WO2004002530A1

WO2004002530A1 - 慢性疾患治療剤

Info

Publication number: WO2004002530A1
Application number: PCT/JP2003/006679
Authority: WO
Inventors: Shinji Nakade; Hiromu Habashita; Takuya Seko
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-06-26
Filing date: 2003-05-28
Publication date: 2004-01-08
Also published as: US20080064731A1; AU2003241834A1; EP1550461A1; TW200400930A; US20060135577A1; US7300917B2; JPWO2004002530A1

Abstract

EDG-2アンタゴニストを含有してなる慢性疾患治療および/または予防剤。EDG-2アンタゴニストはLPA受容体サブタイプのEDG-2に結合するため、EDG-2を介してLPAにより増殖が亢進する組織細胞によって引き起こされ慢性化する疾患、例えば、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、動脈硬化の進行によって起こる疾患、リウマチおよびアトピー性皮膚炎等の慢性疾患の治療および/または予防に有用である。

Description

慢性疾患治療剤

技術分野

本発明は、 E D G (Endothelial differentiation gene) 一 2アンタゴ-ストを有効成分として含有する慢性疾患の治療および/または予防剤に関する。さら明

に詳しく言えば、 E D G— 2アンタゴニストを含有してなる、細胞の増殖亢進により引き起こされ慢性化する慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大書

症、動脈硬化の進行によって起こる疾患、リウマチおよびアトピー性皮膚炎等から選ばれる慢性疾患の治療および/または予防剤に関する。

背景技術

細胞膜よりホスフオリパーゼの働きによりエイコサノイド、血小板活性ィ匕因子（Platelet activating factor； P A F ) など様々な脂質メディエーターが産生されることが知られている。

一般式

(式中、 Rはァシル基、アルケニル基またはアルキル基を表わす。）で示されるリゾホスファチジン酸は細胞膜または血中で産生され、情報伝達物質として作用し、細胞内に様々なシグナルを伝えることのできる脂質である。その中で、天然に存在するものは L一 a— L P Aである。また、式中の Rは 2位の水酸基へ転位することが知られている。最近、 LP A受容体として 3種の遺伝子が同定され、 LP Aの様々な生理作用がこれら L P A受容体を介していることが分かつてきた。 3種の L P A 受容体は EDG— 2、 4、 7 (LPAい LPA₂、 LPA₃) と呼ばれており、スフインゴシン一 1 リン酸受容体の EDG— 1、 3、 5、 6、 8 (S 1 Pい S 1 P₃、 S 1 P₂、 S 1 P₄、 S 1 P₅) と共に EDG受容体ファミリーを形成している。なお、 EDG— 2は LPA VZG- 1とも呼ばれている [Mol Pharmacol Dec; 58(6).1188-96(2000)]。 L P Aは L P A受容体である E D G— 2、 4または 7と結合し、同受容体にカツプリングした Gタンパク質を介して細胞内にシグナルを伝える。 LP A受容体に結合し得る Gタンパク質としては G s、 G i、 Gq、 G_12/13などが知られており、この多様性が LP Aの作用機構に深く関わっている。また、 EDG— 2、 4および 7は生体中、広範囲に分布しているが、サブタイプによって局在様式が異なることから、それぞれの受容体の役割は組織により異なると考えられている。し力し、未だ各組織に局在する受容体サプタィプの種類は特定されていない。

気道平滑筋細胞、メサンギゥム細胞、脂肪細胞および血管平滑筋の増殖に LP Aが関与していることは知られている [Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.2002282(1)： L91; Clin. Science 199996, 431； J.CIin.Invest. 1998101, 1431; Am. J. Physiol. (267 Cell Physiol.36)： C204, 1994] ₀ また、樹状細胞の活性ィ匕に L PAが関与することが知られている（J Immunol 2002 Oct 15； 169(8), 4129)。し力し、 LP A受容体のうちどのサプタイプを介してその作用が引き起こされているのかまでは明らかにされていなかった。

WO01/60819号明細書には、 L P A受容体拮抗作用を有する化合物が脳腫瘍細胞おょぴ卵巣癌細胞の増殖を抑制することが記載されている。し力し、該明細書中では、癌細胞を用いたその増殖抑制の実験しか行なわれていない。癌細胞は分化した細胞の本来の表現型が失われて、永久に分裂を繰り返す増殖能を持った細胞であり、正常組織由来の培養細胞株とは性質が異なる。従つて、これらの癌細胞での増殖抑制の結果から、正常組織由来の培養細胞株においても同様の結果が得られるとは限らず、それらの結果は容易に、かつ一義的に結びつけられるものではない。発明の開示

本発明者らは気道平滑筋細胞、メサンギゥム細胞およぴ脂肪細胞以外の L P Aが関与する細胞について種々検討した結果、前駆脂肪細胞、前立腺ストローマ細胞、冠動脈平滑筋細胞、滑膜細胞、樹状細胞等が L P Aによりその増殖が亢進されていることを見出した。

L P Aとの関与が知られていた気道平滑筋細胞、メサンギゥム細胞おょぴ脂肪細胞においていずれの L P A受容体サブタイプを介してその増殖が亢進しているのかは全く解明されていなかったし、今回 L P Aとの関係が明らかになつた上記細胞においても、その角月はもちろんされていなかった。

本発明者らは上記組織培養細胞株において、 L P Aがその受容体のうちどのサブタイプを介して作用を引き起こしているのかを解明すべく種々検討を行なった結果、それが E D G— 2であることを見出した。本発明者らは、これらの細胞の増殖促進が、 L P A受容体サブタイプの E D G— 2を介していることを今回初めて明らかにした。これらのことは従来技術から全く予期できないことであり、今回、本発明者等が実験によって初めて確認したことである。このことより、 E D G— 2を介して L P Aの作用が組織細胞に伝わる結果、その細胞の増殖が亢進されることよって引き起こされ慢性化する疾患に、 E D G— 2アンタゴニストが有効であると考えられる。本発明者らは、 E D G— 2アンタゴニストが慢性疾患、具体的には慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、動脈硬化の進行により起こる疾患、リウマチおよびァトピー性皮膚炎等の治療おょぴまたは予防に有効であることを見出し本発明を完成した。本発明は、

1. EDG— 2アンタゴニストを含有してなる慢性疾患の治療おょぴ Zまたは予防剤、

2. 慢性疾患が、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、動脈硬化の進行により起こる疾患、リウマチまたはアトピー性皮膚炎である前記 1記載の治療および/または予防剤、

3. 慢性疾患が、前立腺肥大症である前記 2記載の治療および/または予防剤、

4. EDG— 2アンタゴニスト力一般式（I)

(式中、 A ^aは、（1)C 1〜6アルキレン、（2)C 2〜6アルケニレン、または (3) C 2〜6アルキニレンを表わし（ただし、 A^aは 1〜3個の C 1〜4アルキルによって置換されてもよい。）、 Cy c l ^aは、（1)C 3〜15の炭素環、または (2) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 15員の複素環を表わし、

R^laは、（1)C 1〜4アルキル、 (2)ハロゲン原子、 (3)シァノ、（4)トリハロメチル、（5)—OR^6a、（6)— SR^7a、（7)— NR^8aR^9a、（8)ニトロ、（9)— CO OR¹⁰ (10)— CONR^llaR^12a、（11)— NR^13aCOR^14a、 (12)- S O ₂ N R^15a R¹⁶ (13)— NR^17a S0₂R^1Sa、 (14)一 S (O) R^19a、または（15)— S O ₂ R^20a を表わし、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^9a、 R^10a、 R^Ua、 R^12a、 R^13a、 R^14a、 R¹ 5a、 _Rl6a、 _R17a、 Rl8a、 R ^および R∞ aは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、または (2)C 1〜4アルキルを表わし、

R^2aおよび R^3aは、それぞれ独立して、（1)C 1〜4アルキル、（2)。 1〜4ァルコキシ、または (3)ノ、ロゲン原子を表わし、

R^4aおよび R^5aは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C 1〜4アルキル、 (3)C 2〜4アルケニル、（4)C 2〜4アルキ -ル、（5)—OR^21aによって置換された C 1〜4アルキル、（6)— NR^22aR^23aによって置換された C 1〜4アルキル、またはを表わすか、

R^4aと R^5aはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 3〜15員の単環、二環式または三環式複素環（ただし、該複素環は少なくとも一つの窒素原子を含有し、一OR^25aによって置換された C 1〜4アルキルによって置換されてもよレ、。）を表わし、 R^21a、 R^22a、 R^23aおよび R^25aは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、（2)C 1〜 4アルキル、（3)C 2〜 6ァシル、または (4)トリハロアセチルを表わし、 E^aは、（1)単結合、（2)C 1〜6アルキレン、（3)〇 2〜6ァルケ二レン、または (4)C 2〜6アルキニレンを表わし (ただし、 E ^aは：！〜 3 個の (1)C 1〜4アルキル、または (2)—OR^26aによって置換された C 1〜4ァルキルによって置換されてもよい。）、 R^26aは、（1)水素原子、（2)C 1〜4アルキル、 (3)C 2〜6ァシル、または (4)トリハロアセチルを表わし、 C y c 2 ^a は、（1)C 3~1 5の炭素環、または (2)1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 1 5員の複素環を表わし、 R^24aは、 (1)C 1〜4アルキル、 (2)ハロゲン原子、（3)シァノ、（4)トリハロメチノレ、（5)— OR^27a、（6)— SR^28a、（7)— NR^29aR^30a、（8)ニトロ、（9)— COO R^31a、 (10)— CONR^32aR^33a、 (11)一 NR^34aCOR^35a、 (12)— S O ₂NR^36a 3006679

R^37a、（13)— NR^38a S0₂R^39a、 (14)一 S (O) R^40a、または (15)— S O ₂ R⁴ ^laを表わし、 R^27a、 R^28a、 R^29a、 R^30a、 R^31a、 R^32a、 R^33a、 R^34a、 R³⁵ R^36a、 R^37a、 R^38a、 R^39a、 R^40aおよび R^41aは、それぞれ独立して、 (1) 水素原子、または (2)C 1〜4アルキルを表わし、

i aは、 0または 1〜5の整数を表わし、

maは、 0または:！〜 4の整数を表わし、

n aは、 0または 1〜4の整数を表わし、

p aは、 0または 1〜5の整数を表わす。

ただし、 i aが 2以上を表わすとき、複数の R^laは各々同じでも異なってもよく、 maが 2以上を表わすとき、複数の R^2aは各々同じでも異なってもよく、 n aが 2以上を表わすとき、複数の R^3aは各々同じでも異なってもよく、 p a が 2以上を表わすとき、複数の R^24aは各々同じでも異なってもよい。]で示される )3—ァラニン誘導体、それらのプロドラッグまたはそれらの塩である前記 1記載の治療および Zまたは予防剤、

5. EDG— 2アンタゴニストが、一般式（Π)

(式中、 R^lbは、置換基を有してもよい C 1〜20アルキル、ァリール、複素環、アルキルォキシ、 Ύリ一ルォキシ、アルキルチオ、ァリールチオ、またはハロゲン原子を表わし、

R^2bは、置換基を有してもよいアルキル、ァリール、複素環、アルキルォキシ、ァリールォキシ、またはハ口ゲン原子を表わし、

R^3bは、水素原子、低級アルキルまたはハロゲン化アルキルを表わし、 R^4bは、（a )置換基を有してもよいフエニル、ァリール、または複素環、（b ) 置換あるいは無置換のアルキル、および（c ) 置換あるいは無置換のァルケニルからなる群から選択される基を表わし、 X ^bは酸素原子または硫黄原子を表わす。

ただし、 R^3bと R^4bは、それらが結合している炭素原子と一緒になつて 5〜1 0員の環を形成してもよく、また、 R^3bが水素原子である場合、 R^4bはメチル基を除く基を表わす。）で示される化合物、またはその塩である前記 1記載の治療および Zまたは予防剤、

6 . E D G— 2アンタゴニストが、一般式（III)

[式中、 R ^eは置換されていてもょ、脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、

G ^cは、結合手または主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを表わし、

T cは一 C H ₂—または置換基を有していてもよレ、水素結合受容基を含有する主鎖の原子数 1個のスぺーサーを表わし、

は、窒素原子または炭素原子を表わし、

B cは置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、

K ^cは、（1 ) 結合手または（2 ) R ^cの環状基の置換基、環 D Cもしくは環 D ^c の置換基と一緒になつて環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一を表わし、

Qcは、 (1) 結合手または（2) Rcの環状基、 R^eの環状基の置換基もしくは K^cと一緒になつて環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺ一サーを表わし、

環 D^cは、さらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、

L ^cは結合手または主鎖の原子数 1〜 3個のスぺーサーを表わし、

環 E^cは、さらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、

M^cは、結合手または主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを表わし、

Z^cは酸性基を表わし、

tは 0または 1を表わす。] で示される化合物またはそれらの塩である前記 1 記載の治療および/または予防剤、

7. EDG— 2アンタゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする慢性疾患の治療および/または予防方法、

8. 慢性疾患の治療および/または予防剤を製造するための EDG— 2アンタゴニストの使用、および

9. EDG—2アンタゴニストと、 L P A受容体拮抗剤、抗ァンドロゲン剤、 a 1受容体遮断薬、 5 a—リダクターゼ阻害剤から選ばれる 1種または 2種以上の剤を組み合わせてなる前記 3記載の治療および Ζまたは予防剤に関する。詳細な説明

一般式（I) 中、 C l〜4アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、プチノレ基おょぴそれらの異性体である。

一般式（ I ) 中、 C 1〜 8アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、プチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基およびそれらの異性体である。一般式（I ) 中、 C 2〜4アルケニル基とは、ェテニル、プロぺニル、プテニル基およびそれらの異性体である。

一般式（I ) 中、 C 2〜4アルキニル基とは、ェチュル、プロピニル、ブチュル基およびそれらの異性体である。

一般式（I ) 中、 C 1〜4アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プトキシ基およびそれらの異性体である。

一般式（I ) 中、 C 1〜6アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン基およびそれらの異性体である。

一般式（I ) 中、 C 2〜 6アルケニレン基とは、エテュレン、プロぺニレン、ブテニレン、ペンテ二レン、へキセニレン基おょぴそれらの異性体である。

一般式（I ) 中、 C 2〜 6アルキニレン基とは、ェチニレン、プロピニレン、プチ二レン、ペンチ二レン、へキシュレン基およびそれらの異性体である。

一般式（I ) 中、 C 2〜6ァシル基とは、エタノィル、プロパノィル、ブタノィル、ペンタノィル、へキサノィル基およびそれらの異性体である。一般式（I ) 中、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。

一般式（I ) 中、トリハロメチノレ基とは、 3個のハロゲン原子で置換されたメチル基を意味し、例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、トリプロモメチル、トリョードメチル基が挙げられる。

一般式（I ) 中、トリハロアセチル基とは、 3個のハロゲン原子で置換されたァセチル基を意味し、例えば、トリフルォロアセチル、トリクロロアセチル、トリプロモアセチル、トリョードアセチル基が挙げられる。

一般式（I ) 中、 C 3〜1 5の炭素環には、 C 3〜1 5の単環、二環または三環式不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピ口結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が含まれる。例えば、シクロプロノ、。ン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シク口ドデカン、シク口トリドデカン、シクロテトラデカン、シクロぺンタデカン、シク口ペンテン、シク口へキセン、シク口ヘプテン、シクロォクテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへプタジェン、シク口才クタジェン、ベンゼン、ペンタレン、ノーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、ィンダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ノ、。ーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フノレオレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン、スピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5] デカン、スピロ [5. 5] ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ビシクロ [2. 2. 2] ォクター 2—ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン等が挙げられる。

一般式（I ) 中、 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 1 5員の複素環には、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテ口原子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式不飽和複素環、およびその一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。例えば、ピロール、ィミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ビラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドー Λ\ インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾーノレ、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、力ノレパゾーノレ、 β—力ノレボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ィミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ビラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒド口ジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾーノレ、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾー^ テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒド口ォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒド口ォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソィンドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ノーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、ノヽ。ーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、ノーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾーノレ、ノーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロィソキノリン、テトラヒドロイソキノ Vン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パ一ヒドロフタラジン、ジヒド口ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ノーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモノレホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 /、°ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒド口べンゾイミダゾーノレ、パーヒドロベンゾイミダゾーノレ、ジヒドロべンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロベンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカノレバゾーノレ、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、ハ°ーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。

一般式（I ) 中、 R^{4 a}と R^{5 a}が結合する窒素原子と一緒になつて表わす 3〜 1 5員の単環、二環式または三環式複素環には、少なくとも一つの窒素原子を含む、 3〜 1 5員の単環、二環または三環式不飽和複素環、およびその一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾーノレ、テトラゾール、ピラゾーノレ、ィンドール、ィソィンドール、インダゾーノレ、プリン、ベンゾィミダゾーノレ、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾトリァゾーノレ、カルバゾール、 β一力ノレボリン、 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロ一/3—カルボリン、フエノチアジン、フエノキサジン、ペリミジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒド口ピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾーノレ（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロブラザン、ジヒドロォキサジァゾ一 Λ^、テトラヒドロォキサジァゾ一ノレ (ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、パーヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアジァゼピン、パーヒドロチアジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒド口キノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒド口フタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ノーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ノーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモノレホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、ノーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノーヒドロべンゾィミダゾ一ノレ、ジヒドロべンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロ力ノレノくゾ一ノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、ノーヒドロカノレバゾー Λ^、ジヒドロアクリジン、パーヒドロアタリジン環等が挙げられる。

一般式（III) 中、 R cによって表わされる「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」が挙げられ、「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、「直鎖状または分枝状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基」が挙げられる。「直鎖状または分枝状のアルキル基」としては、例えば、メチノレ、ェチノレ、プロピル、イソプロピノレ、プチノレ、イソプチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等の直鎖状または分枝状 C 1〜1 0アルキル基等が挙げられる。「直鎖状または分枝状のアルケニル基」としては、例えば、工テニノレ、プロぺニル、ブテニノレ、ブタジェニノレ、ペンテニル、ペンタジェニノレ、へキセニノレ、へキサジェ二ノレ、ヘプテニノレ、ヘプタジェ二ノレ、ォクテニノレ、ォクタジェニル、ノネ二ノレ、ノナジェニノレ、デセニノレ、デカジエニル基等の直鎖状または分枝状 C 2〜 1 0アルケニル基等が挙げられる。「直鎖状または分枝状のアルキニル基」としては、例えば、ェチュル、プロピニノレ、プチ二ノレ、ブタジィニノレ、ペンチ二ノレ、ペンタジィ二ノレ、へキシュノレ、へキサジィニノレ、へプチ二ノレ、ヘプタジィ二ノレ、ォクチ二ノレ、ォクタジィニル、ノニエル、ノナジィニル、デシニル、デカジィニル基等の直鎖状または分枝状 C 2〜 1 0アルキニル基等が挙げられる。

R cによって表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環が挙げられる。

該炭素環としては、例えば、 C 3〜： 1 5の単環、二環または三環式炭素環、スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環等が挙げられる。 PC蘭 003/006679

C3〜15の単環、二環または Ξ環式炭素環には、 C3〜15の単環、二環または三環式炭素環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シク口ヘプテン、シクロオタテン、シク口ペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへプタジェン、シク口才クタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、ノヽ⁰ーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フノレ才レン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン、スピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5] デカン、スピロ [5. 5] ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン、ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ビシクロ [2. 2. 2] 才クター 2—ェン、ァダマンタン、ノノレアダマンタン環等が挙げられる。これらのうち、 C3〜15の単環、二環または三環式芳香族炭素環としては、例えば、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。

該複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子おょぴ硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、二環または三環式複素環、スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子おょぴ硫黄原子から任意に選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む 3〜15員の単環、二環または三環式複素環には、酸素原子、窒素原子おょぴ硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環、二環または三環式不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾー^ イソォキサゾール、チアゾー/レ、イソチアゾーノレ、フラザン、ォキサジァゾ一ノレ、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドーノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフエン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、ィンダゾ一ノレ、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾ一ル、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾ才キサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレバゾーノレ、 β—カルボリン、ァクリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ィミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒド口ォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾーノレ（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾーノレ（チァゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒド口ォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾーノレ、テトラヒドロチアジアゾーノレ (チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒド口チアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、ノーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ノーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチ才フェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、ノ、 °ーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾー Λ^、ノ、。ーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ビラジノモノレホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカノレバゾーノレ、テトラヒドロ力ルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ノーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジべンゾチオフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。スピロ結合した二環式複素環としては、例えば、ァザスピロ [4. 4] ノナン、ァザスピロ [4. 5] デカン、ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン環等が挙げられる。

架橋した二環式複素環としては、例えば、ァザビシクロ [2. 2. 1] へプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン環等が挙げられる。これらのうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾーノレ、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾーノレ、インドーノレ、イソインドーノレ、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、ィンダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、力/レバゾール、 ]3—カルポリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン環等が挙げられる。

R cによって表わされる「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」または「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、例えば (a) 置換されていてもよいアルキル基、（b)置換されていてもよいアルケニル基、 (c)置換されていてもよいアルキニル基、（d)置換基を有していてもよい炭素環基、（e)置換基を有していてもよい複素環基、（f)置換されていてもよい水酸基、 (g)置換されていてもよいチオール基、（h)置換されていてもよいアミノ基、 ( i )置換されていてもよい力ルバモイル基、①置換されていてもよいスルファモイル基、（k)カルボキシ基、（1)アルコキシ力ルポニル基（例えば、メトキシカノレポ二ノレ、ェトキシカノレポ二ノレ、 t一ブトキシカノレポ二ノレ等の C 1〜 6 アルコキシカルボニル基等）、（_m)スルホ基（一 S 0 ₃ H)、（n)スルフィノ基、 (o)ホスホノ基、（p)ニトロ基、（q)ォキソ基、（r)チォキソ基、（s)シァノ基、（t)ァミジノ基、（u)イミノ基、 (v)- B (O H) ₂基、（w)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（X)アルキルスルブイニル基（例えば、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル等の C 1〜 6ァノレキルスルフィニル基等）、 (y)ァリーノレスルフィニル基（例えば、フエニルスルフィニル等の c 6〜ι 0 ァリールスルフィニル基等）、（Z)アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニレ、ェチルスルホニル等の C 1〜6アルキルスルホニル基等）、（aa)ァリ一ルスルホニル基（例えば、フヱニルスルホニル等の C 6〜1 0ァリールスルホ -ル基等）、（bb)ァシル基（例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ピパ口ィノレ等の C 1〜 6アル力ノィル基、例えばベンゾィル等の C 6〜 1 0 ァリールカルボニル基等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピノレ、イソプロピノレ、ブチノレ、イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等の直鎖状または分枝状の C 1〜1 0アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては水酸基、アミノ基、カルボキシ基、ニトロ基、モノ一またはジ— C 1〜6アルキルアミノ基（例えば、メチノレアミノ、ェチノレアミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、 C 1〜6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシ等）、 C 1〜 6アルキルカルボニルォキシ基 (例えば、ァセトキシ、ェチルカルボニルォキシ等）、フェニル基およぴハ口ゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜4個置換していてもよい。置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」における「アルケニル基」としては、例えば、ェテ二ノレ、プロぺニノレ、ブテニノレ、プタジェニノレ、ペンテニノレ、ペンタジェニノレ、へキセ二ノレ、へキサジェニノレ、ヘプテニノレ、ヘプタジェ二ノレ、オタテニノレ、ォクタジェニル、ノネニル、ノナジェ-ノレ、デセニル、デカジエニル基等の直鎖状または分枝状の C 2〜1 0アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニノレ基の置換基は、前記「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」における「アルキニル基」としては、例えば、ェチュル、プロピニル、プチ二ノレ、プタジィニノレ、ペンチ二ノレ、ペンタジィ二ノレ、へキシュノレ、へキサジィ二ノレ、へプチ二ノレ、ヘプタジィ二ノレ、ォクチ二ノレ、ォクタジィニノレ、ノニニル、ノナジィニル、デシニル、デカジィニル基等の直鎖状または分枝状の C 2〜l 0アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基は、前記「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環は、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表わす。ここで炭素環の置換基としては、例えば、直鎖状または分枝状の C 1〜1 0アルキル基（前記「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基と同じ意味を表わす。）、直鎖状または分枝状 C 2〜1 0アルケニル基 (前記「置換されていてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基と同じ意味を表わす。）、直鎖状または分枝状 C 2〜1 0 アルキニル基（前記「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基と同じ意味を表わす。）、水酸基、 C l〜6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルォキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）、チオール基、 C 1〜6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、ィソブチルチオ、 tert—ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等）、アミノ基、モノーまたはジ一 C 1〜6アルキルァミノ基 (例えば、メチルァミノ、ェチノレアミノ、プロピノレアミノ、イソプロピルァミノ、プチルァミノ、ィソブチノレアミノ、 tert—ブチルァミノ、ペンチルァミノ、へキシルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、 N—メチルー N—ェチルァミノ等）、ハロゲン原子（前記したものと同じ意味を表わす。）、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に

1〜5個置換していてもよい。置換基としての「置換基を有していてもょレヽ複素環基」における複素環は、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表わす。ここで複素環の置換基は前記した「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」および「置換されていてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば、（i)置換されていてもよいアルキル基（前記したものと同じ意味を表わす。）、（ii)置換されていてもよいアルケニノレ基（前記したものと同じ意味を表わす。）、（iii)置換されていてもよいアルキ-ル基（前言己したものと同じ意味を表わす。）、（iv)置換基を有していてもよい炭素環基（前記したものと同じ意味を表わす。 )、（V)置換基を有していてもよレ、複素環基（前記したものと同じ意味を表わす。）、（vi)ァシル基（例えば、ホルミル、ァセチノレ、プロパノィル、ピパロィル、ブタノィル、ペンタノィノレ、へキサノィノレ等の C 1〜6アルカノィル基またはそれらの異性体基等、例えば、ベンゾィル等の C 6〜l 0芳香族炭素環カルボニル等）、（vii)置換されていてもよい力ルバモイル基（後記したものと同じ意味を表わす。）、（viii)アルキルスルホ二ル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等の C 1〜6アルキノレスルホニル基等）、（ix)ァリールスルホニル基 (例えば、フエニルスルホニル等の C 6〜l 0ァリールスルホニル基等）等が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよい力ルバモイル基」としては、無置換の力ルバモイル基、 N—モノー C 1〜6アルキル力ルバモイル（例えば、 N—メチノレ力ルバモイノレ、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピノレカノレバモイル、 N一^ ソプロピルカルバモイル、 N—ブチルカルパモイル、 N—ィソブチルカノレバモイノレ、 N— (tert-ブチノレ) 力ルバモイル、 N—ペンチノレ力ノレバモイノレ、 N—へキシルカルバモイル等）、 N—フエ二ルカルバモイル等の N—モノ一 C 6〜1 0ァリール力ルバモイル、 N, N—ジ C 1 〜 6アルキル力ルバモイル（例えば、 N, N—ジメチノレカノレバモイノレ、 N, N—ジェチノレカルパモイノレ、 N, N— ジプロピノレカノレバモイル、 N, N—ジブチノレカノレバモイノレ、 N， N—ジペンチルカルパモイル、 N, N—ジへキシルカルバモイル、 N—メチル一 N—ェチルカルバモイル等）、 N, N—ジフエ二ルカルバモイル等の N—ジ— C 6 〜 1 0ァリーノレ力ルバモイル、 N—C 6 〜 l 0ァリーノレ一 N— C 1 〜 6ァノレキルカルバモイル（例えば、 N—フエニル一 N—メチルカルバモイル、 N—フェニル—N—ェチルカルバモイル、 N—フエ二ルー N—プロピル力ルバモイル、 N—フエニル一 N—プチノレカノレバモイノレ、 N—フエニノレー N—ペンチノレカルパモイル、 N—フエニル一 N—へキシルカルバモイル等）等が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイル基、 N—モノー C 1 〜 6アルキルスルファモイル (例えば、 N—メチルスルファモイノレ、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロピノレスノレファモイノレ、 N—ィソプロピルスルファモイル、 N—ブチルスノレファモイル、 N—イソブチルスルファモイル、 N— (tert—ブチル）スルファモイノレ、 N -ペンチノレスノレファモイノレ、 N—へキシノレスノレファモイノレ等）、 N—フェニノレスノレファモイノレ等の N—モノ一 C 6 〜 1 0ァリーノレスノレファモイノレ、 N, N—ジ C 1 〜 6アルキノレスルファモイノレ (例えば、 N, N—ジメチノレスノレファモイノレ、 N, N -ジェチルスルファモイル、 N, N—ジプロピノレスノレファモイル、 N, N -ジブチルス /レファモイノレ、 N, N—ジペンチルスルファモイル、 N, N—ジへキシルスルファモイル、 N—メチルー N—ェチルスルファモイル等）、 N, N—ジフエニノレスノレファモイノレ等の N—ジー C 6 〜 1 0ァリールスルファモイル、 N— C 6 〜 1 0ァリール一 N— C 1 〜 6アルキルスルファモイル（例えば、 N—フエ二ルー N—メチルスルファモイル、 N 一フエ二ノレ一 N—ェチノレスノレファモイノレ、 N—フエニノレー N—プロピノレスノレファモイノレ、 N—フエ-ノレ一 N—ブチノレスノレファモイル、 N—フエニノレー N 2003/006679

—ペンチルスルファモイノレ、 N—フエ二ノレ一 N—へキシルスノレファモイル等) 等が挙げられる。

G ^cによって表わされる「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」は、原子が 1 〜 8個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 G。によって表わされる「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」としては、例えば、置換基を有していてもよい C l 〜 8アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、ォクタメチレン等）、置換基を有していてもよい C 2〜 8アルケニレン基（例えば、ェテニレン、プロぺニレン、ブテニレン、ブタジェエレン、ペンテ二レン、ペンタジェ二レン、へキセニレン、へキサジェニレン、ヘプテニレン、ヘプタジェ二レン、ォクテ二レン、ォクタジェニレン等）、置換基を有していてもよい C 2〜 8アルキニレン基（例えば、ェチニレン、プロピニレン、プチ二レン、ブタジィニレン、ペンチ二レン、ペンタジィ二レン、へキシニレン、へキサジィニレン、へプチ二レン、ヘプタジィ二レン、ォクチ二レン、オタタジィ二レン等）等が挙げられる。ここで C 1〜 8アルキレン基、 C 2〜 8 アルケニレン基おょぴ C 2〜 8アルキニレン基の炭素原子は、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子（例えば、 S、 S O、 s o₂等）または置換されていてもよい窒素原子 [置換基としては、（i)置換されていてもよいアルキル基 (前記したものと同じ意味を表わす。）、（ii)置換基を有していてもよい炭素環基（前記したものと同じ意味を表わす。）、（iii)置換基を有していてもよい複素環基（前記したものと同じ意味を表わす。）、（iv)ァシル基（前記したものと同じ意味を表わす。）等が挙げられる。] に置き換わっていてもよい。ここで「置換基を有していてもよい C 1 〜 8アルキレン基」、「置換基を有していてもよい C 2〜 8ァルケ-レン基」および「置換基を有していてもよい C 2〜 8ァルキニレン基」としての「置換基」としては、例えば、置換されていてもよいアルキル基（前記したものと同じ意味を表わす。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、置換されていてもよい水酸基（前記したものと同じ意味を表わす。）、置換されていてもよいアミノ基（前記したものと同じ意味を表わす。）、ォキソ基、置換されていてもよいイミノ基（例えば、 c 1〜6アルキルイミノ基、ヒドロキシィミノ基、 C l〜6アルコキシィミノ基、シァノィミノ基等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよい。

T ^cによって表わされる「置換基を有していてもよレ、水素結合受容基を含有する主鎖の原子数 1個のスぺーサ一」における「水素結合受容基」は、非共有電子対を有する原子を含有する基であればよい。原子が 1個の間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有する主鎖の原子数 1個のスぺーサ一」としては、例えば、カルボニル基（例えば、一 C O —等）、チォカルポニル基（例えば、 — C S—等）、置換されていてもよいィミノ基（前記したものと同じ意味を表わす。）、スルホニル基（例えば、一 S o ₂—等）、スルフィニル基（例えば、 —S O—等）、水酸基で置換されたメチレン基（例えば、一 C H O H—等）等が挙げられる。

B ^cによって表わされる「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」は、前記した「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。によって表される「置換基を有していてもよい環状基」は、前記した「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。

Kによって表わされる「R ^Cの環状基の置換基、環 D ^cもしくは環 D <=の置換基と一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」における「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」は、前記した「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」と同じ意味を表わす。 K ^cによって表わされる「R ^cの環状基の置換基、環 D ^eもしくは環 D ^cの置換基と一緒になつて環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」における R ^cの環状基の置換基、環 D^eもしくは環 D^eの置換基と一緒になって形成される環は、前記した「環状基」と同じ意味を表わす。

Qcによって表わされる「R^Cの環状基、 Rcの環状基の置換基もしくは K^c と一緒になつて環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜8個のスぺーサ一」における「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」は、前記した「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」と同じ意味を表わす。 Qcによって表わされる「 R ^cの環状基、 R ^cの環状基の置換基もしくは Kと一緒になつて環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」における Rcの環状基、 R 。の環状基の置換基もしくは K^cと一緒になつて形成される環は、前記した「環状基」と同じ意味を表わす。

環 D^cによって表わされる「置換基を有していてもよい環状基」は、前記した「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。

L^cによって表わされる「主鎖の原子数 1〜 3個のスぺーサ一」は、原子が：!〜 3個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 L^cによって表わされる「主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサ一」としては、例えば、置換基を有していてもよい C l〜3アルキレン基（例えば、一CH₂—、一 (CH₂) ₂—、一 (CH₂) 3 一、等）、一 O—、 — S—、 —SO—、一 S0₂—、一 NR^6c—、 — CONR⁶ ^c―、一 NR^6cCO—、一 S0₂NR^6c—、一 NR^6cS0₂—、 -NR^6cCON R^7c— [基中、 R^6cおよび R^7cはそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（前記したものと同じ意味を表わす。）または置換基を有していてもよい環状基（前記したものと同じ意味を表わす。）を表わす。] 等が挙げられる。ここで C 1〜3アルキレン基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、ァミノ基、ォキソ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよい。

環 E。によって表わされる「置換基を有していてもよい環状基」は、前記した「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。

M^cによって表わされる「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」は、前記した「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」と同じ意味を表わす。

Z^cによって表わされる「酸性基」としては、例えば、一 COOR^5c (R^5c は水素原子、置換されていてもょレ、脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。）、スルホ基（一 S0₃H)、一 SO₂NHR^5c基（R ⁵ cは前記と同じ意味を表わす。）一 NHS0 基（R^5eは前記と同じ意味を表わす。）、ホスホノ基（一 PO (OH) ₂)、フエノール（一 C₆H₄OH) または脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸を表わす。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質のことを示す。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例えば、

等が挙げられる。 R^{5 c:}によって表わされる「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」は、前記した「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。 R⁵ cによって表わされる「置換基を有していてもよい環状基」は、前記した「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。

一般式（III) 中、 R cとして好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい環状基等であり、より好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、二環または三環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子おょぴ硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテ口原子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、特に好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいシクロペンタン、置換基を有していてもよいシクロペンテン、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいナフタレン、置換基を有していてもよいフラン、置換基を有していてもよいィソォキサゾール、置換基を有していてもよいチオフヱン、置換基を有していてもよい 1， 2， 3—チアジアゾール、置換基を有していてもよいピロール、置換基を有していてもよいピラゾール、置換基を有していてもよいベンゾチォフェン、置換基を有していてもよいィンドール、置換基を有していてもよい 1 , 3—ジォキサインダン、置換基を有していてもよいピリジン、置換基を有していてもよいシンノリン環等である。さらに、好ましい置換基を有していてもよい環状基としては、例えば、置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、二環または三環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよレ、酸素原子、窒素原子およぴ硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、最も好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい C 5〜6の単環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 5 〜 6員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、とりわけ好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいピリジン環等である。ここでの置換基として、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチォーノレ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファモイル基、カルボキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基、ァシル基等であり、より好ましくは、例えば、置換されていてもよいァルキル基、置換されていてもよい水酸基、ハロゲン原子等であり、最も好ましくは、メチル、フッ素原子、塩素原子、メトキシ、エトキシ、ジフルォロメトキシ基、水酸基等である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜5個置換していてもよく、好ましくは、 0または 1〜3個の置換である。

G ^cとして好ましくは、例えば、結合手、置換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基、置換基を有していてもよい C 2〜8アルケニレン等であり、より好ましくは、結合手、主鎖の原子数が 1〜 4個のスぺーサー（例えば、置換基を有していてもよい C 1〜4アルキレン基、置換基を有していてもよい C 2〜4アルケニレン等）等であり、特に好ましくは、結合手、置換基を有していてもよいメチレン、置換基を有していてもよいエチレン、置換基を有していてもよいェテニレン等であり、ここでの炭素原子は、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子（例えば、 S、 S O、 S O ₂等）または置換されていてもよい窒素原子に置き換わっていてもよく、好ましくは、例えば、置換されていてもよい窒素原子等に置き換わっていてもよく、より好ましくは、例えば、一 NH—等である。 G ^c中の置換基として好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、ォキソ基等であり、より好ましくは、例えば、メチル、ェチル、フッ素原子、メトキシ基、ォキソ基である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜3個置換していてもよく、好ましくは、例えば、 1または 2個置換したもの等である。とりわけ好ましい G^cとしては、例えば、結合手等である。

T^cとして好ましくは、例えば、一CO—、 — CS—、置換されていてもよぃィミノ基、一 S0₂—、一 SO—、一 CHOH—等であり、より好ましくは、例えば、一 CHOH—または一 CO—等である。

J ^eとして好ましくは、例えば、窒素原子または炭素原子等である。

K^cとして好ましくは、例えば、結合手、置換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基または置換基を有していてもよい C 2〜 8アルケニレン基等であり、より好ましくは、例えば、結合手、主鎖の原子数が 1〜4個のスぺーサー（例えば、置換基を有していてもよい C 1〜4アルキレン基、置換基を有していてもよい C 2〜4アルケニレン等）等であり、特に好ましくは、例えば、結合手、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ェテニレン、プロぺニレン等であり、ここでの炭素原子は、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子（例えば、 s、 so、 so₂等）または置換されていてもよい窒素原子に置き換わっていてもよく、好ましくは、例えば、酸素原子、酸ィヒされていてもよい硫黄原子（例えば、 S、 SO、 S0₂等）等であり、より好ましくは、例えば、酸素原子または硫黄原子等である。 K^e中の置換基として好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、ォキソ基等であり、より好ましくは、例えば、メチル、フッ素原子、水酸基、ォキソ基である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよく、好ましくは、 1または

2個置換したものである。とりわけ好ましい Kcとしては、例えば、トリメチレン基、 1， 1—ジフルォロトリメチレン基等である。

B^cとして好ましくは、例えば、置換されていてもよい C 1〜6アルキル基または置換基を有していてもよい C 3〜15の単環、二環または三環式炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式複素環等であり、より好ましくは、置換されていてもよいプロピル基、置換基を有していてもよいシクロへキサン、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいインダン、置換基を有していてもよいテトラヒドロナフタレン、置換基を有していてもよいナフタレン、置換基を有していてもよいピロリジン、置換基を有していてもよいピぺリジン、置換基を有していてもよいピぺラジン、置換基を有していてもよいモルホリン、置換基を有していてもよいピリジン、置換基を有していてもよいチアゾール、置換基を有していてもよいイミダゾール、置換基を有していてもよいインドール、置換基を有していてもよいチォフェン環等である。さらに、好ましい B ^c としては、例えば、置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、二環または三環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、特に好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい C 5〜6の単環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 5〜 6員の単環式芳香族複素環等であり、最も好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいチォフェン環等である。ここでの置換基として、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換されていてもよい水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ォキソ基等であり、より好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子等であり、最も好ましくは、メチル、フッ素原子、塩素原子等である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよく、好ましくは、 0または 1〜 2個の置換である。

Q cとして好ましくは、例えば、結合手、置換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基または置換基を有していてもよい C 2〜8アルケニレン基等であり、より好ましくは、例えば、結合手、主鎖の原子数が 1〜 4個のスぺーサー（例えば、置換基を有していてもよい C 1〜4アルキレン基、置換基を有していてもよい C 2〜4アルケニレン等）等であり、特に好ましくは、例えば、結合手、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等であり、ここでの炭素原子は、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子（例えば、 S、 S O、 s o ₂等）または置換されていてもよい窒素原子に置き換わつていてもよく、好ましくは、例えば、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子（例えば、 S、 S O、 s o ₂等）等であり、より好ましくは、例えば、酸素原子または硫黄原子等である。 ςΤ中の置換基として好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは、例えば、メチル基である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよく、好ましくは、 1個置換したものである。とりわけ好ましい Q ^cとしては、例えば、メチレン基等である。

環 D ^cとして好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、二環または三環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテ口原子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、より好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよぃシク口へキサン、置換基を有していてもよいピぺリジン、置換基を有していてもよいピロール、置換基を有していてもよいピラゾール、置換基を有していてもよいピリジン、置換基を有していてもよい 1， 3 , 4—ォキサジァゾール、置換基を有していてもよいチアゾール、置換基を有していてもよいジヒドロべンゾォキサジン、置換基を有していてもよいインドール環等である。さらに好ましい環 D ^cは、例えば、置換基を有していてもよい C 3〜1 5 の単環、二環または三環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、特に好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよぃピロール、置換基を有していてもよいインドール環等である。ここでの置換基として、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい水酸基、カルポキシ基、ハロゲン原子等であり、より好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子等であり、最も好ましくは、メチル、フッ素原子、塩素原子等である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよく、好ましくは、 0または 1個の置換である。

L ^cとして好ましくは、例えば、結合手、一 C H ₂—、一 O—、 — S—、一 S O—、一 S 0₂—または一 NH—等であり、より好ましくは、結合手、一 O 一、一 S—である。

環 E ^cとして好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい C 3〜 1 5の単環、二環または三環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、より好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよぃピペリジン、置換基を有していてもよいイソォキサゾール、置換基を有していてもよいピラゾール、置換基を有していてもよいピリジン、置換基を有していてもよいチアゾール、置換基を有していてもよいイミダゾール、儇換基を有していてもよいチォフェン、置換基を有していてもよいピロ一ノレ、置換基を有していてもよいピロリジン環等である。さらに好ましい環 E ^eは、例えば、置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、二環または三環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、特に好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい C 5〜 6の単環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜5個のへテロ原子を含む 5〜 6員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、最も好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン環等である。ここでの置換基として、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい水酸基、ハロゲン原子等であり、より好ましくは、例えば、メチル基、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基等である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよく、好ましくは、 0または 1個の置換である。

tとして好ましくは、 0または 1である。

M^cとして好ましくは、例えば、結合手、置換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基または置換基を有していてもよい C 2〜 8アルケニレン基等であり、より好ましくは、例えば、結合手、主鎖の原子数が 1〜 4個のスぺーサー（例えば、置換基を有していてもよい C 1〜4アルキレン基、置換基を有していてもよい C 2〜4アルケニレン等）等であり、特に好ましくは、例えば、結合手、メチレン、エチレン、トリメチレン等であり、 M^c中の置換基として好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは、例えば、メチル基である。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよく、好ましくは、 1〜 2個置換したものである。とりわけ好ましい M^cとしては、例えば、結合手またはメチレン基等である。

Z ^cとして好ましくは、例えば、一 C O O R^{5 c}またはテトラゾール基等である。

R^{5 c}として好ましくは、例えば、水素原子または C 1〜 8アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、水素原子または C 1〜 4アルキル基等であり、特に好ましくは、例えば、水素原子、メチルまたはェチル基等である。 K ^cによつて表わされる R ^cの環状基の置換基と一緒になつて形成する環としては、環状基であり、好ましくは、例えば、一般式（III一 J )

(式中、環 A^cは基中の置換基を有していてもよい環状基を表わし、 R^le は R。基中の環状基の置換基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物等であり、より好ましくは、例えば、一般式（III-J- 1)

(式中、環 A は環 A cと同じ意味を表わす。ただし、置換基を有していてもよいベンゼン環を表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物等であり、特に好ましくは、例えば、一般式（III- J- 1-1)

(K^lcは、 K^cと同じ意味を表わす。ただし、主鎖の原子数 1〜 7個のス- サーを表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物等である。

K^cによって表わされる環 D。または環 D^eの置換基と一緒になつて形成する環としては、環状基であり、好ましくは、例えば、一般式（ΠΙ— K) または（III— N)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

から選択される化合物等であり、より好ましくは、一般式（III- K-1) または一般式（III- N-1)

(式中、環 D¹。は、環 D。と同じ意味を表わす。ただし、置換基を有していてもよいベンゼン環を表わすものとし、 R^3cは、環 D^cの置換基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )

から選択される化合物等であり、特に好ましくは、例えば、以下一般式（III - K— 1一 1)、一般式 (III-K- 1 - 2 ) または一般式 (III-N- 1 - 1 )

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

から選択される化合物等である。

Qcによって表わされる R。の環状基または R ^eの環状基の置換基と一緒になって形成する環としては、環状基であり、好ましくは、例えば、一般式（III -L) または一般式（III一 O)

(霊 ll-O)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

から選択される化合物等であり、より好ましくは、一般式（III - L- 1) または一般式（III- O-l)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

から選択される化合物等であり、特に好ましくは、例えば、以下一般式 (III- L-1- 1)、一般式（III- 0-1-1)、一般式（111-0-1-2)、一般式（ΙΠ-Ο- 1-3), —般式 (III-0-1-4) または一般式 (III-0- 1 - 5 )

(式中、 R^lc— ¹は、一 CH₂—、一 O—、一 S—、 — NH—を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )

から選択される化合物等である。

Qcによって表わされる Kcと一緒になつて形成する環としては、環状基であり、好ましくは、例えば、一般式（III— M)

_RC一

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物等であり、より好ましくは、例えば、一般式（III - M-

(Q^1cは、 ςτと同じ意味を表わす。ただし、主鎖の原子数 1〜 7個のスぺーサーを表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物等であり、特に好ましくは、一般式（III- Μ- 1 - 1)、一般式（III一 Μ— 1 - 2 ) または一般式（III- Μ- 1-3)

(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

から選択される化合物等である。

本発明で使用する EDG— 2アンタゴニストとしては、 EDG— 2に作用し、 E D G— 2を不活性化するものであれば何でも構わない。例えば、一般式（1 )、 (II) および（III) で示される化合物が好適に用いられる。

一般式（1 )、 (II) および（III) で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩は薬理学的に許容され、水溶性のものが好ましい。

本発明化合物の塩としては、例えば、アル力リ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニゥム塩（テトラメチルアンモニゥム塩、テトラプチルアンモユウム塩等）、有機アミン（トリエチルァミン、メチノレアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピベリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス (ヒドロキシメチノレ）メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチルー D -グルカミン等) の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ョゥ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、タエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）等）が挙げられる。

本発明化合物の塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。

溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。

一般式（I ) または（III) で示される化合物中、好ましい化合物としては以下のものが挙げられる。

(1) 3— （N— ( ( 2 - ( 2 - ( ( 4—クロ口ベンジルァミノ）カルボニル）フ PC漏 00雇 6679

ェニル）フエニル）カルボニル）一 N— (2 - (2—メトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(2) 3— (N- ((2— (2— （（4一クロ口ベンジルァミノ）カルボニル）フェニル）フエニル）カルボニル）一 N— (2— （2， 4ージクロ口フエニル) ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(3) 3— （N— （（2— （2— (((1 R) 一 1一（4一メチルフエニル）ェチノレァミノ）カノレポニル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレポ二ノレ）一 N— (2 - (2, 4-ジクロロフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(4) 3— （N— （（2— （2— （（ピリジン一 3—ィルメチルァミノ）カルボ二ル) フエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレポ二ノレ）一 N— ( 2一 (4—ェトキシフエ二ル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(5) 3— （N— （（2— (2— （（4一クロ口ベンジルァミノ）カルボニル）フェニル) フエ二ノレ）カノレポ二ノレ）一 N— (2 - (4ーェトキシフエ二ノレ) ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(6) 3— （N— ((2— (2 - ((4—クロ口べンジノレアミノ）カノレボニル）フェニル）フエ二ノレ）カルボ二ノレ） -N- (2— （2—メチノレフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(7) 3— (N— （（2— （2— ((ピリジン一 3—イノレメチノレアミノ) カルボ二ル）フエ二ノレ）フエニル）カノレボニノレ）一 N— （2— （2， 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(8) 3— (N- ((2— （2— ((4一クロ口ベンジルァミノ）カルボエル) フェニル）フエ二ノレ）カノレポ二ノレ）一 N— (2 - (2, 5—ジメトキシフエ二ル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(9) 3— (N— ((2- (2— ((4ーメトキシベンジルァミノ）カルボニル）フエニル）フエニル）カルボニル）一N— （2— （2， 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、 (10) 3— (N- ((2— (2— （（4—メチルベンジルァミノ）カルボ二ル）フエ-ノレ）フエ二ノレ）カルボニル）一 N— (2— (2, 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(11) 3— （N— （（2— (2— ((N— (1—メチルェチル）一N—ベンジルァミノ）カノレポ二ノレ）フエ-ル）フエニル）カルボニル）一N— (2— （2，

5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(12) 3— （N— （（2— （2— （（4一（tert-ブチル）ベンジルァミノ）カルボ二ノレ）フエ二ノレ）フエ-ノレ）カノレポ二ノレ）一N— (2 - (2, 5—ジメトキシフユニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(13) 3 - (N— （（2— (2— （（3—フルォロベンジルァミノ）力ルポ-ル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレポ二ノレ）一N— （2— （2， 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(14) 3 - (N— ((2— (2 - ((2—クロ口ベンジルァミノ）カルボニル）フエェノレ）フエ二ノレ）カノレボニル) -N- (2 - (2， 5ージメトキシフエ二ノレ）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(15) 3— （N— ((2— (2— ((4ーフノレオ口ペンジノレアミノ）カルボニル）フエ -ノレ）フエ二ノレ）力ルポニル) — N— (2 - (2, 5—ジメトキシフエ二ノレ）ェチノレ）ァミノ）プロパン酸、

(16) 3— （N— ((2— (2— ((3—クロ口ベンジルァミノ）カルボニル) フエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレポ二ノレ）一 N— (2 - (2， 5—ジメトキシフエ二ノレ）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(17) 3— （N— ((2— （2— (((1 R) 一 1— (4—メチルフエニル）ェチルァミノ）カノレポ二ノレ）フエニル）フエニル）カルボニル） -N- (2— （2，

5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(18) 3— （N— ((2— (2— ((1— (4—フルオロフェニル）ェチルアミノ）カノレポ二ノレ）フエニル）フエ二ノレ）カルボニル）一 N— （2— （2， 5 —ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(19) 3— （N— ((2— (2- ((ピリジンー3—ィルメチルァミノ）カルボ二ノレ）フエ二ノレ）フエニル）カノレボニノレ） -N- (2— (3—エトキシ一 4 ーメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(20) 3— (N— ((2— (2 - ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ）カルボ二ノレ）フエ二ノレ）フエニル）力ルポ-ノレ）一N— (2— (3—メトキシー 4 —エトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(21) 3— (N— ((2— （2— ((4—クロ口ベンジルァミノ）カルボニル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カルボ二ノレ）一 N— (2— (3—メトキシ一 4一エトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(22) 3— (N— ((2— （2— （（4ーメトキシベンジルァミノ）カルボニル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カルボ二ノレ）一 N— (2— （3—メトキシ一 4—エトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(23) 3— （N— （（2— （2— ((4一メチルベンジルァミノ）カルボニル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カルボ二ノレ）一 N— (2— (3—メトキシ一 4—エトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(24) 3— （N— ((2— （2— ((4—フルォロベンジルァミノ）カルボニル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カルボ二ノレ) 一 N— (2— (3—メトキシー 4ーェトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(25) 3— （N— ((2— （2— (((1 R) 一 1— (4一メチルフエニル）ェチノレアミノ）カノレポ二ノレ）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレポ二ノレ）一 N— （2— (3 ーメトキシ一 4—エトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(26) 3― (N— （（2— (2— ((1— (4—フルオロフヱニル）ェチルアミノ）力ルポ二ノレ) フエニル) フエニル) カルボニル） — N— (2— (3—メトキシー 4—エトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(27) 3 - (N— ((2- (2— （（ピリジン一 3 Tルメチルァミノ）カルボ二ノレ）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレポニル）一 N— （2— (3， 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(28) 3— (N— ((2— (2— ((4—クロ口ベンジルァミノ）カルボニル）フエニル）フエニル）カルボニル）一 N— (2— (3, 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(29) 3— (N— （（2— （2— (((1 R) — 1— ( 4—メチノレフヱ二ノレ）ェチルァミノ）カルボニル）フエニル) フエニル) カルボニル) -N- (2 - (3， 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(30) 3— (N- ((2 - (2— ((4—クロ口ベンジルァミノ）カルボニル）フエ二ノレ）フエニル）カノレポ二ノレ）一 N— (2— (2—エトキシフエ二ノレ）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(31) 3 - (N— ((2— (2 - ((4—クロ口ベンジルァミノ）力ルポニル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレボニノレ） -N- (2 - (3—エトキシフエ二ノレ）ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(32) 3— (N- ((2— (2- (((1 S) — 1—フエ二ルー 2—ヒドロキシェチノレアミノ）カノレポ二ノレ）フエ二ノレ）フエ二ノレ）力ルポ二ノレ）一 N— （ベンジル）ァミノ）プロパン酸、

(33) 3— (N- ((2— (2— ((4—メチルベンジルァミノ）カルボニル）フエ二ノレ）フエニル) カノレポ二ノレ）一 N— (2— (4—ェトキシフエ二ノレ) ェチル）ァミノ）プロパン酸、

(34) 3— {[(2，— {[(3—クロ口ベンジル）ァミノ]カルボ二ル} —2—ビフエ二リル）カルボニル] [2 - (4—エトキシ一 3—メトキシフエニル) ェチル]アミノ} プロパン酸、

(35) N- [2- (4一エトキシフエニル）ェチル] — N— [(2，一 { [(ピリジン一 3—イノレメチル）ァミノ] カノレポ二ノレ } ビフエニノレー 2—ィノレ）力ノレボニル] — ーァラニン、 (36) 2— (3， 5—ジメチルー 4— {[(3—フエニルプロピル）（2—プロピルペンタノィル）ァミノ] メチル } - 1 H—ピラゾール一 1一^ fル）安息香酸 ·塩酸塩、

(37) (4，一 {[(3—フエニルプロピル）（3， 4， 5—トリメトキシベンゾィル）ァミノ] メチル } 一 2—ビフヱ二リル）酢酸、

(38) 2- (4- {[(3, 5—ジメトキシベンゾィル）（3—フエニルプロピル）ァミノ] メチル } フヱノキシ）安息香酸、

(39) 4，一 {[(3—フエニルプロピル) (3, 4， 5—トリメトキシベンゾィル）ァミノ] メチル } — 2—ビフエ二ルカノレボン酸、

(40) 4，― ({(2， 5—ジクロ口べンゾィノレ) [3 - (4ーメトキシフエ二ル) プロピル] アミノ} メチル）一 2—ビフエ-ルカルボン酸、

(41) 4，― {[(3, 5—ジメトキシベンジノレ） (3—フエニルプロパノィル) ァミノ] メチル } —2—ビフエ二ノレカノレポン酸、

(42) 4，一 {[(3， 5—ジクロロベンジル） (3—フエニルプロパノィル) ァミノ] メチル } — 2—ビフエ二ルカルボン酸、

(43) 4，一 {[(3， 5—ジメトキシベンジノレ) (3—フエニルプロピル) アミノ] カルボ二ル} 一 2—ビフエ二ノレ力ノレボン酸、

(44) 4，一 {[(2, 5—ジクロロべンジノレ）（3—フエニルプロピル）ァミノ] 力ノレボニル } _ 2—ビフエ二ノレ力ノレボン酸、

(45) (4— {[(3， 5—ジメトキシー 4—メチルベンゾィル）（3—フエ二ノレプロピル）ァミノ] メチル } フニル）酢酸、

(46) 2— (4— {[(3， 5—ジメトキシ一 4一メチルベンゾィル）（3—フエニルプロピル）ァミノ] メチル } フエノキシ）一 4一メチル安息香酸、

(47) 2 - [2- (3, 5—ジメトキシベンゾィル）一 1— (2—フヱ-ノレェチル） —1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル] 安息香酸、

(48) 2 - {[2— (3， 5—ジメトキシベンゾィル）一1— (2—フエニルェチル）一 1 H—べンズィミダゾール— 6—ィル] ォキシ } 安息香酸、前記 (1)〜(48)の化合物のプロドラッグ、またはそれらの塩。

一般式（II) で示される化合物に関しては、 WO01/60819号明細書に詳細に記載されている。一般式（II) で示される化合物中、好ましい化合物としては WO01/60819号明細書の実施例に記載されている化合物が挙げられる。

中でも特に実施例 1 1 5に記載の、メチル 3— ({ 4— [ 4— ({ [ 1— ( 2 一クロ口フエ二ノレ）ェトキシ] カノレポ-ノレ）ァミノ）一 3—メチル一 5—ィソキサゾリル] ベンジル } スルファニル）プロパノエートが好ましい。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ァノレキレン、アルケニレン、アルキニレンには直鎖のものおよぴ分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（E、 Z、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（R、 S体、 α、 j8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体）、クロマトダラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。

E D G— 2を介する L P Aの作用により、気道平滑筋細胞、メサンギゥム細胞、脂肪細胞、前立腺ストローマ細胞、冠動脈平滑筋細胞、滑膜細胞、樹状細胞等の増殖が亢進され、その結果、種々の慢性疾患が引き起こされる。具体的には、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、動脈硬化の進行により起こる疾患（例えば、動脈硬化、心不全、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、大動脈瘤、腎梗塞等)、リウマチ、アトピー性皮膚炎等が引き起こされる。よって、 E D G— 2アンタゴニストは慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、動脈硬化の進行によって起こる疾患（例えば、動脈硬ィ匕、心不全、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、大動脈瘤、腎梗塞等）、リゥマチおよびァトピー性皮膚炎等の慢性疾患の治療および/または予防に有用である。従って、 EDG—2アンタゴニスト作用を有する一般式（1)、 (II) および（III) で示される化合物は慢性疾患、例えば、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、動脈硬化の進行によって起こる疾患（例えば、動脈硬化、心不全、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、大動脈瘤、腎梗塞等)、リゥマチおょぴァトピー性皮膚炎等の治療および Zまたは予防に有用である。

一般式（I) で示される化合物およびそのプロドラッグは、以下の方法により製造することができる。

一般式（I)

(式中、 R^naはカルボキシル基の保護基を表わし、 R -¹ R^2a-\ R^3a~\ R⁴³"¹, および R^5a— ¹は、 R^la、 R^2a、 R^3a、 R^4a、および R^5aと同じ意味を表わすが、 R^la— R^2a"\ R^3a~\ R^4a"\ および R ¹によって表わされる基に含まれる水酸基、アミノ基またはチオール基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、ェチル基、ァリル基、 t_ブチル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル（Bn) 基、フエナシル基、 p—メトキシベンジル基、トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。

カルボキシル基の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、

( 1 ) アル力リ加水分解による脱保護反応、

( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、

( 3 ) 加水素分解による脱保護反応、

( 4 ) 金属を用いる脱保護反応、

( 5 ) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

( 1 ) アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸ィ匕物（水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸ィ匕バリウム、水酸ィ匕カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジォキサン、酢酸ェチル、ァニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 p—トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素/酢酸等）中、 0〜1 0 0 °C の温度で行なわれる。

( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系 (メタノール、エタノール等）、ベンゼン系 (ベンゼン、トルェン等）、ケトン系（アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリル系（ァセトニトリノレ等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェチノレ、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム—炭素、パラジクム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。

( 4 ) 金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、 p H4.2-7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 5 )金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムァミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリェチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、 2—ェチルへキサン酸等）および Zまたは有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナトリゥム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0 )、二塩ィ匕ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（11)、酢酸パラジウム（11)、塩ィ匕トリス（トリフエニルホスフィン）ロジウム（I ) 等）を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。

当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（MOM) 基、 1一エトキシェチル（E E ) 基、メトキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒドロビラ-ル（T H P ) 基、トリメチルシリノレ (TMS) 基、トリェチルシリル（TES) 基、 tーブチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t—ブチルジフエエルシリル（TBDPS) 基、ァセチル（Ac) 基、ビバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn) 基、 p—メトキシベンジル基、ァリルォキシカルポニル（A l 1 o c) 基、 2, 2, 2 一トリクロ口エトキシカノレポ二ノレ（T r o c) 基等が挙げられる。

ァミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルォキシカルボニル基、 t— ブトキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル (A 1 1 o c) 基、 1—メチル一 1— (4—ビフエニル) エトキシカルボ二ノレ（Bp o c) 基、トリフルォロアセチル基、 9—フルォレニルメトキシカルポニル基（Fmo c)、ベンジル（Bn) 基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル (BO M) 基、 2— (トリメチノレシリノレ) エトキシメチル (SEM) 基等が挙げられる。

チオール基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（MOM) 基、 2—テトラヒドロビラニル (THP) 基、ジフエニルメチル基、ァセチル (Ac) 基が挙げられる。

水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に ri れたものが用いられる。

水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、

( 1 ) アル力リ加水分解による脱保護反応、

(2) 酸性条件下における脱保護反応、

(3) 加水素分解による脱保護反応、

(4) シリル基の脱保護反応、

(5) 金属を用いる脱保護反応、 (6) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。

(1) 〜（3)、 (5) および（6) の方法は前記した方法と同様に行なわれる。

(4) シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、ァセトニトリノレ等) 中、テトラブチルアンモニゥムフルォライドを用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。

一般式（I ) で示される化合物のプロドラッグである一般式（IA) で示される化合物は、一般式（IA— 1)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（IV)

_R"_a-，一 OH (IV)

(式中、 R^{423 1}は、 R^42Aと同じ意味を表わすが、 R^{423 1}によって表わされる基に含まれる水酸基、またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をエステル化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

エステルイ匕反応は公知であり、例えば、

(1) 酸ハライドを用いる方法、 ( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、

( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等) 中または無溶媒で、酸ハライド化剤（ォキザリルクロライド、チォニルクロラィド等）と— 2 0 °C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、アルコールと不活性有機溶媒（クロロホノレム、ジクロロメタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン等) 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒 (ジォキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。

( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホノレム、ジクロロメタン、ジェチ /レエーテノレ、テトラヒドロフラン等) 中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ二リン、ジメチルァミノピリジン、ジィソプロピルェチルァミン等）の存在下、酸ノヽライド (ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシノレクロライド等）、または酸誘導体（クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソプチル等）と、 0〜4 o °cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等) 中、アルコールと 0 〜 4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。

( 3 ) 縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムァミド、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等) 中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン等) の存在下または非存在下、縮合剤 (1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド（DC C)、 1—ェチル一 3— [3- (ジメチノレアミノ）プロピル] カルポジイミド

(EDC)ゝ 1 , 1，一力ノレボュノレジイミダゾール（CD I )、 2—クロロー 1 一メチルピリジニゥムヨウ素、 1 —プロピルホスホン酸環状無水物

(1 -propanephosphonic acid cyclic anhvdride P P A) 等) を用レヽ、 1—ヒドロキシベンズトリァゾーノレ (HO t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。

これら（1)、 (2) および (3) の反応は、いずれも不活性ガス (ァルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。

水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

一般式（IA) で示される化合物は、一般式（IC—1)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と. 一般式（V)

―、

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をァド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができる。

ァミド化反応は公知であり、例えば、

( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、

( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、

( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン等) 中または無溶媒で、酸ハライド化剤（ォキザリルクロライド、チォユルクロラィド等）と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルアミノビリジン、ジイソプロピルェチルァミン等) の存在下、ァミンと不活性有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等) 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジォキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。

( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテノレ、テトラヒドロフラン等) 中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ二リン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等) の存在下、酸ハライド (ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシルク口ライド等）、または酸誘導体（クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソプチル等）と、 0〜4 0 °Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等) 中、ァミンと 0〜4 o°cで反応させることにより行なわれる。

(3) 縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒 (クロロホノレム、ジクロロメタン、ジメチノレホノレムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等) 中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ二リン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（ 1 , 3—ジシク口へキシルカルポジィミド（D C C)、 1—ェチルー 3— [ 3— （ジメチルァミノ）プロピル] カルボジィミド（E DC)、 1， 1，一カルボニルジイミダゾール（CD I )、 2—クロ口一 1—メチルピリジ-ゥムヨウ素、 1—プロピルホスホン酸環状無水物（PPA) 等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリァゾー (HOB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。

これら（1)、（2) および（3) の反応は、いずれも不活性ガス（ァルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。

水酸基またはァミノ基の保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

一般式（I) で示される化合物のプロドラッグである一般式（IB) で示される化合物は、一般式（IA— 1) で示される化合物と、一般式（VI)

R^{4 1}

(VI)

^44a-1

(式中、 R^43a— ¹および R^44a— ¹は、 R^43aおよび R^44aと同じ意味を表わすが、 R 3—¹および R⁴⁴³—¹によって表わされる基に含まれる水酸基、またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

ァミド化反応は前記と同様の方法により行なうことができる。水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

一般式（I ) で示される化合物のプロドラッグである一般式（IC) で示される化合物は、一般式（IA— 1 ) で示される化合物を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。この還元反応は公知であり、例えば、（1 ) カルボン酸を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン等) 中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ二リン、ジメチノレアミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン等）の存在下または非存在下、酸ハライド（ォキザリルクロライド、チォユルク口ライド等）、酸無水物（無水酢酸等）、または酸誘導体（クロロギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、一 2 0〜6 0 °Cで反応させ、得られた化合物を溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、水等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリゥム、水素化ホウ素テトラプチルアンモニゥム、水素化ホゥ素カルシウム等) と 0〜6 0 °Cで反応させることにより行なわれるか、 ( 2 ) カルボン酸を有機溶媒（テトラヒドロフラン、トルエン等）中、還元剤 (ジボラン、ボラン ·ピリジン錯体、ボラン ·メチルスルフィド錯体、水素化ジィソプチルアルミニウム等) と一 8 0〜0 °Cで反応させることにより行なわれる。

一般式（1— 1 )、 (IA- 1 ) および（IC— 1 ) で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。例えば、以下の反応工程式 1で示される方法により製造することができる。反応工程式中、 Xは脱離基（脱離基とは、ハロゲン原子、メシルォキシ基、トシルォキシ基等を意味する。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

ェ 1

R^lla-

(Χ

(ic-i)

(1-1) (IA-1) 反応工程式 1中、出発原料または試薬として用いる化合物は公知である力あるいは公知の方法により容易に製造することができる。

一般式（III) で示される化合物は、自体公知の方法、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法によつて製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（III) の塩として記載したものが用いられる。

一般式（III) で示される化合物のうち、 T ^cがカルボニル基、 J。が窒素原子を表わす化合物、すなわち、一般式（III一 1 )

(111-1)

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる _c

一般式（III一 1 ) で示される化合物は、一般式（2 )

o

R^c -G ：へ OH (2) [式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物と一般式 ( 3 )

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物をァミド化反応に付すことにより製造することができる ₍ アミド化反応は公知であり、例えば、 ( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、

( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、

( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（ォキザリルクロリド、チォユルクロリド、ォキシ塩ィ匕リン、三塩ィ匕リン、五塩ィ匕リン等）と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリェチルァミン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルアミン等）の存在下または非存在下、ァミンと有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、一 2 0〜 4 0での温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（1 , 4—ジォキサン、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、アルカリ水溶液（炭酸水素ナトリゥム水溶液または水酸化ナトリゥム溶液等）を用いて、ァミンとー2 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。

( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N -ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等) の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルク口リド等）、または酸誘導体（クロ口ギ酸ェチル、クロ口ギ酸ィソプチル等）と、一 2 0〜4 0 °Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、ァミンと一 2 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。

( 3 ) 縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホノレム、ジクロロメタン、 N， N—ジメチノレホノレムアミド、ジェチノレエ一テル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリェチァミン、 Ν， Ν—ジメチルァニリン、 Ν， Ν—ジメチノレアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（1， 3—ジシクロへキシルカルボジイミド（D C C)、 1—ェチル一 3— [ 3— (ジメチルァミノ）プロピル] カルボジィミド（E D C)ヽ 1 , 1，—カルボニノレジィミダゾール ( C D I )、 2—クロロー 1—メチルピリジユウムヨウ素、 1一プロピルホスホン酸環状無水物 ( 1 -propanephosphonic acid cyclic anhydride^ P P A)、ホリマーサホートカルボジィミド等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール（H O B t ) を用いるか用いないで、 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。これら（1 )、 ( 2 ) および（3 ) の反応は、いずれも不活性ガス（ァルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。

上 §己以外にも、例 XJ 、 I Comprehensive Organic Transrormations： A Guide to Functional Group Preparations _Λ 2nd Edition (Richard C. Larock, John, Wiley & Sons Inc, 1999) Jに記載された方法によってもアミド化反応を行なうことができる。一般式（III一 1 ) 中の少なくとも 1つの基が、カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物は、各基が保護基によつて保護された化合物を脱保護反応に付すことによつて製造することがでさる。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、ェチル基、ァリル基、 t一ブチル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル（Bn) 基、フエナシル基等が挙げられる。

水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチノレ（MOM) 基、 1—エトキシェチル（EE) 基、メトキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒドロビラニル（THP) 基、トリメチルシリル (TMS) 基、トリェチルシリル（TE S) 基、 tーブチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t一プチルジフエニルシリル（TBDPS) 基、ァセチル（Ac) 基、ピバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn) 基、 p—メトキシベンジル基、ァリルォキシカルボニル（A l 1 o c) 基、 2， 2, 2 一トリクロ口エトキシカルボニル（Tr o c) 基等が挙げられる。

ァミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルォキシカルボニル基、 t - ブトキシカルボニル基、ァリルォキシカルボ二ノレ (A l 1 o c) 基、 1—メチルー 1一（4—ビフエニル）エトキシカルボニル（B p o c) 基、トリフルォロアセチル基、 9一フルォレニルメトキシカルボニル基、ベンジル (B n) 基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM) 基、 2 - (トリメチノレシリル）エトキシメチル (SEM) 基等が挙げられる。

チオール基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（MOM) 基、 2—テトラヒドロビラニル（THP) 基、ジフエニルメチル基、ァセチル（Ac) 基が挙げられる。

カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例ば、 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley &SonsInc, 1999) に記載されたものが用いられる。

カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、

(1) アルカリ加水分解、 ( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、

( 3 ) 加水素分解による脱保護反応、

( 4 ) シリル基の脱保護反応、

( 5 ) 金属を用いた脱保護反応、

( 6 ) 有機金属を用いた脱保護反応等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

( 1 ) アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、 1， 4一ジォキサン、酢酸ェチル、ァニソール等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素/酢酸等）中、 0〜1 0 o °cの温度で行なわれる。

( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジェチノレエーテノレ等）、アルコール系 (メタノ一ノレ、エタノール等）、ベンゼン系 (ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（N, N—ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム一炭素、パラジウム黒、水酸ィ匕パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在、

0〜 2 0 0 °Cの温度で行なわれる。

( 4 ) シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和し得る有機溶媒（テ卜ラヒドロフラン、ァセトニトリル等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、テトラプチルアンモニゥムフルオラィドを用いて、 0〜 4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 5 ) 金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、 p H4.2〜7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、 o〜 4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 6 )金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセト二トリル、 1 , 4一ジォキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリプチルスズ、トリェチノレシラン、ジメドン、モルホリン、ジェチノレアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、 2 —ェチルへキサン酸等）および/または有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナ卜リゥム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエニルホスフィン等) の存在下または非存在下、金属錯体 (テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0 )、二塩ィ匕ビス（トリフエニルホスフイン）パラジウム（11)、酢酸パラジウム（11)、塩化トリス（トリフヱニズレホスフイン）ロジウム（I ) 等）を用いて、 0〜 4 0 °Cの温度で行なわれる。また、上記以外にも、例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。

当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の非毒性塩に変換する操作を行なつてもよレ、。

一般式（III一 1) で示される化合物のうち、 Z cがー COOR^5cを表わし、かつ R^5eが水素原子を表わす化合物、すなわち、一般式（III- 1 - 2)

0

-G _:ヘン

(III-1-2)

^QC _Li COOH

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物は、が一 COOR^5cを表わし、 R^5eが水素原子を表わさない化合物、すなわち、一般式（III- 1 - 1)

[式中、 R⁵。— ¹は R^5Gと同じ意味を表わす。ただし、水素原子は表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示された化合物をカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付し、さらに必要に応じてその他の保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができる。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、ェチル基、ァリル基、 t—ブチル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル（Bn) 基、フエナシル基、 p—メトキシベンジル基、トリチノレ基、 2—クロ口トリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。

(1) アルカリ加水分解、

(2) 酸性条件下における脱保護反応、

(3) 加水素分解による脱保護反応、

(4) 金属を用いた脱保護反応、

(5) 有機金属を用いた脱保護反応等が挙げられる。

これらは、前記した方法により行なわれる。

これら保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。一般式（in) で示される化合物のうち、 T^cがカルポニル基、が窒素原子を表わし、 Q^Eの一部が K^Eと一緒になつて五員環を形成する化合物、すなわち、一般式（III一 2)

[式中、 K は、と同じ意味を表わす。ただし、主鎖の原子数 1〜 7個のスぺーサーを表わすものとし、 Q は、 ζΤと同じ意味を表わす。ただし、主鎖の原子数 1〜 7個のスぺ一サーを表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物は、前記一般式（2) で示される化合物と一般式（4)

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

アミド化反応および保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行なうことができる。

一般式（III) で示される化合物のうち、 T^cがカルボ二ル基、 J。が窒素原子、 Qcがメチレン基を表わし、かつ、 K^cの一部が環 D^cの置換基と一緒になつてテトラヒドロイソキノリン環を形成する化合物、すなわち、一般式（III -3)

[式中、環 D は環 Dcと同じ意味を表わす。ただし、置換基を有していてもよいベンゼン環を表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。] で示される化合物は、前記一般式（2) で示される化合物と一般式（5)

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

一般式 (III) で示される化合物のうち、 T ^eがスルホニル基、 J。が窒素原子を表わす化合物、すなわち、一般式（III— 4 )

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物は、一般式 ( 6 )

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物と前記一般式 ( 3 ) で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

スルホンアミド化反応は公知であり、例えば、スルホユルクロリドを塩基

(ピリジン、トリエチノレアミン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等) の存在下または非存在下、ァミンと有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。また、スルホユルクロリドを有機溶媒（1， 4 _ジォキサン、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、アルカリ水溶液（炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、ァミンと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。また上記以外にも、例えば、「 Comprehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」 ίこ S己載された方法を用いることによつてもスルホンアミド化を行なうことができる。

保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行なうことができる。一般式 (III) で示される化合物のうち、 G ^cが窒素原子、 T ^cがカルボニル基、 J。が窒素原子を表わすィヒ合物、すなわち、一般式（III— 5 )

[式中、 G^{l e}は G ^eと同じ意味を表わす。ただし、結合手または主鎖の原子数 1〜 7個のスぺーサーを表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物は、一般式（7 ) R^c— G^1c-NCO (7)

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物と前記一般式（3 ) で示される化合物をゥレア形成反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

ゥレア形成反応は公知であり、例えば、イソシアナート誘導体を塩基（ピリジン、トリエチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジメチルアミノビリジン、ジィソプロピルェチルァミン等）の存在下または非存在下、ァミンと有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、トルエン、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、 0〜1 3 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

一般式（III) で示される化合物のうち、 T ^cがメチレン基、 J cが窒素原子、 Q cがカルボニルを含む基を表わすィ匕合物（ただし、そのカルボ二ル基は J c と結合するものとする）、すなわち、一般式（III一 6 )

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物は、一般式（8 )

(8)

R^c— G^cノヽ

H

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物と一般式（9 )

OH

0, ヽ Q 1c

(9)

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

—般式（ΙΠ) で示される化合物のうち、 T ^eがメチレン基、 j cが窒素原子を表わす化合物、すなわち、一般式（III一 7 ) B^c

G ：へ、"N,'

(111-7) r¾ 八、 _c

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物は、一般式（1 0 )

HO

R^c— G^c' (10) [式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

と前記一般式（3 ) で示される化合物を、還元的ァミノ化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。還元的ァミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（N, N—ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、有機酸（酢酸など）存在下または非存在下あるいは、塩基（トリエチルァミン、炭酸水素ナトリウムなど）存在下または非存在下、還元剤（トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラプチルアンモニゥム等）を用いて、 0〜1 0 o °cの温度で反応させることにより行なわれる。さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

一般式（III) で示される化合物のうち、 Τ。がカルボニル基、 J ^eが炭素原子を表わす化合物、すなわち、一般式（III一 8 )

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物は、一般式（11)

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物と一般式 (12)

[式中、 X^cは脱離基（脱離基とは、ハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基（OMs基）、 p—トルエンスルホニルォキシ基（OT s基）、トリフルォロメタンスノレホニルォキシ基（OT f基）等を意味する。）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ]

で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、塩基（リチウムジイソプロピルアミン（必要に応じてァミン（N， N, N'， N" , Ν，'一ぺンタメチルジェチレントリアミン、 Ν, Ν, Ν，， N'—テトラメチルェチレンジァミン等）存在下で行なわれる。）炭酸カリウム、炭酸セシウム等）存在下、一 7 8〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。

—般式（III) で示される化合物のうち、 T。がー C H O H—、 J ^eが炭素原子を表わす化合物、すなわち、一般式（III- 8 - 3 )

(II卜 8-3)

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物は、前記した一般式（III— 8 ) で示された化合物のカルボ二ル基を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

カルボニル基の還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、あるいはそれらの混合溶媒等）中、還元剤（水素化ホゥ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホゥ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニゥム等）を用いて、 0 〜1 0 o °cの温度で反応させることにより行なわれる。

一般式（III) で示される化合物のうち、 T ^cがカルボニル基、 J。が炭素原子、 Q ^cが炭素原子を表わし、かつ環 D ^eが K ^cと一緒になつてインドール環を形成する化合物、すなわち、一般式（III— 9 )

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物は、一般式（13)

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物と一般式（14)

K^1C— B^c (14)

X' c/

[式中、 X。は脱離基（脱離基とは、ハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基（OMs基）、 ρ—トルエンスルホニルォキシ基（OT s基）、トリフノレオロメタンスルホニルォキシ基（OT f基）等を意味する。）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ]

'この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 N， N—ジメチルホルムアミド等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、塩基（リチウムジイソプ口ピルアミン（必要に応じてァミン（N， N, N，， N" , N，，一ペンタメチルジェチレントリアミン、 N， N, N，， N'—テトラメチルエチレンジアミン等）存在下で行なわれる。）水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシゥム等）存在下、一7 8〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。

一般式（ΙΠ) で示される化合物のうち、 T ^Cがカルボニル基、 J ^cが炭素原子、 CTが窒素原子を表わし、かつ環 D ^Cが K ^Cと一緒になつてべンズイミダゾ一ル環を形成する化合物、すなわち、一般式（III一 1 0 )

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物は、一般式（1 5 )

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

で示される化合物と一般式（1 6 )

[式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]

この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からな

H

る混合溶媒）中、塩基（リチウムジイソプロピルアミン（必要に応じてアミン (N, N, N，， N，，， N，，一ペンタメチルジェチレントリアミン、 N, N, N，， N，ーテトラメチルエチレンジァミン等) 存在下で行なわれる。) n—ブチノレリチウム等）存在下、一 7 8〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。

一般式 (III) で示される化合物のうち、 z ^cがテトラゾール基を表わす化合物、すなわち、一般式 (III- 1 1 )

(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（1 7 )

(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物とアジド化合物とを反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

この反応は公知であり、例えば、水あるいは有機溶媒（ベンゼン、トルェン、キシレン、 N, N—ジメチノレホルムアミド、テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、イソプロパノール等）単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒中、添加剤（例えば、臭化亜鉛、塩ィ匕リチウム、塩化アンモニゥム、酢酸、トリフルォロ酢酸、トリェチルァミン、ピリジン等) 存在下または非存在下、アジド化合物 (例えば、アジ化ナトリゥム、アジ化リチウム、トリメチルシリルアジド、トリメチルスズアジド、トリブチルスズアジド等) と、 2 0〜1 5 0 °Cで反応させることにより行なわれる。

出発原料または試薬として用いる一般式 ( 2 ) 〜（1 7 ) で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformation： A Guide to Functional GrouD Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載された方法を用レヽることにより容易に製造することができる。

一般式（III) で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された製造実施例、あるいは公知の方法、例え【ま、「Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C丄 arock, John Wiley & Sons Inc, 1999 J に己載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製すること力 Sできる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、レ、くつかの反応終了後に行なつてもよい。

一般式（II) で示される化合物は、 WO01/60819号明細書に記載の方法により製造することができる。

[毒性]

本発明に用いられる化合物の毒性は低いものであり、医薬として使用するために十分に安全である。産業上の利用可能性

[医薬品への適用]

本発明で使用される E D G— 2アンタゴニストは、 E D G— 2に結合し拮抗作用を示すため、 E D G— 2を介する L P Aの作用による細胞の増殖冗進により引き起こされ慢性化する疾患、例えば、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、動脈硬化の進行によって起こる疾患（例えば、動脈硬化、心不全、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、大動脈瘤、腎梗塞等）、リゥマチおよびァトピー性皮膚炎等の慢性疾患の治療および Zまたは予防【こ有用である。

本発明に用いられる E D G— 2アンタゴニストを上記の目的で用いる【こは、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。さらに、本発明においては、 EDG— 2アンタゴニストは、以下の 1) 〜 3) の目的で他の薬剤と組み合わせた併用剤として投与してもよい。

1) EDG— 2アンタゴニストの慢性疾患の予防およひゾまたは治療効果の捕完および Zまたは増強、

2) EDG— 2アンタゴニストの動態 '吸収改善、投与量の低減、

3) EDG— 2アンタゴニストの副作用の軽減。

EDG— 2アンタゴニストと他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、 EDG— 2 アンタゴニストを先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、 EDG— 2アンタゴニストを後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

EDG— 2アンタゴニストの慢性喘息に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、ステロイド剤、 j3₂ ァドレナリン受容体刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ト口ンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサン A₂受容体拮抗剤、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン剤、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、プロスタグランジン類、フオルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、メタ口プロティナーゼ阻害剤、去痰薬、抗生物質等が挙げられる。

EDG— 2アンタゴ-ストの前立腺肥大症に対する予防および/または治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、 L P A受容体拮抗剤、抗アンドロゲン剤、 1受容体遮断薬、 5 _α—リダクターゼ阻害剤等が挙げられる。

EDG— 2アンタゴニストの動脈硬化の進行によって起こる疾患に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 HMG— C o A還元酵素阻害剤、フイブラート系製剤、プロブコール製剤、陰イオン交換樹脂、 E P A製剤、ニコチン酸製剤、 MT P (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) 阻害剤、 P P A Rァゴニスト製剤、その他の抗高コレステロール薬が挙げられる。

E D G— 2アンタゴニストのリウマチに対する予防および/または治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ剤（遅効性抗リウマチ剤）、ステロイド剤、免疫抑制剤、消炎酵素剤、軟骨保護剤、 T細胞阻害剤、 T N F o;阻害剤（抗 T N F a抗体等の蛋白質製剤を含む）、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、 I L— 6阻害剤（抗 I L— 6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む）、インターフエロン 0 /作動薬、 I L— 1阻害剤、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害剤、メタ口プロティナーゼ阻害剤等が挙げられる。

E D G—2アンタゴニストのアトピー性皮膚炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、非ステロイド系抗炎症薬、免疫抑制剤、プロスタグランジン類、抗アレルギー剤、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン剤、フオルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、 N F— κ Bなどのデコイ製剤、カンナビノィドー 2受容体刺激剤等が挙げられる。

ステロイド剤としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルポン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、ァムシノ二ド、ハルシノ二ド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコ^チゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプ口ドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノ口ンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、トリアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸ァノレクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ぺクロメタゾン、フルド口キシコルチド等が挙げられる。

内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレド-ゾロン、コハク酸プレド二ゾ口ンナトリウム、プチノレ酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾ口ンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチノレプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンァセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。

吸入剤としては、プロピオン酸べクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、 S T— 1 2 6 P、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスノレホネート、デフラザコ一ト、メチノレプレドニゾロンスレプタネ一ト、メチルプレドニゾロンナトリゥムスクシネート等が挙げられる。

β ₂ァドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フヱノテロ一ル、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フオルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、ェピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸へキソプレナリンメシル、塩酸プロ力テロール、塩酸ッロブテロール、ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、パンブテロール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルァドリン、 AR-C 68397, レポサノレブタモーノレ、 R, R—フオノレモテロ一ノレ、 K UR— 1246、 KUL— 7211、 AR— C89855、 S— 1 31 9等が挙げられる。

ロイコトリェン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラト口ダスト、 MC C— 847、 K CA— 757、 CS— 61 5、 YM— 1 58、 L一 740515、 CP— 1 95494、 LM- 1484、 RS— 635、 A— 93 1 78、 S - 364 96、 B I I L- 284, O NO— 4057等が挙げられる。

トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、例えば、塩酸ォザダレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。

トロンボキサン A₂受容体拮抗剤としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロパン、ドミトロバンカルシウム水和物、 KT— 2— 962等力 S挙げられる。

メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ぺミロラストカリゥム等が挙げられる。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸ァゼラスチン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメタ、'スチン、塩酸ェピナスチン、ァステミゾール、ェバスチン、塩酸セチリジン、べポタスチン、フエキソフエナジン、口ラタジン、デス口ラタジン、塩酸ォロハ。タジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 N I P— 530、モメタゾンフ口エート、ミゾラスチン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィン、ァクリバスチン等が挙げられる。

キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムブイリン、ジプロフィリン等が挙げられる。

抗コリン剤としては、例えば、臭化ィプラト口ピウム、臭化ォキシトロピゥム、臭ィヒフルト口ピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウム、レバトロペート（UK— 1 1 2166) 等が挙げられる。

サイト力イン阻害薬としては、例えばトシル酸スブラタスト（商品名アイピーディ）等が挙げられる。

プロスタグランジン類（以下、 PGと略記する。）としては、 PG受容体ァゴニスト、 PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。

PG受容体としては、 PGE受容体（EP 1、 EP 2、 EP 3、 EP4)、 PGD受容体（DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)、 P G I受容体（I P)、 TX受容体（TP) 等が挙げられる。

ホスホジエステラーゼ阻害剤としては、例えば、 PDE4阻害剤である口リプラム、シロミラスト（商品名ァリフ口）、 B a y l 9— 8004、 N I K -6 16, ロフノレミラスト（BY— 21 7)、シパムフィリン（BRL— 61 063)、ァチゾラム（CP— 80633)、 SCH— 351 591、 YM— 976、 V— 1 1 294 A、 PD— 168787、 D— 4396、 I C— 4 85等が挙げられる。

エラスターゼ阻害剤としては、 ONO— 5046、 ONO— 681 8、 M R— 889、 PB I— 1 101、 EP I— HNE— 4、 R— 665、 ZD— 0892、 ZD— 8321、 GW- 31 161 6、 AE— 3763等が挙げられる。

去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリゥム、塩酸ブロムへキシン、カルボシスティン、塩酸アンプロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシスティン塩酸塩、ァセチルシスティン、塩酸 L—ェチルシスティン、チロキサポール等が挙げられる。

抗アンドロゲン薬としては、例えば、ォキセンドロン、酢酸ォサテロン、ビカルタミド等が挙げられる。

α 1受容体遮断薬としては、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、ゥラビジル、塩酸タムスロシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、インドラミン、ナフトビジル、塩酸アルフゾシン、 A I O— 8 5 0 7 L等が挙げられる。

5 一リダクターゼ阻害剤としては、例えば、フィナステリド、 G I— 9 9 8 7 4 5等が挙げられる。

HMG— C o A還元酵素阻害剤としては、シンパスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フノレバスタチン、ァトロノくスタチン、ピタパスタチン、口スパスタチンが挙げられる。

フイブラート系製剤としては、フエノブイブラート、クリノフイブラート、クロフイブラート、クロフイブラートアルミニウム、シンフイブラート、ベザフイブラートが挙げられる。

プロブコール製剤としては、プロプコールが挙げられる。

ニコチン酸製剤としては、ニコチン酸トコフェローノレ、ニコモール、ニセリトロールが挙げられる。

その他の抗高コレステロール薬としては、コレスチラミン、ソイステロ一ル、コレスチミドが挙げられる。

非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン .ダイアルミネート配合、ジフル二サル、ィンドメタシン、スプロフェン、ゥフエナマート、ジメチノレイソプロピノレアズレン、ブフエキサマク、フェルビナク、ジクロフエナク、トルメチンナトリウム、クリノリノレ、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、ィンドメタシンファノレネシル、ァセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフエナクナトリゥム、モフエゾラク、エトドラク、イブプロフェン、ィブプロフェンピコノーノレ、ナプロキセン、フノレルビプロフェン、フルルビプ口フェンアキセチノレ、ケトプロフェン、フエノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、ォキサプロジン、プラノプロフェン、口キソプロブエンナトリゥム、ァノレミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフエナム酸、メフエナム酸ァノレミニゥム、トルフエナム酸、フロクタフェニン、ケトフエニノレブタゾン、ォキシフェンプタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、ェピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデス G、アミピロ一 N、ソルボン、ピリン系薬、ァセトァミノフェン、フエナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系薬等が挙げられる。

疾患修飾性抗リウマチ剤（遅効性抗リウマチ剤）としては、例えば、金製剤（例えば、金チォグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）、オーラノフィン、ァクタリット、 D—ぺニシラミン製剤、口ベンザリットニナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルフアビリジン等が挙げられる。

軟骨保護剤としては、例えば、ヒアル口ン酸ナトリウム、ダルコサミン、コンドロイチン硫酸、多硫酸ダリコサミノグリカン等が挙げられる。

プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、例えば、サラゾスルフアビリジン、メサラジン、ォサラジン、 4—ァミノサリチル酸、 J T E - 5 2 2、オーラノフィン、カルプ口フェン、ジフェンピラミド、フノレノキサプロフエン、フノレノレビプロフェン、ィンドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、ォキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムべ一タデッタス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。

併用する E D G— 2アンタゴニストと他の薬剤の質量比は特に限定されない。

他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。

また、 E D G— 2アンタゴニストの予防および Zまたは治療効果を補完およびノまたは増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

EDG— 2アンタゴニスト、または EDG— 2アンタゴニストと他の薬斉 [| の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、 0.01m gから 1000m g、好ましくは 0.1m gから 50 Omg、さらに好ましくは 0.1m gから 30 Omgの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 O.Olmgから 50 Omg、好ましくは O.lmgから 10 Omg、さらに好ましくは O.lmgから 5 Omgの範囲で一日一回から数回非経口投与されるカヽまたは一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

EDG—2アンタゴニスト、または EDG— 2アンタゴニストと他の薬斉 U の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤（例えば、皮膚外用剤、経皮剤、経粘膜吸収剤等)、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。

このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラタトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解捕助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチノレセル口 —スフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、タリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。

軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸ェステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール (セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油 (ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、ポリエチレングリコーノレ、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリープ油、ごま油、テレビン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール (エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルポキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ェチルセルロース等）、中和剤 (トリエタノールァミン、ジィソプロパノールァミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール (プロピレンダリコール、 1 , 3—ブチレングリコール等）、高級アルコール ( 2—へキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤 (ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤力^選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの力ら選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビエルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜タルク、カルシウム、マグネシウム等)、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール (エタノール、ポリエチレンダリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クェン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2，868,691 号およぴ同第 3，095，355号に詳しく記載されている。非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（ダルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用 Bき溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。

これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等おょぴそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等)、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート 8 0 (商品名）、ステアリン酸ポリオキシル 4 0、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニゥム、パラベン等）等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であつてもよい。

これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。

例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニゥム、パラべン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等)、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等)、結合剤 (デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩ィ匕ベンザルコニゥム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザ一、ネブライザ一）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。

非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。図面の簡単な説明

図 1は、 L P Aによる正常ヒト前立腺ストローマ細胞の増殖作用を表わす。図 2は、 3― (N - ( ( 2— ( 2 - ( (ピリジン一 3—ィルメチルァミノ）カノレポ二ノレ）フエ二ノレ）フエ-ノレ）カノレポ二ノレ）一 N— ( 2— （2， 5—ジメトキシフヱニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸 ·塩酸塩（化合物（a ) ) 力 S L P Aによる正常ヒト前立腺ストローマ細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制することを示す。図 3は、メチル 3— ({4_ [4- ({[1— (2—クロロフヱ-ル）エトキシ] カルボ二ル} ァミノ）一 3—メチルー 5—イソキサゾリル] ベンジル } スルファニル）プロパノエート（化合物（b)) が LPAによる正常ヒト前立腺スト口一マ細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制することを示す。

図 4は、（4，一 {[(3—フエニルプロピル）（3, 4, 5—トリメトキシべンゾィル）ァミノ] メチル } 一 2—ビフヱ二リル）酢酸（化合物（c)) がし PAによる正常ヒト前立腺ストローマ細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制することを示す。

図 5は、 LP Aによる正常ヒト気道平滑筋細胞の増殖作用を表わす。

図 6は、化合物（a) が LP Aによる正常ヒト気道平滑筋細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制することを示す。

図 7は、化合物（b) が LP Aによる正常ヒト気道平滑筋細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制することを示す。

図 8は、 LP Aによる正常ヒト冠動脈平滑筋細胞の増殖作用を表わす。図 9は、化合物（b) が LP Aによる正常マウス前駆脂肪細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制することを示す。

図 10は、化合物（c) が LP Aによる正常マウス前駆脂肪細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制することを示す。

図 1 1は、化合物（b) が LP Aによる正常ヒト滑膜細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制することを示す。

図 1 2は、化合物（c) が LP Aによる正常ヒト滑膜細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制することを示す。発明を実施するための最良の形態

以下、参考例、製造実施例、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。

本明細書に記載の化合物の命名法について以下に説明する。

本明細書で用いた命名法は、 I UP ACの規則に準じた方法または一般的に I UP ACの規則の命名を発生させるコンピュータ化されたシステム、 ACD/Name (登録商標）（バージョン 6.00、 Advanced Chemistry Development Inc. 社製）に基づいて行なった。

3 - (2 - (4—ェトキシフエニル) ェチル) ァミノプロパン酸ェチルエステル ·塩酸塩

4 _エトキシフエネチルァミン（2.2 g) とアクリル酸ェチノレ (1.5 g) をェタノール（25ml) に溶解し、室温にて 30間撹拌した。減圧下エタノールを除去し、得られた残渣に 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（4.0 g) を得た。

T LC ： R f 0.89 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；

NMR(DMSO-d₆)： δ 9.10 (brs, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40-3.00 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H)， 2.79 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。参考例 2

3— (N— ((2— (2—力ノレボキシフエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレボニノレ）一 N 一（2— (4—エトキシフエ二ノレ）ェチノレ）ァミノ）プロパン酸ェチノレエステル

参考例 1で製造した化合物（600mg)、ジフェン酸無水物（538mg) およびトリェチルァミン（0.85m l ) を塩化メチレン（10ml) に溶解し、室温にて一 i¾撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルと 1N塩酸の混合液に加え、水層を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（837mg) を得た。 TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ;

NMR(DMSO-d₆)： δ 7.90-7.15 (m, 8H), 7.00-6.70 (m, 4H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.80-3.00 (m, 4H), 2.60-2.00 (m, 4H), 1.35-1.05 (m, 6H)。製造実施例 1

3- (N— ((2- (2— ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ）カルボニル）フエニル) フエ二ノレ）カノレポ二ノレ）一 N— (2 - (4ーェトキシフエ二ノレ) ェチル）ァミノ）プロパン酸ェチノレエステル

参考例 2で製造した化合物（1 50mg)、 3—ピコリルアミン（50mg) および 1—ェチル一3— [3 - (ジメチルアミノ）プロピル] カルポジイミド塩酸塩（180mg) を塩化メチレン（5m l ) に溶解し、室温にてー晚撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルと 1 N塩酸の混合溶媒に加え、水層を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄した後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1 ： 2) にて精製して、以下の物性値を有する化合物（147mg) を得た。

TLC： R f 0.20 (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 3 : 2) ;

NMR(DMSO-d₆)： δ 9.00-8.10 (m, 2H)， 7.60-6.75 (m, 17H), 4.40-3.90 (m， 4H), 3.80-3.10 (m, 4H), 2.80-2.05 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 3H), 1.20-1.10 (m， 3H)。製造実施例 2

N— [2— (4—エトキシフエニル）ェチル] — N— [(2，一 {[ (ピリジン一 3—イノレメチノレ）ァミノ] カノレボニノレ } ビフエニノレー 2—ィノレ）カノレポ二ル] — β—ァラニン (化合物 (35))

製造実施例 1で製造した化合物（ 1 10 m g ) と 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.5m 1 ) をェタノール (lm l ) とテトラヒドロフラン (2ml ) の混合溶媒に溶解し、室温にて 2時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルと 1 N塩酸の混合溶媒に加え、水層を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄した後無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する化合物（77mg) を得た。

TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ;

NMR(DMSO-d₆)： δ 9.00-8.30 (m, 2H)， 7.60-6.70 (m， 15H), 4.60-4.10 (m， 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.90-3.00 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H)， 1.40-1.20 (m, 3H)。参考例 3

固相担持ァクリル酸エステル

アルゴン雰囲気下、 Lantern PS-Wang (登録商標）（ミモト一プス社製、コード番号 SPPSLHMP) (16.0 μ mo 1ノランターン、 1000本）を塩ィヒメチレン（ 1 98m l) に加え、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン (77.9m 1 ) とァクリル酸クロリド（24.4m l) を一 78 °Cにて加えた。反応混合物を室温にて 1 5時間撹拌した。反応混合物から固相担体を濾取し、塩化メチレン（1 50 mi x 5) にて洗浄後風乾して、固相担持アクリル酸エステルを得た。参考例 4 固相担持 3—ベンジルァミノプロパン酸エステル

参考例 3で製造した化合物（45本、 0.72mm o 1) をベンジルァミンの N ーメチル一 2—ピロリドン溶液（1.0M、 1 5m l) 溶液に加え、室温にて 1 6時間撹拌した。反応混合物から固相担体を濾取し、 N—メチル一2—ピロリドン（20m l X 4) にて洗浄して、固相担持 3—ベンジルァミノプロパン酸エステルを得た。参考例 5

固相担持 3— (N— ((2- (2—カルボキシフエニル) フエニル) カルボ二ル）一 N— (ベンジル）ァミノ）プロパン酸エステル

参考例 4で製造した化合物（1350本、 21.6mm o 1) を N—メチル _ 2— ピロリドン（500ml) に加え、ジフェン酸無水物（48.4g) を加えた。反応混合物を 50°Cにて 60時間撹拌した。反応混合物から固相担体をろ取し、 N, N—ジメチルホルムアミド (500m l X 4) および塩化メチレン (5 00m I X 3) にて洗浄した。得られた固相担体を風乾して、固相担持 3— (N— ((2— (2—カルボキシフエ二ノレ）フエニル) カノレポニル） -N- (ベンジル）ァミノ）プロパン酸エステルを得た。参考例 6

固相担持 3— （N— ((2— (2- ((3—メチルベンジルァミノ）カルボ二ル）フエニル) フェニル) カルボニル） -N- (ベンジル) ァミノ）プロノ、。ン酸エステノレ

参考例 5で製造した化合物（30本、 0.48mm o 1) を N， N—ジメチルホルムアミド（1 Oml) に加え、 3—メチルベンジルァミン（2.40mm o 1)、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール一水和物（368mg) および N， N— ミド（0.376m 1 ) を加えた。反応混合物を室温にて 16時間撹拌した。反応混合物から固相担体を濾取し、 N, N-' ホルムアミド（1 Om 1 X 3) および塩化メチレン（10m l X 3) にて洗浄した。得られた固相担体を風乾して、固相担持 3— (N— ((2— (2— （（3 一メチルベンジルァミノ）力ルポニル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）力ルポ二ノレ） -N- (ベンジル）ァミノ）プロパン酸エステルを得た。製造実施例 3

3 - (N- ((2— (2- ( ( 3—メチルべンジルァミノ) カルボニル）フエニル）フエニル）カルボニル）一N— (ベンジル）ァミノ）プロパン酸参考例 6で製造した化合物（ 1本、 0.016mm o 1 )をトリフルォロ酢酸（0.5 m l) に加え、室温にて 1時間処理した。固相担体を取り出し、トリフノレオ口酢酸（0.5m l) で洗浄した。洗浄液を合わせ、減圧下濃縮して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。高速液体ク口マトグラフィー (H P L C) を用いた分析条件を以下に示す。

使用した力ラム： Xterra (登録商標） MS C₁₈, 4.6 X 50mm I.D., 5 μπι, 100 A 使用した流速： 3 m LZm i n

使用した溶媒

A液： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液

B液： 0.1%トリフルォロ酢酸ーァセトニトリノレ溶液

測定開始後 0.5 分間は A液と B液の混合比を 9 5/5に固定した。その後 2.5分間で A液と B液の混合比を 0 100に直線的に変えた。その後 0.5分間 A液と B液の混合比を 0/" 100に固定した。その後 0.01分間で A液と B 液の混合比を 95 5に直線的に変えた。

HP LC保持時間： 3.84分；

MAS Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 507 (M + H)+。製造実施 !13 (1) 〜（34)

ペンジノレアミンの代わりに相当するァミンを用いて、参考例 4→参考例 5 で示される方法と同様に操作し、さらに 3—メチルべンジルァミンの代わりに相当するァミンを用いて、参考例 6→製造実施例 3で示される方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。

HPLC条件

使用したカラム： Xterra (登録商標） MS C₁₈， 4.6 X 50mm ID., 5 μηι, 100 A 使用した流速： 3mL/m i n

使用した溶媒

A液： 0.1 %トリフルォ口酢酸水溶液

B液： 0.1%トリフルォロ酢酸一ァセトニトリル溶液

測定開合後 0.5 分間は A液と B液の混合比を 95/5に固定した。その後 2.5分間で A液と B液の混合比を 0Z 100に直線的に変えた。その後 0.5分間 Α液と B液の混合比を 0Z100に固定した。その後 0.01分間で A液と B 液の混合比を 95/5に直線的に変えた。製造実施例 3 (1)

3 - (N— ((2 - (2— ((4—クロ口ペンジノレアミノ）カノレポニル）フエニル）フユ二ノレ）カルボ二ノレ) 一 N— (2 - (2—メトキシフエニル) ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (1))

HP LC保持時間： 3.99分；

MA S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 571 (M + H)+。製诰実施例 3 (2)

3— (N— ((2— (2— ((4一クロ口ペンジノレアミノ) カルボニル）フエニル）フユ二ノレ）カルボ二ノレ） -N- (2— (2, 4—ジクロロフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (2))

HP LC保持時間： 4.17分；

MA S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 609 (M + H)+。製造実施例 3 (3)

3 - (N— ((2- (2- (((1 R) —1— (4—メチルフエニル) ェチルァミノ）カノレポニル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレボニノレ）一 N— (2 - (2,

4—ジクロロフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (3))

HP LC保持時間： 4.22分；

MA S Sデータ（ESI, Pos" 20V) ： 603 (M + H)+。製造実施例 3 (4)

3 - (N— （（2_ (2— ((ピリジン一 3—ィルメチノレアミノ）カルボニル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレポ二ノレ） -N- (2— (4—エトキシフエ二ノレ）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (4))

HP L C保持時間： 3.25分；

MAS Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 552 (M + H)+。製造実施例 3 (5)

3 - (N— ((2— (2 - ((4一クロ口ベンジルァミノ）カルボニル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カルボニル) 一 N— (2 - (4—ェトキシフエニル) ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (5))

HP LC保持時間： 4.02分；

M A S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 585 (M + H)⁺。製造実施例 3 (6) 3 - (N— ((2— (2— （（4—クロ口ベンジルァミノ）カルボニル）フエニル）フエニル）カルボニル）一 N— (2— (2—メチルフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (6))

HP LC保持時間： 4.02分；

MAS Sデータ（ESI, Pos" 20V) ： 555 (M + H)+。

製造実施例 3 (7)

3— (N— ((2- (2- ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ）カルボニル）フエニル）フエ二ノレ）カルボニル) -N- (2 - (2, 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (7))

HP LC保持時間： 3.20分；

MAS Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 568 (M + H)+。

製造実施例 3 (8)

3 - (N— ((2— (2 - ((4一クロ口ベンジルァミノ）カルボ二ノレ）フエニル）フエニル) カルボニル) -N- (2 - (2， 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (8))

HPL C保持時間： 3.97分；

M A S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 601 (M + H)+。

製造実施例 3 (9)

3― (N— ((2— (2 - ((4—メトキシベンジルァミノ）カルボニル）フェニノレ）フエ二ノレ）カノレボニノレ）一 N— (2— （2, 5—ジメトキシフエ二ル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (9))

HP LC保持時間： 3.80分；

MASSデータ（ESI, Pos., 20V) ： 597 (M + H)⁺。製造実施例 3 (10)

3― (N- ((2— (2 - ((4—メチルベンジルァミノ）カルボニル) フエニル）フエニル）カルボニル） -N- (2 - (2， 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (10))

HP LC保持時間： 3.91分；

M A S Sデータ（ESI, Pos.， 20V) ： 581 (M + H)+。

製造実施例 3 (1 1)

3— (N— （（2— （2— （（N— (1—メチルェチル）一N—ベンジルアミノ）カノレポ二ノレ）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレポ二ノレ） -N- (2— (2, 5 ージメトキシフエニル) ェチル) ァミノ）プロパン酸 (化合物 (11))

HP LC保持時間： 3.97分；

MAS Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 609 (M + H)+。

製造実施例 3 (12)

3— (N— ((2— （2— ((4— (tert-プチル）ベンジノレアミノ）カルボニル）フエニル) フエニル) カルボニル） -N- (2 - (2, 5—ジメトキシフエニル) ェチル) ァミノ）プロパン酸 (化合物 (12))

HPL C保持時間： 4.13分；

M A S Sデータ（ESI， Pos., 20V) ： 623 (M + H)+。

製造実施例 3 (13)

3— （N— ((2 - (2— ((3—フルォロベンジルァミノ）カルボニル）フ工ニル) フエ二ノレ）カノレポ二ノレ） -N- (2 - (2， 5—ジメトキシフエ二ル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（ィ匕合物 (13)) HP L C保持時間： 3.84分；

MAS Sデータ（ESI, Pos.， 20V) ： 585 (M + H)+。製造実施例 3 (14)

3— (N- ((2— (2— ((2—クロ口ベンジルァミノ）カルボニル）フエニル）フエニル）カルボニル） -N- (2— (2, 5—ジメトキシフエニル）ェチ /レ）ァミノ）プロパン酸（化合物 (14))

HP LC保持時間： 3.93分；

MAS Sデータ（ESI, Pos" 20V) ： 601 (M + H)+。製造実施例 3 (15)

3- (N— （（2— （2— （（4一フルォロベンジルァミノ）カルボニル）フヱ二/レ）フエニル）カノレポ-ル）一 N— (2— (2, 5—ジメトキシフエ二ル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (15))

HP L C保持時間： 3.84分；

MAS Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 585 (M + H)⁺。製造実施例 3 (16)

3- (N- ((2 - (2 - ((3—クロ口ベンジルァミノ）カノレボュル）フエニル）フエニル）力ルポニル）一 N— (2— (2， 5—ジメトキシフエニル）ェチ /レ）ァミノ）プロパン酸（化合物ひ⁶))

HP LC保持時間： 3.95分；

MAS Sデータ（ESI， Pos., 20V) ： 601 (M + H)+。製造実施例 3 (1 7)

3- (N— （（2— (2— (((1 R) —1— (4—メチルフエニル）ェチルァミノ）カノレポ二ノレ）フエニル）フエ二ノレ）カノレポニル） -N- (2 - (2， 5—ジメトキシフエ二ル）ヱチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (17)) HP LC保持時間： 3.97分；

M A S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 595 (M + H)+。

製造実施例 3 (18)

3 - (N— ((2— (2 - ((1— (4—フルオロフェニル）ェチルァミノ）カスレボニノレ）フエ二ノレ）フエニル）カノレボニノレ） -N- (2 - (2， 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (18))

HP L C保持時間： 3.93分；

M A S Sデータ（ESI, Pos" 20V) ： 599 (M + H)+。

製造実施例 3 (1 9)

3— （N— （（2— (2 - ((ピリジン一 3—イノレメチノレアミノ）カルボニル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレポニル） -N- (2— (3—ェトキシ一 4ーメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (19))

HP LC保持時間： 3.14分；

MAS Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 582 (M + H)+。

製造実施例 3 (20)

3 - (N- ((2— (2- ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ）カルボニル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレポ二ノレ） -N- (2— (3—メトキシ一 4—ェトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (20))

HP LC保持時間： 3.16分；

M A S Sデータ（ESI, Pos, 20V) ： 582 (M + H)+。製造実施例 3 (21)

3— （N— ((2 - (2 - ((4一クロ口ベンジルァミノ）カルボニル）フエニル）フエニル）カルボニル） -N- (2 - (3—メトキシー 4—エトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (21))

HP LC保持時間： 3.89分；

MA S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 615 (M + H)⁺。

製造実施例 3 (22)

3 - (N— ((2 - (2— ((4—メトキシベンジルァミノ）カルボニル）フェニル）フエニル）カルボニル） -N- (2— (3—メトキシー4—ェトキシフエ二ル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (22))

HP LC保持時間： 3.75分；

M A S Sデータ (ESI, Pos" 20V) ： 611 (M + H)+。

製造実施例 3 (23)

3 - (N— ((2— (2 - ((4—メチルベンジルァミノ）力ルポニル）フエニル）フエニル）カルボニル）一 N— (2 - (3—メトキシ一 4—エトキシフエニル) ェチル) ァミノ）プロパン酸（化合物 (23))

HP LC保持時間： 3.86分；

M A S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 595 (M + H)+。

製造実施例 3 (24)

3 - (N— ((2 - (2— ((4—フルォロベンジルァミノ）カルボニル）フェニノレ）フエニル）カルボ二ノレ）一 N— (2 - (3—メトキシー 4ーェトキシフヱニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (24))

HP LC保持時間： 3.78分； MASSデータ（ESI, Pos" 20V) ： 599 (M + H)+。

製造実施例 3 (25)

3- (N- ((2— (2— (((1 R) —1— (4—メチルフエニル）ェチルァミノ）カノレボニル）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カノレポ二ノレ） -N- (2 - (3— メトキシ一 4—エトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (25)) HP LC保持時間： 3.91分；

M A S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 609 (M + H)+。

製造実施例 3 (26)

3 - (N— ((2- (2— ((1— （4一フルオロフェニル）ェチルアミノ）カノレポ二ノレ）フェニル) フェニル) カノレポ二ノレ) — N— (2 - (3—メトキシ一 4一エトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (26)) HP LC保持時間： 3.86分；

MA S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 613 (M + H)⁺° 製造実施例 3 (27)

3— （N— ((2- (2- ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ）カルボニル）フエニル) フエニル) カルボニル) -N- (2— （3， 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (27))

HP LC保持時間： 3.20分；

MA S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 568 (M + H)⁺° 製造実施例 3 (28)

3 - (N— ((2— (2— ((4—クロ口ベンジルァミノ）カノレポ-ル）フエニル）フエニル）カルボニル）一 N— (2— (3， 5—ジメトキシフエ二ル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (28))

HP LC保持時間： 3.93分；

MA S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 601 (M + H)⁺° 製造実施例 3 (29)

3— (N— ((2- (2- (((1 R) - 1 - (4一メチルフエニル）ェチルァミノ）カノレポ二ノレ）フエ二ノレ）フエ二ノレ）カルボ二ノレ）一 N— （2— （3, 5—ジメトキシフニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (29)) HP LC保持時間： 3.95分；

MA S Sデータ（ESI， Pos., 20V) ： 595 (M + H)+° 製造実施例 3 (30)

3— (N— ((2— (2 - ((4—クロ口ベンジルァミノ）カルボ二ノレ）フエ二ノレ）フエニル）カノレポ二ノレ） -N- (2— （2 _エトキシフエ二ノレ）ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (30))

HP LC保持時間： 4.10分；

M A S Sデータ（ESI， Pos., 20V) ： 585 (M + H)+° 製造実施例 3 (31)

3— (N— （（2— (2 - ((4一クロ口ベンジルァミノ）力ルポ二/レ）フエ二ノレ）フエ二ノレ）力/レポ二ノレ）一 N— (2— ( 3—ェトキシフエ二ノレ) ェチル）ァミノ）プロパン酸（化合物 (31))

HP LC保持時間： 4.04分；

M A S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 585 (M + H) 、"+。

製造実施例 3 (32) 3— (N- ((2— （2— （（（I S) — 1一フエ二ノレ _ 2—ヒドロキシェチルァミノ）カルボニル）フエニル) フエニル) カルボ-ル）一 N— (ベンジル) ァミノ）プロパン酸（化合物 (32))

HP LC保持時間： 3.58分；

M A S Sデータ（ESI, Pos" 20V) ： 523 (M + H)+° 製造実施例 3 (33)

3 - (N— ((2 - (2 - ( ( 4ーメチルベンジルァミノ）カルボニル) フエニル）フェニル) カルボニル）一 N— (2— (4—ェトキシフエ二ノレ) ェチル）ァミノ）プロパン酸 (化合物 (33))

HP LC保持時間： 3.99分；

M A S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 565 (M + H)⁺° 製造実施例 3 (34)

3— {[(2' - {[(3—クロ口ベンジル）ァミノ] カルボ二ル} _ 2—ビフヱ二リル）カルボニル] [2 - (4ーェトキシー 3—メトキシフエニル) ェチル] アミノ} プロパン酸（化合物 (34))

HP LC保持時間： 3.88分；

MA S Sデータ（ESI, Pos., 20V) ： 615 (M + H)+° 参考例 7

2— (4—ホルミルフエニル）安息香酸メチルエステル

4—ホルミルフエニルホウ酸 (6.7 g) の N, N—ジメチルホルムアミド (1 00ml) 溶液に、アルゴン雰囲気下、 2—プロモ安息香酸メチルエステル (6.5g)、テトラキス（トリフエ二ノレホスフィン）パラジウム [P d (PPh ₃) J (1.0 g)、リン酸三カリウム（23 _g) を加えた。反応混合物を 75 °C で 5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣に 1N塩酸および酢酸ェチルを加え、抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（4.1 g) を得た。

TLC ： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;

NMR (CDC1₃)： δ 10.07 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 3H), 7.63-7.34 (m, 5H), 3.66 (s， 3H)。参考例 8

2- (4- (3 _フエニルプロピルアミノメチル）フエニル）安息、香酸メチノレエステノレ

参考例 7で製造した化合物（1.2 g) の酢酸（4ml) と N， N—ジメチルホルムアミド（36m l) 溶液に 3—フエニルプロピルアミン（1 g)、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（1.6 g) を加えた。反応混合物を室温で 2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ酢酸ェチルを加え、抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題ィヒ合物（1.8 g) を得た。

TLC ： R f 0.59 (ジクロロメタン：メタノーノレ =9 ： 1)。製造実施例 4

2 - (4 - (N- (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ノレカノレポ二ノレ） -N- (3—フエニルプロピル）アミノメチル）フエニル）安息香酸メチノレエステル 3， 4， 5—トリメトキシ安息香酸（368mg) の N， N—ジメチルホルムアミド（10ml) 溶液に参考例 8で製造した化合物（ 416 m g )、 1 ーェチルー 3- [3- (ジメチルァミノ）プロピル] カルボジィミド ·塩酸塩（46 lmg)、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール .水和物（26 Omg) を加えた。反応混合物を室温で 4時間撹拌した。反応混合物に 1N塩酸およぴ酢酸ェチルを加え、抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) によって精製し、以下の物性値を有する化合物（273m g) を得た。

TLC ： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ;

NMR (CDC1₃)： δ 8.20-7.00 (m， 13H), 6.64 (s, 2H), 4.80-4.50 (m， 2H), 4.00-3.20 (m, 14H), 2.80-2.40 (m， 2H), 2.20-1.80 (m, 2H)。製造実施例 5

4，一 {[(3—フエニルプロピル） (3, 4， 5—トリメトキシベンゾィル) ァミノ] メチル } 一 2—ビフエ二ノレ力ノレボン酸 (化合物 (39))

製造実施例 4で製造した化合物（270mg) のメタノール（2m l ) とテトラヒドロフラン（4ml) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (2ml ) を加えた。反応混合物を 4時間還流した。反応混合物に 1 N塩酸おょぴ酢酸ェチルを加え、抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する化合物（ 246 m g ) を得た。

TLC ： R f 0.56 (ジクロロメタン：メタノ一ノレ = 9 : 1) ;

NMR (DMSO-d₆)： δ 7.75-7.00 (m, 13H), 6.65 (s, 2H), 4.80-4.50 (m, 2H), 3.90-3.50 (m, 9H), 3.50-3.10 (m, 2H), 2.70-2.30 (m, 2H), 2.00-1.80 (m， 2H)。製造実施例 5 (1) 〜5 (5)

参考例 7で製造した化合物の代わりに相当するアルデヒド化合物、および 3—フエニルプロピルァミンの代わりに相当するァミン化合物を用いて、参考例 8■→製造実施例 4→製造実施例 5と同様の操作をし、以下に示す化合物を得た。製造実施例 5 (1)

(4，一 {[(3—フエニルプロピル）（3, 4， 5—トリメトキシベンゾィル）ァミノ] メチル } —2—ビフヱ二リル）酢酸（化合物 (37))

TLC ： R f 0.80 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 2) ;

NMR (DMSO-d₆)： δ 7.40-6.90 (m, 15H), 6.66 (s, 2H), 4.80-4.50 (m, 2H),

3.90-3.10 (m， 11H), 2.70-2.30 (m, 2H)， 2.00-1.80 (m, 2H)。製造実施例 5 (2)

4， - {[(3, 5—ジメトキシベンジル） (3—フエニルプロピル) ァミノ] カルボ二ル} — 2—ビフエ二ルカルボン酸（化合物 (43))

TLC ： R f 0.57 (ジクロロメタン：メタノ一ル = 9 : 1) ;

NMR (DMSO-d₆) ： 8 12.8 (s,lH), 7.80-6.95 (m,13H), 6.58-6.25 (m,3H), 4.75-4.40 (m，2H)， 3.72 (s,6H), 3.45-3.10 (m,2H)， 2.65-2.35 (m,2H), 1.98-1.72

(m,2H)₀ 製造実施例 5 (3)

4， - {[(2， 5—ジクロロベンジル） (3—フエニルプロピル) ァミノ] 力ノレポニル } 一 2—ビフヱ二ルカノレボン酸（化合物 (44))

TLC ： R f 0.53 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ; NMR (DMSO-d₆) ： δ 12.8 (s,lH), 7.80-7.00 (m，16H), 4.80-4.50 (m,2H), 3.45-3.20 (m,2H), 2.65-2.35 (m,2H), 1.83(m,2H)。製造実施例 5 (4)

(4- {[(3, 5—ジメトキシ一 4—メチルベンゾィル) (3—フエ二ノレプロピル）ァミノ] メチル } フノレ）酢酸（化合物 (45))

TLC ： R f 0.61 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ;

NMR (CDC1₃)： δ 7.34-6.90 (m, 9H), 6.52 (s, 2H)， 4.70, 4.50 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.63, 3.19 (s, 2H), 2.65, 2.41 (s, 2H), 2.13-1.78 (m, 5H)。製造実施例 5 (5)

2— (4— {[(3， 5—ジメトキシ一 4_メチルベンゾィル）（3—フエニルプロピル）ァミノ] メチル } フヱノキシ） _4ーメチル安息香酸（化合物 (46)) TLC ： R f 0.54 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ;

NMR (CDC1₃)： 8 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-6.90 (m, 10H), 6.66-6.59 (m， 1H), 6.54 (s， 2H)， 4.81-4.45 (m， 2H), 3.90-3.65 (m, 6H)， 3.61-3.15 (m, 2H), 2.78-2.36 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)， 2.18-1.79 (m， 5H)。製造実施例 6 (1) 〜6 (5)

参考例 7で製造した化合物または相当するアルデヒド化合物、および 3— フエニルプロピルアミンまたは相当するァミン化合物を用いて、参考例 8→ 製造実施例 4→製造実施例 5と同様の操作をし、以下に示す化合物を得た。製造実施例 6 (1)

2— (3， 5—ジメチルー 4— {[(3—フエニルプロピル）（2—プロピルぺンタノィル）ァミノ] メチル } — 1 H—ピラゾールー 1一ィル）安息香酸' 塩酸塩 (化合物 (36))

TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ;

NMR (CDC1₃)： δ 11.39 (br s,lH), 7.89 (d,J=7.5Hz，lH), 7.70 (t,J=7.5Hz,lH), 7.60 (t,J=7.5Hz,lH), 7.40 (d,J=7.5Hz,lH), 7.37-7.10 (m，5H), 4.46 (s,2H), 3.11 (m,2H), 2.56 (t,J=6.5Hz,2H), 2.46 (m,lH), 2.05 (s，3H), 1.96 (s,3H), 1.85-1.60 (m,2H), 1.60-1.35 (m,2H), 1.35-1.00 (m,6H), 0.80 (t,J=7.0Hz,6H)。製造実施例 6 (2)

2 - (4 - {[(3， 5—ジメトキシベンゾィル) (3—フエニルプロピル) 了ミノ] メチル } フヱノキシ）安息香酸（化合物 (38))

TLC ： R f 0.50 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；

NMR (DMSO-de)： δ 7.85-6.40 (m, 16H), 4.70-4.30 (m， 2H), 3.80-3.60 (m, 6H),

3.40-3.30 (m， 2H)， 2.60-2.30 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H)。製造実施例 6 (3)

4，一 ({(2, 5—ジクロ口べンゾィル) [3 - (4ーメトキシフエ二ノレ) プ口ピル] アミノ} メチル）一 2—ビフエ二ルカルボン酸（化合物 (40))

TLC ： R f 0.50 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 15 : 1) ;

NMR (DMSO-d₆)： δ 7.80-7.10 (m, 12H), 6.85-6.65 (m, 3H)， 5.00-4.30 (m， 2H), 3.80-3.60 (m, 3H), 3.20-2.80 (m, 2H), 2.60-2.20 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 2H)。製造実施例 6 (4)

4， - {[(3， 5—ジメトキシベンジル) (3—フエニルプロパノィル) アミノ] メチル } —2—ビフエ二ルカルボン酸（化合物 (41))

TLC ： R f 0.42 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ;

NMR (CDC1₃)： δ 7.93 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.38-7.02 (m, 9H), 6.36(s， 2H), 6.21 (d, J = 2.1 Hz, IH), 4.64 (s, IH), 4.55 (s, IH), 4.43 (s， IH), 4.35 (s， IH), 3.75 (s， 3H)， 3.74 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.72 (m, 2H)。製造実施例 6 (5)

4， - {[(3, 5—ジクロロべンジノレ） (3—フエ二ノレプロパノィル) ァミノ] メチル } - 2 -ビフエ二ノレ力ノレボン酸 (化合物 (42))

TLC： R f 0.44 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ;

NMR (CDC1₃)： δ 7.94 (m, 1H)， 7.54 (m, IH), 7.45-6.90 (m, 14H), 4.62-4.25 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.80-2.56 (m, 2H)。製造実施例 7

2— [2 - (3， 5—ジメトキシベンゾィノレ) - 1 - (2—フエニルェチル） ― 1 H—べンズィミダゾールー 6—ィル] 安息香酸（化合物 (47))

2— [1— (2—フエニノレエチノレ）一 1 H—ベンズイミダゾーノレ一 6—ィル] 安息香酸と N, 3, 5—トリメトキシ一 N—メチルベンズアミドをリチゥムジイソプロピルアミド存在下反応させ、以下の物性値を有する化合物を得た。

TLC： R f 0.35 (ジクロロメタン：メタノ—ル = 10 : 1) ;

N M R (CDC1₃) ： δ 8.73 (d,J=1.0Hz,lH), 8.16 (dd,J=8.5,1.5Hz,lH), 7.42 (d,J=8.5Hz,lH), 7.38 (d,J=2.5Hz,2H), 7.24-7.08 (m,5H), 6.74 (t,J=2.5Hz，lH), 4.84 (t,J=7.5Hz,2H), 3.87 (s,6H), 3.21 (t,J=7.5Hz,2H)。製造実施例 7 (1)

2― {[2— (3, 5—ジメトキシベンゾィル) — 1一 (2 _フエニルェチル) ― 1 H—ベンズィミダゾーノレ一 6—ィル] ォキシ } 安息香酸（化合物 (48)) 2— [ 1— (2—フエニノレエチル）一 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィル] 安息香酸のかわりに 2— {[1— (2—フエニルェチル）一 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィル] ォキシ } 安息香酸を用いて、製造実施例 7と同様の操作をし、以下に示す本発明化合物を得た。

TLC： R f 0.42 (ジクロロメタン：メタノ一ル = 1 0 : 1) ;

NMR (CDC1₃)： δ 8.27 (dd,J=8.0,1.5Hz,lH), 7.92 (d,J=9.0Hz,lH), 7.50 (m,lH), 7.40 (d，J=2.0Hz,2H), 7.30-7.02 (m,7H), 6.95 (d，J=2.0Hz，lH), 6.78 (m,lH)， 6.74 (t,J=2.0Hz，lH), 4.76 (t,J=7.5Hz,2H), 3.87 (s,6H), 3.18 (t,J=7.5Hz,2H)。実施例 1 ：細胞内カルシウムイオンの濃度変化をモニターすることによる E DG— 2拮抗活性の評価

ヒト EDG— 2遺伝子を過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリ一 (CHO) 細胞を、 1 0%FB S (ゥシ胎児血清）、ペニシリン/ストレプトマイシンおよぴブラスチサイジン (5 μ gZm 1 ) 含有の Ham's F12培地 (GIBCO BRL社製）で培養した。培養した細胞を Fura2 (5 μΜ) —AM溶液 [F B S (1 0%)、 HEPES緩衝液（ 2 0 mM， p H7.4)、プロべネシド（2.5 mM)含有 Ham's F 12培地]中で、 3 7°C、 6 0分間インキュベーションした。次に、 HEPES緩衝液 ( 20 mM, p H7.4) およびプロべネシド（2.5mM) を含むハンクス（Hanks) 液で 1回洗浄し、同液に浸した。蛍光ドラッグスクリ一ユングシステムにプレートをセットし、 3 0秒間無刺激で細胞内カルシゥムイオン濃度の上昇を測定した。被験薬（終濃度： 1 ηΜ〜1 Ο μΜ、ジメチルスルホキシド（DMS O) 溶液）を添加した 5分後に、 L PA (終濃度： Ι Ο Ο ηΜ) を添加し、 L P A添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を 3秒間隔で測定した（励起波長 34 0 nmおよび 3 8 0 nm、蛍光波長 5 0 O nm)。 L P Aとしては、 1—ォレオイル（1 8 : 1) - L P A (Sigma) , または 1—リノレノィル（1 8 ： 3) 一 L P Αを使用した。 1一リノレノィル（18 ： 3) 一 LP Aは、以下の 2通りのいずれかの方法で合成し、精製したものを用いた。（i)l 8 ： 3— LPC (リノレノィノレ（18 ： 3) —リゾホスファチジルコリン）（Sedary社製）より PLD (ホスホリパーゼ D) により合成する方法、または (ii)18 ： 3— PC (リノレノィル（18 : 3) —ホスファチジルコリン）（Avanti Polar Lipids社製）より、PLA2により 18 ： 3— LPC (リノレノィル（18 ： 3) —リゾホスファチジルコリン）をまず合成し、その後 PLD (ホスホリパーゼ D) により LPAを合成する方法である。

EDG- 2拮抗活性は、被験薬の代わりに DM S Oを添カ卩したゥエルでの LPA (終濃度： 100 nM) によるピーク値をコントロール値 (A) とし、被験薬を処置した細胞での LP A投与後の上昇値（B) とを比較し、抑制率 (%) を以下の式により算出した。抑制率（％) = [(A-B) /A] X 100

I C₅。値は、抑制率 50%を示す被験薬の濃度として算出した。

その結果、本発明中の化合物は E D G— 2拮抗活性を有することがわかつた。例えば、 3- (N- ((2- (2— ((ピリジン一 3 fルメチルァミノ）カノレポニル）フエ二ノレ）フェニル) カノレポ二ノレ） -N- (2 - (2, 5—ジメトキシフエ二ル）ェチル）ァミノ）プロパン酸'塩酸塩 [以下、化合物（a) と略記する]、メチル 3— ({4— [4一（{[1— (2—クロロフヱ-ル）エトキシ] カルボ二ル} ァミノ）一 3—メチルー 5—ィソキサゾリル] ベンジル } スルファニル）プロパノエート [以下、化合物（b) と略記する]、および (4，— {[(3—フエニルプロピル） (3, 4， 5—トリメトキシベンゾィル）ァミノ] メチル } 一 2—ビフ二リル）酢酸 [以下、化合物（c) と略記する] の I C_C0値は、それぞれ 0.78 Μ、 1.5μΜ、 0.19 Μであった。実施例 2 ：ヒト前立腺ストローマ細胞の LP A依存性増殖作用正常ヒト前立腺ストローマ細胞（PrSC 5685； Clonetics社）を用いて LP A による増殖活性をデォキシブロモウリジン（B r dU) 取り込み活性を指標として測定した。

1 0 % F B S (ゥシ胎児血清）、ゲンタマイシン（50 gZmL)ゝアムフォテルシン B (50 n g/mL) およぴヒト b FGF、ヒトインスリン含有の MEM— α培地（GIBCO社）に 1 X 1 0⁴ cells/wellの濃度で PrSC 5685 を 96ゥエルプレートに播き、 24時間培養した。その後、ハンクス（Hanks) 液で 2回洗浄し、無血清培地（ゲンタマイシン（50 /i gZmL) およびァムフォテルシン B (50 n g/ L) 含有の MEM— α) に交換し、さらに 24時間培養した。 LPA (終濃度： 1 ηΜ〜1 0 ^Μ) を添加し、それと同時に B r dUを加え、 24時間培養した。また、コントロールとして LP Aの替わりに生理食塩水を同量カ卩えた。

B r dU取り込みは、細胞増殖 (Cell proliferation) ELISAキット（Amersham 社）を用いて測定した。詳しくは、細胞を B r dUで処理した後、培養上清を捨て、各 Wellに細胞固定 · DNA変性溶液（ 1 50 μ L) を加え、 30分間放置した。細胞固定 · DNA変性溶液を取り除き、プロッキング ·バッファー（Blocking buffer) (1 50 L) を加え、さらに 30分間放置した。次にブロッキング .バッファー（Blocking buffer) を取り除き、ぺ /レオキシダーゼでラベルした抗 B r dU抗体溶液 (1 00 μ L·) を加え、 30分間放置した。次に抗体溶液を取り除き、洗浄バッファー（Wash buffer) (PBS (-)； 1 50 μ L) で 3回洗浄し、タッピングで充分に水分を取り除いた後、反応基質溶液 (3，3',5，5',-tetramethylbenzidine、 1MB in 1 5% DM SO溶液； 1 00 μ L·) を加えた。 2 N硫酸溶液（2 5 i L) を加え、マイクロプレートリーダー SPECTRAMAXPROによって 450 n mの吸光度を測定した。図 1に結果を示す。実施例 3 ： EDG— 2アンタゴニストによるヒト前立腺ストローマ細胞の L P A依存性増殖作用の阻害効果

実施例 2で示した方法でヒト前立腺ストローマ細胞を培養し、 L P Aを加える直前に被験薬（終濃度： 1 nM〜l 0 μΜ) を加えた。被験薬としては前記した化合物（a)、化合物（b) および化合物（c) を用いた。 LP Aの刺激濃度は Ι μΜとした。 LP Αを加えた後に B r dUを加え、さらに 24 時間培養して B r dU取りこみ活性を測定した。

その結果、図 2、図 3および図 4に示すように、被験薬は LP A刺激によるヒト前立腺ストローマ細胞の増殖を濃度依存的に抑制した。

次に、遊離 LDH (Lactate dehydrogenase；乳酸脱水素酵素）を指標とした細胞毒性評価を行なった。その結果、被験薬に非特異的な細胞毒性は観察されず、被験薬は L P Aに拮抗して細胞増殖を抑制したことがわかった。

上記結果より、 LP Aはヒト前立腺ストローマ細胞の増殖を促進し、かつその担当受容体は EDG— 2であることがわかった。実施例 4 ：ヒト気道平滑筋細胞の LP A依存性増殖作用

正常ヒト気道平滑筋細胞（B SMC； BioWhittaker社）を用いて LP Aによる増殖活性を B r dU取り込み活性を指標として測定した。

1 0 % F B S (ゥシ胎児血清）、ゲンタマイシン（50 μ _§Ζπιυ、アムフォテルシン B (50 n g/mL)、ヒト b FGFおよぴヒトインスリン含有の MEM— a培地（GIBCO社）に 1 X 1 0⁴ cells/wellの濃度で B S MCを 9 6ゥエルプレートに播き、 24時間培養した。その後、ハンクス（Hanks) 液で 2回洗浄し、無血清培地（ゲンタマイシン（5 0/z gZmL) およびアムフォテルシン B (50 n g/mL) 含有 MEM— α) に交換し、さらに 24 時間培養した。 LPA (終濃度： 3 ηΜ〜1 0 / Μ) を添加し、それと同時に B r dUを加え、さらに 6時間培養した。また、コントロールとして LP Aの替わりに生理食塩水を同量加えた。

B r dU取り込みは、細胞増殖（Cell proliferation) ELISAキット（Amersham 社）を用いて測定した。詳しくは、細胞を B r dUで処理した後、培養上清を捨て、各 Wellに細胞固定 · DNA変性溶液 (150 μ L) を加えて、 30 分間放置した。細胞固定 · DN Α変性溶液を取り除き、プロッキング ·パッファー（Blocking buffer) (150 μ L) を加え、さらに 30分間放置した。次に、ブロッキング 'バッファー（Blocking buffer) を取り除き、ペルォキシダーゼでラベルした抗 B r dU抗体溶液（100 L) を加え、 30分間放置した。抗体溶液を取り除き、洗浄バッファー（Wash buffer) (PBS (-)； 1 50 μ L) で 3回洗浄し、タッピングで充分に水分を取り除いた後、反応基質溶液（3,3',5,5',-tetramethylbenzidine、 TMBin 15% DM SO溶液； 100 μ L) を加えた。 2 N硫酸溶液（2 5 L) を加え、マイクロプレートリーダー SPECTRAMAXPROによって 450 n mの吸光度を測定した。図 5に結果を示す。実施例 5 ： EDG— 2アンタゴニストによるヒト気道平滑筋細胞の LP A依存性増殖作用の阻害効果

実施例 4で示した方法で B S M Cを培養し、 L P Aを加える直前に被験薬 (終濃度： 1 nM〜： L 0 μ M)を加えた。被験薬としては前記した化合物 ( a ) および化合物（b) を用いた。 LP Aの刺激濃度は 3 とした。 LP Αを加えた後に B r dUを加え、さらに 6時間培養して B r dU取りこみ活性を測定した。

その結果、図 6および図 7に示すように、被験薬は LPA刺激によるヒト気道平滑筋細胞の増殖を濃度依存的に抑制した。

上記結果より、 LP Aはヒト気道平滑筋細胞の増殖を促進し、かつその担当受容体は ED G— 2であることがわかった。実施例 6 ：ヒト冠動脈平滑筋細胞の L P A依存性増殖作用

ヒト冠動脈平滑筋細胞（CASMC Clonetics； lot #1F1808) を用いて L P Aによる増殖活性を B r dU取り込み活性を指標として測定した。細胞を培地（M EM- a /F B S ( 5 0 μ g /m L) ； Gentamicin ( 5 0 n g /m L) ； Amphotericin B)に懸濁し 1 X 1 0⁴ cells/wellの細胞密度で 9 6ゥエルプレートに 1 00 μ L/wellで播き 24時間後、ハンクス液（ 1 5 0 μ L) で二回洗浄し、無血清培地（MEM— a (5 0 μ, g/mL) ； Gentamicin (5 0 n g/ m L ) ; Amphotericin B) 1 00 μ L· /wellに交換して 24時間培養した。 LP Aを終濃度 0.03 / Μ〜1 Ο μΜの濃度で添カ卩し、 1 8時間後に B r dUを加え 24時間後、 B r dUの取りこみを測定した。結果を図 8に示す。実施例 7 ： EDG— 2アンタゴニストによるマウス前駆脂肪細胞の L P A依存性増殖作用の阻害効果

マウス前駆脂肪細胞（3 T 3— L 1) を用いて L PAによる増殖活性を B r d U取り込み活性を指標として測定した。細胞を血清培地（ D M E M/ 1 0 %F B S (5 0 μ g/mL)； Gentamicin ( 5 0 n g/ mL)； Amphotericin B) に懸濁し、 1 X 1 0⁴ cells/wellの濃度で 9 6ゥエルプレートに播き 24時間培養し、ハンクス液で 2回洗浄し、無血清培地（DMEM (5 0 μ g/mL) ； Gentamicin (5 0 n g/mL ； Amphotericin B) に交換し、さらに 2 4時間培養した。化合物（ b ) または化合物（ c ) を終濃度 0.001 μ M〜： L 0 Μの濃度で添加し、 L P Αを 3 /χΜの濃度で添カ卩して 2 0時間後に B r dUを加え、さらに 24時間後に B r dUの取りこみを測定した。

その結果、図 9および図 1 0に示すように、化合物（b )および化合物（ c ) は L P A刺激によるマウス前駆脂肪細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制した。実施例 8 ： EDG— 2アンタゴニストによるヒト滑膜細胞の L P A依存性增殖作用の阻害効果

ヒト滑膜細胞（HFLS CELL APLICATION； INC.) を用いて LPAによる増殖活性を B r d U取り込み活性を指標として測定した。細胞を血清培地 (Synoviocyte Basal Medium I Synoviocyte Growth Supplement) ίこ懸し、丄 X 1 0⁴ cells/wellの細胞密度でコラーゲンコート 96ゥエルプレートに 1 00 μ L/wellで播き 24時間後、ハンクス液 1 50 μ Lで二回洗浄し、無血清培地（Synoviocyte Basal Medium) 1 00 μ LZwellに交換して 24時間培養した。化合物（b) または化合物（c) の刺激濃度は Ο.ΟΟΙμΜ〜： L 0 M、 LPA の刺激濃度は 3 μ Μで同時に添加し、 1 8時間後 B r d Uを加え、 24時間後に B r dUの取りこみを測定した。

その結果、図 1 1および図 1 2に示すように、化合物（b) および化合物 (c) は LP A刺激によるヒト滑膜細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制した。製剤例 1 ：

以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 5 Omgの活性成分を含有する錠剤 1 00錠を得た。

• 3— （N— ((2 - (2— ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ）カルボニル）フエニル) フエ二ノレ）カルボ二ノレ） -N- (2 - (2, 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸 5. 0 g

•カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） 0. 2 g

'ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… 0. 1 g '微結晶セルロース 4. 7 g 製剤例 2 ：以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20mgの活性成分を含有するアンプル 100本を得た。

• 3— （N— ((2- (2— ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ）カルボニル）フエニル）フエニル）力ルポニル） -N- (2— (2, 5—ジメトキシフエニル）ェチル）ァミノ）プロパン酸 2.0 g

•マンニ卜ール 20 g

•蒸留水 1000ml

Claims

請求の範囲

1. EDG— 2アンタゴニストを含有してなる慢性疾患の治療および Zまたは予防剤。

2. 慢性疾患が、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、動脈硬化の進行により起こる疾患、リゥマチまたはァトピー性皮膚炎である請求の範囲 1記載の治療および/または予防剤。

3. 慢性疾患が、前立腺肥大症である請求の範囲 2記載の治療および Zまたは予防剤。

4. EDG— 2アンタゴニストが、一般式（I)

(式中、 A ^aは、 (1)C 1〜6アルキレン、 (2)C 2〜6アルケニレン、または (3) C 2〜 6ァノレキニレンを表わし (ただし、 A^aは 1〜3個の C 1〜4アルキルによって置換されてもよい。）、 Cy c 1 ^aは、（1)C 3〜15の炭素環、または (2) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およぴ Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜15員の複素環を表わし、

R^laは、 (1)C 1〜4アルキル、 (2)ハロゲン原子、（3)シァノ、（4)トリハロメチル、（5)— OR^6a、（6)— SR^7a、（7)— NR^8aR^9a、（8)ニトロ、（9)— COOR¹⁰ ^a、（10)—CONR^llaR^12a、（11)— NR^13aCOR^14a、（12)— S O ₂NR^15a R¹⁶ ^a、（13)— NR^17a SO₂R^18a、 (14)一 S (O) R^19a、または (15)— S O ₂ R^20a を表わし、 R^6a、 R^7a、 R^8a、 R^9a、 R^10a、 R^lla、 R^12a、 R^13a、 R^14a、 R¹ ^5a、 R^16a、 R^17a、 R^18a、 R^19aおよび R²°^aは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、または (2)C 1〜4アルキルを表わし、

R^2aおよび R^3aは、それぞれ独立して、（1)C 1〜4アルキル、（2)〇 1〜4ァルコキシ、または (3)ハロゲン原子を表わし、

R^4aおよび R^5aは、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C 1〜4アルキル、 (3)C 2〜4アルケニル、（4)C 2〜4アルキニル、（5)— OR ^21aによって置換された C 1〜4アルキノレ、（6)— NR^22aR^23aによって置換された C 1〜4ァノレキル、またはを表わすか、

R^4aと R^5aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、 3〜1 5員の単環、二環式または三環式複素環（ただし、該複素環は少なくとも一つの窒素原子を含有し、一 OR^25aによって置換された C 1〜4アルキルによって置換されてもよい。）を表わし、 R^21a、 R^22a、 R^23aおよび R^25aは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2)C 1〜 4アルキル、（3)C 2〜 6ァシル、または (4)トリハロアセチルを表わし、 E^aは、（1)単結合、（2)C 1〜6アルキレン、 (3)C 2〜6ァルケ二レン、または (4)C 2〜6アルキニレンを表わし (ただし、 E^aは 1〜3 個の (1)C 1〜4アルキル、または (2)— OR^26aによって置換された C 1〜4ァルキルによって置換されてもよい。）、 R^26aは、（1)水素原子、（2)C 1〜4アルキル、（3)C2〜6ァシル、または (4)トリハロアセチルを表わし、 C y c 2³ は、（1)C 3〜15の炭素環、または (2)1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子おょぴまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 15員の複素環を表わし、 R^24aは、（1)C 1〜4アルキル、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ、（4)トリハロメチル、（5)— OR^27a、（6)— SR^28a、（7)— NR^29aR^30a、（8)ニトロ、（9)一 COO R^31a、（10)— CONR^32aR^33a、（11)一 NR^34aCOR^35a、（12)— S O ₂NR^36a R^37a、（13)— NR^38aS0₂R^39a、 (14)— S (O) R^40a、または (15)— S O ₂ R⁴ ^laを表わし、 R^27a、 R^28a、 R^29a、 R^30a、 R^31a、 R^32a、 R^33a、 R^34a、 R³⁵ R^36a、 R^37a、 R^38a、 R^39a、 R^40aおよび R^41aは、それぞれ独立して、 (1) 水素原子、または (²)C 1〜4アルキルを表わし、

i aは、 0または 1〜5の整数を表わし、

maは、 0または 1〜4の整数を表わし、

n aは、 0または 1〜4の整数を表わし、

p aは、 0または 1〜5の整数を表わす。

ただし、 i aが 2以上を表わすとき、複数の R^laは各々同じでも異なってもよく、 maが 2以上を表わすとき、複数の R^2aは各々同じでも異なってもよく、 n aが 2以上を表わすとき、複数の R^3aは各々同じでも異なってもよく、 p a が 2以上を表わすとき、複数の R^24aは各々同じでも異なってもよい。]で示される ]3—ァラニン誘導体、それらのプロドラッグまたはそれらの塩である請求の範囲 1記載の治療および/または予防剤。

5. EDG— 2アンタゴニスト力一般式（II)

(式中、 R^lbは、置換基を有してもよい C 1〜20アルキル、ァリール、複素環、アルキルォキシ、ァリーノレォキシ、アルキルチオ、ァリールチオ、またはハロゲン原子を表わし、

R^{2 b}は、置換基を有してもよいアルキル、ァリール、複素環、アルキルォキシ、ァリールォキシ、またはハロゲン原子を表わし、

R^{3 b}は、水素原子、低級アルキルまたはハロゲン化アルキルを表わし、

R^{4 b}は、（a )置換基を有してもよいフエニル、ァリール、または複素環、（b ) 置換あるいは無置換のアルキル、および（c ) 置換あるいは無置換のァルケニルからなる群から選択される基を表わし、 X ^bは酸素原子または硫黄原子を表わす。

ただし、 R^{3 b}と R^4bは、それらが結合している炭素原子と一緒になつて 5〜1 0員の環を形成してもよく、また、 R^{3 b}が水素原子である場合、 R^4bはメチル基を除く基を表わす。）で示される化合物、またはその塩である請求の範囲 1 記載の治療および Zまたは予防剤。

6 . E D G— 2アンタゴニストが、一般式 (III)

R^c— G

[式中、 R cは置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、

G cは、結合手または主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを表わし、

T cは一 C H ₂—または置換基を有していてもよレ、水素結合受容基を含有する主鎖の原子数 1個のスぺーサーを表わし、 J ^eは、窒素原子または炭素原子を表わし、

B ^cは置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、

K^cは、（1) 結合手または（2) Rcの環状基の置換基、環 D^eもしくは環 D^c の置換基と一緒になつて環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一を表わし、

Qcは、 (1) 結合手または（2) Rcの環状基、 Rcの環状基の置換基もしくは K^eと一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺ一サーを表わし、

L cは結合手または主鎖の原子数 1〜 3個のスぺーサーを表わし、

Z^cは酸性基を表わし、

tは 0または 1を表わす。] で示される化合物またはそれらの塩である請求の範囲 1記載の治療および/または予防剤。

7. EDG— 2アンタゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする慢性疾患の治療および/または予防方法。

8. 慢性疾患の治療および/または予防剤を製造するための EDG— 2アンタゴニストの使用。

9. EDG— 2アンタゴニストと、 L P A受容体拮抗剤、抗ァンドロゲン剤、 a 1受容体遮断薬、 5 ct—リダクターゼ阻害剤から選ばれる 1種または 2種以上の剤を組み合わせてなる前立腺肥大症の治療および Zまたは予防剤。