SK4972003A3 - 5-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors - Google Patents

5-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK4972003A3
SK4972003A3 SK497-2003A SK4972003A SK4972003A3 SK 4972003 A3 SK4972003 A3 SK 4972003A3 SK 4972003 A SK4972003 A SK 4972003A SK 4972003 A3 SK4972003 A3 SK 4972003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
pyridin
triazaspiro
compounds
Prior art date
Application number
SK497-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Scott Bronk
Mark Carl Noe
Martin James Wythes
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK4972003A3 publication Critical patent/SK4972003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Vynález sa týka 5-spiropyrimidín-2,4,6-triónových inhibítorov metaloproteinázy, farmaceutických kompozícií na ich báze a spôsobov liečenia zápalu, rakoviny a iných porúch.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podlá vynálezu sú inhibítory metaloendopeptidáz, najmä metaloendopeptidáz, prislúchajú do podtriedy matričných metaloproteináz tiež označované ako MMP alebo matrixíny) .
zinkových ktoré (ktoré sú
Podtrieda enzýmov MMP v súčasnej dobe zahŕňa sedemnásť členov (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18,
MMP-19 a MMP-20) . MMP sú známe svojou úlohou pri regulácii obratu proteínov extracelulárnej matrice a ako takéto hrajú dôležitú úlohu pri normálnych fyziologických pochodoch, ako je reprodukcia, vývoj a diferenciácia. Okrem toho sú MMP exprimované pri rade patologických dochádza na abnormálnu prestavbu
Napríklad sa ukázalo, že MMP-13, enzým s vysokou aktivitou pri degradácii kolagénu typu II (základného kolagénu v chrupke), je nadexprimovaný v osteoartritickej chrupke (Mitchell et al. , J. Clin. Invest. 97, 761 (1996)). Iné MMP (MMP-2, MMP-3, MMP8, MMP-9 a MMP-12) sú tiež nadexprimované v osteoartritickej chrupke a o inhibícii niektorých alebo všetkých týchto MMP sa predpokladá, že spomaľuje alebo blokuje zrýchlený úbytok stavoch, pri spoj ivového ktorých tkaniva.
chrupky, ktorý je typický pre kĺbne choroby, ako je osteoartritis a reumatoidný artritis.
sa, že pri rôznych patologických stavoch sú rôzne kombinácie MMP. Z hľadiska jednotlivých sa teda mohla dávať prednosť inhibítorom so selektivivou voči jednotlivým MMP.
Zistilo exprimované chorôb by špecifickou
Inhibítory matričných metaloproteináz sú z literatúry dobre známe. Deriváty hydroxamovej kyseliny sú ako inhibítory MMP napríklad uvedené v európskej patentovej publikácii 606 046, zverejnenej 13. júna 1994. Niekolko pyrimidín-2,4,6-triónových inhibítorov MMP je uvedených v PCT publikácii WO 98/58925, zverejnenej 30. decembra 1998. PCT publikácia WO 00/47565, zverejnená 17. augusta 2000, sa týka určitých arylsubstituovaných pyrimidín-2,4,6-triónových inhibítorov MMP. US prihláška č. 09/635165, podaná 9. augusta 2000 (nárokujúca prioritu z US predbežnej prihlášky 60/148547, podanej 12. augusta 1999), sa týka heteroarylsubstituovaných pyrimidín2,4,6-triónových inhibítorov MMP. US predbežná prihláška nazvaná Pyrimidine-2,4,6-trion Metalloproteinaze Inhibitors, podaná 26. októbra 2000, sa týka určitých pyrimidín-2,4,6triónov. Barbiturové kyseliny a spôsoby ich výroby sú v tomto odbore dobre známe (pozri napríklad Goodman a Gilman, The Farmacological Basis of Therapeutics, 345-382 (ôsme vydanie, McGraw Hill, 1990) . Všetky tieto publikácie a prihlášky sú citované náhradou za prenesenie jeho obsahu do tohto textu.
Postata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
A
(I) predstavuje 5- až 7členný heterocyklický kruh zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín a) až o)
c)
j)
f)
Uz,
X-Y-Z-G
N N R
,10
R1 R2 R5 R X-Y-Z-G
X-Y-Z-G
R Ŕ
kde
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R 7, R8, R , R , R , R a R13 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) alkenylskupiny, (Ci-C4)alkynylskupiny, (C6-C10) arylskupiny, (Ci-C10) heteroarylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny a (Cx-Cio) heterocyklyl skupiny ; pričom (C1-C4) alkylskupina, (C6-C10) arylskupina, (Ci-C10)heteroarylskupina, (C3-C8) cykloalkylskupina a (C1-C10) heterocyklyl skupina je prípadne substituovaná na akomkoľvek atóme z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, (C3C4) alkylskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny, skupiny -CN, -OH a
-NH2;
X predstavuje (C6-Ci0) arylskupinu alebo (C1-C10) heteroaryl skupinu;
Y je zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny >C=0, >S02, >S=0, -CH2-, -CH2O-, -O(CH2)n-,
-CH2S-, -S(CH2)n-, CH2SO-, -CH2SO2-, -SO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-,
-NR14, -NR14 (CH2) n-, (CH2) 2 [N (R14) ] -, -CH2(CH2)n-, -CH=CH-,
-C=C-, - [N (R14) ] -S02- a -S02 [N (R14) ] - ;
n predstavuje celé číslo 1 až 4;
predstavuje vodík alebo (C1-C4)alkylskupinu;
R14
Z je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (C6Cio) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (CiCi0) heterocyklylskupiny a (Cj-Cxo) heteroarylskupiny; pričom v (C3-C8) cykloalkyl-skupine alebo (C3C10) heterocyklylskupine sú jedna alebo dve jednoduché väzby uhlík-uhlík prípadne nahradené dvojnými väzbami uhlík-uhlík;
pričom každý z X a Z je nezávisle prípadne substituovaný na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (Ci-C4) perfluóralkylskupiny, (C1-C4) perfluóralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny;
G predstavuje skupinu R15- (CR16R17) p-; pričom G je substituentom na ktoromkoľvek kruhovom atóme uhlíka zvyšku Z schopnom tvoriť prídavnú väzbu a je orientovaný v polohe odlišnej od polohy alfa vzhľadom k miestu pripojenia kruhu Z k zvyšku Y;
p predstavuje celé číslo 0 až 4;
R15 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, skupiny -CN, -N02, OH, (CľCj alkenylskupiny, (C1-C4) -alkynylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, perf luór-(Cx-C4) alkoxyskupiny, skupiny R18-, R18-0-, R18(C1-C4)-alkyl-Ο-, R18-(C=O)-, R18-(C=O)-0-, R18-0-(C=0) - R18S-, R22-(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(S02) - (NR21)-, R19-(C=0) 5 (NR21)-, R22-O-(C=0) - (NR21) - , (R19R20)N-, (R19R20) N- (S02) - , (R19R20)-N-(C=0) - ; (R19R20) N-(C=0) - (NR21) - a (R19R20) N- (C=0) O-;
R16 a R17 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Cx-C4) alkylskupiny; alebo
R16 a R17 môžu byť prípadne vzaté dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 5- až lOčlenného karbocyklického kruhu;
R18, R19, R20 a R21 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Cx~C4) alkylskupiny, (CsC10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkyl skupiny, (ΟχC10) heteroarylskupiny a (Cx-Cxo) heterocyklyl skupiny; pričom (C6-C10) arylskupina, (C3-C8) cykloalkylskupina, (ΟχC10) heteroarylskupina a (Cx-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Cx-C4) alkylskupiny, (Cx-C4) perf luóralkylskupiny, (ΟχC4)perfluóralkoxyskupiny, (Cx-C4)alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Cx-C4) alkyl-NH-, [ (Cx-C4) alkyl] 2-Na (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3C8) cykloalkylskupina a (Cx-C10) heterocyklyl-skupina je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; a pričom (CxC10) heteroarylskupina a (Cx-C10) heterocyklyl -skupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 až 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Cx-C4)alkylskupiny a skupiny (Cx-C4) alkyl-(C=0) - ; alebo
20
R a R mozu byť prípadne vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu; alebo
R19 a R21 môžu byť prípadne vzaté dohromady s atómom dusíka, uhlíka alebo kyslíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu;
R22 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Ci-C4) alkylskupiny, (C6-C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Ci-C10) hete-roarylskupiny a (C1-C10) heterocyklylskupiny; pričom (C6-C10) aryl-, (C3-C8) cykloalkyl-, (Cx-Cxo) heteroaryl- a (Cx-Cxo) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Cx-Cj alkylskupiny, (Cx-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) -perfluóralkoxyskupiny, (Cx-C4) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (C1-C4) alkyl-NH-, [ (Cx-C4) alkyl] 2-Na (C3-C8) -cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3C8) cykloalkyl skupina a (Cx-C10) heterocyklylskupina je prípadne tiež substituovaná oxoskupinou; pričom (C1-C10) heteroarylskupina a (Cx-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 až 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Οχ-C4)alkyl-skupiny a skupiny (Ci~
C4)alkyl-(C=O)-; alebo
R21 a R22 môžu prípadne byť vzaté dohromady s atómom dusíka, kyslíka alebo síry, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3až 8členného heterocyklického kruhu;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami. Na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to je soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogénsulfáty, fosfáty, hydrogénfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogéncitráty, tartráty, hydrogéntartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (to je 1,1'metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Predmetom vynálezu sú tiež adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s bázami. Na prípravu farmaceutický vhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, s bázami, je možné ako reakčné činidlá použiť bázy, ktoré s týmito zlúčeninami tvoria netoxické soli. Ako neobmedzujúce príklady takých netoxických solí s bázami je možné uviesť soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako katiónov alkalických kovov (napríklad draslíka a sodíka) a kovov alkalických zemín (napríklad vápnika alebo horčíka), amónne soli alebo vodorozpustné adičné soli s amínmi, ako je N-metylglukamín (meglumín) a nižšie alkanolamóniové soli a iné soli s farmaceutický vhodnými organickými amínmi, ako bázami.
Pod pojmom väzba, ako sa ho používa v definícii Y, sa rozumie, že skupiny X a Z sú priamo spojené prostredníctvom väzby uhlík-uhlík tak, že tvoria pendantné arylové kruhy, ako difenylskupinu.
Prerušovaná čiara, ktorá sa používa v heterocyklickom kruhu A všeobecného vzorca a), b), c), g), h), i), k) a 1) označuje prípadné dvojné väzby. Presné polohy prípadných dvojných väzieb každého heterocyklického kruhu A vzorca a) , b), c), g), h), i), k) a 1 ) také, ako sú definované v opise. V prípadoch, keď prerušovaná čiara vedie pozdĺž dvoch atómov uhlíka, bude odborníkovi v tomto odbore zrejmé, že dva atómy uhlíka sú štvorväzobné a že substituent alebo substituenty, ktoré sú navyše (to je ktorýkoľvek z R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 a R13), môžu chýbať.
Pod pojmom alkyl, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie nasýtený jednoväzobný uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym, rozvetveným alebo kombinovaným. Alkylskupiny sú pri každom svojom výskyte prípadne substituované vhodným substituentom.
Pod pojmom alkenyl, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie uhlovodíkový zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jednu olefínickú väzbu, s reťazcom priamym, rozvetveným alebo kombinovaným.
Pod pojmom alkynyl, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie uhľovodíkový zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jednu trojnú väzbu uhlík-uhlík, s reťazcom priamym, rozvetveným alebo kombinovaným.
Pod pojmom cykloalkyl, ako sa ho používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumie mono- alebo bicyklické karbocyklické kruhové systémy (napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, bicyklo[2,2,1]heptanyl, bicyklo-[3,2,1] oktanyl a bicyklo[5,2,0]nonanyl atď.); ktoré prípadne obsahujú 1 alebo 2 dvojné väzby a sú prípadne substituované 1 až 3 vhodnými substituentami definovanými ďalej, ako je fluór, chlór, trifluórmetylskupina, (Ci-Cj alkoxyskupina, (C6~C10) aryloxyskúpina, trifluórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina alebo (Ci-C4) alkylskupina, výhodnejšie fluór, chlór, metylskupina, etylskupina a metoxyskupina.
Pod pojmom alkoxy, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie skupina vzorca O-alkyl, kde alkyl má vyššie uvedený význam.
Pod pojmom halogén, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód, prednostne fluór alebo chlór.
Pod pojmom aryl, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie organický zvyšok odvodený od aromatického uhlovodíka odstránením jedného alebo viacero atómov vodíka, ako fenylskupina alebo naftylskupina, pričom tento zvyšok je prípadne substi substituentami, ako je fluór, trif luórmetyl-, (Ci-C6)-alkoxy-,
C8)cykloalkyloxy-, trifluór-metoxyC6) alkylskupina.
.tuovaný 1 až 3 vhodnými chlór, kyano-, nitro-, (C6-Cio) aryloxy-, (C3, difluórmetoxy- alebo (Ci10
Pod pojmom heteroaryl, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie organický zvyšok odvodený od aromatickej heterocyklickej zlúčeniny odstránením jedného alebo benzimidazolyl -, benzopyranyl-, benzotiazolyl-, izoxazolyl -, ftalazinyl-, viacero atómov vodíka, napríklad benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-1benzotiadiazinyl-, benzotiazinyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl-, tienyl-, triazinyl- a triazolylskupina, pričom (Ci-C10)heteroaryl je prípadne substituovaný na ktoromkolvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 alebo 2 substituentami nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Cj-Cj alkyl skupiny, (Ci-C4) perf luóralkylskupiny, (Cx-C4) perf luóralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyl oxy skupiny. Pokial je to možné, vyššie uvedené skupiny môžu byť C-viazané alebo Nviazané. Napríklad pyrrolylskúpinou môže byť pyrrol-1ylskupina (N-viazaná) alebo pyrrol-3-ylskupina (C-viazaná).
Pod pojmom heterocyklyl, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie organický zvyšok odvodený od nearomatickej heterocyklickej zlúčeniny odstránením jedného alebo azabicyklo[3,1,0]hexa-nyl-, azetidinyl-, dihydrofuryl-, viacej atómov vodíka, ako 33-azabicyklo[4,1,0]heptanyl-, dihydropyranyl-, dihydrotienyl-, dioxanyl-, 1,3-dioxolanyl-, 1,4-ditianyl-, hexahydroazepinyl-, hexahydropyrimidinyl-, imidazolidinyl-, imidazolinyl-, izoxazolidinyl-, morfolinyl-, piperidinyl-, 2H-pyranyl-, pyrazolinyl-, chinolizinyloxazolidinyl-, piperazinyl-, 4H-pyranyl-, pyrazolidinyl-, pyrrolidinyl-, 2-pyrrolinyl-, 3-pyrrolinyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, 1,2,3,6tetrahydropyridinyl-, tetrahydrofienyl-, tetrahydrotiopyranyl-, tiomorfolinyl-, tioxanyl- a tritianylskupina. Tieto skupiny, pokial je to možné, môžu byť C-viazané alebo N-viazané. Napríklad piperidinylskupinou môže byť piepridin-l-ylskupina (N-viazaná) alebo piperidin-4-ylskupina (C-viazaná). Tieto skupiny, ako boli odvodené od zlúčenín uvedených vyššie, sú prípadne substituované vhodným substituentom, ako oxoskupinou, fluórom, chlórom, brómom, skupinou CN, OH, (C1-C4) alkyl skúp inou, (C1-C4) perfluóralkylskupinou, (C1-C4)perfluóralkoxyskupinou, (C1-C4) alkoxyskupinou alebo (C3-C8)cykloalkyloxyskupinou.
Pod pojmom vhodný substituent sa rozumie chemicky a farmaceutický vhodné funkčné skupiny, to je zvyšky, ktoré nenarušujú inhibičnú účinnosť zlúčenín podlá vynálezu. Odborník v tomto odbore je schopný takéto vhodné substituenty voliť v rámci odbornej rutiny. Ako ilustratívne neobmedzujúce príklady vhodných substituentov je možné uviesť skupiny halogénu, perfluóralkylskupiny, perfluóralkoxyskupiny, alkylskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, merkaptoskupiny, alkyltioskupiny, alkoxyskupiny, aryl- alebo heteroarylskupiny, aryloxy- alebo heteroaryloxyskupiny, aralkyl- alebo heteroaralkylskupiny, aralkoxy- alebo heteroaralkoxyskupiny, karboxyskupiny, aminoskupiny, alkyl- a dialkylamínoskupiny, karbamoylskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, alkylamínokarbonylskupiny, dialkylamínokarbonylskupiny, arylkarbonylskupiny, aryloxykarbonylskupiny, alkylsulfonylskupiny a arylsulfonylskupiny a podobne.
Pod pojmom v polohe odlišnej od polohy alfa vzhladom k miestu pripojenia kruhu Z k zvyšku Y, ako sa ho používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumie chemicky a farmaceutický vhodná orientácia väzby spájajúcu skupinu Z so skupinou G (väzby Z-G) vzhľadom k väzbe spájajúcu skupinu Y so skupinou Z (väzbe Y-Z) . Takou relatívnou orientáciou môže byť metá, keď väzba Z-G je v polohe 1,3 vzhladom k väzbe Y-Z; alebo para, keď väzba Z-G je v polohe 1,4 vzhladom k väzbe YZ.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú centrá chirality, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry, enantioméry, diastereoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež vyskytujú v rôznych tautomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky tautoméry všeobecného vzorca I. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že v roztoku sa pyrimidín-2,4,6-triónové jadro bude vyskytovať vo forme zmesi tautomérov. Rôzny pomer tautomérov v pevnej a kvapalnej forme závisí na rôznych substituentoch na molekule a tiež na konkrétnom postupe, aký sa použije pri izolácii zlúčeniny.
V jednom uskutočnení vynálezu je heterocyklický kruh A v zlúčeninách všeobecného vzorca I zvolený zo skupín vzorca a) a b)
X-Y-Z-G
X-Y-Z-G
kde X predstavuje (C6-Ci0)arylskupinu, prednostne fenylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka a skupiny vzorca >C=0, -CH2-, -CH2O-, -O(CH2)n-,
-CH2CH2-, -CH=CH- a -OC-; kde n predstavuje číslo 1 alebo 2; Y je prednostne zvolený zo súboru pozostávajúceho z kyslíka a skupiny vzorca -OCH2- a -CH2O-; Y výhodnejšie predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) , kde X predstavuje (C6-C10) -arylskupinu, prednostne f enylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho zo síry a skupiny >S02, >S=0, -CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2a -SO2(CH2)n-; kde n predstavuje číslo 1 alebo 2; Y prednostne predstavuje síru alebo skupinu >S02.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) , kde X predstavuje (C6-Ci0) arylskupinu, prednostne f enylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín CH2 [N (R14) ] - , >NR14, -NR14 (CH2) n- , -S02 [N (R14) ] - a - [N (R14) ] -SO2-, kde R14 predstavuje vodík alebo metylskupinu; a n predstavuje číslo 1 alebo 2.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) , kde X predstavuje (Ci-C10) heteroaryl skupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzopyranyl-, benzotiazolylbenzofurazanyl-, 2H-1benzotiadiazinyl-, benzotiazinyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, imidazolyl-, 3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolínyl-, chinolinyl-, tetrazolyl-, tiazolyl-, substituentami nezávisle brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) perfluóralkyl-skupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a chinoxalinyl-, tiadiazolyl-, tienyl-, triazinyl- a triazolylskupiny, pričom táto (C1-C10) heteroarylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkolvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 alebo zvolenými z fluóru, chlóru, (Cx-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perfluóralkoxyskupiny, (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; prednostne je X zvolený zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; výhodnejšie X predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; najvýhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení Y predstavuje väzbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >S02, -OCH2- alebo -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) , kde X predstavuje (C1-C10)heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-l-benzopyranyl-, benzotiadiazinyl-, benzotiazinyl-, benzotiazolyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl-, tienyl-, triazinyl- a triazolylskupiny, pričom tato(Cj-Cio)heteroarylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; prednostne je X zvolený zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadíazolyl -, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; výhodnejšie X predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; najvýhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho zo síry, skupiny >S02, >S=0, -CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2a -SO2(CH2)n-; kde n predstavuje číslo 1 alebo 2; prednostne Y predstavuje síru alebo skupinu >S02.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) , kde X predstavuje (C1-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-l-benzopyranyl-, benzotiadiazinyl-, benzotiazinyl-, benzotiazolyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, tiazolyi-, tiadiazolyl-, tienyl-, triazinyl- a triazolylskupiny, pričom táto (Ci-Ci0) heteroarylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C^C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; prednostne je X zvolený zo súboru pozostávajúceho z imidazolylskupiny, izotiazolylskupiny, oxadiazolylskupiny, pyrídazinylskupiny, a pyrazolylskupiny;
i zoxazolylskupiny, pyrazinylskupiny, pyrimidinylskupiny predstavuj e pyridylskupinu oxazolylskupiny, pyr i d i ny1s kup i ny, výhodnejšie X pyrazinylskupinu, pyridazinylskupinu, alebo pyrimidinylskupinu; najvýhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorca CH2 [N (R14) ] - , >NR14,
-NR14 (CH2) n- , -SO2[N(R14)] [N(R4) ]-S02-, kde R14 predstavuje vodík alebo metylskupinu; a n predstavuje číslo 1 alebo 2.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a), kde predstavuje (C1-C10)heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z benzimidazolyl-, benzopyranyl-, benzotiazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-1benzotiadiazinyl-, benzotiazinyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolylcinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furylindazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolylizoindolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, , chromanyl-, , imidazolyl-, , 3H-indolyl-, izoxazolyl-, ftalazinyl-, pyridinyl-, chinazolinyl -, tiazolyi-, dvoma substituentami pozostávajúceho z fluóru, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4)perfluóralkoxyskupiny, tiadiazolyl-, tienyl-, triazinyl- a triazolylskupiny, pričom táto (C1-C10)heteroarylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, jedným alebo nezávisle zvolenými zo súboru chlóru, brómu, skupiny CN, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; prednostne je X zvolený zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolyskupinyl; výhodnejšie X predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridylalebo pyrimidinylskupinu; najvýhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a), ako je definovaný v predchádzajúcom odstavci, pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu b), kde X predstavuje (C1-C10)hetero-arylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z benzimidazolyl-, benzopyranyl-, benzotiazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-1benzotiadiazinyl-, benzotiazinyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, izoindolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyloxazolyl-, izoxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, tiadiazolyl-, chinoxalinyl-, tienyl-, triazinyltáto (C1-C10) heteroarylskupina je tetrazolyl-, tiazolyl-, a triazolylskupiny, pričom prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné alebo dvoma substituentami pozostávajúceho z fluóru, OH, (C1-C4) alkyl skupiny, (Ci-C4) perf luóralkoxyskupiny, tvoriť prídavnú väzbu, jedným nezávisle zvolenými zo súboru chlóru, brómu, skupiny CN, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; prednostne je X zvolený zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; výhodnejšie X predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridylalebo pyrimidinylskupinu; najvýhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu b), ako je definovaný v predchádzajúcom odstavci, pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu c)
kde X predstavuje (Ci-C10)heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; prednostne je X zvolený zo súboru pozostávajúceho z pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinyl skupiny,· výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu c) , pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu tak, že heterocyklický kruh A vzorca C je zvolený zo súboru pozostávajúceho z kruhov cx a c2
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu d)
kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2~, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu e)
kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-,· prednostne Y predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu f)
f)
X-Y-Z-G
O R® λΛ” ‘N
R
R1 r2 R5 R ;
kde X predstavuje (C1-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu g)
kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne
Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu g) , ako je definované v predchádzajúcom odstavci, pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu h)
kde X predstavuje {C1-C10}heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu h), ako je definované v predchádzajúcom odstavci, pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu i)
kde X predstavuje (C1-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O- ; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu i) , pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu tak, že heterocyklický kruh A vzorca i) je zvolený zo súboru pozostávajúceho z kruhov ix a i2
V prednostnom uskutočnení vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu zvolenému zo súboru pozostávajúceho zo vzorcov j), k) a 1)
X-Y-Z-G
kde X predstavuje (C1-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupínu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu j)
j)
X-Y-Z-G
kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinyl; výhodnejšie X predstavuje pyridinyl. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, skupinu -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu k)
kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O~; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení zodpovedá všeobecnému tohto vynálezu heterocyklický kruh A vzorcu k), ako je definované v predchádzajúcom odstavci, pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu.
V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu 1)
kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02/ -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu 1) , pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu tak, že heterocyklický kruh A všeobecného vzorca 1 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z kruhov vzorca 12 a 12
V inom uskutočnení tohto vynálezu zodpovedá všeobecnému vzorcu m) heterocyklický kruh A
kde X predstavuje (C1-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu;
X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O~; prednostne
Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
výhodnejšie uskutočnení
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu n)
kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyrídinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu o)
o) X-Y-Z-G
kde X predstavuje (C1-C10)heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyrídinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
V inom uskutočnení tohto vynálezu každý z R1, R2, R3, R4,
R10, R11, R12 a R13 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka (Ci-C4) alkylskupiny, (Ci-C4) alkenylskupiny, (C1-C4) alkynylskupiny, (C6-Ci0) arylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C3-C8) -cykloalkylskupiny a (Ci-Cio) heterocyklylskupiny; pričom (C3-C4) alkylskupina, (C6-Cio) arylskupina, (C1-C10) heteroaryl-skupina, (C3-C8) cykloalkylskupina a (Ci-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými z halogénu (Ci-C4)alkylskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny a skupiny -CN, -OH a -NH2.
Generickým alebo subgenerickým uskutočnením každého z vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, kde je každý z R1, •p2 p3 p4 p5 p6 p7 p8 p9 f AX f ax / Ii f AX f AX f AX i AX f súboru pozostávajúceho z
R10, RX1 vodíka,
R12 a R13 (Ce-C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny.
(Ci-C10) heteroarylskupiny zvolený zo (Ci-C4) alkylskupiny,
Prednostné generické alebo subgenerické uskutočnenia predstavujú vyššie opísané uskutočnenia, kde každý z R1 pj p4 po po p/ po ρκ η1
ΑΧ / AX y AX y AX y XX y AX y AX y Ax y AX súboru pozostávajúceho z vodíka a metylskupiny.
Rxz a RXJ je zvolený zo (Ci-C4) alkylskupiny, ako
V inom uskutočnení tohto vynálezu je každý z R5, R6, R7 a
R8 zvolený zo súboru (Cx-C4) alkylskupiny, (Ci-C4) alkynylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklylskupiny; (Cx-C4) alkyl-, (C6-C10) aryl-, pozostávajúceho z vodíka, (Ci-C4) alkenylskupiny, (C6-C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny a pričom každá z uvedených (C1-C10) heteroaryl- , (C3-C8) cykloalkyl- a (Ci~C10) heterocyklylskupín je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými z halogénu, (Ci-C4) alkyl skupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny, -CN, -OH a -NH2.
V inom uskutočnení tohto vynálezu jeden alebo dva z R5, R6, R7 a R8 predstavujú skupinu odlišnú od vodíka.
V inom uskutočnení tohto vynálezu je R9 nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka (Ci-C4)alkylskupiny, (C6-Cio) -arylskupiny, (C1-C10) heteroaryl skupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny a (C1-C10) heterocyklylskupiny.
V inom uskutočnení tohto vynálezu je R9 nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (C1-C4) alkyl skupiny, ako metylskupiny.
V inom uskutočnení tohto vynálezu Z predstavuje (C3-C8)cykloalkylskupinu alebo (C1-C10)heterocyklylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, tetrahydrofury1-, tetrahydropyranyl-, N-metyl-3-azetidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, 1,3-oxazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-oxazolidín-2,4dion-5-yl-, 4,5-di-hydro-l,2-oxazolidin-3-on-4-yl-, 1,3tiazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-tiazolidín-2,4-dion-5-yl-, 1,3imidazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-imidazolidín-2,4-dion-5-yl-, 1,2pyrazolidin-3-on-4-yl-, tetrahydro-1,3-oxazín-4-on-5-yl-, tetrahydro-l,3-oxazín-2,4-dion-5-yl-, morfolinyl-, morfolin-3οη-2-yl-, morfolín-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l,4-oxazín-3οη-2-yl-, tetrahydro-1,3-tiazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3tiazín-2,4-dion-5-yl-, tiomorfolinyl-, tiomorfolín-3-on-2-yl-, tiomorfolín-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l,4-tiazin-3-on-2-yl-, hexa-hydro-1,2-diazin-3-on-4-yl-, 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3οη-4-yl-, hexahydro-1,3-diazin-2,4-dion-5-yl-, piperazin-2-on31
3-yl-, piperazín-2,6-dion-3-yl-, tetrahydro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-5-on-6-yl-, 1,3,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-triazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l-2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-oxadiazín-3,5-dion-6-yl- a 1,2,4-triazin-6-on-5-ylskupiny. V tomto uskutočnení je Z prednostne zvolený zo súboru pozostávajúceho z cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, N-metyl-3-azetidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, N-metylpiperidinyl- a morfolinylskupiny. V tomto uskutočnení je Z výhodnejšie zvolený zo súboru pozostávajúceho z cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, tetrahydrofuryl- a tetrahydropyranylskupiny. V tomto uskutočnení je Z najvýhodnejšie zvolený zo súboru pozostávajúceho z cyklopentyl-, cyklohexyl-, tetrahydrofuryl- a tetrahydropyranylskupiny.
V inom uskutočnení tohto vynálezu Z predstavuje (Cx-Cxo) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-l-benzopyranyl-, benzotiadiazín-, benzotiazinyl-, benzotiazolyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyrídazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl-, tienyl-, triazinyl a triazolylskupiny, výhodnejšie pyridinyl-, pyrazinyl-, pyrídazinyl- a pyrazolylskupiny, pričom táto (Cx-C10) heteroarylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (CxC4) alkyl-skupiny, (Ci-C4)perf luóralkylskupiny, (C1-C4) perfluóralkoxy-skupiny, (Cx-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny.
V inom uskutočnení tohto vynálezu je X alebo Z substituovaný na ktoromkolvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C1-C4)alkylskupiny, (C1-C4) perf luór-alkyl skupiny, (C1-C4) perf luóralkoxyskupiny, (CxC4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny.
V inom uskutočnení tohto vynálezu sú X a Z substituované na ktoromkolvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, nezávisle zvolenými zo chlóru, brómu, skupiny C4)perfluóralkylskupiny, jedným alebo dvoma substituentami súboru pozostávajúceho z fluóru, CN, OH, (Cx-C4) alkylskupiny, (Cx(Cx-C4) perf luóralkoxyskupiny, (CxC4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17)P-; kde p predstavuje číslo 0; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, skupiny -CN a R18; kde R18 je zvolený zo súboru (C1-C4) alkylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Ci-Ci0) heterocyklylskupiny; (C3-C8) cykloalkyl-, (C1-C10) -heterocyklylskupina ktoromkolvek z kruhových pozostávajúceho z vodíka, (C6-C10) arylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny a pričom táto (C6-Ci0) aryl-, (C1-C10) heteroaryl- a je prípadne substituovaná na atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Cí-Cí)alkylskupiny, (C1-C4) perfluóralkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkoxyskupiny, (CJ.-C4) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (C3.-C4) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-N- a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3-C8) cykloalkylskupina a (Ci-C10) heterocyklylskupina je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; pričom (Ci-C10) heteroarylskupina a (Οχ-Οχο) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (θ!-θ4)alkylskupiny a skupiny (C!-C4) alkyl (0=0) - .
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 0 až 4, prednostne číslo 1 až 2; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, skupiny -CN, -N02, -OH, (0χ-04) alkenylskupiny, (C1-C4) alkynylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, perf luór (C1-C4) alkoxyskupiny, skupiny R18-, R18-0-, R18- (C1-C4) alkyl-O- , R18-(0=0)-,
R18-(0=0)-0-, R18-0- (0=0) - R18-S-, R22-(S=0)-, R18-(S02)-, R22- (S02) - (NR21) - , R19- (0=0) - (NR21)-, R22-O- (0=0) - (NR21) -, (R19R20)N-, (R19R20)N- (S02) -, (R19R20)N- (0=0)-; (R19R20) N- (0=0) - (NR21) - a (R19R20) N-(0=0)-O; každý z R16 a R17 nezávisle predstavuje vodík alebo (0χ-04) alkylskupinu; R18 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (C1-C4)alkylskupiny, (C6-C10) arylskupiny, (C3-C8) cyklo-alkylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny a (Οχ-Οχο) heterocyklyl-skupiny; pričom táto (C6-Cio) aryl-, (C3-C8) cykloalkyl-, (Οχ-Ο10) heteroaryl - a (C1-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkylskupiny, (Cx-Cjperf luóralkylskupiny, (Ci~C4) perf luóralkoxy, (Ci-C4) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Ci-C4) alkyl-NH- , [ (Ci-C4) alkyl] 2-N- a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny,· pričom (C3-C8) cykloalkylskupina a (C1-C10)heterocyklylskupiny je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; pričom (Ci-C10) heteroarylskupina a (Ci-Ci0) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Cx-C4) alkylskupiny a skupiny (C3-C4) alkyl-(C=0) - .
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu
R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje skupinu (R19R20)N-; každý z R16 alebo R17 predstavuje nezávisle vodík; a každý R19 a R20 predstavuje vodík alebo (Cí-Cjo) heteroarylskupinu, ako 2-oxazolyl-, 2-pyrazolyl- alebo 3-pyrazolylskupinu.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu
R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje skupinu (R19R20)N- (C=0) - (NR21) -; každý z R16 alebo R17 predstavuje nezávisle vodík; každý z R19 a R20 predstavuje (Ci-C4) alkyl skupinu a sú vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného kruhu; a R23 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Ci-C4)alkylskupiny.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu
R15-(CR16R17)p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje skupinu R22-O-(C=O) - (NR21) - ; každý z R16 alebo R17 nezávisle predstavuje vodík; R21 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Ci-C4) alkylskupiny; a R22 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Cj.-C4) alkylskupiny a (C3-C8)cykloalkylskupiny, ako metyl-, etyl-, propyl-, butylalebo cyklobutylskupiny.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu
R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje s kupinu R19-(C=0) - (NR21) ; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Cx-C4) alkylskupinu; R19 a R21 sú vzaté dohromady s atómom uhlíka alebo dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu
R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje skupinu (R19R20) N-(C=0) - (NR21) ; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Cx-C4) alkylskupinu; R19 a R21 sú vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu
R15- (CR1SR17) p-; kde p predstavuje číslo 1,- R15 predstavuje skupinu R22-O- (C=0) - (NR21) -; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Cx-C4) alkylskupinu; R21 a R22 sú vzaté dohromady s atómom dusíka alebo kyslíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu
R15-(CRieR17) p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, -CN a R18; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Cx-C4) alkylskupinu; R18 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Cx-C4) alkylskupiny, (C6-CX0) aryl skupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Cx-Cx0) heteroarylskupiny a (Ci-Cio) heterocyklylskupiny; pričom (C6-CX0) aryl-, (C3-C8) cykloalkyl-, (C1-C10) heteroaryl- a (C1-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkolvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkoxyskupiny, (03-C4) alkoxy skúp iny, aminoskupiny, skupiny (C1-C4) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-N- a (C3-C0) cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3-C8) cykloalkylskupina a (C1-C10) heterocyklylskupina je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; pričom (Ci-Cio) heteroarylskupina a (C1-C3.0) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkolvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (C1-C4) alkylskupiny a skupiny (C1-C4)-alkyl(C=0)-.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15- (CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z R18; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (C1-C4)alkylskupinu; pričom R18 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Cj —C4) alkylskupiny.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu
R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín (R19R20)N-, (R19R20)N- (C=0) , (R19R20)N-(S02) ; (R19R20)N- (C=0) - (NR21) - a (R19R20)N- (C=0) -O; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Cx-C4) alkyl skupinu; a R19 a R20 sú vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR1SR17) p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1;
,19
R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín Ria- (C=0) - (N-R
21\ (R19R20) n- (C=0) - (NR21) ,
-NR19R20,
21\ (R19R20)N- (C=0) - (NR21) -;
R22 (S~0)-; R22(SO2) - (NR21)R-0-(C-0) - (NR1) - a (R R )N-(C=0)-0-; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (CiC4)-alkylskupinu; každý z R19, R20 a R21 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Cx-C4) alkylskupiny, (C6-Ci0)arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny a (Ci-Cio) heterocyklylskupiny; pričom (C6-Ci0) aryl-, (C3-C8) cykloalkyl-, (Οχ-ϋχ0) heteroaryl- a (Cx-Cx0) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkylskupiny, (Cx-C4) perf luóralkylskupiny, (Ci-C4) perf luóralkoxyskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Ci-C4) alkyl-NH-, [ (Cx-C4) alkyl] 2-N- a (C3-C8) cyklo-alkyloxyskupiny; pričom (C3-C8) cykloalkylskupina a (Ci-Cio) -heterocyklylskupina je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; pričom (Ci-Cio) heteroarylskupina a (Cx-Cxo) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Cx-C4) alkylskupiny a skupiny (Ci-C4) alkyl(C=0)-; a R22 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Ci-C4) alkylskupiny, (C6-C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Ci-Cio) heteroarylskupiny a (Cx-C10) heterocyklylskupiny; pričom (C6-C10) arylskupina, (C3-C8) cykloalkylskupina, (Οχ-Οχο) heteroarylskupina a (Cx-Cxo) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Cx-C4)alkylskupiny, (C3.-C4) perf luóralkylskupiny, (Cx-C4) perf luóralkoxyskupiny, (C1-C4)alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Cx-C4) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-N- a (C3-CB) cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3-C8) cykloalkylskupina a (C1-C10) heterocyklylskupina je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; pričom (C1-C10) heteroarylskupina a (C1-C10) heterocyklyl skupina je prípadne substituovaná na ktoromkolvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Cx-C4) alkylskupiny a skupiny (Cx-C4) alkyl(C=O)-.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín R19-(C=0) -(NR21)-, R19-O- (C=0) - (NR21) - a (R19R20)N-(C=0) - (NR21) ; každý z Rie a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Cx-C4) alkylskupinu; R19 a R21 sú vzaté dohromady s atómom dusíka, uhlíka alebo kyslíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8-členného heterocyklického kruhu.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17)P-; kde p predstavuje číslo 0; a G je orientovaný v polohe odlišnej od polohy alfa vzhíadom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17)p-; kde p predstavuje číslo 0; a G je orientovaný v polohe metá vzhíadom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17)p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1; a
G je orientovaný v polohe odlišnej od polohy alfa vzhľadom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.
V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15- (CRSR17) p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1; a G je orientovaný v polohe metá vzhladom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.
V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu sú jeden alebo dva z R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12 a R13 odlišné od vodíka.
Vo výhodnejšom uskutočnení tohto vynálezu každý z R1, R2,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 a R13 predstavuje vodík.
V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu, buď X alebo Z nie je substituovaný žiadnymi prípadnými substituentami.
V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu, X a Z nie sú substituované žiadnymi prípadnými substituentami.
V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 0; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, -CN a (Ci-C10) heteroarylskupiny. R15 výhodnejšie predstavuje bróm, fluór, skupinu -CN alebo oxadiazolylskupinu, prednostne [1,3,4]oxadiazol-2-ylskupinu.
V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu, G predstavuje skupinu R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 0 alebo 1; R15 predstavuje R18; každý z R16 a R17 predstavuje vodík; a R18 predstavuje nezávisle vodík alebo (Ci-C4) alkylskupinu; prednostne metylskupinu.
V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu, G predstavuje skupinu R1S-(CRieR17)p-; kde p predstavuje číslo 0 alebo 1; pričom G je orientovaný v polohe para vzhľadom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.
V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu, G predstavuje skupinu R15-(CR16R17)p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje skupinu R19-(C=0) - (NR21) -; každý z R16 alebo R17 predstavuje nezávisle vodík; R19 predstavuje (Ci-C4)alkylskupinu, výhodnejšie metyl-, etyl- alebo butylskupinu; alebo (C3-C8)cykloalkylskupinu, výhodnejšie cyklobutylskupinu; a R21 predstavuje vodík.
V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu, G predstavuje skupinu R15-(CR1SR17)p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje (Cx-Cio)heteroarylskupinu, ako 2-pyrazolylskupinu; a každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík.
V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b)
kde X predstavuje (Ci-C10)heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupiny; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu; a Y je zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-;
výhodnejšie Y predstavuje kyslík, -OCH2- -CH2O- ; a najvýhodnejšie Y predstavuje kyslík.
Ako iné prednostné zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) definovanému vyššie; X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupiny; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu; v najvýhodnejšom uskutočnení pyridinylskupina spolu s kruhom A a skupinou Y-Z-G zodpovedá
kde Y predstavuje väzbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >S02,
-OCH2- alebo -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.
Ako iné prednostné zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) definovanému vyššie; X predstavuje pyridinylskupinu, v najvýhodnejšom uskutočnení pyridinylskupina spolu s kruhom A a skupinou Y-Z-G zodpovedá všeobecnému vzorcu vyššie; Y predstavuje (C6-C10) arylskupinu, prednostne skupinu R15-(CR16R17) p-; kde
a) alebo b) kyslík; Z fenylskupinu; predstavuj e definovanému predstavuj e predstavuj e číslo 1 ;
R1 predstavuje (Ci-C10)heteroarylskupinu, ako 2-pyrazolylskupinu; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Ci-C4)alkylskupinu, ako metylskupinu, prednostne vodík; a G je orientovaný v polohe para vzhladom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.
Ako najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) definovanému vyššie; X predstavuje pyridinylskupinu, v najvýhodnejšom uskutočnení pyridinylskupina spolu s kruhom A a skupinou Y-Z-G zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) definovanému vyššie; Y predstavuje kyslík; Z predstavuje (C6-Ci0)arylskupinu, prednostne fenylskupinu; G predstavuje skupinu R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 0; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, skupiny -CN, halogénu a oxadiazolylskupiny; a G je orientovaný v polohe para vzhladom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.
Ako iné najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) definovanému vyššie; X predstavuje pyridinylskupinu, v najvýhodnejšom uskutočnení pyridinylskupina spolu s kruhom A a skupinou Y-Z-G zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) definovanému vyššie; Y predstavuje kyslík; Z predstavuje (C6-C10)arylskupinu, prednostne fenylskupinu; G predstavuje skupinu R15-(CR16R17)P-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje skupinu R19-(C=O) - (NR21) - ; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík; R19 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Ci~C4)alkylskupiny a (C3-C8)cykloalkylskupiny, ako metyl-, etyl-, propyl-, butylalebo cyklobutylskupiny; R21 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Ci-C4) alkylskupiny; a G je orientovaný v polohe para vzhladom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.
Iné zlúčeniny podľa vynálezu sú zvolené zo súboru pozostávajúceho z
1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,8,10-tetraazaspiro [5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,1-dioxo-ΐλ6-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekán-3,6,8,10-tetraónu;
1- [6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekán-2,4,6,8,10-pentaónu;
1- [6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-y1]-2,2-dioxo-2k6-tia-l,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-6,8,10-triónu;
1- [6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2-dioxo-2Ä6-tia-l, 8,10-triazaspiro[5,5]undekán-7,9,11-triónu;
1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-6,8,10-triónu;
1-[6-(4-cyklobutylmetoxymetylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,7,9-triazaspiro [4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
1-{6-[4-(2-oxopyrrolidin-l-ylmetyl)fenoxy]pyridín-3-yl}-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
1-[6-(lH-indazol-5-yloxy)pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-yl] -3-metyl-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
1-[6-(3-fluórfenoxy)pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4.5] dekán-2,6,8,10-tetraónu;
4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,8,10-triazaspiro[5,5]undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;
1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro[5.5] undekán-2,7,9,11-tetraónu;
N-{4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,8,10-triazaspiro[5,5]undec-1 -yl) pyridin-2 -yloxy] benzyl }acet amidu ;
4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,8,10-triazaspiro[5,5]undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-l-karboxylovej kyseliny;
1-[6-(4-pyrazol-l-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
1- [6 -(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9 -tetraazaspiro[4.5] dekán-2,6,8,10-tetraónu;
- [5-(2,6,8,10 -tetraoxo-1,3,7,9 -tetraazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonítrilu;
N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dec -1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;
-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-1-karboxylovej kyseliny;
1-[6-(4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl] -1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
1- [6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,8,10-tetraazaspiro [5.5] undekán-2,7,9,11-tetraónu;
1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-y1]-1,3,8,10 -tetraazaspiro[5.5] undekán-2,7,9,11-tetraónu,·
4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undec -1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonítrilu;
N-{4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undec-l-yl)pyrídin-2-yloxy]benzyljacetamidu;
4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-1-karboxylovéj kyseliny;
1-[6-(4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridín-3-yl] -1,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
4- [6- (4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl] -1, l-dioxo-lX6-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5]dekán-3,6,8,10-tetraónu;
4- [6- (4-etylfenoxy)pyridín-3-yl] -1, l-dioxo-lk6-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekán-3,6,8,10-tetraónu;
-[5 -(1,1,3,6,8,10-hexaoxo-lX6-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5] dec-4-yl)pyridín-2-yloxy]benzonitrilu;
N-{4- [5- (1,1,3,6,8,10-hexaoxo-lk6-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5] dec-4-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;
- [5 - (1,1,3,6,8,10-hexaoxo-lXs-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5] dec-4-yl) pyridín-2-yloxy] benzylamidu azetidin-1-karboxylovej kyseliny;
1, l-dioxo-4-[6-(4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-lX6-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5]dekán-3,6,8,10-tetraónu;
1- [6- (4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5] dekán-2,4,6,8,10-pentaónu;
- [5-(2,4,6,8,10-pentaoxo-l,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dec-1
-yl) pyridin-2-yloxy] benzonitrilu,47
Ν-{4-[5-(2,4,6,8,10-pentaoxo-1,3,7, 9-tetraazaspiro[4.5] dec-1-yl)pyridin-2-yloxy] benzyl Jacetamidu;
4- [5-(2,4,6,8,10-pentaoxo-1,3,7,9-tetrazaspiro[4,5]dec - 1 -yl) pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-1-karboxylovéj kyseliny;
1-[6-(4-pyrazol-l-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro [4,5]dekán-2,4,6,8,10-pentaónu;
1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4.5] dekán-2,4,6,8,10-pentaónu;
1- [6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2-άίοχο-2λ6-tia-1,7,9-triazaspiro [4,5]dekán-6,8,10-triónu;
1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2-dioxo-2Z6-tia-1,7,9-triazaspiro [4,5]dekán-6,8,10-triónu;
- [5 - (2,2,6,8,10-pentaoxo-2Ä6-tia-l, 7,9-triazaspiro[4,5] dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;
N-{4 -[5 -(2,2,6,8,10-pentaoxo-2Ä6-tia-l, 7,9-triazaspiro[4.5] dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylJacetamidu;
- [5 - (2,2,6,8,10-pentaoxo-2Äs-tia-l, 7,9 - triazaspiro[4.5] dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-l-karboxylovej kyseliny;
2,2-dioxo-l- [6- (4-pyrazol-l-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-2λ6-tia-l,7,9-trizaspiro[4;5]dekán-6,8,10-triónu;
1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2-dioxo-2k6-tia-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-7,9,11-triónu;
1-[6-(4-etylfenoxy)pyridín-3-y1]-2,2-dioxo-2X6-tia-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-7,9,11-triónu;
4-[5-(2,2,7,9,ll-pentaoxo-2Ä6-tia-1,8,10-triazaspiro[5.5] undec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;
N-{4-[5-(2,2,7,9,ll-pentaoxo-2ks-tia-1,8,10 - triazaspíro[5,5]undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;
-[5-(2,2,7,9, ll-pentaoxo-2ks-tia-l, 8,10-triazaspiro[5.5] undec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-1-karboxylovej kyseliny;
2,2-dioxo-l- [6-(4-pyrazol-l-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl] -2l6-tia-l,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-7,9,11-triónu;
1-[6-(4-etylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4.5] dekán-6,8,10-triónu;
1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-6,8,10-triónu;
4-[5-(6,8,10-tŕioxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;
N-{4-[5-(6,8,10-trioxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;
-[5-(6,8,10-trioxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-l-karboxylovej kyseliny;
1-[6-(4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-6,8,10-triónu;
1-[6-(3-fluór-4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
1-[6-(2-fluór-4 - [1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
1-[6-(3-metyl-4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
1- [4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenyl] -1,8,10-tri azaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
1-[6-(pyridin-4-yloxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
1-[5-(pyridin-4-yloxy)pyridin-2-yl] -1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
1- [4-(pyridin-4-yloxy)fenyl] -1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
1-[4-(pyridin-4-yloxy)fenyl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
4- [5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5] dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-l-karboxylovej kyseliny; a a ich farmaceutický vhodných solí.
Zvlášť prednostné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú zvolené zo súboru pozostávajúceho z
1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-yl] -1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;
1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridín-2-yloxy]benzyl}acetamidu;
N-{4 -[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}propiónamidu;
N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}butyramidu;
4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu pentánovej kyseliny;
-[5-(2,6,8,10 -tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy] benzylamidu cyklobutankarboxylovej kyseliny;
1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
1-[6-(4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridín-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
a ich farmaceutický vhodných solí.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z porúch spojivového tkaniva, zápalových porúch, imunitných/alergických porúch, infekčných chorôb, respiračných chorôb, kardiovaskulárnych chorôb, očných chorôb, metabolických chorôb, porúch centrálneho nervového systému (CNS) , chorôb pečene/obličiek, reprodukčných porúch, žalúdočných porúch, kožných porúch a rakoviny a iných chorôb charakterizovaných aktivitou metaloproteinázy u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na inhibíciu matričných metaloproteináz alebo iných metaloproteináz, ktoré sa podieľajú na degradácii matrice, u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z porúch spojivového tkaniva, zápalových porúch, imunitných/alergických porúch, infekčných chorôb, respiračných chorôb, kardiovaskulárnych chorôb, očných chorôb, metabolických chorôb, porúch centrálneho nervového systému (CNS), chorôb pečene/obličiek, reprodukčných porúch, žalúdočných porúch, kožných porúch a rakoviny a iných chorôb charakterizovaných aktivitou metaloproteinázy u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob inhibicie matričných metaloproteináz alebo iných metaloproteináz, ktoré sa podielajú na degradácii matrice, u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Vynálezcovia tiež zistili, že je možné identifikovať inhibítory všeobecného vzorca I s rôznou účinnosťou na metalloproteinázy (prednostne s inhibičnou účinnosťou na MMP13) . Vynálezcom sa podarilo identifikovať jednu skupinu prednostných inhibítorov, ktoré selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1. Zlúčeniny podľa vynálezu tiež vykazujú selektivitu voči príbuznej skupine enzýmov, ktoré sú známe ako reprolysíny, ako je TACE a agrekanáza. Vynálezcom sa podarilo identifikovať ďalšiu skupinu prednostných inhibítorov všeobecného vzorca I, ktoré selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1 a MMP-14 a ďalšiu skupinu inhibítorov všeobecného vzorca I, ktoré selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1 a 12. Ako ďalšiu prednostní skupinu, ktorú sa vynálezcom podarilo identifikovať, je možné uviesť inhibítory všeobecného vzorca I, ktoré selektívne inhibujú
MMP-13 prednostne oproti MMP-1, 12 a 14. Ako ďalšiu skupinu, ktorú sa vynálezcom podarilo identifikovať, je možné uviesť prednostné inhibítory všeobecného vzorca I, ktoré selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1, 2, 3, 7, 9 a 14. Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1, 2, 3, 7, 9, 12 a 14 a cicavčím reprolysínom.
Pod pojmom liečenie, ako sa ho používa v tomto texte, sa rozumie revertovanie, zmiernenie, zastavenie progresie alebo prevencia poruchy alebo stavu, ku ktorému sa pojem liečenie vzťahuje, alebo jedného alebo viacej symptómov takejto poruchy alebo stavu.
Pod pojmom poruchy spojivového tkaniva sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako sú degeneratívny úbytok chrupky po traumatickom poškodení kĺbu, osteoartritis, osteoporóza, Pagetova choroba, uvoľňovanie umelých kĺbnych implantátov, periodontálna choroba a gingivitis.
Pod pojmom deštrukcia kĺbnej chrupky sa v tomto texte rozumejú poruchy spojivového tkaniva, ktoré vedú na deštrukciu chrupky, prednostne poškodenie kĺbu, reaktívna artritis, akútna pyrofosfátová artritis (pseudodna), psoriatická artritis alebo juvenilná reumatoidná artritis, výhodnejšie osteoartritis.
Pod pojmom zápalové poruchy sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako reumatoidná artritis, ankylózna spondylitis, psoriatická artritis, psoriatická chondrokalcinóza, dna, zápalová choroba čriev, ulcerózna kolitis, Crohnova choroba a kachexia.
Pod pojmom imunitné/alergické poruchy sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako toxicita orgánového transplantátu, alergické reakcie, alergická kontaktná precitlivelosť, autoimunitné poruchy, ako poruchy spojené s granulomatóznym zápalom/remodeláciou tkaniva (ako astma), imúnosupresia a sarkoid.
Pod pojmom infekčné choroby sa rozumejú choroby, na ktorých sa podieľajú vírusové, bakteriálne, fungálne alebo mykobakteriálne infekcie, ako sú septická artritis, AIDS, horúčka, priónové choroby, myasténia gravis, malária, sepsia, hemodynamický šok a septický šok.
Pod pojmom respiračné choroby sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako chronická obštrukčná pľúcna choroba (ako emfyzém), syndróm akútnej respiračnej tiesni, astma, hyperoxické alveolárne poškodenie a idiopatická pľúcna fibróza a iné fibrotické choroby pľúc.
Pod pojmom kardiovaskulárne choroby sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako ateroskleróza, ako ruptúra aterosklerotického plátu; aneuryzma aorty, ako aneuryzma abdominálnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty; kongestívne zlyhanie srdca; infarkt myokardu a mozgový infarkt; mŕtvica; mozgová ischémia; koagulácia a odpoveď v akútnej fáze; dilatácia ľavého ventrikula; postischemické reperfúzne poškodenie; angiofibrómy; hemangiómy a restenóza.
Pod pojmom očné choroby sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako aberantná angiogenézia, očná angiogenézia, očný zápal, keratokonus, Sjogrenov syndróm, myopia, očné nádory, odmietnutie rohovkového štepu, poškodenie rohovky, neovaskulárny glaukom, ulcerácia rohovky, zjazvenie rohovky, degenerácia makuly (ako degenerácia makuly spojená s vekom, vlhká aj suchá forma), proliferačná vitreoretinopatia a retinopatia nedonosených.
Pod pojmom metabolické choroby sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako diabetes (ako non-inzulín dependentný diabetes mellitus, diabetická retinopatia, rezistencia voči inzulínu, diabetické ulcerácie).
Pod pojmom poruchy centrálneho nervového systému sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako trauma hlavy, poranenie miechy, zápalové choroby centrálneho nervového systému, neurodegeneratívne poruchy (akútne a chronické), Alhzeimerova choroba, demyelinizačné choroby nervového systému, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, periférna neuropatia, bolesť, cerebrálna amyloidná angiopatia, nootropné a kognitívne poruchy, amyotrofická laterálna skleróza, roztrúsená skleróza, migréna, depresia a anorexia.
Pod pojmom choroby pečene/obličiek sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako nefrotické syndrómy, ako glomerulonefritis a glomerulárna choroba obličiek, proteinúria, cirhóza pečene a intersticiálny nefritis.
Pod pojmom reprodukčné poruchy sa v tomto texte rozumejú stavy, ako endometrióza; stavy, pri ktorých sa podáva antikoncepcia (pre mužov/ženy); dysmenorhea; dysfunkčné krvácanie maternice; predčasné pretrhnutie plodového obalu a stavy, pri ktorých sa podáva abortívum.
Pod pojmom žalúdočné poruchy sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako anastomóza časti hrubého čreva a žalúdočné vredy.
Pod pojmom kožné poruchy sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako starnutie kože, preležaniny, psoriasis, ekzém, dermatitis, radiačné poškodenie, ulcerácia tkaniva, dekubitačné vredy, epidermolysis bullóza, abnormálne hojenie rán (topické a perorálne formulácie), popáleniny a skleritis.
Pod pojmom rakovina sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako rakovina s tuhými nádormi, ako rakovina časti hrubého čreva, rakovina prsníka, rakovina plúc a rakovina prostaty, invázia nádoru, rast nádoru, metastázovanie nádoru, rakoviny ústnej dutiny a hltanu (perí, jazyka, úst, hltanu), pažeráka, žalúdka, tenkého čreva, hrubého čreva, rekta, pečene a žlčových ciest, slinivky brušnej, hrtanu, plúc, kostí, spojivových tkanív, kože, maternicového čapíka, endometria, vaječníkov, mužských pohlavných orgánov, mechúra, obličiek a iných tkanív močového traktu, oka, mozgu a centrálneho nervového systému, štítnej žľazy a iných endokrinných žliaz, Hodgkinova choroba, nehodgkinské lymfómy, mnohopočetný myelom a hematopoetické malignancie, ako leukémia a lymfómy, ako lymfocytové, granulocytové a monocytové.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú zlúčeniny označené izotopmi, ktoré sú identické so zlúčeninami všeobecného vzorca I až na to, že v nich je jeden atóm alebo viacej atómov nahradený atómami s atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla s akým sa obvykle nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré je možné začleniť do nových medziproduktov podlá tohto vynálezu je možné uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15n, 180, 17Oz 31P, 32P, 35s, 18p a 36qj. Zlúčeniny podlá vynálezu, ich preliečivá a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín alebo preliečiv, ktoré obsahujú vyššie uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov tiež spadajú do tohto vynálezu. Určité izotopovo označené zlúčeniny podlá vynálezu, napríklad zlúčeniny označené rádioaktívnymi izotopmi, ako 3H alebo 14C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Zvláštna prednosť sa dáva tritiovaným izotopom, to je 3^, a izotopom, pretože je ich možné jednoducho pripravovať a detegovať. Nahradením ťažšími izotopmi, ako deutériom, to je je možné dosiahnuť určité terapeutické výhody vyplývajúce z vyššej metabolickej stability, napríklad predĺženia polčasu in vivo alebo zníženia potrebných dávok, čomu sa za určitých okolností dáva prednosť. Izotopovo označené zlúčeniny všeobecného vzorca I podía tohto vynálezu a ich preliečivá je možné obvykle pripravovať uskutočňovaním spôsobov znázornených v schémach a/alebo opísaných v príkladoch uskutočnenia alebo preparatívnych postupoch, pri ktorých sa reakčné činidlo neoznačené izotopom nahradí jednoducho dostupným činidlom označeným izotopom.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú preliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I. Predmetom vynálezu tiež sú spôsoby liečenia alebo prevencie chorôb, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať inhibíciou matričných metalloproteináz alebo inhibíciou cicavčieho reprolysínu, ktorý zahŕňa podávanie preliečiv zlúčenín všeobecného vzorca I. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú voľné amino-, amido-, hydroxy- alebo karboxyskupiny, je možné previesť na preliečivá. Ako preliečivá je možné uviesť zlúčeniny, v ktorých k voľnej amínoskupine, hydroxyskupine alebo karboxyskupine zlúčeniny všeobecného vzorca I je kovalentne, prostredníctvom peptidovej väzby, pripojený zvyšok aminokyseliny alebo polypeptidový reťazec dvoch alebo viacero (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) amínokyselinových zvyškov. Aminokyselinové zvyšky zahŕňajú 20 prirodzených aminokyselín, ktoré sa štandardne označujú trojpísmenovým kódom, a ďalej 4-hydroxyprolín, hydroxylysín, detnosín, izodemosín, 3-metylhistidín, norvalín, betaalanín, gamma-amíno-maslovú kyselinu, citrulín, homocysteín, homoserín, ornitín a metionín sulfón. Do rozsahu preliečiv tiež spadajú zlúčeniny, v ktorých k vyššie uvedeným substituentom zlúčeniny všeobecného vzorca I sú prostredníctvom karbonylového uhlíka bočného reťazca preliečiva pripojené karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny. Do preliečiv tiež spadajú diméry zlúčenín všeobecného vzorca I.
Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že zlúčeniny podlá vynálezu sú užitočné pri liečení radu rôznych chorôb a že pri liečení konkrétnych chorôb je možné zlúčeniny podľa vynálezu kombinovať s rôznymi už existujúcimi terapeutickými činidlami, ktoré sú užitočné pri ich liečení.
Pri liečení reumatoidnej artritis je zlúčeniny podía vynálezu možné kombinovať s takými činidlami, ako sú inhibítory TNF-α, ako anti-TNF monoklonálne protilátky (ako je imfliximab, D2E7 a CDP-870) a molekulami imunoglobulínu receptora TNF (ako je etanercept), inhibítory ICE, inhibítory MEKK1, inhibítory COX-2, ako je celecoxib, rofecoxib, valdecoxib a etoricoxib; nízkou dávkou metotrexatu, lefunimidom, steroidmi, glukózamínmi, chondrosamínmi/sulfátmi, gabapentínom, A-agonistami, inhibítormi spracovania a uvoľňovania IL-1, antagonisty receptora IL-1, ako je Kineret®, antagonisty CCR-1, hydroxychlorochínom, d-penicilamínom, auranofínom alebo parenterálnym alebo perorálnym zlatom.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné tiež použiť v kombinácii s existujúcimi terapeutickými činidlami na liečenie osteoartritis. Ako činidlá vhodné na túto kombináciu je možné uviesť štandardné nesteroidné protizápalové činidlá (NSAID), ako piroxikam, diklofenak, propiónové kyseliny, ako naproxén, flubiprofén, fenoprofén, ketoprofén a ibuprofén, fenamáty, ako kyselinu, indometacín, sulindak, apazón, ako fenylbutazón, salicyláty, ako aspirín, COX-2, ako celecoxib, valdecoxib, paracoxib, a rofecoxib, analgetiká, chondrosamíny/sulfáty, gabapentín, spracovania a uvoľňovania IL-1, antagonisty CCR-1, inhibítory
LTD-4, LTB-4 a 5-LO, inhibítory p38 kinázy a intraartikulárne terapie, ako kortikosteroidy a hyaluronové kyseliny, ako hyalgán a synvisc.
mefenamovú pyrazolóny, inhibítory etoricoxib steroidy, glukosamíny, A-agonisty, inhibítory
Zlúčeniny podlá vynálezu je ďalej možné používať v kombinácii s protirakovinovými činidlami, ako je endostatín a angiostatín, alebo cytotoxickými liečivami, ako je adriamycín, daunomycín, cis-platina, etoposid, paclitaxel, docetaxel a alkaloidmi, ako je vinkristín, a antimetabolitami, ako je metotrexat.
Zlúčeniny podía vynálezu je možné tiež použiť v kombinácii s kardiovaskulárnymi činidlami, ako sú blokátory vápnikového kanálu (ako amlodipín a nifedipín) , činidlá znižujúce lipidy, ako statíny (ako lovastatín, atorvastatín, pravastatin a simvastatín), adrenergické činidlá, ako doxazosín a terazosín; fibráty, beta-blokátory, inhibítory Ace (ako kaptopril, lisinopril, fosinopril, enalapril a chinapril), antagonisty receptora angiotensínu-2 (ako losartán a irbesartán), nitráty, CCB, diuretiká, ako digitális, a inhibítory agregácie krvných doštičiek. Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné kombinovať s činidlami zabraňujúcimi ruptúre plátu, ako sú statíny, zitromax, NSAID, ako aspirín, heparín, urarfarín, abciximab, TPA a inhibítory doštičiek. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež používať v kombinácii s činidlami na liečenie mŕtvice, ako sú NIF, HNEI a antagonisty CCRIR.
Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné kombinovať s CNS činidlami, ako sú antidepresíva (ako sertralín), antiparkinsoniká (ako deprenyl, karbadopa, L-dopa, agonisty receptora dopamínu, ako ropinirol, pergolid a pramipexol; inhibítory MAOB, ako selegín a rasagilín, inhibítory katechol-O-metyltransferázy, ako tolkapón, inhibítory A-2, inhibítory spätného vychytávania dopamínu, antagonisty NMDA, agonisty nikotínu, inhibítory NK-1, agonisty dopamínu a inhibítory neuronálnej oxid dusnatý syntézy) a antialzheimerovskými liečivami, ako donepezil, takrín, inhibítory COX-2, propentofylín alebo metryfonát.
Do úvahy tiež prichádzajú kombinácie zlúčenín podlá vynálezu s činidlami proti osteoporóze, ako je roloxifén, droloxífén, lasofoxifén alebo fosomax a imúnosupresívami, ako je FK-506 a rapamycín.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné tiež používať v kombinácii s činidlami na liečenie respiračných chorôb, ako inhibítory PDE-IV, steroidy, ako je flutikasón, triamcinolón, budesonid, budesonid a beklometasón, anticholinergikami, ako je ipratropium, sympatómimetikami, ako je salmeterol, albuterol a xopenex, dekongestanciami, ako je fexofenadín, loratadín a cetirizín; antagonistami leukotriénov, ako je zafirlukast a motelukast; a stabilizátorami mastocytov, ako zileutón.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné tiež používať v kombinácii s činidlami na liečenie kožných porúch, ako sú tretinoín, izotretinoín, steroidmi, ako kortizón a mometasón, antibiotiká, ako tetracyklín, antifungálne činidlá, ako klotrimazol, mikonazol a flukonazol a inhibítory PDE-IV.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež používať v kombinácii s činidlami na liečenie diabetes, ako sú inzulín, ako ľudský alebo humanizovaný inzulín a inhalovaný inzulín, inhibítory aldóza reduktázy, inhibítory sorbitol dehydrogenázy, antidiabetické činidlá, ako biguanidy, ako metformín; glitazóny, inhibítory glykosidázy, ako akarbóza, sulfonylmočoviny, ako glimepirid a glipizid; a tiazolidindióny, ako pioglitazón, rosiglitazón a troglitazón. Prednostné kombinácie sú užitočné pri liečení vedlajšich účinkov diabetes, ako je retinopatia, nefropatia a neuropatia, prednostne retinopatia.
Nasleduj e podrobnejší opis vynálezu.
Príprava nasleduj úcich G, R1, R2, R3, R16, R17, R18, R diskusia majú inak.
zlúčenín podľa vynálezu je znázornená v reakčných schémach. Všeobecné symboly X, Y, Z,
P4 p® p7 ρθ p9 plO pil pl^ p^-3 p·'·4 p!5
Xv / XV / XV f XV f XV / XV f XV f XV / XV f XV f XV / XV f 19, R20, R21 a R22 v týchto schémach a nadväzujúca vyššie uvedený význam, pokiaľ nie je uvedené
Schéma
Η2Ν—X-Y-Z-G
Ο X-Y-Z-G NH
Η
VI
χζ ζχ
Schéma
H2N—X-Y-Z-G
VI
IVo
IZ ΖΙ ,0 X-Y-Z-G
Schéma
NOZ—X—Ľ X
NOj--X—Y—-Z—G VII)
H2N-χ-γ-Z— G
Schéma 1 sa týka prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I Pri postupe podlá schémy 1 je zlúčeniny všeobecného vzorca I kde heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu la, Ib lc, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, II, Im alebo In
X-Y-Z-G
X-Y-Z-G
X-Y-Z-G
možné pripravovať tak, že sa zlúčenina zodpovedajúceho vzorca Hla, Illb, Hlc, Illd, Ille, Illf, Illg, Illh, Illi, Illj, Illk, III1, ΙΙΙτη alebo Illn
X-Y-Z-G
lllc
nif :
X-Y-Z-G
X-Y-Z-G
X-Y-Z-G
kde L1 a L2 predstavujú odstupujúce skupiny, ako alkoxyskupinu, prednostne metoxy-, etoxy- alebo benzyloxyskupinu, výhodnejšie metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, nechá reagovať s močovinou vzorca II (tj, H2-N(CO)-NH2) za prítomnosti vhodnej bázy v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť alkoxidové bázy, ako metoxid sodný, etoxid sodný alebo tercbutoxid sodný, prednostne etoxid sodný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné menovať tetrahydrofurán, alkoholy (ako etanol), prednostne dimetylformamid. Vyššie uvedená reakcia sa uskutočňuje pri teplote asi 20 až asi 90°C, prednostne asi 50 až asi 80°C, počas asi 5 minút až asi 8 hodín.
dimetylformamid alebo tetrahydrofurán alebo
Zlúčeniny všeobecného vzorca Hla až III1 je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina zodpovedajúceho všeobecného vzorca IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, IVi, IVj , IVk alebo IVI
X-Y-Z-G
X-Y-Z-G nl O
2«
0 L3f>S IVb ;
R1 R
ivc · ° L3 R1 IVa ;
X-Y-Z-G O ľ 'R1 r
IVg ;
M
IVe
X-Y-Z-G
X-Y-Z-G
kde L1 a L2 predstavujú odstupujúce skupiny, ako alkoxyskupinu, prednostne metoxy-, etoxy- alebo benzyloxyskupinu, výhodnejšie metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, a L3 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako halogén, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs), prednostne halogén, ako bróm alebo jód, nechá reagovať s vhodnou bázou v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť terciárne amíny, ako trietylamín. Ako iné vhodné bázy je možné menovať silno bázické makro-retikulárne živice alebo živice gélového typu, ako je živica Amberlyst 400® (hydroxidová forma). Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť alkoholické rozpúšťadlá, prednostne etanol. Vyššie uvedenú reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi -10 do asi 50°C, prednostne pri asi 20°C, počas asi 6 až asi 36 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Illm až Illn je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina zodpovedajúceho všeobecného vzorca IVm alebo IVn
X-Y-Z-G
Nr a
IVn kde L3 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s vhodnou bázou v polárnom rozpúšťadle podobným spôsobom, aký je opísaný vyššie v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecných vzorcov Illa až 1111. Ako vhodné odstupujúce skupiny L3 je možné uviesť halogén, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs). L3 prednostne predstavuje halogén, ako chlór. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 0 až asi 50°C, prednostne pri asi 20°C, počas asi 1 hodiny až asi 4 hodín. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné použiť tetrahydrofurán, dimetylformamid a alkohol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IVa až IVi je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V
L3-(A')-L4 (V) to je zlúčeninou všeobecného vzorca Va, Vb, Vc, Vg, Vh alebo Vi
Vd, Ve, Vf,
uhľovodíkového tetrahydrofuránu kde každý z L3 a L4 prestavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako halogén, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulf onyloxyskupinu (OMs). L3 prednostne predstavuje halogén, ako bróm, chlór alebo jód. L4 prednostne predstavuje chlór alebo fluór. Túto reakciu je prípadne možné uskutočňovať za prítomnosti terciárnej amínovej bázy, ako N,N-dimetylanilínu alebo pyridínu, za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako rozpúšťadla (benzénu alebo toluénu), alebo metylénchloridu. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote asi 20 až asi 90°C, prednostne asi 50 až asi 80°C, počas asi 30 minút až asi 6 hodín.
opísaná vyššie sa prednostne uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako neprítomnosti uvedenej bázy.
uskutočňuje v benzéne alebo
Reakcia aromatickom toluéne, za
Zlúčeniny všeobecného vzorca IVj až IV1 je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V
L3-(A1)-L4 (V) to je zlúčeninou všeobecného vzorca Vj, Vk alebo VI
kde každý z L3 a L4 prestavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako halogén, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs) za použitia podobných spôsobov, aké sú opísané vyššie v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca IVa až IVi. L·3 prednostne predstavuje chlór, bróm alebo jód. L4 prednostne predstavuje chlór, bróm alebo jód. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote asi 0 až asi 50°C, prednostne pri asi 20°C, počas asi 30 minút až asi 12 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IVm až IVn je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V
L3-(A1)-L·4 (V) to je zlúčeninou všeobecného vzorca Vm alebo Vn
IM0 .9
N /
-SO,
-R lH .N
-R
Vm
Vn kde každý z L3 a L4 prestavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako halogén, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs) za použitia podobných spôsobov, aké súvislosti s prípravou zlúčenín su opísané vys sie všeobecného vzorca IVa až IVi. L3 prednostne predstavuje halogén, ako chlór. L4 prednostne predstavuje halogén, ako chlór. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 0 až asi 80°C, prednostne asi 0 až asi 40°C, počas asi 30 minút až asi 8 hodín.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca IVd, IVe alebo IVf možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V (A1)-L3 (V) to je zlúčeninou všeobecného vzorca Vd' , Ve' alebo Vf
10' R
N=c=O
Vď
N=C=O 11 ,10
Ve'
n
R
R
A s
R1 Ŕ2 R5 r5 vr kde L3 prednostne predstavuje halogén, výhodnejšie chlór, bróm alebo jód. Túto reakciu je možné prípadne uskutočňovať za prítomnosti terciárnej amínovej bázy vo vhodnom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť N,N-dimetylanilín alebo pyridín. Vhodným rozpúšťadlom môže byť uhľovodíkové rozpúšťadlo (benzén alebo toluén), tetrahydrofurán alebo metylénchlorid, prednostne aromatické uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako benzén alebo toluén. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 20 do asi 90°C, prednostne asi 50 až asi 80°C, počas asi 30 minút až asi 6 hodín. V prednostnom uskutočnení sa uskutočňuje za neprítomnosti vyššie uvedenej bázy.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca IVm alebo IVn možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V (A1)-L3 (V) to je zlúčeninou všeobecného vzorca Vm' alebo Vn'
O
L3—SO-N=C=O —N=C=O
Vm' L Vn' kde L3 prednostne predstavuje halogén, výhodnejšie chlór. Túto reakciu je možné prípadne uskutočňovať za prítomnosti terciárnej amínovej bázy vo vhodnom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť Ν,Ν-dimetylanilín alebo pyridín. Vhodným rozpúšťadlom môže byť uhľovodíkové rozpúšťadlo (benzén alebo toluén), tetrahydrofurán alebo metylénchlorid, prednostne aromatické uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako benzén alebo toluén. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi -10 do asi 50 °C, prednostne asi 0 až asi 30°C, počas asi 30 minút až asi 12 hodín. V prednostnom uskutočnení sa uskutočňuje za neprítomnosti vyššie uvedenej bázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca H2N-Y-Y-Z-G nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
(VII) .-L2 II O kde L1 a L2 predstavujú odstupujúce skupiny, ako metoxy-, etoxy- alebo benzylskupinu, prednostne etoxyskupinu a L5 predstavuje odstupujúcu skupinu, ako halogén, para-tolylsulfonyloxyskúpinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs), prednostne halogén, najvýhodnejšie chlór alebo bróm. Túto reakciu je možné uskutočňovať in substancia alebo za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, prednostne in substancia, za prítomnosti vhodnej bázy. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť tetrahydrofurán alebo dimetylformamid. Ako vhodné bázy je možné uviesť slabé terciárne amínové bázy, prednostne terciárne anilínové bázy, najvýhodnejšie N,N-dimetylanilín. V prednostnom uskutočnení sa táto reakcia uskutočňuje pri teplote od asi 23 do asi 100°C, prednostne od asi 50 do asi 90°C, počas asi 30 minút až asi 24 hodín.
Pri vyššie opísaných reakciách je každú zo zlúčenín všeobecného vzorca IVj až IV1 možné izolovať, ale reakcie sa prednostne uskutočňujú bez takejto izolácie. Pri postupe podľa schémy 1 sa teda zlúčeniny všeobecného vzorca Illj až IIIl prednostne pripravujú postupom v jednej reakčnej nádobe zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI.
Pokiaľ sa zlúčeniny všeobecného vzorca IVj až IV1 neizolujú, sú rozpúšťadlami vhodnými na prípravu v jednej reakčnej nádobe dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo alkoholy, prednostne alkoholy, ako etanol. Postup v jednej reakčnej nádobe sa prednostne uskutočňuje za prítomnosti alkoxidovej bázy, prednostne metoxidu sodného alebo etoxidu sodného. Postup v jednej reakčnej nádobe sa uskutočňuje pri teplote asi 40 až asi 90°C, prednostne asi 60 až asi 80°C, počas asi 15 minút až asi 12 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca H2N-X-Y-Z-G sú dostupné na trhu alebo je možné ich pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca H2N-X-Y-Z-G pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe, ako spôsobmi opísanými v PCT patentovej publikácii WO 98/58925 alebo v The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer a L. A. Mitscher, Volume 1, str. 167 až 277 a tu citovaných publikáciách. Všetky vyššie uvedené publikácie sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú dostupné na trhu alebo je ich možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.
Schéma 2 sa týka výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde heterocyklický kruh zodpovedá všeobecnému vzorcu o, to je zlúčenín všeobecného vzorca Io. Pri postupe podlá schémy 2 je zlúčeniny všeobecného vzorca Io
(Io) možné
IIIO, pripravovať kde L1 a tak, že sa zlúčenina všeobecného L2 predstavujú odstupujúce skupiny, vzorca nechá reagovať s močovinou vzorca II (to je H2N-(CO)-NH2) za prítomnosti vhodnej bázy v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné odstupujúce skupiny je možné uviesť metoxy-, etoxy- alebo benzyloxyskupinu, prednostne etoxyskupinu. Ako vhodné bázy je možné uviesť alkoxidové bázy, ako metoxid sodný, etoxid sodný a terc-butoxid sodný, prednostne etoxid sodný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo alkoholy (ako etanol), prednostne tetrahydrofurán alebo dimetylformamid. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 20 do asi 90 °C, prednostne od asi 50 do asi 80 °C, počas asi 5 minút až asi 8 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Hlo je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IVo, kde L3 predstavuje odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s vhodnou bázou v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné odstupujúce skupiny je možné uviesť alkoxyskupinu (ako metoxy-, etoxy- alebo benzyloxyskupinu) alebo halogén, prednostne metoxyskupinu alebo etoxyskupinu. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť alkoholy, prednostne etanol. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi 0 do asi 90°C, prednostne pri asi 60 až asi 90°C, počas asi 1 hodiny až asi 36 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IVo je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca Vo
kde L6 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, vo vhodnom rozpúšťadle. Ako vhodné odstupujúce skupiny L6 je možné uviesť alkoxyskupinu a halogén, ako chlór, prednostne alkoxyskupinu, výhodnejšie metoxyskupinu alebo etoxyskupinu. Túto reakciu je prípadne možné uskutočňovať za prítomnosti vhodnej terciárnej amínovej bázy, ako trietylamínu, N,N-dimetylanilínu alebo pyridínu. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť uhľovodíkové rozpúšťadlá (benzén alebo toluén), tetrahydrofurán alebo metylénchlorid, prednostne tetrahydrofurán. V prednostnom uskutočnení sa táto reakcia uskutočňuje v tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide za prítomnosti vhodnej terciárnej amínovej bázy. Je možné ju uskutočňovať pri teplote od asi 20 do asi 90°C, prednostne pri asi 50 až asi 80°C, počas asi 30 minút až asi 6 hodín.
Pri vyššie opísaných reakciách je zlúčeninu všeobecného vzorca IVo možné izolovať, ale v prednostnom uskutočnení sa do nasledujúceho stupňa prevádza bez izolácie. Pri postupe podľa schémy 1 sa teda zlúčenina všeobecného vzorca IIIo prednostne pripravuje postupom v jednej reakčnej nádobe zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV.
Pokial sa zlúčenina všeobecného vzorca IVo neizoluje, sú rozpúšťadlami vhodnými na prípravu v jednej reakčnej nádobe dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo alkoholy, prednostne alkoholy, ako etanol. Postup v jednej reakčnej nádobe sa s výhodou uskutočňuje pri teplote asi 0 až asi 70°C, prednostne asi 23 až asi 60°C, počas asi 30 minút až asi 24 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca H2N-X-Y-Z-G nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII spôsobom podľa schémy 1.
Schéma 3 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca H2N-X-Y-Z-G, čo sú medziprodukty užitočné pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I podľa schém 1 a 2. Pri postupe podľa schémy 3 je zlúčeniny všeobecného vzorca H2N-X-Y-Z-G možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať s redukčným činidlom, ako chloridom cínatým, za prítomnosti vhodnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, v polárnom protickom rozpúšťadle. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť alkoholické rozpúšťadlá, vodu a ich zmesi. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi 40 do asi 100°C počas asi 1 hodiny až asi 12 hodín.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca H2N-X-Y-Z-G možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať s plynným vodíkom za atmosférického tlaku až tlaku 343,5 kPa, za prítomnosti katalyzátora a polárneho rozpúšťadla. Ako vhodné katalyzátory je možné uviesť katalyzátory obsahujúce palládium alebo platinu, prednostne Adamsov katalyzátor (to je oxid platiny) alebo palládium na uhlíku. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné menovať alkoholické rozpúšťadlá, prednostne metanol. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi 20 do asi 50°C, prednostne pri asi 23°C, počas asi 30 minút až asi 6 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu vzorca -CH2S-, -CH20-, >NR14,
CH2[N(R14)]- alebo -SO2 [N (R14) ] -, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X, kde L7 predstavuje fluór alebo chlór, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
G-Z-Y-H (IX) kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2 [N (R14) ] - alebo -S02 [N(R14) ] - , za prítomnosti bázy v polárnom aprotickom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť hydridy alkalických kovov, prednostne hydrid sodný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné menovať dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo 1,2-dimetoxyetán, prednostne dimetylformamid. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 40 až asi 140°C, prednostne asi 80 až asi 120°C, počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH2S-, -CH2O-, >NR14,
-CH2 [N(R14) ] - alebo -S02 [N (R14) ] - , možné pripravovať za prítomnosti hydroxidu alkalického kovu, ako bázy, prednostne hydroxidu draselného, prípadne za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, ako kvartérnej amóniovéj alebo fosfóniovej soli, prednostne tetrabutylamóniumbromidu, v aromatickom uhľovodíkovom rozpúšťadle. Takým rozpúšťadlom je prednostne benzén alebo toluén. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi 0 do asi 120°C, prednostne pri asi 23°C, počas asi 1 hodiny až asi 12 hodín.
Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2 [N (R14) ] - alebo -SO2 [N (R14) ] -, pripravovať za podmienok tzv. Ulmanovej kopulácie. Za takých podmienok je zlúčeniny všeobecného vzorca VIII možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X, kde L7 predstavuje bróm alebo chlór, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
G-Z-Y-H (IX) kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2 [N (R14) ] - alebo -S02 [N (R14) ] - , za prítomnosti bázy a katalyzátora v polárnom aprotickom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť uhličitany alebo hydroxidy alkalických kovov, prednostne uhličitan draselný. Ako vhodné katalyzátory je možné použiť katalyzátory obsahujúce meď v oxidačnom stave 0, prednostne jemný práškovitý medený bronz. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť dimetylformamid alebo l-metyl-2-pyrrolidinón. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 80 až asi 140°C počas asi 6 až asi 24 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu v oxidovanom stave, to je >SO2, >S=O, -CH2SO-, -CH2SO2-,
SO(CH2)n- alebo -SO2(CH2)n-, je možné pripravovať tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje zodpovedajúcu skupinu s nižším oxidačným stupňom, nechá reagovať s vhodným oxidačným činidlom v rozpúšťadle. Pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu >SO2 alebo >S=O, je zlúčeninou, kde Y predstavuje zodpovedajúcu skupinu s nižším oxidačným stupňom, zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde Y prestavuje síru. Pre zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje skupinu -SO2(CH2)n- alebo -SO(CH2)n-, je zlúčeninou, kde Y predstavuje zodpovedajúcu skupinu s nižším oxidačným stupňom, zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde Y prestavuje skupinu -S-(CH2)n-· Ako vhodné oxidačné činidlá je možné uviesť peroxykyseliny, prednostne peroctovú kyselinu, alebo organické peroxidy, prednostne mchlorperoxybenzoovú kyselinu alebo terc-butylhydroperoxid. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné menovať metylénchlorid a alkohol, ako etanol. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi -10 do asi 30°C počas asi 1 hodiny až asi 8 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje skupinu vzorca -O(CH2)n-, -S(CH2)n- alebo -NR14 (CH2)n-, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X, kde L7 predstavuje skupinu Le-(CH2)n-, kde L8 predstavuje halogén, ako chlór, bróm, jód, metylsulfony1oxyskupinu (MsO) alebo tolylsulfonyloxyskupinu (TsO), nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
G-Z-W-H (IX) kde W predstavuje kyslík, síru alebo -NR14, za prítomnosti bázy v polárnom aprotickom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť uhličitany alkalických kovov, prednostne uhličitan draselný alebo uhličitan cesný. Vhodným rozpúšťadlom môže byť dimetylformamid alebo tetrahydrofurán. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi 20 do asi 50°C počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje skupinu >C=0, -CH=CH- alebo -OC-, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X, kde L7 predstavuje dihydroxyboran; halogenid zinku, ako chlorid zinočnatý alebo trialkylcín, ako tributylcín, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
G-Z-Y-L9 (IX) kde Y predstavuje skupinu >C=0, -CH=CH- alebo -C=C-; a L9 predstavuje halogén, prednostne chlór, bróm alebo jod; za prítomnosti katalyzátora v rozpúšťadle. Ako vhodné katalyzátory je možné uviesť katalyzátory obsahujúce palládium alebo nikel, prednostne tetrakis(trifenylfosfin)palládium(0) (Pd(PPh3)4).
Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť toluén, tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 23 až asi 110 °C počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín. Priebeh takých reakcií môže zjednodušiť prítomnosť soli medi, ako jodidu meďného alebo bromidu meďného.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje skupinu -C=C-, možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X, kde L7 predstavuje halogén alebo trifluórmetánsulfonát, prednostne bróm alebo jód, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
G-Z-Y-H (IX) za prítomnosti bázy, ako trialkylamínovej bázy, prednostne trietylamínu, a katalyzátora obsahujúceho palládium, prednostne Pd(PPh3)4 v rozpúšťadle. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť tetrahydrofurán alebo dimetylformamid. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 23 až asi 60°C počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje skupinu -CH2(CH2)n-, je možné pripravovať tak, že sa vyššie uvedená zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje skupinu -CH=CH- alebo -C=C-, nechá reagovať s plynným vodíkom, za tlaku okolia až tlaku 343,5 kPa, za prítomnosti katalyzátora obsahujúceho palládium v rozpúšťadle. Katalyzátorom obsahujúcim palládium je prednostne palládium na uhlíku. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť metanol alebo etylacetát. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 20 až asi 50°C počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X a XI (to je zlúčeniny všeobecného vzorca G-Z-Y-H, G-Z-W-H alebo G-Z-Y-L9) sú dostupné na trhu alebo je je možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú bázickú povahu sú schopné tvoriť rad rôznych solí s anorganickými a organickými kyselinami. Aj keď tieto soli musia byť na podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiadúce izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca I z reakčnej zmesi najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú sol previesť na voinú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec previesť vzniknutú voľnú bázu na adičnú sol s farmaceutický vhodnou kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa jednoducho vyrábajú tak, že sa na bázickú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom médii alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú sol je potom možné získať po opatrnom odparení rozpúšťadla.
Na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to je soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogénsulfáty, fosfáty, hydrogénfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogéncitráty, tartráty, hydrogéntartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonát a pamoáty (to je 1,1'-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty)) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúce rôzne farmakologicky vhodné katióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, najmä sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa vyrábajú konvenčnými postupmi. Ako vhodné bázy, ktoré sa môžu používať ako reakčné činidlá na výrobu farmaceutický vhodných solí s bázami podľa tohto vynálezu, je možné uviesť bázy, ktoré vytvárajú netoxické soli s vyššie opísanými kyslými zlúčeninami všeobecného vzorca I. Netoxické soli týchto zlúčenín s bázami zahŕňajú soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík atď. Tieto soli je možné jednoducho vyrábať tak, že sa na zodpovedajúcu kyslú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky vhodné katióny a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha, prednostne za zníženého tlaku.
Alternatívne sa takéto soli môžu vyrábať tak, že sa roztok kyslej zlúčeniny v nízkom alkanole zmieša s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha rovnakým spôsobom, aký bol opísaný vyššie. V obidvoch prípadoch sa prednostne používajú stechiometrické množstvá reakčných činidiel, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximálne výťažky požadovaných konečných produktov.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí (tieto látky sú v tomto opise tiež súhrnne označované názvom zlúčeniny podľa vynálezu) inhibovať metalloproteinázy alebo cicavčí reprolysín, a teda účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri liečení chorôb, ktoré sú charakteristické uplatňovaním metalloproteinázy, je možné preukázať pomocou nasledujúcich in vitro skúšobných postupov.
Biologické skúšky
Skúšky s MMP
Selektívne inhibítory MMP-13 je možné identifikovať tak, že sa inhibítory podlá vynálezu hodnotia za použitia MMP fluórescenčných stanovení opísaných ďalej a vyberú sa činidlá, u ktorých je pomer IC5Q inhibície MMP-13/MMP-X 100 alebo vyšší a pôsobivosť menej ako lOOnM, pričom pod označením MMP-X sa rozumie jedna alebo viacej iných MMP.
Pod pojmom neselektívne inhibítory kolagenázy sa v tomto texte rozumejú činidlá, ktoré vykazujú menej ako stonásobnú selektivitu pri inhibícii aktivity enzýmu MMP-13 oproti aktivite enzýmu MMP-X alebo pôsobivosť vyjadrenú vo forme hodnôt IC50 získaných pri MMP-13/MMP-X fluorescenčných stanoveniach opísaných ďalej viac ako lOOnM.
Schopnosť inhibítorov kolagenázy inhibovať aktivitu kolagenázy je v tomto odbore dobre známa. U niekoľkých zlúčenín bol dobre zdokumentovaný stupeň inhibície konkrétnej MMP a odborník v tomto odbore bude schopný normalizovať výsledky rôznych stanovení vzhľadom na stanovenia, ktorá sú opísané v nasledujúcom texte. Nasledujúce stanovenia je možné použiť pri identifikácii inhibítorov matričných metaloproteináz.
Inhibícia humánnej kolagenázy (MMP-1)
Humánna rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom za použitia pomeru 10 pg trypsínu na 100 pg kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 10 minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 pg/10 pg trypsínu) sójového inhibítora trypsínu.
Za použitia dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich riedenie podlá nasledujúcej schémy:
lOmM - 120pM - 12pM - l,2pM - 0,12pM
Vždy 25 pl roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (3 replikácie) do príslušných jamiek 96-jamkovej doštičky microfluór. Konečná koncentrácia inhibítora po pridaní enzýmu a substrátu je znížená v pomere 1 : 4. V jamkách Dl až D6 sú umiestnené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor) a v jamkách D7 až D12 sú umiestnené slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor).
Kolagenáza-1 sa zriedi na koncentráciu 240 ng/ml a do príslušných jamiek doštičky microfluór sa pridá vždy 25 pl zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenázy pri tejto skúške je 60 ng/ml.
Substrát sa (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me) -His-Ala-Lys(NMA)-NH2) vyrobí ako 5mM zásobný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým pufrom na 20pM koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 pl substrátu do jamky doštičky microfluór, čím sa dosiahne ΙΟρΜ konečná koncentrácia.
V čase O a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emise 460 nm). Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti, pričom jej obvyklé trvanie je 3 hodiny.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu fluorescencie proti času (dáta z troch replikácií sa spriemerujú). Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a ktorý sa nachádza v lineárnej častí krivky (obvykle okolo asi 120 minút) . Hodnota v čase 0 sa používa v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčná hodnota, ktorá sa odčíta od dát v čase 120 minút. Dáta sa vynášajú do grafu ako koncentrácie inhibítora proti percentu kontroly (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100) . Hodnoty IC50 sa určia z koncentrácie inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % kontroly.
Pokiaľ sú uvedené hodnoty IC5Q nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ a 0,003μΜ.
Inhibícia želatinázy (MMP-2)
Humánna rekombinantná 72kD želatináza (MMP-2, želatináza A) sa aktivuje počas 16 až 18 hodín lmM p-amínofenylmerkuryacetátom (z čerstvo pripraveného lOOmM zásobného roztoku v 0,2M hydroxidu sodnom) pri 4°C za mierneho kývania.
Za použitia dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich sériové riedenie skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý a
0,02% (objemovo) Brij-35) podľa nasledujúcej schémy:
lOmM -» 120μΜ - 12μΜ - 1,2μΜ -» 0,12μΜ
Pokiaľ je to nutné, ďalšie riedenia sa uskutočnia podľa rovnakej schémy. Každá skúška sa uskutočňuje minimálne so štyrmi koncentráciami inhibítora pre každú zlúčeninu. Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s guľatým dnom 96-jamkovej čiernej misky microfluór. Skúška sa uskutočňuje pri konečnom objeme 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítora sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (to je 3 0μΜ - 3μΜ -> 0,3μΜ -> 0,03μΜ atď.). V trojakom uskutočnení sa tiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).
Aktivovaný enzým sa skúškovým pufrom zriedi na koncentráciu 100 ng/ml a do príslušných jamiek misky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 25 ng/ml (0,34nM).
Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) sa vyrobí ako 5mM zásobný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým pufrom na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne 10μΜ konečná koncentrácia substrátu. V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm) . Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti za použitia zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie na čase. Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí skorý časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín sa odčíta od dát pozdejšie. Získané dáta sa potom vyjadria ako percento enzymatickej kontroly (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie pozitívnej enzymatické kontroly vynásobený číslom 100). Dáta sa vynesú do grafu ako koncentrácie inhibítora proti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.
Inhibícia aktivity stromelysínu (MMP-3)
Ľudský rekombinantný stromelysín (MMP-3, stromelysín-1) sa aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-amínofenylmerkuryacetátom) (z čerstvo pripraveného lOOmM zásobného roztoku v 0,2M hydroxidu sodnom) počas 20 až 22 hodín pri 37°C.
Za použitia dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky iňhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich sériové riedenie skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý a 0,05% (objemovo) Brij35) podlá nasledujúcej schémy:
lOmM -, 120μΜ - 12μΜ - 1,2μΜ - 0,12μΜ
Pokial je to nutné, ďalšie riedenia sa uskutočnia podlá rovnakej schémy. Každá skúška sa uskutočňuje minimálne so štyrmi koncentráciami inhibítora pre každú zlúčeninu. Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s guľatým dnom 96-jamkovej čiernej misky microfluór. Skúška sa uskutočňuje pri konečnom objeme 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítora sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (to je 3 0μΜ -> 3μΜ — 0,3μΜ — 0,03μΜ atď.) . V trojakom uskutočnení sa tiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).
Aktivovaný enzým sa skúškovým pufrom nariedi na koncentráciu 200 ng/ml a do príslušných jamiek misky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 50 ng/ml (0,875nM).
Substrát (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys-(Dnp)-NH2) sa vyrobí ako lOmM zásobný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým pufrom na 6μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne 3μΜ konečná koncentrácia substrátu. V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm) . Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti za použitia zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie na čase. Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí skorý časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín sa odčíta od dát pozdejšie. Získané dáta sa potom enzymatickej kontroly vyjadria ako fluorescencie percento inhibítora fluorescencie (podiel pozitívnej enzymatickej kontroly vynásobený číslom 100) . Dáta sa vynesú do grafu ako koncentrácie inhibítora proti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.
Inhibícia ľudskej 92kD želatinázy (MMP-9)
Skúška inhibicie aktivity 92kD želatinázy (MMP-9) sa uskutočňuje za použitia Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 substrátu (ΙΟμΜ) za podobných podmienok, aké sú opísané na inhibíciu ľudskej kolagenázy (MMP-1).
Ľudská rekombinantná 92kD želatináza (MMP-9, želatináza B) sa aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-amínofenylmerkuryacetátom) (z čerstvo pripraveného lOOmM zásobného roztoku v 0,2M hydroxidu sodnom) počas 2 hodín pri 37’C.
Za použitia dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich sériové riedenie skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý a 0,05% (objemovo) Brij-35) pódia nasledujúcej schémy:
lOmM - 120μΜ -, 12μΜ - 1,2μΜ - 0,12μΜ
Pokiaľ je to nutné, ďalšie riedenia sa uskutočnia podía rovnakej schémy. Každá skúška sa uskutočňuje minimálne so štyrmi koncentráciami inhibítora pre každú zlúčeninu. Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s guľatým dnom 96-jamkovej čiernej doštičky microfluór. Skúška sa uskutočňuje pri konečnom objeme 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítora sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (to je 30μΜ -> 3μΜ — 0,3μΜ — 0,03μΜ atď.). V trojakom uskutočnení sa tiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).
Aktivovaný enzým sa skúškovým pufrom nariedi na koncentráciu 100 ng/ml a do príslušných jamiek doštičky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 25 ng/ml (0,27nM).
Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) sa zriedi skúškovým pufrom na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne ΙΟμΜ konečná koncentrácia substrátu. V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm) . Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti za použitia zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluór Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie na čase. Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí skorý časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín sa odčíta od dát pozdejšie. Získané dáta sa potom enzymatickej kontroly (podiel a fluorescencie pozitívnej Dáta sa vynesú vyjadria ako percento fluorescencie inhibítora enzymatickej kontroly vynásobený číslom 100) do grafu ako koncentrácia inhibítora proti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.
Inhibícia MMP-13
Ľudský rekombinantný MMP-13 sa aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-amínofenylmerkuryacetát) počas 1,5 hodiny pri 37°C a potom sa zriedi skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý, 0,02% povrchovo aktívna látka Brij) na koncentráciu 400 mg/ml. Do každej jamky na 96jamkovéj doštičke microfluór sa pridá 25 μΐ zriedeného enzýmu. V jamke sa enzým pri skúške ešte zriedi v pomere 1 : 4 prídavkom inhibítora a substrátu, takže jeho konečná koncentrácia pri skúške je 100 mg/ml.
Vyrobia sa dimetylsulfoxidové zásobné roztoky inhibítorov s koncentráciou lOmM, ktoré sa potom zriedia skúškovým pufrom za použitia systému riedenia inhibítora, ktorý je uvedený v skúške inhibície ludskej kolagenázy (MMP-1). Do jamiek doštičky micro-fluór sa pridá vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou (3 replikácie). Konečná koncentrácia pri skúške je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy (MMP-l) a do každej jamky sa pridá vždy 50 ml vzniknutého roztoku, čím sa dosiahne konečná skúšková koncentrácia 10μΜ. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas 1 hodiny.
Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítora, zatial čo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.
Hodnoty IC5Q sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy (MMP-1). Pokial sú uvedené hodnoty IC5Q nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Skúška MMP-13 na tenkej vrstve kolagénu
Potkaní kolagén typu I sa označí 14C acetanhydridom (T. E. Cawston a A. J. Barrett, Anál. Biochem. 99, 340 až 345 (1979)) a použije sa ho na prípravu 96jamkových doštičiek s tenkou vrstvou kolagénu označeného rádioaktívnou značkou (Barbara Johnson-Wint, Anál. Biochem., 104, 175 až 181 (1980)). Keď sa do jamky pridá roztok obsahujúci kolagenázu, potom tento enzým štiepi nerozpustný kolagén, ktorý sa rozbaľuje, a je teda solubilizovaný. Aktivita kolagenázy je priamo úmerná množstvu solubilizovaného kolagénu daného pomerom rádioaktivity uvoľnenej do supernatantu, ktorá scintilačným čítačom. Inhibítory zlúčeninami, ktoré znižujú počet oproti kontrolným pokusom bez inhibítora. Jedno konkrétne uskutočnenie tejto skúšky je podrobne opísané ďalej.
sa meria štandardným kolagenázy sú teda rádioaktívnych impulzov
Na stanovenie selektivity zlúčenín na MMP-13 oproti MMP-1 za použitia kolagénu ako substrátu sa postupuje ďalej opísaným spôsobom. Rekombinantný ľudský pre MMP-13 alebo proMMP-1 sa aktivuje ako pri vyššie opísaných skúškach. Aktivovaný MMP-13 alebo MMP-1 sa pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý, ΙμΜ chlorid zinočnatý, 0,05% Brij-35, 0,02% azid sodný) zriedi na koncentráciu 0,6 pg/ml.
Pripravia sa zásobné roztoky skúšanej zlúčeniny v dimetylsulfoxide s lOmM koncentráciou. Koncentrácia skúšaných zlúčenín sa Tris pufrom uvedeným vyššie nastaví na 0,2, 2,0, 20, 200, 2000 a 20 OOOmM.
100 μΐ roztoku liečiva s príslušnou koncentráciou a 100 μΐ zriedeného enzýmu sa napipetuje do jamiek 96jamkovéj doštičky obsahujúcich tenkú vrstvu kolagénu označenú -^c-kolagénom. Konečná koncentrácia enzýmu je 0,3 pg/ml a konečná koncentrácia liečiva je 0,1, 1,0, 10, 100 a lOOOmM. Koncentrácia a kontrola sa analyzuje v trojakom uskutočnení. Kontrola v trojakom uskutočnení sa tiež uskutočňuje pre podmienky, pri ktorých nie je prítomný žiadny enzým a pre enzým za neprítomnosti zlúčeniny.
Doštičky sa inkubujú pri 37°C tak dlho, dokial sa nerozpustí asi 30 až 50 % dostupného kolagénu, čo sa stanoví počítaním ďalších kontrolných jamiek v rôznych okamžikoch. Vo väčšine prípadov je treba asi deväťhodinová inkubácia. Pri adekvátnom postupe skúšky sa z každej jamky odoberie supernatant a v scintilačnom čítači sa stanoví počet impulzov. Od každej vzorky sa odčítajú impulzy pozadia (stanovené z hodnôt pre jamky bez enzýmu) a percento uvolnenia sa vypočíta vo vzťahu k jamkám len s enzýmom bez inhibítora. Trojaké hodnoty pre každý bod sa spriemerujú a dáta sa vynesú do grafu ako percento uvolnenia proti koncentrácii. Hodnoty IC50 sa stanovia z bodu, pri ktorom sa dosiahla 50% inhibícia uvoľňovania rádiooznačeného kolagénu.
Identifikácia aktívnych kolagenáz v chrupkovom kondiciovanom médii sa uskutočňuje za použitia kolagénu ako substrátu, chrupkového kondicionovaného média obsahujúceho kolagenázovú aktivitu a inhibítory s rôznou selektivitou. Chrupkové kondiciované médium sa zhromaždí počas doby, pri ktorej dochádza na degradáciu kolagénu, a je teda typické pre kolagenázy zodpovedné za degradáciu kolagénu. Skúšky sa uskutočňujú vyššie opísaným spôsobom s tou výnimkou, že namiesto použitia rekombinantnej MMP-13 alebo rekombinantnej MMP-1 je zdrojom enzýmu chrupkové kondiciované médium.
Degradácia chrupkového kolagénu indukovaná IL-1 na hovädzej nosnej chrupke.
Táto skúška sa uskutočňuje na explantátoch hovädzej nosnej chrupky, ktoré sa obvykle používajú na skúšanie účinnosti rôznych zlúčenín pri inhibícii degradácie proteoglykánu indukovanej IL-1 alebo degradácie kolagénu indukovanej IL-1. Hovädzia nosná chrupka je tkanivo, ktoré sa velmi podobá kĺbnej chrupke, to je chondrocyty sú obklopené matricou, ktorou je prevažne kolagén typu II a agrekán. Toto tkanivo sa používa, pretože (1) je velmi podobné kĺbnej chrupke, (2) je jednoducho dostupné, (3) je relatívne homogénne a (4) kinetika degradácie po stimulácii IL-1 je predvídateľná.
Zlúčeniny boli skúšané za použitia dvoch variant tejto skúšky. Pri obidvoch variantoch, ktoré sú opísané ďalej, boli získané podobné údaje.
Variant 1
Tri kotúčiky hovädzej nosnej chrupky (s priemerom asi 2 mm a hrúbke 1,5 mm) sa umiestnia do všetkých jamiek 24jamkovej doštičky na tkanivové kultúry. Do každej jamky sa pridá 1 ml média bez séra. Pripravia sa zásobné roztoky zlúčenín v dimetylsulfoxide s lOmM koncentráciou, ktoré sa potom zriedia médiom bez séra na vhodnú koncentráciu, napríklad 50, 500 a 5000nM. Každá koncentrácia sa skúša trojmo.
Do trojakých jamiek obsahujúcich kontrolu a do každej jamky obsahujúcej liečivo sa pridá ľudský rekombinantný IL-la (5 ng/ml). Tiež sa pripravia trojaké kontrolné jamky, ktoré neobsahujú ani liečivo, ani IL-1. Médium sa odstráni a 6., 12., 18. a 24. deň alebo v prípade potreby každé 3 až 4 dni sa doplňuje čerstvé médium obsahujúce IL-1 a zlúčeninu s príslušnou koncentráciou. Všetky odobrané médiá sa skladujú pri -20°C na neskoršiu analýzu. Keď je chrupka v jamkách so samotným IL-1 takmer resorbovaná (asi 21. deň), skúška sa skončí. Médium sa odoberie a skladuje. Alikvóty (100 μΐ) z každej jamky počas každý časový okamžik sa spoja, štiepia papaínom a potom analyzujú na obsah hydroxyprolínu. Od všetkých dát sa odčíta hodnota hydroxyprolínu pozadia (priemer pre jamky bez IL-1 a bez liečiva) a pre všetky trojaké uskutočnenia sa vypočíta priemerná hodnota. Dáta sa vyjadria ako percento priemernej hodnoty získanej s IL-1 samotným a vynesú do grafu. Z tohto grafu sa stanoví hodnota IC5Q.
Variant 2
Až do 12. dňa sa skúška uskutočňuje vyššie opísaným spôsobom. 12. dňa sa z každej jamky odoberie kondiciované médium a zmrazí sa. Do každej jamky sa pridá 1 ml fosfátom pufrovaného soľného roztoku (PBS) obsahujúceho 0,5 pg/ml trypsínu. V inkubácii sa pokračuje ďalších 48 hodín pri 37°C. Po 48hodinovej inkubácii s trypsínom sa PBS roztok odstráni. Alikvóty (50 μΐ) roztoku PBS/trypsín a z predchádzajúcich dvoch odberov (6. a 12. deň) sa spoja a hydrolyzujú. Stanoví sa obsah hydroxyprolínu. Od údajov z každého časového okamžiku sa odčíta hydroxyprolín pozadie (priemer hodnôt pre jamky bez IL-1 a bez liečiva) a pre každú trojicu sa vypočíta priemer. Dáta sa vyjadria ako percento priemernej hodnoty pre IL-1 samotný a vynesú sa do grafu. Z tohto grafu sa stanoví IC50. Doba uskutočňovania skúšky je pri tomto variante výrazne skrátená. Pri 48hodinovej inkubácii s trypsínom po 12. dni stimulácie IL-1 pravdepodobne uvoľňuje ktorýkoľvek typ kolagénu II, ktorý bol poškodený pôsobením kolagenázy, ale ešte sa neuvoľnil z matrice chrupky. Za neprítomnosti stimulácie IL-1 pri inkubácii s trypsínom sa v chrupkových explantátoch dosahuje len nízka úroveň hodnôt pozadia (degradácia kolagénu).
Inhibícia produkcie TNF
Schopnosť alebo neschopnosť zlúčenín alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Skúška na ľudských monocytoch
Z antikoagulovanej ľudskej krvi sa izolujú ludské jednojadrové bunky za použitia jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. (2) Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom soľnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené za použitia analyzátora Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Na doštičky s 96 jamkami s plochým dnom (Costar) sa navzorkuje vždy 180 μΐ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (konečná koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 2 00 μΐ. Skúšky sa za všetkých podmienok uskutočňujú s tromi replikáciami. Po štvorhodinovej inkubácii pri 37°C v inkubátore so zvlhčenou atmosférou obsahujúcou oxid uhličitý sa doštičky vyberú a uskutoční sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g) . Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TNF za použitia súpravy R&D ELISA.
Agrekanasová skúška
Primárne chondrocyty prasaťa sa izolujú z chrupky kĺbu postupným štiepením trypsínom a kolagenázou a ďalej štiepia kolagenázou cez noc. 2 x 105 buniek sa navzorkuje do každej jamky 48jamkovej doštičky s 5 pCi/ml 35S (1000 Ci/mmol) síry doštičiek potiahnutých kolagénom typu I. Bunky sa udržujú asi 1 týždeň pri 37°C pod atmosférou 5% oxidu uhličitého, aby došlo na začlenenie značky do proteoglykánovej matrice.
V noci pred zahájením skúšky sa monovrstvy chondrocytov premyjú dvakrát v DMEM/1% PSF/G a cez noc inkubujú v čerstvom DMEM/1% FBS.
Nasledujúce ráno sa chondrocyty premyjú raz DMEM/1% PSF/G, posledný premývací kúpeľ sa nechá na doštičkách v inkubátore a medzitým sa pripravia zriedené roztoky skúšaného liečiva.
Médiá a zriedené roztoky sa pripravia spôsobom uvedeným v nasledujúcej tabuľke:
Kontrolné médium samotné DMEM (kontrolné médium)
IL-l médium DMEM+IL-1 (5 ng/ml)
Zriedené roztoky liečiva Pripraví sa zásobný roztok každej zlúčeniny v DMSO s koncetráciou lOmM.
Pripraví sa ΙΟΟμΜ zásobný roztok každej zlúčeniny v DMEM na 96jamkovéj doštičke. Roztoky sa cez noc skladujú v mrazničke.
Nasledujúci deň sa uskutočnia sériové riedenia v DMEM s IL-1 na koncentráciu 5μΜ, 500nM a 5 0nM.
Posledný kúpeľ sa z jamiek odsaje a 50 μΐ zriedeného roztoku zlúčeniny pripraveného vyššie opísaným spôsobom sa pridá do 450 μΐ IL-1 média v príslušných jamkách 48jamkovéj doštičky.
Konečné koncentrácie zlúčeniny sú 500nM, 50nM a 5nM.
Všetky vzorky sa pripravujú trojmo s jedinou kontrolnou vzorkou a IL-1 vzorkou na každej doštičke.
Doštičky sa označia a použije sa len 24 vnútorných jamiek. Na jednej z doštičiek sa niekolko stĺpcov pripraví ako IL-1 (bez liečiva) a kontrolné (žiadny IL-1, žiadne liečivo). U týchto kontrolných stĺpcov sa periodicky sleduje počet impulzov, aby sa monitorovalo uvoľňovanie 35S-proteoglykánu. Do jamiek sa pridá kontrolné médium a IL-1 médium (450 μΐ) a potom zlúčenina (50 μΐ) , čím sa zaháji skúška. Doštičky sa inkubujú pri 37°C v atmosfére 5% oxidu uhličitého.
Pri asi 40 až 50% uvoľnení (keď počet impulzov za minútu IL-1 média predstavuje 4 až 5x násobok kontrolného média), podľa kvapalinovej scintilácie (LSC) vzoriek média, sa skúška skončí (9 až 12 hodín). Zo všetkých jamiek sa odstráni médium
100 a umiestni sa do scintilačných trubíc. Po pridaní scintilátu sa získajú hodnoty rádioaktívnych impulzov (LSC). Do každej jamky sa pridá 500 μΐ papaínového štiepneho pufru (0,2M Tris, pH 7,0, 5mM EDTA, 5mM DDT a 1 mg/ml papaínu) , aby sa solubilizovali bunkové vrstvy. Doštičky so štiepnym roztokom sa inkubujú cez noc pri 60°C. Nasledujúci deň sa z doštičiek odstráni bunková vrstva a bunky sa umiestnia do scintilačných trubíc. Pridá sa scintilát a stanoví sa počet impulzov vzoriek (LSC) .
Stanoví sa percentný podiel uvoľneného izotopu z celkového množstva prítomného v každej jamke. Vypočítajú sa priemerné hodnoty pre trojice vzoriek a odčíta sa kontrolné pozadie. Stanoví sa percento inhibície pre zlúčeninu, pričom sa za základ považujú vzorky IL-1 ako 0% inhibície (100% celkovo nameranej hodnoty).
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu, ktoré boli skúšané, vykázali pri aspoň jednej z vyššie opísaných skúšok hodnotu IC50 menej ako 100μΜ, prednostne menej ako lOOnM. Niektoré prednostné skupiny zlúčenín vykazujú rôznu selektivitu voči rôznym MMP alebo ADAM. Jedna skupina prednostných zlúčenín vykazuje selektívnu aktivitu voči MMP-13 oproti MMP-1. Iná skupina prednostných zlúčenín vykazuje selektívnu aktivitu voči MMP-13 oproti MMP-1, MMP-3 a MMP-7. Iná prednostná skupina zlúčenín vykazuje selektívnu aktivitu voči MMP-13 oproti MMP-1, MMP-3, MMP-7 a MMP-17. Iná prednostná skupina zlúčenín vykazuje selektívnu aktivitu voči MMP-13 oproti MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9 a MMP-14. Iná skupina prednostných zlúčenín vykazuje selektívnu aktivitu voči MMP-13 oproti MMP-12 a MMP-14.
101
Na podávanie cicavcom, ako človeku, za účelom inhibície matričných metalloproteináz sa môžu použiť rôzne konvenčné cesty, ako napríklad perorálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne), bukálne, rektálne a topické podávanie. Obvykle sa bude zlúčenina podľa vynálezu (ďalej tiež označovaná ako účinná zlúčenina) podávať perorálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať približne v rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg. Prednosť sa dáva perorálnemu a parenterálnemu podávaniu. V závislosti na stave liečeného subjektu bude nutne dochádzať na určité odchýlky v dávkovaní. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta stanoví v každom prípade ošetrujúci lekár.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podľa vynálezu prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na perorálne podávanie je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi rozvolňovadlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexné kremičitany, a tiež granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a živica. Často sú z hľadiska tabletovania tiež velmi užitočné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu je tiež možné použiť ako náplne pre želatínové tobolky; ako prednostné látky je v tejto súvislosti možné uviesť tiež laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Keď sa majú na perorálne podávanie použiť
102 vodné suspenzie a/alebo elixíry, účinná prísada sa mieša s rôznymi sladidlami alebo ochucovadlami, farbiacimi činidlami alebo farbivami a keď je to nutné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako aj s takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi. V prípade zvierat je výhodné podávanie v krmive alebo vode na pitie v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až 500 ppm.
Na parenterálne podávanie, napríklad intramuskulárne, intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne podávanie, sa obvykle používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pri tom sa môžu použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podlá vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji alebo tiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byť v prípade potreby vhodným spôsobom nastavená a pufrovaná, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované. Takéto vodné na podávanie vo forme roztoky injekcií.
sa hodia Olejové intravenóznych roztoky sa hodia na intraartikulárne,
Všetky tieto v súlade so ktoré su intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie roztoky sa vyrábajú za sterilných podmienok štandardnými farmaceutickými technológiami, odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade zvierat je zlúčeniny možné podávať intramuskulárne alebo subkutánne v dennej dávke v rozmedzí od asi 0,1 do 50 mg/kg, výhodne v rozmedzí od asi 0,2 do 10 mg/kg, ktorú je možné podať jednorázovo alebo vo forme až 3 čiastkových dávok.
Účinné zlúčeniny podía vynálezu je tiež možné spracovávať do formy rektálnych kompozícií, ako čapíkov alebo retenčných črevných nálevov. Čapíky obsahujú obvyklé bázy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
103
V prípade intranasálneho alebo inhalačného podávania sa účinné zlúčeniny podľa vynálezu účelne dodávajú vo forme roztoku alebo suspenzie, ktorá sa uvoľňuje z nádobky rozprašovacou pumpičkou ovládanou pacientom, alebo vo forme aerosólu, ktorý sa uvoľňuje z tlakovky alebo zahmľovača, za použitia vhodných hnacích plynov, napríklad dichlordifluórmetánu, trichlorfluórmetánu, dichlortetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iného vhodného plynu. Pri tlakovanej aerosoli je možné dávkovaciu jednotku stanoviť napred za použitia ventilu, ktorý uvoľňuje odmerané množstvo. Tlakovky alebo zahmľovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Tiež je možné pripravovať tobolky alebo patróny (vyrobené napríklad zo želatíny) pre ihalátory a insuflátory, ktoré obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodné práškové bázy, ako je laktóza alebo škrob.
Na topické očné podávanie, priamu aplikáciu na postihnuté oko, je možné používať také formulácie, ako sú očné kvapky, aerosóly, gély alebo masti. Účinné zlúčeniny je možné tiež začleniť do kolagénovej matrice (ako matrice z poly-2-hydroxyetylmetakrylátu alebo jeho kopolymérov) alebo hydrofilné polymérne matrice. Tieto látky je tiež možné aplikovať ako kontaktné šošovky alebo pomocou lokálneho rezervoára alebo ako formulácie určené na podávanie pod spojivku.
Na intraorbitálne aplikácie sa obvykle pripravujú sterilné injekčné roztoky účinnej prísady. Je možné použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podľa vynálezu vo vodnom roztoku alebo suspenzii (s veľkosťou častíc menej ako 10 pm) . Vodné roztoky by v prípade potreby mali byť s výhodou upravené a pufrované, prednostne na pH 5 až 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované. Za účelom zvýšenia viskozity alebo dosiahnutia dlhodobého uvoľňovania je možné pridávať
104 malé množstvá polymérov (ako celulózových polymérov, dextránu, polyetylénglykolu aleho kyseliny alginovej). Tieto roztoky sú vhodné na intraorhitálne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa jednoducho pripravujú za sterilných podmienok za použitia štandardných farmaceutických postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade zvierat sa pri intraorbitálnom podávaní používajú denné dávky v rozmedzí od asi 0,1 do 50 mg/kg, výhodne v rozmedzí od asi 0,2 do 10 mg/kg, ktorú je možné podať jednorázovo alebo vo forme jednej až troch čiastkových dávok.
Tak ako v prípade ostatných opísaných spôsobov podávania a zodpovedajúcich aplikačných foriem formy určené na perorálne podávanie sú s výhodnou formulované tak, aby sa dosiahlo riadené, dlhodobé a/alebo odložené uvoľňovanie účinnej prísady. Ako typické príklady je možné uviesť perorálne tablety, tobolky a mikročastice s odloženým uvoľňovaním a tiež enterosolventné tablety a tobolky, ktoré zabraňujú uvoľňovaniu a absorpcii účinnej prísady v žalúdku pacienta a zjednodušujú enterickú dodávku liečiva do vzdialenejších oblastí zažívacieho traktu. Ako typické perorálne aplikačné formy je možné uviesť perorálne tablety, tobolky a multičastice s dlhodobým uvoľňovaním, ktoré umožňujú riadenú systemickú dodávku účinnej prísady počas predĺženej doby, napríklad 24 hodín. V prípade, že je žiadúca alebo nutná rýchla dodávka účinnej prísady, je možné používať perorálne aplikačné formy s riadeným uvoľňovaním, ako tabliet s rýchlym rozpúšťaním, ktoré prednostne obsahujú vysoko rozpustné soľné formy účinnej prísady.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
105
Teploty tavenia uvádzané v týchto príkladoch sú nekorigované. Dáta NMR sú uvedené v dieloch na milión dielov (δ) a sú vztiahnuté na deutériový zakľúčovaný signál zo vzorky rozpúšťadla (pokial nie je uvedené inak, používa sa deutériochloroform). Činidlá dostupné na trhu sa používajú bez ďalšieho prečistenia. Pod pojmom chromatografia sa rozumie stĺpcová chromatografia na silikagéli (32 až 63 mm) uskutočňovaná za tlaku dusíka (mžiková chromatografia). Pod pojmom teplota okolia sa rozumie teplota 20 až 25°C. Všetky reakcie v nevodnom prostredí sa z dôvodov účelnosti a maximalizácie výťažkov uskutočňujú pod atmosférou dusíka. Pod pojmom skoncentrovanie za zníženého tlaku sa rozumie použitie rotačného odparovača.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné postupy
Všeobecný príklad
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať tak, že sa vhodná zlúčenina všeobecného vzorca III nechá reagovať s močovinou vzorca II (to je H2N(CO)-NH2) za prítomnosti vhodnej bázy, ako alkoxidovéj bázy, prednostne etoxidu sodného, v polárnom rozpúšťadle, ako alkoholickom rozpúšťadle, prednostne etanole, pri teplote od 20°C do teploty varu použitého rozpúšťadla, prednostne 80°C, počas 15 minút až 3 hodín.
106
Všeobecný prípravný postup
Zlúčeninu všeobecného vzorca III je možné pripraviť tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca IV nechá reagovať s vhodnou bázou, ako terciárnou amínovou bázou alebo bázou viazanou na živicu, ako Amberlyst 400® (hydroxidová forma) , v polárnom rozpúšťadle, ako alkoholickom rozpúšťadle, prednostne etanole, pri teplote od asi 0 do asi 50’C, prednostne pri asi 20 °C, počas asi 6 až asi 36 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripravovať tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V, teda L3-(A1)-L4 alebo L3-(A'), v aprotickom rozpúšťadle, prednostne aromatickom uhľovodíku, ako benzéne alebo toluéne, pri teplote od asi 40°C do teploty varu použitého rozpúšťadla, prednostne 80 eC, počas asi 1 hodiny až asi 6 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripravovať tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca NH2-X-Y-Z-G nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII, ktorou je 2-halogénmalonátový ester, prednostne 2-brómdietylmalonát, za prítomnosti vhodnej bázy, ako terciárnej amínovej bázy, prednostne N,N-dimetylanilínu, pri teplote od asi 20 do asi 100°C, prednostne pri asi 80°C, počas asi 4 až asi 48 hodín.
Príklad 1
1-[6-(4-Brómfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraón
107
Príklad číslo Štruktúra Mol.hmotnosť MS(APCI, m/z) [M + H]+
1 η-s, [il U 445,238 445
Kovový sodík (29 mg, 1,26 mmol) sa pridá do 1,3 ml etanolu. Vzniknutá zmes sa mieša až do homogenizácie a potom sa k nej pridá dietylester 1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,20 g, 0,42 mmol) a potom močovina (75 mg, 1,26 mmol) . Výsledná zmes sa 5 minút mieša pri 80°C, ochladí na teplotu okolia, okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou a 3x extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 28 mg 1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-y1]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu vo forme bezfarebnej pevnej látky. HPLC Ret. doba: 2,201 min; MS (APCI, m/z): 436 [M-H]'; 438 [M+H] + .
Prípravný postup 1
2- (4-Brómfenoxy)-5-nitropyridín
4-Brómfenol (5,5 g, 32 mmol) sa pridá do 42 ml 50% (hmotn.) hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa 30 minút mieša, hneď potom sa k nej pridá 44 ml toluénu a potom 2-chlór-5108 nitropyridín (5,0 g, 32 mmol) a tetrabutylamóniumbromid (10 g, 32 mmol) . Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri 23 °C, potom zriedi 200 ml vody, zneutralizuje 12M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3 x éterom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 6 g 2-(4brómfenoxy)-5-nitro-pyridínu. 1H NMR (CDC13, 500 MHz): 9,05 (d, 1H, J=3,5 Hz), 8,51 (dd, 1H, J=3,5, 9,5 Hz), 7,58 (d, 2H,
J=9,0 Hz), 7,08 (m, 3H) ppm. MS (APCI, m/z): 295 [M+H]+.
-(4-Brómfenoxy)pyridin-3-ylamín
Zmes 2-(4-brómfenoxy)-5-nitropyridínu(6,0 g, 22,7 mmol), 200 ml metanolu a 50 mg oxidu platičitého sa pretrepáva 1 hodinu pri 23 °C za tlaku vodíka 343,5 kPa, potom prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 6 g 6-(4-brómfenoxy) pyridin-3-ylamínu. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7,65 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,25 (dd, 1H, J=3,5, 9,0 Hz), 6,91 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J=9,0 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 265 [M+H] + .
Prípravný postup 2
Dietylester 1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny
Zmes 6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-ylamínu (4,5 g, 16,9 mmol), 2-brómdimetylmalonátu (4,1 g, 17 mmol) a N,N-dimetylanilínu (2,1 g, 17 mmol) sa 24 hodín mieša pri 80°C. Výsledná zmes sa ochladí na 23° C a zriedi 50 ml benzénu. Zriedená zmes sa zmieša sa 7 ml 2-brómpropionylchloridu. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na 23°C a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi 750 ml
109 etanolu a do etanolickej zmesi sa pridá živica Amberlyst-400 (hydroxidová forma) (75 g) . Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri 23°C, potom prefiltruje a živica sa premyje 50 ml metanolu. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla.
Získa sa 6 g dietylesteru 1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny. 1H NMR (CDC13, 500
MHz): 8,06 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,75 (dd, 1H, J=2,5, 8,0 Hz),
7,52 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,04 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,95 (d, 1H, J=9,0 Hz), 4,22 (q, 4H, J=7,0 Hz), 2,75 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 1,12 (t, 6H, J=7,5 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 479 [M+H] + .
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, za použitia vhodného pyridínu a dietylesteru.
Tabulka 1
Príklad číslo Štruktúra Mol.hmotnosť MS(APCI, m/z) [M + H] +
2 '9 u 384,327 385,1
3 HN H W ° F 398,354 399,1
110
Príklad 4
-[5-(2,6,8,10-Tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitril
Príklad číslo Štruktúra Mol.hmotnosť MS(APCI, m/z) [M + H] +
4 X HI't'-NH 0 391,346 392,1
Spôsobom opísaným v súvislosti s prípravou pyrimidíntriónu v príklade 1 sa reakciou dietylesteru 1-[6-(4-kyanofenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (58 mg, 0,14 mmol) s močovivou (0,030 g, 0,5 mmol) v 0,5 ml IM etoxidu sodného v etanole získa 14,3 mg 4-[5-(2,6,8,10tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5] dec-l-yl) pyridin-2-yloxy]benzonitrilu vo forme bezfarebnej pevnej látky. IH NMR (CD3OD, 500 MHz): 8,06 (d, IH, J=3,5 Hz), 7,78 (m, 3H) , 7,31 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,13 (d, IH, J=9,0 Hz), 2,75 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 390 [M-H]’; 392 [M+H]+.
111
Prípravný postup
Dietylester 1-[6-(4-kyanofenoxy)pyridin-3-y1]pyrrolidín-2,2 -dikarboxylovej kyseliny
Zmes dietylesteru 1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-yl] pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,28 g, 0,53 mmol), kyanidu zinočnatého (0,037 g, 0,32 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palládia(0) (0,024 g, 0,021 mmol) a 0,66 ml dimetylformamidu sa 24 hodín zahrieva na 80°C. Do reakčnej zmesi sa pridá ďalších 37 mg kyanidu zinočnatého a 24 mg tetrakis(tri fenylfosfin)palládia (0) . Reakčná zmes sa ďalších 48 hodín mieša pri 80°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi toluénom. Toluénová zmes sa premyje 2M hydroxidom amónnym (2x) a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí radiálnou chromatografiou za použitia zmesi etylacetátu a hexánov a potom metanolu ako elučného činidla. Získa sa 58 mg dietylesteru 1-[6-(4-kyanofenoxy)pyridin-3yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu. 1H NMR (CDC13, 500 MHz): 8,07 (d, 1H,
J=3,5 Hz), 7,80 (dd, 1H, J=2,5, 9,0 Hz), 7,69 (d, 2H, J=9,0
Hz), 7,25 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J=9,0 Hz), 4,21 (q,
4H, J=7,5Hz), 2,74 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 1,19 (t, 6H, J=7,0
Hz) ppm. MS (APCI, m/z) : 424 [M+H] +.
Príklad 5
1-[6-(4- [1,3,4]Oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl] -1,7,9triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraón
112
Príklad číslo Štruktúra Mol.hmotnosť MS(APCI, m/z) [M + H] +
5 434,371 435,1
Spôsobom opísaným v súvislosti s prípravou pyrimidíntriónu v príklade 1 sa reakciou dietylesteru l-[6-(4-[l,3,4]-oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (200 mg, 0,44 mmol) s močovinou (0,080 g, 1,3 mmol) v 1,3 ml IM etoxidu sodného v etanole získa 25 mg 1-(6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu vo forme bezfarebnej pevnej látky. IH NMR (CD3OD, 500 MHz): 9,02 (s, IH) , 8,14 (d,
2H, J=8,0 Hz), 8,06 (d, IH, J=2,0 Hz), 7,78 (dd, IH, J=2,5,
9,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,12 (d, IH, J=9,0 Hz), 2,74 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z) : 435 [M+H] +.
Prípravný postup 1
Dietylester 1-[6-(4-karboxyfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny
113
Zmes dietylesteru 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,70 g, 1,64 mmol), uhličitanu sodného (0,26 g, 1,64 mmol) a 16,4 ml zmesi terc-butanolu a vody v pomere 1 : 1 sa zmieša s manganistanom draselným (0,26 g, 1,64 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom rozloží siričitanom sodným, kyselinou chlorovodíkovou ε extrahuj e okyslí IM etylacetátom
Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa dietylester 1-[6-(4-karboxyfenoxy)pyridin-3yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu (0,5 g) . 1H NMR (CDC13, 500 MHz) : 8,14 (d,
2H, J=8,5 Hz), 8,10 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,80 (dd, 1H, J=2,5,
8,5 Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J=9,0 Hz), 4,21
(q, 4H, J=7,0 Hz) , 2,74 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 1,21 (t, 6H,
J=7,5 Hz) ppm. MS (APCI, m/z) : 443 [M+H]+.
Prípravný postup 2
Dietylester 1-[6-(4-hydrazínokarbonylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny
Zmes dietylesteru 1-[6-(4-karboxyfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,4 g, 0,97 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,176 g, 1,3 mmol), 1,2-dichloretánu (0,25 g, 1,3 mmol) a 6 ml metylénchloridu sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti a potom zmieša s bochydrazidom (0,17 g, 1,3 mmol) . Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom zriedi etylacetátom a premyje IM kyselinou chlorovodíkovou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml zmesi
114 metylénchloridu a kyseliny trifluóroctovej v pomere 1 : 1 (objemovo). Získaný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje IM hydroxidom sodným a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa dietylester 1-[6-(4hydrazínokarbonylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2dikarboxylovej kyseliny (0,20 g) vo forme bezfarebného sirupu. HPLC: 2,770 min.
Prípravný postup 3
Dietylester 1-[6- (4- [1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny
Zmes dietylesteru 1-[6-(4-hydrazínokarbonylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,20 g, 0,44 mmol), trimetylortof ormiátu (0,1 ml, 0,91 mmol) a 1 ml xylénov sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa dietylester 1-[6-(4-[1,3,4] oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl] -5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,2 g) vo forme bezfarebného sirupu. MS (APCI, m/z): 467,2 [M+H] +.
115
Príklad 6
1-[6 -(4 -Etylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraón
Príklad číslo Štruktúra Mol.hmotnosť MS(APCI, m/z) [M + H] +
6 Xa CH, 394,39 395,3
Spôsobom opísaným v súvislosti s prípravou pyrimidíntriónu v príklade 1 sa reakciou dietylesteru 1- [6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (200 mg, 0,41 mmol) s močovinou (0,088 g, 1,4 mmol) v 1,4 ml IM etoxidu sodného v etanole získa 25 mg 1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-y1] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu vo forme bezfarebnej pevnej látky. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8,73 (bs, 2H) , 7,97 (d, 1H,
J=2,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,5 Hz),
7,05 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J=9,0 Hz), 2,81 (q, 2H, J=7,5 Hz), 2,74 (m, 2H) , 2,64 (m, 2H) , 1,26 (t, 3H, J=8,0 Hz) ppm.
116
Prípravný postup
Dietylester 1-[6- (4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxo-pyrrolidín2,2-dikarboxylovej kyseliny
Zmes dietylesteru 1-[6-(4-vinylfenoxy)pyridin-3-yl] pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,20 g), 50 mg 10% palládia na uhlíku a 20 ml etylacetátu sa 2 hodiny trepe pod atmosférou vodíka (343,5 kPa), potom prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 0,20 dietylesteru 1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu. IH NMR (CDC13, 500 MHz): 8,08 (d, IH, J=2,5 Hz), 7,73 (dd, IH, J=2,5,
8,5 Hz), 7,24 (d, 2H, J=7,5 Hz) , 7,05 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,89
(d, IH, J=9,0 Hz) , 4,21 (q, 4H, J=7,0 Hz), 2,74 (m, 2H), 2,65
(m, 4H), 1,27 (t, 3H, J=8,0 Hz) , 1,20 (t, 6H, J=7,5 Hz) ppm.
P r í k 1 a d 7
N-{4-[5-(2,6,8,10-Tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamid
Príklad číslo Štruktúra Mol.hmotnosť MS(APCI, m/z) [M + H] +
7 o 437,415 438,2
117
Zmes dietylesteru 1-{6-[4-(terc-butoxykarbonylamínometyl) fenoxy]pyridin-3-yl }pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,52 mmol) a 2 ml roztoku trifluóroctovej kyseliny v metylénchloride (1 : 1, objemovo) sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 2,6 ml metylénchloridu. Výsledný roztok sa zmieša s MMP-živicou (báza N-metylmorfolínového typu viazaná na polymér, 0,86 g, 1,75 mmol) a acetylchloridom (0,055 g, 0,7 mmol). Vzniknutá zmes sa 24 hodín trepe, potom prefiltruje a živica sa premyje metylénchloridom. Spojené filtráty sa skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 1,5 ml IM etoxidu sodného v etanole a roztok sa zmieša s 94 mg močoviny. Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri 80°C a zmieša s polystyrénovou živicou s naviazanou sulfónovou kyselinou. Výsledná zmes sa prefiltruje a živica sa premyje 10 ml 2M amoniaku v metanole. Spojené filtráty sa skoncentrujú za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou s obrátenými fázami za použitia zmesi acetonitrilu, vody a trifluóroctovej kyseliny ako elučného činidla a potom radiálnou chromatografiou za použitia 10% metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Získa sa N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4 , 5] dec-1-yl) pyridin-2-yloxy] benzyl }acetamid vo forme bezfarebnej pevnej látky. HPLC Ret. doba: 2,201 min; MS (APCl, m/z): 436 [M-H]'; 438 [M+H] +.
Prípravný postup 1
Diétylester 1-[6-(4-viny1fenoxy)pyridin-3-y1] -pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny
Zmes dietylesteru 1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-yl] pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (5,8 g, 12,2 mmol),
118 vinyltributylcínu (3,9 ml, 12,3 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palládia(0) (0,60 g, 0,52 mmol) a 24 ml toluénu sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografíou na silikagéli (Flash 40) za použitia 20% až 50% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 4,8 g dietylesteru 1-[6-(4-vinylfenoxy)pyridin-3-yl] pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu.
Prípravný postup 2
Dietylester 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl] pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny
Zmes dietylesteru l-[6-(4-vinylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (4,8 g, 11,3 mmol), jodistanu sodného (4,8 g, 22 mmol), oxidu osmičelého (10 mg) a zmesi dioxánu a vody (189 ml) v pomere 2 : 1 sa 6 hodín mieša pri teplote okolia. Reakčná zmes sa rozloží siričitanom sodným, zriedi vodou a extrahuje 3 x etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa dietylester 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2 dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu (4,6 g).
Prípravný postup 3
Dietylester l-{6-[4-(terc-butoxykarbonylamínometyl)fenoxy]pyridin-3-yl}pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny
Zmes dietylesteru 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,1 g, 0,24 mmol),
119 terc-butoxykarbonylamidu (0,083 g, 0,71 mmol), trietylsilánu (0,11 ml, 0,083 g, 0,71 mmol) a acetonitrilu (1 ml) sa zmieša s trifluóroctovou kyselinou (0,035 ml, 0,46 mmol). Výsledná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote okolia, potom zriedi etylacetátom a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa dietylester 1-{6-[4-(tercbutoxykarbonylamínometyl)fenoxy]-pyridin-3-yl}pyrrolidín-2,2 dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 7 za použitia zodpovedajúceho pyridínu a diesteru.
Tabulka 2
Príklad číslo Štruktúra Mol.hmotnosť MS(APCI, m/z) [M + H] +
8 0 451,443 452,2
9 O 465,47 466,2
120
10 ÝA “Φ 0 479,497 480,2
11 U 0 n 477,481 478,4
Príklad 12
1-[6-(4-Pyrazol-l-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraón
Príklad číslo Štruktúra Mol.hmotnosť MS(APCI, m/z) [M + H] +
12 o3Uo ČP b ^0 446,43 447,2
x o
121
Spôsobom opísaným v súvislosti s prípravou pyrimidíntriónu v príklade 1 sa reakciou dietylesteru 5-oxo-l- [6- (4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,2 g, 0,4 mmol) s močovinou (0,074 g, 1,2 mmol) v 1,2 ml IM etoxidu sodného v etanole získa 6 mg 1[6- (4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu vo forme bezfarebnej pevnej látky. ľH NMR (CD3OD, 500 MHz): 7,99 (d, IH, J=2,5 Hz), 7,72
(m, 2H) , 7, 53 (d, IH , J=2,5 Hz) , 7,29 (d, 2H, J=8,5 Hz 7,10
(d, 2H, ď = 8 ,5 Hz) , 6, 97 (d, IH, J-8,5 Hz), 6,35 (t, IH, J=2,0
Hz) , 5,38 ( s, 2H) , 2, 75 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) ppm. MS (APCI,
m/z) : 447, 2 [H !+H] + .
P r í p r a v n ý P o s t u p 1
Dietylester 1-[6-(4-hydroxymetylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxo-pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny
Do roztoku dietylesteru 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (1,0 g, 2,3 mmol) v 30 ml etanolu sa pri 0°C pridá tetrahydroboritan sodný (0,090 g, 2,3 mmol) . Výsledná zmes sa 3 hodiny mieša a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a vodou. Vodná vrstva sa opatrne okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou a potom zneutralizuje nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným. Získaná zmes sa extrahuje 3 x etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 0,80 g (80 %) dietylesteru 1-[6-(4hydroxymetylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2 dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): 8,04 (d, IH, J=2,4 Hz), 7,72 (dd, IH, J=2,4, 8,8 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,12 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,91
122 (d, 1H, J=8,8 Hz), 4,70 (s, 2H) , 4,19 (q, 4H, J=7,6 Hz), 2,75 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 1,18 (t, 6H, J=7,2 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 429,1 [M+H]+.
Prípravný postup 2
Dietylester 1-[6-(4-brómmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny
Do roztoku dietylesteru 1-[6-(4-hydroxymetylfenoxy) pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,80 g, 1,9 mmol) v 9,4 ml metylénchloridu sa pridá trietylamín (0,46 ml, 0,33 g, 3,3 ml). Vzniknutá zmes sa ochladí na -40°C a zmieša s metánsulfonylchloridom (0,20 ml, 0,30 g, 2,61 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, pridá sa k nej ďalší metánsulfonylchlorid (0,10 ml) a trietylamín (0,4 ml) a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu. Do zmesi sa kanylou pridá roztok bezvodého bromidu litného (1,6 g, 19 mmol, pred použitím vysušený plameňom za zníženého tlaku) v tetrahydrofuráne (20 ml) . Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 2 hodiny mieša a zriedi etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa nechá prejsť vrstvou silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 0,65 g dietylesteru 1-[6-(4-bróm-metylfenoxy)pyrídin-3-yl]-5-
oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylov ej kyseliny VO forme
bezfarebného sirupu. 1H NMR (CDC 13, 500 MHz) : 8,07 (d, 1H,
J=3,0 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=2 ,5, 8,5 Hz), 7,44 (d, 2H, J=8,5
Hz), 7,12 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J=9,0 Hz) , 4,53 (s,
2H), 4,22 (q, 4H, J=7,0 Hz), 2,75 (m, 2H), 1,20 (t, 6H, J=7,0
Hz) ppm.
123
Prípravný postup 3
Dietylester 5-oxo-l-[6-(4-pyrazol-l-ylmetylfenoxy)pyridin-3 -yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny
Do roztoku dietylesteru 1-[6-(4-brómmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,2 g, 0,4 mmol) v 0,8 ml dimetylformamidu sa pridá pyrazol (0,056 g, 0,82 mmol) a uhličitan draselný (0,11 g, 0,82 mmol). Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri 50°C a potom zriedi vodou. Vodná zmes sa 3 x extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa surový produkt vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni.
Aj keď vynález bol opísaný a ilustrovaný s odkazom na niektoré zvláštne uskutočnenia, odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že uvedené spôsoby a postupy je možné rôzne adaptovať, meniť, modifikovať a nahradzovať, vypúšťať a pridávať ich jednotlivé kroky alebo zložky tak, že by nedošlo na odklon od ducha vynálezu a únik z jeho rozsahu. Napríklad na základe citlivosti cicavca, ktorý je pre akúkoľvek indikáciu liečený zlúčeninou podlá vynálezu, je možné použiť účinné dávky, ktoré sa líšia od konkrétnych dávok uvedených vyššie. Podobne sa môžu líšiť farmakologické odpovede v závislosti na konkrétne zvolenej účinnej zlúčenine, prípadnej voľbe?? farmaceutických nosičov a typu formulácie a spôsobe podávania. Takéto odchýlky alebo rozdiely vo výsledkoch sú v súlade s cieľmi a spôsobmi uskutočňovania vynálezu v praxi. Rozsah vynálezu je daný pripojenými patentovými nárokmi, ktoré sa interpretujú v prijateľnej šírke.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) kde
    A predstavuje 5- až 7členný heterocyklický kruh zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín a) až o)
    X-Y-Z-G
    125 kde
    R12 a R13 je každý
    R·1 D3 D° D ' D° D-’ ϋ f X\. f X\. / X*- / X\ f Xv / XX. f XX. f XX. f XX nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (C1-C4) alkylskupiny, (Cx-C4) alkenylskupiny, (Cx-C4)alkynylskupiny, (C6-Ci0) arylskupiny, (Ci-Cx0) heteroarylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny a (Cx-Cxo) heterocyklylskupiny ; pričom (Cx-C4) alkylskupina, (C6-C10) arylskupina, (Ci-C10)heteroarylskupina, (C3-C8) cykloalkylskupina a (Ci-Cxo) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na akomkoľvek atóme z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, (CxC4) alkylskupiny, (Cx-C4) alkoxyskupiny, skupiny -CN, -OH a
    -NH2;
    X predstavuje (C6-C10) aryl skupinu alebo (Οχ-Ο10) heteroarylskupinu ;
    Y je zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny >C=O, >SO2, >S=O, -CH2-, -CH2O-, -O(CH2)n-,
    126
    -SO2(CH2)n-,
    -CH2S-, -S(CH2)n-, CH2SO-, -CH2SO2-, -SO(CH2)n-,
    -NR14, -NR14 (CH2) n-, (CH2)2[N(R14)] -, -CH2(CH2)n-, -CH=CH-,
    -C=C-, - [N (R14) ] -S02- a -S02 [N (R14) ] - ;
    n predstavuje celé číslo 1 až 4;
    R14 predstavuje vodík alebo (C1-C4) alkylskupinu;
    Z je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (C6C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (CxC10) heterocyklylskupiny a (Cj-Cio) heteroarylskupiny; pričom v (C3-C8) cykloalkyl-skupine alebo (CxC10)heterocyklylskupine sú jedna alebo dve jednoduché väzby uhlík-uhlík prípadne nahradené dvojnými väzbami uhlík-uhlík;
    pričom každý z X a Z je nezávisle prípadne substituovaný na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luór alkyl skupiny, (C1-C4) perf luóralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8)cykloalkyloxyskupiny;
    G predstavuje skupinu R15-(CR16R17) p-; pričom G je substituentom na ktoromkoľvek kruhovom atóme uhlíka zvyšku Z schopnom tvoriť prídavnú väzbu a je orientovaný v polohe odlišnej od polohy alfa vzhladom k miestu pripojenia kruhu Z k zvyšku Y;
    p predstavuje celé číslo 0 až 4;
    127
    R15 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, skupiny -CN, -N02, OH, (C1-C4) alkenylskupiny, (C1-C4) -alkynylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, perf luór-(C1-C4) alkoxyskupiny, skupiny R18-, R18-0-, R18(C1-C4) -alkyl-o- , R18-(C=O)-, R18-(C=0)-0-, R18-0-(C = 0) - R18S-, R22-(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(S02) - (NR21) - , R19- (C=0) (NR21)-, R22-O- (C=0) - (NR21) - , (R19R20)N~, (R19R20) N- (S02) - , (R19R20) -N- (C=0) - ; (R19R20) N- (C=0) - (NR21) - a (R19R20) N- (C=O) 0-;
    R16 a R17 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (C1-C4) alkylskupiny; alebo
    R16 a R17 môžu byť prípadne vzaté dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 5- až lOčlenného karbocyklického kruhu;
    R18, R19, R20 a R21 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (C1-C4) alkylskupiny, (C6C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (C3C10) heteroarylskupiny a (Cx-Cio) heterocyklylskupiny; pričom (C6-C10) arylskupina, (C3-C8) cykloalkyl skupina, (C3C10) heteroarylskupina a (C1-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (Ci-C4) perf luóralkylskupiny, (C3C4)perfluóralkoxyskupiny, (C1-C4)alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (C1-C4) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-Na (C3-CB) cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3C8) cykloalkylskupina a (Ci-C10) heterocyklyl-skupina je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; a pričom (C3128
    C10) heteroarylskupina a (Ci-C10) heterocyklyl - skupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 až 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Cx-C4) alkylskupiny a skupiny (Ci~C4) alkyl-(C=0) - ; alebo
    R19 a R20 môžu byť prípadne vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu; alebo
    R19 a R21 môžu byť prípadne vzaté dohromady s atómom dusíka, uhlíka alebo kyslíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu;
    R22 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Cx-C4) alkylskupiny, (C6-C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Cx-Cxo) hete-roarylskupiny a (Ci-Cio) heterocyklylskupiny; pričom (C6-Ci0) aryl-, (C3-C8) cykloalkyl-, (Cx-Cxo) heteroaryl- a (Ci-Cio) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) -perf luóralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (C1-C4) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-Na (C3-C8)-cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3C8) cykloalkylskupina a (Ci-C10) heterocyklylskupina je prípadne tiež substituovaná oxoskupinou; pričom (Cx-Cxo) heteroarylskupina a (Cx-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 až
    129
  2. 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Ci-C4) alkyl-skupiny a skupiny (CxC4)alkyl-(C=0)-; alebo
    R21 a R22 môžu prípadne byť vzaté dohromady s atómom dusíka, kyslíka alebo síry, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3až 8členného heterocyklického kruhu;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
    2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde A je zvolený zo súboru pozostávajúceho zo zvyškov vzorca j), k) a 1)
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde X predstavuje (C6-C10) arylskupinu.
  4. 4. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde X predstavuje (Ci-Ci0)heteroarylskupinu.
  5. 5. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y predstavuje kyslík.
  6. 6. Zlúčeniny R15-(CR16R17) p-, kde podlá nároku p predstavuje
    1, kde G číslo 0.
    predstavuje skupinu
  7. 7. Zlúčeniny R15- (CR16R17)p- , kde podľa nároku p predstavuje
    1, kde G predstavuje celé číslo 1 až 4.
    skupinu
    130
  8. 8. Zlúčeniny podlá nároku 1 zvolené zo súboru pozostávajúceho z
    1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
    1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;
    4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5] dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;
    1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
    1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
    N-(4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;
    N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}propiónamidu;
    N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}butyramidu;
    4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu pentánovej kyseliny;
    4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu cyklobutankarboxylovej kyseliny;
    1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;
    131
    1-[6-(4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraónu;
    a ich farmaceutický vhodných solí.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z porúch spojivového tkaniva, zápalových porúch, imunitných/alergických porúch, infekčných chorôb, respiračných chorôb, kardiovaskulárnych chorôb, očných chorôb, metabolických chorôb, porúch centrálneho nervového systému (CNS), chorôb pečene/obličiek, reprodukčných porúch, žalúdočných porúch, kožných porúch a rakoviny cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.
  10. 10. Spôsob liečenia stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z porúch spojivového tkaniva, zápalových porúch, imunitných/alergických porúch, infekčných chorôb, respiračných chorôb, kardiovaskulárnych chorôb, očných chorôb, metabolických chorôb, porúch centrálneho nervového systému (CNS), chorôb pečene/obličiek, reprodukčných porúch, žalúdočných porúch, kožných porúch a rakoviny cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina podlá nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavu, ktorý je možné liečiť inhibíciou matričných metaloproteináz cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení a farmaceutický vhodný nosič.
SK497-2003A 2000-10-26 2001-10-23 5-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors SK4972003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24338900P 2000-10-26 2000-10-26
PCT/IB2001/001986 WO2002034753A2 (en) 2000-10-26 2001-10-23 Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4972003A3 true SK4972003A3 (en) 2004-05-04

Family

ID=22918584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK497-2003A SK4972003A3 (en) 2000-10-26 2001-10-23 5-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1332146A2 (sk)
JP (1) JP2004518635A (sk)
KR (1) KR20040004412A (sk)
CN (1) CN1501937A (sk)
AP (1) AP2001002318A0 (sk)
AR (1) AR035069A1 (sk)
AU (1) AU2002210813A1 (sk)
BG (1) BG107653A (sk)
BR (1) BR0114913A (sk)
CA (1) CA2425283A1 (sk)
CZ (1) CZ20031083A3 (sk)
EA (1) EA005762B1 (sk)
EC (1) ECSP034567A (sk)
EE (1) EE200300196A (sk)
GT (1) GT200100213A (sk)
HN (1) HN2001000244A (sk)
HR (1) HRP20030332A2 (sk)
HU (1) HUP0301577A3 (sk)
IL (1) IL154948A0 (sk)
IS (1) IS6762A (sk)
MA (1) MA26957A1 (sk)
MX (1) MXPA03003735A (sk)
NO (1) NO20031853L (sk)
OA (1) OA12529A (sk)
PA (1) PA8531401A1 (sk)
PE (1) PE20020589A1 (sk)
PL (1) PL366201A1 (sk)
SK (1) SK4972003A3 (sk)
SV (1) SV2003000705A (sk)
TN (1) TNSN01149A1 (sk)
WO (1) WO2002034753A2 (sk)
ZA (1) ZA200302190B (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000328A (es) 2001-02-14 2003-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas inhibidoras de metaloproteinasas de matriz
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
ATE280164T1 (de) 2001-02-14 2004-11-15 Warner Lambert Co Benzothiadiazine als matrix metallproteinase inhibitoren
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1434585A1 (en) 2001-10-12 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
AU2003228701A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Spirobarbituric acid derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteases
CA2480092A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
JP2005527598A (ja) * 2002-04-26 2005-09-15 ファイザー・プロダクツ・インク トリアリール−オキシ−アリール−スピロ−ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤
BR0313724A (pt) 2002-08-13 2005-06-28 Warner Lambert Co Derivados de azaisoquinolina como inibidores de metaloproteinase de matriz
AU2003250471A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014378A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
AU2003253186A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
AU2003250470A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
WO2004014375A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
JP2006501215A (ja) 2002-08-13 2006-01-12 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての単環式誘導体
AU2003253150A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249477A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
US7208490B2 (en) 2002-10-07 2007-04-24 Pharmacia & Upjohn Company Llc Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents
GB0223249D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Amersham Plc Improved imaging agents
WO2004084903A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of ocular pathologic angiogenesis
WO2004084902A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment of chronic wounds
FR2858232B1 (fr) * 2003-07-29 2006-03-03 Pierre Potier Utilisation d'un derive de biguanide pour proteger la peau des radiations uvb
AU2005230379B2 (en) * 2004-04-01 2010-07-22 Universite De Liege Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of bronchial inflammatory diseases
DOP2006000268A (es) 2005-12-22 2007-07-31 Pfizer Prod Inc Agentes antibacterianos
US8153166B2 (en) * 2006-06-08 2012-04-10 Chih-Hsiung Lin Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof
CN102285934B (zh) * 2009-01-08 2013-08-14 四川大学 螺环二烯酮衍生物及其制备方法和用途
NO2930176T3 (sk) * 2012-12-10 2018-07-07
KR101594506B1 (ko) * 2014-03-20 2016-02-17 한국화학연구원 골 관련 질환 치료용 조성물
BR112016003511B8 (pt) 2014-06-09 2023-10-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composição farmacêutica que contém derivados de hidantoína e uso dos mesmos
WO2020113088A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
CN110092790B (zh) * 2019-06-11 2020-07-24 东北农业大学 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714093A (en) * 1970-05-19 1973-01-30 American Home Prod Spiro [heterocycloalkyl-2'(1'h)-quinazoline]-4'(3'h)-ones
JP2002504916A (ja) * 1997-06-21 2002-02-12 ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
PA8498701A1 (es) * 1999-08-12 2002-08-26 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN01149A1 (fr) 2005-11-10
BG107653A (bg) 2003-12-31
HUP0301577A3 (en) 2006-02-28
MXPA03003735A (es) 2003-07-28
EA005762B1 (ru) 2005-06-30
WO2002034753A2 (en) 2002-05-02
KR20040004412A (ko) 2004-01-13
CN1501937A (zh) 2004-06-02
SV2003000705A (es) 2003-01-13
MA26957A1 (fr) 2004-12-20
GT200100213A (es) 2002-07-03
NO20031853L (no) 2003-06-23
PL366201A1 (en) 2005-01-24
AP2001002318A0 (en) 2001-12-31
PE20020589A1 (es) 2002-07-06
AR035069A1 (es) 2004-04-14
HN2001000244A (es) 2003-11-07
JP2004518635A (ja) 2004-06-24
OA12529A (en) 2006-06-02
AU2002210813A1 (en) 2002-05-06
EA200300306A1 (ru) 2003-08-28
IL154948A0 (en) 2003-10-31
PA8531401A1 (es) 2003-06-30
WO2002034753A3 (en) 2002-08-15
EE200300196A (et) 2003-10-15
BR0114913A (pt) 2003-07-01
NO20031853D0 (no) 2003-04-24
IS6762A (is) 2003-03-27
HUP0301577A2 (hu) 2003-11-28
EP1332146A2 (en) 2003-08-06
ZA200302190B (en) 2004-04-28
CA2425283A1 (en) 2002-05-02
HRP20030332A2 (en) 2003-06-30
ECSP034567A (es) 2003-06-25
CZ20031083A3 (cs) 2004-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4972003A3 (en) 5-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
CZ20031069A3 (cs) Pyrimidin@@Ź@Ź@@trionové inhibitory metaloproteinasy
EP1501833B1 (en) N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US6841671B2 (en) Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
EP1202974B1 (en) Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US6919332B2 (en) N-substituted-heteroaryloxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
CZ2001484A3 (cs) Hydroxypipekolátové deriváty hydroxamových kyselin, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
EP1501834B1 (en) Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidine-2, 4, 6-trione metalloproteinase inhibitors
AU2009211514B2 (en) Novel pyridinones and pyridazinones
CA2757654C (en) Sulfonic amide and sulfoximine-substituted diaryl-dihydropyrimidinones and usage thereof
KR20070026551A (ko) 신규한 베타 효능제, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의용도
ZA200207324B (en) Substituted beta-carbolines with IKB-kinase inhibiting activity.
KR20010086247A (ko) 5-치환 피리미딘-2-일옥시 카르복실산 유도체, 그의 제조및 엔도셀린 길항제로서의 그의 용도
KR20020019550A (ko) 5,6-치환된 피리미딘 고리를 포함하는 신규 카르복실산유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의그의 용도
JP2003534329A (ja) 新規のカルバメート及び尿素、その製造及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure