JP2010189431A - カルボン酸化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー等）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、痒みを伴う疾患、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎等の疾患の予防および／または治療に有用な化合物の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）で示される酸化合物
Figure 2010189431

【選択図】なし

Description

本発明はカルボン酸化合物に関する。さらに詳しく言えば、本発明は
（１）一般式（Ｉ）
Figure 2010189431
 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸化合物、およびそれらの非毒性塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
プロスタグランジンＤ2（ＰＧＤ2と略記する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、アレルギー疾患、例えばアレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎などに関与する化学伝達物質のひとつと考えられている。ＰＧＤ2は主として肥満細胞から産生・遊離され、遊離されたＰＧＤ2は気管支収縮、血管透過性亢進、血管拡張または収縮、粘液分泌促進、血小板凝集阻害作用を示すことが知られている。ＰＧＤ2はインビボ（in vivo）においても気道収縮や鼻閉症状を誘起することが報告されており、全身性マストサイトーシス（肥満細胞症）患者、鼻アレルギー患者、気管支喘息患者、アトピー性皮膚炎患者、蕁麻疹患者などの病態局所でＰＧＤ2濃度の増加が認められている（N Engl J Med 1980; 303: 1400-4、Am Rev Respir Dis 1983; 128: 597-602、J Allergy Clin Immunol 1991; 88: 33-42、Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1987; 113: 179-83、J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 869-77、J Immunol 1991; 146: 671-6、J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 905-12、N Engl J Med 1986; 315: 800-4、Am Rev Respir Dis 1990; 142: 126-32、J Allergy Clin Immunol 1991; 87: 540-8、J Allergy Clin Immunol 1986; 78: 458-61：非特許文献１〜１１）。また、ＰＧＤ2は神経活動、特に睡眠、ホルモン分泌、疼痛に関与しているとされている。さらに、血小板凝集、グリコーゲン代謝、眼圧調整などにも関与しているとの報告もある。
ＰＧＤ2は、その受容体のひとつであるＤＰ受容体に結合することにより、その作用を発揮する。ＤＰ受容体拮抗薬は、その受容体に結合し、拮抗するため、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えばアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられている。また、睡眠、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
例えば、国際公開第８６／０５７７９号明細書（特許文献１）には、一般式（Ｔ）
Figure 2010189431
 （式中、ＡTは水素原子、フェニル基またはフェノキシ基を表わし、ｎＴは３から１０の整数を表わし、Ｒ1Tは、水素原子または低級アルコキシ基を表わし、Ｘ1Tは−ＣＨ2−Ｙ1T−（基中、Ｙ1Tは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表わす。）、−ＣＯ−Ｙ2T−（基中、Ｙ2Tは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表わす。）等を表わし、
Figure 2010189431
 は式
Figure 2010189431
 で示される基等を表わし、Ｒ2Tは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または−ＮＲ4TＲ5Tで示される基等を表わし、
Ｘ2Tは式−Ｙ3T−Ｙ4T−（基中、Ｙ3Tは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表わし、Ｙ4Tは途中硫黄原子で中断されていてもよいＣ１〜６アルキレン基を表わす。）等を表わし、
ＤTはカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基等を表わす。）で示される化合物が、ＳＲＳ−Ａ（Slow reacting substance of anaphylaxis）拮抗薬として有用であることが記載されている。
国際公開第８６／０５７７９号明細書
N Engl J Med 1980; 303: 1400-4 Am Rev Respir Dis 1983; 128: 597-602 J Allergy Clin Immunol 1991; 88: 33-42 Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1987; 113: 179-83 J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 869-77 J Immunol 1991; 146: 671-6 J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 905-12 N Engl J Med 1986; 315: 800-4 Am Rev Respir Dis 1990; 142: 126-32 J Allergy Clin Immunol 1991; 87: 540-8 J Allergy Clin Immunol 1986; 78: 458-61
プロスタグランジン受容体には、サブタイプを含め多くの受容体が存在しており、それぞれ異なった薬理作用を有している。そこで、ＤＰ受容体に対して特異的に結合し、他のプロスタグランジン受容体に対し結合が弱い新規な化合物を見出すことができれば、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性があり、このような薬剤を見出すことが求められている。
本発明者らは、ＤＰ受容体に特異的に結合し、拮抗する化合物を見出すべく、鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸化合物がこの課題を達成することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
Figure 2010189431
 （式中、Ｒ1は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキル基、(3)Ｃ２〜４アルケニル、または(4)ベンジル基を表わし、
Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、または−ＣＨ2−を表わし、
Ｒ2は、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ１〜６アルキル基、(3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(4)水酸基、(5)トリハロメチル基、(6)シアノ基、(7)フェニル基、(8)ピリジル基、(9)ニトロ基、(10)−ＮＲ6Ｒ7基、または(11)−ＯＲ8で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ3は、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ１〜６アルキル基、(3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(4)水酸基、(5)トリハロメチル基、(6)シアノ基、(7)フェニル基、(8)ピリジル基、(9)ニトロ基、(10)−ＮＲ6Ｒ7基、または(11)−ＯＲ8で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ8は、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基、またはピリジル基を表わし、
Ｒ4は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜６アルキル基、または(3)ベンジル基を表わし、
Ｒ5は、(1)Ｃ１〜６アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、(4)ハロゲン原子、(5)水酸基、(6)トリハロメチル基、(7)ニトロ基、(8)−ＮＲ9Ｒ10基、(9)フェニル基、(10)フェノキシ基、(11)オキソ基、(12)Ｃ２〜６アシル基、(13)シアノ基、または(14)−ＳＯ2Ｒ11基を表わし、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ11は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし、
Figure 2010189431
 は、Ｃ５〜１２の単環もしくは二環の炭素環、または５〜１２員の単環もしくは二環の複素環を表わし、
Ｇは、(1)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ１〜６アルキレン基、(2)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルケニレン基、または(3)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルキニレン基を表わし、
Figure 2010189431
 は、Ｃ５〜１２の単環もしくは二環の炭素環、または５〜１２員の単環もしくは二環の複素環を表わし、
ｍは、０または１〜４の整数を表わし、
ｎは、０または１〜４の整数を表わし、
ｉは、０または１〜１１の整数を表わす。
ただし、ｍが２以上を表わすとき、Ｒ2は同じでも異なってもよく、ｎが２以上を表わすとき、Ｒ3は同じでも異なってもよく、ｉが２以上を表わすとき、Ｒ5は同じでも異なってもよい。）で示されるカルボン酸化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルのＣ１〜４の直鎖状または分枝状アルキル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基のＣ１〜６の直鎖状または分枝状アルキル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ基のＣ１〜６の直鎖状または分枝状アルコキシ基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜１０アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ基のＣ１〜１０の直鎖状または分枝状アルコキシ基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜６アシル基としては、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２−メチルブタノイル、３−メチルブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルペンタノイル、３−メチルペンタノイル、４−メチルペンタノイル、２−エチルブタノイル、２，３−ジメチルブタノイル基のＣ１〜６の直鎖状または分枝状アシル基が挙げられる。
本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中、トリハロメチル基としては、３個のハロゲン原子で置換されたメチル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン基等のＣ１〜４の直鎖状または分枝状アルキレン基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜４アルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン、１−または２−ブテニレン、ブタジエニレン基等のＣ２〜４の直鎖状または分枝状アルケニレン基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜４アルキニレン基としては、エチニレン、１−または２−プロピニレン、１−または２−ブチニレン基等のＣ２〜４の直鎖状または分枝状アルキニレン基が挙げられる。
本明細書中、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ１〜６アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、ヘキシレン基等のＣ１〜６の直鎖状または分枝状アルキレン基、またはメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、ヘキシレン基中の１もしくは２個の炭素原子が窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子に置き換わっているＣ１〜６アルキレン基、例えば、−（ＣＨ2）2−ＮＨ−、−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−、−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−、−（ＣＨ2）3−Ｓ−基等の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含むＣ１〜６の直鎖状または分枝状アルキレン基が挙げられる。ただし、隣接する−Ｏ−基と結合するのはアルキレン基中の炭素原子である。
本明細書中、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン、１−または２−ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン基等のＣ２〜６の直鎖状または分枝状アルケニレン基、またはビニレン、プロペニレン、１−または２−ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン基中の１もしくは２個の炭素原子が窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子に置き換わっているＣ２〜６アルケニレン基、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｓ−基の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６の直鎖状または分枝状アルケニレン基が挙げられる。ただし、隣接する−Ｏ−基と結合するのはアルキレン基中の炭素原子である。
本明細書中、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルキニレン基としては、エチニレン、１−または２−プロピニレン、１−または２−ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン基等のＣ２〜６の直鎖状または分枝状アルキニレン基、またはエチニレン、１−または２−プロピニレン、１−または２−ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン基ヘキセニレン基中の１もしくは２個の炭素原子が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子に置き換わっているＣ２〜６アルキニレン基、例えば、−Ｃ≡Ｃ−ＮＨ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｃ≡Ｃ−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−基の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６の直鎖状または分枝状アルキニレン基が挙げられる。ただし、隣接する−Ｏ−基と結合するのはアルキレン基中の炭素原子である。
本明細書中、Ｃ５〜１２の単環もしくは二環の炭素環としては、Ｃ５〜１２の単環もしくは二環の炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレンが挙げられる。
本明細書中、５〜１２員の単環もしくは二環の複素環としては、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む５〜１２員の単環もしくは二環の複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環が挙げられる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、チアジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピンが挙げられる。
本明細書中、Ｃ５〜６の飽和炭素環としては、シクロペンタンおよびシクロヘキサン環が挙げられる。
本明細書中、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の飽和複素環としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン環等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ５〜６の炭素環としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
本明細書中、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、チアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン環等が挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure 2010189431
 は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
Figure 2010189431
 は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
Figure 2010189431
 は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
本発明化合物は、公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。薬学的に許容される塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
本発明化合物の塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1として好ましくは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはベンジルであり、より好ましくは水素原子またはＣ１〜４アルキル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ2として好ましくはハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、水酸基、トリハロメチル基、シアノ基、フェニル基、ピリジル基、ニトロ基、ＮＲ6Ｒ7基であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基または水酸基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ3として好ましくはハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、水酸基、トリハロメチル基またはシアノ基であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基または水酸基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ8として好ましくはＣ１〜４アルキル基またはフェニル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ4として好ましくは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはベンジルであり、より好ましくは水素原子またはＣ１〜４アルキル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ5として好ましくはＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、トリハロメチル基、フェニル基、またはシアノ基であり、より好ましくはＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、またはハロゲン原子である。
一般式（Ｉ）中、
Figure 2010189431
 として好ましい環は、Ｃ５〜６の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環である。具体的に好ましい環としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン環であり、ベンゼン、またはピリジン環がより好ましい。特に好ましくはＣ５〜６の単環炭素環であり、具体的には
Figure 2010189431
 で表わされるベンゼン環である。
一般式（Ｉ）中、Ｇとして好ましくは、(1)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ１〜６アルキレン基、(2)Ｃ２〜６アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜６アルキニレン基であり、より好ましくは(1)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ１〜６アルキレン基、(2)Ｃ２〜４アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜４アルキニレン基であり、特に好ましくは(1)Ｃ１〜４アルキレン基、(2)Ｃ２〜４アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜４アルキニレン基である。
一般式（Ｉ）中、
Figure 2010189431
 として好ましい環は、式
Figure 2010189431
 （式中、
Figure 2010189431
 は、Ｃ５〜６の飽和炭素環、または１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の飽和複素環を表わし、
Figure 2010189431
 は、Ｃ５〜６の炭素環、または１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の複素環を表わす。）で表わされる環である。
Figure 2010189431
 として好ましい環は、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の飽和複素環であり、より好ましくは１〜２個の窒素原子および／または１〜２個の酸素原子を含む５〜６員の飽和複素環である。例えば、モルホリン、ジオキサン、オキサチアン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、イミダゾリジン環が好ましく、特にモルホリン、テトラヒドロフラン、ピロリジン環が好ましい。
Figure 2010189431
 として好ましい環は、Ｃ５〜６の炭素環または１〜２個の窒素原子および／または１〜２個の酸素原子を含む５〜６員の複素環であり、より好ましくはＣ５〜６の炭素環または１〜２個の窒素原子を含む５〜６員の複素環である。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタジエン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジン、ピペリジン、ピペラジン環が好ましく、より好ましくはシクロヘキサン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン環であり、特にベンゼン環が好ましい。
Figure 2010189431
 として好ましくは、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾフランまたはインドリン環であり、より好ましくはジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾフラン、またはインドリン環であり、特にジヒドロベンゾオキサジンが好ましい。
ｍとして好ましくは０、１または２である。
ｎとして好ましくは０、１または２である。
ｉとして好ましくは０または１〜５の整数である。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（I-a）
Figure 2010189431
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（I-b）
Figure 2010189431
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（I-c）
Figure 2010189431
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、表１〜表３５に示す化合物、実施例中に示す化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。



Figure 2010189431


Figure 2010189431


Figure 2010189431


Figure 2010189431


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Figure 2010189431


Figure 2010189431


Figure 2010189431



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Figure 2010189431


Figure 2010189431


Figure 2010189431


Figure 2010189431











Figure 2010189431











Figure 2010189431


Figure 2010189431


Figure 2010189431











Figure 2010189431











Figure 2010189431


Figure 2010189431


Figure 2010189431












Figure 2010189431












Figure 2010189431
Figure 2010189431
Figure 2010189431
Figure 2010189431
Figure 2010189431
Figure 2010189431
Figure 2010189431
Figure 2010189431
Figure 2010189431
Figure 2010189431
Figure 2010189431
Figure 2010189431
Figure 2010189431
本発明の化合物は、ＤＰ受容体に対して特異的に結合し、他のプロスタグランジン受容体に対する結合が弱い化合物である。また本発明化合物は溶解性に優れた化合物である。このような性質は医薬品として開発するにあたり重要であり、本発明化合物は大変すぐれた医薬品となる条件を持ち合わせていると考えられる［The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed), Merck&Co.出版］。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、例えば以下に示す方法に従って製造することができる。
［Ｉ］一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ1がＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルケニルまたはベンジル基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA）
Figure 2010189431
 （式中、Ｒ1AはＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルケニルまたはベンジル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す方法によって製造することができる。
（ａ）一般式（IA）中、Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−を表わす化合物、すなわち一般式（IA-1）
Figure 2010189431
 （式中、ＥAは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（II-1）
Figure 2010189431
 （式中、Ｒ2-1はＲ2と同じ意味を表わすが、Ｒ2-1によって表わされる基に含まれる水酸基、またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、Ｒ4-1は水素原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（II-2）
Figure 2010189431
 （式中、Ｒ4-2はＣ１〜６アルキル基またはベンジル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（III）
Figure 2010189431
 （式中、Ｅ1は−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ3Ｈを表わし、Ｒ3-1およびＲ5-1は、それぞれＲ3およびＲ5と同じ意味を表わすが、Ｒ3-1およびＲ5-1によって表わされる基に含まれる水酸基、またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと不活性有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン等）中、相間移動触媒（テトラブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等）の存在下または非存在下、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム水溶液等）を用いて酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
水酸基またはアミノ基の保護基の脱保護反応は公知であり、例えば
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）有機金属を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
水酸基およびアミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
（ｂ）一般式（IA）中、Ｅが−ＣＨ2−を表わす化合物、すなわち一般式（IA-2）
Figure 2010189431
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（II-1）または一般式（II-2）で示される化合物と、一般式（IV）
Figure 2010189431
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、還元的アミノ化反応に付すことによって製造することができる。
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（ｃ）さらに、一般式（IA）で示される化合物は、一般式（Ｖ）
Figure 2010189431
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（VI）
Figure 2010189431
 （式中、Ｚは脱離基または水素原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をエーテル化反応に付すことによっても製造することができる。
エーテル化反応は公知であり、Ｚが脱離基である一般式（VI）で示される化合物を用いる場合は、例えば、有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル ｔ−ブチル エーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）、炭酸塩（炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）もしくはアルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物存在下、０℃〜還流温度で反応させることにより行われる。
Ｚが水素原子である一般式（VI）で示される化合物を用いる場合は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、０〜６０℃で行われる。
（ｄ）また、Ｒ4がＲ4-2を表わす化合物、すなわち一般式（IA-3）
Figure 2010189431
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（IA-4）
Figure 2010189431
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、Ｎ−アルキル化反応に付すことによっても製造することができる。
Ｎ−アルキル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、炭酸塩（例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）存在下、ハロゲン化（Ｃ１〜６）アルキルまたはハロゲン化ベンジルを用いて、０〜４０℃で反応させることによって行われる。
また、一般式（IA-4）中、Ｅが−ＳＯ2−である化合物の場合は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、（Ｃ１〜６）アルキルアルコールまたはベンジルアルコールを用いて、０〜６０℃でも行われる。
［II］一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ1が水素原子を表わす化合物、すなわち、一般式（IB）
Figure 2010189431
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（IA）で示される化合物をカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付し、さらに必要に応じて水酸基またはアミノ基の保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
カルボキシル基の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）金属を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、０〜４０℃の温度で行なわれる
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
水酸基またはアミノ基の保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる
一般式（II-1）、（II-2）、（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、一般式（II-1）および（II-2）で示される化合物は、以下の反応工程式１で示される方法により製造することができる。
反応工程式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ4-3は水素原子、Ｃ１〜５アルキル基またはフェニル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
Figure 2010189431
反応工程式１中、出発原料として用いる一般式（VII）および（XII）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［本発明化合物の薬理活性］
以下にＤＰ受容体に対する本発明化合物の作用を評価した実験例について説明する。測定方法については、例えば、WO96/23066号明細書に記載されているが、本発明者らは簡便で精度良くＤＰ受容体に対する被検物質の作用を測定するため、種々の改良を加えた。具体的には、以下の実験例に示すように、ヒトＤＰ受容体を安定的に発現させたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を用いて行った。
（ｉ）プロスタノイドＤＰ受容体発現細胞を用いたリガンド結合実験
ヒトＤＰ受容体を発現させたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を培養し、一般的な方法にしたがって膜画分を調製した。
ポリエチレン製チューブに調製した膜画分５０μＬ（膜蛋白質量：４０〜１５０μｇ），アッセイ緩衝液（１ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ，５ｍｍｏｌ／Ｌ Ｍｇ2+および１０ ｍｍｏｌ／Ｌ Ｍｎ2+を含む２５ｍｍｏｌ/Ｌ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ，ｐＨ 7.4）１００μＬ，媒体（dimethylsulfoxide、ＤＭＳＯ）または本発明化合物１μＬ（ＤＭＳＯの終濃度：0.5％）および１０ｎｍｏｌ／Ｌ［3Ｈ]−ＰＧＤ2を５０μＬ（終濃度：2.5ｎｍｏｌ／Ｌ）を入れ室温でインキュベーションした。非特異的結合群では媒体の代わりに２ｍｍｏｌ／ＬのＰＧＤ2を添加した（ＰＧＤ2の終濃度：１０μｍｏｌ／Ｌ）。２０分後，チューブに１ｍＬの氷冷した洗浄用緩衝液（0.01％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および１００ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌを含む１０ｍｍｏｌ／Ｌ Tris-ＨＣｌ緩衝液，ｐＨ7.4）を添加して反応を停止させた．直ちに減圧下吸引ろ過して膜画分をガラス繊維ろ紙（ＧＦ／Ｂ）上にトラップした。ガラス繊維ろ紙上の膜画分を洗浄用緩衝液約２ｍＬで１回洗浄後、ガラス繊維ろ紙を乾燥させた．乾燥させたガラス繊維ろ紙をガラスバイアルに入れ、液体シンチレーションカクテルを添加後、放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
［3Ｈ]-ＰＧＤ2のＤＰ受容体への特異的結合量は、非特異的結合群以外の群の放射活性から非特異的結合群の放射活性を差し引いて算出した。媒体群および本発明化合物群における［3Ｈ]-ＰＧＤ2の特異的結合量から本発明化合物による阻害率を算出し，推定されたＩＣ50値（媒体群における特異的結合量を５０％阻害するのに要する本発明化合物の濃度）から下式に従いＫi値（本発明化合物の解離定数）を算出した。
Ｋi＝ＩＣ50／（１＋（［Ｌ］*／Ｋd））
［Ｌ］*：［3Ｈ]-ＰＧＤ2の濃度（2.5ｎｍｏｌ/Ｌ）、
Ｋd：［3Ｈ]-ＰＧＤ2の解離定数
なお、［3Ｈ]-ＰＧＤ2のＫd値は、前記の方法に準じて、種々濃度の［3Ｈ]-ＰＧＤ2添加時の特異的結合量を算出し、非線形回帰分析より推定した。
上記の測定結果から、本発明化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ以下のＫi値で、ＤＰ受容体に対して強く結合することがわかった。
（ii）プロスタノイドＤＰ受容体発現細胞を用いたＤＰ受容体拮抗活性の測定
ヒトＤＰ受容体を安定的に発現させたＣＨＯ細胞を調製し、２４ウェル培養プレートに１×１０5cells／ウェルの細胞密度で播種し、５％ＣＯ2、３７℃で２日間培養した。各ウェルをＭＥＭ（minimum essential medium）５００μＬで洗浄後、２μｍｏｌ／Ｌのジクロフェナックを含むＭＥＭを５００μＬ添加し３７℃で１０分間インキュベーションした。上清を吸引して除去した後，１ｍｍｏｌ／Ｌ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（3-isobutyl-1-methylxanthine）２μｍｏｌ／Ｌジクロフェナックおよび１％ＢＳＡを含むＭＥＭ（アッセイメディウム）４５０μＬを加え、３７℃で１０分間インキュベーションした。ＰＧＤ2と媒体を含むアッセイメディウム、またはＰＧＤ2と本発明化合物を含むアッセイメディウム５０μＬ（ＰＧＤ2の終濃度：１０ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応を開始し、３７℃でインキュベーションした。１０分後，氷冷したトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（１０％ｗ／ｖ）５００μＬを添加して反応を停止させた。この反応液を１回凍結（−８０℃）、融解を行なった後、スクレイパーで細胞をはがし、13,000ｒｐｍで３分間遠心した．上清を採取し、上清中のｃＡＭＰ濃度をｃＡＭＰアッセイ・キット（ｃＡＭＰ assay kit）（Amersham社製）を用いてラジオイムノアッセイ（radioimmunoassay）法で測定した。すなわち、上記で得られた上清１２５μＬに［125Ｉ]ｃＡＭＰアッセイ・キットの緩衝液を加え５００μＬとし、これを0.5ｍｏｌ／Ｌ トリ−ｎ−オクチルアミン（tri-n-octylamine）のクロロホルム溶液１ｍＬと混和し、クロロホルム層にＴＣＡを抽出したのち、水層をサンプルとして［125Ｉ]ｃＡＭＰアッセイ・キットに記載されている方法に順じてサンプル中のｃＡＭＰ量を定量した。
本発明化合物のＤＰ受容体拮抗作用の強度は、ＰＧＤ2がサブマキシマム（submaximum）なｃＡＭＰ産生作用を示す１０ｎｍｏｌ／ＬにおけるｃＡＭＰ産生量に対する抑制率からＩＣ50値（本発明化合物非存在下におけるｃＡＭＰ産生量を５０％阻害するのに要する本発明化合物の濃度）として算出した。
上記の測定結果から、本発明化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ以下のＩＣ50値で、ＤＰ受容体に対して強く拮抗することがわかった。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＤＰ受容体に結合し、拮抗するため、ＤＰ受容体活性化による疾患、例えばアレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えばアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられる。また、睡眠、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＤＰ受容体以外に対する結合が弱いものは、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のアレルギー性鼻炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン剤、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ステロイド剤、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、一酸化窒素合成酵素阻害剤等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のアレルギー性結膜炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗剤、抗ヒスタミン剤、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、ステロイド剤、一酸化窒素合成酵素阻害剤等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサンＡ2受容体拮抗剤としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
ステロイド剤としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、点鼻剤、点眼剤または軟膏剤）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、点眼液の場合には、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）などを必要に応じて適宜選択して調製される。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて調製される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏剤、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
参考例１：Ｎ−ホルミル−２−フルオロアニリン
アルゴンガス雰囲気下、０℃で無水酢酸（15.5ｍＬ）にギ酸（6.1ｍＬ）を滴下し、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１０ｍＬ）で希釈した。希釈液に２−フルオロアニリン（5.56g）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.70 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例２：Ｎ−メチル−２−フルオロアニリン
アルゴンガス雰囲気下、参考例１で製造した化合物の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に０℃でボラン・テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ ＴＨＦ溶液；１２５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、氷浴中、メタノール（３０ｍＬ）および４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に混合溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を加え、シリカゲル上ろ過した。溶出液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（6.45ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.85 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.00-6.91 (m, 2H), 6.80-6.55 (m, 2H), 3.90 (br.s, 1H), 2.82 (s, 3H)。
参考例３：（２Ｓ）−３−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ）−１，２−プロパンジオール
アルゴンガス雰囲気下、参考例２で製造した化合物（1.24ｇ）、（Ｒ）−（＋）−グリシドール（1.11ｇ、アルドリッチ社製、９８％ｅｅ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
参考例４：（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
参考例３で製造した化合物の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１０ｍＬ）溶液に、水浴中、カリウムｔ−ブトキシド（1.68ｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.55ｇ，97.6％ｅｅ）を得た。
TLC：Rf 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.90-6.79 (m, 2H), 6.70-6.60 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 13.0, 4.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 13.0, 4.2 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H)。
本標題化合物の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて決定した。
使用したカラム：CHIRALCEL OD（ダイセル化学工業（株））、0.46 cmφ x 25 cm、
使用した流速：１ｍＬ／分、
使用した溶媒：ヘキサン：２−プロパノール＝９３：７、
使用した検出波長：２５４ｎｍ、
保持時間：30.70分、
使用した温度：２４℃。
参考例５：（２Ｓ）−２−メシルオキシメチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
参考例４で製造した化合物（２０ｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３ｍＬ）を加え、５℃に冷却後、メタンスルホニルクロライド（9.5ｍＬ）を滴下し、５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をセライト（商品名）でろ過した。ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.55 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 6.88 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.75-6.65 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.40 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H)。
参考例６：４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）安息香酸メチルエステル
参考例５で製造した化合物および４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（23.2ｇ）ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（38.3ｇ）を加え、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水に加え、混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をセライト（商品名）でろ過した。ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.62 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.99(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.79 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H)。
参考例７：４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）安息香酸
参考例６で製造した化合物をメタノール（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、室温で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水に加え、混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で洗浄した。水層を２Ｎ塩酸（２６０ｍＬ）で酸性にし、生じた結晶をろ取した。ろ取物を水で洗浄した後、減圧下２日間乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３９ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.13 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例８：４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルクロライド
アルゴンガス雰囲気下、参考例７で製造した化合物（５ｇ）のジメトキシエタン（２１ｍＬ）溶液にオギザリルクロライド（2.75ｍＬ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（4.7ｇ）を得た。
NMR (CDCl3)：δ 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.16-6.95 (m, 4H), 5.07-4.96 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 12.9, 2.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.9, 10.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H)。
参考例９：３−アミノフェニル酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、メタノール（２０ｍＬ）を−１０℃に冷却し、塩化チオニル（4.31ｍＬ）および３−アミノフェニル酢酸（3.00ｇ）のメタノール溶液（２５ｍＬ）を滴下し、−１０〜０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（3.90ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.43 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69-6.57 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (s, 2H)。
実施例１：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸メチルエステル
Figure 2010189431
 アルゴン雰囲気下、参考例９で製造した化合物（１６５ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）にピリジン（１６１μｌ）を加え、氷冷下参考例８で製造した化合物（３５０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（2.5ｍＬ）を滴下して０℃にて１５分間撹拌した。反応混合物にメタノールと水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（４４７ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.23 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例１（１）〜１（１５）
参考例９で製造した化合物の代わりに相当するアミンを用いて、実施例１と同様の操作をして以下の化合物を得た。
実施例１（１）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.27 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
NMR (CDCl3)：δ 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 3H), 6.94-6.80 (m, 2H), 6.78-6.66 (m, 2H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例１（２）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.15 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
NMR (CDCl3)：δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.93-6.81 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
実施例１（３）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.17 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
NMR (CDCl3)：δ 7.89 (brs, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例１（４）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メチルフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.68 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.92-6.80 (m, 3H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J =9.0, 6.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例１（５）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−クロロフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.29 （酢酸エチル：トルエン＝１：９）；
NMR (CDCl3)：δ 8.50 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例１（６）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.56 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 4H), 6.96-6.80 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 9.6, 6.3Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H)。
実施例１（７）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メトキシフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.55 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.50-8.42 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06-6.96 (m, 3H), 6.92-6.81 (m, 3H), 6.76-6.68 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例１（８）：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−クロロフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.61 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.80 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.29 (dd J= 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例１（９）：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシ−３−メチルフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.50 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
実施例１（１０）：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.21 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.66-8.58 (m, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.93-6.80 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例１（１１）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−フェノキシメチルフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.59 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
実施例１（１２）：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.71 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.76-6.64 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例１（１３）：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.47 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.10-6.98 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.75-6.65 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例１（１４）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−フルオロフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.21 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
NMR (CDCl3)：δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92-6.75 (m, 3H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例１（１５）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メトキシメチルフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.26 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.93-6.80 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.44-3.33 (m, 4H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例２：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸
Figure 2010189431
 実施例１で製造した化合物（２２４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（2.5ｍＬ）とメタノール（2.5ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄した。水層に１Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.52 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.90-7.78 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H)。
実施例２（１）〜２（１５）
実施例１（１）〜１（１５）で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をして、以下の化合物を得た。
実施例２（１）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.38 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 3H), 6.92-6.82 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H ), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例２（２）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.37 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4. 30 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
実施例２（３）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.34 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 3H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
実施例２（４）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.39 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.81 (m, 3H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
実施例２（５）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−クロロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.46 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 3H), 6.93-6.82 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H ), 4.20 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例２（６）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル酢酸
TLC：Rf 0.28 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.92-6.82 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例２（７）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メトキシフェニル酢酸
TLC：Rf 0.45 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.51-8.44 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.92-6.82 (m, 3H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H) , 3.66 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例２（８）：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−クロロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.62 （クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.86-7.76 (m, 3H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.80 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.28 (dd J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例２（９）：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシ−３−メチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.70 （クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94-6.82 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
実施例２（１０）：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.22 （クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93-6.82 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
実施例２（１１）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−フェノキシメチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.47 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.34-7.20 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.05-6.92 (m, 5H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.74-6.66 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例２（１２）：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.37 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例２（１３）：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−フルオロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.50 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.81 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例２（１４）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−フルオロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.28 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.86-7.77 (m, 3H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.76 (m, 3H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 H z, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例２（１５）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メトキシメチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.33 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.07-6.97 (m, 3H), 6.92-6.82 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
参考例１０：３−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、参考例９で製造した化合物（８２０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）にピリジン（８０２μｌ）と無水酢酸（５１７μｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、粗アセチル体を得た。
アルゴン雰囲気下、粗アセチル体の無水ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を氷冷し、ボラン・ジメチルスルフィド錯体（２Ｍ ＴＨＦ溶液；4.97ｍＬ）を滴下し、室温にて１時間、６０℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、メタノールと塩化水素／ジオキサンを加え、６０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.49 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55-6.48 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例３：３−（Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル）−Ｎ−エチルアミノ）フェニル酢酸メチルエステル
参考例９で製造した化合物の代わりに参考例１０で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.20 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例３（１）：３−（Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ）フェニル酢酸メチルエステル
参考例９で製造した化合物の代わりに３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル酢酸メチルエステルを用いて、実施例１と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例４：３−（Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル）−Ｎ−エチルアミノ）フェニル酢酸
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例３で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.63 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.30-7.18 (m, 3H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.92-6.66 (m, 7H), 4.54 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.8, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (dq, J = 2.4, 7.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例４（１）：３−（Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ）フェニル酢酸
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例３（１）で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.49 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.29-7.20 (m, 4H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.91-6.69 (m, 6H), 4.55 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H)。
実施例５：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸メチルエステル
参考例８で製造した化合物の代わりに２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルクロライドを用いて、実施例１と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.14 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
NMR (CDCl3)：δ 7.60-7.38 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.77 (m, 4H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
実施例５（１）〜５（１４）
参考例８で製造した化合物の代わりにそれに相当する化合物、および参考例９で製造した化合物またはそれに相当する化合物を用いて、実施例５と同様の操作をして、以下に示す化合物を得た。
実施例５（１）：３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99-6.81 (m, 3H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例５（２）：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.46 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.80-7.70 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.78 (m, 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
実施例５（３）：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.68 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.92-6.80 (m, 4H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。
実施例５（４）：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−フルオロフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.54 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.56-7.42 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.92-6.76 (m, 5H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
実施例５（５）：５−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.60-7.35 (m, 4H), 7.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93-6.75 (m, 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3. 39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
実施例５（６）：５−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.57-7.48 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.93-6.76 (m, 5H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
実施例５（７）：３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.68 (brs, 1H), 8.54 (brs, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-6.80 (m, 5H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例５（８）：５−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.07 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98-6.80 (m, 3H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例５（９）：５−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.30（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.7 Hz. 1H), 6.98-6.81 (m, 4H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例５（１０）：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.93 (brs, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.92-6.78 (m, 4H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4 .15 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
実施例５（１１）：５−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.70（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9. 6, 6.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
実施例５（１２）：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メチルフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.51（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.30 (brs, 1H),6.92-6.76 (m, 5H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3. 70 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例５（１３）：３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.00 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.93-6.81 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
実施例５（１４）：３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メチルフェニル酢酸メチルエステル
TLC：Rf 0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99-6.81 (m, 4H), 6.76-6.67 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
実施例６：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸
実施例５で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.40 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.62-7.40 (m, 4H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.92-6.76 (m, 4H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H ), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
実施例６（１）〜６（１４）
実施例５（１）〜５（１４）で製造した化合物を用いて、実施例６と同様の操作をして以下の化合物を得た。
実施例６（１）：３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸
TLC：Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98-6.80 (m, 3H), 6.76-6.67 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例６（２）：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.38 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.82-7.68 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.38-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92-6.77 (m, 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
実施例６（３）：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.41 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.49 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.93-6.78 (m, 4H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
実施例６（４）：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−フルオロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.41 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.56-7.40 (m, 3H), 7.20 (brs, 1H), 6.93-6.75 (m, 5H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
実施例６（５）：５−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−フルオロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.31（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.61 (brs, 1H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92-6.76 (m, 4H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3 .39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
実施例６（６）：５−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシフェニル酢酸
TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.58-7.39 (m, 3H), 7.34 (brs, 1H), 6.93-6.76 (m, 5H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
実施例６（７）：３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.41（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.70 (brs, 1H), 8.56 (brs, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.93-6.80 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例６（８）：５−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−フルオロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.41（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99-6.81 (m, 3H), 6.76-6.67 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例６（９）：５−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシフェニル酢酸
TLC：Rf 0.41（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.97-6.81 (m, 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例６（１０）：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.35（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.04-7.86 (br, 1H), 7.53-7.42 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.92-6.76 (m, 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
実施例６（１１）：５−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.35（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.54-8.43 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。
実施例６（１２）：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.35（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.48-7.28 (m, 4H), 6.92-6.76 (m, 5H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
実施例６（１３）：３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.42（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.02 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.93-6.81 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
実施例６（１４）：３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.39（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98-6.81 (m, 4H), 6.75-6.67 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1 H), 3.64 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
参考例１１：２−メトキシ−５−ニトロフェニルアセトニトリル
２−メトキシ−５−ニトロベンジルブロミド（９８４ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）にシアン化ナトリウム（２１６ｍｇ）を加え、８０℃にて１０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.30 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）。
参考例１２：２−メトキシ−５−ニトロフェニル酢酸エチルエステル
参考例１１で製造した化合物に濃硫酸（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）およびジメトキシエタン（１０ｍＬ）を加え、一晩還流した。反応混合物を水と酢酸エチルにて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（５００ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.44 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
NMR (CDCl3)：δ 8.21 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
参考例１３：２−メトキシ−５−アミノフェニル酢酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、参考例１２で製造した化合物（２５０ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素（６５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.55 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
参考例１４：２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル酢酸エチルエステル
参考例１２で製造した化合物（２５０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）に、−１５℃にて三臭化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液；3.1ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.49 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.88 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
参考例１５：２−ヒドロキシ−５−アミノフェニル酢酸エチルエステル
参考例１２で製造した化合物の代わりに参考例１４で製造した化合物を用いて、参考例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.29 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例７：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
参考例９で製造した化合物の代わりに参考例１３で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.51 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.08-6.80 (m, 5H), 6.75-6.65 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.36-4.05 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例７（１）：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル
参考例９で製造した化合物の代わりに参考例１５で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.68 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
実施例８：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシフェニル酢酸
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例７で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.38 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94-6.80 (m, 3H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例８（１）：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル酢酸
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例７（１）で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール＝５：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.86-7.72 (m, 3H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.92-6.78 (m, 3H), 6.74-6.64 (m, 2H), 4.70-4.56 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.42-3.32 (m , 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.89 (s, 3H)。
参考例１６：２−メチル−５−ニトロフェニル酢酸ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下、２−メチル−５−ニトロ安息香酸（2.45ｇ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）にオキサリルクロリド（1.88ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）とアセトニトリル（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液；12.5ｍＬ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣にベンジルアルコール（１５ｍＬ）と２，４，６−コリジン（１５ｍＬ）を加え、１８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（1.4ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.60 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）。
参考例１７：２−メチル−５−アミノフェニル酢酸ベンジルエステル
参考例１６で製造した化合物（1.4ｇ）を酢酸（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、鉄粉（3.77ｇ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、セライト（商品名）を通してろ過した。ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（1.1ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.31 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
NMR (CDCl3)：δ 7.40-7.24 (m, 5H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60-6.50 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.00-3.60 (br, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。
実施例９：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸ベンジルエステル
参考例９で製造した化合物の代わりに参考例１７で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.19 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
NMR (CDCl3)：δ 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.74-6.66 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
実施例９（１）〜９（５）
相当する化合物を用いて、実施例９と同様の操作をして、以下の化合物を得た。
実施例９（１）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェニル酢酸ベンジルエステル
TLC：Rf 0.28 （酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
NMR (CDCl3)：δ 8.43 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50-7.20 (m, 5H), 7.14-6.92 (m, 4H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.76-6.64 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例９（２）：５−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸ベンジルエステル
TLC：Rf 0.63 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.50-7.24 (m, 9H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92-6.76 (m, 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
実施例９（３）：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェニル酢酸ベンジルエステル
TLC：Rf 0.66（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.68-7.60 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 6H), 7.10-6.76 (m, 6H), 6.76-6.64 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H ), 3.70 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。
実施例９（４）：３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェニル酢酸ベンジルエステル
TLC：Rf 0.61（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.50-8.40 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44-7.24 (m, 6H), 7.13-6.80 (m, 6H), 6.76-6.66 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H ), 3.69 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例９（５）：５−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸ベンジルエステル
TLC：Rf 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98-6.80 (m, 3H), 6.75-6.67 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
実施例１０：５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例９で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.37 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H ), 4.16 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
実施例１０（１）〜１０（５）
実施例９（１）〜９（５）で製造した化合物を用いて、実施例１０と同様の操作をして、以下の化合物を得た。
実施例１０（１）：３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.29 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.45 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16-6.93 (m, 4H), 6.93-6.80 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例１０（２）：５−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.32 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.56-7.34 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92-6.76 (m, 4H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例１０（３）：３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.31（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14-6.76 (m, 6H), 6.76-6.68 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 2 H), 3.40 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。
実施例１０（４）：３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェニル酢酸
TLC：Rf 0.43（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.51-8.42 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15-6.80 (m, 7H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例１０（５）：５−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸
TLC：Rf 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98-6.81 (m, 3H), 6.76-6.66 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
参考例１８：４−（アセチルオキシ）ベンゼンスルホン酸 ピリジン塩
４−（ヒドロキシ）ベンゼンスルホン酸（３ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）および無水酢酸（１０ｍＬ）溶液を、室温で３時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、ヘキサンで洗浄して以下の物性値を有する標題化合物（４ｇ）を得た。
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.42 (t J = 7.5 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H)。
参考例１９：４−（クロロスルホニル）フェニル アセテート
参考例１８で製造した化合物（４ｇ）のジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でチオニルクロリド（２．５ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２．７６ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）。
参考例２０：３−（（（（４−アセチルオキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）フェニル酢酸メチルエステル
参考例９で製造した化合物（３００ｍｇ）および参考例１９で製造した化合物（４２６ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.11（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）。
参考例２１：３−（（（（４−ヒドロキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）フェニル酢酸メチルエステル
参考例２０で製造した化合物のメタノール（１０ｍＬ）およびジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（３５４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応溶液をセライト（商品名）ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３７０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.22（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例１１：３−（（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）フェニル酢酸メチルエステル
参考例２１で製造した化合物（３７０ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）に、室温で炭酸セシウム（７５０ｍｇ）存在下、相当する化合物を用いて参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例５と同様の操作を行うことによって製造した（２Ｓ）−２−トシルオキシメチル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（３８４ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２８２ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.74-7.66 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.78 (m, 7H), 6.75-6.65 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.36 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2. 89 (s, 3H)。
実施例１２：３−（（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）フェニル酢酸
Figure 2010189431
 実施例１１で製造した化合物（１１１ｍｇ）を用いて実施例２と同様の操作を行うことによって以下の物性値を有する標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.33（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.94-6.70 (m, 8H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.37 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H)。
実施例１２（１）〜１２（６）
相当する化合物を用いて参考例１８→参考例１９→参考例２０→参考例２１→実施例１１→実施例１２と同様の操作をして、以下の化合物を得た。
実施例１２（１）：３−（Ｎ−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−メチルアミノ）フェニル酢酸
TLC：Rf 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.46-7.39 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.96-6.72 (m, 7H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 11.7, 7.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)。
実施例１２（２）：３−（Ｎ−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−エチルアミノ）フェニル酢酸
TLC：Rf 0.56（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.52-7.44 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96-6.80 (m, 4H), 6.80-6.71 (m, 3H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.70-3.50 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 11.7, 7.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例１２（３）：３−（Ｎ−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）フェニル酢酸
TLC：Rf 0.56（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.97-6.71 (m, 7H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.50-1.36 (m, 2H), 0.89 (t. J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例１２（４）：３−（Ｎ−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−ブチルアミノ）フェニル酢酸
TLC：Rf 0.56（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.22-7.09 (m, 2H), 7.00-6.70 (m, 7H), 4.73-4.60 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.45-1.20 (m, 4H), 0.85 (t. J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例１２（５）：３−（Ｎ−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル酢酸
TLC：Rf 0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.00-6.81 (m, 5H), 6.79-6.69 (m, 2H), 4.72-4.52 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
実施例１２（６）：３−（Ｎ−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−イソブチルアミノ）フェニル酢酸
TLC：Rf 0.51（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.96-6.80 (m, 4H), 6.80-6.71 (m, 3H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.5 4 (s, 2H), 3.42 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.38-3.24 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 12.0, 7.5 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.63-1.50 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
参考例２２：４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５０ｍｇ）を用いて実施例１１と同様の作用を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）。
実施例１３：３−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル酢酸メチルエステル
参考例２２で製造した化合物（２７０ｍｇ）および参考例９で製造した化合物（１８０ｍｇ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、室温で酢酸（０．０９７ｍＬ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４６２ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.46（トルエン：酢酸エチル＝１：９）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.32-7.24 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.72-6.60 (m, 3H), 6.58-6.50 (m, 2H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H)。
実施例１４：３−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル酢酸
Figure 2010189431
 実施例１３で製造した化合物（１１０ｍｇ）を用いて実施例２と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物（４８ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.32-7.24 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94-6.80 (m, 4H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 3H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H)。
実施例１４（１）〜１４（２）
相当する化合物を用いて参考例２２→実施例１３→実施例１４と同様の操作をして、以下の化合物を得た。
実施例１４（１）：３−（Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）フェニル酢酸
TLC：Rf 0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.22-7.10 (m, 3H), 6.94-6.79 (m, 4H), 6.75-6.60 (m, 5H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。
実施例１４（２）：３−（Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ）フェニル酢酸
TLC：Rf 0.49（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.19-7.09 (m, 3H), 6.92-6.79 (m, 4H), 6.74-6.64 (m, 2H), 6.64-6.55 (m, 3H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸 ・・・・・5.0ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・0.2ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ・・・・・0.1ｇ
・微結晶セルロース ・・・・・4.7ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸 ・・・・・2.0ｇ
・マンニトール ・・・・・20ｇ
・蒸留水 ・・・・・1000ｍＬ

Claims (8)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2010189431
     ［式中、Ｒ1は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキル基、(3)Ｃ２〜４アルケニル、または(4)ベンジル基を表わし、
    Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、または−ＣＨ2−を表わし、
    Ｒ2は、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ１〜６アルキル基、(3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(4)水酸基、(5)トリハロメチル基、(6)シアノ基、(7)フェニル基、(8)ピリジル基、(9)ニトロ基、(10)−ＮＲ6Ｒ7基、または(11)−ＯＲ8で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、
    Ｒ3は、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ１〜６アルキル基、(3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(4)水酸基、(5)トリハロメチル基、(6)シアノ基、(7)フェニル基、(8)ピリジル基、(9)ニトロ基、(10)−ＮＲ6Ｒ7基、または(11)−ＯＲ8で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、
    Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
    Ｒ8は、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基、またはピリジル基を表わし、
    Ｒ4は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜６アルキル基、または(3)ベンジル基を表わし、
    Ｒ5は、(1)Ｃ１〜６アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、(4)ハロゲン原子、(5)水酸基、(6)トリハロメチル基、(7)ニトロ基、(8)−ＮＲ9Ｒ10基、(9)フェニル基、(10)フェノキシ基、(11)オキソ基、(12)Ｃ２〜６アシル基、(13)シアノ基、または(14)−ＳＯ2Ｒ11基を表わし、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
    Ｒ11は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし、
    Figure 2010189431
     は、Ｃ５〜１２の単環の炭素環を表わし、
    Ｇは、(1)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ１〜６アルキレン基、(2)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルケニレン基、または(3)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルキニレン基を表わし、
    Figure 2010189431
     は、
    Figure 2010189431
     であり、
    Figure 2010189431
     は、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の飽和複素環を表わし、
    Figure 2010189431
     は、Ｃ５〜６の炭素環を表わし、
    ｍは、０または１〜４の整数を表わし、
    ｎは、０または１〜４の整数を表わし、
    ｉは、０または１〜１１の整数を表わし、ｍが２以上を表わすとき、Ｒ2は同じでも異なってもよく、ｎが２以上を表わすとき、Ｒ3は同じでも異なってもよく、ｉが２以上を表わすとき、Ｒ5は同じでも異なってもよい。
    ただし、一般式（Ｉ）において、Ｒ 1 は水素原子を表わし、Ｅは−Ｃ（＝Ｏ）−を表わし、Ｒ 2 はハロゲン原子またはメチル基を表わし、Ｒ 3 はメチル基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ 4 は水素原子を表わし、
    Figure 2010189431
     はベンゼンを表わし、Ｇはメチレンを表わし、
    Figure 2010189431
     は、
    Figure 2010189431
     であり、ｍは１または２の整数を表わし、ｎは１または２の整数を表わす（ｍが２の整数を表わすとき、Ｒ 2 は同じでも異なってもよく、ｎが２の整数を表わすとき、Ｒ 3 は同じでも異なってもよい。）化合物を除く。］で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
  2. Figure 2010189431
     が、ジヒドロベンゾオキサジンである請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1が水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはベンジル基であり、
    Ｒ2が(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ１〜６アルキル基、(3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(4)水酸基または(5)−ＯＲ8で置換されたＣ１〜４アルキル基であり、
    Ｒ8がＣ１〜４アルキル基またはフェニル基であり、
    Ｒ3 がハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル基であり、
    Ｒ4 が水素原子、またはＣ１〜６アルキル基であり、
    Ｒ5 はＣ１〜６アルキル基であり、
    Figure 2010189431
     がベンゼンであり、
    Ｇがメチレン基であり、
    ｍおよびｎは各々０、１または２であり、
    ｉは０または１である請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ5はメチル基であり、
    Figure 2010189431
     が
    Figure 2010189431
     であり、
    ｉが１である請求項３記載の化合物。
  5. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、
    (1) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸メチルエステル、
    (2) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロフェニル酢酸メチルエステル、
    (3) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸メチルエステル、
    (4) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル酢酸メチルエステル、
    (5) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メチルフェニル酢酸メチルエステル、
    (6) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−クロロフェニル酢酸メチルエステル、
    (7) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル、
    (8) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メトキシフェニル酢酸メチルエステル、
    (9) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−クロロフェニル酢酸メチルエステル、
    (10) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシ−３−メチルフェニル酢酸メチルエステル、
    (11) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル酢酸メチルエステル、
    (12) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−フェノキシメチルフェニル酢酸メチルエステル、
    (13) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステル、
    (14) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステル、
    (15) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−フルオロフェニル酢酸メチルエステル、
    (16) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メトキシメチルフェニル酢酸メチルエステル、
    (17) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸、
    (18) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロフェニル酢酸、
    (19) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸、
    (20) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル酢酸、
    (21) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メチルフェニル酢酸、
    (22) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−クロロフェニル酢酸、
    (23) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル酢酸、
    (24) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メトキシフェニル酢酸、
    (25) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−クロロフェニル酢酸、
    (26) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシ−３−メチルフェニル酢酸、
    (27) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル酢酸、
    (28) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−フェノキシメチルフェニル酢酸、
    (29) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸、
    (30) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−フルオロフェニル酢酸、
    (31) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−フルオロフェニル酢酸、
    (32) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メトキシメチルフェニル酢酸、
    (33) ３−（Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル）−Ｎ−エチルアミノ）フェニル酢酸メチルエステル、
    (34) ３−（Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ）フェニル酢酸メチルエステル、
    (35) ３−（Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル）−Ｎ−エチルアミノ）フェニル酢酸、
    (36) ３−（Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ）フェニル酢酸、
    (37) ３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸メチルエステル、
    (38) ３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸メチルエステル、
    (39) ３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸メチルエステル、
    (40) ３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロフェニル酢酸メチルエステル、
    (41) ３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−フルオロフェニル酢酸メチルエステル、
    (42) ５−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステル、
    (43) ５−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシフェニル酢酸メチルエステル、
    (44) ３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロフェニル酢酸メチルエステル、
    (45) ５−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステル、
    (46) ５−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシフェニル酢酸メチルエステル、
    (47) ３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル酢酸メチルエステル、
    (48) ５−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル酢酸メチルエステル、
    (49) ３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メチルフェニル酢酸メチルエステル、
    (50) ３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−メチルフェニル酢酸メチルエステル、
    (51) ３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−５−メチルフェニル酢酸メチルエステル、
    (52) ３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸、
    (53) ３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル酢酸、
    (54) ３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸、
    (61) ５−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシフェニル酢酸、
    (67) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシフェニル酢酸エチルエステル、
    (68) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル、
    (69) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシフェニル酢酸、
    (70) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル酢酸、
    (71) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸ベンジルエステル、
    (72) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェニル酢酸ベンジルエステル、
    (73) ５−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸ベンジルエステル、
    (74) ３−（２−メチル−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェニル酢酸ベンジルエステル、
    (75) ３−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェニル酢酸ベンジルエステル、
    (76) ５−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸ベンジルエステル、
    (77) ５−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル酢酸、
    (78) ３−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェニル酢酸、
    (83) ３−（（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）フェニル酢酸メチルエステル、
    (84) ３−（（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）フェニル酢酸、
    (85) ３−（Ｎ−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−メチルアミノ）フェニル酢酸、
    (86) ３−（Ｎ−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−エチルアミノ）フェニル酢酸、
    (87) ３−（Ｎ−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ）フェニル酢酸、
    (88) ３−（Ｎ−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−ブチルアミノ）フェニル酢酸、
    (89) ３−（Ｎ−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル酢酸、
    (90) ３−（Ｎ−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−イソブチルアミノ）フェニル酢酸、
    (91) ３−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル酢酸メチルエステル、
    (92) ３−（（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンジル）アミノ）フェニル酢酸、
    (93) ３−（Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）フェニル酢酸または
    (94) ３−（Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ）フェニル酢酸である請求項４記載の化合物。
  6. 一般式（Ｉ）
    Figure 2010189431
     ［式中、Ｒ 1 は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜４アルキル基、(3)Ｃ２〜４アルケニル、または(4)ベンジル基を表わし、
    Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ 2 −、または−ＣＨ 2 −を表わし、
    Ｒ 2 は、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ１〜６アルキル基、(3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(4)水酸基、(5)トリハロメチル基、(6)シアノ基、(7)フェニル基、(8)ピリジル基、(9)ニトロ基、(10)−ＮＲ 6 Ｒ 7 基、または(11)−ＯＲ 8 で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、
    Ｒ 3 は、(1)ハロゲン原子、(2)Ｃ１〜６アルキル基、(3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(4)水酸基、(5)トリハロメチル基、(6)シアノ基、(7)フェニル基、(8)ピリジル基、(9)ニトロ基、(10)−ＮＲ 6 Ｒ 7 基、または(11)−ＯＲ 8 で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、
    Ｒ 6 およびＲ 7 は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
    Ｒ 8 は、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基、またはピリジル基を表わし、
    Ｒ 4 は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜６アルキル基、または(3)ベンジル基を表わし、
    Ｒ 5 は、(1)Ｃ１〜６アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、(4)ハロゲン原子、(5)水酸基、(6)トリハロメチル基、(7)ニトロ基、(8)−ＮＲ 9 Ｒ 10 基、(9)フェニル基、(10)フェノキシ基、(11)オキソ基、(12)Ｃ２〜６アシル基、(13)シアノ基、または(14)−ＳＯ 2 Ｒ 11 基を表わし、
    Ｒ 9 およびＲ 10 は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
    Ｒ 11 は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし、
    Figure 2010189431
     は、Ｃ５〜１２の単環の炭素環を表わし、
    Ｇは、(1)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ１〜６アルキレン基、(2)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルケニレン基、または(3)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルキニレン基を表わし、
    Figure 2010189431
     は、
    Figure 2010189431
     であり、
    Figure 2010189431
     は、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の飽和複素環を表わし、
    Figure 2010189431
     は、Ｃ５〜６の炭素環を表わし、
    ｍは、０または１〜４の整数を表わし、
    ｎは、０または１〜４の整数を表わし、
    ｉは、０または１〜１１の整数を表わし、
    ｍが２以上を表わすとき、Ｒ 2 は同じでも異なってもよく、ｎが２以上を表わすとき、Ｒ 3 は同じでも異なってもよく、ｉが２以上を表わすとき、Ｒ 5 は同じでも異なってもよい。］で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含有するＤＰ受容体拮抗剤。
  7. 一般式（Ｉ）
    Figure 2010189431
     ［式中の符号は請求項６と同じ意味を表す。］で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含有するアレルギー性疾患の予防および／または治療剤。
  8. アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息または食物アレルギーである請求項７記載の予防および／または治療剤。
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