KR101701135B1 - Ｐｇｄｓ 억제제로서의 페닐옥사디아졸 유도체 - Google Patents

Ｐｇｄｓ 억제제로서의 페닐옥사디아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물들을 제조하기 위한 중간체들 및 공정들, 및 알레르기성 및/또는 염증성 장애들, 특히 예를 들면, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄 폐질환(COPD) 및 노화 관련 황반변성(AMD) 등의 장애들을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112012027677512-pct00067

상기 화학식 I에서, R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

ＰＧＤＳ 억제제로서의 페닐옥사디아졸 유도체{PHENYLOXADIAZOLE DERIVATIVES AS PGDS INHIBITORS}
본 발명은 페닐옥사디아졸 화합물들, 이들의 제조, 이들의 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물들, 및 프로스타글란딘 D 합성효소의 억제에 의해 조절될 수 있는 질환 상태들의 치료에 있어서의 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다.
가장 보편적인 아토피 질환인, 알레르기성 비염은 전체 인구 중의 약 5 내지 약 22 퍼센트에 이르는 추정 유병률을 가지며, 재채기, 콧물, 및 코막힘 증상들을 특징으로 한다. 이 증상들은 비만세포(mast cell)들과 기타 염증 세포들에서 방출되는 다수의 매개체들에 의해 유발되는 것으로 여겨지고 있다. 현존 치료법들, 예컨대 항히스타민제는, 상기 재채기와 콧물을 효과적으로 다룰 수 있지만, 환자들의 삶의 질에 영향을 미치는 주요 증상인 코막힘에는 그다지 효과가 없다.
알레르기성 비염, 기관지 천식, 알레르기 결막염 및 아토피 피부염 보유 환자들에게 국소 알레르겐 유발검사(local allergen challenge) 결과, 코 및 기관지 세척액, 눈물 및 피부 챔버 액(skin chamber fluid) 속에서 프로스타글란딘 D2 "(PGD2)" 수준이 급격히 증가하는 결과를 보여주었다. PGD2는 많은 염증성 작용들, 예컨대 결막 및 피부에서 혈관 투과성의 증가, 코 기도 저항 증가, 기도 협착 및 결막 및 기관으로의 호산구 침윤을 갖는다. PGD2는 면역학적 유발검사시 비만세포들로부터 생산된 아라키돈산의 주요 사이클로옥시게나아제 산물이다[참조: Lewis RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol . 129, 1627-1631, 1982]. PGD2의 주요 공급원인, 활성화된 비만세포들은 천식, 알레르기성 비염, 알레르기 결막염, 알레르기 피부염 및 기타 질환들 같은 상태들에서 알레르기 반응을 유발하는 데 중요한 역할을 담당하는 요소들 중 하나이다[참조: Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin . Exp . Allergy 33, 550-556, 2003].
설프하이드릴 화합물들의 존재하에, PGD2는 프로스타글란딘 D 합성효소 "(PGDS)"의 촉매 작용에 의해 프로스타노이드의 일반적인 전구체인 PGH2의 이성질화에 의해 형성된다. 상기 PGDS 효소에는 두 가지 이소형이 존재한다: L-PGDS; 및 H-PGDS. H-PGDS는 세포질 효소로서, 이는 말초 조직들에 분포되고, 항원-제공 세포들, 비만세포들, 거대핵세포들, 및 Th2 림프구들에 편재되어 있다. 생성물인 PGD2의 작용은 G-단백질 결합 수용체들(G-protein coupled receptors)에 의해 매개된다: D 프로스타글란딘"(DP)" 및 crTH2. 문헌[참조: (1) Prostaglandin D Synthase: Structure and Function. T. Urade and O. Hayaishi, Vitamin and Hormones, 2000, 58, 89-120, (2) J. J. Murray, N. Engl. J. Med ., 1986 Sept. 25; 315(13):800, 및 (3) Urade et al., J. Immunology 168: 443-449, 2002]을 참조한다.
이론에 얽매이지 않고서, PGD2의 형성을 억제하는 것은 코막힘에 효과가 있어야 하고, 이에 따라 알레르기성 비염에 치료적 이점이 있어야 한다. 추가로, PGDS 억제제는 기관지 천식, 노화 관련 황반변성(AMD) 및/또는 만성 폐쇄 폐질환(COPD) 등의 무수한 기타 증상들에 치료적 이점이 있을 것으로 믿는다.
노화 관련 황반변성(AMD)은 황반의 변성으로 인해 미세, 중심 시력을 잃게 하는 퇴행성이며 진행성 안구 질환이다. AMD는 유럽과 미국에서 50세가 넘는 개인들에게 있어서 실명의 가장 보편적인 원인이다.
만성 폐쇄 폐질환(COPD)은 만성 기관지염 및 폐기종이 수반되는 진행성, 염증성 질환이다. 증상들로는 기류 폐쇄(airflow limitation), 과다 점액 생성, 기침, 운동 능력 저하 및 삶의 질 저하가 포함된다.
PGDS 억제제들이 보고되어 왔다. 화합물인 HQL-79가 약한 PGDS 억제제로 보고되었으며, 기니아 피그와 래트 모델에서 항천식성이다(참조: Matsusshita et al., Jpn. J. Pharamcol. 78: 11, 1998). 화합물 트라닐라스트(Tranilast)가 PGDS 억제제로서 기술되어 있다(참조: Inhibitory Effect of Tranilast on Prostaglandin D Synthesase. K. Ikai, M. Jihara, K. Fujii, and Y. Urade, Biochemical Pharmacology, 1989, 28, 2773-2676). 다음과 같이 공개된 특허 출원들 또한 PGDS 억제제들을 개시하고 있다:
US2008/0207651A1 및 US2008/0146569A1 - 피리딘 및 피리미딘 카복스아미드들;
JP2007-51121 - 피리미딘 카복스아미드들;
WO2007/007778 - 벤즈이미다졸 유도체들;
WO2008/122787 - 피페라진(티오)카복스아미드들; 및
WO2005/094805 - 이민 및 아미드 유도체들.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112012027677512-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C3알킬이고;
R3은 하이드록시알킬이다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I에 따른 화합물을 환자에게 투여함으로써 알레르기성 및/또는 염증성 장애들, 특히, 예를 들면 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄 폐질환(COPD) 및/또는 노화 관련 황반변성(AMD)의 치료를 필요로 하는 환자에서 알레르기성 및/또는 염증성 장애들, 특히, 예를 들면 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄 폐질환(COPD) 및/또는 노화 관련 황반변성(AMD)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물의 제조방법이다.
용어의 정의
상기에서 사용된 바와 같이, 그리고 본 발명의 상세한 설명에 있어서, 하기 용어들은 달리 지시되지 않는 한, 하기의 의미들을 갖는 것으로 이해될 것이다:
"알킬"이란 1 내지 약 20개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미한다. 구체적인 알킬은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 더욱 구체적인 알킬은 저급 알킬이다. 분지된이란 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 결합된 것을 의미한다. "저급 알킬"이란 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 선형 알킬 쇄에서 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다.
"하이드록시알킬"이란 OH-알킬-을 의미한다. 구체적인 하이드록시알킬은 하이드록시(C1-C6)알킬-이다. 예시적인 하이드록시알킬에는 1-하이드록시-1-메틸-에틸이 포함된다.
"본 발명의 화합물들", 및 등가 표현들은 상기 기술된 화학식 I의 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 중간체들에 대한 언급은, 이들 자체가 청구되는지의 여부와 상관없이, 문맥이 그렇게 허용하는 경우 이들의 염들, N-옥사이드 및 용매화물들을 포함하는 것을 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 구체적인 할로 또는 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
"환자"에는 인간 및 기타 포유류가 포함된다.
"약제학적으로 허용되는 염들"은 본 발명의 화합물들의 무독성, 무기 및 유기 산 부가 염들, 및 염기부가염들을 의미한다. 이 염들은 상기 화합물들의 최종 분리 및 정제 동안 동일계에서 제조되거나, 또는 이의 자유 염기 형태의 상기 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고 이에 따라서 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수도 있다. 몇몇 경우에, 상기 화합물들은 스스로 분자 상의 염기성 부위들에 자체적으로 양성자를 부가하여 내부에 양쪽성 염을 형성할 수 있다.
"적절한 커플링 시약"이란 아민을 카복실산과 반응시키기에 적절한 시약을 의미한다. 적절한 커플링 시약들에는 DMTMM, 카보닐디이미다졸(CDI) 및 TBTU, DCC, 포스포늄 염들 및 우로늄 염들이 포함되지만, 이들에만 한정되지 않는다.
예시적인 산부가염들에는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 라우릴설포네이트 염들을 포함한다. 예를 들면, 참조로서 본원에 인용된 문헌[참조: S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm . Sci ., 66, 1-19 (1977)]을 참고한다. 염기부가염들은 이의 산 형태인 상기 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 염기와 개별적으로 반응시키고 이에 따라서 형성된 염을 분리시켜서 제조될 수도 있다. 염기부가염들에는 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민 염들이 포함된다. 적절한 금속염들에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘, 및 알루미늄 염들이 포함된다. 구체적인 염기부가염은 나트륨염 또는 칼륨염이다. 적절한 무기염기 부가염들은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘 및 수산화아연을 포함하는 금속 염기들로부터 제조된다. 적절한 아민 염기부가염들은 안정성 염을 형성하기에 충분한 염기도를 갖는 아민으로부터 제조되고, 특히 이들의 낮은 독성과 의약 용도로서 허용가능성 때문에 의약화학에서 빈번하게 사용되는 아민을 포함한다. 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산들, 예컨대, 라이신 및 아르기닌, 및 디사이클로헥실아민.
본 발명의 구체적인 양태는 R1이 수소이고, R2가 수소이고, R3이 하이드록시알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 양태는 R1이 C1-C6알킬이고, R2가 수소이고, R3이 하이드록시알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 양태는
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 3-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤질 아미드;
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산((S)-1-{3-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-아미드; 또는
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산((R)-1-{3-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-아미드
인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 본원에 언급된 특정 실시예들의 모든 적절한 조합들을 포괄한다는 점을 이해해야 한다.
본 발명은 또한 이의 범위 내에서 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물을, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 PGDS 억제제들이고, 따라서 알레르기성 및/또는 염증성 장애들, 특히, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄 폐질환(COPD), 만성 비부비동염(CRS), 및 노화 관련 황반변성(AMD)을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본원에서 또 다른 발명은 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄 폐질환(COPD) 및/또는 노화 관련 황반변성(AMD)으로 고통받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 언급된 증상들 및 장애들 외에도, 화학식 I의 화합물들을 포함하는 PGDS 억제제들은 DP1, DP2, TP & PPAR 감마 연관 질환들을 포함하는 PGD2 매개 질환들을 치료하는 데 유용하다. 이러한 질환들 및 장애들은 하기의 것들을 포함한다:
1) 아토피 피부염, 만성 두드러기, 홍조를 포함한 피부 질환들(Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2006 Apr 25;103(17):6682-7);
2) 호산구 식도염 등의 소화기 계통의 알레르기 질환들;
3) 알츠하이머 및 크라베 질환 등의 신경변성 질환들(The Journal of Neuroscience,　April 19, 2006, 26(16):4383-4393);
4) 뒤시엔느(Duchenne) 근이영양증 및 다발근육염 등의 근육 질환들(American Journal of Pathology . 2009;174:1735-1744);
5) 호산구 증가 또는 호산구 증후군과 연관된 상태들;
6) 포도막염, 그레이브스(Graves) 안병증, 알레르기 결막염 및 녹내장 등의 눈 질환들;
7) 당뇨성 망막병증 등의 당뇨병 또는 대사 증후군과 연관된 혈관 손상(Diabetes Res Clin Pract. 2007 Jun;76(3):358-67); 및
8) 류마티스 관절염 및 골관절염 등의 골 질환들(J Rheumatol 2006;33:1167-75).
치료에 관한 본원에서의 언급은 PGDS를 억제하기 위한 예방적 치료를 포함할 뿐만 아니라, PGDS와 연관된 확립된 급성 또는 만성 또는 생리학적 상태들을 치료하여 상기 상태들로부터 고통받는 환자를 본질적으로 치유하거나, 상기 상태들과 연관된 생리학적 상태들을 경감시키는 것으로 이해해야 한다. 본원에 논의된 생리학적 상태들은 항-알레르기성 비염 및/또는 천식 치료를 보증하는 가능한 임상 상황들 중 일부이지만, 전부는 아닌 것들이 포함된다. 이 분야에서 경험이 있는 자들이라면 치료를 요하는 상황들에 대해 잘 알고 있다.
실제로, 본 발명의 화합물은, 경구, 흡입, 직장, 비강, 구강내, 혀밑, 질, 결장, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 진피내, 경막내 및 경막외 포함), 수조내 및 복강내 투여를 포함하는 국소 또는 전신 투여에 의해서 약제학적으로 허용되는 투여형으로 인간 및 기타 포유류에 투여될 수 있다. 예컨대 수용자의 생리학적 상태에 따라서 구체적인 투여경로는 달라질 수도 있음을 이해할 것이다.
"약제학적으로 허용되는 투여형"이란 본 발명의 화합물의 투여형을 의미하는데, 예를 들면, 정제, 드라제(dragee), 분제, 엘릭서(elixir), 시럽, 액체 제제(현탁액, 분무액, 흡입 정제, 로젠지(lozenge), 에멀젼, 용액, 과립제, 캡슐제 및 좌약 포함) 뿐만 아니라 주사용 액체 제제(리포좀 제제 포함)를 포함한다. 기술들과 제형들은 일반적으로 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 최근판]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 구체적인 측면은 약제학적 조성물 형태로 투여되는 본 발명의 화합물을 제공한다.
약제학적으로 허용되는 담체들은 투여 모드 및 투여형들의 성질에 따라서, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 코팅제, 보조제, 부형제 또는 비히클(보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 에멀젼안정제, 현탁제, 등장화제, 감미제, 향미제, 방향제, 착색제, 항균제, 항진균제, 기타 치료제, 윤활제, 흡착 지연제 또는 흡착 촉진제 등), 및 분배제(dispensing agent)를 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 한 성분을 포함한다.
예시적인 현탁제들에는 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 또는 이들 물질들의 혼합물들이 포함된다.
미생물 작용을 방지하기 위한 예시적인 항균제 및 항진균제들에는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등이 포함된다.
예시적인 등장화제들에는 당, 염화나트륨 등이 포함된다.
흡수를 지연시키기 위한 예시적인 흡착 지연제들에는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴이 포함된다.
흡수를 촉진시키기 위한 예시적인 흡착 촉진제들에는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체들이 포함된다.
예시적인 희석제, 용매, 비히클, 가용화제, 유화제 및 에멀젼안정제로는, 물, 클로로포름, 수크로오스, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 폴리올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, Tween® 60, Span® 60, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 식물성 오일(면실유, 땅콩유, 올리브유, 피마자유 및 참기름 등) 및 에틸 올레에이트 등의 주사가능한 유기 에스테르 등 또는 이들 물질들의 적절한 혼합물들이 포함된다.
예시적인 부형제들에는 락토오스, 유당, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘이 포함된다.
예시적인 붕해제들에는 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트가 포함된다.
예시적인 윤활제들에는 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 담체를 선택하는 것은 용해도 등 활성 화합물의 화학적 성질들, 구체적인 투여 모드 및 약제학적 실무에서 준수해야 할 규정들에 따라서 결정되는 것이 일반적이다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물들은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제 또는 정제 등과 같은 고체 투여형과 같은 개별 단위, 또는 분제 또는 과립제; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼 등의 액체 투여형으로서 제공될 수도 있다. 상기 활성 성분은 볼루스(bolus), 연질약(electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
"고체 투여형"은 본 발명의 화합물의 투여형이 고체 형태, 예를 들면, 캡슐, 정제, 환제, 분제, 드라제 또는 과립제인 것을 의미한다. 이러한 고체 투여형들에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 불활성 통상적 부형제(또는 담체), 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 또는: (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아, (c) 보습제, 예컨대, 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡착제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트, (i) 윤활제, 예컨대, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, (j) 불투명화제, (k) 완충제, 및 본 발명의 화합물을 장관(intestinal tract)의 특정 부위에 지연된 방식으로 방출하는 제제와 혼합된다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분들과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제들은 분제 또는 과립제와 같은 자유 유동 형태로 상기 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 함께 혼합되어 적합한 기계에서 압착시켜서 제조될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석 등의 윤활제와 배합된 락토오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘 등의 부형제 및 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 등의 붕해제가 사용될 수 있다. 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물들의 혼합물을 적절한 기계에서 성형하여 성형된 정제를 제조할 수 있다. 상기 정제들은 임의로 코팅되거나 스코어링(scoring)될 수 있고, 내부의 활성 성분이 서서히 방출되거나 제어 방출되도록 제형화될 수 있다.
고형 조성물들은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 속에 충전제로서 사용될 수 있다
원하는 경우, 보다 효과적인 분포를 위해서, 상기 화합물은 생체적합성, 생분해성 고분자 매트릭스(예, 폴리(d,l-락타이드 코-글리콜라이드)), 리포좀, 및 마이크로스피어(microsphere) 등의 서방형 또는 표적화된 전달 시스템 속에 미세캡슐화되거나, 이에 결합되고, 소위 피하 또는 근육내 데포(depot) 기술에 의해 피하 또는 근육내 주사되어 2주 이상 동안 상기 화합물(들)을 지속적으로 서서히 방출시킬 수 있다. 상기 화합물들은 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과를 통해 또는 사용 직전에 멸균수 또는 몇몇 다른 멸균 주사가능 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
"액체 투여형"이란 환자에게 투여될 활성 화합물의 용량이 액체 형태, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서인 것을 의미한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여형들은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 용매, 가용화제 및 유화제를 함유할 수 있다.
수성 현탁액이 사용되는 경우, 이들은 유화제 또는 현탁액을 촉진하는 제제를 함유할 수 있다.
국소 투여에 적합한 약제학적 조성물들은 환자에게 국소적으로 투여하기에 적합한 형태의 제형들을 의미한다. 상기 제형은 당해 분야에서 일반적으로 공지된 바와 같은, 국소 연고, 고약(salve), 분제, 스프레이 및 흡입제, 젤(물 또는 알코올 기반), 크림으로 제공될 수 있거나, 또는 패치에 적용하기 위해서 매트릭스 기재에 혼입시켜 경피 장벽을 통해 화합물이 제어 방출되게 할 수 있다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분들이 파라핀 또는 수용성 연고 기재와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분들은 수중유 크림 기재와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 눈에 국소 투여하기에 적합한 제형들은, 활성 성분이 적절한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해되거나 현탁되어 있는 점안액을 포함한다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제형들은 풍미된(flavored) 기재, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 등의 불활성 기재, 또는 수크로오스 및 아카시아 내에 상기 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적절한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강세척액을 포함한다.
에멀젼 약제학적 조성물의 오일 상은 공지된 방식으로 공지된 성분들로부터 구성될 수 있다. 상기 상이 단지 유화제(달리 에멀젼트(emulgent)로 알려져 있음)만을 포함할 수도 있지만, 바람직하게는 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘다와 하나 이상의 유화제와의 혼합물을 포함한다. 구체적 양태에서, 친수성 유화제는 안정제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 더불어, 안정제(들)가 존재하거나 존재하지 않는 유화제(들)는 유화 왁스(emulsifying wax)를 형성하고, 오일 및 지방과 함께 크림 제형들의 유성 분산 상을 형성하는 유화 연고 기재를 형성한다.
원하는 경우, 크림 기재의 수성상은, 예를 들면, 30% w/w 이상의 다가 알코올, 즉, 둘 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 알코올, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형들은 바람직하게는 피부 또는 기타 발병 부위들을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 촉진하는 화합물을 포함할 수 있다.
조성물에 적합한 오일 및 지방을 선택하는 것은 원하는 특성들을 달성하는 것에 기반한다. 따라서, 크림은 특히 튜브나 기타 용기들로부터 새지 않도록 적합한 점조도를 갖는 지성이 아니고, 오염되지 않고, 세척 가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 1염기 또는 2염기 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로 알려진 분지쇄 에스테르들의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 요구되는 특성들에 따라서 단독으로 또는 배합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 높은 융점의 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타 미네랄 오일이 사용될 수 있다.
직장 또는 질 투여용으로 적합한 약제학적 조성물들은 직장이나 질로 환자에 투여하기에 적합한 형태로 존재하고, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 제형들을 의미한다. 좌약은 본 발명의 화합물들을, 평상시 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이어서 직장 또는 질 강에서 녹아 활성 성분을 방출하는 적절한 무자극 부형제들 또는 담체들, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 제형들을 위한 특정 형태이다.
주사에 의해 투여되는 약제학적 조성물은 경근(transmuscular), 정맥내, 복강내 및/또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물들은 액체 용액, 특히 생리학적 상용성 완충액, 예컨대 행크 용액(Hank's solution) 또는 링거 용액(Ringer's solution) 속에서 제형화된다. 또한, 조성물들은 고체 형태로 제형화될 수 있고 사용 직전에 다시 용해되거나 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태들이 또한 포함된다. 제형들은 멸균되고, 에멀젼, 현탁액, 수성 및 비수성 주사 용액(이들은 현탁제 및 증점제 및 항산화제를 포함할 수 있다), 완충액, 세균발육저지제(bacteriostat) 및 제형에 등장성을 부여하는 용질을 포함하고, 의도된 수용자의 혈액에 따라 적합하게 조정된 pH를 갖는다.
비강 또는 흡입 투여용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 코나 흡입에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 조성물들을 의미한다. 상기 조성물은 입자 크기가 예컨대 1 내지 500 마이크론 범위인(예컨대 30 마이크론, 35 마이크론 등과 같이 5 마이크론 증분으로 20 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 포함함), 분말 형태의 담체를 함유할 수 있다. 상기 담체가 액체인, 예컨대 비강 분무 또는 비강 점적으로 투여하기에 적합한 조성물들은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 투여용으로 적합한 조성물들은 통상의 방법들에 따라서 제조될 수 있고, 기타 치료제들과 함께 전달될 수 있다. 흡입 치료는 정량 흡입기(metered dose inhaler) 또는 임의의 적합한 무수 분말 흡입기, 예컨대 특허출원 WO2004/026380, 및 미국 특허 제5,176,132호에 기술된 Eclipse, Spinhaler® 또는 Ultrahaler®에 의해서 쉽게 투여된다.
본 발명의 조성물들 중의 활성 성분(들)의 실제 투여량 수준을 다양하게 함으로써 특정 조성물에 대해 원하는 치료 반응을 얻는 데 효과적인 활성 성분(들)의 양과 환자에 대한 투여 방법을 얻을 수 있다. 따라서, 임의의 특정 환자에 대한 선별된 투여량 수준은 원하는 치료 효과를 포함한 다양한 인자들, 투여 경로, 원하는 치료 지속성, 질환의 병인과 중증도, 환자의 상태, 체중, 성별, 식이 및 연령, 각 활성 성분의 종류 및 효능, 흡수율, 대사 및/또는 배설 및 기타 인자들에 따라 달라진다.
1회 용량 또는 분할 용량으로 환자에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 예컨대 1일 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100 mg, 특히 0.01 내지 10 mg일 수 있다. 예를 들면, 성인에서는, 상기 용량들은 흡입으로 1일 체중 kg당 약 0.01 내지 약 100, 특히 약 0.01 내지 약 10mg, 경구 투여로 1일 체중 kg당 약 0.01 내지 약 100, 특히 0.1 내지 70, 더욱 특히 0.5 내지 10mg, 정맥내 투여로 1일 체중 kg당 약 0.01 내지 약 50, 특히 0.01 내지 10mg인 것이 일반적이다. 비록 적절한 투여량이 얻어지도록 비율을 구성해야 할 것이지만, 조성물 중의 활성 성분의 백분율이 다양할 수 있다. 투여량 단위 조성물들은 1일 용량을 구성하는데 사용될 수 있는 만큼의 양이나 또는 이러한 양의 서브멀티플(submultiple)을 함유할 수 있다. 명백히, 여러 단위 투여형들을 대략 동시에 투여할 수 있다. 원하는 치료 효과를 얻기 위해서, 투여량을 필요한 만큼 자주 투여할 수 있다. 몇몇 환자들은 더 높거나 더 낮은 용량에 신속하게 반응할 수 있고, 훨씬 낮은 유지 용량(maintenance dose)이 적절하다고 판단될 수 있다. 다른 환자들의 경우, 각각의 특정 환자의 생리학적 요구에 따라서 1일 1 내지 4 용량 비율로 장기간 치료하는 것이 필요할 수 있다. 말할 필요도 없이, 다른 환자들의 경우에는, 1일 1회 또는 2회 용량 이하를 처방하는 것이 필요할 것이다.
상기 제형들은 약제학 분야에서 주지된 임의의 방법들에 의해서 단위 투여형으로 제조될 수 있다. 이러한 방법들에는 약제학적 활성 성분을 1개 이상의 보조 성분들을 구성하는 담체와 배합하는 단계가 포함된다. 일반적으로, 상기 제형들은 활성 성분을 액체 담체들 또는 미분된 고체 담체들 또는 이들 모두와 균일하고 친밀하게 배합한 후, 필요시에 생산물을 성형하여 제조된다.
상기 제형들은 단위-용량 또는 다수-용량 용기들, 예컨대 봉인된 앰풀들과 탄성 마개가 있는 바이알들로 제공될 수도 있고, 단지 멸균 액체 담체, 예컨대 주사용 물을 사용 직전에 가하는 것을 요구하는, 동결건조된(냉동건조된) 상태로 보관될 수 있다. 처방조제된 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 이전까지 사용되었거나, 문헌에서 설명된 방법, 예컨대 문헌[참조: R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기술된 방법들을 의미하는, 공지된 방법들을 적용 또는 응용하여 제조될 수 있다.
하기에 기술된 반응들에서는 최종 생성물에서 요구되는 반응성 관능 그룹들, 예컨대 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 그룹들을 보호하여, 상기 반응들에서 이들의 원하지 않는 참여를 막을 필요가 있을 수 있다. 통상의 보호 그룹들은 표준 실무, 예컨대 문헌[참조: T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999]에 따라서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 DMF를 포함하지만 이에 한정하지 않는 다양한 용매들 중에서, 탈수화 커플링 시약, 예컨대 DMTMM의 존재하에, XI 유형의 아민을 피리딜피리미디닐 카복실산(반응식 II에서 보여진 제조물)과 반응시켜 (하기 반응식 I에서 보여진 바와 같이) 제조될 수 있다. 적합한 커플링 시약으로는 DMTMM, 카보닐디이미다졸(CDI) 및 TBTU, DCC, 포스포늄 염, 및 우로늄 염이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물은 0.1 내지 1.0 당량의 1,5,7-트리아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔(TBD)의 존재하에, XI 유형의 아민을 피리딜피리미디닐 에스테르(반응식 II에서 보여진 제조물)와 직접 커플링시켜 (하기 반응식 Ia에서 보여진 바와 같이) 제조될 수 있다. 상기 반응은 용매의 부재하에서 수행될 수 있거나, 또는 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소를 포함하지만, 이들에만 한정하지 않는, 첨가된 용매의 존재하에 수행될 수 있다. DBU 및 테트라메틸 구아니딘을 포함하지만, 이들에만 한정되지 않는, TBD 이외의 강염기를 사용하여 생성물을 수득할 수 있다. 상기 아민 XI은 반응식 III에서 상세히 기술된 공정을 통해서 제조될 수 있다. 벤질 브로마이드 VII는 DMF를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 용매들 속에서 탄산세슘을 포함하지만 이에 한정되지 않는 염기의 존재하에 디-3급-부틸 이미노디카복실레이트와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득할 수 있다. 이후, VIII 유형의 화합물들은 (하이드록실아민의 염, 예컨대 하이드록실아민 하이드로클로라이드가 사용되는 경우에 트리에틸아민을 포함하지만 이에 한정되지 않는 염기의 존재하에) 메탄올을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 용매들 속에서 하이드록실아민과 반응시켜 아미드옥심 IX를 수득할 수 있다. 상기 아미드옥심은 톨루엔을 포함하지만 이에 한정되지 않는 용매의 존재 또는 부재 하에 탄산칼륨을 포함하지만 이에 한정되지 않는 염기의 존재하에 메틸 카복실레이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 카복시 관능기를 함유하는 화합물과 반응시켜 (특정 경우에 상기 카복시 관능기가 상기 반응의 용매로서 제공될 수 있다) 옥사디아졸 X를 수득할 수 있다. 이후, 상기 옥사디아졸 X를 메탄올 속에서 염화수소를 포함하지만 이에 한정되지 않는 산성 조건들에 노출시켜 아민 XI를 수득할 수 있다. 아민 XI에서 R1 알킬 치환이 요구되는 경우에, 이들 아민은 엘만(Ellman)에 의해 개발된 3급-부틸 설핀아미드 방법을 사용하여 반응식 IV에 따라서 (광학이성질체가 풍부한(enantioenriched) 형태 또는 라세미체 형태로) 제조될 수 있다.
반응식 I
Figure 112012027677512-pct00002
상기 반응식 I에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
반응식 Ia
Figure 112012027677512-pct00003
상기 반응식 Ia에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R4는 C1-C3알킬이다.
반응식 II
Figure 112012027677512-pct00004
반응식 III
Figure 112012027677512-pct00005
상기 반응식 III에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
반응식 IV
Figure 112012027677512-pct00006
상기 반응식 IV에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물들이 비대칭 중심들을 가질 수도 있음을 이해할 것이다. 이들 비대칭 중심들은 독립적으로 R 또는 S 배열일 수 있다. 본 발명의 특정 화합물들은 또한 기하 이성질현상을 나타낼 수 있음이 당업자들에게 명백할 것이다. 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물들의, 라세미 혼합물들을 포함하는, 개별적인 기하 이성질체들 및 입체이성질체들 및 이들의 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 할 것이다. 이러한 이성질체들은 공지된 방법들, 예컨대 크로마토그래피 기술들 및 재결정화 기술들을 적용하거나 응용하여, 이들의 혼합물들로부터 분리될 수 있거나, 또는 이들의 중간체들의 적절한 이성질체들로부터 분리되어 제조된다.
본 발명의 화합물들, 이들의 방법들과 제조 및 이들의 생물학적 활성은 단지 실례로서 제공되고 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것으로 간주되지 않는 하기 실시예들의 검사로부터 더욱 명확하게 나타날 것이다. 본 발명의 화합물들은 예를 들면 다음과 같은 분석 방법들에 의해 확인된다.
질량 스펙트럼(MS)은 마이크로매스 LCT 질량 분광계를 사용해서 기록된다. 본 방법은 양성 전기분무 이온화법으로서, m/z 100 내지 1000으로 질량을 스캐닝한다.
300MHz 1H 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR)은 주변 온도에서 베리안 머큐리(Varian Mercury)(300 MHz) 분광계를 사용하여 ASW 5 mm 탐침으로 기록된다. 상기 1H NMR에서 화학적 이동(δ)은 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준물질로 참조하여 백만분율(ppm)로 표시된다.
하기 실시예들 및 제조들 뿐만 아니라 본 출원의 나머지 부분에서 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어들은 다음의 표시된 의미들을 가질 것이다: "kg" = 킬로그램, "g" = 그램, "mg" = 밀리그램, "μg" = 마이크로그램, "mol" = 몰, "mmol" = 밀리몰(millimole), "M" = 몰, "mM" = 밀리몰(millimolar), "μM" = 마이크로몰, "nM" = 나노몰, "L" = 리터, "mL" 또는 "ml" = 밀리리터, "μL" = 마이크로리터, "℃"= 섭씨, "mp" 또는 "m.p." = 융점, "bp" 또는 "b.p."= 비점, "mm of Hg"= 밀리미터 수은 압력, "cm" = 센티미터, "nm" = 나노미터, "abs." = 절대, "conc." = 농축, "c" = g/mL 농도, "rt" = 실온, "TLC" = 박막 크로마토그래피, "HPLC" = 고성능 액체 크로마토그래피, "i.p." = 복강내, "i.v." = 정맥내, "s" = 단일선, "d" = 이중선; "t" = 삼중선; "q" = 사중선; "m" = 다중선, "dd" = 이중선의 이중선; "br" = 브로드(broad), "LC" = 액체 크로마토그래피, "MS" = 질량 분광기, "ESI/MS" = 전기분무 이온화/질량 분광기, "RT" = 체류 시간, "M" = 분자 이온, "PSI" = 제곱 인치당 파운드, "DMSO" = 디메틸 설폭사이드, "DMF" = N,N-디메틸포름아미드, "DCM" = 디클로로메탄, "HCl" = 염산, "SPA" = 섬광 근접 측정법(Scintillation Proximity Assay), "EtOAc" = 에틸 아세테이트, "PBS" = 인산염 완충 식염수, "IUPAC" = 국제 순수 및 응용화학 협회, "MHz" = 메가헤르츠, "MeOH" = 메탄올, "N" = 노르말농도, "THF" = 테트라하이드로푸란, "min" = 분(들), "N2" = 질소 가스, "MeCN" 또는 CH3CN" = 아세토니트릴, "Et2O" = 에틸 에테르, "TFA" = 트리플루오로아세트산, "~" = 대략, "MgSO4" = 황산마그네슘, "Na2SO4" = 황산나트륨, "NaHCO3" = 탄산수소나트륨, "Na2CO3" = 탄산나트륨, "MCPBA" = 3-클로로퍼옥시벤조산, "MMP" = N-메틸피롤리돈, "PS-DCC" = 고분자 지지된(polymer supported)-디사이클로헥실카보디이미드, "LiOH" = 수산화리튬, "PS-트리스아민" = 고분자로 지지된-트리스아민, "PGH2" = 프로스타글란딘 H2, "PGD2" = 프로스타글란딘 D2; "PGE2" = 프로스타글란딘 E2, "hPGDS" = 조혈 PGD2 합성효소, "GSH" = 글루타티온(환원형), "EIA" = 효소 면역검정, "KH2PO4" = 인산칼륨, 일염기, "K2HPO4" = 인산칼륨, 이염기, "FeCl2" = 염화철, "MOX" = 메톡실아민; "EtOH" = 에탄올, "DMSO" = 디메틸설폭사이드, "Ag2O" = 산화은(I), "HATU" = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, "HOAt" = 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, "DIPEA" = N,N-디이소프로필에틸아민, "HOTT" = S-(1-옥시도-2-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸티우로늄 헥사플루오로포스페이트, "HCTU" = N,N,N',N'-테트라메틸-O-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트, "PyBrOP" = 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, "LiAlH4" = 수소화알루미늄리튬, "PyAOP" = (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, "TBTU" = O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N,N,-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, "NaHMDS" = 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, "NMP" = N-메틸-2-피롤리디논, "HOSA" = 하이드록실아민-O-설폰산, "DMTMM" = 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드, "TMSN3" = 트리메틸실릴 아자이드, "TBAF" = 테트라부틸암모늄 플루오라이드, "TFAA" = 트리플루오로 아세트산 무수물.
실시예
상기 실시예들에 설명된 것들과 유사한 방법들에 따라서, 다음과 같은 화합물들이 제조된다:
실시예 1
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 3-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일]- 벤질아미드
Figure 112012027677512-pct00007
단계 1
Figure 112012027677512-pct00008
3-브로모메틸-벤조니트릴(42.9g, 219mmol, 1당량)을 N,N-디메틸 포름아미드(DMF)(230mL) 중의 디-3급-부틸 이미노디카복실레이트(50g, 230.13mmol, 1.05당량) 및 탄산세슘(74.98g, 230.13mmol, 1.05당량)과 합한다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 디에틸 에테르(500mL)와 물(1L) 사이에 분배시킨다. 추가 분량의 디에틸 에테르(250mL)로 수층을 추출하고, 합한 에테르층을 염수(2x200mL)로 세척한다. 이어서, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 감압시켜 오일을 수득하였으며, 상기 오일은 천천히 결정화되어 2-[(3-시 아 노페닐) 메틸 ]- 이미도디카본산 1,3- 비스 (1,1-디메틸에틸) 에스테르(72g, 99%)를 수득하였다.
Figure 112012027677512-pct00009
단계 2
Figure 112012027677512-pct00010
하이드록실아민 하이드로클로라이드(23.43g, 375mmol, 2.5당량)를 메탄올(450mL) 중의 2-[(3- 시아노페닐 ) 메틸 ]- 이미도디카본산 1,3-비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르(50g, 150mmol, 1당량) 용액에 첨가하고, 혼합물을 빙수욕에서 냉각시킨다. 트리에틸아민(37.87g, 375mmol, 2.5당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 상기 수욕을 해동시키면서 천천히 실온까지 가온되게 한다. 이어서, 상기 반응물을 진공하에 감압시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(1L)와 물(500mL) 사이에 분배시킨다. 수층을 추가 분량의 에틸 아세테이트(200mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(200mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과한다. 이 시점에, 헵탄 및 톨루엔(각각 100mL)을 첨가하고, 반응물을 진공하에 감압시켜, 2-[[3-[( 하이드록시아미노 ) 이미노메틸 ] 페닐 ]메틸]- 이미도디카본산 1,3- 비스 (1,1-디메틸에틸) 에스테르(54.7g, >99%)를 투명한 겔로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3
Figure 112012027677512-pct00011
톨루엔(30mL) 중의, 단계 2에서 수득된 2-[[3-[( 하이드록시아미노 ) 이미노메틸 ] 페닐 ] 메틸 ]- 이미도디카본산 1,3- 비스 (1,1-디메틸에틸) 에스테르(10g, 27.36mmol, 1당량)로 충전되어 있는 플라스크에 탄산칼륨(4.35g, 31.46mmol, 1.15당량)을 첨가한 후, 2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르(3.716g, 31.46mmol, 1.15당량)를 첨가하였다. 상기 반응물을 가열 환류시킨다. 48시간 후에 반응물을 EtOAc(300mL)와 물(200mL) 사이에 분배시킨다. 상기 EtOAc를 염수(100mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 감압시켜 직접 사용되는 잔류물을 수득한다.
디옥산(60mL) 중의 4N HCl 용액을 p-디옥산(60mL) 중의, 이전 반응 단계에서 수득된 잔류물(27mmol)의 얼음-냉각된 혼합물에 첨가한다. 빙수욕을 제거하고, 반응물을 실온까지 가온되도록 한다. 6시간 후에 반응물을 디에틸 에테르(200mL)로 희석한다. 백색의 고체를 여과를 통해 수득하고, 디에틸 에테르(~ 50mL)로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 3-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질-아민 하이드로클로라이드(5.84g, 2단계에 걸쳐 79%)를 수득한다.
Figure 112012027677512-pct00012
단계 4
Figure 112012027677512-pct00013
N-메틸 모르폴린(NMM, 1.12g, 11.12mmol, 1당량)을 DMF(50mL) 중의 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(2.24g, 11.12mmol, 1당량)과 3-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질-아민 하이드로클로라이드(3g, 11.12mmol, 1당량)의 혼합물에 첨가한다. 실온에서 5분 동안 교반시킨 후, 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴린-4-이움 클로라이드(DMTMM)(3.08g, 11.12mmol, 1당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 상기 반응물을 빙수(500mL)로 희석하고, 현탁액을 EtOAc(2x300mL)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수(2x100mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 감압시켜 조 생성물을 수득하며, 이를 에틸 아세테이트/에탄올을 사용하여 재결정시켜 2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 3-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]-벤질아미드(1.95g, 42%)를 백색 결정질 고체로서 수득한다. 주석: 수율은 커플링 파트너(coupling partner)의 순도 및 재결정화용으로 사용된 용매에 따라 변할 수 있다.
Figure 112012027677512-pct00014
대안적으로, 상기 커플링은 CDI(카보닐디이미다졸) 또는 TBTU를 사용하여 달성될 수 있다. 하기에 나타난 커플링은 예컨대 DMF 및/또는 THF 중에서 수행될 수 있다.
Figure 112012027677512-pct00015
카복실산 68.89g 및 DMF 약 346ml를 5L 재킷 반응기(jacketed reactor)에 첨가하였다. 이러한 슬러리에 CDI 74.9g을 22±2℃에서 첨가하였다. 아민(79.87g)을 약 DMF 69mL에 용해시키고, 8분에 걸쳐 첨가하였다. 이는 진한 슬러리를 투명한 황색/갈색 용액으로 바꾸었다. 온도를 35℃까지 증가시켰다. 헵탄(202ml)을 첨가한 후, 20분에 걸쳐 천천히 물(596ml)을 첨가하였다. 물을 첨가하는 동안에 온도를 22℃에서 33℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을 교반시킴에 따라 결정이 형성되기 시작하였다. 물(5.15L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 직경이 185mm인 뷰흐너(Buchner) 상에서 여과하고, 물 750mL로 2회 세척하였다. 케이크(cake)를 수집하고, 진공(45℃, 100mbar의 압력, 질소 플러시(nitrogen flush)) 하에 건조시켜 생성물 122.15g을 수득하였다.
HPLC 방법: 이클립스(Eclipse) XDB　페닐 컬럼,　3.5마이크론, 4.6 x 150mm, 254nm에서 검출, 구배: 5:95:0.1%의 ACN/물/TFA에서 출발한 후 8분에 걸쳐 70:30:0.1%의 ACN/물/TFA로 변화시킴, 4.5분 동안 방치; 반응물 체류 시간: 6.5분.
대안적으로, 상기 커플링은 아래와 같이 산 클로라이드를 통해 진행될 수 있다.
Figure 112012027677512-pct00016
자석 교반기, 온도 제어기 및 파이어스톤 밸브(Firestone Valve)(N2)가 구비된 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크를 2-[3-(3-아미노메틸페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일]-프로판-2-올 유리 염기(600mg, 2.57mmole, 1당량), NMP(5mL) 및 트리에틸아민(2.25mL)으로 충전하였다. 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카보닐 클로라이드 HCl(0.7g, 2.7mmole, 약 96% 산)을 첨가하였다. 톨루엔(5mL) 및 물(5x10mL)을 첨가함으로써 반응물을 약 2.5시간 후에 켄칭시켰다. 반응물을 여과하고, 케이크를 톨루엔 및 물로 세척하여 고체(0.85g, 수율: 79%)를 수득하였다.
Figure 112012027677512-pct00017

실시예 1a
3-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-벤질-아민 하 이드로클로라이드의 대안적 합성
반응식 V
Figure 112012027677512-pct00018
반응식 V - 단계 1
오버헤드(overhead) 기계식 교반기, 열전대 탐침(thermocouple probe) 및 질소 퍼지(nitrogen purge)가 구비된 5L 재킷 유리 반응기를 20 내지 25℃에서 3-시아노벤즈알데하이드(100.0g, 0.763mol, 1.0당량) 및 에탄올(200 프루프(proof))(394.5g, 500mL, 5용적/중량부)로 충전하였다. 20 내지 25℃의 온도를 유지하면서 물(250mL, 2.5부) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(159.0g, 2.288mole, 3.0당량) 용액을 30 내지 45분에 걸쳐 부가 깔때기를 통해 상기 현탁액에 충전하였다. 상기 부가 깔때기를 물(20mL)로 세정하고, 세정액을 상기 반응기에 첨가하였다. NH2OH.HCl 용액 약 45mL를 첨가한 후, 고체를 용해시켜 투명한 용액을 제공하였다. 10분 이내에 상기 용액은 흐리게 변하였으며, 고체는 결정화되어 현탁액을 제공하였다. 고체는 하이드록실아민을 알데하이드 작용기에 부가함으로써 얻어진 옥심인 것으로 간주된다. 현탁액을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 20 내지 22℃의 온도를 유지하면서 물(390mL, 3.9부) 중의 탄산나트륨(121.25g, 1.144mole, 1.5당량) 용액을 1.5 내지 2.0시간에 걸쳐 부가 깔때기를 통해 상기 현탁액에 충전하였다. 부가 깔때기를 물(20mL)로 세정하고, 세정액을 상기 반응기에 첨가하였다. CO2의 발생이 관측되었다. 현탁액을 29 내지 30℃까지 가열하고, 29 내지 30℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 30 내지 32℃의 온도를 유지하면서 45 내지 60분에 걸쳐 반응기에 물(1.32L, 13.2부)을 충전하였다. 현탁액을 76 내지 78℃까지 가열하고, 76 내지 78℃에서 30 내지 60분 동안 방치하여 투명한 용액을 얻었다. 상기 용액을 90분에 걸쳐 55 내지 60℃까지 냉각시켰다. 생성물은 55 내지 60℃에서 결정화되었다. 현탁액을 55 내지 60℃에서 60분 동안 교반시켰다. 8 내지 12시간에 걸쳐 현탁액을 20 내지 22℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 2 내지 5℃까지 냉각시키고, 2 내지 5℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과하고(뷰흐너 깔때기, 외경: 14.5cm), 케이크를 물(250mL, 2.5부)로 세척하였다. 케이크를 흡입 하에 5시간 동안 건조하였다. 케이크를 건조 접시(drying dish)로 옮기고, 진공(25 내지 50torr, 50℃, N2) 하에 60시간 동안 건조시켜 생성물(수율: 93.2%) 127.33g을 백색의 결정성 고체로서 99.9%의 순도(HPLC)로 제공하였다.
HPLC 방법: 조박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB C8 컬럼, 5마이크론, 4.6 x 150mm, 25℃, 240nm에서 검출, 구배: 5:95:0.1 CH3CN/H2O/TFA에서 2분간 등용매용리시킨 후 16분에 걸쳐 90:10:0.1 CH3CN/H2O/TFA로 변화시킴; 생성물 체류 시간: 3.6-4.4분(3개의 피크)
반응식 V - 단계 2
오버헤드 기계식 교반기, 열전대 탐침 및 질소 퍼지가 구비된 5L 재킷 유리 반응기를 22 내지 27℃에서 (N-하이드록시-3-하이드록시이미노메틸)벤즈아미딘)(100.0g, 0.558mol, 1.0당량) 및 1-메틸-2-피롤리디논(NMP)(267.3g, 260mL, 2.6용적/중량부)으로 충전하였다. 25 내지 27℃의 온도를 유지하면서 메틸 2-하이드록시이소부티레이트(197.8g, 1.674mole, 3.0당량)를 부가 깔때기를 통해 15 내지 30분에 걸쳐 현탁액에 충전하였다. 상기 혼합물을 25 내지 27℃에서 30 내지 45분 동안 교반시켜 투명한 용액을 얻었다. 25 내지 27℃의 온도를 유지하면서 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드 용액(361.7g, 1.674mole, 3.0당량) 25중량%를 부가 깔때기를 통해 30 내지 60분에 걸쳐 상기 용액에 충전하였다. 상기 용액을 29 내지 30℃에서 7시간 동안 가열하였다. 29 내지 30℃에서 30 내지 45분 후에 상기 용액은 현탁액으로 변하였다. 22 내지 25℃의 온도를 유지하면서 부가 깔때기를 통해 30 내지 60분에 걸쳐 물(1.8L, 18부)을 충전하였다. 현탁액을 용해시켜 pH가 12.2(pH 측정기)인 투명한 용액을 제공하였다. 22 내지 25℃의 온도를 유지하면서 염산(37.1중량%)(77.4g, 0.787mole, 1.4당량)을 30 내지 45분에 걸쳐 충전함으로써 상기 용액의 pH를 5.0으로 조절하였다. 생성물은 염산에 의한 산성화 시에 결정화되었다. 5 내지 10℃까지 냉각시키고 5 내지 10℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 현탁액을 여과하고(뷰흐너 깔때기, 내경: 27.5cm), 케이크를 물(700mL, 7부)로 세척하고, 흡입 하에 7시간 동안 건조시켰다. 케이크를 건조 접시에 옮기고, 진공(25 내지 50torr, 50℃, N2) 하에 20 내지 24시간 동안 건조시켜 생성물(수율: 95.6%) 132.0g을 백색의 결정성 고체로서 99.7%의 순도(HPLC)로 제공하였다.
HPLC 방법: 조박스 이클립스 XDB C8 컬럼, 5마이크론, 4.6 x 150mm, 25℃, 240nm에서 검출, 구배: 5:95:0.1 CH3CN/H2O/TFA에서 2분간 등용매용리시킨 후 16분에 걸쳐 90:10:0.1 CH3CN/H2O/TFA로 변화시킴; 생성물 체류 시간: 10.8분
반응식 V - 단계 3
오버헤드 기계식 교반기, 열전대 탐침 및 질소 퍼지가 구비된 5L 재킷 유리 반응기를 20 내지 25℃에서 3-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤즈알데하이드 옥심(100.0g, 0.404mol, 1.0당량) 및 빙초산(1888.2g, 1.8L, 18용적/중량부)으로 충전하였다. 현탁액을 28 내지 30℃까지 가열하고, 투명한 용액이 수득될 때(30 내지 45분)까지 교반시켰다. 상기 용액을 22 내지 24℃까지 냉각시키고, 22 내지 26℃의 온도를 유지하면서 90 내지 120분에 걸쳐 부가 깔때기를 통해 아연 분말(zinc dust, 105.8g, 1.618mole, 4.0당량)을 첨가하였다. 주석: 아연 분말의 첨가는 발열반응이었다. 현탁액을 24 내지 26℃에서 2 내지 3시간 동안 교반시켰다. N2(N2 공급 역상 깔때기) 하에 현탁액을 셀라이트(40g)를 통해 여과하였다. EtOH(200 프루프)/H2O(1/1,894.5g, 1L, 10부) 및 EtOH(200 프루프)(250mL, 197.3g, 2.5부)로 고체를 세척하였다. 여액을 5L 반응기로 옮기고, 감압(45 내지 50torr, 44 내지 47℃, 재킷 온도: 50 내지 55℃)하에 약 350mL(3.5부)의 용적까지 농축시켰다. N2로 진공을 제거하고, 반응기를 22℃까지 냉각시켰다. 혼합물은 짙은 현탁액이었다. 톨루엔(2162.5g, 2.5L, 25부)을 반응기에 충전하고, 현탁액을 감압(70 내지 75torr, 42 내지 47℃, 재킷 온도: 50 내지 55℃) 하에 약 350mL(3.5부)의 용적까지 농축시켰다. N2로 진공을 제거하고, 반응기를 22℃에서 톨루엔(129.8g, 150mL, 1.5부)으로 충전시켰다. 현탁액을 22℃에서 15 내지 20분 동안 교반시키고, 상들이 분리되도록 하였다. 상부층은 주로 톨루엔이고, 하부층은 목적하는 생성물의 아세테이트 염을 함유한다.
HPLC 방법: 조박스 이클립스 XDB C8 컬럼, 5마이크론, 4.6 x 150mm, 25℃, 240nm에서 검출, 구배: 5:95:0.1 CH3CN/H2O/TFA에서 2분간 등용매용리시킨 후 16분에 걸쳐 90:10:0.1 CH3CN/H2O/TFA로 변화시킴; 생성물 체류 시간: 7.9분
반응식 V - 단계 4a
2-MeTHF(1290.0g, 1.5L, 15부)를 반응기에 첨가하였다. 20 내지 25℃의 온도를 유지하면서 부가 깔때기를 통해 수성 수산화암모늄(29.5중량%)(353.8g, 400mL, 4부)을 30 내지 45분 동안 충전하였다. 혼합물을 22 내지 25℃에서 30 내지 45분 동안 교반시키고, 상들이 분리되도록 하였다. 수성상의 pH는 염기성(pH 10.9로 관측됨)이어야 한다. 유기상을 수성 염화나트륨(2 x 442.1g, 2 x 400mL, 2 x 4부) 15.3중량%로 세척하였다. 주석: 수성 NaCl 15.3중량%는 물(1000g)에 NaCl(180g)을 용해시킴으로써 제조되었다. 유기상을 감압(100 내지 110torr, 30 내지 34℃, 재킷 온도: 35 내지 40℃)하에 약 900mL(9부)의 용적까지 농축시켰다. N2로 진공을 제거하고, 상기 용액을 여과하여 소량의 NaCl(약 400mg)을 제거하였다. 깔때기를 2-MeTHF(86.0g, 100mL, 1부)로 세정하여 2-MeTHF/톨루엔 중의 2-[3-(3-아미노메틸페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일]-프로판-2-올 유리 염기 용액(899.0g, 1L, 10부)을 제공하였다. 상기 용액의 분석(w/w)에 따르면, 88.7%의 수율 및 95.1 A%의 순도(HPLC)의 생성물(83.61g, 9.3중량%); 2-MeTHF 68.7중량% 및 톨루엔 21.2중량%가 제공되었다.
HPLC 방법: 조박스 이클립스 XDB C8 컬럼, 5마이크론, 4.6 x 150mm, 25℃, 240nm에서 검출, 구배: 5:95:0.1 CH3CN/H2O/TFA에서 2분간 등용매용리시킨 후 16분에 걸쳐 90:10:0.1 CH3CN/H2O/TFA로 변화시킴; 생성물 체류 시간: 7.8분
반응식 V - 단계 4
기계식 교반기, 열전대 탐침 및 N2 유입구가 구비된 5L 반응기를 THF(1.5L) 및 2-[3-(3-아미노메틸페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일]-프로판-2-올 AcOH(111.27g)로 충전시켰다. 상기 용액은 현탁액으로 변하였다. 물(600ml) 중의 Na2CO3(85.73g) 용액을 냉각시키면서 천천히 첨가하였다(15℃에서의 열전대). 반응물을 실온에서 약 10분 동안 교반시켰다. THF(90mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(97.1g)를 냉각시키면서 약 12분에 걸쳐 적가용 깔때기를 통해 첨가하였다(15℃로 설정된 열전대). 반응 혼합물을 가온하였다(22℃로 설정된 열전대). 먼저 현탁액으로 나타난 이후에 반응물을 2개의 별도의 층으로 분리한 후, 다시 현탁액이 되었다. 에틸 아세테이트(750mL)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 셀라이트 545(25g)를 반응기에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 슬러리를 4L 삼각 플라스크로 옮겼다. 이를 셀라이트 545(소결된 유리 깔때기, 100g의 셀라이트 545로 충전된 키맥스(Kimax) 2000mL-125C)를 통해 여과하였다. 셀라이트/아연 염을 에틸 아세테이트(500mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 1/1 H2O/포화 수성 NaCl(2x500mL)로 세척하였다(수층의 pH: 5 내지 7). 여액을 깨끗한 반응기에 충전하였으며, 반응기에는 일체형 증류 장치(압력: 250torr, Δp: 5torr, 40℃로 설정된 열전대)가 구비되었다. 반응기 중의 액체 용적이 약 250mL인 경우에 압력은 N2로 균일화하고, 반응물을 냉각시켰다(22℃로 설정된 열전대). 반응기를 에틸 아세테이트(1,500mL)로 충전하였다. 상기 반응기 내의 용액 용적이 약 500mL가 될 때까지 증류(압력: 180 내지 200torr, Δp: 5torr, 50℃로 설정된 열전대)를 재개하였다. 압력은 N2로 균일화하고, 반응물을 냉각시켰다(22℃로 설정된 열전대). {3-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질-카밤산 3급-부틸 에스테르의 수율 = 126.46g(에틸 아세테이트 중의 정량적 용액). 상기 용액을 단계 5에서 사용하였다.
HPLC 방법: 조박스 이클립스 XDB C8 컬럼, 5마이크론, 4.6 x 150mm, 25℃, 240nm에서 검출, 구배: 5:95:0.1 CH3CN/H2O/TFA에서 2분간 등용매용리시킨 후 16분에 걸쳐 90:10:0.1 CH3CN/H2O/TFA로 변화시킴; 생성물 체류 시간: 13.8분
반응식 V - 단계 5
기계식 교반기, 열전대 및 N2 유입구가 구비된 5L 반응기를 에틸 아세테이트 중의 용액(단계 4)으로서의 {3-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질-카밤산 3급-부틸 에스테르(126.46g)로 충전하였다. 상기 용액을 냉각시켰다(3 내지 15℃). 30분에 걸쳐 렉쳐 보틀(lecture bottle)로부터 HCl 가스(102g)를 첨가하였다. 반응물을 45분에 걸쳐 15℃까지 가온하였으며, 슬러리가 형성되었다. 이러한 슬러리를 삼각 플라스크(1L)로 옮겼다. 이어서, 뷰흐너 깔때기를 사용하여 함유물을 여과하였다. 케이크를 에틸 아세테이트(350mL)로 세정하고, 흡입 건조시켰다. 이어서, 고체를 건조 접시로 옮기고, 건조시켜(0.9"Hg, 35C, N2) 고체 83.52g을 수득하였다(단계 3 내지 5에서의 전체 수율: 76.6%).
HPLC 방법: 조박스 이클립스 XDB C8 컬럼, 5마이크론, 4.6 x 150 mm, 25℃, 240 nm에서 검출, 구배: 5:95:0.1 CH3CN/H2O/TFA에서 2분간 등용매용리시킨 후 16분에 걸쳐 90:10:0.1 CH3CN/H2O/TFA로 변화시킴; 생성물 체류 시간: 8.0 분
실시예 1b:
Figure 112012027677512-pct00019
교반기 및 질소 블랭킷(nitrogen blanket)이 구비된 반응기를 2-Me-THF(5mL), 에스테르(500mg), 벤질아민(545mg) 및 1,5,7-트리아자바이사이클로[4,4,0]데크-5-엔(TBD)(97.5mg, 0.3당량)으로 충전하여 황색을 띤 현탁액을 수득하였다. 반응기를 79℃로 예열된 히팅 블록 내에 위치하도록 하였다. 반응물을 약 3시간 동안 교반시킨 후, 상기 블록으로부터 제거하고, 실온까지 냉각하도록 한 후에 얼음욕에 넣고 15분 동안 교반시키고, 여과하였다. 반응기 및 케이크를 차가운 2-Me-THF 1mL로 세정하였다. 백색의 케이크를 실온에서 물 2mL로 5회 세정하고, 1.5시간 동안 흡입 건조시켰다. 백색의 고체(0.77g)를 오븐으로 옮기고, 70℃(N2, 45mbar)에서 밤새 가열하였다. 수율: 750mg, 77%.
대안적인 후처리: 2-Me-THF(4mL), 에스테르(300mg), 벤질아민(327mg) 및 1,5,7-트리아자바이사이클로[4,4,0]데크-5-엔(TBD)(58.5mg, 0.3당량)을 사용한 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 2mL로 분배시키고, 냉각시켰다. 유기상을 분리하고, 2-Me-THF 2mL로 희석한 후, 물 5mL로 세척하였다. 합한 수성상을 2-Me-THF 2mL로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시키고 건조시켰다. 수율: 0.57g, 97%.
HPLC 방법: 이클립스 XDB C8 컬럼, 5마이크론, 4.6 x 150mm, 35℃, 270nm에서 검출, 구배: 5:95:0.1%의 ACN/물/TFA에서 5분 방치한 후 7분에 걸쳐 50:50:0.1%의 ACN/물/TFA로 변화시킴, 3분 동안 방치; 생성물 체류 시간: 12.9분.
실시예 2
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 ((S)-1-{3-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-에틸)-아미드
Figure 112012027677512-pct00020
단계 1
Figure 112012027677512-pct00021
3-아세틸벤조니트릴(5g, 34.4mmol)을 THF(70mL) 중의 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(3.48g, 28.7mmol) 및 티티늄(IV) 에톡사이드(13.1g, 57.4mmol) 함유 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고(-48℃), L-셀렉트라이드(THF 중 1M 용액, 57.4 mL)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반시키고, 실온까지 가온되게 하였다. 이어서 반응물을 0℃로 냉각시키고 메탄올(3mL)을 첨가하였다. 교반시키면서 염수(150mL)를 가하고 현탁물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 상기 조 물질을 헵탄-에틸 아세테이트로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-[(1S)-1-(3- 시아노페닐 )에틸]-2- 메틸 -[S(R)]-2- 프로판설핀아미드(78%)를 수득하였다.
Figure 112012027677512-pct00022
단계 2
Figure 112012027677512-pct00023
N- 하이드록시 -3-[(S)-1-(2- 메틸 -프로판-2- 설피닐아미노 )-에틸]- 벤즈아미딘
하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.43g, 55mmol) 및 메탄올(70mL)을 N-[(1S)-1-(3-시아노페닐)에틸]-2- 메틸 -[S(R)]-2-프로판설핀아미드(5.5g, 22mmol) 함유 플라스크에 첨가하고, 현탁액을 빙수욕에서 냉각시켰다. 트리에틸 아민(5.55g, 55mmol)을 상기 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온되게 한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 조 물질을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켜, N- 하이드록시 -3-[(S)-1-(2- 메틸 -프로판-2- 설피닐아미노 )-에틸]- 벤즈아미딘(5.48g)을 수득하였다.
Figure 112012027677512-pct00024
단계 3
Figure 112012027677512-pct00025
2- 메틸 -프로판-2- 설핀산 ((S)-1-{3-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일]- 페닐 }-에틸)-아미드
메틸 2-하이드록시-2-메틸-프로피오네이트(20mL) 및 K2CO3(806mg, 5.8mmol)을 N- 하이드록시 -3-[(S)-1-(2- 메틸 -프로판-2- 설피닐아미노 )-에틸]-벤즈아미딘(1.5g, 5.3mmol) 함유 플라스크에 첨가하고, 환류 하에 6시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 건조시키고(Na2SO4), 헵탄-에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키면서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2- 메틸 -프로판-2- 설핀산 ((S)-1-{3-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-에틸)-아미드(1.05g)를 수득하였다.
MS: 352 (M+H).
Figure 112012027677512-pct00026
단계 4
Figure 112012027677512-pct00027
2-{3-[3-((S)-1-아미노-에틸)- 페닐 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일}-프로판-2-올 하이드로클로라이드
p-디옥산(4N, 1.42mL) 중의 염화수소를 0℃에서 메탄올(3mL) 중의 2- 메틸 -프로판-2- 설핀산 ((S)-1-{3-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-에틸)-아미드(1g, 2.85mmol)의 냉각된 용액에 첨가하고, 20분 동안 교반시켰다. 디에틸 에테르(30mL)를 첨가하고, 경사(decant)하고, 잔류물을 또 다른 디에틸 에테르 분취액으로 세척한다. 잔류물을 진공 건조시켜 2-{3-[3-((S)-1-아미노-에틸)- 페닐 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일}-프로판-2-올 하이드로클로 라이드(560mg)를 수득한다.
MS: 231 (ES+, -OH 이온화)
Figure 112012027677512-pct00028
단계 5
N-메틸 모르폴린(NMM)(196mg, 1.94mmol)을 DMF (20mL) 중의 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(390mg, 1.94mmol) 및 2-{3-[3-((S)-1-아미노-에틸)- 페닐 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일}-프로판-2-올 하이드로클로라이드(550mg, 1.94mmol)의 혼합물에 첨가한다. 실온에서 5분간 교반시킨 후, 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴린-4-이움 클로라이드(DMTMM)(537mg, 1.94mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 현탁액을 EtOAc(7x100mL)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수(50mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에서 감압시켜 아세토니트릴-물 혼합물로 용출시키면서 HPLC(C18 컬럼)에 의해 정제되는 조 생성물 2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 ((S)-1-{3-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일]- 페닐 }-에틸)-아미드(650mg, 78%)를 무정형 유리로서 수득한다.
MS: 431 (M+H).
Figure 112012027677512-pct00029
[α]d (메탄올) = +57.2°
실시예 3
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 ((R)-1-{3-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-에틸)-아미드
Figure 112012027677512-pct00030
단계 1
Figure 112012027677512-pct00031
황산수소칼륨(13.6g, 100mmol)을 톨루엔(500mL) 중의 3-포르밀벤조니트릴(7.21g, 55mmol) 및 (S)-(+)-2- 메틸 -2- 프로판설핀아미드(6.06g, 50mmol)의 혼합물에 첨가하고, 45℃에서 2일간 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시키고 에틸 아세테이트-헵탄 혼합물로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[(3- 시아노페닐 )메틸렌]-2- 메틸 -, [S(S)]- 2- 프로판설핀아미드(9.65g)를 수득하였다.
Figure 112012027677512-pct00032
단계 2
Figure 112012027677512-pct00033
메틸 마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중 3M 용액 34.3mL, 102.9mmol)를 -45℃ 에서 DCM(200mL) 중의 N-[(3- 시아노페닐 )메틸렌]-2- 메틸 -, [S(S)]- 2-프로판설핀아미드(9.65g, 41.18mmol)의 용액에 30 분에 걸쳐 첨가하고, 상기 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 냉각욕을 제거하고 -10℃까지 가온되게 하고 포화 NaHCO3(250mL)으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 추가의 DCM(100mL)으로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 증발시켜 2- 메틸 -프로판-2- 설핀산 [(R)-1-(3- 시아노 - 페닐 )-에틸]-아미드를 주요 생성물로 수득하였다.
Figure 112012027677512-pct00034
단계 3
Figure 112012027677512-pct00035
염화수소(p-디옥산 중 4N, 21mL)를 메탄올(21mL) 중의 2- 메틸 -프로판-2-설핀산[(R)-1-(3- 시아노 - 페닐 )-에틸]-아미드(10.29g, 41.1mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 40분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고 조 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하여 메틸 3급-부틸 에테르 및 에탄올 혼합물로부터 결정화되는 회백색 고체를 수득하고, 3-((R)-1-아미노-에틸)- 벤조니트릴 하이드로클로라이드을 주요 생성물로서 수득한다.
Figure 112012027677512-pct00036
단계 4
Figure 112012027677512-pct00037
N-메틸 모르폴린(NMM)(1.01g, 10mmol)을 DMF(50mL) 중의 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산(2g, 10mmol) 및 3-((R)-1-아미노-에틸)- 벤조니트릴 하이드로클로라이드(1.82g, 10mmol)의 혼합물에 첨가한다. 실온에서 10분간 교반시킨 후, 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴린-4-이움 클로라이드(DMTMM)(10mmol)를 첨가하고 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(500mL) 및 에틸 아세테이트(300mL) 사이에 분배시키고, 수층을 추가의 에틸 아세테이트(100mL)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 포화 NaHCO3(100mL) 및 염수(100mL)로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과한 후 감압하에 증발시켜 다음 반응(아미드옥심 형성반응)에서 직접 사용되는 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산[(R)-1-(3- 시아노 - 페닐 )-에틸]-아미드를 주요 생성물(3.2g)로 수득한다.
단계 5
Figure 112012027677512-pct00038
하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.52g g, 24.2mmol)를 메탄올(40mL) 중의 2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 [(R)-1-(3- 시아노 - 페닐 )-에틸]-아미드( 3.2g, 9.7mmol)의 냉각된 용액에 첨가하고 현탁액을 빙수욕에서 냉각시켰다. 트리에틸 아민(2.44g, 24.2mmol)을 플라스크에 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온되게 한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 조 물질을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 증발시킨다. 톨루엔(50mL) 및 CHCl3(50mL)을 첨가하고 감압하에 증발시켜 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산{(R)-1-[3-(N- 하이드록시카바미미도일 )- 페닐 ]-에틸}-아미드(3g)를 주요 생성물로 수득한다.
Figure 112012027677512-pct00039
단계 6
2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산((R)-1-{3-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-에틸)-아미드
메틸 2-하이드록시-2-메틸-프로피오네이트(2mL) 및 K2CO3(219mg, 1.59mmol)을 2-피리딘-2-일-피리미딘-5- 카복실산 {(R)-1-[3-(N- 하이드록시카바미미도일 )- 페닐 ]-에틸}-아미드(0.5g, 1.38mmol) 함유 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, 180℃에서 마이크로웨이브에서 10분간 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 역상 HPLC로 정제하여 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산((R)-1-{3-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-에틸)-아미드를 주요 화합물(110mg)로 수득한다.
Figure 112012027677512-pct00040
또한 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산((R)-1-{3-[5-(1- 하이드록시 -1-메틸-에틸)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-에틸)-아미드는 실시예 2와 유사하지만, 2-{3-[3-((S)-1-아미노-에틸)- 페닐 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일}-프로판-2-올 하이드로클로라이드 대신에 2-{3-[3-((R)-1-아미노-에틸)- 페닐 ]-1,2,4- 옥사디아 졸-5-일}-프로판-2-올 하이드로클로라이드로 치환시켜 다음 절차들로 제조될 수 있다.
조혈성 PGD2 합성효소의 억제제를 확인하기 위한 시험관 내 분석 프로토콜
본 발명의 화합물들은 하기 분석법 중 어느 하나에 따라 PGD2 합성효소에 대한 효소적 억제 활성에 대해 시험할 수 있다.
분석 1: 형광 편광 분석( Fluorescence Polarization Assay )
PCT 공개공보 WO 2004/016223에 기술된 바와 같음: 실시예 II.
분석 2: 효소 면역분석( EIA )법
I. 분석 용액
a. 0.1M K2HPO4/KH2PO4 완충액(pH 7.4)의 제조
1M KH2PO4(시그마(Sigma), 카탈로그 번호: P-8709)로부터 0.1M KH2PO4를 제조한다.
K2HPO4(피셔(Fisher), BP363-500) 분말로부터 0.1M K2HPO4를 제조한다.
0.1M K2HPO4를 0.1M KH2PO4와 혼합하여 pH를 7.4로 조정한다.
b. 0.5% γ-글로불린의 제조
γ-글로불린(시그마, 카탈로그 번호: G-5009) 0.1g을 0.1M K2HPO4/KH2PO4 완충액(pH 7.4) 20mL에 첨가하고, 1mL/바이알 분취액을 제조하고, -80℃에서 저장한다.
c. 100mM GSH의 제조
GSH(시그마, 카탈로그 번호: G-6529) 307mg을 0.1M K2HPO4/KH2PO4 완충액(pH 7.4) 10mL에 첨가하고, -80℃에서 저장한다.
d. 반응 완충액의 제조:
0.1M K2HPO4/KH2PO4 완충액(pH 7.4) 198mL
2mM GSH - 100mM GSH로부터 제조됨
0.4g 글리세롤
0.5% γ-글로불린 2mL
글리세롤 0.4g 및 0.5% γ-글로불린 2mL를 0.1M K2HPO4/KH2PO4 완충액(pH7.4) 198mL에 첨가한다.
분석 전에 100mM GSH 0.4mL를 반응 완충액 19.6mL에 첨가한다(2개의 96-웰 플레이트에 대해 충분한 양).
e. FeCl2/시트르산 정지 용액의 제조: (8mg/mL FeCl2, 0.1M 시트르산)
신선한 FeCl2(IGN, 카탈로그 번호: 158046) 40mg을 0.1M 시트르산(시그마, 카탈로그 번호: C0759) 5mL에 첨가한다.
f. MOX 시약의 제조:
10% EtOH - 1mL의 EtOH를 초순수 H2O 9mL에 첨가한다.
메톡실아민(케이맨(Cayman), 카탈로그 번호: 400036/) 0.1g을 10% EtOH(10mL)에 용해시킨다.
나트륨 아세테이트(케이맨, 카탈로그 번호: 400037) 0.82g을 MOX 용액에 첨가하고 용해시킨다.
II . 재료 및 방법
디메틸설폭사이드(DMSO; 시그마, 카탈로그 번호: D2650)
프로스타글란딘 D2-MOX는 EIA 키트(케이맨 케미칼(Caymen Chemical), 카탈로그 번호: 500151)를 나타낸다.
분석 전에 폴리프로필렌 튜브 내의 아세톤 10mL를 냉각시키고, 얼음에서 96웰 플레이트를 비운다. 화합물 희석을 제외한 모든 과정은 얼음 상에서 수행한다.
III . 화합물 희석
1. 화합물을 DMSO에 희석한다.
Figure 112012027677512-pct00041
2. 96-웰 플레이트에서 상기 각 농도의 화합물 2μL를 반응 완충액 38μL에 희석하고 혼합한다.
IV . 효소 및 기질 용액의 제조
1. 0.39ng/μL 효소 용액(화합물 첨가 후에 최종 농도: 0.35ng/μL)의 제조.
4mg/mL 인간 h-PGDS 4μL를 반응 완충액 396μL와 혼합한다(40μg/mL의 효소 농도를 수득함). 40μg/mL h-PGDS 46.8μL를 반응 완충액 4.753mL에 첨가하여 4.8mL의 총 용적을 수득한다.
2. 기질 용액(PGH2)의 제조: 0.1mg/mL PGH2 0.375mL를 아세톤 1.625mL에 첨가한다.
V. 효소반응
1. 얼음 상의 U-바닥 폴리프로필렌 플레이트에서 효소 용액 60μL를 화합물 웰 및 양성 대조군(화합물 부재)에 첨가한다.
2. 상기 플레이트에서 반응 완충액 60μL 및 반응 완충액 중의 5% DMSO 6.6μL를 음성 대조군 웰에 첨가한다.
3. 반응 완충액 중의 희석된 화합물 6.6μL를 화합물 웰에 첨가하고 혼합한다.
4. 반응 완충액 중의 5% DMSO 6.6μL를 양성 대조군 웰에 첨가한다.
5. 상기 플레이트를 얼음에서 적어도 30분 동안 항온처리한다.
6. 얼음 상의 U-바닥 96-웰 플레이트에서 기질(PGH2) 용액 20μL를 화합물 웰, 음성 및 양성 대조군 웰에 첨가한다.
7. 냉장실에서 약 25 내지 28분 동안 상기 플레이트를 건조시킨다.
8. 효소 용액(상기 용액) 45μL를 건조된 PGH2와 함께 96-웰로 피펫팅하고, 3회 혼합한다. 얼음 상에서 1분 동안 항온처리한다.
9. FeCl2 용액 45μL를 각 웰 내로 첨가하고 혼합한다.
10. MOX 용액 90μL를 첨가하고 혼합한다.
11. 60℃에서 30분 동안 항온처리한다.
12. 상기 샘플들을 EIA 완충액으로 2,500배 희석한다.
VI . EIA 분석
케이맨에 의해 제공된 EIA 키트의 절차에 따라 분석을 수행한다. EIA 키트(케이맨 케미칼, 카탈로그 번호: 500151)를 사용하여 상기 샘플들에서 총 PGD2 수준(pg/mL)을 결정하였다.
하기와 같이 PGD2의 양을 산출한다.
하기 수학식에 따라 % 양성 대조군을 산출하였다:
% 양성 대조군 = (화합물 값-음성 대조군)/(양성 대조군 값-음성 대조군 값)×100.
% 양성 대조군 = (화합물 값-음성 대조군) ×100
(양성 대조군 값-음성 대조군 값)
화합물 값: 화합물을 함유한 샘플들에 대한 EIA 분석에서 표준 곡선으로부터 수득된 PGD2 수준(pg/mL)
음성 대조군 값: 효소가 없는 샘플들에 대한 EIA 분석에서 표준 곡선으로부터 수득된 PGD2 수준(pg/mL)
양성 대조군 값: 효소를 함유하지만 화합물이 없는 샘플들에 대한 EIA 분석에서 표준 곡선으로부터 수득된 PGD2 수준(pg/mL)
IC50은 IC50 곡선용 4 파라미터 로지스틱 모델(4 parameter logistic model)을 사용하여 y가 1/2Ymax일 때의 x값을 얻기 위한 엑셀 피트(excel fit)로 결정된다.
결과
본 발명의 범주 내에 있는 화합물들은 형광 편광 분석 또는 EIA 분석에서 약 1nM 내지 약 30μM, 특히, 약 1nM 내지 약 1μM, 및 더욱 특히 약 1nM 내지 약 100nM 범위 이내의 농도에서, 50% 억제를 나타낸다.
Figure 112012027677512-pct00042
본 발명은 이의 사상 또는 필연적인 속성들로부터 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태들에서 구체화될 수 있다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112016098347215-pct00043

    상기 화학식 I에서,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C3알킬이고;
    R3은 하이드록시(C1-C6)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소이고, R2는 수소이고, R3은 하이드록시(C1-C6)알킬인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 3-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-벤질 아미드인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 C1-C6알킬이고, R2는 수소이고, R3은 하이드록시(C1-C6)알킬인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 ((S)-1-{3-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-아미드 및 2-피리딘-2-일-피리미딘-5-카복실산 ((R)-1-{3-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸)-아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화합물.
  6. 제1항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄 폐질환(COPD) 및 노화 관련 황반변성(age-related macular degeneration(AMD))으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 알레르기성 또는 염증성 장애 치료용 약제학적 조성물.
  7. 화학식 XI의 화합물을, a) 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMTMM), 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 포스포늄 염 및 우로늄 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 커플링 시약의 존재하에, 화학식
    Figure 112016098347215-pct00044
    의 산 화합물; b) 1,5,7-트리아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔(TBD)의 존재하에, R4가 C1-C3알킬인 화학식
    Figure 112016098347215-pct00068
    의 에스테르 화합물; 또는 c) 화학식
    Figure 112016098347215-pct00069
    의 산 클로라이드 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112016098347215-pct00045

    화학식 XI
    Figure 112016098347215-pct00046

    상기 화학식 I 및 XI에서,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C3알킬이고;
    R3은 하이드록시(C1-C6)알킬이다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물은
    Figure 112016098347215-pct00047
    이고, 화학식 XI의 화합물은
    Figure 112016098347215-pct00048
    인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 커플링 시약이 DMTMM, CDI 및 TBTU로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 에스테르 화합물의 R4가 CH3인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
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