JPWO2007032371A1

JPWO2007032371A1 - 摂食調節剤としてのオキシインドール誘導体

Info

Publication number: JPWO2007032371A1
Application number: JP2007535496A
Authority: JP
Inventors: 輝久徳永; 毅 ▲高▼崎; 耕三吉田; 龍永田
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-09-14
Filing date: 2006-09-13
Publication date: 2009-03-19
Also published as: EP1935883A4; WO2007032371A1; US20090131398A1; US7825155B2; TW200745033A; EP1935883A1

Abstract

糖尿病などの治療、予防、改善剤として有効な、下記式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。（式中、Ｒ3は置換されてもよいカルバモイル基等を表す。Ｘは水酸基等を表す。Ｗ1およびＷ2は、互いに独立して、単結合またはメチレンを表す。Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ａｒは、置換されてもよいアリール基等を表す。）

Description

本発明は、摂食調節作用を有するオキシインドール誘導体に関する。

近年の食生活やライフスタイルの変化に伴い、糖尿病、高血圧や高脂血症などの生活習慣病が増加し、社会的な問題となりつつある。肥満は生活習慣病の重要なリスクファクターであり、肥満と摂食活動は密接にリンクすることが知られている。また近年、心因性の摂食障害も増加している。これらの摂食障害は、神経性食欲不振症や神経性過食症に分類され、神経性食欲不振症においても過食を伴うサブタイプが存在する。以上のことから、摂食の調節機構は注目を集めている。
最近明らかにされた摂食調節因子として、胃から分泌される消化管ホルモンのグレリンがある。グレリンには、摂食亢進作用、脂肪蓄積、体重増加などエネルギー代謝調節作用があり、げっ歯類やヒトに投与した場合、摂食が亢進することが報告されている。また、動物モデルにペプチド性グレリン拮抗剤を投与することにより摂食量の低減や体重増加抑制が見られることから、グレリンの作用を阻害する薬剤は摂食調節剤として肥満症や糖尿病疾患等の治療薬となる可能性が示されている。
摂食を抑制し、肥満症の治療ないしは予防に用いられる薬物として、マジンドール、シブトラミン等の中枢神経作動性の摂食抑制剤が知られている。しかしながら、習慣性の懸念や口渇、血圧への影響など副作用の面で満足できるものではない。
特許文献１にはオキシインドール誘導体の摂食調節剤としての用途が記載されている。
国際公開第２００５／０３５４９８号パンフレット

上記のように、医薬として有効な摂食調節剤の提供が望まれている。すなわち本発明の課題は、糖尿病疾患などの治療、予防、改善剤として有効な、摂食調節剤を提供することである。

本発明者らは、摂食調節剤に関して鋭意検討した結果、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩が、医薬として適応可能なグレリン拮抗作用に基づく経口摂食調節剤であることを見いだして、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
〔１〕式（１）：

（式中、Ｒ³は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、カルボキシ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいウレイド基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されてもよいアリールスルホニルアミノ基、または置換されてもよいアルカノイルアミノ基を表す。
Ｘは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、フッ素原子で置換されてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルカノイルオキシ基を表す。
Ｗ¹およびＷ²は、互いに独立して、単結合またはメチレンを表す。
Ｒ⁷およびＲ⁸は、互いに独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基もしくは置換されてもよいシクロアルキル基を表すか、またはＲ⁷およびＲ⁸が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表す。
Ａｒは、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。）
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔２〕Ａｒが置換フェニルであり、該置換基は１または複数存在し、フッ素原子で置換されてもよいアルキル基、ハロゲン原子またはシアノから選ばれる、〔１〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔３〕Ａｒが置換フェニルであり、該置換基のうち少なくとも一つが２位に置換している、〔２〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔４〕Ａｒが置換フェニルであり、該置換基のうち少なくとも二つが２、４位または２、６位に置換している、〔２〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔５〕Ａｒが置換フェニルであり、該置換基のうち少なくとも三つが２、４、６位に置換している、〔２〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔６〕Ｒ³が、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいへテロアリール基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい飽和へテロ環基、アルキルスルホニル基、アルキル基で置換されてもよいスルファモイル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、または−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ₂)_p−Ｑ（ｐは１または２を表し、Ｑは水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基またはアルキルウレイド基を表す。）で表される基である、〔１〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔７〕Ｒ³が、置換されてもよい５員環へテロアリール基、置換されてもよい５員環飽和ヘテロ環基、置換されてもよいカルバモイル基またはカルボキシである、〔１〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔８〕Ｒ³が、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルまたはカルボキシである、〔１〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔９〕式（１）で表される化合物における部分構造式（Ｙ）

において、Ｗ¹およびＷ²がトランスの位置関係である、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔１０〕Ｗ¹がメチレンであり、Ｗ²が単結合である、〔９〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔１１〕Ｒ⁷およびＲ⁸が、互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基である、〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔１２〕Ｒ⁷およびＲ⁸が、互いに独立して、シクロプロピルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である、〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔１３〕Ｒ⁷およびＲ⁸が、互いに独立して、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基である、〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔１４〕式（２）：

［式中、Ｒ³、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｘ、Ａｒ、Ｗ¹およびＷ²は、〔１〕における意義と同義である。］で表される立体配置である、〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載の化合物の光学異性体もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔１５〕〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔１６〕〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療または予防剤。
〔１７〕〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する摂食調節剤。
〔１８〕〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する肥満症の治療または予防剤。
〔１９〕〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する高脂血症の治療または予防剤。
〔２０〕糖尿病、肥満症または高脂血症の治療剤、または摂食調節剤の製造のための、〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
〔２１〕治療を必要とする患者に、〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、糖尿病、肥満症または高脂血症の治療方法、または摂食調節方法。

以下、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。

本発明によって、摂食調節剤として有用なオキシインドール誘導体もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供することができる。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

「アルキル基」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基等が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチルまたは１−エチルブチル等が挙げられる。「アルキルチオ基」、「アルキルスルフィニル基」、「アルキルスルホニル基」、「アルキルスルホニルアミノ基」、および「アルキルウレイド基」におけるアルキル基としては、同様のものが挙げられる。好ましいアルキル基としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基等が挙げられる。
「アルケニル基」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₂〜Ｃ₆アルケニル基等が挙げられ、具体的には例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルまたは１−ペンテニル等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₂〜Ｃ₆アルキニル基等が挙げられ、具体的には例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルまたは１−ペンチニル等が挙げられる。

「アルコキシ基」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基等が挙げられ、具体的には例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシまたは１−エチルブトキシ等が挙げられる。「アルコキシカルボニル基」におけるアルコキシ基としては、同様のものが挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基等が挙げられる。
「アルカノイル基」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルカノイル基等が挙げられ、具体的には例えばホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。「アルカノイルアミノ基」および「アルカノイルオキシ基」におけるアルカノイル基としては、同様のものが挙げられる。好ましいアルカノイル基としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₄アルカノイル基等が挙げられる。

「置換アルキル基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、置換されてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、アリール基、水酸基、カルボキシ、置換されてもよいカルバモイル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、飽和ヘテロ環基カルボニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、置換されてもよいウレイド基、アルコキシカルボニルアミノ基、飽和ヘテロ環基または置換されてもよいスルファモイル基等が挙げられる。
Ｒ³における好ましい置換アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは２−クロロエチル等のハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙げられる。

「置換アルケニル基」および「置換アルキニル基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリール基、水酸基、カルボキシ、置換されてもよいカルバモイル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、飽和ヘテロ環基カルボニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、置換されてもよいウレイド基、アルコキシカルボニルアミノ基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基または置換されてもよいスルファモイル基等が挙げられる。
「置換アルケニル基」および「置換アルキニル基」における置換基としての置換されてもよいアルキル基における置換基としては、例えば水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基またはアルキルウレイド基等が挙げられる。

「置換されてもよいアルコキシ基」、「置換されてもよいアルカノイル基」、「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されてもよいアルキルチオ基」、「置換されてもよいアルキルスルフィニル基」、「置換されてもよいアルキルスルホニル基」、「置換されてもよいアルキルスルホニルアミノ基」および「置換されてもよいアルカノイルアミノ基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基または水酸基等が挙げられる。

「アリール基」としては、例えばＣ₆〜Ｃ₁₀アリール基等が挙げられ、具体的にはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。「アリールカルボニル基」におけるアリール基としては、同様のものが挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば１から３個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する単環もしくは２環の５〜１０員環のヘテロアリール基等が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル等の１から３個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する単環の５〜７員環のヘテロアリール基、またはインドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはベンズイミダゾリル等の１から３個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する２環の９〜１０員環のヘテロアリール基等が挙げられる。「ヘテロアリールカルボニル基」におけるヘテロアリール基としては、同様のものが挙げられる。

「シクロアルキル基」としては、例えばＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基が挙げられ、具体的には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル等が挙げられる。
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば１〜３個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する単環の５〜８員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。具体的には例えばテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニルまたはオキサゾリジニル等の１〜３個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する単環の５員環飽和ヘテロ環基、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニル等の１〜３個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する単環の６員環飽和ヘテロ環、パーヒドロアゼピン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を含有する単環の７員環飽和ヘテロ環基等が挙げられる。また、飽和ヘテロ環基には、例えば７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、３−アザビシクロ[３.２.１]オクタンまたは３−アザビシクロ[３.２.２]ノナン等の１個の窒素原子を含有する７〜９員のビシクロ飽和ヘテロ環基等も含まれる。

「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいフェニル」、「置換されてもよいナフチル」、「置換されてもよいヘテロアリール基」、および「置換されてもよい飽和ヘテロ環基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基、シアノ、ニトロ、水酸基、メルカプト、置換されてもよいアルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよいカルバモイル基、アルキルスルファモイルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基またはアルカノイルアミノ基等が挙げられる。
「置換されてもよい飽和ヘテロ環基」における置換基には、オキソも含まれる。「オキソ飽和ヘテロ環基」としては、例えばピロリジノンイル、チアゾリジノンイル、２−オキソ−１，３−オキサゾリンイル、または２−オキソ−イミダゾリジンイル等のオキソ５員環飽和ヘテロ環基、ピペリジノンイル等のオキソ６員環飽和ヘテロ環基、またはチアゾリジニルジオキシドまたはチオモルホリニルジオキシド等の５〜６員環飽和ヘテロ環基ジオキシド等が挙げられる。

「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換されてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されてもよいアミノ基、シアノ、ニトロ、水酸基、メルカプト、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよいカルバモイル基、アルキルスルファモイルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基またはアルカノイルアミノ基等が挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基としての置換されてもよいアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基で置換されてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリール基、水酸基、カルボキシ、アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、飽和ヘテロ環基カルボニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキル基で置換されてもよいウレイド基、アルコキシカルボニルアミノ基、飽和ヘテロ環基または置換されてもよいスルファモイル基等が挙げられる。

Ａｒにおける「置換アリール基」および「置換ヘテロアリール基」における好ましい置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基、シアノ、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたアルキル基等が挙げられ、特に好ましくは、例えば塩素原子、フッ素原子、メチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメチル等が挙げられる。

「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。

「置換されてもよいアミノ基」における置換基としては、例えば置換されてもよいアルキル基（置換基としては、例えば水酸基、アルコキシ基またはシクロアルキル基等が挙げられる。）等があげられ、当該アミノ基は同一または異なった２個の置換基で置換されてもよい。２個の置換基で置換される場合は、その２つの置換基が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、ピロリジン、ピペラジンまたはモルホリン等の飽和ヘテロ環を形成してもよい。
「置換されてもよいスルファモイル基」、「置換されてもよいカルバモイル基」および「置換されてもよいウレイド基」における置換基としては、例えば置換されてもよいアルキル基（置換基としては、例えば水酸基またはアルコキシ基等が挙げられる。）等が挙げられ、当該スルファモイル基、カルバモイル基およびウレイド基は同一または異なった２個の置換基で置換されてもよい。また、スルファモイル基、カルバモイル基またはウレイド基が２個の置換基で置換される場合は、その２つの置換基が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、ピロリジン、ピペラジンまたはモルホリン等の飽和ヘテロ環を形成してもよい。
すなわち、置換されてもよいスルファモイル基には置換されてもよい飽和ヘテロ環基スルホニル基が、置換されてもよいカルバモイル基には置換されてもよい飽和ヘテロ環基カルボニル基が、置換されてもよいウレイド基には置換されてもよい飽和ヘテロ環基カルボニルアミノ基が、それぞれ含まれる。

Ｘにおけるハロゲン原子として好ましくは、例えばフッ素原子または塩素原子等が挙げられる。
ＸにおけるＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基として好ましくは、例えばメトキシまたはエトキシ等が挙げられる。
Ｘにおけるフッ素で置換されてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルカノイルオキシ基として好ましくは、例えばトリフルオロアセトキシ、アセトキシまたはプロパノイルオキシ等が挙げられる。
Ａｒにおける置換フェニルの置換基としてのハロゲン原子として、好ましくは、例えばフッ素原子、塩素原子または臭素原子等が挙げられる。
Ａｒにおける置換フェニルの置換基としてのフッ素原子で置換されてもよいアルキル基として、好ましくは、例えばトリフルオロメチルまたはメチル等が挙げられる。
Ｒ⁷およびＲ⁸におけるＣ₁〜Ｃ₄アルキル基として好ましくは、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル等が挙げられる。
Ｒ⁷およびＲ⁸におけるシクロアルキル基で置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基として好ましくは、例えばシクロプロピルメチル等が挙げられる。
Ｒ⁷およびＲ⁸におけるＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基として好ましくは、例えばシクロブチル等が挙げられる。
Ｒ³における置換オキサゾリルおよび置換チアゾリルの置換基として好ましくは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはt-ブチル等のアルキル基、またはカルバモイル、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル等のジアルキルアミノカルボニル基、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル等の飽和ヘテロ環基カルボニル等の置換されてもよいカルバモイル基等が挙げられる。

「プロドラッグ」としては、例えばケミストリー・アンド・インダストリー（Chemistry and Industry, 1980, 435）またはアドバンスド・ドラッグ・ディスカバリー・レビューズ（Advanced Drug Discovery Reviews 3, 39(1989)）に記載されたプロドラッグが挙げられる。具体的には、アシルオキシメチルエステル、グリコレート、ラクテートおよびモルホリノエチルエステル等のカルボキシの生加水分解性エステル、フェノール性水酸基のグルタル酸モノエステル、Ｎ−モルホリノメチルアミド、Ｎ−アシルオキシメチルアミンまたはＮ−アシルオキシアルコキシカルボニルアミンが挙げられる。

式（１）で表される化合物またはそのプロドラッグは、分離された純粋な光学異性体、部分的に精製されている光学異性体、ラセミ混合物、およびジアステレオマーの混合物等の形態であってもよい。
好ましい光学異性体としては、式（２）：

［式中、Ｒ³、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｘ、Ａｒ、Ｗ¹およびＷ²は、［１］における意義と同義である。］で表される立体配置である光学異性体が挙げられる。これらの光学異性体は、通常、高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと略す）（Chiralcel OD-H（登録商標、ダイセル化学工業株式会社）、流出液：２−プロパノール／ヘキサン）の保持時間で区別することができる。好ましい光学異性体は、通常他の異性体より遅く流出する。

式（１）で表される化合物またはそのプロドラッグの薬学上許容される塩としては、例えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩またはリン酸塩等が挙げられる。有機酸との塩としては、例えばぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。
また、式（１）で表される化合物にカルボキシ等の酸性官能基が存在する場合は、塩基との塩とすることもできる。塩基との塩としては、例えばアルギニン、リジンまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基との塩、アルカリ金属（ナトリウムまたはカリウム等）またはアルカリ土類金属（カルシウムまたはバリウム等）等の無機塩基との塩、またはアンモニウム塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩は、それらの水和物等の溶媒和物の形態をとってもよい。

式（１）で表される誘導体は、例えば、国際公開第２００５／０３５４９８号パンフレットに記載の方法に準じて製造することができる。より具体的には下記の方法が挙げられる。

方法Ａ

［式中、Ｒ³、Ｗ¹、Ｗ²、Ａｒ、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同義である。Ｚは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたは水酸基等を表す。Ｍはリチウム原子、マグネシウムブロマイド、マグネシウムヨウダイドまたはマグネシウムクロライド等を表す。Ｘ¹は、前記Ｘのうち水酸基以外の基を表す。］
塩基存在下、イサチン誘導体（１１）を化合物（１２）と反応させることで、化合物（１３）を製造することができる。反応は、通常のＮ−アルキル化反応の条件に従って実施することができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の水素化アルカリ、ナトリウムアミドまたはリチウムアミド等のアルカリアミド、またはカリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムメトキシド等のアルカリアルコキシド等が挙げられる。塩基の使用量としては、通常、イサチン誘導体（１１）に対して1〜10当量が挙げられ、好ましくは1.5〜5当量が挙げられる。ただし、化合物（１２）の塩酸塩等の塩を使用する場合は、対応する当量分だけ、塩基を過剰に加えてもよい。化合物（１２）の使用量としては、通常、イサチン誘導体（１１）に対して1〜3当量が挙げられ、好ましくは1.2〜2当量が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）等の不活性有機溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは室温〜80℃の範囲が挙げられる。
Ｚが水酸基である場合、光延の方法（例えばSynthesis, 1(1981)等を参照）に従って、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾ化合物と、例えば、トリフェニルホスフィン等のリン試薬を用いて、化合物（１３）を製造することができる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦ等の不活性溶媒が挙げられ、反応温度としては、例えば、0℃〜溶媒の沸点の範囲が挙げられる。

化合物（１３）と化合物（１４）を反応させることで、化合物（１５）が得られる。化合物（１３）と化合物（１４）との反応は、通常の反応条件に従って実施することができる。化合物（１４）の使用量としては、通常、化合物（１３）に対して1〜2当量が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ等のエーテル系溶媒が挙げられる。反応温度としては、例えば、-78℃〜室温の範囲が挙げられる。
化合物（１５）の水酸基は、必要に応じてＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイルオキシ基、塩素原子またはフッ素原子に変換することができる。
化合物（１５）を塩化チオニルを用いて塩素化することで、Ｘ¹が塩素原子である化合物（１５ａ）が得られる。塩素化は、通常、無溶媒で室温〜50℃の範囲で行われる。
Ｘ¹がＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイルオキシ基である化合物（１５ａ）は、化合物（１５）を対応するＣ₁〜Ｃ₄アルキル−Ｚ¹またはＣ₁〜Ｃ₄アルカノイル−Ｚ¹（Ｚ¹は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシ等を表す。）と塩基の存在下、反応させることで得ることが出来る。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の水素化アルカリ、ナトリウムアミドまたはリチウムアミド等のアルカリアミド、またはトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミン等の有機塩基等が挙げられる。塩基の使用量としては、通常、化合物（１５）または対応するアミンに対して1〜10当量が挙げられる。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−Ｚ¹またはＣ₁〜Ｃ₄アルカノイル−Ｚ¹の使用量としては、通常、化合物（１５）または対応するアミンに対して1〜10当量が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ等の不活性溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは室温〜80℃の範囲が挙げられる。
化合物（１５）の水酸基のフッ素原子への変換は、化合物（１５）をジエチルアミノ三フッ化硫黄、トリス（ジメチルアミノ）サルファー（トリメチルシリル）ジフルオリドまたはピリジウムポリフッ化水素等のフッ素化剤と反応させることで実施できる。また、化合物（１５）の水酸基を塩素原子等のハロゲン原子、またはメタンスルホニル等のスルホン酸エステルに変換し、フッ化銀またはフッ化カリウム等の金属フッ化物と反応させることもできる。フッ素化剤の使用量としては、通常、化合物（１５）に対して1〜10当量が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタンまたはアセトニトリル等の不活性溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、-78℃〜50℃の範囲が挙げられ、好ましくは室温〜80℃の範囲が挙げられる。

方法Ａ−２

［式中、Ｒ³、Ｗ¹、Ａｒ、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ＺおよびＭは前記と同義である。Ｒ⁹はメチル、エチル、ｔ−ブチルなどのＣ₁−Ｃ₄アルキル基、またはベンジルなどのＣ₇―Ｃ₁₂アリールアルキル基等を表す。］
シクロブタン誘導体（５１）をイサチン誘導体（１１）と反応させることで、化合物（５２）を得ることができる。化合物（５２）を化合物（１４）と反応させることで、化合物（５３）を得ることができる。
イサチン誘導体（１１）から化合物（５３）を合成する方法は、例えば、前述の方法Ａにおいて化合物（１１）から化合物（１５）を合成する方法と同様の方法で行うことができる。
化合物（５３）を、アセトン、水またはそれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート等の触媒の存在下反応させることで、化合物（５４）を得ることができる。
化合物（５４）と対応するアミンを用いて還元的アミノ化反応を行い、化合物（５５）を得ることができる。還元剤としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応溶媒としては例えば、トルエン、ジクロロメタン、メタノールまたはＤＭＦ等の不活性有機溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは室温〜80℃の範囲が挙げられる。

方法Ｂ

［式中、Ｒ³、Ｗ¹、Ｗ²、Ａｒ、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ＺおよびＭは前記と同義である。］
方法Ａの化合物（１３）と化合物（１４）との反応と同様にして、イサチン誘導体（１１）と化合物（１４）とを反応させることで、化合物（１８）を製造することができる。
続いて、方法Ａのイサチン誘導体（１１）と化合物（１２）との反応と同様にして、化合物（１８）と化合物（１２）とを反応させることで、オキシインドール誘導体（１５）を製造することができる。
これらの反応においては、必要に応じ保護脱保護の技術を使うことが出来る。イサチン誘導体（１１）における１位ＮＨ基の保護基としては、例えばＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）基等が挙げられる。化合物（１８）における３位水酸基の保護基としては、例えばＴＥＳ（トリエチルシリル）基等が挙げられる。その他の保護基とそれらの導入法、脱保護法については文献（Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, A Wiley-Interscience Publication(1981)等）記載の方法が挙げられる。

方法Ｃ

［式中、Ｒ³、Ｗ¹、Ｗ²、Ａｒ、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同義である。］
方法ＡおよびＢにおいて、イサチン誘導体として６位ヨード体（１６）を用いることで化合物（１７）を得ることが出来る。
さらに一般的な方法により６位ヨードをＲ³（Ｒ³＝Ｉを除く）に変換することで、化合物（１５）を得ることができる。一般的な方法としては、Ｈｅｃｋ反応、Ｓｔｉｌｌｅ反応、Ｋｕｍａｄａ反応、Ｓｕｚｕｋｉ反応、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応等のパラジウム等の遷移金属触媒を用いる反応が挙げられる。
具体的な製造方法については、例えば、総説Chemical Reviews, 105巻, 2873 2920ページ記載の方法を挙げることが出来る。

ラセミの化合物（１７）から、例えば（Ｒ）−または（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸等の光学活性な酸を用いる方法、または光学活性カラムを用いる方法等による光学分割により、光学活性化合物を得ることができる。
このようにして得られた光学活性な化合物（１７）から、上記と同様の方法により、光学活性な化合物（１５）を得ることができる。

方法Ｃ−２

［式中、Ｗ¹、Ｗ²、Ａｒ、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同義である。Ｒ^7aおよびＲ^8aは、Ｒ⁷およびＲ⁸と同様の基を表す。］
例えば、化合物（１７）を、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、シアン化亜鉛等のシアン化合物と、テトラキスホスフィンパラジウム等の触媒の存在下反応させることで、化合物（１５ａ）を合成することができる。
化合物（１５ａ）を、例えば、t-ブチルアルコール等の不活性溶媒中、水酸化カリウム等の塩基と反応させることで、化合物（１５ｂ）を合成することができる。
化合物（１５ａ）を、例えば、トルエン等の不活性溶媒中、トリエチルアミン塩酸塩等の補助剤の存在下、アジ化ナトリウム等と反応させることで、化合物（１５ｃ）を合成することができる。
化合物（１５ｂ）を、例えば、酢酸等の溶媒中、臭化水素等の酸と反応させることで、化合物（１５ｄ）を合成することができる。
化合物（１５ｄ）とアミン化合物を、例えば、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド等の縮合剤と反応させ、化合物（１５ｅ）を合成することができる。
化合物（１５ｄ）とジフェニルホスホリルアジド、およびトリエチルアミン等の塩基をトルエン等の不活性溶媒中反応させた後、対応するアミンと反応させることで、化合物（１５ｆ）を合成することができる。

方法Ｃ−３

［式中、Ｗ¹、Ｗ²、Ａｒ、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同義である。Ｒ^3xは、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルキルスルホニルアミノ基、または置換されてもよいアリールスルホニルアミノ基等を表す。］
例えば、化合物（１７）とＲ^3x−Ｈを、n-ブチルリチウム等の塩基、塩化亜鉛等の補助剤、およびテトラキスホスフィンパラジウム等の触媒の存在下、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中反応させることで、化合物（１５ｇ）を合成することができる。
また、例えば、化合物（１７）とＲ^3x−Ｍ¹（Ｍ¹は、例えばトリブチルスズ等を表す）をテトラキスホスフィンパラジウム等の触媒の存在下、トルエン等の不活性溶媒中反応させることで、化合物（１５ｇ）を合成することができる。
また、例えば、化合物（１７）とＲ^3x−Ｈを、リン酸カリウム、ジメチルエチレンジアミン等の塩基、およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下、ＤＭＦ等の不活性溶媒中反応させることで、化合物（１５ｇ）を合成することができる。

方法Ｃ−４

［式中、Ｗ¹、Ｗ²、Ａｒ、ｐ、Ｑ、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同義である。］
化合物（１７）と化合物（１５ｘ）を、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムおよびヨウ化銅等の触媒存在下反応させることで、化合物（１５ｈ）を合成することができる。

イサチン誘導体（１１）は、例えば、国際公開第２００５／０３５４９８号パンフレット記載の方法等を用いて製造することが出来る。

式（１２）で表される化合物のうち、式（２１）、（２３）および（２８）で表される化合物は、例えば以下の方法で製造することが出来る。

［式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同義である。Ｒ⁹はメチル、エチル、ｔ−ブチルなどのＣ₁−Ｃ₄アルキル基、またはベンジルなどのＣ₇―Ｃ₁₂アリールアルキル基等を表す。］
化合物（１９）と対応するアミンを用いて還元的アミノ化反応を行い化合物（２０）を得ることができる。還元剤としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応溶媒としては例えば、トルエン、塩化メチレン、メタノールまたはＤＭＦ等の不活性有機溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは室温〜80℃の範囲が挙げられる。
化合物（２０）を還元することにより化合物（２１）を得ることが出来る。還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジブチルアルミニウムまたは水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。反応溶媒としては例えば、トルエン、塩化メチレン、ＴＨＦまたはジエチルエーテル等の不活性有機溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、−７８℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは０℃〜80℃の範囲が挙げられる。

また、化合物（１９）を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて化合物（２４）とした後にこれを化合物（２５）に変換することが出来る。変換方法としては、例えば、化合物（２４）を塩化チオニル等を用いて塩素化、あるいはメタンスルホニルクロリドとトリエチルアミン等の塩基を用いてメタンスルホニル化し、続いてアジド化の後還元することで、化合物（２５）が得られる。塩素化は、通常、無溶媒で室温〜50℃の範囲で行われる。メタンスルホニル化は塩化メチレン、トルエン、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、０℃〜80℃の範囲で行われる。アジド化は、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、ＴＨＦまたはＤＭＦ等の不活性溶媒中、室温〜80℃の範囲で、アジ化ナトリウムまたはトリメチルシリルアジド等のアジド化剤を用いて実施される。還元剤としては、例えば塩化スズ（II）等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばメタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、室温〜溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
化合物（２５）と対応するアルデヒドまたはケトンを用いて還元的アミノ化することにより化合物（２６）とし、続いて化合物（２６）を還元することで化合物（２１）を得ることが出来る。還元的アミノ化および還元の条件としては上述のものが挙げられる。

化合物（２４）と対応するアミンを用いてアミド化し化合物（２２）を得ることができる。アミド化のための反応試剤としては、例えば塩化アルミニウムまたはジエチルアルミニウムクロリド等のルイス酸が挙げられる。反応溶媒としては、例えば塩化メチレンまたはトルエン等の不活性溶媒が挙げられる。反応温度としては、室温〜溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
化合物（２２）を還元することにより化合物（２３）を得ることが出来る。還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジブチルアルミニウムまたは水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。反応溶媒としては例えば、トルエン、塩化メチレン、ＴＨＦまたはジエチルエーテル等の不活性有機溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、−７８℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは０℃〜80℃の範囲が挙げられる。

化合物（２７）と対応するアミンを用いて還元的アミノ化を行うことにより化合物（２８）を得ることが出来る。還元的アミノ化の反応条件としては上述のものが挙げられる。

式（２１）で表される化合物は、例えば以下の方法によっても合成することができる。

［式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同義である。Ｐ¹は水酸基の保護基を表す。］
化合物（５６）を、例えば、エーテル等の不活性溶媒中、亜鉛の存在下、トリクロロアセチルクロライド等と反応させ、得られた化合物を、酢酸、ピリジン等の溶媒中、亜鉛と反応させることで化合物（５７）とすることができる。
化合物（５７）は、例えば、前述の化合物（１９）から化合物（２５）を合成する方法と同様の方法で、化合物（５８）とすることができる。
化合物（５８）は、例えば、還元的アミノ化、アミド化合物とした後に還元する方法、アルキル化等により、化合物（２１）へと変換することができる。

式（２１）、（２３）および（２８）で表される化合物は反応条件、基質によって、しばしばシス、トランスの混合物として得られる。これらの異性体は通常のカラムクロマトグラフィーまたは再結晶法によってそれぞれを純粋に分離することが出来る。

式（２１）、（２３）および（２８）で表される化合物で代表される式（２９）で表される化合物は、例えば以下の方法で式（１２ａ）で表される化合物へと導くことができる。

［式中、Ｗ¹、Ｗ²、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同義である。Ｚ¹は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等等を表す。］
化合物（２９）の水酸基は必要に応じ塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等に変換することが出来る。
化合物（１２ａ）のうち、Ｚ¹がメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物は、化合物（２９）と目的とする化合物に対応するスルホニルクロリドをトリエチルアミン等の塩基の存在化、塩化メチレン、トルエン、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、０℃〜80℃の範囲で反応させることにより得ることができる。
化合物（１２ａ）のうち、Ｚ¹が塩素原子である化合物は、化合物（２９）を例えば塩化チオニル等と、通常無溶媒で、室温〜50℃の範囲で反応させることにより得ることができる。
化合物（１２ａ）のうち、Ｚ¹が臭素原子である化合物は、化合物（２９）を例えばトリフェニルホスフィン等と四臭化炭素またはＮ―ブロモスクシンイミド等と反応させることにより得ることができる。反応は例えば塩化メチレン、トルエン、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、０℃〜80℃の範囲で行われる。
化合物（１２ａ）のうち、Ｚ¹がヨウ素原子である化合物化は、化合物（２９）を例えばトリフェニルホスフィン等、ヨウ素、およびイミダゾール等と反応させることにより得ることができる。反応は例えば塩化メチレン、トルエン、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、０℃〜80℃の範囲で行われる。

以上の反応において、必要に応じて各々の化合物の官能基を保護することができる。保護基としては、公知の保護基（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, A Wiley-Interscience Publication(1981)等参照）等が使用できる。
また、以上において使用した原料や試薬などは、特にことわらない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。

上記の製造方法に従って製造された化合物（１）は、異性体の混合物として得られることがある。その場合には、最終段階または中間体の段階で、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の適当な精製方法によって各異性体を分離することができる。
また、化合物（１）の光学異性体は、化合物（１）あるいは特にＲ³がヨウ素原子である化合物（１）をαメトキシフェニル酢酸、フェニル乳酸、酒石酸等の光学活性な酸との付加塩の分別再結晶、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分割等の公知の光学分割法によっても得ることができる。

化合物（１）のプロドラッグは、常法（例えば、Chemistry and Industry, 1980, 435; Advanced Drug Discovery Reviews 3, 39(1989)等参照）に従って得ることができる。
化合物（１）またはそのプロドラッグの薬学上許容される塩は、水、メタノール、エタノールまたはアセトン等の溶媒中で、化合物（１）またはそのプロドラッグを、塩酸、クエン酸またはメタンスルホン酸等の薬学上許容される酸と混合することで得ることができる。

化合物（１）の特に好ましい例としては、下記のものが挙げられる。
4-トリフルオロメチル-3-(2-クロロフェニル)-1-[3-(ジエチルアミノ)シクロブチル]-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド
4-トリフルオロメチル-3-(2-クロロフェニル)-1-{[3-(ジエチルアミノ)シクロブチル]メチル}-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド

本発明化合物は、摂食調節作用があるため、用途として例えば以下の疾患等に対する予防・治療薬として用いることができる。糖尿病、糖尿病性腎症や糖尿病性網膜症などの糖尿病合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化、高血圧、摂食障害（過食）、情動障害、記憶障害、痴呆、ホルモン障害、性機能障害、膝関節炎、メタボリックシンドローム。

本発明化合物は、経口または非経口（筋肉内、静脈内、皮下、経皮、鼻腔内、坐剤、点眼、脳内投与）により投与することができる。投与剤型としては、一般に許容される剤型が挙げられ、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤、サスペンジョン剤、液剤等の注射剤、エマルジョン剤、直腸坐剤、経皮剤（軟膏剤、クリーム剤、ローション剤等）等が挙げられる。

製剤化の際は、通常の担体または希釈剤を用い、常法により製造することができる。錠剤等の固形製剤は、活性化合物と、製剤上許容される通常の担体または賦形剤（乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコラートナトリウム等）、滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム等）または保存剤等とを混合して製造することができる。液剤、サスペンジョン剤等の非経口剤を調製する場合は、活性化合物を、水、生理食塩水、油、デキストロース溶液等の生理学的に許容される担体または希釈剤に溶解または懸濁させることで調製でき、必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、乳化剤、浸透圧調製剤等の補助剤を添加することもできる。
本発明化合物の投与量及び投与回数は、一般に、投与経路、症状の程度、体重等によって異なる。本発明化合物は、通常、成人（体重６０ｋｇ）においては、約１ｍｇ〜約１ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、さらに好ましくは約５ｍｇ〜約５０ｍｇを１日１回もしくはそれ以上の回数で投与される。また、２日〜１週間に一回の投与も可能である。治療に使用される投与量では毒性は今まで観測されていない。

本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ムラグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、メタグリタセン等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）が挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）等が挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。

併用薬剤は、好ましくはＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤などである。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。

本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＥＳ：トリエチルシリル
ＴＢＤＭＳ：tert-ブチルジメチルシリル

参考例１−１
1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-1H-インドール-2,3-ジオン

窒素雰囲気下、4-トリフルオロメチル-6-ヨード-1H-インドール-2,3-ジオン(12.0 g, 35.2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(120 mL)溶液を0℃に冷却し、55% 水素化ナトリウム(1.70 g, 39.0 mmol)を加え30分間攪拌した。続いて、反応液に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド(7.00 mL, 39.6 mmol)を滴下し、室温で5 間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル−トルエン(1 : 1)で2回抽出し、水で2回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝5／1）で精製することにより、表題化合物(13.7 g, 83%)を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.80 (s, 1 H,), 7.79 (s, 1 H,), 5.19 (s, 2 H,), 3.58-3.62 (m, 2 H), 0.93-0.97 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).

参考例１−２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

窒素雰囲気下、参考例１−１の化合物 (13.5 g, 28.6 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液を -78℃ に冷却し、別途調製した 0.482 規定２，４−ジクロロフェニルマグネシウムヨーダイドエーテル溶液 (90 mL, 43.4 mmol) を滴下し、そのまま 30 分間攪拌した。反応液に5% 硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで 2 回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル＝ 10 / 1 〜 5 / 1）で精製することにより、表題化合物 (15.3 g, 87%) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.71 (s, 1 H,), 7.68 (s, 1 H,), 7.40 (dd, 1 H, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.23 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.18 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 3.62-3.70 (m, 2 H), 0.93-0.98 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).

参考例１−３
3-(2,4-ジクロロフェニル)- 4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

窒素雰囲気下、参考例１−２の化合物(14.7 g, 23.7 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム (13.8 g, 52.8 mmol) を加え、加熱還流した。途中でフッ化テトラブチルアンモニウム (10.5 g, 40.2 mmol) を追加し、計 64 時間加熱還流した。反応液に5% 硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル＝ 3 / 1 〜 1 / 1）で精製することにより、表題化合物 (9.04 g, 78%) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.74 (brs, 1 H), 7.96 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 0.6 Hz), 7.40-7.42 (m, 2 H), 7.30 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 3.77 (brs, 1 H).

参考例１−４
3-(2,4-ジクロロフェニル)- 4-トリフルオロメチル-3-トリエチルシリルオキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

窒素雰囲気下、参考例１−３の化合物(3.10 g, 6.35 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液を 0℃ に冷却し、55% 水素化ナトリウム (700 mg, 16.0 mmol) を加え 30 分間攪拌した。続いて、クロロトリエチルシラン(1.80 mL, 10.7 mmol) を滴下し、室温で 5 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル−トルエン (1 : 1) で抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル＝ 10 / 1 〜 5 / 1）で精製することにより、表題化合物 (3.58 g, 94%) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.72 (brs, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 0.6 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 0.6 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 0.87 (t, 9 H, J = 7.8 Hz), 0.52 (q, 6 H, J = 7.8 Hz).

参考例２−１
3−tert−ブチルジメチルシリロキシシクロブタノン

窒素雰囲気下、2,2−ジクロロ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシシクロブタノン（Journal of Organic Chemistry, 44, 2560 (1979)等参照） (3.20 g, 11.9 mmol) の飽和塩化アンモニウムメタノール溶液 (70 mL) に、亜鉛−銅カップル (3.89 g, 59.5 mmol) を加え、室温で 24 時間攪拌した。溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル＝ 5 / 1）で精製することにより、表題化合物 (914 mg, 38%) を無色油状物質として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.58-4.63 (m, 1 H), 3.22-3.33 (m, 2 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 0.91 (s, 9 H), 0.10 (s, 6 H).

参考例２−２
シス−1−ジエチルアミノ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシシクロブタン

窒素雰囲気下、参考例２−１の化合物 (500 mg, 2.50 mmol) のジクロロメタン(5.0 mL) 溶液に、ジエチルアミン (0.30 mL, 2.90 mmol)、酢酸 (0.15 mL, 2.62 mmol) を順次加え、室温で 1 時間攪拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (700 mg, 3.30 mmol) を加え、室温で 24 時間攪拌した。反応液を飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで 2 回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム / メタノール＝ 20 / 1 〜 10 / 1）で精製することにより、表題化合物 (224 mg, 35%) を無色固体物質として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.91-3.98 (m, 1 H), 2.54-2.63 (m, 5 H), 2.40-2.46 (m, 2 H), 1.89-1.91 (m, 2 H), 1.00 (t, 6 H, J = 7.2 Hz), 0.87 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H).

参考例２−３
シス−1−ジエチルアミノ−3−ヒドロキシシクロブタン

窒素雰囲気下、参考例２−２の化合物(195 mg, 0.757 mmol) のメタノール (6.0 mL) 溶液に、塩酸水溶液 (1.00 mL) を加え終夜攪拌した。溶媒を留去し、水を加え、水層をジエチルエーテルで 3 会洗浄した。水層を濃縮乾固することにより、シス−1−ジエチルアミノ−3−ヒドロキシシクロブタン塩酸塩 (141 mg) を無色固体物質として得た。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 4.04-4.12 (m, 1 H), 3.37-3.45 (m, 1 H), 3.10-3.30 (m, 4 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 2.09-2.16 (m, 2 H), 1.27 (t, 6 H, J = 7.4 Hz), 0.87 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H).
シス−1−ジエチルアミノ−3−ヒドロキシシクロブタン塩酸塩 (100 mg, 0.557 mmol) をメタノール (3.0 mL) に溶解し、1 規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.560 mL, 0.560 mmol) を加えた。溶媒を留去し、酢酸エチルとテトラヒドロフランを加え、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去することにより表題化合物(71.7 mg)を得た。

参考例３−１
トランス−1−ジエチルアミノ−3−ベンゾイルオキシシクロブタン

窒素雰囲気下、参考例２−３の化合物(198 mg, 1.38 mmol)のテトラヒドロフラン (7.0 mL) 溶液を 0℃ に冷却し、トリフェニルホスフィン (450 mg, 1.72 mmol)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (340μL, 1.73 mmol)、安息香酸 (190 mg, 1.56 mmol) を順次加え、0℃ で 3 時間攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム / メタノール＝ 30 / 1 〜 20 / 1）で精製することにより表題化合物 (524 mg) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.40-7.72 (m, 5 H), 5.27-5.31 (m, 1 H), 3.59-3.62 (m, 1 H), 2.68-2.77 (m, 6 H), 2.38-2.43 (m, 2 H), 1.10 (t, 6 H, J = 7.2 Hz).

参考例３−２
トランス−1−ジエチルアミノ−3−ヒドロキシシクロブタン

窒素雰囲気下、参考例３−１の化合物(470 mg) に、テトラヒドロフラン (3.0 mL)、メタノール (3.0 mL)、1 規定水酸化ナトリウム水溶液 (3.00 mL, 3.00 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。溶媒を留去し、3 規定塩酸水 (3.0 mL) を加え、ジエチルエーテルで 3 回洗浄した。水層を留去し、1 規定水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、ジエチルエーテルで 4 回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去し、4 規定塩酸水溶液を加え、溶媒を留去した。トルエンを加え溶媒を留去することにより、トランス−1−ジエチルアミノ−3−ヒドロキシシクロブタン塩酸塩(197 mg, 88%, 2 steps) を得た。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 4.36-4.40 (m, 1 H), 4.01-4.11 (m, 1 H), 3.06-3.25 (m, 4 H), 2.57-2.65 (m, 2 H), 2.26-2.32 (m, 2 H), 1.28 (t, 6 H, J = 7.4 Hz).
トランス−1−ジエチルアミノ−3−ヒドロキシシクロブタン塩酸塩(197 mg, 1.10 mmol) をメタノール (3.0 mL) に溶解し、1 規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.10 mL, 1.10 mmol) を加えた。溶媒を留去し、酢酸エチルとテトラヒドロフランを加え、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去することにより、表題化合物を得た。

参考例４
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[3-オキソシクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

参考例４−１
3,3-ジメトキシシクロブタンカルボン酸メチルエステル

３−オキソシクロブタンカルボン酸ベンジルエステル（613 mg、3 mmol）のトルエン（6 mL）溶液にメタノール（1.2 mL）、p-トルエンスルホン酸一水和物（57 mg、0.3 mmol）を加え、10時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン / 酢酸エチル＝ 20 / 1 〜 3 / 1）で精製することにより表題化合物（378 mg、72%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 4H).

参考例４−２
（3,3-ジメトキシシクロブチル）メタノール

水素化リチウムアルミニウム（58 mg、1.53 mmol）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に、0℃で参考例４−１の化合物（378 mg、2.17 mmol）のテトラヒドロフラン（3.6 mL）溶液を滴下し、30分撹拌した。反応液に水（58μL）、４M 水酸化ナトリウム水溶液（58μL）、水（174 μL）を順次加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン / 酢酸エチル＝ 3 / 1 〜 1 / 1）で精製することにより、表題化合物（244 mg、77%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.66 (dd, 2H, J = 3.4, 7.1 Hz), 3.16 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.33-2.13 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.54 (t, 1H, J = 3.4 Hz).

参考例４−３
1-[3,3-ジメトキシシクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-1H-インドール-2,3-ジオン

参考例４−２の化合物（244 mg、1.67 mmol）を用い、実施例１−１と同様の方法で、表題化合物（549 mg、70%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.86 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.18 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.96 (dd, 2H, J = 6.4, 12.8 Hz).

参考例４−４
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[3,3-ジメトキシシクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

参考例４−３の化合物（244 mg、1.67 mmol）を用い、実施例１−５と同様の方法で、表題化合物（549 mg、70%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.92 (dd, 1H, J = 7.4, 14.3 Hz), 3.86 (dd, 1H, J = 6.8, 14.3 Hz), 3.14 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.61-2.52 (s, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H).

参考例４−５
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[3-オキソシクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

参考例４−４の化合物（308 mg、0.5 mmol）のアセトン（10 mL）溶液に水（30 μL）、ピリジニウムp-トルエンスルホネート（12.6 mg、0.05 mmol）を加え、8時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。得られた残渣を再結晶 (n-ヘキサン−トルエン−酢酸エチル) することにより、表題化合物（208 mg、73％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.01 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.10 (dd, 1H, J = 7.9, 14.5 Hz), 3.99 (dd, 1H, J = 6.8, 14.5 Hz), 3.32-2.92 (m, 6H).

参考例５
（トランス−３−ジエチルアミノシクロブチル）メタノール

参考例５−１
シス−３−メタンスルホニルオキシシクロブタンカルボン酸ベンジルエステル

シス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸ベンジルエステル（WO03000657A1参照）（18.0 g、87.5 mmol）のジクロロメタン（155 mL）溶液にトリエチルアミン（18.3 mL、131 mmol）を加えた後、０℃でメタンスルホニルクロライド（8.16 mL、105 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液を15分で滴下した。1時間撹拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し、表題化合物（24.9 g、quant.）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.43-7.29 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.98-4.88 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.85-2.67 (m, 3H), 2.66-2.52 (m, 2H).

参考例５−２
トランス−３−ジエチルアミノシクロブタンカルボン酸ベンジルエステル

参考例５−１の化合物（20.34 g、71.5 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（72 mL）溶液にアジ化ナトリウム（6.98 g、107 mmol）を加え、120℃で8時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを加え、水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過の後、濃縮した。
残渣を２−プロパノール（100 mL）に溶解し、酢酸（10 mL）、5％ロジウム−炭素（6.61 g）を加え、水素雰囲気下、室温、常圧で32時間撹拌した。反応液をろ過、濃縮した後、酢酸エチルを加え、50％炭酸カリウムで洗浄した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。
残渣をジクロロメタン（143 mL）に溶解し、アセトアルデヒド（12.0 mL、215 mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（33.3 g、157 mmol）を順次加えた。室温で4時間撹拌後、１M塩酸を加えた。反応液に無水炭酸カリウムを加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥、ろ過の後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 1 / 0 〜 10 / 1）で精製し、表題化合物（8.58 g、46%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.50 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H)、0.97 (t, 6H, J = 7.2 Hz).

参考例５−３
（トランス−３−ジエチルアミノシクロブチル）メタノール

水素化リチウムアルミニウム（1.25 g、32.8 mmol）のテトラヒドロフラン（124 mL）溶液に、0℃で、参考例５−２の化合物（8.58 g、32.8 mmol）を加え、1時間撹拌した。反応液に水（1.25mL）、４M 水酸化ナトリウム水溶液（1.25 mL）、水（3.75 mL）を順次加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝ 20 / 1 / 0〜10 / 1 / 0〜100 / 10 / 1〜100 / 20 / 1）で精製することにより、表題化合物（3.41 g、66%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.69 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.50 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 0.97 (t, 6H, J = 7.4 Hz).

参考例６
（トランス−３−（1−ピロリジニル)シクロブチル）メタノール

参考例５と同様の方法で表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.69 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.97-2.89 (m, 1 H), 2.47-2.40 (m, 5 H), 2.18-1.98 (m, 2 H), 2.05-1.87 (m, 2 H), 1.82-1.76 (m, 4 H).

参考例７
（トランス−３−エチルメチルアミノシクロブチル）メタノール

参考例７−１
３−ベンゾイルオキシメチル−２，２−ジクロロシクロブタノンの合成
窒素気流下、安息香酸アリルエステル (100 g, 0.617 mol)、亜鉛（activated Zn）(161 g, 2.47 mol) のジエチルエーテル (1.23 L) 懸濁液を激しく攪拌しいるところへトリクロロアセチルクロリド (223 g, 1.23 mol)、ジメトキシエタン (110 g, 1.23 mol) のジエチルエーテル (1.23 L, 2 L/mol) 溶液を40分かけて滴下後（内温30℃）室温で29時間攪拌した。途中7時間後及び24時間後に亜鉛（activated Zn）(それぞれ150 g, 2.29 molおよび100 g, 1.53 mol) を追加した。反応液にヘキサン (1 L) を加え10分攪拌後デカントにより固体を除き、水 (1 L)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×1 L)、飽和食塩水(500 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して析出した白色固体をろ取し、ヘキサン (500 mL) で洗浄することにより表題化合物 (62.5 g, 37%) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.03 (dd, 2 H, J = 8, 1 Hz), 7.60 (ddd, 1 H, J = 8, 8, 1 Hz), 7.47 (dd, 2 H, J = 8, 1 Hz), 4.70 (dd, 1 H, J = 12, 7 Hz), 4.63 (dd, 1 H, J = 12, 7 Hz), 3.55 (dd, 1 H, J = 17, 10 Hz), 3.41 (m, 1 H), 3.24 (dd, 1 H, J = 17, 10 Hz).

参考例７−２
３−ベンゾイルオキシメチルシクロブタノンの合成
窒素気流下、亜鉛(144 g, 2.2 mol)、酢酸 (452 mL)、ピリジン (66 mL) 懸濁液を氷冷下攪拌しているところへ、参考例７−１の化合物(98.9 g, 362 mmol) を40分かけて加えた。その後40℃で3時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル (1 L) を加えろ過し、ジエチルエーテル (1 L) で洗いこんだ。水 (200 mL)、炭酸水素ナトリウムを加え中和後ろ過し、ジエチルエーテル (1 L) で洗いこみ、水 (500 ｍL)、1N塩酸(2×500 mL)、飽和食塩水(200 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して黄色oil (108 g)を得た。これに酢酸が残存していたため、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 L) 、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより表題化合物 (73.76 g, 99%) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.03 (dd, 2 H, J = 8, 1 Hz), 7.59 (ddd, 1 H, J = 8, 8, 1 Hz), 7.46 (dd, 2 H, J = 8, 1 Hz), 4.50 (d, 2 H, J = 6 Hz), 3.26 (m, 2 H), 3.00 (m, 3 H).

参考例７−３
３−ベンゾイルオキシメチル−１−シクロブタノールの合成
窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム(6.82 g, 180 mmol) のメタノール(300 mL) 懸濁液をドライアイスアセトンバスで冷却し、参考例７−２の化合物(61.28 g, 300 mmol) のTHF (300 mL) 溶液を1時間かけて滴下後、4時間攪拌した。途中3時間後に水素化ホウ素ナトリウム(680 mg, 18 mmol) を追加した。反応液に塩化アンモニア水 (1 L) を加え、酢酸エチル (1 L, 500 mL) で抽出し、飽和食塩水(200 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して黄色油状物質(70.13 g, cis : trans = 8 : 1) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.03 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 8, 8 Hz), 7.43 (dd, 2 H, J = 8 Hz), 4.30 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4.22 (m, 1 H), 2.50 (m, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 1.81 (m, 2 H).

参考例７−４
３−ベンゾイルオキシメチル−１−メタンスルフォニロキシシクロブタンの合成
窒素気流下、参考例７−３の化合物(crude 70.13 g, <300 mmol)、トリエチルアミン (63 mL, 450 mol) のジクロロメタン (150 mL)溶液へ、メタンスルホニルクロライド(43 g, 375 mmol) のジクロロメタン(150 mL) 溶液を30分かけて滴下後、室温で4時間攪拌し35℃で1時間攪拌した。反応中、3時間毎にメタンスルホニルクロライド(6 mL)、トリエチルアミン (6 mL) を追加した。反応液を水 (1 L)に注ぎこみ、クロロホルム (2×1 L) で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×700 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して褐色油状物質 (92.63 g) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.03 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 8, 8 Hz), 7.43 (dd, 2 H, J = 8 Hz), 4.95 (m, 1 H), 4.33 (d, 2 H, J = 6 Hz), 3.00 (s, 3 H), 2.62 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H), 2.25 (m, 2 H).

参考例７−５
３−ベンゾイルオキシメチル−１−アジドシクロブタンの合成
窒素気流下、参考例７−４の化合物(crude 92.63 g, <300 mmol)、アジ化ナトリウム(30.2 g, 450 mmol) のDMF (200 mL) 懸濁液を120℃で5時間攪拌した。反応液へ水 (1 L) を加え、酢酸エチル/トルエン (1/2, 1 L) で抽出し、水 (1 L) 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500 mL)、飽和食塩水(300 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をTHFに置換した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.03 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 8, 8 Hz), 7.43 (dd, 2 H, J = 8 Hz), 4.35 (d, 2 H, J = 7 Hz), 4.08 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.30 (m, 4 H).

参考例７−６
トランス−３−ベンゾイルオキシメチル−１−アミノシクロブタン塩酸塩の合成
上記の参考例７−５の化合物のTHF (300 mL) 溶液に、水 (8.1 g 450 mmol), トリフェニルホスフィン (94.4 g, 360 mmol)を氷冷下で加え、室温で3時間攪拌した。溶媒留去後、ジエチルエーテル (1 L)、1N塩酸(300 mL) を加えた。水層を酢酸エチル (2×1L) で洗浄し、50%炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ込んだ。これを酢酸エチル (2×1L) で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して褐色油状物質と白色固体を得た。酢酸エチルを用いてこれをろ過し、溶媒を留去し得た褐色油状物質(50.31 g) にアセトニトリル (200 mL)、4Ｎ塩酸/ジオキサン (60 mL) を加え溶媒を留去し褐色個体を得た。これをアセトニトリル (700 mL)、２−プロパノール (30 mL) より再結晶を行い表題化合物 (35.62 g, 4 Steps 49%, cis : trans = 1 : 50) を得た。
¹H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 8.38 (br, 1H), 7.98 (dd, 2 H, J = 8, 1 Hz), 7.58 (ddd, 1 H, J = 8, 8, 1 Hz), 7.53 (dd, 2 H, J = 8, 1 Hz), 4.33 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.80 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.30 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H)

参考例７−７
トランス−３−ベンゾイルオキシメチル−１−アセチルアミノシクロブタンの合成
参考例７−６の化合物(51.3 g, 212 mmol) のテトラヒドロフラン (1 L) 溶液に無水酢酸 (22 mL、233 mmol)、トリエチルアミン (65 mL、466 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し白色固体 (50.34 g) を得た。

参考例７−８
（トランス−３−エチルメチルアミノシクロブチル）メタノールの合成
参考例７−７の化合物 (247 mg、1.00 mmol) のジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液に水素化ナトリウム (55%, 52 mg、1.2 mmol) 、ヨードメタン (0.07 mL、1.2 mmol) を加え、室温で1日撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し無色のオイル (215 mg) を得た。
水素化リチウムアルミニウム(68 mg、1.65 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に60℃で、得たオイル (215 mg) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液を加え、3時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却後、水 (0.03 mL)、４M水酸化ナトリウム水溶液 (0.03 mL)、水 (0.09 mL) を順次加え、セライトろ過、濃縮した。そこへ1N-酸塩 (3 mL) を加え酢酸エチル (2×20 mL) で洗浄した後、50%炭酸カリウム水溶液 (1 mL) を加え酢酸エチルで抽出することで表題化合物 (69 mg) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.69 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.94-2.85 (m, 1 H), 2.35 (q, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.13 (s, 3 H), 2.15-2.05 (m, 2 H), 1.95-1.90 (m, 2 H), 1.04 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).

参考例８
（トランス−３−エチルn−プロピルアミノシクロブチル）メタノール

参考例８−１
（トランス−３−エチルアミノシクロブチル）メタノールの合成
水素化リチウムアルミニウム (117 mg、2.83 mmol) のテトラヒドロフラン (11 mL) 溶液に60℃で、参考例７−７の化合物(350 mg) のテトラヒドロフラン (7 mL) 溶液を加え、6時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却後、水 (0.1 mL)、４M水酸化ナトリウム水溶液 (0.1 mL)、水 (0.3 mL) を順次加え、セライトろ過、濃縮することで表題化合物とベンジルアルコールの1:1混合物 (314 mg) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.67 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 3.40-3.32 (m, 1 H), 2.56 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.44-2.33 (m, 1 H), 2.10-2.02 (m, 2 H), 1.90-1.82 (m, 2 H), 1.09 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).

参考例８−２
（トランス−３−エチルn−プロピルアミノシクロブチル）メタノールの合成
参考例８−１の化合物とベンジルアルコールの混合物(152 mg) のテトラヒドロフラン (2.5 mL) 溶液にプロポニルクロライド (51 mg、0.55 mmol) 、トリエチルアミン (0.08 mL、0.6 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し無色のオイルを得た。
水素化リチウムアルミニウム(41 mg、1.0 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に60℃で、得たオイルのテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液を加え、3時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却後、水 (0.03 mL)、４M水酸化ナトリウム水溶液 (0.03 mL)、水 (0.09 mL) を順次加え、セライトろ過、濃縮した。そこへ1N-塩酸 (3 mL) を加え酢酸エチル (2×20 mL) で洗浄した後、50%炭酸カリウム水溶液 (1 mL) を加え酢酸エチルで抽出することで表題化合物 (42 mg) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.69 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.30-3.18 (m, 1 H), 2.60 (br, 2 H), 2.40-2.23 (m, 3 H), 2.15 (br, 2 H), 1.95-1.85 (m, 2 H), 1.50-1.35 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 0.88 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).

参考例９
（トランス−３−エチルシクロブチルメチルアミノシクロブチル）メタノール

参考例８−１の化合物 (130 mg、0.55 mmol) のジメチルホルムアミド (1.0 mL) 溶液にシクロブチルメチルブロマイド (98 mg、0.66 mmol) 、炭酸カリウム (152 mg, 1.1 mmol) を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し表題化合物 (59 mg) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.68 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.20 3.05 (m, 1 H), 2.52-2.40 (m, 5 H), 2.31-2.23 (m, 1 H), 2.10-1.98 (m, 4 H), 1.92-1.72 (m, 3 H), 1.70-1.60 (m, 2 H), 0.95 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).

参考例１０
（トランス−３−ジシクロブチルメチルアミノシクロブチル）メタノール

参考例５と同様の方法で表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.66 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.19-3.11 (m, 1 H), 2.52-2.38 (m, 6 H), 2.33-2.23 (m, 1 H), 2.08-1.98 (m, 6 H), 1.92-1.83 (m, 4 H), 1.82-1.72 (m, 2 H), 1.68-58 (m, 4 H).

参考例１１
（トランス−３−シクロブチルメチルシクロプロピルメチルメチルアミノシクロブチル）メタノール

参考例５と同様の方法で表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.68 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.33-3.21 (m, 1 H), 2.64-2.48 (br, 2 H), 2.40-2.22 (br, 2 H), 2.12-1.98 (br, 3 H), 1.97-1.75 (m, 4 H), 1.75-1.50 (m, 5 H), 0.90-0.78 (br, 1 H), 0.57-0.43 (br, 2 H) 0.15-0.01 (br, 2 H).

参考例１２
（トランス−３−エチルイソブチルアミノシクロブチル）メタノール

参考例９と同様の方法で表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.68 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 3.22-3.15 (m, 1 H), 2.51 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.32-2.21 (m, 1 H), 2.10-1.96 (m, 4 H), 1.89-1.82 (m, 2 H), 1.75-1.65 (m, 1 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 0.88 (d, 6 H, J = 6.6 Hz).

参考例１３
（トランス−３−シクロプロピル（エチルアミノ）シクロブチル）メタノール

参考例８−１の化合物(220 mg、0.93 mmol) のメタノール(9.0 mL) 溶液に酢酸 (558 mg、9.3 mmol) 、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン (732 mg、4.2 mmol)、シアノホウ素化ナトリウム (233 mg, 3.7 mmol) を加え、5時間加熱還流した。反応液へ1N-酸塩 (10 mL) を加え酢酸エチル (2×40 mL) で洗浄した後、50%炭酸カリウム水溶液 (5 mL) を加えクロロホルムで抽出することで表題化合物 (129 mg、82％) を得た。
LC-MS m/z 170 (M + H+).

参考例１４
（（トランス−３−tert−ブチルアミノ）シクロブチル）メタノール

参考例１４−１
トランス−１−ベンゾイルオキシメチル−３−tert−ブチルアミノシクロブタンの合成
参考例７−６の化合物(170 mg、0.83 mmol) のジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液に２−ヨード−２−メチルプロパン (458 mg, 2.49 mmol) 、炭酸カリウム (458 mg、3.32 mmol) を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 20 / 1〜10 / 1）で精製し表題化合物（549 mg、46%）を得た。

参考例１４−２
（（トランス−３−tert−ブチルアミノ）シクロブチル）メタノールの合成
参考例１４−１の化合物(300 mg, 1.15 mmol) のテトラヒドロフラン−メタノール (2 mL-2mL) 溶液に４N水酸化ナトリウム水溶液 (0.43 mL, 1.72 mmol) を加え50℃で3時間攪拌した。そこへ、1N-塩酸 (3 mL) を加え酢酸エチル (2×20 mL) で洗浄した後、50%炭酸カリウム水溶液 (1 mL) を加え酢酸エチルで抽出することで表題化合物 (90 mg, 50%) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.68 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 3.54-3.47 (m, 1 H), 2.32-2.24 (m, 1 H), 2.17-2.09 (m, 2 H), 1.92-1.83 (m, 2 H), 1.07 (s, 9 H).

参考例１５
（（トランス−（３−tert−ブチル）メチルアミノ）シクロブチル）メタノール

参考例１５−１
（（トランス−（３−tert−ブチル）メチルアミノ）シクロブチル）メチルベンゾアートの合成
参考例１４−１の化合物 (100 mg, 0.38 mmol) のアセトニトリル (3.8 mL) 溶液にヨードメタン (0.026 mL、0.42 mmol)、炭酸カリウム (79 mg, 0.57 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 20 / 1〜10 / 1）で精製し表題化合物（78 mg、75%）を得た。

参考例１５−２
（（トランス−（３−tert−ブチル）メチルアミノ）シクロブチル）メタノールの合成
参考例１４−２と同様の方法で表題化合物を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.70 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 3.68-3.58 (m, 1 H), 2.38-2.28 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.17-2.09 (m, 1 H), 1.92-1.83 (m, 2 H), 1.09 (s, 9 H).

参考例１６
（トランス−３−エチル（２，２−ジメチルプロピル）アミノシクロブチル）メタノール

参考例９と同様の方法で表題化合物を合成した。
LC-MS m/z 200 (M + H+).

参考例１７
（トランス−３−エチル（（１−メチルシクロプロピル）メチル）アミノシクロブチル）メタノール

参考例９と同様の方法で表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.52-3.44 (m, 2 H), 3.25-3.17 (m, 1 H), 2.68-2.60 (m, 2 H), 2.32-2.21 (m, 1 H), 2.08 (s, 2H), 2.12-2.01 (m, 2 H), 1.89-1.81 (m, 2 H), 1.07 (s, 3 H), 0.91 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 0.30-0.24 (m, 4 H).

参考例１８
１−（２−プロピニル）イミダゾリジン−２−オン

窒素気流下、エチレン尿素（592 mg, 6.88 mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（15 mL）にブチルリチウム/ヘキサン溶液（2.7 mL, 13.6 mmol）を０℃で滴下した。さらに、３−ブロモプロピン（410 mg, 6.88 mmol）を加え、６０℃で３時間攪拌した。５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝ 1／1）で精製し、表題化合物（202 mg, 24%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ4.74 (bs, 1 H), 4.02 (d,2 H, J = 2.4 Hz), 3.41-3.57 (m, 4 H), 2.24 (t,1 H, J = 2.4 Hz).

実施例１
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例１−１
1-[トランス-3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-6-ヨード-1H-インドール-2,3-ジオン

参考例５の化合物（2.62 g、16.6 mmol）のジクロロメタン（28 mL）溶液に、0℃で、トリエチルアミン（3.48 mL、25.0 mmol）を加え、メタンスルホニルクロライド（1.55 mL、20.0 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過の後、溶媒を留去し、粗メシラート体を得た。
60%水素化ナトリウム（733 mg、18.3 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（28 mL）溶液に4-トリフルオロメチル-6-ヨード-1H-インドール-2,3-ジオン（6.25 g、18.3 mmol）と粗メシラート体を加え、100℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル−トルエン（１：１）にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン = 100 / 1 / 0〜20 / 1 / 0〜5 / 1 / 0〜250 / 50 / 1）で精製することにより表題化合物（3.13 g、39%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.52 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.18-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 0.99 (t, 6H, J = 7.1 Hz).

実施例１−２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

実施例１−１の化合物（3.13 g、6.52 mmol）のテトラヒドロフラン（65 mL）溶液に、−78℃で2，4-ジクロロフェニルマグネシウムヨーダイド（9.78 mmol）のエーテル（19.6 mL）溶液を滴下した。１時間撹拌後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過の後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 1 / 0〜20 / 1〜10 / 1〜5 / 1）にて精製することにより表題化合物（2.95 g、86％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.00 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.94(dd, 1H, J = 8.6, 14.3 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 8.0, 14.3 Hz), 3.48-3.34 (m, 1H), 2.80-2.57 (m, 1H), 2.53 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.07-1.74 (m, 2H), 0.99 (t, 6H, J = 7.2 Hz).

実施例１−３
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-シアノ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

実施例１−２の化合物（68 mg、0.11 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.1 mL）溶液にシアン化亜鉛（15 mg、0.13 mmol）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（25 mg、0.02 mmol）を加え、80℃で2時間反応した。反応溶液に飽和重曹水を加え、トルエン−酢酸エチル（1：1）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝ 50 / 1 / 0〜10 / 1 / 0〜100 / 10 / 1）で精製することにより、表題化合物（54 mg、94%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.00 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.31 (s,1H), 7.29 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 8.7, 14.3 Hz), 3.88 (dd, 1H, J = 7.7, 14.3 Hz), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.50 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.18-1.90 (m, 4H), 0.97 (t, 6H, J = 7.2 Hz).

実施例１−４
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例１−３の化合物（1.76 g、3.34 mmol）のtert-ブチルアルコール（34 mL）溶液に水酸化カリウム（1.76 g、31.4 mmol）を加え、50℃で1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（100 mL）、水（2 mL）を加えた後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。溶媒を留去した後、再び酢酸エチルに溶かし、ろ過した。溶媒を留去した後、テトラヒドロフラン（100 mL）、１M塩酸（5 mL）を加え、溶媒を留去し、次いで残留した水をトルエンにて共沸して除いた。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥し、表題化合物（1.89 g、97%）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.76 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.46 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.64-2.46 (m, 2H), 2.21-2.00 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

実施例２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例２−１
3-(2-クロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

2-クロロフェニルマグネシウムブロミド（0.35 mmol）と実施例１−１の化合物を用い、実施例１−２と同様の方法で、表題化合物（50.4 mg、74%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.05 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H, J = 7.6, 7.8 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 8.6, 14.2 Hz), 3.86 (dd, 1H, J = 7.8, 14.2 Hz), 3.48-3.32 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.53 (q, 4H, J = 7.0 Hz), 2.22-1.92 (m, 4H), 0.98 (t, 6H, J = 7.0 Hz).

実施例２−２
3-(2-クロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-シアノ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

実施例２−１の化合物（50.4 mg、0.09 mmol）を用い、実施例１−３と同様の方法で、表題化合物（27.5 mg、66%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.05 (dd, 1H, J = 1.4, 7.7 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.45 (ddd, 1H, J = 1.4, 7.7, 7.7 Hz), 7.35 (ddd, 1H, J = 1.4, 7.7, 7.7 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H, J = 1.4, 7.7 Hz), 4.02 (dd, 1H, J = 8.7, 14.3 Hz), 3.90 (dd, 1H, J = 7.7, 14.3 Hz), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 1H), 2.52 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.22-1.92 (m, 4H), 0.98 (t, 6H, J = 7.2 Hz).

実施例２−３
3-(2-クロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例２−２の化合物（27.5 mg、0.06 mmol）を用い、実施例１−４と同様の方法で、表題化合物（25.2 mg、83%）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.16 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (dd,, 1H, J = 1.4, 7.6 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (ddd, 1H, J = 1.4, 7.6, 7.6 Hz), 7.37 (ddd, 1H, J = 1.4, 7.6, 7.6 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H, J = 1.4, 7.6 Hz), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H, J = 8.6, 14.3 Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 7.3, 14.3 Hz), 3.15-2.97 (m, 4H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.16 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

実施例３
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノメチル)シクロブチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例３−１
N,N−ジエチル−シス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド

三塩化アルミニウム（533 mg、4 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、0℃で、ジエチルアミン（1.67 mL、16 mmol）、ベンジルシス−３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（413 mg、2.0 mmol）を加えた後、室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、セライトでろ過した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n‐ヘキサン／酢酸エチル＝ 3 / 1〜0 / 1、酢酸エチル／メタノール = 9 / 1）で精製することにより、表題化合物（321 mg、94%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.22-4.11 (m, 1H), 3.36 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.25 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.06 (brs, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

実施例３−２
（シス−３−ヒドロキシシクロブチルメチル）ジエチルアミン

水素化リチウムアルミニウム（78.4 mg、2.07 mmol）のテトラヒドロフラン（3.8 mL）溶液に実施例３−１の化合物（322 mg、1.88 mmol）を加え、3時間加熱還流した。室温で、反応液に水（79μL）、４M 水酸化ナトリウム水溶液（79μL）、水（237 μL）を順次加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮することにより、表題化合物（282 mg、96%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.16-4.08 (m, 1H), 2.49 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.49-2.42 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.00 (t, 6H, J = 7.2 Hz).

実施例３−３
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノメチル)シクロブチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

実施例３−２の化合物（86.5 mg、0.55 mmol）のテトラヒドロフラン（2.5 mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（262 mg、1 mmol）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（202 mg、1 mmol）、参考例１−４の化合物（301 mg、0.5 mmol）を加え、室温で24時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール = 40 / 1 〜 20 / 1）で精製した。得られた精製物をテトラヒドロフラン（3.1 mL）に溶解し、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド（97 mg、0.37 mmol）を室温で加え、2時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝ 20 / 1 / 0〜5 / 1 / 0〜100 / 20 / 1）で精製することにより、表題化合物（76 mg、24%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.26 (s, 1H), 4.68-4.78 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 3H), 2.56 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.04 (t, 6H, J = 7.1 Hz).

実施例３−４
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノメチル)シクロブチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-シアノ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

実施例３−３の化合物（68 mg、0.11 mmol）を用い、実施例１−３と同様の方法で、表題化合物（54 mg、94%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.99 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 0.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 0.4 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.83-4.74 (m, 1H), 3.01-2.86 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 3H), 2.57 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.04 (t, 6H, J = 7.1 Hz).

実施例３−５
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノメチル)シクロブチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例３−４の化合物（54 mg、0.10 mmol）を用い、実施例１−４と同様の方法で、表題化合物（55 mg、92%）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.82 (brs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.45 (s, 1H), 5.12-5.00 (m, 1H), 3.45-2.92 (m, 8H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 2H), 1.24 (t, 6H, J = 7.2 Hz).

実施例４
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス−3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例４−１
N-シクロプロピルメチルシクロプロパンカルボキサミド

シクロプロパンカルボン酸（1.72 g、20 mmol）とシクロプロピルメチルアミン（1.42 g、20 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（4.22 g、22 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（4.05 mmol、30 mmol）を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、濃縮した。得られた残渣を再結晶（ジエチルエーテル−n-ヘキサン）することにより、表題化合物（1.16 g、42％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 5.74 (brs, 1H), 3.13 (dd, 2H, J = 5.6, 7.2 Hz), 1.37-0.98 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 3H), 0.76-0.69 (m, 2H), 0.53-0.48 (m, 2H), 0.22-0.18 (m, 2H).

実施例４−２
ジシクロプロピルメチルアミン

水素化リチウムアルミニウム（209 mg, 5.5 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、0℃で、実施例４−１の化合物（696 mg, 5 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（2 mL）を加えた。反応液を5時間加熱還流した後、室温に冷却し、水（0.21 mL）、4 M水酸化ナトリウム水溶液（0.21 mL）、水（0.63 mL）を順次加えた。懸濁液をセライトろ過後、濃縮し、表題化合物（361 mg、58%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2.47 (d, 4H, J = 6.9 Hz), 6.0 (brs, 1H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 4H), 0.12-0.08 (m, 4H).

実施例４−３
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス−3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

参考例４−５の化合物（50 mg、0.09 mmol）のジクロロメタン溶液にジシクロプロピルメチルアミン（16.5 mg、0.13 mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（22.4 mg、0.11 mmol）を順次加え、室温で6.5時間撹拌した。反応液に１M塩酸を加えた後、無水炭酸カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥、ろ過後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 50 / 1〜20 / 1）で精製し、表題化合物（cis ： 29 mg、48%、trans：15 mg、26％）を得た。

実施例４−４
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス-3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-シアノ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス-3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン（64 mg、0.09 mmol）を用い、実施例１−３と同様の方法で、表題化合物（51 mg、94%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 4.12 (dd, 1H, J = 3.6, 14.8 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 4.0, 14.8 Hz), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.32 (d, 4H, J = 5.6 Hz), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 0.81-0.72 (m, 2H), 0.51-0.42 (m, 4H), 0.10-0.00 (m, 4H).

実施例４−５
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス-3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例４−４の化合物（51 mg、0.09 mmol）を用い、実施例１−４と同様の方法で、表題化合物（56 mg、49％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.94 (brs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.44 (s,1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 4H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.44-2.23 (m, 4H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.70-0.52 (m, 4H), 0.48-0.32 (m, 4H).

実施例５
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス-3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例５−１
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス-3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-シアノ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス-3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン（30 mg、0.04 mmol）を用い、実施例１−３と同様の方法で、表題化合物（21 mg、84%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.00 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 8.8, 14.2 Hz), 3.89 (dd, 1H, J = 7.8, 14.2 Hz), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.42 (d, 4H, J = 6.4 Hz), 2.20-1.92 (m, 4H), 0.90-0.80 (m, 2H), 0.54-0.47 (m, 4H), 0.10-0.06 (m, 4H).

実施例５−２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス-3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例５−１の化合物（21 mg、0.04 mmol）を用い、実施例１−４と同様の方法で、表題化合物（22 mg、95％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.95 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.45 (s, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 4.09-3.92 (m, 2H), 3.06-2.88 (m, 4H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.24-2.07 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.70-0.56 (m, 4H), 0.50- 0.31 (m, 4H).

実施例６
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例６−１
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

参考例４−５の化合物（50 mg、0.09 mmol）とジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例４−３と同様の方法で、表題化合物（33.5 mg、64％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 2.51-2.37 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H).

実施例６−２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-シアノ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

実施例６−１の化合物（33.5 mg、0.06 mmol）を用い、実施例１−３と同様の方法で、表題化合物（23.4 mg、84％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.12 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.24 (s, 1H), 4.09 (dd, 1H, J = 4.0, 14.4 Hz), 3.60 (dd, 1H, J = 4.8, 14.4 Hz), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.38-2.17 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H).

実施例６−３
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス-3-(ジメチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例６−２の化合物を用い、実施例１−４と同様の方法で、表題化合物（35.5 mg, quant.）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.96 (brs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.42 (s, 1H), 3.89 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.60-3.40 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 1H), 2.63 (s, 6H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H).

実施例７
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス-3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例７−１
シス-３-ジエチルアミノシクロブタンカルボン酸ベンジルエステル

３-オキソシクロブタンカルボン酸ベンジルエステル（88.1 mg、0.43 mmol）のジクロロメタン（4.3 mL）溶液にジエチルアミン（0.18 mL、1.73 mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（137.0 mg、0.65 mmol）を順次加えた。室温で5時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 20 / 1 〜 5 / 1）にて精製し、表題化合物（66.3 mg、59％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.42-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.51 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 0.97 (t, 6H, J = 7.1 Hz).

実施例７−２
（シス-３-ジエチルアミノシクロブチル）メタノール

実施例７−１の化合物（36.5 mg、0.14 mmol）を用い、実施例１−３と同様の方法で、表題化合物（22.0 mg、quant.）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.57 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 3.00-2.90 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.52 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.32-2.27 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 2H), 0.97 (t, 6H, J = 7.2 Hz).

実施例７−３
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス-3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

実施例７−２の化合物（47.2 mg、0.30 mmol）と参考例１−４の化合物を用い、実施例３−３と同様の方法で、表題化合物（98.8 mg、70％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.07 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 2.4, 7.2 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.50-2.33 (m, 5H), 2.30-2.14 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 0.92 (t, 6H, J = 6.6 Hz).

実施例７−４
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス-3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-シアノ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

実施例７−３の化合物（98.8 mg、0.16 mmol）を用い、実施例１−３と同様の方法で、表題化合物（73.8 mg、89%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.16 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.20 (s, 1H), 4.10 (dd, 1H, J = 2.2, 14.7 Hz), 3.55 (dd, 1H, J = 3.8, 14.7 Hz), 3.10-2.88 (m, 1H), 2.68-2.35 (m, 5H), 2.35-2.18 (m, 2H), 2.10-1.60 (m, 2H), 1.06-0.77 (m, 6H).

実施例７−５
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス-3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例７−４の化合物（73.8 mg、0.14 mmol）を用い、実施例１−４と同様の方法で、表題化合物（69.1 mg、85%）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.20 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.45 (s, 1H), 3.93 (dd, 1H, J = 5.8, 14.4 Hz), 3.88 (dd, 1H, J = 6.8, 14.4 Hz)、3.70-3.58 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.14 (t, 6H, J = 7.2 Hz).

実施例８
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス-3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボン酸臭化水素酸塩

実施例１−４の化合物（400.0 mg、0.69 mmol）の酢酸（2.5 mL）溶液に47％臭化水素水（7.5 mL）を加え、100℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、再結晶（メタノール−ジエチルエーテル）し、表題化合物（420.5 mg、98％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 13.75 (1H, brs), 9.46 (brs, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.20-4.11 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 4H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.15 (t, 6H, J = 7.2 Hz).

実施例９
N,N-ジメチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス-3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例８の化合物（200 mg、0.32 mmol）のジクロロメタン（5 mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に過剰量のジメチルアミンとビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（325.2 mg、1.27 mmol）を加え、室温で28時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル−トルエン（１：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝ 20 / 1/0〜10 / 1 / 0〜200 / 10 / 1〜100 / 10 / 1）にて精製した。得られた精製物にテトラヒドロフラン、１M塩酸（1 mL）を加え濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁した後、濾取し、表題化合物（139.0 mg、72%）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.24 (brs, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.18-3.92 (m, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.15 (t, 6H, J = 7.0 Hz).

実施例１０
N-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例８の化合物（200 mg、0.32 mmol）と過剰量のメチルアミンを用いて、実施例９と同様の方法で、表題化合物（75.0 mg、40%）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.39 (brs, 1H), 8.92 (q, 1H, J = 4.4 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.46 (s, 1H), 4.12-3.95 (m, 3H), 3.12-2.88 (m, 4H), 2.83 (d, 3H, J = 4.4 Hz), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.57-2.43 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.16 (t, 6H, J = 7.2 Hz).

実施例１１
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-フルオロ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例１−４の化合物（150.0 mg、0.26 mmol）に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（2.6 mL）に溶解し、-78 ℃でジエチルアミノサルファートリフルオリド（207.9 mg、1.29 mmol）を加え、室温に昇温し24時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝ 20 / 1 / 0〜10 / 1 / 0〜100 / 10 / 1）、次いで分取用液体クロマトグラフィーにて精製した。得られた精製物にテトラヒドロフラン、１M塩酸（0.5 mL）を加え、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取し、表題化合物（65.0 mg、43%）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.48(brs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.21-4.01 (m, 3H), 3.10-2.88 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.15 (t, 3H, J = 7.4 Hz).

実施例１２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例１２−１
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

実施例３−３と同様の方法で、参考例１−４の化合物(360 mg, 0.598 mmol) と参考例３−２の化合物 (85.7 mg, 0.598 mmol) より、表題化合物 (113 mg, 31%) を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.07 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.37 (dd, 1 H, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.36-4.45 (m, 1 H), 3.51 (brs, 1 H), 3.01-3.08 (m, 1 H), 2.58-2.71 (m, 4 H), 2.57 (q, 4 H, J = 7.2 Hz), 1.03 (t, 6 H, J = 7.2 Hz).

実施例１２−２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[シス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-シアノ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

実施例１−３と同様の方法で、実施例１２−１の化合物 (99.1 mg, 0.162 mmol) より表題化合物 (86.4 mg, quant.) を得た。
LC-MS m/z 512, 514 (M + H⁺).
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.58 (s, 1 H), 7.39 (dd, 1 H, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.43-4.51 (m, 1 H), 3.03-3.10 (m, 1 H), 2.51-2.75 (m, 4 H), 2.56 (q, 4 H, J = 7.1 Hz), 1.02 (t, 6 H, J = 7.1 Hz).

実施例１２−３
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例１−４と同様の方法で、実施例１２−２の化合物 (64.4 mg, 0.126 mmol) より表題化合物 (34.3 mg, 48%) を得た。
LC-MS m/z 530, 532 (M + H⁺).
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.60 (brs, 1 H), 8.51 (brs, 1 H), 8.06 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.77 (brs, 1 H), 7.58 (dd, 1 H, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.45 (br, 1 H),4.37-4.55 (m, 1 H), 3.61-3.67 (m, 1 H), 2.99-3.18 (m, 6 H), 2.85-2.89 (m, 2 H), 1.20 (t, 6 H, J = 7.1 Hz).

実施例１３
3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例１３−１
3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

窒素雰囲気下、1,3,5−トリフルオロベンゼン (318 mg, 2.41 mmol) のテトラヒドロフラン (6.0 mL) 溶液を -78℃ に冷却し、2 規定リチウムジイソプロピルアミド (1.53 mL, 3.06 mmol) を滴下し、そのまま 30 分間攪拌した。続いて実施例１−１の化合物 (650 mg, 1.34 mmol) のテトラヒドロフラン (16 mL) 溶液を滴下し、-78℃ で 3 時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル / アンモニア水＝ 50 / 1 / 0.25 〜 30 / 1 / 0.16〜 20 / 1 / 0.1）で精製することにより表題化合物 (223 mg, 27%) を得た。
LC-MS m/z 613 (M + H⁺).
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.63 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.63-6.67 (m, 2 H), 3.89 (dd, 1 H, J = 8.5, 14.2 Hz), 3.80 (dd, 1 H, J = 7.9, 14.2 Hz), 3.35-3.40 (m, 1 H), 2.61-2.63 (m, 1 H), 2.50 (q, 4 H, J = 7.1 Hz), 2.07-2.15 (m, 2 H), 1.94-1.96 (m, 2 H), 0.97 (t, 6 H, J = 7.1 Hz).

実施例１３−２
3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-シアノ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

実施例１−３と同様の方法で、実施例１３−１の化合物 (218 mg, 0.358 mmol) より表題化合物 (120 mg, 66%) を得た。
LC-MS m/z 512 (M + H⁺).
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.60 (d, 1 H, J = 0.5 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 0.5 Hz), 6.65-6.70 (m, 2 H), 3.98 (dd, 1 H, J = 8.6, 14.3 Hz), 3.84 (dd, 1 H, J = 7.9, 14.3 Hz), 3.34-3.42 (m, 1 H), 2.57-2.64 (m, 1 H), 2.49 (q, 4 H, J = 7.2 Hz), 2.07-2.15 (m, 2 H), 1.88-1.98 (m, 2 H), 0.96 (t, 6 H, J = 7.2 Hz).

実施例１３−３
3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例１−４と同様の方法で、実施例１３−２の化合物(105 mg, 0.205 mmol) より表題化合物 (58.5 mg, 50%) を得た。但し、精製は分取用液体クロマトグラフィーで行った。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.29 (brs, 1 H), 8.34 (brs, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.76 (brs, 1 H), 7.14-7.18 (m, 3 H), 4.08-4.14 (m, 1 H), 3.93-4.06 (m, 2 H), 2.96-3.07 (m, 4 H), 2.67-2.72 (m, 1 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 1.91-2.10 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.2 Hz).
LC-MS m/z 530 (M + H⁺).

実施例１４
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-オキサゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

実施例１４−１
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-トリエチルシリルオキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

窒素雰囲気下、参考例１−４の化合物（2.00 g, 3.32 mmol）、参考例５−３の化合物（530 mg, 3.37 mmol）とトリフェニルホスフィン（1.00 g, 3.80 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、氷冷下でジイソプロピルジアゾカルボキシレート（780 mg, 3.85 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応溶液に水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で抽出した後、有機層を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 20／1）で精製し、表題化合物を得た（2.00 g, 81%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.02 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.35 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.13-4.06 (m, 1 H), 3.68-3.62 (m, 1 H), 3.48-3.39 (m, 1 H), 2.66-2.48 (m, 5 H), 2.31-1.99 (m, 4 H), 1.01 (t, 6 H, J = 7.0 Hz), 0.84 (t, 9 H, J = 7.9 Hz), 0.44 (q, 6 H, J = 7.9 Hz).

実施例１４−２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-トリエチルシリルオキシ-6-(2-オキサゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

窒素雰囲気下、オキサゾール（150 mg, 2.17 mmol）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に、2.67 Mのn−ブチルリチウムヘキサン溶液（0.8 mL, 2.14 mmol）を−78℃で加えて15分間攪拌した。反応溶液に1.0 Mの塩化亜鉛ジエチルエーテル溶液（2.2 mL, 2.2 mmol）を−78℃で加えて15分間攪拌した。反応溶液を0℃にした後、実施例１４−１の化合物（310 mg, 0.418 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（20 mg, 0.017 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液を加え、室温で1時間撹拌した後、60℃で3時間加熱攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 20／1）で精製し、表題化合物を得た（160 mg, 56%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.06 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.95 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H, J = 0.7 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.38 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 0.7 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.23-4.16 (m, 1 H), 3.81-3.75 (m, 1 H), 3.47-3.42 (m, 1 H), 2.71-2.65 (m, 1 H), 2.51 (q, 4 H, J = 7.1 Hz), 2.19-1.99 (m, 4 H), 0.98 (t, 6 H, J = 7.0 Hz), 0.84 (t, 9 H, J = 7.9 Hz), 0.44 (q, 6 H, J = 7.9 Hz).

実施例１４−３
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-オキサゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

窒素雰囲気下、実施例１４−２の化合物（160 mg, 0.234 mmol）のテトラヒドロフラン（6 mL）溶液に、テトラn−ブチルアンモニウムフルオリド（100 mg, 0.383 mmol）を加えて室温で2時間攪拌した。反応溶液にを加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 10／1）で精製し、表題化合物を得た（80 mg, 60%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.05 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.98 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J = 0.7 Hz), 7.76 (s, 1 H), 7.42 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 0.7 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.10-3.91 (m, 2 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 2.79-2.70 (m, 1 H), 2.64-2.55 (br, 4 H), 2.35-2.19 (m, 2 H), 2.15-1.99 (m, 2 H), 1.03 (t, 6 H, J = 6.8 Hz).

実施例１４−４
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-オキサゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩

実施例１４−３の化合物（80 mg, 0.140 mmol）のアセトニトリル（1 mL）溶液に、４N塩酸水（0.1 mL）を加えた後、減圧濃縮し、乾燥させて表題化合物を得た（80 mg, quant.）。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.61 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.02 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.53-5.48 (m, 3 H), 4.15-4.08 (m, 3 H), 3.06-2.91 (m, 4 H), 2.75-2.68 (m, 1 H), 2.63-2.50 (m, 2 H), 2.16-2.12 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 6.2 Hz).

実施例１５
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-フリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩

実施例１５−１
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-トリエチルシリルオキシ-6-(2-フリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

窒素雰囲気下、実施例１４−１の化合物（140 mg, 0.188 mmol）、２−トリブチルスズフラン（80 mg, 0.224 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（20 mg, 0.017 mmol）のトルエン（5 mL）溶液を100℃で３時間加熱攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 20／1）で精製し、表題化合物を得た（80 mg, 63%）。
LC-MS m/z 681 (M + H⁺).

実施例１５−２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-フリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩

実施例１５−１の化合物を用いて、実施例１４−３〜１４−４と同様の方法で、表題化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.37 (br, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.80 (s, 1 H), 7.59-7.51 (m, 2 H), 7.49 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.29-7.18 (m, 2 H), 6.70 (dd, 1 H, J = 1.6 and 2.1 Hz), 4.15-4.05 (m, 3 H), 3.16-2.91 (m, 4 H), 2.75-2.68 (m, 1 H), 2.61-2.48 (m, 2 H), 2.17-2.12 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 6.1 Hz).

実施例１６−１
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(1-トリアゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

窒素雰囲気下、実施例１４−１の化合物（75 mg, 0.101 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、トリアゾール（7.0 mg, 0.101 mmol）、リン酸カリウム（43 mg, 0.202 mmol）、N,N'−ジメチルエチレンジアミン（15 mg, 0.170 mmol）とヨウ化銅（I）（1.0 mg, 0.01 mmol）を加えて100℃で8時間加熱攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／28％アンモニア水＝ 100／5／1）で精製し、表題化合物を得た（20 mg, 63%）。
LC-MS m/z 568 (M + H⁺).

実施例１６−２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(1-トリアゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩

実施例１６−１の化合物のアセトニトリル溶液に、４N塩酸水を加えた後、減圧濃縮し、乾燥させて表題化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.59 (br, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.59 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.52-7.46 (m, 2 H), 4.16-4.04 (m, 3 H), 3.06-2.90 (m, 4 H), 2.76-2.71 (m, 1 H), 2.56-2.49 (m, 2 H), 2.15-2.11 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 6.1 Hz).

実施例１７−１
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-テトラゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

窒素雰囲気下、実施例１−３の化合物（40 mg, 0.076 mmol）のトルエン（2 mL）溶液に、トリエチルアミン塩酸塩（10.8 mg, 0.076 mmol）とアジ化ナトリウム（10.0 mg, 0.154 mmol）を加えて100℃で5時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を分取用液体クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（15 mg）。
LC-MS m/z 569 (M + H⁺).

実施例１７−２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-テトラゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩

実施例１７−１の化合物のアセトニトリル溶液に、４N塩酸水を加えた後、減圧濃縮し、乾燥させて表題化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.14 (br, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.23-4.07 (m, 3 H), 3.18-2.95 (m, 4 H), 2.78-2.72 (m, 1 H), 2.53-2.43 (m, 2 H), 2.18-2.07 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 6.1 Hz).

実施例１８
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例１８−１
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

窒素雰囲気下、参考例１−４の化合物（240 mg, 0.40 mmol）、参考例２−３の化合物（57 mg, 0.40 mmol）とトリフェニルホスフィン（210 mg, 0.80 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、氷冷下でジイソプロピルジアゾカルボキシレート（161 mg, 0.80 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF（5 mL）に溶解させ、テトラn−ブチルアンモニウムフルオリド（100 mg, 0.383 mmol）を加えて室温で2時間攪拌した。反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 20／1）で精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンにて晶析させて表題化合物を得た（45 mg, 18%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.09 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.41 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.85-4.81 (m, 1 H), 4.25-4.21 (m, 1 H), 3.35-2.87 (m, 8 H), 1.29 (br, 6 H).

実施例１８−２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

実施例１８−１の化合物を用いて、実施例１−３〜実施例１−４と同様の方法で、表題化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.61 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.87 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.51 (s, 1 H), 4.95-4.91 (m, 1 H), 4.21-4.17 (m, 1 H), 3.16-2.93 (m, 8 H), 1.20-1.13 (m, 6 Hz).

実施例１９
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジシクロプロピルメチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-オキサゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩

3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを用いて実施例１４−２と同様の方法で、3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジシクロプロピルメチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-オキサゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを得、このアセトニトリル溶液に、４N塩酸水を加えた後、減圧濃縮し、乾燥させて表題化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.05 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.02 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.52-7.47 (m, 3 H), 4.30-4.18 (m, 1 H), 4.09 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.04-2.94 (m, 4 H) 2.75-2.65 (m, 1 H), 2.60-2.45 (m, 2 H), 2.24-2.10 (m, 2 H), 1.13-1.03 (m, 2 H), 0.67-0.56 (m, 4 H), 0.43-0.32 (m, 4 H).

実施例２０
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド

実施例２０−１
（トランス−３−ジ−n−プロピルアミノシクロブチル）メタノール

３−シス−メタンスルホニルオキシシクロブタンカルボン酸ベンジルエステルとプロピオンアルデヒドを用い、実施例１−２〜１−３と同様の方法で表題化合物を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.68 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.20 (m, 1 H ), 2.35 (m, 5 H), 2.08 (br, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.44 (m, 4 H), 0.86 (t, 6 H, J = 7.4 Hz).

実施例２０−２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジ−n−プロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド

実施例２０−１の化合物を用い、実施例３−３〜３−５と同様の方法で、ただし塩酸塩化の工程は行わずに、表題化合物を得た。
LC-MS m/z 572 (M + H⁺).
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.05 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 2., 8.5 Hz), 7.27 (s, 1 H), 6.46 (br, 1H), 5.87 (br, 1H), 3.99 (dd, 1 H, J = 8.4, 14.2 Hz), 3.91 (dd, 1 H, J = 8.4, 14.2 Hz), 3.41 (m, 1 H), 2.67(m, 1 H), 2.36 (m, 4 H), 2.16-1.92 (br, 4 H), 1.42 (m, 4 H), 0.85 (t, 6 H, J = 7.3 Hz).

実施例２１
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジシクロブチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド

プロピオンアルデヒドの替わりにシクロブタノンを用い、実施例２０−1〜２０−２と同様の方法で、表題化合物を得た。
LC-MS m/z 596 (M + H⁺).
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.06 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.68 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.42 (dd, 1 H, J = 2, 8.5 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 2 Hz), 6.66 (br, 1H), 5.79 (br, 1H), 3.97 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.55 (m, 1 H), 3.12 (m, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.42 (br, 2 H), 2.21 (br, 4 H), 2.00 (m, 7 H), 1.6 (m, 5 H).

実施例２２
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-[トランス−3-(ジメチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

プロピオンアルデヒドの替わりにホルムアルデヒドを用い、実施例２０−1〜２０−２と同様の方法で、表題化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.49 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.59 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.46 (s, 1 H), 4.05-3.90 (m, 3 H), 2.76-2.61 (m, 1 H), 2.52 (s, 6 H), 2.44-2.35 (m, 2 H), 2.19-2.12 (m, 2 H).

上記の方法を用いて、実施例２３−３１の化合物を得た。

実施例２３
3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.61 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (m,, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.16-3.90 (m, 3H), 3.13-3.02 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.15 (m, 6H).

実施例２４
3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.59 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (m,, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.63 (m, 4H), 0.38 (m, 4H).

実施例２５
3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.08 (br, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.18-7.15 (m, 3 H), 4.25-4.21 (m, 1 H), 4.02-3.96 (m, 2 H), 3.01-2.94 (m, 4 H), 2.71-2.68 (m, 1 H), 2.56-2.50 (m, 2 H), 2.14-2.12 (m, 2 H), 1.09-1.04 (m, 2 H), 0.65-0.58 (m, 4 H), 0.39-0.38 (m, 4 H).

実施例２６
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジシクロプロピルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.25 (br, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.49-7.10 (m, 4 H), 4.34-4.26 (m, 1 H), 4.08-4.05 (m, 2 H), 3.05-3.04 (m, 4 H), 2.78-2.75 (m, 1 H), 2.61-2.55 (m, 2 H), 2.26-2.18 (m, 2 H), 1.17-1.11 (m, 2 H), 0.71-0.66 (m, 4 H), 0.47-0.44 (m, 4 H).

実施例２７
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-6-カルボキサミド塩酸塩

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.35 (br, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.49-7.24 (m, 3 H), 7.18 (s, 1 H), 4.22-4.18 (m, 1 H), 4.09-4.04 (m, 2 H), 3.14-2.99 (m, 4 H), 2.78-2.74 (m, 1 H), 2.58-2.52 (m, 2 H), 2.19-2.13 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 6.1 Hz).

実施例２８
3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-オキサゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.98 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (m,, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 3H), 3.10-3.02 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.16 (m, 6H).

実施例２９
3-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジシクロプロピルメチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-オキサゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.79 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (m,, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.08 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 3.00 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.63 (m, 4H), 0.38 (m, 4H).

実施例３０
3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-オキサゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.37 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H, J = 0.53), 7.22 (s, 1 H), 7.20-7.12 (m, 2 H), 4.15-4.00 (m, 3 H), 3.15-2.85 (m, 4 H) 2.95-2.63 (m, 1 H), 2.58-2.43 (m, 2 H), 2.18-2.05 (m, 2 H), 1.30-1.08 (m, 6 H).

実施例３１
3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジシクロプロピルメチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-オキサゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.80 (br, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = 0.68 Hz), 8.04 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H, J = 0.68 Hz), 7.21 (s, 1 H), 7.22-7.13 (m, 2 H), 4.26-4.19 (m, 1 H), 4.07 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.15-2.92 (m, 4 H) 2.75-2.65 (m, 1 H), 2.55-2.43 (m, 2 H), 2.22-2.08 (m, 2 H), 1.13-1.02 (m, 2 H), 0.67-0.56 (m, 4 H), 0.43-0.32 (m, 4 H).

実施例３２
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-メチルスルホニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

実施例３２−１
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-メチルチオ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの合成
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-トリエチルシリルオキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (200 mg、0.276 mmol) のトルエン (1.0 mL) 溶液にナトリウムチオメトキサイド (193 mg、2.76 mmol)、1,10-フェナンスロリン (5 mg、0.028 mmol)、ヨウ化銅 (5 mg, 0.028 mmol) を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 10 / 1）で精製した。得たオイルのテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド (過剰量) を加えた。室温で3時間攪拌後、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 10 / 1）で精製し、表題化合物(122 mg) を無色のオイルとして得た。

実施例３２−２
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-メチルスルホニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの合成
実施例３２−１の化合物 (70 mg) の酢酸 (1 mL) 溶液にタングステン酸ナトリウム二水和物 (39 mg, 0.118 mmol)、30％過酸化水素水 (0.1 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 20 / 1〜10 / 1）で精製し塩酸塩化することにより、表題化合物（29 mg、31%）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.48 (br, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.21 (m, 1 H), 4.15-4.05 (m, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.08-2.90 (m, 4 H), 2.72-2.65 (m, 1 H), 2.58-2.45 (m, 2 H), 2.20-2.05 (m, 2 H), 1.17 (t, 6 H, J = 7.0 Hz).

実施例１４、実施例１５または実施例１６と同様の方法で、実施例３３〜９７の化合物を合成した。

実施例３３
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.02 (br, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.52 (t, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.51 (s, 1 H), 7.34 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 7.28 (s, 1 H), 4.15-4.05 (m, 3 H), 3.10-2.90 (m, 4 H), 2.75-2.62 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 2 H), 2.20-2.09 (m, 2 H), 1.17 (t, 6 H, J = 7.0 Hz)
実施例３４
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.93 (br, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.52 (t, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.51 (s, 1 H), 7.34 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 7.28 (s, 1 H), 4.28-4.05 (m, 3 H), 3.05-2.95 (m, 4 H), 2.75-2.65 (m, 1 H), 2.50-2.45 (m, 2 H), 2.25-2.12 (m, 2 H), 1.10-1.03 (m, 2 H), 0.67-0.58 (m, 4 H), 0.40-0.34 (m, 4 H)
実施例３５
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.01 (br, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.44-7.18 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.09-7.00 (m, 2 H), 4.16-4.05 (m, 3 H), 3.12-2.90 (m, 4 H), 2.74-2.64 (m, 1 H), 2.50-2.39 (m, 2 H), 2.18-2.08 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例３６
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11.24 (br, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.45-7.16 (m, 4 H), 4.07-3.90 (m, 3 H), 3.45-3.35 (m, 2 H), 2.92-2.78 (m, 3 H), 2.48-2.36 (m, 2 H), 2.26-2.11 (m, 2 H), 2.02-1.80 (m, 4 H)
実施例３７
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.59 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42-7.01 (m, 4 H), 4.13-3.89 (m, 3 H), 3.15-3.02 (m, 1 H), 2.90-2.80 (m, 1 H), 2.78-2.62 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.50-2.40 (m, 2 H), 2.23-2.05 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)
実施例３８
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.46 (br, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.45-7.12 (m, 4 H), 4.16-4.05 (m, 3 H), 3.10-2.80 (m, 5 H), 2.73-2.64 (m, 1 H), 2.58-2.48 (m, 1 H), 2.23-2.07 (m, 2 H), 1.67-1.58 (m, 2 H), 1.19-1.12 (m, 3 H), 0.90 (t, 3 H, J = 7.3 Hz)
実施例３９
LC-MS m/z 592 (M + H⁺)
実施例４０
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.59 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.43-7.13 (m, 4 H), 4.12-4.00 (m, 3 H), 2.92-2.78 (m, 4 H), 2.66-2.48 (m, 6 H), 2.22-2.20 (m, 5 H), 1.90-1.70 (m, 5 H), 1.20-1.14 (m, 3 H)
実施例４１
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.20 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.48-7.16 (m, 4 H), 4.13-4.05 (m, 3 H), 3.12-3.07 (m, 2 H), 2.88-2.80 (m, 2 H), 2.75-2.64 (m, 2 H), 2.58-2.49 (m, 2 H), 2.24-2.00 (m, 4 H), 1.90-1.69 (m, 4 H), 1.01 (m, 1 H), 0.64-0.57 (m, 2 H), 0.39-0.32 (m, 2 H)
実施例４２
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.11 (br, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.46-7.13 (m, 4 H), 4.16-4.05 (m, 3 H), 3.12-2.96 (m, 2 H), 2.87-2.78 (m, 1 H), 2.78-2.65 (m, 3 H), 2.58-2.55 (m, 1 H), 2.28-1.90 (m, 3 H), 1.16 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 1.01 (d, 3 H, J = 8 Hz), 0.97 (d, 3 H, J = 8 Hz)
実施例４３
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.70 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.42-7.16 (m, 4 H), 4.36-4.22 (m, 1 H), 4.13-4.05 (m, 2 H), 3.16-2.97 (m, 2 H), 2.77-2.53 (m, 4 H), 2.28-2.05 (m, 2 H), 1.26 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 1.25-1.16 (m, 1 H), 0.96-0.87 (m, 1 H), 0.86-0.73 (m, 2 H)
実施例４４
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.07 (br, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42-7.18 (m, 4 H), 4.49-4.30 (m, 1 H), 4.17-4.05 (m, 2 H), 2.75-2.65 (m, 2 H), 2.55 (br, 3 H), 2.50-2.33 (m, 1 H), 2.28-2.09 (m, 2 H), 1.31 (s, 6 H), 1.29 (s, 3 H)

実施例４５
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.78 (br, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.46-7.18 (m, 4 H), 4.25-4.08 (m, 3 H), 2.82-2.75 (m, 1 H), 2.50-2.35 (m, 2 H), 2.28-2.11 (m, 2 H), 1.25 (s, 9 H)
実施例４６
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.52 (br, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.42-7.16 (m, 4 H), 4.19-4.05 (m, 3 H), 3.22-3.13 (m, 1 H), 3.10-2.96 (m, 2 H), 2.84-2.60 (m, 3 H), 2.50-2.38 (m, 1 H), 2.30-2.15 (m, 1 H), 2.15-1.97 (m, 1 H), 1.21 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 1.07 (s, 9 H)
実施例４７
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.24 (br, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.46-7.17 (m, 4 H), 4.13-4.03 (m, 3 H), 3.20-3.12 (m, 2 H), 3.18-2.95 (m, 1 H), 2.90-2.79 (m, 1 H), 2.79-2.64 (m, 1 H), 2.60-2.40 (m, 2 H), 2.28-2.04 (m, 2 H), 1.20-1.14 (m, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 0.66-0.37 (m, 4 H)
実施例４８
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.80 (br, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = 0.68 Hz), 8.04 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H, J = 0.68 Hz), 7.21 (s, 1 H), 7.22-7.13 (m, 2 H), 4.26-4.19 (m, 1 H), 4.07 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.15-2.92 (m, 4 H) 2.75-2.65 (m, 1 H), 2.55-2.43 (m, 2 H), 2.22-2.08 (m, 2 H), 1.13-1.02 (m, 2 H), 0.67-0.56 (m, 4 H), 0.43-0.32 (m, 4 H)
実施例４９
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.09 (br, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42-7.16 (m, 4 H), 4.11-4.05 (m, 3 H), 3.05-2.90 (m, 4 H), 2.71-2.64 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 2 H), 2.16-2.09 (m, 2 H), 1.12 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)

実施例５０
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.37 (br, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.46-6.98 (m, 4 H), 4.20-4.00 (m, 3 H), 3.12-2.90 (m, 4 H), 2.78-2.65 (m, 1 H), 2.58-2.45 (m, 2 H), 2.23-2.08 (m, 2 H), 1.18-1.11 (m, 6 H)
実施例５１
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.37 (br, 1 H), 8.03 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 7.81 (s, 1 H), 7.44-7.01 (m, 4 H), 4.20-4.00 (m, 3 H), 3.12-2.88 (m, 4 H), 2.78-2.65 (m, 1 H), 2.58-2.42 (m, 2 H), 2.26-2.05 (m, 2 H), 1.19-1.11 (m, 6 H)
実施例５２
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.54 (br, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.45-7.02 (m, 4 H), 4.18-4.00 (m, 3 H), 3.10-2.87 (m, 4 H), 2.75-2.64 (m, 1 H), 2.59-2.48 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.22-2.02 (m, 2 H), 1.19-1.10 (m, 6 H)
実施例５３
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.58 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.42-7.02 (m, 4 H), 4.15-3.96 (m, 3 H), 3.12-2.87 (m, 4 H), 2.77-2.65 (m, 1 H), 2.59-2.45 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.28-2.02 (m, 2 H), 1.18-1.08 (m, 6 H)
実施例５４
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.37 (br, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.83-8.76 (m, 1 H), 8.73 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.22 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.73-7.00 (m, 4 H), 4.18-3.92 (m, 3 H), 3.10-2.85 (m, 4 H), 2.81-2.69 (m, 1 H), 2.51-2.40 (m, 2 H), 2.28-2.02 (m, 2 H), 1.18-1.11 (m, 6 H)
実施例５５
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.14 (br, 1 H), 9.27 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 8.60 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.45-7.12 (m, 3 H), 7.06 (br, 1 H), 4.19-4.02 (m, 3 H), 3.12-2.88 (m, 4 H), 2.79-2.65 (m, 1 H), 2.58-2.41 (m, 2 H), 2.26-2.05 (m, 2 H), 1.18-1.10 (m, 6 H)
実施例５６
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.69 (br, 1 H), 8.73 (br, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.45-7.03 (m, 4 H), 7.18 (s, 1 H), 4.16-3.97 (m, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.09-2.82 (m, 4 H), 2.72-2.59 (m, 1 H), 2.59-2.51 (m, 2 H), 2.19-2.02 (m, 2 H), 1.18-1.08 (m, 6 H)
実施例５７
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.52 (br, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.45-7.07 (m, 4 H), 4.14-4.08 (m, 3 H), 3.05-2.92 (m, 4 H), 2.77-2.69 (m, 1 H), 2.54-2.48 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.21-2.08 (m, 2 H), 1.18-1.11 (m, 6 H)
実施例５８
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.44 (br, 1 H), 8.03 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 8.02 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 7.83 (s, 1 H), 7.25-7.08 (m, 3 H), 4.16-4.04 (m, 3 H), 3.12-2.86 (m, 4 H), 2.75-2.63 (m, 1 H), 2.58-2.42 (m, 2 H), 2.18-2.03 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 7.0 Hz)
実施例５９
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.56 (br, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.17 (m, 3 H), 4.20-3.95 (m, 3 H), 3.18-2.82 (m, 4 H), 2.73-2.62 (m, 1 H), 2.59-2.45 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.16-2.04 (m, 2 H), 1.19-1.10 (m, 6 H)
実施例６０
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.33 (br, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.16 (m, 3 H), 4.40-3.95 (m, 3 H), 3.19-2.84 (m, 4 H), 2.71 (s, 3 H), 2.74-2.62 (m, 1 H), 2.56-2.42 (m, 2 H), 2.14-2.04 (m, 2 H), 1.19-1.10 (m, 6 H)
実施例６１
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.95 (br, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.23-7.08 (m, 3 H), 4.18-4.07 (m, 3 H), 3.12-2.88 (m, 4 H), 3.02 (s, 6 H), 2.72-2.63 (m, 1 H), 2.50-2.39 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.18-2.05 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 7.1 Hz)

実施例６２
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.33 (br, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.18 (t, 2 H, J = 9.9 Hz), 4.18-4.02 (m, 3 H), 3.11-2.87 (m, 4 H), 2.72-2.60 (m, 1 H), 2.55-2.43 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.16-2.05 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例６３
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.23 (br, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.44-7.15 (m, 4 H), 4.13-4.09 (m, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.10-2.96 (m, 7 H), 2.73-2.67 (m, 1 H), 2.49-2.44 (m, 2 H), 2.20-2.12 (m, 2 H), 1.18-1.14 (m, 6 H).
実施例６４
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.03 (br, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.20-7.10 (m, 3 H), 4.14-3.89 (m, 3 H), 3.12-2.88 (m, 7 H), 2.80 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 2.70-2.58 (m, 1 H), 2.53-2.39 (m, 2 H), 2.16-2.05 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.0 Hz)
実施例６５
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.03 (br, 1 H), 8.34 (s, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.45-7.17 (m, 4 H), 4.17-4.12 (m, 1 H), 4.03-4.01 (m, 2 H), 3.07-2.93 (m, 4 H), 2.76-2.70 (m, 1 H), 2.49-2.41(m, 2 H), 2.20-2.08 (m, 2 H), 1.19-1.13 (m, 6 H)
実施例６６
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.16 (br, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.42-7.11 (m, 4 H), 4.17-4.04 (m, 3 H), 3.06-2.94 (m, 4 H), 2.75-2.71 (m, 1 H), 2.52-2.49 (m, 2 H), 2.19-2.10 (m, 2 H), 1.17-1.10 (m, 6 H)
実施例６７
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.21 (br, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.41-7.18 (m, 4 H), 7.06 (s, 1 H), 4.17-4.00 (m, 3 H), 3.06-2.94 (m, 4 H), 2.70-2.66 (m, 1 H), 2.51-2.49 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.17-2.10 (m, 2 H), 1.17-1.14 (m, 6 H)
実施例６８
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.31 (br, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.42-7.03 (m, 4 H), 4.17-4.11 (m, 1 H), 4.02-3.99 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.06-2.92 (m, 4 H), 2.72-2.69 (m, 1 H), 2.50-2.46 (m, 2 H), 2.19-2.09 (m, 2 H), 1.19-1.11 (m, 6 H)
実施例６９
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.02 (br, 1 H), 9.01 (d, 1 H, J = 4.7 Hz), 8.33 (d, 1 H, J = 4.7 Hz), 7.62-7.56 (m, 2 H), 7.43-7.00 (m, 5 H), 4.15-3.99 (m, 3 H), 3.07-2.93 (m, 4 H), 2.72-2.68 (m, 1 H), 2.52-2.43 (m, 2 H), 2.19-2.09 (m, 2 H), 1.18-1.13 (m, 6 H)
実施例７０
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.01 (br, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.42-7.37 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30-7.18 (m, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 6.92 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 4.17-4.03 (m, 3 H), 3.06-2.96 (m, 4 H), 2.72-2.67 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.51-2.44 (m, 2 H), 2.20-2.12 (m, 2 H), 1.18-1.10 (m, 6 H)
実施例７１
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.43 (br, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.49-7.17 (m, 5 H), 4.19-3.98 (m, 6 H), 3.12-2.98 (m, 4 H), 2.72-2.67 (m, 1 H), 2.53-2.46 (m, 2 H), 2.20-2.12 (m, 2 H), 1.18-1.10 (m, 6 H)

実施例７２
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.27 (br, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 4.03-3.92 (m, 3 H), 3.00-2.87 (m, 7 H), 2.68 (s, 3 H), 2.55-2.49 (m, 1 H), 2.51-2.48 (m, 2 H), 2.05-2.01 (m, 2 H), 1.13-1.08 (m, 6 H)
実施例７３
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.01 (br, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.44-7.18 (m, 4 H), 4.11-4.08 (m, 3 H), 3.05-2.93 (m, 4 H), 2.73 (s, 3 H), 2.73-2.68 (m, 1 H), 2.49-2.41 (m, 2 H), 2.16-2.11 (m, 2 H), 1.18-1.14 (m, 6 H)
実施例７４
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.42 (br, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.21-7.16 (m, 3 H), 4.12-4.09 (m, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.07-2.93 (m, 7 H), 2.70-2.67 (m, 1 H), 2.52-2.49 (m, 2 H), 2.12-2.10 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 6.9 Hz)
実施例７５
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.98 (br, 1 H), 8.24 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.17 (d, 1 H, J = 8.16 Hz), 8.14 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.63 (dd, 1 H, J = 7.2 and 8.1 Hz), 7.56 (dd, 1 H, J = 7.2 and 7.6 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.23-7.17 (m, 2 H), 4.16-4.13 (m, 3 H), 3.07-2.97 (m, 4 H), 2.74-2.72 (m, 1 H), 2.51-2.45 (m, 2 H), 2.16-2.14 (m, 2 H), 1.17 (t, 6 H, J = 7.1 Hz)
実施例７６
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.99 (br, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.86-7.81 (m, 2 H), 7.50-7.42 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.15-7.11 (m, 2 H), 4.05-3.99 (m, 3 H), 3.02-2.94 (m, 4 H), 2.73-2.68 (m, 1 H), 2.51-2.45 (m, 2 H), 2.11-2.09 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 7.1 Hz)
実施例７７
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.76 (br, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.44-7.05 (m, 5 H), 4.14-4.05 (m, 3 H), 3.07-2.90 (m, 4 H), 2.76 (s, 3 H), 2.74-2.69 (m, 1 H), 2.54-2.49 (m, 2 H), 2.17-2.09 (m, 2 H), 1.17 (t, 6 H, J = 7.1 Hz)
実施例７８
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.94 (br, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.16-7.08 (m, 3 H), 4.29-4.08 (m, 3 H), 3.04-2.92 (m, 4 H), 2.75 (s, 3 H), 2.74-2.71 (m, 1 H), 2.57-2.51 (m, 2 H), 2.12-2.08 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.1 Hz)
実施例７９
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.22 (br, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.43-7.09 (m, 4 H), 7.01 (s, 1 H), 4.13-4.01 (m, 4 H), 3.06-2.95 (m, 4 H), 2.71-2.67 (m, 1 H), 2.51-2.48 (m, 2 H), 2.18-2.09 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.1 Hz)
実施例８０
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.48 (br, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.17-7.12 (m, 3 H), 7.04 (s, 1 H), 4.12-4.00 (m, 4 H), 3.07-2.91 (m, 4 H), 2.73-2.68 (m, 1 H), 2.51-2.48 (m, 2 H), 2.11-2.06 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.1 Hz)

実施例８１
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.96 (br, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.38-7.07 (m, 4 H), 4.08-3.98 (m, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 3.04-2.89 (m, 4 H), 2.72-2.67 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 2 H), 2.12-2.06 (m, 2 H), 1.14 (t, 6 H, J = 7.1 Hz)
実施例８２
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.32 (br, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.43-7.17 (m, 4 H), 4.12-4.10 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.03-2.94 (m, 7 H), 2.70-2.68 (m, 1 H), 2.51-2.49 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.18-2.12 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 6.9 Hz)
実施例８３
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.18 (br, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 4.12-4.09 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 3.02-2.91 (m, 7 H), 2.69-2.67 (m, 1 H), 2.50-2.48 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.15-2.10 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.0 Hz)

実施例８４
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.39 (br, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 6.34 (m, 2 H), 4.16-3.96 (m, 3 H), 3.10-2.90 (m, 4 H), 2.75-2.62 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 2 H), 2.16-2.04 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例８５
LC-MS m/z 583 (M + H⁺)

実施例８６
LC-MS m/z 578 (M + H⁺)
実施例８７
LC-MS m/z 621 (M + H⁺)
実施例８８
LC-MS m/z 654 (M + H⁺)

実施例８９
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.80 (br, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.28-7.13 (m, 2 H), 4.26-4.16 (m, 1 H), 4.15-3.90 (m, 2 H), 3.15-2.85 (m, 4 H) 2.75-2.65 (m, 1 H), 2.56-2.45 (m, 2 H), 2.20-2.05 (m, 2 H), 1.13-1.02 (m, 2 H), 0.67-0.56 (m, 4 H), 0.45-0.32 (m, 4 H)実施例９０
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.50 (br, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.13 (t, 2 H, J = 9.7 Hz), 7.01 (s, 1 H), 4.49(t, 2 H, J = 7.9 Hz), 4.18(t, 2 H, J = 7.9 Hz), 4.11-3.87 (m, 3 H), 3.11-2.85 (m, 4 H), 2.68-2.58 (m, 1 H), 2.57-2.40 (m, 2 H), 2.17-2.03 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例９１
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.07 (br, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.28-7.05 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 4.12-3.85 (m, 5 H), 3.52-3.45 (m, 2 H), 3.11-2.89 (m, 4 H), 2.80 (s, 3 H), 2.70-2.58 (m, 1 H), 2.52-2.38 (m, 2 H), 2.19-2.02 (m, 2 H), 1.18-1.12 (m, 6 H)
実施例９２
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.25 (br, 1 H), 7.17-7.03 (m, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.12-3.86 (m, 3 H), 3.62-3.55 (m, 4 H), 3.40-3.25 (m, 4 H), 3.12-2.88 (m, 4 H), 2.70-2.57 (m, 1 H), 2.56-2.38 (m, 2 H), 2.12-2.00 (m, 5 H), 1.18-1.12 (m, 6 H)
実施例９３
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.88 (br, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.21-7.09 (m, 3 H), 4.19-3.98 (m, 3 H), 3.30-2.89 (m, 10 H), 2.80-2.64 (m, 1 H), 2.51-2.37 (m, 2 H), 2.19-2.05 (m, 2 H), 1.18-1.12 (m, 6 H)

実施例９４
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.16 (br, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.44-7.12 (m, 4 H), 4.27-4.22 (m, 1 H), 4.07-4.05 (m, 2 H), 2.99-2.94 (m, 4 H), 2.75-2.72 (m, 1 H), 2.57-2.51 (m, 2 H), 2.22-2.14 (m, 2 H), 1.09-1.07 (m, 2 H), 0.65-0.60 (m, 4 H), 0.41-0.37 (m, 4 H)
実施例９５
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.46 (br, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.45-7.14 (m, 4 H), 4.16-4.05 (m, 3 H), 3.07-2.93 (m, 4 H), 2.81-2.74 (m, 1 H), 2.56-2.49 (m, 2 H), 2.26-2.11 (m, 2 H), 1.18-1.14 (m, 6 H)
実施例９６
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.09 (br, 1 H), 9.16 (br, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.55 (br, 1 H), 7.45-7.12 (m, 4 H), 4.16-4.03 (m, 3 H), 3.16-2.92 (m, 4 H), 2.78-2.73 (m, 1 H), 2.51-2.41 (m, 2 H), 2.21-2.08 (m, 2 H), 1.17-1.13 (m, 6 H)
実施例９７
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.42 (br, 1 H), 7.44-7.05 (m, 4 H), 6.53 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.10-4.07 (m, 1 H), 3.95-3.92 (m, 2 H), 3.49-3.46 (m, 2 H), 3.36-3.31 (m, 2 H), 3.05-2.89 (m, 4 H), 2.69-2.65 (m, 1 H), 2.50-2.46 (m, 2 H), 2.16-2.09 (m, 2 H), 1.99-1.95 (m, 4 H), 1.18-1.13 (m, 6 H)

実施例１、８、９と同様の方法で、実施例９８〜１１８の化合物を合成した。

実施例９８
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.10 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.52-7.48 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 4.27-4.20 (m, 1 H), 4.05-3.94 (m, 2 H), 3.05-2.90 (m, 4 H), 2.70-2.59 (m, 1 H), 2.55-2.40 (m, 2 H), 2.25-2.01 (m, 2 H), 1.13-0.98 (m, 2 H), 0.67-0.54 (m, 4 H), 0.42-0.32 (m, 4 H)
実施例９９
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.30 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.52-7.48 (m, 1 H), 7.36-7.15 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 4.33-4.17 (m, 1 H), 4.16-3.92 (m, 2 H), 3.05-2.83 (m, 4 H), 2.75-2.60 (m, 1 H), 2.54-2.38 (m, 2 H), 2.25-2.00 (m, 2 H), 1.27-1.00 (m, 6 H)

実施例１００
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.35-7.05 (m, 5 H), 4.19-3.80 (m, 3 H), 3.72 (br, 2 H), 3.45-3.30 (m, 3 H), 2.51-2.46 (m, 5 H), 2.20-1.95 (m, 4 H), 1.89-1.47 (m, 6 H), 0.98 (t, 6 H, J = 7.0 Hz)

実施例１０１
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.16 (br, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.44-7.05 (m, 5 H), 4.16-4.09 (m, 1 H), 4.00 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 3.51-3.47 (m, 2 H), 3.39-3.36 (m, 2 H), 3.05-2.91 (m, 4 H), 2.69-2.64 (m, 1 H), 2.50-2.44 (m, 2 H), 2.17-2.05 (m, 2 H), 1.92-1.82 (m, 4 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例１０２
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.10 (br, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.44-7.10 (m, 5 H), 4.13-4.07 (m, 1 H), 3.99 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 3.66-3.57 (m, 6 H), 3.31-3.29 (m, 2 H), 3.05-2.93 (m, 4 H), 2.69-2.64 (m, 1 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.15-2.06 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例１０３
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.95 (br, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.44-7.05 (m, 5 H), 4.65 (br, 1 H), 4.51 (br, 1 H), 4.13-4.09 (m, 1 H), 4.00 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 3.85 (br, 1 H), 3.68 (br, 1 H), 3.06-2.92 (m, 6 H), 2.68-2.64 (m, 1 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 2.17-2.07 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 6.9 Hz)
実施例１０４
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.38 (br, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.43-7.04 (m, 5 H), 6.00-5.98 (m, 1 H), 5.89-5.86 (m, 1 H), 4.32 (br, 2 H), 4.22 (br, 2 H), 4.15-4.08 (m, 1 H), 4.00 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 3.07-2.89 (m, 4 H), 2.69-2.64 (m, 1 H), 2.51-2.43 (m, 2 H), 2.15-2.06 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例１０５
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.98 (br, 1 H), 10.40 (br, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.44-7.10 (m, 5 H), 4.14-4.11 (m, 1 H), 3.99 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.61-3.31(m, 4 H), 3.15-2.92 (m, 8 H), 2.77 (s, 3 H), 2.66-2.63 (m, 1 H), 2.50-2.48 (m, 2 H), 2.15-2.06 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例１０６
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.35 (br, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.44-7.18 (m, 4 H), 7.10 (s, 1 H), 4.13-4.07 (m, 1 H), 3.98 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 3.89 (br, 2 H), 3.51(br, 2 H), 3.04-2.91 (m, 4 H), 2.74-2.62 (m, 5 H), 2.49-2.47 (m, 2 H), 2.15-2.06 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例１０７
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.80 (br, 1 H), 8.39 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 7.74 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.8 Hz), 7.40-7.35 (m, 2 H), 7.27-7.14 (m, 5 H), 7.11 (s, 1 H), 4.09-4.03 (m, 1 H), 3.75-3.70 (m, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.06-2.86 (m, 4 H), 2.51-2.49 (m, 2 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.05-2.00 (m, 2 H), 1.18-1.08 (m, 6 H)
実施例１０８
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.00 (br, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.44-7.05 (m, 5 H), 4.70 (br, 2 H), 4.10-3.98 (m, 5 H), 3.53-3.49 (m, 2 H), 3.06-2.93 (m, 4 H), 2.68-2.64 (m, 1 H), 2.49-2.41 (m, 2 H), 2.16-2.08 (m, 2 H), 1.19-1.15 (m, 6 H)
実施例１０９
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.22 (br, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.44-7.18 (m, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 4.13-3.92 (m, 5 H), 3.65 (br, 2 H), 3.04-2.91 (m, 4 H), 2.68-2.63 (m, 1 H), 2.50-2.47 (m, 6 H), 2.17-2.07 (m, 2 H), 1.19-1.15 (m, 6 H)
実施例１１０
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.24 (br, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.20-7.15 (m, 3 H), 7.15 (s, 1 H), 4.34-4.30 (m, 2 H), 4.13-4.01 (m, 5 H), 3.05-2.92 (m, 4 H), 2.67-2.63 (m, 1 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.30-2.26 (m, 2 H), 2.16-2.08 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.1 Hz)
実施例１１１
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.17 (br, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.45-7.04 (m, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.18-3.95 (m, 3 H), 3.68-3.53 (m, 2 H), 3.10-2.88 (m, 4 H), 2.67-2.53 (m, 1 H), 2.50-2.38 (m, 2 H), 2.20-2.00 (m, 2 H), 1.56-1.00 (m, 18 H)
実施例１１２
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.71 (br, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.45-7.08 (m, 3 H), 7.19 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 4.17-3.94 (m, 3 H), 3.52-3.26 (m, 2 H), 3.24-2.83 (m, 6 H), 2.67-2.42 (m, 3 H), 2.18-1.97 (m, 2 H), 1.72-1.60 (m, 1 H), 1.59-1.42 (m, 1 H), 1.20-1.15 (m, 6 H), 0.98-0.87 (m, 3 H), 0.72-0.61 (m, 1 H), 0.57-0.42 (m, 2 H), 0.35-0.28 (m, 1 H), 0.08-0.01 (m, 1 H)

実施例１１３
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.63 (br, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.22-7.08 (m, 3 H), 4.65 (br, 1 H), 4.52 (br, 1 H), 4.13-3.90 (m, 3 H), 3.84 (br, 1 H), 3.69 (br, 1 H), 3.15-2.85 (m, 6 H), 2.68-2.58 (m, 1 H), 2.58-2.44 (m, 2 H), 2.12-2.01 (m, 2 H), 1.19-1.08 (m, 6 H)
実施例１１４
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.55 (br, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.16 (t, 2 H, J = 9.7 Hz), 7.11 (s, 1 H), 4.14-3.82 (m, 5 H), 3.50 (br, 2 H), 3.08-2.75 (m, 4 H), 2.78-2.58 (m, 5 H), 2.57-2.45 (m, 2 H), 2.11-2.02 (m, 2 H), 1.19-1.05 (m, 6 H)
実施例１１５
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.83 (br, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.21-7.08 (m, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 4.18-3.86 (m, 5 H), 3.58-3.45 (m, 2 H), 3.11-2.87 (m, 4 H), 2.72-2.59 (m, 1 H), 2.50-2.34 (m, 2 H), 2.16-2.06 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 7.1 Hz)
実施例１１６
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.77 (br, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.19-7.12 (m, 3 H), 4.35-4.30 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.08 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.05-3.97 (m, 3 H), 3.05-2.86 (m, 4 H), 2.65-2.47 (m, 3 H), 2.33-2.21 (m, 2 H), 2.12-2.01 (m, 2 H), 1.14-1.11 (m, 6 H)
実施例１１７
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.23 (br, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.20-7.15 (m, 3 H), 4.14-3.93 (m, 3 H), 3.51-3.47 (m, 2 H), 3.39-3.34 (m, 2 H), 3.05-2.92 (m, 4 H), 2.66-2.62 (m, 1 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.11-2.07 (m, 2 H), 1.92-1.82 (m, 4 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例１１８
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.24 (br, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.00-5.97 (m, 1 H), 5.89-5.86 (m, 1 H), 4.31 (br, 2 H), 4.22 (br, 2 H), 4.16-4.08 (m, 1 H), 4.01-3.95 (m, 2 H), 3.07-2.91 (m, 4 H), 2.68-2.62 (m, 1 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.09-2.04 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)

実施例１１９
１−｛［トランス−３−（ジエチルアミノ）シクロブチル］メチル｝−３−ヒドロキシ−６−［３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩

窒素気流下、実施例１と同様の方法で合成した１−｛［トランス−３−（ジエチルアミノ）シクロブチル］メチル｝−３−ヒドロキシ−６−ヨード−４−（トリフルオロメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（45 mg, 0.073 mmol）、参考例１８の化合物（23 mg, 0.184 mmol）にトリエチルアミン（1.0 mL）を加え、５０℃に加温した。さらにジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（10 mg,0.015 mmol）、ヨウ化銅（6.0 mg, 0.029 mmol）を加え５０℃で９時間攪拌した。水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 20／1）で精製することによりフリー体を得た。引き続き、ジオキサンに溶解し、４規定塩酸ジオキサンを加え、トルエンを加えた後溶媒を留去し、表題化合物（40 mg, 80 %）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.33 (br, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.20-7.05 (m, 3 H), 6.63 (br, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 4.16-3.89 (m, 3 H), 3.50-3.38 (m, 2 H), 3.32-3.26 (m, 2 H), 3.10-2.85 (m, 4 H), 2.70-2.58 (m, 1 H), 2.55-2.40 (m, 2 H), 2.11-2.00 (m, 2 H), 1.18-1.06 (m, 6 H).

実施例１１９と同様の方法で、実施例１２０〜１２２の化合物を合成した。

実施例１２０
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.49 (br, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.16 (t, 2 H, J = 10.0 Hz), 7.10 (s, 1 H), 4.38-4.30 (m, 4 H), 4.12-3.85 (m, 3 H), 3.67 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.69 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.10-2.85 (m, 4 H), 2.70-2.58 (m, 1 H), 2.57-2.41 (m, 2 H), 2.12-2.00 (m, 2 H), 1.57 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例１２１
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.30 (br, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.43-7.14 (m, 3 H), 7.06 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 4.16-4.00 (m, 1 H), 3.99-3.90 (m, 2 H), 3.50-3.21 (m, 4 H), 3.10-2.86 (m, 4 H), 2.70-2.58 (m, 1 H), 2.55-2.40 (m, 2 H), 2.18-2.00 (m, 2 H), 1.18-1.09 (m, 6 H)
実施例１２２
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.44 (br, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.14 (t, 2 H, J = 9.8 Hz), 7.09 (s, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 4.12-3.86 (m, 3 H), 3.48 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.10-2.85 (m, 4 H), 2.70-2.58 (m, 1 H), 2.55-2.40 (m, 2 H), 2.28 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 2.10-1.05 (m, 4 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.1 Hz)

実施例１２３
Ｎ’−［１−｛［トランス−３−（ジエチルアミノ）シクロブチル］メチル｝−３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア塩酸塩

窒素気流下、実施例８の化合物（122 mg, 0.20 mmol）のトルエン懸濁液（0.3 mL）にジフェニルホスホリルアジド（55 mg, 0.20 mmol）、トリエチルアミン（55 μL, 0.40 mmol）を０℃で加え、１１０℃に加温して４時間攪拌した。この反応溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（60 mg, 0.60 mmol）とトリエチルアミン（84 μL, 0.60 mmol）との混合物を加え、９０℃で１２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝ 10／1）で精製することによりフリー体を得た。引き続き、ジオキサンに溶解し、４規定塩酸ジオキサンを加え、トルエンを加えた後溶媒を留去し、表題化合物（17 mg, 13 %）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.95 (br, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.23-7.08 (m, 3 H), 4.18-4.07 (m, 3 H), 3.12-2.88 (m, 4 H), 3.02 (s, 6 H), 2.72-2.63 (m, 1 H), 2.50-2.39 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.18-2.05 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 7.1 Hz).

実施例１１と同様の方法で、実施例１２４〜１２５の化合物を合成した。

実施例１２４
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.15 (br, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.80-7.54 (m, 3 H), 4.32-4.27 (m, 3 H), 3.38-3.18 (m, 4 H), 2.94-2.88 (m, 1 H), 2.71-2.53 (m, 2 H), 2.36-2.27 (m, 2 H), 1.44-1.35 (m, 6 H)
実施例１２５
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.15 (br, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.57-7.27 (m, 3 H), 4.19-4.10 (m, 3 H), 3.05-2.89 (m, 4 H), 2.76-2.72 (m, 1 H), 2.53-2.46 (m, 2 H), 2.16-2.09 (m, 2 H), 1.18-1.14 (m, 6 H)

実施例１２６
(３Ｓ)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン

3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン（3.60 g, 5.89 mmol）の酢酸エチル（50 mL ）溶液に(S)-α-メトキシフェニル酢酸（550 mg）を加え、６０度に加熱し1時間攪拌した。その後室温で1時間攪拌し、ヘキサン（10 mL）を加え更に３０分間室温で攪拌した。析出した固体をろ取（1.41 g）した。これを酢酸エチル（20 mL ）/ ヘキサン（3.0 ml）で再結晶することで3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの(S)-メトキシフェニル酢酸塩が970 mg得られた。これをフリー化することで表題の化合物（650 mg, 98 % ee, 18 % y.）を得た。

実施例１２７
(３Ｓ)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-オキサゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩

実施例１２６の化合物から、実施例１４と同様の方法で、表題の化合物を合成した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.09 (br, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42-7.16 (m, 4 H), 4.11-4.05 (m, 3 H), 3.05-2.90 (m, 4 H), 2.71-2.64 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 2 H), 2.16-2.09 (m, 2 H), 1.12 (t, 6 H, J = 7.2 Hz).
旋光度
[α]= +91.50
(C = 0.094 in CHCl₃)

上記と同様の方法で、実施例１２８〜１３９の化合物を合成した。

実施例１２８
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.18 (br, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.44-7.15 (m, 4 H), 4.13-4.09 (m, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.10-2.96 (m, 7 H), 2.73-2.67 (m, 1 H), 2.49-2.44 (m, 2 H), 2.20-2.12 (m, 2 H), 1.19-1.13 (m, 6 H)
実施例１２９
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.52 (br, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.45-7.07 (m, 4 H), 4.14-4.08 (m, 3 H), 3.05-2.92 (m, 4 H), 2.77-2.69 (m, 1 H), 2.54-2.48 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.21-2.08 (m, 2 H), 1.18-1.11 (m, 6 H)
実施例１３０
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.42 (br, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.21-7.16 (m, 3 H), 4.12-4.09 (m, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.07-2.93 (m, 7 H), 2.70-2.67 (m, 1 H), 2.52-2.49 (m, 2 H), 2.12-2.10 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 6.9 Hz)
実施例１３１
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.20 (br, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.44-7.05 (m, 5 H), 4.65 (br, 1 H), 4.51 (br, 1 H), 4.13-4.09 (m, 1 H), 4.00 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 3.85 (br, 1 H), 3.68 (br, 1 H), 3.06-2.92 (m, 6 H), 2.68-2.64 (m, 1 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 2.17-2.07 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 6.9 Hz)
実施例１３２
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.21 (br, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.44-7.05 (m, 5 H), 4.70 (br, 2 H), 4.10-3.98 (m, 5 H), 3.53-3.49 (m, 2 H), 3.06-2.93 (m, 4 H), 2.68-2.64 (m, 1 H), 2.49-2.41 (m, 2 H), 2.16-2.08 (m, 2 H), 1.19-1.15 (m, 6 H)
実施例１３３
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.38 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H, J = 0.53 Hz), 7.22 (s, 1 H), 7.20-7.12 (m, 2 H), 4.15-4.00 (m, 3 H), 3.15-2.85 (m, 4 H), 2.95-2.63 (m, 1 H), 2.58-2.43 (m, 2 H), 2.18-2.05 (m, 2 H), 1.30-1.08 (m, 6 H)
実施例１３４
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.15 (br, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.14 (t, 2 H, J = 9.7 Hz), 7.01 (s, 1 H), 4.49 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 4.18 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 4.11-3.87 (m, 3 H), 3.11-2.85 (m, 4 H), 2.68-2.58 (m, 1 H), 2.57-2.40 (m, 2 H), 2.17-2.03 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例１３５
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.98 (br, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.28-7.05 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 4.12-3.85 (m, 5 H), 3.52-3.45 (m, 2 H), 3.11-2.89 (m, 4 H), 2.80 (s, 3 H), 2.70-2.58 (m, 1 H), 2.52-2.38 (m, 2 H), 2.19-2.02 (m, 2 H), 1.18-1.12 (m, 6 H)
実施例１３６
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.56 (br, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.42-7.15 (m, 3 H), 6.98 (s, 1 H), 4.49 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 4.19 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 4.11-3.92 (m, 3 H), 3.11-2.85 (m, 4 H), 2.71-2.60 (m, 1 H), 2.60-2.45 (m, 2 H), 2.21-2.01 (m, 2 H), 1.20-1.10 (m, 6 H)
実施例１３７
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.16 (br, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.44-7.05 (m, 5 H), 4.16-4.09 (m, 1 H), 4.00 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 3.51-3.47 (m, 2 H), 3.39-3.36 (m, 2 H), 3.05-2.91 (m, 4 H), 2.69-2.64 (m, 1 H), 2.50-2.44 (m, 2 H), 2.17-2.05 (m, 2 H), 1.92-1.82 (m, 4 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例１３８
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.38 (br, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.43-7.04 (m, 5 H), 6.00-5.98 (m, 1 H), 5.89-5.86 (m, 1 H), 4.32 (br, 2 H), 4.22 (br, 2 H), 4.15-4.08 (m, 1 H), 4.00 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 3.07-2.89 (m, 4 H), 2.69-2.64 (m, 1 H), 2.51-2.43 (m, 2 H), 2.15-2.06 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例１３９
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.07 (br, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.44-7.13 (m, 4 H), 4.34-4.30 (m, 2 H), 4.13-4.01 (m, 5 H), 3.05-2.92 (m, 4 H), 2.67-2.63 (m, 1 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.30-2.26 (m, 2 H), 2.16-2.08 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.1 Hz)

実施例１４０
同様に、分割剤として(R)-α-メトキシフェニル酢酸を用い、(３Ｒ)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-[トランス−3-(ジエチルアミノ)シクロブチルメチル]-4-トリフルオロメチル-3-ヒドロキシ-6-(2-オキサゾリル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩を得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.09 (br, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42-7.16 (m, 4 H), 4.11-4.05 (m, 3 H), 3.05-2.90 (m, 4 H), 2.71-2.64 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 2 H), 2.16-2.09 (m, 2 H), 1.12 (t, 6 H, J = 7.2 Hz).
旋光度
[α]= -100.00
(C = 0.106 in CHCl₃)

上記と同様の方法で、実施例１４１の化合物を合成した。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.38 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H, J = 0.53 Hz), 7.22 (s, 1 H), 7.20-7.12 (m, 2 H), 4.15-4.00 (m, 3 H), 3.15-2.85 (m, 4 H), 2.95-2.63 (m, 1 H), 2.58-2.43 (m, 2 H), 2.18-2.05 (m, 2 H), 1.30-1.08 (m, 6 H).

試験例１
ヒトGHSR安定発現細胞を用いたグレリン拮抗作用の評価
ヒトGHSR（growth hormone secretagogue receptor : 成長ホルモン放出促進因子受容体）安定発現細胞に内因性リガンドであるグレリンを添加した時の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇に対する、実施例の化合物の作用を評価した。
ヒトGHSRを安定発現させたCHO-K1細胞（EUROSCREEN社）を96ウェルクリアボトム黒色プレート（96-well assay plate, Black plate, Clear Bottom）（Corning社）に2×10⁴ cells/100 μl/wellで播種し、細胞培養装置内で一日間、37℃, 5% CO₂で培養した。培養液の組成は10%牛胎児血清、100 IU/ml penicilin、100 μg/ml streptomycin, 400 μg/ml G418、250 μg/ml Zeocinを含むHam's F12培地である。
カルシウム蛍光インジケーターをアッセイの一時間前に取り込ませ培養した。カルシウム蛍光インジケーターは市販の測定キットCalucium Screening Kit (Fluo 3)（同仁化学）を用いた。細胞を洗浄後、Hanks/Hepes(pH7.4)を200μl/well添加した。
Hanks/Hepes(pH7.4)で最終濃度の10倍濃度に調製した化合物とグレリン（Ghrelin）を等量合一し、細胞に50μl/well添加した。その直後からFLIPR（Molecular Devices社）で488 nMの励起波長を1秒間隔で80回測定した。蛍光強度の最大値から最小値を差し引いた値を用いて、以下の計算式により1 μMの濃度における化合物のグレリン拮抗率（％）を算出した。
グレリン拮抗率（％）＝{1-(A-B)/(C-B)}×100
A：1 μMの濃度の化合物と10 nMグレリンを添加した時の蛍光強度
B：化合物、グレリンともに非添加の時の蛍光強度
C：10 nMグレリンのみを添加した時の蛍光強度
実施例１の化合物のグレリン拮抗率は82%、実施例１４の化合物のグレリン拮抗率は74%、実施例８５の化合物のグレリン拮抗率は96%、実施例１３６の化合物のグレリン拮抗率は96%であった。このように本発明の化合物がグレリンの作用に拮抗し、細胞内カルシウムイオンの上昇を抑制することが観察された。

試験例２
マウスを用いた摂食に対する評価
グレリン誘発性摂食亢進マウスを用い、化合物を腹腔内投与した際の摂食量に対する、実施例の化合物の作用を評価した。
ICRマウス(雄性、7週齢、日本チャールスリバー) は1ケージあたり5匹で飼育した。餌(CE-2、オリエンタル酵母)及び滅菌水道水は自由摂取させた。
10% polyethylene glycol #400に混和した化合物(12.5, 25, 50 mg/kg)をICRマウスに腹腔内投与し、直後に生理食塩水に溶解したグレリン（250 nmol/kg）を静脈内投与した。
飼料重量は、グレリン投与直前と投与1、2、4時間後の計4回測定した。各測定時点までの積算摂食量と、下記に示す計算式から抑制率を算出した。各処理群は10匹とした。
抑制率(%)＝(B-C)/(B-A)×100
A;溶媒のみ投与した群の摂食量（g）
B;グレリンのみ投与した群の摂食量（g）
C;グレリンと化合物を投与した群の摂食量（g）
実施例１の投与群で最大110％と著しい摂食抑制が観測された。

試験例３
グレリン誘発摂食亢進試験におけるグレリン拮抗作用の評価
マウスにグレリンを静脈内投与した際の摂餌亢進に対する、実施例の化合物の摂餌亢進抑制作用を評価した。
飼育室の照明のサイクルは8:00〜20:00に点灯、20:00〜8:00に消灯するように設定し、餌と水は自由に摂取させた。10%ポリエチレングリコール（PEG）に溶解した化合物を、7週齢雄性ICRマウスの腹腔内に9:00に投与した。30分後、生理食塩水（生食）に溶解したグレリンを250 nmol/kgで静脈内に投与した。グレリン投与の1時間後に摂餌量を測定した。
グレリン投与の1時間後の摂餌量と抑制率を表１に示す。本発明の実施例４９の化合物がグレリンの作用に拮抗し、摂食亢進作用を抑制することが観察された。

統計処理は行っていない。

試験例４
食餌性肥満マウスにおける抗肥満作用の評価
食餌性肥満（DIO）マウスを用いて実施例の化合物の抗肥満作用を評価した。
飼育室の照明のサイクルは8:00〜20:00に点灯、20:00〜8:00に消灯するように設定し、餌と水は自由に摂取させた。4週齢雄性C57BL/6マウスに高脂肪食(60 kcal%)を6ヶ月間与えてDIOマウスを作成した。0.5%メチルセルロース溶液（MC）に懸濁した化合物を、DIOマウスに毎日9:00と17:00に強制経口投与した。3週間後に解剖し臓器と血液を採取した。
累積摂餌量、体重増加抑制率、肝臓トリグリセライド（TG）、副睾丸脂肪重量、随時血糖値、総コレステロール（T-chol）値を表２に示す。本発明の実施例４９の化合物は、抗肥満作用を呈することが観察された。

*, **はp<0.05, p<0.01
1) 累積摂餌量の統計処理は行っていない。

式（１）で表される誘導体もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩は、糖尿病疾患、肥満症などの治療、予防、改善に有効な摂食調節剤として利用しうる。

Claims

式（１）：

（式中、Ｒ³は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、カルボキシ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいウレイド基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルアミノ基、置換されてもよいアリールスルホニルアミノ基、または置換されてもよいアルカノイルアミノ基を表す。
Ｘは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、フッ素原子で置換されてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルカノイルオキシ基を表す。
Ｗ¹およびＷ²は、互いに独立して、単結合またはメチレンを表す。
Ｒ⁷およびＲ⁸は、互いに独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基もしくは置換されてもよいシクロアルキル基を表すか、またはＲ⁷およびＲ⁸が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和ヘテロ環基を表す。
Ａｒは、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。）
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
Ａｒが置換フェニルであり、該置換基は１または複数存在し、フッ素原子で置換されてもよいアルキル基、ハロゲン原子またはシアノから選ばれる、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
Ａｒが置換フェニルであり、該置換基のうち少なくとも一つが２位に置換している、請求項２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
Ａｒが置換フェニルであり、該置換基のうち少なくとも二つが２、４位または２、６位に置換している、請求項２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
Ａｒが置換フェニルであり、該置換基のうち少なくとも三つが２、４、６位に置換している、請求項２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
Ｒ³が、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいへテロアリール基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい飽和へテロ環基、アルキルスルホニル基、アルキル基で置換されてもよいスルファモイル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、または−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ₂)_p−Ｑ（ｐは１または２を表し、Ｑは水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基またはアルキルウレイド基を表す。）で表される基である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
Ｒ³が、置換されてもよい５員環へテロアリール基、置換されてもよい５員環飽和ヘテロ環基、置換されてもよいカルバモイル基またはカルボキシである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
Ｒ³が、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルまたはカルボキシである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
式（１）で表される化合物における部分構造式（Ｙ）

において、Ｗ¹およびＷ²がトランスの位置関係である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
Ｗ¹がメチレンであり、Ｗ²が単結合である、請求項９記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
Ｒ⁷およびＲ⁸が、互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
Ｒ⁷およびＲ⁸が、互いに独立して、シクロプロピルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
Ｒ⁷およびＲ⁸が、互いに独立して、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
式（２）：

［式中、Ｒ³、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｘ、Ａｒ、Ｗ¹およびＷ²は、請求項１における意義と同義である。］で表される立体配置である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の光学異性体もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療または予防剤。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する摂食調節剤。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する肥満症の治療または予防剤。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する高脂血症の治療または予防剤。
糖尿病、肥満症または高脂血症の治療剤、または摂食調節剤の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
治療を必要とする患者に、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、糖尿病、肥満症または高脂血症の治療方法、または摂食調節方法。