WO2007032371A1 - 摂食調節剤としてのオキシインドール誘導体 - Google Patents

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Abstract

　糖尿病などの治療、予防、改善剤として有効な、下記式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。 （式中、Ｒ3は置換されてもよいカルバモイル基等を表す。Ｘは水酸基等を表す。Ｗ1およびＷ2は、互いに独立して、単結合またはメチレンを表す。Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ａｒは、置換されてもよいアリール基等を表す。）

Description

明 細 書
摂食調節剤としてのォキシインドール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、摂食調節作用を有するォキシインドール誘導体に関する。
背景技術
[0002] 近年の食生活やライフスタイルの変化に伴!、、糖尿病、高血圧や高脂血症などの 生活習慣病が増加し、社会的な問題となりつつある。肥満は生活習慣病の重要なリ スクファクターであり、肥満と摂食活動は密接にリンクすることが知られている。また近 年、心因性の摂食障害も増加している。これらの摂食障害は、神経性食欲不振症や 神経性過食症に分類され、神経性食欲不振症にぉ ヽても過食を伴うサブタイプが存 在する。以上のことから、摂食の調節機構は注目を集めている。
最近明らかにされた摂食調節因子として、胃力 分泌される消化管ホルモンのダレ リンがある。ダレリンには、摂食亢進作用、脂肪蓄積、体重増加などエネルギー代謝 調節作用があり、げっ歯類やヒトに投与した場合、摂食が亢進することが報告されて いる。また、動物モデルにペプチド性ダレリン拮抗剤を投与することにより摂食量の低 減や体重増加抑制が見られることから、ダレリンの作用を阻害する薬剤は摂食調節 剤として肥満症や糖尿病疾患等の治療薬となる可能性が示されている。
摂食を抑制し、肥満症の治療ないしは予防に用いられる薬物として、マジンドール 、シブトラミン等の中枢神経作動性の摂食抑制剤が知られている。し力しながら、習 慣性の懸念や口渴、血圧への影響など副作用の面で満足できるものではな 、。 特許文献 1にはォキシインドール誘導体の摂食調節剤としての用途が記載されて いる。
特許文献 1：国際公開第 2005Z035498号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 上記のように、医薬として有効な摂食調節剤の提供が望まれて!/、る。すなわち本発 明の課題は、糖尿病疾患などの治療、予防、改善剤として有効な、摂食調節剤を提 供することである。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、摂食調節剤に関して鋭意検討した結果、式（1)で表される化合物も しくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩が、医薬として適応可能 なダレリン拮抗作用に基づく経口摂食調節剤であることを見！、だして、本発明を完成 した。
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
〔1〕 式 (1) :
[0005] [化 1]
Figure imgf000004_0001
,N、R
(式中、 R3は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル 基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい ヘテロァリール基、置換されてもよい飽和へテロ環基、ハロゲン原子、シァ入ニトロ、 カルボキシ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置 換されてもよいアルカノィル基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換され てもよぃスルファモイル基、置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよいウレ イド基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィエル基 、置換されてもよいアルキルスルホ-ル基、置換されてもよいアルキルスルホ-ルアミ ノ基、置換されてもよいァリールスルホ -ルァミノ基、または置換されてもよいアルカノ ィルァミノ基を表す。
Xは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 C〜Cアルコキシ基、フッ素原子で置換 されてもよい c〜cアルカノィルォキシ基を表す。
1 4
W1および W2は、互いに独立して、単結合またはメチレンを表す。
R7および R8は、互いに独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基もしくは 置換されてもよいシクロアルキル基を表すカゝ、または R7および R8が一緒になつて、隣 接する窒素原子と共に、置換されてもよ!ヽ飽和へテロ環基を表す。
Arは、置換されてもょ 、ァリール基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を表 す。）
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔2〕 Arが置換フエニルであり、該置換基は 1または複数存在し、フッ素原子 で置換されてもよいアルキル基、ハロゲン原子またはシァノ力も選ばれる、〔1〕記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔3〕 Arが置換フエニルであり、該置換基のうち少なくとも一つが 2位に置換 している、〔2〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容さ れる塩。
〔4〕 Arが置換フエニルであり、該置換基のうち少なくとも二つが 2、 4位また は 2、 6位に置換している、〔2〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれら の薬学上許容される塩。
〔5〕 Arが置換フ -ルであり、該置換基のうち少なくとも三つが 2、 4、 6位 に置換している、〔2〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上 許容される塩。
〔6〕 R3が、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、置換さ れてもよい力ルバモイル基、カルボキシ、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても よいアルコキシ基、置換されてもよいへテロアリール基、水酸基、置換されてもよいァ ミノ基、置換されてもよい飽和へテロ環基、アルキルスルホ-ル基、アルキル基で置 換されてもよいスルファモイル基、アルカノィルァミノ基、アルキルスルホ -ルァミノ基 、または C≡C— (CH )—<3 は1または2を表し、 Qは水酸基、置換されてもよい
2 p
アミノ基、置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、アル キルスルホ-ル基、アルカノィルァミノ基、アルキルスルホ -ルァミノ基またはアルキ ルゥレイド基を表す。）で表される基である、〔1〕記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔7〕 R3が、置換されてもよい 5員環へテロァリール基、置換されてもよい 5員 環飽和へテロ環基、置換されてもよい力ルバモイル基またはカルボキシである、〔1〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔8〕 R3が、ォキサゾリル、置換ォキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、ト リアゾリル、イミダゾリル、力ルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルま たはカルボキシである、〔1〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの 薬学上許容される塩。
〔9〕 式（1)で表される化合物における部分構造式 (Y)
[化 2]
Figure imgf000006_0001
において、 W1および W2がトランスの位置関係である、〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載 の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔10〕 W1がメチレンであり、 W2が単結合である、〔9〕記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔11〕 R7および R8力 互いに独立して、 C〜Cアルキル基である、〔1〕〜〔1
1 4
0〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容 される塩。
〔12〕 R7および R8力 互いに独立して、シクロプロピルで置換された C〜C
1 4 アルキル基である、〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ
、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔13〕 R7および R8力 互いに独立して、 C〜Cシクロアルキル基である、〔1
3 6
〕〜〔10〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学 上許容される塩。
〔14〕 式 (2) : [化 3]
Figure imgf000007_0001
[式中、 R3、
Figure imgf000007_0002
X、 Ar、 W1および W2は、〔1〕における意義と同義である。 ]で表さ れる立体配置である、〔1〕〜〔13〕のいずれかに記載の化合物の光学異性体もしくは そのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
〔15〕 〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、ま たはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔16〕 〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、ま たはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療または予 防剤。
〔17〕 〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、ま たはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する摂食調節剤。
〔18〕 〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、ま たはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する肥満症の治療または予 防剤。
〔19〕 〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、ま たはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する高脂血症の治療または 予防剤。
〔20〕 糖尿病、肥満症または高脂血症の治療剤、または摂食調節剤の製造 のための、〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、または それらの薬学上許容される塩の使用。 〔21〕 治療を必要とする患者に、〔1〕〜〔14〕のいずれかに記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与すること からなる、糖尿病、肥満症または高脂血症の治療方法、または摂食調節方法。
[0008] 以下、式（1)で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許 容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
発明の効果
[0009] 本発明によって、摂食調節剤として有用なォキシインドール誘導体もしくはそのプロ ドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される 基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなぐ 1または複数である。 また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または 置換基である場合にも該当する。
[0011] 「アルキル基」としては、例えば直鎖または分枝鎖の c〜 基等が挙げら
1 cアルキル
6
れ、具体的には例えばメチル、ェチル、プロピル、 1ーメチルェチル、ブチル、 1ーメ チルプロピル、 2—メチルプロピル、 1, 1ージメチルェチル、ペンチル、 1ーメチルブ チル、 2—メチルブチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、 1ーメチルペンチル、 2—メ チルペンチルまたは 1 ェチルブチル等が挙げられる。「アルキルチオ基」、「アルキ ルスルフィ-ル基」、「アルキルスルホ-ル基」、「アルキルスルホ -ルァミノ基」、およ び「アルキルウレイド基」におけるアルキル基としては、同様のものが挙げられる。好ま しいアルキル基としては、例えば直鎖または分枝鎖の C〜Cアルキル基等が挙げら
1 4
れる。
「ァルケ-ル基」としては、例えば直鎖または分枝鎖の c〜cアルケニル基等が挙
2 6
げられ、具体的には例えばビュル、 1—プロべ-ル、 2—プロべ-ル、 1ーブテュル、 2 ブテニノレ、 3 ブテ-ノレまたは 1 ペンテニル等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば直鎖または分枝鎖の c〜cアルキ-ル基等が挙
2 6
げられ、具体的には例えばェチニル、 1 プロピニル、 2—プロピニル、 1ーブチュル または 1 ペンチニル等が挙げられる。
[0012] 「アルコキシ基」としては、例えば直鎖または分枝鎖の C〜Cアルコキシ基等が挙
1 6
げられ、具体的には例えばメトキシ、エトキシ、プロボキシ、 1 メチルエトキシ、ブトキ シ、 1 メチルプロポキシ、 2—メチルプロポキシ、ペントキシ、 1 メチルブトキシ、 2 メチルブトキシ、 1 ェチルプロポキシ、へキソキシ、 1ーメチルペントキシ、 2—メチ ルペントキシまたは 1 ェチルブトキシ等が挙げられる。「アルコキシカルボ-ル基」に おけるアルコキシ基としては、同様のものが挙げられる。好ましいアルコキシ基として は、例えば直鎖または分枝鎖の C〜Cアルコキシ基等が挙げられる。
1 4
「アルカノィル基」としては、例えば直鎖または分枝鎖の c〜cアルカノィル基等が
1 6
挙げられ、具体的には例えばホルミル、ァセチル、プロピオ-ルまたはブチリル等が 挙げられる。「アルカノィルァミノ基」および「アルカノィルォキシ基」におけるアルカノ ィル基としては、同様のものが挙げられる。好ましいアルカノィル基としては、例えば 直鎖または分枝鎖の c〜cアルカノィル基等が挙げられる。
1 4
[0013] 「置換アルキル基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、置換されてもよ ぃァミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキ ル基、ァリール基、水酸基、カルボキシ、置換されてもよい力ルバモイル基、アルカノ ィル基、ァリールカルボ-ル基、ヘテロァリールカルボ-ル基、飽和へテロ環基カル ボ-ル基、アルカノィルァミノ基、アルキルスルホ -ルァミノ基、置換されてもよいウレ イド基、アルコキシカルボ-ルァミノ基、飽和へテロ環基または置換されてもよいスル ファモイル基等が挙げられる。
R3における好ましい置換アルキル基としては、例えばトリフルォロメチル、ペンタフ ルォロェチルまたは 2—クロ口ェチル等のハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙 げられる。
[0014] 「置換ァルケ-ル基」および「置換アルキ-ル基」における置換基としては、例えば ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアミノ基、アルコキシ 基、アルコキシカルボ-ル基、ァリール基、水酸基、カルボキシ、置換されてもよい力 ルバモイル基、アルカノィル基、ァリールカルボ-ル基、ヘテロァリールカルボ-ル基 、飽和へテロ環基カルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基、アルカノィルァミノ基、アル キルスルホ -ルァミノ基、置換されてもよいウレイド基、アルコキシカルボ-ルァミノ基 、置換されてもょ 、飽和へテロ環基または置換されてもょ 、スルファモイル基等が挙 げられる。
「置換ァルケ-ル基」および「置換アルキ-ル基」における置換基としての置換され てもよいアルキル基における置換基としては、例えば水酸基、置換されてもよいァミノ 基、置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、アルキル スルホ-ル基、アルカノィルァミノ基、アルキルスルホ -ルァミノ基またはアルキルウレ イド基等が挙げられる。
[0015] 「置換されてもよいアルコキシ基」、「置換されてもよいアルカノィル基」、「置換され てもよ 、アルコキシカルボ-ル基」、「置換されてもよ!、アルキルチオ基」、「置換され てもよ 、アルキルスルフィエル基」、「置換されてもよ!、アルキルスルホ-ル基」、「置 換されてもょ 、アルキルスルホ -ルァミノ基」および「置換されてもよ!、アルカノィルァ ミノ基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、置換されてもよ ぃシクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基または水酸基等が挙げられる。
[0016] 「ァリール基」としては、例えば C〜C ァリール基等が挙げられ、具体的にはフエ-
6 10
ル、 1 ナフチルまたは 2—ナフチル等が挙げられる。「ァリールカルボ-ル基」にお けるァリール基としては、同様のものが挙げられる。
「ヘテロァリール基」としては、例えば 1から 3個の窒素原子、酸素原子および Zまた は硫黄原子を含有する単環もしくは 2環の 5〜 10員環のへテロアリール基等が挙げ られる。具体的にはピリジル、ピリダジ -ル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チェ- ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、ピラジ -ル、トリアジ-ル、トリァゾリル、イミダゾリジ -ル、ォキサジ ァゾリル、トリァゾリルまたはテトラゾリル等の 1から 3個の窒素原子、酸素原子および Zまたは硫黄原子を含有する単環の 5〜7員環のへテロアリール基、またはインドリル 、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、 ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソォキサゾリル、ベンズイソチアゾリ ル、ベンゾトリァゾリルまたはべンズイミダゾリル等の 1から 3個の窒素原子、酸素原子 および Zまたは硫黄原子を含有する 2環の 9〜： LO員環のへテロアリール基等が挙げ られる。「ヘテロァリールカルボ-ル基」におけるヘテロァリール基としては、同様のも のが挙げられる。
[0017] 「シクロアルキル基」としては、例えば C〜Cシクロアルキル基が挙げられ、具体的
3 8
には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへ プチルまたはシクロォクチル等が挙げられる。
「飽和へテロ環基」としては、例えば 1〜3個の窒素原子、酸素原子および Zまたは 硫黄原子を含有する単環の 5〜8員の飽和へテロ環基等が挙げられる。具体的には 例えばテトラヒドロフラ -ル、ピロリジ -ル、ジヒドロピロリル、ビラゾリ-ル、ビラゾリジ- ル、イミダゾリジ -ル、チアゾリジ-ルまたはォキサゾリジ-ル等の 1〜3個の窒素原子 、酸素原子および Zまたは硫黄原子を含有する単環の 5員環飽和へテロ環基、ピぺ リジ -ル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジ-ル等の 1〜3個の窒素原 子、酸素原子および Zまたは硫黄原子を含有する単環の 6員環飽和へテロ環、パー ヒドロアゼピン等の 1〜3個の窒素原子、酸素原子および Zまたは硫黄原子を含有す る単環の 7員環飽和へテロ環基等が挙げられる。また、飽和へテロ環基には、例えば 7—ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン、 3—ァザビシクロ [3.2.1]オクタンまたは 3—ァザビ シクロ [3.2.2]ノナン等の 1個の窒素原子を含有する 7〜9員のビシクロ飽和へテロ環 基等も含まれる。
[0018] 「置換されてもよいァリール基」、「置換されてもよいフエ-ル」、「置換されてもよいナ フチル」、「置換されてもょ 、ヘテロァリール基」、および「置換されてもょ 、飽和へテ 口環基」における置換基としては、例えばノヽロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリール 基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよい アルキ-ル基、置換されてもよいアミノ基、シァ入ニトロ、水酸基、メルカプト、置換さ れてもよいアルコキシ基、アルカノィル基、アルコキシカルボ-ル基、カルボキシ、置 換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい力ルバモイル基、アルキルスルフ ァモイルァミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホ -ル基 、アルキルスルホニルァミノ基またはアルカノィルァミノ基等が挙げられる。
「置換されてもよい飽和へテロ環基」における置換基には、ォキソも含まれる。「ォキ ソ飽和へテロ環基」としては、例えばピロリジノンィル、チアゾリジノンィル、 2—ォキソ - 1, 3—ォキサゾリンィル、または 2 ォキソ イミダゾリジンィル等のォキソ 5員環飽 和へテロ環基、ピベリジノンィル等のォキソ 6員環飽和へテロ環基、またはチアゾリジ 二ルジォキシドまたはチオモルホリニルジォキシド等の 5〜6員環飽和へテロ環基ジ ォキシド等が挙げられる。
[0019] 「置換されてもょ 、シクロアルキル基」における置換基としては、例えばハロゲン原 子、ァリール基、ヘテロァリール基、置換されてもよいアルキル基、ァルケ-ル基、ァ ルキ-ル基、置換されてもよいアミノ基、シァ入ニトロ、水酸基、メルカプト、アルコキ シ基、アルカノィル基、アルコキシカルボ-ル基、カルボキシ、置換されてもよいスル ファモイル基、置換されてもよい力ルバモイル基、アルキルスルファモイルァミノ基、ァ ルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホ-ル基、アルキルスルホ- ルァミノ基またはアルカノィルァミノ基等が挙げられる。
「置換されてもょ 、シクロアルキル基」における置換基としての置換されてもよ!、アル キル基における置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基で置換されてもよ ぃァミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基、ァリール基、水酸基、カルボキ シ、アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基、アルカノィル基、ァリールカルボ -ル基、ヘテロァリールカルボ-ル基、飽和へテロ環基カルボ-ル基、アルカノィル アミノ基、アルキルスルホ -ルァミノ基、アルキル基で置換されてもよいウレイド基、ァ ルコキシカルボ-ルァミノ基、飽和へテロ環基または置換されてもよ!、スルファモイル 基等が挙げられる。
[0020] Arにおける「置換ァリール基」および「置換へテロアリール基」における好ましい置 換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基、シァ入ァルケ-ル基、アルキニル 基、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたアルキル基等が挙げられ、特に 好ましくは、例えば塩素原子、フッ素原子、メチル、ェチル、メトキシまたはトリフルォ ロメチル等が挙げられる。
[0021] 「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原 子等が挙げられる。
[0022] 「置換されてもよ!、ァミノ基」における置換基としては、例えば置換されてもょ 、アル キル基 (置換基としては、例えば水酸基、アルコキシ基またはシクロアルキル基等が 挙げられる。）等があげられ、当該アミノ基は同一または異なった 2個の置換基で置換 されてもよい。 2個の置換基で置換される場合は、その 2つの置換基が一緒になつて 、隣接する窒素原子と共に、ピロリジン、ピぺラジンまたはモルホリン等の飽和へテロ 環を形成してもよい。
「置換されてもょ 、スルファモイル基」、「置換されてもよ!、力ルバモイル基」および「 置換されてもよいウレイド基」における置換基としては、例えば置換されてもよいアル キル基 (置換基としては、例えば水酸基またはアルコキシ基等が挙げられる。）等が 挙げられ、当該スルファモイル基、力ルバモイル基およびウレイド基は同一または異 なった 2個の置換基で置換されてもよい。また、スルファモイル基、力ルバモイル基ま たはウレイド基が 2個の置換基で置換される場合は、その 2つの置換基が一緒になつ て、隣接する窒素原子と共に、ピロリジン、ピぺラジンまたはモルホリン等の飽和へテ 口環を形成してちょい。
すなわち、置換されてもよいスルファモイル基には置換されてもよい飽和へテロ環 基スルホ -ル基力 置換されてもょ 、力ルバモイル基には置換されてもょ 、飽和へテ 口環基カルボニル基力 置換されてもょ 、ウレイド基には置換されてもょ 、飽和へテ 口環基カルボニルァミノ基が、それぞれ含まれる。
Xにおけるハロゲン原子として好ましくは、例えばフッ素原子または塩素原子等が 挙げられる。
Xにおける C〜Cアルコキシ基として好ましくは、例えばメトキシまたはエトキシ等が
1 4
挙げられる。
Xにおけるフッ素で置換されてもよい c〜cアルカノィルォキシ基として好ましくは
1 4
、例えばトリフルォロアセトキシ、ァセトキシまたはプロパノィルォキシ等が挙げられる
Arにおける置換フエニルの置換基としてのハロゲン原子として、好ましくは、例えば フッ素原子、塩素原子または臭素原子等が挙げられる。
Arにおける置換フエ-ルの置換基としてのフッ素原子で置換されてもよいアルキル 基として、好ましくは、例えばトリフルォロメチルまたはメチル等が挙げられる。
R7および R8における C〜Cアルキル基として好ましくは、例えばメチル、ェチルま たはイソプロピル等が挙げられる。
R7および R8におけるシクロアルキル基で置換された C〜Cアルキル基として好まし
1 4
くは、例えばシクロプロピルメチル等が挙げられる。
R7および R8における C〜Cシクロアルキル基として好ましくは、例えばシクロブチル
3 6
等が挙げられる。
R3における置換ォキサゾリルおよび置換チアゾリルの置換基として好ましくは、例え ば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルまたは t_ブチル等のアルキル基、または 力ルバモイル、ジメチルァミノカルボニルまたはジェチルァミノカルボニル等のジアル キルアミノカルボ-ル基、ピロリジノカルボ-ル、ピペリジノカルボ-ルまたはモルホリ ノカルボ-ル等の飽和へテロ環基カルボ-ル等の置換されてもよい力ルバモイル基 等が挙げられる。
[0024] 「プロドラッグ」としては、例えばケミストリ一 ·アンド'インダストリ一 (Chemistry and In dustry, 1980. 435)またはアドバンスド 'ドラッグ 'ディスカバリ一'レビューズ (Advanced Drug Discovery Reviews 3, 39(1989))に記載されたプロドラッグが挙げられる。具体 的には、ァシルォキシメチルエステル、グリコレート、ラタテートおよびモルホリノェチ ルエステル等のカルボキシの生加水分解性エステル、フエノール性水酸基のグルタ ル酸モノエステル、 N—モルホリノメチルアミド、 N—ァシルォキシメチルァミンまたは N—ァシルォキシアルコキシカルボ-ルァミンが挙げられる。
[0025] 式（1)で表される化合物またはそのプロドラッグは、分離された純粋な光学異性体
、部分的に精製されている光学異性体、ラセミ混合物、およびジァステレオマーの混 合物等の形態であってもよ 、。
好ましい光学異性体としては、式（2)：
[0026] [化 4]
w2
R7
[式中、 R3、
Figure imgf000015_0001
X、 Ar、 W1および W2は、 [1]における意義と同義である。 ]で表さ れる立体配置である光学異性体が挙げられる。これらの光学異性体は、通常、高速 液体クロマトグラフィー（以下 HPLCと略す）（Chiralcel OD- H (登録商標、ダイセル化 学工業株式会社)、流出液： 2—プロパノール Zへキサン)の保持時間で区別するこ とができる。好ましい光学異性体は、通常他の異性体より遅く流出する。
[0027] 式（1)で表される化合物またはそのプロドラッグの薬学上許容される塩としては、例 えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸塩 、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩またはリン酸塩等が挙げられる。有機酸との塩とし ては、例えばぎ酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸 塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クェン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン 酸塩またはベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。
また、式（1)で表される化合物にカルボキシ等の酸性官能基が存在する場合は、 塩基との塩とすることもできる。塩基との塩としては、例えばアルギニン、リジンまたは トリェチルアンモ -ゥム等の有機塩基との塩、アルカリ金属（ナトリウムまたはカリウム 等)またはアルカリ土類金属 (カルシウムまたはノリウム等)等の無機塩基との塩、また はアンモ-ゥム塩等が挙げられる。
式（1)で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩 は、それらの水和物等の溶媒和物の形態をとつてもょ 、。
[0028] 式（1)で表される誘導体は、例えば、国際公開第 2005Z035498号パンフレットに 記載の方法に準じて製造することができる。より具体的には下記の方法が挙げられる [0029] 方法 A
[0030] [化 5]
Figure imgf000016_0001
[式中、
Figure imgf000016_0002
Ar、 R7および R8は前記と同義である。 Zは、塩素原子、臭素原 子、ヨウ素原子、メタンスルホ -ルォキシ、トルエンスルホ -ルォキシ、トリフルォロメタ ンスルホ-ルォキシまたは水酸基等を表す。 Mはリチウム原子、マグネシウムブロマ イド、マグネシウムヨウダイドまたはマグネシウムクロライド等を表す。 X1は、前記 Xのう ち水酸基以外の基を表す。 ]
塩基存在下、ィサチン誘導体（11)を化合物（12)と反応させることで、化合物（13) を製造することができる。反応は、通常の N—アルキル化反応の条件に従って実施 することができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の 水素化アルカリ、ナトリウムアミドまたはリチウムアミド等のアルカリアミド、または力リウ ム t—ブトキシドまたはナトリウムメトキシド等のアルカリアルコキシド等が挙げられる。 塩基の使用量としては、通常、ィサチン誘導体（11)に対して 1〜10当量が挙げられ、 好ましくは 1.5〜5当量が挙げられる。ただし、化合物（12)の塩酸塩等の塩を使用す る場合は、対応する当量分だけ、塩基を過剰に加えてもよい。化合物（12)の使用量 としては、通常、ィサチン誘導体（11)に対して 1〜3当量が挙げられ、好ましくは 1.2 〜2当量が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン (以下 THFと略 す)または N, N—ジメチルホルムアミド (以下 DMFと略す)等の不活性有機溶媒等 が挙げられる。反応温度としては、例えば、 0°C〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ 、好ましくは室温〜 80°Cの範囲が挙げられる。
Zが水酸基である場合、光延の方法 (例えば Synthesis, 1(1981)等を参照）に従って 、例えば、ァゾジカルボン酸ジェチルまたはァゾジカルボン酸ジイソプロピル等のァ ゾ化合物と、例えば、トリフエ-ルホスフィン等のリン試薬を用いて、化合物（13)を製 造することができる。反応溶媒としては、例えば、 THF等の不活性溶媒が挙げられ、 反応温度としては、例えば、 0°C〜溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
化合物（13)と化合物（14)を反応させることで、化合物（15)が得られる。化合物（1 3)と化合物（14)との反応は、通常の反応条件に従って実施することができる。化合 物（14)の使用量としては、通常、化合物（13)に対して 1〜2当量が挙げられる。反応 溶媒としては、例えば、ジェチルエーテルまたは THF等のエーテル系溶媒が挙げら れる。反応温度としては、例えば、 -78°C〜室温の範囲が挙げられる。
化合物（15)の水酸基は、必要に応じて C〜Cアルコキシ基、 C〜Cアルカノィル
1 4 1 4
ォキシ基、塩素原子またはフッ素原子に変換することができる。
化合物（15)を塩ィヒチォニルを用いて塩素化することで、 X1が塩素原子である化合 物（15a)が得られる。塩素化は、通常、無溶媒で室温〜 50°Cの範囲で行われる。
X1が C〜Cアルコキシ基、 C〜Cアルカノィルォキシ基である化合物（15a)は、化
1 4 1 4
合物（15)を対応する C〜Cアルキル— Z1または C〜Cアルカノィル— Z Z1は、塩
1 4 1 4
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホ-ルォキシまたはトルエンスルホ -ルォ キシ等を表す。）と塩基の存在下、反応させることで得ることが出来る。塩基としては、 例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の水素化アルカリ、ナトリウムアミド またはリチウムアミド等のアルカリアミド、またはトリェチルァミンまたはェチルジイソプ 口ピルアミン等の有機塩基等が挙げられる。塩基の使用量としては、通常、化合物（1 5)または対応するァミンに対して 1〜10当量が挙げられる。 C〜Cアルキル—Z1また はじ〜Cアルカノィルー Z1の使用量としては、通常、化合物（15)または対応するァ
1 4
ミンに対して 1〜10当量が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、 THFまたは DMF 等の不活性溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、 0°C〜反応溶媒の沸 点の範囲が挙げられ、好ましくは室温〜 80°Cの範囲が挙げられる。
化合物（15)の水酸基のフッ素原子への変換は、化合物（15)をジェチルアミノ三フ ッ化硫黄、トリス (ジメチルァミノ)サルファー（トリメチルシリル)ジフルオリドまたはピリ ジゥムポリフッ化水素等のフッ素化剤と反応させることで実施できる。また、化合物（1 5)の水酸基を塩素原子等のハロゲン原子、またはメタンスルホニル等のスルホン酸 エステルに変換し、フッ化銀またはフッ化カリウム等の金属フッ化物と反応させること もできる。フッ素化剤の使用量としては、通常、化合物（15)に対して 1〜10当量が挙 げられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタンまたはァセトニトリル等の不活性 溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、 -78°C〜50°Cの範囲が挙げられ、 好ましくは室温〜 80°Cの範囲が挙げられる。
[0032] 方法 A— 2
[0033] [化 6]
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
[式中、 R3、
Figure imgf000019_0003
Ar、 R7、 R8、 Zおよび Mは前記と同義である。 R9はメチル、ェチル、 t —ブチルなどの C— Cアルキル基、またはべンジルなどの C— C ァリールアルキル
1 4 7 12 基等を表す。 ]
シクロブタン誘導体（51)をィサチン誘導体（11)と反応させることで、化合物（52) を得ることができる。化合物（52)をィ匕合物（14)と反応させることで、化合物（53)を 得ることができる。
ィサチン誘導体（11)力 化合物（53)を合成する方法は、例えば、前述の方法 Aに おいて化合物（11)力 化合物（15)を合成する方法と同様の方法で行うことができる 化合物（53)を、アセトン、水またはそれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、ピリジ- ゥム p—トルエンスルホネート等の触媒の存在下反応させることで、化合物（54)を得 ることがでさる。
化合物（54)と対応するァミンを用いて還元的ァミノ化反応を行!、、化合物（55)を 得ることができる。還元剤としては、例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ 素ナトリウムまたはトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応溶媒と しては例えば、トルエン、ジクロロメタン、メタノールまたは DMF等の不活性有機溶媒 等が挙げられる。反応温度としては、例えば、 0°C〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げら れ、好ましくは室温〜 80°Cの範囲が挙げられる。
[0034] 方法 B
[0035] [化 7]
Figure imgf000020_0001
(1 1 ) (18)
Figure imgf000020_0002
[式中、 R3、
Figure imgf000020_0003
Ar、 R7、 R8、 Zおよび Mは前記と同義である。 ]
方法 Aの化合物（13)と化合物（14)との反応と同様にして、ィサチン誘導体（11)と 化合物（14)とを反応させることで、化合物（18)を製造することができる。
続いて、方法 Aのィサチン誘導体（11)と化合物（12)との反応と同様にして、化合 物（18)と化合物（12)とを反応させることで、ォキシインドール誘導体（15)を製造す ることがでさる。
これらの反応においては、必要に応じ保護脱保護の技術を使うことが出来る。ィサ チン誘導体（11)における 1位 NH基の保護基としては、例えば SEM (トリメチルシリ ルエトキシメチル)基等が挙げられる。化合物（18)における 3位水酸基の保護基とし ては、例えば TES (トリエチルシリル)基等が挙げられる。その他の保護基とそれらの 導入法、脱保護法については文献（Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.G reene, A Wiley- Interscience Publication(1981)等）記載の方法が挙げられる。
[0036] 方法 C
[0037] [化 8]
Figure imgf000021_0001
[式中、 R3、
Figure imgf000021_0002
Ar、 R7および R8は前記と同義である。 ]
方法 Aおよび Bにおいて、ィサチン誘導体として 6位ョード体（16)を用いることでィ匕 合物（17)を得ることが出来る。
さらに一般的な方法により 6位ョードを R3 (R3=Iを除く）に変換することで、化合物（ 15)を得ることができる。一般的な方法としては、 Heck反応、 Stille反応、 Kumada 反応、 Suzuki反応、 Negishi反応、 Sonogashira反応等のパラジウム等の遷移金属 触媒を用いる反応が挙げられる。
具体的な製造方法については、例えば、総説 Chemical Reviews, 105卷， 2873 292 0ページ記載の方法を挙げることが出来る。
[0038] ラセミの化合物（17)から、例えば (R)—または（S)—メトキシフ ニル酢酸等の光 学活性な酸を用いる方法、または光学活性カラムを用いる方法等による光学分割に より、光学活性ィ匕合物を得ることができる。
このようにして得られた光学活性な化合物（17)から、上記と同様の方法により、光 学活性な化合物（15)を得ることができる。 [0039] 去 C 2
[0040] [化 9]
R8
Figure imgf000022_0001
R
[式中、 W1 W Ar、 R7および R8は前記と同義である。 R7aおよび R8aは、 R7および R8 と同様の基を表す。 ]
例えば、化合物（17)を、 DMF等の不活性溶媒中、シアンィ匕亜鉛等のシアン化合 物と、テトラキスホスフィンパラジウム等の触媒の存在下反応させることで、化合物（15 a)を合成することができる。
化合物（15a)を、例えば、 t-ブチルアルコール等の不活性溶媒中、水酸化カリウム 等の塩基と反応させることで、化合物（15b)を合成することができる。
化合物（15a)を、例えば、トルエン等の不活性溶媒中、トリェチルァミン塩酸塩等の 補助剤の存在下、アジ化ナトリウム等と反応させることで、化合物（15c)を合成するこ とがでさる。
化合物（15b)を、例えば、酢酸等の溶媒中、臭化水素等の酸と反応させることで、 化合物（15d)を合成することができる。
化合物（15d)とアミンィ匕合物を、例えば、 DMF等の不活性溶媒中、ビス（2—ォキ ソー3 ォキサゾリジニル)ホスフィニッククロライド等の縮合剤と反応させ、化合物（1 5e)を合成することができる。
化合物（15d)とジフヱ-ルホスホリルアジド、およびトリェチルァミン等の塩基をトル ェン等の不活性溶媒中反応させた後、対応するァミンと反応させることで、化合物（1 5f)を合成することができる。
[0041] 方法 C 3
[0042] [化 10]
Figure imgf000023_0001
[式中、 W1 W2、 Ar、 R7および R8は前記と同義である。 R3xは、置換されてもよいへテ ロアリール基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいアミノ基、置換さ れてもよ 、アルキルスルホ -ルァミノ基、または置換されてもよ!、ァリールスルホ-ル アミノ基等を表す。 ]
例えば、化合物（17)と R3x—Hを、 n-ブチルリチウム等の塩基、塩化亜鉛等の補助 剤、およびテトラキスホスフィンパラジウム等の触媒の存在下、テトラヒドロフラン等の 不活性溶媒中反応させることで、化合物（15g)を合成することができる。
また、例えば、化合物（17)と R3x— Μ^Μ1は、例えばトリプチルスズ等を表す)をテ トラキスホスフィンパラジウム等の触媒の存在下、トルエン等の不活性溶媒中反応さ せることで、化合物（15g)を合成することができる。
また、例えば、化合物（17)と R3x— Hを、リン酸カリウム、ジメチルエチレンジァミン等 の塩基、およびヨウ化銅 (I)の存在下、 DMF等の不活性溶媒中反応させることで、化 合物（15g)を合成することができる。
[0043] 方法 C 4
[0044] [化 11]
Figure imgf000024_0001
[式中、 W1 W Ar、 p、 Q、 R7および R8は前記と同義である。 ]
化合物（17)と化合物（15x)を、トリェチルァミン等の塩基存在下、ジクロロビストリフ ェニルホスフィンパラジウムおよびヨウ化銅等の触媒存在下反応させることで、化合物
(15h)を合成することができる。
[0045] ィサチン誘導体（11)は、例えば、国際公開第 2005Z035498号パンフレット記載 の方法等を用いて製造することが出来る。
[0046] 式（12)で表される化合物のうち、式（21)、（23)および（28)で表される化合物は、 例えば以下の方法で製造することが出来る。
[0047] [化 12]
Figure imgf000025_0001
R'
R902C- -OH R 2C—く -NH2 R 2C— N
R°
(24) (25) (26) R7
H-N
、R8
Figure imgf000025_0002
(22) (23)
Figure imgf000025_0003
[式中、 R7および R8は前記と同義である。 R9はメチル、ェチル、 t—ブチルなどの C -
1
Cアルキル基、またはべンジルなどの C 一 C ァリールアルキル基等を表す。 ]
4 7 12
化合物（ 19)と対応するアミンを用 Vヽて還元的ァミノ化反応を行!ヽ化合物（20)を得 ることができる。還元剤としては、例えばシァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素 ナトリウムまたはトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応溶媒として は例えば、トルエン、塩化メチレン、メタノールまたは DMF等の不活性有機溶媒等が 挙げられる。反応温度としては、例えば、 0°C〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、 好ましくは室温〜 80°Cの範囲が挙げられる。
化合物（20)を還元することにより化合物（21)を得ることが出来る。還元剤としては 、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジブチルアルミニウムまたは水素化ホウ 素リチウム等が挙げられる。反応溶媒としては例えば、トルエン、塩化メチレン、 THF またはジェチルエーテル等の不活性有機溶媒等が挙げられる。反応温度としては、 例えば、 78°C〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは O°C〜80°Cの範囲 が挙げられる。
[0048] また、化合物（19)を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて化合物（24)とした 後にこれをィ匕合物（25)に変換することが出来る。変換方法としては、例えば、化合 物（24)を塩ィ匕チォニル等を用いて塩素化、ある 、はメタンスルホユルクロリドとトリエ チルァミン等の塩基を用いてメタンスルホ-ル化し、続 、てアジド化の後還元すること で、化合物（25)が得られる。塩素化は、通常、無溶媒で室温〜 50°Cの範囲で行わ れる。メタンスルホ -ル化は塩化メチレン、トルエン、 THF等の不活性溶媒中、 0°C〜 80°Cの範囲で行われる。アジド化は、例えばトリェチルァミン等の塩基存在下、 THF または DMF等の不活性溶媒中、室温〜 80°Cの範囲で、アジィ匕ナトリウムまたはトリメ チルシリルアジド等のアジド化剤を用いて実施される。還元剤としては、例えば塩ィ匕 スズ (II)等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばメタノールまたはエタノール等の アルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、室温〜溶媒の沸点の範囲が 挙げられる。
化合物（25)と対応するアルデヒドまたはケトンを用いて還元的ァミノ化することによ り化合物（26)とし、続、て化合物（26)を還元することで化合物（21)を得ることが出 来る。還元的ァミノ化および還元の条件としては上述のものが挙げられる。
[0049] 化合物（24)と対応するァミンを用いてアミド化しィ匕合物（22)を得ることができる。ァ ミドィ匕のための反応試剤としては、例えば塩ィ匕アルミニウムまたはジェチルアルミ-ゥ ムクロリド等のルイス酸が挙げられる。反応溶媒としては、例えば塩化メチレンまたはト ルェン等の不活性溶媒が挙げられる。反応温度としては、室温〜溶媒の沸点の範囲 が挙げられる。
化合物（22)を還元することにより化合物（23)を得ることが出来る。還元剤としては 、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジブチルアルミニウムまたは水素化ホウ 素リチウム等が挙げられる。反応溶媒としては例えば、トルエン、塩化メチレン、 THF またはジェチルエーテル等の不活性有機溶媒等が挙げられる。反応温度としては、 例えば、 78°C〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは O°C〜80°Cの範囲 が挙げられる。
[0050] 化合物（27)と対応するァミンを用いて還元的アミノ化を行うことによりィ匕合物（28) を得ることが出来る。還元的ァミノ化の反応条件としては上述のものが挙げられる。
[0051] 式（21)で表される化合物は、例えば以下の方法によっても合成することができる。
[0052] [化 13]
(56) P '-O
(57)
Figure imgf000027_0001
[式中、 R7および R8は前記と同義である。 P1は水酸基の保護基を表す。 ] 化合物（56)を、例えば、エーテル等の不活性溶媒中、亜鉛の存在下、トリクロロア セチルクロライド等と反応させ、得られたィ匕合物を、酢酸、ピリジン等の溶媒中、亜鉛 と反応させることでィ匕合物（57)とすることができる。
化合物（57)は、例えば、前述の化合物（19)力 化合物（25)を合成する方法と同 様の方法で、化合物（58)とすることができる。
化合物（58)は、例えば、還元的ァミノ化、アミド化合物とした後に還元する方法、ァ ルキルイ匕等により、化合物（21)へと変換することができる。
[0053] 式（21)、（23)および（28)で表される化合物は反応条件、基質によって、しばしば シス、トランスの混合物として得られる。これらの異性体は通常のカラムクロマトグラフ ィーまたは再結晶法によってそれぞれを純粋に分離することが出来る。
[0054] 式（21)、 (23)および（28)で表される化合物で代表される式（29)で表される化合 物は、例えば以下の方法で式（12a)で表される化合物へと導くことができる。
[0055] [化 14]
Figure imgf000027_0002
[式中、
Figure imgf000027_0003
R7および R8は前記と同義である。 Z1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素 原子、メタンスルホニルォキシ、トルエンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホ二 ルォキシ等等を表す。 ] 化合物（29)の水酸基は必要に応じ塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスル ホ -ルォキシ、トルエンスルホ -ルォキシ、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ等に変 換することが出来る。
化合物（12a)のうち、 Z1がメタンスルホ -ルォキシ、トルエンスルホ-ルォキシまた はトリフルォロメタンスルホニルォキシである化合物は、化合物（29)と目的とする化 合物に対応するスルホニルクロリドをトリエチルァミン等の塩基の存在化、塩化メチレ ン、トルエン、 THF等の不活性溶媒中、 O°C〜80°Cの範囲で反応させることにより得 ることがでさる。
化合物（12a)のうち、 Z1が塩素原子である化合物は、化合物（29)を例えば塩ィ匕チ ォニル等と、通常無溶媒で、室温〜 50°Cの範囲で反応させることにより得ることがで きる。
化合物（12a)のうち、 Z1が臭素原子である化合物は、化合物（29)を例えばトリフエ -ルホスフィン等と四臭化炭素または N—プロモスクシンイミド等と反応させることによ り得ることができる。反応は例えば塩化メチレン、トルエン、 THF等の不活性溶媒中、 O°C〜80°Cの範囲で行われる。
化合物（12a)のうち、 Z1がヨウ素原子である化合物化は、化合物（29)を例えばトリ フエ-ルホスフィン等、ヨウ素、およびイミダゾール等と反応させることにより得ることが できる。反応は例えば塩化メチレン、トルエン、 THF等の不活性溶媒中、 O°C〜80°C の範囲で行われる。
[0056] 以上の反応にお!、て、必要に応じて各々の化合物の官能基を保護することができ る。保護基としては、公知の保護基（例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis , T.W.Greene, A Wiley- Interscience Publication(1981)等参照）等が使用できる。 また、以上において使用した原料や試薬などは、特にことわらない限り、市販の化 合物であるか、または公知の化合物力 公知の方法を用いて製造することができる。
[0057] 上記の製造方法に従って製造された化合物（1)は、異性体の混合物として得られ ることがある。その場合には、最終段階または中間体の段階で、例えばシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー等の適当な精製方法によって各異性体を分離することができる また、化合物（1)の光学異性体は、化合物（1)あるいは特に R3がヨウ素原子である 化合物（1)を αメトキシフ ニル酢酸、フ ニル乳酸、酒石酸等の光学活性な酸との 付加塩の分別再結晶、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分 割等の公知の光学分割法によっても得ることができる。
[0058] ィ匕合物（1)のプロドラッグは、常法（例えば、 Chemistry and Industry, 1980, 435; Ad vanced Drug Discovery Reviews 3, 39(1989)等参照）に従って得ることができる。 化合物（1)またはそのプロドラッグの薬学上許容される塩は、水、メタノール、ェタノ ールまたはアセトン等の溶媒中で、化合物（1)またはそのプロドラッグを、塩酸、タエ ン酸またはメタンスルホン酸等の薬学上許容される酸と混合することで得ることができ る。
[0059] 化合物（1)の特に好ましい例としては、下記のものが挙げられる。
4-トリフルォロメチル- 3- (2-クロ口フエ-ル)- 1- [3- (ジェチルァミノ)シクロブチル] -3- ヒドロキシ- 2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド
4-トリフルォロメチル -3-(2-クロ口フエ-ル) -1-{[3- (ジェチルァミノ)シクロブチル]メチ ル}- 3-ヒドロキシ- 2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド
[0060] 本発明化合物は、摂食調節作用があるため、用途として例えば以下の疾患等に対 する予防'治療薬として用いることができる。糖尿病、糖尿病性腎症ゃ糖尿病性網膜 症などの糖尿病合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化、高血圧、摂食障害 (過食)、 情動障害、記憶障害、痴呆、ホルモン障害、性機能障害、膝関節炎、メタボリックシン ドローム。
[0061] 本発明化合物は、経口または非経口（筋肉内、静脈内、皮下、経皮、鼻腔内、坐剤 、点眼、脳内投与）により投与することができる。投与剤型としては、一般に許容され る剤型が挙げられ、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、シロッ プ剤、サスペンジョン剤、液剤等の注射剤、ェマルジヨン剤、直腸坐剤、経皮剤 (軟膏 剤、クリーム剤、ローション剤等)等が挙げられる。
[0062] 製剤化の際は、通常の担体または希釈剤を用い、常法により製造することができる 。錠剤等の固形製剤は、活性化合物と、製剤上許容される通常の担体または賦形剤 (乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ ビュルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチル セルロースナトリウム、デンプングリコラートナトリウム等）、滑沢剤 (ステアリン酸、ステ アリン酸マグネシウム等)または保存剤等とを混合して製造することができる。液剤、 サスペンジョン剤等の非経口剤を調製する場合は、活性化合物を、水、生理食塩水 、油、デキストロース溶液等の生理学的に許容される担体または希釈剤に溶解また は懸濁させることで調製でき、必要に応じて PH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶ィ匕 剤、乳化剤、浸透圧調製剤等の補助剤を添加することもできる。
本発明化合物の投与量及び投与回数は、一般に、投与経路、症状の程度、体重 等によって異なる。本発明化合物は、通常、成人 (体重 60kg)においては、約 lmg 〜約 lg、好ましくは約 lmg〜約 200mg、さらに好ましくは約 5mg〜約 50mgを 1日 1 回もしくはそれ以上の回数で投与される。また、 2日〜 1週間に一回の投与も可能で ある。治療に使用される投与量では毒性は今まで観測されて 、な 、。
[0063] 本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症 治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤 (以下、併用薬剤と 略記する）と組み合わせて用いることができる。本化合物および併用薬剤の投与時期 は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて 投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適 宜選択することができる。また、本ィ匕合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与 ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投 与対象がヒトである場合、本化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01〜： LOO重量部 用いればよい。
[0064] なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤 (例、ゥシ、ブタの脾臓カゝら抽出された 動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン 製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタ ゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ムラグリタザール、テサグリタザール、ナ ベダリタザール、メタグリタセン等）、 a—ダルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァ カルボース、ミグリトール、エミダリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、イン スリン分泌促進剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロパミド、ト ラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド等のスルホ -ルゥレア剤；レパ グリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、 GLP— 1、 GLP— 1アナログ（ ェキセナタイド、リラグルタイド、 SUN— E7001、 AVE010、 BIM— 51077、 CJC11 31等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、 β 3ァゴニスト (例、 GW-427353B, Ν— 5984等）力挙げられる。
[0065] 糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、 ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポレスタツト、ミナレスタツト、フィダレスタツト、 SK 860、 CT— 112等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3、 BDNF等）、 PKC阻害 剤（例、 LY— 333531等）、 AGE阻害剤（例、 ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン 、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイド (ALT766)等）、活性酸素消去薬 (例、チ ォ外酸等)、脳血管拡張剤 (例、チアプリド、メキシレチン等)が挙げられる。抗高脂 血剤としては、 HMG— Co A還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンパスタチン、 口パスタチン、アトルバスタチン、フルパスタチン、イタパスタチンまたはそれらのナトリ ゥム塩等)、スクアレン合成酵素阻害剤、 ACAT阻害剤等が挙げられる。降圧剤とし ては、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル、ァラセプリ ル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、べナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル 、トランドラプリル等）、アンジォテンシン Π拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル 、口サルタン、ェプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、タソサ ルタン等）、カルシウム括抗剤（例、塩酸-カルジピン、塩酸マ-ジピン、二ソルジピン 、二トレンジピン、二ルバジピン、アムロジピン等）等が挙げられる。
[0066] 抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬 (例、フェンテルミン、シブトラミン、アン フエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドール、 SR— 141716A等）、脾リパーゼ阻 害薬 (例、オルリスタツト等)、ペプチド性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体 神経栄養因子）等）、コレシストキュンァゴ-スト（例、リンチトリプト、 FPL— 15849等 )等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体 (例、サリチル酸ナトリウ ムテオプロミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチア ジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチア ジド、ベンチルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等 )、抗アルドステロン製剤 (例、スピロノラタトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害 剤（例、ァセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メ フルシド、インダノ ミド等）、ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタ -ド、ブメタ- ド、フロセミド等が挙げられる。
[0067] 併用薬剤は、好ましくは GLP— 1、 GLP— 1アナログ、ひ一ダルコシダーゼ阻害剤 、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤などである。上記併 用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもょ ヽ。
[0068] 本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使 用量は、薬剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、ビグアナイド剤 は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるで あろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症 剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるで あろう反対効果は効果的に防止できる。
[0069] 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定さ れるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使 用することちある。
Me :メチノレ
Et:ェチル
Bn:ベンジノレ
Bz :ベンゾィノレ
Ms :メタンスルホニル
SEM : 2— (トリメチルシリル）エトキシメチル
TES :トリェチルシリル
TBDMS :tert-ブチルジメチルシリル
実施例 1
[0070] 参考例 1 1
1-[2- (トリメチルシリル)エトキシメチル] -4-トリフルォロメチル- 6-ョード -1H-インドール -2,3-ジオン [0071] [化 15]
Figure imgf000033_0001
窒素雰囲気下、 4-トリフルォロメチル- 6-ョード -1H-インドール- 2, 3-ジオン (12.0 g, 35.2 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (120 mL)溶液を 0°Cに冷却し、 55%水素化ナト リウム (1.70 g, 39.0 mmol)をカ卩ぇ 30分間攪拌した。続いて、反応液に 2— (トリメチルシ リル)エトキシメチルクロライド (7.00 mL, 39.6 mmol)を滴下し、室温で 5間攪拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルートルエン (1： 1)で 2回抽出し、水で 2回洗浄後、硫 酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)で精製することにより、表題ィ匕合物 (13.7 g, 83%) を得た。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 7.80 (s, 1 Η,), 7.79 (s, 1 Η,), 5.19 (s, 2 Η,), 3.58—3.
3
62 (m, 2 H), 0.93-0.97 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).
[0072] 参考例 1 2
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [2- (トリメチルシリル)エトキシメチル] -4-トリフルォロメチ ル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0073] [化 16]
Figure imgf000033_0002
窒素雰囲気下、参考例 1 1の化合物（13.5 g, 28.6 mmol)のテトラヒドロフラン（10 0 mL)溶液を - 78°Cに冷却し、別途調製した 0.482規定 2, 4—ジクロロフエニルマ グネシゥムョーダイドエーテル溶液（90 mL, 43.4 mmol)を滴下し、そのまま 30分間 攪拌した。反応液に 5%硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し 、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去してシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン I酢酸ェチル = 10 / 1〜 5 / 1)で精製 することにより、表題化合物（15.3 g, 87%)を得た。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 7.98 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.71 (s, 1 H,), 7.68 (s, 1 H
3
,), 7.40 (dd, 1 H, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.23 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.18 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 3.62—3.70 (m, 2 H), 0.93—0.98 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).
[0074] 参考例 1 3
3- (2,4-ジクロロフエ二ル)- 4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ-
2H-インドール- 2-オン
[0075] [化 17]
Figure imgf000034_0001
窒素雰囲気下、参考例 1 2の化合物 (14.7 g, 23.7 mmol)のテトラヒドロフラン（100 mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモ -ゥム（13.8 g, 52.8 mmol)を加え、加熱還流 した。途中でフッ化テトラブチルアンモ -ゥム（10.5 g, 40.2 mmol)を追力！]し、計 64時 間加熱還流した。反応液に 5%硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去してシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン I酢酸ェチル = 3 / 1〜 1 / 1)で精製 することにより、表題化合物（9.04 g, 78%)を得た。
XW NMR (CDCl , 400 MHz) δ 8.74 (brs, 1 Η), 7.96 (d, 1 Η, J = 8.6 Hz), 7.62 (d, 1
3
H, J = 0.6 Hz), 7.40-7.42 (m, 2 H), 7.30 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 3.77 (brs, 1 H).
[0076] 参考例 1 4
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 4-トリフルォロメチル- 3-トリェチルシリルォキシ -6-ョード-
I, 3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0077] [化 18]
Figure imgf000035_0001
窒素雰囲気下、参考例 1 3の化合物 (3.10 g, 6.35 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルム アミド（30 mL)溶液を 0°Cに冷却し、 55%水素化ナトリウム（700 mg, 16.0 mmol)をカロ え 30分間攪拌した。続いて、クロロトリエチルシラン (1.80 mL, 10.7 mmol)を滴下し、 室温で 5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルートルエン（1： 1)で抽出し 、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留 去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン I酢酸ェチル = 10 / 1〜 5 / 1 )で精製することにより、表題化合物（3.58 g, 94%)を得た。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.72 (brs, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.60 (d, 1
3
H, J = 0.6 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 0.6 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 0.87 (t, 9 H, J = 7.8 Hz), 0.52 (q, 6 H, J = 7.8 Hz).
[0078] 参考例 2— 1
[0079] [化 19]
Figure imgf000035_0002
窒素雰囲気下、 2,2-ジクロロー 3—tert—ブチルジメチルシリルォキシシクロブタノ ン（Journal of Organic Chemistry, 44, 2560 (1979)等参照） (3.20 g, 11.9 mmol)の飽 和塩化アンモ-ゥムメタノール溶液（70 mL)に、亜鉛 銅カップル (3.89 g, 59.5 mm ol)を加え、室温で 24時間攪拌した。溶媒を留去した後、水を加え、酢酸ェチルで 抽出し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。 溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン I酢酸ェチル = 5 / 1) で精製することにより、表題化合物（914 mg, 38%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 4.58—4.63 (m, 1 H), 3.22—3.33 (m, 2 H), 3.04—3.12 (
3
m, 2 H), 0.91 (s, 9 H), 0.10 (s, 6 H). [0080] 参考例 2— 2
[0081] [化 20]
Figure imgf000036_0001
窒素雰囲気下、参考例 2— 1の化合物（500 mg, 2.50 mmol)のジクロロメタン (5.0 m L)溶液に、ジェチルァミン（0.30 mL, 2.90 mmol),酢酸（0.15 mL, 2.62 mmol)を順 次加え、室温で 1時間攪拌した。続いて、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（700 mg, 3.30 mmol)を加え、室温で 24時間攪拌した。反応液を飽和重層水に注ぎ、酢 酸ェチルで 2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去してシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Iメタノール = 20 / 1〜 10 / 1)で精 製することにより、表題化合物（224 mg, 35%)を無色固体物質として得た。
JH NMR (CDCl , 400 MHz) δ 3.91—3.98 (m, 1 Η), 2.54—2.63 (m, 5 Η), 2.40-2.46 (
3
m, 2 Η), 1.89-1.91 (m, 2 Η), 1.00 (t, 6 Η, J = 7.2 Hz), 0.87 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H).
[0082] 参考例 2— 3
シス 1 ジェチノレアミノ 3 ヒドロキシシクロブタン
[0083] [化 21]
Figure imgf000036_0002
窒素雰囲気下、参考例 2— 2の化合物 (195 mg, 0.757 mmol)のメタノール (6.0 mL) 溶液に、塩酸水溶液 (1.00 mL)を加え終夜攪拌した。溶媒を留去し、水を加え、水 層をジェチルエーテルで 3会洗浄した。水層を濃縮乾固することにより、シスー1 ジェチルアミノー 3 ヒドロキシシクロブタン塩酸塩（141 mg)を無色固体物質として得 た。
1H NMR (CD OD, 400 MHz) δ 4.04-4.12 (m, 1 H), 3.37—3.45 (m, 1 H), 3.10—3.30
3
(m, 4 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 2.09—2.16 (m, 2 H), 1.27 (t, 6 H, J = 7.4 Hz), 0.87 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H). シス— 1—ジェチルァミノ 3 ヒドロキシシクロブタン塩酸塩（100 mg, 0.557 mmol) をメタノール (3.0 mL)に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.560 mL, 0.560 m mol)を加えた。溶媒を留去し、酢酸ェチルとテトラヒドロフランを加え、硫酸ナトリウム で乾燥し、ろ過した。溶媒を留去することにより表題ィ匕合物 (71.7 mg)を得た。
[0084] 参考例 3— 1
トランス 1 ジェチルァミノ 3 ベンゾィルォキシシクロブタン
[0085] [化 22]
Et2N
Figure imgf000037_0001
窒素雰囲気下、参考例 2— 3の化合物 (198 mg, 1.38 mmol)のテトラヒドロフラン（7.0 mL)溶液を 0°Cに冷却し、トリフエ-ルホスフィン（450 mg, 1.72 mmol),ジイソプロピ ノレァゾジ力ノレボキシレート（340 L, 1.73 mmol),安息香酸 (190 mg, 1.56 mmol)を 順次加え、 0°Cで 3時間攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム Iメタノール = 30 / 1〜 20 / 1)で精製することにより表題ィ匕合物（ 524 mg)を得た。
XW NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 7.40-7.72 (m, 5 H), 5.27—5.31 (m, 1 H), 3.59—3.62 (
3
m, 1 H), 2.68-2.77 (m, 6 H), 2.38—2.43 (m, 2 H), 1.10 (t, 6 H, J = 7.2 Hz).
[0086] 参考例 3— 2
トランス 1 ジェチルァミノ 3 ヒドロキシシクロブタン
[0087] [化 23]
Et2N
窒素雰囲気下、参考例 3—1の化合物 (470 mg)に、テトラヒドロフラン（3.0 mL)、メタ ノール（3.0 mL)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3.00 mL, 3.00 mmol)を加え、室温 で 3時間攪拌した。溶媒を留去し、 3規定塩酸水（3.0 mL)を加え、ジェチルエーテ ルで 3回洗浄した。水層を留去し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL)を加え、 ジェチルエーテルで 4回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去し、 4規定塩酸水溶液を加え、溶媒を留去した。トルエンを加え溶媒を留去することによ り、トランス一 1—ジェチルァミノ一 3 ヒドロキシシクロブタン 塩酸塩 (197 mg, 88%, 2 steps)を得た。
1H NMR (CD OD, 400 MHz) δ 4.36-4.40 (m, 1 H), 4.01-4.11 (m, 1 H), 3.06-3.25
3
(m, 4 H), 2.57-2.65 (m, 2 H), 2.26-2.32 (m, 2 H), 1.28 (t, 6 H, J = 7.4 Hz).
トランス 1ージェチルアミノー 3 ヒドロキシシクロブタン 塩酸塩 (197 mg, 1.10 mm ol)をメタノール (3.0 mL)に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.10 mL, 1.10 m mol)を加えた。溶媒を留去し、酢酸ェチルとテトラヒドロフランを加え、硫酸ナトリウム で乾燥し、ろ過した。溶媒を留去することにより、表題化合物を得た。
[0088] 参考例 4
3-(2,4-ジクロロフエ-ル) -1-[3-ォキソシクロブチルメチル] -4-トリフルォロメチル- 3-ヒ ドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0089] 参考例 4 1
3, 3-ジメトキシシクロブタンカルボン酸メチルエステル
[0090] [化 24]
Figure imgf000038_0001
3—ォキソシクロブタンカルボン酸べンジルエステル（613 mg、 3 mmol)のトルエン（6 mL)溶液にメタノール（1.2 mL)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（57 mg、 0.3 mmol) を加え、 10時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、飽和重曹水を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。溶媒を留去し、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (n へキサン I酢酸ェチル = 20 / 1〜 3 / 1)で精製するこ とにより表題ィ匕合物（378 mg、 72%)を得た。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 3.70 (s, 3Η), 3.17 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.94-2.84 (
3
m, 1H), 2.48-2.34 (m, 4H).
[0091] 参考例 4 2 [0092] [化 25]
Figure imgf000039_0001
水素化リチウムアルミニウム（58 mg、 1.53 mmol)のテトラヒドロフラン（4 mL)溶液に、 0°Cで参考例 4—1の化合物（378 mg、 2.17 mmol)のテトラヒドロフラン（3.6 mL)溶液 を滴下し、 30分撹拌した。反応液に水（58 L)、 4M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (58 L )、水（174 μ L)を順次加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (η—へキサン I酢酸ェチル = 3 / 1 〜 1 / 1)で精製することにより、表 題ィ匕合物（244 mg、 77%)を得た。
JH NMR (CDCl , 400 MHz) δ 3.66 (dd, 2Η, J = 3.4, 7.1 Hz), 3.16 (s, 3H), 3.14 (s,
3
3H), 2.33-2.13 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.54 (t, 1H, J = 3.4 Hz).
[0093] 参考例 4 3
l-[3,3-ジメトキシシクロブチルメチル] -4-トリフルォロメチル- 6-ョード -IH-インドール
-2,3-ジオン
[0094] [化 26]
Figure imgf000039_0002
参考例 4 2の化合物（244 mg、 1.67 mmol)を用い、実施例 1 1と同様の方法で、 表題化合物（549 mg、 70%)を得た。
JH NMR (CDCl , 400 MHz) δ 7.74 (s, IH), 7.55 (s, IH), 3.86 (d, 2H, J = 8.0 Hz),
3
3.18 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.57-2.47 (m, IH), 2.38—2.28 (m, 2H), 1.96 (dd, 2H, J = 6.4, 12.8 Hz).
[0095] 参考例 4 4
3-(2,4-ジクロロフエ-ル) -l-[3,3-ジメトキシシクロブチルメチル] -4-トリフルォロメチル -3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン [0096] [化 27]
Figure imgf000040_0001
参考例 4 3の化合物（244 mg、 1.67 mmol)を用い、実施例 1 5と同様の方法で、 表題化合物（549 mg、 70%)を得た。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.47 (s, 1H),
3
7.40 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.92 (dd, 1H, J = 7.4, 14.3 Hz), 3.86 (dd, 1H, J = 6.8, 14.3 Hz), 3.14 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.61-2.52 (s, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H).
[0097] 参考例 4 5
3-(2,4-ジクロロフエ-ル) -l-[3-ォキソシクロブチルメチル] -4-トリフルォロメチル- 3-ヒ ドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0098] [化 28]
Figure imgf000040_0002
参考例 4 4の化合物（308 mg、 0.5 mmol)のアセトン（10 mL)溶液に水（30 /z L)、 ピリジ-ゥム p-トルエンスルホネート（12.6 mg、 0.05 mmol)を加え、 8時間加熱還流し た。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。得られた残渣を再結晶（n-へキサン トルェ ン一酢酸ェチル）することにより、表題化合物（208 mg、 73%)を得た。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.01 (d, 1Η, J = 8.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H),
3
7.44 (dd, 1H, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.10 (dd, 1H, J = 7.9, 14.5 Hz), 3.99 (dd, 1H, J = 6.8, 14.5 Hz), 3.32—2.92 (m, 6H). [0099] 参考例 5
(トランス 3—ジェチルアミノシクロブチル)メタノール
[0100] 参考例 5— 1
シス 3—メタンスルホニルォキシシクロブタンカルボン酸べンジルエステル
[0101] [化 29]
Figure imgf000041_0001
シス 3 ヒドロキシシクロブタンカルボン酸べンジルエステル（WO03000657A1参 照）（18.0 g、 87.5 mmol)のジクロロメタン（155 mL)溶液にトリェチルァミン（18.3 mL、 131 mmol)をカ卩えた後、 0°Cでメタンスルホ-ルクロライド（8.16 mL、 105 mmol)のジク ロロメタン (20 mL)溶液を 15分で滴下した。 1時間撹拌後、反応液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し、表題化合物（ 24.9 g、 quant.)を得た。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 7.43-7.29 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.98—4.88 (m, 1H),
3
2.99 (s, 3H), 2.85-2.67 (m, 3H), 2.66—2.52 (m, 2H).
[0102] 参考例 5— 2
トランス 3—ジェチルアミノシクロブタンカルボン酸べンジルエステル
[0103] [化 30]
Et2N
Figure imgf000041_0002
参考例 5—1の化合物（20.34 g、 71.5 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（72 mL )溶液にアジ化ナトリウム（6.98 g、 107 mmol)を加え、 120°Cで 8時間加熱撹拌した。 反応液を室温に戻した後、酢酸ェチルを加え、水で 2回洗浄した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、ろ過の後、濃縮した。
残渣を 2 プロパノール（100 mL)に溶解し、酢酸（10 mL)、 5%ロジウム 炭素（6.6 1 g)を加え、水素雰囲気下、室温、常圧で 32時間撹拌した。反応液をろ過、濃縮した 後、酢酸ェチルを加え、 50%炭酸カリウムで洗浄した。有機層を無水炭酸カリウムで 乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。
残渣をジクロロメタン（143 mL)に溶解し、ァセトアルデヒド（12.0 mL、 215 mmol)、ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (33.3 g、 157 mmol)を順次カ卩えた。室温で 4時間 撹拌後、 1M塩酸を加えた。反応液に無水炭酸カリウムを加えた後、クロ口ホルムで抽 出した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥、ろ過の後、溶媒を留去し、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 1 / 0〜 10 / 1)で精製し、表題化 合物（8.58 g、 46%)を得た。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.42—3.32 (m, 1H),
3
3.04-2.96 (m, 1H), 2.50 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H)
、 0.97 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
[0104] 参考例 5— 3
(トランス 3—ジェチルアミノシクロブチル)メタノール
[0105] [化 31]
Figure imgf000042_0001
水素化リチウムアルミニウム（1.25 g、 32.8 mmol)のテトラヒドロフラン（124 mL)溶液 に、 0°Cで、参考例 5— 2の化合物（8.58 g、 32.8 mmol)を加え、 1時間撹拌した。反応 液に水（1.25mL)、 4M水酸化ナトリウム水溶液（1.25 mL)、水（3.75 mL)を順次加え 、セライトろ過した。ろ液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメ タノール Zアンモニア水 = 20 / 1 / 0〜10 I 1 I 0〜100 / 10 / 1〜100 / 20 / 1)で 精製することにより、表題ィ匕合物（3.41 g、 66%)を得た。
XW NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 3.69 (d, 2Η, J = 7.4 Hz), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.50 (q,
3
4H, J = 7.2 Hz), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.11—2.01 (m, 2H), 1.93—1.85 (m, 2H), 0.97 (t,
6H, J = 7.4 Hz).
[0106] 参考例 6
(トランス 3— ( 1 ピロリジ -ル)シクロブチル)メタノール
[0107] [化 32]
Figure imgf000043_0001
参考例 5と同様の方法で表題ィ匕合物を合成した。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 3.69 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.97—2.89 (m, 1 H), 2.47-
3
2.40 (m, 5 H), 2.18—1.98 (m, 2 H), 2.05—1.87 (m, 2 H), 1.82—1.76 (m, 4 H).
[0108] 参考例 7
(トランス 3—ェチルメチルアミノシクロブチル)メタノール
[0109] [化 33]
,Νへ
\
[0110] 参考例 7— 1
3 -ベンゾィルォキシメチル 2, 2 ジクロロシクロブタノンの合成
窒素気流下、安息香酸ァリルエステル（100 g, 0.617 mol),亜鉛（activated Zn) (161 g, 2.47 mol)のジェチルエーテル (1.23 L)懸濁液を激しく攪拌しいるところへトリクロ ロアセチノレクロリド（223 g, 1.23 mol),ジメトキシェタン（110 g, 1.23 mol)のジェチノレ エーテル (1.23 L, 2 L/mol)溶液を 40分かけて滴下後（内温 30°C)室温で 29時間攪 拌した。途中 7時間後及び 24時間後に亜鉛（activated Zn) (それぞれ 150 g, 2.29 mol および 100 g, 1.53 mol)を追カ卩した。反応液にへキサン（1 L)をカ卩ぇ 10分攪拌後デカ ントにより固体を除き、水（1 L)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 X 1 L)、飽和食塩 水 (500 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して析出した白色 固体をろ取し、へキサン（500 mL)で洗浄することにより表題ィ匕合物（62.5 g, 37%)を 得た。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.03 (dd, 2 Η, J = 8, 1 Hz), 7.60 (ddd, 1 H, J = 8, 8,
3
1 Hz), 7.47 (dd, 2 H, J = 8, 1 Hz), 4.70 (dd, 1 H, J = 12, 7 Hz), 4.63 (dd, 1 H, J = 1 2, 7 Hz), 3.55 (dd, 1 H, J = 17, 10 Hz), 3.41 (m, 1 H), 3.24 (dd, 1 H, J = 17, 10 Hz) [0111] 参考例 7— 2 窒素気流下、亜鉛 (144 g, 2.2 mol)、酢酸（452 mL)、ピリジン（66 mL)懸濁液を氷 冷下攪拌しているところへ、参考例 7— 1の化合物 (98.9 g, 362 mmol)を 40分かけて 加えた。その後 40°Cで 3時間攪拌した。反応液にジェチルエーテル (1 L)を加えろ過 し、ジェチルエーテル (1 L)で洗いこんだ。水（200 mL)、炭酸水素ナトリウムをカロえ 中和後ろ過し、ジェチルエーテル (1 L)で洗いこみ、水（500 mL)、 IN塩酸 (2 X 500 mL)、飽和食塩水 (200 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して 黄色 oil (108 g)を得た。これに酢酸が残存していたため、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 (1 L)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去するこ とにより表題ィ匕合物（73.76 g, 99%)を得た。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.03 (dd, 2 H, J = 8, 1 Hz), 7.59 (ddd, 1 H, J = 8, 8,
3
1 Hz), 7.46 (dd, 2 H, J = 8, 1 Hz), 4.50 (d, 2 H, J = 6 Hz), 3.26 (m, 2 H), 3.00 (m, 3 H).
[0112] 参考例 7— 3
3 ベンゾィルォキシメチル 1 シクロブタノールの合成
窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム (6.82 g, 180 mmol)のメタノール (300 mL)懸 濁液をドライアイスアセトンバスで冷却し、参考例 7— 2の化合物 (61.28 g, 300 mmol) の THF (300 mL)溶液を 1時間かけて滴下後、 4時間攪拌した。途中 3時間後に水素 化ホウ素ナトリウム (680 mg, 18 mmol)を追カ卩した。反応液に塩ィ匕アンモニア水（1 L) を加え、酢酸ェチル（1 L, 500 mL)で抽出し、飽和食塩水 (200 mL)で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して黄色油状物質 (70.13 g, cis： trans = 8 : 1) を得た。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.03 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 8, 8 Hz),
3
7.43 (dd, 2 H, J = 8 Hz), 4.30 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4.22 (m, 1 H), 2.50 (m, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 1.81 (m, 2 H).
[0113] 参考例 7— 4
3 ベンゾィルォキシメチルー 1—メタンスルフォ-ロキシシクロブタンの合成 窒素気流下、参考例 7— 3の化合物 (crude 70.13 g,〈300 mmol),トリェチルァミン（ 63 mL, 450 mol)のジクロロメタン (150 mL)溶液へ、メタンスルホ-ルクロライド (43 g, 375 mmol)のジクロロメタン (150 mL)溶液を 30分かけて滴下後、室温で 4時間攪拌し 35°Cで 1時間攪拌した。反応中、 3時間毎にメタンスルホニルクロライド (6 mL)、トリエ チルァミン（6 mL)を追カ卩した。反応液を水 (1 L)に注ぎこみ、クロ口ホルム (2 X 1 L) で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2 X 700 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を留去して褐色油状物質（92.63 g)を得た。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.03 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 8, 8 Hz),
3
7.43 (dd, 2 H, J = 8 Hz), 4.95 (m, 1 H), 4.33 (d, 2 H, J = 6 Hz), 3.00 (s, 3 H), 2.62 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H), 2.25 (m, 2 H).
[0114] 参考例 7— 5
3 ベンゾィルォキシメチル 1 アジドシクロブタンの合成
窒素気流下、参考例 7— 4の化合物 (crude 92.63 g,〈300 mmol),アジ化ナトリウム（ 30.2 g, 450 mmol)の DMF (200 mL)懸濁液を 120°Cで 5時間攪拌した。反応液へ水（ 1 L)を加え、酢酸ェチル /トルエン（1/2, 1 L)で抽出し、水（1 L)、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 (500 mL)、飽和食塩水 (300 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を THFに置換した。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.03 (d, 2 Η, J = 8 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 8, 8 Hz),
3
7.43 (dd, 2 H, J = 8 Hz), 4.35 (d, 2 H, J = 7 Hz), 4.08 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.30
(m, 4 H).
[0115] 参考例 7— 6
トランス 3 ベンゾィルォキシメチル 1 アミノシクロブタン 塩酸塩の合成
上記の参考例 7— 5の化合物の THF (300 mL)溶液に、水（8.1 g 450 mmol),トリフ ェ-ルホスフィン（94.4 g, 360 mmol)を氷冷下でカ卩え、室温で 3時間攪拌した。溶媒 留去後、ジェチルエーテル (1 L)、 IN塩酸 (300 mL)を加えた。水層を酢酸ェチル (2 X 1L)で洗浄し、 50%炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ込んだ。これを酢酸ェチル (2 X 1L) で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して褐色油状物質と白色固体 を得た。酢酸ェチルを用いてこれをろ過し、溶媒を留去し得た褐色油状物質 (50.31 g )にァセトニトリル（200 mL)、 4N塩酸/ジォキサン（60 mL)を加え溶媒を留去し褐色 個体を得た。これをァセトニトリル（700 mL)、 2 プロパノール（30 mL)より再結晶を 行い表題化合物 (35.62 g, 4 Steps 49%, cis： trans = 1： 50)を得た。
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 8.38 (br, 1H), 7.98 (dd, 2 H, J = 8, 1 Hz), 7.58 (d dd, 1 H, J = 8, 8, 1 Hz), 7.53 (dd, 2 H, J = 8, 1 Hz), 4.33 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.80 ( m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.30 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H)
[0116] 参考例 7— 7
トランス 3 ベンゾィルォキシメチル 1 ァセチルアミノシクロブタンの合成 参考例 7— 6の化合物 (51.3 g, 212 mmol)のテトラヒドロフラン（1 L)溶液に無水酢 酸（22 mL、 233 mmol),トリェチルァミン（65 mL、 466 mmol)をカ卩え、室温で 5時間撹 拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、濃縮し白色固体（50.34 g)を得た。
[0117] 参考例 7— 8
(トランス 3—ェチルメチルアミノシクロブチル）メタノールの合成
参考例 7— 7の化合物（247 mg、 1.00 mmol)のジメチルホルムアミド（1 mL)溶液に 水素化ナトリウム（55%, 52 mgゝ 1.2 mmol)、ョードメタン (0.07 mLゝ 1.2 mmol)を加え、 室温で 1日撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水で洗浄した。無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し無色のオイル (215 mg)を得た。
水素化リチウムアルミニウム (68 mg、 1.65 mmol)のテトラヒドロフラン（5 mL)溶液に 6 0°Cで、得たオイル (215 mg)のテトラヒドロフラン（5 mL)溶液を加え、 3時間加熱還流 した。反応溶液を室温に冷却後、水（0.03 mL)、 4M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.03 m L)、水（0.09 mL)を順次加え、セライトろ過、濃縮した。そこへ 1N-酸塩 (3 mL)を加え 酢酸ェチル (2 X 20 mL)で洗浄した後、 50%炭酸カリウム水溶液 (1 mL)を加え酢酸 ェチルで抽出することで表題ィ匕合物（69 mg)を得た。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 3.69 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.94—2.85 (m, 1 H), 2.35 (
3
q, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.13 (s, 3 H), 2.15-2.05 (m, 2 H), 1.95—1.90 (m, 2 H), 1.04 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
[0118] 参考例 8 (トランス 3—ェチル n -プロピルアミノシクロブチル)メタノール
[0119] [化 34]
Figure imgf000047_0001
参考例 8— 1
(トランス 3—ェチルアミノシクロブチル)メタノールの合成
水素化リチウムアルミニウム（117 mg、 2.83 mmol)のテトラヒドロフラン（11 mL)溶液 に 60°Cで、参考例 7— 7の化合物 (350 mg)のテトラヒドロフラン（7 mL)溶液を加え、 6 時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却後、水（0.1 mL)、 4M水酸ィ匕ナトリウム水 溶液 (0.1 mL)、水（0.3 mL)を順次加え、セライトろ過、濃縮することで表題ィ匕合物と ベンジルアルコールの 1:1混合物（314 mg)を得た。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 3.67 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 3.40—3.32 (m, 1 H), 2.56 (
3
q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.44—2.33 (m, 1 H), 2.10-2.02 (m, 2 H), 1.90—1.82 (m, 2 H), 1. 09 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
[0120] 参考例 8— 2
(トランス 3—ェチル n プロピルアミノシクロブチル）メタノールの合成
参考例 8— 1の化合物とベンジルアルコールの混合物 (152 mg)のテトラヒドロフラン (2.5 mL)溶液にプロボ-ルクロライド（51 mg、 0.55 mmol)、トリェチルァミン（0.08 mL 、 0.6 mmol)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルをカ卩え、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し無色のオイルを得た。
水素化リチウムアルミニウム (41 mg、 1.0 mmol)のテトラヒドロフラン（5 mL)溶液に 60 °Cで、得たオイルのテトラヒドロフラン（5 mL)溶液を加え、 3時間加熱還流した。反応 溶液を室温に冷却後、水（0.03 mL)、 4M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.03 mL)、水（0.0 9 mL)を順次加え、セライトろ過、濃縮した。そこへ IN-塩酸（3 mL)を加え酢酸ェチ ル（2 X 20 mL)で洗浄した後、 50%炭酸カリウム水溶液 (1 mL)を加え酢酸ェチルで 抽出することで表題化合物（42 mg)を得た。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 3.69 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.30—3.18 (m, 1 H), 2.60 ( [esTO]
•(H f 83-89" ΐ '(Η Z ZL •HI '(H f S8'I- S6'I '(H 9 'ω) 86·ΐ- 80 '(Η ΐ 'ω) ΖΖ -Ζ^Ζ '(Η 9 'ω) 8S
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8ZT8lC/900Zdf/X3d 9ャ ΐ 而 ·00Ζ OAV (トランス 3—シクロブチルメチルシクロプロピルメチルメチルアミノシクロブチル）メタ ノール
[0126] [化 37]
HO, ,
Figure imgf000049_0001
参考例 5と同様の方法で表題ィ匕合物を合成した。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 3.68 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.33-3.21 (m, 1 H), 2.64-
3
2.48 (br, 2 H), 2.40-2.22 (br, 2 H), 2.12—1.98 (br, 3 H), 1.97-1.75 (m, 4 H), 1.75-1 .50 (m, 5 H), 0.90-0.78 (br, 1 H), 0.57—0.43 (br, 2 H) 0.15—0.01 (br, 2 H).
[0127] 参考例 12
(トランス 3—ェチノレイソブチノレアミノシクロプチノレ)メタノーノレ
[0128] [化 38]
Figure imgf000049_0002
参考例 9と同様の方法で表題ィ匕合物を合成した。
JH NMR (CDCl , 400 MHz) δ 3.68 (d, 2 Η, J = 7.5 Hz), 3.22-3.15 (m, 1 H), 2.51 (
3
q, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.32-2.21 (m, 1 H), 2.10—1.96 (m, 4 H), 1.89—1.82 (m, 2 H), 1. 75-1.65 (m, 1 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 0.88 (d, 6 H, J = 6.6 Hz).
[0129] 参考例 13
(トランス 3—シクロプロピル（ェチルァミノ）シクロブチル)メタノール
[0130] [化 39]
z
HO
Figure imgf000049_0003
参考例 8— 1の化合物 (220 mg、 0.93 mmol)のメタノール (9.0 mL)溶液に酢酸（558 mg、 9.3 mmol)、（1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン（732 mg、 4.2 mmol),シ ァノホウ素化ナトリウム（233 mg, 3.7 mmol)を加え、 5時間加熱還流した。反応液へ 1 N-酸塩（10 mL)をカ卩ぇ酢酸ェチル（2 X 40 mL)で洗浄した後、 50%炭酸カリウム水溶 液（5 mL)をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出することで表題ィ匕合物（129 mg、 82%)を得た。 LC-MS m/z 170 (M + H+).
[0131] 参考例 14
( (トランス - 3 -tert-ブチノレアミノ）シクロプチノレ）メタノーノレ
[0132] [化 40]
Figure imgf000050_0001
[0133] 参考例 14 1
トランス 1 ベンゾィルォキシメチル 3 tert ブチルアミノシクロブタンの合成 参考例 7— 6の化合物 (170 mg、 0.83 mmol)のジメチルホルムアミド（1 mL)溶液に 2 ーョードー 2 メチルプロパン（458 mg, 2.49 mmol)、炭酸カリウム（458 mg、 3.32 mm ol)を加え、 100°Cで 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 20 / 1〜10 I 1)で精製し表題化合物（549 m g、 46%)を得た。
[0134] 参考例 14 2
( (トランス - 3 -tert-ブチルァミノ）シクロブチル)メタノールの合成
参考例 14—1の化合物 (300 mg, 1.15 mmol)のテトラヒドロフラン メタノール（2 mL -2mL)溶液に 4N水酸化ナトリウム水溶液（0.43 mL, 1.72 mmol)をカ卩ぇ 50°Cで 3時間 攪拌した。そこへ、 1N-塩酸（3 mL)を加え酢酸ェチル（2 X 20 mL)で洗浄した後、 50 %炭酸カリウム水溶液 (1 mL)を加え酢酸ェチルで抽出することで表題ィ匕合物（90 mg , 50%)を得た。
XW NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 3.68 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 3.54-3.47 (m, 1 H), 2.32- 2.24 (m, 1 H), 2.17-2.09 (m, 2 H), 1.92—1.83 (m, 2 H), 1.07 (s, 9 H).
[0135] 参考例 15
( (トランス一（3— tert ブチル)メチルァミノ）シクロブチル)メタノール
[0136] [化 41]
Figure imgf000051_0001
[0137] 参考例 15— 1
( (トランス一（3—tert ブチノレ）メチノレアミノ）シクロプチノレ）メチノレ ベンゾアートの合 成
参考例 14 1の化合物（100 mg, 0.38 mmol)のァセトニトリル (3.8 mL)溶液にョー ドメタン（0.026 mL、 0.42 mmol),炭酸カリウム（79 mg, 0.57 mmol)を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、ろ過、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム Zメタノール = 20 / 1〜10 I 1)で精製し表題ィ匕合物（78 mg、 75%)を得た。
[0138] 参考例 15— 2
( (トランス一（3— tert ブチル)メチルァミノ）シクロブチル)メタノールの合成 参考例 14— 2と同様の方法で表題ィ匕合物を得た。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 3.70 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 3.68-3.58 (m, 1 H), 2.38-
3
2.28 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.17-2.09 (m, 1 H), 1.92—1.83 (m, 2 H), 1.09 (s, 9 H).
[0139] 参考例 16
(トランス 3 ェチル（2, 2 ジメチルプロピル）アミノシクロブチル)メタノール
[0140] [化 42]
Figure imgf000051_0002
参考例 9と同様の方法で表題ィ匕合物を合成した。 LC-MS m/z 200 (M + H+).
[0141] 参考例 17
(トランス 3 ェチル（
Figure imgf000052_0001
[0142] [化 43]
Figure imgf000052_0002
参考例 9と同様の方法で表題ィ匕合物を合成した。
JH NMR (CDCl , 400 MHz) δ 3.52—3.44 (m, 2 Η), 3.25—3.17 (m, 1 Η), 2.68—2.60 (
3
m, 2 Η), 2.32-2.21 (m, 1 Η), 2.08 (s, 2Η), 2.12-2.01 (m, 2 H), 1.89—1.81 (m, 2 H),
1.07 (s, 3 H), 0.91 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 0.30-0.24 (m, 4 H).
[0143] 参考例 18
1一 （ 2—プロビュル)イミダゾリジン一 2—オン
[0144] [化 44]
Figure imgf000052_0003
窒素気流下、エチレン尿素（592 mg, 6.88 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液（15 mL )にブチルリチウム/へキサン溶液（2.7 mL, 13.6 mmol)を 0°Cで滴下した。さらに、 3 —ブロモプロピン（410 mg, 6.88 mmol)をカ卩え、 60°Cで 3時間攪拌した。 5%硫酸水 素カリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した 。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1Z1)で精製し、表題化合物（202 mg, 24%)を得た。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 4.74 (bs, 1 H), 4.02 (d,2 H, J = 2.4 Hz), 3.41—3.57 (m
3
, 4 H), 2.24 (t,l H, J = 2.4 Hz).
[0145] 実施例 1 3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩
[0146] 実施例 1 1
1- [トランス- 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフルォロメチル- 6-ョード -1
H-インドール- 2,3-ジオン
[0147] [化 45]
Figure imgf000053_0001
参考例 5の化合物（2.62 g、 16.6 mmol)のジクロロメタン（28 mL)溶液に、 0°Cで、トリ ェチルァミン（3.48 mL、 25.0 mmol)をカ卩え、メタンスルホ-ルクロライド（1.55 mL、 20. 0 mmol)のジクロロメタン (5 mL)溶液を滴下した。 0°Cで 1時間撹拌した後、反応液に 飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ 過の後、溶媒を留去し、 ¾ ^シラート体を得た。
60%水素化ナトリウム（733 mg、 18.3 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（28 mL) 溶液に 4-トリフルォロメチル- 6-ョード -1H-インドール- 2,3-ジオン（6.25 g、 18.3 mmol )と¾ ^シラート体をカ卩え、 100°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に飽和重 曹水をカ卩え、酢酸ェチルートルエン（1： 1)にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム で乾燥し、ろ過した後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノーノレ Zトリェチノレアミン = 100 / 1 / 0〜20 I 1 I 0〜5 / 1 / 0〜250 / 50 / 1 )で精製することにより表題ィ匕合物（3.13 g、 39%)を得た。
XW NMR (CDCl , 400 MHz) δ 7.75 (s, IH), 7.49 (s, IH), 3.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz),
3
3.46-3.36 (m, IH), 2.61-2.47 (m, IH), 2.52 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.18-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 0.99 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
[0148] 実施例 1—2
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン [0149] [化 46]
Figure imgf000054_0001
実施例 1—1の化合物（3.13 g、 6.52 mmol)のテトラヒドロフラン（65 mL)溶液に、 -7 8°Cで 2, 4-ジクロロフエ-ルマグネシウムョーダイド（9.78 mmol)のエーテル（19.6 mL )溶液を滴下した。 1時間撹拌後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルにて抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過の後、溶媒を留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 1 I 0〜20 I 1〜10 I
1〜5 I 1)にて精製することにより表題ィ匕合物（2.95 g、 86%)を得た。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.00 (d, IH, J = 8.6 Hz), 7.74 (s, IH), 7.41 (s, IH),
3
7.39 (dd, IH, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.27 (d, IH, J = 2.1 Hz), 3.94(dd, IH, J = 8.6, 14.3 Hz), 3.84 (dd, IH, J = 8.0, 14.3 Hz), 3.48—3.34 (m, IH), 2.80-2.57 (m, IH), 2.53 (q , 4H, J = 7.2 Hz), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.07-1.74 (m, 2H), 0.99 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
[0150] 実施例 1—3
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-シァノ -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0151] [化 47]
Figure imgf000054_0002
実施例 1—2の化合物（68 mg、 0.11 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（1.1 mL) 溶液にシアン化亜鉛（15 mg、 0.13 mmol)、テトラキストリフエ-ルフォスフィンパラジゥ ム（25 mg、 0.02 mmol)を加え、 80°Cで 2時間反応した。反応溶液に飽和重曹水をカロ え、トルエン—酢酸ヱチル（1 : 1)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ 過した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム zメタノー ル Zアンモニア水 = 50 / 1 / 0〜10 I 1 I 0〜100 / 10 / 1)で精製することにより、 表題化合物（54 mg、 94%)を得た。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.00 (d, IH, J = 8.6 Hz), 7.59 (s, IH), 7.43 (dd, IH,
3
J = 2.1, 8.6 Hz), 7.31 (s,lH), 7.29 (d, IH, J = 2.1 Hz), 4.01 (dd, IH, J = 8.7, 14.3 Hz), 3.88 (dd, IH, J = 7.7, 14.3 Hz), 3.46—3.34 (m, IH), 2.69-2.55 (m, IH), 2.50 (q , 4H, J = 7.2 Hz), 2.18-1.90 (m, 4H), 0.97 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
[0152] 実施例 1—4
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩
[0153] [化 48]
Figure imgf000055_0001
実施例 1—3の化合物（1.76 g、 3.34 mmol)の tert-ブチルアルコール（34 mL)溶液 に水酸ィ匕カリウム（1.76 g、 31.4 mmol)を加え、 50°Cで 1.5時間撹拌した。反応液に酢 酸ェチル（100 mL)、水（2 mL)をカ卩えた後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。溶 媒を留去した後、再び酢酸ェチルに溶かし、ろ過した。溶媒を留去した後、テトラヒド 口フラン（100 mL)、 1M塩酸（5 mL)をカ卩え、溶媒を留去し、次いで残留した水をトル ェンにて共沸して除いた。得られた固体をジェチルエーテルで洗浄した後、乾燥し、 表題化合物（1.89 g、 97%)を得た。
JH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.76 (brs, IH), 8.43 (s, IH), 8.08 (d, IH, J = 8.
6
7 Hz), 8.04 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.59 (dd, IH, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.51 ( d, IH, J = 2.2 Hz), 7.46 (s, IH), 4.25—4.10 (m, IH), 4.10—3.95 (m, 2H), 3.13—2.98 ( m, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, IH), 2.64-2.46 (m, 2H), 2.21-2.00 (m, 2 H), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
[0154] 実施例 2
Figure imgf000056_0001
[Oe^ ] [83 TO] ίΗ-ト [ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^エ^)- ε— べ 4]- ΐ -( / ェ cm^- s)- ε
'(ZH 0"Z
= f Ή9 86 26"T-22"2 '(ZH 0"Z = f 'H SS"2 '(Ηΐ 'ω) ^'Z-ZL'Z '(H ΐ ζε'ε- 8 'ε '(ΖΗ Ϊ '8"Ζ = f 'HI 'ΡΡ) 98·ε '(ΖΗ Ϊ '9·8 = f 'HI 'ΡΡ) Ζ6·ε '(ζ
Η 9"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) ΖΊ '(ΖΗ 9"Ζ '9"Ζ = f 'Ηΐ 'ΡΡ) Ζ '(Ηΐ W L '(ΖΗ 8"Ζ '9"Ζ = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 2^" '(Ηΐ 's) Ϊ9"Ζ '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) S0'8 9 (ζ 00， ' \DQD) Η醒 Ητ
Figure imgf000056_0002
[6f^ [93 TO]
Figure imgf000056_0003
fH-ト [ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^エ^)- ε— べ 4]- ΐ -( / ェ cm^- s)- ε fH—ト [ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^エ^)— ε— べ 4]— ΐ—( / ェ s)— ε
8ZT8lC/900Zdf/X3d ILZZZOILOOZ OAV ト ε圏第 [ ] fH—ト [ ^ : ( ^ ,^ ^エ^)— ε— べ 4]— ΐ— ( / ェ s)— ε
m [ΐ9ΐο]
•(ΖΗ Z'L = f 'HS 9ΐ·ΐ '(ΖΗ Z'L = f 'HS 9ΐ·ΐ
ΗΖ 'ω) SO — OS ΗΖ 'ω) 6£'Z- 'Z '(Ηΐ 'ω) 9 — 8Ζ Hf 'ω) Ζ6 - SI'S '(ΖΗ ε· ΐ 'ε-ζ = f 'ΗΪ 'ρρ) 86·ε '(ζΗ ε^ΐ '9·8 = f 'HI 'ΡΡ) ΘΟ^ '(ΗΪ or^-os^ '(ζΗ
9"Ζ ' ·ΐ = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 0S"Z '(Ηΐ 's) 2ε· '(ΖΗ 9"Ζ '9"Ζ ' ·ΐ = f 'Ηΐ 'ΡΡΡ) S- '(ΖΗ 9 •Ζ '9"Ζ ' ·ΐ = f 'Ηΐ 'ΡΡΡ) SVL '(Ηΐ ΖΖ·Ζ '(Ηΐ WL '(Ηΐ 's) 96"Ζ '(ΖΗ 9"Ζ ' ·ΐ
= f 'Ηΐ "ΡΡ) 80·8 '(Ηΐ 's) 9ε·8 '(Ηΐ Ί 9ΐ·0ΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
°-- ¾(%s8、 z^z) ^m^
Figure imgf000057_0001
[ie^ ] [0910] fH-ト [ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^エ^)- ε— べ 4]- ΐ -( / ェ cm^- s)- ε
ε— S圏第 [63Ϊ0] •(ZH Z'L = f Ή9 86 Hf 'ω
)
Figure imgf000057_0002
'(Hi 9ε·ε- 8 ·ε '(ΖΗ ε· ΐ 'Ζ·Ζ = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 06·ε '(ΖΗ ε· ΐ 'Γ8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 20^ '(ΖΗ Ζ·Ζ 'VI = ί 'Ηΐ 'ΡΡ)
9ΖΊ '(Ηΐ 's) ΐε· '(ΖΗ Ζ·Ζ 'Ζ·Ζ 'VI = f 'Ηΐ 'ΡΡΡ) SS"Z '(ΖΗ Ζ·Ζ 'Ζ·Ζ 'VI = f 'Ηΐ 'Ρ
PP) VL '(Ηΐ 's) 8S"Z '(ΖΗ Z"Z = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 30"8 9 (ΖΗ 00 つ Iつ） H N Ητ
°- (%99、
Figure imgf000057_0003
8ZT8lC/900Zdf/X3d 99 ΐ 而 ·00Ζ OAV Ν,Ν-ジェチル シス 3—ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド
[0163] [化 52]
Figure imgf000058_0001
三塩化アルミニウム（533 mg、 4 mmol)のジクロロメタン（4 mL)溶液に、 0°Cで、ジェ チルァミン（1.67 mL、 16 mmol)、ベンジル シス一 3 ヒドロキシシクロブタンカルボキ シレート（413 mg、 2.0 mmol)を加えた後、室温で 24時間攪拌した。反応液に飽和重 曹水を加え、セライトでろ過した後、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し 、ろ過した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン Z酢酸ェ チル = 3 / 1〜0 I 1、酢酸ェチル Zメタノール = 9 / 1)で精製することにより、表題 化合物（321 mg、 94%)を得た。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 4.22-4.11 (m, IH), 3.36 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.25 (q,
3
2H, J = 7.1 Hz), 3.06 (brs, IH), 2.81-2.72 (m, IH), 2.59—2.51 (m, 2H), 2.26—2.18 ( m, 2H), 1.14 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
[0164] 実施例 3— 2
[0165] [化 53]
H
Figure imgf000058_0002
水素化リチウムアルミニウム（78.4 mg、 2.07 mmol)のテトラヒドロフラン（3.8 mL)溶液 に実施例 3— 1の化合物（322 mg、 1.88 mmol)を加え、 3時間加熱還流した。室温で、 反応液に水（79 L)、 4M水酸化ナトリウム水溶液 (79 L)、水（237 μ L)を順次カロ え、セライトろ過した。ろ液を濃縮することにより、表題化合物（282 mg、 96%)を得た。 JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 4.16—4.08 (m, IH), 2.49 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.49—2.
3
42 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, IH), 1.98—1.89 (m, IH), 1.80—1.65 (m, IH), 1.59—1.51 (m , 2H), 1.00 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
[0166] 実施例 3— 3 3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルアミノメチル)シクロブチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0167] [化 54]
Figure imgf000059_0001
実施例 3— 2の化合物（86.5 mg、 0.55 mmol)のテトラヒドロフラン（2.5 mL)溶液に、 トリフエ-ルホスフィン（262 mg、 1 mmol)、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル（202 mg、 1 mmol)、参考例 1—4の化合物（301 mg、 0.5 mmol)をカ卩え、室温で 24時間撹拌した 。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 40 / 1〜 20 / 1)で精製した。得られた精製物をテトラヒドロフラン (3.1 mL)に溶解し 、テトラ— n—ブチルアンモ -ゥムフルオライド（97 mg、 0.37 mmol)を室温でカ卩え、 2時 間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラム (クロ口ホルム Zメタノール Zアンモ- ァ水 = 20 / 1 / 0〜5 / 1 / 0〜100 / 20 / 1)で精製することにより、表題ィ匕合物（76 mg、 24%)を得た。
JH NMR (CDCl , 400 MHz) δ 7.98 (d, IH, J = 8.5 Hz), 7.62 (s, IH), 7.54 (s, IH),
3
7.38 (d, IH, J = 8.5 Hz), 7.26 (s, IH), 4.68-4.78 (m, IH), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.70- 2.56 (m, 3H), 2.56 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.04 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
[0168] 実施例 3— 4
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルアミノメチル)シクロブチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-シァノ -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0169] [化 55] 圏第 [2ΖΪ0]
•(ΖΗ τι = f Ή9 ' ) τ\ '{ΗΖ '(ΗΪ ω) LL'ZSS'Z '(Η8 'ω) - S 'S '(Ηΐ 'ω) 0' ~ΖΓ '(Ηΐ 's) '(ΖΗ VZ = f 'Ηΐ
Ρ) 6VL '(ΖΗ 9·8 'Γ2 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 8S'Z '(Ηΐ Vl '(Ηΐ 28" '(Ηΐ 's) S0'8 '(ΖΗ
9·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 90·8 '(Ηΐ 0 ·8 '(Ηΐ Ί 28"6 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
。 (%S6、 )(^^m^
Figure imgf000060_0001
[9S ] [ΪΖΪ0] fH—ト [ ^ : ( ^ ,^ ^エ ε— べ 4]— ΐ— ( / ェ s)— ε
s— ε圏第 [ΟΖΪΟ]
•(ZH VL = f Ή9 ' ) W\ '{HZ WZ-ZZ •Z '(ZH VL = f 'Hf L -Z '(HS 09 - S '(Η2 'ω) 98 — Ϊ0·ε '(Ηΐ 'ω) - ε
8· '(ΖΗ 0 = f 'Ηΐ 'Ρ) 82"Ζ '(ΖΗ 9·8 'Ο'Ζ = ί 'Ηΐ 'ΡΡ) WL '(ZH V0 = ί 'Ηΐ 'Ρ) ff •Ζ '(ΖΗ VO = f 'Ηΐ 'Ρ) 63"Ζ '(ΖΗ 6·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 66· 9 (ΖΗ 00
Figure imgf000060_0002
Η Ν ΗΤ
。 (%^6 §ω ^m^
Figure imgf000060_0003
8ZT8lC/900Zdf/X3d 89 ILZZZOILOOZ OAV 3-(2,4-ジクロロフエ-ル) -1- [シス 3- (ジシクロプロピルァミノ)シクロブチルメチル] -4 -トリフルォロメチル -3-ヒドロキシ -2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩
[0173] 実施例 4 1
N-シクロプロピルメチルシクロプロパンカルボキサミド
[0174] [化 57]
Figure imgf000061_0001
シクロプロパンカルボン酸（1.72 g、 20 mmol)とシクロプロピルメチルァミン（1.42 g、 2 0 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（20 mL)溶液に 1- (3-ジメチルァミノプロピル） -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩（4.22 g、 22 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ 4.05 mmol、 30 mmol)をカ卩え、室温で 20時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルをカロえ、 1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後ろ過し、濃縮した。得られた残渣を再結晶（ジェチルエーテル— n-へキサン） することにより、表題ィ匕合物（1.16 g、 42%)を得た。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 5.74 (brs, 1H), 3.13 (dd, 2H, J = 5.6, 7.2 Hz), 1.37—
3
0.98 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 3H), 0.76—0.69 (m, 2H), 0.53—0.48 (m, 2H), 0.22—0.18 (m, 2H).
[0175] 実施例 4 2
Figure imgf000061_0002
[0176] [化 58]
Figure imgf000061_0003
水素化リチウムアルミニウム（209 mg, 5.5 mmol)のテトラヒドロフラン（3 mL)溶液に、 0°Cで、実施例 4—1の化合物（696 mg, 5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（2 mL)をカロ えた。反応液を 5時間加熱還流した後、室温に冷却し、水（0.21 mL)、 4 M水酸化ナト リウム水溶液 (0.21 mL)、水（0.63 mL)を順次加えた。懸濁液をセライトろ過後、濃縮 し、表題化合物（361 mg、 58%)を得た。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 2.47 (d, 4Η, J = 6.9 Hz), 6.0 (brs, 1H), 1.02—0.90 (m , 2H), 0.49-0.44 (m, 4H), 0.12-0.08 (m, 4H).
[0177] 実施例 4 3
3-(2,4-ジクロロフエ-ル) -1- [シス 3- (ジシクロプロピルァミノ)シクロブチルメチル] -4 -トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン、 3-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジシクロプロピルァミノ)シクロブチルメチル ]-4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0178] [化 59]
Figure imgf000062_0001
参考例 4— 5の化合物（50 mg、 0.09 mmol)のジクロロメタン溶液〖こジシクロプロピル メチルァミン（16.5 mg、 0.13 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（22.4 mg、 0 .11 mmol)を順次カ卩え、室温で 6.5時間撹拌した。反応液に 1M塩酸をカ卩えた後、無水 炭酸カリウムを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥、ろ 過後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 50 / 1〜20 I 1)で精製し、表題化合物（cis： 29 mg、 48%、 trans : 15 mg、 26%)を得た。
[0179] 実施例 4 4
3-(2,4-ジクロロフエ-ル) -1- [シス- 3- (ジシクロプロピルァミノ)シクロブチルメチル] -4- トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-シァノ -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0180] [化 60]
Figure imgf000062_0002
〕画
Figure imgf000063_0001
[0184] 実施例 5— 1
3-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス- 3- (ジシクロプロピルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-シァノ -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0185] [化 62]
Figure imgf000064_0001
3-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス- 3- (ジシクロプロピルァミノ)シクロブチルメチル ]-4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン（3 0 mg、 0.04 mmol)を用い、実施例 1 3と同様の方法で、表題化合物（21 mg、 84%)を 得た。
JH NMR (CDCl , 400 MHz) δ 8.00 (d, IH, J = 8.6 Hz), 7.59 (s, IH), 7.43 (dd, IH,
3
J = 2.0, 8.6 Hz), 7.32 (s, IH), 7.28 (d, IH, J = 2.0 Hz), 4.00 (dd, IH, J = 8.8, 14.2 Hz), 3.89 (dd, IH, J = 7.8, 14.2 Hz), 3.62—3.52 (m, IH), 2.68-2.57 (m, IH), 2.42 (d , 4H, J = 6.4 Hz), 2.20-1.92 (m, 4H), 0.90—0.80 (m, 2H), 0.54-0.47 (m, 4H), 0.10—0 .06 (m, 4H).
[0186] 実施例 5— 2
3-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス- 3- (ジシクロプロピルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフルォロメチル -3-ヒドロキシ -2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩
[0187] [化 63]
Figure imgf000064_0002
fH- [ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^ )- ε- ΐ -( / ェ cm^d's)- ε
Ζ-9\ Μ [Τ6Ϊ0] "(Ηΐ 'ω) 09·ΐ- Sri
'(Ηΐ 'ω) SZ'I— Ζ8·ΐ '(Η9 's) WZ ΗΖ 'ω) qVZ-12'Ζ ΗΖ 'ω) LZ'Z-WZ '(Ηΐ 'ω) SS
•ε- 9·ε '(ΗΪ 'ω) 68·ε- so' '(ζΗ ο = f Ήΐ 'ρ) WL '(HI ζε-ζ '(ΖΗ 8·8 'ο = f
'Ηΐ 'ΡΡ) 8S"Z '(Ηΐ 's) 63"Ζ '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 0Γ8 9 (ζ 00 ' \DQD) Η醒 Ητ (louiui 60 §ω 0S
Figure imgf000065_0001
[f9^] [06 TO]
Figure imgf000065_0002
fH- [ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^ ε- ΐ -( / ェ cm^d's)- ε
ΐ 9ί^¾ϊ第 [6810]
Figure imgf000065_0003
ίΗ- [ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^ )- ε- ΐ -( / ェ cm^d's)- ε
mm [88ΐο]
•(H 'ω) IS -03 '{ 'ω) 93 -0Ζ
'{HZ 'ω) 00·ΐ- ΜΤΐ '(Η2 'ω) Z- Z'Z '{ΗΖ 'ω) ZVZ-O^Z '(Ηΐ 'ω) S9 - 8ΓΖ '(Η
88 - 90·ε '{ΗΖ 'ω) S6'S- 60·， '(Ηΐ 'ω) LV -ZZ^ '(Ηΐ 's) '(ΖΗ = f 'Ηΐ
Ρ) SS"Z '(ΖΗ Ζ·8 'Γ2 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 63"Ζ '(Ηΐ 's) 9Ζ"Ζ '(Ηΐ 's) ZS'L '(Ηΐ 's) 86· '(^H
Ζ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ0·8 '(Ηΐ 's) 9ε·8 '(Ηΐ Ί S6'6 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
。 (%S6、 zz) ^m^
8ZT8lC/900Zdf/X3d 89 ILZZZOILOOZ OAV [0192] [化 65]
Figure imgf000066_0001
実施例 6— 1の化合物（33.5 mg、 0.06 mmol)を用い、実施例 1 3と同様の方法で 、表題化合物（23.4 mgゝ 84%)を得た。
JH NMR (CDCl , 400 MHz) δ 8.12 (d, IH, J = 8.6 Hz), 7.57 (s, IH), 7.41 (dd, IH,
3
J = 2.2, 8.6 Hz), 7.25 (d, IH, J = 2.2 Hz), 7.24 (s, IH), 4.09 (dd, IH, J = 4.0, 14.4 Hz), 3.60 (dd, IH, J = 4.8, 14.4 Hz), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.38-2.17 (m, 2H), 2.00 (s , 6H), 1.89-1.79 (m, IH), 1.67-1.57 (m, IH).
[0193] 実施例 6— 3
3-(2,4-ジクロロフエ-ル) -1- [シス- 3- (ジメチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフル ォロメチル -3-ヒドロキシ -2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩
[0194] [化 66]
Figure imgf000066_0002
実施例 6— 2の化合物を用い、実施例 1 4と同様の方法で、表題化合物（35.5 mg, quant j 得た 0
1H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 9.96 (brs, IH), 8.33 (s, IH), 8.07 (d, IH, J = 8.7
6
Hz), 7.93 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.77 (s, IH), 7.58 (dd, IH, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.50 (d, IH, J = 2.2 Hz), 7.42 (s, IH), 3.89 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.60-3.40 (m, IH), 2.72-2. 55 (m, IH), 2.63 (s, 6H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.15—2.00 (m, 2H).
[0195] 実施例 7 3-(2,4-ジクロロフエ-ル) -1- [シス- 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフル ォロメチル -3-ヒドロキシ -2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩
[0196] 実施例 7— 1
シス- 3-ジェチルアミノシクロブタンカルボン酸べンジルエステル
[0197] [化 67]
Figure imgf000067_0001
3-ォキソシクロブタンカルボン酸べンジルエステル（88.1 mg、 0.43 mmol)のジクロ口 メタン（4.3 mL)溶液にジェチルァミン（0.18 mL、 1.73 mmol)、トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（137.0 mg、 0.65 mmol)を順次加えた。室温で 5時間撹拌後、反応液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 20 / 1〜 5 / 1)にて精製し、表題化合 物（66.3 mg、 59%)を得た。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 7.42-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.10—3.00 (m, IH),
3
2.80-2.72 (m, IH), 2.51 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 2.38—2.28 (m, 2H), 2.23—2.10 (m, 2H),
0.97 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
[0198] 実施例 7— 2
(シス- 3-ジェチルアミノシクロブチル)メタノール
[0199] [化 68]
Figure imgf000067_0002
実施例 7—1の化合物（36.5 mg、 0.14 mmol)を用い、実施例 1—3と同様の方法で 、表題化合物（22.0 mg、 quant.)を得た。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 3.57 (d, 2Η, J = 4.5 Hz), 3.00—2.90 (m, IH), 3.01—2.
3
91 (m, IH), 2.52 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 2.32-2.27 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 2H), 0.97 (t , 6H, J = 7.2 Hz). [0200] 実施例 7— 3
3-(2,4-ジクロロフエ-ル) -1- [シス- 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフル ォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0201] [化 69]
Figure imgf000068_0001
実施例 7— 2の化合物（47.2 mg、 0.30 mmol)と参考例 1 4の化合物を用い、実施 例 3— 3と同様の方法で、表題化合物（98.8 mg、 70%)を得た。
JH NMR (CDCl , 400 MHz) δ 8.07 (d, IH, J = 7.2 Hz), 7.60 (s, IH), 7.38 (s, IH),
3
7.37 (dd, IH, J = 2.4, 7.2 Hz), 7.23 (d, IH, J = 2.4 Hz), 4.00-3.80 (m, IH), 3.70-3.
58 (m, IH), 2.95-2.83 (m, IH), 2.50—2.33 (m, 5H), 2.30—2.14 (m, 2H), 1.85—1.75 (m
, IH), 1.75-1.63 (m, IH), 0.92 (t, 6H, J = 6.6 Hz).
[0202] 実施例 7— 4
3-(2,4-ジクロロフエ-ル) -1- [シス- 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフル ォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-シァノ -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0203] [化 70]
Figure imgf000068_0002
実施例 7— 3の化合物（98.8 mg、 0.16 mmol)を用い、実施例 1—3と同様の方法で 、表題化合物（73.8 mg、 89%)を得た。
JH NMR (CDCl , 400 MHz) δ 8.16 (d, IH, J = 8.6 Hz), 7.55 (s, IH), 7.39 (dd, IH,
3
J = 2.1, 8.6 Hz), 7.23 (d, IH, J = 2.1 Hz), 7.20 (s, IH), 4.10 (dd, IH, J = 2.2, 14.7 Hz), 3.55 (dd, IH, J = 3.8, 14.7 Hz), 3.10—2.88 (m, IH), 2.68—2.35 (m, 5H), 2.35—2 .18 (m, 2H), 2.10-1.60 (m, 2H), 1.06-0.77 (m, 6H).
[0204] 実施例 7— 5
3-(2,4-ジクロロフエ-ル) -1- [シス- 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフル ォロメチル -3-ヒドロキシ -2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩
[0205] [化 71]
Figure imgf000069_0001
実施例 7— 4の化合物（73.8 mg、 0.14 mmol)を用い、実施例 1 4と同様の方法で 、表題化合物（69.1 mg、 85%)を得た。
1H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.20 (brs, IH), 8.38 (s, IH), 8.07 (d, IH, J = 8.
6
7 Hz), 8.04 (s, IH), 7.83 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.58 (dd, IH, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.50 ( d, IH, J = 2.2 Hz), 7.45 (s, IH), 3.93 (dd, IH, J = 5.8, 14.4 Hz), 3.88 (dd, IH, J = 6.8, 14.4 Hz)、 3.70-3.58 (m, IH), 3.11—2.98 (m, 2H), 2.98—2.85 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, IH), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.14 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
[0206] 実施例 8
3-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス- 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフ ルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 2-ォキソインドリン- 6-カルボン酸 臭化水素酸塩
[0207] [化 72]
Figure imgf000069_0002
実施例 1 4の化合物（400.0 mg、 0.69 mmol)の酢酸（2.5 mL)溶液に 47%臭化水 素水（7.5 mL)を加え、 100°Cで 2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、再結晶 (メタノ 一ル―ジェチルエーテル）し、表題化合物（420.5 mg、 98%)を得た。 H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 13.75 (IH, brs), 9.46 (brs, IH), 8.07 (d, IH, J =
6
8.5 Hz), 7.95 (d, IH, J = 0.7 Hz), 7.80 (d, IH, J = 0.7 Hz), 7.60 (dd, IH, J = 2.0, 8. 6 Hz), 7.52 (s, IH), 7.51 (d, IH, J = 2.0 Hz), 4.20-4.11 (m, IH), 4.11—4.00 (m, 2H) , 3.15-2.90 (m, 4H), 2.73-2.60 (m, IH), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.1 5 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
[0208] 実施例 9
N,N-ジメチル- 3-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス- 3- (ジェチルァミノ)シクロブチル メチル ]-4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩 酸塩
[0209] [化 73]
Figure imgf000070_0001
実施例 8の化合物（200 mg、 0.32 mmol)のジクロロメタン（5 mL)、 N, N—ジメチノレ ホルムアミド（5 mL)溶液に過剰量のジメチルァミンとビス（2 ォキソ 3 ォキサゾリ ジ -ル）ホスフィニッククロリド（325.2 mg、 1.27 mmol)をカ卩え、室温で 28時間撹拌した 。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルートルエン（1 : 1)で抽出した。有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール Zアンモニア水 = 20 / 1/0〜10 I 1 I 0〜2 00 / 10 / 1〜100 / 10 / 1)にて精製した。得られた精製物にテトラヒドロフラン、 1M 塩酸（1 mL)を加え濃縮した。得られた固体をジェチルエーテルに懸濁した後、濾取 し、表題化合物（139.0 mg、 72%)を得た。
XW NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.24 (brs, IH), 8.07 (d, IH, J = 8.6 Hz), 7.64 (s,
6
IH), 7.58 (dd, IH, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.51 (d, IH, J = 2.3 Hz), 7.41 (s, IH), 7.28 (s, IH), 4.18-3.92 (m, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.00—2.88 (m, 2H), 2.91 ( s, 3H), 2.69-2.56 (m, IH), 2.55—2.39 (m, 2H), 2.15—2.00 (m, 2H), 1.15 (t, 6H, J = 7 .0 Hz).
[0210] 実施例 10
N-メチル -3-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス 3- (ジェチルァミノ)シクロプチルメチ ル]- 4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩 [0211] [化 74]
Figure imgf000071_0001
実施例 8の化合物（200 mg、 0.32 mmol)と過剰量のメチルァミンを用いて、実施例 9 と同様の方法で、表題化合物（75.0 mg、 40%)を得た。
1H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.39 (brs, IH), 8.92 (q, IH, J = 4.4 Hz), 8.07 (d
6
, IH, J = 8.6 Hz), 8.00 (s, IH), 7.77 (s, IH), 7.58 (dd, IH, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.49 (d, IH, J = 2.0 Hz), 7.46 (s, IH), 4.12-3.95 (m, 3H), 3.12-2.88 (m, 4H), 2.83 (d, 3H, J = 4.4 Hz), 2.77-2.65 (m, IH), 2.57-2.43 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.16 (t, 6H, J = 7.2 Hz).
[0212] 実施例 11
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-フルォロ- 2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩
[0213] [化 75]
Figure imgf000071_0002
実施例 1 4の化合物（150.0 mg、 0.26 mmol)に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (2.6 mL)に溶解し、 -78 °Cでジェチルアミノサルファートリフルオリド（207.9 mg、 1.29 mmol )を加え、室温に昇温し 24時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮後、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール Zアンモニア水 = 20 / 1 / 0〜10 I 1 I 0〜100 / 10 / 1)、次いで分取用液体クロマトグラフィーにて精製した。得られた精 製物にテトラヒドロフラン、 1M塩酸 (0.5 mL)をカ卩え、濃縮した。得られた固体をジェチ ルエーテルに懸濁、濾取し、表題化合物（65.0 mg、 43%)を得た。
XW NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.48(brs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s
6
, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.21-4.01 (m, 3H), 3.10-2.88 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.15- 2.03 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.15 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
[0214] 実施例 12
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチル] -4-トリフルォ ロメチル -3-ヒドロキシ -2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩
[0215] 実施例 12— 1
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [シス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフ ルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0216] [化 76]
Figure imgf000072_0001
実施例 3— 3と同様の方法で、参考例 1 4の化合物 (360 mg, 0.598 mmol)と参考 例 3— 2の化合物（85.7 mg, 0.598 mmol)より、表題化合物（113 mg, 31%)を得た。 1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.07 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.62 (s, 1 H)
3
, 7.37 (dd, 1 H, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.36-4.45 (m, 1 H), 3.5 1 (brs, 1 H), 3.01—3.08 (m, 1 H), 2.58—2.71 (m, 4 H), 2.57 (q, 4 H, J = 7.2 Hz), 1.0 3 (t, 6 H, J = 7.2 Hz).
[0217] 実施例 12— 2
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [シス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフ ルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-シァノ -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0218] [化 77]
Figure imgf000073_0001
実施例 1 3と同様の方法で、実施例 12— 1の化合物（99.1 mg, 0.162 mmol)より 表題化合物（86.4 mg, quant.)を得た。
LC-MS m/z 512, 514 (M + H+).
JH NMR (CDCl , 400 MHz) δ 8.08 (s, 1 Η), 7.98 (d, 1 Η, J = 8.5 Hz), 7.58 (s, 1 H)
3
, 7.39 (dd, 1 H, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.43-4.51 (m, 1 H), 3.0 3-3.10 (m, 1 H), 2.51-2.75 (m, 4 H), 2.56 (q, 4 H, J = 7.1 Hz), 1.02 (t, 6 H, J = 7.1 Hz).
[0219] 実施例 12— 3
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチル] -4-トリフルォ ロメチル -3-ヒドロキシ -2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩
[0220] [化 78]
Figure imgf000073_0002
実施例 1 4と同様の方法で、実施例 12— 2の化合物（64.4 mg, 0.126 mmol)より
Figure imgf000074_0001
(νο /ι / οζ〜9ΐ·ο / ΐ / οε〜 SS / ΐ / oe =氺 べ /
Iベ ^^)— ^^ム マ f 、ェっ辛爵¾瀚缀。： m ^m^ ^^^m ^m^^m 氺最軍 ¾靱コ ^ 。：ふ つ 翻 S Οο8Ζ-、つ止纖 缀（Τ" 9ΐ) ^ ^Δ^θ) (louiui \
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90· ε 'ιω se-ΐ) ^ マ ^ ίί¾¾ ζ、つ ^ 0ο8ζ- 丽 ο·9)ぺ
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Figure imgf000074_0003
[6 ^ ] [ε 0]
Figure imgf000074_0004
-[ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^エ ε— べ 4]- ΐ -( / ェ ΰ / fH- 9 s)- ε fH- [ ^ : ci^ /^( ^ ^ェ^)- ε— べ 4]- ΐ -( / ェ ΰ / fH- 9 s)- ε
•(ZH ΓΖ = ΓΗ 9 ' ) OZ'l '(Η Z 68 — S8 '(H 9 'ω) 8ΐ·ε— 66
'(Η ΐ Ζ9·ε- ΐ9·ε '(Η ΐ 'ω) SS^- S^'(H ΐ 'jq) s z '(ΖΗ Ζ·Ι = f Ή Ϊ 'ρ) os'z
Η 9·8 'Γΐ = ΓΗ ΐ 'ΡΡ) 83"Ζ '(Η ΐ Ί IV I '(Η ΐ Ζ8"Ζ '(Η ΐ £6Ί '(ΖΗ 9·8 = f Ή ΐ 'Ρ) 90·8 '(Η ΐ 's-iq) IS'8 '(Η ΐ Ί 09 Ϊ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
•(+Η + Vi) Ζ£ 'OSS z/ui sn-Ο
8ZT8lC/900Zdf/X3d ZL ILZZZOILOOZ OAV [ΐ8^ ] fH- [ ^ : ci^ /^( ^ ^ェ^)- ε— べ 4]- ΐ -( / ェ ΰ / fH- ε
Figure imgf000075_0001
•(zH z'L = f Ή 9 ' ) 96 '(H Z 'ω) 86·ΐ- 88·ΐ '(Η Z 'ω) QVZ-LO'Z '(ΖΗ Z'L = f 'Η 6VZ '(Η ΐ 'ω) 9 - '(Η ΐ 'ω) ·ε- '(ζ Η ζ-fl '6"Ζ = ΓΗ ΐ 'ΡΡ) 8·ε '(ΖΗ S'W '9·8 = f Ή ΐ 'ΡΡ) 86·ε '(Η Ζ 'ω) 0Ζ·9-39"9 '(ΖΗ S'O = f Ή ΐ 'Ρ) 0S"Z '(ΖΗ S = f Ή ΐ 'Ρ) 09"Ζ 9 (ΖΗ 00 ' Iつ αつ） Η Ν Ητ
。 (%99 02ΐ)呦^
Figure imgf000075_0002
[08^ ] [ ZZ0
Figure imgf000075_0003
-[ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^エ ε— べ 4]- ΐ -( / ェ ΰ / fH- 9 s)- ε
•(ZH VL = f Ή 9 Ζ6 '(
H Z 'ω) 96·ΐ- 6·ΐ '(Η Ζ 'ω) Sr2- 0"2 '(ΖΗ ΓΖ = f 'Η OS '(Η ΐ 'ω) S9 - ΐ9· Ζ '(Η ΐ 'ω) 0 'S- SS'S '(ΖΗ ΐ '6"Ζ = ΓΗ ΐ 'ΡΡ) 08·ε '(ΖΗ τ \ 'S'8 = ΓΗ ΐ 'ΡΡ) 8·ε '(Η Ζ 'ω) 9·9- S9'9 '(Η ΐ 's) 0VL '(Η ΐ C9" 9
Figure imgf000075_0004
Η Ν ΗΤ
8ZT8lC/900Zdf/X3d εζ
Figure imgf000076_0001
実施例 1—4と同様の方法で、実施例 13— 2の化合物 (105 mg, 0.205 mmol)より表 題化合物（58.5 mg, 50%)を得た。但し、精製は分取用液体クロマトグラフィーで行つ た。
JH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.29 (brs, 1 Η), 8.34 (brs, 1 Η), 7.98 (s, 1 Η), 7
6
.83 (s, 1 Η), 7.76 (brs, 1 Η), 7.14-7.18 (m, 3 Η), 4.08—4.14 (m, 1 Η), 3.93—4.06 (m, 2 Η), 2.96-3.07 (m, 4 Η), 2.67-2.72 (m, 1 Η), 2.43-2.50 (m, 2 Η), 1.91—2.10 (m, 2 Η), 1.16 (t, 6 Η, J = 7.2 Hz).
LC-MS m/z 530 (M +
[0228] 実施例 14
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-ヒドロキシ -6-(2-ォキサゾリル)- 1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-ォ ン
[0229] 実施例 14 1
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-トリェチルシリルォキシ -6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2- オン
[0230] [化 82]
Figure imgf000077_0001
窒素雰囲気下、参考例 1 4の化合物（2.00 g, 3.32 mmol)、参考例 5— 3の化合物 (530 mg, 3.37 mmol)とトリフエ-ルホスフィン（1.00 g, 3.80 mmol)のテトラヒドロフラン (30 mL)溶液に、氷冷下でジイソプロピルジァゾカルボキシレート（780 mg, 3.85 mmo 1)を加え、室温で 12時間攪拌した。反応溶液に水（50 mL)をカ卩え、酢酸ェチル (50 m L)で抽出した後、有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメ タノール = 20Z で精製し、表題ィ匕合物を得た (2.00 g, 81%)。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.02 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1
3
H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.35 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.13—4.06 (m, 1 H), 3.68-3.62 (m, 1 H), 3.48—3.39 (m, 1 H), 2.66—2.48 (m, 5 H), 2.31—1.99 (m, 4 H), 1 .01 (t, 6 H, J = 7.0 Hz), 0.84 (t, 9 H, J = 7.9 Hz), 0.44 (q, 6 H, J = 7.9 Hz).
[0231] 実施例 14 2
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル -3-トリェチルシリルォキシ -6-(2-ォキサゾリル)- 1,3-ジヒドロ- 2H-イン ドール- 2-オン
[0232] [化 83]
Figure imgf000077_0002
窒素雰囲気下、ォキサゾール（150 mg, 2.17 mmol)のテトラヒドロフラン（4 mL)溶液 に、 2.67 Mの n—ブチルリチウムへキサン溶液（0.8 mL, 2.14 mmol)を— 78°Cでカロえ て 15分間攪拌した。反応溶液に 1.0 Mの塩ィ匕亜鉛ジェチルエーテル溶液 (2.2 mL, 2 .2 mmol)を— 78°Cで加えて 15分間攪拌した。反応溶液を 0°Cにした後、実施例 14— 1の化合物（310 mg, 0.418 mmol)とテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（20 mg , 0.017 mmol)のテトラヒドロフラン (5 mL)溶液を加え、室温で 1時間撹拌した後、 60 °Cで 3時間加熱攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層 を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 20ZDで精製し、表 題化合物を得た（160 mg, 56%)。
JH NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.06 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.95 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H
3
, J = 0.7 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.38 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 0.7 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.23-4.16 (m, 1 H), 3.81-3.75 (m, 1 H), 3.47-3.42
(m, 1 H), 2.71-2.65 (m, 1 H), 2.51 (q, 4 H, J = 7.1 Hz), 2.19-1.99 (m, 4 H), 0.98 (t, 6 H, J = 7.0 Hz), 0.84 (t, 9 H, J = 7.9 Hz), 0.44 (q, 6 H, J = 7.9 Hz).
[0233] 実施例 14 3
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-ヒドロキシ -6-(2-ォキサゾリル)- 1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-ォ ン
[0234] [化 84]
Figure imgf000078_0001
窒素雰囲気下、実施例 14 2の化合物（160 mg, 0.234 mmol)のテトラヒドロフラン（ 6 mL)溶液に、テトラ n—ブチルアンモ -ゥムフルオリド（100 mg, 0.383 mmol)をカロえ て室温で 2時間攪拌した。反応溶液にを加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 10/1)で精製し、表題 化合物を得た（80 mg, 60%)。
1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 8.05 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.98 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H
3
, J = 0.7 Hz), 7.76 (s, 1 H), 7.42 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 0.7 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.10-3.91 (m, 2 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 2.79-2.70
(m, 1 H), 2.64-2.55 (br, 4 H), 2.35-2.19 (m, 2 H), 2.15—1.99 (m, 2 H), 1.03 (t, 6 H, J = 6.8 Hz).
[0235] 実施例 14 4
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-ヒドロキシ -6-(2-ォキサゾリル)- 1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-ォ ン 塩酸塩
[0236] [化 85]
Figure imgf000079_0001
実施例 14— 3の化合物（80 mg, 0.140 mmol)のァセトニトリル（1 mL)溶液に、 4N塩 酸水（0.1 mL)を加えた後、減圧濃縮し、乾燥させて表題ィ匕合物を得た (80 mg, quan t.)。
1H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.61 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H, J = 8
6
.6 Hz), 8.02 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.53—5.48 ( m, 3 H), 4.15-4.08 (m, 3 H), 3.06—2.91 (m, 4 H), 2.75-2.68 (m, 1 H), 2.63—2.50 (m, 2 H), 2.16-2.12 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 6.2 Hz).
[0237] 実施例 15
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-ヒドロキシ -6-(2-フリル)- 1 ,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン 塩 酸塩
[0238] 実施例 15— 1
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル -3-トリェチルシリルォキシ -6-(2-フリル)- 1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0239] [化 86]
Figure imgf000080_0001
窒素雰囲気下、実施例 14—1の化合物（140 mg, 0.188 mmol)、 2—トリブチルスズ フラン（80 mg, 0.224 mmol)とテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（20 mg, 0.01 7 mmol)のトルエン (5 mL)溶液を 100°Cで 3時間加熱攪拌した。反応溶液に水を加え 、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 20ZDで精製し、表題ィ匕合物を得た (80 mg, 63%)。
LC-MS m/z 681 (M + H").
[0240] 実施例 15— 2
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-ヒドロキシ -6-(2-フリル)- 1 ,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン 塩 酸塩
[0241] [化 87] m、翁 ¾、 マ 、 ム邈^ ^ ^ ^ ^ mM^ ^ ^ ^^ m ^nt^^M ^。 翻 8、 っ。 ooiエ^ tiii¾0OUIUI TO ' o
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Figure imgf000081_0001
[88^ ] [ZfZO
Figure imgf000081_0002
fH—ト [ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^エ^)— ε— べ 4]— ΐ—( / ェ s)— ε
ト 9i圏第
Figure imgf000081_0003
•(ΖΗ ΐ·9 = f
Ή 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) ZVZ-LVZ '(Η Ζ 'ω) WZ-WZ '(Η ΐ 'ω) 89 — SZ '(Η
) 16 - 9ΐ·ε '(Η S 'ω) S0' — SI' '(ΖΗ 9·ΐ = f Ή ΐ 'ΡΡ) 0Γ9 '(Η Ζ 'ω) 8ΓΖ-
62"Ζ '(ΖΗ VZ = ΓΗ ΐ 'Ρ) 6VL '(Η Ζ 'ω) IS'Z— 6S'Z '(Η ΐ 08"Ζ '(ΖΗ 9·ΐ = 1" 'Η ΐ ' Ρ) 98· '(ΖΗ 9·8 = ΓΗ ΐ 'Ρ) Ζ0·8 '(Η ΐ Ζε·0ΐ 9 (zHVi 00f ' P-OS Q) Η醒 Ητ
Figure imgf000081_0004
8ZT8lC/900Zdf/X3d 61 τιεζεο/ιοοζ OAV [06^ ] [LfZO
Figure imgf000082_0001
fH—ト [ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^エ^)— ε— べ 4]— ΐ—( / ェ s)— ε
i-Li m [■]
•(ZH ΐ·9 = f Ή 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) \VZ-^VZ '(Η Ζ 'ω) &VZ-^Z
'(Η ΐ 'ω) WZ-^UZ '(Η f 'ω) 06'S— 90'ε '(Η S 'ω) Wf-9Vf '(Η Ζ 'ω) 9 'Ζ— SS'Z ' (ΖΗ 9·8 pus = ΓΗ ΐ 'ΡΡ) 63"Ζ '(Η ΐ 8ΓΖ '(ΖΗ 9·8 = f Ή ΐ 'Ρ) Ζ0·8 '(Η ΐ
60·8 '(Η ΐ 's) Γ8 '(Η ΐ 's) ΐ9·6 '(Η ΐ 63 ΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
ΙΟΗ
Figure imgf000082_0002
[68^ ] [SWO]
Figure imgf000082_0003
fH—ト [ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^エ^)— ε— べ 4]— ΐ—( / ェ s)— ε
°(
%ε9
Figure imgf000082_0004
/—
8ZT8lC/900Zdf/X3d 08 U£Z£0/L00Z OAV
Figure imgf000083_0001
窒素雰囲気下、実施例 1 3の化合物（40 mg, 0.076 mmol)のトルエン（2 mL)溶液 に、トリェチルァミン塩酸塩（10.8 mg, 0.076 mmol)とアジ化ナトリウム（10.0 mg, 0.154 mmol)を加えて 100°Cで 5時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を分取 用液体クロマトグラフィーで精製し、表題ィ匕合物を得た（15 mg)。
LC-MS m/z 569 (M + H^.
[0248] 実施例 17— 2
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-ヒドロキシ -6-(2-テトラゾリル)- 1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン 塩酸塩
[0249] [化 91]
Figure imgf000083_0002
実施例 17— 1の化合物のァセトニトリル溶液に、 4N塩酸水を加えた後、減圧濃縮し 、乾燥させて表題ィ匕合物を得た。
JH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.14 (br, 1 Η), 8.31 (s, 1 Η), 8.09 (d, 1 Η, J = 8
6
.6 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H , J = 2.1 Hz), 4.23-4.07 (m, 3 H), 3.18-2.95 (m, 4 H), 2.78-2.72 (m, 1 H), 2.53-2.4 3 (m, 2 H), 2.18-2.07 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 6.1 Hz). [0250] 実施例 18
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチル] -4-トリフルォ ロメチル -3-ヒドロキシ -2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩
[0251] 実施例 18— 1
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチル] -4-トリフルォ ロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン
[0252] [化 92]
Figure imgf000084_0001
窒素雰囲気下、参考例 1 4の化合物（240 mg, 0.40 mmol)、参考例 2— 3の化合 物（57 mg, 0.40 mmol)とトリフエ-ルホスフィン（210 mg, 0.80 mmol)のテトラヒドロフラ ン（2 mL)溶液に、氷冷下でジイソプロピルジァゾカルボキシレート（161 mg, 0.80 mm ol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後 、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧 濃縮した。残渣を THF (5 mL)に溶解させ、テトラ n—プチルアンモ -ゥムフルオリド（1 00 mg, 0.383 mmol)を加えて室温で 2時間攪拌した。反応溶液に、水を加え、酢酸ェ チルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過 した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム zメタノー ル = 20Z1)で精製し、さらに酢酸ェチル Zへキサンにて晶析させて表題ィ匕合物を 得た（45 mg, 18%)。
JH NMR (CDCl , 400 MHz) δ 8.09 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H)
3
, 7.41 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 4.85—4.81 (m, 1 H), 4.25-4.21 (m, 1 H), 3.35—2.87 (m, 8 H), 1.29 (br, 6 H). [0253] 実施例 18— 2
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチル] -4-トリフルォ ロメチル -3-ヒドロキシ -2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩
[0254] [化 93]
Figure imgf000085_0001
実施例 18—1の化合物を用いて、実施例 1—3〜実施例 1—4と同様の方法で、表 題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.61 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 8
6
.6 Hz), 7.87 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz) , 7.52 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.51 (s, 1 H), 4.95—4.91 (m, 1 H), 4.21-4.17 (m, 1 H), 3 .16-2.93 (m, 8 H), 1.20-1.13 (m, 6 Hz).
[0255] 実施例 19
3-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス— 3- (ジシクロプロピルメチルァミノ)シクロブチル メチル ]-4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6- (2-ォキサゾリル)- 1,3-ジヒドロ- 2H-イン ドール- 2-オン 塩酸塩
[0256] [化 94]
Figure imgf000085_0002
3-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス 3- (ジシクロプロピルァミノ)シクロプチルメチ ル]- 4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン を用 、て実施例 14— 2と同様の方法で、 3-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス - 3-( ジシクロプロピルメチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ -6- (2-ォキサゾリル)- 1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オンを得、このァセトニトリル溶 液に、 4N塩酸水を加えた後、減圧濃縮し、乾燥させて表題ィ匕合物を得た。
JH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.05 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 8
6
.6 Hz), 8.02 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.52-7.47 ( m, 3 H), 4.30-4.18 (m, 1 H), 4.09 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.04—2.94 (m, 4 H) 2.75-2.6 5 (m, 1 H), 2.60-2.45 (m, 2 H), 2.24-2.10 (m, 2 H), 1.13—1.03 (m, 2 H), 0.67—0.56 (m, 4 H), 0.43-0.32 (m, 4 H).
[0257] 実施例 20
3- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス一 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリ フルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド
[0258] 実施例 20— 1
(トランス一 3—ジ一 n—プロピノレアミノシクロプチノレ)メタノーノレ
[0259] [化 95]
Figure imgf000086_0001
3 シス メタンスルホニルォキシシクロブタンカルボン酸べンジルエステルとプロ ピオンアルデヒドを用い、実施例 1— 2〜1— 3と同様の方法で表題ィ匕合物を得た。 1H NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 3.68 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.20 (m, 1 H ), 2.35 (m, 5
3
H), 2.08 (br, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.44 (m, 4 H), 0.86 (t, 6 H, J = 7.4 Hz).
[0260] 実施例 20— 2
3-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1- [トランス 3- (ジ n—プロピルァミノ)シクロブチルメチル ]-4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド
[0261] [化 96] (Η ΐ 's) C9"Z '(Η ΐ 's) 89· '(^H S'8 = f 'H ΐ 'Ρ) 90·8 9 (z 00， ' OQD) 醒 Ητ
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
[Z6^ ] [S920]
、 ^ ^^ - 9-ベ ベ ^ - ^^ 、 - ε- ^ ci / fH-
—[ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^ : ε— べ 4]— ΐ—( / ェ cm^^— s)— ε
IS圏第 [2920]
•(ZH ε·
Ζ = f Ή 9 38 '(Η f 'ω) ·ΐ '(Η f 'Jq) 26·ΐ-9Γ2 '(Η 'ω) 9S '(Η ΐ 'ω) 9 ' (Η ΐ 'ω) ΐ ·ε '(ΖΗ ΐ ' ·8 = ΓΗ ΐ 'ΡΡ) ΐ6·ε '(ΖΗ ΐ ' ·8 = ΓΗ ΐ 'ΡΡ) 66·ε '(Η ΐ Ζ8"3 '(Ηΐ 'Jq) 9 ·9 '(Η ΐ 's) L 'L '(ΖΗ S'8 " = ΓΗ ΐ 'ΡΡ) ΐ ·Ζ '(ΖΗ S'8 = f ' Η ΐ 'Ρ) Ζ9Ί '(Η ΐ 's) 29" '(ΖΗ S'8 = ΓΗ ΐ 'Ρ) S0'8 9 (ζ 00， ' OQD) Η醒 Ητ
Figure imgf000087_0003
8ZT8lC/900Zdf/X3d 98 ILZZZOILOOZ OAV [66^ ] [8920]
- [ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^エ ε— べ 4]- ΐ -( / -ェ ΰ / 、- 9 - ε
。 呦^
Figure imgf000088_0001
•(Η Ζ 'ω) ZVZ-&VZ '(Η Ζ 'ω) ^Z-WZ '(Η 9 <s) Ζ ' Ζ '(Η ΐ 'ω) WZ-9L'Z '(Η S 'ω) Οβτ- 0'f '(Η ΐ 's) 9^" '(ΖΗ VZ = f Ή ΐ 'Ρ) OS'Z ' (ΖΗ 9·8 PUB ΥΖ = f Ή ΐ 'ΡΡ) 63"Ζ '(Η ΐ 's) 9ΓΖ '(Η ΐ £S'L '(Η ΐ C6" '(ΖΗ 9· 8 = f Ή ΐ 'Ρ) 80·8 '(Η ΐ 's) 9ε·8 '(Η ΐ 6 ·0ΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
S— 0S〜I—
Figure imgf000088_0002
ΙΟΗ
Figure imgf000088_0003
[86^ ] [S9Z0] fH— [ ^ ^ : ci^ /^( ^ ^ )— ε— べ 4]— ΐ—( / ェ cm^^— s)— ε
zz w , [■]
•(H e 9·ΐ '(Η ι 'ω) οο '(Η f 'jq)
Figure imgf000088_0004
'(Η
Ζ 'Jq) ΖΥΖ '(Η ΐ 'ω) S9 '(Η Ζ 'ω) 2Γε '(Η ΐ 'ω) SSX '(ΖΗ S'8 = f Ή 2 'Ρ) Ζ6Τ
(Ηΐ 'Jq) 6Z-S '(Ηΐ 'Jq) 99·9 '(ΖΗ 2 = f Ή ΐ 'Ρ) 92"Z S'8 'Ζ = [ 'Η \ 'ΡΡ) 2^- '
8ZT8lC/900Zdf/X3d 98 ΐ 而 ·00Ζ OAV
Figure imgf000089_0001
H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 9.61 (brs, IH), 8.30 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.82 (s
6
, IH), 7.77 (s, IH), 7.40 (m„ IH), 7.23 (m, IH), 7.18 (m, IH), 7.02 (m, 2H), 4.16-3 .90 (m, 3H), 3.13-3.02 (m, 2H), 3.02—2.92 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, IH), 2.35—2.45 ( m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.15 (m, 6H).
[0269] 実施例 24
3-(2,6-ジフルオロフェ-ル )-1- [トランス 3- (ジシクロプロピルァミノ)シクロプチルメチ ル]- 4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩 [0270] [化 100]
Figure imgf000089_0002
H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 9.59 (brs, IH), 8.30 (s, IH), 7.94 (s, IH), 7.82 (s
6
, IH), 7.77 (s, IH), 7.40 (m„ IH), 7.23 (m, IH), 7.18 (m, IH), 7.02 (m, 2H), 4.20 ( m, IH), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.01 (m, IH), 2.35—2.45 (m, 2H), 2.18—2. 08 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.63 (m, 4H), 0.38 (m, 4H).
[0271] 実施例 25
3- (2,4,6-トリフルオロフェ-ル )-1- [トランス 3- (ジシクロプロピルァミノ)シクロブチル メチル ]-4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩 酸塩
[0272] [化 101]
Figure imgf000090_0001
H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.08 (br, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.84
6
(s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.18—7.15 (m, 3 H), 4.25-4.21 (m, 1 H), 4.02—3.96 (m, 2 H) , 3.01-2.94 (m, 4 H), 2.71-2.68 (m, 1 H), 2.56—2.50 (m, 2 H), 2.14-2.12 (m, 2 H), 1.09-1.04 (m, 2 H), 0.65—0.58 (m, 4 H), 0.39—0.38 (m, 4 H).
[0273] 実施例 26
3-(2-クロ口- 6-フルオロフェ-ル )-1- [トランス 3- (ジシクロプロピルァミノ)シクロプチ ルメチル] -4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩
[0274] [化 102]
Figure imgf000090_0002
H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.25 (br, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.88
6
(s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.49-7.10 (m, 4 H), 4.34-4.26 (m, 1 H), 4.08—4.05 (m, 2 H) , 3.05-3.04 (m, 4 H), 2.78-2.75 (m, 1 H), 2.61—2.55 (m, 2 H), 2.26—2.18 (m, 2 H), 1.17-1.11 (m, 2 H), 0.71—0.66 (m, 4 H), 0.47-0.44 (m, 4 H).
[0275] 実施例 27
3-(2-クロ口- 6-フルオロフェ-ル )-1- [トランス 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル ]-4-トリフルォロメチル -3-ヒドロキシ -2-ォキソインドリン- 6-カルボキサミド 塩酸塩 [0276] [化 103]
Figure imgf000091_0001
H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.35 (br, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.88
6
(s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.49-7.24 (m, 3 H), 7.18 (s, 1 H), 4.22-4.18 (m, 1 H), 4.09 -4.04 (m, 2 H), 3.14—2.99 (m, 4 H), 2.78-2.74 (m, 1 H), 2.58-2.52 (m, 2 H), 2.19—2 .13 (m, 2 H), 1.16 (t, 6 H, J = 6.1 Hz).
[0277] 実施例 28
3-(2,6-ジフルオロフヱ-ル) -1- [トランス 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4- トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6- (2-ォキサゾリル)- 1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2- オン 塩酸塩
[0278] [化 104]
Figure imgf000091_0002
H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 9.98 (brs, IH), 8.38 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.83 (s
6
, IH), 7.50 (s, IH), 7.40 (m„ IH), 7.13 (s, IH), 7.02 (m, 2H), 4.16—4.05 (m, 3H), 3. 10-3.02 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, IH), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.18—2. 08 (m, 2H), 1.16 (m, 6H).
[0279] 実施例 29 3-(2,6-ジフルオロフェ-ル )-1- [トランス 3- (ジシクロプロピルメチルァミノ)シクロプチ ルメチル] -4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ -6-(2-ォキサゾリル)- 1,3-ジヒドロ- 2H-ィ ンドール- 2-オン 塩酸塩
[化 105]
Figure imgf000092_0001
H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 9.79 (brs, IH), 8.38 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.84 (s
6
, IH), 7.50 (s, IH), 7.41 (m„ IH), 7.13 (s, IH), 7.03 (m, 2H), 4.21 (m, IH), 4.08 (d , 2H, J = 7.5 Hz), 3.00 (m, 4H), 2.71 (m, IH), 2.35—2.45 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H ), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.63 (m, 4H), 0.38 (m, 4H).
[0281] 実施例 30
3- (2,4,6-トリフルオロフェ-ル )-1- [トランス 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -
4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6- (2-ォキサゾリル)- 1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン 塩酸塩
[0282] [化 106]
Figure imgf000092_0002
HCI H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.37 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.85
6
(s, 1 H), 7.50 (d, 1 H, J = 0.53), 7.22 (s, 1 H), 7.20-7.12 (m, 2 H), 4.15-4.00 (m, 3 H), 3.15-2.85 (m, 4 H) 2.95—2.63 (m, 1 H), 2.58—2.43 (m, 2 H), 2.18—2.05 (m, 2 H) , 1.30-1.08 (m, 6 H).
[0283] 実施例 31
3- (2,4,6-トリフルオロフェ-ル )-1- [トランス一 3- (ジシクロプロピルメチルァミノ)シクロ ブチルメチル ]-4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ -6-(2-ォキサゾリル)- 1,3-ジヒドロ- 2 H-インドール- 2-オン 塩酸塩
[0284] [化 107]
Figure imgf000093_0001
H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 9.80 (br, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = 0.68 Hz), 8.04 (s
6
, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H, J = 0.68 Hz), 7.21 (s, 1 H), 7.22-7.13 (m, 2 H), 4.26-4.19 (m, 1 H), 4.07 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.15-2.92 (m, 4 H) 2.75-2.65 (m, 1 H), 2.55-2.43 (m, 2 H), 2.22-2.08 (m, 2 H), 1.13—1.02 (m, 2 H), 0.67—0.56 (m, 4 H) , 0.43-0.32 (m, 4 H).
[0285] 実施例 32
3-(2-クロ口- 6-フルオロフェ-ル )-1- [トランス 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル ]-4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ -6-メチルスルホ -ル- 1,3-ジヒドロ- 2H-インドー ル- 2-オン
[0286] [化 108]
Figure imgf000094_0001
[0287] 実施例 32— 1
3-(2-クロ口- 6-フルオロフェ-ル )-1- [トランス 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル ]-4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-メチルチオ- 1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2- オンの合成
3-(2-クロ口- 6-フルオロフェ-ル )-1- [トランス 3- (ジェチルァミノ)シクロプチルメチ ル]- 4-トリフルォロメチル- 3-トリェチルシリルォキシ -6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インド ール -2-オン（200 mg、 0.276 mmol)のトルエン（1.0 mL)溶液にナトリウムチオメトキ サイド (193 mg、 2.76 mmol), 1,10—フエナンスロリン (5 mg、 0.028 mmol),ヨウ化銅 (5 mg, 0.028 mmol)を加え、 100°Cで 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 10 / 1)で精製した。得たオイルのテトラヒドロ フラン（1 mL)溶液にテトラプチルアンモ -ゥムフルオライド（過剰量）を加えた。室温 で 3時間攪拌後、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z メタノール = 10 / 1)で精製し、表題ィ匕合物 (122 mg)を無色のオイルとして得た。
[0288] 実施例 32— 2
3-(2-クロ口- 6-フルオロフェ-ル )-1- [トランス 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル ]-4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ -6-メチルスルホ -ル- 1,3-ジヒドロ- 2H-インドー ル- 2-オンの合成
実施例 32— 1の化合物（70 mg)の酢酸（1 mL)溶液にタングステン酸ナトリウム二 水和物（39 mg, 0.118 mmol), 30%過酸化水素水（0.1 mL)を加え、室温で 2時間攪 拌した。反応溶液に、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和 食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した後、溶媒を留去し、シ
[60ΐ^ ] [0620]
。：
•(ZH 0"Z = f Ή
9 ' ) LVl '(H Z 'ω) SO — OS '(Η Z WZ-^Z '(Η ΐ 'ω) S9 —^ '(H f 'ω) 0
6 - 80·ε '(Η ε 's) ·ε '(Η ε
Figure imgf000095_0001
'(Η Ζ se- '(Η Ϊ
ΖΥΙ '(Η ΐ 's) 6ΓΖ '(Η ΐ 's) 80·8 '(Η ΐ 8 ·0ΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ ^(l I 0ΐ〜ΐ / OS = /— ^ /マ Afmc^)— 4ム ΰ マ / fi
8ZT8lC/900Zdf/X3d 86 ILZZZOILOOZ OAV
Figure imgf000096_0001
[0291] [化 110]
Figure imgf000097_0001
[0292] [化 111]
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0002
[0293] [化 112]
Figure imgf000099_0001
[0294] [化 113]
Figure imgf000100_0001
114] ZS'L '(Η ΐ 's) ZO'S '(Η ΐ 's) ζε·8 '(Η ΐ ΐΟ ΐ 9 (ζ 00， ' P-OS O) Η醒 Ητ
圏第
(Η f 'ω) ΓΟ— 0 ·0 '(Η f 'ω) 83 -Ζ9 '(Η Ζ 'ω) εθ·ΐ- ΟΓΐ '(Η Ζ 'ω) ZVZ-^Z '( Η Ζ 'ω) WZ-m'Z '(Η ΐ 'ω) S9 — SZ '(Η f 'ω) S6 - SO'S '(Η £ 'ω) S0' — 8S' '(Η ΐ 's) 82" '(ΖΗ = ΓΗ Ζ 'Ρ) ΓΖ '(Η ΐ WL '(ΖΗ Ζ' = ΓΗ ΐ '；) 2S" '(Η ΐ 's
) WL '(Η ΐ 's) ΐ0·8 '(Η ΐ 's) ζε·8 '(Η ΐ S6"6 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
(ZH 0"Z = ΓΗ 9 ' ) LVI '(Η Ζ '^) 60 - OS'S '(Η
Ζ 'ω) WZ-0 'Ζ '(Η ΐ 'ω) — SZ '(Η 'ω) 06 0ΐ·ε '(Η S 'ω) Q-f- Vf '(Η ΐ
's) 82" '(ΖΗ Ζ' = Η Ζ 'Ρ) '(Η ΐ WL '(ΖΗ Ζ' = ΓΗ ΐ 23" '(Η ΐ
Ϊ8"Ζ '(Η ΐ 's) 66"Ζ '(Η ΐ 's) ζε·8 '(Η ΐ 20 Ϊ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
εε圏第 [9620]
Figure imgf000101_0001
、y ON
Figure imgf000101_0002
8ZT8lC/900Zdf/X3d 66 ILZZZOILOOZ OAV (H Z SS'O— 6S'0 '(Η Z 'ω) ZS'O- 9·0 '(Η ΐ 'ω) ΐΟ·ΐ '(Η f 'ω) 69·ΐ- 06·ΐ '(Η f 'ω) 00"2-^"2 '(Η Ζ 'ω) &VZ-^Z '(Η Ζ 'ω) WS- SZ '(Η Ζ 'ω) 08 - 88 '
(Η ζ ox-srs '(Η ε so'ト ει· '(Η 9VL-SVL '(Η Ϊ is'z '(Η Ϊ
S8"Z '(Η ΐ 's) ΐ0·8 '(Η ΐ 's) 9ε·8 '(Η ΐ '^) 02 Ϊ 9 (ΖΗ 00 ' oS O) Η Ν Ητ ΐ 薦第
(Η S 'ω) Γΐ— 0Π '(Η S 'ω) 0Ζ·ΐ-06"ΐ '(Η S 'ω) OS'S— '(Η 9 'ω) WS— 99 ' (H f 'ω) U'Z-Z^Z '(H S 'ω) '(H 'ω) ZVL-ZVL '(Η ΐ 's) OS'Z '(Η ΐ
S8"Z '(Η ΐ 's) 00·8 '(Η ΐ 's) 9S"8 '(Η ΐ ' ) 63 ΐ 9 (ΖΗ 00 ' oS O) Η Ν Ητ
Ο 薦第
Figure imgf000102_0001
6ε圏第
(ΖΗ ε- = ΓΗ ε 06 '(Η ε sri- 6ΐ·ΐ
'(Η Ζ 'ω) 8S'I— Ζ9·ΐ '(Η Ζ 'ω) ΖΟ - SS'S '(Η ΐ 'ω) WZ-^Z '(Η ΐ 'ω) 9 — '
(Η e 'ω) 08 - οι·ε '(Η ε so'—9r '(Η ZVL-WL '(Η Ϊ os'z '(Η Ϊ
ZS'L '(Η ΐ 's) 20"8 '(Η ΐ 's) εε·8 '(Η ΐ '^) 9V01 9 (ΖΗ 00 ' oS O) Η Ν Ητ
8ε圏第
(ΖΗ Z'L = ΓΗ ε 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) S0" Ζ-ΖτΖ '(Η Ζ 'ω) 0 - OS '(Η S Ι^Ζ '(Η ΐ 'ω) S9 - '(Η ΐ 'ω) 08 - 06 '
(Η ΐ 'ω) soT-ers '(Η ε 68·ε- ει· '(Η WL-ZVL '(Η Ϊ SVL '(Η Ϊ
S8"Z '(Η ΐ 's) 86"Ζ '(Η ΐ 's) 9S"8 '(Η ΐ '^) 63 ΐ 9 (ΖΗ 00 ' oS O) Η Ν Ητ 圏第
(Η f 'ω) 08·ΐ— SO '(Η Ζ 'ω) '(Η Ζ 'ω) 9S'S— 8 '(Η S 'ω) 8Z'S— '
(Η ζ 'ω) sex-s^x '(Η ε 'ω) 06·ε- ο· '(Η 'ω) grz-erz '(Η Ϊ os'z '(Η Ϊ
S8"Z '(Η ΐ 's) 66"Ζ '(Η ΐ 's) S-8 '(Η ΐ '^) Ζ \ 9 (ΖΗ 00 ' oS O) Η Ν Ητ
9ε圏第
(ΖΗ Z'L = ΓΗ 9 ' ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 80· '(Η Ζ 'ω) 6S - 0S '(Η ΐ 'ω) WZ-WZ '(Η 'ω) 06Ήΐ·ε '(Η Ζ 'ω) S0' 9ΐ· '(Η Ζ 'ω) 00· —60 '(Η ΐ 's) εΓ '(Η ΐ 'ω) 8Γ -^· '(Η ΐ 's) IS'Z '(Η ΐ
8ZT8lC/900Zdf/X3d 001· ILZZZOILOOZ OAV •Ζ '(Η Z 'ω) 0 - 09 '(Η ΐ WZ-^ Z '(Η ΐ 'ω) 6 - 06 '(Η ΐ 'ω) S6 — 8ΐ·ε
'(Η ζ ζνζ-οζ'ζ '(Η ε εο·ト ει· '(Η f LVL-WL '(Η Ϊ is'z '(Η Ϊ 'S
) S8"Z '(Η ΐ 's) 86"Ζ '(Η ΐ 's) ζε·8 '(Η ΐ fZ'6 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
露第
(Η 6 <s) Ζ0"ΐ '(ΖΗ τΐ = ΓΗ ε ·ΐ '(Η ΐ 'ω) Ζ6·ΐ- SI
•ζ '(Η ΐ 'ω) srs— οε '(Η ΐ 'ω) 8ε — os '(Η ε m'z-wz '(Η Ζ 96 οι·ε
'(Η ΐ 'ω) ζιτ-ζζτ '(Η ε so' -6r '(Η f
Figure imgf000103_0001
'(Η Ϊ os'z '(Η Ϊ 'S
) S8"Z '(Η ΐ 's) ΐ0·8 '(Η ΐ 's) ζε·8 '(Η ΐ Ζ '6 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
9 圏第
(Η 6 <s) Z'l '(Η Ζ 'ω) \VZ-^Z '(Η Ζ 'ω) - 0S
'(Η ΐ 'ω) ^ Z-Z^Z '(Η S 'ω) 80^-32^ '(Η 'ω) SVL-9VL '(Η ΐ IS'Z '(Η ΐ 's ) S8"Z '(Η ΐ 's) 66"Ζ '(Η ΐ 's) 9S"8 '(Η Ζ 8Γ8 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
\ Μ 620] (Η S 's) 62"ΐ '(Η 9 <s
) ιε·ΐ '(Η ζ 60 - '(Η ΐ εε - os '(Η ε ss '(Η Ζ S9 - sz '
(Η Ζ 'ω) 0-f-LVf '(Η ΐ 'ω) OS'ト 6 · '(Η f 'ω) 8Γ -2^ '(Η ΐ 's) IS'Z '(Η ΐ
S8"Z '(Η ΐ 's) 20"8 '(Η ΐ 's) ζε·8 '(Η ΐ ΖΟ ΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
痛 ¾ϊ第
(Η Ζ 'ω) εΖ -98 '(Η ΐ 'ω) Ζ8 -96 '(Η ΐ 'ω) 9ΐ·ΐ— SS'I '(ΖΗ
Z'L = ΓΗ ε ' ) 9Ζ'Ϊ '(Η Ζ 'ω) SO — '(Η 'ω) - '(Η Ζ 'ω) Ζ6 - 9ΐ·ε '(
Η ζ so'ト ει· '(Η ΐ
Figure imgf000103_0002
'(Η gr -sr '(Η Ϊ os'z '(Η Ϊ ε
8"Ζ '(Η ΐ 'ω) 66· '(Η ΐ 's) 9ε·8 '(Η ΐ ΟΖ ΐ 9 (ζ 00 ' P-OS O) Η醒 Ητ
ε 薦第
(ΖΗ 8 = f Ή S 'Ρ) Ζ6 '(ΖΗ 8 = f Ή S 'Ρ) ΐΟ·ΐ '(ΖΗ Ζ· L = f Ή S 9ΐ·ΐ
'(Η S 'ω) 06·ΐ— '(Η ΐ 'ω) SS — 8S '(Η £ 'ω) S9"2-8 "2 '(Η ΐ 'ω) 8 "2- 8"2 ' (Η Ζ 'ω) 96Ήΐ·ε '(Η S 'ω) S0' — 9ΐ· '(Η 'ω) ZVL-WL '(Η ΐ 's) IS'Z '(Η ΐ
S8"Z '(Η ΐ 's) 00·8 '(Η ΐ 's) ζε·8 '(Η ΐ ΐΐ·0ΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
8ZT8lC/900Zdf/X3d Ι·(Η ILZZZOILOOZ OAV ω) ^Z-L Z '(Η f 'ω) L^Z-ZYZ '(Η Ζ 'ω) 96'£- Vf '(Η f 'ω) ΖΟΉ '(Η ΐ 6S"Z '(Η ΐ 's) 08"Ζ '(Η ΐ 's) 9S"8 '(Η ΐ 83 ΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
圏第
(Η 9 'ω) ΟΓΐ - 6ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) SO -^ '(Η S 's) 9S '(H S 's) ε '(Η Ζ 'ω) 8，·
'(Η ΐ 'ω) 9 — SZ '(Η 'ω) Z8'S- Οΐ'ε '(Η S 'ω) 00·，— 8ΐ· '(Η f 'ω) 20"Ζ- '(Η ΐ 's) 89"Ζ '(Η ΐ 's) 28" '(Η ΐ W01 9 (ζ 00， ' P-OS O) Η醒 Ητ
(Η 9 'ω) ΐΐ·ΐ- 6ΐ·ΐ '(
Η Ζ 'ω) S0 — '(Η Ζ 'ω) ZVZ-8 'Z '(Η ΐ 'ω) S9 - 8 '(Η 'ω) 88 —SI'S '(Η
S 'ω) 00^-02^ '(Η f 'ω) WL-WL '(Η ΐ Ϊ8"Ζ '(ΖΗ ST = f Ή ΐ 'Ρ) Ζ6"Ζ '(Η ΐ ' s) 66· '(ΖΗ = ΓΗ ΐ 'ρ) εο·8 '(Η ΐ ζε'οι 9 (ζ 00， ' p-os^a) Η醒 Ητ
IS圏第
(H 9 'ω) ΐΐ·ΐ- 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) ^Ζ-ΖΖ '(Η Ζ 'ω) WZ-^Z '(Η ΐ 'ω) S9 - 8 ' (Η f 'ω) 06Ήΐ·ε '(Η S 'ω) 00^-02^ '(Η f 'ω) 86·9- 9 ·Ζ '(Η ΐ 's) OS'Z '(Η ΐ
98"Ζ '(Η ΐ 's) ΐ9·8 '(Η ΐ 's) ·6 '(Η ΐ Ζε·0ΐ 9 (ζ 00，
Figure imgf000104_0001
Η醒 Ητ
0 \ Μ [8620] (ΖΗ τΐ = f Ή 9 ' ) ZVI '(Η Ζ 'ω) 60·2-9Γ2 '(Η Ζ 'ω) 8 '(Η ΐ 'ω) 9 - ΐΓΖ ' (Η f 'ω) 06 - SO'S '(Η S 'ω) SO'H '(Η 'ω) 9Γ -2^ '(Η ΐ 's) SVL '(Η ΐ
Ϊ8"Ζ '(Η ΐ 's) Ζ6"Ζ '(Η ΐ 's) Γ8 '(Η ΐ 60 Ϊ 9 (ζ 00，
Figure imgf000104_0002
Η醒 Ητ
6 圏第
(Η f 'ω) ZZ'O-ZVO '(
Η f 'ω) 93 -Ζ9 '(Η Ζ 'ω) Z^\-ZV\ '(Η Ζ 'ω) 80 —^ '(Η Ζ 'ω) ε - SS '(Η
ΐ 'ω) S9 — SZ (Η f 'ω) 26"2-SrS '(ΖΗ 6"Ζ = [ 'Η Ζ 'Ρ) Ο^ '(Η ΐ 'ω) 61^-92^
'(Η Ζ 'ω) '(Η ΐ 's) ΐζ· '(ΖΗ 89 = f Ή ΐ 'Ρ) IS'Z '(Η ΐ 's) S8"Z '(Η ΐ ' s) Μ)·8 '(ΖΗ 89 = ΓΗ ΐ 'Ρ) 9S"8 '(Η ΐ 08·6 9 (ζ 00， ' P-OS^a) Η醒 Ητ
8 圏第
(Η f 'ω) ZS -99 '(Η S 9ΐ·ΐ '(Η S 'ω) ΐ·ΐ— '(Η Ζ 'ω) WZ-^Z
8ZT8lC/900Zdf/X3d 301- ΐ 而 ·00Ζ OAV Η ΐ Z^Z-ZVZ '(Η f 'ω) — 8ΐ·ε '(Η £ 'ω) S6'S- 0 '(Η £ 'ω) LVL '(Η ΐ
Ζ^Ι '(Η ΐ 's) 6Ζ"Ζ '(Η ΐ 's) '(Η ΐ '^) 93 ΐ 9 (^Η 00 ' P-OS O) Η Ν Ητ
6S圏第 (ΖΗ 0"Ζ = f Ή 9 3Γΐ '(
Η Ζ 'ω) εθ·2-8Γ2 '(Η Ζ 'ω) — 8S '(Η ΐ 'ω) S9 — SZ '(Η 'ω) 98Ήΐ·ε '(Η S 'ω) W -9V '(Η S 'ω) 80" -S2- '(Η ΐ 's) C8" '(ΖΗ = f Ή ΐ 'Ρ) 86"Ζ '(Η ΐ ' s) 20"8 '(ζΗ ζτ = ΓΗ ΐ 'ρ) εο·8 '(Η ΐ 'jq) fvoi 9 (ΖΗ ΟΟ ' os^a) ^ηη ΗΤ
8S圏第
(Η 9 'ω) ΐΐ·ΐ - 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 80 - '(Η S LVZ '(Η Ζ 'ω) 8 - '(Η ΐ ' -Z-LUZ '(Η 'ω) 26"2-eO"S '(Η S 'ω) 80·ト ΐ· '(Η f 'ω) Ζ0· - S 'Z '(Η ΐ 's) 23" '(Η ΐ 's) LVL '(Η ΐ 's) 26" '(Η ΐ '^) 23 ΐ 9 (^Η 00 ' P-OS^a) Η Ν Ητ
(Η 9 'ω) 80·ΐ- 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 20·2-6Γ2 '(Η Ζ 'ω) IS — 6S '(Η ΐ 'ω) 6S —^ '(Η 'ω) - 60·ε '(Η S 9
8·ε '(Η ε Ζ6·ε- 9ΐ· '(Η Ϊ SVL '(Η f ZQ-L-WL '(Η Ϊ WL '(Η Ϊ 9 " '(Η ΐ 's) 8 " '(Η ΐ 'jq) ε "8 '(Η ΐ 'jq) 69·ΟΪ 9 (ζηη oo ' p-os^a) Η Ν ΗΤ
9S圏第 (Η 9 'ω) 0ΓΪ-8ΓΪ '(Η Ζ 'ω) SO - •Ζ '(Η Ζ 'ω) ΐ — 8S '(Η ΐ 'ω) S9 - 6 '(Η 'ω) 88 —SI'S '(H S 'ω) S0' — 6ΐ· '(Η ΐ 'Jq) 90"Ζ '(Η S 'ω) ZVL-WL '(Η ΐ 's) S6"Z '(Η ΐ 90·8 '(ΖΗ 8·ΐ = 1" 'Η ΐ ' Ρ) 09·8 '(ΖΗ 8·ΐ = ΓΗ ΐ 'Ρ) LZ'6 '(Η ΐ ' ) ΐ·0ΐ 9 (ΖΗ 00
Figure imgf000105_0001
Η Ν Ητ 圏第
(Η 9 'ω) ΐΐ·ΐ- 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) SO — '(Η Ζ 'ω) 0 - IS '(Η ΐ 'ω) 69 18 '(Η f 'ω) S8 0ΐ·ε '(Η S 'ω) 26 •ε— 8ΐ· '(Η 'ω) 00· - εΓΖ '(Η ΐ 80·8 '(Η ΐ 's) ·8 '(ΖΗ S = f Ή ΐ 'Ρ) S -8 ' (Η ΐ 'ω) 9Z"8-S8"8 '(Η ΐ 's) '(Η ΐ '^) ZS T 9 (^Η 00 ' P-OS^a) Η Ν Ητ 薦第
(Η 9 'ω) 80·ΐ— 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) - '(Η S 's) ! ·7> '(Η τ 'ω) S — 6S '(Η ΐ '
8ZT8lC/900Zdf/X3d εοΐ· ΐ 而 ·00Ζ OAV 9 'ω) εΐ·ΐ- 6ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 80 - OS'S '(Η ζ '(Η ΐ 'ω) 0ίτ~9ίτ '(Η f ' ε6Ή0·ε '(Η ζ 'ω) ιο· -εο· '(Η Ϊ 'ω)
Figure imgf000106_0001
LVL-WL '(Η Ϊ
Ζ^Ι '(Η ΐ 's) SZ'Z '(Η Ζ 's) Γ8 '(Η ΐ SO T 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
S9圏第
(ΖΗ
0"Z = f Ή 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) S0"2-9rS '(Η Ζ 'ω) βΖ'Ζ-ζ^Ζ '(Η ΐ 'ω) 8S'S— ΟΓΖ '
(Η ε 's) ζυζ '(Η ε 's) 08 '(Η ζ 88Ήΐ·ε '(Η ε 'ω) 68·ε- '(Η ε ΟΓΖ-
02"Ζ '(Η ΐ 's) 2ε- '(Η ΐ 's) WL '(Η ΐ SO T 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
9圏第
•(Η 9 'ω) ΐ·ΐ— 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) '(Η Ζ 'ω) WZ-WZ '(Η ΐ 'ω) Ζ9 - ε '
(Η ζ 96 οι·ε '(Η ε 's) ι·ε '(Η ε 'ω) 60·ト ει· '(Η f ^YL-WL '(Η Ϊ
S8"Z '(Η ΐ 's) 86"Ζ '(Η ΐ 's) '(Η ΐ ΖΖ'ΟΙ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
ε9圏第
(ΖΗ Z'L = f Ή 9 9ΐ
•ΐ '(Η Ζ 'ω) SO - 91 '(Η S 's) ΐ '(Η S 's) WZ '(Η Ζ 'ω) ε - SS '(Η ΐ 'ω) 09
'τ-τι:τ '(Η 'ω) zs - π·ε '(Η ε so^-sr^ '(ζΗ 6·6 = ['η ζ ' ) SVL '(Η Ϊ
ZZ'L '(Η ΐ 's) 6ΓΖ '(Η ΐ 's) 96"Ζ '(Η ΐ SS T 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
圏第 [6620] (ζ
Η ΓΖ = f Ή 9 ' ) 3Γΐ '(Η Ζ 'ω) SO — 81 '(Η S 's) ε '(Η Ζ '^) 6S — OS '(Η ΐ
'ω) ε9 —^ '(Η 9 <s) ζοτ '(Η 'ω) 88Ήΐ·ε '(Η ε o^-sr^ '(Η ε 80-
-S2" '(Η ΐ 's) Ϊ8"Ζ '(Η ΐ 's) 96"Ζ '(Η ΐ 36"6 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
19圏第
(Η 9 'ω) ΟΓΐ - 6ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) WZ- Z '(Η Ζ 'ω) - 9S '(Η ΐ 'ω) 29 "2- s '(Η ε 's) ιζ '(Η f 8 — 6ΐ·ε '(Η ε βτ-ον '(Η ε grz '(Η Ϊ
ΐ^ '(Η ΐ 's) 28" '(Η ΐ 's) '(Η ΐ SS T 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
09圏第
(Η 9 'ω) ΟΓΐ - 6ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) WZ-9VZ '(Η S LVZ '(Η τ 'ω) S — 6S '(
8ZT8lC/900Zdf/X3d ΐ 而 ·00Ζ OAV (H 9 'ω) ΟΓΐ- 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 2r2-02"2 '(Η Ζ 'ω) 9V Ζ-Ζ^Ζ '(Η ΐ 'ω) -Z-ZVZ '(Η 'ω) 86Ήΐ·ε '(Η 9 'ω) 86·ε- 6ΐ· '(Η S 'ω) ΓΖ- 6^" '(Η ΐ 's) 83"Ζ '(Η ΐ 's) 88"Ζ '(Η ΐ '^) 2V01 9 (ΖΗ 00 ' P-OS O) Η Ν Ητ 圏第
(Η 9 'ω) ΟΓΐ - 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) SI'S- OS'S '(Η Ζ 'ω) -IS '(Η S 's) Z s '(Η ΐ -z-zvz '(H 96 - 90·ε '(Η ε 'ω) εοΉΓ '(ζΗ 9·ε = ί" 'Η Ι '
Ρ) 26"9 '(Η ΐ 's) 00"Ζ '(Η Ζ 'ω) 8FZ-0S"Z '(Η ΐ 9S"Z '(Η ΐ 'ω) ZS'Z- '(ΖΗ 9· S = f Ή ΐ 'Ρ) 39"Ζ '(Η ΐ 's) ΐΓΖ '(Η ΐ 'Jq) ΐΟ ΐ 9 (ζ 00， ' P-OS O) Η醒 Ητ o m
(Η 9 'ω) εΐ·ΐ
- 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 60 - 61 '(Η Ζ 'ω) ZVZ-Z^Z '(Η ΐ 'ω) ^Z-Z Z '(Η 'ω) S6"2- ο·ε '(Η ε 'ω) 66·ε— sr '(Η e 'ω) οο· - ε ·ζ '(Η Ζ ^L-Z^L ζ· = ί" 'Η ΐ ' ρ) εε·8 '(ΖΗ L-f = ΓΗ ΐ 'ρ) ιο·6 '(Η Ϊ '^) SO T 9 (ΖΗ οο ' os^a) Η Ν ΗΤ
69圏第
(Η 9 'ω) ΐΐ·ΐ— 6ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 60· '(Η Ζ 'ω) 9 - OS '(Η ΐ 'ω) 69 -^ '(Η f 'ω) - 90·ε '(Η S 's) 68·ε ' (Η Ζ 'ω) 66·ε- S0' '(Η ΐ 'ω) ΐΐΉΓ '(Η 'ω) ZQ-L-ZVL '(Η ΐ 's) Ζ ·Ζ '(Η ΐ
ΐΖ·Ζ '(Η ΐ 's) ΐ·8 '(Η ΐ 's) fVS '(Η ΐ ' ) IS ! 9 (ΖΗ 00
Figure imgf000107_0001
Η Ν Ητ
89圏第
(Η 9 'ω) ΐ·ΐ— ΖΓΐ '(Η Ζ 'ω) '(Η S 62"2 '(Η S S '(Η Ζ 'ω) 6，·
IS '(Η ΐ 'ω) 99 — ( '(Η 'ω) 6 - 90·ε '(Η S 'ω) '(Η ΐ 's) 90"Ζ '
(Η f 'ω)
Figure imgf000107_0002
Η Ν Ητ 圏第
(Η 9 'ω) ΟΓΐ-ΖΓΐ '(Η Ζ 'ω) 0Γ2-6Γ2 '(Η Ζ 'ω) '(Η ΐ 'ω) WZ-^VZ '
(Η f 'ω) 6 — 90·ε '(Η S 'ω) Wf-LVf '(Η 'ω) '(Η ΐ 's) 29" '(Η ΐ
98"Ζ '(Η ΐ 's) Μ)·8 '(Η ΐ 's) 9S'8 '(Η ΐ
Figure imgf000107_0003
Η Ν Ητ
99圏第
(Η
8ZT8lC/900Zdf/X3d 901- ΐ 而 ·00Ζ OAV m'z- z '(Η ε 's) 9 ·ζ '(Η βτ-ίο '(Η ε so' - r '(Η e so' -
Wl '(Η ΐ 's) 08"Ζ '(Η ΐ 's) ε ·8 '(Η ΐ '^) 9Ζ Ϊ 9 (ΖΗ 00 ' oS O) Η Ν Ητ
(ΖΗ ΓΖ = f Ή 9 3Γΐ '(Η
Ζ 'ω) 60 — ΐΐ '(Η Ζ 'ω) WZ-WZ '(Η ΐ 'ω) 89 2-ε ·ζ '(Η f 6Ή0·ε '(Η ε
'ω) 66'S- S0' '(Η Ζ 'ω) IVL- VL '(Η ΐ ΖΓΖ (Η Ζ 'ω) S ' - OS'Z '(Η Ζ 'ω) ΐ8- -98"Ζ '(Η ΐ 's) WT8 '(Η ΐ 's) ·8 '(Η ΐ 66·6 9 (ΖΗ 00
Figure imgf000108_0001
Η Ν Ητ
圏第
(ΖΗ ΓΖ = f Ή 9 ΖΓΐ '(Η
Ζ 'ω) ΐ — 91 '(Η Ζ 'ω) S - IS '(Η ΐ 'ω) S '(Η 'ω) '(Η Ζ
'ω) εΐ·ト 9ΐ· '(Η Ζ 'ω) r -S2" '(Η ΐ 9ΖΊ '(ΖΗ 9"Z PUB Z'L = ΓΗ ΐ 'ΡΡ) 93"Ζ
'(ΖΗ ΐ·8 pus l'L = f Ή ΐ 'ΡΡ) S9"Z '(Η ΐ 's) 96"Ζ '(Η ΐ 's) ΐ·8 '(ΖΗ 9Γ8 = ΓΗ ΐ
'Ρ) ΖΓ8 '(ΖΗ 9"Ζ = ΓΗ ΐ 'Ρ) '(Η ΐ
Figure imgf000108_0002
Η Ν Ητ
(ΖΗ
6·9 = f Ή 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 0VZ-ZVZ '(Η Ζ 'ω) '(Η ΐ 'ω) ΟΓΖ '
(Η ι s6"2- o"s '(Η ε 's) ι·ε '(Η ε 'ω) 60ΉΪ· '(Η ε gr -is- '(Η Ϊ
38"Ζ '(Η ΐ 's) ΐ0·8 '(Η ΐ 's) 92"8 '(Η ΐ ' ) ZV01 9 (ΖΗ 00
Figure imgf000108_0003
Η Ν Ητ
Ζ圏第
(Η 9 'ω) ΐ·ΐ- 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) ΪΓ2-9Γ2 '(Η Ζ 'ω) WZ-WZ '(Η ΐ '
89"2-ε ·2 '(Η ε 's) ε -2 '(Η f ε6 - so's '(Η ε 80· -π· '(Η f srz-
Wl '(Η ΐ 's) 98"Ζ '(Η ΐ 's) ΐ0·8 '(Η ΐ
Figure imgf000108_0004
Η Ν Ητ
圏第
(Η 9 'ω) 80·ΐ- εΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) S0 '(Η Ζ 'ω) 8 · τ '(Η ΐ 'in)
(Η ΐ <s) Ο' ' ' '(Η
LZ'L '(Η ΐ 's) 6f
zmm^ [οοεο]
8ZT8lC/900Zdf/X3d 901· ΐ 而 ·00Ζ OAV 9ΐ·ΐ '(Η ζ ors-ers '(Η ε 9ε '(Η Ζ wz-m~z '(Η Ϊ Ζ9 - 69 ' (Η ζ wz-ζοτ '(Η ε ιζτ '(Η ε 'ω) 60ΉΓ '(Η Ζ srz-os-z '(Η Ϊ
τΐ '(Η ΐ 's) ^8" '(Η ΐ 's) ΐ0·8 '(Η ΐ 8ΐ ΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
ε8圏第
(ΖΗ
6·9 = ΓΗ 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) ZVZ-^VZ '(Η Ζ 9S '(Η Ζ 'ω) '(Η ΐ '
89 — ( '(Η ζ 6 — εο·ε '(Η ε osx '(Η ε ov -zv '(Η f rz-
ZVL '(Η ΐ 's) ZS'L '(Η ΐ 's) 86"Ζ '(Η ΐ ΖΖ'ΟΙ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
圏第
(ζ
Η ΓΖ = f Ή 9 ' ) fVl '(Η Ζ 'ω) ^Z-ZVZ '(Η Ζ 'ω) WZ-LVZ '(Η ΐ 'ω) Ζ9 —^
'(Η 'ω) 68 — Μ)·ε '(Η S 's) 9 ·ε '(Η S 'ω) 86·ε— 80· '(Η f 'ω) Z0"Z-8S"Z '(Η ΐ 's ) 9"Ζ '(Η ΐ 's) 98· '(Η ΐ 's) 8Γ8 '(Η ΐ 96·6 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
is m [τοεο]
(ΖΗ ΓΖ = ΓΗ 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 90 — ΐΐ '(Η Ζ 'ω) '(Η ΐ '
89"2-S -2 '(Η 'ω) ΐ6Ή0·ε '(Η f 'ω) '(Η ΐ WL '(Η S 'ω) 2ΓΖ-
ΖΓΖ '(Η ΐ 's) S9"Z '(Η ΐ 's) 98"Ζ '(Η ΐ 8 ·0ΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
08圏第
(ΖΗ VL = ΓΗ 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 60 - '(Η Ζ 'ω) '(Η ΐ '
Ζ9 - U '(Η f 'ω) S6 - 90·ε '(Η f 'ω) ΐΟΉΓ '(Η ΐ WL '(Η 'ω) 60 - ZVL '(Η ΐ 's) 29" '(Η ΐ 's) 98"Ζ '(Η ΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
圏第
(ΖΗ
VL = f Ή 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) ^Z-ZVZ '(Η Ζ 'ω) IS'S— '(Η ΐ 'ω) IZ'S— ' (Η S 's) SZ '(Η 'ω) - Μ)·ε '(Η S 'ω) 80^-62^ '(Η Ζ 'ω) 80"Ζ-9ΓΖ '(Η ΐ
ZVL '(Η ΐ 's) 28" '(Η ΐ 's) ε ·8 '(Η ΐ 6·0ΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
(ΖΗ VL = ΓΗ 9 ' ) ΖΓΐ '(Η Ζ 'ω) ^Z-LVZ '(Η '^) 6 — '(Η ΐ '
8ZT8lC/900Zdf/X3d ιον 6 H, J = 7.0 Hz) [0302] [化 115]
Figure imgf000110_0001
[0304] [化 117] No.
Figure imgf000111_0001
118]
£- Vf '(Η ΐ 'ω) 91^-92^ '(Η Ζ '^) ZV L '(Η ΐ Z'L '(Η ΐ WL '(Η ΐ 's ) 90·8 '(Η ΐ 's) Γ8 '(Η ΐ 's) W6 '(Η ΐ 08·6 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
62\ Μ [80S0]
Figure imgf000112_0001
88圏第
Figure imgf000112_0002
圏第
92\ Μ 0S0]
Figure imgf000112_0003
S8圏第
(ΖΗ Z'L = f Ή
9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) WZ-9VZ '(Η Ζ 'ω) ΐ - 8 '(Η ΐ 'ω) Z^Z-^UZ '(Η 'ω) 0
6 - 0ΐ·ε '(Η S 'ω) 96·ε— 9ΐ· '(Η Ζ 'ω) 9 '(Η ΐ 's) S0"Z '(Η Ζ 'ω) 9ΓΖ '(Η ΐ Ζ
·Ζ '(Η Ζ 'ω) 9· '(Η ΐ 's) LL'L '(Η ΐ 6S T 9 (ζ 00 ' oS O) Η醒 Ητ
8圏第 [90S0]
Figure imgf000112_0004
^ ON ^ ON
Figure imgf000112_0005
8ZT8lC/900Zdf/X3d 0 ΐ 而 ·00Ζ OAV .90 (m, 2 H), 3.15-2.85 (m, 4 H) 2.75-2.65 (m, 1 H), 2.56—2.45 (m, 2 H), 2.20-2.05
(m, 2 H), 1.13-1.02 (m, 2 H), 0.67-0.56 (m, 4 H), 0.45-0.32 (m, 4 H)実施例 90 1H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.50 (br, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.13
6
(t, 2 H, J = 9.7 Hz), 7.01 (s, 1 H), 4.49(t, 2 H, J = 7.9 Hz), 4.18(t, 2 H, J = 7.9 Hz) , 4.11-3.87 (m, 3 H), 3.11—2.85 (m, 4 H), 2.68—2.58 (m, 1 H), 2.57-2.40 (m, 2 H), 2.17-2.03 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例 91
JH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.07 (br, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.28
6
-7.05 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 4.12—3.85 (m, 5 H), 3.52—3.45 (m, 2 H), 3.11—2.89 (m , 4 H), 2.80 (s, 3 H), 2.70-2.58 (m, 1 H), 2.52—2.38 (m, 2 H), 2.19—2.02 (m, 2 H), 1 .18-1.12 (m, 6 H)
実施例 92
JH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.25 (br, 1 H), 7.17-7.03 (m, 3 H), 6.75 (s, 1 H)
6
, 6.67 (s, 1 H), 4.12-3.86 (m, 3 H), 3.62—3.55 (m, 4 H), 3.40—3.25 (m, 4 H), 3.12—2 .88 (m, 4 H), 2.70-2.57 (m, 1 H), 2.56—2.38 (m, 2 H), 2.12-2.00 (m, 5 H), 1.18—1.1 2 (m, 6 H)
実施例 93
JH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 9.88 (br, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.05 (
6
s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.21-7.09 (m, 3 H), 4.19-3.98 (m, 3 H), 3.30-2.89 (m, 10 H), 2.80-2.64 (m, 1 H), 2.51-2.37 (m, 2 H), 2.19—2.05 (m, 2 H), 1.18—1.12 (m, 6 H) 実施例 94
1H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.16 (br, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.08
6
(s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.44-7.12 (m, 4 H), 4.27-4.22 (m, 1 H), 4.07-4.05 (m, 2 H) , 2.99-2.94 (m, 4 H), 2.75-2.72 (m, 1 H), 2.57-2.51 (m, 2 H), 2.22-2.14 (m, 2 H), 1.09-1.07 (m, 2 H), 0.65—0.60 (m, 4 H), 0.41—0.37 (m, 4 H)
実施例 95
JH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.46 (br, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.08
6
(s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.45-7.14 (m, 4 H), 4.16—4.05 (m, 3 H), 3.07—2.93 (m, 4 H)
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0002
[6Π¾] [πεο]
。 ·Π 呦 ^^ω8ΐΐ〜86ί^¾ϊ第 ¾^ ) ^^6、8 mm [οτεο]
(Η 9 'ω) εΐ·ΐ— 8ΐ·ΐ '(Η f 'ω) S6'I— 66·ΐ '(Η Ζ 'ω) 6
0"2-91"2 '(Η Ζ 'ω) 9 - OS '(Η ΐ 'ω) S9 - 69 '(Η 'ω) 68 - SO'S '(Η Ζ 'ω) ΐε· ε— 9ε·ε '(Η Ζ 9 ·ε- 6 ·ε '(Η Ζ S6's- S6's '(Η Ϊ ΖΟ^-ΟΓ '(Η Ϊ ζζ~9 '
(Η ΐ 's) '(Η f 'ω) q 'L-WL '(Η ΐ ZV01 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
圏第
(Η 9 'ω) εΐ·ΐ-
ΖΓΐ '(Η Ζ 'ω) 80 - '(Η Ζ 'ω) WZ-WZ '(Η ΐ 'ω) Z Z-^ Z '(Η f 'ω) 26" 2-9 ΐ
•ε '(Η ε εο·—9ΐ· '(Η f zvi-wi '(Η Ϊ SS'Z '(Η Ϊ orz '(Η Ϊ s
6"Ζ '(Η ΐ 's) 8 '(Η ΐ 'Jq) 9Γ6 '(Η ΐ 60 Ϊ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
96圏第
(Η 9 'ω) ΐ·ΐ— 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) '(Η Ζ 'ω) WZ-^Z '(Η ΐ 'ω) Z-WZ '
8ZT8lC/900Zdf/X3d S ΐ 而 ·00Ζ OAV [0313] [化 121]
Figure imgf000115_0001
[0314] [化 122] οοι圏第 [9ΐεο]
(Η 9 'ω) ΟΟ'ΐ-Π '(Η Ζ 'ω) 00 - '(Η Ζ 'ω) 8S" Z-WZ '(Η ΐ 'ω) 09 - SZ '(Η f 'ω) S8"2-S0"S '(Η Ζ 'ω) 9ΐ· '(Η ΐ 'ω) LVf- εε· '(Η ΐ 's) OZ'L '(Η Ζ 'ω) Sr -9S" '(Η ΐ 'ω) 8 -SS'Z '(Η ΐ 's) Ζ '(Η ΐ 's)
Ϊ8"Ζ '(Η ΐ 's) 96"Ζ '(Η ΐ 's) 9S"8 '(Η ΐ θε'Οΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
66圏第
(Η f 'ω) Ζ ζ'Ο-ZVO '(Η f 'ω) ½ -Ζ9 '(Η Ζ 'ω) 86·0- εΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) '(Η Ζ 'ω) 0，·
'(Η ΐ 'ω) 6S - 0 '(Η 'ω) 06 - SO'S '(Η Ζ 'ω) 6·ε- SO' '(Η ΐ 'ω) OS'
' '(Η ΐ 's) 6ΓΖ '(Η Ζ 'ω) Se- -9S" '(Η ΐ 'ω) 8 Ή3·Ζ '(Η ΐ 's) Ul '(Η ΐ
Ϊ8"Ζ '(Η ΐ 's) 86"Ζ '(Η ΐ 's) 9S"8 '(Η ΐ Οΐ ΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
Se m [STSO]
Figure imgf000116_0001
8ZT8lC/900Zdf/X3d ILZZZOILOOZ OAV (ZH τΐ = f Ή 9 ' ) 9Γΐ '(Η Ζ 'ω) 90
'Z- VZ '(Η Ζ 'ω) 8 - OS '(Η ΐ 'ω) S9 — 99 '(Η Ζ IVZ '(Η 8 'ω) SI'S
'(Η f ' ε·ε- ΐ9·ε '(ζΗ 8- = f 'Η S 'Ρ) 66·ε '(Η Ϊ π· - ΐ· '(Η e on-ff
•L '(Η ΐ 's) 99"Ζ '(Η ΐ 'Jq) 0 ·0ΐ '(Η ΐ 86 Ϊ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
SOI圏第
(ΖΗ τΐ = f Ή 9 ' ) 9Γΐ '(Η Ζ 'ω) 90 - '(Η Ζ 'ω) £f
'(Η ΐ 'ω) 69 '(Η f 'ω) 68"2-Z0"S '(ΖΗ VI = [ 'Η Ζ 'Ρ) 00 '(Η ΐ 'ω
) 80· Sr '(Η Ζ ' ) ZZ'f '(Η Ζ ' ) ΖΖ^ '(Η ΐ 'ω) 98'S— 68'S '(Η ΐ 'ω) 86'S— 00·9 '
(Η e 'ω) - ε ·ζ '(Η ΐ 's) 9ΓΖ '(Η ΐ 'jq) 8ε·οι 9 (ζ οο ' p-os^a) Η醒 ΗΤ
Οΐ圏第
(ZH 6·9 = ΓΗ 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) L^Z-LVZ '( Η Ζ 'ω) ZVZ-O^Z '(Η ΐ 'ω) 9 — 89 '(Η 9 'ω) 90·ε '(Η ΐ '^) 89·ε '(Η ΐ
) S8T '(ΖΗ Ζ·Ζ = f Ή 2 'Ρ) 00·， '(Η ΐ 'ω) 60·ト εΐ· '(Η ΐ IS' '(Η ΐ S9'
'(Η S 'ω) q 'L-WL '(Η ΐ 's) ΐΓΖ '(Η ΐ 36"6 9 (ζ 00， ' P-OS^a) Η醒 Ητ
εοι圏第
(ZH Z'L = f Ή 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(
Η Ζ 'ω) 90 - SI'S '(Η Ζ 'ω) ZVZ-O^Z '(Η ΐ 'ω) 9 — 69 '(Η f 'ω) S6 — SO'S '(Η ζ 6ζ·ε— ιε'ε '(Η 9
Figure imgf000117_0001
'
(Η S 'ω) VL-WL '(Η ΐ 's) 29" '(Η ΐ Οΐ ΐ 9 (ζ 00， ' P-OS^a) Η醒 Ητ
圏第
(ZH Z'L = ΓΗ 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η f 'ω) 28"T-26"T '( Η Ζ 'ω) Q-Z-LVZ '(Η Ζ '^) WZ-^Z '(Η ΐ 'ω) 9 — 69 '(Η f 'ω) 16 - SO'S '(Η ζ 9ε·ε— 6ε·ε '(Η Ζ '^) LVZ-WZ '(ΖΗ ΓΖ = [ 'Η Ζ 'Ρ) ΟΟ^ '(Η Ϊ ΘΟ^-ΘΓ^ '
(Η S 'ω) S0" -^" '(Η ΐ 's) 0ΓΖ '(Η ΐ 'jq) 9Γ0Ϊ 9 (ζ 00， ' p-os^a) Η醒 Ητ
xoiPM [ζτεο]
(ZH 0"Z = ΓΗ 9 86 '
(Η 9 'ω) Ζ ·ΐ- 68·ΐ '(Η f 'ω) S6'I- OS'S '(Η S 'ω) 9 -IS '(Η S 'ω) OS'S- S S '(Η
z 'jq) '(Η ε 'ω) 08·ε— 61 '(Η e so"z-es-z 9 (ZH 00 ' ιつ aつ） H N HT
8ZT8lC/900Zdf/X3d s ΐ 而 ·00Ζ OAV (Η 8ΐ
'ω) 00·ΐ— 9S'I '(Η Ζ 'ω) 00 — OS '(Η Ζ 'ω) 8S — OS '(Η ΐ 'ω) Z^Z-L^Z '(Η f '
88 οι·ε '(Η ζ ss's- 89·ε '(Η ε 'ω) S6's- 8ΐ' '(Η Ϊ 80- '(Η Ϊ ZVL ' (Η ε 'ω) ο·ζ— s 'z '(Η ΐ 's)
Figure imgf000118_0001
Η Ν ΗΤ ΐΐΐ圏第
(ΖΗ ΓΖ = f Ή 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 80 — '(Η Ζ 'ω) — OS '(Η Ζ 'ω) S S— OS '(Η ΐ 'ω) S9"2- 9"2 '(Η f '
26"2-eo"s '(Η e ΐο· -ει· '(Η ζ 'ω) οε· '(Η ΐ 's) srz '(Η ε srz—
OZ'L '(Η ΐ 's)
Figure imgf000118_0002
Η Ν Ητ
Οΐΐ圏第
(Η 9 'ω) 5ΓΪ-6ΓΪ '(Η Ζ 'ω) '(Η 9 'ω) Ζ - OS '(Η ΐ 'ω) S9 — 89 '(
Η f 'ω) WZ-WZ '(Η Ζ S9T '(Η S 'ω) S6'S- εΐ· '(Η ΐ ZVL '(Η S 'ω) 8ΓΖ-
Figure imgf000118_0003
Η Ν Ητ
60ΐ圏第
(Η 9 'ω) 5ΓΪ-6ΓΪ '(Η Ζ 'ω) 80·2-9Γ2 '(Η Ζ 'ω) WZ-WZ '(Η ΐ 'ω) 9 —89 '(Η f 'ω) S6 — 90·ε '(Η Ζ 'ω) 6 'ε- SS'S '(Η S 'ω) 86·ε— 0ΐ· '(Η Ζ OL'f ' (Η S 'ω) S0" -^" '(Η ΐ 's) ΐΖ"Ζ '(Η ΐ '^) ΟΟ ΐ 9 (^Η 00 ' P-OS^a) Η Ν Ητ
80ΐ圏第
(Η 9 'ω) 80·ΐ- 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 00 — SO '(Η ΐ 'ω) ΖεΉ '(Η Ζ 'ω) 6 VZ-WZ '(Η 'ω) 98 — 90·ε '(Η S LVZ '(Η Ζ 'ω) Ο Τ-δ Τ '(Η ΐ 'ω) εθ·ト 60·， '(Η ΐ 's) ΐΓΖ '(Η S 'ω) ΓΖ— '(Η Ζ 'ω) Sg- -0^" '(ΖΗ 8"Ζ - = f Ή ΐ 'Ρ Ρ) WL '(ΖΗ 8· = ΓΗ ΐ 'Ρ) 6ε·8 '(Η ΐ '^) 08 Ϊ 9 (ΖΗ 00 ' P-OS^a) Η Ν Ητ
(ΖΗ Z'L = f Ή 9 3Γΐ '(Η Ζ 'ω) 90 - SI'S '(Η Ζ 'ω) Ζ - 6 '(Η S 'ω) - S '(Η 'ω) WZ-WZ '(Η Ζ q)is's '(Η ζ 68·ε '(ζΗ Ζ·Ζ = f 'Η S 'Ρ) 86·ε '(Η Ϊ ζο·ト ει· '(Η Ϊ ΟΓΖ '
(Η f 'ω) SVL-WL '(Η ΐ 's) Ζ9Ί '(Η ΐ ' ) SC T 9 (ΖΗ 00 ' P-OS^a) Η Ν Ητ
90ΐ圏第
8ZT8lC/900Zdf/X3d 9 ILZZZOILOOZ OAV 実施例 112
1H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.71 (br, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.45-7.08 (m, 3 H)
6
, 7.19 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 4.17-3.94 (m, 3 H), 3.52—3.26 (m, 2 H), 3.24-2.83 (m , 6 H), 2.67-2.42 (m, 3 H), 2.18—1.97 (m, 2 H), 1.72—1.60 (m, 1 H), 1.59—1.42 (m, 1 H), 1.20-1.15 (m, 6 H), 0.98—0.87 (m, 3 H), 0.72—0.61 (m, 1 H), 0.57-0.42 (m, 2 H), 0.35-0.28 (m, 1 H), 0.08—0.01 (m, 1 H)
実施例 113
JH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.63 (br, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.22
6
-7.08 (m, 3 H), 4.65 (br, 1 H), 4.52 (br, 1 H), 4.13—3.90 (m, 3 H), 3.84 (br, 1 H), 3. 69 (br, 1 H), 3.15—2.85 (m, 6 H), 2.68—2.58 (m, 1 H), 2.58-2.44 (m, 2 H), 2.12—2.0 1 (m, 2 H), 1.19-1.08 (m, 6 H)
実施例 114
JH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.55 (br, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.16
6
(t, 2 H, J = 9.7 Hz), 7.11 (s, 1 H), 4.14—3.82 (m, 5 H), 3.50 (br, 2 H), 3.08—2.75 ( m, 4 H), 2.78-2.58 (m, 5 H), 2.57-2.45 (m, 2 H), 2.11-2.02 (m, 2 H), 1.19—1.05 (m, 6 H)
実施例 115
JH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 9.83 (br, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.21-
6
7.08 (m, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 4.18-3.86 (m, 5 H), 3.58—3.45 (m, 2 H), 3.11—2.87 (m, 4 H), 2.72-2.59 (m, 1 H), 2.50-2.34 (m, 2 H), 2.16-2.06 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 7.1 Hz)
実施例 116
1H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.77 (br, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.19
6
-7.12 (m, 3 H), 4.35—4.30 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.08 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.05—3.97 (m, 3 H), 3.05-2.86 (m, 4 H), 2.65-2.47 (m, 3 H), 2.33—2.21 (m, 2 H), 2.12—2.01 (m , 2 H), 1.14-1.11 (m, 6 H)
実施例 117
JH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.23 (br, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.20 -7.15 (m, 3 H), 4.14—3.93 (m, 3 H), 3.51—3.47 (m, 2 H), 3.39—3.34 (m, 2 H), 3.05—2 .92 (m, 4 H), 2.66-2.62 (m, 1 H), 2.50—2.43 (m, 2 H), 2.11-2.07 (m, 2 H), 1.92—1.8 2 (m, 4 H), 1.16 (t, 6 H, J = 7.2 Hz)
実施例 118
1H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.24 (br, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.20
6
-7.15 (m, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.00—5.97 (m, 1 H), 5.89—5.86 (m, 1 H), 4.31 (br, 2 H ), 4.22 (br, 2 H), 4.16—4.08 (m, 1 H), 4.01—3.95 (m, 2 H), 3.07-2.91 (m, 4 H), 2.68— 2.62 (m, 1 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.09—2.04 (m, 2 H), 1.15 (t, 6 H, J = 7.2 Hz) [0319] 実施例 119
1 - { [トランス 3 (ジェチルァミノ）シクロブチル]メチル } 3 ヒドロキシー 6 - [3 — ( 2 ォキソイミダゾリジン— 1 ィル）プロプ— 1—イン— 1—ィル] 4 (トリフル ォロメチル） 3— (2, 4, 6 トリフルオロフェニル）一1, 3 ジヒドロ一 2H—インドー ルー 2—オン 塩酸塩
[0320] [化 123]
Figure imgf000120_0001
窒素気流下、実施例 1と同様の方法で合成した トランス— 3— (ジェチルアミ ノ）シクロブチル]メチル }— 3—ヒドロキシ一 6—ョード 4— (トリフルォロメチル） - 3 - (2, 4, 6 トリフルオロフェ-ル）一1, 3 ジヒドロ一 2H—インドール一 2—オン（4 5 mg, 0.073 mmol)、参考例 18の化合物（23 mg, 0.184 mmol)にトリエチルァミン（1.0 mL)を加え、 50°Cにカロ温した。さらにジクロロビストリフエ-ルホスフィンパラジウム（1 0 mg,0.015 mmol)、ヨウ化銅（6.0 mg, 0.029 mmol)をカ卩ぇ 50°Cで 9時間攪拌した。水 、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾
Figure imgf000121_0001
ON
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[fZl^ [ZZZO
。 ·Π 呦 ^ o^ 〜 ο ^ ¾ϊ第 ¾^ ) ^ ^611 m [τεεο]
•(H 9 'ω) 90·ΐ- 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 00 - ΐΐ
'(Η Ζ 'ω) 0 - SS '(Η ΐ 'ω) 83·ζ-0 ·ζ '(Η 'ω) S8 — 0ΐ·ε '(Η Ζ 'ω) 92"S-2S"S '(
Η ζ 'ω) 8ε'ε- os's '(Η ε 68'ε- 9ΐ' '(Η Ζ <s) 8Ϊ· '(Η Ϊ ε9·9 '(Η ε so' -
OZ'L '(Η ΐ 's) 8S"Z '(Η ΐ 's) 69"Ζ '(Η ΐ SS T 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
(% 08
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0Z =
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8ZT8lC/900Zdf/X3d 6 ILZZZOILOOZ OAV
[32ΐ^ ] [SSSO]
S 'ΐ—( / -ェ ΰ / fH— 9 ' 'Ζ) -S- →- ^-Ζ
Figure imgf000122_0001
(ΖΗ ΓΖ = f Ή 9 9ΐ·ΐ '(Η f 'ω) S0"T-0rS '(ΖΗ 0·8 = f Ή
Ζ 82"2 '(Η Ζ 'ω) 0 - SS '(Η ΐ 'ω) 8S"2-0 "2 '(Η 'ω) S8 0ΐ·ε '(ΖΗ 0"Ζ = f
Ή ζ ' ) svz '(Η ε 'ω) 98·ε- '(Η Ζ <s) εε^ '(Η Ϊ 60- '(ΖΗ 8·6 = f Ή s
ΐ· '(Η ΐ 's) VL '(Η ΐ 's) ΟΓΖ '(Η ΐ W01 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
(Η 9 'ω) 60·ΐ- 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 00 - 8ΐ· Ζ '(Η Ζ 'ω) 0 - SS '(Η ΐ 'ω) 8S - 0 '(Η 'ω) 98 — 0ΐ·ε '(Η 'ω) 'ε- OS'S
'(Η Ζ 'ω) 06·ε- 66·ε '(Η ΐ 'ω) 00· 9ΐ· '(Η Ζ <s) 8ΐ· '(Η ΐ 29"9 '(Η ΐ 's) 90"Ζ ' (Η S 'ω) L-ZVL '(Η ΐ 's) ^9" '(Η ΐ θε'Οΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
(ΖΗ Z'L = f Ή 9 ZS'I '(Η Ζ 'ω) 00Ήΐ '(Η Ζ 'ω) WZ-L^Z '(Η ΐ 'ω) 8S — ( '(Η 'ω) S8 0ΐ·ε '(ΖΗ ΐ·8 = ΓΗ ΐ 'Ρ) 69·ε '(ΖΗ ΐ·8 = f Ή ΐ 'Ρ
) 9·ε '(Η ε 'ω) 8τ-ζν '(Η
Figure imgf000122_0002
'(Η Ϊ ΟΓΖ '(ΖΗ Ο Ϊ = ΓΗΖ
9ΓΖ '(Η ΐ 's) ·Ζ '(Η ΐ 's) ΐΓΖ '(Η ΐ 6 ·0ΐ 9 (ζ 00， ' oS O) Η醒 Ητ
8ZT8lC/900Zdf/X3d 031- ILZZZOILOOZ OAV (H 9 ΐ·ΐ- 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 60"2-91"2 '(Η Ζ 'ω) WZ-Z^Z '(Η ΐ 'ω) ZVZ-^VZ (Η 'ω) 68 — SO'S '(Η S 'ω) 0ΐ·ト 6ΐ· '(Η £ 'ω) Z2"Z-ZS"Z '(Η ΐ 's) 8S"Z '(Η ΐ
96"Ζ '(Η ΐ 's) 9Γ8 '(Η ΐ 's) ·8 '(Η ΐ 3ΐ ΐ 9 (ζ 00 ' oS Q) Η醒 Η
SSI圏第
(Η 9 'ω) SS'I—„·ΐ '(Η Ζ 'ω) ίζτ-9£τ '(Η Ζ 'ω) £ζ·Ζ-Ιίτ '(Η ΐ 'ω) 88"2-½"2 '
(Η f 8ΐ·ε— 8ε·ε '(Η ε s^-ss^ '(Η ε ½· -08" '(Η Ϊ 90·8 '(Η Ϊ
0Γ8 '(Η ΐ 's) 0ε·8 '(Η ΐ 's) ε9·8 '(Η ΐ '^) 3ΐ ΐ 9 (ΖΗ 00 ' oS Q) Η Ν Ητ
[82S0]
Figure imgf000123_0001
。 ·Π 呦 〜 ΐί^¾ϊ第 \^¾^ ) ^^IlP}¾?^ [92S0]
.(ζ
Η ΓΖ = f Ή 9 ' ) 3Γΐ '(Η Ζ 'ω) SO — 81 '(Η S 's) ZVZ '(Η Z 6S — OS '(Η ΐ
'ω) ε9 —^ '(Η 9 <s) ζοτ '(Η 'ω) 88Ήΐ·ε '(Η ε o^-sr^ '(Η ε 80-
-ZZ'L '(Η ΐ 's) Ϊ8"Ζ '(Η ΐ 's) 96"Ζ '(Η ΐ '^) 36"6 9 (^Η 00 ' oS Q) Η Ν Η.
。 ίί ciTコ （ΐ/οι =へ (一
Figure imgf000123_0002
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ui Ο^ 'Ί 11 SS)ベ ^ ^エ fH ρωΐΐι Ζ'Ο SS)、 ίί -ェ
8ZT8lC/900Zdf/X3d 1-31. ILZZZOILOOZ OAV [0329] 実施例 126
(3S)-3-(2-クロ口- 6-フルオロフェ-ル )- 1- [トランス 3- (ジェチルァミノ)シクロブチル メチル ]-4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2- オン
[0330] [化 127]
Figure imgf000124_0001
3-(2-クロ口- 6-フルオロフェ-ル )-1- [トランス 3- (ジェチルァミノ)シクロプチルメチ ル]- 4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン (3.60 g, 5.89 mmol)の酢酸ェチル（50 mL )溶液に (S)- a -メトキシフ ニル酢酸（550 mg)を加え、 60度に加熱し 1時間攪拌した。その後室温で 1時間攪拌し、へキサン (1 0 mL)をカ卩ぇ更に 30分間室温で攪拌した。析出した固体をろ取（1.41 g)した。これを 酢酸ェチル（20 mL ) /へキサン（3.0 ml)で再結晶することで 3-(2-クロ口- 6-フルォロ フエ-ル)- 1- [トランス— 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6-ョード -1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オンの (S)-メトキシフエ-ル酢 酸塩が 970 mg得られた。これをフリー化することで表題の化合物（650 mg, 98 % ee, 1 8 % y.)を得た。
[0331] 実施例 127
(3S)-3-(2-クロ口- 6-フルオロフェ-ル )- 1- [トランス 3- (ジェチルァミノ)シクロブチル メチル ]-4-トリフルォロメチル- 3-ヒドロキシ- 6- (2-ォキサゾリル)- 1,3-ジヒドロ- 2H-イン ドール- 2-オン 塩酸塩
[0332] [化 128]
Figure imgf000125_0001
実施例 126の化合物から、実施例 14と同様の方法で、表題の化合物を合成した。 JH NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.09 (br, 1 Η), 8.34 (s, 1 Η), 7.97 (s, 1 Η), 7.81
6
(s, 1 Η), 7.48 (s, 1 Η), 7.42-7.16 (m, 4 Η), 4.11—4.05 (m, 3 Η), 3.05—2.90 (m, 4 Η) , 2.71-2.64 (m, 1 Η), 2.48-2.41 (m, 2 Η), 2.16-2.09 (m, 2 Η), 1.12 (t, 6 Η, J = 7.2 Hz).
旋光度
[ α ]= +91.50
(C = 0.094 in CHC1 )
3
[0333] 上記と同様の方法で、実施例 128〜 139の化合物を合成した。
[0334] [化 129]
S8"Z '(Η ΐ 's) 66"Ζ '(Η ΐ 's) '(Η ΐ 8ΐ ΐ 9 (ζ 00， ' P-OS O) Η醒 Ητ
Figure imgf000126_0001
H 6"Z = f Ή 2 ' ) SVf '(ZH 6"Z = [ 'H Z ' ) 6Vf '(Η ΐ 's) WL '(^H Ζ·6 = f Ή 2 ' ) fVL '(H ΐ 's) SS"Z '(H ΐ 's) 8S"Z '(Η ΐ '^) 3ΐ ΐ 9 (^Η 00 ' oS O) H N HT ει圏第
(H 9 'ω) 80·ΐ— OS'I '(Η Ζ
'ω) SO - 81 '(Η Ζ 'ω) ε - 8S '(Η ΐ 'ω) S9 — S6 '(Η 'ω) S8 - SI'S '(Η £ 'ω ) 00· Sr '(Η Ζ 'ω) Sr -02" '(Η ΐ 's) 7 L '(ΖΗ SS = f Ή ΐ 'Ρ) OS'Z '(Η ΐ
38"Ζ '(Η ΐ 's) εθ·8 '(Η ΐ 's) 9S"8 '(Η ΐ ' ) 8S T 9 (ΖΗ 00 ' oS O) Η Ν Ητ εει圏第
(Η 9 'ω) 5ΓΪ-6ΓΪ '(Η Ζ 'ω) 80·2-9Γ2 '(Η Ζ 'ω) WZ-WZ '(Η ΐ 'ω) 9 —89 '(Η f 'ω) S6 — 90·ε '(Η Ζ 'ω) 6 'ε- SS'S '(Η S 'ω) 86·ε— 0ΐ· '(Η Ζ OL'f ' (Η S 'ω) S0" -^" '(Η ΐ 's) ΐΖ"Ζ '(Η ΐ '^) ΙΖΌΙ 9 (ΖΗ 00 ' oS O) Η Ν Ητ ζει圏第
(ΖΗ 6·9 = ΓΗ 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) L^Z-LVZ '(Η Ζ 'ω) ZVZ-O^Z '(Η ΐ 'ω) 9 — 89 '(Η 9 'ω) S6'S— 90·ε '(Η ΐ '^) 89·ε '(Η ΐ '^) S8T '(ΖΗ VI = [ 'Η Ζ 'Ρ) 00·， '(Η ΐ 'ω) 60·ト εΐ· '(Η ΐ IS' '(Η ΐ S9' ' (Η S 'ω) q 'L-WL '(Η ΐ 's) ΐΖ"Ζ '(Η ΐ '^) ΟΖ'ΟΙ 9 (ΖΗ 00 ' oS O) Η Ν Ητ ιει圏第
(ZH
6·9 = f Ή 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 0VZ-ZVZ '(Η Ζ 'ω) '(Η ΐ 'ω) ΟΓΖ '
(Η ι s6"2- o"s '(Η ε 's) ι·ε '(Η ε 'ω) 60ΉΪ· '(Η ε gr -is- '(Η Ϊ
S8"Z '(Η ΐ 's) ΐ0·8 '(Η ΐ 's) 92"8 '(Η ΐ ' ) ZV01 9 (ΖΗ 00 ' oS O) Η Ν Ητ οει圏第
(Η 9 'ω) ΐΐ·ΐ - 8ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 80 - '(Η S Ζ '(Η Ζ 'ω) 8 - '(Η ΐ ' 69 - '(Η f 'ω) 26"2-eO"S '(Η S 'ω) 80·ト ΐ· '(Η 'ω) L^L-WL '(Η ΐ
23" '(Η ΐ 's) ΖΖ"Ζ '(Η ΐ 's) 26" '(Η ΐ '^) 23 ΐ 9 (^Η 00 ' oS O) Η Ν Ητ 圏第
(Η 9 'ω) εΐ·ΐ- 6ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 2r2-02"2 '(Η Ζ 'ω) WZ-WZ '(Η ΐ 'ω) 9 - '
(Η L 96 οι·ε '(Η ε 's) ε '(Η ε 'ω) 60·ト ει· '(Η ^YL-WL '(Η Ϊ
8ZT8lC/900Zdf/X3d 931- ILZZZQILmi OAV
Figure imgf000128_0001
(ZH rz = f Ή
9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 80 - 91 '(Η Ζ 'ω) - OS '(Η Ζ 'ω) ZVZ-O^Z '(Η ΐ 'ω) S9" '(Η 26"2-eo"s '(Η s ιο·ト ει· '(Η ζ 'ω) οε· '(Η f 'ω) srz-
„·Ζ '(Η ΐ 's)„·Ζ '(Η ΐ 's) 99"Ζ '(Η ΐ ΖΟ ΐ 9 (ζ 00 ' P-OS O) Η醒 Ητ
(ZH Z'L = f Ή 9 ' ) 9Γΐ '(Η Ζ 'ω) 90 —SI'S '(Η Ζ 'ω) ε IS'S '(Η ΐ 'ω) 69 '(Η 'ω) 68"2-Z0"S '(ΖΗ Ζ·Ζ = f Ή 2 'Ρ) 00 '(Η ΐ 'ω ) 80· Sr '(Η Ζ ' ) ZZ'f '(Η Ζ ' ) ΖΖ^ '(Η ΐ 'ω) 98'S— 68'S '(Η ΐ 'ω) 86'S— 00·9 '
(Η e 'ω) - ε ·ζ '(Η ΐ 's) 9ΓΖ '(Η ΐ 'jq) 8ε·οι 9 (ζ οο ' p-os^a) Η醒 ΗΤ
(ZH Z'L = ΓΗ 9 ' ) 9ΐ·ΐ '(Η f 'ω) 28"T-26"T '( Η Ζ 'ω) Q-Z-LVZ '(Η Ζ '^) WZ-^Z '(Η ΐ 'ω) 9 — 69 '(Η f 'ω) 16 - SO'S '(Η ζ 9ε·ε— 6ε·ε '(Η Ζ LVZ-WZ '(ΖΗ ΓΖ = f 'Η S 'Ρ) ΟΟ^ '(Η Ϊ ΘΟ^-ΘΓ^ '
(Η S 'ω) q 'L-WL '(Η ΐ 's) ΟΓΖ '(Η ΐ 'Jq) 9ΐ·0ΐ 9 (ζ 00 ' p-os^a) Η醒 Ητ
ζει圏第
(Η 9 'ω) ΟΓΐ- OS'I '(Η Ζ 'ω) WZ- \τΖ '(Η Ζ 'ω) 09 '(Η ΐ 'ω) 09"2-T -2 '(Η f 'ω) ΐΐ·ε '(Η S 'ω)
· '(ΖΗ 6"Ζ = ΓΗ Ζ 6ΐ· '(ΖΗ 6"Ζ = ΓΗ Ζ 6 · '(Η ΐ 86·9 '(Η £ 'ω) 5ΓΖ- 2^" '(Η ΐ 's) WL '(Η ΐ 's) 93"Ζ '(Η ΐ 93 ΐ 9 (ζ 00， ' P-OS^a) Η醒 Ητ
9ει圏第
(Η 9 'ω) 2ΓΤ-8Ϊ
•ΐ '(Η Ζ 'ω) Z^Z-^VZ '(Η Ζ 'ω) ^Ζ'Ζ-Ζ^Ζ '(Η ΐ 'ω) 8S — ( '(Η Ζ 08 '(Η f
'ω) 68 - π·ε '(Η ζ 'ω) gv£-z -£ '(Η e 'ω) ssx-sr^ '(Η Ϊ 06·9 '(Η Ζ 'ω) so'
-SZ'L '(Η ΐ 's) Z^L '(Η ΐ 's) C9" '(Η ΐ 86·6 9 (ζ 00， ' P-OS^a) Η醒 Ητ
(ZH Z'L = f Ή 9 3Γΐ '(Η Ζ 'ω) SOUS '(Η 'ω) 0^"2- e-2 '(Η ΐ 'ω) 8S'S— 89 '(Η f 'ω) S8'S— ΐΐ·ε '(Η S 'ω) Ζ8·ε— ΐΐ· '(ζ
8ZT8lC/900Zdf/X3d 931- ΐ 而 ·00Ζ OAV 同様に、分割剤として (R)- a -メトキシフエ-ル酢酸を用い、（3R)-3-(2-クロ口- 6-フ ルオロフヱ-ル) -1- [トランス 3- (ジェチルァミノ)シクロブチルメチル] -4-トリフルォロ メチル -3-ヒドロキシ -6-(2-ォキサゾリル)- 1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン塩酸塩 を得た。
[0337] [化 130]
Figure imgf000129_0001
H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.09 (br, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.81
6
(s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42-7.16 (m, 4 H), 4.11—4.05 (m, 3 H), 3.05—2.90 (m, 4 H) , 2.71-2.64 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 2 H), 2.16-2.09 (m, 2 H), 1.12 (t, 6 H, J = 7.2 Hz).
旋光度
[ « ]= -100.00
(C = 0.106 in CHC1 )
3
[0338] 上記と同様の方法で、実施例 141の化合物を合成した。
[0339] [化 131]
Figure imgf000129_0002
H NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 10.38 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.85
6
(s, 1 H), 7.50 (d, 1 H, J = 0.53 Hz), 7.22 (s, 1 H), 7.20-7.12 (m, 2 H), 4.15—4.00 ( m, 3 H), 3.15-2.85 (m, 4 H), 2.95—2.63 (m, 1 H), 2.58—2.43 (m, 2 H), 2.18—2.05 (m,
2 H), 1.30-1.08 (m, 6 H).
試験例 1
ヒト GHSR安定発現細胞を用 Vヽたグレリン拮抗作用の評価
ヒト (JHSR (growth hormone secretagogue receptor：成; S:ホノレモン放出促進因子受 容体)安定発現細胞に内因性リガンドであるダレリンを添加した時の細胞内カルシゥ ムイオン濃度の上昇に対する、実施例の化合物の作用を評価した。
ヒト GHSRを安定発現させた CHO- K1細胞（EUROSCREEN社）を 96ウェルクリアボト ム黒色プレ ~~ト (9。一 well assay plate, Black plate, Clear Bottomノ (し orningネエリ【こ 2 X 1 04 cells/ 100 μ 1/wellで播種し、細胞培養装置内で一日間、 37°C, 5% COで培養した
2
。培養液の糸且成は 10%牛胎児血清、 100 IU/ml penicilinゝ 100 μ g/ml streptomycin, 4 00 μ g/ml G418、 250 μ g/ml Zeocinを含む Ham's F12培地である。
カルシウム蛍光インジケーターをアツセィの一時間前に取り込ませ培養した。カルシ ゥム蛍光インジケータ一は市販の測定キット Calucium Screening Kit (Fluo 3) (同仁ィ匕 学）を用いた。細胞を洗浄後、 Hanks/Hepes(pH7.4)を 200 1/well添カ卩した。
Hanks/Hepes(pH7.4)で最終濃度の 10倍濃度に調製したィ匕合物とダレリン (Ghrelin) を等量合一し、細胞に 50 μ 1/well添カ卩した。その直後から FLIPR (Molecular Devices 社)で 488 nMの励起波長を 1秒間隔で 80回測定した。蛍光強度の最大値から最小値 を差し引いた値を用いて、以下の計算式により 1 Mの濃度における化合物のグレリ ン拮抗率 (％)を算出した。
ダレリン拮抗率（％) ={1-(A-B)/(C-B)} X 100
A: l Mの濃度の化合物と 10 nMダレリンを添カ卩した時の蛍光強度
B :化合物、ダレリンともに非添加の時の蛍光強度
C： 10 nMグレリンのみを添カ卩した時の蛍光強度
実施例 1の化合物のダレリン拮抗率は 82%、実施例 14の化合物のダレリン拮抗率は 74%、実施例 85の化合物のグレリン拮抗率は 96%、実施例 136の化合物のグレリン拮 抗率は 96%であった。このように本発明の化合物がダレリンの作用に拮抗し、細胞内 カルシウムイオンの上昇を抑制することが観察された。
[0341] 試験例 2
マウスを用 ヽた摂食に対する評価
ダレリン誘発性摂食亢進マウスを用い、化合物を腹腔内投与した際の摂食量に対 する、実施例の化合物の作用を評価した。
ICRマウス (雄性、 7週齢、 日本チヤ一ルスリバ一）は 1ケージあたり 5匹で飼育した。 餌 (CE_2、オリエンタル酵母)及び滅菌水道水は自由摂取させた。
10% polyethylene glycol #400に混和した化合物 (12.5, 25, 50 mg/kg)を ICRマウスに 腹腔内投与し、直後に生理食塩水に溶解したダレリン (250 nmol/kg)を静脈内投与 した。
飼料重量は、ダレリン投与直前と投与 1、 2、 4時間後の計 4回測定した。各測定時点 までの積算摂食量と、下記に示す計算式力 抑制率を算出した。各処理群は 10匹と した。
抑制率 (%) = (B- C)/(B-A) X 100
A;溶媒のみ投与した群の摂食量 (g)
B;ダレリンのみ投与した群の摂食量 (g)
C;ダレリンと化合物を投与した群の摂食量 (g)
実施例 1の投与群で最大 110%と著しい摂食抑制が観測された。
[0342] 試験例 3
グレリン誘発摂食亢進試,験におけるグレリン枯杭作用の評価
マウスにダレリンを静脈内投与した際の摂餌亢進に対する、実施例の化合物の摂 餌亢進抑制作用を評価した。
飼育室の照明のサイクルは 8:00〜20:00に点灯、 20:00〜8:00に消灯するように設定 し、餌と水は自由に摂取させた。 10%ポリエチレングリコール (PEG)に溶解した化合物 を、 7週齢雄性 ICRマウスの腹腔内に 9:00に投与した。 30分後、生理食塩水（生食）に 溶解したダレリンを 250應 ol/kgで静脈内に投与した。ダレリン投与の 1時間後に摂餌 量を測定した。 ダレリン投与の 1時間後の摂餌量と抑制率を表 1に示す。本発明の実施例 49の化 合物がダレリンの作用に拮抗し、摂食亢進作用を抑制することが観察された
[0343] [表 1]
群 摂餌量
FEG+生食 0. 09
PEG+グレリン 0. 61
化合物 （3 mg/kg) +グレリン 0. 53
化合物 （30 mg/kg) +グレリン 0. 30 統計処理は行っていない。
[0344] 試験例 4
食餌件肥満マウスにおける杭肥満作用の評
食餌性肥満 (DIO)マウスを用いて実施例の化合物の抗肥満作用を評価した。 飼育室の照明のサイクルは 8:00〜20:00に点灯、 20:00〜8:00に消灯するように設定 し、餌と水は自由に摂取させた。 4週齢雄性 C57BL/6マウスに高脂肪食 (60 kcal%)を 6 ヶ月間与えて DIOマウスを作成した。 0.5%メチルセルロース溶液 (MC)に懸濁したィ匕 合物を、 DIOマウスに毎日 9:00と 17:00に強制経口投与した。 3週間後に解剖し臓器と 血液を採取した。
累積摂餌量、体重増加抑制率、肝臓トリグリセライド (TG)、副睾丸脂肪重量、随時 血糖値、総コレステロール (T- chol)値を表 2に示す。本発明の実施例 49の化合物は 、抗肥満作用を呈することが観察された。
[0345] [表 2]
群 累積 体重 副睾丸 肝臓 TG 随時血 -chol
摂餌量1) 抑制率 脂肪 、mg/mg 1 (mg/dl)
( g ) (%) ( g ) lver) yiig/dl)
52. 3 0. 0 2. 92 0. 20 182 216
化合物 48.9 4. 6 2. 74 0. 21 157* 219
(3 rag/kg)
化合物 52.0 2. 6 2. 70 0. 19 148** 194
(10 rag/kg
化合物 40. 5 11. 9 2. 42** 0. 11** 1 4** 154**
(30 mg/kg)
*,林は p<0.05, p<0.01 1)累積摂餌量の統計処理は行っていない。
産業上の利用可能性
式（1)で表される誘導体もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容され る塩は、糖尿病疾患、肥満症などの治療、予防、改善に有効な摂食調節剤として利 用しうる。

Claims

請求の範囲
式 (1)
Figure imgf000134_0001
R8
(式中、 R3は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル 基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい ヘテロァリール基、置換されてもよい飽和へテロ環基、ハロゲン原子、シァ入ニトロ、 カルボキシ、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置 換されてもよいアルカノィル基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換され てもよぃスルファモイル基、置換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよいウレ イド基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィエル基 、置換されてもよいアルキルスルホ-ル基、置換されてもよいアルキルスルホ-ルアミ ノ基、置換されてもよいァリールスルホ -ルァミノ基、または置換されてもよいアルカノ ィルァミノ基を表す。
Xは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 C〜Cアルコキシ基、フッ素原子で置換
1 4
されてもよい c〜cアルカノィルォキシ基を表す。
1 4
w1および w2は、互いに独立して、単結合またはメチレンを表す。
R7および R8は、互いに独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基もしくは 置換されてもよいシクロアルキル基を表すカゝ、または R7および R8が一緒になつて、隣 接する窒素原子と共に、置換されてもよ!ヽ飽和へテロ環基を表す。
Arは、置換されてもょ 、ァリール基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を表 す。） で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[2] Arが置換フエ-ルであり、該置換基は 1または複数存在し、フッ素原子で置換され てもよいアルキル基、ハロゲン原子またはシァノ力 選ばれる、請求項 1記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[3] Arが置換フエ-ルであり、該置換基のうち少なくとも一つが 2位に置換している、請 求項 2記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[4] Arが置換フエ-ルであり、該置換基のうち少なくとも二つが 2、 4位または 2、 6位に 置換している、請求項 2記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学 上許容される塩。
[5] Arが置換フ -ルであり、該置換基のうち少なくとも三つが 2、 4、 6位に置換してい る、請求項 2記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容され る塩。
[6] R3が、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもょ 、アルキル基、置換されてもょ ヽ 力ルバモイル基、カルボキシ、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルコ キシ基、置換されてもよいへテロアリール基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置 換されてもよい飽和へテロ環基、アルキルスルホ-ル基、アルキル基で置換されても よいスルファモイル基、アルカノィルァミノ基、アルキルスルホ -ルァミノ基、または C≡C— (CH ) Q (pは 1または 2を表し、 Qは水酸基、置換されてもよいアミノ基、置
2 p
換されてもよい力ルバモイル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、アルキルスルホ -ル基、アルカノィルァミノ基、アルキルスルホ -ルァミノ基またはアルキルウレイド基 を表す。）で表される基である、請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、また はそれらの薬学上許容される塩。
[7] R3が、置換されてもょ 、5員環へテロァリール基、置換されてもょ 、5員環飽和へテ 口環基、置換されてもよい力ルバモイル基またはカルボキシである、請求項 1記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[8] R3が、ォキサゾリル、置換ォキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、トリァゾリル、 イミダゾリル、力ルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルまたはカルボ キシである、請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上 許容される塩。
[9] 式（ 1)で表される化合物における部分構造式 (Y)
[化 2]
Figure imgf000136_0001
において、 W1および W2がトランスの位置関係である、請求項 1〜8のいずれか一項 に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[10] W1カ^チレンであり、 W2が単結合である、請求項 9記載の化合物もしくはそのプロド ラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[11] R7および R8力 互いに独立して、 C〜Cアルキル基である、請求項 1〜10のいず
1 4
れか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容され る塩。
[12] R7および R8力 互いに独立して、シクロプロピルで置換された C〜Cアルキル基で
1 4
ある、請求項 1〜10のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、また はそれらの薬学上許容される塩。
[13] R7および R8力 互いに独立して、 C〜Cシクロアルキル基である、請求項 1〜 10の
3 6
V、ずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容 される塩。
[14] 式 (2) :
[化 3]
Figure imgf000136_0002
[式中、 R3、
Figure imgf000137_0001
X、 Ar、 W1および W2は、請求項 1における意義と同義である。 ] で表される立体配置である、請求項 1〜13のいずれか一項に記載の化合物の光学 異性体もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[15] 請求項 1〜14のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[16] 請求項 1〜14のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療または予防剤。
[17] 請求項 1〜14のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する摂食調節剤。
[18] 請求項 1〜14のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する肥満症の治療または予防剤。
[19] 請求項 1〜14のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する高脂血症の治療または予防剤
[20] 糖尿病、肥満症または高脂血症の治療剤、または摂食調節剤の製造のための、請 求項 1〜14のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれら の薬学上許容される塩の使用。
[21] 治療を必要とする患者に、請求項 1〜14のいずれか一項に記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる 、糖尿病、肥満症または高脂血症の治療方法、または摂食調節方法。
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