MXPA03003735A

MXPA03003735A - Inhibidores de espiropirimidin-2,4,6-triona metaloproteinasas.

Info

Publication number: MXPA03003735A
Application number: MXPA03003735A
Authority: MX
Inventors: Martin James Wythes
Original assignee: Pfizer Prod Inc; Pfizer Products Inc
Priority date: 2000-10-26
Filing date: 2001-10-23
Publication date: 2003-07-28
Also published as: PE20020589A1; WO2002034753A3; EP1332146A2; SV2003000705A; ZA200302190B; CN1501937A; NO20031853L; PL366201A1; AP2001002318A0; HRP20030332A2; ECSP034567A; OA12529A; EA005762B1; IL154948A0; IS6762A; SK4972003A3; HN2001000244A; JP2004518635A; NO20031853D0; HUP0301577A2

Abstract

La presente invención se refiere a inhibidores de 5-espiropirimidin-2,4,6-triona metaloproteinasas de fórmula (ver fórmula) en la que el citado"A"es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros como se define en la memoria descriptiva, y a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de la inflamación, el cáncer y otras dolenci

Description

INHIBIDORES DE ESPIROPl I IDIN-2,4,6-TRlQNA ETALOPROTEINASAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores de 5-espirop¡rimidin-2,4,6-triona metaloproteinasas y a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de la inflamación, el cáncer y otras dolencias. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de metaloendopeptidasas de zinc, especialmente aquellas que pertenecen al tipo de metaloproteinasas de matriz (también llamadas MMP o matrixinas). La subfamilia MMP de enzimas contiene actualmente diecisiete miembros (MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 , MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 y MMP-20). Las MMP son bien conocidas en su mayoría por su papel en la regulación del recambio de proteínas de matriz extracelulares y como tales desempeñan importantes papeles en procesos fisiológicas normales, tales como la reproducción, el desarrollo y la diferenciación. Además, los MMP se expresan en muchas situaciones patológicas en las que aparece recambio de tejido conectivo anormal. Por ejemplo, MMP-13 una enzima con una potente actividad de degradación de colágeno de tipo II (el principal colágeno en cartílago), se ha demostrado que se sobreexpresa en cartílago osteoartrítico (Mitchell, et al., J. Clin. Invest. 97, 761 (1996)). Otras MMP ( MP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP- 2) se sobrexpresan también en cartílago osteoartrítico y se espera que la inhibición de algunas o todas de estas MMP decelere o bloquee la pérdida acelerada de cartílago típica en enfermedades articulatorias tales como osteoartritis o artritis reumatoide. Está reconocido que se expresan diferentes combinaciones de MMP en diferentes situaciones patológicas. Como tales, pueden preferirse inhibidores con selectividades específicas hacia MMP individuales para enfermedades individuales. Los inhibidores de metaloproteinasas de matriz son bien conocidos en la bibiliografía. Se ilustran inhibidores ácido hidroxámico de MMP en la publicación de patente europea 606,046, publicada el 13 de julio de 1994. Se indican varios inhibidores pirimidin-2,4,6-triona de MMP en la publicación PCT WO 98/58925, publicada el 30 de diciembre de 1998. La publicación PCT WO 00/47565, publicada el 17 de agosto de 2000, se refiere a ciertos inhibidores pirimidin-2,4,6-triona sustituidos con arilo de MMP. La solicitud no provisional de Estados Unidos 09/635156, presentada el 9 de agosto de 2000 (que reivindica prioridad de la solicitud no provisional de Estados Unidos 60/148547 presentada el 2 de agosto de 1999) se refiere a inhibidores pinmidin-2,4,6-triona sustituidos con heteroarilo de MMP. La solicitud provisional de Estados Unidos titulada "Inhibidores pirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasas", presentada el 26 de octubre de 2000, se refiere a ciertas pirimidin-2,4,6-trionas. Los ácido barbitúricos y los procedimientos para su preparación son bien conocidos en la técnica, véase por ejemplo Goodman y Gilman "The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics". 345-382 (Octava edición, McGraw-Hill, 1990), Cada una de las publicaciones y solicitudes anteriormente referidas se incorpora a la descripción adjunta como referencia en su totalidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula: en la que el citado "A" es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo constituido por: en las que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R 2 y R13 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Ci-C4), alquenllo (C1-C4), alquinilo (C C4), arilo (C6-Cio), heteroarilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C8) y heterocicülo (C1-C10); pudiendo estar cada uno de los citados alquilo (Ci-C4), arilo (C-6-C10), heteroarilo (C-i-C-io), cicloalquilo (C3-C8) y heterocicülo (Ci-C10) opcionalmente sustituido en cualesquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de formar un enlace adicional con 1 a 3 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C C4), -CN, -OH y -NH2; X es arilo {CQ-C^) Ó heteroarilo (C1-C10); Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, >C=0, >S02L >S=0, -CH2-, -CH20, -0(CH2)n-, -CH2S-, -S(CH2)n-, CH2SO-, -CH2SO2-, -SO(CH2)n-, S02(CH2)n-, -NR 4, -NR14(CH2)n-, -CH2[N(R14)]-, -CH2(CH2)n-, -CH=CH-, -C=C-, -[N(R14)]-S02- y -S02[N(R14)]-; n es un entero de uno a cuatro; R14 es hidrógeno o alquilo (C1-C4); Z se selecciona del grupo constituido por arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (CrC10) y heteroarilo (C1-C10), pudiendo estar uno o dos enlaces sencillos carbono-carbono reemplazados por dobles enlaces carbono-carbono; pudiendo estar cada uno de los citados X ó Z sustituido opcional e independientemente en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y cicloalquil (C3-C8)oxi; G es R15-(CR 6R17)P-; siendo G un sustituyente en cualquier átomo de carbono del anillo de Z capaz de formar un enlace adicional y estando orientado en una posición distinta de alfa respecto del punto de unión del anillo Z a Y; p es un entero de 0 a 4; R15 se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, -CN, -N02, OH, alquenilo (C C4), alquinilo (Ci-C4), perfluoroalquilo (CT C4), perfluoroaicoxi (Ci-C4), R18-, R18-0-, R18-alquil (C C4)-0-, R18-(C=0)-, R18-(C=O)-O-, R18-0-(C=0)-, R18-S-, R22-(S=0)-, R18-(S02)-, R22-(SO2)-(NR21)-, R19-(C=0)-(NR21)-, R22-0-(C=0)-(NR21), (R 9R20)N-, (R10R20)N-(SO2)-, (R19R20)N-(C=O)-, (R19R20)N-(C=O)-(NR21)- y (R19R20)N-(C=O) -O-; cada uno de R16 y R 7 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C4); ó R16 y R17 pueden tomarse opcionalmente conjuntamente con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 5 a 10 miembros; R 8, R19, R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C4), arilo (C6-Ci0), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10); pudiendo estar los citados restos arilo (C6-C-i0), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C-1-C10) y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con 1 a 3 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluroalquilo (CrC4), perfluoroaicoxi (C-i-C4), alcoxi (C1-C4), amino, alquil (Ci-C4)-NH-, [alquil (CrC4)]2-N- y cicloalquil (C3-C8)oxi; pudiendo estar los citados restos heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de hidrógeno capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo (CrC4) y alquil (C-1-C4)-(C=0)-; ó R 9 y R20 pueden tomarse opcionalmente conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros; ó R19 y R21 pueden tomarse opcionalmente conjuntamente con el átomo de nitrógeno, de carbono o de oxígeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros; R22 se selecciona del grupo constituido por alquilo (Ci-C4), arilo (C6-Cio), cicloalquilo (C3-C8),. heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C-10); pudiendo estar los citados restos arilo (C6-C-io), cicloalquilo (C3-CB), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, alquil (CrC^-NH-, [alquil (Ci-C4)]2-N- y cicloalquil (C3-C8)oxi; pudiendo estar los citados restos cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo (C1-C-10) opcionalmente sustituidos con oxo; pudiendo estar sustituidos los citados restos heteroarilo (CrC10) y heterociclilo (C1-C10) en cualquier átomo de nitrógeno capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo constituidos por alquilo (C1-C4) y alquil (CrC4)-(C=0)-; ó R y R 2 pueden tomarse opcionalmente conjuntamente con el átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros; ó las sales farmacéuticamente aceptables de éstos. La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosuifonato, bencenosulfonato, para-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). La invención se refiere también a sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida, son aquellos que forman sales de bases no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen, pero sin limitación, aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio y magnesio), amoniaco o sales de adición de aminas solubles en agua, tales como N-metilglucamina (meglumina) y alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. El término "un enlace", como se utiliza en la descripción adjunta en el grupo Y, significa que los grupos X y Z están conectados directamente a través de un enlace carbono-carbono de modo que forman anillos de arilo pendientes tales como el difenilo. Las líneas de puntos que se utilizan en cada una de los anillos heterocíclicos "A" de fórmulas a), b), c), g), h), i), k) y I) representan dobles enlaces opcionales. Las posiciones exactas de los dobles enlaces opcionales para cada uno de los anillos heterocíclicos "A" de fórmulas a), b), c), g), h), i), k) y I) son como se definen en la memoria descriptiva. Siempre que la línea de puntos se extienda entre dos átomos de carbono, un experto en la técnica comprenderá que los dos carbonos son tetravalentes y que el(los) sustituyente(s) adicional(es) (es decir, cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R1\ R12 o R13) puede(n) estar ausente(s). El término "alquilo", como se utiliza en la descripción adjunta, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con restos lineales o ramificados o combinaciones de éstos. Los grupos alquilo, siempre que aparecen, pueden estar opcionalmente con un sustituyente adecuado. El término "alquenilo", como se utiliza en la descripción adjunta, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo que contienen al menos una unión olefina y restos lineales, ramificados o combinaciones de éstos. El término "alquinilo", como se utiliza en la descripción adjunta, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo que contienen al menos una unión de triple enlace carbono-carbono y restos lineales, ramificados o combinaciones de éstos. El término "cicloalquilo", como se utiliza en la descripción adjunta, a menos que se indique otra cosa, incluye un anillo mono- o bicíclico (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexiio, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]-octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); que contiene opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definen a continuación, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (CrC4), aril (C6-Cio)oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi ó alquilo (C-1-C4), más preferiblemente fluoro, cloro, metilo, etilo y metoxi. El término "alcoxi", como se utiliza en la descripción adjunta, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" es como se definió anteriormente. El término "halo", como se utiliza en la descripción adjunta, a menos que se indique otra cosa, incluye flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúoro o cloro. El término "arilo", como se utiliza en la descripción adjunta, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la retirada de uno o más hidrógenos, tales como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados tales como fluoro, cloro ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-C6), aril (C6-C 0)oxi, cicloalquil (C3-C8)oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi ó alquilo (C Ce). El término "heteroarilo", como se utiliza en la descripción adjunta, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático mediante la retirada de uno o más hidrógenos, tales como bencímidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzooxazolilo, cromanilo, cinnolino, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo, estando el citado heteroarilo (C-i-C10) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y cicloalquil (C3-C8)oxi. Los grupos anteriores pueden estar unidos a C o unidos a N cuando sea posible. Por ejemplo, el pirrolilo puede ser pirrol-1 -ilo (unido a N) ó pirrol-3-¡lo (unido a C).

El término "heterociclilo", como se utiliza en la descripción adjunta, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico no aromático mediante la retirada de u no o más hidrógenos, tales como 3-azabibiclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1 .OJheptanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo dihidropiranilo, dihidrotienilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-ditianilo, hexahidroazepinilo, hexahidropirimidina, imidazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, morfilinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, quinolizinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo y tritianilo. Los grupos anteriores pueden estar unidos a C ó unidos a N cuando sea posible. Por ejemplo, el piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (unido a N) ó piperidin-4-ilo (unido a C). Los grupos anteriores, como derivados de los compuestos enumerados anteriormente, pueden estar opcionalmente sustituidos cuando esto sea posible por un sustituyente adecuado, tal como oxo, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C C-4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C-1-C4), alcoxi (C-i-C4), ó cicloalcoxi (C3-C8). La frase "un sustituyente adecuado" se pretende que signifique un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no anule la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Dichos sustituyentes adecuados pueden seleccionarse rutinariamente por los expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos halo, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos carboxi, grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo y similares. La frase "en una posición distinta de alfa respecto del punto de unión del anillo Z a Y", como se utiliza en la descripción adjunta, a menos que se indique otra cosa, se pretende que signifique una orientación química y farmacéuticamente aceptable del enlace que conecta el grupo Z al G (enlace Z-G) respecto del enlace que conecta el grupo Y al Z (enlace Y-Z). Dicha orientación relativa puede ser meta, en la que el enlace Z-G está en posición 1.3 respecto del enlace Y-Z. Otra orientación relativa puede ser para, en la que el enlace Z-G está en la posición 1.4 respecto del enlace Y-Z. Algunos compuestos de fórmula I contienen centros quirales, y por tanto existen en diferentes formas enantiométicas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos, enantiómeros, diastereoisomeros y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y mezclas de éstos. Los compuestos de la invención existen también en diferentes formas tautoméricas. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I. Los expertos en la técnica son bien conscientes de que el núcleo de pirimidin- 2,4,6-triona existe en forma de una mezcla de tautómeros en solución. Las diversas relaciones de tautómeros en forma sólida y líquida dependen de los diversos sustituyentes en la molécula, así como de la técnica de cristalización particular utilizada para aislar un compuesto. En una modalidad de la invención, se selecciona el anillo heterocíclico "A" de los compuestos de fórmula 1 de fórmulas a) ó b): en las que X es arilo (C6-C10), preferiblemente fenilo. En esta modalidad, Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, >C=0, -CH2-, -CH20-, -0(CH2)n-, -CH2CH2-, -CH=CH-, y -C=C-; siendo n 1 ó 2; Y se selecciona preferiblemente del grupo constituido por oxígeno, -OCH2- y -CH20-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene las fórmulas a) ó b), en las que X es arilo (C6-C10), preferiblemente fenilo. En esta modalidad, Y se selecciona del grupo constituido por azufre, >S02, >S=0, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2S02-, -SOCH2-, y -S02(CH2)n-, siendo n 1 ó 2; preferiblemente Y es azufre ó >S02. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene las fórmulas a) ó b), en las que X es arilo (C6-C10), preferiblemente fenilo. En esta modalidad, Y se selecciona del grupo constituido por CH2[N(R14)]-, >NR1 (CH2)n-, -S02[N(R14)]- y -[N(R1 )]-S02-, siendo R hidrógeno ó metilo; y siendo n 1 ó 2. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene las fórmulas a) ó b), en las que X es heteroarilo (C Ci0) seleccionado del grupo constituido por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzooxazolilo, cromanilo, cinnolino, furazanilo, furoplridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indoüzinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, y triazolilo, estando el citado heteroarilo (C-i-C-io) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C-1-C4) y cicloalquil (C3-Cs) oxi; preferiblemente se selecciona X del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; más preferiblemente, X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; lo más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y es un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, SO2, -OCH2, ó -CH2O-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-, ó -CH2O-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene las fórmulas a) ó b), en las que X es heteroarilo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzooxazolilo, cromanilo, cinnolino, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, y triazolilo, estando el citado heteroarilo (C1-C10) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C C4), alcoxi (CrC4) y cicloalquil (C3-C8) oxl; preferiblemente se selecciona X del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; más preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; lo más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por azufre, >S02, >S=0, -CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2-, y -S02(CH2)n-, siendo n 1 ó 2 e Y es preferiblemente azufre ó >S02. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene las fórmulas a) ó b), en las que X es heteroarilo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1- benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzooxazolilo, cromanilo, cinnolino, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, ¡ndazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolini!o, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolini!o, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, y triazolilo, estando el citado heteroarilo (C1-C10) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C-\-C ), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C-i-C4), alcoxi (C1-C4) y cicloalquil (C3-Cs) oxi; preferiblemente se selecciona X del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; más preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; lo más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por CH2[N(R14)]-, >NR14, -NR14(CH2)n-, -S02[N(R14)]- y -[N(R14)]-S02-, siendo R14 hidrógeno ó metilo y siendo n 1 ó 2. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula a), en la que X es heteroarilo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1 -benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzooxazolilo, cromanilo, cinnolino, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazoliio, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, y triazolilo, estando el citado heteroarilo (C Cio) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC4), perfluoroalquilo (C C4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), alcoxi (C1-C4) y cicloalquil (C3-C8) oxi; preferiblemente se selecciona X del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazoliio, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; más preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; lo más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2, y -CH2O-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-, ó -CH2O-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula a) como se definió en el párrafo anterior, siendo la línea de puntos en el anillo heterocíclico "A" un doble enlace. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula b), siendo X heteroarilo (C1-C-10) seleccionado del grupo constituido por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzooxazolilo, cromanilo, cinnolino, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, ¡ndolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, ¡soquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, y triazolilo, estando el citado heteroarilo (C1-C10) opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C-i-C4), perfluoroalcoxi (Cr C4), alcoxi (C1-C4) y cicloalquil (C3-C8) oxi; preferiblemente se selecciona se selecciona X del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; más preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; lo más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >SC«2, -OCH2, y -CH2O-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-, ó -CH20-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula b) como se definió en el párrafo anterior, siendo la línea de puntos en el anillo heterocíclico "A" un doble enlace.

En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula c): en la que X es heteroarilo (C-1-C10) seleccionado del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X se selecciona del grupo constituido por pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -0(CH2), y -CH20-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-, -CH20-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula c), siendo la línea de puntos en el anillo heterocíclico "A" un doble enlace, de modo que el anillo heterocíclico "A" de fórmula c) se selecciona del grupo constituido por: En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tien la fórmula d): en la que X es heteroarilo (C-I-C-IO) del grupo constituido por imidazolilo, isoatiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -0(CH2), y -CH2O-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-, ó -CH20-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula e): en la que X es heteroanlo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2- >S02, -OCH2- y -CH20-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-ó -CH2O-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula f): en la que X es heteroarilo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -0(CH2), y -CH20-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-, -CH2O-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula g): g) en la que X es heteroarilo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -0(CH2), y -CH20-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-, -CH20-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula g), como se definió en el párrafo anterior, siendo la línea de puntos en el anillo heterocíclico "A" un doble enlace. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula h): en la que X es heteroarilo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2-, y -CH20-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-ó -CH20-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula h), como se definió en el párrafo anterior, siendo la línea de puntos en el anillo heterocíclico "A" un doble enlace. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula i): en la que X es heteroarilo (C-I-C-IO) seleccionado del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2-, y -CH2O-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-ó -CH2O-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula i), siendo la línea de puntos en el anillo heterocíclico "A" un doble enlace, de modo que el anillo heterocíclico "A" de fórmula i) se selecciona del grupo constituido por: En una modalidad preferida de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula selecciona del grupo constituido por: en las que X es heteroarilo (C Cio) seleccionado del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pírimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pírimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2-, y -CH2O-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-ó -CH2O-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula j): en la que X es heteroarilo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pírimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pírimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2-, y -CH20-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2- ó -CH20-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula k): en la que X es hetéroarilo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2-, y -CH20-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2- ó -CH20-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula k) como se definió en el párrafo anterior, siendo la línea de puntos en el anillo heterocíclico "A" un doble enlace. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula I): en la que X es heteroarilo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por imidazolilo, ¡sotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2-, y -CH20-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-ó -CH2O-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula I), como se definió en el párrafo anterior, siendo la línea de puntos en el anillo heterocíclico "A" un doble enlace, de modo que el anillo heterocíclico "A" de fórmula I se selecciona de grupo constituido por: En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula m): en la que X es heteroarilo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2-, y -CH20-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-ó -CH2O-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula n): en la que X es heteroarilo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2-, y -CH20-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2- ó -CH20-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula o): en la que X es heteroarilo (C1-C-10) seleccionado del grupo constituido por imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; preferiblemente X es pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo. En esta modalidad Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2-, y -CH20-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-ó -CH2O-; más preferiblemente Y es oxígeno. En otra modalidad de la invención, cada uno de R1 , R2, R3, R4, R10, R1 , R12 y R13 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), arilo (C6-C10), heteroarilo (C Cio), cidoalquilo (C3-C8) y heterociclilo (C-j-C-??); pudiendo estar cada uno de los citados alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C10), cidoalquilo (C3-C8) y heterociclilo (C C4) opcionalmente sustituido en cualesquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de formar un enlace adicional con 1 a 3 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C C4), -CN, -OH y -NH2.

Una modalidad genérica o subgenérica de cada una de las modalidades anteriores son aquellos compuestos en los que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C-i-C4), arito (C6-C 0), heteroarilo (C6-Cio) y cicloalquilo (C3-C8). Una modalidad genérica o subgenérica preferida está dirigida a aquellas modalidades anteriores en las que cada uno de R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-C4), tal como metilo. En otra modalidad de la invención, cada uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C-i-C4), alquenilo (C1-C4), alquinilo (Ci-C4), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-Ce) y heterociclilo (C1-C10); pudiendo estar cada uno de los citados alquilo (C C4), arilo (C6-Cio), heteroarilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C8) y heterocicliclo (C-i-C10) opcionalmente sustituido en cualesquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de formar un enlace adicional con 1 a 3 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C-1-C4), -CN, -OH y -NH2. En otra modalidad de la invención, uno o dos de R5, R6, R7 y R8 es/son un grupo distinto de hidrógeno. En otra modalidad de la invención, R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (Ci-C4), arilo (C6-Cio), heteroarilo (C1-C-10), cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo (C1-C10).

En otra modalidad de la invención, R9 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C4), tal como metilo. En otra modalidad de la invención, Z es cicloalquilo (C3-C8) ó un heterociclilo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, N-metil-3-azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1 ,3-oxazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-oxazolidin-2,4-dion-5-ilo, 4,5-dihidro-1 ,2-oxazolidin-3-on-4-ilo, 1 ,3-tiazolidin-4-??-5-ilo, 1 ,3-tioazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1 ,3-imidazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1 ,2-pirazolidin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-4-??-5-ilo, tetrahidro-1, 3-oxazin-2,4-dion-5-ilo, morfolinilo, morfolin-3-on-2-ilo, morforin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-oxazin-3-on-2-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-4-??-5-ilo, tetrahidro-1, 3-tiazin-2,4-dion-5-ilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo, tiomorfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,2-d¡azin-3-on-4-ilo, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,3-diazin-2,4-dion-5-ilo, piperazin-2-on-3-ilo, piperazin-2,6-dion-3-ilo, tetrahidro-1, 3,4-t¡adiazin-5-on-6-¡lo, 5,6-dihidro-1 ,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,2,4-tnazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro,1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-ilo y 1 ,2,4-triazin-6-on-5-ilo. En esta modalidad, se selecciona preferiblemente Z del grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, N-metil-3-azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, N-metil-piperidinilo y morfolino. En esta modalidad, se selecciona Z más preferiblemente del grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. En esta modalidad, se selecciona lo más preferiblemente Z del gruo constituido por ciclopentilo , ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. En otra modalidad de la invención, Z es un heteroarilo (C-1-C10), seleccionado del grupo constituido por bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzooxazolilo, cromanilo, cinnolino, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinilniio, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, y triazolilo, más preferiblemente piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirazolilo, estando el citado heteroarilo (C1-C-10), opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (Ci-C4), perfluoroalcoxi (CrC4), alcoxi (C1-C4) y cicloalquil (C3-C8) oxi. En otra modalidad de la invención, X ó Z están sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Ci-C4), perfluoroalquilo (C-i-C4), perfluoroalcoxi (C-i- C ), alcoxi (C1-C4) y cicloalquil (C3-C8)oxi. En otra modalidad de la invención, tanto X como Z están sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno o dos sustituyentes seleccionados - independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (CrC4), perfluoroalquilo (d- C4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), alcoxi (C1-C4) y cicloalquil (C3-C8)ox¡. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR16R17)P-, siendo p 0; y R15 se selecciona del grupo constituido por halo, -CN y R18, seleccionándose el citado R18 del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C-i- C4), arilo (C6-C-10), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C-r C-io); pudiendo estar los citados restos arilo C6-C10), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo C1-C-10) opcionalmente sustituidos en cualesquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de formar un enlace adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C-1-C4), perfluoroalquilo (Cr C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, alquil (C-i-C4)-NH-, [alquil (Ci-C4)]2-N- y cicloalquil (C3-Cs)ox¡; pudiendo estar los citados restos cicloalqluilo (C3-Cs) y heterociclilo (C1-C-10) opcionalmente sustituidos con oxo; pudiendo estar sustituidos los citados restos heteroarilo (C1-C-10) y heterociclilo (C1-C10) en cualquier átomo de nitrógeno capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)- (C=0)-.

En otra modalidad de la invención, G es R 5-(CR 6R17)P-, siendo p de 0 a 4, preferiblemente de 1 a 2; R15 se selecciona del grupo constituido por halo, -CN, -N02, OH, aiquenilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), perfluoalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C C4), R18-, R18-0-, R18-alquil (C C4)-0-, R 8-(C=0)-, R 8-(C=0)-0-, R18-0-(C=0)-, R 8-S-, R22-(S=0)-, R18-(S02)-, R -(S02)-(NR21)-, R19-(C=0)-(NR21)-, R22-0-(C=0)-(NR21), (R19R20)N- (R19R20)N-(SO2)-, (R19R20)N-(C=O)-, (R19R20)N-(C=O)-(NR21)- y (R19R20)N-(C=O) -O-; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C4); R18 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (CrC4), arilo (Ce-C-io), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C-1-C10); pudiendo estar los citados restos arilo (C6-C 0), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C-1-C4), perfluroalquilo (C-1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4). alcoxi (C-1-C4), amino, alquil (C C4)- H-, [alquil (Ci-C4)]2-N- y cicloalquil (C3-C8)oxi; pudiendo estar sustituidos los citados restos cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente con oxo; pudiendo estar opcionalmente sustituidos los citados restos heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10) en cualquier átomo de hidrógeno capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo (C C4) y alquil (C1-C4)- (C=0)-. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR16R17)P-, siendo p 1 ; R15 se selecciona de (R19R20)N-, siendo cada uno de R16 ó R 7 independientemente hidrógeno; y siendo cada uno de R 9 y R20 hidrógeno o heteroarilo (C-i-C-io), tales como 2-oxazolilo, 2- pirazolilo ó 3-pirazolilo. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR16R17)P-, siendo p 1 ; R15 se selecciona de (R19R20)N-(C=O)-(NR2i), siendo cada uno de R16 ó R17 independientemente hidrógeno; y siendo cada uno de R19 y R20 alquilo (C1-C4) y tomándose conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros; y R23 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (Ci-C4). En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR 6R 7)P-, siendo p 1; R15 es R22-0-(C=0)-(NR21), siendo cada uno de R16 ó R17 independientemente hidrógeno; R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C1-C4); y R22 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C8), tales como metilo, etilo, propilo, butilo ó ciclobutilo. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR16R17)P-, siendo p 1; R 5 es R19-(C=0)-(NR21), siendo cada uno de R 6 y R 7 independientemente hidrógeno ó alquilo (C1-C4); R 9 y R21 se toman conjuntamente con el carbono o el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR 6R17)P-, siendo p 1 ; R15 es (R19R20)N-(C=O)-(NR21), siendo cada uno de R 6 y R17 independientemente hidrógeno ó alquilo (C1-C4); R19 y R21 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR16R17)P-, siendo p 1; R15 es R22-0-(C=0)-(NR21), siendo cada uno de R16 y R17 independientemente hidrógeno ó alquilo (C1-C4); R19 y R21 se toman conjuntamente con el nitrógeno ó el oxígeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR 6R 7)P-, siendo p preferiblemente de 1 a 4; R15 se selecciona del grupo constituido por halo, -CN y R18; siendo cada uno de R16 y R17 independientemente hidrógeno ó alquilo (C1-C4); seleccionándose el citado R18 del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C4), arilo (C6-Ci0), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (d-C10); y heterociclilo (C Ci0); pudiendo estar los citados restos arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C1-C10), y heterociclilo (C1-C-10) opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C-1-C4), alcoxi (CrC4), amino, alquil (Ci-C4)-NH-, [alquil (Ci-C4)]2-N- y cicloalquil (C3-Cs)oxi; pudiendo estar sustituidos los citados restos cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente con oxo; pudiendo estar sustituidos los citados restos heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C-1-C10) en cualquier átomo de nitrógeno capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo (C C4) y alquil (C C4)- (C=0)-. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR16R 7)P-, siendo p preferiblemente de 1 a 4; R15 se selección adel grupo constituido por R18; siendo cada uno de R16 y R17 independientemente hidrógeno ó alquilo (C1-C4); seleccionándose el citado R18 del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C1-C4). En otra modalidad de la invención,. G es R15-(CR16R17)P-, siendo p preferiblemente de 1 a 4; R15 se selecciona del grupo constituido por (R19R20)N-, (R 9R20)N-(C=O)-, (R 0R20)N-(SO2)-, (R19R20)N-(C=O)-(NR21)- y (R19R20)N-(C=O)-O-; siendo cada uno de R16 y R17 independientemente hidrógeno ó alquilo (C-i-C4); y R19 y R20 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros. En otra modalidad de la invención, G es R 5-(CR16R17)P-, siendo p preferiblemente de 1 a 4; R15 se selecciona del grupo constituido por R19-(C=0)-(NR21)-, (R19R20)N-(C=O)-(NR21), -NR 9R20, (R 9R20)N-(C=O)-(NR21)-R22 (S=0)-, R22-(S02)-(NR21)-, R22-O-(C=0)-(NR21)- y (R 9R20)N-(C=O)-O-; siendo cada uno de R16 y R17 independientemente hidrógeno ó alquilo (CrC4); seleccionándose cada uno de R19, R20 y R21 independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C-I-C4), arilo (C6-Cio), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C1-C10); y heterociclilo (C1-C10); pudiendo estar los citados restos arilo (C6-Cio), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C-1-C10), y heterociclilo (CrC 0) opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C-1-C4), amino, alquil (CTC4)-NH-, [alquil (C C4)]2-N- y cicloalquil (C3-C8)oxi; pudiendo estar sustituidos los citados restos cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo (Ci-C 0) opcionalmente con oxo; pudiendo estar sustituidos los citados restos heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10) en cualquier átomo de nitrógeno capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo (C-i-C4) y alquil (C1-C4)- (C=0)-; y R22 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C-1-C4), arilo (C6-Ci0), cicloalquilo (C3-C8),. heteroarilo (C C10) y heterociclilo (C-1-C10); pudiendo estar los citados restos arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C-1-C-10) y heterociclilo (CrC10) opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Ci-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, alquil (CrC4)-NH-, [alquil (C-|-C4)]2-N- y cicloalquil (C3-C8)oxi; pudiendo estar sustituidos los citados restos cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente con oxo; pudiendo estar sustituidos los citados restos heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10) en cualquier átomo de nitrógeno capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo constituidos por alquilo (C1-C4) y alquil (d-C4)-(C=0)-. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR16R17)P-, siendo p preferiblemente de 1 a 4; R15 se selecciona del grupo constituido por R19-(C=0)-(NR21)-, R19-0-(C=0)-(NR21)- y (R19R20)N-(C=O)-(NR21), siendo cada uno de R16 y R17 independientemente hidrógeno ó alquilo (CrC4); y R19 y R21 se toman conjuntamente con el nitrógeno, el carbono o el oxígeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR16R17)P-, siendo p 0; y G está orientado en una posición distinta de alfa respecto del punto de unión del anillo Z a Y. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR16R17)P-, siendo p 0; y G está orientado en una posición meta respecto del punto de unión del anillo Z a Y. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR16R17)P-, siendo p preferiblemente de 1 a 4, preferiblemente 1 ; y G está orientado en una posición distinta de alfa respecto del punto de unión del anillo Z a Y. En otra modalidad de la invención, G es R15-(CR16R17)P-, siendo p preferiblemente de 1 a 4, preferiblemente 1; y G está orientado en una posición meta respecto del punto de unión del anillo Z a Y. En otra modalidad preferida de la invención, uno o dos de R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12 y R 3 es un grupo distinto de hidrógeno. En otra modalidad preferida de la invención, cada uno de R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 es hidrógeno. En otra modalidad preferida de la invención, X ó Z no están sustituidos con ningún sustituyente opcional. En otra modalidad preferida de la invención, tanto X como Z no están sustituidos con ningún sustituyente opcional. En otra modalidad preferida de la invención, G es R15-(CR16R 7)P-, siendo p 0 y R 5 se selecciona del grupo constituido por halo, -CN y heteroarilo (C1-C10). Más preferiblemente, R15 es bromo, fluoro, -CN u oxadiazolilo, preferiblemente [1.3.4]oxadiazol-2-ilo. En otra modalidad preferida de la invención, G es R15- (CR16R17)P-, siendo p 0 ó 1 ; R15 es R18; cada uno de R16 y R17 es hidrógeno, y R18 es independientemente hidrógeno ó alquilo (Ci-C4), preferiblemente metilo. En otra modalidad preferida de la invención, G es R 5-(CR 6R17)P-, siendo p 0 ó 1 ; estando G orientado en posición para respecto del punto de unión del anillo Z a Y. En otra modalidad preferida de la invención, G es R15-(CR16R17)P-. siendo p 1; R15 es R19-(C=0)-(NR21)-; siendo cada uno de R 6 y R17 independientemente hidrógeno; R 9 es alquilo (C1-C4), más preferiblemente metilo, etilo ó butilo; o cicloalquilo (C3-C8), más preferiblemente ciclobutilo; y R21 es hidrógeno. En otra modalidad preferida de la invención, G es R15-(CR16R17)P-, siendo p 1 ; R 5 es heteroarilo (C1-C10), tal como 2- pirazolilo; y siendo cada uno de R16 y R17 independientemente hidrógeno. En otra modalidad preferida de la invención, el anillo heterocíclico "A" tiene la fómula a) ó b): en la que X es heteroarilo (C-|-C10) seleccionado del grupo constituido por pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo; e Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -OCH2- y -CH2O-; más preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2- ó -CH2O-; lo más preferiblemente Y es oxígeno. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula a) ó b), como se definieron anteriormente; X es heteroarilo (C1-C10) seleccionado del grupo constituido por pirazinilo, piridazinilo, piridilo y pirimidinilo; más preferiblemente X es piridinilo; lo más preferiblemente en la que el pirimídilo junto con el anillo "A" en el grupo Y-Z-G tiene la fórmula: en la que Y es un enlace, oxígeno, azufre, -CH2-, >S02, -0(CH2)- ó -CH20-; preferiblemente Y es oxígeno, -OCH2-, -CH20- ó -CH20-; más preferiblemente Y es oxígeno. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula a) ó b); X es piridinilo, lo más preferiblemente en la que el piridinilo, junto con el anillo "A" y el grupo Y-Z-G, tienen la fórmula a") ó b") como se definieron anteriormente; Y es oxígeno; Z es arilo (C6-C10), preferiblemente fenilo; G es 15-(CR16R17)P-, siendo p 1 ; R 5 es heteroarilo (C1-C10), tal como 2-pirazolilo; cada uno de R16 y R17 es independientemente hidrógeno ó alquilo (C1-C4), tal como metilo, preferiblemente hidrógeno; y en la que G está orientado en la posición para respecto del punto de unión del anillo Z a Y. Los compuestos más preferidos de la invención incluyen compuestos de fórmula !, en la que el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula a) ó b), como se definieron anteriormente; X es piridinilo, lo más preferiblemente en la que el piridinilo, junto con el anillo "A" y el grupo Y-Z-G, tienen la fórmula a") ó b") como se definieron anteriormente; Y es oxígeno; Z es arilo (C6-Cio), preferiblemente fenilo; G es R 5-(CR16R 7)P-, siendo p 0 y seleccionándose R del grupo constituido por hidrógeno, -CN, halo y oxadiazolilo; y en la que G está orientado en la posición para respecto del punto de unión del anillo Z a Y. Otros de los compuestos más preferidos de la invención incluyen compuestos de fórmula I, en la que el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula a) ó b), como se definieron anteriormente; X es piridinilo, lo más preferiblemente en la que el piridinilo, junto con el anillo "A" y el grupo Y-Z-G tienen la fórmula a") ó b") como se definieron anteriormente; Y es oxígeno; Z es arilo (C6-C 0), preferiblemente fenilo; G es R15-(CR16R 7)P-; siendo p 1 ; R15 es R19-(C=0)-(NR21)-; cada uno de R 6 y R17 es independientemente hidrógeno; R 9 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C8), tal como metilo, etilo, propilo, butilo ó ciclobutilo; R21 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno ó alquilo (C1-C4); y en la que G está orientado en la posición para respecto del punto de unión del anillo Z a Y. Se seleccionan otros compuestos de la invención del grupo constituido por: 1-[6-(4-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-¡Ifenox¡)pirid¡n-3-il]-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undecan-2,7,9,11-tetraona; 1-[6-(4-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,3,7,9-tetraazaespiro[4.5]decan-2,6,8,10-tetraona; 1-[6-(4-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,3,8,10-tetraazaespiro[5.5]undecan-2,7,9,11-tetraona; 4-[6-(4-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilfenoxi)piridin-3-il]-1,1-dioxo-1A6-tia-2.4.7.9- tetraazaes p¡ro[4.5]decan-3,6,8,10-tetraon a ; 1-[6-(4-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,3,7,9-tetraazaespiro[4.5]decan-2,4,6,8,10-pentaona; 1-[6-(4-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilfenoxi)piridin-3-il]-2,2-dioxo-2,2-dioxo-2A6-tia- ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-6,8,10-triona; 1-[6-(4-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilfenoxi)piridin-3-il]-2,2-d¡oxo-2A6-t¡a-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undecan-7,9, 11 -triona; 1-[6-(4-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-¡lfenoxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-6,8,10-triona; 1-[6-(4-ciclobutilmetoximetilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-tr¡azaespiro[4.5]decan-2,6,8,10-tetraona; 1 -{6-[4-(2-oxopirrolidin-1 -ilmetil)fenoxi]pir¡din-3-il}-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-2,6,8,10-tetraona; 1 -[6-(1 H-¡ndazol-5-ilox¡)p¡rid¡n-3-il]-1 ,7,9-triazaesp¡ro[4.5]decan-2,6,8,10-tetraona; 1 -[6-(4-fluorofenoxi)pirid¡n-3-il]-3-metil-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-2, 6,8,10-tetraona; 1-[6-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan- 2.6.8.10- tetraona; 4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-1 ,8,10-tr¡azaespiro[5.5]undec-1-il)p¡ridin- 2-iloxi]benzonitrilo; 1-[6-(4-etilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,8,10-tr¡azaespiro[5.5]undecan- 2.7.9.11- tetraona; N-{4-[5-(2)7,9, 1 1 -tetraoxo-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undec-1 -il)piridin-2-iloxi]bencil}-acetamida; 4-[5-(2,7,9,1 1-tetraoxo-1 ,8,10-triazaespiro[5.5}undec-1-il)piridin-2-iloxi]bencilamida del ácido azetidin-1-carboxílico; 1-[6-(4-pirazol-1-ilmetilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undecan-2,7,9,1 1-tetraona; 1-[6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undecan-2,7,9, 11 -tetraona; 1-[6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]-1 ,3,7,9-tetraazaespiro[4.5]decan-2,6,8, 10-tetraona; 1-[6-(4-etilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,3,7,9-tetraazaespiro[4.5]decan-2,6,8, 10-tetraona; 4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 ,3,7,9-tetra-azaespiro[4.5]dec-1 -il)piridin-2-iloxi]benzonitrilo; N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 ,3,7,9-tetra-azaespiro[4.5]dec-1 -il)piridin-2-iloxi]bencil}acetamida; 4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 ,3,7,9-tetra-azaespiro[4.5]dec-1 -il)piridin-2-iloxi]bencilamida del ácido azetidin-1 -carboxílico; 1-[6-(4-pirazol-1-ilmetilfenoxi)piridin-3-il]-1 , 3,7,9-tetraazaespiro[4.5]decan-2,6,8, 10-tetraona; 1-[6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]-1 ,3,8,10-tetraazaespiro[5.5]undecan-2,7,9, 1 -tetraona; 1 -[6-(4-etilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,3,8,10-tetraazaespiro[5.5]undecan-2,7,9,1 1-tetraona; 4-[5-(2, 7,9, 1 1-tetraoxo-1 ,3,8,10-tetraazaespiro[5.5]undec-1-il)piridin-2-iloxi]benzonitrilo; N-{4-[5-(2,7,9, 1-tetraoxo-1 ,3,8,10-tetrazaespiro-[5.5]undec-1-il)piridin-2-iloxi]bencil}-acetamida; 4-[5-(2,7,9,1 1-tetraoxo-1 ,3,8,10-tetra-azaespiro[5.5]undec-1 -il)piridin-2-iloxi]bencilamida del ácido azetidin-1 -carboxílico; 1 -[6-(4-pirazol-1 -iImetiIfenoxi)piridin-3-il]-1 ,3,8, 10-tetraazaespiro[5.5]undecan-2, 7,9,1 1 -tetraona; 4-[6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]-1 ,1 -dioxo-1A6-tia-2,4,7,9-tetraazaespiro[4.5]decan-3,6,8,10-tetraona; 4-[6-(4-etilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,1 -dioxo-1A6-tia-2,4,7,9-tetraazaespiro[4.5]decan-3,6,8,10-tetraona; 4-[5-(1 ,1 ,3,6,8,10-hexaoxo-1A6-tia-2,4,7,9-tetraazaespiro[4.5]dec-4-il)piridin-2-iloxi]benzonitrilo; N-{4-[5-(1 , 1 ,3,6,8,10-hexaoxo-1As-tia-2,4,7,9-tetraazaespiro[4.5]dec-4-ii)piridin-2-iloxi]bencil}acetamida; 4-[5-(1 , 1 ,3,6,8,10-h6xaoxo-1A6-tia-2,4,7,9-t8traazaespiro[4.5]dec-4-il)piridin-2-iloxi]benciiamida del ácido azetidin-1 -carboxílico; 1 ,1-dioxo-4-[6-(4-pirazol-1 -ilmetilfenoxi)pir¡din-3-il]-1 A6-tia-2,4,7,9-tetraazaespiro[4.5]decan-3,6,8,10-tetraona; 1-[6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]-1 ,3,7,9-tetraazaespiro[4.5]decan-2,4,6,8,10-pentaona; 4-[5-(2,4,6,8,10-pentaoxo-1 ,3,7,9-tetraazaespiro[4.5]dec-1-¡l)pir¡din-2-iloxi]benzonitrilo; N-{4-[5-(2,4,6,8, 10-pentaoxo-1 ,3,7,9-tetra-azaespiro[4.5]dec-1 -il)piridin-2-iloxi]bencil}acetamida; 4-[5-(2,4,6,8,10-pentaoxo-1 ,3,7,9-tetraazaespiro[4.53dec-1-il)piridin-2-iloxi]benciIannida del ácido azetidin-1-carboxílico; 1 -[6-(4-pirazol-1 -ilmetilfenoxi)piridin-3-iI]-1 ,3,7,9-tetraazaespiro[4.5]decan-2,4,6,8,10-pentanona; 1-[6-(4-etilfenoxi)piridin-3-iI]-1 ,3,7,9-tetraazaespiro[4.5]decan-2,4,6,8, 10-pentanona; 1 -[6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]-2,2-dioxo-2A6-tia-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-6,8, 10-triona; 1 -[6-(4-etilfenoxi)piridin-3-il]-2,2-dioxo-2A6-tia-1 ,7,9-triazaesplro[4.5]decan-6,8,10-triona; 4-[5-(2,2,6,8,10-pentaoxo-2A6-tia-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1-il)piridin-2-iloxi]benzonitrilo; N-{4-[5-(2,2,6,8, 10-pentaoxo-2A6-tia-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1 -il)piridin-2-iloxi]bencil}acetamida; 4-[5-(2,2,6,8,10-pentaoxo-2A6-tia-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1-il)piridin-2-iloxi]bencilamida del ácido azetidin-1-carboxílico; 2,2-dioxo-1 -[6-(4-pirazol-1 -ilmetilfenoxi)piridin-3-il]-2A6-tia-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-6,8, 10-triona; 1-[6-(4-???G??????'?)?'?G'^??-3-??]-2,2^????-2?6-??3-1 ,8,10- triazaesp¡ro[5.5]undecan-7,9,11-triona; ' 1 -[6-(4-etilfenoxi)piridin-3-il]-2,2-dioxo-2A6-tia-1 ,8,10-triazaesp¡ro[5.5]undecan-7,9,11-triona; 4-[5-(2,2,7,9,11 -pentaoxo-2A6-tia-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undec-1 -il)-piridin-2-iloxi]benzonitrilo; N-{4-[5-(2,2,7,9, 1 -pentaoxo-2A6-tia-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undec-1-il)-piridin-2-iloxi]bencil}acetamida; 4-[5-(2,2,7,9, 11 -pentaoxo-2A6-tia-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undec-1 -il)-piridin-2-iloxi]bencilamida del ácido azetidin-1-carboxílico; 2,2-dioxo-1-[6-(4-pirazol-1-ilmetilfenoxi)piridin-3-il]-2A6-tia-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undecan-7,9,11-triona; 1 -[6-(4-etilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-6,8, 10-triona; 1-[6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-6,8,10-triona; 4-[5-(6,8,10-trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1-il)piridin-2-iloxi]benzonitrilo; N-{4-[5-(6,8, 10-trioxo-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1 -il)piridin-2-iloxi]bencil}acetamida; 4-[5-(6,8,10-tr!oxo-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1-il)piridin-2-iloxijbencilamida del ácido azetidin-1-carboxílico; 1 -[6-(4-pírazol-1 -ilmetilfenoxi)pir¡d¡n-3-il]- ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-6,8,10-triona; . 1-[6-(3-fluoro-4-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilfenoxi)pirídin-3-il]-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undecan-2, 7,9,11-tetraona; 1-[6-(2-fluoro-4-[1,3,4]oxadiazol-2-ilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undecan-2, 7,9,11-tetraona; 1-[6-(3-met¡l-4-[ ,3,4]oxadiazol-2-¡lfenox¡)piridin-3-¡l]- ,8,10-tr¡azaespiro[5.5]undecan-2, 7,9,11-tetraona; 1-[4-(4-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡lfenoxi)feniI]-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undecan-2, 7,9,11-tetraona; 1 -[6-(piridin-4-iloxi)piridin-3-il]-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undecan-2,7,9,1 -tetraona; 1 -[5-(pirid¡n-2-¡loxi)pirid¡n-3-¡l]-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undecan-2,7,9,11-tetraona; 1-[4-(piridin-2-iloxi)fenil]-1,8,10-triazaespiro[5.5]undecan-2,7,9,11-tetraona; 1 -[4-(piridin-2-¡loxi)fenil]-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-2,6,8, 10-tetraona; 4-[5-(2,6,8, 10-tetraoxo-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1 -il)p¡ridin-2-iloxijbencilamida del ácido azetidin-1-carboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Los compuestos preferidos específicos de fórmula I se seleccionan del grupo constituido por: 1-[6-(4-fluorofenoxi)pirid¡n-3-¡l]-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan- 2.6.8.10- tetraona; 1 -[6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]-1 ,8, 10-triazaespiro[5.5]undecan- 2.7.9.11- tetraona; 4-[5-(2,6)8,10-tetraoxo-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1-il)piridin-2-iloxijbenzonitrilo; 1 -[6-(4-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-2,6,8, 10-tetraona; 1-[6-(4-etilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-2,6,8,10-tetraona; N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1-il)piridin-2- ¡loxi]benc¡l}-acetamida; N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 ,7,9-triazaesp¡ro[4.5]d6C-1-il)pirid¡n-2-ilox¡]bencil}-propionamida; N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 !7,9-triazaespiro[4.5]dec-1-il)piridin-2-iloxi]bencil}butiramida; 4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 I7,9-triazaesp¡ro[4.5]dec-1-il)pirid¡n-2-iloxi]bencilamida del ácido pentanoico; 4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 ,7,9-tnazaespiro[4.5]dec-1-il)pindin-2-iloxi]benc¡lamida del ácido ciclobutano-carboxílico; 1-[6-(4-bromofenoxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-2,6,8, 10-tetraona; 1-[6-(4-pirazol-1-ilmetilfenoxi)piridin-3-il]-1,7,9-triazaespiro[4.5]decan-2,6,8, 10-tetraona; y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por dolencias del tejido conectivo, dolencias inflamatorias, dolencias inmunológicas/alérgicas, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, transtornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades hepáticas/renales, dolencias de la salud reproductiva, dolencias gástricas, dolencias de la piel y cánceres y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable de éste eficaz en dichos tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para la inhibición de metaloproteinasas de matriz, u otras metaloproteinasas implicadas en la degeneración de la matriz, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable de éste. La presente invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por dolencias del tejido conectivo, dolencias inflamatorias, dolencias inmunológicas/alérgicas, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, transtornos del sistema nervioso central (SNC), enfermedades hepáticas/renales, dolencias de la salud reproductiva, dolencias gástricas, dolencias de la piel y cánceres y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloprotelnasa de matriz en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar una cantidad de un compuesto de fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable de éste eficaz en el tratamiento de dicha afección. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la inhibición de metaloprotei nasas de matriz, u otras metaloproteinasas implicadas en la degeneración de la matriz, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración al citado mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable de éste. Los presentes inventores han descubierto también que es posible identificar inhibidores de fórmula I con actividad metaloproteasa diferencial (preferiblemente actividad inhibidora de MMP-13). Un grupo de los inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar incluye aquellos que inhiben selectivamente MMP-13 preferentemente frente a MMP-1. Los compuestos de la invención poseen también selectividad frente al grupo relacionado de enzimas conocido como reprolisinas, tales como TACE y agrecanasa. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar, incluye aquellos que inhiben selectivamente MMP-13 preferentemente frente a MMP-1 y MMP-14. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar, incluye aquellos que inhiben selectivamente MMP-13 preferentemente frente a MMP-1 y MMP-12. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar, incluye aquellos que inhiben selectivamente preferentemente MMP-13 frente a MMP-1 , 12 y 14. Otro grupo de inhibidores preferidos de fórmula I que los inventores han podido identificar, incluye aquellos que inhiben selectivamente preferentemente MMP-13 frente a MMP-1 , 2, 3, 7, 9 y 14. Los compuestos más preferidos de la invención inhiben selectivamente MMP-13 preferentemente frente a MMP-1 , 2, 3, 7, 9, 12 y 14 y las reprolisinas mamíferas. El término "tratar", como se utiliza en la descripción adjunta, representa revertir, aliviar, inhibir el progreso, o prevenir la afección o dolencias a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicha dolencia o afección. El término "tratamiento", como se utiliza en la descripción adjunta, representa el acto de tratar, según se describió "tratar" inmediatamente antes. "Dolencias del tejido conectivo", como se utiliza en la descripción adjunta, representan dolencias tales como pérdida degenerativa de cartílago después de daños traumáticos en articulaciones, osteoartritis, osteoporosis, enfermedad de Piaget, pérdida de implantes articulares aritificiales, enfermedad periodontal y gingivitis. "Destrucción de cartílago articular", como se utiliza en la descripción adjunta, representa dolencias de tejidos conectivos que dan como resultado la destrucción de cartílago articular, preferiblemente daños articulares, artritis reactiva, artritis de pirofosfato aguda (pseudogota), artritis psoriática o artritis reumatoide juvenil, más preferiblemente osteoartritis. "Dolencias inflamatorias", como se utiliza en la descripción adjunta, representan dolencias tales como artritis reumatoide, espondilosis anquilosante, artritis psoriática, psoriasis, condrocalcinosis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y caquexia. "Dolencias inmunológicas", como se utiliza en la descripción adjunta, representan dolencias tales como toxicidad por trasplante de órganos, reacciones alérgicas, hipersensibilidad de contacto alérgica, dolencias autoinmunes tales como aquellas dolencias asociadas con inflamación granulomatosa/remodelación de tejidos (tales como asma), inmunosupresión y sarcoide. "Enfermedades infecciosas", incluyendo aquellas mediadas por virus, bacterias, hongos ó infección micobacteriana, como se utiliza en la descripción adjunta, representan dolencias tales como artritis séptica, SIDA, fiebre; enfermedades priónicas, miastenia grave, malaria, sepsis, choque hemodinámico y choque séptico. "Enfermedades respiratorias", como se utiliza en la descripción adjunta, representa dolencias tales como enfermedad obstructiva pulmonar crónica (incluyendo enfisema), síndrome del distrés respiratorio agudo, asma, daño alveolar hiperóxico y fibrosis pulmonar idiopática y otras enfermedades pulmonares fibróticas.

"Enfermedades cardiovasculares", como se utiliza en la descripción adjunta, representa dolencias tales como aterosclerosis, incluyendo ruptura de placa aterosclerótica; aneurisma aórtico incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral; insuficiencia cardiaca congestiva; infarto de miocardio y cerebral; apoplejía; isquemia cerebral; coagulación y respuesta en fase aguda; dilatación del ventrículo izquierdo; daños después de reperfusión isquémica, angiofibromas; hemangiomas y restenosis. "Enfermedades oculares", como se utiliza en la descripción adjunta, representa dolencias tales como angiogénesis aberrante, angiogénesis ocular, inflamación ocular, conos queratinizados, síndrome de Sjoegren, miopía, tumores oculares, rechazo de injerto de córnea, daño corneal, glaucoma neurovascular, ulceración córnea, cicatriz córnea, degeneración macular (incluyendo degeneración macular relacionada con la edad (ARMD), incluyendo tanto las formas húmeda como seca), vitreorretinopatía proliferativa y retinopatía de prematuros. "Enfermeades metabólicas", como se utiliza en la descripción adjunta, representa dolencias tales como diabetes (incluyendo diabetes mellitus no insulinodependiente, retinopatía diabética, resistencia a la insulina, ulceración diabética). "Transtornos del sistema nervioso central (SNC", como se utiliza en la descripción adjunta, representa dolencias tales como trauma craneal, daño en la médula espinal, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, dolencias neurodegenerativas (agudas y crónicas), enfermedad de Alzheimer, enfermedades desmielinizantes del sistema nervios, enfermedad de Huntigton, enfermedad de Parkinson, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, migraña, depresión y anorexia. "Enfermedades hepáticas/renales", como se utilizan en la descripción adjunta, representan dolencias tales como síndromes nefróticos tales como glomerulonefritis y enfermedad glomerular del riñon, proteinuria, cirrosis hepática y nefritis intersticial. "Dolencias de la salud reproductiva", como se utiliza en la descripción adjunta, representan dolencias tales como endometriosis, anticoncepción (masculina/femenina), dismenorrea, hemorragia uterina disfuncional, rotura prematura de las membranas fetales y aborto. "Dolencias de la piel", como se utiliza en la descripción adjunta, representa dolencias tales como envejecimiento de la piel, llagas de presión, psoriasis, eczema, dermatitis, daño por radiación, ulceración de tejidos, úlceras por decúbito, epidermólisis ampollar, curación anormal de heridas (formulaciones tópica y oral), quemaduras y escleritis. "Cánceres", como se utiliza en la descripción adjunta, representan dolencias tales como cánceres tumorales sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cánceres de la cavidad oral y la faringe (labios, lengua, boca, faringe), esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, recto, conductos hepático y biliar, páncreas, laringe, pulmón, hueso, tejido conectivo, piel, cuello del útero, cuerpo endométrico, ovario, testículo, vejiga, riñon y otros tejidos urinarios, ojo, cerebro y sistema nervioso central, tiroides y otras glándulas endocrinas, enfermedad de Hodgkin, linfomas no de Hodkin, mieloma múltiple y malignidades eritropoyéticas, incluyendo leucemias y linfomas, incluyendo linfocítico, granulocítico y monocítico. La invención objeto incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo con una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 80, 170, 31P, 32P, 35S, 8F y 38CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de éstos y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o los citados profármacos que contienen los isótopos anteriormente indicados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3hH y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y de carbono 14, es decir, 4C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosificación reducidos, y por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de esta invención y los profármacos de éstos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o Ejemplos y Preparaciones a continuación, mediante la sustitución con un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible de un reactivo no marcado isotópicamente. Esta invención comprende también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de fórmula I. Esta invención comprende también procedimientos de tratamiento o prevención de dolencias que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de las metaloproteinasas de matriz o la inhibición de la reprolisina de mamíferos, que comprende la administración de profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I con grupos amino, amido, hidroxi, sulfonamida o carboxílicos libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoácido o una cadena poiipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos están unidos covalentamente mediante enlaces peptídicos a grupos amido, amino, hidroxi o carboxílico de compuestos de fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos de origen natural designados habitualmente por símbolos de tres letras, e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninasulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que carbonates, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo están unidos covalentamente a los sustituyentes anteriores de fórmula I mediante el carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco. Los profármacos incluyen también dímeros de compuestos de fórmula I. Un conocedor de la técnica observará que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una serie de diversas enfermedades. Un conocedor de la técnica observará también que, cuando se utilizan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos utilizados para esta enfermedad. Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como infliximab, D2E7 y CDP-870) y moléculas ¡nmunoglobulinas de receptor de TNF (tales como etanercept); inhibidores de ICE; inhibidores de MEKK1; inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib; metotrexato de dosis bajas; lefunimida; esteroides; glucosaminas; condrosaminas/sulfatos; gabapentina; agonistas A; inhibidores del procesamiento y liberación de IL-1 tales como Kineret®,; antagonistas de CCR-1 , hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral. Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en combinación con los agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para utilizar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos (en adelante AINE) tales como piroxicam, diclofenac; ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno; fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona; pirazolonas tales como fenilbutazona; salicilatos tales como aspirina; inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, paracoxib, etoricoxib y rofecoxib; analgésicos; esteroides; glucosaminas; condrosaminas/sulfatos; gabapentina; agonistas A; inhibidores del procesamiento y liberación de IL-1 ; antagonistas de CCR-1 ; inhibidores de LTD-4; LTB-4 y 5-LO; inhibidores de p38 quinasa y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgano y sinvisc. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes anticancerosos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, paclitaxel, docetaxel y alcaloides tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de los canales del calcio (tales como amlodipina y nifedipina); agentes reductores del nivel de lípidos tales como estatinas (tales como lovastatina, atorvastatina, pravastatina y simvastatina); adrenérgicos tales como doxazosina y terazoslna; fibratos; beta-bloqueantes; inhibidores de ACE (tales como captopril, lisinipril, fosinopril, enalapril y quinapril); antagonistas de receptor de angiotensina 2 tales como losartán e irbesartán; nitratos; CCB; diuréticos tales como digital e inhibidores de agregación de plaquetas. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes preventivos de la ruptura de placa, tales como estatinas, zitromax; AINE incluyendo aspirina, heparina, urarfarina, abciximab, TPA e inhibidores de plaquetas. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también como agentes de tratamiento de apoplejía tales como antagonistas de NIF, NHEI y CCRIR. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes del SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina); fármacos anti-Parkinson (tales como deprenil, carbadopa, L-dopa; agonistas de receptor de dopamina tales como ropinirol, pergolida y pramipexol; inhibidores de MAOB tales como selegilina y rasagilina; inhibidores de catecol-O-metiltransferasas tales como tolcapón; inhibidores de A-2; inhibidores de recaptación de dopamina; antagonistas de NMDA; agonistas de nicotina; inhibidores de NK-1 ; agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nitroso sintasa neuronal) y fármacos anti-Alzheimer tales como donecepil, tacrina; inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes osteoporóticos tales como roloxifeno, droloxifeno, lasoxifeno o fosomax; y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como inhibidores de PDE-IV; esteroides tales como fluticasón, triamcinolona, budesonida, budesonida y beclometasona; anticolinérgicos tales como ipratropio; simpaticomiméticos tales como salmeterol, albuterol y Xopenex; decongestivos tales como fexofenadina, loratadina y cetirizina; antagonistas de leucotrienos tales como zafirlukast y motelukast ; y estabilizantes de mastocitos tales como zileutón. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinaciones con agentes para el tratamiento de dolencias de la piel, tales como tretinoína e isotretinoína; esteroides tales como cortisona y mometasona; antibióticos tales como tetraciclina; antifúngicos tales como clotrimazol, miconazol y fluconazol; e inhibidores de PDE-IV. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes para el tratamiento de la diabetes tales como insulina, incluyendo insulina humana o humanizada e insulina inhalada; inhibidores de aldosa reductasa; inhibidores de sorbitol deshidrogenase; agentes antidiabéticos tales como biguanidas tales como metformina; glitazonas; inhibidores de giucosidasa tales como acarbosa; sulfonilureas tales como glimepirida y glipizida; y tiazolidindionas tales como pioglitazona, rosiglitazona y trogliazona. Las combinaciones preferidas son útiles para el tratamiento de los efectos secundarios de la diabetes tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, preferiblemente retinopatía.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, cada uno de X, Y, Z, G, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R2 y R22 en los esquemas de reacción y en la discusión siguiente se definen como anteriormente.

ESQUEMA E S Q U E M A 2 X N02— X— L7 VIII N02— X-Y— Z— G H2N- -X— Y— Z— G El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Con referencia al esquema 1 , los compuestos de la fórmula I en la que el anillo heterocíclico "A" tiene las fórmulas a-n (es decir, un compuesto de fórmulas la-ln, respectivamente): pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmulas llla- llln, respectivamente: en las que L y L2 son grupos salientes tales como alcoxi, preferiblemente metoxi, etoxi o benciioxi, más preferiblemente metoxi o etoxi, con una urea de fórmula II (es decir, ?2?-(00)-??2) en presencia de una base adecuada en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen bases alcóxido, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio o terc-butóxido de sodio, preferiblemente etóxido de sodio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida o alcoholes (tales como etanol), preferiblemente tetrahidrofurano o dimetilformamida. La reacción anteriormente citada se realiza a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 8 horas. Puede prepararse un compuesto de fórmulas llla-llll, respectivamente, mediante la reacción de un compuesto de fórmulas IVa-IVI, respectivamente: en las que L1 y L2 son grupos salientes tales como alcoxl, preferiblemente metoxi, etoxi o benciloxi, más preferiblemente metoxi o etoxi, y en las que L3 es un grupo saliente adecuado, tal como halo, para-tolilsulfoniloxi (OT) o metilsulfoniloxi (OM), preferiblemente halo tal como bromo o yodo, con una base adecuada en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen aminas terciarias, tales como trietilamina. Otras bases adecuadas incluyen una resina macrorreticular fuertemente básica o resina de tipo gel, tal como Amberlyst 400® (forma hidróxido). Los disolventes adecuados incluyen disolventes alcohólicos, preferiblemente etanol. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C, durante un período de aproximadamente 6 a aproximadamente 36 horas. Puede prepararse un compuesto de fórmulas lllm-llln, respectivamente, mediante la reacción de un compuesto de fórmulas IVm-IVn, respectivamente: en las que L3 es un grupo saliente adecuado, con una base adecuada en un disolvente polar según procedimientos análogos a la preparación de los compuestos de fórmulas Illa-lili en el párrafo precedente. Los grupos salientes adecuados de fórmula L3 incluyen halo, para-tolilsulfoniloxi (OT) o metilsulfoniloxi (OM). Preferiblemente, L3 es halo, tal como cloro. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50 C, preferiblemente a aproximadamente 20 C, durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida y alcohol. Puede prepararse un compuesto de fórmulas IVa-lVi, respectivamente, mediante la reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula general L3-(A')-L4 (V) (es decir, un compuesto de fórmulas Va-Vi, respectivamente): en las que cada uno de L3 y L4 es un grupo saliente adecuado, tal como halo, para-tolilsulfoniloxi (OT) o metilsulfoniloxi (OM). Preferiblemente, L3 es halo, tal como bromo, cloro ó yodo. Preferiblemente, L4 es cloro ó fluoro. Opcionalmente, la reacción anteriormente citada puede realizarse en presencia de una base amina terciaria, tal como ?,?-dimetilanilina o piridina, en presencia de un disolvente adecuado, tal como un disolvente hidrocarburo (benceno o tolueno), tetrahidrofurano o cloruro de metileno. La reacción citada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente 20°Ca aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. Preferiblemente, la reacción anteriormente citada se realiza en un disolvente hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, en ausencia de la base anteriormente citada. Puede prepararse un compuesto de fórmulas IVj-IVI, respectivamente, mediante la reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula L3-(A')-L4 (V) (es decir, un compuesto de fórmulas Vj-Vi, respectivamente): en las que cada uno de L y L es un grupo saliente adecuado, tal como halo, para-tolilsulfoniloxi (OT) o metilsulfoniloxi (O ), según procedimientos análogos a los descritos en la preparación de compuestos de fórmulas lV-a-IVi en el párrafo precedente. Preferiblemente, L3 es cloro, bromo ó yodo. Preferiblemente, L4 es cloro, bromo ó yodo. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. Los compuestos de fórmulas IVm-IVn, respectivamente, pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula L3-(A')-L4 (V) (es decir, un compuesto de fórmulas Vm-Vm, respectivamente): en las que cada uno de L3 y L4 es un grupo saliente adecuado, tal como halo, para-tolilsulfoniloxi (OT) o metilsulfoniloxi (OM), según procedimientos análogos a los descritos en la preparación de compuestos de fórmulas IVa-IVi. en el párrafo precedente. Preferiblemente, L3 es cloro, bromo ó yodo. Preferiblemente, L4 es halo, tal como cloro. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 8 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmulas IVd, IVe y Ivf, respectivamente, pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula (A')-L3 (V) (es decir, un compuesto de fórmulas Vd', Ve' y Vf , respectivamente): en las que L3 es preferiblemente halo, lo más preferiblemente cloro, bromo ó yodo. Opcionalmente, la reacción anteriormente indicada puede realizarse en presencia de una base amina terciaria en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen ?,?-dimetilanilina o piridina. Los disolventes adecuados incluyen disolventes hidrocarburos (benceno o tolueno), tetrahidrofurano o cloruro de metileno, preferiblemente un disolvente hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno. La reacción anteriormente citada se realiza a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. Preferiblemente, la reacción anteriormente indicada se realiza en ausencia de cualquiera de las bases anteriormente citadas. Como alternativa, los compuestos de fórmulas IVm y IVn, respectivamente, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula (A')-L3 (V) (es decir, un compuesto de fórmulas Vm' y Vn', respectivamente): O L3 -S¾-H^C=0 ^ L3^ N=C=° Vm' Vrf en las que L3 es preferiblemente halo, lo más preferiblemente cloro. La reacción anteriormente citada puede realizarse opcionalmente en presencia de una base amina terciaria en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen ?,?-dimetilpiridina o piridina. Los disolventes adecuados incluyen un disolvente hidrocarburo (benceno o tolueno), tetrahidrofurano o cloruro de metileno, preferiblemente un disolvente hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. Preferiblemente, la reacción anteriormente citada se realiza en ausencia de cualquiera de las bases anteriormente citadas. Puede prepararse un compuesto de fórmula VI mediante la reacción de un compuesto de fórmula H2N-X-Y-Z-G con un compuesto de fórmula VII: en la que L1 y L2 son grupos salientes, tales como metoxi, etoxi o benciloxi; preferiblemente etoxi, y L6 es un grupo saliente tal como halo, para-tolilsulfoniloxi (OT) o metilsulfoniloxi (OM), preferiblemente halo, lo más preferiblemente cloro ó bromo. La reacción anteriormente citada puede realizarse directamente o en presencia de un disolvente adecuado, preferiblemente directamente, en presencia de una base adecuada. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano o dimetilformamida. Las bases adecuadas incluyen una base amina terciaria, preferiblemente bases de anilina terciaría, lo más preferiblemente ?,?-dímetilanilina. Preferiblemente, la reacción anteriormente citada se realiza a una temperatura de aproximadamente 23°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 90°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. En las reacciones anteriormente citadas, cada uno de los compuestos de fórmulas IVj-IVI puede aislarse, pero se llevan preferiblemente a la siguiente etapa sin aislamiento. Así, en el esquema 1 , el compuesto de fórmulas lllj-llli se prepara preferiblemente en una preparación de un recipiente a partir de un compuesto de fórmula VI. Sin los compuestos de fórmulas IVj-IVI no se aislan, el disolvente adecuado para la preparación de un recipiente es dimetilformamida, tetrahldrofurano o alcoholes, preferiblemente alcoholes, tales como etanol. Preferiblemente, la preparación de un recipiente se realiza en presencia de una base alcóxido, preferiblemente metóxido de sodio o etóxido de sodio. La preparación de un recipiente anteriormente citada se realiza a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 12 horas. Los compuestos de fórmula H2N-X-Y-Z-G están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Como alternativa, los compuestos de fórmulas H2N-X-Y-Z-G pueden prepararse como se describió en el esquema 3. Puede prepararse un compuesto de fórmula VII mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como aquellos descritos en la publicación de Patente PCT WO 98/58925 o revisados en The Orqanic Chemistv of Druq Svnthesis, D. Lednicer y LA Mitscher, volumen 1 , páginas 167 a 277 y las referencias en éste. Cada una de las publicaciones y solicitudes anteriormente referidas se incorporan como referencia a la descripción adjunta en su totalidad. Los compuestos de fórmula II están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.

El esquema 2 representa la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que el anillo heterocíclico "A" tiene la fórmula o, es decir, un compuesto de fórmula lo. Con referencia al esquema 2, puede prepararse un compuesto de fórmula lo: mediante la reacción de un compuesto de fórmula II lo, en la que L1 y L2 son grupos salientes, con una urea de fórmula II (es decir, H2N-(CO)-NH2) en presencia de una base adecuada en un disolvente polar. Los grupos salientes adecuados incluyen metoxi, etoxi o benciloxi, preferiblemente etoxi. Las bases adecuadas incluyen bases alcóxido, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y terc-butóxido de potasio, preferiblemente etóxido de sodio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida o alcoholes (tales como etanol), preferiblemente tetrahidrofurano o dimetilformamida. La reacción anteriormente citada se realiza a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 8 horas. Puede prepararse un compuesto de fórmula 11 lo mediante la reacción de un compuesto de fórmula IVo, en la que L3 es un grupo saliente, con una base adecuada en un disolvente polar. Los grupos salientes adecuados incluyen alcoxi (tales como metoxi, etoxi o benciloxi) o halo, preferiblemente metoxi o etoxi. Las bases adecuadas incluyen bases alcóxido, preferiblemente metóxido de sodio o etóxido de sodio. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes, preferiblemente etanol. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente a aproximadamente 60°C a aproximadamente 90°C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 36 horas. Puede prepararse un compuesto de fórmula Ivo mediante la reacción de un compuesto de fórmula VI con el compuesto de fórmula Vo: en la que L es un grupo saliente adecuado, en un disolvente adecuado. Los L5 adecuados incluyen alcoxi o halo, tal como cloro, preferiblemente alcoxi, más preferiblemente metoxi o etoxi. Opcionalmente, la reacción anteriormente citada puede realizarse en presencia de una base amina terciaria adecuada, tal como trietilamina, ?,?-dimetilanilina o piridina. Los disolventes adecuados incluyen disolventes hidrocarburos (benceno o tolueno), tetrahidrofurano o cloruro de metileno, preferiblemente tetrahidrofurano. Preferiblemente, la reacción anteriormente citada se realiza en tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de la base amina terciaria adecuada anteriormente citada. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, durante un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. En las reacciones anteriormente citadas, puede aislarse un compuesto de fórmula Ivo, pero preferiblemente se lleva a la siguiente etapa sin aislamiento. Así, en el esquema 1 , se prepara preferiblemente un compuesto de fórmula lllo en una preparación de un recipiente a partir de un compuesto de fórmula VI. Si los compuestos de fórmulas IVo no se aislan, el disolvente adecuado para la preparación en un recipiente es dimetilformamida, tetrahidrofurano o alcoholes, preferiblemente un alcohol tal como etanol. La preparación de un recipiente anteriormente citada se realiza convenientemente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente de aproximadamente 23°C a aproximadamente 60°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Puede prepararse un compuesto de fórmula VI mediante la reacción de un compuesto de fórmula H2N-X-Y-Z-G con un compuesto de fórmula VII como se describió en ei Esquema 1. El esquema 3 representa la preparación de compuestos de fórmula H2N-X-Y-Z-G, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I en los esquemas 1 y. Con referencia al esquema 3, los compuestos de fórmula H2N-X-Y-Z-G pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula VIII con un agente reductor, tal como cloruro de estaño (II), en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente prótico polar. Los disolventes adecuados incluyen un disolvente alcohólico, agua o mezclas de éstos, preferiblemente una mezcla de etanol y agua. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula H2N-X-Y-Z-G pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula VIII con hidrógeno gaseoso a una presión entre presión atmosférica y 50 psi (345 kPa), en presencia de un catalizador y un disolvente polar. Los catalizadores adecuados incluyen un catalizador de paladio o platino, preferiblemente catalizador de Adams (es decir, óxido de platino), o paladio absorbido sobre carbón. Los disolventes adecuados incluyen un disolvente alcohólico, preferiblemente metanol. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°, preferiblemente a aproximadamente 23°C, durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. Puede prepararse un compuesto de fórmula VIII, en la que Y es oxígeno, azufre, -CH2S-, -CH20-, >NR14, CH2[N(R14)]- ó -S02[N(R14)]-, mediante la reacción de un compuesto de fórmula X, en la que el grupo L7 es fluoro ó cloro, con un compuesto de fórmula G-Z-Y-H (IX) en la que Y es oxígeno, azufre, -CH2S-, -CH20-, >NR14, CH2[N(R14)]- ó -S02[N(R14)]-, en presencia de una base en un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen una base hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro de sodio. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida, tetrahidrofurano ó 1 ,2-dimetoxietano, preferiblemente dimetilformamida. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Como alternativa, el compuesto anteriormente citado de fórmula VIII, en la que Y es oxígeno, azufre, -CH2S-, -CH20-, >NR14, CH2[N(R14)]- ó -S02[N(R14)]-, puede prepararse en presencia de una base de hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido de potasio, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como una sal de amonio cuaternario o fosfonio, preferiblemente bromuro de tetrabutilamonio, en un disolvente hidrocarburo aromático. Preferiblemente, el disolvente es benceno o tolueno. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C, preferiblemente a aproximadamente 23°C, durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas.

Como alternativa, el compuesto anteriormente citado de fórmula VIII, en la que Y es oxígeno, azufre, -CH2S-, -CH20-, >NR14, CH2[N(R14)]- ó -S02[N(R14)]-, puede prepararse en las condiciones llamadas de "acoplamiento de Ulman". En dichas condiciones, el compuesto anteriormente citado de fórmula VIII puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula X, en la que el grupo L7 es bromo ó cloro, con un compuesto de fórmula: G-Z-Y-H (IX) en la que Y es oxígeno, azufre, -CH2S-, -CH20-, >NR14, CH2[N(R14)]- ó -S02[N(R14)]-, en presencia de una base y un catalizador en un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen una base carbonato o hidróxido de metal alcalino, preferiblemente carbonato de potasio. Los catalizadores adecuados incluyen catalizador de cobre (0), preferiblemente bronce de cobre finamente pulverizado. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida ó 1-metil-2-pirrolidinona. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 140°C, durante de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 24 horas. Puede prepararse un compuesto de fórmula VIII, en la que Y está en un estado oxidado, es decir, >S02, >S=0, -CH2SO-, -CH2S02-, SO(CH2)n-, ó S02(CH2)n-, mediante la reacción de un correspondiente compuesto de fórmula VIII, en la que el grupo Y está en un estado de oxidación correspondiente inferior, con un agente oxidante adecuado en un disolvente. El estado de oxidación inferior correspondiente para cada compuesto de fórmula VIII en la que el grupo Y es >S02 y >S=0, es un compuesto de fórmula VIII en la que el grupo Y es S. El estado de oxidación inferior correspondiente para cada compuesto de fórmula VIII en la que el grupo Y es -CH2SO- y -CH2SO- es un compuesto de fórmula VIII en la que el grupo Y es -CH2S-, El estado de oxidación inferior correspondiente para cada compuesto de fórmula VIII en la que el grupo Y es -802(??2)p-, y -SO(CH2)n-, es un compuesto de fórmula VIII en la que el grupo Y es -S-(CH2)n-. Los agentes oxidantes adecuados incluyen un peroxiácido, preferiblemente ácido peracético, un peróxido orgánico, preferiblemente ácido m-cloroperoxibenzoico ó hidroperóxido terc-butílico. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno o alcohol tal como etanol. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 30°C, durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas. Puede prepararse un compuesto de fórmula VIII, en la que Y es -0(CH2)n-, -S(CH2)n-, ó -NR14(CH2)n-, respectivamente, mediante la reacción de un compuesto de fórmula X, en la que el grupo L7 es L8-(CH2)n- y en la que el grupo L8 es halo, tal como cloro, bromo, yodo, mesiloxi ( sO), o tosiloxi (TsO), con un compuesto de fórmula: G-Z-Y-H (IX) en la que el grupo W es oxígeno, azufre ó -NR14, respectivamente, en presencia de una base en un disolvente aprótico polar. Las bases adecuadas incluyen una base carbonato de metal alcalino, preferiblemente carbonato de potasio o carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o tetrahidrofurano. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 23°C a aproximadamente 80 °C, preferiblemente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 50°C, durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Puede prepararse un compuesto de fórmula VIII, en la que Y es >C=0, -CH=CH- ó -C=C- mediante la reacción de un compuesto de fórmula X, en la que el grupo L7 es dihidroxiborano, haluro de zinc tal como cloruro de zinc, o trialquilestaño tal como tributilestaño, con un compuesto de fórmula: G-Z-Y-L9 (IX) en la que Y es >C=0, -CH=CH- ó -C=C-; y en la que el grupo L9 es halo, preferiblemente cloro, bromo ó yodo; en presencia de un catalizador en un disolvente. Los catalizadores adecuados incluyen un catalizador de paladio o níquel, preferiblemente tetraquistrifenilfosfinapaladio (0) (Pd(PPh3) ). Los disolventes adecuados incluyen tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 23°C a aproximadamente 110°C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Dichas reacciones pueden facilitarse mediante la presencia de una sal de cobre, tal como yoduro cuproso o bromuro cuproso. Como alternativa, puede prepararse un compuesto de fórmula VIII, en la que Y es -C=C-, mediante la reacción de un compuesto de fórmula X, en la que R7 es halo o triflato, preferiblemente bromo ó yodo, con un compuesto de fórmula: G-Z-Y-H (IX) en presencia de una base, tal como una base trialquilamina, preferiblemente trietilamina, y un catalizador de paladio, preferiblemente Pd(PPh3)4 en un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano o dimetilformamida. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 23°C a aproximadamente 60°C, durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Puede prepararse un compuesto de fórmula VIII, en la que Y es -CH2(CH2)n-, mediante la reacción del compuesto anteriormente citado de fórmula VIII, en la que Y es -CH=CH- ó -CEC-, con hidrógeno gaseoso a presión ambiental a aproximadamente 50 psi (345 kPa), en presencia de un catalizador de paladio en un disolvente. Preferiblemente, el catalizador de paladio es paladio adsorbido sobre carbón. Los disolventes adecuados incluyen metanol o acetato de etilo. La reacción anteriormente citada puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C, durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmulas X y IX (es decir, los compuestos de fórmulas G-Z-Y-H, G-Z-W-H, ó G-Z-Y-L9) están comercialmente disponibles o son bien conocidos y pueden prepararse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, y después de convertir simplemente esta última de nuevo en el compuesto básico libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y la posterior conversión de la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Con la cuidadosa evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir sales que contienen aniones fisiológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 , 1 '-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza acida son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las 1 sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, y particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos de ácidos de fórmula I descritos en la descripción adjunta. Estas sales básicas no tóxicas incluyen aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente mediante tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después de evaporación de la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, estas sales pueden prepararse también mediante la mezcla conjunta de soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y después la evaporación de la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estereoquímicas de reactivos para asegurar la terminación de la reacción y los máximos rendimientos de producto.

ENSAYOS BIOLOGICOS Se muestra en los siguientes ensayos in vitro e in vivo la capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente ceptables (en adelante denominados también los compuestos de la presente invención) de inhibir metaloproteinasas o reprolisinas de mamífero y, consiguientemente, demostrar su eficacia en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa.

ENSAYOS MMP Los inhbidores selectivos de MMP-13 pueden identificarse mediante rastreo de los inhibidores de la presente invención mediante los ensayos de fluorescencia MMP descritos a continuación y seleccionando aquellos agentes con relaciones de IC50 de inhibición de MMP-13/MMP-X de 100 o superiores, y potencias inferiores a 100 nM, representando MMP-X una o más de las otras MMP. Los inhibidores de colagenasa no selectivos que se utilizan en la descripción adjunta, a menos que se indique otra cosa, representan agentes que exhiben una selectividad inferior a 100 veces la inhibición de la actividad de la enzima MMP-13 frente a la actividad de la enzima MMP-X, o una potencia superior a 100 nM, según se define por los resultdos de IC50 de los ensayos de fluorescencia MMP-13/MMP-X descritos a continuación.

La capacidad de los inhibidores de colagenasa de inhibir la actividad colagenasa es bien conocida en la técnica. Esta bien documentado en la técnica el grado de inhibición de una MMP particular para varios compuestos, y los expertos en la técnica sabrán como normalizar los diferentes resultados de ensayo para aquellos ensayos reseñados en la descripción adjunta. Pueden utilizarse los siguientes ensayos para identificar inhibidores de metaloproteinasas de matriz.

Inhibición de la colagenasa humana (MMP-1 ) La colagenasa recombinante humana se activa con tripsina. La cantidad de tripsina se optimiza para cada lote de colagenasa-1 , pero una reacción típica utiliza la relación siguiente: 5 µg de tripsina por 100 pg de colagenasa. Se incuban la tripsina y la colagenasa a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añade un exceso de cinco veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja. Se preparan las soluciones madre (10 mM) de inhibidores en dimetilsulfóxido y después se diluyen utilizando el siguiente esquema: 10 mM — > 120 µ? — -> 12 µ? — -> 1.2 µ? — > 0.12 µ? Se añaden entonces 25 µ? de cada concentración por triplicado a pocilios apropiados de una placa de microfluorescencia de 96 pocilios. La concentración final de inhibidor estará a una dilución 1 :4 después de la adición de enzima y sustratos. Se establecen controles positivos (con enzima, sin inhibidor) en los pocilios D7-D12 y controles negativos (sin enzima, sin inhibidor) de los pocilios D1 -D6. La colagenasa 1 se diluye a 240 ng/ml y se añaden entonces 25 µ? a los pocilios apropiados de la placa de microfluorescencia. La concentración final de la colagenasa en el ensayo es de 60 ng/ml. Se prepara el sustrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys (NMA)-NH2 en forma de una solución madre 5 mM en dimetilsulfóxido y después se diluye a 20 µ? en tampón de ensayo. Se inicia el ensayo mediante la adición de 50 µ? de sustrato por pocilio de la placa de microfluorescencia, proporcionando una concentración final de 10 µ . Se toman las lecturas de fluorescencia (360 nm excitación, 460 nm emisión) a tiempo 0 y después a intervalos de 20 minutos. Se realiza el ensayo a temperatura ambiente con un tiempo de ensayo típico de 3 horas. Se representa entonces fluorescencia frente al tiempo tanto para el blanco como para las muestras que contienen colagenasa (se promedian los datos de determinaciones por triplicado). Se elige un punto temporal que proporcione una buena señal (al menos cinco veces por encima del blanco) y que está en la parte lineal de la curva (habitualmente a unos 120 minutos) para determinar los valor de IC50. Se utiliza el tiempo cero como blanco para cada compuesto a cada concentración y se restan estos valores de los datos a 120 minutos. Se representan los datos como concentración de inhibidor frente a % control (fluorescencia del inhibidor dividida entre fluorescencia de la colagenasa sola x 100). Se determinan las IC50 a partir de la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es 50% de la de control.

Si las IC50 reseñadas son inferiores a 0.03 µ , se ensayan entonces los inhibidores a concentraciones de 0.3 µ?, 0.03 µ?, y 0.003 µ?.

Inhibición de gelatinasa ( MP-2) La gelatinasa de 72 kDa recombinante humana (MMP-2, gelatinasa A) se activa durante 16-18 horas con acetato p-aminofenilmercúrico 1 m (a partir de una solución madre recién preparada 100 mM en NaOH 0.2 N) a 4°C, agitando suavemente. Se diluyen en serie soluciones madre en dimetilsulfóxido 10 mM de inhibidores en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7.5, NaCI 200 mM, CaCI2 5 mM, ZnCI2 20 µ? y Brij-35 al 0.02% (vol/vol)), utilizando el siguiente esquema: 10 mM — > 120 µ? — > 12 µ? — > 1.2 µ? —> 0.12 µ? Se preparan diluciones adicionales según sea necesario siguiendo este mismo esquema. Se realiza un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto en cada ensayo. Se añaden entonces 25µ? de cada concentración a pocilios por triplicado de una placa de microfluorescencia negra con fondo en U de 96 pocilios. Puesto que el volumen de ensayo final es 100 µ?, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución 1 :4 adicional (es decir, 30 µ? — > 3 µ? — > 0.3 µ?, etc). Se preparan también un blanco (sin enzima, sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima, sin inhibidor) por triplicado. Se diluye la enzima activada a 100 ng/ml en tampón de ensayo y se añaden 25 µ? por pocilio a los pocilios apropiados de la microplaca. La concentración final de enzima en el ensayo es 25 ng/mi (0.34 nM). Se diluye una solución madre en dimetilsulfóxido 5 mM de sustrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NHa) en tampón de ensayo a 20 µ?. Se inicia el ensayo mediante la adición de 50 µ? de sustrato diluido, que proporciona una concentración de ensayo final de sustrato 10 µ?. A tiempo cero, se toma inmediatamente la lectura de fluorescencia (320 excitación, 390 emisión) y se toman las lecturas posteriores cada 15 minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFIuor Multi-Well con la ganancia a 90 unidades. Se representan el valor medio de fluorescencia de la enzima y el blanco frente al tiempo. Se elige un punto temporal temprano en la parte lineal de esta curva para las determinaciones de IC50. Se resta el punto temporal cero para cada compuesto a cada dilución del último punto temporal y se expresan los datos como porcentaje de control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividida entre la fluorescencia del control positivo de enzima x 100). Se representan los datos como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control de enzima. Se definen las IC50 como la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es el 50% del control positivo del enzima.

Inhibición de la actividad de estromelisina (M P-3) Se activa estromelisina recombinante humana (MMP-3, estromelisina-1 ) durante 20-22 horas con acetato p-aminofenilmercúrico 2 mM (a partir de una solución madre recién preparada 100 mM en NaOH 0.2 N) a 37°C. Se diluyen en serie soluciones madre en dimetilsulfóxido 10 mM de inhibidores con tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, CaCI2 0 mM y BRIJ al 0.5% (vol/vol)) utilizando el siguiente esquema: 10 mM — > 120 µ? — > 1.2 µ? — > 0.12 µ? Se preparan diluciones adicionales según sea necesario siguiendo este mismo esquema. Se realiza un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto en cada ensayo. Se añaden entonces 25µ? de cada concentración por triplicado a pocilios de una placa de microfluorescencia negra con fondo en U de 96 pocilios. Puesto que el volumen de ensayo final es 100 µ?, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución 1 :4 posterior (es decir, 30 µ? — > 3 µ? — > 0.3 µ? — > 0.03 µ?, etc). Se preparan también un blanco (sin enzima, sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima, sin inhibidor) por triplicado. Se diluye la enzima activada a 200 ng/ml en tampón de ensayo, se añaden 25 µ? por pocilio a los pocilios apropiados de la microplaca. La concentración de enzima final en el ensayo es 50 ng/ml (0.875 nM). Se diluye una solución madre en dimetilsulfóxido 10 mM de sustrato (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Lys(Dnp)-Nnh2 en tampón de ensayo a 6 µ?. Se inicia el ensayo mediante la adición de 50 µ! de sustrato diluido, que proporciona una concentración final de ensayo de 10 µ?. A tiempo cero, se toma inmediatamente la lectura de fluorescencia (320 excitación, 390 emisión) y se toman las lecturas posteriores cada 15 minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well con la ganancia a 90 unidades. Se representa el valor medio de fluorescencia de la enzima y blanco frente al tiempo. Se elige un punto temporal temprano de esta curva para las determinaciones de IC50. Se resta el punto temporal cero para cada compuesto a cada dilución del último punto temporal y se expresan los datos como porcentaje del control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividida entre fluorescencia del control positivo de enzima x 100). Se representan los datos como concentración de inhibidor frente a control de enzima. Se definen las IC50 como la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es el 50% del control positivo de enzima.

Inhibición de la qelatinasa de 92 kDa humana (MMP-9) Se ensaya la inhibición de la actividad de la gelatinasa de 92 kDa (MMP-9) utilizando el sustrato Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (10µ?) en condiciones similares a las descritas anteriormente para la inhbición de la colagenasa humana (MMP-1 ). Se activa la gelatinasa de 92 kDa humana recombinante (MMP- 9, gelatinasa B) durante 2 horas con acetato p-aminofenilmercúrico 1 mM (a partir de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0.2 N) a 37°C, Se diluyen en serie soluciones madre en dimetilsulfóxido de inhibidores 10 mM en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7.5, NaCI 200 mM, NaCI 5 mM, CaCI25 mM, ZnCI2 20 µ? y BRIJ-35 al 0.02% (vol/vol)), utilizando el siguiente esquema: 10 mM — > 120 µ? — > 12 µ? — > 1.2 µ? ---> 0.12 µ? Se preparan diluciones adicionales según sea necesario siguiendo este mismo esquema. Se realiza un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto en cada ensayo. Se añaden entonces 25µ? de cada concentración a pocilios por triplicado de una placa de microfluorescencia negra con fondo en U de 96 pocilios. Puesto que el volumen de ensayo final es 100 µ?, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de una dilución 1 :4 adicional (es decir, 30 µ? — > 3 µ? — > 0.3 µ?, etc). Se preparan también un blanco (sin enzima, sin inhibidor) y un control positivo de enzima (con enzima, sin inhibidor) por triplicado. Se diluye la enzima activada a 100 ng/ml en tampón de ensayo, se añaden 25 µ? por pocilio a los pocilios apropiados de la microplaca. La concentración final de enzima en el ensayo es 25 ng/ml (0.27 nM). Se diluye una solución madre en dimetilsulfóxido 5 mM de sustrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NI-b) en tampón de ensayo a 20 µ?. Se inicia el ensayo mediante la adición de 50 µ? de sustrato diluido, que proporciona una concentración de ensayo final de sustrato 10 µ?. A tiempo cero, se toma inmediatamente la lectura de fluorescencia (320 excitación, 390 emisión) y se toman las lecturas posteriores cada 15 minutos a temperatura ambiente con un lector de placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-WeII con la ganancia a 90 unidades. Se representan el valor medio de fluorescencia de la enzima y el blanco frente al tiempo. Se elige un punto temporal temprano en la parte lineal de esta curva para las determinaciones de IC50. Se resta el punto temporal cero para cada compuesto a cada dilución del último punto temporal y se expresan los datos como porcentaje de control de enzima (fluorescencia del inhibidor dividida entre la fluorescencia del control positivo de enzima x 100). Se representan los datos como concentración de inhibidor frente a porcentaje de enzima control. Se definen las IC50 como la concentración de inhibidor que proporciona una señal que es el 50% del control positivo del enzima.

Inhibición de MMP-13 Se activa la MMP-13 recombinante humana con APMA 2 Mm (acetato p-aminofenilmercúrico) durante 1.5 horas a 37°C, y se diluye a 400 ng/ml en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7.5, cloruro de sodio 200 mM, cloruro de calcio 5 mM, cloruro de zinc 20 Mm, Brij al 0 .02%). Se añaden 25 µ? de enzima diluida por pocilio de una placa de microfluorescencia de 96 pocilios. Se diluye entonces la enzima en una relación 1 :4 en el ensayo mediante la adición del inhibidor y sustrato, proporcionando una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml.

Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetilsulfóxido y después se diluyen en tampón de ensayo como en el esquema de dilución de inhibidor para la inhibición coiagenasa humana (MMP-1 ): se añaden 25 µ? de cada concentración por triplicado a la placa de microfluorescencia. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 µ?, 3 µ?, 0.3 M y 0.03 µ?. Se prepara el sustrato (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(NMA)-NH2) como para la inhibición de coiagenasa humana (MMP-1 ) y se añaden 50 µ? a cada pocilio, proporcionando una concentración final de 10 µ?. Se toman las lecturas de fluorescencia (360 nm excitación, 450 nm emisión) a tiempo cero y cada 5 minutos durante 1 hora. Los controles positivos de enzima y sustrato sin inhibidor y blanco están constituidos sólo por sustrato. Se determinan las IC50 como para la inhibición de coiagenasa humana (MMP-1). Si las IC50 reseñadas son inferiores a 0.03 µ?, se ensayan los inhibidores a concentraciones finales de 0.3 µ?, 0.03 µ?, 0.003 µ? y 0.0003 µ?.

Ensayo de MMP-13 de película de colágeno Se marca radiactivamente colágeno de tipo I de rata con anhídrido acético-14C (T.E. Cawston y A.J. Barrett., Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)) y se utiliza para preparar placas de 96 pocilios que contienen películas de colágeno marcado radiactivamente (Barbara Johnson-Wint, Anal Biochem., 104, 175-181 (1980)). Cuando se añade una solución que contiene colagenasa al pocilio, la enzima corta el colágeno insoluble, que se desenrolla y de esa manera se solubiliza. La actividad colagenasa es directamente proporcional a la cantidad de colágeno solubilizado, determinada por la proporción de radiactividad liberada en el sobrenadante, medida con un contador de centelleo estándar. Por lo tanto, los inhibidores de colagenasa son compuestos que reducen las cuentas radiactivas liberadas con respecto a los controles sin inhibidor presente. Se describe una modalidad específica de este ensayo con detalle a continuación. Para determinar la selectividad de los compuestos hacia MMP- 13 frente a MMP-1 utilizando colágeno como sustrato, se utiliza el siguiente procedimiento. Se activa proMMP-13 ó proMMP-1 humana recombinante según los procedimientos indicados anteriormente. Se diluye la MMP-13 ó MMP-1 activada a 0.6 pg/ml con tampón (Tris 50 mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, CaCI2 10 mM, ZnCI2 1 µ? y Brij al 0.05%, azida de sodio al 0.02%). Se preparan soluciones madre del compuesto de ensayo (10 mM) en dimetilsulfóxido. Se preparan diluciones de los compuestos de ensayo en el tampón Tris anterior a 0.2, 2.0, 20, 200, 2000 y 20000 nM. Se pipetean 100 pl de la dilución de fármaco apropiada y 100 µ? de la enzima diluida a pocilios de una placa de 96 pocilios que contiene películas de colágeno marcadas con co!ágeno-14C. La concentración final de enzima es de 0.3 pg/ml, mientras que la concentración final de fármaco es de 0.1, 1.0, 10, 100, 1000 nM. Se analiza por triplicado cada concentración de fármaco y control. Se realizan también controles por triplicado de las condiciones en las que no hay enzima presente y de enzimas en ausencia de cualquier compuesto. Se incuban las placas a 37°"C durante un período de tiempo tal que aproximadamente el 30-50% del colágeno disponible se solubiliza, determinado mediante el recuento de pocilios de control adicionales a diversos puntos temporales. En la mayoría de los casos, se requieren aproximadamente 9 horas de incubación. Cuando el ensayo ha progresado suficientemente, se retira el sobrenadante de cada pocilio y se recuenta en un contador de centelleo. Se restan las cuentas del fondo (determinado por las cuentas en los pocilios sin enzima) de cada muestra y se calcula el % de liberación respecto de los pocilios sólo con enzima y sin inhibidor. Se promedian los valores por triplicado para cada punto y se representan los datos como porcentaje de liberación frente a concentración de fármaco. Se determinan los IC50 a partir del punto en el que se obtiene un 50% de inhibición de la liberación de colágeno marcado radiactivamente. Para determinar la identidad de las colagenasas activas en medio acondicionado de cartílago, se realizaron ensayos utilizando colágeno como sustrato, medio acondicionado de cartílago que contenía actividad colagenasa e inhibidores de diversa selectividad. Se recogió el medio acondicionado de cartílago durante el período en el que aparecía la degradación del colágeno, siendo así representativo de las colagenasas responsables de la ruptura del colágeno. Se realizaron los ensayos como se indicó anteriormente, excepto porque en lugar de utilizar MMP-13 recombinante o MMP-1 recombinante, el medio acondicionado de cartílago fue la fuente de enzima.

Degradación de colágeno de cartílago inducida por IL-1 de cartílago nasal bovino Este ensayo utiliza explantes de cartílago nasal bovino que se utilizan abitualmente para ensayar la eficacia de diversos compuestos al inhibir la degradación de proteoglicano inducida por IL-1 o la degradación de colágeno inducida por IL-1. El cartílago nasal bovino es un tejido que es muy similar al cartílago articular, es decir, condrocitos rodeados por una matriz que es principalmente colágeno de tipo II y agrecano. Se utiliza el tejido debido a que: (1 ) es muy similar al cartílago articular, (2) está fácilmente disponible, (3) es relativamente homogéneo y (4) se degrada con una cinética previsible después de la estimulación con IL-1. Se han utilizado dos variaciones de este ensayo para los compuestos de ensayo. Ambas variaciones proporcionan datos similares. Se describen a continuación las dos variaciones: Variación 1 Se colocan tres trozos de cartílago nasal bovino (aproximadamente 2 mm de diámetro x 1.5 mm de longitud) en cada pocilio de una placa de cultivo de 24 pocilios. Se añade entonces 1 mi de medio exento de suero a cada pocilio. Se preparan ios compuestos en forma de soluciones madre 10 mM en DIVISO y después se diluyen apropiadamente en medio exento de suero hasta las concentraciones finales, por ejemplo 50, 500 y 5000 nM. Se ensaya por triplicado cada concentración. Se añade ÍL-1 a recombinante humano (5 ng/ml) (IL-1) por triplicado a los pocilios de control y a cada pocilio que contiene fármaco. Se establecen también pocilios de control por triplicado en los que no se añade fármaco ni IL-1. Se retira el medio y se añade medio reciente que contiene IL-1 y las concentraciones de fármaco apropiadas los días 6, 12, 18 y 24 ó cada 3-4 días si es necesario. Se almacenan los medios retirados en cada punto temporal a -20°C para análisis posteriores. Cuando el cartílago en los pocilios con IL-1 solo se ha resorbido casi completamente (aproximadamente el día 21 ), el experimento ha terminado. Se retira el medio y se almacena. Se reúnen alícuotas (100 pl) de cada pocilio a cada punto temporal, se digieren con papaína y después se analiza el contenido de hidroxiprolina. Se resta la hidroxiprolina de fondo (media de los pocilios son IL-1 y sin fármaco) de cada punto de datos y se calcula la media para cada triplicado. Se expresan entonces los datos como porcentaje del valor de IL-1 solo y se representan. Se determina la IC50 con esta gráfica.

Variación 2 La configuración experimental es la misma que se indicó anteriormente en la variación 1 , hasta el día 12. El día 12, se retira el medio acondicionado de cada pocilio y se congela. Se añade entonces 1 mi de solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene 0.5 pg/ml de tripsina a cada pocilio y se continúa la incubación durante 48 horas más a 37°C de temperatura. Después de 48 horas de incubación en tripsina, se retira la solución de PBS. Se reúnen alícuotas (50 µ?) de la solución PBS/tripsina y de los dos puntos temporales anteriores (días 6 y 12), se hidroüzan y se determina el contendido de hidroxiprolina. Se resta la hidroxiprolina de fondo (media de pocilios son IL-1 y sin fármaco) de cada punto de datos y se calcula la media para cada triplicado. Se expresan entonces los datos como porcentaje del valor medio de IL-1 solo y se representan. Se determina la IC50 a partir de esta gráfica. En esta variación, se acorta considerablemente el transcurso temporal del experimento. La adición de tripsina durante 48 horas después de 12 días de estimulación con IL-1 libera probablemente cualquier tipo de colágeno II que se haya dañado por la actividad colagenasa, pero no se haya liberado todavía de la matriz del cartílago. En ausencia de estimulación de IL- , el tratamiento con tripsina produce sólo bajos niveles de fondo de degradación de colágeno en los explantes de cartílago.

Inhibición de la producción de TNF Se muestra la capacidad o incapacidad de los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de éstos en la inhibición de la producción de TNF mediante el siguiente ensayo in vitro: Ensayo de monocitos humanos Se aislaron células mononucleares humanas de sangre humana anti-coagulada utilizando una técnica de separación de una etapa Ficoll-hypaque. (2) se lavaron las células mononucleares tres veces en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se resuspendió a una densidad de 2 x 106/ml en HBSS que contenía BSA al 1 %. Los recuentos diferenciales determinados utilizando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 indicaron que los monocitos se encontraban en el intervalo del 17 al 24% de las células totales en estas preparaciones. Se tomaron alícuotas de 180 µ? de la suspensión celular en placas de 96 pocilios de fondo plano (Costar). Las adiciones de compuestos y PLS (100 ng/ml concentración final) proporcionaron un volumen final de 200 µ?. Se realizaron todas las condiciones por triplicado. Después de una incubación de cuatro horas a 37°C en un incubador de CO2 humidificado, se retiraron las placas y se centrifugaron (10 minutos a aproximadamente 250 x g), se retiraron los sobrenadantes y se ensayó el TNF a utilizando el estuche ELISA R&D.

Ensayo de agrecanasa Se aislaron condrocitos porcinos primarios de cartílago articular mediante digestión secuencial con tripsina y colagenasa, seguidas de digestión con colagenasa durante la noche, y se sembraron en placas a 2 x 105 células por pocilio en placas de 48 pocilios con azufre 5 pCi/ml 35S (1000 Ci/mmol) en placas recubiertas con colágeno de tipo I. Se deja incorporar el mareaje a las células en su matriz de proteoglicano (aproximadamente 1 semana) a 37°C, en atmósfera C02 al 5%. La noche anterior a la iniciación del ensayo, se lavan las monocapas de condrocitos dos veces en DMEM/PSF al 1%/G y después se dejan incubar en DMEM/FBS al 1 % durante la noche. Se lavan los condrocitos la mañana siguiente una vez con DMEM/PSF al 1 %/G. Se deja reposar el lavado final de las placas en el incubador al hacer las diluciones. Los medios y diluciones pueden prepararse como se describe en el cuadro a continuación.

Medios de DMEM solo (medios de control) control Medios IL - 1 DMEM + IL — 1 (5 ng/ml) Diluciones Preparar soluciones madre 10 mM de todos de fármaco los compuestos en DMSO Preparar una solución madre 100 µ? de cada compuesto en DMEM en una placa de 96 pocilios. Almacenar en congelador durante la noche Realizar el día siguiente diluciones en serie en DEM con IL— 1 a 5 µ?, 500 nM y 50 nM. Aspiar el lavado final de los pocilios y añadir 50 pl de compuesto de las diluciones anteriores a 450 µ? de medio IL-1 en pocilios apropiados de placas de 48 pocilios. Concentraciones finales de compuestos iguales a 500 nM, 50 nM y 5 nM. Se completaron todas las muestras por triplicado con control y muestras de IL-1 solo en cada placa Se marcan las placas y se utilizan sólo los 24 pocilios interiores de la placa. En una de las placas, se designan varias columnas como IL-1 (sin fármaco) y control (sin ll-l, sin fármaco). Se recuentan periódicamente estas columnas de control para controlar la liberación de 35S-proteoglicano. Se añaden medios de control y IL-1 a los pocilios (450 µ?) seguidos del compuesto (50 µ?), de modo que se inicie el ensayo. Se incuban las placas a 37°C en atmósfera de C02 al 5%. A una liberación del 40-50% (cuando las CPM del medio IL-1 son 4-5 veces las del medio de control), según se evalúa por recuento de centelleo líquido (LSC) de las muestras de medio, se termina el ensayo (9-12 horas). Se retiran los medios de todos los pocilios y se colocan en tubos de centelleo. Se añade agente de centelleo y se obtienen las cuentas radiactivas (LSC). Para solubilizar las capas celulares, se añaden 500 µ? de tampón de digestión de papaína (Tris 0.2 M, pH 7.0, EDTA 5 mM, DTT 5 mM y papaína 1 mg/ml) a cada pocilio. Se incuban las placas con solución de digestión a 60°C durante la noche. Se retira la capa celular de las placas el siguiente día y se coloca en tubos de centelleo. Se añade entonces agente de centelleo y se recuentan las muestras (LSC). Se determina el porcentaje de cuentas liberadas del total presente en cada pocilio. Se preparan medias de los triplicados, restando los fondos de control de cada pocilio. El porcentaje de inhibición de cada compuesto está basado en las muestras de IL-1 como 0% de inhibición (100% de las cuentas totales).

Los compuestos de la presente invención que se ensayaron tenían todos IC50 en al menos uno de los ensayos anteriores inferiores a 100 µ?, preferiblemente inferiores a 100 nM. Ciertos grupos preferidos de compuestos poseen una selectividad diferencial hacia diversas MMP ó ADAM. Otro grupo preferido de compuestos poseen actividad selectiva hacia MMP-13 frente a MMP-1. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 frente a MMP-1 , MMP-3 y MMP-7. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 frente a MMP-1 , MMP-3, MMP-7 y MMP-17. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 frente a MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9 y MMP-14. Otro grupo preferido de compuestos posee actividad selectiva hacia MMP-13 frente a MMP-12 Y MMP-14. Para administración a mamíferos, incluyendo humanos, para la inhibición de metaloproteinasas pueden utilizarse una serie de vías convencionales, incluyendo oral, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea), bucal, anal y tópica. En general, los compuestos de la invención (en adelante conocidos también como los compuestos activos) se administrarán a dosificaciones de aproximadamente 0.1 a 25 mg/kg de peso corporal del sujeto a tratar al día, preferiblemente de 0.3 a 5 mg/kg. Preferiblemente, se administrará el compuesto activo por vía oral o parenteral. Sin embargo, aparecerá necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la afección del sujeto a tratar. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que se encuentran en el intervalo de aproximadamente el 5.0% a aproximadamente el 70% en peso. Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, cltrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma de acacia. Además, son a menudo muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con fines de compresión. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, puede combinarse el ingrediente activo con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares a éstos. En el caso de animales, están ventajosamente contenidos en un pienso animal o agua potable en una concentración de 5-5000 ppm, preferiblemente de 25 a 500 ppm. Para administración parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), se prepara habitualmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Pueden emplearse soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ajustarse y tamponarse adecuadamente, preferiblemente a un pH superior a 8, si es necesario, y hacerse primero isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. Las preparaciones de todas estas soluciones en condiciones estériles se realizan fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. En el caso de animales, los compuestos pueden administrarse por vía intramuscular o subcutánea a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente de 0.1 a 10 mg/kg/día, administrados en una dosis sencilla o en hasta 3 dosis divididas. Los compuestos activos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, que contienen por ejemplo bases de supositorio convenciones tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un envase de pulverización de bomba que se aprieta o bombea por el paciente, o una presentación de aerosol pulverizado de un envase presurizado o un nebulizador, con el uso de un impulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El envase presurizado o el nebulizador pueden contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (preparadas por ejemplo de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Para administración ocular tópica, puede emplearse la aplicación directa al ojo afectado en forma de una formulación como gotas oculares, aerosol, geles o ungüentos, o puede incorporarse a colágeno (tal como poli-2-hidroxietilmetacrilato y copolímeros de éste), o una protección polimérica hidrófila. Los materiales pueden aplicarse también como lentes de contacto o mediante un reservorio local o como una formulación subconjuntiva. Para administración intraorbital, se prepara habitualmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Pueden emplearse soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en una solución o suspensión acuosa (tamaño de partícula inferior a 10 micrones). Las soluciones acuosas deben ajustarse y tamponarse adecuadamente, preferiblemente a un pH entre 5 y 8, si es necesario, y hacerse primero ¡sotónico el diluyente líquido. Pueden añadirse pequeñas cantidades de polímeros para aumentar la viscosidad o para una liberación sostenida (tales como polímeros celulósicos, dextrano, polietilenglicol o ácido algínico). Estas soluciones son adecuadas con fines de inyección intraorbital. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por lo expertos en la técnica. En el caso de animales, los compuestos pueden administrarse por vía intraorbital a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente de 0.2 a 10 mg/kg/día administrados en una dosis sencilla o en hasta 3 dosis divididas. Como con las demás vías de administración y las correspondientes formas de dosificación descritas en la descripción adjunta, las formas de dosificación pretendidas para administración oral se formulan también adecuadamente para proporcionar una liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo. Típicamente, estas incluirían comprimidos, cápsulas y multipartículas orales de liberación retardada, así como comprimidos y cápsulas con recubrimiento entérico que evita la liberación y adsorción del ingrediente activo en el estómago del paciente, y facilita el suministro entérico distal al estómago, es decir, al intestino. Otras formas de dosificación oral típicas incluirían comprimidos, cápsulas y multipartículas orales de liberación sostenida que proporcionan el suministro contenido del ingrediente activo de manera controlada durante un período prolongado de tiempo, por ejemplo un periodo de 24 horas. Cuando se requiere o es deseable un suministro rápido del ingrediente activo, puede prepararse una forma oral de liberación controlada en forma de un comprimido de disolución rápida, que incluiría también preferiblemente formas de sales altamente solubles del ingrediente activo. Los siguientes ejemplos ¡lustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de RMN se reseñan como partes por millón (d) y se refieren a la señal de cierre del deuterio del disolvente de la muestra (deuterocloroformo, a menos que se especifique otra cosa). Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. La cromatografía representa cromatografía en columna realizada utilizando gel de sílice de 32-63 mm y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente representa 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maxlmizar los rendimientos. La concentración a presión reducida o a vacío significa que se utilizó un rotavapor.

EXPERIMENTOS GENERALES EJEMPLO GENERAL: Pueden prepararse compuestos de fórmula I mediante la reacción del compuesto apropiado de fórmula III con una urea de fórmula II (es decir, H2N-C(0)-NH2) en presencia de una base adecuada, tal como base alcóxido, preferiblemente etóxido de sodio, en un disolvente polar, tal como un disolvente alcohólico, preferiblemente etanol, a una temperatura de 20°C al punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a 80°C, durante de 15 minutos a 3 horas.

PREPARACION GENERAL Puede prepararse un compuesto de fórmula III mediante la reacción de un compuesto apropiado de fórmula IV con una base adecuada, tal como una base amina terciaria o una base unida a polímero, preferiblemente resina Amberlyst-400® (forma hidróxido), en un disolvente polar tal como un disolvente alcohólico, preferiblemente etanol, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C, durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 36 horas. Puede prepararse el compuesto de fórmula IV mediante ia reacción del compuesto apropiado de fórmula VI con un compuesto de fórmula V que tiene la fórmula general L3-(A')-L4 ó L3-(A'), en un disolvente aprótico, preferiblemente un disolvente hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, a una temperatura entre aproximadamente 40°C y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas. Puede prepararse el compuesto de fórmula VI mediante la reacción del compuesto apropiado de fórmula NH2-X-Y-Z-G con un compuesto de fórmula VII, que es un éster de 2-halomalonato, preferiblemente malonato de 2-bromodietilo, en presencia de una base adecuada tal como una base amina terciaria, preferiblemente ?,?-dimetilanilina, a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C, durante un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas.

EJEMPLO 1 1-r6-(4-Bromofenoxí)piridin-3-ilM ,7,9-triazaespiror4.5]-decan-2,6,8,10- tetraona Se añadió sodio metálico (29 mg, 1.26 mmoles) a 1.3 mi de etanol y se agitó hasta homogeneidad. Se añadió áster dietílico del ácido 1-[6-(4-bromofenoxi)pirid¡n-3-il]-pirrolidin-2,2-d¡carboxílico (0.20 g, 0.42 mmoles), seguido de urea (75 mg, 1.26 mmoles) y se agitó la mezcla durante 5 minutos a 80°C. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se acidificó con ácido clorhídrico 1 y se añajo 3x con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (hexano- acetato de etilo 3:1 ), proporcionando 28 mg de 1-[6-(4-bromofenoxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-tr¡azaesp¡ro[4.5]-decan-2,6,8,10-tetraona en forma de un sólido incoloro. Tiempo de retención de HPLC: 2,201 minutos; MS (APCL, m/z: 436 [M-H]-; 438 [M+H]+.

PREPARACION 1 2-í4-Bromofenoxi)-5-nitropiridina: Se añadió 4-bromofenol (5.5 g, 32 mmoles) a 42 mi de hidróxido de sodio acuoso al 50% p/p. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 44 mi de tolueno, seguidos de 2-cloro-5-nitropiridina (5.0 g, 32 mmoles) y bromuro de tetrabutrilamonio (10 g, 32 mmoles). Después de agitar durante 1.5 horas a 23°C, se diluyó la mezcla con 200 mi de agua, se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 12 M y se extrajo la mezcla 3x con éter. Se secaron las capas orgánicas reunidas sobre gS04, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 6 g de 2-(4-bromofenoxi)-5-nitropiridina. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): 9.05 (d, 1 H, J= 3.5 Hz), 8.51 (dd, 1H, J= 3.5, 9.5 Hz), 7.58 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.08 (m, 3H) ppm. MS (APCI, m/z): 295 [M+H]+. 6-(4-Bromofenoxí)p¡ridin-3-ilamina Se agitó una mezcla de 2-(4-bromofenoxi)-5-nitropiridina (6.0 g, 22.7 mmoles), 200 mi de methanol y 50 mg de Pto2 a 50 psi (345 kPa) de H2 durante 1 hora a 23°C. Se filtró la mezcla a través de una capa de Celite® y se concentró el filtrado a vacío, proporcionando 6 g de 6-(4-bromofenoxi)piridin-3-ilamina. 1H R N (CD3OD, 500 MHz): 7.65 (d, 1H, J= 3.5 Hz), 7.48 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.25 (dd, 1 H, J= 3.5, 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J= 9.0 Hz). MS (APCI, m/z), 265 [M+H]+.

PREPARACION 2 Ester dietíHco del ácido 1-r6-(4-bromofenoxi)pirid¡n-3-in-p¡rrolidin-2.2- dicarboxílico Se agitó a 80°C de temperatura una mezcla de 6-(4-bromofenoxi)piridin-3-ilamina (4.5 g, 16.9 mmoles), malonato de 2-bromodimetilo (4.1 g, 17 mmoles) y N-N-dimetilanilina (2.1 g, 17 mmoles) durante 24 horas. Se enfrió la mezcla hasta 23°C, se diluyó con 50 mi de benceno y se trató con 7 mi de cloruro de 2-bromopropionilo. Después de agitar a reflujo durante 3 horas, se enfrió la mezcla hasta 23°C, se concentró a vacío y se diluyó con 750 mi de etanol. Se añadió resina Amberlyst-400 (forma hidróxido) (75 g) y se agitó la mezcla durante 24 horas a 23°C. Se filtró la mezcla y se lavó la resina con 50 mi de metanol. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 2:1 ), proporcionando 6 g de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-bromofenoxi)piridin-3-il]-pirrolidin-2,2-dicarboxílico. 1H MN (CDCI3l 500 MHz): 8.06 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J= 2.5, 8.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 6.95 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 4.22 (q, 4H, J= 7.0 Hz), 2.75 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.12 (t, 6H, J= 7.5 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 479 [M+H]+. Se prepararon los siguientes compuestos según procedimientos análogos a los del ejemplo 1, sustituyendo cuando sea apropiado las piridina y diéster correctos: CUADRO 1 N° de Estructura Peso MS (APC1 , ejemplo molecular m/z): [M+H] + 2 384,327 385.1 EJEMPLO 4 4-r5-(2,6,8,10-Tetraoxo-1,7.9-triazaesp¡ror4.5ldec-1-il)piridin-2- iloxflbenzonitrilo Siguiendo el procedimiento de formación de pirimidintriona descrito en el ejemplo 1 , la reacción de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-cianofenoxi)piridin-3-il]-pirroIidin-2,2-dicarboxnico (58 mg, 0.14 mmoles) con urea (0.030 g, 0.5 mmoles) en 0.5 mi de etóxido de sodio 1 M en etanol, proporcionó 14.3 mg de 4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1-il)piridin-2-¡loxi]benzonitrilo en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CD3OD, 500 Hz): 8.06 (d, 1 H, J= 3.5 Hz), 7.78 (m, 3H), 7.31 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.13 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 2.75 (m, 2H), 2.68 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 390 [M-H]"; 392 [M+H]+.

PREPARACION 1 Ester dietílico del ácido 1-fe-(4-cianofenoxi)pirldin-3-in-pirrolidin-2,2 dicarboxílico Se calentó a 80°C una mezcla de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-bromofenoxi)piridin-3-iI]-pirroIidin-2,2-dicarboxilico (0.28 g, 0.53 mmoles), cianuro de zinc (0.037 g, 0.32 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0.024 g, 0.021 mmoles) y 0.66 mi de dimetilformamida durante 24 horas. Se añadieron 37 mg adicionales de cianuro de zinc y 24 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio (0) y se agitó la mezcla a 80°C durante 48 horas adicionales. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con tolueno y se lavó con hidróxido de amonio 2 M (dos veces), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía radial (acetato de etilo-hexanos, y después metanol) proporcionó 58 mg de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-cianofenoxi)-piridin-3-il]-pirrolidin-2,2-dicarboxilico en forma de un jarabe incoloro. 1H RMN (CDC , 500 Hz): 8.07 (d, 1 H, J= 3.5 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J= 2.5, 9.0 Hz), 7.69 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.25 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 4.21 (q, 4H, J= 7.5 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.19 (t, 6H, J= 7.0 Hz) ppm. S (APCI, m/z): 424 [M+H]+.

EJEMPLO 5 1 -G6-G4-G1 ,3,4lOxad¡azoi-2-il-fenoxi)piridIn-3-in-1 ,7,9- triazaespiror4.51decan-2.6,8.10-tetraona Siguiendo el procedimiento de formación de pirimidintriona descrito en el ejemplo 1 , la reacción de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-[1 ,3!4]oxadiazol-2-ilfenoxi)piridin-3-iI]-5-oxopirroIidin-2,2-dicarboxilico (200 mg, 0.44 mmoles) con urea (0.080 g, 1.3 mmoles) en 1.3 mi de etóxido de sodio 1 M en etanol, proporcionó 25 mg de 1-[6-(4-[1 ,3,4]oxad¡azoi-2-ilfenoxi)p¡ridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-2,6,8, 0-tetraona en forma de un sólido incoloro. 1H R N (CD3OD, 500 MHz): 9.02 (s, 1 H), 8.14 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 8.06 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J= 2.5, 9.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.12 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 435 [M+H]+.

PREPARACION 1 Ester dietílico del ácido 1-r6-(4-carboxifenoxi)-piridin-3-¡n-5-oxop¡rrol¡din- 2,2-dicarboxílico Se trató una mezcla de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-form¡lfenoxi)piridin-3-iI]pirroI¡d¡n-2,2-carboxílico (0.70 g, 1.64 mmoles), carbonato de sodio (0.26 g, 1.64 mmoles) y 16.4 mi de alcohol terc-butílico-agua 1 :1 con permanganato de potasio (0.26 g, 1.64 mmoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se inactivo la mezcla con sulfito de sodio, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo 3x con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando éster dietílico del ácido 1 -[6-(4-carboxifenoxi)-piridin-3-il]-5-oxopirrolidin-2,2-dicarboxílico en forma de un jarabe incoloro (0.5 g). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): 8.14 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 8.10 (d, 1 H, J= 3.0 Hz), 7.80 (dd, 1H, J= 2.5, 8.5 Hz), 7.24 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 4.21 (q, 4H, J= 7.0 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.21 (t, 6H, J= 7.5 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 443 [M+H]+.

PREPARACION 2 Ester dietílíco del ácido 1-r6-(4-h¡drazinocarbonil-fenoxi)piridin-3-in-5- oxopirrolidin-2,2-dicarboxílico Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del éster dietílico del ácido 1 -[6-(4-carboxifenoxi)piridin-3-il]-5-oxopirrolidin-2,2-dicarboxílico proporcionado (0.4 g, 0.97 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.176 g, 1.3 mmoles), 1 ,2-dicloroetano (0.25 g, 1.3 mmoles) y 6 mi de cloruro de metileno durante 20 minutos. Se trató la mezcla con Boc-hidrazida (0.17 g, 1.3 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1M, una solución de bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en 5 mi de cloruro de metileno-ácido trifluoroacético 1 :1 v/v, se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio 1 M, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró proporcionando éster dietílico del ácido 1-[6-(4-hidrazinocarboniIfenoxi)piridin-3-il]-5-oxopirrolidin-2,2-dicarboxilico (0.20 g) en forma de un jarabe incoloro. HPLC: 2.770 minutos.

PREPARACION 3: Ester dietílico del ácido 1-f6-(4-n,3.41oxadiazol-2-ilfenoxi)piridin-3-in-5- oxopirrolidin-2,2-dicarboxílico Se mantuvo a reflujo una mezcla del éster dietílico del ácido 1-[6- (4-hidrazinocarbonilfenoxi)piridin-3-iI]-5-oxopirrolidin-2,2-dicarboxílico (0.20 g, 0.44 mmoles) proporcionando (0.20 g, 0.44 mmoles), ortoformiato de trimetilo (0.1 ml, 0.91 mmoles), y 1 ml de xilenos durante 24 horas. Se concentró la mezcla a vacío, proporcionando éster dietílico del ácido 1-[6-(4-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilfenoxifenoxi)piridin-3-il]-5-oxopirrolidin-2,2-dicarboxiIico (0.2 g) en forma de un jarabe incoloro. MS (APCI, m/z): 467.2 [M+Hf- EJEMPLO 6 1-r6-(4-Etilfenoxi)p¡ridin-3-¡n-1,7,9-triazaespiror4.51decan-2,6,8,10- tetraona Siguiendo el procedimiento para la formación de pirimidintrionas descrito en el ejemplo 1, la reacción de éster dietíllco del ácido 1-[6-(4-etilfenoxi)piridin-3-il]-5-oxopirrolid¡n-2,2-d¡carboxílico (200 mg, 0.41 mmoles) con urea (0.088 g, 1.4 mmoles) en 1.4 mi de etóxido de sodio 1 M en etanol, proporcionó 25 mg de 1-[6-(4-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilfenoxi)piridin-3-iI]-1 ,7,9-triazaespiro[4.5jdecan-2,6,8,10-tetraona en forma de un sólido incoloro. 1H R N (CDCI3, 500 MHz): 8.73 (s a, 2H), 7.97 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.78 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 7.22 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.05 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 6.91 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 2.81 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J= 8.0 Hz) ppm.

PREPARACION 1 Ester dietílico del ácido 1-r6-(4-etílfenoxi)piridin-3-in-5-oxopirrolidin-2,2- dicarboxílico Se agitó una mezcla de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-vinilfenoxi)piridin-3-¡l]-pirrolidin-2,2-dicarboxílico (0.20 g), 50 mg de paladio al 10% sobre carbón y 20 mi de acetato de etilo a 50 psi (345 kPa) de hidrógeno gaseoso 2 horas. Se filtró la mezcla y se concentró a vacío, proporcionando 0.20 g de éster dietílico del ácido butílico del ácido 1-[6-(4-etilfenoxi)-piridin-3-¡I]-5-oxopirrolidin-2,2-dicarboxíIico en forma de un jarabe incoloro. 1H RMN (CDCI3l 500 MHz): 8.08 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 7.73 (dd, 1 H, J= 2.5, 8.5 Hz), 7.24 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.05 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 6.89 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 4.21 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.27 (t, 3H, J= 8.0 Hz), 1.20 (t, 6H, J= 7.5 Hz) ppm.

EJEMPLO 7 ?- 4-G5-(2.6,8,10-Tetraoxo-1 ,7,9-triazaespiror4.5]dec-1 -il)piridin-2- iloxilbencil acetamida Se agitó una mezcla de éster dietílico del ácido 1-{6-[4-(terc-butoxicarbonilaminometiI)fenoxi]piridin-3-il}pirrolidin-2,2-dicarboxilico (0.52 mmoles) y 2 mi de una solución 1:1 v/v de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en 2.6 mi de cloruro de metileno, se trató con resina MMP (base de tipo N-metilmorfolina unida a polímero, 0.86 g, 1.75 mmoles) y se trató con cloruro de acetilo (0.055 g, 0.7 mmoles). Después de agitar durante 24 horas, se filtró la mezcla y se lavó la resina con cloruro de metileno. Se concentraron a vacío los filtrados reunidos, se disolvieron en 1.5 mi de etóxido de sodio 1 M en etanol y se trataron con 94 mg de urea. Después de agitar durante 10 minutos a 80°C, se trataron las mezclas con 2 g de una resina de ácido sulfónico unida a poliestireno, se filtró y se lavó la resina con 10 mi de amoniaco 2 M en metanol. Se concentraron a vacío los filtrados reunidos y se purificaron por cromatografía de fase inversa (eluyente acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético), seguida de cromatografía radial (metanol al 10%-cioruro de metileno), proporcionando: N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1 -il)piridin-2-iloxi]bencil}acetamida en forma de un sólido incoloro. Tiempo de retención de HPLC: 2.201 minutos. MS (APCI, m/z): 436 [M-H]"; 438 [M+H]+.

PREPARACION 1 Ester dietílico del ácido 1-r6-(4-vinilfenoxi)p¡ridin-3-in-pirrolidin-2,2- dicarboxílico Se calentó a reflujo durante una hora una mezcla de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-bromofenoxi)piridin-3-il]pirrolidin-2,2-dicarboxílico (5.8 g, 12.2 mmoles), viniltriestaño (3.0 mi, 12.3 mmoles), tetraquistrifenil-fosfina paladio (0) (0.60 g, 0.52 mmoles) y 24 mi de tolueno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró a vacío la mezcla y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Flash 40, acetato de etilo 20%- 40%/hexanos), proporcionando 4.8 g de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-vinilfenoxi)pirid¡n-3-il]-pirroiidin-2,2-dicarboxíl¡co en forma de un jarabe incoloro.

PREPARACION 2 Ester dietílico del ácido 1-r6-(4-formilfenoxí)-piridin-3-in-Pirrolidin-2,2- dicarboxílico Se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente una mezcla de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-vinilfenoxi)-piridin-3-il]-pirrolidin-2,2-dicarboxílico (4.8 g, 11.3 mmoles), metaperyodato de sodio (4.8 g, 22 mmoles), tetróxido de osmio (10 mg) y dioxano:agua 2:1 (189 mi). Se inactivo la mezcla con sulfito de sodio, se diluyó con agua y se extrajo 3x con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando éster dietílico del ácido 1-[6-(4-formilfenoxi)piridin-3-il]pirrolidin-2,2-dicarboxilico en forma de un jarabe incoloro (4.6 g).

PREPARACION 3 Ester dietílico del ácido 1-{6-[4-(terc- butoxicarbonilaminometinfenoxi)pirid»n-3-¡l}pirrolidin-2,2-dicarboxílico Se trató una mezcla de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-formilfenoxi)piridin-3-il]-pirroIidin-2,2-dicarboxílico (0.1 g, 0.24 mmoles), terc-butoxicarbonilamida (0.083 g, 0.71 mmoles), trietilsilano (0.11 mi, 0.083 g, 0.71 mmoles) y acetonitrilo (1 mi) con ácido trifiuoroacético (0.035 mi, 0.46 mmoles) y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando éster dietílico del ácido 1 -{6-[4-(terc-butoxicarbnilaminometil)fenoxi)piridin-3-il}-pirrolidin-2,2-dicarboxilico en forma de un jarabe incoloro. Se prepararon los siguientes ejemplos según procedimientos análogos al del ejemplo 7, sustituyendo cuando sea apropiado las piridina y diéster correctos.

CUADRO 2 EJEMPLO 12 1 -F6-(4-Pirazol-1 -ilmetilfenoxOpirídin-3-??-? ,7<9-triazaespiroí4.51decan- 2,6,8,10-tetraona Siguiendo el procedimiento para la formación de pirimidintrionas del ejemplo 1 , la reacción de éster dietílico del ácido 5-oxo-1-[6-(4-pirazol-1-iImetilfenoxi)-pir¡din-3-il]pirrolidin-2,2-dicarboxílico (0.2 g, 0.4 mmoles) con urea (0.074 g, 1.2 mmoles) en 1.2 mi de etóxido de sodio 1 M en etanol, proporcionó 6 mg de 1-[6-(4-pirazoI-1-ilmetilfenoxi)piridin-3-il]-1 !7,9-triazaespiro[4.5]decan-2,6,8, 0-tetraona en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CD3OD, 500 MHz): 7.99 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 7.75 (m, 2H, 7.53 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 7.29 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.10 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 6.97 (d, 1 H, J= 8.5 Hz), 6.35 (t, 1H, J= 2.0 Hz), 5.38 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 447.2 [M+H]+.

PREPARACION 1 Ester dietílico del ácido 1-f6-f4-hidrox¡metilfanoxi)-piridin-3-in-5- oxopirrolidin-2,2-dicarboxílico Ester dietílico del ácido 1-[6-(4-hidrox¡metilfenoxi)-p¡ridin-3-il]-5-oxopirroI¡din-2,2-dicarboxíl¡co; Se añadió a una solución de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-formil-fenoxi)piridin-3-il]-pirroIidin-2,2-dicarboxnico (1.0 g, 2.3 mmoles) en 30 mi de etanol, borohidruro de sodio (0.090 g, 2.3 mmoles) a 0°C de temperatura. Después de agitar durante 3 horas, se concentró a vacío la mezcla, se diluyó con acetato de etilo y agua y se acidificó cuidadosamente la capa acuosa con ácido clorhídrico 1 M, después se neutralizo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo y se secaron las capas orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 0.80 g (80%) de éster dietílico del ácido 1 -[6-(4-hidroximetilfenox¡)piridin-3-il]-5-oxopirroIidin-2,2-dicarboxílico en forma de un jarabe incoloro. H R N (CDCI3l 400 MHz); 8.04 (d, 1 H, J= 2.4 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J= 2.4, 8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.12 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.91 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 4.70 (s, 2H, 4.19 (q, 4H, = 7.6 Hz), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.18 (t, 6H, J= 7.2 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 429.1 [M+H]+.

PREPARACION 2: Ester díetílico del ácido 1-f6-(4-bromometilfenoxi)piridin-3-in-5- oxopirrolidin-2,2-dicarboxílico A una solución de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-hidroximetilfenoxi)-piridin-3-il]-5-oxopirrolidin-2,2-dicarboxílico (0.80 g, 1.9 mmoles) en 9.4 mi de cloruro de metileno, se añadió trletilamina (0.46 mi, 0.33, g, 3.3 mmoles). Después de enfriar a -40°C de temperatura, se trató la mezcla con cloruro de metanosulfonilo (0.20 mi, 0.30 g, 2.61 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, se añadieron 0.10 mi adicionales de cloruro de metanosulfonilo y 0.4 mi de trietilamina, y se continuó la agitación durante 1 hora. Se añadió mediante una cánula una solución de bromuro de litio anhidro (1.6 g, 19 mmoles), secado a la llama a vacío antes del uso) en tetrahidrofurano (20 mi), se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se filtró el residuo a través de una capa de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexanos 1 :1 , proporcionando 0.65 g de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-bromometilfenoxi)-piridin-3-il]-5-oxopirrolidin-2,2-dicarboxílico en forma de un jarabe incoloro. H RMN (CDCI3, 500 MHz): 8.07 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 7.76 (dd, 1H, J= 2.5, 8.5 Hz), 7.44 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.12 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 6.95 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 4.53 (s, 2H), 4.22 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.20 (t, 6H, J= 7.0 Hz) ppm.

PREPARACION 3: Ester dietílico del ácido 5-oxo-1-r6-(4-pirazol-1-ilmetilfenoxi)pirídin-3-in- pirrolidin-2,2-d¡carboxílico Se añadieron a una solución de éster dietílico del ácido 1-[6-(4-bromometilfenoxi)piridin-3-il]-5-oxopirrolidin-2,2-dicarboxíl¡co (0.2 g, 0.4 mmoles) en 0 .8 mi de dimetilformamida, pirazol (0.056 g, 0.82 mmoles) y carbonato de potasio (0.11 g, 0.82 mmoles). Después de agitar durante 24 horas a 50°C, se diluyó la mezcla con agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secaron las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el producto bruto en forma de un jaraba incoloro, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS (APCI, m/z): 479.2 [M+Hf . Aunque la invención se ha descrito e ¡lustrado con referencia a ciertas modalidades particulares de ésta, los expertos en la técnica observarán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, deleciones o adiciones de los procedimientos y protocolos sin salirse del espíritu y el alcance de la invención. Por ejemplo, pueden ser aplicables dosificaciones eficaces distintas de las dosificaciones particulares establecidas en la descripción adjunta como consecuencia de variaciones en la sensibilidad del mamífero a tratar por cualquiera de las indicaciones con los compuestos de la invención indicados anteriormente. Probablemente, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo de los compuestos activos particulares seleccionados o de si están presentes vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y el modo de administración empleado, y dichas variaciones o diferencias esperadas en los resultados están contempladas según los objetos y prácticas de la presente invención. Se pretende, por tanto, que la invención se define por el alcance de las reivindicaciones siguientes y que dichas reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula: en la que el citado "A" es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo constituido por: en las que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R 0, R11, R 2 y R 3 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (CrC4), alquenilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), arilo (Ce-Cío), heteroarilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo (C1-C10); pudiendo estar cada uno de los citados alquilo (C1-C4), arilo (C6-Cio), heteroanlo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituido en cualesquiera de los átomos de carbono de anillo capaces de formar un enlace adicional con 1 a 3 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de halo, alquilo (Ci-C4), alcoxi (CrC4), -CN, -OH y -NH2; X es arilo (C6-Ci0) ó heteroarilo (C C10); Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, >C=0, >S02, >S=0, -CH2-, -CH20, -0(CH2)n-, -CH2S-, -S(CH2)n-, CH2SO-, -CH2S02-, -SO(CH2)n-, S02(CH2)n-, -NR 4, -NR14(CH2)n-, -CH2[N(R14)]-, -CH2(CH2)n-, -CH=CH-, -C=C-, -[N(R 4)]-S02- y -S02[N(R14)]-; n es un entero de uno a cuatro; R14 es hidrógeno o alquilo (C1-C4); Z se selecciona del grupo constituido por arilo (C6-Cio), cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C1-C10) y heteroarilo (CrCio), pudiendo estar uno o dos enlaces sencillos carbono-carbono reemplazados por dobles enlaces carbono-carbono; pudiendo estar cada uno de los citados X ó Z sustituido opcional e independientemente en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C1-C4), perfluoroalquilo (Cr C4), perfluoroalcoxi (Ci-C4), alcoxi (C C4) y cicloalquil (C3-C8)oxi; G es R15-(CR 6R17)P-; siendo G un sustituyente en cualquier átomo de carbono del anillo de Z capaz de formar un enlace adicional y estando orientado en una posición distinta de alfa respecto del punto de unión del anillo Z a Y; p es un entero de 0 a 4; R15 se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, -CN, -N02l OH, alquenilo (C-|-C4), alquinilo (Ci-C4), perfluoroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (CrC4), R18-, R18-0-, R18-alquil (C C4)-O-, R 8-(C=O)-, R18-(C=O)-O-, R18-O-(C=O)-, R18-S-, R22-(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(SO2)-(NR21)-, R 9-(C=O)-(NR21)-, R22-O-(C=O)-(NR21), (R19R20)N-, (R10R20)N-(SO2)-, (R19R20)N-(C=O)-, (R19R20)N-(C=O)-(NR21)- y (R19R20)N-(C=O) -O-; cada uno de R 6 y R17 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C4); o R16 y R17 pueden tomarse opcionalmente conjuntamente con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 5 a 10 miembros; R18, R19, R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C4), arilo (C6-Ci0), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C-i-C10) y heterociclilo (C1-C10); pudiendo estar los citados restos arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con 1 a 3 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (C C4), perfluroalquilo (C1-C4), perfluoroalcoxi (C C4), alcoxi (C1-C4), amino, alquil (Ci-C4)-NH-, [alquil (C-i-C4)]2-N- y cicloalquil (C3-C8)oxi; pudiendo estar los citados restos heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de hidrógeno capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo (C1-C4) y alquil (Ci-C4)- (C=0)-; ó R y R pueden tomarse opcionalmente conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros; ó R19 y R2 pueden tomarse opcionalmente conjuntamente con el átomo de nitrógeno, de carbono o de oxígeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros; R22 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8),.heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (C1-C-10); pudiendo estar los citados restos arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C1-C10) y heterociclilo (Ci-C10) opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con uno a tres sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo (Ci-C-4), perfiuoroalquilo (C^-C4), perfluoroalcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, alquil (Ci-C4)-NH-, [alquil (C-|-C4)]2-N- y cicloalquil (C3-Ce)oxi; pudiendo estar los citados restos cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo (C1-C10) opcionalmente sustituidos con oxo; pudiendo estar sustituidos los citados restos heteroarilo (C-i-do) y heterociclilo (C-1-C10) en cualquier átomo de nitrógeno capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo constituidos por alquilo (C1-C4) y alquil (C C4)-(C=O)-; ó R21 y R22 pueden tomarse opcionalmente conjuntamente con el átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros; ó una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el citado "A" se selecciona del grupo constituido por:

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el citado X es arilo (C6-C-10).

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el citado X es heteroarilo (C1-C10).

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el citado Y es oxígeno.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el citado G es R15-(CR16R17)P-; siendo p 0.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el citado G es R15-(CR16R 7)P-; siendo p un entero de 1 a 4.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el citado compuesto se selecciona del grupo constituido por: 1-[6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-2,6,8,10-tetraona; 1 -[6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]-1 ,8,10-triazaespiro[5.5]undecan-2,7,9,11-tetraona; 4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 ,7,9- triazaespiro[4.5]dec-1 -il)piridin-2-¡loxi]benzonitrilo; 1 -[6-(4-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡IfenoxiJpÍridin-S-Nl-I J.g-triazaespiro^.Sldecan^.e.S.IO-tetraona; 1-[6-(4-etilfenoxi)pirid¡n-3-¡l]-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]decan-2,6,8,10-tetraona; N-{4-[5-(2,6,8l10-tetraoxo-1,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1-il)pirid¡n-2-iloxi]bencil}-acetamida; N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 ,7,9-triazaesp¡ro[4.5]dec-1-il)piridin-2-¡Ioxi]benciI}-propionamida; N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1-il)piridin-2-¡Iox¡]benc¡l}but¡ramida; 4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 ,7,9-triazaesp!ro[4.5]dec-1-il)p¡ridin-2-iloxi]bencilam¡da del ácido peníanoico; 4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1 ,7,9-triazaespiro[4.5]dec-1 -il)píridin-2-¡loxi]benci(amida del ácido ciclobutano-carboxílico; 1-[6-(4-bromofenoxi)piridin-3-iI]-1 ,7,9-triazaesp¡ro[4.5]decan-2,6,8,10-tetraona; 1-[6-(4-pirazol-1-ilmetilfenoxi)piridin-3-il]-1 ,7,9-triazáespiro[4.5]decan-2,6,8,10-tetraona; y una sal farmacéuticamente aceptables de éstos.

9.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por dolencias del tejido conectivo, dolencias inflamatorias, dolencias inmunológicas/alérgicas, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades hepáticas/renales, dolencias de la salud reproductiva, dolencias gástricas, dolencias de la piel y cánceres en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10.-EI uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por dolencias del tejido conectivo, dolencias inflamatorias, dolencias inmunológicas/alérgicas, enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades hepáticas/renales, dolencias de la salud reproductiva, dolencias gástricas, dolencias de la piel y cánceres, incluyendo un humano. 1 1.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección que puede tratarse mediante la inhibición de metaloproteinasas de matriz en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.