KR20050044581A - 피페리딘-2-온 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제 - Google Patents

피페리딘-2-온 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제 Download PDF

Info

Publication number
KR20050044581A
KR20050044581A KR1020047007818A KR20047007818A KR20050044581A KR 20050044581 A KR20050044581 A KR 20050044581A KR 1020047007818 A KR1020047007818 A KR 1020047007818A KR 20047007818 A KR20047007818 A KR 20047007818A KR 20050044581 A KR20050044581 A KR 20050044581A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperidin
difluorobenzyl
dichlorophenyl
groups
group
Prior art date
Application number
KR1020047007818A
Other languages
English (en)
Inventor
다까하시간지
야마모또신고
나까마사오
Original Assignee
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 filed Critical 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20050044581A publication Critical patent/KR20050044581A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 피페리딘-2-온 유도체 화합물 또는 이들의 염:
(식 중, 모든 기호는 명세서에 기재된 것과 동일하다).
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은, p38MAP 키나아제의 활성화를 억제함으로써, 각종 염증성 질환, 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 관절염, 골다공증, 자기면역 질환, 감염증, 패혈증, 악액질, 뇌경색, 알츠하이머병, 천식, 만성 폐렴증성 질환, 재관류 장해, 혈전증, 사구체 신염, 당뇨병, 대(對)숙주성 이식편 거절반응, 염증성 장질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

피페리딘-2-온 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약제 {PIPERIDIN-2-ONE DERIVATIVE COMPOUNDS AND DRUGS CONTAINING THESE COMPOUNDS AS THE ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은, 피페리딘-2-온 유도체에 관한 것이다.
더 상세히 말하면, 본 발명은,
(1) 일반식 (Ⅰ)
(식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 피페리딘-2-온 유도체, 또는 이들의 비독성 염,
(2) 이들의 제조 방법, 및
(3) 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
p38 미토겐 활성된 단백질 (MAP) 키나아제 (p38α/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBP) (p38MAP 키나아제라고 약기한다) 는, 리포폴리사카라이드 (LPS: lipopolysaccharide) 자극 후의 모노사이트에 있어서 티로신인산화를 유도하는 효소로서 클로닝되어 (Nature, 372, 739 (1994)), 각종 세포외 자극 (물리적 자극: 침투압 쇼크, 열 쇼크, 자외선 조사, 화학적 자극: 엔도톡신, 과산화수소, 아비산, 염증성 사이토카인이나 성장인자) 에 의해 활성화되는 키나아제이다. 또한, p38MAP 키나아제는, 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터류킨(Interleukin) 1 (IL-1), IL-6, IL-8 등의 염증성 사이토카인 및 케모카인 생성에 관여하는 것에서, 본 효소의 활성화와 질환과의 관련성이 강하게 시사되어 있다. 따라서, p38MAP 키나아제의 활성화를 억제함으로써, 염증성 질환을 대표로 하는 각종 병태에 대한 개선 효과가 기대된다.
이상의 점에서, p38MAP 키나아제 저해제는, 염증성 사이토카인 및 케모카인의 생성 이상, 또는 그들에 대한 과잉 반응이 병태의 성인(成因) 및 악화(심화)에 관여하는 것으로 생각되는 질환, 예를 들어 각종 염증성 질환, 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 관절염, 골다공증, 자기면역 질환, 감염증, 패혈증, 악액질, 뇌경색, 알츠하이머병, 천식, 만성 폐렴증성 질환, 재관류 장해, 혈전증, 사구체 신염, 당뇨병, 대(對)숙주성 이식편 거절반응, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 종양 증식 및 전이, 다발성 골수종, 형질세포성 백혈병, 캣슬맨씨병 (Castleman's disease), 심방내 점액종, 건선, 피부염, 통풍, 성인 호흡장애 증후군 (ARDS), 동맥경화증, 경피적 관상동맥 혈관 재건법 (PTCA: percutaneous transluminal coronary angioplasty) 후 재협착, 췌장염의 예방 및/또는 치료에 유용할 것으로 기대된다.
p38MAP 키나아제 저해제로서, 예를 들어, WO99/64400호 명세서에는, 하기 일반식 (A)∼(G) 로 나타내는 화합물이 p38MAP 키나아제 저해제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다:
(식 중, Q1A 와 Q2A 는, 각각 독립적으로, 5∼6 원의 방향족 탄소환 또는 헤테로환 등으로부터 선택되고;
Q1A 는, 각각 독립적으로, 할로겐원자, 경우에 따라 NR'2, OR', CO2R' 또는 CONR'2 에 의해 치환된 C1∼C3 알킬 등으로부터 선택되는 1∼4 개의 치환기에 의해 치환되고;
Q2A 는, 각각 독립적으로, 할로겐원자, 경우에 따라 NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3 또는 CONR'2 에 의해 치환된 직쇄 또는 분기된 C1∼C3 알킬 등으로부터 선택되는 치환기에 의해 경우에 따라 4 개까지 치환되고;
XA 는, 혹시 존재한다면, -S-, -O-, -N(R2)- 등으로부터 선택되고;
R1A 는, 수소원자, (C1∼C3)-알킬, OH 또는 O-(C1∼C3 )-알킬로부터 선택된다. 단, 기 중의 기호는 필요한 부분만 발췌하였다).
또한, DE10002509호 명세서에는, 일반식 (H) 로 나타내는 화합물이, IL-12 저해제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다:
(식 중, R1B, R2B 는 수소원자, 염소원자, 불소원자, OH 등을 나타내고;
R3B 는, 수소원자, OH 또는 CH2NR6BR7B 를 나타내고;
R6B 와 R7B 는, 일체로 되어 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 등을 형성하고;
R4B 는, 수소원자, C1∼3 알킬, 불소원자, 트리플루오로메틸기 또는 디플루오로메틸기를 나타내고;
XB 는, (CH2)n-NR8B, (CH2)n-S, (CH2)q 등을 나타낸다. 단, 기 중의 기호는, 필요한 부분만 발췌하였다).
도 1 은, 실시예 1(1) 에서 제조한 본 발명 화합물이 p38αMAP 키나아제에 의한 ATF-2 의 인산화를 억제하는 것을 나타내는 사진이다.
[본 발명 화합물의 약리 활성]
본 발명 화합물이 p38αMAP 키나아제 저해 활성을 갖는 것은, 이하의 실험에 의해서 증명되었다.
(1) p38αMAP 키나아제 저해 활성의 검토 (1)
p38αMAP 키나아제의 기질인 액티베이션ㆍ트랜스크립션ㆍ팩터 2 (activating transcription factor 2; ATF-2, Cell Signaling 사, #9224L) 를 사용하여, 리콤비넌트(Ricombinant)ㆍ인간 p38αMAP 키나아제 (Upstate Biotechnology 사, #14-251) 에 의한 ATF-2 의 인산화에 대한 본 발명 화합물의 억제 작용을, 항인산화 ATF-2 항체 (Cell Signaling 사, #9221L) 를 사용한 웨스턴블로팅법에 의해 검토하였다. 즉, 리콤비넌트ㆍ인간 p38αMAP 키나아제 (100ng/tube) 를 함유하는 10μL 의 키나아제 완충액 (Cell Signaling 사, #9802) 에 기지(旣知) 농도의 본 발명 화합물을 10μL 첨가하여, 30℃ 에서 10 분간 프리인큐베이션하였다. 다음으로, 20μL 의 아데노신 삼인산 (ATP)/ATF-2 혼합액을 첨가하여, 30℃ 에서 30 분간 인큐베이션한 후, 20μL 의 SDS 버퍼 (187.5mM Tris/6% SDS/30% 글리세롤/150mM DTT/0.03% 브로모페놀ㆍ블루) 첨가에 의해 효소 반응을 정지시켰다. 100℃ 에서 5 분간 가열 후, 교반, 원심분리를 실시하고, 재교반 후, 20μL 의 샘플을 SDS-PAGE 겔 (10-20%, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. ) 로 전기영동하였다. 영동 후, 통상적인 방법에 의해 PVDF 막 (Sequi-Blot (상품명), 0.2㎛, BIO-RAD) 에 블로팅을 실시하였다. 그 후, PVDF 막을 블록에이스 (Snow Brand Milk Products Co., Ltd. ) 로 처리하여 (실온, 1 시간), 항인산화 ATF-2 항체를 1.5 시간 반응시킨 후, TBS-T 용액 (0.02M Tris/0.137M NaCl/0.05% Tween20, pH 7.6) 으로 세정하였다. 또 2 차 항체 (항토끼 IgG, horseradish peroxide linked whole antibody, Amersham LIFE SCIENCE) 를 1 시간 반응시켜, TBT-T 용액으로 세정한 후, 웨스턴블로팅 검출약 (Western blotting detection reagent; Amersham Pharmacia Biotech) 을 사용하여 인산화 ATF-2 를 검출하였다.
실시예 1(1) 에서 제조한 본 발명 화합물을 사용한 결과를 도 1 에 나타낸다.
도 1 에서 알 수 있듯이, 실시예 1(1) 에서 제조한 본 발명 화합물은 0.3μM 이상의 농도에서 p38αMAP 키나아제에 의한 ATF-2 의 인산화를 억제하였다. 또한, 그 밖의 본 발명 화합물은, 1μM 이상의 농도에서 p38αMAP 키나아제에 의한 ATF-2 의 인산화를 억제하였다.
(2) p38αMAP 키나아제 저해 활성의 검토 (2)
p38αMAP 키나아제의 기질인 액티베이션ㆍ트랜스크립션ㆍ팩터 2 (이하 ATF-2 로 약기한다) 를 사용하여, 리콤비넌트ㆍ인간 p38αMAP 키나아제에 의한 ATF-2 의 인산화에 대한 본 발명 화합물의 억제 작용을 검토하였다.
[실험 방법]
리콤비넌트ㆍ인간 p38αMAP 키나아제 (Upstate Biotechnology #14-251) 를 함유하는 키나아제 완충액 (25mM Tris-HCl (pH 7.5), 5mM β-글리세로인산, 2mM 디티오스레이톨, 0.1mM Na3VO4, 10mM MgCl2) 을 형광 측정용 384 웰 (well) 플레이트에 첨가하였다 (5μL) (6.25㎍ 단백질/웰). 다시 본 발명 화합물을 함유하는 키나아제 완충액 (5μL) 을 첨가하여, 실온에서 20 분간 인큐베이션을 실시하였다. 별도로 키나아제 완충액을 사용하여 조제한 기질 혼합액 (비오틴화 ATF2 (5㎍/mL) (Upstate Biotechnology #14-432), 아데노신 삼인산 (90μmol/L) (Sigma #FL-AAS), 항인산화 ATF 2 항체 (20 배 희석) (Cell Signaling Technology #9221L)) 를 5μL 첨가하여, 30℃ 에서 30 분간의 효소 반응을 실시하였다. 반응 종료 후, 0.25% BSA, 100mM EDTA 를 함유하는 Hepes 완충액을 5μL 첨가하는 것에 의해, 효소 반응을 정지시켰다. 이 반응에 의해 생성된, 인산화 ATF2 와 항인산화 ATF2 의 복합체량을 Alpha ScreenTM Rabbit Detection 키트 (Packard #6760607) 를 사용하여 측정하였다.
본 발명 화합물의 효과인 p 38 MAP 키나아제의 효소 저해 활성은, 이하의 식에 의해 저해율(%)로서 산출하였다.
저해율(%) = {(AC-AX)/(AC-AB)}×100
AB: 효소 비첨가에서의 측정치
AC: 효소 첨가, 화합물 비존재하에서의 측정치
AX: 효소 첨가, 화합물 존재하에서의 측정치
그 결과, 본 발명 화합물은, IC50 이 10μM 이하를 나타내었다. 예를 들어, 실시예 1(1) 에 나타낸 화합물은, 42.9nM 이었다.
(3) 마우스ㆍ사이토카인 생성에 대한 작용
웅성 Balb/c 마우스 (Charles River Japan) 에 0.5% 메틸셀룰로오스 (MC) 에 현탁한 본 발명 화합물을 경구 투여하고, 0.5 시간 후에 리포폴리사카라이드 (LPS, 055:B5, Difco) 를 1㎎/kg 의 용량으로 복강내 투여하였다 (각 군 5 예). 대조군 (컨트롤) 에는 0.5% MC 를 경구 투여하였다 (5 예). LPS 처치 90 분 후에 에테르 마취하에 복부 대정맥으로부터 헤파린 가(加)채혈을 실시하여, 원심분리 (12,000rpm, 3 분, 4℃) 에 의해 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장 샘플은 사용시까지 -80℃ 에서 보존하였다. 혈장 중의 TNF-α및 IL-6 은, 각각 R&D 사 (#MTA00) 및 Endogen 사 (#EM2IL6) 의 ELISA 키트를 사용하여 정량하였다.
상기 측정 결과로부터, 본 발명 화합물은 사이토카인 생성에 관해서, 유의하게 억제를 나타내는 것을 알 수 있었다.
(4) 인간 세포주를 사용한 TNF-α생성 저해 활성
인간 단구계 세포주인 THP-1 을 사용한, 리포폴리사카라이드 (LPS) 자극에 의한 TNF-α생성계에서의 본 발명 화합물의 억제 작용을 검토하였다.
[실험 방법]
세포 배양용 96 웰 플레이트에, 10% 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지 (이하, RPMI-1640 로 약기한다) 를 사용하여, 40ng/mL 로 조제한 리포폴리사카라이드 (LPS; Difco #3120-25-0), 및 본 발명 화합물을 함유하는 RPMI-1640 을 함께 50μL 첨가하였다. RPMI-1640 을 사용하여, 2 ×106cells/mL 로 조제한 THP-1 (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. #06-202) 세포 현탁액을 100μL 첨가하고, 90 분간, 37℃ 의 인큐베이터 (5% CO2, 95% 공기) 안에서 배양하였다. 반응 종료 후, 배양 상청을 회수하여, 생성된 TNF-α양을 ELISA 키트 (Invitrogen #850090192) 를 사용하여 측정하였다.
본 발명 화합물의 효과인 TNF-α의 생성 저해 활성은, 다음의 식에 의해 저해율(%)로서 산출하였다.
저해율(%) = {(AC-AX)/(AC-AB)}×100
AB: LPS 비(非)야기하에서의 측정치
AC: LPS 야기하, 화합물 비존재하에서의 측정치
AX: LPS 야기하, 화합물 존재하에서의 측정치
그 결과, 본 발명 화합물은, IC50 이 10 μM 이하를 나타내었다. 예를 들어, 실시예 1(1) 에 나타낸 화합물은, 14.5 nM 이었다.
[독성]
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로서, 의약품으로 사용하기에 충분히 안전한 것이 확인되었다.
[의약품에 대한 적용]
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물은, p38MAP 키나아제의 활성화를 억제함으로써, 각종 염증성 질환, 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 관절염, 골다공증, 자기면역 질환, 감염증, 패혈증, 악액질, 뇌경색, 알츠하이머병, 천식, 만성 폐렴증성 질환, 재관류 장해, 혈전증, 사구체 신염, 당뇨병, 대(對)숙주성 이식편 거절반응, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 종양 증식 및 전이, 다발성 골수종, 형질세포성 백혈병, 캣슬맨씨병 (Castleman's disease), 심방내 점액종, 건선, 피부염, 통풍, 성인 호흡장애 증후군 (ARDS), 동맥경화증, PTCA 후 재협착, 췌장염의 예방 및/또는 치료에 유용할 것으로 기대된다.
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 이들의 비독성 염은,
1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
2) 그 화합물의 동태ㆍ흡수 개선, 투여량의 저감,
및/또는
3) 그 화합물의 부작용의 경감
을 위해 다른 약제와 조합하여, 병용제로서 투여해도 된다.
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물과 다른 약제의 병용제는, 1 개의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여해도 되고, 또한 각각 별도의 제제로 하여 투여하는 형태를 취할 수도 있다. 이 각각 별도의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약제를 나중에 투여해도 되고, 다른 약제를 먼저 투여하고, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 나중에 투여해도 상관없으며, 각각의 투여 방법은 동일할 수도 있고 상이할 수도 있다.
상기 병용제에 의해, 예방 및/또는 치료 효과를 나타내는 질환은 특별히 한정되지 않고, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 된다.
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물과 다른 약제의 중량비는 특별히 한정되지 않는다.
다른 약제는, 임의의 2 종 이상을 조합하여 투여해도 된다.
또한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는, 상기한 메카니즘에 근거하여 현재까지 발견되어 있는 것 뿐만 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.
예를 들어, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 관절염 등에 대한 예방 및/또는 치료 효과에 대하여 보완 및/또는 증강하기 위한 다른 약제로는, 예를 들어, 스테로이드제, 엘라스타아제 저해제, 칸나비노이드(cannabinoid) 2 수용체 자극약, 프로스타글란딘(prostaglandin)류, 프로스타글란딘 합성효소 저해제, 포스포디에스테라아제 저해제, 메탈로프로티나아제(Metalloproteinase) 저해제, 접착분자 저해제, 항 TNF-α제제, 면역 억제제, 질환 수식성 항류머티즘제 및 비(非)스테로이드계 항염증제 등을 들 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물의 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염에 대한 예방 및/또는 치료 효과에 대하여 보완 및/또는 증강하기 위한 다른 약제로는, 예를 들어, 스테로이드제, 엘라스타아제 저해제, 칸나비노이드 2 수용체 자극약, 프로스타글란딘류, 프로스타글란딘 합성효소 저해제, 포스포디에스테라아제 저해제, 메탈로프로티나아제 저해제, 접착분자 저해제, 항 TNF-α제제, 면역 억제제, 류코트리엔(Leukotriene) 수용체 길항제, 항콜린약(Anticholinergics), 5-리폭시게나아제 저해제, 일산화질소 합성효소 저해제, 인터루킨(Interleukin) 8 길항제, 폴리(ADP)-리보오스폴리멜라아제 저해제, 미토콘드리알 벤조디아제핀 수용체 작동약, 항산화약, 국소마취약, 소화관 궤양용제, 방어인자 증강약, 메살라진(mesalazine), 살라조술파피리딘(salazosulfapyridine) 등을 들 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물의 천식, 만성 폐렴증성 질환, 성인 호흡장애 증후군 (ARDS) 에 대한 예방 및/또는 치료 효과에 대하여 보완 및/또는 증강하기 위한 다른 약제로는, 예를 들어, 스테로이드제, 엘라스타아제 저해제, 칸나비노이드 2 수용체 자극약, 프로스타글란딘류, 프로스타글란딘 합성효소 저해제, 포스포디에스테라아제 저해제, 메탈로프로티나아제 저해제, 접착분자 저해제, 류코트리엔 수용체 길항제, 항콜린약, 트롬복산 A2 수용체 길항제, 트롬복산 합성효소 저해제, β2 아드레날린 수용체 자극약, 크산틴 유도체, 거담약, 항생물질, 항히스타민제, 사이토카인 저해약, 폴스콜린(forskolin)제제 및 메디에이터 유리 억제약 등을 들 수 있다.
스테로이드제로는, 예를 들어, 프로피온산클로베타졸(clobetasol), 아세트산디플루라존, 플루오시노나이드(fluocinonide), 푸란카르복시산모메타손, 디프로피온산베타메타손, 부티르산프로피온산베타메타손, 발레르산베타메타손, 디플루프레드네이트(difluprednate), 발레르산디플루콜토론(diflucortolone valerate), 암시노나이드(Amcinonide), 할시노나이드(Halcinonide), 덱사메타손, 프로피온산덱사메타손, 발레르산덱사메타손, 아세트산덱사메타손, 아세트산히드로코르티손(Hydrocortisone), 부티르산히드로코르티손, 부티르산프로피온산히드로코르티손, 프로피온산데프로돈(deprodpne propionate), 발레르산아세트산프레드니솔론(prednisolone), 플루오시놀론아세토나이드 (fluocinolone acetonide), 프로피온산베클로메타손(beclomethasone propionate), 트리암시놀론아세토나이드, 피발산플루메타손 (flumetasone pivalate), 프로피온산알클로메타손(alclometasone), 부티르산클로베타존, 프레드니솔론, 플루드록시코르타이드(fludroxycortide), 아세트산코르티손, 히드로코르티손, 인산히드로코르티손나트륨, 숙신산히드로코르티손나트륨, 아세트산플루드로코르티손, 아세트산프레드니솔론, 숙신산프레드니솔론나트륨, 부틸아세트산프레드니솔론, 인산프레드니솔론나트륨, 아세트산할로프레돈(Halopredone acetate), 메틸프레드니솔론, 아세트산메틸프레드니솔론, 숙신산메틸프레드니솔론나트륨, 트리암시놀론, 아세트산트리암시놀론, 인산덱사메타손나트륨, 팔미틴산덱사메타손, 아세트산파라메타손, 베타메타손, 프로피온산플루티카손(Fluticasone propionate), 부데소나이드(Budesonide), 플루니솔라이드(flunisolide), ST-126P, 시클레소나이드(Ciclesonide), 덱사메타손팔로미티오네이트, 모메타손푸란카르보네이트, 플라스테론술포네이트, 데플라자코트(deflazacort), 메틸프레드니솔론 아세포네이트 (Methylpredinisolone aceponate) 및 메틸프레드니솔론나트륨숙시네이트 등을 들 수 있다.
엘라스타아제 저해제로는, 예를 들어, ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, DMP-777, L-659286, L-658758, L-680833, L-683845 및 AE-3763 등을 들 수 있다.
프로스타글란딘류 (이하, PG 로 약기한다) 로는, PG 수용체 아고니스트, PG 수용체 앤타고니스트 등을 들 수 있다.
PG 수용체로는, PGE 수용체 (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD 수용체 (DP, CRTH2), PGF 수용체 (FP), PGI 수용체 (IP) 및 TX 수용체 (TP) 등을 들 수 있다.
프로스타글란딘 합성효소 저해제로는, 예를 들어, 살라조술파피리딘(Salazosulfapyridine), 메살라진(mesalazine), 오살라진, 4-아미노살리실산, JTE-522, 아우라노핀(Auranofin), 칼프로펜(Carprofen), 디펜피라마이드, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 인도메타신, 케토프로펜, 롤녹시캠(lornoxicam), 록소프로펜, 멜록시캠(Meloxicam), 옥사프로진(Oxaprozin), 퍼살마이드, 피프록센, 피록시캠, 피록시캠베타덱스, 피록시캠신나메이트, 트로핀인도메타시네이트, 잘토프로펜(zaltoprofen) 및 프라노프로펜 등을 들 수 있다.
포스포디에스테라아제 저해제로는, 예를 들어, PDE4 저해제인 롤리프람, 시로밀라스트 (상품명 아리플로), Bay19-8004, NIK-616, 로플루밀라스트(Roflumilast) (BY-217), 시팜피린 (BRL-61063), 아티졸람 (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 등, 또는 PDE5 저해제인 실데나필(Cildenafil) 등을 들 수 있다.
접착분자 저해제로는, 예를 들어, α4 인테그린 등의 길항제 등을 들 수 있다.
항 TNF-α제제로는, TNF-α에 대한 항체, 가용성 TNF-α수용체, TNF-α수용체에 대한 항체 등도 포함되고, 예를 들어, 인플릭시맵(Infliximab) 및 에타넬셉트(Etanercept) 등을 들 수 있다.
면역 억제제로는, 예를 들어, 메토트렉사트(methotrexate), 시클로스포린(cyclosporin), 아스코마이신, 레플루노마이드(Leflunomide), 부실라민(Bucillamine), 살라조술파피리딘, 아자티오프린, 타크롤리무스(Tacrolimus) 및 시클로포스파마이드 등을 들 수 있다.
질환 수식성 항류머티즘제로는, 예를 들어, 금(金)티오글루코스, 금티오말산나트륨, 아우라노핀(auranofin), 아크타릿트(actarit), D-페니실라민제제, 로벤자릿트(lobenzarit)이나트륨, 부실라민(Bucillamine), 히드록시클로로킨 및 살라조술파피리딘 등을 들 수 있다.
비(非)스테로이드계 항염증제로는, 예를 들어, 사사피린(sasapyrine), 살리실산나트륨, 아스피린, 아스피린ㆍ다이알루미네이트 배합, 디플루니살(diflunisal), 인도메타신, 스프로펜, 우페나메이트(Ufenamate), 디메틸이소프로필아줄렌, 부펙사맥(Bufexamac), 펠비낙(felbinac), 디클로페낙(diclofenac), 톨메틴(tolmetin)나트륨, 클리노릴(clinoril), 펜부펜(fenbufen), 나프메톤, 프로글루메타신(proglumetacin), 인도메타신파네실(indometacinfarnesil), 아세메타신(acemetacin), 말레산프로글루메타신, 암페낙(amfenac)나트륨, 모페졸락(mofezolac), 에토돌락(etodolac), 이부프로펜(ibuprofen), 이부프로펜피코놀(ibuprofenpiconol), 나프록센(naproxen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 플루르비프로펜악세틸, 케토프로펜(ketoprofen), 페노프로펜칼슘, 티아프로펜, 옥사프로진(Oxaprozin), 프라노프로펜(Pranoprofen), 록소프로펜나트륨, 알루미노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 메페남산알루미늄, 톨페남산(tolfenamic acid), 플록타페닌(floctafenine), 케토페닐부타존(ketophenylbutazone), 옥시펜부타존, 피록시캠, 테녹시캠, 암피록시캠, 나파겔른(Napageln) 연고, 에피리졸(Epirizole), 염산티아라미드, 염산티노리신, 에몰파존(emorfazone), 술피린, 미그레닌(migrenin), 사리돈, 세데스G, 아미필로 N (Amipylo-N), 소르본, 피린계 감기약, 아세트아미노펜, 페나세틴, 메실산디메토티아딘, 시메트라이드(simetride) 배합제 및 비(非)피린계 감기약 등을 들 수 있다.
류코트리엔 수용체 길항제로는, 예를 들어, 프란루카스트 수화물(pranlukast hydrate), 몬테루카스트(Montelukast), 자필루카스트(zafirlukast), 세라트로다스트(seratrodast), MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284 및 ONO-4057 등을 들 수 있다.
항콜린약으로는, 예를 들어, 브롬화 이프라트로퓸(ipratropium bromide), 브롬화 옥시트로퓸, 브롬화 플루트로퓸, 브롬화 시메트로퓸, 테미베린(temiverine), 브롬화 티오트로퓸 및 레버트로페이트 (UK-112166) 등을 들 수 있다.
국소마취약으로는, 예를 들어, 염산코카인, 염산프로카인, 리도카인, 염산디부카인 및 염산테트라카인 등을 들 수 있다.
방어인자 증강약으로는, 예를 들어, 수크랄페이트, 알디옥사(Aldioxa), 테프레논(teprenone), 염산세트락세이트(Cetraxate Hydrochloride) 및 오르노프로스틸(ornoprostil) 등을 들 수 있다.
트롬복산 A2 수용체 길항제로는, 예를 들어, 세라트로다스트(seratrodast), 라마트로반(ramatroban), 도미트로반칼슘 수화물 및 KT-2-962 등을 들 수 있다.
트롬복산 합성효소 저해제로는, 예를 들어, 염산오자그렐(ozagrel) 및 이미트로다스트나트륨 등을 들 수 있다.
β2 아드레날린 수용체 자극약으로는, 예를 들어, 브롬화 수소산페노테롤, 황산살부타몰(Salbutamol), 황산테르부탈린(terbutaline), 푸마르산 폴모테롤(formoterol), 살메테롤 지나포에이트 (Salmeterol Xinafoate), 황산이소프로테레놀, 황산오르시프레나린, 황산크롤프레나린, 에피네프린, 염산트리메톡시놀, 황산헥소프레나린메실, 염산프로카테롤, 염산툴로부테롤(tulobuterol), 툴로부테롤, 염산피로부테롤, 염산클렌부테롤(clenbuterol hydrochloride), 염산마부테롤, 염산리토드린(ritodrine), 밤부테롤(bambuterol), 염산도펙사민, 타르타르산멜아드린, AR-C68397, 레보살부타몰, R,R-폴모테롤, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855 및 S-1319 등을 들 수 있다.
크산틴 유도체로는, 예를 들어, 아미노피린, 테오피린, 독소피린, 시팜피린 및 디프로피린 등을 들 수 있다.
거담약으로는, 예를 들어, 암모니아회향정(Foeniculated Ammonia Spirit), 탄산수소나트륨, 염산브롬헥신, 카르보시스테인, 염산암브록솔, 염산암브록졸 서방제, 메틸시스테인염산염, 아세틸시스테인, 염산 L-에틸시스테인 및 티록사폴(tyloxapol) 등을 들 수 있다.
항생 물질로는, 예를 들어, 세프록심나트륨(Cefuroxime Sodium), 메로페넴 삼수화물, 황산네틸마이신, 황산시소마이신, 세프티부텐(ceftibuten), PA-1806, IB-367, 토브라마이신(tobramycin), PA-1420, 독소루비신(doxorubicine), 황산아스트로마이신 및 염산세페타메트피복실(cefetamet pivoxil) 등을 들 수 있다. 흡입제의 항생 물질로는, 예를 들어, PA-1806, IB-367, 토브라마이신(tobramycin), PA-1420, 독소루비신(doxorubicine), 황산아스트로마이신 및 염산세페타메트피복실(cefetamet pivoxil) 등을 들 수 있다.
항히스타민제로는, 예를 들어, 푸마르산케토티펜, 메퀴타진(mequitazine), 염산아젤라스틴, 옥사토마이드(Oxatomide), 테르페나딘, 푸마르산에메다스틴(emedastine fumarate), 염산에피나스틴(epinastine hydrochloride), 아스테미졸, 에바스틴, 염산세티리진(Cetirizine), 베포타스틴(bepotastine), 펙소페나딘(Fexofenadine), 롤라타딘(lolatadine), 데스로라타딘(desloratadine), 염산올로파타딘(olopatadine hydrochloride), TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, 모메타손플루에이트, 미졸라스틴(mizolastine), BP-294, 앤드라스트, 아우라노핀(Auranofin) 및 아크리바스틴 등을 들 수 있다.
사이토카인 저해약으로는, 예를 들어 토실산서플라타스트(suplatast tosilate, 상품명: 아이피디) 등을 들 수 있다.
메디에이터 유리 억제약으로는, 예를 들어, 트라닐라스트(tranilast), 크로모글릭산나트륨(sodium cromoglycate), 암렉사녹스(amlexanox), 레피리나스트(repirinast), 이부딜라스트(Ibudilast), 다자놀라스트 및 페미롤라스트(pemirolast)칼륨 등을 들 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 비독성의 염을 상기의 목적으로 사용하기 위해서는, 통상 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다.
투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여방법 및 처리시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1 인당, 1 회마다 1㎍ 내지 100㎎ 의 범위에서 1 일 1 회 내지 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1 인당, 1 회 마다 0.1㎍ 내지 10㎎ 의 범위에서 1 일 1 회 내지 수회 비경구 투여 (바람직하게는, 정맥내 투여) 되거나, 또는 1 일 1 시간에서 24 시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다.
물론 상기한 바와 같이 투여량은 각종 조건에 의해 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 투여할 필요가 있는 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때에는, 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로 사용된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물에는, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다.
캡슐제에는, 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 고체 조성물에 있어서는, 1 개 이상의 활성 물질이 하나 이상의 불활성인 희석제, 예를 들어 락토스, 만니톨, 만니트, 글루코스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate) 과 혼합된다.
조성물은 통상적인 방법에 따라서, 불활성인 희석제 이외의 첨가물, 예를 들어 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유해도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 의해 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막되어 있어도 되고, 또한 2 이상의 층으로 피막되어 있어도 된다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 시럽제 및 엘릭실제 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에 있어서는, 하나 이상의 활성 물질이 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제 (예를 들어, 정제물, 에탄올) 에 함유된다. 이 조성물은, 불활성의 희석제 외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제 및 방부제를 함유하여도 된다.
경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로는, 한개 이상의 활성 물질을 함유하고, 그 자체 공지 방법에 의해 처방되는 스프레이제가 포함된다. 이 조성물은 불활성의 희석제 외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 안정화제, 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 된다. 스프레이제의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호 명세서에 자세히 기재되어 있다.
본 발명에 의한 비경구 투여를 위한 주사제로는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 및 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로는, 예를 들어 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수성의 용액제, 현탁제로는, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리소르베이트80 (등록상표) 등이 있다.
이러한 조성물은, 추가로 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제 (예를 들어, 글루타민산, 아스파라긴산) 와 같은 보조제를 함유하고 있어도 된다. 이들은 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로는, 하나 이상의 활성 물질을 함유하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고, 도포제, 직장내 투여를 위한 좌제 및 질(膣)내 투여를 위한 페서리(pessary) 등이 포함된다.
본 발명자들은, p38MAP 키나아제를 대상으로 하여 그 활성화를 억제시키는 것에 의해 질환 치료약으로 될 수 있는 화합물을 찾아내기 위해 예의 연구한 결과, 후술하는 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 신규 피페리딘-2-온 유도체가 목적을 달성하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은,
(1) 일반식 (Ⅰ)
(식 중, A 환은, C5∼10 의 단환 또는 2 환식 탄소환, 또는 1∼5 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 단환 또는 2 환식 복소환을 나타내고,
R1 은,
(1) C1∼8 알킬기,
(2) C2∼8 알케닐기,
(3) C2∼8 알키닐기,
(4) 할로겐원자,
(5) -OR4 기,
(6) -NR5R6 기,
(7) -NR7COR8 기,
(8) -CONR9R10 기,
(9) -COOR11 기,
(10) -SO2NR12R13 기,
(11) -NR14SO2R15 기,
(12) -SR16 기,
(13) -S(O)R17 기,
(14) -SO2R18 기,
(15) -NR22COOR23 기,
(16) -NR24CONR25R26 기,
(17) -COR27 기,
(18) -NO2 기,
(19) -CN 기,
(20) -CF3 기,
(21) -OCF3 기,
(22) Cyc1, 또는
(23) (a) 할로겐원자, (b) -OR4 기, (c) -NR5R6 기, (d) -NR7COR 8 기, (e) -CONR9R10 기, (f) -COOR11 기, (g) -SO2NR12R13 기, (h) -NR14SO2R15 기, (i) -SR16 기, (j) -S(O)R17 기, (k) -SO2R18 기, (l) -NR22COOR23 기, (m) -NR24CONR25R26 기, (n) -COR27 기, (o) -NO2 기, (p) -CN 기, (q) -CF3 기, (r) -OCF3 기 및 (s) Cyc1 로부터 임의로 선택되는 1∼5 개의 기에 의해 치환된, C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내고,
R4∼R18 및 R22∼R27 은, 각각 독립적으로,
(1) 수소원자,
(2) C1∼8 알킬기,
(3) Cyc1, 또는
(4) (a) -OR28 기, (b) -NR29R30 기, (c) -NR31COR32 기, (d) -CONR33R34 기, (e) -COOR35 기, (f) -SO2NR36R37 기, (g) -NR38SO2 R39 기, (h) -CONR40NR41R42 기, (i) -CONR43OR44 기 및 (i) Cyc1 로부터 임의로 선택되는 1∼5 개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
R28∼R44 는, 각각 독립적으로,
(1) 수소원자,
(2) C1∼8 알킬기,
(3) Cyc1
(4) -OR45 기, -NR46R47 기 및 Cyc1 로부터 임의로 선택되는 1∼5 개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
R45∼R47 은, 각각 독립적으로, 수소원자, C1∼8 알킬기, Cyc1 또는 Cyc1 에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
Cyc1 은, C5∼10 의 단환 또는 2 환식 탄소환, 또는 1∼5 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 단환 또는 2 환식 복소환을 나타내고 (단, 그 탄소환 또는 복소환은, 1∼5 개의 R48 로 치환되어 있어도 된다),
R48 은,
(1) C1∼8 알킬기,
(2) 할로겐원자,
(3) -NO2 기,
(4) -CN 기,
(5) -OR49 기,
(6) -NR50R51 기,
(7) -COOR52 기,
(8) -COR53 기,
(9) -CONR54R55 기,
(10) -NR56COR57 기,
(11) -SO2NR58R59 기,
(12) -NR60SO2R61 기,
(13) -SR62 기,
(14) -SO2R63 기,
(15) 옥소기,
(16) -CF3 기,
(17) -OCF3 기, 또는
(18) (a) 할로겐원자, (b) -NO2 기, (c) -CN 기, (d) -OR49 기, (e) -NR50R 51 기, (f) -COOR52 기, (g) -COR53 기, (h) -CONR54R55 기, (i) -NR56COR57 기, (j) -SO2NR58R59 기, (k) -NR60SO2R61 기, (l) -SR62 기, (m) -SO2R63 기, (n) 옥소기, (o) -CF3 기 및 (p) -OCF3 기로부터 임의로 선택되는 1∼5 개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
R49∼R63 은, 각각 독립적으로, 수소원자, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
R2 는
(1) C1∼8 알킬기,
(2) -OR20 기,
(3) -NR64R65 기,
(4) -COOR66 기,
(5) -CONR67R68 기,
(6) -NR69COR70 기,
(7) -SO2R71 기,
(8) -SO2NR72R73 기,
(9) -NR74SO2R75 기,
(10) -NR76COOR77 기,
(11) Cyc2, 또는
(12) (a) -OR20 기, (b) -NR64R65 기, (c) -COOR66 기, (d) -CONR67R68 기, (e) -NR69COR70 기, (f) -SO2R71 기, (g) -SO2NR72 R73 기, (h) -NR74SO2R75 기, (i) -NR76COOR77 기, (j) Cyc2 로부터 임의로 선택되는 1∼5 개의 기에 의해 치환된, C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내고,
R20 및 R64∼R77 은, 각각 독립적으로, (1) 수소원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) Cyc2 또는 (4) Cyc2 에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
Cyc2 는, C5∼6 의 단환 탄소환, 또는 1∼4 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼6 원의 단환 복소환을 나타내고 (단, 그 탄소환 및 복소환은, 1∼5 개의 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐원자, -CF3 기 또는 -OCF3 기로 치환되어 있어도 된다),
G 및 J 는, 각각 독립적으로, 탄소원자, 질소원자, 산소원자, 황원자를 나타내고,
E 는, C1∼4 알킬렌기, C2∼4 알케닐렌기,-O-, -S-, -NR21-, ,, -NR79SO2- 또는 -SO2NR80- 을 나타내고 (단, C1∼4 알킬렌기는 1∼5 개의 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐원자, 수산기로 치환되어 있어도 된다), R21 및 R78∼R80 은, 각각 독립적으로, (1) 수소원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) Cyc3, (4) 1∼5 개의 Cyc3 또는 수산기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
Cyc3 은, C5∼6 의 단환 탄소환, 또는 1∼4 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼6 원의 단환 복소환을 나타내고 (단, 그 탄소환 또는 복소환은, 1∼5 개의 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐원자, -CF3 기 또는 -OCF3 기로 치환되어 있어도 된다),
B 환은, C5∼10 의 단환 또는 2 환식 탄소환, 또는 1∼4 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 단환 또는 2 환식 복소환을 나타내고,
R3 은,
(1) C1∼8 알킬기,
(2) C2∼8 알케닐기,
(3) C2∼8 알키닐기,
(4) 할로겐원자,
(5) -OR81 기,
(6) -NR82R83 기,
(7) -NR84COR85 기,
(8) -CONR86R87 기,
(9) -COOR88 기,
(10) -SO2NR89R90 기,
(11) -NR91SO2R92 기,
(12) -SR93 기,
(13) -S(O)R94 기,
(14) -SO2R95 기,
(15) -NR96COOR97 기,
(16) -NR98CONR99R100 기,
(17) -OCONR101R102 기,
(18) -NO2 기,
(19) -CN기,
(2O) -CF3 기,
(21) -OCF3 기,
(22) Cyc4, 또는
(23) (a) 할로겐원자, (b) -OR81 기, (c) -NR82R83 기, (d) -NR84 COR85 기, (e) -CONR86R87 기, (f) -COOR88 기, (g) -SO2NR89R 90 기, (h) -NR91SO2R92 기, (i) -SR93 기, (j) -S(O)R94 기, (k) -SO2R95 기, (l) -NR96COOR97 기, (m) -NR98CONR99R100 기, (n) -OCONR101R102 기, (o) -NO2 기, (p) -CN 기, (q) -CF3 기, (r) -OCF3 기 및 (s) Cyc4 로부터 임의로 선택되는 1∼5 개의 기에 의해 치환된, C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내고,
R81∼R102 는, 각각 독립적으로, (1) 수소원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) Cyc4 또는 (4) Cyc4, -OR103 기, -CONR104R105 기 및 -COOR106 기로부터 임의로 선택된 1∼5 개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
R103∼R106 은, 각각 독립적으로, (1) 수소원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) Cyc4 또는 (4) Cyc4 및 -OR107 기로부터 임의로 선택된 1∼5 개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
R107 은, (1) 수소원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) Cyc4 또는 (4) Cyc4 에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
Cyc4 는, C5∼10 의 단환 또는 2 환식 탄소환, 또는 1∼5 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 단환 또는 2 환식 복소환을 나타내고 (단, 그 탄소환 또는 복소환은, 1∼5 개의 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐원자, -CF3 기 또는 -OCF3 기로 치환되어 있어도 된다),
m 은, 0 또는 1∼5 의 정수를 나타내고,
n 은, 0 또는 1∼7 의 정수를 나타내고,
i 는, 0 또는 1∼12 의 정수를 나타낸다.
단,
(1) m 이 2 이상을 나타낼 때, R1 은 동일하거나 상이할 수도 있고,
(2) n 이 2 이상을 나타낼 때, R2 는 동일하거나 상이할 수도 있고,
(3) i 가 2 이상을 나타낼 때, R3 은 동일하거나 상이할 수도 있고,
(4) E 가 C1∼4 알킬렌기를 나타내는 경우, 는, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
(5) E 가 C1∼4 알킬렌기 이외를 나타내는 경우, 는, 단일 결합을 나타낸다) 로 나타내는 피페리딘-2-온 유도체 화합물 또는 이들의 비독성 염,
(2) 이들의 제조 방법, 및
(3) 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, C1∼8 알킬기로는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체기 등을 들 수 있다.
C2∼8 알케닐기로는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 헵타디에닐, 옥테닐, 옥타디에닐기 및 이들의 이성체기 등을 들 수 있다.
C2∼8 알키닐기로는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 부타디이닐, 펜티닐, 펜타디이닐, 헥시닐, 헥사디이닐, 헵티닐, 헵타디이닐, 옥티닐, 옥타디이닐기 및 이들의 이성체기 등을 들 수 있다.
C1∼8 알콕시기로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시기 및 이들의 이성체기 등을 들 수 있다.
C1∼4 알킬렌기로는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌옥틸옥시기 및 이들의 이성체기 등을 들 수 있다.
C2∼4 알케닐렌기로는, 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌기 및 이들의 이성체기 등을 들 수 있다.
할로겐원자로는, 염소, 브롬, 불소 및 요오드원자를 들 수 있다.
C5∼10 의 단환, 2 환식 탄소환으로는, 예를 들어, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜타렌, 퍼히드로펜타렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌 및 퍼히드로나프탈렌환 등을 들 수 있다.
C5∼6 의 단환 탄소환으로는, 예를 들어, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔 및 벤젠환 등을 들 수 있다.
1∼5 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 단환 복소환이란, 1∼5 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 단환 복소환 아릴, 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 것이다. 예를 들어, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 옥시란, 옥세탄, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 티이란, 티에탄, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이속사졸, 테트라히드로이속사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥소란 및 디옥산환 등을 들 수 있다.
1∼5 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 2 환식 복소환이란, 1∼5 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 2 환식 복소환 아릴, 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 것이다. 예를 들어, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디옥사인단, 벤조디옥산 및 크로만 등을 들 수 있다.
1∼4 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼6 원의 단환 복소환이란, 1∼4 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼6 원의 단환 복소환 아릴, 또는 그 일부 또는 전부가 포화된 것이다. 예를 들어, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 피란, 티오펜, 티오피란, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이속사졸, 테트라히드로이속사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥소란 및 디옥산 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예를 들어, 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기에는 직쇄 및 분기쇄의 것이 포함된다. 또, 이중 결합, 환, 축합환에 있어서의 이성체 (E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소(不齊炭素)의 존재 등에 의한 이성체 (R, S 체, α, β체, 에난티오머(enantiomer), 디아스테레오머(diastereomer)), 선광성을 갖는 광학 활성체 (D, L, d, l 체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체 (고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의의 비율의 혼합물 및 라세미 혼합물은, 전부 본 발명에 포함된다.
본 발명에서는, 특별히 언급하지 않는 한 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이 기호 는 지면의 저편 (즉 α-배치) 에 결합하고 있는 것을 나타내고, 는 지면의 앞쪽 (즉 β-배치) 에 결합하고 있는 것을 나타내며, 는 α-, β- 또는 이들의 혼합물인 것을 나타내고, 는, α-배치와 β-배치의 혼합물인 것을 나타낸다.
[염]
본 발명에 있어서는 모든 비독성 염을 포함한다. 예를 들어, 일반적인 염, 산부가염 등을 들 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 공지의 방법에 의해 상당하는 염으로 변환된다. 염은 독성이 없는 수용성의 염이 바람직하다. 적당한 염으로는, 알칼리금속 (칼륨, 나트륨 등) 의 염, 알칼리토금속 (칼슘, 마그네슘 등) 의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민 (테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 알기닌, N-메틸-D-글루카민 등) 의 염을 들 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 공지의 방법에 의해 상당하는 산부가염으로 변환된다. 산부가염은 독성이 없는 수용성의 것이 바람직하다. 적당한 산부가염으로는, 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 인산염 및 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 락트산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루클론산염 및 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
또한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물 또는 그 염은, 공지의 방법에 의해 용매화물로 변환할 수도 있다.
용매화물은 비독성이면서 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로는, 예를 들어 물, 알코올계의 용매 (예를 들어, 에탄올 등) 와 같은 용매화물을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1, R2, R3 가 나타내는 각각의 기는 어느 것이나 바람직하다.
일반식 (Ⅰ) 중, R1 으로서, 바람직하게는 C1∼8 알킬기, 할로겐원자, -NR5R6 기, -NR7COR8 기, -COOR11 기, -SO2NR12R13 기, -NR14SO2R15 기 또는 -OR4 기에 의해 치환된 C1∼4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1∼4 알킬기, 할로겐원자, -NR5R6 기, -NR7COR8 기이고, 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 불소원자 또는 염소원자이다.
일반식 (Ⅰ) 중, R2 로서, 바람직하게는 C1∼8 알킬기, -OR20, -COOR66 또는 Cyc2 에 의해 치환된 C1∼4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1∼4 알킬기, -OR20 또는 -COOR66 이고, 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 수산기, 메톡시기, -COOH 기 또는 -COOCH3 기이다.
일반식 (Ⅰ) 중, R3 로서, 바람직하게는 C1∼8 알킬기, 할로겐원자, -OR81 기, -NR98CONR99R100 기, -OCONR101R102 기, -NR98CONR99R100 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬-OCONR101R102 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1∼4 알킬기, 할로겐원자 또는 기, -NR98CONR99R100 기에 의해 치환된 C1∼4 알킬기 또는 -OCONR101R102 기에 의해 치환된 C1∼4 알킬기이고, 특히 바람직하게는 메틸기, 불소원자, 염소원자, -CH2-NR98CONR99R100 기 또는 -CH2-OCONR 101R102 기이다.
일반식 (Ⅰ) 중, A 환으로서, 바람직하게는, C5∼10 의 단환 또는 2 환식 탄소환 또는 1∼2 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 단환 또는 2 환식 복소환이고, 보다 바람직하게는 C5∼6 의 단환 탄소환 또는 1∼2 개의 질소원자, 1 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼6 원의 단환 복소환 아릴이고, 특히 바람직하게는 벤젠환, 피리딘환, 티오펜환 또는 시클로헥산환이다.
일반식 (Ⅰ) 중, B 환으로서, 바람직하게는 C5∼10 의 단환 또는 2 환식 탄소환이고, 특히 바람직하게는 벤젠환 또는 나프탈렌환이다.
일반식 (Ⅰ) 중, G 로서, 바람직하게는 탄소원자, 질소원자, 산소원자, 황원자이다.
일반식 (Ⅰ) 중, J 로서, 바람직하게는 탄소원자, 산소원자, 황원자이다.
일반식 (Ⅰ) 중, E 로서, 바람직하게는 C1∼4 알킬렌기, 수산기로 치환된 C1∼4 알킬렌기, C1∼4 알콕시기로 치환된 C1∼4 알킬렌기, -S- 또는 이고, 특히 바람직하게는, 메틸렌, 히드록시메틸렌, 메톡시메틸렌, 히드록시이미노메틸렌이다.
일반식 (Ⅰ) 중, m 으로서, 바람직하게는 0 또는 1∼3 의 정수이다.
일반식 (Ⅰ) 중, n 으로서, 바람직하게는 0 또는 1∼3 의 정수이다.
일반식 (Ⅰ) 중, i 로서, 바람직하게는 0 또는 1∼3 의 정수이다.
본 발명에 있어서는, m 이 2 이상인 경우의 m 개의 R1, n 이 2 이상인 경우의 n 개의 R2 및 i 가 2 이상인 경우의 i 개의 R3 은, 각각 동일할 수도 있고 상이할 수도 있다.
일반식 (Ⅰ) 중, Cyc1 으로서, 바람직하게는, C5∼6 의 단환 탄소환 또는 1∼5 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼6 원의 단환 복소환이고, 보다 바람직하게는 C5∼6 의 단환 탄소환이고, 특히 바람직하게는 벤젠환이다.
일반식 (Ⅰ) 중, Cyc2 로서, 바람직하게는, C5∼6 의 단환 탄소환 또는 1∼4 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼6 원의 단환 복소환이고, 보다 바람직하게는 C5∼6 의 단환 탄소환이고, 특히 바람직하게는 벤젠환이다.
일반식 (Ⅰ) 중, Cyc3 로서, 바람직하게는, C5∼6 의 단환 탄소환 또는 1∼4 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼6 원의 단환 복소환이고, 보다 바람직하게는 C5∼6 의 단환 탄소환이고, 특히 바람직하게는 벤젠환이다.
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 중, 바람직한 화합물로는, 일반식 (I-A-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-A-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-A-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-A-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-B-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-B-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-B-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-B-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-C-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-C-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-C-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-C-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-D-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-D-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-D-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-D-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물,
일반식 (I-E-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 및
일반식 (I-E-2)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 구체적인 바람직한 화합물로는, 표 1 ∼ 표 42 에서 나타내는 화합물, 실시예에 기재한 화합물 및 이들의 비독성 염을 들 수 있다.
표 중, Ph 는 페닐기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물은, 이하의 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[A] 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물 중, 가 단일 결합을 나타내는 화합물, 즉 일반식 (I-A)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물은, 이하 방법에 의해 제조할 수 있다.
[1] 일반식 (I-A) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (Ⅱ)
(식 중, X 는 탈리기 (예를 들어, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 토실기, 메실기) 를 나타내고, R1-1, R2-1, R3-1 및 E1 은 각각 R1 , R2, R3 및 E 와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R1-1, R2-1, R3-1 및 E1 에 의해 나타내는 기에 포함되는 수산기, 아미노기, 티올기 또는 카르복시기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 고리화(環化) 반응시킴으로써, 일반식 (Ⅰ-1)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 하고, 다시 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물의 고리화 반응은 공지의 반응으로, 예를 들어, 일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을, 유기용매 (디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 염기 (tert-부톡시칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 의 존재하에 -20∼40℃ 에서 반응시키는 것에 의해 실시할 수 있다.
보호기의 탈보호 반응은 이하의 방법에 의해 실시할 수 있다.
수산기, 아미노기, 티올기 또는 카르복시기의 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있으며, 예를 들어,
(1) 알칼리 가수분해,
(2) 산성 조건하에서의 탈보호 반응,
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 실릴기의 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은, 예를 들어, 유기용매 (메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 이들의 혼합용매 등) 중, 알칼리금속의 수산화물 (수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리토금속의 수산화물 (수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염 (탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 또는 이들의 혼합물을 사용하여, O∼40℃ 의 온도에서 실시된다.
(2) 산 조건하에서의 탈보호 반응은, 예를 들어, 유기용매 (염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중 또는 유기용매의 비존재하, 유기산 (아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등), 또는 무기산 (염산, 황산 등) 또는 이들의 혼합물 (브롬화수소/아세트산 등) 중, 0∼100℃ 의 온도에서 실시된다.
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응은, 예를 들어, 용매 (에테르계 (테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계 (메탄올, 에탄올 등), 벤젠계 (벤젠, 톨루엔 등), 케톤계 (아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계 (아세토니트릴 등), 아미드계 (디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합용매 등) 중, 촉매 (팔라듐-탄소, 팔라듐블랙(黑), 수산화팔라듐, 산화백금, 라네-니켈(Raney nickel) 등) 의 존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존재하, 0∼200℃ 의 온도에서 실시된다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예를 들어, 물과 혼화할 수 있는 유기용매 (테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 사용하여, 0∼40℃ 의 온도에서 실시된다.
또한, 수산기의 보호기로는, 예를 들어 메톡시메틸기, 2-테트라히드로피라닐기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 아세틸기, 벤질기 및 트리페닐메틸기를 들 수 있다.
아미노기의 보호기로는, 예를 들어 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐기를 들 수 있다.
티올기의 보호기로는, 예를 들어 벤질기, 메톡시벤질기, 아세트아미드메틸기, 트리페닐메틸기 및 아세틸기를 들 수 있다.
카르복시기의 보호기로는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, t-부틸기 및 벤질기를 들 수 있다.
수산기, 아미노기, 티올기 또는 카르복시기의 보호기로는, 상기한 것 외에도 용이하게 그리고 선택적으로 탈리할 수 있는 기이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, NewYork, 1999 에 기재된 것을 사용할 수 있다.
당업자에게는 용이하게 이해될 수 있는 것이지만, 이들 탈보호 반응을 구별하여 사용함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
[2] 일반식 (I-A) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (Ⅲ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 고리화 반응시킴으로써, 일반식 (I-1) 로 나타내는 화합물로 하고, 다시 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
상기 고리화 반응은 공지의 반응으로, 예를 들어, 유기용매 (디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 등) 중, 아조 화합물 (아조디카르복시산디에틸, 아조디카르복시산디이소프로필, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등) 및 포스핀 화합물 (트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀 등) 의 존재하, 0∼60℃ 에서 반응시키는 것에 의해 실시된다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
[3] 일반식 (Ⅰ-A) 로 나타내는 본 발명 화합물 중, E2 가 산소원자 또는 황원자를 나타내는 화합물, 즉, 일반식 (Ⅰ-2)
(식 중, E2 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (Ⅳ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물과,
일반식 (V)
(식 중, G 는 수산기 또는 티올기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 반응시키는 것에 의해, 일반식 (I-2')
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 하고, 다시 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
일반식 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물과 일반식 (V) 로 나타내는 화합물의 반응은 공지의 반응으로, 예를 들어, 유기용매 (디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 등) 중, 아조 화합물 (아조디카르복시산디에틸, 아조디카르복시산디이소프로필, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등) 및 포스핀 화합물 (트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀 등) 의 존재하, 0∼60℃ 에서 반응시키는 것에 의해 실시된다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
[4] 일반식 (Ⅰ-A) 로 나타내는 본 발명 화합물 중, G 가 탄소원자, R2 가 피페리딘-2-온의 3 위에 하나만 결합된 화합물, 즉 일반식 (Ⅰ-3)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물은, 상기의 방법으로 제조한 (I-1) 중 n 이 0 을 나타내는 화합물, 즉 일반식 (Ⅰ-1-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물과,
일반식 (Ⅵ)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 반응시키는 것에 의해, 일반식 (Ⅰ-4)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 하고, 다시 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
일반식 (I-1-4) 로 나타내는 화합물과 일반식 (Ⅵ) 로 나타내는 화합물의 반응은 공지의 반응으로, 예를 들어, 유기용매 (디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 염기 (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬디이소프로필아미드, 부틸리튬, tert-부톡시칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 의 존재하에 -80∼20℃ 에서 반응시키는 것에 의해 실시할 수 있다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
[5] 일반식 (I-A) 로 나타내는 본 발명 화합물 중, 하나 이상의 R1 이 아미노기를 나타내는 화합물, 즉 일반식 (Ⅰ-5)
(식 중, j 는 0 또는 1∼4 의 정수를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물은, 상기의 방법으로 제조한 (I-1) 중, 하나 이상의 R1 이 니트로기를 나타내는 화합물, 즉 일반식 (I-1-5)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 환원하여, 일반식 (Ⅰ-6)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 하고, 다시 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
니트로기의 환원 반응은 공지의 반응으로, 예를 들어 수소첨가 반응 및 금속을 사용한 환원 반응에 의해 실시된다.
수소첨가 반응은 공지의 반응으로, 수소첨가에 의한 탈보호 반응은, 예를 들어 불활성 용매 [에테르계 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠계 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등), 케톤계 (예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 아미드계 (예를 들어, 디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합용매 등] 중, 수소화 촉매 (예를 들어, 팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 팔라듐, 수산화팔라듐, 이산화백금, 니켈, 라네-니켈, 염화루테늄 등) 의 존재하, 무기산 (예를 들어, 염산, 황산, 하이포아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산 등) 또는 유기산 (예를 들어, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등) 의 존재하 또는 비존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존재하, 0∼200℃ 의 온도에서 실시된다. 산을 사용하는 경우에는, 그 염을 사용해도 된다.
금속을 사용한 환원 반응은 공지의 반응으로, 예를 들어 물에 혼화하는 용매 (에탄올, 메탄올, 아세트산 등) 중, 염산 수용액의 존재하 또는 비존재하, 금속 (아연, 철, 주석, 염화주석, 염화철 등) 을 사용하여, 50∼150℃ 의 온도에서 실시된다.
일반식 (I-A) 로 나타내는 본 발명 화합물 중, 1 개 이상의 R3 가 아미노기를 나타내는 화합물도 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
[6] 일반식 (I-A) 로 나타내는 본 발명 화합물 중, 하나 이상의 R1 이 NR5R6 를 나타내고, 또한 R5 가 C1∼4 알킬기 또는 1∼3 개의 Cyc1 에 의해 치환된 C1∼4 알킬기를 나타내고 (단, 질소원자와 이웃한 탄소원자에는 1 개의 Cyc1 만 치환되는 것으로 한다), R6 가 수소원자를 나타내는 화합물, 즉 일반식 (Ⅰ-7)
(식 중, Ra 는 수소원자, C1∼3 알킬기, Cyc1 또는 1∼3 개의 Cyc1 로 치환한 C1∼3 알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물은, 상기의 방법으로 제조한 일반식 (Ⅰ-6) 로 나타내는 화합물과, 일반식 (Ⅶ)
(식 중, Ra-1 은 Ra 와 동일한 의미를 나타낸다. 단, Cyc1 기에 포함되는 수산기, 아미노기, 티올기 또는 카르복시기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 환원적 아미노화 반응시켜, 일반식 (Ⅰ-8)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 하고, 다시 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
환원적 아미노화 반응은, 일반식 (I-6) 로 나타내는 화합물과 일반식 (Ⅶ) 로 나타내는 화합물로부터 생성되는 이민을 단리한 후 환원하여도 되고, 또한 반응계 중에 이민을 생성시키고, 단리하지 않고 (원 포트에서) 환원하여도 된다.
상기 이민의 생성 반응은 공지의 반응으로, 예를 들어, 유기용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 등) 중, 탈수제 (예를 들어, 무수황산마그네슘, 몰레큘러 시브 (상품명) 등) 의 존재하 또는 비존재하, 산 (예를 들어, 염산, 아세트산 등) 의 존재하 또는 비존재하, 20℃∼환류 온도에서 실시된다.
상기 이민의 환원 반응은 공지의 반응으로, 예를 들어, 유기용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 아세트산, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물 등) 중, 환원제 (수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 디이소부틸알루미늄히드리드 등) 의 존재하, 0∼40℃ 의 온도에서 실시하거나, 또는 용매 (에테르계 (테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계 (메탄올, 에탄올 등), 벤젠계 (벤젠, 톨루엔 등), 케톤계 (아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계 (아세토니트릴 등), 아미드계 (디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합용매 등) 중, 촉매 (팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라네-니켈 등) 의 존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하, 0∼200℃ 의 온도에서 실시된다.
상기 환원적 아미노화 반응은 공지의 반응으로, 예를 들어, 유기용매 (예를 들어, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 아세트산 및 이들의 혼합물 등) 중, 환원제 (수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등) 의 존재하, 0∼40℃ 의 온도에서 실시된다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 동일한 방법으로 할 수 있다.
[7] 일반식 (I-A) 로 나타내는 본 발명 화합물 중, 1 개 이상의 R1 이 NR7COR8 를 나타내고, 또한 R7 이 수소를 나타내는 화합물, 즉 일반식 (I-9)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물은, 상기의 방법으로 제조한 일반식 (I-6) 로 나타내는 화합물과, 일반식 (Ⅷ),
(식 중, R8-1 은 R8 과 동일한 의미를 나타낸다. 단, R8-1 에 의해 나타내는 기에 포함되는 수산기, 아미노기, 티올기 또는 카르복시기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다) 로 나타내는 화합물을 아미드화 반응시켜, 일반식 (I-10)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 하고, 다시 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
상기 아미드화 반응은 공지의 반응으로, 예를 들어,
(1) 산 할라이드를 사용하는 방법,
(2) 혼합산 무수물을 사용하는 방법,
(3) 축합제를 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산 할라이드를 사용하는 방법은, 예를 들어, 카르복시산을 유기용매 (클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매에서, 산 할라이드화제 (옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등) 과 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 산 할라이드를 3 급 아민 (피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등) 의 존재하, 아민과 불활성 유기용매 (클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0∼40℃ 에서 반응시키는 것에 의해 실시된다. 또한, 유기용매 (디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액 (탄산수소나트륨 또는 수산화나트륨 용액 등) 을 사용하여, 산 할라이드와 0∼40℃ 의 온도에서 반응시키는 것에 의해 실시할 수도 있다.
(2) 혼합산 무수물을 사용하는 방법은, 예를 들어, 카르복시산을 유기용매 (클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매에서, 3 급 아민 (피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등) 의 존재하, 산 할라이드 (피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등), 또는 산 유도체 (클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등) 와, 0∼40℃ 에서 반응시켜, 얻어진 혼합산 무수물을 유기용매 (클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 아민과 O∼40℃ 에서 반응시키는 것에 의해 실시된다.
(3) 축합제를 사용하는 방법은, 예를 들어, 카르복시산과 아민을, 유기용매 (클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매에서, 3 급 아민 (피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등) 의 존재하 또는 비존재하, 축합제 (1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 (EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산 고리형 무수물 (1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA) 등) 을 사용하여, 1-히드록시벤즈트리아졸 (HOBt) 을 사용하거나 사용하지 않고, 0∼40℃ 에서 반응시키는 것에 의해 실시된다.
이들 (1), (2) 및 (3) 의 반응은, 모두 불활성 가스 (아르곤, 질소 등) 분위기하, 무수 조건에서 실시하는 것이 바람직하다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
[8] 일반식 (I-A) 로 나타내는 본 발명 화합물 중, 하나 이상의 R1 이 NR7COR8 를 나타내고, 또한 R7 가 수소원자를 나타내지 않은 화합물, 즉 일반식 (I-11)
(식 중, R7-11 는, R7 과 동일한 의미를 나타낸다. 단 R7-11 은 수소원자는 나타내지 않은 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (I-10) 로 나타내는 화합물과, 일반식 (Ⅸ)
(식 중, R7-11-1 은 R7-11 과 동일한 의미를 나타낸다. 단, R7-11-1 에 의해 나타내는 기에 포함되는 수산기, 아미노기, 티올기 또는 카르복시기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다) 로 나타내는 화합물을 반응시키는 것에 의해, 일반식 (I-12),
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 하고, 다시 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
일반식 (I-11) 로 나타내는 화합물과 일반식 (Ⅸ) 로 나타내는 화합물의 반응은 공지의 반응으로, 예를 들어, 유기용매 (디에틸에테르, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 염기 (수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 의 존재하, -20∼60℃ 에서 반응시키는 것에 의해 실시할 수 있다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
[9] 일반식 (I-A) 로 나타내는 본 발명 화합물 중, E2 가 NR21 을 나타내는 화합물, 즉, 일반식 (I-13)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물은,
일반식 (Ⅱ-13)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물과,
일반식 (Ⅲ-13)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 환원적 아미노화 반응시킴으로써, 일반식 (I-13')
(식 중, R21-1 은 R21 과 동일한 의미를 나타낸다. 단, R21 에 의해 나타내는 기에 포함되는 수산기, 아미노기, 티올기 또는 카르복시기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 하고, 다시 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
환원적 아미노화 반응 및 보호기의 탈보호 반응은 상기와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
[10] 일반식 (I-A) 로 나타내는 본 발명 화합물 중, E2 가 -NR79SO2- 를 나타내는 화합물, 즉, 일반식 (I-14)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물은,
일반식 (Ⅱ-13)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물과,
일반식 (Ⅲ-13)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 술폰아미드화 반응을 실시함으로써, 일반식 (I-14')
(식 중, R79-1 은 R21 과 동일한 의미를 나타낸다. 단, R79 에 의해 나타내는 기에 포함되는 수산기, 아미노기, 티올기 또는 카르복시기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 하고, 다시 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
술폰아미드화 반응은 공지의 반응으로, 예를 들어, 술포닐 할라이드를 염기 (디이소프로필에틸아민, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등) 의 존재하, 유기용매 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 아민과 0∼40℃ 에서 반응시키는 것에 의해 실시된다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
[11] 일반식 (I-A) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 일반식 (Ⅱ-15-1)
(식 중, X 는 탈리기 (예를 들어, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 토실기, 메실기) 를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
또는 일반식 (Ⅱ-15-2)
(식 중, X 는 탈리기 (예를 들어, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 토실기, 메실기) 를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물과 일반식 (Ⅲ-15)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 반응시켜, 고리화시키는 것에 의해, 일반식 (Ⅰ-15')
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 하고, 다시 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
이 반응은 공지의 반응으로, 유기용매 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등) 중, 아민과 20∼150℃ 에서 반응시키는 것에 의해 실시된다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
[B] 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물 중, 이 이중 결합을 나타내는 화합물, 즉 일반식 (Ⅰ-B)
(식 중, EB 는, C1∼3 알킬렌기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물은, 상기의 방법에 의해 제조된 화합물, 즉, 일반식 (I-16)
(식 중, X 는 탈리기 (예를 들어, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 토실기, 메실기) 를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 탈리 반응을 시킴으로써 일반식 (I-B')
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물로 하고, 다시 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응을 실시하는 것에 의해 제조할 수 있다.
이 탈리 반응은 공지의 반응으로, 유기용매 (메탄올, 에탄올 등) 중, 염기 (수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 수용액 등) 와 0∼40℃ 에서 반응시키는 것에 의해 실시된다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 동일한 방법으로 할 수 있다.
일반식 (Ⅱ)∼(Ⅸ) 로 나타내는 화합물은 그 자체 공지이거나, 또는 공지 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
예를 들어, 일반식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물은 이하의 반응 공정식 1 로 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응 공정식 중, Et 는 에틸기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
반응 공정식 1
상기 반응 공정식 중, 각 반응은 각각 공지의 방법에 의해 실시된다. 또한, 상기 반응 공정식에 있어서, 출발원료로서 사용되는 일반식 (Ⅹ), (ⅩⅠ) 및 (ⅩⅢ) 로 나타내는 화합물은 공지이거나, 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제수단, 예를 들어, 상압하 또는 감압하에서의 증류, 실리카 겔 또는 규산마그네슘을 사용하는 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 실시할 수도 있고, 몇개의 반응 종료 후에 실시할 수도 있다.
본 발명에서의 그 밖의 출발물질 및 각 시약은, 그 자체가 공지이거나, 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리 부분 및 TLC 에 나타나 있는 괄호안의 용매는, 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 부피비를 나타낸다. NMR 부분에 나타나 있는 괄호안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
참고예 1
4-[N-(2,6-디클로로페닐)카르바모일]부탄산에틸
아르곤 분위기하, 2,6-디클로로아닐린 (5.96g) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (50㎖) 에, 빙랭하 에틸글루타릴클로라이드 (9.87g) 를 첨가하여, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 이소프로필에테르로 세정하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (7.67g) 을 얻었다.
TLC : Rf 0.41 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
NMR (CDCl3): δ 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23-7.05 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.42 (m, 4H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
참고예 2
4-[N-(2,6-디클로로페닐)카르바모일]-2-벤질부탄산에틸
아르곤 분위기하, 참고예 1 에서 제조한 화합물 (909㎎) 의 무수 테트라히드로푸란 용액 (20㎖) 을 -78℃ 로 냉각하고, 리튬디이소프로필아미드 (1.5M 시클로헥산 용액, 4.4㎖) 를 적하하여, 30 분간 교반한 후 벤질브로마이드 (0.39㎖) 를 첨가하여, -60℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산 = 1:4 →3:7) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (188㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.53 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
NMR (CDCl3): δ δ7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2EQ, 7.30-7.13 (m, 6H), 7.07 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04-2.77 (m, 3H), 2.60-2.30 (m, 2H), 2,11-1.97 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
참고예 3
4-[N-(2,6-디클로로페닐)카르바모일]-2-벤질부탄올
아르곤 분위기하, 참고예 2 에서 제조한 화합물 (180㎎) 의 무수 테트라히드로푸란 용액 (5㎖) 에, 빙랭하 수소화붕소리튬 (170㎎) 을 첨가하여, 실온에서 48 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물 중에 쏟고, 1N 염산을 첨가하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산 = 3:2) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (117㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.17 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
NMR (CDCl3): δ7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34-7.15 (m, 6H), 7.10 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.78-2.40 (m, 4H), 2.17 (br, 1H), 2.01-1.75 (m, 3H).
참고예 4
4-[N-(2,6-디클로로페닐)카르바모일]-2-벤질부틸브로마이드
아르곤 분위기하, 참고예 3 에서 제조한 화합물 (115㎎) 의 염화메틸렌 (5㎖) 용액에 트리페닐포스핀 (155㎎) 과 사브롬화탄소 (247㎎) 를 첨가하여, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산 = 1:4) 에 의해 정제하여, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물 (112㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.61 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
NMR (CDCl3): δ7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37-7.14 (m, 6H), 6.91 (s, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H).
실시예 1
1-(2,6-디클로로페닐)-5-벤질피페리딘-2-온
아르곤 분위기하, 참고예 4 에서 제조한 화합물 (110㎎) 의 무수 테트라히드로푸란 용액 (5㎖) 에, 빙랭하 tert-부톡시칼륨 (33㎎) 을 첨가하여, 0℃ 에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산 = 3:7) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (87㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.47 (아세트산에틸:헥산 = 1:1);
NMR (CDCl,): δ 7.40-7.16 (m, 8H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 3H), 2.58-2.30 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.72 (m, 1H).
실시예 1(1)∼1(12)
벤질브로마이드 대신에 상당하는 할라이드를 사용하고, 참고예 2 →참고예 3 →참고예 4 →실시예 1 과 동일하게 조작하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 1(1)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.34 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 1(2)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-나프틸메틸)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.39 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 1(3)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디메틸벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.42 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 1(4)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.20 (아세트산에틸:헥산 = 3:7);
실시예 1(5)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-트리플루오로메틸벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.27 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 1(6)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.36 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 1(7)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-클로로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.38 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 1(8)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.29 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 1(9)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.36 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 1(10)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-나프틸메틸)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.48 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 1(11)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.46 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 1(12)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-에틸벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.28 (아세트산에틸:헥산 = 3:7);
실시예 2
1-(2,6-디클로로페닐)-5-벤질피페리딘-2-온
아르곤 분위기하, 참고예 3 에서 제조한 화합물 (3.65g) 의 테트라히드로푸란 용액 (50㎖) 을 빙랭하여, 트리페닐포스핀 (4.92g) 과 디에틸아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 7.41㎖) 를 첨가하여, 0℃ 에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산 = 3:7) 에 의해 정제하고, t-부틸메틸에테르로 세정하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (1.89g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.47 (아세트산에틸:헥산 = 1:1);
실시예 3
1-(2-클로로페닐)-5-벤질피페리딘-2-온
2,6-디클로로아닐린 대신에 2-클로로아닐린을 사용하고, 참고예 1 →참고예 2 →참고예 3 →참고예 4 →실시예 1 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.30 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 4
1-(2,6-디플루오로페닐)-5-벤질피페리딘-2-온
2,6-디클로로아닐린 대신에 2,6-디플루오로아닐린을 사용하고, 참고예 1 →참고예 2 →참고예 3 →참고예 4 →실시예 1 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.53 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 5
1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
2,6-디클로로아닐린 대신에 2,6-디메틸아닐린을 사용하고, 벤질브로마이드 대신에 2,4-디플루오로벤질브로마이드를 사용하고, 참고예 1 →참고예 2 →참고예 3 →참고예 4 →실시예 1 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.31 (아세트산에틸:헥산 = 3:2);
참고예 5
2,6-디클로로-4-히드록시메틸아닐린
아르곤 분위기하, 4-아미노-3,5-디클로로벤조산 (2.5g) 의 무수 테트라히드로푸란 (100㎖) 용액에, 빙랭하 보란ㆍ테트라히드로푸란 착물 (1.04M 테트라히드로푸란 용액, 35㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하여, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하여, 1N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 표제 화합물은 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
TLC:Rf 0.32 (아세트산에틸:헥산 = 3:7);
참고예 6
2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리페닐메톡시메틸)아닐린
아르곤 분위기하, 참고예 5 에서 제조한 화합물의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (20㎖) 에, 빙랭하 트리에틸아민 (3.68㎖), 트리틸클로라이드 (3.71g), N,N-디메틸아미노피리딘 (65㎎) 을 첨가하여, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 1N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 이소프로필에테르로 세정하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (3.0g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.49 (아세트산에틸:헥산 = 1:9);
실시예 6
1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리페닐메톡시메틸)페닐]-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
2,6-디클로로아닐린 대신에 참고예 6 에서 제조한 화합물을 사용하고, 벤질브로마이드 대신에 2,4-디플루오로벤질브로마이드를 사용하고, 참고예 1 →참고예 2 →참고예 3 →참고예 4 →실시예 1 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.32 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 7
1-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 6 에서 제조한 화합물 (380㎎) 을 염화메틸렌 (1㎖) 과 물 (0.1㎖) 의 혼합용매에 용해하여, 빙랭하 트리플루오로아세트산 (1㎖) 을 첨가하여, 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 빙랭한 포화 탄산수소나트륨 수용액에 쏟고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산 = 3:2) 에 의해 정제한 후, 이소프로필에테르로 세정하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (162㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.40 (아세트산에틸:헥산 = 3:2);
참고예 7
4-[N-(2,6-디클로로페닐)카르바모일]-2-히드록시부탄산에틸
아르곤 분위기하, 참고예 1 에서 제조한 화합물 (2.09g) 의 무수 테트라히드로푸란 용액 (15㎖) 을 -78℃ 로 냉각하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 15.2㎖) 를 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응액에 2-(페닐술포닐)-3-페닐옥사질리딘 (2.16g) 의 무수 테트라히드로푸란 용액 (10㎖) 을 첨가하여, -70∼60℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산 = 3:7 → 2:3) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (1.30g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.30 (아세트산에틸:헥산 = 3:2);
참고예 8
4-[N-(2,6-디클로로페닐)카르바모일]-2-메톡시메톡시부탄산에틸
아르곤 분위기하, 참고예 7 에서 제조한 화합물 (650㎎) 의 염화메틸렌 용액 (5㎖) 에, 빙랭하 디이소프로필에틸아민 (2.1㎖), 클로로메틸메틸에테르 (0.70㎖) 를 첨가하여, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 1N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산 = 3:7→2:3) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (330㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.43 (아세트산에틸:헥산 = 1:1);
참고예 9
4-[N-(2,6-디클로로페닐)카르바모일]-2-메톡시메톡시부탄올
참고예 2 에서 제조한 화합물 대신에 참고예 8 에서 제조한 화합물을 사용하고, 참고예 3 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.22 (아세트산에틸:헥산 = 4:1);
참고예 10
4-[N-(2,6-디클로로페닐)카르바모일]-2-메톡시메톡시부틸 4-메틸벤젠술포네이트
아르곤 분위기하, 참고예 9 에서 제조한 화합물 (190㎎) 의 피리딘 용액 (5㎖) 을 0℃ 로 냉각하고, p-톨루엔술포닐클로라이드 (180㎎) 를 첨가하여, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸에 의해 희석하여, 1N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.44 (아세트산에틸:헥산 = 1:1);
참고예 11
1-(2,6-디클로로페닐)-5-메톡시메톡시피페리딘-2-온
참고예 4 에서 제조한 화합물 대신에 참고예 10 에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.39 (아세트산에틸:헥산 = 1:1);
참고예 12
1-(2,6-디클로로페닐)-5-히드록시피페리딘-2-온
참고예 11 에서 제조한 화합물 (178㎎) 을 메탄올 (5㎖) 과 물 (1㎖) 의 혼합용매에 용해하고, 진한 염산 (0.12㎖) 을 첨가하여, 70℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해하여, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 이소프로필에테르로 세정하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (102㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.21 (아세트산에틸:헥산 = 3:2);
실시예 8
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-2-온
아르곤 분위기하, 참고예 12 에서 제조한 화합물 (100㎎) 을 테트라히드로푸란 (5㎖) 에 용해하고, 2,4-디플루오로페놀 (64㎎), 트리페닐포스핀 (232㎎) 을 첨가하여, 빙랭하였다. 반응액에 디에틸아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 0.35㎖) 를 첨가하여, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산 = 3:7) 에 의해 정제하여, 하기 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (51㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.41 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 8(1)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로티오페녹시)피페리딘-2-온
2,4-디플루오로페놀 대신에 2,4-디플루오로티오페놀을 사용하고, 실시예 8 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.47 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 9
1-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-5-벤질피페리딘-2-온
2,6-디클로로아닐린 대신에 2,6-디클로로-4-니트로아닐린을 사용하고, 참고예 1 →참고예 2 →참고예 3 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.63 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 9(1)
1-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
2,6-디클로로아닐린 대신에 2,6-디클로로-4-니트로아닐린을 사용하고, 벤질브로마이드 대신에 2,4-디플루오로벤질브로마이드를 사용하고, 참고예 1 →참고예 2 →참고예 3 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.57 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 10
1-(2,6-디클로로-4-아미노페닐)-5-벤질피페리딘-2-온
실시예 9 에서 제조한 화합물 (421㎎) 을 아세트산 (11㎖) 과 물 (2㎖) 의 혼합용매에 용해하고, 철분(470㎎) 을 첨가하여, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸에 의해 희석하여, 세라이트 (상품명) 에 통과시켜 여과하였다. 여과액을 농축하고, 플로리딜 (상품명) 에 통과시켜 여과하였다. 여과액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 이소프로필에테르로 세정하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (373㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.14 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 10(1)
1-(2,6-디클로로-4-아미노페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 9(1) 에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 10 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.21 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 11
1-[2,6-디클로로-4-(N-(4-메틸이미다졸-5-일메틸)아미노)페닐]-5-벤질피페리딘-2-온
실시예 10 에서 제조한 화합물 (100㎎), 4-메틸-5-포르밀이미다졸 (158㎎), 무수 황산마그네슘 (35㎎) 을 톨루엔 (3㎖) 에 현탁하여, 혼합물을 1.5 시간 환류하였다. 반응액을 농축하여, 잔류물을 메탄올 (3㎖) 에 현탁하였다. 현탁액에 수소화붕소나트륨 (55㎎) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 의해 세정하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (93㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.28 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 11(1)
1-[2,6-디클로로-4-(N-메틸아미노)페닐]-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
4-메틸-5-포르밀이미다졸 대신에 파라포름알데히드를 사용하고, 실시예 11 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.44 (헥산:아세트산에틸 = 1:2);
실시예 12
1-[2,6-디클로로-4-(2-페닐아세틸아미노)페닐]-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 10(1) 에서 제조한 화합물 (115㎎) 과 트리에틸아민 (50㎕) 의 염화메틸렌 용액 (3㎖) 을 빙랭한 후, 페닐아세틸클로라이드 (48㎕) 를 첨가하여, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 1N 수산화 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 이소프로필에테르로 세정하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (104㎎) 를 얻었다.
TLC:Rf 0.36 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 12(1)
1-(2,6-디클로로-4-아세틸아미노페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
페닐아세틸클로라이드 대신에 아세틸클로라이드를 사용하고, 실시예 12 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.23 (헥산:아세트산에틸 = 1:2);
실시예 13
1-[2,6-디클로로-4-(N-메틸-2-페닐아세틸아미노)페닐]-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 12 에서 제조한 화합물 (65㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (1.3㎖) 에, 수소화나트륨 (5㎎) 과 요오드화메틸 (9㎕) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 티오황산나트륨 수용액, 1N 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산 = 1:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (34㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.30 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 14
(3RS,5RS)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온
아르곤 분위기하, 실시예 1(1) 에서 제조한 화합물 (130㎎) 의 무수 테트라히드로푸란 용액 (10㎖) 을 -78℃ 로 냉각하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 0.39㎖) 를 첨가하여, 30 분간 교반하였다. 반응액에 요오드화메틸 (24㎕) 을 첨가하여, -70∼-60℃ 에서 30 분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산 = 1:4) 에 의해 정제하고, 이소프로필에테르-헥산에 의해 세정하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (29㎎) 과 실시예 14a 에 나타내는 본 발명 화합물 (20㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.58 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 14a
(3RS,5SR)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.50 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 14(1)
(3RS,5RS)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-에틸피페리딘-2-온
요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용하고, 실시예 14 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물과, 실시예 14(1)a 에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.60 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 14(1)a
(3RS,5SR)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-에틸피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.56 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 14(2)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메톡시메틸피페리딘-2-온
요오드화메틸 대신에 브로모메틸메틸에테르를 사용하고, 실시예 14 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.51 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 15
1-(2,6-디클로로페닐)-5,5-비스(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
참고예 2 에서 제조한 화합물 대신에 4-[N-(2,6-디클로로페닐)카르바모일]-2,2-비스(2,4-디플루오로벤질)부탄산에틸을 사용하고, 참고예 3 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.30 (헥산:아세트산에틸 = 2:1);
실시예 16(1)∼16(13)
상당하는 아민 유도체와 상당하는 할로겐화 벤질 유도체를 사용하고, 참고예 1 →참고예 2 →참고예 3 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 16(1)
1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.40 (아세트산에틸:헥산 = 3:1);
실시예 16(2)
1-(2-메틸나프탈렌-1-일)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.27 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 16(3)
1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-메톡시에톡시메톡시벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.28 (아세트산에틸:헥산 = 7:3);
실시예 16(4)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-니트로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.40 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 16(5)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-시아노벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.39 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 16(6)
1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-브로모벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.35 (아세트산에틸);
실시예 16(7)
1-(티아졸-2-일)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.73 (헥산:아세트산에틸 = 1:2);
실시예 16(8)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시메톡시메틸벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.61 (헥산:아세트산에틸 = 2:3);
실시예 16(9)
1-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.33 (헥산:아세트산에틸 = 1:2);
실시예 16(10)
1-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.48 (헥산:아세톤 = 2:3);
실시예 16(11)
1-(3-t-부톡시카르보닐아미노-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.29 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 16(12)
1-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.55 (헥산:아세트산에틸 = 1:2);
실시예 16(13)
1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.56 (헥산:아세트산에틸 = 1:2);
실시예 17
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-5-히드록시메틸피페리딘-2-온
에틸글루타릴클로라이드 대신에 4,4-비스(에톡시카르보닐)-5-페닐펜탄산을 사용하고, 참고예 1 →참고예 2 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.37 (아세트산에틸:헥산 = 4:1);
실시예 18
1-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-페닐프로피-1-에닐)-5-히드록시메틸피페리딘-2-온
2,6-디메틸아닐린과 ((1E)-3-브로모프로피-1-에닐)벤젠을 사용하고, 참고예 1 →참고예 2 →참고예 3 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.33 (헥산:아세트산에틸 = 3:2);
참고예 13
3-(2,6-디클로로페닐아미노카르보닐아미노)-2-(2,4-디플루오로페닐메틸)프로판산ㆍ에틸에스테르
3-아미노-2-(2,4-디플루오로페닐메틸)프로판산ㆍ에틸에스테르 (837㎎) 와 2,6-디클로로페닐이소시아네트 (617㎎) 의 테트라히드로푸란 (20㎖) 용액에, 아르곤 분위기하, 0℃ 에서 트리에틸아민 (415㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 이소프로필에테르와 메탄올에 의해 분말화하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (803㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.37 (헥산:아세트산에틸 = 3:2);
실시예 19
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
참고예 19 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 3 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.32 (아세트산에틸:헥산 = 4:1);
실시예 20
1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
2,6-디클로로페닐이소시아네트 대신에 4-브로모-2,6-디클로로페닐이소시아네트를 사용하고, 참고예 13 →실시예 19 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.47 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
참고예 14
3-(2,6-디클로로페닐아미노카르보닐옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐메틸)프로판산ㆍ에틸에스테르
3-아미노-2-(2,4-디플루오로페닐메틸)프로판산ㆍ에틸에스테르 대신에 3-히드록시-2-(2,4-디플루오로페닐메틸)프로판산ㆍ벤질에스테르를 사용하고, 참고예 13 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.43 (헥산:아세트산에틸 = 7:3);
참고예 15
3-(2,6-디클로로페닐아미노카르보닐옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐메틸)프로판산
참고예 14 에서 제조된 화합물 (256㎎) 의 메탄올 (5㎖) 용액에, 5% 팔라듐-탄소 (50㎎) 를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 세라이트 (상품명) 에 통과시켜 여과하고, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.15 (헥산:아세트산에틸 = 2:3);
참고예 16
3-(2,6-디클로로페닐아미노카르보닐옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐메틸)프로판산
4-아미노-3,5-디클로로벤조산 대신에 참고예 15 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 5 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.35 (헥산:아세트산에틸 = 3:2);
실시예 21
3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-1,3-테트라히드로옥사진-2-온
참고예 16 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.39 (아세트산에틸:톨루엔 = 1:4);
참고예 17
2-((2,6-디클로로페닐)아미노카르보닐메틸아미노)-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산ㆍ메틸에스테르
2-아미노-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산ㆍ메틸에스테르 (1g) 의 디메틸포름아미드 (10㎖) 용액에, 실온에서 트리에틸아민 (1.1㎖) 과 N-(2,6-디클로로페닐)-2-브로모아세트아미드 (1.69g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 7:3 →3:2) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (0.92g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.50 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
참고예 18
2-(N-((2,6-디클로로페닐)아미노카르보닐)메틸-N-아세틸아미노)-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산ㆍ메틸에스테르
참고예 17 에서 제조된 화합물 (130㎎) 의 디클로로메탄 용액에, 0℃ 에서 아세틸클로라이드 (24㎕) 와 트리에틸아민 (42㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (93㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.52 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 22
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-4-아세틸피페라진-2-온
TLC:Rf 0.40 (톨루엔:아세트산에틸 = 3:7);
참고예 19
2-((2,6-디클로로페닐)아미노카르보닐)메틸옥시)-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산ㆍ에틸에스테르
1-((2,6-디클로로페닐)아미노카르보닐)메틸옥시아세트산ㆍ메틸에스테르 (290㎎) 와 2,4-디플루오로벤질브로마이드 (134㎕) 의 테트라히드로푸란 (10㎖) 용액에, 아르곤 분위기하 -78℃ 에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 2.09㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃ 이하에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 4:1 →7:3) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (53㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.56 (톨루엔:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 23
4-(2,6-디클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로벤질)모르폴린-3-온
참고예 19 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 3 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.49 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
참고예 20
4-((2,6-디클로로페닐)아미노카르보닐)-2-((2,4-디플루오로페닐)히드록시메틸)부탄산ㆍ에틸에스테르
참고예 1 에서 제조한 화합물 (1.52g) 의 테트라히드로푸란 (15㎖) 용액에, 아르곤 분위기하, -78℃ 에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 11.0㎖) 를 첨가하였다. 30 분간 교반한 후에, 2,4-디플루오로벤조알데히드 (602㎕) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 7:3) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (1.90g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.36 (헥산:아세트산에틸 = 3:2);
NMR (CDCl3): δ7.53-7.32 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.23 및 5.18 (m 및 m, 1H), 4.22-4.00 (m, 2H), 3.37 및 3.28 (m 및 d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.65-2.32 (m, 2H), 2.30-1.85 (m, 2H), 1.30-1.00 (m,3H).
참고예 21
4-((2,6-디클로로페닐)아미노카르보닐)-2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸)부탄산ㆍ에틸에스테르
참고예 20 에서 제조된 화합물 (1.85g) 의 디메틸포름아미드 (15㎖) 용액에 아르곤 분위기하, 실온에서 이미다졸 (1.69g) 과 t-부틸디메틸실릴클로라이드 (1.37g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 1N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액에 의해 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 4:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (2.16g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.73 (헥산:아세트산에틸 = 3:2);
NMR (CDCl3): δ7.46-7.32 (m, 3H), 7.20-7.00 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.23 및 5.18 (d, J = 5.7 Hz 및 d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27-3.98 (m, 2H), 3.02-1.75 (m, 5H), 1.32 및 1.17 (t, J = 6.9 Hz 및 t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 및 0.81 (s 및 s, 9H), 0.046 및 0.016 (s 및 s, 3H), -0.21 및 -0.27 (s 및 s, 3H).
참고예 22
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)1-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피페리딘-2-온
참고예 21 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 3 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.39 (헥산:아세트산에틸 = 7:3);
NMR (CDCl3): δ7.49-7.32 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 3.54 및 3.47 (t, J = 11.4 Hz 및 t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.38 및 3.12, (m 및 ddd, J = 11.4, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 1H), 0,89 및 0.86 (s 및 s, 9H), 0.046 및 0.020 (s 및 s, 3H), -0.19 및 -0.22 (s 및 s, 3H).
실시예 24
1-(2,6-디클로로페닐)-5-((2,4-디플루오로페닐)히드록시메틸)피페리딘-2-온
극성이 보다 적은 (1)
극성이 보다 많은 (2)
참고예 22 에서 제조된 화합물 (870㎎) 의 테트라히드로푸란 (15㎖) 용액에, 아르곤 분위기하, 실온에서 t-부틸암모늄플루오라이드ㆍ삼수화물 (1.10g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 1N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:2) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (1) (59㎎) 과 (2) (353㎎) 를 각각 얻었다.
실시예 24(1)
TLC:Rf 0.50 (아세트산에틸:헥산 = 3:2);
NMR (CDCl3): δ7.48 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.,96 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 2.63 (ddd, J =17.7, 5.4, 4.2 Hz, 1H), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.09 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.82-1.62 (m, 2H).
실시예 24(2)
TLC:Rf 0.42 (아세트산에틸:헥산 = 3:2);
실시예 25(1)∼25(4)
상당하는 아미드 유도체와 상당하는 알데히드 유도체를 사용하고, 참고예 20 →참고예 21 →참고예 22 →실시예 24 와 동일하게 조작하여, 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 25(1)
1-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-((2,4-디플루오로페닐)히드록시메틸)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.35 및 0.20 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
NMR (CDCl3): δ1.50 및 1.51 (s 및 s, 9H), 1.90-1.60 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.56-2.10 (m, 3H), 3.07 (m, 1H), 3.42 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.98-6.70 (m, 3H), 7.55-7.35 (m, 3H).
실시예 25(2) 및 실시예 25(3)
1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5-((2-티에닐)히드록시메틸)피페리딘-2-온
극성이 보다 적은 (2)
극성이 보다 많은 (3)
실시예 25(2)
TLC:Rf 0.52 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 25(3)
TLC:Rf 0.35 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 25(4)
1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5-((2,4-디플루오로페닐)히드록시메틸)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.22 및 0.11 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
참고예 23
4-((2,6-디클로로페닐)아미노카르보닐)-2-(2-페닐-1-히드록시에틸)부탄산ㆍ에틸에스테르
2,4-디플루오로벤조알데히드 대신에, 2-페닐에탄알을 사용하고, 참고예 20 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.46 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
참고예 24
4-((2,6-디클로로페닐)아미노카르보닐)-2-(2-페닐-1-((이미다졸-1-일)티오옥소메톡시)에틸)부탄산ㆍ에틸에스테르
참고예 23 에서 제조된 화합물 (1.32g) 의 디클로로에탄 (20㎖) 용액에, 실온에서 1,1' -티오카르보닐디이미다졸 (1.22g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 2N 염산, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (1.32g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.32 (헥산:아세트산에틸 = 3:2).
참고예 25
4-((2,6-디클로로페닐)아미노카르보닐)-2-(2-페닐에틸)부탄산ㆍ에틸에스테르
참고예 24 에서 제조된 화합물 (1.3g), 2,2'-아조비스-이소부티로니트릴 (80㎎) 과 트리부틸주석히드리드 (1.29㎖) 의 톨루엔 (20㎖) 용액을 120℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 잔류물을 아세토니트릴로 희석한 후, 헥산으로 세정하고, 아세토니트릴층을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 4:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (867㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.21 (헥산:아세트산에틸 = 4:1);
실시예 26
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-페닐에틸)피페리딘-2-온
참고예 25 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 3 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.35 (톨루엔:아세트산에틸 = 4:1);
참고예 26
4-(2,4-디플루오로페닐메틸)-5-히드록시펜탄산ㆍ에틸에스테르
2-(2,4-디플루오로페닐메틸)-4-에톡시카르보닐부탄산을 사용하고, 참고예 5 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.41 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
참고예 27
4-(2,4-디플루오로페닐메틸)-5-메틸술포닐옥시펜탄산ㆍ에틸에스테르
참고예 26 에서 제조된 화합물 (1g) 의 피리딘 (6㎖) 용액에 0℃ 에서 메탄술포닐클로라이드 (0.76㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응용액을 1N 염산에 붓고, t-부틸메틸에테르로 추출하였다. 추출물을 1N 염산, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (L21g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.50 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
참고예 28
4-(2,4-디플루오로페닐메틸)-5-시클로헥실아미노펜탄산ㆍ에틸에스테르
시클로헥실아민 (0.52㎖) 의 톨루엔 (2㎖) 용액에, 참고예 27 에서 제조된 화합물 (150㎎) 의 톨루엔 (1㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액에 의해 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (120㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.18 (아세트산에틸:메탄올 = 10:1);
실시예 27
1-시클로헥실-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.25 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 28(1) 및 28(2)
시클로헥실아민 대신에 상당하는 아민 유도체를 사용하고, 참고예 28 →실시예 27 과 동일하게 조작하여, 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 28(1)
1-(2-(2-히드록시에틸)페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.44 (아세트산에틸:메탄올 = 10:1);
실시예 28(2)
1-(3,5-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.60 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
참고예 29
(2S)-4-벤질옥시카르보닐-2-(t-부톡시카르보닐아미노)부탄산ㆍ2-(트리메틸실릴옥시)에틸에스테르
(2S)-4-벤질옥시카르보닐-2-(t-부톡시카르보닐아미노)부탄산 (5g) 의 디메틸포름아미드 (3㎖) 용액에, 실온에서 2-(트리메틸실릴)에탄올 (1.77g), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 (3.08㎖) 와 디메틸아미노피리딘 (183㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸/헥산으로 희석하여, 1N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (1) (6.5g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.37 (헥산:아세트산에틸 = 4:1);
참고예 30
(2S,4S)-4-벤질옥시카르보닐-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)펜탄산ㆍ2-(트리메틸실릴옥시)에틸에스테르
리튬디이소프로필아미드 대신에, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 참고예 29 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.43 (헥산:아세트산에틸 = 4:1);
참고예 31
(2S,4S)-4-벤질옥시카르보닐-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-아미노펜탄산ㆍ2-(트리메틸실릴옥시)에틸에스테르
참고예 30 에서 제조된 화합물 (1.3g) 에 4N 염산/아세트산에틸 용액 (5㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.27 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
참고예 32
(2S,4S)-4-벤질옥시카르보닐-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-카르보닐아미노펜탄산ㆍ2-(트리메틸실릴옥시)에틸에스테르
참고예 31 에서 제조된 화합물의 포름산 (6.23㎖) 용액에 0℃ 에서 무수 아세트산 (1.95㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물 (1.15g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.55 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
참고예 33
(2S,4S)-4-벤질옥시카르보닐-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-이소시아니드펜탄산ㆍ2-(트리메틸실릴옥시)에틸에스테르
참고예 32 에서 제조된 화합물 (180㎎) 의 디클로로메탄 용액에 -78℃ 에서 트리에틸아민 (135㎕) 과 염화포스포릴 (87㎎) 의 디클로로메탄 (1㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.55 (헥산:아세트산에틸 = 4:1);
참고예 34
(4S)-4-벤질옥시카르보닐-5-(2,4-디플루오로페닐)펜탄산ㆍ2-(트리메틸실릴옥시)에틸에스테르
트리부틸주석히드리드 (148㎎) 의 톨루엔 (20㎖) 용액에, 참고예 33 에서 제조된 화합물과 2,2'-아조비스-이소부티로니트릴 (4㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 19:1 →9:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (132㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.62 (헥산:아세트산에틸 = 4:1);
참고예 35
(4S)-4-벤질옥시카르보닐-5-(2,4-디플루오로페닐)펜탄산
참고예 34 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 24 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.41 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
참고예 36
(2S)-4-(2,6-디클로로페닐아미노카르보닐)-2-(2,4-디플루오로페닐메틸)부탄산ㆍ벤질에스테르
참고예 35 에서 제조된 화합물과 염화티오닐을 사용하고, 산클로라이드로 한 후, 참고예 1 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.37 (헥산:아세트산에틸 = 7:3);
실시예 29
(5R)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
참고예 36 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 3 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.34 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 30
(5S)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
(2S)-4-벤질옥시카르보닐-2-(t-부톡시카르보닐아미노)부탄산 대신에 (2R)-4-메톡시카르보닐-2-(t-부톡시카르보닐아미노)부탄산을 사용하고, 참고예 29 →참고예 30 →참고예 31 →참고예 32 →참고예 33 →참고예 34 →참고예 35 →참고예 36 →참고예 3 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.34 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
참고예 37
(2R)-4-(메톡시카르보닐)-2-메틸부탄산과 2,4-디플루오로벤질브로마이드를 사용하고, 참고예 19 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.40 (아세트산에틸:헥산 = 1:1);
실시예 31
(3R,5R)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온
참고예 37 에서 제조된 화합물과 2,6-디클로로아닐린을 사용하고, 참고예 36 →참고예 3 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.84 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 31(1) 및 31(2)
참고예 37 에서 제조된 화합물과 상당하는 아민 유도체를 사용하고, 참고예 36 →참고예 3 →실시예 2 와 동일하게 조작하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 31(1)
(3R,5R)-1-(4-니트로-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.70 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 31(2)
(3R,5R)-1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.41 (아세트산에틸:헥산 = 1:2);
실시예 32
(3S,5R)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.28 (헥산:아세트산에틸 = 7:3);
실시예 33
(3S,5R)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-아미노피페리딘-2-온
실시예 32 에서 제조된 화합물 (125㎎) 의 메탄올 (5㎖) 용액에, 10% 팔라듐-탄소 (36㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 분위기하, 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 세라이트 (상품명) 에 통과시켜 여과하여, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취(分取) TLC (클로로포름:메탄올 = 9:1) 에 의해 정제하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물 (24㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.48 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
참고예 37
(4S)-4-(t-부톡시카르보닐아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-5-((2-메톡시에톡시)메톡시)펜탄아미드
(4S)-4-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-((2-메톡시에톡시)메톡시)펜탄산 (10g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30㎖) 용액에, 2,6-디메틸아닐린 (4.5g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (27g), 1-히드록시벤조트리아졸 (18g), 트리에틸아민 (18㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (11g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.53 (아세트산에틸:메탄올 = 9:1);
참고예 38
(4S)-4-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-5-히드록시펜탄아미드
참고예 37 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 31 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.27 (아세트산에틸:메탄올:28% 암모니아수 = 16:3:1);
참고예 39
(4S)-4-(t-부톡시카르복시아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-5-히드록시펜탄아미드
참고예 38 에서 제조된 화합물 (200㎎) 의 t-부탄올 (2㎖) 현탁액에, 디-t-부틸디카보네이트 (1㎖), 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (200㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.63 (아세트산에틸:메탄올:28% 암모니아수 = 8:1:1);
참고예 40
(5S)-1-(2,6-디메틸페닐)-5-아미노피페리딘-2-온
참고예 39 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 27 →실시예 1 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.41 (아세트산에틸:메탄올:28% 암모니아수 = 8:1:1);
실시예 34
(5S)-1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐술포닐아미노)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.60 (아세트산에틸);
실시예 35
1-(4-(3-에톡시카르보닐프로필카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 10(1) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 1 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.54 (아세톤:헥산 = 1:1);
실시예 36
1-(4-(3-카르복시프로필카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 35 에서 제조된 화합물 (114㎎) 의 에탄올 (2.2㎖) 용액에, 5N 수산화 나트륨 수용액 (0.26㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, t-부틸메틸에테르로 추출하였다. 수층이 산성이 될 때까지 1N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (88㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.39 (아세트산에틸:메탄올 = 5:1);
실시예 37
1-(4-(4-히드록시부틸카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 36 에서 제조된 화합물을 참고예 5 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.51 (아세트산에틸:메탄올 = 5:1);
실시예 38
1-(4-(2-(에톡시카르보닐)에틸카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 10(1) 에서 제조된 화합물과 3-클로로카르보닐프로판산ㆍ에틸에스테르를 사용하고, 참고예 1 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.46 (아세톤: 헥산 = 1:1);
NMR (CDCl3): δ9.14 (brs, 1H), 7.38 및 7.33 (각각 d, J = 2.4 Hz, 각각 1H), 7.33-7.17 (m, 1H), 6.87-6.74 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.80-2.47 (m, 8H), 2.45-2.28 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 39
1-(4-(2-카르복시에틸카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 38 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.38 (아세트산에틸:메탄올:물 = 7:2:1);
NMR (DMSO-d6): δ12.32-12.00 (m, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.73 및 7.72 (각각 s, 각각 1H), 7.46-7.34 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 3.30-3.13 (m, 2H), 2.70 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66-2.37 (m, 6H), 2.34-2.18 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 1H).
실시예 40
1-(4-(3-히드록시프로필카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 39 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 37 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.55 (아세트산에틸:메탄올 = 5:1);
실시예 41
1-(4-메탄술포닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 10(1) 에서 제조된 화합물 (124㎎) 의 디클로로메탄 (3.2㎖) 용액에, 0℃ 에서 피리딘 (0.13㎖) 과 메탄술포닐클로라이드 (0.026㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, t-부틸메틸에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:3 →1:3) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (121㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.32 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 42
1-(2,6-디클로로-4-(피롤리딘-2,5-디온-1-일)페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 10(1) 에서 제조된 화합물 (76㎎) 의 톨루엔 (4㎖) 용액에, 3,5-디히드로푸란-2,5-디온 (21㎎L) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세틸클로라이드 (5㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분간 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:3 →0:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (61㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.40 (아세트산에틸);
실시예 43
1-(2,6-디클로로-4-(피페리딘-2,6-디온-1-일)페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
3,5-디히드로푸란-2,5-디온 대신에, 3,4,5-트리히드로피란-2,6-디온을 사용하고, 실시예 42 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.32 (아세트산에틸);
NMR (CDCl3): δ7.20-7.10 (m, 3H), 6.88-6.76 (m, 2H), 3.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.60-2.27 (m, 2H), 2.13-1.93 (m, 3H), 1.80-1.67 (m, 1H).
실시예 44
1-(4-t-부틸카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 10(1) 에서 제조된 화합물과 피발로일클로라이드를 사용하고, 참고예 1 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.46 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 45
1-(4-메톡시카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 10(1) 에서 제조된 화합물과 메틸클로로포르메이트를 사용하고, 참고예 1 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.36 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 46
1-(4-(N,N-디에틸아미노)메틸카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 10(1) 에서 제조된 화합물과 클로로아세틸클로라이드를 사용하고, 참고예 1 →참고예 17 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.33 (아세트산에틸:메탄올 = 10:1);
실시예 47
1-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,6-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 10(1) 에서 제조된 화합물 (100㎎) 의 디클로로에탄 (2㎖) 용액에, 1-메틸피페리딘-4-온 (44㎎), 아세트산 (75㎕) 과 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (165㎎) 을 첨가하여 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 TLC (클로로포름:메탄올 = 9:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (19㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.38 (클로로포름:메탄올 = 4:1);
실시예 47(1)∼(4)
1-메틸피페리딘-4-온 대신에, 상당하는 케톤 또는 알데히드 유도체를 사용하고, 실시예 47 과 동일하게 조작하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 47(1)
1-(4-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.27 (아세트산에틸:메탄올 = 19:1);
실시예 47(2)
1-(4-(2-히드록시벤질)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.60 (아세트산에틸:헥산 = 7:3);
실시예 47(3)
1-(4-((2-메틸이미다졸-4-일)메틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.28 (디클로로메탄:메탄올 = 4:1);
실시예 47(4)
1-(4-((1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.55 (아세트산에틸:헥산 = 7:3);
실시예 48
1-(4-(피페리딘-4-일아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 47(4) 에서 제조된 화합물 (193㎎) 의 디클로로메탄 (1㎖), 물 (0.1㎖) 용액에, 0℃ 에서 트리플루오로아세트산 (1㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, t-부틸메틸에테르/테트라히드로푸란에 용해하고, 1N 수산화 나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (159㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.13 (클로로포름:메탄올:암모니아수 = 90:10:1);
실시예 49
1-(4-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 48 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 41 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.26 (아세트산에틸:헥산 = 4:1);
실시예 50
1-(4-에틸아미노카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 10(1) 에서 제조된 화합물과 에틸이소시아네이트를 사용하고, 참고예 13 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.25 (아세트산에틸:헥산 = 3:2);
실시예 51
1-(4-(N,N-디메틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 10(1) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 13 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.57 (아세트산에틸);
실시예 52
1-(4-((2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-벤질옥시프로파노일아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 10(1) 에서 제조된 화합물과 N-(t-부톡시카르보닐)-O-벤질-L-세린을 사용하고, 참고예 37 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.34 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 53
1-(4-((2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로파노일아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 52 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 15 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.29 (아세트산에틸);
실시예 54
1-(4-(L-세릴아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 53 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 48 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.18 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 7:2:1);
실시예 55
1-(4-(L-티로실아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
N-(t-부톡시카르보닐)-O-벤질-L-세린 대신에, N-(t-부톡시카르보닐)-O-벤질-L-티로신을 사용하고, 실시예 52 →실시예 53 →실시예 54 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.51 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 7:2:1);
실시예 56
1-(4-(L-아스파라지닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
N-(t-부톡시카르보닐)-O-벤질-L-세린 대신에, N-(t-부톡시카르보닐)-L-아스파라긴을 사용하고, 실시예 52 →실시예 53 →실시예 54 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.22 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 7:2:1);
실시예 57
1-(4-(N-(피리딘-2-일메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,6-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(10) 에서 제조된 화합물과 2-브로모메틸피리딘을 사용하고, 실시예 13 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.26 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 58
1-(4-(피리딘-2-일메틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,6-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.34 (아세트산에틸:헥산 = 4:1);
실시예 59
1-(4-(N-에톡시카르보닐메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(10) 에서 제조된 화합물과 2-브로모아세트산에틸을 사용하고, 실시예 13 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.38 (아세트산에틸);
실시예 60
1-(4-에톡시카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 59 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 31 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.35 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 61
1-(4-카르복시메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 60 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.16 (아세트산에틸:메탄올 = 3:1);
실시예 62
1-(4-(N-카르복시메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 59 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.18 (아세트산에틸);
실시예 63
1-(4-(N-(2-히드록시에틸)-N-t-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 59 에서 제조된 화합물 (3.28g) 의 디메틸포름아미드 (20㎖) 용액에, N-히드록시숙신이미드 (1.53g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (2.08g) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물액을 물에 붓고, 아세트산에틸:헥산 = 1:1 로 추출하였다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물의 테트라히드로푸란 (20㎖) 용액에, 0℃ 에서 수소화붕소나트륨 (447㎎), 물 (870㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 이소프로필에테르/헥산으로 세정하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (2.08g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.37 (헥산:아세트산에틸 = 1:4);
실시예 64
1-(4-(2-히드록시에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 63 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 31 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.28 (아세트산에틸);
실시예 65
1-(4-(N-아미노카르보닐메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 59 에서 제조된 화합물 (395㎎) 의 디메틸포름아미드 (5㎖) 용액에, N-히드록시숙신이미드 (168㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (228㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸:헥산 = 1:1 로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물의 테트라히드로푸란 (10㎖) 용액에, 암모니아수 (5.0㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸로 희석하여, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:9 →0:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (348㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.22 (헥산:아세트산에틸 = 1:9);
실시예 66
1-(4-아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 65 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 48 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.39 (아세트산에틸:메탄올 = 19:1);
실시예 67
1-(4-(N,N-디메틸아미노)카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 59 에서 제조된 화합물과 디메틸아민을 사용하고, 참고예 37 →실시예 48 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.29 (아세트산에틸);
실시예 67(1)∼67(8)
디메틸아민 대신에, 상당하는 아민 유도체를 사용하고, 실시예 67 과 동일하게 조작하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 67(1)
1-(4-메틸아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.38 (아세트산에틸:메탄올 = 19:1);
실시예 67(2)
1-(4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.34 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 67(3)
1-(4-(N,N-디메틸아미노)아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.45 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 67(4)
1-(4-아미노아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.34 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 67(5)
1-(4-(2-히드록시에틸아미노)카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.25 (아세트산에틸:메탄올 = 19:1);
실시예 67(6)
1-(4-t-부틸아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.36 (아세트산에틸);
실시예 67(7)
1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.29 (디클로로메탄:메탄올 = 4:1);
실시예 67(8)
1-(4-벤질옥시아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.26 (아세트산에틸:헥산 = 4:1);
실시예 68
1-(4-히드록시아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 67(8) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 15 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.29 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 69
1-(4-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(10) 에서 제조된 화합물과 3-브로모-1-벤질옥시프로판을 사용하고, 참고예 13 →참고예 15 →참고예 27 →참고예 28 →실시예 48 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.13 (클로로포름:메탄올 = 4:1);
실시예 70
1-((4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일))-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온 (화합물 1) 및 1-(4-(N-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸))-N-(t-부톡시카르보닐)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온 (화합물 2)
실시예 63 에서 제조한 화합물과 디메틸아민을 사용하고, 참고예 27 →참고예 28 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (1) 및 (2) 를 각각 얻었다.
실시예 70(1)
TLC:Rf 0.22 (아세트산에틸:헥산 = 4:1);
실시예 70(2)
TLC:Rf 0.51 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 71
1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 70(2) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 31 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.36 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 72
1-(4-(2-(모르폴린-4-일)에틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
디메틸아민 대신에 모르폴린을 사용하고, 실시예 70 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.48 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 72(1)∼72(5)
모르폴린 대신에 상당하는 아민 유도체를 사용하고, 실시예 72 와 동일하게 조작하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 72(1)
1-(4-(2-(N,N-디에틸아미노)에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.46 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 72(2)
1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.51 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 72(3)
1-(4-(2-(이미다졸-1-일)에틸아미노)-2,4-디클로로페닐)-5-(2,6-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.45 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 72(4)
1-(4-(2-피롤리딘-1-일)에틸아미노-2,6-디클로로페닐-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.19 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 72(5)
1-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.47 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 73
1-(4-(N-(2-아미노에틸)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 63 에서 제조한 화합물 (677㎎) 의 테트라히드로푸란 (15㎖) 용액에, 트리페닐포스핀 (658㎎), 프탈이미드 (206㎎), 디에틸아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 1.02㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:1) 에 의해 정제하여, 프탈아미드체 (776㎎) 를 얻었다. 얻어진 프탈아미드체 (241㎎) 의 메탄올 (5㎖) 용액에, 히드라진ㆍ일수화물 (90㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 TLC (디클로로메탄:메탄올 = 9:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (112㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.22 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 74
1-(4-(2-메탄술포닐아미노에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 73 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 41 →실시예 48 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.40 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 75
1-(4-(N-(2-메틸카르보닐아미노에틸)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 73 에서 제조된 화합물 (279㎎) 의 테트라히드로푸란 (5㎖) 용액에, 트리에틸아민 (220㎕), 무수 아세트산 (162㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여, 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:메탄올 = 1:0 →19:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (148㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.49 (아세트산에틸:메탄올 = 19:1);
실시예 76
1-(4-(2-메틸카르보닐아미노에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 75 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 48 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.29 (아세트산에틸:메탄올 = 19:1);
실시예 77
1-(4-(N-(2-아미노카르보닐아미노에틸)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 73 에서 제조된 화합물 (203㎎) 의 아세트산 (1㎖), 물 (1㎖) 용액에, 시안산나트륨 (200㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 TLC (아세트산에틸:메탄올 = 19:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (92㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.42 (아세트산에틸:메탄올 = 19:1);
실시예 78
1-(4-(2-아미노카르보닐아미노에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 77 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 48 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.36 (아세트산에틸:메탄올 = 19:1);
실시예 79
1-(4-(2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)에틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 63 에서 제조된 화합물 (200㎎) 의 테트라히드로푸란 (10㎖) 용액에, 트리페닐포스핀 (195㎎), 4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘 (58㎎), 디에틸아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 302㎕) 를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:7) 에 의해 정제하여, 이미다졸리딘 화합물을 얻었다. 이미다졸리딘 화합물의 디클로로메탄 (2㎖), 물 (0.2㎖) 용액에, 0℃ 에서 트리플루오로아세트산 (2㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 아세트산에틸에 용해하였다. 아세트산에틸 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 TLC (헥산:아세트산에틸 = 1:4) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (145㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.33 (아세트산에틸:메탄올 = 19:1);
실시예 80
1-(3-아미노-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(11) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 31 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.55 (아세트산에틸:메탄올 = 5:1);
실시예 81
1-(3-메틸카르보닐아미노-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 80 에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 75 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.55 (아세트산에틸:메탄올 = 5:1);
실시예 82
1-(3-메탄술포닐아미노-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 80 에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 41 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.41 (아세트산에틸);
실시예 83
1-(3-에톡시카르보닐메틸아미노-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
요오드화메틸 대신에 브로모아세트산에틸과 실시예 80 에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 51 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.24 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 84
1-(3-카르복시메틸아미노-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 83 에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.51 (아세트산에틸:메탄올:물 = 6:3:1);
실시예 85
1-(3-(2-히드록시에틸아미노)-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 84 에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 37 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.46 (아세트산에틸:메탄올 = 5:1);
실시예 86
1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(12) 에서 제조된 화합물과 2-(N,N-디메틸아미노)-1-클로로에탄을 사용하고, 실시예 13 →실시예 48 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.39 (클로로포름:메탄올 = 4:1);
실시예 87
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-아미노벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(4) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 10 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.31 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 88
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-시클로헥실카르보닐아미노벤질)피페리딘-2-온
실시예 87 에서 제조된 화합물과 시클로헥산카르보닐클로라이드를 사용하고, 실시예 12 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.54 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 89
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메틸카르보닐아미노벤질)피페리딘-2-온
실시예 87 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 75 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.42 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 90
1-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(9) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 31 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.22 (아세트산에틸);
실시예 91
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-히드록시메틸벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(8) 에서 제조된 화합물 (3.86g) 의 메탄올 (20㎖) 용액에, 진한 염산 (0.5㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 중화될 때까지 첨가한 후, 감압농축하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 이소프로필에테르로 세정하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (2.74g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.26 (헥산:아세트산에틸 = 2:3);
실시예 92
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-아미노메틸벤질)피페리딘-2-온ㆍ염산염
실시예 91 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 73 →참고예 31 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.18 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 93
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(1-메틸-3-t-부틸피라졸-5-일)아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온
실시예 92 에서 제조된 화합물 (130㎎) 의 테트라히드로푸란 (5㎖) 용액에, 실온에서 N-(3-t-부틸-1-메틸피라졸-5-일)-1-(4-디메틸리덴히드로피리딜)카르보아미드 (108㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 TLC (클로로포름:메탄올 = 9:1, 2 회) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.50 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 94
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-벤질아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온
실시예 92 에서 제조한 화합물과 벤질이소시아네이트를 사용하고, 참고예 13 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.34 (클로로포름:메탄올 = 19:1);
실시예 94(1)∼94(6)
벤질이소시아네이트 대신에 상당하는 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 94 와 동일하게 조작하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 94(1)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-페닐아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.33 (클로로포름:메탄올 = 19:1);
실시예 94(2)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-시클로헥실아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.32 (클로로포름:메탄올 = 19:1);
실시예 94(3)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.32 (클로로포름:메탄올 = 19:1);
실시예 94(4)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-에틸아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.29 (클로로포름:메탄올 = 19:1);
실시예 94(5)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(3-메틸페닐)아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.49 (클로로포름:메탄올 = 19:1);
실시예 94(6)
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(2-트리플루오로메틸페닐)아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.51 (클로로포름:메탄올 = 19:1);
실시예 95
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메틸카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온
실시예 92 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 75 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.61 (아세트산에틸:메탄올 = 9:1);
실시예 96
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(3,8,8-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온
1,1' -카르보닐이미다졸 (45㎎) 의 테트라히드로푸란 (3㎖) 용액에, 실시예 92 에서 제조된 화합물 (100㎎) 의 테트라히드로푸란 (1㎖) 용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 3,8,8-트리메틸-2-5,6,7,8-테트라히드로나프틸아민 (55㎎) 의 테트라히드로푸란 (1㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 1N 염산을 첨가하여, 추출하였다. 수층에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 알칼리성으로 될 때까지 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물은, 분취 TLC (클로로포름:메탄올 = 9:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (12㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.34 (클로로포름:메탄올 = 40:1);
실시예 97
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(1-메틸-3-t-부틸피라졸-5-일)아미노카르보닐옥시메틸벤질)피페리딘-2-온
실시예 91 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 93 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.34 (클로로포름:메탄올 = 19:1);
실시예 98
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-포르밀벤질)피페리딘-2-온
실시예 91 에서 제조된 화합물 (170㎎) 의 아세트산에틸 (3㎖) 과 디메틸술폭시드 (3㎖) 용액에, 0℃ 에서, 트리에틸아민 (387㎕), 삼산화황ㆍ피리딘 착물 (223㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여, 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (169㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.49 (헥산:아세트산에틸 = 3:2);
실시예 99
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(2-메톡시카르보닐비닐)벤질)피페리딘-2-온
실시예 98 에서 제조된 화합물 (165㎎) 의 아세토니트릴 (10㎖) 용액에, 디이소프로필에틸아민 (120㎕), 리튬클로라이드 (26㎎), 디메틸메톡시카르보닐메틸포스포네이트 (125㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여, 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (190㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.49 (헥산:아세트산에틸 = 3:2);
실시예 100
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(2-메톡시카르보닐비닐)벤질)피페리딘-2-온
실시예 99 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.43 (아세트산에틸);
실시예 101
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(1-메틸-3-t-부틸피라졸-5-일)아미노카르보닐)에틸피페리딘-2-온
실시예 100 에서 제조된 화합물과 5-아미노-1-메틸-3-t-부틸피라졸을 사용하고, 참고예 37 →참고예 15 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.52 (아세트산에틸);
실시예 102
1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-히드록시벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(3) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 48 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.37 (헥산:아세트산에틸 = 1:4);
실시예 103
1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-이소부틸옥시벤질)피페리딘-2-온
실시예 102 에서 제조된 화합물과 1-요오드-2-메틸프로판을 사용하고, 실시예 51 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.56 (아세트산에틸:헥산 = 4:1);
실시예 104
1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-에톡시카르보닐메톡시벤질)피페리딘-2-온
1-요오드-2-메틸프로판 대신에 브로모아세트산에틸을 사용하고, 실시예 103 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.35 (헥산:아세트산에틸 = 2:3);
실시예 105
1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-카르복시메톡시벤질)피페리딘-2-온
실시예 104 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.24 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 106
1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-(1-메틸-3-t-부틸피라졸-5-일)아미노카르보닐메틸옥시페닐메틸)피페리딘-2-온
실시예 105 에서 제조된 화합물과 5-아미노-1-메틸-3-t-부틸피라졸을 사용하고, 참고예 37 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.28 (아세트산에틸);
실시예 107
1-(4-메톡시카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(1) 에서 제조된 화합물 (0.93g) 의 디메틸포름아미드 (4.6㎖) 용액에, 메탄올 (4.6㎖), 트리에틸아민 (0.96㎖), 1,1'-비스(디페닐포스포노)페로센 (126㎎), 팔라듐아세테이트 (51㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 일산화탄소 가스 분위기하, 70℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 세라이트 (상품명) 에 통과시켜, 여과하였다. 여과액에 물을 첨가하여, t-부틸메틸에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:1 →0:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (670㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.23 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 108
1-(4-카르복시-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 107 에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.40 (아세트산에틸:메탄올 = 5:1);
실시예 109
1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 108 에서 제조된 화합물 (60㎎) 의 톨루엔 (1㎖) 용액에, 옥살릴클로라이드 (15㎕) 와 디메틸포름아미드 (2 방울) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 이렇게 해서 얻어진 용액을 2-(N,N-디메틸아민)에틸아민 (21㎕), 디메틸포름아미드 (1㎖), 트리에틸아민 (68㎕) 의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 t-부틸메틸에테르/헥산으로 세정하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (21㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.49 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 10:9:1);
실시예 109(1)∼109(7)
2-(N,N-디메틸아민)에틸아민 대신에 상당하는 아민 유도체를 사용하고, 실시예 109 와 동일하게 조작하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 109(1)
1-(4-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노카르보닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.32 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 10:9:1);
실시예 109(2)
1-(4-메틸아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.61 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 7:2:1);
실시예 109(3)
1-(4-(N,N-디메틸아미노)카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.25 (아세트산에틸:트리에틸아민 = 9:1);
실시예 109(4)
1-(4-(모르폴린-4-일)카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.28 (아세트산에틸: 트리에틸아민 = 9:1);
실시예 109(5)
1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온ㆍ염산염
TLC:Rf 0.51 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 7:2:1);
실시예 109(6)
1-(4-(3-에톡시카르보닐프로필)아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.47 (아세트산에틸:메탄올 = 5:1);
실시예 109(7)
1-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.52 (아세트산에틸:메탄올 = 5:1);
실시예 110(1) 및 110(2)
실시예 109(6) 또는 실시예 109(7) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 조작하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 110(1)
1-(4-(3-카르복시프로필)아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.37 (아세트산에틸:메탄올:물= 7:2:1);
실시예 110(2)
1-(4-(2-카르복시에틸)아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.29 (아세트산에틸:메탄올:물= 7:2:1);
실시예 111
1-(4-(t-부톡시카르보닐)아미노-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 108 에서 제조된 화합물 (500㎎) 의 톨루엔 (5㎖) 용액에, 부탄올 (5㎖), 트리에틸아민 (0.23㎖), 디페닐포스포릴아지드 (0.35㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 브로모아세트산에틸 (0.14㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:1 →1:3) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (486㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.27 (아세트산에틸:헥산 = 3:1);
실시예 112
1-(4-아미노-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 111 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 31 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.42 (아세트산에틸:메탄올 = 5:1);
실시예 112(1)
1-(4-아미노메틸-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 107 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 3 →실시예 73 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.34 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 7:2:1);
실시예 113
1-(4-(4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부트-1-이닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(1) 에서 제조된 화합물 (5g) 의 디메틸포름아미드 (36㎖) 용액에, 아르곤 분위기하, 3-부티닐옥시테트라히드로-2-피란(2.83g) 및 트리에틸아민 (12㎖) 을 첨가하였다. 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드 (0.86g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, t-부틸메틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산 = 1:2 →3:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (5.09g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.24 (아세트산에틸);
실시예 114
1-(4-(4-히드록시부트-1-이닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 113 에서 제조된 화합물 (5.09g) 의 메탄올 (50㎖) 용액에, 2N 염산(11㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, t-부틸메틸에테르로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:3 →메탄올:아세트산에틸 = 1:3) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (0.94g) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.29 (아세트산에틸);
실시예 115
1-(4-(4-(N,N-디메틸아미노)부트-1-이닐))-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 114 에서 제조된 화합물과 디메틸아민을 사용하고, 실시예 70 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.53 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 7:2:1);
실시예 115(1) 및 115(2)
디메틸아민 대신에 상당하는 아민 유도체를 사용하고, 실시예 115 와 동일하게 조작하여, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 115(1)
1-(4-(4-모르폴리노부트-1-이닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.62 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 7:2:1);
실시예 115(2)
1-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-이닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
TLC:Rf 0.40 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 7:2:1);
실시예 116
1-(4-(4-(N,N-디메틸아미노)부틸)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 115 에서 제조한 화합물을 사용하고, 참고예 15 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.44 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 7:2:1);
실시예 117
(E)-1-(4-(2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 115 에서 제조한 화합물 (74㎎) 의 테트라히드로푸란 (3.4㎖) 용액에, 아르곤 분위기하, 퀴놀린 (11㎎) 과 팔라듐-바륨술페이트 (22㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 세라이트 (상품명) 에 통과시켜 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 1:0:0 →20:1:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (57㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.51 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 7:2:1);
실시예 118
1-(4-(5-히드록시펜토-1-이닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(1) 에서 제조된 화합물 (408㎎) 의 디메틸포름아미드 (2.5㎖) 용액에, 트리에릴아민 (2.5㎖), 4-펜틴-1-올 (168㎎) 을 첨가하였다. 혼합물에, 아르곤 분위기하, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (46㎎), 요오드화구리 (23㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:7 →1:9) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (276㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.28 (헥산:아세트산에틸 = 1:4);
실시예 119
1-(4-(5-히드록시펜틸)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 118 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 15 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.28 (아세트산에틸);
실시예 120
1-(4-(4-포르밀부틸)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 119 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 98 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.52 (아세트산에틸);
실시예 121
1-(4-(4-카르복시부틸)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 120 에서 제조한 화합물 (133㎎) 의 t-부탄올 (3.0㎖), 물 (0.8㎖) 용액에, 2-메틸-2-부텐 (99㎎), 인산이수소나트륨 (38㎎), 85% 아염소산나트륨 (99㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 1N 염산, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 TLC (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (108㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.28 (아세트산에틸);
실시예 122
(E)-1-(4-(2-(메톡시카르보닐)비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
2-(3-부티닐옥시)테트라히드로-2H-피란 대신에 2-프로펜산ㆍ메틸에스테르를 사용하고, 실시예 113 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.27 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 123
(E)-1-(4-(2-(카르복시)비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 122 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.43 (아세트산에틸:메탄올 = 5:1);
실시예 124
1-(4-메톡시카르보닐-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(13) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 107 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.34 (아세트산에틸:헥산 = 1:1);
실시예 125
1-(4-카르복시-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 124 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.33 (아세트산에틸:메탄올 = 4:1);
실시예 126
1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노카르보닐-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 125 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 109 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.47 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 7:2:1);
실시예 127
1-(4-(N,N-디메틸아미노)메틸-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 7 에서 제조된 화합물과 디메틸아민을 사용하여 실시예 70 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.42 (아세트산에틸:메탄올 = 19:1);
실시예 127(1)
1-(4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
디메틸아민 대신에, 1-메틸피페라진을 사용하고, 실시예 127 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.23 (아세트산에틸:트리에틸아민 = 9:1);
실시예 128
1-(4-(피페라진-1-일)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,6-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(13) 에서 제조된 화합물 (500㎎) 의 톨루엔 (5㎖) 용액에, 아르곤 분위기하, 피페라진 (766㎎) 및 나트륨t-부톡시드 (160㎎) 를 첨가하였다. 혼합물에 디클로로비스(트리-o-톨루일포스핀)팔라듐 (Ⅱ) (44㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 세라이트 (상품명) 에 통과시켜 여과하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 1:0:0 →10:2:1) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (96㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.20 (클로로포름:메탄올 = 4:1);
실시예 128(1)
1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
피페라진 대신에 1-메틸피페라진을 사용하고, 실시예 128 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.58 (클로로포름:메탄올 = 4:1);
실시예 129
1-(4-(3-히드록시-1-프로피닐)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(3) 에서 제조된 화합물과 2-프로핀-1-올을 사용하고, 실시예 118 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.45 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 130
1-(4-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 129 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 70 →참고예 15 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.46 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 8:1:1);
실시예 131
1-(4-(3-아미노프로필)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온ㆍ염산염
실시예 129 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 15 →실시예 73 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.27 (클로로포름:메탄올:암모니아수 = 90:10:1);
실시예 132
1-(4-(4-히드록시부트-1-이닐)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(3) 에서 제조된 화합물과 3-부텐-1-올을 사용하고, 실시예 118 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.38 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 133
1-(4-(4-(N,N-디메틸아미노)부틸)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 132 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 130 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.21 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 134
(E)-1-(4-(2-(메틸옥시카르보닐)비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(3) 에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 122 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.50 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 135
(E)-1-(4-(2-아미노카르보닐비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 134 에서 제조한 화합물과 2-(N,N-디메틸아민)에틸아민 대신에 암모니아수를 사용하고, 실시예 108 →실시예 109 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.54 (아세트산에틸:메탄올 = 9:1);
실시예 136
(E)-1-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 135 에서 제조한 화합물 (312㎎) 의 디클로로메탄 (7.1mI) 용액에, 아르곤 분위기하, 0℃ 에서 피리딘 (0.34㎖) 과 무수 트리플루오로메탄술폰산 (0.24㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (296㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.52 (아세트산에틸:헥산 = 2:1);
실시예 137
1-(4-(2-시아노에틸)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 136 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 15 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.38 (아세트산에틸:헥산);
실시예 138
1-(4-(2-메톡시카르보닐에틸)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 134 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 15 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.46 (아세트산에틸:헥산 = 2:1) ;
실시예 139
1-(4-(2-메틸아미노카르보닐)에틸-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 138 에서 제조된 화합물을 사용하고, 2-(N,N-디메틸아민)에틸아민 대신에 메틸아민을 사용하고, 실시예 108 →실시예 109 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.41 (아세트산에틸:메탄올 = 9:1);
실시예 140
(3R,5R)-1-(4-메톡시카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온
실시예 31(2) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 107 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.33 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 141
(3R,5R)-1-(4-카르복시-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온
실시예 140 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.15 (아세트산에틸:헥산 = 1:1);
실시예 142
(3R,5R)-1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노카르보닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온
실시예 141 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 109 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.15 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 143
(3R,5R)-1-(4-(3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로피닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온
4-펜틴-1-올 대신에, N,N-디메틸-2-프로피닐아민과 실시예 32(2) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 118 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.15 (아세트산에틸:메탄올 = 9:1);
실시예 144
(3R,5R)-1-(4-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온
실시예 143 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 15 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.36 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
실시예 145
1-(4-카르복시-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 20 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 107 →실시예 108 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.45 (아세트산에틸:메탄올 = 19:1);
실시예 146
1-(4-t-부틸옥시카르보닐아미노-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 145 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 111 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.43 (아세트산에틸);
실시예 147
1-(4-아미노-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 146 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 31 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.43 (아세트산에틸);
실시예 148
1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노카르보닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
TLC:Rf 0.45 (아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민 = 8:1:1);
실시예 149
1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-메톡시카르보닐벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(5) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 107 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.32 (아세트산에틸:톨루엔 = 3:1);
실시예 150
1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-카르복시벤질)피페리딘-2-온
실시예 149 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.36 (아세트산에틸:메탄올 = 5:1);
실시예 151
1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-(2-메톡시카르보닐비닐)벤질)피페리딘-2-온
실시예 16(5) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 122 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.35 (아세트산에틸);
실시예 152
(3R,5R)-1-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온
실시예 31(1) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 10 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.73 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 153
(3R,5R)-1-(4-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온
실시예 152 에서 제조한 화합물을 사용하고, 참고예 39 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.52 (헥산:아세트산에틸 = 2:1);
실시예 154
(3R,5R)-1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온
실시예 153 에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 57 →실시예 58 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.02 (아세트산에틸:메탄올 = 9:1);
실시예 155
1-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-페닐프로필)피페리딘-2-온
실시예 18 에서 제조한 화합물을 사용하고, 참고예 15 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.45 (아세트산에틸:헥산 = 3:2);
실시예 156
(3RS,5RS)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-히드로피페리딘-2-온 (화합물 1) 및 (3RS,5SR)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-히드로피페리딘-2-온 (화합물 2)
실시예 1(1) 에서 제조된 화합물 (315㎎) 의 테트라히드로푸란 (5㎖) 용액에, 아르곤 분위기하, -78℃ 에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 900㎕) 를 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서, 30 분간 교반하였다. 혼합물에, 3-페닐-2-(페닐술포닐)-1,2-옥사질리딘 (245㎎) 의 테트라히드로푸란 (3㎖) 용액을 -70℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃ 에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:2) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (1) (29㎎), (2) (37㎎) 를 각각 얻었다.
실시예 156(1)
TLC:Rf 0.56 (아세트산에틸:헥산 = 1:1);
실시예 156(2)
TLC:Rf 0.51 (아세트산에틸:헥산 = 1:1)
실시예 157
(3RS,5RS)-1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온 (화합물 1) 및 (3RS,5SR)-1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온 (화합물 2)
실시예 5 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 14 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (1) 및 (2) 를 각각 얻었다.
실시예 157(1)
TLC:Rf 0.53 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 157(2)
TLC:Rf 0.40 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 158
(5S)-1-(2,6-디메틸페닐)-5-(메틸(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노)피페리딘-2-온
실시예 34 에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 51 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.40 (헥산:아세트산에틸 = 1:4);
실시예 158(1)
(5S)-1-(2,6-디메틸페닐)-5-((2-히드록시에틸)(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노)피페리딘-2-온
요오드화메틸 대신에 2-브로모에탄올과 실시예 34 에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 51 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.22 (헥산:아세트산에틸 = 1:4);
실시예 159
1-(4-(N-메틸카르보닐-N-메틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온
실시예 12(1) 에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 13 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.33 (아세트산에틸);
실시예 160
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 19 에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 13 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.53 (아세트산에틸:헥산 = 4:1);
실시예 161
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-2-온
실시예 19 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 114 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.19 (아세트산에틸:헥산 = 4:1);
실시예 162
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-4-메틸피페라진-2-온ㆍ염산염
실시예 161 에서 제조된 화합물과 포름알데히드를 사용하고, 실시예 47 → 참고예 31 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.31 (아세트산에틸:헥산 = 4:1);
실시예 163
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐카르보닐)피페리딘-2-온
실시예 24 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 98 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.33 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 164
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피페리딘-2-온
실시예 163 에서 제조된 화합물 (300㎎) 의 테트라히드로푸란 (5㎖) 용액에, 아르곤 분위기하, 0℃ 에서 메틸마그네슘브로마이드 (0.93M 테트라히드로푸란 용액, 1.85㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 7:3 →3:2) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (1) (125㎎) 과 (2) (85㎎) 를 각각 얻었다.
실시예 164(1)
TLC:Rf 0.50 (아세트산에틸:헥산 = 3:2);
실시예 164(2)
TLC:Rf 0.32 (아세트산에틸:헥산 = 3:2);
실시예 165
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)비닐)피페리딘-2-온
실시예 164(1) 에서 제조된 화합물 (75㎎) 의 톨루엔 (3㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산 (7㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 7:3) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (70㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.45 (아세트산에틸:헥산 = 1:1);
실시예 166
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-2-온
실시예 165 에서 제조된 화합물을 사용하고, 참고예 15 와 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.47 (아세트산에틸:헥산 = 1:1)
실시예 167
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)1-히드록시이미노메틸)피페리딘-2-온
실시예 163 에서 제조된 화합물 (107㎎) 의 피리딘 (3㎖) 용액에, 염산히드록시아민 (58㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여, 2N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 이소프로필에테르로 세정하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (96㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.27 (아세트산에틸:헥산 = 1:1);
실시예 168
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1-메톡시메틸)피페리딘-2-온
실시예 24 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 13 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.31 (아세트산에틸:헥산 = 2:3);
실시예 169
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1-클로로메틸)피페리딘-2-온
실시예 24 에서 제조한 화합물 (12㎎) 의 톨루엔 (1㎖) 용액에, 염화티오닐 (10㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (12㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.72 (헥산:아세트산에틸 = 2:3);
실시예 170
(5E)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질리덴)피페리딘-2-온
실시예 169 에서 제조된 화합물 (12㎎) 의 에탄올 (2㎖) 용액에, 수산화칼륨 (110㎎) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산을 중화될 때까지 첨가하여, 농축하고, 아세트산에틸로 희석하였다. 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 TLC (톨루엔:아세트산에틸 = 4:1, 2 회 전개) 에 의해 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물 (1.9㎎) 을 얻었다.
TLC:Rf 0.46 (아세트산에틸:톨루엔 = 3:7);
실시예 171
(5E)-1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질리덴)피페리딘-2-온
실시예 25(4) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 169 →실시예 170 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.40 (아세트산에틸:헥산 = 3:7);
실시예 172
1-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)1-히드록시이미노메틸)피페리딘-2-온
실시예 25(1) 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 163 →참고예 31 →실시예 168 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.35 (아세트산에틸:헥산 = 4:1);
참고예 42
1-(2,6-디클로로페닐)피페리딘-2,5-디온
참고예 12 에서 제조한 화합물을 사용하고, 실시예 98 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.40 (헥산:아세트산에틸 = 1:1);
실시예 173
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐아미노)피페리딘-2-온
참고예 42 에서 제조된 화합물과 2,4-디플루오로아닐린을 사용하고, 실시예 47 과 동일하게 조작하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC:Rf 0.33 (아세트산에틸:톨루엔 = 1:4);
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여, 1 정 중에 50㎎ 의 활성 성분을 함유하는 정제 100 정을 얻었다.
ㆍ1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온 …5.0g
ㆍ카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (붕괴제) …0.2g
ㆍ스테아르산마그네슘 (윤활제) …0.1g
ㆍ미세결정 셀룰로오스 …4.7g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하여, 5㎖ 씩 앰플에 충전하고, 통상적인 방법에 의해 동결건조시켜, 1 앰플 중 20㎎ 의 활성 성분을 함유하는 앰플 100 개를 얻었다.
ㆍ1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온 …2.0g
ㆍ만니톨 …20g
ㆍ증류수 …1000㎖

Claims (12)

  1. 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 피페리딘-2-온 유도체 화합물 또는 이들의 비독성 염:
    (식 중, A 환은, C5∼10 의 단환 또는 2 환식 탄소환, 또는 1∼5 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 단환 또는 2 환식 복소환을 나타내고,
    R1 은,
    (1) C1∼8 알킬기,
    (2) C2∼8 알케닐기,
    (3) C2∼8 알키닐기,
    (4) 할로겐원자,
    (5) -OR4 기,
    (6) -NR5R6 기,
    (7) -NR7COR8 기,
    (8) -CONR9R10 기,
    (9) -COOR11 기,
    (10) -SO2NR12R13 기,
    (11) -NR14SO2R15 기,
    (12) -SR16 기,
    (13) -S(O)R17 기,
    (14) -SO2R18 기,
    (15) -NR22COOR23 기,
    (16) -NR24CONR25R26 기,
    (17) -COR27 기,
    (18) -NO2 기,
    (19) -CN 기,
    (20) -CF3 기,
    (21) -OCF3 기,
    (22) Cyc1, 또는
    (23) (a) 할로겐원자, (b) -OR4 기, (c) -NR5R6 기, (d) -NR7COR 8 기, (e) -CONR9R10 기, (f) -COOR11 기, (g) -SO2NR12R13 기, (h) -NR14SO2R15 기, (i) -SR16 기, (j) -S(O)R17 기, (k) -SO2R18 기, (l) -NR22COOR23 기, (m) -NR24CONR25R26 기, (n) -COR27 기, (o) -NO2 기, (p) -CN 기, (q) -CF3 기, (r) -OCF3 기 및 (s) Cyc1 로부터 임의로 선택되는 1∼5 개의 기에 의해 치환된, C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내고,
    R4∼R18 및 R22∼R27 은, 각각 독립적으로,
    (1) 수소원자,
    (2) C1∼8 알킬기,
    (3) Cyc1, 또는
    (4) (a) -OR28 기, (b) -NR29R30 기, (c) -NR31COR32 기, (d) -CONR33R34 기, (e) -COOR35 기, (f) -SO2NR36R37 기, (g) -NR38SO2 R39 기, (h) -CONR40NR41R42 기, (i) -CONR43OR44 기 및 (i) Cyc1 로부터 임의로 선택되는 1∼5 개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    R28∼R44 는, 각각 독립적으로,
    (1) 수소원자,
    (2) C1∼8 알킬기,
    (3) Cyc1
    (4) -OR45 기, -NR46R47 기 및 Cyc1 로부터 임의로 선택되는 1∼5 개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    R45∼R47 은, 각각 독립적으로, 수소원자, C1∼8 알킬기, Cyc1 또는 Cyc1 에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    Cyc1 은, C5∼10 의 단환 또는 2 환식 탄소환, 또는 1∼5 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 단환 또는 2 환식 복소환을 나타내고 (단, 그 탄소환 또는 복소환은, 1∼5 개의 R48 로 치환되어 있어도 된다),
    R48 은,
    (1) C1∼8 알킬기,
    (2) 할로겐원자,
    (3) -NO2 기,
    (4) -CN 기,
    (5) -OR49 기,
    (6) -NR50R51 기,
    (7) -COOR52 기,
    (8) -COR53 기,
    (9) -CONR54R55 기,
    (10) -NR56COR57 기,
    (11) -SO2NR58R59 기,
    (12) -NR60SO2R61 기,
    (13) -SR62 기,
    (14) -SO2R63 기,
    (15) 옥소기,
    (16) -CF3 기,
    (17) -OCF3 기, 또는
    (18) (a) 할로겐원자, (b) -NO2 기, (c) -CN 기, (d) -OR49 기, (e) -NR50R 51 기, (f) -COOR52 기, (g) -COR53 기, (h) -CONR54R55 기, (i) -NR56COR57 기, (j) -SO2NR58R59 기, (k) -NR60SO2R61 기, (l) -SR62 기, (m) -SO2R63 기, (n) 옥소기, (o) -CF3 기 및 (p) -OCF3 기로부터 임의로 선택되는 1∼5 개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    R49∼R63 은, 각각 독립적으로, 수소원자, C1∼8 알킬기, 페닐기 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    R2 는
    (1) C1∼8 알킬기,
    (2) -OR20 기,
    (3) -NR64R65 기,
    (4) -COOR66 기,
    (5) -CONR67R68 기,
    (6) -NR69COR70 기,
    (7) -SO2R71 기,
    (8) -SO2NR72R73 기,
    (9) -NR74SO2R75 기,
    (10) -NR76COOR77 기,
    (11) Cyc2, 또는
    (12) (a) -OR20 기, (b) -NR64R65 기, (c) -COOR66 기, (d) -CONR67R68 기, (e) -NR69COR70 기, (f) -SO2R71 기, (g) -SO2NR72 R73 기, (h) -NR74SO2R75 기, (i) -NR76COOR77 기, (j) Cyc2 로부터 임의로 선택되는 1∼5 개의 기에 의해 치환된, C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내고,
    R20 및 R64∼R77 은, 각각 독립적으로, (1) 수소원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) Cyc2 또는 (4) Cyc2 에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    Cyc2 는, C5∼6 의 단환 탄소환, 또는 1∼4 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼6 원의 단환 복소환을 나타내고 (단, 그 탄소환 및 복소환은, 1∼5 개의 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐원자, -CF3 기 또는 -OCF3 기로 치환되어 있어도 된다),
    G 및 J 는, 각각 독립적으로, 탄소원자, 질소원자, 산소원자, 황원자를 나타내고,
    E 는, C1∼4 알킬렌기, C2∼4 알케닐렌기,-O-, -S-, -NR21-, -NR79SO2- 또는 -SO2NR80- 을 나타내고 (단, C1∼4 알킬렌기는 1∼5 개의 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐원자, 수산기로 치환되어 있어도 된다),
    R21 및 R78∼R80 은, 각각 독립적으로, (1) 수소원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) Cyc3, (4) 1∼5 개의 Cyc3 또는 수산기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    Cyc3 은, C5∼6 의 단환 탄소환, 또는 1∼4 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼6 원의 단환 복소환을 나타내고 (단, 그 탄소환 또는 복소환은, 1∼5 개의 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐원자, -CF3 기 또는 -OCF3 기로 치환되어 있어도 된다),
    B 환은, C5∼10 의 단환 또는 2 환식 탄소환, 또는 1∼4 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 단환 또는 2 환식 복소환을 나타내고,
    R3 은,
    (1) C1∼8 알킬기,
    (2) C2∼8 알케닐기,
    (3) C2∼8 알키닐기,
    (4) 할로겐원자,
    (5) -OR81 기,
    (6) -NR82R83 기,
    (7) -NR84COR85 기,
    (8) -CONR86R87 기,
    (9) -COOR88 기,
    (10) -SO2NR89R90 기,
    (11) -NR91SO2R92 기,
    (12) -SR93 기,
    (13) -S(O)R94 기,
    (14) -SO2R95 기,
    (15) -NR96COOR97 기,
    (16) -NR98CONR99R100 기,
    (17) -OCONR101R102 기,
    (18) -NO2 기,
    (19) -CN기,
    (2O) -CF3 기,
    (21) -OCF3 기,
    (22) Cyc4, 또는
    (23) (a) 할로겐원자, (b) -OR81 기, (c) -NR82R83 기, (d) -NR84 COR85 기, (e) -CONR86R87 기, (f) -COOR88 기, (g) -SO2NR89R 90 기, (h) -NR91SO2R92 기, (i) -SR93 기, (j) -S(O)R94 기, (k) -SO2R95 기, (l) -NR96COOR97 기, (m) -NR98CONR99R100 기, (n) -OCONR101R102 기, (o) -NO2 기, (p) -CN 기, (q) -CF3 기, (r) -OCF3 기 및 (s) Cyc4 로부터 임의로 선택되는 1∼5 개의 기에 의해 치환된, C1∼8 알킬기, C2∼8 알케닐기 또는 C2∼8 알키닐기를 나타내고,
    R81∼R102 는, 각각 독립적으로, (1) 수소원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) Cyc4 또는 (4) Cyc4, -OR103 기, -CONR104R105 기 및 -COOR106 기로부터 임의로 선택된 1∼5 개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    R103∼R106 은, 각각 독립적으로, (1) 수소원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) Cyc4 또는 (4) Cyc4 및 -OR107 기로부터 임의로 선택된 1∼5 개의 기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    R107 은, (1) 수소원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) Cyc4 또는 (4) Cyc4 에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고,
    Cyc4 는, C5∼10 의 단환 또는 2 환식 탄소환, 또는 1∼5 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 단환 또는 2 환식 복소환을 나타내고 (단, 그 탄소환 또는 복소환은, 1∼5 개의 C1∼8 알킬기, C1∼8 알콕시기, 할로겐원자, -CF3 기 또는 -OCF3 기로 치환되어 있어도 된다),
    m 은, 0 또는 1∼5 의 정수를 나타내고,
    n 은, 0 또는 1∼7 의 정수를 나타내고,
    i 는, 0 또는 1∼12 의 정수를 나타낸다.
    단,
    (1) m 이 2 이상을 나타낼 때, R1 은 동일하거나 상이할 수도 있고,
    (2) n 이 2 이상을 나타낼 때, R2 는 동일하거나 상이할 수도 있고,
    (3) i 가 2 이상을 나타낼 때, R3 은 동일하거나 상이할 수도 있고,
    (4) E 가 C1∼4 알킬렌기를 나타내는 경우, 는, 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    (5) E 가 C1∼4 알킬렌기 이외의 것을 나타내는 경우, 는, 단일 결합을 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, G 가 탄소원자이고, 또한 J 가 탄소원자인 화합물 또는 이들의 비독성 염.
  3. 제 1 항에 있어서, G 가 질소원자, 산소원자 또는 황원자이고, 또한 J 가 탄소원자인 화합물 또는 이들의 비독성 염.
  4. 제 1 항에 있어서, G 가 탄소원자이고, 또한 J 가 질소원자, 산소원자 또는 황원자인 화합물 또는 이들의 비독성 염.
  5. 제 1 항에 있어서, A 환이 C5∼10 의 단환 또는 2 환식 탄소환인 화합물 또는 이들의 비독성 염.
  6. 제 1 항에 있어서, A 환이 1∼5 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 단환 또는 2 환식 복소환인 화합물 또는 이들의 비독성 염.
  7. 제 1 항에 있어서, B 환이 C5∼10 의 단환 또는 2 환식 탄소환인 화합물 또는 이들의 비독성 염.
  8. 제 1 항에 있어서, B 환이 1∼5 개의 질소원자, 1∼2 개의 산소원자 및/또는 1 개의 황원자를 포함하는 5∼10 원의 단환 또는 2 환식 복소환인 화합물 또는 이들의 비독성 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 화합물이
    (1) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-벤질피페리딘-2-온,
    (2) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (3) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-나프틸메틸)피페리딘-2-온,
    (4) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (5) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-2-온,
    (6) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-트리플루오로메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (7) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(3, 5-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (8) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-클로로벤질)피페리딘-2-온,
    (9) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (10) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (11) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-나프틸메틸)피페리딘-2-온,
    (12) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시벤질)피페리딘-2-온,
    (13) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-에틸벤질)피페리딘-2-온,
    (14) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-벤질피페리딘-2-온,
    (15) 1-(2-클로로페닐)-5-벤질피페리딘-2-온,
    (16) 1-(2,6-디플루오로페닐)-5-벤질피페리딘-2-온,
    (17) 1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (18) 1-[2,6-디클로로-4-(1,1,1-트리페닐메톡시메틸)페닐]-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (19) 1-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (20) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-2-온,
    (21) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로티오페녹시)피페리딘-2-온,
    (22) 1-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-5-벤질피페리딘-2-온,
    (23) 1-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (24) 1-(2,6-디클로로-4-아미노페닐)-5-벤질피페리딘-2-온,
    (25) 1-(2,6-디클로로-4-아미노페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (26) 1-[2,6-디클로로-4-(N-(4-메틸이미다졸-5-일메틸)아미노)페닐]-5-벤질피페리딘-2-온,
    (27) 1-[2,6-디클로로-4-(N-메틸아미노)페닐]-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (28) 1-[2,6-디클로로-4-(2-페닐아세틸아미노)페닐]-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (29) 1-(2,6-디클로로-4-아세틸아미노페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (30) 1-[2,6-디클로로-4-(N-메틸-2-페닐아세틸아미노)페닐]-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (31) (3RS,5RS)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (32) (3RS,5SR)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (33) (3RS,5RS)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-에틸피페리딘-2-온,
    (34) (3RS,5SR)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-에틸피페리딘-2-온,
    (35) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메톡시메틸피페리딘-2-온,
    (36) 1-(2,6-디클로로페닐)-5,5-비스(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (37) 1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (38) 1-(2-메틸나프탈렌-1-일)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (39) 1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-메톡시에톡시메톡시벤질)피페리딘-2-온,
    (40) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-니트로벤질)피페리딘-2-온,
    (41) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-시아노벤질)피페리딘-2-온,
    (42) 1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-브로모벤질)피페리딘-2-온,
    (43) 1-(티아졸-2-일)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (44) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메톡시메톡시메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (45) 1-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (46) 1-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (47) 1-(3-t-부톡시카르보닐아미노-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (48) 1-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (49) 1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (50) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-5-히드록시메틸피페리딘-2-온,
    (51) 1-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-페닐프로피-1-에닐)-5-히드록시메틸피페리딘-2-온,
    (52) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온,
    (53) 1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온,
    (54) 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-1,3-테트라히드로옥사진-2-온,
    (55) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-4-아세틸피페라진-2-온,
    (56) 4-(2,6-디클로로페닐)-6-(2,4-디플루오로벤질)모르폴린-3-온,
    (57) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-((2,4-디플루오로페닐)히드록시메틸)피페리딘-2-온,
    (58) 1-(4-t-부톡시카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-((2,4-디플루오로페닐)히드록시메틸)피페리딘-2-온,
    (59) 1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5-((2-티에닐)히드록시메틸)피페리딘-2-온,
    (60) 1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5-((2,4-디플루오로페닐)히드록시메틸)피페리딘-2-온,
    (61) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-페닐에틸)피페리딘-2-온,
    (62) 1-시클로헥실-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (63) 1-(2-(2-히드록시에틸)페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (64) 1-(3,5-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (65) (5R)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (66) (5S)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (67) (3R,5R)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (68) (3R,5R)-1-(4-니트로-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (69) (3R,5R)-1-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (70) (3S,5R)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)피페리딘-2-온,
    (71) (3S,5R)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-아미노피페리딘-2-온,
    (72) (5S)-1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐술포닐아미노)피페리딘-2-온,
    (73) 1-(4-(3-에톡시카르보닐프로필카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (74) 1-(4-(3-카르복시프로필카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (75) 1-(4-(4-히드록시부틸카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (76) 1-(4-(2-(에톡시카르보닐)에틸카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (77) 1-(4-(2-카르복시에틸카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (78) 1-(4-(3-히드록시프로필카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (79) 1-(4-메탄술포닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (80) 1-(2,6-디클로로-4-(피롤리딘-2,5-디온-1-일)페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (81) 1-(2,6-디클로로-4-(피페리딘-2,6-디온-1-일)페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (82) 1-(4-t-부틸카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (83) 1-(4-메톡시카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (84) 1-(4-(N,N-디에틸아미노)메틸카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (85) 1-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,6-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (86) 1-(4-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (87) 1-(4-(2-히드록시벤질)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (88) 1-(4-((2-메틸이미다졸-4-일)메틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (89) 1-(4-((1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (90) 1-(4-(피페리딘-4-일아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (91) 1-(4-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (92) 1-(4-에틸아미노카르보닐아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (93) 1-(4-(N,N-디메틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (94) 1-(4-((2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-벤질옥시프로파노일아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (95) 1-(4-((2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로파노일아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (96) 1-(4-(L-세릴아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (97) 1-(4-(L-티로실아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (98) 1-(4-(L-아스파라지닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (99) 1-(4-(N-(피리딘-2-일메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,6-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (100) 1-(4-(피리딘-2-일메틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,6-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (101) 1-(4-(N-에톡시카르보닐메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (102) 1-(4-에톡시카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (103) 1-(4-카르복시메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (104) 1-(4-(N-카르복시메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (105) 1-(4-(N-(2-히드록시에틸)-N-t-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (106) 1-(4-(2-히드록시에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (107) 1-(4-(N-아미노카르보닐메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (108) 1-(4-아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (109) 1-(4-(N,N-디메틸아미노)카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (110) 1-(4-메틸아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (111) 1-(4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐메틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (112) 1-(4-(N,N-디메틸아미노)아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (113) 1-(4-아미노아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (114) 1-(4-(2-히드록시에틸아미노)카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (115) 1-(4-t-부틸아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (116) 1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (117) 1-(4-벤질옥시아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (118) 1-(4-히드록시아미노카르보닐메틸아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (119) 1-(4-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (120) 1-((4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일))-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (121) 1-(4-(N-(2-(N',N'-디메틸아미노)에틸))-N-(t-부톡시카르보닐)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (122) 1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (123) 1-(4-(2-(모르폴린-4-일)에틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (124) 1-(4-(2-(N,N-디에틸아미노)에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (125) 1-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (126) 1-(4-(2-(이미다졸-1-일)에틸아미노)-2,4-디클로로페닐)-5-(2,6-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (127) 1-(4-(2-피롤리딘-1-일)에틸아미노-2,6-디클로로페닐-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (128) 1-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (129) 1-(4-(N-(2-아미노에틸)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (130) 1-(4-(2-메탄술포닐아미노에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (131) 1-(4-(N-(2-메틸카르보닐아미노에틸)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (132) 1-(4-(2-메틸카르보닐아미노에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (133) 1-(4-(N-(2-아미노카르보닐아미노에틸)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (134) 1-(4-(2-아미노카르보닐아미노에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (135) 1-(4-(2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)에틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (136) 1-(3-아미노-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (137) 1-(3-메틸카르보닐아미노-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (138) 1-(3-메탄술포닐아미노-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (139) 1-(3-에톡시카르보닐메틸아미노-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (140) 1-(3-카르복시메틸아미노-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (141) 1-(3-(2-히드록시에틸아미노)-6-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (142) 1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2-플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (143) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-아미노벤질)피페리딘-2-온,
    (144) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-시클로헥실카르보닐아미노벤질)피페리딘-2-온,
    (145) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(4-메틸카르보닐아미노벤질)피페리딘-2-온,
    (146) 1-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (147) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-히드록시메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (148) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-아미노메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (149) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(1-메틸-3-t-부틸피라졸-5-일)아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (150) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-벤질아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (151) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-페닐아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (152) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-시클로헥실아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (153) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (154) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-에틸아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (155) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(3-메틸페닐)아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (156) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(2-트리플루오로메틸페닐)아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (157) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메틸카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (158) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(3,8,8-트리메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노카르보닐아미노메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (159) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(1-메틸-3-t-부틸피라졸-5-일)아미노카르보닐옥시메틸벤질)피페리딘-2-온,
    (160) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-포르밀벤질)피페리딘-2-온,
    (161) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(2-메톡시카르보닐비닐)벤질)피페리딘-2-온,
    (162) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(2-메톡시카르보닐비닐)벤질)피페리딘-2-온,
    (163) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-(1-메틸-3-t-부틸피라졸-5-일)아미노카르보닐)에틸피페리딘-2-온,
    (164) 1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-히드록시벤질)피페리딘-2-온,
    (165) 1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-이소부틸옥시벤질)피페리딘-2-온,
    (166) 1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-에톡시카르보닐메톡시벤질)피페리딘-2-온,
    (167) 1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-카르복시메톡시벤질)피페리딘-2-온,
    (168) 1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-(1-메틸-3-t-부틸피라졸-5-일)아미노카르보닐메틸옥시페닐메틸)피페리딘-2-온,
    (169) 1-(4-메톡시카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (170) 1-(4-카르복시-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (171) 1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (172) 1-(4-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노카르보닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (173) 1-(4-메틸아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (174) 1-(4-(N,N-디메틸아미노)카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (175) 1-(4-(모르폴린-4-일)카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (176) 1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (177) 1-(4-(3-에톡시카르보닐프로필)아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (178) 1-(4-(2-에톡시카르보닐에틸)아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (179) 1-(4-(3-카르복시프로필)아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (180) 1-(4-(2-카르복시에틸)아미노카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (181) 1-(4-(t-부톡시카르보닐)아미노-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (182) 1-(4-아미노-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (183) 1-(4-아미노메틸-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (184) 1-(4-(4-(테트라히드로피란-2-일옥시)부트-1-이닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (185) 1-(4-(4-히드록시부트-1-이닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (186) 1-(4-(4-(N,N-디메틸아미노)부트-1-이닐))-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (187) 1-(4-(4-모르폴리노부트-1-이닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (188) 1-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-1-이닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (189) 1-(4-(4-(N,N-디메틸아미노)부틸)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (190) (E)-1-(4-(2-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (191) 1-(4-(5-히드록시펜토-1-이닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (192) 1-(4-(5-히드록시펜틸)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (193) 1-(4-(4-포르밀부틸)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (194) 1-(4-(4-카르복시부틸)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (195) (E)-1-(4-(2-(메톡시카르보닐)비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (196) (E)-1-(4-(2-(카르복시)비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (197) 1-(4-메톡시카르보닐-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (198) 1-(4-카르복시-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (199) 1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)아미노카르보닐-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (200) 1-(4-(N,N-디메틸아미노)메틸-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (201) 1-(4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (202) 1-(4-(피페라진-1-일)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,6-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (203) 1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (204) 1-(4-(3-히드록시-1-프로피닐)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (205) 1-(4-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (206) 1-(4-(3-아미노프로필)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (207) 1-(4-(4-히드록시부트-1-이닐)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (208) 1-(4-(4-(N,N-디메틸아미노)부틸)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (209) (E)-1-(4-(2-(메틸옥시카르보닐)비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (210) (E)-1-(4-(2-아미노카르보닐비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (211) (E)-1-(4-(2-시아노비닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (212) 1-(4-(2-시아노에틸)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (213) 1-(4-(2-메톡시카르보닐에틸)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (214) 1-(4-(2-메틸아미노카르보닐)에틸-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (215) (3R,5R)-1-(4-메톡시카르보닐-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (216) (3R,5R)-1-(4-카르복시-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (217) (3R,5R)-1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노카르보닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (218) (3R,5R)-1-(4-(3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로피닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (219) (3R,5R)-1-(4-(3-(N,N-디메틸아미노)프로필)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (220) 1-(4-카르복시-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온,
    (221) 1-(4-t-부틸옥시카르보닐아미노-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온,
    (222) 1-(4-아미노-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온,
    (223) 1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노카르보닐)-2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온,
    (224) 1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-메톡시카르보닐벤질)피페리딘-2-온,
    (225) 1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-카르복시벤질)피페리딘-2-온,
    (226) 1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-(2-메톡시카르보닐비닐)벤질)피페리딘-2-온,
    (227) (3R,5R)-1-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (228) (3R,5R)-1-(4-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (229) (3R,5R)-1-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (230) 1-(2,6-디메틸페닐)-5-(3-페닐프로필)피페리딘-2-온,
    (231) (3RS,5RS)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-히드로피페리딘-2-온,
    (232) (3RS,5SR)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-히드로피페리딘-2-온,
    (233) (3RS,5RS)-1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (234) (3RS,5SR)-1-(2,6-디메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (235) (5S)-1-(2,6-디메틸페닐)-5-(메틸(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노)피페리딘-2-온,
    (236) (5S)-1-(2,6-디메틸페닐)-5-((2-히드록시에틸)(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노)피페리딘-2-온,
    (237) 1-(4-(N-메틸카르보닐-N-메틸아미노)-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페리딘-2-온,
    (238) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온,
    (239) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-2-온,
    (240) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질)-4-메틸피페라진-2-온,
    (241) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐카르보닐)피페리딘-2-온,
    (242) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피페리딘-2-온,
    (243) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)비닐)피페리딘-2-온,
    (244) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-2-온,
    (245) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)1-히드록시이미노메틸)피페리딘-2-온,
    (246) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1-메톡시메틸)피페리딘-2-온,
    (247) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1-클로로메틸)피페리딘-2-온,
    (248) (5E)-1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질리덴)피페리딘-2-온,
    (249) (5E)-1-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로벤질리덴)피페리딘-2-온,
    (250) 1-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-5-(1-(2,4-디플루오로페닐)1-히드록시이미노메틸)피페리딘-2-온, 또는
    (251) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐아미노)피페리딘-2-온,
    또는 이들의 비독성 염인 화합물.
  10. 제 1 항에 기재된 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 피페리딘-2-온 유도체 화합물 또는 이들의 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  11. 제 1 항에 기재된 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 피페리딘-2-온 유도체 화합물 또는 이들의 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 p38MAP 키나아제 저해제.
  12. 제 1 항에 기재된 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 피페리딘-2-온 유도체 화합물 또는 이들의 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 각종 염증성 질환, 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 관절염, 골다공증, 자기면역 질환, 감염증, 패혈증, 악액질, 뇌경색, 알츠하이머병, 천식, 만성 폐렴증성 질환, 재관류 장해, 혈전증, 사구체 신염, 당뇨병, 대(對)숙주성 이식편 거절반응, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 종양 증식 및 전이, 다발성 골수종, 형질세포성 백혈병, 캣슬맨씨병 (Castleman's disease), 심방내 점액종, 건선, 피부염, 통풍, 성인 호흡장애 증후군 (ARDS), 동맥경화증, 경피적 관상동맥 혈관 재건법 (PTCA: percutaneous transluminal coronary angioplasty) 후 재협착, 췌장염(膵炎)의 예방 및/또는 치료제.
KR1020047007818A 2001-11-22 2002-11-21 피페리딘-2-온 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제 KR20050044581A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2001-00357348 2001-11-22
JP2001357348 2001-11-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050044581A true KR20050044581A (ko) 2005-05-12

Family

ID=19168705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047007818A KR20050044581A (ko) 2001-11-22 2002-11-21 피페리딘-2-온 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20050085509A1 (ko)
EP (1) EP1447401A1 (ko)
JP (1) JPWO2003043988A1 (ko)
KR (1) KR20050044581A (ko)
CN (1) CN1578767A (ko)
AU (1) AU2002349432A1 (ko)
BR (1) BR0214345A (ko)
CA (1) CA2467752A1 (ko)
HU (1) HUP0500027A2 (ko)
IL (1) IL161940A0 (ko)
MX (1) MXPA04004830A (ko)
PL (1) PL370636A1 (ko)
RU (1) RU2004118719A (ko)
TW (1) TW200300687A (ko)
WO (1) WO2003043988A1 (ko)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JPWO2004101529A1 (ja) * 2003-05-19 2006-07-13 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
US7491743B2 (en) 2003-08-29 2009-02-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis
WO2005105743A1 (ja) * 2004-04-28 2005-11-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
TWI335816B (en) * 2004-05-26 2011-01-11 Eisai R&D Man Co Ltd Cinnamide compound
NZ552501A (en) 2004-08-11 2010-03-26 Kyorin Seiyaku Kk Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
EP1862464A4 (en) * 2005-03-23 2010-08-25 Kyorin Seiyaku Kk NEW CYCLIC AMINOPHENYL ALKANIC ACID DERIVATIVE
US20090264650A1 (en) * 2005-03-31 2009-10-22 Nobuo Cho Prophylactic/Therapeutic Agent for Diabetes
US7968572B2 (en) * 2005-10-03 2011-06-28 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and pharmaceutical application thereof
MY144960A (en) * 2005-11-24 2011-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
WO2007114763A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Astrazeneca Ab Sulphonamide derivates as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2007139150A1 (ja) * 2006-05-30 2007-12-06 The University Of Tokushima ＴＮＦα阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤
KR20090047542A (ko) * 2006-08-25 2009-05-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｍｃｈ 길항 활성을 갖는 신규한 피리돈 유도체 및 당해 화합물을 포함하는 의약
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
EP2125750B1 (en) 2007-02-26 2014-05-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CL2008002199A1 (es) 2007-07-26 2009-10-23 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de 1,3-oxazin-2-ona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso para tratar una enfermedad asociada con la actividad de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11beta-hsd1) tales como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertension, obesidad y enfermedad cardiovascular, entre otras.
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
US9453000B2 (en) * 2007-08-31 2016-09-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
US8440658B2 (en) 2007-12-11 2013-05-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8592409B2 (en) 2008-01-24 2013-11-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5734666B2 (ja) 2008-02-11 2015-06-17 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の１，３−オキサアゼパン−２−オン及び１，３−ジアゼパン−２−オン阻害剤
US8598160B2 (en) 2008-02-15 2013-12-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8138178B2 (en) 2008-05-01 2012-03-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5538365B2 (ja) 2008-05-01 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
WO2009134384A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201004945A (en) 2008-05-01 2010-02-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
UY31831A (es) 2008-05-20 2010-01-05 Astrazeneca Ab Derivados de indazoles sustituidos con fenilo o piridinilo
CN102119160B (zh) 2008-07-25 2014-11-05 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂
WO2010010157A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
JP2012511008A (ja) * 2008-12-05 2012-05-17 持田製薬株式会社 ＩＸａ因子阻害薬としてのモルホリノン化合物
US8987242B2 (en) 2008-12-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXA inhibitors
WO2010075290A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Unsaturated heterocyclic inhibitors of necroptosis
CN102316735A (zh) 2008-12-23 2012-01-11 哈佛大学校长及研究员协会 坏死性凋亡的小分子抑制剂
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
JP2013177318A (ja) * 2010-06-30 2013-09-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ジヒドロピリミジノン誘導体およびその医薬用途
JP2013540801A (ja) 2010-11-02 2013-11-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝異常の治療のための組合せ医薬
US9359300B2 (en) 2010-12-06 2016-06-07 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
US20120142709A1 (en) 2010-12-06 2012-06-07 Selness Shaun R Substituted pyridinone-pyridinyl compounds
US9580382B2 (en) * 2011-08-08 2017-02-28 Id4Pharma, Llc p62-ZZ chemical inhibitor
US9908853B2 (en) 2012-08-01 2018-03-06 The Hospital For Sick Children Inhibitors of peptidyl arginine deiminase (PAD) enzymes and uses thereof
WO2014081616A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation of precursors for leukotriene antagonists
JP2016514693A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤
JP2017538712A (ja) 2014-12-11 2017-12-28 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 細胞壊死の抑制剤及びそれに関連する方法
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
ES2953704T3 (es) * 2018-01-25 2023-11-15 Fujimoto Co Ltd Derivado de tiofeno y uso del mismo
TWI738491B (zh) * 2020-09-03 2021-09-01 台灣中油股份有限公司 四甲基哌啶醇的製備方法
CN114469940B (zh) * 2022-03-15 2023-03-31 温州医科大学附属第一医院 小分子化合物aq-390在制备抵抗细胞焦亡药物及抑制剂的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04307539A (ja) * 1991-04-04 1992-10-29 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JP2001506230A (ja) * 1996-08-09 2001-05-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ピペラジン含有化合物
WO1998028292A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Smithkline Beecham Corporation Novel piperidine containing compounds
MXPA01002173A (es) * 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
IL146309A0 (en) * 1999-05-21 2002-07-25 Scios Inc Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
JP2004501066A (ja) * 2000-01-28 2004-01-15 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 脂肪酸結合タンパク質のテトラヒドロピリミドンインヒビターおよび方法
US20040110764A1 (en) * 2000-04-10 2004-06-10 Stump Craig A. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6710058B2 (en) * 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2467752A1 (en) 2003-05-30
JPWO2003043988A1 (ja) 2005-03-10
IL161940A0 (en) 2005-11-20
HUP0500027A2 (hu) 2005-04-28
PL370636A1 (en) 2005-05-30
US20050085509A1 (en) 2005-04-21
TW200300687A (en) 2003-06-16
BR0214345A (pt) 2004-09-14
MXPA04004830A (es) 2004-07-30
AU2002349432A1 (en) 2003-06-10
CN1578767A (zh) 2005-02-09
WO2003043988A1 (fr) 2003-05-30
EP1447401A1 (en) 2004-08-18
RU2004118719A (ru) 2005-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050044581A (ko) 피페리딘-2-온 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
US7291644B2 (en) Indole derivatives
US7378428B2 (en) Nitrogen-containing bicyclic compounds and drugs containing the same as the active ingredient
US7713998B2 (en) Nitrogenous heterocyclic compound and pharmaceutical use thereof
US20080081825A1 (en) Nitrogen-Containing Heterocyclic Compounds and Medicinal Use Thereof
US20070010529A1 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds and medical use thereof
JPWO2004007472A1 (ja) Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
WO2005035534A1 (ja) 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
US20060089353A1 (en) Indole derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
WO2004002530A1 (ja) 慢性疾患治療剤
JP2005272321A (ja) 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP2005239670A (ja) 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
US7135495B2 (en) Indole derivatives
JPWO2006129679A1 (ja) スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
JP4919143B2 (ja) カルボン酸化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物
JP4720502B2 (ja) 縮環化合物およびその用途
US20070043079A1 (en) Heterocyclic compound containing nitrogen atom and use thereof
JP2007001946A (ja) ピロリジン誘導体
WO2008134354A1 (en) TNF-α PRODUCTION INHIBITOR
JP2007015930A (ja) 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
JP2006206498A (ja) フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤
JP2007031396A (ja) ピロリジン誘導体
KR101152495B1 (ko) 카르복실산 화합물 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는의약 조성물
JP2005132761A (ja) 含窒素複素環化合物およびその用途
JP2007015927A (ja) 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid