KR20030061825A - 피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테이나제 억제제 - Google Patents

피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테이나제 억제제 Download PDF

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KR20030061825A
KR20030061825A KR10-2003-7005756A KR20037005756A KR20030061825A KR 20030061825 A KR20030061825 A KR 20030061825A KR 20037005756 A KR20037005756 A KR 20037005756A KR 20030061825 A KR20030061825 A KR 20030061825A
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마크 칼 노에
로렌스 알란 레이터
마틴 제임스 와이테스
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테이나제 억제제, 및 염증, 암 및 다른 질환의 치료용 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, X, Y, A, B 및 R1은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테이나제 억제제 {Pyrimidine-2,4,6-trione Metalloproteinase Inhibitors}
본 발명은 피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테이나제 억제제, 및 염증, 암 및 다른 질환의 치료용 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 아연 메탈로엔도펩티다제, 특히 매트릭스 메탈로프로테이나제류 (MMP 또는 매트릭신이라고도 부름)에 속하는 메탈로엔도펩티다제의 억제제이다.
MMP 하위족 효소는 현재 17개의 구성원 (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20)을 포함하고 있다. MMP는 세포외 매트릭스 단백질의 전환율을 조절하는 것으로 가장 잘 알려져 있으며, 생식, 발생 및 분화와 같은 정상적인 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 또한, MMP는 비정상적인 결합 조직 전환이 발생하는 여러 병리학적인 상황에서 발현된다. 예를 들어, 타입 II 콜라겐 (연골에서의 주요 콜라겐)의 분해에 강력한 활성을 갖는 효소인 MMP-13은 골관절 연골에서 과발현되는 것으로 입증되었다 (문헌 [Mitchell, et al., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)]). 다른 MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) 또한 골관절 연골에서 과발현되며, 이들 MMP 중 일부 또는 모두의 억제는 골관절염또는 류마티스양 관절염과 같은 관절 질환에서 통상적인 연골 손실의 촉진을 늦추거나 차단시키는 것으로 예상된다.
MMP의 상이한 조합이 상이한 병리학적 상황으로 발현되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 개별 MMP에 대해 특이적 선택성이 있는 억제제가 각 질환에 바람직할 수 있다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제는 문헌에 널리 공지되어 있다. 히드록삼산 MMP 억제제는 1994년 7월 13일에 공개된 유럽 특허 공개 공보 제606,046호에 예시되어 있다. 여러 피리미딘-2,4,6-트리온 MMP 억제제가 1998년 12월 30일 공개된 PCT 공개 공보 WO 98/58925호에 기재되어 있다. 2000년 8월 17일 공개된 PCT 공개 공보 WO 00/47565호에는 특정 아릴 치환된 피리미딘-2,4,6-트리온 MMP 억제제가 기재되어 있다. 2000년 8월 9일 출원된 미국 가출원 제09/635156호 (1999년 8월 12일 출원된 미국 가출원 제60/148547호를 우선권으로 청구함)에는 헤테로아릴 치환된 피리미딘-2,4,6-트리온 MMP 억제제가 기재되어 있다. 2000년 10월 26일 출원된 "스피로-피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테이나제 억제제"를 명칭으로 하는 미국 가출원은 특정 5-스피로 피리미딘-2,4,6-트리온을 기재하고 있다. 바르비투르산 및 그의 제조 방법은 선행 문헌을 통해 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Goodman and Gilman's, "The Phamacological Basis of Therapeutics," 345-382 (Eighth Edition, McGraw Hill, 1990)]을 참조한다. 상기 인용한 각각의 공개 공보 및 출원은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
<발명의 개요>
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서, A는 임의로 치환된 (C6-C10)아릴 또는 (C1-C10)헤테로아릴이고;
B는 임의로 치환된 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴, (C1-C10)헤테로시클릭, (C6-C10)아릴-(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬-(C1-C4)알킬, (C1-C10)헤테로아릴-(C1-C4)알킬 또는 (C1-C10)헤테로시클릭-(C1-C4)알킬이고; 이 때, 상기 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 (C1-C10)헤테로시클릭은 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있고;
이 때, A 및 B는 독립적으로 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
X는 산소, >C=O, 황, >SO2, >S=O, >NR10, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2-, -[N(R10)]CH2-, -CH2[N(R10)]-, -[N(R10)]SO2- 및 -SO2[N(R10)]-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 결합, 산소, 황, >C=O, >SO2, >S=O, >NR12, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, -(S=O)CH2-, -SO2CH2-, -[N(R12)]CH2-, -CH2[N(R12)]-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -[N(R12)]-SO2- 및 -SO2[N(R12)]-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, (R2)2n+1-(C)n- 또는 (C3-C8)시클로알킬이고, 이 때, 상기 (C3-C8)시클로알킬은 또한 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, R3-, R3-O-, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, R3-(C1-C4)알킬-O-, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- 및 (R3)2N-(C=O)-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
각각의 R2는 할로, R3-, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, R3-O-, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- 및 (R3)2-N-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 R2치환기 중 3개 이하는 수소가 아닐 수 있고, 상기 -(C)n- 기의 한 탄소 원자는 헤테로원자에 대해 1개의 결합만을 가질 수 있고, 2개의 R2기의 탄소 원자는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 4 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 R3은 추가의 치환기를 가질 수 있는 탄소 원자상에서 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N-, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 알킬 잔기 당 1 내지 3회로 또는 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 이 때, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-(C=O)-, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있고;
상기 R3기는 임의로 R4기와 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 상기 R4기 중 2개는 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
R4는 어디에 존재하건 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
G는 R5- 또는 R6-(CHR13)p-이고, 이 때, G는 추가의 결합을 형성할 수 있는 B의 고리 탄소 원자상의 치환기이며, B 고리와 Y의 부착점에 대해 알파 위치를 제외한 위치에 배향되고;
p는 1 내지 6의 정수이고;
R5는 R7-, R11-O-, R7-(C1-C4)알킬-O-, R8(C=0)-0-, H2N(C=0)-0-, R8-NH(C=0)-0-, (R8)2N(C=0)-0-, R8-S-, R8-(S=0)-, R8-(SO2)-, H2N-(SO2)-, R8-NH-(SO2)-, (R8)2N-(SO2)-, 포르밀, R8-(C=O)-, HO-(C=O)-, R8-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O)-, -NO2, NH2, R8-NH-, (R8)2N-, H(C=O)-(NR9)-, R8-(C=O)-(NR9)-, H2N-(C=O)-(NR9)-, R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2N-(C=O)-(NR9)-, R8O-(C=O)-(NR9)-, R8-(SO2)-NH- 및 R8-(SO2)-(NR9)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, R7, OH, R8-O-, R8-(C1-C4)알킬-O-, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, R8-(C=O)-O-, H2N(C=O)-O-, R8-NH(C=O)-O-, (R8)2N(C=O)-O-, R8-S-, R8-(S=O)-, R8-(SO2)-, H2N-(SO2)-, R8-NH-(SO2)-, (R8)2N-(SO2)-, 포르밀, -CN, R8-(C=O)-, HO-(C=O)-, R8-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O)-, -NO2, NH2, R8-NH-, (R8)2N-, H(C=O)-(NR9)-, R8-(C=O)-(NR9)-, H2N-(C=O)-(NR9)-, R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2N-(C=O)-(NR9)-, R8O-(C=O)-(NR9)-, R8-(SO2)-NH- 및 R8-(SO2)-(NR9)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, 상기 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N- 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 R8은 추가의 치환기를 가질 수 있는 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로 구성된군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 알킬 잔기 당 1 내지 3회로 또는 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 또한 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 R8중 2개는 임의로 그들이 부착된 헤테로원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
R9는 어디에 존재하건 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R8및 R9는 임의로 그들이 부착된 헤테로원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
R10은 어디에 존재하건 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, 상기 (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로시클릴은 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있고;
R12는 어디에 존재하건 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R13은 임의로 R6과 함께 4 내지 10원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다. 상기 언급한 본 발명의 염기 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용되는 산은 무독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용가능한 음이온, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술폰산 및 팜모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]를 함유하는 염을 형성하는 산이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 염기 부가염에 관한 것이다. 원래 산성인 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염기염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 상기 화합물과 무독성 염기염을 형성하는 것이다. 이러한 무독성 염기염에는 약리학상 허용가능한 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예, 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유래된 염, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민 (메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용가능한 유기 아민의 다른 염기염이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 Y 기에 대해 사용된 용어 "결합"은 Ar1및 Z 기가 디페닐과 같은 펜던트 아릴 고리를 형성하도록 탄소-탄소 결합을 통해 직접 연결되는 것을 의미한다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형, 분지형 또는 환형 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기는 어디에 존재하건 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상의 올레핀 연결을 함유하고 직쇄형, 분지형 또는 환형 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 탄화수소 라디칼을 포함한다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 연결을 함유하고 직쇄형, 분지형 또는 환형 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 O-알킬기를 포함하고, 이 때, "알킬"은 상기 정의한 바와 같다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C=O)"는 카르보닐기를 나타낸다. 보통 질소 원자와 함께 사용될 때, 상기 기는 아미드를 나타낸다. 보통 산소 원자와 함께 사용될 때, 상기 기는 카르복실산 유도체를 나타낸다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "아릴"은 1개 이상의 수소 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 테트라히드로나프틸을 포함하고, 이는 1 내지 3개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, (C3-C8)시클로알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 또는 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환된다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하고 임의로 하기 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C4)알킬, 보다 바람직하게는플루오로, 클로로, 메틸, 에틸 및 메톡시로 치환된 모노 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐 및 비시클로[5.2.0]노나닐 등)을 포함한다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 수소 제거에 의해 방향족 헤테로시클릭 화합물로부터 유래된 유기 라디칼, 예컨대 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 2H-1-벤조피라닐, 벤조티아디아진, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하고, 이 때, 상기 (C1-C10)헤테로아릴은 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 1 또는 2개의 적합한 치환기, 예컨대 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로 임의로 치환된다. 상기 열거된 화합물로부터 유래되는 상기 기들은 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다.
달리 언급하지 않는다면 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 1개 이상의 수소 제거에 의해 비방향족 헤테로시클릭 화합물로부터 유래된 유기 라디칼, 예컨대 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]-헵타닐, 아제티디닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 헥사히드로아제피닐, 헥사히드로-피리미딘, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 퀴놀리지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐 및 트리티아닐을 포함한다. 상기 열거된 화합물로부터 유래되는 상기 기들은 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피페리딘으로부터 유래된 기는 피페리딘-1-일 (N-부착) 또는 피페리딘-3-일 (C-부착)일 수 있다. 상기 열거된 화합물로부터 유래되는 상기 기들은 가능한 경우 적합한 치환기, 예컨대 옥소, F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로 임의로 치환될 수 있다.
"적합한 치환기"는 화학적으로 및 제약상 허용가능한 관능기, 즉 본 발명의 화합물의 억제 활성을 방해하지 않는 잔기를 의미하는 것이다. 이러한 적합한 치환기는 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 치환기의 구체적인 예로는 할로기, 퍼플루오로알킬기, 퍼플루오로알콕시기, 알킬기, 히드록시기, 옥소기,머캅토기, 알킬티오기, 알콕시기, 아릴 또는 헤테로아릴기, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시기, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬기, 아르알콕시 또는 헤테로아르알콕시기, 카르복시기, 아미노기, 알킬- 및 디알킬아미노기, 카르바모일기, 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기 등이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
문구 "추가의 결합을 형성할 수 있는"은 수소 라디칼을 다른 고급 라디칼로 교체하는 것을 나타낸다.
문구 "B 고리와 Y의 부착점에 대해 알파 위치를 제외한 위치에 배향되는"은 Y 기에 연결된 브릿지헤드 원자에 인접한 위치에서의 치환을 나타낸다. B가 페닐인 경우, 해당 기의 치환은 (페닐과 Y의 연결에 대해) 오르토 위치에서 일어날 수 없다.
일부 화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 함유하며, 따라서 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 상이한 호변 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변 이성질체에 관한 것이다. 당업자라면 피리미딘-2,4,6-트리온 핵이 용액중에서 호변 이성질체의 혼합물로서 존재한다는 것을 잘 알것이다. 호변 이성질체의 고체 및 액체 형태의 다양한 비율은 분자상의 다양한 치환기뿐 아니라 화합물의 단리에 이용된 특정 결정화 기술에 따른 것이다.
본 발명의 실시태양으로는 X가 >C=O이고, 보다 바람직하게는 Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2또는 -CH2O-이고, 보다 바람직하게는 Y가 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-, 가장 바람직하게는 Y가 산소인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 X가 산소, -OCH2-, -CH2O-, 보다 바람직하게는 X가 산소이고, 보다 바람직하게는 Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-, 보다 바람직하게는 Y가 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-, 가장 바람직하게는 Y가 산소인 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 X가 황, >SO2, >S=O, -SCH2-, -CH2S-, -(O=S)CH2-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2- 또는 -SO2CH2-이고, 보다 바람직하게는 Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-, 보다 바람직하게는 Y가 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-, 가장 바람직하게는 Y가 산소인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 X가 >NR10, -CH2N(R10)- 또는 -N(R10)CH2-이고, 보다 바람직하게는 Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-, 보다 바람직하게는 Y가 산소, -OCH2- 또는 -CH2O-, 가장 바람직하게는 Y가 산소인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 X가 -N(R10)SO2- 또는 -SO2N(R10)-이고, 보다 바람직하게는 Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-, 보다 바람직하게는 Y가 산소, -OCH2-, 가장 바람직하게는 Y가 산소인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
다른 바람직한 화합물은 A가 임의로 치환된 페닐인 화합물이다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 A가 1 내지 3개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜, 푸릴, 피로일, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴, 보다 바람직하게는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미딜, 가장 바람직하게는 피리딜인 화합물이 포함된다.
다른 바람직한 화합물은 B가 임의로 치환된 페닐인 화합물이다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 B가 (C1-C10)헤테로아릴(C1-C4)알킬 또는 (C1-C10)헤테로아릴, 바람직하게는 (C1-C10)헤테로아릴이고, 이 때, 상기 (C1-C10)헤테로아릴이 F, Cl, Br,-CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0, 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 B가 (C1-C10)헤테로시클릴기, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, N-메틸-3-아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-옥사졸리딘-4-온-5-일, 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온-5-일, 4,5-디히드로-1,2-옥사졸리딘-3-온-4-일, 1,3-티아졸리딘-4-온-5-일, 1,3-티아졸리딘-2,4-디온-5-일, 1,3-이미다졸리딘-4-온-5-일, 1,3-이미다졸리딘-2,4-디온-5-일, 1,2-피라졸리딘-3-온-4-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-4-온-5-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-2,4-디온-5-일, 모르폴리닐, 모르폴린-3-온-2-일, 모르폴린-3,5-디온-2-일, 2,3-디히드로-1,4-옥사진-3-온-2-일, 테트라히드로-1,3-티아진-4-온-5-일, 테트라히드로-1,3-티아진-2,4-디온-5-일, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-3-온-2-일, 티오모르폴린-3,5-디온-2-일, 2,3-디히드로-1,4-티아진-3-온-2-일, 헥사히드로-1,2-디아진-3-온-4-일, 4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온-4-일, 헥사히드로-1,3-디아진-2,4-디온-5-일, 피페라진-2-온-3-일, 피페라진-2,6-디온-3-일, 테트라히드로-1,3,4-티아디아진-5-온-6-일, 5,6-디히드로-1,3,4-티아디아진-5-온-6-일, 1,3,4-옥사디아진-5-온-6-일, 5,6-디히드로-1,2,4-옥사디아진-5-온-6-일, 테트라히드로-1,2,4-옥사디아진-5-온-6-일, 1,2,4-트리아진-5-온-6-일, 테트라히드로-1,2,4-옥사디아진-5-온-6-일, 5,6-디히드로-1,2,4-옥사디아진-5-온-6-일, 1,2,4-옥사디아진-3,5-디온-6-일 및 1,2,4-트리아진-6-온-5-일, 바람직하게는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, N-메틸-3-아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, N-메틸피페리디닐 및 모르폴리닐, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐, 가장 바람직하게는 테트라히드로푸란-2-일 및 테트라히드로피란-2-일인 화학식 I의 화합물이 포함된다. 당업자라면 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 번호 매김 방식이 가장 무거원 원자에서 번호를 매기기 시작하는 표준 명명법에 따른 것임을 잘 알 것이다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 B가 (C3-C10)시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 바람직하게는 시클로헥실 또는 시클로헵틸인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 G가 R5-이고, R5가 H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O)-, NH2, R8-NH-, (R8)2N-, R8-(C=O)-(NR9)-, H2N-(C=O)-(NR9)-, R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2N-(C=O)-(NR9)-, R8O-(C=O)-(NR9)-, R8-(SO2)-NH-, R8-(SO2)-(NR9)-, R8-(SO2)- 및 H2N-(SO2)-, 바람직하게는 H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O)-, NH2, R8-NH-, (R8)2N- 및 R8-(C=O)-(NR9)-, 보다 바람직하게는 R8이 (C1-C4)-알킬 (바람직하게는 메틸)인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
G가 R5-이고, R5가 R8기를 함유하는 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R8이 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시, 바람직하게는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬인 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물로는 G가 R5-이고, R5-가 H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O)- 또는 R8-(C=O)-(NR9)-인 화합물이 포함된다. 본 발명의 보다 바람직한 화합물로는 G가 R5-이고, R5-가 R8NH-(C=O)- 또는 (R8)2N-(C=O)-인 화합물이 포함된다. G가 R5-이고 R5가 R8인 가장 바람직한 화합물은 R8이 메틸인 화합물이 포함된다.
본 발명의 가장 바람직한 실시태양으로는 G가 R5-이고, R5가 R7- 또는 R7-(C1-C4)알킬-O-이고, R7이 바람직하게는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N- 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환된 (C6-C10)아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C1-C10)헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본 발명의 보다 바람직한 실시태양으로는 G가 R5-이고, R5가 R7-이고, R7이 (C1-C10)헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명자들이 관심을 갖는 본 발명의 또다른 실시태양으로는 G가 R5-이고, R5가 R7-이고, R7이 (C6-C10)아릴, 보다 바람직하게는 페닐인 화합물이 포함된다.
G가 -R5이고, R5가 R7- 또는 R7-(C1-C4)알킬-O-인 본 발명의 실시태양으로는 R7이 피리딜, 푸릴, 피로일, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴, 보다 바람직하게는 피리딜, 피리미딜, 트리아졸, 디아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤 또는 티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 (C1-C10)헤테로아릴이고, 상기 각각의 (C1-C10)헤테로아릴이 1 내지 3개의 적합한 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시,(C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 (C1-C6)알킬로 임의로 치환될 수 있는 화합물이 포함된다.
바람직한 (C1-C10)헤테로아릴로는 (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N-, 할로 또는 히드록시, 바람직하게는 (C1-C4)알킬, 보다 바람직하게는 메틸로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 예컨대 트리아졸, 디아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 피롤 및 티아졸, 바람직하게는 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-트리아졸-1-일, 1,3-디아졸-1-일, 1,2-디아졸-3-일, 1,2-디아졸-1-일, 1,2-디아졸-4-일, 1,3-옥사졸-4-일, 1,3-옥사졸-5-일, 1,2-옥사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 피롤-1-일, 1,3-티아졸-4-일 및 1,3-티아졸-2-일이 포함된다. 가장 바람직한 (C1-C10)헤테로아릴로는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 G가 -R5이고, R5가 R11-O- 또는 R8-(C=O)-O-인 화학식 I의 화합물이 포함된다. 본 발명자들이 관심을 갖는 다른 화합물로는 R5가 R11을 함유하고, R11이 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시, 바람직하게는 CN, (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬-NH- 및 [(C1-C4)알킬]2-N-로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회로임의로 치환된 (C6-C10)아릴 또는 (C1-C10)헤테로아릴인 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 G가 -R5이고, R5가 R8-O-(C=O)- 또는 R8-(C=O)-인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 G가 -R5이고, R5가 R8-S-, R8-(S=O)-, R8-(SO2)-, R8-NH-(SO2)- 또는 (R8)2N-(SO2)-인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 G가 R6-(CHR13)p-이고, 바람직하게는 p가 1 내지 6의 정수이고, R6이 (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, -CN, -NO2, OH, NH2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, H2N-(SO2)-, H2N-(C=O)-, R8-NH-(C=O)-, (R8)2-(C=O)- 및 NH2-(C=O)-(NR9)-, 바람직하게는 R6이 -CN, OH, NH2, H2N-(C=O)- 또는 NH2-(C=O)-(NR9)-, 가장 바람직하게는 R6이 H2N-(C=O)- 또는 -CN으로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양으로는 G가 R6-(CHR13)p-이고, 바람직하게는 p가 1 내지 6의 정수이고, R6이 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 포함된다. 본 발명의 보다 바람직한 화합물로는 R6이 할로 또는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴인 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양으로는 G가 R6-(CHR13)p-이고, 바람직하게는 p가 1 내지 6의 정수이고, R6이 R8기, 예컨대 R8-O-, R8-(C1-C4)알킬-O-, R8-NH-, (R8)2N-, R8-S-, R8-(S=O)-, R8(SO2)-, R8-(SO2)-NH-, R8-(SO2)-(NR9)-, R8-NH-(SO2)-, (R8)2N-(SO2)-, H2N-(C=O)-(NR9)-, R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2N-(C=O)-(NR9)-, R8O-(C=O)-(NR9)-, R8-(C=O)-(NR9)-, R8-(C=O)-O-, R8-O-(C=O)- 및 R8-(C=O)-를 함유하는 화학식 I의 화합물이 포함된다. 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 R8이 할로 또는 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 -(C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬인 화합물이다.
본 발명의 범위에 속하는 관심의 대상이 되는 다른 화합물로는 G가 R6-(CHR13)p-이고, R6이 R8기를 함유하고, R8이 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시, 바람직하게는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴, (C6-C10)아릴 또는 (C1-C10)헤테로시클릴인 화합물이 포함된다.
R8기를 함유하는 가장 바람직한 -R6치환기는 R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2NH-(C=O)-(NR9)-, R8O-(C=O)-(NR9)- 및 R8-(C=O)-(NR9)-이고, 보다 바람직하게는 R8은 (C1-C4)알킬, 보다 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 A 및 B가 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br,-CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 R1이 (C3-C8)시클로알킬이고, 상기 (C3-C8)시클로알킬이 또한 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, R3-, R3-O-, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, R3-(C1-C4)알킬-O-, R3-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3-NH-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- 및 (R3)2N-(C=O)-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 R1이 (R2)2n+1-(C)n-이고, n이 1 내지 10의 정수이고, 각각의 R2가 할로, R3-, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, R3-O-, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3O-(C=O)-, (NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2-N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- 및 (R3)2N-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R2치환기 중 3개 이하가 수소가 아닐 수 있고, 상기 -(C)n-의 한 탄소 원자가 헤테로원자에 대해 1개의 결합만을 가질 수 있고, 각각의 R3이 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R3이 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N-, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 R3기가 임의로 R4와 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 R1이 (R2)2n+1-(C)n-이고, n이 1 내지 10의 정수이고, R2중 하나 이상이 R3-, R3-O-, R3-(C=O)-O-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3-NH-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-O-(C=O)- 및 R3-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R3이 수소 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3으로서 각각의 (C1-C4)알킬 잔기가 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N-, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 R3기가 임의로 R4와 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 R1이 (R2)2n+1-(C)n-이고, n이 1 내지 10의 정수이고, 각각의 R2가 수소, 할로, (C1-C4)알킬, R3- 및 R3-O-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 n이 1 내지 3이고, 각각의 R3이 수소 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3으로서 각각의 (C1-C4)알킬 잔기가 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N-, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 n이 1 내지 3이고, 각각의 R3이 수소 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3으로서 (C1-C4)알킬기 중 하나 이상이 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N-, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 치환된 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 n이 1이고, 각각의 R3이 수소 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3으로서 (C1-C4)알킬기 중 하나 이상이 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-NH- 또는 [(C1-C4)알킬]2-N-으로 치환된 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 실시태양으로는 상기 R3기 중 하나 이상이 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 또는 (C1-C10)헤테로시클릴이고, 상기 각각의 R3기가 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N-, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이 포함된다.
보다 바람직한 R1은 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 에톡시에틸이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물로는 X가 산소이고, Y가 결합, 산소, 황, -CH2-, >SO2, -OCH2- 또는 -CH2O-이고, R1이 (R2)2n+1-(C)n-이고, n이 1이고, 각각의 R2가 수소 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3으로서 (C1-C4)알킬기 중 하나 이상이 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-NH- 또는 [(C1-C4)알킬]2-N-로 치환된 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물로는 X가 산소이고, Y가 산소이고, A 및 B가 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐이고, G가 임의로 치환된 페닐이고, R1이 (R2)2n+1-(C)n-이고, n이 1이고, 각각의 R2가 수소, (C1-C4)알킬, R3- 및 R3-O-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R3이 수소 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3으로서 하나의 (C1-C4)알킬기가 (C1-C4)알콕시로 치환된 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 가장 바람직한 화합물로는 X가 산소이고, Y가 산소이고, A 및 B가 각각 임의로 치환된 페닐이고, G가 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴이고, R1이 (R2)2n+1-(C)n-이고, n이 1이고, 각각의 R2가 수소, (C1-C4)알킬, R3- 및 R3-O-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R3이 수소 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3으로서 하나의 (C1-C4)알킬기가 (C1-C4)알콕시로치환된 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 보다 바람직한 화합물로는 X가 산소이고, Y가 산소이고, A 및 B가 각각 임의로 치환된 페닐이고, G가 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이고, R1이 (R2)2n+1-(C)n-이고, n이 1이고, 각각의 R2가 수소, (C1-C4)알킬, R3- 및 R3-O-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R3이 수소 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3으로서 하나의 (C1-C4)알킬기가 (C1-C4)알콕시로 치환된 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물로는 X가 산소이고, Y가 산소이고, A 및 B가 각각 임의로 치환된 페닐이고, G가 R6-(CHR9)p-이고, R1이 (R2)2n+1-(C)n-이고, n이 1이고, 각각의 R2가 수소, (C1-C4)알킬, R3- 및 R3-O-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R3이 수소 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3으로서 하나의 (C1-C4)알킬기가 (C1-C4)알콕시로 치환된 화학식 I의 화합물이 포함된다.
구체적인 바람직한 화학식 I의 화합물은
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-티아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-페닐)-펜탄니트릴;
5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[4-(1H-피라졸-3-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-옥사졸-5-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온; 및
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-피리미딘-4-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온
으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 화합물로는
5-[4-(비페닐-4-일옥시)-페녹시]-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-[4-(비페닐-3-일옥시)-페녹시]-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
N-(3-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-페닐)-아세트아미드;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-[4-(4-아미노메틸-페녹시)-페녹시]-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
N-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-아세트아미드;
4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤즈아미드;
4'-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-비페닐-4-카르보니트릴;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-메탄술포닐-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-N-메틸 벤즈아미드;
4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-N,N-디메틸-벤즈아미드;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-옥사졸-4-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[4-(5-디메틸아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-피롤-1-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(6-플루오로-비페닐-3-일옥시)-페닐]-피리미딘-2,4,6-트리온;
2-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-페닐)-아세트아미드;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-[1,2,4]트리아졸-4-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-[4-(4-시클로펜틸-페녹시)-페녹시]-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-[4-(4-시클로헥실-페녹시)-페녹시]-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
N-[2-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-페닐)-에틸]-아세트아미드;
5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[4-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-히드록시메틸-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[4-(5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
N-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-3-메틸-부티르아미드;
펜탄산 4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질아미드;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-티아졸-4-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
N-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-이소부티르아미드;
N-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시} 벤질)-2-메톡시-아세트아미드;
시클로부탄카르복실산 4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질아미드;
N-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-2-메틸-부티르아미드;
N-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-프로피온아미드;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(3-메틸-4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[3-메틸-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-피라졸-1-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[3-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[3-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[4-(1H-피라졸-4-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
1-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-3-메틸-우레아;
5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(3-플루오로-4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[3-플루오로-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[3-플루오로-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-5-(테트라히드로푸란-3-일)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[3-플루오로-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-5-(테트라히드로피란-3-일)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-5-(테트라히드로-푸란-3-일)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-5-(테트라히드로-피란-3-일)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-5-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-5-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[3-플루오로-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-5-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[3-메틸-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-5-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(4-메틸-5-옥소-모르폴린-2-일메틸)-5-[4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(4-메틸-3-옥소-모르폴린-2-일메틸)-5-[4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
N-이소프로필-2-{5-[4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-2,4,6-트리옥소헥사히드로-피리미딘-5-일}-아세트아미드;
N-(2-{5-[4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일}-에틸)-이소부티르아미드;
5-{4-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-5-피리딘-2-일메틸-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-5-피리딘-3-일메틸-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-5-피리딘-4-일메틸-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-3-일옥시]-페녹시}-5-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-[4-(4-옥사졸-2-일-페녹시)-페녹시]-5-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-페녹시}-5-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
시클로부탄카르복실산 4-{4-[2,4,6-트리옥소-5-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질아미드;
5-[4-(4-피라졸-1-일메틸-페녹시)-페녹시]-5-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-피리미딘-2,4,6-트리온;
(5-{4-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일)-아세트산;
(5-{4-[3-메틸-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일)-아세트산;
(5-{4-[3-플루오로-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일)-아세트산;
3-{5-[4-(5-([1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시)-페녹시]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일}-N,N-디메틸-프로피온아미드;
5-[4-(비페닐-4-일옥시)-페녹시]-5-(시클로헥실)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-[4-(비페닐-3-일옥시)-페녹시]-5-(시클로헥실)-피리미딘-2,4,6-트리온;
N-(3-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-페닐)아세트아미드;
5-(시클로헥실)-5-[4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-[4-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-[4-(4-아미노메틸-페녹시)-페녹시]-5-(시클로헥실)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-[4-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
N-(4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-아세트아미드;
4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤즈아미드;
4'-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-비페닐-4-카르보니트릴;
5-(시클로헥실)-5-[4-(4-메탄술포닐-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-N-메틸-벤즈아미드;
4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-N,N-디메틸-벤즈아미드;
5-(시클로헥실)-5-[4-(4-옥사졸-5-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-[4-(4-옥사졸-4-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-{4-[4-(5-디메틸아미노-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-5-(시클로헥실)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-[4-(4-피롤-1-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-{4-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-{4-[4-(5-메틸-이속사졸-3-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-[4-(6-플루오로-비페닐-3-일옥시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
2-(4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-페닐)-아세트아미드;
5-(시클로헥실)-5-[4-(4-[1,2,4]트리아졸-4-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-{4-[4-(1H-피라졸-3-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-{4-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-페닐)-펜탄니트릴;
5-[4-(4-시클로펜틸-페녹시)-페녹시]-5-(시클로헥실)-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-[4-(4-시클로헥실-페녹시)-페녹시]-5-(시클로헥실)-피리미딘-2,4,6-트리온;
N-[2-(4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-페닐)-에틸]-아세트아미드;
5-(시클로헥실)-5-{4-[4-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-{4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-{4-[4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-[4-(4-히드록시메틸-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-{4-[4-(5-에틸-{1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
N-(4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-3-메틸-부티르아미드;
펜탄산 4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질아미드;
5-(시클로헥실)-5-{4-[4-(4-티아졸-4-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
N-(4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-이소부티르아미드;
N-(4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-2-메톡시-아세트아미드;
시클로부탄카르복실산 4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질아미드;
N-(4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-2-메틸-부티르아미드;
N-(4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-프로피온아미드;
5-(시클로헥실)-5-[4-(4-티아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-[4-(4-피리미딘-4-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-[4-(3-메틸-4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-{4-[3-메틸-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-[4-(4-피라졸-1-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-{4-[3-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-{4-[3-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페녹시]-페녹시}피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-{4-[4-(1H-피라졸-4-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
1-(4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-3-메틸-우레아;
1-(4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-3-프로필-우레아;
아제티딘-1-카르복실산 4-{4-[5-(시클로헥실)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질아미드;
5-(시클로헥실)-5-[4-(3-플루오로-4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
5-(시클로헥실)-5-{4-[3-플루오로-4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
1-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-3-프로필-우레아; 및
아제티딘-1-카르복실산4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질아미드
또는 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 결합 조직 질환, 염증성 질환, 면역성/알러지성 질환, 감염성 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 안 질환, 대사성 질환, 중추 신경계 (CNS) 질환, 간/신장 질환, 생식기 건강 질환, 위 질환, 피부 질환 및 암으로 구성된 군으로부터 선택된 증상 및 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 다른 질환의 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 매트릭스 분해와 관련있는 다른 메탈로프로테이나제의 억제용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 결합 조직 질환, 염증성 질환, 면역성/알러지성 질환, 감염성 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 안 질환, 대사성 질환, 중추 신경계 (CNS) 질환, 간/신장 질환, 생식기 건강 질환, 위 질환, 피부 질환 및 암으로 구성된 군으로부터 선택된 증상 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 다른 질환의 치료 방법에관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 매트릭스 분해와 관련있는 다른 메탈로프로테이나제의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 상이한 메탈로프로테아제 활성 (바람직하게는 MMP-13 억제 활성)을 갖는 화학식 I의 억제제를 확인할 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들에 의해 확인될 수 있는 화학식 I의 바람직한 억제제의 한 군으로는 MMP-1에 비해 MMP-13을 우세하게 선택적으로 억제하는 것이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 레프롤리신, 예컨대 TACE 및 아그레카나제로 알려진 관련 효소군에 비해 선택성을 갖는다. 본 발명자들에 의해 확인될 수 있는 화학식 I의 억제제의 바람직한 또다른 군은 MMP-1 및 MMP-14에 비해 MMP-13을 우세하게 선택적으로 억제하는 것이 포함된다. 본 발명자들에 의해 확인될 수 있는 화학식 I의 억제제의 바람직한 또다른 군은 MMP-1 및 12에 비해 MMP-13을 우세하게 선택적으로 억제하는 것이 포함된다. 본 발명자들에 의해 확인될 수 있는 화학식 I의 억제제의 바람직한 또다른 군은 MMP-1, 2 및 14에 비해 MMP-13을 우세하게 선택적으로 억제하는 것이 포함된다. 본 발명자들에 의해 확인될 수 있는 화학식 I의 억제제의 바람직한 또다른 군은 MMP-1, 2, 3, 7, 9 및 14에 비해 MMP-13을 우세하게 선택적으로 억제하는 것이 포함된다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 MMP-1, 2, 3, 7, 9, 12 및 14 및 포유동물 레프롤리신에 비해 MMP-13을 우세하게 선택적으로 억제한다.
본 발명은 또한 i) 재조합 MMP-13 분석에 의해 측정하였을 때 MMP-13에 대한 IC50이 약 100 nM 미만 (보다 바람직하게는 50 nM 미만, 가장 바람직하게는 20 nM 미만), ii) 재조합 MMP-1 분석에 의해 측정하였을 때 MMP-1에 대한 IC50이 약 200 nM 초과 (보다 바람직하게는 500 nM 초과, 가장 바람직하게는 1 μM 초과), iii) 재조합 MMP-14 분석에 의해 측정하였을 때 MMP-14에 대한 IC50이 약 200 nM 초과 (보다 바람직하게는 500 nM 초과, 가장 바람직하게는 1 μM 초과)를 나타내는 치료 유효량의 적절히 치환된 피리미딘-2,4,6-트리온을 포유동물 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 관절 연골의 파괴를 특징으로 하는 유형의 의학적 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 피리미딘-2,4,6-트리온이 재조합 MMP-12 분석에 의해 측정하였을 때 MMP-12에 대한 IC50이 약 100 nM 초과 (보다 바람직하게는 200 nM 초과, 가장 바람직하게는 500 nM 초과)를 나타내는, 관절 연골 파괴의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 피리미딘-2,4,6-트리온이 i) 재조합 MMP-2 분석에 의해 측정하였을 때 MMP-2에 대한 IC50이 약 200 nM 초과 (보다 바람직하게는 500 nM 초과, 가장 바람직하게는 1 μM 초과), ii) 재조합 MMP-3 분석에 의해 측정하였을 때 MMP-3에 대한 IC50이 약 200 nM 초과 (보다 바람직하게는 500 nM 초과, 가장 바람직하게는 1 μM 초과), iii) 재조합 MMP-7 분석에 의해 측정하였을 때 MMP-7에 대한IC50이 약 200 nM 초과 (보다 바람직하게는 500 nM 초과, 가장 바람직하게는 1 μM 초과), 및 iv) 재조합 MMP-9 분석에 의해 측정하였을 때 MMP-8에 대한 IC50이 약 200 nM 초과 (보다 바람직하게는 500 nM 초과, 가장 바람직하게는 1 μM 초과)를 나타내는, 관절 연골 파괴의 치료 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 상기 용어가 적용되는 질환 또는 증상, 또는 상기 질환 또는 증상의 한가지 이상의 증후의 진행을 역전, 경감, 억제하거나 예방하는 것을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 상기 정의한 "치료하는"의 행위를 나타낸다.
본원에 사용된 "결합 조직 질환"은 외상성 관절 손상 후의 퇴행성 연골 손실, 골관절염, 골다공증, 파제트(Paget)병, 인공 관절 이식편의 이완, 치주 질환 및 치은염과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "관절 연골의 파괴"는 관절 연골 파괴, 바람직하게는 관절 손상, 반응성 관절염, 급성 피로포스페이트 관절염 (가성 통풍), 건선 관절염, 또는 연소성 류마티스양 관절염, 보다 바람직하게는 골관절염을 일으키는 결합 조직 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "염증성 질환"은 류마티스양 관절염, 강직성 척추염, 건선 관절염, 건선, 연골석회화, 통풍, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론(Crohn)병 및 악액질과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "면역성/알러지성 질환"은 기관 이식 독성, 알러지성 반응,알러지성 접촉 과민반응, 자가면역 질환, 예컨대 육아종성 염증/조직 리모델링 (예컨대, 천식), 면역억제 및 유육종과 관련된 질병과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 바이러스, 박테리아, 진균류 또는 미생물 감염에 의해 매개되는 질환을 비롯한 "감염성 질환"은 패혈성 관절염, AIDS, 열, 프리온(Prion)병, 중증 근무력증, 말라리아, 패혈증, 혈역학적 쇼크 및 패혈성 쇼크와 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "호흡기 질환"은 만성 폐쇄성 폐질환 (기종 포함), 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 과산화성 폐포 손상 및 특발성 폐섬유증 및 다른 섬유증성 폐질환과 같은 질환이 포함된다.
본원에 사용된 "심혈관 질환"은 죽상경화증성 플라크 파열을 비롯한 죽상경화증; 복부 대동맥류 및 뇌 대동맥류를 비롯한 대동맥류; 울혈성 심부전증; 심근경색 및 뇌경색; 졸중; 대뇌 허혈; 응고 및 급성기 반응; 좌심실 확장; 허혈후 재관류 손상; 맥관 섬유증; 혈관증; 및 재협착증과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "안 질환"은 이상 혈관생성, 안구 혈관생성, 안구 염증, 원추각막, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 근시, 안구 종양, 각막 이식 거부, 각막 손상, 신생혈관 녹내장, 각막 궤양, 각막 상흔, 황반 변성 (습성 및 건성을 비롯한 "연령 관련 황반 변성 (ARMD)" 포함), 증식성 유리체 망막병증 및 미숙아 망막병증과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "대사성 질환"은 당뇨병 (인슐린 비의존성 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 인슐린 내성, 당뇨병성 궤양 포함)과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "중추 신경계" (CNS) 질환은 두부 외상, 척수 손상, 중추 신경계의 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 (급성 및 만성), 알쯔하이머(Alzheimer)병, 신경계의 탈수초성 질환, 헌팅톤(Huntington)병, 파킨슨(Parkinson)병, 말초 신경병증, 통증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 인식력 또는 인지력 향상, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 편두통, 우울증 및 거식증과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "간/신장 질환"은 신증후군, 예컨대 신장의 사구체 신염 및 사구체 질병, 단백뇨, 간경변증 및 간질성 신염과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "생식기 건강 질환"은 자궁내막증, 피임 (남성/여성), 월경 곤란증, 기능부전성 자궁 출혈, 태아막 조기 파열 및 낙태와 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "위 질환"은 결장 접합 및 위궤양과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "피부 질환"은 피부 노화, 욕창, 건선, 습진, 피부염, 방사선 손상, 조직 궤양, 욕창성 궤양, 수포성 표피 박리증, 비정상적인 창상 치유 (국소 및 경구 제제), 화상 및 공막염과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "암"은 충실성 종양 암, 예컨대 결장암, 유방암, 폐암 및 전립선암, 종양 침윤, 종양 성장, 종양 전이, 구강암 및 인두암 (입술암, 설암, 구암, 인두암), 식도암, 위암, 소장암, 대장암, 직장암, 간암, 담즙로암, 췌장암, 후두암, 폐암, 골암, 결합 조직암, 피부암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 난소암, 고환암, 방광암, 신장암 및 다른 방광 조직암, 안구암, 뇌암, 중추 신경계암, 갑상선암 및 다른 내분비선암, 호지킨(Hodgkin)병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 및 백혈병을 비롯한 혈액암 및 림프구성, 과립구성 및 단구성을 비롯한 림프종과 같은 질환을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과 동일하나 1개 이상의 원소가 보통 천연에서 발견되는 원자량 또는 원자번호와는 상이한 원자량 또는 원자번호를 갖는 원자로 교체된 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 언급한 동위원소 및(또는) 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용가능한 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사선 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소, 즉,3H 및 탄소-14, 즉,14C 동위원소는 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉,2H와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환시키면, 보다 개선된 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 필요량으로 인해 특정 치료 이점이 얻어질 수 있어서, 어떤 경우에는 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 하기 반응식 및(또는) 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 동위원소-비표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소-표지된 시약으로 치환시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제 또는 포유동물 레프롤리신의 억제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시, 술폰아미드 또는 카르복실기를 갖는 화학식 I의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물로는 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄가 화학식 I의 화합물의 유리 아미도, 아미노, 히드록시 또는 카르복실산기에 펩티드 결합을 통해 공유 결합된 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기로는 보통 세문자로 표시되는 20개의 천연 아미노산이 포함되고, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰 또한 포함된다. 전구약물로는 또한 카르보네이트, 카르바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르가 전구약물 측쇄의 카르보닐 탄소를 통해 화학식 I의 상기 치환기에 공유 결합되어 있는 화합물이 포함된다. 전구약물로는 또한 화학식 I의 화합물의 이합체가 포함된다.
당업자들은 본 발명의 화합물이 다양한 질환의 치료에 유용하다는 것을 알 것이다. 당업자들은 또한 특정 질환의 치료에 본 발명의 화합물을 사용할 경우, 본 발명의 화합물은 그 질환에 사용하는 다양한 기존 치료제와 조합하여 사용될 수 있음을 알 것이다.
류마티스양 관절염의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 TNF-α 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예컨대 인플릭시맙, D2E7 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자 (예컨대, 에타너셉트), ICE 억제제, MEKK1 억제제, COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브; 저투여량 메토트렉세이트, 레푸니미드, 스테로이드, 글루코사민, 콘드로사민/술페이트, 가바펜틴, A-작용제, IL-1 가공 및 방출 억제제, IL-1 수용체 길항제, 예컨대 키너렛(Kineret:등록상표), CCR-1 길항제, 히드록시클로로퀸, d-페니실아민, 아우라노핀 또는 비경구 또는 경구용 금과 같은 약제와 조합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 골관절염 치료용의 기존 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 조합하여 사용하는 데 적합한 약제로는 표준 비스테로이드성 항-염증약 (이후 NSAID), 예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린, COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 파라콕시브, 에토리콕시브 및 로페콕시브, 진통제, 스테로이드, 글루코사민, 콘드로사민/술페이트, 가바펜틴, A-작용제, IL-1 가공 및 방출 억제제, CCR-1 길항제, LTD-4, LTB-4 및 5-LO 억제제, p38 키나제 억제제 및 관절내 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드 및 히알루론산, 예컨대 히알란 및 신비스크가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 항암제, 예컨대 엔도스타틴 및 안지오스타틴 또는 세포독성제, 예컨대 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-백금, 에토포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴 및 항대사제, 예컨대 메토트렉세이트와 함께 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 심혈관 약제, 예컨대 칼슘 채널 차단제 (예컨대, 암로디핀 및 니페디핀), 지질 저하제, 예컨대 스타틴 (예컨대, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴), 아드레날린제, 예컨대 독사조신 및 테라조신; 피브레이트, 베타-차단제, Ace 억제제 (예컨대, 캡토프릴, 리시노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴 및 퀴나프릴), 안지오텐신-2 수용체 길항제, 예컨대 로사르탄 및 이르베사르탄; 니트레이트, CCB, 이뇨제, 예컨대 디지탈리스, 및 혈소판 응집 억제제와 함께 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 플라크 파열 저해제, 예컨대 스타틴, 지트로맥스, NSAID (아스피린 포함), 헤파린, 우라르파린, 아브식시맙, TPA 및 혈소판 억제제와 함께 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 졸중 치료제, 예컨대 NIF, NHEI 및 CCRIR 길항제와 함께 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 CNS 약제, 예컨대 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항파킨슨제 (예컨대, 데프레닐, 카르바도파, L-도파, 도파민 수용체 작용제, 예컨대 로피니롤, 페르골리드 및 프라미펙솔; MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 톨카폰, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, NK-1 억제제, 도파민 작용제 및 뉴론 산화질소 신타제 억제제), 및 항알츠하이머제, 예컨대 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 함께 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골다공증약, 예컨대 롤록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소맥스 및 면역억제제, 예컨대 FK-506 및 라파마이신과 함께 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호흡기 질환 치료제, 예컨대 PDE-IV 억제제, 스테로이드, 예컨대 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소니드 및 베클로메타손, 항콜린성약, 예컨대 이프라트로퓸, 교감신경성약, 예컨대 살메테롤, 알부테롤 및 제노페넥스, 충혈제거제, 예컨대 펙소페나딘, 로라타딘 및 세티리진; 류코트리엔 길항제, 예컨대 자피르루카스트 및 모테루카스트; 및 비만 세포 안정화제, 예컨대 질루톤과 함께 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 질환 치료제, 예컨대 트레티노인, 이소트레티노인, 스테로이드, 예컨대 코르티손 및 모메타손, 항생제, 예컨대 테트라시클린, 항균제, 예컨대 클로트리마졸, 미코나졸 및 플루코나졸 및 PDE-IV 억제제와 함께 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병 치료제, 예컨대 인슐린 (인간 또는 인간화 인슐린 및 흡입 인슐린 포함), 알도즈 리덕타제 억제제, 소르비톨 데히드로게나제 억제제, 항당뇨병제, 예컨대 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 글리타존, 글리코시다제 억제제, 예컨대 아카르보즈, 술포닐우레아, 예컨대 글리메피리드 및 글리피지드; 및 티아졸리딘디온, 예컨대 피오글리타존, 로지글리타존 및 트로글리타존과 함께 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 조합제는 당뇨병 부작용, 예컨대 망막병증, 신병증 및 신경병증, 바람직하게는 망막병증의 치료에 유용하다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 달리 언급하지 않는다면, 반응식 및 하기 설명에서 X, Y, Ar1, Z, R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1은 화학식 V의 화합물로부터 두 단계 합성으로 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 반응식 1을 참조하면, 화학식 I의 화합물은 강염기의 존재하에 극성 용매중에서 L1및 L2가 이탈기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 벤질옥시 또는 클로로, 바람직하게는 에톡시인 화학식 IV의 화합물과 화학식 III의 우레아 (H2NCONH2)를 반응시켜 제조한다. 적합한 염기로는 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 및 메톡시화마그네슘, 바람직하게는 에톡시화나트륨이 포함된다. 적합한 용매로는 알콜 (예컨대 에탄올) 또는 테트라히드로푸란, 바람직하게는 무수 에탄올이 포함된다. 상기 반응은 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 65 ℃에서 약 15 분 내지 약 16 시간 동안 수행한다.
화학식 IV의 화합물은 염기의 존재하에 극성 용매중에서 L3이 이탈기, 예컨대 할로, p-톨릴술포닐옥시 (OTs) 또는 메틸술포닐옥시 (OMs), 바람직하게는 할로, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모인 화학식 V의 화합물과 화학식 II의 화합물 HX-A-Y-B-G의 화합물을 반응시켜 제조한다. 적합한 용매로는 디메틸포름아미드 (DMF), 알콜 (예컨대, 에탄올) 또는 테트라히드로푸란, 바람직하게는 에탄올이 포함된다. 상기 반응은 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 65 ℃에서 약 15 분 내지 약 16 시간 동안 수행한다.
화학식 V의 화합물은 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 PCT 공개 공보 WO 98/58925호에 기재된 방법 또는 문헌 [The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer and L. A. Mitscher, Volume 1, pages 167 to 277] 및 그에 인용된 참고문헌에서 고찰된 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 언급한 각각의 공개 공보 및 출원은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
화학식 III의 화합물은 시판되는 것이거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물 HX-A-Y-B-G은 시판되는 것이거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있거나, 반응식 5의 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 2는 화학식 VI 또는 VII의 화합물로부터 세 단계 합성으로 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 방법에 관한 것이다. 반응식 2를 참조하면, 화학식 I의 화합물은 용매의 존재하에 화학식 IX의 화합물과 적합한 염기 및 화학식 R1L4의 적합한 알킬화제를 반응시켜 제조한다. 적합한 염기로는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 또는 트리에탄올아민, 가장 바람직하게는 수소화나트륨이 포함된다. 적합한 알킬화제로는 L4가 할로, p-톨릴술포닐옥시 (OTs) 또는 메틸술포닐옥시 (OMs), 바람직하게는 할로, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모인 화합물이 포함되거나, 또는 알킬화제로는 에쉔모저(Eshenmoser)염, 에폭시드 또는 적합하게 치환된 친전자성 아지리딘과 같은 화합물이 포함된다. 적합한 용매는 사용되는 염기에 따라 다르나, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 물로부터 선택될 수 있다. 상기 반응은 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 25 ℃에서 약 15 분 내지 약 16 시간 동안 수행한다.
화학식 IX의 화합물은 강염기의 존재하에 극성 용매중에서 화학식 VIII의 화합물과 우레아를 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염기로는 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 및 메톡시화마그네슘, 바람직하게는 에톡시화나트륨이 포함된다. 적합한 용매로는 알콜 (예컨대, 에탄올) 또는 테트라히드로푸란, 바람직하게는 무수 에탄올이 포함된다. 상기 반응은 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 65 ℃에서 약 15 분 내지 약 16 시간 동안 수행한다.
화학식 VIII의 화합물은 염기의 존재하에 극성 용매중에서 L3이 이탈기, 예컨대 할로, p-톨릴술포닐옥시 (OTs) 또는 메틸술포닐옥시 (OMs), 바람직하게는 할로, 가장 바람직하게는 클로로인 화학식 VI의 화합물과 화학식 HX-A-Y-B-G의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염기로는 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 탄산칼륨 및 수소화나트륨, 바람직하게는 에톡시화나트륨이 포함된다. 적합한 용매로는 디메틸포름아미드 (DMF), 알콜 (예컨대, 에탄올) 또는 테트라히드로푸란, 바람직하게는 에탄올이 포함된다. 상기 반응은 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃에서 약 15 분 내지 약 16 시간, 바람직하게는 약 3 시간 동안 수행한다. 이러한 유형의 반응은 문헌 [J. B. Niederl and R. T. Roth, J. Amer. Chem. Soc., 62,1154 (1940)]의 방법으로서 추가로 설명되어 있다.
별법으로, 화학식 VIII의 화합물은 또한 적합한 촉매, 바람직하게는 아세트산로듐(II)의 존재하에 문헌 [M. Campbell et al., Aust. J. Chem., 45,2061 (1992)]에 기재된 방법에 따라 화학식 VII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 VI 및 VII의 화합물은 시판되는 것이거나, 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 시판되는 출발 물질로부터 용이하게 수득할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VII의 화합물은 문헌 [D. W. Peace et al., Synthesis, 658 (1971)]의 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 시판되는 것이거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 3은 화학식 I의 화합물, 특히 X가 산소 또는 -OCH2-인 화합물의 다른 제조 방법에 관한 것이다. 반응식 3을 참조하면, 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴중에서 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 또는 트리에탄올아민의 존재하에 화학식 XI의 화합물을 문헌 [O. Mitsonubu (Synthesis, 1 (1981))]의 방법에 따라 화학식 HO-A-Y-B-G의 적합한 페놀로 알킬화시킴으로써 또는 L3이 이탈기, 예컨대 할로, p-톨릴술포닐옥시 (OTs) 또는 메틸술포닐옥시 (OMs), 바람직하게는 할로, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모인 화학식 L3CH2A-Y-B-G의 적합한 알킬화제로 알킬화시킴으로써 수득할 수 있다. 상기 반응은 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃에서 약 15 분 내지 약 16 시간 동안 수행한다.
화학식 XI의 화합물은 화학식 X의 화합물로부터 문헌 [J. A. Vida et al., J. Med. Chem., 17, 732 (1974)]의 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 화학식 R1L4의 적합한 알킬화제 및 문헌 [Biehl et al., J. Het. Chem., 23, 9 (1986)]에 기재된 것과 같은 용매의 존재하에 화학식 XII의 화합물과 적합한 염기를 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염기로는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 트리에탄올아민, 가장 바람직하게는 트리에탄올아민이 포함된다. 적합한 알킬화제로는 L4가 할로, p-톨릴술포닐옥시 (OTs) 또는 메틸술포닐옥시 (OMs), 바람직하게는 할로, 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모인 알킬화제, 또는 에쉔모저염, 에폭시드 또는 적합하게 치환된 친전자성 아지리딘과 같은 알킬화제가 포함된다. 적합한 용매는 사용되는 염기에 따라 달라지나, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 물로부터 선택될 수 있다. 상기 반응은 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 25 ℃에서 약 15 분 내지 약 16 시간 동안 수행한다.
화학식 XII의 화합물은 시판되는 것이거나, 문헌 [The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer and L. A. Mitscher, Volume 1, pages 167 to 277] 및 그에 인용된 참고문헌에서 고찰된 방법에 따라 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
반응식 4는 화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법에 관한 것이다. 반응식 4를 참고하면, 화학식 I의 화합물은 염기의 존재하에 화학식 HX-A-Y-B-G의 화합물을 이용하여 화학식 XIV의 화합물을 알킬화시킴으로써 수득할 수 있다. 적합한 염기로는 중합체 결합된 염기, 예컨대 2％ 디비닐 벤젠 (DVB)과 가교된 폴리스티렌에결합된 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (PTBD), 또는 알칼리 금속 탄산염, 바람직하게는 PTBD가 포함된다. 적합한 용매로는 알콜 (예컨대 에탄올, 메탄올 및 부탄올), DMF, THF 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 무수 아세토니트릴이 포함된다. 상기 반응은 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 65 ℃에서 약 15 분 내지 약 16 시간 동안 수행한다.
화학식 XIV의 화합물은 화학식 X의 화합물과 적합한 브롬화제, 예컨대 Br2또는 Br2-Ph3P와 반응시켜 제조한다. 브롬화는 반응 불활성, 용매 예컨대 물 (적합한 염기의 존재하에), 아세트산, 아세토니트릴 또는 DMF, 바람직하게는 물중에서 수행한다. 상기 반응은 약 0 ℃ 내지 약 40 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 35 ℃에서 약 15 분 내지 약 16 시간 동안 수행한다.
별법으로, X가 황 또는 -SCH2-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 산화된 유도체 >SO2, >SO, -SO2CH2-, -SOCH2-는 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴중에서 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 또는 트리에탄올아민의 존재하에 화학식 X의 화합물의 피리미딘-2,4,6-트리온 고리와 화학식 (SA-Y-B-G)2또는 (SCH2A-Y-B-G)2의 적합한 디술피드의 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응은 약 20 ℃ 내지 약 70 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃에서 약 15 분 내지 약 16 시간 동안 수행한다.
디술피드 (SA-Y-B-G)2또는 (SCH2A-Y-B-G)2는 상응하는 티올 HSA-Y-B-G 또는HSCH2A-Y-B-G로부터 당업자에게 널리 공지된 산화 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 시판되는 것이거나, 반응식 3의 방법으로 제조할 수 있거나, 당업자에게 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
당업자라면 R1및 X-A-Y-B-G로 표시된 측쇄가 상기 기재된 바와 같이 한 단위로서 부가되거나, X-A와 같은 별도의 단위로서 부가된 후 제2 단위 L'-Y-B-G가 부가될 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 이러한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
반응식 5는 화학식 XV의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 XV의 중간체는 반응식 1 내지 4에서 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용된다. 반응식 5를 참조하면, X'가 >(C=O)-Cl, OH, SH, >NHR10, CH2OH, CH2SH, CH2NHR10및 SO2NHR10인 화학식 XV의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 조건하에 문헌 [Greene and Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis," (John Wiley & Son Press, 2nd Ed)]을 참고하여 화학식 XVI의 적절한 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다. X'가 -(C=O)-Cl인 화학식 XV의 화합물은 P가 히드록시인 화학식 XVI의 화합물과 염소화제, 예컨대 염화티오닐 또는 옥시염화인을 반응시켜 제조할 수 있다.
Y가 O, S, CH2O, CH2S, NR18, CH2NR18또는 SO2NR18인 화학식 XVI의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물 염기, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재하에 적합한 촉매, 예컨대 구리(0) 촉매, 바람직하게는 미분된 구리 브론즈의 존재하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 NMP중에서 약 80 ℃ 내지 140 ℃에서 약 6 내지 24 시간 동안 W가 Br 또는 I인 화학식 XVII의 화합물과 화학식 G-Z-YH의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, W가 Cl, Br, I 또는 트리플레이트 (TfO)인 경우, 부흐발트(Buchwald) 및 하르트비그(Hartwig) 조건하에 적합한 염기, 예컨대 알콕시드 염기, 바람직하게는 소듐 tert-부톡시드를 이용하여 적합한 용매, 예컨대 에테르성 용매, 바람직하게는 디옥산중에서 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3및 적합한 리간드, 예컨대 트리아릴 포스핀 리간드, 바람직하게는 트리(오르토-톨릴)포스핀의 존재하에 약 40 ℃ 내지 100 ℃에서 약 1 내지 48 시간 동안 커플링시킬 수 있다. 이러한 조건은 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067]에서 고찰되었고, 당업자에게 널리 공지되어 있다. 별법으로, W가 B(OH)2인 경우, 구리 촉매, 바람직하게는 아세트산구리(II)를 이용하여 4 Å 분자체 및 적합한 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 염화메틸렌, DMSO 또는 THF중에서 산소 가스의 대기하에 약 10 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 약 23 ℃에서 약 6 내지 72 시간 동안 커플링시킬 수 있다. 특정 경우 (예를 들어, Y가 CH2O, CH2S, CH2NR18또는 SO2NR18인 경우), 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수소화물 염기, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF중에서 0 ℃ 내지 140 ℃에서 1 내지 24 시간 동안 X가 CHO이고 W가 F인 화학식 XVII의 화합물을 화학식 G-Z-YH의화합물로 처리하여 화합물 XVI로 전환시키는 것이 유리하다. 이러한 화합물은 소위 바이엘 필라거 (Bayer Villager) 산화 조건에 의해 X가 O인 화학식 XVI의 화합물로, 또는 소위 커티우스 (Curtius) 재배열에 의해 X가 NR18인 화학식 XVI의 화합물로 전환시킬 수 있으며, 상기 두 방법은 전형적인 유기 변형 방법으로서 당업자에게 널리 공지되어 있다.
Y가 >SO2, >S=O, -CH2SO-, -CH2SO2-, SO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-인 화학식 XVI의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 염화메틸렌 또는 t-부탄올중에서 약 -10 ℃ 내지 30 ℃에서 1 내지 8 시간 동안 상응하는 보다 낮은 산화 상태의 화합물 (예를 들어, Y가 -S-, -CH2S-, -S-(CH2)n-인 화합물)을 적합한 산화제, 예컨대 퍼옥시산, 바람직하게는 과아세트산, 또는 유기 퍼옥시드, 바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산 또는 tert-부틸 히드로퍼옥시드로 산화시켜 제조할 수 있다.
Y가 O(CH2)n, S(CH2)n, NR18(CH2)n인 화학식 XVI의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 THF의 존재하에 약 23 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 20 내지 50 ℃에서 1 내지 24 시간 동안 W가 L-(CH2)n-이고 L이 할로, 메실옥시 (MsO) 또는 토실옥시 (TsO)인 화학식 XVII의 화합물을 Y가 O, S 또는 NR18인 적절한 화학식 G-Z-Y-H의 화합물로 처리하고, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염 염기, 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산세슘으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
Y가 >C=O 또는 CH=CH인 화학식 XVI의 화합물은 팔라듐 또는 니켈 촉매, 바람직하게는 Pd(PPh3)4의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF, DMF 또는 DMSO중에서 23 ℃ 내지 110 ℃에서 1 내지 24 시간 동안 W가 -B(OH)2, -ZnX 또는 -SnR3인 화학식 XVII의 화합물을 X가 할로, 바람직하게는 CI, Br 또는 I인 화학식 G-Z-Y-X의 화합물로 처리하여 제조할 수 있다.
이러한 반응은 구리염, 예컨대 요오드화구리 또는 브롬화구리의 존재에 의해 촉진될 수 있다. Y가 -C≡C-인 화학식 XVI의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 트리알킬아민 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 및 팔라듐 촉매, 바람직하게는 Pd(PPh3)4의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF중에서 23 내지 60 ℃에서 1 내지 24 시간 동안 W가 할로 또는 트리플레이트, 바람직하게는 Br 또는 I인 화학식 XVII의 화합물을 화학식 G-Z-Y-H의 화합물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 당업자라면 Y가 -CH2(CH2)n-인 화학식 XVI의 화합물은 수소 대기하에 50 psi의 주위 압력에서 팔라듐 촉매, 바람직하게는 목탄상 팔라듐의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에틸 아세테이트중에서 약 20 ℃ 내지 50 ℃에서 약 1 내지 24 시간 동안 Y가 -CH=CH- 또는 -C≡C-인 상기 언급한 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다는 것을 잘 알 것이다.
P가 문헌 [Green and Wuts, supra]에 정의된 바와 같은 적합한 보호기인 화학식 I의 화합물은 시판되는 것이거나, 공지된 것이거나, 당업자에게 공지된 방법으로 시판되는 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
반응식 6은 X가 -OCH2-, SCH2- 또는 -N(R10)CH2-인 화학식 XVIII의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 XVIII의 화합물은 반응식 1에서 R1이 수소인 화학식 IV의 화합물이다. 반응식 6을 참조하면, 화학식 XVIII의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수소화물 염기, 바람직하게는 수소화나트륨 및 적합한 용매, 예컨대 알콜성 용매, THF 또는 DMF의 존재하에 약 -20 내지 50 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 23 ℃에서 약 1 내지 24 시간 동안 화학식 XIX의 화합물을 X가 O, S 또는 NR10인 화학식 G-B-Y-A-XH의 화합물로 처리하여 제조할 수 있다.
원래 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 함께 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하는 데 있어 제약상 허용가능해야 하지만, 실제로는 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 허용불가능한 염으로서 먼저 단리한 다음, 알칼리성 시약으로 처리하여 다시 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 후속적으로 이 유리 염기를 제약상 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 흔히 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 적합한 수성 용매 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올중에서 염기 화합물을 실질적으로 동일한 양의 선택된 광물산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심해서 증발시킨 후, 목적하는 고체 염을 수득한다.
본 발명의 염기 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용되는 산은 무독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용가능한 음이온, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술폰산 및 팜모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]를 함유하는 염을 형성하는 산이다.
원래 산성인 화학식 I의 화합물 또한 다양한 약리학상 허용가능한 양이온과 함께 염기염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 특히 나트륨염 및 칼륨염이 포함된다. 이들염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 제약상 허용가능한 염기염을 제조하기 위한 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물과 무독성 염기염을 형성하는 것이다. 이러한 무독성 염기염으로는 약리학상 허용가능한 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등으로부터 유래된 염이 포함된다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학상 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 다음, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다
별법으로, 상기 염은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 어떤 경우에서든, 완전한 반응 및 최대 생성물 수율을 보장하기 위해서는 화학량론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
<생물학적 분석>
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (이후 본 발명의 화합물이라 칭함)이 메탈로프로테이나제 또는 포유동물 레프롤리신을 억제하여, 결과적으로 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 질환 치료에 대해 유효성을 나타내는 능력을 하기 시험관내 및 생체내 시험에 의해 입증한다.
MMP 분석
MMP-13 선택성 억제제는 하기 기재된 MMP 형광 분석을 통해 본 발명의 억제제를 스크리닝하고, MMP-13/MMP-X 억제 IC50비 (이 때, MMP-X는 1종 이상의 다른 MMP임)가 100 이상이고 100 nM 미만의 효능을 갖는 약제를 선별함으로써 확인할 수 있다.
본원에 사용된 비선택성 콜라게나제 억제제는 달리 언급하지 않는다면, 하기 기재된 MMP-13/MMP-X 형광 분석 결과, MMP-X 효소 활성에 비해 MMP-13 효소 활성을 억제하는 데 100 배 미만의 선택성을 나타내고, 100 nM 초과의 IC50효능을 갖는 약제를 나타낸다.
콜라게나제 활성을 억제하는 콜라게나제 억제제의 능력은 당업계에 널리 공지되어 있다. 여러 화합물에 대한 특정 MMP의 억제 정도는 당업계에 널리 입증되어 있으며, 당업자들은 본원에 기재된 분석에서의 상이한 분석 결과들을 정규화하는 방법을 잘 알 것이다. 하기 분석은 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제를 확인하기 위해 이용될 수 있다.
인간 콜라게나제 (MMP-1)의 억제
트립신을 사용하여 인간 재조합 콜라게나제를 활성화시킨다. 트립신의 양은 각각의 콜라게나제-1에 대해 최적화시키나, 통상적인 반응에서는 콜라게나제 100 ㎍ 당 트립신 5 ㎍의 비율을 이용한다. 트립신 및 콜라게나제를 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 대두 트립신 억제제를 5배 과량 (50 mg/트립신 10 ㎍) 첨가한다.
억제제 원액 (10 mM)을 디메틸술폭시드에 녹인 후, 하기 순서로 희석한다.
10 mM ----> 120 μM ----> 12 μM ----> 1.2 μM ----> 0.12 μM
각 농도에서 25 ㎕의 용액을 96 웰 미세형광 플레이트의 적절한 웰에 3벌로 첨가한다. 효소 및 기질을 첨가한 후, 억제제의 최종 농도는 1:4로 희석되어 있을 것이다. 양성 대조군 (효소 있음, 억제제 없음)을 D7 내지 D12 웰에 넣고, 음성 대조군 (효소 없음, 억제제 없음)을 D1 내지 D6 웰에 넣는다.
콜라게나제-1을 240 ng/ml로 희석하고, 이 용액 25 ㎕를 미세형광 플레이트의 적절한 웰에 첨가한다. 분석에 사용하는 콜라게나제의 최종 농도는 60 ng/ml이다.
기질 (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)을 디메틸술폭시드 중의 5 mM 원액으로 만든 후, 분석 완충액 중 20 μM가 되도록 희석한다. 미세형광 플레이트의 각 웰당 50 ㎕의 기질을 첨가하여 분석을 개시하여, 최종 농도가 10μM이 되도록 한다.
형광 판독값 (360 nm 여기, 460 nm 방출)을 제로(0) 시간에 얻은 후, 매 20분마다 측정하였다. 분석은 실온에서 전형적인 분석 시간인 3시간 동안 행하였다.
형광 대 시간을 블랭크 및 콜라게나제를 함유하는 샘플 (3개의 측정 데이타를 평균하여 얻은 값)에 대해 플롯한다. IC50값을 측정하기 위해, 양호한 신호 (블랭크에 대해 5배 이상)를 제공하고 곡선의 선형 부분에 있는 시간점 (대개 120분 근처)을 선택한다. 각 농도에서의 각 화합물에 대해 제로 시간을 블랭크로하고, 이 값을 120분에서의 데이타에서 뺀다. 억제제 농도 대 대조군％ (억제제의 형광값을 콜라게나제 단독의 형광값으로 나눈 값 ×100)로 데이타를 플롯한다. 신호가 대조군의 50％인 억제제의 농도를 IC50으로 결정한다.
IC50이 0.03 μM 미만인 것으로 보고될 경우, 억제제는 0.3 μM, 0.03 μM 및 0.003 μM의 농도에서 분석한다.
젤라티나제 (MMP-2)의 억제
1 mM p-아미노페닐-머큐릭 아세테이트 (새로 제조한 0.2N NaOH 중 100 mM 원액으로부터)를 사용하여 16 내지 18시간 동안 4 ℃에서 부드럽게 흔들면서 인간 재조합 72 kD 젤라티나제 (MMP-2, 젤라티나제 A)를 활성화시킨다.
억제제의 10 mM 디메틸술폭시드 원액을 하기 순서를 이용하여 분석 완충액 (50 mM TRIS, pH 7.5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2및 0.02％ BRIJ-35 (부피/부피))중에 순차적으로 희석한다.
10 mM ----> 120 μM ----> 12 μM ----> 1.2 μM ----> 0.12 μM
필요할 경우, 상기와 동일한 방식으로 추가로 희석한다. 각 화합물에 대한 최소 농도의 4개의 억제제를 각 분석에 사용한다. 각 농도에서 용액 25 ㎕을 3벌로 블랙 96 웰 U-바닥 미세형광 플레이트의 웰에 첨가한다. 최종 분석 부피가 100 ㎕이므로, 억제제의 최종 농도는 추가의 1:4 희석 결과 (즉, 30 μM ----> 3 μM ----> 0.3 μM ----> 0.03 μM 등)와 같다. 블랭크 (효소 없음, 억제제 없음) 및 양성 효소 대조군 (효소 있음, 억제제 없음) 역시 3벌로 제조한다.
활성화된 효소를 분석 완충액 중에서 100 ng/ml로 희석하고, 미세플레이트의 적절한 웰에 각 웰 당 25 ㎕ 첨가한다. 분석시 최종 효소 농도는 25 ng/ml (0.34 nM)이다.
기질 (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)의 5 mM 디메틸술폭시드 원액을 분석 완충액으로 희석하여 20 μM로 만든다. 희석한 기질 50 ㎕을 첨가하여 분석을 개시하여, 기질의 최종 분석 농도가 10 μM이 되도록 한다. 90 단위의 입출력비가 있는 퍼셉티브 바이오시스템스 시토플루오르 멀티-웰 플레이트 판독기 (PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader)를 사용하여, 제로 시간에 형광 판독값 (320 여기, 390 방출)을 즉시 얻고, 이어서 실온에서 매 15분마다 측정한다.
효소 및 블랭크의 형광 평균값을 시간에 대하여 플롯한다. IC50측정을 위해 이 곡선의 선형 부분에 있는 초기 시간점을 선택한다. 각 희석액에서 각 화합물의제로 시간값을 나중 시간값에서 빼고, 이 데이타를 효소 대조군의 백분율 (억제제 형광값을 양성 효소 대조군의 형광값으로 나눈 값 ×100)로 나타낸다. 데이타를 억제제 농도 대 효소 대조군의 백분율로 플롯한다. IC50는 양성 효소 대조군의 50％ 신호를 나타내는 억제제 농도로 결정하였다.
스트로멜리신 활성 (MMP-3)의 억제
2 mM p-아미노페닐-머큐릭 아세테이트 (새로 제조한 0.2N NaOH 중 100 mM 원액으로부터)를 사용하여 20 내지 22시간 동안 37 ℃에서 인간 재조합 스트로멜리신 (MMP-3, 스트로멜리신-1)를 활성화시킨다.
억제제의 10 mM 디메틸술폭시드 원액을 하기 순서를 이용하여 분석 완충액 (50 mM TRIS, pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2및 0.05％ BRIJ-35 (부피/부피))중에 순차적으로 희석한다.
10 mM ----> 120 μM ----> 12 μM ----> 1.2 μM ----> 0.12 μM
필요할 경우, 상기와 동일한 방식으로 추가로 희석한다. 각 화합물에 대한 최소 농도의 4개의 억제제를 각 분석에 사용한다. 각 농도에서 용액 25 ㎕을 3벌로 블랙 96 웰 U-바닥 미세형광 플레이트의 웰에 첨가한다. 최종 분석 부피가 100 ㎕이므로, 억제제의 최종 농도는 추가의 1:4 희석 결과 (즉, 30 μM ----> 3 μM ----> 0.3 μM ----> 0.03 μM 등)와 같다. 블랭크 (효소 없음, 억제제 없음) 및 양성 효소 대조군 (효소 있음, 억제제 없음) 역시 3벌로 제조한다.
활성화된 효소를 분석 완충액 중에서 200 ng/ml로 희석하고, 미세플레이트의적절한 웰에 각 웰 당 25 ㎕ 첨가한다. 분석시 최종 효소 농도는 50 ng/ml (0.875 nM)이다.
기질 (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2)의 10 mM 디메틸술폭시드 원액을 분석 완충액으로 희석하여 6 μM로 만든다. 희석한 기질 50 ㎕을 첨가하여 분석을 개시하여, 기질의 최종 분석 농도가 3 μM이 되도록 한다. 90 단위의 입출력비가 있는 퍼셉티브 바이오시스템스 시토플루오르 멀티-웰 플레이트 판독기를 사용하여, 제로 시간에 형광 판독값 (320 여기, 390 방출)을 즉시 얻고, 이어서 실온에서 매 15분마다 측정한다.
효소 및 블랭크의 형광 평균값을 시간에 대하여 플롯한다. IC50측정을 위해 이 곡선의 선형 부분에 있는 초기 시간점을 선택한다. 각 희석액에서 각 화합물의 제로 시간값을 나중 시간값에서 빼고, 이 데이타를 효소 대조군의 백분율 (억제제 형광값을 양성 효소 대조군의 형광값으로 나눈 값 ×100)로 나타낸다. 데이타를 억제제 농도 대 효소 대조군의 백분율로 플롯한다. IC50는 양성 효소 대조군의 50％ 신호를 나타내는 억제제 농도로 결정하였다.
인간 92 kD 젤라티나제 (MMP-9)의 억제
92 kD 젤라티나제 (MMP-9) 활성의 억제는 Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2기질 (10 μM)을 사용하여 인간 콜라게나제 (MMP-1)의 억제에서와 동일한 조건에서 분석한다.
1 mM p-아미노페닐-머큐릭 아세테이트 (새로 제조한 0.2N NaOH 중 100 mM 원액으로부터)를 사용하여 2시간 동안 37 ℃에서 인간 재조합 92 kD 젤라티나제 (MMP-9, 젤라티나제 B)를 활성화시킨다.
억제제의 10 mM 디메틸술폭시드 원액을 하기 순서를 이용하여 분석 완충액 (50 mM TRIS, pH 7.5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2및 0.02％ BRIJ-35 (부피/부피))중에 순차적으로 희석한다.
10 mM ----> 120 μM ----> 12 μM ----> 1.2 μM ----> 0.12 μM
필요할 경우, 상기와 동일한 방식으로 추가로 희석한다. 각 화합물에 대한 최소 농도의 4개의 억제제를 각 분석에 사용한다. 각 농도에서 용액 25 ㎕을 3벌로 블랙 96 웰 U-바닥 미세형광 플레이트의 웰에 첨가한다. 최종 분석 부피가 100 ㎕이므로, 억제제의 최종 농도는 추가의 1:4 희석 결과 (즉, 30 μM ----> 3 μM ----> 0.3 μM ----> 0.03 μM 등)와 같다. 블랭크 (효소 없음, 억제제 없음) 및 양성 효소 대조군 (효소 있음, 억제제 없음) 역시 3벌로 제조한다.
활성화된 효소를 분석 완충액 중에서 100 ng/ml로 희석하고, 미세플레이트의 적절한 웰에 각 웰 당 25 ㎕ 첨가한다. 분석시 최종 효소 농도는 25 ng/ml (0.27 nM)이다.
기질 (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)의 5 mM 디메틸술폭시드 원액을 분석 완충액으로 희석하여 20 μM로 만든다. 희석한 기질 50 ㎕을 첨가하여 분석을 개시하여, 기질의 최종 분석 농도가 10 μM이 되도록 한다. 90 단위의 입출력비가 있는 퍼셉티브 바이오시스템스 시토플루오르 멀티-웰 플레이트 판독기를 사용하여, 제로 시간에 형광 판독값 (320 여기, 390 방출)을 즉시 얻고, 이어서 실온에서 매 15분마다 측정한다.
효소 및 블랭크의 형광 평균값을 시간에 대하여 플롯한다. IC50측정을 위해 이 곡선의 선형 부분에 있는 초기 시간점을 선택한다. 각 희석액에서 각 화합물의 제로 시간값을 나중 시간값에서 빼고, 이 데이타를 효소 대조군의 백분율 (억제제 형광값을 양성 효소 대조군의 형광값으로 나눈 값 ×100)로 나타낸다. 데이타를 억제제 농도 대 효소 대조군의 백분율로 플롯한다. IC50는 양성 효소 대조군의 50％ 신호를 나타내는 억제제 농도로 결정하였다.
MMP-13의 억제
2 mM APMA (p-아미노페닐-머큐릭 아세테이트)를 사용하여 1.5시간 동안 37 ℃에서 인간 재조합 MMP-13을 활성화시킨 후, 분석 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.5, 200 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼슘, 20 μM 염화아연, 0.02％ Brij) 중 400 mg/ml가 되도록 희석한다. 희석한 효소 25 ㎕를 96 웰 미세형광 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 그 후, 억제제 및 기질을 첨가하여 이 효소를 1:4 비로 희석하고, 분석에 사용하는 기질의 최종 농도가 100 ㎍/ml가 되도록 한다.
10 mM의 억제제 원액을 디메틸술폭시드에 녹인 후, 인간 콜라게나제 (MMP-1)의 억제에서 각 억제제를 희석하는 방식과 마찬가지로 분석 완충액 중에 희석한다. 각 농도에서 25 ㎕의 용액을 미세형광 플레이트에 3벌로 첨가한다. 분석시 최종 농도는 30 μM, 3 μM, 0.3 μM 및 0.03 μM이다.
기질 (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)을 인간 콜라게나제 (MMP-1)의 억제에서와 같이 제조하고, 이 기질 50 ㎕를 각 웰에 첨가하여 최종 분석 농도가 10 μM가 되도록 한다. 형광 판독값 (360 nm 여기, 450 nm 방출)을 제로 시간에 얻고, 5분 간격으로 1시간 동안 측정한다.
양성 대조군은 효소와 기질로 구성되나 억제제가 함유되어 있지 않으며, 블랭크는 기질만으로 구성되어 있다.
IC50은 인간 콜라게나제 (MMP-1)의 억제에서와 같이 측정한다. IC50이 0.03 μM 미만으로 보고될 경우, 억제제는 최종 농도 0.3 μM, 0.03 μM, 0.003 μM 및 0.0003 μM에서 분석한다.
콜라겐 필름 MMP-13 분석
래트 타입 I 콜라겐을14C 아세트산 무수물을 사용하여 방사능 표지하고 (문헌 [T.E. Cawston and A.J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)]), 이것을 사용하여 방사능 표지된 콜라겐 필름을 함유하는 96 웰 플레이트를 제조하였다 (문헌 [Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181 (1980)]). 콜라게나제를 함유하는 용액을 웰에 첨가할 때, 효소는 풀리지 않은 불용성 콜라겐을 분해하여 가용성으로 만든다. 콜라게나제 활성은 용해된 콜라겐의 양에 직접 비례하며, 표준 섬광 계측기에서 측정된 바와 같이, 상청액에 방출된 방사능 활성의 비율로 측정된다. 따라서, 콜라게나제 억제제는 억제제가 존재하지 않는 대조군과 비교할 때, 방출된 방사능 활성 수치를 감소시키는 화합물이다. 이 분석의 하나의구체적인 실시 태양을 하기에 상세하게 기재한다.
기질로 콜라겐을 사용하여 MMP-13 대 MMP-1에 대한 화합물의 선택성을 측정하기 위해 하기 방법을 이용한다. 재조합 인간 전구MMP-13 또는 전구MMP-1을 상기에 약술한 방법으로 활성화시킨다. 활성화된 MMP-13 또는 MMP-1을 완충액 (50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2, 0.05％ Brij-35, 0.02％ 소듐 아지드)을 사용하여 0.6 ㎍/ml로 희석한다.
디메틸술폭시드 중의 시험 화합물 원액 (10 mM)을 제조한다. 상기의 트리스 완충액 중의 시험 화합물을 희석하여 0.2, 2.0, 20, 200, 2000 및 20000 nM로 만든다.
적절한 약물 희석액 100 ㎕ 및 희석한 효소 100 ㎕을 피펫으로14C-콜라겐으로 표지된 콜라겐 필름을 함유하는 96 웰 플레이트의 웰에 넣는다. 최종 효소 농도는 0.3 ㎍/ml인 반면, 최종 약물 농도는 0.1, 1.0, 10, 100, 1000 nM이다. 각 약물 농도 및 대조군을 3벌로 분석한다. 3벌의 대조군 역시 효소가 존재하지 않는 조건에서 행하고, 효소가 있는 경우에는 어떠한 화합물도 존재하지 않는 조건에서 행한다.
플레이트를 이용가능한 콜라겐의 약 30 내지 50％ 정도가 용해되는 시간 (다양한 시간점에서 부가적인 대조군 웰을 계수하여 측정함) 동안 37 ℃에서 인큐베이션한다. 대부분의 경우 9시간 정도의 인큐베이션이 필요하다. 분석이 충분하게 진행되면, 각 웰의 상청액을 수거하여 섬광 계측기에서 계수한다. 배경 수치 (효소가 없는 웰에서의 수치로 측정)을 각 샘플에서의 수치에서 빼고, 효소만 있고 억제제가 없는 웰과 비교하여 방출률％을 계산한다. 각 점에 대한 3개의 값을 평균하여 이 데이타를 방출률％ 대 약물 농도로 그래프화한다. 방사능 표지된 콜라겐의 방출이 50％ 억제되는 점에서 IC50을 측정한다.
연골 컨디셔닝 배지에서 활성 콜라게나제를 확인하기 위하여, 콜라게나제 활성을 함유하는 연골 컨디셔닝 배지, 및 다양한 선택성이 있는 억제제를 사용하고, 기질로 콜라겐을 사용하여 분석을 행하였다. 콜라겐 분해가 발생하는 동안에 연골 컨디셔닝 배지를 수거하였으며, 따라서 콜라겐 붕괴에 관여하는 콜라게나제를 나타내는 것이다. 재조합 MMP-13 또는 재조합 MMP-1을 사용하는 대신 연골 컨디셔닝 배지를 효소원으로 사용하는 것을 제외하고는 상기에 약술한 것과 같은 분석을 행하였다.
소의 비측 연골에서 IL-1 유도된 연골 콜라겐 분해
이 분석은 IL-1 유도된 프로테오글리칸 분해 또는 IL-1 유도된 콜라겐 분해를 억제하는 다양한 화합물의 효능을 시험하는 데 주로 사용하는 소의 비측 연골 체외 이식편을 사용한다. 소의 비측 연골은 관절 연골과 매우 유사한 조직, 즉 주로 타입 II의 콜라겐 및 아그레칸 매트릭스로 둘러싸여 있는 연골 세포이다. 이 조직을 사용하는 이유는 (1) 관절 연골과 매우 유사하고, (2) 구하기 쉽고, (3) 비교적 균질하고, (4) IL-1 자극 후 예상 가능한 반응 속도로 분해되기 때문이다.
이 분석을 두 가지로 변형하여 분석 화합물에 이용하였다. 두 가지의 변형모두 유사한 데이타를 얻었다. 이 두 가지의 변형을 하기에 기재한다:
변형 1
소의 비측 연골의 3개의 플러그 (대략 2 mm 직경 ×1.5 mm 길이)를 24 웰 조직 배양 플레이트의 각 웰에 넣는다. 그런 다음, 무혈청 배지 1 ml를 각 웰에 첨가한다. 화합물을 DMSO 중의 10 mM 원액으로 제조한 후, 무혈청 배지에서 적절하게 희석하여, 예를 들어 50, 500 및 5000 nM의 최종 농도로 만든다. 각 농도에서 3벌로 분석한다.
인간 재조합 IL-1α (5 ng/mL) (IL-1)을 3벌의 대조군 웰 및 약물을 함유하는 각 웰에 첨가한다. 약물과 IL-1이 모두 첨가되지 않은 3벌의 대조군 웰 역시 제조한다. 배지를 수거하고 IL-1이 함유된 적합한 약물 농도의 신선한 배지를 6, 12, 18 및 24일 째에, 또는 필요할 경우 매 3-4일마다 첨가한다. 매 시간점에 수거한 배지를 이후 분석을 위해서 -20℃에서 보관한다. IL-1만 들어 있는 웰 중의 연골이 거의 완전히 재흡수되면 (약 21일 째), 실험을 종결한다. 이 배지를 수거하여 보관한다. 각 시간점에 각 웰에서 얻은 분취액 (100 ㎕)을 모아서 파파인으로 분해시킨 후 히드록시프롤린 함량을 분석한다. 히드록시프롤린 배경값 (IL-1과 약물이 모두 들어 있지 않은 웰의 평균)을 각 데이타값에서 빼고, 각각의 3개의 값에 대한 평균을 계산한다. 이 데이타를 IL-1만 들어 있는 것의 평균값의 백분율로 나타내고 플롯한다. IC50을 이 플롯으로부터 계산한다.
변형 2
이 실험 방법은 12일 째까지는 상기 변형 1에 약술한 바와 같다. 12일 째에 각 웰에서 컨디셔닝 배지를 수거하여 냉동한다. 트립신 0.5 ㎍/ml을 함유하는 인산염 완충된 식염수 (PBS) 1 ml를 각 웰에 첨가하고, 추가로 48시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션한다. 트립신에서 인큐베이션한 지 48시간 후, PBS 용액을 수거한다. PBS/트립신 용액 및 상기 2개의 시간점 (6 및 12일)에서의 분취액 (50 ㎕)을 모은 후, 가수 분해하고, 히드록시프롤린 함량을 측정한다. 히드록시프롤린 배경값 (IL-1과 약물이 모두 들어 있지 않은 웰의 평균)을 각 데이타값에서 빼고 각 3개의 값에 대한 평균을 계산한다. 그 후, 이 데이타를 IL-1만 들어 있는 것의 평균 값에 대한 백분율로 표시하고 플롯한다. 이 플롯으로부터 IC50을 측정한다. 이 변형으로 실험에 걸리는 시간이 상당히 줄어든다. IL-1 자극 후 12일째에 48시간 동안 트립신을 첨가하면, 콜라게나제 활성으로 인해 손상된 임의의 타입 II 콜라겐은 방출되지만 연골 매트릭스에서는 방출되지 않는다. IL-1 자극이 없으면, 트립신 처리는 연골 체외 이식편 중의 콜라겐 분해의 배경 수치가 매우 낮아지게 된다.
TNF 생성의 억제
본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이 TNF의 생성을 억제하는 능력의 유무를 하기 시험관내 분석으로 입증한다:
인간 단핵구 분석
1-단계 피콜-하이팩 (Ficoll-hypaque) 분리 기술을 이용하여 항-응고된 인간의 혈액에서 인간 단핵구를 단리하였다. 단핵구를 2가의 양이온이 있는 행크스(Hanks) 평형 염용액 (HBSS) 중에서 3회 세척하고, 1％ BSA를 함유하는 HBSS 중에서 2 ×106/ml의 밀도가 되도록 재현탁시켰다. 애보트 셀 딘 (Abbott Cell Dyn) 3500 분석기를 사용하여 측정한 차이값은 이 제조물 중 총 세포의 17 내지 24％가 단핵구임을 나타냈다.
세포 현탁액 180 ㎕를 분취하여 평평한 바닥 96 웰 플레이트 (Costar)에 넣었다. 화합물 및 LPS (최종 농도 100 ng/ml)를 첨가하여 최종 부피가 200 ㎕가 되도록 하였다. 모든 조건에 대해 3벌로 수행하였다. 습윤된 CO2인큐베이터에서 37 ℃에서 4시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 수거하여 원심 분리 (대략 250 ×g에서 10분)하고, 상청액을 수거하고, R&D ELISA 키트를 사용하여 TNF-α에 대해 분석하였다.
아그레카나제 분석
트립신 및 콜라게나제를 순차 분해시킨 후, 밤새 콜라게나제를 분해시켜, 관절 연골에서 얻은 일차 돼지 연골 세포를 단리하고, 타입 I 콜라겐 코팅된 플레이트 중 5 μCi/ml35S (1000 Ci/mmol) 황으로 48 웰 플레이트에 각 웰 당 2 ×105세포를 도포한다. 37℃, 5％ CO2의 대기하에 (약 1 주일 동안) 세포의 프로테오글리칸 매트릭스로 표지가 혼입되도록 한다.
분석을 개시하기 전날 밤에, 연골 세포 단층을 DMEM/1％ PSF/G에서 2회 세척하고 신선한 DMEM/1％ FBS 중에 밤새 인큐베이션한다.
그 다음 날 아침, 연골 세포를 DMEM/1％ PSF/G에서 1회 세척한다. 희석액을 만드는 동안 최종 세척액이 인큐베이터에 있는 플레이트상에 정착하도록 한다.
배지 및 희석액은 하기 표에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
대조군 배지 DMEM 만 (대조군 배지)
IL-1 배지 DMEM + IL-1 (5 ng/ml)
약물 희석액 모든 화합물을 DMSO 중 10 mM의 원액이 되도록 제조한다.DMEM 중의 각 화합물의 100 μM 원액을 96 웰 플레이트에 놓는다.냉장고에 밤새 보관한다.그 다음 날, IL-1를 사용하여 5 μM, 500 nM 및 50 nM이 되도록 DMEM 중에 순차 희석한다.웰로부터 최종 세척액을 제거하고, 상기 희석액의 화합물 50 ㎕를 48 웰 플레이트의 적절한 웰에 있는 IL-1 배지 450 ㎕에 첨가한다.최종 화합물의 농도는 500 nM, 50 nM 및 5 nM이다. 모든 샘플은 대조군 및 IL-1 단독 샘플과 함께 각 플레이트 상에서 3개씩 만든다.
플레이트를 표지하고 플레이트 중 내부 24개의 웰만을 사용한다. 이 플레이트 중 하나에, 몇몇 칼럼을 IL-1 (약물 없음) 및 대조군 (IL-1 없음, 약물 없음)으로 표시한다. 이 대조군 컬럼을 주기적으로 계측하여 35S-프로테오글리칸 방출을 확인한다. 대조군 및 IL-1 배지를 웰 (450 ㎕)에 첨가한 후 화합물 (50 ㎕)을 첨가하여 분석을 개시한다. 플레이트를 37℃, 5％ CO2대기하에 인큐베이션한다.
배지 샘플의 액체 섬광 계측 (LSC)으로 평가하여 40 내지 50％ 방출시 (IL-1 배지에서 얻은 CPM이 4 내지 5배의 대조군 배지일 때) 분석을 종료한다 (9 내지 12시간). 배지를 모든 웰로부터 수거하고, 섬광 튜브에 놓는다. 섬광물을 첨가하고 방사능 활성 수치를 얻는다 (LSC). 세포 층을 용해시키기 위하여, 파파인 분해 완충액 (0.2 M 트리스, pH 7.0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT, 및 1 mg/ml 파파인) 500 ㎕을 각 웰에 첨가한다. 분해 용액이 있는 플레이트를 60℃에서 밤새 인큐베이션한다.그 다음 날, 이 플레이트에서 세포층을 수거하고 섬광 튜브에 넣는다. 섬광물을 첨가한 후, 샘플을 계측한다 (LSC).
각 웰에 존재하는 전체 수에 대한 방출된 수의 백분율을 측정한다. 각 웰에서 대조군 배경값을 빼서 3개의 평균을 구한다. 화합물 억제율은 0％ 억제율로서 IL-1 샘플을 기준으로 한다 (전체 수 100％).
상기 분석 중 하나 이상에서 시험한 본 발명의 화합물은 모두 100 μM, 바람직하게는 100 nM 미만의 IC50을 가졌다. 바람직한 화합물은 특정 군은 다양한 MMP 또는 ADAM에 대해 상이한 선택성을 갖는다. 바람직한 화합물의 한 군은 MMP-1에 비해 MMP-13에 대하여 선택적 활성을 갖는다. 바람직한 화합물의 또다른 군은 MMP-1 및 MMP-12에 비해 MMP-13에 대하여 선택적 활성을 갖는다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 포유동물 레프롤리신의 억제를 위해 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 경우, 경구, 비경구 (예, 정맥내, 근육내 또는 피하), 협측, 항문 및 국소를 비롯한 여러가지 통상적인 경로를 이용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물 (이하 활성 화합물로도 부름)은 치료받을 개체의 체중 1 kg 당 일일 약 0.1 내지 25 mg, 바람직하게는 0.3 내지 5 mg의 투여량으로 투여한다. 바람직하게는 활성 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여한다. 그러나 치료받을 개체의 상태에 따라 투여량에 있어서 약간의 변화가 있을 수 있다. 투여하는 사람은 어떤 사건에 있는 개별 개체에게 적절한 투여량을 결정할 것이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 다른 투여 형태로 투여할 수 있으며, 일반적으로 본 발명의 치료에 유효한 화합물은 이 투여 형태에서 약 5.0 중량％ 내지 약 70 중량％의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여의 경우, 미세결정 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제가 함유된 정제를, 녹말 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 녹말), 알긴산 및 일부 복합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제도 흔히 타정 목적상 매우 유용하다. 비슷한 유형의 고체 조성물 역시 젤라틴 캡슐에 충전제로 사용할 수 있으며, 이런 맥락에서 바람직한 물질은 락토오스 또는 유당뿐 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 포함된다. 수성 현탁액제 및(또는) 엘릭시르제가 경구 투여용이 바람직한 경우, 활성 성분을 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 색소, 및 경우에 따라 유화제 및(또는) 현탁화제뿐 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 혼합물 등의 희석제와 함께 사용할 수 있다. 동물의 경우에, 이들은 5 내지 5000 ppm, 바람직하게는 25 내지 500 ppm의 농도로 동물 사료 또는 음료수에 함유되는 것이 유리하다.
본 발명에 따라 비경구 투여 (근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 용도)의 경우, 활성 성분의 주사 가능한 멸균 용액을 보통 제조한다. 참깨유 또는 땅콩유, 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 치료 화합물의 용액제를 사용할 수 있다. 수용액제는 적절하게 조절 및 완충되어야 하며, 필요할 경우, 바람직하게는pH가 8보다 커야하고, 액상 희석제가 먼저 등장성이 되어야 한다. 이러한 수용액제는 정맥내 주사 목적에 적합하다. 유성 용액제는 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 멸균 조건에서 이들 용액제를 모두 제조하는 것은 당업자에게 공지된 표준 제약 기술로 용이하게 행할 수 있다. 동물의 경우에, 화합물은 1회 또는 3회로 나누어 0.1 내지 50 mg/kg/일, 유리하게는 0.2 내지 10 mg/kg/일의 투여량으로 근육내 또는 피하 투여할 수 있다.
본 명세서에 기재한 활성 화합물은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같이 직장 조성물로 제제화할 수도 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여에 있어서, 본 발명의 활성 화합물은 환자가 짜거나 펌프질하는 펌프 분사 용기으로부터의 용액제 또는 현탁제의 형태로, 또는 적절한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 사용하여 압축된 용기 또는 분무기로부터의 에어로졸 분사제 형태로 용이하게 전달된다. 압축된 에어로졸의 경우, 투여 단위량은 정량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 압축된 용기 및 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기 용도의 캡슐 및 카트리지 (예를 들면 젤라틴으로 제조된)는 본 발명의 화합물과 락토오스 또는 녹말과 같은 적절한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하여 제제화할 수 있다.
국소 안구 투여의 경우, 점안약, 에어로졸, 겔 또는 연고와 같은 제제 형태로 발병한 안구에 직접 도포할 수 있거나, 콜라겐 (예컨대, 폴리-2-히드록시에틸메타크릴레이트 및 그의 공중합체) 또는 친수성 중합체 쉴드에 혼입시킬 수 있다. 상기 물질은 또한 콘택트 렌즈로서 또는 국부 저장기를 통해 또는 결막하 제제로서 가해질 수 있다.
안와내 투여의 경우, 보통 활성 성분의 무균 주사 용액제로 제조된다. 수용액 또는 현탁액 중의 본 발명의 치료 화합물 용액 (입도 10 미크론 미만)을 이용할 수 있다. 적합하게는, 수용액을 필요에 따라 바람직하게는 pH 5 내지 8로 조정하고 완충시켜야 하고, 액체 희석액은 먼저 등장성이 되도록 해야 한다. 소량의 중합체 (예컨대, 셀룰로오스 중합체, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 알긴산)를 첨가하여, 점성을 증가시키거나 서방형으로 방출되게 할 수 있다. 이러한 용액은 안와내 주사 목적에 적합하다. 이러한 모든 용액을 무균 조건하에서 제조하는 것은 당업자에게 널리 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다. 동물의 경우, 화합물을 약 0.1 내지 50 mg/kg/일, 유리하게는 0.2 내지 10 mg/kg/일의 투여량으로 1회 또는 3회 이하로 나누어 안와내로 투여할 수 있다.
본원에 기재된 다른 투여 경로 및 상응하는 투여 형태의 경우, 경구 투여로 의도된 투여 형태는 또한 활성 성분의 조절형, 서방형 및(또는) 지연형 방출을 제공하기 위해 적합하게 제제화된다. 전형적으로, 이들로는 지연형 방출 경구용 정제, 캡슐제 및 다입자제 뿐만 아니라, 활성 성분이 환자의 위에서 방출 및 흡수되는 것은 저해하고, 위의 말단으로, 즉 소장으로의 장 전달을 촉진시키는 장용 코팅된 정제 및 캡슐제가 포함된다. 다른 전형적인 경구 투여 형태로는 활성 성분이조절된 방식으로 장시간, 예를 들어 24 시간에 걸쳐 전신으로 전달되게 하는 서방형 방출 경구용 정제, 캡슐제 및 다입자제가 포함된다. 활성 성분의 급속한 전달이 요구되거나 바람직한 경우에는, 바람직하게는 활성 성분의 높은 가용성 염 형태를 포함하는 신속 용해 정제의 형태로 조절형 방출 경구 투여 형태를 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 융점은 보정하지 않았다. NMR 데이타는 ppm (δ)으로 기록하였고, 샘플 용매 (달리 언급하지 않는다면 중수소클로로포름)으로부터의 중수소 락(lock) 시그널을 참조한다. 시판되는 시약을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. THF는 테트라히드로푸란을 나타낸다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타낸다. 크로마토그래피는 32-63 mm 실리카 겔을 이용하고 질소 압력 (플래쉬 크로마토그래피) 조건하에 수행한 컬럼 크로마토그래피를 나타낸다. 실온 또는 주위 온도는 20 내지 25 ℃를 나타낸다. 모든 비수성 반응은 수율을 최대화하기 위해 편의상 질소 대기하에 수행한다. 감압 또는 진공 농축은 회전식 증발기를 이용하는 것을 의미한다.
실시예 1
5-(2-에톡시-에틸)-5-(4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온
4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페놀 (0.90 g, 2.5 mmol), 5-브로모-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온 (1.0 g, 3.6 mmol), 2％ DVB와 가교된 폴리스티렌에 결합된 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (PTBD, 플루카 (Fluka), 2.4 g, 6.1 mmol) 및 아세토니트릴 11.7 mL의 혼합물을 23 ℃에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 메탄올 중 25％ 아세트산 30 mL으로 희석하고, 여과하고, 고체를 메탄올-아세트산으로 2회 세척하였다. 여액을 진공 농축시키고, 방사상 크로마토그래피 (2:1 내지 1:1 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온 600 mg을 무색 고체로서 수득하였다.
4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페놀
2-[4-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-[1,3,4]옥사디아졸 (1.1 g, 4.1 mmol), 메티오닌 (0.94 g, 4.9 mmol) 및 메탄술폰산 (20.5 mL)의 혼합물을 50 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙온의 5M 수소화나트륨 용액 (60 mL)에 붓고, 중탄산나트륨 용액 (포화 수성)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한유기상을 황산나트륨 (Na2SO4)상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜, 4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)-페놀 (0.91 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
2-[4-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-[1,3,4]옥사디아졸
4-메톡시벤젠보론산 (1.9 g, 12 mmol), 4-(1,3,4)옥사디아졸-2-일-페놀 (1.0 g, 6.2 mmol), 아세트산구리(II) (1.1 g, 6.2 mmol), 분쇄된 4-Å 분자체 (0.65 g), 트리에틸아민 (4.2 mL) 및 염화메틸렌 (22.7 mL)의 혼합물을 산소 가스 1 atm하에 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 진공 농축시키고, 방사상 크로마토그래피 (2:1 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 2-[4-(4-메톡시-페녹시)-페닐]-[1,3,4]옥사디아졸 1.2 g을 수득하였다.
5-브로모-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온
5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온 (27.8 g, 139 mmol) 및 물 1.5 L의 혼합물에 0 ℃에서 1M 수소화나트륨 용액 (140 mL) 및 브롬 (7.2 mL, 22.2 g, 139 mmol)을 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 48 시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 물, 에테르에 이어 헥산으로 세척하고, 진공 건조하여, 5-브로모-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온 23 g을 수득하였다.
5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온
나트륨 금속 (8.6 g, 0.38 mol)을 에탄올 (375 mL)에 첨가하고, 혼합물을 균질화될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 디에틸 말로네이트 (60 g, 0.38 mol)을 첨가한 후, 브로모에틸 에틸 에테르 (57.4 g, 0.38 mol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 환류하에 교반한 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 물질을 에톡시화나트륨 및 에탄올의 혼합물 (나트륨 금속 17.2 g과 메탄올 600 mL의 반응에 의해 제조)에 첨가하였다. 우레아 (24 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물 2.5 시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 1M 염산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4)상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜, 5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 2
N-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-프로피온아미드
실시예 1의 제조를 위해 기재된 절차에 따라, N-[4-(4-히드록시-페녹시)-벤질]-프로피온아미드 (0.13 g, 0.47 mmol)를 5-브로모-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온 (0.13 g, 0.48 mmol), 2％ DVB와 가교된 폴리스티렌에 결합된 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (PTBD, 플루카, 0.31 g) 및 아세토니트릴 1.55 mL과 반응시켜, N-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-벤질)-프로피온아미드 (0.060 g)를 무색 고체로서 수득하였다.
N-[4-(4-히드록시-페녹시)-벤질]-프로피온아미드
4-(4-아미노메틸-페녹시)-페놀 (0.10 g, 0.47 mmol), MMP-수지 (폴리스티렌 결합된 N-메틸모르폴린형 염기, 0.30 g, 1.04 mmol) 및 아세토니트릴 1.9 mL의 혼합물을 프로피오닐 클로라이드 (0.086 mL, 1.0 mmol)로 처리하고, 24 시간 동안 실온에서 진탕하였다. 수지를 여과한 후, 여액을 메탄올 2 mL로 희석하고, 물 중 1M 수산화리튬 (LiOH) 2 mL로 처리하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 진탕시키고, 중성이 될 때까지 암버라이트 (Amberlite) IRP-64(등록상표) 수지로 처리하고, 여과시키고, 진공 농축시켜, N-[4-(4-히드록시-페녹시)-벤질]-프로피온아미드를 수득하였다. MS (m/z) :272.2 [M+H]+.
실시예 3
4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-N-메틸-벤즈아미드
실시예 1의 제조를 위해 기재된 절차에 따라, 4-(4-히드록시-페녹시)-N-메틸-벤즈아미드 (0.14 g, 0.58 mmol)를 5-브로모-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온 (0.16 g, 0.58 mmol), 2％ DVB와 가교된 폴리스티렌에 결합된 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (PTBD, 플루카, 0.40 g) 및 아세토니트릴 2.0 mL과 반응시켜, 4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-N-메틸-벤즈아미드 (0.040 g)를 무색 고체로서 수득하였다.
4-(4-히드록시-페녹시)-N-메틸-벤즈아미드
4-(4-히드록시-페녹시)-벤조산 (0.25 g, 1.09 mmol), 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.07 mmol) 및 테트라히드로푸란 (THF) (5.0 mL)의 혼합물에 0 ℃에서 메틸클로로포르메이트 (0.084 mL, 0.10 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 과량의 메틸아민을 살포관을 통해 첨가하고, 10 분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜, 4-(4-히드록시-페녹시)-N-메틸-벤즈아미드를 무색 시럽으로서 수득하였다.
실시예 4
5-[4-(4-아미노메틸-페녹시)-페녹시]-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온
실시예 1의 제조를 위해 기재된 절차에 따라, 4-(4-아미노메틸-페녹시)-페놀 (0.70 g, 3.32 mmol)을 5-브로모-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온 (0. 95g, 2.4 mmol), 2％ DVB와 가교된 폴리스티렌에 결합된 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (PTBD, 플루카, 2.22 g) 및 아세토니트릴 11 mL과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제한 후, 5-[4-(4-아미노메틸-페녹시)-페녹시]-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온 (0.180 g)을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 5
N-(4-{5-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-피리딘-2-일옥시}-벤질)-아세트아미드
실시예 1의 제조를 위해 기재된 절차에 따라, N-[4-(5-히드록시-피리딘-2-일옥시)-벤질]-아세트아미드 (0.25 g, 0.97 mmol)를 5-브로모-5-(2-에톡시-에틸)-피리미딘-2,4,6-트리온 (0.20 g, 0.80 mmo)), 2％ DVB와 가교된 폴리스티렌에 결합된 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (PTBD, 플루카, 0.77 g) 및 아세토니트릴 4 mL로 처리하여, N-(4-{5-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-피리딘-2-일옥시}-벤질)-아세트아미드를 수득하였다. 예상 MS (m/z,APCI) :455 [M-H]-.
경우에 따라 적절한 페놀 (예, G-B-Y-A-OH)로 치환시킴으로써 하기 화합물들을 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다.

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서, A는 임의로 치환된 (C6-C10)아릴 또는 (C1-C10)헤테로아릴이고;
    B는 임의로 치환된 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴, (C1-C10)헤테로시클릭, (C6-C10)아릴-(C1-C4)알킬, (C3-C8)시클로알킬-(C1-C4)알킬, (C1-C10)헤테로아릴-(C1-C4)알킬 또는 (C1-C10)헤테로시클릭-(C1-C4)알킬이고; 이 때, 상기 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 (C1-C10)헤테로시클릭은 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있고;
    이 때, A 및 B는 독립적으로 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    X는 산소, >C=O, 황, >SO2, >S=O, >NR10, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2-, -[N(R10)]CH2-, -CH2[N(R10)]-, -[N(R10)]SO2- 및 -SO2[N(R10)]-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 결합, 산소, 황, >C=O, >SO2, >S=O, >NR12, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, -(S=O)CH2-, -SO2CH2-, -[N(R12)]CH2-, -CH2[N(R12)]-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -[N(R12)]-SO2- 및 -SO2[N(R12)]-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, (R2)2n+1-(C)n- 또는 (C3-C8)시클로알킬이고, 이 때, 상기 (C3-C8)시클로알킬은 또한 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, R3-, R3-O-, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, R3-(C1-C4)알킬-O-, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- 및 (R3)2N-(C=O)-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    각각의 R2는 할로, (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, R3-, R3-O-, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3-(SO2)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-O-(C=O)- 및 R3-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 R2치환기 중 3개 이하는 수소가 아닐 수 있고, 상기 -(C)n- 기의 한 탄소 원자는 헤테로원자에 대해 1개의 결합만을 가질 수 있고, 2개의 R2기의 탄소 원자는 그들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 R3은 추가의 치환기를 가질 수 있는 탄소 원자상에서 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N-, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 알킬 잔기 당 1 내지 3회로 또는 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 이 때, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-(C=O)-, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있고;
    상기 R3기는 임의로 R4기와 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 상기 R4기 중 2개는 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 어디에 존재하건 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    G는 R5- 또는 R6-(CHR13)p-이고, 이 때, G는 추가의 결합을 형성할 수 있는 B의 고리 탄소 원자상의 치환기이며, B 고리와 Y의 부착점에 대해 알파 위치를 제외한 위치에 배향되고;
    p는 1 내지 6의 정수이고;
    R5는 R7-, R11-O-, R7-(C1-C4)알킬-O-, R8(C=0)-0-, H2N(C=0)-0-, R8-NH(C=0)-0-, (R8)2N(C=0)-0-, R8-S-, R8-(S=0)-, R8-(SO2)-, H2N-(SO2)-, R8-NH-(SO2)-, (R8)2N-(SO2)-, 포르밀, R8-(C=O)-, HO-(C=O)-, R8-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O)-, -NO2, NH2, R8-NH-, (R8)2N-, H(C=O)-(NR9)-, R8-(C=O)-(NR9)-, H2N-(C=O)-(NR9)-, R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2N-(C=O)-(NR9)-, R8O-(C=O)-(NR9)-, R8-(C=O)-(NR9)-, R8-(SO2)-NH- 및 R8-(SO2)-(NR9)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6은 (C1-C4)알케닐, (C1-C4)알키닐, R7, OH, R8-O-, R8-(C1-C4)알킬-O-, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, R8-(C=O)-O-, H2N(C=O)-O-, R8-NH(C=O)-O-, (R8)2N(C=O)-O-, R8-S-, R8-(S=O)-, R8-(SO2)-, H2N-(SO2)-, R8-NH-(SO2)-, (R8)2N-(SO2)-, 포르밀, -CN, R8-(C=O)-, HO-(C=O)-, R8-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O)-, -NO2, NH2, R8-NH-, (R8)2N-, H(C=O)-(NR9)-, R8-(C=O)-(NR9)-, H2N-(C=O)-(NR9)-, R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2N-(C=O)-(NR9)-, R8O-(C=O)-(NR9)-, R8-(SO2)-NH- 및 R8-(SO2)-(NR9)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7은 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, 상기 (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N- 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있고;
    R8은 (C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 R8은 추가의 치환기를 가질 수 있는 탄소 원자상에서 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 알킬 잔기 당 1 내지 3회로 또는 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C8)시클로알킬 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 또한 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 R8중 2개는 임의로 그들이 부착된 헤테로원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    R9는 어디에 존재하건 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R8및 R9는 임의로 그들이 부착된 헤테로원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
    R10은 어디에 존재하건 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, 상기 (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴 잔기는 추가의 결합을 형성할 수 있는 고리 탄소 원자상에서 F, Cl, Br,CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)퍼플루오로알킬, (C1-C4)퍼플루오로알콕시, (C1-C4)알콕시 및 (C3-C8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 3회로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로시클릴은 또한 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴은 추가의 치환기를 가질 수 있는 고리 질소 원자상에서 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 고리 당 1 내지 2회로 임의로 치환될 수 있고;
    R12는 어디에 존재하건 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R13은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R13은 임의로 R6과 함께 4 내지 10원 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, X가 산소, -OCH2- 또는 -CH20-인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 산소, -OCH2- 또는 -CH20-인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, B가 임의로 치환된 페닐(C1-C10)헤테로아릴인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, G가 R5-인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5-가 R7이고, 이 때, R7이 (C1-C10)헤테로아릴인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (R2)2n+1-(C)n-이고, n이 1 내지 10의 정수이고,
    하나 이상의 R2가 R3-, R3-O-, (R3)2N-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3-NH-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-(C=O)-O-, R3-O-(C=O)- 및 R3-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    각각의 R3이 수소 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,이 때, R3으로서 각각의 (C1-C4)알킬 잔기는 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-NH-, [(C1-C4)알킬]2-N-, (C6-C10)아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C10)헤테로아릴 및 (C1-C10)헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 R3기가 임의로 R4와 함께 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-티아졸-2-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온;
    5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
    5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
    5-(4-{4-[5-(2-에톡시-에틸)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일옥시]-페녹시}-페닐)-펜탄니트릴;
    5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
    5-(2-에톡시-에틸)-5-{4-[4-(1H-피라졸-3-일)-페녹시]-페녹시}-피리미딘-2,4,6-트리온;
    5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-옥사졸-5-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온; 및
    5-(2-에톡시-에틸)-5-[4-(4-피리미딘-4-일-페녹시)-페녹시]-피리미딘-2,4,6-트리온
    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  10. 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 결합 조직 질환, 염증성 질환, 면역성/알러지성 질환, 감염성 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 안 질환, 대사성 질환, 중추 신경계 (CNS) 질환, 간/신장 질환, 생식기 건강 질환, 위 질환, 피부 질환 및 암으로 구성된 군으로부터 선택된 증상의 치료용 제약 조성물.
  11. 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 결합 조직 질환, 염증성 질환, 면역성/알러지성 질환, 감염성 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 안 질환, 대사성 질환, 중추 신경계 (CNS) 질환, 간/신장 질환, 생식기 건강 질환, 위 질환, 피부 질환 및 암으로 구성된 군으로부터 선택된 증상의 치료 방법.
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