CZ20031069A3 - Pyrimidin@@Ź@Ź@@trionové inhibitory metaloproteinasy - Google Patents

Pyrimidin@@Ź@Ź@@trionové inhibitory metaloproteinasy Download PDF

Info

Publication number
CZ20031069A3
CZ20031069A3 CZ20031069A CZ20031069A CZ20031069A3 CZ 20031069 A3 CZ20031069 A3 CZ 20031069A3 CZ 20031069 A CZ20031069 A CZ 20031069A CZ 20031069 A CZ20031069 A CZ 20031069A CZ 20031069 A3 CZ20031069 A3 CZ 20031069A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
phenoxy
heteroaryl
pyrimidine
Prior art date
Application number
CZ20031069A
Other languages
English (en)
Inventor
Noeámarkácarl
Reiterálawrenceáalan
Wythesámartinájames
Original Assignee
Pfizeráproductsáinc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizeráproductsáinc filed Critical Pfizeráproductsáinc
Publication of CZ20031069A3 publication Critical patent/CZ20031069A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Pyrimidin-2,4,6-trionové inhibitory metaloproteinasy
Oblast techniky
Vynález se týká pyrimidin-2,4,6-trionových inhibitorů metaloproteinasy, farmaceutických kompozic na jejich bázi a způsobů léčení zánětu, rakoviny a jiných poruch.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory zinkových metaloendopeptidas, zejména metaloendopeptidas, které náleží do podtřídy matričních metaloproteinas (které jsou také označovány jako MMP nebo matrixiny).
Podtřída enzymů MMP v současné době zahrnuje sedmnáct členů (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 a MMP-20). MMP jsou známy svou úlohou při regulaci obratu proteinů extracelulární matrice a jako takové hrají důležitou roli při normálních fyziologických pochodech, jako je reprodukce, vývoj a diferenciace. Kromě toho jsou MMP exprimovány při řadě patologických stavů, při nichž dochází k abnormální přestavbě pojivové tkáně. Například se ukázalo, že MMP-13, enzym s vysokou aktivitou při degradaci kolagenu typu II (základního kolagenu v chrupavce), je nadexprimován v osteoarthritické chrupavce (Mitchell et al., J. Clin. Invest. 97,
761 (1996)). Jiné MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 a MMP-12) jsou také nadexprimovány v osteoarthritické chrupavce a o inhibici některých nebo všech těchto MMP se předpokládá, že zpomaluje nebo blokuje zrychlený úbytek chrupavky, který je typický pro kloubní choroby, jako je osteoarthritis a rheumatoidní arthritis.
• · • · · ·
2· · · · · · ·· ····· • · · · · ··· ···· · ······ ·· ·
Zjistilo se, že při různých patologických stavech jsou ex primovány různé kombinace MMP. Z hlediska jednotlivých chorob by se tedy mohla dávat přednost inhibitorům se specifickou selektivivou vůči jednotlivým MMP.
Inhibitory matričních metaloproteinas jsou z literatury dobře známy. Deriváty hydroxamové kyseliny jsou jako inhibitory MMP například uvedeny v evropské patentové publikaci 606 046, zveřejněné 13. června 1994. Několik pyrimidin-2,4,6-trionových inhibitorů MMP je uvedeno v PCT publikaci WO 98/58925, zveřejněné 30. prosince 1998. PCT publikace WO 00/47565, zveřejněná 17. srpna 2000, se týká určitých arylsubstituovaných pyrimidin-2,4,6-trionových inhibitorů MMP. US přihláška č. 09/635156, podaná 9. srpna 2000 (nárokující prioritu z US předběžné přihlášky 60/148547, podané 12. srpna 1999), se týká heteroarylsubstituovaných pyrimidin-2,4,6-trionových inhibitorů MMP. US předběžná přihláška nazvaná Spiropyrimidine-2,4,6-trion Metalloproteinase Inhibitors, podaná 26. října 2 000, se týká určitých spiropyrimidin-2,4,6 -trionů. Barbiturové kyseliny a způsoby jejich výroby jsou v tomto oboru dobře známé (viz například Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 345-382 (osmé vydání, McGraw Hill, 1990) . Všechny tyto publikace a přihlášky jsou citovány náhradou za přenesení jeho obsahu do tohoto textu.
Postata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
9 ·
9 9· ·
A představuje popřípadě substituovanou (C6-C10) aryl skupinu nebo (C2-Cio) heteroarylskupinu;
B představuje popřípadě substituovanou (C6-C10)arylskupinu, (C3-C8) cykloalkylskupinu, (Ci-Ci0) heteroarylskupinu, (Ci-Cio) heterocyklickou skupinu, (Cg-Cio) aryl- (Ci-C4) alkylskupinu, (C3-C8) cykloalkyl- (Cx-C4) alkylskupinu, (Ci-Cio) heteroaryl-(Ci-C4) alkylskupinu nebo (Ci~Ci0)heterocyklus- (Ci-C4) alkylskupinu; přičemž každý z uvedených (C3-C8) cykloalkylových a (Ci-Ci0)heterocyklických zbytků popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby;
přičemž A a B jsou nezávisle popřípadě substituovány na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopné tvořit přídavnou vazbu, jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkyl skupiny, (Ci-C4) per fluoralkyl skupiny, (Ci-C4) per f luoralkoxy skupiny, (Ci-C4)-alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny;
X je zvolen ze souboru sestávajícího z kyslíku, >C=0, síry, >S02, >S=0, >NR10, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-z -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2-z -SO2CH2-z - [N(R10) ] ch2-,
-CH2 [N (R10) ] - , - [N (R10) ] S02- a -S02 [N (R10) ] - ;
Y je zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku,
Síry, >C=0, >S02, >S=0, >NR12, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -ch2s-, -ch2(s=o)-, -ch2so2-, -sch2-, -(s=0)ch2-, -so2ch2-,
- [N (R12) ] CH2-, -CH2 [N (R12) ] - , -CH2CH2-, -CH=CH-,
- [N(R12) ] -S02- a -S02 [N (R12) ] - ;
R1 představuje vodík, skupinu (R2) 2n+i- (C) n- nebo (C3-C8) cykloalkylskupinu, přičemž (C3-C8)cykloalkylskupina je • · • · · · • « také popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Cx-C4) alkyl skupiny, (Cx-C4) alkenylskupiny, (Ci-C4) alkynylskupiny, skupiny R3-, R3-0-, perfluor(Cx-C4) alkoxyskupiny, skupiny R3-(Cx-C4) alkyl-O-, R3-(C=0)-0-, (R3)2N-(C=0)-0-, -no2, (R3)2N-, R3-(C=0) - (NR4) - ,
R3-(S02) - (NR4) - , R30-(C=0) - (NR4) - , (R3) 2-N-(C=0) - (NR4) - ,
R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N- (S02) -, -CN, R3-(C=0)-,
R3-0- (C=0) - a (R3) 2N- (C=0) - ;
n představuje celé číslo 1 až 10;
R2 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, skupiny R3-, (Cx-C4)alkenylskupiny, (Cx-C4) alkynylskupiny, R3-0-, perfluor(Cx-C4)alkoxyskupiny, R3-(C=O)-O-, (R3) 2N- (C=0) -0-, -N02, (R3)2N-,
R3-(S02) - (NR4)-, R3-(C=0) - (NR4) -, R30- (C=0) - (NR4) - , (R3)2N-(C=0) - (NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N- (SO2) -, -CN, R3-(C=0)-, R3-O-(C=O)- a (R3) 2N- (C=O) - ; přičemž nejvýše tři z těchto R2 substituentů mohou být odlišné od vodíku a kterýkoliv atom uhlíku skupiny -(C)nmůže obsahovat pouze jednu vazbu k heteroatomu; přičemž atom uhlíku kterýchkoliv dvou skupin R2 může být brán dohromady s atommy uhlíku, k nimž jsou skupiny R2 připojeny, za vzniku čtyř- až desetičlenného kruhu;
R3 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-C4) alkyl skupiny, (C6-CX0)-arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny a (Cx-Cxo) heterocyklylskupiny; přičemž R3 je při každém svém výskytu popřípadě substituován na kterémkoliv atomu uhlíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 až 3 substituenty na alkylový zbytek nebo 1 až 3 substituenty na kruh, které jsou nezávisle zvoleny • · • 0 ·· ·0· • · ·
0000 ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, -CN, (Cx-C4) alkylskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny, skupiny (Ci-C4) alkyl-NH-, [ (Cx-C4) alkyl] 2-N-, (C6-C10) aryl skupiny, (C3-C8) cykloalkyl skupiny, (Ci-C10)heteroarylskupiny a (Ci-C10)heterocyklylskupiny; přičemž (C3-C8) cykloalkyl skupina a (Ci-C10) heterocyklylskupina je také popřípadě substituována oxoskupinou; a (Ci-Ci0) heteroarylskupina a (Ci~Ci0) heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv atomu uhlíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 nebo 2 substituenty na kruh, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z (Ci-C4) alkylskupiny, skupiny (Ci-C4) alkyl-(C=0) - , (C6-C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Ci-C10) heteroarylskupiny a (Ci~C10) heterocyklylskupiny;
přičemž skupina R3 může být popřípadě brána dohromady se skupinou R4 za vzniku tří- až osmičlenného kruhu; přičemž dvě z uvedených skupin R4 mohou být brány dohromady za vzniku tří- až osmičlenného kruhu;
R4 při každém svém výskytu nezávisle představuje vodík nebo (Ci- C4) alkyl skupinu;
G představuje skupinu R5- nebo R6-(CHR13) p-; přičemž G je substituentem na kterémkoliv kruhovém atomu uhlíku zbytku B, který je schopen tvořit přídavnou vazbu a je orientován v poloze odlišné od polohy alfa vzhledem k místu připojení kruhu B ke zbytku Y;
p představuje celé číslo 1 až 6;
R5 je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny R7-, R11-0-, R7-(Ci-C4) alkyl-O-, R8-(C=O)-O-, H2N(C=O)-O-,
R8-NH(C=O) -0-, (R8) 2N(C=0)-O-, R8-S-, R8-(S=O)-, R8-(SO2)-, • · · · · · • 9
9 · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9
9999 9 999999 ·· 9
H2N-(SO2)-, R8-NH-(S02)-, (R8)2N- (S02) formy 1 skupiny, r8-(C=O)~, HO-(C=O)-, R8-O-(C=O)-z H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)~, (R8)2N-(C=0)-, -N02, NH2z R8-NH-, (R8)2N~, H(C=O) - (NR9) -,
R8-(C=0) - (NR9)-, H2N-(C=0) - (NR9) - , R8NH-(C=0) - (NR9) - , (R8) 2N-(C=O) - (NR9) - , R80- (C=0) - (NR9) -, R8-(S02)-NH- a R8- (SO2) - (NR9) -;
R6 je zvolen ze souboru sestávajícího z perfluor(C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) alkenylskupiny, (C1-C4) alkynylskupiny, skupiny R7, OH, R8-0-, R8-(C1-C4) alkyl-O-, perf luor (Ci-C4) alkoxyskupiny, R8-(0=0)-0-, H2N(0=0)-0-, R8-NH(C=0)-O- , (R8)2N(C=0)-0-, R8-S-, R8-(S=O)-, R8-(S02)-, H2N-(S02)-, R8-NH-(S02) - , (R8) 2N- (S02) - , formylskupiny, -CN, R8-(C=O)-,
HO-(C=O)-, R8-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=0)-, -N02, NH2, R8-NH-, (R8)2N-z H(C=O) - (NR9) -,
R8-(C=0) - (NR9) -, H2N-(C=0) - (NR9) - , R8NH-(C=0) - (NR9) - , (R8)2N-(C=0) - (NR9)-, R80-(C=0) - (NR9)-, R8-(S02)-NH- a R8- (S02) - (NR9) -;
R7 je zvolen ze souboru sestávajícího z (C6-Cx0) aryl skupiny, (C3-C8) cykloalkyl skupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny a (C1-C10) heterocyklylskupiny; přičemž (C6-Cx0) aryl skupina, (C3-C8) cykloalkylskupina, (Ci-C10) heteroarylskupina a (C1-C10)heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopné tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C1-C4)alkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkyl skupiny, (Οχ-C4)perfluoralkoxyskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (C1-C4) alkyl -NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-N- a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny;
přičemž (C3-C8) cykloalkylové a (Οχ-Ο10) heterocyklylové zbytky mohou být také popřípadě substituovány oxoskupinou; přičemž (Οχ-Οχ0) heteroarylové a (Οχ-Οχ0) heterocykly• · ·· · · · · · * · ·
9 ·· · · · · · · ·· · · ·· ····· • 9 9 9 9 9 9 9
99 9 999999 99 9 lové zbytky jsou popřípadě substituovány na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 nebo 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (C3.-C4) alkyl skupiny a skupiny (C1-C4) alkyl - (C=0) - ;
R8 je zvolen ze souboru sestávajícího z (C1-C4) alkylskupiny, (Cg-Cio) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkyl skupiny, (Ci-C10)heteroarylskupiny a (C1-C10) heterocyklylskupiny; přičemž R® je při každém svém výskytu popřípadě substituován na kterémkoliv atomu uhlíku, který je schopen nést přídavný substituent 1 až 3 substituenty na alkylový zbytek nebo 1 až 3 substituenty na kruh, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkylskupiny, (C3.-C4)perfluoralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; přičemž (C3-C8)cykloalkylskupina a (Ci-C10) heterocyklylskupina je také popřípadě substituována oxoskupinou; (C1.-C10) beteroarylskupina a (C1-C10)heterocyklylskupina je také popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 až 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (C1-C4)alkylskupiny a skupiny (C1-C4)alkyl-(C=0)-; přičemž dva zbytky R8 popřípadě mohou být brány dohromady s heteroatomem, ke kterému jsou připojeny, za vzniku tří- až osmičlenného kruhu;
R9 představuje při každém svém výskytu nezávisle vodík nebo (C1-C4) alkyl skupinu;
přičemž zbytky R8 a R9 mohou být popřípadě brány dohromady s heteroatomy, k nimž jsou připojeny, za vzniku tří- až osmičlenného kruhu;
• · · · · · • · ·· · ♦ ·
R10 při každém svém výskytu nezávisle představuje vodík nebo (C1-C4) alkyl skupinu;
R11 je zvolen ze souboru sestávajícího z (C6-C10) arylskupiny, (Cx -C10) heteroarylskupiny a (Cx-Cx0) heterocyklylskupiny; přičemž (C6-C10) arylskupina, (Cx-C10) heteroarylskupina a (Cx-Cxo) heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopné tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Cx-C4) alkylskupiny, (Cx - C4)perfluoralkylskupiny, (Cx - C4)perfluoralkoxyskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; přičemž (Cx-Cxo) heterocyklylskupina je také popřípadě substituována oxoskupinou; a přičemž (Cx-Cxo) heteroarylskupina a (Cx-Cxo)heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 až 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (Cx-C4)alkylskupiny a skupiny (Cx-C4) alkyl-(C=0) - ;
R12 při každém svém výskytu nezávisle představuje vodík nebo (Cx-C4) alkylskupinu;
R13 je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Cx-C4) alkylskupiny; přičemž R13 může popřípadě být brán dohromady s R6 za vzniku čtyř- až desetičlenného kruhu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, « · · ·* · ·· ·· ** * • · · · · · · · · · ·· ·· · · · · ·
9· · · · · · · · ·♦··<
• · ··· · · · ·«·· · ·· ···· ·· · které tvoří netoxické adiční soli, t j . soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,11-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Předmětem vynálezu jsou rovněž adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Pro přípravu farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, s bázemi, lze jako reakčních činidel použít bází, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady takových netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako kationtů alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kovů alkalických zemin (například vápníku nebo hořčíku), amonné soli nebo vodorozpustné adiční soli s aminy, jako je N-methylglukamin (meglumin) a nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy, jako bázemi.
Pod pojmem vazba, jak se ho používá v definici Y, se rozumí, že skupiny Ar1 a Z jsou přímo spojeny prostřednictvím vazby uhlík-uhlík tak, že tvoří pendantní arylové kruhy, jako difenylskupinu.
Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, rozvětveným, cyklickým nebo kombinovaným. Alkylskupiny jsou při každém svém výskytu popřípadě substituovány vhodným substituentem.
• 4 444· • 4 · • 4 · 4
Pod pojmem alkenyl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí uhlovodíkový zbytek, který obsahuje alespoň jednu olefinickou vazbu, s řetězcem přímým, rozvětveným, cyklickým nebo kombinovaným.
Pod pojmem alkynyl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí uhlovodíkový zbytek, který obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, s řetězcem přímým, rozvětveným, cyklickým nebo kombinovaným.
Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí skupina vzorce O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam.
Pod pojmem halogen, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí fluor, chlor,· brom nebo jod, přednostně fluor nebo chlor.
Pod označením (C=O) se rozumí karbonylskupina; přičemž je-li přítomna spolu s atomem dusíku poskytuje amid a spolu s atomem kyslíku poskystuje derivát karboxylové kyseliny.
Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho nebo více atomů vodíku, jako fenylskupina, naftylskupina, indanylskupina nebo tetrahydronaftylskupina, přičemž tento zbytek je popřípadě substituován 1 až 3 vhodnými substituenty, jako je fluor, chlor, kyano-, nitro-, trifluormethyl-, (Οχ-Ο6)-alkoxy-, (C6-C10) aryloxy-, (C3-C8) cykloalkyloxy- , trifluormethoxy-, dif luormethoxy- nebo (Ci-C6) alkyl skupina.
Pod pojmem cykloalkyl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí mono- nebo bicyklické kar• · • ·
• · 9 · ·
9 · • · ·
9 9 9
99999
9 9
9 9 bocyklické kruhové systémy (například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, bicyklo[2,2,1]heptanyl, bicyklo[3,2,1]oktanyl a bicyklo[5,2,0]nonanyl atd.); které popřípadě obsahují 1 nebo 2 dvojné vazby a jsou popřípadě substituovány 1 až 3 vhodnými substituenty definovanými dále, jako je fluor, chlor, trifluormethylskupina, (Ci-C4)alkoxyskupina, (Cg-Cio) aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Ci-C4)alkylskupina, výhodněji fluor, chlor, methylskupina, ethylskupina a methoxyskupina.
Pod pojmem heteroaryl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí organický zbytek odvozený od aromatické heterocyklické sloučeniny odstraněním jednoho nebo více atomů vodíku, například benzimidazolyl-, benzofuryl~, benzofurazanyl-, 2H-l-benzopyranyl-, benzothiadiazinylbenzothiazinyl-, benzothiazolyl-, benzothiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, isoindolyl-, isochinolinyl-, isothiazo lyl-, isoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-, thienyl-, triazinyl- a triazolylskupina, přičemž (Ci-C10) heteroaryl je popřípadě substituován na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 nebo 2 substituenty, jako substituenty zvolenými z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (C3.-C4) per fluoralkyl skupiny, (C1-C4) perf luoralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny. Pokud je to možné, výše uvedené skupiny mohou být C-vázané nebo N-vázané. Například pyrrolylskupinou může být • · · · • · pyrrol-l-ylskupina (N-vázaná) nebo pyrrol-3-ylskupina (C-vázaná).
Pod pojmem heterocyklyl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí organický zbytek odvozený od nearomatické heterocyklické sloučeniny odstraněním jednoho nebo více atomů vodíku, jako 3-azabicyklo[3,1,0]hexanyl-, 3-azabicyklo[4,1,0]heptanyl-, azetidinyl-, dihydrofuryl-, dihydropyranyl-, dihydrothienyl-, dioxanyl-, 1,3-dioxolanyl-, 1,4-dithianyl-, hexahydroazepinyl-, hexahydropyrimidinyl-, imidazolidinyl-, imidazolinyl-, isoxazolidinyl-, morfolinyl-, oxazolidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, pyrazolidinyl-, pyrazolinyl-, pyrrolidinyl-, 2-pyrrolinyl-, 3-pyrrolinyl-, chinolizinyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl- , 1,2,3,6-1etrahydropyridinyl-, tetrahydrothienyl-, tetrahydrothiopyranyl-, thiomorfolinyl-, thioxanyl- a trithianylskupina. Tyto skupiny, pokud je to možné, mohou být C-vázané nebo N-vázané. Například skupinou odvozenou od piperidinu může být piperidin-1-ylskupina (N-vázaná) nebo piperidin-4-ylskupina (C-vázaná). Tyto skupiny, jak byly odvozeny od sloučenin uvedených výše, jsou popřípadě substituovány vhodným substituentem, jako oxoskupinou, fluorem, chlorem, bromem, skupinou CN, OH, (C1-C4)alkylskupinou, (Ci-C4) per fluoralkyl skupinou, (Cx-C4) perf 1 uor a lkoxy skupinou, (Cx-C4) alkoxyskupinou nebo (C3-C8) cykloalkyloxyskupinou.
Pod pojmem vhodný substituent se rozumí chemicky a farmaceuticky vhodná funkční skupina, tj. zbytek, který nenarušuje inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu. Odborník v tomto oboru je chopen takové vhodné substituenty volit v rámci odborné rutiny. Jako ilustrativní neomezující příklady vhodných substituentů je možno uvést skupiny halogenu, perfluoralkylskupiny, perfluoralkoxyskupiny, alkylskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, • · · • · alkoxyskupíny, aryl- nebo heteroarylskupiny, aryloxy- nebo heteroaryloxyskupiny, aralkyl- nebo heteroaralkylskupiny, aralkoxy- nebo heteroaralkoxyskupiny, karboxyskupiny, aminoskupiny, alkyl- a dialkylaminoskupiny, karbamoylskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, alkylaminokarbonylskupiny, dialkylaminokarbonylskupiny, arylkarbonylskupiny, aryloxykarbonylskupiny, alkylsulfonylskupiny a arylsulfonylskupiny apod.
Pojem schopný tvořit přídavnou vazbu se vztahuje k nahrazení protonu jiným vyšším zbytkem.
Pojem orientován v poloze odlišné od polohy alfa vzhledem k místu připojení kruhu B ke zbytku Y se týká substituce v poloze sousedící s koncovým atomem můstku, který je připojen ke skupině Y. Pokud B představuje fenylskupinu, potom substituce uvedené skupiny nemůže být v poloze ortho (tj. vzhledem k připojení fenylskupiny ke skupině Y).
Některé sloučeniny obecného vzorce I obsahují centra chirality, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery, enantiomery, diastereomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi. Sloučeniny podle vynálezu se také vyskytují v různých tautomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny tautomery obecného vzorce I. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že v roztoku se pyrimidin-2,4,β-trionové jádro bude vyskytovat ve formě směsi tautomerů. Různý poměr tautomerů v pevné a kapalné formě závisí na různých substituentech na molekule a také na konkrétním krystalizačním postupu, jakého se použije při izolaci sloučeniny.
• · · · • · • · • · ·
V jednom provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje skupinu >C=0, výhodněji, kde Y představuje vazbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >S02, -OCH2- nebo -CH2O-, výhodněji, kde Y představuje kyslík nebo skupinu -OCH2- nebo -CH2O-, nejvýhodněji kde Y představuje kyslík.
Jako přednostní sloučeniny podle vynálezu je možno uvést sloučeniny, kde X představuje kyslík nebo skupinu -OCH2- nebo -CH2O“, výhodněji kde X představuje kyslík; nejvýhodněji, kde Y představuje vazbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >S02, -OCH2nebo -CH2O-, výhodněji kde Y představuje kyslík nebo skupinu -OCH2- nebo -CH2O-, a nej výhodněji kde Y představuje kyslík.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje síru, skupinu >S02, >S=0, -SCH2-, -CH2S-, -(O=S)CH2-, -CH2 (S=0) -, -CH2SO2- nebo -SO2CH2-, výhodněji, kde Y představuje vazbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >S02, -OCH2- nebo -CH2O-, výhodněji, kde Y představuje kyslík, -OCH2- nebo -CH2O-, a nejvýhodněji, kde Y představuje kyslík.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I kde X představuje skupinu >NR10, -CH2N(R10)nebo -N(R10)CH2-, výhodněji, kde Y představuje vazbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >S02, -OCH2- nebo -CH2O-, výhodněji, kde Y představuje kyslík, -OCH2- or -CH2O-, a nejvýhodněj i, kde Y představuje kyslík.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje skupinu -N(R10)SO2- nebo -SC^NÍR11)-, výhodněji, kde Y představuje vazbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >S02, -OCH2- nebo -CH2O-Z výhodněji, kde Y • · • · představuje kyslík, -OCH2-, a nejvýhodněji, kde Y představuje kyslík.
Jako jiné přednostní sloučeniny lze uvést sloučeniny, kde A představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu.
Jako jiná provedení sloučenin podle vynálezu lze uvést sloučeniny, kde A představuje (C1-C10)heteroarylskupinu; přednostně pyridyl-, furyl-, pyrroyl-, thienyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- nebo benzoxazolylskupinu, výhodněji pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyrimidylskupinu, nejvýhodněji pyridylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 vhodnými substituenty, jako je fluor, chlor, trifluormethylskupina, (Ci-C6)alkoxyskupina, (C6-Cio)aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina nebo (Ci-C6)alkylskupina.
Jako jiné přednostní sloučeniny lze uvést sloučeniny, kde B představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje (C1-C10) heteroaryl (Ci~C4) alkylskupinu nebo (Ci-C10) heteroarylskupinu, přednostně (C1-C10) heteroarylskupinu; přičemž (C1-C10) heteroarylový zbytek je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, přednostně 0, 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C4)alkylskupiny, (Ci - C4) per fluoralkyl skupiny, (Ci-C4) perf luoralkoxyskupiny, (CiC4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny.
• ·· · • · » · · · * • · · ·· · · · · · • · · · · · • · · · ·♦ « · *
Jako jiná provedeni vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje (C1-C10) heterocyklylskupinu, jako tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, N-methyl-3-azetidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, 1,3-oxazolidin-4-οη-5-yl-, 1,3-oxazolidin-2,4-dion-5-yl-, 4,5-dihydro-l,2 -oxazolidin-3-on-4-yl-, 1,3-thiazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-thiazolidin-2,4-dion-5-yl-, 1,3-imidazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-yl-, 1,2-pyrazolidin-3-on-4-yl-, tetrahydro-1,3-oxazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3-oxazin-2,4-dion-5-yl-, morfolinyl-, morfolin-3-on-2-yl-, morfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l,4-oxazin-3-on-2-yl-, tetrahydro-1,3-thiazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3-thiazin-2,4-dion-5-yl-, thiomorfolinyl-, thiomorfolin-3-on-2-yl-, thiomorfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l,4-thiazin-3-on-2-yl-, hexahydro-1,2-diazin-3-on-4-yl-, 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-4-yl-, hexahydro-1,3-diazin-2,4-dion-5-yl-, piperazin-2-on-3-yl-, piperazin-2,6-dion-3-yl-, tetrahydro-1,3,4-thiadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-5-on-6-yl-, 1,3,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-triazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-ylnebo 1,2,4-triazin-6-on-5-yl; přednostně tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, N-methyl-3-azetidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, N-methylpiperidinyl- nebo morfolinylskupinu; výhodněji tetrahydrofurylskupinu nebo tetrahydropyranylskupinu; nejvýhodněji tetrahydrofuran-2-ylskupinu nebo tetrahydropyran-2-ylskupinu. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že systém číslování, kterého se používá v tomto popisu, je v souladu se standardní nomenklaturní praxí, a začíná od nej těžšího atomu.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje (C3-Ci0)cykloalkylskupinu, • · < · • · jako cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- nebo cykloheptylskupinu; přednostně cyklohexylskupinu nebo cykloheptylskupinu.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu R5-, kde R5 představuje skupinu H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8) 2N- (C=0) - , NH2,
R8-NH-; (R8)2N-z R8- (C=0) - (NR9) -, H2N- (C=0) - (NR9) -, R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8) 2N-(C=0) - (NR9) - , R80- (C=0) - (NR9) -, R8-(S02)-NH-,
R8- (S02) - (NR9) - R8- (S02) - nebo H2N- (S02) - ; přednostně H2N- (C=0) R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O- )-, NH2, R8-NH-, (R8)2N- nebo R8-(C=0)
-(NR9)-, výhodněji, kde R8 představuje (Ci-C4) alkylskupinu (přednostně methylskupinu).
Jako jiné přednostní sloučeniny podle vynálezu, kde G představuje skupinu R5-, kde R5 obsahuje skupinu R8, je možno uvést sloučeniny, kde R8 představuje (Ci-C4) alkylskupinu nebo (C3-C8)cykloalkylskupinu, která je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkylskupiny, (Cx-C4) perf luoralkyl skupiny, (Ci-C4) perf luoralkoxyskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; přednostně (Ci~C4) alkylskupiny a (Ci-C4) alkoxyskupiny.
Jako přednostní sloučeniny podle vynálezu lze uvést sloučeniny, kde G představuje skupinu R5-, kde R5- představuje skupinu H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-z (R8) 2N-(C=0) - nebo R8-(C=0)-(NR9) - . Větší přednost se dává sloučeninám podle vynálezu, kde G představuje skupinu R5-, kde R5- představuje skupinu R8NH-(C=0)- nebo (R8) 2N-(C=0)-. Největší přednost se dává sloučeninám, kde G představuje skupinu R5-, kde skupina R5- obsahuje R8, přičemž R8 představuje methylskupinu.
• · 9 · • · • ·
9 9 ·
9 · 9 · · 9 9 9 • 9 9 9 9 ·· ·*
Jako nejvýhodnější provedení vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu R5-, kde R5 představuje skupinu s R7- nebo R7-(C3.-C4) alkyl-O-; přičemž R7 přednostně představuje (C6-C10) aryl skupinu, (C3-C10) cykloalkylskupinu nebo (C1-C10)heteroarylskupinu; popřípadě substituovanou na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkylskupiny, (C1-C4)perfluoralkoxyskupiny, (C1-C4)alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (C1-C4) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-N- a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny. Jako výhodnější provedení vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu R5-, kde R5 představuje R7-, přičemž R7 představuje (C1-C10) heteroarylskupinu.
Jako jiné provedení vynálezu, které je předmětem zájmu vynálezců, je možno uvést sloučeniny, kde G představuje skupinu R5-, kde R5 představuje skupinu R7-, přičemž R7 představuje (C6-Cio) aryl skupinu, přednostně f enylskupinu.
Jako provedení tohoto vynálezu, kde G představuje skupinu R5-, kde R5 představuje skupinu R7- nebo R7-(C1-C4) alkyl-O-; lze uvést sloučeniny, kde R7 představuje (Cx-Cio) heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z pyridyl-, furyl-, pyrroyl-, thienyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- a benzoxazolylskupiny, výhodněji pyridyl-, pyrimidyl-, triazolyl-, diazolyl-, oxazolyl-, oxadiazolyl-, pyrrolyl- nebo thiazolylskupiny; přičemž každá z uvedených (C1-C10)heteroarylskupin je popřípadě substituována 1 až 3 vhodnými substituenty, jako je • · · · • · • · * • · · · · · · · ·
IQ » · « ♦ · ········
1-7 a · · · · «·· ···· · ·· ···· ·· · fluor, chlor, trifluormethylskupina, (Ci-C6)alkoxyskupina, (C6-Cio)aryloxyskupina, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina a (Ci-C6) alkyl skupina.
Jako přednostní (C1-C10)heteroarylskupiny lze uvést pětičlenné heteroarylskupiny, jako triazoly, diazoly, oxazoly, oxadiazoly, pyrroly a thiazoly; přednostně 1,2,4-triazol-l-yl-, 1,2,4-triazol-3-yl-, 1,3,4-triazol-l-yl-, 1,3-diazol-l-yl, 1,2-diazol-3-yl-, 1,2-diazol-l-yl-, 1,2-diazol-4-yl-,
1,3-oxazol-4-yl-, 1,3-oxazol-5-yl-, 1,2-oxazol-5-yl-, 1,2,4-oxadiazol-3-yl-, 1,3,4-oxadiazol-2-yl-, pyrrol-l-yl-, 1,3-thiazol-4-yl- a 1,3-thiazol-2-ylskupinu; popřípadě substituované (Ci-C4) alkylskupinou, aminoskupinou, skupinou (C1-C4) alkylNH-, [ (C!-C4) alkyl] 2-N-, halogenem nebo hydroxyskupinou, přednostně (C1-C4)alkylskupinou, výhodněji methylskupinou. Jako nejvýhodnější (C1-C10)heteroarylskupinu je možno jmenovat 1,3,4-oxadiazolylskupinu, která je popřípadě substituována (C1-C4) alkylskupinou.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje -R5, kde R5 představuje skupinu R1:l-0- nebo R8-(C=O)-O-. Jako jiné sloučeniny, které jsou předmětem zájmu vynálezců, lze uvést sloučeniny, kde R5 obsahuje R11, přičemž R11 představuje (C6-Ci0) arylskupinu nebo (C1-C10)heteroarylskupinu popřípadě substituovanou na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkylskupiny, (C1-C4)perfluoralkylskupiny, (Ci-C4)perfluoralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; přednostně skupiny CN, (C1-C4)alkylskupiny, aminoskupiny, (C3.-C4) alkyl-NH- a [ (C1-C4) alkyl] 2-N-.
• · · ·
Οβ φ · · · · φ « φ φ φφφφ
4-ν Λ · · · · ··· φ··· φ φφ φφφφ ·· ·
Jako jiná provedení vynálezu je mošno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje -R5, kde R5 představuje skupinu R8-0-(C=0)- nebo R8-(C=0)-.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje -R5, kde R5 představuje skupinu R8-S-, R8-(S=O)-, R8-(SO2)-, R8-NH-(S02) - nebo (R8)2N- (S02)
Jako jiná přednostní provedení vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu R6-(CHR13) p-, kde p přednostně představuje celé číslo 0 až 6; přičemž R6 je zvolen ze souboru sestávajícího z (C3.-C4) alkenylskupiny , (C1-C4) alkynylskupiny, skupiny -CN, -N02, OH, NH2, perf luor (C1-C4) alkoxyskupiny, H2N-(SO2)~, H2N-(C=O)~,
R8-NH- (C=0) -, (R8)2-(C=O)- a NH2-(C=0) - (NR9) - ; přednostně kde R6 je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny CN, OH, NH2, H2N-(C=O)- a NH2-(C=0) - (NR9) - ; nejvýhodněji kde R6 představuje skupinu H2N-(C=0)- nebo -CN.
Jako jiná přednostní provedení tohoto vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu R6-(CHR13) p-, kde p přednostně představuje celé číslo 0 až 6; kde R6 je zvolen ze souboru sestávajícího z (C6-Ci0) arylskupiny (C3-C8) cykloalkyl skupiny, (Ci-C10) heteroaryl skupiny a (C1-C10) heterocyklylskupiny. Jako výhodnější sloučeniny podle vynálezu je možno uvést sloučeniny, kde R6 představuje (C1-C10) heteroarylskupinu popřípadě substituovanou 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu a (C1-C4) alkylskupiny.
Jako jiná přednostní provedení tohoto vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje skupinu Rs-(CHR13) p-, kde p přednostně představuje celé číslo 0 až 6,
2i .♦ : ··:·
444· 4 44 4444 ·· · kde R6 obsahuje skupinu R8, jako Rs-0-, R8-(Cx-C4) alkyl-O-, R8-NH-, (R8)2N- R8-S-, R8-(S=O)-, R8-(SO2)-, R8- (S02) -NH-,
R8-(S02) - (NR9)-, R8-NH-(S02)-, (R8)2N-(S02)H2N-(C=0) - (NR9) - ,
R8NH- (C=0) - (NR9) -, (R8)2N- (C=0) - (NR9) -, R80-(C=0) - (NR9) - ,
R8-(C=0) - (NR9) - , R8-(C=O)-O-, R8-O-(C=O)- a R8-(C=0)- . Jako výhodnější sloučeniny podle vynálezu lze uvést sloučeniny, kde R8 představuje (Ci-C4) alkyl skupinu nebo (C3-C6) cykloalkyl skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu a (Ci-C4)alkoxyskupiny.
Jako jiné zajívamé sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno uvést sloučeniny, kde G představuje skupinu R6-(CHR13)p-, a R6 obsahuje skupinu R8, kde R8 představuje (Οχ-Cio) heteroarylskupinu, (C6-C10) arylskupinu nebo (Ci-C10) heterocyklylskupinu popřípadě substituovanou na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkylskupiny, (Ci-C4)perf luoralkylskupiny, (Cx-C4) perf luoralkoxyskupiny, (Ci-C4) alkoxy skupiny a (C3-C8)cykloalkyloxyskupiny; přednostně (Ci-C4)alkylskupiny a (CxC4) alkoxyskupiny.
Jako nejvýhodnější zbytky R6 obsahující skupinu R8 lze uvést skupiny vzorce R8NH- (C=0) - (NR9) - , (R8) 2NH- (C=0) - (NR9) - ,
R80-(C=0) - (NR9) - a R8-(C=0) - (NR9- )-, výhodněji kde R8 představuje (Ci~C4)alkylskupinu, výhodněji methylskupinu.
Jako jiná provedení tohoto vynálezu lze uvést sloučeniny, kde A a B jsou substituovány na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopny tvořit přídavnou vazbu, jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Cx-C4) alkylskupiny, (Cx-C4) perf luoralkylskupi·· ·«·· • · · · · * • · · · · » · ♦ · · · • · ♦ · »· · ·· ···· • * · • · · · • · · · · I • · · ·· · !Ci-C4) alkoxyskupíny a je možno uvést sloučeniny ny, (C1-C4) perfluoralkoxyskupiny, (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny.
Jako jiná provedení vynálezu obecného vzorce I, kde R1 představuje (C3-C8)cykloalkylskupinu, přičemž tato (C3-C8) cykloalkyl skupina může být také popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (C1-C4) alkylskupiny, (CxC4) alkenylskupiny, (Cx-C4) alkynylskupiny, skupiny R3-, R3-0-, perf luor (C1-C4) alkoxyskupíny, R3-(Cx-C4) alkyl-O-, R3-(C=O)-O-, -N02, (R3)2N-, R3- (C=0) - (NR4) -, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-,
R3- (S02) - (NR4) - , R3-NH- (S02) -, (R3) 2N- (S02) - , -CN, R3-(C=0)- ,
R3-0-(C=0)- a (R3) 2N-(C=0) - .
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu (R2)2n+i- (C)n- a n představuje celé číslo 1 až 10; R2 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, skupiny R3-, (C1-C4) alkenylskupiny, (C1-C4) alkynylskupiny, R3-O-, perf luor (Cx-C4) alkoxyskupíny, R3-(C=O)-O~, (R3) 2N- (C=O) -O-,
-NO2, (R3)2N-, R3-(SO2) - (NR4) - , R3-(C=O) - (NR4) - , R3O- (C=O) - (NR4) - , (R3)2-N- (C=O) - (NR4) -, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3) 2N-(SO2) - ,
-CN, R3-(C=O)-, R3 —O— (C=O) - a (R3) 2N-(C=O) - ; přičemž nejvýše tři z R2 substituentů mohou být odlišné od vodíku a kterýkoliv atom uhlíku skupiny -(C)n- může obsahovat pouze jednu vazbu k heteroatomu; a R3 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-C4) alkylskupiny, (C6-C10)aryl skupiny, (C3-CB) cykloalkyl skupiny, (Cx-Ci0) heteroarylskupiny a (C1-C10) heterocyklylskupiny; přičemž R3 je při každém svém výskytu popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny CN, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny, skupiny (C1-C4) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-N- (C6C10) aryl skupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (C1-C10) heteroaryl·· >···
9999 • 9 9 9 9
99 99 skupiny a (Cx-Cxo)heterocyklylskupiny; přičemž R3 popřípadě může být brán dohromady s R4 za vzniku tří- až osmičlenného kruhu.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu (R2)2n+i- (C)n-, n představuje celé číslo 1 až 10; alespoň jeden R2 je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny R3-, R3-O-, R3-(C=O)-O-, r3-s-, R3-(S=O)-, r3-(so2)~, (R3)2N-,
R3- (S02) - (NR4) R3-NH- (SO2) (R3)2N- (SO2) -, R3-(C=O) - (NR4) - ,
R3-0-(C=0) - a R3-(C=O)-; R3 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Cx-C4)alkylskupiny; přičemž (Cx-C4) alkylový zbytek v R3 je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny CN, (Cx-C4) alkylskupiny, (Cx-C4) alkoxyskupiny, skupiny (Cx-C4) alkyl-NH-, [ (Cx-C4) alkyl] 2-N- (C6-Cxo) aryl skupiny, (C3-C8) cykloalkyl skupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny a (Cx-Cxo) heterocyklylskupiny; a přičemž R3 může popřípadě být brán dohromady s R4 za vzniku tří- až osmičlenného kruhu.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu (R2)2n+i- (C)n-, n představuje celé číslo 1 až 10; R2 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Cx-C4) alkylskupiny a skupiny R3- a R3-0-.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 až 3; a R3 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Cx-C4) alkylskupiny; přičemž každý (Cx-C4) alkylový zbytek v R3 je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny CN, (Cx-C4)alkylskupiny, (Cx-C4) alkoxyskupiny, skupiny (Cx-C4) alkyl-NH-, [(Cx-C4)24
99
999«
• 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 alkyl]2-N- (C6-C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Ci-Cio) heteroarylskupiny a (Cx-Cxo) heterocyklylskupiny.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 až 3; a R3 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Cx-C4) alkylskupiny; přičemž alespoň jedna (Cx-C4)alkylskupina v R3 je substituována halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou CN, (Cx~C4) alkyl skupinou, (Cx-C4) alkoxy skupinou, skupinou (Cx-C4) alkyl-NH-, [ (Cx-C4) alkyl] 2-N- (C6-C10) arylskupinou, (C3-C8) cykloalkylskupinou, (Cx-Cxo) heteroarylskupinou a (Cx-Cxo) heterocyklylskupinou.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1; a R3 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Cx-C4) alkylskupiny; přičemž alespoň jedna (Cx-C4) alkylskupina v R3 je substituována (Cx-C4) alkoxyskupinou nebo skupinou (Cx-C4) alkyl-NH- nebo [ (Cx~C4) alkyl] 2-N-.
Jako jiná provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jedna ze skupin R3 představuje (C6-C10) aryl skupinu, (C3-C8) cykloalkyl skupinu, (Cx-C10) heteroarylskupinu nebo (Cx-Cxo)heterocyklylskupinu; přičemž tyto skupiny R3 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substitienty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny CN, (Cx-C4)alkylskupiny, (Cx-C4) alkoxyskupiny, skupiny (Cx-C4) alkyl-NH-, [ (Cx-C4) alkyl] 2-N- (C6-C10) aryl, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Cx~C10) heteroarylskupiny a (Cx-Cxo)heterocyklylskupiny.
Ve výhodnějším provedení R1 představuje (Cx-C4) alkoxy(Cx-C4) alkylskupinu, nej výhodně ji ethoxyethyl skupinu.
• 4
4944 44
4 · 4 4 4 • 4 · ·
4 4 4 4
4 4 4 4
4444 4 44 44
4
Jako výhodnější sloučeniny podle vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje kyslík, Y představuje vazbu, kyslík, síru nebo skupinu vzorce -CH2-, >S02, -OCH2- nebo -CH2O-; R1 představuje skupinu (R2) 2n+1- (C) n-, n představuje číslo 1; a R2 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Cx-Cj alkylskupiny; přičemž alespoň jedna (Ci-C4)alkylskupina v R3 je substituována (Ci-C4) alkoxyskupinou, skupinou (C1-C4) alkyl-NH- nebo [(CiC4) alkyl] 2-N- .
Jako nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu lze uvést sloučeniny, kde X představuje kyslík; Y představuje kyslík; A a B každý nezávisle představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu; G představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu; R1 představuje skupinu (R2) 2n+i-(C) n-, n představuje číslo 1; R2 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (C1-C4)alkylskupiny, skupiny R3- a R3-0~; a R3 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Ci-C4)alkylskupiny; přičemž alespoň jedna (C1-C4)alkylskupina v R3 je substiutována (C1-C4) alkoxyskupinou.
Jako jiné výhodnější sloučeniny podle vynálezu lze uvést sloučeniny, kde X představuje kyslík; Y představuje kyslík; A a B každý nezávisle představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu; G představuje popřípadě substituovanou (C1-C10)heteroarylskupinu; R1 představuje skupinu (R2)2n+i- (C)n-, n představuje číslo 1; R2 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (C1-C4)alkylskupiny, skupiny R3- a R3-0-; a R3 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (C1-C4)alkylskupiny; přičemž alespoň jedna (C1-C4)alkylskupina v R3 je substituována (C1-C4) alkoxyskupinou.
4 • · · · * ·· • 4 4 4 4 4 4 «4 4 4 44 «4444
4 4 4 4 4 • 4 4444 44 4
Jako jiné výhodnější sloučeniny podle vynálezu lze uvést sloučeniny, kde X představuje kyslík; Y představuje kyslík; A a B každý nezávisle představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu; G představuje popřípadě substituovanou (C3-C8) cykloalkylskupinu a R1 představuje skupinu (R2)2n+i- (C)n-, n představuje číslo 1; R2 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-C4)alkylskupiny, skupiny R3- a R3-O-; a R3 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Cx-C4) alkylskupiny; přičemž alespoň jedna (Cx-C4)alkylskupina v R3 je substituována (Cx-C4) alkoxyskupinou.
Jako sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává vysoká přednost, lze uvést sloučeniny, kde kde X představuje kyslík;
Y představuje kyslík; A a B každý nezávisle představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu; G představuje skupinu R6-(CHR9)p-; a R1 představuje skupinu (R2) 2n+i- (C) n-, π představuje číslo 1; R2 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Cx-C4)alkylskupiny, skupiny R3- a R3-0-; a R3 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Cx-C4)alkylskupiny; přičemž jedna (Cx-C4) alkylskupina v R3 je substituována (CxC4) alkoxyskupinou.
Jako konkrétní přednostní sloučeniny obecného vzorce I lze uvést sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z
5-(2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-thiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[4-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
·
5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[4-(1-methyl-ΙΗ-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
• 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9
9999 9 99 9999
5-(4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}fenyl)pentannitrilu;
5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[4-(lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-oxazol-5-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu; a
5-(2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-pyrimidin-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6 -1rionu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Jako jiné sloučeniny podle vynálezu je možno uvést slouče niny zvolené ze souboru sestávajícího z
5-[4-(bifenyl-4-yloxy)fenoxy]-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-[4-(bifenyl-3-yloxy)fenoxy]-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
N-(3-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}fenyl)acetamidu;
5- (2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
9* 9999
5- (2-ethoxyethyl)-5-[4-(4 - [1,2,4]triazol-l-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5- [4-(4-aminomethylfenoxy)fenoxy]-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
9···
99 99 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 99 *9999 * 9 9 9 9
9999 99 9
5-(2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-imidazol-l-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
N-(4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)acetamidu;
4- (4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5yloxy]fenoxy}benzamidu;
4'-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}bifenyl-4-karbonitrilu;
5- (2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-methanesulfonylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}-N-methylbenzamidu;
4- {4- [5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}-N,N-dimethylbenzamidu;
5- (2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-oxazol-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin -2,4,6-trionu;
5-{4-[4-(5-dimethylamino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5- (2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-pyrrol-l-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin
-2,4,6-trionu;
·· ···· • · · • · • · · · ···· · ·· • · · · • · · * « ·
4 4
4444 ·· * · · · · · < · ····*
4·
4« ·
5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[4-(5-methylisoxazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(2-ethoxyethyl)-5-[4-(6-fluorbifenyl-3-yloxy)fenoxy]pyrimi din-2,4,6-trionu;
2-(4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}fenyl)acetamidu;
5-(2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-[1,2,4]triazol-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-[4-(4-cyklopentylfenoxy)fenoxy]-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin -2,4,6-trionu;
5-[4-(4-cyklohexylfenoxy)fenoxy]-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
N- [2-(4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin -5-yloxy]fenoxy}fenyl)ethyl]acetamidu;
5-(2-ethoxyethyl)-5-(4-[4-(4H-[1,2,4]triazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-hydroxymethylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
• « · · · ···· • · · · · · · · ····· αη · · ··· · · ·
Ju ···· · ·· ···· ·« ·
5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[4-(5-ethyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
N-(4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxyjbenzyl)-3-methylbutyramidu;
4- {4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzylamidu pentanové kyseliny;
5- (2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-thiazol-4-ylfenoxy)fenoxy]-pyrimidin-2,4,6-trionu;
N- (4-{4- [5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)isobutyramidu;
N-(4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)-2-methoxyacetamidu;
4- {4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzylamidu cyk1obutankarboxylove kyseliny;
N-(4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)-2-methylbutyramidu;
N-(4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)propionamidu;
5- (2-ethoxyethyl)-5-[4-(3-methyl-4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[3-methyl-4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol
-2-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
• · • · · · • · « 44 4 4444
44 4 4 4 « 44444
4 4 4 4 4 4
444444 44 ·
5-(2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-pyrazol-1-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[3-methyl-4-(lH-pyrazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[3-methyl-4-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[4-(lH-pyrazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
1-(4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)-3-methylmočoviny;
5-(2-ethoxyethyl)-5-[4-(3-fluor-4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]-pyrimidin-2,4,6-trionu;
5- (2-ethoxyethyl)-5-{4-[3-fluor-4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol -2-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-{4-[3-fluor-4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5-(tetrahydrofuran-3-yl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-{4-[3-fluor-4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5-(tetrahydropyran-3-yl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-{4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5-(tetrahydrofuran-3-yl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-{4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5-(tetrahydropyran-3-yl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
• · · · · · • · • · · ·· ·· · · · · · • · ·· · · · · · · · · · □7 · ♦ ··· ··· ···· · ·· ···· ·· ·
5-(4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy] fenoxy}-5-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-{4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(4-[3-fluor-4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-{4-[3-methyl-4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(4-methyl-5-oxomorfolin-2-ylmethyl)-5-[4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(4-methyl-3-oxomorfolin-2-ylmethyl)-5-[4-(4-[1,3,4]oxadiazol -2 -yl fenoxy) fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
N-isopropyl-2-(5-[4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yl}acetamidu;
N-(2-{5-[4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yl}ethyl)isobutyramidu;
5-{4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5-pyridin-2-ylmethylpyrimidin-2,4,6-trionu;
5-{4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5-pyridin-3-ylmethylpyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5-pyridin-4-ylmethylpyrimidin-2,4,6-trionu;
• ·
9 ·
9
9 9 9
9 9 9· • 99
9 ·
5-(4-[6-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)pyridin-3-yloxy]fenoxy}-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5- [4-(4-oxazol-2-ylfenoxy)fenoxy]-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-{4-[4-(2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)fenoxy]fenoxy}-5-(tetrahydrofuran-2 -ylmethyl ) pyrimidin-2 , 4,6-trionu;
-(4-[2,4,6-trioxo-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)hexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzylamidu cyklobutankarboxylové kyseliny;
5- [4-(4-pyrazol-1-ylmethylfenoxy)fenoxy]-5-(tetrahydrofuran-2 -ylmethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
(5-{4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-2,4,6 -trioxohexahydropyrimidin-5-yl)octové kyseliny;
(5-{4-[3-methyl-4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yl)octové kyseliny;
(5-{4-[3-fluor-4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yl)octové kyseliny;
3-{5- [4-(4-([1,3,4-oxadiazol-2-yl)fenoxy)fenoxy]-2,4,6-trioxo hexahydropyrimidin-5-yl}-N,N-dimethylpropionamidu;
5-[4-(bifenyl-4-yloxy)fenoxy]-5-(cyklohexyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-[4-(bifenyl-3-yloxy)fenoxy]-5-(cyklohexyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
• · • · · · □ Λ · · · · · · · · □Η ···· · · ···· ·» ·
N- (3-{4- [5- (cyklohexyl) -2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}fenyl)acetamidu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-[1,2,4]triazol-l-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5- [4-(4-aminomethylfenoxy)fenoxy]-5-(cyklohexyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-imidazol-l-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
N- (4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)acetamidu;
4- {4- [5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]f enoxy}benzamidu;
4'-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy] fenoxy}bifenyl-4-karbonitrilu;
5- (cyklohexyl)-5-[4-(4-methanesulfony1fenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy] · fenoxy}-N-methylbenzamidu;
4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy] fenoxy}-N,N-dimethylbenzamidu;
• · ·
5- (cyklohexyl)-5-[4-(4-oxazol-5-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5- (cyklohexyl)-5-[4-(4-oxazol-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-{4-[4-(5-dimethylamino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy} -5-(cyklohexyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-pyrrol-l-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(5-methylisoxazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(6-fluorbifenyl-3-yloxy)fenoxy]pyrimidin -2,4,6-trionu;
2-(4 - {4 -[5-(cyklohexyl)-2,4,6 -1rioxohexahydropyrimidin-5 -yl oxy]fenoxy}fenyl)acetamidu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-[1,2,4]triazol-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5- (cyklohexyl)-5-{4-[4-(lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
« · 9 9 9 9«· • * · · · · 99 99999
Q/ς 9 9 999 999
DU 9999 · 99 9999 99 9
5-(4-(4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}fenyl)pentannitrilu;
5-[4-(4-cyklopentylfenoxy)fenoxy]-5-(cyklohexyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-[4-(4-cyklohexylfenoxy)fenoxy]-5-(cyklohexyl)pyrimidin-2,4,6-trionu;
N- [2-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}fenyl)ethyl]acetamidu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(4H-[1,2,4]triazol-3-yl)fenoxy]fenoxy} pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-hydroxymethylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(5-ethyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy] fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
N-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)-3-methylbutyramidu;
-{4 -[5-(cyklohexyl)-2,4,6 -1rioxohexahydropyrimidin-5 -yl oxy]fenoxy}benzylamidu pentanové kyseliny;
• · · ·
5- (cyklohexyl)-5-[4-(4-thiazol-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
N-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)isobutyramidu;
N-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)-2-methoxyacetamidu;
4- {4- [5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzylamidu cyklobutankarboxylové kyseliny;
N-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)-2-methylbutyramidu;
N-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)propionamidu;
5- (cyklohexyl)-5-[4-(4-thiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-pyrimidin-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin -2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(3-methyl-4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy) fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[3-methyl-4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2 -yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-pyrazol-l-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
• · · ·
5-(cyklohexyl)-5-{4-[3-methyl-4-(lH-pyrazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[3-methyl-4-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(lH-pyrazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
1-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)-3-methylmočoviny;
1-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)-3-propylmočoviny;
4- {4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy] fenoxy} benzylamidu azetidin-l-karboxylové kyseliny;
5- (cyklohexyl)-5-[4-(3-fluor-4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy) fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[3-fluor-4-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2 -yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
1- (4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5 -yloxy]fenoxyJbenzyl)-3-propylmočoviny a
-{4 -[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yl oxy]fenoxy}benzylamidu azetidin-l-karboxylové kyseliny;
a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z poruch • · pojivové tkáně, zánětlivých poruch, imunitních/alergických poruch, infekčních chorob, respiračních chorob, kardiovaskulárních chorob, očních chorob, metabolických chorob, poruch centrálního nervového systému (CNS), chorob jater/ledvin, reprodukčních poruch, žaludečních poruch, kožních poruch a rakoviny a jiných chorob charakterizovaných aktivitou metaloproteinasy u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro inhibici matričních metaloproteinas nebo jiných metaloproteinas, které se podílejí na degradaci matrice, u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z poruch pojivové tkáně, zánětlivých poruch, imunitních/alergických poruch, infekčních chorob, respiračních chorob, kardiovaskulárních chorob, očních chorob, metabolických chorob, poruch centrálního nervového systému (CNS), chorob jater/ledvin, reprodukčních poruch, žaludečních poruch, kožních poruch a rakoviny a jiných chorob charakterizovaných aktivitou metaloproteinasy u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takového stavu.
Předmětem vynálezu je také způsob inhibice matričních metaloproteinas nebo jiných metaloproteinas, které se podílejí na degradaci matrice, u savců, včetně člověka, jehož podstata • · · · · · • · spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Vynálezci také zjistili, že je možné identifikovat inhibitory obecného vzorce I s různou účinností na metalloproteinasy (přednostně s inhibiční účinností na MMP-13). Vynálezcům se podařilo identifikovat jednu skupinu přednostních inhibitorů, které selektivně inhibuji MMP-13 přednostně oproti MMP-1. Sloučeniny podle vynálezu také vykazují selektivitu vůči příbuzné skupině enzymů, které jsou známé jako reprolysiny, jako je TÁCE a agrekanasa. Vynálezcům se podařilo identifikovat další skupinu přednostních inhibitorů obecného vzorce I, které selektivně inhibuji MMP-13 přednostně oproti MMP-1 a MMP-14 a další skupinu inhibitorů obecného vzorce I, které selektivně inhibuji MMP-13 přednostně oproti MMP-1 a 12. Jako další přednostní skupinu, kterou se vynálezcům podařilo identifikovat, lze uvést inhibitory obecného vzorce I, které selektivně inhibuji MMP-13 přednostně oproti MMP-1, 12 a 14. Jako další skupinu, kterou se vynálezcům podařilo identifikovat, lze uvést přednostní inhibitory obecného vzorce I, které selektivně inhibuji MMP-13 přednostně oproti MMP-1, 2, 3, 7, 9 a 14. Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu selektivně inhibuji MMP-13 přednostně oproti MMP-1, 2, 3, 7, 9, 12 a 14 a savčím reprolysinům.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení zdravotních stavů takového typu, který je charakterizován destrukcí koubní chrupavky u savčího subjektu, jehož podstata spočívá v tom, že se subjektu, který trpí uvedeným stavem, podává terapeuticky účinné množství vhodně substituovaného pyrimidin-2,4,6-trionu, přičemž tento vhodně substituovaný pyrimidin-2,4,6-trion vykazuje i) MMP-13 IC50 méně než asi lOOnM (výhodněji 50nM, nejvýhodněji méně než 20 nM), stanoveno zkouškou s rekombinantní MMP-13; ii) MMP-1 IC50 více než asi 200nM (výhodněji • · • · · · více než 500nM, nejvýhodněji více než ΙμΜ), stanoveno zkouškou s rekombinantní MMP-1 a iii) MMP-14 IC50 více než asi 200nM (výhodněji více než 500nM, nejvýhodněji více než ΙμΜ), stanoveno zkouškou s rekombinantní MMP-14.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení destrukce kloubní chrupavky, přičemž pyrimidin-2,4,6-trion přídavně vykazuje MMP-12 IC5o více než asi lOOnM (výhodněji více než 200nM, nejvýhodněji více než 500nM), měřeno zkouškou s rekombinantní MMP-12.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení destrukce kloubní chrupavky, přičemž pyrimidin-2,4,6-trion přídavně vykazuje i) MMP-2 IC50 více než asi 200nM (výhodněji více než 500nM, nejvýhodněji více než ΙμΜ), měřeno zkouškou s rekombinantní MMP2; ii) MMP-3 IC50 více než asi 200nM (výhodněji více než 500nM, nejvýhodněji více než ΙμΜ), měřeno zkouškou s rekombinantní MMP-3; iii) MMP-7 IC50 více než asi 200nM (výhodněji více než 500nM, nejvýhodněji více než ΙμΜ), měřeno zkouškou s rekombinantní MMP-7 a iv) MMP-9 IC50 více než asi 200nM (výhodněji více než 500nM, nejvýhodněji více než ΙμΜ), měřeno zkouškou s rekombinantní MMP-9.
Pod pojmem léčení, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí revertování, zmírnění, zastavení progrese nebo prevence poruchy nebo stavu, k němuž se pojem léčení vztahuje, nebo jednoho nebo více symptomů takové poruchy nebo stavu.
Pod pojmem poruchy pojivové tkáně se v tomto textu rozumí poruchy, jako jsou degenerativní úbytek chrupavky po traumatickém poškození kloubu, osteoarthritis, osteoporosa, Pagetova choroba, uvolňování umělých kloubních implantátů, periodontální choroba a gingivitis.
4 4 4 · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 44 44444 /,7 4 4 444 444 ‘ΤΖ, «444 4 4 4 44 44 44 4
Pod pojmem destrukce kloubní chrupavky se v tomto textu rozumí poruchy pojivové tkáně, které vedou k destrukci chrupavky, přednostně poškození kloubu, reaktivní arthritis, akutní pyrofosfátová arthritis (pseudodna), psoriatická arthritis nebo juvenilní rheumatoidní arthritis, přednostně osteoarthritis.
Pod pojmem zánětlivé poruchy se v tomto textu rozumí poruchy, jako rheumatoidní arthritis, ankylosní spondylitis, psoriatická arthritis, psoriasis, chondrokalcinosa, dna, zánětlivá choroba střev, ulcerosní kolitis, Crohnova choroba a kachexie.
Pod pojmem imunitní/alergické poruchy se v tomto textu rozumí poruchy, jako toxicita orgánového transplantátu, alergické reakce, alergická kontaktní přecitlivělost, autoimunitní poruchy, jako poruchy spojené s granulomatosním zánětem/remodelací tkáně (jako asthma), imunosuprese a sarkoid.
Pod pojmem infekční choroby se rozumí choroby, na kterých se podílejí virové, bakteriální, fungální nebo mykobakteriální infekce, jako jsou septická arthritis, AIDS, horečka, prionové choroby, myasthenia gravis, malárie, sepse, hemodynamický šok a septický šok.
Pod pojmem respirační choroby se v tomto textu rozumí poruchy, jako chronická obstrukční plicní choroba (jako emfyzém), syndrom akutní respirační tísně, asthma, hyperoxické alveoálrní poškození a idiopatická plicní fibrosa a jiné fibrotické choroby plic.
Pod pojmem kardiovaskulární choroby se v tomto textu rozumí poruchy, jako atherosklerosa, jako ruptura atheroskle99 9*99 • · 9
99 • 9 9 9 • · 9 9 · · · • · · 49 99999
9 9 9 9 9
9999 99 9 rotického plátu; aneurysma aorty, jako aneurysma abdominální aorty a aneurysma mozkové aorty; městnavé srdeční selhání; infarkt myokardu a mozkový infarkt; mrtvice; mozková ischemie; koagulace a odpověď v akutní fázi; dilatace levého ventrikula; postischemické reperfusní poškození; angiofibromy; hemangiomy a restenosa.
Pod pojmem oční choroby se v tomto textu rozumí poruchy, jako aberantní angiogenese, oční angiogenese, oční zánět, keratokonus, Sjogrenův syndrom, myopie, oční nádory, odmítnutí rohovkového štěpu, poškození rohovky, neovaskulární glaukom, ulcerace rohovky, zjizvení rohovky, degenerace makuly (jako degenerace makuly spojené s věkem, vlhká i suchá forma), proliferační vitreoretinopatie a retinopatie nedonošených.
Pod pojmem metabolické choroby se v tomto textu rozumí poruchy, jako diabetes (jako non-insulin dependentní diabetes mellitus, diabetická retinopathie, resistence vůči insulinu, diabetické ulcerace).
Pod pojmem poruchy centrálního nervového systému se v tomto textu rozumí poruchy, jako trauma hlavy, poranění míchy, zánětlivé choroby centrálního nervového systému, neurodegenerativní poruchy (akutní a chronické), Alhzeimerova choroba, demyelinizační choroby nervového systému, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, periferní neuropathie, bolest, cerebrální amyloidní angiopathie, nootropní a kognitivní poruchy, amyotrofická laterální sklerosa, roztroušená sklerosa, migréna, deprese a anorexie.
Pod pojmem choroby jater/ledvin se v tomto textu rozumí poruchy, jako nefrotické syndromy, jako glomerulonefritis a glomerulárnl choroba ledvin, proteinurie, cirhosa jater a intersticiální nefritis.
·· 4444 ·· 44 4 • 4 4 · * · · • · · 4 · 4··· • 4 44 4 4 44 4 4444
ΑΛ · · 444 444
Π’Π* 4444 4 44 444» 44 4
Pod pojmem reprodukční poruchy se v tomto textu rozumí stavy, jako endometriosa; stavy, při nichž se podává antikoncepce (pro muže/ženy); dysmenorhea; dysfunkční děložní krvácení; předčasné protržení plodového obalu a stavy, při nichž se podává abortivum.
Pod pojmem žaludeční poruchy se v tomto textu rozumí poruchy, jako anastomosa tračníku a žaludeční vředy.
Pod pojmem kožní poruchy se v tomto textu rozumí poruchy, jako stárnutí kůže, proleženiny, psoriasis, ekzém, dermatitis, radiační poškození, ulcerace tkáně, dekubitační vředy, epidermolysis bullosa, abnormální hojení ran (topické a perorální formulace), popáleniny a skleritis.
Pod pojmem rakovina se v tomto textu rozumí poruchy, jako rakovina s tuhými nádory, jako rakovina tračníku, rakovina prsu, rakovina plic a rakovina prostaty, invase nádoru, růst nádoru, metastázování nádoru, rakoviny ústní dutiny a hltanu (rtů, jazyka, úst, hltanu), jícnu, žaludku, tenkého střeva, tlustého střeva, rekta, jater a žlučových cest, slinivky břišní, hrtanu, plic, kostí, pojivových tkání, kůže, děložního čípku, endometria, vaječníků, varlat, měchýře, ledvin a jiných tkání močového traktu, oka, mozku a centrálního nervového systému, štítné žlázy a jiných endokrinních žláz, Hodgkinova choroba, nehodgkinské lymfomy, mnohočetný myelom a hematopoetické malignancie, jako leukemie a lymfomy, jako lymfocytové, granulocytové a monocytové.
Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce I až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomy s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od *· 9999 •9 9* 99 9 • * 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 • · ··· «··· 9···
9 999 999
9999 9 99 9999 99 9 atomové hmotností nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je možno začlenit do nových meziproduktů podle tohoto vynálezu je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P,
35S, 18F a 36C1. Sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin nebo proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy jiných atomů rovněž spadají do tohoto vynálezu. Určité isotopově značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako 3H nebo 1-4C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům, tj. 3H, a 14C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením těžšími isotopy, jako deuteriem, tj. 2H, je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Isotopově značené sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu a jejich proléčiva lze obvykle připravovat prováděním způsobů znázorněných ve schématech a/nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparátivních postupech, při nichž se reakční činidlo neznačené isotopem nahradí snadno dostupným činidlem značeným isotopem.
Do rozsahu vynálezu také spadají farmaceutické kompozice, které obsahují proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Předmětem vynálezu rovněž jsou způsoby léčení nebo prevence chorob, které lze léčit nebo jimž lze předcházet inhibicí matričních metalloproteinas nebo inhibicí savčího reprolysinu, který zahrnuje podávání proléčiv sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují volné aminoskupiny, amidoskupiny, hydroxyskupiny nebo skupiny sulfonamidu nebo ···· karboxylové kyseliny, je možno převést na proléčiva. Jako proléčiva je možno uvést sloučeniny, v nichž k volné amidoskupině, aminoskupině, hydroxyskupině nebo karboxyskupinš sloučeniny obecného vzorce I je kovalentně, prostřednictvím peptidové vazby, připojen zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků. Aminokyselinové zbytky zahrnují 20 přirozených aminokyselin, které se standardně označují třípísmenným kódem, a dále 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminomáselnou kyselinu, citrulin, homocystein, homoserin, ornithin a methionin sulfon. Do rozsahu proléčiv také spadají sloučeniny, v nichž k výše uvedeným substituentům sloučeniny obecného vzorce I jsou prostřednictvím karbonylového uhlíku postranního řetězce proléčiva připojeny karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny. Do proléčiv také spadají dimery sloučenin obecného vzorce I.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčeni řady různých chorob a že při léčení konkrétních chorob lze sloučeniny podle vynálezu kombinovat s různými již existujícími terapeutickými činidly, které jsou užitečné při jejich léčení.
Při léčení rheumatoidní arthritis je sloučeniny podle vynálezu možno kombinovat s takovými činidly, jako jsou inhibitory TNF-α, jako anti-TNF monoklonální protilátky (jako je imfliximab, D2E7 a CDP-870) a molekulami imunoglobulinu receptorů TNF (jako je etanercept), inhibitory ICE, inhibitory MEKK1, inhibitory COX-2, jako je celekoxib, rofekoxib, valdekoxib a etorikoxib; nízkou dávkou metotrexatu, lefunimidem, steroidy, glukosaminy, chondrosaminy/sulfáty, gabapentinem, A-agonisty, inhibitory zpracování a uvolňování IL-1, antagonisty receptorů IL-1, jako je Kineret®, antagonisty CCR-1, • · · · • · • · · hydroxychlorochinem, d-penicilamínem, auranofinem nebo parenterálním nebo perorálním zlatém.
Sloučenin podle vynálezu lze také použít v kombinaci s existujícími terapeutickými činidly pro léčení osteoarthritis. Jako činidla vhodná pro tuto kombinaci je možno uvést standardní nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAID), jako piroxikam, diklofenak, propionové kyseliny, jako naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen a ibuprofen, fenamáty, jako mefenamovou kyselinu, indomethacin, sulindak, apazon, pyrazolony, jako fenylbutazon, salicyláty, jako aspirin, inhibitory COX-2, jako celekoxib, valdekoxib, parakoxib, etorikoxib a rofekoxib, analgetika, steroidy, glukosaminy, chondrosaminy/sulfáty, gabapentin, A-agonisty, inhibitory zpracování a uvolňování IL-1, antagonisty CCR-1, inhibitory LTD-4, LTB-4 a 5-LO, inhibitory p38 kinasy a intraartikulární terapie, jako kortikosteroidy a hyaluronové kyseliny, jako hyalgan a synvisc.
Sloučenin podle vynálezu je dále možno používat v kombinaci s protirakovinnými činidly, jako je endostatin a angiostatin, nebo cytotoxickými léčivy, jako je adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, paklitaxel, docetaxel a alkaloidy, jako je vinkristin, a antimetabolity, jako je metotrexat.
Sloučenin podle vynálezu lze rovněž použít v kombinaci s kardiovaskulárními činidly, jako jsou blokátory vápníkového kanálu (jako amlodipin a nifedipin), činidla snižující lipidy, jako statiny (jako lovastatin, atorvastatin, pravastatin a simvastatin), adrenergická činidla, jako doxazosin a terazosin; fibráty, beta-blokátory, inhibitory Ace (jako kaptopril, lisinopril, fosinopril, enalapril a chinapril), antagonisty receptoru angiotensinu-2 (jako losartan a irbesartan), • · · · • · ·· · ···· • * · · · · · · ····· • · · · · »·· ···· · ·· ···· ·· · nitráty, CCB, diuretika, jako digitalis, a inhibitory agregace krevních destiček. Sloučeniny podle vynálezu je také možno kombinovat s činidly zabraňujícími ruptuře plátu, jako jsou statiny, zithromax, NSAID, jako aspirin, heparin, urarfarin, abciximab, TPA a inhibitory destiček. Sloučeniny podle vynálezu lze také používat v kombinaci s činidly pro léčení mrtvice, jako jsou NIF, HNEI a antagonisty CCRIR.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno kombinovat s CNS činidly, jako jsou antídepresiva (jako sertralin), antíparkinsonika (jako deprenyl, karbadopa, L-dopa, agonisty receptoru dopaminu, jako ropinirol, pergolid a pramipexol; inhibitory MAOB, jako selegin a rasagilin, inhibitory katechol-O-methyltransferasy, jako tolkapon, inhibitory A-2, inhibitory zpětného vychytávání dopaminu, antagonisty NMDA, agonisty nikotinu, inhibitory NK-1, agonisty dopaminu a inhibitory neuronální oxid dusnatý synthasy) a antialzheimerovská léčiva, jako donepezil, takrin, inhibitory COX-2, propentofylin nebo metryfonat.
V úvahu také přicházejí kombinace sloučenin podle vynálezu s činidly proti osteoporose, jako je roloxifen, droloxifen, lasofoxifen nebo fosomax a imunosupresivy, jako je FK-506 a rapamycin.
Sloučeniny podle vynálezu lze také používat v kombinaci s činidly pro léčení respiračních chorob, jako inhibitory PDE-IV, steroidy, jako je flutikason, triamcinolon, budesonid, budesonid a beklomethason, anticholinergiky, jako je ipratropium, sympatomimetiky, jako je salmeterol, albuterol a xopenex, dekongestancii, jako je fexofenadin, loratadin a cetirizin; antagonisty leukotrienů, jako je zafirlukast a motelukast; a stabilizátory mastocytů, jako zileuton.
• · · · · · 0 0 *
AQ · · ·· · · ♦♦ ····· ^y · · · · · · · · • · · · · ······ «0 0
Sloučeniny podle vynálezu lze také používat v kombinaci s činidly pro léčení kožních poruch, jako jsou tretinoin, isotretinoin, steroidy, jako kortison a mometason, antibiotika, jako tetracyklin, antifungální činidla, jako klotrimazol, mikonazol a flukonazol a inhibitory PDE-IV.
Sloučeniny podle vynálezu lze také používat v kombinaci s činidly pro léčení diabetes, jako jsou insulin, jako lidský nebo humanizovaný insulin a inhalovaný insulin, inhibitory aldosa reduktasy, inhibitory sorbitol dehydrogenasy, antidiabetická činidla, jako biguanidy, jako metformin; glitazony, inhibitory glykosidasy, jako akarbosa, sulfonylmočoviny, jako glimepirid a glipizid; a thiazolidindiony, jako pioglitazon, rosiglitazon a troglitazon. Přednostní kombinace jsou užitečné při léčení vedlejších účinků diabetes, jako je retinopatie, nefropatie a neuropatie, přednostně retinopatie.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Příprava sloučenin podle vynálezu je znázorněna v následujících reakčních schématech. Obecné symboly X, Y, Ar1, Z,
R1, R2 a R3 v těchto schématech a navazující diskusi mají výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
• · · · • 4 • · • · ·
4 4 4 4 · • · · · ····· 4 4 4 4 ·
4444 44 ·
Schéma 1
• · · · · · • · • ·
Schéma 2
Vlil
IX
o
B—G • · · · · 9 ·
9
•9 9999 ·
99999
Schéma 5
XVII
A
XVI
9999 99 9
X'
A
Y
XV • » • · · ·
S c h e m a 6
O
Ve schématu 1 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce I dvoustupňovou syntézou ze sloučenin obecného vzorce V. Při postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce I připraví ze sloučeniny obecného vzorce IV, kde L1 a L2 představují odstupující skupiny, jako methoxyskupinu, ethoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo chlor, přednostně ethoxyskupinu, reakcí s močovinou vzorce III (H2NCONH2) za přítomnosti silné báze v polárním rozpouštědle. Jako vhodné báze je možno uvést methoxid sodný, ethoxid sodný a methoxid hořečnatý, přednostně ethoxid sodný. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy (jako ethanol) nebo tetrahydrofuran, přednostně absolutní ethanol. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 20 do asi 90°C, přednostně od asi 50 do asi 65°C, po tobu asi 15 minut až asi 16 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce IV se připravují ze sloučenin obecného vzorce V, kde L3 představuje odstupující skupinu, jako • · • ·
9 9
9 9
9 9 ·
halogen, p-toluensulfonyloxyskupinu (OTs) nebo methylsulfonyloxyskupiriu (OMs), přednostně halogen, nejvýhodněji chlor nebo brom, reakcí se sloučeninou obecného vzorce II
HX-A-Y-B-G (II) za přítomnosti báze v polárním rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést dimethylformamid (DMF), alkoholy (jako ethanol) nebo tetrahydrofuran, přednostně ethanol. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 20 do asi 90°C, přednostně od asi 50 do asi 65°C, po dobu asi 15 minut až asi 16 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy, jako způsoby popsanými v PCT patentové publikaci WO 98/58925 nebo The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer a L. A. Mitscher, sv. 1, str. 167 až 277 a zde citovaných odkazech.
Tyto publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Sloučeniny vzorce III jsou dostupné na trhu nebo je lze připravovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Sloučeniny obecného vzorce II, tj. HX-A-Y-B-G, jsou dostupné na trhu nebo je lze připravovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy nebo způsoby znázorněnými ve schématu 5.
Schéma 2 se týká alternativního způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I třístupňovou syntézou ze sloučeniny obecného vzorce VI nebo VII. Podle schématu 2 se sloučeniny obecného vzorce I připravují ze sloučenin obecného vzorce IX reakcí s vhodnou bází a vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce R1!?
·»«·«· φφ ·· ·· · • · · · · φ « · φ φ · • · φ φ φ φφφφ __ φ φ φφφ φφφφ φφφφ · · φφ· ·Φ· ' φφφφ φ φφ φφφφ φφ · za přítomnosti rozpouštědla. Jako vhodné báze lze uvést hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, triethylamin, pyridin nebo triethanolamin; nejvýhodněji hydrid sodný. Jako vhodná alkylační činidla lze uvést činidla, kde L4 představuje halogen, p-toluensulfonyloxyskupinu (OTs) nebo methylsulfony1oxyskupinu (OMs), přednostně halogen, nevýhodněji chlor nebo brom, a dále takové sloučeniny, jako Eshenmoserovy soli, epoxidy nebo vhodně substituované elektrofilní aziridiny. Vhodná rozpouštědla závisejí na použité bázi, ale mohou být zvolena z N,N-dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu a vody. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 30°C, přednostně od asi 20 do asi 25°C, po dobu asi 15 minut až asi 16 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VIII reakcí s močovinou za přítomnosti silné báze v polárním rozpouštědle, Jako vhodné báze lze uvést metoxid sodný, ethoxid sodný a methoxid hořečnatý; přednostně ethoxid sodný. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést alkoholy (jako ethanol) nebo tetrahydrofuran, přednostně absolutní ethanol. Výše popsaná reakce se provádí pří teplotě od asi 20 do asi 90°C, přednostně od asi 50 do asi 65°C, po dobu asi 15 minut až asi 16 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VI, kde L3 představuje odstupující skupinu, jako halogen, p-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) nebo methylsulfonyloxyskupinu (OMs), přednostně halogen, neývhodněji chlor, reakcí se sloučeninou obecného vzorce HX-A-Y-B-G za přítomnosti báze v polárním rozpouštědle. Jako vhodné báze lze uvést metoxid sodný, ethoxid sodný, uhličitan draselný a hydrid sodný; přednostně ethoxid sodný. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést dimethylformamid (DMF), alkoholy (jako ethanol) nebo tetrahydrofuran, přednostně ethanol. Výše popsaná ·· ····
4 44 4 4 44
4 4 4 4444
44 4 4 44 4 4444
4 4 4 4 4 4
44 4444 44 4 reakce se provádí při teplotě od asi 20 do asi 90°C, přednostně od asi 50 do asi 70°C, po dobu asi 15 minut až asi 16 hodin, přednostně asi 3 hodin. Ilustraci reakcí tohoto typu představují reakce popsané v J. B. Niederl a R. T. Roth, J. Amer. Chem. Soc., 62, 1154 (1940).
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce VIII také možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce VII za přítomnosti vhodného katalyzátoru, přednostně octanu rhodnatého, způsobem popsaným v M. Campbell et al., Aust. J. Chem., 45, 2061 (1992) .
Sloučeniny obecného vzorce VI a VII jsou dostupné na trhu nebo je lze jednoduše připravovat ze snadno dostupných výchozích látek za použití způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Například sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravovat způsobem popsaným v D. W. Peace et al., Synthesis, 658 (1971).
Sloučeniny vzorce III jsou dostupné na trhu nebo je lze připravovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Schéma 3 se týká alternativního způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, konkrétně sloučenin, kde X představuje kyslík nebo skupinu -OCH2-. Podle schématu 3 je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat alkylací sloučenin obecného vzorce XI za použití vhodného fenolu obecného vzorce HO-A-Y-B-G, prováděnou způsobem popsaným v O. Mitsonubu (Synthesis, 1 (1981)); nebo alkylací za použití vhodného alkylačního činidla obecného vzorce L3CH2A-Y-B-G, kde L3 představuje odstupující skupinu, jako halogenu, p-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) nebo methylsulfonyloxyskupinu (OMs), přednostně halogen, nejvýhodněji chlor nebo brom, ve vhodném rozpouštěd•9 9 9 99 ·· · ···· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · 9999999 9999
5Q · · ··· r·· s ···· · ·· ···· ·· * le, jako N,N-dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu, za přítomnosti vhodné báze, jako hydridu sodného, uhličitanu draselného, tríethylaminu, pyridinu nebo triethanolaminu. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při asi 20°C, po dobu asi 15 minut až asi 16 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce X způsobem popsaným v J. A. Vida et al., J. Med. Chem., 17, 732 (1974).
Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XII reakcí s vhodnou bází za přítomnosti vhodného alkylačního činidla obecného .vzorce R1L4 a rozpouštědla, jak je uvedeno v Biehl et al., J. Het. Chem.,
23, 9 (1986) . Jako vhodné báze lze uvést hydrid sodný, uhličitan draselný, triethylamin, pyridin, triethanolamin; nejvýhodněji triethanolamin. Jako vhodná alkylační činidla lze uvést činidla, kde L4 představuje halogen, p-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) nebo methylsulfonyloxyskupinu (OMS), přednostně halogen, nejvýhodněji chlor nebo brom; nebo alkylační činidla jako Eshenmoserovu sůl; epoxidy nebo vhodné substituované elektrofilní aziridiny. Vhodná rozpouštědla závisí na použité bázi, ale je možno je volit z N,N-dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu a vody. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 30°C, přednostně při asi 20 až asi 25°C, po dobu asi 15 minut až asi 16 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XII jsou dostupné na trhu nebo je odborník v tomto oboru schopen je snadno připravovat za použití způsobů přehledně popsaných v publikaci The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer a L. A. Mitscher, sv. 1, str. 167 až 277 a v ní citované literatuře.
·· ···· • 9 ·· ·9 9
9 9 9 · 9 · 9 9 9 «9 99 99··· ······«·· ····
W * φ ··· ··· ····· 99 99 9· ·· ·
Schéma 4 se týká alternativního způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I. Podle schématu 4 je sloučeninu obecného vzorce I možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV alkyluje sloučeninou obecného vzorce HX-A-Y-B-G za přítomnosti báze. Jako vhodné báze lze uvést báze na polymerním nosiči, jako 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en na polystyrenu (PTBD) zesilovaném 2% divinylbenzenem (DVB) nebo uhličitany alkalických kovů, přednostně PTBD. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy (jako ethanol, methanol a butanol), dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo acetonitril, přednostně absolutní acetonitril. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 20 do asi 90°C, přednostně od asi 50 do asi 65°C, po dobu asi 15 minut až asi 16 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XIV se připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce X nechá reagovat s vhodným bromačním činidlam, jako Br2 nebo Br2-Ph3P. Bromaci lze provádět v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako vodě (za přítomnosti vhodné báze), kyselině octové, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, přednostně vodě. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 40 °C, přednostně od asi 20 do asi 35°C, po dobu asi 15 minut až asi 16 hodin.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje síru nebo skupinu -SCH2-, nebo jejich oxidované deriváty >S02, >SO, -SO2CH2-, -SOCH2-, možno připravovat tak, že se pyrimidin-2,4,6-trionový kruh sloučeniny vzorce X nechá reagovat s vhodným disulfidem obecného vzorce (SA-Y-B-G)2 nebo (SCH2A-Y-B-G)2 ve vhodném rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu, za přítomnosti vhodné báze, jako hydridu sodného, uhličitanu draselného, triethylaminu, pyridinu nebo triethanolaminu. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 20 do asi 70°C, přednostně při asi 20°C, po dobu asi 15 minut až asi 16 hodin.
• 9 • · » • · · • 4 4949 e
4« 9444
Disulfidy obecného vzorce (SA-Y-B-G)2 nebo (SCH2A-Y-B-G)2 je možno připravovat z odpovídajících thiolů obecného vzorce HSA-Y-B-G nebo HSCH2A-Y-B-G oxidačními postupy, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Sloučeniny obecného vzorce X lze získat na trhu, způsoby znázorněnými ve schématu 3 nebo dobře známými odborníkům v tomto oboru.
Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že postranní řetězce označované jako R1 a X-A-Y-B-G lze připojit jako jednotku, jak je diskutováno výše, nebo jako jednotlivé moduly. Například lze připojit X-A a poté druhou jednotku L'-Y-B-G. Takové způsoby jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Ve schématu 5 je znázorněn způsob výroby meziproduktů obecného vzorce XV. Meziproduktů obecného vzorce XV se používá při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle schémat 1 až 4. Postupem podle schématu 5 je sloučeniny obecného vzorce XV, kde X' představuje skupinu >(C=O)-C1, OH, SH, >NHR10, CH2OH, CH2SH, CH2NHR10 nebo SO2NHR10, možno připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XVI deprotekcí za podmínek, které jsou odborníkům v tomto oboru známy a jsou uvedeny v publikaci Greene a Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Son Press, 2. vydání). Sloučeniny obecného vzorce XV, kde X' představuje skupinu -(C=O)-C1, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XVI, kde P představuje hydroxyskupinu, reakcí s chloračními činidly, jako thionylchloridem nebo fosforoxychloridem.
Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Y představuje kyslík, síru, skupinu CH2O, CH2S, NR18, CH2NR18 nebo SO2NR18, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVII, kde W • · · • · · · · představuje brom nebo jod, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce G-Z-YH, za přítomnosti vhodné báze, jako uhličitanu alkalického kovu nebo hydroxidové báze, přednostně uhličitanu draselného, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako jsou katalyzátory obsahující měď v oxidačním stavu 0, přednostně jemný prášek měděného bronzu, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako DMF nebo NMP, při teplotě od asi 80 do asi 140°C po dobu asi 6 až 24 hodin. V případě, že W představuje chlor, brom, jod nebo trifluormethansulfonát, je kopulaci alternativně možno provádět za Buchwaldových nebo Hartwigových podmínek, za použití vhodné báze, jako alkoxidové báze, přednostně terc-butoxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako etherovém rozpouštědle, přednostně dioxanu, za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium v oxidačním stavu 0, jako Pd2(dba)3, a vhodného ligandu, jako triarylfosfinu, přednostně tri(o-tolyl)fosfinu, při teplotě od asi 40 do 100°C po dobu asi 1 hodiny až asi 48 hodin. Přehled takových podmínek, které jsou odborníkům v tomto oboru známy, lze například nalézt v Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067. Pokud W představuje skupinu B(OH)2, je kopulaci alternativně možno provádět za použití katalyzátoru obsahujícího měď, přednostně octanu měďnatého, za přítomnosti molekulárního síta (0,4 nm) a vhodné terciární aminové báze, jako triethylaminu nebo pyridinu, ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu, dimethylsulfoxidu nebo tetrahydrofuranu, pod atmosférou kyslíku při teplotě od asi 10 do 50°C, přednostně při asi 23°C, po dobu asi 6 až 72 hodin. V určitých případech (například když Y představuje skupinu CH2O, CH2S, CH2NR18 nebo SO2NR18) může být při konverzi na sloučeninu obecného vzorce XVI reakcí se sloučeninou obecného vzorce G-Z-YH výhodné použít sloučeninu obecného vzorce XVII, kde X představuje skupinu CHO a W představuje fluor, za přítomnosti vhodné báze, jako hydridu alkalického kovu, přednostně hydridu sodného, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, ·
při teplotě 0 až 140 °C po dobu 1 až 24 hodin. Takové sloučeniny lze převést na sloučeniny obecného vzorce XVI, kde X představuje kyslík, tzv. Bayer-Villagerou oxidací, nebo na sloučeniny obecného vzorce XVI, kde X přestavuje NR18, tzv.
Curtiovým přesmykem. V obou případech se jedná o klasické organické transformace, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Y představuje skupinu >S02, >S=O, -CH2SO-, -CH2SO2-, SO(CH2)n- nebo -SO2(CH2)n-, je možno připravovat z odpovídajících sloučenin v nižším oxidačním stavu (například kde Y představuje skupinu -S-, -CH2S- nebo -S-(CH2)n-) oxidací za použití vhodného oxidačního činidla, jako peroxykyseliny, přednostně peroctové kyseliny, nebo organického peroxidu, přednostně m-chlorperoxybenzoové kyseliny nebo terc-butylhydroperoxidu, ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo terč-butanolu. Tuto reakci je možno provádět při asi -10 až 30°C po dobu 1 hodiny až 8 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Y představuje skupinu O(CH2)n, S(CH2)n nebo NR18(CH2)n, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XVII, kde W představuje L-(CH2)n-, kde L představuje halogen, methansulfonyloxyskupinu (MsO) nebo p-toluensulfonyloxyskupinu (TsO), reakcí s vhodnou sloučeninou obecného vzorce G-Z-Y-H, kde Y představuje kyslík, síru nebo skupinu NR18, za přítomnosti vhodné báze, jako uhličitanu alkalického kovu, přednostně uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, za přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi 23 do 80°C, přednostně 20 až 50°C, po dobu 1 hodiny až 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Y představuje skupinu >C=O nebo CH=CH, je možno připravovat tak, že se sloučenina • · • · obecného vzorce XVIII, kde W představuje skupinu -B(OH)2, -ZnX nebo -SnR3, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce G-Z-Y-X, kde X představuje halogen, přednostně chlor, brom nebo jod, za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium nebo nikl, přednostně tetrakis(trifenylfosfin)palladia, ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, při teplotě od 23 do 110°C po dobu 1 hodiny až 24 hodin. Průběh takových reakcí může usnadnit přítomnosti soli mědi, jako jodidu měďného nebo bromidu měďného. Sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Y představuje skupinu -C=C-, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVII, kde W představuje halogen nebo trifluormethansulfonát, přednostně brom nebo jod, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce G-Z-Y-H za přítomnosti vhodné báze, jako trialkylaminové báze, přednostně triethylaminu, a katalyzátoru obsahujícího palladium, přednostně tetrakis(trifenylfosfin)palladia, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, při teplotě 23 až 60 °C po dobu 1 hodiny až 24 hodin. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce XVI, kde Y představuje skupinu -CH2(CH2)n-, je možno připravovat redukcí výše uvedených sloučenin, kde Y představuje skupinu -CH=CH- nebo -CsC-, pod atmosférou vodíku za tlaku okolí až 343,5 kPa za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, přednostně palladia na uhlíku, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu nebo ethylacetátu, při teplotě od asi 20 do 50°C po dobu asi 1 hodiny až 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde P představuje vhodnou chránící skupinu, jak je definována ve výše citované publikaci Green a Wuts, jsou dostupné na trhu, známé nebo připravitelné z výchozích látek dostupných na trhu za použití způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.
• · · ·
Ve schématu 6 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce XVIII, kde X představuje skupinu -OCH2-, SCH2- nebo -N (R10) CH2-. Sloučeniny obecného vzorce XVIII jsou sloučeniny obecného vzorce IV ve schématu 1, kde R1 představuje vodík. Podle schématu 6 je sloučeniny obecného vzorce XVIII možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIX nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce G-B-Y-A-XH, kde X představuje kyslík, síru nebo skupinu NR10, za přítomnosti vhodné báze, jako hydridu alkalického kovu, přednostně hydridu sodného, a vhodného rozpouštědla, jako alkoholického rozpouštědla, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, při teplotě od asi -20 do 50°C, přednostně od asi 0 do 23°C, po dobu asi 1 hodiny až 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bazickou povahu jsou schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bázickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštšdlovém médiu nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je • · • · mošno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. 1,11-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými slou čeninami obecného vzorce I. Netoxické soli těchto sloučenin s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku.
Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roz tok kyselé sloučeniny v nižším alkanolu uvede do styku s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.
• ·
Biologické zkoušky
Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu také souhrnně označovány názvem sloučeniny podle vynálezu) inhibovat metalloproteinasy nebo savčí reprolysin, a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčení chorob, které jsou charakteristické uplatňováním metalloproteinasy, lze prokázat pomocí následujících in vitro a in vivo zkušebních postupů.
Zkoušky s MMP
Selektivní inhibitory MMP-13 je možno identifikovat tak, že se inhibitory podle vynálezu hodnotí za použití MMP fluorescenčních stanovení popsaných dále a vyberou se činidla, u nichž je poměr IC5Q inhibice MMP-13/MMP-X 100 nebo vyšší a působivost méně než lOOnM, přičemž pod označením MMP-X se rozumí jedna nebo více jiných MMP.
Pod pojmem neselektivní inhibitory kolagenasy se v tomto textu rozumí činidla, která vykazují méně než stonásobnou selektivitu při inhibici aktivity enzymu MMP-13 oproti aktivitě enzymu MMP-X nebo působivost vyjádřenou ve formě hodnot IC50 získaných při MMP-13/MMP-X fluorescenčních stanoveních popsaných dále více než lOOnM.
Schopnost inhibitorů kolagenasy inhibovat aktivitu kolagenasy je v tomto oboru dobře známa. U několika sloučenin byl dobře zdokumentován stupeň inhibice konkrétní MMP a odborník v tomto oboru bude schopen normalizovat výsledky různých stanovení vzhledem ke stanovením, která jsou popsána v následujícím textu. Následující stanovení je možno použít při identifikaci inhibitorů matričních metaloproteinas.
• · • · · · • « • ·
Inhibice humánní kolagenasy (MMP-1)
Humánní rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem. Množství trypsinu se optimalizuje pro každou dávku kolagenasy-1, ale při typické reakci se používá následujícího poměru:
Mg trypsinu na 100 /zg kolagenasy. Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 mg/10 mg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:
lOmM 120mM 12μΜ 1,2mM 0,12mM
Vždy 25 m! roztoku o každé koncentraci se potom přidá (trojmo) do příslušných jamek 96-jamkové destičky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístněny pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny vzorky představující negativní kontrolu (žádný enzym, žádný inhibitor).
Kolagenasa-1 se zředí na koncentraci 240 ng/ml a do příslušných jamek destičky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 60 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) vyrobí jako 5mM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20mM koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 Ml substrátu do jamky destičky microfluor, čímž se dosáhne 10mM konečné koncentrace.
9 9
9 9 9·
V čase O a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání j e 3 hodiny.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenasou se potom vynese do grafu fluorescence proti času (data ze třech pokusů ze stejnou koncentrací se zprůměrují).
Pro stanovení hodnot IC50 se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (alespoň pětinásobek oproti slepému pokusu) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentu kontroly (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC50 se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50 % kontroly.
Pokud jsou uvedené hodnoty IC5Q nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ a 0,003μΜ.
Inhibice želatinasy (MMP-2)
Humánní rekombinantní 72kD želatinasa (MMP-2, želatinasa A) se aktivuje během 16 až 18 hodin lmM p-aminofenylmerkuryacetátem (z čerstvě připraveného lOOmM zásobního roztoku v 0,2M hydroxidu sodném) při 4°C za mírného kývání.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM • · »·
*· «··· chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý a 0,02% (objemově) Brij-35) podle následujícího schématu:
lOmM 120μΜ -e» 12μΜ 1,2μΜ 0,12μΜ
Pokud je to nutné, další ředění se provedou podle stejného schématu. Každá zkouška se provádí minimálně se čtyřmi koncentracemi inhibitoru pro každou sloučeninu. Vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci se potom přidá (trojmo) do příslušných jamek s kulatým dnem 96-jamkové černé destičky microfluor. Zkouška se provádí při konečném objemu 100 μΐ a konečné koncentrace inhibitoru jsou výsledkem dalšího ředění v poměru 1 : 4 (tj . 30μΜ -» 3μΜ -> 0,3μΜ -» 0,03μΜ atd.). Ve trojím provedení se také připraví slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor) a pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor).
Aktivovaný enzym se zkouškovým pufrem zředí na koncentraci 100 ng/ml a do příslušných jamek misky se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace enzymu při této zkoušce je 25 ng/ml (0,34nM).
Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ zředěného substrátu, čímž se dosáhne ΙΟμΜ konečné koncentrace substrátu. V čase 0 a potom v 15-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 320 nm a emise 390 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti za použití zařízení PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s přírůstkem 90 jednotek.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s enzymem se potom vynese do grafu závislost průměrné fluores• · cence na čase. Pro stanovení hodnot IC50 se zvolí časný časový bod, který se nalézá v lineární části křivky. Hodnota v čase 0 v případě všech koncentrací všech sloučenin se odečte od dat v pozdější dobu. Získaná data se poté vyjádří jako procento enzymatické kontroly (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence pozitivní enzymatické kontroly vynásobený číslem 100).
Data se vynesou do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentu enzymatické kontroly. Hodnoty IC50 jsou definovány jako koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50 % pozitivní enzymatické kontroly.
Inhibice aktivity stromelysinu (MMP-3)
Lidský rekombinantní stromelysin (MMP-3, stromelysin-1) se aktivuje 2mM p-aminofenylmerkuryacetátem (z čerstvě připraveného lOOmM zásobního roztoku v 0,2M hydroxidu sodném) po dobu 20 až 22 hodin při 37°C.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý a 0,05% (objemově) Brij-35) podle následujícího schématu:
lOmM 120/xM 12μΜ 1,2μΜ 0,12μΜ
Pokud je to nutné, další ředění se provedou podle stejného schématu. Každá zkouška se provádí minimálně se čtyřmi koncentracemi inhibitoru pro každou sloučeninu. Vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci se potom přidá (trojmo) do příslušných jamek s kulatým dnem 96-jamkové černé misky microfluor. Zkouška se provádí při konečném objemu 100 μΐ a konečné koncentrace inhibitoru jsou výsledkem dalšího ředění v poměru 1 : 4 (tj. 30μΜ -> 3μΜ 0,3μΜ 0,03μΜ atd. ) . Ve trojím provedení se také • · · · připraví slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor) a pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor).
Aktivovaný enzym se zkouškovým pufrem naředí na koncentraci 200 ng/ml a do příslušných jamek misky se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace enzymu při této zkoušce je 50 ng/ml (0,875nM).
Substrát (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys-(Dnp)-NH2) se vyrobí jako 10mM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 6μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ zředěného substrátu, čímž se dosáhne 3μΜ konečné koncentrace substrátu. V čase 0 a potom v 15-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 320 nm a emise 390 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti za použití zařízení PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s přírůstkem 90 jednotek.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s enzymem se potom vynese do grafu závislost průměrné fluorescence na čase. Pro stanovení hodnot IC50 se zvolí časný časový bod, který se nalézá v lineární části křivky. Hodnota v čase 0 v případě všech koncentrací všech sloučenin se odečte od dat v pozdější dobu. Získaná data se poté vyjádří jako procento enzymatické kontroly (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence pozitivní enzymatické kontroly vynásobený číslem 100). Data se vynesou do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentu enzymatické kontroly. Hodnoty IC50 jsou definovány jako koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50 % pozitivní enzymatické kontroly.
• * • · « · • « * · • ·
Inhíbice lidské 92kD želatinasy (MMP-9)
Zkouška inhibice aktivity 92kD želatinasy (MMP-9) se provádí za použití Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 substrátu (ΙΟμΜ) za podobných podmínek, jaké jsou popsány pro inhibici lidské kolagenasy (MMP-1).
Lidská rekombinantní 92kD želatinasa (MMP-9, želatinasa B) se aktivuje lmM p-aminofenylmerkuryacetátem (z čerstvé připraveného lOOmM zásobního roztoku v 0,2M hydroxidu sodném) po dobu 2 hodin při 3 7°C,.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o 10mM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý a 0,02% (objemově) Brij-35) podle následujícího schématu:
lOmM -> 120μΜ 12μΜ 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Pokud je to nutné, další ředění se provedou podle stejného schématu. Každá zkouška se provádí minimálně se čtyřmi koncentracemi inhibitoru pro každou sloučeninu. Vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci se potom přidá (trojmo) do příslušných jamek s kulatým dnem 96-jamkové černé destičky microfluor. Zkouška se provádí při konečném objemu 100 μΐ a konečné koncentrace inhibitoru jsou výsledkem dalšího ředění v poměru 1 : 4 (tj . 30μΜ -> 3μΜ -> 0,3μΜ 0,03μΜ atd.). Ve trojím provedení se také připraví slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor) a pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor).
Aktivovaný enzym se zkouškovým pufrem naředí na koncentraci 100 ng/ml a do příslušných jamek destičky se přidá vždy • · ·· ·· .·.· ’ ........
μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace enzymu při této zkoušce je 25 ng/ml (0,27nM).
Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) se zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ zředěného substrátu, čímž se dosáhne ΙΟμΜ konečné koncentrace substrátu. V čase 0 a potom v 15-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 320 nm a emise 390 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti za použití zařízení PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s přírůstkem 90 jednotek.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s enzymem se potom vynese do grafu závislost průměrné fluorescence na čase. Pro stanovení hodnot IC50 se zvolí časný časový bod, který se nalézá v lineární části křivky. Hodnota v čase 0 v případě všech koncentrací všech sloučenin se odečte od dat v pozdější dobu. Získaná data se poté vyjádří jako procento enzymatické kontroly (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence pozitivní enzymatické kontroly vynásobený číslem 100). Data se vynesou do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentu enzymatické kontroly. Hodnoty IC50 jsou definovány jako koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50 % pozitivní enzymatické kontroly.
Inhibice MMP-13
Lidská rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-amino fenylmerkuryacetátem) po dobu 1,5 hodiny při 37°C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý, 0,02% povrchově aktivní látka Brij) na koncentraci 400 mg/ml. Do každé jamky na 96jamkové destičce microfluor se přidá 25 μΐ
· ·
zředěného enzymu. V jamce se enzym při zkoušce ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 100 mg/ml.
Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden ve zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Do jamek destičky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (trojmo). Konečná koncentrace při zkoušce je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,0 3 μΜ.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 μΐ vzniklého roztoku, čímž se dosáhne konečné zkouškové koncentrace ΙΟμΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.
Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.
Hodnoty IC50 se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud jsou uvedené hodnoty
IC nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v konečných 50 koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Zkouška MMP-13 na tenké vrstvě kolagenu
Potkaní kolagen typu I se označí 14C acetanhydridem (T. E
Cawston a A. J. Barrett, Anal. Biochem. 99, 340 až 345 (1979)) a použije se ho pro přípravu 96jamkových destiček s tenkou vrstvou kolagenu značeného radioaktivní značkou (Barbara • ·
4 4 · ·
4···
Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175 až 181 (1980)). Když se do jamky přidá roztok obsahující kolagenasu, potom tento enzym štěpí nerozpustný kolagen, který se rozbaluje, a je tedy solubilizován. Aktivita kolagenasy je přímo úměrná množství solubilizovaného kolagenu daného poměrem radioaktivity uvolněné do supernatantu, která se měří standardním scintilačním čítačem. Inhibitory kolagenasy jsou tedy sloučeninami, které snižují počet radioaktivních impulzů oproti kontrolním pokusům bez inhibitoru. Jedno konkrétní provedení této zkoušky je podrobně popsáno dále.
Pro stanovení selektivity sloučenin na MMP-13 oproti MMP-1 za použití kolagenu jako substrátu se postupuje dále popsaným způsobem. Rekombinantní lidský proMMP-13 nebo proMMP-l se aktivuje jako při výše popsaných zkouškách. Aktivovaný MMP-13 nebo MMP-1 se pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý, ΙμΜ chlorid zinečnatý, 0,05% Brij-35, 0,02% azid sodný) zředí na koncentraci 0,6 gg/ml.
Připraví se zásobní roztoky zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu o lOmM koncentraci. Koncentrace zkoušených sloučenin se Tris pufrem uvedeným výše nastaví na 0,2, 2,0,
20, 200, 2000 a 20 OOOnM.
100 μΐ roztoku léčiva o příslušné koncentraci a 100 μΐ zředěného enzymu se napipetuje do jamek 96jamkové destičky obsahujích tenkou vrstvu kolagenu značenou 14C-kolagenem. Konečná koncentrace enzymu je 0,3 /zg/ml a konečná koncentrace léčiva je 0,1, 1,0, 10, 100 a lOOOnM. Koncentrace a kontrola se analyzuje ve trojím provedení. Kontrola ve trojím provedení se také provádí pro podmínky, při nichž není přítomen žádný enzym a pro enzym za nepřítomnosti sloučeniny.
·« ·♦♦· .:.. :
Destičky se inkubují při 37°C tak dlouho, dokud se nerozpustí asi 30 až 50 % dostupného kolagenu, což se stanoví počítáním dalších kontrolních jamek v různých okamžicích. Ve většině případů je třeba asi devítihodinové inkubace. Při adekvátním postupu zkoušky se z každé jamky odebere supernatant a ve scintilačním čítači se stanoví počet impulzů. Od každého vzorku se odečtou impulzy pozadí (stanovené z hodnot pro jamky bez enzymu) a procento uvolnění se vypočítá ve vztahu k jamkám pouze s enzymem bez inhibitoru. Trojí hodnoty pro každý bod se zprůmšrují a data se vynesou do grafu jako procento uvolnění proti koncentraci. Hodnoty IC50 se stanoví z bodu, při němž se dosáhlo 50% inhibice uvolňování radioznačeného kolagenu.
Identifikace aktivních kolagenas v chrupavkovém kondiciovaném médiu se provádí za použití kolagenu jako substrátu, chrupavkového kondicionovaného média obsahujícího kolagenasovou aktivitu a inhibitory s různou selektivitou. Chrupavkové kondiciované médium se shromáždí během doby, při níž dochází k degradaci kolagenu, a je tedy typické z hladiska kolagenas zodpovědných za degradaci kolagenu. Zkoušky se provádějí výše popsaným způsobem s tou výjimkou, že namísto použití rekombinantní MMP-13 nebo rekombinantní MMP-1 je zdrojem enzymu chrupavkové kondiciované médium.
Degradace chrupavkového kolagenu indukovaná IL-1 na hovězí nosní chrupavce
Tato zkouška se provádí na explantátech hovězí nosní chrupavky, kterých se obvykle používá pro zkoušení účinnosti různých sloučenin při inhibici degradace proteoglykanu indukované IL-1 nebo degradace kolagenu indukované IL-1. Hovězí nosní chrupavka je tkání, která se velmi podobá kloubní chrupavce, tj. chondrocyty jsou obklopeny matricí, kterou je převážně kolagen typu II a agrekan. Této tkáně se používá, jelikož (1) je velmi podobná kloubní chrupavce, (2) je snadno dostupná, (3) je relativně homogenní a (4) kinetika degradace po stimulaci IL-1 je předvídatelná.
Sloučeniny byly zkoušeny za použití dvou variant této zkoušky. Při obou variantách, které jsou popsány dále, byly získány podobné údaje.
Varianta 1
Tři kotoučky hovězí nosní chrupavky (o průměru asi 2 mm a tloušťce 1,5 mm) se umístí do všech jamek 24jamkové destičky pro tkáňové kultury. Do každé jamky se přidá 1 ml média bez séra. Připraví se zásobní roztoky sloučenin v dimethylsulfoxidu o lOmM koncentraci, které poté zředí médiem bez séra na vhodnou koncentraci, například 50, 500 a 5000nM. Každá koncentrace se zkouši trojmo.
Do trojích jamek obsahujících kontrolu a do každé jamky obsahující léčivo se přidá lidský rekombinantní IL-la (5 ng/ml). Také se připraví trojí kontrolní jamky, které neobsahují ani léčivo, ani IL-1. Médium se odstraní a 6., 12., 18. a
24. den nebo v případě potřeby každé 3 až 4 dny se doplňuje čerstvé médium obsahující IL-1 a sloučeninu o příslušné koncentraci. Všechna odebraná média se skladují při -20°C pro pozdější analýzu. Když je chrupavka v jamkách se samotným IL-1 téměř resorbována (asi 21. den), zkouška se ukončí. Médium se odebere a skladuje. Alikvoty (100 μΐ) z každé jamky v každý časový okamžik se spojí, štěpí papainem a poté analyzují na obsah hydroxyprolinu. Ode všech dat se odečte hodnota hydroxyprolinu pozadí (průměr pro jamky bez IL-1 a bez léčiva) a pro všechna trojí provedeni se vypočítá průměrná hodnota. Data se ·· ··♦·
vyjádří jako procento průměrné hodnoty získané se samotným IL1 a vynesou do grafu. Z tohoto grafu se stanoví hodnota IC5q.
Varianta 2
Až do 12. dne se zkouška provádí výše popsaným způsobem. Dvanáctý den se z každé jamky odebere kondiciované médium a zmrazí se. Do každé jamky se přidá 1 ml fosfátem pufrovaného solného roztoku (PBS) obsahujícího trypsin (0,5 /xg/ml) . V inkubaci se pokračuje dalších 48 hodin při 37°C. Po 48hodinové inkubaci s trypsinem se PBS roztok odstraní. Alikvoty (50 μΐ) roztoku PBS/trypsin a z předchozích dvou odběrů (6. a 12. den) se spoji a hydrolyzují. Stanoví se obsah hydroxyprolinu. Od údajů z každého časového okamžiku se odečte hydroxyprolin pozadí (průměr hodnot pro jamky bez IL-1 a bez léčiva) a pro každou trojici se vypočítá průměr. Data se vyjádří jako procento průměrné hodnoty pro IL-1 samotný a vynesou se do grafu. Z tohoto grafu se stanoví IC50. Doba provádění zkoušky je při této variantě výrazně zkrácena. Při 48hodinové inkubaci s trypsinem po 12. dnu stimulace IL-1 pravděpodobně uvolňuje jakýkoliv typ kolagenu II, který byl poškozen působením kolagenasy, ale ještě se neuvolnil z matrice chrupavky. Za nepřítomnosti stimulace IL-1 při inkubaci s trypsinem se v chrupavkových explantátech dosahuje pouze nízké úrovně hodnot pozadí (degradace kolagenu).
Inhibice produkce TNF
Schopnost nebo neschopnost sloučenin nebo jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF je demonstrována následující zkouškou in vitro.
·· ···· ···♦
9 9
9 9 9 • 9 9 ♦ ···
9 9
9
Zkouška na lidských monocytech
Z anti-koagulované lidské krve se izolují lidské jednojaderné buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. (2) Jednojaderné buňky se třikrát promyjí v
Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.
Na destičky s 96 jamkami s plochým dnem (Costar) se navzorkuje vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkoušené sloučeniny a LPS (konečná koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. Zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodinové inkubaci při 37°C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou obsahující oxid uhličitý se destičky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supernatanty se oddělí a analyzují na TNF za použití soupravy R&D ELISA.
Agrekanasová zkouška
Primární chondrocyty vepře se izolují z chrupavky kloubu postupným štěpením trypsinem a kolagenasou a dále štěpí kolagenasou přes noc. 2 x 105 buněk se navzorkuje do každé jamky 48jamkové destičky s 5 //Ci/ml 35S (1000 Ci/mmol) síry destiček potažených kolagenem typu I. Buňky se udržují asi 1 týden při 37°C pod atmosférou 5% oxidu uhličitého, aby došlo k začlenění značky do proteoglykanové matrice.
V noci před zahájením zkoušky se monovrstvy chondrocytů promyjí dvakrát v DMEM/1% PSF/G a přes noc inkubuji v čerstvém DMEM/1% FBS.
• ♦ ··« • ·
Následující ráno se chondrocyty promyjí jednou DMEM/1% PSF/G, poslední promývací lázeň se ponechá na destičkách v inkubátoru a mezitím se připraví zředěné roztoky zkoušeného léčiva.
Média a zředěné roztoky se připraví způsobem uvedeným v následující tabulce:
Kontrolní médium samotné DMEM (kontrolní médium)
IL-1 médium DMEM+IL-1 (5 ng/ml)
Zředěné roztoky Připraví se zásobní roztok každé
léčiva sloučeniny v DMSO o koncetraci lOmM.
Připraví se ΙΟΟμΜ zásobní roztok každé sloučeniny v DMEM na 96jamkové destičce. Roztoky se přes noc skladují v mrazáku.
Následující den se provedou sériová ředění v DMEM s IL-1 na koncentraci 5μΜ, 500nM a 50nM.
Poslední lázeň se z jamek odsaje a 50 μΐ zředěného roztoku sloučeniny připraveného výše popsaným způsobem se přidá ke 450 μΐ IL-1 média v příslušných jamkách 48jamkové destičky. Konečné koncentrace sloučeniny jsou 500nM, 50nM a 5nM.
Všechny vzorky se připravují trojmo s jediným kontrolním vzorkem a IL-1 vzorkem na každé destičce.
·· · »· ····
Destičky se označí a použije se pouze 24 vnitřních jamek. Na jedné z destiček se několik sloupců připraví jako IL-1 (bez léčiva) a kontrolní (žádný IL-1, žádné léčivo). U těchto kontrolních sloupců se periodicky sleduje počet impulzů, aby se monitorovalo uvolňování 35S-proteoglykanu. Do jamek se přidá kontrolní médium a IL-1 médium (450 μΐ) a poté sloučenina (50 μΐ) , čímž se zahájí zkouška. Destičky se inkubují při 37°C v atmosféře 5% oxidu uhličitého.
Při asi 40 až 50% uvolnění (když počet impulzů za minutu IL-1 média představuje 4 až Snásobek kontrolního média), podle kapalinové scintilace (LSC) vzorků média, se zkouška ukončí (9 až 12 hodin). Ze všech jamek se odstraní médium a umístí se do scintilačních trubic. Po přidání scintilátu se získají hodnoty radioaktivních impulzů (LSC). Do každé jamky se přidá 500 μΐ papainového štěpného pufru (0,2M Tris, pH 7,0, 5mM EDTA, 5mM DDT a 1 mg/ml papainu), aby se solubilizovaly buněčné vrstvy. Destičky se štěpným roztokem se inkubují přes noc při 60°C. Následující den se z destiček odstraní buněčná vrstva a buňky se umístí do scintilačních trubic. Přidá se scintilát a stanoví se počet impulzů vzorků (LSC).
Stanoví se procentní podíl uvolněného isotopu z celkového množství přítomného v každé jamce. Vypočítají se průměrné hodnoty pro trojice vzorků a odečte se kontrolní pozadí. Stanoví se procento inhibice u sloučeniny, přičemž se za základ považují vzorky IL-1 jako 0% inhibice (100% celkově naměřené hodnoty).
Všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu, které byly zkoušeny, vykázaly při alespoň jedné z výše popsaných zkoušek hodnotu IC50 méně než 100μΜ, přednostně méně než lOOnM. Některé přednostní skupiny sloučenin vykazují různou selektivitu vůči různým MMP nebo ADAM. Jedna skupina přednostních sloučenin ·· · • 4 ···»
-i··· .........
vykazuje selektivní aktivitu vůči MMP-13 oproti MMP-1. Jiná skupina přednostních sloučenin vykazuje selektivní aktivitu vůči MMP-13 oproti MMP-1 a MMP-12.
Pro podávání savcům, jako člověku, za účelem inhibice matričních metalloproteinas se může použít různých konvenčních cest, jako například perorálního, parenterálního (například intravenosního, intramuskulárního nebo subkutánniho), bukálního, rektálního a topického podávání. Obvykle se bude sloučenina podle vynálezu (dále také označovaná jako účinná sloučenina) podávat perorálně nebo parenterálně v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližně v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. Přednost se dává perorálnímu a parenterálnímu podávání. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým odchylkám v dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro perorální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Často jsou z hlediska tabletování také velmi užitečná lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako • · • · · • ··* ···· • · · • · • · ···· · náplně pro želatinové tobolky; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro perorální podávání použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, účinná přísada se mísí s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi. V případě zvířat je výhodné podávání v krmivu nebo picí vodě v koncentraci 5 až 5000 ppm, přednostně 25 až 500 ppm.
Pro parenterální podávání, např. intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání, se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu bud' v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo také ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být v případě potřeby vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu vyšší než 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intravenosních injekcí. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé. V případě zvířat je sloučeniny možno podávat intramuskulárně nebo subkutánně v denní dávce v rozmezí od asi 0,1 do 50 mg/kg, výhodně v rozmezí od asi 0,2 do 10 mg/kg, kterou lze podat jednorázově nebo ve formě až 3 dílčích dávek.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat do formy rektálních kompozic, jako čípků nebo retenčních střevních nálevů. Čípky obsahují obvyklé báze, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
·· • · • · • · ···· · ·· ·· • · · · • · · • « · · *·· · •· ·«··
V případě intranasálního nebo inhalačního podávání se účinné sloučeniny podle vynálezu účelně dodávají ve formě roztoku nebo suspenze, která se uvolňuje z nádobky rozprašovací pumpičkou ovládanou pacientem, nebo ve formě aerosolu, který se uvolňuje z tlakovky nebo rozmlžovače, za použití vhodných hnacích plynů, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. U tlakovaného aerosolu lze dávkovači jednotku stanovit předem za použití ventilu, který uvolňuje odměřené množství. Tlakovky nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Také je možno připravovat tobolky nebo patrony (vyrobené například z želatiny) pro ihalátory a insuflátory, které obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodné práškové báze, jako je laktosa nebo škrob.
Pro topické oční podávání, přímou aplikaci na postižené oko, je možno používat takových formulací, jako jsou oční kapky, aerosoly, gely nebo masti. Účinné sloučeniny lze také začlenit do kolagenové matrice (jako matrice z póly-2-hydroxyethylmethakrylátu nebo jeho kopolymerů) nebo hydrofilní polymerní matrice. Tyto látky je také možno aplikovat jako kontaktní čočky nebo pomocí lokálního rezervoáru nebo jako formulace určené pro podávání pod spojivku.
Pro intraorbitální podávání se obvykle připravují sterilní injekční roztoky účinné přísady. Je možno použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu ve vodném roztoku nebo suspenzi (s velikostí částic méně než 10 μπι). Vodné roztoky by v případě potřeby měly být s výhodou upraveny a pufrovány, přednostně na pH 5 až 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Za účelem zvýšení viskozity nebo dosažení dlouhodobého uvolňování je možno přidávat malá množ• 4 · • 4 • · ·· ···· ·· • · ···· • · • · · • ···· • · · ·♦ 4 ství polymerů (jako celulosových polymerů, dextranu, polyethylenglykolu nebo kyseliny alginové). Tyto roztoky jsou vhodné pro intraorbitální injekční podávání. Všechny tyto roztoky se snadno připravují za sterilních podmínek za použití standardních farmaceutických postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. V případě zvířat se při intraorbitálním podávání používá denní dávky v rozmezí od asi 0,1 do 50 mg/kg, výhodně v rozmezí od asi 0,2 do 10 mg/kg, kterou je možno podat jednorázově nebo ve formě až tří dílčích dávek.
Tak jako v případě ostatních popsaných způsobů podávání a odpovídajících aplikačních forem, formy určené pro perorální podávání jsou s výhodnou formulovány tak, aby se dosáhlo řízeného, dlouhodobého a/nebo odloženého uvolňování účinné přísady. Jako typické příklady lze uvést perorální tablety, tobolky a mikročástice s odloženým uvolňováním a také enterosolventní tablety a tobolky, které zabraňují uvolňování a absorpci účinné přísady v žaludku pacienta a usnadňují enterickou dodávku léčiva do vzdálenějších oblastí zažívacího traktu. Jako typické perorální aplikační formy je možno uvést perorální tablety, tobolky a multičástice s dlouhodobým uvolňováním, které umožňují řízenou systemickou dodávku účinné přísady po prodlouženou dobu, například 24 hodin. V případě, že je žádoucí nebo nutná rychlá dodávka účinné přísady, je možno používat perorálních aplikačních forem s řízeným uvolňováním, jako tablet s rychlým rozpouštěním, které přednostně obsahují vysoce rozpustné solné formy účinné přísady.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Teploty tání uváděné v těchto příkladech jsou nekorigovány. Data NMR jsou uvedena v dílech na milion dílů (δ) a jsou vztažena k deuteriovému zaklíčovanému signálu ze vzorku rozpouštědla (pokud není uvedeno jinak, používá se deuteriochloroformu). Činidla dostupná na trhu se používají bez dalšího přečištění. Pod pojmem chromatografie se rozumí sloupcová chromatografie na silikagelu (32 až 63 mm) prováděná za tlaku dusíku (mžiková chromatografie). Pod pojmem teplota okolí se rozumí teplota 20 až 25°C. Všechny reakce v nevodném prostředí se z důvodů účelnosti a maximalizace výtěžků provádějí pod atmosférou dusíku. Pod pojmem zkoncentrování za sníženého tlaku se rozumí použití rotačního odpařováku.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-(2-Ethoxyethyl)-5-[4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trion
N
Směs 4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenolu (0,90 g, 2,5 mmol), 5-brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu (1,0 g, 3,6 mmol), 1,5,7-trazabicyklo[4,4,0]dec-5-enu navázaného na polystyrenu zesilovaném 2% DVB (PTBD, Fluka, 2,4 g, 6,1 mmol) a 11,7 ml acetonitrilu se 24 hodin třepe při 23°C. Výsledná směs se zředí 30 ml 25% kyseliny octové v methanolu, přefiltruje a pevná látka se promyje dvakrát směsí methanolu a kyseliny octové. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí radiální chromatografii (hexan : ethylace• · · · • · · • · · · · · · • · · ·· ····· • · · · · · • · ···· ·· · tát, 2:1 až 1:1). Získá se 600 mg of 5-(2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]-pyrimidin-2,4,6-trionu ve formě bezbarvé pevné látky.
NMR (CD3OD): 8,98 (s, 1H), 8,04 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,07 (d, 2H, J=9,5 Hz), 7,04 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,91 (d, 2H, J=9,0 Hz), 3,61 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,42 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,58 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,15 (t, 3H, J=7,5 Hz) ppm. MS (m/z, APCI): 496,3 [M-H]'.
4-(4-[1,3,4]Oxadiazol-2-ylfenoxy)fenol
Směs 2 -[4 -(4-methoxyfenoxy)fenyl]-[1,3,4]oxadiazolu (1,1 g, 4,1 mmol), methioninu (0,94 g, 4,9 mmol) a methansulfonové kyseliny (20,5 ml) se 1,5 hodiny zahřívá na 50°C. Reakční směs se nalije do ledově chladného 5M roztoku hydroxidu sodného (60 ml). Výsledná směs se zředí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje 3 x ethylacetátem. Spojené organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenol ve formě bezbarvé pevné látky (0,91 g).
XH NMR (CD3OD) : 8,97 (s, 1H) , 8,01 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,04 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,97 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J=9,0 Hz) ppm.
2-[4-(4-Methoxyfenoxy)fenyl]-[1,3,4]oxadiazol
Směs 4-methoxybenzenboronové kyseliny (1,9 g 12 mmol), 4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenolu (1,0 g, 6,2 mmol), octanu mědriatého (1,1 g, 6,2 mmol), drceného molekulárního síta (4A, 0,4 nm) (0,65 g), triethylaminu (4,2 ml) a methylenchloridu (22,7 ml) se 48 hodin míchá pod atmosférou kyslíku za tlaku 0,1 MPa a poté přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí radiální chromatografií (hexan:ethyl• · · · · · • · • · ·
89 • · ·· · · ·· · · · · · • · ··· · · e ···· · ·· ···· ·· ·
acetát, 2:1). Získá se 1,2 g 2- [4- (4-methoxyfenoxy)fenyl]-
- [1,3,4]oxadiazolu.
XH NMR (CDCI3) : 8,44 (s, 1H) , 8,02 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,05 (m,
4H), 6,95 (d, 2H, J=7,0 Hz) , 3,85 (s, 3H) ppm. MS (m/z, APCI):
300,2 [M+H] + .
5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion
Ke směsi 5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu (27,8 g, 139 mmol) a 1,5 litru vody se při 0°C přidá 1M roztok hydroxidu sodného (140 ml) a brom (7,2 ml, 22,2 g, 139 mmol). Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti, 48 hodin míchá a přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou a poté postupně etherem a hexany a vysuší za vakua. Získá se 23 g 5-brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trionu.
'’Ή NMR (CDC13) : 8,37 (bs, 2H) , 3,53 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,35 (q, 2H, J=6,5 Hz), 2,99 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,05 (t, 3H, J=6,5 Hz) ppm. MS (m/z, APCI) : 468,2 [M+H] +.
5-(2-Ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion
Kovový sodík (8,6 g, 0,38 mol) se přidá k ethanolu (375 ml). Výsledná směs se míchá, dokud není homogenní a přidá se k ní diethylmalonát (60 g, 0,38 mol) a poté brommethylethylether (57,4 g, 0,38 mol). Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě zpětného toku, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přidá ke směsi ethoxidu sodného a ethanolu (připravené reakcí 17,2 g kovového sodíku se 600 ml methanolu). K získané směsi se přidá močovina (24 g). Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí,. 12 hodin míchá, okyselí 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se • · · · • · zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 2
N-(4-{4-[5-(2-Ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5- yloxy]fenoxy}benzyl)propionamid
Způsobem popsaným v příkladu 1 se N-[4-(4-hydroxyfenoxy)benzyl]propionamid (0,13 g, 0,47 mmol) nechá reagovat s 5-brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trionem (0,13 g, 0,48 mmol), 1,5,7-trizabicyklo[4,4,0]dec-5-enem na polystyrenu zesítovaném 2% DVB (PTBD, Fluka, 0,31 g) a 1,55 ml acetonitrilu. Získá se N-(4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}benzyl)propionamid (0,060 g) ve formě bezbarvé pevné látky.
4 ·
91 • • • 4 4 4 4 • • · 4 4 • 4 4 4 · 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4444 44 4 4 4 4 4 4 4
XH NMR (CD3OD): 7,25 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,90 (m, 4H), 6,89 (d,
2H, J=8,0 Hz), 4,33 (S, 2H), 3,59 (t, 2H, J= = 6,0 Hz), 3,42 (q.
2H, J=7,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,25 (qř 2H, J=7,5 Hz) ,
1,14 (m, 6H) ppm. MS (m/z, APCI): 468,3 [M-H] .
N-[4-(4-Hydroxyfenoxy)benzyl]propionamid
Směs 4-(4-aminomethylfenoxy)fenolu (0,10 g, 0,47 mmol), MMP-pryskyřice (báze N-methylmorfolinového typu vázaná k polystyrenu, 0,30 g, 1,04 mmol) a 1,9 ml acetonitrilu se smísí s propionylchloridem (0,086 ml, 1,0 mmol). Vzniklá směs se 24 hodin třepe při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes pryskyřici. Filtrát se zředí 2 ml 1M hydroxidu lithného ve vodě. Získaná směs se 24 třepe při teplotě místnosti a až do neutrální reakce se k ní přidává pryskyřice Amberlite IPR-64°. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se N-[4-(4-hydroxyfenoxy)benzyl]propionamid. MS (m/z): 272,2 [M+H]+.
Příklad 3
4-{4-[5-(2-Ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}-N-methylbenzamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se 4-(4hydroxyfenoxy)-N-methylbenzamid (0,14 g, 0,58 mmol) nechá reagovat s 5-brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trionem (0,16 g, 0,58 mmol), 1,5,7-trazabicyklo[4,4,0]dec-5-enem na polystyrenu zesítovaném 2% DVB (PTBD, Fluka, 0,40 g) a 2,0 ml acetonitrilu. Získá se 4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}-N-methylbenzamid (0,040 g) ve formě bezbarvé pevné látky.
NMR (CD3OD) : 7,79 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,00 (d, 2H, J=9,5 Hz), 6,95 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,90 (d, 2H, J=9,0 Hz), 3,61 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,42 (q, 2H, J=7,5 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J=5,5 Hz), 1,14 (t, 3H, J=7,0 Hz) ppm. MS (m/z, APCI): 440,2 [M-H] ’.
14-(4-Hydroxyfenoxy)-N-methylbenzamid
Ke směsi 4-(4-hydroxyfenoxy)benzoové kyseliny (0,25 g, 1,09 mmol), triethylaminu (0,15 ml, 1,07 mmol) a tetrahydrofuranu (THF) (5,0 ml) se při 0°C přidá methylchlorformiát (0,084 ml, 0,10 g, 1,1 mmol). Vzniklá směs se 15 minut míchá, načež se k ní za použití rozptylovacího zařízení přidá nadbytek methylaminu. Reakční směs se 10 minut míchá a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1 4-(4-hydroxyfenoxy)-N-methylbenzamid ve formě bezbarvého sirupu.
NMR (CDCI3) : 7,70 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,87 (m, 6H) , 2,96 (s, 3H) ppm. MS (m/z, APCI): 244,2 [M-H]'.
Příklad 4
5-[4-(4-Aminomethylfenoxy)fenoxy]-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion
• ·
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu. 1, se 4-(4-aminomethylfenoxy)fenol (0,70 g, 3,32 mmol) nechá reagovat s 5-brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trionem (0,95 g, 2,4 mmol), 1,5,7-trazabicyklo[4,4,0]dec-5-enem na polystyrenu zesilovaném 2% DVB (PTBD, Fluka, 2,22 9) a 11 ml acetonitrílu Získá se 5-[4-(4-aminomethylfenoxy)fenoxy]-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (0,180 g) ve formě bezbarvé pevné látky (po přečištění HPLC s obrácenými fázemi).
TH NMR (CD3OD): 7,41 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,00 (d, 2H, J=9,0 Hz),
6,95 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,87 (d, 2H, J=9,0 Hz), 4,08 (S, 2H),
3,60 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,42 (q, 2H, J=7,5 Hz), 2,57 (t, 2H,
J=5,5 Hz), 1,14 (t, 3H, J=7, 0 Hz) ppm. MS (m/z, APCI): 414,2
[M+H] + .
Příklad 5
N-(4-{5-[5-(2-Ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]pyridin-2-yloxy}benzyl)acetamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z N- [4-(5-hydroxypyridin-2-yloxy)benzyl]acetamidu (0,25 g, 0,97 mmol) po reakci s 5-brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trionem (0,20 g, 0,80 mmol), 1,5,7-trazabicyklo[4,4,0]dec-5-enem na polystyrenu zesilovaném 2% DVB (PTBD, Fluka, 0,77 g) a 4 ml acetonitrilu získá N-(4-{5-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]-pyridin-2-yloxy}benzyl)acetamid. Předpokládané MS (m/z, APCI): 455 [M-H]'.
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 za použití odpovídajícího fenolu (například G-B-Y-A-OH).
·· · · · • · ····
Tabulka 1
Příklad číslo Struktura Mol. hmotnost APCI MS [M+H]+
6 . H I. , Tz-\ /Ox___CH, Ji 0 0 . 460,491
7 °γκ χ0^Η· 460,491 461,1
8 . vv °—CHa π ? ' 0 W 441,445 442,1
θ Γ ° “ó 452,427 . 453,0
4444
4·· · ·
4444
4 4 • 4··· 4 ·
4
Příklad číslo Struktura Mol. hmotnost APCI MS [M+H]+
10 γθΗ3 0 H 0 TI 451,443 452,1
. 11 V/Uo-Á· HN./Ú /=^ /=^ NH2 Ϊ °V/ 0 413 414,2
12 ^oh3 0 xX/q. o Ti 450,455 451,1
13 HZ™. J 0~V/ ° V/ ° 455,472 456,1
14 ^ch3 o Η \χθ h2n 427,417 428,1
15 ^CH3 0 P \ / ' H 0 485,501 484,2 [M-H]-
···· >9 9999
Příklad číslo Struktura Mol. . hmotnost APCÍMS [M+H]+
16 ^ch3 'CH3 462,482 . 463,1
17 ' /=\ /=\ N-CH3 T ° y/° vH 441,445 442,1
18 Ύ Τλ^θ“7 ΠΑ 455,472 456,2
19 v^CHi vCrv aaa 8 °Λ_/0 vJAJn 451,44 452,1
20 451,44 45212
21 Η <-u *^>y0_£V7l ο Yl_7 o^\n^ch3 I CH3' 495,496 . 496,.2
22 °IT^ _ 449,467 448,2 [M-H]'
• 9
9 9 ·
9···
4 9
4499
9 9 9 9
4444 4 4
Příklad číslo Struktura —--=I Mol. hmotnost APCI MS [M+H]+
23 HY/=\ /=\ aN'N 466.454 467.1.
24 ύτΥ ηνΎ7=\ 5 AjTAjtU ch. 465.467 466.2
25 478.481
26 °Λιυηι _ ΊΓ °“1 # °~Ά #~\ 0 11 11 Υ.Νη2 oz 441.445 442.2
27 CH3 HN 'll'o—Zλ—o—Zd—r/? 0 v '/ V // 451.443 452.2 •
28 . ΎΎΙ^ 450.455 451.2
29 Ύν oy- ·. hn>Á_7=v 7=1^ 5 °Λ_ι θΑτ^ΛΛ N CH, 481.531 482.2
φφφφ
ΦΦ φφ φ φ φ · φ φ φ < φφφ φφ φφφφ • Φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ *
Příklad číslo Struktura Mol. hmotnost APCI MS [M+H]+
• 30 465.51 466.2
31 T °Λ/0 v/v 452.512 453.2
32 T 0 v/~° 466.539 467.2
33 θχΥ-τ7 y~cH’ 0 469.499 470.2
34 %A^° Λ 1 L·-/0 7 H /=\ /=\ . N-~, T°~O~° v/AA 451.443 452.1
• 35 XÁť-mf Ϊ 0 YJ 0 464.482 465.2
36 VrL^“· -o HW^ 464.482 465.2
100 «9 9999 • * • 9 • · ···· · ·· • 9 9 · • · · • 9 9 • · · ····
9
9999 9 9
Příklad číslo Struktura Mol. hmotnost APCI MS [M+H]+ j
37 A 414.419 413.2 [M-Η]'
38 Vr^CH· HNxC>=\ _/=\7y ϊ °Λ_/·°Λ_λΛΛ ch3 - 480.481 481.1
39 Y 0—ζ /-°-4 /-Λ /? O V/ V/ CH, ch3 497.553 498.2
40 ϊ °Λ^° AjB _/ ^'Ύ-ΟΗ, 497.553 '498.3
41 ' . . °Y^ / /=\ /=\ /¾. 5 0 v# 0 v/vá 467.504 468.2
42 o CH, 483.526 484.2
101 • · ··*·
Příklad číslo Struktura Mol. hmotnost APCI MS [M+H]+
43 V V 485.498 486.2
Ϊ 0 Ίη \ CH,
0
44 °Y< J ) 495.537 496.2
T 0 Ν—X
Η \ ο
45 497.553 498.2
I 0 W ''Οι,
CHa
46 °yS HN^ Λ ./CH3 0—' 0 469.499 470.3
0 °“Oh oH0H -ch3
47 °γϋ· Υ-Υ· _ Λ s~ 5 467.504 468.2
I Z~Á
48 °γΝ- .%· /CH3 /= Ν= 462.466
Π 0 /Ά
49 °γΗ ΗΝ 0 FY' _ ch3 / Ρ—1 2Ζ Ν 466.454 467.1
102
Příklad číslo Struktura Mol. hmotnost APCI MS [M+H]+
50 CK ΊΦ .0 CH3 480.481
1 ' Q-f ch3
HN.J 0 χογ^_ο_^ =\ N^m ΑΛΑ ° ch3
51 (V A .0 CH, 450.455
Y/ '- —
HN^. V r===\
52 CK H n CH, 464.482 465.1
Y' ťA^ CH, /=< Ή
HN Λ/=\
Ύ 0 ο“ν/~ΰ~
53 /0 CH3 . 478.509 479.1
Y Ί ,CY CH3
hny/ <7=\ / __y
Π 0 0_v_zY°Y
54 oK H n CH, ' 450.455
Y'' YAO-7
HNYY
Y 0 °-A_/-°^ V_# Y-NH
55 o^X .O CH, 470.486 471.1
YT r Y<° CH’ '°AZA°AZX °
56 AjA fj* hY^ 498.54 499.2
V Yyyy JA
íl 0 0 a/^ay
57 °Y ™v ]Y & y_K 496.525 497.1
Ϊ 0 “AAA y 0
• · · ·

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ * « ·· · ···· • · 9 · · · · · · · · · · • · ··· · · · ···· · · · ···· · · · fv ωοό-ΊΟΜ
    NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I kde
    A představuje popřípadě substituovanou (C6-Ci0) aryl skup inu nebo (Ci-Cio) heteroarylskupinu;
    B představuje popřípadě substituovanou (Cs-Ci0)arylskupinu, (C3-C8) cykloalkyl skupinu, (Ci-Ci0) heteroaryl skupinu, (Ci-Cio) heterocyklickou skupinu, (C6-Ci0) aryl-(Ci-C4) alkyl skupinu, (C3-C8) cykloalkyl-(Ci-C4) alkyl skupinu, (C1-C10) heteroaryl-(Ci-C4) alkylskupinu nebo (Ci-Cio)heterocyklus- (Ci-C4) alkyl skupinu; přičemž každý z uvedených (C3-C8) cykloalkylových a (Ci-Ci0)heterocyklických zbytků popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby;
    přičemž A a B jsou nezávisle popřípadě substituovány na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopné tvořit přídavnou vazbu, jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkylskupiny, (Ci-C4) perf luoralkylskupiny, (Ci-C4) perf luoralkoxyskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupíny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny;
    X je zvolen ze souboru sestávajícího z kyslíku, >C=O, síry, >SO2, >S=O, >NR10, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-z
    104
    -ch2so2-, -sch2-, -soch2~, -so2ch2-, - [N(R10) ] ch2-,
    -CH2 [N (R10) ] - , - [N (R10) ] SO2- a -SO2 [N (R10) ] - ;
    Y je zvolen ze souboru sestávajícího z vazby, kyslíku, síry, >C=O, >SO2, >S=O, >NR12, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -ch2s-, -ch2(s=o)-, -ch2so2-, -sch2-, -(S=O)CH2-, -so2ch2-,
    - [N (R12) ] CH2-, -CH2[N(R12)]-CH2CH2-, -CH=CH-,
    - [N(R12) ] -SO2- a -SO2[N(R12) ] -;
    R1 představuje vodík, skupinu (R2) 2n+i- (C) n~ nebo (C3-C8) cykloalkylskupinu, přičemž (C3-C8)cykloalkylskupina je také popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (C1-C4) alkyl skupiny, (C1-C4) alkenylskupiny, (C1-C4)alkynylskupiny, skupiny R3-, R3-O~, perfluor(C1-C4) alkoxyskupiny, skupiny R3-(C1-C4) alkyl-O-, R3-(C=0)-0-, (R3)2N- (C=0) -0-, -N02, (R3)2N-, R3-(C=0) - (NR4) -,
    R3-(S02) - (NR4) - , R30-(C=0) - (NR4) - , (R3) 2-N- (C=0) - (NR4) - ,
    R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N- (S02) -CN, R3-(C=O)-,
    R3-O-(C=O)- a (R3) 2N- (C=0) - ;
    n představuje celé číslo 1 až 10;
    R2 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z halogenu, (C1-C4) alkenylskupiny, (C1-C4) alkynylskupiny, skupiny R3-, R3-O~, perf luor (C1-C4) alkoxyskupiny, R3-(C=O)-O-, (R3) 2N-(C=0)-0-, -N02, (R3)2NR3- (S02) - (NR4) (R3)2-N-(C=0)R3-(C=0) - (NR4) - ,
    R30- (C=0) - (NR4) (R3)2N- (C=O) - (NR4) -, R3-S-, R3-(S=O)-,
    R3-(SO2)-, (R3)2N-(S02)-CN, R3-O-(C=O)- aR3-(C=O)-;
    přičemž nejvýše tři z těchto R2 substituentů mohou být odlišné od vodíku a kterýkoliv atom uhlíku skupiny -(C)n může obsahovat pouze jednu vazbu k heteroatomu; přičemž atom uhlíku kterýchkoliv dvou skupin R2 může být brán
    9 9 ··♦·
    99 9 9999 999
    9 9 9 9 · 9999 1Γ._ 9 9 99 9 999 99999
    105 · · ·99 999
    9999 9 ·· 9999 99 9 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou skupiny R2 připojeny, za vzniku čtyř- až desetičlenného kruhu;
    R3 je při každém svém výskytu nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (C1-C4) alkylskupiny, (C6-C10)-arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny a (C1-C10)heterocyklylskupiny; přičemž R3 je při každém svém výskytu popřípadě substituován na kterémkoliv atomu uhlíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 až 3 substituenty na alkylový zbytek nebo 1 až 3 substituenty na kruh, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, -CN, (Ci-C4) alkylskupiny, (Cx-C4) alkoxyskupiny, skupiny (Cx-C4) alkyl-NH-, [ (Cx-C4) alkyl] 2-N-, (Cs-Cio) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Ci-Ci0)heteroarylskupiny a (Ci-Ci0)heterocyklylskupiny; přičemž (C3-C8) cykloalkyl skupina a (Ci-Ci0) heterocyklyl skupina je také popřípadě substituována oxoskupinou; a (Ci-Cx0) heteroarylskupina a (Ci-Ci0) heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv atomu uhlíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 nebo 2 substituenty na kruh, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z (Ci-C4) alkylskupiny, skupiny (Cx-C4) alkyl-(C=O) - , (Cs-Cio) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (C1-C10)heteroarylskupiny a (Ci-Ci0)heterocyklylskupiny;
    přičemž skupina R3 může být popřípadě brána dohromady se skupinou R4 za vzniku tří- až osmičlenného kruhu; přičemž dvě z uvedených skupin R4 mohou být brány dohromady za vzniku tří- až osmičlenného kruhu;
    R4 při každém svém výskytu nezávisle představuje vodík nebo (Ci-C4) alkylskupinu;
    • · · · · · • · • · ·
    1ΛΖ · · · · · · ·· · ····
    IVO · · ··· · · · ···· · ·· ···· ·· ·
    G představuje skupinu R5- nebo R6- (CHR13) p-; přičemž G je substituentem na kterémkoliv kruhovém atomu uhlíku zbytku B, který je schopen tvořit přídavnou vazbu a je orientován v poloze odlišné od polohy alfa vzhledem k místu připojení kruhu B ke zbytku Y;
    p představuje celé číslo 1 až 6;
    R5 je zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny R7-, Ri:l-0-, R7- (Cí-CJ alkyl-O-, R8-(C=O)-O-, H2N(C=O)~O~,
    R8-NH(C=O)-0-, (R8)2N(C=O)-0-, R8-S~, R8-(S=O)-, R8-(SO2)-z
    H2N-(SO2)-, R8-NH-(S02) - , (R8) 2N-(S02) - , formylskupiny,
    R8-(C=O)-, HO-(C=O)-, R8-O-(C=O)-, H2N-(C=0)-, r8nh-(c=o)(R8)2N- (C=0) -, -N02, NH2, R8-NH-, (R8)2N-z H(C=O) - (NR9) -,
    R8-(C=0) - (NR9) - , H2N-(C=0) - (NR9) - , R8NH-(C=0) - (NR9) - , .
    (R8) 2N- (C=0) - (NR9) - , R8- (C=0) - (NR9) - , R80- (C=0) - (NR9) - , R8-(SO2)-NH- a R8-(S02) - (NR9) - ;
    R6 je zvolen ze souboru sestávajícího z (Cx-C4) alkenylskupiny, (Cx-C4) alkynylskupiny, skupiny R7, OH, R8-0-,
    R8- (Cx-C4) alkyl-O- , perf luor (Cx-C4) alkoxyskupiny, R8-(C=O)-O-, H2N(C=O)-O-, R8-NH(C=0)-0-, (R8)2N(C=O) -0-, r8-s-, r8-(s=o)-, r8-(so2)-, h2n-(S02)-, R8-NH-(S02)-, (R8) 2N-(S02) - , formylskupiny, -CN, R8-(C=O)-, HO-(C=O)-, R8-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N- (C=0) -, -N02,
    NH2, R8-NH-, (R8)2N-, H (C=0) - (NR9) - , R8-(C=0) - (NR9) - ,
    H2N- (C=0) - (NR9) -, RSNH-(C=0) - (NR9) - , (R8) 2N-(C=0) - (NR9) - ,
    R80- (C=0) - (NR9) -, R8-(S02)-NH- a R8-(S02) - (NR9) - ;
    R7 je zvolen ze souboru sestávajícího z (C6-Ci0) aryl skupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Ci-Ci0) heteroarylskupiny a (Ci-Cio) heterocyklylskupiny; přičemž (C6-Cio) aryl skupina, (C3-C8) cykloalkylskupina, (Ci-Cio)heteroarylskupina a (Ci-Cio)heterocyklylskupina je popřípadě substituována na • · • · · kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopné tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perfluoralkylskupiny, (Cx-C4) perfluoralkoxyskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (C1-C4) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-N- a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny ;
    přičemž (C3-C8) cykloalkylové a (C1-C10) heterocyklylové zbytky mohou být také popřípadě substituovány oxoskupinou; přičemž (C1-C10) heteroarylové a (C1-C10) heterocyklylové zbytky jsou popřípadě substituovány na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 nebo 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (C1-C4)alkylskupiny a skupiny (C1-C4) alkyl-(C=0) - ;
    R8 je zvolen ze souboru sestávajícího z (Cx-C4) alkylskupiny, (C6-Cio) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Ci-Cxo) heteroarylskupiny a (C1-C10) heterocyklylskupiny; přičemž R8 je při každém svém výskytu popřípadě substituován na kterémkoliv atomu uhlíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 až 3 substituenty na alkylový zbytek nebo 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkylskupiny, (Ci-C4) perf luoralkoxyskupiny, (Cx-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8)cykloalkyloxyskupiny; přičemž (C3-C8) cykloalkylskupina a (Cx-Cio) heterocyklylskupina je také popřípadě substituována oxoskupinou; (Cx-Cxo)heteroarylskupina a (C1-C10) heterocyklylskupina je také popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 až 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (Ci-C4) alkylskupiny a skupiny (Cx-C4) alkyl-(C=0) - ; přičemž • · ·· · · • · • ♦ · · · · · ··· • · 4 4 4 9 4 4 4 1Λθ · · · 4 4 44494449 lUo · · ··· ··· · 4 9 · · 9 9 4 4 4 4 9 4 4 dva zbytky R8 popřípadě mohou být brány dohromady s heteroatomem, ke kterému jsou připojeny, za vzniku tříaž osmičlenného kruhu;
    R9 představuje při každém svém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-C4) alkyl skupinu;
    přičemž zbytky R8 a R9 mohou být popřípadě brány dohromady s heteroatomy, k nimž jsou připojeny, za vzniku tří- až osmičlenného kruhu;
    R10 při každém svém výskytu nezávisle představuje vodík nebo (Ci-C4) alkyl skupinu;
    R11 je zvolen ze souboru sestávajícího z (Cs-Ci0) aryl skupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny a (C1-C10) heterocyklylskupiny; přičemž (C6-Ci0) aryl skupina, (Ci~Ci0) heteroarylskupina a (Ci-C10)heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku, které jsou schopné tvořit přídavnou vazbu, 1 až 3 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkylskupiny, (C1-C4) perf luoralkoxyskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; přičemž (C1-C10)heterocyklylskupina je také popřípadě substituována oxoskupinou; a přičemž (C1-C10) heteroarylskupina a (C1-C10) heterocyklylskupina je popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu dusíku, který je schopen nést přídavný substituent, 1 až 2 substituenty na kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z (C1-C4) alkylskupiny a skupiny (C1-C4) alkyl-(C=0) - ;
    R12 při každém svém výskytu nezávisle představuje vodík nebo (C1-C4) alkyl skupinu;
    • · · · · ·
    109
    R13 je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Ci-C4) alkyl skupiny; přičemž R13 může popřípadě být brán dohromady s R6 za vzniku čtyř- až desetičlenného kruhu;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde X představuje kyslík nebo skupinu -OCH2- nebo -CH2O-.
  3. 3. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde
    Y představuje kyslík nebo skupinu -OCH2- nebo -CH2O-.
  4. 4. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde
    A představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu.
  5. 5. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde
    B představuje popřípadě substituovanou fenyl(Ci-C10)heteroarylskupinu .
  6. 6. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde G představuje skupinu R5-.
  7. 7. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R5- představuje R7, kde R7 představuje (Ci-C10) heteroarylskupinu .
  8. 8. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde
    R1 představuje skupinu (R2) 2n+i- (C)n-, n představuje celé číslo 1 až 10; alespoň jeden R2 je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího ze skupiny R3-, R3-O-, (R3)2N-, R3-S-, R3-(S=O)-,
    R3-(SO2)-, R3-(SO2) - (NR4) -, R3-NH-(SO2)-, (R3)2N- (SO2) -,
    R3 - (C=O) - (NR4) - , R3-(C=O)-O-, R3-O-(C=O)- a R3-(C=O)-; a R3 je při každém svém výskytu nezá-visle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Ci-C4) alkyl-skupiny; přičemž (Cx-C4) alkylový ·· ··»·
    110 ·· ·· ·· · • · · · · · · • · · · · · · • · · ·· · · · · · • · · · · · ·· · · · · · · · zbytek v každém R3 je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminosku-piny, skupiny CN, (Ci-C4)alkylskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny, skupiny (Ci-C4) alkyl-NH-, [ (Ci-C4) alkyl] 2-N- (C6-Ci0) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Ci-Cio) heteroaryl skupiny a (C1-C10) -heterocyklylskupiny; a přičemž R3 může popřípadě být brán dohromady s R4 za vzniku tří- až osmičlenného kruhu.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z
    5-(2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-thiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu;
    5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[4-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
    5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[4-(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
    5-(4-{4-[5-(2-ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]fenoxy}fenyl)pentannitrilu;
    5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[4-(2-methylthiazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
    5-(2-ethoxyethyl)-5-{4-[4-(lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionu;
    5-(2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-oxazol-5-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu; a ·· φφφφ
    ΦΦ φ
    ΦΦ «Φ • · · ΦΦΦΦ ΦΦΦ • Φ ΦΦ Φ ΦΦΦΦ m· · Φ Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • φ ΦΦΦ ΦΦΦ
    ΦΦΦΦ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ
    5-(2-ethoxyethyl)-5-[4-(4-pyrimidin-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidin-2,4,6-trionu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
  10. 10. Farmaceutická kompozice pro léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z poruch pojivové tkáně, zánětlivých poruch, imunitních/alergických poruch, infekčních chorob, respiračních chorob, kardiovaskulárních chorob, očních chorob, metabolických chorob, poruch centrálního nervového systému, chorob jater/ledvin, reprodukčních poruch, žaludečních poruch, kožních poruch a rakoviny u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích nároků v množství, které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.
  11. 12. Způsob léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z poruch pojivové tkáně, zánětlivých poruch, imunitních/alergických poruch, infekčních chorob, respiračních chorob, kardiovaskulárních chorob, očních chorob, metabolických chorob, poruch centrálního nervového systému, chorob jater/ledvin, reprodukčních poruch, žaludečních poruch, kožních poruch a rakoviny u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se savci podává množství sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků, které je účinné při léčení takového stavu.
CZ20031069A 2000-10-26 2001-10-17 Pyrimidin@@Ź@Ź@@trionové inhibitory metaloproteinasy CZ20031069A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24331400P 2000-10-26 2000-10-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031069A3 true CZ20031069A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=36950891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031069A CZ20031069A3 (cs) 2000-10-26 2001-10-17 Pyrimidin@@Ź@Ź@@trionové inhibitory metaloproteinasy

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6706723B2 (cs)
EP (1) EP1332136A2 (cs)
JP (1) JP2004512327A (cs)
KR (1) KR20030061825A (cs)
CN (1) CN1714084A (cs)
AP (1) AP2001002319A0 (cs)
AR (1) AR035362A1 (cs)
AU (1) AU2002210800A1 (cs)
BG (1) BG107651A (cs)
BR (1) BR0114917A (cs)
CA (1) CA2425280A1 (cs)
CR (1) CR6939A (cs)
CZ (1) CZ20031069A3 (cs)
EA (1) EA200300409A1 (cs)
EC (1) ECSP034568A (cs)
EE (1) EE200300195A (cs)
GT (1) GT200100214A (cs)
HN (1) HN2001000243A (cs)
HR (1) HRP20030331A2 (cs)
HU (1) HUP0302337A3 (cs)
IL (1) IL154946A0 (cs)
IS (1) IS6749A (cs)
MA (1) MA26956A1 (cs)
MX (1) MXPA03003734A (cs)
NO (1) NO20031852L (cs)
NZ (1) NZ524774A (cs)
OA (1) OA12528A (cs)
PA (1) PA8531501A1 (cs)
PE (1) PE20020585A1 (cs)
PL (1) PL362919A1 (cs)
SK (1) SK4872003A3 (cs)
SV (1) SV2003000704A (cs)
TN (1) TNSN01150A1 (cs)
UY (1) UY26981A1 (cs)
WO (1) WO2002034726A2 (cs)
ZA (1) ZA200302192B (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1285655B1 (en) * 2000-04-11 2007-05-30 Sankyo Company, Limited Stabilized pharmaceutical compositions containing the calcium channel blocker azelnidipine
EP1332136A2 (en) * 2000-10-26 2003-08-06 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
BR0207209A (pt) 2001-02-14 2004-01-27 Warner Lambert Co Inibidores de metaloproteinase de matriz de pirimidina
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
WO2002064578A1 (en) 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Benzo thiadiazine matrix metalloproteinase inhibitors
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
MXPA04002537A (es) 2001-10-12 2004-05-31 Warner Lambert Co Alquinos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
WO2003053941A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases
WO2003053940A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-$g(a) converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
AU2003223012A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2, 4, 6-trione metallo-proteinase inhibitors
ATE304015T1 (de) 2002-04-26 2005-09-15 Pfizer Prod Inc Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidin-2, 4, 6-trion metalloproteinase inhibitoren
NI200300045A (es) 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
WO2003091258A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
CA2497656A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014908A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
AU2003253186A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003253150A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014866A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001603A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados monociclicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
WO2004014378A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
WO2004014375A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
AU2003250470A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
GB0223249D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Amersham Plc Improved imaging agents
WO2004084903A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of ocular pathologic angiogenesis
WO2004084902A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment of chronic wounds
ES2537514T3 (es) 2003-04-04 2015-06-09 Incyte Corporation Composiciones, métodos y kits relacionados con la escisión de HER-2
BRPI0509562A (pt) * 2004-04-01 2007-09-25 Hoffmann La Roche uso de uma trioxopirimidina para o tratamento e a prevenção de doenças inflamatórias brÈnquicas
CA2568640C (en) 2004-06-04 2011-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
EP3144299A1 (en) * 2009-05-05 2017-03-22 Cambria Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
RU2400233C1 (ru) 2009-07-07 2010-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "Вирфарм" Способ лечения заболеваний печени различного генеза
KR101301533B1 (ko) * 2010-02-09 2013-09-04 한미사이언스 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체
DK2686310T5 (en) 2011-03-14 2018-07-09 Boehringer Ingelheim Int Benzodioxan-INHIBITORERAFLEUKOTRIEN PRODUCTION
WO2013012844A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
EA201400976A1 (ru) 2012-03-06 2015-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бензодиоксаны в комбинации с другими активными средствами для ингибирования продуцирования лейкотриена
EP2822942B1 (en) 2012-03-06 2017-05-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzodioxanes for inhibiting leukotriene production
US9403830B2 (en) 2012-07-17 2016-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
US9433623B2 (en) * 2012-09-14 2016-09-06 Elizabeth LEVINA Medicinal drug with activity against gram positive bacteria, mycobacteria and fungi
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
WO2015009609A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
JP2016523982A (ja) 2013-07-15 2016-08-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成の阻害剤
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
IL315313A (en) * 2018-08-24 2024-10-01 Xeniopro GmbH Aromatic molecules for use in the treatment of pathological conditions
AU2022376563A1 (en) 2021-11-01 2023-12-07 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases
CN119614460B (zh) * 2025-02-11 2025-04-18 云南农业大学 一种降解丁布的变栖克雷伯氏菌bs2309菌株及其应用
CN119970733A (zh) * 2025-02-28 2025-05-13 南京医科大学 一种新化合物在制备预防与治疗缺血性脑卒中药物中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19548624A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2294259A1 (en) * 1997-06-21 1998-12-30 Roche Diagnostics Gmbh Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
HN2000000137A (es) * 1999-08-12 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
EP1332136A2 (en) * 2000-10-26 2003-08-06 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL154946A0 (en) 2003-10-31
PE20020585A1 (es) 2002-07-06
WO2002034726A2 (en) 2002-05-02
TNSN01150A1 (fr) 2005-11-10
ZA200302192B (en) 2004-05-05
NO20031852D0 (no) 2003-04-24
IS6749A (is) 2003-03-17
NZ524774A (en) 2004-09-24
ECSP034568A (es) 2003-06-25
WO2002034726A3 (en) 2002-10-17
US20020132822A1 (en) 2002-09-19
AR035362A1 (es) 2004-05-12
KR20030061825A (ko) 2003-07-22
HN2001000243A (es) 2002-11-07
AP2001002319A0 (en) 2001-12-31
EA200300409A1 (ru) 2003-08-28
EP1332136A2 (en) 2003-08-06
US6706723B2 (en) 2004-03-16
MXPA03003734A (es) 2003-07-28
BG107651A (bg) 2003-12-31
NO20031852L (no) 2003-06-23
HRP20030331A2 (en) 2003-06-30
GT200100214A (es) 2002-07-03
MA26956A1 (fr) 2004-12-20
HUP0302337A3 (en) 2004-01-28
CR6939A (es) 2003-11-25
SK4872003A3 (en) 2004-08-03
BR0114917A (pt) 2003-07-01
CA2425280A1 (en) 2002-05-02
PL362919A1 (en) 2004-11-02
PA8531501A1 (es) 2003-06-30
EE200300195A (et) 2003-10-15
UY26981A1 (es) 2002-06-20
AU2002210800A1 (en) 2002-05-06
JP2004512327A (ja) 2004-04-22
US20050107414A1 (en) 2005-05-19
SV2003000704A (es) 2003-01-13
CN1714084A (zh) 2005-12-28
OA12528A (en) 2006-06-02
HUP0302337A2 (hu) 2003-10-28
WO2002034726A9 (en) 2003-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031069A3 (cs) Pyrimidin@@Ź@Ź@@trionové inhibitory metaloproteinasy
CZ20031083A3 (cs) 5-Spiropyrimidin-2, 4, 6-trionové inhibitory metaloproteinasy
EP1202974B1 (en) Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US6919332B2 (en) N-substituted-heteroaryloxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
JP3188883B2 (ja) ５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体
CZ2001484A3 (cs) Hydroxypipekolátové deriváty hydroxamových kyselin, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
EP1501515B1 (en) Triaryl-oxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US6458822B2 (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases