JP5897186B2 - Ｐｇｄｓ阻害剤としてのフェニルオキサジアゾール誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、フェニルオキサジアゾール化合物、それらの製造、これらの化合物を含む医薬組成物、及びプロスタグランジンＤ合成酵素の阻害により調節され得る疾患状態の処置におけるそれらの薬学的用途に関する。

最もよく見られるアトピー性疾患であるアレルギー性鼻炎は、ヒト人口全体の約５〜約２２パーセントに及ぶ範囲の推定有病率を有し、くしゃみ、鼻汁及び鼻詰まりの症状で特徴づけられる。これらの症状は、肥満細胞及び他の炎症細胞から放出される多数のメディエータにより引き起こされると考えられている。抗ヒスタミン薬のような現在の治療は、くしゃみ及び鼻汁に効果的に対処するが、患者のクオリティオブライフに影響を及ぼす鍵となる症状である鼻詰まりにはほとんど効果がない。

アレルギー性鼻炎、気管支ぜん息、アレルギー性結膜炎及びアトピー性皮膚炎の患者における局所的アレルゲンチャレンジは、鼻及び気管支の洗浄液、涙及び皮膚チャンバー液（ｓｋｉｎ ｃｈａｍｂｅｒ ｆｌｕｉｄｓ）におけるプロスタグランジンＤ２「（ＰＧＤ２）」レベルの急速な上昇を生じるということが示された。ＰＧＤ２は多くの炎症作用、例えば結膜及び皮膚における血管浸透性の増加、鼻気道抵抗の増加、気道狭窄並びに結膜及び気管への好酸球浸潤を有する。ＰＧＤ２は、免疫学的チャレンジで肥満細胞から産生されるアラキドン酸の主要なシクロオキシゲナーゼ生成物である［非特許文献１］。ＰＧＤ２の主要な供給源である活性化された肥満細胞は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎及び他の疾患のような状態においてアレルギー反応を促進する鍵となる役割を果たすものの一つである［非特許文献２］。

スルフヒドリル化合物の存在下で、プロスタグランジンＤ合成酵素「（ＰＧＤＳ）」の触媒作用によって、プロスタノイド類の一般的な前駆体であるＰＧＨ２の異性化によりＰＧＤ２が形成される。ＰＧＤＳ酵素の２つのアイソフォームがある：Ｌ−ＰＧＤＳ；及びＨ−ＰＧＤＳ。Ｈ−ＰＧＤＳは細胞質内酵素であり、これは末梢組織に分布しており、そして抗原提示細胞、肥満細胞、巨核球、及びＴｈ２リンパ球に局在している。生成物ＰＧＤ２の作用はＧ−タンパク質共役型受容体：Ｄプロスタグランジン「（ＤＰ）」及びｃｒＴＨ２により媒介される。（１）非特許文献３、（２）非特許文献４、及び（３）非特許文献５を参照のこと。

理論に拘束されることを望まないが、ＰＧＤ２の形成を阻害することは鼻詰まりに効果を有するはずであり、従ってアレルギー性鼻炎において治療上有効であるはずである。さらに本発明者らは、ＰＧＤＳ阻害剤が気管支ぜん息、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）及び／又は又は（ａｎ／ｏｒ ｏｒ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような多数の他の適応症において治療上有効であるはずであると考える。

加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は変性でかつ進行性の眼疾患であり、黄斑の変性に起因して良好な中心視野の喪失をもたらす。ＡＭＤは５０歳より高い年齢の個人について欧州及び米国において失明の最も一般的な原因である。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は進行性の炎症性疾患であり、慢性気管支炎及び肺気腫を含む。症状としては、気流制限、過剰粘液産生、咳、減少した運動能力及び減少したクオリティオブライフが挙げられる。

ＰＧＤＳ阻害剤は報告されている。化合物ＨＱＬ−７９は弱いＰＧＤＳ阻害剤であると報告されており、そしてモルモット及びラットモデルにおいて抗喘息性である（非特許文献６）。化合物トラニラストはＰＧＤＳ阻害剤として記載される（非特許文献７）。以下の公開された特許出願もＰＧＤＳ阻害剤を開示する：
特許文献１及び２ − ピリジン及びピリミジンカルボキサミド類；
特許文献３ − ピリミジンカルボキサミド類；
特許文献４ − ベンゾイミダゾール誘導体；
特許文献５ − ピペラジン（チオ）カルボキサミド類；並びに
特許文献６ − イミン及びアミド誘導体。

ＵＳ２００８／０２０７６５１Ａ１ ＵＳ２００８／０１４６５６９Ａ１ ＪＰ２００７−５１１２１ ＷＯ２００７／００７７７８ ＷＯ２００８／１２２７８７ ＷＯ２００５／０９４８０５

Ｌｅｗｉｓ、ＲＡ、Ｓｏｔｅｒ ＮＡ、Ｄｉａｍｏｎｄ ＰＴ、Ａｕｓｔｅｎ ＫＦ、Ｏａｔｅｓ ＪＡ、Ｒｏｂｅｒｔｓ ＬＪ ＩＩ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｄ２ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｔ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ−ＩｇＥ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９、１６２７−１６３１、１９８２ Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ ＣＥ、Ｂｒａｄｄｉｎｇ Ｐ、Ｐａｖｏｒｄ ＩＤ、Ｗａｒｄｌａｗ ＡＪ、Ｎｅｗ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｉｎ ａｓｔｈｍａ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ ３３、５５０−５５６、２００３ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｄ Ｓｙｎｔｈａｓｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔ．Ｕｒａｄｅ ａｎｄ Ｏ．Ｈａｙａｉｓｈｉ、Ｖｉｔａｍｉｎ ａｎｄ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ、２０００、５８、８９−１２０ Ｊ．Ｊ．Ｍｕｒｒａｙ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６ Ｓｅｐｔ．２５；３１５（１３）：８００ Ｕｒａｄｅ ｅｔ．ａｌ，、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６８：４４３−４４９、２００２ Ｍａｔｓｕｓｓｈｉｔａ、ｅｔ ａｌ．、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒａｍｃｏｌ．７８：１１、１９９８ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｔｒａｎｉｌａｓｔ ｏｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｄ Ｓｙｎｔｈｅｓａｓｅ．Ｋ．Ｉｋａｉ、Ｍ．Ｊｉｈａｒａ、Ｋ．Ｆｕｊｉｉ、ａｎｄ Ｙ．Ｕｒａｄｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８９、２８、２７７３−２６７６

発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ１は水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン又はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；そして
Ｒ３はヒドロキシアルキルである］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の別の局面は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。

本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物を患者に投与することにより、それを必要とする患者においてアレルギー性疾患及び／又は炎症性疾患、特にアレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又は加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）のような障害を処置する方法に関する。本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法である。

発明の詳細な説明
用語の定義
上記のそして本発明の説明全体を通して使用される以下の用語は、別の指示がなければ、以下の意味を有すると理解されるものとする：
「アルキル」は、１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキルは１〜約１２個の炭素原子を有する。より特定のアルキルは低級アルキルである。分枝鎖は、１つ又はそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は線状アルキル鎖である１〜約４個の炭素原子を意味し、直鎖でも分子鎖でもよい。

「ヒドロキシアルキル」はＯＨ−アルキル−を意味する。特定のヒドロキシアルキルはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−である。例となるヒドロキシアルキルとしては１−ヒドロキシ−１−メチル−エチルが挙げられる。

「本発明の化合物」及び同等の表現は、本明細書で以前に記載される式（Ｉ）の化合物を包含するよう意図される。中間体への言及は、それら自体が特許請求されていてもいなくても、文脈からそれが可能である場合、それらの塩、Ｎ−オキシド及び溶媒和物を包含するよう意図される。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。特定のハロ又はハロゲンはフルオロ又はクロロである。

「患者」はヒト及び他の動物を含む。

「薬学的に許容しうる塩」は、本発明の化合物の、非毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩、並びに塩基付加塩を指す。これらの塩は化合物の最終の単離及び精製の間にインサ
イチュで製造しても、その遊離塩基形態の精製された化合物を別に適切な有機酸又は無機酸と反応させて、そのようにして形成された塩を単離することにより製造してもよい。いくつかの場合は、化合物自体が分子上の塩基性部位を自己プロトン化して、内部両性塩を形成することができる。

「適切なカップリング試薬」は、アミンをカルボン酸と反応させるために適した試薬を指す。適切なカップリング試薬としては、限定されないが、ＤＭＴＭＭ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及びＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ホスホニウム塩、並びにウロニウム塩が挙げられる。

例となる酸付加塩としては、臭化水素塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチラート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシラート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びラウリルスルホン酸塩が挙げられる。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」 Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１−１９（１９７７）（参照により本明細書に加入される）を参照のこと。塩基付加塩はまた、その酸形態の精製された化合物を適切な有機塩基又は無機塩基と別に反応させて、そのようにして形成された塩を単離することにより製造することもできる。塩基付加塩には薬学的に許容しうる金属塩及びアミン塩が含まれる。適切な金属塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム及びアルミニウムの塩が挙げられる。特定の塩基付加塩はナトリウム塩又はカリウム塩である。適切な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、及び水酸化亜鉛を含む金属塩基から製造される。適切なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するために十分な塩基性を有するアミンから製造され、これには特に、それらの低い毒性及び医療用途についての許容性のために医薬品化学において頻繁に使用されるアミンが含まれる。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジン及びアルギニン、並びにジシクロヘキシルアミン。

本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；そして
Ｒ３はヒドロキシアルキルである］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。

本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；そして
Ｒ３はヒドロキシアルキルである］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。

本発明の別の特定の実施態様は：
２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ベンジルアミド；
２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アミド；又は
２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アミド；
である式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。

当然のことながら、本発明は、言及される特定の実施態様の全ての適切な組み合わせを包含する。

本発明はまた、薬学的に許容しうる担体と混合して、薬学的に有効な量の本発明の化合物を含む医薬組成物もその範囲内に含む。

本発明の化合物はＰＧＤＳ阻害剤であり、従って、アレルギー性疾患及び／又は炎症性疾患、特にアレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎（ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｕｓ）（ＣＲＳ）、及び加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）のような障害を処置するために有用である。従って、本明細書における別の発明は、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び／又は加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）に罹患した患者を処置する方法に関し、該方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む。

上記の適応症及び障害に加えて、式Ｉの化合物を含むＰＧＤＳ阻害剤は、ＤＰ１、ＤＰ２、ＴＰ及びＰＰＡＲガンマ関連疾患を含むＰＧＤ２媒介疾患の処置に有用である。このような疾患及び障害としては以下が挙げられる：
１） アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、顔面紅潮を含む皮膚疾患 Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．２００６ Ａｐｒ ２５；１０３（１７）：６６８２−７）；
２） 好酸球性食道炎（ｅｏｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ）のような消化系のアレルギー性疾患；
３） アルツハイマー病及びクラッベ病のような神経変性疾患（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｐｒｉｌ １９、２００６、２６（１６）：４３８３−４３９３）；
４） デュシェンヌ型筋ジストロフィー及び多発性筋炎のような筋疾患（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．２００９；１７４：１７３５−１７４４）；
５） 増加した好酸球に関連する状態又は好酸球増多症候群；
６） ぶどう膜炎、グレーブス眼症、アレルギー性結膜炎及び緑内障のような眼の疾患；
７） 糖尿病性網膜症のような糖尿病に関連する血管損傷又はメタボリックシンドロームに関連する血管損傷（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．２００７ Ｊｕｎ；７６（３）：３５８−６７）；並びに
８） 関節リウマチ及び変形性関節症のような骨疾患（Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００６；３３：１１６７−７５）。

処置に関する本明細書における言及は、ＰＧＤＳを阻害するための予防的治療、さらにはＰＧＤＳに関連する確立された急性若しくは慢性若しくは生理的な状態を処置してそれらに罹患した患者を本質的に治療するため、又はそれらに関連する生理的状態を寛解させるための予防的治療を含むと理解されるべきである。本明細書で考察される生理的状態には、抗アレルギー性鼻炎及び／又は抗喘息処置が認可されている可能な臨床的状況の、全てではないがいくつかを含む。この分野の当業者には、処置を必要とする状況が十分にわかる。

実際には、本発明の化合物を薬学的に許容しうる投与形態でヒト及び他の哺乳動物に、経口、吸入、直腸、鼻腔、頬側、舌下、膣、結腸、非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、槽内及び腹腔内を含む局所又は全身投与により投与され得る。当然のことながら、特定の経路は例えばレシピエントの生理学的条件によって変わり得る。

「薬学的に許容しうる投与形態」は本発明の化合物の投薬形態を指し、そしてこれらとしては、例えば、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、液体製剤（懸濁剤を含む）、スプレー剤、吸入剤錠剤（ｉｎｈａｌａｎｔｓ ｔａｂｌｅｔｓ）、ロゼンジ、乳剤、液剤、顆粒剤、カプセル剤及び坐剤、さらには注射用液体製剤（リポソーム製剤を含む）が挙げられる。技術及び処方はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版に見られ得る。

本発明の特定の局面は、医薬組成物の形態で投与するための本発明の化合物を提供する。

薬学的に許容しうる担体は、投与形式及び投薬形態の性質に依存して、薬学的に許容しうる担体、希釈剤、コーティング、アジュバント、添加剤又はビヒクル、例えば保存剤、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、乳化安定剤、懸濁化剤、等張剤、甘味料、矯味矯臭剤、香料、着色剤、抗菌剤、抗真菌剤、他の治療薬、滑沢剤、吸着遅延又は促進剤、及び調剤用剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を含む群より選択される少なくとも１つの成分を含む。

例となる懸濁化剤としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物が挙げられる。

微生物の活動を防止するための例となる抗菌剤及び抗真菌剤としては、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。

例となる等張剤としては、糖類、塩化ナトリウムなどが挙げられる。

吸収を延長させるための例となる吸着遅延剤としては、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンが挙げられる。

吸収を増強するための例となる吸着促進剤としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。

例となる希釈剤、溶媒、ビヒクル、可溶化剤、乳化剤及び乳化安定剤としては、水、クロロホルム、スクロース、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチ
ル、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、安息香酸ベンジル、多価アルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）６０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンの脂肪酸エステル、植物油（例えば、綿実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）及び注射用有機エステル類、例えばオレイン酸エチルなど、又はこれらの物質の適切な混合物が挙げられる。

例となる添加剤としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムが挙げられる。

例となる崩壊剤としては、デンプン、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）が挙げられる。

例となる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、さらには高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。

薬学的に許容しうる担体の選択は、一般的に溶解性のような活性化合物の化学的特性、特定の投与様式及び薬務において見られる規定に従って決定される。

経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような固形投薬形態のような別個の単位として、又は散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤のような液状投薬形態として、又は水中油液状乳剤若しくは油中水液状乳剤として提供され得る。活性成分はボーラス、舐剤又はペースト剤として提供されてもよい。

「固形投薬形態」は固形である本発明の化合物の投薬形態を意味し、例えばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、糖衣剤又は顆粒剤である。このような固形投薬形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つの不活性な通常の添加剤（又は担体）、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、又は：（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸のようなフィラー若しくは増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアのような結合剤、（ｃ）例えばグリセロールのような湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔｓ）、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）例えばパラフィンのような溶液凝固遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｅｒｓ）、（ｆ）例えば第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、（ｈ）例えばカオリン及びベントナイトのような吸着剤、（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、（ｊ）乳白剤、（ｋ）緩衝剤、並びに腸管の特定の部分において遅延された様式で本発明の化合物を放出する薬剤と混合される。

錠剤は圧縮又は成形により、場合により１つ又はそれ以上の補助的な成分を用いて製造され得る。圧縮錠は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒のような自由流動形態の活性成分を適切な機械で圧縮することにより製造され得る。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤と混合された、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤並びにデンプン、アルギン酸及び特定の複合ケイ
酸塩のような崩壊剤が使用され得る。不活性液体希釈剤を用いて湿らされた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形して成形錠を製造し得る。錠剤は場合により被覆されていても分割されていてもよく、その中にある活性成分の遅延放出又は制御放出をもたらすように製剤化されていてもよい。

固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコール等のような添加剤を使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤におけるフィラーとしても使用され得る。

所望の場合、かつより効果的な分布のために、生体適合性で生分解性のポリマーマトリックス（例えば、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチドｃｏ−グリコリド））、リポソーム、及びミクロスフェアのような徐放性又は標的化されたデリバリーシステム中に化合物をマイクロカプセル化するか結合させ、そして皮下又は筋内デポーと呼ばれる技術によって皮下注射又は筋内注射して、２週間又はそれより長期の間、化合物（単数又は複数）の連続的な徐放をもたらすことができる。化合物は、例えば細菌保持フィルターを通すろ過、又は滅菌水若しくはいくつかの他の滅菌注射可能媒体に使用の直前に溶解させることができる滅菌固形組成物の形態の減菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。

「液状投薬形態」は、患者に投与しようとする活性化合物の用量が液状形態、例えば薬学的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤であることを意味する。活性化合物に加えて、液状投薬形態は、溶媒のような当該分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤を含有し得る。

水性懸濁剤が使用される場合、それらは乳化剤又は懸濁化を促進する薬剤を含有し得る。

局所投与に適した医薬組成物は、患者に局所投与されるために適した形態である製剤を意味する。この製剤は、当該分野で一般的に知られるような、局所軟膏、膏薬、散剤、スプレー剤及び吸入剤、ゲル剤（水又はアルコールベースのもの）、クリーム剤として提供されても、経皮バリアを通って化合物の制御放出を可能にするパッチでの適用のためのマトリックス基剤中に組み込まれてもよい。軟膏で製剤化される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用され得る。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤を用いたクリーム剤で製剤化され得る。眼での局所投与に適した製剤としては点眼剤が挙げられ、ここで活性成分は活性成分に適した担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁される。 口での局所投与に適した製剤としては、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤；並びに適切な液状担体中に活性成分を含む口腔洗浄剤が挙げられる。

エマルジョン医薬組成物の油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。相は乳化剤（他にはエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても知られる）を含むだけでよいが、望ましくは少なくとも１つの乳化剤と、脂肪若しくは油脂との混合物、又は脂肪及び油脂との混合物を含む。特定の実施態様において、親水性乳化剤は安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。一緒になると乳化剤（安定剤を伴うか又は伴わない）は乳化ろうを構成し、そして油脂及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を構成する。

所望の場合、クリーム基剤の水相は、例えば、多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含む）並びにそれらの混合物のような２つ又は
それ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを最少（ａ ｌｅａｓｔ）３０％（質量／質量）含み得る。局所製剤は、望ましくは活性成分の吸収、又は皮膚若しくは他の罹患した領域を通る浸透を増強する化合物を含む。

組成物に適した油脂又は脂肪の選択は、所望の特性の達成に基づく。従って、クリーム剤は特に、チューブ又は他の容器からの漏出を避けるために適切な稠度を有し、脂っぽくなく、染色性でなく、そして洗い落とせる製品であるべきである。直鎖若しくは分枝鎖の、一塩基性若しくは二塩基性のアルキルエステル類、例えばミリスチン酸ジ−イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルのブレンドが使用され得る。これらは必要とされる特性に依存して単独で使用されても組み合わせて使用されてもよい。あるいは、高融点の脂質、例えば白色ワセリン及び／又は流動パラフィン若しくは他の鉱油を使用することができる。

直腸又は膣投与に適した医薬組成物は、患者に直腸投与又は膣投与するために適切な形態であり、かつ少なくとも１つの本発明の化合物を含有する製剤を意味する。坐剤はこのような製剤のための特定の形態であり、これは本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ろうを混合することにより製造され得、これらは常温で固体であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔で溶融して活性成分を放出する。

注射により投与される医薬組成物は、経筋（ｔｒａｎｓｍｕｓｃｕｌａｒ）、静脈内、腹腔内、及び／又は皮下の注射によるものであり得る。本発明の組成物は、特に生理的に適合性の緩衝液、例えばハンクス液又はリンゲル液中の液剤で製剤化される。さらに、本組成物を固形形態で製剤化して使用直前に再溶解又は懸濁してもよい。凍結乾燥した形態も含まれる。製剤は無菌であり、乳剤、懸濁剤、水性及び非水性の注射液剤が含まれ、これらは懸濁化剤及び増粘剤、並びに抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬及び製剤を等張性にする溶質を含有し得、そして意図されたレシピエントの血液に適切に調整されたｐＨを有する。

鼻腔投与又は吸入投与に適した本発明の医薬組成物は、患者に鼻腔投与又は吸入により投与するために適した形態である組成物を意味する。本組成物は、例えば１〜５００ミクロンの範囲の粒径（３０ミクロン、３５ミクロンなどのように２０〜５００ミクロンの間の範囲で５ミクロンきざみの粒径を含む）を有する粉末形態の担体を含有し得る。例えば鼻腔用スプレー又は点鼻薬としての投与に適した、担体が液体である組成物は、活性成分の水性又は油性の液剤を含む。エアロゾル投与に適した組成物は従来の方法にしたがって製造され得、そして他の治療剤と共に送達され得る。吸入療法は、定量吸入器又はいずれかの適切な乾燥粉末吸入器、例えば特許出願ＷＯ２００４／０２６３８０、及び米国特許第５，１７６，１３２号に記載されるようなＥｃｌｉｐｓｅ、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）、又はＵｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）により容易に施される。

本発明の組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者についての特定の組成物及び投与方法に対して所望の応答を得るために有効である活性成分の量を得るように変更され得る。従っていずれかの特定の患者についての選択された投薬量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の処置期間、疾患の病因及び重症度、患者の状態、体重、性別、食事及び年齢、各活性成分の種類及び効力、吸収速度、代謝及び／又は排泄並びにその他の因子を含む様々な因子に依存する。

患者に単回用量又は分割用量で投与される本発明の化合物の総日用量は、例えば１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量、そして特に０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の量であり得る。例えば成人において、用量は一般的に、吸入により１日あたり約０
．０１〜約１００、特に約０．０１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ、経口投与により１日あたり約０．０１〜約１００、特に０．１〜７０、より特に０．５〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、そして静脈内投与により１日あたり約０．０１〜約５０、特に０．０１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。組成物中の活性成分のパーセントは、適切な投薬量が得られるような比率を構成するように変更され得る。投薬量単位組成物は、日用量を構成するために使用されるような量又はそのような約数を含有し得る。明らかに、数個の単位投薬形態をほぼ同時に投与してもよい。投薬量は、所望の治療効果を得るために必要なだけ頻繁に投与され得る。より高い用量又はより低い用量に対して急速に反応し得る患者もおり、かなり低い維持用量が適切であると分かるかもしれない。他の患者については、各特定の患者の生理的要件にしたがって、１日あたり１〜４回の用量の割合で長期の処置をする必要があるかもしれない。当然のことながら、他の患者については、１日あたり多くて１回又は２回の用量を処方することが必要だろう。

製剤は薬学分野において周知の方法のいずれかにより単位投薬量で製造され得る。このような方法は、薬学的に活性な成分を、１つ又はそれ以上の補助成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、製剤は活性成分を液状担体又は微粉化固形担体又は両方と均一かつ密接に合わせて、次いで必要な場合は製品を成形することにより製造される。

製剤は、単回用量又は複数回用量の容器、例えばエラストマーの栓で密閉されたアンプル及びバイアルで提供され得、そしてフリーズドライ（凍結乾燥）条件で貯蔵され得、滅菌液体担体、例えば注射用の水を使用直前に添加するだけでよい。即時調合用（Ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ）注射液剤及び懸濁剤は、以前に記載した種類の滅菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から製造され得る。

本発明の化合物は、公知の方法（従来使用される方法又は文献に記載される方法、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９においてＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋにより記載されるものを意味する（ｉｓ ａ ｍｅａｎｔ））の応用又は適応により製造され得る。

本明細書以後に記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基が最終生成物で望まれる場合に、反応へのそれらの望ましくない参加を避けるためにこれらの反応性官能基を保護する必要があるかもしれない。従来の保護基が標準的技法にしたがって使用され得る。例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９９を参照のこと。

式（Ｉ）の化合物は、（以下のスキームＩに示されるように）ＸＩ型のアミンをピリジルピリミジニルカルボン酸（製造はスキームＩＩに示される）と脱水カップリング試薬（例えばＤＭＴＭＭ）の存在下で種々の溶媒（限定されないがＤＭＦが挙げられる）中にて反応させることにより製造され得る。適切なカップリング試薬としては、限定されないが、ＤＭＴＭＭ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及びＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ホスホニウム塩、並びにウロニウム塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物はまた、（以下のスキームＩａに示されるように）ＸＩ型のアミンとピリジルピリミジニルエステル（製造はスキームＩＩに示される）との、０．１〜１．０当量の１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）の存在下での直接カップリングによっても製造され得る。この反応は溶媒がない状態で行っても、添加した溶媒（限定されないが、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素が挙げられる）の存在下で行ってもよい。ＴＢＤ以外の強塩基（限定されないがＤＢＵ及びテトラメチルグアニジンが挙げられる）を使用しても生成物が得られる。アミンＸＩはスキームＩＩＩに詳細に示される方法により製造され得る。臭
化ベンジル（ｂｅｎｚｙｌｉｃ ｂｒｏｍｉｄｅ）ＶＩＩをジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレートと、塩基（限定されないが炭酸セシウムが挙げられる）の存在下で種々の溶媒（限定されないがＤＭＦ が挙げられる）中にて反応させて化合物ＶＩＩＩが得られ得る。次いでＶＩＩＩ型のこれらの化合物をヒドロキシルアミンと（塩基の存在下で（限定されないが、ヒドロキシルアミンの塩、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩が使用される場合はトリエチルアミンが挙げられる））種々の溶媒（限定されないがメタノールが挙げられる）中にて反応させてアミドキシムＩＸが得られ得る。このアミドキシムを、カルボキシ官能基（限定されないがメチルカルボキシレートが挙げられる）を含有する化合物と塩基（限定されないが炭酸カリウムが挙げられる）の存在下で、溶媒（限定されないがトルエンが挙げられる）の存在下若しくは溶媒なしで（特定の場合には、カルボキシ官能基が反応の溶媒としての役目を果たす）反応させて、オキサジアゾールＸが得られ得る。次いでオキサジアゾールＸを酸性条件（限定されないがメタノール中の塩化水素が挙げられる）に曝露させてアミンＸＩが得られ得る。Ｒ１アルキル置換基がアミンＸＩにおいて望ましい場合、これらのアミンはスキームＩＶにしたがって（エナンチオ富化された形態又はラセミ形態のいずれか）、Ｅｌｌｍａｎにより開発されたｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド方法論を使用して製造され得る。

スキームＩ

ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）において定義されたとおりである

スキームＩａ

ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｒ４はＣ₁−Ｃ₃アルキルである

スキームＩＩ

スキームＩＩＩ

ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）において定義されたとおりである

スキームＩＶ

ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）において定義されたとおりである。

当然のことながら、本発明の化合物は不斉中心を含有し得る。これらの不斉中心は独立してＲ配置又はＳ配置のいずれかであり得る。当業者には当然のことながら、本発明の特定の化合物は幾何異性も示し得る。当然のことながら、本発明は本明細書上記の式（Ｉ）の化合物の、個々の幾何異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）を含む。このような異性体はそれらの混合物から公知の方法、例えばクロマトグラフィー技術及び再結晶技術の応用若しくは適応により分離することができるか、又はそれらはそれらの中間体の適切な異性体から別々に製造される。

本発明の化合物、それらの方法又は製造及びそれらの生物学的活性は、説明としてのみ示され、本発明の範囲を限定するとは解釈されるべきではない以下の実施例を調べることによりさらに明らかとなるだろう。本発明の化合物は、例えば以下の分析方法により同定される。

質量スペクトル（ＭＳ）をＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ質量分析計を使用して記録する。方法は質量をｍ／ｚ１００から１０００までスキャンするポジティブエレクトロスプレーイオン化である。

３００ＭＨｚ ¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ ＮＭＲ）を周囲温度でＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ（３００ＭＨｚ）分光計を使用してＡＳＷ ５ｍｍプローブを用いて記録する。¹Ｈ ＮＭＲ化学シフト（δ）は百万分の一（ｐｐｍ）で内部標準としてテトラメ
チルシラン（ＴＭＳ）を参照して示される。

以下の実施例及び製造において、さらには出願の残りの部分において使用されるように、そこで使用される用語は示される意味を有するものとする：「ｋｇ」＝キログラム、「ｇ」＝グラム、「ｍｇ」＝ミリグラム、「μｇ」＝マイクログラム、「ｍｏｌ」＝モル、「ｍｍｏｌ」＝ミリモル、「Ｍ」＝モル濃度、「ｍＭ」＝ミリモル濃度、「μＭ」＝マイクロモル濃度、「ｎＭ」＝ナノモル濃度、「Ｌ」＝リットル、「ｍＬ」又は「ｍｌ」＝ミリリットル、「μＬ」＝マイクロリットル、「℃」＝摂氏温度、「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」＝融点、「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」＝沸点、「ｍｍ ｏｆ Ｈｇ」＝ミリメートル水銀柱での圧力、「ｃｍ」＝センチメートル、「ｎｍ」＝ナノメートル、「ａｂｓ．」＝無水、「ｃｏｎｃ．」＝濃（縮）、「ｃ」＝ｇ／ｍＬでの濃度、「ｒｔ」＝室温、「ＴＬＣ」＝薄層クロマトグラフィー、「ＨＰＬＣ」＝高速液体クロマトグラフィー、「ｉ．ｐ．」＝腹腔内、「ｉ．ｖ．」＝静脈内、「ｓ」＝一重線、「ｄ」＝二重線；「ｔ」＝三重線；「ｑ」＝四重線；「ｍ」＝多重線、「ｄｄ」＝二重二重線；「ｂｒ」＝幅広、「ＬＣ」＝液体クロマトグラフィー、「ＭＳ」＝質量スペクトルグラフ、「ＥＳＩ／ＭＳ」＝エレクトロスプレーイオン化／質量スペクトルグラフ、「Ｒ_T」＝保持時間、「Ｍ」＝分子イオ
ン、「ＰＳＩ」＝ポンド／平方インチ、「ＤＭＳＯ」＝ジメチルスルホキシド、「ＤＭＦ」＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、「ＤＣＭ」＝ジクロロメタン、「ＨＣｌ」＝塩酸、「ＳＰＡ」＝シンチレーション近接アッセイ、「ＥｔＯＡｃ」＝酢酸エチル、「ＰＢＳ」＝リン酸緩衝化生理食塩水、「ＩＵＰＡＣ」＝国際純正応用化学連合、「ＭＨｚ」＝メガヘルツ、「ＭｅＯＨ」＝メタノール、「Ｎ」＝規定、「ＴＨＦ」＝テトラヒドロフラン、「ｍｉｎ」＝分、「Ｎ₂」＝窒素ガス、「ＭｅＣＮ」又は「ＣＨ₃ＣＮ」＝アセトニトリル、「Ｅｔ₂Ｏ」＝エチルエーテル、「ＴＦＡ」＝トリフルオロ酢酸、「〜」＝約、「Ｍｇ
ＳＯ₄」＝硫酸マグネシウム、「Ｎａ₂ＳＯ₄」＝硫酸ナトリウム、「ＮａＨＣＯ₃」＝炭酸水素ナトリウム、「Ｎａ₂ＣＯ₃」＝炭酸ナトリウム、「ＭＣＰＢＡ」＝３−クロロペルオキシ安息香酸、「ＮＭＰ」＝Ｎ−メチルピロリドン、「ＰＳ−ＤＣＣ」＝ポリマー担持−ジシクロヘキシルカルボジイミド、「ＬｉＯＨ」＝水酸化リチウム、「ＰＳ−トリスアミン」＝ポリマー担持−トリスアミン、「ＰＧＨ２」＝プロスタグランジンＨ２、「ＰＧＤ２」＝プロスタグランジンＤ２；「ＰＧＥ２」＝プロスタグランジンＥ２、「ｈＰＧＤＳ」＝造血器型（Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ）ＰＧＤ２合成酵素、「ＧＳＨ」＝グルタチオン（還元型）、「ＥＩＡ」＝酵素免疫アッセイ、「ＫＨ₂ＰＯ₄」＝リン酸カリウム、一塩基性、「Ｋ₂ＨＰＯ₄」＝リン酸カリウム、二塩基性、「ＦｅＣｌ₂」＝塩化鉄、「ＭＯ
Ｘ」＝メトキシルアミン；「ＥｔＯＨ」＝エタノール、「ＤＭＳＯ」＝ジメチルスルホキシド、「Ａｇ₂Ｏ」＝酸化銀（Ｉ）、「ＨＡＴＵ」＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール
−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、「ＨＯＡｔ」＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、「ＤＩＰＥＡ」＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、「ＨＯＴＴ」＝Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、「ＨＣＴＵ」＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、「ＰｙＢｒＯＰ」＝ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、「ＬｉＡｌＨ４」＝水素化リチウムアルミニウム、「ＰｙＡＯＰ」＝（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、「ＴＢＴＵ」＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ，−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、「ＮａＨＭＤＳ」＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、「ＮＭＰ」＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、「ＨＯＳＡ」＝ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、「ＤＭＴＭＭ」＝４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、「ＴＭＳＮ₃」＝トリメチルシ
リルアジド、「ＴＢＡＦ」＝フッ化テトラブチルアンモニウム、「ＴＦＡＡ」＝トリフルオロ酢酸無水物。

上の例に記載される手順と類似した手順にしたがって以下の化合物を製造した：

実施例１
２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミド

工程１

３−ブロモメチル−ベンゾニトリル（４２．９ｇ、２１９ｍｍｏｌ、１当量）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（５０ｇ、２３０．１３ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び炭酸セシウム（７４．９８ｇ、２３０．１３ｍｍｏｌ、１．０５当量）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２３０ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでジエチルエーテル（５００ｍＬ）と水（１Ｌ）との間で分配した。水層を追加分のジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせたエーテル層をブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し
、そして真空で濃縮して油状物を得、これをゆっくりと結晶化させて２−［（３−シアノフェニル）メチル］−イミドジカルボン酸 １，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（７２ｇ、９９％）を得た。ＭＳ：３３３（Ｍ＋Ｈ）、３５５（Ｍ＋Ｎａ）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４７（ｓ、１８Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、３Ｈ）。

工程２

ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．４３ｇ、３７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を、２−［（３−シアノフェニル）メチル］−イミドジカルボン酸 １，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（５０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（４５０ｍＬ）中の溶液に加え、そしてこの混合物を氷水浴で冷却した。トリエチルアミン（３７．８７ｇ、３７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、そして反応混合物を終夜撹拌し、浴が解凍するにつれてゆっくりと室温まで昇温させた。次いで反応混合物を真空で濃縮して残留物を酢酸エチル（１Ｌ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。水層を追加分の酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過した。この時点でヘプタン及びトルエン（それぞれ１００ｍＬ）を加え、そして反応混合物を真空で濃縮して２−［［３−［（ヒドロキシアミノ）イミノメチル］フェニル］メチル］−イミドジカルボン酸 １，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステルを透明ゲル（５４．７ｇ（＞９９％）として得、これをさらに精製することなくそのまま使用した。

工程３

炭酸カリウム（４．３５ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、トルエン（３０ｍＬ）中の工程２からの２−［［３−［（ヒドロキシアミノ）イミノメチル］フェニル］メチル］−イミドジカルボン酸 １，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（１０ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ、１当量）を入れたフラスコに加え、続いて２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３．７１６ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加えた。反応混合物を加熱還流させた。４８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。ＥｔＯＡｃをブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで真空で濃縮して残留物をそのまま得た。
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を、前の反応からの残留物（２７ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（６０ｍＬ）中の氷冷した混合物に加えた。氷水浴を外して反応混合物を室温まで昇温させた。６時間後、反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。白色固形物をろ過により集めてジエチルエーテル（〜５０ｍＬ）で希釈し、次いで真空で乾燥して３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル−アミン塩酸塩（５．８４ｇ、２工程で７９％）を得た。
ＭＳ：２３４（Ｍ＋Ｈ）．¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．６２６（
ｓ、６Ｈ）、４．１３−４．１５（ｄ、２Ｈ）、６．１１（ｂｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｓ、３Ｈ）。

工程４

Ｎ−−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１．１２ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（２．２４ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１当量）及び３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル−アミン塩酸塩（３ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に加えた。室温で５分間撹拌した後、４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（３．０８ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に入れて希釈し、そして懸濁液をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し（２ｘ１００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮して粗生成物を得、これを酢酸エチル／エタノールを使用して再結晶して２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミドを白色結晶性固体として得た（１．９５ｇ、４２％）。注：収率はカップリングパートナー及び再結晶に使用
される溶媒の純度によって変わる。ＭＳ：４１７（Ｍ＋Ｈ）．¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．６２（ｓ、６Ｈ）、４．６５（ｄ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．９９−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、２Ｈ）、９．５７（ｔ、１Ｈ）。

あるいは、カップリングはＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）又はＴＢＴＵを使用して達成され得る。以下に示すカップリングは、例えばＤＭＦ及び／又はＴＨＦ中で行ってもよい。

５Ｌジャケット付き反応器にカルボン酸６８．８９ｇ及びＤＭＦ約３４６ｍｌを加えた。このスラリーにＣＤＩ ７４．９ｇを２２±２℃で加えた。アミン（７９．８７ｇ）をＤＭＦ約６９ｍＬに溶解し、そして８分間かけて何度も加えた。これにより粘度の高いスラリーが透明な黄色／褐色溶液に変化した。温度は３５℃に上昇した。ヘプタン（２０２ｍｌ）を加え、続いて水（５９６ｍｌ）をゆっくりと２０分かけて加えた。水を加える間、温度は２２から３３℃に上昇した。反応混合物を撹拌するにつれて結晶が形成し始めた。水（５．１５Ｌ）を加えた。反応混合物を直径１８５ｍｍブフナー漏斗でろ過し、そして水２ｘ７５０ｍＬで洗浄した。ケーキを集めて真空下で乾燥し（４５℃、圧力１００ｍｂａｒ、窒素気流）、生成物１２２．１５ｇを得た。

ＨＰＬＣ方法：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢフェニルカラム、３．５ミクロン、４．６ｘ１５０ｍｍ、２５４ｎｍで検出、グラジエント：５：９５：０．１％ ＡＣＮ／水／ＴＦＡで開始、次いで８分間かけて７０：３０：０．１％ ＡＣＮ／水／ＴＦＡまで一定割合で変化させて（ｒａｍｐｅｄ）、４．５分保持した；生成物保持時間：６．５分。

あるいは、カップリングは以下に示されるように酸塩化物を介して進行し得る。

磁気撹拌、温度コントローラー、及びＦｉｒｅｓｔｏｎｅ Ｖａｌｖｅ（Ｎ２）を備えた１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに２−［３−（３−アミノメチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル］−プロパン−２−オール遊離塩基（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌｅ、１ｅｑ）、ＮＭＰ（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．２５ｍＬ）を入れた。２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニルクロリドＨＣｌ（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌｅ、約９６％酸）を加えた。反応を約２．５時間後にトルエン（５ｍＬ）及び水（５ｘ１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物をろ過してケーキをトルエン及び水で洗浄して固形物（０．８５ｇ、収率７９％）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．６１（ｓ、６Ｈ）、４．６４（ｄ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．８（ｄ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｔ、１Ｈ）。

実施例１ａ
３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル−アミン塩酸塩の代替の合成
スキームＶ

スキームＶ−工程１
オーバーヘッドメカニカル撹拌機、熱電対プローブ及び窒素パージを備えた５−Ｌのジャケット付きガラス反応器に２０−２５℃にて３−シアノベンズアルデヒド（１００．０ｇ、０．７６３ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びエタノール（２００ｐｒｏｏｆ）（３９４．５ｇ、５００ｍＬ、５体積／質量部）を入れた。この懸濁液に滴下漏斗を介してヒドロキシルアミン塩酸塩（１５９．０ｇ、２．２８８ｍｏｌｅ、３．０ｅｑ．）の水（２５０ｍＬ、２．５部）溶液を３０〜４５分間かけて温度を２０〜２５℃に維持しながら入れた。滴下漏斗を水（２０ｍＬ）ですすぎ、そしてすすぎ液を反応器に加えた。ＮＨ₂ＯＨ．Ｈ
Ｃｌ溶液約４５ｍＬを加えた後、固形物は溶解して透明溶液を生じた。１０分以内にこの溶液は濁り、固体が結晶化して懸濁液を生じた。この固体はヒドロキシルアミンのアルデヒド官能基への付加から生じたオキシムと考えられる。この懸濁液を２０〜２５℃で１時間撹拌した。懸濁液に滴下漏斗を介して炭酸ナトリウム（１２１．２５ｇ、１．１４４ｍｏｌｅ、１．５ ｅｑ，）の水（３９０ｍＬ、３．９部）溶液を１．５〜２．０時間かけて２０〜２２℃の温度を維持しながら入れた。滴下漏斗を水（２０ｍＬ）ですすぎ、そしてすすぎ液を反応器に加えた。ＣＯ₂の発生が観察された。この懸濁液を２９〜３０℃に
加熱し、そして２９〜３０℃で２４時間撹拌した。水（１．３２Ｌ、１３．２部）を反応
器に４５〜６０分かけて３０〜３２℃の温度を維持しながら入れた。この懸濁液を加熱して７６〜７８℃に３０〜６０分間保持して透明溶液を得た。この溶液を５５〜６０℃に９０分かけて冷却した。生成物は５５〜６０℃で結晶化した。懸濁液を５５〜６０℃で６０分撹拌した。懸濁液を２０〜２２℃に８〜１２時間かけて冷却した。懸濁液を２〜５℃に冷却し、そして２〜５℃で４時間撹拌した。懸濁液をろ過し（ブフナー漏斗、外径１４．５ｃｍ）、そしてケーキを水（２５０ｍＬ、２．５部）で洗浄した。ケーキを吸引下で５時間乾燥した。このケーキを乾燥皿に移し、そして真空下（２５−５０ｔｏｒｒ、５０℃、Ｎ₂）で６０時間乾燥して生成物１２７．３３ｇ（収率９３．２％）を９９．９％の純
度（ＨＰＬＣ）を有する白色結晶性固体として得た。

ＨＰＬＣ方法：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ８カラム、５ミクロン、４．６ｘ１５０ｍｍ、２５℃、２４０ｎｍで検出、グラジエント：５：９５：０．１ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ 無勾配２分、次いで一定割合で１６分かけて９０：１０：０．１
ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡに変化させた；生成物保持時間：３．６−４．４分（３つのピーク）。

スキームＶ−工程２
オーバーヘッドメカニカル撹拌機、熱電対プローブ及び窒素パージを備えた５−Ｌのジャケット付きガラス反応器に２２〜２７℃で（Ｎ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシイミノメチル）ベンズアミジン）（１００．０ｇ、０．５５８ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（２６７．３ｇ、２６０ｍＬ、２．６体積／質量部）を入れた。この懸濁液に滴下漏斗を介して２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（１９７．８ｇ、１．６７４ｍｏｌｅ、３．０ｅｑ．）を１５〜３０分かけて２５〜２７℃の温度を維持しながら入れた。この混合物を２５〜２７℃で３０〜４５分間撹拌し、透明溶液を得た。この溶液に滴下漏斗を介して２５質量％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３６１．７ｇ、１．６７４モル、３．０ｅｑ．）を３０〜６０分かけて２５〜２７℃の温度を維持しながら入れた。この溶液を２９−３０℃で７時間加熱した。２９〜３０℃で３０〜４５分後に、溶液は懸濁液に変わった。水（１．８Ｌ、１８部）を滴下漏斗を介して３０〜６０分かけて２２〜２５℃の温度を維持しながら入れた。懸濁液は溶解してｐＨ１２．２（ｐＨメーター）を有する透明溶液を生じた。溶液のｐＨを、塩酸（３７．１質量％）（７７．４ｇ、０．７８７モル、１．４ｅｑ）を３０〜４５分間かけて２２〜２５℃の温度を維持しながら入れることにより５．０に調整した。塩酸で酸性化すると生成物は結晶化した。５〜１０℃に冷却し、そして５〜１０℃で２時間撹拌した後、懸濁液をろ過し（ブフナー漏斗、内径２７．５ｃｍ）、そしてケーキを水（７００ｍＬ、７部）で洗浄し、そして吸引下で７時間乾燥した。このケーキを乾燥皿に移して真空下で（２５〜５０ｔｏｒｒ、５０℃、Ｎ２）２０〜２４時間乾燥して生成物１３２．０ｇ（収率９５．６％）を９９．７％（ＨＰＬＣ）の純度を有する白色結晶性固体として得た。

ＨＰＬＣ方法：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ８カラム、５ミクロン、４．６ｘ１５０ｍｍ、２５℃、２４０ｎｍで検出、グラジエント：５：９５：０．１ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ 無勾配２分、次いで一定割合で１６分かけて９０：１０：０．１
ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡに変化させた；生成物保持時間：１０．８分。

スキームＶ−工程３
オーバーヘッドメカニカル撹拌機、熱電対プローブ及び窒素パージを備えた５−Ｌジャケット付きガラス反応器に、２０〜２５℃にて３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ベンズアルデヒドオキシム（１００．０ｇ、０．４０４ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び氷酢酸（１８８８．２ｇ、１．８Ｌ、１８体積／質量部）を入れた。この懸濁液を２８〜３０℃に加熱し、透明溶液が得られるまで撹拌した（３０〜４５分）。溶液を２２〜２４℃に冷却し、そして亜鉛末（１０５
．８ｇ、１．６１８モル、４．０ｅｑ．）を滴下漏斗を介して９０〜１２０分かけて２２〜２６℃の温度を維持しながら加えた。注：亜鉛末の添加は発熱性であった。懸濁液を２４〜２６℃で２〜３時間撹拌した。懸濁液をＮ₂下で（Ｎ₂供給を備えた逆さの漏斗（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｆｕｎｎｅｌ））セライト（４０ｇ）でろ過した。固形物をＥｔＯＨ（２００ｐｒｏｏｆ）／Ｈ₂Ｏ（１／１、８９４．５ｇ、１Ｌ、１０部）及びＥｔＯＨ（２０
０ｐｒｏｏｆ）（２５０ｍＬ、１９７．３ｇ、２．５部）で洗浄した。ろ液を５−Ｌの反応器に移し、そして減圧下で（４５−５０ｔｏｒｒ、４４−４７℃、ジャケット温度５０〜５５℃）約３５０ｍＬ（３．５部）の体積まで濃縮した。Ｎ₂で真空を破り、そして反
応器を２２℃に冷却した。この混合物は粘度の高い懸濁液であった。トルエン（２１６２．５ｇ、２．５Ｌ、２５部）をこの反応器に入れて、懸濁液を減圧下（７０〜７５ｔｏｒｒ、４２〜４７℃、ジャケット温度５０〜５５℃）で体積約３５０ｍＬ（３．５部）まで濃縮した。Ｎ₂で真空を破り、そして反応器にトルエン（１２９．８ｇ、１５０ｍＬ、１
．５部）を２２℃にて入れた。懸濁液を２２℃で１５〜２０分間撹拌し、そして層を分離させた。上層は主にトルエンであり、そして低層は所望の生成物の酢酸塩を含有していた。

ＨＰＬＣ方法：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ８カラム、５ミクロン、４．６ｘ１５０ｍｍ、２５℃、２４０ｎｍで検出、グラジエント：５：９５：０．１ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ 無勾配２分、次いで一定割合で１６分かけて９０：１０：０．１
ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡに変化させた；生成物保持時間：７．９分

スキームＶ−工程４ａ
２−ＭｅＴＨＦ（１２９０．０ｇ、１．５Ｌ、１５部）を反応器に加えた。水酸化アンモニウム水溶液（２９．５質量％）（３５３．８ｇ、４００ｍＬ、４部）を滴下漏斗を介して３０〜４５分かけて２０〜２５℃の温度を維持しながら入れた。この混合物を２２〜２５℃で３０〜４５分間撹拌し、そして層を分離させた。水相のｐＨは塩基性（観察されたｐＨは１０．９）であるはずである。有機相を１５．３質量％の塩化ナトリウム水溶液（２ｘ４４２．１ｇ、２ｘ４００ｍＬ、２ｘ４部）で洗浄した。注：１５．３質量％ＮａＣｌ水溶液はＮａＣｌ（１８０ｇ）を水（１０００ｇ）に溶解することによって調製した。有機相を減圧下で（１００〜１１０ｔｏｒｒ、３０〜３４℃、ジャケット温度３５−４０℃）体積約９００ｍＬ（９部）まで濃縮した。真空をＮ₂で破り、そして溶液をろ過し
て少量のＮａＣｌ（約４００ｍｇ）を除去した。漏斗を２−ＭｅＴＨＦ（８６．０ｇ、１００ｍＬ、１部）ですすいで２−［３−（３−アミノメチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル］−プロパン−２−オール遊離塩基の２−ＭｅＴＨＦ／トルエン（８９９．０ｇ、１Ｌ、１０部）中の溶液を得た。溶液のアッセイ（ｗ／ｗ）により生成物（８３．６１ｇ、９．３質量％）が収率８８．７％で９５．１ Ａ％（ＨＰＬＣ）；２−ＭｅＴＨＦ ６８．７質量％及びトルエン２１．２質量％の純度で得られた。

ＨＰＬＣ方法：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ８カラム、５ミクロン、４．６ｘ１５０ｍｍ、２５℃、２４０ｎｍで検出、グラジエント：５：９５：０．１ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ 無勾配２分、次いで一定割合で１６分かけて９０：１０：０．１
ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡまで変化させた；生成物保持時間：７．８分

スキームＶ−工程４
メカニカル撹拌機、熱電対プローブ及びＮ２入り口を備えた５Ｌ反応器にＴＨＦ（１．５Ｌ）及び２−［３−（３−アミノメチルフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル］−プロパン−２−オールＡｃＯＨ（１１１．２７ｇ）を入れた。この溶液は懸濁液に変化した。Ｎａ₂ＣＯ₃（８５．７３ｇ）の水（６００ｍｌ）溶液を冷却しながら（熱電対１５℃）ゆっくりと加えた。反応混合物を室温で約１０分間撹拌した。ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９７．１ｇ）を滴下漏斗を介して約１２
分かけて冷却しながら（熱電対を１５℃に設定した）加えた。この反応混合物を加温した（熱電対を２２℃に設定した）。混合物は最初に懸濁液に見えた後、２つの別の層に分離し、その後再び懸濁液になった。酢酸エチル（７５０ｍＬ）を加え、そして懸濁液を１５分間室温で撹拌した。セライト（５４５（２５ｇ）を反応器に加えて混合物を１５分間撹拌した。スラリーを４Ｌ三角フラスコに移した。これをセライト５４５を通してろ過した（セライト５４５ １００ｇを入れたガラスろ過器、Ｋｉｍａｘ ２０００ｍＬ−１２５Ｃ）。セライト／亜鉛塩を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を集めて１／１
Ｈ２Ｏ／飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した（水層のｐＨ５〜７）。ろ液をきれいな反応器に入れて、その反応器に上下続きの（ｏｎｅ−ｐｉｅｃｅ）蒸留装置を取り付けた（Ｐ＝２５０ｔｏｒｒ、Δｐ＝５ｔｏｒｒ、熱電対を４０℃に設定した）。反応器中の液体の体積が約２５０ｍＬになったときに、圧力をＮ２で均一にし、そして反応混合物を冷却した（熱電対を２２℃に設定した）。反応器に酢酸エチル（１５００ｍＬ）を入れた。反応器中の溶液の体積が約５００ｍＬになるまで蒸留を再開した（Ｐ＝１８０−２００ｔｏｒｒ、Δｐ＝５ｔｏｒｒ、熱電対を５０℃に設定した）。圧力をＮ２で均一にし、そして反応混合物を冷却した（熱電対を２２℃に設定した）。｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル−カルバミン酸（ｃａｒｂｖａｍｉｃ ａｃｉｄ）ｔｅｒｔ−ブチルエステルの収量は１２６．４６ｇ（定量的、酢酸エチル溶液）であった。この溶液を工程５で使用した。

ＨＰＬＣ方法：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ８カラム、５ミクロン、４．６ｘ１５０ｍｍ、２５℃、２４０ｎｍで検出、グラジエント：５：９５：０．１ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ 無勾配２分、次いで一定割合で１６分かけて９０：１０：０．１
ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡに変化させた；生成物保持時間：１３．８分

スキームＶ−工程５
メカニカル撹拌機、熱電対及びＮ２入り口を備えた５Ｌ反応器に、｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル−カルバミン酸（ｃａｒｂｖａｍｉｃ ａｃｉｄ）ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６．４６ｇ）を酢酸エチル（ｅｔｈｊｙｌ）中の溶液（工程４から）として入れた。溶液を冷却した（３〜１５℃）。ＨＣｌガス（１０２ｇ）をレクチャーボトルから３０分かけて加えた。反応混合物を４５分かけて１５℃に加温し、そしてスラリーが形成した。このスラリーを三角フラスコ（１Ｌ）に移した。次いで内容物をブフナー漏斗を使用してろ過した。ケーキを酢酸エチル（３５０ｍＬ）ですすいで吸引乾燥した。次いで固形物を乾燥皿に移して乾燥し（０．９インチＨｇ、３５Ｃ、Ｎ２）、固形物８３．５２ｇ（工程３〜５総収率７６．６％）を得た。

ＨＰＬＣ方法：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ８カラム、５ミクロン、４．６ｘ１５０ｍｍ、２５℃、２４０ｎｍで検出、グラジエント：５：９５：０．１ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ 無勾配２分、次いで一定割合で１６分かけて９０：１０：０．１
ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡに変化させた；生成物保持時間：８．０分。

実施例１ｂ：

撹拌及び窒素ブランケット（ｂｌａｎｋｅｔ）を備えた反応器に２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）、エステル（５００ｍｇ）、ベンジルアミン（５４５ｍｇ）及び１，５，７−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）（９７．５ｍｇ、０．３ｅｑ）を入れて黄色がかった懸濁液を得た。反応器を７９℃に予熱した加熱ブロックに置いた。反応混合物を約３時間撹拌し、次いでブロックから外して室温まで放冷させて、次いで氷浴中に置いて１５分間撹拌し、そしてろ過した。反応器及びケーキを１ｍＬ冷２−Ｍｅ−ＴＨＦですすいだ。こびりついた（ｃａｋｅｄ）白色物質を５ｘ２ｍＬ水で室温にてすすぎ、そして１．５時間吸引乾燥した。白色固形物（０．７７ｇ）をオーブンに移して７０℃（Ｎ２、４５ｍｂａｒ）で終夜加熱した。収量：７５０ｍｇ、７７％。

代替の後処理：２−Ｍｅ−ＴＨＦ（４ｍＬ）、エステル（３００ｍｇ）、ベンジルアミン（３２７ｍｇ）及び１，５，７−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）（５８．５ｍｇ、０．３ｅｑ）を使用して反応を完了させた後、混合物を水２ｍＬを用いて分配させ、そして冷却した。有機相を分離し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ ２ｍＬで希釈し、次いで水５ｍＬで洗浄した。合わせた水層を２−Ｍｅ−ＴＨＦ ２ｍＬで抽出した。合わせた有機相を濃縮して乾燥した。収量：０．５７ｇ、９７％。

ＨＰＬＣ方法：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ８カラム、５ミクロン、４．６ｘ１５０ｍｍ、３５℃、２７０ｎｍで検出、グラジエント：５：９５：０．１％ ＡＣＮ／水／ＴＦＡ ５分保持、次いで一定割合で７分かけて５０：５０：０．１％ ＡＣＮ／水／ＴＦＡに変化させて３分保持；生成物保持時間：１２．９分。

実施例２
２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アミド

工程１

３−アセチルベンゾニトリル（５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３．４８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１３．１ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加え、そして反応混合物を７５℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し（−４８℃）、そしてＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５７．４ｍＬ）を１時間かけて滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、そして室温まで昇温させた。次いで反応混合物を０℃に冷却し、そしてメタノール（３ｍＬ）を加えた。ブライン（１５０ｍＬ）を撹拌しながら加えて、懸濁液をセライトを通してろ過した。粗製物質を酢酸エチルで抽出し、
乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、そして真空下でエバポレートした。未精製物（ｃｒｕｓ
ｅ）をカラムクロマトグラフィーでヘプタン−酢酸エチルを用いて溶離してＮ−［（１Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）エチル］−２−メチル−［Ｓ（Ｒ）］−２−プロパンスルフィンアミド（７８％）を得た。
ＭＳ：２５１（Ｍ＋Ｈ）
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２２（ｓ、９Ｈ）、１．５４（ｄ、３Ｈ）、３．３６（ｂｓ、１Ｈ）、４．５５−４．７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．６（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）。

工程２

Ｎ−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−ベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４３ｇ、５５ｍｍｏｌ）及びメタノール（７０ｍＬ）を、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）エチル］−２−メチル−［Ｓ（Ｒ）］−２−プロパンスルフィンアミド（５．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えて、この懸濁液を氷水浴で冷却した。トリエチルアミン（５．５５ｇ、５５ｍｍｏｌ）をこのフラスコに加え、そして反応混合物を一晩で室温まで昇温させた。反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして粗製物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして減圧下でエバポレートしてＮ−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−ベンズアミジン（５．４８ｇ）を得た。
ＭＳ：２８４（Ｍ＋Ｈ）．¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２１（ｓ、９Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｂｓ、１Ｈ）、４．５９−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．８８（１Ｈ、ｂｓ）、７．３５−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）

工程３

２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｓ）−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチル（２０ｍＬ）及びＫ₂ＣＯ₃（８０６ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−ベンズアミジン（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加え、そして６時間加熱還流させた。反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーでヘプタン−酢酸エチル混合物を用い
て溶出して２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｓ）−１−｛３−［５−（１−
ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アミド（１．０５ｇ）を得た。
ＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）．
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２２（ｓ、９Ｈ）、１．５８（ｄ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、６Ｈ）、３．４８（ｂｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）

工程４

２−｛３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−プロパン−２−オール塩酸塩
ｐ−ジオキサン中の塩化水素（４Ｎ、１．４２ｍＬ）を、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｓ）−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アミド（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の冷却した溶液に０℃で加え、そして２０分間撹拌した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、デカンテーションし、そして残留物をジエチルエーテルの別のアリコートで洗浄した。残留物を真空で乾燥して２−｛３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−プロパン−２−オール塩酸塩（５６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：２３１（ＥＳ＋、−ＯＨイオン化）
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．５５（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、
６Ｈ）、４．５３−４．５７（ｍ、１Ｈ）、６．１（ｂｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｓ、２Ｈ）

工程５
Ｎ−−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び２−｛３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−プロパン−２−オール塩酸塩（５５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に加えた。室温で５分間撹拌した後、４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（５３７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、そして懸濁液をＥｔＯＡｃ（７ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）によりアセトニトリル−水混合物で溶出して精製し、２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アミドを非晶質ガラス状物質（６５０ｍｇ、７８％）として得た。
ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．５８（ｄ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、
６Ｈ）、５．３（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｔ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．９（ｄ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、２Ｈ）、９．５９（ｄ、１Ｈ）。
［＋］_d（メタノール）＝＋５７．２^o

実施例３
２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アミド

工程１

硫酸水素カリウム（１３．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、３−ホルミルベンゾニトリル（７．２１ｇ、５５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（６．０６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）中の混合物に加え、そして４５℃で２日間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下でエバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘプタン混合物で溶出して精製し、Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチレン］−２−メチル−，［Ｓ（Ｓ）］−２−プロパンスルフィンアミド（９．６５ｇ）を得た。
ＭＳ：２３５（Ｍ＋Ｈ）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２９（ｓ、９Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｂｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）。

工程２

臭化メチルマグネシウム（３Ｍジエチルエーテル溶液３４．３ｍＬ、１０２．９ｍｍｏｌ）を、３０分かけてＮ−［（３−シアノフェニル）メチレン］−２−メチル−，［Ｓ（Ｓ）］−２−プロパンスルフィンアミド（９．６５ｇ、４１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に−４５℃で加え、そしてその温度で４時間撹拌した。次いで冷却浴を外して−１０℃まで昇温させて飽和ＮａＨＣＯ₃（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機層
を分離し、そして水層をさらにＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて
乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして減圧下でエバポレートして２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ［（Ｒ）−１−（３−シアノ−フェニル）−エチル］−アミドを主生成物として得た。
ＭＳ：２５１（Ｍ＋Ｈ）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２２（ｓ、９Ｈ）、１．５４（ｄ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、１Ｈ）、４．５６−４．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）。

工程３

塩化水素（ｐ−ジオキサン中４Ｎ、２１ｍＬ）を、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ［（Ｒ）−１−（３−シアノ−フェニル）−エチル］−アミド（１０．２９ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２１ｍＬ）溶液に加え、そして室温で４０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして粗製物質をジエチルエーテルを用いてトリチュレーションしてオフホワイトの固形物を得、これをメチルｔ−ブチルエーテル及びエタノール混合物から結晶化させて３−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−ベンゾニトリル塩酸塩を主生成物として得た。
ＭＳ：１４７（Ｍ＋Ｈ）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．５３（ｄ、３Ｈ）、４．４５−４．
５２（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．８４−７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｓ、３Ｈ）。

工程４

Ｎ−−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−ベンゾニトリル塩酸塩（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に加えた。室温で１０分間撹拌した後、４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（１０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）との間で分配し、そして水層をさらに酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、そしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、次いで減圧下でエバポレートして２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−シアノ−フェニル）−エチル］−アミドを主生成物として得（３．２ｇ）、これを次の反応（アミドキシム形成）にそのまま利用した。

工程５

ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５２ｇｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を、２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（３−シアノ−フェニル）−エチル］−アミド（３．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中の冷却した溶液に加え、そして懸濁液を氷水浴で冷却した。トリエチルアミン（２．４４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、そして反応混合物を一晩かけて室温まで昇温させた。反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして粗製物質を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして減圧下でエバポレートした。トルエン（５０ｍＬ）及びＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ）を加え、そして減圧下でエバポレートして２−ピリジ
ン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ｛（Ｒ）−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニル］−エチル｝−アミド（３ｇ）を主生成物として得た。
ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．５４（ｄ、３Ｈ）、５．１８−５．
２７（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｂｓ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、２Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）。

工程６
２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチル（２ｍＬ）及びＫ₂ＣＯ₃（２１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ｛（Ｒ）−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニル］−エチル｝−アミド（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波バイアルに加え、そしてマイクロ波で１８０℃に１０分間加熱した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アミドを主化合物として得た（１１０ｍｇ）。
ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）。
¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．５８（ｄ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、
６Ｈ）、５．２７−５．３１（ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、９．３５−９．３９（ｍ、３Ｈ）。

２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−アミドもまた、２−｛３−［３−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル
）−フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−プロパン−２−オール塩酸塩を２−｛３−［３−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−プロパン−２−オール塩酸塩の代わりに用いたこと以外は実施例２と類似する手順に従って製造することができた。

造血器型ＰＧＤ２合成酵素の阻害剤を同定するためのインビトロアッセイプロトコル
本発明の化合物は、以下のアッセイのいずれか１つに従ってＰＧＤ２合成酵素に対する酵素阻害活性について試験することができる。

アッセイ１：蛍光偏光アッセイ
ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０１６２２３、実施例ＩＩに記載されるとおり。

アッセイ２：酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）法
Ｉ．アッセイ溶液
ａ．０．１Ｍ Ｋ₂ＨＰＯ₄／ＫＨ₂ＰＯ₄緩衝液（ｐＨ７．４）の調製
１Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ−８７０９）から０．１Ｍ ＫＨ₂Ｐ
Ｏ₄を調製
Ｋ₂ＨＰＯ₄の粉末（Ｆｉｓｈｅｒ、ＢＰ３６３−５００）から０．１Ｍ Ｋ₂ＨＰＯ₄を調製
０．１Ｍ Ｋ₂ＨＰＯ₄を０．１Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄と混合してｐＨを７．４に調整
ｂ．０．５％ γ−グロブリンの調製
γ−グロブリン０．１ｇ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｇ−５００９）を２０ｍＬ ０．１Ｍ Ｋ₂ＨＰＯ₄／ＫＨ₂ＰＯ₄緩衝液（ｐＨ７．４）に加え、そして１−ｍＬ／バイアルアリコートを作製し、そして−８０℃で貯蔵した。
ｃ．１００ｍＭ ＧＳＨの調製
ＧＳＨ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｇ−６５２９）３０７ｍｇを０．１Ｍ Ｋ₂ＨＰＯ₄／ＫＨ₂ＰＯ₄緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍＬに加えて−８０℃で貯蔵した。
ｄ．反応緩衝液の調製：
０．１Ｍ Ｋ₂ＨＰＯ₄／ＫＨ₂ＰＯ₄緩衝液（ｐＨ７．４） １９８ｍＬ
２ｍＭ ＧＳＨ − １００ｍＭ ＧＳＨから調製
０．４ｇグリセロール
０．５％γ−グロブリン ２ｍＬ
グリセロール０．４ｇ及び０．５％γ−グロブリン２ｍＬを０．１Ｍ Ｋ₂ＨＰＯ₄／ＫＨ₂ＰＯ₄緩衝液（ｐＨ７．４）１９８ｍＬに加えた。
アッセイの前に１００ｍＭ ＧＳＨ ０．４ｍＬを反応緩衝液１９．６ｍＬに加えた（２つの９６ウェルプレートに十分）。
ｅ．ＦｅＣｌ₂／クエン酸反応停止液の調製：（８ｍｇ／ｍＬ ＦｅＣｌ₂、０．１Ｍクエン酸）
新鮮なＦｅＣｌ₂（ＩＧＮ、カタログ番号１５８０４６）４０ｍｇを５ｍＬ ０．１Ｍ
クエン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｃ０７５９）に加えた。
ｆ．ＭＯＸ試薬の調製：
１０％ＥｔＯＨ − ＥｔＯＨ １ｍＬを超純水９ｍＬに加えた
メトキシルアミン（Ｃａｙｍａｎ、カタログ番号４０００３６／）０．１ｇを１０％ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させた。
酢酸ナトリウム（Ｃａｙｍａｎ、カタログ番号４０００３７）０．８２ｇをＭＯＸ溶液に加えて溶解させた。

ＩＩ．材料及び方法
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ｄ２６５０）
プロスタグランジンＤ２−ＭＯＸ発現ＥＩＡキット（Ｃａｙｍｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
、カタログ番号５００１５１）
アッセイの前に、ポリプロピレンチューブ中のアセトン１０ｍＬ及び空の９６ウェルプレートを氷で冷却した。化合物希釈以外の全ての手順を氷上で行った。

ＩＩＩ．化合物希釈
１．化合物をＤＭＳＯで希釈

２．それぞれ上記の濃度の化合物２μＬを９６ウェルプレートにて反応緩衝液３８μＬに希釈して混合した。

ＩＶ．酵素及び基質溶液調製
１．０．３９ｎｇ／μＬ酵素溶液の調製（化合物添加後に最終で０．３５ｎｇ／μＬ）。
４ｍｇ／ｍＬヒト−ＰＧＤＳ ４μＬを反応緩衝液３９６μＬと混合した（酵素濃度を４０μｇ／ｍＬとした）。４０μｇ／ｍＬ ｈ−ＰＧＤＳ ４６．８μＬを反応緩衝液４．７５３ｍＬに加えて総体積 ４．８ｍＬとした。
２．基質溶液（ＰＧＨ２）の調製：０．１ｍｇ／ｍＬのＰＧＨ２ ０．３７５ｍＬをアセトン１．６２５ｍＬに加えた。

Ｖ．酵素反応：
１．酵素溶液６０μＬをＵ底ポリプロピレンプレートにおいて氷上で化合物ウェル及びポジティブコントロール（化合物なし）に加えた。
２．反応緩衝液６０μ及び反応緩衝液中５％ＤＭＳＯ ６．６μＬをプレートのネガティブコントロールウェルに加えた。
３．反応緩衝液中で希釈した化合物６．６μＬを化合物ウェルに加えて混合した。
４．反応緩衝液中５％ＤＭＳＯ ６．６μＬをポジティブコントロールウェルに加えた。５．プレートを氷中で少なくとも３０分間インキュベートした。
６．基質（ＰＧＨ２）溶液２０μＬを、氷上のＵ底９６ウェルプレートにおける化合物ウェル、ネガティブコントロールウェル、及びポジティブコントロールウェルに加えた。
７．低温室で約２５〜２８分間プレートを乾燥した。
８．酵素溶液（上記）４５μＬを、乾燥ＰＧＨ２を含む９６ウェルにピペットで取り、そ
して３回混合した。氷上で１分間インキュベートした。
９．ＦｅＣｌ₂溶液４５μＬを各ウェルに加えて混合した。
１０．ＭＯＸ溶液９０μＬを加えて混合した。
１１．３０分間６０℃でインキュベート。
１２．サンプルをＥＩＡ緩衝液で２５００倍に希釈。

ＶＩ．ＥＩＡアッセイ
Ｃａｙｍａｎにより提供されるＥＩＡキットにおける手順にしたがってアッセイを行った。総ＰＧＤ２レベル（ｐｇ／ｍＬ）をＥＩＡキット（Ｃａｙｍｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ番号５００１５１）によりサンプルにおいて決定した。

ＰＧＤ２の量を以下のように計算した
以下の等式に従って％ポジティブコントロールを計算した；
％ポジティブコントロール＝（化合物値−ネガティブコントロール）／（ポジティブ値−ネガティブコントロール値）× １００

化合物値＝化合物を含むサンプルについてのＥＩＡアッセイにおける標準曲線から得られたＰＧＤ２レベル（ｐｇ／ｍＬ）
ネガティブコントロール値＝酵素を含まないサンプルについてＥＩＡアッセイにおいて標準曲線から得られたＰＧＤ２レベル（ｐｇ／ｍＬ）
ポジティブコントロール値＝酵素を含むが化合物を含まないサンプルについてＥＩＡアッセイにおける標準曲線から得られたＰＧＤ２レベル（ｐｇ／ｍＬ）
ＩＣ₅₀をｅｘｃｅｌ ｆｉｔにより決定して、ＩＣ₅₀曲線についての４パラメータロジスティックモデルを使用してｙ＝１／２Ｙｍａｘである場合のｘ値を得た。

結果
本発明の範囲内の化合物は、蛍光偏光アッセイ又はＥＩＡアッセイにおいて、約１ナノモル濃度〜約３０マイクロモル濃度、特に約１ナノモル濃度〜約１マイクロモル濃度、そしてより特に約１ナノモル濃度〜約１００ナノモル濃度の範囲内の濃度で５０％阻害を生じた。

本発明は、その精神又は本質的な特質から逸脱することなく他の特定の形態で具体化され得る。

Claims (8)

1. 式
   

   

   ［式中、Ｒ２は水素、ハロゲン又はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；そして
   Ｒ３はヒドロキシアルキルである］
   の化合物又はその酸付加塩。
2. 

   又はその酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
3. 酸塩が塩酸塩である、請求項２に記載の化合物。
4. 式
   

   

   ［式中、Ｒ２は水素、ハロゲン又はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；そして
   Ｒ３はヒドロキシアルキルである］
   の化合物を製造するための方法であって、式
   

   

   ［式中、Ｒ２は水素、ハロゲン又はＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；そして
   Ｒ３はヒドロキシアルキルである］
   のオキシム化合物を還元する工程を含む、上記方法。
5. 式
   

   

   の化合物又はその酸付加塩。
6. 式
   

   

   の化合物。
7. 式
   

   

   の化合物。
8. 式
   

   

   の化合物又はその酸付加塩。