JP2003534329A - 新規のカルバメート及び尿素、その製造及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用 - Google Patents

新規のカルバメート及び尿素、その製造及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用

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JP2003534329A JP2001586268A JP2001586268A JP2003534329A JP 2003534329 A JP2003534329 A JP 2003534329A JP 2001586268 A JP2001586268 A JP 2001586268A JP 2001586268 A JP2001586268 A JP 2001586268A JP 2003534329 A JP2003534329 A JP 2003534329A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は置換基が明細書中で説明された意味を有する式(I)のカルバメート及び尿素誘導体並びにその製造方法及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 本発明は新規のカルバメート及び尿素誘導体、その製造方法及びエンドセリン
受容体アンタゴニストとしての使用に関する。
【0002】 3,3−二置換プロピオン酸構造型のエンドセリン受容体アンタゴニストは多
くの特許出願に記載されている(WO95/26716号、WO96/1191
4号、WO97/12878号、WO97/38980号、WO97/3898
1号、WO97/38982号、WO98/09953号、WO99/2307
8号及びWO99/42453号)。3,3−二置換プロピオン酸誘導体の他の
代表物は殺草作用を示し、かつ従って穀物保護剤として関心が持たれている(W
O94/25442号、WO96/00219号、DE4035758号、EP
0481512号)。
【0003】 WO98/58916号は、窒素含有基(例えばアジド又はアミノ)によって
C−3が付加的に官能化されている3,3−二置換プロピオン酸型のエンドセリ
ン受容体アンタゴニストを記載している。
【0004】 本発明の課題は、ET及び/又はET受容体サブタイプに結合するエンド
セリン受容体アンタゴニストを利用できるようにすることである。意想外にも本
願では、前記の窒素がカルバメート又は尿素基のC−3成分にあり、有利な薬理
学的特性を有する化合物が見出された。
【0005】 本発明は式I
【0006】
【化5】
【0007】 [式中、Rはテトラゾール又は基
【0008】
【化6】
【0009】 であり、その際、 Rは以下の意味を有する: a)基OR、その際、Rは: 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級C〜C−アルキルアンモニウム
又はアンモニウムイオン; C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキル、CH−フェニル(前記
基はそれぞれ1個以上の基、有利にはハロゲン、ニトロ、シアノ、C〜C
アルキル、C〜C−ハロアルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ
、メルカプト、C〜C−アルキルチオ、アミノ、NH(C〜C−アルキ
ル)、N(C〜C−アルキル)によって置換されていてよい); それらの部分に関して1〜5個のハロゲン原子を有していてよいC〜C−ア
ルケニル基又はC〜C−アルキニル基であり; Rは更に置換されていてよいフェニル基、有利には1〜5個のハロゲン原子及
び/又は1〜3個の以下の基:ニトロ、シアノ、C〜C−アルキル、C
−ハロアルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、メルカプト、C 〜C−アルキルチオ、アミノ、NH(C〜C−アルキル)、N(C
−アルキル)を有していてよいフェニル基であってよく; b)1もしくは2個のハロゲン原子又は1もしくは2個のC〜C−アルキル
基又は1もしくは2個のC〜C−アルコキシ基を有していてよいピロリル、
ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリル; c)基
【0010】
【化7】
【0011】 (式中、kは値0、1及び2であり、pは値1、2、3及び4であり、かつR はC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルケニ
ル、C〜C−アルキニル又はフェニル(前記基は有利には1〜3個の以下の
基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C〜C−アルキル、C〜C−ハロアル
キル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルキルチオ、メ
ルカプト、アミノ、NH(C〜C−アルキル)、N(C〜C−アルキル
によって一置換又は多置換されていてよい)である); d)基
【0012】
【化8】
【0013】 (式中、Rは: C〜C−アルコキシ基、C〜C−アルキルチオ基及び/又はc)で示さ
れるフェニル基を有していてよいC〜C−アルキル、C〜C−アルケニ
ル、C〜C−アルキニル、C〜C−シクロアルキル; 置換されていてよい、有利には1〜3個の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ
、C〜C−アルキル、C〜C−ハロアルキル、ヒドロキシル、C〜C −アルコキシ、C〜C−アルキルチオ、メルカプト、アミノ、NH(C 〜C−アルキル)、N(C〜C−アルキル)によって置換されていてよ
いフェニルである)]で表されるカルバメート及び尿素誘導体に関する。
【0014】 他の置換基は以下の意味を有する: R及びRは(これらは同一又は異なっていてよく): 1個以上の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、
〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C 〜C−ハロアルキル、C〜C−アルコキシ、フェノキシ、C〜C
ハロアルコキシ、C〜C−アルキルチオ、アミノ、NH(C〜C−アル
キル)、N(C〜C−アルキル)によってそれぞれ置換されていてよいフ
ェニル又はナフチル、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、C〜C−アルキル、
〜C−ハロアルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−ハロアルコ
キシ又はC〜C−アルキルチオによって一置換又は多置換されていてよいフ
ェニル;又は 直接的な結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又は硫黄原子又はS
−、NH−もしくはN−アルキル基を介してオルト位で互いに結合されるフ
ェニル又はナフチル;又は C〜C−シクロアルキル であり、 Rは水素、C〜C−アルキルであり; Rは置換されていてよい、有利にはハロゲン、ヒドロキシル、C〜C−ア
ルコキシ又はフェニル(前記基はそれらの部分に関して1〜3個の以下の置換基
:ハロゲン、シアノ、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルキル、C
−アルキルチオ、NH(C〜C−アルキル)、N(C〜C−アルキ
ル)、アミノ、カルボキシルを有していてよい)によって一置換されているC 〜C−アルキル; 置換されていてよい、有利にはシアノ、カルボキシル、C〜C−アルキル、
〜C−ハロアルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ、アミノ、
NH(C〜C−アルキル)、N(C〜C−アルキル)によって一置換
されているC〜C−シクロアルキル; 1〜3個の以下の置換基:ハロゲン、シアノ、C〜C−アルコキシ、C
−アルキル、C〜C−アルキルチオ、NH(C〜C−アルキル)、
N(C〜C−アルキル)、アミノ又はカルボキシルをそれぞれが有してい
てよいフェニル又はナフチルであり; 又はRはRで示されるNRと3員乃至7員の環を形成し、 Aは酸素又はNRであり、その際、 Rは水素、C〜C−アルキルであり; 又はNRは、C〜C−アルキルによって一置換されていてよく、かつ2個
までのメチレン基が酸素、硫黄、NH又はN(C〜C−アルキル)によって
置き換えられてよい3員乃至7員の飽和環をR及び適当な数のメチレン基と形
成し; W及びZは(これらは同一又は異なってよく): 窒素又はメチンであるが;但し、W及びZ=メチンである場合には、Q=窒素で
ある; Xは窒素又はCR10であり; Yは窒素又はCR11であり; Qは窒素又はCR12であるが;但し、Q=窒素である場合には、X=CR10 かつY=CR11であり、 但し、更に多くて3個の、W、X、Q、Y及びZによって示される環員が窒素で
あることが該当し; R10及びR11は(これらは同一又は異なってよく): 水素、ハロゲン、C〜C−ハロアルコキシ、C〜C−アルケニルオキシ
、C〜C−アルキニルオキシ、C〜C−アルキルチオ、C〜C−ア
ルキルカルボニル、C〜C−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、NH 、NH(C〜C−アルキル)、N(C〜C−アルキル)、カルボキシ
ル; ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、シアノ、フェニル、C 〜C−アルコキシによって一置換又は多置換されていてよいC〜C−アル
キル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル; 有利にはハロゲン、ニトロ、シアノ、C〜C−アルキル、C〜C−ハロ
アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−ハロアルコキシ、アルコキシ
カルボニル、アルキルカルボニル、アミノによってそれぞれが一置換又は二置換
されていてよいフェニル又はフェノキシ; 有利にはハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノによって一置換又は多
置換されていてよいC〜C−アルキルであり; 又はCR10又はCR11はR12で示されるCR12と結合して、5員又は6
員の環を形成し; R12は水素、ハロゲン、C〜C−アルコキシ、C〜C−ハロアルコキ
シ、C〜C−アルキルチオ、C〜C−アルキルカルボニル、C〜C −アルコキシカルボニル、NH(C〜C−アルキル)、N(C〜C−ア
ルキル)、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、メルカプト; ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、シアノ、アミノ、C
−アルコキシによって一置換又は多置換されていてよいC〜C−アルキ
ル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルであり; 又はCR12はCR10又はCR11と一緒になって5員又は6員のアルキレン
又はアルケニレン環(前記基は1又は2個のC〜C−アルキル基によって置
換されていてよく、かつ1個以上のメチレン基がそれぞれの場合において酸素、
硫黄、−NH又は−N(C〜C−アルキル)によって置き換えられてよい)
を形成する。
【0015】 以下の定義は本願で引き続き適用する: アルカリ金属は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムであり; アルカリ土類金属は、例えばカルシウム、マグネシウム、バリウムであり; 有機アンモニウムイオンは、プロトン化されたアミン、例えばエタノールアミン
、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン
又はピペラジンであり、 C〜C−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり; C〜C−ハロアルキルは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばフルオロ
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジ
クロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1−フルオロエチル、2−フルオロ
エチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ク
ロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエチル、2
,2,2−トリクロロエチル又はペンタフルオロエチルであってよく; C〜C−ハロアルコキシは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、1−フルオ
ロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエ
トキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−クロロ−1,1,2−トリフ
ルオロエトキシ、2−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシであってよ
く; C〜C−アルキルは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばメチル、エチ
ル、1−プロピル、2−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1
−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、n−ヘキシル、3−メチル−1−ペンチ
ル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ヘキシル、n−オクチルであ
ってよく; C〜C−アルケニルは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばエテニル、
1−プロペン−3−イル、1−プロペン−2−イル、1−プロペン−1−イル、
2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、1−ペンテン−3
−イル、1−ヘキセン−5−イルであってよく; C〜C−アルキニルは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばエチニル、
1−プロピン−1−イル、1−プロピン−3−イル、1−ブチン−4−イル、2
−ブチン−4−イル又は1−ヘキシン−3−イルであってよく; C〜C−アルコキシは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロポキシ
、2−メチルプロポキシ又は1,1−ジメチルエトキシであってよく; C〜C−アルケニルオキシは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばアリ
ルオキシ、2−ブテン−1−イルオキシ又は3−ブテン−2−イルオキシであっ
てよく; C〜C−アルキニルオキシは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えば2−
プロピン−1−イルオキシ、2−ブチン−1−イルオキシ又は3−ブチン−2−
イルオキシであってよく; C〜C−アルキルチオは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、1−メチルエチルチオ、ブチルチオ、1−メチ
ルプロピルチオ、2−メチルプロピルチオ又は1,1−ジメチルエチルチオであ
ってよく; C〜C−アルキルカルボニルは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばア
セチル、エチルカルボニル又は2−プロピルカルボニルであってよく; C〜C−アルコキシカルボニルは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プ
ロポキシカルボニル又はn−ブトキシカルボニルであってよく; ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【0016】 本発明は更にR=COOHである式Iの化合物を放出できる化合物(いわゆ
るプロドラッグ)に関する。
【0017】 有利なプロドラッグは、一定の身体の区画、例えば胃、腸、血液循環、肝臓に
おいて一般的な条件下に放出が進行する化合物である。
【0018】 “プロドラッグ”についての有利な態様は、式(I)中の基Rが隠蔽された
形で存在する化合物であり、かつ“薬剤”に導く活性化はRに関するCOH官
能基を生成する。プロドラッグとしての化合物の一定の化学基の隠蔽は当業者に
公知の方法である(例えば“A Textbook of Drug Design and Development”, K
rogsgard-Larsen and Bundgard, Harvwood Academic Publishers参照)。
【0019】 本発明は更に一般式Iの化合物の生理学的に認容性の塩に関する。
【0020】 該化合物及びその製造のための中間体、例えばII及びIIIは1個以上の置
換された不斉炭素原子を有してよい。この型の化合物は純粋なエナンチオマー又
はジアステレオマーとして、又はそれらの混合物として存在してよい。エナンチ
オマー的に純粋な化合物を活性化合物として使用することは有利である。
【0021】 本発明の対象は更に薬剤の製造のため、特にエンドセリン受容体のための阻害
物質の製造のための前記のカルバメート及び尿素誘導体の使用である。
【0022】 一般式IIIを有する化合物は、WO98/58916号に記載されるように
、一般式IIのアジド化合物の還元によって製造できる。そこに記載される還元
剤の代わりに、トリアルキルホスファン、例えばトリ(n−ブチル)ホスファン
を使用して良好な効果が得られる。
【0023】
【化9】
【0024】 本発明による、Aが酸素である(Ia)一般式Iの化合物は、例えば一般式I
IIのカルボン酸誘導体と一般式IVのクロロギ酸エステルとを反応させること
によって製造できる。この目的のために、前記の化合物を約1:1〜1:5のモ
ル比で塩基及び適当な希釈剤の存在下に反応させる。この目的のために使用され
る試薬に対して不活性である全ての溶剤を使用してよい。
【0025】
【化10】
【0026】 前記の溶剤又は希釈剤の例は、場合によりそれぞれ塩素化されていてよい脂肪
族、脂環式及び芳香族の炭化水素、例えばヘキサン、クロロヘキサン、石油エー
テル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、塩化エチル及びトリクロロエチレン、エーテル、例えばジイソ
プロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、ジオキサン
及びテトラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリ
ル、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びN−メ
チルピロリドン、スルホキシド及びスルホン、例えばジメチルスルホキシド及び
スルホランである。
【0027】 使用してよい塩基は、例えば第三級脂肪族アミン、例えばトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン又はN−メチルピロリジン
及び反応条件下に不活性な芳香族窒素化合物、例えばピリジンである。
【0028】 反応はこの場合には、有利には0℃乃至溶剤又は溶剤混合物の沸点の温度範囲
で実施される。
【0029】 本発明による、AがNR(Ib)である一般式Iの化合物は、例えば最初に
一般式IIIのカルボン酸誘導体をホスゲンまたはその等価物を用いて前記の希
釈剤の1つの存在下にイソシアネートVに変換し、かつ引き続いてこれをR NHと反応させて本発明による一般式Ibの化合物にすることによって製造で
きる。第2の工程は、有利には前記の塩基及び希釈剤の存在下に実施される。
【0030】
【化11】
【0031】 両者の反応工程はこの場合においては、有利には0℃乃至溶剤又は溶剤混合物
の沸点の温度範囲で実施される。
【0032】 Rがエステルである場合には、R=COOHである化合物はエステル基の
酸性、塩基性又は触媒性の開裂によって製造できる。
【0033】 R=COOHであるIの型の化合物は更に、RがCOOHである中間体V
Iを適当な塩基の3種の等価物を用いて脱プロトン化し、かつ一般式VIIの化
合物と反応させる場合に直接得ることができる。本願ではまた該反応は不活性溶
剤中及び室温乃至溶剤の沸点の範囲の温度で行われる。
【0034】 この反応工程で使用される塩基はアルカリ金属又はアルカリ土類金属水素化物
、例えば水素化ナトリウム又は水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属
炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、アルカリ金属又はアルカリ土
類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、有機金属化合物
、例えばブチルリチウム又はアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピ
ルアミドであってよい。
【0035】
【化12】
【0036】 式VIIにおいて、R13がハロゲン又はR14−SO−であり、その際、
14がC〜C−アルキル、C〜C−ハロアルキル又はフェニルであっ
てよく、かつ冒頭で述べた条件はW、X、Q、Y及びZに関して該当する。有利
には該反応は不活性溶剤又は希釈剤中で適当な塩基、すなわち中間体VIの脱プ
ロトン化をもたらす塩基の添加を伴って室温乃至溶剤の沸点の範囲の温度で行わ
れる。
【0037】 式VIIの化合物は公知であり、幾つかの場合において市販されているか、又
は一般に公知のように製造することができる。
【0038】 式Iの化合物はまた相応のカルボン酸、すなわち式IのRがCOOHである
化合物から出発し、かつまずこれらを慣用のように活性形、例えば酸ハロゲン化
物、無水物又はイミダゾリドに変換し、次いでこれを適当なヒドロキシル化合物
HORと反応させることによって製造できる。この反応は慣用の溶剤中で実施
でき、かつしばしば塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール又
はジアザビシクロウンデカンの添加を必要とする。これらの2工程はまた脱水剤
、例えばカルボジイミドの存在下にカルボン酸をヒドロキシル化合物に作用させ
ることによって簡素化できる。
【0039】 更に式Iの化合物はまた相応のカルボン酸の塩から、すなわち式IのRが基
COOMであり、その際、Mがアルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチ
オンの等価物であってよい化合物から出発することによって製造できる。これら
の塩は式R−DのDが慣用の離核性の離脱基、例えばハロゲン、例えば塩素、
臭素、ヨウ素又は、ハロゲン、アルキル、又はハロゲンアルキルによって置換さ
れていてよいアリールスルホニルもしくはアルキルスルホニル、例えばトルエン
スルホニル及びメチルスルホニル又は別の等価の離脱基である多数の化合物と反
応させてよい。反応性置換基Dを有する式R−Dの化合物は公知であるか、又
は一般的な特定の知識を用いて容易に得ることができる。この反応は慣用の溶剤
中で実施でき、かつ有利には塩基(前記のものが適当である)の添加によって形
成される。
【0040】 式IのRがテトラゾールである化合物はWO96/11914号に記載され
るように製造できる;更なる製造手順は化学技術文献から得ることができ、かつ
例えばSynthesis 767(1993)及びJ. Org. Chem. 56, 2395, (1991)に見出される
【0041】 生物学的作用に関しては、置換基が以下の意味を有する一般式Iのカルバメー
ト及び尿素誘導体(両者とも純粋なエナンチオマー又は純粋なジアステレオマー
又はその混合物として)が有利である:
【0042】
【化13】
【0043】 [式中、Rはテトラゾール又は基
【0044】
【化14】
【0045】 であり、その際、Rは以下の意味を有する: a)基OR、その際、Rは: 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級C〜C−アルキルアンモニウム
又はアンモニウムイオン; それぞれが1個以上の以下の基:ハロゲン、C〜C−アルキル、C〜C −ハロアルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシによって置換されてい
てよいC〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキル、CH−フェニル
; それらの部分に関して1〜5個のハロゲン原子を有してよいC〜C−アルケ
ニル基又はC〜C−アルキニル基であり; Rは更にフェニル(前記基は1〜5個のハロゲン原子及び/又は1〜3個の以
下の基:C〜C−アルキル、C〜C−ハロアルキル、ヒドロキシル、C 〜C−アルコキシを有していてよい)であってよく; b)ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリル(前記基は1もしく
は2個のハロゲン原子、又は1もしくは2個のC〜C−アルキル基又は1も
しくは2個のC〜C−アルコキシ基を有していてよい); c)基
【0046】
【化15】
【0047】 (式中、kは0、1及び2の値であり、pは1、2、3及び4の値であり、かつ
は、1〜3個の以下の基:ハロゲン、C〜C−アルキル、C〜C
ハロアルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシによって置換されていて
よいC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル又はフェニルである)
; d)基
【0048】
【化16】
【0049】 (式中、Rは: C〜C−アルコキシ基、C〜C−アルキルチオ基及び/又はcで示され
るフェニル基を有していてよいC〜C−アルキル、C〜C−シクロアル
キル; 1〜3個の以下の基:ハロゲン、C〜C−アルキル、C〜C−ハロアル
キル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシによって置換されていてよいフェ
ニルである)。
【0050】 他の置換基は以下の意味を有する: R及びRは(これらは同一又は異なってよく): 1個以上の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C〜C
アルキル、C〜C−ハロアルキル、C〜C−アルコキシ、フェノキシ、
〜C−ハロアルコキシ、アミノ、NH(C〜C−アルキル)、N(C 〜C−アルキル)又は、ハロゲン、C〜C−アルキル、C〜C
ハロアルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−ハロアルコキシによって
一置換又は多置換されていてよいフェニルによって一置換又は多置換されていて
よいフェニルであり; Rは水素、C〜C−アルキル; Rはハロゲン、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ又は、それらの部分に
関して1〜3個の以下の置換基:ハロゲン、シアノ、C〜C−アルコキシ、
〜C−アルキル又はカルボキシルを有していてよいフェニルによって一置
換されていてよいC〜C−アルキル; カルボキシル、C〜C−アルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシ
によって一置換されていてよいC〜C−シクロアルキル; 1〜3個の以下の置換基:ハロゲン、C〜C−アルコキシ、C〜C−ア
ルキル又はカルボキシルを有していてよいフェニル又はナフチルであり; 又はRはRで示されるNRと3員乃至7員の環を形成し; Aは酸素又はNRであり、その際、Rは 水素、C〜C−アルキルであり、 又はNRはR及び相応の数のメチレン基と、C〜C−アルキルで一置換
されていてよく、かつ2つまでのメチレン基は酸素によって置き換えられていて
よい3員乃至7員の飽和環を形成し; W及びZは(これらは同一又は異なっていてよく): 窒素又はメチンであるが;但しW及びZ=メチンである場合にはQ=窒素である
; Xは窒素又はCR10であり; Yは窒素又はCR11であり; Qは窒素又はCR12;但し、Q=窒素である場合には、X=CR10及びY=
CR11であり; 但し更に多くて3個の、W、X、Q、Y及びZによって示される環員は窒素であ
ることが該当し; R10及びR11は(これらは同一又は異なってよく): 水素、ハロゲン、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルキルカルボニル、
〜C−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、NH、NH(C〜C −アルキル)、N(C〜C−アルキル)、カルボキシル; ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、フェニル、C〜C−アルコキシに
よって一置換又は多置換されていてよいC〜C−アルキル; フェニル又はフェノキシ(前記基はハロゲン、C〜C−アルキル、C〜C −アルコキシ、C〜C−ハロゲンアルコキシ、アルコキシカルボニルによ
って一置換又は二置換されていてよい)であり; 又はCR10又はCR11はR12で示されるCR12と結合して、5員又は6
員の環を形成し; R12は水素、ハロゲン、C〜C−アルコキシ、NH(C〜C−アルキ
ル)、N(C〜C−アルキル)、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ;
ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、C〜C−アルコキシによって一置換
又は多置換されていてよいC〜C−アルキルであり; 又はCR12はCR10又はCR11と一緒になって、1又は2個のC〜C −アルキル基によって置換されていてよく、かつそれぞれ1個以上のメチレン基
が酸素、−NH又は−NH(C〜C−アルキル)によって置き換えられてい
てよい5員又は6員のアルキレン又はアルケニレン環を形成する。
【0051】 式I
【0052】
【化17】
【0053】 の化合物(純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマー又はその混合
物として)が特に有利であり、その際、これらの置換基は以下の意味を有する:
はテトラゾール又は基
【0054】
【化18】
【0055】 を表し、その際、Rは以下の意味を有する: a)基OR、その際、Rは: 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級C〜C−アルキルアンモニウム
又はアンモニウムイオン; それぞれ1個以上の以下の基:ハロゲン、C〜C−アルキル、C〜C
ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、C〜C−アルコキシによって置換されて
いてよいC〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキル、CH−フェニ
ルを意味し; Rは更に1〜5個のハロゲン原子及び/又は1〜3個の以下の基:C〜C −アルキル、C〜C−アルコキシを有していてよいフェニル基であってよく
; b)基
【0056】
【化19】
【0057】 (式中、Rは C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル; 1〜3個の以下の基:ハロゲン、C〜C−アルキル、C〜C−アルコキ
シによって置換されていてよいフェニルを意味する)。
【0058】 他の置換基は以下の意味を有する: R及びRは(これらは同一又は異なっていてよく): 1個以上の以下の基:ハロゲン、C〜C−アルキル、C〜C−アルコキ
シによって置換されていてよいフェニルであり; Rは水素であり; Rはヒドロキシル、C〜C−アルコキシ又はフェニル(前記基は1〜3個
の以下の置換基:ハロゲン、C〜C−アルコキシ又はC〜C−アルキル
を有していてよい)によって一置換されていてよいC〜C−アルキル; C〜C−アルキル基を有していてよいC〜C−シクロアルキル; 1〜3個の以下の置換基:ハロゲン、C〜C−アルコキシ又はC〜C
アルキルを有していてよいフェニルであり; 又はRはRで示されてるNRと環式基を形成し; Aは酸素又はNRであり、その際、 Rは水素、C〜C−アルキルであり; 又はNRはRとピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基又はN−
メチル−ピペラジニル基を形成し; Wは窒素であり: XはCR10であり; YはCR11であり; Zは窒素又はメチンであり; Qは窒素又はCR12であり; R10及びR11は(これらは同一又は異なってよく): 水素、ハロゲン、C〜C−アルコキシ; ヒドロキシル又はカルボキシルによって一置換されていてよいC〜C−アル
キル; トリフルオロメチル; フェニル又はフェノキシ(前記基はハロゲン、C〜C−アルキル、C〜C −アルコキシ、C〜C−ハロゲンアルコキシ、アルコキシカルボニルによ
って一置換乃至二置換されていてよい)であり; 又はCR10又はCR11はR12で示されるCR12と結合して、5員又は6
員の環を形成し; R12は水素、ハロゲン、C〜C−アルコキシ; ヒドロキシルによって一置換されていてよいC〜C−アルキルであり; 又はCR12はCR10又はCR11と一緒になって、1又は2個のC〜C −アルキル基によって置換されていてよく、かつメチレン基が酸素によって置き
換えられてよい5員又は6員のアルキレン又はアルケニレン環を形成する。
【0059】 本発明の化合物は高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症、不整脈、急性/慢性
の腎不全、慢性心不全、腎不全、脳血管攣縮、脳虚血、クモ膜下出血、偏頭痛、
喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素性ショック、内毒素誘発性器官不全、血
管内凝固、血管形成及びバイパス手術後の再狭窄、前立腺肥大症、勃起障害、緑
内障、虚血性かつ中毒によって引き起こされる腎不全又は高血圧、間葉腫瘍の転
位及び増殖、肝硬変、造影剤誘発性腎不全、膵炎、胃腸潰瘍の治療のための新規
の治療の能力を提供する。
【0060】 本発明の更なる対象は、式Iのエンドセリン受容体アンタゴニスト並びにレニ
ン−アンギオテンシン系のインヒビターの組合せである。レニン−アンギオテン
シン系のインヒビターはレニンインヒビター、アンギオテンシンIIアンタゴニ
スト及びアンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビターである。式Iのエン
ドセリン受容体アンタゴニスト及びACEインヒビターの組合せが有利である。
【0061】 本発明の更なる対象は、式Iのエンドセリン受容体アンタゴニスト及びβ−遮
断薬の組合せである。
【0062】 本発明の更なる対象は式Iのエンドセリン受容体アンタゴニスト及び利尿薬の
組合せである。
【0063】 本発明の更なる対象は式Iのエンドセリン受容体アンタゴニスト及びカルシウ
ムアンタゴニストの組合せである。
【0064】 本発明の更なる対象は、式Iのエンドセリン受容体アンタゴニスト及びVEG
F(血管内皮増殖因子)の作用を遮断する物質の組合せである。この型の物質は
、例えばVEGFに対する抗体又は特異的結合タンパク質又は選択的に、VEG
F放出又は受容体結合を特異的に阻害しうる低分子量物質である。
【0065】 前記の組合せは同時に又は連続的に投与してよい。これらは、両方とも単一の
医薬品製剤又は選択的に、別個の製剤で使用してよい。投与形は異なっていてよ
い、例えばエンドセリン受容体アンタゴニストは経口で、かつVEGFインヒビ
ターは非経口で投与してよい。
【0066】 これらの組合せ調剤は高血圧及びその続発症の治療及び予防のため、かつ心不
全の治療のために特に適当である。
【0067】 該化合物の良好な作用を以下の試験で示すことができる: 受容体結合調査 結合調査のために、クローニングされたヒトのET又はET受容体を発現
するCHO細胞を使用した。
【0068】 膜調製 ET又はET受容体を発現するCHO細胞をDMEM NUT F12培地
(Gibco, No. 21331-020)中で10%のウシ胎児血清(PAA Laboratories GmbH,
Linz, No. A15-022)、1mMのグルタミン(Gibco No. 25030-024)、100
U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシン(Gibco, Sig
ma No P-0781)を使用して増殖させた。48時間後に、これらの細胞をPBSで
洗浄し、かつ0.05%のトリプシン含有PBSを用いて37℃で5分間インキ
ュベートした。次いで中和を培地を用いて行い、かつ細胞を300×gで遠心分
離によって回収した。
【0069】 膜調製のために、細胞を10細胞/バッファーml(50mMのトリス・H
Clバッファー、pH7.4)の濃度に調整し、かつ次いで超音波(Branson So
nifier 250、40〜70秒/一定/出力 20)によって砕壊した。
【0070】 結合試験 ET及びET受容体結合試験のために、前記の膜をインキュベーションバ
ッファー(5mMのMnCl、40mg/mlのバシトラシン及び0.2%の
BSAを含有する50mMのトリスHCl、pH7.4)中に、試験バッチあた
り50μgの濃度で懸濁し、かつ25pMの[125J]−ET(ET受容
体試験)又は25pMの[125I]−ET(ET受容体試験)と25℃で
、試験物質の存在下又は不在下にインキュベートした。非特異的な結合を10-
MのETを用いて測定した。30分後に、遊離又は結合した放射性リガンド
をGF/Bガラス繊維フィルタ(Whatman, England)を通してSkatron細
胞回収器(Skatron, Lier, Norway)上で濾過することによって分離し、フィル
タを、0.2%のBSAを含有する氷冷トリスHClバッファー、pH7.4で
洗浄し。フィルタ上に回収された放射活性をパッカード2200CA液体シンチ
レーションカウンタを使用して定量した。
【0071】 エンドセリン受容体アンタゴニストのための機能的血管試験 K攣縮をまず、クレブス−ヘンゼライト溶液中で37℃及び7.3〜7.4
のpHにおける2gの予備緊張及び1時間の弛緩時間の後にウサギの大動脈セグ
メントにおいて誘発させた。洗浄後にエンドセリン用量−応答曲線を最大値まで
プロットする。
【0072】 潜在的なエンドセリンアンタゴニストを、エンドセリン用量−応答曲線の開始
前に同じ血管の他の調製物に適用する。エンドセリンの効果はK攣縮の%で計
算する。エンドセリンアンタゴニストが活性であれば、エンドセリン用量−応答
曲線の右へのシフトが生じる。
【0073】 ETアンタゴニストのインビボでの試験: 雄のSDラット体重250〜300gをアミノバルビタールで麻酔をし、人工
的にベンチレーションし、迷走神経切離し、かつ脊髄を切って屠殺した。頸動脈
及び頸静脈にカテーテル挿入した。
【0074】 対照動物において、ET−1の1μg/kgの静脈内投与は顕著な血圧増大を
もたらし、これは比較的長い時間の間継続した。
【0075】 試験化合物を静脈内で(1ml/kg)試験動物にET−1投与の30分前に
注入した。ETアンタゴニスト特性の測定のために、試験動物における血圧変化
を対照動物における血圧と比較した。
【0076】 ETアンタゴニストの経口試験 雄の正常緊張状態のラット(Sprague Dawley, Janvier)体重250〜350
を試験物質で経口的に前処理する。80分後に、これらの動物をウレタンで麻酔
し、かつ頸動脈(血圧試験のため)及び頸静脈(ビッグエンドセリン/エンドセ
リン−1の投与)にカテーテル挿入する。
【0077】 安定期の後に、ビッグエンドセリン(20μg/kg、投与容量0.5ml/
kg)又はET−1(0.3μg/kg、投与容量0.5ml/kg)を静脈内
で与える。血圧及び心拍数を30分間連続的に記録する。目立った長期継続する
血圧変化を曲線下面積(AUC)として計算する。試験物質のアンタゴニスト作
用の測定のために、該物質で処理された動物のAUCを対照動物のAUCと比較
する。
【0078】 本発明による化合物は慣用のように経口的又は非経口的(皮下、静脈内、筋内
、腹膜腔内)に投与してよい。投与はまた蒸気又は噴霧を用いて鼻咽頭を介して
行ってよい。
【0079】 用量は患者の年齢、コンディション及び体重及び投与方法に依存する。一般に
、活性化合物の日用量は、経口投与の場合には約0.5〜50mg/体重kgで
あり、かつ非経口投与の場合には約0.1〜10mg/体重kgである。
【0080】 新規の化合物を液体又は固体形で慣用の医薬品投与形で、例えば錠剤、フィル
ムコーティング錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、被覆錠剤、坐剤、液剤、軟膏
剤、クリーム剤又は噴霧剤として適用してよい。これらは慣用のように製造され
る。該活性化合物はこの場合には慣用の医薬品賦形剤、例えば錠剤結合剤、充填
剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤
、放出遅延剤、酸化防止剤及び/又は噴射剤を用いて加工してよい(H. Sucker
et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991参照
)。こうして得られる投与形は通常活性化合物を0.1〜90%の量で含有する
【0081】 合成例: 例1: 3−アジド−2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−3
,3−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル 無水ジメチルホルムアミド(20ml)中の3−アジド−2−ヒドロキシ−3
,3−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル(4.47g;15.0ミリモル
)及び4,6−ジメトキシ−2−メチルスルホニルピリミジン(3.61g;1
6.5ミリモル)の溶液を炭酸カリウム(1.04g;7.52ミリモル)で処
理し、かつ80℃で3時間撹拌する。冷却後に、該混合物を室温で更に2日間撹
拌する。該バッチを氷水(100ml)上に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出する(
3×)。合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発
させる。残留する油(8.30g)を更に精製をせずに使用した。
【0082】 H−NMR(270MHz,CDCl):7.2−7.5(m,10H);
6.0(s,1H);5.7(s,1H);3.8(s,6H);3.4(s,
3H) HPLC−MSD:M+H=436 例2: 3−アミノ−2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−3
,3−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル 3−アジド−2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−3
,3−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル(8.30g;粗製)をメタノー
ル(50ml)及びジクロロメタン(30ml)の混合物中に溶解させ、10%
濃度のパラジウム/活性炭水素添加触媒(約1g)で処理し、かつ水素雰囲気下
に室温で20時間撹拌した。次いで該触媒を濾過し、かつ濾液を濃縮した。ジク
ロロメタン/ヘキサンからの沈殿は無色の固体としての所望の化合物を提供する
(3.50g;8.55ミリモル、2工程に亘り57%)。
【0083】 H−NMR(270MHz,CDCl):7.2−7.6(m,10H);
5.9(s,1H);5.7(s,1H);3.9(s,6H);3.2(s,
3H);2.0−2.6(s br,2H) 例3: 3−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]−2−[(4,6−ジメトキシ
−2−ピリミジニル)オキシ]−3,3−ジフェニルプロピオン酸メチルエステ
ル 無水ジクロロメタン(10ml)中の3−アミノ−2−[(4,6−ジメトキ
シ−2−ピリミジニル)オキシ]−3,3−ジフェニルプロピオン酸メチルエス
テル(300mg;730マイクロモル)の溶液をベンジルクロロホルメート(
115μl;810マイクロモル)及びピリジン(150μl;1.83ミリモ
ル)で処理し、かつ室温で撹拌した。2時間後に、ベンジルクロロホルメート(
115μl、810マイクロモル)及びピリジン(150μl、1.83ミリモ
ル)を添加し、かつ該バッチを更に2時間撹拌した。反応を完了させるために、
ベンジルクロロホルメート(115μl)及びピリジンで(150μl)で1回
以上処理し、30分間撹拌し、かつ該反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と一
緒に反応混合物を振盪することによって中断した。有機相を水性クエン酸で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。残存する残留物をカラムク
ロマトグラフィーによって精製し;280mg(96%の純度での500マイク
ロモル、68%収率)の表題化合物が得られた。
【0084】 HPLC−MSD:M+H=544 例4:(I−140) N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−2−[(4,6−ジメトキシ−2−
ピリミジニル)オキシ]−3,3−ジフェニル−β−アラニン 水(5ml)及びテトラヒドロフラン(10ml)の混合物中の3−[(ベン
ジルオキシカルボニル)アミノ]−2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジ
ニル)オキシ]−3,3−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル(280mg
、96%の純度で550マイクロモル)の溶液を水酸化リチウム(25mg;1
.04ミリモル)で処理し、かつ室温で24時間撹拌した。該バッチを水で希釈
し、かつエーテルで抽出し;水相をクエン酸で酸性化し、かつ再びエーテルで抽
出した。目標化合物は両方の有機抽出物中に含まれているので、これらを精製し
、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた。ジクロロメタ
ン/n−ヘキサンからの沈殿は、所望の生成物を無色の固体として95%の純度
で提供する(100mg、180マイクロモル、36%収率)。
【0085】 H−NMR(360MHz,CDCl):7.5(m,2H);7.1−7
.4(m,13H);6.4(s,2H);5.7(s,1H);5.0(s,
2H);3.8(s,6H) ESI−MS:M=529 例5: 3−アジド−2−ヒドロキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸ベンジルエス
テル 水(10ml)及びテトラヒドロフラン(20ml)中の3−アジド−2−ヒ
ドロキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル(2.00g、6.
73ミリモル)の溶液を1モラーの水酸化ナトリウム溶液(10.0ml)で処
理し、かつ室温で3時間撹拌した。水で希釈し、かつ希塩酸で酸性化した後に、
該バッチをエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
かつ真空中で蒸発させた。残りの粗製油(2.42g)を、更に精製をせずジメ
チルホルムアミド(30ml)中に取り、かつ炭酸カリウム(2.79g;20
.2ミリモル)で処理した。室温で15の間室温で撹拌した後に、臭化ベンジル
(1.21g;0.84ml;7.07ミリモル)を滴加し、かつ該バッチを引
き続き室温で16時間撹拌した。次いで水で希釈し、水性クエン酸で酸性化し、
かつエーテルで抽出した。合したエーテル性の抽出物を水で再洗し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた。残留物をエーテルから晶出させ
、かつ1.63g(4.28ミリモル;64%の収率)の純粋な表題化合物が得
られた。
【0086】 HPLC−MSD:M+K=412 例6: 3−アジド−2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジル)オキシ]−3,
3−ジフェニルプロピオン酸ベンジルエステル ジメチルホルムアミド(15ml)中の3−アジド−2−ヒドロキシ−3,3
−ジフェニルプロピオン酸ベンジルエステル(1.62g;4.28ミリモル)
及び炭酸カリウム(296mg;2.14ミリモル)の混合物を4,6−ジメト
キシ−2−メチルスルホニルピリミジン(1.03g;4.71ミリモル)で処
理し、かつ80℃で1時間撹拌した。該混合物を引き続き室温で2日間撹拌し、
かつ次いで該反応を水での希釈によって停止させた。該混合物を酢酸エチルで抽
出し、かつ合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、か
つ真空中で蒸発させた。粗製の残留物(2.27g;HPLCによる96%の純
度で4.26ミリモル、99%の収率)を更に精製をせずに反応させた。
【0087】 HPLC−MSD:M+H=512 例7: 3−アミノ−2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジル)オキシ]−3,
3−ジフェニルプロピオン酸ベンジルエステル トリ(n−ブチル)ホスフィン(492mg、2.43ミリモル)をエーテル
及びジクロロメタンの2:1混合物(30ml)中の3−アジド−2−[(4,
6−ジメトキシ−2−ピリミジル)オキシ]−3,3−ジフェニルプロピオン酸
ベンジルエステルの溶液(1.18g;96%純度で2.21ミリモル)に添加
した。室温で1時間撹拌した後に、反応混合物を水性クエン酸で3回抽出した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた。残留物(1
.75g)をカラムクロマトグラフィーによって精製した。930mg(1.9
2ミリモル、87%の収率)の純粋なアミンが得られた。
【0088】 H−NMR(270MHz,CDCl):7.4−7.5(m,4H);7
.2−7.3(m,9H);6.9(m,2H);6.0(s,1H);5.7
(s,1H);4.9(d,1H);4.5(d,1H);3.8(s,6H)
;2.4(s br,2H) ESI−MS:M=485 例8: 2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−3−{[(4−
メトキシフェノキシ)カルボニル]アミノ}−3,3−ジフェニルプロピオン酸
ベンジルエステル 3−アミノ−2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジル)オキシ]−3,
3−ジフェニルプロピオン酸ベンジルエステル(368mg、0.76ミリモル
)をまず無水ジクロロメタン(10ml)中にスパチュラ先端のN,N−ジメチ
ルアミノピリジンと一緒に導入し、かつ連続的にピリジン(150mg、1.8
9ミリモル)及び4−メトキシフェニルクロロホルメート(212mg;1.1
4ミリモル)で処理した。該バッチを室温で30分間撹拌した。炭酸水素ナトリ
ウム溶液との振盪による反応の停止の後に、有機相をエーテルで希釈し、水性ク
エン酸で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた
。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し;286mg(94%の純
度で0.42ミリモル、56%収率)の目標化合物が得られた。
【0089】 HPLC−MSD:M+H=636 例9:(I−170) 2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−N−[(4−メ
トキシフェノキシ)カルボニル]−3,3−ジフェニル−β−アラニン 酢酸エチル(10ml)中の2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル
)オキシ]−3−{[(4−メトキシフェノキシ)カルボニル]アミノ}−3,
3−ジフェニルプロピオン酸ベンジルエステル(286mg、0.42ミリモル
)の溶液をスパチュラ先端の10%濃度のパラジウム/活性炭水素添加触媒で処
理し、かつ水素雰囲気下に1時間撹拌した。次いで該触媒を濾過し、かつ濾液を
真空中で濃縮した。ジクロロメタン/n−ヘキサンから晶出させることによって
、純粋なカルボン酸(140mg、0.26ミリモル、61%の収率)が得られ
た。
【0090】 H−NMR(360MHz,CDCl):7.5−7.6(d,2H);7
.2−7.4(m,10H);6.9(s br,1H);6.8(d,2H)
;6.6(s,1H);6.4(s,1H);5.7(s,1H);3.9(s
,6H);3.7(s,3H) ESI−MS:M=545 例10: 2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−3−({[(4
−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3,3−ジフ
ェニルプロピオン酸メチルエステル 1,4−ジオキサン(10ml)中の3−アミノ−2−[(4,6−ジメトキ
シ−2−ピリミジニル)オキシ]−3,3−ジフェニルプロピオン酸メチルエス
テル(300mg、0.71ミリモル、例2参照)の溶液をトリホスゲン(22
2mg、0.75ミリモル)で処理し、かつ80℃で1時間撹拌した。室温に冷
却した後に、1,4−ジオキサン(2ml)中のN−エチルジイソプロピルアミ
ン(0.31ml、1.78ミリモル)及びN−(4−メトキシベンジル)−N
−メチルアミン(124mg、0.82ミリモル)の溶液を滴加した。該バッチ
を70℃で再び2時間撹拌し、次いで回転蒸発器上で濃縮した。残留物を酢酸エ
チル中に取り、かつ塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に取り
、かつ該生成物をヘキサンの添加によって沈殿させた。443mgの無色の固体
が得られた(91%の純度で0.69ミリモル、97%の収率)。
【0091】 HPLC−MSD:M+H=587 例11:(I−23) 2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−N−{[(4−
メトキシベンジル)(メチル)アミノ]カルボニル}−3,3−ジフェニル−β
−アラニン 2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−3−({[(4
−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3,3−ジフ
ェニルプロピオン酸メチルエステル(443mg、91%の純度で0.69ミリ
モル)をまずテトラヒドロフラン(10ml)及び水(5ml)の混合物に導入
し、かつ1モラーの水酸化ナトリウム溶液(1.03ml)で処理した。該混合
物を室温で16時間撹拌し、次いで40℃で更に2時間撹拌して反応を完了させ
た。次いで該反応混合物を水で希釈し、クエン酸で酸性化し、かつエーテルで抽
出した。有機抽出物を水で再洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中
で蒸発させた。残留物を凍結乾燥させ;290mg(0.49ミリモル、72%
の収率)の表題化合物が得られた。
【0092】 H−NMR(360MHz,CDCl):7.2−7.4(m,10H);
6.9(d,2H);6.8(m,3H);5.7(s,1H);5.6(s
br,1H);4.5(d,1H);4.3(d,1H);3.9(s,6H)
;3.8(s,2H);2.9(s,3H) ESI−MS:M=572 以下の化合物は例4と同様に製造した: 例12:(I−230) 2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−N−(メトキシ
カルボニル)−3,3−ジフェニル−β−アラニン H−NMR(400MHz,d−DMSO):8.1(s br,1H);
7.5(m app d,2H);7.1−7.4(m,8H);6.4(s b
r,1H);5.8(s,1H);3.8(s,6H);3.4(s,3H)13 C−NMR(100MHz,d−DMSO):172.2(s);169
.8(s);163.0(s);154.8(s);142.3(s);140
.0(s);128.8(d);128.1(d);127.4(d);127
.2(d);127.03(d);126.99(d);126.6(d);8
3.0(d);77.2(d);65.1(s);54.1(q)、51.1(
q) ESI−MS:M=453 例13:(I−266) N−{[(4.5−ジメトキシ−2−ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}
−2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−3,3−ジフェ
ニル−β−アラニン H−NMR(360MHz,CDCl):7.7(s,1H);7.6(m
,2H);7.2−7.4(m,8H);6.9(s br,1H);6.6(
s,1H);6.4(s,1H);5.7(s,1H);5.4(s br,2
H);3.9(s,3H);3.8(s,9H) ESI−MS:M=634 以下の化合物を例9と同様に製造した: 例14:(I−168) 2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−N−[(3,4
−ジメチルフェノキシ)カルボニル]−3,3−ジフェニル−β−アラニン H−NMR(360MHz,CDCl):7.5−7.6(m app d,
2H);7.2−7.4(m,8H);7.0(d,1H);6.7(s br
,2H);6.6(s,1H);6.4(s,1H);5.7(s,1H);3
.8(s,6H);2.2(s,6H) ESI−MS:M=543 以下の化合物を例11と同様に製造した: 例15:(I−86) N−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−2−[(4,6−ジメトキシ−2−
ピリミジニル)オキシ]−3,3−ジフェニル−β−アラニン H−NMR(360MHz,CDCl):7.3−7.5(m,10H);
6.8(s,1H);5.7(s,1H);5.4(s br,1H);3.9
(s,6H);3.2−3.4(m,4H);1.1(t,6H) ESI−MS:M=494 例16:(I−260) N−{[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−[(4,6−ジメト
キシ−2−ピリミジニル)オキシ]−3,3−ジフェニル−β−アラニン H−NMR(360MHz,CDCl):7.2−7.4(m,13H);
7.0−7.1(m,2H);6.9(s,1H);5.7(s,1H);5.
6(s br,1H);4.6(d,1H);4.3(d,1H);3.9(s
,6H);2.9(s,3H) ESI−MS:M=542 例17:(I−155) 2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−N−[(メチル
アニリノ)カルボニル]−3,3−ジフェニル−β−アラニン H−NMR(360MHz,CDCl):7.1−7.5(m,15H);
7.0(s,1H);5.7(s,1H);5.3(s,1H);3.9(s,
6H);3.2(s,3H) ESI−MS:M=528 例18:(I−11) 2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−N−[(ジメチ
ルアミノ)カルボニル]−3,3−ジフェニル−β−アラニン H−NMR(360MHz,CDCl):7.7(m app d,2H);
7.2−7.5(m,8H);6.6(s,1H);6.2(s,1H)、5.
7(s,1H);3.8(s,6H);3.0(s,6H) ESI−MS:M=466 例19:(I−121) 2−[(4,6−ジメトキシ−2−ピリミジニル)オキシ]−N−{[4−メ
トキシ(メチル)アニリノ]カルボニル}−3,3−ジフェニル−β−アラニン
H−NMR(360MHz,CDCl):7.3−7.4(m,3H);7
.15−7.3(m,7H);7.1(m,2H);7.0(m,3H);6.
8(d,2H);5.7(s,1H);5.3(s br,1H);3.9(s
,6H);3.8(s,3H);3.2(s,3H) ESI−MS:M=558 例20:(I−194) 2−[(4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)オキシ]−N−{[(4−メ
トキシベンジル)(メチル)アミノ]カルボニル}−3,3−ジフェニル−β−
アラニン H−NMR(360MHz,CDCl):7.2−7.4(m,10H);
6.9−7.0(m,3H)、6.8(d,2H);6.7(s,1H)、5.
7(s br,1H);4.5(d,1H);4.3(d,1H);3.8(s
,3H);2.8(s,3H),2.3(s,6H) ESI−MS:M=540 例21:(I−75) 2−[(4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)オキシ]−N−(4−モルホ
リニルカルボニル)−3,3−ジフェニル−β−アラニン H−NMR(360MHz,CDCl):7.5(d,2H);7.2−7
.4(m,8H);6.7(s,1H);6.6(s,1H);6.1(s b
r,1H);3.5−3.7(m,4H);3.3−3.5(m,2H);3.
2−3.3(m,2H);2.3(s,6H) ESI−MS:M=476 例22:(I−52) 2−[(4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)オキシ]−3,3−ジフェニ
ル−N−(1−ピペリジニルカルボニル)−β−アラニン H−NMR(360MHz,CDCl33):7.5(d,2H);7.2−
7.4(m,8H);6.9(s,1H);6.6(s,1H);5.7(s
br,1H);3.3−3.5(m,2H);3.2−3.3(m,2H);2
.3(s,6H);1.3−1.7(m,6H) ESI−MS:M=474 例23:(I−26) 2−[(4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)オキシ]−3,3−ジフェニ
ル−N−(1−ピロリジニルカルボニル)−β−アラニン H−NMR(360MHz,CDCl):7.5(m,2H);7.2−7
.4(m,8H);7.0(s,1H);6.7(s,1H);5.3(s b
r,1H);3.3−3.4(m,4H);2.3(s,6H);1.8−2.
0(m,4H) ESI−MS:M=460 例24:(I−202) N−{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−[(4,6−
ジメチル−2−ピリミジニル)オキシ]−3,3−ジフェニル−β−アラニン H−NMR(400MHz,CDCl):7.5(d,2H);7.2−7
.4(m,8H);6.8(s,1H);6.6(s,1H);6.1(s b
r,1H);3.8−4.0(m,1H);2.8(s,3H);2.3(s,
6H);1.7−1.9(m,2H);1.5−1.7(m,4H);1.2−
1.4(m,4H) ESI−MS:M=502 第1表に列記される化合物は前記の合成例と同様に又は一般的な記載に示した
ように製造できる。
【0093】
【表1】
【0094】
【表2】
【0095】
【表3】
【0096】
【表4】
【0097】
【表5】
【0098】
【表6】
【0099】
【表7】
【0100】
【表8】
【0101】
【表9】
【0102】
【表10】
【0103】
【表11】
【0104】
【表12】
【0105】
【表13】
【0106】
【表14】
【0107】 一般的記載に示された結合試験によれば、受容体結合データは以下に列記され
る化合物に関して測定された。
【0108】 結果を第2表に示す。
【0109】 第2表 受容体結合データ(K値)
【0110】
【表15】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/53 A61K 31/53 31/5377 31/5377 A61P 1/18 A61P 1/18 7/10 7/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 9/12 9/12 13/08 13/08 13/12 13/12 15/10 15/10 43/00 111 43/00 111 C07D 239/34 C07D 239/34 239/52 239/52 239/60 239/60 239/70 239/70 241/18 241/18 251/22 251/22 A 401/12 401/12 403/12 403/12 491/048 491/048 495/04 105 495/04 105Z (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF ,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW, ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ, MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM, AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B Z,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE ,DK,DM,DZ,EC,EE,ES,FI,GB, GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,I N,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC ,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA,MD, MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,P L,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK ,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG, US,UZ,VN,YU,ZA,ZW Fターム(参考) 4C050 AA01 BB08 CC16 EE02 FF02 GG03 HH01 4C055 AA01 BA02 BA42 CA01 DA42 DB10 DB11 4C063 AA01 BB08 BB09 CC31 CC47 DD10 DD23 DD31 EE01 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF05 GG01 HH05 JJ01 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC42 BC48 CB22 CB26 GA07 GA12 MA02 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA15 ZA36 ZA42 ZA75 ZA81 ZB26 ZC42

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式I 【化1】 [式中の置換基は以下の意味を有する: Rはテトラゾール又は基 【化2】 であり、その際、Rは a)基OR、その際、Rは 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
    性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級C〜C−アルキルアンモニウム
    又はアンモニウムイオン; C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキル、CH−フェニル(前記
    基はそれぞれが置換されていてよい)、 C〜C−アルケニル基又はC〜C−アルキニル基(前記基はそれらの部
    分に関しては1〜5個のハロゲン原子を有していてよい)であり; 更にRは置換されていてよいフェニル基であってよく; b)1もしくは2個のハロゲン原子又は1もしくは2個のC〜C−アルキル
    基又は1もしくは2個のC〜C−アルコキシ基を有していてよいピロリル、
    ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリル; c)基 【化3】 (式中、 k=0、1又は2; p=1、2、3又は4; RはC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アル
    ケニル、C〜C−アルキニル又はフェニル(前記基は一置換又は多置換され
    ていてよい)である); d)基 【化4】 (式中、RはC〜C−アルコキシ基、C〜C−アルキルチオ基及び/
    又は置換されていてよいフェニル基を有していてよいC〜C−アルキル、C 〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−シクロアルキル
    ; 置換されていてよいフェニルである) であり、 R及びRは(同一又は異なってよく): フェニル又はナフチル(前記基はそれぞれ1個以上の以下の基:ハロゲン、ニト
    ロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、C〜C−アルキル、C〜C
    アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−ハロアルキル、C〜C −アルコキシ、フェノキシ、C〜C−ハロアルコキシ、C〜C−アルキ
    ルチオ、アミノ、NH(C〜C−アルキル)、N(C〜C−アルキル) 又は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C〜C−アルキル、C〜C−ハロ
    アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−ハロアルコキシ又はC〜C −アルキルチオによって一置換又は多置換されていてよいフェニルによって置
    換されていてよい);フェニル又はナフチル(前記基は直接的な結合、メチレン
    、エチレンもしくはエテニレン基、酸素もしくは硫黄原子又はSO−、NH−
    もしくはN−アルキル基を介してオルト位で互いに結合している); C〜C−シクロアルキルであり; Rは水素、C〜C−アルキルであり; Rは置換されていてよいC〜C−アルキル; 置換されていてよいC〜C−シクロアルキル; フェニル又はナフチル(前記基はそれぞれ1〜3個の以下の置換基:ハロゲン、
    シアノ、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルキル、C〜C−アルキ
    ルチオ、NH(C〜C−アルキル)、N(C〜C−アルキル)、アミ
    ノ又はカルボキシルを有していてよい)であり; 又はRはRで示されるNRと3員乃至7員の環を形成し; Aは酸素又はNRであり、その際、 Rは水素、C〜C−アルキルであり; 又はNRはC〜C−アルキルによって置換されていてよく、かつ2個まで
    のメチレン基が酸素、硫黄、NH又はN(C〜C−アルキル)によって置き
    換えられていてよい3員乃至7員の飽和環を、R及び適当な数のメチレン基と
    形成し; W及びZは(これらは同一又は異なってよく): 窒素又はメチンであるが;但し、W及びZ=メチンである場合には、Q=窒素で
    あり; Xは窒素又はCR10であり; Yは窒素又はCR11であり; Qは窒素又はCR12であるが;但し、Q=窒素である場合には、X=CR10 及びY=CR11であり;但し、多くて3個の、W、X、Q、Y及びZによって
    示される環員は窒素であり; R10及びR11は(これらは同一又は異なってよく): 水素、ハロゲン、C〜C−ハロアルコキシ、C〜C−アルケニルオキシ
    、C〜C−アルキニルオキシ、C〜C−アルキルチオ、C〜C−ア
    ルキルカルボニル、C〜C−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、NH 、NH(C〜C−アルキル)、N(C〜C−アルキル)、カルボキシ
    ル; ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、シアノ、フェニル、C 〜C−アルコキシによって一置換又は多置換されていてよいC〜C−アル
    キル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル; 一置換又は二置換されていてよいフェニル又はフェノキシ; 置換されていてよいC〜C−アルコキシであり; 又はCR10又はCR11はR12で示されるCR12と結合して、5員又は6
    員の環を形成し; R12は水素、ハロゲン、C〜C−アルコキシ、C〜C−ハロアルコキ
    シ、C〜C−アルキルチオ、C〜C−アルキルカルボニル、C〜C −アルコキシカルボニル、NH(C〜C−アルキル)、N(C〜C−ア
    ルキル)、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、メルカプト; ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、シアノ、アミノ、C
    −アルコキシによって一置換又は多置換されていてよいC〜C−アルキ
    ル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルであり; 又はCR12はCR10又はCR11と一緒になって1又は2個のC〜C
    アルキル基によって置換されていてよく、かつ1個以上のメチレン基がそれぞれ
    の場合において酸素、硫黄、−NH又は−N(C〜C−アルキル)によって
    置き換えられてよい5員又は6員のアルキレン又はアルケニレン環を形成する]
    で表されるカルバメート又は尿素誘導体。
  2. 【請求項2】 医薬品の製造のための、請求項1記載のカルバメート及び尿
    素誘導体の使用。
  3. 【請求項3】 エンドセリン受容体アンタゴニストとしての、請求項2記載
    の化合物Iの使用。
  4. 【請求項4】 高められたエンドセリン濃度が生じる病気の治療のための、
    請求項2記載の使用。
  5. 【請求項5】 エンドセリンが発生及び/又は悪化をもたらす病気の治療の
    ための、請求項2記載の使用。
  6. 【請求項6】 慢性心不全、再狭窄、高血圧、肺高血圧、急性/慢性の腎不
    全、勃起障害、肝硬変、脳虚血、良性前立腺肥大症、急性膵炎及び前立腺癌の治
    療のための、請求項2記載の使用。
  7. 【請求項7】 請求項1記載のカルバメート又は尿素誘導体I並びにレニン
    −アンギオテンシン系のインヒビター、β−遮断薬、利尿薬、高血圧の治療のた
    めのカルシウムアンタゴニスト及びVEGF遮断物質から選択される1種以上の
    活性化合物の組合せ。
  8. 【請求項8】 慣用の医薬品賦形剤の他に、請求項1記載の少なくとも1種
    のカルバメート又は尿素誘導体Iを含有する経口投与及び非経口投与のための医
    薬品調剤。
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