SK4872003A3 - Metaloproteinase pyrimidine-2,4,6-trione inhibitors - Google Patents

Metaloproteinase pyrimidine-2,4,6-trione inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK4872003A3
SK4872003A3 SK487-2003A SK4872003A SK4872003A3 SK 4872003 A3 SK4872003 A3 SK 4872003A3 SK 4872003 A SK4872003 A SK 4872003A SK 4872003 A3 SK4872003 A3 SK 4872003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
phenoxy
optionally substituted
heteroaryl
Prior art date
Application number
SK487-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Carl Noe
Lawrence Alan Reiter
Martin James Wythes
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK4872003A3 publication Critical patent/SK4872003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

?P 0W-ZOQ3
Pyrimidín-2,4,6-triónové inhibítory metaloproteinázy
Oblasť techniky
Vynález sa týka pyrimidín-2,4,6-triónových inhibítorov metaloproteinázy, farmaceutických kompozícií na ich báze a spôsobov liečenia zápalu, rakoviny a iných porúch.
Doteraiší stav techniky
Zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítory zinkových metaloendopeptidáz, predovšetkým metaloendopeptidáz, ktoré patria do podtriedy matričných metaloproteináz (ktoré sú taktiež označované ako MMP alebo matrixíny).
Podtrieda enzýmov MMP v súčasnej dobe zahŕňa sedemnásť členov (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14,
MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 a MMP-20). MMP sú známe svojou úlohou pri regulácii obratu proteínov extracelulárnej matrice a ako také hrajú dôležitú úlohu pri normálnych fyziologických pochodoch, ako je reprodukcia, vývoj a diferenciácia. Okrem toho sú MMP exprimované pri množstve patologických stavov, pri ktorých dochádza k abnormálnej prestavbe spojivového tkaniva. Napríklad sa ukázalo, že MMP-13, enzým s vysokou aktivitou pri degradácii kolagénu typu II (základného kolagénu v chrupavke), je nadexprimovaný v osteoartritickej chrupavke (Mitchell et al., J. Clin. Invest. 97, 761 (1996)). Iné MMP (MMP-2, MMP-3, MMP8, MMP-9 a MMP-12) sú taktiež nadexprimované v osteoartritickej chrupavke a o inhibícii niektorých alebo všetkých týchto MMP sa predpokladá, že spomaľuje alebo blokuje zrýchlený úbytok chrupavky, ktorý je typický pre kĺbové choroby, ako je osteoartritis a reumatoidná artritis.
Zistilo sa, že pri rôznych patologických stavoch sú exprimované rôzne kombinácie MMP. Z hľadiska jednotlivých chorôb by sa teda mohla dávať prednosť inhibítorom so špecifickou selektivitou voči jednotlivým MMP.
Inhibítory matričných metaloproteináz sú z literatúry dobre známe. Deriváty hydroxámovej kyseliny sú ako inhibítory MMP napríklad uvedené v európskej patentovej publikácii 606 046 zverejnenej 13. júna 1994. Niekoľko pyrimidín-2,4,6triónových inhibítorov MMP je uvedených v PCT publikácii WO 98/58925 zverejnenej 30. decembra 1998. PCT publikácia WO 00/47565 zverejnená 17. augusta 2000, sa týka určitých arylsubstituovaných pyrimidín-2,4,6-triónových inhibítorov MMP. US prihláška č. 09/635156 podaná 9. augusta 2000 (nárokujúca prioritu z US predbežnej prihlášky 60/148547 podanej
12. augusta 1999) sa týka heteroarylsubstituovaných pyrimidín2,4,6-triónových inhibítorov MMP. US predbežná prihláška nazvaná „Spiropyrimidine-2,4,6-trion Metalloproteinase ínhibitors“ podaná 26. októbra 2000 sa týka určitých _ 1___
Posiata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I
kde
A predstavuje prípadne substituovanú (C6-C10)arylskupinu alebo (C2-C10)heteroarylskupinu;
B predstavuje prípadne substituovanú (Cô-Ciojarylskupinu, (C3-C8)cykloalkylskupinu, (C]-Cio)heteroarylskupinu, (C,-Cio)-heterocyklickú skupinu, (C6-C]0)aryl-(CiC4)alkyl-skupinu, (C3-C8)cykloalkyl-(CrC4)alkylskupinu, (Ci-C10)-heteroaryl-(C1-C4)-alkylskupinu alebo (CjCio)heterocyklus-(Ci-C4)alkylskupinu; pričom každý z uvedených (C3-C8)-cykloalkylových a (Ci-C10)heterocyklických zvyškov prípadne obsahuje jednu alebo dve dvojité väzby;
pričom A a B sú nezávisle prípadne substituované na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4)alkylskupiny, (Ci-C4)-perfluóralkylskupiny, (C]C4)perfluóralkoxyskupiny, (Ci-C4)-alkoxyskupiny a (C3C 8)cykl o alky loxy skupiny;
X je zvolený zo súboru pozostávajúceho z kyslíka. >C = O, síry, >SO2, >S=O, >NR10, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-,
-CH2(S=O)-, -ch2so2-, -sch2-, -soch2-, -so2ch2-, -[N(R1o)]CH2-, -CH2[N(R10)]-, -[N(R10)]SO2- a
-SO2[N(R10)]-;
Y je zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, >00, >SO2, >S=O, >NR12, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, -(S = O)CH2-,
-SO2CH2-, -[N(R12)]CH2-, -CH2[N(R12)]-, -CH2CH2-,
-CH=CH-, -[N(R12)]-SO2- a -SO2[N(R12)]-;
R1 predstavuje vodík, skupinu (R2)2n+1 - (C )n - alebo (C3-C8)cykloalkylskupinu, pričom (C3-C8)cykloalkylskupina je taktiež prípadne substituovaná jedným alebo dvomi substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, (C]-C4)alkylskupiny, (CjC4)alkenylskupiny, (C]-C4)alkynylskupiny, skupiny R3-, R3-O-, perfluór-(Ci-C4)alkoxyskupiny, skupiny R3-(CiC4)alkyl-O-, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-(SO2)-(NR4)-,
R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, r3-s-,
R3-(S = O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- a (R3)2N-(C=O)-;
n predstavuje celé číslo 1 až 10;
R2 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, skupiny RJ-, (Ci-C4)alkenylskupiny, (Ci-C4)alkynylskupiny, RJ-O-, perfluór(C!-C4)alkoxyskupiny, RJ-(C=O)-O-, (RJ)2N-(C = O)-O-, -NO2; (R3)2N-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3-(C = O)-(NR4)-, r3o(C=O)-(NR4)-, (R3)2N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S = O)-,
R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- a (R3)2N-(C=O)-; pričom najviac tri z týchto R2 substituentov môžu byť odlišné od vodíka a ktorýkoľvek atóm uhlíka skupiny -(C)n- môže obsahovať len jednu väzbu k heteroatómu; pričom atóm uhlíka ktorýchkoľvek dvoch skupín R2 môže byť braný spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú skupiny R2 pripojené, za vzniku stvor- až desaťčlenného kruhu;
R3 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (C]-C4)alkylskupiny, (C6-C10)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (CľCigjheteroarylskupiny a (Cj-Ciojheterocyklylskupiny; pričom R3 je pri každom svojom výskyte prípadne substituovaný na ktoromkoľvek atóme uhlíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 až 3 substituentami na alkylový zvyšok alebo 1 až 3 substituentami na kruh, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, -CN, (CrC4)alkylskupiny, (Ci-C4)alkoxyskupiny, skupiny (Ci-C4)alkyl-NH-, [(Cr C4)alkyl]2-N-, (C6-Ci0)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (CrCio)-heteroarylskupiny a (CrCio)heterocyklylskupiny; pričom (C3-C8)cykloalkylskupina a (CiCio)heterocyklylskupina je taktiež prípadne substituovaná oxoskupinou; a (Ci-Cio)-heteroarylskupina a (Cj-Cio)heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek atóme uhlíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent 1 alebo 2 substituentami na kruh, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z (C!-C4)-alkylskupiny, skupiny (C1-C4)alkyl-(C=O)-, (C6C10)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (Ci-C10)heteroarylskupiny a (CrCio)heterocyklylskupiny;
pričom skupina RJ môže byť prípadne braná spolu so skupinou R4 za vzniku troj- až osemčlenného kruhu; pričom dve z uvedených skupín R4 môžu byť brané spolu za vzniku troj- až osemčlenného kruhu;
R4 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vodík alebo (Ci-C4)alkylskupinu;
G predstavuje skupinu R5- alebo R6-(CHR13)p-; pričom G je substituentom na ktoromkoľvek kruhovom atóme uhlíka zvyšku B, ktorý je schopný tvoriť prídavnú väzbu a je orientovaný v polohe odlišnej od polohy alfa vzhľadom k miestu pripojenia kruhu B ku zvyšku Y;
p predstavuje celé číslo 1 až 6;
R5 je zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupiny R7-, Rh-O-, R7-(CI-C4)alkyl-O-, R8-(C-O)-O-, H2N(C=O)-O-, R8-NH(C=O)-O-, (R8)2N(C=O)-O-, Rs-S-, R8-(S=O)-,
R8-(SO2)-, H2N-(SO2)-, R8-NH-(SO2)-, (R8)2N-(SO2)-, formylskupiny, R8-(C-O)-, HO-(C=O)-, R8-O-(C=O)-,
H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O)-, -no2, nh2, R8-NH-, (R8)2N-, H(C=O)-(NR9)-, R8-(C=O)-(NR9)-,
H2N-(C=O)-(NR9)-, R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2N-(C-Oj(NR9)-, R8O-(C=O)-(NR9)-, Rs-(SO2)-NH- a R8-(SO2)(NR9)-;
R6 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z perfluór(Ci-C4)alkylskupiny, (C!-C4)alkenylskupiny, (CI-C4)alkynylskupiny, skupiny R7, OH, Rs-O-, R8-(C j-C4)alkyl-O-, perfluór(C1-C4)-alkoxyskupiny, R8-(C=O)-O-, IRNíC^O)0-, R8-NH(C = 0)-0-, (R8)2N(C=O)-O-, R8-S-, R8-(S = O)-, R8-(SO2)-, h2n-(S02)-, R8-NH-(SO2)-, (R8)2N-(SO2)-, formylskupiny, -CN, R8-(C=O)-, HO-(C=O)-, R8-O(C=O)-, H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O)-, -no2, NH2, R8-NH-, (R8)2N-, H(C=O)-(NR9)-, R8-(C=O)-(NR9)-, H2N-(C = O)-(NR9)-, R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2N-(C = O)(NR9)-, R8O-(C=O)-(NR9)-, R8-(SO2)-NH- a R8-(SO2)(NR9)-;
η
R je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (C6-C10)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (Ci-C10)heteroarylskupiny a (CrCio)heterocyklylskupiny; pričom (C6-Ci0)arylskupina, (C3-C8)cykloalkylskupina, (CľCjojheteroarylskupina a (Ci-Cio)heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4)alkylskupiny, (Ci-C4)perfluóralkylskupiny, (CjC4)perfluóralkoxyskupiny, (C]-C4)alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Ci-C4)alkyl-NH-, [(Ci-C4)alky 1]2-N- a (C3-C8)cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3-C8)cykloalkylové a (C^Ciojheterocyklylové zvyšky môžu byť taktiež prípadne substituované oxoskupinou; pričom (CiCi0)heteroarylové a (CrCio)heterocyklylové zvyšky sú prípadne substituované na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (C]-C4)alkylskupiny a skupiny (Cr C4)alkyl-(C=O)-;
R8 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Ci-C4)alkylskupiny, (C6-CI0)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (CrCio)-heteroarylskupiny a (Ci-Cio)heterocyklylskupiny; pričom R8 je pri každom svojom výskyte prípadne substituovaný na ktoromkoľvek atóme uhlíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent 1 až 3 substituentami na alkylový zvyšok alebo 1 až 3 substituentami na kruh, nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C1-C4)alkylskupiny, (CúC 4 )per fluór alkylskupiny, (C i-C4)-p erfluór alkoxy skupiny, (Ci-C4)alkoxyskupiny a (C3-C8)-cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3-C8)cykloalkylskupina a (Ci-Cio)heterocyklylskupina je taktiež prípadne substituovaná oxoskupinou; (Ci-Cio)heteroarylskupina a (C]-C10)-heterocyklylskupina je taktiež prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent 1 až 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Ci-C4)alkylskupiny a skupiny (Ci-C4)alkyl-(C=O)-; pričom dva o
zvyšky R prípadne môžu byť brané spolu s heteroatómom, ku ktorému sú pripojené, za vzniku troj- až osemčlenného kruhu;
R9 predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle vodík alebo (C1-C4)alkylskupinu;
pričom zvyšky R8 a R9 môžu byť prípadne brané spolu s heteroatómami, ku ktorým sú pripojené, za vzniku troj- až osemčlenného kruhu;
R10 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vodík alebo (C1-C4)alkylskupinu;
R11 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (C6-C 10)arylskupiny, (Ci-Cio)heteroarylskupiny a (Cj-Ciojheterocykly lskupiny; pričom (C6-C 10)arylskupina, (Cj-Cjo)heteroarylskupina a (Ci-Cio)heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C]-C4)alkylskupiny, (Ci-C4)perfluóralkylskupiny, (C]C4)perfluóralkoxyskupiny, (Ci-C4)alkoxyskupiny a (C3C8)cykloalkyloxyskupiny; pričom (Ci-C10)heterocyklylskupina je taktiež prípadne substituovaná oxoskupinou; a pričom (Cj-Cjojheteroarylskupina a (Cj-Ciq)heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 až 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z ((?!C4)alkylskupiny a skupiny (Ci-C4)alkyl-(C=O)-;
R12 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vodík alebo (Ci-C4)alkylskupinu;
R13 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Ci-C4)alkylskupiny; pričom R13 môže prípadne byť braný spolu s R6 za vzniku stvor- až desaťčlenného kruhu;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu sú taktiež farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín so všeobecným vzorcom I s kyselinami. Na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, tj. soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogénsulfáty, fosfáty, hydrogénfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogéncitráty, tartráty, hydrogéntartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (tj. l,ľmetylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Predmetom vynálezu sú rovnako adičné soli zlúčenín so všeobecným vzorcom I s bázami. Na prípravu farmaceutický vhodných solí zlúčenín so všeobecným vzorcom I, ktoré majú kyslú povahu, s bázami je možné ako reakčné činidlá použiť bázy, ktoré s týmito zlúčeninami tvoria netoxické soli. Ako neobmedzujúce príklady takých netoxických solí s bázami je možné uviesť soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako katiónov alkalických kovov (napríklad draslíka a sodíka) a kovov alkalických zemín (napríklad vápnika alebo horčíka), amónne soli alebo vodorozpustné adičné soli s amínmi, ako je N-metylglukamín (meglumín) a nižšie alkanolamóniové soli a iné soli s farmaceutický vhodnými organickými amínmi, ako bázami.
Pod pojmom „väzba“, ako sa používa v definícii Y, sa rozumie, že skupiny Ar1 a Z sú priamo spojené prostredníctvom väzby uhlík-uhlík tak, že tvoria pendantné arylové kruhy, ako difenylskupinu.
Pod pojmom „alkyl“, ako sa používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumie nasýtený jednoväzný uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym, rozvetveným, cyklickým alebo kombinovaným. Alkylskupiny sú pri každom svojom výskyte prípadne substituované vhodným substituentom.
Pod pojmom „alkenyl“, ako sa používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumie uhľovodíkový zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jednu olefinickú väzbu, s reťazcom priamym, rozvetveným, cyklickým alebo kombinovaným.
Pod pojmom „alkynyl“, ako sa používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumie uhľovodíkový zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík, s reťazcom priamym, rozvetveným, cyklickým alebo kombinovaným.
Pod pojmom „alkoxy“, ako sa používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumie skupina so vzorcom Oalkyl, kde „alkyl“ má vyššie uvedený význam.
Pod pojmom „halogén“, ako sa používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód, prednostne fluór alebo chlór.
Pod označením „(C=O)“ sa rozumie karbonylskupina; pričom, ak je prítomná spolu s atómom dusíka poskytuje amid a spolu s atómom kyslíka poskystuje derivát karboxylovej kyseliny.
Pod pojmom „aryl“, ako sa používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumie organický zvyšok odvodený od aromatického uhľovodíka odstránením jedného alebo viacerých atómov vodíka, ako fenylskupina, naftylskupina, indanylskupina alebo tetrahydronaftylskupina, pričom tento zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 3 vhodnými substituentami, ako je fluór, chlór, kyano-, nitro-, trifluórmetyl-, (Ci-C6)-alkoxy-, (C6-C I0)aryloxy-, (C3-Cg)cykloalkyloxy-, trifluórmetoxy-, difluórmetoxy- alebo (C 1-C6)alkylskupina.
Pod pojmom „cykloalkyl“, ako sa používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumejú mono- alebo bicyklické karbocyklické kruhové systémy (napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, bicyklo[2,2,1 ]heptanyl, bicyklo-[3,2, ljoktanyl a bicyklo[5,2,0]nonanyl atď.); ktoré prípadne obsahujú 1 alebo 2 dvojité väzby a sú prípadne substituované 1 až 3 vhodnými substituentami definovanými ďalej, ako je fluór, chlór, trifluórmetylskupina, (Ci-C4)alkoxyskupina, (C6-C10)-aryloxyskupina, trifluórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina alebo (CrC4)alkylskupina, výhodnejšie fluór, chlór, metylskupina, etylskupina a metoxyskupina.
Pod pojmom „heteroaryl“, ako sa používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumie organický zvyšok odvodený od aromatickej heterocyklickej zlúčeniny odstránením jedného alebo viacerých atómov vodíka, napríklad benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-1-benzopyranyl-, benzotiadiazinyl-, benzotiazinyl-, benzotiazolyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl-, tienyl-, triazinyl- a triazolylskupina, pričom (Ci-Ci0)heteroaryl je prípadne substituovaný na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 alebo 2 substituentami, ako substituentami zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C 1-C4)-alkylskupiny, (C!-C4)per13 fl uóralky lskupiny, (Ci-C4)perfluóralkoxyskupiny, (CrC4)alkoxyskupiny a (C3-C8)cykloalkyloxyskupiny. Pokiaľ je to možné, vyššie uvedené skupiny môžu byť C-viazané alebo Nviazané. Napríklad pyrrolylskupinou môže byť pyrrol-1ylskupina (N-viazaná) alebo pyrrol-3-ylskupina (C-viazaná).
Pod pojmom „heterocyklyl“, ako sa používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumie organický zvyšok odvodený od nearomatickej heterocyklickej zlúčeniny odstránením jedného alebo viac atómov vodíka, ako 3azabicyklo[3,1,0] hexány 1-, 3-azabicyklo[4,1,0]heptanyl-, azetidinyl-, dihydrofuryl-, dihydropyranyl-, dihydrotienyl-, dioxanyl-, 1,3-dioxolanyl-, 1,4-ditiany 1-, hexahydroazepinyl-, hexahydropyrimidinyl-, imidazolidinyl-, imidazolinyl-, izoxazolidinyl-, morfolinyl-, oxazolidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, pyrazolinyl-,
2H-pyranyl-, pyrrolidinyl-.
4H-pyranyl-, pyrazolidinyl-,
2-pyrrolinyl-, 3-pyrrolinyl-, chinolizinyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, 1,2,3,6tetrahydropyridinyl-, tetrahydrotienyl-, tetrahydrotiopyranyl-, tiomorfolinyl-, tioxanyl- a tritianylskupina. Tieto skupiny, pokiaľ je to možné, môžu byť C-viazané alebo N-viazané. Napríklad skupinou odvodenou od piperidínu môže byť piperidin-l-ylskupina (N-viazaná) alebo piperidin-4-ylskupina (C-viazaná). Tieto skupiny, ako boli odvodené od zlúčenín uvedených vyššie, sú prípadne substituované vhodným substituentom, ako oxoskupinou, fluórom, chlórom, brómom, skupinou CN, OH, (C i-C4)alkylskupinou, (C!-C4)perfluóralkylskupinou, (C1-C4)perfluóralkoxyskupinou, (Ci-C4)alkoxyskupinou alebo (C3-C8)cykloalkyloxyskupinou.
Pod pojmom „vhodný substituent“ sa rozumie chemicky a farmaceutický vhodná funkčná skupina, tj. zvyšok, ktorý nenarušuje inhibičnú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu.
Odborník v tomto odbore je schopný také vhodné substituenty voliť v rámci odbornej rutiny. Ako ilustratívne neobmedzujúce príklady vhodných substituentov je možné uviesť skupiny halogénu, perfluóralkylskupiny, perfluóralkoxyskupiny, alkylskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, merkaptoskupiny, alkyltioskupiny, alkoxyskupiny, aryl- alebo heteroarylskupiny, aryloxy- alebo heteroaryloxyskupiny, aralkyl- alebo heteroaralkylskupiny, aralkoxy- alebo heteroaralkoxyskupiny, karboxyskupiny, amínoskupiny, alkyl- a dialkylaminoskupiny, karbamoylskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, alkylaminokarbonylskupiny, dialkylaminokarbonylskupiny, arylkarbonylskupiny, aryloxykarbonylskupiny, alkylsulfonylskupiny a arylsulfonylskupiny a pod.
Pojem „schopný tvoriť prídavnú väzbu“ sa vzťahuje k nahradeniu protónu iným vyšším zvyškom.
Pojem „orientovaný v polohe odlišnej od polohy alfa vzhľadom k miestu pripojeniu kruhu B ku zvyšku Y“ sa týka substitúcie v polohe susediacej s koncovým atómom mostíka, ktorý je pripojený ku skupine Y. Pokiaľ B predstavuje fenylskupinu, potom substitúcia uvedenej skupiny nemôže byť v polohe orto (tj. vzhľadom k pripojeniu fenylskupiny ku skupine Y)·
Niektoré zlúčeniny so všeobecným vzorcom I obsahujú centrá chirality, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry, enantioméry, diastereoméry a stereoizoméry zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich zmesi. Zlúčeniny podľa vynálezu sa taktiež vyskytujú v rôznych tautomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky tautoméry so všeobecným vzorcom I. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že v roztoku sa pyrimidín-2,4,6-triónové jadro bude vyskytovať vo forme zmesi tautomérov. Rôzny pomer tautomérov v pevnej a kvapalnej forme závisí od rôznych substituentov na molekule a taktiež od konkrétneho kryštalizačného postupu, aký sa použije pri izolácii zlúčeniny.
V jednom uskutočnení sú predmetom vynálezu zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde X predstavuje skupinu >C=O, výhodnejšie, kde Y predstavuje väzbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >SO2, -OCH2- alebo -CH2O-, výhodnejšie, kde Y predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2- alebo -CH2O-, najvýhodnejšie kde Y predstavuje kyslík.
Ako prednostné zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny, kde X predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2- alebo -CH2O-, výhodnejšie kde X predstavuje kyslík; najvýhodnejšie, kde Y predstavuje väzbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >SO2, -OCH2- alebo -CH2O-, výhodnejšie kde Y predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2- alebo -CH2O-, a najvýhodnejšie kde Y predstavuje kyslík.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde X predstavuje síru, skupinu >SO2, >S=O, -SCH2-, -CH2S-, -(O=S)CH2-, -CH2(S=O)-,
-CH2SO2- alebo -SO2CH2-, výhodnejšie, kde Y predstavuje väzbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >SO2, -OCH2- alebo -CH2O-, výhodnejšie, kde Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-, a najvýhodnejšie, kde Y predstavuje kyslík.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde X predstavuje skupinu >NR10, -CH2N(R10)- alebo -N(R10)CH2-, výhodnejšie, kde Y predstavuje väzbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >SO2, -OCH2- alebo -CH2O-, výhodnejšie, kde Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-, a najvýhodnejšie, kde Y predstavuje kyslík.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde X predstavuje skupinu -N(R10)SO2- alebo -SO2N(R11)-, výhodnejšie, kde Y predstavuje väzbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >SO2, -OCH2- alebo -CH2O-, výhodnejšie, kde Y predstavuje kyslík, -OCH2-, a najvýhodnejšie, kde Y predstavuje kyslík.
Ako iné prednostné zlúčeniny je možné uviesť zlúčeniny, kde A predstavuje prípadne substituovanú fenylskupinu.
Ako iné uskutočnenie zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny, kde A predstavuje (Ci-C]0)heteroarylskupinu; prednostne pyridyl-, furyl-, pyrroyl-, tienyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzotienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, izoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, benztiazolylalebo benzoxazolylskupinu, výhodnejšie pyridinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyrimidylskupinu, najvýhodnejšie pyridylskupinu prípadne substituovanú 1 až 3 vhodnými substituentami, ako je fluór, chlór, trifluórmetylskupina, (Ci-C6)alkoxyskupina, (C6-Cio)aryloxyskupina, trifluórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina alebo (Ci-C6)alkylskupina.
Ako iné prednostné zlúčeniny je možné uviesť zlúčeniny, kde B predstavuje prípadne substituovanú fenylskupinu.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde B predstavuje (C[-C 10)heteroaryI(Ci-C4)-alkylskupinu alebo (C j-C, 0)heteroary lskupinu, prednostne (C1-C10)heteroarylskupinu; pričom (C!-C10)heteroarylový zvyšok je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, prednostne 0, 1 alebo 2 substituentami nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4)alkylskupiny, (C[-C4)perfluóralkylskupiny, (Ci-C4)perfluóralkoxyskupiny, (Ci-C4)alkoxyskupiny a (Cs-Cjjcykloalkyloxyskupiny.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde B predstavuje (Ci-C10)heterocyklylskupinu, ako tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, Nmetyl-3-azetidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, 1,3-oxazolidin-4οη-5-yl-, l,3-oxazolidin-2,4-dion-5-yl-, 4,5-dihydro-l,2oxazolidin-3-on-4-yl-, l,3-tiazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-tiazolidin2,4-dion-5-yl-, 1,3-imidazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-imidazolidin2.4- dion-5-yl-, 1,2-pyrazolidin-3-on-4-yl-, tetrahydro-1,3oxazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3-oxazin-2,4-dion-5-yl-, morfolinyl-, morfolin-3-on-2-yl-, morfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3dihydro-l,4-oxazin-3-on-2-yl-, tetrahydro-1,3-tiazin-4-on-5-y 1-, tetrahydro-1,3-tiazin-2,4-dion-5-yl-, tiomorfolinyl-, tiomorfolin-3-on-2-yl-, tiomorfolin-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro1.4- tiazin-3-on-2-yl-, hexahydro-l,2-diazin-3-on-4-yl-, 4,5dihydro-2H-pyridazin-3-on-4-yl-, hexahydro-l,3-diazin-2,4dion-5-yl-, piperazin-2-on-3-yl-, piperazin-2,6-dion-3-yl-, tetrahydro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-5-on-6-yl-, 1,3,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro1.2.4- oxadiazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiaz in-5-on-6yl-, 1,2,4-triazín-5-on-6-yl-, tetrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-on-6yl-, 5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-oxadiazin3,5-dion-6-yl- alebo l,2,4-triazin-6-on-5-yl; prednostne tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, N-metyl-3-azetidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, N-metylpiperidinyl- alebo morfolinylskupinu; výhodnejšie tetrahydrofurylskupinu alebo tetrahydropyranylskupinu; najvýhodnejšie tetrahydrofurán-2ylskupinu alebo tetrahydropyran-2-ylskupinu. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že systém číslovania, ktorý sa používa v tomto opise, je v súlade so štandardnou nomenklatúrnou praxou a začína od najťažšieho atómu.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde B predstavuje (C3-C10)cykloalkylskupinu, ako cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- alebo cykloheptylskupinu; prednostne cyklohexylskupinu alebo cykloheptylskupinu.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde G predstavuje skupinu R5-, kde R5 predstavuje skupinu H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N(C=O)-, NH2, R8-NH-, (R8)2N-, R8-(C=O)-(NR9)-, h2n(C = O)-(NR9)-, R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2N-(C=O)-(NR9)-, R8O-(C-O)-(NR9)-, R8-(SO2)-NH-, R8-(SO2)-(NR9)- R8-(SO2)alebo H2N-(SO2)-; prednostne H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O-)-, NH2, R8-NH-, (R8)2N- alebo R8-(O0)-(NR9)-, výhodnejšie, kde R8 predstavuje (Ci-C4)alkylskupinu (prednostne metylskupinu).
Ako iné prednostné zlúčeniny podľa vynálezu, kde G predstavuje skupinu R5-, kde R5 obsahuje skupinu R8, je možné uviesť zlúčeniny, kde R8 predstavuje (Ci-C4)alkylskupinu alebo (C3-C8)cykloalkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C[-C4)alkylskupiny, (C i-C4)perfluóralkylskupiny, (Ci-C4)perfluóralkoxvskupiny, (Cj-C4)alkoxyskupiny a (C3-C8)cykloalkyloxy19 skupiny; prednostne (C rC4)alkylskupiny a (Ci-C4)alkoxyskupiny.
Ako prednostné zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny, kde G predstavuje skupinu R5-, kde R5predstavuje skupinu H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O)alebo R8-(C=O)-(NR9)-. Väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám podľa vynálezu, kde G predstavuje skupinu R5-, kde R5predstavuje skupinu R8NH-(C=O)- alebo (R8)2N-(C = O)-. Najväčšia prednosť sa dáva zlúčeninám, kde G predstavuje skupinu R5-, kde skupina R5- obsahuje R8, pričom R8 predstavuje metylskupinu.
Ako najvýhodnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde G predstavuje skupinu R5-, kde R5 predstavuje skupinu s R7- alebo R7-(Cj-C4)alkyl-O-; pričom R7 prednostne predstavuje (C6-C10)arylskupinu, (C3-Cio)cykloalkylskupinu alebo (Ci-C10)heteroarylskupinu; prípadne substituovanú na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4)alkylskupiny, (C]-C4)perfluóralkylskupiny, (Ci-C4)perfluóralkoxyskupiny, (C1-C4)alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Ci-C4)alkyl-NH-, [(C!-C4)alkyl]2-N- a (C3-C8)cykloalkyloxyskupiny. Ako výhodnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde G predstavuje skupinu R5-, kde R5 predstavuje R7-, pričom R7 predstavuje (Ci-Ci0)heteroarylskupinu.
Ako iné uskutočnenie vynálezu, ktoré je predmetom záujmu vynálezcov, je možné uviesť zlúčeniny, kde G predstavuje skupinu R3-, kde R5 predstavuje skupinu R7-, pričom
R7 predstavuje (C6-C10)arylskupinu, prednostne fenylskupinu.
Ako uskutočnenie tohto vynálezu, kde G predstavuje skupinu R5-, kde R5 predstavuje skupinu R7- alebo R7-(Ci-C4)alkyl-O-; je možné uviesť zlúčeniny, kde Ry predstavuje (Cr Ciojheteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z pyridyl-, furyl-, pyrroyl-, tienyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzotienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, izoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, benztiazolyl- a benzoxazolylskupiny, výhodnejšie pyridyl-, pyrimidyl-, triazolyl-, diazolyl-, oxazolyl-, oxadiazolyl-, pyrrolyl- alebo tiazolylskupiny; pričom každá z uvedených (Ci-C10)heteroarylskupín je prípadne substituovaná 1 až 3 vhodnými substituentami, ako je fluór, chlór, trifluórmetylskupina, (C i-C6)alkoxyskupina, (C6-C10)aryloxyskupina, trifluórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina a (Ci-C6)alkylskupina.
Ako prednostné (Ci-Cio)heteroarylskupiny je možné uviesť päťčlenné heteroarylskupiny, ako triazoly, diazoly, oxazoly, oxadiazoly, pyrroly a tiazoly; prednostne 1,2,4-triazol1- yl-, 1,2,4-triazol-3-yl-, 1,3,4-triazol-l-yl-, 1,3-diazol-l-yl,
1,2-diazol-3-y 1-, 1,2-diazol-l-yl-, 1,2-diazol-4-yl-, 1,3-oxazol4-yl-, l,3-oxazol-5-yl-, 1,2-oxazol-5-yl-, 1,2,4-oxadiazol-3-yl-, l,3,4-oxadiazol-2-yl-, pyrrol-Ι-yl-, 1,3-tiazol-4-yl- a 1,3-tiazol2- ylskupinu; prípadne substituované (CrC4)alkylskupinou, aminoskupinou, skupinou (Ci-C4)alkyl-NH-, [(CI-C4)alkyl]2-N-, halogénom alebo hydroxyskupinou, prednostne (C j-C4)alkylskupinou, výhodnejšie metylskupinou. Ako najvýhodnejšiu (C,C10)heteroarylskupinu je možné uviesť 1,3,4-oxadiazolylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná (C)-C4)alkylskupinou.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde G predstavuje -R5, kde R5 predstavuje skupinu Rn-O- alebo R8-(C=O)-O-. Ako iné zlúčeniny, ktoré sú predmetom záujmu vynálezcov, je možné uviesť zlúčeniny, kde R5 obsahuje R11, pričom R11 predstavuje (C6-C10)arylskupinu alebo (CrCI0)heteroarylskupinu prípadne substituovanú na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4)alkylskupiny, (C1-C4)perfluóralkylskupiny, (C]-C4)perfluóralkoxyskupiny, (Cj-C4)alkoxyskupiny a (C3-C8)cykloalkyloxyskupiny; prednostne skupiny CN, (C1-C4)alkylskupiny, amínoskupiny, (Ci-C4)alkyl-NH- a [(Cr C4)alkyi]2-N-.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde G predstavuje -R5, kde R5 predstavuje skupinu R8-O-(C=O)- alebo R8-(C=O)-.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde G predstavuje -R5, kde R5 predstavuje skupinu R8-S-, R8-(S=O)-, R8-(SO2)-, R8-NH-(SO2)alebo (R8)2N-(SO2)-.
Ako iné prednostné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde G predstavuje skupinu R -(CHR )p-, kde p prednostne predstavuje celé číslo 0 až 6; pričom R6 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Cr C4)alkenylskupiny, (Ci-C4)alkynylskupiny, skupiny -CN, -NO2, OH, NH2, perfluór(C1-C4)alkoxyskupiny, H2N-(SO2)-, H2N(C=O)-, R8-NH-(C=O)-, (R8)2-(C=O)- a NH2-(C=O)-(NR9)-; prednostne kde R6 je zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupiny CN, OH, NH2, H2N-(C=O)- a NH2-(C = O)-(NR9)-;
najvýhodnejšie kde R6 predstavuje skupinu H2N-(C=O)- alebo
-CN.
Ako iné prednostné uskutočnenie tohto vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde G predstavuje skupinu R6-(CHR13)p-, kde p prednostne predstavuje celé číslo 0 až 6; kde R6 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (C6C 10)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (C]-C10)heteroarylskupiny a (CrC 10)-heterocyklylskupiny. Ako výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny, kde R6 predstavuje (Ci-C]0)heteroarylskupinu prípadne substituovanú 0 až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu a (Ci-C4)-alkylskupiny.
Ako iné prednostné uskutočnenie tohto vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde G predstavuje skupinu R6-(CHR13)P-, kde p prednostne predstavuje celé číslo 0 až 6, kde R6 obsahuje skupinu R8, ako R8-O-, R8-(Ci-C4)alkyl0-, R8-NH-, (R8)2N- R8-S-, R8-(S=O)-, R8-(SO2)-,
R8-(SO2)-NH-, R8-(SO2)-(NR9)-, R8-NH-(SO2)-, (R8)2N-(SO2)-, H2N-(C=O)-(NR9)-, R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2N-(C=O)-(NR9)-, R8O-(C=O)-(NR9)-, R8-(C=O)-(NR9)-, R8-(C = 0)-0-, r8-o(C=0)- a R8-(C=O)-. Ako výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny, kde R8 predstavuje (Cj-C4)alky 1skupinu alebo (C3-C6)cykloalkylskupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu a (C]-C4)alkoxyskupiny.
Ako iné zaujímavé zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné uviesť zlúčeniny, kde G predstavuje skupinu R6-(CHR13)p-, a R6 obsahuje skupinu R8, kde R8 predstavuje (C[C io)heteroarylskupinu, (C6-Ci0)arylskupinu alebo (CI-C10)heterocyklylskupinu prípadne substituovanú na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C]-C4)alkylskupiny, (C]-C4)perfluóralkylskupiny, (C1-C4)perfluóralkoxyskupiny, (Cj-C4)alkoxyskupiny a (C3-C8)-cykloalkyloxyskupiny; prednostne (CiC4)alkylskupiny a (Ci-C4)alkoxyskupiny.
Ako najvýhodnejšie zvyšky R6 obsahujúce skupinu R8 je možné uviesť skupiny so vzorcom R NH-(C=O)-(NR )-, (R8)2NH-(C=O)-(NR9)-, RSO-(C=O)-(NR9)- a R8-(C=O)-(NR9)-, výhodnejšie kde R predstavuje (Ci-C4)alkylskupinu, výhodnejšie metylskupinu.
Ako iné uskutočnenie tohto vynálezu je možné uviesť zlúčeniny, kde A a B sú substituované na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, jedným alebo viacerými substituentami nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Cj-COalkylskupiny, (Ci-C4)perfluóralkylskupiny, (Ci-C4)perfluóralkoxyskupiny, (Ci-C4)alkoxyskupiny a (C3-C8)cykloalkyloxyskupiny.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R1 predstavuje (C3-C8)cykloalkylskupinu, pričom táto (C3-C8)cykloalkylskupina môže byť taktiež prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, (CjC4)alkylskupiny, (Ci-C4)alkenylskupiny, (Ci-C4)alkynylskupiny, skupiny R3-, R3-O-, perfluór(C1-C4)alkoxyskupiny, R3-(CiC4)alkyl-O-, R3-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3-(C = O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3-NH-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- a (R3)2N-(C=O)-.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R1 predstavuje skupinu (R2) 2 n+1 - (C )n- a n predstavuje celé číslo 1 až 10; R2 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, skupiny R3-, (Ci-C4)alkenylskupiny, (C]-C4)alkynylskupiny, RJ-O-, perfluór(Ci-C4)alkoxyskupiny, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(00)-0-, -NO2; (R3)2N-,
R3-(SO2)-(NR4)-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C = O)- a (R3)2N-(C=O)-; pričom najviac tri z R2 substituentov môžu byť odlišné od vodíka a ktorýkoľvek atóm uhlíka skupiny -(C)n- môže obsahovať len jednu väzbu k heteroatómu; a R je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (C]-C4)alkylskupiny, (C6-Ci0)-arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (Ci-Ci0)heteroarylskupiny a (Cj-Cjo)heterocyklylskupiny; pričom R3 je pri každom svojom výskyte prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny CN, (CrC4)alkylskupiny, (Ci-C4)alkoxyskupiny, skupiny (Ci-C4)alkyl-NH-, [(Ci-C4)alkyl]2-N- (C6-Ci0)arylskupiny, (C3-C8)-cykloalkylskupiny, (C i-Ci0)heteroarylskupiny a (Ci-C10)heterocyklylskupiny; pričom R3 prípadne môže byť braný spolu s R4 za vzniku troj- až osemčlenného kruhu.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom i, kde R1 predstavuje skupinu (R2)2n+i-(C)n-, n predstavuje celé číslo 1 až 10; aspoň jeden IV je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupiny R3-, R3-O-, R3-(C = O)-O-: R3-S-, R3-(S = O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3-NH-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, RMC-O)25 (NR4)-, R3-O-(C=O)- a R3-(C=O)-; R3 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (C1-C4)alkylskupiny; pričom (C j-C4)alkylový zvyšok v R3 je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny CN, (C]-C4)alkylskupiny, (Ci-C4)alkoxyskupiny, skupiny (Ci-C4)alkyl-NH-, [(CjC4)alkyl]2-N- (C6-C10)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (C]-C]o)heteroarylskupiny a (Ci-C10)-heterocyklylskupiny; a >2 j pričom R môže prípadne byť braný spolu s R za vzniku troj- až osemčlenného kruhu.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R1 predstavuje skupinu (R2)2n+1-(C)n-, n predstavuje celé číslo 1 až 10; R2 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, halogénu, (Ci-C4)alkylskupiny a skupiny R3- a R3-O-.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 1 až 3; a R3 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Ci-C4)alkylskupiny; pričom každý (Ci-C4)alkylový zvyšok v R3 je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny CN, (CjC4)alkylskupiny, (Ci-C4)alkoxyskupiny, skupiny (Ci-C4)alkylNH-, [(Ci-C4)-alkyl]2-N- (C6-C10)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (C1-C10)heteroarylskupiny a (Ci-Cjo)heterocyklylskupiny.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 1 až 3; a R3 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (C1-C4)alkylskupiny; pričom aspoň jedna (Ci-C4)-alkylskupina v R3 je substituovaná halogénom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou CN, (Cj-C4)alkylskupinou, (C]-C4)alkoxyskupinou, skupinou (Ci-C4)alkyl-NH-, [(C1-C4)alkyl]2-N-(C6-C10)-arylskupinou, (C3-C8)cykloalkylskupinou, (Cj-Ciojheteroarylskupinou a (Ci-C10)heterocyklylskupinou.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 1; a R3 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Ci-C4)alkylskupiny; pričom aspoň jedna (C1-C4)alkylskupina v R3 je substituovaná (Ci-C4)aíkoxyskupinou alebo skupinou (C]-C4)alkyl-NH- alebo [(C]-C4)alkyl]2-N-.
Ako iné uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny q
so všeobecným vzorcom I, kde aspoň jedna zo skupín R predstavuje (C6-Ci0)arylskupinu, (C3-C8)cykloalkylskupinu, (CiCi0)heteroarylskupinu alebo (CľCiojheterocyklylskupinu; pričom tieto skupiny R3 sú prípadne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny CN, (Cj-C4)alkylskupiny, (C[-C4)alkoxyskupiny, skupiny (CrC4)alkyl-NH-, [(Ci-C4)-alkyl]2-N- (C6-Ci0)aryl, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (CjCio)heteroarylskupiny a (Ci-C10)heterocyklylskupiny.
Vo výhodnejšom uskutočnení R1 predstavuje (CrC4)alkoxy(C[.C4)alkylskupinu, najvýhodnejšie etoxyetylskupinu.
Ako výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde X predstavuje kyslík, Y predstavuje väzbu, kyslík, síru alebo skupinu so
Yl vzorcom -CH2-, >SO2, -OCH2- alebo -CH2O-; R* predstavuje skupinu (R2)2n+1-(C)n-, n predstavuje číslo 1; a R2 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (C!-C4)alkylskupiny; pričom aspoň jedna (CrC4)alkyiskupina v R3 je substituovaná (Cj-C4)alkoxyskupinou, skupinou (Cj-C4)alkyl-NH- alebo [(Ci-C4)alkyl]2-N-.
substituovanú substituovanú
Ako najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny, kde X predstavuje kyslík; Y predstavuje kyslík; A a B každý nezávisle predstavuje prípadne fenylskupinu; G predstavuje prípadne fenylskupinu; R1 predstavuje skupinu (R!)2n. i-(C)n-, n predstavuje číslo 1; R2 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Ci-C4)alkylskupiny, skupiny R3- a R3-O-; a R3 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (C1-C4)alkylskupiny; pričom aspoň jedna (C^-CU)alkylskupina v R je substituovaná (Ci-C4)alkoxyskupinou.
Ako iné výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny, kde X predstavuje kyslík; Y predstavuje kyslík; A a B každý nezávisle predstavuje prípadne substituovanú fenylskupinu; G predstavuje prípadne substituovanú (CrC10)heteroarylskupinu; R1 predstavuje skupinu (R2)2n+1-(C)n-, n predstavuje číslo 1; R2 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z o o o vodíka, (Cj-C4)alkylskupiny, skupiny R - a R -O-; a R je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (CľC4)alkylskupiny; pričom aspoň jedna (Ci-C4)alkylskupina v R3 je substituovaná (CX-CJalkoxyskupinou.
Ako iné výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny, kde X predstavuje kyslík; Y predstavuje kyslík; A a B každý nezávisle predstavuje prípadne substituovanú fenylskupinu: G predstavuje prípadne substituovanú (C3-C8)-cykloalkylskupinu a R1 predstavuje skupinu (R )2n+i-(C)n-, n predstavuje číslo 1; R jc pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Ci-C4)alkylskupiny, skupiny R3- a R3-O-; a R3 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (C1-C4)alkylskupiny; pričom aspoň jedna (Ci-C4)alkylskupina v R3 je substituovaná (Cj-C4)alkoxyskupinou.
Ako zlúčeniny podľa vynálezu, ktorým sa dáva veľká prednosť, je možné uviesť zlúčeniny, kde kde X predstavuje kyslík; Y predstavuje kyslík; A a B každý nezávisle predstavuje prípadne substituovanú fenylskupinu; G predstavuje skupinu R6-(CHR9)p-; a R1 predstavuje skupinu (R2)2n+i-(C)n-, n predstavuje číslo 1; R2 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (C!-C4)alkylskupiny, skupiny R3- a R3-O-; a R3 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a o
(Ci-C4)alkylskupiny; pričom jedna (Ci-C4)alkylskupina v R je substituovaná (CrC4)alkoxyskupinou.
Ako konkrétne prednostné zlúčeniny so všeobecným vzorcom I je možné uviesť zlúčeniny zvolené zo súboru pozostávajúceho z
5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(4-tiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]-pyrimidín2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[4-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]f en oxy }pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[4-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy }pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(4-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxyjfenoxy} fenyljpentánnitrilu;
5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]fenoxy }pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[4-(lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(4-oxazol-5-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín2,4,6-triónu; a
5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(4-pyrimidín-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín-2,4,6-triónu a ich farmaceutický vhodných solí.
Ako iné zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny zvolené zo súboru pozostávajúceho z
5-[4-(bifenyl-4-yloxy)fenoxy]-5-(2-etoxyetyl)pyrimidín-2,4,6triónu;
5-[4-(bifenyl-3-yloxy)fenoxy]-5-(2-etoxyetyl)pyrimidín-2,4,6triónu;
N-(3-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5yloxy]fenoxy}fenyl)acet amidu;
5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(4-[ l,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]pyr i mi di n-2,4,6-triónu;
- (2 - etoxy ety 1)-5-[4-(4-[ 1,2,4]triazol-1 -ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-[4-(4-aminometylfenoxy)fenoxy]-5-(2-etoxyetyl)pyrimidín2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(4-imidazol-1 -ylfenoxy)fenoxy]-pyrimidín
2,4,6-triónu;
N-(4-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5yl oxy ] fenoxy} benzy l)acetamidu;
4- {4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fenoxy }benzamidu;
4'-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fenoxy }bifeny 1-4-karbonitrilu;
5- (2-etoxyetyI)-5-[4-(4-metánesulfonylfenoxy)fenoxy]pyrimidín-2,4,6-triónu;
4- {4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fenoxy }-N-m ety lbenzamidu;
.{4-[5_(2-etoxy ety 1)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fenoxy} -N,N-dimety lbenzamidu;
5- (2-etoxyetyl)-5-[4-(4-oxazol-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín2,4,6-triónu;
5- {4-[4-(5-dimetyl am ino-[1,3,4] oxadiazol-2-yl)fen oxy jfenoxy}-5-(2-etoxyetyl)pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(4-pyrrol-l-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[4-(5-metyl-[l ,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[4-(5-metylizoxazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(6-fluórbifenyl-3-yloxy)fenoxy]pyrimidín2,4,6-triónu;
2-(4- {4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fen oxy} fény l)acetamidu;
5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(4-[l,2,4]triazol-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-[4-(4-cyklopentylfenoxy)fenoxy]-5-(2-etoxyetyl)pyrimidín2,4,6-triónu;
5-[4-(4-cyklohexylfenoxy)fenoxy]-5-(2-etoxyetyl)pyrimidín2,4,6-triónu;
N-[2-(4-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5yloxyjfenoxy} fény l)etyl]acetam idu;
5-(2-etoxyetyl)-5 - (4-[4-(4H-[ 1,2,4]triazol-3-yl)fenoxy]fenoxy }pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(4-hydroxymetylfenoxy)fenoxy]-pyrimidín
2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[4-(5-etyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy] fenoxy }pyrim i dín-2,4,6-tr iónu;
N-(4- {4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fenoxy} benzyl)-3-m e tyl buty r amidu;
4- {4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fenoxy}benzylamidu pentánovej kyseliny;
5- (2-etoxyetyl)-5-[4-(4-tiazol-4-ylfenoxy)fenoxy]-pyrimidín2,4,6-triónu;
N-(4-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy ] fenoxy} benzy l)izobutyramidu;
N-(4-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy ] fenoxy} benzyl)-2-metoxy acetamidu;
4- {4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fenoxy}benzylamidu cyklobutánkarboxylovej kyseliny;
N-(4-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fenoxy} benzyl)-2-m e ty lbutyramidu;
N-(4-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fenoxy} benzy l)propión amidu;
5- (2-etoxyetyl)-5-[4-(3-metyl-4-[l,3,4]oxadiazol-2-yl-fenoxy)fenoxyjpyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[3-metyl-4-(5-metyl-[l,3,4]oxadiazol-2yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(4-pyrazol-l-ylfenoxy)fenoxy]-pyrimidín2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[3-mety 1-4-( lH-pyrazol-4-yl)fenoxy]f enoxy }pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[3-metyl-4-(l-metyl- lH-pyrazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[4-(lH-pyrazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
l-(4-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxyjfenoxy} benzyl)-3-metyl močoviny;
5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(3-fluór-4-[l,3,4]oxadiazol-2-yl-fenoxy)fenoxy]-pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[3-fluór-4-(5-metyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl) fenoxyjfenoxy }pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-{4-[3-fluór-4-(5-metyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxyJfenoxy}-5-(tetrahydrofurán-3-yl)pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-{4-[3-fluór-4-(5-metyl-[ 1,3,4] oxadiazol-2-yl) fenoxyjfenoxy }-5-(tetrahydropyran-3-y l)py r im i dín-2,4,6-tr iónu;
5- {4-[4-(5-metyl- [l,3,4]oxadiazol-2-y 1) fenoxyjfenoxy} -5- (t etra hydrofurán-3-yl)pyrimidín-2,4,6-triónu;
5- {4-[4-(5-metyl-[ 1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy} - 5-(tetra hydropyran-3-yl)pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-{4-[4-(5-metyl-[ l,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5-(tetra hydropyran-2-ylmetyl)pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-{4-[4-(5-metyl-[ 1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy }-5-(tetra hydrofurán-2-ylmetyl)pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-{4-[3-fluór-4-(5-metyl-[ 1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy} - 5-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-{4-[3-metyl-4-(5-metyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(4-metyl-5-oxomorfolin-2-ylmetyl)-5-[4-(4-[l,3,4]oxa-diazol2-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(4-metyl-3-oxomorfolin-2-ylmetyl)-5-[4-(4-[l,3,4]oxa-diazol2-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín-2,4,6-triónu;
N-izopropyl-2- {5-[4-(4-[l ,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yl}acetamidu;
N-(2-{5-[4-(4-[l,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]-2,4,6trioxohexahydropyrimidín-5-yl}etyl)izobutyramidu;
5-{4-[4-(5-metyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5pyridin-2-ylmetylpyrimidín-2,4,6-triónu;
5-{4-[4-(5-metyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-5pyridin-3-ylmetylpyrimidín-2,4,6-triónu;
5- {4-[4-( 5-metyl-[ 1, 3,4 ] oxad i azo 1-2-y 1) fenoxy] fenoxy }-5pyridin-4-ylmetylpyrimidín-2,4,6-triónu;
5-{4-[6-(5-metyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)pyrídin-3-yloxy]fenoxy}-5-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-[4-(4-oxazol-2-ylfenoxy)fenoxy]-5-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-{4-[4-(2-oxopyrrolidin-l-y lmetyl)fenoxy] fenoxy }-5-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)pyrimidín-2,4,6-triónu;
4- {4-[2,4,6-trioxo-5-(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)bexahydropyrimidín-5-yloxy]fenoxy}benzylamidu cyklobutánkarboxylovej kyseliny;
5- [4-(4-pyrazol-l-ylmetylfenoxy)fenoxy]-5-(tetrahydrofurán-2ylmetyl)pyrimidín-254,6-triónu;
(5-{4-[4-( 5-mety 1-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy] fenoxy )-2,4,6trioxohexahydropyrimidín-5-yl)octovej kyseliny;
(5-{4-[3-metyl-4-(5-metyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yl)octovej kyseliny;
(5-{4-[3-fluór-4-(5-metyl-[l ,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yl)octovej kyseliny;
3-{5-[4-(4-([l,3,4-oxadiazol-2-yl)fenoxy)fenoxy]-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yl)-N,N-dimetylpropiónamidu;
5-[4-(bifenyl-4-y loxy) fenoxy]-5-(cyklohexyl)pyrimidín-2,4,6triónu:
5-[4-(bifenyl-3-yloxy)fenoxy]-5-(cyklohexyl)pyrimidín-2,4,6triónu;
N-(3-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fenoxy} fenyl) acet amidu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-[ 1,3,4] oxadiazol-2-yl fenoxy )fenoxy]pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-(1,2,4] triazol-1 -ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-[4-(4-aminometylfenoxy)fenoxy]-5-(cyklohexyl)pyrimidín2,4,6-triónu;
-(cyklohexyl)- 5 -[4-(4-imidazol - 1-y 1 fenoxy) fenoxy] pyr imidí n2,4,6-triónu;
N-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fenoxy} benzyl)acetamidu;
4- {4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fenoxy} benzamidu;
4'-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy] fenoxy}bifenyl-4-karbonitrilu;
5- (cyklohexyl)-5-[4-(4-metánesulfonylfenoxy)fenoxy]pyrimidín-2,4,6-triónu:
4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy]· fenoxy }-N-metylbenzamidu;
4- {4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy]fenoxy}-N,N-dimety lbenzamidu;
5- (cyklohexyl)-5-[4-(4-oxazol-5-y 1 fenoxy) fenoxy jpyrimidín2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-oxazol-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín2,4,6-triónu;
5-{4-[4-(5-dimetyIamino-[l ,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy] fenoxy} 5-(cyklohexyl)pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-pyrrol-l-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5- {4-[4-(5-metyl-[ l,3,4]oxadiazol-2-yl)-fenoxy] fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(5-metylizoxazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(6-fluórbifenyl-3-yloxy)fenoxy]pyrimidín2,4,6-triónu;
2-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxyjfenoxy} fenyl) acet amidu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-[l,2,4]triazol-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimÍdín-2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(2-metyItiazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxyjfenoxy }fenyl)pentánnitrilu;
5-[4-(4-cyklopentylfenoxy)fenoxy]-5-(cyklohexyl)pyrimidín2,4,6-triónu;
5-[4-(4-cyklohexylfenoxy)fenoxy]-5-(cyklohexyl)pyrimidín2,4,6-triónu;
N-[2-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5yloxy]fenoxy}fenyl)etyl]acetamidu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(4H-[l ,2,4]triazol-3-yl)fenoxy]fenoxy} pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5- {4-[4-( 1 -metyl - lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-hy dr oxymetylfenoxy)fenoxy]pyrimidín2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(5-etyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
N-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxyjfenoxy} benzy l)-3 -mety 1 buty r amidu;
4- {4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy]fenoxy}benzylamidu pentánovej kyseliny;
5- (cyklohexyl)-5-[4-(4-tiazol-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín2,4,6-triónu;
N-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy]fenoxy}benzyl)izobutyramidu;
N-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy]fenoxy}benzyl)-2-metoxyacet amidu;
4- {4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy]fenoxy}benzylamidu cyklobutánkarboxylovej kyseliny;
N-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5yloxy]fenoxy}benzyl)-2-metylbutyramidu;
N-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5yloxy]fenoxy}benzyl)propiónamidu;
5- (cyklohexyl)-5-[4-(4-tiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-pyrimidín-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín
2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(3-metyl-4-[l,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[3-metyl-4-(5-metyl-[l,3,4]oxadiazol-2yl)fenoxy]fenoxy} pyrimidi n-2,4,6-tr iónu;
5-(cyklohexyl)-5-[4-(4-pyrazol- l-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín
2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[3-metyl-4-(lH-pyrazol-4-yl)fenoxy]fenoxy }pyrimidín-2,4.6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[3-mety 1-4-(1-metyl -1 H-pyrazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5-{4-[4-(lH-pyrazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
-(4- (4-[5-(cyklohexyl )-2,4,6-trioxohexahydropyrimidí n-5y loxy jfenoxy} benzy l)-3-mety lmočo viny;
-(4-{4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5y 1 oxy ] fen oxy} benzyl)-3-propyl moč o viny;
4- {4-[5-(cyklohexyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxyjfenoxy }benzylamidu azetidin-1-karboxylovej kyseliny;
5- (cyklohexyl)-5-[4-(3-fluór-4-[l,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín-2,4,6-triónu;
5-(cyklohexyl)-5- {4-[3-fluór-4-(5-metyl-[ 1,3,4]oxadiazol-2yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-tr iónu;
-(4-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5yloxvjfenoxy} benzy 1) - 3-pr opy lmočo viny a
4- {4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxyjfenoxyjbenzylamidu azetidin-1-karboxylovej kyseliny;
a ich farmaceutický vhodných solí.
Predmetom vynálezu je taktiež farmaceutická kompozícia na liečenie stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z porúch spojivového tkaniva, zápalových porúch, imunitných/alergických porúch, infekčných chorôb, respiračných chorôb, kardiovaskulárnych chorôb, očných chorôb, metabolických chorôb, porúch centrálneho nervového systému (CNS), chorôb pečene/ľadvín, reprodukčných porúch, žalúdočných porúch, kožných porúch a rakoviny a iných chorôb charakterizovaných aktivitou metaloproteinázy u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je taktiež farmaceutická kompozícia na inhibíciu matričných metaloproteináz alebo iných metaloproteináz, ktoré sa podieľajú na degradácii matrice, u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z porúch spojivového tkaniva, zápalových porúch, imunitných/alergických porúch, infekčných chorôb, respiračných chorôb, kardiovaskulárnych chorôb, očných chorôb, metabolických chorôb, porúch centrálneho nervového systému (CNS), chorôb pečene/ľadvín, reprodukčných porúch, žalúdočných porúch, kožných porúch a rakoviny a iných chorôb charakterizovaných aktivitou metaloproteinázy u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu.
Predmetom vynálezu je taktiež spôsob inhibície matričných metaloproteináz alebo iných metaloproteináz, ktoré sa podieľajú na degradácii matrice, u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Vynálezci taktiež zistili, že je možné identifikovať inhibítory so všeobecným vzorcom I s rôznou účinnosťou na metaloproteinázy (prednostne s inhibičnou účinnosťou na MMP13). Vynálezcom sa podarilo identifikovať jednu skupinu prednostných inhibítorov, ktoré selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1. Zlúčeniny podľa vynálezu taktiež vykazujú selektivitu voči príbuznej skupine enzýmov, ktoré sú známe ako reprolyzíny, ako je TACE a agrekanáza. Vynálezcom sa podarilo identifikovať ďalšiu skupinu prednostných inhibítorov so všeobecným vzorcom I, ktoré selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1 a MMP-14 a ďalšiu skupinu inhibítorov so všeobecným vzorcom I, ktoré selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1 a 12. Ako ďalšiu prednostnú skupinu, ktorú sa vynálezcom podarilo identifikovať, je možné uviesť inhibítory so všeobecným vzorcom I, ktoré selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1, 12 a 14. Ako ďalšiu skupinu, ktorú sa vynálezcom podarilo identifikovať, je možné uviesť prednostné inhibítory so všeobecným vzorcom I, ktoré selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1, 2, 3, 7, 9 a 14. Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1, 2, 3, 7, 9, 12 a 14 a cicavčím reprolyzínom.
Predmetom vynálezu je taktiež spôsob liečenia zdravotných stavov takého typu, ktorý je charakterizovaný deštrukciou kĺbovej chrupavky u cicavčieho subjektu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa subjektu, ktorý trpí uvedeným stavom, podáva terapeuticky účinné množstvo vhodne substituovaného pyrimidín-2,4,6-triónu, pričom tento vhodne substituovaný pyrimidín-2,4,6-trión vykazuje i) MMP-13 IC50 menej ako asi lOOnM (výhodnejšie 50nM, najvýhodnejšie menej ako 20 nM), stanovené skúškou s rekombinantnou MMP-13; ii) MMP-1 IC50 viac ako asi 200nM (výhodnejšie viac ako 500nM, najvýhodnejšie viac ako ΙμΜ), stanovené skúškou s rekombinantnou MMP-1 a iii) MMP-14 IC50 viac ako asi 200nM (výhodnejšie viac ako 500nM, najvýhodnejšie viac ako ΙμΜ), stanovené skúškou s rekombinantnou MMP-14.
Predmetom vynálezu je taktiež spôsob liečenia deštrukcie kĺbovej chrupavky, pričom pyrimidín-2,4,6-trión prídavné vykazuje MMP-12 IC50 viac ako asi lOOnM (výhodnejšie viac ako 200nM, najvýhodnejšie viac ako 500nM), merané skúškou s rekombinantnou MMP-12.
Predmetom vynálezu je taktiež spôsob liečenia deštrukcie kĺbovej chrupavky, pričom pyrimidín-2,4,6-trión prídavné vykazuje i) MMP-2 IC50 viac ako asi 200nM (výhodnejšie viac ako 500nM, najvýhodnejšie viac ako ΙμΜ), merané skúškou s rekombinantnou MMP-2; ii) MMP-3 IC50 viac ako asi 200nM (výhodnejšie viac ako 500nM, najvýhodnejšie viac ako ΙμΜ), merané skúškou s rekombinantnou MMP-3; iii) MMP-7 IC50 viac ako asi 200nM (výhodnejšie viac ako 500nM, najvýhodnejšie viac ako ΙμΜ), merané skúškou s rekombinantnou MMP-7 a iv) MMP-9 IC5o viac ako asi 200nM (výhodnejšie viac ako 500nM, najvýhodnejšie viac ako ΙμΜ), merané skúškou s rekombinantnou MMP-9.
Pod pojmom „liečenie“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie revertovanie, zmiernenie, zastavenie progresie alebo prevencia poruchy alebo stavu, ku ktorému sa pojem „liečenie“ vzťahuje, alebo jedného alebo viacerých symptómov takej poruchy alebo stavu.
Pod pojmom „poruchy spojivového tkaniva“ sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako sú degeneratívny úbytok chrupavky po traumatickom poškodení kĺbu, osteoartritis, osteoporóza, Pagetova choroba, uvoľňovanie umelých kĺbových implantátov, periodontálna choroba a gingivitis.
Pod pojmom „deštrukcia kĺbovej chrupavky“ sa v tomto texte rozumejú poruchy spojivového tkaniva, ktoré vedú k deštrukcii chrupavky, prednostne poškodeniu kĺbu, reaktívna artritis, akútna pyrofosfátová artritis (pseudodna), psoriatická artritis alebo juvenilná reumatoidná artritis, prednostne osteoartritis.
Pod pojmom „zápalové poruchy“ sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako reumatoidná artritis, ankylózna spondylitis, psoriatická artritis, psoriasis, chondrokalcinóza, dna, zápalová choroba čriev, ulcerózna kolitis, Crohnova choroba a kachexia.
Pod pojmom „imunitné/alergické poruchy“ sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako toxicita orgánového transplantátu, alergické reakcie, alergická kontaktná precitlivelosť, autoimunitné poruchy, ako poruchy spojené s granulomatóznym zápalom/remodeláciou tkaniva (ako astma), imunosupréza a sarkoid.
Pod pojmom „infekčné choroby“ sa rozumejú choroby, na ktorých sa podieľajú vírusové, bakteriálne, fungálne alebo mykobakteriálne infekcie, ako sú septická artritis, AIDS, horúčka, priónové choroby, myasthenia gravis, malária, sepsa, hemodynamický šok a septický šok.
Pod pojmom „respiračné choroby“ sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako chronická obštrukčná pľúcna choroba (ako emfyzém), syndróm akútnej respiračnej tiesne, astma, hyperoxické alveoálne poškodenie a idiopatická pľúcna fibróza a iné fibrotické choroby pľúc.
Pod pojmom „kardiovaskulárne choroby“ sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako ateroskleróza, ako ruptúra aterosklerotického plátu; aneuryzma aorty, ako aneuryzma abdominálnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty; kongestívne zlyhanie srdca; infarkt myokardu a mozgový infarkt; mŕtvica; mozgová ischémia; koagulácia a odpoveď v akútnej fáze; dilatácia ľavého ventrikula; postischemické reperfúzne poškodenie; angiofibrómy; hemangiómy a restenóza.
Pod pojmom „očné choroby“ sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako aberantná angiogenéza, očná angiogenéza, očný zápal, keratokonus, Sjogrenov syndróm, myopia, očné nádory, odmietnutie rohovkového štepu, poškodenie rohovky, neovaskulárny glaukóm, ulcerácia rohovky, zjazvenie rohovky, degenerácia makuly (ako degenerácie makuly spojené s okom, vlhká aj suchá forma), proliferačná vitreoretinopatia a retinopatia nedonosených.
Pod pojmom „metabolické choroby“ sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako diabetes (ako non-inzulín dependentná diabetes mellitus, diabetická retinopatia, rezistencia voči inzulínu, diabetické ulcerácie).
Pod pojmom „poruchy centrálneho nervového systému“ sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako trauma hlavy, poranenie miechy, zápalové choroby centrálneho nervového systému, neurodegeneratívne poruchy (akútne a chronické), Alzheimerova choroba, demyelinizačné choroby nervového systému, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, periférna neuropatia, bolesť, cerebrálna amyloidná angiopatia, nootropné a kognitívne poruchy, amyotrofická laterálna skleróza, roztrúsená skleróza, migréna, depresia a anorexia.
Pod pojmom „choroby pečene/ľadvín“ sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako nefrotické syndrómy, ako glomerulonefritis a glomerulárna choroba ľadvín, proteinuria, cirhóza pečene a intersticiálna nefritis.
Pod pojmom „reprodukčné poruchy“ sa v tomto texte rozumejú stavy, ako endometrióza; stavy, pri ktorých sa podáva antikoncepcia (pre mužov/ženy); dysmenorhea; dysfunkčné maternicové krvácanie; predčasné pretrhnutie plodového obalu a stavy, pri ktorých sa podáva abortívum.
Pod pojmom „žalúdočné poruchy“ sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako anastomóza hrubého čreva a žalúdočné vredy.
Pod pojmom „kožné poruchy“ sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako starnutie kože, preležaniny, psoriasis, ekzém, dermatitis, radiačné poškodenie, ulcerácia tkaniva, dekubitačné vredy, epidermolysis bullosa, abnormálne hojenie rán (topické a perorálne formulácie), popáleniny a skleritis.
Pod pojmom „rakovina“ sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako rakovina s tvrdými nádormi, ako rakovina hrubého čreva, rakovina prsníka, rakovina pľúc a rakovina prostaty, invázia nádoru, rast nádoru, metastázovanie nádoru, rakoviny ústnej dutiny a hltanu (pier, jazyka, úst, hltanu), pažeráka, žalúdka, tenkého čreva, hrubého čreva, rekta, pečene a žlčových ciest, slinivky brušnej, hrtanu, pľúc, kostí, spojivových tkanív, kože, maternicového čapíku, endometrie, vaječníkov, varlat, mechúra, ľadvín a iných tkanív močového traktu, oka, mozgu a centrálneho nervového systému, štítnej žľazy a iných endokrinných žliaz, Hodgkinova choroba, nehodgkinské lymfómy, mnohopočetný myelóm a hematopoetické malignancie, ako leukémia a lymfómy, ako lymfocytové, granulocytové a monocytové.
Do rozsahu vynálezu taktiež spadajú zlúčeniny značené izotopmi, ktoré sú identické so zlúčeninami so všeobecným vzorcom I až na to, že v nich je jeden atóm alebo viac atómov nahradených atómami s atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla, s akým sa obvykle nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré je možné začleniť do nových medziproduktov podľa tohto vynálezu je možné uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15n, 18O, 12Ο, 31p, 32Pj 35$, 18p a 36C1. Zlúčeniny podľa vynálezu, ich proliečivá a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín alebo proliečiv, ktoré obsahujú vyššie uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov rovnako spadajú do tohto vynálezu. Určité izotópovo značené zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad zlúčeniny značené rádioaktívnymi izotopmi, ako 3H alebo ^4C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Zvláštna prednosť sa dáva tritiovaným izotopom, tj. a 14q izotopom, pretože je ich možné ľahko pripravovať a detekovať.
Nahradením ťažšími izotopmi, ako deutériom, tj. 2ρχ je možné dosiahnuť určité terapeutické výhody vyplývajúce z vyššej metabolickej stability, napríklad predĺženie polčasu in vivo alebo zníženie potrebných dávok, čomu sa za určitých okolností dáva prednosť. Izotópovo značené zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa tohto vynálezu a ich proliečivá je možné obvykle pripravovať uskutočnením spôsobov znázornených na schémach a/alebo opísaných v príkladoch uskutočnenia alebo preparatívnych postupoch, pri ktorých sa reakčné činidlo neznačené izotopom nahradí ľahko dostupným činidlom značeným izotopom.
Do rozsahu vynálezu taktiež spadajú farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú proliečivá zlúčenín so všeobecným vzorcom I. Predmetom vynálezu rovnako sú spôsoby liečenia alebo prevencie chorôb, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať inhibíciou matričných metaloproteináz alebo inhibíciou cicavčieho reprolyzínu, ktorý zahŕňa podávanie proliečiv zlúčenín so všeobecným vzorcom I. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktoré obsahujú voľné aminoskupiny, amidoskupiny, hydroxyskupiny alebo skupiny sulfónamidu alebo karboxylové kyseliny, je možné zmeniť na proliečivá. Ako proliečivá je možné uviesť zlúčeniny, v ktorých k voľnej amidoskupine, aminoskupine, hydroxyskupine alebo karboxyskupine zlúčeniny so všeobecným vzorcom I je kovalentne, prostredníctvom peptidovej väzby, pripojený zvyšok aminokyseliny alebo polypeptidový reťazec dvoch alebo viacerých (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) aminokyselinových zvyškov. Aminokyselinové zvyšky zahŕňajú 20 prirodzených aminokyselín, ktoré sa štandardne označujú trojpísmenovým kódom, a ďalej 4-hydroxyprolín, hydroxylyzín, demozín, izodemozín, 3-mety lhistidín, norvalín, beta-alanín, gamma-aminomaslovú kyselinu, citrulín, homocysteín, homoserín, ornitín a metionín sulfón. Do rozsahu proliečiv taktiež spadajú zlúčeniny, v ktorých k vyššie uvedeným substituentom zlúčeniny so všeobecným vzorcom 1 sú prostredníctvom karbonylového uhlíka postranného reťazca proliečiva pripojené karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny. Do proliečiv taktiež spadajú diméry zlúčenín so všeobecným vzorcom I.
Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri liečení množstva rôznych chorôb a že pri liečení konkrétnych chorôb je možné zlúčeniny podľa vynálezu kombinovať s rôznymi už existujúcimi terapeutickými činidlami, ktoré sú užitočné pri ich liečení.
Pri liečení reumatoidnej artritis je zlúčeniny podľa vynálezu možné kombinovať s takými činidlami, ako sú inhibítory TNF-α, ako anti-TNF monoklonálne protilátky (ako je imfliximab, D2E7 a CDP-870) a molekulami imunoglobulínu receptora TNF (ako je etánercept), inhibítory ICE, inhibítory MEKK1, inhibítory COX-2, ako je celekoxib, rofekoxib, valdekoxib a etorikoxib; nízkou dávkou metotrexátu, lefunimidom, steroidmi, glukosamínmi, chondrosamínmi/ sulfátmi, gabapentínom, A-agonistami, inhibítormi spracovania a uvoľňovania IL-1, antagonistami receptora IL-1, ako je Kineret®, antagonistami CCR-1, hydroxychlorochínom, dpenicilamínom, auranofínom alebo parenterálnym alebo perorálnym zlatom.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné taktiež použiť v kombinácii s existujúcimi terapeutickými činidlami na liečenie osteoartritis. Ako činidlá vhodné pre túto kombináciu je možné uviesť štandardné nesteroidné protizápalové činidlá (NSAID), ako piroxikam, diklofenak, propiónové kyseliny, ako naproxén, flubiprofén, fenoprofén, ketoprofén a ibuprofén, fenamáty, ako mefenámovú kyselinu, indometacín, sulindak, apazon, pyrazolóny, ako fenylbutazón, salicyláty, ako aspirín, inhibítory COX-2, ako celekoxib, valdekoxib, parakoxib, etorikoxib a rofekoxib, analgetiká, steroidy, glukosamíny, chondrosamíny/ sulfáty, gabapentín, A-agonisty, inhibítory spracovania a uvoľňovania IL-1, antagonisty CCR-1, inhibítory LTD-4, LTB-4 a 5-LO, inhibítory p38 kinázy a intraartikulárne terapie, ako kortikosteroidy a hyalurónové kyseliny, ako hyalgán a synvisc.
Zlúčeniny podľa vynálezu je ďalej možné používať v kombinácii s protirakovinovými činidlami, ako je endostatín a angiostatín, alebo cytotoxickými liečivami, ako je adriamycín, daunomycín, cis-platina, etoposid, paklitaxel, docetaxel a alkaloidy, ako je vinkristín, a antimetabolitami, ako je metotrexát.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné rovnako použiť v kombinácii s kardiovaskulárnymi činidlami, ako sú blokátory vápnikového kanálu (ako amlodipín a nifedipín), činidlá znižujúce lipidy, ako statíny (ako lovastatín, atorvastatín, pravastatin a simvastatín), adrenergické činidlá, ako doxazosín a terazosín; fibráty, beta-blokátory, inhibítory Ace (ako kaptopril, lisinopril, fosinopril, enalapril a chinapril), antagonisty receptora angiotensínu-2 (ako losartan a irbesartan), nitráty, CCB, diuretiká, ako digitalis, a inhibítory agregácie krvných doštičiek. Zlúčeniny podľa vynálezu je taktiež možné kombinovať s činidlami zabraňujúcimi ruptúre plátu, ako sú statíny, zitromax, NSAID, ako aspirín, heparín, urarfarín, abciximab, TPA a inhibítory doštičiek. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné taktiež používať v kombinácii s činidlami na liečenie mŕtvice, ako sú NIF, HNEI a antagonisty CCRIR.
Zlúčeniny podľa vynálezu je taktiež možné kombinovať s CNS činidlami, ako sú antidepresíva (ako sartralín), antiparkinsoniká (ako deprenyl, karbadopa, L-dopa, agonisty receptora dopamínu, ako ropinirol, pergolid a pramipexol; inhibítory MAOB, ako selegín a rasagilín, inhibítory katecholO-metyl-transferázy, ako tolkapón, inhibítory A-2, inhibítory spätného vychytávania dopamínu, antagonisty NMDA, agonisty nikotínu, inhibítory NK-1, agonisty dopamínu a inhibítory neuronálnej oxid dusnatý syntázy) a antialzheimerovské liečivá, ako donepezil, takrín, inhibítory COX-2, propentofylín alebo metryfonát.
Do úvahy taktiež prichádzajú kombinácie zlúčenín podľa vynálezu s činidlami proti osteoporóze, ako je roloxifén, droloxifén, lasofoxifén alebo fosomax a imunosupresívami, ako je FK-506 a rapamycín.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné taktiež používať v kombinácii s činidlami na liečenie respiračných chorôb, ako inhibítormi PDE-IV, steroidmi, ako je flutikasón, triamcinolón, budesonid, budesonid a beklometazón, anticholinergikami, ako je ipratrópium, sympatomimetikami, ako je salmeterol, albuterol a xopenex, dekongestanciami, ako je fexofenadín, loratadín a cetirizín; antagonisty leukotriénov, ako je zafirlukast a motelukast; a stabilizátormi mastocytov, ako zileuton.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné taktiež používať v kombinácii s činidlami na liečenie kožných porúch, ako sú tretinoín, izotretinoín, steroidmi, ako kortizón a mometazón, antibiotikami, ako tetracyklín, antifungálnymi činidlami, ako klotrimazol, mikonazol a flukonazol a inhibítormi PDE-IV.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné taktiež používať v kombinácii s činidlami na liečenie diabetes, ako sú inzulín, ako ľudský alebo humanizovaný inzulín a inhalovaný inzulín, inhibítormi aldóza reduktázy, inhibítormi sorbitol dehydrogenázy, antidiabetickými činidlami, ako biguanidy, ako metformín; glitazóny, inhibítormi glykozidázy, ako akarbóza, sulfonylmočoviny, ako glimepirid a glipizid; a tiazolidindióny, ako pioglitazón, rosíglitazón a troglitazón. Prednostné kombinácie sú užitočné pri liečení vedľajších účinkov diabetes, ako je retinopatia, nefropatia a neuropatia, prednostne retinopatia.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Príprava zlúčenín podľa vynálezu je znázornená na nasledujúcich reakčných schémach. Všeobecné symboly X, Y, Ar1, Z, R1, R2 a R3 na týchto schémach a v nadväzujúcej diskusii majú vyššie uvedený význam, pokiaľ nie je uvedené inak.
Schémal „
O
O
X-A-Y— B—G
IV
X-A-Y— B—G
N O
Schéma 2
IX
Ο
Schéma 4
Schéma 5
XVII
A
Y
B
G
XVI
X'
A
Y
B
G
XV
Schéma 6
II
Na schéme 1 je znázornený spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom I dvojstupňovou syntézou zo zlúčenín so všeobecným vzorcom V. Pri postupe podľa schémy 1 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom I pripraví zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV, kde L1 a L2 predstavujú odstupujúce skupiny, ako metoxyskupinu, etoxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo chlór, prednostne etoxyskupinu, reakciou s močovinou so vzorcom III (H2NCONH2) v prítomnosti silnej bázy v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť metoxid sodný, etoxid sodný a metoxid horečnatý, prednostne etoxid sodný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť alkoholy (ako etanol) alebo tetrahydrofurán, prednostne absolútny etanol. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 20 do asi 90 °C, prednostne od asi 50 do asi 65 °C, počas asi 15 minút až asi 16 hodín.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV sa pripravujú zo zlúčenín so všeobecným vzorcom V, kde L3 predstavuje odstupujúcu skupinu, ako halogén, p-toluénsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs), prednostne halogén, najvýhodnejšie chlór alebo bróm, reakciou so zlúčeninou so všeobecným vzorcom II
HX-A-Y-B-G (II) v prítomnosti bázy v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť dimetylformamid (DMF), alkoholy (ako etanol) alebo tetrahydrofurán, prednostne etanol. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 20 do asi 90 °C, prednostne od asi 50 do asi 65 °C, počas asi 15 minút až asi 16 hodín.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom V je možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe, ako spôsobmi opísanými v PCT patentovej publikácii WO 98/58925 alebo The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer a L. A. Mitscher, zv. 1, str. 167 až 277 a tu citovaných odkazoch. Tieto publikácie sú citované ako náhrada za prenesenie ich obsahu do tohto textu.
Zlúčeniny so vzorcom III sú dostupné na trhu alebo je ich možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom II, tj. HX-A-Y-B-G, sú dostupné na trhu alebo je ich možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe alebo spôsobmi znázornenými schémou 5.
Schéma 2 sa týka alternatívneho spôsobu výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom I trojstupňovou syntézou zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom VI alebo VII. Podľa schémy 2 sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom I pripravujú zo zlúčenín so všeobecným vzorcom IX reakciou s vhodnou bázou a vhodným alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom R*L4 v prítomnosti rozpúšťadla. Ako vhodné bázy je možné uviesť hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, trietylamín, pyridín alebo trletanolamín; najvýhodnejšie hydrid sodný. Ako vhodné alkylačné činidlá je možné uviesť činidlá, kde L4 predstavuje halogén, p-toluénsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs), prednostne halogén, najvýhodnejšie chlór alebo bróm, a ďalej také zlúčeniny, ako Eshenmoserove soli, epoxidy alebo vhodne substituované elektrofilné aziridíny. Vhodné rozpúšťadlá závisia od použitej bázy, ale môžu byť zvolené z N,N-dimetylformamidu, tetrahydrofuránu, acetonitrilu a vody. Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 30 °C, prednostne od asi 20 do asi 25 °C, počas asi 15 minút až asi 16 hodín.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom IX je možné pripravovať zo zlúčenín so všeobecným vzorcom VIII reakciou s močovinou v prítomnosti silnej bázy v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť metoxid sodný, etoxid sodný a metoxid horečnatý; prednostne etoxid sodný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť alkoholy (ako etanol) alebo tetrahydrofurán, prednostne absolútny etanol. Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 20 do asi 90 °C, prednostne od asi 50 do asi 65 °C, počas asi 15 minút až asi 16 hodín.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom VIII je možné pripravovať zo zlúčenín so všeobecným vzorcom VI, kde L3 predstavuje odstupujúcu skupinu, ako halogén, ptolylsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs), prednostne halogén, najvýhodnejšie chlór, reakciou so zlúčeninou so všeobecným vzorcom HX-A-Y-B-G v prítomnosti bázy v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť metoxid sodný, etoxid sodný, uhličitan draselný a hydrid sodný; prednostne etoxid sodný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť dimetylformamid (DMF), alkoholy (ako etanol) alebo tetrahydrofurán, prednostne etanol. Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 20 do asi 90 °C, prednostne od asi 50 do asi 70 °C, počas asi 15 minút až asi 16 hodín, prednostne asi 3 hodín. Ilustráciu reakcií tohto typu predstavujú reakcie opísané v J. B. Niederl a R. T. Roth, J. Amer. Chem. Soc., 62, 1 154 (1940).
Alternatívne je zlúčeniny so všeobecným vzorcom VIII taktiež možné pripravovať zo zlúčenín so všeobecným vzorcom VII v prítomnosti vhodného katalyzátora, prednostne octanu ródnatého, spôsobom opísaným v M. Campbell et al., Aust. J. Chem., 45, 2061 (1992).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom VI a VII sú dostupné na trhu alebo je ich možné jednoducho pripravovať z ľahko dostupných východiskových látok s použitím spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Napríklad zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII je možné pripravovať spôsobom opísaným v D. W. Peace et al., Synthesis, 658 (1971).
Zlúčeniny so vzorcom III sú dostupné na trhu alebo je ich možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.
Schéma 3 sa týka alternatívneho spôsobu výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom I, konkrétne zlúčenín, kde X predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2-. Podľa schémy 3 je zlúčeniny so všeobecným vzorcom I možné pripravovať alkyláciou zlúčenín so všeobecným vzorcom XI s použitím vhodného fenolu so všeobecným vzorcom HO-A-Y-B-G, uskutočnenou spôsobom opísaným v O. Mitsonubu (Synthesis, 1 (1981)); alebo alkyláciou s použitím vhodného alkylačného činidla so všeobecným vzorcom L3CH2A-Y-B-G, kde L3 predstavuje odstupujúcu skupinu, ako halogén, ptolylsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs), prednostne halogén, najvýhodnejšie chlór alebo bróm, vo vhodnom rozpúšťadle, ako N,N-dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo acetonitril, v prítomnosti vhodnej bázy, ako hydrid sodný, uhličitan draselný, trietylamín, pyridín alebo trietanolamín. Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 50 °C, prednostne pri asi 20 °C, počas asi 15 minút až asi 16 hodín.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom XI je možné pripravovať zo zlúčenín so všeobecným vzorcom X spôsobom opísaným v J. A. Vida et al., J. Med. Chem., 17, 732 (1974).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom X je možné pripravovať zo zlúčenín so všeobecným vzorcom XII reakciou s vhodnou bázou v prítomnosti vhodného alkylačného činidla so všeobecným vzorcom R*L4 a rozpúšťadla, ako je uvedené v Biehl et al., J. Het. Chem., 23, 9 (1986). Ako vhodné bázy je možné uviesť hydrid sodný, uhličitan draselný, trietylamín, pyridín, trietanolamín; najvýhodnejšie trietanolamín. Ako vhodné alkylačné činidlá je možné uviesť činidlá, kde L4 predstavuje halogén, p-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMS), prednostne halogén, najvýhodnejšie chlór alebo bróm; alebo alkylačné činidlá ako Eshenmoserovu soľ; epoxidy alebo vhodné substituované elektrofilné aziridíny. Vhodné rozpúšťadlá závisia od použitej bázy, ale je možné ich voliť z N,N-dimetylformamidu, tetrahydrofuránu, acetonitrilu a vody. Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 30 °C, prednostne pri asi 20 až asi 25 °C, počas asi 15 minút až asi 16 hodín.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom XII sú dostupné na trhu alebo ich odborník v tomto odbore je schopný ľahko pripravovať s použitím spôsobov prehľadne opísaných v publikácii The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer a L. A. Mitscher, zv. 1, str. 167 až 277 a v nej citovanej literatúre.
Schéma 4 sa týka alternatívneho spôsobu prípravy zlúčenín so všeobecným vzorcom I. Podľa schémy 4 je zlúčeninu so všeobecným vzorcom I možné získať tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom XIV alkyluje zlúčeninou so všeobecným vzorcom HX-A-Y-B-G v prítomnosti bázy. Ako vhodné bázy je možné uviesť bázy na polymérnom nosiči, ako 1,5,7triazabicyklo[4,4,0]dec-5-én na polystyréne (PTBD) zosieťovanom 2% divinylbenzénom (DVB) alebo uhličitany alkalických kovov, prednostne PTBD. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť alkoholy (ako etanol, metanol a butanol), dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo acetonitril, prednostne absolútny acetonitril. Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 20 do asi 90 °C, prednostne od asi 50 do asi 65 °C, počas asi 15 minút až asi 16 hodín.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom XIV sa pripravujú tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom X nechá reagovať s vhodným bromačným činidlom, ako Br2 alebo Br2-Ph3P. Bromáciu je možné uskutočňovať v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako vode (v prítomnosti vhodnej bázy), kyseline octovej, acetonitrile alebo dimetylformamide, prednostne vode. Vyššie opísaná reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 40 °C, prednostne od asi 20 do asi 35 °C, počas asi 15 minút až asi 16 hodín.
Alternatívne je zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde X predstavuje síru alebo skupinu -SCH2-, alebo ich oxidované deriváty >SO2, >SO, -SO2CH2-, -SOCH2-, možné pripravovať tak, že sa pyrimidín-2,4,6-triónový kruh zlúčeniny so vzorcom X nechá reagovať s vhodným disulfidom so všeobecným vzorcom (SA-Y-B-G)2 alebo (SCH2A-Y-B-G)2 vo vhodnom rozpúšťadle, ako Ν,Ν-dimetylformamide, tetrahydrofuráne alebo acetonitrile, v prítomnosti vhodnej bázy, ako hydridu sodného, uhličitanu draselného, trietylamínu, pyridínu alebo trietanolamínu. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 20 do asi 70 °C, prednostne pri asi 20 °C, počas asi 15 minút až asi 16 hodín.
Disulfidy so všeobecným vzorcom (SA-Y-B-G)2 alebo (SCH2A-Y-B-G)2 je možné pripravovať zo zodpovedajúcich tiolov so všeobecným vzorcom HSA-Y-B-G alebo HSCH2A-Y-B-G oxidačnými postupmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom X je možné získať na trhu spôsobmi znázornenými schémou 3 alebo dobre známymi odborníkom v tomto odbore.
Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že postranné reťazce označované ako R1 a X-A-Y-B-G je možné pripojiť ako jednotku, ako je diskutované vyššie, alebo ako jednotlivé moduly. Napríklad je možné pripojiť X-A a potom druhú jednotku L'-Y-B-G. Také spôsoby sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.
Na schéme 5 je znázornený spôsob výroby medziproduktov so všeobecným vzorcom XV. Medziprodukty so všeobecným vzorcom XV sa používajú pri príprave zlúčenín so všeobecným vzorcom I podľa schém 1 až 4. Postupom podľa schémy 5 je zlúčeniny so všeobecným vzorcom XV, kde X' predstavuje skupinu >(C=O)-C1, OH, SH, >NHR10, CH2OH, CH2SH, CH2NHR10 alebo SO2NHR10, možné pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín so všeobecným vzorcom XVI deprotekciou v podmienkach, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe a sú uvedené v publikácii Greene a Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis“, (John Wiley & Son Press, 2. vydanie). Zlúčeniny so všeobecným vzorcom XV, kde X' predstavuje skupinu -(C=O)-C1, je možné pripravovať zo zlúčenín so všeobecným vzorcom XVI, kde P predstavuje hydroxyskupinu, reakciou s chloračnými činidlami, ako tionyichloridom alebo fosforoxychloridom.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVI, kde Y predstavuje kyslík, síru, skupinu CH2O, CH2S, NR18, CH2NR18 alebo SO2NR18, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom XVII, kde W predstavuje bróm alebo jód, nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom G-Z-YH, v prítomnosti vhodnej bázy, ako uhličitanu alkalického kovu alebo hydroxidovej bázy, prednostne uhličitanu draselného, v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako sú katalyzátory obsahujúce meď v oxidačnom stave 0, prednostne jemný prášok medeného bronzu, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako DMF alebo NMP, pri teplote od asi 80 do asi 140 °C počas asi 6 až 24 hodín. V prípade, že W predstavuje chlór, bróm, jód alebo trifluórmetánsulfonát, je kopuláciu alternatívne možné uskutočňovať v Buchwaldových alebo Hartwigových podmienkach, s použitím vhodnej bázy, ako alkoxidovej bázy, prednostne terc-butoxidu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, ako éterovom rozpúšťadle, prednostne dioxáne, v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium v oxidačnom stave 0, ako Pd2(dba)3; a vhodného ligandu, ako triarylfosfínu, prednostne tri(o-to 1 y 1)fosfínu, pri teplote od asi 40 do 100 °C počas asi 1 hodiny až asi 48 hodín. Prehľad takých podmienok, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe, je možné napríklad nájsť v Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067. Pokiaľ W predstavuje skupinu B(OH)2, je kopuláciu alternatívne možné uskutočňovať s použitím katalyzátora obsahujúceho meď, prednostne octanu meďnatého, v prítomnosti molekulárneho sita (0,4 nm) a vhodnej terciárnej amínovej bázy, ako trietylamínu alebo pyridínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metylénchloride, dimetylsulfoxide alebo tetrahydrofuráne, pod atmosférou kyslíka pri teplote od asi 10 do 50 °C, prednostne pri asi 23 °C, počas asi 6 až 72 hodín. V určitých prípadoch (napríklad keď Y predstavuje skupinu CH2O, CH2S, CH2NR18 alebo SO2NR18) môže byť pri konverzii na zlúčeninu so všeobecným vzorcom XVI reakciou so zlúčeninou so všeobecným vzorcom G-Z-YH výhodné použiť zlúčeninu so všeobecným vzorcom XVII, kde X predstavuje skupinu CHO a W predstavuje fluór, v prítomnosti vhodnej bázy, ako hydridu alkalického kovu, prednostne hydridu sodného, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne, pri teplote 0 až 140 °C počas 1 až 24 hodín. Také zlúčeniny je možné zmeniť na zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVI, kde X predstavuje kyslík, tzv. Bayer-Villagerovou oxidáciou alebo na zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVI, kde X prestavuje NR18, tzv. Curtiovým prešmykom. V oboch prípadoch sa jedná o klasické organické transformácie, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVI, kde Y predstavuje skupinu >SO2, >S = O, -CH2SO-, -CH2SO2-, SO(CH2)n- alebo -SO2(CH2)n-, je možné pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín v nižšom oxidačnom stave (napríklad kde Y predstavuje skupinu -S-, -CH2S- alebo -S-(CH2)n-) oxidáciou s použitím vhodného oxidačného činidla, ako peroxykyseliny, prednostne peroctovej kyseliny, alebo organického peroxidu, prednostne m-chlórperoxybenzoovej kyseliny alebo terc-butylhydroperoxidu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metylénchloride alebo terc-butanole. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri asi -10 až 30 °C počas 1 hodiny až 8 hodín.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVI, kde Y predstavuje skupinu O(CH2)n, S(CH2)n alebo NR18(CH2)n, je možné pripravovať zo zlúčenín so všeobecným vzorcom XVII, kde W predstavuje L-(CH2)n-, kde L predstavuje halogén, metánsulfonyloxyskupinu (MsO) alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu (TsO), reakciou s vhodnou zlúčeninou so všeobecným vzorcom G-Z-Y-H, kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu NR18, v prítomnosti vhodnej bázy, ako uhličitanu alkalického kovu, prednostne uhličitanu draselného alebo uhličitanu cézneho, v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, ako dimetylformamidu alebo tetrahydrofuránu, pri teplote od asi 23 do 80 °C, prednostne 20 až 50 °C, počas 1 hodiny až 24 hodín.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVI, kde Y predstavuje skupinu >C=O alebo CH=CH, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom XVIII, kde W predstavuje skupinu -B(OH)2, -ZnX alebo -SnR3, nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom G-Z-Y-X, kde X predstavuje halogén, prednostne chlór, bróm alebo jód, v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium alebo nikel, prednostne tetrakis(trifenylfosfín)paládia, vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, tetrahydrofuráne, di-metylformamide alebo dimetylsulfoxide, pri teplote od 23 do 110 °C počas 1 hodiny až 24 hodín. Priebeh takých reakcií môže uľahčiť prítomnosť soli medi, ako jodidu med’ného alebo bromidu med’ného. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVI, kde Y predstavuje skupinu -C=C-, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom XVII, kde W predstavuje halogén alebo trifluórmetánsulfonát, prednostne bróm alebo jód, nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom G-Z-Y-H v prítomnosti vhodnej bázy, ako trialkylamínovej bázy, prednostne trietylamínu, a katalyzátora obsahujúceho paládium, prednostne tetrakis(trifenylfosfín)paládia, vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide, pri teplote 23 až 60 °C počas 1 hodiny až 24 hodín. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVI, kde Y predstavuje skupinu -CH2(CH2)n-, je možné pripravovať redukciou vyššie uvedených zlúčenín, kde Y predstavuje skupinu -CH=CH- alebo -C=C-, pod atmosférou vodíka pri tlaku okolia až 343,5 kPa v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium, prednostne paládia na uhlíku, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole alebo etylacetáte, pri teplote od asi 20 do 50 °C počas asi 1 hodiny až 24 hodín.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde P predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, ako je definovaná vo vyššie citovanej publikácii Green a Wuts, sú dostupné na trhu, známe alebo pripraviteľné z východiskových látok dostupných na trhu s použitím spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe.
Na schéme 6 je znázornený spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom XVIII, kde X predstavuje skupinu -OCH2-, SCH2- alebo -N(RI0)CH2-. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVIII sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV na schéme 1, kde R1 predstavuje vodík. Podľa schémy 6 je zlúčeniny so všeobecným vzorcom XVIII možné pripravovať tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom XIX nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom G-B-Y-A-XH, kde X predstavuje kyslík, síru alebo skupinu NR10, v prítomnosti vhodnej bázy, ako hydridu alkalického kovu, prednostne hydridu sodného, a vhodného rozpúšťadla, ako alkoholického rozpúšťadla, tetrahydrofuránu alebo dimetylformamidu, pri teplote od asi -20 do 50 °C, prednostne od asi 0 do 23 °C, počas asi 1 hodiny až 24 hodín.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktoré majú bázickú povahu sú schopné tvoriť rad rôznych solí s anorganickými a organickými kyselinami. Aj keď tieto soli musia byť na podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiadúce izolovať zlúčeninu so všeobecným vzorcom I z reakčnej zmesi najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú soľ konvertovať na voľnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec konvertovať vzniknutú voľnú bázu na adičnú soľ s farmaceutický vhodnou kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, že sa na bázickú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom médiu alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú soľ je potom možné získať po šetrnom odparení rozpúšťadla.
Na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, tj. soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy. hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogénsulfáty, fosfáty, hydrogénfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogéncitráty, tartráty, hydrogén69 tartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty a pamoáty (tj. 1, ľ-metylénbis(2hydroxy-3-naftoáty)).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúce rôzne farmakologicky vhodné katióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, predovšetkým sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa vyrábajú konvenčnými postupmi. Ako vhodné bázy, ktoré sa môžu používať ako reakčné činidlá na výrobu farmaceutický vhodných solí s bázami podľa tohto vynálezu, je možné uviesť bázy, ktoré vytvárajú netoxické soli s vyššie opísanými kyslými zlúčeninami so všeobecným vzorcom I. Netoxické soli týchto zlúčenín s bázami zahŕňajú soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík atď. Tieto soli je možné ľahko vyrábať tak, že sa na zodpovedajúcu kyslú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky vhodné katióny a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha, prednostne pri zníženom tlaku.
Alternatívne sa také soli môžu vyrábať tak, že sa roztok kyslej zlúčeniny v nižšom alkanole uvedie do styku s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha rovnakým spôsobom, aký bol opísaný vyššie. V oboch prípadoch sa prednostne používajú stechiometrické množstvá reakčných činidiel, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximálne výťažky požadovaných konečných produktov.
Biologické skúšky
Schopnosť zlúčenín so všeobecným vzorcom I alebo ich farmaceutický vhodných solí (tieto látky sú v tomto opise taktiež súhrnne označované názvom „zlúčeniny podľa vynálezu“) inhibovať metaloproteinázy alebo cicavčí reprolyzín, a teda účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri liečení chorôb, ktoré sú charakteristické uplatňovaním metaloproteinázy, je možné dokázať pomocou nasledujúcich in vitro a in vivo skúšobných postupov.
Skúšky s MMP
Selektívne inhibítory MMP-13 je možné identifikovať tak, že sa inhibítory podľa vynálezu hodnotia s použitím MMP fluorescenčných stanovení opísaných ďalej a vyberú sa činidlá, u ktorých je pomer IC5Q inhibície MMP-13/MMP-X 100 alebo vyšší a pôsobivosť menej ako lOOnM, pričom pod označením „MMP-X“ sa rozumie jedna alebo viac iných MMP.
Pod pojmom „neselektívne inhibítory kolagenázy“ sa v tomto texte rozumejú činidlá, ktoré vykazujú menej ako stonásobnú selektivitu pri inhibícii aktivity enzýmu MMP-13 oproti aktivite enzýmu MMP-X alebo pôsobivosť vyjadrenú vo forme hodnôt IC50 získaných pri MMP-13/MMP-X fluorescenčných stanoveniach opísaných ďalej viac ako lOOnM.
Schopnosť inhibítorov kolagenázy inhibovať aktivitu kolagenázy je v tomto odbore dobre známa. U niekoľkých zlúčenín bol dobre zdokumentovaný stupeň inhibície konkrétnej MMP a odborník v tomto odbore bude schopný normalizovať výsledky rôznych stanovení vzhľadom k stanoveniam, ktoré sú opísané v nasledujúcom texte. Nasledujúce stanovenia je možné použiť pri identifikácii inhibítorov matričných metaloproteináz.
Inhibícia humánnej kolagenázy (MMP-1)
Humánna rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom. Množstvo trypsínu sa optimalizuje pre každú dávku kolagenázy-1, ale pri typickej reakcii sa používa nasledujúci pomer: 5 pg trypsínu na 100 pg kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 10 minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 mg/10 mg trypsínu) sojového inhibítora trypsínu.
S použitím dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich riedenie podľa nasledujúcej schémy:
lOmM 120pM 12pM -> l,2pM 0,12pM
Vždy 25 pl roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek 96-jamkovej doštičky microfluór. Konečná koncentrácia inhibítora po pridaní enzýmu a substrátu je znížená v pomere 1 : 4. V jamkách Dl až D6 sú umiestnené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor) a v jamkách D7 až D12 sú umiestené vzorky predstavujúce negatívnu kontrolu (žiadny enzým, žiadny inhibítor).
Kolagenáza-1 sa zriedi na koncentráciu 240 ng/ml a do príslušných jamiek doštičky microfluór sa pridá vždy 25 pl zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenázy pri tejto skúške je 60 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-AlaLys(NMA)-NH2) sa vyrobí ako 5mM zásobný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým pufrom na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji pridaním 50 μΐ substrátu do jamky doštičky microfluór, čím sa dosiahne ΙΟμΜ konečná koncentrácia.
V čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emisia 460 nm). Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti, pričom jej obvyklé trvanie je 3 hodiny.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu fluorescencia oproti času (údaje z troch pokusov s rovnakou koncentráciou sa spriemerujú). Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (aspoň päťnásobok oproti slepému pokusu) a ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky (obvykle okolo asi 120 minút). Hodnota v čase 0 sa používa v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčná hodnota, ktorá sa odčíta od údajov v čase 120 minút. Údaje sa vynášajú do grafu ako koncentrácie inhibítora ku percentu kontroly (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100). Hodnoty IC50 sa určia z koncentrácie inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % kontroly.
Pokiaľ sú uvedené hodnoty IC50 nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ a 0,003μΜ.
Inhibícia želatinázy (MMP-2)
Humánna rekombinantná 72kD želatináza (MMP-2, želatináza A) sa aktivuje počas 16 až 18 hodín lmM paminofenylmerkuryacetátom (z čerstvo pripraveného lOOmM zásobného roztoku v 0,2M hydroxide sodnom) pri 4 °C počas mierneho kývania.
S použitím dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich sériové riedenie skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý a 0,02% (objemovo) Brij-35) podľa nasledujúcej schémy:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Pokiaľ je to nutné, ďalšie riedenia sa uskutočnia podľa rovnakej schémy. Každá skúška sa uskutočňuje minimálne so štyrmi koncentráciami inhibítora pre každú zlúčeninu. Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s guľatým dnom 96-jamkovej čiernej doštičky microfluór. Skúška sa uskutočňuje pri konečnom objeme 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítora sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (tj. 30μΜ —> 3μΜ —> 0,3μΜ —> 0,03μΜ atď.). Tromi uskutočneniami sa taktiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).
Aktivovaný enzým sa skúškovým pufrom zriedi na koncentráciu 100 ng/ml a do príslušných jamiek misky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 25 ng/ml (0,34nM).
Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) sa vyrobí ako 5mM zásobný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým pufrom na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji pridaním 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne ΙΟμΜ konečnej koncentrácie substrátu. V čase 0 a potom v 15minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm). Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti s použitím zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie na čase. Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí včasný časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín sa odčíta od údajov neskôr. Získané údaje sa potom vyjadria ako percento enzymatickej kontroly (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie pozitívnej enzymatickej kontroly vynásobený číslom 100). Údaje sa vynesú do grafu ako koncentrácie inhibítora oproti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.
Inhibícia aktivity stromelyzínu (MMP-3)
Ľudský rekombinantný stromelyzín (MMP-3, stromelyzín1) sa aktivuje 2mM p-aminofenylmerkuryacetátom (z čerstvo pripraveného lOOmM zásobného roztoku v 0,2M hydroxide sodnom) počas 20 až 22 hodín pri 37 °C.
S použitím dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich sériové riedenie skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý a 0,05% (objemovo) Brij35) podľa nasledujúcej schémy:
lOmM —> 120μΜ 12μΜ —> 1,2μΜ —> 0,12μΜ
Pokiaľ je to nutné, ďalšie riedenia sa uskutočnia podľa rovnakej schémy. Každá skúška sa uskutočňuje minimálne so štyrmi koncentráciami inhibítora pre každú zlúčeninu. Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s guľatým dnom 96-jamkovej čiernej misky microfluór. Skúška sa uskutočňuje pri konečnom objeme 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítora sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (tj. 30μΜ —> 3μΜ -* 0,3μΜ —» 0,03μΜ atď.). Tromi uskutočneniami sa taktiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).
Aktivovaný enzým sa skúškovým pufrom nariedi na koncentráciu 200 ng/ml a do príslušných jamiek misky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 50 ng/ml (0,875nM).
Substrát (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-ArgLys-(Dnp)-NH2) sa vyrobí ako lOmM zásobné roztoky v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým pufrom na 6μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji pridaním 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne 3μΜ konečnej koncentrácie substrátu. V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm). Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti s použitím zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie na čase. Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí včasný časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín sa odčíta od údajov neskôr. Získané údaje sa potom vyjadria ako percento enzymatickej kontroly (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie pozitívnej enzymatickej kontroly vynásobený číslom 100). Údaje sa vynesú do grafu ako koncentrácia inhibítora oproti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.
Inhibícia ľudskej 92kD želatinázy (MMP-9)
Skúška inhibície aktivity 92kD želatinázy (MMP-9) sa uskutočňuje s použitím Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 substrátu (ΙΟμΜ) v podobných podmienkach, aké sú opísané pri inhibícii ľudskej kolagenázy (MMP-1).
Ľudská rekombinantná 92kD želatínáza (MMP-9, želatínáza B) sa aktivuje lmM p-aminofenylmerkuryacetátom (z čerstvo pripraveného lOOmM zásobného roztoku v 0,2M hydroxide sodnom) počas 2 hodín pri 37 °C.
S použitím dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich sériové riedenie skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý a 0,02% (objemovo) Brij-35) podľa nasledujúcej schémy:
lOmM -> 120μΜ -+ 12μΜ -+ 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Pokiaľ je to nutné, ďalšie riedenia sa uskutočnia podľa rovnakej schémy. Každá skúška sa uskutočňuje minimálne so štyrmi koncentráciami inhibítora pre každú zlúčeninu. Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s guľatým dnom 96-jamkovej čiernej doštičky microfluór. Skúška sa uskutočňuje pri konečnom objeme 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítora sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (tj. 30μΜ —> 3μΜ —> 0,3μΜ —> 0,03μΜ atď.). Tromi uskutočneniami sa taktiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).
Aktivovaný enzým sa skúškovým pufrom nariedi na koncentráciu 100 ng/ml a do príslušných jamiek doštičky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 25 ng/ml (0,27nM).
Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) sa zriedi skúškovým pufrom na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji pridaním 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne 10μΜ konečnej koncentrácie substrátu. V čase 0 a potom v 15minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm). Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti s použitím zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie na čase. Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí včasný časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín sa odčíta od údajov neskôr. Získané údaje sa potom vyjadria ako percento enzymatickej kontroly (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie pozitívnej enzymatickej kontroly vynásobený číslom 100). Údaje sa vynesú do grafu ako koncentrácia inhibítora oproti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.
Inhibícia MMP-13
Ľudská rekombinantná MMP-13 sa aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuryacetátom) počas 1,5 hodiny pri 37 °C a potom sa zriedi skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý, 0,02% povrchovo aktívna látka Brij) na koncentráciu 400 mg/ml. Do každej jamky na 96jamkovej doštičke microfluór sa pridá 25 pl zriedeného enzýmu. V jamke sa enzým pri skúške ešte zriedi v pomere 1 : 4 pridaním inhibítora a substrátu, takže jeho konečná koncentrácia pri skúške je 100 mg/ml.
Vyrobia sa dimetylsulfoxidové zásobné roztoky inhibítorov s koncentráciou lOmM, ktoré sa potom zriedia skúškovým pufrom s použitím systému riedenia inhibítora, ktorý je uvedený v skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Do jamiek doštičky micro-fluór sa pridá vždy 25 pl roztoku s každou koncentráciou (trojmo). Konečná koncentrácia pri skúške je 30pM, 3pM, 0,3pM a 0,03pM.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH2) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1) a do každej jamky sa pridá vždy 50 pl vzniknutého roztoku, čím sa dosiahne konečná skúšková koncentrácia 10pM. Fluorescencia (exeitácia 360 nm, emisia
450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas hodiny.
Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítora, zatiaľčo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.
Hodnoty IC50 sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Pokiaľ sú uvedené hodnoty IC5Q nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Skúška MMP-13 na tenkej vrstve kolagénu
Potkaní kolagén typu I sa označí acetanhydridom (T.
E. Cawston a A. J. Barrett, Anál. Biochem. 99, 340 až 345 (1979)) a použije sa na prípravu 96jamkových doštičiek s tenkou vrstvou kolagénu značeného rádioaktívnou značkou (Barbara Johnson-Wint, Anál. Biochem., 104, 175 až 181 (1980)). Keď sa do jamky pridá roztok obsahujúci kolagenázu, potom tento enzým štiepi nerozpustný kolagén, ktorý sa rozbaľuje, a je teda solubilizovaný. Aktivita kolagenázy je priamoúmerná množstvu solubilizovaného kolagénu daného pomerom rádioaktivity uvoľnenej do supernatantu, ktorá sa meria štandardným scintilačným čítačom. Inhibítory kolagenázy sú teda zlúčeninami, ktoré znižujú počet rádioaktívnych impulzov oproti kontrolným pokusom bez inhibítora. Jedno konkrétne uskutočnenie tejto skúšky je podrobne opísané ďalej.
Pri stanovení selektivity zlúčenín na MMP-13 oproti MMP-1 s použitím kolagénu ako substrátu sa postupuje ďalej opísaným spôsobom. Rekombinantný ľudský proMMP-13 alebo proMMP-1 sa aktivuje ako pri vyššie opísaných skúškach. Aktivovaný MMP-13 alebo MMP-1 sa pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý, 1 μΜ chlorid zinočnatý, 0,05% Brij-35, 0,02% azid sodný) zriedi na koncentráciu 0,6 pg/ml.
Pripravia sa zásobné roztoky skúšanej zlúčeniny v dimetylsulfoxide s lOmM koncentráciou. Koncentrácia skúšaných zlúčenín sa Tris pufrom uvedeným vyššie nastaví na 0,2, 2,0, 20, 200, 2000 a 20 OOOnM.
100 μΐ roztoku liečiva s príslušnou koncentráciou a 100 μΐ zriedeného enzýmu sa napipetuje do jamiek 96jamkovej doštičky obsahujúcich tenkú vrstvu kolagénu značenú 14ckolagénom. Konečná koncentrácia enzýmu je 0,3 pg/ml a konečná koncentrácia liečiva je 0,1, 1,0, 10, 100 a lOOOnM. Koncentrácia a kontrola sa analyzuje tromi uskutočneniami. Kontrola tromi uskutočneniami sa taktiež uskutočňuje pre podmienky, pri ktorých nie je prítomný žiadny enzým a pre enzým za neprítomnosti zlúčeniny.
Doštičky sa inkubujú pri 37 °C tak dlho, až kým sa nerozpustí asi 30 až 50 % dostupného kolagénu, čo sa stanoví počítaním ďalších kontrolných jamiek v rôznych okamihoch. Vo väčšine prípadov je potrebná asi deväťhodinová inkubácia. Pri adekvátnom postupe skúšky sa z každej jamky odoberie supernatant a v scintilačnom čítači sa stanoví počet impulzov. Od každej vzorky sa odčítajú impulzy pozadia (stanovené z hodnôt pre jamky bez enzýmu) a percento uvoľnenia sa vypočíta vo vzťahu k jamkám len s enzýmom bez inhibítora. Tri hodnoty pre každý bod sa spriemerujú a údaje sa vynesú do grafu ako percento uvoľnenia oproti koncentrácii. Hodnoty IC50 sa stanovia z bodu, pri ktorom sa dosiahla 50% inhibícia uvoľňovania rádioznačeného kolagénu.
Identifikácia aktívnych kolagenáz v chrupavkovom kondiciovanom médiu sa uskutočňuje s použitím kolagénu ako substrátu, chrupavkového kondiciovaného média obsahujúceho kolagenázovú aktivitu a inhibítory s rôznou selektivitou. Chrupavkové kondiciované médium sa zhromaždí počas doby, pri ktorej dochádza k degradácii kolagénu, a je teda typické z hľadiska kolagenáz zodpovedných za degradáciu kolagénu. Skúšky sa uskutočňujú vyššie opísaným spôsobom s tou výnimkou, že namiesto použitia rekombinantnej MMP-13 alebo rekombinantnej MMP-1 je zdrojom enzýmu chrupavkové kondiciované médium.
Degradácia chrupavkového kolagénu indukovaná IL-1 na hovädzej nosnej chrupavke
Táto skúška sa uskutočňuje na explantátoch hovädzej nosnej chrupavky, ktoré sa obvykle používajú na skúšanie účinnosti rôznych zlúčenín pri inhibícii degradácie proteoglykánu indukovanej IL-1 alebo degradácie kolagénu indukovanej IL-1. Hovädzia nosná chrupavka je tkanivo, ktoré sa veľmi podobá kĺbovej chrupavke, tj. chondrocyty sú obklopené matricou, ktorou je prevažne kolagén typu II a agrekán. Toto tkanivo sa používa, keďže (1) je veľmi podobné kĺbovej chrupavke, (2) je ľahko dostupné, (3) je relatívne homogénne a (4) kinetika degradácie po stimulácii IL-1 je predvídateľná.
Zlúčeniny boli skúšané s použitím dvoch variantov tejto skúšky. Pri oboch variantoch, ktoré sú opísané ďalej, boli získané podobné údaje.
Variant 1
Tri kotúčiky hovädzej nosnej chrupavky (s priemerom asi 2 mm a hrúbkou 1,5 mm) sa umiestnia do všetkých jamiek 24jamkovej doštičky pre tkanivové kultúry. Do každej jamky sa pridá 1 ml média bez séra. Pripravia sa zásobné roztoky zlúčenín v dimetylsulfoxide s lOmM koncentráciou, ktoré sa potom zriedia médiom bez séra na vhodnú koncentráciu, napríklad 50, 500 a 5000nM. Každá koncentrácia sa skúša trojmo.
Do troch jamiek obsahujúcich kontrolu a do každej jamky obsahujúcej liečivo sa pridá ľudský rekombinantný IL-la (5 ng/ml). Taktiež sa pripravia tri kontrolné jamky, ktoré neobsahujú ani liečivo, ani IL-1. Médium sa odstráni a 6., 12.,
18. a 24. deň alebo v prípade potreby každé 3 až 4 dni sa dopĺňa čerstvé médium obsahujúce IL-1 a zlúčeninu s príslušnou koncentráciou. Všetky odobraté médiá sa skladujú pri -20 °C na neskoršiu analýzu. Keď je chrupavka v jamkách so samotným IL-1 takmer resorbovaná (asi 21. deň), skúška sa ukončí. Médium sa odoberie a skladuje. Alikvóty (100 μΐ) z každej jamky v každom časovom okamihu sa spoja, štiepia papaínom a potom analyzujú na obsah hydroxyprolínu. Zo všetkých údajov sa odčíta hodnota hydroxyprolínu pozadia (priemer pre jamky bez IL-1 a bez liečiva) a pre všetky tri uskutočnenia sa vypočíta priemerná hodnota. Údaje sa vyjadria ako percento priemernej hodnoty získanej so samotným IL-1 a vynesú do grafu. Z tohto grafu sa stanoví hodnota IC5Q.
Variant 2
Až do 12. dňa sa skúška uskutočňuje vyššie opísaným spôsobom. Dvanásty deň sa z každej jamky odoberie kondiciované médium a zmrazí sa. Do každej jamky sa pridá 1 ml fosfátom pufrovaného soľného roztoku (PBS) obsahujúceho trypsín (0,5 pg/ml). V inkubácii sa pokračuje ďalších 48 hodín pri 37 °C. Po 48hodinovej inkubácii s trypsínom sa PBS roztok odstráni. Alikvóty (50 pl) roztoku PBS/trypsín a z predchádzajúcich dvoch odberov (6. a 12. deň) sa spoja a hydrolyzujú. Stanoví sa obsah hydroxyprolínu. Od údajov z každého časového okamihu sa odčíta hydroxyprolín pozadie (priemer hodnôt pre jamky bez IL-1 a bez liečiva) a pre každú trojicu sa vypočíta priemer. Údaje sa vyjadria ako percento priemernej hodnoty pre IL-1 samotný a vynesú sa do grafu. Z tohto grafu sa stanoví IC5o- Doba uskutočňovania skúšky je pri tomto variante výrazne skrátená. Pri 48hodinovej inkubácii s trypsínom po 12. dni stimulácie IL-1 pravdepodobne uvoľňuje akýkoľvek typ kolagénu II, ktorý bol poškodený pôsobením kolagenázy, ale ešte sa neuvoľnil z matrice chrupavky. V neprítomnosti stimulácie IL-1 pri inkubácii s trypsínom sa v chrupavkových explantátoch dosahuje len nízka úroveň hodnôt pozadia (degradácia kolagénu).
Inhibícia produkcie TNF
Schopnosť alebo neschopnosť zlúčenín alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Skúška na ľudských monocytoch
Z antikoagulovanej ľudskej krvi sa izolujú ľudské jednojadrové bunky s použitím jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. (2) Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom soľnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 106/ml v
HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené s použitím analyzátora Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Na doštičky s 96 jamkami s plochým dnom (Costar) sa navzorkuje vždy 180 pl vzniknutej suspenzie buniek. Pridaním skúšanej zlúčeniny a LPS (konečná koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 200 μΐ. Skúšky sa vo všetkých podmienkach uskutočňujú s tromi replikáciami. Po štvorhodinovej inkubácii pri 37 °C v inkubátore so zvlhčenou atmosférou obsahujúcou oxid uhličitý sa doštičky vyberú a uskutoční sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TNF s použitím súpravy R&D ELISA.
Agrekanasová skúška
Primárne chondrocyty brava sa izolujú z chrupavky kĺbu postupným štiepením trypsínom a kolagenázou a ďalej štiepia kolagenázou cez noc. 2 x 105 buniek sa navzorkuje do každej jamky 48jamkovej doštičky s 5 pCi/ml 35S (1000 Ci/mmol) síry doštičiek potiahnutých kolagénom typu I. Bunky sa udržujú asi 1 týždeň pri 37 °C pod atmosférou 5% oxidu uhličitého, aby došlo k začleneniu značky do proteoglykánovej matrice.
V noci pred začatím skúšky sa monovrstvy chondrocytov premyjú dvakrát v DMEM/1% PSF/G a cez noc inkubujú v čerstvom DMEM/1% FBS.
Nasledujúce ráno sa chondrocyty premyjú jedenkrát DMEM/1% PSF/G, posledný premývací kúpeľ sa ponechá na
85
doštičkách v inkubátore a medzitým sa pripravia zriedené
roztoky skúšaného liečiva.
Médiá a zriedené roztoky sa pripravia spôsobom
uvedeným v nasledujúcej tabuľke:
Kontrolné médium samotné DMEM (kontrolné médium)
IL-1 médium DMEM+IL-1 (5 ng/ml)
Zriedené roztoky liečiva Pripravia sa zásobné roztoky každej zlúčeniny v DMSO s koncetráciou lOmM.
Pripravia sa ΙΟΟμΜ zásobné roztoky každej zlúčeniny v DMEM na 96jamkovej doštičke. Roztoky sa cez noc skladujú v mrazničke.
Nasledujúci deň sa uskutočnia sériové riedenia v DMEM s IL-1 na koncentráciu 5μΜ, 500nM a 50nM.
Posledný kúpeľ sa z jamiek odsaje a 50 μΐ zriedeného roztoku zlúčeniny pripraveného vyššie opísaným spôsobom sa pridá k 450 μΐ IL-1 média v príslušných jamkách 48jamkovej doštičky.
Konečné koncentrácie zlúčeniny sú 500nM, 50nM a 5nM.
Všetky vzorky sa pripravujú trojmo s jedinou kontrolnou vzorkou a IL-1 vzorkou na každej doštičke.
Doštičky sa označia a použije sa len 24 vnútorných jamiek. Na jednej z doštičiek sa niekoľko stĺpcov pripraví ako IL-1 (bez liečiva) a kontrolné (žiadny IL-1, žiadne liečivo). U týchto kontrolných stĺpcov sa periodicky sleduje počet impulzov, aby sa monitorovalo uvoľňovanie 35S-proteoglykánu. Do jamiek sa pridá kontrolné médium a IL-1 médium (450 μΐ) a potom zlúčenina (50 μΐ), čím sa zaháji skúška. Doštičky sa inkubujú pri 37 °C v atmosfére 5% oxidu uhličitého.
Pri asi 40 až 50% uvoľnení (keď počet impulzov za minútu IL-1 média predstavuje 4 až 5násobok kontrolného média), podľa kvapalinovej scintilácie (LSC) vzoriek média, sa skúška ukončí (9 až 12 hodín). Zo všetkých jamiek sa odstráni médium a umiestni sa do scintilačných trubíc. Po pridaní scintilátu sa získajú hodnoty rádioaktívnych impulzov (LSC). Do každej jamky sa pridá 500 μΐ papaínového štiepneho pufra (0,2M Tris, pH 7,0, 5mM EDTA, 5mM DDL a 1 mg/ml papaínu), aby sa solubilizovali bunkové vrstvy. Doštičky so štiepnym roztokom sa inkubujú cez noc pri 60 °C. Nasledujúci deň sa z doštičiek odstráni bunková vrstva a bunky sa umiestnia do scintilačných trubíc. Pridá sa scintilát a stanoví sa počet impulzov vzoriek (LSC).
Stanoví sa percentuálny podiel uvoľneného izotopu z celkového množstva prítomného v každej jamke. Vypočítajú sa priemerné hodnoty pre trojice vzoriek a odčíta sa kontrolné pozadie. Stanoví sa percento inhibície u zlúčeniny, pričom sa za základ považujú vzorky IL-1 ako 0% inhibície (100% celkovo namerané hodnoty).
Všetky zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré boli skúšané, vykázali pri aspoň jednej z vyššie opísaných skúšok hodnotu IC50 menej ako 100μΜ, prednostne menej ako lOOnM.
Niektoré prednostné skupiny zlúčenín vykazujú rôznu selektivitu voči rôznym MMP alebo ADAM. Jedna skupina prednostných zlúčenín vykazuje selektívnu aktivitu voči MMP13 oproti MMP-1. Iná skupina prednostných zlúčenín vykazuje selektívnu aktivitu voči MMP-13 oproti MMP-1 a MMP-12.
Na podávanie cicavcom, ako človeku, s cieľom inhibície matričných metaloproteináz sa môžu použiť rôzne konvenčné cesty, ako napríklad perorálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne), bukálne, rektálne a topické podávanie. Obvykle sa bude zlúčenina podľa vynálezu (ďalej taktiež označovaná ako „účinná zlúčenina“) podávať perorálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať približne v rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg. Prednosť sa dáva perorálnemu a parenterálnemu podávaniu. V závislosti od stavu liečeného subjektu bude nutne dochádzať k určitým odchýlkam v dávkovaní. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta stanoví v každom prípade ošetrujúci lekár.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podľa vynálezu prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na perorálne podávanie je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi rozvoľňovadlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné kremičitany, a taktiež granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a živica. Často sú z hľadiska tabletovania taktiež veľmi užitočné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu je taktiež možné použiť ako náplne do želatínových kapsúl; ako prednostné látky je v tejto súvislosti možné uviesť taktiež laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Keď sa majú na perorálne podávanie použiť vodné suspenzie a/alebo elixíry, účinná prísada sa mieša s rôznymi sladidlami alebo ochuťovadlami, farbiacimi činidlami alebo farbivami a ak je to potrebné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako aj s takými redidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi. V prípade zvierat je výhodné podávanie v krmive alebo vo vode v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až 500 ppm.
Na parenterálne podávanie, napr. intramuskulárne, intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne podávanie, sa obvykle používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pri tom sa môžu použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podľa vynálezu buď v sézamovom alebo arašidovom oleji alebo taktiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byť v prípade potreby vhodným spôsobom upravená a pufrovaná, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované. Také vodné roztoky sa hodia na podávanie vo forme intravenóznych injekcií. Olejové roztoky sa hodia na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú v sterilných podmienkach v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade zvierat je zlúčeniny možné podávať intramuskulárne alebo subkutánne v dennej dávke v rozmedzí od asi 0,1 do 50 mg/kg, výhodne v rozmedzí od asi
0,2 do 10 mg/kg, ktorú je možné podať jednorázovo alebo vo forme až 3 dielčích dávok.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je taktiež možné spracovávať do formy rektálnych kompozícií, ako čípkov alebo retenčných črevných nálevov. Čipky obsahujú obvyklé bázy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
V prípade intranazálneho alebo inhalačného podávania sa účinné zlúčeniny podľa vynálezu účelne dodávajú vo forme roztoku alebo suspenzie, ktorá sa uvoľňuje z nádobky rozprašovacou pumpičkou ovládanou pacientom, alebo vo forme aerosólu, ktorý sa uvoľňuje z nádoby alebo rozprašovača, s použitím vhodných hnacích plynov, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iného vhodného plynu. U tlakovaného aerosólu je možné dávkovaciu jednotku stanoviť vopred s použitím ventilu, ktorý uvoľňuje odmerané množstvo. Nádoby alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Taktiež je možné pripravovať kapsule alebo náboje (vyrobené napríklad zo želatíny) do inhalátorov a insuflátorov, ktoré obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodné práškové bázy, ako je laktóza alebo škrob.
Na topické očné podávanie, priamou aplikáciou na postihnuté oko, je možné používať také formulácie, ako sú očné kvapky, aerosóly, gély alebo masti. Účinné zlúčeniny je možné taktiež začleniť do kolagénovej matrice (ako matrica z poly-2hydroxyetylmetakrylátu alebo jeho kopolymérov) alebo hydrofilnej polymérnej matrice. Tieto látky je taktiež možné aplikovať ako kontaktné šošovky alebo pomocou lokálneho rezervoáru alebo ako formulácie určené na podávanie pod spojivku.
Na intraorbitálne podávanie sa obvykle pripravujú sterilné injekčné roztoky účinnej prísady. Je možné použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podľa vynálezu vo vodnom roztoku alebo suspenzii (s veľkosťou častíc menej ako 10 pm). Vodné roztoky by v prípade potreby mali byť s výhodou upravené a pufrované, prednostne na pH 5 až 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované. S cieľom zvýšenia viskozity alebo dosiahnutia dlhodobého uvoľňovania je možné pridávať malé množstvá polymérov (ako celulózových polymérov, dextránu, polyetylénglykolu alebo kyseliny algínovej). Tieto roztoky sú vhodné na intraorbitálne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa ľahko pripravujú v sterilných podmienkach s použitím štandardných farmaceutických postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade zvierat sa pri intraorbitálnom podávaní používa denná dávka v rozmedzí od asi 0,1 do 50 mg/kg, výhodne v rozmedzí od asi 0,2 do 10 mg/kg, ktorú je možné podať jednorázovo alebo vo forme až troch dielčích dávok.
Tak ako v prípade ostatných opísaných spôsobov podávania a zodpovedajúcich aplikačných foriem, formy určené na perorálne podávanie sú s výhodou formulované tak, aby sa dosiahlo riadené, dlhodobé a/alebo odložené uvoľňovanie účinnej prísady. Ako typické príklady je možné uviesť perorálne tablety, kapsule a mikročastice s odloženým uvoľňovaním a taktiež enterosolventné tablety a kapsule, ktoré zabraňujú uvoľňovaniu a absorpcii účinnej prísady v žalúdku pacienta a uľahčujú enterickú dodávku liečiva do vzdialenejších oblastí zažívacieho traktu. Ako typické perorálne aplikačné formy je možné uviesť perorálne tablety, kapsule a multičastice s dlhodobým uvoľňovaním, ktoré umožňujú riadenú systemickú dodávku účinnej prísady počas predĺženej doby, napríklad 24 hodín. V prípade, že je žiadúca alebo nutná rýchla dodávka účinnej prísady, je možné používať perorálne aplikačné formy s riadeným uvoľňovaním, ako tablety s rýchlym rozpúšťaním, ktoré prednostne obsahujú veľmi rozpustné soľné formy účinnej prísady.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnení. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Teploty topenia uvádzané v týchto príkladoch sú nekorigované. Údaje NMR sú uvedené v dieloch na milión dielov (δ) a vzťahujú sa k deutériovému zakľúčovanému signálu zo vzorky rozpúšťadla (pokiaľ nie je uvedené inak, používa sa deutériochloroform). Činidlá dostupné na trhu sa používajú bez ďalšieho prečistenia. Pod pojmom „chromatografia“ sa rozumie stĺpcová chromatografia na silikagéle (32 až 63 mm) uskutočnená pri tlaku dusíka (mžiková chromatografia). Pod pojmom „teplota okolia“ sa rozumie teplota 20 až 25 °C. Všetky reakcie v nevodnom prostredí sa z dôvodu účelnosti a maximalizácie výťažkov uskutočňujú pod atmosférou dusíka. Pod pojmom „skoncentrovanie pri zníženom tlaku“ sa rozumie použitie rotačnej odparky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
5-(2-Etoxyetyl)-5-[4-(4-[ 1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]-pyrimidín-2,4,6-trión
Zmes 4-(4-[l,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenolu (0,90 g,
2.5 mmol), 5-bróm-5-(2-etoxyetyl)pyrimidín-2,4,6-triónu (1,0 g,
3.6 mmol), l,5,7-trazabicvklo[4,4,0]dec-5-énu naviazaného na polystyréne zosieťovanom 2% DVB (PTBD, Fluka, 2,4 g,
6,1 mmol) a 11,7 ml acetonitrilu sa 24 hodín trepe pri 23 °C. Výsledná zmes sa zriedi 30 ml 25% kyseliny octovej v metanole, prefiltruje a pevná látka sa premyje dvakrát zmesou metanolu a kyseliny octovej. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí radiálnou chromatografiou (hexán : etylacetát, 2:1 až 1:1). Získa sa 600 mg 5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(4[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]-pyrimidín-2,4,6-triónu vo forme bezfarebnej pevnej látky.
TH NMR (CD3OD): 8,98 (s, IH), 8,04 (d, 2H, 1=9,0 Hz), 7,07 (d, 2H, J=9,5 Hz), 7,04 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,91 (d, 2H, J=9,0 Hz), 3,61 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,42 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,58 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,15 (t, 3H, J=7,5 Hz) ppm. MS (m/z, APCI):
496,3 [M-H]'.
4-(4-[l,3,4]Oxadiazol-2-ylfenoxy) fenol
Zmes 2-[4-(4-metoxyfenoxy)fenyl]-[l ,3,4]oxadiazolu (1,1 g, 4,1 mmol), metionínu (0,94 g, 4,9 mmol) a metánsulfonovej kyseliny (20,5 ml) sa 1,5 hodiny zahrieva na 50 °C. Reakčná zmes sa naleje do ľadovochladného 5M roztoku hydroxidu sodného (60 ml). Výsledná zmes sa zriedi nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje 3 x etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku.
Získa sa 4-(4-[l ,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenol vo forme bezfarebnej pevnej látky (0,91 g).
’H NMR (CD3OD): 8,97 (s, 1H), 8,01 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,04 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,97 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J=9,0 Hz) ppm.
2-[4-(4-Metoxyfenoxy)fenyl]-[l,3,4]oxadiazol
Zmes 4-metoxybenzénborónovej kyseliny (1,9 g 12 mmol), 4-[ 1,3,4]oxadiazol-2-ylfenolu (1,0 g, 6,2 mmol), octanu meďnatého (1,1 g, 6,2 mmol), drveného molekulárneho sita (4A, 0,4 nm) (0,65 g), trietylamínu (4,2 ml) a metylénchloridu (22,7 ml) sa 48 hodín mieša pod atmosférou kyslíka pri tlaku 0,1 MPa a potom prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a prečistí radiálnou chromatografiou (hexán:etylacetát, 2:1). Získa sa 1,2 g 2-[4-(4me toxy fenoxy) fény l]-[ 1,3,4] oxadiazolu.
*H NMR (CDC13): 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,05 (m, 4H), 6,95 (d, 2H, J=7,0 Hz), 3,85 (s, 3H) ppm. MS (m/z, APCI): 300,2 [M+H]+.
5-Bróm-5-(2-etoxyetyl)pyrimidín-2,4,6-trión
K zmesi 5-(2-etoxyetyl)pyrimidín-2,4,6-triónu (27,8 g, 139 mmol) a 1,5 litru vody sa pri 0 °C pridá IM roztok hydroxidu sodného (140 ml) a bróm (7,2 ml, 22,2 g, 139 mmol). Výsledná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 48 hodín mieša a prefiltruje. Pevná látka sa premyje vodou a potom postupne éterom a hexánmi a vysuší vo vákuu. Získa sa 23 g 5-bróm-5-(2etoxyetyl)pyrimídín-2,4,6-triónu.
'H NMR (CDC13): 8,37 (bs, 2H), 3,53 (t, 2H, J = 7,0 Hz),
3,35 (q, 2H, J=6,5 Hz), 2,99 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,05 (t, 3H, J=6,5 Hz) ppm. MS (m/z, APCI): 468,2 [M+H] + .
5-(2-Etoxyetyl)pyrimidín-2,4,6-trión
Kovový sodík (8,6 g, 0,38 mol) sa pridá k etanolu (375 ml). Výsledná zmes sa mieša, až kým nie je homogénna a pridá sa k nej dietylmalonát (60 g, 0,38 mol) a potom brómmetyletyléter (57,4 g, 0,38 mol). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote spätného toku, ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa pridá ku zmesi etoxidu sodného a etanolu (pripravenej reakciou 17,2 g kovového sodíka so 600 ml metanolu). Ku získanej zmesi sa pridá močovina (24 g). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva na spätný tok, ochladí na teplotu okolia, 12 hodín mieša, okyslí IM roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 5-(2-etoxyetyl)-pyrimidín-2,4,6-trión vo forme bezfarebnej pevnej látky.
Príklad 2
N-(4-{4-[5-(2-Etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy]fenoxy}benzyl)propiónamid
ch3
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa N-[4-(4hydroxyfenoxy)-benzyl]propiónamid (0,13 g, 0,47 mmol) nechá reagovať s 5-bróm-5-(2-etoxyetyl)pyrimidín-2,4,6-triónom (0,13 g, 0,48 mmol), l,5,7-trizabicyklo[4,4,0]dec-5-énom na polystyréne zosieťovanom 2% DVB (PTBD, Fluka, 0,31 g) a 1,55 ml acetonitrilu. Získa sa N-(4-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6trioxohexahy dropyrimidín-5-y loxy] fenoxy} benzy l)propiónamid (0,060 g) vo forme bezfarebnej pevnej látky.
’H NMR (CD3OD): 7,25 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,90 (m, 4H), 6,89 (d, 2H, J=8,0 Hz), 4,33 (s, 2H), 3,59 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,42 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,25 (q,2H, J=7,5 Hz), 1,14 (m, 6H) ppm. MS (m/z, APCI): 468,3 [M-H]'.
N-[4-(4-Hydroxyfenoxy)benzyl]propiónamid
Zmes 4-(4-aminometylfenoxy)fenolu (0,10 g, 0,47 mmol), MMP-živice (báza N-metylmorfolínového typu viazaná k polystyrénu, 0,30 g, 1,04 mmol) a 1,9 ml acetonitrilu sa zmieša s propionylchloridom (0,086 ml, 1,0 mmol). Vzniknutá zmes sa 24 hodín trepe pri teplote miestnosti a potom prefiltruje cez živicu. Filtrát sa zriedi 2 ml IM hydroxidu lítneho vo vode. Získaná zmes sa 24 hodín trepe pri teplote miestnosti a až do neutrálnej reakcie sa k nej pridáva živica Amberlite IPR-64®. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa N-[4-(4-hydroxyfenoxy)benzyl]propiónamid. MS (m/z):
272,2 [M+H] + .
Príklad 3
4-{4-[5-(2-Etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5y 1-oxy] fenoxy }-N-metylbenzami d
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, sa 4(4-hydroxyfenoxy)-N-metylbenzamid (0,14 g, 0,58 mmol) nechá reagovať s 5-bróm-5-(2-etoxyetyl)pyrimidín-2,4,6-triónom (0,16 g, 0,58 mmol), l,5,7-trazabicyklo[4,4,0]dec-5-énom na polystyréne zosieťovanom 2% DVB (PTBD, Fluka, 0,40 g) a 2,0 ml acetonitrilu. Získa sa 4-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy]fenoxy}-N-metylbenzamid (0,040 g) vo forme bezfarebnej pevnej látky.
’H NMR (CD3OD): 7,79 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,00 (d, 2H, J-9,5 Hz), 6,95 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,61 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,42 (q, 2H, J=7,5 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J=5,5 Hz), 1,14 (t, 3H, J-7,0 Hz) ppm. MS (m/z, APCI):
440,2 [Μ-H]'.
4-(4-Hydroxyfenoxy)-N-metylbenzamid
K zmesi 4-(4-hydroxyfenoxy)benzoovej kyseliny (0,25 g, 1,09 mmol), trietylamínu (0,15 ml, 1,07 mmol) a tetrahydrofuránu (THF) (5,0 ml) sa pri 0 °C pridá metylchlórformiát (0,084 ml, 0,10 g, 1,1 mmol). Vzniknutá zmes sa 15 minút mieša, a potom sa k nej s použitím rozptyľovacieho zariadenia pridá nadbytok metylamínu. Reakčná zmes sa 10 minút mieša a potom zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 1 4-(4-hydroxy-fenoxy)-N-metylbenzamid vo forme bezfarebného sirupu.
'H NMR (CDC13): 7,70 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,87 (m, 6H), 2,96 (s, 3H) ppm. MS (m/z, APCI): 244,2 [M-H]'.
Príklad 4
5-[4-(4-Aminometylfenoxy)fenoxy]-5-(2-etoxyetyl)pyrimidín-2,4,6-trión
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, sa 4(4-aminometylfenoxy)fenol (0,70 g, 3,32 mmol) nechá reagovať s 5-bróm-5-(2-etoxyetyl)pyrimidín-2,4,6-triónom (0,95 g,
2,4 mmol), 1,5,7-trazabicyklo[4,4,0]dec-5-énom na polystyréne zosieťovanom 2% DVB (PTBD, Fluka, 2,22 9) a 11 ml acetonitrilu. Získa sa 5-[4-(4-aminometylfenoxy)fenoxy]-5-(298 etoxyetyl)-pyrimidín-2,4,6-trión (0,180 g) vo forme bezfarebnej pevnej látky (po prečistení HPLC s obrátenými fázami).
’H NMR (CD3OD): 7,41 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,00 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,95 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,87 (d, 2H, J-9,0 Hz), 4,08 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,42 (q, 2H, J-7,5 Hz), 2,57 (t, 2H, J=5,5 Hz), 1,14 (t, 3H, J=7,0 Hz) ppm. MS (m/z, APCI):
414,2 [M+H] + .
Príklad 5
N-(4-{5-[5-(2-Etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy]pyridin-2-yloxy}benzyl)acetamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1 sa z N[4-(5-hydroxypyridin-2-yloxy)benzyl]acetamidu (0,25 g, 0,97 mmol) po reakcii s 5-bróm-5-(2-etoxyetyl)pyrimidín-2,4,6triónom (0,20 g, 0,80 mmol), l,5,7-trazabicyklo[4,4,0]dec-5énom na polystyréne zosieťovanom 2% DVB (PTBD, Fluka, 0,77 g) a 4 ml acetonitrilu získa N-(4-{5-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6trioxohexahydropyrimidín-5-yloxy]-pyridin-2-yloxy}benzyl)acetamid. Predpokladané MS (m/z, APCI): 455 [M-H]'.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom opísaným v príklade 1 s použitím zodpovedajúceho fenolu (napríklad G-B-Y-A-OH).
Príklad číslo Štruktúra Mol. hmotnosť APCI MS (M+H]+
6 . HŇx x _/CH3 . 460,491
0 Ti
1)
Ox C
7 x 0 α^· Á_y 460,491 461,1
M
8 . °γΤ x xCH3 441,445 442,1
0 Λ 1
v J
T % o H ^n^ch3
9 r 452,427 453,0
M° \ . 0
•oX J O
d v H c Ô N
100
Príklad číslo Štruktúra Mol. hmotnosť APCI MS [M+H]+
10 CH, < 451,443 452,1
H // n-A 0=K , N—< H \ 0 C / K-\J Q ''o v
v
11 H °γΝ• HN'^ nh2 413 414,2
T 0 ° ° vy
12 ch3 450,455 451,1
H \ 0 o ú
X
H 0 N A
13 H °γΝχ .0 ^Ο y 0 455,472 456,1
14 CH, < 427,417 428,1
H N- °X N H \ 0 0 / -/□AJ 0
HjN
15 H r 0 0 / 485,501 484,2 [M-H]-
°=\ _ /οΧΧή
• · H 0 x
101
Príklad číslo Štruktúra Mol. . hmotnosť APCIMS [M+H]+
16 r 0 ““ζΥοΌ yt 462,482 . 463,1
17 ' HN\x\ /=\ /=\ n-chj ϊ οΛ^ο·λ_/Ηο 441,445 442,1
18 vv /CHä wxÄ ΛΛ ΛΛ ľ“™3 ϊ °Λ^° VjH0 455,472 456,2
19 H 451,44 452,1
20 451,44 452,2
21 hnVy_A=\_ /^A /Ty í· 0 \\ //-0_x\ 7~\ í o X_Y VjZ oA^ch, ' 1 ch3 435,436 436,.2
i 22 H ™ °XT-A _ s AAAAO 449,467 448,2 [M-H]·
102
Príklad číslo Štruktúra Mol. hmotností I APCI MS [M+H]+
23 Y'tL.o-7' “γΑ_/=\ U CH, 466.454 467.1
24 H λ-u Vp7 0 \ / CH, 465.467 466.2
25 0 °“vJ>”0 V_FF 478.481
26 /CHa yXX y\ . 0 441.445 442.2
27 ΥϊΧ°7 ηνυ^Γ^/=γ\ /=\ X^n ϋ °Ä^°X^NU 451.443 452.2
28 H ru °Y'N'Y>° 0_V 3 450.455 451.2
29 ουΎΧ.οΑη· 0 ^^CH, 481.531 482.2
103
Príklad číslo Štruktúra Mol. hmotnost APCI MS [M+H]+
• 30 vylo· _ 465.51 466.2
31 “rOlO“ ‘ · o33“°33~0 452.512 453.2
32 T °'Vj3 o3/v7 466.539 467.2
33 Ό~Ο-ν, O 0 469.499 470.2
34 Ϊ o v# ° Y/vN 451.443 452.1
35 Vy3° ^033/=0^ ϊ °3oO/3 464.482 ' X55 2 >
36 0 9 „0 CH, Ύ O../J hno\ O\ o\ ?'n S “ArOrv 464.482 465.2
104
Príklad číslo r f Štruktúra Mol. hmotností APCl MS [M+H] +
37 414.419 413.2 [M-Hp
38 ÝYY HNY/=\ r=\ A ϊ °Λ_λ·°ΎΥΛ CH, 480.481 481.1 •
39 Ύ“γΥ°-^· W»^ CH, 497.553 498.2
40 Y Y ©S /ΛΛ P V-CH; 497.553 498.3
I 41 Υγ\0Υ HN^\/=Y /=\ /Y, o ° YJ ’l/vs 467.504 468.2
42 %Y-, - i w Y \X„ . ας 483.526 484.2
105
Príklad číslo Štruktúra Mol. hmotnost APCI MS [M+H]+
43 Vfef ΖΛ 0 485.498 486.2
44 T 0 vZ0 Q 495.537 496.2
45 wy<7=\ /=\ s Q V/ iZS^CH, CH, 497.553 498.2
46 yCH3 . . 1 Zr^0-7 H P .' T °~\y 0 v/ ch3 469.499 470.3
47 v-tv HNV\/=\ /=\ /s% 467.504 468.2
48 °xY>ť /=.+=, 462.466
49 %/Ηχ^θ ,CH>' T TL/O-7 /ch3 . rOS / \ A Ϊ 0 v 0 iHvn 466.454 467.1
106
Príklad číslo Štruktúra Mol. hmotnost APCI MS [M+H]+
50 °γΥ /-° ch3 Y“7 ch3 480.481
HN.J 0 0—< CW J /An Y u
0 ch3
51 o M b CH, 450.455
hn Λ
T o o— v AO
52 H °γΝ- .0 ch3 CH, / H 464.482 465.1
HN r=\ yjH // VN
0 o- v h°~ v
53 0^ U , n CH, . 478.509 479.1
Y'·' CH3 CHj
H N /=Y / 7Σ=γ y/Ύ
0 0 — V_Y° \ _J/
54 o. íl A CH, 450.455
Y''
Λ Y /^N
Y 0 o— J\JT^ y Ynh
55 o. H .0 CH, 470.486 471.1
V γ-7 H—CHj JA
n 0 0—á
56 .0 Y 498.54 499.2
HN,> H
O 0
57 H Y o—' 496.525 497.1
ΟγΥ HN /0 \ ' c H
O 0- C/-°^ J —/ 0
PP 0W -200J
107

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I (I) kde
    A predstavuje prípadne substituovanú (Có-Ciojarylskupinu alebo (Ci-Cio)heteroarylskupinu;
    B predstavuje prípadne substituovanú (C6-C10)arylskupinu, (C3-C8)cykloalkylskupinu, (Ci-Cio)heteroarylskupinu, (Ci-Cio)heterocyklickú skupinu, (C6-Ci0)aryl-(C1-C4)alkylskupinu, (C3-C8)cykloalkyl(Ci-C4)alkylskupinu, (Ci-Ci0)heteroaryl(Ci-C4)alkylskupinu alebo (Ci-Cio)heterocyklus(Ci-C4)alkylskupinu; pričom každý z uvedených (C3-C8)cykloalkylových a (Ci-C]0)heterocyklických zvyškov prípadne obsahuje jednu alebo dve dvojité väzby;
    pričom A a B sú nezávisle prípadne substituované na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4)alkylskupiny, (Ci-C4)perfluóralkylskupiny, (C]-C4)perfluóralkoxyskupiny, (Ci-C4)alkoxyskupiny a (C3-C8)cykloalkyloxyskupiny;
    X je zvolený zo súboru pozostávajúceho z kyslíka, >C=O, síry, >SO2, >S=O, >NR10, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-,
    108
    -CH2(S=O)-, -ch2so2-, -sch2-, -soch2-, -SO2CH2-, -[N(R1o)]CH2-, -CH2[N(R10)]-, -[N(R10)]SO2- a
    -SO2[N(R10)]-;
    Y je zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, >C = O, >SO2, >S=O, >NR12, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, -(S=O)CH2-,
    -SO2CH2-, -[N(R12)]CH2-, -CH2[N(R12)]-, -CH2CH2-,
    -CH=CH-, -[N(R12)]-SO2- a -SO2[N(R12)]-;
    1 2
    R predstavuje vodík, skupinu (R )2n+i-(C)n- alebo (C3-C8)cykloalkylskupinu, pričom (C3-C8)cykloalkylskupina je taktiež prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, (Ci-C4)alkylskupiny, (Ci-C4)alkenylskupiny, (Cj-C4)alkynylskupiny, skupiny R3-, RJ-O-, perfluór-(C1-C4)alkoxyskupiny, skupiny R3-(CiC4)alkyl-O-, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-(SO2)-(NR4)-, r3o(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- a (R3)2N-(C=O)-;
    n predstavuje celé číslo 1 až 10;
    Λ
    R je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, (C!-C4)alkenylskupiny, (C!-C4)alkynylskupiny, skupiny R3-, RJ-O-, perfluór(C I-C4)-alkoxyskupiny, R3-(C=O)-O-, (RJ)2N-(C=O)-O-,
    -NO2, (R3)2N-, R3-(SO2)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-,
    R3-(C=O)-(NR4)-, R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2N-(O0)(NR4)-, R3-S-, R3-(S = O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-: -CN, RJ-O-(C=O)- a R3-(C=O)-; pričom najviac tri z týchto R2
    109 substituentov môžu byť odlišné od vodíka a ktorýkoľvek atóm uhlíka skupiny -(C)n- môže obsahovať len jednu väzbu k heteroatómu; pričom atóm uhlíka ktorýchkoľvek dvoch skupín R2 môže byť braný spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú skupiny R2 pripojené, za vzniku štvor- až desaťčlenného kruhu;
    R3 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (C1-C4)alkylskupiny, (C6-C10)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (Ci-Cio)heteroarylskupiny a (C!-Cio)heterocyklylskupiny; pričom R3 je pri každom svojom výskyte prípadne substituovaný na ktoromkoľvek atóme uhlíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 až 3 substituentami na alkylový zvyšok alebo 1 až 3 substituentami na kruh, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, -CN, (Ci-C4)alkylskupiny, (Ci-C4)alkoxyskupiny, skupiny (Ci-C4)alkyl-NH-, [(CjC4)alkyl]2-N-, (C6-CJ0)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (C i-Ci0)-heteroarylskupiny a (C]-Ci0)heterocyklylskupiny; pričom (C3-C8)cykloalkylskupina a (Cr Cio)heterocyklylskupina je taktiež prípadne substituovaná oxoskupinou; a (Ci-Cio)-heteroarylskupina a (Ci-Cjo)heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek atóme uhlíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 alebo 2 substituentami na kruh, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z (C[-C4)alkylskupiny, skupiny (C1-C4)alkyl-(C=O)-, (CéCio)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (Ci-Ci0)heteroarylskupiny a (Cj-C10)heterocyklylskupiny;
    pričom skupina R3 môže byť prípadne braná spolu so skupinou R4 za vzniku troj- až osemčlenného kruhu; pričom dve z
    110 uvedených skupín R4 môžu byť brané spolu za vzniku troj- až osemčlenného kruhu;
    R4 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vodík alebo (C]-C4)alkylskupinu;
    G predstavuje skupinu R5- alebo R6-(CHR13)P-; pričom G je substituentom na ktoromkoľvek kruhovom atóme uhlíka zvyšku B, ktorý je schopný tvoriť prídavnú väzbu a je orientovaný v polohe odlišnej od polohy alfa vzhľadom k miestu pripojenia kruhu B ku zvyšku Y;
    p predstavuje celé číslo 1 až 6;
    ŕ n
    R je zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupiny R -, Rn-O-, R7-(C1-C4)alkyl-O-, R8-(C=O)-O-, H2N(C=O)-O-, R8-NH(C=O)-O-, (R8)2N(00)-0-, R8-S-, R8-(S=O)-,
    R8-(SO2)-, h2n-(S02)-, R8-NH-(SO2)-, (R8)2N-(SO2)-, formylskupiny, R8-(C=O)-, HO-(C=O)-, R8-O-(C=O)-,
    H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O)-, -no2, nh2, R8-NH-, (R8)2N-, H(C=O)-(NR9)-, Rs-(C=O)-(NR9)-,
    H2N-(O0)-(NR9)-, R8NH-(O0)-(NR9)-, (R8)2N-(C=O)(NR9)-, R8-(C=O)-(NR9)-,R8O-(C=O)-(NR9)-, R8-(SO2)NH- a R8-(SO2)-(NR9)-;
    R6 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Ci-C4)alkenylskupiny, (C1-C4)alkynylskupiny, skupiny R7, OH, R8-O-, R8-(Ci-C4)alkyl-O-, perfluór(C1-C4)alkoxy skupiny,
    R8-(C=O)-O-, H2N(C=O)-O-, R8-NH(C=O)-O-, (R8)2N(C=O)-O-, R8-S-, R8-(S=O)-, R8-(SO2)-,
    H2N-(SO2)-, R8-NH-(SO2)-, (R8)2N-(SO2)-, formylskupiny, -CN, R8-(C=O)-, HO-(C=O)-, R8-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C = O)-, -no2, nh2, r8-nh-, lll (R8)2N-, H(C=O)-(NR9)-, R8-(C=O)-(NR9)-, H2N(OO)-(NR9)-., R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2N-(C=O)-(NR9)-, R8O-(C=O)-(NR9)-, R8-(SO2)-NH- a R8-(SO2)-(NR9)-;
    R je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (C6-C10)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (C1-C10)heteroarylskupiny a (Ci-Cio)heterocyklylskupiny; pričom (C6-Ci0)arylskupina, (C3-C8)cykloalkylskupina, (Ci-Cjo)heteroarylskupina a (C]-Cio)heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4)alkylskupiny, (C1-C4)perfluóralkylskupiny, (CjC4)perfluóralkoxyskupiny, (CrC4)alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Ci-C4)alkyl-NH-, [(C]-C4)alkylj2-N- a (C3-C8)cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3-C8)cykloalkylové a (CľCiojheterocyklylové zvyšky môžu byť taktiež prípadne substituované oxoskupinou; pričom (CjCio)heteroarylové a (Ci-C10)heterocyklylové zvyšky sú prípadne substituované na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Ci-C4)alkylskupiny a skupiny (CrC4)alkyl-(C=O)-;
    R8 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Ci-C4)alkylskupiny, (C6-C10)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (Ci-Cio)-heteroarylskupiny a (C^Ciojheterocyklylskupiny; pričom R8 je pri každom svojom výskyte prípadne substituovaný na ktoromkoľvek atóme uhlíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 až 3 substituentami na alkylový zvyšok alebo 1 až 3 substituentami na kruh
    112 nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4)alkylskupiny, (C[C4)per f luór alkyl skupiny, (C [-Cýjperfluóralkoxy skupiny, (Ci-C4)alkoxyskupiny a (C3-C8)cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3-C8)cykloalkyl-skupina a (Ci-C10)heterocyklylskupina je taktiež prípadne substituovaná oxoskupinou; (Cj-Cjojheteroarylskupina a (Cj-Cjo)heterocyklylskupina je taktiež prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 až 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Ci-C4)alkylskupiny a skupiny (C!-C4)alkyl-(C=O)-;
    o pričom dva zvyšky R prípadne môžu byť brané spolu s heteroatómom, ku ktorému sú pripojené, za vzniku troj- až osemčlenného kruhu;
    R9 predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle vodík alebo (C!-C4)alkylskupinu;
    pričom zvyšky R a R môžu byť prípadne brané spolu s heteroatómami, ku ktorým sú pripojené, za vzniku troj- až osemčlenného kruhu;
    R10 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vodík alebo (C 1-C4)alkylskupinu;
    R11 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (C6-Ci0)arylskupiny, (C ľCjojheteroarylskupiny a (Ci-Cio)heterocyklylskupiny; pričom (C^-C i0)arylskupina, (CrC^)heteroarylskupina a (Cj-C i0)heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru
    113 pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4)alkylskupiny, (Cj-C^perfluóralkylskupiny, (C,C4)perfluóralkoxyskupiny, (Ci-C4)alkoxyskupiny a (C3Cg)cykloalkyloxyskupiny; pričom (Ci-C10)heterocyklylskupina je taktiež prípadne substituovaná oxoskupinou; a pričom (Ci-Cio)heteroarylskupina a (Ci-Cio)heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 až 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (C!-C4)alkylskupiny a skupiny (Ci-C4)alkyl-(C=O)-;
    R pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vodík alebo (CľC^alkylskupinu;
    R13 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (C!-C4)alkylskupiny; pričom R13 môže prípadne byť braný spolu s R6 za vzniku štvor- až desaťčlenného kruhu;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde X predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2- alebo -CH2O-.
  3. 3. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Y predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2- alebo CH2O-.
  4. 4. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A predstavuje prípadne substituovanú fenylskupinu.
    114
  5. 5. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde B predstavuje prípadne substituovanú fenyl(CjCjo)heteroarylskupinu.
  6. 6. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde G predstavuje skupinu R5-.
  7. 7. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R5- predstavuje R7, kde R7 predstavuje (Cj-Cio)heteroaryl skupinu.
  8. 8. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 predstavuje skupinu (R2)2n+i- (C)n-, n predstavuje celé číslo 1 až 10; aspoň jeden R2 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupiny R3-, R3-O-, (R3)2N-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, R3-(SO2)-(NR4)-,
    R3-NH-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-(C=O)-O-, R3-O-(C = O)- a R3-(C=O)-; a R3 je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (CiC4)alkylskupiny; pričom (Ci-C4)alkylový zvyšok v každom R3 je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupiny CN, (C j-C4)alky 1skupiny, (Ci-C4)alkoxyskupiny, skupiny (Ci-C4)alkyl-NH-, [(C[C4)-alkyl]2-N- (C6-C10)arylskupiny, (C3-C8)cykloalkylskupiny, (Ci-Cio)heteroarylskupiny a (Ci-C]0)-heterocyklylskupiny; a pričom R3 môže prípadne byť braný spolu s R4 za vzniku troj- až osemčlenného kruhu.
  9. 9. Zlúčeniny podľa nároku 1 zvolené zo súboru pozostávajúceho z
    115
    5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(4-tiazol-2-ylfenoxy)fenoxy]-pyrimidín2,4,6-triónu;
    5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[4-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
    5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[4-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
    5-(4-{4-[5-(2-etoxyetyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidín-5yloxy] fenoxy} fenyl)pentánnitrilu;
    5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[4-(2-metyltiazol-4-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
    5-(2-etoxyetyl)-5-{4-[4-(lH-pyrazol-3-yl)fenoxy]fenoxy}pyrimidín-2,4,6-triónu;
    5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(4-oxazol-5-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín2,4,6-triónu; a
    5-(2-etoxyetyl)-5-[4-(4-pyrimidín-4-ylfenoxy)fenoxy]pyrimidín-2,4,6-triónu a ich farmaceutický vhodných solí.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z porúch spojivového tkaniva, zápalových porúch, imunitných/alergických porúch, infekčných chorôb, respiračných chorôb, kardiovaskulárnych chorôb, očných chorôb, metabolických chorôb, porúch centrálneho nervového systému, chorôb pečene/ľadvín, reprodukčných porúch, žalúdočných porúch, kožných porúch a
    116 rakoviny u cicavcov, vrátane Človeka vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení a farmaceutický vhodný nosič.
  11. 12. Spôsob liečenia stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z porúch spojivového tkaniva, zápalových porúch, imunitných/alergických porúch, infekčných chorôb, respiračných chorôb, kardiovaskulárnych chorob, očných chorôb, metabolických chorôb, porúch centrálneho nervového systému, chorôb pečene/ľadvín, reprodukčných porúch, žalúdočných porúch, kožných porúch a rakoviny u cicavcov, vrátane človeka vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktoré je účinné pri liečení takého stavu.
SK487-2003A 2000-10-26 2001-10-17 Metaloproteinase pyrimidine-2,4,6-trione inhibitors SK4872003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24331400P 2000-10-26 2000-10-26
PCT/IB2001/001953 WO2002034726A2 (en) 2000-10-26 2001-10-17 Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4872003A3 true SK4872003A3 (en) 2004-08-03

Family

ID=36950891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK487-2003A SK4872003A3 (en) 2000-10-26 2001-10-17 Metaloproteinase pyrimidine-2,4,6-trione inhibitors

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6706723B2 (sk)
EP (1) EP1332136A2 (sk)
JP (1) JP2004512327A (sk)
KR (1) KR20030061825A (sk)
CN (1) CN1714084A (sk)
AP (1) AP2001002319A0 (sk)
AR (1) AR035362A1 (sk)
AU (1) AU2002210800A1 (sk)
BG (1) BG107651A (sk)
BR (1) BR0114917A (sk)
CA (1) CA2425280A1 (sk)
CR (1) CR6939A (sk)
CZ (1) CZ20031069A3 (sk)
EA (1) EA200300409A1 (sk)
EC (1) ECSP034568A (sk)
EE (1) EE200300195A (sk)
GT (1) GT200100214A (sk)
HN (1) HN2001000243A (sk)
HR (1) HRP20030331A2 (sk)
HU (1) HUP0302337A3 (sk)
IL (1) IL154946A0 (sk)
IS (1) IS6749A (sk)
MA (1) MA26956A1 (sk)
MX (1) MXPA03003734A (sk)
NO (1) NO20031852L (sk)
NZ (1) NZ524774A (sk)
OA (1) OA12528A (sk)
PA (1) PA8531501A1 (sk)
PE (1) PE20020585A1 (sk)
PL (1) PL362919A1 (sk)
SK (1) SK4872003A3 (sk)
SV (1) SV2003000704A (sk)
TN (1) TNSN01150A1 (sk)
UY (1) UY26981A1 (sk)
WO (1) WO2002034726A2 (sk)
ZA (1) ZA200302192B (sk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100450483C (zh) * 2000-04-11 2009-01-14 三共株式会社 含有钙阻滞剂的稳定药物组合物
NZ524774A (en) * 2000-10-26 2004-09-24 Pfizer Prod Inc Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
MXPA03004920A (es) 2001-02-14 2003-09-05 Warner Lambert Co Pirimidinas inhibidoras de metaloproteinasas de matriz.
JP2004518726A (ja) 2001-02-14 2004-06-24 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ベンゾチアジアジンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
CA2462442A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
AU2002357312A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases
AU2002346729A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-$g(a) converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
JP2005529895A (ja) * 2002-04-26 2005-10-06 ファイザー・プロダクツ・インク Ｎ置換へテロアリールオキシ−アリール−スピロ−ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤
WO2003091259A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidine-2, 4, 6-trione metalloproteinase inhibitors
AU2003223012A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2, 4, 6-trione metallo-proteinase inhibitors
NI200300045A (es) 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
AU2003249540A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
BR0313385A (pt) 2002-08-13 2005-06-14 Warner Lambert Co Derivados de pirimidina-2,4-diona como inibidores de metaloproteinase da matriz
AU2003250466A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
AU2003253186A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001785A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de cromona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
WO2004014923A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
BR0313459A (pt) 2002-08-13 2005-06-21 Warner Lambert Co Derivados monocìclicos como inibidores de metaloproteinases de matriz
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
WO2004014908A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
WO2004014866A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
GB0223249D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Amersham Plc Improved imaging agents
WO2004084903A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of ocular pathologic angiogenesis
WO2004084902A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment of chronic wounds
WO2004089294A2 (en) 2003-04-04 2004-10-21 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
ES2311220T3 (es) * 2004-04-01 2009-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Uso de trioxopirimidina para el tratamiento y prevision de enfermedades inflamatorias bronquiales.
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
CA2798183C (en) 2009-05-05 2018-04-03 Cambria Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
RU2400233C1 (ru) 2009-07-07 2010-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "Вирфарм" Способ лечения заболеваний печени различного генеза
KR101301533B1 (ko) * 2010-02-09 2013-09-04 한미사이언스 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체
US8551982B2 (en) 2011-03-14 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
US9139567B2 (en) 2011-07-19 2015-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
JP6080227B2 (ja) 2012-03-06 2017-02-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成を阻害するためのベンゾジオキサン
EP2822941B1 (en) 2012-03-06 2017-05-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzodioxanes in combination with statins for inhibiting leukotriene production
TW201416354A (zh) 2012-07-17 2014-05-01 Boehringer Ingelheim Int 白三烯生成抑制劑
US9433623B2 (en) * 2012-09-14 2016-09-06 Elizabeth LEVINA Medicinal drug with activity against gram positive bacteria, mycobacteria and fungi
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
US9573957B2 (en) 2013-07-15 2017-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
JP6353899B2 (ja) 2013-07-15 2018-07-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成の阻害剤
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
US20240140895A1 (en) * 2018-08-24 2024-05-02 Xeniopro GmbH Novel aromatic molecules
US11957671B2 (en) 2021-11-01 2024-04-16 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene A4 hydrolase (LTA4H) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19548624A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0989982B1 (en) * 1997-06-21 2005-08-17 Roche Diagnostics GmbH Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
HN2000000137A (es) * 1999-08-12 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
NZ524774A (en) * 2000-10-26 2004-09-24 Pfizer Prod Inc Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002034726A2 (en) 2002-05-02
WO2002034726A9 (en) 2003-03-06
HUP0302337A2 (hu) 2003-10-28
AP2001002319A0 (en) 2001-12-31
KR20030061825A (ko) 2003-07-22
US20050107414A1 (en) 2005-05-19
CN1714084A (zh) 2005-12-28
EE200300195A (et) 2003-10-15
OA12528A (en) 2006-06-02
UY26981A1 (es) 2002-06-20
SV2003000704A (es) 2003-01-13
AU2002210800A1 (en) 2002-05-06
AR035362A1 (es) 2004-05-12
HUP0302337A3 (en) 2004-01-28
BR0114917A (pt) 2003-07-01
IS6749A (is) 2003-03-17
ECSP034568A (es) 2003-06-25
HN2001000243A (es) 2002-11-07
EA200300409A1 (ru) 2003-08-28
PE20020585A1 (es) 2002-07-06
NO20031852L (no) 2003-06-23
WO2002034726A3 (en) 2002-10-17
NZ524774A (en) 2004-09-24
US20020132822A1 (en) 2002-09-19
EP1332136A2 (en) 2003-08-06
JP2004512327A (ja) 2004-04-22
MA26956A1 (fr) 2004-12-20
CA2425280A1 (en) 2002-05-02
CR6939A (es) 2003-11-25
BG107651A (bg) 2003-12-31
PA8531501A1 (es) 2003-06-30
GT200100214A (es) 2002-07-03
US6706723B2 (en) 2004-03-16
HRP20030331A2 (en) 2003-06-30
MXPA03003734A (es) 2003-07-28
IL154946A0 (en) 2003-10-31
NO20031852D0 (no) 2003-04-24
PL362919A1 (en) 2004-11-02
TNSN01150A1 (fr) 2005-11-10
ZA200302192B (en) 2004-05-05
CZ20031069A3 (cs) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4872003A3 (en) Metaloproteinase pyrimidine-2,4,6-trione inhibitors
AU773751B2 (en) Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
SK4972003A3 (en) 5-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US9096587B2 (en) Triazole derivatives as Wnt signaling pathway inhibitors
US6919332B2 (en) N-substituted-heteroaryloxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
CZ20032502A3 (cs) Inhibitory metalloproteinasy
CZ2001484A3 (cs) Hydroxypipekolátové deriváty hydroxamových kyselin, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
EP1501515B1 (en) Triaryl-oxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
KR20070026551A (ko) 신규한 베타 효능제, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의용도
US6458822B2 (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
KR20090021223A (ko) 이미다졸리디논 ｋｖ1.５ 칼륨 채널 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure