JP4720502B2 - 縮環化合物およびその用途 - Google Patents
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Description
そこで、cysLT2受容体がcysLT1受容体と同様に、気管支平滑筋の収縮、気道炎症、気道過敏性及び気道での粘液分泌に関与するとすれば、cysLT2受容体を拮抗することで、既存のLT受容体拮抗薬より有用な呼吸器疾患治療剤を創出することができると考えられる。例えば、より重症な気管支喘息患者や既存のLT受容体拮抗薬の非奏効例に対して有効性を示すことが期待できる。さらに、cysLT2受容体は、気管支平滑筋以外に心臓、脳及び末梢血白血球等に発現していることが報告されている(J.Biol.Chem.,275,30531−30536,2000)。従って、cysLT2受容体を拮抗する化合物は、心・循環器系、中枢神経系及び種々の炎症性疾患等の治療薬として期待できる。
[1]一般式(I)
[2]
[3]R3が
[4]R1及びR2で示される酸性基がそれぞれ独立して、−COORA(基中、RAは水素原子又はC1〜8アルキルを表す。)、−CONRBSO2RC(基中、RBは水素原子又はC1〜8アルキルを表し、RCはC1〜8炭化水素基を表す。)、−SO2NRBCORC(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。)、
[5]一般式(I−X)
[6]Vが1〜2個の置換基を有していてもよい−CH2−、1〜2個の置換基を有していてもよい−CH=CH−、−C≡C−、置換基を有していてもよい−NH−、−CO−、−O−、−S−、−SO−及びSO2−から選択される1〜4個を組み合わせてなる2価基である前記[3]又は[5]記載の化合物、
[7]−D−R1が−CO−(CH2)2−R1、−CO−(CH2)3−R1、−CO−(CH2)4−R1又はC1〜4アルキレン−R1である前記[3]又は[5]記載の化合物、
[8]Eが結合手又はC1〜4アルキレンである前記[3]又は[5]記載の化合物、
[9]Vが
[10](1)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(2)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({(2E)−3−[4−(4−フェニルブチル)フェニル]−2−プロペノイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(3)4−[8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]ブタン酸、
(4)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンジル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(5)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{(E)−2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ビニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(6)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(7)(2S)−4−(3−カルボキシプロピル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(8)(2R)−4−(3−カルボキシプロピル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(9)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(10)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(11)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[(7−フェニルヘプチル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(12)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[(4−メチルペンチル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(13)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{[4−(4−フェノキシブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(14)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロポキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(15)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[4−(4−フルオロフェニル)ブトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(16)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[4−(2−メチルフェノキシ)ブトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(17)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[4−(2−フルオロフェノキシ)ブトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(18)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[4−(2−クロロフェノキシ)ブトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(19)4−(3−カルボキシプロピル)−8−[(4−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブトキシ}ベンゾイル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(20)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[3−(2−メチルフェノキシ)プロポキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(21)4−(2−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸、
(22)4−(2−{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸、
(23)4−(2−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸、
(24)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{(E)−2−[4−(4−フェノキシブトキシ)フェニル]ビニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(25)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{(E)−2−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルメトキシ)フェニル]ビニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(26)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((E)−2−{4−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロポキシ]フェニル}ビニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(27)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((E)−2−{4−[(5−フェノキシペンチル)オキシ]フェニル}ビニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(28)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((E)−2−{4−[4−(4−メトキシフェノキシ)ブトキシ]フェニル}ビニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(29)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((E)−2−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}ビニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(30)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{(E)−2−[4−(3−フェノキシプロポキシ)フェニル]ビニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(31)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((E)−2−{4−[3−(2−クロロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}ビニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(32)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{2−[4−(4−フェノキシブトキシ)フェニル]エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(33)4−[8−{2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]エチル}−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]ブタン酸、
(34)4−[8−{(E)−2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ビニル}−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]ブタン酸、
(35)4−(2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸、
(36)4−(2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−8−{(E)−2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ビニル}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸、
(37)4−オキソ−4−(8−((4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル)アミノ)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸又は
(38)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((4−(4−フェニルブトキシ)ベンジル)オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸
である前記[1]記載の化合物、
[11]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物もしくはそのN−オキシド体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
[12]cysLT2介在性疾患の予防及び/又は治療剤である前記[11]記載の医薬組成物、
[13]cysLT2介在性疾患が呼吸器疾患である前記[12]記載の医薬組成物、
[14]呼吸器疾患が喘息、又は慢性閉塞性肺疾患である前記[13]記載の医薬組成物、
[15]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物もしくはそのN−オキシド体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、cysLT1受容体拮抗薬、ステロイド薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ4阻害薬、エラスターゼ阻害薬、抗コリン薬及び交感神経刺激薬から選択される1種以上とを組み合わせてなる医薬、
[16]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物もしくはそのN−オキシド体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるcysLT2介在性疾患の予防及び/又は治療方法、
[17]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物もしくはそのN−オキシド体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、cysLT1受容体拮抗薬、ステロイド薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ4阻害薬、エラスターゼ阻害薬、抗コリン薬及び交感神経刺激薬から選択される1種以上とを哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるcysLT2介在性疾患の予防及び/又は治療方法、及び
[18]cysLT2介在性疾患の予防及び/又は治療剤を製造するための前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物もしくはそのN−オキシド体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの使用に関する。
保護基によって保護されていてもよい酸性基における「保護基」としての「炭素数1〜6のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
R1及びR2で示される「保護されていてもよい酸性基」には、例えば、メトキシカルボニルやエトキシカルボニル等のエステル基や、カルバモイル等のアミド基も含まれる。
(31)
(31)
本明細書中、ring2で示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」は、前記環Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、Wで示される「主鎖の原子数1〜8のスペーサー」は、前記D及びEで示される「主鎖の原子数1〜8のスペーサー」と同じ意味を表す。
本明細書中、Lで示される「酸化されていてもよい硫黄原子」とは、−S−、−S(O)−、−SO2 −を表す。
表中、R4は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、又は
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第2版)(Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、1999)に記載された方法等を適宜改良した、例えば、以下に示す方法又は実施例に示す方法を組み合わせることによって製造することができる。なお、以下各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式(I)の薬学的に許容される塩として記載されたものを用いることができる。なお、以下各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、前記した一般式(I)の塩として記載されたものが用いられる。
a)一般式(I)で示される化合物のうち、
一般式(I−1)で示される化合物は、一般式(II)
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等)中又は無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と約−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、アミンと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル等)中、約0〜40℃の温度で反応させることにより行われる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等)中、相間移動触媒(テトラブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリn−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等)の存在下又は非存在下、アルカリ水溶液(重曹水又は水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、アミンと約0〜40℃で反応させることにより行うこともできる。
一般式(III)で示される化合物のうち、X−D1基がホルミル基を有する化合物、すなわち一般式(III−2)
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)又は炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約0〜40℃の温度で行われる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等)中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トシル酸等)、又は無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、2,2,2−トリフルオロエタノールの存在下又は非存在下、約0〜100℃の温度で行われる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、約0〜40℃の温度で行われる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等)、水又はそれらの混合溶媒中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等)、有機酸(酢酸、ギ酸、2−エチルヘキサン酸等)及び/又は有機酸塩(2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム等)の存在下、ホスフィン系試薬(トリフェニルホスフィン等)の存在下又は非存在下、金属錯体(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)又は塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、約0〜40℃の温度で行われる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、tert−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル(Bn)基、フェナシル基、p−メトキシベンジル基、トリチル基、2−クロロトリチル基又はそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル(MOM)基、1−エトキシエチル(EE)基、メトキシエトキシメチル(MEM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基、アセチル(Ac)基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基又は2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(Troc)基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル(MOM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、ジフェニルメチル基、アセチル(Ac)基が挙げられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
b)一般式(I)で示される化合物のうち、
c)一般式(I)で示される化合物のうち、
d)一般式(I)で示される化合物のうち、
環化反応は公知であり、例えば、一般式(I−5)で示される化合物とCDIまたはTCDIとの反応で得られた化合物を引き続き酸性触媒{ルイス酸(トリフルオロホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化チタン、塩化鉄、塩化アルミニウム等)、無機酸(塩酸、硫酸、硝酸等)、有機酸(酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、安息香酸等)、シリカゲルなど}または塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.9]ノナ−5−エン(DBN)等)の存在下または非存在下、不活性有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等)中で−78℃〜還流の温度で反応させることにより行うことができる。
カルボキシル基の保護基の脱保護反応は公知であり、前記と同じ方法で行うことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー(例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等)に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下又は減圧下における蒸留、シリカゲル又はケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィー又は洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基には直鎖のもの及び分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、互変異性体、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物又はラセミ混合物はすべて本発明に含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のN−オキシド体又は上記の溶媒和物に変換することができる。
さらにcysLT2受容体が関与する疾患として、心臓血管系疾患、例えば、狭心症、心筋梗塞、急性冠症候群、心不全、不整脈、心筋症(拡張型心筋症、肥大型心筋症等)、心膜炎、弁膜炎、心筋炎、心タンポナーゼ、心低拍出量症候群又は僧帽弁狭窄症等が挙げられ、一般式(I)で示される化合物もしくはそのN−オキシド体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、これらの疾患の治療及び/又は予防にも有用である。
本発明において、cysLT2受容体拮抗作用のIC50値又はKi値の測定方法は特に限定されず、公知の方法に従って測定することができる。例えば、J.Biol.Chem.,275,30531−30536,(2000)、Mol.Pharmacol.,58,1601−1608,(2000)、又はBiochem.Biophys.Res.Commun.,274,316−322,(2000)記載の方法等に従って行うことができる。
cysLT2受容体に拮抗する化合物として、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグの形態となっているものを用いてもよい。
例えば、本発明の治療剤の呼吸器疾患に対する予防及び/又は治療効果の補完及び/又は増強のための他の薬剤としては、例えば、cysLT1受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ4阻害薬、エラスターゼ阻害薬、抗コリン薬、抗アレルギー薬(化学伝達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、Th2サイトカイン阻害薬)、ステロイド薬、気管支拡張薬(キサンチン誘導体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬)、ワクチン療法薬、金製剤、漢方薬、塩基性非ステロイド抗炎症薬、5−リポキシゲナーゼ阻害薬、5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナビノイド−2受容体刺激薬、鎮咳薬、去痰薬又はワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液等が挙げられる。
エラスターゼ阻害薬としては、例えば、シベレスタットナトリウム水和物(ONO−5046)、ONO−6818、MR−889、PBI−1101、EPI−HNE−4、R−665、ZD−0892、ZD−8321、GW−311616、AE−3763、DMP−777、L−659286、L−658758、L−680833又はL−683845等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ペミロラストカリウム、ダザノラスト、ネドクロミル、クロモグリカート又はイスラパファント等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、ヒスタミン拮抗薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸オロパタジン、ロラタジン又はフェキソフェナジン等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物又はKT−2−962等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、Th2サイトカイン阻害薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。
気管支拡張薬のうち、交感神経刺激薬としては、例えば、エピネフリン、塩酸エフェドリン、dl−塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、臭化水素酸フェノテロール、フマル酸フォルモテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、R,R−フォルモテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、AR−C68397、レボサルブタモール、KUR−1246、KUL−7211、AR−C89855又はS−1319等が挙げられる。
ワクチン療法薬としては、例えば、パスパート、アストレメジン、ブロンカスマ・ベルナ又はCS−560等が挙げられる。
金製剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。
塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール又はエモルファゾン等が挙げられる。
ロイコトリエン合成阻害薬としては、例えば、オーラノフィン、マレイン酸プログルメタシン、L−674636、A−81834、UPA−780、A−93178、MK−886、REV−5901A、SCH−40120、MK−591、Bay−x−1005、Bay−y−1015、DTI−0026、アンレキサノクス又はE−6700等が挙げられる。
PG受容体としては、例えば、PGE受容体(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受容体(DP、CRTH2)、PGF受容体(FP)又はPGI受容体(IP)、TX受容体(TP)等が挙げられる。
鎮咳薬としては、例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルファン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフェダノール、塩酸ホミノベン、ノスカピン、ヒベンズ酸チペミジン、塩酸エプラジノン又はシャゼンソウエキス等が挙げられる。
該他の薬剤として好ましくは、cysLT1受容体拮抗薬、ステロイド薬又は交感神経刺激薬である。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法又は処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき、約1mg〜1000mgの範囲で、1日1回から数回経口投与されるか、又は成人一人あたり、1回につき、約1mg〜100mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)されるか、又は1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
本発明の目的で化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤又は非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤又は吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤又は顆粒剤等が含まれる。
このような内服用固形剤においては、1種又は2種以上の活性物質はそのままか、又は賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カルシウム、カルメロース、デンプン、結晶セルロース等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、安定化剤又は溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)などと混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液又は用時溶剤に溶解もしくは懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつ又はそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁又は乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はエタノールのようなアルコール類等及びそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定化剤(エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸等)、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80、プロピレングリコール等)、懸濁化剤(アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポピドン等)、乳化剤(ポリソルベート80等)、無痛化剤(ベンジルアルコール等)、等張化剤(塩化ナトリウム、グリセリン、濃グリセリン、マンニトール等)、緩衝剤(クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等)又は保存剤(クロロブタノール等)などを含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化又は無菌の注射用蒸留水もしくは他の溶剤に溶解して使用することもできる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、点眼液の場合には、等等張化剤(塩化ナトリウム、グリセリン、濃グリセリン、マンニトール等)、緩衝剤(クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等)、界面活性剤(ポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等)、安定化剤(亜硫酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等)又は防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン類等)などを必要に応じて適宜選択して製造される。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン類等)、着色剤、緩衝剤(クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等)、等張化剤(塩化ナトリウム、グリセリン、濃グリセリン、マンニトール等)、増粘剤(カリボキシビニルポリマー等)又は吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して製造される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器(例えば、アトマイザー、ネブライザー等)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、スプレー剤、坐剤又は膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、TLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒又は展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。NMRは1H−NMRを表し、NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。TFAはトリフルオロ酢酸を表す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行うコンピュータプログラム、ACD/Name(登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製)又はACD/Nameバッチ(登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製)を用いるか、又は、IUPAC命名法に準じて命名したものである。
2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸(36.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド(500mL)溶液に、ベンジルブロミド(50.0mL)及び炭酸カリウム(66.3g)を加え、混合物を60℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルとn−ヘキサンの混合溶媒(1:1)にて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(100mL)とメタノール(200mL)の混合溶媒に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加え、50℃にて30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、2N塩酸にて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をイソプロパノール(50mL)/n−ヘキサン(200mL)から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(31.99g)を得た。
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール:酢酸=19:1:0.1)。
実施例1で製造した化合物(30.0g)及びトリエチルアミン(16.2mL)のトルエン溶液(440mL)に、ジフェニルホスホリルアジド(24.9mL)を室温で滴下した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物にtert−ブタノール(52.6mL)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水、0.1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(32.98g)を得た。
TLC:Rf 0.40(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)。
実施例2で製造した化合物(20.66g)に、4N塩酸/ジオキサン溶液(120mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物にn−ヘキサン(120mL)を加え、氷冷下1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物(15.2g)を得た。
TLC:Rf 0.40(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
4−(4−フェニルブトキシ)安息香酸(5.40g)の塩化メチレン懸濁液(20mL)に、オキサリルクロリド(2.09mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、室温にて2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。実施例3で製造した化合物(5.61g)の塩化メチレン懸濁液(60mL)に、氷冷下ピリジン(4.85mL)及び先に調整した酸クロリドの塩化メチレン溶液(20mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。該希釈液を水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)とn−ヘキサン(100mL)の混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(8.58g)を得た。
TLC:Rf 0.54(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例4で製造した化合物(8.58g)、10%パラジウム炭素(429mg)、テトラヒドロフラン(60mL)及びメタノール(30mL)の混合物を、水素雰囲気下5.5時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をイソプロパノール(13mL)とn−ヘキサン(52mL)の混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(6.07g)を得た。
TLC:Rf 0.46(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例5で製造した化合物(3.76g)のアセトン溶液(40mL)に、炭酸カリウム(4.15g)及びエチル2,3−ジブロモプロピオネート(1.74mL)を加え、50℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜2:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(3.51g)を得た。
TLC:Rf 0.48(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例6で製造した化合物(776mg)のピリジン溶液(5mL)に、3−(カルボメトキシ)プロピオニルクロリド(302μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢酸エチル(5mL)とn−ヘキサン(5mL)の混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(711mg)を得た。
TLC:Rf 0.38(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
TLC:Rf 0.21(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(CD3CO2D):δ 1.73−1.92(m,4H),2.60−2.97(m,5H),2.98−3.14(m,1H),4.05−4.22(m,3H),4.38(dd,1H),5.19(t,1H),6.97−7.06(m,3H),7.11−7.30(m,6H),7.90−7.98(m,2H),8.13(br.s.,1H)。
2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸の代わりに相当するヒドロキシニトロ安息香酸を用い、3−(カルボメトキシ)プロピオニルクロリドの代わりに相当する酸クロリドを用いて、実施例1→実施例2→実施例3→実施例4→実施例5→実施例6→実施例7→実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.25(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.74(m,6H),2.24(m,2H),2.64(m,4H),3.69(m,1H),4.07(m,2H),4.47(m,1H),5.15(m,1H),6.92(t,1H),7.03(d,2H),7.21(m,6H),7.67(m,1H),7.91(d,2H),9.30(s,1H),12.06(br.s.,1H)。
TLC:Rf 0.32(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.53(m,4H),1.72(m,4H),2.20(m,2H),2.60(m,4H),3.67(m,1H),4.07(m,2H),4.48(m,1H),5.14(m,1H),6.91(t,1H),7.03(d,2H),7.21(m,6H),7.66(m,1H),7.91(d,2H),9.29(s,1H),12.71(br.s.,1H)。
TLC:Rf 0.26(塩化メチレン:メタノール:酢酸=40:10:1);
NMR(CD3CO2D):δ 1.72−1.92(m,4H),2.61−2.84(m,4H),2.85−3.02(m,1H),3.01−3.23(m,1H),3.95(dd,1H),4.07(t,2H),4.42−4.61(m,1H),5.06(br.s.,1H),6.94−7.07(m,3H),7.11−7.33(m,5H),7.36−7.77(m,1H),7.77−8.29(m,3H)。
TLC:Rf 0.25(塩化メチレン:メタノール:酢酸=40:10:1);
NMR(CD3CO2D):δ 1.73−1.91(m,4H),2.60−2.96(m,5H),2.96−3.17(m,1H),3.93(dd,1H),4.07(t,2H),4.42−4.64(m,1H),4.97−5.15(m,1H),6.95−7.03(m,2H),7.10−7.63(m,8H),7.89−7.98(m,2H)。
実施例6で製造した化合物(1.80g)のエタノール溶液(11mL)に、氷冷下28v/v%アンモニア水溶液(2.6mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を2N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を加熱下イソプロパノール(20mL)中で30分間撹拌後、ろ取し、得られた固体を乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物(1.37g)を得た。
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1)。
実施例9で製造した化合物(1.11g)のピリジン(10mL)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸無水物(1.06mL)を加えて15分間撹拌し、さらに室温で30分間撹拌した。反応混合物を2N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン(5mL)及びエタノール(5mL)を加え、さらに1N炭酸カリウム水溶液(2.5mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に、さらに1N炭酸カリウム水溶液(2.5mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、さらにイソプロパノール(2mL)とn−ヘキサン(2mL)の混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(870mg)を得た。
TLC:Rf 0.52(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3)。
実施例10で製造した化合物(214mg)のピリジン溶液(2mL)に、3−(カルボメトキシ)プロピオニルクロリド(92μL)を加え、室温で一晩撹拌した。さらに3−(カルボメトキシ)プロピオニルクロリド(92μL)を加え、室温で4時間撹拌した後、反応混合物を1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢酸エチルとn−ヘキサンの混合溶媒(1:1)から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(200mg)を得た。
TLC:Rf 0.37(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3)。
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール:酢酸=80:20:1);
NMR(CD3CO2D):δ 1.71−1.92(m,4H),2.58−2.81(m,4H),2.82−3.06(m,2H),4.07(t,2H),4.42(br.s.,2H),6.13(t,1H),6.96−7.30(m,8H),7.50(br.s.,1H),7.84(br.s.,1H),7.95(d,2H)。
2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸の代わりに相当するヒドロキシニトロ安息香酸を用い、3−(カルボメトキシ)プロピオニルクロリドの代わりに相当する酸クロリドを用いて、実施例1→実施例2→実施例3→実施例4→実施例5→実施例6→実施例9→実施例10→実施例11→実施例12と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール:酢酸=80:20:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.72(m,6H),2.22(m,2H),2.63(m,4H),4.06(m,2H),4.22(m,2H),6.09(t,1H),6.97(t,1H),7.03(d,2H),7.22(m,5H),7.45(m,1H),7.68(m,1H),7.90(d,2H),9.40(s,1H),12.02(br.s.,1H)。
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール:酢酸=80:20:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.49(m,4H),1.72(m,4H),2.20(m,2H),2.62(m,4H),4.06(m,2H),4.21(m,2H),6.09(t,1H),6.96(t,1H),7.04(d,2H),7.22(m,5H),7.47(m,1H),7.67(m,1H),7.90(d,2H),9.41(s,1H),11.99(br.s.,1H)。
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:メタノール:酢酸=40:10:1);
NMR(CD3CO2D):δ 1.73−1.91(m,4H),2.58−2.84(m,4H),2.91−3.12(m,2H),3.99−4.29(m,3H),4.46−4.70(m,1H),5.88−6.01(m,1H),6.99(d,2H),7.05(d,1H),7.11−7.34(m,5H),7.45−7.84(m,1H),7.86−8.17(m,3H)。
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール:酢酸=40:10:1);
NMR(CD3CO2D):δ 1.73−1.91(m,4H),2.58−2.86(m,4H),2.88−3.05(m,2H),3.97−4.38(m,3H),4.41−4.71(m,1H),5.91−6.07(m,1H),6.96−7.03(m,2H),7.10−7.59(m,7H),7.62−7.87(m,1H),7.90−7.97(m,2H)。
ピロカテコール(55g)の水溶液(230mL)に、炭酸ナトリウム(63.6g)を加え、激しく撹拌しながらベンゾイルクロリド(58mL)を2時間かけて滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、2N塩酸(350mL)を注意深く滴下して酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)とn−ヘキサン(400mL)の混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(64.6g)を得た。
TLC:Rf 0.50(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例13で製造した化合物(53.56g)の酢酸懸濁液(500mL)に、濃硝酸(61%、18.7mL)を10℃で約1時間かけて滴下した。さらに反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を氷水(1L)に注ぎ、析出した固体を水で洗浄した。得られた固体をイソプロパノールから再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(19.6g)を得た。
TLC:Rf 0.68(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例14で製造した化合物(24.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(95mL)に炭酸カリウム(19.7g)及びベンジルブロミド(12.4mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)及びn−ヘキサン(200mL)の混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(29.4g)を得た。
TLC:Rf 0.47(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例15で製造した化合物(27.9g)、テトラヒドロフラン(100mL)及びエタノール(100mL)の混合物に、2N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え、50℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、1N塩酸(120mL)を加えた後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(19.6g)を得た。
TLC:Rf 0.40(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例16で製造した化合物(3.92g)の塩化メチレン溶液(48mL)に、0℃にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.18mL)及びクロロメチルメチルエーテル(1.46mL)を加え、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(4.63g)を得た。
TLC:Rf 0.58(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例17で製造した化合物(12.5g)、酢酸エチル(75mL)及びエタノール(75mL)の混合物に10%パラジウム炭素(314mg)を加え、水素雰囲気下5時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルとn−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(5.45g)を得た。
TLC:Rf 0.50(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例18で製造した化合物(777mg)のアセトン溶液(20mL)に、アルゴン雰囲気下、エチル 2,3−ジブロモプロピオネート(1.0mL)及び炭酸カリウム(1.90g)を加え、50℃で一晩撹拌した。さらにエチル 2,3−ジブロモプロピオネート(1.0mL)及び炭酸カリウム(1.90g)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=40:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(416mg)を得た。
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:酢酸エチル=10:1)。
実施例19で製造した化合物(416mg)のピリジン溶液(10mL)に、3−(カルボメトキシ)プロピオニルクロリド(288μL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(509mg)を得た。
TLC:Rf 0.38(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例20で製造した化合物(509mg)に、氷冷下4N塩酸/酢酸エチル溶液(1.6mL)を加え、0℃で45分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をベンゼンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(437mg)を得た。
TLC:Rf 0.32(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例21で製造した化合物(430mg)、1−(クロロメチル)−4−(4−フェニルブトキシ)ベンゼン(420mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物に、炭酸カリウム(263mg)を加え、室温で3時間、50℃で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(540mg)を得た。
TLC:Rf 0.42(ベンゼン:酢酸エチル=4:1)。
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.71(m,4H),2.32−2.94(m,6H),3.67(dd,1H),3.98(m,2H),4.37(dd,1H),4.92−5.12(m,3H),6.74−6.96(m,4H),7.12−7.31(m,6H),7.35(d,2H)。
実施例22で製造した化合物(301mg)の無水テトラヒドロフラン溶液(3mL)に、アルゴン雰囲気下、氷冷下ボラン−ジメチルスルフィド錯体(148μL)を加え、室温で45時間撹拌した。反応混合物にアセトンを加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(136mg)を得た。
TLC:Rf 0.51(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
TLC:Rf 0.64(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDCl3):δ 1.73−1.95(m,6H),2.37(t,2H),2.68(m,2H),3.07(m,1H),3.42(m,1H),3.52(d,2H),3.95(m,2H),4.94(t,1H),5.02(d,1H),5.08(d,1H),6.38(m,2H),6.73(t,1H),6.85(d,2H),7.14−7.37(m,7H)。
3−(カルボメトキシ)プロピオニルクロリドの代わりに相当する酸クロリドを用いて、実施例20→実施例21→実施例22→実施例24→実施例25と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDCl3):δ 1.53−1.74(m,4H),1.75−1.85(m,4H),2.30−2.39(m,2H),2.68(m,2H),3.00(m,1H),3.34−3.60(m,3H),3.95(m,2H),4.97(t,1H),5.04(d,1H),5.10(d,1H),6.38(m,2H),6.72(dd,1H),6.85(d,2H),7.14−7.22(m,3H),7.24−7.37(m,4H)。
実施例2で製造した化合物(2.93g)のエタノール溶液(20mL)に、アルゴン雰囲気下、10%パラジウム炭素(50重量%含水品、400mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて5.5時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.32(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例18で製造した化合物の代わりに、実施例26で製造した化合物を用いて、実施例19と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物(1.61g)を得た。
TLC:Rf 0.24(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
アルゴン雰囲気下、実施例27で製造した化合物(100mg)、4−オキソブタン酸(15重量%水溶液、422mg)及び酢酸(45mg)のエタノール溶液に、10%パラジウム炭素(50重量%含水品、10mg)を加え、水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(110mg)を得た。
TLC:Rf 0.34(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
実施例28で製造した化合物(110mg)を酢酸エチル(2mL)に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(2mol/L ヘキサン溶液、0.40mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=85:15→80:20)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(65mg)を得た。
TLC:Rf 0.28(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例2で製造した化合物の代わりに、実施例29で製造した化合物(61mg)を用いて、実施例3→実施例4と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物(26mg)を得た。
TLC:Rf 0.26(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
TLC:Rf 0.12(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.80(m,6H),2.14−2.34(m,2H),2.63(t,2H),3.08−3.38(m,4H),4.05(t,2H),4.49−4.56(m,1H),6.47(d,1H),6.68(t,1H),7.02(d,2H),7.13−7.31(m,6H),7.85(d,2H),9.07(s,1H)。
3−(カルボメトキシ)プロピオニルクロリドの代わりにメチル 3−クロロ−3−オキソプロパノエートを用いて、実施例20→実施例21→実施例22→実施例24→実施例25と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDCl3):δ 1.79(m,4H),2.50(m,1H),2.63−2.86(m,3H),3.36(m,1H),3.53(m,2H),3.77(m,1H),3.93(m,2H),4.96(br,1H),5.02(d,1H),5.08(d,1H),6.26(d,1H),6.42(d,1H),6.72(dd,1H),6.84(d,2H),7.14−7.23(m,3H),7.25−7.37(m,4H)。
実施例33:4−(2−(エトキシカルボニル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸
TLC:Rf 0.52(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ 1.28(t,3H),1.75−2.00(m,6H),2.43(t,2H),2.70(t,2H),3.22−3.40(m,2H),3.48−3.59(m,2H),4.03(t,2H),4.25(q,2H),4.86−4.89(m,1H),6.49(dd,1H),6.86−6.95(m,3H),7.19−7.32(m,5H),7.87(d,2H),7.90−7.93(m,1H),8.49(s,1H)。
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.76(m,6H),2.26(t,2H),2.63(t,2H),3.19−3.49(m,4H),4.04(t,2H),4.70(t,1H),6.64(dd,1H),6.73−6.81(m,2H),7.01(d,2H),7.12−7.30(m,5H),7.41(brs,1H),7.89(d,2H),8.13(brs,1H),9.68(s,1H)。
実施例2で製造した化合物の代わりに実施例29で製造した化合物、及び4−(4−フェニルブトキシ)安息香酸の代わりに(2E)−3−[4−(4−フェニルブチル)フェニル]アクリル酸を用いて、実施例3→実施例4→実施例25と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.52(塩化メチレン:メタノール:酢酸=85:15:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.51−1.78(m,6H),2.26(t,2H),2.54−2.68(m,4H),3.12−3.53(m,4H),5.02(t,1H),6.52(d,1H),6.72(t,1H),7.09−7.27(m,8H),7.43−7.53(m,4H),9.16(s,1H),12.50(brs,1H)。
実施例27で製造した化合物の代わりに実施例10で製造した化合物を用いて、実施例28→実施例29→実施例12と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.41(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.80(m,6H),2.24(t,2H),2.63(t,2H),3.22−3.38(m,2H),3.65−3.76(m,2H),4.06(t,2H),5.84(t,1H),6.61(dd,1H),6.81(t,1H),7.03(d,2H),7.09−7.29(m,6H),7.90(d,2H),9.46(s,1H),12.07(brs,1H),16.51(brs,1H)。
実施例27で製造した化合物の代わりに実施例6で製造した化合物を用いて、実施例28→実施例25と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.23−1.33(m,2H),1.44−1.56(m,4H),1.68−1.78(m,4H),2.19(t,2H),2.63(t,2H),3.12−3.54(m,4H),4.05(t,2H),4.97(t,1H),6.52(dd,1H),6.75(t,1H),7.02(d,2H),7.12−7.30(m,6H),7.86(d,2H),9.16(s,1H),12.47(brs,1H)。
実施例37:4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[(3−フェニルプロポキシ)メチル]ベンジル}オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸
TLC:Rf 0.26(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDCl3):δ 1.81−1.97(m,4H),2.37(t,2H),2.70(t,2H),3.05(m,1H),3.37−3.60(m,5H),4.48(s,2H),4.99(t,1H),5.12(d,1H),5.18(d,1H),6.36(m,2H),6.70(dd,1H),7.13−7.20(m,3H),7.24−7.36(m,4H),7.41(d,2H)。
TLC:Rf 0.25(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDCl3):δ 1.80−1.97(m,4H),2.37(t,2H),2.69(t,2H),3.06(m,1H),3.37−3.60(m,5H),4.50(s,2H),4.98(t,1H),5.07(d,1H),5.14(d,1H),6.35(d,1H),6.40(d,1H),6.72(dd,1H),7.15(d,2H),7.25−7.36(m,3H)。
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン:メタノール=5:1);
NMR(CDCl3):δ 1.70−1.94(m,6H),2.37(t,2H),2.66(m,2H),3.07(m,1H),3.34−3.61(m,3H),3.96(m,2H),4.98(m,1H),5.07(d,1H),5.14(d,1H),6.37(m,2H),6.71(dd,1H),6.85−6.96(m,3H),7.17(d,2H),7.27(m,2H),7.34(d,2H)。
実施例1で製造した化合物(3.40g)のジメチルホルムアミド溶液(20mL)に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(2.47g)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(3.11g)を加え、室温で30分間撹拌後、[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]アミン(3g)及びトリエチルアミン(1.75mL)を加え、一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をn−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(1:1)で洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物(4.33g)を得た。
TLC:Rf 0.60(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.76(m,4H),2.63(t,2H),3.95(t,2H),5.06(s,2H),6.90(d,2H),7.12−7.30(m,10H),7.45(t,1H),7.56(d,2H),7.85(dd,1H),8.03(dd,1H)。
実施例4で製造した化合物の代わりに実施例38で製造した化合物を用いて、実施例5→実施例6→実施例28→実施例29→実施例25と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.69−1.75(m,6H),2.28(t,2H),2.58−2.65(m,2H),3.28(t,2H),3.46−3.59(m,2H),3.88−3.95(m,2H),5.02(t,1H),6.84−6.89(m,4H),6.98−7.04(m,1H),7.12−7.29(m,5H),7.63(d,2H),10.41(s,1H)。
エチル 8−アミノ−4−(4−メトキシ−4−オキソブチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボキシレート(80mg;実施例3で製造した化合物を実施例29と同様の操作に付すことにより製造した。)及び4−(4−フェニルブトキシ)ベンズアルデヒド(60mg)を1,2−ジクロロエタン(4mL)に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(96mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:2)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(121mg)を得た。
TLC:Rf 0.59(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:2);
NMR(CDCl3):δ 1.26(t,3H),1.76−1.95(m,6H),2.36(t,2H),2.66−2.71(m,2H),3.16−3.34(m,2H),3.47−3.48(m,2H),3.67(s,3H),3.93−3.96(m,2H),4.18−4.26(m,2H),4.28(s,2H),4.53(brs,1H),4.76−4.78(m,1H),6.10−6.14(m,2H),6.70(t,1H),6.84(d,2H),7.18−7.21(m,3H),7.25−7.30(m,4H)。
実施例24で製造した化合物の代わりに実施例40で製造した化合物を用いて、実施例25と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.61−1.72(m,6H),2.23(t,2H),2.56−2.67(m,2H),3.15(t,2H),3.38(d,2H),3.91−3.98(m,2H),4.18(s,2H),4.83−4.85(m,1H),5.03(brs,1H),5.90(d,1H),6.04(d,1H),6.48(t,1H),6.83(d,2H),7.11−7.28(m,7H)。
2−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(3g)のジメチルホルムアミド溶液(20mL)に、炭酸カリウム(3.72g)、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド(331mg)及び1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(3.37g)を順次加え、室温で11時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物(4.17g)を得た。
TLC:Rf 0.55(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 3.81(s,3H),5.12(s,2H),6.90(d,2H),7.27−7.38(m,3H),8.05(dd,1H),8.12(dd,1H),10.15(s,1H)。
実施例42で製造した化合物(950mg)及びトリフェニル[4−(4−フェニルブトキシ)ベンジル]ホスホニウムクロライド(6.20g)のテトラヒドロフラン懸濁液(100mL)を−25℃に冷却し、カリウム tert−ブトキシド(1.26g)のテトラヒドロフラン溶液(6mL)を加え、−40〜−30℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=92:8)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.85g;E体及びZ体の混合物)を得た。
TLC(E体):Rf 0.55(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
TLC(Z体):Rf 0.60(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例43で製造した化合物(1.68g)のトルエン溶液(35mL)にトシル酸・水和物(112mg)を加え、3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物(700mg)を得た。
TLC:Rf 0.42(n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1);
NMR(CDCl3):δ 1.80−1.84(m,4H),2.70(t,2H),4.00(t,2H),6.89(d,2H),6.97(t,1H),7.15(d,1H),7.19−7.21(m,3H),7.25−7.32(m,2H),7.34(d,1H),7.48(d,2H),7.86(dd,1H),8.00(dd,1H),11.17(s,1H)。
実施例44で製造した化合物(860mg)のエタノール(30mL)溶液に塩化スズ水和物(4.99g)を加え、4時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、塩基性にし、析出した固体をセライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(618mg)を得た。
TLC:Rf 0.37(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 1.72−1.91(m,4H),2.69(t,2H),3.99(t,2H),6.72(dd,1H),6.78(t,1H),6.88(d,2H),6.95−7.04(m,2H),7.13(d,1H),7.19−7.21(m,2H),7.25−7.31(m,2H),7.43(d,2H)。
実施例5で製造した化合物の代わりに実施例45で製造した化合物を用いて、実施例6→実施例28と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ 1.26(t,3H),1.73−1.98(m,6H),2.43(t,2H),2.69(t,2H),3.21−3.41(m,2H),3.53(d,2H),3.98(t,2H),4.19−4.30(m,2H),4.87(t,1H),6.59(dd,1H),6.81−6.89(m,3H),6.98−7.01(m,1H),7.07(d,1H),7.16−7.31(m,5H),7.37(d,1H),7.45(d,2H)。
実施例46で製造した化合物(330mg)のジメチルホルムアミド溶液(5mL)に炭酸カリウム(252mg)及びヨウ化エチル(142mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:2)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(210mg)を得た。
TLC:Rf 0.49(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 1.23−1.29(m,6H),1.75−1.98(m,6H),2.36(t,2H),2.69(t,2H),3.21−3.39(m,2H),3.51−3.53(m,2H),3.96−4.00(m,2H),4.08−4.28(m,4H),4.86(t,1H),6.60(dd,1H),6.81−6.87(m,3H),6.98(dd,1H),7.07(d,1H),7.18−7.21(m,3H),7.26−7.31(m,2H),7.36(d,1H),7.45(d,2H)。
実施例47で製造した化合物(100mg)のエタノール溶液(3mL)にアルゴン雰囲気下、10%パラジウム炭素(20mg、50%wt含水品)を加えた後、水素加圧下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(103mg)を得た。
TLC:Rf 0.61(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ 1.25(t,6H),1.74−1.95(m,6H),2.35(t,2H),2.68(t,2H),2.77−2.95(m,4H),3.18−3.35(m,2H),3.50(d,2H),3.92−3.97(m,2H),4.14(q,2H),4.22(q,2H),4.80(t,1H),6.51(dd,1H),6.57(dd,1H),6.75(t,1H),6.80(d,2H),7.14(d,2H),7.18−7.21(m,3H),7.25−7.30(m,2H)。
実施例49:4−(3−カルボキシプロピル)−8−{(E)−2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ビニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸
TLC:Rf 0.45(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.78(m,6H),2.26(t,2H),2.58−2.65(m,2H),3.18−3.30(m,2H),3.44(d,2H),3.95−4.02(m,2H),4.97(t,1H),6.62(d,1H),6.74(t,1H),6.88−6.94(m,3H),7.08(d,1H),7.13−7.29(m,6H),7.42(d,2H)。
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.75(m,6H),2.25(t,2H),2.59−2.88(m,6H),3.19(t,2H),3.35−3.46(m,2H),3.91(t,2H),4.91(t,1H),6.38(dd,1H),6.55−6.64(m,2H),6.78(d,2H),7.08(d,2H),7.12−7.28(m,5H)。
光学分取用カラムを用いて、実施例31で製造した化合物を光学分割し、保持時間が29.8分の化合物を21mg(>97%e.e)、保持時間が34.5分の化合物を21mg(>98%.e.e)得た。
これら2化合物は実施例31で製造した化合物の2種類のジアステレオマーに相当する。その立体化学は未決定であるが、一方が(2S)−4−(3−カルボキシプロピル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸であり、他方が(2R)−4−(3−カルボキシプロピル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸に相当する。
分取条件及び精製方法を以下に示す。
カラム:CHIRALCEL OD(10mmI.D.x250mm)
溶離液:0.1%TFA・n−ヘキサン溶液/0.1%TFA・イソプロパノール溶液=70:30
流速:2mL/分
カラムの温度:40℃
注入量:200μL(実施例31で製造した化合物(45mg)をイソプロパノール(6mL)に溶解した溶液)
注入回数:30回
集めたフラクションの精製方法:TFAの除去のため、集めたフラクションにトリエチルアミン(5mL)を加え、濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を加え、抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、目的物の光学活性体を得た。
光学純度は下記の分析条件で決定した。
カラム:CHIRALCEL OD(0.46mmI.D.x250mm)
溶離液:0.1%TFA・n−ヘキサン溶液/0.1%TFA・イソプロパノール溶液=70:30
流速:0.5mL/分
カラムの温度:40℃
注入量:1μL[化合物(1mg)をイソプロパノール(1mL)に溶解した溶液]
実施例46で製造した化合物で製造した化合物の代わりに実施例28で製造した化合物、及び4−(4−フェニルブトキシ)安息香酸の代わりに2−メチル−4−(4−フェニルブトキシ)安息香酸を用いて、実施例47→実施例3→実施例4→実施例25と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.41(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.78(m,6H),2.26(t,2H),2.39(s,3H),2.59−2.68(m,2H),3.18−3.48(m,4H),3.96−4.08(m,2H),4.91−4.99(m,1H),6.56(d,1H),6.72−6.83(m,3H),7.12−7.29(m,6H),7.44(d,1H),8.87(s,1H)。
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.85(m,6H),2.15−2.39(m,8H),2.58−2.78(m,2H),3.11−3.35(m,2H),3.39−3.60(m,2H),3.96−4.11(m,2H),4.79−4.88(m,1H),6.50−6.82(m,5H),7.11−7.40(m,5H),8.64(brs.,1H)。
TLC:Rf 0.27(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.78(m,2H),2.24−2.29(m,2H),3.23−3.30(m,2H),3.41−3.52(m,2H),4.96−5.01(m,1H),6.61(d,1H),6.78(t,1H),7.19(d,1H),7.58−7.64(m,2H),7.87−8.03(m,8H),8.43(d,1H),9.39(s,1H)。
TLC:Rf 0.45(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.60−1.81(m,6H),2.26(t,2H),2.60(t,2H),3.22(t,2H),3.83−3.97(m,2H),4.90(t,1H),6.36(dd,1H),6.44−6.47(m,2H),6.51−6.60(m,2H),6.74(d,2H),7.12−7.28(m,7H),12.59(brs,1H)。
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン:メタノール:酢酸=95:5:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.67−1.77(m,2H),1.91−1.98(m,2H),2.27(t,2H),2.55−2.67(m,3H),2.98−3.07(m,2H),3.22−3.30(m,2H),3.41−3.52(m,2H),4.14(t,2H),5.00(t,1H),6.60(dd,1H),6.77(t,1H),7.04−7.25(m,7H),7.89(d,2H),9.20(s,1H)。
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.66−1.76(m,2H),2.26(t,2H),3.20−3.30(m,2H),3.40−3.51(m,2H),4.99(t,1H),5.19(s,2H),6.59(dd,1H),6.76(t,1H),7.11−7.18(m,3H),7.32−7.46(m,5H),7.88(d,2H),9.20(s,1H),12.13(brs,1H),13.00(brs,1H)。
TLC:Rf 0.32(塩化メチレン:メタノール:酢酸=80:20:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.78(m,2H),2.26(t,2H),3.20−3.30(m,2H),3.39−3.51(m,2H),5.00(t,1H),6.57(d,1H),6.75(t,1H),6.85(d,2H),7.19(d,1H),7.77(d,2H),9.09(s,1H)。
TLC:Rf 0.24(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.77(m,2H),1.97−2.08(m,2H),2.27(t,2H),2.74(t,2H),3.20−3.30(m,2H),3.40−3.50(m,2H),4.03(t,2H),5.00(t,1H),6.59(d,1H),6.76(t,1H),7.04(d,2H),7.15−7.30(m,6H),7.87(d,2H),9.19(s,1H)。
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.38−1.47(m,2H),1.57−1.79(m,6H),2.26(t,2H),2.59(t,2H),3.21−3.30(m,2H),3.39−3.50(m,2H),4.02(t,2H),4.91−4.98(m,1H),6.57(d,1H),6.75(t,1H),7.02(d,2H),7.12−7.28(m,6H),7.86(d,2H),9.16(s,1H)。
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.26−1.51(m,4H),1.52−1.65(m,2H),1.65−1.83(m,4H),2.27(t,2H),2.57(t,2H),3.12−3.30(m,2H),3.38−3.56(m,2H),4.02(t,2H),4.90−4.98(m,1H),6.58(d,1H),6.76(t,1H),7.02(d,2H),7.09−7.40(m,6H),7.87(d,2H)。
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.55−1.87(m,2H),2.26(t,2H),2.41−2.90(m,5H),2.94−3.12(m,2H),3.13−3.31(m,2H),3.34−3.60(m,2H),4.94(t,1H),6.52(d,1H),6.70(t,1H),7.04−7.14(m,2H),7.15−7.32(m,3H),8.98(s,1H),12.55(s,2H)。
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.20−1.48(m,6H),1.50−1.64(m,2H),1.64−1.84(m,4H),2.27(t,2H),2.56(t,2H),3.14−3.59(m,4H),4.03(t,2H),4.98(t,1H),6.59(d,1H),6.77(t,1H),7.03(d,2H),7.09−7.34(m,6H),7.87(d,2H),9.18(s,1H),12.61(s,2H)。
TLC:Rf 0.56(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.34−1.83(m,12H),1.84−2.08(m,2H),2.26(t,2H),2.94−3.73(m,4H),4.46−4.73(m,1H),4.77−5.04(m,1H),6.56(d,1H),6.74(t,1H),6.99(d,2H),7.23(d,1H),7.85(d,2H),9.14(s,1H)。
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.54−1.84(m,2H),2.26(t,2H),3.00−3.60(m,4H),4.50−4.81(m,1H),5.48(s,2H),6.53(d,1H),6.76(t,1H),7.09(t,1H),7.22−7.41(m,4H),7.42−7.60(m,3H),7.80(d,1H),8.06(dd,1H),10.53(s,1H)。
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.53−1.88(m,2H),2.27(t,2H),3.08−3.59(m,4H),4.97(t,1H),5.17(s,2H),6.60(d,1H),6.78(t,1H),7.09−7.28(m,2H),7.27−7.66(m,8H),9.29(s,1H),11.85−13.34(m,2H)。
TLC:Rf 0.49(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.57−1.83(m,2H),2.27(t,2H),2.93−3.14(m,2H),3.15−3.63(m,4H),4.27(t,2H),4.98(t,1H),6.58(d,1H),6.76(t,1H),7.05(d,2H),7.12−7.62(m,6H),7.87(d,2H),9.19(s,1H)。
TLC:Rf 0.26(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.59−1.79(m,2H),2.05−2.21(m,2H),2.26(t,2H),2.59−2.85(m,2H),3.04−3.58(m,4H),4.03−4.46(m,2H),4.86(t,1H),6.39−6.63(m,1H),6.76(t,1H),7.02−7.37(m,7H),7.42−7.66(m,1H),7.82(d,1H),8.07(dd,1H),10.28(s,1H)。
TLC:Rf 0.27(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.59−1.83(m,2H),1.92−2.13(m,2H),2.27(t,2H),2.64−2.87(m,2H),3.06−3.60(m,4H),4.04(t,2H),4.96(t,1H),6.51−6.68(m,1H),6.78(t,1H),7.07−7.56(m,10H),9.30(s,1H)。
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.28−1.49(m,2H),1.50−1.92(m,6H),2.26(t,2H),2.47−2.59(m,2H),3.08−3.63(m,4H),4.24(t,2H),5.00(t,1H),6.53(dd,1H),6.75(t,1H),7.03−7.29(m,7H),7.47−7.58(m,1H),7.81(dd,1H),8.08(dd,1H),10.32(s,1H)。
TLC:Rf 0.34(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.12−1.63(m,6H),1.60−1.99(m,4H),2.27(t,2H),2.38−2.63(m,2H),2.95−3.66(m,4H),4.01−4.44(m,2H),4.83−5.11(m,1H),6.53(d,1H),6.75(t,1H),7.01−7.32(m,7H),7.41−7.63(m,1H),7.81(d,1H),8.08(d,1H),10.31(s,1H)。
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.72(t,2H),2.27(t,2H),3.23−3.25(m,2H),3.47−3.49(m,2H),5.03(dd,1H),6.53(d,1H),6.74(dd,1H),6.92−7.01(m,2H),7.38(ddd,1H),7.72(d,1H),7.99(dd,1H),10.65(s,1H),11.71(s,1H),12.15(s,1H),13.28(s,1H)。
TLC:Rf 0.20(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.69−1.76(m,2H),2.27(t,2H),3.22−3.25(m,2H),3.41−3.52(m,2H),5.01(dd,1H),6.59(dd,1H),6.77(dd,1H),6.94−6.98(m,1H),7.22−7.31(m,4H),9.13(s,1H),9.76(s,1H),12.22(s,1H),12.91(s,1H)。
TLC:Rf 0.72(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.61−1.80(m,2H),2.27(t,2H),3.16(t,2H),3.23−3.32(m,2H),3.39−3.60(m,2H),4.30−4.54(m,2H),5.05(t,1H),6.55(dd,1H),6.77(dd,1H),7.12(dd,1H),7.16−7.35(m,6H),7.53(ddd,1H),7.79(dd,1H),8.08(dd,1H),10.29(s,1H),12.19(s,2H)。
TLC:Rf 0.72(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.78(m,4H),1.79−1.93(m,2H),2.27(t,2H),2.61(t,2H),3.19−3.26(m,2H),3.35−3.55(m,2H),4.28(t,2H),4.93(t,1H),6.53(dd,1H),6.76(dd,1H),7.05−7.27(m,7H),7.53(ddd,1H),7.80(dd,1H),8.07(dd,1H),10.29(s,1H),12.31(s,2H)。
TLC:Rf 0.61(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.69−1.79(m,6H),2.27(t,2H),2.58−2.70(m,2H),3.20−3.28(m,2H),3.42−3.49(m,2H),4.01−4.10(m,2H),4.97(t,1H),6.61(d,1H),6.78(dd,1H),7.05−7.32(m,7H),7.36−7.50(m,3H),9.29(s,1H),12.47(s,2H)。
TLC:Rf 0.59(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.72(qd,2H),2.27(t,2H),3.06(t,2H),3.15−3.29(m,2H),3.39−3.51(m,2H),4.27(t,2H),4.98(t,1H),6.57−6.65(m,1H),6.78(dd,1H),7.11−7.25(m,3H),7.28−7.36(m,4H),7.38−7.49(m,3H),9.32(s,1H),12.30(s,2H)。
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.29−1.51(m,4H),1.59(dt,2H),1.67−1.78(m,4H),2.27(t,2H),2.52−2.60(m,2H),3.22−3.35(m,2H),3.41−3.51(m,2H),4.02(t,2H),4.96(t,1H),6.61(dd,1H),6.78(dd,1H),7.11−7.20(m,5H),7.21−7.29(m,2H),7.38−7.48(m,3H),9.29(s,1H),12.37(s,2H)。
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.39−1.52(m,2H),1.56−1.83(m,6H),2.27(t,2H),2.54−2.64(m,2H),3.16−3.27(m,2H),3.40−3.50(m,2H),4.03(t,2H),4.95(d,1H),6.60(d,1H),6.78(dd,1H),7.10−7.30(m,7H),7.36−7.50(m,3H),9.29(s,1H)。
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.61−1.94(m,4H),2.10−2.34(m,4H),3.13−3.27(m,2H),3.38−3.57(m,2H),4.05(t,2H),4.92−5.10(m,3H),5.73−5.98(m,1H),6.59(dd,1H),6.77(dd,1H),6.99−7.09(m,2H),7.19(d,1H),7.88(d,2H),9.19(s,1H),12.17(s,2H)。
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.53−1.81(m,8H),2.16−2.32(m,2H),2.35−2.47(m,2H),3.18−3.28(m,2H),3.39−3.56(m,2H),4.02(t,2H),4.99(s,1H),5.12−5.26(m,1H),6.59(d,1H),6.77(dd,1H),7.03(d,2H),7.12−7.26(m,1H),7.88(d,2H),9.19(s,1H),12.09(s,2H)。
TLC:Rf 0.64(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.43−1.58(m,2H),1.66−1.80(m,4H),2.03−2.14(m,2H),2.27(t,2H),3.20−3.27(m,2H),3.39−3.54(m,2H),4.05(t,2H),4.92−5.08(m,3H),5.74−5.91(m,,1H),6.59(dd,1H),6.77(dd,1H),6.99−7.07(m,2H),7.18(dd,1H),7.83−7.91(m,2H),9.19(s,1H),12.13(s,1H),12.91(s,1H)。
TLC:Rf 0.66(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 0.88(s,3H),0.90(s,3H),1.22−1.36(m,2H),1.57(td,1H),1.67−1.80(m,4H),2.27(t,2H),3.19−3.26(m,2H),3.38−3.54(m,2H),4.03(t,2H),5.00(t,1H),6.59(d,1H),6.77(dd,1H),7.03(d,2H),7.18(d,1H),7.87(d,2H),9.19(s,1H),12.12(s,1H),13.00(s,1H)。
TLC:Rf 0.52(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.92(m,6H),2.19−2.34(m,2H),3.16−3.28(m,2H),3.39−3.57(m,2H),4.09(t,2H),4.43(t,1H),4.59(t,1H),5.01(t,1H),6.59(dd,1H),6.77(dd,1H),7.05(d,2H),7.18(d,1H),7.78−7.97(m,2H),9.19(s,1H),12.07(s,1H),13.02(s,1H)。
TLC:Rf 0.55(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.79(m,2H),1.88−2.03(m,2H),2.23−2.32(m,2H),2.34−2.46(m,2H),3.17−3.27(m,2H),3.39−3.54(m,2H),4.12(t,2H),5.00(t,1H),6.60(dd,1H),6.77(dd,1H),7.03−7.11(m,2H),7.18(d,1H),7.82−7.97(m,2H),9.20(s,1H),12.09(s,1H),13.02(s,1H)。
TLC:Rf 0.64(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.81(m,2H),2.28(t,2H),3.16−3.27(m,2H),3.38−3.55(m,2H),4.30−4.36(m,2H),4.38−4.43(m,2H),4.98−5.05(m,1H),6.60(d,1H),6.77(dd,1H),6.91−7.02(m,3H),7.07−7.14(m,2H),7.18(dd,1H),7.25−7.34(m,2H),7.90(d,2H),9.22(s,1H),12.16(s,1H),12.95(s,1H)。
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.80(m,2H),2.27(t,2H),2.40(s,3H),3.19−3.27(m,2H),3.37−3.55(m,2H),5.00(t,1H),5.24(s,2H),6.34(s,1H),6.60(dd,1H),6.77(dd,1H),7.06−7.21(m,3H),7.84−7.93(m,2H),9.22(s,1H),12.07(s,1H),12.90(s,1H)。
TLC:Rf 0.70(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.80(m,2H),1.94−2.09(m,2H),2.22−2.32(m,2H),3.18−3.27(m,2H),3.38−3.53(m,2H),3.60(t,2H),4.14(t,2H),4.48(s,2H),5.00(dd,1H),6.59(d,1H),6.77(dd,1H),6.97−7.08(m,2H),7.19(dd,1H),7.22−7.37(m,4H),7.81−7.91(m,2H),9.18(s,1H),12.09(s,1H),13.03(s,1H)。
TLC:Rf 0.58(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.80(m,2H),2.20−2.34(m,2H),3.19−3.27(m,2H),3.39−3.53(m,2H),4.99(t,1H),5.71(s,2H),6.55−6.63(m,1H),6.77(dd,1H),7.16(d,1H),7.19−7.28(m,2H),7.41−7.50(m,1H),7.51−7.59(m,1H),7.87−7.95(m,2H),7.99−8.06(m,1H),8.09−8.16(m,1H),9.24(s,1H),12.13(s,1H),12.93(s,1H)。
TLC:Rf 0.76(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.73(t,2H),1.85−1.94(m,4H),2.21−2.36(m,2H),3.19−3.26(m,2H),3.40−3.51(m,2H),3.77(s,3H),3.99−4.19(m,4H),4.88−5.04(m,1H),6.59(dd,1H),6.77(dd,1H),6.92−7.02(m,4H),7.03−7.12(m,2H),7.20(d,1H),7.44−7.58(m,4H),7.83−7.98(m,2H),9.18(s,1H),12.01(s,1H),12.94(s,1H)。
TLC:Rf 0.41(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.82(m,2H),2.08−2.37(m,4H),3.15−3.27(m,2H),3.36−3.52(m,2H),4.13(t,2H),4.22(t,2H),5.00(t,1H),6.59(d,1H),6.77(dd,1H),6.85−6.98(m,3H),7.07(d,2H),7.18(d,1H),7.24−7.38(m,2H),7.89(d,2H),9.19(s,1H),12.16(s,1H),12.92(s,1H)。
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.79(m,2H),1.83−1.95(m,4H),2.23−2.33(m,2H),3.18−3.28(m,2H),3.38−3.53(m,2H),3.97−4.07(m,2H),4.08−4.17(m,2H),4.99(t,1H),6.59(dd,1H),6.77(dd,1H),6.86−6.98(m,3H),7.05(d,2H),7.16−7.21(m,1H),7.23−7.33(m,2H),7.88(d,2H),9.19(s,1H),12.19(s,1H),13.02(s,1H)。
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.81(m,2H),2.27(t,2H),3.19−3.27(m,2H),3.39−3.55(m,2H),3.73−3.83(m,2H),4.19−4.27(m,2H),4.56(s,2H),5.01(t,1H),6.59(dd,1H),6.77(dd,1H),7.07(d,2H),7.18(d,1H),7.24−7.39(m,5H),7.88(d,2H),9.20(s,1H),12.09(s,1H),12.81(s,1H)。
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.59−1.81(m,2H),2.27(t,2H),3.17−3.27(m,2H),3.37−3.55(m,2H),4.38(t,2H),4.92−5.03(m,2H),5.37(s,1H),6.59(dd,1H),6.77(dd,1H),7.01−7.23(m,3H),7.38−7.63(m,3H),7.81−8.03(m,6H),9.14−9.25(m,1H),12.14(s,1H),12.90(s,1H)。
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.80(m,2H),2.27(t,2H),3.14−3.30(m,2H),3.38−3.52(m,2H),3.56(t,2H),4.39(t,2H),4.84−5.02(m,1H),6.58(d,1H),6.76(dd,1H),7.05(d,2H),7.18(d,1H),7.42−7.62(m,4H),7.79−7.99(m,4H),8.17(d,1H),9.18(s,1H),12.51(s,2H)。
TLC:Rf 0.56(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.61−1.80(m,2H),2.27(t,2H),2.74−2.84(m,2H),2.86−2.99(m,1H),3.02−3.17(m,2H),3.17−3.28(m,2H),3.38−3.55(m,2H),4.06(d,2H),4.93−5.03(m,1H),6.59(dd,1H),6.77(dd,1H),6.96−7.30(m,7H),7.82−7.95(m,2H),9.19(s,1H),12.10(s,2H)。
TLC:Rf 0.32(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.54−1.79(m,2H),2.27(t,2H),3.12−3.27(m,2H),3.38−3.58(m,2H),4.93−5.03(m,1H),5.37(s,2H),6.52−6.63(m,1H),6.77(dd,1H),7.13−7.25(m,3H),7.46−7.65(m,3H),7.84−8.05(m,6H),9.20(s,1H),12.23(s,2H)。
TLC:Rf 0.28(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6)1.64−1.80(m,2H),2.17−2.33(m,2H),3.17−3.27(m,2H),3.39−3.53(m,2H),4.90−5.05(m,1H),5.65(s,2H),6.52−6.63(m,1H),6.77(dd,1H),7.12−7.28(m,3H),7.44−7.63(m,3H),7.70(d,1H),7.83−8.02(m,4H),8.06−8.20(m,1H),9.21(s,1H),12.44(s,1H),12.98(s,1H)。
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.59−1.87(m,2H),2.27(t,2H),3.04(dd,2H),3.18−3.27(m,2H),3.32−3.56(m,4H),5.00(t,1H),5.24−5.44(m,1H),6.54−6.64(m,1H),6.77(d,1H),7.00−7.10(m,2H),7.11−7.31(m,5H),7.79−7.95(m,2H),9.19(s,1H),12.18(s,1H),12.93(s,1H)。
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.53−1.93(m,7H),2.13−2.33(m,2H),2.57(t,2H),3.00(d,1H),3.05(d,1H),3.17−3.27(m,2H),3.38−3.54(m,2H),4.08(t,2H),4.99(t,1H),6.59(dd,1H),6.77(dd,1H),6.96−7.12(m,4H),7.14−7.23(m,3H),7.88(d,2H),9.18(s,1H),12.19(s,1H),12.99(s,1H)。
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 0.72(t,3H),1.43(sixtet,2H),1.73(quintet,2H),2.27(t,2H),2.92(t,2H),3.23−3.30(m,2H),3.44−3.46(m,2H),4.94(t,1H),6.58(d,1H),6.76(t,1H),7.16(d,1H),7.47−7.60(m,5H),8.19(s,1H),9.01(s,1H),12.48(bs,2H)。
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.75(quintet,2H),2.29(t,2H),3.28−3.31(m,2H),3.54(d,2H),5.16(t,1H),6.62(d,1H),6.85(t,1H),7.79(d,1H),8.01−8.06(m,2H),8.20−8.26(m,2H),9.61(s,1H),10.44(s,1H),12.09(bs,1H),13.26(bs,1H)。
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.74(quintet,2H),2.27(t,2H),3.24−3.30(m,2H),3.47−3.50(m,2H),5.02(t,1H),6.64(d,1H),6.79(t,1H),7.09(d,1H),7.43−7.51(m,2H),7.96−8.06(m,2H),9.61(s,1H),12.09(bs,1H),13.03(bs,1H)。
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 0.86(t,3H),1.22−1.34(m,4H),1.60(quintet,2H),1.73(quintet,2H),2.26−2.30(m,2H),2.62(t,2H),3.25−3.30(m,2H),3.46−3.48(m,2H),4.99−5.01(m,1H),6.60(d,1H),6.78(t,1H),7.21(d,1H),7.34(d,2H),7.83(d,2H),9.23(bs,1H),12.05(bs,1H),13.02(bs,1H)。
TLC:Rf 0.27(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.74(quintet,2H),2.28(t,2H),3.23−3.30(m,2H),3.47−3.48(m,2H),4.96−4.98(m,1H),6.61(d,1H),6.79(t,1H),7.23(d,1H),7.39−7.44(m,1H),7.49(d,1H),7.51(d,1H),7.75(d,2H),7.83(d,2H),8.01(d,2H),9.36(s,1H),12.43(bs,2H)。
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.66(quintet,2H),2.23(t,2H),2.76(s,3H),3.16−3.21(m,2H),3.28−3.42(m,2H),4.62(t,1H),6.49(t,1H),6.69(t,1H),7.37−7.40(m,1H),7.48−7.62(m,4H),8.25(s,1H),12.28(bs,2H)。
TLC:Rf 0.17(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 0.85(t,3H),1.23−1.39(m,6H),1.55(quintet,2H),1.70(quintet,2H),2.26(t,2H),2.34(t,2H),3.19−3.40(m,2H),3.43(dd,2H),4.95(t,1H),6.52(d,1H),6.68(t,1H),7.22(d,1H),8.86(s,1H),12.45(bs,2H)。
TLC:Rf 0.23(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.49−1.93(m,6H),2.26(t,2H),2.63(t,2H),3.11−3.56(m,4H),4.05(t,2H),4.85(t,1H),6.67(d,1H),6.99(d,2H),7.06−7.42(m,7H),7.87(d,2H),9.75(s,1H)。
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.51−1.98(m,6H),2.27(t,2H),2.65(t,2H),2.95−3.60(m,4H),3.92−4.24(m,2H),4.84(t,1H),6.69(d,1H),6.99−7.34(m,8H),7.33−7.70(m,3H),9.87(s,1H)。
TLC:Rf 0.30(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.82(m,6H),2.27(t,2H),2.63(t,2H),3.15−3.27(m,2H),3.38−3.58(m,2H),4.06(t,2H),4.99(t,1H),6.58(dd,1H),6.76(dd,1H),6.92−7.13(m,4H),7.15−7.33(m,3H),7.78−7.99(m,2H),9.17(s,1H),12.13(s,2H)。
TLC:Rf 0.31(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.87(m,6H),2.28(t,2H),2.64(t,2H),3.09−3.56(m,4H),3.96−4.15(m,2H),4.83(t,1H),6.69(d,1H),7.01(d,2H),7.07−7.40(m,7H),7.89(d,2H),9.74(s,1H)。
TLC:Rf 0.31(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.90(m,6H),2.27(t,2H),2.56−2.71(m,2H),3.10−3.57(m,4H),3.92−4.17(m,2H),4.81(t,1H),6.69(d,1H),7.00(dd,1H),7.05−7.53(m,10H),9.85(s,1H)。
TLC:Rf 0.37(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.51−1.96(m,6H),2.27(t,2H),3.11−3.58(m,6H),4.06(t,2H),4.46(s,2H),4.99(t,1H),6.59(d,1H),6.77(t,1H),7.03(d,2H),7.13−7.42(m,6H),7.87(d,2H),9.18(s,1H)。
TLC:Rf 0.37(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.58−1.84(m,6H),2.14−2.34(m,5H),2.59(t,2H),3.14−3.31(m,2H),3.37−3.59(m,2H),4.06(t,2H),4.99(t,1H),6.59(t,1H),6.77(t,1H),6.95−7.13(m,6H),7.19(d,1H),7.87(d,2H),9.17(s,1H)。
TLC:Rf 0.37(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.56−1.87(m,6H),2.17−2.36(m,2H),2.58(t,2H),3.12−3.38(m,2H),3.38−3.56(m,2H),3.71(s,3H),4.06(t,2H),4.83−5.12(m,1H),6.59(dd,1H),6.77(t,1H),6.80−6.89(m,2H),7.03(d,2H),7.07−7.17(m,2H),7.19(d,1H),7.87(d,2H),9.17(s,1H)。
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.58−2.03(m,6H),2.12(s,3H),2.27(t,2H),3.11−3.61(m,4H),3.96−4.09(m,2H),4.13(t,2H),4.92(t,1H),6.52−6.63(m,1H),6.69−6.86(m,2H),6.91(d,1H),7.05(d,2H),7.09−7.17(m,2H),7.21(d,1H),7.88(d,2H),9.16(s,1H)。
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.58−2.02(m,6H),2.17−2.34(m,5H),3.09−3.56(m,4H),3.95−4.05(m,2H),4.06−4.19(m,2H),4.80−4.97(m,1H),6.57(dd,1H),6.66−6.83(m,4H),7.05(d,2H),7.14(t,1H),7.22(d,1H),7.74−8.00(m,2H),9.16(s,1H)。
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.95(m,6H),2.21(s,3H),2.27(t,2H),3.14−3.54(m,4H),3.92−4.05(m,2H),4.11(t,2H),4.96(t,1H),6.58(dd,1H),6.69−6.87(m,3H),6.97−7.12(m,4H),7.13−7.25(m,1H),7.88(d,2H),9.17(s,1H)。
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.58−1.97(m,6H),2.26(t,2H),3.03−3.57(m,4H),4.03−4.23(m,4H),4.76−4.94(m,1H),6.56(d,1H),6.74(t,1H),6.85−6.97(m,1H),6.98−7.31(m,6H),7.87(d,2H),9.17(s,1H)。
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.56−2.03(m,6H),2.26(t,2H),3.14 3.54(m,4H),3.73(s,3H),4.00(t,2H),4.12(t,2H),4.75−4.96(m,1H),6.56(d,1H),6.74(t,1H),6.81−6.99(m,4H),7.05(d,2H),7.22(d,1H),7.88(d,2H),9.17(s,1H)。
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.58−2.03(m,6H),2.27(t,2H),3.11−3.56(m,4H),4.05−4.20(m,4H),4.95(t,1H),6.58(dd,1H),6.76(t,1H),6.89−6.98(m,1H,)7.05(d,2H),7.12−7.23(m,2H),7.24−7.33(m,1H),7.41(dd,1H),7.88(d,2H),9.19(s,1H)。
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.60−2.00(m,6H),2.27(t,2H),2.93−3.61(m,4H),3.96−4.29(m,4H),4.95(t,1H),6.58(dd,1H),6.76(t,1H),6.99−7.13(m,3H),7.19(d,1H),7.26(d,1H),7.56−7.68(m,2H),7.88(d,2H),9.19(s,1H)。
TLC:Rf 0.35(メタノール:塩化メチレン:酢酸=1:9:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.60−1.82(m,2H),2.09−2.36(m,4H),3.13−3.61(m,4H),4.10−4.33(m,4H),5.00(t,1H),6.58(d,1H),6.77(t,1H),6.85−6.99(m,1H),7.01−7.30(m,6H),7.88(d,2H),9.21(s,1H)。
TLC:Rf 0.34(メタノール:塩化メチレン:酢酸=1:9:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.61−1.81(m,2H),2.10−2.34(m,4H),3.10−3.56(m,4H),4.05−4.31(m,4H),4.89−5.06(m,1H),6.59(d,1H),6.68−6.88(m,4H),7.07(d,2H),7.13−7.37(m,2H),7.88(d,2H),9.20(s,1H)。
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.79(m,2H),2.13−2.32(m,4H),3.20−3.28(m,2H),3.40−3.50(m,2H),4.12−4.25(m,4H),4.96−4.92(s,1H),6.58(d,1H),6.76(t,1H),6.90−7.11(m,5H),7.20(d,1H),7.29(t,1H),7.89(d,2H),9.19(s,1H)。
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.78(m,2H),2.17−2.32(m,4H),3.20−3.30(m,2H),3.43−3.50(m,2H),4.18−4.29(m,4H),4.98(t,1H),6.59(d,1H),6.76(t,1H),6.91−6.98(m,1H),7.07(d,2H),7.18(d,2H),7.25−7.33(m,1H),7.41(dd,1H),7.89(d,2H),9.21(s,1H)。
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.78(m,2H),2.16−2.31(m,4H),3.20−3.29(m,2H),3.43−3.48(m,2H),4.19−4.27(m,4H),4.97(t,1H),6.58(d,1H),6.76(t,1H),7.07(d,2H),7.17(d,1H),7.23−7.31(m,3H),7.51(t,1H),7.88(d,2H),9.20(s,1H)。
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.79(m,2H),2.16−2.31(m,4H),3.19−3.31(m,2H),3.40−3.52(m,2H),4.22(t,2H),4.28(t,2H),5.01(t,1H),6.59(d,1H),6.77(t,1H),7.01−7.13(m,3H),7.16(d,1H),7.29(d,1H),7.56−7.67(m,2H),7.88(d,2H),9.21(s,1H)。
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.81(m,2H),2.14(s,3H),2.16−2.31(m,4H),3.19−3.29(m,2H),3.39−3.55(m,2H),4.13(t,2H),4.25(t,2H),5.01(t,1H),6.59(d,1H),6.73−6.86(m,2H),6.94(d,1H),7.08(d,2H),7.10−7.15(m,2H),7.17(dd,1H),7.89(d,2H),9.21(s,1H)。
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.80(m,2H),2.20(t,2H),2.27(t,2H),3.18−3.26(m,2H),3.42−3.54(m,2H),4.11(t,2H),4.21(t,2H),4.97(s,1H),6.57−6.63(m,2H),6.76(t,1H),6.86−7.19(m,6H),7.88(d,2H),9.20(s,1H),12.49(bs,2H)。
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.67−1.83(m,2H),2.10−2.39(m,4H),3.19−3.29(m,2H),3.41−3.54(m,2H),4.13−4.42(m,4H),4.96(s,1H),6.58(d,1H),6.76(t,1H),7.00−7.30(m,5H),7.42(dd,1H),7.88(d,2H),9.21(s,1H),12.41(bs,2H)。
TLC:Rf 0.49(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.66−1.81(m,2H),2.12−2.36(m,4H),3.19−3.29(m,2H),3.39−3.54(m,2H),4.13(t,2H),4.21(t,2H),5.01(t,1H),6.60(d,1H),6.77(t,1H),6.99(d,2H),7.07(d,2H),7.19(d,1H),7.31(d,2H),7.88(d,2H),9.20(s,1H)。
TLC:Rf 0.51(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.66−1.81(m,2H),2.11−2.21(m,2H),2.21(s,3H),2.27(t,2H),3.20−3.28(m,2H),3.40−3.55(m,2H),4.09(t,2H),4.21(t,2H),5.00(t,1H),6.59(d,1H),6.77(t,1H),6.84(d,2H),7.03−7.12(m,4H),7.19(d,1H),7.88(d,2H),9.19(s,1H)。
TLC:Rf 0.48(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.67−1.80(m,2H),2.12−2.25(m,2H),2.23−2.34(m,5H),3.19−3.29(m,2H),3.39−3.56(m,2H),4.12(t,2H),4.21(t,2H),5.00(t,1H),6.59(d,1H),6.70−6.82(m,4H),7.07(d,2H),7.11−7.24(m,2H),7.89(d,2H),9.19(s,1H)。
TLC:Rf 0.25(塩化メチレン:メタノール=4:1);
NMR(DMSO−d6):δ 0.76−1.29(m,4H),1.67−1.78(m,2H),1.82−1.95(m,4H),2.20−2.34(m,2H),3.98−4.18(m,4H),4.63−4.77(m,1H),6.54(d,1H),6.63−7.37(m,8H),7.88(d,2H),9.15(brs,1H)。
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.66−1.81(m,2H),2.18−2.32(m,4H),3.20−3.28(m,2H),3.40−3.54(m,2H),4.16(t,2H),4.30(t,2H),4.97−5.02(m,1H),6.59(d,1H),6.76(t,1H),7.08(d,2H),7.12−7.22(m,2H),7.44−7.51(m,2H)7.85−7.94(d,2H),9.20(s,1H)。
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.66−1.81(m,2H),2.13−2.24(m,8H),2.28(t,2H),3.20−3.28(m,2H),3.39−3.56(m,2H),3.90(t,2H),4.30(t,2H),5.01(t,1H),6.60(d,1H),6.77(t,1H),6.85−6.94(m,1H),6.96−7.03(m,2H),7.10(d,2H),7.19(d,1H),7.90(d,2H),9.21(s,1H)。
TLC:Rf 0.27(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−2.01(m,6H),2.27(t,2H),3.16−3.55(m,4H),4.04−4.23(m,4H),4.98(t,1H),6.59(d,1H),6.77(t,1H),6.98−7.29(m,6H),7.88(d,2H),9.18(s,1H)。
TLC:Rf 0.34(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.61−2.08(m,6H),2.27(t,2H),3.16−3.57(m,4H),3.97−4.26(m,4H)4.98(t,1H)6.59(d,1H),6.77(t,1H),7.06(d,2H),7.12−7.26(m,2H),7.49(d,2H),7.89(d,2H),9.19(s,1H)。
実施例30で製造した化合物(145mg)のイソプロパノール(1mL)−テトラヒドロフラン(1mL)溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(0.126mL)を加え、氷冷下で4時間、室温で11時間攪拌した。2M塩酸(0.126mL)を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=99:1〜96:4)で精製し、目的物(101mg)を得た。
TLC:Rf 0.41(塩化メチレン:メタノール=85:15);
NMR(CDCl3/CD3OD):δ 1.71−1.91(m,6H),2.35(t,2H),2.65(t,2H),3.14−3.31(m,2H),3.40−3.55(m,2H),3.63(s,3H),3.97(t,2H),4.70−4.75(m,1H),6.53(d,1H),,6.79(t,1H),6.91(d,2H),7.10−7.26(m,5H),7.34(d,1H),7.85(d,2H)。
実施例53で製造した化合物(100mg)の塩化メチレン(2mL)溶液にベンゼンスルホンアミド(29mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(42mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(27mg)を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=90:10→塩化メチレン:メタノール=97:3〜80:20)で精製し、目的物(68mg)を得た。
TLC:Rf 0.57(塩化メチレン:メタノール=90:10);
NMR(CD3OD):δ 1.63−1.93(m,6H),2.22−2.78(m,2H),2.69(t,2H),3.02−3.18(m,2H),3.30−3.34(m,1H),3.49(dd,1H),3.65(s,3H),4.05−4.10(m,2H),4.78(t,1H),6.60(dd,1H),6.85(t,1H),6.90−6.96(m,1H),7.01(d,2H),7.12−7.28(m,5H),7.41−7.47(m,2H),7.53−7.59(m,1H),7.78−7.80(m,2H),7.95(d,2H)。
実施例7で製造した化合物の代わりに実施例54で製造した化合物を用いて、実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.48(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.43−1.82(m,6H),2.16(t,2H),2.64(t,2H),2.98−3.18(m,2H),3.24−3.42(m,2H),4.02−4.16(m,2H),4.93−5.03(m,1H),6.58−6.61(m,1H),6.79−6.89(m,2H),7.05(d,2H),7.13−7.30(m,5H),7.50−7.55(m,2H),7.65(t,1H),7.75(d,2H),7.94(d,2H),9.83(brs,1H),12.06(brs,1H),12.55(brs,1H)。
実施例30で製造した化合物又はその代わりに相当する化合物、及びベンゼンスルホンアミド又はその代わりに相当するスルホンアミド化合物を用いて、実施例53→実施例54→実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例55(1):4−(2−({[(2−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸
TLC:Rf 0.48(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.36−1.61(m,2H),1.66−1.83(m,4H),2.12(t,2H),2.28(s,3H),2.65(t,2H),2.96−3.15(m,2H),3.16−3.49(m,2H),4.02−4.15(m,2H),4.84−5.13(m,1H),6.55−6.67(m,1H),6.76−6.92(m,2H),7.05(d,2H),7.11−7.60(m,8H),7.80−8.10(m,3H),9.94(s,1H),12.04(s,1H),12.62(s,1H)。
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.45−1.64(m,2H),1.66−1.87(m,4H),2.17(t,2H),2.36(s,3H),2.65(t,2H),2.97−3.14(m,2H),3.19−3.54(m,2H),3.95−4.22(m,2H),4.79−5.07(m,1H),6.60(d,1H),6.76−6.96(m,2H),7.06(d,2H),7.12−7.45(m,7H),7.63(d,2H),7.95(d,2H),9.81(s,1H),12.05(s,1H),12.45(s,1H)。
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.59−1.93(m,6H),2.17(t,2H),2.71(t,2H),2.99−3.09(m,1H),3.14−3.35(m,2H),3.69(dd,1H),4.04(t,2H),4.82(s,1H),6.62−6.70(m,2H),6.89(t,1H),6.95(d,2H),7.14−7.34(m,4H),7.34−7.52(m,3H),7.74(s,1H),7.93(d,2H),8.25(d,1H)。
TLC:Rf 0.60(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.62−1.94(m,6H),2.28(t,2H),2.71(t,2H),3.04−3.24(m,2H),3.29(dd,1H),3.64(dd,1H),4.05(t,2H),4.71−4.85(m,1H),6.61(t,2H),6.89(t,1H),6.97(d,2H),7.12−7.42(m,5H),7.43−7.58(m,1H),7.71(s,1H),7.81(d,1H),7.85−7.99(m,2H)。
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.64(m,2H),1.73−1.75(m,4H),2.21(t,2H),2.65(t,2H),3.12−3.14(m,2H),3.30−3.40(m,2H),4.05−4.08(m,2H),4.72(bs,1H),6.54(d,1H),6.77(t,1H),7.04(d,2H),7.10−7.38(m,6H),7.48−7.51(m,2H),7.71(d,2H),7.91(d,2H),9.41(bs,1H),12.06(bs,1H),12.64(bs,1H)。
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.72−2.02(m,6H),2.40(t,2H),2.70(t,2H),3.13−3.22(m,1H),3.21(s,3H),3.32−3.27(m,2H),3.73(dd,1H),4.02(t,2H),4.87(s,1H),6.64(t,2H),6.85(t,1H),6.93(d,2H),7.15−7.24(m,2H),7.24−7.36(m,2H),7.80(s,1H),7.88(d,2H)。
TLC:Rf 0.30(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.73−1.78(m,6H),2.31(t,2H),2.64(t,2H),3.30−3.38(m,1H),3.45−3.55(m,1H),4.03−4.05(m,2H),4.71(s,2H),5.06(s,1H),6.72(d,1H),6.83(t,1H),6.93−7.05(m,3H),7.14−7.30(m,10H),7.80(t,2H),9.68(bs,1H),11.98(bs,1H),12.09(bs,1H)。
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.82−1.83(m,6H),2.24−2.26(m,2H),2.69(t,2H),3.03−3.08(m,1H),3.31(t,2H),3.60−3.64(m,1H),3.98−4.00(m,2H),4.78(s,1H),6.49−6.53(m,1H),6.78−6.80(m,1H),6.91(d,2H),7.16−7.20(m,3H),7.26−7.31(m,3H),7.80(d,2H)。
実施例55(9):4−(2−({[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.52−1.59(m,2H),1.74−1.76(m,4H),2.16−2.20(m,2H),2.54−2.66(m,2H),3.06−3.10(m,2H),3.24−3.42(m,2H),3.82(s,3H),4.07−4.09(s,2H),4.96(s,1H),6.63(d,1H),6.80−6.90(m,2H),7.05(dd,4H),7.15−7.31(m,5H),7.71(d,2H),7.95(d,2H),9.81(bs,1H),12.06(bs,1H),12.37(bs,1H)。
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.57−1.66(m,2H),1.74−1.75(m,4H),2.20(t,2H),2.37(s,3H),2.62−2.66(m,2H),3.14(t,2H),3.39−3.33(m,2H),4.06−4.08(m,2H),4.95(s,1H),6.62(d,1H),6.81(t,1H),7.02−7.03(m,3H),7.14−7.30(m,5H),7.85−7.94(m,4H),8.48(s,1H),9.68(bs,1H),12.06(bs,1H),12.58(bs,1H)。
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.58−1.66(m,2H),1.74−1.76(m,4H),2.21(t,2H),2.65(t,2H),3.10−3.14(m,2H),3.41−3.47(m,2H),4.07−4.08(m,2H),5.00(s,1H),6.61(d,1H),6.81(t,1H),6.92(d,1H),7.05(d,2H),7.14−7.31(m,6H),7.66(d,1H),7.94(d,2H),7.99(d,1H),9.79(bs,1H),12.06(bs,1H),12.64(bs,1H)。
TLC:Rf 0.66(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.52−1.60(m,2H),1.73−1.76(m,4H),2.19(t,2H),2.65(t,2H),3.04−3.13(m,2H),3.41−3.45(m,2H),4.07−4.09(m,2H),5.01(s,1H),6.60(d,1H),6.80−6.92(m,2H),7.06,2H),7.15−7.31(m,5H),7.72(d,1H),7.94(d,2H),8.11(dd,1H),8.71(d,1H),9.81(bs,1H),12.10(bs,1H),12.70(bs,1H)。
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.50−1.57(m,2H),1.75−1.77(m,4H),2.16(t,2H),2.33(s,3H),2.65(t,2H),3.03−3.09(m,2H),3.39−3.45(m,2H),4.07−4.09(m,1H),5.00(s,1H),6.50−6.63(m,1H),6.80−6.85(m,2H),7.06(d,2H),7.16−7.31(m,5H),7.39−7.50(m,2H),7.53−7.57(m,2H),7.96(d,2H),9.88(bs,1H),12.06(bs,1H),12.50(bs,1H)。
TLC:Rf 0.68(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.06(t,3H),1.73−1.75(m,6H),2.28(t,2H),2.65(t,2H),3.24(t,2H),3.37−3.31(m,2H),3.54(dd,2H),4.07(t,2H),5.08(s,1H),6.66(d,1H),6.82(t,1H),6.90(t,1H),7.04(d,2H),7.14−7.30(m,5H),7.92(d,2H),9.82(bs,1H),12.01(bs,1H),12.08(bs,1H)。
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.74(m,6H),2.20(t,2H),2.65(t,2H),3.19(t,2H),3.31−3.56(m,1H),3.48(dd,1H),4.06−4.05(m,2H),4.99(s,1H),6.62(d,1H),6.80(t,1H),6.95(d,1H),7.02(d,2H),7.20−7.33(m,5H),7.38−7.58(m,5H),7.69−7.72(m,2H),7.92(d,2H),9.73(bs,1H),12.06(bs,1H),12.24(bs,1H)。
TLC:Rf 0.46(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.75(m,6H),2.22−2.24(m,2H),2.25(s,3H),2.65(t,2H),3.19(t,2H),3.31−3.35(m,2H),3.57(s,3H),4.06−4.07(m,2H),6.59(d,1H),6.79(t,1H),7.05(t,2H),7.04−7.11(m,1H),7.14−7.30(m,5H),7.75−7.81(m,1H),7.92(d,2H),9.58(bs,1H),12.11(bs,2H)。
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.51−1.58(m,2H),1.74−1.76(m,4H),2.04(s,3H),2.17(t,2H),2.54(s,3H),2.65(t,2H),3.09(t,2H),3.31−3.24(m,1H),3.50(dd,1H),4.08(t,1H),5.11(s,1H),6.64(d,1H),6.75−6.78(m,1H),6.83(t,1H),7.05(d,2H),7.15−7.31(m,5H),7.95(d,2H),10.04(bs,1H),12.05(bs,1H),12.88(bs,1H)。
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.50−1.56(m,2H),1.74−1.76(m,4H),2.15(t,2H),2.65(t,2H),3.02−3.04(m,2H),3.30−3.44(m,2H),4.07−4.08(m,2H),5.02(s,1H),6.58(d,1H),6.82(t,1H),6.85−6.90(m,1H),7.06(d,2H),7.15−7.30(m,5H),7.91−7.97(m,6H),9.85(bs,1H),12.05(bs,1H),12.87(bs,1H)。
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.27(s,9H),1.56−1.72(m,2H),1.74−1.76(m,4H),2.18(t,2H),2.65(t,2H),3.01−3.11(m,2H),3.30−3.41(m,2H),4.07−4.08(s,2H),4.95(s,1H),6.59(d,1H),6.82(t,1H),6.85−6.98(m,1H),7.06(d,2H),7.15−7.30(m,5H),7.50−7.53(m,2H),7.66(d,2H),7.94(d,2H),9.80(bs,1H),12.05(bs,1H),12.47(bs,1H)。
TLC:Rf 0.57(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.18(s,9H),1.70−1.78(m,6H),2.26−2.31(m,2H),2.61−2.67(m,2H),3.19−3.25(m,2H),3.32−3.38(m,1H),3.55−3.58(m,1H),4.07−4.08(m,2H),5.09(s,1H),6.64−6.68(m,1H),6.81−6.84(m,2H),7.03(d,2H),7.15−7.31(m,5H),7.92(d,2H),9.85(bs,1H),11.59(bs,1H),12.07(bs,1H)。
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン:メタノール:酢酸=95:5:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.56−1.78(m,6H),2.23(t,2H),2.59−2.63(m,2H),3.15−3.18(m,2H),3.30−3.42(m,2H),3.92−4.02(m,2H),4.81−4.90(m,1H),6.58(d,1H),6.73(t,1H),6.88−6.93(m,3H),7.04(d,1H),7.10−7.30(m,6H),7.40(d,2H),7.56−7.61(m,2H),7.66−7.71(m,1H),7.90(d,2H),12.08(brs,1H),12.46(brs,1H)。
実施例53で製造した化合物の代わりに実施例33で製造した化合物、及びベンゼンスルホンアミドの代わりにメタンスルホンアミドを用いて、実施例54→実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.31(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.74−2.08(m,6H),2.20−2.40(m,2H),2.69(t,2H),2.93−3.05(m,1H),3.20(s,3H),3.34−3.55(m,2H),3.66−3.74(m,1H),4.02(t,2H),4.92−4.98(m,1H),6.55−6.61(m,1H),6.80−6.99(m,2H),6.94(d,2H),7.16−7.31(m,5H),7.85(d,2H),7.95(brs,1H)。
2−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒドの代わりに3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド、及び1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼンの代わりに(ブロモメチル)ベンゼンを用いて、実施例42→実施例43→実施例44→実施例45→実施例6→実施例28→実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.48−1.86(m,6H),2.26(t,2H),2.54−2.70(m,2H),3.06−3.60(m,4H),3.85−4.17(m,2H),4.85(t,1H),6.69(d,1H),6.81−7.02(m,5H),7.10−7.32(m,6H),7.42(d,1H)。
トリフェニル[4−(4−フェニルブトキシ)ベンジル]ホスホニウムクロライドの代わりに相当する化合物を用いて、実施例43→実施例44→実施例45→実施例6→実施例28→実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例57(1):4−(3−カルボキシプロピル)−8−((E)−2−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}ビニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸
TLC:Rf 0.48(塩化メチレン:メタノール:酢酸=9:1:0.05);
NMR(DMSO−d6):δ 1.25−1.49(m,2H),1.54−1.85(m,6H),2.13−2.34(m,2H),2.54−2.71(m,2H),3.02−3.27(m,2H),3.45(d,2H),3.96(t,2H),4.98(t,1H),6.63(dd,1H),6.75(dd,1H),6.86−7.01(m,3H),7.03−7.31(m,7H),7.37−7.52(m,2H),12.22(s,2H)。
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.72(quintet,2H),1.84−1.88(m,4H),2.26(t,2H),3.22−3.30(m,2H),3.42−3.44(m,2H),4.02−4.04(m,4H),4.83(t,1H),6.61(d,1H),6.73(t,1H),6.88−6.94(m,6H),7.10(d,1H),7.23−7.30(m,3H),7.43(d,2H),12.60(bs,2H)。
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.73(quintet,2H),2.01(quintet,2H),2.27(t,2H),2.74(t,2H),3.21−3.26(m,2H),3.45(d,2H),3.97(t,2H),4.98(t,1H),6.64(d,1H),6.75(t,1H),6.91−6.95(m,3H),7.07−7.31(m,7H),7.43(d,2H),12.28(bs,2H)。
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.72(quintet,1H),2.27(t,2H),2.71−2.94(m,3H),3.04−3.12(m,2H),3.21−3.25(m,2H),3.45(d,2H),3.99(d,2H),4.98(t,1H),6.65(d,1H),6.75(t,1H),6.93−6.96(m,3H),7.04−7.14(m,3H),7.19−7.24(m,3H),7.43(d,2H),12.34(bs,2H)。
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.72(quintet,2H),2.26(t,2H),3.20−3.25(m,2H),3.43(d,2H),4.83(s,1H),5.38(s,2H),6.61(d,1H),6.73(t,1H),6.91(d,1H),7.05−7.12(m,3H),7.28(d,1H),7.46(d,2H),7.65(dd,1H),7.71(d,1H),8.05(d,2H),8.46(d,1H),12.61(bs,2H)。
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.70−1.77(m,2H),2.27(t,2H),3.21−3.30(m,2H),3.46(d,2H),5.00(t,1H),5.08(s,2H),5.38(s,2H),6.64(d,1H),6.76(t,1H),6.93−6.95(m,3H),6.99−7.15(m,4H),7.24(d,1H),7.31(t,1H),7.39(d,2H),7.65(dd,1H),7.69(d,1H),8.03−8.07(m,2H),8.44(d,1H),12.06(bs,1H),13.09(bs,1H)。
TLC:Rf 0.34(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.81(m,2H)2.27(t,2H),2.96−3.07(m,2H),3.13−3.58(m,6H),4.89−5.05(m,1H),5.15−5.34(m,1H),6.64(d,1H),6.75(t,1H),6.89−6.98(m,3H),7.03−7.21(m,3H),7.21−7.33(m,3H),7.45(d,2H)。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.55−1.64(m,2H),1.70−1.82(m,4H),2.27(t,2H),2.38−2.59(m,3H),3.02(dd,2H),3.21−3.30(m,2H),3.44−3.45(m,2H),4.00(t,2H),4.97−4.98(m,1H),6.63(d,1H),6.75(t,1H),6.91−6.94(m,3H),7.07−7.28(m,6H),7.43(d,2H),12.54(bs,2H)。
TLC:Rf 0.48(クロロホルム:メタノール:酢酸エチル=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.80(m,6H),2.27(t,2H),3.21−3.29(m,2H),3.45−3.51(m,4H),3.99(t,2H),4.46(s,2H),4.99(t,1H),6.64(d,1H),6.76(t,1H),6.92(dd,2H),7.10(d,1H),7.25(d,1H),7.26−7.46(m,8H),12.45(bs,2H)。
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.41−1.64(m,2H),1.70−1.85(m,6H),2.27(t,2H),3.21−3.29(m,2H),3.45(d,2H),3.99(q,4H),4.97(t,1H),6.63(dt,1H),6.75(t,1H),6.88−6.95(m,6H),7.10(d,1H),7.22−7.29(m,3H),7.43(d,2H),12.48(bs,2H)。
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.66−1.78(m,2H),1.84−1.99(m,4H),2.27(t,2H),3.21−3.26(m,2H),3.45(d,2H),3.71(s,3H),4.01−4.05(m,4H),4.97(d,1H),6.48−6.53(m,3H),6.63(d,1H),6.75(t,1H),7.10(d,1H),7.18(t,1H),7.24(d,1H),7.44(d,2H),12.45(bs,2H)。
TLC:Rf 0.55(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.66−1.78(m,2H),1.79−1.89(m,4H),2.27(t,2H),3.16−3.28(m,2H),3.41−3.49(m,2H),3.68(s,3H),3.90−3.99(m,2H),3.99−4.08(m,2H),4.98(t,1H),6.63(d,1H),6.75(t,1H),6.81−6.86(m,4H),6.89−6.97(m,3H),7.10(d,1H),7.25(d,1H),7.44(d,2H)。
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.77(m 2H),1.84−1.86(m,4H),2.27(s,3H),2.27(t,3H),3.21−2.25(m,2H),3.44(d,2H),3.97−4.04(m,4H),4.95(t,1H),6.62(d,1H),6.69−6.77(m,4H),6.92−6.95(m,3H),7.07−7.16(m,2H),7.26(d,1H),7.44(d,2H),12.60(bs,2H)。
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.77(m,2H),1.85−1.87(m,4H),2.27(t,2H),3.21−3.27(m,2H),3.45(d,2H),4.03−4.05(m,4H),4.96(t,1H),6.63(d,1H),6.70−6.83(m,4H),6.92−6.95(m,3H),7.10(d,1H),7.23−7.33(m,2H),7.44(d,2H),12.61(bs,2H)。
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.81(m,2H),1.83−1.94(m,4H),2.13(s,3H),2.27(t,2H),3.17−3.30(m,2H),3.45(d,2H),3.96−4.11(m,4H),4.99(t,1H),6.63(d,1H),6.75(t,1H),6.81(t,1H),6.87−6.98(m,4H),7.05−7.17(m,3H),7.25(d,1H),7.43(d,2H)。
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.80(m,2H),1.78−1.93(m,4H),2.27(t,2H),3.15−3.31(m,2H),3.38−3.49(m,2H),3.91−4.11(m,4H),4.74−4.86(m,1H),6.61(d,1H),6.72(t,1H),6.87−6.97(m,5H),7.04−7.15(m,3H),7.25(d,1H),7.43(d,2H)。
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.79(m,2H),1.81−1.90(m,4H),2.21(s,3H),2.27(t,2H),3.18−3.28(m,2H),3.44(d,2H),3.92−4.10(m,4H),4.96(t,1H),6.63(d,1H),6.74(t,1H),6.81(d,2H),6.90−6.97(m,3H),7.03−7.14(m,3H),7.25(d,1H),7.43(d,2H)。
TLC:Rf 0.46(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.81(m,2H),1.82−1.93(m,4H),2.27(t,2H),3.17−3.29(m,2H),3.41−3.53(m,2H),3.73(s,3H),3.95−4.10(m,4H),4.92−4.98(m,1H),6.62(d,1H),6.74(t,1H),6.83−6.99(m,7H),7.09(d,1H),7.25(d,1H),7.44(d,2H)。
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.79(m,2H),1.81−1.95(m,4H),2.27(t,2H),3.17−3.29(m,2H),3.45(d,2H),4.00−4.16(m,4H),4.98(t,1H),6.63(d,1H),6.75(t,1H),6.87−6.99(m,4H),7.06−7.21(m,4H),7.24(d,1H),7.43(d,2H)。
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.66−1.76(m,2H),1.85−1.93(m,4H),2.27(t,2H),2.35(s,3H),3.21−3.26(m,2H),3.36−3.38(m,2H),4.04−4.09(m,4H),4.99(t,1H),6.63(d,1H),6.75(t,1H),6.92−6.97(m,5H),7.07−7.14(m,3H),7.25(d,1H),7.43(d,2H),12.11(bs,1H),12.99(bs,1H)。
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.67−1.75(m,2H),2.00(quintet,2H),2.27(t,2H),2.73(t,2H),3.21−3.26(m,2H),3.44(d,2H),3.96(t,2H),4.99(t,1H),6.63(t,1H),6.75(t,1H),6.90−6.95(m,3H),7.10(d,1H),7.22−7.34(m,5H),7.43(d,2H),12.14(bs,1H),12.94(bs,1H)。
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.67−1.76(m,2H),1.97(quintet,2H),2.27(t,2H),2.67(t,2H),3.21−3.26(m,2H),3.45(d,2H),3.70(s,3H),3.95(t,2H),4.99(t,1H),6.63(d,1H),6.75(t,1H),6.83(t,2H),6.90−6.95(m,3H),7.07−7.15(m,3H),7.25(d,1H),7.43(d,2H),12.07(bs,1H),12.94(bs,1H)。
TLC:Rf 0.36(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.67−1.75(m,2H),2.15(quintet,2H),2.25(s,3H),2.22−2.29(m,2H),3.21−3.26(m,2H),3.45(d,2H),4.07−4.15(m,4H),4.98(t,1H),6.63(d,1H),6.71−6.77(m,4H),6.93−6.96(m,3H),7.07−7.17(m,2H),7.26(d,1H),7.43−7.46(m,2H),12.65(bs,2H)。
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.67−1.75(m,2H),2.16(quintet,2H),2.27(t,2H),3.21−3.26(m,2H),3.45(d,2H),4.11−4.17(m,4H),4.98(s,1H),6.63(d,1H),6.72−6.86(m,4H),6.85−6.96(m,3H),7.10(d,1H),7.23−7.34(m,2H),7.44(d,2H),12.54(bs,2H)。
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.67−1.75(m,2H),2.15(quintet,2H),2.26(t,2H),3.21−3.25(m,2H),3.44(d,2H),3.71(s,3H),4.12(q,4H),4.97(t,1H),6.49−6.54(m,3H),6.63(d,1H),6.75(t,1H),6.92−6.96(m,3H),7.07−7.29(m,3H),7.44(d,2H),12.49(bs,2H)。
TLC:Rf 0.67(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.79(m,2H),2.09−2.19(m,2H),2.21(s,3H),2.27(t,2H),3.19−3.29(m,2H),3.45(d,2H),4.04−4.17(m,4H),5.00(t,1H),6.64(d,1H),6.75(t,1H),6.83(d,2H),6.91−6.99(m,3H),7.03−7.15(m,3H),7.26(d,1H),7.44(d,2H)。
TLC:Rf 0.65(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.79(m,2H),2.14(s,3H),2.16−2.23(m,2H),2.27(t,2H),3.19−3.28(m,2H),3.45(d,2H),4.12(t,2H),4.17(t,2H),5.00(t,1H),6.64(d,1H),6.75(t,1H),6.82(t,1H),6.91−6.99(m,4H),7.06−7.17(m,3H),7.25(d,1H),7.44(d,2H)。
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.80(m,2H),2.08−2.22(m,2H),2.27(t,2H),3.17−3.28(m,2H),3.45(d,2H),4.06−4.17(m,4H),4.93−5.02(m,1H),6.63(d,1H),6.75(t,1H),6.90−7.01(m,5H),7.04−7.16(m,3H),7.26(d,1H),7.44(d,2H)。
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.61−1.81(m,2H),2.04−2.20(m,2H),2.27(t,2H),3.15−3.30(m,2H),3.45(d,2H),3.68(s,3H),4.06(t,2H),4.09−4.17(m,2H),4.91−5.02(m,1H),6.63(dd,1H),6.75(t,1H),6.79−6.99(m,7H),7.10(d,1H),7.26(d,1H),7.44(d,2H)。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.76(m,2H),2.16(quintet,2H),2.26(t,2H),3.19−3.25(m,2H),3.43−3.44(m,2H),4.14(q,4H),4.92−4.94(m,1H),6.62(d,1H),6.74(t,1H),6.92−7.12(m,7H),7.23−7.32(m,2H),7.44(d,2H),12.59(bs,2H)。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.66−1.77(m,2H),1.89−1.95(m,2H),2.27(t,2H),2.48−2.67(m,3H),2.99−3.07(m,2H),3.21−3.26(m,2H),3.45(d,2H),4.07(t,2H),4.98(t,1H),6.63(d,1H),6.75(t,1H),6.94−6.97(m,3H),7.08−7.29(m,6H),7.45(d,2H),12.58(bs,2H)。
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.82(m,2H),2.08−2.32(m,4H),3.09−3.52(m,4H),4.07−4.18(m,4H),4.77−4.98(m,1H),6.62(d,1H),6.73(t,1H),6.86−7.00(m,6H),7.09(d,1H),7.21−7.32(m,3H),7.44(d,2H)。
TLC:Rf 0.36(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.81(m,2H),2.11−2.34(m,4H),3.11−3.55(m,4H),4.09−4.29(m,4H),4.93(t,1H),6.58−6.66(m,1H),6.74(t,1H),6.88−7.00(m,4H),7.10(d,1H),7.14−7.35(m,3H),7.36−7.50(m,3H)。
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.80(m,2H),1.83−1.96(m,4H),2.27(t,2H),3.19−3.26(m,2H),3.45(d,2H),4.02−4.17(m,4H),4.95(t,1H),6.63(d,1H),6.75(t,1H),6.89−6.99(m,4H),7.03−7.34(m,4H),7.36−7.48(m,3H),12.49(bs,2H)。
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.79(m,2H),1.73−1.86(m,4H),2.27(t,2H),3.19−3.26(m,2H),3.44(d,2H),3.95−4.12(m,4H),4.93(t,1H),6.62(d,1H),6.74(t,1H),6.85−7.04(m,6H),7.09(d,1H),7.20−7.34(m,2H),7.44(d,2H),12.43(bs,2H)。
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.81(m,2H),1.86−2.00(m,4H),2.27(t,2H),3.17−3.26(m,2H),3.45(d,2H),3.97−4.15(m,4H),4.97(t,1H),6.63(d,1H),6.75(t,1H),6.93−6.95(m,1H),6.94(d,2H),7.10(d,1H),7.16(dd,1H),7.26(d,1H),7.44(d,2H),7.49(d,2H),12.65(bs,2H)。
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.80(m,2H),1.81−2.02(m,4H),2.21(s,6H),2.27(t,2H),3.19−3.27(m,2H),3.44(d,2H),3.78(t,2H),4.07(t,2H),4.93(t,1H),6.63(d,1H),6.75(t,1H),6.83−7.05(m,6H),7.26(d,1H),7.10(d,1H),7.44(d,2H),12.58(bs,2H)。
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.66−1.80(m,2H),1.85−2.02(m,4H),2.27(s,3H),2.25−2.29(t,2H),3.18−3.26(m,2H),3.44(d,2H),3.93(t,2H),4.07(t,2H),4.90(t,1H),6.63(d,1H),6.74(t,1H),6.88−7.34(m,8H),7.44(d,2H),12.50(bs,2H)。
TLC:Rf 0.26(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:0.5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.59−1.82(m,2H),2.27(t,2H),3.03(t,2H),3.17−3.28(m,2H),3.44(d,2H),4.20(t,2H),4.91−5.03(m,1H),6.57−6.67(m,1H),6.75(t,1H),6.88−6.98(m,3H),7.09(d,1H),7.15−7.37(m,7H),7.43(d,2H)。
トリフェニル[4−(4−フェニルブトキシ)ベンジル]ホスホニウムクロライドの代わりにトリフェニル[4−(4−フェノキシブトキシ)ベンジル]ホスホニウムクロライドを用いて、実施例43→実施例44→実施例45→実施例6→実施例28→実施例47→実施例48→実施例49と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.71(quintet,2H),1.81−1.87(m,4H),2.25(td,2H),2.67−2.89(m,4H),3.18−3.23(m,2H),3.36−3.40(m,2H),3.98−4.03(m,4H),4.78(t,1H),6.38(dd,1H),6.54−6.64(m,2H),6.81(d,2H),6.88−6.93(m,3H),7.11(d,2H),7.24−7.29(m,2H),12.55(bs,2H)。
トリフェニル[4−(4−フェニルブトキシ)ベンジル]ホスホニウムクロライドの代わりに相当する化合物を用いて、実施例43→実施例44→実施例45→実施例6→実施例28→実施例47→実施例48→実施例49と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例58(1):4−(3−カルボキシプロピル)−8−{2−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸
TLC:Rf 0.55(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.78(m,2H),1.94−2.03(m,2H),2.26(t,2H),2.67−2.85(m,6H),3.21(t,2H),3.42(t,2H),3.91(t,2H),4.92(t,1H),6.40(dd,1H),6.56−6.66(m,2H),6.80(d,2H),7.10(d,2H),7.15−7.30(m,5H),12.34(bs,2H)。
TLC:Rf 0.54(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.71(quintet,2H),2.26(t,2H),2.66−2.90(m,7H),3.03−3.10(m,2H),3.21(t,2H),3.42(t,2H),3.92(d,2H),4.91(t,1H),6.40(dd,1H),6.55−6.66(m,2H),6.83(d,2H),7.08−7.14(m,4H),7.19−7.23(m,2H),12.36(bs,2H)。
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.55−1.60(m,2H),1.69−1.80(m,4H),2.26(t,2H),2.39−2.58(m,3H),2.66−2.84(m,4H),3.01(dd,2H),3.19(t 2H),3.40−3.41(m,2H),3.93(t,2H),4.80−4.81(m,1H),6.38(d,1H),6.54−6.64(m,2H),6.80(d,2H),6.06−7.18(m,6H),12.50(bs,2H)。
TLC:Rf 0.59(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.33−1.62(m,2H),1.69−1.81(m,6H),2.26(d,2H),2.68−2.86(m,4H),3.18−3.25(m,2H),3.37−3.41(m,2H),3.91−3.99(m,4H),4.79(bs,1H),6.38(d,1H),6.54−6.66(m,2H),6.80(d,2H),6.88−6.92(m,3H),7.10(d,2H),7.23−7.29(m,2H),12.17(bs,2H)。
TLC:Rf 0.53(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.58−1.77(m,2H),1.82−1.84(m,4H),2.26(t,2H),2.66−2.86(m,4H),3.18−3.23(m,2H),3.40−3.42(m,2H),3.71(s,3H),3.97−4.00(m,4H),4.90(t,1H),6.40(d,1H),6.47−6.51(m,3H),6.56−6.66(m,2H),6.81(d,2H),7.10(d,2H),7.15(t,1H),12.54(bs,2H)。
TLC:Rf 0.59(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.66−1.76(m,2H),1.78−1.88(m,4H),2.26(t,2H),2.63−2.87(m,4H),3.15−3.25(m,2H),3.37−3.46(m,2H),3.68(s,3H),3.89−4.02(m,4H),4.84−4.89(m,1H),6.37−6.41(m,1H),6.53−6.66(m,2H),6.77−6.87(m,6H),7.10(d,2H)。
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.77(m,2H),1.82−1.84(m,4H),2.25(s,3H),2.23−2.27(m,2H),2.66−2.86(m,4H),3.18−3.23(m,2H),3.40−3.42(m,2H),3.97−3.98(s,4H),4.85−4.87(m,1H),6.39(d,1H),6.55−6.65(m,2H),6.69−6.73(m,3H),6.81(d,2H),7.09−7.16(m,3H),12.64(bs,2H)。
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.75(m,2H),1.83−1.85(m,4H),2.26(t,2H),2.66−2.85(m,4H),3.18−3.23(m,2H),3.40−3.42(m,2H),3.97−4.03(m,4H),4.85−4.87(m,1H),6.39(d,1H),6.55−6.65(m,2H),6.71−6.82(m,4H),7.11(d,2H),7.25−7.33(m,2H),12.59(bs,2H)。
TLC:Rf 0.63(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.77(m,2H),1.83−1.92(m,4H),2.13(s,3H),2.26(t,2H),2.60−2.87(m,4H),3.16−3.26(m,2H),3.39−3.45(m,2H),3.94−4.05(m,4H),4.90(t,1H),6.39(d,1H),6.54−6.66(m,2H),6.76−6.85(m,3H),6.90(d,1H),7.05−7.16(m,4H)。
TLC:Rf 0.60(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.65−1.77(m,2H),1.78−1.88(m,4H),2.21(s,3H),2.26(t,2H),2.62−2.87(m,4H),3.15−3.25(m,2H),3.38−3.45(m,2H),3.91−4.01(m,4H),4.86−4.92(m,1H),6.39(d,1H),6.53−6.66(m,2H),6.77−6.85(m,4H),7.02−7.13(m,4H)。
TLC:Rf 0.67(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.63−1.78(m,2H),1.79−1.89(m,4H),2.26(t,2H),2.62−2.89(m,4H),3.15−3.25(m,2H),3.39−3.46(m,2H),3.73(s,3H),3.94−4.04(m,4H),4.89(t,1H),6.36−6.42(m,1H),6.53−6.66(m,2H),6.81(d,2H),6.83−6.90(m,2H),6.91−6.99(m,2H),7.10(d,2H)。
TLC:Rf 0.64(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.78(m,2H),1.81−1.93(m,4H),2.26(t,2H),2.64−2.88(m,4H),3.15−3.25(m,2H),3.39−3.45(m,2H),3.98(t,2H),4.09(t,2H),4.91(t,1H),6.40(d,1H),6.54−6.66(m,2H),6.81(d,2H),6.87−6.96(m,1H),7.06−7.24(m,5H)。
TLC:Rf 0.64(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.77(m,2H),2.06−2.17(m,2H),2.21(s,3H),2.26(t,2H),2.62−2.86(m,4H),3.16−3.25(m,2H),3.39−3.45(m,2H),4.06(t,4H),4.91(t,1H),6.36−6.43(m,1H),6.53−6.67(m,2H),6.82(d,4H),7.06(d,2H),7.10(d,2H)。
TLC:Rf 0.69(塩化メチレン:メタノール:水=8:2:0.2);
NMR(DMSO−d6):δ 1.64−1.78(m,2H),2.11−2.21(m,2H),2.14(s,3H),2.26(t,2H),2.64−2.87(m,4H),3.16−3.25(m,2H),3.39−3.45(m,2H),4.11(t,4H),4.92(t,1H),6.37−6.42(m,1H),6.54−6.67(m,2H),6.78−6.87(m,3H),6.93(d,1H),7.07−7.17(m,4H)。
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.55−1.83(m,2H),2.12(quintet,2H),2.25(s,3H),2.24−2.27(m,2H),2.72−2.85(m,4H),3.16−3.23(m,2H),3.40−3.43(m,2H),4.07(d,4H),4.90(s,1H),6.39(q,1H),6.56−6.64(m,2H),6.71−6.75(m,3H),6.83(d,2H),7.09−7.16(m,3H)。
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.67−1.75(m,2H),2.09−2.17(m,2H),2.23−2.27(m,2H),2.72−2.80(m,4H),3.18−3.25(m,2H),3.42−3.50(m,2H),4.05−4.15(m,4H),4.88(s,1H),6.39(d,1H),6.55−6.64(m,2H),6.71−6.84(m,5H),7.10(d,2H),7.24−7.32(m,1H)。
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.67−1.75(m,2H),2.10−2.16(m,2H),2.24−2.27(m,2H),2.72−2.82(m,4H),3.20−3.26(m,2H),3.49−3.51(m,2H),3.71(s,3H),4.08(d,4H),4.92(s,1H),6.39(d,1H),6.48−6.62(m,4H),6.82(d,1H),7.09−7.18(m,4H)。
実施例27で製造した化合物の代わりに実施例10で製造した化合物を用いて、実施例28→実施例47→実施例10→実施例12と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.15(t,3H),1.62−1.82(m,6H),2.30(t,2H),2.64(t,2H),3.25−3.30(m,2H),3.62−3.78(m,2H),4.00−4.08(m,4H),5.86(t,1H),6.61(d,1H),6.81(t,1H),7.03(d,2H),7.08−7.29(m,6H),7.90(d,2H),9.48(s,1H)。
実施例5で製造した化合物の代わりに実施例45で製造した化合物を用いて、実施例6→実施例9→実施例28→実施例47→実施例10→実施例12→実施例48→実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.61−1.79(m,6H),2.25(t,2H),2.55−2.87(m,6H),3.20−3.38(m,2H),3.51−3.68(m,2H),3.80−3.95(m,2H),5.61(dd,1H),6.45(d,1H),6.65−6.76(m,4H),7.03(d,2H),7.12−7.28(m,5H),12.07(brs,1H)。
実施例5で製造した化合物の代わりに実施例45で製造した化合物を用いて、実施例6→実施例9→実施例28→実施例47→実施例10→実施例12と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.32(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ 1.24(t,3H),1.73−1.96(m,6H),2.29−2.34(m,2H),2.69(t,2H),3.22−3.38(m,2H),3.55(dd,1H),3.75(dd,1H),3.98(t,2H),4.12(q,2H),5.82(dd,1H),6.67(dd,1H),6.84−6.92(m,3H),7.00−7.05(m,2H),7.15−7.31(m,6H),7.42(d,2H)。
実施例5で製造した化合物の代わりに実施例45で製造した化合物を用いて、実施例6→実施例9→実施例28→実施例47→実施例10→実施例12→実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.46(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.61−1.83(m,6H),2.28(t,2H),2.63(t,2H),3.30−3.41(m,2H),3.60(dd,1H),3.74(dd,1H),3.95−4.02(m,2H),5.73(dd,1H),6.70(d,1H),6.82(t,1H),6.91(d,2H),6.99(d,1H),7.08(d,1H),7.14−7.30(m,5H),7.36(d,1H),7.48(d,2H),12.12(brs,1H)。
実施例5で製造した化合物の代わりに実施例45で製造した化合物を用いて、実施例6→実施例9→実施例28と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.54(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
NMR(CDCl3):δ 1.72−1.99(m,6H),2.38−2.43(m,2H),2.69(t,2H),3.10−3.20(m,1H),3.37−3.50(m,2H)3.53(dd,1H),3.99(t,2H),4.83(dd,1H),6.38(brs,1H),6.46(brs,1H),6.62(dd,1H),6.84−6.89(m,3H),6.98−7.06(m,2H),7.16−7.31(m,6H),7.44(d,2H)。
TLC:Rf 0.29(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(CDCl3):δ 1.25(t,3H),1.75−2.00(m,6H),2.38(t,2H),2.70(t,2H),3.21−3.52(m,4H),4.02(t,2H),4.14(q,2H),4.73−4.76(m,1H),4.94(brs,2H),6.48(brs,1H),6.55(dd,1H),6.87−6.95(m,3H),7.16−7.32(m,5H),7.71(dd,1H),7.81(d,2H),8.16(s,1H)。
(2)実施例7で製造した化合物の代わりに上記工程(1)で製造した化合物を用いて、実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.63(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.81(m,6H),2.28(t,2H),2.64(t,2H),3.20−3.42(m,4H),4.01−4.12(m,2H),4.52−4.50(m,1H),5.75(brs,2H),6.59(d,1H),6.76(t,1H),7.02(d,2H),7.09−7.30(m,6H),7.87(d,2H),9.26(brs,1H),9.29(brs,1H),12.10(brs,1H)。
TLC:Rf 0.42(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3);
NMR(CDCl3):δ 1.27(t,3H),1.76−1.98(m,6H),2.33(t,2H),2.70(t,2H),3.32(t,2H),3.56(dd,1H),3.86(dd,1H),4.03(t,2H),4.14(q,2H),5.26(t,1H),6.63−6.66(m,2H),6.87(t,1H),6.94(d,2H),7.16−7.32(m,5H),7.68(s,1H),7.89(d,2H),12.59(brs,1H)。
(2)実施例7で製造した化合物の代わりに上記工程(1)で製造した化合物を用いて、実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。ブトキシ)ベンゾイル]アミノ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタノアート)(90mg)のテトラヒドロフラン(1mL)−エタノール(1mL)混合溶媒に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.29mL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物に2M塩酸(0.29mL)及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテル/n−ヘキサンで洗浄し、目的物(4−(2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸)(69mg)を得た。
TLC:Rf 0.56(塩化メチレン:メタノール:酢酸=90:10:1)。
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.71(m,6H),2.25(t,2H),2.64(t,2H),3.32−3.35(m,2H),3.53(dd,1H),3.62(dd,1H),4.06(t,2H),5.30−5.39(m,1H),6.62(dd,1H),6.79(t,1H),7.02−7.29(m,8H),7.88(d,2H),9.55(s,1H),12.08(brs,1H),13.16(brs,1H)。
実施例61の工程(1)で製造した化合物の代わりにエチル 4−(2−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−8−{(Z)−2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ビニル}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタノアートを用いて、実施例62と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン:メタノール=95:5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.61−1.82(m,6H),2.27(t,2H),2.55−2.67(m,2H),3.17−3.30(m,2H),3.45−3.61(m,2H),3.90−4.03(m,2H),5.14−5.17(m,1H),6.66(d,1H),6.79(t,1H),6.89−6.96(m,3H),7.06(d,1H),7.12−7.29(m,5H),7.34(d,1H),7.47(d,2H),12.10(brs,1H),13.27(brs,1H)。
(1)実施例5で製造した化合物の代わりに実施例45で製造した化合物を用いて、実施例6→実施例9→実施例10→実施例28→実施例47→実施例61の工程(1)と同様の操作をして、以下の物性値を有するエチル(4−(2−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−8−[4−(4−フェニルブトキシ)スチリル]−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタノアートを得た。
TLC:Rf 0.47(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
NMR(CDCl3):δ 1.26(t,3H),1.78−2.20(m,6H),2.38(t,2H),2.69(t,2H),3.21−3.54(m,4H),3.98(t,2H),4.16(q,2H),4.74(dd,1H),4.90(brs,2H),6.64(dd,1H),6.38−6.89(m,3H),6.96−6.98(m,1H),7.03(d,1H),7.19−7.31(m,6H),7.43(d,2H)。
(2)上記工程(1)で製造した化合物(40mg)を塩化メチレン(1mL)に溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(15mg)を加え、室温で0.5時間攪拌後,1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.032mL)を加え、さらに0.5時間室温で攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をt−ブチルメチルエーテル/n−ヘキサン(1:2)で洗浄し、以下の物性値を有するエチル 4−(2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−8−{(E)−2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ビニル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタノアート(34mg)を得た。
TLC:Rf 0.49(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 1.24(t,3H),1.72−1.99(m,6H),2.36(t,2H),2.68(t,2H),3.32(t,2H),3.51(dd,1H),3.62(dd,1H),3.97(t,2H),4.12(q,2H),5.30−5.33(m,1H),6.68(d,1H),6.84−7.03(m,5H),7.15−7.30(m,6H),7.42(d,2H)。
(3)実施例7で製造した化合物の代わりに上記工程(2)で製造した化合物を用いて、実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.26(塩化メチレン:メタノール=95:5);
NMR(DMSO−d6):δ 1.62−1.80(m,6H),2.27(t,2H),2.63(t,2H),3.22−3.30(m,2H),3.49(dd,1H),3.59(dd,1H),5.34(dd,1H),6.68(d,1H),6.81(t,1H),6.91(d,2H),6.96(d,1H),7.06(d,1H),7.14−7.32(m,6H),7.47(d,2H)。
エチル 5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−2−カルボキシラート(295mg)のジメチルホルムアミド(2.00mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%,42.0mg)を加えた後、室温で30分間攪拌した。混合物に0℃でメチル 4−ヨードブタノアート(251mg)を滴下し、室温で3時間攪拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4)で精製し、下記の物性値を有する標題化合物(395mg)を得た。
TLC:Rf 0.43(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3);
NMR(CDCl3):δ 1,40(t,3H),2.10−2.16(m,2H),2.31−2.36(m,2H),3.66(s,3H),4.35(q,2H),4.58−4.63(m,2H),5.10(s,2H),7.09−7.13(m,2H),7.21(s,1H),7.32−7.49(m,6H)。
TLC:Rf 0.50(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR(DMSO−d6):δ 1.88−1.91(m,2H),2.16(t,2H),4.52−4.57(m,2H),5.10(s,2H),7.04−7.53(m,9H),12.4(brs,2H)。
エチル 5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−2−カルボキシレートの代わりに相当する化合物を用いて、実施例64→実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例65(1):1−(3−カルボキシプロピル)−5−({3−[(7−クロロ−2−キノリニル)メトキシ]ベンジル}オキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸
TLC:Rf 0.56(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR(DMSO−d6):δ 1.87−1.91(m,2H),2.16(t,2H),4.51−4.55(m,2H),5.07(s,2H),5.38(s,2H),6.97−7.33(m,7H),7.48(d,1H),7.63−7.71(m,2H),8.02−8.07(m,2H),8.45(d,1H),12.4(brs,2H)。
TLC:Rf 0.41(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR(DMSO−d6):δ 1.87−1.94(m,2H),2.16(t,2H),4.53(t,2H),5.39(s,2H),7.10(s,1H),7.14(dd,1H),7.25(d,1H),7.55(d,1H),7.64(dd,1H),7.74(d,1H),8.05(d,1H),8.08(d,1H),8.45(d,1H),12.45(brs,2H)。
TLC:Rf 0.45(メタノール:塩化メチレン=1:9);
NMR(DMSO−d6):δ 1.78−1.89(m,4H),2.16(t,2H),3.31−3.44(m,4H),4.44(s,2H),4.53(t,2H),5.04(s,2H),7.03(dd,1H),7.11(s,1H),7.18−7.37(m,10H),7.51(d,1H),12.60(brs,2H)。
実施例47で製造した化合物の代わりに実施例46で製造した化合物を用いて、実施例48と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ 1.25(t,3H),1.72−1.99(m,6H),2.43(t,2H),2.66−2.70(m,2H),2.75−3.00(m,4H),3.20−3.40(m,2H),4.41−3.56(m,2H),3.92−3.96(m,2H),4.23(q,2H),4.81(t,1H),6.51−6.58(m,2H),6.74(d,1H),6.80(d,2H),7.13(d,2H),7.18−7.30(m,5H)。
実施例4で製造した化合物の代わりに実施例38で製造した化合物、及び4−オキソブタン酸の代わりに6−オキソヘキサン酸を用いて、実施例5→実施例6→実施例28→実施例29→実施例25と同様の操作をして、以下の物性値を有する化合物を得た。
TLC:Rf 0.39(メタノール:塩化メチレン=1:4);
NMR(DMSO−d6):δ 1.28−1.34(m,2H),1.48−1.56(m,4H),1.68−1.74(m,4H),2.21(t,2H),2.51−2.66(m,2H),3.24−3.32(m,4H),3.49(dd,1H),3.59(dd,1H),3.93−3.96(m,2H),5.12(t,1H),6.82−6.88(m,2H),6.89(d,2H),7.04(dd,1H),7.16−7.30(m,5H),7.62(d,2H),10.10(s,1H)。
(1)実施例38で製造した化合物(497mg)のジメチルホルムアミド(3.00mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%,44.0mg)を加え、混合物を室温で30分間攪拌し、0℃でヨウ化メチル(213mg)を滴下し、さらに混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=3:7)にて精製し、2−(ベンジルオキシ)−N−メチル−3−ニトロ−N−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ベンズアミド(454mg)を得た。
TLC:Rf 0.15(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3);
NMR(CDCl3):δ 1.71−1.75(m,4H),2.60−2.67(m,2H),3.40(s,3H),3.81(t,2H),5.21(s,2H),6.58(d,2H),6.85(d,2H),7.06(dd,1H),7.14−7.46(m,9H),7.54(dd,2H),7.69(dd,1H)。
(2)実施例4で製造した化合物の代わりに上記工程(1)で製造した化合物を用いて、実施例5→実施例6→実施例28→実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.40(メタノール:塩化メチレン:酢酸=1:9:0.1);
NMR(CDCl3):δ 1.75−1.91(m,6H),2.39(t,2H),2.66(t,2H),3.23−3.30(m,2H),3.48(s,3H),3.67(dd,1H),3.75(dd,1H),3.89(t,2H),4.86(m,1H),6.09(dd,1H),6.51(dd,1H),6.57(dd,1H),6.74(d,2H),7.04(d,2H),7.16−7.20(m,2H),7.25−7.31(m,3H)。
実施例45で製造した化合物を用いて実施例6→実施例7→実施例8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.46(メタノール:塩化メチレン:酢酸=1:9:0.1);
NMR(DMSO−d6):δ 1.57−1.86(m,4H),2.35−2.99(m,6H),3.80−4.08(m,3H),4.15−4.35(m,1H),4.97−5.25(m,1H),6.83−7.01(m,3H),7.09−7.35(m,7H),7.41−7.65(m,4H)。
一般式(I)で示される本発明化合物の効果は、以下の実験によって証明された。以下に実験方法を示すが、これに限定されるものではない。
cysLT2受容体の発現細胞(HEK293)を、96穴プレート1穴当たり1×105個ずつ播種し、DMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)を用いて、37℃にて5%CO2下で24時間培養した。細胞は、7.5μM Fura2−AM、20mM HEPES(2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸)及び2.5mMプロベネシドを含む培地中、37℃で約30分間インキュベーションした。Fura2−AMを取り込ませた細胞はアッセイバッファー(20mM HEPESを含むハンクス緩衝液)で一回洗浄し、FDSS2000(浜松ホトニクス)でLTD4による細胞内カルシウム流入を測定した。本発明化合物はLTD4刺激180秒前に処置し、100nMのLTD4で誘発される反応を90秒間経時的に測定した。本発明化合物の受容体拮抗活性は、LTD4刺激90秒後までの最大値の蛍光強度で評価し、各化合物について50%阻害濃度(IC50)を算出した。
その結果、一般式(I)で示される化合物は、10μM以下のIC50値を示した。例えば、実施例12の化合物のIC50値は101nmol/L、実施例25の化合物のIC50値は30nmol/Lであった。
本実験は1群4例とし、ハートレイ系雄性モルモット(日本チャールスリバー)を用いた。モルモットは頸動脈により放血致死させ、直ちに気管を摘出した。摘出した気管はカミソリでジグザクに押し切り、幅3mmの気管筋標本を作製した。標本は37℃に保温し、混合ガス(95%O2+5%CO2)を通気したタイロード溶液(NaCl 137mM、KCl 2.68mM、MgCl2 1.05mM、CaCl2 1.80mM、NaHCO3 11.9mM、NaH2PO4 0.417mM及びグルコース 5.55mM)の入ったマグヌス管(内容量10mL)に懸垂した。気管筋は1gの張力負荷を与え、15分毎に3回タイロード溶液で洗浄した。標本の緊張が安定した後、LTC4誘発前にセリンホウ酸複合体及びシステインを最終濃度が45及び3mMになるように処置した。LTC4により誘発される気管筋の収縮反応は等尺性張力の変化を指標とした。等尺性張力の変化はアイソメトリックトランスデューサーを介してひずみ圧力用アンプで測定し、その平均出力をレコーダ上に記録した。本発明化合物はLTC4誘発15分前に処置し、LTC4による張力の経時的変化を観察した。気管筋の収縮率はアセチルコリン最終濃度1mMで得られた最大収縮反応から求め、LTC4の各濃度における気道収縮率を算出した。本発明化合物のLT拮抗作用はシールド(Schild)プロット分析でpA2値を算出した。
その結果、一般式(I)で示される化合物は、モルモット気管筋の収縮を有意に抑制し、6以上のpA2値を示した。例えば、実施例12の化合物のpA2値は8.5±0.1であり、実施例25の化合物のpA2値は9.2±0.3であった。
モルモットに卵白アルブミン(OVA)1mgと百日咳死菌5x109を含む生理食塩液0.5mLを腹腔内投与し、能動感作した。感作2−3週間後、モルモットをペントバルビタールナトリウム(75mg/kg、i.p.)にて麻酔し、切開して気管にポリエチレン細管を挿入した。本発明化合物及びOVAを投与するために、頸静脈にカテーテルを挿入した。気管に挿入したカニューレの片側は定量式人工呼吸装置に接続し、換気量5mL、換気回数70回/分で人工呼吸した。気道収縮反応はOVAを静脈内投与することにより誘発し、コンツェットレスラー(Konzett&Rossler)法により、気道抵抗を測定した。なお、シクロオキシゲナーゼ代謝産物及びヒスタミンの関与を除くため、インドメタシン(5mg/kg/mL)及びピリラミン(1mg/kg/mL)をそれぞれOVA誘発3及び1分前に静脈内投与した。気道収縮反応はOVA誘発20分後まで測定し、気管を完全に閉塞して得られる最大通気圧を100%として、経時的に気道収縮率を算出した。
その結果、一般式(I)で示される化合物は、気道収縮を有意に抑制し、本発明化合物が呼吸器疾患、特に気管支喘息の治療剤として有用であることが示された。
本発明の実施に用いられうる製剤例を以下に示す。
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・4−(3−カルボキシプロパノイル)−8−((4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸(100g);
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤)(20g);
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)(10g);
・微結晶セルロース(870g)。
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
・4−(3−カルボキシプロパノイル)−8−((4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸(200g);
・マンニトール(2kg);
・注射用蒸留水(50L)。
さらにcysLT2受容体が関与する疾患として、心臓血管系疾患(例えば、狭心症、心筋梗塞、急性冠症候群、心不全、不整脈、心筋症(拡張型心筋症、肥大型心筋症等)、心膜炎、弁膜炎、心筋炎、心タンポナーゼ、心低拍出量症候群又は僧帽弁狭窄症等が挙げられ、本発明の一般式(I)で示される化合物もしくはそのN−オキシド体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグはこれらの疾患の治療及び/又は予防にも有用である。
Claims (10)
- 一般式(I−b)
−D−R 1 が−CO−(CH 2 ) 2 −R 1 、−CO−(CH 2 ) 3 −R 1 、−CO−(CH 2 ) 4 −R 1 又はC1〜4アルキレン−R 1 を表し、
Eが結合手又はC1〜4アルキレンを表し、
環A及び環Bが(1)水酸基、(2)1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチル基、(3)メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチル基で保護された水酸基、(4)アミノ基、(5)ニトロ基及び(6)ハロゲン原子から任意に選択される基を有していてもよく、
Y及びZは、それぞれ独立して、炭素原子を表し、
Vが
Wが−O−CH 2 −、−O−(CH 2 ) 2 −、−O−(CH 2 ) 3 −、−O−(CH 2 ) 4 −、−O−(CH 2 ) 5 −、−CH 2 −O−、−(CH 2 ) 2 −O−、−(CH 2 ) 3 −O−、−(CH 2 ) 4 −O−、−(CH 2 ) 5 −O−、−O−(CH 2 ) 3 −O−、−O−(CH 2 ) 4 −O−、−O−(CH 2 ) 5 −O−又はC1〜6アルキレンを表し、
ring1が炭素数1〜10の直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルケニル及びアルキニル基から任意に選択される基で置換されていてもよい、ベンゼン、ナフタレン又はピリジン環を表し、
ring2が水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、フェニル基及びピリジル基から任意に選択される基で置換されていてもよい、ベンゼン、ナフタレン、インダン又はピリジン環を表す。〕で示される化合物もしくはそのN―オキシド体、それらの塩、又はそれらの溶媒和物。 - (1)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(2)4−[8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]ブタン酸、
(3)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンジル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(4)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{(E)−2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ビニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(5)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(6)(2S)−4−(3−カルボキシプロピル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(7)(2R)−4−(3−カルボキシプロピル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(8)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(9)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(10)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{[4−(4−フェノキシブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(11)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロポキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(12)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[4−(4−フルオロフェニル)ブトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(13)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[4−(2−メチルフェノキシ)ブトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(14)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[4−(2−フルオロフェノキシ)ブトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(15)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[4−(2−クロロフェノキシ)ブトキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(16)4−(3−カルボキシプロピル)−8−[(4−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブトキシ}ベンゾイル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(17)4−(3−カルボキシプロピル)−8−({4−[3−(2−メチルフェノキシ)プロポキシ]ベンゾイル}アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(18)4−(2−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸、
(19)4−(2−{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸、
(20)4−(2−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸、
(21)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{(E)−2−[4−(4−フェノキシブトキシ)フェニル]ビニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(22)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{(E)−2−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルメトキシ)フェニル]ビニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(23)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((E)−2−{4−[3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロポキシ]フェニル}ビニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(24)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((E)−2−{4−[(5−フェノキシペンチル)オキシ]フェニル}ビニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(25)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((E)−2−{4−[4−(4−メトキシフェノキシ)ブトキシ]フェニル}ビニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(26)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((E)−2−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}ビニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(27)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{(E)−2−[4−(3−フェノキシプロポキシ)フェニル]ビニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(28)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((E)−2−{4−[3−(2−クロロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}ビニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(29)4−(3−カルボキシプロピル)−8−{2−[4−(4−フェノキシブトキシ)フェニル]エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸、
(30)4−[8−{2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]エチル}−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]ブタン酸、
(31)4−[8−{(E)−2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ビニル}−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]ブタン酸、
(32)4−(2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−8−{[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸、
(33)4−(2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−8−{(E)−2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ビニル}−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸、
(34)4−オキソ−4−(8−((4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイル)アミノ)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)ブタン酸又は
(35)4−(3−カルボキシプロピル)−8−((4−(4−フェニルブトキシ)ベンジル)オキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸
である請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜4いずれか記載の一般式(I−b)で示される化合物もしくはそのN―オキシド体、それらの塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
- cysLT2介在性疾患の予防及び/又は治療剤である請求項5記載の医薬組成物。
- cysLT2介在性疾患が呼吸器疾患である請求項6記載の医薬組成物。
- 呼吸器疾患が喘息、又は慢性閉塞性肺疾患である請求項7記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4いずれか記載の一般式(I−b)で示される化合物もしくはそのN―オキシド体、それらの塩、又はそれらの溶媒和物と、cysLT1受容体拮抗薬、ステロイド薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ4阻害薬、エラスターゼ阻害薬、抗コリン薬及び交感神経刺激薬から選択される1種以上とを組み合わせてなる医薬。
- cysLT2介在性疾患の予防及び/又は治療剤を製造するための請求項1〜4いずれか記載の一般式(I−b)で示される化合物もしくはそのN―オキシド体、それらの塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
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