JP2003534329A - 新規のカルバメート及び尿素、その製造及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用 - Google Patents

新規のカルバメート及び尿素、その製造及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用

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JP2003534329A JP2001586268A JP2001586268A JP2003534329A JP 2003534329 A JP2003534329 A JP 2003534329A JP 2001586268 A JP2001586268 A JP 2001586268A JP 2001586268 A JP2001586268 A JP 2001586268A JP 2003534329 A JP2003534329 A JP 2003534329A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は置換基が明細書中で説明された意味を有する式（Ｉ）のカルバメート及び尿素誘導体並びにその製造方法及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は新規のカルバメート及び尿素誘導体、その製造方法及びエンドセリン
受容体アンタゴニストとしての使用に関する。
【０００２】 ３，３−二置換プロピオン酸構造型のエンドセリン受容体アンタゴニストは多
くの特許出願に記載されている（ＷＯ９５／２６７１６号、ＷＯ９６／１１９１
４号、ＷＯ９７／１２８７８号、ＷＯ９７／３８９８０号、ＷＯ９７／３８９８
１号、ＷＯ９７／３８９８２号、ＷＯ９８／０９９５３号、ＷＯ９９／２３０７
８号及びＷＯ９９／４２４５３号）。３，３−二置換プロピオン酸誘導体の他の
代表物は殺草作用を示し、かつ従って穀物保護剤として関心が持たれている（Ｗ
Ｏ９４／２５４４２号、ＷＯ９６／００２１９号、ＤＥ４０３５７５８号、ＥＰ
０４８１５１２号）。
【０００３】 ＷＯ９８／５８９１６号は、窒素含有基（例えばアジド又はアミノ）によって
Ｃ−３が付加的に官能化されている３，３−二置換プロピオン酸型のエンドセリ
ン受容体アンタゴニストを記載している。
【０００４】 本発明の課題は、ＥＴＡ及び／又はＥＴＢ受容体サブタイプに結合するエンド
セリン受容体アンタゴニストを利用できるようにすることである。意想外にも本
願では、前記の窒素がカルバメート又は尿素基のＣ−３成分にあり、有利な薬理
学的特性を有する化合物が見出された。
【０００５】 本発明は式Ｉ
【０００６】
【化５】
【０００７】 ［式中、Ｒ１はテトラゾール又は基
【０００８】
【化６】
【０００９】 であり、その際、 Ｒは以下の意味を有する： ａ）基ＯＲ６、その際、Ｒ６は： 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアンモニウム
又はアンモニウムイオン； Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＨ２−フェニル（前記
基はそれぞれ１個以上の基、有利にはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２によって置換されていてよい）； それらの部分に関して１〜５個のハロゲン原子を有していてよいＣ２〜Ｃ６−ア
ルケニル基又はＣ３〜Ｃ６−アルキニル基であり； Ｒ６は更に置換されていてよいフェニル基、有利には１〜５個のハロゲン原子及
び／又は１〜３個の以下の基：ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜
Ｃ４−ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、メルカプト、Ｃ１ 〜Ｃ４−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜
Ｃ４−アルキル）２を有していてよいフェニル基であってよく； ｂ）１もしくは２個のハロゲン原子又は１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４−アルキル
基又は１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を有していてよいピロリル、
ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリル； ｃ）基
【００１０】
【化７】
【００１１】 （式中、ｋは値０、１及び２であり、ｐは値１、２、３及び４であり、かつＲ７ はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニ
ル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル又はフェニル（前記基は有利には１〜３個の以下の
基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアル
キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、メ
ルカプト、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
）２によって一置換又は多置換されていてよい）である）； ｄ）基
【００１２】
【化８】
【００１３】 （式中、Ｒ８は： Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ基及び／又はｃ）で示さ
れるフェニル基を有していてよいＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニ
ル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル； 置換されていてよい、有利には１〜３個の以下の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ
、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４ −アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、メルカプト、アミノ、ＮＨ（Ｃ１ 〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２によって置換されていてよ
いフェニルである）］で表されるカルバメート及び尿素誘導体に関する。
【００１４】 他の置換基は以下の意味を有する： Ｒ２及びＲ３は（これらは同一又は異なっていてよく）： １個以上の以下の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１ 〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−
ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２によってそれぞれ置換されていてよいフ
ェニル又はナフチル、又はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコ
キシ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルチオによって一置換又は多置換されていてよいフ
ェニル；又は 直接的な結合、メチレン、エチレン又はエテニレン基、酸素又は硫黄原子又はＳ
Ｏ２−、ＮＨ−もしくはＮ−アルキル基を介してオルト位で互いに結合されるフ
ェニル又はナフチル；又は Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキル であり、 Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり； Ｒ５は置換されていてよい、有利にはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルコキシ又はフェニル（前記基はそれらの部分に関して１〜３個の以下の置換基
：ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル）２、アミノ、カルボキシルを有していてよい）によって一置換されているＣ１ 〜Ｃ８−アルキル； 置換されていてよい、有利にはシアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アミノ、
ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２によって一置換
されているＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル； １〜３個の以下の置換基：ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、
Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、アミノ又はカルボキシルをそれぞれが有してい
てよいフェニル又はナフチルであり； 又はＲ５はＲ９で示されるＮＲ９と３員乃至７員の環を形成し、 Ａは酸素又はＮＲ９であり、その際、 Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり； 又はＮＲ９は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルによって一置換されていてよく、かつ２個
までのメチレン基が酸素、硫黄、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）によって
置き換えられてよい３員乃至７員の飽和環をＲ５及び適当な数のメチレン基と形
成し； Ｗ及びＺは（これらは同一又は異なってよく）： 窒素又はメチンであるが；但し、Ｗ及びＺ＝メチンである場合には、Ｑ＝窒素で
ある； Ｘは窒素又はＣＲ１０であり； Ｙは窒素又はＣＲ１１であり； Ｑは窒素又はＣＲ１２であるが；但し、Ｑ＝窒素である場合には、Ｘ＝ＣＲ１０ かつＹ＝ＣＲ１１であり、 但し、更に多くて３個の、Ｗ、Ｘ、Ｑ、Ｙ及びＺによって示される環員が窒素で
あることが該当し； Ｒ１０及びＲ１１は（これらは同一又は異なってよく）： 水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニルオキシ
、Ｃ３〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ＮＨ２ 、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、カルボキシ
ル； ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、シアノ、フェニル、Ｃ１ 〜Ｃ４−アルコキシによって一置換又は多置換されていてよいＣ１〜Ｃ４−アル
キル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル； 有利にはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ、アルコキシ
カルボニル、アルキルカルボニル、アミノによってそれぞれが一置換又は二置換
されていてよいフェニル又はフェノキシ； 有利にはハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノによって一置換又は多
置換されていてよいＣ１〜Ｃ４−アルキルであり； 又はＣＲ１０又はＣＲ１１はＲ１２で示されるＣＲ１２と結合して、５員又は６
員の環を形成し； Ｒ１２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４ −アルコキシカルボニル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル）２、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、メルカプト； ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシによって一置換又は多置換されていてよいＣ１〜Ｃ４−アルキ
ル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルであり； 又はＣＲ１２はＣＲ１０又はＣＲ１１と一緒になって５員又は６員のアルキレン
又はアルケニレン環（前記基は１又は２個のＣ１〜Ｃ４−アルキル基によって置
換されていてよく、かつ１個以上のメチレン基がそれぞれの場合において酸素、
硫黄、−ＮＨ又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）によって置き換えられてよい）
を形成する。
【００１５】 以下の定義は本願で引き続き適用する： アルカリ金属は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムであり； アルカリ土類金属は、例えばカルシウム、マグネシウム、バリウムであり； 有機アンモニウムイオンは、プロトン化されたアミン、例えばエタノールアミン
、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン
又はピペラジンであり、 Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり； Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキルは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばフルオロ
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジ
クロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロ
エチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ク
ロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２
，２，２−トリクロロエチル又はペンタフルオロエチルであってよく； Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−フルオ
ロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエ
トキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフ
ルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシであってよ
く； Ｃ１〜Ｃ８−アルキルは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばメチル、エチ
ル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１
−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｎ−ヘキシル、３−メチル−１−ペンチ
ル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ヘキシル、ｎ−オクチルであ
ってよく； Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばエテニル、
１−プロペン−３−イル、１−プロペン−２−イル、１−プロペン−１−イル、
２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテン−３
−イル、１−ヘキセン−５−イルであってよく； Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばエチニル、
１−プロピン−１−イル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−４−イル、２
−ブチン−４−イル又は１−ヘキシン−３−イルであってよく； Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ
、２−メチルプロポキシ又は１，１−ジメチルエトキシであってよく； Ｃ３〜Ｃ６−アルケニルオキシは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばアリ
ルオキシ、２−ブテン−１−イルオキシ又は３−ブテン−２−イルオキシであっ
てよく； Ｃ３〜Ｃ６−アルキニルオキシは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えば２−
プロピン−１−イルオキシ、２−ブチン−１−イルオキシ又は３−ブチン−２−
イルオキシであってよく； Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチ
ルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオ又は１，１−ジメチルエチルチオであ
ってよく； Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えばア
セチル、エチルカルボニル又は２−プロピルカルボニルであってよく； Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プ
ロポキシカルボニル又はｎ−ブトキシカルボニルであってよく； ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【００１６】 本発明は更にＲ１＝ＣＯＯＨである式Ｉの化合物を放出できる化合物（いわゆ
るプロドラッグ）に関する。
【００１７】 有利なプロドラッグは、一定の身体の区画、例えば胃、腸、血液循環、肝臓に
おいて一般的な条件下に放出が進行する化合物である。
【００１８】 “プロドラッグ”についての有利な態様は、式（Ｉ）中の基Ｒ１が隠蔽された
形で存在する化合物であり、かつ“薬剤”に導く活性化はＲ１に関するＣＯＨ官
能基を生成する。プロドラッグとしての化合物の一定の化学基の隠蔽は当業者に
公知の方法である（例えば“A Textbook of Drug Design and Development”, K
rogsgard-Larsen and Bundgard, Harvwood Academic Publishers参照）。
【００１９】 本発明は更に一般式Ｉの化合物の生理学的に認容性の塩に関する。
【００２０】 該化合物及びその製造のための中間体、例えばＩＩ及びＩＩＩは１個以上の置
換された不斉炭素原子を有してよい。この型の化合物は純粋なエナンチオマー又
はジアステレオマーとして、又はそれらの混合物として存在してよい。エナンチ
オマー的に純粋な化合物を活性化合物として使用することは有利である。
【００２１】 本発明の対象は更に薬剤の製造のため、特にエンドセリン受容体のための阻害
物質の製造のための前記のカルバメート及び尿素誘導体の使用である。
【００２２】 一般式ＩＩＩを有する化合物は、ＷＯ９８／５８９１６号に記載されるように
、一般式ＩＩのアジド化合物の還元によって製造できる。そこに記載される還元
剤の代わりに、トリアルキルホスファン、例えばトリ（ｎ−ブチル）ホスファン
を使用して良好な効果が得られる。
【００２３】
【化９】
【００２４】 本発明による、Ａが酸素である（Ｉａ）一般式Ｉの化合物は、例えば一般式Ｉ
ＩＩのカルボン酸誘導体と一般式ＩＶのクロロギ酸エステルとを反応させること
によって製造できる。この目的のために、前記の化合物を約１：１〜１：５のモ
ル比で塩基及び適当な希釈剤の存在下に反応させる。この目的のために使用され
る試薬に対して不活性である全ての溶剤を使用してよい。
【００２５】
【化１０】
【００２６】 前記の溶剤又は希釈剤の例は、場合によりそれぞれ塩素化されていてよい脂肪
族、脂環式及び芳香族の炭化水素、例えばヘキサン、クロロヘキサン、石油エー
テル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、塩化エチル及びトリクロロエチレン、エーテル、例えばジイソ
プロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジオキサン
及びテトラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリ
ル、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びＮ−メ
チルピロリドン、スルホキシド及びスルホン、例えばジメチルスルホキシド及び
スルホランである。
【００２７】 使用してよい塩基は、例えば第三級脂肪族アミン、例えばトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はＮ−メチルピロリジン
及び反応条件下に不活性な芳香族窒素化合物、例えばピリジンである。
【００２８】 反応はこの場合には、有利には０℃乃至溶剤又は溶剤混合物の沸点の温度範囲
で実施される。
【００２９】 本発明による、ＡがＮＲ９（Ｉｂ）である一般式Ｉの化合物は、例えば最初に
一般式ＩＩＩのカルボン酸誘導体をホスゲンまたはその等価物を用いて前記の希
釈剤の１つの存在下にイソシアネートＶに変換し、かつ引き続いてこれをＲ５Ｒ９ ＮＨと反応させて本発明による一般式Ｉｂの化合物にすることによって製造で
きる。第２の工程は、有利には前記の塩基及び希釈剤の存在下に実施される。
【００３０】
【化１１】
【００３１】 両者の反応工程はこの場合においては、有利には０℃乃至溶剤又は溶剤混合物
の沸点の温度範囲で実施される。
【００３２】 Ｒ１がエステルである場合には、Ｒ１＝ＣＯＯＨである化合物はエステル基の
酸性、塩基性又は触媒性の開裂によって製造できる。
【００３３】 Ｒ１＝ＣＯＯＨであるＩの型の化合物は更に、Ｒ１がＣＯＯＨである中間体Ｖ
Ｉを適当な塩基の３種の等価物を用いて脱プロトン化し、かつ一般式ＶＩＩの化
合物と反応させる場合に直接得ることができる。本願ではまた該反応は不活性溶
剤中及び室温乃至溶剤の沸点の範囲の温度で行われる。
【００３４】 この反応工程で使用される塩基はアルカリ金属又はアルカリ土類金属水素化物
、例えば水素化ナトリウム又は水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属
炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、アルカリ金属又はアルカリ土
類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、有機金属化合物
、例えばブチルリチウム又はアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピ
ルアミドであってよい。
【００３５】
【化１２】
【００３６】 式ＶＩＩにおいて、Ｒ１３がハロゲン又はＲ１４−ＳＯ２−であり、その際、
Ｒ１４がＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル又はフェニルであっ
てよく、かつ冒頭で述べた条件はＷ、Ｘ、Ｑ、Ｙ及びＺに関して該当する。有利
には該反応は不活性溶剤又は希釈剤中で適当な塩基、すなわち中間体ＶＩの脱プ
ロトン化をもたらす塩基の添加を伴って室温乃至溶剤の沸点の範囲の温度で行わ
れる。
【００３７】 式ＶＩＩの化合物は公知であり、幾つかの場合において市販されているか、又
は一般に公知のように製造することができる。
【００３８】 式Ｉの化合物はまた相応のカルボン酸、すなわち式ＩのＲ１がＣＯＯＨである
化合物から出発し、かつまずこれらを慣用のように活性形、例えば酸ハロゲン化
物、無水物又はイミダゾリドに変換し、次いでこれを適当なヒドロキシル化合物
ＨＯＲ６と反応させることによって製造できる。この反応は慣用の溶剤中で実施
でき、かつしばしば塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール又
はジアザビシクロウンデカンの添加を必要とする。これらの２工程はまた脱水剤
、例えばカルボジイミドの存在下にカルボン酸をヒドロキシル化合物に作用させ
ることによって簡素化できる。
【００３９】 更に式Ｉの化合物はまた相応のカルボン酸の塩から、すなわち式ＩのＲ１が基
ＣＯＯＭであり、その際、Ｍがアルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチ
オンの等価物であってよい化合物から出発することによって製造できる。これら
の塩は式Ｒ６−ＤのＤが慣用の離核性の離脱基、例えばハロゲン、例えば塩素、
臭素、ヨウ素又は、ハロゲン、アルキル、又はハロゲンアルキルによって置換さ
れていてよいアリールスルホニルもしくはアルキルスルホニル、例えばトルエン
スルホニル及びメチルスルホニル又は別の等価の離脱基である多数の化合物と反
応させてよい。反応性置換基Ｄを有する式Ｒ６−Ｄの化合物は公知であるか、又
は一般的な特定の知識を用いて容易に得ることができる。この反応は慣用の溶剤
中で実施でき、かつ有利には塩基（前記のものが適当である）の添加によって形
成される。
【００４０】 式ＩのＲ１がテトラゾールである化合物はＷＯ９６／１１９１４号に記載され
るように製造できる；更なる製造手順は化学技術文献から得ることができ、かつ
例えばSynthesis 767(1993)及びJ. Org. Chem. 56, 2395, (1991)に見出される
。
【００４１】 生物学的作用に関しては、置換基が以下の意味を有する一般式Ｉのカルバメー
ト及び尿素誘導体（両者とも純粋なエナンチオマー又は純粋なジアステレオマー
又はその混合物として）が有利である：
【００４２】
【化１３】
【００４３】 ［式中、Ｒ１はテトラゾール又は基
【００４４】
【化１４】
【００４５】 であり、その際、Ｒは以下の意味を有する： ａ）基ＯＲ６、その際、Ｒ６は： 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアンモニウム
又はアンモニウムイオン； それぞれが１個以上の以下の基：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ −ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシによって置換されてい
てよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＨ２−フェニル
； それらの部分に関して１〜５個のハロゲン原子を有してよいＣ２〜Ｃ６−アルケ
ニル基又はＣ３〜Ｃ６−アルキニル基であり； Ｒ６は更にフェニル（前記基は１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以
下の基：Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１ 〜Ｃ４−アルコキシを有していてよい）であってよく； ｂ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリル（前記基は１もしく
は２個のハロゲン原子、又は１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４−アルキル基又は１も
しくは２個のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を有していてよい）； ｃ）基
【００４６】
【化１５】
【００４７】 （式中、ｋは０、１及び２の値であり、ｐは１、２、３及び４の値であり、かつ
Ｒ７は、１〜３個の以下の基：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−
ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシによって置換されていて
よいＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルである）
； ｄ）基
【００４８】
【化１６】
【００４９】 （式中、Ｒ８は： Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ基及び／又はｃで示され
るフェニル基を有していてよいＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアル
キル； １〜３個の以下の基：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアル
キル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシによって置換されていてよいフェ
ニルである）。
【００５０】 他の置換基は以下の意味を有する： Ｒ２及びＲ３は（これらは同一又は異なってよく）： １個以上の以下の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１ 〜Ｃ４−アルキル）２又は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−
ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシによって
一置換又は多置換されていてよいフェニルによって一置換又は多置換されていて
よいフェニルであり； Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル； Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、それらの部分に
関して１〜３個の以下の置換基：ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はカルボキシルを有していてよいフェニルによって一置
換されていてよいＣ１〜Ｃ８−アルキル； カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
によって一置換されていてよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル； １〜３個の以下の置換基：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル又はカルボキシルを有していてよいフェニル又はナフチルであり； 又はＲ５はＲ９で示されるＮＲ９と３員乃至７員の環を形成し； Ａは酸素又はＮＲ９であり、その際、Ｒ９は 水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、 又はＮＲ９はＲ５及び相応の数のメチレン基と、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルで一置換
されていてよく、かつ２つまでのメチレン基は酸素によって置き換えられていて
よい３員乃至７員の飽和環を形成し； Ｗ及びＺは（これらは同一又は異なっていてよく）： 窒素又はメチンであるが；但しＷ及びＺ＝メチンである場合にはＱ＝窒素である
； Ｘは窒素又はＣＲ１０であり； Ｙは窒素又はＣＲ１１であり； Ｑは窒素又はＣＲ１２；但し、Ｑ＝窒素である場合には、Ｘ＝ＣＲ１０及びＹ＝
ＣＲ１１であり； 但し更に多くて３個の、Ｗ、Ｘ、Ｑ、Ｙ及びＺによって示される環員は窒素であ
ることが該当し； Ｒ１０及びＲ１１は（これらは同一又は異なってよく）： 水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４ −アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、カルボキシル； ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシに
よって一置換又は多置換されていてよいＣ１〜Ｃ４−アルキル； フェニル又はフェノキシ（前記基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ −アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルコキシ、アルコキシカルボニルによ
って一置換又は二置換されていてよい）であり； 又はＣＲ１０又はＣＲ１１はＲ１２で示されるＣＲ１２と結合して、５員又は６
員の環を形成し； Ｒ１２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ；
ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシによって一置換
又は多置換されていてよいＣ１〜Ｃ４−アルキルであり； 又はＣＲ１２はＣＲ１０又はＣＲ１１と一緒になって、１又は２個のＣ１〜Ｃ４ −アルキル基によって置換されていてよく、かつそれぞれ１個以上のメチレン基
が酸素、−ＮＨ又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）によって置き換えられてい
てよい５員又は６員のアルキレン又はアルケニレン環を形成する。
【００５１】 式Ｉ
【００５２】
【化１７】
【００５３】 の化合物（純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマー又はその混合
物として）が特に有利であり、その際、これらの置換基は以下の意味を有する：
Ｒ１はテトラゾール又は基
【００５４】
【化１８】
【００５５】 を表し、その際、Ｒは以下の意味を有する： ａ）基ＯＲ６、その際、Ｒ６は： 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアンモニウム
又はアンモニウムイオン； それぞれ１個以上の以下の基：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−
ハロゲンアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシによって置換されて
いてよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＨ２−フェニ
ルを意味し； Ｒ６は更に１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の以下の基：Ｃ１〜Ｃ４ −アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシを有していてよいフェニル基であってよく
； ｂ）基
【００５６】
【化１９】
【００５７】 （式中、Ｒ８は Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキル； １〜３個の以下の基：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキ
シによって置換されていてよいフェニルを意味する）。
【００５８】 他の置換基は以下の意味を有する： Ｒ２及びＲ３は（これらは同一又は異なっていてよく）： １個以上の以下の基：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキ
シによって置換されていてよいフェニルであり； Ｒ４は水素であり； Ｒ５はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフェニル（前記基は１〜３個
の以下の置換基：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル
を有していてよい）によって一置換されていてよいＣ１〜Ｃ４−アルキル； Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基を有していてよいＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル； １〜３個の以下の置換基：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−
アルキルを有していてよいフェニルであり； 又はＲ５はＲ９で示されてるＮＲ９と環式基を形成し； Ａは酸素又はＮＲ９であり、その際、 Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり； 又はＮＲ９はＲ５とピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基又はＮ−
メチル−ピペラジニル基を形成し； Ｗは窒素であり： ＸはＣＲ１０であり； ＹはＣＲ１１であり； Ｚは窒素又はメチンであり； Ｑは窒素又はＣＲ１２であり； Ｒ１０及びＲ１１は（これらは同一又は異なってよく）： 水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ； ヒドロキシル又はカルボキシルによって一置換されていてよいＣ１〜Ｃ４−アル
キル； トリフルオロメチル； フェニル又はフェノキシ（前記基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ −アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロゲンアルコキシ、アルコキシカルボニルによ
って一置換乃至二置換されていてよい）であり； 又はＣＲ１０又はＣＲ１１はＲ１２で示されるＣＲ１２と結合して、５員又は６
員の環を形成し； Ｒ１２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ； ヒドロキシルによって一置換されていてよいＣ１〜Ｃ４−アルキルであり； 又はＣＲ１２はＣＲ１０又はＣＲ１１と一緒になって、１又は２個のＣ１〜Ｃ４ −アルキル基によって置換されていてよく、かつメチレン基が酸素によって置き
換えられてよい５員又は６員のアルキレン又はアルケニレン環を形成する。
【００５９】 本発明の化合物は高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症、不整脈、急性／慢性
の腎不全、慢性心不全、腎不全、脳血管攣縮、脳虚血、クモ膜下出血、偏頭痛、
喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素性ショック、内毒素誘発性器官不全、血
管内凝固、血管形成及びバイパス手術後の再狭窄、前立腺肥大症、勃起障害、緑
内障、虚血性かつ中毒によって引き起こされる腎不全又は高血圧、間葉腫瘍の転
位及び増殖、肝硬変、造影剤誘発性腎不全、膵炎、胃腸潰瘍の治療のための新規
の治療の能力を提供する。
【００６０】 本発明の更なる対象は、式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニスト並びにレニ
ン−アンギオテンシン系のインヒビターの組合せである。レニン−アンギオテン
シン系のインヒビターはレニンインヒビター、アンギオテンシンＩＩアンタゴニ
スト及びアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターである。式Ｉのエン
ドセリン受容体アンタゴニスト及びＡＣＥインヒビターの組合せが有利である。
【００６１】 本発明の更なる対象は、式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニスト及びβ−遮
断薬の組合せである。
【００６２】 本発明の更なる対象は式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニスト及び利尿薬の
組合せである。
【００６３】 本発明の更なる対象は式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニスト及びカルシウ
ムアンタゴニストの組合せである。
【００６４】 本発明の更なる対象は、式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニスト及びＶＥＧ
Ｆ（血管内皮増殖因子）の作用を遮断する物質の組合せである。この型の物質は
、例えばＶＥＧＦに対する抗体又は特異的結合タンパク質又は選択的に、ＶＥＧ
Ｆ放出又は受容体結合を特異的に阻害しうる低分子量物質である。
【００６５】 前記の組合せは同時に又は連続的に投与してよい。これらは、両方とも単一の
医薬品製剤又は選択的に、別個の製剤で使用してよい。投与形は異なっていてよ
い、例えばエンドセリン受容体アンタゴニストは経口で、かつＶＥＧＦインヒビ
ターは非経口で投与してよい。
【００６６】 これらの組合せ調剤は高血圧及びその続発症の治療及び予防のため、かつ心不
全の治療のために特に適当である。
【００６７】 該化合物の良好な作用を以下の試験で示すことができる： 受容体結合調査 結合調査のために、クローニングされたヒトのＥＴＡ又はＥＴＢ受容体を発現
するＣＨＯ細胞を使用した。
【００６８】 膜調製 ＥＴＡ又はＥＴＢ受容体を発現するＣＨＯ細胞をＤＭＥＭ ＮＵＴ Ｆ１２培地
（Gibco, No. 21331-020）中で１０％のウシ胎児血清（PAA Laboratories GmbH,
Linz, No. A15-022）、１ｍＭのグルタミン（Gibco No. 25030-024）、１００
Ｕ／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Gibco, Sig
ma No P-0781）を使用して増殖させた。４８時間後に、これらの細胞をＰＢＳで
洗浄し、かつ０．０５％のトリプシン含有ＰＢＳを用いて３７℃で５分間インキ
ュベートした。次いで中和を培地を用いて行い、かつ細胞を３００×ｇで遠心分
離によって回収した。
【００６９】 膜調製のために、細胞を１０８細胞／バッファーｍｌ（５０ｍＭのトリス・Ｈ
Ｃｌバッファー、ｐＨ７．４）の濃度に調整し、かつ次いで超音波（Branson So
nifier 250、４０〜７０秒／一定／出力 ２０）によって砕壊した。
【００７０】 結合試験 ＥＴＡ及びＥＴＢ受容体結合試験のために、前記の膜をインキュベーションバ
ッファー（５ｍＭのＭｎＣｌ２、４０ｍｇ／ｍｌのバシトラシン及び０．２％の
ＢＳＡを含有する５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４）中に、試験バッチあた
り５０μｇの濃度で懸濁し、かつ２５ｐＭの［１２５Ｊ］−ＥＴ１（ＥＴＡ受容
体試験）又は２５ｐＭの［１２５Ｉ］−ＥＴ３（ＥＴＢ受容体試験）と２５℃で
、試験物質の存在下又は不在下にインキュベートした。非特異的な結合を１０-
７ＭのＥＴ１を用いて測定した。３０分後に、遊離又は結合した放射性リガンド
をＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ（Whatman, England）を通してＳｋａｔｒｏｎ細
胞回収器（Skatron, Lier, Norway）上で濾過することによって分離し、フィル
タを、０．２％のＢＳＡを含有する氷冷トリスＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４で
洗浄し。フィルタ上に回収された放射活性をパッカード２２００ＣＡ液体シンチ
レーションカウンタを使用して定量した。
【００７１】 エンドセリン受容体アンタゴニストのための機能的血管試験 Ｋ＋攣縮をまず、クレブス−ヘンゼライト溶液中で３７℃及び７．３〜７．４
のｐＨにおける２ｇの予備緊張及び１時間の弛緩時間の後にウサギの大動脈セグ
メントにおいて誘発させた。洗浄後にエンドセリン用量−応答曲線を最大値まで
プロットする。
【００７２】 潜在的なエンドセリンアンタゴニストを、エンドセリン用量−応答曲線の開始
前に同じ血管の他の調製物に適用する。エンドセリンの効果はＫ＋攣縮の％で計
算する。エンドセリンアンタゴニストが活性であれば、エンドセリン用量−応答
曲線の右へのシフトが生じる。
【００７３】 ＥＴアンタゴニストのインビボでの試験： 雄のＳＤラット体重２５０〜３００ｇをアミノバルビタールで麻酔をし、人工
的にベンチレーションし、迷走神経切離し、かつ脊髄を切って屠殺した。頸動脈
及び頸静脈にカテーテル挿入した。
【００７４】 対照動物において、ＥＴ−１の１μｇ／ｋｇの静脈内投与は顕著な血圧増大を
もたらし、これは比較的長い時間の間継続した。
【００７５】 試験化合物を静脈内で（１ｍｌ／ｋｇ）試験動物にＥＴ−１投与の３０分前に
注入した。ＥＴアンタゴニスト特性の測定のために、試験動物における血圧変化
を対照動物における血圧と比較した。
【００７６】 ＥＴアンタゴニストの経口試験 雄の正常緊張状態のラット（Sprague Dawley, Janvier）体重２５０〜３５０
を試験物質で経口的に前処理する。８０分後に、これらの動物をウレタンで麻酔
し、かつ頸動脈（血圧試験のため）及び頸静脈（ビッグエンドセリン／エンドセ
リン−１の投与）にカテーテル挿入する。
【００７７】 安定期の後に、ビッグエンドセリン（２０μｇ／ｋｇ、投与容量０．５ｍｌ／
ｋｇ）又はＥＴ−１（０．３μｇ／ｋｇ、投与容量０．５ｍｌ／ｋｇ）を静脈内
で与える。血圧及び心拍数を３０分間連続的に記録する。目立った長期継続する
血圧変化を曲線下面積（ＡＵＣ）として計算する。試験物質のアンタゴニスト作
用の測定のために、該物質で処理された動物のＡＵＣを対照動物のＡＵＣと比較
する。
【００７８】 本発明による化合物は慣用のように経口的又は非経口的（皮下、静脈内、筋内
、腹膜腔内）に投与してよい。投与はまた蒸気又は噴霧を用いて鼻咽頭を介して
行ってよい。
【００７９】 用量は患者の年齢、コンディション及び体重及び投与方法に依存する。一般に
、活性化合物の日用量は、経口投与の場合には約０．５〜５０ｍｇ／体重ｋｇで
あり、かつ非経口投与の場合には約０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００８０】 新規の化合物を液体又は固体形で慣用の医薬品投与形で、例えば錠剤、フィル
ムコーティング錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、被覆錠剤、坐剤、液剤、軟膏
剤、クリーム剤又は噴霧剤として適用してよい。これらは慣用のように製造され
る。該活性化合物はこの場合には慣用の医薬品賦形剤、例えば錠剤結合剤、充填
剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤
、放出遅延剤、酸化防止剤及び／又は噴射剤を用いて加工してよい（H. Sucker
et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991参照
）。こうして得られる投与形は通常活性化合物を０．１〜９０％の量で含有する
。
【００８１】 合成例： 例１： ３−アジド−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−３
，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル 無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−アジド−２−ヒドロキシ−３
，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル（４．４７ｇ；１５．０ミリモル
）及び４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（３．６１ｇ；１
６．５ミリモル）の溶液を炭酸カリウム（１．０４ｇ；７．５２ミリモル）で処
理し、かつ８０℃で３時間撹拌する。冷却後に、該混合物を室温で更に２日間撹
拌する。該バッチを氷水（１００ｍｌ）上に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出する（
３×）。合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発
させる。残留する油（８．３０ｇ）を更に精製をせずに使用した。
【００８２】１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２−７．５（ｍ，１０Ｈ）；
６．０（ｓ，１Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；３．８（ｓ，６Ｈ）；３．４（ｓ，
３Ｈ） ＨＰＬＣ−ＭＳＤ：Ｍ＋Ｈ＋＝４３６ 例２： ３−アミノ−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−３
，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル ３−アジド−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−３
，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル（８．３０ｇ；粗製）をメタノー
ル（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物中に溶解させ、１０％
濃度のパラジウム／活性炭水素添加触媒（約１ｇ）で処理し、かつ水素雰囲気下
に室温で２０時間撹拌した。次いで該触媒を濾過し、かつ濾液を濃縮した。ジク
ロロメタン／ヘキサンからの沈殿は無色の固体としての所望の化合物を提供する
（３．５０ｇ；８．５５ミリモル、２工程に亘り５７％）。
【００８３】１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２−７．６（ｍ，１０Ｈ）；
５．９（ｓ，１Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；３．９（ｓ，６Ｈ）；３．２（ｓ，
３Ｈ）；２．０−２．６（ｓ ｂｒ，２Ｈ） 例３： ３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−［（４，６−ジメトキシ
−２−ピリミジニル）オキシ］−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステ
ル 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−アミノ−２−［（４，６−ジメトキ
シ−２−ピリミジニル）オキシ］−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエス
テル（３００ｍｇ；７３０マイクロモル）の溶液をベンジルクロロホルメート（
１１５μｌ；８１０マイクロモル）及びピリジン（１５０μｌ；１．８３ミリモ
ル）で処理し、かつ室温で撹拌した。２時間後に、ベンジルクロロホルメート（
１１５μｌ、８１０マイクロモル）及びピリジン（１５０μｌ、１．８３ミリモ
ル）を添加し、かつ該バッチを更に２時間撹拌した。反応を完了させるために、
ベンジルクロロホルメート（１１５μｌ）及びピリジンで（１５０μｌ）で１回
以上処理し、３０分間撹拌し、かつ該反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と一
緒に反応混合物を振盪することによって中断した。有機相を水性クエン酸で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。残存する残留物をカラムク
ロマトグラフィーによって精製し；２８０ｍｇ（９６％の純度での５００マイク
ロモル、６８％収率）の表題化合物が得られた。
【００８４】 ＨＰＬＣ−ＭＳＤ：Ｍ＋Ｈ＋＝５４４ 例４：（Ｉ−１４０） Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−［（４，６−ジメトキシ−２−
ピリミジニル）オキシ］−３，３−ジフェニル−β−アラニン 水（５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物中の３−［（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ］−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジ
ニル）オキシ］−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル（２８０ｍｇ
、９６％の純度で５５０マイクロモル）の溶液を水酸化リチウム（２５ｍｇ；１
．０４ミリモル）で処理し、かつ室温で２４時間撹拌した。該バッチを水で希釈
し、かつエーテルで抽出し；水相をクエン酸で酸性化し、かつ再びエーテルで抽
出した。目標化合物は両方の有機抽出物中に含まれているので、これらを精製し
、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた。ジクロロメタ
ン／ｎ−ヘキサンからの沈殿は、所望の生成物を無色の固体として９５％の純度
で提供する（１００ｍｇ、１８０マイクロモル、３６％収率）。
【００８５】１ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５（ｍ，２Ｈ）；７．１−７
．４（ｍ，１３Ｈ）；６．４（ｓ，２Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；５．０（ｓ，
２Ｈ）；３．８（ｓ，６Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝５２９ 例５： ３−アジド−２−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸ベンジルエス
テル 水（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３−アジド−２−ヒ
ドロキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル（２．００ｇ、６．
７３ミリモル）の溶液を１モラーの水酸化ナトリウム溶液（１０．０ｍｌ）で処
理し、かつ室温で３時間撹拌した。水で希釈し、かつ希塩酸で酸性化した後に、
該バッチをエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
かつ真空中で蒸発させた。残りの粗製油（２．４２ｇ）を、更に精製をせずジメ
チルホルムアミド（３０ｍｌ）中に取り、かつ炭酸カリウム（２．７９ｇ；２０
．２ミリモル）で処理した。室温で１５の間室温で撹拌した後に、臭化ベンジル
（１．２１ｇ；０．８４ｍｌ；７．０７ミリモル）を滴加し、かつ該バッチを引
き続き室温で１６時間撹拌した。次いで水で希釈し、水性クエン酸で酸性化し、
かつエーテルで抽出した。合したエーテル性の抽出物を水で再洗し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた。残留物をエーテルから晶出させ
、かつ１．６３ｇ（４．２８ミリモル；６４％の収率）の純粋な表題化合物が得
られた。
【００８６】 ＨＰＬＣ−ＭＳＤ：Ｍ＋Ｋ＋＝４１２ 例６： ３−アジド−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジル）オキシ］−３，
３−ジフェニルプロピオン酸ベンジルエステル ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の３−アジド−２−ヒドロキシ−３，３
−ジフェニルプロピオン酸ベンジルエステル（１．６２ｇ；４．２８ミリモル）
及び炭酸カリウム（２９６ｍｇ；２．１４ミリモル）の混合物を４，６−ジメト
キシ−２−メチルスルホニルピリミジン（１．０３ｇ；４．７１ミリモル）で処
理し、かつ８０℃で１時間撹拌した。該混合物を引き続き室温で２日間撹拌し、
かつ次いで該反応を水での希釈によって停止させた。該混合物を酢酸エチルで抽
出し、かつ合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、か
つ真空中で蒸発させた。粗製の残留物（２．２７ｇ；ＨＰＬＣによる９６％の純
度で４．２６ミリモル、９９％の収率）を更に精製をせずに反応させた。
【００８７】 ＨＰＬＣ−ＭＳＤ：Ｍ＋Ｈ＋＝５１２ 例７： ３−アミノ−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジル）オキシ］−３，
３−ジフェニルプロピオン酸ベンジルエステル トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（４９２ｍｇ、２．４３ミリモル）をエーテル
及びジクロロメタンの２：１混合物（３０ｍｌ）中の３−アジド−２−［（４，
６−ジメトキシ−２−ピリミジル）オキシ］−３，３−ジフェニルプロピオン酸
ベンジルエステルの溶液（１．１８ｇ；９６％純度で２．２１ミリモル）に添加
した。室温で１時間撹拌した後に、反応混合物を水性クエン酸で３回抽出した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた。残留物（１
．７５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによって精製した。９３０ｍｇ（１．９
２ミリモル、８７％の収率）の純粋なアミンが得られた。
【００８８】１ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４−７．５（ｍ，４Ｈ）；７
．２−７．３（ｍ，９Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；６．０（ｓ，１Ｈ）；５．７
（ｓ，１Ｈ）；４．９（ｄ，１Ｈ）；４．５（ｄ，１Ｈ）；３．８（ｓ，６Ｈ）
；２．４（ｓ ｂｒ，２Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝４８５ 例８： ２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−３−｛［（４−
メトキシフェノキシ）カルボニル］アミノ｝−３，３−ジフェニルプロピオン酸
ベンジルエステル ３−アミノ−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジル）オキシ］−３，
３−ジフェニルプロピオン酸ベンジルエステル（３６８ｍｇ、０．７６ミリモル
）をまず無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にスパチュラ先端のＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンと一緒に導入し、かつ連続的にピリジン（１５０ｍｇ、１．８
９ミリモル）及び４−メトキシフェニルクロロホルメート（２１２ｍｇ；１．１
４ミリモル）で処理した。該バッチを室温で３０分間撹拌した。炭酸水素ナトリ
ウム溶液との振盪による反応の停止の後に、有機相をエーテルで希釈し、水性ク
エン酸で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた
。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し；２８６ｍｇ（９４％の純
度で０．４２ミリモル、５６％収率）の目標化合物が得られた。
【００８９】 ＨＰＬＣ−ＭＳＤ：Ｍ＋Ｈ＋＝６３６ 例９：（Ｉ−１７０） ２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−Ｎ−［（４−メ
トキシフェノキシ）カルボニル］−３，３−ジフェニル−β−アラニン 酢酸エチル（１０ｍｌ）中の２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル
）オキシ］−３−｛［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］アミノ｝−３，
３−ジフェニルプロピオン酸ベンジルエステル（２８６ｍｇ、０．４２ミリモル
）の溶液をスパチュラ先端の１０％濃度のパラジウム／活性炭水素添加触媒で処
理し、かつ水素雰囲気下に１時間撹拌した。次いで該触媒を濾過し、かつ濾液を
真空中で濃縮した。ジクロロメタン／ｎ−ヘキサンから晶出させることによって
、純粋なカルボン酸（１４０ｍｇ、０．２６ミリモル、６１％の収率）が得られ
た。
【００９０】１ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５−７．６（ｄ，２Ｈ）；７
．２−７．４（ｍ，１０Ｈ）；６．９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；６．８（ｄ，２Ｈ）
；６．６（ｓ，１Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；３．９（ｓ
，６Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝５４５ 例１０： ２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−３−（｛［（４
−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３，３−ジフ
ェニルプロピオン酸メチルエステル １，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の３−アミノ−２−［（４，６−ジメトキ
シ−２−ピリミジニル）オキシ］−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエス
テル（３００ｍｇ、０．７１ミリモル、例２参照）の溶液をトリホスゲン（２２
２ｍｇ、０．７５ミリモル）で処理し、かつ８０℃で１時間撹拌した。室温に冷
却した後に、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中のＮ−エチルジイソプロピルアミ
ン（０．３１ｍｌ、１．７８ミリモル）及びＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ
−メチルアミン（１２４ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液を滴加した。該バッチ
を７０℃で再び２時間撹拌し、次いで回転蒸発器上で濃縮した。残留物を酢酸エ
チル中に取り、かつ塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に取り
、かつ該生成物をヘキサンの添加によって沈殿させた。４４３ｍｇの無色の固体
が得られた（９１％の純度で０．６９ミリモル、９７％の収率）。
【００９１】 ＨＰＬＣ−ＭＳＤ：Ｍ＋Ｈ＋＝５８７ 例１１：（Ｉ−２３） ２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−Ｎ−｛［（４−
メトキシベンジル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−３，３−ジフェニル−β
−アラニン ２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−３−（｛［（４
−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３，３−ジフ
ェニルプロピオン酸メチルエステル（４４３ｍｇ、９１％の純度で０．６９ミリ
モル）をまずテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合物に導入
し、かつ１モラーの水酸化ナトリウム溶液（１．０３ｍｌ）で処理した。該混合
物を室温で１６時間撹拌し、次いで４０℃で更に２時間撹拌して反応を完了させ
た。次いで該反応混合物を水で希釈し、クエン酸で酸性化し、かつエーテルで抽
出した。有機抽出物を水で再洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中
で蒸発させた。残留物を凍結乾燥させ；２９０ｍｇ（０．４９ミリモル、７２％
の収率）の表題化合物が得られた。
【００９２】１ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ）；
６．９（ｄ，２Ｈ）；６．８（ｍ，３Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；５．６（ｓ
ｂｒ，１Ｈ）；４．５（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｄ，１Ｈ）；３．９（ｓ，６Ｈ）
；３．８（ｓ，２Ｈ）；２．９（ｓ，３Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝５７２ 以下の化合物は例４と同様に製造した： 例１２：（Ｉ−２３０） ２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−Ｎ−（メトキシ
カルボニル）−３，３−ジフェニル−β−アラニン１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；
７．５（ｍ ａｐｐ ｄ，２Ｈ）；７．１−７．４（ｍ，８Ｈ）；６．４（ｓ ｂ
ｒ，１Ｈ）；５．８（ｓ，１Ｈ）；３．８（ｓ，６Ｈ）；３．４（ｓ，３Ｈ）１３ Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１７２．２（ｓ）；１６９
．８（ｓ）；１６３．０（ｓ）；１５４．８（ｓ）；１４２．３（ｓ）；１４０
．０（ｓ）；１２８．８（ｄ）；１２８．１（ｄ）；１２７．４（ｄ）；１２７
．２（ｄ）；１２７．０３（ｄ）；１２６．９９（ｄ）；１２６．６（ｄ）；８
３．０（ｄ）；７７．２（ｄ）；６５．１（ｓ）；５４．１（ｑ）、５１．１（
ｑ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝４５３ 例１３：（Ｉ−２６６） Ｎ−｛［（４．５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝
−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−３，３−ジフェ
ニル−β−アラニン１ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ
，２Ｈ）；７．２−７．４（ｍ，８Ｈ）；６．９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；６．６（
ｓ，１Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；５．４（ｓ ｂｒ，２
Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｓ，９Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝６３４ 以下の化合物を例９と同様に製造した： 例１４：（Ｉ−１６８） ２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−Ｎ−［（３，４
−ジメチルフェノキシ）カルボニル］−３，３−ジフェニル−β−アラニン１ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５−７．６（ｍ ａｐｐ ｄ，
２Ｈ）；７．２−７．４（ｍ，８Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）；６．７（ｓ ｂｒ
，２Ｈ）；６．６（ｓ，１Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；３
．８（ｓ，６Ｈ）；２．２（ｓ，６Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝５４３ 以下の化合物を例１１と同様に製造した： 例１５：（Ｉ−８６） Ｎ−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−２−［（４，６−ジメトキシ−２−
ピリミジニル）オキシ］−３，３−ジフェニル−β−アラニン１ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３−７．５（ｍ，１０Ｈ）；
６．８（ｓ，１Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；５．４（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；３．９
（ｓ，６Ｈ）；３．２−３．４（ｍ，４Ｈ）；１．１（ｔ，６Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝４９４ 例１６：（Ｉ−２６０） Ｎ−｛［ベンジル（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−［（４，６−ジメト
キシ−２−ピリミジニル）オキシ］−３，３−ジフェニル−β−アラニン１ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２−７．４（ｍ，１３Ｈ）；
７．０−７．１（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；５．
６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；４．６（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｄ，１Ｈ）；３．９（ｓ
，６Ｈ）；２．９（ｓ，３Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝５４２ 例１７：（Ｉ−１５５） ２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−Ｎ−［（メチル
アニリノ）カルボニル］−３，３−ジフェニル−β−アラニン１ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１−７．５（ｍ，１５Ｈ）；
７．０（ｓ，１Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；５．３（ｓ，１Ｈ）；３．９（ｓ，
６Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝５２８ 例１８：（Ｉ−１１） ２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−Ｎ−［（ジメチ
ルアミノ）カルボニル］−３，３−ジフェニル−β−アラニン１ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７（ｍ ａｐｐ ｄ，２Ｈ）；
７．２−７．５（ｍ，８Ｈ）；６．６（ｓ，１Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ）、５．
７（ｓ，１Ｈ）；３．８（ｓ，６Ｈ）；３．０（ｓ，６Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝４６６ 例１９：（Ｉ−１２１） ２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］−Ｎ−｛［４−メ
トキシ（メチル）アニリノ］カルボニル｝−３，３−ジフェニル−β−アラニン
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）；７
．１５−７．３（ｍ，７Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｍ，３Ｈ）；６．
８（ｄ，２Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；５．３（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；３．９（ｓ
，６Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝５５８ 例２０：（Ｉ−１９４） ２−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ］−Ｎ−｛［（４−メ
トキシベンジル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−３，３−ジフェニル−β−
アラニン１ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ）；
６．９−７．０（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）、５．
７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；４．５（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｄ，１Ｈ）；３．８（ｓ
，３Ｈ）；２．８（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，６Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝５４０ 例２１：（Ｉ−７５） ２−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ］−Ｎ−（４−モルホ
リニルカルボニル）−３，３−ジフェニル−β−アラニン１ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５（ｄ，２Ｈ）；７．２−７
．４（ｍ，８Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；６．６（ｓ，１Ｈ）；６．１（ｓ ｂ
ｒ，１Ｈ）；３．５−３．７（ｍ，４Ｈ）；３．３−３．５（ｍ，２Ｈ）；３．
２−３．３（ｍ，２Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝４７６ 例２２：（Ｉ−５２） ２−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ］−３，３−ジフェニ
ル−Ｎ−（１−ピペリジニルカルボニル）−β−アラニン１ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３３）：７．５（ｄ，２Ｈ）；７．２−
７．４（ｍ，８Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；６．６（ｓ，１Ｈ）；５．７（ｓ
ｂｒ，１Ｈ）；３．３−３．５（ｍ，２Ｈ）；３．２−３．３（ｍ，２Ｈ）；２
．３（ｓ，６Ｈ）；１．３−１．７（ｍ，６Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝４７４ 例２３：（Ｉ−２６） ２−［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ］−３，３−ジフェニ
ル−Ｎ−（１−ピロリジニルカルボニル）−β−アラニン１ Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５（ｍ，２Ｈ）；７．２−７
．４（ｍ，８Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；５．３（ｓ ｂ
ｒ，１Ｈ）；３．３−３．４（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；１．８−２．
０（ｍ，４Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝４６０ 例２４：（Ｉ−２０２） Ｎ−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−［（４，６−
ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ］−３，３−ジフェニル−β−アラニン１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５（ｄ，２Ｈ）；７．２−７
．４（ｍ，８Ｈ）；６．８（ｓ，１Ｈ）；６．６（ｓ，１Ｈ）；６．１（ｓ ｂ
ｒ，１Ｈ）；３．８−４．０（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｓ，３Ｈ）；２．３（ｓ，
６Ｈ）；１．７−１．９（ｍ，２Ｈ）；１．５−１．７（ｍ，４Ｈ）；１．２−
１．４（ｍ，４Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝５０２ 第１表に列記される化合物は前記の合成例と同様に又は一般的な記載に示した
ように製造できる。
【００９３】
【表１】
【００９４】
【表２】
【００９５】
【表３】
【００９６】
【表４】
【００９７】
【表５】
【００９８】
【表６】
【００９９】
【表７】
【０１００】
【表８】
【０１０１】
【表９】
【０１０２】
【表１０】
【０１０３】
【表１１】
【０１０４】
【表１２】
【０１０５】
【表１３】
【０１０６】
【表１４】
【０１０７】 一般的記載に示された結合試験によれば、受容体結合データは以下に列記され
る化合物に関して測定された。
【０１０８】 結果を第２表に示す。
【０１０９】 第２表 受容体結合データ（Ｋｉ値）
【０１１０】
【表１５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/53 Ａ６１Ｋ 31/53 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 7/10 7/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 9/12 9/12 13/08 13/08 13/12 13/12 15/10 15/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/34 Ｃ０７Ｄ 239/34 239/52 239/52 239/60 239/60 239/70 239/70 241/18 241/18 251/22 251/22 Ａ 401/12 401/12 403/12 403/12 491/048 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB08 CC16 EE02 FF02 GG03 HH01 4C055 AA01 BA02 BA42 CA01 DA42 DB10 DB11 4C063 AA01 BB08 BB09 CC31 CC47 DD10 DD23 DD31 EE01 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF05 GG01 HH05 JJ01 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC42 BC48 CB22 CB26 GA07 GA12 MA02 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA15 ZA36 ZA42 ZA75 ZA81 ZB26 ZC42

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中の置換基は以下の意味を有する： Ｒ１はテトラゾール又は基 【化２】 であり、その際、Ｒは ａ）基ＯＲ６、その際、Ｒ６は 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
    性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアンモニウム
    又はアンモニウムイオン； Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＨ２−フェニル（前記
    基はそれぞれが置換されていてよい）、 Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基又はＣ３〜Ｃ６−アルキニル基（前記基はそれらの部
    分に関しては１〜５個のハロゲン原子を有していてよい）であり； 更にＲ６は置換されていてよいフェニル基であってよく； ｂ）１もしくは２個のハロゲン原子又は１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４−アルキル
    基又は１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を有していてよいピロリル、
    ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリル； ｃ）基 【化３】 （式中、 ｋ＝０、１又は２； ｐ＝１、２、３又は４； Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
    ケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル又はフェニル（前記基は一置換又は多置換され
    ていてよい）である）； ｄ）基 【化４】 （式中、Ｒ８はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ基及び／
    又は置換されていてよいフェニル基を有していてよいＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル
    ； 置換されていてよいフェニルである） であり、 Ｒ２及びＲ３は（同一又は異なってよく）： フェニル又はナフチル（前記基はそれぞれ１個以上の以下の基：ハロゲン、ニト
    ロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−
    アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ −アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
    ルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２ 又は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロ
    アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ又はＣ１〜Ｃ４ −アルキルチオによって一置換又は多置換されていてよいフェニルによって置
    換されていてよい）；フェニル又はナフチル（前記基は直接的な結合、メチレン
    、エチレンもしくはエテニレン基、酸素もしくは硫黄原子又はＳＯ２−、ＮＨ−
    もしくはＮ−アルキル基を介してオルト位で互いに結合している）； Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルであり； Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり； Ｒ５は置換されていてよいＣ１〜Ｃ８−アルキル； 置換されていてよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル； フェニル又はナフチル（前記基はそれぞれ１〜３個の以下の置換基：ハロゲン、
    シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
    ルチオ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、アミ
    ノ又はカルボキシルを有していてよい）であり； 又はＲ５はＲ９で示されるＮＲ９と３員乃至７員の環を形成し； Ａは酸素又はＮＲ９であり、その際、 Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり； 又はＮＲ９はＣ１〜Ｃ４−アルキルによって置換されていてよく、かつ２個まで
    のメチレン基が酸素、硫黄、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）によって置き
    換えられていてよい３員乃至７員の飽和環を、Ｒ５及び適当な数のメチレン基と
    形成し； Ｗ及びＺは（これらは同一又は異なってよく）： 窒素又はメチンであるが；但し、Ｗ及びＺ＝メチンである場合には、Ｑ＝窒素で
    あり； Ｘは窒素又はＣＲ１０であり； Ｙは窒素又はＣＲ１１であり； Ｑは窒素又はＣＲ１２であるが；但し、Ｑ＝窒素である場合には、Ｘ＝ＣＲ１０ 及びＹ＝ＣＲ１１であり；但し、多くて３個の、Ｗ、Ｘ、Ｑ、Ｙ及びＺによって
    示される環員は窒素であり； Ｒ１０及びＲ１１は（これらは同一又は異なってよく）： 水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニルオキシ
    、Ｃ３〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ＮＨ２ 、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、カルボキシ
    ル； ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、シアノ、フェニル、Ｃ１ 〜Ｃ４−アルコキシによって一置換又は多置換されていてよいＣ１〜Ｃ４−アル
    キル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル； 一置換又は二置換されていてよいフェニル又はフェノキシ； 置換されていてよいＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり； 又はＣＲ１０又はＣＲ１１はＲ１２で示されるＣＲ１２と結合して、５員又は６
    員の環を形成し； Ｒ１２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキ
    シ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４ −アルコキシカルボニル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルキル）２、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、メルカプト； ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜
    Ｃ４−アルコキシによって一置換又は多置換されていてよいＣ１〜Ｃ４−アルキ
    ル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルであり； 又はＣＲ１２はＣＲ１０又はＣＲ１１と一緒になって１又は２個のＣ１〜Ｃ４−
    アルキル基によって置換されていてよく、かつ１個以上のメチレン基がそれぞれ
    の場合において酸素、硫黄、−ＮＨ又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）によって
    置き換えられてよい５員又は６員のアルキレン又はアルケニレン環を形成する］
    で表されるカルバメート又は尿素誘導体。
  2. 【請求項２】 医薬品の製造のための、請求項１記載のカルバメート及び尿
    素誘導体の使用。
  3. 【請求項３】 エンドセリン受容体アンタゴニストとしての、請求項２記載
    の化合物Ｉの使用。
  4. 【請求項４】 高められたエンドセリン濃度が生じる病気の治療のための、
    請求項２記載の使用。
  5. 【請求項５】 エンドセリンが発生及び／又は悪化をもたらす病気の治療の
    ための、請求項２記載の使用。
  6. 【請求項６】 慢性心不全、再狭窄、高血圧、肺高血圧、急性／慢性の腎不
    全、勃起障害、肝硬変、脳虚血、良性前立腺肥大症、急性膵炎及び前立腺癌の治
    療のための、請求項２記載の使用。
  7. 【請求項７】 請求項１記載のカルバメート又は尿素誘導体Ｉ並びにレニン
    −アンギオテンシン系のインヒビター、β−遮断薬、利尿薬、高血圧の治療のた
    めのカルシウムアンタゴニスト及びＶＥＧＦ遮断物質から選択される１種以上の
    活性化合物の組合せ。
  8. 【請求項８】 慣用の医薬品賦形剤の他に、請求項１記載の少なくとも１種
    のカルバメート又は尿素誘導体Ｉを含有する経口投与及び非経口投与のための医
    薬品調剤。
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