HRP20030332A2

HRP20030332A2 - Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors

Info

Publication number: HRP20030332A2
Application number: HR20030332A
Authority: HR
Inventors: Brian Scott Bronk; Mark Carl Noe; Martin James Wythes
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2000-10-26
Filing date: 2003-04-28
Publication date: 2003-06-30
Also published as: TNSN01149A1; BG107653A; HUP0301577A3; MXPA03003735A; EA005762B1; WO2002034753A2; KR20040004412A; CN1501937A; SV2003000705A; MA26957A1; GT200100213A; NO20031853L; PL366201A1; AP2001002318A0; PE20020589A1; AR035069A1; HN2001000244A; JP2004518635A; OA12529A; AU2002210813A1

Description

Pozadina izuma

Ovaj se izum odnosi na 5-spiro-pirimidin-2,4,6-trionske inhibitore metaloproteinaze, te na farmaceutske pripravke i postupke za liječenje upale, raka i drugih poremećaja.

Spojevi iz ovoga izuma su inhibitori cink-metaloendopeptidaza, a napose onih koje pripadaju razredu metaloproteinaza matriksa (također nazivanih MMP ili matriksin).

MMP podobitelj enzima, trenutno obuhvaća sedamnaest članova (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20). MMP su najpoznatiji po svojoj ulozi u regulaciji prometa proteina izvanstaničnog matriksa, te kao takvi igraju važne uloge u normalnim fiziološkim procesima poput reprodukcije, razvoja, te diferencijacije. Osim toga, ekspresija MMP je izražena u mnogim patološkim stanjima u kojima se javlja promet neprirodnog vezivnog tkiva. Na primjer, pokazalo se da se pojačana ekspresija MMP-13 enzima sa snažnom aktivnošću za razgradnju kolagena tipa II (glavni kolagen u hrskavici) javlja kod hrskavice zahvaćene osteoartritisom (Mitchell, i sur., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)). Ekspresija drugih MMP-a (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) također je pojačana u hrskavici zahvaćenoj osteoartritisom, te se očekuje da inhibicija nekih ili svih ovih MMP-a uspori ili zaustavi ubrzani gubitak hrskavice koji je tipičan za bolesti zglobova poput osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa.

Poznato je da se u raznim patološkim stanjima javlja ekspresija raznih kombinacija MMP-a. Kao takvi, inhibitori koji su specifično selektivni za pojedine MMP-e mogu se preferirati za pojedine bolesti.

Inhibitori metaloproteinaze matriksa dobro su poznati u literaturi. Derivati hidroksamske kiseline kao inhibitori MMP-a prikazani su u European Patent Publication 606,046, objavljenom 13. srpnja 1994. Osvrt na nekoliko pirimidin-2,4,6-trionskih inhibitora MMP-a načinjen je u izdanju PCT-a WO 98/58925, objavljenom 30. prosinca 1998. Izdanje PCT-a WO 00/47565, objavljeno 17. kolovoza 2000. odnosi se na izvjesne arilno supstituirane pirimidin-2,4,6-trionske inhibitore MMP-a. Neuvjetovana prijava 09/635156 iz Sjedinjenih Država, zaprimljena 9. kolovoza 2000. (koja ima pravo prvenstva u odnosu na Uvjetovanu prijavu 60/148547 iz Sjedinjenih Država zaprimljenu 12. kolovoza 1999.) odnosi se na heteroarilno supstituirane pirimidin-2,4,6-trionske inhibitore MMP-a. Uvjetovana prijava iz Sjedinjenih Država pod nazivom ʺPyrimidine-2,4,6-trione Metalloproteinase Inhibitorsʺ, zaprimljena 26. listopada 2000. odnosi se na izvjesne pirimidin-2,4,6-trione. Barbiturne kiseline i postupci za njihovu pripravu dobro su poznati u struci, pogledati na primjer Goodman i Gilman, ʺThe Pharmacological Basis of Therapeuticsʺ, 345-382 (Osmo izdanje, McGraw Hill, 1990). Svako od gore spomenutih izdanja i prijava, ovdje se u cjelosti uključuje spominjanjem.

Bit izuma

Ovaj se izum odnosi na spojeve prikazane formulom:

[image]

pri čemu je navedeni ʺAʺ 5-7-eročlani heterociklički prsten izabran iz skupine koja se sastoji od:

[image]

pri čemu se svaki od R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 i R13 neovisno izabire iz skupine koja sadrži vodik, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkenil, (C1-C4)alkinil, (C6-C10)aril, (C1-C10)heteroaril, (C3-C8)cikloalkil, te (C1-C10)heterociklil; gdje se svaki od navedenih (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C1-C10)heteroarila, (C3-C8)cikloalkila, te (C1-C10)heterociklila može prema izboru supstituirati na bilo kojem od ugljikovih atoma u prstenu koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze s 1-3 supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru između halogena, (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi, -CN, -OH i -NH2;

X je (C6-C10)aril ili (C1-C10)heteroaril;

Y se izabire iz skupine koja se sastoji od veze, kisika, sumpora, >C=O, >SO2, >S=O, -CH2-, -CH2O-, -O(CH2)n-, -CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -NR14, -NR14(CH2)n-, -CH2[N(R14)]-, -CH2(CH2)n-, -CH=CH-, -C≡C-, -[N(R14)]-SO2- i -SO2[N(R14)]-;

n je cijeli broj od jedan do četiri;

R14 je vodik ili (C1-C4)alkil;

Z se izabire iz skupine koja se sastoji od (C6-C10)arila, (C3-C8)cikloalkila, (C1-C10)heterociklila i (C1-C10)heteroarila; pri čemu se jedna ili dvije ugljik-ugljik jednostruke veze u navedenom (C3-C8)cikloalkilu ili (C1-C10)heterociklilu mogu prema izboru zamijeniti ugljik-ugljik dvostrukim vezama;

pri čemu se svaki od navedenih X ili Z može neovisno prema izboru supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze s jednim ili dva supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi i (C3-C8)cikloalkiloksi;

G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je G supstituent na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu Z koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze, a smješten je na bilo kojem položaju osim alfa položaja u odnosu na mjesto povezivanja prstena Z na Y;

p je cijeli broj od 0 do 4;

R15 neovisno se izabire iz skupine koja se sastoji od halogena, -CN, -NO2, OH, (C1-C4)alkenila, (C1-C4)alkinila, (C1-C4)perfluoroalkila, perfluoro(C1-C4)alkoksi, R18-, R18-O-, R18-(C1-C4)alkil-O-, R18-(C=O)-, R18-(C=O)-O-, R18-O-(C=O)-, R18-S-, R22-(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(SO2)-(NR21)-, R19-(C=O)-(NR21)-, R22-O-(C=O)-(NR21)-, (R19R20)N-, (R19R20)N-(SO2)-, (R19R20)N-(C=O)-; (R19R20)N-(C=O)-(NR21)-, te (R19R20)N-(C=O)-O-;

svaki od R16 i R17 neovisno se izabire između vodika i (C1-C4)alkila;

ili R16 i R17 mogu se prema izboru uzeti zajedno s ugljikom na koji su vezani kako bi tvorili 5 do 10-eročlani karbociklički prsten;

R18, R19, R20 i R21 neovisno se izabiru iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C3-C8)cikloalkila, (C1-C10)heteroarila i (C1-C10)heterociklila; pri čemu se navedene (C6-C10)arilne, (C3-C8)cikloalkilne, (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu, koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze, s jednim do tri supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi, amino, (C1-C4)alkil-NH-, [(C1-C4)alkil]2-N- i (C3-C8)cikloalkiloksi; pri čemu se navedene (C3-C8)cikloalkilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu također prema izboru supstituirati s okso skupinom; pri čemu se navedene (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem dušikovom atomu u prstenu, koji može nositi dodatni supstituent, s jednim do dva supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila i (C1-C4)alkil-(C=O)-;

ili R19 i R20 mogu se prema izboru uzeti zajedno s dušikom na koji su vezani kako bi tvorili 3 do 8-eročlani heterociklički prsten;

ili R19 i R21 mogu se prema izboru uzeti zajedno s dušikom, ugljikom ili kisikom na koji su vezani kako bi tvorili 3 do 8-eročlani heterociklički prsten;

R22 se izabire iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C3-C8)cikloalkila, (C1-C10)heteroarila i (C1-C10)heterociklila; pri čemu se navedene (C6-C10)arilne, (C3-C8)cikloalkilne, (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu, koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze, s jednim do tri supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi, amino, (C1-C4)alkil-NH-, [(C1-C4)alkil]2-N- i (C3-C8)cikloalkiloksi; pri čemu se navedene (C3-C8)cikloalkilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu također prema izboru supstituirati s okso skupinom; pri čemu se navedene (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem dušikovom atomu u prstenu, koji može nositi dodatni supstituent, s jednim do dva supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila i (C1-C4)alkil-(C=O)-;

ili R21 i R22 mogu se prema izboru uzeti zajedno s dušikom, kisikom ili sumporom na koji su vezani kako bi tvorili 3 do 8-eročlani heterociklički prsten;

ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Ovaj se izum također odnosi na farmaceutski prihvatljive soli spojeva prikazanih formulom I koje nastaju dodatkom kiseline. Kiseline koje se rabe za pripravu farmaceutski prihvatljivih soli ranije spomenutih bazičnih spojeva ovoga izuma koje nastaju dodatkom kiseline one su koje tvore netoksične soli nastale dodatkom kiseline, odnosno, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput hidrokloridnih, hidrobromidnih, hidrojodidnih, nitratnih, sulfatnih, bisulfatnih, fosfatnih, kiselo fosfatnih, acetatnih, laktatnih, citratnih, kiselo citratnih, tartaratnih, bitartaratnih, sukcinatnih, maleatnih, fumaratnih, glukonatnih, saharatnih, benzoatnih, metansulfonatnih, etansulfonatnih, benzensulfonatnih, para-toluensulfonatnih i pamoatnih [odnosno, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoatnih)] soli.

Izum se također odnosi na soli prikazane formulom I koje nastaju dodatkom baze. Kemijske baze koje se mogu rabiti kao reagensi u pripravi farmaceutski prihvatljivih bazičnih soli onih spojeva prikazanih formulom I koji su kiseli po prirodi, one su koje tvore netoksične bazične soli s takvim spojevima. Takve netoksične bazične soli uključuju, ali bez ograničenja, one koje su izvedene iz takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što su soli kationa alkalijskih metala (na primjer, kalija i natrija), te kationa zemnoalkalijskih metala (na primjer, kalcija i magnezija), soli koje nastaju dodatkom amonijaka ili vodotopljivih amina poput N-metilglukamina (meglumin), te niže alkanolamonijeve i druge bazične soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.

Pojam ʺvezaʺ, kako je ovdje primjenjena u skupini Y, znači da su skupine X i Z izravno povezane putem ugljik-ugljik veze tako da tvore nakošene arilne prstene poput difenila.

Iscrtkane linije, kako su primjenjene u svim heterocikličkim prstenima ʺAʺ u formulama a), b), c), g), h), i), k) i l), odnose se na moguće dvostruke veze. Točni položaji mogućih dvostrukih veza za svaki heterociklički prsten ʺAʺ iz formula a), b), c), g), h), i), k) i l) odgovaraju definicijama iz opisa izuma. Uvijek kada se iscrtkana linija proteže na više od dva ugljikova atoma, iskusni stručnjak će razumjeti da su ta dva ugljika tetravalentna, te da dodatni supstituenti (odnosno, bilo koji od R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 ili R13) mogu nedostajati.

Pojam ʺalkilʺ, kako je ovdje primjenjen, osim ako nije drugačije naznačeno, uključuje zasićene monovalentne radikale ugljikovodika koji imaju ravne, razgranate skupine, ili njihove kombinacije. Alkilne skupine, gdje god se pojave, mogu se prema izboru supstituirati prikladnim supstituentom.

Pojam ʺalkenilʺ, kako je ovdje primjenjen, osim ako nije drugačije naznačeno, uključuje radikale ugljikovodika koji sadrže najmanje jednu olefinsku vezu, te imaju ravne, razgranate skupine, ili njihove kombinacije.

Pojam ʺalkinilʺ, kako je ovdje primjenjen, osim ako nije drugačije naznačeno, uključuje radikale ugljikovodika koji sadrže najmanje jednu ugljik-ugljik trostruku vezu, te imaju ravne, razgranate skupine, ili njihove kombinacije.

Pojam ʺcikloalkilʺ, kako je ovdje primjenjen, osim ako nije drugačije naznačeno, uključuje mono ili biciklički karbociklički prsten (na primjer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklopentenil, cikloheksenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3.2.1]oktanil, te biciklo[5.2.0]nonanil, itd.); koji prema izboru sadrži 1 do 2 dvostruke veze, te koji se prema izboru supstituira s 1 do 3 prikladna supstituenta kao što je dolje definirano, poput fluoro, kloro, trifluorometila, (C1-C4)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi ili (C1-C4)alkila, a po mogućnosti fluoro, kloro, metila, etila i metoksi.

Pojam ʺalkoksiʺ, kako je ovdje primjenjen, uključuje O-alkilne skupine, pri čemu ʺalkilʺ odgovara gornjoj definiciji.

Pojam ʺhaloʺ, kako je ovdje primjenjen, osim ako je drugačije naznačeno, uključuje fluor, klor, brom ili jod, a po mogućnosti fluor ili klor.

Pojam ʺarilʺ, kako je ovdje primjenjen, osim ako je drugačije naznačeno, uključuje organski radikal izveden iz aromatskog ugljikovodika uklanjanjem jednog ili više vodika, poput fenila ili naftila, koji se prema izboru može supstituirati s 1 do 3 prikladna supstituenta poput fluoro, kloro, cijano, nitro, trifluorometila, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, (C3-C8)cikloalkiloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi, ili (C1-C6)alkila.

Pojam ʺheteroarilʺ, kako je ovdje primjenjen, osim ako je drugačije naznačeno, uključuje organski radikal izveden iz aromatskog heterocikličkog spoja uklanjanjem jednog ili više vodika, poput benzimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, 2H-1-benzopiranila, benzotiadiazina, benzotiazinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzoksazolila, kromanila, cinolinila, furazanila, furopiridinila, furila, imidazolila, indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, izoindolila, izokinolinila, izotiazolila, izoksazolila, naftiridinila, oksadiazolila, oksazolila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirolila, kinazolinila, kinolinila, kinoksalinila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, triazinila, te triazolila, pri čemu se navedeni (C1-C10)heteroaril prema izboru može supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu koji može stvarati dodatnu vezu s jednim ili dva supstituenta neovisno izabrana između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi i (C3-C8)cikloalkiloksi. Prethodne skupine mogu biti povezane na C, ili N kada je to moguće. Na primjer, pirolil može biti pirol-1-il (povezan na N) ili pirol-3-il (povezan na C).

Pojam ʺheterociklilʺ, kako je ovdje primjenjen, osim ako je drugačije naznačeno, uključuje organski radikal izveden iz nearomatskog heterocikličkog spoja uklanjanjem jednog ili više vodika, poput 3-azabiciklo[3.1.0]heksanila, 3-azabiciklo[4.1.0]-heptanila, azetidinila, dihidrofuranila, dihidropiranila, dihidrotienila, dioksanila, 1,3-dioksolanila, 1,4-ditianila, heksahidroazepinila, heksahidropirimidina, imidazolidinila, imidazolinila, isoksazolidinila, morfolinila, oksazolidinila, piperazinila, piperidinila, 2H-piranila, 4H-piranila, pirazolidinila, pirazolinila, pirolidinila, 2-pirolinila, 3-pirolinila, kinolizinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, 1,2,3,6-tetrahidropiridinila, tetrahidrotienila, tetrahidrotiopiranila, tiomorfolinila, tioksanila, te tritianila. Prethodne skupine mogu biti povezane na C, ili N kada je to moguće. Na primjer, piperidinil može biti piperidin-1-il (povezan na N) ili piperidin-4-il (povezan na C). Prethodne skupine, u obliku izvedenom iz spojeva koji su gore nabrojani, mogu se prema izboru supstituirati, kada je to moguće, s prikladnim supstituentom, poput okso, F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi ili (C3-C8)cikloalkiloksi.

Namjera je izraza ʺprikladni supstituentʺ da označi kemijski i farmaceutski prihvatljivu funkcionalnu skupinu, odnosno, skupinu koja ne poništava inhibicijsku aktivnost izumljenih spojeva. Takve prikladne supstituente mogu rutinski izabrati iskusni stručnjaci. Slikoviti primjeri prikladnih supstituenata uključuju, ali bez ograničenja, halo skupine, perfluoroalkilne skupine, perfluoroalkoksi skupine, alkilne skupine, hidroksi skupine, okso skupine, merkapto skupine, alkiltio skupine, alkoksi skupine, arilne ili heteroarilne skupine, ariloksi ili heteroariloksi skupine, aralkilne ili heteroaralkilne skupine, aralkoksi ili heteroaralkoksi skupine, karboksi skupine, amino skupine, alkil- i dialkilamino skupine, karbamoilne skupine, alkilkarbonilne skupine, alkoksikarbonilne skupine, alkilaminokarbonilne skupine, dialkilaminokarbonilne skupine, arilkarbonilne skupine, ariloksikarbonilne skupine, alkilsulfonilne skupine, arilsulfonilne skupine i slično.

Izraz ʺna bilo kojem položaju osim alfa položaja u odnosu na mjesto povezivanja prstena Z na Yʺ, kako je ovdje primjenjen, osim ako je drugačije naznačeno, označava kemijski i farmaceutski prihvatljivo usmjerenje veze koja povezuje skupinu Z na G (Z-G veza), u odnosu na vezu koja povezuje skupinu Y na Z (Y-Z veza). Takvo relativno usmjerenje može biti meta, pri čemu je Z-G veza na položaju 1,3 u odnosu na Y-Z vezu. Drugo relativno usmjerenje može biti para, pri čemu je Z-G veza na položaju 1,4 u odnosu na Y-Z vezu.

Neki spojevi prikazani formulom I sadrže kiralne centre, te stoga postoje u različitim enantiomernim oblicima. Ovaj se izum odnosi na sve optičke izomere, enantiomere, diastereomere i stereoizomere spojeva prikazanih formulom I i njihove smjese. Spojevi izuma također postoje u različitim tautomernim oblicima. Ovaj se izum odnosi na sve tautomere prikazane formulom I. Iskusni stručnjaci su svjesni da pirimidin-2,4,6-trionska jezgra postoji u obliku smjese tautomera u otopini. Različiti omjeri tautomera u krutom i tekućem obliku ovise o raznim supstituentima na molekuli, kao i o odgovarajućem postupku kristalizacije koji se rabi za izolaciju spoja.

U jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ iz spojeva prikazanih formulom I izabire se između formula a) ili b):

[image]

pri čemu je X (C6-C10)aril, po mogućnosti fenil. U ovoj izvedbi, Y se izabire iz skupine koja se sastoji od veze, kisika, >C=O, -CH2-, -CH2O-, -O(CH2)n-, -CH2CH2-, -CH=CH-, te -C≡C-; pri čemu je n 1 ili 2; po mogućnosti Y se izabire iz skupine koja se sastoji od kisika, -OCH2-, te -CH2O; još je pogodnije da Y bude kisik.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulama a) ili b), pri čemu je X (C6-C10)aril, po mogućnosti fenil. U ovoj izvedbi, Y se izabire iz skupine koja se sastoji od sumpora, >SO2, >S=O, -CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2-, te -SO2(CH2)n-; pri čemu je n 1 ili 2; po mogućnosti Y je sumpor ili >SO2.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulama a) ili b), pri čemu je X (C6-C10)aril, po mogućnosti fenil. U ovoj izvedbi, Y se izabire iz skupine koja se sastoji od CH2[N(R14)]-, >NR14, -NR14(CH2)n-, -SO2[N(R14)]-, te -[N(R14)]-SO2-, gdje je R14 vodik ili metil; a n je 1 ili 2.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulama a) ili b), pri čemu je X (C1-C10)heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od benzimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, 2H-1-benzopiranila, benzotiadiazina, benzotiazinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzoksazolila, kromanila, cinolinila, furazanila, furopiridinila, furila, imidazolila, indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, izoindolila, izokinolinila, izotiazolila, izoksazolila, naftiridinila, oksadiazolila, oksazolila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirolila, kinazolinila, kinolinila, kinoksalinila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, triazinila, te triazolila, pri čemu se navedeni (C1-C10)heteroaril prema izboru može supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu koji može stvarati dodatnu vezu s jednim ili dva supstituenta neovisno izabrana između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi i (C3-C8)cikloalkiloksi; po mogućnosti X se izabire iz skupine koja se sastoji od imidazolila, izotiazolila, izoksazolila, oksadiazolila, oksazolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila i pirazolila; još je pogodnije da X bude pirazinil, piridazinil, piridil i pirimidinil; najpogodnije je da X bude piridinil. U ovoj izvedbi, Y je veza, kisik, sumpor, -CH2-, >SO2, -OCH2- ili -CH2O-; po mogućnosti Y je kisik, -OCH2- ili -CH2O-; još je pogodnije da Y bude kisik.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulama a) ili b), pri čemu je X (C1-C10)heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od benzimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, 2H-1-benzopiranila, benzotiadiazina, benzotiazinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzoksazolila, kromanila, cinolinila, furazanila, furopiridinila, furila, imidazolila, indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, izoindolila, izokinolinila, izotiazolila, izoksazolila, naftiridinila, oksadiazolila, oksazolila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirolila, kinazolinila, kinolinila, kinoksalinila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, triazinila, te triazolila, pri čemu se navedeni (C1-C10)heteroaril prema izboru može supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu koji može stvarati dodatnu vezu s jednim ili dva supstituenta neovisno izabrana između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi i (C3-C8)cikloalkiloksi; po mogućnosti X se izabire iz skupine koja se sastoji od imidazolila, izotiazolila, izoksazolila, oksadiazolila, oksazolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila i pirazolila; još je pogodnije da X bude pirazinil, piridazinil, piridil i pirimidinil; najpogodnije je da X bude piridinil. U ovoj izvedbi, Y se izabire iz skupine koja se sastoji od sumpora, >SO2, >S=O, -CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2-, te -SO2(CH2)n-; pri čemu je n 1 ili 2; po mogućnosti Y je sumpor ili >SO2.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulama a) ili b), pri čemu je X (C1-C10)heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od benzimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, 2H-1-benzopiranila, benzotiadiazina, benzotiazinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzoksazolila, kromanila, cinolinila, furazanila, furopiridinila, furila, imidazolila, indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, izoindolila, izokinolinila, izotiazolila, izoksazolila, naftiridinila, oksadiazolila, oksazolila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirolila, kinazolinila, kinolinila, kinoksalinila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, triazinila, te triazolila, pri čemu se navedeni (C1-C10)heteroaril prema izboru može supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu koji može stvarati dodatnu vezu s jednim ili dva supstituenta neovisno izabrana između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi i (C3-C8)cikloalkiloksi; po mogućnosti X se izabire iz skupine koja se sastoji od imidazolila, izotiazolila, izoksazolila, oksadiazolila, oksazolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila i pirazolila; još je pogodnije da X bude pirazinil, piridazinil, piridil i pirimidinil; najpogodnije je da X bude piridinil. U ovoj izvedbi, Y se izabire iz skupine koja se sastoji od CH2[N(R14)]-, >NR14, -NR14(CH2)n-, -SO2[N(R14)]-, te -[N(R14)]-SO2-, gdje je R14 vodik ili metil; a n je 1 ili 2.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom a), pri čemu je X (C1-C10)heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od benzimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, 2H-1-benzopiranila, benzotiadiazina, benzotiazinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzoksazolila, kromanila, cinolinila, furazanila, furopiridinila, furila, imidazolila, indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, izoindolila, izokinolinila, izotiazolila, izoksazolila, naftiridinila, oksadiazolila, oksazolila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirolila, kinazolinila, kinolinila, kinoksalinila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, triazinila, te triazolila, pri čemu se navedeni (C1-C10)heteroaril prema izboru može supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu koji može stvarati dodatnu vezu s jednim ili dva supstituenta neovisno izabrana između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi i (C3-C8)cikloalkiloksi; po mogućnosti X se izabire iz skupine koja se sastoji od imidazolila, izotiazolila, izoksazolila, oksadiazolila, oksazolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila i pirazolila; još je pogodnije da X bude pirazinil, piridazinil, piridil i pirimidinil; najpogodnije je da X bude piridinil. U ovoj izvedbi, Y se izabire iz skupine koja se sastoji od veze, kisika, sumpora, -CH2-, >SO2, -OCH2- i -CH2O-; po mogućnosti Y je kisik, -OCH2- ili -CH2O-; još je pogodnije da Y bude kisik.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom a), kao što je definirano u gore spomenutom odlomku, pri čemu u heterocikličkom prstenu ʺAʺ iscrtkana linija predstavlja dvostruku vezu.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom b), pri čemu je X (C1-C10)heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od benzimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, 2H-1-benzopiranila, benzotiadiazina, benzotiazinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzoksazolila, kromanila, cinolinila, furazanila, furopiridinila, furila, imidazolila, indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, izoindolila, izokinolinila, izotiazolila, izoksazolila, naftiridinila, oksadiazolila, oksazolila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirolila, kinazolinila, kinolinila, kinoksalinila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, triazinila, te triazolila, pri čemu se navedeni (C1-C10)heteroaril prema izboru može supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu koji može stvarati dodatnu vezu s jednim ili dva supstituenta neovisno izabrana između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi i (C3-C8)cikloalkiloksi; po mogućnosti X se izabire iz skupine koja se sastoji od imidazolila, izotiazolila, izoksazolila, oksadiazolila, oksazolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila i pirazolila; još je pogodnije da X bude pirazinil, piridazinil, piridil i pirimidinil; najpogodnije je da X bude piridinil. U ovoj izvedbi, Y se izabire iz skupine koja se sastoji od veze, kisika, sumpora, -CH2-, >SO2, -OCH2- i -CH2O-; po mogućnosti Y je kisik, -OCH2- ili -CH2O-; još je pogodnije da Y bude kisik.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom b), kao što je definirano u gore spomenutom odlomku, pri čemu u heterocikličkom prstenu ʺAʺ iscrtkana linija predstavlja dvostruku vezu.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom c):

[image]

pri čemu je X (C1-C10)heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od imidazolila, izotiazolila, izoksazolila, oksadiazolila, oksazolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila i pirazolila; po mogućnosti X se izabire iz skupine koja se sastoji od pirazinila, piridazinila, piridila i pirimidinila; još je pogodnije da X bude piridinil. U ovoj izvedbi, Y se izabire iz skupine koja se sastoji od veze, kisika, sumpora, -CH2-, >SO2, -OCH2- i -CH2O-; po mogućnosti Y je kisik, -OCH2- ili -CH2O-; još je pogodnije da Y bude kisik.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom c), pri čemu u heterocikličkom prstenu ʺAʺ iscrtkana linija predstavlja dvostruku vezu, takvu da se heterociklički prsten ʺAʺ prikazan formulom c izabire iz skupine koja se sastoji od:

[image]

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom d):

[image]

pri čemu je X (C1-C10)heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od imidazolila, izotiazolila, izoksazolila, oksadiazolila, oksazolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila i pirazolila; po mogućnosti X je pirazinil, piridazinil, piridil i pirimidinil; još je pogodnije da X bude piridinil. U ovoj izvedbi, Y se izabire iz skupine koja se sastoji od veze, kisika, sumpora, -CH2-, >SO2, -OCH2- i -CH2O-; po mogućnosti Y je kisik, -OCH2- ili -CH2O-; još je pogodnije da Y bude kisik.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom e):

[image]

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom f):

[image]

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom g):

[image]

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom g), kao što je definirano u gore spomenutom odlomku, pri čemu u heterocikličkom prstenu ʺAʺ iscrtkana linija predstavlja dvostruku vezu.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom h):

[image]

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom h), kao što je definirano u gore spomenutom odlomku, pri čemu u heterocikličkom prstenu ʺAʺ iscrtkana linija predstavlja dvostruku vezu.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom i):

[image]

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom i), pri čemu u heterocikličkom prstenu ʺAʺ iscrtkana linija predstavlja dvostruku vezu, takvu da se heterociklički prsten ʺAʺ prikazan formulom i) izabire iz skupine koja se sastoji od:

[image]

U preferiranoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom izabranom iz skupine koja se sastoji od:

[image]

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom j):

[image]

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom k):

[image]

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom k), kao što je definirano u gore spomenutom odlomku, pri čemu u heterocikličkom prstenu ʺAʺ iscrtkana linija predstavlja dvostruku vezu.

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom l):

[image]

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom l), pri čemu u heterocikličkom prstenu ʺAʺ iscrtkana linija predstavlja dvostruku vezu, takvu da se heterociklički prsten ʺAʺ prikazan formulom l izabire iz skupine koja se sastoji od:

[image] .

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom m):

[image]

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom n):

[image]

U još jednoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom o):

[image]

U još jednoj izvedbi izuma, svaki od R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12 i R13 izabire se iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkenila, (C1-C4)alkinila, (C6-C10)arila, (C1-C10)heteroarila, (C3-C8)cikloalkila i (C1-C10)heterociklila; te pri čemu se svaki od navedenih (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C1-C10)heteroarila, (C3-C8)cikloalkila i (C1-C10)heterociklila može prema izboru supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu koji može stvarati dodatnu vezu s 1-3 supstituenta koji se neovisno izabiru između halo, (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi, -CN, -OH i –NH2.

Opću izvedbu ili njenu podvrstu kod svake od prethodnih izvedbi predstavljaju oni spojevi u kojima se svaki od R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 i R13 izabire iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C1-C10)heteroarila i (C3-C8)cikloalkila.

Preferirana opća izvedba ili njena podvrsta usmjerena je prema onim prethodnim izvedbama u kojima se svaki od R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 i R13 izabire između vodika i (C1-C4)alkila, kao što je metil.

U još jednoj izvedbi izuma, svaki od R5, R6, R7 i R8 izabire se iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkenila, (C1-C4)alkinila, (C6-C10)arila, (C1-C10)heteroarila, (C3-C8)cikloalkila i (C1-C10)heterociklila; te pri čemu se svaki od navedenih (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C1-C10)heteroarila, (C3-C8)cikloalkila i (C1-C10)heterociklila može prema izboru supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu koji može stvarati dodatnu vezu s 1-3 supstituenta koji se neovisno izabiru između halo, (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi, -CN, -OH i –NH2.

U još jednoj izvedbi izuma, jedan ili dva od R5, R6, R7 i R8 je/su skupina koja nije vodik.

U još jednoj izvedbi izuma, R9 se neovisno izabire između vodika, (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C1-C10)heteroarila, (C3-C8)cikloalkila i (C1-C10)heterociklila.

U još jednoj izvedbi izuma, R9 se neovisno izabire između vodika i (C1-C4)alkila, kao što je metil.

U još jednoj izvedbi izuma, Z je (C3-C8)cikloalkil ili (C1-C10)heterociklil, izabran iz skupine koja se sastoji od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, N-metil-3-azetidinila, piperazinila, piperidinila, 1,3-oksazolidin-4-on-5-ila, 1,3-oksazolidin-2,4-dion-5-ila, 4,5-dihidro-1,2-oksazolidin-3-on-4-ila, 1,3-tiazolidin-4-on-5-ila, 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ila, 1,3-imidazolidin-4-on-5-ila, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ila, 1,2-pirazolidin-3-on-4-ila, tetrahidro-1,3-oksazin-4-on-5-ila, tetrahidro-1,3-oksazin-2,4-dion-5-ila, morfolinila, morfolin-3-on-2-ila, morfolin-3,5-dion-2-ila, 2,3-dihidro-1,4-oksazin-3-on-2-ila, tetrahidro-1,3-tiazin-4-on-5-ila, tetrahidro-1,3-tiazin-2,4-dion-5-ila, tiomorfolinila, tiomorfolin-3-on-2-ila, tiomorfolin-3,5-dion-2-ila, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-on-2-ila, heksahidro-1,2-diazin-3-on-4-ila, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-ila, heksahidro-1,3-diazin-2,4-dion-5-ila, piperazin-2-on-3-ila, piperazin-2,6-dion-3-ila, tetrahidro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-ila, 5,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-ila, 1,3,4-oksadiazin-5-on-6-ila, 5,6-dihidro-1,2,4-oksadiazin-5-on-6-ila, tetrahidro-1,2,4-oksadiazin-5-on-6-ila, 1,2,4-triazin-5-on-6-ila, tetrahidro-1,2,4-oksadiazin-5-on-6-ila, 5,6-dihidro-1,2,4-oksadiazin-5-on-6-ila, 1,2,4-oksadiazin-3,5-dion-6-ila i 1,2,4-triazin-6-on-5-ila. U ovoj izvedbi, po mogućnosti se Z izabire iz skupine koja se sastoji od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, N-metil-3-azetidinila, piperazinila, piperidinila, N-metilpiperidinila, te morfolinila. U ovoj izvedbi, još je pogodnije da se Z izabere iz skupine koja se sastoji od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, tetrahidrofuranila i tetrahidropiranila. U ovoj izvedbi, najpogodnije je da se Z izabere iz skupine koja se sastoji od ciklopentila, cikloheksila, tetrahidrofuranila i tetrahidropiranila.

U još jednoj izvedbi izuma, Z je (C1-C10)heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od benzimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, 2H-1-benzopiranila, benzotiadiazina, benzotiazinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzoksazolila, kromanila, cinolinila, furazanila, furopiridinila, furila, imidazolila, indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, izoindolila, izokinolinila, izotiazolila, izoksazolila, naftiridinila, oksadiazolila, oksazolila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirolila, kinazolinila, kinolinila, kinoksalinila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, triazinila, te triazolila, još pogodnije od piridinila, pirazinila, piridazinila i pirazolila, pri čemu se navedeni (C1-C10)heteroaril prema izboru supstituira na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu koji može stvarati dodatnu vezu s jednim ili dva supstituenta neovisno izabrana između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi i (C3-C8)cikloalkiloksi.

U još jednoj izvedbi izuma, bilo X ili Z supstituira se na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze s jednim ili dva supstituenta koji se neovisno izabiru između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi i (C3-C8)cikloalkiloksi.

U još jednoj izvedbi izuma, i X i Z se supstituiraju na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze s jednim ili dva supstituenta koji se neovisno izabiru između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi i (C3-C8)cikloalkiloksi.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 0; R15 se izabire iz skupine koja se sastoji od halogena, -CN, te R18; pri čemu se navedeni R18 izabire iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C3-C8)cikloalkila, (C1-C10)heteroarila i (C1-C10)heterociklila; pri čemu se navedene (C6-C10)arilne, (C3-C8)cikloalkilne, (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu, koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze, s jednim do tri supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi, amino, (C1-C4)alkil-NH-, [(C1-C4)alkil]2-N- i (C3-C8)cikloalkiloksi; pri čemu se navedene (C3-C8)cikloalkilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu također prema izboru supstituirati s okso skupinom; pri čemu se navedene (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem dušikovom atomu u prstenu, koji može nositi dodatni supstituent, s jednim do dva supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila i (C1-C4)alkil-(C=O)-.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 0 do 4, a po mogućnosti 1 do 2; R15 se izabire iz skupine koja se sastoji od halogena, -CN, -NO2, OH, (C1-C4)alkenila, (C1-C4)alkinila, (C1-C4)perfluoroalkila, perfluoro(C1-C4)alkoksi, R18-, R18-O-, R18-(C1-C4)alkil-O-, R18-(C=O)-, R18-(C=O)-O-, R18-O-(C=O)-, R18-S-, R22-(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(SO2)-(NR21)-, R19-(C=O)-(NR21)-, R22-O-(C=O)-(NR21)-, (R19R20)N-, (R19R20)N-(SO2)-, (R19R20)N-(C=O)-; (R19R20)N-(C=O)-(NR21)-, te (R19R20)N-(C=O)-O-; svaki od R16 i R17 je neovisno vodik ili (C1-C4)alkil; R18 se izabire iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C3-C8)cikloalkila, (C1-C10)heteroarila i (C1-C10)heterociklila; pri čemu se navedene (C6-C10)arilne, (C3-C8)cikloalkilne, (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu, koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze, s jednim do tri supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi, amino, (C1-C4)alkil-NH-, [(C1-C4)alkil]2-N- i (C3-C8)cikloalkiloksi; pri čemu se navedene (C3-C8)cikloalkilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu također prema izboru supstituirati s okso skupinom; pri čemu se navedene (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem dušikovom atomu u prstenu, koji može nositi dodatni supstituent, s jednim do dva supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila i (C1-C4)alkil-(C=O)-.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1; R15 je (R19R20)N-; svaki od R16 ili R17 je neovisno vodik; a svaki od R19 i R20 je vodik, ili (C1-C10)heteroaril, poput 2-oksazolila, 2-pirazolila, ili 3-pirazolila.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1; R15 je (R19R20)N-(C=O)-(NR21)-; svaki od R16 ili R17 je neovisno vodik; svaki od R19 i R20 je (C1-C4)alkil, te su uzeti zajedno s dušikom na koji su vezani kako bi tvorili 3 do 8-eročlani prsten; te pri čemu se R23 izabire iz skupine koja se sastoji od vodika i (C1-C4)alkila.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1; R15 je R22-O-(C=O)-(NR21)-; svaki od R16 ili R17 je neovisno vodik; R21 se izabire iz skupine koja se sastoji od vodika i (C1-C4)alkila; te pri čemu se R22 izabire iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila i (C3-C8)cikloalkila, poput metila, etila, propila, butila ili ciklobutila.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1; R15 je R19-(C=O)-(NR21); svaki od R16 i R17 neovisno je vodik ili (C1-C4)alkil; R19 i R21 uzeti su zajedno s ugljikom ili dušikom na koji su povezani kako bi tvorili 3 do 8-eročlani heterociklički prsten.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1; R15 je (R19R20)N-(C=O)-(NR21); svaki od R16 i R17 neovisno je vodik ili (C1-C4)alkil; R19 i R21 uzeti su zajedno s dušikom na koji su povezani kako bi tvorili 3 do 8-eročlani heterociklički prsten.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1; R15 je R22-O-(C=O)-(NR21)-; svaki od R16 i R17 neovisno je vodik ili (C1-C4)alkil; R21 i R22 uzeti su zajedno s dušikom ili kisikom na koji su povezani kako bi tvorili 3 do 8-eročlani heterociklički prsten.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1 do 4, po mogućnosti 1; R15 se izabire iz skupine koja se sastoji od halogena, -CN i R18; svaki od R16 i R17 je neovisno vodik ili (C1-C4)alkil; navedeni R18 se izabire iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C3-C8)cikloalkila, (C1-C10)heteroarila i (C1-C10)heterociklila; pri čemu se navedene (C6-C10)arilne, (C3-C8)cikloalkilne, (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu, koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze, s jednim do tri supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi, amino, (C1-C4)alkil-NH-, [(C1-C4)alkil]2-N- i (C3-C8)cikloalkiloksi; pri čemu se navedene (C3-C8)cikloalkilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu također prema izboru supstituirati s okso skupinom; pri čemu se navedene (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem dušikovom atomu u prstenu, koji može nositi dodatni supstituent, s jednim do dva supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila i (C1-C4)alkil-(C=O)-.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1 do 4, po mogućnosti 1; R15 se izabire iz skupine koja se sastoji od R18; svaki od R16 i R17 je neovisno vodik ili (C1-C4)alkil; pri čemu se navedeni R18 izabire iz skupine koja se sastoji od vodika i (C1-C4)alkila.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1 do 4, po mogućnosti 1; R15 se izabire iz skupine koja se sastoji od (R19R20)N-, (R19R20)N-(C=O), (R19R20)N-(SO2); (R19R20)N-(C=O)-(NR21)- i (R19R20)N-(C=O)-O; svaki od R16 i R17 neovisno je vodik ili (C1-C4)alkil; R19 i R20 uzeti su zajedno s dušikom na koji su povezani kako bi tvorili 3 do 8-eročlani heterociklički prsten.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1 do 4, a po mogućnosti 1; R15 se izabire iz skupine koja se sastoji od R19-(C=O)-(NR21)-, (R19R20)N-(C=O)-(NR21), -NR19R20, (R19R20)N-(C=O)-(NR21)-; R22(S=O)-; R22(SO2)-(NR21)-; R22-O-(C=O)-(NR21) i (R19R20)N-(C=O)-O-; svaki od R16 i R17 je neovisno vodik ili (C1-C4)alkil; pri čemu se svaki od R19, R20 i R21 neovisno izabire iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C3-C8)cikloalkila, (C1-C10)heteroarila i (C1-C10)heterociklila; pri čemu se (C6-C10)arilne, (C3-C8)cikloalkilne, (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu, koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze, s 1-3 supstituenta koji se neovisno izabiru između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi, amino, (C1-C4)alkil-NH-, [(C1-C4)alkil]2-N- i (C3-C8)cikloalkiloksi; pri čemu se navedene (C3-C8)cikloalkilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu također prema izboru supstituirati s okso skupinom; pri čemu se navedene (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem dušikovom atomu u prstenu, koji može nositi dodatni supstituent, s jednim do dva supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila i (C1-C4)alkil-(C=O)-; te pri čemu se R22 izabire iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C3-C8)cikloalkila, (C1-C10)heteroarila i (C1-C10)heterociklila; pri čemu se (C6-C10)arilne, (C3-C8)cikloalkilne, (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu, koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze, s 1-3 supstituenta koji se neovisno izabiru između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi, amino, (C1-C4)alkil-NH-, [(C1-C4)alkil]2-N- i (C3-C8)cikloalkiloksi; pri čemu se navedene (C3-C8)cikloalkilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu također prema izboru supstituirati s okso skupinom; pri čemu se navedene (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem dušikovom atomu u prstenu, koji može nositi dodatni supstituent, s jednim do dva supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila i (C1-C4)alkil-(C=O)-.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1 do 4, po mogućnosti 1; R15 se izabire iz skupine koja se sastoji od R19-(C=O)-(NR21)-, R19-O-(C=O)-(NR21)- i (R19R20)N-(C=O)-(NR21); svaki od R16 i R17 neovisno je vodik ili (C1-C4)alkil; pri čemu su R19 i R21 uzeti zajedno s dušikom, ugljikom ili kisikom na koji su povezani kako bi tvorili 3 do 8-eročlani heterociklički prsten.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 0; a G je usmjeren na bilo koji položaj osim alfa položaja u odnosu na mjesto povezivanja Z prstena na Y.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 0; a G je usmjeren na položaj meta u odnosu na mjesto povezivanja Z prstena na Y.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1 do 4, po mogućnosti 1; a G je usmjeren na bilo koji položaj osim alfa položaja u odnosu na mjesto povezivanja Z prstena na Y.

U još jednoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1 do 4, po mogućnosti 1; a G je usmjeren na položaj meta u odnosu na mjesto povezivanja Z prstena na Y.

U još jednoj preferiranoj izvedbi izuma, jedan ili dva od R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12 i R13 je skupina koja nije vodik.

U još pogodnijoj izvedbi izuma, svaki od R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 i R13 je vodik.

U još jednoj preferiranoj izvedbi izuma, bilo X ili Z nije supstituiran nijednim izbornim supstituentom.

U još jednoj preferiranoj izvedbi izuma, i X i Z nisu supstituirani nijednim izbornim supstituentom.

U još jednoj preferiranoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 0; R15 se izabire iz skupine koja se sastoji od halogena, -CN i (C1-C10)heteroarila. Još je pogodnije da R15 bude bromo, fluoro, -CN ili oksadiazolil, po mogućnosti [1,3,4]oksadiazol-2-il.

U još jednoj preferiranoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 0 ili 1; R15 je R18; svaki od R16 i R17 je vodik; a R18 je neovisno vodik ili (C1-C4)alkil; po mogućnosti metil.

U još jednoj preferiranoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 0 ili 1; pri čemu je G usmjeren na položaj para u odnosu na mjesto povezivanja Z prstena na Y.

U još jednoj preferiranoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1; R15 je R19-(C=O)-(NR21)-; svaki od R16 i R17 je neovisno vodik; R19 je (C1-C4)alkil, još pogodnije metil, etil ili butil; ili (C3-C8)cikloalkil, još pogodnije ciklobutil; a R21 je vodik.

U još jednoj preferiranoj izvedbi izuma, G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1; R15 je (C1-C10)heteroaril, poput 2-pirazolila; te pri čemu je svaki od R16 i R17 neovisno vodik.

U još jednoj preferiranoj izvedbi izuma, heterociklički prsten ʺAʺ prikazan je formulom a) ili b):

[image]

pri čemu je X (C1-C10)heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od pirazinila, piridazinila, piridila i pirimidinila; još je pogodnije da X bude piridinil; a Y se izabire iz skupine koja se sastoji od veze, kisika, sumpora, -CH2-, >SO2, -OCH2- i -CH2O-; još je pogodnije da Y bude kisik, -OCH2- ili -CH2O-; najpogodnije je da Y bude kisik.

Ostali preferirani spojevi izuma uključuju spojeve prikazane formulom I, pri čemu je heterociklički prsten ʺAʺ prikazan formulom a) ili b), kao što je gore definirano; X je (C1-C10)heteroaril izabran iz skupine koja se sastoji od pirazinila, piridazinila, piridila i pirimidinila; još je pogodnije da X bude piridinil; najpogodnije je da piridinil zajedno s ʺAʺ prstenom i skupinom Y-Z-G ima formulu:

[image]

pri čemu je Y veza, kisik, sumpor, -CH2-, >SO2, -OCH2- ili -CH2O-; po mogućnosti Y je kisik, -OCH2- ili -CH2O-; još je pogodnije da Y bude kisik.

Ostali preferirani spojevi izuma uključuju spojeve prikazane formulom I, pri čemu je heterociklički prsten ʺAʺ prikazan formulom a) ili b), kao što je gore definirano; X je piridinil, pri čemu je najpogodnije da piridinil zajedno s ʺAʺ prstenom i skupinom Y-Z-G ima formulu aʺ) ili bʺ), kao što je gore definirano; Y je kisik; Z je (C6-C10)aril, po mogućnosti fenil; G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1; R15 je (C1-C10)heteroaril, poput 2-pirazolila; svaki od R16 i R17 neovisno je vodik ili (C1-C4)alkil, poput metila, a po mogućnosti vodik; te pri čemu je G usmjeren na položaj para u odnosu na mjesto povezivanja Z prstena na Y.

Najpogodniji spojevi izuma uključuju spojeve prikazane formulom I, pri čemu je heterociklički prsten ʺAʺ prikazan formulom a) ili b), kao što je gore definirano; X je piridinil, pri čemu je najpogodnije da piridinil zajedno s ʺAʺ prstenom i skupinom Y-Z-G ima formulu aʺ) ili bʺ), kao što je gore definirano; Y je kisik; Z je (C6-C10)aril, po mogućnosti fenil; G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 0; R15 se izabire iz skupine koja se sastoji od vodika, -CN, halogena, te oksadiazolila; te pri čemu je G usmjeren na položaj para u odnosu na mjesto povezivanja Z prstena na Y.

Ostali najpogodniji spojevi izuma uključuju spojeve prikazane formulom I, pri čemu je heterociklički prsten ʺAʺ prikazan formulom a) ili b), kao što je gore definirano; X je piridinil, pri čemu je najpogodnije da piridinil zajedno s ʺAʺ prstenom i skupinom Y-Z-G ima formulu aʺ) ili bʺ), kao što je gore definirano; Y je kisik; Z je (C6-C10)aril, po mogućnosti fenil; G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 1; R15 je R19-(C=O)-(NR21)-; svaki od R16 i R17 neovisno je vodik; R19 se izabire iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila i (C3-C8)cikloalkila, poput metila, etila, propila, butila, ili ciklobutila; R21 se izabire iz skupine koja se sastoji od vodika ili (C1-C4)alkila; te pri čemu je G usmjeren na položaj para u odnosu na mjesto povezivanja Z prstena na Y.

Ostali spojevi izuma izabiru se iz skupine koju čine:

1-[6-(4-[1,3,4]Oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

1-[6-(4-[1,3,4]Oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

1-[6-(4-[1,3,4]Oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-1,3,8,10-tetraaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

4-[6-(4-[1,3,4]Oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-1,1-diokso-1λ6-tia-2,4,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dekan-3,6,8,10-tetraon;

1-[6-(4-[1,3,4]Oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dekan-2,4,6,8,10-pentaon;

1-[6-(4-[1,3,4]0ksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-2,2-diokso-2λ6-tia-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-6,8,10-trion;

1-[6-(4-[1,3,4]Oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-2,2-diokso-2λ6-tia-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-7,9,11-trion;

1-[6-(4-[1,3,4]Oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-6,8,10-trion;

1-[6-(4-Ciklobutilmetoksimetil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

1-{6-[4-(2-Okso-pirolidin-1-ilmetil)-fenoksi]-piridin-3-il}-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

1-[6-(1H-Indazol-5-iloksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

1-[6-(4-Fluoro-fenoksi)-piridin-3-il]-3-metil-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

1-[6-(3-Fluoro-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

4-[5-(2,7,9,11-Tetraokso-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzonitril;

1-[6-(4-Etil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

N-{4-[5-(2,7,9,11-Tetraokso-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-acetamid;

4-[5-(2,7,9,11-Tetraokso-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzilamid azetidin-1-karboksilne kiseline;

1-[6-(4-Pirazol-1-ilmetil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

1-[6-(4-Fluoro-fenoksi)-piridin-3-il]-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

1-[6-(4-Fluoro-fenoksi)-piridin-3-il]-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

1-[6-(4-Etil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzonitril;

N-{4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-acetamid;

4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzilamid azetidin-1-karboksilne kiseline;

1-[6-(4-Pirazol-1-ilmetil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

1-[6-(4-Fluoro-fenoksi)-piridin-3-il]-1,3,8,10-tetraaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

1-[6-(4-Etil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,3,8,10-tetraaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

4-[5-(2,7,9,11-Tetraokso-1,3,8,10-tetraaza-spiro[5,5]undec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzonitril;

N-{4-[5-(2,7,9,11-Tetraokso-1,3,8,10-tetraaza-spiro[5,5]undec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-acetamid;

4-[5-(2,7,9,11-Tetraokso-1,3,8,10-tetraaza-spiro[5,5]undec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzilamid

azetidin-1-karboksilne kiseline;

1-[6-(4-Pirazol-1-ilmetil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,3,8,10-tetraaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

4-[6-(4-Fluoro-fenoksi)-piridin-3-il]-1,1-diokso-1λ6-tia-2,4,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dekan-3,6,8,10-tetraon;

4-[6-(4-Etil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,1-diokso-1λ6-tia-2,4,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dekan-3,6,8,10-tetraon;

4-[5-(1,1,3,6,8,10-Heksaokso-1λ6-tia-2,4,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dec-4-il)-piridin-2-iloksi]-benzonitril;

N-{4-[5-(1,1,3,6,8,10-Heksaokso-1λ6-tia-2,4,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dec-4-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-acetamid;

4-[5-(1,1,3,6,8,10-Heksaokso-1λ6-tia-2,4,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dec-4-il)-piridin-2-iloksi]-benzilamid azetidin-1-karboksilne kiseline;

1,1-Diokso-4-[6-(4-pirazol-1-ilmetil-fenoksi)-piridin-3-il]-1λ6-tia-2,4,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dekan-3,6,8,10-tetraon;

1-[6-(4-Fluoro-fenoksi)-piridin-3-il]-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dekan-2,4,6,8,10-pentaon;

4-[5-(2,4,6,8,10-Pentaokso-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzonitril;

N-{4-[5-(2,4,6,8,10-Pentaokso-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-acetamid;

4-[5-(2,4,6,8,10-Pentaokso-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzilamid

azetidin-1-karboksilne kiseline;

1-[6-(4-Pirazol-1-ilmetil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dekan-2,4,6,8,10-pentaon;

1-[6-(4-Etil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4,5]dekan-2,4,6,8,10-pentaon;

1-[6-(4-Fluoro-fenoksi)-piridin-3-il]-2,2-diokso-2λ6-tia-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-6,8,10-trion;

1-[6-(4-Etil-fenoksi)-piridin-3-il]-2,2-diokso-2λ6-tia-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-6,8,10-trion;

4-[5-(2,2,6,8,10-Pentaokso-2λ6-tia-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzonitril;

N-{4-[5-(2,2,6,8,10-Pentaokso-2λ6-tia-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-acetamid;

4-[5-(2,2,6,8,10-Pentaokso-2λ6-tia-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzilamid

azetidin-1-karboksilne kiseline;

2,2-Diokso-1-[6-(4-pirazol-1-ilmetil-fenoksi)-piridin-3-il]-2λ6-tia-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-6,8,10-trion;

1-[6-(4-Fluoro-fenoksi)-piridin-3-il]-2,2-diokso-2λ6-tia-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-7,9,11-trion;

1-[6-(4-Etil-fenoksi)-piridin-3-il]-2,2-diokso-2λ6-tia-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-7,9,11-trion;

4-[5-(2,2,7,9,11-Pentaokso-2λ6-tia-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzonitril;

N-{4-[5-(2,2,7,9,11-Pentaokso-2λ6-tia-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-acetamid;

4-[5-(2,2,7,9,11-Pentaokso-2λ6-tia-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzilamid azetidin-1-karboksilne kiseline;

2,2-Diokso-1-[6-(4-pirazol-1-ilmetil-fenoksi)-piridin-3-il]-2λ6-tia-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-7,9,11-trion;

1-[6-(4-Etil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-6,8,10-trion;

1-[6-(4-Fluoro-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-6,8,10-trion;

4-[5-(6,8,10-Triokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzonitril;

N-{4-[5-(6,8,10-Triokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-acetamid;

4-[5-(6,8,10-Triokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzilamid azetidin-1-karboksilne kiseline;

1-[6-(4-Pirazol-1-ilmetil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-6,8,10-trion;

1-[6-(3-Fluoro-4-[1,3,4]oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

1-[6-(2-Fluoro-4-[1,3,4]oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

1-[6-(3-Metil-4-[1,3,4]oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

1-[4-(4-[1,3,4]Oksadiazol-2-il-fenoksi)-fenil]-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

1-[6-(Piridin-4-iloksi)-piridin-3-il]-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

1-[5-(Piridin-4-iloksi)-piridin-2-il]-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

1-[4-(Piridin-4-iloksi)-fenil]-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon;

1-[4-(Piridin-4-iloksi)-fenil]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzilamid

azetidin-1-karboksilne kiseline; te

njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Specifični preferirani spojevi prikazani formulom I izabiru se iz skupine koju čine:

1-[6-(4-Fluoro-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzonitril;

1-[6-(4-[1,3,4]oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

1-[6-(4-Etil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

N-{4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-acetamid;

N-{4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-propionamid;

N-{4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-butiramid;

4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzilamid pentanske kiseline;

4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzilamid ciklobutankarboksilne kiseline;

1-[6-(4-Bromo-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

1-[6-(4-pirazol-1-ilmetil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon;

te njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Ovaj se izum također odnosi na farmaceutske pripravke za liječenje stanja izabranih iz skupine koja se sastoji od poremećaja vezivnog tkiva, upalnih poremećaja, imunoloških/alergijskih poremećaja, zaraznih bolesti, respiratornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, očnih bolesti, metaboličkih bolesti, poremećaja središnjeg živčanog sustava (CNS), bolesti jetre/bubrega, zdravstvenih poremećaja reprodukcije, probavnih poremećaja, kožnih poremećaja, te raka i ostalih bolesti za koje je svojstvena aktivnost metaloproteinaze, kod sisavaca, uključujući ljude, a koji sadrže onu količinu spoja prikazanog formulom I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je učinkovita u takvim tretmanima, te farmaceutski prihvatljivi nosač.

Ovaj se izum također odnosi na farmaceutski pripravak za inhibiranje metaloproteinaza matriksa ili drugih metaloproteinaza koje sudjeluju u razgradnji matriksa, kod sisavaca, uključujući ljude, a koji sadrži učinkovitu količinu spoja prikazanog formulom I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Ovaj se izum također odnosi na postupak liječenja stanja izabranih iz skupine koja se sastoji od poremećaja vezivnog tkiva, upalnih poremećaja, imunoloških/alergijskih poremećaja, zaraznih bolesti, respiratornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, očnih bolesti, metaboličkih bolesti, poremećaja središnjeg živčanog sustava (CNS), bolesti jetre/bubrega, zdravstvenih poremećaja reprodukcije, probavnih poremećaja, kožnih poremećaja, te raka i ostalih bolesti za koje je svojstvena aktivnost metaloproteinaze matriksa, kod sisavaca, uključujući ljude, a koji obuhvaća davanje navedenom sisavcu one količine spoja prikazanog formulom I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je učinkovita za liječenje takvog stanja.

Ovaj se izum također odnosi na postupak za inhibiranje metaloproteinaza matriksa ili drugih metaloproteinaza koje sudjeluju u razgradnji matriksa, kod sisavaca, uključujući ljude, a koji sadrži davanje učinkovite količine spoja prikazanog formulom I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli navedenom sisavcu.

Izumitelji ovog izuma također su otkrili da je moguće identificirati inhibitore prikazane formulom I koji posjeduju diferencijalnu metaloproteaznu aktivnost (po mogućnosti MMP-13 inhibicijsku aktivnost). Jedna skupina preferiranih inhibitora prikazanih formulom I, koju su izumitelji uspjeli identificirati, uključuje one koji selektivno daju prednost inhibiciji MMP-13 u odnosu na MMP-1. Spojevi izuma također posjeduju selektivnost za srodnu skupinu enzima koji su poznati kao reprolizini, poput TACE i agrekanaze. Još jedna skupina preferiranih inhibitora prikazanih formulom I, koju su izumitelji uspjeli identificirati, obuhvaća one čija selektivnost daje prednost inhibiciji MMP-13 u odnosu na MMP-1 i MMP-14. Još jedna skupina preferiranih inhibitora prikazanih formulom I, koju su izumitelji uspjeli identificirati, obuhvaća one čija selektivnost daje prednost inhibiciji MMP-13 u odnosu na MMP-1 i 12. Još jedna skupina preferiranih inhibitora prikazanih formulom I, koju su izumitelji uspjeli identificirati obuhvaća one čija selektivnost daje prednost inhibiciji MMP-13 u odnosu na MMP-1, 12 i 14. Još jedna skupina preferiranih inhibitora prikazanih formulom I, koju se izumitelji uspjeli identificirati obuhvaća one čija selektivnost daje prednost inhibiciji MMP-13 u odnosu na MMP-1, 2, 3, 7, 9 i 14. Najpogodniji spojevi izuma selektivno daju prednost inhibiciji MMP-13 u odnosu na MMP-1, 2, 3, 7, 9, 12 i 14, te reprolizine sisavaca.

Pojam ʺliječitiʺ, kako je ovdje primjenjen, odnosi se na vraćanje u početno stanje, ublažavanje, inhibiranje napretka, ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koje se takav pojam odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Pojam ʺliječenjeʺ, kako je ovdje primjenjen, odnosi se na čin liječenja, u skladu s definicijom pojma ʺliječitiʺ, koja je dana neposredno iznad.

ʺPoremećaji vezivnog tkivaʺ, kako je ovdje primjenjeno, odnose se na poremećaje poput degenerativnog gubitka hrskavice koji nastaje nakon traumatske ozljede zgloba, osteoartritisa, osteoporoze, Pagetove bolesti, popuštanja umjetnih zglobnih implantata, periodontalne bolesti i gingivitisa.

ʺRazaranje hrskavice zglobaʺ, kako je ovdje primjenjeno, odnosi se na poremećaje vezivnog tkiva koji za posljedicu imaju razaranje hrskavice zgloba, a napose na ozljede zglobova, reaktivni artritis, akutni pirofosfatni artritis (pseudogiht), psorijatički artritis, ili mladenački reumatoidni artritis, te još pogodnije osteoartritis.

ʺUpalni poremećajiʺ, kako je ovdje primjenjeno, odnose se na poremećaje poput reumatoidnog artritisa, ankiloznog spondilitisa, psorijatičkog artritisa, psorijaze, hondrokalcinoze, gihta, upalne bolesti crijeva, ulcerativnog kolitisa, Chronove bolesti i kaheksije.

ʺImunološki/alergijski poremećajiʺ, kako je ovdje primjenjeno, odnose se na poremećaje poput toksičnosti transplantiranog organa, alergijskih reakcija, alergijske kontaktne preosjetljivosti, autoimunih poremećaja poput onih poremećaja koji su povezani s granulomatoznom upalom/preobrazbom tkiva (poput astme), imunosupresijom i sarkoidom.

ʺZarazne bolestiʺ, uključujući one koje su posredovane virusnim, bakterijskim, gljivičnim ili mikobakterijskim infekcijama, kako je ovdje primjenjeno, odnose se na poremećaje poput septičkog artritisa, AIDS-a, vrućice; prionskih bolesti, miastenije gravis, malarije, sepse, hemodinamičkog šoka i septičkog šoka.

ʺRespiratorne bolestiʺ, kako je ovdje primjenjeno, odnose se na poremećaje poput kronične opstruktivne plućne bolesti (uključujući emfizem), sindroma akutne respiratorne slabosti, astme, ozljeda alveola uslijed povišenog pritiska kisika, te idiopatske plućne fibroze i drugih fibroznih plućnih bolesti.

ʺKardiovaskularne bolestiʺ, kako je ovdje primjenjeno, odnose se na poremećaje poput ateroskleroze, uključujući pucanje aterosklerotske naslage; aneurizme aorte uključujući aneurizmu abdominalne aorte, te aneurizmu aorte u mozgu; zatajenja srca uslijed kongestije; infarkta miokarda i cerebralnog infarkta; moždanog udara; cerebralne ishemije; zgrušavanja i odgovora akutne faze; proširenja lijeve klijetke; reperfuzijske ozljede koja nastaje nakon ishemije; angiofibroma; hemangioma; te restenoze.

ʺOčne bolestiʺ, kako je ovdje primjenjeno, odnose se na poremećaje poput neuobičajene angiogeneze, očne angiogeneze, očnih upala, keratokonusa, Sjorgenovog sindroma, kratkovidnosti, očnih tumora, odbacivanja transplantirane rožnice, ozljede rožnice, neovaskularnog glaukoma, ulceracija rožnice, ožiljaka na rožnici, pjegave degeneracije (uključujući ʺPjegavu degeneraciju vezanu uz dobʺ (ARMD) uključujući i vlažne i suhe oblike), proliferativne vitreoretinopatije i retinopatije kod prerane zrelosti.

ʺMetaboličke bolestiʺ, kako je ovdje primjenjeno, odnose se na poremećaje poput dijabetesa (uključujući diabetes mellitus koji nije ovisan o inzulinu, dijabetičku retinopatiju, otpornost na inzulin, dijabetičku ulceraciju).

Poremećaji ʺsredišnjeg živčanog sustavaʺ (CNS), kako je ovdje primjenjeno, odnose se na poremećaje poput ozljeda glave, ozljeda leđne moždine, upalnih bolesti središnjeg živčanog sustava, neurodegenerativnih poremećaja (akutnih i kroničnih), Alzheimerove bolesti, demijelinizacijske bolesti živčanog sustava, Huntingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, periferne neuropatije, boli, cerebralne amiloidne angiopatije, nootropskog ili spoznajnog poboljšanja, amiotropne lateralne skleroze, migrene, depresije i anoreksije.

ʺBolesti jetre/bubregaʺ, kako je ovdje primjenjeno, odnose se na poremećaje poput nefrotskog sindroma poput glomerulonefritisa i glomerularne bolesti bubrega, proteinurije, ciroze jetre i intersticijskog nefritisa.

ʺZdravstveni poremećaji reprodukcijeʺ, kako je ovdje primjenjeno, odnose se na poremećaje poput endometrioze, kontracepcije (muške/ženske), dismenoreje, disfunkcionalnog krvarenja iz maternice, preuranjenog pucanja fetalnih ovojnica i pobačaja.

ʺProbavni poremećajiʺ, kako je ovdje primjenjeno, odnose se na poremećaje poput premoštavanja debelog crijeva, i čireva na želucu.

ʺKožni poremećajiʺ, kako je ovdje primjenjeno, odnose se na poremećaje poput starenja kože, rana uslijed pritiska, psorijaze, ekcema, dermatitisa, oštećenja uslijed zračenja, ulceracija tkiva, ulkusa uslijed dekubitusa, bulozne epidermolize, nenormalnog zacjeljivanja rana (lokalni i oralni pripravci), opeklina, te skleritisa.

ʺRakʺ, kako je ovdje primjenjen, odnosi se na poremećaje poput čvrstih tumora, uključujući rak kolona, rak dojke, rak pluća i rak prostate, prodiranja tumora, rasta tumora, tumorskih metastaza, raka usne šupljine i ždrijela (usne, jezik, usta, ždrijelo), jednjaka, želuca, tankog crijeva, debelog crijeva, rektuma, jetre i žučnih vodova, gušterače, grkljana, pluća, kosti, vezivnog tkiva, kože, grlića maternice, endometrijskog tijela, jajnika, testisa, mjehura, bubrega, te drugih mokraćnih tkiva, oka, mozga, te središnjeg živčanog sustava, štitnjače i drugih endokrinih žlijezda, Hodgkinove bolesti, non-Hodgkinovih limfoma, multiplog mijeloma, te hematopoetskih malignih stanja uključujući leukemije i limfome, uključujući limfocitne, granulocitne i monocitne.

Predmet izuma također uključuje izotopima označene spojeve, koji su jednaki kao oni koji su nabrojani u Formuli I, osim činjenice da su jedan ili više atoma zamjenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji obično nalazimo u prirodi. Primjeri izotopa koji se mogu ugraditi u spojeve izuma uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, odnosno 36Cl. Spojevi iz ovoga izuma, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova koji sadrže ranije spomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma ulaze u opseg ovog izuma. Izvjesni izotopima označeni spojevi ovoga izuma, na primjer oni u koje su ugrađeni radioaktivni izotopi poput 3H i 14C, korisni su u analizama tkivne raspodjele lijekova i/ili supstrata. Tricirani, odnosno, 3H, te ugljik-14, odnosno 14C izotopi posebno se preferiraju radi jednostavnosti njihove priprave i mogućnosti detektiranja. Nadalje, supstitucija s težim izotopima poput deuterija, odnosno 2H, može osigurati određene terapijske prednosti koje nastaju kao posljedica veće metaboličke stabilnosti, na primjer povećanog in vivo polu-života ili potrebe za smanjenim dozama, te se stoga mogu preferirati u nekim okolnostima. Izotopima označeni spojevi prikazani Formulom I iz ovoga izuma, te njihovi predlijekovi mogu se općenito pripraviti izvođenjem postupaka koji su otkriveni dolje u Shemama i/ili Primjerima i Pripravama, uvođenjem lako dostupnog izotopno označenog reagensa umjesto reagensa koji nije izotopno označen.

Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske pripravke koji sadrže predlijekove spojeva prikazanih formulom I. Ovaj izum također obuhvaća postupke za liječenje ili sprječavanje poremećaja koji se mogu liječiti ili spriječiti inhibicijom metaloproteinaza matriksa ili inhibicijom reprolizina sisavaca, a koji obuhvaćaju davanje predlijekova spojeva prikazanih formulom I. Spojevi prikazani formulom I koji imaju slobodne amino, amido, hidroksi, sulfonamidne ili karboksilne skupine mogu se prevesti u predlijekove. Predlijekovi uključuju spojeve u kojima su aminokiselinski ostaci, ili polipeptidni lanci dvaju ili više (na primjer, dva, tri ili četiri) aminokiselinskih ostataka kovalentno spojeni putem peptidnih veza na slobodne amido, amino, hidroksi ili karboksilne kiselinske skupine spojeva prikazanih formulom I. Aminokiselinski ostaci uključuju 20 aminokiselina koje se prirodno pojavljuju, a koje se uobičajeno označavaju sa simbolima od tri slova, te također uključuju, 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminomaslačnu kiselinu, citrulin, homocistein, homoserin, ornitin, te metionin sulfon. Predlijekovi također obuhvaćaju spojeve u kojima su karbonati, karbamati, amidi i alkilni esteri kovalentno povezani s gornjim supstituentima formule I putem karbonilnog ugljikovog postraničnog lanca predlijeka. Predlijekovi također uključuju dimere spojeva prikazanih formulom I.

Osoba uobičajene stručnosti uvidjet će da su spojevi izuma korisni za liječenje raznih vrsta bolesti. Osoba uobičajene stručnosti također će uvidjeti da se pri uporabi spojeva izuma u liječenju specifične bolesti, spojevi izuma mogu kombinirati s različitim postojećim terapijskim sredstvima koja se rabe kod te bolesti.

Za liječenje reumatoidnog artritisa, spojevi izuma mogu se kombinirati sa sredstvima poput TNF-α inhibitora poput anti-TNF monoklonalnih antitijela (kao što su infliksimab, D2E7 i CDP-870), te imunoglobulinskih molekula za TNF receptore (kao što je etanercept), ICE inhibitora, MEKK1 inhibitora, COX-2 inhibitora kao što je celecoksib, rofecoksib, valdecoksib, te etoricoksib; niskih doza metotreksata, lefunimida, steroida, glukozamina, hondrozamina/sulfata, gabapentina, A-agonista, inhibitora stvaranja i oslobađanja IL-1, antagonista IL-1 receptora kao što je Kineret®, CCR-1 antagonista, hidroksiklorokina, d-penicilamina, auranofina ili parenteralnog ili oralnog zlata.

Spojevi izuma također se mogu rabiti u kombinaciji s postojećim terapijskim sredstvima u liječenju osteoartritisa. Prikladna sredstva za uporabu u kombinaciji uključuju standardna nesteroidna protuupalna sredstva (nadalje NSAID) kao što je piroksikam, diklofenak, propionske kiseline poput naproksena, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen i ibuprofen, fenamate poput mefenaminske kiseline, indometacin, sulindak, apazon, pirazolone poput fenilbutazona, salicilate poput aspirina, COX-2 inhibitore kao što su celecoksib, valdecoksib, paracoksib, etoricoksib, te rofecoksib, analgetike, steroide, glukozamine, hondrozamine/sulfate, gabapentin, A-agoniste, inhibitore stvaranja i otpuštanja IL-1, CCR-1 antagoniste, LTD-4, LTB-4, te 5-LO inhibitore, inhibitore p38 kinaze, te intraartikularne terapije poput kortikosteroida i hijaluronskih kiselina kao što su hialgan i sinvisk.

Spojevi ovoga izuma mogu se također rabiti u kombinaciji sa sredstvima protiv raka poput endostatina i angiostatina ili citotoksičnim lijekovima poput adriamicina, daunomicina, cisplatina, etopozida, paklitaksela, doketaksela, te alkaloidima poput vinkristina i antimetabolitima poput metotreksata.

Spojevi ovoga izuma mogu se također rabiti u kombinaciji s kardiovaskularnim sredstvima poput blokatora kalcijevih kanala (kao što su amlodipin i nifedipin), sredstava za sniženje lipida poput statina (kao što su lovastatin, atorvastatin, pravastatin, te simvastatin), adrenergika poput doksazosina i terazosina; fibrata, beta-blokatora, Ace inhibitora (kao što su kaptopril, lizinopril, fosinopril, enalapril, te kinapril), antagonista receptora za angiotenzin-2 poput lozartana i irbezartana; nitrata, CCB-a, diuretika kao što je digitalis, te inhibitora agregacije trombocita. Spojevi ovoga izuma mogu se također rabiti u kombinaciji sa sredstvima za sprječavanje pucanja naslaga, kao što su statini, zitromaks, NSAID-i uključujući aspirin, heparin, urarfarin, abciksimab, TPA, te trombocitni inhibitori. Spojevi ovoga izuma mogu se također rabiti u kombinaciji sa sredstvima za liječenje moždanog udara kao što su NIF, NHEI, te CCRIR antagonisti.

Spojevi ovoga izuma mogu se također rabiti u kombinaciji sa sredstvima za CNS poput antidepresiva (kao što je sertralin), lijekova za liječenje Parkinsonove bolesti (kao što su deprenil, karbadopa, L-dopa, agonisti dopaminskih receptora poput ropinirola, pergolida, te pramipeksola; MAOB inhibitori poput selegilina i razagilina, inhibitori katekol-O-metiltransferaze poput tolkapona, A-2 inhibitori, inhibitori ponovnog unosa dopamina, NMDA antagonisti, antagonisti nikotina, NK-1 inhibitori, agonisti dopamina, te inhibitori sintaze neuronskog dušičnog oksida), te lijekova za liječenje Alzheimerove bolesti kao što su donepezil, takrin, COX-2 inhibitori, propentofilin ili metrifonat.

Spojevi ovoga izuma mogu se također rabiti u kombinaciji sa sredstvima za liječenje osteoporoze poput roloksifena, droloksifena, lazofoksifena ili fozomaksa, te imunosupresivnim sredstvima poput FK-506 i rapamicina.

Spojevi ovoga izuma mogu se također rabiti u kombinaciji sa sredstvima za liječenje respiratornih bolesti poput PDE-IV inhibitora, kortikosteroidnih pripravaka poput flutikazona, triamcinolona, budezonida, te beklometazona, antikolinergika poput ipratropija, simpatomimetika poput salmeterola, albuterola i ksopeneksa, sredstava za dekongestiju poput feksofenadina, loratadina i cetirizina; antagonista leukotriena poput zafirlukasta i motelukasta; te stabilizatora mastocita poput zileutona.

Spojevi ovoga izuma mogu se također rabiti u kombinaciji sa sredstvima za liječenje kožnih poremećaja poput tretinoina, izotretinoina, steroida poput kortizona i mometazona, antibiotika poput tetraciklina, antifungika poput klotrimazola, mikonazola i flukonazola, te PDE-IV inhibitora.

Spojevi ovoga izuma mogu se također rabiti u kombinaciji sa sredstvima za liječenje dijabetesa poput inzulina, uključujući humani ili humanizirani inzulin, te inhalacijski inzulin, inhibitora aldoza reduktaze, inhibitora sorbitol dehidrogenaze, antidijabetičkih sredstava poput bigvanida kao što je metformin; glitazona, inhibitora glikozidaze poput akarboze, sulfonilurea poput glimepirida i glipizida; te tiazolidindiona poput pioglitazona, roziglitazona, te trogliazona. Preferirane kombinacije su korisne za liječenje nuspojava dijabetesa poput retinopatije, nefropatije, te neuropatije, a po mogućnosti retinopatije.

Iscrpan opis izuma

Sljedeće reakcijske Sheme slikovito prikazuju pripravu spojeva ovoga izuma. Ako nije drugačije naznačeno, svaki od X, Y, Z, G, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 i R22 u reakcijskim Shemama, kao i raspravi koja slijedi odgovara gornjim definicijama.

[image]

Shema 1 odnosi se na pripravu spojeva prikazanih formulom I. Uzimajući u obzir Shemu 1, spojevi prikazani formulom I, pri čemu je heterociklički prsten ʺAʺ prikazan formulama a-n (odnosno, spoj prikazan formulama Ia-In):

[image]

mogu se pripraviti reakcijom spoja prikazanog formulama IIIa-IIIn:

[image]

pri čemu su L1 i L2 odlazeće skupine poput alkoksi, po mogućnosti metoksi, etoksi ili benziloksi, još pogodnije metoksi ili etoksi, s ureom koja je prikazana formulom II (odnosno, H2N-(CO)-NH2) u prisutnosti prikladne baze u polarnom otapalu. Prikladne baze uključuju alkoksidne baze, poput natrijevog metoksida, natrijevog etoksida, ili kalijevog terc-butoksida, po mogućnosti natrijevog etoksida. Prikladna otapala uključuju tetrahidrofuran, dimetilformamid, ili alkohole (poput etanola), po mogućnosti tetrahidrofuran ili dimetilformamid. Ranije navedena reakcija provodi se kod temperature od oko 20°C do oko 90°C, po mogućnosti oko 50°C do oko 80°C, u vremenskom razdoblju od oko 5 minuta do oko 8 sati.

Spoj prikazan formulama IIIa-IIIl može se pripraviti reakcijom spoja koji je prikazan formulama IVa-IVl:

[image]

pri čemu su L1 i L2 odlazeće skupine poput alkoksi, po mogućnosti metoksi, etoksi ili benziloksi, još pogodnije metoksi ili etoksi, te gdje je L3 prikladna odlazeća skupina poput halo, para-tolilsulfoniloksi (OTs), ili metilsulfoniloksi (OMs), po mogućnosti halo, poput bromo ili jodo, s prikladnom bazom u polarnom otapalu. Prikladne baze uključuju tercijarne amine, poput trietilamina. Ostale prikladne baze uključuju izrazito bazičnu makroretikularnu smolu ili smolu gel vrste, poput Amberlyst 400® smole (hidroksidni oblik). Prikladna otapala uključuju alkoholna otapala, po mogućnosti etanol. Ranije navedena reakcija može se provesti kod temperature od oko -10°C do oko 50°C, po mogućnosti oko 20°C, tijekom razdoblja od oko 6 do oko 36 sati.

Spoj prikazan formulama IIIm-IIIn može se pripraviti reakcijom spoja koji je prikazan formulama IVm-IVn:

[image]

gdje je L3 prikladna odlazeća skupina, s prikladnom bazom u polarnom otapalu, u skladu s postupcima koji su analogni pripravi spojeva prikazanih formulama IIIa-IIIl, u prethodnom odlomku. Prikladne odlazeće skupine prikazane formulom L3 uključuju halo, para-tolilsulfoniloksi (OTs), ili metilsulfoniloksi (OMs). Po mogućnosti L3 je halo, poput kloro. Ranije navedena reakcija može se provesti kod temperature od oko 0°C do oko 50°C, po mogućnosti oko 20°C, tijekom razdoblja od oko 1 sata do oko 4 sata. Prikladna otapala uključuju tetrahidrofuran, dimetilformamid i alkohol.

Spoj prikazan formulama IVa-IVi može se pripraviti reakcijom spoja prikazanog formulom VI sa spojem opće formule:

L3-(A')-L4 (V)

(odnosno, spojem prikazanim formulama Va-Vi):

[image]

gdje je svaki od L3 i L4 prikladna odlazeća skupina poput halo, para-tolilsulfoniloksi (OTs), ili metilsulfoniloksi (OMs). Po mogućnosti L3 je halo, poput bromo, kloro ili jodo. Po mogućnosti L4 je kloro ili fluoro. Prema izboru, gore spomenuta reakcija može se provesti u prisutnosti baze tercijarnog amina, poput N,N-dimetilanilina ili piridina, u prisutnosti prikladnog otapala, poput ugljikovodičnog otapala (benzen ili toluen), tetrahidrofurana ili metilen klorida. Ranije navedena reakcija provodi se kod temperature od oko 20°C do oko 90°C, po mogućnosti oko 50°C do oko 80°C, tijekom vremenskog razdoblja od oko 30 minuta do oko 6 sati.

Po mogućnosti, gore spomenuta reakcija se provodi u aromatskom ugljikovodičnom otapalu, poput benzena ili toluena, bez prisutnosti gore spomenute baze.

Spoj prikazan formulama IVj-IVl može se pripraviti reakcijom spoja prikazanog formulom VI sa spojem koji je prikazan formulom:

L3-(A')-L4 (V)

(odnosno, spojem prikazanim formulama Vj-Vl):

[image]

gdje je svaki od L3 i L4 prikladna odlazeća skupina poput halo, para-tolilsulfoniloksi (OTs), ili metilsulfoniloksi (OMs), u skladu s postupcima koji su analogni opisanima u pripravi spojeva prikazanih formulama IVa-IVi u prethodnom odlomku. Po mogućnosti L3 je kloro, bromo ili jodo. Po mogućnosti L4 je kloro, bromo ili jodo. Ranije navedena reakcija može se provesti kod temperature od oko 0°C do oko 50°C, po mogućnosti oko 20°C, tijekom vremenskog razdoblja od oko 30 minuta do oko 12 sati.

Spojevi prikazani formulama IVm-IVn može se pripraviti reakcijom spoja prikazanog formulom VI sa spojem koji je prikazan formulom:

L3-(A')-L4 (V)

(odnosno, spojem prikazanim formulama Vm-Vn):

[image]

gdje je svaki od L3 i L4 prikladna odlazeća skupina poput halo, para-tolilsulfoniloksi (OTs), ili metilsulfoniloksi (OMs), u skladu s postupcima koji su analogni opisanima u pripravi spojeva prikazanih formulama IVa-IVi u prethodnom odlomku. Po mogućnosti L3 je halo, poput kloro. Po mogućnosti L4 je halo, poput kloro. Ranije navedena reakcija može se provesti kod temperature od oko 0°C do oko 80°C, po mogućnosti oko 0°C do oko 40°C, tijekom vremenskog razdoblja od oko 30 minuta do oko 8 sati.

Druga je mogućnost da se spojevi prikazani formulama IVd, IVe, odnosno IVf priprave reakcijom spoja koji je prikazan formulom VI sa spojem prikazanim formulom

(A')-L3 (V)

(odnosno, spojem prikazanim formulama Vd', Ve', odnosno Vf'):

[image]

gdje je L3 po mogućnosti halo, najpogodnije kloro, bromo ili jodo. Prema izboru, gore spomenuta reakcija može se provesti u prisutnosti baze tercijarnog amina u prikladnom otapalu. Prikladne baze uključuju N,N-dimetilanilin ili piridin. Prikladna otapala uključuju ugljikovodična otapala (benzen ili toluen), tetrahidrofuran ili metilen klorid, po mogućnosti aromatsko ugljikovodično otapalo, poput benzena ili toluena. Ranije navedena reakcija provodi se kod temperature od oko 20°C do oko 90°C, po mogućnosti oko 50°C do oko 80°C, tijekom vremenskog razdoblja od oko 30 minuta do oko 6 sati. Po mogućnosti, gore spomenuta reakcija provodi se bez prisustva bilo koje ranije spomenute baze.

Druga je mogućnost da se spojevi prikazani formulama IVm, odnosno IVn priprave reakcijom spoja koji je prikazan formulom VI sa spojem prikazanim formulom

(A')-L3 (V)

(odnosno, spojem prikazanim formulama Vm', odnosno Vn'):

[image]

gdje je L3 po mogućnosti halo, najpogodnije kloro. Gore spomenuta reakcija može se provesti prema izboru u prisutnosti baze tercijarnog amina u prikladnom otapalu. Prikladne baze uključuju N,N-dimetilanilin ili piridin. Prikladna otapala uključuju ugljikovodična otapala (benzen ili toluen), tetrahidrofuran ili metilen klorid, po mogućnosti aromatsko ugljikovodično otapalo, poput benzena ili toluena. Ranije navedena reakcija može se provesti kod temperature od oko -10°C do oko 50°C, po mogućnosti oko 0°C do oko 30°C, tijekom vremenskog razdoblja od oko 30 minuta do oko 12 sati. Po mogućnosti, gore spomenuta reakcija provodi se bez prisustva bilo koje ranije spomenute baze.

Spoj prikazan formulom VI može se pripraviti reakcijom spoja koji je prikazan formulom H2N-X-Y-Z-G sa spojem prikazanim formulom VII:

[image]

pri čemu su L1 i L2 odlazeće skupine poput metoksi, etoksi ili benziloksi; po mogućnosti etoksi; a L5 je odlazeća skupina poput halo, para-tolilsulfoniloksi (OTs), ili metilsulfoniloksi (OMs); po mogućnosti halo; najpogodnije kloro ili bromo. Ranije spomenuta reakcija može se izvoditi čisto ili u prisutnosti prikladnog otapala, po mogućnosti čisto, u prisutnosti prikladne baze. Prikladna otapala uključuju tetrahidrofuran ili dimetilformamid. Prikladne baze uključuju slabu bazu tercijarni amin, po mogućnosti baze tercijarnog anilina, najpogodnije N,N-dimetilanilin. Po mogućnosti, ranije navedena reakcija se provodi kod temperature od oko 23°C do oko 100°C, po mogućnosti oko 50°C do oko 90°C, tijekom vremenskog razdoblja od oko 30 minuta do oko 24 sata.

U gore spomenutim reakcijama, svaki od spojeva prikazanih formulama IVj-IVl može se izolirati, ali se preferira prijelaz na sljedeći korak bez izolacije. Stoga se u Shemi 1 preferira priprava spoja prikazanog formulama IIIj-IIIl u jednoj posudi iz spoja koji je prikazan formulom VI.

Ako spojevi prikazani formulama IVj-IVl nisu izolirani, prikladno otapalo za pripravu u jednoj posudi bit će dimetilformamid, tetrahidrofuran, ili alkoholi, a po mogućnosti alkoholi, poput etanola. Po mogućnosti, priprava u jednoj posudi provodi se u prisutnosti alkoksidne baze, po mogućnosti natrijevog metoksida ili natrijevog etoksida. Ranije spomenuta priprava u jednoj posudi provodi se kod temperature od oko 40°C do oko 90°C, po mogućnosti oko 60°C do oko 80°C, tijekom vremenskog razdoblja od oko 15 minuta do oko 12 sati.

Spojevi prikazani formulom H2N-X-Y-Z-G komercijalno su dostupni ili se mogu načiniti pomoću postupaka koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima. Druga je mogućnost da se spojevi prikazani formulom H2N-X-Y-Z-G priprave kao što je opisano u Shemi 3.

Spoj prikazan formulom VII može se načiniti pomoću postupaka koji su dobro poznati u struci poput onih opisanih u PCT Patentnom Izdanju WO 98/58925 ili spomenutih u The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer i L.A. Mitscher, Volumen 1, strane 167 do 277, te ondje obuhvaćenim referencama. Svako od gore spomenutih izdanja i prijava ovime je spominjanjem obuhvaćeno u cijelosti.

Spojevi prikazani formulom II komercijalno su dostupni ili se mogu načiniti pomoću postupaka koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima.

Shema 2 odnosi se na pripravu spoja koji je prikazan formulom I, pri čemu je heterociklički prsten ʺAʺ prikazan formulom o, odnosno, spoja prikazanog formulom Io. Uzimajući u obzir Shemu 2, spoj prikazan formulom Io:

[image]

može se pripraviti reakcijom spoja prikazanog formulom IIIo, pri čemu su L1 i L2 odlazeće skupine, s ureom koja je prikazana formulom II (odnosno, H2N-(CO)-NH2) u prisutnosti prikladne baze u polarnom otapalu. Prikladne odlazeće skupine uključuju metoksi, etoksi, ili benziloksi, po mogućnosti etoksi. Prikladne baze uključuju alkoksidne baze, poput natrijevog metoksida, natrijevog etoksida, ili kalijevog terc-butoksida, po mogućnosti natrijevog etoksida. Prikladna otapala uključuju tetrahidrofuran, dimetilformamid, ili alkohole (poput etanola), po mogućnosti tetrahidrofuran ili dimetilformamid. Ranije navedena reakcija provodi se kod temperature od oko 20°C do oko 90°C, po mogućnosti oko 50°C do oko 80°C, u vremenskom razdoblju od oko 5 minuta do oko 8 sati.

Spoj prikazan formulom IIIo može se pripraviti reakcijom spoja prikazanog formulom IVo, pri čemu je L3 odlazeća skupina, s prikladnom bazom u polarnom otapalu. Prikladne odlazeće skupine uključuju alkoksi (poput metoksi, etoksi, ili benziloksi) ili halo; po mogućnosti metoksi ili etoksi. Prikladne baze uključuju alkoksidne baze, po mogućnosti natrijev metoksid ili natrijev etoksid. Prikladna otapala uključuju alkohole, po mogućnosti etanol. Ranije navedena reakcija može se provesti kod temperature od oko 0°C do oko 90°C, po mogućnosti od oko 60°C do oko 90°C, tijekom razdoblja od oko 1 sat do oko 36 sati.

Spoj prikazan formulom IVo može se pripraviti reakcijom spoja prikazanog formulom VI sa spojem koji je prikazan formulom Vo:

[image]

gdje je L6 prikladna odlazeća skupina, u prikladnom otapalu. Prikladne L6 uključuju alkoksi ili halo, poput kloro; po mogućnosti alkoksi; još pogodnije metoksi ili etoksi. Prema izboru, gore spomenuta reakcija može se provesti u prisutnosti prikladne baze tercijarnog amina, poput trietilamina, N,N-dimetilanilina ili piridina. Prikladna otapala uključuju ugljikovodična otapala (benzen ili toluen), tetrahidrofuran ili metilen klorid, po mogućnosti tetrahidrofuran. Po mogućnosti, ranije navedena reakcija provodi se u tetrahidrofuranu ili dimetilformamidu, u prisutnosti ranije spomenute prikladne baze tercijarnog amina. Ranije spomenuta reakcija može se provesti kod temperature od oko 20°C do oko 90°C, po mogućnosti oko 50°C do oko 80°C, tijekom vremenskog razdoblja od oko 30 minuta do oko 6 sati.

U gore spomenutim reakcijama, spoj prikazan formulom IVo može se izolirati, ali se preferira prijelaz na sljedeći korak bez izolacije. Stoga se u Shemi 1 spoj prikazan formulom IIIo po mogućnosti pripravlja u jednoj posudi iz spoja koji je prikazan formulom VI.

Ako se spojevi prikazani formulom IVo ne izoliraju, prikladno otapalo za pripravu u jednoj posudi bit će dimetilformamid, tetrahidrofuran ili alkoholi, a po mogućnosti alkohol, poput etanola. Ranije spomenuta priprava u jednoj posudi prikladno se provodi kod temperature od oko 0°C do oko 70°C, po mogućnosti oko 23°C do oko 60°C, tijekom vremenskog razdoblja od oko 30 minuta do oko 24 sata.

Spoj prikazan formulom VI može se pripraviti reakcijom spoja koji je prikazan formulom H2N-X-Y-Z-G sa spojem prikazanim formulom VII kao što je opisano u Shemi 1.

Shema 3 odnosi se na pripravu spojeva prikazanih formulom H2N-X-Y-Z-G, koji su intermedijeri korisni u pripravi spojeva prikazanih formulom I u Shemama 1 i 2. Uzimajući u obzir Shemu 3, spojevi prikazani formulom H2N-X-Y-Z-G mogu se pripraviti reakcijom spoja prikazanog formulom VIII s reduktivnim sredstvom, poput kositar II klorida, u prisutnosti prikladne kiseline, poput klorovodične kiseline, u polarnom protičnom otapalu. Prikladna otapala uključuju alkoholno otapalo, vodu, ili njihove smjese, a po mogućnosti smjesu etanola i vode. Ranije spomenuta reakcija može se provesti kod temperature od oko 40°C do oko 100°C tijekom razdoblja od oko 1 do oko 12 sati.

Druga je mogućnost da se spojevi prikazani formulom H2N-X-Y-Z-G priprave reakcijom spoja koji je prikazan formulom VIII s plinovitim vodikom, uz tlak između atmosferskog tlaka i 344,6 kPa, u prisutnosti katalizatora i polarnog otapala. Prikladni katalizatori uključuju paladijev ili platinski katalizator, po mogućnosti Adamsov katalizator (odnosno, oksid platine), ili paladij adsorbiran na drveni ugljen. Prikladna otapala uključuju alkoholno otapalo, po mogućnosti metanol. Ranije spomenuta reakcija može se provesti kod temperature od oko 20°C do oko 50°C, po mogućnosti oko 23°C, tijekom razdoblja od oko 30 minuta do oko 6 sati.

Spoj prikazan formulom VIII, gdje je Y kisik, sumpor, -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2[N(R14)]- ili –SO2[N(R14)]-, može se pripraviti reakcijom spoja prikazanog formulom X, gdje je skupina L7 fluoro ili kloro, sa spojem koji je prikazan formulom:

G-Z-Y-H (IX)

pri čemu je Y kisik, sumpor, -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2[N(R14)]- ili -SO2[N(R14)]-, u prisutnosti baze u polarnom aprotičnom otapalu. Prikladne baze uključuju hidridnu bazu alkalijskog metala; po mogućnosti natrijev hidrid. Prikladna otapala uključuju dimetilformamid, tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan; po mogućnosti dimetilformamid. Ranije spomenuta reakcija može se provesti kod temperature od oko 40°C do oko 140°C, po mogućnosti oko 80°C do oko 120°C, tijekom oko 1 sata do oko 24 sata.

Druga je mogućnost da se gore navedeni spoj prikazan formulom VIII, gdje je Y kisik, sumpor, -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2[N(R14)]- ili -SO2[N(R14)]-, pripravi u prisutnosti hidroksidne baze alkalijskog metala, po mogućnosti kalijevog hidroksida, prema izboru u prisutnosti katalizatora faznog prijelaza, poput kvarterne amonijeve ili fosfonijeve soli, po mogućnosti tetrabutilamonijevog bromida, u aromatskom ugljikovodičnom otapalu. Po mogućnosti otapalo je benzen ili toluen. Ranije spomenuta reakcija može se provesti kod temperature od oko 0°C do oko 120°C, po mogućnosti kod oko 23°C, tijekom oko 1 sata do oko 12 sati.

Druga je mogućnost da se gore spomenuti spoj prikazan formulom VIII, gdje je Y is kisik, sumpor, -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2[N(R14)]- ili -SO2[N(R14)]-, pripravi pod takozvanim uvjetima ʺUlman sparivanjaʺ. Pod takvim uvjetima, ranije se navedeni spoj prikazan formulom VIII može pripraviti reakcijom spoja prikazanog formulom X, pri čemu je skupina L7 bromo ili kloro, sa spojem koji je prikazan formulom:

G-Z-Y-H (IX)

pri čemu je Y kisik, sumpor, -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2[N(R14)]- ili -SO2[N(R14)]-, u prisutnosti baze i katalizatora, u polarnom protičnom otapalu. Prikladne baze uključuju baze karbonata ili hidroksida alkalijskih metala, po mogućnosti kalijev karbonat. Prikladni katalizatori uključuju bakreni (0) katalizator, po mogućnosti fini prašak bakrene bronce. Prikladna otapala uključuju dimetilformamid ili 1-metil-2-pirolidinon. Gore spomenuta reakcija može se provesti kod temperature od oko 80°C do oko 140°C, tijekom oko 6 sati do oko 24 sata.

Spoj prikazan formulom VIII, pri čemu je skupina Y u oksidiranom obliku, odnosno, >SO2, >S=O, -CH2SO-, -CH2SO2-, SO(CH2)n- ili -SO2(CH2)n-, može se pripraviti reakcijom odgovarajućeg spoja prikazanog formulom VIII, pri čemu je skupina Y u odgovarajućem nižem oksidacijskom stanju, s prikladnim oksidativnim sredstvom u otapalu. Odgovarajuće niže oksidacijsko stanje za svaki spoj prikazan formulom VIII, pri čemu je skupina Y >SO2 i >S=O, je spoj prikazan formulom VIII, pri čemu je skupina Y jednaka S. Odgovarajuće niže oksidacijsko stanje za svaki spoj prikazan formulom VIII, pri čemu je skupina Y -CH2SO2- i -CH2SO-, je spoj prikazan formulom VIII, pri čemu je skupina Y jednaka -CH2S-. Odgovarajuće niže oksidacijsko stanje za svaki spoj prikazan formulom VIII, pri čemu je skupina Y -SO2(CH2)n- i -SO(CH2)n-, je spoj prikazan formulom VIII, pri čemu je skupina Y jednaka -S-(CH2)n-. Prikladna oksidativna sredstva uključuju peroksi kiselinu, po mogućnosti peroctenu kiselinu, ili organski peroksid, po mogućnosti m-kloroperoksibenzojevu kiselinu ili terc-butilni hidroperoksid. Prikladna otapala uključuju metilen klorid ili alkohol, poput etanola. Gore spomenuta reakcija može se provesti kod temperature od oko -10°C do oko 30°C, tijekom oko 1 sata do oko 8 sati.

Spoj prikazan formulom VIII, pri čemu je Y -O(CH2)n-, -S(CH2)n- ili -NR14(CH2)n-, može se pripraviti reakcijom spoja prikazanog formulom X, pri čemu je skupina L7 L8-(CH2)n-, te pri čemu je skupina L8 halo, poput kloro, bromo, jodo, meziloksi (MsO) ili toziloksi (TsO), sa spojem koji je prikazan formulom:

G-Z-W-H (IX)

pri čemu je skupina W kisik, sumpor, ili –NR14, u prisutnosti baze u polarnom aprotičnom otapalu. Prikladne baze uključuju bazu karbonata alkalijskog metala, po mogućnosti kalijev karbonat ili cezijev karbonat. Prikladna otapala uključuju dimetilformamid ili tetrahidrofuran. Gore spomenuta reakcija može se provesti kod temperature od oko 23°C do oko 80°C, po mogućnosti oko 20°C do oko 50°C, tijekom oko 1 do oko 24 sata.

Spoj prikazan formulom VIII, pri čemu je Y >C=O, -CH=CH- ili -C≡C-, može se pripraviti reakcijom spoja prikazanog formulom X, pri čemu je skupina L7 dihidroksiboran; cinkov halid, poput zinkovog klorida; ili trialkilni kositar, poput tributilnog kositra, sa spojem koji je prikazan formulom:

G-Z-Y-L9 (IX)

pri čemu je Y >C=O, -CH=CH- ili -C≡C-; te pri čemu je skupina L9 halo; po mogućnosti kloro, bromo ili jodo; u prisutnosti katalizatora u otapalu. Prikladni katalizatori uključuju katalizator od paladija ili nikla, po mogućnosti tetrakis trifenil fosfin paladij (0) (Pd(PPh3)4). Prikladna otapala uključuju toluen, tetrahidrofuran, dimetilformamid ili dimetilsulfoksid. Gore spomenuta reakcija može se provesti kod temperature od oko 23°C do oko 110°C, tijekom razdoblja od oko 1 sata do oko 24 sata. Takve se reakcije mogu olakšati prisutnošću bakrenih soli, poput bakrenog jodida ili bakrenog bromida.

Druga je mogućnost da se spoj prikazan formulom VIII, pri čemu je Y -C≡C-, pripravi reakcijom spoja prikazanog formulom X, pri čemu je L7 halo ili triflat, po mogućnosti bromo ili jodo, sa spojem koji je prikazan formulom:

G-Z-Y-H (IX)

u prisutnosti baze, poput baze trialkilamina, po mogućnosti trietilamina i paladijevog katalizatora, po mogućnosti Pd(PPh3)4 u otapalu. Prikladna otapala uključuju tetrahidrofuran ili dimetilformamid. Gore spomenuta reakcija može se provesti kod temperature od oko 23°C do oko 60°C, tijekom razdoblja od oko 1 do oko 24 sata.

Spoj prikazan formulom VIII, pri čemu je Y -CH2(CH2)n-, može se pripraviti reakcijom ranije spomenutog spoja prikazanog formulom VIII, pri čemu je Y -CH=CH- ili -C≡C-, s plinovotim vodikom, uz pritisak okoliša do oko 344,6 kPa, u prisutnosti paladijevog katalizatora u otapalu. Po mogućnosti, paladijev katalizator je paladij adsorbiran na drvenom ugljenu. Prikladna otapala uključuju metanol ili etilni acetat. Gore spomenuta reakcija može se provesti kod temperature od oko 20°C do oko 50°C, tijekom oko 1 sata do oko 24 sata.

Spojevi prikazani formulama X i IX (odnosno, spojevi prikazani formulama G-Z-Y-H, G-Z-W-H, ili G-Z-Y-L9) ili su komercijalno dostupni ili dobro poznati, te se mogu pripraviti pomoću postupaka poznatih iskusnim stručnjacima.

Spojevi prikazani formulom I, koji su bazični u prirodi, imaju sposobnost stvaranja velikog mnoštva različitih soli s raznim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu kod životinja, često je poželjno u praksi na početku izolirati spoj prikazan formulom I iz reakcijske smjese u obliku farmaceutski neprihvatljive soli, te ju zatim jednostavno prevesti natrag u spoj oblika slobodne baze tretmanom s alkalnim reagensom, te naknadno prevesti slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu sol koja nastaje dodatkom kiseline. Soli bazičnih spojeva ovoga izuma koje nastaju dodatkom kiseline lako se pripravljaju tretiranjem bazičnog spoja sa u osnovi jednakom količinom izabrane anorganske ili organske kiseline u mediju vodenog otapala ili u prikladnom organskom otapalu poput metanola ili etanola. Nakon pažljivog otparavanja otapala, dobije se željena kruta sol.

Kiseline koje se rabe za pripravu farmaceutski prihvatljivih soli bazičnih spojeva ovoga izuma nastalih dodatkom kiseline, one su koje tvore netoksične soli nastale dodatkom kiseline, odnosno, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput hidrokloridnih, hidrobromidnih, hidrojodidnih, nitratnih, sulfatnih ili bisulfatnih, fosfatnih ili kiselih fosfatnih, acetatnih, laktatnih, citratnih ili kiselih citratnih, tartaratnih ili bitartaratnih, sukcinatnih, maleatnih, fumaratnih, glukonatnih, saharatnih, benzoatnih, metansulfonatnih i pamoatnih [odnosno, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoatnih)] soli.

Oni spojevi prikazani formulom I koji su također po prirodi kiseli, imaju sposobnost stvaranja bazičnih soli s raznim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalijskih metala ili zemnoalkalijskih metala, a napose natrijeve i kalijeve soli. Te se soli sve pripravljaju uobičajenim postupcima. Kemijske baze koje se rabe kao reagensi za pripravu farmaceutski prihvatljivih bazičnih soli ovoga izuma, one su koje tvore netoksične bazične soli s ovdje opisanim kiselim spojevima prikazanim formulom I. Te netoksične bazične soli uključuju one koje su izvedene iz takvih farmakološki prihvatljivih kationa poput natrija, kalija, kalcija i magnezija, itd. Te se soli mogu lako pripraviti tretiranjem odgovarajućih kiselih spojeva s vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, te zatim uparavanjem nastale otopine do suhoće, po mogućnosti pod sniženim tlakom.

Druga je mogućnost da se te soli priprave mješanjem nižih alkanolnih otopina kiselih spojeva i alkoksida željenog alkalijskog metala zajedno, te zatim uparavanjem nastale otopine do suhoće na isti način kao i prije. U oba slučaja, po mogućnosti se primjenjuju stehiometrijske količine reagensa kako bi se osiguralo potpuno izvođenje reakcije, te maksimalna iskorištenja produkta.

BIOLOŠKI TESTOVI

Sposobnost spojeva prikazanih formulom I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli (nadalje također označeni kao spojevi ovoga izuma) da inhibiraju metaloproteinaze ili reprolizine sisavaca, te, kao posljedica toga, pokazuju svoju učinkovitost u liječenju bolesti za koje je svojstvena aktivnost metaloproteinaze, pokazana je putem sljedećih in vitro i in vivo testova.

MMP test

MMP-13 selektivni inhibitori mogu se identificirati ispitivanjem inhibitora ovoga izuma putem MMP fluorescentnih testova koji su dolje opisani, te odabirom onih sredstava koja imaju MMP-13/MMP-X inhibicijske IC50 omjere jednake ili veće od 100, te snagu djelovanja ispod 100 nM, gdje se MMP-X odnosi na jedan ili više drugih MMP-a.

Neselektivni inhibitori kolagenaze, kako je ovdje primjenjeno, ako nije drugačije navedeno, odnose se na sredstva koja ispoljavaju selektivnost manju od 100 puta za inhibiciju aktivnosti MMP-13 enzima u odnosu na aktivnost MMP-X enzima, ili snagu djelovanja iznad 100 nM, kako je definirano pomoću IC50 rezultata dobivenih u MMP-13/MMP-X fluorescentnim testovima koji su opisani dolje.

Sposobnost inhibitora kolagenaze za inhibiciju kolagenazne aktivnosti dobro je poznata u struci. Stupanj inhibicije pojedinog MMP-a za nekoliko spojeva dobro je dokumentiran u struci, te će iskusni stručnjaci znati kako se normaliziraju različiti rezultati testova prema onim testovima koji su ovdje prijavljeni. Sljedeći testovi mogu se rabiti za identifikaciju inhibitora metaloproteinaza matriksa.

Inhibicija humane kolagenaze (MMP-1)

Humana rekombinantna kolagenaza se aktivira tripsinom. Količina tripsina se optimizira za svaku seriju kolagenaze-1, ali tipična reakcija rabi sljedeći omjer: 5 μg tripsina na 100 μg kolagenaze. Tripsin i kolagenaza se inkubiraju na sobnoj temperaturi tijekom 10 minuta, a zatim se dodaje u peterostrukom suvišku (50 mg/10 mg tripsina) inhibitor tripsina iz soje.

Osnovne otopine (10 mM) inhibitora priprave se u dimetilsulfoksidu, te se zatim razrijede prema sljedećoj shemi:

10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM.

Dvadeset pet mikrolitara svake koncentracije zatim se doda u triplikatu u odgovarajuće jažice mikrofluor ploče s 96 jažica. Konačna koncentracija inhibitora bit će 1:4 razrjeđenje nakon dodatka enzima i supstrata. Pozitivne kontrole (enzim, bez inhibitora) postavljaju se u jažicama D7-D12, a negativne kontrole (bez enzima, bez inhibitora) postavljaju se u jažicama D1-D6.

Kolagenaza-1 se razrijedi do 240 ng/ml, te se zatim doda 25 μl u odgovarajuće jažice mikrofluor ploče. Konačna koncentracija kolagenaze u testu je 60 ng/ml.

Supstrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se pripravlja kao 5 mM osnovna otopina u dimetilsulfoksidu, te se zatim razrijedi do 20 μM u puferu za test. Test započinje dodatkom 50 μl supstrata po jažici mikrofluor ploče kako bi se dobila konačna koncentracija od 10 μM.

Očitanja fluorescencije (360 nm pobuđivanje, 460 nm emisija) uzimaju se u vremenu 0, te zatim u razmacima od 20 minuta. Test se provodi na sobnoj temperaturi, uz tipično vrijeme testa od 3 sata.

Zatim se prikaže fluorescencija nasuprot vremenu i za slijepu probu i za uzorke koji sadrže kolagenazu (uzimaju se prosječne vrijednosti podataka iz triplikata). Vremenska točka koja daje dobar signal (najmanje pet puta iznad slijepe probe), te koja je na linearnom dijelu krivulje (obično oko 120 minuta) izabire se za određivanje vrijednosti IC50. Nulto vrijeme se rabi kao slijepa proba za svaki spoj kod svake koncentracije, pa se te vrijednosti oduzmu od podataka za 120 minuta. Podaci se prikažu kao koncentracija inhibitora nasuprot % kontrole (fluorescencija inhibitora podijeljena s fluorescencijom same kolagenaze × 100). Vrijednosti IC50 se određuju iz koncentracije inhibitora koja daje signal koji iznosi 50% kontrole.

Ako prijavljeni IC50 imaju niže vrijednosti od 0,03 μM, tada se inhibitori testiraju u koncentracijama od 0,3 μM, 0,03 μM i 0,003 μM.

Inhibicija gelatinaze (MMP-2)

Humana rekombinantna gelatinaza od 72 kD (MMP-2, gelatinaza A) aktivira se tijekom 16-18 sati s 1 mM p-aminofenil-živinim acetatom (iz svježe pripravljene 100 mM osnovne otopine u 0,2 N NaOH) kod 4°C, uz lagano protresanje.

10 mM dimetilsulfoksidne osnovne otopine inhibitora serijski se razrjeđuju u puferu za analizu (50 mM TRIS, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2, te 0,02% BRIJ-35 (vol./vol.)) prema sljedećoj shemi:

10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM.

Daljnja razrjeđenja pripravljaju se prema potrebi, u skladu s istom shemom. Najmanje četiri koncentracije inhibitora za svaki spoj izvode se u svakom testu. 25 μl svake koncentracije se zatim doda u triplikatne jažice crne mikrofluor ploče koja ima 96 jažica i U-dno. Kako je konačni volumen analize 100 μl, konačne koncentracije inhibitora posljedica su daljnjeg 1:4 razrjeđenja (odnosno, 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM, itd.). Slijepa proba (bez enzima, bez inhibitora), te pozitivna enzimska kontrola (s enzimom, bez inhibitora) također se pripavljaju u triplikatu.

Aktivirani enzim se razrjeđuje do 100 ng/ml u puferu za analizu, te se dodaje po 25 μl po jažici u odgovarajuće jažice mikroploče. Konačna koncentracija enzima u testu je 25 ng/ml (0,34 nM).

Pet mM dimetilsulfoksidna osnovna otopina supstrata (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) razrijedi se u puferu za analizu do 20 μM. Test započinje dodatkom 50 μl razrjeđenog supstrata pri čemu se postiže konačna koncentracija supstrata u testu od 10 μM. U vremenu nula, odmah se očitava fluorescencija (320 pobuđivanje; 390 emisija), a daljnja očitanja se uzimaju svakih petnaest minuta na sobnoj temperaturi pomoću uređaja za očitavanje ploče PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader, uz pojačanje od 90 jedinica.

Prosječna vrijednost fluorescencije enzimske kontrole i slijepe probe grafički se prikazuje nasuprot vremenu. Rana vremenska točka na linearnom dijelu te krivulje izabire se za određivanje IC50. Nulta vremenska točka za svaki spoj kod svakog razrjeđenja oduzima se od navedene vremenske točke, te se podaci izražavaju kao postotak enzimske kontrole (fluorescencija inhibitora podijeljena s fluorescencijom pozitivne enzimske kontrole × 100). Podaci se grafički prikazuju kao koncentracija inhibitora nasuprot postotku enzimske kontrole. IC50 definira se kao koncentracija inhibitora koja daje signal koji iznosi 50% pozitivne enzimske kontrole.

Inhibicija aktivnosti stromelizina (MMP-3)

Humani rekombinantni stromelizin (MMP-3, stromelizin-1) aktivira se tijekom 20-22 sata s 2 mM p-aminofenil-živinim acetatom (iz svježe pripravljene 100 mM osnovne otopine u 0,2 N NaOH) kod 37°C.

10 mM dimetilsulfoksidne osnovne otopine inhibitora serijski se razrjeđuju u puferu za analizu (50 mM TRIS, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, te 0,05% BRIJ-35 (vol./vol.)) prema sljedećoj shemi:

10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM.

Aktivirani enzim se razrjeđuje do 200 ng/ml u puferu za analizu, te se dodaje po 25 μl po jažici u odgovarajuće jažice mikroploče. Konačna koncentracija enzima u testu je 50 ng/ml (0,875 nM).

Deset mM dimetilsulfoksidna osnovna otopina supstrata (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) razrijedi se u puferu za analizu do 6 μM. Test započinje dodatkom 50 μl razrjeđenog supstrata pri čemu se postiže konačna koncentracija supstrata u testu od 3 μM. U vremenu nula, odmah se očitava fluorescencija (320 pobuđivanje; 390 emisija), a daljnja očitanja se uzimaju svakih petnaest minuta na sobnoj temperaturi pomoću uređaja za očitavanje ploče PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader, uz pojačanje od 90 jedinica.

Inhibicija humane gelatinaze od 92 kD (MMP-9)

Inhibicija aktivnosti gelatinaze od 92 kD (MMP-9) testira se uporabom supstrata Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (10 μM) pod sličnim uvjetima kao što je gore opisano za inhibiciju humane kolagenaze (MMP-1).

Humana rekombinantna gelatinaza od 92 kD (MMP-9, gelatinaza B) aktivira se tijekom 2 sata s 1 mM p-aminofenil-živinim acetatom (iz svježe pripravljene 100 mM osnovne otopine u 0,2 N NaOH) kod 37°C.

10 mM dimetilsulfoksidne osnovne otopine inhibitora serijski se razrjeđuju u puferu za analizu (50 mM TRIS, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2, 0,02% BRIJ-35 (vol./vol.)) prema sljedećoj shemi:

10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM.

Aktivirani enzim se razrjeđuje do 100 ng/ml u puferu za analizu, te se dodaje po 25 μl po jažici u odgovarajuće jažice mikroploče. Konačna koncentracija enzima u testu je 25 ng/ml (0,27 nM).

Pet mM dimetilsulfoksidna osnovna otopina supstrata (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) razrijedi se u puferu za analizu do 20 μM. Test započinje dodatkom 50 μl razrjeđenog supstrata pri čemu se postiže konačna koncentracija supstrata u testu od 10 μM. U nultom vremenu, odmah se očitava fluorescencija (320 pobuđivanje; 390 emisija), a daljnja očitanja se uzimaju svakih petnaest minuta na sobnoj temperaturi pomoću uređaja za očitavanje ploče PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader, uz pojačanje od 90 jedinica.

Inhibicija MMP-13

Humani rekombinantni MMP-13 aktivira se pomoću 2 mM APMA (p-aminofenil-živinog acetata) tijekom 1,5 sata, kod 37°C, te se razrjeđuje do 400 mg/ml u puferu za analizu (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM natrijev klorid, 5 mM kalcijev klorid, 20 μM cinkov klorid, 0,02% brij). Dvadeset pet mikrolitara razrjeđenog enzima dodaje se po jažici mikrofluor ploče s 96 jažica. Enzim se zatim razrijedi u omjeru 1:4 tijekom analize dodatkom inhibitora i supstrata kako bi se dobila konačna koncentracija u testu od 100 mg/ml.

10 mM osnovne otopine inhibitora priprave se u dimetil sulfoksidu, te se razrijede u puferu za analizu prema shemi za razrjeđivanje inhibitora koja je primjenjena kod inhibicije humane kolagenaze (MMP-1). Dvadeset pet mikrolitara svake koncentracije dodaje se u triplikatu u mikrofluor ploču. Konačne koncentracije u testu su 30 μM, 3 μM, 0,3 μM i 0,03 μM.

Supstrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se pripravlja kao kod inhibicije humane kolagenaze (MMP-1), te se dodaje po 50 μl u svaku jažicu kako bi se dobila konačna koncentracija u testu od 10 μM. Fluorescencija se očitava (360 nm pobuđivanje; 450 emisija) u vremenu 0, te svakih 5 minuta tijekom 1 sata.

Pozitivne kontrole se sastoje od enzima i supstrata, bez inhibitora, a slijepe probe se sastoje samo od supstrata.

IC50 se određuje kao kod inhibicije humane kolagenaze (MMP-1). Ako prijavljeni IC50 imaju niže vrijednosti od 0,03 μM, tada se inhibitori testiraju u konačnim koncentracijama od 0,3 μM, 0,03 μM, 0,003 μM i 0,0003 μM.

MMP-13 test s tankim slojem kolagena

Kolagen štakora tipa I se radioaktivno obilježi sa 14C anhidridom octene kiseline (T.E. Cawston i A.J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)), te se rabi za pripravu ploča od 96 jažica koje sadrže tanki sloj radioaktivno obilježenog kolagena (Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181 (1980)). Kada se u jažicu doda otopina koja sadrži kolagenazu, enzim cijepa netopivi kolagen koji se odvaja od podloge, pa se stoga otapa. Aktivnost kolagenaze je izravno proporcionalna količini otopljenog kolagena, koji se određuje na osnovi udjela radioaktivnosti oslobođene u supernatant, te izmjerene u standardnom scintilacijskom brojaču. Inhibitori kolagenaze su, stoga, spojevi koji snižavaju očitanje oslobođene radioaktivnosti u odnosu na kontrole u kojima nema inhibitora. Jedna specifična izvedba ovog testa dolje je iscrpno opisana.

Za utvrđivanje selektivnosti spojeva za MMP-13 nasuprot MMP-1 pomoću kolagena kao supstrata, rabi se sljedeći postupak. Rekombinantni humani proMMP-13 ili proMMP-1 aktivira se u skladu s postupcima koji su gore skicirani. Aktivirani MMP-13 ili MMP-1 razrjeđuje se do 0,6 μg/ml s pufereom (50 mM Tris, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2, 0,05% Brij-35, 0,02% natrijev azid).

Priprave se osnovne otopine testiranog spoja (10 mM) u dimetilsulfoksidu. Razrjeđenja testiranih spojeva u Tris puferu, gore, načine se do 0,2, 2,0, 20, 200, 2.000 i 20.000 nM.

100 μl odgovarajućeg razrjeđenja lijeka i 100 μl razrjeđenog enzima pipetira se u jažice ploče s 96 jažica koja sadrži tanke slojeve kolagena obilježene sa 14C-kolagenom. Konačna koncentracija enzima iznosi 0,3 μg/ml, dok konačna koncentracija lijeka iznosi 0,1, 1,0, 10, 100, 1.000 nM. Svaka koncentracija lijeka, kao i kontrola analizira se u triplikatu. Triplikati se također testiraju na uvjete u kojima nije prisutan enzim, kao i na enzim uz koji nije prisutan nijedan spoj.

Ploče se inkubiraju na 37°C tijekom vremenskog razdoblja koje traje toliko da se oko 30-50% raspoloživog kolagena otopi – što se utvrđuje na osnovi mjerenja u dodatnim kontrolnim jažicama u različitim vremenskim trenutcima. U većini je slučajeva potrebna inkubacija od otprilike 9 sati. Kada je test dovoljno napredovao, uklanja se supernatant iz svake jažice, te se mjeri u scintilacijskom brojaču. Pozadinske vrijednosti (određene na osnovu vrijednosti izmjerenih u jažicama u kojima nema enzima) oduzimaju se od svakog uzorka, te se izračunava % otpuštanja u odnosu na jažice koje sadrže samo enzim, a ne inhibitor. Uzimaju se prosječne vrijednosti triplikata za svaku točku, te se podaci grafički prikazuju kao postotno otpuštanje nasuprot koncentraciji lijeka. IC50 se utvrđuje iz točke pri kojoj se dobije 50% inhibicija otpuštanja radioaktivno obilježenog kolagena.

Kako bi se odredio identitet aktivnih kolagenaza u prilagođenom hrskavičnom mediju, testovi su provođeni uz uporabu kolagena kao supstrata, prilagođenog hrskavičnog medija, a sadrži kolagenaznu aktivnost, te inhibitora raznolike selektivnosti. Prilagođeni hrskavični medij skupljen je tijekom vremena u kojem se zbivala razgradnja kolagena, te je stoga predstavnik kolagenaza koje su odgovorne za raspad kolagena. Testovi su provođeni kao što je skicirano gore, osim što je umjesto uporabe rekombinantnog MMP-13 ili rekombinantnog MMP-1, izvor enzima bio prilagođeni hrskavični medij.

Razgradnja hrskavičnog kolagena iz goveđe nosne hrskavice koju inducira IL-1

Ovaj test rabi uzorke tkiva goveđe nosne hrskavice koji se uobičajeno rabe za testiranje učinkovitosti raznih spojeva u inhibiciji bilo razgradnje proteoglikana koju inducira IL-1, ili razgradnje kolagena koju inducira IL-1. Goveđa nosna hrskavica je tkivo koje je vrlo slično zglobnoj hrskavici, odnosno, hondrociti su okruženi matriksom koji sačinjavaju prvenstveno tip II kolagena i agrekan. Tkivo se rabi jer je: (1) vrlo slično zglobnoj hrskavici, (2) lako dostupno, (3) relativno homogeno, te (4) razgrađuje se uz predvidljivu kinetiku nakon stimulacije s IL-1.

Dva oblika ovog testa rabe se za analizu spojeva. Oba oblika daju slične podatke. Ta dva oblika opisana su dolje:

Oblik 1

Tri komada goveđe nosne hrskavice (otprilike 2 mm u promjeru × 1,5 mm dužine) stavljaju se u svaku jažicu na ploči za kultivaciju tkiva koja ima 24 jažice. Jedan ml medija koji ne sadrži serum tada se dodaje u svaku jažicu. Spojevi se priprave u obliku 10 mM osnovnih otopina u DMSO, te se zatim razrijede koliko je potrebno u mediju bez seruma do konačnih koncentracija, na primjer, 50, 500, te 5.000 nM. Svaka se koncentracija analizira u triplikatu.

Humani rekombinantni IL-1α (5 ng/ml) (IL-1) dodaje se u triplikatne kontrolne jažice, kao i u svaku jažicu koja sadrži lijek. Triplikatne kontrolne jažice su također postavljene tako da se u njih ne dodaje ni lijek niti IL-1. Medij se uklanja, te se dodaje svježi medij koji sadrži IL-1 i odgovarajuće koncentracije lijeka na dane 6, 12, 18 i 24, ili svaka 3-4 dana, ako je potrebno. Mediji uklonjeni u svim vremenskim točkama pohranjuju se na -20°C za naknadne analize. Kada se hrskavica u jažicama koje sadrže samo IL-1 gotovo potpuno resorbira (oko 21. dana), pokus je dovršen. Medij se uklanja i pohranjuje. Alikvoti (100 μl) iz svake jažice u svakom vremenskom trenutku se spajaju zajedno, razgrađuju s papainom, te se zatim analizira sadržaj hidrokisprolina. Pozadinski hidroksiprolin (prosječna vrijednost u jažicama koje ne sadrže ni IL-1, ni lijek) oduzima se od svih podataka, te se prosjek izračunava za svaki triplikat. Podaci se zatim izražavaju kao postotak prosječne vrijednosti samog IL-1, te se grafički prikazuju.

Oblik 2

Postava pokusa je ista kao što je skicirano gore za Oblik 1, do 12. dana. Na 12. dan, prilagođeni medij se uklanja iz svih jažica i zamrzava. U svaku se jažicu dodaje jedan ml fosfatno puferirane soli (PBS) koja sadrži 0,5 μg/ml tripsina, te se nastavlja inkubacija tijekom daljnjih 48 sati na 37°C. Nakon 48 sati inkubacije u tripsinu, uklanja se PBS otopina. Alikvoti (50 μl) otopine PBS/tripsin, te dvije prethodne vremenske točke (dani 6 i 12) se spajaju zajedno, hidroliziraju, te se određuje sadržaj hidroksiprolina. Pozadinski hidroksiprolin (prosječna vrijednost u jažicama koje ne sadrže ni IL-1, ni lijek) oduzima se od svih podataka, te se prosjek izračunava za svaki triplikat. Podaci se zatim izražavaju kao postotak prosječne vrijednosti samog IL-1, te se grafički prikazuju. Na osnovu ovog grafa određuje se IC50. U ovom obliku, vrijeme trajanja pokusa znatno je skraćeno. Dodatak tripsina tijekom 48 sati nakon 12 dana stimulacije s IL-1 vjerojatno oslobađa bilo koji kolagen tipa II koji je oštećen aktivnošću kolagenaze, a da još nije oslobođen iz hrskavičnog matriksa. U odsutnosti stimulacije s IL-1, tretman tripsinom stvara samo niske pozadinske razine razgradnje kolagena u uzorcima hrskavičnog tkiva.

Inhibicija proizvodnje TNF-a

Mogućnost ili nemogućnost spojeva ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju proizvodnju TNF-a pokazana je pomoću sljedećeg in vitro testa:

Test humanih monocita

Humane mononuklearne stanice izoliraju se iz ljudske krvi uzete na antikoagulans pomoću Ficoll-Hypaque postupka razdvajanja u jednom koraku. (2) Mononuklearne stanice se ispiru tri puta u Hanksovoj uravnoteženoj otopini soli (HBSS) s dvovalentnim kationima, te se ponovno suspendiraju do gustoće od 2 × 106/ml u HBSS-u koji sadrži 1% BSA. Diferencijalno brojanje, obavljeno pomoću Abbott Cell Dyn 3500 analizatora, ukazuje na raspon monocita od 17 do 24% ukupnih stanica u tim pripravcima.

Po 180 μl stanične suspenzije stavlja se kao alikvot u ploče s ravnim dnom od 96 jažica (Costar). Dodaci spojeva i LPS-a (konačne koncentracije 100 ng/ml) daju konačni volumen od 200 μl. Svi uvjeti su provedeni u triplikatu. Nakon četverosatne inkubacije na 37°C u vlažnom CO2 inkubatoru, ploče se uklanjaju i centrifugiraju (10 minuta na otprilike 250×g), te se supernatanti uklanjaju i analiziraju na prisutnost TNF α pomoću R&D ELISA kompleta.

Test agrekanaze

Primarni hondrociti svinje iz zglobne hrskavice izoliraju se sekvencijalnom razgradnjom tripsinom i kolagenazom, nakon čega slijedi razgradnja kolagenazom preko noći, te se nasađuju na ploču u koncentraciji 2 × 105 stanica po jažici u ploče od 48 jažica s 5 μCi/ml 35S (1000 Ci/mmol) sumpora u pločama koje su obložene kolagenom tipa I. Stanicama se omogućava ugradnja obilježavača u njihov proteoglikanski matriks (otprilike 1 tjedan) na 37°C, u atmosferi od 5% CO2.

Noć prije započinjanja testa, jednoslojni hondrociti se ispiru dva puta u DMEM/1% PSF/G, te se inkubiraju u svježem DMEM/1% FBS-u preko noći.

Sljedeće jutro, hondrociti se ispiru jednom u DMEM/1% PSF/G. Zadnje ispiranje se ostavlja stajati na pločama u inkubatoru za vrijeme priprave razrjeđenja.

Mediji i razrjeđenja mogu se načiniti prema opisu u Tabeli, dolje.

[image]

Ploče se obilježavaju, te se rabe samo 24 unutrašnje jažice na ploči. Na jednoj od ploča, nekoliko je kolona označeno kao IL-1 (bez lijeka) i Kontrola (bez IL-1, bez lijeka). Te se kontrolne kolone periodično broje kako bi se pratilo oslobađanje 35S-proteoglikana. U jažice se dodaju kontrolni i IL-1 medij (450 μl), te zatim spoj (50 μl), kako bi se pokrenuo test. Ploče se inkubiraju na 37°C, u atmosferi s 5% CO2.

Kod 40-50% otpuštanja (kada je CPM iz IL-1 medija 4-5 puta vrijednosti kontrolnog medija), procjenjenog pomoću tekućeg scintilacijskog brojanja (LSC) uzoraka medija, test se prekida (9-12 sati). Medij se uklanja iz svih jažica, te se stavlja u scintilacijske kivete. Scintilat se dodaje, te se očitava radioaktivnost (LSC). Kako bi se slojevi stanica preveli u otopinu, u svaku se jažicu dodaje 500 μl papainskog pufera za razgradnju (0,2 M Tris, pH 7,0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT i papain 1 mg/ml). Ploče s otopinom za razgradnju inkubiraju se preko noći na 60°C. Sloj stanica se uklanja s ploča sljedeći dan, te se stavlja u scintilacijske kivete. Zatim se dodaje scintilat, i očitavaju se brojčane vrijednosti uzoraka (LSC).

Određuje se postotak oslobođenih brojčanih vrijednosti u odnosu na ukupno prisutne u svakoj jažici. Izračunaju se prosječne vrijednosti triplikata, uz oduzimanje kontrolnih pozadinskih vrijednosti za svaku jažicu. Postotak inhibicije spoja zasniva se na IL-1 uzorcima kao 0% inhibiciji (100% od ukupne brojčane vrijednosti).

Spojevi ovog izuma koji su testirani, svi imaju IC50 u barem jednom od gornjih testova manji od 100 μM, a po mogućnosti manji od 100 nM. Izvjesne preferirane skupine spojeva posjeduju diferencijalnu selektivnost prema raznim MMP-ima ili ADAM-ima. Jedna skupina preferiranih spojeva posjeduje selektivnu aktivnost prema MMP-13, više nego prema MMP-1. Još jedna preferirana skupina spojeva posjeduje selektivnu aktivnost prema MMP-13, više nego prema MMP-1, MMP-3 i MMP-7. Još jedna preferirana skupina spojeva posjeduje selektivnu aktivnost prema MMP-13, više nego prema MMP-1, MMP-3, MMP-7 i MMP-17. Još jedna preferirana skupina spojeva posjeduje selektivnu aktivnost prema MMP-13, više nego prema MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9 i MMP-14. Još jedna preferirana skupina spojeva posjeduje selektivnu aktivnost prema MMP-13, više nego prema MMP-12 i MMP-14.

Za primjenu kod sisavaca, uključujući ljude, za inhibiciju metaloproteinaza matriksa, može se primijeniti mnoštvo uobičajenih puteva, uključujući oralni, parenteralni (na primjer, intravenski, intramuskularni ili subkutani), bukalni, analni i lokalni. Općenito, spojevi izuma (odavde nadalje također poznati kao aktivni spojevi) primjenjivat će se u dozama od oko 0,1 do 25 mg/kg tjelesne težine osobe koja će se liječiti dnevno, po mogućnosti oko 0,3 do 5 mg/kg. Po mogućnosti aktivni spoj će se primijeniti oralno ili parenteralno. Međutim, neke izmjene u dozama sigurno će se pojavljivati ovisno o stanju osobe koja se liječi. Osoba koja je zadužena za primjenu u svakom će slučaju utvrditi prikladnu dozu za svaku pojedinu osobu.

Spojevi ovoga izuma mogu se primjenjivati u velikom mnoštvu različitih doznih oblika, općenito, terapijski učinkoviti spojevi ovoga izuma postoje u takvim doznim oblicima u kojima se razine koncentracija nalaze u rasponu od oko 5,0% do oko 70% po težini.

Za oralnu primjenu, tablete koje sadrže razne ekscipijense poput mikrokristalne celuloze, natrijevog citrata, kalcijevog karbonata, dikalcijevog fosfata i glicina, mogu se uporabiti zajedno s različitim sredstvima za razgradnju poput škroba (a po mogućnosti kukuruznog, krumpirovog škroba ili škroba tapioke), alginske kiseline i izvjesnih složenih silikata, zajedno s granulacijskim vezivima poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i bagrema. Osim toga, sredstva za podmazivanje poput magnezijevog stearata, natrijevog lauril sulfata i talka često su vrlo korisna za proizvodnju tableta. Kruti pripravci sličnog tipa mogu se također rabiti kao punila u želatinskim kapsulama; pogodni materijali u svezi s tim također uključuju laktozu ili mliječni šećer, kao i polietilen glikole visoke molekulske mase. Kada su za oralnu primjenu poželjne vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivni se sastojak može kombinirati s različitim sredstvima za zaslađivanje ili poboljšanje okusa, tvarima za bojanje ili bojama, te također, prema želji, sa sredstvima za emulgiranje i/ili suspendiranje, zajedno s takvim diluensima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin, te njihove razne kombinacije. U slučaju životinja, oni mogu biti prikladno sadržani u životinjskoj hrani ili vodi za piće u koncentraciji od 5-5.000 ppm, po mogućnosti 25 do 500 ppm.

Za parenteralnu primjenu (intramuskularnu, intraperitonealnu, subkutanu, te intravensku uporabu) obično se pripravlja sterilna injekcijska otopina aktivnog sastojka. Otopine terapijskog spoja ovoga izuma mogu se primijeniti bilo u sezamovom ulju ili ulju kikirikija, ili u vodenoj otopini propilen glikola. Vodene otopine trebale bi biti prikladno prilagođene i puferirane, po mogućnosti na pH veći od 8, ako je potrebno, te se tekući diluens prvo pripravlja u izotoničnom obliku. Te vodene otopine prikladne su za svrhu primjene intravenskih injekcija. Uljne otopine su prikladne za svrhu primjene intraartikularnih, intramuskularnih i subkutanih injekcija. Priprava svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima lako se postiže pomoću standardnih farmaceutskih postupaka koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima. U slučaju životinja, spojevi se mogu primijeniti intramuskularno ili subkutano u razinama doza od oko 0,1 do 50 mg/kg/dan, pogodnije 0,2 do 10 mg/kg/dan, koje se daju u obliku samo jedne doze, ili najviše do 3 podijeljene doze.

Aktivni spojevi izuma mogu se također oblikovati u rektalne pripravke poput čepića ili retencijskih klistira, na primjer, koji sadrže uobičajene osnovne tvari za čepiće poput kakao maslaca ili drugih glicerida.

Za intranazalnu primjenu ili primjenu putem inhalacije, aktivni spojevi izuma prikladno se dostavljaju u obliku otopine ili suspenzije iz spremnika s pumpom za sprej koji bolesnik istisne pritiskom ili pumpom, ili kao aerosolni sprej koji se uvodi iz spremnika pod tlakom ili raspršivača, uz uporabu prikladnog potiskivača, na primjer, diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoroetana, ugljičnog dioksida ili nekog drugog prikladnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom, dozna jedinica može se utvrditi osiguravanjem ventila koji će isporučivati odmjerenu količinu. Spremnik pod tlakom ili raspršivač može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule ili patrone (načinjeni, na primjer, od želatine) za uporabu u inhalatoru ili uređaju za upuhivanje mogu se oblikovati tako da sadrže smjesu praška spoja izuma i prikladne praškaste osnove poput laktoze ili škroba.

Za lokalnu okularnu primjenu, može se rabiti izravna primjena na zahvaćeno oko u obliku pripravaka kao što su kapi za oči, aerosol, gelovi ili kreme, ili se može ugraditi u kolagen (poput poli-2-hidroksietilmetakrilata i njegovih kopolimera), ili u hidrofilnu polimernu zaštitu. Materijali se također mogu primijeniti u obliku kontaktne leće ili putem lokalnog rezervoara ili kao subkonjuktivni pripravak.

Za intraorbitalnu primjenu obično se pripravlja sterilna injekcijska otopina aktivnog sastojka. Otopine terapijskog spoja ovoga izuma mogu se primijeniti kao vodene otopine ili suspenzije (veličina čestica manja od 10 mikrona). Vodene otopine trebale bi biti prikladno prilagođene i puferirane, po mogućnosti na pH između 5 i 8, ako je potrebno, te se tekući diluens prvo pripravlja u izotoničnom obliku. Male količine polimera mogu se dodati da se poveća viskoznost ili radi trajnog otpuštanja (poput celuloznih polimera, Dextrana, polietilen glikola, ili alginske kiseline). Te su otopine prikladne za svrhe davanja intraorbitalnih injekcija. Priprava svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima lako se postiže pomoću standardnih farmaceutskih postupaka koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima. U slučaju životinja, spojevi se mogu primijeniti intraorbitalno u razinama doza od oko 0,1 do 50 mg/kg/dan, a pogodnije 0,2 do 10 mg/kg/dan, koje se daju u obliku samo jedne doze ili najviše do 3 podijeljene doze.

Kao što je slučaj s drugim putevima primjene i odgovarajućim doznim oblicima koji su ovdje opisani, dozni oblici namjenjeni za oralnu primjenu također se prikladno oblikuju kako bi osigurali kontrolirano, trajno i/ili odgođeno oslobađanje aktivnog sastojka. Tipično, time su obuhvaćene oralne tablete s odgođenim oslobađanjem, kapsule i multičestični pripravci, kao i enteralno-obložene tablete i kapsule kod kojih je spriječeno oslobađanje i apsorpcija aktivnog sastojka u želucu bolesnika, te olakšana enteralna isporuka nakon prolaska kroz želudac, odnosno u crijevima. Ostali tipični oralni dozni oblici uključuju oralne tablete s trajnim oslobađanjem, kapsule i multičestične pripravke koji osiguravaju sistemsku isporuku aktivnog sastojka na kontrolirani način tijekom produženog vremenskog razdoblja, na primjer, razdoblja od 24 sata. Kada je potrebna ili poželjna brza isporuka aktivnog sastojka, oralni dozni oblici s kontroliranim oslobađanjem mogu se pripraviti u obliku tableta koje se brzo otapaju, a koje također po mogućnosti obuhvaćaju visoko topljive oblike soli aktivnog sastojka.

Sljedeći Primjeri slikovito prikazuju pripravu spojeva ovoga izuma. Točke taljenja su neispravljene. NMR podaci su zabilježeni kao dijelovi po milijunu (δ), a pozivaju se na deuterijski lock signal iz uzorka otapala (deuteriokloroform, ako nije drugačije naznačeno). Komercijalni reagensi su primjenjeni bez daljnjeg pročišćavanja. Kromatografija se odnosi na kromatografiju na koloni koja se izvodi uz uporabu 32-63 mm silikagela, te se obavlja pod uvjetima tlaka dušika (flash kormatografija). Sobna ili temperatura okoliša odnosi se na 20-25°C. Sve bezvodne reakcije izvršene su u atmosferi dušika radi praktičnosti, te radi ostvarivanja maksimalnog iskorištenja. Koncentracija uz sniženi tlak ili uz podtlak znači da je primjenjen rotacijski otparivač.

Općenito o pokusima

Opći Primjer:

Spojevi prikazani formulom I mogu se pripraviti reakcijom odgovarajućeg spoja prikazanog formulom III s ureom prikazanom formulom II (odnosno, H2N(CO)-NH2) u prisutnosti prikladne baze, poput alkoksidne baze, po mogućnosti natrijevog etoksida, u polarnom otapalu, kao što je alkoholno otapalo, po mogućnosti etanol, pri temperaturi od 20°C do točke vrenja otapala, po mogućnosti 80°C tijekom 15 minuta do 3 sata.

Opća Priprava:

Spoj prikazan formulom III može se pripraviti reakcijom odgovarajućeg spoja prikazanog formulom IV s prikladnom bazom, poput baze tercijarnog amina ili polimerno vezane baze, po mogućnosti Amberlyst-400® smole (hidroksidnog oblika), u polarnom otapalu, poput alkoholnog otapala, po mogućnosti etanola, pri temperaturi od oko 0°C do oko 50°C, po mogućnosti oko 20°C, tijekom razdoblja od oko 6 do oko 36 sati.

Spoj prikazan formulom IV može se pripraviti reakcijom odgovarajućeg spoja koji je prikazan formulom VI sa spojem prikazanim formulom V, koji ima opću formulu L3-(A')-L4 ili L3-(A'), u aprotičnom otapalu, po mogućnosti aromatskom ugljikovodičnom otapalu, poput benzena ili toluena, pri temperaturi od oko 40°C i točke vrenja otapala, po mogućnosti oko 80°C, tijekom razdoblja od oko 1 do oko 6 sati.

Spoj prikazan formulom VI može se pripraviti reakcijom odgovarajućeg spoja koji je prikazan formulom NH2-X-Y-Z-G sa spojem prikazanim formulom VII, koja je 2-halo malonatni ester, po mogućnosti 2-bromodietilni malonat, u prisutnosti prikladne baze, poput baze tercijarnog amina, po mogućnosti N,N-dimetilanilina, pri temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, po mogućnosti oko 80°C, tijekom razdoblja od oko 4 do oko 48 sati.

PRIMJER 1:

1-[6-(4-BROMO-FENOKSI)-PIRIDIN-3-IL]-1,7,9-TRIAZA-SPIRO[4,5]DEKAN-2,6,8,10-TETRAON:

[image]

Natrijev metal (29 mg, 1,26 mmol) dodaje se u 1,3 ml etanola, te se miješa dok ne postane homogeno. Dodaje se dietilni ester 1-[6-(4-bromo-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (0,20 g, 0,42 mmol), te nakon toga urea (75 mg, 1,26 mmol), te se smjesa miješa 5 minuta na 80°C. Smjesa se ohladi do sobne temperature, zakiseli s 1M klorovodičnom kiselinom, te se ekstrahira 3× s etilnim acetatom. Spojene organske faze isuše se uz natrijev sulfat, profiltriraju i ukoncentriraju uz podtlak. Ostatak se pročisti pomoću kromatografije na silikagelu (3:1 heksan-etilni acetat), dajući 28 mg 1-[6-(4-bromo-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraona u obliku bezbojne krutine.

HPLC vrijeme zadržavanja: 2,201 min; MS (APCI, m/z): 436 [M-H]-; 438 [M+H]+.

Priprava 1:

2-(4-Bromo-fenoksi)-5-nitro-piridin:

4-Bromofenol (5,5 g, 32 mmol) dodaje se u 42 ml 50% t/t vodene otopine natrijevog hidroksida. Nakon miješanja tijekom 30 minuta, dodaje se 44 ml toluena, te zatim 2-kloro-5-nitropiridin (5,0 g, 32 mmol) i tetrabutilamonijev bromid (10 g, 32 mmol). Nakon miješanja 1,5 sat pri 23°C, smjesa se razrijedi s 200 ml vode, neutralizira s 12M vodenom otopinom klorovodične kiseline, te se smjesa ekstrahira 3× s eterom. Spojeni organski slojevi isuše se uz MgSO4, profiltriraju i ukoncentriraju uz podtlak, dajući 6 g 2-(4-bromo-fenoksi)-5-nitro-piridina. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 9,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,51 (dd, 1H, J = 3,5, 9,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,08 (m, 3H) ppm. MS (APCI, m/z): 295 [M+H]+.

6-(4-Bromo-fenoksi)-piridin-3-ilamin:

Smjesa 2-(4-bromo-fenoksi)-5-nitro-piridina (6,0 g, 22,7 mmol), 200 ml metanola i 50 mg PtO2 protresa se pod tlakom H2 od 344,6 kPa tijekom 1 sata na 23°C. Smjesa se profiltrira kroz kolonu napunjenu celite®-om, te se filtrat ukoncentrira uz podtlak, dajući 6 g 6-(4-bromo-fenoksi)-piridin-3-ilamina. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7,65 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 3,5, 9,0 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 265 [M+H]+.

Priprava 2:

Dietilni ester 1-[6-(4-bromo-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline:

Smjesa 6-(4-bromo-fenoksi)-piridin-3-ilamina (4,5 g, 16,9 mmol), 2-bromodimetilmalonata (4,1 g, 17 mmol) i N,N-dimetilanilina (2,1 g, 17 mmol) miješa se na 80°C tijekom 24 sata. Smjesa se ohladi do 23°C, razrijedi s 50 ml benzena, te se tretira sa 7 ml 2-bromopropionilnog klorida. Nakon miješanja pri temperaturi refluksa tijekom 3 sata, smjesa se ohladi do 23°C, ukoncentrira uz podtlak, te se razrijedi sa 750 ml etanola. Dodaje se Amberlyst-400 (hidroksidni oblik) smola (75 g), te se smjesa miješa 24 sata na 23°C. Smjesa se profiltrira, te se smola ispere s 50 ml metanola. Filtrat se ukoncentrira uz podtlak, a ostatak se pročisti kromatografijom na silikagelu (2:1 heksan-etilni acetat), dajući 6 g dietilnog estera 1-[6-(4-bromo-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8,06 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 2,5, 8,0 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,22 (q, 4H, J = 7,0 Hz), 2,75 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,12 (t, 6H, J = 7,5 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 479 [M+H]+.

Sljedeći spojevi se pripravljaju prema postupcima koji su analogni onima iz Primjera 1, uz prikladnu zamjenu ispravnim piridinom i diesterom:

TABELA 1

[image]

Primjer 4

4-[5-(2,6,8,10-TETRAOKSO-1,7,9-TRIAZA-SPIRO[4,5]DEC-1-IL)-PIRIDIN-2-ILOKSI]-BENZONITRIL:

[image]

Slijedeći postupak za stvaranje pirimidintriona koji je skiciran u Primjeru 1, reakcija dietilnog estera 1-[6-(4-cijano-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (58 mg, 0,14 mmol) s ureom (0,030 g, 0,5 mmol) u 0,5 ml 1M natrijevog etoksida u etanolu daje 14,3 mg 4-[5-(2,6,8,10-tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzonitrila u obliku bezbojne krutine. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,78 (m, 3H), 7,31 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 2,75 (m, 2H), 2,68 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 390 [M-H]-; 392 [M+H]+.

Priprava 1:

Dietilni ester 1-[6-(4-cijano-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline:

Smjesa dietilnog estera 1-[6-(4-bromo-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (0,28 g, 0,53 mmol), cinkovog cijanida (0,037 g, 0,32 mmol), tetrakistrifenilfosfin paladija (0) (0,024 g, 0,021 mmol) i 0,66 ml dimetilformamida zagrijava se do 80°C tijekom 24 sata. Dodaje se dodatnih 37 mg cinkovog cijanida i 24 mg tetrakistrifenilfosfin paladija (0), te se smjesa miješa pri 80°C dodatnih 48 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa se razrijedi s toluenom, te se ispire s 2M amonijevim hidroksidom (dva puta), slanom vodom, isuši uz natrijev sulfat, profiltrira i ukoncentrira uz podtlak. Pročišćavanje radijalnom kromatografijom (etilni acetat-heksan, zatim metanol) daje 58 mg dietilnog estera 1-[6-(4-cijano-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline u obliku guste tekućine. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 2,5, 9,0 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,21 (q, 4H, J = 7,5 Hz), 2,74 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,19 (t, 6H, J = 7,0 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 424 [M+H]+.

Primjer 5

1-[6-(4-[1,3,4]OKSADIAZOL-2-IL-FENOKSI)-PIRIDIN-3-IL]-1,7,9-TRIAZA-SPIRO[4,5]DEKAN-2,6,8,10-TETRAON:

[image]

Slijedeći postupak za stvaranje pirimidintriona koji je skiciran u Primjeru 1, reakcija dietilnog estera 1-[6-(4-[1,3,4]oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (200 mg, 0,44 mmol) s ureom (0,080 g, 1,3 mmol) u 1,3 ml 1M natrijevog etoksida u etanolu daje 25 mg 1-[6-(4-[1,3,4]oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraona u obliku bezbojne krutine. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 9,02 (s, 1H), 8,14 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 2,5, 9,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 2,74 (m, 2H), 2,66 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 435 [M+H]+.

Priprava 1:

Dietilni ester 1-[6-(4-karboksi-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline:

Smjesa dietilnog estera 1-[6-(4-formil-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (0,70 g, 1,64 mmol), natrijevog karbonata (0,26 g, 1,64 mmol), te 16,4 ml 1:1 terc-butilnog alkohola-vode tretira se s kalijevim permanganatom (0,26 g, 1,64 mmol). Nakon miješanja tijekom 2 sata pri sobnoj temperaturi, smjesa se ugasi s natrijevim sulfitom, zakiseli s 1M klorovodičnom kiselinom, te ekstrahira 3× s etilnim acetatom. Spojeni organski slojevi se isuše uz natrijev sulfat, profiltriraju i ukoncentriraju uz podtlak, dajući dietilni ester 1-[6-(4-karboksi-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline u obliku bezbojne guste tekućine (0,5 g). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,21 (q, 4H, J = 7,0 Hz), 2,74 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,21 (t, 6H, J = 7,5 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 443 [M+H]+.

Priprava 2:

Dietilni ester 1-[6-(4-hidrazinokarbonil-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline:

Smjesa dobivenog dietilnog estera 1-[6-(4-karboksi-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (0,4 g, 0,97 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (0,176 g, 1,3 mmol), 1,2-dikloroetana (0,25 g, 1,3 mmol), te 6 ml metilen klorida miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Smjesa se tretira s boc-hidrazidom (0,17 g, 1,3 mmol), te se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se razrijedi s etilnim acetatom, ispere s 1M klorovodičnom kiselinom, otopinom natrijevog bikarbonata, slanom vodom, isuši uz natrijev sulfat, profiltrira, te ukoncentrira uz podtlak. Ostatak se otopi u 5 ml 1:1 v/v metilen klorida-trifluorooctene kiseline, miješa 1 sat na temperaturi okoliša, te se ukoncentrira uz podtlak. Ostatak se otopi u etilnom acetatu, ispere s 1M natrijevim hidroksidom, slanom vodom, isuši uz natrijev sulfat, profiltrira i ukoncentrira, dajući dietilni ester 1-[6-(4-hidrazinokarbonil-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (0,20 g) u obliku bezbojne guste tekućine. HPLC: 2,770 min.

Priprava 3:

Dietilni ester 1-[6-(4-[1,3,4]oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline:

Smjesa dobivenog dietilnog estera 1-[6-(4-hidrazinokarbonil-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (0,20 g, 0,44 mmol), trimetilortoformijata (0,1 ml, 0,91 mmol) i 1 ml ksilena zagrijava se do temperature refluksa tijekom 24 sata. Smjesa se ukoncentrira uz podtlak, dajući dietilni ester 1-[6-(4-[1,3,4]oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (0,2 g) u obliku bezbojne guste tekućine. MS (APCI, m/z): 467,2 [M+H]+.

Primjer 6

1-[6-(4-ETIL-FENOKSI)-PIRIDIN-3-IL]-1,7,9-TRIAZA-SPIRO[4,5]DEKAN-2,6,8,10-TETRAON:

[image]

Slijedeći postupak za stvaranje pirimidintriona koji je skiciran u Primjeru 1, reakcija dietilnog estera 1-[6-(4-etil-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (200 mg, 0,41 mmol) s ureom (0,088 g, 1,4 mmol) u 1,4 ml 1M natrijevog etoksida u etanolu daje 25 mg 1-[6-(4-[1,3,4]oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraona u obliku bezbojne krutine. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8,73 (bs, 2H), 7,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 2,81 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,74 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 8,0 Hz) ppm.

Priprava 1:

Dietilni ester 1-[6-(4-etil-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline:

Smjesa dietilnog estera 1-[6-(4-vinil-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (0,20 g), 50 mg 10% paladija na ugljenu, te 20 ml etilnog acetata protresa se pod pritiskom plinovitog vodika od 344,6 kPa tijekom 2 sata. Smjesa se profiltrira, te ukoncentrira uz podtlak, dajući 0,20 g dietilnog estera 1-[6-(4-etil-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline u obliku bezbojne guste tekućine. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8,08 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,21 (q, 4H, J = 7,0 Hz), 2,74 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 1,27 (t, 3H, J = 8,0 Hz), 1,20 (t, 6H, J = 7,5 Hz) ppm.

Primjer 7

N-{4-[5-(2,6,8,10-TETRAOKSO-1,7,9-TRIAZA-SPIRO[4,5]DEC-1-IL)-PIRIDIN-2-ILOKSI]-BENZIL}-ACETAMID:

[image]

Smjesa dietilnog estera 1-{6-[4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-fenoksi]-piridin-3-il}-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (0,52 mmol) i 2 ml 1:1 v/v otopine trifluorooctene kiseline u metilen kloridu miješa se 1 sat na temperaturi okoliša, te se zatim ukoncentrira uz podtlak. Ostatak se otopi u 2,6 ml metilen klorida, te se tretira s MMP-smolom (polimerno vezani N-metil morfolin-bazičnog tipa, 0,86 g, 1,75 mmol), te se tretira s acetil kloridom (0,055 g, 0,7 mmol). Nakon miješanja tijekom 24 sata, smjesa se profiltrira, a smola se ispere s metilen kloridom. Spojeni se filtrati ukoncentriraju uz podtlak, otope u 1,5 ml 1M natrijevog etoksida u etanolu, te se tretiraju s 94 mg uree. Nakon miješanja tijekom 10 minuta na 80°C, smjese se tretiraju s 2 g smole sulfonske kiseline vezane na polistiren, profiltriraju, te se smola ispere s 10 ml 2M amonijaka u metanolu. Spojeni filtrati se ukoncentriraju uz podtlak, te se pročiste pomoću kromatografije obrnute faze (eluens acetonitril-voda-trifluorooctena kiselina), te zatim s radijalnom kromatografijom (10% metanol-metilen klorid), dajući: N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-acetamid u obliku bezbojne krutine. HPLC vrijeme zadržavanja: 2,201 min; MS (APCI, m/z): 436 [M-H]-; 438 [M+H]+.

Priprava 1:

Dietilni ester 1-[6-(4-vinil-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline:

Smjesa dietilnog estera 1-[6-(4-bromo-fenoksi)-piridin-3-il)-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (5,8 g, 12,2 mmol), viniltributil-kositra (3,9 ml, 12,3 mmol), tetrakistrifenilfosfin paladija (0) (0,60 g, 0,52 mmol), te 24 ml toluena zagrijava se do refluksa 1 sat. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa se ukoncentrira uz podtlak, te se pročisti kromatografijom na silikagelu (Flash 40,20%-50% etilni acetat-heksani), dajući 4,8 g dietilnog estera 1-[6-(4-vinil-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline u obliku bezbojne guste tekućine.

Priprava 2:

Dietilni ester 1-[6-(4-formil-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline:

Smjesa dietilnog estera 1-[6-(4-vinil-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (4,8 g, 11,3 mmol), natrijevog metaperjodata (4,8 g, 22 mmol), osmijevog tetroksida (10 mg), te 2:1 dioksana-vode (189 ml) miješa se 6 sati na temperaturi okoliša. Smjesa se ugasi s natrijevim sulfitom, razrijedi s vodom, te ekstrahira 3× s etilnim acetatom. Spojene organske faze se isuše uz natrijev sulfat, profiltriraju, te se ukoncentriraju uz podtlak, dajući dietilni ester 1-[6-(4-formil-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline u obliku bezbojne guste tekućine (4,6 g).

Priprava 3:

Dietilni ester 1-{6-[4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-fenoksi]-piridin-3-il}-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline:

Smjesa dietilnog estera 1-[6-(4-formil-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (0,1 g, 0,24 mmol), terc-butoksikarbonilamida (0,083 g, 0,71 mmol), trietilsilana (0,11 ml, 0,083 g, 0,71 mmol), te acetonitrila (1 ml) tretira se s trifluorooctenom kiselinom (0,035 ml, 0,46 mmol), te se miješa 48 sati na temperaturi okoliša. Smjesa se razrijedi s etilnim acetatom, ispere sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, slanom vodom, isuši uz natrijev sulfat, profiltrira, te ukoncentrira uz podtlak, dajući dietilni ester 1-{6-[4-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-fenoksi]-piridin-3-il}-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline u obliku bezbojne guste tekućine.

Sljedeći spojevi se pripravljaju u skladu s postupcima koji su analogni onima iz Primjera 7, uz predočenje ispravnih piridina i diestera gdje je to potrebno:

TABELA 2

[image]

Primjer 12

1-[6-(4-PIRAZOL-1-ILMETIL-FENOKSI)-PIRIDIN-3-IL]-1,7,9-TRIAZA-SPIRO[4,5]DEKAN-2,6,8,10-TETRAON:

[image]

Slijedeći postupak za stvaranje pirimidintriona koji je skiciran u Primjeru 1, reakcija dietilnog estera 5-okso-1-[6-(4-pirazol-1-ilmetil-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (0,2 g, 0,4 mmol) s ureom (0,074 g, 1,2 mmol) u 1,2 ml 1M natrijevog etoksida u etanolu daje 6 mg 1-[6-(4-pirazol-1-ilmetil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraona u obliku bezbojne krutine. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,53 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 5,38 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,65 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 447,2 [M+H]+.

Priprava 1:

Dietilni ester 1-[6-(4-hidroksimetil-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline:

Dietilni ester 1-[6-(4-hidroksimetil-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline: U otopinu dietilnog estera 1-[6-(4-formil-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (1,0 g, 2,3 mmol) u 30 ml etanola dodaje se natrijev borohidrid (0,090 g, 2,3 mmol) kod 0°C. Nakon miješanja tijekom 3 sata, smjesa se ukoncentrira uz podtlak, razrijedi s etilnim acetatom i vodom, te se vodeni sloj oprezno zakiseli s 1M klorovodičnom kiselinom, a zatim neutralizira sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. Smjesa se ekstrahira tri puta s etilnim acetatom, te se spojeni organski slojevi isuše uz natrijev sulfat, profiltriraju, te ukoncentriraju uz podtlak, dajući 0,80 g (80%) dietilnog estera 1-[6-(4-hidroksimetil-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline u obliku bezbojne tekućine. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,19 (q, 4H, J = 7,6 Hz), 2,75 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,18 (t, 6H, J = 7,2 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 429,1 [M+H]+.

Priprava 2:

Dietilni ester 1-[6-(4-bromometil-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline:

U otopinu dietilnog estera 1-[6-(4-hidroksimetil-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (0,80 g, 1,9 mmol) u 9,4 ml metilen klorida dodaje se trietilamin (0,46 ml, 0,33 g, 3,3 ml). Nakon hlađenja do -40°C, smjesa se tretira s metansulfonilnim kloridom (0,20 ml, 0,30 g, 2,61 mmol). Nakon miješanja tijekom 1 sata, dodaje se dodatnih 0,10 ml metansulfonilnog klorida i 0,4 ml trietilamina, te se miješanje nastavlja tijekom 1 sata. Otopina bezvodnog litijevog bromida (1,6 g, 19 mmol, isušenog u plamenu uz podtlak prije uporabe) u tetrahidrofuranu (20 ml) dodaje se pomoću cjevčice, te se smjesa zagrije do sobne temperature i miješa tijekom 2 sata. Smjesa se razrijedi s etilnim acetatom, te se organska faza ispere s vodom, isuši uz natrijev sulfat, profiltrira i ukoncentrira uz podtlak. Ostatak se profiltrira kroz stupac silikagela uz eluiranje s 1:1 etilnim acetatom-heksanima, dajući 0,65 g dietilnog estera 1-[6-(4-bromometil-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline u obliku bezbojne guste tekućine. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8,07 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,53 (s, 2H), 4,22 (q, 4H, J = 7,0 Hz), 2,75 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,20 (t, 6H, J = 7,0 Hz) ppm.

Priprava 3:

Dietilni ester 5-okso-1-[6-(4-pirazol-1-ilmetil-fenoksi)-piridin-3-il]-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline:

U otopinu dietilnog estera 1-[6-(4-bromometil-fenoksi)-piridin-3-il]-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilne kiseline (0,2 g, 0,4 mmol) u 0,8 ml dimetilformamida dodaju se pirazol (0,056 g, 0,82 mmol) i kalijev karbonat (0,11 g, 0,82 mmol). Nakon miješanja tijekom 24 sata na 50°C, smjesa se razrijedi s vodom, ekstrahira tri puta s etilnim acetatom, te se spojene organske faze isuše uz natrijev sulfat, profiltriraju i ukoncentriraju uz podtlak, dajući sirovi produkt u obliku bezbojne guste tekućine, koja se izravno rabi u sljedećem koraku. MS (APCI, m/z): 479,2 [M+H]+.

Iako je izum opisan i slikovito prikazan spominjanjem njegovih izvjesnih posebnih izvedbi, iskusni će stručnjaci uvidjeti da se razne prilagodbe, promjene, preinake, zamjene, brisanja, ili dodavanja postupaka i protokola mogu načiniti bez udaljavanja od duha i opsega izuma. Na primjer, neke druge učinkovite doze osim doza koje su ovdje ranije postavljene mogu biti primjenjive kao posljedica promjena u prijemljivosti sisavca koji se liječi od bilo kojeg znaka bolesti pomoću gore naznačenih spojeva izuma. Slično, zapaženi se specifični farmakološki odgovori mogu mijenjati u skladu sa, te u ovisnosti o pojedinim aktivnim spojevima koji su izabrani, ili ovisno o tome da li je prisutan farmaceutski nosač, kao i o vrsti pripravka i primjenjenom načinu davanja, te se takve očekivane promjene ili razlike u rezultatima predviđaju u skladu s predmetima i djelatnostima iz ovoga izuma. Namjera je, stoga, da izum bude definiran putem opsega zahtjeva koji slijede, te da se takvi zahtjevi tumače onoliko široko koliko je to razborito.

Claims

1. Spoj, naznačen time da je prikazan formulom [image] pri čemu je navedeni ʺAʺ 5-7-eročlani heterociklički prsten izabran iz skupine koja se sastoji od: [image] [image] pri čemu se svaki od R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 i R13 neovisno izabire iz skupine koja sadrži vodik, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkenil, (C1-C4)alkinil, (C6-C10)aril, (C1-C10)heteroaril, (C3-C8)cikloalkil, te (C1-C10)heterociklil; gdje se svaki od navedenih (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C1-C10)heteroarila, (C3-C8)cikloalkila, te (C1-C10)heterociklila može prema izboru supstituirati na bilo kojem od ugljikovih atoma u prstenu koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze s 1-3 supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru između halogena, (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi, -CN, -OH i -NH2; X je (C6-C10)aril ili (C1-C10)heteroaril; Y se izabire iz skupine koja se sastoji od veze, kisika, sumpora, >C=O, >SO2, >S=O, -CH2-, -CH2O-, -O(CH2)n-, -CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -NR14, -NR14(CH2)n-, -CH2[N(R14)]-, -CH2(CH2)n-, -CH=CH-, -C≡C-, -[N(R14)]-SO2- i -SO2[N(R14)]-; n je cijeli broj od jedan do četiri; R14 je vodik ili (C1-C4)alkil; Z se izabire iz skupine koja se sastoji od (C6-C10)arila, (C3-C8)cikloalkila, (C1-C10)heterociklila i (C1-C10)heteroarila; pri čemu se jedna ili dvije ugljik-ugljik jednostruke veze u navedenom (C3-C8)cikloalkilu ili (C1-C10)heterociklilu mogu prema izboru zamijeniti ugljik-ugljik dvostrukim vezama; pri čemu se svaki od navedenih X ili Z može neovisno prema izboru supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze s jednim ili dva supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi i (C3-C8)cikloalkiloksi; G je R15-(CR16R17)p-; pri čemu je G supstituent na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu Z koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze, a smješten je na bilo kojem položaju osim alfa položaja u odnosu na mjesto povezivanja prstena Z na Y; p je cijeli broj od 0 do 4; R15 neovisno se izabire iz skupine koja se sastoji od halogena, -CN, -NO2, OH, (C1-C4)alkenila, (C1-C4)alkinila, (C1-C4)perfluoroalkila, perfluoro(C1-C4)alkoksi, R18-, R18-O-, R18-(C1-C4)alkil-O-, R18-(C=O)-, R18-(C=O)-O-, R18-O-(C=O)-, R18-S-, R22-(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(SO2)-(NR21)-, R19-(C=O)-(NR21)-, R22-O-(C=O)-(NR21)-, (R19R20)N-, (R19R20)N-(SO2)-, (R19R20)N-(C=O)-; (R19R20)N-(C=O)-(NR21)-, te (R19R20)N-(C=O)-O-; svaki od R16 i R17 neovisno se izabire između vodika i (C1-C4)alkila; ili R16 i R17 mogu se prema izboru uzeti zajedno s ugljikom na koji su vezani kako bi tvorili 5 do 10-eročlani karbociklički prsten; R18, R19, R20 i R21 neovisno se izabiru iz skupine koja se sastoji od vodika, (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C3-C8)cikloalkila, (C1-C10)heteroarila i (C1-C10)heterociklila; pri čemu se navedene (C6-C10)arilne, (C3-C8)cikloalkilne, (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu, koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze, s jednim do tri supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi, amino, (C1-C4)alkil-NH-, [(C1-C4)alkil]2-N- i (C3-C8)cikloalkiloksi; pri čemu se navedene (C3-C8)cikloalkilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu također prema izboru supstituirati s okso skupinom; pri čemu se navedene (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem dušikovom atomu u prstenu, koji može nositi dodatni supstituent, s jednim do dva supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila i (C1-C4)alkil-(C=O)-; ili R19 i R20 mogu se prema izboru uzeti zajedno s dušikom na koji su vezani kako bi tvorili 3 do 8-eročlani heterociklički prsten; ili R19 i R21 mogu se prema izboru uzeti zajedno s dušikom, ugljikom ili kisikom na koji su vezani kako bi tvorili 3 do 8-eročlani heterociklički prsten; R22 se izabire iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila, (C6-C10)arila, (C3-C8)cikloalkila, (C1-C10)heteroarila i (C1-C10)heterociklila; pri čemu se navedene (C6-C10)arilne, (C3-C8)cikloalkilne, (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem ugljikovom atomu u prstenu, koji ima mogućnost stvaranja dodatne veze, s jednim do tri supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru između F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)alkila, (C1-C4)perfluoroalkila, (C1-C4)perfluoroalkoksi, (C1-C4)alkoksi, amino, (C1-C4)alkil-NH-, [(C1-C4)alkil]2-N- i (C3-C8)cikloalkiloksi; pri čemu se navedene (C3-C8)cikloalkilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu također prema izboru supstituirati s okso skupinom; pri čemu se navedene (C1-C10)heteroarilne i (C1-C10)heterociklilne skupine mogu prema izboru supstituirati na bilo kojem dušikovom atomu u prstenu, koji može nositi dodatni supstituent, s jednim do dva supstituenta po prstenu, a koji se neovisno izabiru iz skupine koja se sastoji od (C1-C4)alkila i (C1-C4)alkil-(C=O)-; ili R21 i R22 mogu se prema izboru uzeti zajedno s dušikom, kisikom ili sumporom na koji su vezani kako bi tvorili 3 do 8-eročlani heterociklički prsten; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da se navedeni ʺAʺ izabire iz skupine koja se sastoji od: [image]

3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je navedeni X (C6-C10)aril.

4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je navedeni X (C1-C10)heteroaril.

5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je navedeni Y kisik.

6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je navedeni G R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p 0.

7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je navedeni G R15-(CR16R17)p-; pri čemu je p cijeli broj od 1 do 4.

8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da se navedeni spoj izabire iz skupine koja sadrži: 1-[6-(4-Fluoro-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon; 1-[6-(4-Fluoro-fenoksi)-piridin-3-il]-1,8,10-triaza-spiro[5,5]undekan-2,7,9,11-tetraon; 4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzonitril; 1-[6-(4-[1,3,4]oksadiazol-2-il-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon; 1-[6-(4-Etil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon; N-{4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-acetamid; N-{4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-propionamid; N-{4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzil}-butiramid; 4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzilamid pentanske kiseline; 4-[5-(2,6,8,10-Tetraokso-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dec-1-il)-piridin-2-iloksi]-benzilamid ciklobutankarboksilne kiseline; 1-[6-(4-Bromo-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon; 1-[6-(4-pirazol-1-ilmetil-fenoksi)-piridin-3-il]-1,7,9-triaza-spiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraon; te njegove farmaceutski prihvatljive soli.

9. Farmaceutski pripravak, naznačen time da se rabi za liječenje stanja izabranih iz skupine koja se sastoji od poremećaja vezivnog tkiva, upalnih poremećaja, imunoloških/alergijskih poremećaja, zaraznih bolesti, respiratornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, očnih bolesti, metaboličkih bolesti, poremećaja središnjeg živčanog sustava, bolesti jetre/bubrega, zdravstvenih poremećaja reprodukcije, probavnih poremećaja, kožnih poremećaja, te raka kod sisavaca, uključujući ljude, a koji sadrži onu količinu spoja iz zahtjeva 1 koja je učinkovita u takvom tretmanu, te farmaceutski prihvatljivi nosač.

10. Postupak, naznačen time da se rabi za liječenje stanja izabranih iz skupine koja se sastoji od poremećaja vezivnog tkiva, upalnih poremećaja, imunoloških/alergijskih poremećaja, zaraznih bolesti, respiratornih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, očnih bolesti, metaboličkih bolesti, poremećaja središnjeg živčanog sustava, bolesti jetre/bubrega, zdravstvenih poremećaja reprodukcije, probavnih poremećaja, kožnih poremećaja, te raka kod sisavaca, uključujući ljude, a koji se sastoji od davanja navedenom sisavcu one količine spoja iz zahtjeva 1, koja je učinkovita u liječenju takvog stanja.

11. Farmaceutski pripravak, naznačen time da se rabi za liječenje stanja, koja se mogu liječiti inhibiranjem metaloproteinaza matriksa, kod sisavaca uključujući ljude, a koji sadrži onu količinu spoja iz zahtjeva 1 koja je učinkovita u takvom tretmanu, te farmaceutski prihvatljivi nosač.