WO2001090079A2 - Neue carbamate und harnstoffe, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten - Google Patents

Neue carbamate und harnstoffe, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten Download PDF

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WO2001090079A2
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Georg Kettschau
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    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Definitions

  • the present invention relates to new carbamate and urea derivatives, their production and use as endothelin receptor antagonists.
  • Endothelin receptor antagonists of the structure type of the 3,3-di-substituted propionic acids are described in numerous patent applications (WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981, WO 97/38982, WO 98/09953, WO 99/23078 and WO 99/42453).
  • Propionic acid derivatives have a herbicidal action and are therefore of interest as crop protection agents (WO 94/25442, WO 96/00219, DE 4035758, EP 0481512).
  • WO 98/58916 describes endothelin receptor antagonists of the 3, 3-disubstituted propionic acid type, on which C-3 is additionally functionalized by a nitrogen-containing group (such as azido or amino).
  • the object was to provide endothelin receptor antagonists which bind to the ET A and / or the ET B receptor subtypes. It was surprisingly found that compounds in which the above-mentioned nitrogen at C-3 is part of a carbamate or urea residue have advantageous pharmacological properties.
  • the invention relates to carbamate and urea derivatives of the formula 1
  • R 1 stands for tetrazole or for a group
  • Alkaline earth metal a physiologically acceptable organic ammonium ion such as tertiary Ci-C ⁇ alkylammonium or the ammonium ion;
  • RG may furthermore be a phenyl radical which may be substituted, preferably a phenyl radical containing from one to five halogen atoms and / or can carry one to three of the following radicals: nitro, cyano, ⁇ C 4 -alkyl, C 4 -haloalkyl , Hydroxy, -C-alkoxy, mercapto, C ⁇ -C 4 alkylthio, amino, NH (C -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • pyrrolyl pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one to two halogen atoms or one to two Cx- alkyl or one to two -C-alkoxy groups;
  • R 8 means: 0 -C 4 alkyl, CC 6 alkenyl, C 2 -C 5 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, these radicals being a C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - Alkylthio and / or a phenyl radical as mentioned under c) can wear;
  • Phenyl optionally substituted, preferably by one to three of the following 5 radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 2 and R 3 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, 5 cyano, hydroxy, mercapto, C ⁇ -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl,
  • C 2 -C 4 -alkynyl C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, phenoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, amino, NH (C ⁇ -C 4 -alkyl), N (C ⁇ -C 4 alkyl) 2 or phenyl, which can be mono- or polysubstituted by halogen, nitro, cyano, C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ _C 4 _haloalkoxy or Cx-C 4 -alkylth.i0; or
  • Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an S0 2 -, NH or N-alkyl group;
  • R 4 is hydrogen, C ⁇ -C 4 alkyl
  • Ci-Cs-alkyl optionally substituted, preferably simply substituted by halogen, hydroxyl, C ⁇ -C4-alkoxy or phenyl, which in turn can carry one to three of the following substituents: halogen, cyano, CC 4 -alkoxy, C -C 4- alkyl, C ⁇ -C 4 -alkylthio, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C-C4-alkyl) 2 , amino, carboxy; C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted, preferably monosubstituted by radicals: cyano, carboxy, C ⁇ -C4-alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, hydroxy, .C ⁇ -C 4 alkoxy, amino, NH (C - C 4 alkyl), N (C ⁇ -C 4 alkyl) 2 ;
  • Phenyl or naphthyl which can carry one to three of the following substituents: halogen, cyano, C ⁇ -C 4 alkoxy,
  • R 5 forms with NR 9 as indicated under R 9 a three- to seven-membered ring;
  • R 9 is hydrogen, C ⁇ -C 4 ⁇ alkyl; or NR 9 forms with R 5 and a corresponding number of methylene groups a three- to seven-membered saturated ring which can be simply substituted by C ⁇ -C 4 alkyl and in which up to two of the methylene groups by oxygen, sulfur, NH or N ( C ⁇ -C 4 ⁇ alkyl) can be replaced;
  • Y is nitrogen or CR 11 ;
  • R 10 and R 11 (which may be the same or different):
  • Phenyl or, phenoxy which can be mono- or disubstituted, preferably by halogen, nitro, cyano, C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 haloalkoxy alkoxycarbonyl , Alkylcarbonyl, amino;
  • C ⁇ -C 4 alkoxy which radical may be mono- or polysubstituted, preferably by halogen, hydroxy, carboxy, C yano; or CR 10 or CR 11 is linked to CR 12 as stated under R 12 to form a 5- or 6-membered ring;
  • R 12 is hydrogen, halogen, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy,
  • CR 10 or CR 11 together with CR 10 or CR 11 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two C ⁇ _4-alkyl groups, and in each case one or more methylene groups by oxygen, sulfur, -NH or -N (C ⁇ C 4 alkyl), can be replaced ⁇
  • An alkali metal is e.g. Lithium, sodium, potassium;
  • alkaline earth metal is e.g. Calciu, magnesium, barium;
  • Organic ammonium ions are protonated amines such as e.g. Ethanol amine, diethanolamine, ethylenediamine, diethylamine, triethylamine or piperazine;
  • C 3 -C 8 cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl;
  • CC 4 -haloalkyl can be linear or branched, such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2 , 2-difluoroethyl. 2,2-dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
  • C ⁇ -C 4 haloalkoxy can be linear or branched such as difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoro-ethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-tri-fluoroethoxy , 2-chloro-l, 1,2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
  • C ⁇ -C 8 ⁇ alkyl can be linear or branched such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-l-propyl, 1-butyl, 2-butyl, n -Hexyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-hexyl, n-octyl;
  • CC 6 -alkenyl can be linear or branched, such as, for example, ethenyl, 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2 -Butenyl, l-penten-3-yl, l-hexen-5-yl;
  • CC 6 ⁇ alkynyl can be linear or branched, such as ethynyl, 1-propyn-l-yl, l-propyn-3-yl, l-butyn-4-yl, 2-butyn-4-yl or l-hexyn-3 yl;
  • C ⁇ -C 4 alkoxy can be linear or branched, such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethyloxy;
  • C 3 -C 6 alkenyloxy can be linear or branched, for example allyloxy, 2-buten-1-yloxy or 3-butene-2-yloxy;
  • C 3 -C 6 alkynyloxy can be linear or branched, such as 2-propin-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
  • C ⁇ -C 4 alkylthio can be linear or branched such as methyl thio, ethyl thio, propyl thio, 1-methyl ethyl thio, butyl thio, 1-methyl propyl thio, 2-methyl propyl thio or 1, 1-dimethyl ethyl thio;
  • C ⁇ -C 4 alkylcarbonyl can be linear or branched such as acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
  • C ⁇ -C 4 alkoxycarbonyl can be linear or branched, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl or n-butoxycarbonyl;
  • Halogen is, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • prodrugs Preference is given to those prodrugs in which the release takes place under conditions which prevail in certain body compartments, for example in the stomach, intestine, bloodstream, liver.
  • a preferred embodiment for "prodrugs” are those compounds in which the radical R 1 in formula (I) is in masked form and the activation to "drug” generates a COOH function for R 1 .
  • the masking of certain chemical groups of a compound as a prodrug is a process familiar to the person skilled in the art (see, for example, "A Textbook of Drug Design and Development", Krogsgard-Larsen and Bundgard, Harvwood Academic Publishers).
  • the invention further relates to the physiologically tolerable salts of compounds of the general formula I.
  • the compounds and also the intermediates for their preparation can have one or more asymmetric substituted carbon atoms.
  • Such compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof.
  • the use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the invention furthermore relates to the use of the carbamate and urea derivatives mentioned above for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for endothelin receptors.
  • the compounds having the general formula III can be prepared by reducing the azido compounds of the general formula II.
  • trialkylphosphanes for example tri (n-butyl) phosphane, can also be used with great success.
  • the compounds of the general formula I according to the invention in which A is oxygen (I) can be prepared, for example, by reacting the carboxylic acid derivatives of the general formula III with chloroformic acid esters of the general formula IV.
  • the compounds mentioned are reacted in a molar ratio of about 1: 1 to 1: 5 in the presence of a base and a suitable diluent. All solvents which are inert to the reagents used can be used for this purpose.
  • solvents or diluents mentioned above are aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons, each of which may optionally be chlorinated, such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and Trichlorethylene, ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert. butyl ether,
  • Dioxane and tetrahydrofuran Dioxane and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, acid amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, sulfoxides and sulfones such as dimethyl sulfoxide and sulfolane.
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • acid amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone
  • sulfoxides and sulfones such as dimethyl sulfoxide and sulfolane.
  • tertiary aliphatic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine or N-methylpyrrolidine, as well as under the reaction conditions.
  • erte aromatic nitrogen compounds such as pyridine can be used.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range between 0 ° C. and the boiling point of the solvent or solvent mixture.
  • Formula I in which A is NR 9 (Ib) can be prepared, for example, by first converting the carboxylic acid derivatives of the general formula III into an isocyanate V using phosgene or an equivalent thereof in the presence of one of the diluents mentioned above, and subsequently converted into the compounds of the general formula Ib according to the invention by reaction with R 5 R 9 NH.
  • the second step is preferably carried out in the presence of one of the bases and diluents mentioned above.
  • Both reaction steps are preferably carried out in a temperature range between 0 ° C. and the boiling point of the solvent or solvent mixture.
  • R 1 is an ester
  • an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an organometallic compound such as butyllithium or an alkali amide such as lithium diisopropylamide.
  • R 13 is halogen or R 14 -S0 2 - / where R 14 can be C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl or phenyl, and for W, X, Q, Y and Z those mentioned above Conditions apply.
  • the reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of the intermediate VI, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Compounds of the formula VII are known, some are commercially available or can be prepared in a generally known manner.
  • Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and converting them first in the usual manner into an activated form such as an acid halide, an anhydride or Imidazolide transferred and then reacted with a corresponding hydroxyl compound H ⁇ R 6 .
  • This reaction can be carried out in the customary solvents and often requires the addition of a base such as triethylamine, pyridine, imidazole or diazabicycloundecane to be considered.
  • a base such as triethylamine, pyridine, imidazole or diazabicycloundecane
  • compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 represents a group COOM, where M is an alkali metal cation or the equivalent of an alkaline earth metal cation can. These salts can be combined with many of the compounds
  • D represents a conventional nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or optionally aryl- or alkylsulfonyl substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as toluenesulfonyl and methylsulfonyl or another equivalent leaving group.
  • halogen such as chlorine, bromine, iodine or optionally aryl- or alkylsulfonyl substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as toluenesulfonyl and methylsulfonyl or another equivalent leaving group.
  • Compounds of the formula R 6 -D with a reactive substituent D are known or are easy to obtain with the general specialist knowledge. This reaction can be carried out in the customary solvents and is advantageously carried out with the addition of a base, the above-mentioned being suitable.
  • carbamate and urea derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
  • R 1 stands for tetrazole or for a group
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C ⁇ -C 4 alkylammonium or the ammonium ion;
  • R 6 can also be a phenyl radical which is one to five
  • pyrrolyl pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one or two halogen atoms or one or two C ⁇ -C 4 alkyl or one or two C ⁇ -C 4 alkoxy groups;
  • R 8 means:
  • Phenyl which can be substituted by one to three of the following radicals: halogen, -CC 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 alkoxy;
  • R 2 and R 3 (which may be the same or different):
  • Phenyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, C ⁇ -C 4 ⁇ alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, phenoxy,
  • C ⁇ -C 4 -haloalkoxy amino, NH (C ⁇ -C 4 -alkyl), N (C ⁇ -C4-alkyl) 2 or phenyl, which can be substituted one or more times by halogen, C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 haloalkoxy;
  • R 4 is hydrogen, C ⁇ -C 4 alkyl
  • R 5 C ⁇ -C 8 ⁇ alkyl, which can be simply substituted by halogen, hydroxy, C ⁇ -C 4 ⁇ alkoxy or phenyl, which in turn can carry one to three of the following substituents: halogen, cyano, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 alkyl or carboxy;
  • C 3 -C 8 cycloalkyl which can be simply substituted by: carboxy, CC 4 alkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 alkoxy;
  • Phenyl or naphthyl which can carry one to three of the following substituents: halogen, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 alkyl or carboxy;
  • R 5 forms with NR 9 as indicated under R 9 a three- to seven-membered ring;
  • R 9 is hydrogen, Ci-C ⁇ alkyl, or NR 9 forms with R 5 and a corresponding number of methylene groups a three- to seven-membered saturated ring, which can be simply substituted with C ⁇ -C 4 alkyl and in which up to two the Me hylengue can be replaced by oxygen;
  • Y is nitrogen or CR 11 ;
  • Y and Z denote ring members denoted nitrogen
  • R 10 and R 1: 1 (which may be the same or different):
  • C ⁇ -C 4 alkyl which can be mono- or polysubstituted by halogen, hydroxy, carboxy, phenyl, C ⁇ -C 4 alkoxy;
  • Phenyl or phenoxy which can be mono- to disubstituted by halogen, C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 haloalkoxy alkoxycarbonyl; or CR 10 or CR 11 is linked to CR 12 as stated under R 12 to form a 5- or 6-membered ring;
  • R 12 is hydrogen, halogen, C ⁇ ⁇ C 4 alkoxy, NH (C ⁇ _C 4 alkyl), N (C ⁇ — C 4 alkyl) 2 , hydroxy, carboxy, amino;
  • C ⁇ -C4-alkyl which can be substituted one or more times by: hydroxy, carboxy, amino, C ⁇ - ⁇ C 4 - alkoxy; or CR 12 together with CR 10 or CR 11 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two C 1 -C 4 -alkyl groups, and in which in each case one or more methylene groups are substituted by oxygen, NH or -N (C ⁇ ⁇ C 4 alkyl), may be replaced;
  • R 1 stands for tetrazole or for a group
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C ⁇ -C 4 alkylammonium or the ammonium ion;
  • R 6 can furthermore be a phenyl radical which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: CC 4 alkyl, CC 4 alkoxy; 01/90079
  • R 8 means:
  • Phenyl which can be substituted by one to three of the following radicals: halogen, C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy;
  • R 2 and R 3 (which may be the same or different):
  • Phenyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, C ⁇ -C 4 alkyl, CC 4 alkoxy;
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 C ⁇ -C 4 alkyl, which can be simply substituted by hydroxy, C ⁇ -C 4 alkoxy or phenyl, which in turn can carry one to three of the following substituents: halogen, C ⁇ -C 4 alkoxy or C ⁇ -C 4 alkyl;
  • Phenyl which can carry one to three of the following substituents: halogen, C ⁇ -C 4 -alkoxy or C ⁇ -C 4 ⁇ alkyl;
  • R 5 forms with NR 9 one of the cyclic groups indicated under R 9 ;
  • R 9 is hydrogen, C ⁇ -C 4 alkyl
  • R 10 and R 11 (which may be the same or different):
  • Phenvl or phenoxy which can be mono- to disubstituted by halogen, C ⁇ -C 4 ⁇ alkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 ⁇ haloalkoxy ⁇ .
  • Alkoxycarbonyl
  • CR 10 or CR 11 is linked to CR 12 as stated under R 12 to form a 5- or 6-membered ring;
  • R 12 is hydrogen, halogen, C ⁇ -C 4 alkoxy
  • CR 10 or CR 11 together with CR 10 or CR 11 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which can be substituted by one or two C ⁇ _-alkyl groups and in which a methylene group can be replaced by oxygen.
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, angina pectoris, arrhythmia, acute / chronic kidney syndrome, chronic • heart failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma, asthma , endotoxic shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty and by-pass surgery, benign prostate hyperplasia, erectile dysfunction, glaucoma, ischemic and intoxication-induced kidney failure or hypertension, metastasis and growth of mesenchymal tumors, liver Contrast-induced kidney failure, pancreatitis, gastrointestinal ulcers.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and beta-blockers.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and diuretics.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and calcium antagonists.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and substances which block the action of VEGF (vascular endothelial growth factor).
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • substances which block the action of VEGF are, for example, antibodies directed against VEGF or specific binding proteins or also low molecular weight substances which can specifically inhibit VEGF release or receptor binding.
  • the combinations mentioned above can be administered simultaneously or sequentially in time. They can be used both in a single pharmaceutical formulation or in separate formulations.
  • the form of administration can also be different, for example the endothelin receptor antagonists can be administered orally and VEGF inhibitors parenterally.
  • the ET A or ET B receptor expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F 12 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mm
  • Glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / l streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781) increased. After 48 hours, the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS for 5 minutes at 37 ° C. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 x g.
  • the cells were adjusted to a concentration of 10 8 cells / ml buffer (50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4) and then disintegrated by ultrasound (Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20).
  • the membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl, 40 mg / ml bacitracin and 0.2% BSA) in a concentration of 50 ⁇ g protein suspended per test batch and incubated at 25 ° C with 25 pM [125J] -ET ⁇ (ET A receptor test) or 25 pM [125J] -ET 3 (ET B receptor test) in the presence and absence of test substance.
  • the non-specific binding was determined with 10 ⁇ 7 M ETx.
  • othndothelin antagonists are applied to other preparations in the same vessel 15 minutes before the endothelin dose-response curve begins.
  • the effects of endothelin are calculated in% of the K + contracture. With effective endothelin antagonists the endothelin dose-response curve is shifted to the right.
  • test animals were given the test compounds i.v. 30 min before the ET-1 administration. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic properties, the blood pressure changes in the test animals were compared with those in the control animals.
  • mice Male normotonic rats weighing 250 to 350 g (Sprague Dawley, Janvier) are orally pretreated with the test substances. 80 minutes later, the animals are anesthetized with urethane and the carotid artery (for measuring blood pressure) and the jugular vein (application of big endothelin / endothelin-1) are catheterized.
  • big endothelin (20 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ET-1 (0.3 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) is given intravenously. Blood pressure and heart rate are continuously recorded over 30 minutes. The significant and long-lasting changes in blood pressure are calculated as the area under the curve (AUC). To determine the antagonistic effect of the test substances, the AUC of the substance-treated animals is compared with the AUC of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intra-perotoneal). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid or liquid form, for example as tablets, film tablets, capsules, powders, granules, dragées, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al. : Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • Example 19 (1-121) 2- [(4, 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -N- ⁇ [4-methoxy (methyl) anilino] carbonyl ⁇ -3, 3-diphenyl- ⁇ -alanine
  • Example 20 (1-194) 2- [(4, 6-dimethyl-2-pyrimidinyl) oxy] -N- ⁇ [(4-methoxybenzyl) - (methyl) amino] carbonyl ⁇ -3, 3-diphenyl- ⁇ alanine
  • receptor binding data were measured for the compounds listed below.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbamat- und Harnstoffderivate der Formel (I), wobei die Substituenten die in der Beschreibung erläuterte Bedeutung haben, sowie ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten.

Description

Neue Carbaraate und Harnstoffe, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbamat- und Harnstoff- derivate, deren Herstellung und Verwendung als Endothelin- Rezeptorantagonisten.
Endothelinrezeptor-Antagonisten vom Strukturtyp der 3,3-di- substituierten Propionsäuren sind in zahlreichen Patentanmeldungen beschrieben (WO 95/ 26716, WO 96/11914, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981, WO 97/38982, WO 98/09953, WO 99/23078 und WO 99/42453). Andere Vertreter der 3 , 3-disubstituierten
Propionsäurederivate zeigen eine herbizide Wirkung und sind daher als Pflanzenschutzmittel von Interesse (WO 94/25442, WO 96/00219, DE 4035758, EP 0481512).
WO 98/58916 beschreibt Endothelin-Rezeptorantagonisten vom Typ der 3, 3-disubstituierten Propionsäuren, an denen C-3 zusätzlich durch eine stickstoffhaltige Gruppe (wie Azido oder Amino) funktionalisiert ist.
Es bestand die Aufgabe, Endothelin-Rezeptorantagonisten bereitzustellen, die an den ETA- und/oder den ETB-Rezeptorsubtypen binden. Dabei wurde überraschend gefunden, daß Verbindungen, in denen der voranstehend erwähnte Stickstoff an C-3 Bestandteil eines Carbamat- oder Harnstoffrestes ist, vorteilhafte pharma- kologische Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind Carbamat- und Harnstoffderivate der Formel 1
Figure imgf000002_0001
wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
O
II C~R in der R folgende Bedeutung hat :
a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet :
Wasserstoff , das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines
Erdalkalimetalls , ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Ci-C^Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl , Cι-C8-Alkyl , CH2-Phenyl , die j eweils durch einen oder mehrere Reste substituiert sein kann, bevorzugt durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl , C -C4-Halogen- alkylj Hydroxy, Cι-C -Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, A ino, NH (Cι-C4-Alkyl) , N (Cι-C4-Alkyl) 2;
Eine C2-Cg-Alkenyl - oder eine C3-Cg-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R G kann weiterhin ein Phenylrest sein, der substituiert sein kann, bevorzugt ein Phenylrest, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, Cι~C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl , Hydroxy, Cι-C -Alkoxy, Mercapto, Cχ-C4-Alkylthio, Amino, NH (C -C4-Alkyl) , N (C1-C4-Alkyl) 2 ;
b) Pyrrolyl, Pyrazolyl , Imidazolyl und Triazolyl, welche ein bis zwei Halogenatome oder ein bis zwei Cx- -Alkyl- oder ein bis zwei Cι-C -Alkoxygruppen tragen können;
c) eine Gruppe
Figure imgf000003_0001
in der k die Werte 0 , 1 und 2 , p die Werte 1, 2 , 3 und 4 annehmen und R7 für
Cx-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl , C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann, bevorzugt durch einen bis drei der folgenden Reste :
Halogen, Nitro, Cyano, Cx- -Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl , Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cx- -Alkylthio, Mercapto, Amino, NH (C1-C4-Alkyl) , N (Cι-C4-Alkyl) 2 ; d) ein Rest
Figure imgf000004_0001
worin R8 bedeutet: 0 Cι-C4-Alkyl, C-C6-Alkenyl , C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cι-C-Alkoxy-, Cι-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert, bevorzugt durch einen bis drei der5 folgenden Reste: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl,
Cι-C-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio,
Mercapto, Amino, NH(Cχ-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2;
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung: 0
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, 5 Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cχ-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl,
C2-C4-Alkinyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Phenoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cχ-C4-Alkyl) , N(Cχ-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, Nitro, Cyano, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ_C4_Halogen- alkoxy oder Cx-C4-.Alkylth.i0; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C5-C6-Cycloalkyl;
R4 Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl;
R5 Ci-Cs-Alkyl, gegebenenfalls substituiert, bevorzugt einfach substituiert durch Halogen, Hydroxy, Cχ-C4-Alkoxy oder Phenyl, welches seinerseits einen bis drei der folgenden Substituenten tragen kann: Halogen, Cyano, C-C4-Alkoxy, C -C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C-C4-Alkyl)2, Amino, Carboxy; C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert, bevorzugt einfach substituiert durch: Cyano, Carboxy, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl , Hydroxy, .Cχ-C4-Alkoxy, Amino, NH(C -C4-Alkyl) , N(Cχ-C4-Alkyl) 2;
Phenyl oder Naphthyl, die einen bis drei der folgenden Substituenten tragen können: Halogen, Cyano, Cχ-C4-Alkoxy,
Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkylthio, NH(Cχ-C4-Alkyl) , N(Cχ-C4-Alkyl)2, Amino, Carboxy;
oder R5 bildet mit NR9 wie unter R9 angegeben einen drei- bis siebengliedrigen Ring;
A Sauerstoff oder NR9 mit
R9 Wasserstoff, Cχ-C4~Alkyl; oder NR9 bildet mit R5 und einer entsprechenden Zahl von Methylengruppen einen drei- bis siebengliedrigen gesättigten Ring, der einfach substituiert sein kann durch Cχ-C4-Alkyl und in dem bis zu zwei der Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, NH oder N(Cχ-C4~ Alkyl) ersetzt sein können;
W und Z (die gleich oder verschieden sein können) :
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR10;
Y Stickstoff oder CR11;
Q Stickstoff oder CR12; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR10 und Y = CR11;
weiterhin gilt die Maßgabe, daß maximal drei der durch W, X, Q, Y und Z bezeichneten Ringglieder Stickstoff darstellen;
R10 und R11 (die gleich oder verschieden sein können) :
Wasserstoff, Halogen, Cχ-C4-Halogenalkoxy, C3-C5-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cχ-C4-Alkylthio,
Cχ-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, NH2, NH(Cι-C-Alkyl) , N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxy; Cι-C4-Alkyl , C2-C4-Alkenyl , C2-C4-Alkinyl , wobei diese Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Phenyl , Cχ-C4~Alkoxy;
Phenyl oder, Phenoxy, die ein- bis zweifach substituiert sein können, bevorzugt durch Halogen, Nitro, Cyano, Cχ-C4-Alkyl , Cχ-C4-Halogenalkyl , Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy Alkoxycarbonyl , Alkylcarbonyl , Amino;
, C χ -c 4 -Alkoxy, wobei dieser Rest ein- oder mehrfach substituiert sein kann, bevorzugt durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano; oder CR10 oder CR11 ist mit CR12 wie unter R12 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R12 Wasserstoff , Halogen, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy,
Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Alkylcarbonyl, Cχ-C4-Alkoxycarbonyl , NH (Cχ-C4-Alkyl) , N(Cχ-C -Alkyl) 2 , Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
Cχ-C4-Alkyl, C-C4-Alkenyl, C-C4-Alkinyl, wobei diese Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, Cχ-C4-Alkoxy;
oder CR12 bildet zusammen mit CR10 oder CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cχ_4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cχ C4 Alkyl) , ersetzt sein können^
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z.B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z.B. Calciu , Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z.B. Ethanol - amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin, Triethylamin oder Piperazin;
C3-C8-Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl;
C-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2, 2-Difluorethyl, 2, 2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2, 2-difluorethyl. 2, 2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluorethyl ;
Cχ-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor- ethoxy, 2, 2-Difluorethoxy, 1, 1, 2, 2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2-Chlor-l, 1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
Cχ-C8~Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, n-Hexyl, 3-Methyl-l-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl-2-hexyl, n-Octyl;
C-C6-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethenyl, l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl, 1-Propen-l-yl, 2-Methyl-l-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, l-Penten-3-yl, l-Hexen-5-yl;
C-C6~Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethinyl, 1-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl oder l-Hexin-3-yl;
Cχ-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dirnethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B Allyloxy, 2-Buten-l-yloxy oder 3-Butene-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B 2-Propin- 1-yloxy, 2-Butin-l-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
Cχ-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethylethyl - thio;
Cχ-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
Cχ-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxy- carbonyl oder n-Butoxycarbonyl ;
Halogen ist z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I mit R1 = COOH freisetzen lassen (sog. Prodrugs) .
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompartimenten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen. Eine bevorzugte Ausführungsform für "Prodrugs" sind solche Ver- bindungen, bei denen der Rest R1 in Formel (I) in maskierter Form vorliegt und die Aktivierung zum "Drug" eine COOH-Funktion für R1 erzeugt. Die Maskierung von bestimmten chemischen Gruppen einer Verbindung als Prodrug ist ein dem Fachmann geläufiges Verfahren (siehe beispielsweise "A Textbook of Drug Design and Development" , Krogsgard-Larsen and Bundgard, Harvwood Academic Publishers) .
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch verträglichen Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, wie z.B. II und III, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo- mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbamat- und Harnstoffderivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelinrezeptoren.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel III kann, wie in WO 98/58916 beschrieben, durch Reduktion der Azido- Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgen. Alternativ zu den dort beschriebenen Reduktionsmitteln können auch mit gutem Erfolg Trialkylphosphane, zum Beispiel Tri (n-butyl)phosphan eingesetzt werden.
Figure imgf000008_0001
II III Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A für Sauerstoff steht (I ) , können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel III mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel IV zur Umsetzung bringt. Dazu werden die genannten Verbindungen im Molverhältnis von etwa 1:1 bis 1:5 in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Verdünnungsmittels zur Reaktion gebracht. Zu diesem Zweck können sämtliche gegenüber den verwendeten Reagentien inerte Lösungsmittel verwendet werden.
Figure imgf000009_0001
III
Figure imgf000009_0002
Beispiele für die oben erwähnten Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstoff - tetrachlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert . -Butylether,
Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Bei- spiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Als Base können z.B. tertiäre aliphatische Amine, wie zum Bei- spiel Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpyrrolidin, wie auch unter den Reaktionsbedingungen in- . erte aromatische Stickstoffverbindungen wie Pyridin eingesetzt werden. Die Reaktion wird dabei bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungs- mittelgemisches durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen allgemeinen
Formel I, in denen A für NR9 steht (Ib) , können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel III zunächst mit Phosgen oder einem Äquivalent davon in Gegenwart eines der oben genannten Verdünnungsmittel in ein Isocyanat V überführt und diese nachfolgend durch Reaktion mit R5R9NH in die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ib überführt. Der zweite Schritt erfolgt bevorzugt in Gegenwart einer der oben genannten Basen und Verdünnungsmittel.
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
R^
N-H
,9'
Figure imgf000010_0003
Beide Reaktionsschritte werden dabei bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Ist R1 ein Ester, so können die Verbindungen mit R1 = COOH durch saure, basische oder katalytische Spaltung der Estergruppe hergestellt werden.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man ein Zwischenprodukt VI, in dem R1 COOH bedeutet, mit drei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Als Base kann in diesem Reaktionsschritt ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calcium- hydrid, ein Carbonat wie Alkalimetallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.
Figure imgf000011_0001
VI VII
y
In Formel VII bedeutet R13 Halogen oder R14-S02-/ wobei R14 Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann, und für W,X,Q,Y und Z die eingangs genannten Bedingungen gelten. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Ver- dünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes VI bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen der Formel VII sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden. Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d.h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zunächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HÖR6 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wie z.B. Triethylamin, Pyridin, Imidazol oder Diazabicycloundecan in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxyl- verbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch hergestellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d.h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetall - kation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der
Formel R6-D zur Reaktion bringen, wobei D eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenf lls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R6-D mit einem reaktionsfähigen Substituenten D sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914. beschrieben, hergestellt werden; weitere Herstellvorschri ten können der chemischen Fachliteratur entnommen werden und finden sich z.B. in Synthesis 767 (1993) und in J. Org. Chem. 56, 2395, (1991).
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbamat- und Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo ere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
Figure imgf000012_0001
wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
0
II
C-R
in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cχ-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cχ-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cχ-C4-Alkoxy;
Eine C-C6-Alkenyl - oder eine C3-Cg-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf
Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cχ-C4-Alkoxy;
b) Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welche ein bis zwei Halogenatome oder ein bis zwei Cχ-C4-Alkyl- oder ein bis zwei Cχ-C4-Alkoxygruppen tragen kann;
c) eine Gruppe
Figure imgf000013_0001
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
C-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl steht, das durch einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C-C4-Alkoxy; d) ein Rest
Figure imgf000014_0001
worin R8 bedeutet:
Cχ-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cχ-C4-Alkoxy-, Cχ-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl, das durch einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogen- alkyl, Hydroxy, Cχ-C4-Alkoxy;
'Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Cχ-C4~Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Phenoxy,
Cχ-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(Cχ-C4-Alkyl) , N(Cχ-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy;
R4 Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl;
R5 Cχ-C8~Alkyl, das einfach substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Cχ-C4~Alkoxy oder Phenyl, welches seinerseits einen bis drei der folgenden Substituenten tragen kann: Halogen, Cyano, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Alkyl oder Carboxy;
C3-C8-Cycloalkyl, das einfach substituiert sein kann durch: Carboxy, C-C4-Alkyl, Hydroxy, Cχ-C4-Alkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die einen bis drei der folgenden Substituenten tragen können: Halogen, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Alkyl oder Carboxy;
oder R5 bildet mit NR9 wie unter R9 angegeben einen drei- bis siebengliedrigen Ring; A Sauerstoff oder NR9 mit
R9 Wasserstoff, Ci-C^-Alkyl, oder NR9 bildet mit R5 und einer entsprechenden Zahl von Methylengruppen einen drei-bis siebengliedrigen gesättigten Ring, der einfach substituiert sein kann mit Cχ-C4-Alkyl und in dem bis zu zwei der Me hylengruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können;
W und Z (die gleich oder verschieden sein können) :
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR10;
Y Stickstoff oder CR11;
Q Stickstoff oder CR12; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR10 und Y = CR11;
weiterhin gilt die Maßgabe, daß maximal drei der durch W, X, Q,
Y und Z bezeichneten Ringglieder Stickstoff darstellen;
R10 und R1:l(die gleich oder verschieden sein können) :
Wasserstoff, Halogen, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4_Alkylcarbonyl, Cχ-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, NH2, NH(Cχ-C4-Alkyl) , N(Cχ_C-Alkyl)2, Carboxy;
Cχ-C4-Alkyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Cχ-C4-Alkoxy;
Phenyl oder Phenoxy, das ein- bis zweifach substituiert sein kann durch Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy Alkoxycarbonyl; oder CR10 oder CR11 ist mit CR12 wie unter R12 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R 12 Wasserstoff, Halogen, Cχ~ C4 -Alkoxy, NH (Cχ_C4-Alkyl) , N(Cχ— C4— Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Amino;
Cχ-C4-Alkyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch: Hydroxy, Carboxy, Amino, Cχ-~C4- Alkoxy; oder CR12 bildet zusammen mit CR10 oder CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Ci- C4-— Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, -NH oder -N(Cχ~ C4 —Alkyl) , ersetzt sein können;
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
Figure imgf000016_0001
wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
0
C-R
in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR5, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cχ-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cj-Cβ-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cχ-C4-Alkoxy;
R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: C-C4-Alkyl, C-C4-Alkoxy; 01/90079
16 b) ein Rest
Figure imgf000017_0001
worin R8 bedeutet:
Cχ-C4-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl;
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy;
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Cχ-C4-Alkyl, C C4 Alkoxy;
R4 Wasserstoff;
R5 Cχ-C4-Alkyl, das einfach substituiert sein kann durch Hydroxy, Cχ-C4-Alkoxy oder Phenyl, welches seinerseits einen bis drei der folgenden Substituenten tragen kann: Halogen, Cχ-C4-Alkoxy oder Cχ-C4-Alkyl;
C5-C6-Cycloalkyl , das eine C1-C4 -Alkyl gruppe tragen kann;
Phenyl , das einen bis drei der folgenden Substituenten tragen kann: Halogen, Cχ-C4-Alkoxy oder Cχ-C4~Alkyl ;
oder R5 bildet mit NR9 eine der unter R9 angegebenen cycli sehen Gruppen;
A Sauerstoff oder NR9 mit
R9 Wasserstoff , Cχ-C4-Alkyl ;
oder NR9 bildet mit R5 einen Pyrrolidinyl- , Piperidinyl- ,
Morpholinyl- oder N-Methyl-Piperazinylrest ;
W Sticks toff ;
X CR10 ; Y CR11 ;
Z Stickstoff oder Methin;
Q Stickstoff oder CR12--
R10 und R11 (die gleich oder verschieden sein können) :
Wasserstoff, Halogen, Cχ-.C4-Alkoxy;
Cχ-C4-Alkyl, das einfach substituiert sein kann durch Hydroxy oder Carboxy;
Trifluormethyl;
Phenvl oder Phenoxy. das ein- bis zweifach substituiert sein kann durch Halogen, Cχ-C4~Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4~Halogen- alkoxy^. Alkoxycarbonyl;
oder CR10 oder CR11 ist mit CR12 wie unter R12 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R12 Wasserstoff, Halogen, Cχ-C4-Alkoxy;
Cχ-C4-Alkyl, das einfach substituiert sein kann durch Hydroxy;
oder CR12 bildet zusammen mit CR10 oder CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cχ_-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin eine Methylengruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenyersagen, chronischer • Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angio- plastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, Erektionsstörung, Glaucoma, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Leberzirrhose, Kontrastmittelinduziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-AngiotensinSystems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer. Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Calcium- Antagonisten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blockieren. Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF gerichtete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die eine VEGF-Freisetzung oder die Rezeptorbindung spezifisch hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endothelinrezeptorantagonisten oral und VEGF-Hemmer parenteral verabreicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Ver- suchen zeigen:
RezeptorbindungsStudien
Für BindungsStudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB- Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt. Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022) , 1 mM
Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ l Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin- haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzentration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert (Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20) .
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl , 40 mg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 μg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ETχ (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J] -ET3 (ETB-Rezeptor- test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10~7 M ETx bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitsszintillationszähler quantifiziert.
Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-Rezeptorantagonisten
An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleit-Lösung bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine K+-κontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin- Dosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.
Potentielle Ξndothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosiswir- kungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in % der K+-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswirkungs- kurve.
Testung der ET-Antagonisten in vivo:
Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amino- barbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagoto isiert und despinalisiert . Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden kathetisiert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 μg/kg ET-1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeitraum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET-1-Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg) . Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der ET-Antagonisten:
Männliche 250 bis 350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin-1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 μg/kg, Appl. Vol. 0,5 ml/kg) bzw. ET-1 (0,3 μg/kg, Appl. Vol. 0,5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuierlich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und lang- anhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra- perotoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe. Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele:
Beispiel 1:
3-Azido-2- [ (4 , 6-dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -3 , 3-diphenylpropion- säuremethylester
Eine Lösung von 3-Azido-2-hydroxy-3, 3-diphenylpropionsäureme hyl- ester (4,47 g; 15,0 mmol) und 4, 6-Dirnethoxy-2-methylsulfonyl- pyrimidin (3,61 g; 16,5 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (20 mL) wurde mit Kaliumcarbonat (1,04 g; 7,52 mmol) versetzt und 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen ließ man noch zwei Tage bei Zimmertemperatur nachrühren. Der Ansatz wurde auf Eis- wasser gegossen (100 mL) und mit Ethylacetat extrahiert (3x) . Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl (8,30 g) wurde ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt.
iH- MR (270 MHz, CDC13) : 7,2-7,5 (m, 10 H) ; 6,0 (s, 1 H) ; 5,7 (s, 1 H) ; 3,8 (s, 6 H) ; 3,4 (s, 3 H) .
HPLC-MSD: M + H+ = 436.
Beispiel 2:
3-Amino-2- [ (4 , 6-dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -3 , 3-diphenylpropion- säuremethylester
3-Azido-2- [ (4, 6-dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -3, 3-diphenylpropion- säuremethylester (8,30 g; roh) wurde in einer Mischung von Methanol (50 mL) und Dichlormethan (30 mL) gelöst, mit einem 10 %igen Palladium/Aktivkohle-Hydrierkatalysator (ca. 1 g) versetzt und 20 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Ausrühren aus Dichlormethan/Hexan ergab die gewünschte Verbindung als farblosen Feststoff (3,50 g; 8,55 mmol, 57 % über 2 Stufen) .
iH-NMR (270 MHz, CDC13) : 7,2-7,6 (m, 10 H) ; 5,9 (s, 1 H) ; 5,7 (s, 1 H) ; 3,9 (s, 6 H) ; 3,2 (s, 3 H) ; 2,0-2,6 (s br, 2 H) .
Beispiel 3:
3- [ (Benzyloxycarbonyl) amino] -2- [ ( , 6~dimethoxy-2-pyrimidinyl) - oxy] -3 , 3-diphenylpropionsäuremethylester
Eine Lösung von 3-Amino-2- [ (4, 6-dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] - 3, 3-diphenylpropionsäuremethylester (300 mg; 730 μmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 mL) wurde mit Chlorameisensäurebenzyl- ester (115 μL; 810 μmol) und Pyridin (150 μL; 1,83 mmol) versetzt und bei Zimmertemperatur gerührt. Nach zwei Stunden wurde nochmals Chlorameisensäurebenzylester (115 μL, 810 μmol) und Pyridin (150 μL, 1,83 mmol) zugegeben und der Ansatz wurde zwei weitere Stunden gerührt. Um die Umsetzung zu vervollständigen, wurde noch einmal mit Chlorameisensäurebenzylester (115 μL) und Pyridin (150 μL) versetzt, 30 Minuten nachgerührt und durch Schütteln der Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung abgebrochen. Die organische Phase wurde mit wäßriger Zitronensäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt; man erhielt 280 mg (500 μmol bei 96 % Reinheit, 68 % Ausbeute) der Titelverbindung.
HPLC-MSD: M + H+ = 544.
Beispiel 4: (1-140)
N- [ (Benzyloxy) carbonyl] -2- [ (4, 6-dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -3 , 3- diphenyl-ß-alanin
Eine Lösung von 3- [ (Benzyloxycarbonyl) amino] -2- [ (4 , 6-dimethoxy- 2-pyrimidinyl)oxy] -3 , 3-diphenylpropionsäuremethylester (280 mg, 550 μmol bei 96 % Reinheit) in einer Mischung von Wasser (5 mL) und Tetrahydrofuran (10 mL) wurde mit Lithiumhydroxid (25 mg, 1,04 mmol) versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert; die wäßrige Phase wurde mit Zitronensäure angesäuert und nochmals mit Ether extrahiert. Da die Zielverbindung in beiden organischen Extrakten enthalten war, wurden diese vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausrühren aus Dichlormethan / n-Hexan ergab das gewünschte Produkt in 95 %iger Reinheit als farblosen Feststoff (100 mg, 180 μmol, 36 % Ausbeute) . iH- MR (360 MHz, CDC13) : 7,5 (m, 2 H) ; 7,1-7,4 ( , 13 H) ; 6,4 (s, 2 H) ; 5,7 (s, 1 H) ; 5,0 (s, 2 H) ; 3,8 (s, 6 H) .
ESI-MS: M+ = 529.
Beispiel 5:
3-Azido-2-hydroxy-3 , 3-diphenylpropionsäurebenzylester
Eine Lösung von 3-Azido-2-hydroxy-3 , 3-diphenylpropionsäuremethyl- ester (2,00 g, 6,73 mmol) in Wasser (10 mL) und Tetrahydrofuran (20 mL) wurde mit 1-molarer Natronlauge (10,0 mL) versetzt und drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wurde der Ansatz mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesium- sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende rohe Öl (2,42 g) wurde ohne weitere Aufreinigung in Dimethylformamid (30 mL) aufgenommen und mit Kaliumcarbonat (2,79 g; 20,2 mmol) versetzt. Nach 15 Rühren bei Zimmertemperatur wurde Benzylbromid (1,21 g; 0,84 mL; 7,07 mmol) zugetropft und der Ansatz wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt. Dann wurde mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Zitronensäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden mit Wasser gegengewaschen, über Magnesiumsulf t getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert und lieferte 1,63 g (4,28 mmol; 64 % Ausbeute) der reinen TitelVerbindung.
HPLC-MSD: M + K+ = 412.
Beispiel 6:
3-Azido-2- [ (4 , 6-dimethoxy-2-pyrimidyl) oxy] -3 , 3-diphenylpropion- säurebenzylester
Eine Mischung von 3-Azido-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionsäure- benzylester (1,62 g; 4,28 mmol) und Kaliumcarbonat (296 mg;
2,14 mmol) in Dimethylformamid (15 mL) wurde mit 4 , 6-Dimethoxy- 2-methylsulfonylpyrimidin (1,03 g; 4,71 mmol) versetzt und eine Stunde bei 80°C gerührt. Man ließ noch zwei Tage bei Zimmertemperatur nachrühren und brach die Reaktion dann durch Verdünnen mit Wasser ab. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand (2,27 g; 4,26 mmol bei 96 % Reinheit lt. HPLC, 99 % Ausbeute) wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
HPLC-MSD: M + H+ = 512. Beispiel 7 :
3-Amino-2- [ (4, 6-dimethoxy-2-pyrimidyl) oxy] -3 , 3-diphenylpropion- säurebenzylester
Zu einer Lösung von 3-Azido-2- [ (4, 6-dimethoxy-2-pyrimidyl) oxy] - 3, 3-diphenylpropionsäurebenzylester (1,18 g; 2,21 mmol bei 96 % Reinheit) in einer 2:1 - Mischung aus Ether und Dichlormethan (30 mL) wurde Tri (n-butyl) -phosphin (492 mg, 2,43 mmol) gegeben. Nach einer Stunde Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Reak- tionsmischung dreimal mit wäßriger Zitronensäure extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (1,75 g) wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Es fielen 930 mg (1,92 mmol, 87 % Ausbeute) des reinen Amins an.
^•H-NMR (270 MHz, CDC13) : 7,4-7,5 (m, 4 H) ; 7,2-7,3 (m, 9 H) ; 6,9 (m, 2 H) ; 6,0 (s, 1 H) ; 5,7 (s, 1 H) ; 4,9 (d, 1 H) ; 4,5 (d, 1 H) ; 3,8 (s, 6 H) ; 2,4 (s br, 2 H) .
ESI-MS: M+ = 485.
Beispiel 8:
2- [ (4 , 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -3- { [ (4-methoxyphenoxy) - carbonyl] amino} -3 , 3-diphenylpropionsäurebenzylester
3-Amino-2- [ (4 , 6-dimethoxy-2-pyrimidyl) oxy] -3 , 3-diphenylpropion- säurebenzylester (368 mg, 0,76 mmol) wurde mit einer Spatelspitze N,N-Dimethylaminopyridin in wasserfreiem Dichlormethan (10 mL) vorgelegt und nacheinander mit Pyridin (150 mg, 1,89 mmol) und 4-Methoxyphenylchloroformiat (212 mg; 1,14 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Abbruch der Reaktion durch Schütteln mit Natriumhydrogencarbonat- lösung wurde die organische Phase mit Ether verdünnt, dreimal mit wäßriger Zitronensäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulen- Chromatographie gereinigt; es fielen 286 mg (0,42 mmol bei 94 % Reinheit, 56 % Ausbeute) der Ziel erbindung an.
HPLC-MSD: M + H+ = 636, Beispiel 9 : (1-170)
2- [ (4 , 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -N- [ (4-methoxyphenoxy) - carbonyl] -3 , 3-diphenyl-ß-alanin
Eine Lösung von 2- [ (4, 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -3-{ [ (4- methoxy-phenoxy) carbonyl] amino} -3 , 3-diphenylpropionsäurebenzyl- ester (286 mg, 0,42 mmol) in Ethylacetat (10 mL) wurde mit einer Spatelspitze eines 10 %igen Palladium / Aktivkohle-Hydrier- katalysators versetzt und eine Stunde unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wurde vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Kristallisation aus Dichlormethan / n-Hexan lieferte die reine Carbonsäure (140 mg, 0,26 mmol, 61 % Ausbeute).
iH-NMR (360 MHz, CDC13) : 7,5-7,6 (d, 2 H) ; 7,2-7,4 (m, 10 H) ; 6,9 (S br, 1 H) ; 6,8 (d, 2 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 6,4 (s, 1 H) ; 5,7 (s, 1 H) ; 3,9 (s, 6 H) ; 3,7 (s, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 545.
Beispiel 10:
2- [ (4 , 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -3- ( { [ (4-methoxybenzyl) - (methyl) -amino] carbonyl} amino) -3 , 3-diphenylpropionsäuremethyle- ster
Eine Lösung von 3-Amino-2- [ (4, 6-dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] - 3, 3-diphenylpropionsäuremethylester (300 mg, 0,71 mmol, s. Beispiel 2) in 1,4-Dioxan (10 mL) wurde mit Triphosgen (222 mg, 0,75 mmol) versetzt und eine Stunde bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde eine Lösung von N-Ethyldiiso- propylamin (0,31 L, 1,78 mmol) und N- (4-Methoxybenzyl) -N-methyl- amin (124 mg, 0,82 mmol) im 1,4-Dioxan (2 mL) zugetropft. Der Ansatz wurde nochmals für zwei Stunden bei 70°C gerührt und danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und das Produkt wurde durch Zugabe von Hexan ausgefällt. Es fielen 443 mg eines farblosen Feststoffes an (0,69 mmol bei 91 % Reinheit, 97 % Ausbeute) .
HPLC-MSD: M + H+ = 587. Beispiel 11 : (1-23 )
2- [ (4, 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -N-{ [ (4-methoxybenzyl) -
( ethyl) amino] carbonyl} -3 , 3-diphenyl-ß-alanin
5 Eine Lösung von 2- [ (4, 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -3- ( { [ (4- methoxybenzyl) (methyl) -amino] carbonyl} amino) -3 , 3-diphenylpropion- säuremethylester (443 mg, 0,69 mmol bei 91 % Reinheit) wurde in einer Mischung von Tetrahydrofuran (10 mL) und Wasser (5 mL) vorgelegt und mit 1-molarer Natronlauge (1,03 mL) versetzt. Man ließ
10 16 Stunden bei Zimmertemperatur und dann zur Vervollständigung der Umsetzung noch zwei Stunden bei 40°C rühren. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit Zitronensäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gegengewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
15 und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde lyophilisiert; man erhielt 290 mg (0,49 mmol, 72 % Ausbeute) der Titel erbindung.
iH-NMR (360 MHz, CDC13) : 7,2-7,4 (m, 10 H) ; 6,9 (d, 2 H) ; 6,8 (m, 3 H) ; 5,7 (s, 1 H) ; 5,6 (s br, 1 H) ; 4,5 (d, 1 H) ; 4,3 20 (d, 1 H) ; 3,9 (s, 6 H) ; 3,8 (s, 3 H) ; 2,9 (s, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 572.
Analog zu Beispiel 4 wurden hergestellt: 25
Beispiel 12: (1-230)
2- [ (4 , 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -N- (methoxycarbonyl) -3 , 3- diphenyl-ß-alanin 0 iH-NMR (400 MHz , d6-DMSO) : 8 , 1 (s br , 1 H) ; 7 , 5 ( app d, 2 H) ; 7 , 1-7 , 4 (m, 8 H) ; 6 , 4 (s br, 1 H) ; 5 , 8 (s , 1 H) ; 3 , 8 ( s , 6 H) ; 3 , 4 (s , 3 H) .
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO) : 172,2 (s) ; 169,8 (s) ; 163,0 (s) ; 154,8 5 (s) ; 142,3 (s) ; 140,0 (s) ; 128,8 (d) ; 128,1 (d) ; 127,4 (d) ; 127,2
(d) ; 127,03 (d) ; 126,99 (d) ; 126,6 (d) ; 83,0 (d) ; 77,2 (d) ; 65,1 (s); 54,1 (q), 51,1 (q) .
ESI-MS: M+ = 453. 0
5 Beispiel 13 : (1-266 )
N-{ [ (4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzyl) oxy] carbonyl} -2- [ (4, 6-dimethoxy-
2-pyrimidinyl) oxy] -3 , 3-diphenyl-ß-alanin
3-H-NMR (360 MHz, CDC13) : 7,7 (s, 1 H) ; 7,6 (m, 2 H) ; 7,2-7,4 (m, 8 H) ; 6,9 (s br, 1 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 6,4 (s, 1 H) ; 5,7 (s, 1 H) ; 5,4 (s br, 2 H) ; 3,9 (s, 3 H) ; 3,8 (s, 9 H) .
ESI-MS: M+ = 634.
Analog zu Beispiel 9 wurde hergestellt:
Beispiel 14: (1-168)
2- [ (4 , 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -N- [ (3 , 4-dimethylphenoxy) - carbonyl] -3 , 3-diphenyl-ß-alanin
iH- MR (360 MHz, CDCI3) : 7,5-7,6 (m app d, 2 H) ; 7,2-7,4 ( , 8 H) ; 7,0 (d, 1 H) ; 6,7 (s br, 2 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 6,4 (s, 1 H) ; 5,7 (s, 1 H) ; 3,8 (s, 6 H) ; 2,2 (s, 6 H) .
ESI-MS: M+ = 543.
Analog zu Beispiel 11 wurden hergestellt:
Beispiel 15: (1-86)
N- [ (Diethylamino) carbonyl] -2- [ (4, 6-dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] - 3 , 3-diphenyl-ß-alanin
iH-NMR (360 MHz, CDCI3) : 7,3-7,5 ( , 10 H) ; 6,8 (s, 1 H) ; 5,7 (s, 1 H) ; 5,4 (s br, 1 H) ; 3,9 (s, 6 H) ; 3,2-3,4 ( , 4 H) ; 1,1 (t, 6 H) .
ESI-MS: M+ = 494.
Beispiel 16: (1-260)
N-{ [Benzyl (methyl) amino] carbonyl} -2- [ (4, 6-dimethoxy-2- pyrimidinyl) oxy] -3 , 3-diphenyl-ß-alanin
iH-NMR (360 MHz, CDCI3) : 7,2-7,4 (m, 13 H) ; 7,0-7,1 (m, 2 H) ; 6,9 (s, 1 H) ; 5,7 (s, 1 H) ; 5,6 (s br, 1 H) ; 4,6 (d, 1 H) ; 4,3 (d, 1 H) ; 3,9 (s, 6 H) ; 2,9 (s, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 542. Beispiel 17: (1-155)
2- [ (4, 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -N- [ (methylanilino) carbonyl] -
3 , 3-diphenyl-ß-alanin
l-H-NMR (360 MHz, CDC13): 7,1-7,5 (m, 15 H) ; 7,0 (s, 1 H) ; 5,7 (s, 1 H) ; 5,3 (s, 1 H) ; 3,9 (s, 6 H) ; 3,2 (s, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 528.
Beispiel 18: (1-11)
2- [ (4, 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -N- [ (di ethylamino) carbonyl] - 3 , 3-diphenyl-ß-alanin
iH- MR (360 MHz, CDCI3) : 7,7 (m app d, 2 H) ; 7,2-7,5 ( , 8 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 6,2 (s, 1 H) , 5,7 (s, 1 H) ; 3,8 (s, 6 H) ; 3,0 (s, 6 H) .
ESI-MS: M+ = 466.
Beispiel 19: (1-121) 2- [ (4 , 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl) oxy] -N- { [4-methoxy (methyl) - anilino] carbonyl} -3 , 3-diphenyl-ß-alanin
1H-NMR (360 MHz, CDCI3) :7 , 3-7 ,4 ( , 3 H) ; 7,15-7,3 (m/? H) ; 7,1 (m, 2 H) ; 7,0 (m, 3 H) ; 6,8 (d, 2 H) ; 5,7 (s, 1 H) ; 5,3 (s br, 1 H) ; 3,9 (s, 6 H) ; 3,8 (s, 3 H) ; 3,2 (s, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 558.
Beispiel 20: (1-194) 2- [ (4, 6-Dimethyl-2-pyrimidinyl) oxy] -N- { [ (4-methoxybenzyl) - (methyl) amino] carbonyl} -3 , 3-diphenyl-ß-alanin
iH-NMR (360 MHz, CDCI3) : 7,2-7,4 (m, 10 H) ; 6,9-7,0 (m, 3 H) , 6,8 (d, 2 H) ; 6,7 (s, 1 H) , 5,7 (s br, 1 H) ; 4,5 (d, 1 H) ; 4,3 (d, 1 H) ; 3,8 (s, 3 H) ; 2,8 (s, 3 H) , 2,3 (s, 6 H) .
ESI-MS: M+ = 540.
Beispiel 21: (1-75) 2- t (4, 6-Dimethyl-2-pyrimidinyl) oxy] -N- (4-morpholinylcarbonyl) - 3 , 3-diphenyl-ß-alanin
iH- MR (360 MHz, CDCI3) : 7,5 (d, 2 H) ; 7,2-7,4 (m, 8 H) ; 6,7 (s, 1 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 6,1 (s br, 1 H) ; 3,5-3,7 (m, 4 H) ; 3,3-3,5 ( , 2 H) ; 3,2-3,3 ( , 2 H) ; 2,3 (s, 6 H) .
ESI-MS: M+ = 476. Beispiel 22 : (1-52 )
2- [ (4, 6-Dimethyl-2-pyrimidinyl) oxy] -3 , 3-diphenyl-iV- (1- piperidinylcarbonyl) -ß-alanin
iH-NMR (360 MHz, CDC13) : 7,5 (d, 2 H) ; 7,2-7,4 ( , 8 H) ; 6,9
(s, 1 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 5,7 (s br, 1 H); 3, 3-3, 5 (m, 2 H) ; 3,2-3,3 (m, 2 H) ; 2,3 (s, 6 H) ; 1,3-1,7 (m, 6 H) .
ESI-MS: M+ = 474.
Beispiel 23: (1-26)
2- [ (4 , 6-Dimethyl-2-pyrimidinyl) oxy] -3 , 3-diphenyl-N- (1- pyrrolidinylcarbonyl) -ß-alanin
iH-NMR (360 MHz, CDCI3) : 7,5 (m, 2 H) ; 7,2-7,4 (m, 8 H) ; 7,0 (s, 1 H) ; 6,7 (s, 1 H) ; 5,3 (s br, 1 H) ; 3,3-3,4 (m, 4 H) ; 2,3 (s, 6 H) ; 1,8-2,0 (m, 4 H) .
ESI-MS: M+ = 460.
Beispiel 24: (1-202)
N-{ [Cyclohexyl (methyl) amino] carbonyl} -2- [ (4, 6-dimethyl-2- pyrimidinyl) oxy] -3 , 3-diphenyl-ß-alanin
iH- MR (400 MHz, CDCI3) : 7,5 (d, 2 H) ; 7,2-7,4 (m, 8 H) ; 6,8 (S, 1 H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 6,1 (s br, 1 H) ; 3,8-4,0 (m, 1 H) ; 2,8 (s, 3 H) ; 2,3 (s, 6 H) ; 1,7-1,9 (m, 2 H) ; 1,5-1,7 (m, 4 H) ; 1,2-1,4 (m, 4 H) .
ESI-MS: M+ = 502.
Analog zu den genannten Synthesebeispielen oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
ifc
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
0
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
rf
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
t
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Gemäß dem im Allgemeinen Teil beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungs - daten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Rezeptorbindungsdaten (Ki- erte)
Figure imgf000045_0001

Claims

Patentansprüche
1. Carbamat- und Harnstoffderivate der Formel I
Figure imgf000046_0001
wobei die Substituenten folgenden Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
O
II
C-R
in der R bedeutet:
a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Ci-Cs-Alkyl, CH2-Phenyl, die gegebenen- falls substituiert sein können,
Eine C2-C6-Alkenyl - oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R6 kann weiterhin ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest sein;
b) Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welche ein bis zwei Halogenatome, oder ein bis zwei Cι-C-Alkyl oder ein bis zwei Cι~C-Alkoxygruppen tragen können; c ) eine Gruppe
O-
Figure imgf000047_0001
mit k = 0, 1 oder 2 ;
P = 1, 2, 3 oder 4; R? Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl , C2-C6-Alkenyl, C-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
Figure imgf000047_0002
R8 Cι-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl , C3-C8-Cyclo- alkyl, wobei diese Reste einen Cι-C4-Alkoxy-, Cι-C4-Alkylthio- und/oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert; R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere • der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cι-C4-Alkyl, C2-C4_Alkenyl, C2-C4-Alkinyl , Cι-C4-Halogenalkyl, Cι_C4_Alkoxy, Phenoxy, Cι_C -Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogen- alkyl, Cι_C4-Alkoxy, Cι_C4_Halogenalkoxy oder Cι_C4_Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C5-C6-Cycloalkyl; -o4
Wasserstoff , Cχ-C -Alkyl ;
Ci-Cβ-Alkyl , gegebenenfalls substituiert;
C3-C8-Cycloalkyl , gegebenenfalls substituiert;
Phenyl oder Naphthyl , die einen bis drei der folgenden Substituenten tragen können: Halogen, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C -Alkyl, C -C4-Alkylthio, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 , Amino oder Carboxy; oder R5 bildet mit KR9 wie unter R9 angegeben einen drei- bis siebengliedrigen Ring;
Sauerstoff oder NR9 mit
R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
oder NR9 bildet mit R5 und einer entsprechenden Zahl von Methylengruppen einen drei- bis siebengliedrigen gesättigten Ring, der substituiert sein kann mit
Cι-C4-Alkyl und in dem bis zu zwei der Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, NH oder N(Cι-C4-Alkyl) ersetzt sein können;
W und Z (die gleich oder verschieden sein können) :
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR10;
Y Stickstoff oder CR11;
Q Stickstoff oder CR12; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR10 und Y = CR11; mit der Maßgabe, daß maximal drei der durch W, X, Q, Y und Z bezeichneten Ringglieder Stickstoff darstellen,-
R10 und R1:L(die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, Cι_C4_Halogenalkoxy,
C3_C6-Alkenyloxy, Ca-Cς-Alkinyloxy, Cι_C4_Alkylthio, Cι_C4_Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, NH2, NH(Cι_C_Alkyl) , N(Cι_C_Alkyl)2, Carboxy; Cι-C4-Alkyl, C-C4-Alkenyl , C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Phenyl, Cι-C4-Alkoxy;
Phenyl oder Phenoxy, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert;
C i -C4 -Alkoxy, gegebenenfalls substituiert; oder CR10 oder CR11 ist mit CR12 wie unter R12 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R12 Wasserstoff, Halogen, Cι_C4_Alkoxy, Cι_C4_Halogenalkoxy,
Cι_C4_Alkylthio, Cι_C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, NH(Cι_C4_Alkyl) , N(Cι_C_Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
Cι-C -Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, Cι_C_Alkoxy;
oder CR12 bildet zusammen mit CR10 oder CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cι_4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch
Sauerstoff, Schwefel, -NH oder - (Cι_C_Alkyl) , ersetzt sein können
2. Verwendung der Carbamat- und Harnstoffderivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 2 als Endothelin-Rezeptorantagonisten.
4. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
5. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von Krankheiten, ' bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression beiträgt .
6. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz , Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/ chronischen Nier enver sagen, Erektionsstörungen, Leberzirrhose, zerebraler Ischämie , benigner Prostata- hyperplasie, akuter Pankreatitis und Prostatakrebs .
7. Kombinationen aus Carbamat- und Harnstoffderivaten I gemäß Anspruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, Betabiockern, Diuretika, Calciumantagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen zur Behandlung von Bluthochdruck.
8. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen und parenteralen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens ein Carbamat- oder Harnstoffderivat I gemäß Anspruch 1.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995007266A1 (de) * 1993-09-04 1995-03-16 Basf Aktiengesellschaft Substituierte milchsäurederivate mit einem n-organischen rest in beta-position, deren herstellung und deren verwendung als herbizide und antidote
WO1997038980A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-23 Basf Aktiengesellschaft Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung
WO1999023078A2 (de) * 1997-10-31 1999-05-14 Basf Aktiengesellschaft Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995007266A1 (de) * 1993-09-04 1995-03-16 Basf Aktiengesellschaft Substituierte milchsäurederivate mit einem n-organischen rest in beta-position, deren herstellung und deren verwendung als herbizide und antidote
WO1997038980A1 (de) * 1996-04-12 1997-10-23 Basf Aktiengesellschaft Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung
WO1999023078A2 (de) * 1997-10-31 1999-05-14 Basf Aktiengesellschaft Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten

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