JP2010513520A - Cxcr3アンタゴニスト活性を有する複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
ZおよびZ’は、独立に、N、N(→O)、NOHまたはNR3であり、
R4、R5およびR6のそれぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−CN、−CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2、−C(=O)アルキル、−OR30、−NR30S(=O)2R31、−N(R30)2、−C(R14)(R15)XR1R2およびGからなる群から選択され、但し、R4、R5およびR6は全てが同時にHであることはなく、
またはR4、R5およびR6のそれぞれは、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、独立に、−(C=O)であり、
またはR5およびR6は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、アリール環またはヘテロアリール環を形成し、
Xは、N、O、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、
Gは、5員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであって、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルの部分として少なくとも1個の−C=N−を含有する5員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルは環に(即ち、環部分として)同じでも異なっていてもよい1個または複数の部分を場合によってさらに含有し、それぞれは、独立に、N、N(→O)、O、S、S(=O)およびS(=O)2からなる群から選択され、さらに、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環のそれぞれは、場合によって、独立に、1個または複数の環炭素原子上が1個または複数のR9置換基で、あるいは1個または複数の環窒素原子上が1個または複数のR8置換基で置換されており、前記R8およびR9置換基は同じでも異なっていてもよく、
R1およびR2は、独立に、存在しないか存在し、存在する場合、それぞれは独立に、H、アルキル、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、尿素、−CN、−N≡CH、=NCN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qN(R31)2、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNHSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−C(=S)N(H)アルキル、−N(H)−S(O)2−アルキル、−N(H)C(=O)N(H)−アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2N(H)アルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2アリール、−C(=S)N(H)シクロアルキル、−C(=O)N(H)NH2、−C(=O)アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、あるいは、XがNの場合、NはR1およびR2と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−N=C(NH2)2を形成し、
R3は、H、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2および−SO2(R31)からなる群から選択され、
R8部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qC(=O)OR31および−(CH2)qSO2NHR31からなる群から選択され、
R9部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R30)2、−C(=S)N(R30)2、−C(=O)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−N(R30)2、−N(R30)S(O2)R31、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−OH、−OR30、−SO2(R31)、−SO2N(R30)2、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R10部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−CO2H、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OH、−OR30、ハロゲン、=Oおよび−C(=O)R31からなる群から選択され、
R11部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、CO2H、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OH、−OR30、ハロゲン、=Oおよび−C(=O)R31からなる群から選択され、
R12は、H、アルキル、−CN、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31および−S(=O)2R31からなる群から選択され、
環Dは、O、SまたはNから独立に選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、5員から9員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリル環であり、環Dは、1〜5個の独立に選択されたR20部分で場合によって置換されており、
R14およびR15は同じかまたは異なり、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、−CN、−OH、−OR30、アルキルアミノ、−N(H)S(=O)2アルキルおよび−N(H)C(=O)N(H)アルキルからなる群から選択され、あるいは、R14およびR15は一緒になって、=O、=S、=NH、=N(アルキル)、=N(Oアルキル)、=N(OH)またはシクロアルキルであり、
R20部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R 30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−NR30S(=O)2R31、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)および−OSi(R30)3からなる群から選択され、あるいは、2個のR20部分は一緒に結合して、5員または6員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記5員または6員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環は環Dに縮合し、この縮合環は0〜4個のR21部分で場合によって置換されており、
R21部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)および−OSi(R30)3からなる群から選択され、
Yは、共有結合、−(CR13R13)r−、−CHR13C(=O)−、−(CHR13)rO−、−(CHR13)rN(R30)−、−C(=O)−、−C(=NR30)−、−C(=N−OR30)−、−CH(C(=O)NHR30)−、CH−ヘテロアリール−、−C(R13R13)rC(R13)=C(R13)−、−(CHR13)rC(=O)−および−(CHR13)rN(H)C(=O)−からなる群から選択され、あるいは、Yは、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルであり、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは環Dに縮合しており、
R13部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−CN、−CO2H、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−(CHR30)qOH、−(CHR30)qOR31、−(CHR30)qNH2、−(CHR30)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−NH2、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−OH、OR30、−SO2N(R30)2および−SO2(R31)からなる群から選択され、
R30部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、CN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
R31部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
mは0から4であり、
nは0から4であり、
各qは同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、1から5から選択され、
rは1から4であり、
但し、いずれの環にも2個の隣接する二重結合はなく、窒素が2個のアルキル基で置換されている場合、前記2個のアルキル基は場合によって互いに結合して環を形成してよい]
を提供する。
ZおよびZ’は、独立に、N、N(→O)、NOHまたはNR3であり、
R4、R5およびR6のそれぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−CN、−CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2、−C(=O)アルキル、−OR30、−NR30S(=O)2R31、−N(R30)2、−C(R14)(R15)XR1R2およびGからなる群から選択され、但し、R4、R5およびR6は全てが同時にHであることはなく、
またはR4、R5およびR6のそれぞれは、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、独立に、−(C=O)であり、
またはR5およびR6は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、アリール環またはヘテロアリール環を形成し、
Xは、N、O、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、
Gは、5員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであって、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルの部分として少なくとも1個の−C=N−を含有する5員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルは環に(即ち、環部分として)同じでも異なっていてもよい1個または複数の部分を場合によってさらに含有し、それぞれは、独立に、N、N(→O)、O、S、S(=O)およびS(=O)2からなる群から選択され、さらに、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環のそれぞれは、場合によって、独立に、1個または複数の環炭素原子上が1個または複数のR9置換基で、あるいは1個または複数の環窒素原子上が1個または複数のR8置換基で置換されており、前記R8およびR9置換基は同じでも異なっていてもよく、
R1およびR2は、独立に、存在しないか存在し、存在する場合、それぞれは独立に、H、アルキル、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、尿素、−CN、−N≡CH、=NCN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qN(R31)2、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNHSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−C(=S)N(H)アルキル、−N(H)−S(O)2−アルキル、−N(H)C(=O)N(H)−アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2N(H)アルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2アリール、−C(=S)N(H)シクロアルキル、−C(=O)N(H)NH2、−C(=O)アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、あるいは、XがNの場合、NはR1およびR2と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−N=C(NH2)2を形成し、
R3は、H、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2および−SO2(R31)からなる群から選択され、
R8部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qC(=O)OR31および−(CH2)qSO2NHR31からなる群から選択され、
R9部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R30)2、−C(=S)N(R30)2、−C(=O)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−N(R30)2、−N(R30)S(O2)R31、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−OH、−OR30、−SO2(R31)、−SO2N(R30)2、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R10部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−CO2H、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OH、−OR30、ハロゲン、=Oおよび−C(=O)R31からなる群から選択され、
R11部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、CO2H、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OH、−OR30、ハロゲン、=Oおよび−C(=O)R31からなる群から選択され、
R12は、H、アルキル、−CN、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31および−S(=O)2R31からなる群から選択され、
環Dは、O、SまたはNから独立に選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、5員から9員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリル環であり、環Dは、1〜5個の独立に選択されたR20部分で場合によって置換されており、
R14およびR15は同じかまたは異なり、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、−CN、−OH、−OR30、アルキルアミノ、−N(H)S(=O)2アルキルおよび−N(H)C(=O)N(H)アルキルからなる群から選択され、あるいは、R14およびR15は一緒になって、=O、=S、=NH、=N(アルキル)、=N(Oアルキル)、=N(OH)またはシクロアルキルであり、
R20部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−NR30S(=O)2R31、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)および−OSi(R30)3からなる群から選択され、あるいは、2個のR20部分は一緒に結合して、5員または6員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記5員または6員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環は環Dに縮合し、この縮合環は0〜4個のR21部分で場合によって置換されており、
R21部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)および−OSi(R30)3からなる群から選択され、
Yは、−(CR13R13)r−、−CHR13C(=O)−、−(CHR13)rO−、−(CHR13)rN(R30)−、−C(=O)−、−C(=NR30)−、−C(=NOR30)−、−CH(C(=O)NHR30)−、CH−ヘテロアリール−、−C(R13R13)rC(R13)=C(R13)−、−(CHR13)rC(=O)−および−(CHR13)rN(H)C(=O)−からなる群から選択され、あるいは、Yは、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルであり、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは環Dに縮合しており、
R13部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−CN、−CO2H、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−(CHR30)qOH、−(CHR30)qOR31、−(CHR30)qNH2、−(CHR30)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−NH2、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−OH、OR30、−SO2N(R30)2および−SO2(R31)からなる群から選択され、
R30部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、CN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
R31部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
mは0から4であり、
nは0から4であり、
各qは同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、1から5から選択され、
rは1から4であり、
但し、いずれの環にも2個の隣接する二重結合はなく、窒素が2個のアルキル基で置換されている場合、前記2個のアルキル基は場合によって互いに結合して環を形成してよい]
を提供する。
ZはNであり、Z’はNまたはNR3であり、
R3はアルキルまたはシクロアルキルであり、
R4は、H、ハロ、ハロアルキルおよび−C(=O)N(R30)2からなる群から選択され、各R30は、独立に、Hまたはアルキルであり、またはR4が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−C(=O)−であり、
R5およびR6は、独立に、H、アルキル、ハロアルキルおよび−C(=O)N(R30)2からなる群から選択され、各R30は、独立に、Hもしくはアルキルであり、またはR5およびR6は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、ヘテロアリールであり、
R10はアルキルであり、
mは1であり、
nはゼロであり、
R12はHであり、
Yは−(CR13R13)r−および−C(=O)−からなる群から選択され、
環Dは、1〜2個のN原子を有する5員から9員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Dは置換されていないか、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−C(=O)N(R30)2、−NR30S(=O)2R31および−N(R30)2からなる群から独立に選択される1〜5個のR20部分で置換されている。
ZはNであり、Z’はNまたはNR3であり、
R3はアルキルまたはシクロアルキルであり、
R4は、H、F、Cl、アルキル、CF3、−Oアルキル、−OCF3および−C(=O)NHアルキルからなる群から選択され、またはR4は、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−C(=O)であり、
R5およびR6、独立に、H、F、−アルキル、−CF3、−OH、−Oアルキル、−OCF3、−C(=O)NHCH2−アリールおよびGからなる群から選択され、前記アリールは場合によって置換されており、またはR5およびR6は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルであり、
R10はアルキルであり、
Yは−CH2−または−C(=O)−であり、
環Dはフェニルまたはピリジルであり、環Dは環Dはフェニルまたはピリジルであり、環Dは、F、Cl、−CN、−OH、アルキル、CF3、−Oアルキル、−OCF3、−C(=O)NHアルキル、−NH2および−NHS(=O)2アルキルからなる群から独立に選択される1〜2個のR20部分で場合によって置換されている。
ZはNであり、Z’はNまたはNR3であり、
R3はメチルまたはシクロプロピルであり、
R4は、H、Cl、−CF3および−C(=O)NHアルキルからなる群から選択され、またはR4は、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−C(=O)であり、
R5およびR6は、独立に、H、アルキル、−CF3、−C(=O)NHCH2−アリール、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、前記アリール、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールのそれぞれは場合によって置換されており、またはR5およびR6は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルであり、
R10はアルキルであり、
Yは−CH2−または−C(=O)−であり、
環Dはフェニルまたはピリジルであり、環Dは環Dはフェニルまたはピリジルであり、環Dは、F、Cl、CH3、−CN、−CF3、−OCF3および−NH2からなる群から独立に選択される1〜2個のR20部分で場合によって置換されている。
[式中、
R3は、H、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2および−SO2(R31)からなる群から選択され、
R4は、H、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−CN、CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2、−C(=O)アルキル、−OR30、−NR30S(=O)2R31、−N(R30)2、−C(R14)(R15)−XR1R2およびGからなる群から選択され、
Xは、N、O、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、
Gは、5員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであって、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルの部分として少なくとも1個の−C=N−を含有する5員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルは環に(即ち、環部分として)同じでも異なっていてもよい1個または複数の部分を場合によってさらに含有し、それぞれは、独立に、N、N(→O)、O、S、S(=O)およびS(=O)2からなる群から選択され、さらに、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環のそれぞれは、場合によって、独立に、1個または複数の環炭素原子上が1個または複数のR9置換基で、あるいは1個または複数の環窒素原子上が1個または複数のR8置換基で置換されており、前記R8およびR9置換基は同じでも異なっていてもよく、
R1およびR2は、独立に、存在しないか存在し、存在する場合、それぞれは独立に、H、アルキル、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、尿素、−CN、−(+)N≡CH、=NCN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qN(R31)2、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNHSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−C(=S)N(H)アルキル、−N(H)−S(O)2−アルキル、−N(H)C(=O)N(H)−アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2N(H)アルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2アリール、−C(=S)N(H)シクロアルキル、−C(=O)N(H)NH2、−C(=O)アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、あるいは、XがNの場合、NはR1およびR2と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−N=C(NH2)2を形成し、
R8部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qC(=O)OR31および−(CH2)qSO2NHR31からなる群から選択され、
R9部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R30)2、−C(=S)N(R30)2、−C(=O)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−N(R30)2、−N(R30)S(O2)R31、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−OH、−OR30、−SO2(R31)、−SO2N(R30)2、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R10は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−CO2H、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OH、−OR30、ハロゲン、=Oおよび−C(=O)R31からなる群から選択され、
環Dは、O、SまたはNから独立に選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、5員から9員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリル環であり、環Dは、1〜5個の独立に選択されたR20部分で場合によって置換されており、
R14およびR15は同じかまたは異なり、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、−CN、−OH、−OR30、アルキルアミノ、−N(H)S(=O)2アルキルおよび−N(H)C(=O)N(H)アルキルからなる群から選択され、あるいは、R14およびR15は一緒になって、=O、=S、=NH、=N(アルキル)、=N(Oアルキル)、=N(OH)またはシクロアルキルであり、
R20部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)および−OSi(R30)3からなる群から選択され、あるいは、2個のR20部分は一緒に結合して、5員または6員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記5員または6員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環は環Dに縮合し、この縮合環は0〜4個のR21部分で場合によって置換されており、
R21部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)および−OSi(R30)3からなる群から選択され、
Yは、共有結合、−(CR13R13)r−、−CHR13C(=O)−、−(CHR13)rO−、−(CHR13)rN(R30)−、−C(=O)−、−C(=NR30)−、−C(=N−OR30)−、−CH(C(=O)NHR30)−、CH−ヘテロアリール−、−C(R13R13)rC(R13)=C(R13)−、−(CHR13)rC(=O)−および−(CHR13)rN(H)C(=O)−からなる群から選択され、あるいは、Yは、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルであり、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは環Dに縮合しており、
R30部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、CN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
R31部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
各qは同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、1から5から選択され、
rは1から4であり、
但し、いずれの環にも2個の隣接する二重結合はなく、窒素が2個のアルキル基で置換されている場合、前記2個のアルキル基は場合によって互いに結合して環を形成してよい]を提供する。
R3はアルキルまたはシクロアルキルであり、
R4は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよび−C(=O)N(R30)2からなる群から選択され、各R30は、独立に、Hまたはアルキルであり、またはR4が、それが結合している炭素原子と一緒になって、−C(=O)−であり、
R10はアルキルであり、
Yは、−(CR13R13)r−および−C(=O)−からなる群から選択され、
環Dは、1〜2個のN原子を有する5員から9員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Dが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−C(=O)N(R30)2、−NR30S(=O)2R31および−N(R30)2からなる群から独立に選択される1〜5個のR20部分で場合によって置換されている。
R3はメチルまたはシクロプロピルであり、
R4は、H、F、Cl、アルキル、CF3、−Oアルキル、−OCF3および−C(=O)NHアルキルからなる群から選択され、またはR4は、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−C(=O)であり、
R10はメチルまたはエチルであり、
Yは−CH2−または−C(=O)−であり、
環Dはフェニルまたはピリジルであり、環Dは、F、Cl、−CN、−OH、アルキル、CF3、−Oアルキル、−OCF3、−C(=O)NHアルキル、−NH2および−NHS(=O)2アルキルからなる群から独立に選択される1〜2個のR20部分で場合によって置換されている。
一般合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者には明らかな多くの方法によって調製できる。好ましい方法としては、これらだけに限定するものではないが、本明細書で記載した一般合成手順がある。当業者は、付属の置換基の選択に応じて、ある経路が最適であることを理解するであろう。さらに、当業者は、いくつかの場合には官能基の不適合を回避するためにステップの順序を制御しなければならないことを理解するであろう。当業者は、より集中的な経路(即ち、非直線的または分子の特定部分の予備構築)が標的化合物の構築のより効率的な方法であることを理解するであろう。一般式IXの化合物を調製する2つのそのような方法は、変数[R5、R6、R7、R10、R11、R12、Y、D、m、nおよびp]が上記定義の通りであり、スキーム1およびスキーム2に示す。Pr2およびPr3は以下に例示した任意選択の保護基である。
方法A&Bの一般的説明
ステップA アミノアリールカルボン酸アミドの環化
式Iの化合物をトリホスゲン、次いでオキシ塩化リンと反応させて、一般式IIの化合物を形成させる。この反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、またはそのまま実施するのが好ましい。
ステップB 2−ハロキナゾリノン誘導体のアミノ化
式IIの2−ハロキナゾリノン誘導体を式IIIのピペラジンと反応させて、一般式IVの化合物を形成させる。この反応は、ジオキサンなどの溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で実施するのが好ましい。
ステップC
構造IVの保護されたピペラジンを脱保護して、構造Vの第二級アミンを得る。Pr2がベンジルまたは置換ベンジルである場合、脱保護は水素ガスの圧力下、パラジウムなどの触媒の存在下での反応により実施できる。Pr2がエトキシエチルである場合、脱保護はヨウ化トリメチルシリルとの反応により実施することができる。Pr2がt−ブトキシカルボニルである場合、脱保護はトリフルオロ酢酸などの強酸により実施することができる。
ステップD
構造Vのピペラジンを構造VIのケトンと還元剤の存在下で反応させて、構造VIIの化合物を形成させる(R12は水素である)。この還元アミノ化反応の一般条件は上記の通りである。
ステップD’
構造Vのピペラジンを構造VI’のケトンと還元剤の存在下で反応させて、構造IXの化合物を形成させる(R12は水素である)。典型的な条件は、当モル量の構造IVのピペラジンおよび構造のケトンとのチタンイソプロポキシドの存在下における塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒中での1〜48時間の反応である。ジメチルアルミニウムシアニドなどのシアニド源を次いで添加することにより、構造VIの化合物を得る(R12はシアニド残基である)。
ステップE
構造VIIの保護されたピペリジンを脱保護して、構造VIIIの第二級アミンを得る。Pr2がベンジルまたは置換ベンジルである場合、脱保護は水素ガスの圧力下、パラジウムなどの触媒の存在下で反応させることにより実施できる。Pr2がエトキシエチルである場合、脱保護はヨウ化トリメチルシリルとの反応により実施できる。Pr2がt−ブトキシカルボニルである場合、脱保護はトリフルオロ酢酸などの強酸で実施できる。
ステップF
式VIIIの第二級ピペリジンをアルキル化またはアシル化して、式IXの化合物を得る。そのようなアルキル化およびアシル化の一般的な方法は、上記の通りであるか、当業者に周知である。
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
Dibal−H=水素化ジイソブチルアルミニウム
LAH=水素化リチウムアルミニウム
NaBH(OAc)3=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN=シアノ水素化ホウ素ナトリウム
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
p−TsOH=p−トルエンスルホン酸
m−CPBA=m−クロロペル安息香酸
TMAD=N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
CSA=カンファースルホン酸
NaHMDS=ナトリウムヘキサメチルジシリルアジド
HRMS=高分解能質量分析
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LRMS=低分解能質量分析
nM=ナノモル濃度
Ki=基質/受容体複合体の解離定数
pA2=J. Hey、Eur. J. Pharmacol、(1995年)、294巻、329〜335頁で定義された通りの−logEC50
Ci/mmol=キュリー/mmol(比活性の測定単位)
Tr=トリフェニルメチル
Tris=トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
(実施例1)
ステップA、方法Aおよび方法B
ステップB、方法Aおよび方法B
ステップD、方法A
ステップE、方法A
ステップF、方法A
(実施例6)
ステップF、方法A
(実施例7)
ステップF、方法A
(実施例8)
ステップD’、方法B
以下の表では、本発明のいくつかの代表的な化合物のIC50の数値を挙げる。
本発明の化合物は、例えばヒトCXCR3(Nδ4)結合アッセイの展開などの公知の方法によってCXCR3受容体での活性を決定するために容易に評価され得る。
ヒトCXCR3(Nδ4)のクローニングおよび発現
鋳型としてヒトゲノムDNA(Promega、ウィスコンシン州Madison)を使用するPCRでヒトCXCR3をコードするDNAをクローニングした。PCRプライマーは、組み込まれた制限部位、Kozakコンセンサス配列、CD8リーダーおよびFlagタグを有するヒトオーファン受容体GPR9(1)の公表された配列に基づいて設計した。PCR産物はSR−α発現ベクターの誘導体である哺乳動物発現ベクターpME18Sneo(pME18Sneo−hCXCR3(Nδ4)と呼ばれる)にサブクローニングした。
Ba/F3−hCXCR3(Nδ4)膜の調製
ヒトCXCR3(Nδ4)を発現するBa/F3細胞をペレット化し、10mMのHEPES、pH7.5およびComplete(登録商標)プロテアーゼ阻害剤(100ml当たり1錠)(Boehringer Mannheim、インディアナ州Indianapolis)を含有する溶解バッファーに1ml当たり20×106細胞の細胞密度で再懸濁させた。氷上で5分間インキュベーション後、細胞を4639細胞破壊ボンベ(Parr Instrument、イリノイ州Moline)に移し、1,500psiの窒素を30分間氷上で適用した。大きな細胞破片は100,000×gの遠心分離で除去した。10%スクロースを補充した溶解バッファーに膜を再懸濁させ、−80℃で貯蔵した。膜の総タンパク質濃度は、Pierce(イリノイ州Rockford)のBCA法で決定した。
ヒトCXCR3(Nδ4)シンチレーション近接アッセイ(SPA)
各アッセイ点について、2μgの膜を1時間、300μgの小麦胚芽アグルチニン(WGA)被覆SPAビーズ(Amersham、イリノイ州Arlington Heights)と共に結合バッファー(50mMのHEPES、1mMのCaCl2、5mMのMgCl2、125mMのNaCl、0.002%のNaN3、1.0%のBSA)中、室温で予備インキュベートした。ビーズをスピンダウンし、1回洗浄し、結合バッファーに再懸濁させ、96ウェルIsoplate(Wallac、メリーランド州Gaithersburg)に移した。25pMの[125I]IP−10を一連のタイトレーションの試験化合物と共に加えて反応を開始した。室温で3時間反応後、SPAビーズに結合した[125I]IP−10の量をWallac 1450 Microbetaカウンターで決定した。
Claims (63)
- 式1に示す一般構造を有する化合物
[式中、
ZおよびZ’は、独立に、N、N(→O)、NOHまたはNR3であり、
R4、R5およびR6のそれぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−CN、−CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2、−C(=O)アルキル、−OR30、−NR30S(=O)2R31、−N(R30)2、−C(R14)(R15)XR1R2およびGからなる群から選択され、但し、R4、R5およびR6は全てが同時にHであることはなく、
またはR4、R5およびR6のそれぞれは、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、独立に、−(C=O)であり、
またはR5およびR6は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、アリール環またはヘテロアリール環を形成し、
Xは、N、O、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、
Gは、5員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであって、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルの部分として少なくとも1個の−C=N−を部分含有する5員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルは環に(即ち、環部分として)同じでも異なっていてもよい1個または複数の部分を場合によってさらに含有し、それぞれは、独立に、N、N(→O)、O、S、S(=O)およびS(=O)2からなる群から選択され、さらに、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環のそれぞれは、場合によって、独立に、1個または複数の環炭素原子上が1個または複数のR9置換基で、あるいは1個または複数の環窒素原子上が1個または複数のR8置換基で置換されており、前記R8およびR9置換基は同じでも異なっていてもよく、
R1およびR2は、独立に、存在しないか存在し、存在する場合、それぞれは独立に、H、アルキル、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、尿素、−CN、−N≡CH、=NCN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qN(R31)2、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNHSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−C(=S)N(H)アルキル、−N(H)−S(O)2−アルキル、−N(H)C(=O)N(H)−アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2N(H)アルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2アリール、−C(=S)N(H)シクロアルキル、−C(=O)N(H)NH2、−C(=O)アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、あるいは、XがNの場合、NはR1およびR2と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−N=C(NH2)2を形成し、
R3は、H、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2および−SO2(R31)からなる群から選択され、
R8部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qC(=O)OR31および−(CH2)qSO2NHR31からなる群から選択され、
R9部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R30)2、−C(=S)N(R30)2、−C(=O)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−N(R30)2、−N(R30)S(O2)R31、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−OH、−OR30、−SO2(R31)、−SO2N(R30)2、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R10部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−CO2H、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OH、−OR30、ハロゲン、=Oおよび−C(=O)R31からなる群から選択され、
R11部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、CO2H、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OH、−OR30、ハロゲン、=Oおよび−C(=O)R31からなる群から選択され、
R12は、H、アルキル、−CN、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31および−S(=O)2R31からなる群から選択され、
環Dは、O、SまたはNから独立に選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、5員から9員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリル環であり、環Dは、1〜5個の独立に選択されたR20部分で場合によって置換されており、
R14およびR15は同じかまたは異なり、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、−CN、−OH、−OR30、アルキルアミノ、−N(H)S(=O)2アルキルおよび−N(H)C(=O)N(H)アルキルからなる群から選択され、あるいは、R14およびR15は一緒になって、=O、=S、=NH、=N(アルキル)、=N(Oアルキル)、=N(OH)またはシクロアルキルであり、
R20部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−NR30S(=O)2R31、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)および−OSi(R30)3からなる群から選択され、あるいは、2個のR20部分は一緒に結合して、5員または6員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記5員または6員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環は環Dに縮合し、この縮合環は0〜4個のR21部分で場合によって置換されており、
R21部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)および−OSi(R30)3からなる群から選択され、
Yは、共有結合、−(CR13R13)r−、−CHR13C(=O)−、−(CHR13)rO−、−(CHR13)rN(R30)−、−C(=O)−、−C(=NR30)−、−C(=NOR30)−、−CH(C(=O)NHR30)−、CH−ヘテロアリール−、−C(R13R13)rC(R13)=C(R13)−、−(CHR13)rC(=O)−および−(CHR13)rN(H)C(=O)−からなる群から選択され、あるいは、Yは、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルであり、該シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは環Dに縮合しており、
R13部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−CN、−CO2H、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−(CHR30)qOH、−(CHR30)qOR31、−(CHR30)qNH2、−(CHR30)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−NH2、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−OH、OR30、−SO2N(R30)2および−SO2(R31)からなる群から選択され、
R30部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、CN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
R31部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
mは0から4であり、
nは0から4であり、
各qは同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、1から5より選択され、
rは1から4であり、
但し、いずれの環にも2個の隣接する二重結合はなく、窒素が2個のアルキル基で置換されている場合、前記2個のアルキル基は場合によって互いに結合して環を形成し得る]。 - ZおよびZ’が独立にNまたはNR3である、請求項1に記載の化合物。
- ZがNであり、Z’がNまたはNR3である、請求項2に記載の化合物。
- R3が、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロシクリルである、請求項1、2または3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルまたはシクロプロピルである、請求項4に記載の化合物。
- R4が、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよび−C(=O)N(R30)2からなる群から選択され、各R30が、独立に、Hまたはアルキルであり、またはR4が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−C(=O)−である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、H、F、Cl、アルキル、CF3、−Oアルキル、−OCF3および−C(=O)N(H)アルキルからなる群から選択され、またはR4が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−C(=O)である、請求項6に記載の化合物。
- R4が、H、Cl、CF3および−C(=O)N(H)アルキルからなる群から選択され、またはR4が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−C(=O)である、請求項7に記載の化合物。
- R5およびR6が、独立に、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−C(=O)N(R30)2およびGからなる群から選択され、各R30が、独立に、Hもしくはアルキルであり、またはR5およびR6が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、アリールもしくはヘテロアリールである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5およびR6が、独立に、H、F、−CH3、−CF3、−OH、−OCH3、−OCF3、−C(=O)NHCH2−アリール、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、−C(=O)NHCH2−アリールの「アリール」部分、ならびに前記オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールのそれぞれが、場合によって置換されており、またはR5およびR6が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルである、請求項9に記載の化合物。
- R5およびR6が、独立に、H、−CH3、−CF3および−C(=O)NHCH2−アリールからなる群から選択され、前記アリールは場合によって置換されており、あるいはR5およびR6が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルである、請求項10に記載の化合物。
- mが1である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R10がアルキルである、請求項1から12のいずれかに記載の化合物。
- R10がメチルまたはエチルである、請求項13に記載の化合物。
- nがゼロである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R12がHである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−(CR13R13)r−および−C(=O)−からなる群から選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−CH2−または−C(=O)−である、請求項17に記載の化合物。
- 環Dが、1から2個のN原子を有する5員から9員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Dは、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−C(=O)N(R30)2、−NR30S(=O)2R31および−N(R30)2からなる群から独立に選択される1から5個のR20部分で場合によって置換されている、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Dがフェニルまたはピリジルであり、環Dが、F、Cl、−CN、−OH、アルキル、−CF3、−Oアルキル、−OCF3、−C(=O)NHアルキル、−NH2および−NHS(=O)2アルキルからなる群から独立に選択される1から2個のR20部分で場合によって置換される、請求項19に記載の化合物。
- 環Dがフェニルまたはピリジルであり、環Dが、F、Cl、−CN、−CF3、−OCF3および−NH2からなる群から独立に選択される1〜2個のR20部分で場合によって置換されている、請求項20に記載の化合物。
- ZがNであり、Z’がNまたはNR3であり、
R3がアルキルまたはシクロアルキルであり、
R4が、H、ハロ、ハロアルキルおよび−C(=O)N(R30)2からなる群から選択され、各R30は、独立に、Hまたはアルキルであり、またはR4が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−C(=O)−であり、
R5およびR6が、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、−C(=O)N(R30)2およびGからなる群から選択され、各R30は、独立に、Hもしくはアルキルであり、またはR5およびR6が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、ヘテロアリールであり、
R10がアルキルであり、
mが1であり、
nがゼロであり、
R12がHであり、
Yが−(CR13R13)r−および−C(=O)−からなる群から選択され、
環Dが、1〜2個のN原子を有する5員から9員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Dは置換されていないか、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−C(=O)N(R30)2、−NR30S(=O)2R31および−N(R30)2からなる群から独立に選択される1〜5個のR20部分で置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - R3がアルキルまたはシクロアルキルであり、
R4が、H、F、Cl、アルキル、CF3、−Oアルキル、−OCF3および−C(=O)NHアルキルからなる群から選択され、またはR4が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−C(=O)であり、
R5およびR6が、独立に、H、F、−アルキル、−CF3、−OH、−Oアルキル、−OCF3、−C(=O)NHCH2−アリールおよびGからなる群から選択され、前記アリールは場合によって置換されており、またはR5およびR6が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルであり、
R10がアルキルであり、
Yが−CH2−または−C(=O)−であり、
環Dがフェニルまたはピリジルであり、環Dが、F、Cl、−CN、−OH、アルキル、CF3、−Oアルキル、−OCF3、−C(=O)NHアルキル、−NH2および−NHS(=O)2アルキルからなる群から独立に選択される1〜2個のR20部分で場合によって置換されている、
請求項22に記載の化合物。 - R3がメチルまたはシクロプロピルであり、
R4が、H、Cl、−CF3および−C(=O)NHアルキルからなる群から選択され、またはR4が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−C(=O)であり、
R5およびR6が、独立に、H、アルキル、−CF3、−C(=O)NHCH2−アリール、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、前記アリール、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールのそれぞれは、場合によって置換されており、あるいはR5およびR6が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルであり、
R10がアルキルであり、
Yが−CH2−または−C(=O)−であり、
環Dがフェニルまたはピリジルであり、環Dが、F、Cl、CH3、−CN、−CF3、−OCF3および−NH2からなる群から独立に選択される1〜2個のR20部分で場合によって置換されている、
請求項23に記載の化合物。 - 式5の化合物
[式中、
R3は、H、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2およびSO2(R31)からなる群から選択され、
R4は、H、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−CN、CF3、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、−C(=O)N(R30)2、−C(=O)アルキル、−OR30、−NR30S(=O)2R31、−N(R30)2、−C(R14)(R15)−XR1R2およびGからなる群から選択され、
Xは、N、O、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、
Gは、5員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであって、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルの部分として少なくとも1個の−C=N−を部分含有する5員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルは環に(即ち、環部分として)同じでも異なっていてもよい1個または複数の部分を場合によってさらに含有し、それぞれは、独立に、N、N(→O)、O、S、S(=O)およびS(=O)2からなる群から選択され、さらに、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環のそれぞれは、場合によって、独立に、1個または複数の環炭素原子上が1個または複数のR9置換基で、あるいは1個または複数の環窒素原子上が1個または複数のR8置換基で置換されており、前記R8およびR9置換基は同じでも異なっていてもよく、
R1およびR2は、独立に、存在しないか存在し、存在する場合、それぞれは独立に、H、アルキル、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、尿素、−CN、−(+)N≡CH、=NCN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qN(R31)2、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNHSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−C(=S)N(H)アルキル、−N(H)−S(O)2−アルキル、−N(H)C(=O)N(H)−アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2N(H)アルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2アリール、−C(=S)N(H)シクロアルキル、−C(=O)N(H)NH2、−C(=O)アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、あるいは、XがNの場合、NはR1およびR2と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−N=C(NH2)2を形成し、
R8部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qC(=O)OR31および−(CH2)qSO2NHR31からなる群から選択され、
R9部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R30)2、−C(=S)N(R30)2、−C(=O)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−N(R30)2、−N(R30)S(O2)R31、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−OH、−OR30、−SO2(R31)、−SO2N(R30)2、=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R10は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−CO2H、−C(=O)N(R30)2、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−OH、−OR30、ハロゲン、=Oおよび−C(=O)R31からなる群から選択され、
環Dは、O、SまたはNから独立に選択された0〜4個のヘテロ原子を有する、5員から9員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリル環であり、環Dは、1〜5個の独立に選択されたR20部分で場合によって置換されており、
R14およびR15は同じかまたは異なり、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、−CN、−OH、−OR30、アルキルアミノ、−N(H)S(=O)2アルキルおよび−N(H)C(=O)N(H)アルキルからなる群から選択され、あるいは、R14およびR15は一緒になって、=O、=S、=NH、=N(アルキル)、=N(Oアルキル)、=N(OH)またはシクロアルキルであり、
R20部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)および−OSi(R30)3からなる群から選択され、あるいは、2個のR20部分は一緒に結合して、5員または6員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記5員または6員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環は環Dに縮合し、この縮合環は0〜4個のR21部分で場合によって置換されており、
R21部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−(CH2)qOH、−(CH2)qOR31、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHR31、−(CH2)qC(=O)NHR31、−(CH2)qSO2R31、−(CH2)qNSO2R31、−(CH2)qSO2NHR31、−アルキニルC(R31)2OR31、−C(=O)R30、−C(=O)N(R30)2、−C(=NR30)NHR30、−C(=NOH)N(R30)2、−C(=NOR31)N(R30)2、−C(=O)OR30、−N(R30)2、−N(R30)C(=O)R31、−NHC(=O)N(R30)2、−N(R30)C(=O)OR31、−N(R30)C(=NCN)N(R30)2、−N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、−N(R30)C(=O)N(R30)2、−N(R30)SO2(R31)、−N(R30)S(O)2N(R30)2、−OR30、−OC(=O)N(R30)2、−SR30、−SO2N(R30)2、−SO2(R31)、−OSO2(R31)および−OSi(R30)3からなる群から選択され、
Yは、共有結合、−(CR13R13)r−、−CHR13C(=O)−、−(CHR13)rO−、−(CHR13)rN(R30)−、−C(=O)−、−C(=NR30)−、−C(=N−OR30)−、−CH(C(=O)NHR30)−、CH−ヘテロアリール−、−C(R13R13)rC(R13)=C(R13)−、−(CHR13)rC(=O)−および−(CHR13)rN(H)C(=O)−からなる群から選択され、あるいは、Yは、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルであり、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは環Dに縮合しており、
R30部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、H、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、CN、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
R31部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qOアルキル、−(CH2)qOアルキルアリール、−(CH2)qOアリール、−(CH2)qOアラルキル、−(CH2)qOシクロアルキル、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNHアルキル、−(CH2)qN(アルキル)2、−(CH2)qNHアルキルアリール、−(CH2)qNHアリール、−(CH2)qNHアラルキル、−(CH2)qNHシクロアルキル、−(CH2)qC(=O)NHアルキル、−(CH2)qC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)qC(=O)NHアルキルアリール、−(CH2)qC(=O)NHアリール、−(CH2)qC(=O)NHアラルキル、−(CH2)qC(=O)NHシクロアルキル、−(CH2)qSO2アルキル、−(CH2)qSO2アルキルアリール、−(CH2)qSO2アリール、−(CH2)qSO2アラルキル、−(CH2)qSO2シクロアルキル、−(CH2)qNSO2アルキル、−(CH2)qNSO2アルキルアリール、−(CH2)qNSO2アリール、−(CH2)qNSO2アラルキル、−(CH2)qNSO2シクロアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキル、−(CH2)qSO2NHアルキルアリール、−(CH2)qSO2NHアリール、−(CH2)qSO2NHアラルキル、−(CH2)qSO2NHシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
各qは同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、1から5から選択され、
rは1から4であり、
但し、いずれの環にも2個の隣接する二重結合はなく、窒素が2個のアルキル基で置換されている場合、前記2個のアルキル基は場合によって互いに結合して環を形成し得る]。 - R3が、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロシクリルである、請求項30に記載の化合物。
- R3がメチルまたはシクロプロピルである、請求項31に記載の化合物。
- R4が、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよび−C(=O)N(R30)2からなる群から選択され、各R30は、独立に、Hまたはアルキルであり、またはR4が、それが結合している炭素原子と一緒になって、−C(=O)−である、請求項30から32のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、H、F、Cl、アルキル、CF3、−Oアルキル、−OCF3および−C(=O)NHアルキルからなる群から選択され、またはR4が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−C(=O)である、請求項33に記載の化合物。
- R10がアルキルまたはシクロアルキルである、請求項30から32のいずれか一項に記載の化合物。
- R10がメチルまたはエチルである、請求項35に記載の化合物。
- Yが、−(CR13R13)r−および−C(=O)−からなる群から選択される、請求項30から34のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−CH2−または−C(=O)−である、請求項37に記載の化合物。
- 環Dが、1〜2個のN原子を有する5員から9員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Dが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−C(=O)N(R30)2、−NR30S(=O)2R31および−N(R30)2からなる群から独立に選択される1〜5個のR20部分で場合によって置換されている、請求項30から38のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Dが、フェニルまたはピリジルであり、環Dが、F、Cl、−CN、−OH、−アルキル、CF3、−Oアルキル、−OCF3、−C(=O)NHアルキル、−NH2および−NHS(=O)2アルキルからなる群から独立に選択される1〜2個のR20部分で場合によって置換されている、請求項39に記載の化合物。
- R3がアルキルまたはシクロアルキルであり、
R4が、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよび−C(=O)N(R30)2からなる群から選択され、各R30は、独立に、Hまたはアルキルであり、またはR4が、それが結合している炭素原子と一緒になって、−C(=O)−であり、
R10がアルキルであり、
Yが、−(CR13R13)r−および−C(=O)−からなる群から選択され、
環Dが、1〜2個のN原子を有する5員から9員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Dが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−C(=O)N(R30)2、−NR30S(=O)2R31および−N(R30)2からなる群から独立に選択される1〜5個のR20部分で場合によって置換されている、
請求項30に記載の化合物。 - R3がメチルまたはシクロプロピルであり、
R4が、H、F、Cl、アルキル、CF3、−Oアルキル、−OCF3および−C(=O)NHアルキルからなる群から選択され、またはR4が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−C(=O)であり、
R10がメチルまたはエチルであり、
Yが−CH2−または−C(=O)−であり、
環Dがフェニルまたはピリジルであり、環Dが、F、Cl、−CN、−OH、アルキル、CF3、−Oアルキル、−OCF3、−C(=O)NHアルキル、−NH2および−NHS(=O)2アルキルからなる群から独立に選択される1〜2個のR20部分で場合によって置換されている、
請求項41に記載の化合物。 - 精製した形態である、請求項1、22から30、および41から43のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1種の薬学的に許容される担体と組み合わせた、請求項1、28から30、および43のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む医薬組成物。
- CXCR3ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するための少なくとも1種の追加の作用物質、薬物、医薬品、抗体および/または阻害剤をさらに含む、請求項45に記載の医薬組成物。
- CXCR3ケモカイン受容体媒介性疾患の治療を必要とする患者のCXCR3ケモカイン受容体媒介性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項1、28から30、および43のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含む方法。
- 薬学的に許容される担体と組み合わせてCXCR3ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するための少なくとも1種の追加の作用物質、薬物、医薬品、抗体および/または阻害剤を同時にまたは連続的に投与することをさらに含む、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物がCXCR3受容体に結合する、請求項47に記載の方法。
- 疾患修飾性抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬、COX−2選択的阻害剤、COX−1阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、βアゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、PDE IV阻害剤、抗TNFα化合物、TNFαコンバターゼ阻害剤、サイトカイン阻害剤、MMP阻害剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド、ケモカイン阻害剤、CB2選択的阻害剤、p38阻害剤、生体応答調節剤、抗炎症剤および治療剤からなる群から選択される少なくとも1種の医薬品を同時にまたは連続的に投与することをさらに含む、請求項47に記載の方法。
- 前記疾患が炎症性または免疫性疾患である、請求項47に記載の方法。
- 前記炎症性または免疫性疾患が、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、血管炎、慢性心不全、虚血性脳血管疾患、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、I型糖尿病、喘息、結膜炎、眼炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、肺線維症、子宮内膜症、痛風、癌、悪液質、ウイルス感染症、細菌感染症、臓器移植状態、皮膚移植状態および移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- T細胞媒介性ケモタキシスを阻害または遮断する治療を必要とする患者のT細胞媒介性ケモタキシスを阻害または遮断する方法であって、治療有効量の請求項1、28から30、および43のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを該患者に投与することを含む方法。
- 炎症性腸疾患の治療を必要とする患者の炎症性腸疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項1、28から30、および43のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを該患者に投与することを含む方法。
- スルファサラジン、5−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗TNF化合物、抗IL−12化合物、コルチコステロイド、グルココルチコイド、T細胞受容体向け治療剤、免疫抑制剤、メトトレキセート、アザチオプリンおよび6−メルカプトプリンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物を同時にまたは連続的に投与することをさらに含む、請求項54に記載の方法。
- 移植片拒絶を治療または予防する治療を必要とする患者の移植片拒絶を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項1、28から30、および43のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを該患者に投与することを含む方法。
- シクロスポリンA、FK−506、FTY720、βインターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニソロン、アザチオプレン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群から選択される少なくとも1種の化合物を同時にまたは連続的に投与することをさらに含む、請求項55に記載の方法。
- 多発性硬化症の治療を必要とする患者の多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の:(a)請求項1、28から30、および43のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)βインターフェロン、酢酸グラチラマー、グルココルチコイド、グルココルチコイド、メトトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、VLA−4阻害剤、FTY720、抗IL−12化合物およびCB2選択的阻害剤からなる群から選択される少なくとも1種の化合物と同時にまたは連続的に該患者に投与することを含む方法。
- 多発性硬化症の治療を必要とする患者の多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の:a)請求項1、28から30、および43のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、βメタゾン、βインターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エタネルセプトおよびインフリキシマブからなる群から選択される少なくとも1種の化合物と同時にまたは連続的に該患者に投与することを含む方法。
- 関節リウマチの治療を必要とする患者の関節リウマチを治療する方法であって、治療有効量の:(a)請求項1、28から30、および43のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)非ステロイド性抗炎症剤、COX−2阻害剤、COX−1阻害剤、免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキセート、ステロイド、PDE IV阻害剤、抗TNFα化合物、MMP阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、CB2選択的阻害剤、カスパーゼ(ICE)阻害剤および関節リウマチの治療に指示される化合物のその他のクラスからなる群から選択される少なくとも1種の化合物と同時にまたは連続的に該患者に投与することを含む方法。
- 乾癬の治療を必要とする患者の乾癬を治療する方法であって、治療有効量の:a)請求項1、28から30、および43のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキセート、ステロイド、コルチコステロイド、抗TNFα化合物、抗IL化合物、抗IL−23化合物、ビタミンAおよびD化合物、ならびにフマレートからなる群から選択される少なくとも1種の化合物と同時にまたは連続的に該患者に投与することを含む方法。
- 眼炎またはドライアイの治療を必要とする患者の眼炎またはドライアイを治療する方法であって、治療有効量の:a)請求項1、28から30、および43のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、(b)免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキセート、FK506、ステロイド、コルチコステロイドおよび抗TNFα化合物からなる群から選択される少なくとも1種の化合物と同時にまたは連続的に該患者に投与することを含む方法。
- 疾患修飾性抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬、COX−2選択的阻害剤、COX−1阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、βアゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、PDE IV阻害剤、抗TNFα化合物、TNFαコンバターゼ阻害剤、サイトカイン阻害剤、MMP阻害剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド、ケモカイン阻害剤、CB2選択的阻害剤、p38阻害剤、生体応答調節剤、抗炎症剤および治療剤からなる群から選択される少なくとも1種の医薬品を同時にまたは連続的に該患者に投与することをさらに含む、請求項52に記載の方法。
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