JP5470557B2 - １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成 - Google Patents

１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成 Download PDF

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Description

関連出願への相互参照
本出願は、２００７年７月２６日に出願された米国仮出願第６０／９６２，０５８号、２００７年１０月３１日に出願された同第６１／００１，２５３号および２００８年５月１日に出願された同第６１／０４９，６５０号の利益を主張する。上記出願の全技術は本明細書中に参考により援用される。
発明の背景
１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤は、２００７年７月２６日に出願された米国仮特許出願第６０／９６２，０５８号、２００７年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／００１，２５３号、２００８年５月１日に出願された米国仮特許出願第６１／０４９，６５０号、および２００８年７月２５日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／ （代理人管理番号４１０８．１００２−００７））に詳細に記載される多くの疾患および障害の治療のための見込みのある薬物であり、これらのすべては、その全体を本明細書中に参考により援用される。
例えば、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、糖尿病、メタボリック症候群、肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高血圧に関連する心血管障害、高脂血症、グルココルチコイドが神経機能にもたらす悪影響（例えば、認識機能障害、認知症および／または鬱病）、眼圧上昇、種々の形態の骨疾患（例えば、骨粗鬆症）、結核、らい病（ハンセン病）、乾癬、および創傷治癒遅延（例えば、耐糖能異常および／または２型糖尿病の患者の場合）の治療に有望である。
１１β−ＨＳＤ１阻害剤合成の改良法、例えば、１１β−ＨＳＤ１阻害剤を経済的に、かつ効率よく合成する方法が望まれている。
本発明は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤（例えば、本明細書で開示したオキサジノン化合物および三級アルコールオキサジノン化合物）を経済的に、かつ効率よく合成する方法を提供する。
本発明の一実施形態は、構造式（Ｉ）で示すオキサジノン化合物を調製する方法である。
Figure 0005470557
 式中、Ｒ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよび場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｅは、（ａ）結合であるか、または（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンもしくは（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（ここで、Ｏは、Ｒ２に結合している）であり、これらは、それぞれ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびオキソから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよび場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
Ａ１は、（ａ）結合であるか、または（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素はＣｙ１に結合している）であり；
Ｃｙ１は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された単環のシクロアルキルまたは場合により置換された単環のヘテロシクリルであり；
Ａ２は、（ａ）結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）であるか、または（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンもしくは（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシであり、これらは、それぞれ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｃｙ２は、（ａ）水素であるか、または（ｂ）場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキルもしくは場合により置換されたヘテロシクリルである。
この方法は、β−ハロアルコール化合物（例えば、構造式（ＩＩ）で示すβ−ハロアルコール化合物）
Figure 0005470557
 と、構造式（ＩＩＩ）で示すイソシアネート化合物
Figure 0005470557
 とを反応させる工程を含み、上式中、Ｘは脱離基である。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＩＶ）
Figure 0005470557
 で示すエポキシド化合物を調製する方法である。
この方法は、以下の構造式で示す２−メチル−３−プロペニル中間体をエポキシ化試薬で酸化する工程を含む。
Figure 0005470557
 構造式（ＩＶ）および（Ｖ）中のＡ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２およびＥは、構造式（Ｉ）で定義したとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＶＩ）
Figure 0005470557
 で示す三級アルコールオキサジノン化合物を調製する方法である。
この方法は、構造式（ＩＶ）で示すエポキシド化合物のエポキシド基を、還元剤で還元する工程を含む。構造式（ＶＩ）中のＡ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２およびＥは、構造式（Ｖ）で定義したとおりである。
別の代替となる実施形態では、構造式（ＶＩ）で示す三級アルコールオキサジノン化合物を、図２に示す合成スキームにしたがって、構造式ＶＩＩの化合物を用いて調製してもよい。
Figure 0005470557
 実施例２２には、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを調製する図２の合成工程の詳細を示す。
構造式（ＶＩＩ）中のＡ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２およびＥは、構造式（Ｉ）で定義したとおりである。
本発明の別の実施形態は、構造式（ＩＶ）で示すエポキシド化合物またはその塩である。
本発明のさらに別の実施形態は、構造式（Ｖ）で示す２−メチル−３−プロペニル中間体またはその塩である。
本発明の他の実施形態は、本発明の方法で調製されるエポキシド化合物およびその塩、ならびに２−メチル−３−プロペニル中間体およびその塩、特に、上述の実施形態に対応するエポキシド化合物および２−メチル−３−プロペニル中間体である。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造式で示すオキサジノン化合物を調製する方法であって、
Figure 0005470557
〔式中、
Ｒ １ は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）場合により置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、場合により置換された（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルケニル、場合により置換された（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルキニル、場合により置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシもしくは場合により置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルから選択され；
Ｅは、（ａ）結合であるか、または（ｂ）（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキレンもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルコキシ（ここで、Ｏは、Ｒ ２ に結合している）であり、これらは、それぞれ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはオキソから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｒ ２ は、場合により置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ ３ は、場合により置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、場合により置換された（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルケニル、場合により置換された（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルキニル、場合により置換された（Ｃ ３ 〜Ｃ ５ ）シクロアルキル（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、場合により置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシおよび場合により置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルから選択され；
Ａ １ は、（ａ）結合であるか、または（ｂ）（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキレン、ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ（ここで、酸素はＣｙ １ に結合している）であり；
Ｃｙ １ は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された単環のシクロアルキルまたは場合により置換された単環のヘテロシクリルであり；
Ａ ２ は、（ａ）結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ ４ （ここで、Ｒ ４ は、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルまたは（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキルである）であるか、または（ｂ）（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキレンもしくは（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルコキシであり、これらは、それぞれ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｃｙ ２ は、（ａ）水素であるか、または（ｂ）場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキルもしくは場合により置換されたヘテロシクリルである。〕
前記方法は以下の構造式で示すβ−ハロアルコール化合物
Figure 0005470557
 〔式中、Ｘは脱離基である〕
と、以下の構造式で示すイソシアネート化合物
Figure 0005470557
とを反応させ、該オキサジノン化合物を形成する工程を含む、方法。
（項目２）
Ｒ １ が、存在しないか、または（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ａ １ が、結合、ＣＨ ２ もしくはＣＨ ２ ＣＨ ２ であるか、またはＲ １ が存在する場合にはＣＨであり；
Ａ ２ が、結合、Ｏ、ＯＣＨ ２ ＣＯまたはＣＨ ２ であり；
Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくは−ＯＳＯ ２ Ｒ（Ｒは、１個以上のＦで場合により置換された（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルである）であるか、またはハロゲン、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルもしくはＮＯ ２ で場合により置換されたフェニルであり；
Ｅが、結合であるか、または（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキレンである、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ａ １ が、結合であるか、またはＲ １ が存在する場合にはＣＨであり；
Ａ ２ は結合であり；
Ｃｙ ２ は水素であり；
Ｃｙ １ が、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ ２ ＣＦ ３ で置換されたフェニルであり、１個以上のさらなる置換基で場合により置換されている、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記イソシアネート化合物が、以下の構造式
Figure 0005470557
〔式中、
Ｚが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、ＯＳＯ ２ ＭｅまたはＯＳＯ ２ Ｃ ６ Ｈ ４ Ｍｅであり；
ｒが、０、１、２または３であり；
Ｇ １ が、それぞれ独立して、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から選択される。〕
で示される、項目３に記載の方法。
（項目５）
Ｒ １ が、メチルまたはエチルである、項目４に記載の方法。
（項目６）
Ｒ ２ が、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、保護されたヒドロキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、保護されたＣＯＮＨ ２ 、保護されたカルボン酸およびＳＯ ２ Ｍｅで場合により置換されており；
Ｒ ３ が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、２−メチル−３−プロペニルまたはエトキシエチルであり、それぞれ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、保護されたヒドロキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、シアノ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、保護された（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、ＭｅＳＯ ２ −、ＭｅＳＯ ２ Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、保護されたＭｅＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、保護されたＨ ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ ２ （Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、保護されたＨ ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨＭｅ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルおよび保護されたＨ ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ （Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルから独立して選択される２個までの基で場合により置換されている、項目５に記載の方法。
（項目７）
Ｒ ３ が、ビニル、アリル、２−メチル−３−プロペニル、ＭｅＳＯ ２ ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、保護されたＨ ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、保護されたＨ ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ ２ ＣＨ ２ 、２−シアノ−２−メチルプロピル、２−オキソプロピルまたは（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシカルボニルメチルである、項目６に記載の方法。
（項目８）
Ｒ ２ が、ハロ、シアノ、保護されたＣＯＮＨ ２ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシおよびＳＯ ２ Ｍｅから選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されたフェニルである、項目７に記載の方法。
（項目９）
Ｒ ３ が、アリル、２−メチル−３−プロペニル、保護されたＨ ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ ２ ＣＨ ２ または２−シアノ−２−メチルプロピルである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ ３ が、２−メチル−３−プロペニルまたは２−シアノ−２−メチルプロピルである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ ２ が、フェニルまたはフルオロフェニルである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
Ｃｙ １ が、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニルであり、それぞれ、１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｃｙ ２ が、フェニル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニルおよびオキソジヒドロピラジニルであり、それぞれ、１〜４個の基で場合により置換されており；Ｃｙ １ およびＣｙ ２ の環炭素原子の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ４ ）シクロアルキル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ４ ）シクロアルキル（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、保護されたＣＯＮＨ ２ 、保護された（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルアミノカルボニル、保護された（Ｃ ３ 〜Ｃ ４ ）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル｝｛（Ｃ ３ 〜Ｃ ４ ）シクロアルキル｝アミノカルボニルおよび保護された（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルカルボニルアミノから選択され、Ｃｙ ２ の置換可能な環窒素原子の適切な置換基は、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ４ ）シクロアルキル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ４ ）シクロアルキル（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシカルボニル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルからなる群から選択され、Ｃｙ ２ に、置換可能な環窒素原子が存在する場合、この置換可能な環窒素原子は、Ａ ２ に結合しているか、保護されているか、または置換されている、項目２に記載の方法。
（項目１３）
Ｒ １ が、メチルまたはエチルである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ ２ が、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、保護されたヒドロキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、保護されたＣＯＮＨ ２ 、保護されたカルボン酸およびＳＯ ２ Ｍｅで場合により置換されており；
Ｒ ３ が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、２−メチル−３−プロペニルまたはエトキシエチルであり、それぞれ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、保護されたヒドロキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、シアノ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、保護された（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、ＭｅＳＯ ２ −、ＭｅＳＯ ２ Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、保護されたＭｅＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、保護されたＨ ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ ２ （Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、保護されたＨ ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨＭｅ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルおよび保護されたＨ ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ （Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルから独立して選択される２個までの基で場合により置換されている、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
Ｃｙ ２ が、場合により置換されており、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
Ｒ ３ が、ビニル、アリル、３−プロペニル−２−メチル、ＭｅＳＯ ２ ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、保護されたＨ ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、保護されたＨ ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ ２ ＣＨ ２ 、２−シアノ−２−メチルプロピル、２−オキソプロピルまたは（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシカルボニルメチルである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ ２ が、ハロ、シアノ、保護されたＣＯＮＨ ２ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシおよびＳＯ ２ Ｍｅから選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されたフェニルである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
Ｒ ３ が、アリル、３−プロペニル−２−メチル、保護されたＨ ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ ２ ＣＨ ２ または２−シアノ−２−メチルプロピルである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
Ｒ ３ が、３−プロペニル−２−メチルまたは２−シアノ−２−メチルプロピルである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ ２ が、フェニルまたはフルオロフェニルである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
Ｃｙ ２ で示した基の置換可能な環窒素原子の適切な置換基が、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ４ ）シクロアルキル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ４ ）シクロアルキル（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルカルボニルからなる群から選択され；Ｃｙ ２ の置換可能な環炭素原子の適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ４ ）シクロアルキル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ４ ）シクロアルキル（Ｃ １ 〜Ｃ ２ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルコキシ、保護されたＣＯＮＨ ２ 、保護された（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルアミノカルボニル、保護された（Ｃ ３ 〜Ｃ ４ ）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル｝｛（Ｃ ３ 〜Ｃ ４ ）シクロアルキル｝アミノカルボニルおよび保護された（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記β−ハロアルコール化合物が、以下の構造式
Figure 0005470557
で示され、以下の構造式で示す２−メチル−３−プロペニル中間体
Figure 0005470557
を形成する、項目１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記β−ハロアルコール化合物が、以下の構造式
Figure 0005470557
で示され、以下の構造式で示す３−プロペニル中間体
Figure 0005470557
を形成する、項目１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記イソシアネートとβ−ハロアルコールとの反応が、塩基存在下で行われる、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記塩基が、非求核性アミン塩基である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、項目２５に記載の方法。
図１は、本明細書に開示した方法を用いる、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である特定の三級アルコールオキサジノン化合物の合成法を示す模式図である。 図２は、本明細書に開示した方法を用いる、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である特定の三級アルコールオキサジノン化合物の合成法を示す模式図である。
本発明は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤（例えば、本明細書で開示したオキサジノン化合物および三級アルコールオキサジノン化合物）を合成する方法を提供する。
構造式（Ｉ）で示すオキサジノン化合物（例えば、化合物５および６（図参照））を、構造式（ＩＩ）で示すβ−ハロアルコール化合物と、構造式（ＩＩＩ）で示すイソシアネート化合物とを反応させることによって調製してもよい。上述のβ−ハロアルコール化合物も、イソシアネート化合物も、当該技術分野で既知の方法を用い、市販の化合物から調製してもよい（実施例の章を参照）。
構造式（ＶＩ）で示す三級アルコールオキサジノン化合物（例えば、化合物８（図１参照））を、以下のように調製する。まず、構造式（Ｖ）で示す２−メチル−３−プロペニル中間体をエポキシ化試薬で酸化し、構造式（ＩＶ）で示すエポキシド化合物を得る。この２−メチル−３−プロペニル中間体は、上の段落で記載した方法を用いて調製可能なオキサジノン化合物であり、ここでＲ３は２−メチル−３−プロペニルである。第２の工程では、上述のエポキシド化合物のエポキシド基を還元剤で還元し、上述の三級アルコールオキサジノン化合物を形成する。
構造式（Ｉ）で示すオキサジノン化合物および構造式（ＶＩ）で示す三級アルコールオキサジノン化合物（式中、Ｃｙ１は、脱離基（例えば、−Ｂｒ）で置換され、１個以上のさらなる置換基で場合により置換されたフェニルである）を用い、例えば、米国特許仮出願番号第６０／９６２，０５８号（２００７年７月２６日出願）の実施例１１１に記載がある「鈴木」カップリング反応を用いて、ビアリール基を含有する１１β−ＨＳＤ１阻害剤を調製してもよい。あるいは、構造式（Ｉ）および（ＶＩ）でそれぞれ示すオキサジノン化合物（式中、Ｃｙ１は、脱離基（例えば、−Ｂｒ）で置換され、１個以上のさらなる置換基で場合により置換されたフェニルである）を用い、脱離基（例えば、−Ｂｒ）をボロン酸またはボロン酸エステルに変換し、その後、Ｃｙ２−ＣｌまたはＣｙ２−Ｂｒとの「鈴木」カップリング反応によって、ビアリール基を含有する１１β−ＨＳＤ１阻害剤を調製してもよい（実施例２３参照）。あるいは、本発明の方法を用いて、すでにビアリール基を含有するイソシアネート化合物から、ビアリール基を含有する１１β−ＨＳＤ１阻害剤を得てもよい。種々のビアリール化合物の合成法を、実施例の章に記載する。
上述の合成法の各反応について、詳細を以下に記載する。以下の記載において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２およびＥは、別の記載がない限り、上述の意味を有する。以下に記載する合成中間体および最終生成物が、所望な反応を妨害する可能性がある反応性の官能基（例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、スルホンアミド基、アミド基およびカルボン酸基）を含有する場合、中間体を保護した形態で使用することが有益な場合がある。保護基を選択し、導入し、その後に除去する方法は、当業者に周知である（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００７、その全内容は本明細書に参考として組み込まれる）。このような保護基の操作方法は、以下の記載では当然想定されるものであるため、明示していない。用語「保護された」は、本明細書で化学基を示す用語と組み合わせて用いる場合（例えば、保護されたピペリジニル）、その化学基が官能基を有しており、その官能基が所望の反応を妨害する可能性がある場合に、あらかじめ保護基と反応させておいた化学基を指す（例えば、ピペリジンの場合、環窒素原子）。
（オキサジノン化合物）
上述のように、構造式（ＩＩ）で示すβ−ハロアルコール化合物と、構造式（ＩＩＩ）で示すイソシアネート化合物とを反応させることによって、構造式（Ｉ）で示すオキサジノン化合物を調製する。典型的には、β−ハロアルコールとイソシアネート化合物との反応は、塩基存在下で行う。さらに典型的には、この反応は、非求核性塩基存在下で行う。最も典型的には、この反応は、非求核性アミン塩基存在下で行う。適切な非求核性アミド塩基としては、限定されないが、リチウムアミド（ＬｉＮＨ２）、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）、リチウムジメチルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ケイ素含有アミド（例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、リチウムテトラメチルピペリジドおよびリチウムテトラメチルピペリジンが挙げられる。他の非求核性塩基としては、限定されないが、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。非求核性アミン塩基の例としては、限定されないが、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、２，８，９−トリメチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカンなどが挙げられる。最も典型的には、塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。β−ハロアルコール化合物またはイソシアネート化合物のどちらかを過剰に使用してもよいが、イソシアネート化合物を過剰に用いるのが一般的である。典型的には、β−ハロアルコールに対し、約１〜約１０当量の塩基を用いるが、さらに典型的には、約１〜約６当量の塩基を用い、さらにより典型的には、約１〜約５当量の塩基を用いる。典型的には、この反応は、非プロトン性で非求核性の無水溶媒中で、β−ハロアルコール化合物濃度が約０．０１Ｍ〜５Ｍで行う。しかし、より典型的には、β−ハロアルコール化合物濃度は、約０．０５Ｍ〜２Ｍである。適切な溶媒としては、限定されないが、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルおよび１，４−ジオキサン）および非エーテル系溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド）などが挙げられる。適切な反応温度は、一般的に、０℃付近からその溶媒の沸点付近までの温度である。さらに典型的には、反応温度は、還流させるのに十分な温度である（例えば、テトラヒドロフランの場合、約６８℃）。
（エポキシド化合物）
構造式（Ｖ）で示す２−メチル−３−プロペニル中間体のプロペニル基をエポキシ化試薬で酸化することによって、構造式（ＩＶ）で示すエポキシド化合物を調製する。この２−メチル−３−プロペニル中間体は、上の段落で記載した方法を用いて調製可能なオキサジノン化合物である（例えば、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応）。適切なエポキシ化試薬としては、限定されないが、過酸化物（例えば、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）、過カルボン酸（例えば、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酢酸、過トリフルオロ酢酸）、ビス（モノペルオキシフタル酸）マグネシウム六水和物、ペルオキシ一硫酸カリウム（場合により、１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−エリトロ−２，３−ヘキソジウロ−２，６−ピラノース存在下で使用）、ジメチルジオキシランなどが挙げられる。典型的に、上述のエポキシ化試薬は過カルボン酸であり、最も典型的には、３−クロロ過安息香酸である。典型的には、２−メチル−３−プロペニル中間体に対し、約１〜約１０当量のエポキシ化試薬を使用し、さらに典型的には、約１〜約６当量のエポキシ化試薬を用い、最も典型的には、約１〜約２当量のエポキシ化試薬を用いる。典型的には、この反応は、非プロトン性で非求核性の溶媒中で、２−メチル−３−プロペニル中間体の濃度が約０．０１Ｍ〜５Ｍで行う。しかし、典型的には、２−メチル−３−プロペニル中間体の濃度は、約０．０５Ｍ〜２Ｍである。適切な溶媒としては、限定されないが、ハロゲン系溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタン）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはヘキサメチルリン酸トリアミド、およびエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，４−ジオキサン）が挙げられる。典型的には、溶媒は、ハロゲン系溶媒である。さらに典型的には、溶媒は、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンである。最も典型的には、溶媒はジクロロメタンである。適切な反応温度は、一般的に、０℃付近から使用溶媒の沸点付近までの温度である。最も典型的には、反応は周囲温度で行われる。
（三級アルコールオキサジノン化合物）
構造式（ＩＶ）で示すエポキシド化合物のエポキシド基を還元剤で還元することによって、構造式（ＶＩ）で示す三級アルコールオキサジノン化合物を調製する。適切な還元剤としては、限定されないが、水素化トリエチルホウ素リチウム、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（トリエチルボラン存在下）、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルほう素カリウムまたは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどが挙げられる。他の適切な還元剤としては、限定されないが、ＢＨ３・Ｅｔ３Ｎ−ＬｉＣｌＯ４、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニルリチウム、水素またはパラジウム／活性炭存在下のギ酸ナトリウムが挙げられる。最も典型的には、還元剤は、水素化トリエチルホウ素リチウム（ｓｕｐｅｒ ｈｙｄｒｉｄｅ）である。典型的には、エポキシド化合物に対し、約１〜約１０当量の還元剤を使用し、さらに典型的には、約１〜約６当量の還元剤を用い、最も典型的には、約１〜約２当量の還元剤を用いる。典型的には、この反応は、非プロトン性で非求核性の無水溶媒中で、エポキシド化合物の濃度が約０．０１Ｍ〜５Ｍで行う。しかし、より典型的には、エポキシド化合物の濃度は、約０．０５Ｍ〜２Ｍである。適切な溶媒としては、限定されないが、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルおよび１，４−ジオキサン）および非エーテル系溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド）などが挙げられる。典型的には、溶媒はエーテル系溶媒である。最も典型的には、溶媒は、無水テトラヒドロフランである。適切な反応温度は、一般的には、０℃付近から周囲温度付近までの温度である。
先の３つの段落で記載した構造式（Ｉ）で示すオキサジノン化合物、構造式（ＩＶ）で示すエポキシド化合物および構造式（ＶＩ）で示す三級アルコールオキサジノン化合物を調製するプロセス、ならびに構造式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で示す化合物を調製するプロセスについては、以下の好ましい実施形態でさらに記載する。Ｒ３およびＸは、オキサジノン化合物を調製する場合のみ記載する。
第１の好ましい実施形態では、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）で定義されるとおりであり（「課題を解決するための手段」を参照）、Ｒ１は、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ａ１は、結合、ＣＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２であるか、またはＲ１が存在する場合にはＣＨであり；Ａ２は、結合、Ｏ、ＯＣＨ２ＣＯまたはＣＨ２であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくは−ＯＳＯ２Ｒ（Ｒは、１個以上のＦで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくはＮＯ２で場合により置換されたフェニルであり；Ｅは、結合であるか、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンである。
第２の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＥは、第１の好ましい実施形態で定義したとおりであり、Ａ１は、結合であるか、またはＲ１が存在する場合にはＣＨであり；Ａ２は結合であり；Ｃｙ２は水素であり；Ｃｙ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３で置換されたフェニルであり、１個以上のさらなる置換基で場合により置換されている。
第３の好ましい実施形態では、Ａ２、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＥは、第２の好ましい実施形態で定義したとおりであり、Ａ１は、−ＣＨであり、Ｒ１は存在しており、Ｃｙ１は、以下の構造式で示され、
Figure 0005470557
 Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＭｅまたはＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４Ｍｅであり、ｒは、０、１、２または３であり；Ｇ１は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から選択される。
第４の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１およびＺは、第３の好ましい実施形態で定義したとおりであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。
第５の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１およびＺは、第４の好ましい実施形態で定義したとおりであり、Ｒ２は、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、保護されたヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、保護されたＣＯＮＨ２、保護されたカルボン酸およびＳＯ２Ｍｅで場合により置換されており；オキサジノン化合物を調製する場合、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、２−メチル−３−プロペニルまたはエトキシエチルであり、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、保護されたヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護されたＭｅＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨＭｅ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される２個までの基で場合により置換されている。
第６の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１およびＺは、第５の好ましい実施形態で定義したとおりであり、オキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、ビニル、アリル、２−メチル−３−プロペニル、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、２−シアノ−２−メチルプロピル、２−オキソプロピルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルメチルである。
第７の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１およびＺは、第６の好ましい実施形態で定義したとおりであり、Ｒ２は、ハロ、シアノ、保護されたＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されたフェニルである。
第８の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１およびＺは、第７の好ましい実施形態で定義したとおりであり、オキサジノン化合物を調製する場合、Ｒ３は、アリル、２−メチル−３−プロペニル、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２または２−シアノ−２−メチルプロピルである。
第９の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１およびＺは、第７の好ましい実施形態で定義したとおりであり、オキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、２−メチル−３−プロペニルまたは２−シアノ−２−メチルプロピルである。
第１０の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、Ｅ、ｒ、Ｇ１およびＺは、第９の好ましい実施形態で定義したとおりであり、Ｒ２は、フェニルまたはフルオロフェニルである。
第１１の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＥは、第９の好ましい実施形態で定義したとおりであり、Ｃｙ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニルであり、それぞれ、１〜４個の基で場合により置換されており；Ｃｙ２は、フェニル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニルおよびオキソジヒドロピラジニルであり、それぞれ、１〜４個の基で場合により置換されており；Ｃｙ１およびＣｙ２の環炭素原子の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、保護されたＣＯＮＨ２、保護された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、保護された（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニルおよび保護された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミノから選択され、Ｃｙ２の置換可能な環窒素原子の適切な置換基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される。オキサジノン化合物の調製プロセスについて、Ｃｙ２に置換可能な環窒素原子が存在する場合、それぞれ、Ａ２に結合しているか、保護されているか、または置換されている。
第１２の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＥは、第１１の好ましい実施形態で定義したとおりであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。
第１３の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、ＸおよびＥは、第１２の好ましい実施形態で定義したとおりであり、Ｒ２は、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、保護されたヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、保護されたＣＯＮＨ２、保護されたカルボン酸およびＳＯ２Ｍｅで場合により置換されており；オキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、２−メチル−３−プロペニルまたはエトキシエチルであり、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、保護されたヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護されたＭｅＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨＭｅ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される２個までの基で場合により置換されている。
第１４の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＥは、第１３の好ましい実施形態で定義したとおりであり、Ｃｙ２は、場合により置換されており、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される。
第１５の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＥは、第１４の好ましい実施形態で定義したとおりであり、オキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、ビニル、アリル、３−プロペニル−２−メチル、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、２−シアノ−２−メチルプロピル、２−オキソプロピルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルメチルである。
第１６の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＥは、第１５の好ましい実施形態で定義したとおりであり、Ｒ２は、ハロ、シアノ、保護されたＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されたフェニルである。
第１７の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＥは、第１６の好ましい実施形態で定義したとおりであり、オキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、アリル、３−プロペニル−２−メチル、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２または２−シアノ−２−メチルプロピルである。
第１８の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＥは、第１７の好ましい実施形態で定義したとおりであり、オキサジノン化合物の調製に関して、Ｒ３は、３−プロペニル−２−メチルまたは２−シアノ−２−メチルプロピルである。
第１９の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＥは、第１８の好ましい実施形態で定義したとおりであり、Ｒ２は、フェニルまたはフルオロフェニルである。
第２０の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＥは、第１９の好ましい実施形態で定義したとおりであり、Ｃｙ２で示した基の置換可能な環窒素原子の適切な置換基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルからなる群から選択され；Ｃｙ２の置換可能な環炭素原子の適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、保護されたＣＯＮＨ２、保護された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、保護された（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニルおよび保護された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される。
第２１の好ましい実施形態では、オキサジノン化合物の調製に関して、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＥは、上述の好ましい実施形態のいずれかで定義されるとおりであり、Ｒ３は、２−メチル−３−プロペニルである。
第２２の好ましい実施形態では、オキサジノン化合物の調製に関して、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＥは、上述の好ましい実施形態のいずれかで定義されるとおりであり、Ｒ３は３−プロペニルである。
第２３の好ましい実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＥは、上述の好ましい実施形態のいずれかで定義されるとおりであり、Ｃｙ２は、以下の構造式の１つで示される。
Figure 0005470557
 Ｇ２ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり；Ｇ２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミノである。
本発明の他の実施形態は、本発明の方法で調製されるエポキシド化合物およびその塩、ならびに２−メチル−３−プロペニル中間体およびその塩、特に、上述の好ましい実施形態に対応するエポキシド化合物および２−メチル−３−プロペニル中間体である。
以下のそれぞれの化合物は、適切な出発物質を選択することによって調製することができる。
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Ｎ−エチル−５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピコリンアミド
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル
２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）イソニコチノニトリル
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−エトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）プロピル）フェニル）−２，６−ジメチルピリジン１−オキシド
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリジン１−オキシド
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−メチルピラジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジメチルピリジン１−オキシド
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジメチルピリジン１−オキシド
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−２−メチルピリジン１−オキシド
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン。
本明細書で使用する場合、「β−ハロアルコール化合物」は、構造式（ＩＩ）で示す化合物を指す。
Figure 0005470557
 式中、Ｘは、ハロゲンだけではなく、本明細書に記載される任意の適切な脱離基を含む。
適切な脱離基としては、限定されないが、ハロゲン化物、アルキルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）およびフェニルスルホネートが挙げられ、これらは、場合により、メチル、ハロゲン、ニトロなどで置換されており、例えば、メタンスルホネート（メシレート）、ｐ−トルエンスルホネート（トシレート）、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート（ブロシレート）、ｐ−ニトロベンゼンスルホネート（ノシレート）などが挙げられる。典型的には、脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくは−ＯＳＯ２Ｒ（Ｒは、１個以上のＦで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくはＮＯ２で場合により置換されたフェニルである。最も典型的には、脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳＯ２Ｒである。
用語「ビアリール基」は、本明細書で使用する場合、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールが、別の場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールに結合している基を指す（例えば、ビフェニル）。
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、炭素原子を１〜１０個含む、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子を３〜１０個含む、単環、二環または三環の飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル（ｃ−Ｐｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチルなどが挙げられる。
用語「アリール」は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基またはテトラヒドロナフタレン基といった芳香族基を意味する。アリール基は、１〜４個の置換基で場合により置換されている。置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミドおよびＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により、飽和環または不飽和環に縮合していてもよい５員環および６員環のヘテロ芳香族基を意味し、例えば、２−チエニルまたは３−チエニル、２−フラニルまたは３−フラニル、２−ピローリルまたは３−ピローリル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは５−ピリミジニル、３−ピリダジニルまたは４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニルまたは８−キナゾリニル、２−キノキサリニル、３−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニルまたは８−キノキサリニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルまたは８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニルまたは８−イソキノリニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリルまたは５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリルまたは５−イミダゾリルのようなヘテロ芳香族基が挙げられる。ヘテロアリールは、場合により置換されている。置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミドおよびＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドが挙げられ、または、オキソによってＮ−オキシドを形成する。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、４員環、５員環、６員環および７員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロ環を意味する。ヘテロシクリルの例としては、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン、ピペラジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソピリミジン、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルが挙げられる。ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基で場合により置換されていてもよい。置換基の例としては、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソが挙げられる。
用語「アルコキシ基」（本明細書では、「アルコキシ」と記載することもある）は、本明細書で使用する場合、アルキル−Ｏ−基またはシクロアルキル−Ｏ−基を指し、好ましいアルキル基およびシクロアルキル基、およびこれらの基の任意の置換基は、上述のものである。アルコキシ基は、１つ以上の置換基で置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
用語「アルケニル基」（本明細書では、「アルケニル」と記載することもある）は、本明細書で使用する場合、１個以上の二重結合を含む、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。典型的には、アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子を含む（すなわち、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニル）。適切なアルケニル基としては、限定されないが、ｎ−ブテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。アルケニル基は、１つ以上の置換基で置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
用語「アルキニル」基（本明細書では、「アルキニル」と記載することもある）は、本明細書で使用する場合、１個以上の三重結合を含む、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。アルキニル基の三重結合は、別の不飽和基と共役していてもよいし、共役していなくてもよい。適切なアルキニル基としては、限定されないが、（Ｃ２〜Ｃ８）−アルキニル基が挙げられ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル−および４−ブチル−２−ヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は、１つ以上の置換基で置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
用語「アルキレン基」（本明細書では、「アルキレン」と記載することもある）は、本明細書で使用する場合、−［ＣＨ２］ｚ−で示す基を指し、ｚは正数であり、好ましくは、１〜８であり、さらに好ましくは、１〜４である。
「シクロアルキルアルキル」、「アルコキシアルキル」などの用語、つまり、上に定義した用語の組み合わせからなる用語は、その用語によって示される基を含有する基を指す。例えば、（Ｃａ〜Ｃｂ）アルコキシ（Ｃｃ〜Ｃｄ）アルキルは、炭素原子数がａ〜ｂのアルコキシ基を含み、このアルコキシ基が炭素原子数がｃ〜ｄのアルキル基に共有結合している基である。
上述の基は、場合により置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。適切な置換基は、本明細書に記載の反応を実質的に妨害しない、すなわち、収率を実質的に低下させない（例えば、低下率が５０％を超えない）か、またはかなりの量の副生成物を生じない（例えば、副生成物は、生成物の理論収率の少なくとも５０％である）置換基である。しかし、「妨害する」置換基であっても、この置換基を先に保護された形態に変換するのであれば、使用してもよい。適切な保護基は、当該技術分野で既知であり、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００７）に開示されている。
上述の基に適した置換基としては、例えば、別の記載がない限り、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＭｅＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨＭｅ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯｋＲ（ｋは、０、１または２である）が挙げられ、Ｒは、それぞれ独立して、−Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基である。
開示した化合物またはその医薬的に許容される塩が、名称または構造で示されている場合、その化合物の溶媒和物もしくは水和物、または生理学的に許容される塩も含む意味であることは、理解しておいていただきたい。「溶媒和物」は、結晶化の際に、溶媒分子が結晶格子に組み込まれた結晶形態を指す。溶媒和物は、水または非水系溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよびＥｔＯＡｃ）を含んでいてもよい。結晶格子に組み込まれた溶媒分子が水である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と呼ぶ。水和物は、化学量論量の水和物に加え、種々の量の水を含有する組成物も含む。
開示したある化合物は、種々の立体異性体形態で存在してもよい。立体異性体は、空間配置だけが異なる化合物である。エナンチオマーは、鏡像体を重ね合わせることができない立体異性体対であり、通常エナンチオマーはキラル中心として作用する不斉置換炭素原子を含有するからである。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることのできない鏡像体対の一方の分子を意味する。ジアステレオマーは、鏡像体とは無関係の立体異性体であり、通常ジアステレオマーは２個以上の不斉置換炭素原子を含有するからである。構造式の記号「＊」は、その場所にキラル炭素中心が存在することを示す。「Ｒ」および「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周囲にある置換基の立体配置を示す。したがって「Ｒ＊」および「Ｓ＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周囲にある置換基の相対的な立体配置を示す。
異性体特異的な合成によって、または異性体混合物から分割することによって、本発明の化合物を個々の異性体として調製してもよい。従来の分割技術としては、光学活性な酸を用いて異性体対の片方の異性体の遊離塩基の塩を形成する（その後、分別晶出し、遊離塩基を再生させる）方法、光学的に活性なアミンを用いて異性体対の片方の異性体の酸性塩形態を形成する（その後、分別晶出し、遊離酸を再生させる）方法、光学活性な酸、アミンもしくはアルコールを用いて異性体対の片方の異性体のエステルもしくはアミドを形成する（その後、クロマトグラフィーで分離し、キラル補助剤を除去する）方法、または種々の周知のクロマトグラフィー法を用い、出発物質もしくは最終生成物のうち、いずれかの異性体混合物を分割する方法が挙げられる。
開示した化合物の立体化学を、名称または構造で示している場合、その名称または構造で示した立体異性体は、他の異性体に対する相対純度が少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９９重量％または少なくとも９９．９重量％である。１種類のエナンチオマーを名称または構造で示している場合、その名称または構造で示した立体異性体は、光学純度が少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９９％重量または少なくとも９９．９重量％である。重量％であらわす光学純度は、あるエナンチオマーの重量が、そのエナンチオマーと光学異性体の合計重量に占める割合である。
開示した化合物を、名称または構造で示しているものの、立体化学を記載しておらず、その化合物が、少なくとも１個のキラル中心を有している場合、その名称または構造には、対応する他の光学異性体を含まない化合物の１種類のエナンチオマー、その化合物のラセミ体混合物、および対応する他の光学異性体と比べ、あるエナンチオマーを豊富に含む混合物が含まれることを理解していただきたい。
開示した化合物を、名称または構造で示しているものの、立体化学を記載しておらず、その化合物が、少なくとも２個のキラル中心を有している場合、その名称または構造には、他のジアステレオマーを含まない１種類のジアステレオマー、他のジアスレテオマー対を含まない１種類のジアスレテオマー対、ジアステレオマー混合物、ジアスレテオマー対の混合物、他のジアスレテオマーと比べ、あるジアスレテオマーを豊富に含む混合物、および他のジアスレテオマー対と比べ、あるジアスレテオマー対を豊富に含むジアスレテオマー対混合物が含まれることを理解していただきたい。
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で存在してもよい。医薬用途では、本発明の化合物の塩は、毒性のない「医薬的に許容される塩」を指す。医薬的に許容される塩形態には、医薬的に許容される酸性塩／アニオン性塩または塩基性塩／カチオン性塩が含まれる。
医薬的に許容される塩基性塩／カチオン性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエタノールアミン塩、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｌ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩およびトリエタノールアミン塩が挙げられる。
医薬的に許容される酸性塩／アニオン性塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩およびトリエチオジド塩が挙げられる。
ヒドロキシル基−ＯＨの保護基、ヒドロキシル基を保護し、脱保護する反応および条件は、当該技術分野で周知であり、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００７）の第２章および引用文献に開示されている。例えば、保護基は、ヒドロキシル基をエーテルとして保護してもよい。このような保護基の例としては、限定されないが、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、［３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチル、［（Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エトキシ］メチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、［（ｐ−フェニルフェニル）オキシ］メチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−シアノエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メントキシメチル、Ｏ−ビス（２−アセトキシエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、フルオラステトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−ヒドロキシエチル、２−ブロモエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１，−ジアニシル−２，２，２，−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピル、１−（２−シアノエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、１−メチル−１’−シクロプロピルメチル、アリル、プレニル、シンナミル、２−フェナリル、プロパルギル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ペンタジエニルニトロベンジル、ペンタジエニルニトロピペロニル、ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−シアノベンジル、フルオラスベンジル、４−フルオラスアルコキシベンジル、トリメチルシリルキシリル、ｐ−フェニルベンジル、２−フェニル−２−プロピル（クミル）、ｐ−アシルアミノベンジル、ｐ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジルおよび４−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジル、ｐ−シレタニルベンジル、４−アセトキシベンジル、４−（２−トリメチルシリル）エトキシメトキシベンジル、２−ナフチルメチル、２−ピコリルおよび４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、２−キノリニルメチル、６−メトキシ−２−（４−メチルフェニル（ｐｈｅｎｙ））−４−キノリンメチル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、４−メトキシジフェニルメチル、４−フェニルジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、トリス（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、４，４’−ジメトキシ−３”−［Ｎ−（イミダゾリルメチル）トリチル、４，４’−ジメトキシ−３”−［Ｎ−（イミダゾリルエチル）カルバモイル］トリチル、ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４−（１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル）−４，４”−ジメトキシトリチル、９−アントリル，９−（９−フェニル）キサンテニル、９−フェニルチオキサンチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、４，５−ビス（エトキシカルボニル−［１，３］−ジオキソラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ビス（ｔ−ブチル）−１−ピレニルメトキシシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、シシル（ｓｉｓｙｌ）、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、１，１，３，３−テトライソプロピル−３−［２−（トリフェニルメトキシ）エトキシ］ジシロキサン−１−イル、フルオラスシリルが挙げられる。あるいは、適切な保護基によって、ヒドロキシル基を以下のエステルとして保護する。例えば、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリクロロアセトアミダート、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、フェニル酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、ジフェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、二本鎖型フルオラスプロパノイル（ｂｉｓｆｌｕｏｒｏｕｓ ｃｈａｉｎ ｔｙｐｅ ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）（Ｂｆｐ−ＯＲ）、４−ペンテン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、５−［３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチルフェノキシ］レブリン酸エステル、ピバル酸エステル、１−アダマンタントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）、４−ブロモ安息香酸エステル、２，５−ジフルオロ安息香酸エステル、ｐ−ニトロ安息香酸エステル、ピコリン酸エステル、ニコチン酸エステル、２−（アジドメチル）安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、（２−アジドメチル）フェニル酢酸エステル、２−｛［（トリチルチオ）オキシ］メチル｝安息香酸エステル、２−｛［（４−メトキシトリチルチオ）オキシ］メチル｝安息香酸エステル、２−｛［メチル（トリチルチオ）アミノ］メチル｝安息香酸エステル、２｛｛［４−メトキシトリチル）チオ］メチルアミノ｝−メチル｝安息香酸エステル、２−（アリルオキシ）フェニル酢酸エステル、２−（プレニルオキシメチル）安息香酸エステル、６−（レブリニルオキシメチル）−３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸エステルおよび６−（レブリニルオキシメチル）−３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸エステル、４−ベンジルオキシ酪酸エステル、４−トリアルキルシロキシ酪酸エステル、４−アセトキシ−２，２−ジメチル酪酸エステル、２，２−ジメチル−４−ペンテン酸エステル、２−ヨード安息香酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、４−メチルチオメトキシ）酪酸エステル、２−メチルチオメトキシメチル）安息香酸エステル、２−（クロロアセトキシメチル）安息香酸エステル、２［（２−クロロアセトキシ）エチル］安息香酸エステル、２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］安息香酸エステル、２−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル］安息香酸エステル、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロ酸エステル）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、２−クロロ安息香酸エステル。スルホン酸エステル、スルフェン酸エステルおよびスルフィン酸エステルとして、例えば、硫酸エステル、アリルスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル（メシレート）、ベンジルスルホン酸エステル、トシル酸エステル、２−［（４−ニトロフェニル）エチル］スルホン酸エステル、２−トリフルオロメチルスルホン酸エステル、４−モノメトキシトリチルスルフェン酸エステル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステル、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−オン−１−スルフィン酸エステル、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル。炭酸エステルとして、例えば、炭酸アルキルメチル、メトキシメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート、炭酸エチル、炭酸ブロモエチル、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート、２−［ジメチル（２−ナフチルメチル）シリル］エチルカーボネート、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート、ｃｉｓ−［４−［［（−メトキシトリチル）スルフェニル］オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシカーボネート、炭酸イソブチル、炭酸ｔ−ブチル、炭酸ビニル、炭酸アリル、炭酸シンナミル、炭酸プロパルギル、炭酸ｐ−クロロフェニル、炭酸ｐ−ニトロフェニル、４−エトキシル−１−ナフチルカーボネート、６−ブロモ−７−ヒドロキシクマリン−４−イルメチルカーボネート、炭酸ベンジル、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アントラキノン−２−イルメチルカーボネート、２−ダンシルエチルカーボネート、２−（４−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ニトロフェニル）エチル、２−（２−ニトロフェニル）プロピル、２−（３，４−メチレンジオキシ−６−ニトロフェニルプロピル、２−シアノ−１−フェニルエチルカーボネート、２−（２−ピリジル）アミノ−１−フェニルエチ
ルカーボネート、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）］アミノ−１−フェニルエチルカーボネート、炭酸フェナシル、３’，５’−ジメトキシベンゾインカーボネートとしては、メチルジチオカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート。カルバミン酸エステル、例えば、ジメチルチオカルバメート、Ｎ−フェニルカルバメートおよびＮ−メチル−Ｎ−（ｏ−ニトロフェニル）カルバメート。
カルボニル基の保護基、カルボニル基を保護し、脱保護する反応および条件は、当該技術分野で周知であり、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００７）の第４章および引用文献に開示されている。例えば、保護基は、カルボニル基をアセタールまたはケタールとして保護してもよい。このようなアセタールおよびケタールの例としては、アクリル酸のアセタールおよびケタール（例えば、ジメチル、ジイソプロピル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル））、環状アセタールおよび環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサパンなど）、キラルアセタールおよびキラルケタール（例えば、（４Ｒ、５Ｒ）−ジフェニル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジオールケタールなど）、ジチオアセタールおよびジチオケタール（例えば、Ｓ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジプロピル、１，３−ジチアンなど）、およびモノチオアセタールおよびモノチオケタールが挙げられる。
カルボキシル基の保護基、カルボキシル基を保護し、脱保護する反応および条件は、当該技術分野で周知であり、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００７）の第５章および引用文献に開示されている。例えば、保護基は、カルボキシル基をエステルとして保護してもよい。これらのエステルとしては、限定されないが、置換メチルエステル（例えば、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルなど）、二置換エチルエステル（例えば、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、２−（トリメチルシリル）エチルなど）、２，６−ジアルキルフェニルエステル（例えば、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェニル、ペンタフルオロフェニルなど）、置換ベンジルエステル（例えば、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、９−アントリルメチルなど）、シリルエステル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）が挙げられる。あるいは、例えば、保護基は、カルボキシル基を、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニルなど）またはヒドラジド（例えば、Ｎ−フェニル）にして保護してもよい。
アミノ基の保護基、アミノ基を保護し、脱保護する反応および条件は、当該技術分野で周知であり、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００７）の第７章および引用文献に開示されている。例えば、保護基は、アミノ基を、カルバメート（例えば、９−フルオレニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、４−フェニルアセトキシベンジル、２−メチルチオエチル、ｍ−ニトロフェニルなど）またはアミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、３−フェニルプロパンアミド）として保護してもよい。
芳香族ヘテロ環（例えば、イミダゾール、ピロールおよびインドール）の保護基、芳香族ヘテロ環を保護し、脱保護する反応および条件は、当該技術分野で周知であり、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００７）の第７章および引用文献に開示されている。例えば、保護基は、芳香族ヘテロ環を、Ｎ−スルホニル誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド、メタンスルホンアミド、メシチレンスルホンアミドなど）、カルバメート（例えば、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチルなど）、Ｎ−アルキル誘導体およびＮ−アリール誘導体、Ｎ−トリアルキルシリル誘導体、Ｎ−アリル誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、アミノアセタール誘導体またはアミドとして保護してもよい。
アミド基の保護基、アミド基を保護し、脱保護する反応および条件は、当該技術分野で周知であり、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００７）の第７章および引用文献に開示されている。例えば、保護基は、アミド基を、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−アリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアミドなどとして保護してもよい。
スルホンアミド基の保護基、スルホンアミド基を保護し、脱保護する反応および条件は、当該技術分野で周知であり、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００７）の第７章および引用文献に開示されている。例えば、保護基は、スルホンアミド基を、Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド、Ｎ−ジフェニルメチルスルホンアミド、Ｎ−ベンジルスルホンアミドなどとして保護してもよい。
本発明の実施形態の例について、以下に記載する。
以下の省略語の意味を以下に示す。
Figure 0005470557
Figure 0005470557
（図１の化合物８の合成）
図１は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤として知られる特定の三級アルコールオキサジノン化合物（化合物８）の好ましい合成法を示す。図１の化合物３〜８を、実施例１〜４に記載したように合成した。
（実施例１）
Figure 0005470557
 １−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（３）。削り状マグネシウム（４６．７ｇ、１．９４ｍｏｌ）をＴＨＦ１５００ｍＬ中で攪拌して懸濁させ（ＫＦ＜１００ｐｐｍ）、窒素下、１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈヘキサン溶液５３．０ｍＬを室温で投入した。次いで、内温を３０℃未満に維持しながら、β−メチルアリルクロリド（１６０ｇ、１．７７ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。１．１’−ビピリジン存在下、この溶液を徐々に加え、対応するＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を濃度０．８Ｍで得た。乾燥フラスコに無水ＣｅＣｌ３ ３０７．０ｇ（１．２５ｍｏｌ）を入れ、窒素下室温で、上述のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬１５５６．８ｍＬ（０．８Ｍ、１．２５ｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを−１０℃まで冷却し、０．５時間攪拌した。ＴＨＦ２００ｍＬ中のケトン２００ｇ（１．１９ｍｏｌ）を、内温を０℃未満に保ちつつ、上述のスラリーに加えた。混合物を０．５時間攪拌した後、内温を３０℃未満に保ちつつ、１Ｍ ＨＣｌ １２００ｍＬを加えると、透明溶液が得られた。この相を取り出し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、この物質をＴＨＦを用いて取り出し、ＫＦ＜５００ｐｐｍになるように調整した。粗生成物（３０６ｇ、８３ｗｔ％、収率９５％）を次のカップリング反応に直接使用した。３の分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ分光法（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３８−７．３７（ｄ． Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝５．６、１０．７、および１０．７、１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝４．７、１０．７および１０．７ Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１３．３ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝１１．３ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝５．４、１０．６および１３．９ Ｈｚ． １Ｈ）、２．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝５．６、１１．３および１３．３ Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ分光法（１２５ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １４４．３、１４１．４、１２８．０、１２６．６、１２４．８、１１６．１、７４．２、５１．２、４６．０、３９．９、２３．９。
（実施例２）
Figure 0005470557
 １−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（４）。１０Ｌのジャケット付反応器に、炭酸水素ナトリウム２４１ｇ（２．８７ｍｏｌ、２．３０当量）および脱イオン水５Ｌを投入した。得られた溶液を、固体が溶解するまで（均一になるまで）１０〜２０分間攪拌した。この透明溶液に、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン２５０ｇ（１．２５ｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン１．００Ｌ溶液を加えた。この反応器にジクロロメタン４Ｌをさらに加えた。二相溶液を攪拌し、Ｔｉｎｔ＝２〜３℃まで冷却した。この反応器に、トリホスゲン（１２６ｇ、４２４ｍｍｏｌ、０．３４０当量）をほぼ等量ずつ２回に分けて加えた（１回目と２回目の間は約６分間あけた）。トリホスゲンを加えると、わずかに発熱したことを注記しておく。濁った溶液が得られ、この溶液をＴｉｎｔ＝２〜５℃で３０分間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析によって変換率が９９Ａ％を超えていることがわかった（２２０ｎｍ）。ジクロロメタン層を取り出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液をセライト栓に通し、約１．５Ｌになるまで濃縮すると、微細な白色固体粒子が生成した。この溶液を濾過し、減圧下で粘性油状物になるまで濃縮し、生成物２３９ｇを得た（９３．７ｗｔ％、収率７９．４％）。この物質をさらに精製することなく、次のカップリング反応で使用した。４の分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ分光法（４００ ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．５３（ｄ、Ｊ＝１１．４ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２ Ｈ）、４．８０（ｑ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、３ Ｈ）。
（実施例３）
Figure 0005470557
 （Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（６）。乾燥した１０Ｌのジャケット付反応器に、窒素雰囲気下、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（３、１６７ｇ、８１．７ｗｔ％、６１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（４、２１９ｇ、９３．７ｗｔ％、９１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、無水テトラヒドロフラン（３．００Ｌ）を投入し、次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４０９ｍＬ、２．７３ｍｏｌ、４．５０当量）を投入した。得られた溶液を攪拌し、１９時間還流させ（Ｔｉｎｔ＝６７〜６９℃、Ｔｅｘｔ＝７５℃）、この時点で、ＨＰＬＣ分析によって、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（３）が約１Ａ％（２２０ｎｍ）残っていることが示されている。暗色溶液をＴｉｎｔ＝２０〜２５℃まで冷却した。テトラヒドロフラン２Ｌを減圧下で蒸留して除去した。残った暗色溶液を、酢酸エチル４．０Ｌおよびヘキサン１．０Ｌで希釈した。得られた溶液を１．０Ｍ塩酸水溶液４．０Ｌで洗浄した（注：洗浄液はわずかに発熱）。この水溶液を取り出し、残った有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で油状物になるまで濃縮した。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー（５−３０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカ１．７４ｋｇ）で処理し、物質１３７．８ｇを得た（５９ｗｔ％、ジアスレレオマー比３．１：１で、所望なジアスレレオマー６が多い、収率３２．３％）。この物質をさらに精製することなく、次のエポキシ化反応で使用した。
（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（６）の分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ分光法（５００ ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．４２−７．３５（ｍ、３ Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．７４（ｍ、２）、５．５５（ｑ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３７−５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、２．９６−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１３．８および２６．４ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．３７−２．２５（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、３ Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ分光法（１２５ ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ １５２．５、１４１．５、１４０．１、１３８．３、１３０．６、１２８．１、１２８．０、１２６．９、１２４．４、１２０．２、１１５．３、８２．４、５２．１、５０．１、３５．６、２９．８、２３．４、１４．５。
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（５）の分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ分光法（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．５０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．６０（ｑ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１３．９および１９．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｄｔ、Ｊ＝３．３および１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、３ Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ分光法（１００ ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ １５３．４、１４２．５、１４１．０、１４０．１、１３１．８、１２９．３、１２８．９、１２７．８、１２５．３、１２１．５、１１６．３、８３．９、５３．２、５１．０、３６．６、３１．３、２４．３、１５．４．
（実施例４）
Figure 0005470557
 （Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（８；ＢＩ００１３５５４１）。１．０Ｌの二口丸底フラスコに、（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（６、１３５．８ｇ、５９ｗｔ％、ジアステレオマー比３．１：１、１９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（７００ｍＬ）を投入し、次いで３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、７０％、９５．３ｇ、３８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を投入した。得られた溶液を室温で（Ｔｉｎｔ＝２０〜２５℃）１時間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析によって変換率が９９Ａ％（２２０ｎｍ）を超えていることが示されている。得られた溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）７００ｍＬで希釈し、３０ｗｔ％チオ硫酸ナトリウム溶液５００ｍＬで１回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで１回洗浄した。ＭＣＰＢＡのＨＰＬＣサンプルに対応する、有機溶液のＨＰＬＣ痕跡量のピークが、２．５Ａ％未満（２２０ｎｍ）になるまで、上の一連の洗浄工程を繰り返した。この実施例では、上述の洗浄工程を３回繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で油状物になるまで濃縮した。得られた物質を無水テトラヒドロフラン２００ｍＬで希釈し、減圧下で粘性油状物になるまで濃縮し、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−メチル−オキシラニルメチル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（７）を得て、これを次の還元反応に直接使用した。
２．０Ｌの三口丸底フラスコを乾燥器で乾燥し、これに未精製（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−（２−メチル−オキシラニルメチル）−６−フェニル−ペルヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン（７）および無水テトラヒドロフラン７５０ｍＬを入れた。得られた溶液を攪拌し、Ｔｉｎｔ＝２〜３℃まで冷却した。この透明溶液を攪拌し、１．０Ｍ水素化トリエチルホウ素リチウム−テトラヒドロフラン溶液（Ｓｕｐｅｒ Ｈｙｄｒｉｄｅ、３４８ｍＬ、３４８ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。この添加は発熱反応であり、Ｔｉｎｔ＝８℃未満に維持しながら添加した。得られた溶液をＴｉｎｔ＝２〜３℃で１．５時間攪拌し、２．５時間かけてＴｉｎｔ＝１０〜１３℃まで加温し、この時点で、ＨＰＬＣによって変換率が約９４Ａ％（２２０ｎｍ）であることが示されている。この溶液を攪拌し、過酸化水素溶液（水４００ｍＬで希釈した３５ｗｔ％水溶液９５．７ｍＬ、１．０８ｍｏｌ、５．６０当量）を加えた。この添加は、大きく発熱する反応であり、Ｔｉｎｔ＝２５℃未満に維持しながら添加した。得られた溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１．００Ｌで希釈し、水１．００Ｌで洗浄し、次いで約３０ｗｔ％チオ硫酸ナトリウム溶液５００ｍＬで洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１０−６０％酢酸エチル、シリカ６００ｇ）で処理し、両ジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比１．９８：１）からなる物質６８ｇ、所望のジアステレオマー４１ｇ（ジアステレオマー比＞９９：１）を得た。この混合画分からなる物質を、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）２５０ｍＬおよびヘプタン（貧溶媒）２００ｍＬから再結晶化させ、これを濾過すると、生成物３１．３ｇが得られた（２２０ｎｍで９５．７Ａ％、ジアステレオマー比７４：１）。２つのサンプルを合わせ、生成物７２．３ｇを得た（２工程の操作で収率８３．６％）。８の分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ分光法（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ、２Ｈ）、５．６１（ｑ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝２．５、５．４および１１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝５．７、１２．０および１４．１ Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝２．６、４．８および１４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１−２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ分光法（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １５３．２、１４２．６、１３８．５、１３１．６、１２９．１３、１２９．１０、１２８．０、１２５．３、１２１．６、８４．２、７１．４、５４．１、５３．３、３６．４、３３．６、３２．１、３０．８、１５．６。
（オキサジノンの合成：β−ハロアルコールおよびイソシアネートの反応）
（実施例５）
６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１．１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール）
１，１’−ビ−２−ナフトール（０．２２８０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．２６当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２２４３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、０．２６当量）溶液に、２−プロパノール（３．１６２０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、１７当量）、テトラアリルスタンナン（１．２５３８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．４３当量）および３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（０．５７６０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を連続して加えた。窒素下、この反応混合物を室温で２２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチルで溶出させて精製し、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オールを油状物として得た。
（工程２．６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（０．０８８９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）−（−）α−メチルベンジルイソシアネート（０．０８２３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．４４当量）およびＤＢＵ（０．１３９７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２．３６当量）の混合物を加熱して１７時間還流させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチルで溶出させて精製し、生成物０．０９９０ｇ（７５％）をジアステレオマー混合物として得た。選んだ画分には、個々のジアステレオマーが含まれていた。
異性体１：（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝１．８９分、ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３６−７．２７（ｍ、７Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．６７（ｍ、２Ｈ）、５．０９−４．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、３Ｈ）。
異性体２：（Ｓ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝１．８６分、ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．７７−５．６３（ｍ、２Ｈ）、５．１０−５．００（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．１７（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例６）
６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１．１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール）
２５０−ｍＬフラスコに、無水ＣｅＣｌ３（５．５８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を投入した。混合物を室温で３．５時間激しく攪拌した。この懸濁物を−７８℃まで冷却し、アリルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ溶液中１．０Ｍ、２１ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間攪拌した後、３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２．５２２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。反応混合物を一晩（１８時間）攪拌しながら、ゆっくりと８℃まで加温した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチルで溶出させて精製し、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（３．００４９ｇ、９７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．７９分、ｍ／ｚ ２１３、２１１（Ｍ−ＯＨ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．５７−５．４７（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ −１１６．５２（ｍ）。
（工程２．（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンおよび（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（０．４１２９ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルイソシアネート（０．５００５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＢＵ（０．７３７５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、２．７当量）の混合物を加熱して２５時間還流させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
分析サンプルを、シリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチルで溶出させて精製し、６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ-フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２種類のジアステレオマーを得た。
異性体１：（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．０３分、ｍ／ｚ ４２０、４１８（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、５．７６−５．６６（ｍ、２Ｈ）、５．１０−４．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ −１１５．０７（ｍ）。
異性体２：（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．９８分、ｍ／ｚ ４２０、４１８（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２５−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、５．７４−５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｑ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．１６（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ −１１４．９１（ｍ）。
（実施例７）
６−メチル−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１．２−フェニルペンタ−４−エン−２−オール）
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のアセトフェノン（３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、１Ｍアリルマグネシウムブロミド（１．２５Ｌ、１．２５ｍｏｌ）を滴下した。滴下完結後、混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２−フェニルペンタ−４−エン−２−オール（４０．２ｇ）を得て、これを精製することなく、次の工程で使用した。
（工程２．３−フェニルブタン−１，３−ジオール）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の２−フェニルペンタ−４−エン−２−オール（７４ｇ、０．４５７ｍｏｌ）溶液を、混合物が青色になるまで、−７８℃でオゾン処理した。この系に酸素を流し、過剰のオゾンを除去した。この混合物に、−２０℃でＮａＢＨ４（４２．８ｇ、１．１４３ｍｏｌ）を何回かにわけて加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物に水を加えて反応を停止させ、層分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、３−フェニルブタン−１，３−ジオール（６７．８ｇ）を得て、これを精製することなく、次の工程で使用した。
（工程３．３−ヒドロキシ−３−フェニルブチル４−メチルベンゼンスルホネート）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の３−フェニルブタン−１，３−ジオール（６８ｇ、０．４１ｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＴｓＣｌ（７８ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を一晩攪拌した。この混合物に水を注ぎ、分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−ヒドロキシ−３−フェニルブチル４−メチルベンゼンスルホネート（６２ｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｗ、１Ｈ）、２．１９−２．２４（ｑ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．８７−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．３４（ｍ、７Ｈ）、７．６８−７．７６（ｄ、２Ｈ）。
（工程４．６−メチル−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オン）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−フェニルブチル４−メチルベンゼンスルホネート（１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．４ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３−メチルフェニルイソシアネート（６２３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）溶液を０．５時間かけて加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、６−メチル−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ法２、ｔＲ＝２．７０６分、ｍ／ｚ＝２８２．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ），３．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５０（ｍ、４Ｈ）。
（工程５．６−メチル−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オンのエナンチオマー）
ＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤ、４００×内径２５ｍｍ、２０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ）カラムを用い、流速７０ｍＬ／分、ノズル圧１００ｂａｒ、３５℃に維持したキラル分取ＳＦＣで、ＭｅＯＨ溶液中７０：３０の超臨界ＣＯ２／０．１％ジエチルアミンで溶出し、２種類の異性体を得た。
異性体１（９０ｍｇ）から、以下のスペクトルデータが得られた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）。
異性体２（１００ｍｇ）から、以下のスペクトルデータが得られた：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）。
（実施例８）
６−アリル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 １−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（１２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルイソシアネート（１６０ｍｇ、１．４４当量）およびプロトンスポンジ（２７１ｍｇ、２．３当量）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、加熱して３時間還流させた。この混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨ（２２ｍｇ、１．０当量）をゆっくりと加えた。５分後、混合物を加熱して一晩還流させた。ＬＣ−ＭＳから、反応が完結していることがわかった。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１％ＨＣｌ水溶液で洗浄し（１５ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮した後、残渣を、シリカカートリッジ１２ｇを用いたクロマトグラフィーで、ヘキサン中、１０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配がついた溶出液で溶出させ２種類の異性体生成物を得た。
異性体１：（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５７．５ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝３４６．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、３Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）
異性体２：（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５６ｍｇ、２９％）。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝２．０６分、ｍ／ｚ＝３４６．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、２Ｈ）、５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｄ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｄ、３Ｈ）。
（実施例９）
６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（２−フェニルシクロプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１）
乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下でトリエチルアミン（９３４ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（２．０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流させた。この溶液を濃縮し、（２−イソシアナトシクロプロピル）ベンゼン（８００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
（工程２）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２−イソシアナトシクロプロピル）ベンゼン（８００ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＢＵ（１．６１ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（８８０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流させた。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した（１５ｍＬ×２回）。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣで精製し、６−アリル−６−フェニル−３−（２−フェニルシクロプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１００ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５−１．２１（ｍ、３Ｈ）、１．３６−１．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．９２−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７６−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９５−５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．４２−５．７３（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．２４（ｍ、１０Ｈ）。
（工程３）
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−アリル−６−フェニル−３−（２−フェニルシクロプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下０℃で、１Ｍ ＢＨ３／ＴＨＦ（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を再び０℃まで冷却し、水（０．１ｍＬ）、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）および３０％ Ｈ２Ｏ２（０．３ｍＬ）を連続して加えた。この混合物を室温でさらに２時間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣで精製し、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、２種類の異性体を得た。
異性体１（２０ｍｇ、９％）：ＬＣ−ＭＳ法３ ｔＲ＝１．１５１、分、ｍ／ｚ＝３５２．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．８３（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．４６−７．６３（ｍ、１Ｈ）。
異性体２（１５ｍｇ、７％）：ＬＣ−ＭＳ法３ ｔＲ＝１．１４９、分、ｍ／ｚ＝３５２．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．８５（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．６３（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１０）
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１）
塩化メチレン（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の混合液中の（Ｓ）−１−フェニルプロパン−１−アミン（３．００ｇ、１４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でトリホスゲン（１．４０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離し、濃縮し、（Ｓ）−（１−イソシアナトプロピル）ベンゼン（３．０ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９３（ｑ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）。
（工程２）
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−イソシアナトプロピル）ベンゼン（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（３．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．８０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して一晩還流させた。この混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１．０ｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９２（ｔ、３Ｈ）、１．７２−２．００（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）。
（工程３）
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下０℃で、ＢＨ３ ＴＨＦ（３ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。得られた混合物を２時間攪拌した。次いで水を加え、次いで３ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨおよびＨ２Ｏ２（３ｍＬ）を加えて反応を停止させた。５％ ＨＣｌを用い、この混合物のｐＨを７未満に調整した。有機相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１５ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法３ ｔＲ＝１．３６、分、ｍ／ｚ＝４３２、４３４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９９（ｔ、３Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１１）
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１）
ＴＦＡＡ（１３４ｍＬ、９４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−フェニルプロパン−１−アミン（１１２．８ｇ、９３０ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、氷浴をはずした。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。次いで、上述の混合物を氷浴で冷却し、ＭｓＯＨ（１６０ｍＬ、２．５ｍｏｌ）を滴下し、次いでＤＢＤＭＨ（１３０ｇ、４５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、水および塩水を加えて反応を停止させた。有機相を合わせ、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１２０ｇ、４４％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）。
（工程２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２０ｇ、６８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却した。次いで、この混合物にＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。水層にＣＨ２Ｃｌ２を加えて抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（９．８ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．１９（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）。
（工程３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アミン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液を加え、０℃でトリホスゲン（２．４５ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、窒素下、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、（Ｒ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン（２．５ｇ、４４％）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
（工程４）
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）溶液に、周囲温度で１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（１．６９ｇ、７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５．６８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、２種類の異性体を得た。
異性体１：（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３３４ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．５０（ｍ、３Ｈ）、２．１６−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、２Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、４Ｈ）。
異性体２：（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。
（工程５）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３３４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）溶液を、反応混合物が青色になるまで、−７８℃でオゾン処理した。この混合物に酸素を流し、過剰のオゾンを除去した。この混合物に、０℃でＮａＢＨ４（２７３ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。この反応混合物を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を合わせ、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１１８ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．５０（ｍ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）。
（工程６）
ジオキサン（８ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＣｓＣＯ３溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。次いで、窒素下、この反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４９ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法３ ｔＲ＝１．４１、分、ｍ／ｚ＝４５６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．５５（ｍ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）。４４３−１５５−３。
（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、すぐ上に記載した工程５および６に記載したのと似た手順にしたがって、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。ＬＣ−ＭＳ法３ ｔＲ＝１．４７、分、ｍ／ｚ＝４５６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．３５（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）。
（実施例１２）
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１）
塩化メチレン（６００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（４０ｇ、０．２ｍｏｌ）溶液に、０℃でトリホスゲン（２７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、１−ブロモ−４−（１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（３５ｇ、未精製）を得た。
（工程２）
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１−クロロ−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（２７．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−１−（−ブロモフェニル）エチルイソシアネート（３５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（８０ｇ、３２５ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して２５時間還流させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３０ｇ、収率４５％）を得た。
（工程３）
（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、実施例７８に記載したのと似た手順にしたがって、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝４４０．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２６−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）、１．５８−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、２Ｈ）、７．１２−７．３１（ｍ、７Ｈ）。
（鈴木合成法を用いたビアリール類の合成）
（実施例１３）
３−（ビフェニル−３−イル）−６−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−６−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液を加え、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流させた。この混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、３−（ビフェニル−３−イル）−６−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．７．３２−７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ法３、ｔＲ＝１．３６２分、ｍ／ｚ＝３４４．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．４５（ｍ、１１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）。
（実施例１４）
６−アリル−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１．６−アリル−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン）
１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中の６−アリル−３−（３−ブロモフェニル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、２Ｍ）溶液に、Ｎ２下０℃で、Ｐｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、２０％）をゆっくりと加えた。この混合物を一晩還流させた。この混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣで精製し、６−アリル−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１５）
６−（２−アミノエチル）−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１．３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン）
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の３−（３−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１２８ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ、２Ｍ）溶液に、Ｎ２下０℃で、Ｐｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、１０％）をゆっくりと加えた。この混合物を一晩還流させた。この混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣで精製し、３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２００ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１２−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．５１（ｍ、８Ｈ）。
（工程２．２−（３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチルメタンスルホネート）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）溶液に、０〜−５℃でＥｔ３Ｎ（０．２３４ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（６７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）溶液を同温度にて滴下した。滴下後、混合物を室温まで徐々に加温した。反応が完結したら、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２−（３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチルメタンスルホネート（２３０ｍｇ、９７％）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
（工程３．６−（２−アジドエチル）−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン）
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチルメタンスルホネート（２３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＮ３（９２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩で７０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（２０ｍｌ）で希釈した。有機相を水で洗浄し（２０ｍＬ×３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、６−（２−アジドエチル）−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００ｍｇ、４９％）を得た。
（工程４．３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ ２０：１（３ｍＬ）中の６−（２−アジドエチル）−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液に、ＰＰｈ３（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−（２−アミノエチル）−３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２０−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．５０（ｍ、８Ｈ）。
（実施例１６）
６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１．６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．３８６０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、窒素雰囲気下、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．２７０８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．８６当量）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８ｍＬ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．０３０８ｇ、０．０４３８ｍｍｏｌ、０．０４７当量）を加えた。混合物を１００℃で２日間攪拌した。次いで、塩水を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（３回）、エーテル抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．１３分、３分のクロマトグラフィーにおいて２．１７分、ｍ／ｚ ４５２（ＭＨ＋）。
分析サンプルを、シリカゲルクロマトグラフィーで分離した。
異性体１：（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝２．１７分、ｍ／ｚ＝４５２．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．８２−５．６８（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１０．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３Ｈ）。
異性体２：（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１、ｔＲ＝２．１３分、ｍ／ｚ＝４５２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３３−７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６−６．８６（ｍ、４Ｈ）、５．７７−５．６７（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１０．３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例１７）
３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＣｓＣＯ３溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。次いで、窒素下、反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１７ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．９６（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）．４４３−１１４−３。
すぐ上に記載した手順と似た手順にしたがって、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．６２（ｍ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、７Ｈ）。
（実施例１８）
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１）
１，４−ジオキサン中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（４２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ）を加えた。Ｃｓ２ＣＯ３（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を加熱して２時間還流させた。この混合物に水を加えて反応を停止させ、分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得て、これをＴＬＣで精製し、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン（７６８ｍｇ、７３％）を得た。
（工程２）
（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）溶液に、ＫＭｎＯ４（６６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（５３７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−オキソ−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（２１８ｍｇ、７０％）を得た。
（工程３）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−オキソ−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（２１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃でＢＨ３（３．０ｍＬ）に加え、還流状態で２時間攪拌した。次いで、反応混合物に水を加えて反応を停止させ、分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをＴＬＣで精製し、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン（８５ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法３ ｔＲ＝１．３５、分、ｍ／ｚ＝４２６、４４８； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．５０（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）。
すぐ上に記載した手順と似た手順にしたがって、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−（チオフェン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。ＬＣ−ＭＳ法３ ｔＲ＝１．４、分、ｍ／ｚ＝４２６、４４８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．３８（ｄ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｍ、４Ｈ）。
（実施例１９）
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１５０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）および６−アミノピリジン−３−イルボロン酸（５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１５ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ、２Ｍ）の混合物を攪拌し、加熱して２時間還流させた。有機相を分離し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（９０ｍｇ、６０％）を得た。
（工程２）
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＢＨ３ ＴＨＦ（３．０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間攪拌した。水を加えて反応を停止させた。次いで、この混合物に、ＮａＯＨ（２ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ）およびＨ２Ｏ２（１ｍＬ）を加えた。反応が終了したら、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４０ｍｇ、４１％）を得た。
（工程３）
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏＬ）を３．５Ｍ Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で２Ｍ ＮａＮＯ２（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＮａＯＨ溶液で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．６６、分、ｍ／ｚ＝４３３、４５５；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）。
（実施例２０）
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１）
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５．８３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、８．０ｍＬ）の混合物を加熱して２時間還流させた。この混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣで精製し、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５．３ｇ、８８％）を得た。
（工程２）
アセトン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（６８５ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（５．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。この混合物を４時間攪拌した。ＴＬＣによって、出発物質が消失していることが確認されたら、沈殿物を濾過によって除去し、減圧下でアセトンを除去した。得られた混合物に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ＝１３まで塩基性にし、エーテルで洗浄した（５０ｍＬ×３回）。水相に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨ＝１まで酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（２．８ｇ、９０％）を得た。
（工程３）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で塩化チオニル（４０８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。一晩還流させた後、混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーで精製し、２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（６８０ｍｇ、６８％）を得た。
（工程４）
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、メチルマグネシウムブロミド（１．５ｍＬ、３Ｍ、４．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。滴下後、この混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、水を加えて反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した（５ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．４８ｍｇ、１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ、１Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）、２．１４−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、５．６３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．３０（ｍ、７Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ法３ ｔＲ＝１．５１、分、ｍ／ｚ＝４４８、４７０。
（実施例２１）
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 0005470557
 （工程１）
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（５ｍＬ、１Ｍ）を滴下した。、室温で２時間攪拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、水（１ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、３Ｍ）、Ｈ２Ｏ２（０．５ｍＬ、３０％）を連続して加えた。この混合物を室温で２〜３時間攪拌し、水（８ｍＬ）で希釈した。０．５Ｎ ＨＣｌを加え、ｐＨを６〜７に調整した。層分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣで精製し、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４００ｍｇ、３８％）を得た。
（工程２）
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルボロン酸（１６３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０ｍｇ、２０％）およびＣｓ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、加熱して１００℃で一晩還流させた。この混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチル（２２０ｍｇ、未精製）を得た。
（工程３）
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の無水ＮＨ３に溶解した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド（１０ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０２２分、ｍ／ｚ＝４７８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、５．６０（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．８６（ｍ、１Ｈ）、８．９７（ｍ、１Ｈ）。
（実施例２２）
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005470557
 （工程１：（Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン）
塩化メチレン（３Ｌ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（３Ｌ）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２４０ｇ、１．２ｍｏｌ）溶液に、０℃でトリホスゲン（１１８ｇ、０．３９６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１−ブロモ−４−（１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（１７０ｇ、６３％）を得た。
（工程２：１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール）
無水ＴＨＦ（１２００ｍＬ）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１７０ｇ、１．０１ｍｏｌ）溶液に、窒素下、−７８℃でアリルマグネシウムブロミド（１．２Ｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止させた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）で精製し、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１８０ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、２Ｈ）、５．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）。
（工程３：（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン）
ＴＨＦ（１７００ｍＬ）中の１−クロロ−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（１０５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−１−（−ブロモフェニル）エチルイソシアネート（１７０ｇ、０．７５２ｍｏｌ）およびＤＢＵ（２２８ｇ、１．５ｍｏｌ）の混合物を加熱して一晩還流させた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）で精製し、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００ｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３９（ｄ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、２Ｈ）、５．５２（ｑ、１Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）。
（工程４：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンおよび３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナール）
乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３１ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（１９．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（４．１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を酸素下で一晩攪拌した。ＴＬＣによって出発物質が消失したことが確認されたら、固体を濾別した。水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）で精製し、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンおよび３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナールの混合物（２６ｇ、８１％）を得た。
（工程５：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン）
ｔ−ＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンおよび３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナール（２０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（１９．３ｇ、０．２１３ｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（２８ｇ、０．１７９ｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると残渣が残り、この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２．５：１）で精製し、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０．０ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４９（ｄ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８６−３．０８（ｍ、３Ｈ）、５．５７（ｑ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）。
（工程６：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン）
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下、−７８℃でメチルマグネシウムブロミド（３１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水浴の下、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製し、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３ｇ、６５％）を得た。ＥｔＯＨから再結晶化させた後、純粋な化合物４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｑ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）。
（実施例２３：逆の鈴木反応（Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｓｕｚｕｋｉ））
６−（４−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005470557
 （工程１）
乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＫＯＡｃ（４．８ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を２０時間かけて１００℃まで加温した。ＴＬＣによって、出発物質が消失していることが確認されたら、固体を濾別した。水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４．４ｇ、６０％）を得て、これをカラムで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０３（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、１２Ｈ）、１．４９（ｄ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｑ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）。
（工程２）
乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および６−ブロモニコチン酸メチル（２９２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）溶液に、ＣｓＣＯ３（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ）を加えた。加えた後、混合物にマイクロ波を照射し、３０分で１１０℃まで加温した。ＴＬＣによって、出発物質が消費されたことが確認されたら、固体を濾別した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチル（５０７ｍｇ、８９％）を得て、これを分取ＴＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１３（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、５．７６（ｑ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．２９−７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）。
（工程３）
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）をＮＨ２Ｍｅ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣおよびキラルＨＰＬＣで精製し、６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ−メチルニコチンアミド（５４ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．１１７分、ｍ／ｚ＝４３０．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）０．９３（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、２Ｈ）、２．２２−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）。
本明細書で引用したあらゆる特許、公開特許明細書および参考文献に教示されている内容は、その内容全体が参考として組み込まれる。
本発明を、実施形態の例を参照して特定的に図示し、記載してきたが、添付した特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細に関して種々の変更がなされてもよいことを当業者に理解されたい。

Claims (26)

  1. 以下の構造式で示すオキサジノン化合物を調製する方法であって、
    Figure 0005470557
     〔式中、
    Ｒ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくは場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
    Ｅは、（ａ）結合であるか、または（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンもしくは（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（ここで、Ｏは、Ｒ２に結合している）であり、これらは、それぞれ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはオキソから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
    Ｒ２は、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ３は、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、場合により置換された（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、場合により置換された（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよび場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
    Ａ１は、（ａ）結合であるか、または（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素はＣｙ１に結合している）であり；
    Ｃｙ１は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された単環のシクロアルキルまたは場合により置換された単環のヘテロシクリルであり；
    Ａ２は、（ａ）結合、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ ２ ＣＯもしくはＮＲ４（ここで、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）であるか、または（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンもしくは（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシであり、これらは、それぞれ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
    Ｃｙ２は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキルもしくは場合により置換されたヘテロシクリルである。〕
    前記方法は以下の構造式で示すβ−ハロアルコール化合物
    Figure 0005470557
     〔式中、Ｘは脱離基である〕
    と、以下の構造式で示すイソシアネート化合物
    Figure 0005470557
     とを反応させ、該オキサジノン化合物を形成する工程を含む、方法。
  2. Ｒ１が、存在しないか、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ａ１が、結合、ＣＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２であるか、またはＲ１が存在する場合にはＣＨであり；
    Ａ２が、結合、Ｏ、ＯＣＨ２ＣＯまたはＣＨ２であり；
    Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくは−ＯＳＯ２Ｒ（Ｒは、１個以上のＦで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくはＮＯ２で場合により置換されたフェニルであり；
    Ｅが、結合であるか、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンである、請求項１に記載の方法。
  3. Ａ１が、結合であるか、またはＲ１が存在する場合にはＣＨであり；
    Ａ２は結合であり；
    Ｃｙ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３で置換されたフェニルであり、１個以上のさらなる置換基で場合により置換されている、請求項２に記載の方法。
  4. 前記イソシアネート化合物が、以下の構造式
    Figure 0005470557
     〔式中、
    Ｚが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＭｅまたはＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４Ｍｅであり；
    ｒが、０、１、２または３であり；
    Ｇ１が、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から選択される。〕
    で示される、請求項３に記載の方法。
  5. Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項４に記載の方法。
  6. Ｒ２が、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、保護されたヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、保護されたＣＯＮＨ２、保護されたカルボン酸およびＳＯ２Ｍｅで場合により置換されており；
    Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、２−メチル−２−プロペニルまたはエトキシエチルであり、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、保護されたヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護されたＭｅＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨＭｅ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される２個までの基で場合により置換されている、請求項５に記載の方法。
  7. Ｒ３が、ビニル、アリル、２−メチル−２−プロペニル、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、２−シアノ−２−メチルプロピル、２−オキソプロピルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルメチルである、請求項６に記載の方法。
  8. Ｒ２が、ハロ、シアノ、保護されたＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されたフェニルである、請求項７に記載の方法。
  9. Ｒ３が、アリル、２−メチル−２−プロペニル、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２または２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項８に記載の方法。
  10. Ｒ３が、２−メチル−２−プロペニルまたは２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項９に記載の方法。
  11. Ｒ２が、フェニルまたはフルオロフェニルである、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｃｙ１が、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニルであり、それぞれ、１〜４個の基で場合により置換されており；
    Ｃｙ２が、フェニル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニルおよびオキソジヒドロピラジニルであり、それぞれ、１〜４個の基で場合により置換されており；Ｃｙ１およびＣｙ２の環炭素原子の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、保護されたＣＯＮＨ２、保護された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、保護された（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニルおよび保護された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミノから選択され、Ｃｙ２の置換可能な環窒素原子の適切な置換基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルからなる群から選択され、Ｃｙ２に、置換可能な環窒素原子が存在する場合、この置換可能な環窒素原子は、Ａ２に結合しているか、保護されているか、または置換されている、請求項２に記載の方法。
  13. Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項１２に記載の方法。
  14. Ｒ２が、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、保護されたヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、保護されたＣＯＮＨ２、保護されたカルボン酸およびＳＯ２Ｍｅで場合により置換されており；
    Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、２−メチル−２−プロペニルまたはエトキシエチルであり、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、保護されたヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護されたＭｅＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨＭｅ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される２個までの基で場合により置換されている、請求項１３に記載の方法。
  15. Ｃｙ２が、場合により置換されており、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. Ｒ３が、ビニル、アリル、２−メチル−２−プロペニル、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、２−シアノ−２−メチルプロピル、２−オキソプロピルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルメチルである、請求項１５に記載の方法。
  17. Ｒ２が、ハロ、シアノ、保護されたＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されたフェニルである、請求項１６に記載の方法。
  18. Ｒ３が、アリル、２−メチル−２−プロペニル、保護されたＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２または２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項１７に記載の方法。
  19. Ｒ３が、２−メチル−２−プロペニルまたは２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項１８に記載の方法。
  20. Ｒ２が、フェニルまたはフルオロフェニルである、請求項１９に記載の方法。
  21. Ｃｙ２で示した基の置換可能な環窒素原子の適切な置換基が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルからなる群から選択され；Ｃｙ２の置換可能な環炭素原子の適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、保護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、保護されたＣＯＮＨ２、保護された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、保護された（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル｝｛（Ｃ３〜Ｃ４）シクロアルキル｝アミノカルボニルおよび保護された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記β−ハロアルコール化合物が、以下の構造式
    Figure 0005470557
     で示され、以下の構造式で示す２−メチル−２−プロペニル中間体
    Figure 0005470557
     を形成する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記β−ハロアルコール化合物が、以下の構造式
    Figure 0005470557
     で示され、以下の構造式で示す２−プロペニル中間体
    Figure 0005470557
     を形成する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記イソシアネートとβ−ハロアルコールとの反応が、塩基存在下で行われる、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記塩基が、非求核性アミン塩基である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、請求項２５に記載の方法。
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