WO2005105743A1 - 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 - Google Patents

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Hisao Nakai
Shingo Yamamoto
Masafumi Sugitani
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing complex cyclized product having a P38 MAP kinase inhibitory activity, which is useful as a pharmaceutical, a method for producing the same, and a use thereof.
  • p38 Mitogen-activated protein kinase (p38a / Mpk2 / RK / SAPK2a / CSBP) (hereinafter abbreviated as p38MAP kinase) is a tyrosine phosphate kinase in monosites after lipopolysaccharide (LPS) stimulation. (Nature, 372, 739 (1994)), various extracellular stimuli [physical stimuli (osmotic shock, heat shock, ultraviolet irradiation, etc.), chemical stimuli (Endotoxins, hydrogen peroxide, arsenous acid, inflammatory sites, growth factors, etc.)].
  • LPS lipopolysaccharide
  • P38 MAP kinase is involved in the production of cytokins (e.g., inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor a (TNF- a ), interleukin 1 (IL 1), IL 6, and IL 8).
  • cytokins e.g., inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor a (TNF- a ), interleukin 1 (IL 1), IL 6, and IL 8.
  • p38 MAP kinase inhibitors are considered to be diseases in which abnormal production of cytokins such as the inflammatory cytokine ⁇ chemokine or an overreaction to them is considered to be involved in the pathogenesis and exacerbation of pathological conditions, ie, cytokinin.
  • inflammatory diseases eg, inflammation, dermatitis, atopic dermatitis, hepatitis, nephritis, glomerulonephritis, spleenitis, psoriasis, gout, Addison's disease, arthritis ( For example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, gouty arthritis, synovitis, etc.), inflammatory eye disease, inflammatory lung disease (e.g., chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, adult respiration) Distress syndrome (ARDS), severe acute respiratory syndrome (SARS), etc., inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.), allergic disease (eg, allele) One dermatitis, allergic rhinitis, etc.), autoimmune diseases, autoimmune hemolytic anemia, total Spontaneous l
  • ring A A is C5 or more: a monocyclic or polycyclic carbocyclic ring of L0, or containing 5 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom; Represents an L0 membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring;
  • R 1A represents (1) a C1-8 alkyl group, (2) a C2-8 alkyl group, (3) a C2-8 alkyl group, ( 4) Halogen atom, (5) —OR 4A , (6) —NR 5A R 6A , (7) —NR 7A COR 8A , (8) —CONR 9A R 10A , (9) —COOR 11A , (10) —SO NR 12A R 13A , (11) —N
  • R 14A SO R 15A , (12) — SR 16A , (13) _S (0) R 17A , (14) —SO R 18A , (15) —NR 22A
  • R 48A is Cl ⁇ 8 alkyl group, c androgenic atom , A nitro group, a cyano group or the like;
  • R 2A represents a Cl-8 alkyl group, —OR 2 A , —NR 64A R 65A , —COOR 66A , —CONR 67A R 68A , —NR 69A COR 7 ° A , —SO R 71A , —SO N ,, etc .;
  • R 48A is Cl ⁇ 8 alkyl group, c androgenic atom , A nitro group, a cyano group or the like
  • R 2A represents a Cl-8 alkyl group, —OR 2 A , —NR 64A R 65A , —COOR 66A , —CONR 67A R 68A , —NR 69A COR 7 ° A , —SO R 71A , —SO N ,, etc .;
  • a to R 77A each independently represent a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, Cyc2 A, etc .
  • Cyc2 A represents a C5-6 monocyclic carbocycle or the like (provided that the carbocycle, etc. Cl ⁇ 8 alkoxy group, may be substituted by a halogen atom, etc.);
  • G a and J a are each independently carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom;
  • E a is Cl ⁇ 4 alkylene group, - O -, - represents the S- or the like (.
  • B a ring Contains a C5-10 monocyclic or polycyclic carbocyclic ring, or contains 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or one sulfur atom.
  • R 3A is Cl ⁇ 8 alkyl group, C2-8 alkenyl - group, C2-8 alkyl - group, a halogen atom, - OR 81A, -NR 8 2AR83A , _ NR 4A COR 85A ⁇ C ONR 86A R 87A, - COOR 88A, -SO NR 89A R 9.
  • R 81A ⁇ R 1G2A are each independently hydrogen atom, C Represents a 1-8 alkyl group, Cyc4 A, etc .
  • Cyc4 A is a C5-10 monocyclic or polycyclic carbocyclic ring (However, the carbocycle or the like may be substituted by 1 to 5 Cl-8 alkoxy groups, halogen atoms, etc.);
  • mA represents 0 or an integer of 1 to 5;
  • nA represents 0 Or represents an integer of 1 to 7;
  • iA represents 0 or an integer of 1 to 12; However, only the necessary parts of the symbols in the formula were extracted. ]
  • R 1X and R x represent a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, a hydroxyl group, or the like;
  • R d X represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or CH NR 6X R 7X (R 6X and R 7X together form pyrrolidine ,
  • R 4X represents a hydrogen atom, a Cl-3 alkyl group, a fluorine atom, a trifluoromethyl group or a difluoromethyl group;
  • X x is — (C ⁇ ) —NR 8X —,-(CH) —S —, — (CH 2) —, etc. Where the symbol in the formula is
  • Ar 1Y has a substituent and may represent a heterocyclic ring or the like
  • Ar 2Y has a substituent and may represent a fuel group or the like
  • L Y represents Cl
  • Q Y represents an alkylene group or the like
  • Q Y represents a phenyl group or the like which may be substituted with a halogen atom or the like
  • X Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R represents a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, a C6-10 aryl group, a heteroaryl, a C3-8 cycloalkyl group or a heterocyclic ring (wherein, a Cl-8 alkyl group, a C6-10 aryl group, Teroallyl, a C3-8 cycloalkyl group and a heterocyclic ring may be substituted with 0 to 3 R 1_1Z ); R 2Z represents a hydrogen atom, an amino group, a mono- or di-Cl-6 alkylamino group A C3-8 cycloalkylamino group, a C6-10 arylamino group, a Cl-8 alkyl group, a C6-10 aryl group, a heteroaryl, a C3-8 cycloalkyl group or a heterocycle (in the formula, mono- or di-Cl- 6 alkylamino group, C3-8 cycloalkylamino group, C6
  • Q W represents NH, O or S
  • R 1W , R 2W , R 3W , R 4W and R 5W are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a Cl-6 alkyl group or a formula X W — A W (where X W is a bond, a Cl-6 alkylene group which may have a substituent, a C2-67 alkylene group which may have a substituent, or a substituent C2-6 alkyl-lene group, —O—, —S—, —CO—, —SO—, —SO—, —N (R 6W ) —, — N (R 7W ) —CO—, -
  • R 14W represents —or — N (R 15W ) — CS— N (R 16W ) — (where R 6W , R 7W , R 8W , R 9W , R 10w , R 11W , R 12W , R 13W , R 14W , R 15W and R 16W represent a hydrogen atom, a Cl-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group; mW, nW, pW and qW each independently represent an integer of 0 or 1 or 2.)
  • a w represents an optionally substituted C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkyl group, a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C6-I4 aromatic Represents a hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group.
  • Patent Document 1 Compounds or salts or hydrates thereof represented by the formula And has an inhibitory action on Z or kainate receptors
  • Patent Document 1 International Publication No. 03Z043988 pamphlet
  • Patent Document 2 German Patent Application Publication No. 10002509
  • Patent Document 3 International Publication No. 00Z043384 pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 03Z076405 pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 01Z096308 pamphlet
  • the present inventors have conducted intensive studies to find compounds that can suppress the activity of p38 MAP kinase and can be used as safe therapeutic agents for various diseases represented by inflammatory diseases.
  • the present inventors have found that the novel nitrogen-containing heterocyclic compound represented by (I) achieves this object and completed the present invention.
  • the present invention provides:
  • ring A or ring B is independently a cyclic group which may have a substituent
  • E is a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain
  • G is a bond
  • an oxygen atom May be oxidized A sulfur atom or an optionally substituted methylene group
  • R 1 represents a substituent
  • T represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • n represents 0 or an integer of 1 to 5, and when n is 2 or more, each R 1 may be the same or different.
  • E is a Cl-4 alkylene group, a Cl-4 alkylene group substituted with a hydroxyl group, a C1-4 alkylene group substituted with an oxo group, a C1-4 alkylene substituted with a C1-4 alkyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • R 2 has the same meaning as the symbol R 2 described in the preceding item [5].
  • R A and R B each independently represent a substituent
  • m and i each independently represent an integer of 0 or 1 to 5, and when m is 2 or more, even if each R A is the same, When i is 2 or more, each R B may be the same or different.
  • n 1 represents 0 or an integer of 1 to 3, and when n 1 is 2 or more, each R 1 Yogu R 1 and R 2 may be the same or different are items [1] and [5] a compound represented by represented.) the same meaning as the symbols R 1 and R 2 described, or the general formula (la —
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • R A When R is a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or a halogen atom, and m is an integer of 1 to 5, and m is 2 or more, each R A may be the same or different
  • R is a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or a halogen atom, and m is an integer of 1 to 5, and m is 2 or more, each R A may be the same or different
  • a R B power methyl group or a halogen atom, and i is an integer from 1 to 5, when i is 2 or more, each R B optionally be the same or different items [10] Or the compound described in [13];
  • R R represents a substituent
  • r represents an integer of 2 to 5
  • each R R may be the same or different
  • the other symbols have the same meanings as the symbols described in the preceding item [1].
  • at least two R R and the carbon to which they are bonded together may have a substituent to form a ring.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the general formula (I) according to the above-mentioned [1], a salt thereof, an N-hydroxylated form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof. ;
  • composition according to the preceding item [21], wherein the site force-in mediated disease is an inflammatory disease, a circulatory disease, a respiratory disease, and a ⁇ or bone disease;
  • composition according to the above [22], wherein the inflammatory disease is rheumatoid arthritis
  • An effective amount of a compound represented by the general formula (I) according to the above item [1], a salt thereof, a ⁇ ⁇ -sulfoxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is administered to a mammal.
  • a method for inhibiting ⁇ 38 ⁇ kinase and a method for inhibiting ⁇ or TNF ⁇ production in a mammal comprising:
  • An effective amount of the compound represented by the general formula (I) described in the above item [1], a salt thereof, a peroxidized form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is administered to a mammal.
  • a method for preventing and / or treating a cytoforce-in mediated disease in a mammal comprising:
  • a medicament comprising the compound represented by the general formula (I-R) according to the above item [18], a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • Composition ;
  • composition according to the above-mentioned [29] which is a p38MAP kinase inhibitor and / or a TNF- ⁇ production inhibitor;
  • composition according to the above item [31], wherein the site force-in mediated disease is an inflammatory disease, a circulatory disease, a respiratory disease, and a ⁇ or bone disease;
  • composition according to the above [32], wherein the inflammatory disease is rheumatoid arthritis
  • An effective amount of the compound represented by the general formula (I-R) according to the above item [18], a salt thereof, a peroxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is administered to a mammal.
  • a method for inhibiting ⁇ 38 ⁇ kinase and a method for inhibiting ⁇ or NFNF- ⁇ production in a mammal which comprises administering to a mammal;
  • the compound of the present invention has P38 MAP kinase inhibitory activity and has low toxicity, and therefore, for example, includes cytoforce-mediated diseases (eg, inflammatory diseases, central nervous system diseases, respiratory diseases, It is very useful as a preventive and / or therapeutic agent for cardiovascular, urinary, metabolic, endocrine, bone, cancer, infectious diseases, etc.
  • cytoforce-mediated diseases eg, inflammatory diseases, central nervous system diseases, respiratory diseases, It is very useful as a preventive and / or therapeutic agent for cardiovascular, urinary, metabolic, endocrine, bone, cancer, infectious diseases, etc.
  • the "cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (s)" represented by ring A or ring B includes, for example, a carbon ring or a heterocyclic ring.
  • the “carbocycle” is not limited to the number of ring members as long as it is a carbocycle.
  • Preferred carbocycles include, for example, “C5 to: L0 monocyclic or polycyclic carbocycles”, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene , Cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cyclohexadiene, cyclooctadiene, benzene, pentalene, / -hydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene , Indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene or perhydronaphthalene ring.
  • C5 to: L0 monocyclic or polycyclic carbocycles for example, cyclopen
  • the term “mono- or polycyclic carbocycle of L0 to L0” also includes a spiro-bonded polycyclic carbocyclic ring and a bridged polycyclic carbocyclic ring.
  • heterocycle is a member of a ring that is a heterocycle.
  • the number is not limited.
  • Preferred heterocycles include, for example, "5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocycles".
  • the “5 to 10 membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring” includes “containing 1 to 5 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom.
  • Monocyclic or polycyclic heterocycles, spiro-bonded polycyclic heterocycles and bridged polycyclic heterocycles '' for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, Pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazonole, isoxoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxaziazole, oxazine, oxaziazine, oxazepine, oxaziazene, thiadiazazine, thiadiazazine Thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole , Indolizine, benzofuran, isobenzofuran
  • ⁇ 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom as a hetero atom '' Are, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, Lazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxaziazole, thiadiazole, indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene , Indazole, quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinn
  • the "substituent" in the “optionally substituted cyclic group” represented by ring A or ring B is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the "substituent” include (1) an "aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent", (2) a substituent which also has the following first group power, and (3) "substituent”.
  • the substituent may be substituted at 1 to 12, preferably 1 to 3 at substitutable positions.
  • the "substituent" in the “optionally substituted C5-10 carbon ring” or the “optionally substituted 5- to 10-membered heterocycle” is a substituent. There is no particular limitation as long as it exists. Examples of the “substituent” include (1) the following substituents which are also selected in the first group, and (2) the following “substituted or optionally 5- or 6-membered cyclic group” and the like. And these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • Aliphatic hydrocarbon group in “having a substituent! /, May! /, Aliphatic hydrocarbon group” include, for example, “C1-8 linear or branched” "C1-8 linear or branched aliphatic hydrocarbon group” includes, for example, Cl-8 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, etc.).
  • the "substituent" in the "aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • substituents include (1) a substituent selected from the following first group, (2) a C5-10 carbon ring having a substituent and / or (5) Examples thereof include a 5- to 10-membered heterocyclic ring which may have a substituent, and these optional substituents may be substituted by 1 to 5 substituents at! /, Or! /, Etc.
  • the “substituent” in the “optionally substituted C5-10 carbon ring” or “optionally substituted 5- to heterocyclic ring of LO member” is a substituent If it is, there is no particular limitation.
  • substituents include (1) a substituent selected from the following first group or (2) a “5- or 6-membered cyclic group having a substituent and optionally having 5 to 6 members” and the like. And any one of these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • Halogen atom chlorine, bromine, fluorine or iodine atom
  • (b) —OR al group (c) —NR a 32 group, (d) —NR al COR a2 group, (e) —CONR al R a2 , (f) —COOR al , (g) —SO
  • R al , R a2 and R a3 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted Cl-8 alkyl group, or a substituted or unsubstituted C5-10 carbon ring or substituent; And represents a 5- to 10-membered heterocyclic ring.
  • the “C1-8 alkyl group” in the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” represented by R al , R a2 and R a3 has the same meaning as described above.
  • the "substituent" in the "5- to 10-membered heterocyclic ring which may have a substituent” are not particularly limited as long as they are substituents.
  • substituted examples include (1) a substituent selected from the following second group, (2) a carbocyclic ring of C5 to: L0 which may have a substituent or (3) a substituent. 5 /: L0-membered heterocyclic ring and the like, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions. .
  • the “substituent” in the “optionally substituted C5 to: carbocycle of LO” or the “optionally substituted 5- to 10-membered heterocycle” is a substituent. There is no particular limitation as long as it exists.
  • substituted examples include (1) a substituent also selected from the following second group power, and (2) a “5- or 6-membered cyclic group having a substituent and optionally”. And any of these substituents may be substituted at 1 to 5 positions at substitutable positions.
  • R bl OR b2 [wherein, R bl , R b2 and R b3 each independently have a hydrogen atom, a substituent, or may have a C1-8 alkyl group or a substituent! /, And represents a C5 to C10 carbon ring or a 5- to 10-membered heterocyclic ring which may have a substituent. ].
  • R bl, R b2 and R b3 "substituted, also by, C1-8 alkyl group", "C1-8 al Kill group” are as defined above .
  • the “substituent” in the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” represented by R bl , R b2 and R b3 is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include (1) a substituent selected from the following third group, (2) a substituent having a substituent, and a C5 to L0 carbon ring or (3) substituted Having a group, / may be! /, A 5- to 10-membered heterocyclic ring and the like, and 1 to 5 of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • the “substituent” in the “optionally substituted C5 to: carbocycle of L0” or the “optionally substituted 5 to: L0-membered heterocycle” is a substituent. There is no particular limitation if it exists.
  • R cl and R c2 each independently represent a hydrogen atom, a substituent, or a C 1-8 alkyl group, Represents a C5-10 carbon ring or a 5- to 10-membered heterocyclic ring which may have a substituent.
  • R el and R e2 each independently represent a hydrogen atom, a substituent, or a C 1-8 alkyl group, Represents a C5-10 carbon ring or a 5- to 10-membered heterocyclic ring which may have a substituent.
  • the “C1-8 alkyl group” in the “possibly substituted C1-8 alkyl group” represented by R el and R e2 has the same meaning as described above.
  • the “substituent” in the “CI-8 alkyl group that may be substituted” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include (1) an optionally substituted C5 to: carbon ring of LO or (2) an substituted or unsubstituted! / And any of these substituents may be substituted at 1 to 5 positions at substitutable positions.
  • the ⁇ substituent '' in the ⁇ substituted V or may be a C5-10 carbon ring '' or the ⁇ substituted or may be a 5- to 10-membered heterocyclic ring '' is There is no particular limitation as long as it is a substituent.
  • substituted examples include (1) a substituent selected from the following fourth group or (2) a 5- to 6-membered cyclic group which may have a substituent. These optional substituents may be substituted at 1 to 5 positions at substitutable positions! /, Or! /.
  • the "C5-10 carbon ring” in the “optionally substituted C5-10 carbon ring” in the “substituent” of ring A or ring B is the above-mentioned “C5-10 Monocyclic or polycyclic carbocycle ”.
  • the “5- to 10-membered heterocyclic ring” in the “optionally substituted 5- to: LO-membered heterocyclic ring” refers to the aforementioned “5 to 10-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring”. Has the same meaning as ".”
  • NR dl R d2 group (1) —NR dl SO R d2 group, (m) —SR dl group, (n) —SO R dl group, (o) oxo group
  • R dl and R d2 each independently represent a hydrogen atom or a CI-8 alkyl group (having the same meaning as described above).
  • the "5- to 6-membered cyclic group” in the “substituted or optionally 5- to 6-membered cyclic group” includes:
  • “C5-6 monocyclic carbocycle” or “5-6 membered monocyclic heterocycle” and the like can be mentioned.
  • Examples of the "monocyclic carbocyclic ring having 5 to 6 carbon atoms” include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, and a benzene ring.
  • "5- to 6-membered monocyclic complex” includes, for example, “5- to 6-membered containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom.
  • Examples of the ⁇ 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 sulfur atom '' include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine and pyrimidine.
  • the “5- to 6-membered cyclic group” in the “5- to 6-membered cyclic group optionally having substituent (s) for example, preferably, for example, “C5-6 monocyclic carbocyclic ring” Or a "5- to 6-membered monocyclic heterocycle” or the like, more preferably, for example, a “C5-6 monocyclic carbocycle”, and particularly preferably, for example, a benzene ring or the like. It is.
  • the “substituent” in the “substituent and optionally a 5- to 6-membered cyclic group” in the “substituent” of ring A or ring B is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” include (1) a C1-8 alkyl group (having the same meaning as described above), and (2) a C1-8 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-but Xy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, etc.), (3) halogen atom (having the same meaning as described above), (4) trifluoromethyl or (5) trifluoromethoxy, and the like. May have 1 to 5 substituents at substitutable positions.
  • the “substituent” represented by R 1 is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “substituent” include (1) a Cl-8 alkyl group optionally having a substituent, and (2) the above-mentioned “substituted or 5- or 6-membered Cyclic group "or (3) a substituent selected from the following fifth group.
  • “C1-8 alkyl group” in “Cl-8 alkyl group optionally having substituent (s)” has the same meaning as described above.
  • the substituent in the “Cl-8 alkyl group optionally having substituent (s)” as the “substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • substituted examples include (1) the aforementioned “5- to 6-membered cyclic group optionally having a substituent” or (2) a substituent selected from the following fifth group. These optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • R el and R e2 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted Cl-8 alkyl group.
  • the “C 1-8 alkyl group” in the “optionally substituted C 1-8 alkyl group” represented by R el and R e2 has the same meaning as described above.
  • the “substituent” in the “C 1-8 alkyl group optionally having substituent (s)” represented by R el and R e2 is not particularly limited as long as it is a substituent. Examples of the "substituent” include the above-mentioned "optionally substituted 5- to 6-membered cyclic group” and the like. 5 may be substituted.
  • the “substituent” represented by R R has the same meaning as the “substituent” represented by R 1 described above.
  • ⁇ having a substituent! /, Or a ring '' formed by joining two R Rs and the carbon to which they are bonded together is represented by the aforementioned ring A or ring B.
  • ring A or ring B Has the same meaning as the “substituent! / May have cyclic group” described above.
  • a spacer having 1 to 4 main chain atoms represented by E means an interval in which 1 to 4 main chain atoms are continuous.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • the “substrate having 1 to 4 atoms in the main chain” include a Cl-4 alkylene group which may have a substituent and a C2-4 alkyl group which may have a substituent. And a C2-4 alkylene group having a -lene group or a substituent.
  • the “C1-4 alkylene group” for example, CH—, — (CH 2) —, — (
  • C2-4 alkynylene group for example, one C ⁇ C-, one CH-C ⁇ C-,-
  • any carbon atom in the formula of the C2-4 alkylene group may have an oxygen atom, a sulfur atom or a substituent, or may be replaced by a nitrogen atom.
  • the “substituent” in the “nitrogen atom which may have a substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include a Cl-8 alkyl group which may have a substituent.
  • the "C1-87 alkyl group” in the "Cl-8 alkyl group optionally having substituent (s)” has the same meaning as described above.
  • the “substituent” in the “optionally substituted Cl-8 alkyl group” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include (1) a hydroxyl group, (2) the above-mentioned “5- or 6-membered cyclic group optionally having a substituent”, or (3) a protected group.
  • Amino group in the formula, "optionally protected amino group” represents an amino group in which one or two hydrogen atoms may be substituted by any substituent;
  • Examples of the group include (1) the above-mentioned “cyclic group which may have a substituent”. Or (2) the above-mentioned "optionally, aliphatic hydrocarbon group having a substituent”. ) And the like, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • a C1-4 alkylene group having a substituent which may have a substituent
  • a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain represented by E
  • the "substituent” in the “substituted or may be a C2-47 alkylene group” and the “substituted or may be a C2-4 alkylene group” is a substituent If it is, there is no particular limitation.
  • R 4 and R 5 are each independently substituted by a hydrogen atom or the above-mentioned “optionally protected amino group”; Represents a group (having the same meaning as described above) or a Cl-8 alkoxy group (having the same meaning as described above), or R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached are substituted, Having a group, may be a cyclohexane ring or having a substituent! /, And may be a piperidine ring.
  • the “substituent” in the “substituted or may be a cyclohexane ring” or the “substituted or may be a piperidine ring” is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • Examples of the “substituent” include, for example, (a) the above “V having a substituent, or a 5- to 6-membered cyclic group” or (b) the above “having a substituent, A Cl-8 alkyl group which may be substituted by a "5- to 6-membered cyclic group”.
  • R 6 and R 7 each independently have a hydrogen atom or a substituent, and may be a Cl-8 alkyl group (wherein And "C1-8 alkyl group” have the same meaning as described above, and "substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent. And the same meaning as “substituent” in the “nitrogen atom”. And the like, and these optional substituents may have 1 to 5 substituents at substitutable positions.
  • substituted represented by R 3 is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • the “ Examples of the “substituent” include (1) a substituent which also selects the first group or (2) a “5- or 6-membered cyclic group having a substituent and optionally having a substituent”. And these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions.
  • the ⁇ substituent '' in the ⁇ methylene group optionally having substituent (s) '' represented by G means the ⁇ Cl-4 alkylene group optionally having substituent (s) '' It has the same meaning as "substituent”.
  • ring A, ring B, R A , R B Each of the rings, groups and atoms represented by R R , E, R 2 , R 3 , G and T is preferred. Particularly, those described in the examples are preferable. The ability to list preferred groups, preferred rings and preferred atoms below. All symbols used herein have the same meaning as described above.
  • the “cyclic group” in the “cyclic group having a substituent or a cyclic group” represented by ring A is preferably, for example, “C5 to: Ring or polycyclic carbocycle "," 5-: monocyclic or polycyclic heterocycle of LO member “and the like, more preferably, for example,” C5-6 monocyclic aromatic carbocycle "or ⁇ 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 1-2 nitrogen atoms, one oxygen atom and Z or one sulfur atom '' and the like, particularly preferably, for example, benzene, Examples thereof include pyridine and thiophene.
  • substituent (s) represented by ring A
  • a 5- to 10-membered heterocyclic ring which may have a substituent, Cl 8 alkyl group, a halogen atom, - NR al R a2 group, - NR a ⁇ 0 2 group, - COOR a2 group, - CONR al R a2 groups, - COR al group, -SO NR al R a2 group, -
  • Ri is preferably, for example, Cl ⁇ 4 alkyl group, a halogen atom, - CONR al R a2 group, - NR al R a2 group, - NR al COR a2 group, or - Cl ⁇ 4 alkyl group substituted by OR al group And particularly preferably, for example, a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having a substituent” represented by ring B is preferably, for example, a single group of “C5 to: L0”.
  • substituent (s) represented by ring B
  • substituent (s) represented by ring B
  • ring B preferably, for example, a C1-8 alkyl group, a halogen atom, an OR al group, a NR al COR a2 group , CONR al R a2 group,-NR al COOR a2 group, NR al CONR a2 R a3 group, OCONR al R a2 group, Cl-8 alkyl group substituted by NR al COR a2 group, CONR al R a2 group substituted Cl ⁇ 87 alkyl group, Cl ⁇ 8 alkyl group substituted by NR al COOR a2 group, Cl ⁇ 8 alkyl group substituted by NR al CON R a2 R a3 groups, of substituted by OCONR al R a2 group the Cl ⁇ 8 an alkyl group, etc., more preferably, for example, Cl ⁇ 4 alkyl group, halogen atom, methoxy group, NR al CONR
  • RA is preferably, for example, a Cl-8 alkyl group, a halogen atom, —OR al group, NR al Ra a2 group, NR al COR a2 group, COOR a2 group, CONR al Ra 2 group ,-COR al , -SO NR al Ra2 , NR al SORa2 , or OR al
  • the a Cl ⁇ 4 alkyl group or the like more preferably, for example, Cl ⁇ 4 alkyl group, halogen atom, methoxy group, CONR al R a2 group, NR al R a2 group, NR al COR a2 group, or - an Cl ⁇ 4 alkyl groups substituted by oR al group, particularly preferably, for example, a methylcarbamoyl group, Echiru group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a methoxy group.
  • R B is preferably, for example, a Cl-8 alkyl group, a halogen atom, —OR al group, NR al COR a2 group, CONR al Ra a2 group, NR al COOR a2 group, NR al CO 2 group.
  • NR a2 R a3 group —OCONR al R a2 group, Cl-8 alkyl group substituted by NR al COR a2 group, Cl-8 alkyl group substituted by CONR al R a2 group, NR al COOR a2 group A substituted Cl-8 alkyl group, a NR al CONR a2 R a3 group substituted with ⁇ : a C 1-8 alkyl group,-an O CONR al R a2 substituted C 1-8 alkyl group, and more preferably Is, for example, a Cl-4 alkyl group, a halogen atom, NR al CONR a2 R a3 group, OCONR al R a2 groups, Cl ⁇ 4 Al kill group substituted by NR al CONR a2 R a3 groups, Cl ⁇ 4 alkyl group substituted by OCONR al R a2 groups, by CONR al R a2 disubstituted A Cl-4 alkyl group or the like, particularly preferably a
  • R 1 for example, Cl ⁇ 8 alkyl group, OR el group, - COOR el group or have a substituent, even I, by an annular group of 5- to 6-membered an Cl ⁇ 4 alkyl groups substituted, more preferably Cl ⁇ 4 alkyl group, an oR el group or -C OOR el group, particularly preferably a methyl group, Echiru group, OH group, -OCH group, - CO
  • a "ring” in the “optionally substituted ring” formed by joining together two R R and the carbon to which they are bonded preferably a "ring” C5-10 monocyclic or polycyclic carbocycle '' or ⁇ 5-10 membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring '', more preferably, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, Cyclohexene, cycloheptene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptagen, benzene, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, oxazole, isoxoxazole, thiazole, isothiazolone ring, etc. It is. Also, in the general formula (
  • R 2 for example, a hydrogen atom, Cl ⁇ 8 alkyl group, Cl ⁇ 8 alkyl group substituted by OR al group, cyclic group which may have a substituent, location substituent is an Cl ⁇ 8 alkyl group substituted by a cyclic group which may have a more favorable Mashiku a hydrogen atom, Cl ⁇ 4 alkyl group substituted by OR al groups, substituted , May have a cyclic group or a substituent! /, Or may be a Cl to 4 alkyl group substituted by a cyclic group, and most preferably may have a substituent. It is a good cyclic group, particularly preferably a piperidine ring having a substituent.
  • R 3 is preferably, for example, a hydrogen atom, a Cl-8 alkyl group, a Cl-8 alkyl group substituted by an OR al group, or a Cl-8 alkyl substituted by a NR al Ra 2 group.
  • G is preferably! / Having a substituent, or even a methylene group or a bond, and more preferably a bond.
  • T is preferably an oxygen atom.
  • n is preferably 0 or 1-2.
  • n 1 is preferably 0 or 1, and more preferably 0.
  • r is preferably 2.
  • m is preferably 0 or 1 to 3, and more preferably 2 or 3.
  • i is preferably 0 or 1 to 3, and more preferably 2.
  • a compound represented by the general formula (I) containing a combination of the meanings enumerated above as an atom, preferably a group, a preferred, a ring and a preferred atom, a salt thereof, and an N-oxide thereof Preferred are the isomers, solvates, or prodrugs thereof. More preferably, for example, the general formula (I 1)
  • R A and R B have the same meanings as the “substituents” in the “cyclic group”, which may have a substituent represented by the ring A or the ring B. Represent. ]
  • IT has the same meaning as the “substituent” in the “substituted or optionally substituted piperidine ring” represented by R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are bonded.
  • R A and R B have the same meanings as described above.
  • a salt thereof, an N-oxide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof and particularly preferably, for example, the above-mentioned general formulas (1-2), (1-3), (1-3) la) ⁇ Compounds represented by (la-2), (la-3), (lb), (lb-2), (lb-3), (lb-2-1) or (lb-3-1) Or a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof or the like, and most preferably, for example, the above-mentioned general formulas (1-3), (la-3), (lb-3 ) Or (lb-3-1), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • isomers are included unless otherwise indicated.
  • an alkyl group, an alkoxy group, an alkylene group and the like include straight-chain and branched-chain ones.
  • Optically active substances with optical rotation D, L, d, 1), compounds with axial asymmetry (such as atrob isomers), polar compounds by chromatographic separation (high polar, low polar), equilibrium
  • the daggered product, a mixture thereof at any ratio thereof for example, about 95: 5 to 55:45 (weight ratio)
  • a racemic mixture are all included in the present invention.
  • all tautomeric isomers are also included.
  • Salts of the compounds represented by formula (I) include all pharmacologically acceptable ones.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), and ammonium salts (tetramethylammonium salts, tetrabutylammonium salts, etc.).
  • -Organic amines triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N— Methyl-D-dalcamine, etc.) or acid adduct salts [inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.), organic acid salts (acetic acid) Salt, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, benzoate Kuen salt, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, include Darukon salt, etc.), etc.].
  • Salts also include quaternary ammonium salts.
  • the quaternary ammonium salt refers to a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is quaternized by an R group.
  • the R group represents a Cl-8 alkyl group or a Cl-8 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • the N-substituted oxide of the compound represented by the general formula (I) means a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is oxidized.
  • the N-year-old oxide form of the compound of the present invention further comprises
  • the above-mentioned alkali metal salt, alkaline earth metal salt, ammonium salt, organic amine salt, and acid additive salt may be used.
  • Suitable solvates of the compound represented by the general formula (I) include, for example, solvates of water or an alcohol solvent (such as ethanol). Preferably, the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • the solvate of the compound of the present invention also includes a solvate of the above-mentioned compound of the present invention with an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, an acid adduct salt, or an Noxide form. .
  • the compound represented by the general formula (I) can be converted into the above-mentioned salt, N-year-old oxide or a solvate by a known method.
  • Prodrugs of the compound represented by the general formula (I) include compounds that are converted into the compound represented by the general formula (I) in vivo by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the amino group is acylated, alkylated, phosphorylated.
  • Conjugated products eg, eicosanoylation, alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbylation, tetrahydrofuration, and lysyl methylation , Bivaloyloxymethylation, acetyloxymethylation, tert-butylated compound, etc.
  • the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group
  • the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated
  • An oxidized compound for example, acetylation, palmitoylation, propanoylation, bivaloylation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbo
  • the compound represented by the general formula (I) has a carboxy group
  • the compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, ethyl
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a solvate or a non-solvate. Also, represented by the general formula (I) The prodrug of the compound is converted into the compound represented by the general formula (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, “Molecular Design,” pp. 163 to 198. It may be something to do. Further, the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 1251, etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 1251, etc.
  • the compound of the present invention was named using ACD / NAME (trade name) of Advanced Chemistry Development, which is a computer program for mechanically generating an IUPAC name.
  • ACD / NAME trade name of Advanced Chemistry Development, which is a computer program for mechanically generating an IUPAC name.
  • the following compound was named 1- (2,6 dichlorophenyl) -5- (2,4 difluorobenzoyl) pyridine 2 (1H) -one.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by a known method, for example, the methods (A) to (G) shown below, a method analogous thereto, a method shown in the examples, or a comprehensive polymer.
  • Ganic's Tonsfoss ⁇ Me ⁇ Yong Yeon Soo (omprehensive Organic Transformations: A uuide to Functional Group Preparations ⁇ 2nd edition) (Ricnard C ⁇ arock, John Wiley & Sons Inc, 1999) And can be manufactured by combining them.
  • the starting material may be used as a salt.
  • those described as the salts of the compound of the present invention represented by the aforementioned general formula (I) are used.
  • T represents an oxygen atom
  • This dehydration reaction is known and, for example, a compound represented by the general formula (II-A) is converted into an organic solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, for example, dichloromethane, chloroform, etc.).
  • organic solvent for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, for example, dichloromethane, chloroform, etc.
  • Halogenated hydrocarbons for example, esters such as ethyl acetate, etc.
  • solvents can be used alone or, if necessary, two or more of them in an appropriate ratio, For example, they may be used in a mixture at a ratio of about 1: 1 to 1:10.
  • a base for example, a hydride of an alkali metal or alkaline earth metal such as sodium hydride or potassium hydride
  • a base for example, a hydride of an alkali metal or alkaline earth metal such as sodium hydride or potassium hydride
  • hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, for example, n-butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium
  • Alkyl lithium compounds such as, for example, Alkoxides of alkali metals such as sodium methoxide and sodium ethoxide; inorganic bases such as alkali metals such as sodium metal and potassium potassium; alkyl amines such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine; , N-dimethyla-phosphorin, pyridine, lutidine, collidine, aromatic amines such as 4 (dimethylamino) pyridine, organic bases such as DBU (1,8 diazabicyclo [5,4,0] indene 7), for example, lithium Metal amides such as diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisil
  • the compounds of the present invention represented by the general formula ( ⁇ —A) and the starting materials represented by the general formula ( ⁇ —A), which are easily considered for those skilled in the art, are represented by the structural formulas. If the compound has an amino group, hydroxyl group, mercapto group or carboxyl group other than the above, the functional group is appropriately protected beforehand, subjected to the reaction, and then subjected to the deprotection reaction of the protecting group.
  • the compound of the present invention can be produced.
  • Examples of the protecting group for an amino group include, for example, a benzyloxycarbol group, a tert-butoxycarbol group, an aryloxycarbol (Alloc) group, 1-methyl-1- (4-biphene).
  • -Ethyl) ethoxycarbol (Bpoc) trifluoroacetyl, 9-fluoromethoxycarbonyl, benzyl (Bn), p-methoxybenzyl, benzyloxymethyl (BOM) or 2- And a (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyxethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, a 2-tetrahydrovinyl (THP) group, Trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS), acetyl (Ac), pivaloyl, benzoyl, benzyl (Bn) And a p-methoxybenzyl group, an aryloxycarbol (Alloc) group or a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbol (Troc) group.
  • MOM methoxymethyl
  • EE 1-ethoxyxethyl
  • MEM methoxyethoxymethyl
  • Examples of the protecting group for the mercapto group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydrovinyl (THP) group, a diphenylmethyl group and an acyl group. And a tyl (Ac) group.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, an aryl group, a phenacyl group and a benzyl group.
  • the protecting group for the amino group, the hydroxyl group, the mercapto group, or the carboxyl group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • those described in Protective Groups in Organic Synthesis TW Greene, John Wiley & Sons Inc. 1999 may be used.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.) in an alkaline metal hydroxide.
  • an organic solvent methanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • an alkaline metal hydroxide Sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), hydroxides of alkaline earth metals (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.)
  • the deprotection reaction under an acid condition (for example, a deprotection reaction of a tert-butoxycarbonyl group, a trityl group, or the like) is performed, for example, with water or an organic solvent (dichloromethane, chloroform, 1,4- Dioxane, ethyl acetate, alcohol, etc.), organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.) or inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide, Z-acetic acid, etc.).
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • a deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, a solvent [ether (E.g., tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, getyl ether), alcohol (e.g., methanol, ethanol), benzene (e.g., benzene, toluene), ketone (e.g., acetone, methyl ethyl ketone) , Nitriles (acetonitrile, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid, or a mixed solvent of two or more thereof], and a catalyst (palladium-carbon, palladium black, water Temperature of about 0 to 200
  • the deprotection reaction using a metal complex (for example, the deprotection reaction for an aryloxycarbonyl group or the like) is performed, for example, using an organic solvent (dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate).
  • an organic solvent dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution having a pH of about 4.2 to 7.2 or a mixture of a solution thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran). It is carried out at a temperature of about 0 ° C to 40 ° C in the presence of powdered zinc, optionally with ultrasound.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution having a pH of about 4.2 to 7.2 or a mixture of a solution thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) using tetrabutylammonium-fluoride at a temperature of about 0 to 40 ° C.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by using these deprotection reactions and separating them.
  • the desired non-toxic salt can be obtained by a known method following the reaction. You can do the operation to convert to.
  • T represents an oxygen atom
  • This oxidation reaction is known.
  • a compound represented by the general formula (III-A) is converted into an organic solvent [eg, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc .; Dani hydrocarbons and the like are used. These solvents may be used alone or, if necessary, may be used by mixing two or more of them in an appropriate ratio, for example, in a ratio of about 1: 1 to 1:10 7).
  • organic solvent eg, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc .; Dani hydrocarbons and the like are used. These solvents may be used alone or, if necessary, may be used by mixing two or more of them in an appropriate ratio, for example, in a ratio of about 1: 1 to 1:10 7).
  • manganese dioxide is caloried and reacted at about 50-150 ° C.
  • the deprotection reaction of the protecting group is performed in the same manner as described above.
  • T represents a sulfur atom
  • This thiocarbo-reaction is carried out by a known method or a method according to a known method.
  • a thionating agent Lawson's reagent (2,4-bis (4-methoxyphenol)) 1,3-dithia-1,2,4-diphosphethane-1,2,4-disulfide
  • pentasulfide, disulfide, etc. in the presence of about 0 to 150 ° C.
  • the deprotection reaction is performed in the same manner as described above.
  • T represents a sulfur atom
  • the Thiocarbo-Luich reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the methods described above.
  • R v represents a Cl-8 alkyl group, and the other symbols have the same meanings as described above).
  • a functional group may be protected and a Z-deprotection reaction may be performed if necessary.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (V) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (V) to an oxidation reaction. At that time, if necessary, a protection Z deprotection reaction of a functional group may be carried out.
  • the oxidation reaction and the deprotection reaction of the protecting group are performed in the same manner as described above.
  • R ⁇ 11 represents NR 6 R 7 , OR 2 or CN, and other symbols have the same meanings as described above.
  • R ⁇ 1 represents the same meaning as described above.
  • This reaction is known.
  • a compound represented by the general formula (VII) and a compound represented by the general formula (IX) or a hydrochloride thereof are treated with an organic solvent [for example, aromatic compounds such as benzene, toluene and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform are used.
  • solvents can be used alone or, if necessary, by mixing two or more kinds in an appropriate ratio, for example, in a ratio of about 1: 1 to 1:10 (v / v). May be used.
  • a base eg, alkylamines such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, etc .; aromatic compounds such as N, N dimethyla-phosphine, pyridine, lutidine, collidine, 4 (dimethylamino) pyridine, etc.
  • alkylamines such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, etc .
  • aromatic compounds such as N, N dimethyla-phosphine, pyridine, lutidine, collidine, 4 (dimethylamino) pyridine, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group is performed in the same manner as described above.
  • conjugates represented by the general formulas (III-A), (VI) and (IX) used as starting materials or reagents are known per se or shown in the following reaction schemes 1 and 2.
  • Method and Known methods such as the method described in Comprehensive 'Organic' Transformations (Amidehen Functional Organic Preparations: Aid to Functional Group Preparations, 2nd Edition) (Richard Clarock, John Wiley & Sons Inc, 1999) Can be easily manufactured by using in combination.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • the product of the final reaction in the present invention may be purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography or It can be purified by a method such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after several reactions are completed.
  • conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography or It can be purified by a method such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after several reactions are completed.
  • each isomer can be isolated by a method such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, column chromatography or washing, recrystallization and the like. It can be purified.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-hydroxylated form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter may be abbreviated as “the compound of the present invention”) is a pharmacological agent.
  • pharmacological tests other than those described in the examples for proving the activity include the following methods. By these methods, for example, the p38 MAP kinase inhibitory activity of the compound of the present invention can be demonstrated.
  • ATF-2 activating transcription factor 2; Cell Signaling, # 9224L
  • phosphorylation of ATF-2 by recombinant human p38a MAP kinase Upstate Biotechnology, # 14-251
  • the inhibition of the compound of the present invention against oxidation can be examined by a Western blotting method using an anti-phosphorylated ATF-2 antibody (Cell Signaling, # 9221L).
  • the PVDF membrane was treated with Block Ace (Snow Brand Milk Products Co., Ltd.) (room temperature, 1 hour), reacted with anti-phosphorylated ATF-2 antibody for 1.5 hours, and then treated with TBS-T solution (0. Wash with 02M Tris / 0.137M NaCl / 0.05% Tween 20, ⁇ 7.6). After reacting with a secondary antibody (anti-Egret IgG, horseradish peroxide linked whole antibody, Amersham LIFE SCIENCE) for 1 hour, washing with TBS-T solution, Western blotting detection reagent (Amersham Pharmacia Biotech) Is used to detect phosphorylated ATF-2. [0107] (b) Mouse.
  • the following method can prove the in vivo effect of the compound of the present invention by oral administration.
  • the vehicle used for oral administration of the compound of the present invention to an animal may be any vehicle that can be safely suspended and dissolved in a state in which the compound can be administered.
  • a vehicle used by those skilled in the art for administering a compound to an animal For example, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, propylene glycol, polyethylene glycol, sugar, sugar alcohol, edible oil
  • mice Male BalbZc mice (Nippon Charls River Co., Ltd.) were orally administered a compound of the present invention suspended or dissolved in 0.5% methylcellulose (MC), and 0.5 hours later, lipopolysaccharide (LPS, 055: B5, Difco) is intraperitoneally administered at a dose of lmgZkg (5 patients in each group).
  • the control group receives 0.5% MC orally (5 patients).
  • blood is collected from the abdominal vena cava under ether anesthesia, and plasma is obtained by centrifugation (12, OOOrpm, 3min, 4 ° C). Store the obtained plasma sample at -80 ° C until use.
  • TNF- ⁇ and IL-6 in plasma are quantified using ELIS A kits from R & D (# MTA00) and Endogen (# EM2IL6), respectively.
  • the toxicity of the compound of the present invention was sufficiently low, and it was confirmed that the compound was sufficiently safe for use as a pharmaceutical.
  • the compound of the present invention suppresses the activation of p38 MAP kinase, so that cytokin-mediated diseases such as inflammatory diseases [e.g., inflammation, dermatitis, atopic dermatitis, Hepatitis, nephritis, glomerulonephritis, knee inflammation, psoriasis, gout, Addison's disease, arthritis (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, gouty arthritis, synovitis, etc.) , Inflammatory eye disease, inflammatory lung disease (eg, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), severe acute respiratory syndrome (SARS), etc.), inflammatory bowel disease (eg, clone Crohn's disease, Ulcerative colitis, etc.), allergic diseases (eg, allergic
  • Cachexia cachexia due to acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
  • toxicemia e.g., sepsis, septic shock, endotoxin shock, Gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, viral infection
  • SARS severe illness Acute Respiratory Syndrome
  • the compounds of the present invention include p38 MAP kinase subtypes ( ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ ,
  • it includes those that specifically inhibit ⁇ and those that inhibit other than ⁇ .
  • the compound of the present invention is safe and has low toxicity, it is administered to, for example, mammals other than humans and humans (for example, rats, mice, rabbits, sheep, pigs, rabbits, cats, dogs, monkeys, etc.). be able to.
  • mammals other than humans and humans for example, rats, mice, rabbits, sheep, pigs, rabbits, cats, dogs, monkeys, etc.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually from about lmg to about lOOmg per adult, once a day. It may be administered orally several times, or parenterally (preferably intravenously) once to several times a day, in a range of about lmg power and about 100 mg per adult per dose, or It is continuously administered intravenously for 1 to 24 hours a day.
  • a dose smaller or larger than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • the compound of the present invention When administering the compound of the present invention, it is used as a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for oral administration, an injection, an external preparation, a suppository and the like for parenteral administration.
  • the compound of the present invention used in the production of these compositions is not limited to a substance that is substantially pure and a single substance, but may include impurities (for example, by-products derived from the production process, solvents, raw materials, and the like). Or degradation products, etc.) as long as the drug substance is acceptable.
  • Solid preparations for oral administration for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules. In such solid dosage forms for oral administration, one or more of the active substances may be intact or excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polypropylen).
  • burpyrrolidone, magnesium metasilicate, etc. disintegrants (calcium glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It is combined, formulated and used according to a conventional method. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.) or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable substances, such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a commonly used diluent eg, purified water, ethanol, or a mixture thereof.
  • the liquid preparation includes a wetting agent (eg, dariserin, propylene glycol, etc.), a suspending agent (eg, carmellose, agar, gelatin, methylcellulose, etc.), a milking agent (eg, gum arabic, popidone, monostearin).
  • Acid dali Serine, etc. sweeteners (eg, fructose, glucose, etc.), flavoring agents (eg, coffee, tea, cocoa, etc.), fragrances (eg, orange oil, thymol, etc.), preservatives (eg, benzoic acid, ammonium Contains sodium benzoate, para-ethyl benzoate, propyl para-oxybenzoate, etc., and buffering agents (eg, citric acid, disodium hydrogen phosphate, sodium citrate, sodium hydrogen carbonate, acetic acid, lactic acid, etc.) It may be.
  • sweeteners eg, fructose, glucose, etc.
  • flavoring agents eg, coffee, tea, cocoa, etc.
  • fragrances eg, orange oil, thymol, etc.
  • preservatives eg, benzoic acid, ammonium Contains sodium benzoate, para-ethyl benzoate, propyl para-oxybenzoate, etc.
  • injections for parenteral administration include all injections and also include drops.
  • muscle injection subcutaneous injection, intradermal injection, arterial injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, spinal cavity injection, vein injection Includes intravenous drops and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are dissolved or suspended in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection comprises a stabilizer, a solubilizer [eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark) etc.], a suspending agent (eg, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose etc.), an emulsifier (eg, Polysorbate 80, etc.), soothing agents (for example, procarin, lidocaine hydrochloride, etc.), buffers (for example, sodium chloride, potassium chloride, disodium hydrogenphosphate, citric acid, sodium citrate, etc.), It may contain a preservative (eg, benzyl alcohol and the like) and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and used before dissolving in sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, liniments, inhalants, sprays, suppositories, and vagina which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Pessaries for internal administration, etc. are included.
  • Sprays include, besides commonly used diluents, buffers which provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, sodium salt sodium, sodium citrate Or, it may contain an isotonic agent such as citric acid.
  • buffers which provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, sodium salt sodium, sodium citrate Or, it may contain an isotonic agent such as citric acid.
  • the combination of other drugs (1) complements and / or enhances the effects of prophylaxis and Z or treatment, (2) improves kinetics' absorption, reduces dosage, and reduces Z or (3) side effects
  • the compounds of the present invention may be combined and administered as a concomitant drug.
  • the concomitant preparation of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be in the form of separate preparations for administration.
  • the administration in the form of separate preparations includes simultaneous administration and administration with a time lag.
  • administration at a time lag may be performed by administering the compound of the present invention first and then administering another drug later, or administering another drug first and then administering the compound of the present invention later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • Diseases which exert the preventive and Z or therapeutic effects by the above concomitant drug are not particularly limited, and may be any disease which complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effects of the compound of the present invention.
  • the weight ratio of the compound of the present invention to other drugs is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in combination of any two or more.
  • drugs that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention include those that have been discovered to date, as well as those that will be discovered in the future, based on the mechanism described above. Is also included.
  • the prophylactic and / or Z-or therapeutic effects of the compound of the present invention on rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis and the like include, for example, steroid drugs, elastase, and steroid drugs.
  • Inhibitors cannapinoid-2 receptor stimulants, prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, adhesion molecule inhibitors,
  • anti-TNF drug anti-IL-1 drug, anti-IL-6 drug
  • anti-cytokine drug anti-cytokine drug
  • immunomodulator disease-modifying antirheumatic drug
  • nonsteroidal anti-inflammatory drug nonsteroidal anti-inflammatory drug or c-Jun N Terminal kinase inhibitors and the like.
  • Examples of other drugs for complementing and / or enhancing the prophylactic and Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention on inflammatory bowel disease, Crohn's disease and ulcerative colitis include, for example, steroid drugs, elastase Inhibitors, Cannapinoid-2 receptor stimulants, prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, metalloproteinase inhibitors, adhesion molecule inhibitors, anti-cytopotency protein preparations, anti-cytokine drugs , Immunomodulators, leukotriene receptor antagonists, anticholinergics, 5-lipoxygenase inhibitors, nitric oxide synthase inhibitors, IL-8 antagonists, poly (ADP) ribosporimerase inhibitors, mitochondrial pentazodia Zepin receptor agonist, antioxidant, local anesthetic, gastrointestinal ulcer, protective factor enhancer, mesalazine, It can be mentioned Sarah Brazosport Alpha pyridinium down like
  • Examples of other drugs for complementing and / or enhancing the preventive and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention on asthma, chronic pulmonary inflammatory disease and adult respiratory distress syndrome (ARDS) include: , Steroids, elastase inhibitors, cannapinoid 2 receptor stimulants, prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, adhesion molecule inhibitors, leukotriene receptor antagonists Anti-drug, anti-cholinergic drug, thromboxane A receptor antagonist, thromboxane synthase inhibitor,
  • ⁇ -adrenergic receptor stimulant xanthine derivative, expectorant, antibiotic, antihistamine
  • Drugs anti-cytoin protein preparations, anti-cytoin drugs, forskolin preparations, mediator release inhibitors and the like.
  • Examples of the steroid drug include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, mometasone furoate, betamethasone dipropionate, betamethasone propionate, betamethasone butyrate, difluprednate, diflupredrone valerate , Amsino-do, harsino-do, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate, deprodone propionate, prednisolone acetate valerate, Fluocinolone Acetonide, Beclomethasone Propionate, Triamcinolone Acetate-Dode, Flumethasone Pivalate, Alclomethasone Propionate, Clobetasone Butyrate, Predn
  • elastase inhibitors include ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-3116, DMP—777, L—659286, L—658758, L—680833, L—683845 or AE—3763.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor agonists and PG receptor antagonists.
  • PG receptors include PGE receptor (EP, EP, EP, EP), PGD receptor (DP, CR
  • TH2 TH2
  • PGF receptor FP
  • PGI receptor IP
  • TX receptor TP
  • prostaglandin synthase inhibitors include, for example, salazosulfaviridin, mesalazine, orsalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-522, auranofin, carprofen, difenpyramide, flunoxaprofen, Flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, parsalmid, piploxen, piroxicam, piroxicam betadettas, piroxicamcinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen or planoprofen .
  • cannapinoid-12 receptor stimulant include N-arachidonylethanolamine (anandamide) and 2-arachidonylglycerol (2-AG).
  • Examples of the phosphodiesterase inhibitor include PDE4 inhibitors rolipram, cilomilast (trade name: Arif Mouth), Bayl9-8004, NIK-616, mouth flumilast (BY-217), sinomphyrin (BRL-61063), Achizolam (CP-80633), SCH-3511591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 and the like, or PDE5 inhibitor sildenafil and the like.
  • meta-oral proteinase inhibitor examples include BB94, ONO-4817 and the like.
  • adhesion molecule inhibitor examples include an antagonist such as ⁇ integrin and the like.
  • the anti-TNF- ⁇ preparation also includes an antibody against TNF-a, a soluble TNF- ⁇ receptor, an antibody against ⁇ NF- ⁇ receptor, a soluble TNF- ⁇ binding protein, and the like, such as infliximab or etanercept.
  • Anti-IL-1 preparations also include antibodies against IL-1, soluble IL-1 receptor, antibodies against IL-IRa or IL1 receptor, and examples include anakinra.
  • the anti-IL-6 preparation also includes an antibody against IL-6, a soluble IL6 receptor or an antibody against IL6 receptor, such as MRA.
  • immunomodulator examples include methotrexate, cyclosporine, ascomycin, refflunomide, bucillamine, salazosulfaviridin, azathioprine, tacrolimus, and cyclophosphamide.
  • disease-modifying antirheumatic drugs include, for example, gold thioglucose, sodium gold thiomalate, auranofin, cloquinine, actarit, D-silamine preparation, oral benzarit disodium, bucillamine, hydroxychloroquine or salazosulfur Pyridine and the like.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin 'dialuminate, diflu-sal, indomethacin, suprofen, ⁇ fenamate, dimethylisopropylazulene, bufexamac, fuerbinac, diclofenac , Tolmetin sodium, clinolyl, fenbufen, napmetone, progourmet , Indomethacin fuarnesyl, acemetacin, progamatasin maleate, amphuenac sodium, mofezolac, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconol, naproxen, flurbiprofen, flurbiprofen axetil, ketoprofen, fuenoprofen Calcium, thiaprofen, oxaprozin, pranoprofen, oral xofen oral xofen
  • leukotriene receptor antagonists include pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, and CP-195494. , LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284 or ONO-4057.
  • anticholinergic agent examples include piramide bromide, oxitropium bromide, flutropium bromide, cimetropium bromide, temiverine, pium pium bromide or revatropate (UK-112166), and the like.
  • Examples of the local anesthetic include cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride and tetracaine hydrochloride.
  • protective factor potentiators examples include sucralfate, ardioxa, teprenone, cetraxate hydrochloride, ornoprostil and the like.
  • Thromboxane A receptor antagonists include, for example, seratrodast, ramatroban, domit
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozadarel hydrochloride and imidrodast sodium.
  • Examples of ⁇ -adrenergic receptor stimulants include penoterol hydrobromide and sulfuric acid.
  • Examples of the xanthine derivative include aminophylline, theophylline, doxophylline, sipamphyrin, diprofylline and the like.
  • expectorants include ammonia whisker, sodium bicarbonate, bromhexine hydrochloride, carbocysteine, ambroquinol hydrochloride, ambroxol hydrochloride sustained-release agent, methyl cysteine hydrochloride, acetyl cysteine, and leethyl cysteine hydrochloride. Or tyloxapol.
  • antibiotics examples include cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netinolemycin sulfate, sisomycin sulfate, ceftibutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, and sulfuric acid. Stromycin or cefetametipboxyl hydrochloride and the like.
  • inhalant antibiotics include PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, and cefetametopivoxil hydrochloride.
  • antihistamines examples include ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fuexofenadine, and mouth latadazine Ratadine, olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometa zombf mouth, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin or atarivastin.
  • the anti-cytodynamic drug includes all non-protein preparations that block the action of cytodynamic drug, such as MAP kinase inhibitors, gene modulators, cytodynamic drug production inhibitors, Examples include a TNF-a converting enzyme inhibitor, an IL- ⁇ ⁇ ⁇ converting enzyme inhibitor, an IL6 antagonist, an IL8 antagonist, a chemokine antagonist, a gene therapy drug or an antisense compound.
  • cytodynamic drug such as MAP kinase inhibitors, gene modulators, cytodynamic drug production inhibitors, Examples include a TNF-a converting enzyme inhibitor, an IL- ⁇ ⁇ ⁇ converting enzyme inhibitor, an IL6 antagonist, an IL8 antagonist, a chemokine antagonist, a gene therapy drug or an antisense compound.
  • the MAP kinase inhibitor include PD-98059 and the like.
  • the modulators include inhibitors of molecules related to signal transduction such as NF- ⁇ B, IKK-1, IKK-2, and AP-1.
  • Examples of the cytoforce in production inhibitor include suplatast tosinoleate (IPD), T-614, SR-31747, sonatimod and the like.
  • Examples of chemokine antagonists include ONO-4128.
  • Examples of gene therapy drugs include gene therapy drugs aimed at enhancing the expression of genes having anti-inflammatory effects such as IL4, IL10, soluble IL1 receptor, and soluble TNF- ⁇ receptor. Is mentioned.
  • mediator release inhibitors include tralast, sodium cromoglycate, amlexanox, revilinast, ibudilast, dazanolast, and bemilorast potassium.
  • Examples of the c-Jun N-terminal kinase inhibitor include WOOO / 35906, WOOO / 35909, WOOO / 35921, WO00 / 64872, and WO00 / 75118 nonflet [compounds described herein.
  • antioxidants examples include vitamins, edaravone, and the like.
  • the solvent in kakkou indicated by the chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the ammonia water used was 28% ammonia water, which is commercially available.
  • Example 1 Ethyl 5-[(2,6-dichlorophenyl) amino] -2-[(2,4-difluorophenyl) (methoxymethoxy) methyl] -5-oxopentanoate WO03Z043988
  • diisopropylethylamine (1.66 mL)
  • methoxymethyl chloride (1. (73 mL)
  • Ice-cooled 0.5N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was converted into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. And washed, dried and concentrated. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography.
  • Example 7 1- (2,6-dichlorophenyl) -5-[(2,4-difluorophenyl) (hydroxyimino) methyl] pyridin-2 (1H) -one (E-form, Z-form Body mixture)
  • Example 6 The same operation as in Example 6 was carried out using the i-danied product produced in Example 8 instead of the i-danied product produced in Example 5 to obtain a compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 2 Using ethyl 2- (2,4 difluorobenzyl) 5-[(2,6 dichlorophenyl) amino] -5-oxopentanoate in place of the compound prepared in Example 1, Example 2 ⁇ Example 3 ⁇ Example 4 ⁇ The same operation as in Example 6 was performed to obtain the present compound having the following physical properties.
  • Example 11 1— (2,6-dichlorophenol) -1-5-((2,4-difluorophenyl) (methoximino) methyl] 2 (1H) -pyridinone (E-form and Z-form) mixture)
  • Example 7 The same operation as in Example 7 was performed using O-methylhydroxylamine hydrochloride instead of hydroxylamine hydrochloride to obtain the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 7 The same operations as in Example 7 were carried out using the corresponding amine or amine hydrochloride instead of hydroxylamine hydrochloride, to give the compound of the present invention having the following physical data. However, even when each of the geometric isomers based on the generated double bond was isolated, the E-form or the Z-form was not determined.
  • Example 11 1- (2,6 dichlorophenol) -1-5-[(2,4 difluorophenyl) (ethoxyimino) methyl] -2 (1H) -pyridinone (E-form, Z-form mixture) )
  • Example 11 (4): 1— (2,6-dichlorophenyl) -1-5-((2,4-difluorophenyl) [
  • Example 11 2-( ⁇ [[[1- (2,6-dichlorophene-nor)]-6-oxo-1,6-dihydrido-3-pyridinyl] (2,4-difluorophenyl) methylene] amino ⁇ oxy ) N-methylacetamide (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 2-( ⁇ [[[1- (2,6 dichlorophene-nor) -1-6-oxo-1,6 dihydric mouth 3 pyridyl]] (2,4 difluorophenyl) methylene ] Amino ⁇ oxy) -N, N-dimethylacetamide (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 2-( ⁇ [[[1- (2,6-dichlorophene-nor)]-6-oxo-1,6 dihydric mouth 3 pyridyl] (2,4 difluorophenyl) methylene] amino ⁇ Oxy) -N ,, N, -dimethylacetohydrazide (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 1- (2,6 dichlorophenol) -1-5-((2,4 difluorophenyl) ⁇ [2- (4-methyl 1-pyrazuryl) 2-oxoethoxy] imino ⁇ Methyl) 2 (1H) pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 (27): 1- (2,6-dichlorophenyl) -5-((2,4-difluorophenyl) ⁇ [(6-methyl-2-pyridyl) methoxy] imino ⁇ methyl) -2 (1H) —pyridinone (E-form Or Z-isomer: geometric isomer of Example 11 28)
  • Example 11 (37): 1- (2,6 dichlorophenyl) -1-5-((2,4 difluorophenyl) [(tetrahydro-1H-pyran-14-yloxy) imino] methyl ⁇ -2 (1H ) —Pyridinone (mixture of E and Z forms)
  • Example 11 (39) 1— (2,6 dichlorophenol) -5-((2,4 difluorophenyl) ⁇ [(1-ethyl-4-4-piberidyl) oxy] imino ⁇ methyl) — 2 (1H) -pyridinone (E-form or Z-form: geometric isomer of Example 11 40)
  • Example 11 (43): 5-[ ⁇ [(1 tert-butyl-4-piberidyl) oxy] imino ⁇ (2,4 difluorophenyl) methyl] 1- (2,6 dichlorophenyl) 2 (1H) —Pyridinone (E-form or Z-form: geometric isomer of Example 114)
  • Example 11 5-([( ⁇ [1 (cyclopropylmethyl) 4-piberidyl-loxy) imino) (2,4-difluoropropyl) methyl] 1 (2,6 dichloropropyl ) 2 (1H) pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 1- (2,6-dichlorophenol) -1-5-((2,4-difluorophenyl) ( ⁇ [1- (2-hydroxyethyl) -4-piperidinyl] oxy ⁇ imino) methyl] 2 (1H) pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 (46): 1— (2,6-dichlorophenol) 5 — [(2,4-difluorophenyl) ( ⁇ [1— (2-methoxyethyl) 4 piberidyl-loxy) imino) methyl] —2 (1H) —pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 (47): 1- (2,6 dichlorophenyl) -1-5-((2,4 difluorophenyl) ( ⁇ [1 (2hydroxy-2-methylpropyl) -4-piberidyl-oxy] imino) ) Methyl] 2 (1H) -pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 1- (2,6 dichlorophenol) -1-5-((2,4 difluorophenyl) [( ⁇ 1 [2 hydroxy-1 (hydroxymethyl) ethyl] -4-piberidyl ⁇ Oxy) imino] methyl ⁇ —2 (1H) -pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 2 (Dimethylamino) ethyl 4-( ⁇ [[[1- (2,6 dichloromouth phenol)-6-oxo-1,6 dihydro-13 pyridyl]] (2, 4 Difluorophenyl) methylen] amino ⁇ oxy)-1-piperidinecarboxylate (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 1— (2,6 dichlorophenol) -1-5-((2,4 difluorophenyl)] (( ⁇ 1— [2- (dimethylamino) ethyl) —4-piberidyl ⁇ 2- (1H) pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 1— (2,6 dichlorophenyl) -1-5-((2,4 difluorophenyl)
  • Example 11 1- (2,6-dichlorophenyl) -1-5-[(2,4-difluorophenyl) ( ⁇ [1- (2-oxopropyl) -4-piperidinyl] oxy ⁇ imino) methyl] -2 (1 ⁇ ) —pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 2— [4 — ( ⁇ [[1— (2,6 dichlorophen-nor) -1 6-oxo-1,6-dihydro-13pyridyl] (2,4 difluorophene) -Le) methylene] amino ⁇ oxy) 1-piberidyl] N, N dimethylacetamide (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 Jetyl 2- [4-( ⁇ [[l- (2,6-dichlorophen-nore) -1-6-oxo-1,6 dihydro-13pyridyl] (2,4 difluoro Phenyl) methylene] amino) oxy) 1-piberidyl] malonate (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 1— (2,6 dichlorophenol) -5-[(2,4 difluorophenyl) ( ⁇ [1— (3,4 dihydro-1H-pyrrol-5-yl) 4 Piberidyl] oxy ⁇ imino) methyl] 2 (1H) -pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 11 1- (2,6-dichlorophenyl) -1-5-((2,4-difluorophenyl) ( ⁇ [1 (2 pyridyl) -4-pyberidyl-yl] oxy ⁇ imino ) Methyl] -2 (1 ⁇ ) pyridinone (mixture of E and Z forms)
  • Example 11 3-( ⁇ [[[1- (2,6 dichlorophene-nor) 1-6-oxo 1,6 dihydrone 1 pyridinyl] (2,4 difluorophenyl) methylene] amino ⁇ oxy ) 6 azo yuaspiro [5.5] pandecane chloride (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 12 tert-butyl 4-( ⁇ [[[1- (2,6-dichlorophenyl) -6-oxo-1,6-dihydro-13pyridyl]] (2,4-difluorophenyl) methylene ] Amino ⁇ oxy) 1-piperidinecarboxylate (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 7 The same operation as in Example 7 was carried out using tert-butyl 4 (aminooxy) 1-piperidine carboxylate hydrochloride instead of hydroxylamine hydrochloride to obtain the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 13 1- (2,6 dichlorophenol) -1-5-((2,4 difluorophenyl) [(4—piberidi-roxy) imino] methyl ⁇ —2 (1H) -pyridinone ( Mixture of E-form and Z-form) To a solution of the i-conjugate (130 mg) prepared in Example 12 in ethyl acetate (1 mL) was added a 4N hydrogen chloride Z-ethyl acetate solution (1 mL) at 0 ° C.
  • Example 14 5 — [[(3azetiduroxy) imino] (2,4-difluorophenyl) methyl] —1— (2,6 dichlorophenyl) -2 (1H) — Pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 13 was performed using tert-butyl 3 (aminoxoxy) 1 azetidine carboxylate hydrochloride instead of hydroxylamine hydrochloride, The compound of the present invention having the following physical properties was obtained.
  • Example 13 The same operations as in Example 7 ⁇ Example 13 were carried out using the corresponding amine or amine hydrochloride instead of hydroxylamine hydrochloride, to give the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 14 1— (2,6 dichlorophenol) -5-((2,4 difluorophenyl) ⁇ [(3S) -3pyrrolidi-roxy] imino ⁇ methyl) 2 (1H) — Pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 14 1- (2,6-dichlorophenol) -5-((2,4-difluorophenyl) ⁇ [(3R) -3-piberidi-loxy] imino ⁇ methyl) -2 (1H) -pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 14 1- (2,6-dichlorophenyl) -1-5-((2,4-difluorophenyl) [(4-piberidyl-methoxy) imino] methyl ⁇ —2 (1H) — Pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 14 5-[ ⁇ [(2-aminobenzyl) oxy] imino ⁇ (2,4-difluorophenyl) methyl] -1- (2,6-dichlorophenyl) -2 (1H) -pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 14 (9): 5-[ ⁇ [((6-amino-2-pyridyl) methoxy] imino ⁇ (2,4-difluoropropyl) methyl] 1- (2,6-dichloropropyl) methyl 2 (1H) -pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 14 1- (2,6 dichlorophenyl) -5-((2,4 difluorophenyl) ⁇ [2- (1-piperazinyl) ethoxy] imino ⁇ methyl) -2 (1H) —Pyridinone (a mixture of E and Z forms)
  • Example 15 1— (2,6 dichlorophenyl) -1-5-((2,4 difluorophenyl) ⁇ [(1-oxoxide-2-pyridyl) methoxy] imino ⁇ methyl) — 2 (1H) -pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 15 The same operation as in Example 15 was performed by using the i-danied product produced in Example 11 (31) instead of the i-danied product produced in Example 11 (24), and the product having the following physical property values was obtained. An inventive compound was obtained.
  • Example 15 N— ⁇ 6 — [( ⁇ [[(1— (2,6 dichlorophen-nore) -1 6-oxo-1,6-dihydro-13pyridyl] (2,4 difluorophenyl ) Methylene] amino ⁇ oxy) methyl] 1-hydroxy 2-pyridyl ⁇ -2,2-dimethylpropanamide (E-form or Z-form: geometric isomer of Example 15 (2))
  • Example 15 (2) N— ⁇ 6 — [( ⁇ [[(1- (2,6 dichlorophen-nore) -1-6-oxo-1,6-dihydro-13pyridyl] (2,4 difluorophenyl ) Methylene] amino ⁇ oxy) methyl] 1-hydroxy 2-pyridyl ⁇ -2,2-dimethylpropanamide (E-form or Z-form: geometric isomer of Example 15 (1))
  • Example 16 1— (2,6-dichlorophenol) 5 — [(2,4-difluorophenyl) (hydrazono) methyl] 2 (1H) -pyridinone (E-form or Z-form)
  • Example 17 Using the ⁇ conjugate prepared in Example 17 instead of the ⁇ conjugate prepared in Example 6 (1), the same operation as in Example 7 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical properties. Obtained.
  • Example 7 The same procedure as in Example 7 was carried out except that the i-conjugate prepared in Example 17 was used in place of the i-conjugate produced in Example 6 (1), and the corresponding amine or amamine hydrochloride was used instead of hydroxyamine hydrochloride. The same operation was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical properties.
  • Example 18 5-[(2chloro-4fluorophenyl) (methoxyimino) methyl] 1 mono (2,6 dichloropropyl) 2 (1H) -pyridinone (E-form, Z-form mixture) )
  • Example 18 (15): 5-( ⁇ (2chloro-4fluorophenyl) [(2 pyrazulmethoxy) imino] methyl ⁇ —1— (2,6 dichlorophenyl) -12 (1H) -pyridinone (E-form or Z-form: geometric isomer of Example 18 (16))
  • Example 18 5-( ⁇ (2chloro-4fluorophenyl) [(2 pyrazurmethoxy) imino] methyl ⁇ —1— (2,6 dichlorophenol) 1-2 (1H) -pyridinone (E-isomer Or Z-isomer: geometric isomer of Example 18 (15))
  • Example 6 The same operation as in Example 6 was carried out using the i-danied product produced in Example 8 instead of the i-danied product produced in Example 5 to obtain a compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 6 A compound of the present invention having the following physical properties was obtained in the same manner as in Example 7, except that the compound prepared in Example 20 was replaced with the compound prepared in Example 20.
  • TLC: Rf 0.26 (ethyl acetate: hexane 1: 1);
  • Example 7 was replaced with the i-danied compound produced in Example 20 in place of the i-danied compound produced in Example 6 (1), using the corresponding amide or amine hydrochloride in place of the hydroxyamine hydrochloride. The same operation was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical properties.
  • Example 21 5-((E) — (2,4-difluorophenyl) ⁇ [(1 isopropylpiperidin-4-yl) oxy] imino ⁇ methyl) -1- (2 , 6 Dimethylphenyl) pyridine-2 (1H) one (E-isomer: geometric isomer of Example 21 (4))
  • Example 21 (4): 5-((Z) (2,4-difluorophenyl) ⁇ [(1 isopropylpiperidin-4-yl) oxy] imino ⁇ methyl) -1- (2,6 dimethylphen- Le) pyridine—2 ( IH) on (Z-form: geometric isomer of Example 21 (3))
  • Example 21 5-(((2,4 difluorophenyl) ⁇ [(1 pyridine-2-ylpiperidin-4-yl) oxy] imino ⁇ methyl) -1- (2,6-dimethylphene -Le) Pyridine-2 (1H) -one (mixture of E and Z)
  • Example 21 5-((2,4-difluorophenyl) ⁇ [(1-methyl-4-piberidyl) oxy] imino ⁇ methyl) -1- (2,6-dimethylphenyl) 1-2 (1H ) —Pyridinone (a mixture of E and Z forms)
  • Example 22 5-( ⁇ (2,4 difluorophenyl) [(4-piberidyloxy) imino] methyl ⁇ 1 (2,6 dimethylphenyl) -2 (1H) pyridinone (E-form, A mixture of Z-forms)
  • the i-ride compound produced in Example 20 was replaced with the hydroxy compound prepared in Example 6 (1)
  • tert-butyl 4- (aminooxy) 1 piperidinecarboxylate hydrochloride was used instead of silamine hydrochloride, the compound of the present invention having the following physical data was obtained. Obtained.
  • Example 6 Ethyl 5-[(2,6-dichloro-14-bromophenyl) amino] —2 -— [(2,4-difluorophenyl) (hydroxy) methyl] —in place of the compound prepared in Example 1
  • Example 3 Example 3
  • Example 4 Example 6 was performed using 5-oxo pentanoate to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 24 1— (4-Bromo-2,6-dichloromouth phenol) -5 — ⁇ (2,4 difluorophenol) [(4-Piberidyloxy) imino] methyl ⁇ 2 (1H) pyridinone (Mixture of E and Z bodies)
  • Example 26 4- [5-[[[(benzyloxy) imino] (2,4 difluorophenyl) methyl] —2-oxo1 (2H) -pyridyl] -3,5-dichlorobenzoic acid (Mixture of E and Z)
  • N) -hydroxysuccinimide (106 mg) and 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC) hydrochloride (340 mg) were added to a N, N-dimethylformamide (5 mL) solution of The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate was added, and the organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, dried, and concentrated. To a solution of the obtained residue in tetrahydrofuran (5 mL) was added a solution of sodium borohydride (70 mg) in water (0.5 mL) at 0 ° C.
  • Example 28 5 [[(benzyloxy) imino] (2,4-difluorophenyl) methyl] 1 ⁇ 2,6 dichloro-14-[(dimethylamino) methyl] phenyl ⁇ 2 (1H) -pyridinone ( Mixture of E and Z bodies)
  • Triethylamine (33 ⁇ L) and methanesulfoyl chloride (18 ⁇ L) were added to a solution of the compound prepared in Example 27 (61 mg) in dichloromethane (1 mL) at 0 ° C. After stirring for 1 hour, ethyl acetate was added, and the organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried and concentrated. A 50% aqueous dimethylamine solution (531 L) was added to a solution of the obtained residue in tetrahydrofuran (0.5 mL) at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Example 28 5 [[(benzyloxy) imino] (2,4-difluoropropyl) methyl] 1— ⁇ 2,6 dichloro-1- 4 -— ((4-methyl-1-pirazuryl) methyl] Fe2 ⁇ 2 (1H) pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • Example 28 The same operation as in Example 28 was performed using N-methylbiperazine instead of the 50% aqueous dimethylamine solution to obtain the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 6 instead of the yidani compound produced in (1), the yidani compound produced in Example 25 was replaced with tert-butyl 4- (aminooxy) 1 piperidinecarboxylate hydrochloride instead of hydroxyamine hydrochloride. And the same operation as in Example 7 was carried out to obtain a compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 30 Methyl 3,5 dichloromono 4 -— [5 — ⁇ (2,4 difluorophenyl) [(4-pyberidi-roxy) imino] methyl ⁇ —2-oxo-1 (2H) — Pyridyl] benzoate (a mixture of E and Z forms)
  • Example 13 The same operation as in Example 13 was carried out using the i-danied product produced in Example 29 instead of the i-danied product produced in Example 12 to obtain a compound of the present invention having the following physical properties. .
  • Example 31 4 -— [5 -— (([[1- (tert-butoxycarbol) piperidine-41-yl] oxy ⁇ imino) (2,4-difluorophenyl) methyl]- 2 oxopyridine 1 (2H) -yl] —3,5-dichlorobenzoic acid
  • Example 27 The same operation as in Example 27 was carried out using the ⁇ conjugate prepared in Example 31 instead of the ⁇ conjugate in Example 26 to obtain a compound of the present invention having the following physical data. .
  • Example 33 1— [2,6-dichloro-1- (hydroxymethyl) phenyl] —5 — ⁇ (2,4-difluorophenyl) [(4-piberidyloxy) imino] methyl ⁇ 2 (1 ⁇ ) pyridinone (mixture of E and Z forms)
  • Example 13 The same operation as in Example 13 was carried out using the ⁇ conjugate produced in Example 32 instead of the ⁇ conjugate in Example 12 to obtain a compound of the present invention having the following physical data. .
  • Example 34 1— ⁇ 2,6-dichloro—4 — [(dimethylamino) methyl] phenyl ⁇ —5 — ⁇ (2,4 difluorophenyl) [(4-piberidyloxy) imino] methyl ⁇ — 2 (1 ⁇ ) —pyridinone dihydrochloride (E-form, Z-form mixture)
  • Example 13 The same operation as in Example 28 ⁇ Example 13 was performed using the i-danied product produced in Example 32 instead of the i-danied product produced in Example 27, and the present invention having the following physical property values: The compound was obtained.
  • Example 35 1- [2,6-dichloro-1- (methoxymethyl) phenyl] -5- ⁇ (2,4-difluorophenyl) [(4-piberidi-roxy) imino] methyl ⁇ — 2 (1 ⁇ ) —pyridinone (a mixture of E and Z forms)
  • Example 36 1- (2-chloro-4-fluorophenyl) butane-1,3-dione
  • Example 37 1- (2-chloro-1-fluorophenyl) -13-[(2,6-dichlorophenyl) amino] but-2-ene-1-one
  • Example 38 (2,6 dichloropropyl) -1-6-methyl2 (1H) -pyridinone (mixture of E-form and Z-form)
  • the compound prepared in Example 38 was used.
  • the same operation as in Example 7 was performed using the ligated product to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 7 was replaced with the i-danied product prepared in Example 38 in place of the i-danied product prepared in Example 6 (1) by using the corresponding amide or amine hydrochloride in place of hydroxyamine hydrochloride. The same operation was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical properties.
  • Example 39 5-( ⁇ (2chloro-4fluorophenyl) [(2hydroxyethoxy) imino] methyl ⁇ —1— (2,6 dichlorophenyl) -16-methyl 2 (1H ) —Pyridinone (E-form or Z-form: geometric isomer of Example 39 (2))

Description

明 細 書
含窒素複素環化合物およびその医薬用途
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品として有用な、 P38MAPキナーゼ阻害作用を有する含窒素複 素環化物、その製造方法およびその用途に関する。
背景技術
[0002] p38 Mitogen- activated proteinキナーゼ (p38 a /Mpk2/RK/SAPK2a/CSBP) ( 以下、 p38MAPキナーゼと略記する。）は、リポポリサッカライド (LPS)刺激後のモノ サイトにおいてチロシンリン酸ィ匕を誘導する酵素としてクロー-ングされた (ネイチヤー (Nature)、 372、 739 (1994))、種々の細胞外刺激 [物理的刺激（浸透圧ショック、熱シ ョック、紫外線照射等)、化学的刺激 (エンドトキシン、過酸化水素、亜砒酸、炎症性 サイト力イン、成長因子等）]により活性ィ匕を受けるキナーゼである。また、 P38MAP キナーゼは、サイト力イン (例えば、腫瘍壊死因子 a (TNF- a )、インターロイキン 1 (IL 1)、 IL 6、 IL 8等の炎症性サイトカインゃケモカイン)等の産生に関与 することから、本酵素の活性化と疾患との関連性が強く示唆されている。従って、 p38 MAPキナーゼの活性ィヒを抑制することにより、炎症性疾患を代表とする種々の病態 に対する改善効果が期待される。
[0003] 以上のことから、 p38MAPキナーゼ阻害剤は、炎症性サイトカインゃケモカイン等 のサイト力イン産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増 悪に関与すると考えられる疾患、すなわちサイト力イン介在性疾患である、例えば、 炎症性疾患 [例えば、炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、 脾炎、乾癬、痛風、アジソン病 (Addison' s disease)、関節炎（例えば、関節リウマチ、 変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等)、炎症性眼疾患、炎 症性肺疾患 (例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫 症候群 (ARDS)、重症急性呼吸器症候群 (SARS)等）、炎症性腸疾患 (例えば、ク ローン病（Crohn' s disease)、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患 (例えば、アレルギ 一性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全 身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶 (例えば、対 宿主性移植片拒絶反応等)等]、中枢神経系疾患 [例えば、中枢神経障害 (例えば、 脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化 症等）、神経変性疾患 (例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索 硬化症 (ALS)、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト ヤコブ病等]、呼吸器系 疾患 [例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)等]、循環器系疾患 [例えば、狭 心症、心不全 (例えば、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全等）、心筋梗塞 (例 えば、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後等)、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透 析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群 (DIC)、再灌流障害、 PTCA後再狭 窄等]、泌尿器系疾患 [例えば、腎不全等]、代謝系疾患や内分泌系疾患 [例えば、 糖尿病等]、骨疾患 [例えば、骨粗鬆症等]、癌疾患 [例えば、悪性腫瘍 (例えば、悪 性腫瘍の増殖および転移等)、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等] 、感染症 [例えば、ウィルス感染（例えば、サイトメガロウィルス、インフルエンザウィル ス、ヘルぺスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天 性免疫不全症候群 (AIDS)による悪液質、毒血症 (例えば、敗血症、敗血症性ショッ ク、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴 う重症急性呼吸器症候群 (SARS)等)等]等の予防および Zまたは治療に有用であ ることが期待される。
一方、一般式 (A)
[化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 AA環は C5〜： L0の単環または多環式炭素環、または 1〜5個の窒素原子、 1 〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜： L0員の単環または多 環式複素環を表し; R1Aは（1) C1〜8アルキル基、（2) C2〜8アルケ-ル基、（3) C2 〜8アルキ-ル基、（4)ハロゲン原子、（5)—OR4A、（6)—NR5AR6A、（7)—NR7AC OR8A、（8)—CONR9AR10A、（9)—COOR11A、（10)—SO NR12AR13A、（11)—N
R14ASO R15A、 (12)— SR16A、 (13) _S (0)R17A、 (14)—SO R18A、 (15)— NR22A
COOR23A、（16)— NR24ACONR25AR26A、（17)— COR27A、（18) -トロ基、 （19)シ ァノ基、（20)トリフルォロメチル基、（21)トリフルォロメトキシ基、（22) CyclA等を表 し; R4A〜R18Aおよび R22A〜R27Aはそれぞれ独立して水素原子、 Cl〜8アルキル基、 CyclA等を表し; CyclAは C5〜： L0の単環または多環式炭素環等を表し (ただし該 炭素環等は 1〜5個の R48Aで置換されていてもよい。 )； R48Aは Cl〜8アルキル基、ハ ロゲン原子、ニトロ基、シァノ基等を表し; R2Aは Cl〜8アルキル基、— OR2 A、 -NR 64AR65A、— COOR66A、— CONR67AR68A、— NR69ACOR7°A、—SO R71A、—SO N 、 、 等を表し; 。および R
A〜R77Aはそれぞれ独立して水素原子、 Cl〜8アルキル基、 Cyc2A等を表し; Cyc2 Aは C5〜6の単環炭素環等を表し (ただし該炭素環等は 1〜5個の Cl〜8アルコキシ 基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。 )； GAおよび JAはそれぞれ独立して炭 素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し; EAは Cl〜4アルキレン基、― O—、—S—等を表し（ただし Cl〜4アルキレン基は 1〜5個の Cl〜8アルコキシ基、 ハロゲン原子、水酸基等で置換されていてもよい。 )； BA環は C5〜10の単環または 多環式炭素環、または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個 の硫黄原子を含む 5〜： L0員の単環または多環式複素環を表し; R3Aは Cl〜8アルキ ル基、 C2〜8アルケ-ル基、 C2〜8アルキ-ル基、ハロゲン原子、— OR81A、 -NR8 2AR83A、 _ NR 4ACOR85A^ — CONR 86AR87A、 — COOR88A、—SO NR89AR9。A、 ―
NR91ASO R92A、 一 SR93A、 一 S (0)R94A、 一 SO R95A、 一 NR96ACOOR97A、 一 NR9
8ACONR99AR100A、— OCONR101AR102A、ニトロ基、シァノ基、トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、 Cyc4A等を表し; R81A〜R1G2Aはそれぞれ独立して水素原子、 C 1〜8アルキル基、 Cyc4A等を表し； Cyc4Aは C5〜 10の単環または多環式炭素環 等を表し (ただし該炭素環等は 1〜5個の Cl〜8アルコキシ基、ハロゲン原子等で置 換されていてもよい。 )； mAは 0または 1〜5の整数を表し； nAは 0または 1〜7の整数 を表し； iAは 0または 1〜 12の整数を表す。ただし式中の記号は必要な部分のみ抜 粋した。 ]
で示される化合物またはそれらの非毒性塩が、 P38MAPキナーゼ阻害剤として有用 であることが記載されて 、る（特許文献 1参照)。
また、一般式 (X)
[化 2]
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1Xおよび R xは水素原子、塩素原子、フッ素原子または水酸基等を表し; Rd Xは水素原子、水酸基または CH NR6XR7X(R6Xと R7Xは一緒になつてピロリジン、ピ
2
ペリジンまたはモルホリン環等を形成する。）を表し; R4Xは水素原子、 Cl〜3アルキ ル基、フッ素原子、トリフルォロメチル基またはジフルォロメチル基を表し; Xxは—（C Η ) — NR8X—、 - (CH ) — S―、—（CH ) —等を表す。ただし式中の記号は
2 nX 2 nX 2 qX
必要な部分のみ抜粋した。 ]
で示される化合物力 IL— 12阻害剤として有用であることが記載されている（特許文 献 2参照)。
さらに、一般式 (Y)
QY (Y)
Figure imgf000006_0002
[式中、 Ar1Yは置換基を有して 、てもよ 、複素環等を表し; Ar2Yは置換基を有して 、 てもよ 、フエ-ル基等を表し； LYは Cl〜 10のアルキレン基等を表し； QYはハロゲン 原子等で置換されて ヽてもよ ヽフエ二ル基等を表し; XYは酸素原子または硫黄原子 を表す。ただし式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。 ]
で示される化合物力 抗炎症剤として有用であることが記載されている（特許文献 3 参照)。
また、一般式 (Ζ)
[化 4]
Figure imgf000007_0001
[式中、 R は水素原子、 Cl〜8アルキル基、 C6〜10ァリル基、ヘテロァリル、 C3〜 8シクロアルキル基またはへテロ環（式中、 Cl〜8アルキル基、 C6〜10ァリル基、へ テロアリル、 C3〜8シクロアルキル基、ヘテロ環は、 R1_1Zで 0〜3個置換されていても よい。）を表し; R2Zは水素原子、アミノ基、モノまたはジ一 Cl〜6アルキルアミノ基、 C 3〜8シクロアルキルアミノ基、 C6〜10ァリルァミノ基、 Cl〜8アルキル基、 C6〜10 ァリル基、ヘテロァリル、 C3〜8シクロアルキル基またはへテロ環（式中、モノまたはジ — Cl〜6アルキルアミノ基、 C3〜8シクロアルキルアミノ基、 C6〜10ァリルアミノ基、 Cl〜8アルキル基、 C6〜10ァリル基、ヘテロァリル、 C3〜8シクロアルキル基または ヘテロ環は、 R2_1Zで 0〜3個置換されていてもよい。）を表し; R3Zは水素原子または Cl〜6アルキル基を表し; R4Zは— COR4_lz (式中、 R4_1Zは C6〜10ァリル基または ヘテロァリルを表す。）を表す。ただし R1Z、 R2Zおよび R3Zは同時に水素原子を表さな い。ただし式中の記号は必要な部分のみ抜粋した。 ]
で示される化合物が、 P38MAPキナーゼ阻害剤として有用であることが記載されて いる (特許文献 4参照)。
さらに、一般式 (W) [化 5]
Figure imgf000008_0001
[式中、 QWは NH、 Oまたは Sを表し; R1W、 R2W、 R3W、 R4Wおよび R5Wは同一または 相異なって水素原子、ハロゲン原子、 Cl〜6アルキル基または式 XW— AW (式中、 XWは結合手、置換基を有していてもよい Cl〜6アルキレン基、置換基を有していて もよい C2〜67ルケ-レン基、置換基を有していてもよい C2〜6アルキ-レン基、― O—、— S―、— CO—、— SO—、—SO―、— N (R6W)―、— N (R7W)— CO—、 -
2
CO— N (R8W) N (R9W)— CH CH 諫丽） CH— CO
2 2 2
CO-CH -N (R11W) -S (0) S (O) — N (R12W) CH— S (O)
2 mW nW 2 S (O) — CH CH— O— -O-CH N (R13W)— CO— N ( pW qW 2 2 2
R14W)—または— N (R15W)— CS— N (R16W)― (式中、 R6W、 R7W、 R8W、 R9W、 R10w、 R11W、 R12W、 R13W、 R14W、 R15Wおよび R16Wは水素原子、 Cl〜6アルキル基または C 1〜6アルコキシ基を表し； mW、 nW、 pWおよび qWはそれぞれ独立して 0または 1も しくは 2の整数を表す。 )を表し; Awはそれぞれ置換基を有していてもよい C3〜8シク 口アルキル基、 C3〜8シクロアルケ-ル基、 5〜 14員非芳香族複素環式基、 C6〜l 4芳香族炭化水素環式基または 5〜14員芳香族複素環式基を表す。 )で表される基 を表す (ただし、 R1W、 R2W、 R3W、 R4Wおよび R5Wのうち 3つの基は常に同一または相 異なって Xw— Awを表し、残る 2つの基は常に水素原子、ハロゲン原子または C1 〜6アルキル基を表す。 )；ただし、上記定義において、（1) Qが Oで、 R1Wおよび R5W が水素原子で、かつ、 R2W、 R3Wおよび R4Wがフエニル基である場合、（2) が0で、 R 1Wおよび R4Wが水素原子で、かつ、 R2W、 R3Wおよび R5Wがフエ-ル基である場合、な らびに、（3) が0で、 R1Wおよび R2Wが水素原子で、かつ、 R3W、 R4Wおよび R5Wがフ ェニル基である場合は除かれる。 ]
で示される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物が AMPA受容体阻害作用 および Zまたはカイニン酸受容体阻害作用を有することが記載されている (特許文献
5参照)。
特許文献 1：国際公開第 03Z043988号パンフレット
特許文献 2 :独国特許出願公開第 10002509号明細書
特許文献 3：国際公開第 00Z043384号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 03Z076405号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 01Z096308号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 炎症性疾患を代表とする種々の疾患の予防および Zまたは治療薬として有用であ り、経口吸収性に優れ、安全性の高い P38MAPキナーゼ阻害薬の開発が切望され ている。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、 p38MAPキナーゼの活性ィ匕を抑制し、炎症性疾患を代表とする種 々の疾患の安全な治療薬となり得る化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の 一般式 (I)で示される新規な含窒素複素環化合物がこの目的を達成することを見出 し、本発明を完成した。
[0011] すなわち、本発明は、
[ 1 ] 一般式 (I)
[化 6]
Figure imgf000009_0001
(式中、環 Aまたは環 Bはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい環状基を、 E は主鎖の原子数 1〜4のスぺーサーを、 Gは結合手、酸素原子、酸化されていてもよ い硫黄原子または置換基を有していてもよいメチレン基を、 R1は置換基を、 Tは酸素 原子または硫黄原子を、
[化 7]
は、一重結合または二重結合を、 nは 0または 1〜5の整数を表し、 nが 2以上のとき、 それぞれの R1は同じでも異なっていてもよい。 )
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプ ロド、ラッグ；
[2] 環 Aが置換基を有していてもよいベンゼン環である前項 [1]記載の化合物； [3] 環 Bが置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環である前項 [ 1 ]記載の化合物； [4] 環 Bの置換基がフッ素原子である前項 [3]記載の化合物；
[5] Eが Cl〜4アルキレン基、水酸基で置換された Cl〜4アルキレン基、ォキソ基 で置換された C 1〜4アルキレン基、 C 1〜4アルキル基で置換された C 1〜4アルキレ ン基、 Cl〜4アルコキシ基で置換された Cl〜4アルキレン基、— S—、— C (=N— NH )—または一 C (=N— OR2) -
2
(式中、 R2は水素原子または置換基を表す。 )
である前項 [ 1 ]記載の化合物；
[6] Eがー C (=N— OR2)—
(式中、 R2は前項 [5]記載の記号 R2と同じ意味を表す。 )
である前項 [ 1 ]記載の化合物；
[7]
[化 8]
が二重結合である前項 [ 1 ]記載の化合物；
[8] Tが酸素原子である前項 [1]記載の化合物;
[9] Gが結合手である前項 [1]記載の化合物；
[10] 一般式 (la— 2)または一般式 (la— 3)
Figure imgf000011_0001
(式中、 RAおよび RBはそれぞれ独立して置換基を、 mおよび iはそれぞれ独立して 0 または 1〜5の整数を表し、 mが 2以上のとき、それぞれの RAは同じでも異なっていて もよぐ iが 2以上のとき、それぞれの RBは同じでも異なっていてもよぐ n1は 0または 1 〜3の整数を表し、 n1が 2以上のとき、それぞれの R1は同じでも異なっていてもよぐ R 1および R2は、前項 [1]および [5]記載の記号 R1および R2と同じ意味を表す。 ) で示される化合物、あるいは一般式 (la— 2)で示される化合物および一般式 (la— 3 )で示される化合物の任意の割合の混合物である前項 [1]記載の化合物；
[11] 一般式 (la— 3)
[化 10]
Figure imgf000011_0002
(式中、
Figure imgf000011_0003
R2、 RA、 Rb、 m、 iおよび n1は前項 [1]、 [5]および [
R2、 RA、 RB、 m、 iおよび n1と同じ意味を表す。 )
で示される前項 [10]記載の化合物；
[12] が
Figure imgf000012_0001
(式中、 R3は水素原子または置換基を表す。 )
である前項 [ 10]または [ 11 ]記載の化合物；
[13] R3が水素原子、メチル基、ェチル基またはジメチルアミノエチル基である前項 [12]記載の化合物；
[14] RAカ チル基、ェチル基、メトキシ基またはハロゲン原子で、かつ mが 1〜5の 整数であり、 mが 2以上の場合は、それぞれの RAは同じでも異なっていてもよい前項 [10]乃至 [13]記載の化合物；
[15] RB力メチル基またはハロゲン原子であって、かつ iが 1〜5の整数であり、 iが 2 以上の場合は、それぞれの RBは同じでも異なっていてもよい前項 [10]乃至 [13]記 載の化合物；
[16] 5—（（2, 4 ジフルオロフェ-ル）{ [ (1ーメチルー 4ーピベリジ-ル）ォキシ] イミノ}メチル）一 1— (2, 6 ジメチルフエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 5— { (2, 4— ジフルオロフェ -ル） [ ({ 1 [2 （ジメチルァミノ）ェチル]ー4ーピベリジ-ル}ォキシ )ィミノ]メチル }— 1— (2, 6 ジメチルフヱ-ル） 2 (1H)—ピリジノン、 5— { (Z)— ( 2, 4ージフルオロフェ-ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 1 （4 フル ォロ 2, 6 ジメチルフエ-ル） 2 (1H)—ピリジノン、 5— ( (Z)— (2, 4 ジフルォ 口フエ-ル） { [ (1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (4 フル ォロ 2, 6 ジメチルフエ-ル） 2 (1H)—ピリジノン、 5— ( (Z)— (2, 4 ジフルォ 口フエ-ル） { [ (1 ェチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (4 フル ォロ一 2, 6 ジメチルフエ-ル） 2 (1H)—ピリジノン、 5— ( (E)— (2, 4 ジフルォ 口フエ-ル） { [ (1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (4 フル ォロ一 2, 6 ジメチルフエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジフルオロフェ- ル）ー5— { (2, 4 ジフルオロフェ-ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル }ー2 (1H) ピリジノン、 5—{ (2, 4 ジフルオロフェ-ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)イミ ノ]メチル (2—メトキシ— 6—メチルフエ-ル） 2 (1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジェチルフエ-ル）ー5—{ (2, 4 ジフルオロフェ-ル） [(4ーピベリジ-ルォキ シ）ィミノ]メチル } 2(1H)—ピリジノン、 1— (2 クロ口一 6—メチルフエ-ル） 5— { (2, 4ージフルオロフェ-ル） [(4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2(1Η)— ピリジノン、 5—{(2, 4 ジフルオロフェ-ル） [(4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル }—1— (2 ェチル—6—メチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5— { (2, 4 ジフ ルォロフエ-ル） [(4 ピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル (2, 6 ジメトキシフ ェ -ル） 2(1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジフルオロフェ -ル） 5— ((Z)— (2, 4 —ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル） 2( 1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジフルオロフェ -ル） 5— ((E)— (2, 4 ジフルォロ フエ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル)ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジ ノン、 5—（（2, 4 ジフルオロフェ-ル）{[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル）ォキシ]ィ ミノ }メチル） 1— (2—メトキシ一 6—メチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 1— (2 , 6 ジェチルフエ-ル）— 5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル）{[(1—メチル—4 ピ ベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン、 1— (2 クロ口一 6—メチル フエ-ル）ー5—（（2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル）ォ キシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン、 5-((2, 4 ジフルオロフヱ-ル） {[(1— メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2—ェチル—6—メチルフエ -ル） 2 (1H)—ピリジノン、 5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル）{[(1—メチル 4— ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメトキシフエ-ル） 2(1H)—ピ リジノン、 5—（（2, 4 ジフルオロフェ-ル）{[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル）ォキシ ]イミノ}メチル） 1—メシチル一 2(1H)—ピリジノン、 5— ((E) - (2, 4 ジフルォロ フエ-ル） {[(1 ェチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメ チルフエ-ル）—2(1H) ピリジノン、 5—（（Z)— (2, 4ージフルオロフェ-ル） {[(1 —ェチル— 4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） — 2(1H)—ピリジノン、 5— { (2, 4 ジフルオロフェ-ル） [(4 ピベリジ-ルメトキシ )ィミノ]メチル }— 1— (2, 6 ジメチルフエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 5— ((2, 4 —ジフルオロフェ-ル） { [ (1 メチル 4 ピベリジ-ル）メトキシ]イミノ}メチル） 1 — (2, 6 ジメチルフエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— {( 2 フルオロー 4 メチルフエ-ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2(1H) ピリジノンまたは 1一（2, 6 ジクロ口フエ二ノレ） 5—{ (4 フルオロー 2— メチルフエ-ル） [(4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2(1Η) ピリジノンであ る前項 [1]記載の化合物；
[0017] [17] 5—（（2, 4 ジフルオロフェ-ル）{[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル）ォキシ] イミノ}メチル） 1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5— ((Z) - (2 , 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）― 1— (4 フルォロ一 2, 6 ジメチルフエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジ フルオロフェ -ル） 5— ((Z) - (2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル 4 ピ ベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン、 5-((2, 4 ジフルオロフ ェ-ル） { [ ( 1 メチル 4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ }メチル） 1 メシチル— 2 ( 1H)—ピリジノンまたは 5— ((Z) - (2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1 ェチル 4— ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリ ジノンである前項 [ 1 ]記載の化合物；
[0018] [18] 一般式 (I—R)
[化 12]
Figure imgf000014_0001
(式中、 RRは置換基を、 rは 2〜5の整数を表し、それぞれの RRは同じでも異なってい てもよく、その他の記号は前項 [1]記載の記号と同じ意味を表す。ただし、少なくとも 2つの RRとそれらが結合する炭素が一緒になつて置換基を有して 、てもよ ヽ環を形 成するものとする。 )
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプ ロド、ラッグ、 [0019] [19] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体、 その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
[20] p38MAPキナーゼ阻害剤および Zまたは TNF— α産生阻害剤である前項 [ 19]記載の組成物；
[21] サイト力イン介在性疾患の予防および Ζまたは治療剤である前項 [19]記載 の組成物；
[22] サイト力イン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および Ζまたは骨疾患である前項 [21]記載の組成物；
[23] 炎症性疾患が関節リウマチである前項 [22]記載の組成物；
[0020] [24] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その Ν—才キシド体、 その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性 抗リウマチ薬、抗サイト力イン性蛋白質製剤、抗サイト力イン薬、免疫調節薬、ステロイ ド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬、プロ スタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬 およびメタ口プロティナーゼ阻害薬力 選ばれる 1種または 2種以上とを組み合わせ てなる医薬；
[0021] [25] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その Ν—才キシド体 、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする、哺乳動物における Ρ38ΜΑΡキナーゼの阻害方法および Ζまたは TNF α産生の阻害方法；
[0022] [26] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その Ν—才キシド体 、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする、哺乳動物におけるサイト力イン介在性疾患の予防および Ζまたは治療 方法；
[27] ρ38ΜΑΡキナーゼ阻害剤および/または TNF—ひ産生阻害剤を製造す るための前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その Ν 才キシド体 、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；
[28] サイト力イン介在性疾患の予防および Ζまたは治療剤を製造するための前 項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N 才キシド体、その溶媒 和物、またはそれらのプロドラッグの使用；
[0023] [29] 前項 [18]記載の一般式 (I—R)で示される化合物、その塩、その N—ォキシ ド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
[30] p38MAPキナーゼ阻害剤および/または TNF— α産生阻害剤である前 項 [29]記載の組成物；
[31] サイト力イン介在性疾患の予防および Ζまたは治療剤である前項 [29]記載 の組成物；
[32] サイト力イン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患およ び Ζまたは骨疾患である前項 [31 ]記載の組成物；
[33] 炎症性疾患が関節リウマチである前項 [32]記載の組成物；
[0024] [34] 前項 [18]記載の一般式 (I—R)で示される化合物、その塩、その Ν—ォキシ ド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患 修飾性抗リウマチ薬、抗サイト力イン性蛋白質製剤、抗サイト力イン薬、免疫調節薬、 ステロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激 薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラー ゼ阻害薬およびメタ口プロティナーゼ阻害薬力 選ばれる 1種または 2種以上とを組 み合わせてなる医薬；
[0025] [35] 前項 [18]記載の一般式 (I—R)で示される化合物、その塩、その Ν—ォキシ ド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする、哺乳動物における Ρ38ΜΑΡキナーゼの阻害方法および Ζまたは Τ NF— α産生の阻害方法；
[36] 前項 [18]記載の一般式 (I—R)で示される化合物、その塩、その Ν—ォキシ ド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする、哺乳動物におけるサイト力イン介在性疾患の予防および Ζまたは治 療方法；
[0026] [37] ρ38ΜΑΡキナーゼ阻害剤および Ζまたは TNF— α産生阻害剤を製造す るための前項 [18]記載の一般式 (I R)で示される化合物、その塩、その Ν—ォキ シド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；
[38] サイト力イン介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための前 項 [18]記載の一般式 (I R)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体、その 溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；および
[39] 前項 [1]記載の一般式 (I)および前項 [18]記載の一般式 (I R)で示され る化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ の製造方法等に関する。
発明の効果
[0027] 本発明化合物は、 P38MAPキナーゼ阻害活性を有し、また低毒性であるため、例 えば、サイト力イン介在性疾患 (例えば、炎症性疾患、中枢神経系疾患、呼吸器系疾 患、循環器系疾患、泌尿器系疾患、代謝系疾患、内分泌系疾患、骨疾患、癌疾患、 感染症等)等の予防および Zまたは治療剤として非常に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0028] 本明細書中、環 Aまたは環 Bで表される「置換基を有していてもよい環状基」におけ る「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環等が挙げられる。該「炭素環」とし ては、炭素環であればよぐ環の員数に限定されない。好ましい炭素環としては、例 えば、「C5〜： L0の単環または多環式炭素環」等が挙げられ、例えば、シクロペンタン 、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロ ペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シク 口へキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、 / ーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、イン ダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレンまたはパーヒドロナフタレ ン環等が挙げられる。また、該「じ5〜： L0の単環または多環式炭素環」にはスピロ結 合した多環式炭素環および架橋した多環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5]デカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [ 2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタンまたはノルァダ マンタン環等が挙げられる。また、該「複素環」としては、複素環であればよぐ環の員 数に限定されない。好ましい複素環としては、例えば、「5〜10員の単環または多環 式複素環」が挙げられる。該「5〜10員の単環または多環式複素環」としては、「1〜5 個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜： LO員 の単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複 素環」等が挙げられ、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピ ラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピ ラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾー ル、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジ ァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、 チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、インダゾーノレ、キノリン、 イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キ ナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ク ロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、ピロリン、ピロリジ ン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン 、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロピ ラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ノ ーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジ ヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒ ドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロビラ ン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピ ン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピ ラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾー ル、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロ イソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（ チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン） 、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサ ジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒド ロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキ サゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァ ゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾ ール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジ ン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチ ァゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼ ピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべ ンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフ ラン、ジヒドロべンゾチオフ ン、パーヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソベンゾチォ フェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾー ル、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラ ヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パ ーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリ ジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキ ナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロ シンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒ ドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロベン ゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべ ンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジォキソラン、ジォキサン、ジォキサ インダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサザスピロ [4. 4]ノナン、ジォキサスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5] デカン、ジチアスピロ [4. 5]デカン、ジォキサスピロ [4. 5]デカン、ォキサザスピロ [4 . 5]デカン、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァ ザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ォキサビシクロ [3. 2 . 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタンまたはジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン 環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の 酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜10員の単環または多環式芳香 族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピ ラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾー ル、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チ アジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ ォフェン、イソベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジ ン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾー ル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール またはべンゾトリアゾール環等が挙げられる。
[0029] 本明細書中、環 Aまたは環 Bで表される「置換基を有していてもよい環状基」におけ る「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例え ば、（1)「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、（2)下記第一群力も選択さ れる置換基、 (3)「置換基を有していてもよい C5〜 10の炭素環」または (4)「置換基 を有して!/、てもよ 、5〜10員の複素環」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換 可能な位置に 1〜 12個、好ましくは 1〜 3個置換して 、てもよい。
[0030] 「置換基を有していてもよい C5〜 10の炭素環」、または「置換基を有していてもよい 5〜10員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「 置換基」としては、例えば、（1)下記第一群力も選択される置換基または（2)下記「置 換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は 置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0031] 「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」とし ては、例えば、「C1〜8の直鎖状または分枝状脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、 該「C1〜8の直鎖状または分枝状脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 Cl〜8ァ ルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec—ブチル、 t ert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基等）、 C2〜8アルケ-ル基 (例えば、ビュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ -ル、ヘプテュル、オタ テュル、ブタジェニル、ペンタジェニル、へキサジェニル、ヘプタジェニル、ォクタジ ェ -ル、へキサトリエ-ル、ヘプタトリエ-ル、オタタトリエ-ル基等）または C2〜87 ノレキニノレ基 (ェチ二ノレ、プロピニノレ、ブチニノレ、ペンチ二ノレ、へキシニノレ、へプチ二ノレ 、ォクチニル、ブタジィニル、ペンタジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、オタ タジィ -ル、へキサトリイ-ル、ヘプタトリイ-ル、オタタトリイ-ル基等)等が挙げられる
[0032] 「置換基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であ れば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（1)下記第一群から選択され る置換基、 (2)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ C5〜 10の炭素環または（3)置換基を有し ていてもよい 5〜 10員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な 位置に 1〜5個置換して!/、てもよ!/、。該「置換基を有して 、てもよ 、C5〜 10の炭素環 」、または「置換基を有していてもよい 5〜： LO員の複素環」における「置換基」は、置換 基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（1)下記第一群から選 択される置換基または（2)下記「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」等が挙 げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。
[0033] <第一群 >
(a)ハロゲン原子 (塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子）、（b)— ORal基、（c)— NRa 32基、（d)— NRalCORa2基、（e)— CONRalRa2基、（f)— COORal基、（g)— SO
2
NRalRa2基、（h)— NRalSO Ra2基、（i)— SRal基、（j)— S (0)Ral基、（k)— SO Ral
2 2 基、（1)— NRalCOORa2基、（m)— NRalCONRa2Ra3基、（n)— CORal基、（。) -トロ 基、（P)シァノ基、（q)トリフルォロメチル基、（r)トリフルォロメトキシ基、（s)— OCON RalRa2基、（t)— CONRalNRa2Ra3基および (u)ォキソ基 [式中、 Ral、 Ra2および Ra3 はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、置 換基を有して 、てもよ 、C5〜 10の炭素環または置換基を有して!/、てもよ!/、5〜10員 の複素環を表す。 ]。ここで、 Ral、 Ra2および Ra3で表される「置換基を有していてもよ い Cl〜8アルキル基」における「C1〜8アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また 、 Ral、 Ra2および Ra3で表される「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基」、「置 換基を有して 、てもよ 、C5〜10の炭素環」および「置換基を有して 、てもよ 、5〜1 0員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基 」としては、例えば、（1)下記第二群から選択される置換基、（2)置換基を有していて もよ 、C5〜： L0の炭素環または（3)置換基を有して!/、てもよ 、5〜： L0員の複素環等 が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい 。該「置換基を有していてもよい C5〜： LOの炭素環」、または「置換基を有していてもよ い 5〜10員の複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該 「置換基」としては、例えば、（1)下記第二群力も選択される置換基または（2)下記「 置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基 は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0034] <第二群>
(a) (b)— NRblRb2、（c)— NRblCORb2、（d)— CONRblRb2、（e)— COO Rbl、 (f) -SO NRblRb2、（g)— NRblSO Rb2、 (h)— CONRblNRb2Rb3および (i) -
2 2
CONRblORb2 [式中、 Rbl、 Rb2および Rb3はそれぞれ独立して水素原子、置換基を 有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、C5〜10の炭素環ま たは置換基を有していてもよい 5〜 10員の複素環を表す。 ]。ここで、 Rbl、 Rb2および Rb3で表される「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基」における「C1〜8アル キル基」は、前記と同じ意味を表す。また、 Rbl、 Rb2および Rb3で表される「置換基を有 していてもよい Cl〜8アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定 されない。該「置換基」としては、例えば、（1)下記第三群から選択される置換基、 (2 )置換基を有して 、てもよ 、C5〜： L0の炭素環または（3)置換基を有して!/、てもよ!/、5 〜10員の複素環等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5 個置換していてもよい。該「置換基を有していてもよい C5〜： L0の炭素環」、または「 置換基を有していてもよい 5〜： L0員の複素環」における「置換基」は、置換基であれ ば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（1)下記第三群から選択される 置換基または（2)下記「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0035] <第三群>
(a)— ORcl、 (b)— NRclRc2 [式中、 Rclおよび Rc2はそれぞれ独立して、水素原子、 置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、C5〜10の 炭素環または置換基を有していてもよい 5〜10員の複素環を表す。 ]。ここで、 Relお よび Re2で表される「置換基を有して 、てもよ 、C1〜8アルキル基」における「C1〜8 アルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、 Relおよび Re2で表される「置換基を有 していてもよい CI〜8アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定 されない。該「置換基」としては、例えば、（1)置換基を有していてもよい C5〜： LOの炭 素環または（2)置換基を有して!/、てもよ 、5〜 10員の複素環等が挙げられ、これらの 任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ ヽ。該「置換基を有して V、てもよ 、C5〜10の炭素環」、または「置換基を有して 、てもよ 、5〜10員の複素 環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、 例えば、（1)下記第四群力 選択される置換基または（2)下記「置換基を有していて もよ 、5〜6員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して!/、てもよ!/、。
[0036] 環 Aまたは環 Bの「置換基」中の「置換基を有していてもよい C5〜10の炭素環」に おける「C5〜10の炭素環」は、前記した「C5〜10の単環または多環式炭素環」と同 じ意味を表す。また、「置換基を有していてもよい 5〜： LO員の複素環」における「5〜1 0員の複素環」は、前記した「5〜 10員の単環または多環式複素環」と同じ意味を表 す。
[0037] <第四群>
(a) Cl〜8アルキル基 (前記と同じ意味を表す。）、（b)ハロゲン原子 (前記と同じ意 味を表す。）、（c) -トロ基、（d)シァノ基、（e)— ORdl基、（f)— NRdlRd2基、（g)— C OORdl基、（h)— CORdl基、（i)— CONRdlRd2基、（j)— NRdlCORd2基、（k)— SO
2
NRdlRd2基、（1)— NRdlSO Rd2基、（m)— SRdl基、（n)— SO Rdl基、（o)ォキソ基
2 2
および (p)チォキソ基 [式中、 Rdlおよび Rd2はそれぞれ独立して水素原子または CI 〜8アルキル基 (前記と同じ意味を表す。）を表す。 ]。
[0038] 環 Aまたは環 Bの「置換基」中の「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」にお ける「5〜6員の環状基」としては、例えば、「C5〜6の単環式炭素環」または「5〜6員 の単環式複素環」等が挙げられる。該「じ5〜6の単環式炭素環」としては、例えば、 シクロペンタン、シクロへキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロペンタジェン 、シクロへキサジェンまたはベンゼン環等が挙げられる。一方、「5〜6員の単環式複 素環」としては、例えば、「1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1 個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素環」等が挙げられ、該「1〜4個の窒素原 子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜6員の単環式複素 環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール 、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チォフェン、チォピラン、 ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジ ァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピ 口リン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン 、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリ ジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロ ピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロ ピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒド ロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒ ドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾー ル、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒド 口チアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソ チアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テト ラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキ サジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロチアジアゾーノレ 、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジ ン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ォキ サチアン、ジォキソランまたはジォキサン環等が挙げられる。ここで、該「置換基を有 していてもよい 5〜6員の環状基」における「5〜6員の環状基」として好ましくは、例え ば、「C5〜6の単環式炭素環」または「5〜6員の単環式複素環」等であり、より好まし くは、例えば、「C5〜6の単環式炭素環」等であり、特に好ましくは、例えば、ベンゼ ン環等である。
環 Aまたは環 Bの「置換基」中の「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」にお ける「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、 (1) C1〜8アルキル基 (前記と同じ意味を表す。）、（2) C1〜8アルコキシ基 (例えば 、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブト キシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ基等）、（3 )ハロゲン原子 (前記と同じ意味を表す。）、（4)トリフルォロメチル基または（5)トリフ ルォロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個 置換していてもよい。
[0040] 環 Aまたは環 Bで表される「置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環」における「置換 基」は、前記した環 Aまたは環 Bで表される「置換基を有して ヽてもよ ヽ環状基」にお ける「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、 RAおよび RBで表される「置換基」は、前記した環 Aまたは環 Bで表さ れる「置換基を有して ヽてもよ ヽ環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。
[0041] 本明細書中、 R1で表される「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「 置換基」としては、例えば、（1)置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、（2)前 記「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」または（3)下記第五群から選択され る置換基が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基」にお ける「C1〜8アルキル基」は前記と同じ意味を表す。また「置換基」としての「置換基を 有していてもよい Cl〜8アルキル基」における置換基は、置換基であれば特に限定 されない。該「置換基」としては、例えば、（1)前記「置換基を有していてもよい 5〜6 員の環状基」または（2)下記第五群から選択される置換基等が挙げられ、これら任意 の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0042] <第五群 >
(a)— ORel基、（b)— NRelRe2基、（c) COORel基、（d) CONRelRe2基、 (e) - NRelCORe2基、（f) -SO Rel基、（g) -SO NRelRe2基、 (h)— NRelSO Re2基およ
2 2 2 び (i)— NRelCOORe2基 [式中 Relおよび Re2はそれぞれ独立して、水素原子または 置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基を表す。 ]。ここで、 Relおよび Re2で表さ れる「置換基を有して 、てもよい C 1〜8アルキル基」における「C 1〜8アルキル基」は 前記と同じ意味を表す。また、 Relおよび Re2で表される「置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置 換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい 5〜6員の環状基」等が挙 げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。 [0043] 本明細書中、 RRで表される「置換基」は、前記した R1で表される「置換基」と同じ意 味を表す。
本明細書中、 2つの RRとそれらが結合する炭素が一緒になつて形成される「置換基 を有して!/、てもよ 、環」は、前記した環 Aまたは環 Bで表される「置換基を有して！/、て もよい環状基」と同じ意味を表す。
[0044] 本明細書中、 Eで表される「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」は、主鎖の原子が 1 〜4個連なっている間隔を意味する。ここで「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小 となるように数えるものとする。該「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」としては、例え ば、置換基を有していてもよい Cl〜4アルキレン基、置換基を有していてもよい C2〜 4ァルケ-レン基または置換基を有して 、てもよ 、C2〜4アルキ-レン基等が挙げら れる。ここで、「C1〜4アルキレン基」としては、例えば、 CH―、 - (CH ) —、―（
2 2 2
CH ) —または—（CH ) —等が挙げられ、「C2〜47ルケ-レン基」としては、例え
2 3 2 4
ば、一 CH = CH 、 一 CH— CH = CH 、 一 CH = CH— CH —、 一 （CH ) 一 C
2 2 2 2
H = CH—、― CH = CH— (CH ) —または— CH― CH = CH— CH—等が挙げ
2 2 2 2
られ、「C2〜4アルキニレン基」としては、例えば、一 C≡C―、 一 CH― C≡C―、 -
2
C≡C-CH 一、 - (CH ) ― C≡C一、 C≡C— (CH ) —または一 CH― C≡C
2 2 2 2 2 2
-CH一等が挙げられる。また、上記 Cl〜4アルキレン基、 C2〜4アルケニレン基
2
および C2〜4アルキ-レン基の式中の任意の炭素原子は、酸素原子、硫黄原子ま たは置換基を有して 、てもよ 、窒素原子に置き換わって 、てもよ 、。ここで「置換基 を有していてもよい窒素原子」における「置換基」は、置換基であれば特に限定され ない。該「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基等 が挙げられる。該「置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基」における「C1〜87 ルキル基」は、前記と同じ意味を表す。また、「置換基を有していてもよい Cl〜8アル キル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されな ヽ。該「置換基」とし ては、例えば、（1)水酸基、（2)前記「置換基を有していてもよい 5〜6員の環状基」ま たは（3)保護されていてもよいアミノ基 (式中、「保護されていてもよいアミノ基」は、水 素原子の 1個または 2個が、任意の置換基によって置換されていてもよいアミノ基を 表し、該「置換基」としては、例えば、（1)前記「置換基を有していてもよい環状基」ま たは (2)前記「置換基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。 )等 が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい
[0045] 本明細書中、 Eで表される「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」としての、「置換基を 有して 、てもよ 、C1〜4アルキレン基」、「置換基を有して 、てもよ 、C2〜47ルケ- レン基」および「置換基を有して 、てもよ 、C2〜4アルキ-レン基」における「置換基」 は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（1) C1〜8ァ ルキル基 (前記と同じ意味を表す。）、（2) Cl〜8アルコキシ基 (前記と同じ意味を表 す。）、（3)ハロゲン原子 (前記と同じ意味を表す。）、（4)水酸基、（5)ォキソ基、 (6) チォキソ基、（7)アミノ基、（8) =N— CN基、（9) =N— OR2基 [式中、 R2は水素原 子または置換基を表し、 R2で表される「置換基」は、前記した「置換基を有していても よい環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。 ]、（10) =CR4R5[R4および R5は それぞれ独立して、水素原子、前記「保護されていてもよいアミノ基」によって置換さ れて 、てもよ 、C1〜8アルキル基 (前記と同じ意味を表す。 )または Cl〜8アルコキ シ基 (前記と同じ意味を表す。）を表すか、あるいは R4および R5はそれらが結合する 炭素原子と一緒になつて、置換基を有して 、てもよ 、シクロへキサン環または置換基 を有して!/、てもよ ヽピペリジン環を表す。「置換基を有して 、てもよ 、シクロへキサン 環」または「置換基を有して 、てもよ 、ピペリジン環」における「置換基」は、置換基で あれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（a)前記「置換基を有して V、てもよ 、5〜6員の環状基」または（b)前記「置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環 状基」によって置換されていてもよい Cl〜8アルキル基を表す。 ]または（11) =N— NR6R7基 [式中、 R6および R7はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有して!/ヽ てもよい Cl〜8アルキル基（式中、「C1〜8アルキル基」は前記と同じ意味を表し、「 置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、前記 「置換基を有して ヽてもよ ヽ窒素原子」における「置換基」と同じ意味を表す。 )を表す 。 ]等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していて ちょい。
[0046] 本明細書中、 R3で表される「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「 置換基」としては、例えば、（1)上記第一群力も選択される置換基または（2)上記「置 換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は 置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
本明細書中、 Gで表される「置換基を有していてもよいメチレン基」における「置換 基」は、前記した「置換基を有していてもよい Cl〜4アルキレン基」における「置換基」 と同じ意味を表す。
本発明において、環 A、環 B、 RA、 RB、
Figure imgf000028_0001
RR、 E、 R2、 R3、 Gおよび Tが表すそれ ぞれの環、基および原子はいずれも好ましい。特に実施例に記載されたものが好ま しい。以下に好ましい基、好ましい環および好ましい原子を列記する力 ここで用いら れる記号はすべて前記の記号と同じ意味を表す。
[0047] 本発明にお 、て、環 Aで表される「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「環 状基」として好ましくは、例えば、「C5〜： LOの単環または多環式炭素環」、「5〜： LO員 の単環または多環式複素環」等であり、より好ましくは、例えば、「C5〜6の単環式芳 香族炭素環」または「1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫 黄原子を含む 5〜6員の単環式芳香族複素環」等であり、特に好ましくは、例えば、 ベンゼン、ピリジンまたはチォフェン等である。また、環 Aで表される「置換基を有して いてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、置換基を有していて もよい 5〜10員の複素環、 Cl〜8アルキル基、ハロゲン原子、— NRalRa2基、— NRa ^0 2基、— COORa2基、— CONRalRa2基、— CORal基、—SO NRalRa2基、―
2
NRalSO Ra2基、または— ORal基によって置換された Cl〜4アルキル基等であり、よ
2
り好ましくは、例えば、 Cl〜4アルキル基、ハロゲン原子、— CONRalRa2基、— NRal Ra2基、— NRalCORa2基、または— ORal基によって置換された Cl〜4アルキル基等 であり、特に好ましくは、例えば、メチル基、ェチル基、フッ素原子、塩素原子または 臭素原子等である。
[0048] 本発明にお 、て、環 Bで表される「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「環 状基」として好ましくは、例えば、「C5〜： L0の単環または多環式炭素環」、「5〜： L0員 の単環または多環式複素環」等であり、より好ましくは、例えば、「C5〜： L0の単環また は多環式芳香族炭素環」、「5〜10員の単環または多環式芳香族複素環」等であり、 特に好ましくは、例えば、ベンゼンまたはナフタレン等である。また、環 Bで表される「 置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、 C1 〜8アルキル基、ハロゲン原子、 ORal基、 NRalCORa2基、 CONRalRa2基、― NRalCOORa2基、 NRalCONRa2Ra3基、 OCONRalRa2基、 NRalCORa2基に よって置換された Cl〜8アルキル基、 CONRalRa2基によって置換された Cl〜87 ルキル基、 NRalCOORa2基によって置換された Cl〜8アルキル基、 NRalCON Ra2Ra3基によって置換された Cl〜8アルキル基、 OCONRalRa2基によって置換さ れた Cl〜8アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、 Cl〜4アルキル基、ハロゲ ン原子、メトキシ基、 NRalCONRa2Ra3基、 OCONRalRa2基、 NRalCONRa2R a3基によって置換された Cl〜4アルキル基、 OCONRalRa2基によって置換された Cl〜4アルキル基、 CONRalRa2基によって置換された Cl〜4アルキル基等であ り、特に好ましくはメチル基、ェチル基、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、 -oco NRalRa2基、 CH — CONRalRa2基、 CH — NRalCONRa2Ra3基または— CH
2 2 2 OCONRalRa2基等である。
[0049] 本発明において、 RAとして好ましくは、例えば、 Cl〜8アルキル基、ハロゲン原子、 — ORal基、 NRalRa2基、 NRalCORa2基、 COORa2基、 CONRalRa2基、― CORal基、—SO NRalRa2基、 NRalSO Ra2基、または ORal基によって置換さ
2 2
れた Cl〜4アルキル基等であり、より好ましくは、例えば、 Cl〜4アルキル基、ハロゲ ン原子、メトキシ基、 CONRalRa2基、 NRalRa2基、 NRalCORa2基、または—O Ral基によって置換された Cl〜4アルキル基等であり、特に好ましくは、例えば、メチ ル基、ェチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基等である。
[0050] 本発明において、 RBとして好ましくは、例えば、 Cl〜8アルキル基、ハロゲン原子、 — ORal基、 NRalCORa2基、 CONRalRa2基、 NRalCOORa2基、 NRalCO NRa2Ra3基、—OCONRalRa2基、 NRalCORa2基によって置換された Cl〜8アル キル基、 CONRalRa2基によって置換された Cl〜8アルキル基、 NRalCOORa2 基によって置換された Cl〜8アルキル基、 NRalCONRa2Ra3基によって置換され †:C 1〜8アルキル基、 - OCONRalRa2基によって置換された C 1〜8アルキル基等 であり、より好ましくは、例えば、 Cl〜4アルキル基、ハロゲン原子、 NRalCONRa2 Ra3基、 OCONRalRa2基、 NRalCONRa2Ra3基によって置換された Cl〜4アル キル基、 OCONRalRa2基によって置換された Cl〜4アルキル基、 CONRalRa2 基によって置換された Cl〜4アルキル基等であり、特に好ましくはメチル基、フッ素 原子、塩素原子、 OCONRalRa2基、 CH— CONRalRa2基、 CH— NRalCO
2 2
NRa2Ra3基または— CH— OCONRalRa2基等であり、とりわけ好ましくはメチル基、
2
フッ素原子または塩素原子である。
[0051] 本発明において、 R1として好ましくは、例えば、 Cl〜8アルキル基、 ORel基、 - COORel基、または置換基を有して 、てもよ 、5〜6員の環状基によって置換された Cl〜4アルキル基等であり、より好ましくは Cl〜4アルキル基、 ORel基または—C OORel基であり、特に好ましくはメチル基、ェチル基、 OH基、 -OCH基、—CO
3
OH基または COOCH基等である。
3
[0052] 本発明にお 、て、 2つの RRとそれらが結合する炭素が一緒になつて形成される「置 換基を有していてもよい環」における「環」として好ましくは、「C5〜10の単環または 多環式炭素環」または「5〜10員の単環または多環式複素環」であり、より好ましくは 、例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロへ キセン、シクロヘプテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロヘプタジェ ン、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリ ダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチア ゾーノレ環等である。また、一般式 (I— R)中の
[化 13]
Figure imgf000030_0001
[式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。ただし、少なくとも 2つの と それらが結合する炭素が一緒になつて置換基を有して 、てもよ 、環を形成するものと する。]
として好ましくは、 [化 14]
Figure imgf000031_0001
等が挙げられる。
[0053] 本発明において、 Eで表される「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」として好ましくは 、例えば、 Cl〜4アルキレン基、水酸基で置換された Cl〜4アルキレン基、ォキソ基 で置換された C 1〜4アルキレン基、 C 1〜4アルキル基で置換された C 1〜4アルキレ ン基、 Cl〜4アルコキシ基で置換された Cl〜4アルキレン基、 S—、— C (=N— NH ) または C (=N— OR2)—等であり、特に好ましくは、例えば、メチレン基、ヒ
2
ドロキシメチレン基、メトキシメチレン基、カルボ-ル基または C ( = N— OR2) 等 であり、最も好ましくは C ( = N— OR2) である。
[0054] 本発明において、 R2として好ましくは、例えば、水素原子、 Cl〜8アルキル基、 O Ral基によって置換された Cl〜8アルキル基、置換基を有していてもよい環状基、置 換基を有していてもよい環状基によって置換された Cl〜8アルキル基であり、より好 ましくは、水素原子、 ORal基によって置換された Cl〜4アルキル基、置換基を有し て!、てもよ 、環状基、置換基を有して!/、てもよ 、環状基によって置換された Cl〜4ァ ルキル基であり、最も好ましくは、置換基を有していてもよい環状基であり、とりわけ好 ましくは、置換基を有して 、てもよ 、ピペリジン環である。
[0055] 本発明において、 R3として好ましくは、例えば、水素原子、 Cl〜8アルキル基、 O Ral基によって置換された Cl〜8アルキル基または NRalRa2基によって置換された Cl〜8アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、 Cl〜8アルキル基またはジメチ ルアミノエチル基であり、最も好ましくは水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル 基、 tert—ブチル基またはジメチルアミノエチル基である。
[0056] 本発明にお 、て、 Gとして好ましくは、置換基を有して!/、てもよ 、メチレン基または 結合手であり、より好ましくは結合手である。
本発明にお 、て、 Tとして好ましくは酸素原子である。 本発明にお ヽて、 nとして好ましくは 0または 1〜2である。
本発明において、 n1として好ましくは 0または 1であり、より好ましくは 0である。
本発明において、 rとして好ましくは 2である。
本発明において、 mとして好ましくは 0または 1〜3であり、より好ましくは 2または 3で ある。
本発明において、 iとして好ましくは 0または 1〜3であり、より好ましくは 2である。
[0057] 本発明にお 、ては、好ま 、基、好ま 、環および好ま 、原子として上に列挙し た意味の組み合わせを含む一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド 体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが好ましい。より好ましくは、例えば一 般式 (I 1)
[0058] [化 15]
Figure imgf000032_0001
[0059] [式中、 RAおよび RBは、前記環 Aまたは環 Bで表される「置換基を有して 、てもよ!/ヽ 環状基」における「置換基」と同じ意味を表す。 ]
、一般式 (I 2)
[0060] [化 16]
Figure imgf000032_0002
[式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。 ] 、一般式 (I 3)
[0061] [化 17]
Figure imgf000033_0001
[式中、す ：ての記号は前記の記号と同じ意味を表す。 ]
、一般式 (I- -4)
[0062] [化 18]
Figure imgf000033_0002
[式中、 ITは前記 R4および R5がそれらが結合する炭素原子と一緒になつて表す「置 換基を有して 、てもよ 、ピペリジン環」における「置換基」と同じ意味を表し、 RAおよ び RBは前記と同じ意味を表す。 ]
、一般式 (I la)
[化 19]
Figure imgf000034_0001
[式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。 ]
、一般式 (la)
[化 20]
Figure imgf000034_0002
[式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。 ] 、一般式 (la— 2)
[化 21]
Figure imgf000034_0003
[式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。 ] 、一般式 (la
[化 22]
Figure imgf000035_0001
[式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。 ] 、一般式 (lb)
[化 23]
Figure imgf000035_0002
[式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。 ]
、一般式 (lb - 2)
[化 24]
Figure imgf000036_0001
[式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。 ] 、一般式 (lb - 3)
[化 25]
Figure imgf000036_0002
[式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。 ] 、一般式 (lb— 2— 1)
[0070] [化 26]
Figure imgf000037_0001
[式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。 ]
または一般式 (lb— 3— 1)
[化 27]
Figure imgf000037_0002
[式中、すべての記号は前記の記号と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプ ロドラッグが挙げられ、とりわけ好ましくは、例えば前記した一般式 (1— 2)、（1— 3)、 ( la)ゝ (la— 2)、（la— 3)、（lb)、（lb— 2)、（lb— 3)、 (lb— 2—1)または（lb— 3— 1) で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプ ロドラッグ等が挙げられ、最も好ましくは、例えば前記した一般式 (1— 3)、 (la- 3) , ( lb— 3)または (lb— 3— 1)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
[0072] また、本発明において、実施例に記載された本発明化合物はすべて好ましい。特 に 5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]ィミノ） メチル） 1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5— { (2, 4 ジフル オロフェ-ル） [({1 [2 （ジメチルァミノ）ェチル]ー4ーピベリジ-ル}ォキシ)ィミノ ]メチル }— 1— (2, 6 ジメチルフエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 5— {(Z)— (2, 4 —ジフルオロフェ -ル） [ (4 ピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 1— (4 フルォロ —2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5— ((Z)— (2, 4 ジフルオロフ ェ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (4 フルォロ —2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5— ((Z)— (2, 4 ジフルオロフ ェ-ル） {[(1 ェチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (4 フルォロ —2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5— ((E)— (2, 4 ジフルオロフ ェ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (4 フルォロ —2, 6 ジメチルフエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジフルオロフェ -ル） 5—{(2, 4 ジフルオロフェ-ル） [(4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル }ー2(1 H)—ピリジノン、 5— { (2, 4 ジフルオロフェ-ル） [(4 ピベリジ-ルォキシ)ィミノ] メチル }— 1— (2—メトキシ一 6—メチルフエ-ル）一 2(1H)—ピリジノン、 1— (2, 6— ジェチルフエ-ル）ー5— { (2, 4 ジフルオロフェ -ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィ ミノ]メチル } 2(1H)—ピリジノン、 1— (2 クロ口一 6—メチルフエ-ル） 5— { (2, 4ージフルオロフェ-ル） [(4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2(1Η) ピリジ ノン、 5— { (2, 4 ジフルオロフェ -ル） [ (4 ピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } - 1 — (2 ェチル—6—メチルフエ-ル）— 2(1H)—ピリジノン、 5— {(2, 4 ジフルォロ フエ-ル） [(4 ピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル (2, 6 ジメトキシフエ-ル） — 2(1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジフルオロフェ -ル） 5— ((Z)— (2, 4 ジフ ルォロフエ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H) - ピリジノン、 1— (2, 6 ジフルオロフェ -ル） 5— ((E)— (2, 4 ジフルオロフェ- ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン、 5 -((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチ ル）一 1— (2—メトキシ一 6—メチルフエ-ル）一 2(1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジ ェチルフエ-ル）ー5—（（2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ- ル）ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン、 1— (2 クロ口一 6—メチルフエ-ル ) 5—（（2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル）ォキシ]ィミノ }メチル） 2(1H)—ピリジノン、 5-((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル 4 —ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2—ェチル—6—メチルフエ-ル）— 2( 1H)—ピリジノン、 5-((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル 4 ピベリジ- ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメトキシフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5 -((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチ ル）ー1 メシチルー 2(1H) ピリジノン、 5- ((E) (2, 4ージフルオロフヱ-ル） { [(1 ェチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメチルフエ- ル）—2(1H) ピリジノン、 5—（（Z)— (2, 4ージフルオロフヱ-ル） {[(1ーェチルー 4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H) —ピリジノン、 5— {(2, 4 ジフルオロフェ-ル） [(4 ピベリジ-ルメトキシ）ィミノ]メ チル }— 1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5-((2, 4 ジフルォ 口フエ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル)メトキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6— ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— { (2— フルオロー 4 メチルフエ-ル） [(4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2(1Η)— ピリジノンまたは 1一（2, 6 ジクロ口フエ二ノレ）一 5— { (4ーフノレオロー 2—メチノレフエ -ル） [(4 ピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2(1Η)—ピリジノンが好ましぐとり わけ 5—（（2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル）ォキシ]イミ ノ}メチル） 1— (2, 6 ジメチルフヱ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5— ((Z) - (2, 4 —ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1 — (4 フルォロ一 2, 6 ジメチルフエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジフ ルォロフエ-ル）ー5—（（Z)— (2, 4ージフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピぺ リジ -ル）ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン、 5-((2, 4 ジフルオロフェ -ル） { [ ( 1 メチル 4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ }メチル） 1 メシチル— 2 ( 1 H)—ピリジノンまたは 5— ((Z) - (2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1 ェチル 4— ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリ ジノンが好ましい。 [0073] 本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。構造異 性体としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基等には直鎖の ものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体 (R、 S体、 α、 j8体、ェナ ンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体）、軸不 斉を有する化合物 (アトロブ異性体等)、クロマトグラフ分離による極性体 (高極性体、 低極性体）、平衡ィ匕合物、これらの任意の割合 [例えば、約95 : 5〜55 :45 (重量比） ]の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、 互変異性による異性体をもすベて包含する。
[0074] [塩、 N—ォキシド体、溶媒和物およびプロドラッグ]
一般式 (I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれ る。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩とし て、例えば、アルカリ金属 (カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（ カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩 (テトラメチルアンモ -ゥム塩、テト ラブチルアンモ-ゥム塩等）、有機アミン（トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルアミ ン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノ ールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル)メチルァミン、リジン、アルギ ニン、 N—メチル—D—ダルカミン等）の塩または酸付加物塩 [無機酸塩 (塩酸塩、臭 化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩 (酢酸塩、ト リフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息 香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸 塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）等]が 挙げられる。
さらに塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。四級アンモ-ゥム塩とは、一般式 (I )で示される化合物の窒素原子が、 R基によって四級化されたものを表す。 R基は、 Cl〜8アルキル基、フエ-ル基によって置換された Cl〜8アルキル基を表す。
[0075] 一般式 (I)で示される化合物の N—才キシド体とは、一般式 (I)で示される化合物の 窒素原子が、酸化されたものを表す。また、本発明化合物の N—才キシド体は、さら に上記のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付 加物塩となっていてもよい。
[0076] 一般式 (I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水またはアルコ ール系溶媒 (エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水 溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合 物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物 塩、 N ォキシド体の溶媒和物も含まれる。
一般式 (I)で示される化合物は、公知の方法で上記の塩、 N 才キシド体または溶 媒和物に変換することができる。
[0077] 一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等によ る反応により一般式 (I)で示される化合物に変換される化合物を!ヽぅ。一般式 (I)で示 される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式 (I)で示される化合物がアミノ基 を有する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸ィ匕されたィ匕合物（例えば、 エイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5—メチルー 2 ォキ ソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィル)メトキシカルボ-ル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピ 口リジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、ァセトキシメチル化、 tert ブチル化さ れた化合物等）；一般式 (I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァ シル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸ィ匕されたィ匕合物（例えば、ァセチル化、パルミ トイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメ チルァミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式 (I)で示される化合物がカル ボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例え ば、ェチルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチル アミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキ シェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォ キソレンー4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエス テル化、メチルアミドィ匕されたィ匕合物等)等が挙げられる。これらの化合物は公知の 方法によって製造することができる。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグ は溶媒和物および非溶媒和物のいずれであってもよい。また、一般式 (I)で示される 化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 16 3〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式 (I)で示される化合物に変 ィ匕するものであってもよい。さらに、一般式 (I)で示される化合物は同位元素（例えば3 H、 14C、 35S、 1251等)等で標識されていてもよい。
[0078] 本発明化合物の命名は、 IUPAC名を機械的に生成するコンピュータープログラム である、 Advanced Chemistry Development社の ACD/NAME (商品名）を用いて行つ た。例えば以下に示すィ匕合物は、 1— (2, 6 ジクロロフエニル） - 5- (2, 4 ジフ ルォ口べンゾィル）ピリジン 2 (1H)—オンと命名された。
[化 28]
Figure imgf000042_0001
[0079] [本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す (A)〜（ G)の方法、これらに準ずる方法、実施例に示す方法、またはコンプレヘンシブ 'ォー ガニック 'トフンスフォ ~~メ ~~ンヨンス (し omprehensive Organic Transformations： A uuide to Functional Group Preparations ^弟 2版) (Ricnard C丄 arock 、 John Wiley & Sons Inc、 1999年刊）に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせることによつ て製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料ィ匕合物は塩として 用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式 (I)で示される本発明化合物の 塩として記載したものが用いられる。
[0080] (A) 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Tが酸素原子を表し、
[化 29] が、一重結合を表す化合物、すなわち一般式 (Π— A)
[化 30]
Figure imgf000043_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される本発明化合物は、一般式 (III A)
[化 31]
Figure imgf000043_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物を脱水反応に付すことにより製造することができる。
この脱水反応は公知であり、例えば、一般式 (ΠΙ— A)で示される化合物を有機溶 媒 (例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えば、ジクロロ メタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、酢酸ェチル等のエステル 類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二 種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、約 1： 1〜1： 10の割合で混合し て用いてもよい。 )中または無溶媒で、塩基 (例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム 等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸ィ匕物、例えば n-ブチル リチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えば ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、例えば金 属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えばトリェチルァミン、 トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等のアルキルアミン類、例えば N, N- ジメチルァ-リン、ピリジン、ルチジン、コリジン、 4 （ジメチルァミノ）ピリジン等の芳 香族ァミン類、 DBU (1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセン 7)等の有機塩基 、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキ サメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド等）、および酸 ハライド（例えば、 p—トルエンスルホ-ルクロリド、メタンスルホ-ルクロリド、ァセチル クロリド等）をカ卩え、約一 78〜： LOO°Cで反応させることにより行われる。
[0082] また、当業者にとっては容易に考えられることではある力 一般式 (Π— A)で示され る本発明化合物および一般式 (ΠΙ— A)で示される出発原料が、構造式に表示した 以外のアミノ基、水酸基、メルカプト基またはカルボキシル基を有する場合、それらの 官能基をあらかじめ適切に保護した後、反応に付し、引き続き、保護基の脱保護反 応を行なうことによって目的とする本発明化合物を製造することができる。
[0083] ァミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルォキシカルボ-ル基、 tert ブトキシ カルボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1—メチル—1— (4—ビフエ-ル )エトキシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメトキシカ ルポ-ル基、ベンジル（Bn)基、 p-メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM )基または 2—（トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル (MOM)基 、 1—エトキシェチル (EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラ -ル (THP)基、トリメチルシリル (TMS)基、トリェチルシリル (TES)基、 tert ブチ ルジメチルシリル（TBDMS)基、 tert ブチルジフエ-ルシリル（TBDPS)基、ァセ チル（Ac)基、ピバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル 基、ァリルォキシカルボ-ル (Alloc)基または 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル（ Troc)基等が挙げられる。
[0084] メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメ チル (MOM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)基、ジフエニルメチル基またはァセ チル (Ac)基等が挙げられる。
[0085] カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 tert—ブチル基、ァ リル基、フエナシル基またはベンジル基等が挙げられる。
[0086] アミノ基、水酸基、メルカプト基またはカルボキシル基の保護基としては、上記した 以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、プ ロテクティブ ·グノレープス 'イン'オーガニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis : T.W.Greene著、 John Wiley & Sons Incゝ 1999年刊）に記載され たものも用いられる。
[0087] アミノ基、水酸基、メルカプト基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応は、よ く知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)金属錯体を用いた脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、または
(6)シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応 (例えば、トリフルォロアセチル基等）は、例 えば、有機溶媒 (メタノール、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン等）中、アルカリ金 属の水酸ィ匕物（水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類 金属の水酸化物 (水酸化バリウム、水酸ィ匕カルシウム等)または炭酸塩 (炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約 0〜40 °Cの温度で行なわれる。
[0088] (2)酸条件下での脱保護反応 (例えば、 tert—ブトキシカルボニル基、トリチル基等 の脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒 (ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 4— ジォキサン、酢酸ェチル、ァ-ソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、メタン スルホン酸等)または無機酸 (塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物 (臭化水素 Z酢 酸等）中、約 0〜100°Cの温度で行なわれる。 [0089] (3)加水素分解による脱保護反応 (例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジ ルォキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル基等の脱保護反応）は、例えば、溶 媒 [エーテル系（テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルェ 一テル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルェ ン等）、ケトン系（アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミ ド系（N, N—ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸またはそれらの 2以上 の混合溶媒等]中、触媒 (パラジウム—炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸ィ匕 白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸 アンモ-ゥム存在下、約 0〜200°Cの温度で行なわれる。
[0090] (4)金属錯体を用いる脱保護反応 (例えば、ァリルォキシカルボニル基等の脱保護 反応）は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒド 口フラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、 1, 4—ジォキサン、エタノール等）、水またはそ れらの混合溶媒中、トラップ試薬 (水素化トリプチルスズ、トリェチルシラン、ジメドン、 モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、 2—ェチルへキサン 酸等）および Zまたは有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナトリゥム、 2—ェチルへキサ ン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエ-ルホスフィン等）の存在下また は非存在下、金属錯体 (テトラキストリフ -ルホスフィンパラジウム（0)、二塩ィ匕ビス（ トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（Π)、酢酸パラジウム（Π)、塩化トリス（トリフエ-ルホ スフイン）ロジウム（I)等）を用いて、約 0〜40°Cの温度で行なわれる。
[0091] (5)金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (酢酸、 pH約 4. 2〜7. 2の緩 衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛 の存在下、必要であれば超音波をカゝけながら、約 0°C〜40°Cの温度で行なわれる。
(6)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモ -ゥムフルオリドを用いて、約 0〜40°Cの温 度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使 、分けるこ とにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、 目的の非毒性塩 に変換する操作を行なってもよ ヽ。
(B) —般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Tが酸素原子を表し、
[化 32]
が、二重結合を表す化合物、すなわち一般式 (IV— A)
[化 33]
Figure imgf000047_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される本発明化合物は、前記した一般式 (II A)で示される化合物を酸化反応 に付すことにより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護 Z脱 保護反応を行なってもよい。
この酸ィ匕反応は公知であり、例えば、一般式 (Π— A)で示される化合物を有機溶媒 [例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン 、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用 いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、 例ぇば約1 : 1〜1 : 10 7 )の割合で混合して用ぃてもょぃ。]中、二酸化マンガン をカロえ、約 50〜150°Cで反応させることにより行われる。
保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
(C) 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Tが硫黄原子を表し、
[化 34] が、一重結合を表す化合物、すなわち一般式 (Π— B)
[化 35]
Figure imgf000048_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される本発明化合物は、前記した一般式 (Π—Α)で示される化合物をチォカル ボニル化反応に付すことによって製造することができる。またその際必要に応じて官 能基の保護 Z脱保護反応を行なってもよ 、。
このチォカルボ-ルイ匕反応は公知の方法または公知の方法に準じた方法により行 われる。例えば、有機溶媒（トルエン、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、クロ口ホル ム、 1, 4—ジォキサン、テトラヒドロフラン等）中、チオン化剤（ローソン試薬（2, 4—ビ ス（4—メトキシフエ-ル）一 1, 3—ジチア一 2, 4—ジホスフエタン一 2, 4—ジスルフィ ド）、五硫ィ匕二リン等）の存在下、約 0〜150°Cで反応させることにより行うことができる 保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
(D) 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Tが硫黄原子を表し、
[化 36]
が、二重結合を表す化合物、すなわち一般式 (IV— B)
[化 37]
Figure imgf000049_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される本発明化合物は、前記した一般式 (IV— A)で示される化合物をチォカル ボニル化反応に付すことによって製造することができる。またその際必要に応じて官 能基の保護 Z脱保護反応を行なってもよ 、。
このチォカルボ-ルイヒ反応および保護基の脱保護反応は前記した方法により行う ことができる。
(E) 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Eがー C (一 ORV)—を表す化合 物、すなわち一般式 (V)
[化 38]
Figure imgf000049_0002
(式中、 Rvは Cl〜8アルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ) で示される本発明化合物は、一般式 (VI)
[化 39]
Figure imgf000050_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物を脱水反応に付すことにより製造することができる。またその際必 要に応じて官能基の保護 Z脱保護反応を行なってもよ ヽ。
この脱水反応および保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
[0097] (F) 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Eがー C ( = 0)—を表す化合物、 すなわち一般式 (VII)
[化 40]
Figure imgf000050_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される本発明化合物は、前記した一般式 (V)で示される化合物を酸化反応に付 すこと〖こより製造することができる。またその際必要に応じて官能基の保護 Z脱保護 反応を行なってもよい。
この酸化反応および保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
[0098] (G) 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Eが— C (=NRvm)—を表すィ匕 合物、すなわち一般式 (VIII)
[化 41]
Figure imgf000051_0001
(VIII)
(式中、 R^11は NR6R7、 OR2または CNを表し、その他の記号は前記と同じ意味を表 す。）
で示される本発明化合物は、前記した一般式 (VII)で示される化合物と、一般式 (IX )
[化 42] RVMI— NH2 (IX)
(式中、 R^1は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物あるいはその塩酸塩とを反応に付すことにより製造することができ る。またその際必要に応じて官能基の保護 Z脱保護反応を行なってもよ 、。
[0099] この反応は公知であり、例えば、一般式 (VII)で示される化合物と一般式 (IX)で示 される化合物あるいはその塩酸塩とを有機溶媒 [例えばベンゼン、トルエン、キシレン 等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水 素類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて 二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば約 1： 1〜1： 10 (v/v)の割合で 混合して用いてもよい。]中または無溶媒で、塩基 (例えばトリェチルァミン、トリプチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等のアルキルアミン類、例えば N, N ジメチル ァ-リン、ピリジン、ルチジン、コリジン、 4 （ジメチルァミノ）ピリジン等の芳香族ァミン 類等）をカ卩える力カ卩えないで、約 50〜150°Cで反応させることにより行われる。
保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法により行われる。
[0100] 出発原料または試薬として用いる一般式 (III— A)、 （VI)および (IX)で示されるィ匕 合物は、それ自体公知であるか、あるいは下記反応工程式 1および 2に示す方法や 公知の方法、例 ば、コンプレヘンシプ 'オーカニック'トランスフォーメーションズ（ し omprehensive Organic transformations： A uide to Functional Group Preparations 、第 2版）（Richard Clarock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された方法等 を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
[化 43]
Figure imgf000052_0001
反応工程式 1
[0102] [化 44]
Figure imgf000053_0001
反応工程式 2
[0103] 本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
本発明中の最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下 における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフ ィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等 の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつか の反応終了後に行なってもよい。
[0104] また、後記する実施例を含む本明細書中のすべての反応において得られる化合物 に二重結合に基づく幾何異性体 (例えば、 E体あるいは Z体）が存在する場合、通常 の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マ グネシゥムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいは力 ラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法によりそれぞれの異性体を単離 精製することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなよう に、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブ等を用いて行なうことができる。
[0105] [本発明化合物の薬理活性]
一般式 (I)で示される本発明化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物 、またはそれらのプロドラッグ (以下「本発明化合物」と略記することがある。）が、薬理 活性を持つことを証明する実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す 方法がある。これらの方法により例えば、本発明化合物の p38MAPキナーゼ阻害活 性を証明することができる。
[0106] (a) p38 a MAPキナーゼ阻害活性の検討
p38 MAPキナーゼの基質である ATF— 2 (activating transcription factor 2； Cell Signaling社， #9224L)を用いて、リコンビナント'ヒト p38 a MAPキナーゼ（Upstate Biotechnology社， #14-251)による ATF— 2のリン酸化に対する本発明化合物の抑 制作用を、抗リン酸化 ATF— 2抗体（Cell Signaling社， #9221L)を用いたウェスタンブ ロッテイング法で検討することができる。すなわち、リコンビナント'ヒト p38 a MAPキ ナーゼ（lOOngZtube)を含有する 10 μ Lのキナーゼ緩衝液 (Cell Signaling社， #9802)に既知濃度の本発明化合物を 10 μ L添加し、 30°Cで 10分間プレインキュべ ーシヨンする。次に、 20 のァデノシン三リン酸(八丁？）7八丁？— 2混液を加ぇ、 30 °Cで 30分間インキュベーションし、 20 Lの SDSバッファー（187. 5mM Tris/6 %SDSZ30%グリセローノレ Zl50mM DTT/0. 03%ブロモフエノールブルー） 添加により酵素反応を停止する。 100°Cで 5分間加熱し、撹拌、遠心分離を行ない、 再撹拌の後、 20 Lのサンプルを SDS— PAGEゲル [10— 20%,第一化学薬品（ 株）]にて電気泳動する。泳動後、常法により PVDF膜 (Sequi— Blot (商品名）， 0. 2 μ ΐΆ, BIO- RAD)にブロッテイングを行う。その後、 PVDF膜をブロックエース（雪印 乳業 (株)）にて処理し (室温， 1時間）、抗リン酸化 ATF— 2抗体を 1. 5 時間反応さ せた後、 TBS— T溶液（0. 02M Tris/0. 137M NaCl/0. 05% Tween 20 , ρΗ7. 6)にて洗浄する。さらに 2次抗体（抗ゥサギ IgG, horseradish peroxide linked whole antibody, Amersham LIFE SCIENCE)を 1時間反応させ、 TBS— T溶液で洗 净した後、ウェスタンブロッテイング検出薬（Western blotting detection reagent ; Amersham Pharmacia Biotech)を用いてリン酸化 ATF— 2を検出する。 [0107] (b)マウス.サイト力イン産生モデノレ
以下に示す方法により、本発明化合物の経口投与による in vivoでの効果を証明 することができる。本発明化合物を動物へ経口投与するために用いる媒体は、安全 かつ化合物を投与可能な状態に懸濁または溶解できるものであればよぐ例えば当 業者が化合物を動物に投与するために用いる媒体、例えばメチルセルロース、カル ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖、糖アルコール、食用油
、蒸留水、生理食塩水およびこれらの混合物等を用いることができる。
[0108] [実験方法]
雄性 BalbZcマウス（日本チヤ一ルスリバ一（株））に 0. 5%メチルセルロース（MC) に懸濁あるいは溶解した本発明化合物を経口投与し、 0. 5時間後にリポポリサッカラ イド (LPS, 055 : B5, Difco)を lmgZkgの用量で腹腔内投与する（各群 5例)。対 照群（コントロール）には 0. 5%MCを経口投与する（5例）。 LPS処置 90分後にエー テル麻酔下、腹部大静脈よりへノ^ン加採血をおこない、遠心分離（12, OOOrpm, 3min, 4°C)により血漿を得る。得られた血漿サンプルは使用時まで— 80°Cで保存 する。血漿中の TNF— αおよび IL— 6は、それぞれ R&D社 (#MTA00)および Endo gen社 (#EM2IL6)の ELIS Aキットを用いて定量する。
[0109] [毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分 安全であることが確認された。
[0110] [医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、 p38MAPキナーゼの活性 化を抑制するので、サイト力イン介在性疾患、例えば、炎症性疾患 [例えば、炎症、 皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膝炎、乾癬、痛風、アジソン 病 (Addison' s disease) ,関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様 脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等)、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患 (例えば、慢性 肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群 (ARDS)、重症急性 呼吸器症候群 (SARS)等）、炎症性腸疾患 (例えば、クローン病 (Crohn' s disease)、 潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患 (例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻 炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマ チ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶 (例えば、対宿主性移植片拒絶反応等） 等]、中枢神経系疾患 [例えば、中枢神経障害 (例えば、脳出血および脳梗塞等の 脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等)、神経変性疾患 (例 えば、アルッノ、イマ一病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、エイズ脳症 等）、髄膜炎、クロイツフェルト—ヤコブ病等]、呼吸器系疾患 [例えば、喘息、慢性閉 塞性肺疾患 (COPD)等]、循環器系疾患 [例えば、狭心症、心不全 (例えば、鬱血性 心不全、急性心不全、慢性心不全等)、心筋梗塞 (例えば、急性心筋梗塞、心筋梗 塞予後等）、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血 管内凝固症候群 (DIC)、再灌流障害、 PTCA後再狭窄等]、泌尿器系疾患 (例えば 、腎不全等)、代謝系疾患や内分泌系疾患 (例えば、糖尿病等)、骨疾患 (例えば、 骨粗鬆症等）、癌疾患 [例えば、悪性腫瘍 (例えば、悪性腫瘍の増殖および転移等） 、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等]、感染症 [例えば、ウィルス感 染（例えば、サイトメガロウィルス、インフルエンザウイルス、ヘルぺスウィルス、コロナゥ ィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群 (AIDS)によ る悪液質、毒血症 (例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰 性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（ SARS)等)等]等の予防および Zまたは治療に有用である。
[0111] また、本発明化合物は、 p38MAPキナーゼのサブタイプ（ α、 β、 β 、 γ、 δ )のう
2
ち、 αを特異的に阻害するもの、および α以外も阻害するものを含む。
[0112] 本発明化合物を前記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口ま たは非経口の形で投与される。
本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えばヒトゃヒト以外の哺乳動物 (例 えばラット、マウス、ゥサギ、ヒッジ、ブタ、ゥシ、ネコ、ィヌ、サル等）に対して投与する ことができる。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人あたり、 1回につき、約 lmgから約 lOOOmgの範囲で、 1日 1回から 数回経口投与されるか、または成人一人あたり、 1回につき、約 lmg力も約 lOOmg の範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 (好ましくは、静脈内投与)されるか、または 1 日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与 量より少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
[0113] 本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤 および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
これらの組成物の製造に用いられる本発明化合物は、実質的に純粋で単一な物質 であるものに限定されず、不純物 (例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原 料等、または分解物等)を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していて ちょい。
[0114] 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等 が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。 このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま 力 または賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプ ン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム等）、崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステアリ ン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混 合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖 、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ ート等)で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチ ンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
[0115] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の 活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (例えば、精製水、エタノールまたはそれら の混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤（例えば、ダリ セリン、プロピレングリコール等）、懸濁ィ匕剤（例えば、カルメロース、寒天、ゼラチン、 メチルセルロース等）、乳ィ匕剤（例えば、アラビアゴム、ポピドン、モノステアリン酸ダリ セリン等）、甘味剤（例えば、果糖、ブドウ糖等）、風味剤（例えば、コーヒー、茶、ココ ァ等)、芳香剤 (例えば、オレンジ油、チモール等)、保存剤 (例えば、安息香酸、安 息香酸ナトリウム、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル等）、緩 衝剤（例えば、クェン酸、リン酸水素ニナトリウム、クェン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ ゥム、酢酸、乳酸等)等を含有していてもよい。
[0116] 非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含す る。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射 剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴 剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤 [例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソ ルベート 80 (登録商標）等]、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース，カルボキシメチ ルセルロース等）、乳化剤（例えば、ポリソルベート 80等）、無痛化剤（例えば、プロ力 イン、塩酸リドカイン等）、緩衝剤 (例えば、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、リン酸水素 ニナトリウム、クェン酸、クェン酸ナトリウム等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール 等)等を含んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅菌するか無菌操作法によつ て製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前 に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもでき る。
[0117] 非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤 および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安 定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩ィ匕ナトリウム、クェン酸ナトリウムある いはクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。
[0118] 本発明化合物は、
1)該化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、
2)該化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは
3)該化合物の副作用の低減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよ 、。
また、併用する他の薬剤の、（1)予防および Zまたは治療効果の補完および Zま たは増強、（2)動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは（3)副作用の低減の ために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々 の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差をおいての投与が含まれる 。また、時間差をおいての投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投 与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与しても力まわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なって 、てもよ 、。
上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず 、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾 患であればよい。
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよ 、。
また、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強す る他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだ けでなく今後見出されるものも含まれる。
[0119] 例えば、本発明化合物の関節リウマチ、変形性関節症、関節炎等に対する予防お よび Zまたは治療効果に対して補完および Zまたは増強するための他の薬剤として は、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナピノイド— 2受容体刺激薬、プ ロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害 薬、メタ口プロティナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイト力イン性蛋白質製剤 (例 えば、抗 TNF—ひ製剤、抗 IL— 1製剤、抗 IL— 6製剤等)、抗サイト力イン薬、免疫 調節薬、疾患修飾性抗リウマチ剤、非ステロイド性抗炎症薬または c-Jun N末端キ ナーゼ阻害薬等が挙げられる。
[0120] 本発明化合物の炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎に対する予防および Z または治療効果に対して補完および zまたは増強するための他の薬剤としては、例 えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナピノイド— 2受容体刺激薬、プロスタ グランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メ タロプロティナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイト力イン性蛋白質製剤、抗サイ トカイン薬、免疫調節薬、ロイコトリェン受容体拮抗薬、抗コリン薬、 5—リポキシゲナ ーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、 IL 8拮抗薬、ポリ (ADP) リボースポ リメラーゼ阻害薬、ミトコンドリアルペンゾジァゼピン受容体作動薬、抗酸化薬、局所 麻酔薬、消化管潰瘍用薬、防御因子増強薬、メサラジンまたはサラゾスルファピリジ ン等が挙げられる。
[0121] 本発明化合物の喘息、慢性肺炎症性疾患、成人呼吸窮迫症候群 (ARDS)に対す る予防および Zまたは治療効果に対して補完および Zまたは増強するための他の薬 剤としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺 激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラ ーゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、ロイコトリェン受容体拮 抗薬、抗コリン薬、トロンボキサン A受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、
2
β アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、去痰薬、抗生物質、抗ヒスタミン
2
薬、抗サイト力イン性蛋白質製剤、抗サイト力イン薬、フオルスコリン製剤またはメディ エーター遊離抑制薬等が挙げられる。
[0122] ステロイド薬としては例えば、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジフロラゾン、フル オシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオ ン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、 アムシノ -ド、ハルシノ -ド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デ キサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸 プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、トリアムシノロンァセト -ド、ピ バル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン 、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナト リウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、酢酸プレドニゾ ロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾ ロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸 デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾ ン、プロピオン酸フルチ力ゾン、ブデソ -ド、フル-ソリド、 ST— 126P、シクレソ -ド、 デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネ ート、デフラザコート、メチルプレド-ゾロンスレプタネートまたはメチルプレド-ゾロン ナトリウムスクシネート等が挙げられる。
[0123] エラスターゼ阻害薬としては、例えば、 ONO— 5046、 ONO— 6818、 MR— 889 、 PBI— 1101、 EPI— HNE— 4、 R— 665、 ZD— 0892、 ZD— 8321、 GW— 3116 16、 DMP— 777、 L— 659286、 L— 658758、 L— 680833、 L— 683845または AE— 3763等が挙げられる。
[0124] プロスタグランジン類 (以下、 PGと略記する。）としては、 PG受容体ァゴ-ストまたは PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
PG受容体としては、 PGE受容体（EP、 EP、 EP、 EP )、 PGD受容体（DP、 CR
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TH2)、 PGF受容体 (FP)、 PGI受容体 (IP)または TX受容体 (TP)等が挙げられる
[0125] プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、サラゾスルフアビリジン、メサ ラジン、オルサラジン、 4ーァミノサリチル酸、 JTE— 522、オーラノフィン、カルプロフ ェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケト プロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、ォキサプロジン、パーサ ルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデッタス、ピロキシカムシンナ メート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェンまたはプラノプロフェン等が挙げら れる。 [0126] カンナピノイド一 2受容体刺激薬としては、例えば、 N ァラキドノィルエタノールァ ミン (ァナンダミド）または 2—ァラキドノィルグリセロール（2—AG)等が挙げられる。
[0127] ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、 PDE4阻害薬であるロリプラム、シロ ミラスト（商品名ァリフ口）、 Bayl9— 8004、 NIK— 616、口フルミラスト（BY— 217)、 シノムフィリン（BRL— 61063)、ァチゾラム（CP— 80633)、 SCH— 351591、 YM — 976、 V- 11294A, PD— 168787、 D— 4396、 IC— 485等、または PDE5阻害 薬である、シルデナフィル等が挙げられる。
[0128] メタ口プロティナーゼ阻害薬としては、例えば、 BB94、 ONO— 4817等が挙げられ る。
接着分子阻害薬としては、例えば、 α インテグリン等の拮抗剤等が挙げられる。
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抗 TNF— α製剤としては、 TNF— aに対する抗体、可溶性 TNF— α受容体、 Τ NF— α受容体に対する抗体、可溶性 TNF— α結合蛋白等も含まれ、例えば、イン フリキシマブまたはエタネルセプト等が挙げられる。
[0129] 抗 IL— 1製剤としては、 IL— 1に対する抗体、可溶性 IL— 1受容体、 IL— IRaまた は IL 1受容体に対する抗体等も含まれ、例えば、アナキンラ等が挙げられる。 抗 IL— 6製剤としては、 IL— 6に対する抗体、可溶性 IL 6受容体または IL 6受 容体に対する抗体等も含まれ、例えば MRA等が挙げられる。
免疫調節薬としては、例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、ァスコマイシン、レフ ルノミド、ブシラミン、サラゾスルフアビリジン、ァザチォプリン、タクロリムスまたはシクロ フォスフアミド等が挙げられる。
疾患修飾性抗リウマチ薬としては、例えば、金チォグルコース、金チオリンゴ酸ナト リウム、オーラノフィン、クロ口キン、ァクタリット、 D ぺ-シラミン製剤、口ベンザリット ニナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキンまたはサラゾスルフアビリジン等が挙げら れる。
[0130] 非ステロイド性抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、ァスピ リン、アスピリン 'ダイアルミネート配合、ジフル-サル、インドメタシン、スプロフェン、 ゥフエナマート、ジメチルイソプロピルァズレン、ブフエキサマク、フエルビナク、ジクロ フエナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシ ン、インドメタシンフアルネシル、ァセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフエ ナクナトリウム、モフエゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナ プロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フエ ノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、ォキサプロジン、プラノプロフェン、口キソプ 口フェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフエナム酸、メフエナム酸 アルミニウム、トルフエナム酸、フロクタフェニン、ケトフエ-ルブタゾン、ォキシフェン ブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、ェピリゾー ル、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン 、セデス G、アミピロ N、ソノレボン、ピリン系感冒薬、ァセトァミノフェン、フエナセチン 、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合薬または非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
[0131] ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカス ト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、 MCC— 847、 KCA— 757、 CS— 615、 YM— 158、 L— 740515、 CP— 195494、 LM— 1484、 RS— 635、 A— 93178、 S— 36 496、 BIIL— 284または ONO— 4057等が挙げられる。
[0132] 抗コリン薬としては、例えば、臭ィ匕ィプラト口ピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化フル トロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウムまたはレバトロペート（U K— 112166)等が挙げられる。
局所麻酔薬としては、例えば、塩酸コカイン、塩酸プロ力イン、リドカイン、塩酸ジブ 力インまたは塩酸テトラカイン等が挙げられる。
防御因子増強薬としては、例えば、スクラルフアート、アルジォキサ、テプレノン、塩 酸セトラキサートまたはオルノプロスチル等が挙げられる。
トロンボキサン A受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミト
2
ロバンカルシウム水和物または KT— 2— 962等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸ォザダレルまたはイミトロダス トナトリウム等が挙げられる。
[0133] β アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フヱノテロール、硫酸
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サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フオルモテロール、キシナホ酸サルメテ ロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、ェピ ネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸へキソプレナリンメシル、塩酸プロ力テロール、塩 酸ッロブテロール、ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩 酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルアドリ ン、 AR— C68397、レボサルブタモール、 R、 R—フオルモテロール、 KUR— 1246 、 KUL— 7211、 AR— C89855または S— 1319等力挙げられる。
[0134] キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シ パムフィリンまたはジプロフィリン等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロム へキシン、カルボシスティン、塩酸アンブロキノール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、 メチルシスティン塩酸塩、ァセチルシスティン、塩酸 L ェチルシスティンまたはチロ キサポール等が挙げられる。
[0135] 抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロぺネム三水和物、硫酸ネチ ノレマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、 PA— 1806、 IB— 367、トブラマイシ ン、 PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシンまたは塩酸セフエタメトピボキ シル等が挙げられる。吸入剤の抗生物質としては、例えば、 PA— 1806、 IB— 367、 トブラマイシン、 PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシンまたは塩酸セフエ タメトピボキシル等が挙げられる。
[0136] 抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸ァゼラスチ ン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、ァステミ ゾール、ェバスチン、塩酸セチリジン、べポタスチン、フエキソフエナジン、口ラタジン、 デス口ラタジン、塩酸ォロパタジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NIP— 530、モメタ ゾンフ口エート、ミゾラスチン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィンまたはアタリバス チン等が挙げられる。
[0137] 抗サイト力イン薬としては、非蛋白質製剤であって、サイト力インの作用を遮断するも のはすべて含み、例えば、 MAPキナーゼ阻害薬、遺伝子調節薬、サイト力イン産生 抑制薬、 TNF- a変換酵素阻害薬、 IL- Ι β変換酵素阻害薬、 IL 6拮抗薬、 IL 8拮抗薬、ケモカイン拮抗薬、遺伝子治療薬またはアンチセンス化合物等が挙げ られる。 MAPキナーゼ阻害薬としては、例えば PD— 98059等が挙げられる。遺伝 子調節薬としては、例えば、 NF - κ B、 IKK— 1、 IKK— 2、 AP— 1等シグナル伝達 に関係する分子の阻害薬等が挙げられる。サイト力イン産生抑制薬としては、例えば 、トシノレ酸スプラタスト（商品名アイピーディ）、 T— 614、 SR— 31747またはソナチモ ド等が挙げられる。ケモカイン拮抗薬としては例えば ONO— 4128等が挙げられる。 遺伝子治療薬としては、例えば、 IL 4、 IL 10、可溶性 IL 1受容体、可溶性 TN F - α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺 伝子治療薬等が挙げられる。
[0138] メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラ-ラスト、クロモグリク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ダザノラストまたはべミロラストカリウム等 が挙げられる。
c -Jun N末端キナーゼ阻害薬としては、例えば、 WOOO/35906, WOOO/35 909、 WOOO/35921 , WO00/64872また ίま WO00/75118ノ ンフレット【こ記 載の化合物等が挙げられる。
抗酸ィ匕薬としては、例えば、ビタミン Ε、エダラボン等が挙げられる。
[0139] 以下、実施例によって本発明を詳述するが本発明はこれらに限定されるものではな い。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。またアンモニア水 は巿販の 28%アンモニア水を用いた。
^— NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示し、 特に記載のない場合は、重クロ口ホルム (CDC1 )を用いて測定した。
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実施例
[0140] 実施例 1 :ェチル 5— [ (2, 6 ジクロロフエ-ル）ァミノ]— 2— [ (2, 4—ジフルォロ フエ-ル）（メトキシメトキシ)メチル ]—5—ォキソペンタノアート WO03Z043988 の参考例 20で製造したィ匕合物（3. 4g)のジクロロメタン (20mL)溶液に、アルゴン下 、 0°Cで、ジイソプロピルェチルァミン（1. 66 mL)およびメトキシメチルクロリド（1. 7 3mL)を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。反応液に氷冷した 0. 5N塩酸を加え、酢酸 ェチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水に て順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル = 3 : Dで精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（2. 7g )を得た。
TLC： Rf 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 3： 2)；
1H-NMR: δ 7.50-7.30 (m, 3H), 7.25—6.95 (m, 2H), 6.95—6.75 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.35—4.00 (m, 2H), 3.33—3.25 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.70-1.65 (m, 4H), 1.40—1.00 (m, 3H)。
[0141] 実施例 2 :N— (2, 6 ジクロロフエ-ル） - 5- (2, 4—ジフルオロフェ -ル） 4— ( ヒドロキシメチル） 5— (メトキシメトキシ)ペンタンアミド
実施例 1で製造したィ匕合物（2. 6g)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液に、アルゴン 下、室温で、水素化ホウ素リチウム（2. 32g)を加え、 40°Cで 1昼夜攪拌した。反応液 に氷冷した 1N塩酸を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（870mg)を得 た。
TLC : Rf 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
JH-NMR: δ 7.50-7.30 (m, 3H), 7.25-7.05 (m, 2H), 6.95—6.70 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.95—3.20 (m, 5H), 2.90-1.70 (m, 6H)。
[0142] 実施例 3 : 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） - 5- [ (2, 4—ジフルオロフェ -ル）（メトキ シメトキシ)メチル] 6 ヒドロキシピペリジン 2 オン
実施例 2で製造した化合物（840mg)の酢酸ェチル (4mL)溶液に、ジメチルスル ホキシド (4mL)、トリエチルァミン（1. 57mL)および三酸化硫黄 ·ピリジン錯体（898 mg)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルにて抽出し た。有機層を 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次 洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 1：1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (低極性ジァ ステレオマー： 345mgおよび高極性ジァステレオマー： 357mg)を得た。
低極性ジァステレオマー： TLC : Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)。 高極性ジァステレオマー： TLC： Rf 0.22 (へキサン：酢酸ェチル = 1:1)。
[0143] 実施例 4: 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） -5-[(2, 4 ジフルオロフェ -ル）（メトキ シメトキシ)メチル ]—3, 4—ジヒドロピリジン 2(1H)—オン
実施例 3で製造した化合物 (低極性ジァステレオマー： 335mg)のジクロロメタン (3 mL)溶液に、アルゴン下、 0。Cで、トリェチルァミン（0.32mL)およびメタンスルホ- ルクロリド（175 L)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェ チルにて抽出した。有機層を 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食 塩水にて順次洗浄し、乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（268mg )を得た。
TLC:Rf 0.68 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
JH-NMR: δ 7.50 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.81 (m , 1H), 6.10 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.41-2.21 (m, 2H)。
[0144] 実施例 5: 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） -5-[(2, 4 ジフルオロフェ -ル）（メトキ シ）メチル ]—3, 4 ジヒドロピリジン一 2(1H)—オン
実施例 4で製造した化合物（260mg)のメタノール (3mL)溶液に、触媒量の濃塩 酸を加え、室温で 15分間、次いで 50°Cで 1時間攪拌した。反応液に氷冷した飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水に て洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（180m g)を得た。
TLC:Rf 0.34(へキサン：酢酸ェチル =3:1)；
1H-NMR: δ 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.69—2.63 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H)。
[0145] 実施例 6(1)および 6 (2) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— (2, 4 ジフルォロ ベンゾィル）ピリジン 2 (1H) オン [実施例 6(1)]および 1 （2, 6 ジクロ口フエ- ル）ー5—[(2, 4 ジフルオロフェ -ル）（メトキシ）メチル]ピリジン—2(1H) オン [ 実施例 6 (2)] 実施例 5で製造したィ匕合物（175mg)のベンゼン（5mL)溶液に、二酸化マンガン（ 870mg)を加え、 7時間加熱還流した。触媒をセライト（商品名）にてろ去し、酢酸ェ チルにて洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物 [実施例 6(1) :86mgおよび実 施例 6(2): 3 lmg]を得た。
[0146] 実施例 6(1):
TLC:Rf 0.30(へキサン：酢酸ェチル =2:1)；
JH-NMR: δ 8.02 (m, IH), 7.65 (m, IH), 7.59 (m, IH), 7.51 (m, IH), 7.49 (m, IH) , 7.39 (m, IH), 7.01 (m, IH), 6.91 (m, IH), 6.76 (m, 1H)。
実施例 6 (2):
TLC:Rf 0.16(へキサン：酢酸ェチル =2:1)；
JH-NMR: δ 7.52-7.29 (m, 5H), 7.10 (m, IH), 6.94 (m, IH), 6.82 (m, IH), 6.66 (m , IH), 5.32 (s, IH), 3.37 (s, 3H)。
[0147] 実施例 7: 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） -5-[(2, 4—ジフルオロフェ -ル）（ヒドロ キシィミノ)メチル]ピリジン—2(1H)—オン (E体、 Z体の混合物）
1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— (2, 4 ジフルォ口べンゾィル）ピリジン一 2(1 H) オン（79 mg:本品は前記で製造した実施例 6(1))のピリジン (2 mL)溶液に、ヒ ドロキシルァミン塩酸塩（115mg)を加え、 90°Cで 1時間攪拌した。反応液に氷水を 加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を氷冷した 1N塩酸および飽和食塩水にて 順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 3： 1→3： 2)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合 物（60mg)を得た。
丁！^：：！？！^ ^へキサン：酢酸ェチルニ ）；
1H-NMR(CD OD)： δ 8.20—6.60 (m, 9H)。
3
[0148] 実施例 8 :5— (2, 4ージフルォ口べンジル） 1 （2, 6 ジメチルフエ-ル） 3, 4ージヒドロピリジン 2 (1H) オン
実施例 1で製造したィ匕合物の代わりにェチル 2- (2, 4 ジフルォロベンジル） 5-[(2, 6 ジメチルフエ-ル）ァミノ]— 5—ォキソペンタノアートを用いて、実施例 2 →実施例 3→実施例 4と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。
TLC:Rf 0.59(へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
1H-NMR: δ 7.20-7.07 (m, 4H), 6.87-6.75 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H)。
[0149] 実施例 9 :5-(2, 4ージフルォロベンジル） 1一（2, 6 ジメチルフエ-ル）ピリジ ン一 2(1H)—オン
実施例 5で製造したィ匕合物の代わりに実施例 8で製造したィ匕合物を用いて、実施 例 6と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
丁1^:1¾>0.33(へキサン：酢酸ェチル=3:2)；
'H-NMR: δ 2.08 (s, 6 H), 3.71 (s, 2 H), 6.68 (dd, J=9.43, 0.64 Hz, 1 H), 6.85 (m , 3 H), 7.21 (m, 5 H)。
[0150] 実施例 10:1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） -5- (2, 4—ジフルォロベンジル） 2( 1H)—ピリジノン
実施例 1で製造したィ匕合物の代わりにェチル 2- (2, 4 ジフルォロベンジル） 5-[(2, 6 ジクロロフエ-ル）ァミノ]— 5—ォキソペンタノアートを用いて、実施例 2 →実施例 3→実施例 4→実施例 6と同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
TLC:Rf 0.11 (酢酸ェチル：へキサン =3:7)；
1H-NMR: δ 3.73 (s, 2H), 6.59—6.71 (m, 1H), 6.76—6.93 (m, 3H), 7.06-7.23 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 2H), 7.43-7.53 (m, 2H)。
[0151] 実施例 11:1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— [(2, 4—ジフルオロフェ -ル）（メト キシィミノ)メチル] 2 ( 1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
ヒドロキシルァミン塩酸塩の代わりに O—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩を用いて、 実施例 7と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.43 (酢酸ェチル：トルエン =1:4)；
JH-NMR: δ 3.96 & 4.04 (s & s, 3H), 6.66 & 6.74 (d & d, J=9.79Hz & 9.79Hz, 1H) , 6.77-7.03 (m, 3H), 7.09-7.56 (m, 4H), 7.66 & 8.05 (dd & dd, J=9.79, 2.65Hz & 9.79, 2.65Hz, 1H)。
[0152] 実施例 11(1)〜実施例 11 (59)
ヒドロキシルァミン塩酸塩の代わりに相当するァミンあるいはァミン塩酸塩を用いて、 実施例 7と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。ただし 、生成する二重結合に基づく幾何異性体をそれぞれ単離した場合でも、 E体か Z体 かの決定は行っていない。
実施例 11(1) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— [(2, 4 ジフルオロフェ -ル）（ エトキシィミノ)メチル ]—2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.36 (酢酸ェチル：へキサン =3:7)；
JH-NMR: δ 1.27 & 1.34 (t & t, J=6.96Hz & J=7.14Hz, 3H), 4.21 & 4.29 (q & q, J=6.96Hz, & J=7.14Hz, 2H), 6.63—7.54 (m, 8H), 7.67 & 8.07 (dd & dd, J=9.79, 2.65Hz & J=9.89, 2.56Hz, 1H)。
[0153] 実施例 11(2) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— [(2, 4—ジフルオロフェ -ル）（ イソブトキシィミノ)メチル] 2 ( 1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.45 (酢酸ェチル：へキサン =3:7)；
JH-NMR: δ 0.87 & 0.93 (d & d, J=6.59Hz & J=6.77Hz, 6H), 1.86—2.16 (m, 1H), 3.93 & 4.01 (d & d, J=6.77Hz & J=6.77Hz, 2H), 6.54—7.59 (m, 8H), 7.63 & 8.07 (dd &dd, J=9.70, 2.75Hz &J=9.89, 2.56Hz, 1H)。
実施例 11(3) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— {(2, 4 ジフルオロフェ -ル） [ (2—ヒドロキシエトキシ)ィミノ]メチル }— 2(1H)—ピリジノン （E体または Z体:実施 例 11 (4)の幾何異性体）
TLC:Rf 0.28 (酢酸ェチル：へキサン =3:2)；
1H-NMR: δ 1.93-2.07 (m, 1H), 3.77-4.00 (m, 2H), 4.23—4.36 (m, 2H), 6.71-6.78 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.87-7.02 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 8.00 (dd, J=9.89, 2.56Hz, 1H)。
[0154] 実施例 11(4) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— {(2, 4—ジフルオロフェ -ル） [
(2—ヒドロキシエトキシ)ィミノ]メチル }— 2(1H)—ピリジノン （E体または Z体:実施 } {^—^ J ^ ^→ 'Z))- - ( / ェ — 9 '2) -I： (8) IIp}¾? [ZSTO]
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'ω) ZZ"9-0Z"9 'ΟΛΖ 'ω) <οΖ' -ΖΖ' '(ΗΖ 'ω) '(HS £'£ 9 ： Η Ν-ΗΤ
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69
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0L
S90800/S00Zdf/X3d CMSOl/SOOZ OAV (E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.59 (酢酸ェチル：メタノール =9:1)；
1H-NMR: δ 4.60-4.74 (m, 2H), 5.44—5.61 (m, IH), 6.13—6.27 (m, IH), 6.67-7.24 (m, 4H), 7.30-7.68 (m, 4H), 7.96—8.05 (m, 1H)。
実施例 11(13) :2— ({[[1— (2, 6 ジクロロフエ-ノレ）一 6—ォキソ 1, 6 ジヒド 口一 3 ピリジニル] (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチレン]アミノ}ォキシ） N—メチ ルァセトアミド （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.60 (酢酸ェチル：メタノール =9:1)；
JH-NMR: δ 2.85-2.91 (m, 3H), 4.60-4.73 (m, 2H), 6.09-7.24 (m, 5H), 7.30-7.66 (m, 4H), 7.97-8.03 (m, 1H)。
[0160] 実施例 11(14) :2— ({[[1— (2, 6 ジクロロフエ-ノレ）一 6—ォキソ 1, 6 ジヒド 口 3 ピリジ-ル ] (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチレン]アミノ}ォキシ）—N, N— ジメチルァセトアミド （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.48 (酢酸ェチル：メタノール =19:1)；
JH-NMR: δ 2.96 & 2.97 (s & s, 6H), 4.80 & 4.90 (s & s, 2H), 6.61-6.76 (m, IH), 6.78-7.04 (m, 3H), 7.28-7.38 (m, IH), 7.38-7.57 (m, 3H), 7.89-8.10 (m, 1H)。 実施例 11(15) :2— ({[[1— (2, 6 ジクロロフエ-ノレ）一 6—ォキソ 1, 6 ジヒド 口 3 ピリジ-ル ] (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチレン]アミノ}ォキシ）—N，， N， ージメチルァセトヒドラジド （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.50 (酢酸ェチル：メタノール =9:1)；
1H-NMR: δ 2.50-2.62 (m, 6H), 4.62-4.73 (m, 2H), 6.64-7.25 (m, 5H), 7.31-7.68 (m, 4H), 7.93-8.02 (m, 1H)。
[0161] 実施例 11(16) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— ((2, 4—ジフルオロフェ -ル）
{[2—ォキソ 2— (1—ピロリジ -ル）エトキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン (E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.58 (酢酸ェチル：メタノール =9:1)；
'H-NMR: δ 1.79-2.01 (m, 4H), 3.33—3.56 (m, 4H), 4.70-4.82 (m, 2H), 6.66—7.01 (m, 4H), 7.28-7.58 (m, 4H), 7.96—8.03 (m, 1H)。 [0162] 実施例 11 (17) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— ((2, 4—ジフルオロフェ -ル) {[2—ォキソ 2— (1—ピベリジ-ル）エトキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン (E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.69 (酢酸ェチル：メタノール =9:1)；
1H-NMR: δ 1.45-1.70 (m, 6H), 3.26—3.37 (m, 2H), 3.50—3.60 (m, 2H), 4.78-4.92 (m, 2H), 6.66-7.02 (m, 4H), 7.29-7.53 (m, 4H), 7.97-8.04 (m, 1H)。
[0163] 実施例 11 (18) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— ((2, 4 ジフルオロフェ -ル)
{[2- (4 モルホリニル） 2—ォキソエトキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン (E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.61 (酢酸ェチル：メタノール =9:1)；
JH-NMR: δ 3.37-3.72 (m, 8H), 4.78-4.90 (m, 2H), 6.66—7.03 (m, 4H), 7.29-7.50 (m, 4H), 7.91-8.04 (m, 1H)。
実施例 11(19) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— ((2, 4 ジフルオロフェ -ル) {[2— (4—メチル 1—ピぺラジュル） 2—ォキソエトキシ]イミノ}メチル） 2(1H) ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.40 (酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン =8: 1:1)；
'H-NMR: δ 2.23-2.42 (m, 7H), 3.36—3.69 (m, 4H), 4.78-4.92 (m, 2H), 6.66—7.02 (m, 4H), 7.29-7.51 (m, 4H), 7.93—8.04 (m, 1H)。
[0164] 実施例 11 (20) :5 [[(ベンジロキシ)ィミノ] (2, 4ージフルオロフヱ-ル)メチル] —1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物） TLC:Rf 0.36 (酢酸ェチル：へキサン =3:7)；
1H-NMR: δ 5.19 & 5.26 (s & s, 2H), 6.61—6.68 & 6.69—6.74 (m & m, 1H),
6.75-6.77 & 7.52—7.56 (m & m, 1H), 6.80—7.02 (m, 2H), 7.14-7.39 (m, 6H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.61 & 8.03 (dd & dd, J=9.89, 2.56Hz & J=9.89, 2.56Hz, 1H)。 実施例 11(21) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— [(2, 4 ジフルオロフェ -ル) ({[3— (メチルァミノ)ベンジル]ォキシ }ィミノ)メチル ]—2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.42 (酢酸ェチル：へキサン =1:1)； Ή-NMR: δ 8.06-6.52 (m, 13H), 5.20—5.13 (m, 2H), 3.75 (br s, 1H), 2.82—2.81 (m, 3H)。
[0165] 実施例 11(22) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— [ (2, 4 ジフルオロフェ -ル）
({ [3— (ジメチルァミノ)ベンジル]ォキシ }ィミノ)メチル ]—2 (1H)—ピリジノン （E体 、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.56 (酢酸ェチル：へキサン =1:1)；
JH-NMR: δ 8.06-6.62 (m, 13H), 5.23—5.16 (m, 2H), 2.93-2.92 (m, 6H)。
[0166] 実施例 11(23) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— { (2, 4 ジフルオロフェ -ル）
[ ( { 3 [ (ジメチルァミノ)メチル]ベンジル }ォキシ)ィミノ]メチル } 2 ( 1H) ピリジノ ン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.59 (酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン =8: 1:1)；
JH-NMR: δ 2.18-2.27 (m, 6H), 3.37-3.47 (m, 2H), 5.16—5.27 (m, 2H), 6.59-7.24
(m, 6H), 7.27-7.66 (m, 6H), 7.98—8.08 (m, 1H)。
[0167] 実施例 11(24) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— { (2, 4 ジフルオロフェ -ル）
[(2—ピリジニルメトキシ)ィミノ]メチル }— 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.44 (酢酸ェチル：へキサン =3:1)；
JH-NMR: δ 5.31-5.42 (m, 2H), 6.62—8.59 (m, 13H)。
実施例 11(25) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— {(2, 4 ジフルオロフェ -ル）
[(3 ピリジニルメトキシ)ィミノ]メチル } 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.33 (酢酸ェチル：へキサン =3:1)；
1H-NMR: δ 5.15-5.31 (m, 2H), 6.59—8.66 (m, 13H)。
[0168] 実施例 11(26) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— { (2, 4 ジフルオロフェ -ル）
[(4 ピリジニルメトキシ)ィミノ]メチル } 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.23 (酢酸ェチル：へキサン =3:1)；
1H-NMR: δ 5.17-5.29 (m, 2H), 6.63—7.26 (m, 6H), 7.28-7.68 (m, 4H), 7.94-8.04 (m, 1H), 8.54-8.63 (m, 2H)。
実施例 11 (27) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） -5-((2, 4 ジフルオロフェ -ル） {[(6—メチル—2 ピリジ-ル)メトキシ]イミノ}メチル） -2(1H)—ピリジノン （E体 または Z体：実施例 11 28の幾何異性体）
TLC:Rf 0.60 (酢酸ェチル）；
1H-NMR: δ 2.51 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.70-6.75 (m, IH), 6.76 (d, J=2.56Hz, IH) , 6.86-6.99 (m, 2H), 7.09-7.22 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, IH), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.54 (dd, J=7.69, 1.74Hz, IH), 8.01 (dd, J=9.89, 2.56Hz, IH), 8.44 (dd, J=5.03, 1.74Hz, 1H)。
[0169] 実施例 11 (28) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— ((2, 4—ジフルオロフェ -ル)
{[(6—メチル—2 ピリジ-ル)メトキシ]イミノ}メチル） -2(1H)—ピリジノン （E体 または Z体：実施例 11 27の幾何異性体）
TLC:Rf 0.51 (酢酸ェチル）；
JH-NMR: δ 2.55 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.65 (dd, J=9.70, 0.73Hz, IH), 6.81—6.98 (m, 2H), 7.13 (dd, J=7.69, 4.85Hz, IH), 7.31-7.63 (m, 7H), 8.46 (dd, J=4.85, 1.74Hz, 1H)。
実施例 11 (29) :5— [{[(6 クロ口一 3 ピリジニル)メトキシ]イミノ} (2, 4 ジフル オロフヱ-ル)メチル ] 1— (2, 6 ジクロロフヱ-ル）一 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.44 (酢酸ェチル：へキサン =1:1)；
JH-NMR: δ 5.16 & 5.23 (s & s, 2H), 6.65 & 6.73 (dd & dd, J=9.89, 0.73Hz & 9.79 , 0.64Hz, IH), 6.77 (d, J=2.56Hz, IH), 6.81-7.01 (m, 2H), 7.10-7.22 (m, IH), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, IH), 7.67 & 7.98 (dd & dd, J=9.79, 2.38Hz & 9.89, 2.56Hz, IH), 8.28—8.46 (m, 1H)。
[0170] 実施例 11(30) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— [(2, 4—ジフルオロフェ -ル)
({[6- (ジメチルァミノ） 2 ピリジニル]メトキシ}ィミノ)メチル ]— 2(1H)—ピリジノ ン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.52 (酢酸ェチル：へキサン =1:1)；
1H-NMR: δ 8.06-6.38 (m, 12H), 5.23—5.16 (m, 2H), 3.06—3.04 (m, 6H)。
実施例 11(31) :N— {6— [({[[1— (2, 6 ジクロロフエ-ノレ） 一 6—ォキソ 1, 6 —ジヒドロ一 3 ピリジ-ル] (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチレン]アミノ}ォキシ）メチ ル ]ー2—ピリジ-ル }ー2, 2—ジメチルプロパンアミド （E体、 Z体の混合物） TLC:Rf 0.21 (酢酸ェチル：へキサン =1:1)；
1H-NMR: δ 8.20-6.65 (m, 12H), 7.98 (br s, IH), 5.25-5.17 (m, 2H), 1.57 (s, 9H)。
[0171] 実施例 11(32) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— ( (2, 4—ジフルオロフェ -ル）
{[(5—メチル—3—イソキサゾリル)メトキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン （E 体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.50 (酢酸ェチル：へキサン =1:1)；
JH-NMR: δ 2.36-2.49 (m, 3H), 5.18 & 5.26(s & s, 2H), 5.99 & 6.04 (s & s, IH), 6.66 & 6.73 (d & d, J=9.89Hz & 9.89Hz, IH), 6.79-7.05 (m, 3H), 7.14-7.24 (m, IH), 7.28-7.39 (m, IH), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.63 & 8.03 (dd & dd, J=9.70, 2.38Hz & 9.79, 2.47Hz, 1H)0
[0172] 実施例 11 (33) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— ((2, 4—ジフルオロフェ -ル）
{[(1, 5 ジメチル— 1H ピラゾール— 3—ィル)メトキシ]イミノ}メチル） 2(1H) ピリジノン （E体または Z体：実施例 11 34の幾何異性体）
TLC:Rf 0.37 (酢酸ェチル：へキサン =2:1)；
'H-NMR: δ 2.25 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.01 (s, IH), 6.73 (d, J=9.79Hz, IH), 6.78 (d, J=2.47Hz, IH), 6.82—6.97 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, IH), 7.28-7.37 (m, IH), 7.39-7.48 (m, 2H), 8.07 (dd, J=9.79, 2.47Hz, 1H)。
[0173] 実施例 11 (34) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— ((2, 4—ジフルオロフェ -ル）
{[(1, 5 ジメチル— 1H ピラゾール— 3—ィル)メトキシ]イミノ}メチル） 2(1H) ピリジノン （E体または Z体：実施例 11 33の幾何異性体）
TLC:Rf 0.34 (酢酸ェチル：へキサン =2:1)；
1H-NMR: δ 2.25 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.06 (s, IH), 6.63 (dd, J=9.79 , 0.73Hz, IH), 6.80-6.89 (m, IH), 6.89—6.98 (m, IH), 7.30-7.38 (m, IH),
7.42-7.48 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.67 (dd, J=9.79, 2.11Hz, 1H)。
実施例 11 (35) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） -5-((2, 4 ジフルオロフェ -ル） {[(1—メチル—1H—イミダゾール— 2—ィル)メトキシ]イミノ}メチル） -2(1H)—ピ リジノン （E体、 Z体の混合物） TLC:Rf 0.11 (酢酸ェチノレ：へキサン =5:1) ;
1H-NMR: δ 3.63 & 3.69 (s & s, 3H), 5.25 & 5.29 (s, 2H), 6.63 & 6.72 (d & d, J=10.25Hz & 9.70Hz, IH), 6.78 (d, J=2.20Hz, IH), 6.82—6.97 (m, 3H), 6.97-7.04 (m, IH), 7.10-7.22 (m, IH), 7.28-7.38 (m, IH), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.54-7.62 & 8.01(m & dd, J=9.79, 2.20Hz, 1H)。
[0174] 実施例 11(36) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— { (2, 4—ジフルオロフェ -ル）
[(1, 3 チアゾール—4—ィルメトキシ)ィミノ]メチル } 2(1Η)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.38 (酢酸ェチル：へキサン =3:2)；
JH-NMR: δ 5.37-5.45 (m, 2H), 6.62—7.00 (m, 3H), 7.18—8.81 (m, 8H)。
実施例 11(37) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— {(2, 4 ジフルオロフェ -ル） [(テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィルォキシ)ィミノ]メチル }— 2(1H)—ピリジノン （ E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.42 (酢酸ェチル：へキサン =1:1)；
'H-NMR: δ 1.61-1.87 (m, 2H), 1.89—2.20 (m, 2H), 3.28—3.66 (m, 2H), 3.69—4.01 (m, 2H), 4.31-4.54 (m, IH), 6.62-7.02 (m, 3H), 7.15-8.13 (m, 6H)。
[0175] 実施例 11 (38) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— ((2, 4 ジフルオロフェ -ル）
{[(1—メチル—4 ピベリジ-ル)ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン （E体 、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.34 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
1H-NMR: δ 1.70-1.92 (m, 2H), 1.92—2.14 (m, 2H), 2.19—2.40 (m, 5H), 2.42-2.74 (m, 2H), 4.18-4.38 (m, IH), 6.66 & 6.74 (d & d, J=9.79Hz & J=9.89Hz, IH), 6.79 & 7.68 (d & d, J=2.56Hz & J=2.65Hz, IH), 6.82—7.01 (m, 2H), 7.13-7.52 (m, 4H), 7.56 & 8.06 (dd & dd, J=9.79, 2.65Hz & J=9.89, 2.56Hz, 1H)。
実施例 11 (39) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） -5-((2, 4 ジフルオロフェ -ル） {[(1—ェチル—4—ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）— 2(1H)—ピリジノン （E 体または Z体：実施例 11 40の幾何異性体）
TLC:Rf 0.34 (ジクロロメタン：メタノール =9:1)； 'ω) L-WL '(Ηΐ 'ω) Ϊ9·Ζ— SS'Z '(HS 'ω) Z 'L~ZVL '(Ηΐ 'ω) L- L '{ΗΖ ' ΐΟ· - 6Γ9 '(Ηΐ
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S90800/S00Zdf/X3d CMSOl/SOOZ OAV 1H)。
実施例 11(43):5—[{[(1 tert ブチル 4 ピベリジ-ル)ォキシ]イミノ } ( 2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチル ] 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 2(1H)—ピリジノ ン （E体または Z体：実施例 11 42の幾何異性体）
TLC:Rf 0.30 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
1H-NMR: δ 1.08 (s, 9H), 1.52—1.85 (m, 2H), 1.86—2.10 (m, 2H), 2.25-2.51 (m, 2H), 2.62-2.83 (m, 2H), 4.19—4.34 (m, IH), 6.74 (d, J=9.89Hz, IH), 6.79 (d, J=2.56Hz, IH), 6.82-7.01 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, IH), 7.28-7.38 (m, IH), 7.41-7.48 (m, 2H), 8.07 (dd, J=9.89, 2.56Hz, 1H)。
[0178] 実施例 11 (44) :5— [({[1 （シクロプロピルメチル） 4ーピベリジ-ル]ォキシ }ィ ミノ） (2, 4ージフルオロフヱ-ル）メチル ] 1 （2, 6 ジクロロフヱ-ル） 2 (1H) ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.33 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
'H-NMR: δ 0.03-0.23 (m, 2H), 0.37—0.62 (m, 2H), 0.72-0.97 (m, IH), 1.71—1.91 (m, 2H), 1.92-2.11 (m, 2H), 2.14-2.43 (m, 4H), 2.60-2.78 (m, 2H), 4.08-4.42 (m, IH), 6.64 & 6.74 (d & d, J=9.98Hz & J=9.89Hz, IH), 6.79 & 7.73 (d & d, J=2.56Hz & J=2.65Hz, IH), 6.81-7.00 (m, 2H), 7.14-7.50 (m, 4H), 7.54 & 8.07 (dd & dd, J=9.98, 2.65Hz & J=9.89, 2.56Hz, 1H)。
実施例 11(45) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— [(2, 4 ジフルオロフェ -ル) ({[1一（2 ヒドロキシェチル） 4ーピペリジニル]ォキシ }ィミノ）メチル] 2(1H) ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.29 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
1H-NMR: δ 1.68-1.89 (m, 2H), 1.90—2.10 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 2H), 2.57-2.76 (m, 3H), 3.56—3.65 (m, 2H), 4.21—4.39 (m, IH), 6.66 &
6.72-6.76 (dd & m, J=9.61, 0.82Hz, IH), 6.79 & 7.62—7.64 (d & m, J=2.56Hz, IH) , 6.82-6.99 (m, 2H), 7.16-7.52 (m, 4H), 7.55-7.62 & 8.07 (m & dd, J=9.70, 2.56Hz, 1H)0
[0179] 実施例 11 (46) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— [(2, 4—ジフルオロフェ -ル) ({[1— (2—メトキシェチル） 4 ピベリジ-ル]ォキシ }ィミノ)メチル ]— 2(1H)—ピ リジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.35 (ジクロロメタン：メタノール =9:1)；
1H-NMR: δ 1.73-1.90 (m, 2H), 1.91—2.11 (m, 2H), 2.25-2.41 (m, 2H), 2.49-2.76 (m, 4H), 3.34 & 3.35 (s & s, 3H), 3.45—3.55 (m, 2H), 4.19—4.35 (m, IH), 6.65 & 6.73 (d & d, J=9.70 Hz & J=9.89Hz, IH), 6.79 & 7.68 (d & d, J=2.75 Hz & 2.56Hz, IH), 6.82-6.98 (m, 2H), 7.13-7.52 (m, 4H), 7.56 & 8.06 (dd & dd, J=9.70, 2.56Hz & 9.89, 2.75Hz, 1H)。
実施例 11(47) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— [(2, 4 ジフルオロフェ -ル） ({[1 （2 ヒドロキシー2 メチルプロピル）ー4ーピベリジ-ル]ォキシ }ィミノ）メチ ル] 2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.38 (ジクロロメタン：メタノール =9:1)；
'H-NMR: δ 1.15 & 1.16 (s & s, 6H), 1.66—2.09 (m, 4H), 2.28 & 2.29 (s & s, 2H), 2.42-2.58 (m, 2H), 2.65—2.84 (m, 2H), 4.17-4.36 (m, IH), 6.63—8.11 (m, 9H)。 実施例 11 (48) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— ((2, 4—ジフルオロフェ -ル） {[(1 ェタンイミドイル一 4 ピベリジ-ル)ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジ ノン 塩酸塩 （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.35 (ジクロロメタン：メタノール：酢酸 =10: 2:1)；
'H-NMRCCD OD)： δ 1.86-2.23 (m, 4H), 2.30 & 2.33 (s & s, 3H), 3.43—3.79 (m,
3
4H), 4.54-4.66 (m, IH), 6.69 & 6.75 (d & d, J=9.70Hz & J=9.89Hz, IH), 6.99—7.12 (m, 2H), 7.15 & 7.74 (d & d, J=2.56Hz & J=2.56Hz, IH), 7.25-7.64 (m, 4H), 7.83 & 8.17 (dd & dd, J=9.70, 2.56Hz & J=9.89, 2.56Hz, IH), 8.37—8.49 (m, IH), 8.96-9.10 (m, 1H)。
実施例 11(49) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— {(2, 4 ジフルオロフェ -ル） [ ({ 1 [2 ヒドロキシー 1 （ヒドロキシメチル）ェチル]ー4ーピベリジ-ル}ォキシ） ィミノ]メチル }— 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.40 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =50: 10:1)；
'H-NMR: δ 1.64-1.88 (m, 2H), 1.91—2.02 (m, 2H), 2.53—3.00 (m, 7H), 3.51—3.67 (m, 4H), 4.29 (m, IH), 6.66 & 6.73 (d & d, J=9.70 Hz & 9.89Hz, IH), 6.78 & 7.56(d & d, J=2.38Hz & 2.56Hz, IH), 6.80—7.01 (m, 2H), 7.12-7.52 (m, 4H), 7.64 & 8.06(dd & dd, J=9.70, 2.38Hz & 9.89, 2.56Hz, 1H)。
[0181] 実施例 11 (50) : 2 （ジメチルァミノ）ェチル 4一（{ [ [1一（2, 6 ジクロ口フエ-ル )— 6—ォキソ 1, 6 ジヒドロ一 3 ピリジ-ル ] (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチレ ン]アミノ}ォキシ） - 1—ピぺリジンカルボキシラート （E体、 Z体の混合物）
TLC : Rf 0.53 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
'H-NMR: δ 1.54-2.10 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.60-2.74 (m, 2H), 3.22-3.42 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, IH), 3.61-3.83 (m, IH), 4.15—4.32 (m, 2H), 4.34-4.49 (m, IH) , 6.66 & 6.75 (dd & dd, J=9.6, 0.6Hz & J=9.9, 0.6Hz, IH), 6.80—7.00 (m, 2H), 7.15-7.50 (m, 4H), 6.79 & 7.54 (br.d & dd, J=2.7Hz & J=2.7, 0.6Hz, IH), 7.60 & 8.06 (dd & dd, J=9.6, 2.7Hz & J=9.9, 2.7Hz, 1H)。
実施例 11 (51) : 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— { (2, 4 ジフルオロフェ -ル） [ ({ 1— [2— (ジメチルァミノ)ェチル]—4—ピベリジ-ル}ォキシ)ィミノ]メチル }— 2 ( 1H) ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC : Rf 0.46 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
'H-NMR: δ 1.66-1.89 (m, 2H), 1.88—2.11 (m, 2H), 2.16—2.53 (m, 12H), 2.52-2.74 (m, 2H), 4.04-4.49 (m, IH), 6.65 & 6.73 (dd & dd, J=9.9, 0.6Hz & J=9.9, 0.6Hz, IH), 6.82-7.00 (m, 2H), 7.15-7.55 (m, 4H), 6.78 & 7.66 (br.d & dd, J=2.7Hz & J=2.7, 0.6Hz, IH), 7.58 & 8.06 (dd & dd, J=9.9, 2.7Hz & J=9.9, 2.7Hz, 1H)。
[0182] 実施例 11 (52) : 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— { (2, 4 ジフルオロフェ -ル）
[ ( { 1 [ 2—（4 モルホリニル）ェチル] 4 ピベリジ-ル }ォキシ)ィミノ]メチル } 2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC : Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
1H-NMR: δ 1.66-1.85 (m, 2H), 1.85—2.14 (m, 2H), 2.18—2.38 (m, 2H), 2.40-2.82 (m, 10H), 3.64-3.78 (m, 4H), 4.15—4.38 (m, IH), 6.65 & 6.73 (d & d, J=9.9Hz & 9.9Hz, IH), 6.80-7.00 (m, 2H), 7.15-7.55 (m, 4H), 6.78 & 7.63 (d & d, J=2.7Hz & 2.7Hz, IH), 7.58 & 8.06 (dd & dd, J=9.9, 2.7Hz, & 9.9, 2.7Hz 1H)。 実施例 11(53) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— [(2, 4 ジフルオロフェ -ル) ({[1一（2 ォキソプロピル） 4ーピペリジニル]ォキシ }ィミノ)メチル ]—2(1Η)— ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.45 (ジクロロメタン：メタノール =9:1)；
1H-NMR: δ 1.73-2.10 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.25-2.39 (m, 2H), 2.49—2.69 (m, 2H), 3.14 & 3.14 (s & s, 2H), 4.21—4.35 (m, IH), 6.66 & 6.74 (d & d, J=9.89Hz & J=9.70Hz, IH), 6.78 & 7.65 (d & d, J=2.56Hz & J=2.56Hz, IH), 6.82—6.99 (m, 2H) , 7.15-7.51 (m, 4H), 7.58 & 8.06 (dd & dd, J=9.89, 2.56Hz & J=9.70, 2.56Hz, IH)
[0183] 実施例 11(54) :2— [4— ({[[1— (2, 6 ジクロロフエ-ノレ）一 6—ォキソ 1, 6— ジヒドロ一 3 ピリジ-ル] (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチレン]アミノ}ォキシ） 1— ピベリジ-ル] N, N ジメチルァセトアミド （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.30 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
'H-NMR: δ 1.66-1.88 (m, 2H), 1.89—2.10 (m, 2H), 2.28-2.43 (m, 2H), 2.53-2.74 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 3H), 3.04—3.08 (m, 3H), 3.12 (s, 2H), 4.19—4.33 (m, IH), 6.65 & 6.73 (dd & m, J=9.15, 1.28Hz & J= 9.89Hz, IH), 6.77-6.99 (m, 2H), 7.15-8.10 (m, 6H)。
実施例 11(55)：ジェチル 2-[4-({[[l-(2, 6—ジクロロフエ-ノレ）一 6—ォキ ソ一 1, 6 ジヒドロ一 3 ピリジ-ル ] (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチレン]ァミノ）ォ キシ） 1ーピベリジ-ル]マロナート （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.46 (酢酸ェチル：へキサン =1:1)；
1H-NMR: δ 1.19-1.34 (m, 6H), 1.72-2.14 (m, 4H), 2.52—3.02 (m, 4H), 4.02 & 4.03(s & s, IH), 4.17-4.33 (m, 5H), 6.66 & 6.73 (d & d, J=9.70Hz & 9.89Hz, IH), 6.78 & 7.55 (d & d, J=2.56Hz & 2.56Hz, IH), 6.81—6.98 (m, 2H), 7.15-7.51 (m, 4H), 7.64 & 8.05 (dd & dd, J=9.89, 2.56Hz & 9.70, 2.56Hz, 1H)。
[0184] 実施例 11(56) :5— [{[(1 ァセチル一 4—ピベリジ-ル)ォキシ]イミノ} (2, 4— ジフルオロフェ -ル）メチル ]—1— (2, 6 ジクロロフエニル） 2(1H)—ピリジノン (E体、 Z体の混合物） TLC:Rf 0.39 (ジクロロメタン：メタノール =9:1)；
1H-NMR: δ 1.63-2.04 (m, 4H), 2.08 & 2.10 (s & s, 3H), 3.22—3.96 (m, 4H), 4.33-4.60 (m, IH), 6.64 & 6.74 (m & d, J=9.89Hz, IH), 6.80 & 7.54 (d & m, J=2.56Hz, IH), 6.82-7.00 (m, 2H), 7.14-7.51 (m, 4H), 7.60 & 8.06 (m & dd, J=9.89, 2.56Hz,lH)0
実施例 11(57) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— [(2, 4 ジフルオロフェ -ル） ({[1— (3, 4 ジヒドロ一 2H ピロール一 5—ィル） 4 ピベリジ-ル]ォキシ }イミ ノ)メチル] 2 ( 1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.1 (ジクロロメタン：メタノール：トリェチルァミン =90: 10:1)；
'H-NMR: δ 1.74-2.15 (m, 6H), 2.39-2.70 (m, 2H), 3.21—3.80 (m, 6H), 4.40—4.50 (m, IH), 6.66 & 6.74 (d & d, J=9.70Hz & 9.79Hz, IH), 6.80 & 7.51(d & d,
J=2.56Hz & 2.56Hz, IH), 6.83—7.01 (m, 2H), 7.13-7.49 (m, 4H), 7.60 & 8.04(dd & dd, J=9.70, 2.56Hz & 9.79, 2.56Hz, 1H)。
実施例 11(58) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— [ (2, 4—ジフルオロフェ -ル） ({[1 （2 ピリジ-ル）ー4ーピベリジ-ル]ォキシ }ィミノ)メチル ]—2(1Η) ピリジ ノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.53 (酢酸ェチル：へキサン =2:1)；
'H-NMR: δ 1.70-1.92 (m, 2H), 1.93—2.20 (m, 2H), 3.27-3.47 (m, 2H), 3.64—3.95 (m, 2H), 4.39-4.57 (m, IH), 6.54—7.01 (m, 5H), 7.15-7.66 (m, 7H), 8.04—8.22 (m, 1H)。
実施例 11(59) :3— ({[[1— (2, 6 ジクロロフエ-ノレ） 一 6—ォキソ 1, 6 ジヒド 口一 3 ピリジニル] (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチレン]アミノ}ォキシ） 6 ァゾ ユアスピロ [5.5]ゥンデカン クロリド （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.29 (n—プロパノール：酢酸：水 =4:2:1)；
1H-NMR(CD OD) δ 1.71 (m, 2H), 2.02-2.38 (m, 8H), 3.24—3.60 (m, 8H),
3
4.47-4.57 (m, IH), 6.65—6.78 (m, IH), 7.00-7.17 (m, 2H), 7.20 & 7.77 (d & d, J=2.65Hz & 2.20Hz, IH), 7.28-7.65 (m, 4H), 7.86 & 8.16 (dd & dd, J=9.52, 2.20Hz & 9.79, 2.65Hz, 1H)。 [0186] 実施例 12 :tert—ブチル 4— ({ [ [1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 6—ォキソ 1 , 6 ジヒドロ一 3 ピリジ-ル ] (2, 4 ジフルオロフェ -ル）メチレン]アミノ}ォキシ） 1ーピペリジンカルボキシラート （E体、 Z体の混合物）
ヒドロキシルァミン塩酸塩の代わりに tert ブチル 4 （アミノォキシ） 1ーピペリ ジンカルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例 7と同様の操作を行い、以下の物性値 を有する本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.21 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7)；
'H-NMR: δ 1.45 & 1.46 (s & s, 9H), 1.60—2.04 (m, 4H), 2.85—3.93 (m, 4H), 4.28-4.53 (m, IH), 6.65 & 6.74 (m & m, IH), 6.79 (d, J=2.65Hz, IH), 6.82—7.03 (m , 2H), 7.14-7.53 (m, 4H), 7.60 & 8.06 (dd & dd, J=10.07, 2.38Hz &,J=9.79, 2.65Hz , 1H)。
[0187] 実施例 13 : 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— { (2, 4 ジフルオロフェ-ル）[ (4 —ピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル }— 2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物） 実施例 12で製造したィ匕合物（130mg)の酢酸ェチル（lmL)溶液に、 0°Cにて 4N 塩化水素 Z酢酸ェチル溶液（lmL)を加えた。室温で 2時間撹拌した後、酢酸ェチ ルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後 、乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する本発明化合物 (85mg)を得た。
TLC : Rf 0.29 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
'H-NMR: δ 1.53-1.71 (m, 2H), 1.89—2.12 (m, 2H), 2.54—2.80 (m, 2H), 2.90—3.16 (m, 2H), 4.22-4.44 (m, IH), 6.56-6.77 (m, IH), 6.77-7.01 (m, 2H), 7.09-7.54 (m, 4H), 7.55-7.68 (m, IH), 8.06 (dd, J=9.70, 2.56Hz, 1H)。
[0188] 実施例 14 : 5— [ [ (3 ァゼチジュルォキシ)ィミノ] (2, 4ージフルオロフェ -ル)メ チル]—1— (2, 6 ジクロロフヱ-ル） - 2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物） ヒドロキシルァミン塩酸塩の代わりに tert ブチル 3 （ァミノォキシ） 1 ァゼチ ジンカルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例 7→実施例 13と同様の操作を行 、、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.33 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =8 : 1 : 1)；
JH-NMR: δ 3.74-3.96 (m, 4H), 5.07—5.20 (m, IH), 6.65—7.02 (m, 4H), 7.16—8.10 (m, 6H)。
[0189] 実施例 14(1)〜実施例 14 (10)
ヒドロキシルァミン塩酸塩の代わりに相当するァミンあるいはァミン塩酸塩を用いて、 実施例 7→実施例 13と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。
実施例 14(1) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） -5-((2, 4 ジフルオロフェ -ル） { [(3S)—3 ピロリジ -ルォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の 混合物）
TLC:Rf 0.35 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
'H-NMR: δ 1.90-2.20 (m, 2H), 2.84-3.37 (m, 4H), 4.84—4.98 (m, IH), 6.65 & 6.74 (m & m, IH), 6.80 & 7.52 (d & m, J=2.56Hz, IH), 6.82—7.01 (m, 2H),
7.13-7.50 (m, 4H), 7.60 & 8.05 (dd & dd, J=9.98, 2.84Hz & J=9.89, 2.56Hz, 1H)。 実施例 14 (2) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） -5-((2, 4 ジフルオロフェ -ル） { [(3R)—3 ピロリジ -ルォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の 混合物）
TLC:Rf 0.35 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
'H-NMR: δ 1.85-2.12 (m, 2H), 2.78—3.13 (m, 3H), 3.15—3.32 (m, IH), 4.83—4.96 (m, IH), 6.65 & 6.72—6.77 (dd & m, J=9.70, 0.73Hz, IH), 6.79 & 7.52—7.54 (d & m , IH), 6.82-6.99 (m, 2H), 7.13-7.51 (m, 4H), 7.59 & 8.05 (dd & dd, J=9.70, 2.56Hz & J=9.89, 2.56Hz, 1H)。
[0190] 実施例 14 (3) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— ((2, 4 ジフルオロフェ -ル） {
[(3S)—3 ピベリジ-ルォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の 混合物）
TLC:Rf 0.37 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
1H-NMR: δ 1.37-1.54 (m, IH), 1.55—2.07 (m, 3H), 2.64-2.76 (m, IH), 2.76-2.95 (m, 2H), 3.06-3.20 (m, IH), 4.11—4.30 (m, IH), 6.64—6.68 & 6.74 (m & d, J= 9.89Hz, IH), 6.79 & 7.66—7.69 (d & m, J=2.56Hz, IH), 6.82—7.00 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, IH), 7.29-7.39 (m, IH), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.60— 7.65 & 8.05 (m & dd, J=9.89, 2.56Hz, 1H)。
実施例 14 (4) :1— (2, 6—ジクロロフエ-ル） -5-((2, 4—ジフルオロフェ -ル） { [(3R)—3—ピベリジ-ルォキシ]イミノ}メチル）— 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の 混合物）
TLC:Rf 0.37 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
1H-NMR: δ 1.36-1.54 (m, IH), 1.54—1.82 (m, 2H), 1.85—2.08 (m, IH), 2.64-2.74 (m, IH), 2.74-2.93 (m, 2H), 3.06—3.21 (m, IH), 4.08—4.30 (m, IH), 6.64—6.68 & 6.74 (m & d, J=9.89Hz, IH), 6.79 & 7.67—7.69 (d & m, J=2.56Hz, IH), 6.82—7.00 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, IH), 7.29-7.39 (m, IH), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.63 & 8.06 (dd & dd, J=9.61, 2.65Hz & J =9.89, 2.56Hz, 1H)。
[0191] 実施例 14 (5) :5— [[(4—ァゼパ -ルォキシ)ィミノ] (2, 4ージフルオロフェ -ル)メ チル]—1— (2, 6—ジクロロフヱ-ル） -2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物） TLC:Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノール =3:1)；
'H-NMR: δ 1.44-2.26 (m, 6H) 2.64—3.04 (m, 4H) 4.40-4.57 (m, IH) 6.53—8.26 (m , 9H)。
実施例 14(6) :1— (2, 6—ジクロロフエ-ル）一 5— {(2, 4—ジフルオロフェ -ル） [ (4—ピベリジ-ルメトキシ)ィミノ]メチル }— 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物 )
TLC:Rf 0.28 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
1H-NMR: δ 1.13-1.37 (m, 2H), 1.61—1.78 (m, 2H), 1.84—2.19 (m, IH), 2.54-2.72 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 2H), 4.01 & 4.08 (d & d, J=6.59 Hz & J=6.77Hz, 2H), 6.62-7.08 (m, 3H), 7.09—8.16 (m, 6H)。
[0192] 実施例 14(7) :5— [{[(2—ァミノベンジル）ォキシ]イミノ} (2, 4—ジフルオロフェ- ル)メチル ]—1— (2, 6—ジクロロフエ-ル） -2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混 合物）
TLC:Rf 0.43 (酢酸ェチル：へキサン =1:1)；
JH-NMR: δ 3.97 (br.s, 2H), 5.15 & 5.21 (s & s, 2H), 6.56—7.05 (m, 6H), 7.07-7.52 (m, 6H), 7.59 & 8.01 (dd & dd, J=9.70, 2.56Hz & J=9.89, 2.56Hz, 1H)。 実施例 14(8) :5— [{[(3 ァミノベンジル)ォキシ]イミノ} (2, 4 ジフルオロフヱ- ル)メチル ]—1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 2(1H)—ピリジノ （E体、 Z体の混合 物）
TLC:Rf 0.30 (酢酸ェチル：へキサン =1:1)；
1H-NMR: δ 3.65 (br.s, 2H), 5.10 & 5.17 (s & s, 2H), 6.54—7.03 (m, 6H), 7.06-7.57 (m, 6H), 7.63 & 8.04 (dd & dd, J=9.43, 2.29Hz & J=9.79, 2.65Hz, 1H)。
[0193] 実施例 14(9) :5— [{[(6 ァミノ一 2 ピリジ-ル)メトキシ]イミノ} (2, 4 ジフル オロフヱ-ル)メチル ] 1— (2, 6 ジクロロフヱ-ル）一 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.30 (酢酸ェチル：へキサン =2:1)；
JH-NMR: δ 8.05-6.38 (m, 12H), 5.19—5.13 (m, 2H), 4.40 (s, 2H)。
実施例 14 (10) :1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） -5-((2, 4 ジフルオロフェ -ル） {[2- (1—ピペラジニル)エトキシ]イミノ}メチル） -2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体 の混合物）
TLC:Rf 0.19 (ジクロロメタン：メタノール =10:1)；
'H-NMR: δ 8.07-6.64 (m, 9H), 4.37-4.28 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 4H), 1.77 (br s, 1H；)。
[0194] 実施例 15:1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル） { [ (1 —ォキシド— 2—ピリジ-ル)メトキシ]イミノ}メチル）— 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z 体の混合物）
実施例 11 (24)で製造したィ匕合物（30mg)のジクロロメタン (2.2mL)溶液に、メタ クロ口過安息香酸（18mg)を加えて室温で 2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルにより抽出した。有機層を水および飽和食塩水 を用いて順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（アセトン：へキサン:メタノール = 1:1: 0→2： 1： 0→1： 0： 0→9： 0： 1)により 精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（26mg)を得た。
TLC:Rf 0.36 (酢酸ェチル：メタノール =9:1)；
JH-NMR: δ 5.42-5.57 (m, 2H), 6.67-7.08 (m, 3H), 7.19—8.28 (m, 10H)。 [0195] 実施例 15(1)〜実施例 15 (2)
実施例 11 (24)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 11 (31)で製造したィ匕合物を 用いて、実施例 15と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
実施例 15(1) :N— {6— [({[[1— (2, 6 ジクロロフエ-ノレ）一 6—ォキソ 1, 6— ジヒドロ一 3 ピリジ-ル] (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチレン]アミノ}ォキシ）メチル ] 1 ォキシドー 2—ピリジ-ル }ー2, 2—ジメチルプロパンアミド （E体または Z体： 実施例 15 (2)の幾何異性体）
TLC:Rf 0.37 (酢酸ェチル：へキサン =2:1)；
JH-NMR: δ 10.4 (br s, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.98 (dd, J=9.9, 2.4Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7.06—6.93 (m, 3H), 6.82 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。
実施例 15(2) :N— {6— [({[[1— (2, 6 ジクロロフエ-ノレ）一 6—ォキソ 1, 6— ジヒドロ一 3 ピリジ-ル] (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチレン]アミノ}ォキシ）メチル ] 1 ォキシドー 2—ピリジ-ル }ー2, 2—ジメチルプロパンアミド （E体または Z体： 実施例 15(1)の幾何異性体）
TLC:Rf 0.28 (酢酸ェチル：へキサン =2:1)；
'H-NMR: δ 10.4 (br s, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.71 (dd, J=9.9, 2.4Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.52-7.30 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 6.98—6.82 (m, 2H), 6.71 (d, J=9.9Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。
[0196] 実施例 16:1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— [(2, 4—ジフルオロフェ -ル）（ヒド ラゾノ)メチル] 2 ( 1H)—ピリジノン （E体または Z体）
実施例 6(1)で製造したィ匕合物（33mg)のエタノール（1. OmL)溶液に、ヒドラジン 一水和物（54mg)と酢酸（50/zL)をカ卩え、 5時間加熱還流した。酢酸ェチルを加え 、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し 、濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 :1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（7.2mg)を得た。
TLC:Rf 0.34 (酢酸ェチル：へキサン =1:1)； Ή-NMR: δ 5.79 (br s, 2H), 6.65—7.01 (m, 3H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.42-7.67 (m, 4H)。
[0197] 実施例 17:5— (2 クロ口一 4—フルォロベンゾィル） 1— (2, 6 ジクロロフエ- ル）ピリジン 2 (1H)—オン
WO03Z043988の参考例 20で製造した化合物の代わりにェチル 5— [(2, 6— ジクロロフエ-ル）ァミノ] 2— [(2 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）（ヒドロキシ)メチ ル ] 5 ォキソペンタノアートを用いて、実施例 1→実施例 2→実施例 3→実施例 4 →実施例 6と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC:Rf 0.29 (酢酸ェチル：へキサン =1:2)；
JH-NMR: δ 8.03 (dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 7.20 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.76 (d, J=9.6Hz, 1H)。
[0198] 実施例 18:5— [(2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）（ヒドロキシィミノ）メチル ] 1
(2, 6 ジクロロフヱ-ル） 2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
実施例 6(1)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 17で製造したィ匕合物を用いて、 実施例 7と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.20 (酢酸ェチル：へキサン =2:3)；
^-NMRCCD OD)： δ 8.20-6.64 (m, 9H)。
3
実施例 18 (1)〜実施例 18 (19)
実施例 6(1)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 17で製造したィ匕合物を、ヒドロキ シルァミン塩酸塩の代わりに相当するァミンあるいはァミン塩酸塩を用いて、実施例 7 と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0199] 実施例 18(1) :5— [(2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）（メトキシィミノ）メチル ] 1 一（2, 6 ジクロロフヱ-ル） 2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.30 (酢酸ェチル：トルエン =1:9)；
1H-NMR: δ 3.94 & 4.04 (s & s, 3H), 6.61—6.78 (m, 2H), 6.97-7.52 (m, 6H), 7.64 & 8.07 (dd & dd, J=9.89, 2.56Hz & J=9.70, 2.56Hz, 1H)。
実施例 18 (2) :5— [(2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）（プロボキシィミノ）メチル] —1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） -2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物） ： (s:s=ベ ^ ^エ邈 4S) TOJ ::TIL
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68
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16
S90800/S00Zdf/X3d CMSOl/SOOZ OAV (IH) ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.57 (酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン =8: 1:1)；
1H-NMR: δ 2.24-2.33 (m, 6H), 3.52—3.60 (m, 2H), 5.26—5.44 (m, 2H), 6.62—8.08
(m, 12H)。
[0206] 実施例 18 (15) :5— {(2 クロロー 4 フルオロフェ-ル） [(2 ピラジュルメトキシ )ィミノ]メチル }— 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 2(1H)—ピリジノン （E体または Z 体：実施例 18(16)の幾何異性体）
TLC:Rf 0.48 (酢酸ェチル：へキサン =3:1)；
JH-NMR: δ 5.34 (s, 2H), 6.62—6.76 (m, 2H), 7.03-7.49 (m, 6H), 7.96—8.05 (m, IH), 8.49-8.65 (m, 3H)。
実施例 18 (16) :5— {(2 クロロー 4 フルオロフェ-ル） [(2 ピラジュルメトキシ )ィミノ]メチル }— 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 2(1H)—ピリジノン （E体または Z 体：実施例 18(15)の幾何異性体）
TLC:Rf 0.42 (酢酸ェチル：へキサン =3:1)；
JH-NMR: δ 5.42 (s, 2H), 6.63—6.72 (m, IH), 7.00-7.72 (m, 9H), 8.50—8.58 (m,
2H)。
[0207] 実施例 18 (17) :5— {(2 クロロー 4 フルオロフェ-ル） [(2 ピリミジ -ルメトキシ )ィミノ]メチル }— 1— (2, 6 ジクロロフヱ-ル） -2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の 混合物）
TLC:Rf 0.34 (酢酸ェチル：へキサン =3:1)；
1H-NMR: δ 5.32-5.53 (m, 2H), 6.60—6.74 (m, 2H), 7.00-7.51 (m, 7H), 7.77-8.02 (m, IH), 8.63-8.80 (m, 2H)。
実施例 18 (18) :5— {(2 クロロー 4 フルオロフェ-ル） [(1, 2, 4ーォキサジァ ゾール 3—ィルメトキシ)ィミノ]メチル (2, 6 ジクロロフエ-ル） -2(1H) - ピリジノン （E体または Z体）
TLC:Rf 0.51 (酢酸ェチル：へキサン =2:1)；
JH-NMR: δ 5.42 (s, 2H), 6.62—6.70 (m, IH), 7.00-7.20 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.71-7.78 (m, IH), 8.73 (s, 1H)。 実施例 18 (19) :5— ((2 クロロー 4 フルオロフェ-ル）{[(1ーェチルー 4ーピぺ リジ -ル）ォキシ]イミノ}メチル） 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） -2(1H)—ピリジノ ン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.39 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
1H-NMR: δ 1.07 (t, J=7.14Hz, 3H), 1.65—1.87 (m, 2H), 1.91—2.09 (m, 2H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 2H), 2.51-2.68 (m, 2H), 4.18-4.34 (m, 1H), 6.60-8.13 (m, 9H)。
[0208] 実施例 19:5— { (2 クロロー 4 フルオロフェ-ル） [(4ーピベリジ-ルォキシ)イミ ノ]メチル }— 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合 物）
実施例 6(1)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 17で製造したィ匕合物を、ヒドロキ シルァミン塩酸塩の代わりに tert—ブチル 4— (アミノォキシ） 1 ピぺリジンカル ボキシラート塩酸塩を用いて、実施例 7→実施例 13と同様の操作を行い、以下の物 性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.25 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
'H-NMR: δ 1.52-1.73 (m, 2H), 1.87-2.11 (m, 2H), 2.56-2.76 (m, 2H), 2.90-3.11 (m, 2H), 4.23-4.39 (m, 1H), 6.62—8.14 (m, 9H)。
[0209] 実施例 20 : 5—（2, 4 ジフルォ口べンゾィル） 1一（2, 6 ジメチルフエ-ル）ピリ ジン 2 (1H)—オン
実施例 5で製造したィ匕合物の代わりに実施例 8で製造したィ匕合物を用いて、実施 例 6と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.35 (酢酸ェチル：へキサン =35:65)；
1H-NMR: δ 2.10 (s, 6H), 6.76 (d, J=9.70Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.01 (m, 1H) 7.15-7.23 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.01 (m, 1H)。
[0210] 実施例 21 :5— [(2, 4—ジフルオロフェ -ル）（ヒドロキシィミノ）メチル ]—1— (2, 6 ジメチルフヱ-ル） 2 ( 1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
実施例 6 (1)で製造した化合物の代わりに実施例 20で製造したィ匕合物を用いて、 実施例 7と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC:Rf 0.26 (酢酸ェチル：へキサン =1:1) ;
1H-NMR: δ 2.06 & 2.11 (s & s, 6H), 6.63—6.80 (m, 1H), 6.81—7.04 (m, 2H), 7.06-7.34 (m, 3H), 7.39-7.78 (m, 2H), 7.98 (dd, J=9.70, 2.56Hz, 1H)。
実施例 21 (1)〜実施例 21 (7)
実施例 6(1)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 20で製造したィ匕合物を、ヒドロキ シルァミン塩酸塩の代わりに相当するァミンあるいはァミン塩酸塩を用いて、実施例 7 と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0211] 実施例 21(1) :5— {(2, 4—ジフルオロフェ-ル） [(2 ピリジ-ルメトキシ)ィミノ]メ チル }ー1 （2, 6 ジメチルフエ-ル）—2(1H) ピリジノン （E体、 Z体の混合物） TLC:Rf 0.34 (酢酸ェチル：へキサン =3:1)；
JH-NMR: δ 1.99-2.10 (m, 6H), 5.27-5.40 (m, 2H), 6.63—8.60 (m, 13H)。
実施例 21 (2) :5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1ーェチルー 4ーピベリジ-ル )ォキシ]イミノ}メチル） 1— (2, 6 ジメチルフヱ-ル） 2(1H)
ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.47 (酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン =8: 1:1)；
JH-NMR: δ 1.06 (t, J=7.23Hz, 3H), 1.68—1.83 (m, 2H), 1.89—2.02 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 6H), 2.15-2.29 (m, 2H), 2.30—2.43 (m, 2H), 2.48-2.70 (m, 2H), 4.18-4.33 (m, 1H), 6.62-8.08 (m, 9H)。
[0212] 実施例 21 (3) :5— ((E)— (2, 4ージフルオロフェ-ル） {[(1 イソプロピルピペリ ジン— 4—ィル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメチルフエ-ル）ピリジン— 2 ( 1H) オン （E体:実施例 21 (4)の幾何異性体）
TLC:Rf 0.41 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
1H-NMR: δ 1.00 (d, J=6.59Hz, 6H), 1.71-2.14 (m, 10H), 2.31-2.42 (m, 2H), 2.62-2.77 (m, 3H), 4.20-4.32 (m, 1H), (d, J=9.70Hz, 1H), 6.80—6.89 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.14-7.28 (m, 3H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.57 (dd, J=9.70, 2.38Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.38Hz, 1H)。
実施例 21 (4) : 5—（ (Z) (2, 4ージフルオロフェ -ル） { [ (1 イソプロピルピペリ ジン— 4—ィル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメチルフエ-ル）ピリジン— 2 ( IH) オン （Z体:実施例 21 (3)の幾何異性体）
TLC:Rf 0.38 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
1H-NMR: δ 1.05 (d, J=6.59Hz, 6H), 1.69—1.90 (m, 2H), 1.93—2.17 (m, 8H), 2.34-2.50 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, IH), 4.21—4.31 (m, IH), 6.75 (d, J=9.79Hz, IH), 6.81—6.97 (m, 3H), 7.11-7.28 (m, 4H), 8.04 (dd, J=9.79, 2.65Hz, 1H)。
[0213] 実施例 21 (5) :5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1 ピリジン 2 ィルピペリ ジン— 4—ィル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメチルフエ-ル）ピリジン— 2 ( 1H)—オン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.41 (酢酸ェチル：へキサン =2:1)；
JH-NMR: δ 1.70-1.88 (m, 2H), 1.91—2.15 (m, 8H), 3.25-3.47 (m, 2H), 3.65—3.99 (m, 2H), 4.37-4.55 (m, IH), 6.54-8.23 (m, 13H)。
実施例 21 (6) :5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル )ォキシ]ィミノ}メチル）一1—(2, 6 ジメチルフヱ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン （E体 、 Z体の混合物）
白色アモルファス
TLC:Rf 0.33 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
'H-NMR: δ 1.43-1.74 (m, 2H), 1.76—1.99 (m, 2H), 2.02-2.72 (m, 13H), 4.24-4.38 (m, IH), 6.67 & 6.75 (d & d, J=9.70Hz & J=9.70Hz, IH), 6.81—8.05 (m, 8H)。
[0214] 実施例 21 (7) :5— {(2, 4 ジフルオロフェ-ル） [({1 [2 （ジメチルァミノ）ェチ ル]— 4 ピベリジ-ル}ォキシ)ィミノ]メチル }— 1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） 2( 1H) ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC:Rf 0.29 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
1H-NMR: δ 1.70-1.87 (m, 2H), 1.91—2.15 (m, 8H), 2.16—2.84 (m, 14H), 4.21—4.33 (m, IH), 6.66 & 6.75 (d & d, J=9.70Hz & J=9.70Hz, IH), 6.81—8.06 (m, 8H)。
[0215] 実施例 22:5— { (2, 4 ジフルオロフェ-ル）[ (4ーピベリジ-ルォキシ）ィミノ]メチ ル} 1 （2, 6 ジメチルフヱ-ル）—2(1H) ピリジノン （E体、 Z体の混合物） 実施例 6(1)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 20で製造したィ匕合物を、ヒドロキ シルァミン塩酸塩の代わりに tert—ブチル 4— (アミノォキシ） 1 ピぺリジンカル ボキシラート塩酸塩を用いて、実施例 7→実施例 13と同様の操作を行い、以下の物 性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.33 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =7: 2:1)；
1H-NMR: δ 1.52-1.70 (m, 2H), 1.89—2.01 (m, 2H), 2.03—2.12 (m, 6H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.91-3.11 (m, 2H), 4.25-4.37 (m, IH), 6.64—8.06 (m, 9H)。
[0216] 実施例 23:1— (4 ブロモ 2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— (2, 4 ジフルォ口べ ンゾィル）ピリジン 2 (1H)—オン
実施例 1で製造したィ匕合物の代わりにェチル 5-[(2, 6 ジクロロ一 4 ブロモフ ェ -ル）ァミノ]— 2— [(2, 4 ジフルオロフェ -ル）（ヒドロキシ)メチル ]—5—ォキソ ペンタノアートを用いて、実施例 2→実施例 3→実施例 4→実施例 6と同様の操作を 行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.48 (酢酸ェチル：へキサン =3:7)；
JH-NMR: δ 8.00 (m, IH), 7.66 (s, 2H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.01 (m, IH), 6.91 (m , IH), 6.75 (d, J=9.7Hz, 1H)。
[0217] 実施例 24:1—（4ーブロモー 2, 6 ジクロ口フエ-ル）ー5— { (2, 4 ジフルオロフ ヱ-ル） [(4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2 (1H) ピリジノン （E体、 Z体 の混合物）
実施例 6(1)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 23で製造したィ匕合物を、ヒドロキ シルァミン塩酸塩の代わりに tert—ブチル 4— (アミノォキシ） 1 ピぺリジンカル ボキシラート塩酸塩を用いて、実施例 7→実施例 13と同様の操作を行い、以下の物 性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.22 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
1H-NMR: δ 1.71-1.92 (m, 2H), 2.01-2.20 (m, 2H), 2.76—3.18 (m, 4H), 4.32-4.47 (m, IH), 6.62-8.08 (m, 8H)。
[0218] 実施例 25:メチル 3, 5 ジクロロ一 4— [5— (2, 4 ジフルォ口べンゾィル） 2 —ォキソピリジン一 1 (2H)—ィル]ベンゾアート
実施例 23で製造した化合物（1. lg)のメタノール（5mL)— N, N ジメチルホルム アミド（5mL)混合溶液に、トリェチルァミン（1. 66mL)を力卩ぇ脱気，アルゴン置換し 、ここに、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（137 mg)および酢酸パラジ ゥム（54mg)を加え、一酸ィ匕炭素ガス雰囲気下 90°Cで 3時間撹拌した。酢酸ェチル を加え、有機層を 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次 洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：へキサン = 1： 4→3： 7→2： 3)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合 物（666mg)を得た。
TLC : Rf 0.22 (酢酸ェチル：へキサン = 1 :4)；
JH-NMR: δ 8.14 (s, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.91 (m , 1H), 6.75 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
[0219] 実施例 26 :4— [5— [ [ (ベンジロキシ)ィミノ] (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチル] — 2—ォキソ 1 (2H)—ピリジ-ル ]—3, 5 ジクロロ安息香酸 （E体、 Z体の混合 物）
実施例 25で製造したィ匕合物（55mg)のピリジン（1. 5mL)溶液に、 O ベンジルヒ ドロキシルァミン塩酸塩（lOOmg)を加え， 100°Cで 6時間撹拌した。酢酸ェチルをカロ え、有機層を 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗 浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (酢酸ェチル ：へキサン = 1 :4)で精製し、エステル体（55mg)を得た。得られたエステル体（52m g)のテトラヒドロフラン（lmL)—メタノール (0. 5mL)混合溶液に、 2N水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液（143 L)を加え、室温で 1時間撹拌した。 2N塩酸で中和後、酢酸ェチル にて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有 する本発明化合物（50mg)を得た。
TLC : Rf 0.13 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1)；
1H-NMR: δ 5.20 & 5.26 (s & s, 2H), 6.67-7.03 (m, 4H), 7.09-7.58 (m, 6H), 8.01 & 8.02 (s & s, 2H), 7.67 & 8.11 (dd & dd, J=9.70, 2.56Hz & J=9.89, 2.56Hz, 1H)。
[0220] 実施例 27 : 5 [ [ (ベンジロキシ)ィミノ] (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチル ] 1
[2, 6 ジクロロ一 4— (ヒドロキシメチル）フエ-ル]— 2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z 体の混合物） 実施例 26で製造した化合物 (325
mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（5 mL)溶液に、 N—ヒドロキシスクシンイミド（106 mg)と 1—ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)塩酸塩 (340mg)を加え、室温で 1時間撹拌した。酢酸ェチルを加え、有機層を水および飽 和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（5mL )溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（70mg)の水（0. 5mL)溶液を 0°Cでカ卩えた。 0°C で 1時間撹拌した後、水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を 1N塩酸、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 :4→3： 7→ 2： 3)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（306mg)を得た。
TLC : Rf 0.60 (酢酸ェチル：へキサン =4 : 1)；
JH-NMR: δ 2.20-2.42 (m, 1H), 4.65 & 4.67 (s & s, 2H), 5.19 & 5.26 (s & s, 2H), 6.59-6.99 (m, 3H), 7.10-7.55 (m, 9H), 7.64 & 8.04 (m & m, 1H)。
実施例 28 : 5 [ [ (ベンジロキシ)ィミノ] (2, 4—ジフルオロフェ -ル)メチル ] 1 {2, 6 ジクロロ一 4— [ (ジメチルァミノ）メチル]フエ-ル} 2 (1H)—ピリジノン （E 体、 Z体の混合物）
実施例 27で製造した化合物（61mg)のジクロロメタン（lmL)溶液にトリェチルアミ ン（33 μ L)およびメタンスルホユルクロリド（18 μ L)を 0°Cでカ卩えた。 1時間撹拌した 後、酢酸ェチルを加え、有機層を 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン (0. 5 mL)溶液に、 50%ジメチルァミン水溶液（531 L)を室温でカロえ、 30分撹拌した。 酢酸ェチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した 。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 19 : 1)で 精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（55mg)を得た。
TLC : Rf 0.33 (酢酸ェチル）；
1H-NMR: δ 2.26 & 2.27 (s & s, 6H), 3.39 & 3.41 (s & s, 2H), 5.19 & 5.26 (s & s, 2H), 6.63 & 6.71 (d & d, J=9.70Hz & J=9.89Hz, 1H), 6.76 & 7.54 (d & d, J=2.56Hz & J=2.56Hz, 1H), 6.80-7.02 (m, 2H), 7.12-7.39 (m, 6H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.61 & 8.02 (dd & dd, J=9.70, 2.56Hz & J=9.89, 2.56Hz, 1H)。
[0222] 実施例 28 (1) : 5 [ [ (ベンジロキシ)ィミノ] (2, 4ージフルオロフヱ-ル)メチル] 1— {2, 6 ジクロロ一 4— [ (4—メチル 1 ピぺラジュル)メチル]フエ-ル } 2 ( 1 H) ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
50%ジメチルァミン水溶液の代わりに N—メチルビペラジンを用いて、実施例 28と 同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.28 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1)；
JH-NMR: δ 2.30 & 2.31 (s & s, 3H), 2.39—2.59 (m, 8H), 3.47 & 3.48 (s & s, 2H), 5.19 & 5.26 (s & s, 2H), 6.63 & 6.71 (d & d, J=9.79Hz & J=9.79Hz, 1H), 6.75 & 7.52 (d & d, J=2.65Hz & J=2.47Hz, 1H), 6.79-7.01 (m, 3H), 7.12-7.50 (m, 7H), 7.62 & 8.03 (dd & dd, J=9.79, 2.47Hz & J=9.79, 2.65Hz, 1H)。
[0223] 実施例 29 :tert—ブチル 4— ({ [{ 1— [2, 6 ジクロロ一 4— (メトキシカルボ-ル )フエニル]ー6 ォキソ 1, 6 ジヒドロピリジンー3—ィル } (2, 4 ジフルオロフェ -ル)メチレン]アミノ}ォキシ）ピぺリジン一 1—カルボキシラート
実施例 6 (1)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 25で製造したィ匕合物を、ヒドロキ シルァミン塩酸塩の代わりに tert-ブチル 4 - (アミノォキシ） 1 ピぺリジンカルボ キシラート塩酸塩を用いて、実施例 7と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本 発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.31 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7)；
1H-NMR: δ 8.15-6.64 (m, 8H), 4.39 (m, 1H), 3.97 & 3.95 (s & s, 3H), 3.75—3.15 (m, 4H), 2.04-1.80 (m, 2H), 1.78—1.60 (m, 2H), 1.46 & 1.45 (s & s, 9H)。
[0224] 実施例 30 :メチル 3, 5 ジクロロ一 4— [5— { (2, 4 ジフルオロフェ-ル） [ (4— ピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル }— 2—ォキソ— 1 (2H)—ピリジ -ル]ベンゾアート (E体、 Z体の混合物）
実施例 12で製造したィ匕合物の代わりに実施例 29で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 13と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.25 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
'H-NMR: δ 1.61-1.76 (m, 2H), 1.94—2.12 (m, 2H), 2.68—2.83 (m, 2H), 2.93—3.13 (m, 2H), 3.95 & 3.97 (s & s, 3H), 4.28-4.40 (m, IH), 6.63—8.14 (m, 8H)。
[0225] 実施例 31 :4— [5— [({[1一（tert ブトキシカルボ-ル）ピぺリジン一 4一ィル]ォ キシ }ィミノ） (2, 4ージフルオロフェ -ル)メチル ]ー2 ォキソピリジン 1 (2H)—ィ ル]— 3, 5—ジクロロ安息香酸
実施例 29で製造した化合物（258mg)のテトラヒドロフラン（2mL)—メタノール（lm L)混合溶液に、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (609 L)を加え、室温で 1時間撹拌し た。 2N塩酸で中和後、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾 燥し、濃縮して、以下の物性値を有する本発明化合物（252mg)を得た。
TLC:Rf 0.13 (ジクロロメタン：メタノール =9:1)；
JH-NMR: δ 8.13 & 7.64 (dd & dd, J=9.9, 2.4Hz & 9.5, 2.4Hz, IH), 8.07 & 8.04 (s & s, 2H), 7.61-6.71 (m, 5H), 4.40 (m, IH), 3.73-3.17 (m, 4H), 2.05—1.80 (m, 2H) , 1.76-1.60 (m, 2H), 1.46 & 1.45 (s & s, 9H)。
[0226] 実施例 32:tert—ブチル 4— ({ [{1— [2, 6 ジクロロ一 4— (ヒドロキシメチル）フ ェニル ]—6—ォキソ 1, 6 ジヒドロピリジン一 3—ィル } (2, 4 ジフルオロフェニル )メチレン]アミノ}ォキシ)ピぺリジン一 1—カルボキシラート
実施例 26で製造したィ匕合物の代わりに実施例 31で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 27と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.31 (ジクロロメタン：メタノール =9:1)；
'H-NMR: δ 8.10-6.63 (m, 8H), 4.72 & 4.69 (s & s, 2H), 4.40 (m, IH), 3.69—3.17 (m, 4H), 2.03-1.80 (m, 2H), 1.79—1.60 (m, 2H), 1.46 & 1.45 (s & s, 9H)。
[0227] 実施例 33:1— [2, 6 ジクロロ一 4— (ヒドロキシメチル）フエ-ル]— 5— { (2, 4— ジフルオロフェ-ル） [(4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2(1Η) ピリジノン (E体、 Z体の混合物）
実施例 12で製造したィ匕合物の代わりに実施例 32で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 13と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.17 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90: 10:1)；
'H-NMR: δ 1.63-1.82 (m, 2H), 1.93—2.33 (m, 2H), 2.71-2.85 (m, 2H), 2.92—3.11 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, IH), 4.69 & 4.71 (s & s, 2H), 6.65 & 6.74 (d & d, J=9.79Hz & J=9.79Hz, 1H), 6.77 & 7.66 (d & d, J=2.47Hz & J=2.65Hz, 1H), 6.82—6.99 (m, 2H), 7.15-7.52 (m, 3H), 7.56 & 8.07 (dd & dd, J=9.79, 2.65Hz & J=9.79, 2.47Hz, 1H)。
[0228] 実施例 34 : 1— {2, 6—ジクロロ— 4— [ (ジメチルァミノ）メチル]フエ-ル}— 5— { (2 , 4ージフルオロフェ-ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル }— 2 (1Η)—ピリ ジノン 二塩酸塩 （E体、 Z体の混合物）
実施例 27で製造したィ匕合物の代わりに実施例 32で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 28→実施例 13と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。
TLC : Rf 0.41 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 =40 : 10 : 1)；
'H-NMRCCD OD)： δ 1.93-2.30 (m, 4H), 2.89 & 2.91 (s & s, 6H), 3.04—3.34 (m,
3
4H), 4.36 & 4.38 (s & s, 2H), 4.50—4.59 (m, 1H), 6.73 & 6.78 (d & d, J=9.70Hz & J=9.70Hz, 1H), 7.00-7.15 (m, 2H), 7.23 & 7.70 (d & d, J=2.56Hz & J=2.56Hz, 1H) , 7.29-7.39 & 7.52—7.63 (m & m, 1H), 7.77 & 7.81 (s & s, 2H), 7.95 & 8.23 (dd & dd, J=9.70, 2.56Hz & J=9.70, 2.56Hz, 1H)0
[0229] 実施例 35 : 1— [2, 6—ジクロロ一 4— (メトキシメチル）フエ-ル]— 5— { (2, 4—ジ フルオロフェ-ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル }— 2 (1Η)—ピリジノン （ E体、 Z体の混合物）
実施例 32で製造した化合物（53mg)のァセトニトリル（lmL)溶液に、ヨウ化メチル (605 μ L)および酸ィ匕銀（300mg)を加え、遮光して 3日間撹拌した。不溶物をろ過 し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ キサン = 2 : 3)で精製し、エーテル体 (49mg)を得た。得られたエーテル体の酢酸ェ チル（lmL)溶液に、室温で 4N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチル溶液（lmL)を加え、室温で 2時間撹拌した。酢酸ェチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する本発明化合 物（33mg)を得た。
TLC : Rf 0.42 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
'H-NMR: δ 1.62-1.81 (m, 2H), 1.94—2.13 (m, 2H), 2.68—2.84 (m, 2H), 2.94—3.14 (m, 2H), 3.43 & 3.45 (s & s, 3H), 4.28-4.40 (m, 1H), 4.43 & 4.46 (s & s, 2H), 6.63-8.10 (m, 8H)。
[0230] 実施例 36 : 1— (2 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）ブタン一 1, 3 ジオン
水素化ナトリウム（60% in オイル， 600mg)の酢酸ェチル（1. 47mL)—テトラヒ ドロフラン（16 mL)懸濁液に、 2 クロ口一 4 フルォロアセトフエノン（1. 73g)のテ トラヒドロフラン（8mL)溶液、次いでジベンゾー 18 クラウンー6 (50mg)のテトラヒド 口フラン (8mL)溶液をカ卩え， 4時間加熱還流した。反応液を 1N塩酸 氷に注ぎ、酢 酸ェチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮 した。得られた残渣を、中圧自動分取装置: W— prep 2XY (カラム:メインカラム 3L ,インジェクトカラム L ;自動条件設定:へキサン:酢酸ェチル = 19 : 1, Rf 0. 40,分 取モード GR)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (431mg)を得た。
TLC : Rf 0.26 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 19)；
JH-NMR: δ 7.62 (dd, J=8.7, 6.0Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.05 (ddd, J=8.7, 7.5, 2.4Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.19 (s, 3H)。
[0231] 実施例 37 : 1— (2 クロ口一 4 フルオロフェ-ル）一3— [ (2, 6 ジクロロフエ-ル )ァミノ]ブト— 2—ェン— 1—オン
実施例 36で製造したィ匕合物（43 lmg)のトルエン（5mL)溶液に、 2, 6 ジクロロア 二リン（326mg)および p トルエンスルホン酸一水和物（4mg)を室温でカ卩ぇ 7時間 加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣を、中圧自動分取装置: W— prep2X Y (カラム:メインカラム 2L,インジェクトカラム L;自動条件設定:へキサン:酢酸ェチ ル = 19 : 1, Rf 0. 20,分取モード GR)で精製し、以下の物性値を有する標題化合 物（440mg)を得た。
TLC : Rf 0.18 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 19)；
1H-NMR: δ 12.35 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 6.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.15 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.02 (ddd, J=8.7, 7.8, 2.4Hz, 1H) , 5.69 (s, 1H), 1.87 (s, 3H)。
[0232] 実施例 38 : 5— (2 クロ口一 4 フルォロベンゾィル） 1— (2, 6 ジクロロフエ- ル） 6 メチルピリジン 2 (1H) オン 実施例 37で製造した化合物（200mg)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、水酸ィ匕 ナトリウム（220mg)をカ卩ぇ 50°Cで 2時間撹拌した。ここにプロピオル酸メチル (75 μ L)を加え、 50°Cで 4時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を 1N塩酸 および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、分取用薄層 クロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =2: 1)で精製し、以下の物性値を有する 本発明化合物（23mg)を得た。
TLC:Rf 0.32 (酢酸ェチル：へキサン =1:2)；
JH-NMR: δ 7.57-7.48 (m, 3H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 1H), 6.51 (d, J=9.6Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)。
[0233] 実施例 39:5— [(2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）（ヒドロキシィミノ）メチル ] 1
(2, 6 ジクロロフヱ-ル）一 6—メチル 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物） 実施例 6(1)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 38で製造したィ匕合物を用いて、 実施例 7と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.33 (酢酸ェチル：へキサン =1:1)；
NMR(CD OD)： δ 1.92 & 2.11 (s & s, 3H), 6.44—6.57 (m, 1H), 7.13-7.72 (m,
3 実施例 39 (1)〜実施例 39 (2)
実施例 6(1)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 38で製造したィ匕合物を、ヒドロキ シルァミン塩酸塩の代わりに相当するァミンあるいはァミン塩酸塩を用いて、実施例 7 と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0234] 実施例 39(1) :5— {(2 クロロー 4 フルオロフェ-ル） [(2 ヒドロキシエトキシ)ィ ミノ]メチル }— 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 6—メチル 2(1H)—ピリジノン （E 体または Z体：実施例 39 (2)の幾何異性体）
TLC:Rf 0.40 (酢酸ェチル：へキサン =2:1)；
1H-NMR(CD OD)： δ 2.13 (s, 3H), 3.72—3.80 (m, 2H), 4.18—4.25 (m, 2H), 6.51 (d
3
, J=9.52Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.33 (dd, J=8.70, 2.47Hz, 1H), 7.38 (d, J=9.52Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.70, 6.13Hz, 1H), 7.53 (dd, J=9.15, 7.14Hz, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H)。 実施例 39 (2) : 5— { (2—クロロー 4 フルオロフェ-ル） [ (2—ヒドロキシエトキシ)ィ ミノ]メチル }— 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 6—メチル 2 (1H)—ピリジノン （E 体または Z体：実施例 39 (1)の幾何異性体）
TLC : Rf 0.33 (酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1)；
1H-NMR(CD OD)： δ 1.93 (s, 3H), 3.77-3.87 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 2H), 6.51 (d
3
, J=9.52Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.53 (dd, J=9.06, 7.23Hz , 1H), 7.61-7.71 (m, 3H)。
[0235] 実施例 40 : 5— { (2 クロロー 4 フルオロフェ-ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)イミ ノ]メチル }— 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 6—メチル 2 (1H)—ピリジノン （E体 、 Z体の混合物）
実施例 6 (1)で製造したィ匕合物の代わりに実施例 38で製造したィ匕合物を、ヒドロキ シルァミン塩酸塩の代わりに tert—ブチル 4— (アミノォキシ） 1 ピぺリジンカル ボキシラート塩酸塩を用いて、実施例 7→実施例 13と同様の操作を行い、以下の物 性値を有する本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.51 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
JH-NMR: δ 1.75-1.95 (m, 2H), 1.90 & 2.05 (s & s, 3H), 2.00-2.25 (m, 2H), 2.80-2.99 (m, 2H), 2.99—3.18 (m, 2H), 4.30-4.42 (m, 1H), 6.45-7.60 (m, 8H)。
[0236] 実施例 41 :メチル （4S)— 5— [ (2, 6 ジクロロフエ-ル）ァミノ]— 4—メチル—5 ォキソペンタノアート
(R) (― )— 4—メチルダルタル酸 1—モノメチルエステル（10. Og)のジクロロメ タン（200mL)溶液に、ォキサリルクロリド（5. 99mL)および触媒量の N, N ジメチ ルホルムアミドを室温で加え、 3時間撹拌した。反応液を濃縮し、 目的とする酸クロリド を得た。得られた酸クロリドの N, N ジメチルホルムアミド（200mL)溶液に、 2, 6— ジクロロア-リン（21. 2g)を室温で加え、 2時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢 酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた 残渣を、中圧自動分取装置: W— prep 2XY (カラム:メインカラム 4L,インジェクト力 ラム L ;自動条件設定：へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1, Rf 0. 35,分取モード GR)で 精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (6. 62g)を得た。 TLC:Rf 0.28 (酢酸ェチル：へキサン =1:2) ;
1H-NMR: δ 7.37 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.25-7.10 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.75-2.55 (m , 1H), 2.51 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.90—1.75 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.9Hz, 3H)0
[0237] 実施例 42:メチル （43)—2—（2—クロロー4ーフルォロべンジル）ー5—[(2, 6 —ジクロ口フエ-ル）ァミノ]— 4—メチル 5—ォキソペンタノアート
実施例 41で製造したィ匕合物 (4.56g)のテトラヒドロフラン（70mL)溶液に、 78 °Cで、 1Mリチウムへキサメチルジシラジド Zテトラヒドロフラン溶液（31.5mL)を滴下 し、 20分撹拌した後、 2 クロ口一 4 フルォロベンジルブロミド（4.02g)のテトラヒド 口フラン（5mL)溶液を滴下し、さらに— 78°Cで 30分撹拌した。反応液を 0°Cまで徐 々に昇温させた後、反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルにて 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、中圧 自動分取装置: W— prep 2XY (カラム:メインカラム 4L,インジェクトカラム L;自動 条件設定:へキサン:酢酸ェチル =2:1, Rf 0.65,分取モード GR)で精製し、以 下の物性値を有する標題ィ匕合物（5.75g)を得た。
TLC:Rf 0.20 (酢酸ェチル：へキサン =1:4)；
JH-NMR: δ 7.37 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.25-7.03 (m, 4H), 6.90 (td, J=8.4, 2.7Hz, 1H) , 3.62 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.60-2.42 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 1H),
1.80-1.60 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.2Hz, 3H)。
[0238] 実施例 43(1)および 43 (2) :5— [(2 クロロー 4 フルオロフェ -ル）（ヒドロキシィ ミノ）メチル ] 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 3—メチル 2(1H)—ピリジノン （E 体または Z体）
実施例 1で製造したィ匕合物の代わりに実施例 42で製造したィ匕合物を用いて、実施 例 2→実施例 3→実施例 4→実施例 6→実施例 7と同様の操作を行 ヽ、以下の物性 値を有する本発明化合物を得た。
実施例 43(1):
TLC:Rf 0.39 (酢酸ェチル：へキサン =1:2)；
^-NMRCCD OD)： δ 2.17-2.24 (m, 3H), 6.66—6.72 (m, 1H), 7.08-7.20 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 2H), 7.43 (dd, J=9.15, 6.96Hz, IH), 7.50-7.58 (m, 2H), 8.02—8.09 (m, 1H)。
実施例 43 (2)：
TLC : Rf 0.33 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ;
1H-NMR(CD OD)： δ 2.10-2.16 (m, 3H), 7.10-7.21 (m, IH), 7.29 (dd, J=8.60,
3
2.56Hz, IH), 7.43-7.54 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.67-7.72 (m, 1H)。
[0239] 実施例 44 : 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル）一 5— { (4 フルオロフェ-ル）[ (4 ピ ベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル }— 2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物） 実施例 1で製造したィ匕合物の代わりにェチル 2— (4 フルォロベンジル） 5— [ (2, 6 ジメチルフエ-ル）ァミノ]— 5—ォキソペンタノアートを、ヒドロキシルァミン塩 酸塩の代わりに tert—ブチル 4— (アミノォキシ） 1 ピぺリジンカルボキシラート 塩酸塩を用いて、実施例 2→実施例 3→実施例 4→実施例 6→実施例 7→実施例 13 と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
'H-NMR: δ 1.67-1.88 (m, 2H), 1.92-2.24 (m, 2H), 2.73-2.92 (m, 2H), 2.92—3.18 (m, 2H), 4.23-4.44 (m, IH), 6.74 & 6.70 (d & d, J=6.0Hz & 5.7Hz, IH), 6.62—8.09 (m, 9H)。
[0240] 実施例 44 (1) : 1— (2, 6 ジクロ口フエ-ル） 5— { (2 フルオロフェ-ル）[ (4 ピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル }— 2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物） 実施例 1で製造したィ匕合物の代わりにェチル 2- (2 フルォロベンジル） 5— [ (2, 6—ジメチルフエ-ル）ァミノ]— 5—ォキソペンタノアートを、ヒドロキシルァミン塩 酸塩の代わりに tert—ブチル 4— (アミノォキシ） 1 ピぺリジンカルボキシラート 塩酸塩を用いて、実施例 2→実施例 3→実施例 4→実施例 6→実施例 7→実施例 13 と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.33 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
1H-NMR: δ 1.58-1.82 (m, 2H), 1.85—2.26 (m, 2H), 2.65—2.88 (m, 2H), 2.89—3.16 (m, 2H), 4.29-4.43 (m, IH), 6.65 & 6.74 (dd & dd, J=9.9, 0.6Hz & J=9.3, 1.2Hz, IH), 6.77-8.16 (m, 9H)。 [0241] 実施例 45 : 5— (2, 4 ジフルォ口べンゾィル） 2H ピラン一 2—オン クマリン酸（24. 2g)に塩ィ匕チォ-ル（50mL)をカ卩えて 4時間加熱還流した。溶媒を 減圧留去後、乾燥し、酸クロリド（27. Og)を得た。この酸クロリド（25. 8g)と 1, 3 ジ フルォロベンゼン（160mL)の混合物に、塩化アルミニウム（42. 7g)を攪拌しながら 加え、 3. 5時間加熱還流した。放冷後、反応液を冷希塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルに て抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水を用いて 順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣を tert プチ ルメチルエーテル:へキサン = 1 : 1で洗浄後、乾燥し、以下の物性値を有する標題 化合物（15. 4g)を得た。
TLC： Rf 0.34 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2)；
JH-NMR： δ 6.43 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.89—7.10 (m, 2H), 7.54-7.67 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.98—8.06 (m, 1H)。
[0242] 実施例 46 : 5—（2, 4 ジフルォ口べンゾィル） 1一（4 フルォロ 2, 6 ジメチ ルフエ-ル）ピリジン 2 (1H)—オン
実施例 45で製造した化合物（2. 50g)の N, N ジメチルホルムアミド（21mL)溶 液に 4 フルオロー 2, 6 ジメチルァ-リン（3. 68g)をカ卩えて 80°Cで 30分間攪拌し た。放冷後、反応液を冷希塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルーへキサン混合溶媒 (約 19 : 1)にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル一へキサン混合溶媒 (1 : 3)を用いて洗浄後、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（3. 12g)を 得た。
TLC： Rf 0.58 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 2)；
1H-NMR： δ 2.09 (s, 6H), 6.75 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.84—6.94 (m, 3H), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.55-7.69 (m, 2H), 7.96—8.05 (m, 1H)。
[0243] 実施例 47 : (Z体） 5— { (Z)— (2, 4ージフルオロフェ -ル） [ (4ーピベリジ-ルォ キシ)ィミノ]メチル (4 フルオロー 2, 6 ジメチルフエ-ル） 2 (1H)—ピリ ジノン；（E体） 5— { (E)— (2, 4ージフルオロフェ -ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ）ィ ミノ]メチル (4 フルオロー 2, 6 ジメチルフエ-ル） 2 (1H)—ピリジノン 実施例 46で製造した化合物（2. 17g)のピリジン（24mL)溶液に、 tert—ブチル 4 （ァミノォキシ） 1ーピペリジンカルボキシラート（1. 71g)および 4N塩化水素 Z 1, 4 ジォキサン溶液（1. 5 mL)を加えて 100°Cで 8時間攪拌した。放冷後，反応 液を冷希塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水を用い て洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 6- 1 : 2)にて精製し、以下の物 性値を有する本発明化合物の N— Boc体 (Z体： 1. 25g、E体: 0. 34g)を得た。
[0244] N— Boc体（Z体）：
TLC： Rf 0.32 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)；
JH-NMR： δ 1.45 (s, 9H), 1.62—1.75 (m, 2H), 1.79—1.94 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 3.20-3.33 (m, 2H), 3.40—3.54 (m, 2H), 4.31-4.46 (m, 1H), 6.75 (d, J=9.70Hz, 1H) , 6.79-6.99 (m, 5H), 7.13-7.23 (m, 1H), 8.03 (dd, J=9.70, 2.74Hz, 1H)。
N— Boc体（E体）：
TLC： Rf 0.36 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ;
'H-NMR： δ 1.46 (s, 9H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.93—2.03 (m, 2H), 2.06—2.11 (m, 6H), 3.08-3.29 (m, 2H), 3.63—3.81 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 6.67 (d, J=9.70Hz , 1H), 6.81-7.00 (m, 4H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.56-7.66 (m, J=9.33, 2.38Hz, 1H)0
[0245] ついで、得られた N— Boc体（Z体： 1. 25g、 E体： 0. 34g)の酢酸ェチル（4. 5mL )溶液に、氷浴下 4N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチル溶液 (4. 5mL)をカ卩えて室温で 1. 5時 間攪拌した。反応液を冷炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出 した。有機層を水および飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾 燥後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物 (Z体 : 0. 97g、E体: 0. 25g)を 得た。
(Z体）：
TLC： Rf 0.ll (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
JH-NMR： δ 1.38-1.84 (m, 3H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 2.63-2.77 (m,
2H), 2.91-3.05 (m, 2H), 4.22-4.38 (m, 1H), 6.74 (d, J=9.79Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.65Hz, 1H), 6.82-7.00 (m, 4H), 7.13-7.25 (m, 1H), 8.03 (dd, J=9.79, 2.65Hz,
1H)。
(E体）：
TLC： Rf 0.26 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =6 : 3 : 1)；
1H-NMR： δ 1.59-1.78 (m, 2H), 1.89-2.22 (m, 8H), 2.69—2.86 (m, 2H), 2.90—3.19 (m, 3H), 4.23-4.44 (m, 1H), 6.67 (d, J=9.70Hz, 1H), 6.79-7.02 (m, 4H),
7.35-7.66 (m, 3H)。
[0246] 実施例 48 : 5— ( (Z)— (2, 4ージフルオロフェ-ル） { [ (1ーメチルー 4ーピベリジ- ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (4 フルォロ 2, 6 ジメチルフヱ-ル） 2 (1H) ピリジノン
実施例 47で製造した化合物 (Z体）（410mg)のメタノール（9. OmL)溶液に、 37% ホルムアルデヒド水溶液 (0. 13mL)をカ卩えて水浴下攪拌した。この溶液中に水素化 ホウ素ナトリウム（68mg)を加えて 10分間攪拌した。反応液を冷水中に注ぎ、 1N塩 酸で中和後、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水を用いて洗 浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール：トリェチルアミン = 1： 0： 0— 20： 1： 1)にて 精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（82mg)を得た。
白色結晶（融点： 172—173°C)
TLC： Rf 0.35 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
1H-NMR： δ 1.70-1.86 (m, 2H), 1.89—2.10 (m, 8H), 2.18—2.38 (m, 5H), 2.44-2.62 (m, 2H), 4.17-4.31 (m, 1H), 6.74 (d, J=9.70Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.56Hz, 1H), 6.82-6.99 (m, 4H), 7.13-7.26 (m, 1H), 8.03 (dd, J=9.70, 2.56Hz, 1H)。
[0247] 実施例 49 : 5— ( (Z)— (2, 4ージフルオロフェ-ル） { [ (1ーェチルー 4ーピベリジ -ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (4 フルォロ 2, 6 ジメチルフエ-ル） 2 (1H )一ピリジノン
実施例 47で製造した化合物（Z体）（105mg)の N, N ジメチルホルムアミド（2mL )溶液に、臭化工チル（21 μ L)および炭酸カリウム（159mg)を加えて 4時間攪拌し た。反応液を冷水中に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩 • (I： 01： 06 =
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S90800/S00Zdf/X3d CMSOl/SOOZ OAV Ή-NMR： δ 1.77-2.01 (m, 2H), 2.06-2.26 (m, 2H), 2.73-3.26 (m, 4H), 4.27-4.53 (m, IH), 6.65 & 6.72 (dd & dd, J=9.6, 0.9Hz & 9.9, 0.6Hz, IH), 6.78—8.11 (m, 9H) 実施例 51 (2) : 1— (2, 6 ジフルオロフェ-ル）一5— { (2, 4 ジフルオロフェ- ル） [ (4 ピペリジニルォキシ)ィミノ]メチル } 2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混 合物）
TLC： Rf 0.36 (ジクロロメタン:メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1)；
JH-NMR： δ 8.02-6.84 (m, 8H), 6.68 (m, IH), 4.35 (m, IH), 3.15-2.70 (m, 4H), 2.40-1.40 (m, 4H), 1.80 (br s, 1H)。
[0250] 実施例 51 (3) : 5— { (2, 4ージフルオロフェ -ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ] メチル }ー1 （2—メトキシー6 メチルフエ-ル）—2 (1H) ピリジノン （E体、 Z体 の混合物）
TLC： Rf 0.10 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
JH-NMR： δ 1.53-2.06 (m, 4H), 2.08 & 2.12 (s & s, 3H), 2.64-2.79 (m, 2H), 2.91-3.15 (m, 2H), 3.74 & 3.77 (s & s, 3H), 4.23-4.37 (m, IH), 6.64 & 6.71 (dd & dd, J=9.70, 0.73Hz & J=9.70, 0.55Hz, IH), 6.80— 8.04 (m, 8H)。
実施例 51 (4) : 1— (2, 6 ジェチルフエ-ル） 5— { (2, 4 ジフルオロフェ -ル） [ (4 ピペリジニルォキシ)ィミノ]メチル } 2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合 物）
TLC： Rf 0.27 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =6 : 3 : 1)；
1H-NMR： δ 1.05-1.18 (m, 6H), 1.49—1.68 (m, 3H), 1.89—2.11 (m, 2H), 2.24-2.50 (m, 4H), 2.57-2.75 (m, 2H), 2.92—3.11 (m, 2H), 4.22-4.36 (m, IH), 6.63—8.09 (m , 9H)。
[0251] 実施例 51 (5) : 1— (2 クロロー 6 メチルフエ-ル）— 5— { (2, 4—ジフルオロフ ヱ-ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2 (1H) ピリジノン （E体、 Z体 の混合物）
TLC： Rf 0.24 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =6 : 3 : 1)；
'H-NMR： δ 1.49-1.72 (m, 3H), 1.87—2.10 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 3H), 2.59-2.77 (m, 2H), 2.92-3.13 (m, 2H), 4.24-4.38 (m, IH), 6.63—8.09 (m, 9H)。 実施例 51 (6) : 5— { (2, 4ージフルオロフェ -ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ] メチル }ー1 （2 ェチルー 6 メチルフエ-ル）—2(1H) ピリジノン （E体、 Z体 の混合物）
TLC： Rf 0.24 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 =90 :10:1)；
1H-NMR： δ 1.06-1.18 (m, 3H), 1.53—1.81 (m, 2H), 1.95—2.17 (m, 5H), 2.19—2.59 (m, 3H), 2.68-2.85 (m, 2H), 2.93—3.14 (m, 2H), 4.24-4.41 (m, IH), 6.67 & 6.75 (dd&dd, J=9.61, 0.82Hz & J=9.70, 0.55Hz, IH), 6.82-8.07 (m, 8H)。
[0252] 実施例 51 (7) :5-{ (2, 4ージフルオロフェ -ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ] メチル }— 1— (2, 6 ジメトキシフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合 物）
TLC： Rf 0.22 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 =90 :10:1)；
'H-NMR： δ 1.66-1.86 (m, 2H), 1.95—2.17 (m, 2H), 2.72-2.91 (m, 2H), 2.93—3.16 (m, 2H), 3.76 & 3.79 (s & s, 6H), 4.28-4.42 (m, IH), 6.57—8.01 (m, 9H)。
実施例 51 (8) : 5—（ (2, 4ージフルオロフェ -ル） { [ (4ーピベリジ-ル）ォキシ]イミ ノ}メチル）—1— (2—イソプロピル— 6—メチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン （E 体、 Z体の混合物）
[0253] 実施例 51 (9)： 5—（ (2, 4ージフルオロフェ -ル） { [ (4ーピベリジ-ル）ォキシ]イミ ノ}メチル）— 1—メシチル— 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC： Rf 0.22 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 =90 :10:1)；
1H-NMR： δ 1.64-1.86 (m, 2H), 1.92—2.45 (m, 12H), 2.69—3.18 (m, 4H),
4.30-4.41 (m, IH), 6.64—8.07 (m, 8H)。
実施例 51 (10) :5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(4ーピベリジ-ル）ォキシ]ィ ミノ }メチル） 1— (2, 6 ジイソプロピルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z 体の混合物）
[0254] 実施例 51 (11) :5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル）{[ (4ーピベリジ-ル）ォキシ]ィ ミノ }メチル） 1— (2—メトキシフヱ-ル） 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物 ) 実施例 51 (12) : 2，一クロ口一 5— ( (2, 4 ジフルオロフェ-ル） { [ (4 ピベリジ- ル）ォキシ]イミノ}メチル）— 4，—メチル 2H— 1, 3，—ビビリジン— 2—オン （E体 、 Z体の混合物）
実施例 51 (13) : 5— ( (2, 4 ジフルオロフェ-ル） { [ (4ーピベリジ-ル）ォキシ]ィ ミノ }メチル）—1— (1—フエ-ルェチル）— 2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物 )
実施例 51 (14)： 5— { (2, 4ージフルオロフェ -ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ ]メチル } 1 フ 二ルー 2 (1H)—ピリジノン （E体または Z体）
TLC： Rf 0.30 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
'H-NMR： δ 1.51-1.75 (m, 2H), 1.90—2.04 (m, 2H), 2.61—2.82 (m, 2H), 2.86—3.07 (m, 2H), 4.21-4.39 (m, 1H), 6.68 (d, J=9.70Hz, 1H), 6.83—7.00 (m, 2H),
7.09-7.36 (m, 4H), 7.35-7.57 (m, 3H), 7.92 (dd, J=9.70, 2.56Hz, 1H)。
[0255] 実施例 51 (15) : 5- { (2, 4ージフルオロフェ -ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ ]メチル }ー1 （2—メチルフ ニル）—2 (1H)—ピリジノン （E体または Z体） TLC： Rf 0.25 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
'H-NMR： δ 1.60-1.79 (m, 2H), 1.91—2.07 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 2H), 2.90-3.06 (m, 2H), 4.26-4.40 (m, 1H), 6.70 (d, J=9.70Hz, 1H), 6.82-7.04 (m , 3H), 7.09-7.24 (m, 2H), 7.23-7.40 (m, 3H), 7.97 (dd, J=9.70, 2.56Hz, 1H)。 実施例 51 (16) : 5— { (2, 4 ジフルオロフェ-ル） [ (2 ピリジ-ルメトキシ)ィミノ] メチル }ー1ー（4 フルオロー 2, 6 ジメチルフエ-ル） 2 (1H)—ピリジノン （E体 、 Z体の混合物）
TLC： Rf 0.39 (酢酸ェチル）；
1H-NMR： δ 2.03 (s, 6H), 5.26—5.38 (m, 2H), 6.61—7.02 (m, 5H), 7.14—8.01 (m, 6H), 8.48-8.61 (m, 1H)。
[0256] 実施例 52 (1)〜実施例 52 (13)
実施例 47で製造したィ匕合物 (Z体)の代わりに実施例 51 (1)〜実施例 51 (13)で 製造した化合物を用いて、実施例 48と同様の操作を行い、以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。ただし、二重結合に基づく幾何異性体について EZZの決定 は明記したもの以外行って ヽな ヽ。
実施例 52(1) :1— (2 クロ口フエ-ル）ー5—（（2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1 —メチル— 4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z 体の混合物）
TLC： Rf 0.50 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 =90 :10:1)；
1H-NMR： δ 1.61-2.62 (m, 11H), 4.10—4.36 (m, IH), 6.63 & 6.70 (d & d, J=9.6 & 9.9Hz, IH), 6.78-8.08 (m, 9H)。
実施例 52 (2)： (Z体） 1 （2, 6 ジフルオロフヱニル） 5—((Z)— (2, 4ージフ ルォロフエ-ル） {[(1—メチル—4—ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）— 2(1H) - ピリジノン；（E体） 1 （2, 6 ジフルオロフェ -ル）ー5—（（E)— (2, 4ージフルォ 口フエ-ル） {[(1—メチル—4—ピベリジ-ル)ォキシ]イミノ}メチル）— 2(1H)—ピリ ジノン
(Z体）：白色アモルファス
TLC： Rf 0.52 (酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン =8: 1:1)；
'H-NMR： δ 1.70-1.84 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H), 2.15-2.33 (m, 5H), 2.43-2.61 (m, 2H), 4.18-4.31 (m, IH), 6.70 (d, J=9.9Hz, IH), 6.83—7.09 (m, 5H), 7.14-7.24 (m, IH), 7.30-7.48 (m, IH), 7.99 (dd, J=9.9, 2.6Hz, 1H)。
(E体）：白色アモルファス
TLC： Rf 0.50 (酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン =8: 1:1)；
1H-NMR： δ 1.76-1.91 (m, 2H), 1.98—2.11 (m, 2H), 2.19—2.35 (m, 5H), 2.51—2.66
(m, 2H), 4.23-4.35 (m, IH), 6.64 (d, J=9.7Hz, IH), 6.82—6.98 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.36-7.59 (m, 3H), 7.83-7.89 (m, 1H)。
実施例 52 (3) :5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル )ォキシ]イミノ}メチル） 1— (2—メトキシ一 6—メチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノ ン （E体、 Z体の混合物）
TLC： Rf 0.35 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 =90 :10:1)；
'H-NMR： δ 1.69-1.89 (m, 2H), 1.90—2.15 (m, 5H), 2.18—2.38 (m, 5H), 2.44-2.65 (m, 2H), 3.74 & 3.77 (s & s, 3H), 4.17-4.32 (m, IH), 6.63 & 6.71 (dd & dd, J=9.70 , 0.73Hz & J=9.79, 0.64Hz, IH), 6.80—8.04 (m, 8H)。
[0258] 実施例 52 (4) :l-(2, 6 ジェチルフエ-ル）ー5—（（2, 4 ジフルオロフェ -ル）
{[(1—メチル—4 ピベリジ-ル)ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン （E体 、 Z体の混合物）
TLC： Rf 0.57 (酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン =7: 2:1)；
1H-NMR： δ 1.02-1.21 (m, 6H), 1.63—1.85 (m, 2H), 1.86—2.10 (m, 2H), 2.13—2.64 (m, 11H), 4.15-4.33 (m, IH), 6.61—8.11 (m, 9H)。
実施例 52 (5) : 1— (2 クロ口一 6—メチルフエ-ル） 5— ((2, 4 ジフルオロフ ェ-ル） {[(1—メチル—4—ピベリジ-ル)ォキシ]イミノ}メチル）— 2(1H)—ピリジノ ン （E体、 Z体の混合物）
TLC： Rf 0.56 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =7: 2:1)；
'H-NMR： δ 1.49-1.66 (m, 2H), 1.69—1.87 (m, 2H), 1.88—2.08 (m, 2H), 2.09—2.30 (m, 6H), 2.39-2.68 (m, 2H), 4.17-4.33 (m, IH), 6.61—8.10 (m, 9H)。
[0259] 実施例 52 (6) :5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル )ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2—ェチル—6—メチルフエ-ル）— 2(1H)—ピリジノ ン （E体、 Z体の混合物）
TLC： Rf 0.40 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 =90 :10:1)；
'H-NMR： δ 1.04-1.19 (m, 3H), 1.49—2.14 (m, 7H), 2.19—2.66 (m, 9H), 4.18—4.35 (m, IH), 6.66 & 6.75 (d & d, J=9.70Hz & J=9.70Hz, IH), 6.80—8.08 (m, 8H)。
実施例 52 (7) :5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル
)ォキシ]ィミノ}メチル）一1—(2, 6 ジメトキシフヱ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン （E 体、 Z体の混合物）
TLC： Rf 0.37 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 =90 :10:1)；
1H-NMR： δ 1.55-2.12 (m, 4H), 2.14-2.40 (m, 5H), 2.43-2.66 (m, 2H), 3.76 & 3.79 (s & s, 6H), 4.16-4.34 (m, IH), 6.56—8.00 (m, 9H)。
[0260] 実施例 52 (8) :5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル )ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2—イソプロピル— 6—メチルフエ-ル） 2(1H)—ピ リジノン （E体、 Z体の混合物） TLC： Rf 0.37 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =18: 1:1)；
1H-NMR： δ 1.01-1.26 (m, 6H), 1.68—1.86 (m, 2H), 1.87—2.11 (m, 5H), 2.13—2.30 (m, 5H), 2.41-2.75 (m, 3H), 4.15—4.32 (m, IH), 6.61—8.12 (m, 9H)。
実施例 52 (9) :5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル
)ォキシ]イミノ}メチル）— 1—メシチル— 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物） 白色アモルファス
TLC： Rf 0.48 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 =90 :10:1)；
'H-NMR： δ 1.69-1.88 (m, 2H), 1.90—2.12 (m, 8H), 2.18—2.38 (m, 8H), 2.43-2.67 (m, 2H), 4.16-4.32 (m, IH), 6.66 & 6.74 (d & d, J=9.70Hz & J=9.70Hz, IH), 6.80-8.07 (m, 7H)。
[0261] 実施例 52 (10) :5— ((2, 4—ジフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ- ル）ォキシ]イミノ}メチル） 1— (2, 6 ジイソプロピルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノ ン （E体、 Z体の混合物）
TLC： Rf 0.54 (酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン =8: 1:1)；
'H-NMR： δ 0.97-1.27 (m, 12H), 1.58—1.86 (m, 2H), 1.88—2.09 (m, 2H),
2.10-2.32 (m, 5H), 2.40-2.71 (m, 4H), 4.15-4.32 (m, IH), 6.60-8.14 (m, 9H)。 実施例 52(11) :5— ((2, 4 ジフルオロフェ-ル）{[(1ーメチルー 4ーピベリジ- ル)ォキシ]イミノ}メチル） 1— (2—メトキシフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン （E体、 Z体の混合物）
TLC： Rf 0.31 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =18: 1:1)；
1H-NMR： δ 1.71-1.87 (m, 2H), 1.89—2.09 (m, 2H), 2.15-2.37 (m, 5H), 2.41—2.69 (m, 2H), 3.74-3.85 (m, 3H), 4.16—4.36 (m, IH), 6.55—7.99 (m, 10H)。
[0262] 実施例 52 (12)： (Z体） 2，一クロロー 5— ((Z)— (2, 4ージフルオロフェ -ル） {[ ( 1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—4，—メチル— 2H— 1, 3， - ビビリジン一 2—オン；（E体） 2，一クロ口一 5— ((E) - (2, 4 ジフルオロフェ -ル） { [ ( 1 メチル 4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ }メチル） 4， メチル 2H— 1 , 3， ービピリジン 2—才ン
(Z体）： 本 萆 軍 ,呦 o)止 « wn^m^ ^m ^m 啊 -(z) mjoj -（φ
Figure imgf000119_0001
ベ , fi — (HI)S- ( / ェ ^ — 9 'Ζ) - I- ( /^{ ^[^ :( /-
Figure imgf000119_0002
- 'Ζ) (Ζ))-9 (φ}Ζ)：べ
(Ά- (HI)S- ( / -ェ ^ — 9 '2) - I-
Figure imgf000119_0003
→- - 1 ) ] } {^—^ J ^ ^ - 'Ζ) (Ή))-9 (φ}Ή) -£ M i 9Z0 οο·8- 9 '(HI
Figure imgf000119_0004
ZVZ-WZ '(HS 'ω) WZ-mZ '(HZ '^) εθΉ8·ΐ '(HS 'ω) zri- 9S'I 9 '· Η顺- HT
- '2))-9： (SI)S9p}¾? [S920]
Figure imgf000119_0005
'(HZ 'ω) 6·9 '(Ηΐ 'ΖΗΖ·6=ί" 'Ρ) 9·9 '(Ηΐ 'ω) £- '(ΗΖ 'ω) 9'Ζ '(Η8 'ω) Ζ'Ζ '(ΗΖ 'ω) 'Ζ ΗΖ 'ω) 8·ΐ 9 '· Η顺- Ητ
• (I：
Figure imgf000119_0006
zv ： 丄
°(Ηΐ 'ΖΗ6· =1" 'Ρ) 2S"8 '(Ηΐ 'WZ '6·6=ί" 'ΡΡ) 80·8 '{ΗΖ 'ω) Z'L-9VL '{ΗΖ 'ω) Z^L-W9 '(Ηΐ 'ω) S8'9- 9 '(Ηΐ 'ΖΗ6·6=1" 'Ρ) 9 '(Ηΐ 'ω) ZZ^-LV '{ΗΖ 'ω)
^Z-ZVZ '(Η8 'ω) Z- Z '{ΗΖ 'ω) SO - 88·ΐ '{ΗΖ 'ω) S8'I- U'l 9 : Η顺- Ητ
• (1:1:8=べ^ ^ェ(1 一,^ : ^ェ邈4§) Lvo ： n丄
Lll
S90800/S00Zdf/X3d CMSOl/SOOZ OAV 得た。
(E体）：
TLC： Rf 0.35 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
1H-NMR： δ 1.06-1.16 (m, 3H), 1.44-1.71 (m, 2H), 1.74-1.96 (m, 2H), 2.11 (s,
6H), 2.23-2.56 (m, 4H), 2.57-2.77 (m, 2H), 4.23—4.38 (m, 1H), 6.66 (d, J=10.25Hz
, 1H), 6.79-6.90 (m, 1H), 6.90—7.01 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.21-7.31 (m,
1H), 7.40-7.53 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H)。
(Z体）：白色結晶（融点： 175-178°C)
TLC： Rf 0.33 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
'H-NMR： δ 1.08-1.31 (m, 3H), 1.45—1.65 (m, 4H), 1.73—2.03 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.41-2.79 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 6.75 (d, J=9.70Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.56Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 6.93—6.99 (m, 1H), 7.11-7.28 (m, 4H), 8.02 (dd, J=9.70, 2.56Hz, 1H)。
[0265] 実施例 54 : 5— { (2, 4 ジフルオロフェ -ル） [ (4 ピベリジ-ルメトキシ)ィミノ]メ チル }ー1 （2, 6 ジメチルフエ-ル）—2 (1H) ピリジノン （E体、 Z体の混合物） 実施例 46で製造したィ匕合物の代わりに実施例 20で製造したィ匕合物を、 tert—ブ チル 4 （アミノォキシ） 1ーピペリジンカルボキシラートの代わりに tert ブチル 4— (アミノォキシメチル）一 1—ピぺリジンカルボキシラートを用いて、実施例 47と同 様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。ただし、生成する二 重結合に基づく幾何異性体にっ 、て EZZの決定は行って 、な 、。
TLC： Rf 0.15 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
1H-NMR： δ 1.42-2.28 (m, 11H), 2.64-2.94 (m, 2H), 3.31-3.45 (m, 2H), 4.03 & 4.09 (d & d, J=6.41Hz & J=6.96Hz, 2H), 6.69 & 6.76 (d & d, J=9.89Hz & J=9.70Hz , 1H), 6.81-8.04 (m, 8H)。
[0266] 実施例 55 : 5— ( (2, 4 ジフルオロフェ-ル） { [ (1ーメチルー 4ーピベリジ-ル)メト キシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメチルフヱ-ル） 2 (1H)—ピリジノン （E体、 Z 体の混合物）
実施例 47で製造した化合物 (Z体)の代わりに実施例 54で製造した化合物を用い て、実施例 48と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。た だし、二重結合に基づく幾何異性体にっ 、て EZZの決定は行って 、な 、。
TLC： Rf 0.41 (ジクロロメタン:メタノール：アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
1H-NMR： δ 1.29-2.12 (m, 13H), 2.33 (s, 3H), 2.86—3.00 (m, 2H), 4.01 & 4.08 (d
& d, J=6.41Hz & J=6.59Hz, 2H), 6.67 & 6.75 (d & d, J=9.70Hz & J=9.70Hz, 1H),
6.81-8.06 (m, 8H)。
[0267] 実施例 56 :化合物（56a) 1—（2, 6 ジクロ口フエ-ル） 5—（2 フルオロー 4 —メチルベンゾィル）ピリジン一 2 (1H)—オン；ィ匕合物（56b) 1— (2, 6 ジクロロフ ェ -ル） 5— (4 フルオロー 2—メチルベンゾィル）ピリジン一 2 (1H)—オン
1, 3 ジフルォロベンゼンの代わりに 1 フルオロー 3 メチルベンゼンを、 4ーフ ルォロー 2, 6 ジメチルァ-リンの代わりに 2, 6 ジクロロア-リンを用いて、実施例 45→実施例 46と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物をそれぞ れ得た。
化合物（56a) :
TLC： Rf 0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 2)；
JH-NMR： δ 2.40 (s, 3H), 6.74 (d, J=9.89Hz, 1H), 6.97 (d, J=10.98Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.99-8.07 (m, 1H)。
化合物（56b) :
TLC： Rf 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 2)；
1H-NMR： δ 2.38 (s, 3H), 6.77 (dd, J=9.70, 0.64Hz, 1H), 6.89—7.05 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 8.06 (dd, J=9.70, 2.56Hz, 1H)。
[0268] 実施例 57 (1)〜実施例 57 (2)
実施例 46で製造したィ匕合物の代わりに実施例 56で製造した化合物（56a)または 化合物（56b)を用いて、実施例 47と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本 発明化合物を得た。ただし、生成する二重結合に基づく幾何異性体について EZZ の決定は行っていない。
実施例 57 (1)： 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— { (2 フルォロ一 4—メチルフ ヱ-ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2 (IH) ピリジノン （E体、 Z体 の混合物）
TLC： Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール：トリェチルァミン = 60 : 10 : 1)；
1H-NMR： δ 1.50-1.84 (m, 2H), 1.88-2.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.57-2.79 (m, 2H), 2.89-3.16 (m, 2H), 4.23—4.39 (m, IH), 6.64 & 6.73 (d, J=10.80 & 9.70Hz, IH) , 6.78-8.17 (m, 8H)。
実施例 57 (2) : 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— { (4 フルォロ一 2—メチルフ ヱ-ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2 (1H) ピリジノン （E体、 Z体 の混合物）
TLC： Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：トリェチルァミン = 60 : 10 : 1)；
'H-NMR： δ 1.45-1.73 (m, 2H), 1.84—2.13 (m, 2H), 2.18 & 2.25 (s, 3H),
2.55-2.78 (m, 2H), 2.91-3.13 (m, 2H), 4.15—4.39 (m, IH), 6.54—8.21 (m, 9H)。
[0269] [生物学的実施例]
本発明化合物が、 p38 a MAPキナーゼ阻害活性および TNF— a産生阻害活性 を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用し た。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測 定精度の向上および Zまたは測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実 験方法を示した。
(l) p38 a MAPキナーゼ阻害活性の検討
p38 MAPキナーゼの基質である ATF— 2 (activating transcription factor 2)を 用いて、リコンビナント'ヒト ρ38 α MAPキナーゼによる ATF— 2のリン酸化に対する 本発明化合物の抑制作用を検討した。
[0270] [実験方法]
リコンビナント.ヒト p38 a MAPキナーゼ（Upstate Biotechnology, #14- 251)を含有 するキナーゼ緩衝液（25mM Tris— HCl (pH7. 5)、 5mM j8—グリセ口リン酸、 2 mMジチオスレィトール、 0. ImM Na VO、 10mM MgCl )を、蛍光測定用 384
3 4 2
wellプレートに添加した（5 L) (6. 25ng protein/well)。さらに本発明化合物を含 有するキナーゼ緩衝液（5 μ L)を添カ卩し、室温で 20分間インキュベーションを行った 。別途、キナーゼ緩衝液を用いて調製した基質混合液 (ピオチン化 ATF2 (5 /z gZ mL) (Upstate Biotechnology, #14-432)、アデノシン三リン酸（90 μ mol/L) ( Sigma, #FL- AAS)、抗リン酸化 ATF2抗体（20倍希釈）（Cell Signaling Technology, #9221L) )を 添加し、 30°Cで 30分間の酵素反応を行った。反応終了後、 0. 25 %BSA、 lOOmM EDTAを含有する Hepes緩衝液を 5 μ L添カ卩することにより、酵 素反応を停止させた。この反応により生成された、リン酸化 ATF2と抗リン酸化 ATF2 の複合体量を Alpha Screen (商品名）、 Rabbit Detectionキット（Packard、 #6760607) を用いて測定した。
[0271] 本発明化合物の効果である、 p38MAPキナーゼの酵素阻害活性は、以下の式に より、阻害率(％)として算出した。
阻害率 (％) = { (A -A ) / (A -A ) } X 100
C X C B
A：酵素非添加での測定値
B
A ：酵素添加、化合物非存在下での測定値
C
A ：酵素添加、化合物存在下での測定値
X
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線力 抑制率 50%を示す値 (IC
5
0値)を決定した。
その結果、本発明化合物は、 P38MAPキナーゼの阻害活性を有することが分かつ た。例えば、実施例 7、 48、 52 (9)の化合物はそれぞれ 4. 9nM、 34nM、 7. InM の IC 値を示した。
50
[0272] (2)ヒト細胞株を用いた TNF— α産生阻害活性
ヒト単球系細胞株である ΤΗΡ— 1を用いた、リポポリサッカライド (LPS)刺激による T NF— α産生系における、本発明化合物の抑制作用を検討した。
[実験方法]
細胞培養用 96wellプレートに、 10%ゥシ胎児血清を含む RPMI— 1640培地（以 下、 RPMI— 1640と略記する。）を用いて、 40ng/mLに調製したリポポリサッカライ ド（LPS ;Difco、 #3120- 25- 0)、および本発明化合物を含有する RPMI— 1640を、共 に 50 L添加した。 RPMI— 1640を用いて、 2 X 106cells/mLに調製した THP— 1 (大日本製薬、 #06-202)細胞懸濁液を、 100 L添加し、 90分間、 37°Cのインキ ュベータ一（5%CO、 95%Air)内で培養を行った。反応終了後、培養上清を回収し
2
、産生された TNF— α量を ELISAキット（Invitrogen、 #850090192)を用いて測定し た。
本発明化合物の効果である、 TNF— αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害 率 (％)として算出した。
阻害率 (％) = { (A -A ) / (A -A ) } X 100
C X C B
各濃度の化合物における抑制率を計算し、阻害曲線力 抑制率 50%を示す値 (IC
5
0値)を決定した。
A： LPS非惹起下での測定値
B
A ： LPS惹起下、化合物非存在下での測定値
C
A ： LPS惹起下、化合物存在下での測定値
X
その結果、本発明化合物は、 TNF ひの産生阻害作用を有することが分力つた。 例えば、実施例 48、 52 (9)の化合物はそれぞれ 2. 4nM、 7. InMの IC 値を示し
50 た。
(3)ラット 'サイト力イン産生モデノレ
ラットを用いたリポポリサッカライド (LPS)刺激による TNF— α産生系により、本発 明化合物の in vivoでの効果を検討した。
[実験方法]
雌性 Lewisラット（日本チヤ一ルスリバ一 (株)）に、本発明化合物を含む媒体を経口 投与し、 2時間後にリポポリサッカライド（LPS, 055 : B5, Difco)を gZkgの用量 で静脈内投与した (各群 5例)。対照群 (コントロール）には媒体のみを経口投与した（ 5例)。 LPS処置 90分後にエーテル麻酔下に腹部大静脈よりへノ^ン加採血をおこ ない、遠心分離（12, OOOrpm, 3min, 4°C)により血漿を得た。得られた血漿サンプ ルは使用時まで 80°Cで保存した。血漿中の TNF— aは、 Genzyme/Techne社（ #10516)の ELISAキットを用いて定量した。
本発明化合物の効果である、 TNF— αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害 率 (％)として算出した。 阻害率（％) = { (A -A ) /A } X 100
C X c
A ： LPS惹起下、化合物非投与下での測定値
C
A ： LPS惹起下、化合物投与下での測定値
X
その結果、本発明化合物は、 TNF—ひの産生阻害活性を有することが分力つた。 例えば、実施例 48、 52 (9)の化合物は、 3mgZkgの用量で、それぞれ 78%、 91 % の阻害率を示した。
[0274] [製剤例]
製剤例 1
1— (2, 6—ジクロロフエ-ル）一 5— [ (2, 4—ジフルオロフェ -ル）（ヒドロキシィミノ )メチル]ピリジン—2 (1H)—オン (E体、 Z体の混合物） (5.0 kg)、カルボキシメチル セルロースカルシウム (崩壊剤） (0.2 kg)、ステアリン酸マグネシウム (潤滑剤） (0.1 kg )、微結晶セルロース (4.7 kg)の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 50 mgの活性成分を含有する錠剤 10万錠を得た。
[0275] 製剤例 2
1— (2, 6—ジクロロフエ-ル）一 5— [ (2, 4—ジフルオロフェ -ル）（ヒドロキシィミノ )メチル]ピリジン— 2 (1H)—オン（E体、 Z体の混合物） (2. Okg)、マン-トール（20 kg)、蒸留水（500L)の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5 mLずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20mgの活 性成分を含有するアンプル 10万本を得た。
産業上の利用可能性
[0276] 一般式 (I)で示される本発明化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物 、またはそれらのプロドラッグは低毒性で、医薬品原薬として利用可能であり、また P3 8MAPキナーゼ阻害活性を有するため、関節リウマチ等のサイト力イン介在性疾患 の予防および Zまたは治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000126_0001
[式中、環 Aまたは環 Bはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい環状基を、 E は主鎖の原子数 1〜4のスぺーサーを、 Gは結合手、酸素原子、酸化されていてもよ い硫黄原子または置換基を有していてもよいメチレン基を、 R1は置換基を、 Tは酸素 原子または硫黄原子を、
[化 2]
は、一重結合または二重結合を、 nは 0または 1〜5の整数を表し、 nが 2以上のとき、 それぞれの R1は同じでも異なっていてもよい。 ]
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプ ロド、ラッグ。
[2] 環 Aが置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環である請求の範囲第 1項記載の化合 物。
[3] 環 Bが置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環である請求の範囲第 1項記載の化合 物。
[4] 環 Bの置換基がフッ素原子である請求の範囲第 3項記載の化合物。
[5] Eが Cl〜4アルキレン基、水酸基で置換された Cl〜4アルキレン基、ォキソ基で置 換された C 1〜4アルキレン基、 C 1〜4アルキル基で置換された C 1〜4アルキレン基 、 Cl〜4アルコキシ基で置換された Cl〜4アルキレン基、 S—、— C (=N— NH )
2 または C ( = N— OR2)— [式中、 R2は水素原子または置換基を表す。 ]
である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[6] Eがー C (=N— OR2)—
[式中、 R2は請求の範囲第 5項記載の記号 R2と同じ意味を表す。 ]
である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[7] [化 3]
が二重結合である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[8] Tが酸素原子である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[9] Gが結合手である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[10] 一般式 (la— 2)または一般式 (la— 3)
[化 4]
Figure imgf000127_0001
(la-2) (la-3)
[式中、 RAおよび RBはそれぞれ独立して置換基を、 mおよび iはそれぞれ独立して 0 または 1〜5の整数を表し、 mが 2以上のとき、それぞれの RAは同じでも異なっていて もよぐ iが 2以上のとき、それぞれの RBは同じでも異なっていてもよぐ n1は 0または 1 〜3の整数を表し、 n1が 2以上のとき、それぞれの R1は同じでも異なっていてもよぐ R 1および R2は請求の範囲第 1および 5項記載の記号 R1および R2と同じ意味を表す。 ] で示される化合物、あるいは一般式 (la— 2)で示される化合物および一般式 (la— 3 )で示される化合物の任意の割合の混合物である請求の範囲第 1項記載の化合物。 一般式 (la— 3)
Figure imgf000128_0001
R、 RA、 RB、 m、 iおよび n1は請求の範囲第 1、 5および 10項記載の記号
Figure imgf000128_0002
、 Rb、 m、 iおよび n1と同じ意味を表す。 ]
で示される請求の範囲第 10項記載の化合物。
が
[化 6]
Figure imgf000128_0003
[式中、 ITは水素原子または置換基を表す。 ]
である請求の範囲第 10または 11項記載の化合物。
[13] R3が水素原子、メチル基、ェチル基またはジメチルアミノエチル基である請求の範 囲第 12項記載の化合物。
[14] RAがメチル基、ェチル基、メトキシ基またはハロゲン原子で、かつ mが 1〜5の整数 であり、 mが 2以上の場合は、それぞれの RAは同じでも異なっていてもよい請求の範 囲第 10乃至 13項記載の化合物。
[15] RB力メチル基またはハロゲン原子であって、かつ iが 1〜5の整数であり、 iが 2以上 の場合は、それぞれの RBは同じでも異なっていてもよい請求の範囲第 10乃至 13項 記載の化合物。
[16] 5- ( (2, 4—ジフルオロフェ-ル） { [ (1—メチル—4—ピベリジ-ル）ォキシ]ィミノ） メチル） 1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） 2 (1H)—ピリジノン、 5— { (2, 4 ジフル オロフェ-ル） [({1 [2 （ジメチルァミノ）ェチル]ー4ーピベリジ-ル}ォキシ)ィミノ ]メチル }— 1— (2, 6 ジメチルフエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 5— {(Z)— (2, 4 —ジフルオロフェ -ル） [ (4 ピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 1— (4 フルォロ —2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5— ((Z)— (2, 4 ジフルオロフ ェ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (4 フルォロ —2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5— ((Z)— (2, 4 ジフルオロフ ェ-ル） {[(1 ェチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (4 フルォロ —2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5— ((E)— (2, 4 ジフルオロフ ェ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (4 フルォロ —2, 6 ジメチルフエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジフルオロフェ -ル） 5—{(2, 4 ジフルオロフェ-ル） [(4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル }ー2(1 H)—ピリジノン、 5— { (2, 4 ジフルオロフェ-ル） [(4 ピベリジ-ルォキシ)ィミノ] メチル }— 1— (2—メトキシ一 6—メチルフエ-ル）一 2(1H)—ピリジノン、 1— (2, 6— ジェチルフエ-ル）ー5— { (2, 4 ジフルオロフェ -ル） [ (4ーピベリジ-ルォキシ)ィ ミノ]メチル } 2(1H)—ピリジノン、 1— (2 クロ口一 6—メチルフエ-ル） 5— { (2, 4ージフルオロフェ-ル） [(4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2(1Η) ピリジ ノン、 5— { (2, 4 ジフルオロフェ -ル） [ (4 ピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } - 1 — (2 ェチル—6—メチルフエ-ル）— 2(1H)—ピリジノン、 5— {(2, 4 ジフルォロ フエ-ル） [(4 ピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル (2, 6 ジメトキシフエ-ル） — 2(1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジフルオロフェ -ル） 5— ((Z)— (2, 4 ジフ ルォロフエ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H) - ピリジノン、 1— (2, 6 ジフルオロフェ -ル） 5— ((E)— (2, 4 ジフルオロフェ- ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン、 5 -((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチ ル）一 1— (2—メトキシ一 6—メチルフエ-ル）一 2(1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジ ェチルフエ-ル）ー5—（（2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ- ル）ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン、 1— (2 クロ口一 6—メチルフエ-ル ) 5—（（2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル）ォキシ]ィミノ }メチル） -2(1H)—ピリジノン、 5-((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル 4 —ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2—ェチル—6—メチルフエ-ル）— 2( 1H)—ピリジノン、 5-((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル 4 ピベリジ- ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメトキシフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5 -((2, 4 ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチ ル）ー1 メシチルー 2(1H) ピリジノン、 5- ((E) (2, 4ージフルオロフヱ-ル） { [(1 ェチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメチルフエ- ル）—2(1H) ピリジノン、 5—（（Z)— (2, 4ージフルオロフヱ-ル） {[(1ーェチルー 4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H) —ピリジノン、 5— {(2, 4 ジフルオロフェ-ル） [(4 ピベリジ-ルメトキシ）ィミノ]メ チル }— 1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5-((2, 4 ジフルォ 口フエ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル)メトキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6— ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 5— { (2— フルオロー 4 メチルフエ-ル） [(4ーピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2(1Η)— ピリジノンまたは 1一（2, 6 ジクロ口フエ二ノレ） 5— { (4ーフノレオロー 2—メチノレフエ -ル） [(4 ピベリジ-ルォキシ)ィミノ]メチル } 2(1Η)—ピリジノンである請求の範 囲第 1項記載の化合物。
5-((2, 4ージフルオロフェ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピベリジ-ル）ォキシ]イミノ} メチル）—1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノン、 5— ((Z)— (2, 4— ジフルオロフェ-ル） {[(1—メチル—4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— ( 4 フルォロ一 2, 6 ジメチルフエ-ル）一 2 (1H)—ピリジノン、 1— (2, 6 ジフル オロフヱ-ル）ー5—（（Z)— (2, 4ージフルオロフヱ-ル） {[(1ーメチルー 4ーピペリ ジ -ル）ォキシ]イミノ}メチル） 2(1H)—ピリジノン、 5-((2, 4 ジフルオロフェ- ル） { [ ( 1 メチル 4 ピベリジ-ル）ォキシ]イミノ }メチル） 1 メシチル— 2 ( 1 H) ピリジノンまたは 5—（（Z)— (2, 4ージフルオロフェ-ル） {[(1ーェチルー 4ーピぺ リジ -ル）ォキシ]イミノ}メチル）—1— (2, 6 ジメチルフエ-ル） 2(1H)—ピリジノ ンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
一般式 (I— R) [化 7]
Figure imgf000131_0001
[式中、 RRは置換基を、 rは 2〜5の整数を表し、それぞれの RRは同じでも異なってい てもよく、その他の記号は請求の範囲第 1項記載の記号と同じ意味を表す。ただし、 少なくとも 2つの RRとそれらが結合する炭素が一緒になつて置換基を有していてもよ い環を形成するものとする。 ]
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプ ロド、ラッグ。
[19] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド 体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
[20] p38MAPキナーゼ阻害剤および Zまたは TNF—ひ産生阻害剤である請求の範 囲第 19項記載の組成物。
[21] サイト力イン介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲第 19項記 載の組成物。
[22] サイト力イン介在性疾患が炎症性疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患および Zま たは骨疾患である請求の範囲第 21項記載の組成物。
[23] 炎症性疾患が関節リウマチである請求の範囲第 22項記載の組成物。
[24] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド 体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修 飾性抗リウマチ薬、抗サイト力イン性蛋白質製剤、抗サイト力イン薬、免疫調節薬、ス テロイド薬、接着分子阻害薬、エラスターゼ阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬 、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ 阻害薬およびメタ口プロティナーゼ阻害薬力 選ばれる 1種または 2種以上とを組み 合わせてなる医薬。
[25] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド 体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする、哺乳動物における P38MAPキナーゼの阻害方法および Zまたは TN F— α産生の阻害方法。
[26] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その Ν—才キシド 体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする、哺乳動物におけるサイト力イン介在性疾患の予防および Ζまたは治療 方法。
[27] Ρ38ΜΑΡキナーゼ阻害剤および Ζまたは TNF— α産生阻害剤を製造するための 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その Ν—才キシド体
、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
[28] サイト力イン介在性疾患の予防および Ζまたは治療剤を製造するための請求の範 囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その Ν—才キシド体、その溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
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