MXPA04010545A

MXPA04010545A - Inhibidores de metaloproteinasa de heteroariloxi-aril-espiero-pirimidina-2,4,6-triona n-sustituida.

Info

Publication number: MXPA04010545A
Application number: MXPA04010545A
Authority: MX
Inventors: Kevin Daniel Freeman-Cook
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2003-04-15
Publication date: 2005-01-25
Also published as: EP1501833B1; UY27777A1; DE60302150D1; JP2005529895A; US6900201B2; US20040010141A1; AU2003216660A1; PA8572701A1; BR0308787A; AR039659A1; CA2480092A1; ATE308544T1; PE20040450A1; TW200400193A; WO2003091258A1; GT200300093A; EP1501833A1

Abstract

La presente invencion se refiere a inhibidores de metalproteinasa de heteroariloxi-aril-espiro-pirimidina-2,4,6-triona N-sustituida de formula(ver formula)en la que el anillo X es un anillo heterociclico de 5-7 miembros, y donde A, Y, B y G son como se definen en la memoria descriptiva; y a composiciones farmaceuticas y procedimientos de tratamiento de la inflamacion, canceres y otros trastornos.

Description

INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA DE HETEROARILOXI-ARIL- ESPIRO-PIR1MIDINA-2A6-TRIONA N-SUSTITUIDA ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores de metaloproteinasa de heteroariloxi-aril-espiro-pirimidina-2,4,6-triona N-sustituida y a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de la inflamación, de cánceres de otros trastornos. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de metaloendopeptidasas de cinc, especialmente de las que pertenecen a la ciase de metaloproteinasas de matriz (también denominadas M P o matrixinas). La subfamilia de enzimas MMP actualmente contiene diecisiete miembros (MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP- 0, MMP-11 , MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 y MMP-20). Las MMP se conocen muy bien por su papel en la regulación de la renovación de las- proteínas de la matriz extracelular y, como tales, juegan papeles importantes en procesos fisiológicos normales tales como la reproducción, el desarrollo y la diferenciación. Además, las MMP se expresan en muchas situaciones patológicas en las que se está produciendo una renovación de tejido conjuntivo anormal. Por ejemplo, se ha demostrado que la MMP-13, una enzima con potente actividad en la degradación del colágeno de tipo II (el colágeno principal del cartílago), se sobreexpresa en el cartílago osteoartrítico (Mitchell, et al., J. Clin. Invest, 97, 761 (1996)). Otras MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) también se sobreexpresan en cartílagos osteoartríticos, y es de esperar que la inhibición de algunas o todas estas MMP ralentice o bloquee la pérdida acelerada de cartílago típica de enfermedades de las articulaciones tales como osteoartritis o artritis reumatoide. Se reconoce que en diferentes situaciones patológicas se expresan diferentes combinaciones de MMP. De esta manera, pueden preferirse inhibidores con selectividades específicas por MMP individuales para enfermedades individuales. Los inhibidores de metaloproteinasas de matriz son bien conocidos en la bibliografía. Se ilustran inhibidores de MMP de ácido hidroxámico en la publicación de patente europea 606.046, publicada el 13 de julio de 1999. En la publicación PCT W098/58925, publicada el 30 de diciembre de 1998, se mencionan varios inhibidores de MMP de pirimidina-2,4,6-triona. La publicación PCT WO 00/47565, publicada el 17 de agosto de 2000, se refiere a ciertos inhibidores de MMP de pirimidina-2,4,6-triona sustituida con arilo. La solicitud no provisional de Estados Unidos 09/635156, presentada el 9 de agosto de 2000 (que reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos 60/148547, presentada el 12 de agosto de 1999) se refiere a inhibidores de MMP de p¡rimidina-2,4,6-triona sustituida con heteroarilo. Las solicitudes provisionales de Estados Unidos tituladas "Inhibidores de Metaloproteinasa de Triaril-oxi-aril-espiro-pirimidina-2,4,6-triona"; "Inhibidores de metaloproteinasa de heteroariloxi-ariloxi-pirimidina-2,4,6-triona N-sust¡tuida"; e "Inhibidores de metaloproteinasa de triar¡loxi-arilox¡-p¡rimidina-2,4,6-tr¡ona", todas presentadas en abril de 2002, se refieren a ciertas pirimidina-2,4,6-trionas. En la técnica son bien conocidos los ácidos barbitúricos y procedimientos para su preparación, véase, por ejemplo, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 345-382 de Goodman y Gilman (octava edición, McGraw Hill, 1990). Cada una de las publicaciones y solicitudes mencionadas anteriormente se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de fórmula: en la que X es un anillo heterocíclico de 5-7 miembros seleccionado entre el grupo compuesto por: donde cada línea a trazos representa un doble enlace opcional; donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R 0, R11, R12 y R 3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (CrC4), alquenilo (CrC ), alquinilo (C C4), arilo (C6-Cio), heteroarilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo (C1-C10); donde cada uno de dichos R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R1 , R12 y R 3 alquilo (C C4), arilo (C6-C10), heteroarilo (C C10), cicloalquilo (C3-C8), y heterociclilo (Ci-C10), puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con 1 a 3 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre halo, alquilo (Ci-C4), alcoxi (C C4), -CN, -OH y -NH2; donde cada uno de dichos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R , R12 y R 3 heteroarilo (CrC 0) y heterociclilo (d-C-io), puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de nitrógeno del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional seleccionado independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4) _(C=0)-; A es arilo (C6-C10) o heteroarilo (C2-Cio); donde dicho arilo o heteroarilo (C2-C10) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Ci-C4), perfluoroalquilo (C-|-C4), perfluoroalcoxi (C-1-C4), alcoxi (C C ) y cicloalquil (C3-C8) oxi; Y se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace, -O-, -S-, >C=0, >S02, >S=0, -CH20-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2SO-, -CH2S02-, -SOCH2-, -S02CH2-, >NR14. -[N(R14)]CH2-, -CH2[N(R14)]-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, ~[N(R14)]- S02- y -S02[N(R14)-. R 4 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C C^); B es un heterociclilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno; donde un átomo de nitrógeno del anillo de B se une a un átomo de carbono de G; con la condición de que el grupo -B-G no sea metilazetidinilo o metilpiperidinilo; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C C4), alcoxi (CrC4), cicloalquil (C3-C8)oxi, arilo (C6-C-io), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10); G es alquilo (C C6) o R15-(CR16R 7)P-; P es un número entero de cero a cuatro; donde dicho G alquilo (C C6) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por alquilo (??-?ß) seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, perfíuoroalquiio (C-1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -NH2, alquil (Ci-C4)-NH-, [alquil (Ci-C4)]2-N- y cicloalquil (C3-C8)oxi; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo (C3-Cs), arilo (C6-Ci0), heteroarilo (C C o) y heterociclilo (C-1-C10); donde cada uno de dichos R15 arilo (C6-Ci0), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C-1-C10) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Ci-C4), perfíuoroalquiio (Ci-C4), perfluoroalcoxi (C-¡-C ), alcoxi (C-rC4), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C C4), -NH2, alquil (CrC^-NH-, [(alquil (Ci-C4)]2-N- y cicloalquil (C3-C8)oxi; donde cada uno de dichos R15 cicloalquilo (C3-C3) y heterociclilo (C1-C10) también pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo; donde cada uno de dichos R15 heteroarilo (C1-C-10) y heterociclilo (C1-C10) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de nitrógeno del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C C4) y alquil (C1-C4)-(C=0)-; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C C4); ó R16 y R17 opcionalmente pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados anteriormente de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato sódico, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, para-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-metilenb¡s-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención también se refiere a sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son aquellas de naturaleza ácida que forman sales básicas no tóxicas con tales compuestos. Tales bases no tóxicas incluyen, pero sin limitación, las derivadas de cationes farmacéuticamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinoterreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina) y los alcanolamonio inferiores y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula 1 (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de tales isómeros. Los compuestos de la invención también pueden existir en distintas formas tautoméricas. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces tipo olefina. Cuando tales enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas. A menos que se indique otra cosa, el término "sustituyente" o "sustituyentes" se refiere a una sustitución de al menos un átomo de un miembro individual de una variable (R1, R2, R3, etc) del compuesto de fórmula I con otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, un sustituyente alquilo (d-C6) puede reemplazar a un átomo de hidrógeno de R1 arilo (CrC6). A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo (CrC4)" o "alquilo (Ci-C6)" así como el componente alquilo (C1-C4) o alquilo (CrC6) de otros términos mencionados en este documento (por ejemplo, el "componente alquilo (C-i-C6) de alquil (0·?-06)-0-"), puede ser lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡so-butilo, butilo-secundario, butilo-terciario). A menos que se indique otra cosa, el término "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. A menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo (C2-C6)" significa grupos funcionales de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace, incluyendo, pero sin limitación, etenilo, 1 -propenilo, 2-propenil(alilo), iso-preopenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1 -butenilo ó 2-butenilo. A menos que se indique otra cosa, el término "alquinilo (C2-C6)" se usa en este documento para referirse a grupos funcionales de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que tienen un triple enlace incluyendo, pero sin limitación, etinilo (-C=C-H), propinilo (-CH2-C=C-H o -C=C-CH3) o butinilo (-CH2-CH2-C=C-H, o -CH2-C=C-CH3, o -C=C- A menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo (C3-C7)" se refiere a grupos funcionales de anillo carbocíclico mono o bicíclico incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, biciclo[2,2,1]heptanol, biciclo[3,2,1]octanilo y biciclo[5,2,0]nonanilo; donde dicho cicloalquilo (C3-C7) puede contener opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces incluyendo, pero sin limitación, ciclopentilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. A menos que se indique otra cosa, el término "arilo (C3-Ci0)" se refiere a grupos funcionales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetra h id ron aftilo o indanilo, donde dicho arilo (C6-C10) está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono del anillo con uno o dos grupos subfuncionales por anillo, donde dichos grupos subfuncionales se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por halo, -OH, -CN, -SH, HO-(C=0)-, -NO2, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C5), cicloalquilo (C3-C7), arilo (Cs-do), heteroarilo (C1-C9), heterociclo (C1-C9), alquilo (Ci-C6)-O-, -OCF3, alquil (CrC6)-S-, alquil (Ci-C6)-NH-, [alquil (Ci-C6)]2-N-,cicloalquil (C3-C7)-NH-, aril (C6-C10)-NH-, [alquil (C C6)]-[(aril (C6-C10))-N]-, heteroaril (C C9)-NH-, heterociclil (C Ci0)-NH-, H2N-(C=0)-, [alquil (C C6)]-NH-(C=0)-, [alquil (C1-C5)]2-N-(C=0)-, [aril (C6-C10)-NH-(C=O)-, [alquil (Ci-Ce)]-[(aril (C6-C10))-N]-(C=O>, alquil (C C6)-0-NH-(C=0)-, alquil (C C6)-(C=0)-0-, alquil (C1-CS)-(C=0)-NH-, alquil (C Ce)-(C=0)-HN-alqu¡l (CrC6)-NH, H-(C=0)-, alquil (CrCg)-(C=0)- y alquil (C C6)-0-(C=0)-. A menos que se indique otra cosa, el término "oxo" se refiere a =0. A menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilo (Cr C9)" se refiere a grupos funcionales aromáticos o multicíclicos en los que al menos un anillo de los grupos funcionales es aromático, donde dichos grupos funcionales aromáticos o multicíclicos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S y N. Los grupos funcionales heteroarilo (C1-C9) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos sub-funcionales oxo. Los ejemplos de grupos funcionales heteroarilo incluyen, pero sin limitación, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzop¡ranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo,' benzoxazolilo, cromanilo, cianolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, ¡ndolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo, donde dicho heteroarilo (C-1-C10) está opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo capaz de formar un enlace adicional con uno o dos grupos sub-funcionales seleccionados independientemente entre halo, -CN, -OH, alquilo (C- Ce), perfluoroalquilo (C-i-C6), perfluoroalquil (CrC6)-0-, alquil (CrC6)-0- y cicloalquil (C3-C8)-0-. A menos que se indique otra cosa, los heteroarilos (C Cg) anteriores pueden estar C-unidos o N-unidos cuando sea posible. Por ejemplo, pirrolilo puede ser pirrol-1-ilo (N-unido) o pirrol-3-ilo (C-unido). A menos que se indique otra cosa, el término "heterociclilo (C C9)" se refiere a grupos funcionales cíclicos que contienen de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S. El anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido, cuando tal sustitución sea posible, por oxo, -CN, -OH, alquilo (Ci-C6), perfluoroalquilo (Ci-Ce), perfluoroalquil (d-CeJ-O-, alquil (d-C6)-0- y cicloalquil (C3-C8)-0-. Los ejemplos de grupos funcioanles cíclicos incluyen, pero sin limitación, 3-azabiciclo[3.1.Ojhexanilo, 3-azabiciclo[4.1.Ojheptanol, azetidinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dioxanilo, 1 ,3-dixolanilo, 1 ,4-ditianilo, hexahidroazepinilo, hexahidropirimidina, imidazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, quinolicinilo, tetra h id roturan ¡lo, tetrahidropiranilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo o tritianilo. A menos que se indique otra cosa, los anteriores grupos funcionales heterociclilo pueden estar C-unidos o N-unidos cuando sea posible. Por ejemplo, piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (N-unido) o piperidin-4-ilo (C-unido). Algunos compuestos de fórmula I contienen centros quirales y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos, enantiómeros, diastereoisómeros y estereoisomeros de los compuestos de fórmula I y a las mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención también existen en diferentes formas tautoméricas. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I. Los especialistas en la técnica sabrán que el núcleo de pirimid¡na-2,4,6-triona existe como una mezcla de tautómeros en solución. Las diversas proporciones de los tautómeros en forma sólida y líquida depen de de los diversos sustituyentes en la molécula, así como de la técnica de cristalización particular usada para aislar el compuesto. En una modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula a): en la que cada uno de R , R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C -C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C-1-C4), alquinilo (CrC4), arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C1-C10) opcionalmente sustituido, cicloalquiio (C3-Cs) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C Cio), opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula a), en la que la línea a trazos del anillo heterocíclico X es un doble enlace. otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula b): en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y Rs se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C C ) opcionalmente sustituido, alquenilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), arilo (Ce-C-io) opcionalmente sustituido, heteroarilo (Ci-C 0) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula b), en la que la línea a trazos del anillo heterocíclico X es un doble enlace. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula c): en la que cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (CrC ) opcionalmente sustituido, alquenilo (C1-C4), alquinilo (C C4), arilo (Ce-Cío) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C1-C10) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituido.

En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula c), en la que la línea a trazos del anillo heterocíclico X es un doble enlace, de tal forma que el anillo heterocíclico X de fórmula c) se selecciona del grupo compuesto por: en las que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (CrC4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C-1-C4), aíquinilo (CrC4), arilo (C5-Ci0) opcionalmente sustituido, heteroarilo (d-C-io) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C1-C-10) opcionalmente sustituido.

En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula d): A-Y-B-G i O en la que cada uno de R 0 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (CrC4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C C4), alquinilo (C1-C4), arilo (C6-Ci0) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C C 0) opcionalmente sustituido, cicioaiquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; y en la que R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, arilo (C-6-C10) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C Cio) opcionalmente sustituido, cicioaiquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C C 0) opcionalmente sustituido; preferiblemente R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-C4), tal como metilo. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula e): en la que cada uno de R1, R2, R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (Ci-C4), alquinilo (C1-C4), arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C-i-C-io) opcionalmente sustituido, cicioaiquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; y en la que R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, arilo (C6-Ci0) opcionalmente sustituido, heteroarilo (CrC 0) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; preferiblemente R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C C4), tal como metilo. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula f): en la que cada uno de R1, R2, R5, R6, R10 y R 1 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (CrC4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C-1-C4), alquinilo (C1-C4), arilo (C6-Ci0) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C1-C10) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (Ci-C10) opcionalmente sustituido; y en la que R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, arilo (C6-Ci0) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C-1-C10) opcionalmente sustituido; preferiblemente R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C-i-C4), tal como metilo.

En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula g): en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (Ci-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C1-C10) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C Ci0) opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula g), como se ha definido en el párrafo anterior, en la que la línea a trazos del anillo heterocíclico X es un doble enlace. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula h), en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (CrC4) opclonalmente sustituido, alquenilo (C1-C4), alquiniio (C1-C4), arilo (C6-C10) opcíonalmente sustituido, heteroarilo (CrCi0) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula h), como se ha definido en el párrafo anterior, en la que la línea a trazos del anillo heterocíclico X es un doble enlace. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula i): en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C-1-C4), alquiniio (Ci-C4), arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C1-C10) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (Ci-C10) opcionalmente sustituido. otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula i), en la que la línea a trazos del anillo heterocíclico X es un doble enlace, de tal forma que el anillo heterocíclico X de fórmula i) se selecciona entre el grupo compuesto por: en las que cada uno de R , R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (Ci-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (Ci-C4), alquinilo (CrC4), arilo (C6-Ci0) opcionalmente sustituido, heteroarilo (CrC10) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C1-C-10) opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula j): J) R11 en la que cada uno de R1, R2, R5, R6, R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C-1-C4) opcionalmente sustituido, alqueniio (C-1-C4), alquiniio (CrC4), arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, heteroarilo (CrC10) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituido. En otra modalidad preferida de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula k): en la que cada uno de R1, R2, R5, R6, R7, R8, R10 y R 1 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alqueniio (C-1-C4), alquiniio (C1-C4), arilo (C6-C 0) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C C 0) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C-1-C10) opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula k), como se ha definido en el párrafo anterior, en la que la línea a trazos el anillo heterocíclico X es un doble enlace.

En otra modalidad preferida de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula I): en la que cada uno de R1 , R2, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R 2 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C-]-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (C1-C4), alquinilo (C C4), arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C1-C-10) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C-i-C10) opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula I), en la que la línea a trazos del anillo heterocíclico X es un doble enlace, de tal forma que el anillo heterocíclico X de fórmula I se selecciona del grupo compuesto por: en la que cada uno de R1, R2, R5, R6, R7, R8, R 0, R11, R12 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C-i-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (Ci-C4), alquiniio (CrC4), arilo (C6-Ci0) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C Ci0) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C Ci0) opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula m): en la que R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (CrC4) opcionalmente sustituido, arilo (C-e-C^) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C-i-Cio) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (C Cio) opcionalmente sustituido; preferiblemente R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C-|-C4), tal como metilo. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula n): y en la que R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, arilo (C6-Ci0) opcionalmente sustituido, heteroarilo (d-C-10) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C-3-Cs) opcionalmente sustituido y heterociclilo (CrCi0) opcionalmente sustituido; preferiblemente R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (d-C4), tal como metilo. En otra modalidad de la invención el anillo heterocíclico X tiene la fórmula o): en la que R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C-i-C4) opcionalmente sustituido, alquenilo (CrC4), alquinilo (CrC4), arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, heteroarilo (C1-C10) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido y heterociclilo (Ci-C 0) opcionalmente sustituido.

En cada una de las modalidades anteriores de la invención, no más de un total de dos de R , R2, R3, R4, R5 R6, R7, R8, R9,. R10, R11, R12 y R13 en cualquier heterociclilo (Ci-C10) preferiblemente un anillo X [es decir, anillo a) a o)] es arilo (C5-Cio), heteroarilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo (C-1-C10) opcionalmente sustituidos. En una modalidad preferida de cada una de las modalidades anteriores de la invención, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, R8, R9,. R10, R1 , R12 y R 3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (CrC4), tal como metilo. En otra modalidad preferida de cada una de las modalidades anteriores de la invención, uno o dos de R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12 y R 3 es un grupo distinto de hidrógeno. En una modalidad más preferida de cada una de las modalidades anteriores de la invención, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, R8, R10, R11, R12 y R13 es hidrógeno. En otra modalidad de cada una de las modalidades anteriores de la invención, uno o dos de R5 R6, R7 y R8 es un grupo distinto de hidrógeno. En otra modalidad de cada una de las modalidades anteriores de la invención, R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C C4), arilo (C6-C10), heteroarilo (CrCi0), cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo (C-1-C10).

En otra modalidad de cada una de las modalidades anteriores de la invención, R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C-i-C4), tal como metilo.

En cada una de jas modalidades anteriores de la invención, A es heteroarilo (d-do) seleccionado entre el grupo compuesto por bencimidazolilo, benzofuranilo benzofurazanilo, 2/- -1-benzopiranilo, benzotiadiazinilo, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, ¡soindolilo, ¡soquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazoliio, tiazoiilo, tiadiazolilo, tienilo, tnazinilo y triazoiilo, donde dicho heteroarilo (C-|-C 0) está opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Ci-C4), perfluoroalquilo (C-i-C4), perfluoroalcoxi (C C4), alcoxi (C1-C4), y cicloalquil (C3-C8)oxi; preferiblemente A se selecciona entre el grupo compuesto por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; más preferiblemente a es pirazinilo, piridazinilo, piridinilo y pirimidinilo; más preferiblemente A es piridinilo. Dentro de cada una de las modalidades anteriores, Y se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace, -O-, -S-, -CH2-, >S02> -OCH2- y -CH20-; preferiblemente Y es -O-, -OCH2- o -CH20-; más preferiblemente Y es -O-.

En otra modalidad de cada una de las modalidades anteriores de la invención, A es arilo (C6-C10), tal como fenilo o naftilo, donde dicho arilo (C6- C-??) está opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Ci-C4), perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (d-C4), alcoxi (CrC4), y cicloalquil (C3-C8)oxi; preferiblemente A es fenilo. Dentro de cada una de las modalidades anteriores, Y se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace, -O-, -S-, -CH2-, >S02, -OCH2- y -CH20-; preferiblemente Y es -O-, -OCH2- o -CH20-; más preferiblemente Y es -O-; En otra modalidad de la invención, A está sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyentes adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC4), perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (C C4), alcoxi (Ci-C4), y cicloalquil (C3-C8)oxi. En otra modalidad de la invención, B es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno seleccionado entre el grupo compuesto por pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo. En otra modalidad de la invención, B es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno de anillo condensado con un anillo aromático de seis miembros, tal como indolinilo o isoindolinilo.

En otra modalidad de la invención. Y es un enlace, -O-, -S-, -CH2-, >S02, -OCH2- y -CH2O-; En otra modalidad de la invención, Y es -O-, -OCH2- o -CH20-; más preferiblemente Y es -O-. En otra modalidad de la invención, el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por: preferiblemente seleccionadas entre el grupo compuesto por: En otra modalidad de la invención, B es un anillo de 5 a 7 miembros monocíclico parcialmente saturado que contiene al menos un átomo de nitrógeno, tal como 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, imidazolilo, 2-imidazolinilo o 2-pirazolinilo.

En otra modalidad de la invención, B es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros parcialmente saturado que contiene al menos un átomo de nitrógeno condensado con un anillo aromático de seis miembros tal como 3H-indolilo. En otra modalidad de la invención, B es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros aromáticos monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno tal como tetrazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo o triazolilo. En otra modalidad de la invención, el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por preferiblemente seleccionadas entre el grupo compuesto por En otra modalidad de la invención, B es un anillo de 5 a 6 miembros aromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno condensado con un anillo de 6 miembros aromático tal como indolilo, isoindolilo, 1 -/-indazolilo, bencimidazolilo y purinilo; donde el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por preferiblemente seleccionadas entre el grupo compuesto por más preferiblemente seleccionadas entre el grupo compuesto por En otra modalidad de la invención, B está sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyentes adicional con uno o más sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC4), perfluoroalquilo (C-i-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C C4), cicloalquil (C3-C8)oxi, arilo (C6- C-io), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (Ci-C10); preferiblemente seleccionados entre F, Cl, CN, OH, alquilo (CrC4), perfluoroalquilo (C-|-C4), alcoxi (CrC4), y cicloalquil (C3-C8)oxi. En otra modalidad de la invención, tanto A como B están sustituidos sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Ci-C4), perfluoroalquilo (C-i-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C-1-C4), cicloalquil (C3-C8)oxi; preferiblemente seleccionados entre el grupo compuesto por F, Cl, CN, metilo y metoxi. En otra modalidad preferida de la invención, o A o B no está sustituido con ningún sustituyente opcional. En otra modalidad de la invención, tanto A como B no está sustituidos por ningún sustituyente opcional. En otra modalidad de la invención, G es alquilo (C1-C6); donde dicho G alquilo (C-i-Ce) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por alquilo (C-i-C6) seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, perfluoroalquilo (C C4), perfluoroalcoxi (C C4), alcoxi (C1-C4), -NH2, alquil (C C4)-NH-, [alquil (C C4)]2-N- y cicloalquil (C3-C8)oxi; preferiblemente seleccionados entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C-1-C4), perfluoroalquilo (C-1-C4), perfluoroalcoxi (CrC4), alcoxi (C-1-C4) y cicloalquil (C3-C8)oxi; más preferiblemente seleccionados entre F, Cl, CN, OH, perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y cicloalquil (C3-C8)oxi; aún más preferiblemente seleccionados entre F, CN, OH, perfluorometilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi; En otra modalidad de la invención, G es cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C-1-C4), alcoxi (C C4)alquilo (C1-C4), -NH2, alquil (Ci-C4)-NH-, [alquil (C1-C4)]2-N- y cicloalquil (C3-C8)oxi; y donde dicho cicloalquilo (C3-C8) también puede estar opcionalmente sustituido con oxo. En otra modalidad de la invención, G es arilo (C6-Ci0) opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Cr C4), perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (C-i-C4), alcoxi (Ci-C4), alcoxi (C-r C4)alquilo (C C4), -NH2, alquil (d-C4)-NH-, [alquil (C C4)]2-N- y cicloalquil (C3-C8)oxi; preferiblemente G es fenilo opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C C4)alquilo (C C4) y cicloalquil (C3-C8)oxi; más preferiblemente G es fenilo opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo' capaz de soportar un sustituyente adicional con un sustituyente por anillo seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi. En otra modalidad de la invención, G es arilo (C6-C 0) no sustituido; preferiblemente G es fenilo no sustituido.

En otra modalidad de la invención, G es heteroarilo (C Cio) seleccionado entre el grupo compuesto por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2/-/-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ¡sotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo, donde dicho heteroarilo (CrC-??) está opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC ), perfluoroalquilo (CrC ), perfluoroalcoxi (Ci-C ), alcoxi (CrC4), y cicloalquil (C3-C8)ox¡; preferiblemente G es heteroarilo (d-C-io) seleccionado entre el grupo compuesto por imidazolilo, ¡sotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o do sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC4), perfluoroalquilo (CrC4), perfluoroalcoxi (C-1-C4), alcoxi (C C4), y cicloalquil (C3-C8)oxi; más preferiblemente G es heteroarilo (C1-C10) seleccionado entre el grupo compuesto por pirazinilo, piridazinilo, piridinilo y pirimidinilo opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, metilo, etilo, ¡sopropilo, metoxi, metoximetilo metoxietilo y ciclopentiloxi; aún más preferiblemente G es piridinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo metoxietilo y ciclopentiloxi; En otra modalidad de la invención, G es heteroarilo (C-i-C10) no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ¡sotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo; preferiblemente G es piridinilo, piridazinilo o pirazinilo no sustituidos. En otra modalidad de la invención, G es un heterociclilo (C-|-C 0) opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C-i- C ), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C-1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C C4)alqu¡lo (C1-C4), -NH2, alquil (C -C4)-NH-, [alquil (C -C4),]2-N- y cicloalquilo (C3-C8)ox¡; y donde dicho heterociclilo (C C 0) también puede estar sustituido opcionalmente con oxo. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR16R17)P-; donde p es un número entero de uno a cuatro preferiblemente de uno a dos, y donde cada uno de R 6 o R17 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR 6R 7)P-; donde p es un número entero de uno a cuatro; preferiblemente de uno a dos; y donde R 6 y R17 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros seleccionado entre el grupo compuesto por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. En otra modalidad de la invención, G es cicloalquil (C3-C8)- (CR16R17)P-; donde p es un número entero de uno a cuatro preferiblemente de uno a dos, y donde dicho cicloalquilo (C3-C8) está opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C-1-C4), perfluoroalcoxi (C C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (CrC4)alquilo (C1-C4), -NH2, alquil (C C4)-NH-, [alquil (C1-C4),]2-N- y cicloalquilo (C3-C8)ox¡; y donde dicho heterociclilo (C3-C8) también puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y donde cada uno de R16 y R17 es independientemente hidrógeno. En otra modalidad de la invención, G es aril (C6-C10) (CR16R17)P-; donde p es un número entero de uno a cuatro preferiblemente de uno a dos; donde dicho arilo (C6-C10) está opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC4), perfluoroalquilo (C-i-C4), perfluoroalcoxi (C-1-C4), alcoxi (Ci-C ), alcoxi (Ci-C4)alquilo (C-i-C4), -NH2, alquil (Ci-C4)-NH-, [alquil (Ci-C4),]2-N- y cicloalquilo (C3-C8)oxi; y donde cada uno de R16 y R17 es independientemente hidrógeno. En otra modalidad de la invención, G es heteroaril (C-i-Ci0) (CR16R 7)P-; donde p es un número entero de uno a cuatro preferiblemente de uno a dos; donde dicho heteroarilo (C1-C10) está seleccionado entre el grupo compuesto por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazinilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, ¡midazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y tiazolilo, donde dicho heteroarilo (C1-C10) está opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C C4), perfluoroalquilo (C-t-C4), perfluoroalcoxi (C C4), alcoxi (C C4), y cicloalquil (C3-C8)oxi; preferiblemente dicho heteroarilo (C1-C10) está seleccionado entre el grupo compuesto por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Cr C4), perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (C-1-C4), alcoxi (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C8)oxi; más preferiblemente dicho heteroarilo (C-rC1(3) está seleccionado entre el grupo compuesto por pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi; aún más preferiblemente dicho heteroarilo (C1-C10 es piridinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, metoximetilo, metoxietilo y ciclopentiloxi; y donde cada uno de R16 y R17 es independientemente hidrógeno.

En otra modalidad de la invención, G es heterociclil (C-pC-io) (CR16R17)P-; donde p es un número entero de uno a cuatro preferiblemente de uno a dos; donde dicho heterociclilo (C Ci0) está opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquiío (C1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C-i-C ), alcoxi (C-i-C4)alquilo (C1-C4), - NH2, alquil (C C )-NH-, [alquil (Ci-C4),]2-N- y cicloalquil (C3-C8)oxi; y donde dicho heterociclilo (C1-C10) también puede opcionalmente estar sustituido con oxo; y donde cada uno de R16 y R17 es independientemente hidrógeno. En otra modalidad preferida de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula j), k) o I), como se ha definido anteriormente; donde A es heteroarilo (Ci-C1Q) seleccionado entre el grupo. compuesto con pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente A es piridinilo; más preferiblemente A es piridin-2-ilo o piridin- 3-ilo; e Y está seleccionado entre el grupo compuesto por un enlace, -O-, -S-, -CH2-, >S02, -OCH2- y -CH20-; más preferiblemente Y es -O-, -OCH2- o - CH20-; más preferiblemente Y es -O-.

En otra modalidad preferida de ia invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula j), k) o I), como se ha definido anteriormente, donde A es heteroarilo (CrC10) seleccionado entre el grupo compuesto por pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente A es piridinilo; más preferiblemente A es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo; aún más preferiblemente donde el piridinilo junto con el anillo X y el grupo -Y-B-G tienen la fórmula: donde Y es un enlace; -O-, -S-, -CH2-, >S02, -OCH2- y -CH20-; más preferiblemente Y es -O-, -OCH2- o -CH20-; más preferiblemente Y es -O-. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula j), k) o I), como se ha definido anteriormente; donde A es piridinilo, donde preferiblemente el piridinilo junto con el anillo X y el grupo -Y-B-G tiene la fórmula j"), k") o I") como se ha definido anteriormente; Y es -O-; B es un anillo 5 a 7 miembros parcialmente saturado monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno; G es alquilo (CrC6), preferiblemente propilo o isopropilo, opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres F, Cl, Br, CN, OH, metoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula j), k) o I), como se ha definido anteriormente, A es piridinilo, donde preferiblemente el piridinilo junto con el anillo X y el grupo -Y-B-G tiene la fórmula j"), k") o I"), como se ha definido anteriormente; Y es -O-; B es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros aromáticos monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, G es heteroarilo (C-1-C-10), preferiblemente piridinilo, pirazinilo o piridazinilo. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula j), k) o I), como se ha definido anteriormente, A es piridinilo preferiblemente en el que el piridinilo junto con el anillo X y el grupo -Y-B-T tiene la fórmula j"), k") o I"), como se ha definido anteriormente; Y es -O-; B es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros aromáticos que contiene al menos un átomo de nitrógeno condensado con un anillo de seis miembros aromáticos, preferiblemente 1 H-indazolilo, 2H-indazolilo o bencimidazolilo; G es heteroarilo (CrC-??), preferiblemente piridinilo, pirazinilo o piridazinilo. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula j), k) o I), como se ha definido anteriormente, A es piridinilo, donde preferiblemente el piridinilo junto con el anillo X y el grupo -Y-B-G tiene la fórmula j"), k") o I"), como se ha definido anteriormente; Y es -O-; B es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros aromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno condensado con un anillo de seis miembros aromático, preferiblemente 1 /-/-indazolilo, 2/7-¡ndazolilo o bencimidazolilo; G es heteroarilo (C6-Cio)-(CR16R17)p,. donde p es uno y cada uno de R16 y R 7 es independientemente hidrógeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula j), k) o I), como se ha definido anteriormente, A es piridinilo, donde preferiblemente el piridinilo junto con el anillo X y el grupo -Y-B-G tiene la fórmula j"), k") o I"), como se ha definido anteriormente; Y es -O-; el grupo -Y- B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por G es heteroarilo (C1-C10), preferiblemente piridinilo, pirazinilo o piridazinilo. En otra modalidad preferida de la invención, ei anillo heterocíclico X tiene la fórmula j), k) o I), como se ha definido anteriormente, A es piridinilo, donde preferiblemente el piridinilo junto con el anillo X y el grupo -Y-B-G tiene la fórmula j"), k") o I"), como se ha definido anteriormente; Y es -O-; el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por G es heteroarilo (Ci-C10), preferiblemente piridinilo, pirazinilo o piridazinilo. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico X tiene la fórmula j), k) o I), como se ha definido anteriormente, A es piridinilo, donde preferiblemente el piridinilo junto con el anillo X y el grupo -Y-B-G tiene la fórmula j"), k") o I"), como se ha definido anteriormente; Y es -O-; el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por ; y G es heteroarilo (C-1-C10), preferiblemente piridinilo, pirazinilo o piridazinilo. Otros compuestos de la invención se seleccionan entre el grupo compuesto por: 1-[6-(1-isopropil-1 H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 0-triona; 1-[6-(2-isopropil-2H-indazol-5-iloxi)pirid¡n-3-il]-1 ,7,9-tr¡azaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 4-{5-[5-(6,8,10-trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)pirid¡n-2-iloxi]indazol-2-il}-benzonitriio 1-{6-[2-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi]piridin-3-¡l}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[2-(2-etoxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 , 7, 9-triazaespiro[4,5]decano-6, 8,10-triona; 1-{6-[2-(4-flurofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-iloxi]pir¡din-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(4-flurofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1 -(4-flurofenil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6, 8,10-triona; 1-[6-(2-pir¡d¡n-3-il-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(4-flurofenil)-2,3-dihidro- H-isoindol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-piridin-3-il-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi)-piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(4-flurofen¡l)-2H-indazol-5-ilox¡]p¡r¡din-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-piridin-3-il-1 H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triaza-espiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[1 -(4-fluorofenil)-1 H-benzoimidazol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 6-{7-[5-(6,8,10-trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)piridin-2-iloxi]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}nicotinonitnlo; 6-{5-[5-(6,8,10-trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)piridin-2-iloxi]-2,3-dihidroindol-1-il}-nicotinonitriIo; 1-[6-(2-piridin-3-il-2,3-dihidro-1 H-isoindoi-5-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8( 10-triona; 6-{6-[5-(6,8,10-?p???-1 ,7,9-?p3?363??G?[4,5]?ß?-1-??)-??G^??-2-iloxi]-3,4-dihidro-2H-inolin-1-il}-nicotinonitrilo; l-fe-íl-piridin^-il^.S^.S-tetrahidro-I H-benzotbJazepin^-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triaza-espiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(1 -p¡ridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 0-triona; 6-{6-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iIoxi]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il}-nicotinonitrilo; 6-{5-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-iI)-piridin-2-iloxi]-1 ,3-dihidroisoindol-2-il}-nicotinonitrilo; 6-{5-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-ii)-piridin-2-iloxi]-indazol-1-il}-nicotinonitrilo; 6-{5-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-iI)-piridin-2-iloxi]-indazol-2-il}-nicotinonitrilo; 1-[6-(2-Piridin-4-il-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridin-4-il-1H-benzoimidazol-5-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-tnazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(2-Piridin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iloxi)piridin-3-il] 1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 10-triona; 1-[6-(2-Piridin-3-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iloxi)piridin-3-il] 1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridin-4-il-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridin-4-il-1 H-indazol-5-iioxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridin-3-il-1 H-benzoirnidazol-5-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-tr¡ona; 1-[6-(1-Piridin-4-il-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 10-triona; 1 -[6-(2-Piridin-4-il-2H-indazo|-5-iioxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridin-3-il-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-6-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-p-Tolil-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-p-Tolil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(4-Clorofenil)-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(4-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(2-Piridin-2-il-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-Piridin-2-il-2H-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(3-Metoxipropil)-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2 — Piridazin-3-iI-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-lsopropil-1 H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-tnona; 1-[6-(1-lsopropil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-lsopropil-1 H-benzoimidazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 10-triona; 1 -[6-(2-lsopropil-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-ilJ-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-lsopropil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-Piridin-2-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(2-Piridazin-3-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(2-lsopropil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-PiYidaz¡n-3-il,2,3-dih¡dro-1 H-isoindol-5-iloxi)-p¡ridin-3-¡!]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(3-Metoxipropil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 J.Q-triazaespiro^.SJdecano-e.e.l 0-triona; 1-{6-[2-(3-MetoxipropiI)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(4-Metoxifenil)-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-lsopropil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)pindin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(3-Metoxipropil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)piridin-3-il}-1 J,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 10-triona; 1-[6-(1-Piridin-2-il-2,3,4-5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridazin-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-lsopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-p-Tolil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iloxi)-pindin-3-il]- 1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 4-{5-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloxi]indazol-2-ol}benzonitrilo; 1-{6-[1-(4-Metoxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(4-Clorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-iriazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 4-{6-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-tnazaespiro[4,5]dec-1-il)-p¡ridin-2-iloxi]-3,4-d¡hidro-1 H-isoquinolin-2-il}-benzon¡tr¡lo; 4-{5-[5-(6,8,10-?p???-1 ,7,9-??3?3?8??G?[4,5^ß?-1-??)-??^??-2-ilox¡J-2,3-dih¡droindol-1-il}benzonitri[o; 1-{6-[1-(4-Metoxifenil)-1 H-benzo¡midazoI-5-¡loxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(4-Metoxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinoIin-6-iloxi]p¡ridin-3-¡!}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 4-{6-[5-(6,8)10-Tr¡oxo-1 ,7,9-tnazaespiro[4,5]dec-1-il)-p¡ridin-2-¡loxi]-3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡ri-1 -¡l}-benzonitrilo; 1-{6-[1-(4- etoxifenil)-1 ,2,3,4-teírahidroqu¡nolin-6-ilox¡]pirid¡n-3- ,7,9-triazaesp¡ro[4,5]decano-6, 8,10-triona; 4-{7-[5-(6,8,10-Tr¡oxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)-pir¡din-2-iloxi]-2,3,4,5-tetrad¡hidrobenzo[b]azepin-1-il}-benzonitrilo; 4-{5-[5-(6,8,10-Tr¡oxo-1 ,7,9-tr¡azaespiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloxi]-1 ,3-dih¡dro¡soindol-2-il}benzonitriIo; 1-{6-[1-(4-Clorofen¡l)-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-6-iloxi]p¡rid¡n-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 10-triona; 1 -[6-(1-p-Tolil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilox¡)-pir¡din-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 4-{5-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)-pir¡din-2-¡loxi]-benzoimidazol-1-il}benzonitrilo; 1-{6-[1-(3- etoxiprop¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[1 -(4-C!orofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iIoxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-tr¡ona; 1 -[6-(1 -p-Tolil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-tr¡azaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(4-Metoxifenil)-2,3-dih¡dro-1 H-¡so¡ndo[-5-¡lox¡]pir¡d¡n-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(1 -P¡ridazin-3-il-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-¡loxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaesp¡ro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridin-2-il-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-6-iloxi)-piridin-3-¡l]-1 ,7,9-tr¡azaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 4-{5-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaesp¡ro[4,5]dec-1-il)-pirid¡n-2-iloxi]indazoI-1-il}benzonitr¡lo; 1-[6-(1-p-Tolil-1 H-¡ndazol-5-ilox¡-pir¡d¡n-3-¡l]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(4-Metox¡fenn)-2,3-dihidro- H-indol-5-iloxQpiridin-3-¡l}-1 ,7,9-triazaesp¡ro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1 -Piridaz¡n-3-il-1 H-benzo¡m¡dazol-5-¡loxi)pir¡din-3-¡l}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1 -Pir¡daz¡n-3-il-2,3-d¡h¡dro-1 H-indol-5-¡loxi)-pir¡d¡n-3-il}-1 ,7, 9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-tr¡ona; 1-[6-(1 -Piridazin-3-il-1 H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 10-triona; 1-[6-(1 -Piridin-2-il-1 H-benzoimidazol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridin-2-il-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-tnazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(1 -Piridin-2-il-1 H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(4- etox¡fenil)-1 H-indazol-5-¡lox¡]pir¡d¡n-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(4-Clorofeni1)-1 H-benzoimidazol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 1-{6-[1-(3-Metoxipropil)-1 H-benzoimidazol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(3-Metoxipropil)-2,3-dihidro- H-indol-5-iloxi]piridin-3-N}-1,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[1 -(3-Metoxipropil)-1 H-indazol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(4-Clorofenil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-iloxi]piYidin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[1 -(4-Clorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]piridin-3-iI}-1 ,7,9-triazaespiro^^Jdecano-eAIO-triona; 1-[6-(1-p-Tolil-1 H-benzimidazol-5-iloxi-pirid¡ri-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; y 1-[6-(1-p-Tolil-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-¡loxi-piridin-3-iI]-1 ,7,9-tr¡azaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo compuesto por trastornos del tejido conjuntivo, trastornos inflamatorios, trastornos inmunoiógicos/alérgicos, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades hepáticas/renales, trastornos de reproducción, trastornos gástricos, trastornos de la piel y cánceres y otras enfermedades caracterizadas por actividad metaloproteinasas en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en tales tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección que puede tratarse por la inhibición de metaloproteinasas de matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en tal tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para la inhibición de metaloproteinasas de matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar una afección seleccionada entre el grupo compuesto por trastornos del tejido conjuntivo, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos/alérgicos, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades hepáticas/renales, trastornos de la piel y cánceres, y otras enfermedades caracterizadas por actividad meta!oproteinasa de matriz en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de tal afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la inhibición de metaloproteinasas de matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los presentes inventores también han descubierto que es posible identificar inhibidores de fórmula I con actividad metaloproteasa diferencial (preferiblemente actividad inhibidora de MMP-13). Un grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye los que inhiben selectivamente la MMP-13 preferentemente con respecto a la MMP-1. Los compuestos de la invención también poseen selectividad con respecto a un grupo relacionado de enzimas conocidas como reprolisinas, tales como TACE y agrecanasa. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye los que inhiben selectivamente la MMP-13 preferentemente con respecto a la MMP-1 y la MMP-14. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluyen los que inhiben selectivamente la MMP-13, preferentemente con respecto a la MMP-1 y 12. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye los que inhiben selectivamente la MMP-13 preferentemente con respecto a la MMP-1 , 2, 3, 7, 9 y 14. Los compuestos más preferidos de la invención inhiben selectivamente la MMP-13 preferentemente con respecto a dos o más cualesquiera de MMP-1 , 2, 3, 7, 9, 12 y 14 y reprolisinas de mamífero. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar una afección médica del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que tiene dicha afección una cantidad terapéuticamente eficaz de una pirimidina-2,4,6-triona sustituida convenientemente, donde dicha pirimidina-2,4,6-triona sustituida convenientemente presenta: 1 ) una relación de Cl50 de M P-1/CI50 de MMP-13 de aproximadamente 50, y ii) una relación de CI50 de MMP-14/CI50 de MMP-13 de aproximadamente 50; donde dicha CI50 de MMP-1 se mide por un ensayo de MMP-1 recombinante; donde cada una de dichas Cl50 de MMP-13 se mide por un ensayo de MMP-13 recombinante; y donde dicha CI50 de MMP-14 se mide por un ensayo de MMP-14 recombinante. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar una afección médica del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular en un sujeto mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que tiene dicha afección una cantidad terapéuticamente eficaz de una pirimidina-2,4,6-triona convenientemente sustituida presenta adicionalmente iii) una relación de Cl50 de MMP-12/CI5o de MMP-13 de aproximadamente 50; donde dicha Cl50 de MMP-12 se mide por un ensayo de MMP-12 recombinante; y donde dicha Cl50 de MMP-13 se mide por un ensayo de MMP-13 recombinante. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar una afección médica del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular en un sujeto mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que tiene dicha afección una cantidad terapéuticamente eficaz de una pirimidina-2,4,6-triona convenientemente sustituida, donde dicha pirimidina-2,4,6-triona convenientemente sustituida presenta adicionalmente iv) una relación de Cl50 de MMP-2/CI50 de MMP- 3 de aproximadamente 50, y v) una relación de Cl50 de MMP-3/CI5o de MMP-13 de aproximadamente 50; vi) una relación de Cl50 de MMP-7/CI50 de MMP-13 de aproximadamente 50, y vii) una relación de CI5o de MMP-9/CI50 de MMP-13. de aproximadamente 50; donde dicha Cl50 de MMP-2 se mide por un ensayo de MMP-2 recombinante; donde dicha Cl50 de MMP-3 se mide por un ensayo de MMP-3 recombinante; donde dicha CI50 de MMP-7 se mide por un ensayo de MMP-7 recombinante; donde dicha Cl50 de MMP-9 se mide por un ensayo de MMP-9 recombinante; y cada una de dichas C!50 de MMP-13 se mide por un ensayo de MMP-13 recombinante. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar una afección médica del tipo que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular en un sujeto mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que tiene dicha afección una cantidad terapéuticamente eficaz de una pirimidina-2,4,6-triona convenientemente sustituida, donde dicha pirimidina-2,4,6-triona convenientemente sustituida presenta una Cl50 de MMP-13 menor de aproximadamente 100 nM, preferiblemente menor de aproximadamente 50 nM; más preferiblemente menor de aproximadamente 20 nM. La expresión "tratar", como se usa en este documento, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección, la expresión "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, como se acaba de definir "tratar" en el párrafo inmediatamente anterior.

"Trastornos del tejido conjuntivo", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como una pérdida degenerativa de cartílago después de una lesión traumática en una articulación, osteoartritis, osteoporosis, enfermedad de Paget, pérdida de implantes artificiales de articulaciones, enfermedad periodontal y gingivitis. "Destrucción de cartílago articular", como se usa en este documento, se refiere a trastornos del tejido conjuntivo que dan como resultado una destrucción del cartílago articular, preferiblemente una lesión en una articulación, artritis reactiva, artritis de pirofosfato agua (seudogota), artritis psoriática o artritis reumatoide juvenil, más preferiblemente osteoartritis. "Trastornos inflamatorios", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, psoriasis, condrocalcinosis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, fibromialgia y caquexia. "Trastornos inmunológicos/alérgicos", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como toxicidad por trasplante de órganos, reaccione alérgicas, hipersensibilidad alérgica de contacto, trastornos autoinmunes tales como los trastornos asociados con inflamación granulomatosa/remodelación de tejidos (tales como asma), inmunosupresion y sarcoide. "Enfermedades infecciosas", incluyendo las mediadas por infecciones por virus, bacterias, hongos o microbacterias, como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como artritis séptica, SIDA, fiebre; enfermedades por priones, miastenia gravis, malaria, sepsis, choque hemodinámico y choque séptico. "Enfermedades respiratorias", como se usa en este documento se refiere a trastornos tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo efisema), síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, lesión alveolar hiperóxica, fribrosis pulmonar idiopática y otras enfermedades pulmonares fibróticas. "Enfermedades cardiovasculares", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como aterosclerosis que incluyen la ruptura de placas ateroscleróticas; aneurisma aórtico incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral; insuficiencia cardíaca congestiva; infarto de miocardio y cerebral; apoplejía; isquemia cerebral; coagulación y respuesta de fase aguda; dilatación del ventrículo izquierdo; lesión de reperfusión después de una isquemia; angiofibromas; hemangiomas; y reestenosis. "Enfermedades oculares", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como angiogénesis aberrante, angiogénesis ocular, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, rechazo de injerto de córnea, lesión de córnea, glaucoma neovascular, úlceras de córnea, cicatrización de córnea, degeneración macular (incluyendo "Degeneración Macular Relacionada con la Edad" (ARMD), incluyendo tanto formas húmedas como formas secas), vitreorretinopatía proliferativa y retinopatía del prematuro.

"Enfermedades metabólicas", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como diabetes (incluyendo diabetes mellitus no dependiente de insulina, retinopatía diabética, resistencia a insulina y ulceración diabética). Trastornos del "Sistema Nervioso Central" (SNC), como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como traumatismo craneal, lesiones de la médula espinal, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), enfermedad de Alzheímer, enfermedades desmielinizani.es del sistema nervioso, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloidea cerebral, potenciación nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, migraña, depresión y anorexia. "Enfermedades hepáticas/renales", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como síndromes nefróticos tales como glomeruionefritis y enfermedad glomerular del riñon, proteinuria, cirrosis del hígado y nefritis intersticial. "Trastornos de reproducción", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como endometriosis, esterilidad (masculina/femenina), dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional, ruptura prematura de las membranas fetales y abortos. "Trastornos gástricos", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como anastomosis colónica y úlceras gástricas.

"Trastornos de la piel", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como envejecimiento de la piel, yagas de presión, psoriasis, eccema, dermatitis, lesiones por radiación, ulceración de tejidos, úlceras de decúbito, epidermolisis ampollar, curación anormal de heridas (formulaciones tópicas y orales), quemaduras y escleritis. "Cánceres", como se usa en este documento, se refiere a trastornos tales como cánceres de tumores sólidos incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cánceres de la cavidad oral y de la faringe (labios, lengua, boca, faringe), esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, recto, hígado, conductos biliares, páncreas, laringe, pulmón, hueso, tejido conjuntivo, piel, cuello del útero, endometrio, ovarios, testículos, vejiga, riñon y otros tejidos urinarios, ocular, cerebral y del sistema nervioso central, de tiroides y de otras glándulas endocrinas, enfermedad de Hodking, linfomas no de Hodking, mieloma múltiple y malignidades hematopoyéticas incluyendo leucemias y linfomas, incluyendo linfocítico, granulocítico y monocítico. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los mencionados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, -O-, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 5N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F Y 6CI, respectivamente. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos isótopos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o la necesidad de dosis menores y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) de esta invención y los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones mostrados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I. Esta invención también incluye procedimientos de tratamiento o prevención de tratemos que pueden tratarse o prevenirse por la inhibición de metalopreoteinasas de matriz o por la inhibición de la reprolisina de mamíferos, que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi, sulfonamida o carboxilico libres pueden convertirse en profármacos, los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoacídico o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoacídicos se unen covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos amido, amino, hidroxi o ácido carboxilico libre de compuestos de fórmula I. Los restos amioacídicos incluyen 20 aminoácidos naturales denominados comúnmente por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, hemocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo, están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco de carbono carbonílico. Los profármacos también incluyen dímeros de compuestos de fórmula I. Un especialista habitual de la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una diversa serie de enfermedades. Un especialista habitual en la técnica también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos existentes usados por esa enfermedad. Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como ¡nfliximab, D2E7 y CDP-870) y moléculas de inmunoglobulina contra receptores de TNF (tales como etanercept), inhibidores de ICE, inhibidores de MEKK1 , inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib; bajas dosis de metotrexato, lefunimida, esteroides, glucosaminas, condrosaminas/sulfatos, gabapentina, A-agonistas, inhibidores del procesamiento y de la liberación de IL-1 antagonistas del receptor de IL-1 tales como Kineret®, antagonistas de CCR-1 , hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofin u oro parenteral u oral. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes anti-inflamatorios . no esteroideos convencionales (en los sucesivo AINE) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenopreno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenomatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, analgésicos, esteroides, glucosaminas, condrosaminas/sulfatos, gabapetina, A-agonistas, inhibidores del procedimiento y de la liberación de IL-1 , antagonistas de CCR-1 , inhibidores de LTD-4, LBT-4 y 5-LO, inhibidores de quinasa p38 y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgan y sinvisc. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes contra el cáncer tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, paclitaxel, docetaxel y alcaloides, tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de los canales de calcio ()tales como amlodipina y nifedipina), agentes reductores de lípidos tales como estatinas (tales como lovasíatina, atorvastatina, pravastatina y simvastatina), adrenérgicos tales como doxazosin y terazosin; fibratos, beta-bloqueantes, Inhibidores de Ace (tales como captopril, lisinopril, fosinopril, enalapril y quinapril, antagonistas del receptor de angiotensina-2 tales como losartán e irbesartán; nitratos, CCB, diuréticos tales como inhibidores de la agregación plaquetaria y digitales. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes preventivos de la ruptura de placas tales como estatinas, zithromax, AINE incluyendo aspirina, heparina, urarfarina, abciximab, TPA e inhibidores plaquetarios. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes del tratamiento de la apoplejía tales como, NIF, NHEI y antagonistas de CCRIR.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes para el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos contra el Parkinson (tales como deprenil, carbadopa, L-dopa, agonistas del receptor de dopamina tales como ropinirol, pergolida y pramipexol; inhibidores de MAOB tales como selegilina y rasagilina, inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa tales como tolcapona, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, inhibidores de NK-1 , agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos contra el Alzheimer tales como donopezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes para la esteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes para al tratamiento de enfermedades respiratorias tales como inhibidores de PDE-IV, agentes esteroideos tales como fluticasona, triamcinolona, budesonida, budesonida y beclometasona, anticolinérgicos tales como ipratropio, simpatomiméticos tales como salmeterol, albuterol y Xopenex, descongestivos tales como fexofenadina, loratadina y cetirizina; antagonistas de leucotrieno tales como zafirlukast y motelukast; y estabilizadores de mastocitos tales como zileuton.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes para el tratamiento de trastornos de la piel tales como tretinoína, isotretinoína, esteroides tales como cortisona y mometasona, antibióticos tales como tetraciclina, antifúngicos tales como clotrimazol, miconazol y fluconazol, e inhibidores de PDE-IV. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes para el tratamiento de la diabetes tales como insulina, incluyendo insulina humana o humanizada e insulina inhalada, inhibidores, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa, agentes antidiabéticos tales como biguanidas, tales como metformina; glitazonas, inhibidores de glicosidasa tales como acarbosa, sulfoniíureas tales como glimepirida y glipizida; y tiazoíidinodionas tales como pioglitazona, rosiglitazona y trogliazona. Las combinaciones preferidas son útiles para tratar los efectos secundarios de la diabetes, tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, preferiblemente la retinopatía.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los siguientes Esquemas de reacción ¡lustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, cada uno de A, Y, B, G, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R1 , R12, R13, R14, R15, R16 y R17 en los Esquemas de reacción y en la discusión que sigue, se define como se ha indicado anteriormente.

ESQUEMA 1 H2N— A-Y-B-G I ESQUEMA 2 A-Y-B-G ESQUEMA 3 NO— A— L7 X NO— A— Y— B— G VIII H2N— A— Y— B— G ESQUEMA 4 H—B— Y— Z XIII G— B— Y— Z XII G— B— Y— H IX El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al esquema 1 , los compuestos de fórmula I, en la que el anillo heterocíclíco X tiene las fórmulas a-n (es decir, un compuesto de las fórmulas la-ln, respectivamente): ln; puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de las fórmulas llla-llln, respectivamente: en las que L1 y L2 son grupos salientes tales como alcoxi, preferiblemente metoxi, etoxi o benciloxi, más preferiblemente metoxi o etoxi, con una urea de fórmula II (es decir, -H2N-(CO)-NH2) en presencia de una base adecuada en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen bases alcóxido tales como metóxido sódico, etóxido sódico o ferc-butóxido potásico, preferiblemente etóxido sódico; o bases hidruro, tales como hidruro sódico. Los disolventes adecuados incluyen DMSO, tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF) o alcoholes (tales como etanol), preferiblemente tetrahidrofurano o dimetilformamida (DMF). La reacción anterior se realiza a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 8 horas. Un compuesto de fórmulas llla-llll, respectivamente, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmulas IVa-IVI, respectivamente: en las que L1 y L2 son grupos salientes tales como alcoxi, preferiblemente metoxi, etoxi o benciloxi, más preferiblemente metoxi o etoxi y donde L3 es un grupo saliente adecuado, tal como halo, para-tolilsulfoniloxi(PTs) o metilsulfoniloxi (OMs), preferiblemente halo, tal como bromo o yodo, con una base adecuada en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen aminas terciarias tales como trietilamina. Otras bases adecuadas incluyen resinas macrorreticulares fuertemente básicas o resinas de tipo gel tales como resina Amberlyst 400® (forma hidróxido). Los disolventes adecuados incluyen disolventes alcohólicos, preferiblemente etanol. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C, durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 36 horas. Un compuesto de fórmulas lllm-llln, respectivamente, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmulas IVm,-IVn, respectivamente: en las que L3 es un grupo saliente adecuado, con una base adecuada en un disolvente polar de acuerdo con los procedimientos análogos a los utilizados en la preparación de los compuestos de fórmulas Illa-lili en el párrafo anterior. Los grupos salientes adecuados de la fórmula L3 incluyen halo, para-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs). Preferiblemente L3 es halo, tal como cloro. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida y alcohol. Un compuesto de fórmulas IVa-lVi, respectivamente, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmulas VI con un compuesto de fórmula general L3-(X') - L4 (V) (es decir, un compuesto de las fórmulas Va-Vi, respectivamente): donde cada uno de L3 y L4 es un grupo saliente adecuado, tal como halo, para-tolilsulfoniloxi (OTs), metiisulfoniloxi (OMs). Preferiblemente L3 es halo, tal como bromo, cloro o yodo. Preferiblemente L4 es cloro o fluoro. Opcionalmente, la reacción mencionada anteriormente puede realizarse en presencia de una base de amina terciaria tal como A/,A/-d¡metilanilina o piridina, en presencia de un disolvente adecuado, tal como un disolvente de hidrocarburo (benceno o tolueno), tetrahidrofurano o cloruro de metileno. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente se realiza en un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, en ausencia de la base mencionada anteriormente. Un compuesto de fórmulas IVj-IVI, respectivamente, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula: L3 - (?') - L4 (V) (es decir, un compuesto de fórmulas Vj-VI, respectivamente): Vj Vk VI en las que cada uno de L3 y L4 es un grupo saliente adecuado, tal como halo, para-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs), de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la preparación de los compuestos de fórmulas IVa-IVi en el párrafo anterior. Preferiblemente L3 es cloro, bromo o yodo. Preferiblemente L4 es cloro, bromo o yodo. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de una base adecuada, tal como hidruro sódico o carbonato de cesio. Los compuestos de fórmulas IVm-IVn, respectivamente, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula L3 - (?') - L4 (V) (es decir, un compuesto de fórmulas Vm-Vn, respectivamente): en las que cada uno de L3 y L4 es un grupo saliente adecuado, tal como halo, para-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs), de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la preparación de los compuestos de fórmulas IVa-IVi en el párrafo anterior. Preferiblemente L3 es halo, tal como cloro. Preferiblemente L4 es halo, tal como cloro. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 8 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmulas IVd, IVe y IVf, respectivamente, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula: (?') - L3 (V) (es decir, un compuesto de fórmulas Vd', Ve' y Vf , respectivamente): en las que L3 es preferiblemente halo, más preferiblemente cloro, bromo o yodo. Opcionalmente, la reacción mencionada anteriormente puede realizarse en presencia de una base de amina terciaria en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen ?/,/V-dimetilanilina o piridina. Los disolventes adecuados incluyen disolventes de hidrocarburos (benceno o tolueno), tetrahidrofurano o cloruro de metileno, preferiblemente disolventes de hidrocarburos aromáticos, tales como benceno o tolueno. La reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente se realiza en ausencia de cualquier base mencionada anteriormente. Como alternativa, los compuestos de fórmulas IVm e IVn, respectivamente, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmulas VI con un compuesto de fórmula (?') - L3 (V) (es decir, un compuesto de fórmulas Vm' y Vn', respectivamente): en las que L3 es preferiblemente halo, más preferiblemente cloro. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen ?/,/V-dimetilanilina o piridina. Los disolventes adecuados incluyen un disolvente de hidrocarburo benceno o tolueno), tetrahidrofurano o cloruro de metileno, preferiblemente un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente puede realizarse en ausencia de cualquier base mencionada anteriormente. compuesto de fórmula VI puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula H2N-A-Y-B-G con un compuesto de fórmula VII: en la que L y L2 son grupos salientes, tales como metoxi, etoxi o benciloxi; preferiblemente etoxi; y L5 es un grupo saliente, tal como halo, para-tolilsulfoniloxi (OTs) o metilsulfoniloxi (OMs); preferiblemente halo, más preferiblemente cloro o bromo. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse pura o en presencia de un disolvente adecuado, preferiblemente puro, en presencia de una base adecuada. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano o dimetilformamida. Las bases adecuadas incluyen una base débil de amina terciaria, preferiblemente base de anilina terciaria, más preferiblemente A/JV-dimetilanilina. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente 23°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 90°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. En las reacciones mencionadas anteriormente, cada uno de los compuestos de fórmulas IVj-IVI puede aislarse, pero preferiblemente se llevan a la siguiente etapa sin aislamiento. De esta forma, en el esquema 1, el compuesto de fórmulas lllj-llll preferiblemente se preparar en una preparación en un solo recipiente a partir de un compuesto de fórmula VI. Si los compuestos de fórmulas IVj-IVI no se aislan, el disolvente adecuado para la preparación en un solo recipiente es dimetilformamida, tetrahidrofurano o un alcohol. Preferiblemente, la preparación de un solo recipiente se realiza en presencia de una base adecuada, tal como NaH, Et3N o una base alcóxido. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un periodo de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 12 horas. Los compuestos de fórmula H2N-A-Y-B-G están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Como alternativa, los compuestos de fórmula A-Y-B-G pueden prepararse como se describe en el esquema 3. compuesto de fórmula Vil puede obtenerse procedimientos bien conocidos en la técnica tales como los descritos en la publicación de patente PCT WO 98/58925 o en The Organic Chemistry of Druq Síntesis, D. Lednicer y L. A. Mitscher, Volumen 1 , páginas 167 a 277 y las referencias citadas en estos documentos. Cada una de las publicaciones y solicitudes mencionadas se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Los compuestos de fórmula II están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. El esquema 2 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que el anillo heterocíclico X tiene la fórmula o, es decir, un compuesto de fórmula lo. Haciendo referencia al esquema 2, un compuesto de fórmula lo: puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 11 lo, en la que L y L2 son grupos salientes, con una urea de fórmula II (es decir, H2N- (CO)-NH2) en presencia de una base adecuada en un disolvente polar. Los grupos salientes adecuados incluyen metoxi, etoxi, o benciloxi, preferiblemente etoxi. Las bases adecuadas incluyen bases alcóxido, tales como metóxido sódico, etóxido sódico y ferc-butóxido potásico, preferiblemente etóxido sódico. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida o alcoholes (tales como etanol), preferiblemente tetrahidrofurano o dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 8 horas. Un compuesto de fórmula II lo puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IVo, en la que L3 es un grupo saliente, con una base adecuada en un disolvente polar. Los grupos salientes adecuados incluyen alcoxi (tal como metoxi, etoxi o benciloxi) o halo; preferiblemente metoxi o etoxi. Las bases adecuadas incluyen base alcóxido, preferiblemente metóxido sódico o etóxido sódico. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes, preferiblemente etanol. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 60°C a aproximadamente 90°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 36 horas.

Un compuesto de fórmula IVo puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula Vo. en la que L6 es un grupo saliente adecuado, en un disolvente adecuado. Convenientemente, L6 incluye alcoxi o halo, tal como cloro; preferiblemente alcoxi; más preferiblemente metoxi o etoxi. Opcionalmente, la reacción mencionada anteriormente puede realizarse en presencia de una base de amina terciaria adecuada, tal como trietilamina, A/,/\ -dimetilanilina o piridina. Los disolventes adecuados incluyen disolventes de hidrocarburo (benceno o tolueno), tetrahidrofurano o cloruro de metileno, preferiblemente tetrahidrofurano. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente se realiza en tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de la base de amina terciaria adecuada mencionada anteriormente. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. En las reacciones mencionadas anteriormente, un compuesto de fórmula IVo pude aislarse, pero preferiblemente se lleva a la siguiente etapa sin purificación. De esta forma, en el esquema , un compuesto de fórmula 11 lo preferiblemente se prepara en una preparación de un recipiente a partir de un compuesto de fórmula VI. Si los compuestos de las fórmulas IVo no se aislan, el disolvente adecuado para la preparación en un recipiente es dimetilformamida, tetra h id rof u rano o un alcohol, preferiblemente un alcohol tal como etanol. La preparación en un recipiente mencionada anteriormente se realiza adecuadamente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente de 23°C a aproximadamente 60°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Un compuesto de fórmula VI puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula H2N-A-Y-B-G con un compuesto de fórmula VII como se describe en el esquema 1. El esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula H2N-A-Y-B-G, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I en los esquemas 1 y 2. Haciendo referencia al esquema 3, los compuestos de fórmula H2N-A-Y-B-G pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un agente reductor, tal como cloruro de estaño II, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente prótico polar. Los disolventes adecuados incluyen un disolvente alcohólico, agua o mezclas de los mismos, preferiblemente una mezcla de etanol y agua. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula H2N-A-Y-B-G pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII con gas hidrógeno, a una presión entre la presión atmosférica y 344,737 kPa en presencia de un catalizador y un disolvente polar. Los catalizadores adecuados incluyen un catalizador de paladio o platino, preferiblemente catalizador de Adams (es decir, óxido de platino), o paladio adsorbido sobre carbono. Los disolventes adecuados incluyen un disolvente alcohólico, preferiblemente metanol. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 23°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. Un compuesto de fórmula VIII, en la que Y es -O-, -S-, -CH2S-, -CH20-, >NR14, -CH2[N(R14)]- o -S02[N(R14)]-, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X, en la que el grupo L7 es fluoro o cloro, con un compuesto de fórmula: G-B-Y-H (IX) en la que Y es -O-, -S-, -CH2S-, -CH20-, >NR14, -CH2[N(R14)]- o -S02[N(R14)]-, en presencia de una base en un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen una base de hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro sódico. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida, tetrahidrofurano o 1 ,2-dimetoxietano; preferiblemente dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente de aproximadamente 80CC a aproximadamente 120°C, durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Como alternativa, el compuesto mencionado anteriormente de fórmula VIII, en la que Y es -O-, -S-, -CH2S-, -CH20-, >NR14, -CH2[N(R14)]- o -S02[N(R14)]-, puede prepararse en presencia de una base de hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido potásico, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como una sal de amonio o fosfonio cuaternario, preferiblemente bromuro de tetrabutilamonio, en un disolvente de hidrocarburo aromático. Preferiblemente, el disolvente es benceno o tolueno. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C, preferiblemente a aproximadamente 23°C, durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas. Como alternativa, el compuesto mencionado anteriormente de fórmula VIII, en la que Y es -O-, -S-, -CH2S-, -CH20-, >NR14, -CH2[N(R14)]- o -S02[N(R14)]-, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X, en la que el grupo L7 es cloro o fluoro, con un compuesto de fórmula: G-B-Y-H (IX) en la que Y es -O-, -S-, -CH2S-, -CH2S-, >S02[N(R14)]-, en presencia de una base en un catalizador de transferencia de fases. Las bases adecuadas incluyen bases de hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido potásico. Los catalizadores adecuados incluyen una muestra de, preferiblemente, bromuro de tercbutilamonio. Los disolventes adecuados incluyen tolueno o benzina. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C, durante de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 24 horas. Un compuesto de fórmula VIH, en la que el grupo Y está en un estado oxidado, es decir, >S02, >S=0, -CH2SO-, -CH2S02-, SOCH2- o -S02CH2-, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula VIII, en la que el grupo Y está en el estado de oxidación inferior correspondiente, con un agente de oxidación adecuado en un disolvente. El estado de oxidación inferior correspondiente para cada compuesto de fórmula VIII, en la que Y es ZS02 y >S=0 es un compuesto de fórmula VIII, en la que el grupo Y es S. El estado de oxidación inferior correspondiente para cada compuesto de fórmula VIII, en la que el grupo Y es -CH2S02- y -CH2SO- es un compuesto de fórmula VIII, en la que el grupo Y es -CH2S-, El estado de oxidación inferior correspondiente para cada compuesto de fórmula VIII, en la que el grupo Y es -S02CH2- y -SOCH2- es un compuesto de fórmula VIII, en la que el grupo Y es -SCH2-. Los agentes de oxidación adecuados incluyen un peroxiácido, preferiblemente ácido peracético o un peróxido orgánico, preferiblemente ácido peracético o un peróxido orgánico, preferiblemente ácido m-cloroperoxibenzoico o hidroperóxido de ferc-butilo. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno o un alcohol tal como etanol. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente ~10°C a aproximadamente 30°C, durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas. Un compuesto de fórmula VIII, en la que Y es -OCH2-, -SCH2- o -[NR14] (Chb)-, respectivamente, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X en la que el grupo L7 es L8-CH2- y en la que el grupo L8 es halo, tal como cloro, bromo, yodo, mesiloxi (MsO) o tosiloxi (TsO), con un compuesto de fórmula: G-B-M-H (IX) en la que el grupo M es -O-, -S- o -NR14, respectivamente, en presencia de una base en un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen una base carbonato de metal alcalino, preferiblemente carbonato potásico o carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 23°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C, durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Un compuesto de fórmula VIII, en la que Y es >C=0, -CH=CH- o -C=C-, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X, en la que el grupo L7 es dihidroxiborano; haluro de cinc, tal como cloruro de cinc; o trialquil estaño, tal como tributil estaño, con un compuesto de fórmula: G-B-Y-L9 (IX) en la que Y es >C=0, -CH=CH- o -C=C-; y en la que el grupo L9 es halo; preferiblemente cloro, bromo o yodo; en presencia de un catalizador en un disolvente. Los catalizadores adecuados incluyen un catalizador de paladio o níquel, preferiblemente tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (Pd(PPh3)4). Los disolventes adecuados incluyen tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 23°C a aproximadamente 110°C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Tales reacciones pueden facilitarse por la presencia pueden facilitarse por la presencia de una sal de cobre, tal como yoduro cuproso o bromuro cuproso. Como alternativa, un compuesto de fórmula VIII, en la que Y es -C=C- puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X, en la que L7 es halo o triflato, preferiblemente bromo o yodo, con un compuesto de fórmula: G-B-Y-H (IX) en presencia de una base, tal como una base trialquilamina, preferiblemente trietilamina, y un catalizador de paladio, preferiblemente Pd(PPh3) en un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano o dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 23°C a aproximadamente 60°C durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula IX (es decir, compuestos de las fórmulas G-B-Y-H, G-B-M-H o G-B-Y-L9) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos como los descritos en el esquema 4. Haciendo referencia al esquema 4, los compuestos de fórmula G-B-Y-H pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula XI, en la que Z es un grupo protector adecuado tal como metilo o bencilo, con un agente de eliminación del grupo protector adecuado, en presencia de un disolvente ácido, preferiblemente un disolvente fuertemente ácido. Los agentes de eliminación del grupo protector adecuado incluyen aminoácidos que contienen azufre tales como metionina, preferiblemente di metionina. Los disolventes ácidos adecuados incluyen disolventes de ácido sulfónico, preferiblemente ácido metanosulfónico. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente 23°C a aproximadamente 50°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un período de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas. En el caso en el que el grupo protector Z sea bencilo, los agentes de eliminación del grupo protector adecuados incluyen gas H2 (entre 68.947 kPa y 3447.37 kPa, preferiblemente 344.737 kPa) en presencia de un catalizador adecuado, en un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de un ácido. Los catalizadores adecuados incluyen Pd/C o Pd(OH)2 sobre carbono. Los disolventes adecuados incluyen un disolvente polar, preferiblemente metanol o etanol. Los ácidos adecuados incluyen ácido acético. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a aproximadamente 20°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente durante aproximadamente 6 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula G-B-Y-H pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula XI, donde Z es un grupo metilo, con un agente de eliminación de grupo metilo, en presencia de un ácido de Lewis y un disolvente aprótico polar. Los agentes de eliminación de grupos protectores de metilo adecuados incluyen una sal de haluro de amonio cuaternario tal como una sal de yoduro de amonio cuaternario, preferiblemente yoduro de tetrabutilamonio. Los ácidos de Lewis adecuados incluyen ácido de Lewis haluro de boro, preferiblemente tricloruro de boro. Los disolventes apróticos polares adecuados incluyen disolventes de hidrocarburo clorados, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente -78°C a aproximadamente 23°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas. En el caso en el que el grupo protector Z sea metilo, los agentes de eliminación del grupo protector adecuados incluyen un agente que contiene fluoro en un disolvente aprótico polar. Los agentes que contienen fluoro adecuados incluyen fluoruro de tetrabutilamonio. Los disolventes apróticos polares adecuados incluyen tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas. Los compuestos de fórmula XI, en la que G es alquilo, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XII, en la que Z es un grupo bencilo o metilo, con un agente de alquilación, en presencia de una base y un disolvente aprótico polar. Los agentes de alquilación adecuados incluyen haluro de alquilo o alquil sulfonato éster, preferiblemente yoduro de alquilo. Las bases adecuadas incluyen un hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro sódico, o un carbonato de metal alcalino, preferiblemente carbonato potásico. Los disolventes apróticos polares adecuados incluyen DMF, ?,?-dimetilacetamida o NMP, preferiblemente DMF. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas.

Los compuestos de fórmulas XI, en la que G es arilo, puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XII, en la que Z es un grupo bencilo o metilo, con un agente de arilación, en presencia de una base y un disolvente aprótico polar, opcionalmente en presencia de un catalizador. Los agentes de arilación adecuados incluyen haluro de arilo, tosilato de arilo; preferiblemente fluoruro de arilo, bromuro de arilo o yoduro de arilo. Las bases adecuadas incluyen un hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro sódico, o un carbonato de metal alcalino, preferiblemente carbonato potásico. Los disolventes apróticos polares adecuados incluyen DMF, N,N-dimetilacetamina o NMP, preferiblemente DMF. Los catalizadores adecuados incluyen catalizadores de cobre tales como catalizadores de cobre (I) o cobre (0), preferiblemente Cu20 o cobre bronce. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 180°C, preferiblemente a aproximadamente 160°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 6 hora a aproximadamente 24 horas. Otro agente de arilación adecuados incluyen ácido arilbórico. Tales agente de arilación se usan en la preparación de compuestos de fórmula XI, en la que G es arilo, en presencia de catalizador de cobre (II), una base y un eliminador de agua, en un disolvente aprótico polar. Los catalizadores adecuados incluyen Cu(OAc)2. Las bases adecuadas incluyen aminas, tales como aminas terciarias o aminas aromáticas, preferiblemente trietilamina o piridina. Entre el eliminador de agua adecuado se incluye tamiz molecular de 4A. Los disolventes apróticos polares adecuados incluyen cloruro de metileno o DMSO. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse en una atmósfera de aire u oxígeno seco a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 23°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 21 días, preferiblemente de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 2 días. Los compuestos de fórmulas XI, en la que G es heteroarilo, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula XII en la que Z es un grupo bencilo o metilo, con un agente de heteroarilación, en presencia de una base y un disolvente aprótico polar, opcionalmente en presencia de un catalizador. Los agentes de heteroarilación adecuados incluyen haluro de heteroarilo, tosilato de heteroarilo; preferiblemente fluoruro de heteroarilo, cloruro de heteroarilo o bromuro de heteroarilo. Las bases adecuadas incluyen un hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro sódico, o un carbonato de metal alcalino, preferiblemente carbonato potásico. Los disolventes apróticos polares adecuados incluyen DMF, ?,?-dimetilacetamida o NMP, preferiblemente DMF. Los catalizadores adecuados incluyen catalizadores de cobre tales como catalizadores de cobre (I) o de cobre (0), preferiblemente Cu20 o cobre bronce. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 180°C, preferiblemente a aproximadamente 80-160°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas. Otros agentes de heteroarilación adecuados incluyen ácido heteroarilbórico. Tal agente de heteroarilación se usan en la preparación de compuestos de fórmula XI, en la que G es heteroarilo, en presencia de catalizador de cobre (II), una base y un eliminador de agua, en un disolvente aprótico polar. Los catalizadores adecuados incluyen Cu(OAc)2. Las bases adecuadas incluyen aminas, tales como aminas terciarias o aminas aromáticas, preferiblemente trietilamina o píridina. Como eliminador de agua adecuado se incluye tamiz molecular de 4A. los disolventes apróticos polares adecuados incluyen cloruro de metileno o DMSO. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse en una atmósfera de aire o de oxígeno seco a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 23°C. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 21 días, preferiblemente de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 2 días. Los compuestos de fórmulas X, IX y XII están disponibles en el mercado o son bien conocidos y pueden prepararse por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica.

Los compuestos de fórmula I, que son básicos en la naturaleza, son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertirla de nuevo en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptable, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-met¡lenobis-(2-h¡droxi-3-naftoato)].

Los compuestos de fórmula I que también son ácidos en la naturaleza son capaces de . formar sales básicas con diversos cationes farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptable de esta invención son aquellas que forman sales de bases tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en este documento. Estas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución- acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, estas sales pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que se ha definido anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar la completa reacción y el máximo rendimiento del producto.

Ensayos biológicos La capacidad de los compuestos de formula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo también denominados compuestos de la presente invención) para inhibir metaloproteinasas o reprolisinas de mamífero y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa se muestra por los siguientes ensayos in vitro e in vivo.

Ensayos de MMP Pueden identificarse inhibidores selectivos de MMP-13 examinando los inhibidores de la presente invención por medio de ensayos de fluorescencia de MMP descritos más adelante y seleccionando los agentes con proporciones Cl50 de inhibición de MMP-13/MMP-X de 100 o mayores y con potencia menor de 100 nM, siendo MMP-X una o más MMP distintas. Los inhibidores de colagenasa no selectivos, como se usan en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refieren a agentes que representan una selectividad menor de 100 veces por la inhibición de la actividad de la enzima MMP-13 con respecto a la actividad de la enzima MMP-X o una potencia mayor de 100 nM como se define por los resultados de Cl50 obtenidos a partir de los ensayos de fluorescencia de MMP-13/MMP-X descritos más adelante. La capacidad de los inhibidores de colagenasa de inhibir la actividad colagenasa es bien conocida en la técnica. El grado de inhibición de una MMP particular para varios compuestos está bien documentado en la técnica y los- especialistas en la técnica sabrán cómo normalizar diferentes resultados de ensayo a los ensayos presentados en este documento. Los siguientes ensayos pueden usarse para identificar inhibidores de metaloproteinasa de matriz.

Inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ) La colagenasa humana recombinante se activa con tripsina. La cantidad de tripsina se optimiza para cada lote de colagenasa-1 , pero una reacción típica usa la siguiente relación: 5 µg de tripsina por 100 de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añade un exceso de cinco veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja. Se preparan soluciones madre (100 nM) de inhibidores en dimetilsulfóxido y después se diluyen usando el siguiente esquema: 10 mM — 120 µ? — 12 µ? ---» 1.2 µ? --?· 0.12 µ?. Después se añaden veinticinco microlitros de cada concentración por triplicado a los pocilios apropiados de una placa de microflúor de 96 pocilios. La concentración final de inhibidor será una dilución 1 :4 después de la adición de enzima y substrato. Los controles positivos (con enzima y sin inhibidor) se preparan en los pocilios D7-D12 y los controles negativos (sin enzima y sin inhibidores) se preparan en los pocilios D1-D6.

La colagenasa-1 se diluye a 240 ng/ml y después se añaden 25 µ? a los pocilios apropiados de la placa de microflúor. La concentración final de colagenasa en el ensayo es de 60 ng/ml. El substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se prepara como una solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido y después se diluye a 20 µ? en tampón de ensayo. El ensayo se inicia por la adición de 50 µ? de substrato por pocilio de la placa de microflúor para dar una concentración final de 10 µ?. Se toman lecturas de fluorescencia (excitación 360 nm, emisión 460 nm) a tiempo 0 y después a intervalos de 20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura ambiente con un tiempo de ensayo típico de 3 horas. Después se representa la fluorescencia frente al tiempo tanto para el blanco como para la muestra que contienen colagenasa (se calcula la media de los datos de las determinaciones por triplicado). Se elige un punto de tiempo que proporcione una buena señal (al menos cinco veces mayor que la del blanco) y que esté en la parte lineal de la curva (normalmente, aproximadamente 20 minutos) para determinar los valores de Cl50. El tiempo cero se usa como blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan de los datos de 120 minutos. Los datos se representan como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control (fluorescencia de inhibidor dividida por fluorescencia de colaganasa sola x 100). Los valores de CI5o se determinan a partir de la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es el 50% del control.

Si se indica que los valores de Cl50 son menores de 0.03 µ?, entonces los inhibidores se ensayan a concentración de 0.3 µ?, 0.03 µ? y 0.003 µ?.

Inhibición de qelatinasa (MMP-2) Se activa gelatinasa humana recombinante de 72 kD (MMP-2, gelatinasa A) durante 16-18 horas con acetato p-aminofenilmercúrico 1 mM (procedente de una solución madre 100 mM preparada recientemente en NaOH 0.2 N) a 4°C, agitando suavemente. Se diluyen en serie soluciones madre 0 mM en dimetilsulfóxido de inhibidores en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH 7.5, NaCI 200 mM, CaCI2 5 mM, ZnCI2 20 µ? y BRIJ-35 al 0.02% (vol./vol.)) usando el siguiente esquema: 10 mM — 120 µ? — 12 µ? — 1.2 µ? -- » 0.12 µ? Cuando sea necesario, se realizan diluciones adicionales siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo se realiza un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Después se añaden 25 µ? de cada concentración a los pocilios por triplicado de una placa de microflúor negra de fondo de U de 96 pocilios. Como el volumen de ensayo final es de 100 µ?, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución 1 :4 adicional (es decir, 30 mM — 3 µ? -- > 0.3 µ? 0.03 µ? etc.). También se preparan un blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control enzimático positivo (con enzima y sin inhibidor) por triplicado.

La enzima activada se diluye hasta 100 mg/ml en tampón de ensayo, y se añaden 25 µ? por pocilio a los pocilios apropiados de la microplaca. La concentración enzimática final en el ensayo es de 25 ng/ml (0.34 nM). Una solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido de substrato (Mca- Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) se diluye en tampón de ensayo a 20 µ?. El ensayo se inicia por la adición de 50 µ? de substrato diluido produciendo una concentración de ensayo final de substrato 10 µ?. Se toma inmediatamente la lectura de fluorescencia (excitación 320; emisión 390) a tiempo cero y se toman lecturas posteriores cada 15 minuto a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well con el aumento a 90 unidades. El valor medio de fluorescencia de la enzima y el blanco se representan frente al tiempo. Se elige un punto de tiempo temprano en la parte lineal de esta curva para las determinaciones de Cl50. El punto de tiempo cero para cada compuesto a cada dilución se resta del último punto de tiempo y los datos después se expresan como un porcentaje de control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima positivo x 100). Los datos se representan como concentración de inhibidor frente al porcentaje del control de enzima. Los valores de CI5o se definen como la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es el 50% del control de enzima positivo.

Inhibición de la actividad estromelisina (MMP-3) Se activa estromelisina humana recombinante (MMP-3, estromeüsina-1 ) durante 20-22 horas con acetato p-aminofenilmercúrico 2 mM (procedente de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0.2 N) a 37°C. Se diluyen en serie soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetilsulfóxido en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, CaCI2 10 mM, y BRIJ-35 al 0.05% (vol./vol.)) usando el siguiente esquema: 10 mM -- » 120 µ? — » 12 µ? — » 1.2 µ? 0.12 µ?. Cuando sea necesario, se realizan diluciones adicionales siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo se realiza un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Después se añaden 25 µ? de cada concentración a los pocilios por triplicado de una placa de microflúor negra de fondo de U de 96 pocilios. Como el volumen de ensayo final es de 100 µ?, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución 1 :4 adicional (es decir, 30 mM — 3 µ? — 0.3 µ? — 0.03 µ? etc.). También se preparan un blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control enzimático positivo (con enzima y sin inhibidor) por triplicado. La enzima activada se diluye hasta 200 mg/ml en tampón de ensayo, y se añaden 25 µ? por pocilio a los pocilios adecuados de la microplaca. La concentración enzimática final en el ensayo es de 50 ng/ml (0.875 nM).

Una solución madre 10 mM en dimetilsulfóxido de substrato (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu- Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) se diluye en tampón de ensayo a 6 µ?. El ensayo se inicia por la adición de 50 µ? de substrato diluido produciendo una concentración de ensayo final de substrato 3 µ?. Se toma inmediatamente la lectura de fluorescencia (excitación 320; emisión 390) a tiempo cero y se toman lecturas posteriores cada 15 minuto a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well con el aumento a 90 unidades. El valor medio de fluorescencia de la enzima y el blanco se representan frente al tiempo. Se elige un punto de tiempo temprano en la parte lineal de esta curva para las determinaciones de CI50. El punto de tiempo cero para cada compuesto a cada dilución se resta del último punto de tiempo y los datos después se expresan como un porcentaje de control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima positivo x 100). Los datos se representan como concentración de inhibidor frente al porcentaje del control de enzima. Los valores de CI50 se definen como la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es el 50% del control de enzima positivo.

Inhibición de gelatinasa humana de 92 kD (MMP-9) La inhibición de la actividad gelatinasa de 92 kD (MMP-9) se ensaya usando el substrato Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) (10 µ?) en condiciones similares a las descritas anteriormente para la inhibición de la colagenasa humana (M P-1 ). Se activa gelatinasa humana recombinante de 92 kD (MMP-9, gelatinasa B) durante 2 horas con acetato p-aminofenil-mercúrico 1 mM (procedente de una solución madre 100 mM preparada en NaOH 0.2 N) a 37°C. Se diluyen en serie soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetilsulfóxido en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH 7.5, NaCI 200 mM, CaCI2 5 mM, ZnCI2 20 µ? y BRIJ-35 al 0.02% (vol./vol.)) usando el siguiente esquema: 10 mM --^ 120 µ? -- 12 µ? -- > 1.2 µ? — > 0.12 µ?. Cuando sea necesario, se realizan diluciones adicionales siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo se realiza un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Después se añaden 25 µ? de cada concentración a los pocilios por triplicado de una placa de microflúor negra de fondo de U de 96 pocilios. Como el volumen de ensayo final es de 100 µ?, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución 1 :4 adicional (es decir, 30 mM — 3 µ? — 0.3 µ? — > 0.03 µ? etc.). También se preparan un blanco (sin enzima y sin inhibidor) y un control de enzima positivo (con enzima y sin inhibidor) por triplicado. La enzima activada se diluye hasta 100 mg/ml en tampón de ensayo, y se añaden 25 µ? por pocilio a los pocilios adecuados de la microplaca. La concentración final de enzima en el ensayo es de 25 ng/ml (0.27 nM). Una solución madre 5 m en dimetilsulfóxido de substrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) se diluye en tampón de ensayo a 20 µ?. El ensayo se inicia por la adición de 50 µ? de substrato diluido produciendo una concentración de ensayo final de substrato 10 µ?. Se toma inmediatamente la lectura de fluorescencia (excitación 320; emisión 390) a tiempo cero, y se toman lecturas posteriores cada 15 minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well con el aumento a 90 unidades. El valor medio de fluorescencia de la enzima y el blanco se representan frente al tiempo. Se elige un punto de tiempo temprano en la parte lineal de esta curva para las determinaciones de Cl50. El punto de tiempo cero para cada compuesto a cada dilución se resta del último punto de tiempo y los datos después se expresan como un porcentaje de control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia del control de enzima positivo x 100). Los datos se representan como concentración de inhibidor frente al porcentaje del control de enzima. Los valores de Cl50 se definen como la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es el 50% del control de enzima positivo.

Inhibición de MMP-13 Se activa MMP-13 humana recombinante con AP A (acetato p-aminofenil mercúrico) 2mM durante 1.5 horas, a 37°C, y se diluye a 400 mg/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7.5, cloruro sódico 200 mM, cloruro cálcico 5 mM, cloruro de cinc 20 µ?, brij al 0.02%)). Se añaden 25 microlitros de enzima diluida por pocilio de una placa en una relación 1 :4 en el ensayo por la adición de inhibidor y substrato para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml. Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetiisulfóxido y después se diluyen en tampón de ensayo según el esquema de dilución de inhibidor para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ): Se añaden 25 microlitros de cada concentración por triplicado a la placa de microflúor. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 µ?, 0.3 µ? y 0.03 µ?. Se preparar el substrato (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala- Lys(NMA)-NH2) como en el caso de la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ) y se añaden 50 µ? a cada pocilio para dar una concentración de ensayo final de 10 µ?. Se toman lecturas de fluorescencia (excitación 360 nm; emisión 450) a tiempo cero y cada 5 minutos durante 1 hora. Los controles positivos constan de enzima y substrato sin inhibidor y los blancos constan sólo de substrato. Los valores de Cl50 son determinan como en el caso de la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ). Si se indica que los valores de CI5o son menores de 0.03 µ?, los inhibidores después se ensayan a concentraciones finales de 0.3 µ?, 0.03 µ?, 0.003 µ? y 0.0003 µ?.

Ensayo de MMP-13 en película de colágeno Se radiomarca colágeno de tipo I de rata con anhídrido acético 14C (T.E. Cawston y A.J. Barrett, anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)) y se usa para preparar placas de 96 pocilios que contienen películas de colágeno radiomarcadas (Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181 (1980)). Cuando se añade una solución que contiene colagenasa al pocilio, la enzima escinde el colágeno ¡nsoluble que se desenrolla y, por lo tanto, se solubiliza. La actividad colagenasa es directamente proporcional a la cantidad de colágeno solubilizado, que se determina, por la proporción de radiactividad liberada en el sobrenadante, medida en un contador de centelleo convencional. Por lo tanto, los inhibidores de colagenasa son compuestos que reducen la cantidad radiactividad liberada con respecto a los controles en los que no está presente inhibidor. A continuación se describe con detalle una realización específica de este ensayo.

Para determinar la selectividad de compuestos por MMP-13 frente a MMP-1 usando colágeno como substrato, se usa el siguiente procedimiento. Se activa proMMP-13 o proMMP-1 humana recombinante de acuerdo con los procedimientos indicados anteriormente. La MMP-13 o MMP-1 activada se diluye a 0.6 µg/ml con tampón (Tris 50 mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, CaCI2 0 mM, ZnCI2 µ?, Brij-35 al 0.05%, azida sódica al 0.02%).

Se preparan soluciones madre del compuesto de ensayo (10 mM), en dimetilsulfóxido. Se realizan diluciones de los compuestos de ensayo en el tampón Tris, indicado anteriormente, a 0.2, 2.0, 20, 200, 2000 y 20000 nM. Se introducen 100 µ? de la dilución de fármaco apropiada y 100 µ? de la enzima diluida por medio de una pipeta en pocilios de una placa de 96 pocilios que contienen películas de colágeno marcadas con 14C-colágeno. La concentración final de enzima es de 0.3 µ9/???, mientras que la concentración final de fármaco es de 0.1 , 1.0, 10, 100 y 1000 nM. Cada concentración de fármaco y control se analiza por triplicado. También se realizan controles por triplicado para las condiciones en las que no está presente enzima y para la enzima en ausencia de cualquier compuesto. Las placas se incuban a 37°C durante un período de tiempo tal que se solubiliza aproximadamente en 30-50$ del colágeno disponible - como se determina por recuento de los pocilios de control adicionales a diversos puntos de tiempo. En la mayoría de los casos se requieren aproximadamente 9 horas de incubación. Cuando el ensayo ha progresado suficientemente, se retira el sobrenadante de cada pocilio y se cuenta en un contador de centelleo. Los recuentos de fondo (determinados por los cuentos en los pocilios sin enzima) se restan de cada muestra y se calcula el porcentaje de liberación en relación con los pocilios sólo con enzima y sin inhibidor. Se calcula el promedio de los valores por triplicado para cada punto y los datos se representan como porcentaje de liberación frente a la concentración de fármaco. Los valores de Cl50 se determinan a partir del punto en el que se obtiene la inhibición del 50% de la liberación de colágeno radiomarcado. Para determinar la identidad de las colagenasas activas en medio acondicionado con cartílago, se realizaron ensayos usando colágeno como substrato, medio acondicionado con cartílago que contenía actividad colagenasa e inhibidores de selectividad variable. El medio acondicionado con cartílago se recogió durante el período de tiempo en el que se estaba produciendo la degradación del colágeno y, de esta manera, es representativo de las colagenasas responsables de la degradación del colágeno. Los ensayos se realizaron como se ha indicado anteriormente con la excepción de que en lugar de usar MP-13 recombinante o MMP- recombinante, el medio acondicionado de cartílago era la fuente de enzima.

Degradación de colágeno de cartílago procedente de cartílago nasal bovino inducida por IL-1 Este ensayo usa explantes de cartílago nasal bovino que se usan comúnmente para ensayar la eficacia de diversos compuestos para inhibir la degradación del proteoglicano inducida por IL-1 o la degradación del colágeno inducida por IL-1. El cartílago nasal bovino es un tejido que es muy similar al cartílago articular, es decir, condrocitos rodeados por una matriz que es principalmente colágeno de tipo II y agrecan. Se usa este tejido porque: (1 ) es muy similar al cartílago articular, (2) se puede adquirir fácilmente, (3) es relativamente homogéneo y (4) se degrada con una cinética predecible después de la estimulación por iL-1. Se han usado dos variaciones de este ensayo para ensayar compuestos, las dos variaciones proporcionan datos similares. Las dos variaciones se describen a continuación.

Variación 1 Se ponen tres lechos de cartílago nasal bovino (de aproximadamente 2 mm de diámetro x 1 .5 mm de longitud) en cada pocilio de una placa de cultivo de tejido de 24 pocilios. Después se añade a cada pocilio 1 mi de medio sin suero. Los compuestos se preparan como soluciones madre 10 mM en DMSO y después se diluyen aproximadamente en medio sin suero a concentraciones finales, por ejemplo, 50, 500 y 5000 nM. Cada concentración se ensaya por triplicado. Se añade IL-1 oc recombinante humana (5 ng/ml) (IL- ) a pocilios de control por triplicado y a cada pocilio que contiene fármaco. También se preparan pocilios de control por triplicado en los que no se añade ni fármaco ni IL-1. El medio se retira y se añade medio nuevo que contiene IL-1 y las concentraciones de fármaco apropiadas en los días 6, 12, 18 y 24 o cada 3-4 días si es necesario. El medio retirado en cada punto de tiempo se almacena a -20°C para un análisis posterior. Cuando el cartílago de los pocilios que solo contienen IL-1 casi se ha reabsorbido completamente (aproximadamente el día 21 ), se termina el experimento. El medio se retira y se almacena. Se combinan alícuotas (100 µ?) de cada pocilio en cada punto de tiempo, se digieren con papaína y después se analizan para determinar el contenido de hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (promedio de pocilios sin IL-1 y sin fármaco) se resta de cada punto de datos y después se expresan como un porcentaje del valor medio de IL-1 sola y se representan. La CI50 se determina a partir de este gráfico.

Variación 2 La preparación del experimento es como se ha indicado anteriormente en la variación 1 , hasta el día 12. En el día 12 se retira el medio acondicionado de cada pocilio y se congela. Después se añade a cada pocilio 1 mi de solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene 0.5 µ /p\\ de tripsina y la incubación se continúa durante 48 horas más a 37°C. Después de 48 horas de incubación en tripsina se retira la solución de PBS. Se combinan alícuotas (50 µ?) de la solución de PBS/tripsina y de los dos puntos de tiempo previos (días 6 y 12), se hidrolizan y se determina el contenido de hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (promedio de pocilios sin IL-1 y sin fármaco) se resta de cada punto de datos y se calcula el promedio para cada triplicado. Los datos después se expresan como un porcentaje del valor medio de IL-1 sola y se representan. La Cl50 se determina a partir de este gráfico. En esta variación, el transcurso de tiempo del experimento se acorta considerablemente. La adición de tripsina durante 48 horas después de 12 días de estimulación con IL-1 probablemente libera todo el colágeno del tipo II que se haya deteriorado por la actividad colagenasa, pero todavía no liberado de la matriz de cartílago. En ausencia de estimulación por IL-1 el tratamiento con tripsina sólo produce bajos niveles de fondo de degradación de colágeno en los explantes de cartílago.

Inhibidores de la producción de TNF La capacidad o incapacidad de los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos para inhibir la producción e TNF se muestra por el siguiente ensayo in vitro: Ensayo de monocitos humanos Se aislaron células mononucleares humanas a partir de sangre humana anticoagulada usando una técnica de separación Ficoll-hypaque de una etapa. (2) Las células mononucleares se lavaron tres veces en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se resuspendieron a una densidad de 2 x 106/ml en HBSS que contenía un 1 % de BSA. Los recuentos diferenciales determinados usando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 Indicaron que los monocitos variaban de un 17 a un 24% de las células totales en estas preparaciones. 180 µ? de la suspensión celular se separó en alícuotas en placas de 96 pocilios de fondo plano (Costar). Las adiciones de compuestos y LPS (Concentración final 100 ng/ml) dieron un volumen final de 200 µ?. Todas las condiciones se realizaron por triplicado. Después de cuatro horas de incubación a 37°C en un incubador con C02 humidificado, se retiraron las placas y se centrifugaron (10 minutos a aproximadamente 250 x g) y los sobrenadantes se retiraron y se ensayaron para determinar el contenido de TNFa usando el equipo R&D ELISA.

Ensayo de aqrecanasa Se aislan condrocitos porcinos primarios a partir de cartílago articular por digestión secuencial con tripsina y colagenasa seguida de digestión con colagenasa durante una noche, y se cultivan a 2 x 105 células por pocilio en placas de 48 pocilios con 5 µ??/??? de azufre35S ( 000 Ci/mmol) en placas recubiertas con colágeno de tipo I. Se deja que las células incorporen el marcador en su matriz de proteoglicano (aproximadamente 1 semana) a 37°C, en una atmósfera con un 5% de CO2. La noche anterior al inicio del ensayo, se lavan monocapas de condrocitos dos veces en DMEM/PSF al 1 %/G y después se dejan incubar en DMEM/FBS al 1 % recién preparado durante una noche. La mañana siguiente, los condrocitos se lavan una vez en DMEM/PSF al 1 %/G. El lavado final se deja reposar sobre las placas en el incubador mientras se realizan las diluciones. Los medios y las diluciones pueden realizarse como se describe en el siguiente cuadro.

Medio de Control DMEM solo (medio de control) Medio con IL-1 DMEM + IL-1 (5 ng/ml) Diluciones de Fármacos Realizar todas las soluciones madre de compuestos a 10 mM en DMSO. Realizar una solución madre 100 µ? de cada compuesto en DMEM en una placa de 96 pocilios. Almacenar en un congelador durante una noche. Al día siguiente, realizar diluciones en serie en DMEM con IL-1 a 5 µ?, 500 nM y 50 nM. Aspirar el lavado final de los pocilios y añadir 50 µ? de compuesto de las diluciones anteriores a 450 µ1 de medio IL-1 en pocilios apropiados de las placas de 48 pocilios. Las concentraciones finales de compuesto equivalen a 500 nM, 50 nM y 5 nM. Todas las muestra se completaron por triplicado con muestras de control y con IL-1 sola en cada placa.

Las placas se marcan y sólo se usan los 24 pocilios interiores de la placa. En una de las placas, varias columnas se designan como IL-1 (sin fármaco) y Control (sin IL-1 y sin fármaco). Estas columnas de control se someten a un recuento periódico para controlar la liberación de 35S- proteoglicano. A los pocilios se les añade medio de control y de IL-1 (450 µ?) seguido de compuesto (50 µ?) para iniciar el ensayo. Las placas se incuban a 37°C con una atmósfera con un 5% de CO2. A una liberación del 40-50% (cuando el número de CPM del medio de IL-1 es 4-5 veces el del medio de control) según se evalúa por recuento de centelleo de líquidos (LSC) de muestras de medio, el ensayo se termina (9-12 horas). Se retira el medio de todos los pocilios y se pone en tubos de centelleo. Se añade escintilador y se adquieren los recuentos radioactivos (LSC). Para solubilizar las capas celulares, se añaden 500 µ? de tampón de digestión de papaína (Tris 0.2 M, pH 7.0, EDTA 5 mM, DTT 5 mM y 1 mg/ml de papaína) a cada pocilio. Se incuban placas con solución de digestión a 60°C durante una noche. La capa celular se retira de las placas al día siguiente y se pone en tubos de centelleo. Después se añade escintilador y se cuentan las muestras (LSC). Se determina el porcentaje de cuentas liberadas del total presente en cada pocilio. Se calculan promedios de los triplicados restando el valor de fondo de control de cada pocilio. El porcentaje de inhibición del compuesto se basa en las muestras de IL-1 como 0% de inhibición (100% de cuentas totales). Los compuestos de la presente invención que se ensayaron tienen todos valores de Cl50 en al menos uno de los ensayos anteriores menores de 100 µ?, preferiblemente menores de nM. Ciertos grupos preferidos de compuestos poseen selectividad diferencial hacia las diversas MMP o ADAM. Un grupo de compuestos preferidos posee actividad selectiva hacia MMP-13 con respecto a MMP-1. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 con respecto a MMP-1 , MMP-3 y MMP-7. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 con respecto a MMP-1 , MMP-3, MMP-7 y MMP-17. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 con respecto a MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9 y MMP-14. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 con respecto a MMP-12 y MMP-14.

Para la administración a mamíferos, incluyendo los seres humanos, para la inhibición de metalproteinasas de matriz, pueden usarse una diversidad de vías convencionales incluyendo la vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), bucal, anal y tópica. En general, los compuestos de la invención (en lo sucesivo también conocidos como compuestos activos), se administración en dosificaciones de aproximadamente 0.1 y 25 mg/kg de peso corporal del sujeto a tratar por día, preferiblemente de aproximadamente 0.3 a 5 mg/kg. Preferiblemente, el compuesto activo se administrará por vía oral o parenteral. Sin embargo, es necesariamente existirá alguna variación de la dosificación dependiendo de estado del sujeto a tratar. En cualquier caso, la persona responsable de la administración determinará la dosis apropiada para el sujeto individual. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5.0% a aproximadamente un 70% en peso. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato, cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y, preferiblemente, almidón de maíz, patata y tapioca), ácido algínico y ciertos cilicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como poli(pirrolidona vinílica), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y taico. También puede emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina,; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar en la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspenciones acuosas y/o elixires para administración oral, el integrante activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspención así como, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. En el caso de los animales, ventajosamente se incluyen en el piso o en el agua para beber del animal en una concentración de 5-5000 ppm. preferiblemente de 25 a 500 ppm, Para la administración parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), normalmente se prepara una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Pueden emplearse soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ajustarse convenientemente y tamponarse, preferiblemente a un pH mayor de 8, si es necesario, y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. En el caso de los animales, los compuestos pueden administrarse por vía intramuscular o subcutánea a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente de 0.2 a 10 mg/kg7día administrados en una sola dosis o en hasta tres dosis divididas. Los compuestos activos de la invención también pueden formulares en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contiene bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o por inhalación, los compuestos activos de la invención conveniente se suministran en forma de solución o suspensión desde un recipiente de pulverización con bomba que se aprieta o bombea por el paciente o como una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando válvula para suministrar una cantidad medida. El resipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución suspención del compuesto activo. Puede formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o ¡nsuflador que contenga una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón, Para administración ocular tópica, puede emplearse la aplicación directa en el ojo afectado en forma de una formulación como gotas oculares, aerosol, geles o pomadas, o pueden incorporarse en colágeno (tal como poli-2-hidroxietilmetacrilato y co-pol'meros del mismo) o un soporte polimérico hidrófilo. Los materiales también pueden aplicarse como lentes de contacto o a través de un depósito local como una formulación subconjuntival. Para la administración intraorbital, normalmente, se prepara una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Pueden emplearse soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en una solución o suspención acuosa (tamaño de partículas menor de 10micrómetros). Las soluciones acuosas deben ajustarse convenientemente y tamponarse, preferiblemente a un pH entre 5 y 8, si es necesario, y el diluyente líquido primero debe hacerse ¡sotónico. Pueden añadirse pequeñas cantidades de polímeros para aumentar la viscosidad o para la liberación sostenida (tales como polímeros de celulosa, dextrano, polietilenglicol o ácido algínico). Estas soluciones son adecuadas para fines de inyección intraorbital. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. En el caso de los animales, los compuestos pueden administrarse por vía intraorbital a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente de 0.2 a 10 mg/kg/día administrados en una sola dosis o en hasta tres dosis divididas. Como ocurre con las otras vías de administración y las formas de dosificación correspondientes descritas en este documento, también se formulan convenientemente formas de dosificación destinadas para administración oral para proporcionar la liberación controlada, sostenida y/o retrasada del ingrediente activo. Típicamente, esto incluiría comprimidos, cápsulas y multiparticulados orales de liberación retrasada, así como comprimidos y cápsulas con recubrimiento entérico que previenen la liberación y adsorción del ingrediente activo en el estómago del paciente y facilitan la liberación entérica distal con respecto al estómago, es decir, en el intestino. Otras formas de dosificación oral típicas incluirían comprimidos, cápsulas y multiparticulados orales de liberación sostenida que proporcionan la liberación sistémica del ingrediente activo de una manera controlada durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, un período de 24 horas. Cuando se requiere o es deseable la liberación rápida del ingrediente activo, puede prepararse una forma de dosificación oral de liberación controlada en forma de un comprimido de disolución rápida, que preferiblemente también incluiría formas de sal y muy solubles del ingrediente activo. Los siguientes ejemplos ¡lustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por millón (d) y hacen referencia a la señal de estabilización de deuterio del disolvente de la muestra (deutericloroformo a menos que se especifique otra cosa). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de 32-36 mm y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar rendimientos. Concentración a presión reducida o al vacío significa que se usó un rotavapor.

EJEMPLO 1 1 -f 6-G1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi1piridin-3-il>-1 ,7,9- triazaespiroF4,51decano-6,8,10-triona A un matraz secado a la llama se le añade etanol (6 mi) y sodio metal cortado recientemente (62.4 mg, 2.71 mmoles). La solución se agita hasta que se hace homogénea. Se añade urea recristalizada (98 mg, 1.63 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añade éster dietílico del ácido 1-{6-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]piridin-3-il}pirrolidin-2,2-dicarboxílico (0.54 mmoles) y la solución se callenta a 80°C durante 30 minutos, después se enfría a 50°C y se agita durante 16 horas. La reacción después se interrumpe por la adición de 10 mi de agua y se añade ácido clorhídrico 1 N para ajusfar el pH a 5. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavan con cloruro sódico saturado, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío para producir el producto bruto. Este material se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (purificación ISCO MPLC, 30 minutos, gradiente de acetato de etilo al 50-100%, columna ultrarrápida Biotage 40s), proporcionando 1-{6-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-ilox¡]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8-10-triona.

Preparación 1 : éster dietílico del ácido 1-{6-ri-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxnpiridin-3-il)pirrolidin-2,2-dicarboxílico Se prepara éster dietílico del ácido 1-{6-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]piridin-3-il}pirrolidin-2,2-dicarboxílico disolviendo éster dietílico del ácido 2-{6-[1 -(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-¡loxi]pirid¡n-3-ilamino}malónico (9.25 mmoles) en dimetiiformamida (90 mi), seguido de la adición de 1 ,3-dibromopropano (938 µ?, 9.25 mmoles) y carbonato de cesio (6 gramos, 18.5 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 24 horas a 48 horas. La mezcla se filtra a través de celita y después se concentra al vacío mientras se calienta a 55°C para retirar la dimetiiformamida (destilando azeotrópicamente con tolueno). El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (purificación ISCO MPLC, 40 minutos, gradiente de acetato de etilo al 0-50%, columna ultrarrápida Biotage 40m), proporcionando el compuesto del título.

Preparación 2: éster dietílico del ácido 2-(6-ri-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxnpiridin-3-ilamino)malónico Se prepara éster dietílico del ácido 2-{6-[1-(4-fluorofenil)-1 H-¡ndazol-5-ilox¡]pir¡din-3-ilamino}maIónico combinado 6-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]pir¡din-3-ilamina (11 .4 mmoles); malonato de bromodietilo (1 1.4 mmoles) y N,N-d¡metilanil¡na ( 1.4 mmoles) en un matraz secado a la llama y se calienta a 70°C durante 3.5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se adsorbe en gel de sílice y se purifica por cromatografía (elución en gradiente, acetato de etilo-hexanos), produciendo el compuesto del título.

Preparación 3: 6-ri-(4-Fluorofenil)-1 Hindazol-5-iloxflp¡ridín-3-ilamina A una solución de 1-(4-Fluorofenil)-5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-1 H-indazol (0.28 g, 0.79 mmoles) en 10 mi de metanol se le añaden 10 mi de acetato de etilo y 30 mg de óxido de platino (IV). Después de agitar a una presión de 344, 737 kPa de H2 durante 3 horas, la mezcla se filtra a través de una capa de celita y se concentra al vacío, produciendo 0.25 g de 6-[1-Fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]piridin-3-ilamina e forma de un sólido incoloro. H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 8.96 (d, H, J= 2.8 Hz), 8.58 (dd, 1 H, J= 2.8, 9.2 Hz), 8.25 (s, 1 H), 7.6-7.8 (m, 3H), 7.66 (1 H, d, 2.4 Hz), 7.3-7.2 (m, 3H)m 7.19 (d, 1 H, J=9.2 Hz) ppm.

Preparación 4: 1 -(4-Fluorofenil)-5-(5-nitropiridin-2-ilox¡)-1 H-indazol A una solución de 5-(5-n¡tropir¡din-2-iloxi)-1 H-indazol (1.0 g, 3.9 mmoles) en 15 mi de DMSO se le añadió acetato de cobre (II) (0.71 g, 3.9 mmoles), tamiz molecular 4A en polvo (0.2 g), ácido 4-fluorofenilbórico (0.60 g, 4.3 mmoles) y trietilamina (2.7 mi, 20 mmoles). La mezcla resultante se agitó a una atmósfera de oxígeno durante 3 días. Después de filtrar a través de un lecho corto de Celita y gel de sílice, la mezcla se concentro al vacío, se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo-hexanos al 0-20%, produciendo 0.28 g de 1-(4-Fluorofenil)-5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-1 H-indazol en forma de un jarabe incoloro. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 8..17 (s, 1 H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.61 (d, 1 H, J=2.8 Hz9, 7.39 (d, 1 H, J=2.0 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.77 ( H, d, J=8.8 Hz) ppm.

Preparación 5: 5-(2-N¡tropiridin-2-iloxi)-1 H-indazol A una mezcla de 2-metil-4-(5-nitropiridin-2-iloxi)fenilamina (10 g, 41 mmoles), acetato potásico (17 g, 160 mmoles), anhídrido acético (17 g, 160 mmoles y tolueno (140 mi) a 80°C se le añadió gota a gota mediante un embudo de adición nitrito de isoamilo (9.6 g, 82 mmoles). Después de agitar durante 24 horas a 80°C, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se trató con metanol (120 mi) que contenía 12 mi de hidróxido amónico concentrado. Después de calentar a reflujo durante 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano, produciendo 2,2 g de 5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-1H-indazol en forma de un sólido naranja. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 8.96 (d, 1 H, J=2.4 Hz), 8.56 (dd, 1 H, J= 2.8, 9.2 Hz), 8.05 (s, 1 H), 7.60 (1 H, d, 8.8 Hz), 7.56 (m, 1 H), 7.21 (dd, 1 H, J= 2.0, 8.8 Hz), 7.13 (d, 1 H, 9.2 Hz) ppm.

Preparación 6: 2-Metil-4-(5-nitropiridin-2-iloxi)-fenilamina A una mezcla de m-cresol (25.8 g, 0.21 mmol), 2-cloro-5-nitropiridina (30 g, 0.18 mol) y etanol (600 mi) se le añadió hidróxido potásico (12 g, 0.21 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a reflujo. Después de retirar el etanol al vacío, la mezcla se trituró con NaOH acuoso 0.1 M, se filtró y los sólidos se lavaron con NaOH 0.1 M y agua, produciendo 43 g de 2-metil-4-(5-nitropiridin-2-iloxi)-fenilamina. H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 9.05 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 8.47 (dd, 1H, J= 2.8, 9.2 (Hz), 6.97 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 6.8-6.9 (m, 3H), 2.26 (s, 3H) ppm. 3 EJEMPLO 2 4-{5-r5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-espiror4,51dec-1 -il)-pirid¡n-2-iloxi1- indazol-1 -il)-benzonitrilo A un matraz secado a la llama se le añade etanol (6 mi) y sodio metal cortado recientemente (62.4 mg, 2.71 mmoles). La solución se agita hasta que se hace homogénea. Se añade urea recristalizada (98 mg, 1.63 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añade éster dietílico del ácido 1-{6-[1-(4-ciano-fenil)-1 H-indazol-5-iloxi]piridin-3-il}pirrolidin-2,2-dicarboxílico (0.51 mmoles) y la solución se calienta a 80°C durante 30 minutos, después se enfría a 50°C y se agita durante 16 horas. La reacción después se interrumpe por la adición de 10 mi de agua y se añade ácido clorhídrico 1 N para ajusfar el pH a 5. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 2 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavan con cloruro sódico saturado, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío para producir el producto bruto. Este material se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (purificación ISCO MPLC, 30 minutos, gradiente de acetato de etilo al 50-100%, columna ultrarrápida Biotage 40s), proporcionando 1-{6-[1-(4-c¡ano-fenil)-1H-indazol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triaza-espiro[4,5]decano-6,8, 10-triona.

Preparación 1 : Ester dietílico del ácido 1-{6-r -(4-cianofenil)-1 H-índazoí-5-iloxnpiridin-3-il}-pirrolid¡n-2,2-dicarboxílico Se prepara éster dietílico del ácido 1-{6-[1-(4-Fluorofenil)-1 H-indazol-5-ilox¡]piridin-3-il}-pirroIidin-2,2-dicarboxílico disolviendo éster dietílico del ácido 2-{6-[1-(4-Fluorofenil)-1 H-indazol-5-iloxi]piridin-3-ilamino}-malónico (9.25 mmol) en dimetilformamida (90 mi), seguido de la adición de 1 ,3-dibromopropano (935 µ?, 9.25 mmoles) y carbonato de cesio (6 gramos, 18.5 mmoles9. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 24 horas a 48 horas. La mezcla se filtra a través de celita y después se concentra al vacío mientras se calienta a 55°C para retirar la dimetilformamida (destilando azeotrópicamente con tolueno). El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (purificación ISCO MPLC, 40 minutos, gradiente de acetato de etilo al 0-50%, columna ultrarrápida Biotage 40m), proporcionando el compuesto del título.

Preparación 2: éster dietílico del ácido 2-(6-F1-(4-cianofeníl)-1 H-indazol-5-iloxi1piridin-3-ilamino)-malónico Puede prepararse éster dietílico del ácido 2-{6-[1-(4-ciano-fenil)-1 H-indazol-5-iloxi]p¡ridin-3-ilamino}-malónico combinado 4-[5-(5-aminopiridin-2-¡loxi)-índazol-1 -il]-benzonitrilo ( .4 mmoles), malonato de bromodietilo (11.4 mmoles) y N,N-d¡metilanilina (11.4 mmoles) en una matraz secado a la llama y se calienta a 70°C durante 3.5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se absorbe en gel de sílice y se purifica por cromatografía (elución en gradiente, acetato de etilo-hexanos) produciendo el compuesto del título.

Preparación 3: 4-í5-(5-amino-piridin-2-iloxi)-indazol-1-ill-benzonitrilo A una solución de 4-[5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-¡ndazol-1-¡l]-benzonitrilo (0.79 mmoles) en 10 mi de metanol se le añadieron 10 mi de acetato de etilo y 30 mg de óxido de platino (IV). Después de agitar a 344.737 kPa de H2 durante 3 horas la mezcla se filtra a través de una capa de celita y se concentra al vacío, produciendo 0.25 g de 4-[5-(5-amino-piridin-2-iloxi)-indazol-1 -il]-benzon¡trilo.

Preparación 4: 4-r5-(5-n¡tropiridin-2-iloxi)-indazol-1 -illbenzonitrilo A Una solución de 5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-1 H-indazol (1.0 g, 3.9 mmoles) en 15 mi de DMSO se le añadieron acetato de cobre (II) (0.71 g, 3.9 mmoles), tamiz molecular 4A en polvo (0.2 g), ácido 4-cianofenilbórico (4.3 mmoles) y trietilamina (2.7 mmoles). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de oxígeno durante 3 días. Después de filtrar a través de un lecho corto de celita y gel de sílice, la mezcla se concentró al vacío, se absorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo-hexanos al 0-20% produciendo 4-[5-(5-nitropiridin-2-ilox¡)¡ndazol-1-iljbenzonitrilo.

EJEMPLO 3 1 -G6-(1 -piridin-3-il-1 H-indazoI-5-iloxi)p¡ridin-3-il)-1 ,7,9-triaza- espiror4,51decano-6,8,10-triona A un matraz secado a la llama se le añade etanol (6 mi) y sodio metal cortado recientemente (62.4 mg, 2.71 mmoles). La solución se agita hasta que se hace homogénea. Se añade urea recristalizada (98 mg, 1.63 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añade éster dietílico del ácido 1-6-(1-piridin-3-il-1 H-indazol- 5-iloxi)-pirid¡n-3-il]pirrolidin-2,2-dicarboxílico (0.54 mmoles) y la solución se calienta a 80°C durante 30 minutos, después se enfría a 50°C y se agita durante 16 horas. La reacción después se interrumpe por la adición de 10 mi de agua y se añade ácido clorhídrico 1 N para ajusfar el pH a 5. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavan con cloruro sódico saturado, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío para producir el producto bruto. Este material se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (purificación ISCO MPLC, 30 minutos, gradiente de acetato de etilo al 50-100% columna ultrarrápida Biotage 40s), proporcionando 1-[6-(1-piridin-3-il-1 H-indazol-5-iloxi]pirid¡n-3-il}-1 ,7,9-triaza-espíro[4,5]decano-6,8,10-tr¡ona.

Preparación 1 : éster dietílico del ácido 1-["6-(1-piridin-3-il-1 H-indazot-5-iloxnpiridin-3-il1pirrolidin-2.2-dicarboxí [co Puede prepararse éster dietílico del ácido 1-[6-(1-piridin-3-il-1 H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il]pirrolidin-2,-dicarboxílico disolviendo éster dietílico del ácido 2-[6-(1 -piridin-3-il-1 H-indazol-5-iloxi)p¡ridin-3-ilamino]malónico (9.25 mmoles) en dimetilformamida (90 mi), seguido de la adición de 1 ,3-dibromopropano (938 µ?, 9.25 mmoles) y carbonato de cesio (6 gramos, 18.5 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 24 horas a 48 horas. La mezcla se filtra a través de celita y después se concentra al vacío mientras se calienta a 55°C para retirar la dimetilformamida (destilando azeotrópicamente con tolueno). El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (purificación ISCO PLC, 40 minutos, gradiente de acetato de etilo al 0-50%, columna ultrarrápida Biotage 40m), proporcionando el compuesto del título.

Preparación: 2 éster dietílico del ácido 2-f6-(1-piridin-3-il- H-indazol-5-¡lox0pir¡d¡n-3-¡lamino1-malónico Puede prepararse éster dietílico del ácido 2-[6-(1-piridin-3-il-1 H-indazol-5-iloxi)piridin-3-ilamino}-malónico combinando 5-(5-amino-piridin-2-iloxi)-1-piridin-3-il-qH-indazol (1 1.4 mmoles), malonato de bromodietilo (11.4 mmoles) y N,N-dimetilanilina (1 1.4 mmoles) en una matraz secado a la llama y se calienta a 70°C durante 3.5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se absorbe en gel de sílice y se purifica por cromatografía (elución en gradiente, acetato de etilo-hexanos), produciendo el compuesto del título.

Preparación 3: 5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-1-piridin-3-il-1 H-indazol A una solución de 5-(5-n¡tropiridin-2-iloxi)-1-piridin-3-il-1 H-indazol (0.79 mmoles) en 10 mi de metanol se le añadieron 10 mi de acetato de etilo y 30 mg de óxido de platino (IV). Después de agitar a 344.737 kPa de H2 durante 3 h la mezcla se filtra a través de una capa de celita y se concentra al vacío, produciendo 0.25 g de 5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-1-piridin-3-il-1 H-indazol.

Preparación 4: 5-(5-nitropiridin-2-iloxQ-1 -piridin-3-il-1 H-indazol A una solución de 5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-1 H-idnazol (1.0 g, 3.9 mmoles) en 15 mi de DMSO se le añadieron acetato de cobre (II) (0.71 g, 3.9 mmoles), tamiz molecular 4A en polvo (0.2 g), ácido 3-piridilbórico (4.3 mmoles) y trietilamina (2.7 mi, 20 mmoles). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de oxígeno durante 3 días. Después de filtrar a través de un lecho corto de celita y gel de sílice, la mezcla se concentró al vacío, se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo-hexanos al 0-20%, produciendo 5-(5-nitrop¡ridin-2-iloxi)-1-piridin-3-il-1 H-indazol.

EJEMPLO 4 1-r6-(1-metil-1 H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il1-1 ,7,9-triazaespiror4,51decano 6,8,10-triona A un matraz secado a la llama se le añade etanol (6 mi) y sodio metal cortado recientemente (62.4 mg, 2.71 mmoies). La solución se agita hasta que se hace homogénea. Se añade urea recristalizada (98 mg, 1.63 mmoies) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añade éster dietílico del ácido 1-[6-(1-piridin-3-il-1 H-indazol-5-iloxi)pir¡d¡n-3-il]pirrolidin-2,2-dicarboxílico (0.54 mmoies) y la solución se calienta a 80°C durante 30 minutos, después se enfría a 50°C y se agita durante 16 horas. La reacción después se interrumpe por la adición de 10 mi de agua y se añade ácido clorhídrico 1 N para ajustar el pH a 5. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3xz20 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavan con cloruro sódico saturado, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío para producir el producto bruto. Este material se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (purificación ISCO MPLC, 30 minutos, gradiente de acetato de etilo al 50-100%, columna ultrarrápida Biotage 40s), proporcionando 1-[6-(1-metil- H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triaza-espiro[4,5]decano-6,8,10-triona.

Preparación 1 : éster dietílico del ácido 1-r6-(1-metil-1 H-indazol-5-iioxi)p¡ríd¡n-3-iilpirrolidin-2,2-dicarboxíl¡co Puede prepararse éster dietílico del ácido 1-[6-(1-metil-1 H-indazol-5-iloxi)p¡ridin-3-il]pirrolidin-2,2-dicarboxílico disolviendo éster dietílico del ácido 2-[6-(metil-1 H-indazol-5-¡loxi)piridin-3-ilamino]malónico (9.25 mmoies) en dimetilformamida (90 mi), seguido de la adición de 1 ,3-dibromopropano (938 µ?, 9.25 mmoies) y carbonato de cesío (6 gramos, 18.5 mmoies). La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 24 horas a 48 horas. La mezcla se filtra a través de celita y después se concentra al vacío mientras se calienta a 55°C para retirar la dimetilformamida (destilando azeotrópicamente con tolueno). El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (purificación ISCO MPLC, 40 minutos, gradiente de acetato de etilo al 0-50%, columna ultrarrápida Biotage 40 m), proporcionando el compuesto del título.

Preparación 2: éster dietílico del ácido 2-f6-(1-metil-1 H-indazol-5-¡lox¡)pirid¡n-3-ilaminolmalónico Puede prepararse éster dietílico del ácido 2-[6-(1-metil-1 H-indazol-5-iIoxi)pir¡din-3-ilamino]malón¡co combinando 5-(5-amino-piridin-2-iloxi)-1-metil-1 H indazol (1 1.4 mmoies), nalonato de bromodietilo (11.4 mmoies) y N,N-dimet¡lanilina (11.4 mmoies) en un matraz secado a la llama y se calienta a 70°C durante 3.5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se adsorbe en gel de sílice y se purifica por cromatografía (elución en gradiente, acetato de etilo-hexanos), produciendo el compuesto del título.

Preparación 3: 5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-1-metil-1 H-indazol A una solución de 5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-1-1 H-indazol (0.79 mmoles) en 10 mi de metanol se le añadieron 10 mi de acetato de etilo y 30 mg de óxido de platino (IV). Después de agitar en 344.737 kPa de H2 durante 3 h, la mezcla se filtra a través de una capa de celita y se concentra al vacío, produciendo 0.25 g de 5-(5-amino-piridin-2-iloxi)-1-met¡l-1 H-indazol.

Preparación 4: 5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-1-metil-1 H-indazol A una solución de 5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-1 H-indazol (1.0 g, 3.9 mmoles) en 15 mi de DMF se le añadieron hidruro sódico (3.9 mmoles) y yoduro de metilo (20 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente a 50°C durante 1-6 horas. La mezcla se diluye con agua, se extrae 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran al vacío. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo-hexanos, produjo 5-(5-nitropiridin-2-ilox¡)-1 -metil-1 H-indazo!. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas modalidades particulares de la misma, los especialistas en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, eliminaciones o adiciones de los procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, pueden ser aplicables dosificaciones eficaces distintas de las dosificaciones particulares mostradas anteriormente en este documento como una consecuencia de las variaciones en la respuesta del mamífero a tratar para cualquiera de las indicaciones de los compuestos de la reivindicación indicados anteriormente. Análogamente, las respuesta farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo de los compuestos activos particulares seleccionados o, cuando estén presentes, de los vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y modo de administración empleado y tales variaciones o diferencias en los resultados están contempladas de acuerdo con los objetivos y prácticas de la presente invención. Por lo tanto, se pretende que la invención esté definida por el alcance de las reivindicaciones adjuntas y que tales reivindicaciones se interpretan tan ampliamente como sea razonable. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Un compuesto de fórmula: en la que dicho anillo X es un anillo heterocíclico de 5-7 miembros seleccionados entre el grupo compuesto por: donde cada línea a trazos representa un doble enlace opcional; donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R1 , R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno alquilo (C-|-C4), alquenilo (C C4), alquinilo (CrC4), arilo (C6-C-|0), heteroarilo (Ci-C10), cicloalquilo (C3-C6) y heterociclilo (C1-C10); donde cada uno de dichos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R 3 alquilo (C C4), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo (CrC10) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con 1 a 3 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre halo, alquilo (CrC4), alcoxi (C C4), -CH, -OH y -NH2; donde cada uno de dichos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R 0, R11, R12 y R13 heteroarilo (C C10) y heterociclilo (CrCio), puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de nitrógeno del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional seleccionado independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C-|-C4), y alquil (C C4)-(C=0)-; A es arilo (C6-Ci0) o heteroarilo (C2-Ci0), donde dicho arilo o heteroarilo (C2-C10), puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos susutituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F; CL, Br, CN, OH, alquilo (Ci-C4), perfluoroalquilo (CrC4), perfluoralcoxi (Ci-C4), alcoxi (C1-C4) y cicloalquiloxi (C3-C8); Y se selecciona entre el grupo compuesto por un enlace, -O-, -S-, >C=0, >S02, >S=0, -CH2 O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, S02CH2-, >NR14, [N(R14)]CH2, CH2[N(R14)]-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -[N(R14)]- S02- Y -S02[N(R14)]-; R 4 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo (C1-C4); B es un heterociclilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; donde un átomo de nitrógeno de B está unido a un átomo de carbono de G; con la condición de que el grupo -B-G no sea metilazetidinilo o metilpiperidinilo; donde dicho B puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a dos sustituyentes por anillos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C C4), perfluoroalquilo (C C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-oxi, arilo (Ce-Cío), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C Ci0) y heterociclilo (C C 0); G es alquilo (C-1-Ce) o R15 -(CR 6R17)P-; p es un número entero de cero a cuatro; donde dicho G alquilo (Ci-C6) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por alquilo (C-i-Ce) seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -NH2, alquil (C C4) -NH-, [alquil (CrC )]2-N- y cicloalquil (C3-C8)-oxi; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo (C3-C8), arilo (Cedo), heteroarilo (C Ci0) y heterociclilo (C Ci0); donde cada uno de los dichos R15 arilo (C6-Cio), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C-1-C10) y heterociclilo (d-C-10), puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C C ), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C-i-C4), alcoxi (d-C^-alquilo (Ci-C4), -NH2, alquil (CrC4)-NH-, [(alquil (C C )]2-N-y cicloalquil (C3-C8) -oxi; donde cada un o de los dichos R 5 cicloalquilo (C3-C3) y heterociclilo (C1-C10) también puede estar opcionalmente sustituido por oxo; donde cada uno de R 5 heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10) puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de nitrógeno del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional seleccionado independiente entre el grupo compuesto por alquilo (C-i-C4) y alquil (C1-C4)-(C=0)-; cada uno de R16 y R17 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquil (C1-C4); o R16 y R17 opcionalmente pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; o una sal farmacéutica aceptable del mismo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es un anillo heterocíclico (de 5 a 7 miembros) saturado monocíclico que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno de anillo condensado con un anillo aromático de seis miembros.

3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el grupo -Y-B-G tiene las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque B se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo (de 5 a 7 miembros) monocíclico parcialmente saturado que contiene al menos un átomo de nitrógeno; un anillo heterocíclico (de 5 a 7 miembros) parcialmente saturados que contienen al menos un átomo de nitrógeno condensado con un anillo aromático de seis miembros; un anillo heterocíclico (de 5 a 6 miembros ) monocíclico aromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno; un anillo (de 5 a 6 miembros) aromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno condensado con un anillo de seis miembros aromáticos.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el grupo -Y-B-G-tienen las formulas seleccionadas entre el grupo compuesto por

6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el grupo -Y-B-G tienen las fórmulas seleccionadas entre el grupo compuesto por

7.- El compuesto de conformidad con cualquiera del las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque dicho G se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C-i-C6); -[R15 -(CR16R 7)P]-; donde p es cero; y -[R15 -(CR16R1T)P]-; donde p es un número entero de uno a cuatro.

8.- En el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R 5 se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F. Cl, Br, CN, OH, alquilo (C-i-C4), perfluoroalquilo (CrC4), perfluoroalcoxi (C C ), alcoxi (CrC4), alcoxi (C-i-C4)-alquilo (C1-C4), -NH2, alquil (C C4)-NH-, [(alquil (CrC4)]2 -N- y cicloalquil (C3-C8)-oxi; y donde dicho R15 cicloalquilo (C3-C8) también puede estar opcionalmente sustituido con oxo; arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (d-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C-|-C ), alcoxi (CrC ), alcoxi (Ci-C )-alquilo (C C4), -NH2, alquil (Ci-C4)-NH-, [(alquil (C C )]2-N- y cicloalquil (C3-C8)- oxi; heteroarilo (C1-C10) opcionalmente sustituidos sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC ), perfluoroalquilo (CrC4), perfluoroalcoxi (Ci-C ), alcoxi (Ci-C ), alcoxi (C C ) - alquilo (C C4), -NH2, alquil (C C4)-NH-, [(alquil (C C4)]2-N- y cicloalquil (C3-C8)-oxi; heteroarilo (C1-C10) opcionalmente sustituido sobre cualquira de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un sustituyente adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C C4), perfluoroalcoxi (C-i-C4), alcoxi (CrC4), alcoxi (C C4)-alquilo (Ci-C4), -NH2, alquil (Ci-C4)-NH-, [(alquil (C C4)]2-N- y cicloalquil (C3-C8-)-oxi; y donde dicho heteroarilo (C1-C10) también puede estar opcionalmente sustituido con oxo.

9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Y es -O-.

10..- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido; o heteroarilo (C-1-C10) opcionalmente sustituido; donde dicho arilo (C6-C10); o heteroarilo (C-pC-io) está opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono de anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o más sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C-i-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-oxi.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por: 1-[6-(1-isopropil-1 H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(2-isopropil-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 4-{5-[5-(6,8,10-trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)piridin-2-iloxi]indazol-2-il}-benzonitrilo; 1-{6-[2-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[2-(2-etoxietil)-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-tr¡azaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(4-flurofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6, 8,10-triona; 1-{6-[1-(4-flurofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquino¡in-6-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(4-flurofenil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi]pirid¡n-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6, 8,10-triona; 1-[6-(2-p¡ridin-3-il-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-¡l}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(4-flurofenil)-2,3-dihidro- H-isoindol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9- triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-piridin-3-iI-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-iloxi)-piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 0-triona; 1-{6-[2-(4-flurofenil)-2H-indazol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-piridin-3-il-1H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il}- ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-Noxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-tnaza-espiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[1 -(4-fluorofenil)-1 H-benzoimidazol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(4-fluorofenil)-1 H-indazoi-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 6-{7-[5-(6,8,10-trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4)5]dec-1-il)piridin-2-iloxi]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il}nicbtinonitrilo; 6-{5-[5-(6,8,10-trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)piridin-2-iloxi]-2,3-dihidroindol-1-il}-nicotinonitrilo; 1-[6-(2-piridin-3-il-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi)-pindin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 6-{6-[5-(6,8,10-trioxo- 1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1 -il)-piridin-2-iloxi]-3,4-dihidro-2H-inolin-1 -il}-nicotinonitrilo; 1 -[6-(1 -piridin^-il^.S^^-tetrahidro-l H-benzo[b]azepin-7-iloxi)pindin-3-il]- 1.7.9- triaza-espiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-piridin-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano- 6.8.10- triona; 6-{6-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloxi]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il}-nicotinonitrilo; 6-{5-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloxi]-1 ,3-dihidroisoindol-2-il}-nicotinonitrilo; 6-{5-[5-(6,8,10 rioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloxi]-indazol-1-ii}-nicotinonitrilo; 6-{5-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2- ilox¡]-indazoI-2-¡l}-n¡cotinonitrilo; 1 -[6-(2-Pirid¡n-4-il-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-¡loxi)-pir¡din-3-¡l]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-tr¡ona¡ 1-[6-(1-Piridin-4-il-1 H-benzoimidazol-5-iloxi)-pir¡din-3-il]-1 ,7,9-triazaesp¡ro[4,5]decano-6,8, 0-triona; 1-[6-(2-Piridin-4-il-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-6-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(2-Pir¡din-3-il- ,2,3,4-tetrah¡droisoqu¡nol¡n-6-ilox¡)pir¡din-3-il]-1 ,7,9-tr¡azaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1 -Piridin-4-il-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-iloxi)-piridin-3-¡l]-1 ,7,9-triazaesp¡ro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Pirid¡n-4-il-1 H-indazol-5-ilox¡)piridin-3-il]-1 ,7,9-tr¡azaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridin-3-il-1 H-benzoimidazol-5-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(1 -Piridin-4-il- ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-6-iloxi)-pir¡din-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6, 8,10-triona; 1-[6-(2-Piridin-4-il-2H-¡ndazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 , 7 ,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridin-3-ii-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-6-ilox¡)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 0-triona; 1-[6-(2-p-Tolil-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6, 8,10-triona; 1-[6-(2-p-Tolil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[2-(4- Clorofenil)-2H-indazol-5-ilox¡)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(4-Cloro-feni!)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-Piridin-2-il-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-Piridin-2-il-2H-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi)p¡ridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(3- etoxipropil)-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9- triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(2 — Piridazin-3-il-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 0-triona; 1-[6-(1 -Isopropil-1 H-indazol-5-iloxi)piridin-3-N]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-lsopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 0-triona; 1-[6-(1-lsopropil-1 H-benzoimidazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 0-triona; 1-[6-(2-lsopropil-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-tnazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-lsopropil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-Piridin-2-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iloxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(2-Piridazin-3-il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoiin-6-iloxi)piridin-3-il]- 1.7.9- triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-lsopropil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-Piridazin-3-il,2,3-dihidro-1 H-isoindoI-5-iloxi)-pindin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(3-Metoxipropil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(3-Metoxipropil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-iloxi]pindin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[2-(4-Metoxifenil)-2H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-lsopropil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano- 6.8.10- triona; 1 -{6-[1-(3-Metoxipropil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridin-2-il-2,3,4-5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano- 6,8,10-triona; 1-[6-(1 -Piridazin-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-lsopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(2-p-Tolil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 4-{5-[5-(6,8l10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloxi]indazol-2-ol}benzonitrilo; 1-{6-[1-(4-Metoxifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[2-(4-Clorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 4-{6-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1 -il)-piridin-2-iloxi]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il}-benzonitrilo; 4-{5-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloxi]-2,3-dihidroindol-1-il}benzonitrilo; 1-{6-[1-(4-Metoxifenil)-1 H-benzoimidazol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[2-(4- etox¡fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 4-{6-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloxi]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-benzonitrilo; 1 -{6-[1 -(4-Metoxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi]piridin-3-iI}-1 .Q-tnazaespiro^.Sldecano-e.e.lO-triona; 4-{7-[5-(6,8, 0-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloxi]-2,3,4,5-tetradihidrobenzo[b]azepin-1-il}-benzonitrilo; 4-{5-[5-(6,8,10-Tnoxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1-iI)-piridin-2-ilox¡]-1 ,3-dihidroisoindol-2-il}benzonitrilo; 1-{6-[1-(4-Clorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10- triona; 1 -[6-(1 -p-Tolil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 4-{5-[5-(6,8,10-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1 -il)-piridin-2-iloxi]-benzoimidazol-1 -il}benzonitrilo; 1 -{6-[1 -(3-Metoxipropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 0-triona; 1 -{6-[1 -(4-Clorofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi]piridin-3-il}- ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-p-Tolil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-7-iloxi)-piridin-3-il]- 1.7.9- triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[2-(4-Metoxifenil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridazin-3-il-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-6-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(1-Piridin-2-il-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 4-{5-[5-(6,8, 0-Trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]dec-1 -il)-piridin-2-iloxi]indazol-1 -iljbenzonitrilo; 1 -[6-(1 -p-Tolil-1 H-indazol-5-iloxi-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[1 -(4-Metoxifenil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridazin-3-il-1 H-benzoimidazol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(1 -Piridazin-3-il-2,3-dihidro-1 H-indoÍ-5-iloxi)-pir¡d¡n-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1-Piridazin-3-il-1 H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano- 6.8.10- triona; 1-[6-(1-Piridin-2-il-1 H-benzoimidazol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-[6-(1 -Piridin-2-il-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi)piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -[6-(1 -Piridin-2- ¡1-1 H-indazol-5-iloxi)piridin-3-il}- ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(4-Metoxifenil)-1 H-indazol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(4-Clorofenil)-1 H-benzoimidazol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[1-(3- etoxipropil)-1 H-benzoimidazol-5-iloxi]piridin-3-il}- ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(3-Metoxipropil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8, 10-triona; 1 -{6-[1 -(3-Metoxipropil)-1 H-indazol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1-{6-[1-(4-Clorofenil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; 1 -{6-[1-(4-Clorofenil)- H-indazol-5-¡lox¡]p¡r¡d¡n-3-il}-1 ,7,9-tr¡azaespiro[4,5]decano-6,8,10-tr¡ona; 1-[6-(1-p-Tolil-1 H-benzimidazol-5-iloxi-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; y 1-[6-(1-p-Tolil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi-piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4,5]decano-6,8,10-triona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo compuesto por trastornos del tejido conjuntivo, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos/alérgicos, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades hepáticas/renales, trastornos de reproducción, trastornos gástricos, trastornos de la piel y cánceres en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz en tal tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13.- El uso de un compuesto de la reivinindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una afección seleccionada entre el grupo compuesto por trastornos del tejido conjuntivo, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos/alérgicos, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central (SNC) enfermedades hepáticas/renales, trastornos de reproducción, trastornos gástricos, trastornos de la piel y cánceres en un mamífero, incluyendo un ser humano. 14 - Una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección que puede tratarse por medio de la inhibición de metalproteinasas de matriz de un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz en tal tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para la inhibición de metaloproteinasas de matriz de un mamífero, incluyendo un ser humano.