JP5728454B2 - ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なアザインドール - Google Patents
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Description
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)で表される化合物:
(I)
又はその薬学的に許容できる塩。
(式中、R 3 は水素、Cl又はFであり、X 1 はN又はCR 4 であり、R 2 は水素、F、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH 2 、CONHR’、CON(R’) 2 又はCNであり、R 4 は水素、F、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH 2 、CONHR’、CON(R’) 2 又はCNであるか、又はR 2 及びR 4 は共に、1〜4個のR 10 で任意に置換されてもよい5−7員のアリール又はヘテロアリール環を形成し、R’は、1〜4個のR 5 で任意に置換されてもよいC 1−3 脂肪族であり、各R 5 はハロゲン、CF 3 、OCH 3 、OH、SH、NO 2 、NH 2 、SCH 3 、NCH 3 、CN又は非置換C 1−2 脂肪族から独立に選択されるか、又は2つのR 5 基はそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル環又はC=Oを形成し、各R 10 はハロゲン、OCH 3 、OH、NO 2 、NH 2 、SH、SCH 3 、NCH 3 、CN又は非置換C 1−2 脂肪族から独立に選択され、R 1 は
であり、R”は水素であるか又は1〜3個の−R 11 で任意に置換されてもよい−C 1−2 脂肪族であり、各R 11 はハロゲン、OCH 3 、OH、SH、NO 2 、NH 2 、SCH 3 、NCH 3 、CN、CON(R 15 ) 2 又は非置換C 1−2 脂肪族から独立に選択されるか、又は2つのR 11 基が、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル環又はC=Oを形成し、R 6 は1〜5個のR 12 で任意に置換されてもよいC 1−4 脂肪族であり、各R 12 はハロゲン、OCH 3 、OH、NO 2 、NH 2 、SH、SCH 3 、NCH 3 、CN又は非置換C 1−2 脂肪族から独立に選択されるか、又は2つのR 12 基が、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル環を形成し、環Aは、N、O又はSから選択される2つまでのさらなるヘテロ原子を含有し、1〜4個のR 13 で任意に置換されてもよい4〜8員の飽和窒素含有環であり、各R 13 はハロゲン、R’、NH 2 、NHR’、N(R’) 2 、SH、SR’、OH、OR’、NO 2 、CN、CF 3 、COOR’、COOH、COR’OC(O)R’、又はNHC(O)R’から独立に選択されるか、又は任意の2つのR 13 基が、同じ置換基又は異なる置換基において、各R 13 基が結合している1つ以上の原子と共に、1〜3個のR 5 基で任意に置換されてもよい3〜7員の飽和、不飽和、若しくは部分的に飽和の炭素環若しくは複素環を形成し、R 8 は1〜5個のR 12 で任意に置換されてもよいC 1−4 脂肪族であり、R 9 はC 1−2 アルキルであるか、又は、R 8 及びR 9 が共に、1〜5個のR 12 で任意に置換されてもよい3〜7員の炭素環式若しくは複素環式の飽和環を形成し、R 14 は水素又は非置換C 1−2 アルキルであり、R 15 は水素又は非置換C 1−2 アルキルであり、R 7 は6つまでのFで任意に置換されてもよい、C 2−3 脂肪族若しくは脂環式基である。)
(項目2)
前記化合物が式IAを有する、項目1記載の化合物。
(I−A)。
(項目3)
R 3 が水素又は塩素である、項目1又は2のいずれか1項記載の化合物。
(項目4)
R 3 が塩素である、項目3記載の化合物。
(項目5)
R 3 が水素である、項目3記載の化合物。
(項目6)
R 2 が水素、フッ素、R’、OH又はOR’である、項目1から5のいずれか1項記載の化合物。
(項目7)
R 2 が水素又はフッ素である、項目6記載の化合物。
(項目8)
前記化合物が式IAのものであり、R 4 が水素、フッ素、R’、OH又はOR’であるか、又はR 2 及びR 4 が共に6員のアリール環を形成する、項目1から5のいずれか1項記載の化合物。
(項目9)
R 4 が水素又はフッ素である、項目8記載の化合物。
(項目10)
R 4 がフッ素であるときR 2 が水素であり、R 2 がフッ素であるときR 4 が水素である、項目9記載の化合物。
(項目11)
R 2 及びR 4 が共に水素である、項目9記載の化合物。
(項目12)
R 3 が塩素である、項目10又は11のいずれか1項記載の化合物。
(項目13)
R 3 が水素である、項目10又は11のいずれか1項記載の化合物。
(項目14)
R 7 がCH 2 CH 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 CHF 2 、CH 2 CH 2 F、CH 2 CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 CF 3 、CH 2 CH 2 CH 2 F又はCH 2 CH 2 CHF 2 である、項目1から13のいずれか1項記載の化合物。
(項目15)
R 7 がCH 2 CH 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 CH 2 CH 3 又はCH 2 CH 2 CF 3 である、項目14記載の化合物。
(項目16)
R 7 がCH 2 CF 3 である、項目15記載の化合物。
(項目17)
R”が水素又はCH 3 である、項目1から16のいずれか1項記載の化合物。
(項目18)
R”が水素である、項目17記載の化合物。
(項目19)
R 14 が水素である、項目1から18のいずれか1項記載の化合物。
(項目20)
R 15 が水素である、項目1から19のいずれか1項記載の化合物。
(項目21)
前記化合物が式II又はIIIのものである、項目1記載の化合物。
(II) 又は (III)
(式中、X 1A はN、CH又はCFであり、R 1A は
である。)
(項目22)
R 7 がCH 2 CH 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 CH 2 CH 3 又はCH 2 CH 2 CF 3 である、項目21記載の化合物。
(項目23)
R 7 がCH 2 CF 3 である、項目22記載の化合物。
(項目24)
R 6 が
から選択される、項目1から23のいずれか1項記載の化合物。
(項目25)
R 6 が
から選択される、項目24記載の化合物。
(項目26)
R 6 が
から選択される、項目25記載の化合物。
(項目27)
環Aが
であり、R 13 ’が水素又はR 13 である、項目1から23のいずれか1項記載の化合物。
(項目28)
環Aが
である、項目27記載の化合物。
(項目29)
環Aが
である、項目28記載の化合物。
(項目30)
R 13 が存在しない、項目29記載の化合物。
(項目31)
環Aが1つのR 13 で置換されている、項目29記載の化合物。
(項目32)
R 13 がOH、CH 3 、F、OR’又はNHR’である、項目31記載の化合物。
(項目33)
R’がC 1−2 アルキル又はC 2−3 アルケニルである、項目32記載の化合物。
(項目34)
R 13 がOHである、項目32記載の化合物。
(項目35)
R 8 及びR 9 が共に
から選択される環を形成し、前記環中の1つ以上の炭素原子が独立にN、O又はSで任意に置換されてもよい、項目1から23のいずれか1項記載の化合物。
(項目36)
R 8 及びR 9 が
である、項目1から23のいずれか1項記載の化合物。
(項目37)
R 8 及びR 9 が
である、項目36記載の化合物。
(項目38)
R 8 及びR 9 が
である、項目37記載の化合物。
(項目39)
X 1A がCH又はCFである、項目21から38のいずれか1項記載の化合物。
(項目40)
表1、表2又は表3の中から選択される化合物。
(項目41)
項目1から40のいずれか1項記載の化合物、並びに薬学的に許容できる担体、補助剤又は賦形剤を含む医薬品組成物。
(項目42)
更に、化学療法薬又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウィルス薬、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択される治療薬を含む、項目41記載の組成物。
(項目43)
生物学的サンプルのJAKキナーゼ活性を阻害する方法であって、項目1から40のいずれか1項記載の化合物、又は項目41若しくは42のいずれか1項記載の組成物と、前記生物学的サンプルとを接触させることを含む方法。
(項目44)
患者のJAKキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、項目1から40のいずれか1項記載の化合物、又は項目41若しくは42のいずれか1項記載の組成物を投与することを含む方法。
(項目45)
患者の増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫不全、臓器移植に伴う障害、炎症性障害、免疫不全又は免疫学的に媒介された障害から選ばれる疾病症状を治療するか又重篤さを軽減する方法であって、前記患者に、項目1から40のいずれか1項記載の化合物、又は前記化合物を含有する組成物を投与するステップを含む方法。
(項目46)
前記患者に化学療法薬又は抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節性又は免疫抑制性の薬剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療のための薬剤、糖尿病の治療のための薬剤、又は免疫不全症を治療するための薬剤から選ばれる追加的な治療薬を投与するステップを更に含んでなり、前記追加的な治療薬が治療しようとする疾病に適切である、項目45記載の方法。
(項目47)
前記疾病又は障害が、アレルギー又はI型過敏性反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、AIDS関連の痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ルー・ゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再潅流/虚血、脳卒中、禿頭、移植拒絶、移植片対宿主疾患、関節リウマチ、固形悪性疾患、血液悪性疾患、白血病、リンパ腫及び骨髄増殖性疾患である、項目45記載の方法。
(項目48)
前記疾患又は障害が喘息である、項目47記載の方法。
(項目49)
前記疾患又は障害が移植拒絶である項目47記載の方法。
(項目50)
前記疾患又は障害が関節リウマチである、項目47記載の方法。
本明細書では、特に明記しない限り以下の定義を用いる。本発明の目的において、化学元素の同定は、CAS版の元素周期表、及びHandbook of Chemistry and Physics、第75版、1994に従う。更に、有機化学の一般的な原則については、”Organic Chemistry”、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999、及び、”March’s Advanced Organic Chemistry”、5th Ed.、M.B.Smith and J.March、eds.、John Wiley&Sons、New York:2001に記載され、これらの記載内容全体は、参照により本明細書中に援用する。
(式中、ROは各々独立に水素、任意に置換されてもよいC1−6脂肪族、非置換の5〜6員のヘテロアリール又は複素環、フェニル、−O(Ph)又は−CH2(Ph)から選択され、あるいは、同一の置換基又は異なる置換基における2つのROは独立に、各RO基が結合する原子と共に、5〜8員のヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環を形成するか、又は3〜8員のシクロアルキル環を形成し、且つかかるヘテロアリール又はヘテロシクリル環は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する。ROの脂肪族に対する任意の置換基は、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、又はハロC1−4脂肪族から選択され、且つ上記のROにおけるC1−4脂肪族はそれぞれ非置換である)。
=O、=S、=NHNR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)O(アルキル)、=NNHS(O)2(アルキル)、又はNR*
(但し、各R*は、水素又は任意に置換されてもよいC1−6脂肪族から独立して選択される。R*の脂肪族における任意の置換基は、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、又はハロC1−4脂肪族から選択され、且つ上記のR*におけるC1−4脂肪族はそれぞれ非置換である)。
a)2つの独立したRO(又はR+又は本明細書で同様に定義される他の可変構造)が同一の原子と結合し、その原子と共に形成する環、例えばN(RO)2:(式中、ROは両方とも窒素原子と共にピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル又はモルホリン−4−イル基を形成する);並びに、
b)2つの独立したRO(又はR+又は本明細書で同様に定義される他の可変構造)が異なる原子に結合し、それらの原子の両方と共に形成する環、例えば2個のOROでフェニル基が以下のように置換される場合、
これらの2個のROは、それらが結合する酸素原子と共に縮合し、酸素を含む6員環
を形成する。なお、本発明はRO(又はR+又は本明細書で同様に定義される他の可変構造)が独立して2つ存在する態様、各可変構造がそれらが結合する原子と共に種々の他の環を形成する態様、並びに上述の具体的な例示的態様に限定されないことは自明である。
−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−O(C)O−、−C(O)C(O)−、−C(O)−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)−、−NRC(O)−、−NRC(O)O−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRS(O)2NR−、−S(O)−又は−S(O)2−(式中Rは本明細書に定義される)。特に明記しない限り、任意に置換を行うことより化学的に安定な化合物が形成される。かかる任意の介在は、鎖の途中及び鎖の両端部、すなわち結合位置及び/又は末端部の両方に存在してもよい。化学的に安定な化合物が得られる限りにおいて、2つの介在部が鎖内で相互に隣接してもよい。特に明記しない限り、当該置換又は介在が末端部に存在する場合、置換原子は末端部のHに結合する。例えば、−CH2CH2CH3が−O−で任意に遮断された場合、これにより得られる化合物は、−OCH2CH3、−CH2OCH3又は−CH2CH2OHであり得る。
本発明は、式Iの化合物、
であり、R”は水素であるか又は−R11の1〜3個の基で任意に置換されてもよいC1−2脂肪族であり、各R11はハロゲン、OCH3、OH、SH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN、CON(R15)2又は非置換C1−2脂肪族から独立に選択されるか、又は2つのR11基が、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル環又はC=Oを形成し、R6は1〜5個のR12基で任意に置換されてもよいC1−4脂肪族化合物であり、各R12はハロゲン、OCH3、OH、NO2、NH2、SH、SCH3、NCH3、CN又は非置換C1−2脂肪族から独立に選択されるか、又は2つのR12基が、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、環Aは、N、O又はSから選択される最高2つのヘテロ原子を含有し、1〜4個のR13基で任意に置換されてもよい4〜8員の飽和窒素含有環であり、各R13はハロゲン、R’、NH2、NHR’、N(R’)2、SH、SR’、OH、OR’、NO2、CN、CF3、COOR’、COOH、COR’、OC(O)H、OC(O)R’、CONH2、CONHR’、CON(R’)2、NHC(O)R’又はNR’C(O)R’から独立に選択されるか、又はあらゆる2つのR13基が、同じ置換基又は異なる置換基と、各R13基が結合している1つ以上の原子と共に、1〜3個のR5基で任意に置換されてもよい3〜7員の飽和、不飽和、若しくは部分的に飽和の炭素環若しくは複素環を形成し、R8は1〜5個のR12基で任意に置換されてもよいC1−4脂肪族化合物であり、R9はC1−2アルキルであるか、又は、R8及びR9が共に、1〜5個のR12基で任意に置換されてもよい3〜7員の炭素環式若しくは複素環式の飽和環を形成し、R14は水素又は非置換C1−2アルキル基であり、R15は水素又は非置換C1−2アルキル基であり、R7は最高6つのFで任意に置換されてもよい、C2−3脂肪族若しくは脂環式基である。
である。更なる実施形態では、R7はCH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3又はCH2CH2CF3である。更に別の実施形態では、R7はCH2CF3である。
である。更なる実施形態では、R7はCH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3又はCH2CH2CF3である。更に別の実施形態では、R7はCH2CF3である。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
であり、R13’は水素又はR13である。
である。
である。
から選択される環を形成し、前記環中の1つ以上の炭素原子が独立に、N、O又はSで任意に置換されてもよい。
である。
である。
である。
である。
表1
表2
表3
他の実施形態では、本発明は式I、IA、IB、II又はIIIで表される化合物を含む医薬品組成物の提供に関する。
イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清タンパク質、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばトウモロコシのデンプン及びジャガイモのデンプン;セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテート;粉末化トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;医薬品添加物、例えばココアバター及び坐薬のワックス;油、例えばピーナツ油、綿実油;紅花油;ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油及び大豆油;グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール;エステル、例えばエチルオレエート及びエチルラウレート;寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;アルギン酸、発熱物質非含有水;等張食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコール、及びホスフェート緩衝溶液、並びに他の非毒性の相溶性滑剤、例えばナトリウムラウリルスルフェート及びステアリン酸マグネシウム。並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香料及び香料添加剤、防腐剤及び酸化防止剤を当該組成物中に任意に含有させてもよい。
a)充填剤又は賦形剤(例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸)、
b)結合剤(例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴム)、
c)湿潤剤(例えばグリセロール)、
d)崩壊剤(例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、所定のシリケート、及び炭酸ナトリウム)、
e)溶液保持剤(例えばパラフィン)、
f)吸収促進剤(例えば第四級アンモニウム化合物)、
g)湿潤剤(例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート)、
h)吸収剤(例えばカオリン及び弁とナイト年度)、ならびに
i)滑剤(例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ナトリウムラウリルスルフェート)、並びにこれらの混合物と混合する。カプセル、タブレット及びピルの場合、製剤中に緩衝剤を含有させてもよい。
神経栄養因子(例えばアセチルクロリンステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール)、並びに抗パーキンソン薬、心疾患治療薬(例えばβ−ブロッカー、ACE阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャンネルブロッカー、及びスタチン);肝疾患治療薬(例えばコルチコステロイド、コレスチルアミン、インターフェロン、及び抗ウィルス薬);血液疾患治療薬(例えばコルチコステロイド、抗白血病薬、及び成長因子);並びに免疫不全疾患治療薬(例えばガンマグロブリン)。
別の実施形態では、本発明は、前記患者に本発明の化合物及び組成物を投与することを含む、患者におけるJAKキナーゼ活性を抑制する方法の提供に関する。
本発明の化合物は、類似化合物のための周知の方法によって、又は下記の実施例で表される方法によって、通常調製できる。例えば国際公開第2005/095400号パンフレット(全開示内容を本発明に援用する)の記載を参照のこと。
一般合成方法
Boc−バリン(1;R1=Me、3.8g、0.02mol)、EDC(4.63g、0.024mol)、HOBt(4.0g、0.026mol)、DIEA(10.5mL、0.06mol)の攪拌された溶液に、トリフルオロエチルアミンHCl(2.92g、0.022mol)の100mLのDCM溶液を添加した。反応混合液を16時間撹拌した。乾燥濃縮し、EtOAc中に再融解し、0.5N HCl、NaHCO3及び塩の飽和水溶液で順次洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空内で濃縮し、白色固体として化合物2、5.4g(98%)を得た。
化合物2(5.32g、0.0197mol)を、DCM/TFAの1:1混合液で、室温で45分間脱保護した。乾燥させて濃縮し、中間体のアミンを得、次の工程に直接用いた。5−フルオロ−2,4−ジクロロピリミジン(3;R=F;3.28g、0.0197mol)、粗アミンTFA塩(5.25g、0.0197mol)及びDIEA(10.27mL、0.059mol)の混合液を室温で16時間、イソプロパノール中で撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮し、EtOAc中に再融解し、0.5N HCl、NaHCO3の飽和水溶液、および生理食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空内で濃縮して粗製の油状物を得、更にクロマトグラフィ(50%EtOAc/50%ヘキサン)に供し、所望の化合物4を得た。
化合物5(30mg、0.075mmol、国際公開第2005/095400号に従って調製)、化合物4(23mg、0.075mmol)、Pd(Ph3P)4(9mg、0.0078mmol)及び炭酸ナトリウム2M(115μL、0.23mmol)の1mLのDME中の混合液を150℃で10分間、超音波処理した。反応混合液を乾燥濃縮させた後、30%のEtOAc−70%のヘキサンを溶出液として用い、シリカゲルの短いパッドで濾過し、粗製の中間体を得、次の工程に直接用いた。
以下の表4、5及び6は、本発明の具体的な化合物の例示的な1H−NMRデータ(NMR)及び液体クロマトグラフィの質量スペクトルデータ(質量+陽子(M+H)として出力され、エレクトロスプレーで測定された)、及び滞留時間(RT)を示す。表4、5及び6の化合物番号はそれぞれ表1、2及び3で表す化合物に対応する(空欄は試験を実施しなかったことを示す)。
下記に示すアッセイを用い、JAK3を阻害する性能について、化合物をスクリーニングした。反応は、100mMのHEPES(pH7.4)、1mMのDTT、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、及び0.01%のBSAを含むキナーゼ緩衝剤中で行った。アッセイにおける基質濃度を、5μMのATP(200uCi/μmol ATP)と1μMのポリ(Glu)4Tyrとした。25℃、1nMのJAK3で反応させた。
JAK−2酵素を用い、最終的なポリ(Glu)4Tyr濃度を15μMとし、最終的なATP濃度を12μMとしたことを除き、実施例3で上記した通りアッセイを実施した。
HT−2クローンA5E細胞(ATCC Cat.#CRL−1841)を、湿らせた37℃のインキュベーターにおいて、細胞培養培地(RPMI1640培地:2mMのL−グルタミンを補充し、1.5g/Lの重炭酸ナトリウム、4.5g/Lのグルコース、10mMのHEPES、1.0mMのピルビン酸ナトリウム、0.05mMの2−メルカプトエタノール、10%のウシ胎児血清、及びConAを有する10容量%のラットT−STIM因子[Fisher Scientific Cat#CB40115]を含有するように調整)中で増殖および維持した。試験日にHT−2細胞を洗浄し、T−STIMを含有しない新鮮な細胞培養培地で、5×106細胞/mlの濃度で再懸濁し、T−STIMのない状態で4時間インキュベートした。4時間後に、再懸濁させた細胞懸濁液50μl(0.25×106細胞)を96穴プレートの各ウェルに添加した。化合物のDMSO中の連続希釈系列を調製し、次にRPMIに添加した。希釈化合物液100μlを各ウェルに添加し、プレートを37℃で1時間インキュベートした。40ng/ml(R&D System社Cat#402−ML)の組換えラットインターロイキン2(rmIL−2)50μlを添加し、プレートを37℃で15分間インキュベートした。
TF−1細胞(ATCC Cat.#CRL−2003)を、湿らせた37℃のインキュベーターにおいて、細胞培養培地(RPMI1640培地:2mMのL−グルタミンを補充し、1.5g/Lの重炭酸ナトリウム、4.5g/Lのグルコース、10mMのHEPES、1.0mMのピルビン酸ナトリウム、10%のウシ胎児血清及び組換えヒト顆粒白血球−大食細胞コロニー刺激因子[rhGMCSF、R&D Systems社 Cat.#215−GM]を含むように調整)中で増殖および維持した。試験日にTF−1細胞を洗浄し、rhGMCSFを含有しない新鮮な細胞培養培地に5×106細胞/mlの濃度で再懸濁し、rhGMCSFのない状態で4時間インキュベートした。4時間後に、再懸濁させた細胞50μl(0.25×106細胞)を96穴プレートの各ウェルに添加した。化合物の連続希釈をDMSO中で調製し、次にRPMIに添加した。希釈化合物100μlを各ウェルに添加し、プレートを37℃で1時間インキュベートした。10ng/mlのrhGMCSF 50μlを添加し、プレートを37℃で15分間インキュベートした。実施例5で詳述したように、プレートをFACS分析に供した。本発明の化合物が、本細胞アッセイにおいてJAK2を阻害することが明らかとなった。
Claims (39)
- 式(I)で表される化合物:
(式中、
R 3 は水素であり、
X 1 はN又はCR 4 であり、
R 2 は水素、F、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH 2 、CONHR’、CON(R’) 2 又はCNであり、
R 4 は水素、F、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH 2 、CONHR’、CON(R’) 2 又はCNであるか、又は
R 2 及びR 4 は共に、1〜4個のR 10 で任意に置換されてもよい5−7員のアリール又はヘテロアリール環を形成し、
R’は、1〜4個のR 5 で任意に置換されてもよいC 1−3 脂肪族であり、
各R 5 はハロゲン、CF 3 、OCH 3 、OH、SH、NO 2 、NH 2 、SCH 3 、NCH 3 、CN又は非置換C 1−2 脂肪族から独立に選択されるか、又は2つのR 5 基はそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル環又はC=Oを形成し、
各R 10 はハロゲン、OCH 3 、OH、NO 2 、NH 2 、SH、SCH 3 、NCH 3 、CN又は非置換C 1−2 脂肪族から独立に選択され、
R 1 は
R”は水素であるか又は1〜3個の−R 11 で任意に置換されてもよい−C 1−2 脂肪族であり、
各R 11 はハロゲン、OCH 3 、OH、SH、NO 2 、NH 2 、SCH 3 、NCH 3 、CN、CON(R 15 ) 2 又は非置換C 1−2 脂肪族から独立に選択されるか、又は2つのR 11 基が、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル環又はC=Oを形成し、
R 6 は1〜5個のR 12 で任意に置換されてもよいC 1−4 脂肪族であり、
各R 12 はハロゲン、OCH 3 、OH、NO 2 、NH 2 、SH、SCH 3 、NCH 3 、CN又は非置換C 1−2 脂肪族から独立に選択されるか、又は2つのR 12 基が、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル環を形成し、
環Aは、N、O又はSから選択される2つまでのさらなるヘテロ原子を含有し、1〜4個のR 13 で任意に置換されてもよい4〜8員の飽和窒素含有環であり、
各R 13 はハロゲン、R’、NH 2 、NHR’、N(R’) 2 、SH、SR’、OH、OR’、NO 2 、CN、CF 3 、COOR’、COOH、COR’OC(O)R’、又はNHC(O)R’から独立に選択されるか、又は任意の2つのR 13 基が、同じ置換基又は異なる置換基において、各R 13 基が結合している1つ以上の原子と共に、1〜3個のR 5 基で任意に置換されてもよい3〜7員の飽和、不飽和、若しくは部分的に飽和の炭素環若しくは複素環を形成し、
R 14 は水素又は非置換C 1−2 アルキルであり、
R 15 は水素又は非置換C 1−2 アルキルであり、
R 7 は6つまでのFで任意に置換されてもよい、C 2−3 脂肪族若しくは脂環式基である。)。 - 前記化合物が式I−Aを有する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩:
- R 2 が水素、フッ素、R’、OH又はOR’である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 2 が水素又はフッ素である、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が式I−Aのものであり、R 4 が水素、フッ素、R’、OH又はOR’であるか、又はR 2 及びR 4 が共に6員のアリール環を形成する、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 4 が水素又はフッ素である、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 4 がフッ素であるときR 2 が水素であり、R 2 がフッ素であるときR 4 が水素である、請求項6に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 2 及びR 4 が共に水素である、請求項6に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 7 がCH 2 CH 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 CHF 2 、CH 2 CH 2 F、CH 2 CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 CF 3 、CH 2 CH 2 CH 2 F又はCH 2 CH 2 CHF 2 である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 7 がCH 2 CH 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 CH 2 CH 3 又はCH 2 CH 2 CF 3 である、請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 7 がCH 2 CF 3 である、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R”が水素又はCH 3 である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R”が水素である、請求項12に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 14 が水素である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 15 が水素である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記式Iの化合物が式IIIの化合物である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩:
- R 6 およびR 6 が結合する炭素が
- R 6 およびR 6 が結合する炭素が
- R 6 およびR 6 が結合する炭素が
- 環Aが
- 環Aが
- 環Aが
- R 13 が存在しない、請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 環Aが1つのR 13 で置換されている、請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 13 がOH、CH 3 、F、OR’又はNHR’である、請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R’がC 1−2 アルキル又はC 2−3 アルケニルである、請求項25に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 13 がOHである、請求項25に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 以下:
- 患者のJAKキナーゼ活性を阻害するための医薬品組成物であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体、補助剤又は賦形剤を含む、医薬品組成物。
- 請求項29に記載の組成物であって、更に、化学療法薬又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウィルス薬、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択される治療薬を含む、組成物。
- インビトロの生物学的サンプルのJAKキナーゼ活性を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、前記生物学的サンプルとを接触させることを含む方法。
- R 2 が水素又はフッ素であり、R 4 が水素又はフッ素であり、そしてR 7 がCH 2 CH 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 CHF 2 、CH 2 CH 2 F、CH 2 CH 2 CH 2 F、CH 2 CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 CF 3 、CH 2 CH 2 CH 2 F又はCH 2 CH 2 CHF 2 である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 2 が水素であり、そしてR 7 がCH 2 CH 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 CHF 2 又はCH 2 CH 2 Fである、請求項1または32に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 2 が水素であり、R 4 が水素であり、そしてR 7 がCH 2 CF 3 である、請求項1〜28、32または33のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R”が水素又はCH 3 であり、R 14 が水素である、請求項1または32〜34のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R 1 が
- R 1 が
- R 1A が
- R 1A が
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