JPH1135558A

JPH1135558A - ３−ベンゾイルインドール誘導体及びそれらを含有する医薬

Info

Publication number: JPH1135558A
Application number: JP9208301A
Authority: JP
Inventors: Hiroki Sato; 浩樹佐藤; Mineo Takei; 峰男武井; Atsushi Chikasawa; 淳近澤; Yoichi Fukuda; 陽一福田; Hidekazu Nagano; 英一永野
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-07-18
Filing date: 1997-07-18
Publication date: 1999-02-09
Also published as: AU8242098A; EP0997457A1; US6242449B1; AU732109B2; CN1264365A; KR20010014240A; WO1999003831A1; CA2294772A1; EP0997457A4

Abstract

(57)【要約】【課題】前立腺肥大症、前立腺肥大症に伴う排尿障害、
脱毛症又はアクネの予防・治療薬として、α₁−アドレ
ナリン作動性受容体遮断作用とテストステロン５α−リ
ダクターゼ阻害作用を併せ持つ薬剤が期待されている。【解決手段】下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、ｎは１〜５の整
数を示し、Ｒ₂、Ｒ₃は同一又は異なって水素原子、低級
アルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基
を示し、Ｒ₄は水素原子、低級アルキル基又はベンジル
基を示す。）で表される本発明の３−ベンゾイルインド
ール誘導体は強いα₁−アドレナリン作動性受容体遮断
作用及びテストステロン５α−リダクターゼ阻害作用を
有し、かつ安全性も高いことから、優れた前立腺肥大
症、前立腺肥大症に伴う排尿障害、脱毛症又はアクネの
予防・治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、テストステロン５
α−リダクターゼ阻害作用を有しジヒドロテストステロ
ンの産生過剰に起因する疾患、例えば前立腺肥大症又は
それに伴う排尿障害、男性型脱毛症、アクネ（座瘡、ニ
キビ等）などの治療及び／又は予防に有効であり、かつ
α₁−アドレナリン作動性受容体遮断作用を有し膀胱頸
部通過障害を選択的に治療し、排尿障害を改善する新規
な３−ベンゾイルインドール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】テストステロン５α−リダクターゼは男
性ホルモン（アンドロゲン）のテストステロンを還元し
てジヒドロテストステロンに変換する酵素であり、生成
されたジヒドロテストステロンは前立腺肥大症、男性型
脱毛症、アクネ（座瘡、ニキビ等）などの発生及び進行
に重要な役割を果たしていることが明らかになっている
（J.Steroid Biochemistry,11,609(1979)、J.Clinical
Endocrinol and Metabolism,56,139(1983)、特開平１−
１３９５５８号公報）。このテストステロン５α−リダ
クターゼ阻害作用を有する化合物としてはインドール類
が知られている（特開平４−２４４０６１号公報、国際
特許公開ＷＯ９３／０２０５０号公報）。

【０００３】一方、α−アドレナリン作動性受容体は平
滑筋の収縮に関与していることが知られ、特にα₁−ア
ドレナリン作動性受容体は、最近の研究からヒト膀胱頸
部内括約筋の収縮に強く関与していることが見い出され
ており（J.Urol.,134,396(1985)）その遮断剤は前立腺
肥大症に伴う排尿障害、頻尿症などを選択的に治療し得
る薬剤であることが想定されている。当該α₁−アドレ
ナリン作動性受容体遮断作用を有する化合物としては、
ピペラジン誘導体が知られている（国際特許公開ＷＯ８
９／１２６３４号公報、国際特許公開ＷＯ９０／０３９
７２号公報）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】排尿困難症は老人に多
い疾患で、膀胱頸部に存在する交感神経の緊張による尿
道収縮や前立腺肥大に伴う尿路閉塞により排尿が困難に
なる。近年、排尿困難症の治療にはα₁−アドレナリン
作動性受容体遮断剤と抗アンドロゲン剤の併用療法も行
われているが、投与計画などの観点から満足のゆくもの
ではない。

【０００５】そこでα₁−アドレナリン作動性受容体遮
断剤のごとく効果の発現の早い対処療法と、テストステ
ロン５α−リダクターゼ阻害剤のごとき効果の発現は緩
やかではあるが根本療法ともいえる作用を併せ持つ薬剤
の開発が望まれている。国際特許公開ＷＯ９５／２６９
５５号公報には、α₁−アドレナリン作動性受容体遮断
作用とテストステロン５α−リダクターゼ阻害作用を併
せ持つインドール誘導体が開示されているが、さらなる
作用・活性の向上が望まれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の問
題点を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ある一群の３
−ベンゾイルインドール誘導体が強力なα₁−アドレナ
リン作動性受容体遮断作用とテストステロン５α−リダ
クターゼ阻害作用を併せ持つことを見い出し、本発明を
完成した。即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、ｎ
は１〜５の整数を示し、Ｒ₂、Ｒ₃は同一又は異なって水
素原子、低級アルキル基、又は低級アルキル基、ハロ置
換低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン
原子から選ばれる１若しくは２以上の置換基を有してい
てもよいフェニル基を示し、Ｒ₄は水素原子、低級アル
キル基又はベンジル基を示す。）で表される３−ベンゾ
イルインドール誘導体又はその塩に関する。

【０００９】また、本発明は前記３−ベンゾイルインド
ール誘導体（Ｉ）又はその塩から成る医薬に関する。

【００１０】さらに、本発明は前記３−ベンゾイルイン
ドール誘導体（Ｉ）又はその塩を有効成分として含有す
るα₁−アドレナリン作動性受容体遮断剤及びテストス
テロン５α−リダクターゼ阻害剤を提供するものであ
る。

【００１１】さらにまた、本発明は前記３−ベンゾイル
インドール誘導体又はその塩を有効成分とする前立腺肥
大症、前立腺肥大症に伴う排尿障害、脱毛症又はアクネ
の予防又は治療剤を提供するものである。

【００１２】さらにまた、本発明は前記３−ベンゾイル
インドール誘導体又はその塩及び医薬用担体を含有する
医薬組成物に関する。

【００１３】本発明において特に断らない限り、「低
級」なる語は炭素数１乃至６の直鎖又は分枝鎖状の炭素
鎖を意味する。したがって、「低級アルキル基」として
は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ter
t−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−
メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，２−ジメ
チルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げ
られる。このうち、特に炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
アルキル基が好ましく、さらにメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基が好ましい。

【００１４】また、「低級アルコキシ基」としては、例
えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキ
シ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペン
チルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、tert−ペンチル
オキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ
基、１−エチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポ
キシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が
挙げられる。

【００１５】「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

【００１６】本発明において、「ハロ置換低級アルキル
基」とは前記「ハロゲン原子」の１又は２以上が前記
「低級アルキル基」に結合して成る基をいい、例えば、
フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロ
メチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリク
ロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、
２，２，２−トリクロロエチル基、３，３，３−トリフ
ルオロプロピル基、３，３，３−トリクロロプロピル
基、４，４，４−トリフルオロブチル基、４，４，４−
トリクロロブチル基等が挙げられる。

【００１７】「１若しくは２以上の低級アルキル基、ハ
ロ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロ
ゲン原子が置換していてもよいフェニル基」とは、フェ
ニル基の他、低級アルキル基、ハロ置換低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子から選ばれる１若
しくは２個以上の置換基がベンゼン環に置換して成るフ
ェニル基を意味し、例えばフェニル基、メチルフェニル
基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、イソプロ
ピルフェニル基、ブチルフェニル基、イソブチルフェニ
ル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロ
ポキシフェニル基、イソプロポキシフェニル基、ブトキ
シフェニル基、イソブトキシフェニル基、フルオロフェ
ニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、（トリ
フルオロメチル）フェニル基、（クロロメチル）フェニ
ル基、（ジクロロメチル）フェニル基、（トリクロロメ
チル）フェニル基、（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）フェニル基、ジメチルフェニル基、ジエチルフェニ
ル基、ジプロピルフェニル基、ジイソプロピルフェニル
基、ジブチルフェニル基、ジイソブチルフェニル基、ジ
メトキシフェニル基、ジエトキシフェニル基、ジプロポ
キシフェニル基、ジイソプロポキシフェニル基、ジブト
キシフェニル基、ジイソブトキシフェニル基、ジフルオ
ロフェニル基、ジクロロフェニル基、ジブロモフェニル
基、ジ（トリフルオロメチル）フェニル基、ジ（クロロ
メチル）フェニル基、ジ（ジクロロメチル）フェニル
基、ジ（トリクロロメチル）フェニル基、ジ（２，２，
２−トリフルオロエチル）フェニル基、トリメチルフェ
ニル基、トリエチルフェニル基、トリプロピルフェニル
基、トリイソプロピルフェニル基、トリブチルフェニル
基、トリイソブチルフェニル基、トリメトキシフェニル
基、トリエトキシフェニル基、トリプロポキシフェニル
基、トリイソプロポキシフェニル基、トリブトキシフェ
ニル基、トリイソブトキシフェニル基、トリフルオロフ
ェニル基、トリクロロフェニル基、トリブロモフェニル
基、メチルフルオロフェニル基、メチルクロロフェニル
基、メチルブロモフェニル基等が挙げられる。

【００１８】本発明化合物（Ｉ）は、酸又は塩基と塩を
形成する。かかる酸との塩としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸
や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、
コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
等の有機酸や、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性
アミノ酸等との塩があげられる。かかる塩基との塩とし
ては、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム、アルミニウム、亜鉛等の無機塩基や、リジ
ン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩、アンモニウ
ム塩等が挙げられる。

【００１９】本発明には、本発明化合物（Ｉ）の各種の
溶媒和物や結晶多形の物質も含まれ、さらには本発明の
化合物（Ｉ）の光学活性体はもとより、ラセミ体、Ｒ−
及びＳ−立体異性体もすべて包含される。

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明化合物（Ｉ）は、基本骨格
あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合
成法を適用して製造することができる。以下にその代表
的な製造法（Ａ法乃至Ｃ法）を示すが、どちらの製法及
びそれらに準ずる製法を用いても本発明化合物を製造す
ることができる。

【００２１】＜Ａ法＞本発明化合物は以下に示す工程
（工程Ａ１乃至工程Ａ４）に従って製造することができ
る。

【００２２】

【化３】

【００２３】（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚはハロゲン原子を
示し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ｎは前記と同意義を示
す。）

【００２４】工程Ａ１国際特許公開ＷＯ９５／２３１４３号公報記載のインド
ール化合物（II）にジハロゲン体（III）を反応させる
ことにより、ハロゲン化物（IV）を製造することができ
る。反応は塩基、例えば炭酸カリウムや炭酸ナトリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミンやジイソプ
ロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、ピリジ
ン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジ
ン類の存在下で、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、塩化メチレンなどの、反応に影響を及ぼさない溶
媒中で行うのが好適である。反応温度は特に限定され
ず、冷却下、室温下、加温下又は加熱下で行うことがで
きる。なお、ジハロゲン体（III）の２つのハロゲン原
子Ｘ及びＹについては、ＸはＹよりも反応性の高いハロ
ゲン原子であることが望ましい。

【００２５】工程Ａ２化合物（VI）は、ハロゲン化物（IV）をフェニルピペラ
ジン誘導体（V）と反応させることで製造することがで
きる。反応は、工程１の場合と同様の条件で行うことが
できるが、ハロゲン化物（IV）のＹが塩素原子の場合に
は、ヨウ化カリウムを加えて反応させることが好まし
い。

【００２６】工程Ａ３エステル体（IX）は、化合物（VI）にアルキルハライド
化合物（VII）を反応させることにより製造することが
できる。反応は工程Ａ１と同様にして行う。なお、Ｒ₄
が水素原子以外であるエステル体（IX）を製造する場合
には、化合物（VI）とアルキルハライド化合物（VII）
との反応により得られた化合物にさらにアルキルハライ
ド体（VIII）を工程Ａ１の操作に準じて反応させること
により、目的とするエステル体（IX）に導くことができ
る。

【００２７】工程Ａ４本発明化合物（Ｉ）は、エステル体（IX）を加水分解す
ることにより製造することができる。反応は通常、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの
有機溶媒と水の混合溶媒中、水酸化ナトリウムや水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、又は炭酸ナトリウ
ムや炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等の塩基の存
在下、室温または加温乃至加熱下で反応を行うことがで
きる。さらに、本発明化合物（Ｉ）は常法により、各種
塩とすることができる。

【００２８】＜Ｂ法＞本発明化合物（Ｉ）のうち、Ｒ₂
が水素原子であるものは、Ａ法に従って製造した化合物
（VI）から、以下に示す工程（工程Ｂ１及び工程Ｂ２）
により当該本発明化合物（Ｉａ）を製造することができ
る。

【００２９】

【化４】

【００３０】（式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄及びｎは前記と同
意義を示す。）

【００３１】工程Ｂ１Ａ法の工程Ａ２で得た化合物（VI）とアルデヒド誘導体
（Ｘ）との還元的アルキル化反応により、アルキルアミ
ノベンゼン誘導体（XI）を製造することができる。反応
は通常、水素化ホウ素ナトリウムやシアノ水素化ホウ素
ナトリウム等の還元剤の存在下で、あるいはパラジウム
炭素等の触媒を用いた水素雰囲気下で行われる。反応に
用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないもの
であればよく、例えば水、アルコール、酢酸又はこれら
の混合溶媒が好ましく用いられる。反応温度は特に限定
されず、冷却下、室温下、加温下又は加熱下で反応を行
うことができる。なお、Ｒ₄が水素原子以外であるアル
キルアミノベンゼン誘導体（XI）を製造する場合には、
化合物（VI）とアルデヒド誘導体（Ｘ）との反応により
得られた化合物にさらにアルキルハライド体（VIII）を
工程Ａ１の操作に準じて反応させることにより、目的と
するアルキルアミノベンゼン誘導体（XI）に導くことが
できる。

【００３２】工程Ｂ２アルキルアミノベンゼン誘導体（XI）を加水分解するこ
とにより、本発明化合物（Ｉ）のうち、Ｒ₂が水素原子
である本発明化合物（Ｉａ）に導くことができる。反応
は工程Ａ４と同様にして行われる。さらに（Ｉａ）は常
法により、各種塩とすることができる。

【００３３】＜Ｃ法＞本発明化合物（Ｉ）のうち、
Ｒ₂、Ｒ₄が共に水素原子でありかつＲ₃が置換基を有し
ていてもよいフェニル基であるものは、以下に示す工程
（工程Ｃ１乃至工程Ｃ４）により当該本発明化合物（Ｉ
ｂ）を製造することができる。

【００３４】

【化５】

【００３５】（式中、Ｒ₅は置換基を有していてもよい
フェニル基を示し、Ｒ₁、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同意義
を示す。）

【００３６】工程Ｃ１国際特許公開ＷＯ９５／２３１４３号公報記載のインド
ール化合物（II）とベンズアルデヒド誘導体（XII）と
の還元的アルキル化反応により、ベンジルフェニルアミ
ン誘導体（XIII）を製造することができる。反応は工程
Ｂ１と同様にして行われる。

【００３７】工程Ｃ２ベンジルフェニルアミン誘導体（XIII）にジハロゲン体
（III）を反応させることにより、ハロゲン化合物（XI
V）を製造することができる。反応は工程Ａ１と同様に
して行う。

【００３８】工程Ｃ３ハロゲン化合物（XIV）にフェニルピペラジン誘導体
（V）を反応させることでブタン酸エチルエステル体（X
V）を製造することができる。反応は工程Ａ２と同様に
して行う。

【００３９】工程Ｃ４ブタン酸エチルエステル体（XV）を加水分解することに
より、本発明化合物（Ｉ）のうち、Ｒ₂、Ｒ₄が共に水素
原子でありかつＲ₃が置換基を有していてもよいフェニ
ル基である本発明化合物（Ｉｂ）に導くことができる。
反応は工程Ａ４と同様にして行われる。さらに（Ｉｂ）
は常法により、各種塩とすることができる。

【００４０】かくして得られた本発明化合物（Ｉ）は、
後記の如く優れたα₁−アドレナリン作動性受容体遮断
作用およびテストステロン５α−リダクターゼ阻害作用
を有し、かつ安全性も高いので、前立腺肥大症又はそれ
に伴う排尿障害、男性型脱毛症、アクネ（座瘡、ニキビ
等）などの予防・治療剤として有用である。

【００４１】本発明化合物（Ｉ）は、製薬上許容される
担体や補助剤を配合して、経口投与用あるいは非経口投
与用製剤とすることができる。経口投与用の製剤として
は、上記化合物を適当な添加剤、たとえば乳糖、マンニ
ット、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形
剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結
合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊
剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等々
と適宜組み合わせることにより錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤とすることができる。また、これらの固型製剤
をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネ
ート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリレ
ートコーポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤
とすることができる。非経口投与用の製剤としては、例
えば水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤等
を組み合せることにより注射用液剤、また、坐剤用基剤
を用いて坐剤とすることができる。投与量は年齢、体
重、症状、治療効果、投与方法、投与期間により異なる
が、通常、経口投与の場合には１〜2000mg／日、好まし
くは10〜300 mg／日の投与範囲で１日１〜３回の範囲で
投与する。

【００４２】

【実施例】次に実施例により本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はこれらにより限定されるものではな
い。なお、ＭＳデータは特に断らない限り高速原子衝撃
質量分析法（ＦＡＢＭＳ）によるものである。

【００４３】実施例１(Ｃ法）４−｛３−｛４−（４−エチルフェニル）メチルアミノ
−３−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インドール−
１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【００４４】工程１４−［３−（４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）
インドール−１−イル］ブタン酸エチル５．０ｇをメタ
ノール５０mlと水５mlの混合溶媒に懸濁し、４−エチル
ベンズアルデヒド３．６６ｇ及びシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム１．８０ｇを加え、酢酸２．５mlを５分間かけ
て滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に水５０mlを
加え析出晶を濾取し、得られた結晶をエタノールから再
結晶して、４−｛３−［４−（４−エチルフェニル）メ
チルアミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）インドール−
１−イル｝ブタン酸エチル５．３９ｇを黄色結晶として
得た。融点：133〜134℃（分解）ＭＳ(m/z)：485(MH⁺) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3400,1709,1601 ＮＭＲ(CDCl₃)δ：1.15〜1.30(m,6H),2.17(quint,2H),
2.29(t,2H),2.64(q,2H),4.09(q,2H),4.20(t,2H),4.40
(s,2H),4.90〜5.30(br,1H),6.53(d,1H),7.18(d,2H),7.2
4〜7.44(m,6H),7.62(s,1H),7.86(d,1H),8.30〜8.60(m,2
H)

【００４５】工程２４−｛３−［４−（４−エチルフェニル）メチルアミノ
−３−ヒドロキシベンゾイル）インドール−１−イル｝
ブタン酸エチル３９．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２００mlに溶解し、炭酸カリウム２２．４ｇ及びク
ロロブロモプロパン２４mlを加え、室温で４時間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加え抽出し、有機
層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、
乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製して、４−｛３−［３−クロロプロポキシ−
４−（４−エチルフェニル）メチルアミノベンゾイル）
インドール−１−イル｝ブタン酸エチル４４．８ｇを黄
色油状物として得た。ＭＳ(m/z)：562(MH⁺) ＩＲ(CHCl₃)cm^ー1：3450,1730,1595 ＮＭＲ(CDCl₃)δ：1.21(t,3H),1.25(t,3H),2.13〜2.36
(m,6H),2.66(q,2H),3.72(t,2H),4.10(q,2H),4.21〜4.31
(m,4H),4.43(d,2H),5.03(t,1H),6.59(d,1H),7.08〜7.50
(m,9H),7.60(s,1H),8.31〜8.37(m,1H)

【００４６】工程３４−｛３−［３−クロロプロポキシ−４−（４−エチル
フェニル）メチルアミノベンゾイル）インドール−１−
イル｝ブタン酸エチル４４．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２３０mlに溶解し、１−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン塩酸塩３６．２ｇ、ヨウ化カリウム５
２．５ｇ及びトリエチルアミン４６mlを加え、９０℃で
１時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル２３０ml
中に注ぎ、１Ｎ塩酸４６０mlを加え析出晶を濾取した。
この結晶を９０％エタノールより再結晶して、４−｛３
−｛４−（４−エチルフェニル）メチルアミノ−３−
｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インドール−１−イ
ル｝ブタン酸エチル塩酸塩４２．６ｇを無色結晶として
得た。融点：178〜179℃ ＭＳ(m/z)：717(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3308,1732,1590 ＮＭＲ(CDCl₃)δ：1.15〜1.30(m,6H),2.19(quint,2H),
2.31(t,2H),2.45〜2.70(m,4H),2.90〜3.35(m,4H),3.40
〜3.70(m,6H),3.86(s,3H),4.08(q,2H),4.15〜4.30(m,4
H),4.47(brs,2H),5.67(brs,1H),6.55(d,1H),6.80〜7.50
(m,13H),7.61(s,1H),8.25〜8.30(m,1H),12.77(brs,1H)

【００４７】工程４４−｛３−｛４−（４−エチルフェニル）メチルアミノ
−３−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インドール−
１−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩４０．８ｇをテトラヒ
ドロフラン２００mlに溶解し、メタノール２００ml及び
水酸化カリウム１１．３ｇを加え１時間３０分間加熱還
流した。反応液を冷却し減圧濃縮した後、残留物に水
１．２Ｌを加え希釈し、この液を１Ｎ塩酸４００ml中に
注ぎ析出晶を濾取した。この結晶を水で洗浄し乾燥した
後９５％エタノールから再結晶して、４−｛３−｛４−
（４−エチルフェニル）メチルアミノ−３−｛３−［４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プ
ロポキシ｝ベンゾイル｝インドール−１−イル｝ブタン
酸塩酸塩３３．８ｇを淡黄色結晶として得た。融点：152〜155℃ ＭＳ(m/z)：689(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3297,1710,1589 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.16(t,3H),2.03(quint,2H),2.18
〜2.42(m,4H),2.56(q,2H),2.90〜3.70(m,13H),4.20〜4.
40(m,4H),4.47(d,2H),6.44〜6.65(m,2H),6.85〜7.08(m,
4H),7.12〜7.42(m,8H),7.60(d,1H),8.03(s,1H),8.18〜
8.26(m,1H),11.00〜12.50(br,2H)

【００４８】実施例２(Ａ法）４−｛３−｛４−ジフェニルメチルアミノ−３−｛３−
［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インドール−１−イル｝
ブタン酸塩酸塩

【００４９】工程１４−［３−（４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）
インドール−１−イル］ブタン酸エチル３０ｇをアセト
ン３９０mlに懸濁し、炭酸カリウム２３．８ｇ及びクロ
ロブロモプロパン２４mlを加え、室温で４時間攪拌し
た。反応液を冷却した後濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、４−｛３−
［４−アミノ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンゾイ
ル］インドール−１−イル｝ブタン酸エチル２２．８ｇ
を無色プリズム晶として得た。融点：93〜95℃ ＭＳ(m/z)：443(MH⁺) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3450,3322,1725,1624 ＮＭＲ(CDCl₃)δ：1.22(t,3H),2.15〜2.40(m,6H),3.75
(t,2H),4.10(q,2H),4.19(s,2H),4.20〜4.30(m,4H),6.72
(d,1H),7.25〜7.48(m,5H),7.61(s,1H),8.30〜8.39(m,1
H)

【００５０】工程２４−｛３−［４−アミノ−３−（３−クロロプロポキ
シ）ベンゾイル］インドール−１−イル｝ブタン酸エチ
ル２２．８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１５ml
に溶解し、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩
酸塩１２．９ｇ、ヨウ化カリウム１７．１ｇ及び炭酸カ
リウム１７．８ｇを加え、９０℃で１時間攪拌した。反
応液を冷却後酢酸エチル２００mlを加え希釈し、この液
を水、飽和食塩水で順次洗浄した後乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２８mlを加え析
出晶を濾取し、この結晶をエタノールから再結晶して、
４−｛３−｛４−アミノ−３−｛３−［４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ベ
ンゾイル｝インドール−１−イル｝ブタン酸エチル塩酸
塩２７．４ｇを黄色結晶として得た。融点：130〜135℃（分解）ＭＳ(m/z)：599(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3432,1726,1620 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.09(t,3H),1.99〜2.15(m,2H),2.2
2〜2.40(m,4H),3.06〜3.34(m,4H),3.42〜3.73(m,6H),3.
81(s,3H),3.96(q,2H),4.20〜4.44(m,4H),6.87〜7.10(m,
4H),7.22〜7.39(m,3H),7.39〜7.49(m,2H),7.65(d,1H),
8.11(s,1H),8.26(d,1H),11.20(brs,1H)

【００５１】工程３４−｛３−｛４−アミノ−３−｛３−［４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ベ
ンゾイル｝インドール−１−イル｝ブタン酸エチル塩酸
塩２．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶
解し、ジフェニルメチルクロリド１．２ml及び炭酸カリ
ウム１．３ｇを加え、９０℃で５時間攪拌した。反応液
を冷却後、酢酸エチル２００mlを加え希釈し、この液を
水、飽和食塩水で順次洗浄した後乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、４
−｛３−｛４−ジフェニルメチルアミノ−３−｛３−
［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インドール−１−イル｝
ブタン酸エチル１．１３ｇを淡黄色油状物として得た。ＭＳ(m/z)：765(MH⁺) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3400,1730,1595 ＮＭＲ(CDCl₃)δ：1.19(t,3H),1.97〜2.33(m,6H),2.50
〜2.67(m,6H),3.00〜3.12(m,4H),3.87(s,3H),4.08(q,2
H),4.17〜4.27(m,4H),5.27(d,1H),5.61(d,1H),6.40(d,1
H),6.83〜7.03(m,4H),7.24〜7.42(m,14H),7.46(d,1H),
7.56(s,1H),8.31〜8.38(m,1H)

【００５２】工程４実施例１の工程４において、４−｛３−｛４−（４−エ
チルフェニル）メチルアミノ−３−｛３−［４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキ
シ｝ベンゾイル｝インドール−１−イル｝ブタン酸エチ
ル塩酸塩の代わりに４−｛３−｛４−ジフェニルメチル
アミノ−３−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インド
ール−１−イル｝ブタン酸エチルを用いて同様の操作を
行い、４−｛３−｛４−ジフェニルメチルアミノ−３−
｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インドール−１−イ
ル｝ブタン酸塩酸塩を得た。ＭＳ(m/z)：737(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3410,1723,1595 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.95〜2.09(m,2H),2.18〜2.31(m,4
H),2.90〜3.70(m,11H),3.80(s,3H),4.20〜4.34(m,4H),
5.67(d,1H),5.85(d,1H),6.59(d,1H),6.89〜7.06(m,4H),
7.19〜7.52(m,14H),7.61(d,1H),8.02(s,1H),8.21(d,1
H),10.00〜11.00(br,1H)

【００５３】実施例３(Ｂ法）４−｛３−｛３−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４
−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾ
イル｝インドール−１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【００５４】工程１４−｛３−｛４−アミノ−３−｛３−［４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ベ
ンゾイル｝インドール−１−イル｝ブタン酸エチル塩酸
塩２．０ｇをメタノール１８mlと水２mlの混合溶媒に懸
濁し、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド１．６
４ｇ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．６２ｇを加
え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄した後乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：５）で精製した後、１Ｎ塩酸を加
えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残さに
エタノールを加え結晶化することにより、４−｛３−
｛３−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイル｝インド
ール−１−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩１．５３ｇを白
色結晶として得た。融点：215〜218℃（分解）ＭＳ(m/z)：757(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3287,1736,1593 ＮＭＲ(CDCl₃)δ：1.18(t,3H),2.19(q,2H),2.30(t,2H),
2.45〜2.63(m,2H),3.00〜3.22(m,2H),3.25〜3.40(m,2
H),3.45〜3.57(m,4H),3.60〜3.63(m,2H),3.86(s,3H),4.
07(q,2H),4.15〜4.30(m,4H),4.60(s,2H),6.35(brs,1H),
6.38(d,1H),6.85〜6.98(m,3H),7.00〜7.12(m,1H),7.20
〜7.46(m,5H),7.47〜7.65(m,5H),8.28〜8.37(m,1H),12.
57(brs,1H)

【００５５】工程２実施例１の工程４において、４−｛３−｛４−（４−エ
チルフェニル）メチルアミノ−３−｛３−［４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキ
シ｝ベンゾイル｝インドール−１−イル｝ブタン酸エチ
ル塩酸塩の代わりに４−｛３−｛３−｛３−［４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキ
シ｝−４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチ
ルアミノ］ベンゾイル｝インドール−１−イル｝ブタン
酸エチル塩酸塩を用いて同様の操作を行い、４−｛３−
｛３−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイル｝インド
ール−１−イル｝ブタン酸塩酸塩を得た。融点：145〜148℃（分解）ＭＳ(m/z)：729(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3291,1717,1592 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:1.95〜2.10(m,2H),2.24(t,2H),2.35
(brs,2H),3.03〜3.72(m,10H),3.80(s,3H),4.18〜4.27
(m,2H),4.30(t,2H),4.62(brs,2H),6.44(d,1H),6.71(br
s,1H),6.85〜7.07(m,4H),7.18〜7.40(m,4H),7.56〜7.67
(m,3H),7.72(d,2H),8.02(s,1H),8.21(d,1H),10.90(brs,
1H),12.15(brs,1H)

【００５６】実施例４〜２６適宜原料化合物を選択し、実施例１乃至実施例３の方法
に準拠して、以下に示す実施例４〜２６の化合物を製造
した。

【００５７】実施例４４−｛３−｛４−（４−エチルフェニル）メチルアミノ
−３−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インドール−
１−イル｝ブタン酸

【００５８】融点：137〜138℃ ＭＳ(m/z)：689(MH⁺) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3422,1592 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.16(t,3H),1.93〜2.15(m,4H),2.1
7〜2.27(m,2H),2.57(q,2H),2.60〜3.20(m,10H),3.77(s,
3H),4.17(t,2H),4.29(t,2H),4.43(d,2H),6.30(t,1H),6.
49(d,1H),6.79〜7.01(m,4H),7.10〜7.40(m,9H),7.59(d,
1H),7.99(s,1H),8.19(d,1H)

【００５９】実施例５４−｛３−｛３−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−ベンジ
ルアミノ｝ベンゾイル｝インドール−１−イル｝ブタン
酸カリウム

【００６０】ＭＳ(m/z)：699(MH⁺) ＩＲ(KBr)cm^ー1：1593,1571 ＮＭＲ(CD₃OD)δ：2.03〜2.26(m,6H),2.51〜2.72(m,6
H),3.00〜3.09(m,4H),3.84(s,3H),4.23(t,2H),4.29(t,2
H),4.49(s,2H),6.64(d,1H),6.83〜7.02(m,4H),7.17〜7.
46(m,9H),7.55(d,1H),7.86(s,1H),8.19(d,1H)

【００６１】実施例６４−｛３−｛３−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−ジベン
ジルアミノ｝ベンゾイル｝インドール−１−イル｝ブタ
ン酸カリウム

【００６２】ＭＳ(m/z)：789(MH⁺) ＩＲ(KBr)cm^ー1：1588,1569 ＮＭＲ(CD₃OD)δ：1.98〜2.23(m,6H),2.50〜2.67(m,6
H),3.01(brs,4H),3.84(s,3H),4.24(t,2H),4.29(t,2H),
4.44(s,4H),6.83〜7.03(m,5H),7.16〜7.43(m,14H),7.47
(d,1H),7.58(d,1H),7.92(s,1H),8.24(d,1H)

【００６３】実施例７４−｛３−｛３−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−（４−
メチルフェニル）メチルアミノ｝ベンゾイル｝インドー
ル−１−イル｝ブタン酸カリウム

【００６４】ＭＳ(m/z)：713(MH⁺) ＩＲ(KBr)cm^ー1：1593,1571 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.84〜2.08(m,6H),2.26(s,3H),2.4
5〜2.64(m,6H),2.94(brs,6H),3.76(s,3H),4.15(t,2H),
4.25(t,2H),4.41(d,2H),6.20(t,1H),6.48(d,1H),6.78〜
6.98(m,4H),7.08〜7.38(m,8H),7.61(d,1H),7.95(s,1H),
8.18(d,1H)

【００６５】実施例８４−｛３−｛４−［（４−メチルフェニル）メチルアミ
ノ］−３−｛３−［４−（２−エトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インドー
ル−１−イル｝ブタン酸

【００６６】融点：128〜130℃ ＭＳ(m/z)：689(MH⁺) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3389,1595 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.33(t,3H),1.97〜2.07(m,6H),2.2
5(s,3H),2.49〜2.55(m,6H),2.96(brs,4H),3.79(q,2H),
4.14〜4.25(m,4H),4.40(s,2H),6.23(br,1H),6.48(d,1
H),6.80〜6.87(m,4H),7.10〜7.36(m,8H),7.60(d,1H),7.
96(s,1H),8.20(d,1H)

【００６７】実施例９４−｛３−｛４−［Ｎ−（４−メチルフェニル）メチル
−Ｎ−メチルアミノ］−３−｛３−［４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ベン
ゾイル｝インドール−１−イル｝ブタン酸

【００６８】ＭＳ(m/z)：689(MH⁺) ＩＲ(KBr)cm^ー1：1508,1242 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.89〜2.00(m,6H),2.28(s,3H),2.3
9〜2.41(m,6H),2.70(s,3H),2.89(br,4H),3.76(s,3H),4.
11〜4.30(m,4H),4.35(s,2H),6.80〜6.95(m,5H),7.12〜
7.66(m,9H),8.04(s,1H),8.22〜8.25(m,1H)

【００６９】実施例１０４−｛３−｛３−｛３−［４−（２−エトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（４
−エチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイル｝インド
ール−１−イル｝ブタン酸

【００７０】融点：134〜137℃ ＭＳ(m/z)：703(MH⁺) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3368,1595,1572 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.16(t,3H),1.35(t,3H),1.98〜2.2
5(m,6H),2.57(q,2H),2.60〜3.80(br,10H),4.02(q,2H),
4.18(br,2H),4.29(br,2H),4.43(d,2H),6.35(br,1H),6.4
9(d,1H),6.82〜6.96(m,4H),7.13〜7.37(m,8H),7.59(d,1
H),7.99(s,1H),8.19(d,1H)

【００７１】実施例１１４−｛３−｛４−［（４−エチルフェニル）メチルアミ
ノ］−３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］エトキシ｝ベンゾイル｝インドール
−１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【００７２】ＭＳ(m/z)：675(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3430,1720,1593 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.14(t,3H),2.02(quint,2H),2.24
(t,2H),2.56(q,2H),3.00〜3.90(m,15H),4.30(t,2H),4.3
8〜4.50(m,4H),6.50(d,1H),6.87〜7.05(m,4H),7.12〜7.
43(m,8H),7.60(d,1H),8.02(s,1H),8.21(dd,1H),10.80〜
12.00(br,1H)

【００７３】実施例１２４−｛３−｛４−［（４−エチルフェニル）メチルアミ
ノ］−３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］ブトキシ｝ベンゾイル｝インドール
−１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【００７４】ＭＳ(m/z)：703(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3410,1720,1593 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.15(t,3H),1.81〜2.08(m,6H),2.2
3(t,2H),2.56(q,2H),2.80〜4.00(m,14H),4.10〜4.19(m,
2H),4.29(t,2H),4.44(d,2H),6.29(t,1H),6.50(d,1H),6.
85〜7.04(m,4H),7.13〜7.39(m,8H),7.60(d,1H),7.99(s,
1H),8.20(dd,1H)

【００７５】実施例１３４−｛３−｛４−［（４−エチルフェニル）メチルアミ
ノ］−３−｛３−［４−（２−プロポキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インド
ール−１−イル｝ブタン酸二塩酸塩

【００７６】融点：170〜183℃（分解）ＭＳ(m/z)：717(MH⁺-2HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3306,1707,1592 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.02(t,3H),1.16(t,3H),1.77(sex
t,2H),2.01(quint,2H),2.17〜2.30(m,4H),2.57(q,2H),
2.80〜3.80(m,12H),3.94(t,2H),4.21(t,2H),4.30(t,2
H),4.45(d,2H),6.36(t,1H),6.50(d,1H),6.84〜7.02(m,4
H),7.12〜7.40(m,8H),7.59(d,1H),7.99(s,1H),8.19(dd,
1H),9.50〜10.50(br,1H)

【００７７】実施例１４４−｛３−｛４−［（４−エチルフェニル）メチルアミ
ノ］−３−｛３−［４−（２−イソプロポキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝
インドール−１−イル｝ブタン酸二塩酸塩

【００７８】融点：190〜194℃（分解）ＭＳ(m/z)：717(MH⁺-2HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3308,1707,1590 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ：1.16(t,3H),1.28(s,3H),1.30(s,3
H),2.01(quint,2H),2.18〜2.35(m,4H),2.57(q,2H),2.90
〜3.80(m,11H),4.21(t,2H),4.30(t,2H),4.45(d,2H),4.6
3(t,1H),6.41(t,1H),6.49(d,1H),6.85〜7.02(m,4H),7.1
3〜7.40(m,8H),7.60(d,1H),8.00(s,1H),8.20(dd,1H),9.
80〜10.50(br,1H),11.50〜12.60(br,1H)

【００７９】実施例１５４−｛３−｛３−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（１
−フェニル）エチルアミノ］ベンゾイル｝インドール−
１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【００８０】ＭＳ(m/z)：675(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3372,1592 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:1.55(d,3H),1.94〜2.26(m,6H),2.60
〜3.10(m,11H),3.77(s,3H),4.14〜4.32(m,5H),4.60〜4.
75(m,1H),5.63(d,1H),6.43(d,1H),6.83〜7.00(m,4H),7.
18〜7.47(m,9H),7.58(d,1H),7.97(s,1H),8.19(d,1H)

【００８１】実施例１６４−｛３−｛３−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（２
−メチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイル｝インド
ール−１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【００８２】融点：121〜126℃（分解）ＭＳ(m/z)：675(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3325,1701,1588 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:1.95〜2.10(m,2H),2.24(t,2H),2.25
〜2.40(m,2H),2.37(s,3H),3.00〜3.70(m,10H),3.79(s,3
H),4.24(t,2H),4.31(t,2H),4.46(d,2H),6.35(t,1H),6.4
2(d,1H),6.85〜7.40(m,12H),7.61(d,1H),8.02(s,1H),8.
21(d,1H),10.85(brs,1H),12.15(brs,1H)

【００８３】実施例１７４−｛３−｛３−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−［（３
−メチルフェニル）メチルアミノ］ベンゾイル｝インド
ール−１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【００８４】融点：172〜173℃（分解）ＭＳ(m/z)：675(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3347,1732,1593 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:1.95〜2.10(m,2H),2.18〜2.30(m,7
H),3.00〜3.70(m,10H),3.80(s,3H),4.22(t,2H),4.30(t,
2H),4.46(d,2H),6.43〜6.55(m,2H),6.80〜7.10(m,5H),
7.13〜7.40(m,7H),7.60(d,1H),8.01(s,1H),8.20(d,1H),
10.80(brs,1H),12.15(brs,1H)

【００８５】実施例１８４−｛３−｛４−［（２，４−ジメチルフェニル）メチ
ルアミノ］−３−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝
インドール−１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【００８６】融点：128〜130℃（分解）ＭＳ(m/z)：689(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3355,1721,1590 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:1.95〜2.10(m,2H),2.15〜2.37(m,10
H),3.00〜3.65(m,10H),3.79(s,3H),4.17〜4.27(m,2H),
4.31(t,2H),4.41(d,2H),6.24(brs,1H),6.41(d,1H),6.87
〜7.14(m,7H),7.18〜7.41(m,4H),7.61(d,1H),8.02(s,1
H),8.21(d,1H),10.50〜11.00(br,1H),11.70〜12.20(br,
1H)

【００８７】実施例１９４−｛３−｛３−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−４−
［（２，４，６−トリメチルフェニル）メチルアミノ］
ベンゾイル｝インドール−１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【００８８】融点：120〜127℃（分解）ＭＳ(m/z)：703(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3450,1734,1593,1518 ＮＭＲ(CDCl₃)δ:2.15〜2.50(m,15H),2.90〜3.75(m,10
H),3.86(s,3H),4.18(t,2H),4.25〜4.35(m,4H),6.83〜7.
00(m,6H),7.01〜7.12(m,1H),7.25〜7.41(m,4H),7.69(d
d,1H),7.73(s,1H),8.43〜8.52(m,1H)

【００８９】実施例２０４−｛３−｛４−（４−エチルフェニル）メチルアミノ
−３−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インドール−
１−イル｝ブタン酸カリウム

【００９０】ＭＳ(m/z)：727(MH⁺) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3432,1591 ＮＭＲ(CD₃OD)δ：1.21(t,3H),2.05〜2.25(m,6H),2.61
(q,2H),2.75〜2.93(m,6H),3.00〜3.20(m,4H),3.85(s,3
H),4.19〜4.38(m,4H),4.46(s,2H),6.60(d,1H),6.83〜7.
05(m,4H),7.12〜7.33(m,6H),7.35〜7.45(m,2H),7.55(d,
1H),7.89(s,1H),8.13(d,1H)

【００９１】実施例２１４−｛３−｛４−［（４−イソプロピルフェニル）メチ
ルアミノ］−３−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝
インドール−１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【００９２】融点：133〜140℃（分解）ＭＳ(m/z)：703(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3301,1734,1592 ＮＭＲ(CDCl₃)δ:1.23(d,6H),2.13〜2.34(m,4H),2.35〜
2.53(m,2H),2.89(sept,1H),3.00〜3.70(m,10H),3.85(s,
3H),4.17(t,2H),4.24(t,2H),4.40(s,2H),5.20〜5.60(b
r,1H),6.65(d,1H),6.85〜6.95(m,3H),7.00〜7.11(m,1
H),7.17〜7.41(m,8H),7.54(dd,1H),7.66(s,1H),8.38〜
8.46(m,1H)

【００９３】実施例２２４−｛３−｛４−［（４−イソブチルフェニル）メチル
アミノ］−３−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝イン
ドール−１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【００９４】融点：133〜138℃（分解）ＭＳ(m/z)：717(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3299,1707,1592 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:0.84(d,6H),1.70〜1.90(m,1H),1.95
〜2.10(m,2H),2.16〜2.45(m,6H),3.00〜3.70(m,10H),3.
80(s,3H),4.15〜4.25(m,2H),4.30(t,2H),4.47(d,2H),6.
45〜6.54(m,2H),6.87〜7.41(m,12H),7.60(d,1H),8.02
(s,1H),8.20(d,1H),10.77(brs,1H),12.17(brs,1H)

【００９５】実施例２３４−｛３−｛４−［（４−クロロフェニル）メチルアミ
ノ］−３−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インドー
ル−１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【００９６】融点：140〜148℃（分解）ＭＳ(m/z)：695(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3301,1707,1592 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:2.02(quint,2H),2.24(t,2H),2.32(b
rs,2H),3.00〜3.70(m,10H),3.80(s,3H),4.22(t,2H),4.3
1(t,2H),4.50(d,2H),6.45(d,1H),6.61(t,1H),6.88〜7.1
0(m,4H),7.18〜7.48(m,8H),7.60(d,1H),8.01(s,1H),8.2
0(dd,1H)

【００９７】実施例２４４−｛３−｛４−［（４−ブロモフェニル）メチルアミ
ノ］−３−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インドー
ル−１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【００９８】融点：138〜144℃（分解）ＭＳ(m/z)：739(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3293,1707,1592 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:1.94〜2.10(m,2H),2.16〜2.38(m,4
H),2.90〜3.75(m,10H),3.80(s,3H),4.15〜4.25(m,2H),
4.30(t,2H),4.47(d,2H),6.44(d,1H),6.59(t,1H),6.87〜
7.08(m,4H),7.18〜7.41(m,6H),7.50〜7.65(m,3H),8.01
(s,1H),8.20(d,1H),10.60〜11.00(br,1H),11.90〜12.30
(br,1H)

【００９９】実施例２５４−｛３−｛４−［（４−メトキシフェニル）メチルア
ミノ］−３−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インド
ール−１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【０１００】融点：123〜130℃（分解）ＭＳ(m/z)：691(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3300,1725,1592 ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:1.95〜2.10(m,2H),2.17〜2.37(m,4
H),2.90〜3.70(m,10H),3.72(s,3H),3.80(s,3H),4.14〜
4.25(m,2H),4.30(t,2H),4.42(d,2H),6.40〜6.54(m,2H),
6.87〜7.08(m,6H),7.17〜7.40(m,6H),7.60(d,1H),8.01
(s,1H),8.20(d,1H),10.50〜10.90(br,1H),11.90〜12.40
(br,1H)

【０１０１】実施例２６４−｛３−｛３−［（４−エチルフェニル）メチルアミ
ノ］−４−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル｝インドー
ル−１−イル｝ブタン酸塩酸塩

【０１０２】融点：120〜122℃ ＭＳ(m/z)：689(MH⁺-HCl) ＩＲ(KBr)cm^ー1：3415,1719,1586 ＮＭＲ(CDCl₃)δ:1.19(t,3H),2.03〜2.17(m,2H),2.19〜
2.30(m,2H),2.30〜2.44(m,2H),2.59(q,2H),3.00〜3.50
(m,10H),3.85(s,3H),4.02〜4.21(m,4H),4.38(s,2H),6.7
5(d,1H),6.83〜6.95(m,3H),7.00〜7.19(m,5H),7.23〜7.
40(m,5H),7.46(s,1H),8.36〜8.45(m,1H)

【０１０３】実施例１〜２６で得た化合物の構造を表１
〜４に示す。

【０１０４】

【表１】

【０１０５】

【表２】

【０１０６】

【表３】

【０１０７】

【表４】

【０１０８】作用＜α₁−アドレナリン作動性受容体遮断作用＞ウサギを
放血致死させた後、下部尿路系より尿道と前立腺を摘出
し、輪状方向の平滑筋標本を作製した。標本は３７℃で
クレブス（Krebs）溶液を含み、９５％Ｏ₂及び５％Ｃ
Ｏ₂ガスを通気したorgan bath中に懸垂させた。１ｇの
静止張力下で、等尺性収縮をアイソメトリックトランス
デューサー（日本光電：TB-651T)を介し、熱ペン式記録
計（日本電気三栄：RECTI HORIZ 8K）に記録した。標本
は６０分間平衡化させた後、フェニレフリン（Phenylep
hrine）の一定濃度（10^-5(Ｍ) ）を用いて収縮させ、or
gan bathを栄養液で洗浄後、さらに標本の収縮反応が一
定になるまで６０分間の休止時間をおき同じ操作を繰り
返した。次にフェニレフリンを累積的（10^-7〜3×10
^-4(Ｍ)）に投与し用量作用曲線を求め、これを対照とし
た。標本を洗浄後さらに６０分間休止させ、被験液（被
験薬を含むDMSO溶液；10^-7〜10^-5(Ｍ) ）を３０分間処
理し、フェニレフリンの用量作用曲線を求めた。栄養液の組成は、次の通りである。 NaCl 118.4mM，KCl 4.7mM，MgCl₂ 1.2mM，CaCl₂ 2.5m
M，NaHCO₃ 25.0mM，glucose 1.1mM ，KH₂PO₄ 1.2mM。なお、栄養液中にはプロプラノロール10^-5（Ｍ）（β−
アドレナリン拮抗剤）を薬物投与の１０分前に添加し
た。各被験薬のα₁−アドレナリン作動性受容体の遮断
作用の有効性はpA₂（拮抗物質の非存在下と同じ効果を
もたらすために必要なアゴニストの濃度が、拮抗物質の
存在下で２倍になるような拮抗物質のモル濃度の対数の
逆数）を計算して評価した。結果を表５に示す。

【０１０９】

【表５】

【０１１０】＜テストステロン５α−リダクターゼ阻害
作用＞９〜１０週齢のウイスター系雄性ラットをエーテ
ル麻酔下、腹部を正中切開し前立腺を摘出し重量を測定
した。重量測定後、その３倍量の０．２５Ｍショ糖を含
む５０mM Tris-HCl 緩衝液（pH 7.2）を加えホモジナイ
ズした。ホモジネートを３０００rpmで１０分間遠心分
離し、得られた沈査を上記緩衝液に懸濁し核分画とし
た。前立腺核分画０．１ml，５mM NADPH ０．１ml，被
験液（被験薬を含むDMSO溶液）０．０１mlを５０mM Tri
s-HCl 緩衝液（pH 7.0）０．７８mlに添加した。この溶
液に１５０μＭ［４−¹⁴Ｃ］−テストステロン０．０１
mlを添加し反応を開始させ３７℃で６０分間インキュベ
ートした。インキュベート後、４mlの酢酸エチルを加え
反応を停止させ同時に抽出を行った。この抽出液３mlを
窒素ガスにて蒸発乾固させ４０μｌの酢酸エチルを加え
てその１０μｌをシリカゲル薄層プレートにスポット
し、酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：１の混合液で展
開した。展開後、オートラジオグラフィーにかけ、テス
トステロン、ジヒドロテストステロンおよびその他の代
謝物の各スポットをかき取り液体シンチレーションカウ
ンターにて放射活性を測定し、総放射活性と５α−代謝
物の放射活性とから反応率を求めた。また、化合物の阻
害活性は、溶媒対照の反応率と化合物を添加した時の反
応率とからＩＣ₅₀値を算出した。結果を表６に示す。

【０１１１】

【表６】

【０１１２】＜毒性試験＞４〜５週齢の ICR系マウス
（チャールス・リバー社）を１群１０匹として用いた。
各実施例の化合物を１０％アラビアゴムに懸濁した後、
それぞれ１００mg／kgの用量にて腹腔内投与し、７日間
にわたり観察を行った。その結果上記条件において死亡
例は認められなかった。

【０１１３】製剤例１実施例１の化合物２０ｇ、乳糖３１５ｇ、トウモロコシ
デンプン１２５ｇ及び結晶セルロース２５ｇを均一に混
合し、７．５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２
００mlを加え、押出し造粒機により、直径０．５mmスク
リーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザーにより
丸めた後、乾燥して顆粒剤とした。

【０１１４】製剤例２上記製剤例１で製造した顆粒に下記組成のフィルムコー
ティング液１．９kgを流動造粒機を用いて、コーティン
グし、腸溶性顆粒剤とした。コーティング液組成：ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート５．０％、
ステアリン酸０．２５％、塩化メチレン５０．０％及び
エタノール４４．７５％。

【０１１５】製剤例３実施例１７の化合物２０ｇ、乳糖１００ｇ、トウモロコ
シデンプン３６ｇ、結晶セルロース３０ｇ、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム１０ｇ及びステアリン酸マ
グネシウム４ｇを均一に混合し、単発打錠機にて直径
７．５mmの杵で１錠２００mgの錠剤とした。

【０１１６】製剤例４上記製剤例３で製造した錠剤に下記組成のコーティング
液をスプレーコーティングし、１錠当り１０mgの被覆を
施し、腸溶性フィルムコーティング錠剤とした。コーテ
ィング液組成：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート８．０％、マイバセット０．４％、塩化メチレ
ン５０．０％、サラシミツロウ０．１％及びイソプロパ
ノール４１．５％。

【０１１７】製剤例５実施例１７の化合物２００ｇ、ポリソルベート80 ２０
ｇ及び中鎖脂肪酸トリグリセライド１７８０ｇを混合
し、完全に溶解させた後、ゼラチン１００部、濃グリセ
リン３０部、エチルパラベン０．４部及びプロピルパラ
ベン０．２部よりなる軟カプセル用皮膜液を用いてロー
タリー法にて１カプセル２００mgの薬液を含有する軟カ
プセル剤を製した。

【０１１８】製剤例６実施例２２の化合物 100mg 酢酸ナトリウム２mg 酢酸（pH5.8 に調整用）適量蒸留水残量計10ml／バイアル上記処方で常法により注射剤とした。

【０１１９】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）は、強力なα₁−
アドレナリン作動性受容体遮断作用及びテストステロン
５α−リダクターゼ阻害作用を併せ持つため、前立腺肥
大症又はそれに伴う排尿障害、男性型脱毛症、アクネ
（座瘡、ニキビ等）などの治療剤および／または予防剤
として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者福田陽一埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者永野英一埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ₁は低級アルキル基を示し、ｎは１〜５の整
数を示し、Ｒ₂、Ｒ₃は同一又は異なって水素原子、低級
アルキル基、又は低級アルキル基、ハロ置換低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン原子から選ば
れる１若しくは２以上の置換基を有していてもよいフェ
ニル基を示し、Ｒ₄は水素原子、低級アルキル基又はベ
ンジル基を示す。）で表される３−ベンゾイルインドー
ル誘導体又はその塩。
【請求項２】Ｒ₂が水素原子、低級アルキル基又はフ
ェニル基であり、Ｒ₃が低級アルキル基、ハロ置換低級
アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロゲン原子か
ら選ばれる１若しくは２以上の置換基を有していてもよ
いフェニル基である請求項１記載の３−ベンゾイルイン
ドール誘導体又はその塩。
【請求項３】請求項１又は２記載の３−ベンゾイルイ
ンドール誘導体又はその塩からなる医薬。
【請求項４】請求項１又は２記載の３−ベンゾイルイ
ンドール誘導体又はその塩を有効成分として含有するテ
ストステロン５α−リダクターゼ阻害剤。
【請求項５】請求項１又は２記載の３−ベンゾイルイ
ンドール誘導体又はその塩を有効成分として含有するα
₁−アドレナリン作動性受容体遮断剤。
【請求項６】請求項１又は２記載の３−ベンゾイルイ
ンドール誘導体又はその塩を有効成分とする前立腺肥大
症、前立腺肥大症に伴う排尿障害、脱毛症又はアクネの
予防又は治療剤。
【請求項７】請求項１又は２記載の３−ベンゾイルイ
ンドール誘導体又はその塩及び医薬用担体を含有する医
薬組成物。
【請求項８】前立腺肥大症、前立腺肥大症に伴う排尿
障害、脱毛症又はアクネ予防、治療剤としての請求項７
記載の医薬組成物の使用。