JP2009511582A - Ｃｘｃｒ３拮抗薬活性を有する置換複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

本出願は、化学式（１）に示される一般構造を有し、且つ種々の部分が本明細書に定義される化合物、或いは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体又はプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルを開示する。又、ケモカイン媒介疾患を処置する方法、例えば、化学式（１）の化合物を使用した、炎症性疾患（非限定例として、乾癬がある）、自己免疫疾患（非限定例として、関節リウマチ、多発性硬化症がある）、移植片拒絶反応（非限定例として、同種移植拒絶反応、異種移植片拒絶反応がある）、感染症（例えば、結核様らい）、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応、１型糖尿病、ウイルス性髄膜炎及び腫瘍等の特定の疾患及び病態の待期療法、治癒的療法、予防的療法も開示する。

Description

（発明の分野）
本発明は、ＣＸＣＲ３拮抗薬活性を有する置換複素環式化合物、１つ以上のこのような拮抗薬、ケモカイン活性を有する他の化合物と組み合わせた１つ以上のこのような拮抗薬、又は既知の免疫抑制剤（非限定例として、メトトレキセート、インターフェロン、シクロスポリン、ＦＫ−５０６及びＦＴＹ７２０がある）と組み合わせた１つ以上のこのような拮抗薬を含有する薬学的組成物、このような拮抗薬を調製する方法、及びこのような拮抗薬を使用してＣＸＣＲ３活性を調節する方法に関する。本発明は又、ＣＸＣＲ３が関係している疾患及び病態の処置（非限定例として、待期療法、治癒的療法及び予防的療法がある）にこのようなＣＸＣＲ３拮抗薬を使用する方法も開示する。ＣＸＣＲ３が関係している疾患及び病態としては、炎症病態（乾癬及び炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、関節リウマチ）、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応(cutaneous delayed-type hypersensitivity response)、１型糖尿病、ウイルス性髄膜炎及び結核様らいがあるが、これらに限定されない。ＣＸＣＲ３拮抗薬活性は又、腫瘍増殖抑制並びに移植片拒絶反応（例えば、同種移植拒絶反応及び異種移植片拒絶反応）の治療法としても示されてきた。

（発明の背景）
ケモカインは、炎症の際に産生されて白血球補充を制御するサイトカインのファミリーを構成する（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ら、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５５：９７−１７９（１９９４）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏ．，５７：８２７−８７２（１９９５）；ａｎｄ Ｓｃｈａｌｌ，Ｔ．Ｊ．ａｎｄ Ｋ．Ｂ．Ｂａｃｏｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，６：８６５−８７３（１９９４））。ケモカインは、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、肥満細胞、及びリンパ球（Ｔ細胞及びＢ細胞等）等の白血球を含め、血液の有形成分（赤血球以外）の化学走性を選択的に誘発させることができる。化学走性を刺激するだけでなく、白血球活性化に伴う、細胞形状の変化、細胞内の遊離カルシウムイオン（［Ｃａ^２＋］_ｉ）濃度の一時的な上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生理活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成及び呼吸性バーストを含め、応答細胞中でケモカインは他の変化も選択的に誘発することができる。このように、ケモカインは炎症反応の初期のトリガーであり、炎症メディエーターの放出、化学走性、及び感染部位又は炎症部位への血管外遊出を引き起こす。

ケモカインは一次構造が関係したものであり、ジスルフィド結合を形成する４つの保存システインを共に有している。この保存システインのモチーフに基づいて、このファミリーは別個の枝に分けることができ、その枝には、最初の２つの保存システインが介在残基により分離されているＣ−Ｘ−Ｃケモカイン（α−ケモカイン）（例えば、ＩＬ−８、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、Ｉ−ＴＡＣ、ＰＦ４、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯδ、ＮＡＰ−２、ＮＡＰ−４）、及び最初の２つの保存システインが隣接した残基であるＣ−Ｃケモカイン（β−ケモカイン）（例えば、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、Ｉ−３０９）がある（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ａｎｄ Ｄａｈｉｎｄｅｎ，Ｃ．Ａ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，１５：１２７−１３３（１９９４））。殆どのＣＸＣ−ケモカインは、好中性白血球を誘引する。例えば、ＣＸＣ−ケモカインであるインターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＧＲＯアルファ（ＧＲＯα）、及び好中球活性化ペプチド２（ＮＡＰ−２）は、強力な化学誘引物質であり好中球の活性化因子である。Ｍｉｇ（ガンマインターフェロンによって誘発されるモノカイン）及びＩＰ−１０（インターフェロン−ガンマ誘発性の１０ｋＤａのタンパク質）と呼ばれるＣＸＣ−ケモカインは、活性化末梢血液リンパ球の化学走性を誘発する点で特に有効である。

ＣＣ−ケモカインは、一般的に選択性が低く、単球、好酸球、好塩基球、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞を含めた種々の種類の白血球細胞を誘引することができる。ヒト単球化学走性タンパク質１−３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２及びＭＣＰ−３）、ＲＡＮＴＥＳ（Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｍａｌ Ｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、及びマクロファージ炎症タンパク質１α及び１β（ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１β）等のＣＣ−ケモカインは、単球又はリンパ球の化学誘引物質及び活性化因子として特徴付けられてきたが、好中球の化学誘引物質ではないように思われる。

ＣＸＣ−ケモカインであるＩＰ−１０及びＭｉｇを結合するケモカイン受容体は、クローン化され、特徴付けられ（Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８４：９６３−９６９（１９９６））、ＣＸＣＲ３と呼ばれてきた。ＣＸＣＲ３は、７つの膜貫通スパニングドメインを有するＧタンパク質共役型受容体であり、活性化Ｔ細胞（優先的にはヒトＴｈ１細胞）内で限定的に発現することが明らかにされている。適切なリガンドが結合すると、ケモカイン受容体は関連したＧタンパク質を介して細胞内シグナルを変換し、その結果、細胞内のカルシウム濃度が急速に増大する。

ＣＸＣＲ３受容体は、ＩＰ−１０及びＭｉｇに反応して、Ｃａ^２＋（カルシウムイオン）の流動及び化学走性を媒介する。ＣＸＣＲ３を発現する細胞は、ＣＸＣ−ケモカインであるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２、ＧＣＰ−２（顆粒球化学走性タンパク質２）、ＥＮＡ７８（上皮誘導の好中球活性化ペプチド７８）、ＰＦ４（血小板第４因子）、又はＣＣ−ケモカインであるＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ３０９、エオタキシン又はリンホタクチンに対しては、有意の反応を示さない。更に、ＣＸＣＲ３の３番目のリガンドであるＩ−ＴＡＣ（インターフェロン誘導性Ｔ細胞α化学誘引物質）も、高親和性で受容体に結合し、機能的応答を媒介することが発見されている（Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。

活性化Ｔリンパ球中でのヒトＣＸＣＲ３の限定発現、及びＣＸＣＲ３のリガンド選択性は、注目に値するものである。ヒト受容体は、ＩＬ−２活性化Ｔリンパ球中で高度に発現されるが、休止しているＴリンパ球、単球又は顆粒球中では検出されなかった（Ｑｉｎ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｃlin．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１：７４６−７５４（１９９８））。受容体分布の更なる研究により、ＣＤ９５^＋、ＣＤ４５ＲＯ^＋、及びＣＤ４５ＲＡ^ｌｏｗ（前の活性化と一致する表現型）である細胞を含め、ＣＸＣＲ３を発現するのは、大部分がＣＤ３^＋細胞であることが示されている。但し、一定割合のＣＤ２０^＋（Ｂ）細胞及びＣＤ５６^＋（ＮＫ）細胞もこの受容体を発現する。活性化Ｔリンパ球中での選択的発現は、興味深いものである。何故なら、リンパ球を誘引すると報告されてきた他のケモカイン（例えば、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ）に対する受容体も、顆粒球（好中球、好酸球、及び好塩基球等）並びに単球によって発現されるためである。こうした結果は、ＣＸＣＲ３受容体がエフェクターＴ細胞の選択的補充に関与していることを示唆している。

ＣＸＣＲ３は、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ及びＩ−ＴＡＣと呼ばれる珍しいＣＸＣ−ケモカインを認識する。これらはＣＸＣ−サブファミリーに属するものだが、好中球の強力な化学誘引物質であるＩＬ−８及び他のＣＸＣ−ケモカインとは対照的に、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ及びＩ−ＴＡＣの主な標的は、リンパ球、特に活性化又は刺激されたＴリンパ球及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞等のエフェクター細胞である（Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら、Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：１８０９０−１８１４（１９９３）；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：３８７７−３８８８（１９９５）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。（ＮＫ細胞は、抗原認識用の特定のＴ細胞受容体を欠失する顆粒状の大きなリンパ球であるが、腫瘍細胞やウイルス感染細胞等の細胞に対する細胞溶解活性を有する。）ＩＰ−１０、Ｍｉｇ及びＩ−ＴＡＣは一貫して、ＥＬＲモチーフ（効率的に好中性化学走性を誘発するこれらのＣＸＣ−ケモカインにおける基本的な結合エピトープ）を欠失する（Ｃｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，Ｉ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：２３１２８−２３１３４（１９９１）；Ｈｅｂｅｒｔ，Ｃ．Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：１８９８９−１８９９４（１９９１）；ａｎｄ Ｃｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，１．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃＬ ＵＳＡ，９０：３５７４−３５７７（１９９３））。更に、組換えヒトＭｉｇ及び組換えヒトＩＰ−１０は何れも、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）にカルシウム流束を誘発することが報告されている（Ｌｉａｏ，Ｆ．ら、Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１８２：１３０１−１３１４（１９９５））。ＩＰ−１０はｉｎ ｖｉｔｒｏで単球の化学走性を誘発することが報告されたが（Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：１８０９−１８１４（１９９３）；原因となる受容体は同定されていない）、ヒトＭｉｇ及びＩ−ＴＡＣは高度に選択性を有するように思われ、このような効果を示さない（Ｌｉａｏ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１３０１−１３１４（１９９５）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。ＩＰ−１０発現は、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応及び結核様らい、並びに腫瘍、更に動物モデル研究では、例えば、実験的糸球体腎炎及び実験的アレルギー性脳脊髄炎等の、炎症病態にある種々の組織において誘発される。ＩＰ−１０は、Ｔ細胞依存性のｉｎ ｖｉｖｏでの強力な抗腫瘍効果を有しており、ｉｎ ｖｉｖｏで血管形成の阻害剤となることが報告されており、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＮＫ細胞の化学走性及び脱顆粒を誘発することができる。このことは、（例えば、腫瘍細胞破壊における）ＮＫ細胞の補充及び脱顆粒のメディエーターとしての役割を示唆している（Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ａｎｄ Ｐ．Ｌｅｄｅｒ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７８：１０５７−１０６５（１９９３）；Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ら、Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：２１９−２３１（１９９５）；Ａｎｇｉｏｌｉｌｌｏ，Ａ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１５５−１６２（１９９５）；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：３８７７−３８８８（１９９５））。ＩＰ−１０、Ｍｉｇ及びＩ−ＴＡＣの発現パターンは、それぞれの発現がインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮδ）によって誘発されるという点で、他のＣＸＣケモカインの発現パターンとは異なり、一方でＩＬ−８の発現はＩＦＮδによってダウンレギュレートされる（Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，３１５：６７２−６７６（１９８５）；Ｆａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：５２３８−５２４２（１９９０）；Ｆａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９２（１）：２２３−２３０（１９９３），Ｌｉａｏ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１３０１−１３１４（１９９５）；Ｓｅｉｔｚ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃlin．Ｉｎｖｅｓｔ，８７：４６３−４６９（１９９１ ）；Ｇａlｙ，Ａ．Ｈ．Ｍ．ａｎｄ Ｈ．Ｓｐｉｔｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：３８２３−３８３０（１９９１）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。

ケモカインは、長い間求められてきたリンパ球補充のメディエーターとして認識されている。幾種類かのＣＣ−ケモカインは、リンパ球の化学走性を引き出すことが発見された（Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｐ．ら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．，８：１０５５−１０６０（１９９４））が、これらは顆粒球及び単球に対しても活性を有する（Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ，Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２５−：６４−６８（１９９５）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ａｎｄ Ｃ．Ａ．Ｄａｈｉｎｄｅｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１５：１２７−１３３（１９９４））。ＩＰ−１０、Ｍｉｇ及びＩ−ＴＡＣの場合には状況が異なり、これらは、活性化Ｔリンパ球及びＮＫ細胞を含めたリンパ球に対する作用の点で選択的であるほか、数多くの他のケモカインを認識せず選択的発現パターンを示す受容体であるＣＸＣＲ３と結合する。

上記の所見に鑑みて、炎症部位（例えば、遅延型の過敏性病変部位、ウイルス性感染部位及び特定の腫瘍等）の特徴的な浸潤の形成は、ＣＸＣＲ３によって媒介され、ＣＸＣＲ３の発現によって制御されるプロセスであると結論するのが妥当である。活性化の結果としてＣＸＣＲ３受容体を有するリンパ球、特にＴリンパ球は、インターフェロン−ガンマによって局所的に誘発することができるＩＰ−１０、Ｍｉｇ及び／又はＩ−ＴＡＣにより、炎症部位、感染部位及び／又は腫瘍へ補充することができる。このようにして、ＣＸＣＲ３は、リンパ球、特に活性化又は刺激されたＴリンパ球等のエフェクター細胞の選択的補充に関与する。このため、活性化エフェクターＴ細胞は、移植片拒絶反応、炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び乾癬等の幾つかの病状と関係付けられてきた。従って、ＣＸＣＲ３は新規療法の開発における有望な対象である。

特にＦＸａを抑制し、強力な抗凝固作用を及ぼし、それによって薬学的組成物として有用な、環状アミノを有する芳香族化合物又はその塩については、欧州特許第ＥＰ１０４８６５２Ａ１号（２０００年１１月２日公開）において言及されている。

フィブリノーゲンに依存する血小板凝集抑制剤として、以下の化学式を有するピペリジン酢酸誘導体については、特許文献１（出願人：Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ、１９９３年５月２７日公開）において言及されている：

この系列の例示的な化合物は、以下である：

又、血小板凝集抑制剤として、以下の化学式を有するピペラジンについては、特許文献２（出願人：Ｊ．Ｕｒｉａｃｈ ＆ ＣＩＡ．Ｓ．Ａ．、１９９９年４月２９日公開）において言及されている：

又、移植片拒絶反応を処置する方法については、米国特許出願公開第２００２／００１８７７６Ａ１号（出願人：Ｈａｎｃｏｃｋ等、２００２年２月１４日公開）において言及されている。

又、ケモカイン（例えば、尿中のＣＸＣＲ３及びＣＣＬケモカイン）を検出することにより、臓器移植拒絶反応を診断及び予測する方法については、特許文献３（出願人：Ｒｅｎｏｖａｒ，Ｉｎｃ．、２００３年１１月２７日公開）において言及されている。

ＣＸＣＲ３リガンドのスクリーニング方法、及び生体試料中のＣＸＣＲ３リガンドの発現量を検出することによって２型糖尿病を診断する方法については、特許文献４（出願人：Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、２００３年１０月９日公開）において言及されている。

以下の化学式を有するイミダゾリジン化合物、及びＣＸＣＲ３拮抗薬としての前記化合物の使用については、特許文献５（出願人：Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、２００２年１０月３１日公開）において言及されている：

この系列の例示的な化合物は、以下である：

以下の化学式を有するイミダゾリウム化合物、及びＣＸＣＲ３拮抗薬としての前記化合物の使用については、特許文献６（出願人：Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、２００３年１２月１１日公開）において言及されている：

この系列の例示的な実例は、以下である：

以下の化学式を有し、ＣＸＣＲ３活性を有する化合物については、米国特許出願第２００３／００５５０５４Ａ１号（出願人：Ｍｅｄｉｎａ等、２００３年３月２０日公開）、及び関連する米国特許第６７９４３７９Ｂ２号（出願人：Ｍｅｄｉｎａ等、２００４年９月２１日公開）において言及されている：

この系列の例示的な化合物は、以下である：

ケモカイン受容体修飾因子として有用な、以下の化学式を有する化合物については、米国特許第６，１２４，３１９号（出願人：ＭａｃＣｏｓｓ等、２０００年９月６日発行）において言及されている：

「炎症性疾患を処置するためのケモカイン受容体抑制剤」として有用な、以下の化学式を有する化合物については、ＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０７０２４２Ａ１号（出願人：ＣＥＬＬＴＥＣＨ Ｒ＆Ｄ Ｌｉｍｉｔｅｄ、２００３年８月２８日公開）において言及されている：

以下の化学式を有するピリジン誘導体、前記誘導体の調製方法、及び自己免疫疾患の調節における前記誘導体の使用については、ＰＣＴ公開第ＷＯ０４／０７４２８７Ａ１号、第ＷＯ０４／０７４２７３Ａ１号、第ＷＯ０４／７４２７８号（出願人：ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｒ＆Ｄ、２００４年２月１９日公開）において言及されている：

（式中、Ｒ^３はフェニル、或いは１つ以上の窒素原子を有する５員又は６員の芳香環である）。
国際公開第９３／１００９１号パンフレット 国際公開第９９／２０６０６号パンフレット 国際公開第０３／０９８１８５号パンフレット 国際公開第０３／０８２３３５号パンフレット 国際公開第０２／０８５８６１号パンフレット 国際公開第０３／１０１９７０号パンフレット

現在、ＣＸＣＲ３活性を調節できる化合物が必要とされている。例えば、炎症病態（乾癬及び炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、関節リウマチ）及び移植片拒絶反応（例えば、同種移植拒絶反応及び異種移植片拒絶反応）、並びに感染症、癌及び腫瘍、固定薬疹、皮膚遅延型の過敏性反応、１型糖尿病、ウイルス性髄膜炎、及び結核様らい等、ＣＸＣＲ３に関連した疾患及び病態の新規の処置法及び療法が必要とされている。

又、ＣＸＣＲ３に関連した疾患及び病態の１つ以上の症状を処置又は予防又は改善する方法が必要とされている。更には、本明細書で提供する化合物を使用してＣＸＣＲ３活性を調節する方法も必要とされている。

（発明の要旨）
本発明は、その多くの実施形態において、以下の化学式１に示す一般構造を有する化合物であって：

式中、
Ｇが、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｒ^２Ｒ^１Ｎ−、Ｒ^２Ｒ^１Ｘ−Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−、及び５員のヘテロアリール又はヘテロシクレニル環からなる群から選択され、前記ヘテロアリール又はヘテロシクレニル環が少なくとも１つの−Ｃ＝Ｎ−部分を前記ヘテロアリール又はヘテロシクレニル環の一部として含んでおり、前記ヘテロアリール又はヘテロシクレニル環が場合により更にＮ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ_２）からなる群から選択される１つ以上の部分を前記環上に含み、前記部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して選択され、更に前記ヘテロアリール又はヘテロシクレニル環が、（ｉ）非置換であってもよければ、（ｉｉ）場合により独立して１つ以上の環炭素原子上で１つ以上のＲ^９置換基で置換されるか、又は１つ以上の環窒素原子上で１つ以上のＲ^８置換基で置換されてもよく、前記Ｒ^８及びＲ^９置換基が同じであっても異なっていてもよく；
ＬがＯ又はＳであり；
ＺがＮ又はＣＲ^４であり；
Ｒ^１及びＲ^２が独立して、存在しないか又は存在し、存在する場合にはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、尿素、−Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^３１）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２Ｒ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨＳＯ_２Ｒ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨＲ^３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニルからなる群から選択されるか；或いはＸがＮである場合には、前記Ｎが前記Ｒ^１及びＲ^２と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロアリール又は−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ_２）_２を形成し；
Ｒ^３及びＲ^４部分が同じであって異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ_３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ^３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２、−Ｎ（Ｒ^３０）_２、−ＯＲ^３０、−ＳＯ_２（Ｒ^３１）、−Ｎ（Ｒ^３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２及び−Ｎ（Ｒ^３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３１からなる群から選択され；
Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、及びアルキルアリールからなる群から選択され；
Ｘが、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニルからなる群から選択され；
前記Ｒ^８部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２Ｒ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２Ｒ^３１、及び−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨＲ^３１からなる群から選択され；
前記Ｒ^９部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、

からなる群から選択され；
前記Ｒ^１０部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ_２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１、−ＯＲ^３０、ハロゲン、＝Ｏ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３１からなる群から選択され；
前記Ｒ^１１部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１、−ＯＲ^３０、ハロゲン、＝Ｏ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３１からなる群から選択され；
Ｒ^１２部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１及び−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^３１からなる群から選択され；
環Ｄが、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜９員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル又はヘテロシクリル環であって、環Ｄは非置換であってもよければ、場合により１〜５個の独立して選択されるＲ^２０部分で置換されており；
前記Ｒ^２０部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、

からなる群から選択されるか；或いは２個のＲ^２０部分が結合して５員又は６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、又はヘテロアリール環を形成し、前記５員又は６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、又はヘテロアリール環が環Ｄと縮合し、前記縮合環が場合により０〜４個のＲ^２１部分で置換されており；
前記Ｒ^２１部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、

からなる群から選択され；
Ｙが、−（ＣＲ^１３Ｒ^１３）_ｒ−、−ＣＨＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ^１３）_ｒＯ−、−（ＣＨＲ^１３）_ｒＮ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ^３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３０）−、ＣＨ−ヘテロアリール−、−Ｃ（Ｒ^１３Ｒ^１３）_ｒＣ（Ｒ^１３）＝Ｃ（Ｒ^１３）−、−（ＣＨＲ^１３）_ｒＣ（＝Ｏ）−及び−（ＣＨＲ^１３）_ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択されるか；或いはＹが、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、又はヘテロシクリルであって、前記シクロアルキル、ヘテロシクレニル、又はヘテロシクリルが環Ｄと縮合しており；
前記Ｒ^１３部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、

からなる群から選択され；
Ｒ^１４及びＲ^１５が同じであるか又は異なっており、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２アルキル及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ^１４及びＲ^１５が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）又はシクロアルキルであり；
前記Ｒ^３０部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＯアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＯアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
前記Ｒ^３１部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＯアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＯアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｍが０〜４であり；
ｎが０〜４であり；
各ｑが同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して１〜５から選択され；
ｒが１〜４であるが；
但し、どの環にも隣接した２つの二重結合がないこと、及び窒素が２個のアルキル基で置換される場合に、前記２個のアルキル基が場合により互いに結合して環を形成できることを条件とする、
化合物；或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルを開示する。

Ｇが「少なくとも１つの−Ｃ＝Ｎ−部分を含む５員のヘテロアリール又はヘテロシクレニル環」を表す場合とは、Ｇが、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール等の部分を比限定的に表す場合を指す。これらの部分は、場合により、（１つ以上の）環炭素上で上述の１つ以上のＲ^９基によって置換されるか、或いは（１つ以上の）環窒素上で上述の１つ以上のＲ^８基によって置換されていてもよい。

本発明の更なる特徴は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、化学式１の少なくとも１つの化合物を有効成分として含有する薬学的組成物である。

本発明は、化学式１の化合物を調製する方法、並びに疾患を処置する方法、例えば、特定の疾患及び病態、例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症）、移植片拒絶反応（例えば、同種移植拒絶反応、異種移植片拒絶反応）、感染症及び腫瘍を処置する方法（例えば、待期療法、治癒的療法、予防的療法）を提供する。本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカイン媒介疾患の処置を必要としている患者において前記疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの化学式１の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を患者に投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、疾患を処置する方法、例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症）、移植片拒絶反応（例えば、同種移植拒絶反応、異種移植片拒絶反応）、感染症、並びに癌及び腫瘍、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応、１型糖尿病、ウイルス性髄膜炎及び結核様らい等の特定の疾患及び病態を処置する方法（例えば、待期療法、治癒的療法、予防的療法）であって、（ａ）少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を、（ｂ）疾患修飾性抗リウマチ薬；非ステロイド系抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害薬；ＣＯＸ−１阻害薬；免疫抑制剤；ステロイド類；ＰＤＥ ＩＶ阻害薬、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害薬、糖質コルチコイド、他のケモカイン阻害薬（ＣＣＲ２及びＣＣＲ５、ＣＢ２選択的阻害薬）、及び関節リウマチの処置に適応される他の種類の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの医薬品と共に、同時又は逐次的に投与することを含む、方法を提供する。

本発明は又、炎症反応を調節（抑制又は促進）する治療を必要とする個体において前記反応を調節（抑制又は促進）する方法も提供する。本方法は、哺乳類のＣＸＣＲ３機能を抑制又は促進する化合物（例えば、小さな有機分子）の治療有効量を、処置を必要とする個体に投与することを含む。又、Ｔ細胞媒介化学走性を抑制又は阻止する処置を必要とする患者において該化学走性を抑制又は阻止する方法であって、化学式１の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を患者に投与することを含む、方法も開示する。

又、炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において該疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの化学式１の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を患者に投与することを含む、方法も開示する。

又、移植片拒絶反応の処置を必要とする患者において該拒絶反応を処置する方法であって、少なくとも１つの化学式１の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を患者に投与することを含む、方法も開示する。

又、多発性硬化症の処置を必要とする患者において該硬化症を処置する方法であって、（ａ）少なくとも１つの化学式１の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を、（ｂ）酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、及びＣＢ２選択的阻害薬からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、同時又は逐次的に患者に投与することを含む、方法も開示する。

又、関節リウマチの処置を必要とする患者において該リウマチを処置する方法であって、（ａ）少なくとも１つの化学式１の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を、（ｂ）ＣＯＸ−２阻害薬、ＣＯＸ−１阻害薬、免疫抑制剤、ステロイド類、ＰＤＥ ＩＶ阻害薬、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害薬、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害薬、ＣＢ２選択的阻害薬、カスパーゼ（ＩＣＥ）阻害薬、及び関節リウマチの処置に適応される他の種類の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、同時又は逐次的に患者に投与することを含む、方法も開示する。

又、乾癬の処置を必要とする患者において該乾癬を処置する方法であって、（ａ）少なくとも１つの化学式１の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を、（ｂ）免疫抑制剤、ステロイド類、及び抗ＴＮＦ−α化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、同時又は逐次的に患者に投与することを含む、方法も開示する。

本発明は又、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応及び乾癬からなる群から選択される疾患の処置を必要とする患者において該疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの化学式１の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの有効量を患者に投与する、方法も提供する。

本発明は又、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応、１型糖尿病、ウイルス性髄膜炎、結核様らい、並びに腫瘍及び癌からなる群から選択される疾患の処置を必要とする患者において該疾患を処置する方法であって、（ａ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの有効量を、（ｂ）疾患修飾性抗リウマチ薬；非ステロイド系抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害薬；ＣＯＸ−１阻害薬；免疫抑制剤；ステロイド類；ＰＤＥ ＩＶ阻害薬、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害薬、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害薬、ＣＢ２選択的阻害薬、生物学的応答調節物質；抗炎症物質及び治療薬からなる群から選択される少なくとも１つの医薬品と共に、同時又は逐次的に患者に投与する、方法も提供する。

（発明の詳細な説明）
本明細書で使用されている用語は、その用語の一般的な意味を持っており、このような用語の意味は、それが現れている箇所毎に独立したものである。しかしながら、特に断りがなければ、以下の定義が本明細書及び請求の範囲全体を通じて当てはまる。化学名、慣用名、及び化学構造は、同じ構造を説明するのに同義的に使用できる。特に断りがない限り、ある用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかどうかにかかわりなく、これらの定義が適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。

上記及び本明細書全体を通じて使用されている以下の用語は、特に断りがない限り、以下の意味があると理解するものとする。

「アシル」は、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、又はシクロアルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで種々の基は前述の通りである。親部分への結合は、カルボニル炭素原子を介して行われる。好ましいアシルは低級アルキルを含む。好適なアシル基の非限定例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル及びシクロヘキサノイルがある。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、直鎖又は分岐であってよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基がアルケニル直鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、鎖中に約２〜約６個の炭素原子があるものを意味し、これは直鎖でも分岐していてもよい。アルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定例として、エステルがある）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定例として、ケトンがある）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル（非限定例として、アルデヒドがある）、カルボキサミド（即ち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル））、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）_２、カルバモイル（即ち、−ＣＯ_２ＮＨ_２）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ））ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２アリール、スルホニル尿素（非限定例として、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルがある）からなる群から選択される。好適なアルケニル基の非限定例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルがある。

「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、これは直鎖であっても分岐していても、或いはそれらの組み合わせであってもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分岐とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基がアルキル直鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖でも分岐していてもよい。アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換されていてよく、各置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）_２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）_２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）_２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）_２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定例として、エステルがある）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定例として、ケトンがある）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル、カルボキサミド（即ち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル））、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、アミジニル、ヒドラジジル（ｈｙｄｒａｚｉｄｙｌ）、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル））、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）_２、カルバモイル（即ち、−ＣＯ_２ＮＨ_２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、チオ、アルキルチオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２アリール、スルホニル尿素（非限定例として、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルがある）及びＯＳｉ（アルキル）_３からなる群から選択される。好適なアルキル基の非限定例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルメチルがある。

「アルキルヘテロアリール」は、アルキル−ヘテロアリール基を意味し、ここでアルキルは前述の通りであり、親部分への結合はヘテロアリール基を介して行われる。

「アルキルアミノ」は、−ＮＨ_２又は−ＮＨ_３ ^＋基を意味し、ここで窒素上の水素原子の１つ以上が、上に定義されたアルキル基で置換される。親への結合は窒素を介して行われる。

「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここでアルキル及びアリールは本明細書に記載の通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定例として、ｏ−トリル、ｐ−トリル及びキシリルがある。親部分への結合はアリールを介して行われる。

「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでアルキル基は本明細書に記載の通りである。好適なアルキルチオ基の非限定例として、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ及びヘプチルチオがある。親部分への結合は硫黄を介して行われる。

「アルキルチオカルボキシ」は、アルキル−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はカルボキシを介して行われる。

「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルホニルを介して行われる。

「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルフィニルを介して行われる。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、直鎖であっても分岐していてもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基がアルキニル直鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、鎖中に約２〜約６個の炭素原子があるものを意味し、これは直鎖でも分岐していてもよい。好適なアルキニル基の非限定例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、及びデシニルがある。アルキニル基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立して、アルキル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）_２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）_２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）_２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）_２、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定例として、ケトンがある）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、カルボキサミド（即ち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択される。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでアルキル基は前述の通りである。好適なアルコキシ基の非限定例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシ及びメチルヒドロキシがある。親部分への結合はエーテル酸素を介して行われる。

「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定例として、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルがある。親部分への結合はカルボニルを介して行われる。

「アミノアルキル」はアミン−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上に定義した通りである。好ましいアミノアルキルは低級アルキルを含む。好適なアミノアルキル基の非限定例として、アミノメチル及び２−ジメチルアミノ−２−エチルがある。親部分への結合はアルキルを介して行われる。

「アミジニル」は−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨＲ基を意味する。Ｒ基は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、エステル、−ＮＨＳＯ_２アルキル、−ＮＨＳＯ_２アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、及び−ＮＨアルキルと定義されている。親部分への結合は炭素を介して行われる。

「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、ここでアリール及びアルキルは前述の通りである。好ましいアラルキルは、アリール基に結合した低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定例として、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルがある。親部分への結合はアルキルを介して行われる。

「アラルケニル」は、アリール−アルケニル基を意味し、ここでアリール及びアルケニルは前述の通りである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。好適なアラルケニル基の非限定例として、２−フェネテニル及び２−ナフチルエテニルがある。親部分への結合はアルケニルを介して行われる。

「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここでアラルキル基は前述の通りである。好適なアラルキルチオ基の非限定例はベンジルチオである。親部分への結合は硫黄を介して行われる。

「アラルコキシ」はアラルキル−Ｏ−基を意味し、ここでアラルキル基は上で述べた通りである。親部分への結合は酸素基を介して行われる。

「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合はカルボニルを介して行われる。

「アロイル」はアリール−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここでアリール基は前述の通りである。親部分への結合はカルボニルを介して行われる。好適な基の非限定例として、ベンゾイル、１−ナフトイル及び２−ナフトイルがある。

「アリール」（「Ａｒ」と略記されることがある）は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式又は多環式の環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、本明細書に定義される通りである。好適なアリール基の非限定例として、フェニル及びナフチルがある。

「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここでアリール基は前述の通りである。好適なアリールオキシ基の非限定例として、フェノキシ及びナフトキシがある。親部分への結合はエーテル酸素を介して行われる。

「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（Ｏ）_２−基を意味する。親部分への結合はスルホニルを介して行われる。

「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はスルフィニルを介して行われる。

「アリールチオ」はアリール−Ｓ−基を意味し、ここでアリール基は前述の通りである。好適なアリールチオ基の非限定例として、フェニルチオ及びナフチルチオがある。親部分への結合は硫黄を介して行われる。

「カルボキシアルキル」はアルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を意味する。親部分への結合はカルボキシを介して行われる。

カルバメート及び尿素置換基は、酸素及び窒素がそれぞれアミドに隣接している基を指し、代表的なカルバメート及び尿素置換基としては、以下のものがある：

「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、上に定義される通りである。好適な単環式のシクロアルキルの非限定例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等がある。好適な多環式シクロアルキルの非限定例として、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等がある。

「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含んでおり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環式又は多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、上に定義される通りである。好適な単環式のシクロアルケニルの非限定例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等がある。好適な多環式のシクロアルケニルの非限定例は、ノルボルニレニルである。

「ハロゲン」（又はハロ）は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素及び臭素が好ましい。

「ハロアルキル」は、上に定義したアルキルであって、アルキル上の１つ以上の水素原子が上に定義したハロ基で置換されるアルキルを意味する。非限定例として、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロプロピル等がある。

「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式又は多環式の環系を意味し、ここで１つ以上の環原子は炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素又は硫黄で、単独又は組み合わせたもの）である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、本明細書に定義される通りである。ヘテロアリールの母体名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前にある接頭語のアザ、オキサ又はチアは、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素又は硫黄原子は場合により酸化させて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物又はＳ，Ｓ−二酸化物にすることができる。好適なヘテロアリールの非限定例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等がある。

「ヘテロシクレニル」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む部分不飽和の単環式又は部分不飽和の多環式の環系であって、１つ以上の環原子が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素又は硫黄で、単独又は組み合わせたもの）である環系を意味する。好ましいヘテロシクレニルは、約５〜約６個の環原子及び１〜３個の二重結合を含む。好ましいヘテロシクレニルは、環の一部として少なくとも１個の−Ｃ＝Ｎも含む。「ヘテロシクレニル」は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、本明細書に定義される通りである。ヘテロシクレニルの母体名の前にある接頭語のアザ、オキサ又はチアは、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素又は硫黄原子は場合により酸化させて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物又はＳ，Ｓ−二酸化物にすることができる。好適なヘテロシクレニルの非限定例として、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール等がある。

「ヘテロシクリル」（又はヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式又は多環式の環系であって、環系の１つ以上の原子が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素又は硫黄で、単独又は組み合わせたもの）である環系を意味する。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの母体名の前にある接頭語のアザ、オキサ又はチアは、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、本明細書に定義される通りである。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は場合により酸化させて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物又はＳ，Ｓ−二酸化物にすることができる。好適な単環式のヘテロシクリル環の非限定例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等がある。約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む環系であって、環系の１つ以上の原子が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素又は硫黄原子で、単独又は組み合わせたもの）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む環系も含まれる。環系には隣接した酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好適な単環式のアザ複素環式（即ち、アザヘテロシクリル）基の非限定例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、ジヒドロ−２−ピロリニル、ジヒドロ−３−ピロリニル、ジヒドロ−２−イミダゾリニル、ジヒドロ−２−ピラゾリニル、ジヒドロ−４，５−トリゾリル等がある。好適なオキサ複素環式（即ち、オキサヘテロシクリル）基の非限定例として、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル等がある。好適な多環式オキサ複素環式基の非限定例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルがある。好適な単環式のチア複素環式（即ち、チアヘテロシクリル）環の非限定例として、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等がある。

「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここでヘテロアリール及びアルキルは前述の通りである。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定例として、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチル及びキノリン−（３−イル）メチルがある。親部分への結合はアルキルを介して行われる。

「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここでヘテロアリール及びアルケニルは前述の通りである。好ましいヘテロアラルケニルは低級アルケニル基を含む。好適なヘテロアラルケニル基の非限定例として、２−（ピリド−３−イル）エテニル及び２−（キノリン−３−イル）エテニルがある。親部分への結合はアルケニルを介して行われる。

「ヒドロキシアルキル」はＨＯ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは前に定義した通りである。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。好適なヒドロキシアルキル基の非限定例として、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルがある。親部分への結合はアルキルを介して行われる。

「ヒドロキサメート」は、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−基を意味する。親部分への結合は酸素基を介して行われる。

「環系置換基」は、芳香族又は非芳香族の環系に結合される置換基（例えば、環系上の利用可能な水素と置き換わるもの）を意味する。環系置換基が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、アロイル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）_２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）_２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）_２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）_２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定例として、エステルがある）、シアノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定例として、ケトンがある）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル（非限定例として、アルデヒドがある）、カルボキサミド（即ち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−アミジノ、ヒドラジド、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）_２、カルバモイル（即ち、−ＣＯ_２ＮＨ_２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、チオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２アリール、スルホニル尿素（非限定例として、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキル）及びＯＳｉ（アルキル）_３からなる群から選択される。

「スピロアルキル」は、アルキル基の２個の炭素原子が親分子基の１個の炭素原子に結合し、それによって３〜１１個の原子の炭素環式又は複素環式の環が形成されているアルキレン基を意味する。代表的な構造として、以下のような例等がある：

本発明のスピロアルキル基は、場合により１つ以上の環系置換基で置換されていてよく、「環系置換基」とは本明細書に定義される通りである。

「環系置換基」は又、３〜７個の環原子の環式環であって、１又は２個のヘテロ原子が含まれていてよく、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環に、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環上の２個の環水素原子を同時に置換することによって結合されてよい環式環を意味する。非限定例としては、以下が含まれる：

等。

「場合により置換される」という用語は、指定された基、ラジカル又は部分によって、１つ以上の利用可能な位置で行われる任意の置換を意味する。

化合物内の部分（非限定例として、置換基、基又は環がある）の数に関して、「１つ以上の」及び「少なくとも１つの」という語句は、特に定義されていない限り、化学的に許される数の部分であってよいことを意味し、このような部分の最大数の決定については当業者に周知である。好ましくは、置換基は１〜３個であり、より好ましくは、置換基は１〜２個であり、少なくとも１つがパラの位置にある。

本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定成分を特定量だけ含む生成物、及び特定量の特定成分を組み合わせて直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図している。

結合としての直線「―」は、一般的に、可能な異性体（非限定例として、（Ｒ）立体化学及び（Ｓ）立体化学を含む）の混合物又はその何れかを示す。例えば、

は、

の両方を含むことを意味する。

破線（−−−）は任意の結合を表す。

例えば以下のような環系の中に引き込まれている線：

は、示されている線（結合）が、置換可能な環原子（非限定例として、炭素、窒素及び硫黄環原子がある）の何れかに結合していてよいことを示す。

当該技術分野で周知であるように、特定の原子から引かれている結合（結合の末端における部分は描かれていない）は、特に記載のない限り、その結合によって原子に結合されているメチル基を示す。例えば、

は

を表す。

本明細書における本文、図式、例、構造式及び任意の表の中の、原子価が満たされていないヘテロ原子は何れも、１つ以上の水素原子を有していて原子価を満たしていると見なされることにも留意されたい。

本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒化合物も本明細書では企図されている。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、被験体に投与されると、代謝プロセス又は化学プロセスによって化学転化が起こり、化学式１の化合物、或いは前記化合物の塩及び／又は溶媒化合物を生成する薬剤前駆体である化合物を指す。プロドラッグについての考察については、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示されており、これらは何れも参考として本明細書で援用する。

「代謝複合体」、例えば、化学式１の化合物への可逆反応を起こすことが可能なグルクロニド及びスルフェートも、本出願で企図されている。

「有効量」又は「治療有効量」は、ＣＸＣＲ３をアンタゴナイズすることにより、好適な患者に所望の治療効果を生じさせるのに有効な、本発明の化合物又は組成物の量を表すものである。

「哺乳類」はヒト又は他の哺乳類動物を意味する。

「患者」には、ヒトと動物の両方が含まれる。

「溶媒化合物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含めイオン結合及び共有結合の度合いが変化することが伴う。ある場合には溶媒化合物は、例えば、結晶質固体の結晶格子に１つ以上の溶媒分子が取り込まれると、分離が可能になる。「溶媒化合物」は、液相溶媒化合物及び単離可能な溶媒化合物の両方を包含する。好適な溶媒化合物の非限定例としては、エタノール付加物、メタノール付加物等がある。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒化合物である。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の適用範囲に包含されることを意図している。

化学式１の化合物は、同様に本発明の適用範囲に含まれる塩を形成する。本明細書で化学式１の化合物について記載している場合、特に断りがなければ、その塩についての記載も含まれると理解される。本明細書で使用される「塩（１つ以上）」という用語は、無機酸及び／又は有機酸によって形成される酸性塩、並びに無機塩基及び／又は有機塩基によって形成される酸性塩を表す。更に、化学式１の化合物が、ピリジン又はイミダゾール等（これらに限定されない）の塩基性部分及びカルボン酸等（これに限定されない）の酸性部分の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得るが、これも本明細書で使用される「塩（１つ以上）」という用語に含まれる。薬学的に許容される（非限定例として、無毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。化学式１の化合物の塩は、例えば、化学式１の化合物を（当量のような）ある量の酸又は塩基と、塩が析出するような媒体又は水性媒体中で反応させ、その後で凍結乾燥させることによって形成させることができる。塩基性（又は酸性）の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成させるのに適していると一般的に考えられている酸（及び塩基）については、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７） ６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６） ３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）；及びＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（２００２） Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で考察されている。これらの開示内容は、本発明の参考として本明細書で援用される。

例示的酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコナート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルスルフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書で述べたもの等）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホネート（トシレートとしても知られている）、ウンデカノエート等がある。

例示的塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩及びマグネシウム塩等）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）（ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンによって形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン等）との塩、及びアミノ酸（アルギニン、リジン等）との塩等がある。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（非限定例として、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、及びヨウ化ブチルがある）、ジアルキルスルフェート（非限定例として、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート、及びジアミルスルフェートがある）、長連鎖ハロゲン化物（非限定例として、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、及びヨウ化ステアリルがある）、アラルキルハロゲン化物（非限定例として、臭化ベンジル及び臭化フェネチルがある）等の試剤で第四級化されていてよい。

このような酸性塩及び塩基性塩は全て、本発明の適用範囲内の薬学的に許容される塩として意図されたものであり、本発明の目的において全ての酸性塩及び塩基性塩は対応する化合物の遊離型と同等であると見なされる。

本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルとしては以下の群が含まれる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであって、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖又は分岐鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルで、場合により例えば、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、又はＣ_１−４アルコキシ又はアミノで置換されたもの）から選択されるもの；（２）スルホン酸エステルで、アルキルスルホニル又はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）等；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル及び（５）一リン酸エステル、二リン酸エステル又は三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ_１−２０アルコール又はその反応性誘導体で、或いは２，３−ジ（Ｃ_６−２４）アシルグリセロールで更にエステル化されてよい。

化学式１の化合物、並びに前記化合物の塩、溶媒化合物、エステル及びプロドラッグは、互変異性型で（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）存在していてもよい。このような互変異性型は全て、本発明の一部として本明細書で企図されている。

本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒化合物、エステル及びプロドラッグの立体異性体並びにプロドラッグの塩、溶媒化合物及びエステルの立体異性体を含む）で、種々の置換基上の不斉炭素によって存在することがあるもの等（鏡像異性体（不斉炭素がない場合でさえ存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、及びジアステレオ異性体を含む）は、本発明の適用範囲内に入ることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、或いは、例えば、ラセミ体として、又は他の全ての（又は選択される）立体異性体と混ざっていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４年勧告で定義されたＳ又はＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒化合物」「プロドラッグ」等の用語を使用している場合、それらは本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒化合物、エステル及びプロドラッグにも等しく当てはまることを意図している。

本明細書全体及び添付の特許請求の範囲を通じて、原子価が満たされていない何れの化学式、化合物、部分又は化学図表も、文脈によって結合が示されているのでない限り、その原子価を満たす水素原子を有すると見なされることにも留意されたい。

一実施形態において、本発明は、ＣＸＣＲ３拮抗薬活性を有する化学式１の化合物、又は薬学的に許容されるその誘導体を開示しており、種々の定義は上に示されている。

別の実施形態において、ＬはＯ（即ち、酸素）である。

別の実施形態において、ＧはＲ^２Ｒ^１Ｘ−Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−である。

別の実施形態において、ＧはＲ^２Ｒ^１Ｘ−Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−であり、ＸはＮであり、Ｒ^１４及びＲ^１５は一緒になって＝Ｏである。

別の実施形態において、ＧはＲ^２Ｒ^１Ｘ−Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−であり、ＸはＮであり、Ｒ^１４及びＲ^１５は一緒になって＝Ｏであり、Ｒ^１及びＲ^２は何れもＨである。即ち、Ｒ^２Ｒ^１Ｘ−Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−はＨ_２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｇは、Ｈ、ヒドロキシル、アルキルＯ−、又はＲ^２Ｒ^１Ｎからなる群から選択される。

別の実施形態において、前記ヘテロアリール又はヘテロシクレニル環の一部として少なくとも１つの−Ｃ＝Ｎ−部分を含むＧの５員のヘテロアリール又はヘテロシクレニル環は、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｇは以下からなる群から選択される：

（式中、

は単結合又は二重結合である）。

別の実施形態において、Ｇは以下である：

別の実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ^３０）_２、−ＯＲ^３０及び−ＣＦ_３からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３及びＣＦ_３からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、−Ｃｌ及び−ＣＨ_３からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２Ｒ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２Ｒ^３１、及び−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨＲ^３１からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^９部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^３Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^３１、−Ｎ（Ｈ）Ｒ^３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ^３０）、−ＯＲ^３０、−ＳＯ_２（Ｒ^３１）、及び−ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）Ｒ^３０からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^９部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、シクロプロピル、

からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^９部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨからなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^９部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれは独立してＮＨ_２及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、及びカルボニルからなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１０は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、ｍは０〜２である。

別の実施形態において、Ｒ^１０は−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、ｍは１である。

別の実施形態において、Ｒ^１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル及びカルボニルからなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１１はＨ又は−ＣＨ_３である。

別の実施形態において、Ｒ^１１はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２及びアルキルからなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１２は、Ｈ、−ＣＨ_３、ＣＮ及び−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１２はＨである。

別の実施形態において、環Ｄの環原子は独立してＣ又はＮであり、０〜４個のＲ^２０部分で置換される。

別の実施形態において、環Ｄは５〜６員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、又はヘテロシクリル環であり、０〜４個のＲ^２０部分で置換される。

別の実施形態において、環Ｄは、５〜６員のアリール又はヘテロアリール環であり、０〜４個のＲ^２０部分で置換される。

別の実施形態において、前記環Ｄのアリール環はフェニルであり、前記環Ｄのヘテロアリール環はピリジニル（prindinyl）である。

別の実施形態において、Ｒ^２０部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、

からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^２０部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、

からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^２０部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、ハロゲン、及びアミノからなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｙは、−（ＣＨＲ^１３）_ｒ−、−（ＣＲ^１３Ｒ^１３）_ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨ（ＣＯ_２アルキル）−からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ_２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される。

別の実施形態において、ｍは０〜２である。

別の実施形態において、ｍは１である。

別の実施形態において、ｎは０〜２である。

別の実施形態において、ｎは０である。

別の実施形態において、ｑは１又は２である。

別の実施形態において、ｒは１又は２である。

別の実施形態において、Ｇは独立してＲ^２Ｒ^１Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−及び

からなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、−Ｃｌ及び−ＣＨ_３からなる群から選択され；
Ｒ^９は−ＮＨ_２及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され；
Ｒ^１０は−ＣＨ_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^１１はＨであり；
Ｒ^１２はＨであり；
環Ｄは、５〜６員のアリール又はヘテロアリール環であり、０〜４個のＲ^２０部分で置換され；
前記Ｒ^２０部分は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、ハロゲン、及びアミノからなる群から選択され；
Ｙは、−ＣＨ_２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；
ｍは１であり；
ｎは０である。

別の実施形態において、化学式１の化合物は、以下からなる群から選択されるか：

或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルである。

別の実施形態において、化合物は以下からなる群から選択されるか：

或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルである。

本発明の更に別の実施形態において、化合物は、Ｋｉ評価と一緒に示されている下の表１中の以下の構造（又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステル）から選択される。Ｋｉ値は、約２５ナノモル（ｎＭ）未満のＫｉ値の場合は「Ａ」、約２５〜約１００ｎＭの範囲のＫｉ値の場合は「Ｂ」、及び約１００ｎＭより大きいＫｉ値の場合は「Ｃ」と評価される。例えば、化合物番号１のＫｉは１．９ｎＭなので、評価は「Ａ」となる。

特定のＫｉ値を有する代表的な化合物の例を以下の表２に示す。

更に別の態様において、化学式１に記載の化合物は、精製された形態のものである。

別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの化学式１の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含む薬学的組成物を提供する。

更に別の実施形態において、本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介疾患を処置するための少なくとも１つの追加の物質、薬剤、医薬品、抗体及び／又は阻害剤も更に含む、化学式１の薬学的組成物を提供する。

併用療法を受ける必要のある患者に併用療法を施す場合、その併用療法の治療薬又はその治療薬を含んだ薬学的組成物（１つ以上）を、任意の順序（例えば、順次、同時、一緒、並行等）で投与することができる。そのような併用療法における種々の有効成分の量は、異なる量（異なる投与量）であっても同量（同じ投与量）であってもよい。従って、限定ではなく説明の目的のためであるが、化学式ＩＩＩの化合物及び追加の治療薬は、単一用量単位（例えば、カプセル、錠剤等）で一定量（投与量）だけ存在してよい。２種類の異なる有効化合物を一定量含むこのような単一用量単位の市販品の例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ［米国ニュージャージー州ケニルワース］から入手可能）である。

更に別の実施形態において、本発明は、化学式１の複素環式置換ピペラジン化合物を有効成分として含む薬学的組成物の調製方法を開示している。本発明の薬学的組成物及び方法では、有効成分は、一般的には好適な担体物質との混合物の形で投与されるが、その担体物質は、目的とする投与形態（即ち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填、又は液体充填の何れか）、構成用粉剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ剤、懸濁剤等）との関連で好適に選択され、且つ従来の製薬法と調和したものである。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、有効薬剤成分は、乳糖、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）等、経口無毒性の薬学的に許容される任意の不活性担体と組み合わせることができる。更に、望ましい場合又は必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に含めてもよい。粉剤及び錠剤は、本発明の組成物を約５〜約９５パーセント含有してよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖、コーン甘味料、天然又は合成のゴム（アカシア等）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスがある。上記の剤形に使用するための滑沢剤として、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を挙げることができる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、ガーゴム等がある。適切な場合には、甘味料、香料及び防腐剤を含有させてもよい。上記の用語の一部について、即ち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤等について以下に更に詳しく取り上げる。

更に、本発明の組成物は、成分又は有効成分の何れか１つ以上の放出速度を制御して治療効果（即ち、抗炎症活性等）を最適化するために、徐放性形態で処方することができる。徐放に好適な剤形としては、崩壊速度の異なる層を含む層状錠剤、又は有効成分を含浸させた錠剤形態の放出制御ポリマーマトリックス、或いはそのように含浸させるか又は被包性の多孔質ポリマーマトリックスを含むカプセル剤がある。

液体形態の製剤としては、液剤、懸濁剤及び乳剤がある。一例として、水又は水−プロピレングリコール液剤（注射剤用、或いは経口の液剤、懸濁剤及び乳剤用の甘味料及び鎮静剤の添加用）を挙げることができる。液体形態の製剤として、鼻腔内投与用の液剤も挙げることができる。

吸入に好適なエアロゾル製剤としては、液剤及び粉末形態の固体を挙げることができ、これらは圧縮不活性ガス（例えば、窒素）等の薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。

坐剤を調製する場合、最初に脂肪酸グリセリド（カカオ脂等）混合物等の低融点ワックスを融解させ、攪拌か又はこのような混合によって有効成分をその中に均一に分散させる。次いで、融解させた均一混合物を手ごろな大きさの鋳型に注ぎ込み、冷ますことによって凝固させる。

使用する少し前に、経口投与又は非経口投与するために液体形態の製剤に変えることを意図した固体形態の製剤も含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤及び乳剤がある。

本発明の化合物は、経皮的に投与することが可能である場合もある。経皮組成物は、クリーム、化粧水、エアロゾル及び／又は乳液の形をとることができ、この目的においては当技術分野において普通のことであるが、マトリックス型又はリザーバー型の皮膚貼付薬に含有させることができる。

化合物は経口投与するのが好ましい。

医薬品は単位剤形であることが好ましい。このような形態の場合、製剤は、適当量の有効分（例えば、所望の目的を達成する有効量）を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。

製剤の単位用量における本発明の有効組成物の量は、特定用途に応じて通常は、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは約１．０〜約９５０ミリグラム、より好ましくは約１．０〜約５００ミリグラム、一般的には約１〜約２５０ミリグラムに変更又は調整できる。実際に使用する投与量は、患者の年齢、性別、体重及び処置する病態の重症度によって変えることができる。このような手法は当業者にはよく知られている。

一般的に、有効成分を含有するヒトの経口剤形は１日に１回又は２回投与できる。投与の量及び頻度は、臨床主治医の判断によって調節されることになる。一般的に推奨される経口投与の場合の１日の投与計画では、１日に約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲にすることができ、１回で又は分けて投与される。

一部の有用な用語について以下に説明する。

カプセルとは、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、変性ゼラチン、又は変性デンプンで作られた特殊な容器又は入れ物（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）であって、有効成分を含んだ組成物を保持又は入れるためのものを指す。殻の堅いカプセルは、一般的にはゲル強度の比較的高い骨及び豚肉皮のゼラチンのブレンドでできている。カプセル自体に、少量の色素、不透明化剤、可塑剤及び防腐剤が含まれていてもよい。

錠剤とは、好適な希釈剤と一緒に有効成分を含有している圧縮又は成形された固形の剤形を指す。錠剤は、混合物又は顆粒（湿式粒造法、乾式造粒法又は圧密によって得られる）を圧縮することによって調製できる。

経口ゲルとは、有効成分が親水性半固体マトリックス中に分散又は溶解したものを指す。

構成用粉剤とは、有効成分及び好適な希釈剤を含有する粉末ブレンドを指し、これは水又はジュース中に懸濁させることができる。

希釈剤とは、普通は組成物又は剤形の主要部分を構成する物を指す。好適な希釈剤としては、乳糖、ショ糖、マンニトール及びソルビトール等の糖類；小麦、トウモロコシ、米及びジャガイモに由来するデンプン；及び微結晶性セルロース等のセルロースがある。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、更により好ましくは約１２〜約６０％の範囲にすることができる。

崩壊剤とは、組成物をばらばらにし（崩壊させ）て医薬品を放出するのを助けるために組成物に加える物質のことである。好適な崩壊剤としては、デンプン類；デンプングリコール酸ナトリウム等の「冷水に溶ける」加工デンプン類；ローカストビーン、カラヤ、ガウア、トラガカント及び寒天等の天然又は合成ゴム；メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体；微結晶性セルロース類及び架橋微結晶性セルロース類（クロスカルメロースナトリウム等）；アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩類；ベントナイト類等の粘土；及び発泡性混合物がある。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲にすることができる。

結合剤とは、粉剤を結合又は「接着」して、顆粒形成によってそれらを粘着性のあるものにし、そのようにして配合物中で「接着剤」として働く物を指す。結合剤により、希釈剤又は増量剤にすでにある結合力が増す。好適な結合剤としては、ショ糖等の糖類；小麦、トウモロコシ、米及びジャガイモに由来するデンプン類；アカシア、ゼラチン及びトラガカント等の天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸アンモニウムカルシウム等の海草の派生物；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム等のセルロース系物質；ポリビニルピロリドン；及びケイ酸アルミニウム・マグネシウム等の無機物がある。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、更により好ましくは約３〜約６重量％の範囲にすることができる。

滑沢剤とは、錠剤、顆粒剤等が圧縮された後に、摩擦又は摩耗を減少させてそれらが鋳型又は押型からはずれるようにするために剤形に加えられる物を指す。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸カリウム等の金属ステアリン酸塩；ステアリン酸；高融点のワックス；及び塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール及びＤ，Ｌ−ロイシン等の水溶性滑沢剤がある。滑沢剤は普通、圧縮前のまさに最後の工程で添加する。滑沢剤は、顆粒の表面及び顆粒間及び顆粒と錠剤成形機の部品との間に存在していなければならないためである。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲にすることができる。

グリデントは、流れが円滑且つ均一になるように、固化を防止し顆粒の流動性を改善する物質である。好適なグリデントとしては、二酸化ケイ素及びタルクがある。組成物中のグリデントの量は、全組成物の約０．１％〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲にすることができる。

着色剤は、組成物又は剤形を着色する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品用色素、及び粘土又は酸化アルミニウム等の好適な吸着剤に吸着した食品用色素を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％まで変えることができる。

生物学的利用能とは、標準又は対照と比べた場合の、有効薬剤成分又は治療成分が投与剤形から体循環に吸収される速度及び程度を指す。錠剤の従来の調製方法は知られている。このような方法としては、乾式法（直接圧縮及び圧密で作られた顆粒の圧縮等）又は湿式法或いは他の特殊な工程がある。他の投与形態（例えば、カプセル剤、坐剤等）を作るための従来の方法もよく知られている。

本開示（物質及び方法の両方）に対して多数の修正、変更及び改変を実施できることは当業者にとって明らかであろう。このような修正、変更及び改変は本発明の趣旨及び適用範囲に含まれることが意図されている。

前述の通り、本発明には、化合物の互変異性体、鏡像異性体及び他の立体異性体も含まれる。例えば、当業者に既知の通り、特定のイミダゾール化合物は互変異性体として存在することができる。このような変更は本発明の適用範囲に含まれることが企図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在することができる。本発明のあらゆる物理的形態が企図される。

不自然な比率の原子同位体を含む本発明の化合物（即ち、「放射性同位元素標識化合物」）は、その用途が治療、診断又は研究用試薬の何れであろうと、本発明において企図されている。

本発明の別の実施形態において、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介疾患の処置を必要とする患者において該疾患を処置するための上に開示した薬学的組成物の使用であって、少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を患者に投与することを含む、使用を開示する。

別の実施形態において、本方法は、（ａ）少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの有効量を、（ｂ）ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介疾患を処置するための少なくとも１つの追加の物質、薬剤、医薬品、抗体及び／又は阻害剤と共に、同時又は逐次的に、薬学的に許容される担体と組み合わせて患者に投与することを対象とする。

別の実施形態において、少なくとも１つの化学式１の化合物がＣＸＣＲ３受容体に結合する。

本方法は、（ａ）少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を、（ｂ）疾患修飾性抗リウマチ薬；非ステロイド系抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤（非限定例として、メトトレキセート、シクロスポリン、ＦＫ５０６がある）；ステロイド類；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−アルファ−コンバターゼ阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、ｐ３８阻害剤、生物学的応答調節物質；抗炎症物質及び治療薬からなる群から選択される少なくとも１つの医薬品と共に、同時又は逐次的に投与することも更に含むことができる。疾患は炎症性疾患であってよい。

本発明の別の実施形態は、Ｔ細胞媒介化学走性を阻害又は阻止する処置を必要とする患者において該化学走性を阻害又は阻止する方法であって、少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を患者に投与することを含む、方法を対象とする。

本発明の別の実施形態は、炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において該疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を患者に投与することを含む、方法を対象とする。

本発明の別の実施形態は、移植片拒絶反応の処置を必要とする患者において該拒絶を処置又は予防する方法であって、少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を患者に投与することを含む、方法を対象とする。

本発明の別の実施形態は、（ａ）少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、ベータ−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド及び抗リンパ球グロブリンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、同時又は逐次的に患者に投与することを含む、方法を対象とする。

本発明の別の実施形態は、多発性硬化症の処置を必要とする患者において該硬化症を処置する方法であって、（ａ）少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を、（ｂ）ベータ−インターフェロン、酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ＶＬＡ−４阻害剤及び／又はＣＢ２選択的阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、同時又は逐次的に患者に投与することを含む、方法を対象とする。

本発明の別の実施形態は、多発性硬化症の処置を必要とする患者において該硬化症を処置する方法であって、（ａ）少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を、（ｂ）メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エトネルセプト、及びインフリキシマブからなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、同時又は逐次的に患者に投与することを含む、方法を対象とする。

本発明の別の実施形態は、関節リウマチの処置を必要とする患者において該リウマチを処置する方法であって、（ａ）少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を、（ｂ）ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド類、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、カスパーゼ（ＩＣＥ）阻害剤、及び関節リウマチの処置に適応される他の種類の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、同時又は逐次的に患者に投与することを含む、方法を対象とする。

本発明の別の実施形態は、乾癬の処置を必要とする患者において該乾癬を処置する方法であって、（ａ）少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を、（ｂ）免疫抑制剤、ステロイド類、及び抗ＴＮＦ−α化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、同時又は逐次的に患者に投与することを含む、方法を対象とする。

本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型の過敏性反応、結核様らい、１型糖尿病、ウイルス性髄膜炎及び腫瘍からなる群から選択される疾患の処置を必要とする患者において該疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの有効量を患者に投与することを含む、方法を対象とする。

本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型の過敏性反応、結核様らい、及び癌からなる群から選択される疾患の処置を必要とする患者において該疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの有効量を患者に投与することを含む、方法を対象とする。

本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型の過敏性反応、結核様らい、１型糖尿病、ウイルス性髄膜炎及び癌からなる群から選択される疾患の処置を必要とする患者において該疾患を処置する方法であって、（ａ）少なくとも１つの化学式１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの有効量を、（ｂ）疾患修飾性抗リウマチ薬；非ステロイド系抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド類；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、生物学的応答調節物質；抗炎症物質及び治療薬からなる群から選択される少なくとも１つの医薬品と共に、同時又は逐次的に患者に投与する、方法を対象とする。

本発明の別の実施形態において、上に開示する置換ピラジン化合物を製造する方法を開示する。

特に記載のない限り、以下の実施例において以下の略語の意味は示されている通りである。
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢH_４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ_３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＭＡＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＣＳＡ＝樟脳スルホン酸
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシリルアジド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析計
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析計
ｎＭ＝ナノモル
Ｋｉ＝基質／受容体複合体の解離定数
ｐＡ２＝−ｌｏｇＥＣ_５０（Ｊ．Ｈｅｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），Ｖｏｌ．２９４，３２９−３３５にて定義）
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比放射能の尺度）
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
ＴＲＩＳ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。

一般的な合成
本発明の化合物は、当業者にとって明らかな幾つもの方法で調製できる。好ましい方法としては、本明細書に記載した一般的な合成工程があるが、これらに限定されない。当業者なら、付加置換基の選択によって１つの経路が最適なものになることを理解するであろう。更に当業者なら、場合によっては、官能基の不適合性を避けるために工程の順序を制御しなければならないことを理解するであろう。当業者なら、より収束的な経路（即ち、分子の特定部分の非線形又は事前の合成）が、標的化合物の合成のより効率的な方法であることを理解するであろう。一般化学式１の化合物の調製方法を図式１、２及び３に示すが、式中の変数

は上に定義した通りである。Ｐｒ^１、Ｐｒ^２及びＰｒ^３は、以下に例示されている保護基である。

記載されている化合物の調製に使用した出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（米国ウィスコンシン州）及びＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（米国ニュージャージー州）等の製品供給業者から入手可能なものであるか、又は当業者に既知の文献の方法で調製した。

中間体ＩＩＩに関連したアリールピペラジン化合物の調製については、ＷＯ−０３０３７８６２（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ）に報告されている。

当業者なら、化学式１の化合物を合成するには特定の官能基の保護（即ち、特定の反応条件との化学的適合性を保つための誘導体化）が必要である場合があることを理解するであろう。カルボン酸の好適な保護基（Ｐｒ^１(Ｒ^１４、Ｒ^１５＝Oの場合)）は、メチル、エチル、イソプロピル、又はベンジルのエステル等である。アミンの好適な保護基（Ｐｒ^２、Ｐｒ^３）は、メチル、ベンジル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタロイル、トリフルオロアセチル、アセチル等である。全ての保護基は、当業者に知られている文献の方法によって付加又は除去できる。

当業者なら、化学式１の化合物を合成するにはアミド結合を構成しなければならないことがあることを理解するであろう。方法としては、反応性カルボキシル誘導体（例えば、高温での酸ハロゲン化物又はエステル）の使用又は０℃〜１００℃のアミンの存在下における酸とカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ）との使用があるが、これらに限定されない。反応用の好適な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ＤＭＦ等である。反応は圧力下又は密封容器中で行わせることができる。

当業者なら、化学式１の化合物を合成するにはアミン結合を構成しなければならないことがあることを理解するであろう。このような１つの方法は、還元的アミノ化条件下で第一級アミン又は第二級アミンを反応性カルボニル（例えば、アルデヒド又はケトン）と反応させるというものであるが、これに限定されない。中間体イミンの好適な還元剤は、０℃〜１００℃のＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３等である。反応用の適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ＤＭＦ等である。場合により、イミンの生成を促進するために、反応はチタンテトライソプロポキシドの存在下で行わせることができる。別のこのような方法は、第一級アミン又は第二級アミンと反応性アルキル化剤（ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、メシレート、トシレート等）を反応させるというものであるが、これに限定されない。反応用の好適な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ＤＭＦ等である。反応は、０℃〜１００℃にて圧力下又は密封容器中で行わせることができる。

当業者なら、化学式１の化合物を合成するには還元し得る官能基を還元しなければならないことがあることを理解するであろう。好適な還元剤としては、−２０℃〜１００℃のＮａＢＨ_４、ＬＡＨ、ジボラン等がある。反応用の好適な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ＤＭＦ等である。

当業者なら、化学式１の化合物を合成するには官能基を酸化しなければならないことがあることを理解するであろう。好適な酸化剤としては、−２０℃〜１００℃の酸素、過酸化水素、ｍ−ＣＰＢＡ等がある。反応用の好適な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、水等である。

反応の出発物質及び中間体は、所望される場合には、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む従来の手法を使用して（但し、それらに限定されない）、分離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特性を決定できる。

方法の概要
工程Ａ ２−ハロピラジンのアミノ化
適切に保護された化学式Ｉの２−ハロピラジンを化学式ＩＩのピペラジンと反応させて、一般化学式ＩＩＩの化合物を形成させる。反応は、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の塩基の存在下においてジオキサン等のような溶媒中で行わせるのが好ましい。

工程Ａ’ ピペラジンアミンの保護
場合により、化学式Ｉの２−ハロピラジンを無保護のピペラジンＩＩ（ここでＰｒ２＝Ｈ）と反応させる場合、化学式ＩＩＩの生成物は上述の好適なアミン保護基で保護する必要がある。

工程Ｂ サンドマイヤー型反応
適切に保護された化学式ＩＩＩの２−ハロピラジンを酸の存在下で亜硝酸アルキルと反応させて、一般化学式ＩＶの化合物を形成させる。反応は、ＴＨＦ及び水等のような溶媒中で行わせるのが好ましい。或いは、十分に合成された化学式ＸＸＩの６−アミノピラジンを上述と同じ条件下で反応させて、一般化学式ＸＶＩの化合物を得る。

工程Ｃ ２−ピラジノンのＮ−アルキル化
適切に保護された化学式ＩＶの２−ピラジノンをヨウ化メチル等のアルキル化剤と反応させて、一般化学式ＶのＮ−アルキル化生成物を形成させる。反応は、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の塩基の存在下において、アセトン等の溶媒中で行わせるのが好ましい。

工程Ｄ エステルのアミド化
適切に保護された化学式Ｖ（Ｒ^１４、Ｒ^１５＝Ｏの場合）のアルキルエステルをアミンと反応させて、一般化学式ＶＩのアミドを得る。反応は、２５℃〜１００℃にて圧力容器中においてメタノール又はジオキサン等の溶媒中で行わせるのが好ましい。

工程Ｄ’ ヒドラジドの形成
適切に保護された化学式ＸＩＩＩ（Ｒ^１４、Ｒ^１５＝Ｏの場合）のアルキルエステルをヒドラジド（置換又は非置換）と反応させて、一般化学式ＸＩＶのヒドラジドを得る。反応は、２５℃〜１００℃にてＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の極性溶媒中で行わせるのが好ましい。

工程Ｅ アミン保護基の脱保護
場合により、工程Ａの生成物が構造ＩＩＩの保護ピペラジンである場合、脱保護が必要である。Ｐｒ２がベンジル又は置換ベンジルである場合、脱保護は、パラジウム等の触媒の存在下で水素ガスの圧力下で反応させて行うことができる。Ｐｒ２がエトキシカルボニルである場合、脱保護はヨウ化トリメチルシリルとの反応により行うことができる。Ｐｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸等の強酸を使用して行うことができる。

工程Ｆ 還元的アミノ化
構造VIIのピペラジンを、チタンテトライソプロポキシドを用いてか、または用いずに還元剤の存在下で構造ＶＩＩＩのケトンと反応させて、構造ＶＩＶ（ここでＲ１２は水素である）の化合物を形成させる。還元的アミノ化反応の一般条件は上述されている。

工程Ｇ アミン保護基の脱保護
場合により、工程Ｆのケトンが構造ＶＩＩＩの保護ピペラジンである場合、脱保護が必要である。Ｐｒ３がベンジル又は置換ベンジルである場合、脱保護は、パラジウム等の触媒の存在下で水素ガスの圧力下で反応させて行うことができる。Ｐｒ３がエトキシカルボニルである場合、脱保護はヨウ化トリメチルシリルとの反応により行うことができる。Ｐｒ３がｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸等の強酸を使用して行うことができる。

工程Ｈ Ｙ＝ Ｃ＝Ｏである場合のアミド形成
構造Ｘの化合物を、上述の一般条件下で反応性カルボキシル誘導体（酸ハロゲン化物又はエステル）又はそれに対応する酸と反応させる。

工程Ｈ Ｙ＝ＣＲ１Ｒ２である場合のアミン形成
構造Ｘの化合物を、上述の還元的アミノ化条件下で反応性カルボニル誘導体（アルデヒド又はケトン）と反応させる。別の方法としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、メシレート、トシレート等のアルキル化剤の使用等がある。一般条件は上述されている。

工程Ｈ’
場合により、構造ＸＩ又はＸＶＩの化合物の官能基を操作して、構造ＸＩ又はＸＶＩの更なる関連化合物を得ることができる。

工程Ｉ 鈴木カップリング
適切に保護された化学式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ^１４＝Ｒ^１５＝Ｏ、Ｒ３＝Ｃｌ）のエステルを、適切なパラジウム触媒及びリガンドの存在下において一般的な鈴木カップリング条件下でアルキルボロン酸と反応させる。反応は、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中で、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム等の塩基の存在下において２５℃〜１００℃にて行わせるのが好ましい。

工程Ｊ 複素環部分の形成
適切に保護された化学式ＸＩＶ（式中、Ｒ^１４＝Ｒ^１５＝Ｏ、Ｐｒ^３は上述のアミン保護基である）のヒドラジドをアシル化剤と反応させて、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等の脱水剤の存在下で複素環を得る。一般的には反応は、ＴＨＦ又はアセトニトリル等の溶媒中で２５℃〜１００℃にて行わせる。

化学式１の化合物は、図式１、２及び３に略述されている一般的方法で調製できる。特別に例示した化合物の合成は、以下に詳細に記述されているように調製した。以下の実施例は、本発明を更に説明するために提供されているものである。それらは単なる説明のためのものであり、本発明の適用範囲はそれらによって限定されると決して見なされるべきではない。

実施例１、工程Ａ、方法Ａ

丸底フラスコに、６−アミノ−２，３−ジクロロピラジン−５−カルボン酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２５ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）、２−Ｓ−エチルピペラジン（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ １９９６，３９，１３４５に従って調製）、８３％有効、１５．７ｇ、１１２．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１００ｇ、３００ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）を仕込んだ。フラスコは還流冷却器を備えており、８０℃まで加熱した。１２時間後に、反応を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（約２００ｍＬ）で希釈し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。濾液を水で１回洗ってから、濃縮して油にした。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に３％〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して、化合物Ａ３（３０．８ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３００。

実施例２、工程Ａ’、方法Ａ

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中にＡ３（１９ｇ、６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、０℃にて無水トリフルオロ酢酸（１３ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合物を０℃〜２５℃にて１６時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、２５℃にて更に１０時間攪拌した。有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、その合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。粗生成物Ａ４（２４．９ｇ、１００％）は、これ以上精製しなくても次の工程で使用するのに十分純粋であった。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９６。

実施例３、工程Ｂ、方法Ａ

ＴＨＦ（７８ｍＬ）中にＡ４（３．０９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を含んだ冷たい懸濁液を、５０％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（５ｍＬ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃にて１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＨＣＯ_３水溶液との混合物に加えた。その混合物を０．５時間攪拌し、有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥させてから（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。化学式Ｂ１の粗生成物（３ｇ、９５％）は、それ以上精製せずに次の工程に使用した。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９５。

実施例４、工程Ｃ、方法Ａ

アセトン（１８０ｍＬ）中にＢ１（３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（１．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を含む混合物を７０℃にて２０時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした。この有機溶液を水及びブライン溶液で洗浄し、乾燥させてから（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して、化学式Ｃ１の粗生成物（３．２ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１１。

実施例５、工程Ｄ、方法Ａ

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中にＣ１（２３８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の７Ｎ ＮＨ_３によって２５℃にて処理した。反応混合物をその温度で４．５時間攪拌してから、真空濃縮した。残留物を７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、その溶液を１７時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に１．５％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）で精製して、化学式Ｅ１の化合物（１４０ｍｇ、８１％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９９。

実施例６、工程Ｆ、方法Ａ

１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中にＥ１（１３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）（１３７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２９２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）によって２５℃にて処理した。反応混合物を６０℃にて１６時間攪拌した。その混合物に更にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を引き続き６０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液に加えた。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥させてから（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に２．５％のＭｅＯＨ）で精製してＦ１（１０５ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８３。

実施例７、工程Ｇ、方法Ａ

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中にＦ１（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）によって０℃にて処理した。反応混合物を０℃〜２５℃にて３時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に２．５％〜１０％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）で精製してＧ１（３５ｍｇ、４８％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８３。

実施例８、工程Ｈ、方法Ａ

ＤＭＦ（１ｍＬ）中にＧ１（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、２−アミノ−６−クロロニコチン酸リチウム（１９．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、製剤については以下を参照）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ、３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）によって２５℃にて処理した。反応混合物をその温度で２４時間攪拌して、ＮａＨＣＯ_３水溶液に加えた。混合物を２時間攪拌し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥させてから（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に１．５％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨで精製してＨ１（２６ｍｇ、５５％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２０。

実施例９、工程Ｅ’、方法Ｂ

ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中にＣ１（１．０３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、２５℃にてＮａＢＨ_４（２２６ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、２３時間かけて４部分に分けて添加）によって処理した。反応混合物を２５℃にて２４時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）を加えて急冷した。混合物を２５℃にて１時間攪拌し、有機溶媒を蒸発させた。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥させてから（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に３％〜５％のＭｅＯＨ）で精製してＥ２（４９６ｍｇ、６３％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１５。

実施例１０、工程Ｉ’、方法Ｂ

ＤＭＦ（２ｍＬ）中にＦ２（１６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体（１：１））（５２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含む混合物をガス抜きし、７０℃にて２０時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液に加えた。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥させてから（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に１０％のＭｅＯＨ）で精製して、Ｉ１（１１５ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７８。

実施例１１、工程Ｄ’、方法Ｂ

ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＩ１の構造の化合物（１０７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をヒドラジン（７０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を６０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に２．５％〜５％のＭｅＯＨ）で精製して、Ｄ１（６４．２ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７８。

実施例１２、工程Ｊ、方法Ｂ

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中に化合物Ｄ１（６５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、０℃にてイソシアン酸エチル（１３μＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃にて１時間攪拌した。反応混合物を、２５℃にてトリエチルアミン（９４μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（３１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を２０時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液に加え、有機溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥させてから（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に１０％のＭｅＯＨ）で精製して、Ｊ１（２６ｍｇ、３６％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３１。

実施例１３、工程Ｈ’’、方法Ｂ

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中に化合物Ｊ１（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、２５℃にてトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）で処理した。反応混合物をその温度で１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物質をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶かした。その溶液をトリエチルアミン（２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を０．２５時間攪拌してから、２５℃にて２−アミノ−６−クロロニコチン酸リチウム（１０．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、製剤については以下を参照）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ、１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃にて７時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液に加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥させてから（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に５％のＭｅＯＨ）で精製して、Ｈ２（１６．５ｍｇ、５９％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３７。

実施例１４、工程Ｊ’、方法Ｃ

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に化合物Ｄ２（２．２６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を含む溶液を、０℃にて無水酢酸（０．５８ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃にて４時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液に加え、有機溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥させてから（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に３％〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して中間体Ｄ３（１．９ｇ、７８％）を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８ｍＬ）中に中間体Ｄ３（５１８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、２５℃にてｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８３ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃にて４８時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液に加え、有機溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥させてから（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に２．５％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）で精製して化合物Ｊ２（４１５ｍｇ、８３％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０７。

実施例１５、工程Ｇ’、方法Ｃ

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に化合物Ｊ２（４６２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、２５℃にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。反応混合物をその温度で３時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）に再び溶かした。その溶液をＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ_３（約１ｍＬ）で処理し、その混合物を０℃にて０．５時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に３％〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して、Ｇ２（３２５ｍｇ、８８％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０７。

実施例１６、工程Ｈ’’’、方法Ｃ

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８ｍＬ）及びＴＨＦ（４．５ｍＬ）中に化合物Ｇ２（４２９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、０℃にてトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゾイルクロリド（０．１６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をその温度で１．５時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液に加え、有機溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥させてから（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に１．５％〜５％のＭｅＯＨ）で精製してＨ３（５６５ｍｇ、９９％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４５。

実施例１７、工程Ｂ’、方法Ｃ

ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中にＨ３（塩酸塩、２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を含む冷溶液を、５０％ＨＢＦ_４水溶液（８μＬ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８μＬ）で処理した。反応混合物を２５℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＨＣＯ_３−ＮａＯＨ（５％）水溶液との混合物に加えた。その混合物を０．５時間攪拌し、有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥させてから（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に５％のＭｅＯＨ）で精製して、Ｂ２（４．３ｍｇ、１９％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４６。

２−アミノ−６−クロロニコチン酸リチウム

ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に２，６−ジクロロニコチン酸（２０．２ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を含む溶液を０℃まで冷却し、約０．５時間かけてニートの塩化チオニル（３８ｍＬ、６３ｇ、０．５２５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて１時間攪拌した。冷却浴を取り除いて、反応温度が上昇して２５℃になるようにし、反応を２５℃にて更に２日間攪拌させた。溶媒を減圧除去して、オフホワイトの残留物を得た。残留物をＥｔ_２O（約５００ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（約３００ｍＬ）、水（約３００ｍＬ）、及びブライン溶液（約３００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を減圧除去すると、２，６−ジクロロニコチン酸メチル（２１．０ｇ、９７％）を白色固体として得た。

２つの圧力容器中で同一の規模で２度実施してから、２，６−ジクロロニコチン酸メチル（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＮＨ_３溶液（２５０ｍＬ、１，４−ジオキサン中に０．５Ｍ；０．１２５ｍｏｌ）に溶かした。圧力容器を密封し、（８５±５）℃にて９日間加熱した。２つの反応混合物を２５℃まで冷ましてから一緒にし、減圧濃縮して白色固体を得た。１：１のアセトン−ＭｅＯＨ（約５００ｍＬ）にこの固体を溶かしてから、シリカゲル（２５ｇ）に吸着させ、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２−Ｅｔ_２Ｏ（２５：１０：１））で精製して、６．０８ｇ（７５％）の２−アミノ−６−クロロニコチン酸メチルを得た。

水（３３ｍＬ）中にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．３８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中に２−アミノ−６−クロロニコチン酸メチル（６．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に一度に加えた。反応混合物を７０℃にて２４時間攪拌すると、徐々に均一になった。溶媒を減圧除去し、得られた白色固体を恒量になるまで真空下（＜１ｍｍＨｇ）で乾燥させた後、５．５１ｇ（９５％）の２−アミノ−６−クロロニコチン酸リチウムを得た。

生物学的実施例：
本発明の化合物は、公知の方法（例えば、「ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−デルタ４）結合検定の開発（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ ４） Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ）」等）によって容易に評価して、ＣＸＣＲ３受容体における活性を測定できる。

ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−デルタ４）のクローニング及び発現：
ヒトゲノムＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ、米国ウィスコンシン州マディソン）をテンプレートとして使用して、ヒトＣＸＣＲ３をコードするＤＮＡをＰＣＲでクローニングした。ＰＣＲプライマーは、制限酵素部位、Ｋｏｚａｋ共通配列、ＣＤ８リーダー及びＦｌａｇタグが組み入れられたヒトのオーファン受容体ＧＰＲ９（１）の公開配列に基づいて設計した。ＰＣＲ生成物を、哺乳類の発現ベクターｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ（ＳＲ−アルファ発現ベクターの誘導体）（ｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−デルタ４）と呼ばれている）にサブクローニングした。

４×１０^６個の細胞を含む０．４ｍＬのＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＰＢＳ中のＩＬ−３−依存性マウスｐｒｏ−Ｂ細胞Ｂａ／Ｆ３に、２０μｇのｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−デルタ４）プラスミドＤＮＡを電気穿孔でトランスフェクトした。４００ボルト、１００オーム、９６０μＦｄで細胞にパルスを加えた。トランスフェクトされた細胞は、１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国メリーランド州ゲイサーズバーグ）を使用して選択した。［^１２５Ｉ］ＩＰ−１０（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、米国マサチューセッツ州ボストン）の特異結合によって、ＣＸＣＲ３発現についてＧ４１８耐性Ｂａ／Ｆ３クローンをスクリーニングした。

Ｂａ／Ｆ３−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−デルタ４）膜の作製：
ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−デルタ４）を発現するＢａ／Ｆ３細胞をペレット状にし、１０ｍＭヘペス（ｐＨ７．５）及びコンプリート（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標））プロテアーゼ阻害剤（１００ｍＬ当たり１錠）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ、米国インディアナ州インディアナポリス）を含んだ溶解バッファー中に、１ｍＬ当たり２０×１０^６個の細胞の細胞密度で再懸濁した。氷上で５分間培養した後、細胞を４６３９細胞破砕器（Ｐａｒｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、米国イリノイ州モリーン）に移し、氷上で３０分間１５００ｐｓｉ（窒素）をかけた。大きな細胞の残骸を遠心分離（１，０００×ｇ）で除去した。上澄み中の細胞膜を１００，０００×ｇで沈降させた。１０％ショ糖を補充した溶解バッファー中に膜を再懸濁して、−８０℃にて貯蔵した。膜の全タンパク質濃度をＰｉｅｒｃｅ（米国イリノイ州ロックフォード）のＢＣＡ法で測定した。

ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−デルタ４）シンチレーション近接検定（ＳＰＡ）：
分析点毎に、２μｇの膜を、結合バッファー（５０ｍＭヘペス、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．００２％ＮａＮ_３、１．０％ＢＳＡ）中で、３００μｇのコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）被覆ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、米国イリノイ州アーリントンハイツ）と一緒に１時間、室温でプレインキュベートした。ビーズを沈降させ、１回洗浄し、結合バッファー中に再懸濁してから、９６ウェルアイソプレート（Ｗａｌｌａｃ、米国メリーランド州ゲイサーズバーグ）に移した。一連の滴定で試験した化合物と一緒に２５ｐＭの［^１２５Ｉ］ＩＰ−１０を加えて反応を開始させた。室温で３時間反応させた後、ＳＰＡビーズに結合した［^１２５Ｉ］ＩＰ−１０の量を、Ｗａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで測定した。

本発明の種々の実施例の化合物のＫｉ値は、上述の表１に示してある。それらの値から、本発明の化合物にはＣＸＣＲ３拮抗薬として優れた実用性があることは当業者に明らかであろう。

本発明を上述の特定の実施形態に関連して説明してきたが、それらの多数の改変、修正、及び変更は当業者に明らかであろう。このような改変、投薬法、及び変更は全て、本発明の趣旨及び適用範囲に含まれることが意図されている。

Claims (63)

1. 化学式１：
   

   

   に示される一般構造を有する化合物であって、式中、
   Ｇが、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｒ^２Ｒ^１Ｎ−、Ｒ^２Ｒ^１Ｘ−Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−、及び５員のヘテロアリール又はヘテロシクレニル環からなる群から選択され、該ヘテロアリール又はヘテロシクレニル環が少なくとも１つの−Ｃ＝Ｎ−部分を該ヘテロアリール又はヘテロシクレニル環の一部として含んでおり、該ヘテロアリール又はヘテロシクレニル環が場合により更にＮ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ_２）からなる群から選択される１つ以上の部分を該環上に含み、該部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して選択され、更に該ヘテロアリール又はヘテロシクレニル環が、（ｉ）非置換であってもよければ、（ｉｉ）場合により独立して１つ以上の環炭素原子上で１つ以上のＲ^９置換基で置換されるか、又は１つ以上の環窒素原子上で１つ以上のＲ^８置換基で置換されてもよく、該Ｒ^８及びＲ^９置換基が同じであっても異なっていてもよく；
   ＬがＯ又はＳであり；
   ＺがＮ又はＣＲ^４であり；
   Ｒ^１及びＲ^２が独立して、存在しないか又は存在し、存在する場合にはそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、尿素、−Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^３１）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２Ｒ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨＳＯ_２Ｒ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨＲ^３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニルからなる群から選択されるか；或いはＸがＮである場合には、該Ｎが該Ｒ^１及びＲ^２と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロアリール又は−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ_２）_２を形成し；
   Ｒ^３及びＲ^４部分が同じであって異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ_３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ^３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２、−Ｎ（Ｒ^３０）_２、−ＯＲ^３０、−ＳＯ_２（Ｒ^３１）、−Ｎ（Ｒ^３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２及び−Ｎ（Ｒ^３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３１からなる群から選択され；
   Ｒ^６が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、及びアルキルアリールからなる群から選択され；
   Ｘが、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニルからなる群から選択され；
   該Ｒ^８部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２Ｒ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２Ｒ^３１、及び−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨＲ^３１からなる群から選択され；
   該Ｒ^９部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、
   

   

   からなる群から選択され；
   該Ｒ^１０部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ_２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１、−ＯＲ^３０、ハロゲン、＝Ｏ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３１からなる群から選択され；
   該Ｒ^１１部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１、−ＯＲ^３０、ハロゲン、＝Ｏ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３１からなる群から選択され；
   Ｒ^１２部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１及び−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^３１からなる群から選択され；
   環Ｄが、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜９員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル又はヘテロシクリル環であって、環Ｄが非置換であってもよければ、場合により１〜５個の独立して選択されるＲ^２０部分で置換されており；
   該Ｒ^２０部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
   

   

   からなる群から選択されるか；或いは２個のＲ^２０部分が一緒に結合して５員又は６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、又はヘテロアリール環を形成し、該５員又は６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、又はヘテロアリール環が環Ｄと縮合し、該縮合環が場合により０〜４個のＲ^２１部分で置換されており；
   該Ｒ^２１部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
   

   

   からなる群から選択され；
   Ｙが、−（ＣＲ^１３Ｒ^１３）_ｒ−、−ＣＨＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ^１３）_ｒＯ−、−（ＣＨＲ^１３）_ｒＮ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ^３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３０）−、ＣＨ−ヘテロアリール−、−Ｃ（Ｒ^１３Ｒ^１３）_ｒＣ（Ｒ^１３）＝Ｃ（Ｒ^１３）−、−（ＣＨＲ^１３）_ｒＣ（＝Ｏ）−及び−（ＣＨＲ^１３）_ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択されるか；或いはＹが、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、又はヘテロシクリルであって、該シクロアルキル、ヘテロシクレニル、又はヘテロシクリルが環Ｄと縮合しており；
   該Ｒ^１３部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、
   

   

   からなる群から選択され；
   Ｒ^１４及びＲ^１５が同じであるか又は異なっており、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２アルキル及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ^１４及びＲ^１５が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）又はシクロアルキルであり；
   該Ｒ^３０部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ）_ｑＯアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＯアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
   該Ｒ^３１部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＯアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＯアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２アラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アリール、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２アラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアリール、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
   ｍが０〜４であり；
   ｎが０〜４であり；
   各ｑが同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して１〜５から選択され；
   ｒが１〜４であるが；
   但し、どの環にも隣接した２つの二重結合がないこと、及び窒素が２個のアルキル基で置換される場合に、該２個のアルキル基が場合により互いに結合して環を形成できることを条件とする、
   化合物；或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステル。
2. ＬがＯである、請求項１に記載の化合物。
3. ＧがＲ^２Ｒ^１Ｘ−Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−である、請求項１又は２に記載の化合物。
4. ＸがＮであり、Ｒ^１４及びＲ^１５が一緒になって＝Ｏである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^１及びＲ^２が両方ともＨである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｇが、Ｈ、ヒドロキシル、アルキルＯ−、又はＲ^２Ｒ^１Ｎからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
7. 前記ヘテロアリール又はヘテロシクレニル環の一部として少なくとも１つの−Ｃ＝Ｎ−部分を含む前記Ｇの５員のヘテロアリール又はヘテロシクレニル環が、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
8. Ｇが以下からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物：
   

   

   （式中、
   

   

   は単結合又は二重結合である）。
9. Ｇが
   

   

   である、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ^３０）_２、−ＯＲ^３０及び−ＣＦ_３からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
11. Ｒ^３が、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３及びＣＦ_３からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
12. Ｒ^３が、Ｈ、−Ｃｌ及び−ＣＨ_３からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ^８が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２Ｒ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＳＯ_２Ｒ^３１、及び−（ＣＨ_２）_ｑＳＯ_２ＮＨＲ^３１からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
14. 前記Ｒ^９部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^３１、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^３１、−Ｎ（Ｈ）Ｒ^３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ^３０）、−ＯＲ^３０、−ＳＯ_２（Ｒ^３１）、及び−ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）Ｒ^３０からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
15. 前記Ｒ^９部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、シクロプロピル、
    

    

    からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
16. 前記Ｒ^９部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
17. 前記Ｒ^９部分が−ＮＨ_２及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｒ^１０が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、及びカルボニルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
19. Ｒ^１０がアルキルであり、前記アルキルが−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、ｍが０〜２である、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｒ^１０が−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、ｍが１である、請求項１９に記載の化合物。
21. Ｒ^１１が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル及びカルボニルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
22. Ｒ^１１がＨ又は−ＣＨ_３である、請求項２１に記載の化合物。
23. Ｒ^１１がＨである、請求項２２に記載の化合物。
24. Ｒ^１２が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２及びアルキルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
25. Ｒ^１２が、Ｈ、−ＣＨ_３、ＣＮ及び−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
26. Ｒ^１２がＨである、請求項２５に記載の化合物。
27. 環Ｄの前記環原子が独立してＣ又はＮであり、０〜４個のＲ^２０部分によって置換される、請求項１又は２に記載の化合物。
28. 環Ｄが、５〜６員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、又はヘテロシクリル環であり、０〜４個のＲ^２０部分によって置換される、請求項１又は２に記載の化合物。
29. 前記環Ｄが、５〜６員のアリール又はヘテロアリール環であり、０〜４個のＲ^２０部分によって置換される、請求項２８に記載の化合物。
30. 前記アリール環がフェニルであり、前記ヘテロアリール環がピリジニルである、請求項２９に記載の化合物。
31. 前記Ｒ^２０部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
    

    

    

    からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
32. 前記Ｒ^２０部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
    

    

    からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
33. 前記Ｒ^２０部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、ハロゲン、及びアミノからなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
34. Ｙが、−（ＣＨＲ^１３）_ｒ−、−（ＣＲ^１３Ｒ^１３）_ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
35. Ｙが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨ（ＣＯ_２アルキル）−からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
36. Ｙが−ＣＨ_２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
37. ｍが０〜２である、請求項１又は２に記載の化合物。
38. ｍが１である、請求項３７に記載の化合物。
39. ｎが０〜２である、請求項１又は２に記載の化合物。
40. ｎが０である、請求項１又は２に記載の化合物。
41. ｑが１又は２である、請求項１又は２に記載の化合物。
42. ｒが１又は２である、請求項１又は２に記載の化合物。
43. Ｇが独立してＲ^２Ｒ^１Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−及び
    

    

    からなる群から選択され：
    ；
    Ｒ^３が、Ｈ、−Ｃｌ及び−ＣＨ_３からなる群から選択され；
    Ｒ^９が−ＮＨ_２及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され；
    Ｒ^１０が−ＣＨ_２ＣＨ_３であり；
    Ｒ^１１がＨであり；
    Ｒ^１２がＨであり；
    環Ｄが、５〜６員のアリール又はヘテロアリール環であり、０〜４個のＲ^２０部分で置換されており；
    該Ｒ^２０部分が同じであっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、Ｈ、ハロゲン、及びアミノからなる群から選択され；
    Ｙが、−ＣＨ_２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；
    ｍが１であり；
    ｎが０である、
    請求項１又は２に記載の化合物。
44. 前記化合物が、以下からなる群から選択されるか：
    

    

    

    或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルである、請求項１に記載の化合物。
45. 前記化合物が、以下からなる群から選択されるか：
    

    

    或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルである、請求項４４に記載の化合物。
46. 精製された形態の請求項１に記載の化合物。
47. 少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含む、薬学的組成物。
48. ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介疾患を処置するための少なくとも１つの追加の物質、薬剤、医薬品、抗体及び／又は阻害剤も更に含む、請求項４７に記載の薬学的組成物。
49. ＣＸＣＲ３ケモカイン媒介疾患の処置を必要とする患者において該疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を該患者に投与することを含む、方法。
50. （ａ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの有効量を、（ｂ）ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介疾患を処置するための少なくとも１つの追加の物質、薬剤、医薬品、抗体及び／又は阻害剤と共に同時又は逐次的に、薬学的に許容される担体と組み合わせて前記患者に投与することを含む、請求項４９に記載の方法。
51. 前記化合物がＣＸＣＲ３受容体に結合する、請求項４９に記載の方法。
52. （ａ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を、（ｂ）疾患修飾性抗リウマチ薬；非ステロイド系抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド類；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−アルファ−コンバターゼ阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、ｐ３８阻害剤、生物学的応答調節物質；抗炎症物質及び治療薬からなる群から選択される少なくとも１つの医薬品と共に、同時又は逐次的に投与することを含む、請求項４９に記載の方法。
53. 前記疾患が炎症性疾患である、請求項４９に記載の方法。
54. Ｔ細胞媒介化学走性を阻害又は阻止する処置を必要とする患者において該化学走性を阻害又は阻止する方法であって、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を該患者に投与することを含む、方法。
55. 炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において該疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を該患者に投与することを含む、方法。
56. 移植片拒絶反応の処置又は予防を必要とする患者において該拒絶反応を処置又は予防する方法であって、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を該患者に投与することを含む、方法。
57. 治療有効量の（ａ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、ベータ−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド及び抗リンパ球グロブリンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、同時又は逐次的に前記患者に投与することを含む、請求項５６に記載の方法。
58. 多発性硬化症の処置を必要とする患者において該硬化症を処置する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルを、（ｂ）ベータ−インターフェロン、酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ＶＬＡ−４阻害剤及びＣＢ２選択的阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、同時又は逐次的に該患者に投与することを含む、方法。
59. 多発性硬化症の処置を必要とする患者において該硬化症を処置する方法であって、（ａ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの治療有効量を、（ｂ）メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エトネルセプト、及びインフリキシマブからなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、同時又は逐次的に該患者に投与することを含む、方法。
60. 関節リウマチの処置を必要とする患者において該リウマチを処置する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルを、（ｂ）ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド類、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、カスパーゼ（ＩＣＥ）阻害剤、及び関節リウマチの処置に適応される他の種類の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、同時又は逐次的に該患者に投与することを含む、方法。
61. 乾癬の処置を必要とする患者において該乾癬を処置する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルを、（ｂ）免疫抑制剤、ステロイド類、及び抗ＴＮＦ−α化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と共に、同時又は逐次的に該患者に投与することを含む、方法。
62. 炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型の過敏性反応、結核様らい、及び癌からなる群から選択される疾患の処置を必要とする患者において該疾患を処置する方法であって、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの有効量を該患者に投与することを含む、方法。
63. 炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型の過敏性反応、結核様らい、１型糖尿病、ウイルス性髄膜炎及び癌からなる群から選択される疾患の処置を必要とする患者において該疾患を処置する方法であって、（ａ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、或いは該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はエステルの有効量を、（ｂ）疾患修飾性抗リウマチ薬；非ステロイド系抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド類；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、生物学的応答調節物質；抗炎症物質及び治療薬からなる群から選択される少なくとも１つの医薬品と共に、同時又は逐次的に該患者に投与することを含む、方法。