KR20040004412A - 스피로-피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테이나제 억제제 - Google Patents

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브라이언 스콧트 브론크
마크 칼 노에
마틴 제임스 와이테스
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 5-스피로-피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테이나제 억제제, 및 염증, 암 및 다른 질환의 치료용 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, "A"는 명세서에 정의된 바와 같은 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이다.

Description

스피로-피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테이나제 억제제 {Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione Metalloproteinase Inhibitors}
본 발명은 5-스피로-피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테이나제 억제제, 및 염증, 암 및 다른 질환의 치료용 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 아연 메탈로엔도펩티다제, 특히 매트릭스 메탈로프로테이나제류 (MMP 또는 매트릭신이라고도 부름)에 속하는 메탈로엔도펩티다제의 억제제이다.
MMP 하위족 효소는 현재 17개의 구성원 (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20)을 포함하고 있다. MMP는 세포외 매트릭스 단백질의 전환율을 조절하는 것으로 가장 잘 알려져 있으며, 생식, 발생 및 분화와 같은 정상적인 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 또한, MMP는 비정상적인 결합 조직 전환이 발생하는 여러 병리학적인 상황에서 발현된다. 예를 들어, 타입 II 콜라겐 (연골에서의 주요 콜라겐)의 분해에 강력한 활성을 갖는 효소인 MMP-13은 골관절 연골에서 과발현되는 것으로 입증되었다 (문헌 [Mitchell, et al., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)]). 다른 MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) 또한 골관절 연골에서 과발현되며, 이들 MMP 중 일부 또는 모두의 억제는 골관절염또는 류마티스양 관절염과 같은 관절 질환에서 통상적인 연골 손실의 촉진을 늦추거나 차단시키는 것으로 예상된다.
MMP의 상이한 조합이 상이한 병리학적 상황으로 발현되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 개별 MMP에 대해 특이적 선택성이 있는 억제제가 각 질환에 바람직할 수 있다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제는 문헌에 널리 공지되어 있다. 히드록삼산 MMP 억제제는 1994년 7월 13일에 공개된 유럽 특허 공개 공보 제606,046호에 예시되어 있다. 여러 피리미딘-2,4,6-트리온 MMP 억제제가 1998년 12월 30일 공개된 PCT 공개 공보 WO 98/58925호에 기재되어 있다. 2000년 8월 17일 공개된 PCT 공개 공보 WO 00/47565호에는 특정 아릴 치환된 피리미딘-2,4,6-트리온 MMP 억제제가 기재되어 있다. 2000년 8월 9일 출원된 미국 가출원 제09/635156호 (1999년 8월 12일 출원된 미국 가출원 제60/148547호를 우선권으로 청구함)에는 헤테로아릴 치환된 피리미딘-2,4,6-트리온 MMP 억제제가 기재되어 있다. 2000년 10월 26일 출원된 "피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테이나제 억제제"를 명칭으로 하는 미국 가출원은 특정 피리미딘-2,4,6-트리온을 기재하고 있다. 바르비투르산 및 그의 제조 방법은 선행 문헌을 통해 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Goodman and Gilman's, "The Phamacological Basis of Therapeutics," 345-382 (Eighth Edition, McGraw Hill, 1990)]을 참조한다. 상기 인용한 각각의 공개 공보 및 출원은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
<발명의 개요>
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서, "A"는 하기 a) 내지 o)로 구성된 군으로부터 선택된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고,
식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 각각의 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -CN, -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고;
X는 (C6-C10)아릴 또는 (C1-C10)헤테로아릴이고;
Y는 결합, 산소, 황, >C=O, >SO2, >S=O, -CH2-, -CH2O-, -O(CH2)n-, -CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -NR14, -NR14(CH2)n-, -CH2[N(R14)]-, -CH2(CH2)n-, -CH=CH-, -C≡C-, -[N(R14)]-SO2- 및 -S02[N(R14)]-로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 1 내지 4개의 정수이고;
R14는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
Z는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로시클릴 및 (C1-C10)헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, 상기 (C3-C8)시클로알킬 또는 (C1-C10)헤테로시클릴의 1 또는 2개의 탄소-탄소 단일 결합은 임의로 탄소-탄소 이중 결합으로 교체될 수 있고,
상기 X 또는 Z 각각은 독립적으로 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 또는 2회로 임의로 치환될 수 있고;
G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, G는 추가의 결합을 형성할 수 있는 Z의 고리 탄소 원자상의 치환기이며, Z 고리와 Y의 부착점에 대해 알파 위치를 제외한 위치에 배향되고;
p는 0 내지 4의 정수이고;
R15는 할로, -CN, -NO2, OH, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, (C1-C4)퍼플루오로알킬, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, R18-, R18-O-, R18-(C1-C4)알킬-O-, R18-(C=O)-, R18-(C=O)-O-, R18-O-(C=O)-, R18-S-, R22-(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(SO2)-(NR21)-, R19-(C=O)-(NR21)-, R22-O-(C=O)-(NR21)-, (R19R20)N-, (R19R20)N-(SO2)-, (R19R20)N-(C=O)-, (R19R20)N-(C=O)-(NR21)- 및 (R19R20)N-(C=O)-O-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R16및 R17각각은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 R16및 R17은 임의로 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 10원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R18, R19, R20및 R21은 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N- 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있거나;
또는 R19및 R20은 임의로 그들이 부착된 질소와 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나;
또는 R19및 R21은 임의로 그들이 부착된 질소, 탄소 또는 산소와 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R22는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, 상기 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N- 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있거나;
또는, R21및 R22는 임의로 그들이 부착된 질소, 산소 또는 황과 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다. 상기 언급한 본 발명의 염기 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용되는 산은 무독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용가능한 음이온, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술폰산 및 팜모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]를 함유하는 염을 형성하는 산이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 염기 부가염에 관한 것이다. 원래 산성인 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염기염을 제조하기 위해 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 상기 화합물과의 무독성 염기염을 형성하는 것이다. 이러한 무독성 염기염에는 약리학상 허용가능한 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예, 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유래된염, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민 (메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용가능한 유기 아민의 다른 염기염이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 Y 기에 대해 사용된 용어 "결합"은 X 및 Z 기가 디페닐과 같은 펜던트 아릴 고리를 형성하도록 탄소-탄소 결합을 통해 직접 연결되는 것을 의미한다.
화학식 a), b), c), g), h), i), k) 및 l)의 각 헤테로클릭 고리 "A"에 사용된 점선은 임의적인 이중 결합을 나타낸다. 화학식 a), b), c), g), h), i), k) 및 l)의 각 헤테로클릭 고리 "A"에 대한 임의적인 이중 결합의 정확한 위치는 명세서에 정의된 바와 같다. 점선이 2개의 탄소 원자에 걸쳐 있을 때는 언제나, 2개의 탄소 원자가 4가이며 나머지 치환기(들) (즉, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12또는 R13중 임의의 것)은 부재할 수 있다는 것을 의미함을 당업자들은 잘 알 것이다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형, 분지형 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기는 어디에 존재하건 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상의 올레핀 연결을 함유하고 직쇄형, 분지형 또는 환형 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 탄화수소 라디칼을 포함한다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 연결을 함유하고 직쇄형, 분지형 또는 환형 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 탄화수소 라디칼을 포함한다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하고 임의로 하기 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C4)알킬, 보다 바람직하게는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸 및 메톡시로 치환된 모노 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐 및 비시클로[5.2.0]노나닐 등)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 O-알킬기를 포함하고, 이 때, "알킬"은 상기 정의한 바와 같다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 포함한다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "아릴"은 1개 이상의 수소 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 테트라히드로나프틸을 포함하고, 이는 1 내지 3개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, (C3-C8)시클로알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 또는 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환된다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 수소 제거에 의해 방향족 헤테로시클릭 화합물로부터 유래된 유기 라디칼, 예컨대 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 2H-1-벤조피라닐, 벤조티아디아진, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하고, 이 때, 상기 (C1-C10)헤테로아릴은 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 1 또는 2개의 적합한 치환기, 예컨대 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로 임의로 치환된다. 상기 기들은 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤릴은 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 1개 이상의 수소 제거에 의해 비방향족 헤테로시클릭 화합물로부터 유래된 유기 라디칼, 예컨대 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]-헵타닐, 아제티디닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 헥사히드로아제피닐, 헥사히드로피리미딘, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 퀴놀리지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐 및 트리티아닐을 포함한다. 상기 기들은 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피페리디닐은 피페리딘-1-일 (N-부착) 또는 피페리딘-3-일 (C-부착)일 수 있다. 상기 열거된 화합물로부터 유래되는 상기 기들은 가능한 경우 적합한 치환기, 예컨대 옥소, F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로 임의로 치환될 수 있다.
문구 "적합한 치환기"는 화학적으로 및 제약상 허용가능한 관능기, 즉 본 발명의 화합물의 억제 활성을 방해하지 않는 잔기를 의미하는 것이다. 이러한 적합한 치환기는 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 치환기의 구체적인 예로는 할로기, 퍼플루오로알킬기, 퍼플루오로알콕시기, 알킬기, 히드록시기, 옥소기, 머캅토기, 알킬티오기, 알콕시기, 아릴 또는 헤테로아릴기, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시기, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬기, 아르알콕시 또는 헤테로아르알콕시기, 카르복시기, 아미노기, 알킬- 및 디알킬아미노기, 카르바모일기, 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기 등이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 문구 "Z 고리와 Y의 부착점에 대해 알파 위치를 제외한 위치에"는 Y와 Z의 결합 연결기 (Y-Z 결합)에 대한 Z와 G의 결합 연결기 (Z-G 결합)의 화학적으로 및 제약상 허용가능한 배향을 의미하는 것이다. 이러한 상대적인 배향은 Z-G 결합이 Y-Z 결합에 대해 1,3 위치인 경우 메타일 수 있다. 또다른 상대적인 배향은 Z-G 결합이 Y-Z 결합에 대해 1,4 위치인 경우 파라일 수 있다.
일부 화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 함유하며, 따라서 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 상이한 호변 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변 이성질체에 관한 것이다. 당업자라면 피리미딘-2,4,6-트리온 핵이 용액중에서 호변 이성질체의 혼합물로서 존재한다는 것을 잘 알것이다. 호변 이성질체의 고체 및 액체 형태의 다양한 비율은 분자상의 다양한 치환기뿐 아니라 화합물의 단리에 이용된 특정 결정화 기술에 따른 것이다.
본 발명의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물의 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 a) 또는 b)로부터 선택된다:
상기 식에서, X는 (C6-C10)아릴, 바람직하게는 페닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, >C=O, -CH2-, -CH20-, -O(CH2)n-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -C≡C-로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 및 -CH20-로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 X가 (C6-C10)아릴, 바람직하게는 페닐인 화학식 a) 또는 b)를 갖는다. 이 실시태양에서, Y는 황, >S02, >S=O, -CH2S-, -S(CH2)n, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2- 및 -SO2(CH2)n-로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 Y는 황 또는 >SO2이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 X가 (C6-C10)아릴, 바람직하게는 페닐인 화학식 a) 또는 b)를 갖는다. 이 실시태양에서, Y는 CH2[N(R14)]-, >NR14, -NR14(CH2)n-, -SO2[N(R14)]- 및 -[N(R14)]-SO2-로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, R14는 수소 또는 메틸이고, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 X가 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 2H-1-벤조피라닐, 벤조티아디아진, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴이 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 X가 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 X가 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 가장 바람직하게는 X가 피리디닐인 화학식 a) 또는 b)를 갖는다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH20-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 X가 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 2H-1-벤조피라닐, 벤조티아디아진, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴이 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 X가 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 X가 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 가장 바람직하게는 X가 피리디닐인 화학식 a) 또는 b)를 갖는다. 이 실시태양에서, Y는 황, >SO2, >S=O,-CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SO2CH2- 및 -SO2(CH2)n-로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 Y는 황 또는 >SO2이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 X가 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 2H-1-벤조피라닐, 벤조티아디아진, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴이 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 X가 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 X가 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 가장 바람직하게는 X가 피리디닐인 화학식 a) 또는 b)를 갖는다. 이 실시태양에서 Y는 CH2[N(R14)]-, >NR14, -NR14(CH2)n-, -S02[N(R14)]- 및 -[N(R14)]-SO2-로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, R14는 수소 또는 메틸이고, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 X가 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 2H-1-벤조피라닐, 벤조티아디아진, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴이 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 X가 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 X가 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 가장 바람직하게는 X가 피리디닐인 화학식 a)를 갖는다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH20-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 점선이 이중 결합인 상기 문단에 정의된 바와 같은 화학식 a)를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 X가 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 2H-1-벤조피라닐, 벤조티아디아진, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴이 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 X가 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 X가 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 가장 바람직하게는 X가 피리디닐인 화학식 b)를 갖는다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황,-CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH2O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 점선이 이중 결합인 상기 문단에 정의된 바와 같은 화학식 b)를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 c)를 갖는다:
c)
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 바람직하게는 X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH2O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 점선이 이중 결합인 화학식 c)를 가지며, 따라서 화학식 c)의 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 c1)및 c2)로 구성된 군으로부터 선택된다:
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 d)를 갖는다:
d)
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 바람직하게는 X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH20-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 e)를 갖는다:
e)
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 바람직하게는 X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >S02, -OCH2- 및 -CH20-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH20-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 f)를 갖는다:
f)
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴; 바람직하게는 X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH2O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 g)를 갖는다:
g)
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴; 바람직하게는 X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH2O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH20-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 점선이 이중 결합인 상기 문단에 정의된 바와 같은 화학식 g)를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 h)를 갖는다:
h)
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 바람직하게는 X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH2O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 점선이 이중 결합인 상기 문단에 정의된 바와 같은 화학식 h)를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 i)를 갖는다:
i)
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 바람직하게는 X는 피리디닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH2O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 점선이 이중 결합인 화학식 i)를 가지며, 따라서 화학식 c)의 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 i1) 및 i2)로 구성된 군으로부터 선택된다:
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 바람직하게는 X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH2O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 j)를 갖는다:
j)
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 바람직하게는 X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >S02, -OCH2- 및 -CH20-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 k)를 갖는다:
k)
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 바람직하게는 X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH2O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 점선이 이중 결합인 상기 문단에 정의된 바와 같은 화학식 k)를 갖는다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 l)을 갖는다:
l)
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴, 바람직하게는 X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH20-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH20-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 점선이 이중 결합인 화학식 l)을 가지며, 따라서 화학식 c)의 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 l1) 및 l2)로 구성된 군으로부터 선택된다:
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 m)을 갖는다:
m)
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 바람직하게는 X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH20-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 n)을 갖는다:
n)
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 바람직하게는 X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH2O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH20-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 o)를 갖는다:
o)
상기 식에서, X는 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 바람직하게는 X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이다. 이 실시태양에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH2O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12및 R13은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 각각의 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -CN, -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
상기 각 실시태양의 개괄적인 또는 보다 개괄적인 실시태양은 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13이 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C3-C8)시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
바람직한 개괄적인 또는 보다 개괄적인 실시태양은 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13이 수소 및 (C1-C4)알킬, 예컨대 메틸로부터 선택되는 상기 실시태양의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 각각의 R5, R6, R7및 R8은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 각각의 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -CN, -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R5, R6, R7및 R8중 1 또는 2개는 수소 이외의 기이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R9는 수소, (C1-C4)알킬. (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R9는 수소 및 (C1-C4)알킬, 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, Z는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, N-메틸-3-아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-옥사졸리딘-4-온-5-일, 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온-5-일, 4,5-디히드로-1,2-옥사졸리딘-3-온-4-일, 1,3-티아졸리딘-4-온-5-일, 1,3-티아졸리딘-2,4-디온-5-일, 1,3-이미다졸리딘-4-온-5-일, 1,3-이미다졸리딘-2,4-디온-5-일, 1,2-피라졸리딘-3-온-4-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-4-온-5-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-2,4-디온-5-일, 모르폴리닐, 모르폴린-3-온-2-일, 모르폴린-3,5-디온-2-일, 2,3-디히드로-1,4-옥사진-3-온-2-일, 테트라히드로-1,3-티아진-4-온-5-일, 테트라히드로-1,3-티아진-2,4-디온-5-일, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-3-온-2-일, 티오모르폴린-3,5-디온-2-일, 2,3-디히드로-1,4-티아진-3-온-2-일, 헥사히드로-1,2-디아진-3-온-4-일, 4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온-4-일, 헥사히드로-1,3디아진-2,4-디온-5-일, 피페라진-2-온-3-일, 피페라진-2,6-디온-3-일, 테트라히드로-1,3,4-티아디아진-5-온-6-일, 5,6-디히드로-1,3,4-티아디아진-5-온-6-일, 1,3,4-옥사디아진-5-온-6-일, 5,6-디히드로-1,2,4-옥사디아진-5-온-6-일, 테트라히드로-1,2,4-옥사디아진-5-온-6-일, 1,2,4-트리아진-5-온-6-일, 테트라히드로-1,2,4-옥사디아진-5-온-6-일, 5,6-디히드로-1,2,4-옥사디아진-5-온-6-일, 1,2,4-옥사디아진-3,5-디온-6-일 및 1,2,4-트리아진-6-온-5-일로 구성된 군으로부터 선택된 (C3-C8)시클로알킬 또는 (C1-C10)헤테로시클릴이다. 이 실시태양에서, 바람직하게는 Z는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, N-메틸-3-아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, N-메틸피페리디닐 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 실시태양에서, 보다 바람직하게는 Z는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 실시태양에서, 가장 바람직하게는 Z는 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, Z는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 2H-1-벤조피라닐, 벤조티아디아진, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴, 보다 바람직하게는 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴은 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br,CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, X 또는 Z 중 하나는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, X 및 Z 둘다 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 0이고, R15는 할로, -CN, 및 R18로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R18은 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N- 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴잔기는 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 0 내지 4이고, 바람직하게는 1 내지 2이고, R15는 할로, -CN, -N02, OH, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, (C1-C4)퍼플루오로알킬, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, R18-, R18-O-, R18-(C1-C4)알킬-O-, R18-(C=O)-, R18-(C=O)-O-, R18-O-(C=O)-, R18-S-, R22-(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(SO2)-(NR21)-, R19-(C=O)-(NR21)-, R22-O-(C=O)-(NR21)-, (R19R20)N-, (R19R20)N-(SO2)-, (R19R20)N-(C=O)-, (R19R20)N-(C=O)-(NR21)- 및 (R19R20)N-(C=O)-O로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R18은 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4) 퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N- 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1이고, R15는 (R19R20)N-이고, 각각의 R16또는 R17은 독립적으로 수소이고, 각각의 R19및 R20은 수소 또는 (C1-C10)헤테로아릴, 예컨대 2-옥사졸릴, 2-피라졸릴 또는 3-피라졸릴이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1이고, R15는 (R19R20)N-(C=O)-(NR21)-이고, 각각의 R16또는 R17은 독립적으로 수소이고, 각각의 R19및 R20은 (C1-C4)알킬이고, 그들이 부착된 질소와 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고, R23은 수소 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1이고, R15는 R22-O-(C=O)-(NR21)-이고, 각각의 R16또는 R17은 독립적으로 수소이고, R21은 수소 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R22는 (C1-C4)알킬 및 (C3-C8)시클로알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 시클로부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1이고, R15는 R19-(C=O)-(NR21)이고, 각각의 R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R19및 R21은 그들이 부착된 탄소 또는 질소와 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1이고, R15는 (R19R20)N-(C=O)-(NR21)이고, 각각의 R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R19및 R21은 그들이 부착된 질소와 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1이고, R15는 R22-O-(C=O)-(NR21)-이고, 각각의 R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R21및 R22는 그들이 부착된 질소 또는 산소와 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1 내지 4이고, 바람직하게는 1이고, R15는 할로, -CN 및 R18로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, 상기 R18은 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N- 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1 내지 4이고, 바람직하게는 1이고, R15는 R18로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, 상기 R18은 수소 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1 내지 4이고, 바람직하게는 1이고, R15는 (R19R20)N-, (R19R20)N-(C=O), (R19R20)N-(SO2),(R19R20)N-(C=O)-(NR21)- 및 (R19R20)N-(C=O)-O로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R19및 R20은 그들이 부착된 질소와 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1 내지 4이고, 바람직하게는 1이고, R15는 R19-(C=O)-(NR21)-, (R19R20)N-(C=O)-(NR21), -NR19R20, (R19R20)N-(C=O)-(NR21)-, R22(S=O)-, R22-(SO2)-(NR21)-, R22-O-(C=O)-(NR21)- 및 (R19R20)N-(C=O)-O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, 각각의 R19, R20및 R21은 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N- 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수있고, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있고, R22는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N- 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시를릴 잔기는 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1 내지 4이고, 바람직하게는 1이고, R15는 R19-(C=O)-(NR21)-, R19-O-(C=O)-(NR21)- 및 (R19R20)N-(C=O)-(NR21)로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R19및 R21은 그들이 부착된 질소, 탄소 또는 산소와 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 0이고, G는 Z 고리와 Y의 부착점에 대해 알파 위치를 제외한 위치에 배향된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 0이고, G는 Z 고리와 Y의 부착점에 대해 메타 위치에 배향된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1 내지 4이고, 바람직하게는 1이고, G는 Z 고리와 Y의 부착점에 대해 알파 위치를 제외한 위치에 배향된다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1 내지 4이고, 바람직하게는 1이고, G는 Z 고리와 Y의 부착점에 대해 메타 위치에 배향된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12및 R13중 1 또는 2개는 수소를 제외한 기이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시태양에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 수소이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, X 또는 Z 중 하나는 어떠한 임의의 치환기로도 치환되지 않는다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, X 및 Z 둘다 어떠한 임의의 치환기로도 치환되지 않는다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 0이고, R15는 할로, -CN 및 (C1-C10)헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R15는 브로모, 플루오로, -CN 또는 옥사디아졸릴, 바람직하게는 [1,3,4]옥사디아졸-2-일이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 0 또는 1이고, R15는 R18이고, 각각의 R16및 R17은 수소이고, R18은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 0 또는 1이고, G는 Z 고리와 Y의 부착점에 대해 메타 위치에 배향된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1이고, R15는 R19-(C=O)-(NR21)-이고, 각각의 R16또는 R17은 독립적으로 수소이고, R19는 (C1-C4)알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 부틸이거나, 또는 (C3-C8)시클로알킬, 보다 바람직하게는 시클로부틸이고, R21은 수소이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p는 1이고, R15는 (C1-C10)헤테로아릴, 예컨대 2-피라졸릴이고, 각각의 R16및 R17은 독립적으로 수소이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 헤테로시클릭 고리 "A"는 화학식 a) 또는 b)를 갖는다:
상기 식에서, X는 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 X는 피리디닐이고, Y는결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 및 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 가장 바람직하게는 Y는 산소이다.
다른 바람직한 본 발명의 화합물로는 헤테로시클릭 고리 "A"가 X가 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 X가 피리디닐이고, 가장 바람직하게는 피리디닐이 "A" 고리 및 Y-Z-G 기와 함께 하기 화학식 a") 또는 b")를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 a) 또는 b)를 갖는 화합식 I의 화합물이 포함된다:
상기 식에서, Y는 결합, 산소, 황, -CH2-, >S02, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 바람직하게는 Y는 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y는 산소이다.
다른 바람직한 본 발명의 화합물로는 헤테로시클릭 고리 "A"가 X가 피리디닐이고, 가장 바람직하게는 피리디닐이 "A" 고리 및 Y-Z-G 기와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 a") 또는 b")를 갖고, Y가 산소이고, Z가 (C6-C10)아릴, 바람직하게는 페닐이고, G가 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p가 1이고, R15가 (C1-C10)헤테로아릴,예컨대 2-피라졸릴이고, 각각의 R16및 R17이 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬, 예컨대 메틸, 바람직하게는 수소이고, G가 Z 고리와 Y의 부착점에 대해 파라 위치에 배향된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 a) 또는 b)를 갖는 화학식 I의 화합물이 포함된다.
가장 바람직한 본 발명의 화합물로는 헤테로시클릭 고리 "A"가 X가 피리디닐이고, 가장 바람직하게는 피리디닐이 "A" 고리 및 Y-Z-G 기와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 a") 또는 b")를 갖고, Y가 산소이고, Z가 (C6-C10)아릴, 바람직하게는 페닐이고, G가 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p가 0이고, R15가 수소, -CN, 할로 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, G가 Z 고리와 Y의 부착점에 대해 파라 위치에 배향된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 a) 또는 b)를 갖는 화학식 I의 화합물이 포함된다.
다른 가장 바람직한 본 발명의 화합물로는 헤테로시클릭 고리 "A"가 X가 피리디닐이고, 가장 바람직하게는 피리디닐이 "A" 고리 및 Y-Z-G 기와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 a") 또는 b")를 갖고, Y가 산소이고, Z가 (C6-C10)아릴, 바람직하게는 페닐이고, G가 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, p가 1이고, R15가 R19-(C=O)-(NR21)-이고, 각각의 R16및 R17이 독립적으로 수소이고, R19가 (C1-C4)알킬 및 (C3-C8)시클로알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 시클로부틸로 구성된 군으로부터 선택되고, R21이 수소 또는 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, G가 Z 고리와 Y의 부착점에 대해 파라 위치에 배향된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 a) 또는 b)를 갖는 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 화합물은
1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,3,8,10-테트라아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
4-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,1-디옥소-1λ6-티아-2,4,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데칸-3,6,8,10-테트라온;
1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데칸-2,4,6,8,10-펜타온;
1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-2,2-디옥소-2λ6-티아-1,7,9-트리아자스피로[4.5]데칸-6,8,10-트리온;
1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-2,2-디옥소-2λ6-티아-1,8,10-트리아자스피로[5.5]운데칸-7,9,11-트리온;
1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-6,8,10-트리온;
1-[6-(4-시클로부틸메톡시메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
1-{6-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-피리딘-3-일}-1,7,9-트리아자스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
1-[6-(1H-인다졸-5-일옥시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
1-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-3-메틸-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
1-[6-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
4-[5-(2,7,9,11-테트라옥소-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
1-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
N-{4-[5-(2,7,9,11-테트라옥소-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-아세트아미드;
아제티딘-1-카르복실산 4-[5-(2,7,9,11-테트라옥소-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질아미드;
1-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
1-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
1-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
1-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
N-{4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-아세트아미드;
아제티딘-1-카르복실산 4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질아미드;
1-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
1-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-1,3,8,10-테트라아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
1-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,3,8,10-테트라아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
4-[5-(2,7,9,11-테트라옥소-1,3,8,10-테트라아자-스피로[5.5]운데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]벤조니트릴;
N-{4-[5-(2,7,9,11-테트라옥소-1,3,8,10-테트라아자-스피로[5.5]운데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]벤질]-아세트아미드;
아제티딘-1-카르복실산 4-[5-(2,7,9,11-테트라옥소-1,3,8,10-테트라아자-스피로[5.5]운데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질아미드;
1-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,3,8,10-테트라아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
4-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-1,1-디옥소-1λ6-티아-2,4,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데칸-3,6,8,10-테트라온;
4-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,1-디옥소-1λ6-티아-2,4,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데칸-3,6,8,10-테트라온;
4-[5-(1,1,3,6,8,10-헥사옥소-1λ6-티아-2,4,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데스-4-일)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
N-{4-[5-(1,1,3,6,8,10-헥사옥소-1λ6-티아-2,4,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데스-4-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-아세트아미드;
아제티딘-1-카르복실산 4-[5-(1,1,3,6,8,10-헥사옥소-1λ6-티아-2,4,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데스-4-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질아미드;
1,1-디옥소-4-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1λ6-티아-2,4, 7,9-테트라아자-스피로[4.5]데칸-3,6,8,10-테트라온;
1-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데칸-2,4,6,8,10-펜타온;
4-[5-(2,4,6,8,10-펜타옥소-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
N-{4-[5-(2,4,6,8,10-펜타옥소-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-아세트아미드;
아제티딘-1-카르복실산 4-[5-(2,4,6,8,10-펜타옥소-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질아미드;
1-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데칸-2,4,6,8,10-펜타온;
1-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,3,7,9-테트라아자-스피로[4.5]데칸-2,4,6,8,10-펜타온;
1-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-2,2-디옥소-2λ6-티아-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-6,8,10-트리온;
1-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-2,2-디옥소-2λ6-티아-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-6,8,10-트리온;
4-[5-(2,2,6,8,10-펜타옥소-2λ6-티아-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
N-{4-[5-(2,2,6,8,10-펜타옥소-2λ6-티아-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-아세트아미드;
아제티딘-1-카르복실산 4-[5-(2,2,6,8,10-펜타옥소-2λ6-티아-1,7,9-트리아자스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질아미드;
2,2-디옥소-1-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-2λ6-티아-1,7,9-트리아자스피로[4.5]데칸-6,8,10-트리온;
1-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-2,2-디옥소-2λ6-티아-1,8,10-트리아자스피로[5.5]운데칸-7,9,11-트리온;
1-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-2,2-디옥소-2λ6-티아-1,8,10-트리아자스피로[5.5]운데칸-7,9,11-트리온;
4-[5-(2,2,7,9,11-펜타옥소-2λ6-티아-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
N-{4-[5-(2,2,7,9,11-펜타옥소-2λ6-티아-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-아세트아미드;
아제티딘-1-카르복실산 4-[5-(2,2,7,9,11-펜타옥소-2λ6-티아-1,8,10-트리아자스피로[5.5]운데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질아미드;
2,2-디옥소-1-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-2λ6-티아-1,8,10-트리아자스피로[5.5]운데칸-7,9,11-트리온;
1-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-6,8,10-트리온;
1-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-6,8,10-트리온;
4-[5-(6,8,10-트리옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
N-{4-[5-(6,8,10-트리옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-아세트아미드;
아제티딘-1-카르복실산 4-[5-(6,8,10-트리옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질아미드;
1-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-6,8,10-트리온;
1-[6-(3-플루오로-4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,8,10-트리아자스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
1-[6-(2-플루오로-4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,8,10-트리아자스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
1-[6-(3-메틸-4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,8,10-트리아자스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
1-[4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페닐]-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
1-[6-(피리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
1-[5-(피리딘-4-일옥시)-피리딘-2-일]-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
1-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
1-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
아제티딘-1-카르복실산 4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질아미드
및 그의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체적인 화학식 I의 화합물은
1-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
1-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
1-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
N-{4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-아세트아미드;
N-{4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-프로피온아미드;
N-{4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-부티르아미드;
펜탄산 4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질아미드;
시클로부탄카르복실산 4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질아미드;
1-[6-(4-브로모-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
1-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온
및 그의 제약상 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 결합 조직 질환, 염증성 질환, 면역성/알러지성 질환, 감염성 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 안 질환, 대사성 질환, 중추 신경계 (CNS) 질환, 간/신장 질환, 생식기 건강 질환, 위 질환, 피부 질환 및 암으로 구성된 군으로부터 선택된 증상 및 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 다른 질환의 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 매트릭스 분해와 관련있는 다른 메탈로프로테이나제의 억제용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 결합 조직 질환, 염증성 질환, 면역성/알러지성 질환, 감염성 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 안 질환, 대사성 질환, 중추 신경계 (CNS) 질환, 간/신장 질환, 생식기 건강 질환, 위 질환, 피부 질환 및 암으로 구성된 군으로부터 선택된 증상및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 다른 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 매트릭스 분해와 관련있는 다른 메탈로프로테이나제의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 상이한 메탈로프로테아제 활성 (바람직하게는 MMP-13 억제 활성)을 갖는 화학식 I의 억제제를 확인할 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들에 의해 확인될 수 있는 화학식 I의 바람직한 억제제의 한 군으로는 MMP-1에 비해 MMP-13을 우세하게 선택적으로 억제하는 것이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 레프롤리신, 예컨대 TACE 및 아그레카나제로 알려진 관련 효소군에 비해 선택성을 갖는다. 본 발명자들에 의해 확인될 수 있는 화학식 I의 억제제의 바람직한 또다른 군은 MMP-1 및 MMP-14에 비해 MMP-13을 우세하게 선택적으로 억제하는 것이 포함된다. 본 발명자들에 의해 확인될 수 있는 화학식 I의 억제제의 바람직한 또다른 군은 MMP-1 및 12에 비해 MMP-13을 우세하게 선택적으로 억제하는 것이 포함된다. 본 발명자들에 의해 확인될 수 있는 화학식 I의 억제제의 바람직한 또다른 군은 MMP-1, 2 및 14에 비해 MMP-13을 우세하게 선택적으로 억제하는 것이 포함된다. 본 발명자들에 의해 확인될 수 있는 화학식 I의 억제제의 바람직한 또다른 군은 MMP-1, 2, 3, 7, 9 및 14에 비해 MMP-13을 우세하게 선택적으로 억제하는 것이 포함된다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 MMP-1, 2, 3, 7, 9, 12 및 14 및 포유동물 레프롤리신에 비해 MMP-13을 우세하게 선택적으로 억제한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 상기 용어가 적용되는 질환 또는 증상, 또는 상기 질환 또는 증상의 한가지 이상의 증후의 진행을 역전, 경감, 억제하거나 예방하는 것을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 상기 정의한 "치료하는"의 행위를 나타낸다.
본원에 사용된 "결합 조직 질환"은 외상성 관절 손상 후의 퇴행성 연골 손실, 골관절염, 골다공증, 파제트(Paget)병, 인공 관절 이식편의 이완, 치주 질환 및 치은염과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "관절 연골의 파괴"는 관절 연골 파괴, 바람직하게는 관절 손상, 반응성 관절염, 급성 피로포스페이트 관절염 (가성 통풍), 건선 관절염, 또는 연소성 류마티스양 관절염, 보다 바람직하게는 골관절염을 일으키는 결합 조직 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "염증성 질환"은 류마티스양 관절염, 강직성 척추염, 건선 관절염, 건선, 연골석회화, 통풍, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론(Crohn)병 및 악액질과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "면역성/알러지성 질환"은 기관 이식 독성, 알러지성 반응, 알러지성 접촉 과민반응, 자가면역 질환, 예컨대 육아종성 염증/조직 리모델링 (예컨대, 천식), 면역억제 및 유육종과 관련된 질병과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 바이러스, 박테리아, 진균류 또는 미생물 감염에 의해 매개되는 질환을 비롯한 "감염성 질환"은 패혈성 관절염, AIDS, 열, 프리온(Prion)병, 중증 근무력증, 말라리아, 패혈증, 혈역학적 쇼크 및 패혈성 쇼크와 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "호흡기 질환"은 만성 폐쇄성 폐질환 (기종 포함), 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 과산화성 폐포 손상 및 특발성 폐섬유증 및 다른 섬유증성 폐질환과 같은 질환이 포함된다.
본원에 사용된 "심혈관 질환"은 죽상경화증성 플라크 파열을 비롯한 죽상경화증; 복부 대동맥류 및 뇌 대동맥류를 비롯한 대동맥류; 울혈성 심부전증; 심근경색 및 뇌경색; 졸중; 대뇌 허혈; 응고 및 급성기 반응; 좌심실 확장; 허혈후 재관류 손상; 맥관 섬유증; 혈관증; 및 재협착증과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "안 질환"은 이상 혈관생성, 안구 혈관생성, 안구 염증, 원추각막, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 근시, 안구 종양, 각막 이식 거부, 각막 손상, 신생혈관 녹내장, 각막 궤양, 각막 상흔, 황반 변성 (습성 및 건성을 비롯한 "연령 관련 황반 변성 (ARMD)" 포함), 증식성 유리체 망막병증 및 미숙아 망막병증과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "대사성 질환"은 당뇨병 (인슐린 비의존성 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 인슐린 내성, 당뇨병성 궤양 포함)과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "중추 신경계" (CNS) 질환은 두부 외상, 척수 손상, 중추 신경계의 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 (급성 및 만성), 알쯔하이머(Alzheimer)병, 신경계의 탈수초성 질환, 헌팅톤(Huntington)병, 파킨슨(Parkinson)병, 말초 신경병증, 통증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 인식력 또는 인지력 향상, 근위축성 측삭경화증, 다발성 경화증, 편두통, 우울증 및 거식증과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "간/신장 질환"은 신증후군, 예컨대 신장의 사구체 신염 및 사구체 질병, 단백뇨, 간경변증 및 간질성 신염과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "생식기 건강 질환"은 자궁내막증, 피임 (남성/여성), 월경 곤란증, 기능부전성 자궁 출혈, 태아막 조기 파열 및 낙태와 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "위 질환"은 결장 접합 및 위궤양과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "피부 질환"은 피부 노화, 욕창, 건선, 습진, 피부염, 방사선 손상, 조직 궤양, 욕창성 궤양, 수포성 표피 박리증, 비정상적인 창상 치유 (국소 및 경구 제제), 화상 및 공막염과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "암"은 충실성 종양 암, 예컨대 결장암, 유방암, 폐암 및 전립선암, 종양 침윤, 종양 성장, 종양 전이, 구강암 및 인두암 (입술암, 설암, 구암, 인두암), 식도암, 위암, 소장암, 대장암, 직장암, 간암, 담즙로암, 췌장암, 후두암, 폐암, 골암, 결합 조직암, 피부암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 난소암, 고환암, 방광암, 신장암 및 다른 방광 조직암, 안구암, 뇌암, 중추 신경계암, 갑상선암 및 다른 내분비선암, 호지킨(Hodgkin)병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 및 백혈병을 비롯한 혈액암 및 림프구성, 과립구성 및 단구성을 비롯한 림프종과 같은 질환을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과 동일하나 1개 이상의 원소가 보통 천연에서 발견되는 원자량 또는 원자번호와는 상이한 원자량 또는 원자번호를 갖는 원자로 교체된 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 언급한 동위원소 및(또는) 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용가능한 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사선 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소, 즉,3H 및 탄소-14, 즉,14C 동위원소는 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉,2H와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환시키면, 보다 개선된 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 필요량으로 인해 특정 치료 이점이 얻어질 수 있어서, 어떤 경우에는 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 하기 반응식 및(또는) 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 동위원소-비표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소-표지된 시약으로 치환시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제 또는 포유동물 레프롤리신의 억제에 의해치료 또는 예방될 수 있는 질환의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시, 술폰아미드 또는 카르복실기를 갖는 화학식 I의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물로는 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄가 화학식 I의 화합물의 유리 아미도, 아미노, 히드록시 또는 카르복실산기에 펩티드 결합을 통해 공유 결합된 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기로는 보통 세문자로 표시되는 20개의 천연 아미노산이 포함되고, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰 또한 포함된다. 전구약물로는 또한 카르보네이트, 카르바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르가 전구약물 측쇄의 카르보닐 탄소를 통해 화학식 I의 상기 치환기에 공유 결합되어 있는 화합물이 포함된다. 전구약물로는 또한 화학식 I의 화합물의 이합체가 포함된다.
당업자들은 본 발명의 화합물이 다양한 질환의 치료에 유용하다는 것을 알 것이다. 당업자들은 또한 특정 질환의 치료에 본 발명의 화합물을 사용할 경우, 본 발명의 화합물은 그 질환에 사용하는 다양한 기존 치료제와 조합하여 사용될 수 있음을 알 것이다.
류마티스양 관절염의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 TNF-α 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예컨대 인플릭시맙, D2E7 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자 (예컨대, 에타너셉트), ICE 억제제, MEKK1 억제제, COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브; 저투여량 메토트렉세이트, 레푸니미드, 스테로이드, 글루코사민, 콘드로사민/술페이트, 가바펜틴, A-작용제, IL-1 가공 및 방출 억제제, IL-1 수용체 길항제, 예컨대 키너렛(Kineret:등록상표), CCR-1 길항제, 히드록시클로로퀸, d-페니실아민, 아우라노핀 또는 비경구 또는 경구용 금과 같은 약제와 조합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 골관절염 치료용의 기존 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 조합하여 사용하는 데 적합한 약제로는 표준 비스테로이드성 항-염증약 (이후 NSAID), 예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린, COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 파라콕시브, 에토리콕시브 및 로페콕시브, 진통제, 스테로이드, 글루코사민, 콘드로사민/술페이트, 가바펜틴, A-작용제, IL-1 가공 및 방출 억제제, CCR-1 길항제, LTD-4, LTB-4 및 5-LO 억제제, p38 키나제 억제제 및 관절내 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드 및 히알루론산, 예컨대 히알란 및 신비스크가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 항암제, 예컨대 엔도스타틴 및 안지오스타틴 또는 세포독성제, 예컨대 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-백금, 에토포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴 및 항대사제, 예컨대 메토트렉세이트와 함께 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 심혈관 약제, 예컨대 칼슘 채널 차단제 (예컨대, 암로디핀 및 니페디핀), 지질 저하제, 예컨대 스타틴 (예컨대, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴), 아드레날린제, 예컨대 독사조신 및 테라조신; 피브레이트, 베타-차단제, Ace 억제제 (예컨대, 캡토프릴, 리시노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴 및 퀴나프릴), 안지오텐신-2 수용체 길항제, 예컨대 로사르탄 및 이르베사르탄; 니트레이트, CCB, 이뇨제, 예컨대 디지탈리스, 및 혈소판 응집 억제제와 함께 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 플라크 파열 저해제, 예컨대 스타틴, 지트로맥스, NSAID (아스피린 포함), 헤파린, 우라르파린, 아브식시맙, TPA 및 혈소판 억제제와 함께 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 졸중 치료제, 예컨대 NIF, NHEI 및 CCRIR 길항제와 함께 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 CNS 약제, 예컨대 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항파킨슨제 (예컨대, 데프레닐, 카르바도파, L-도파, 도파민 수용체 작용제, 예컨대 로피니롤, 페르골리드 및 프라미펙솔; MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 톨카폰, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, NK-1 억제제, 도파민 작용제 및 뉴론 산화질소 신타제 억제제), 및 항알츠하이머제, 예컨대 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 함께 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골다공증약, 예컨대 롤록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소맥스 및 면역억제제, 예컨대 FK-506 및 라파마이신과 함께 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호흡기 질환 치료제, 예컨대 PDE-IV 억제제, 스테로이드, 예컨대 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소니드 및 베클로메타손, 항콜린성약, 예컨대 이프라트로퓸, 교감신경성약, 예컨대 살메테롤, 알부테롤 및 제노페넥스, 충혈제거제, 예컨대 펙소페나딘, 로라타딘 및 세티리진; 류코트리엔 길항제, 예컨대 자피르루카스트 및 모테루카스트; 및 비만 세포 안정화제, 예컨대 질루톤과 함께 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 질환 치료제, 예컨대 트레티노인, 이소트레티노인, 스테로이드, 예컨대 코르티손 및 모메타손, 항생제, 예컨대 테트라시클린, 항균제, 예컨대 클로트리마졸, 미코나졸 및 플루코나졸 및 PDE-IV 억제제와 함께 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병 치료제, 예컨대 인슐린 (인간 또는 인간화 인슐린 및 흡입 인슐린 포함), 알도즈 리덕타제 억제제, 소르비톨 데히드로게나제 억제제, 항당뇨병제, 예컨대 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 글리타존, 글리코시다제 억제제, 예컨대 아카르보즈, 술포닐우레아, 예컨대 글리메피리드 및 글리피지드; 및 티아졸리딘디온, 예컨대 피오글리타존, 로지글리타존 및 트로글리타존과 함께 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 조합제는 당뇨병 부작용, 예컨대 망막병증, 신병증 및 신경병증, 바람직하게는 망막병증의 치료에 유용하다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 달리 언급하지 않는다면, 반응식 및 하기 설명에서 각각의 X, Y, Z, G, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21및 R22는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 1을 참조하면, 헤테로시클릭 고리 "A"가 화학식 a 내지 n를 갖는, 화학식 I의 화합물 (즉, 각각, 하기 화학식 Ia 내지 In의 화합물)은 극성 용매 중의 적합한 염기의 존재하에 화학식 IIIa 내지 IIIn의 화합물을 각각 화학식 II의 우레아 (즉, H2N-(CO)-NH2)와반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, L1및 L2는 이탈기, 예컨대 알콕시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시, 더 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다.
적합한 염기에는 알콕시드 염기, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 tert-부톡시드, 바람직하게는 소듐 에톡시드가 포함된다. 적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 알콜 (예컨대, 에탄올), 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드가 포함된다. 상술한 반응은 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 약 5 분 내지 약 8 시간 동안 수행된다.
화학식 IIIa 내지 IIIl의 화합물은 각각 하기 화학식 IVa 내지 IVl의 화합물을 각각 극성 용매 중의 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, L1및 L2는 이탈기, 예컨대 알콕시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시, 더 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이고,
L3은 적합한 이탈기, 예컨대 할로, 파라-톨릴술포닐옥시 (OTs) 또는 메틸술포닐옥시 (OMs), 바람직하게는 할로, 예컨대 브로모 또는 요오도이다.
적합한 염기에는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민이 포함된다. 다른 적합한 염기에는 강염기성 거대-망상 수지 또는 겔 유형 수지, 예컨대 암버리스트 (Amberlyst) 400 (등록상표) 수지 (수산화물 형태)가 포함된다. 적합한 용매에는 알콜계 용매, 바람직하게는 에탄올이 포함된다. 상술한 반응은 약 -10 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃의 온도에서 약 6 내지 약 36 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 IIIm 내지 IIIn의 화합물은 각각 상기의 화학식 IIIa 내지 IIIi의 화합물의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화학식 IVm 내지 IVn의 화합물을 각각 극성 용매 중의 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, L3은 적합한 이탈기이다.
화학식 L3의 적합한 이탈기에는 할로, 파라-톨릴술포닐옥시 (OTs) 또는 메틸술포닐옥시 (OMs)가 포함된다. 바람직하게는 L3은 할로, 예컨대 클로로이다. 상술한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 4 시간 동안 수행될 수 있다. 적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 알콜이 포함된다.
화학식 IVa 내지 IVi의 화합물은 각각 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
L3-(A')-L4
(즉, 각각, 화학식 Va 내지 Vi의 화합물):
상기 식에서, L3및 L4각각은 적합한 이탈기, 예컨대 할로, 파라-톨릴술포닐옥시 (OTs) 또는 메틸술포닐옥시 (OMs)이다.
바람직하게는 L3은 할로, 예컨대 브로모, 클로로 또는 요오도이다. 바람직하게는 L4는 클로로 또는 플루오로이다. 임의로, 상술한 반응은 3급 아민 염기, 예컨대 N,N-디메틸아닐린 또는 피리딘의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 탄화수소 용매 (벤젠 또는 톨루엔), 테트라히드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드의 존재하에 수행될 수 있다. 상술한 반응은 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 약 30 분 내지 약 6 시간 동안 수행된다.
바람직하게는, 상술한 반응은 상술한 염기의 부재하에 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔 중에 수행된다.
화학식 IVj 내지 IVl의 화합물은 각각 상기의 화학식 IVa 내지 IVi의 화합물의 제조에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 V와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 V>
L3-(A')-L4
(즉, 각각, 화학식 Vj 내지 Vl의 화합물):
상기 식에서, L3및 L4각각은 적합한 이탈기, 예컨대 할로, 파라-톨릴술포닐옥시 (OTs) 또는 메틸술포닐옥시 (OMs)이다.
바람직하게는 L3은 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 바람직하게는 L4는 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 상술한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃의 온도에서 약 30 분 내지 약 12 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 IVm 내지 IVn의 화합물은 각각 상기의 화학식 IVa 내지 IVi의 화합물의 제조에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 V>
L3-(A')-L4
(즉, 각각, 화학식 Vm 내지 Vn의 화합물):
상기 식에서, L3및 L4각각은 적합한 이탈기, 예컨대 할로, 파라-톨릴술포닐옥시 (OTs) 또는 메틸술포닐옥시 (OMs)이다.
바람직하게는 L3은 할로, 예컨대 클로로이다. 바람직하게는 L4는 할로, 예컨대 클로로이다. 상술한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 약 30 분 내지 약 8 시간 동안 수행될 수 있다.
별법으로는, 화학식 IVd, IVe 및 IVf의 화합물은 각각 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 V'의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(A')-L3
(즉, 각각, 화학식 Vd', Ve' 및 Vf'의 화합물):
상기 식에서, L3은 바람직하게는 할로, 가장 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 임의로, 상술한 반응은 적합한 용매 중의 3급 아민 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 염기에는 N,N-디메틸아닐린 또는 피리딘이 포함된다. 적합한 용매에는 탄화수소 용매 (벤젠 또는 톨루엔), 테트라히드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔이 포함된다. 상술한 반응은 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 약 30 분 내지 약 6 시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 상술한 반응은 임의의 상술한 염기의 부재하에 수행된다.
별법으로는, 화학식 IVm 및 IVn의 화합물은 각각 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 V'의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 V'>
(A')-L3
(즉, 각각, 화학식 Vm' 및 Vn'의 화합물):
상기 식에서, L3은 바람직하게는 할로, 가장 바람직하게는 클로로이다.
상술한 반응은 적합한 용매 중의 3급 아민 염기의 존재하에 임의로 수행될 수 있다. 적합한 염기에는 N,N-디메틸아닐린 또는 피리딘이 포함된다. 적합한 용매에는 탄화수소 용매 (벤젠 또는 톨루엔), 테트라히드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔이 포함된다. 상술한 반응은 약 -10 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 약 30 분 내지 약 12 시간 동안 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상술한 반응은 임의의 상술한 염기의 부재하에 수행된다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 H2N-X-Y-Z-G의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로서 제조될 수 있다:
상기 식에서, L1및 L2는 이탈기, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시; 바람직하게는 에톡시이고;
L5는 이탈기, 예컨대 할로, 파라-톨릴술포닐옥시 (OTs) 또는 메틸술포닐옥시 (OMs); 바람직하게는 할로; 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다.
상술한 반응은 용매없이 또는 적합한 용매의 존재하에, 바람직하게는 용매없이 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매에는 테트라히드로푸란또는 디메틸포름아미드가 포함된다. 적합한 염기에는 약한 3급 아민 염기, 바람직하게는 3급 아닐린 염기, 가장 바람직하게는 N,N-디메틸아닐린이 포함된다. 바람직하게는, 상술한 반응은 약 23 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도에서 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 수행된다.
상술한 반응에서, 각각의 화학식 IVj 내지 IVl의 화합물은 단리될 수 있지만, 바람직하게는 단리 없이 다음 단계로 수행된다. 따라서, 반응식 1에서, 화학식 IIIj 내지 IIIl의 화합물은 바람직하게는 화학식 VI의 화합물로부터 단일 포트 제조 방법으로 제조된다.
화학식 IVj 내지 IVl의 화합물을 단리하지 않는 경우, 단일 포트 제조 방법에 적합한 용매에는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 알콜, 바람직하게는 알콜, 예컨대 에탄올이 있다. 바람직하게는, 단일 포트 제조는 알콕시드 염기, 바람직하게는 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드의 존재하에 수행된다. 상술한 단일 포트 제조는 약 40 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 약 15 분 내지 약 12 시간 동안 수행된다.
화학식 H2N-X-Y-Z-G의 화합물은 시판되는 것이거나, 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리, 화학식 H2N-X-Y-Z-G의 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법, 예컨대 PCT 특허 공개 공보 WO 98/58925에 기재되거나 또는 문헌 (The Organic Chemistry of DrugSynthesis, D. Lednicer and L. A. Mitscher, Volume 1, pages 167 to 277) 및 그의 인용 문헌에 개관된 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 상술한 공개 공보 및 출원은 그의 전문이 본원에 참고로 인용된다.
화학식 II의 화합물은 시판되는 것이거나, 당업자에게 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 2는 헤테로시클릭 고리 "A"가 화학식 o를 갖는 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 Io의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 2를 참조하면, 하기 화학식 Io의 화합물은 극성 용매 중의 적합한 염기의 존재하에 화학식 IIIo의 화합물 (여기서, L1및 L2는 이탈기임)을 화학식 II의 우레아 (즉, H2N-(CO)-NH2)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
적합한 이탈기에는 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시, 바람직하게는 에톡시가 포함된다. 적합한 염기에는 알콕시드 염기, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 및 포타슘 tert-부톡시드, 바람직하게는 소듐 에톡시드가 포함된다. 적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 알콜 (예컨대, 에탄올), 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드가 포함된다. 상술한 반응은 약 20℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 약 5 분 내지 약 8 시간 동안 수행된다.
화학식 IIIo의 화합물은 화학식 IVo의 화합물 (여기서, L3은 이탈기임)을 극성 용매 중의 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 이탈기에는 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시) 또는 할로; 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시가 포함된다. 적합한 염기에는 알콕시드 염기, 바람직하게는 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드가 포함된다. 적합한 용매에는 알콜, 바람직하게는 에탄올이 포함된다. 상술한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 36 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 IVo의 화합물은 적합한 용매 중에서 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 Vo의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, L6은 적합한 이탈기이다.
적합한 L6에는 알콕시 또는 할로, 예컨대 클로로; 바람직하게는 알콕시; 더 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시가 포함된다. 임의로, 상술한 반응은 적합한 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 또는 피리딘의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매에는 탄화수소 용매 (벤젠 또는 톨루엔), 테트라히드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 테트라히드로푸란이 포함된다. 바람직하게는, 상술한 반응은 상술한 적합한 3급 아민 염기의 존재하에 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 상술한 반응은 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 약 30 분 내지 약 6 시간 동안 수행될 수 있다.
상술한 반응에서, 화학식 IVo의 화합물은 단리될 수 있지만, 바람직하게는 단리 없이 다음 단계로 수행된다. 따라서, 반응식 1에서, 화학식 IIIo의 화합물은 바람직하게는 화학식 Vl의 화합물로부터 단일 포트 제조 방법으로 제조된다.
화학식 IVo의 화합물을 단리하지 않는 경우, 단일 포트 제조 방법에 적합한 용매에는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 알콜, 바람직하게는 알콜, 예컨대 에탄올이 있다. 상술한 단일 포트 제조는 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃, 바람직하게는 약 23 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서 약 30 분 내지 약 24 시간 동안 적합하게 수행된다.
화학식 VI의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 H2N-X-Y-Z-G의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 3은 반응식 1 및 2에서 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 H2N-X-Y-Z-G의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 3을 참조하면, 화학식 H2N-X-Y-Z-G의 화합물은 극성 양성자성 용매 중의 적합한 산, 예컨대 염산의 존재하에 화학식 VII의 화합물을 환원제, 예컨대 염화주석 II와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매에는 알콜계 용매, 물 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 에탄올 및 물의 혼합물이 포함된다. 상술한 반응은 약 40 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 12 시간 동안 수행될 수 있다.
별법으로는, 화학식 H2N-X-Y-Z-G의 화합물은 촉매 및 극성 용매의 존재하에 대기압 내지 50 psi의 압력에서 화학식 VIII의 화합물을 수소 가스와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 촉매에는 팔라듐 또는 백금 촉매, 바람직하게는 아담스(Adams) 촉매 (즉, 산화백금), 또는 목탄상 흡수된 팔라듐이 포함된다. 적합한 용매에는 알콜계 용매, 바람직하게는 메탄올이 포함된다. 상술한 반응은 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 23 ℃의 온도에서 약 30 분 내지 약 6 시간 동안 수행될 수 있다.
Y가 산소, 황, -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2[N(R14)]- 또는 -SO2[N(R14)]-인 화학식 VIII의 화합물은 극성 비양성자성 용매 중의 염기의 존재하에 화학식 X의 화합물 (여기서, L7기는 플루오로 또는 클로로임)을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
G-Z-Y-H
상기 식에서, Y는 산소, 황, -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2[N(R14)]- 또는 -SO2[N(R14)]-이다.
적합한 염기에는 알칼리 금속 수소화물 염기; 바람직하게는 수소화나트륨이 포함된다. 적합한 용매에는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄; 바람직하게는 디메틸포름아미드가 포함된다. 상술한 반응은 약 40 ℃ 내지 약 140 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 24 시간 동안 수행될 수 있다.
별법으로는, Y가 산소, 황, -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2[N(R14)]- 또는 -SO2[N(R14)]-인, 상술한 화학식 VIII의 화합물은 방향족 탄화수소 용매 중의 알칼리 금속 수산화 염기, 바람직하게는 수산화칼륨의 존재하에, 임의로 상 이동 촉매, 예컨대 4급 암모늄 또는 포스포늄 염, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재하에 제조될 수 있다. 바람직하게는 용매는 벤젠 또는 톨루엔이다. 상술한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 23 ℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 12 시간 동안 수행될 수 있다.
별법으로는, Y가 산소, 황, -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2[N(R14)]- 또는 -SO2[N(R14)]-인, 상술한 화학식 VIII의 화합물은 소위 "울만 커플링 (Ulman coupling)" 조건하에 제조될 수 있다. 이러한 조건하에, 상술한 화학식 VIII의 화합물은 극성 비양성자성 용매 중의 염기 및 촉매의 존재하에 화학식 X의 화합물 (여기서, L7기는 브로모 또는 클로로임)을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 IX>
G-Z-Y-H
상기 식에서, Y는 산소, 황, -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2[N(R14)]- 또는 -SO2[N(R14)]-이다.
적합한 염기에는 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물 염기, 바람직하게는 탄산칼륨이 포함된다. 적합한 촉매에는 구리 (0) 촉매, 바람직하게는 미분된 구리 청동이 포함된다. 적합한 용매에는 디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논이 포함된다. 상술한 반응은 약 80 ℃ 내지 약 140 ℃의 온도에서 약 6 시간 내지 약 24 시간 동안 수행될 수 있다.
Y기가 산화된 상태, 즉 >SO2, >S=O, -CH2SO-, -CH2SO2-, SO(CH2)n- 또는 -S02(CH2)n-인 화학식 VIII의 화합물은 상응하는 화학식 VIII의 화합물 (여기서, Y기는 상응하는 더 낮은 산화 상태임)을 용매 중의 적합한 산화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. Y기가 >SO2및 >S=O인 각각의 화학식 VIII의 화합물에 대한 상응하는 더 낮은 산화 상태는 Y기가 S인 화학식 VIII의 화합물이다. Y기가 -CH2SO2-및 -CH2SO-인 각각의 화학식 VIII의 화합물에 대한 상응하는 더 낮은 산화 상태는 Y기가 -CH2S-인 화학식 VIII의 화합물이다. Y기가 -SO2(CH2)n- 및 -SO(CH2)n-인 각각의 화학식 VIII의 화합물에 대한 상응하는 더 낮은 산화 상태는 Y기가 -S-(CH2)n-인 화학식 VIII의 화합물이다. 적합한 산화제에는 과산화산, 바람직하게는 과아세트산 또는 유기 과산화물, 바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산 또는 tert-부틸 히드로퍼옥시드가 포함된다. 적합한 용매에는 메틸렌 클로라이드 또는 알콜, 예컨대 에탄올이 포함된다. 상술한 반응은 약 -10 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 8 시간 동안 수행될 수 있다.
Y가 -O(CH2)n-, -S(CH2)n- 또는 -NR14(CH2)n-인 화학식 VIII의 화합물은 각각 극성 비양성자성 용매 중의 염기의 존재하에 화학식 X의 화합물 (여기서 L7기는 L8-(CH2)n-이고, L8기는 할로, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시 (MsO) 또는 토실옥시 (TsO)임)을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 IX>
G-Z-W-H
상기 식에서, W기는 산소, 황 또는 -NR14이다.
적합한 염기에는 알칼리 금속 탄산염 염기, 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산세슘이 포함된다. 적합한 용매에는 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란이포함된다. 상술한 반응은 약 23 ℃ 내지 약 80 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행될 수 있다.
Y가 >C=O, -CH=CH- 또는 -C≡C-인 화학식 VIII의 화합물은 용매 중의 촉매의 존재하에 화학식 X의 화합물 (여기서, L7기는 디히드록시보란; 할로겐화아연, 예컨대 염화아연; 또는 트리알킬주석, 예컨대 트리부틸주석임)을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 IX>
G-Z-Y-L9
상기 식에서, Y는 >C=O, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, L9기는 할로; 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
적합한 촉매에는 팔라듐 또는 니켈 촉매, 바람직하게는 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (0) (Pd(PPh3)4)이 포함된다. 적합한 용매에는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드가 포함된다. 상술한 반응은 약 23 ℃ 내지 약 110 ℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 24 시간 동안 수행될 수 있다. 이러한 반응은 구리 염, 예컨대 요오드화제일구리 또는 브롬화제일구리의 존재에 의해 촉진될 수 있다.
별법으로는, Y가 -C≡C-인 화학식 VIII의 화합물은 용매 중의 염기, 예컨대 트리알킬아민 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 및 팔라듐 촉매, 바람직하게는Pd(PPh3)4의 존재하에 화학식 X의 화합물 (여기서, L7은 할로 또는 트리플레이트, 바람직하게는 브로모 또는 요오도임)을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 IX>
G-Z-Y-H
적합한 용매에는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드가 포함된다. 상술한 반응은 약 23 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행될 수 있다.
Y가 -CH2(CH2)n-인 화학식 VIIII의 화합물은 주위 압력 내지 약 50 psi에서 용매 중의 팔라듐 촉매의 존재하에 상술한 화학식 VIII의 화합물 (여기서, Y는 -CH=CH- 또는 -C≡C-임)을 수소 가스와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는 팔라듐 촉매는 목탄상 흡수된 팔라듐이다. 적합한 용매에는 메탄올 또는 에틸 아세테이트가 포함된다. 상술한 반응은 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 약 1 시간 내지 약 24 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 X 및 IX의 화합물 (즉, 화학식 G-Z-Y-H, G-Z-W-H 또는 G-Z-Y-L9의 화합물)은 시판되는 것이거나, 잘 알려져 있고, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
원래 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 함께 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하는 데 있어 제약상 허용가능해야 하지만, 실제로는 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 허용불가능한 염으로서 먼저 단리한 다음, 알칼리성 시약으로 처리하여 다시 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 후속적으로 이 유리 염기를 제약상 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 흔히 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 적합한 수성 용매 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올중에서 염기 화합물을 실질적으로 동일한 양의 선택된 광물산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심해서 증발시킨 후, 목적하는 고체 염을 수득한다.
본 발명의 염기 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용되는 산은 무독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용가능한 음이온, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술폰산 및 팜모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]를 함유하는 염을 형성하는 산이다.
원래 산성인 화학식 I의 화합물 또한 다양한 약리학상 허용가능한 양이온과 함께 염기염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 특히 나트륨염 및 칼륨염이 포함된다. 이들염은 모두 통상적인 기술에의해 제조된다. 본 발명의 제약상 허용가능한 염기염을 제조하기 위한 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물과 무독성 염기염을 형성하는 것이다. 이러한 무독성 염기염으로는 약리학상 허용가능한 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등으로부터 유래된 염이 포함된다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학상 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 다음, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다
별법으로, 상기 염은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 어떤 경우에서든, 완전한 반응 및 최대 생성물 수율을 보장하기 위해서는 화학량론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
<생물학적 분석>
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (이후 본 발명의 화합물이라 칭함)이 메탈로프로테이나제 또는 포유동물 레프롤리신을 억제하여, 결과적으로 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 질환 치료에 대해 유효성을 나타내는 능력을 하기 시험관내 및 생체내 시험에 의해 입증한다.
MMP 분석
MMP-13 선택성 억제제는 하기 기재된 MMP 형광 분석을 통해 본 발명의 억제제를 스크리닝하고, MMP-13/MMP-X 억제 IC50비 (이 때, MMP-X는 1종 이상의 다른MMP임)가 100 이상이고 100 nM 미만의 효능을 갖는 약제를 선별함으로써 확인할 수 있다.
본원에 사용된 비선택성 콜라게나제 억제제는 달리 언급하지 않는다면, 하기 기재된 MMP-13/MMP-X 형광 분석 결과, MMP-X 효소 활성에 비해 MMP-13 효소 활성을 억제하는 데 100 배 미만의 선택성을 나타내고, 100 nM 초과의 IC50효능을 갖는 약제를 나타낸다.
콜라게나제 활성을 억제하는 콜라게나제 억제제의 능력은 당업계에 널리 공지되어 있다. 여러 화합물에 대한 특정 MMP의 억제 정도는 당업계에 널리 입증되어 있으며, 당업자들은 본원에 기재된 분석에서의 상이한 분석 결과들을 정규화하는 방법을 잘 알 것이다. 하기 분석은 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제를 확인하기 위해 이용될 수 있다.
인간 콜라게나제 (MMP-1)의 억제
트립신을 사용하여 인간 재조합 콜라게나제를 활성화시킨다. 트립신의 양은 각각의 콜라게나제-1에 대해 최적화시키나, 통상적인 반응에서는 콜라게나제 100 ㎍ 당 트립신 5 ㎍의 비율을 이용한다. 트립신 및 콜라게나제를 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 대두 트립신 억제제를 5배 과량 (50 mg/트립신 10 ㎍) 첨가한다.
억제제 원액 (10 mM)을 디메틸술폭시드에 녹인 후, 하기 순서로 희석한다.
10 mM ----> 120 μM ----> 12 μM ----> 1.2 μM ----> 0.12 μM
각 농도에서 25 ㎕의 용액을 96 웰 미세형광 플레이트의 적절한 웰에 3벌로 첨가한다. 효소 및 기질을 첨가한 후, 억제제의 최종 농도는 1:4로 희석되어 있을 것이다. 양성 대조군 (효소 있음, 억제제 없음)을 D7 내지 D12 웰에 넣고, 음성 대조군 (효소 없음, 억제제 없음)을 D1 내지 D6 웰에 넣는다.
콜라게나제-1을 240 ng/ml로 희석하고, 이 용액 25 ㎕를 미세형광 플레이트의 적절한 웰에 첨가한다. 분석에 사용하는 콜라게나제의 최종 농도는 60 ng/ml이다.
기질 (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)을 디메틸술폭시드 중의 5 mM 원액으로 만든 후, 분석 완충액 중 20 μM가 되도록 희석한다. 미세형광 플레이트의 각 웰당 50 ㎕의 기질을 첨가하여 분석을 개시하여, 최종 농도가 10 μM이 되도록 한다.
형광 판독값 (360 nm 여기, 460 nm 방출)을 제로(0) 시간에 얻은 후, 매 20분마다 측정하였다. 분석은 실온에서 전형적인 분석 시간인 3시간 동안 행하였다.
형광 대 시간을 블랭크 및 콜라게나제를 함유하는 샘플 (3개의 측정 데이타를 평균하여 얻은 값)에 대해 플롯한다. IC50값을 측정하기 위해, 양호한 신호 (블랭크에 대해 5배 이상)를 제공하고 곡선의 선형 부분에 있는 시간점 (대개 120분 근처)을 선택한다. 각 농도에서의 각 화합물에 대해 제로 시간을 블랭크로하고, 이 값을 120분에서의 데이타에서 뺀다. 억제제 농도 대 대조군％ (억제제의 형광값을 콜라게나제 단독의 형광값으로 나눈 값 ×100)로 데이타를 플롯한다. 신호가대조군의 50％인 억제제의 농도를 IC50으로 결정한다.
IC50이 0.03 μM 미만인 것으로 보고될 경우, 억제제는 0.3 μM, 0.03 μM 및 0.003 μM의 농도에서 분석한다.
젤라티나제 (MMP-2)의 억제
1 mM p-아미노페닐-머큐릭 아세테이트 (새로 제조한 0.2N NaOH 중 100 mM 원액으로부터)를 사용하여 16 내지 18시간 동안 4 ℃에서 부드럽게 흔들면서 인간 재조합 72 kD 젤라티나제 (MMP-2, 젤라티나제 A)를 활성화시킨다.
억제제의 10 mM 디메틸술폭시드 원액을 하기 순서를 이용하여 분석 완충액 (50 mM TRIS, pH 7.5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2및 0.02％ BRIJ-35 (부피/부피))중에 순차적으로 희석한다.
10 mM ----> 120 μM ----> 12 μM ----> 1.2 μM ----> 0.12 μM
필요할 경우, 상기와 동일한 방식으로 추가로 희석한다. 각 화합물에 대한 최소 농도의 4개의 억제제를 각 분석에 사용한다. 각 농도에서 용액 25 ㎕을 3벌로 블랙 96 웰 U-바닥 미세형광 플레이트의 웰에 첨가한다. 최종 분석 부피가 100 ㎕이므로, 억제제의 최종 농도는 추가의 1:4 희석 결과 (즉, 30 μM ----> 3 μM ----> 0.3 μM ----> 0.03 μM 등)와 같다. 블랭크 (효소 없음, 억제제 없음) 및 양성 효소 대조군 (효소 있음, 억제제 없음) 역시 3벌로 제조한다.
활성화된 효소를 분석 완충액 중에서 100 ng/ml로 희석하고, 미세플레이트의 적절한 웰에 각 웰 당 25 ㎕ 첨가한다. 분석시 최종 효소 농도는 25 ng/ml (0.34nM)이다.
기질 (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)의 5 mM 디메틸술폭시드 원액을 분석 완충액으로 희석하여 20 μM로 만든다. 희석한 기질 50 ㎕을 첨가하여 분석을 개시하여, 기질의 최종 분석 농도가 10 μM이 되도록 한다. 90 단위의 입출력비가 있는 퍼셉티브 바이오시스템스 시토플루오르 멀티-웰 플레이트 판독기 (PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader)를 사용하여, 제로 시간에 형광 판독값 (320 여기, 390 방출)을 즉시 얻고, 이어서 실온에서 매 15분마다 측정한다.
효소 및 블랭크의 형광 평균값을 시간에 대하여 플롯한다. IC50측정을 위해 이 곡선의 선형 부분에 있는 초기 시간점을 선택한다. 각 희석액에서 각 화합물의 제로 시간값을 나중 시간값에서 빼고, 이 데이타를 효소 대조군의 백분율 (억제제 형광값을 양성 효소 대조군의 형광값으로 나눈 값 ×100)로 나타낸다. 데이타를 억제제 농도 대 효소 대조군의 백분율로 플롯한다. IC50는 양성 효소 대조군의 50％ 신호를 나타내는 억제제 농도로 결정하였다.
스트로멜리신 활성 (MMP-3)의 억제
2 mM p-아미노페닐-머큐릭 아세테이트 (새로 제조한 0.2N NaOH 중 100 mM 원액으로부터)를 사용하여 20 내지 22시간 동안 37 ℃에서 인간 재조합 스트로멜리신 (MMP-3, 스트로멜리신-1)를 활성화시킨다.
억제제의 10 mM 디메틸술폭시드 원액을 하기 순서를 이용하여 분석 완충액(50 mM TRIS, pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2및 0.05％ BRIJ-35 (부피/부피))중에 순차적으로 희석한다.
10 mM ----> 120 μM ----> 12 μM ----> 1.2 μM ----> 0.12 μM
필요할 경우, 상기와 동일한 방식으로 추가로 희석한다. 각 화합물에 대한 최소 농도의 4개의 억제제를 각 분석에 사용한다. 각 농도에서 용액 25 ㎕을 3벌로 블랙 96 웰 U-바닥 미세형광 플레이트의 웰에 첨가한다. 최종 분석 부피가 100 ㎕이므로, 억제제의 최종 농도는 추가의 1:4 희석 결과 (즉, 30 μM ----> 3 μM ----> 0.3 μM ----> 0.03 μM 등)와 같다. 블랭크 (효소 없음, 억제제 없음) 및 양성 효소 대조군 (효소 있음, 억제제 없음) 역시 3벌로 제조한다.
활성화된 효소를 분석 완충액 중에서 200 ng/ml로 희석하고, 미세플레이트의 적절한 웰에 각 웰 당 25 ㎕ 첨가한다. 분석시 최종 효소 농도는 50 ng/ml (0.875 nM)이다.
기질 (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2)의 10 mM 디메틸술폭시드 원액을 분석 완충액으로 희석하여 6 μM로 만든다. 희석한 기질 50 ㎕을 첨가하여 분석을 개시하여, 기질의 최종 분석 농도가 3 μM이 되도록 한다. 90 단위의 입출력비가 있는 퍼셉티브 바이오시스템스 시토플루오르 멀티-웰 플레이트 판독기를 사용하여, 제로 시간에 형광 판독값 (320 여기, 390 방출)을 즉시 얻고, 이어서 실온에서 매 15분마다 측정한다.
효소 및 블랭크의 형광 평균값을 시간에 대하여 플롯한다. IC50측정을 위해이 곡선의 선형 부분에 있는 초기 시간점을 선택한다. 각 희석액에서 각 화합물의 제로 시간값을 나중 시간값에서 빼고, 이 데이타를 효소 대조군의 백분율 (억제제 형광값을 양성 효소 대조군의 형광값으로 나눈 값 ×100)로 나타낸다. 데이타를 억제제 농도 대 효소 대조군의 백분율로 플롯한다. IC50는 양성 효소 대조군의 50％ 신호를 나타내는 억제제 농도로 결정하였다.
인간 92 kD 젤라티나제 (MMP-9)의 억제
92 kD 젤라티나제 (MMP-9) 활성의 억제는 Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2기질 (10 μM)을 사용하여 인간 콜라게나제 (MMP-1)의 억제에서와 동일한 조건에서 분석한다.
1 mM p-아미노페닐-머큐릭 아세테이트 (새로 제조한 0.2N NaOH 중 100 mM 원액으로부터)를 사용하여 2시간 동안 37 ℃에서 인간 재조합 92 kD 젤라티나제 (MMP-9, 젤라티나제 B)를 활성화시킨다.
억제제의 10 mM 디메틸술폭시드 원액을 하기 순서를 이용하여 분석 완충액 (50 mM TRIS, pH 7.5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2및 0.02％ BRIJ-35 (부피/부피))중에 순차적으로 희석한다.
10 mM ----> 120 μM ----> 12 μM ----> 1.2 μM ----> 0.12 μM
필요할 경우, 상기와 동일한 방식으로 추가로 희석한다. 각 화합물에 대한 최소 농도의 4개의 억제제를 각 분석에 사용한다. 각 농도에서 용액 25 ㎕을 3벌로 블랙 96 웰 U-바닥 미세형광 플레이트의 웰에 첨가한다. 최종 분석 부피가 100㎕이므로, 억제제의 최종 농도는 추가의 1:4 희석 결과 (즉, 30 μM ----> 3 μM ----> 0.3 μM ----> 0.03 μM 등)와 같다. 블랭크 (효소 없음, 억제제 없음) 및 양성 효소 대조군 (효소 있음, 억제제 없음) 역시 3벌로 제조한다.
활성화된 효소를 분석 완충액 중에서 100 ng/ml로 희석하고, 미세플레이트의 적절한 웰에 각 웰 당 25 ㎕ 첨가한다. 분석시 최종 효소 농도는 25 ng/ml (0.27 nM)이다.
기질 (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)의 5 mM 디메틸술폭시드 원액을 분석 완충액으로 희석하여 20 μM로 만든다. 희석한 기질 50 ㎕을 첨가하여 분석을 개시하여, 기질의 최종 분석 농도가 10 μM이 되도록 한다. 90 단위의 입출력비가 있는 퍼셉티브 바이오시스템스 시토플루오르 멀티-웰 플레이트 판독기를 사용하여, 제로 시간에 형광 판독값 (320 여기, 390 방출)을 즉시 얻고, 이어서 실온에서 매 15분마다 측정하였다.
효소 및 블랭크의 형광 평균값을 시간에 대하여 플롯한다. IC50측정을 위해 이 곡선의 선형 부분에 있는 초기 시간점을 선택한다. 각 희석액에서 각 화합물의 제로 시간값을 나중 시간값에서 빼고, 이 데이타를 효소 대조군의 백분율 (억제제 형광값을 양성 효소 대조군의 형광값으로 나눈 값 ×100)로 나타낸다. 데이타를 억제제 농도 대 효소 대조군의 백분율로 플롯한다. IC50는 양성 효소 대조군의 50％ 신호를 나타내는 억제제 농도로 결정하였다.
MMP-13의 억제
2 mM APMA (p-아미노페닐-머큐릭 아세테이트)를 사용하여 1.5시간 동안 37 ℃에서 인간 재조합 MMP-13을 활성화시킨 후, 분석 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.5, 200 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼슘, 20 μM 염화아연, 0.02％ Brij) 중 400 mg/ml가 되도록 희석한다. 희석한 효소 25 ㎕를 96 웰 미세형광 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 그 후, 억제제 및 기질을 첨가하여 이 효소를 1:4 비로 희석하고, 분석에 사용하는 기질의 최종 농도가 100 ㎍/ml가 되도록 한다.
10 mM의 억제제 원액을 디메틸술폭시드에 녹인 후, 인간 콜라게나제 (MMP-1)의 억제에서 각 억제제를 희석하는 방식과 마찬가지로 분석 완충액 중에 희석한다. 각 농도에서 25 ㎕의 용액을 미세형광 플레이트에 3벌로 첨가한다. 분석시 최종 농도는 30 μM, 3 μM, 0.3 μM 및 0.03 μM이다.
기질 (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)을 인간 콜라게나제 (MMP-1)의 억제에서와 같이 제조하고, 이 기질 50 ㎕를 각 웰에 첨가하여 최종 분석 농도가 10 μM가 되도록 한다. 형광 판독값 (360 nm 여기, 450 nm 방출)을 제로 시간에 얻고, 5분 간격으로 1시간 동안 측정한다.
양성 대조군은 효소와 기질로 구성되나 억제제가 함유되어 있지 않으며, 블랭크는 기질만으로 구성되어 있다.
IC50은 인간 콜라게나제 (MMP-1)의 억제에서와 같이 측정한다. IC50이 0.03 μM 미만으로 보고될 경우, 억제제는 최종 농도 0.3 μM, 0.03 μM, 0.003 μM 및 0.0003 μM에서 분석한다.
콜라겐 필름 MMP-13 분석
래트 타입 I 콜라겐을14C 아세트산 무수물을 사용하여 방사능 표지하고 (문헌 [T.E. Cawston and A.J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)]), 이것을 사용하여 방사능 표지된 콜라겐 필름을 함유하는 96 웰 플레이트를 제조하였다 (문헌 [Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181 (1980)]). 콜라게나제를 함유하는 용액을 웰에 첨가할 때, 효소는 풀리지 않은 불용성 콜라겐을 분해하여 가용성으로 만든다. 콜라게나제 활성은 용해된 콜라겐의 양에 직접 비례하며, 표준 섬광 계측기에서 측정된 바와 같이, 상청액에 방출된 방사능 활성의 비율로 측정된다. 따라서, 콜라게나제 억제제는 억제제가 존재하지 않는 대조군과 비교할 때, 방출된 방사능 활성 수치를 감소시키는 화합물이다. 이 분석의 하나의 구체적인 실시 태양을 하기에 상세하게 기재한다.
기질로 콜라겐을 사용하여 MMP-13 대 MMP-1에 대한 화합물의 선택성을 측정하기 위해 하기 방법을 이용한다. 재조합 인간 전구MMP-13 또는 전구MMP-1을 상기에 약술한 방법으로 활성화시킨다. 활성화된 MMP-13 또는 MMP-1을 완충액 (50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2, 0.05％ Brij-35, 0.02％ 소듐 아지드)을 사용하여 0.6 ㎍/ml로 희석한다.
디메틸술폭시드 중의 시험 화합물 원액 (10 mM)을 제조한다. 상기의 트리스 완충액 중의 시험 화합물을 희석하여 0.2, 2.0, 20, 200, 2000 및 20000 nM로 만든다.
적절한 약물 희석액 100 ㎕ 및 희석한 효소 100 ㎕을 피펫으로14C-콜라겐으로 표지된 콜라겐 필름을 함유하는 96 웰 플레이트의 웰에 넣는다. 최종 효소 농도는 0.3 ㎍/ml인 반면, 최종 약물 농도는 0.1, 1.0, 10, 100, 1000 nM이다. 각 약물 농도 및 대조군을 3벌로 분석한다. 3벌의 대조군 역시 효소가 존재하지 않는 조건에서 행하고, 효소가 있는 경우에는 어떠한 화합물도 존재하지 않는 조건에서 행한다.
플레이트를 이용가능한 콜라겐의 약 30 내지 50％ 정도가 용해되는 시간 (다양한 시간점에서 부가적인 대조군 웰을 계수하여 측정함) 동안 37 ℃에서 인큐베이션한다. 대부분의 경우 9시간 정도의 인큐베이션이 필요하다. 분석이 충분하게 진행되면, 각 웰의 상청액을 수거하여 섬광 계측기에서 계수한다. 배경 수치 (효소가 없는 웰에서의 수치로 측정)을 각 샘플에서의 수치에서 빼고, 효소만 있고 억제제가 없는 웰과 비교하여 방출률％을 계산한다. 각 점에 대한 3개의 값을 평균하여 이 데이타를 방출률％ 대 약물 농도로 그래프화한다. 방사능 표지된 콜라겐의 방출이 50％ 억제되는 점에서 IC50을 측정한다.
연골 컨디셔닝 배지에서 활성 콜라게나제를 확인하기 위하여, 콜라게나제 활성을 함유하는 연골 컨디셔닝 배지, 및 다양한 선택성이 있는 억제제를 사용하고, 기질로 콜라겐을 사용하여 분석을 행하였다. 콜라겐 분해가 발생하는 동안에 연골 컨디셔닝 배지를 수거하였으며, 따라서 콜라겐 붕괴에 관여하는 콜라게나제를 나타내는 것이다. 재조합 MMP-13 또는 재조합 MMP-1을 사용하는 대신 연골 컨디셔닝배지를 효소원으로 사용하는 것을 제외하고는 상기에 약술한 것과 같은 분석을 행하였다.
소의 비측 연골에서 IL-1 유도된 연골 콜라겐 분해
이 분석은 IL-1 유도된 프로테오글리칸 분해 또는 IL-1 유도된 콜라겐 분해를 억제하는 다양한 화합물의 효능을 시험하는 데 주로 사용하는 소의 비측 연골 체외 이식편을 사용한다. 소의 비측 연골은 관절 연골과 매우 유사한 조직, 즉 주로 타입 II의 콜라겐 및 아그레칸 매트릭스로 둘러싸여 있는 연골 세포이다. 이 조직을 사용하는 이유는 (1) 관절 연골과 매우 유사하고, (2) 구하기 쉽고, (3) 비교적 균질하고, (4) IL-1 자극 후 예상 가능한 반응 속도로 분해되기 때문이다.
이 분석을 두 가지로 변형하여 분석 화합물에 이용하였다. 두 가지의 변형 모두 유사한 데이타를 얻었다. 이 두 가지의 변형을 하기에 기재한다:
변형 1
소의 비측 연골의 3개의 플러그 (대략 2 mm 직경 ×1.5 mm 길이)를 24 웰 조직 배양 플레이트의 각 웰에 넣는다. 그런 다음, 무혈청 배지 1 ml를 각 웰에 첨가한다. 화합물을 DMSO 중의 10 mM 원액으로 제조한 후, 무혈청 배지에서 적절하게 희석하여, 예를 들어 50, 500 및 5000 nM의 최종 농도로 만든다. 각 농도에서 3벌로 분석한다.
인간 재조합 IL-1α (5 ng/mL) (IL-1)을 3벌의 대조군 웰 및 약물을 함유하는 각 웰에 첨가한다. 약물과 IL-1이 모두 첨가되지 않은 3벌의 대조군 웰 역시 제조한다. 배지를 수거하고 IL-1이 함유된 적합한 약물 농도의 신선한 배지를 6,12, 18 및 24일 째에, 또는 필요할 경우 매 3-4일마다 첨가한다. 매 시간점에 수거한 배지를 이후 분석을 위해서 -20℃에서 보관한다. IL-1만 들어 있는 웰 중의 연골이 거의 완전히 재흡수되면 (약 21일 째), 실험을 종결한다. 이 배지를 수거하여 보관한다. 각 시간점에 각 웰에서 얻은 분취액 (100 ㎕)을 모아서 파파인으로 분해시킨 후 히드록시프롤린 함량을 분석한다. 히드록시프롤린 배경값 (IL-1과 약물이 모두 들어 있지 않은 웰의 평균)을 각 데이타값에서 빼고, 각각의 3개의 값에 대한 평균을 계산한다. 이 데이타를 IL-1만 들어 있는 것의 평균값의 백분율로 나타내고 플롯한다. IC50을 이 플롯으로부터 계산한다.
변형 2
이 실험 방법은 12일 째까지는 상기 변형 1에 약술한 바와 같다. 12일 째에 각 웰에서 컨디셔닝 배지를 수거하여 냉동한다. 트립신 0.5 ㎍/ml을 함유하는 인산염 완충된 식염수 (PBS) 1 ml를 각 웰에 첨가하고, 추가로 48시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션한다. 트립신에서 인큐베이션한 지 48시간 후, PBS 용액을 수거한다. PBS/트립신 용액 및 상기 2개의 시간점 (6 및 12일)에서의 분취액 (50 ㎕)을 모은 후, 가수 분해하고, 히드록시프롤린 함량을 측정한다. 히드록시프롤린 배경값 (IL-1과 약물이 모두 들어 있지 않은 웰의 평균)을 각 데이타값에서 빼고 각 3개의 값에 대한 평균을 계산한다. 그 후, 이 데이타를 IL-1만 들어 있는 것의 평균 값에 대한 백분율로 표시하고 플롯한다. 이 플롯으로부터 IC50을 측정한다. 이 변형으로 실험에 걸리는 시간이 상당히 줄어든다. IL-1 자극 후 12일째에 48시간동안 트립신을 첨가하면, 콜라게나제 활성으로 인해 손상된 임의의 타입 II 콜라겐은 방출되지만 연골 매트릭스에서는 방출되지 않는다. IL-1 자극이 없으면, 트립신 처리는 연골 체외 이식편 중의 콜라겐 분해의 배경 수치가 매우 낮아지게 된다.
TNF 생성의 억제
본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이 TNF의 생성을 억제하는 능력의 유무를 하기 시험관내 분석으로 입증한다:
인간 단핵구 분석
1-단계 피콜-하이팩 (Ficoll-hypaque) 분리 기술을 이용하여 항-응고된 인간의 혈액에서 인간 단핵구를 단리하였다. 단핵구를 2가의 양이온이 있는 행크스 (Hanks) 평형 염용액 (HBSS) 중에서 3회 세척하고, 1％ BSA를 함유하는 HBSS 중에서 2 ×106/ml의 밀도가 되도록 재현탁시켰다. 애보트 셀 딘 (Abbott Cell Dyn) 3500 분석기를 사용하여 측정한 차이값은 이 제조물 중 총 세포의 17 내지 24％가 단핵구임을 나타냈다.
세포 현탁액 180 ㎕를 분취하여 평평한 바닥 96 웰 플레이트 (Costar)에 넣었다. 화합물 및 LPS (최종 농도 100 ng/ml)를 첨가하여 최종 부피가 200 ㎕가 되도록 하였다. 모든 조건에 대해 3벌로 수행하였다. 습윤된 CO2인큐베이터에서 37 ℃에서 4시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 수거하여 원심 분리 (대략 250 ×g에서 10분)하고, 상청액을 수거하고, R&D ELISA 키트를 사용하여 TNF-α에 대해 분석하였다.
아그레카나제 분석
트립신 및 콜라게나제를 순차 분해시킨 후, 밤새 콜라게나제를 분해시켜, 관절 연골에서 얻은 일차 돼지 연골 세포를 단리하고, 타입 I 콜라겐 코팅된 플레이트 중 5 μCi/ml35S (1000 Ci/mmol) 황으로 48 웰 플레이트에 각 웰 당 2 ×105세포를 도포한다. 37℃, 5％ CO2의 대기하에 (약 1 주일 동안) 세포의 프로테오글리칸 매트릭스로 표지가 혼입되도록 한다.
분석을 개시하기 전날 밤에, 연골 세포 단층을 DMEM/1％ PSF/G에서 2회 세척하고 신선한 DMEM/1％ FBS 중에 밤새 인큐베이션한다.
그 다음 날 아침, 연골 세포를 DMEM/1％ PSF/G에서 1회 세척한다. 희석액을 만드는 동안 최종 세척액이 인큐베이터에 있는 플레이트상에 정착하도록 한다.
배지 및 희석액은 하기 표에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
대조군 배지 DMEM 만 (대조군 배지)
IL-1 배지 DMEM + IL-1 (5 ng/ml)
약물 희석액 모든 화합물을 DMSO 중 10 mM의 원액이 되도록 제조한다.DMEM 중의 각 화합물의 100 μM 원액을 96 웰 플레이트에 놓는다.냉장고에 밤새 보관한다.그 다음 날, IL-1를 사용하여 5 μM, 500 nM 및 50 nM이 되도록 DMEM 중에 순차 희석한다.웰로부터 최종 세척액을 제거하고, 상기 희석액의 화합물 50 ㎕를 48 웰 플레이트의 적절한 웰에 있는 IL-1 배지 450 ㎕에 첨가한다.최종 화합물의 농도는 500 nM, 50 nM 및 5 nM이다. 모든 샘플은 대조군 및 IL-1 단독 샘플과 함께 각 플레이트 상에서 3개씩 만든다.
플레이트를 표지하고 플레이트 중 내부 24개의 웰만을 사용한다. 이 플레이트 중 하나에, 몇몇 칼럼을 IL-1 (약물 없음) 및 대조군 (IL-1 없음, 약물 없음)으로 표시한다. 이 대조군 컬럼을 주기적으로 계측하여 35S-프로테오글리칸 방출을확인한다. 대조군 및 IL-1 배지를 웰 (450 ㎕)에 첨가한 후 화합물 (50 ㎕)을 첨가하여 분석을 개시한다. 플레이트를 37℃, 5％ CO2대기하에 인큐베이션한다.
배지 샘플의 액체 섬광 계측 (LSC)으로 평가하여 40 내지 50％ 방출시 (IL-1 배지에서 얻은 CPM이 4 내지 5배의 대조군 배지일 때) 분석을 종료한다 (9 내지 12시간). 배지를 모든 웰로부터 수거하고, 섬광 튜브에 놓는다. 섬광물을 첨가하고 방사능 활성 수치를 얻는다 (LSC). 세포 층을 용해시키기 위하여, 파파인 분해 완충액 (0.2 M 트리스, pH 7.0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT, 및 1 mg/ml 파파인) 500 ㎕을 각 웰에 첨가한다. 분해 용액이 있는 플레이트를 60℃에서 밤새 인큐베이션한다. 그 다음 날, 이 플레이트에서 세포층을 수거하고 섬광 튜브에 넣는다. 섬광물을 첨가한 후, 샘플을 계측한다 (LSC).
각 웰에 존재하는 전체 수에 대한 방출된 수의 백분율을 측정한다. 각 웰에서 대조군 배경값을 빼서 3개의 평균을 구한다. 화합물 억제율은 0％ 억제율로서 IL-1 샘플을 기준으로 한다 (전체 수 100％).
상기 분석 중 하나 이상에서 시험한 본 발명의 화합물은 모두 100 μM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만의 IC50을 가졌다. 바람직한 화합물은 특정 군은 다양한 MMP 또는 ADAM에 대해 상이한 선택성을 갖는다. 바람직한 화합물의 한 군은 MMP-1에 비해 MMP-13에 대하여 선택적 활성을 갖는다. 바람직한 화합물의 한 군은 MMP-1, MMP-3 및 MMP-7에 비해 MMP-13에 대하여 선택적 활성을 갖는다. 바람직한 화합물의 한 군은 MMP-1, MMP-3, MMP-7 및 MMP-17에 비해 MMP-13에 대하여 선택적 활성을 갖는다. 바람직한 화합물의 한 군은 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9 및 MMP-14에 비해 MMP-13에 대하여 선택적 활성을 갖는다. 바람직한 화합물의 또다른 군은 MMP-12 및 MMP-14에 비해 MMP-13에 대하여 선택적 활성을 갖는다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 포유동물 레프롤리신의 억제를 위해 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 경우, 경구, 비경구 (예, 정맥내, 근육내 또는 피하), 협측, 항문 및 국소를 비롯한 여러가지 통상적인 경로를 이용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물 (이하 활성 화합물로도 부름)은 치료받을 개체의 체중 1 kg 당 일일 약 0.1 내지 25 mg, 바람직하게는 0.3 내지 5 mg의 투여량으로 투여한다. 바람직하게는 활성 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여한다. 그러나 치료받을 개체의 상태에 따라 투여량에 있어서 약간의 변화가 있을 수 있다. 투여하는 사람은 어떤 사건에 있는 개별 개체에게 적절한 투여량을 결정할 것이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 다른 투여 형태로 투여할 수 있으며, 일반적으로 본 발명의 치료에 유효한 화합물은 이 투여 형태에서 약 5.0 중량％ 내지 약 70 중량％의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여의 경우, 미세결정 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제가 함유된 정제를, 녹말 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 녹말), 알긴산 및 일부 복합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제도 흔히 타정 목적상 매우 유용하다. 비슷한 유형의 고체 조성물역시 젤라틴 캡슐에 충전제로 사용할 수 있으며, 이런 맥락에서 바람직한 물질은 락토오스 또는 유당뿐 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 포함된다. 수성 현탁액제 및(또는) 엘릭시르제가 경구 투여용이 바람직한 경우, 활성 성분을 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 색소, 및 경우에 따라 유화제 및(또는) 현탁화제뿐 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 혼합물 등의 희석제와 함께 사용할 수 있다. 동물의 경우에, 이들은 5 내지 5000 ppm, 바람직하게는 25 내지 500 ppm의 농도로 동물 사료 또는 음료수에 함유되는 것이 유리하다.
본 발명에 따라 비경구 투여 (근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 용도)의 경우, 활성 성분의 주사 가능한 멸균 용액을 보통 제조한다. 참깨유 또는 땅콩유, 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 치료 화합물의 용액제를 사용할 수 있다. 수용액제는 적절하게 조절 및 완충되어야 하며, 필요할 경우, 바람직하게는 pH가 8보다 커야하고, 액상 희석제가 먼저 등장성이 되어야 한다. 이러한 수용액제는 정맥내 주사 목적에 적합하다. 유성 용액제는 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 멸균 조건에서 이들 용액제를 모두 제조하는 것은 당업자에게 공지된 표준 제약 기술로 용이하게 행할 수 있다. 동물의 경우에, 화합물은 1회 또는 3회로 나누어 0.1 내지 50 mg/kg/일, 유리하게는 0.2 내지 10 mg/kg/일의 투여량으로 근육내 또는 피하 투여할 수 있다.
본 명세서에 기재한 활성 화합물은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같이 직장 조성물로제제화할 수도 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여에 있어서, 본 발명의 활성 화합물은 환자가 짜거나 펌프질하는 펌프 분사 용기으로부터의 용액제 또는 현탁제의 형태로, 또는 적절한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 사용하여 압축된 용기 또는 분무기로부터의 에어로졸 분사제 형태로 용이하게 전달된다. 압축된 에어로졸의 경우, 투여 단위량은 정량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 압축된 용기 및 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기 용도의 캡슐 및 카트리지 (예를 들면 젤라틴으로 제조된)는 본 발명의 화합물과 락토오스 또는 녹말과 같은 적절한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하여 제제화할 수 있다.
국소 안구 투여의 경우, 점안약, 에어로졸, 겔 또는 연고와 같은 제제 형태로 발병한 안구에 직접 도포할 수 있거나, 콜라겐 (예컨대, 폴리-2-히드록시에틸메타크릴레이트 및 그의 공중합체) 또는 친수성 중합체 쉴드에 혼입시킬 수 있다. 상기 물질은 또한 콘택트 렌즈로서 또는 국부 저장기를 통해 또는 결막하 제제로서 가해질 수 있다.
안와내 투여의 경우, 보통 활성 성분의 무균 주사 용액제로 제조된다. 수용액 또는 현탁액 중의 본 발명의 치료 화합물 용액 (입도 10 미크론 미만)을 이용할 수 있다. 적합하게는, 수용액을 필요에 따라 바람직하게는 pH 5 내지 8로 조정하고 완충시켜야 하고, 액체 희석액은 먼저 등장성이 되도록 해야 한다. 소량의 중합체 (예컨대, 셀룰로오스 중합체, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알긴산)를 첨가하여, 점성을 증가시키거나 서방형으로 방출되게 할 수 있다. 이러한 용액은 안와내 주사 목적에 적합하다. 이러한 모든 용액을 무균 조건하에서 제조하는 것은 당업자에게 널리 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다. 동물의 경우, 화합물을 약 0.1 내지 50 mg/kg/일, 유리하게는 0.2 내지 10 mg/kg/일의 투여량으로 1회 또는 3회 이하로 나누어 안와내로 투여할 수 있다.
본원에 기재된 다른 투여 경로 및 상응하는 투여 형태의 경우, 경구 투여로 의도된 투여 형태는 또한 활성 성분의 조절형, 서방형 및(또는) 지연형 방출을 제공하기 위해 적합하게 제제화된다. 전형적으로, 이들로는 지연형 방출 경구용 정제, 캡슐제 및 다입자제 뿐만 아니라, 활성 성분이 환자의 위에서 방출 및 흡수되는 것은 저해하고, 위의 말단으로, 즉 소장으로의 장 전달을 촉진시키는 장용 코팅된 정제 및 캡슐제가 포함된다. 다른 전형적인 경구 투여 형태로는 활성 성분이 조절된 방식으로 장시간, 예를 들어 24 시간에 걸쳐 전신으로 전달되게 하는 서방형 방출 경구용 정제, 캡슐제 및 다입자제가 포함된다. 활성 성분의 급속한 전달이 요구되거나 바람직한 경우에는, 바람직하게는 활성 성분의 높은 가용성 염 형태를 포함하는 신속 용해 정제의 형태로 조절형 방출 경구 투여 형태를 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 융점은 보정하지 않았다. NMR 데이타는 ppm (δ)으로 기록하였고, 샘플 용매 (달리 언급하지 않는다면 중수소클로로포름)으로부터의 중수소 락(lock) 시그널을 참조한다. 시판되는시약을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 크로마토그래피는 32-63 mm 실리카 겔을 이용하고 질소 압력 (플래쉬 크로마토그래피) 조건하에 수행한 컬럼 크로마토그래피를 나타낸다. 실온 또는 주위 온도는 20 내지 25 ℃를 나타낸다. 모든 비수성 반응은 수율을 최대화하기 위해 편의상 질소 대기하에 수행한다. 감압 또는 진공 농축은 회전식 증발기를 이용하는 것을 의미한다.
일반 실험
일반 실시예:
화학식 I의 화합물은 극성 용매, 예컨대 알콜계 용매, 바람직하게는 에탄올 중의 적합한 염기, 예컨대 알콕시드 염기, 바람직하게는 소듐 에톡시드의 존재하에 20 ℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 80 ℃의 온도에서 15 분 내지 3 시간 동안 적절한 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 우레아 (즉, H2N(CO)-NH2)와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반 제조예:
화학식 III의 화합물은 극성 용매, 예컨대 알콜계 용매, 바람직하게는 에탄올 중에서 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃의 온도에서 약 6 내지 약 36 시간 동안 적절한 화학식 IV의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 3급 아민 염기 또는 중합체 결합된 염기, 바람직하게는 암버리스트-400 (등록상표) 수지 (수산화물 형태)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 비양성자성 용매 및 바람직하게는 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔 중에서 약 40 ℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 약 80 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 6 시간 동안 적절한 화학식 VI의 화합물을 화학식 V 또는 V' (여기서, 화학식은 L3-(A')-L4또는 L3-(A')임)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 3급 아민 염기, 바람직하게는 N,N-디메틸아닐린의 존재하에 약 20 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃의 온도에서 약 4 내지 약 48 시간 동안 적절한 화학식 NH2-X-Y-Z-G의 화합물을 2-할로 말로네이트 에스테르, 바람직하게는 2-브로모디에틸 말로네이트인 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 1:
1-[6-(4-브로모-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4,5]데칸-2,6,8,10-테트라온:
나트륨 금속 (29 mg, 1.26 mmol)을 에탄올 1.3 ml에 첨가하고, 균질화될 때까지 교반하고, 1-[6-(4-브로모-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산디에틸 에스테르 (0.20 g, 0.42 mmol)를 첨가하고, 이어서 우레아 (75 mg, 1.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 80 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1 M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (3:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 1-[6-(4-브로모-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4,5]데칸-2,6,8,10-테트라온 28 mg을 무색 고체로서 수득하였다.
제조예 1:
2-(4-브로모-페녹시)-5-니트로-피리딘:
4-브로모페놀 (5.5 g, 32 mmol)을 50％ (w/w) 수성 수산화나트륨 42 ml에 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 톨루엔 44 ml를 첨가하고, 이어서 2-클로로-5-니트로피리딘 (5.0 g, 32 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (10 g, 32 mmol)를 첨가하였다. 1.5 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후에, 혼합물을 물 200 ml로 희석하고, 12M 수성 염산으로 중화시키고, 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하고, 2-(4-브로모-페녹시)-5-니트로-피리딘 6 g을 수득하였다.
6-(4-브로모-페녹시)-피리딘-3-일아민:
2-(4-브로모-페녹시)-5-니트로-피리딘 (6.0 g, 22.7 mmol), 메탄올 200 ml 및 PtO250 mg의 혼합물을 H250 psi하에 1 시간 동안 23 ℃에서 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하고, 6-(4-브로모-페녹시)-피리딘-3-일아민 6 g을 수득하였다.
제조예 2:
1-[6-(4-브로모-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르:
6-(4-브로모-페녹시)-피리딘-3-일아민 (4.5 g, 16.9 mmol), 2-브로모디메틸말로네이트 (4.1 g, 17 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 (2.1 g, 17 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고, 벤젠 50 ml로 희석하고, 2-브로모프로피오닐 클로라이드 7 ml로 처리하였다. 환류에서 3 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고, 진공 농축하고, 에탄올 750 ml로 희석하였다. 암버리스트-400 (수산화물 형태) 수지 (75 g)를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 23 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올 50 ml로 세척하였다. 여액을 진공 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (2:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 1-[6-(4-브로모-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 6 g을 수득하였다.
경우에 따라 적절한 피리딘 및 디에스테르를 치환시킴으로써 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 4
4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4,5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴:
실시예 1에 기재된 피리미딘트리온 형성에 관한 절차에 따라, 1-[6-(4-시아노-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (58 mg, 0.14 mmol)를 에탄올 중에서 1 M 소듐 에톡시드 0.5 ml 중의 우레아 (0.030 g, 0.5 mmol)와 반응시켜 4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4,5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴 14.3 mg을 무색 고체로서 수득하였다.
제조예 1:
1-[6-(4-시아노-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르:
1-[6-(4-브로모-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.28 g, 0.53 mmol), 시안화아연 (0.037 g, 0.32 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (0.024 g, 0.021 mmol) 및 디메틸포름아미드 0.66 ml의 혼합물을 80 ℃로 24 시간 동안 가열하였다. 추가로 시안화아연 37mg 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) 24 mg을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 추가로 48 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 2M 수산화암모늄 (2회), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 방사형 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 이어서 메탄올)로 정제하여 1-[6-(4-시아노-페녹시)-피리딘-3-일]피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸에스테르 58 mg을 무색 시럽으로서 수득하였다.
실시예 5
1-[6-[4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4,5]데칸-2,6,8,10-테트라온:
실시예 1에 기재된 피리미딘트리온 형성에 관한 절차에 따라, 1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (200 mg, 0.44 mmol)를 에탄올 중에서 1M 소듐 에톡시드 1.3 ml중의 우레아 (0.080 g, 1.3 mmol)와 반응시켜 1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4,5]데칸-2,6,8,10-테트라온 25 mg을 무색 고체로서 수득하였다.
제조예 1:
1-[6-(4-카르복시-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르:
1-[6-(4-포르밀-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.70 g, 1.64 mmol), 탄산나트륨 (0.26 g, 1.64 mmol) 및 tert-부틸 알콜-물 (1:1) 16.4 ml의 혼합물을 과망간산칼륨 (0.26 g, 1.64 mmol)으로 처리하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 아황산나트륨으로 급냉시키고, 1 M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 1-[6-(4-카르복시-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.5 g)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
제조예 2:
1-[6-(4-히드라지노카르보닐-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르:
수득한 1-[6-(4-카르복시-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.4 g, 0.97 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.176 g, 1.3 mmol), 1,2-디클로로에탄 (0.25 g, 1.3 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 6 ml의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 boc-히드라지드 (0.17 g, 1.3 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 염산, 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드-트리플루오로아세트산 (1:1 v/v) 5 ml에 용해시키고, 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1M 수산화나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 1-[6-(4-히드라지노카르보닐-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.20 g)를 무색 시럽으로서 수득하였다. HPLC: 2.770 분.
제조예 3:
1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르:
수득한 1-[6-(4-히드라지노카르보닐-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.20 g, 0.44 mmol), 트리메틸오르토포르메이트 (0.1 ml, 0.91 mmol) 및 크실렌 1 ml의 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 농축하여 1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.2 g)를 무색 시럽으로서 수득하였다. MS (APCI, m/z): 467.2 [M+H]+.
실시예 6
1-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4,5]데칸-2,6,8,10-테트라온:
실시예 1에 기재된 피리미딘트리온 형성에 관한 절차에 따라, 1-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (200 mg, 0.41 mmol)를 에탄올 중에서 1M 소듐 에톡시드 1.4 ml 중의 우레아 (0.088 g, 1.4 mmol)와 반응시켜 1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4,5]데칸-2,6,8,10-테트라온 25 mg을 무색 고체로서 수득하였다.
제조예 1:
1-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르:
1-[6-(4-비닐-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.20 g), 목탄상 10％ 팔라듐 50 mg 및 에틸 아세테이트 20 ml의 혼합물을 수소 가스 50 psi하에 2 시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 농축하여 1-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 0.20 g을 무색 시럽으로서 수득하였다.
실시예 7
N-{4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4,5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-아세트아미드:
1-{6-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-페녹시]-피리딘-3-일}-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.52 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산의 용액 (1:1 v/v) 2 ml의 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 2.6 ml 중에 용해시키고, MMP-수지 (중합체 결합된 N-메틸 모르폴린형 염기, 0.86 g, 1.75 mmol)로 처리하고, 아세틸 클로라이드 (0.055 g, 0.7 mmol)로 처리하였다. 24 시간 동안 진탕한 후에, 혼합물을 여과하고, 수지를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공 농축하고, 에탄올 중의 1 M 소듐 에톡시드 1.5 ml 중에 용해시키고, 우레아 94 mg으로 처리하였다. 10 분 동안 80 ℃에서 교반한 후에, 혼합물을 폴리스티렌-결합된 술폰산 수지 2 g으로 처리하고, 여과하고, 수지를 메탄올 중의 2M 암모니아 10 ml로 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공 농축하고, 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산 용리액)으로 정제하고, 이어서 방사형 크로마토그래피 (10％ 메탄올-메틸렌 클로라이드)로 정제하여 N-{4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4,5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-아세트아미드를 무색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간: 2.201 분; MS (APCI, m/z): 436 [M-H]-; 438 [M+H]+.
제조예 1:
1-[6-(4-비닐-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르:
1-[6-(4-브로모-페녹시)-피리딘-3-일)-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (5.8 g, 12.2 mmol), 비닐트리부틸주석 (3.9 ml, 12.3 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (0.60 g, 0.52 mmol) 및 톨루엔 24 ml의 혼합물을 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (플래쉬 40, 20％ 내지 50％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 1-[6-(4-비닐-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 4.8 g을 무색 시럽으로서 수득하였다.
제조예 2:
1-[6-(4-포르밀-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르:
1-[6-(4-비닐-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (4.8 g, 11.3 mmol), 소듐 메타퍼요오데이트 (4.8 g, 22 mmol), 사산화오스뮴 (10 mg) 및 디옥산-물 (2:1; 189 ml)의 혼합물을 6 시간 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 아황산나트륨으로 급냉시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 1-[6-(4-포르밀-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (4.6 g)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
제조예 3:
1-{6-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-페녹시]-피리딘-3-일}-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르:
1-[6-(4-포르밀-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.1 g, 0.24 mmol), tert-부톡시카르보닐아미드 (0.083 g, 0.71 mmol), 트리에틸실란 (0.11 ml, 0.083 g, 0.71 mmol) 및 아세토니트릴 (1 ml)의 혼합물을 트리플루오로아세트산 (0.035 ml, 0.46 mmol)으로 처리하고, 48 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 1-{6-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-페녹시]-피리딘-3-일}-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르를 무색 시럽으로서 수득하였다.
경우에 따라 적절한 피리딘 및 디에스테르를 치환시킴으로써 실시예 7의 방법과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 12
1-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4,5]데칸-2,6,8,10-테트라온:
실시예 1에 기재된 피리미딘트리온 형성에 관한 절차에 따라, 5-옥소-1-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.2 g, 0.4 mol)를 에탄올 중에서 1 M 소듐 에톡시드 1.2 ml 중의 우레아 (0.074 g, 1.2 mmol)와 반응시켜 1-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4,5]데칸-2,6,8,10-테트라온 6 mg을 무색 고체로서 수득하였다.
제조예 1:
1-[6-(4-히드록시메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르:
1-[6-(4-히드록시메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르: 에탄올 30 ml중의 1-[6-(4-포르밀-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (1.0 g, 2.3 mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨 (0.090 g, 2.3 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 수층을 조심스럽게 1M 염산으로 산성화시키고, 이어서 포화된 수성 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 1-[6-(4-히드록시메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 0.80 g (80％을 무색 시럽으로서 수득하였다.
제조예 2:
1-[6-(4-브로모메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르:
메틸렌 클로라이드 9.4 ml중의 1-[6-(4-히드록시메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.80 g, 1.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.46 ml, 0.33 g, 3.3 ml)을 첨가하였다. -40 ℃로 냉각시킨 후에, 혼합물을 메탄술포닐 클로라이드 (0.20 ml, 0.30 g, 2.61 mmol)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 추가로 메탄술포닐 클로라이드 0.10 ml 및 트리에틸아민 0.4 ml를 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속하였다. 테트라히드로푸란 (20 ml)중의 무수 브롬화리튬 (1.6 g, 19 mmol, 사용전에 진공하에 화염 건조시킴)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)으로 용리하며 실리카 겔 패드를 통해 잔사를 여과하여 1-[6-(4-브로모메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 0.65 g을 무색 시럽으로서 수득하였다.
제조예 3:
5-옥소-1-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르:
디메틸포름아미드 0.8 ml중의 1-[6-(4-브로모메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.2 g, 0.4 mmol)의 용액에 피라졸 (0.056 g, 0.82 mm) 및 탄산칼륨 (0.11 g, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 24 시간 동안 50 ℃에서 교반한 후에, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하고, 조 생성물을 무색 시럽으로서 수득하고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS (APCI, m/z): 479.2 [M+H]+.
본 발명을 그의 특정 실시태양을 참고로 하여 기재하고 설명하였지만, 당업자는 절차 및 프로토콜의 각종 조작, 변화, 변경, 대용, 제거 또는 첨가가 본 발명의 개념 및 범위로부터 벗어남 없이 행해질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 실시예의 경우, 본원에 상술한 특정 투여량 이외에 유효한 투여량은 상술된 본 발명의 화합물을 사용하여 임의의 증후에 대해 치료하고자 하는 포유동물의 반응 변화로서 적용될 수 있다. 마찬가지로, 관찰되는 특이한 약리학상 반응은 선택된 특정 활성화합물, 또는 제약상 담체의 존재 여부, 뿐만 아니라 제제의 유형 및 사용되는 투여 방식에 따라 변할 수 있고, 그 결과 이러한 예상된 변화 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실시에 따라 고려되는 것이다. 따라서, 본 발명은 하기의 청구항의 범위에 의해 정의되고, 이러한 청구항은 정당하게 넓게 해석되어야 한다.

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서, "A"는 하기 a) 내지 o)로 구성된 군으로부터 선택된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고,
    식 중, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 각각의 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -CN, -OH 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고;
    X는 (C6-C10)아릴 또는 (C1-C10)헤테로아릴이고;
    Y는 결합, 산소, 황, >C=O, >SO2, >S=O, -CH2-, -CH2O-, -O(CH2)n-, -CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -NR14, -NR14(CH2)n-, -CH2[N(R14)]-, -CH2(CH2)n-, -CH=CH-, -C≡C-, -[N(R14)]-SO2- 및 -S02[N(R14)]-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 1 내지 4개의 정수이고;
    R14는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Z는 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로시클릴 및 (C1-C10)헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, 상기 (C3-C8)시클로알킬 또는 (C1-C10)헤테로시클릴의 1 또는 2개의 탄소-탄소 단일 결합은 임의로 탄소-탄소 이중 결합으로 교체될 수 있고,
    상기 X 또는 Z 각각은 독립적으로 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 또는 2회로 임의로 치환될 수 있고;
    G는 R15-(CR16R17)p-이고, 이 때, G는 추가의 결합을 형성할 수 있는 Z의 고리 탄소 원자상의 치환기이며, Z 고리와 Y의 부착점에 대해 알파 위치를 제외한 위치에 배향되고;
    p는 0 내지 4의 정수이고;
    R15는 할로, -CN, -NO2, OH, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, (C1-C4)퍼플루오로알킬, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, R18-, R18-O-, R18-(C1-C4)알킬-O-, R18-(C=O)-, R18-(C=O)-O-, R18-O-(C=O)-, R18-S-, R22-(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(SO2)-(NR21)-, R19-(C=O)-(NR21)-, R22-O-(C=O)-(NR21)-, (R19R20)N-, (R19R20)N-(SO2)-, (R19R20)N-(C=O)-, (R19R20)N-(C=O)-(NR21)- 및 (R19R20)N-(C=O)-O-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R16및 R17각각은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
    또는 R16및 R17은 임의로 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 10원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R18, R19, R20및 R21은 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N- 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있거나;
    또는 R19및 R20은 임의로 그들이 부착된 질소와 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나;
    또는 R19및 R21은 임의로 그들이 부착된 질소, 탄소 또는 산소와 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R22는 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, 상기 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N- 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있거나;
    또는, R21및 R22는 임의로 그들이 부착된 질소, 산소 또는 황과 함께 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 "A"가 하기 j) 내지 l)로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 X가 (C6-C10)아릴인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 X가 (C1-C10)헤테로아릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서 상기 Y가 산소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 G가 R15-(CR16R17)p-이고, p가 0인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,상기 G가 R15-(CR16R17)p-이고, p가 1 내지 4의 정수인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    1-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
    1-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-1,8,10-트리아자-스피로[5.5]운데칸-2,7,9,11-테트라온;
    4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴;
    1-[6-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
    1-[6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5J데칸-2,6,8,10-테트라온;
    N-[4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-아세트아미드;
    N-[4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-프로피온아미드;
    N-{4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질}-부티르아미드;
    펜탄산 4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일)-피리딘-2-일옥시]-벤질아미드;
    시클로부탄카르복실산 4-[5-(2,6,8,10-테트라옥소-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데스-1-일}-피리딘-2-일옥시]-벤질아미드;
    1-[6-(4-브로모-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온;
    1-[6-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-1,7,9-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,6,8,10-테트라온
    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  9. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 결합 조직 질환, 염증성 질환, 면역성/알러지성 질환, 감염성 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 안 질환, 대사성 질환, 중추 신경계 질환, 간/신장 질환, 생식기 건강 질환, 위 질환, 피부 질환 및 암으로 구성된 군으로부터 선택된 증상의 치료용 제약 조성물.
  10. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 결합 조직 질환, 염증성 질환, 면역성/알러지성 질환, 감염성 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 안 질환, 대사성 질환, 중추 신경계 질환, 간/신장 질환, 생식기 건강 질환, 위 질환, 피부 질환 및 암으로 구성된 군으로부터 선택된 증상의 치료 방법.
  11. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제에 의해 치료될 수 있는 증상의 치료용 제약 조성물.
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