JP2009530383A - Cxcr3拮抗活性を有する、新規ヘテロ環ピリジン置換体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、CXCR3拮抗活性を有する、新規ヘテロ環ピペラジン置換体、一つ以上のそのような拮抗剤を含む製薬組成物、ケモカイン活性を有する他の化合物と組み合わせた一つ以上のそのような拮抗剤、公知の免疫抑制剤(非限定例として、メトトレキサート、インターフェロン、シクロスポリン、FK−506、およびFTY720が挙げられる)と組み合わせた一つ以上のそのような拮抗剤、そのような拮抗剤の調製法、ならびに、CXCR3活性を調節するためのそのような拮抗剤の使用法に関する。本発明はまた、CXCR3が関与している疾患および病態の治療(非限定例として、緩和的、治癒的、および予防的治療が挙げられる)ために、そのようなCXCR3拮抗剤を使用する方法を開示する。CXCR3が関与している疾患および病態としては、炎症性病態(乾癬および炎症性腸疾患)、自己免疫疾患(多発性硬化症、関節リューマチ)、固定薬疹、遅延型皮膚過敏反応、I型糖尿病、ウィルス性髄膜炎、および結核様らいが挙げられるが、それらに限定されない。CXCR3拮抗活性は、腫瘍増殖抑制の外、移植拒絶反応(例えば、同種移植および異種移植拒絶反応)に対する治療法としても適切であることが示されている。
ケモカインは、炎症において産生されるサイトカインファミリーを構成し、白血球動員を調節する(Baggiolini,M.et al.,Adv.Immunol.,55:97−179(1994);Springer,T.A.,Annual Rev.Physio., 57:827−872(1995);ならびにSchall,T.J.およびK.B.Bacon,Curr.Opin.Immunol.,6:865−873(1994))。ケモカインは、白血球(例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、肥満細胞)およびリンパ球(例えば、T細胞およびB細胞)を含む血液の(赤血球細胞以外の)形成要素の走化性を選択的に誘発することが可能である。走化性の刺激に加えて、反応細胞においてケモカインにより他の変化(例えば、細胞形状、細胞内の遊離カルシウムイオン濃度([Ca2+]i)の一過性上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、白血球活性化に伴う、生物活性脂質(例えば、ロイコトリエン)の形成、および呼吸性バーストの変化)が、選択的に誘発され得る。このように、ケモカインは、免疫反応の初期の誘発因子であり、炎症媒介性因子の放出、感染または炎症部位への走化性および管外遊出を引き起こす。
その多くの実施態様において、本発明は、式1:
Zは、N、NO、またはNOHであり、
Gは、5員の、ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環であって、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環の一部として少なくとも一つの−C=N−成分を含み、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、その環上に(すなわち、環成分/環原子として)、同じであっても、異なっていてもよく、それぞれが、N、N(→O)、O、S、S(O)、およびS(O)2から成る群から独立に選ばれる、一つ以上の成分をさらに任意に含み、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、さらに、(i)非置換であっても、(ii)一つ以上の環炭素原子上で一つ以上のR9置換基によって、または、一つ以上の環窒素原子上で一つ以上のR8置換基によって置換されてもよく、ここで、R8およびR9置換基は、同じであっても、異なっていてもよく;
R3、R5、およびR6成分は、同じあっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、−CN、CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−N=CH−(R31)、−C(=O)N(R30)2、−N(R30)2、−OR30、−SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2NHアルキル、−(CH2)qNSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキルから成る群から独立に選ばれ、
R8成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
R9成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、
R10成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−CO2H、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OR30、ハロゲン、=O、および−C(=O)R31から成る群から独立に選ばれ;
R11成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)N(R30)2、−CO2H、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OR30、ハロゲン、=O、および−C(=O)R31から成る群から独立に選ばれ;
R12成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、ハロアルキル、−CN、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、および−S(O2)R31から成る群から独立に選ばれ;
環Dは、5から9員の、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、O、S、またはNから独立に選ばれる0−4個のヘテロ原子を有し、上記環Dは、非置換であるか、または、1−5個の独立に選ばれるR20成分によって任意に置換され;
R20成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
R21成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
R13成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、
R30成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、CN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNHSO2アルキル、−(CH2)qNHSO2アルキルアリール、−(CH2)qNHSO2アリール、−(CH2)qNHSO2アラルキル、−(CH2)qNHSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ;
R31成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNHSO2アルキル、−(CH2)qNHSO2アルキルアリール、−(CH2)qNHSO2アリール、−(CH2)qNHSO2アラルキル、−(CH2)qNHSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ;
mは0から4であり;
nは0から4であり;そして、
各qは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、0から5から独立に選ばれ;
rは、1から4であり、
ただし、いずれの環においても二つの隣接する二重結合は無く、かつ、窒素が、二つのアルキル基によって置換される場合、上記二つのアルキル基は、互いに任意に結合されて環を形成してもよい。
Zは、N、NO、またはNOHであり、
Gは、5員の、ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環であって、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環の一部として少なくとも一つの−C=N−成分を含み、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、その環上に(すなわち、環成分として)、同じであっても、異なっていてもよく、それぞれが、N、N(→O)、O、S、S(O)、およびS(O)2から成る群から独立に選ばれる、一つ以上の成分をさらに任意に含み、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、さらに、(i)非置換であっても、(ii)一つ以上の環炭素原子上で一つ以上のR9置換基によって、または、一つ以上の環窒素原子において一つ以上のR8置換基によって置換されてもよく、ここで、R8およびR9置換基は、同じであっても、異なっていてもよく;
R3、R5、およびR6成分は、同じあっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−CN、CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−N=CH−(R31)、−C(=O)N(R30)2、−N(R30)2、−OR30、−SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、および−N(R30)C(=O)R31から成る群から独立に選ばれ;
R8成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qC(=O)OR31、および−(CH2)qSO2NHR31から成る群から独立に選ばれ;
R9成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、
R10成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−CO2H、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OR30、ハロゲン、=O、および−C(=O)R31から成る群から独立に選ばれ;
R11成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、−CO2H、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OR30、ハロゲン、=O、および−C(=O)R31から成る群から独立に選ばれ;
R12成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、−CN、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、および−S(O2)R31から成る群から独立に選ばれ;
環Dは、5から9員の、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、O、S、またはNから独立に選ばれる0−4個のヘテロ原子を有し、上記環Dは、非置換であるか、または、1−5個の独立に選ばれるR20成分によって任意に置換され;
R20成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
R21成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
R13成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、
R30成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、CN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNHSO2アルキル、−(CH2)qNHSO2アルキルアリール、−(CH2)qNHSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNHSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ;
R31成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ;
mは0から4であり;
nは0から4であり;
各qは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、0から5から独立に選ばれ;
rは、1から4であり、
ただし、いずれの環においても二つの隣接する二重結合は無く、そして、窒素が二つのアルキル基によって置換される場合、上記二つのアルキル基は、互いに任意に結合されて環を形成してもよい。
本明細書において使用される用語は、その通常の意味を有し、それらの用語の意味は、各出現時において独立する。ではあるが、別様に明言する場合を除いて、下記の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体を通じて適用される。同じ構造を記載するに当たって、化学名、一般名、および化学構造は、相互交換的に使用されることがある。これらの定義は、別様に指示されない限り、単独での使用、または、他の用語と組み合わせての使用とは無関係に適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ばかりでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
ZはNであり、環Gは、下記:
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30、および−CF3から成る群から選ばれ;
R5は、H、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、および−CF3から成る群から選ばれ;
R6は、H、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−CN、−N(R30)2、−OR30、−N=CH−アルキル、および−NR30C(=O)アルキルら成る群から選ばれ;
R8は、H、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、
R10は、H、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ;
R11は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ;
R12は、H、−CN、−C(=O)N(R30)2、およびアルキルら成る群から独立に選ばれ;
環Dは、5から6員の、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、0−4個のR20成分によって置換され;
R20成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アミノ、ハロゲン、
Yは、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(CH2OH)−、−C(=O)−、および−CH(CO2アルキル)−から成る群から選ばれ;
mは0−2であり;
nは0−2であり;
qは1または2であり;かつ、
rは1または2である。
R8およびR9は、任意の置換基であり、二つの独立R9置換基は、原子価が許すなら、同じ環炭素において置換されてもよく;
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30、および−CF3から成る群から選ばれ;
R5は、H、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、および−CF3から成る群から選ばれ;
R6は、H、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−CN、−N(R30)2、−OR30、−N=CH−アルキル、および−NR30C(=O)アルキルら成る群から独立に選ばれ;
R8は、H、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、
R10は、H、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ;
R11は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ;
R12は、H、−CN、−C(=O)N(R30)2、およびアルキルら成る群から独立に選ばれ;
環Dは、5から6員の、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、0−4個の独立に選ばれるR20成分によって任意に置換され;
R20成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アミノ、ハロゲン、
Yは、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(CH2OH)−、−C(=O)−、および−CH(CO2アルキル)−から成る群から選ばれ;
mは0−2であり;
nは0−2であり;
qは1または2であり;
rは1または2であり、
上式において、G環:
R8成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNR30SO2R31、または−(CH2)qSO2NHR31から成る群から独立に選ばれ;
R9成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−C(=O)N(H)R30、−C(=O)アルキル、−N(H)R30、−N(H)S(O2)R31、−N(H)C(=O)NH(R30)、−OR30、−SO2(R31)、=O、=S、および−SO2NR30から成る群から独立に選ばれ;
LはCHまたはNであり;
式4の
R6は、H、アルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30、および−NR1C(=O)アルキルら成る群から選ばれ;
R9成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、−C(=O)N(H)R30、−C(=O)アルキル、−N(H)R30、−N(H)S(O2)R31、−N(H)C(=O)NH(R30)、−OR30、−SO2(R31)、および−SO2N(H)R30から成る群から独立に選ばれ;
R10は、H、アルキル、アラルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれるか、または、二つのR10は、両方が結合する炭素原子と一緒になって>C=Oを形成し;
R20成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アミノ、ハロゲン、
Yは、−CH2−、−C(=O)−、−CH(CH2OH)、および−CH(CO2アルキル)−から成る群から選ばれ;
mは0−2であり;
qは1または2であり;かつ、
rは1または2である。
BINAP=2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチルラセミ体
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DBN=1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
HATU=N−(ジエチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタニミウム・ヘキサフルオロフォスフェート・N−オキシド
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
Dibal−H=ジイソブチルアルミニウム水素化物
DBPD=2−(Di−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル
DMF=ジメチルフォルムアミド
DCM=ジクロロメタン
LAH=リチウムアルミニウムヒドリド
NaBH(OAc)3=ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN=シアノ水素化ホウ素ナトリウム
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
p−TsOH=p−トルエンスルフォン酸
p−TsCl=p−トルエンスルフォニルクロリド
PPTS=ピリジニウムp−トルエンスルフォネート
m−CPBA=m−クロロ過安息香酸
TMAD=N,N,N′,N′−テトラメチルアゾジカルボキサミド
CSA=カンファースルフォン酸
NaHMDS=ナトリウムヘキサメチルジシリルアジド
HRMS=高解像度質量分析
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LRMS=低解像度質量分析
nM=ナノモル
Ki=基質/受容体複合体の解離定数
pA2=−logEC50、J.Hey,Eur.J.Pharmacol.,(1995),Vol.294,329−335の定義による、
Ci/mmol=キュリー/mmol(比活性の尺度)
Tr=トリフェニルメチル
Tris=Tris(ヒドロキシメチル)アミノメタン
THF=テトラヒドロフラン
TFA=トリフルオロ酢酸。
本発明の化合物は、当業者には明白ないくつかの方法によって調製することが可能である。好ましい方法として、例えば、ただしこれに限定されないが、本明細書に記載される一般的合成過程があげられる。当業者であれば、付属の置換基の選択に応じて、一ルートが最適になることを認めるであろう。さらに、当業者であれば、ある場合には、官能基の不適合を避けるために工程の順序を変更してもよいことを認めるであろう。当業者であれば、より好都合なルート(すなわち、分子のある部分の非直線化、または構築前)の方が、標的化合物のより効率的な合成法となることを認めるであろう。式1の化合物の調製法は、スキーム1−4に示すように、上に定義した変数[R1,R3,R5,R6,R8,R9,R10,R11,R12,R20,R21,Y,A,E,L,Q,Z,m,n,o,w,およびp]であり、Pr1、Pr2、Pr3、およびPr5は、下記に示す保護基である。
工程A.ピリジン環のアミン化
適切に保護された、構造式Iの2−ハロピリジンまたはフェニルを、構造式IIのピペラジンと反応させて、一般構造式IIIの化合物を形成する。この反応は、酢酸パラジウムなどの触媒の補助の下に、または補助無しで、塩基(例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム)の存在下で、ジオキサンまたはDMFなどの溶媒において実行することが好ましい。それとは別に、他の脱離基が、塩素を置換してもよいし(O−メシル、Brなど)、または、反応条件下で活性が可能な基(H、OHなど)を用いてもよい。
必要に応じて、工程Aの産物が、構造式IIIの保護されたピペラジンである場合、脱保護が必要とされる。Pr2がベンジル、またはベンジル置換体である場合、脱保護は、パラジウムなどの触媒の存在下、水素ガスの加圧下における反応によって実行することが可能である。Pr2がエトキシエチルである場合、脱保護は、ヨウ化トリメチルシリルと反応させることによって実行することが可能である。Pr2がt−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水素、p−トルエンスルフォン酸によって実行することが可能である。
構造式IVのピペラジンは、還元剤の存在下に構造式Vのケトンと反応され、構造式VIの化合物を形成する。上記式においてR12は水素である。還元的アミン化反応の一般的条件は前述した。
構造式IVのピペラジンを、還元剤の存在下構造式Vのケトンと反応させ、構造式VIの化合物を形成する。上記式においてR12はシアニド残基である。典型的条件は、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒における、チタンイソプロポキシドの存在下、等モル量の、構造式IVのピペラジンおよび構造式のケトンの、1−48時間の反応である。その後、シアニド源、例えば、ジメチルアルミニウムシアニドを添加することによって、R12がシアニド残基である、構造式VIの化合物が得られる。
構造式VIまたは構造式Xの保護されたピペリジンは、脱保護されると、構造式VIIまたは構造式XIの二次アミンを与える。Pr2がベンジル、またはベンジル置換体である場合、脱保護は、パラジウムなどの触媒の存在下、水素ガスの加圧下における反応によって実行することが可能である。Pr2がエトキシエチルである場合、脱保護は、ヨウ化トリメチルシリルと反応させることによって実行することが可能である。Pr2がt−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸によって実行することが可能である。
必要に応じて、官能基の導入または操作を任意に実行することが可能である。R3=ClまたはBrである場合、構造式VIまたは構造式Xの化合物は、ヘテロ結合を促進する金属、すなわち求核物質の存在下で、アルキルボロン酸などの有機金属アルキル化剤、または、ハロゲン化アルキルと反応させて、一般構造式VIIまたは構造式XIの別構造を生成する。上記式において、R3位置におけるハロゲンは、R3について記載される適切な基によって置換される。
構造式VIIまたはXIの二次的ピペリジンは、アルキル化またはアシル化などの方法によって環Dによって官能化されて、構造式VIIIまたはIXの化合物を与える。このようなアルキル化およびアシル化の一般的方法は前述され、かつ、当業者には周知である。
構造式VIIIまたはVIの適切に保護された化合物は、当業者には周知の、単一工程または複数工程変換のいずれかによって、ヘテロ環、例えば、イミダゾール、イミダゾリン、オキサジアゾールに変換される。ヘテロ環系の構築のための方法は、文献に総覧されており、Comprehensive Heterocyclic Synthesis (Pergamon Press)などの要覧にまとめられている。特異的例は、下記の参考文献:John et al.J.Org.Chem.1982,47,2196;Maria et al.Synthesis,2000,1814;Martin et al J.Med.Chem.2001,44,1561;Morsy et al Pak.J.Sci.Ind.Res.2000,43,208;Koguro et al Synthesis,1998,911;Cowden et al Tet.Lett.2000,8661;Norton et al Synthesis,1994,1406;Carl et al Tet.Lett.,1996,2935;Gunther et al J.Org.Chem.1981,46,2824の中に見出すことが可能である。このような方法原理の例が、さらにスキーム2−4に具体的に示される。
実施例7
本発明の化合物は、CXCR3受容体における活性を、公知の方法、例えば、ヒトCXCR3(N−デルタ4)結合アッセイ開発によって定量し簡単に評価することが可能である。
ヒトのCXCR3をコードするDNAを、ヒトのゲノムDNA(Promega,Madison,WI)を鋳型に用いてPCRによってクローンした。このPCRプライマーは、ヒトのオーファン受容体GPR9(1)の公表配列に基づき、制限部位、Kozak共通配列、CD8リーダー、およびFlagタグを組み込んで設計した。このPCR産物を、哺乳類発現ベクターpME18Sneo、すなわち、SR−アルファ発現ベクターの誘導体(pME18Sneo−hCXCR3(N−delta 4)と表示)にサブクローンした。
ヒトのCXCR3(N−delta 4)を発現するBa/F3細胞をペレット状とし、10mM HEPES, pH7.5、およびComplete(登録商標)プロテアーゼ阻害剤(100 ml当たり1錠)(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)を含む細胞分解バッファーに、1ml当たり20×106個の細胞密度で懸濁した。氷上で5分インキュベーション後、細胞を4639細胞破壊ボンベ(Parr Instrument,Moline,IL)に移し、氷上で1,500psiの窒素を30分加えた。大型の細胞破片は、1,000×gで遠心することによって除去した。上清の細胞膜は、100,000×gで沈殿させた。この膜を、10%スクロースを添加した細胞分解バッファーに再懸濁し、−80℃で保存した。膜の全体タンパク濃度を、Pierce(Rockford,IL)からのBCA法によって定量した。
各アッセイ点について、2μgの膜を、結合バッファー(50mM HEPES,1mM CaCl2,5mM MgCl2,125mM NaCl,0.002% NaN3,1.0% BSA)において、300ugの麦芽アグルチニン(WGA)塗布SPAビーズと、室温で1時間あらかじめインキュベートした。このビーズを回転させ、1度洗浄し、結合バッファーに再懸濁し、96−ウェルIsoplate(Wallac,Gaithersburg,MD)に移した。一連の定量実験において、試験化合物と共に25pMの[125I]IP−10を加えて反応を開始した。室温で3時間反応させた後、SPAビーズに結合した[125I]IP−10の量を、Wallac 1450 Microbetaカウンターによって定量した。
Claims (73)
- 式1:
Zは、N、NO、またはNOHであり、
Gは、5員の、ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環であって、該ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環の一部として少なくとも一つの−C=N−成分を含み、該ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、その環上に(すなわち、環部分/環原子として)、同じであっても、異なっていてもよく、それぞれが、N、N(→O)、O、S、S(O)、およびS(O)2から成る群から独立に選ばれる、一つ以上の成分をさらに任意に含み、該ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、さらに、(i)非置換であっても、(ii)一つ以上の環炭素原子上で一つ以上のR9置換基によって、または、一つ以上の環窒素原子上で一つ以上のR8置換基によって置換されてもよく、ここで、R8およびR9置換基は、同じであっても、異なっていてもよく;
R3、R5、およびR6成分は、同じあっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、−CN、CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−N=CH−(R31)、−C(=O)N(R30)2、−N(R30)2、−OR30、−SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2NHアルキル、−(CH2)qNSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキルから成る群から独立に選ばれ、
該R8成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
該R9成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、
該R10成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−CO2H、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OR30、ハロゲン、=O、および−C(=O)R31から成る群から独立に選ばれ;
該R11成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、−C(O)N(R30)2、−CO2H、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OR30、ハロゲン、=O、および−C(=O)R31から成る群から独立に選ばれ;
R12成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、ハロアルキル、−CN、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、および−S(O2)R31から成る群から独立に選ばれ;
環Dは、5から9員の、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、O、S、またはNから独立に選ばれる0−4個のヘテロ原子を有し、該環Dは、非置換であるか、または、1−5個の独立に選ばれるR20成分によって任意に置換され;
R20成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
該R21成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
Yは、
該R13成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、
該R30成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、CN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNHSO2アルキル、−(CH2)qNHSO2アルキルアリール、−(CH2)qNHSO2アリール、−(CH2)qNHSO2アラルキル、−(CH2)qNHSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ;
該R31成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNHSO2アルキル、−(CH2)qNHSO2アルキルアリール、−(CH2)qNHSO2アリール、−(CH2)qNHSO2アラルキル、−(CH2)qNHSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ;
mは0から4であり;
nは0から4であり;
各qは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、0から5から独立に選ばれ;そして、
rは、1から4であり、
ただし、いずれの環においても二つの隣接する二重結合は存在せず、かつ、窒素が、二つのアルキル基によって置換される場合、該二つのアルキル基は、互いに任意に結合されて環を形成してもよい、化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル。 - 環Gが、ジヒドロイミダゾール、ピロール、ジヒドロピロール、イミダゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールから成る群から選ばれる、非置換または置換された環である、請求項1に記載の化合物。
- Zが、N、またはNOである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30、および−CF3から成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R3が、H、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピル、−F、−Cl、−OCH3、−OCF3、および−CF3から成る群から選ばれる、請求項9に記載の化合物。
- R5が、H、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、およびCF3から成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R6が、H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−CN、−N(R30)2、−OR30、−N=CH−アルキル、および−NR30C(=O)アルキルら成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R6が、H、−NH2、−CH3、シクロプロピル、−CN、および−Fから成る群から選ばれる、請求項12に記載の化合物。
- R10が、H、アルキル、アラルキル、ヒドロキシル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれるか、または、二つのR10が、両方が結合する炭素原子と一緒になって>C=Oを形成する、請求項1に記載の化合物。
- R10が、−CH3、−CH2CH3、および−CH2CH2CH3から成る群から選ばれるか、または、二つのR10が、両方が結合する炭素原子と一緒になって>C=Oを形成し、かつ、mが0−2である、請求項18に記載の化合物。
- R11が、H、アルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれ、二つのR11が、両方が結合する炭素原子と一緒になって>C=Oを形成する、請求項1に記載の化合物。
- R11が、H、または−CH3である、請求項20に記載の化合物。
- R12が、H、CN、−C(=O)N(R30)2、およびアルキルから成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R12が、H、−CH3、CN、および−CH2CH3から成る群から選ばれる、請求項22に記載の化合物。
- 環Dの環原子が、独立してCまたはNであり、かつ、環Dが、0−4個のR20成分によって置換される、請求項1に記載の化合物。
- 環Dが、5または6員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であり、0−4個のR20成分によって置換される、請求項1に記載の化合物。
- 二つのR20成分は一緒に連結されて、5または6員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環を形成し、該5または6員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール環は環Dと縮合し、該縮合環は、0から4個のR21成分によって任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- Yが、−(CHR13)r−、−(CR13R13)r−、−C(=O)−、および−CHR13C(=O)−から成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- Yが、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(CH2OH)−、−C(=O)−、および−CH(CO2アルキル)−から成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- mが0−2である、請求項1に記載の化合物。
- nが0−2である、請求項1に記載の化合物。
- qが1または2である、請求項1に記載の化合物。
- rが1または2である、請求項1に記載の化合物。
- mが0−2であり;nが0−2であり;qが1または2であり;そして、rが1または2である、請求項1に記載の化合物。
- ZがNであり、環Gが、下記:
R3が、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30、および−CF3から成る群から選ばれ;
R5が、H、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、および−CF3から成る群から選ばれ;
R6が、H、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−CN、−N(R30)2、−OR30、−N=CH−アルキル、および−NR30C(=O)アルキルら成る群から選ばれ;
R8が、H、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、
R9成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、
R10が、H、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ;
R11が、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ;
R12が、H、CN、−C(=O)N(R30)2、およびアルキルから成る群から独立に選ばれ;
環Dが、5から6員の、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、0−4個のR20成分によって置換され;
該R20成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アミノ、ハロゲン、
Yが、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(CH2OH)−、−C(=O)−、および−CH(CO2アルキル)−から成る群から選ばれ;
mが0−2であり;
nが0−2であり;
qが1または2であり;そして、
rが1または2である、
請求項1に記載の化合物。 - 構造式2−7:
R8成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNR30SO2R31、または−(CH2)qSO2NHR31から成る群から独立に選ばれ;
R9成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−C(=O)N(H)R30、−C(=O)アルキル、−N(H)R30、−N(H)S(O2)R31、−N(H)C(=O)NH(R30)、−OR30、−SO2(R31)、=O、=S、および−SO2N(H)R30から成る群から独立に選ばれ;
LはCHまたはNであり;
式4の
m、p、R10、R11、R20、およびYは、請求項1に定義する通りである、
請求項1に記載の化合物。 - 式2−7において、R3が、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30、および−CF3から成る群から選ばれる、請求項39に記載の化合物。
- 式2−7において、R6が、H、アルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30、および−NR1C(=O)アルキルら成る群から選ばれる、請求項39に記載の化合物。
- 式2−7において、R10が、H、アルキル、アラルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれるか、または、二つのR10が、両方が結合する炭素原子と一緒になって>C=Oを形成する、請求項39に記載の化合物。
- 式2−7において、LがCHである、請求項39に記載の化合物。
- 式2−7において、LがNである、請求項39に記載の化合物。
- 式2−7において、Yが、−CH2−、−C(=O)−、−CH(CH2OH)−、および−CH(CO2アルキル)−から成る群から選ばれる、請求項39に記載の化合物。
- 式2−7において:
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30、および−CF3から成る群から選ばれ;
R6は、H、アルキル、ハロゲン、−N(R30)2、−OR30、および−NR1C(=O)アルキルら成る群から選ばれ;
R9成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、シクロアルキル、−C(=O)N(H)R30、−C(=O)アルキル、−N(H)R30、−N(H)S(O2)R31、−N(H)C(=O)NH(R30)、−OR30、−SO2(R31)、および−SO2N(H)R30から成る群から独立に選ばれ;
R10は、H、アルキル、アラルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれるか、または、二つのR10は、両方が結合する炭素原子と一緒になって>C=Oを形成し;
R20成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、H、アルキル、アミノ、ハロゲン、
Yは、−CH2−、−C(=O)−、−CH(CH2OH)、および−CH(CO2アルキル)−から成る群から選ばれ;
mは0−2であり;
qは1または2であり;かつ、
rは1または2である、
請求項39に記載の化合物。 - 精製形として存在する、請求項1、39、および50−52のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1、39、および50−52のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、もしくはエステルを、少なくとも一つの製薬学的に受容可能な担体と組み合わせて含む製薬組成物。
- CXCR3ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するために、少なくとも一つの添加剤、薬剤、医薬、抗体、および/または阻害剤をさらに含む、請求項54に記載の製薬組成物。
- CXCR3ケモカイン受容体媒介性疾患の治療を必要とする患者において、CXCR3ケモカイン受容体媒介性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項1、39、および50−52のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、もしくはエステルを、該患者に投与することを含む、方法。
- 製薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、CXCR3ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するための、少なくとも一つの添加剤、薬剤、医薬、抗体、および/または阻害剤を同時に、または連続的に投与することをさらに含む、請求項56に記載の方法。
- 前記化合物が、CXCR3受容体に結合する、請求項56に記載の方法。
- 疾患修飾性抗リューマチ剤;非ステロイド抗炎症剤;COX−2選択的阻害剤;COX−1阻害剤;免疫抑制剤;ステロイド;PDE IV阻害剤、抗TNF−α化合物、TNF−α変換酵素阻害剤、サイトカイン阻害剤、MMP阻害剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド、ケモカイン阻害剤、CB2−選択的阻害剤、p38阻害剤、生物反応修飾剤;抗炎症剤および治療剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの薬剤を、同時に、または連続的に投与することをさらに含む、請求項56に記載の方法。
- 前記疾患が炎症性または免疫疾患である、請求項56に記載の方法。
- 前記炎症性または免疫疾患が、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リューマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リューマチ、アテローム硬化症、脈管炎、慢性心不全、脳血管虚血症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、I型糖尿病、喘息、結膜炎、眼の炎症、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、肺線維症、子宮内膜炎、痛風、癌、悪液質、ウィルス感染、細菌感染、臓器移植病態、皮膚移植病態、および対宿主性移植片病から成る群から選ばれる、請求項60に記載の方法。
- T細胞媒介性走化性を阻害または妨害する必要のある患者において、T細胞媒介性走化性を阻害または妨害する方法であって、該方法は、治療有効量の請求項1、39、および50−52のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、該患者に投与することを含む、方法。
- 炎症性腸疾患の治療を必要とする患者において、炎症性腸疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項1、39、および50−52のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、該患者に投与することを含む、方法。
- スルファサラジン、5−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗TNF化合物、抗IL−12化合物、コルチコステロイド、グルココルチコイド、T−細胞受容体指向治療剤、免疫抑制剤、メトトレキサート、アザチオプリン、および6−メルカプトプリンから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物を、同時にまたは連続的に投与することをさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 移植拒絶の治療を必要とする患者において、移植拒絶を治療する方法であって、治療有効量の請求項1、39、および50−52のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、該患者に投与することを含む、方法。
- シクロスポリンA、FK−506、FTY720、ベータ−インターフェロン、ラパマイシン、マイコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロフォスファミド、および抗リンパ球グロブリンから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物を、同時にまたは連続的に投与することをさらに含む、請求項65に記載の方法。
- 多発性硬化症の治療を必要とする患者において、多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の(a)請求項1、39、および50−52のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、(b)ベータ−インターフェロン、酢酸グラチラマー、グルココルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、VLA−4阻害剤、FTY720、抗IL−12化合物、フマル酸塩、およびCB−2選択的阻害剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することを含む、方法。
- 多発性硬化症の治療を必要とする患者において、多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の(a)請求項1、39、および50−52のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、(b)メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エタネルセプト、およびインフリキシマブから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することを含む、方法。
- 関節リューマチの治療を必要とする患者において、関節リューマチを治療する方法であって、該方法は、治療有効量の(a)請求項1、39、および50−52のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、(b)非ステロイド抗炎症剤、COX−2阻害剤、COX−1阻害剤、免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、PDE IV阻害剤、抗TNF−α化合物、MMP阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、CB2−選択的阻害剤、カスパーゼ(ICE)阻害剤、および、関節リューマチの治療に適応される他のクラスの化合物から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することを含む、方法。
- 関節リューマチの治療を必要とする患者において、関節リューマチを治療する方法であって、該方法は、治療有効量の(a)請求項1、39、および50−52のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、(b)リツキシマブ、CLTA4−Ig、および抗IL−6R抗体から成る群から選ばれる、少なくとも一つのB細胞標的治療剤と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することを含む、方法。
- 乾癬の治療を必要とする患者において、乾癬を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の(a)請求項1、39、および50−52のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、(b)免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗TNF−α化合物、抗IL化合物、抗IL−23化合物、ビタミンAおよびD化合物およびフマル酸塩から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することを含む、方法。
- 眼の炎症またはドライアイの治療を必要とする患者において、眼の炎症またはドライアイを治療する方法であって、該方法は、治療有効量の(a)請求項1、39、および50−52のいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、(b)免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、FK506、ステロイド、コルチコステロイド、および抗TNF−α化合物から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することを含む、方法。
- 疾患修飾性抗リューマチ剤;非ステロイド抗炎症剤;COX−2選択的阻害剤;COX−1阻害剤;免疫抑制剤;ステロイド;PDE IV阻害剤、抗TNF−α化合物、TNF−アルファ変換酵素阻害剤、サイトカイン阻害剤、MMP阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、CB2−選択的阻害剤、p38阻害剤、生物反応修飾剤;抗炎症剤、および治療剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの薬剤と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することをさらに含む、請求項61に記載の方法。
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