CN1656085A

CN1656085A - 羧酸化合物和含有所述化合物作为活性成分的药物制剂

Info

Publication number: CN1656085A
Application number: CNA03811495XA
Authority: CN
Inventors: 岩桥摩纪; 小林馨; 南部文男
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-03-19
Filing date: 2003-03-06
Publication date: 2005-08-17
Anticipated expiration: 2023-03-06
Also published as: CA2479352A1; KR20040095302A; ATE516277T1; NO20043894L; JP5168315B2; IL164094A0; JP2010189431A; NZ535309A; AU2003221325A1; US7351705B2; EP1486491B1; BR0308518A; EP1486491A1; CN100378083C; WO2003078409A1; JP4547913B2; US20050222216A1; ES2365985T3; EP1486491A4; RU2004130837A

Abstract

式(I)所示的羧酸化合物和含有该化合物的药物制剂(式中符号的意义在说明书中描述)。由于式(1)化合物结合DP受体，从而显示DP受体的拮抗活性，其能够用于预防和/或治疗下列疾病：例如过敏性疾病(例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘和食物变态反应)、全身性肥大细胞增多症、伴有全身肥大细胞活化的疾病、过敏性休克、支气管收缩、荨麻疹、湿疹、伴有发痒的疾病(例如特应性皮炎和荨麻疹)、伴有痒行为(例如抓伤和打伤导致继发的疾病(例如白内障、视网膜脱落、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注损伤、脑血管损伤、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎和溃疡性结肠炎等待。

Description

羧酸化合物和含有所述化合物作为活性成分的药物制剂

技术领域

本发明涉及羧酸化合物，更具体地说，本发明涉及：

(1)式(I)所示的羧酸化合物及其非毒性盐：

(式中，所有符号与后述具有相同的意义)，

(2)制备上述化合物及其非毒性盐的方法，和

(3)含有它们作为活性成分的药物制剂。

背景技术

已知前列腺素D₂(缩写为PGD₂)是通过花生四烯酸级联(cascade)产生的代谢物之一，其被认为是参与过敏性疾病(例如过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性结膜炎)的化学介质之一。已知PGD₂主要产生于肥大细胞中，并主要从肥大细胞中释放。并且已知释放出的PGD₂引起支气管收缩、血管渗透性增强、血管扩张或收缩、粘液分泌增加和血小板聚集的抑制。还业已报道：PGD₂农体内也引起支气管收缩和鼻腔堵塞，并发现全身性肥大细胞增多症患者、过敏性鼻炎患者、支气管哮喘患者、特应性皮炎患者和荨麻疹患者等患者的病变部位局部PGD₂浓度增加(N.Engl.J.Med.1989； 303：1400-4，Am.Rev.Respir.Dis.1983； 128：597-602，J.Allergy Clin.Immunol.1991； 88：33-42，Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg.1987； 113：179-83，J.Allergy Clin.Immunol.1988； 82：869-77，J.Immunol.1991； 146：671-6，J.Allergy Clin.Immunol.1989； 83：905-12，N.Eng.J.Med.1986； 315：800-4，Am.Rev.Respir.Dis.1990； 142，126-32，J.Allergy Clin.Immunol.1991； 87：540-8，J.AllergyClin.Immunol.1986； 78：458-61)。还据报道，PGD₂参与神经活动，特别是参与睡眠、激素分泌和疼痛。另外，还据报道，PGD₂参与血小板聚集、糖原代谢和眼内压的调节。

PGD₂通过与DP受体(其为PGD₂受体之一)结合而显示其生物学活性。由于DP受体拮抗剂与该受体结合并显示拮抗活性，因此认为DP受体拮抗剂能够用于预防和/或治疗过敏性疾病(例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘和食物变态反应)、全身性肥大细胞增多症、伴有全身肥大细胞活化的疾病、过敏性休克、支气管收缩、荨麻疹、湿疹、痤疮、过敏性支气管肺曲霉病(allergic bronchial pulmonary aspergillosis)、鼻窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性血管炎、嗜酸性细胞综合症、接触性皮炎、伴有发痒的疾病(例如特应性皮炎、荨麻疹、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和接触性皮炎)、伴随发痒的行为(例如抓伤和打伤(beating)导致继发的疾病(例如白内障、视网膜脱落、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注损伤、脑血管损伤(cerebrovascular accident)、自身免疫性疾病、脑外伤、肝病、移植物排斥、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、骨关节炎、Crohn疾病、溃疡性结肠炎和过敏性肠综合症等。其还参与睡眠和血小板聚集，并且被认为对这些疾病有用。

例如，在WO 86/05779说明书中，式(T)所示化合物被用作SRS-A拮抗剂(减缓过敏反应的物质)：

(式中，A^T为氢原子、苯基或苯氧基；nT为3-10的整数；R^1T为氢原子或低级烷氧基；X^1T为-CH₂-Y^1T-(其中，Y^1T为-O-、-S-或-NH-)、-CO-Y^2T-(其中，Y^2T为-O-、-S-或-NH-)等等；

等基团；R^2T为氢原子、卤原子、硝基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、卤代低级烷基或式-NR^4TR^5T-基团等；

X^2T为式-Y^3T-Y^4T-(其中，Y^3T为单键、-O-、-S-或-NH-，Y^4T为可以被硫原子间断的C_1-6亚烷基)等；和

D^T为羧基或低级烷氧基羰基等)。

在前列腺素受体中有多种受体包含亚型受体，它们各自具有不同的药理活性。现在，如果能够发现特异性结合DP受体但对其它前列腺素受体结合较弱的新化合物，则这些化合物能够成为毒副作用很小的药物，因为它们不能产生其它作用。

发明内容

为了寻找与DP受体特异性结合并且产生拮抗活性的化合物，本发明人进行了广泛的研究，结果发现式(I)所示的羧酸化合物能够解决上述问题，从而实现本发明。

因此，本发明涉及：

(1)式(I)所示的羧酸化合物或其可药用盐：

(其中，R¹为(1)氢原子、(2)C_1-4烷基、(3)C_2-4烯基或(4)苄基；

E表示-C(＝O)-、-SO₂-或-CH₂-；

R²表示(1)卤原子、(2)C_1-6烷基、(3)C_1-6烷氧基、(4)羟基、(5)三卤代甲基、(6)氰基、(7)苯基、(8)吡啶基、(9)硝基、(10)-NR⁶R⁷或(11)被-OR⁸取代的C_1-4烷基；

R³表示(1)卤原子、(2)C_1-6烷基、(3)C_1-6烷氧基、(4)羟基、(5)三卤代甲基、(6)氰基、(7)苯基、(8)吡啶基、(9)硝基、(10)-NR⁶R⁷或(11)被-OR⁸取代的C_1-4烷基；

R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或C_1-4烷基；

R⁸表示C_1-4烷基、苯基或吡啶基；

R⁴表示(1)氢原子、(2)C_1-6烷基或(3)苄基；

R⁵表示(1)C_1-6烷基、(2)C_1-10烷氧基、(3)被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基、(4)卤原子、(5)羟基、(6)三卤代甲基、(7)硝基、(8)-NR⁹R¹⁰、(9)苯基、(10)苯氧基、(11)酮基、(12)C_2-6酰基、(13)氰基或(14)-SO₂R¹¹；

R⁹和R¹⁰各自独立地为氢原子或C_1-4烷基；

R¹¹表示C_1-6烷基；

为C_5-12单环或双环碳环或5-至12-元单环或双环杂环；

G表示(1)具有0-2个杂原子的C_1-6亚烷基，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，(2)具有0-2个杂原子的C_2-6亚烯基，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，或(3)具有0-2个杂原子的C_2-6亚炔基，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子；

为C_5-12单环或双环碳环，或5-12元单环或双环杂环；

m为0或1-4的整数；

n为0或1-4的整数；和

i为0或1-11的整数；

其中，当m为2或更多时，R²相同或不同；当n为2或更多时，R³相同或不同；i为2或更多时，R⁵相同或不同，

(2)制备上述化合物或其可药用盐的方法，和

(3)含有它们作为活性成分的药物。

发明详述

在本说明书中，C_1-4烷基包括直链和支链C_1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

在本说明书中，C_1-6烷基包括直链和支链C_1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基和异己基。

在本说明书中，C_1-6烷氧基包括直链和支链C_1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和异己氧基。

在本说明书中，C_1-10烷氧基包括直链和支链C_1-10烷氧基，其选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基。

在本说明书中，C_2-6酰基包括直链和支链C_1-6酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、己酰基、2-甲基戊酰基、3-甲基戊酰基、4-甲基戊酰基、2-乙基丁酰基和2，3-二甲基丁酰基。

在本说明书中，卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子。

在本说明书中，三卤代甲基的例子为被三个卤原子取代的甲基。

在本说明书中，C_1-4亚烷基包括直链或支链C_1-4亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基和亚异丁基。

在本说明书中，C_2-4亚烯基包括直链或支链C_2-4亚烯基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚1-或2-丁烯基和亚丁二烯基。

在本说明书中，C_2-4亚炔基包括直链或支链C_2-4亚炔基，例如亚乙炔基、亚1-或2-丙炔基和亚1-或2-丁炔基。

在本说明书中，具有0-2个选自氮、硫和氧原子的杂原子的C_1-6亚烷基包括直链或支链C_1-6亚烷基例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基和亚己基或在亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基和亚己基中有1或2个碳原子被1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子取代的直链或支链C_1-6亚烷基，例如-(CH₂)₂-NH-、-(CH₂)₂-N(CH₃)-、-(CH₂)₂-O-、-(CH₂)₂-S-、-(CH₂)₃-NH-、-(CH₂)₃-N(CH₃)-、-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-NH-、-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-N(CH₃)-、-(CH₂)₃-O-和-(CH₂)₃-S-，其中只有亚烷基中的碳原子与-O-相连。

在本说明书中，具有0-2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的C_2-6亚烯基包括直链或支链C_2-6亚烯基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚1-或2-丁烯基、亚丁二烯基、亚戊烯基和亚己烯基或在亚乙烯基、亚丙烯基、亚1-或2-丁烯基、亚丁二烯基、亚戊烯基和亚己烯基中有1-2个碳原子被1-2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子取代的C_2-6亚烯基，例如具有1-2个选自氧、氮和硫原子的杂原子的直链或支链C_2-6亚烯基，例如：-CH＝CH-NH-、-CH＝CH-N(CH₃)-、-CH＝CH-O-、-CH＝CH-S-、-CH＝CH-CH₂-NH-、-CH＝CH-CH₂-N(CH₃)-、-CH＝CH-CH₂-O-和-CH＝CH-CH₂-S-，其中只有亚烯基中的碳原子与-O-相连。

在本说明书中，具有0-2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的C_2-6亚炔基的例子为：直链或支链C_2-6亚炔基，例如亚乙炔基、1-或2-亚丙炔基、1-或2-亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基或者在亚乙炔基、1-或2-亚丙炔基、1-或2-亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基和亚己烯基中有1-2个碳原子被1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子取代的C_2-6亚炔基，例如-C≡C-NH-、-C≡C-N(CH₃)-、-C≡C-O-、-C≡C-S-、-C≡C-CH₂-NH-、-C≡C-CH₂-N(CH₃)-、-C≡C-CH₂-O-和-C≡C-CH₂-S-，其中只有亚炔基中的碳原子与-O-相连。

在本说明书中，C_5-12单环或双环碳环的例子包括部分或完全饱和的单环或双环C_5-12碳环芳环或碳环，例如环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、苯、并环戊二烯、全氢化并环戊二烯、环戊并环庚五烯、全氢化环戊并环庚五烯、茚、全氢化茚、2，3-二氢化茚、萘、二氢萘、四氢萘和全氢化萘。

在本说明书中，5-12元单环或双环杂环包括具有1-4个氮原子、1-2个氧原子和/或1-2个硫原子作为杂原子的5-12元单环或双环杂环芳基和例如部分或完全饱和的杂环。其例子为：吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂庚因(azepine)、二氮杂庚因(diazepine)、呋喃、吡喃、氧杂庚因(oxepine)、噻吩、噻喃、硫杂庚因(thiepine)、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁嗪、噻嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、二硫代萘(dithianaphthalene)、吲唑、喹啉、异喹啉、喹啉烷(quinolidine)、2，3-二氮杂萘(phthalazine)、萘烷(naphthylidine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并庚因(benzoxepine)、苯并氧杂庚因(benzoxazepine)、苯并硫杂庚因(benzothiepine)、苯并硫杂氮杂庚因(benzothiazepine)、苯并氮杂庚因(benzoazepine)、苯并二氮杂庚因、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢化嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢化哒嗪、二氢氮杂庚因、四氢氮杂庚因、全氢化氮杂庚因、二氢二氮杂庚因、四氢二氮杂庚因、全氢化二氮杂庚因、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂庚因、四氢氧杂庚因、全氢化氧杂庚因、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂庚因(dihydrothiepin)、四氢硫杂庚因、全氢化硫杂庚因、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢氧杂吖庚因(dihydrooxazepine)、四氢氧杂吖庚因、全氢化氧杂吖庚因、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢硫杂吖庚因(dihydrothiazepine)、四氢硫杂吖庚因、全氢化硫杂吖庚因、吗啉、硫代吗啉、氧硫杂环己烷、二氧戊环、二氧六环、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢苯并呋喃、全氢化苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢化异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢化苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢化异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢化吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢化喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢化异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢化酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢化萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢化喹喔啉、二氢间二氮杂萘、四氢间二氮杂萘、全氢化间二氮杂萘、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢化噌啉、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁唑、全氢化苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢化苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢化苯并咪唑、二氢苯并氮杂庚因、四氢苯并氮杂庚因、二氢苯并二氮杂庚因、四氢苯并二氮杂庚因、苯并二氧杂庚因(benzodioxepan)、二氢苯并氧杂吖庚因(dihydrobenzoxazepine)和四氢氧杂吖庚因。

在本说明书中，C_5-6饱和碳环的例子包括环戊烷和环己烷环。

在本说明书中，具有1-2个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5-6元饱和杂环的例子包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氢化嘧啶、全氢化哒嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢噁唑(噁唑烷)、四氢异噁唑(异噁唑烷)、四氢噻唑(噻唑烷)、四氢异噻唑(异噻唑烷)、四氢噁嗪、四氢噻嗪、吗啉、硫代吗啉、氧硫杂环己烷、二氧戊环和二氧六环。

在本说明书中，C_5-6碳环的例子包括环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯和苯环。

在本说明书中，具有1-2个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5-6元杂环的例子包括吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡喃、噻吩、噻喃、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁嗪、噻嗪、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢化嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢化哒嗪、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢噁唑(dihydroxazole)、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢噁嗪(dihydroxazine)、四氢噁嗪、二氢噻嗪、四氢噻嗪、吗啉、硫代吗啉、氧硫杂环己烷、二氧戊环和二氧六环。

除非另有说明，本发明包括所有的异构体，例如，烷基、烷氧基和亚烷基包括直链和支链异构体。并且，本发明包括：所有因双键、环和稠环形成的异构体(E-、Z-、顺式-和反式-物质)；所有因含有不对称碳原子等而形成的异构体(R-、S-、α-和β-物质、对映体和非对映异构体)；具有旋光性的光学活性物质(D-、L-、d-和l-物质)；由色谱分离产生的极性物质(高极性物质和低极性物质)；平衡化合物(equilibrium compounds)；内旋异构体(rotationalisomers)；它们任意比例的混合物和外消旋混合物。

除非另有说明在本说明书中，符号

表示纸反面方向的键(即α-构型)，表示纸面方向的键(即β-构型)，

表示α-和β-构型的混合物，这些表示方式对本领域技术人员来说是显而易见的。

可以通过已知方法将本发明化合物转变成可药用盐。优选的可药用盐为无毒性的水溶性盐。合适盐的例子包括：碱金属盐(例如钾盐、钠盐和锂盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐(例如四甲基铵盐和四丁基铵盐)、与有机胺形成的盐(有机胺的例子如：三乙基胺、甲胺、二甲基胺、环戊基胺、苄胺、苯乙基胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟基甲基)甲胺、赖氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺)和酸加成盐[例如无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐)和有机酸盐(例如醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐(isothionate)、葡萄糖醛酸盐和葡萄糖酸盐)]。

本发明化合物的盐还包括溶剂化物以及上述碱(土)金属盐、铵盐、有机胺盐和酸加成盐的溶剂化物。

所述溶剂化物优选非毒性的水溶性盐。合适溶剂化物的例子为与水和醇(如乙醇)等形成的溶剂化物。

式(I)中，R¹优选氢原子、C_1-4烷基或苄基，更优选氢原子或C_1-4烷基。

式(I)中，R²优选卤原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、三卤代甲基、氰基、苯基、吡啶基、硝基或NR⁶R⁷，更优选卤原子、C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或羟基。

式(I)中，R³优选卤原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、三卤代甲基或氰基，更优选卤原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或羟基。

式(I)中，R⁸优选C_1-4烷基或苯基。

式(I)中，R⁴优选氢原子、C_1-4烷基或苄基，更优选氢原子或C_1-4烷基。

式(I)中，R⁵优选C_1-6烷基、C_1-10烷氧基、卤原子、羟基、三卤代甲基，苯基或氰基，更优选C_1-6烷基、C_1-10烷氧基或卤原子。

式(I)中，环

优选C_5-6单环碳环或具有1-2个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5-6元单环杂环。更具体地说，优选的环为环戊烷、环己烷、苯、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡喃、噻吩、噻喃、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡咯烷、咪唑烷、哌啶或哌嗪环，更优选苯或吡啶环，尤其优选C_5-6单环碳环，更特别优选下式所示的苯环：

或

式(I)中，G优选：(1)具有0-2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的C_1-6亚烷基，(2)C_2-6亚烯基或(3)C_2-6亚炔基；更优选：(1)具有0-2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的C_1-6亚烷基，(2)C_2-4亚烯基或(3)C_2-4亚炔基；特别优选：(1)C_1-4亚烷基，(2)C_2-4亚烯基或(3)C_2-4亚炔基。

式(I)中，环

优选

(式中，为C_5-6饱和碳环或具有1-2个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5-6元饱和杂环；和

为C_5-6碳环或具有1-2个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5-6元杂环)。

环

优选具有1-2个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5-6元饱和杂环，更优选具有1-2个氮原子和/或1-2个氧原子的5-6元饱和杂环，优选吗啉环、二氧六环、氧硫杂环己烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噁唑(噁唑烷)和咪唑烷环，更特别优选吗啉、四氢呋喃和吡咯烷环。

优选C_5-6碳环或具有1-2个氮原子和/或1-2个氧原子的5-6元杂环，更优选C_5-6碳环或具有1-2个氮原子的5-6元杂环，优选环戊烷、环己烷、环戊二烯、苯、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噁嗪、哌啶和哌嗪环，更优选环己烷、苯、吡啶、吡嗪和嘧啶环，特别优选苯环。

优选二氢苯并噁嗪、苯并二氧六环、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并呋喃或二氢吲哚环，更优选二氢苯并噁嗪、二氢苯并呋喃或二氢吲哚环，特别优选二氢苯并噁嗪环。

m优选0、1或2。

n优选0、1或2。

i优选0或1-5的整数。

优选的式(I)化合物为下列式(I-a)所示的化合物

(式中，所有符号的意义如上所述)、式(I-b)化合物

(式中，所有符号的意义如上所述)或式(I-c)化合物。

(式中，所有符号的意义如上所述)。

本发明的具体化合物如表1-35所提到的化合物、实施例中提到的化合物及其可药用盐。

图1

或

No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b
No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃

图2

或

No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b
No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃

图3

或

No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b
No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃

图4

或

No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b
No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F

图5

或

No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b
No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F

图6

或

No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b
No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃

图7

或

No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b
No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	HHHHHHHHHHHH8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃

图8

或

No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b
No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃

图9

或

No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b
No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	HHHHHHHHHHHH8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃

图10

或

No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b
No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	No.	R²	E	R³	R^5a	R^5b	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃

图11

或

No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵
No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F

图12

或

No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵
No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F

图13

或

No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵
No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵	123456789101112131415161718192021222324	5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl	HHHHHHHHHHHH8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F	252627282930313233343536373839404142434445464748	5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl	5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F

图14

或

No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵
No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵	123456789101112131415161718192021222324	4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl	HHHHHHHHHHHH8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F	252627282930313233343536373839404142434445464748	4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl	5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F

图15

或

图16

或

图17

或

图18

或

图19

或

No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵
No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F

图20

或

No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵
No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F

图21

或

No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵
No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵	123456789101112131415161718192021222324	5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl	HHHHHHHHHHHH7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F	252627282930313233343536373839404142434445464748	5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl	6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F

图22

或

No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵
No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵	123456789101112131415161718192021222324	4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl	HHHHHHHHHHHH7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F	252627282930313233343536373839404142434445464748	4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl	6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F

图23

或

图24

或

图25

或

图26

或

图27

或

No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵
No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F2-F	CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃

图28

或

No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵
No.	R²	E	R³	R⁵	No.	R²	E	R³	R⁵	123456789101112131415161718192021222324	5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-CH₃2-CH₃2-CH₃2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃	252627282930313233343536373839404142434445464748	4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-CH₃4-CH₃4-CH₃	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-CH₃3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃

图29

或

No.	R²	E	R^5b	No.	R²	E	R^5b	No.	R²	E	R^5b
No.	R²	E	R^5b	No.	R²	E	R^5b	No.	R²	E	R^5b	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃8-CH₃	434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃7-CH₃	858687888990919293949596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118119120121122123124125126	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃7-OCH₃

图30

或

No.	R²	E	R^5b	No.	R²	E	R^5b	No.	R²	E	R^5b
No.	R²	E	R^5b	No.	R²	E	R^5b	No.	R²	E	R^5b	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-CH₃6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F	434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃6-OCH₃5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F	858687888990919293949596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118119120121122123124125126	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃5-OCH₃

图31

或

No.	R²	E	R⁵	No.	R²	E	R⁵
No.	R²	E	R⁵	No.	R²	E	R⁵	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F8-F	434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F

图32

或

图33

或

No.	R²	E	R⁵	No.	R²	E	R⁵
No.	R²	E	R⁵	No.	R²	E	R⁵	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F	434445464748495051525354555657585060616263646566676869707172737475767778798081828384	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F

图34

或

No.	R²	E	R⁵	No.	R²	E	R⁵
No.	R²	E	R⁵	No.	R²	E	R⁵	123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F7-F	434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-FHHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F5-F

图35

或

No.	R²	E	R⁵	No.	R²	E	R⁵
No.	R²	E	R⁵	No.	R²	E	R⁵	123456789101112131415161718192021	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃	222324252627282930313233343536373839404142	HHH4-CH₃4-CH₃4-CH₃4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-F4-F5-CH₃5-CH₃5-CH₃5-Cl5-Cl5-Cl5-F5-F5-F	-CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂--CO--SO₂--CH₂-	CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃CH₂CH₃

本发明化合物特异性结合DP受体，与其它前列腺素受体只有弱的结合力。并且本发明化合物具有良好的溶解性。这些特性对于开发成药物来说是非常重要的，据信本发明化合物是非常有用的药物[The Merck Manual ofDiagnosis and Therapy(第17版)，Merck & Co.出版]。

[本发明化合物的制备方法]

式(I)所示的本发明化合物能够通过例如下列方法制备：

[I]在式(I)所示的化合物中，R¹为C_1-4烷基、C_2-4烯基或苄基的化合物即下式(IA)所示化合物

(式中，R^1A为C_1-4烷基、C_2-4烯基或苄基，其它符号的意义与前述相同)可以通过下列方法制备：

(a)在式(IA)中E表示-C(＝O)-或-S(O)₂-的化合物即式(IA-1)化合物

(式中，E^A为-C(＝O)-或-S(O)₂-，其它符号的意义与前述相同)可以通过下列方法制备：式(II-1)化合物

(式中，R^2-1与R²的意义相同，但R^2-1表示的羟基或氨基在必要时被保护；R^4-1为氢原子；其它符号的意义与前述相同)或式(II-2)化合物

(式中，R^4-2为C_1-6烷基或苄基，其它符号的意义与前述相同)与式(III)化合物

(式中，E¹为-COOH或-SO₃H；R^3-1和R^5-1分别与R³和R⁵具有相同的意义，但R^3-1和R^5-1为羟基或氨基时在必要时被保护；其它符号的意义与前述相同)进行酰胺化反应，然后在需要时脱保护。

酰胺化反应方法是已知的反应方法，其例子包括：

(1)使用酰卤的方法，

(2)使用混合酸酐的方法，和

(3)使用缩合试剂的方法。

这样的方法具体举例说明如下：

(1)使用酰卤的方法，例如，在-20℃至回流温度范围让羧酸与产生酰基卤(例如草酰氯和亚硫酰氯)的试剂在有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和甲苯)中或在无溶剂的情况下反应，在0-40℃温度范围和惰性溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚和四氢呋喃)中，将得到的酰基卤在碱(例如吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶和二异丙基乙基胺)存在下与胺反应。反应也可以如下进行：在0-40℃温度范围和有机溶剂(例如二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯)中，在不存在催化剂或者存在相转移催化剂(例如氯化四丁基铵、氯化三乙基苄基铵、氯化三-正辛基甲基铵、氯化三甲基癸基铵和溴化四甲基铵等季铵盐等)的情况下，用碱水溶液(例如碳酸氢钠水溶液和氢氧化钠水溶液)与酰基卤进行反应。

(2)使用混合酸酐的方法，例如，在0-40℃和碱(例如吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶和二异丙基乙基胺)存在的情况下，让羧酸与酰基卤(例如新戊酰氯、甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)或羧酸衍生物(例如氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯)在含或不含有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚和四氢呋喃)的环境中反应，将得到的混合酸酐于0-40℃在有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、乙醚和四氢呋喃)中与胺反应。

(3)使用缩合试剂的方法，例如，在碱(例如吡啶、三乙胺、二甲基苯胺和二甲基氨基吡啶等)存在下或者在不含碱的情况下，应用或者不应用1-羟基苯并三唑(HOBt)，通过缩合剂[例如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和1-丙基膦酸环酐]在有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚和四氢呋喃)中或者不需要溶剂的情况下让羧酸和胺在0-40℃温度范围反应。

优选在惰性气体(例如氩气和氮气)气氛和无水条件下进行上述反应(1)、(2)和(3)。

羟基或氨基的保护性基团的脱保护反应是已知的反应，其例子如下：

(1)与碱进行的水解反应；

(2)在酸性条件下进行的脱保护反应；

(3)通过氢解进行的脱保护反应；

(4)甲硅烷基的脱保护反应；

(5)应用金属的脱保护反应；和

(6)应用有机金属的脱保护反应。

这些方法将具体举例说明如下：

(1)应用碱的脱保护反应，例如，在0-40℃温度应用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡或氢氧化钙)、碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾)、其水溶液或其混合物在有机溶剂(例如甲醇、四氢呋喃或二氧六环)中反应。

(2)酸性条件下的脱保护反应，例如，在0-100℃温度在有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)、无机酸(盐酸和硫酸)或其混合物(例如溴化氢/乙酸)中或在有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯和苯甲醚)中反应。

(3)通过氢解进行的脱保护反应，例如，于0-200℃温度范围在溶剂(例如醚类(例如四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷和乙醚)、醇类(例如甲醇和乙醇)、苯类(例如苯和甲苯)、酮类(例如丙酮和甲基乙基酮)、腈类(例如乙腈)、酰胺类(例如二甲基甲酰胺)、水、乙酸乙酯、乙酸或含有两种或多种上述物质的混合溶剂)中，在催化剂(例如钯-碳、钯黑，氢氧化钯，氢氧化铂，氧化铂和Raney镍)的存在下，在常压或高压氢气氛围中或者在甲酸铵的存在下进行反应。

(4)甲硅烷基的脱保护反应，例如，在0-40℃应用氟化四丁基铵在水溶性有机溶剂(例如四氢呋喃和乙腈)中反应。

(5)应用金属的脱保护反应，例如，在0-40℃和酸性溶剂(例如乙酸、pH4.2-7.2的缓冲液或它们与有机溶剂(如四氢呋喃)的混合溶液)中，应用超声波或者不用超声波在锌粉存在下反应。

(6)应用金属络合物的脱保护反应，例如，在0-40℃应用金属络合物[例如四(三苯基膦钯(0)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物、醋酸钯(II)和氯化三(三苯基膦)铑(I))，在膦试剂(例如三苯基膦)存在或不存在下，在捕获(trap)试剂(例如三丁基锡氢化物、三乙基硅烷、二甲基环己二酮、吗啉、二乙基胺和吡咯烷)、有机酸(例如乙酸、甲酸和2-乙基己酸)和/或有机酸盐(例如2-乙基己酸钠和2-乙基己酸钾)存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环和乙醇)、水或其混合溶剂中反应。

羟基保护基团的例子包括甲基、三苯甲基、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氢吡喃基(THP)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酰基(Ac)、新戊酰基、苯甲酰基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、烯丙氧基羰基(Alloc)和2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)。

氨基保护基团的例子包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、三氟乙酰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、苄氧基甲基(BOM)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。

就羟基和氨基的保护基团来说，上述基团没有特别的限制，只要这些基团容易选择性除去即可。例如，脱保护反应可以按照“T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999”提到的方法进行。

由于本领域技术人员容易理解，本发明的目的化合物能够容易通过应用其中合适的脱保护反应制备。

(b)E表示-CH₂-化合物的式(IA)化合物，即式(IA-2)所示的化合物

(式中，所有符号的意义如上所述)可以通过式(II-1)化合物或者式(II-2)化合物与式(IV)化合物

(式中，所有符号的意义如上所述)进行还原氨化反应得到。

已知还原氨化反应例如如下进行：在0-40℃和还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠)存在下，在有机溶剂中(例如二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸及其混合物)反应。

(c)式(IA)所示化合物还可以通过式(V)化合物

(式中，所有符号的意义如上所述)和式(VI)化合物

(式中，Z为离去基团或氢原子，其它所有符号的意义与上述相同)进行醚化反应制备。

醚化反应是已知的反应，当应用Z为离去基团的式(VI)化合物时，例如在0℃至回流温度范围在碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡和氢氧化钙)、碳酸盐(例如碳酸铯、碳酸钠和碳酸钾)、碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化钾)、其水溶液或其混合物的存在下，在有机溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃和甲基叔丁基醚)中进行反应。

当应用Z为氢原子的式(VI)化合物时，例如反应可以如下进行：在0-60℃温度范围，在偶氮化合物(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶和1，1’-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)和膦化合物(例如三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦和聚合物-支撑(polymer-supported)的三苯基膦)的存在下，在有机溶剂中(例如二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙腈、苯和甲苯)反应。

(d)R⁴为R^4-2的化合物，即式(IA-3)化合物

(式中，所有符号的意义如上所述)也可以通过式(IA-4)化合物

(式中，所有符号的意义如上所述)进行N-烷基化反应制备得到。

N-烷基化反应是已知的反应，例如其可如下进行：在0-40℃应用烷基(C_1-6)卤或苄基卤在碳酸盐(例如碳酸铯、碳酸钠和碳酸钾)存在下在有机溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷、乙醚和四氢呋喃)中反应。

对于在式(IA-4)中E为-SO₂-的化合物，其也能够如下进行：例如，在0-60℃应用C_1-6烷基醇或苄基醇在偶氮化合物(例如偶氮二羧酸二乙基酯、偶氮二羧酸二异丙基酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶和1，1’-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)和膦化合物(例如三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦和聚合物支撑的三苯基膦)存在下在有机溶剂中(例如二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙腈、苯和甲苯)反应。

[II]对于在式(I)中R¹为氢原子的化合物，即式(IB)化合物

(式中，所有符号的意义如上所述)可以通过式(IA)化合物在羧基保护基团上进行脱保护反应然后在必要时进行羟基或氨基保护基团的脱保护反应制备得到。

羧基的脱保护反应属于公知的反应，其例子如下：

(1)应用碱进行的水解，

(2)酸性条件下的脱保护反应，

(3)通过氢解进行的脱保护反应，和

(4)应用金属的脱保护反应。

这些方法可以特别举例说明如下：

(1)应用碱的脱保护反应，例如，在0-40℃温度应用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡和氢氧化钙)、碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)、其水溶液或其混合物在有机溶剂(例如甲醇、四氢呋喃和二氧六环)中反应。

(2)酸性条件下的脱保护反应，例如，在0-100℃温度在有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)、无机酸(盐酸和硫酸)或其混合物(例如溴化氢/乙酸)中，在有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯和苯甲醚)中进行反应。

(3)通过氢解进行的脱保护反应，例如，在0-200℃温度，在溶剂(例如醚类(例如四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷和乙醚)、醇类(例如甲醇和乙醇)、苯类(例如苯和甲苯)、酮类(例如丙酮和甲基乙基酮)、腈类(例如乙腈)、酰胺类(例如二甲基甲酰胺)、水、乙酸乙酯、乙酸或含有两种或多种上述物质的混合溶剂)中，在常压或高压氢气氛围下或者在甲酸铵的存在下，在催化剂(例如钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂和Raney镍)存在下进行反应。

(4)应用金属进行的脱保护反应，例如，在0-40℃、应用或者不应用超声波、在锌粉存在下、在酸性溶剂(例如pH4.2-7.2的乙酸缓冲液、该缓冲液和有机溶剂(例如四氢呋喃)的混合物)中反应。

本领域技术人员容易理解：本发明的目的化合物能够容易地通过上述脱保护反应的合适反应制备得到。

可以通过与上述方法相同的方法进行羟基或氨基的脱保护反应。

式(II-1)、(II-2)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物属于本领域技术人员已知的化合物，能够容易地通过已知方法制备得到。

例如，式(II-1)和(II-2)化合物能够通过下列反应步骤公式1所示的方法进行：

在该反应步骤中，X为卤原子，R^4-3为C_1-5烷基或苯基，其它符号的意义与上述相同。

反应步骤公式1

在上述公式1反应步骤中，用作起始原料的式(VII)和(XII)化合物是已知的，或者能够容易通过已知方法制备得到。

在本说明书提到的各个反应中，可以通过常规纯化方法纯化反应产物，例如：应用常压蒸馏、或高效液相色谱、应用硅胶或硅酸镁的薄层色谱或柱色谱和重结晶方法。可以对各个反应进行纯化，也可以在完成一些反应后纯化。

[本发明化合物的药理活性]

下面将解释评价本发明化合物对DP受体活性的实验实施例。虽然现有技术记载了测定方法，例如在WO 96/23066说明书中，本发明的发明者作出了若干改进以便容易和精确地测定受试物质对DP受体的活性。更特别地说，如下列实验实施例所示，应用稳定表达人DP受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞进行该实验。

(i)应用表达前列腺素类DP受体的细胞进行配体结合实验

培养表达人DP受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，根据常规方法制备膜级分(membrane fraction)。

把上述膜级分(50μL)(蛋白含量：40-150μg)、100μL测试缓冲液(含有1mmol/L EDTA，5mmol/L Mg²⁺和10mmol/L Mn²⁺的25mmol/LHEPES-NaOH，pH7.4)、1μL介质(二甲亚砜，DMSO)或本发明化合物(DMSO的最终浓度：0.5％)和10nmol/L[³H]-PGD₂(最终浓度：2.5nmol/L)50μL加入到聚乙烯管中，并在室温下温育。在非特异性结合组中，加入2mmol/L PGD₂以代替介质(PGD₂的最终浓度：10μmol/L)。经过20分钟后，把1mL冰冷的洗涤缓冲液(10mmol/L Tris-HCl缓冲液，其中含有0.01％牛血清白蛋白(BSA)和100mmol/L NaCl；pH7.4)加入到该管中以终止反应。然后立即减压过滤将该膜级分收集于玻璃纤维滤纸(GF/B)中。用约2mL缓冲液洗涤该玻璃纤维滤纸上的膜级分，然后干燥该玻璃纤维滤纸。把干燥的玻璃纤维滤纸放置于玻璃小管中，往其中加入液体闪烁鸡尾酒(liquid scintillation cocktail)，通过液体闪烁计数测定放射活性。

把非特异性结合组以外的其它组的放射活性减去非特异性结合组的放射活性计算出[³H]-PGD₂与DP受体的特异性结合。根据介质组和本发明化合物组中[³H]-PGD₂的特异性结合计算本发明化合物的抑制性能。应用估计的IC₅₀值(抑制载体组中50％特异性结合所需的本发明化合物的浓度)计算K_i值(本发明化合物的离解常数)。

K_i＝IC₅₀/(1+([L]^*/K_d))

[L]^*：[³H]-PGD₂的浓度(2.5nmol/L)

K_d：[³H]-PGD₂的离解常数

按照上述方法加入各种浓度的[³H]-PGD₂，计算出[³H]-PGD₂的特异性结合量后，从非线性回归分析估计出[³H]-PGD₂的K_d值。

上述测定结果表明：本发明化合物在K_i值不大于10μmol/L时与DP受体强烈结合，。

(ii)用前列腺素DP受体表达细胞测定DP受体拮抗活性

制备稳定表达人DP受体的CHO细胞，以1×10⁵细胞/孔的细胞密度接种于24孔培养皿上，在37℃和5％CO₂中培养2天。用500μL MEM(最小必需介质)洗涤各个孔，加入500μL含有2μmol/L的双氯芬酸的MEM后在37℃温育10分钟。抽去上清液，加入含有1mmol/L 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、2μmol/L双氯芬酸和1％BSA(分析介质)的MEM 450μL，然后在37℃下温育10分钟。加入50μL含有PGD₂和介质的分析介质或者含有PGD₂和本发明化合物的分析介质(PGD₂的最终浓度：10nmol/L)启动反应，然后在37℃下温育。10分钟后，加入500μL冰冷的三氯乙酸(TCA，10％w/v)终止反应。冷冻(-80℃)和解冻反应混合物一次后，应用细胞刮器从上面分离细胞，然后以13,000rpm的速度离心3分钟。收集得到的上清液，用cAMP分析试剂盒(由Amersham制备)通过放射免疫分析测定上清液中cAMP的浓度。因此，把[¹²⁵I]cAMP分析试剂盒中的缓冲液加入到125μL等分试样的上面制备的上清液中使体积为500μL，用1mL 0.5mol/L三正辛基胺的氯仿溶液与所得溶液混合。经氯仿提取TCA后，按照[¹²⁵I]cAMP分析试剂盒中提到的方法对水层中的cAMP定量。

用IC₅₀值(抑制不含本发明化合物所产生cAMP量达50％所需要的本发明化合物浓度)测定本发明化合物对DP受体拮抗作用的活性。通过PGD₂显示次最大量(submaximum)cAMP产生作用的10nmol/L时对cAMP生成量的抑制百分比计算IC₅₀值。

上述结果表明：本发明化合物在10μmol/L以下的IC₅₀值时强烈抑制DP受体。

[毒性]

式(I)所示的本发明化合物的毒性足够地低，从而证实其用作药物是足够安全的。

工业实用性

[药物应用]

由于式(I)所示的本发明化合物与DP受体结合并且显示拮抗活性，它们被认为能够用于预防和/或治疗由DP受体活化引起的疾病，例如过敏性疾病(例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘和食物变态反应)、全身性肥大细胞增多症、与全身性肥大细胞活化并发的疾病、过敏性休克、支气管收缩、荨麻疹、湿疹、丘疹、过敏性支气管肺曲霉病、鼻窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性血管炎，嗜酸性的综合症，接触性皮炎、伴有发痒的疾病(例如特应性皮炎、荨麻疹、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和接触性皮炎)、伴有痒行为(例如抓伤和打伤结果继发的疾病(例如白内障、视网膜脱落、炎症、感染和睡眠障碍)、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注损伤、脑血管损伤、自身免疫性疾病、脑外伤、肝病、移植物排斥、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、骨关节炎、Crohn疾病、溃疡性结肠炎和过敏性肠综合症等。其还与睡眠和血小板聚集相关，并且被认为对这些疾病有用。

在式(I)所示的本发明化合物中，由于与DP受体以外的物质仅仅产生弱结合的化合物并不显示其它活性，因此它们能够作为几乎不具有毒副作用的药物。

式(I)所示的本发明化合物可以与其它药物联合以联合制剂的方式给药，以便

1)补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗效果，

2)改进药代动力学和吸收，降低本发明化合物的剂量，和/或

3)降低本发明化合物的副作用。

与其它药物联合的式(I)所示的本发明化合物的联合制剂可以按照复合试剂形式给药，其中两种组分在同一制剂中复合，或者以独立制剂的方式在同一制剂盒中给药。独立制剂的给药方式包括同时给药和以一定时间间隔给药。如果以一定时间间隔给药，可以首先给药式(I)所示的本发明化合物，然后给药其它药物；也可以首先给药其它药物，然后给药式(I)所示的本发明化合物。各个成分的给药方法可以相同或不同。

对于通过上述联合制剂显示预防和/或治疗效果的疾病没有特别限制，只要通过式(I)所示的本发明化合物对于所述疾病的预防和/或治疗效果得到补充和/或增强即可。

对于过敏性鼻炎来说，用于补充和/或增强式(I)所示的本发明化合物预防和/或治疗效果的其它药物的例子包括：抗组胺剂、介质释放抑制剂、血栓烷合成酶抑制剂、血栓烷A2受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、类固醇、α-肾上腺素受体激动剂、黄嘌呤衍生物、抗胆碱能试剂和一氧化氮合成酶抑制剂等。

对于过敏性结膜炎来说，用于补充和/或增强式(I)所示的本发明化合物预防和/或治疗效果的其它药物的例子包括：白三烯受体拮抗剂、抗组胺剂、介质释放抑制剂、非甾体抗炎剂、前列腺素类、甾体药物和一氧化氮合成酶抑制剂等。

抗组胺试剂的例子包括：酮替芬延胡索酸盐、美喹他嗪(mequitazine)、盐酸氮卓斯汀(azelastine)、奥沙米特(oxatomide)、丁苯哌丁醇(terfenadine)、依美斯汀(emedastine)延胡索酸盐、盐酸依匹那丁(epinastine)、阿司咪唑(astemizole)、依巴司汀(ebastine)、盐酸西替立嗪(cetirizine)、贝他斯汀(bepotastine)、非索非那定(fexofenadine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、盐酸奥洛他定(olopatadine)、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、糠酸莫米松(mometasone)、咪唑斯汀(mizolastine)、BP-294、andrast、金诺芬(auranofin)和新敏乐(acrivastine)等。

介质释放抑制剂的例子包括：曲尼司特(tranilast)、色甘酸钠、氨氯地平(amlexanox)、瑞吡司特(repirinast)、异丁地特(ibudilast)、他扎司特(tazanolast)和吡嘧司特钾(pemirolast potassium)等。

血栓烷合成酶抑制剂的例子包括：奥扎格雷(ozagrel)盐酸盐和imitorodast钠等。

血栓烷A₂受体拮抗剂的例子包括：塞曲司特(seratrodast)、雷马曲班(ramatroban)、多米曲班(domitroban)钙水合物和KT-2-962等。

白三烯受体拮抗剂的例子包括：普伦司特(pranlukast)水合物、孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、MCC-847、KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、LM-1484、RS-635、A-93178、S-36496、BIIL-284和ONO-4057等。

外用甾体试剂的例子包括：丙酸氯倍他索(clobetasol)、醋酸二氟拉松(diflorasone)、氟轻松(fluocinonide)、呋喃甲酸莫米松(mometasone)、二丙酸倍他米松、丙酸丁酸倍他米松、戊酸倍他米松、二氟泼尼酯、布地奈德(budesonide)、戊酸二氟可龙(diflucortolone)、安西奈德(amcinonide)、哈西奈德(halcinonide)、地塞米松、丙酸地塞米松、戊酸地塞米松、醋酸地塞米松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、丙酸地波罗酮(deprodone)、戊酸丙酸强的松龙、醋酸氟轻松、丙酸倍氯米松、醋酸去炎松(triamcinolone)、新戊酸氟米松、丙酸阿氯米松、戊酸氯倍他松、强的松龙、丙酸倍氯米松和氟氢缩松(fludroxycortide)等。

用于口服和注射的试剂的例子包括：醋酸可的松、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、醋酸氟氢可的松、强的松龙、醋酸强的松龙、强的松龙丁二酸钠、强的松龙叔丁基乙酸酯、强的松龙磷酸钠、醋酸卤泼尼松、甲基强的松龙、醋酸甲基强的松龙、丁二酸甲基强的松龙钠、去炎松、乙酸去炎松、曲安缩松(triamcinolone acetonide)、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、软脂酸地塞米松、醋酸帕拉米松和倍他米松等。

吸入剂的例子包括：丙酸倍氯米松、丙酸氟地松(fluticasone)、布地奈德、氟尼缩松(flunisolide)、去炎松、ST-126P、环索奈德(ciclesonide)、dexamethasone palomithioate、莫米松呋喃甲酸酯、磺酸普拉雄酮(prasteronesulfonate)、地夫可特(deflazacort)、methylprednisolone suleptanate和甲基强的松龙琥珀酸钠等。

黄嘌呤衍生物的例子包括：氨茶碱、doxophylline、cipamfylline和二羟丙茶碱。

抗胆碱能试剂的例子包括：溴化异丙托品、溴乙东莨菪碱(oxitropiumbromide)、氟托溴铵(flutropium bromide)、西托溴铵(cimetropium bromide)、temiberin、噻托溴铵(tiotropium bromide)和levatropate(UK-112166)等。

非甾体抗炎剂的例子包括：双水杨酸(sasapyrine)、水杨酸钠、阿司匹林、阿司匹林二铝酸复合物(aspirin dialuminate compounding)、二氟尼柳(diflunisal)、消炎痛、舒洛芬、乌芬那酯(ufenamate)、二甲基异丙基甘葡环烃(dimethylisopropylazulene)、丁苯羟酸、联苯乙酸(felbinac)、双氯芬酸、托美丁钠(tolmetin sodium)、奇诺力(clinoril)、芬布芬、萘普酮(nabumetone)、丙谷美辛(proglumetacin)、法呢基吲哚美辛(indomethacin farnesyl)、醋炎痛(acemetacin)、马来酸丙谷他新(proglumetacin maleate)、氨芬酸钠(amfenac sodium)、莫苯唑酸(mofezolac)、乙哚乙酸(etodolac)、布洛芬(ibuprofen)、布洛芬吡啶甲醇、甲氧萘丙酸(naproxen)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、醋乙氧氟吡洛芬(flurbiprofen axetil)、酮洛芬(ketoprofen)、非诺洛芬(fenoprofen calcium)、tiaprofen、噁丙嗪(oxaprozin)、吡喃洛芬(pranoprofen)、环氧洛芬钠(loxoprofen sodium)、aluminoprofen、扎托洛芬(zaltoprofen)、甲灭酸(mfenamic acid)、甲灭酸铝(aluminum mefenamate)、托灭酸(tolfenamic acid)、夫洛非宁(floctafenine)、酮保泰松(ketophenylbutazone)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、联苯乙酸软膏(Napagelnointment)、依匹唑(epirizole)、噻拉米特(tiaramide)盐酸盐、tinoridine盐酸盐、依莫法宗(emorfazone)、安乃近(sulpyrine)、migrenin、salidon、Sedes G、氨丙吡酮-N(Amipylo-N)、茶苯海明(Solbon)、吡唑啉酮类普通感冒药(pyrazolone-type remedy for common cold)、扑热息痛(acetaminophen)、非那西汀(phenacetin)、甲磺酸胺磺异丙嗪(dimethothiazinemesylate)、西美曲特化配合剂(simetride-compounded agent)和非吡唑啉酮类感冒药等。

前列腺素类(下文缩写为PG)的例子包括：PG受体激动剂和拮抗剂等。

PG受体的例子包括：PGE受体(EP1、EP2、EP3和EP4)、PGD受体(DP和CRTH2)、PGF受体(FP)、PGI受体(IP)和TX受体(TP)等。

对于式(I)化合物与其它药物的比例没有特别限制。

对于其它药物，可以任意两种或两种以上的药物组合给药。

对于能够补充和/或增强式(I)化合物预防和/或治疗效果的其它药物来说，它们不但包括基于上述机理迄今为止业已发现的药物，而且还包括将来发现的药物。

当把用于本发明的式(I)化合物或其非毒性盐或者由式(I)化合物与其它药物的联合制剂用于上述目的时，通常将其以胃肠外方式或者口服方式全身给药或者局部给药。

尽管剂量可以因年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法和治疗时间等因素而变化，但成年人的每次口服剂量通常为1-1,000mg，每天给药1次至数次；成年人的胃肠外给药(如滴鼻剂、滴眼剂或软膏)的每次给药剂量为1-100mg，每天给药1次至数次；或一天以持续的方式静脉内给药1-24小时。

如上所述，在不同的条件下剂量会发生变化，因此在某些情况下，比上述剂量更低的剂量就已经足够，在另一些情况下，则需要比上述剂量更高的剂量。

式(I)化合物或其非毒性盐或者式(I)化合物与其它药物的联合制剂的给药形式为固态组合物、液体组合物或者其它组合物以及用于胃肠外给药的注射剂、外用剂型和栓剂等剂型。

口服固态组合物的例子包括：片剂、丸剂、胶囊、粉剂和颗粒剂等。

胶囊包括硬胶囊和软胶囊。

在这样的固态组合物中，一种或多种活性物质与至少一种惰性稀释剂混合，其中稀释剂的例子包括例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和硅酸铝镁。所述组合物可以按照常规方式添加除惰性稀释剂以外的添加剂，例如润滑剂(例如硬脂酸镁)、崩解剂(如纤维素羟乙酸钙)、稳定剂(例如乳糖)和增溶剂(例如谷氨酸和天冬氨酸)。如果需要，片剂或丸剂可以用胃溶性物质或肠溶性物质(例如糖、明胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯)包衣，并且可以包上两层或多层。也包括能够被吸收物质(例如明胶)的胶囊。

口服用液体组合物的例子包括：可药用乳剂/悬浮剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂等。在这样的液体组合物中，在常用的惰性稀释剂(例如纯净水和乙醇)中可以含有一种或多种活性物质。除可以含有惰性稀释剂以外，所述组合物还可以含有助剂(例如增湿剂和悬浮剂)、甜味剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。

用于口服的其它组合物包括含有一种或多种活性物质的喷雾剂，其可以通过本领域已知的方法配制。除了可以含有惰性稀释剂外，所述组合物可以含有稳定剂例如亚硫酸氢钠和赋予等渗性的缓冲剂[例如等渗剂(例如氯化钠、柠檬酸钠和柠檬酸)]。喷雾剂的制备方法在现有技术例如美国专利US2,868,691和US3,095,355有详细描述。

本发明的胃肠外注射剂包括：无菌水溶液和/或非水溶液、悬浮剂和乳剂。水溶液和悬浮剂的例子包括：注射用蒸馏水和生理盐水溶液。非水溶液和悬浮剂的例子包括：丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、醇类(例如乙醇)和吐温80(注册商标)。也可以将无菌水溶液和非水溶液、悬浮剂和乳剂混合使用。这样的组合物还可以含有助剂(例如防腐剂、增湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)和增溶剂(例如谷氨酸和天冬氨酸)。可以通过例如细菌保留过滤器过滤、与消毒剂配合或者辐射来进行消毒。它们还可以按照下列方式应用：制备无菌固态组合物，例如在冷冻干燥产品使用前，将其溶于无菌或消毒的注射用蒸馏水或其它溶剂中后使用。

胃肠外给药的滴眼剂的形式包括：滴眼剂、悬浮型滴眼剂、乳液型滴眼剂、在实际应用时溶解的滴眼剂和眼用软膏。

这样的滴眼剂可以按照已知方法制备。例如就滴眼剂来说，根据需要选择合适的等渗剂(例如氯化钠和浓甘油)、缓冲剂(例如磷酸钠和醋酸钠)、表面活性剂[例如吐温80(商品名)、聚乙二醇40硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油]、稳定剂(例如柠檬酸钠和乙二胺四乙酸钠)和防腐剂(例如苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯(paraben))等制备，在最后的步骤中消毒或者按照无菌操作制备。

胃肠外给药的吸入剂包括：气溶胶制剂、吸入用粉末和吸入用液体。吸入用液体可以是在实际应用时把所述成分溶解或者悬浮于水或其它合适介质中后使用的形式。

这些吸入剂按照已知方法制备。

例如，对于液体吸入剂来说，根据需要选择适当的防腐剂(例如苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯)、着色剂、缓冲剂(例如磷酸钠和醋酸钠)、等渗剂(例如氯化钠和浓甘油)、增稠剂(例如羧乙烯聚合物)和吸收促进剂等进行制备。

对于吸入用粉末来说，根据需要选择适当的润滑剂(例如硬脂酸及其盐)、粘合剂(例如淀粉和糊精)、赋形剂(例如乳糖和纤维素)、着色剂、防腐剂[例如苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯]和吸收促进剂等进行制备。

对于吸入用液体的给药方式，通常应用喷雾设备(例如雾化器和喷雾器)；而对于吸入用粉末的给药方式，通常应用粉末药物的吸入设备。

胃肠外给药的其它组合物包括：包含一种或多种活性物质并按照常规方法制备的外溶液剂、软膏、搽剂、直肠内给药用栓剂和阴道内给药用阴道环等，其可以通过常规方法制备。

发明最佳实施方式

下列参考实施例和实施例用于举例说明本发明，但不能用限定本发明。

在色谱分离或TLC中，圆括号中的溶剂表示洗脱剂或展开剂，所用的溶剂比例为体积比。在NMR中，圆括号中的溶剂为测定用溶剂。

参考实施例1：N-甲酰基-2-氟代苯胺

在0℃和氩气氛围中，往乙酸酐(15.5mL)中滴加甲酸(6.1mL)，并在50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，用四氢呋喃(THF；10mL)稀释。室温下往上述稀释后的溶液中添加2-氟代苯胺(5.56g)的THF(20mL)溶液，然后室温搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物得到具有下列理化数据的标题化合物。所得标题化合物未经纯化而用于下一反应。

TLC：Rf0.70(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。

参考实施例2：N-甲基-2-氟代苯胺

在氩气保护下，在0℃往参考实施例1所制备的化合物的无水THF(25mL)溶液中添加硼烷-四氢呋喃络合物(1M THF溶液；125mL)，并在50℃搅拌2小时，将反应混合物冷却至室温，然后在冰浴中添加甲醇(30mL)和4N氯化氢的二氧六环(10mL)溶液，然后在60℃搅拌1小时。浓缩反应混合物，添加2N氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。用Celite(商品名)过滤所得溶液，然后浓缩滤液。往残余物中添加混合溶剂(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，然后用硅胶过滤。浓缩滤液得到具有下列物性数据的标题化合物(6.45g)。

TLC：Rf0.85(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.00-6.91(m，2H)，6.80-6.55(m，2H)，3.90(br.s，1H)，2.82(s，3H)。

参考实施例3：(2S)-3-(N-(2-氟代苯基)-N-甲基氨基)-1，2-丙二醇

在50℃和氩气保护下，搅拌参考实施例2制备的化合物(1.24g)、(R)-(+)-缩水甘油(1.11g，Aldrich，98％ee)和乙醇(1mL)的混合物12小时。浓缩反应混合物得到具有下列物性数据的标题化合物。所得化合物未经纯化直接用于下一步反应。

TLC：Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。

参考实施例4：(2S)-2-羟甲基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

在水浴中，往参考实施例3制备的化合物的无水二甲基甲酰胺(DMF；10mL)溶液中添加叔丁氧基钾(1.68g)，在80℃搅拌3小时。把反应混合物倾入到水中，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。用Celite(商品名)过滤所得溶液，然后浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到具有下列物性数据的标题化合物(1.55g，97.6％ee)。

TLC：Rf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.90-6.79(m，2H)，6.70-6.60(m，2H)，4.33(m，1H)，3.82(dd，J＝13.0，4.2Hz，1H)，3.79(dd，J＝13.0，4.2Hz，1H)，3.19(dd，J＝10.2，2.1Hz，1H)，3.17(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，2.86(s，3H)。

用高压液相色谱(HPLC)测定标题化合物的光学纯度。

柱：CHIRALCEL OD(Daicel Chemical Industries Ltd.)，0.46cm×25cm，

流速：1mL/分钟

溶剂：己烷∶2-丙醇＝93∶7，

检测波长：254nm，

保留时间：30.70分钟，

温度：24℃。

参考实施例5：(2S)-2-甲磺酰氧甲基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪

往参考实施例4制备的化合物(20g)的甲苯(80mL)溶液中添加三乙胺(23mL)，并冷却至5℃。往该混合物中滴加甲磺酰氯(9.5mL)，然后在5℃搅拌混合物30分钟。往反应混合物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。用Celite(商标)过滤所得溶液，浓缩滤液得到具有下列物性数据的标题化合物。所得标题化合物未经纯化而用于下一步反应。

TLC：Rf0.55(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ6.88(m，1H)，6.81(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.75-6.65(m，2H)，4.54(m，1H)，4.40(d，J＝5.4Hz，2H)，3.27(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.17(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.88(s，3H)。

参考实施例6：4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯

室温下往参考实施例5制备的化合物和4-羟基苯甲酸甲酯(23.2g)的DMF(200mL)溶液中添加碳酸钾(38.3g)，在80℃搅拌15小时。把反应混合物倾入到水中，然后用混合溶剂(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)萃取。有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。用Celite(商标)过滤所得溶液，浓缩滤液得到具有下列物性数据的标题化合物。所得标题化合物未经纯化而用于下一步反应。

TLC：Rf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.99(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94-6.79(m，2H)，6.70(d，J＝7.5Hz，1H)，6.68(t，J＝7.5Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.27(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.90(s，3H)。

参考实施例7：4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酸

室温下往参考实施例6制备的化合物的甲醇(150mL)和THF(150mL)溶液中添加5N氢氧化钠水溶液(100mL)，室温搅拌混合物15小时。把反应混合物倾入到水中，用混合溶剂(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)洗涤。水层用2N盐酸(260mL)酸化，过滤收集产生的晶体。用水洗涤滤出物，减压干燥2天得到具有下列物性数据的标题化合物(39g)。

TLC：Rf0.13(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。

参考实施例8：4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰氯

在氩气保护下，往参考实施例7的化合物(5g)的二甲氧基乙烷(21mL)溶液中添加草酰氯(2.75mL)，40℃搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物得到具有下列物性数据的标题化合物(4.7g)。

NMR(CDCl₃)：δ8.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.35(dt，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.16-6.95(m，4H)，5.07-4.96(m，1H)，4.52-4.40(m，2H)，3.87(dd，J＝12.9，2.1Hz，1H)，3.68(dd，J＝12.9，10.5Hz，1H)，3.29(s，3H)。

参考实施例9：3-氨基苯乙酸甲酯

在氩气保护下，把甲醇(20mL)冷却至-10℃，往其中滴加亚硫酰氯(4.31mL)和3-氨基苯乙酸(3.00g)的甲醇(25mL)溶液，在-10～0℃搅拌1小时。往反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂后用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到具有下列物性数据的标题化合物(3.90g)。

TLC：Rf0.43(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.69-6.57(m，3H)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H)。

实施例1：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)苯乙酸甲酯

在氩气保护下，往参考实施例9制备的化合物(165mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加吡啶(161μl)。在冰冷下，往该混合物中滴加参考实施例8制备的化合物(350mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液，在0℃搅拌15分钟。往该混合物中添加甲醇和水。用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到具有下列物性数据的标题化合物(447mg)。

TLC：Rf0.23(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。

实施例1(1)～1(15)

按照与实施例1同样的方式，应用相应的胺代替参考实施例9制备的化合物，得到下列化合物。

实施例1(1)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氯苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.27(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；

NMR(CDCl₃)：δ8.51(s，1H)，8.36(s，1H)，7.88(d，J＝6.9Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10-6.98(m，3H)，6.94-6.80(m，2H)，6.78-6.66(m，2H)，4.73-4.63(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.21(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.66(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例1(2)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.15(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；

NMR(CDCl₃)：δ7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06-6.96(m，2H)，6.93-6.81(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.70(s，3H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.26(s，3H)。

实施例1(3)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-甲基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.17(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；

NMR(CDCl₃)：δ7.89(brs，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07-6.96(m，3H)，6.92-6.80(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.64(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.31(s，3H)。

实施例1(4)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-甲基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.68(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.44(s，1H)，7.33(s，1H)，7.06-6.94(m，2H)，6.92-6.80(m，3H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.29(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.0，6.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.62(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.35(s，3H)。

实施例1(5)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-氯苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.29(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶9)；

NMR(CDCl₃)：δ8.50(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.10-7.00(m，3H)，6.92-6.81(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.72(s，3H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例1(6)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-羟基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.56(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.05(s，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08-7.00(m，4H)，6.96-6.80(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.56(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.92(s，3H)。

实施例1(7)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-甲氧基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.55(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.50-8.42(m，2H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06-6.96(m，3H)，6.92-6.81(m，3H)，6.76-6.68(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.70(s，3H)，3.63(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例1(8)：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-氯苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.61(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.62(d，J＝2.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93-6.80(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.73(s，3H)，3.40(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例1(9)：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲氧基-3-甲基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.50(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92-6.81(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.70(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.32(s，3H)。

实施例1(10)：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-羟基-3-甲基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.21(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.66-8.58(m，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07-6.96(m，2H)，6.93-6.80(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.68(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.29(s，3H)。

实施例1(11)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-苯氧基甲基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.59(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

实施例1(12)：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氯-2-氟代苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.71(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.50(d，J＝7.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08-6.98(m，2H)，6.92-6.80(m，2H)，6.76-6.64(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.31(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.21(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例1(13)：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-氟代苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.47(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.10-6.98(m，3H)，6.92-6.80(m，2H)，6.75-6.65(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.69(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例1(14)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-氟代苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.21(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；

NMR(CDCl₃)：δ7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.20(s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92-6.75(m，3H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.62(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例1(15)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-甲氧基甲基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.26(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.54(s，2H)，7.08-6.97(m，3H)，6.93-6.80(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.46(s，2H)，4.29(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.64(s，2H)，3.44-3.33(m，4H)，3.27(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例2：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)苯乙酸

往实施例1制备的化合物(224mg)在四氢呋喃(2.5ml)和甲醇(2.5ml)混合溶剂的溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(2mL)。室温搅拌混合物30分钟。减压浓缩反应混合物，然后用叔丁基甲醚洗涤。水层用1N盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化残余物，得到具有下列物性数据的标题化合物(123mg)。

TLC：Rf0.52(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.90-7.78(m，3H)，7.57(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.06-6.95(m，3H)，6.91-6.82(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.65(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.63(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.90(s，3H)。

实施例2(1)～2(15)

按照与实施例2同样的方式，用实施例1(1)～1(15)制备的化合物得到下列化合物。

实施例2(1)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氯苯乙酸

TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.53(d，J＝1.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08-6.98(m，3H)，6.92-6.82(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.9Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例2(2)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲基苯乙酸

TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.28-7.19(m，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.80(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，3.3Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.26(s，3H)。

实施例2(3)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-甲基苯乙酸

TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.89(s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07-6.99(m，3H)，6.92-6.81(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.26(s，3H)。

实施例2(4)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-甲基苯乙酸

TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.41(s，1H)，7.37(s，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92-6.81(m，3H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.28(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，3.3Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.34(s，3H)。

实施例2(5)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-氯苯乙酸

TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(t，J＝8.4Hz，1H)，7.12-7.00(m，3H)，6.93-6.82(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例2(6)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-羟基苯乙酸

TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.10(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08-6.97(m，4H)，6.92-6.82(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例2(7)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-甲氧基苯乙酸

TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.51-8.44(m，2H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06-6.97(m，3H)，6.92-6.82(m，3H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.66(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例2(8)：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-氯苯乙酸

TLC：Rf0.62(氯仿∶甲醇＝4∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.86-7.76(m，3H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94-6.80(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.28(ddJ＝9.9，5.1Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例2(9)：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲氧基-3-甲基苯乙酸

TLC：Rf0.70(氯仿∶甲醇＝4∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，7.34(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94-6.82(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.33(s，3H)。

实施例2(10)：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-羟基-3-甲基苯乙酸

TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇＝4∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.74-7.64(m，1H)，7.36-7.26(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93-6.82(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.28(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.40(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.28(s，3H)。

实施例2(11)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-苯氧基甲基苯乙酸

TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.83(d，J＝9.3Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.34-7.20(m，2H)，7.15(s，1H)，7.05-6.92(m，5H)，6.92-6.80(m，2H)，6.74-6.66(m，2H)，5.07(s，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.9Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例2(12)：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氯-2-氟代苯乙酸

TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.52(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.80(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.20(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例2(13)：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-氟代苯乙酸

TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.06(t，J＝8.7Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93-6.81(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.29(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例2(14)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-氟代苯乙酸

TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.86-7.77(m，3H)，7.57-7.50(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92-6.76(m，3H)，6.74-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例2(15)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-甲氧基甲基苯乙酸

TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(s，1H)，7.07-6.97(m，3H)，6.92-6.82(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.46(s，2H)，4.29(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.67(s，2H)，3.44-3.36(m，4H)，3.27(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

参考实施例10：3-(N-乙基氨基)苯乙酸甲酯

在氩气保护下，往参考实施例9制备的化合物(820mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加吡啶(802μl)和乙酸酐(517μl)，室温搅拌混合物30分钟。往反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取，有机层用盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到乙酰基化合物粗品。

在氩气保护下，用冰冷却该粗品乙酰基化合物的无水THF(3mL)溶液，往该溶液中滴加硼烷-二甲基硫醚络合物(2M THF溶液；4.97mL)，室温搅拌1小时，再在60℃搅拌15小时。用冰冷却反应混合物，往反应混合物中添加甲醇和氯化氢的二氧六环溶液，在60℃搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化残余物，得到具有下列物性数据的标题化合物(320mg)。

TLC：Rf0.49(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.55-6.48(m，2H)，3.68(s，3H)，3.54(s，2H)，3.15(q，J＝7.2Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例3：3-(N-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基)-N-乙基氨基)苯乙酸甲酯

按照实施例1同样的方式，用参考实施例10制备的化合物代替参考实施例9制备的化合物，得到具有下列物性数据的标题化合物。

TLC：Rf0.20(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。

实施例3(1)：3-(N-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基)-N-甲基氨基)苯乙酸甲酯

按照实施例1同样的方式，用3-(N-甲基氨基)苯乙酸甲酯代替参考实施例9制备的化合物，得到具有下列物性数据的标题化合物。

TLC：Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。

实施例4：3-(N-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基)-N-乙基氨基)苯乙酸

按照实施例2同样的方式，用实施例3制备的化合物代替实施例1制备的化合物，得到具有下列物性数据的标题化合物。

TLC：Rf0.63(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.30-7.18(m，3H)，7.12-7.02(m，2H)，6.92-6.66(m，7H)，4.54(m，1H)，4.30(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝10.8，7.5Hz，1H)，3.99(dq，J＝2.4，7.2Hz，2H)，3.41(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，3.07(dd，J＝11.7，7.8Hz，1H)，2.86(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例4(1)：3-(N-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基)-N-甲基氨基)苯乙酸

按照实施例2同样的方式，用实施例3(1)制备的化合物代替实施例1制备的化合物，得到具有下列物性数据的标题化合物。

TLC：Rf0.49(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.29-7.20(m，4H)，7.10-7.02(m，2H)，6.91-6.69(m，6H)，4.55(m，1H)，4.28(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)，4.04(dd，J＝10.8，7.2Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.43(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，2.86(s，3H)。

实施例5：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)苯乙酸甲酯

按照实施例1同样的方式，用2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰氯代替参考实施例8制备的化合物，得到具有下列物性数据的标题化合物。

TLC：Rf0.14(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；

NMR(CDCl₃)：δ7.60-7.38(m，4H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92-6.77(m，4H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.65(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，3.0Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.51(s，3H)。

实施例5(1)～5(14)

按照实施例5同样的方式，将参考实施例8制备的化合物用其相应的衍生物、以及参考实施例9制备的化合物或者其相应的衍生物代替，制备得到下列化合物。

实施例5(1)：3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.45(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.04(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99-6.81(m，3H)，6.76-6.66(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.27(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.65(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例5(2)：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.46(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.80-7.70(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.18(m，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92-6.78(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.69(s，3H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.53(s，3H)，2.24(s，3H)。

实施例5(3)：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氯苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.68(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.49(s，1H)，7.99(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.92-6.80(m，4H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.6，6.9Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.67(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.1Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.56(s，3H)。

实施例5(4)：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-氟代苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.54(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.56-7.42(m，3H)，7.17(s，1H)，6.92-6.76(m，5H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.61(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.51(s，3H)。

实施例5(5)：5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-氟代苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.47(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.60-7.35(m，4H)，7.06(t，J＝9.0Hz，1H)，6.93-6.75(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.69(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.51(s，3H)。

实施例5(6)：5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲氧基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.57-7.48(m，1H)，7.48-7.36(m，3H)，7.31(s，1H)，6.93-6.76(m，5H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.25(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.70(s，3H)，3.65(s，2H)，3.39(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.1，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)。

实施例5(7)：3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氯苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.53(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.68(brs，1H)，8.54(brs，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-6.80(m，5H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.66(s，2H)，3.39(dd，J＝12.0，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例5(8)：5-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-氟代苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.03(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.56-7.48(m，1H)，7.07(t，J＝9.3Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98-6.80(m，3H)，6.76-6.66(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.70(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例5(9)：5-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲氧基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.93(s，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(d，J＝2.7Hz.1H)，6.98-6.81(m，4H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.70(s，3H)，3.65(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例5(10)：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-甲基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.93(brs，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.92-6.78(m，4H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.64(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.54(s，3H)，2.27(s，3H)。

实施例5(11)：5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氯-2-氟代苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.70(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92-6.80(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.71(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.55(s，3H)。

实施例5(12)：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-甲基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.51(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(brs，1H)，7.36(brs，1H)，7.30(brs，1H)，6.92-6.76(m，5H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.60(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.51(s，3H)，2.35(s，3H)。

实施例5(13)：3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-甲基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.00(s，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07-7.01(m，2H)，7.00-6.93(m，1H)，6.93-6.81(m，2H)，6.75-6.67(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.27(dd，J＝9.9，5.7Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.65(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.32(s，3H)。

实施例5(14)：3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-甲基苯乙酸甲酯

TLC：Rf0.49(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.98(s，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.36(s，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99-6.81(m，4H)，6.76-6.67(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.60(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.36(s，3H)。

实施例6：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)苯乙酸

按照实施例2同样的方式，用实施例5制备的化合物，制备得到具有下列物性数据的标题化合物。

TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.62-7.40(m，4H)，7.33(t，J＝8.1Hz，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.92-6.76(m，4H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)。

实施例6(1)～6(14)

按照实施例6同样的方式，用实施例5(1)-5(14)制备的化合物，制备得到下列化合物。

实施例6(1)：3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)苯乙酸

TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.06(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.98-6.80(m，3H)，6.76-6.67(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.38(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.0Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例6(2)：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲基苯乙酸

TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.82-7.68(m，1H)，7.54-7.44(m，1H)，7.38-7.18(m，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92-6.77(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.52(s，3H)，2.24(s，3H)。

实施例6(3)：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氯苯乙酸

TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.49(brs，1H)，7.99(s，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，6.93-6.78(m，4H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.55(s，3H)。

实施例6(4)：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-氟代苯乙酸

TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.56-7.40(m，3H)，7.20(brs，1H)，6.93-6.75(m，5H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.49(s，3H)。

实施例6(5)：5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-氟代苯乙酸

TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.61(brs，1H)，7.52-7.38(m，3H)，7.07(t，J＝8.7Hz，1H)，6.92-6.76(m，4H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.3，6.3Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)。

实施例6(6)：5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲氧基苯乙酸

TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.58-7.39(m，3H)，7.34(brs，1H)，6.93-6.76(m，5H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.3，4.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.3，6.3Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.69(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)。

实施例6(7)：3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氯苯乙酸

TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.70(brs，1H)，8.56(brs，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07-7.00(m，2H)，6.96(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.93-6.80(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.28(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例6(8)：5-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-氟代苯乙酸

TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.06(s，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.56-7.47(m，1H)，7.08(t，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99-6.81(m，3H)，6.76-6.67(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.38(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例6(9)：5-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲氧基苯乙酸

TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.96(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.48(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(d，J＝2.7Hz，1H)，6.97-6.81(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.70(s，2H)，3.38(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例6(10)：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-甲基苯乙酸

TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.04-7.86(br，1H)，7.53-7.42(m，1H)，7.34-7.22(m，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07-6.99(m，1H)，6.92-6.76(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.52(s，3H)，2.28(s，3H)。

实施例6(11)：5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氯-2-氟代苯乙酸

TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.54-8.43(m，1H)，7.86(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92-6.80(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.38(dd，J＝11.7，3.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.54(s，3H)。

实施例6(12)：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-甲基苯乙酸

TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.48-7.28(m，4H)，6.92-6.76(m，5H)，6.74-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.63(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)，2.35(s，3H)。

实施例6(13)：3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-甲基苯乙酸

TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.02(s，2H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09-7.00(m，2H)，7.00-6.93(m，1H)，6.93-6.81(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.32(s，3H)。

实施例6(14)：3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-5-甲基苯乙酸

TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.00(s，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98-6.81(m，4H)，6.75-6.67(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.36(s，3H)。

参考实施例11：2-甲氧基-5-硝基苯基乙腈

往2-甲氧基-5-硝基苄基溴(984mg)的二甲亚砜(5mL)溶液中添加氰化钠(216mg)，在80℃搅拌10分钟。往反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到具有下列物性数据的标题化合物。所得标题化合物未经纯化而用于下一步反应。

TLC：Rf0.30(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)。

参考实施例12：2-甲氧基-5-硝基苯乙酸乙酯

往参考实施例11制备的化合物中添加浓硫酸(10mL)、水(10mL)、乙醇(10mL)和二甲氧基乙烷(10mL)，将混合物回流过夜。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到具有下列物性数据的标题化合物(500mg)。

TLC：Rf0.44(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；

NMR(CDCl₃)：δ8.21(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，8.12(d，J＝2.7Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.67(s，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。

参考实施例13：2-甲氧基-5-氨基苯乙酸乙酯

在氩气保护下，把参考实施例12制备的化合物(250mg)溶解于乙酸乙酯(3mL)、甲醇(3mL)和THF(3mL)的混合溶剂中，往该混合物中添加10％钯-碳(65mg)，在室温和氢气氛围下搅拌混合物1小时。用Celite(商标)过滤反应混合物。浓缩滤液，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化得到的残余物，得到具有下列物性数据的标题化合物(90mg)。

TLC：Rf0.55(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。

参考实施例14：2-羟基-5-硝基苯乙酸乙酯

在-15℃往参考实施例12制备的化合物(250mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中添加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液；3.1mL)，室温搅拌混合物过夜。往反应混合物中添加冰水。用乙酸乙酯萃取该混合物，依次用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化残余物，得到具有下列物性数据的标题化合物(100mg)。

TLC：Rf0.49(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.88(s，1H)，8.12(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，8.06(d，J＝2.7Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。

参考实施例15：2-羟基-5-氨基苯乙酸乙酯

按照参考实施例13同样的方式，用参考实施例14制备的化合物代替参考实施例12制备的化合物，得到具有下列数据的标题化合物。

TLC：Rf0.29(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，6.48(d，J＝3.0Hz，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.58(s，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例7：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲氧基苯乙酸乙酯

按照实施例1同样的方式，用参考实施例13制备的化合物代替参考实施例9制备的化合物，得到具有下列物性数据的标题化合物。

TLC：Rf0.51(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.08-6.80(m，5H)，6.75-6.65(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.36-4.05(m，4H)，3.83(s，3H)，3.69(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.9Hz，1H)，2.91(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例7(1)：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-羟基苯乙酸乙酯

按照实施例1同样的方式，用参考实施例15制备的化合物代替参考实施例9制备的化合物，得到具有下列物性数据的标题化合物。

TLC：Rf0.68(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。

实施例8：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲氧基苯乙酸

按照实施例2同样的方式，用实施例7制备的化合物代替实施例1制备的化合物，得到具有下列物性数据的标题化合物。

TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.55(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.44(d，J＝2.7Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94-6.80(m，3H)，6.75-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.28(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.67(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例8(1)：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-羟基苯乙酸

按照实施例2同样的方式，用实施例7(1)制备的化合物代替实施例1制备的化合物，得到具有下列物性数据的标题化合物。

TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝5∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.86-7.72(m，3H)，7.43-7.35(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.04-6.92(m，2H)，6.92-6.78(m，3H)，6.74-6.64(m，2H)，4.70-4.56(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.63(s，2H)，3.42-3.32(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.89(s，3H)。

参考实施例16：2-甲基-5-硝基苯乙酸苄酯

在氩气保护下，往2-甲基-5-硝基苯甲酸(2.45g)的甲苯(10mL)溶液中添加草酰氯(1.88mL)，室温搅拌混合物5小时。浓缩混合物后，将残余物溶解于THF(25mL)和乙腈(25mL)的混合溶剂中。在冰冷却下往该混合物中添加三甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液；12.5mL)，在0℃搅拌混合物1小时。馏去溶剂，往残余物中添加苄醇(15mL)和可力丁(15mL)，在180℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，添加1N盐酸，并用乙酸乙酯萃取该混合物，依次用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化残余物，得到具有下列物性数据的标题化合物(1.4g)。

TLC：Rf0.60(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)。

参考实施例17：2-甲基-5-氨基苯乙酸苄酯

把参考实施例16制备的化合物(1.4g)溶解于乙酸(100mL)和水(10mL)的混合溶剂中。往该溶液中添加铁粉(3.77g)，在60℃搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用Celite(商标)过滤。浓缩滤液，用乙酸乙酯稀释残余物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化残余物，得到具有下列物性数据的标题化合物(1.1g)。

TLC：Rf0.31(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；

NMR(CDCl₃)：δ7.40-7.24(m，5H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.60-6.50(m，2H)，5.13(s，2H)，4.00-3.60(br，2H)，3.58(s，2H)，2.17(s，3H)。

实施例9：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲基苯乙酸苄酯

按照实施例1同样的方式，用参考实施例17制备的化合物代替参考实施例9制备的化合物，制备得到具有下列物性数据的标题化合物。

TLC：Rf0.19(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；

NMR(CDCl₃)：δ7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.52(d，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40-7.24(m，5H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92-6.81(m，2H)，6.74-6.66(m，2H)，5.15(s，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.27(dd，J＝11.7，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.26(s，3H)。

实施例9(1)～9(5)

按照实施例9同样的方式，应用相应化合物制备得到下列化合物。

实施例9(1)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氟代苯乙酸苄酯

TLC：Rf0.28(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)；

NMR(CDCl₃)：δ8.43(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50-7.20(m，5H)，7.14-6.92(m，4H)，6.92-6.80(m，2H)，6.76-6.64(m，2H)，5.15(s，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，3.3Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例9(2)：5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲基苯乙酸苄酯

TLC：Rf0.63(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.50-7.24(m，9H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.76(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，5.15(s，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)，2.26(s，3H)。

实施例9(3)：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氟代苯乙酸苄酯

TLC：Rf0.66(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.68-7.60(m，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.28(m，6H)，7.10-6.76(m，6H)，6.76-6.64(m，2H)，5.15(s，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.39(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.1，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.53(s，3H)。

实施例9(4)：3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氟代苯乙酸苄酯

TLC：Rf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.50-8.40(m，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44-7.24(m，6H)，7.13-6.80(m，6H)，6.76-6.66(m，2H)，5.15(s，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.38(dd，J＝12.0，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例9(5)：5-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲基苯乙酸苄酯

TLC：Rf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.94(s，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.40-7.28(m，5H)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98-6.80(m，3H)，6.75-6.67(m，2H)，5.15(s，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.26(s，3H)。

实施例10：5-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲基苯乙酸

按照实施例2同样的方式，用实施例9制备的化合物代替实施例1制备的化合物，制备得到具有下列物性数据的标题化合物。

TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.81(m，2H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.39(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，3.26(dd，J＝12.0，6.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.28(s，3H)。

实施例10(1)～10(5)

按照实施例10同样的方式，用相应的衍生物代替实施例9(1)～9(5)制备的化合物得到下列化合物。

实施例10(1)：3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氟代苯乙酸

TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ8.45(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16-6.93(m，4H)，6.93-6.80(m，2H)，6.76-6.66(m，2H)，4.72-4.62(m，1H)，4.30(dd，J＝9.6，4.8Hz，IH)，4.19(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，3.3Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例10(2)：5-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲基苯乙酸

TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(CDCl₃)：δ7.56-7.34(m，4H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-6.76(m，4H)，6.75-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，4.5Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.39(dd，J＝11.4，2.1Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.50(s，3H)，2.30(s，3H)。

实施例10(3)：3-(2-甲基-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氟代苯乙酸

TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.67(d，J＝2.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.14-6.76(m，6H)，6.76-6.68(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.27(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.3，6.6Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.40(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.26(dd，J＝11.7，6.9Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.53(s，3H)。

实施例10(4)：3-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-4-氟代苯乙酸

TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.51-8.42(m，1H)，7.88(d，J＝9.6Hz，1H)，7.15-6.80(m，7H)，6.76-6.66(m，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.26(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6，6.3Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.40(dd，J＝12.0，3.3Hz，1H)，3.25(dd，J＝12.0，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)。

实施例10(5)：5-(2-氯-4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)-2-甲基苯乙酸

TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.00(s，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98-6.81(m，3H)，6.76-6.66(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(dd，J＝9.9，5.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.31(s，3H)。

参考实施例18：4-(乙酰基氧)苯磺酸吡啶盐

室温搅拌4-(羟基)苯磺酸(3g)在吡啶(10mL)和乙酸酐(10mL)中的溶液3小时。过滤收集得到的晶体，用己烷洗涤，得到具有下列物性数据的标题化合物(4g)。

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.95(d，J＝6.0Hz，2H)，8.42(tJ＝7.5Hz，1H)，8.02-7.89(m，4H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)。

参考实施例19：醋酸4-(氯磺酰基)苯酯

在氩气保护下，往参考实施例18制备的化合物(4g)的二甲氧基乙烷(20mL)溶液中添加亚硫酰氯(2.5mL)，在0℃搅拌1小时。把水倾入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到具有下列物性数据的标题化合物(2.76g)。

TLC：Rf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)。

参考实施例20：3-((((4-乙酰基氧)苯基)磺酰基)氨基)苯乙酸甲酯按照实施例1同样的方式，用参考实施例9制备的化合物(300mg)和参考实施例19制备的化合物(426mg)，得到具有下列数据的标题化合物。

TLC：Rf0.11(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)。

参考实施例21：3-((((4-羟基)苯基)磺酰基)氨基)苯乙酸甲酯

室温下往参考实施例20制备的化合物的甲醇(10mL)和二甲氧基乙烷(5mL)溶液中添加碳酸钾(354mg)，搅拌混合物30分钟。用Celite(商标)过滤反应混合物，浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到具有下列物性数据的标题化合物(370mg)。

TLC：Rf0.22(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。

实施例11：3-(((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺酰基)氨基)苯乙酸甲酯

在碳酸铯(750mg)的存在下，室温往参考实施例21制备的化合物(370mg)的DMF(15mL)溶液中添加(2S)-2-甲苯磺酰氧基甲基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(384mg)(其通过以参考实施例1→参考实施例2→参考实施例3→参考实施例4→参考实施例5同样的方式，应用相应的化合物制备)，在60℃搅拌2小时。往反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到具有下列物性数据的标题化合物(282mg)。

TLC：Rf0.46(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.74-7.66(m，2H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，7.06-6.78(m，7H)，6.75-6.65(m，2H)，6.41(s，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.23(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.13(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.55(s，2H)，3.36(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.23(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.89(s，3H)。

实施例12：3-(((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺酰基)氨基)苯乙酸

按照实施例2同样的方式，应用参考实施例11制备的化合物(111mg)，得到具有下列物性数据的标题化合物(90mg)。

TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.63(d，J＝9.3Hz，2H)，7.24-7.17(m，1H)，7.13-7.06(m，1H)，7.04-6.97(m，1H)，6.94-6.70(m，8H)，4.67-4.57(m，1H)，4.27(dd，J＝10.2，5.1Hz，1H)，4.14(dd，J＝10.2，5.7Hz，1H)，3.53(s，2H)，3.37(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.17(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，2.88(s，3H)。

实施例12(1)～12(6)

按照与参考实施例18→参考实施例19→参考实施例20→参考实施例21→实施例11→实施例12同样的方式，用相应的化合物制备得到下列化合物。

实施例12(1)：3-(N-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺酰基)-N-甲基氨基)苯乙酸

TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.46-7.39(m，2H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21-7.12(m，2H)，6.96-6.72(m，7H)，4.72-4.62(m，1H)，4.31(dd，J＝10.5，5.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.5，6.0Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.41(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，3.19(dd，J＝11.7，7.2Hz，1H)，3.15(s，3H)，2.90(s，3H)。

实施例12(2)：3-(N-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺酰基)-N-乙基氨基)苯乙酸

TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.52-7.44(m，2H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.10(m，2H)，6.96-6.80(m，4H)，6.80-6.71(m，3H)，4.74-4.64(m，1H)，4.32(dd，J＝10.8，5.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.8，6.0Hz，1H)，3.70-3.50(m，4H)，3.41(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，3.20(dd，J＝11.7，7.2Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例12(3)：3-(N-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺酰基)-N-丙基氨基)苯乙酸

TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32-7.26(m，1H)，7.20-7.09(m，2H)，6.97-6.71(m，7H)，4.73-4.63(m，1H)，4.31(dd，J＝10.5，5.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.5，6.0Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.54-3.44(m，2H)，3.41(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.20(dd，J＝11.7，6.9Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.50-1.36(m，2H)，0.89(t.J＝7.5Hz，3H)。

实施例12(4)：3-(N-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺酰基)-N-丁基氨基)苯乙酸

TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34-7.27(m，1H)，7.22-7.09(m，2H)，7.00-6.70(m，7H)，4.73-4.60(m，1H)，4.32(dd，J＝10.2，5.1Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，3.60-3.45(m，4H)，3.42(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.20(dd，J＝11.4，7.5Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.45-1.20(m，4H)，0.85(t.J＝6.9Hz，3H)。

实施例12(5)：3-(N-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺酰基)-N-异丙基氨基)苯乙酸

TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35-7.22(m，2H)，7.11-7.05(m，1H)，7.00-6.81(m，5H)，6.79-6.69(m，2H)，4.72-4.52(m，2H)，4.31(dd，J＝10.2，5.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.41(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.23(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.05(d，J＝6.9Hz，6H)。

实施例12(6)：3-(N-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯基)磺酰基)-N-异丁基氨基)苯乙酸

TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.45(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.11(m，2H)，6.96-6.80(m，4H)，6.80-6.71(m，3H)，4.73-4.63(m，1H)，4.32(dd，J＝10.8，5.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.8，6.0Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.42(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，3.38-3.24(m，2H)，3.19(dd，J＝12.0，7.5Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.63-1.50(m，1H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H)。

参考实施例22：4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲醛

按照实施例11同样的方式，用4-羟基苯甲醛(150mg)制备得到具有下列物性数据的标题化合物(270mg)。

TLC：Rf0.43(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)。

实施例13：3-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苄基)氨基)苯乙酸甲酯

在室温往参考实施例22制备的化合物(270mg)和参考实施例9制备的化合物(180mg)的二氯乙烷(5mL)溶液中添加乙酸(0.097mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(462mg)，搅拌混合物1小时。往反应混合物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到具有下列物性数据的标题化合物(330mg)。

TLC：Rf0.46(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶9)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.32-7.24(m，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88-6.80(m，2H)，6.72-6.60(m，3H)，6.58-6.50(m，2H)，4.68-4.58(m，1H)，4.25(s，2H)，4.26-4.17(m，1H)，4.15-4.05(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.67(s，3H)，3.53(s，2H)，3.39(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，2.90(s，3H)。

实施例14：3-((4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苄基)氨基)苯乙酸

按照实施例2同样的方式，用实施例13制备的化合物(110mg)，得到具有下列物性数据的标题化合物(48mg)。

TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.32-7.24(m，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94-6.80(m，4H)，6.70(d，J＝7.8Hz，2H)，6.64(t，J＝7.2Hz，1H)，6.57-6.51(m，2H)，4.67-4.57(m，1H)，4.30-4.19(m，3H)，4.17-4.05(m，1H)，3.55(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.23(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，2.89(s，3H)。

实施例14(1)～14(2)

按照与参考实施例22→实施例13→实施例14同样的方式，用相应的化合物制备得到下列化合物。

实施例14(1)：3-(N-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苄基)-N-甲基氨基)苯乙酸

TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.22-7.10(m，3H)，6.94-6.79(m，4H)，6.75-6.60(m，5H)，4.66-4.56(m，1H)，4.46(s，2H)，4.22(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.38(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.22(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.89(s，3H)。

实施例14(2)：3-(N-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苄基)-N-乙基氨基)苯乙酸

TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝9∶1)；

NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.19-7.09(m，3H)，6.92-6.79(m，4H)，6.74-6.64(m，2H)，6.64-6.55(m，3H)，4.65-4.55(m，1H)，4.44(s，2H)，4.22(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，4.08(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.44(q，J＝7.2Hz，2H)，3.38(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.21(dd，J＝11.7，6.9Hz，1H)，2.88(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。

制剂实施例1

按照常规方法混合下列组分，然后压制得到每片含有50mg活性成分的片剂100片。

·3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)苯乙酸 5.0g

·羧甲基纤维素钙(崩解剂) 0.2g

·硬脂酸镁(润滑剂) 0.1g

·微晶纤维素 4.7g

制剂实施例2

按照常规方法混合下列组分，然后按照常规方法对该溶液进行灭菌，按照5ml的量装入安瓿中，以常规方法冷冻干燥得到100个安瓿，每个安瓿中含有20mg活性成分。

·3-(4-((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)苯甲酰基氨基)苯乙酸 2.0g

·甘露糖醇 20g

·蒸馏水 1000ml

Claims

1.式(I)所示的羧酸化合物或其可药用盐：

其中R¹表示(1)氢原子、(2)C_1-4烷基、(3)C_2-4烯基或(4)苄基；

E表示-C(＝O)-、-SO₂-或-CH₂-；

R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或C_1-4烷基；

R⁸表示C_1-4烷基，苯基或吡啶基；

R⁴表示(1)氢原子，(2)C_1-6烷基或(3)苄基；

R⁵表示(1)C_1-6烷基、(2)C_1-10烷氧基、(3)被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基、(4)卤原子、(5)羟基、(6)三卤代甲基、(7)硝基、(8)-NR⁹R¹⁰、(9)苯基、(10)苯氧基、(11)氧代、(12)C_2-6酰基、(13)氰基或(14)-SO₂R¹¹；

R⁹和R¹⁰各自独立地表示氢原子或C_1-4烷基；

R¹¹表示C_1-6烷基；

表示C_5-12单环或双环碳环或5至12元单环或双环杂环；

G表示(1)具有0-2个杂原子的C_1-6亚烷基，其中的杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，(2)具有0-2个杂原子的C_2-6亚烯基，其中的杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子或(3)具有0-2个杂原子的C_2-6亚炔基，其中的杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子；

表示C_5-12单环或双环碳环或5至12元单环或双环杂环；

m为0或1-4的整数；

n为0或1-4的整数；和

i为0或1-11的整数；

其中当m为2或更多时，R²相同或不同；当n为2或更多时，R³相同或不同；当i为2或更多时，R⁵相同或不同)。

2.权利要求1的化合物，其中

为C_5-6单环碳环。

3.权利要求2的化合物，其中C_5-6单环碳环为苯环。

4.权利要求1的化合物，其中为

为C_5-6饱和碳环或具有1-2个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5-6元饱和杂环；和

为C_5-6碳环或具有1-2个氮原子、1-2个氧原子和/或1个硫原子的5-6元杂环。

5.药物组合物，其含有权利要求1的化合物或其可药用盐。

6.预防和/或治疗DP受体活化引起的疾病的试剂，其含有权利要求1的化合物或其可药用盐。

7.用于预防和/或治疗与下列疾病相关的疾病的试剂：过敏性疾病、全身性肥大细胞增多症、伴有全身肥大细胞活化的疾病、过敏性休克、支气管收缩、荨麻疹、湿疹、痤疮、过敏性支气管肺曲霉病、鼻窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性血管炎、嗜酸性细胞综合症、接触性皮炎、伴有发痒的疾病、伴随发痒的行为导致继发的疾病、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注损伤、脑血管损伤、自身免疫性疾病、脑外伤、肝病、移植物排斥、慢性类风湿性关节炎、胸膜炎、骨关节炎、Crohn疾病、溃疡性结肠炎、过敏性肠综合症、睡眠障碍或血小板聚集；所述试剂含有权利要求1的化合物或其可药用盐。

8.权利要求7所述的用于预防和/或治疗的试剂，其中过敏性疾病为过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘或食物变态反应。

9.权利要求1的化合物在制备药物中的应用。

10.权利要求9的应用，其用于制备预防和/或治疗DP受体活化引起的疾病的药物。

11.权利要求9的应用，其用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗与下列疾病相关的疾病：过敏性疾病、全身性肥大细胞增多症、伴有全身肥大细胞活化的疾病、过敏性休克、支气管收缩、荨麻疹、湿疹、痤疮、过敏性支气管肺曲霉病、鼻窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性血管炎、嗜酸性细胞综合症、接触性皮炎、伴有发痒的疾病、伴随发痒的行为导致继发的疾病、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注损伤、脑血管损伤、与慢性类风湿关节炎并发的胸膜炎、溃疡性结肠炎、睡眠障碍或血小板聚集。

12.权利要求11的应用，其中过敏性疾病为过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘或食物变态反应。

13.预防和/或治疗由DP受体活化引起的疾病的方法，其中包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。

14.预防和/或治疗与下列疾病相关的疾病的方法：过敏性疾病、全身性肥大细胞增多症、伴有全身肥大细胞活化的疾病、过敏性休克、支气管收缩、荨麻疹、湿疹、过敏性支气管肺曲霉病、鼻窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性血管炎、嗜酸性细胞综合症、接触性皮炎、伴有发痒的疾病、伴随发痒的行为导致继发的疾病、炎症、慢性阻塞性肺疾病、缺血性再灌注损伤、脑血管损伤、与慢性类风湿关节炎并发的胸膜炎、溃疡性结肠炎、睡眠障碍或血小板聚集；该方法包括：给哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。

15.权利要求14所述的预防和/或治疗的方法，其中过敏性疾病为过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘或食物变态反应。