EA043674B1 - Способы получения ингибитора mdm2 - Google Patents
Способы получения ингибитора mdm2 Download PDFInfo
- Publication number
- EA043674B1 EA043674B1 EA202190632 EA043674B1 EA 043674 B1 EA043674 B1 EA 043674B1 EA 202190632 EA202190632 EA 202190632 EA 043674 B1 EA043674 B1 EA 043674B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- chlorophenyl
- oxos
- sul
- isopropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 80
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 229940083338 MDM2 inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 11
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical group [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910013594 LiOAc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 52
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 49
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 230000008569 process Effects 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 34
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 33
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 31
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 31
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 14
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 13
- VBIQJDFXTYZRBM-BIATYSSJSA-N (1R,2R,4S)-2-(3-chlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-methyl-4-[(4S)-4-propan-2-yl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]hept-6-en-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=N1)[C@@](C)(CC=C)C[C@@H]([C@@H](O)c1ccc(Cl)cc1)c1cccc(Cl)c1 VBIQJDFXTYZRBM-BIATYSSJSA-N 0.000 description 12
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical compound CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AQAAVCJTEANSGJ-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfinic acid Chemical compound CC(C)S(O)=O AQAAVCJTEANSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 10
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 10
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 10
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 9
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- XNUSQYHQXBBQMZ-DYXWJJEUSA-N (3s,5r,6r)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-3-prop-2-enyloxan-2-one Chemical compound C1([C@H]2[C@H](C[C@@](C(O2)=O)(CC=C)C)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 XNUSQYHQXBBQMZ-DYXWJJEUSA-N 0.000 description 4
- VRURULNDNOWMGE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 VRURULNDNOWMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 4
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- HYDWCQDXRNQJFC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-methyl-5-oxopentanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C)CC(C(=O)c1ccc(Cl)cc1)c1cccc(Cl)c1 HYDWCQDXRNQJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009508 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Human genes 0.000 description 3
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 3
- PGTXKIZLOWULDJ-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Zn] Chemical compound [Mg].[Zn] PGTXKIZLOWULDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPTCPWXGZCUTTR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-methyl-5-oxopentanoate Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(CC(C)C(=O)OC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPTCPWXGZCUTTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229940055237 sodium 1-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- HIEHAIZHJZLEPQ-UHFFFAOYSA-M sodium;naphthalene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 HIEHAIZHJZLEPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonyl 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUZAULJTNPAZEJ-BIATYSSJSA-N (2s)-2-[(2r,3r)-2-(3-chlorophenyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-n-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-2-methylpent-4-enamide Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C[C@](C)(CC=C)C(=O)N[C@H](CO)C(C)C)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 JUZAULJTNPAZEJ-BIATYSSJSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 2-[(3r,5r,6s)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1-[(2s)-3-methyl-1-propan-2-ylsulfonylbutan-2-yl]-2-oxopiperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C([C@@](C)(CC(O)=O)C2)=O)[C@H](CS(=O)(=O)C(C)C)C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC(Cl)=C1 DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 101001015963 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXHLDHBIEKZYJA-UHFFFAOYSA-L O.O.[Ca++].CC(C)S([O-])=O.CC(C)S([O-])=O Chemical compound O.O.[Ca++].CC(C)S([O-])=O.CC(C)S([O-])=O ZXHLDHBIEKZYJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- DKWLDSVWDQXKAA-UHFFFAOYSA-L calcium propane-2-sulfinate Chemical compound [Ca++].CC(C)S([O-])=O.CC(C)S([O-])=O DKWLDSVWDQXKAA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000055302 human MDM2 Human genes 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RNDIHDKIZRODRW-UHFFFAOYSA-L magnesium;chloride;hydroxide Chemical compound [OH-].[Mg+2].[Cl-] RNDIHDKIZRODRW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- UJKUJXVZLUTEAZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;dimethyl sulfate Chemical compound CN(C)C=O.COS(=O)(=O)OC UJKUJXVZLUTEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MAMUVABBGFRQKD-ZDZGONPHSA-N (3R,5R,6S)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1-[(2S)-3-methyl-1-propan-2-ylsulfonylbutan-2-yl]-3-(1,2,4-trioxolan-3-ylmethyl)piperidin-2-one Chemical compound O1OC(OC1)C[C@@]1(C(N([C@@H]([C@H](C1)C1=CC(=CC=C1)Cl)C1=CC=C(C=C1)Cl)[C@H](CS(=O)(=O)C(C)C)C(C)C)=O)C MAMUVABBGFRQKD-ZDZGONPHSA-N 0.000 description 1
- QNQSZYRUBCVBEK-LQAWEQHXSA-N (3r,5r,6r)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyloxan-2-one Chemical compound C1([C@H]2[C@H](C[C@H](C(O2)=O)C)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 QNQSZYRUBCVBEK-LQAWEQHXSA-N 0.000 description 1
- QNQSZYRUBCVBEK-JECHBYEQSA-N (3s,5r,6r)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyloxan-2-one Chemical compound C1([C@H]2[C@H](C[C@@H](C(O2)=O)C)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 QNQSZYRUBCVBEK-JECHBYEQSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDNQUWMBLVQNB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].[Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KFDNQUWMBLVQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101000783817 Agaricus bisporus lectin Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032257 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007309 Fischer-Speier esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 201000011062 Li-Fraumeni syndrome Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101100046877 Oryza sativa subsp. japonica TRAB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710113459 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150070511 SUC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150014136 SUC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010079351 Tumor Suppressor Protein p14ARF Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 101150022366 ZEP gene Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- ZGKACHAOHYORST-UHFFFAOYSA-N [1-[2-bis(2,6-dimethylphenyl)phosphanylnaphthalen-1-yl]naphthalen-2-yl]-bis(2,6-dimethylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1P(C=1C(=CC=CC=1C)C)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1C1=C(P(C=2C(=CC=CC=2C)C)C=2C(=CC=CC=2C)C)C=CC2=CC=CC=C12 ZGKACHAOHYORST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEMMWYYSHSBTQ-UHFFFAOYSA-L [Zn++].CC(C)S([O-])=O.CC(C)S([O-])=O Chemical compound [Zn++].CC(C)S([O-])=O.CC(C)S([O-])=O PEEMMWYYSHSBTQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150055324 aba1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150117319 aba2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- LABSLXOWZIMSBL-UHFFFAOYSA-N dehydrodiooniferyl alcohol Natural products O1C=2C(OC)=CC(C=CCOC)=CC=2C(CO)C1C1=CC=C(O)C=C1 LABSLXOWZIMSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000010964 desupersaturation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006508 oncogene activation Effects 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004382 potting Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- SWMZVAYYFXQTPO-LCMMRXEZSA-N propan-2-yl (4r,5r)-4-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-5-hydroxy-2-methylpentanoate Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](CC(C)C(=O)OC(C)C)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SWMZVAYYFXQTPO-LCMMRXEZSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003453 sulfinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- HANCUBNDHABGSE-UHFFFAOYSA-L zinc;oxolane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2].C1CCOC1 HANCUBNDHABGSE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении предлагаются способы получения 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусной кислоты (соединение A) и ее промежуточных соединений.
Уровень техники p53 представляет собой опухолевый супрессор и фактор транскрипции, который реагирует на клеточный стресс, активируя транскрипцию множества генов, участвующих в терминации клеточного цикла, апоптозе, старении и репарации ДНК. В отличие от нормальных клеток, которые редко вызывают активацию p53, опухолевые клетки подвергаются постоянному клеточному стрессу в результате различных повреждающих факторов, включая гипоксию и активацию проапоптотического онкогена. Таким образом, существует значительное селективное преимущество для инактивации пути p53 в опухолях, и было высказано предположение, что устранение функции p53 может быть предпосылкой для выживания опухоли. В подтверждение этого подхода три группы исследователей использовали мышиные модели для демонстрации того, что отсутствие функции p53 является постоянным требованием для поддержания развившихся опухолей. Когда исследователи восстановили функцию p53 в опухолях с инактивированным p53, то опухоли регрессировали.
В 50% солидных опухолей и 10% жидких опухолей p53 инактивируется мутацией и/или утрачивается. При злокачественной опухоли другие основные участники пути p53 также изменяются генетически или эпигенетически. MDM2, онкобелок, ингибиует функцию p53 и активируется амплификацией гена с частотой случаев, которая, как сообщается, достигает 10%. MDM2, в свою очередь, ингибируется другим опухолевым супрессором, p14ARF. Было сделано предположение, что нисходящие изменения p53 могут быть ответственны, по крайней мере частично, за инактивацию пути p53 в опухолях p53WT. В поддержку этой концепции некоторые опухоли p53WT, по-видимому, обладают пониженной апоптотической способностью, хотя их способность подвергаться терминации клеточного цикла остается неизменной. Одна из стратегий лечения злокачественной опухоли включает использование небольших молекул, которые связывают MDM2 и нейтрализуют его взаимодействие с p53. MDM2 ингибирует активность p53 посредством трех механизмов: 1) действуя как убиквитинлигаза E3, способствуя деградации p53; 2) связывание и блокирование домена активации транскрипции p53 и 3) экспорт p53 из ядра в цитоплазму. Все три механизма могут быть заблокированы путем нейтрализации взаимодействия MDM2-p53. В частности, эту терапевтическую стратегию можно применить к опухолям, которые являются p53WT, и исследования с низкомолекулярными ингибиторами MDM2 дали многообещающее снижение роста опухоли как in vitro, так и in vivo. Кроме того, у пациентов с p53-инактивированными опухолями стабилизация p53 дикого типа в нормальных тканях путем MDM2 ингибирования может обеспечить селективную защиту нормальных тканей от митотических ядов.
Настоящее изобретение относится к соединению, способному ингибировать взаимодействие между p53 и MDM2 и активировать нижележащие эффекторные гены p53. Соединение по настоящему изобретению как таковое может применяться в лечении злокачественных опухолей, бактериальных инфекций, вирусных инфекций, язв и воспалений. В частности, соединение по настоящему изобретению применяется для лечения солидных опухолей, таких как опухоли молочной железы, толстой кишки, легких и простаты и опухоли жидких тканей, такие как лимфомы и лейкемии. В контексте настоящего документа MDM2 относится к белку MDM2 человека, а p53 относится к белку p53 человека. MDM2 человека также может называться HDM2 или hMDM2.
Соединение, 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусная кислота (также называемая здесь соединением A), является ингибитором MDM2 и имеет следующую химическую структуру.
Н3С^снз
Соединение А
Соединение A описано в опубликованной заявке PCT № WO 2011/153509 (пример № 362) и изучается в клинических исследованиях на человеке для лечения различных видов злокачественных опухолей. Настоящее изобретение обеспечивает усовершенствованные способы получения соединения A, а также его промежуточных соединений.
- 1 043674
Сущность изобретения
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения следующего соединения (DHO):
процесс, включающий взаимодействие соединения (ABA)
с метилсульфатом метоксиметилен-N,N-диметилиминия.
В одном из вариантов осуществления это взаимодействие осуществляется в присутствии основания. В конкретном варианте осуществления основание представляет собой соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла, такую как, например, KOAc, NaOAc, LiOAc, CaCO3 и K2CO3. В одном из вариантов осуществления взаимодействие осуществляется в растворителе. В конкретном варианте осуществления, растворитель представляет собой бензол, толуол, о-ксилол, м-ксилол, п-ксилол, гексан, тетрагидрофуран, этилацетат, HMPA, HMPT, ДМСО, этиленгликоль, ДМЭ, ДМФ, диэтиловый эфир, ацето нитрил, метанол, этанол, ацетон или их смеси.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения (SUL)
включающий взаимодействие соединения с изопропилирующим агентом, таким как, но им не ограничиваясь, изопропилсульфинат хлорида цинка.
В одном из вариантов осуществления взаимодействие осуществляют в присутствии соли щелочноземельного металла. В конкретном варианте осуществления соль щелочноземельного металла представляет собой соль магния, например, но ими не ограничиваясь, MgBr2 или MgCl2. В конкретном варианте осуществления изопропилирующий агент получают in situ из изопропилмагнийхлорида. В одном из вариантов осуществления взаимодействие осуществляется при температуре от 100 до 200°C, например, от 100 до 150°C, например при 120°C, или от 150 до 200°C, например при 180°C.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение обеспечивает кристаллическую форму (1R,2R,4S)-2-(3-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-4-((S)-4-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-4-метилгепт-6-ен-1-ола (DHO), характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой с рефлексами, содержащей пики интенсивности при углах 7,3±0,2° 2θ, 14,5±0,2° 2θ, 15,8±0,2° 2θ, 15,9±0,2° 2θ и 23,1±0,2° 2θ. В одном из вариантов осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма с рефлексами кристалла DHO дополнительно содержит пики при углах 8,5±0,2° 2θ, 10,0±0,2° 2θ, 11,0±0,2° 2θ, 13,4±0,2° 2θ, 18,8±0,2° 2θ и 22,0±0,2° 2θ. В одном из вариантов осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма с рефлексами кристалла DHO дополнительно содержит один или несколько пиков при углах 6,3±0,2° 2θ, 10,5±0,2° 2θ, 11,5±0,2° 2θ, 12,8±0,2° 2θ, 14,8±0,2° 2θ,
- 2 043674
15,2±0,2° | 2θ, 17,0±0,2° 2θ, 17,5±0,2° 2θ, | 17,8±0,2° 2θ, | 18,4±0,2° 2θ, | 19,0±0,2° | 2θ, | 19,7±0,2° | 2θ, |
19,9±0,2° | 2θ, 20,7±0,2° 2θ, 21,2±0,2° 2θ, | 21,3±0,2° 2θ, | 22,4±0,2° 2θ, | 23,6±0,2° | 2θ, | 24,2±0,2° | 2θ, |
24,9±0,2° | 2θ, 25,7±0,2° 2θ, 26,3±0,2° 2θ, | 27,0±0,2° 2θ, | 28,3±0,2° 2θ, | 28,7±0,2° | 2θ, | 29,3±0,2° | 2θ, |
29,7±0,2° 2θ, 30,8±0,2° 2θ, 31,4±0,2° 2θ, 31,8±0,2° 2θ, 33,0±0,2° 2θ, 34,2±0,2° 2θ, 35,8±0,2° 2θ, 37,0±0,2° 2θ и 37,5±0,2° 2θ. В одном из вариантов осуществления кристаллическая форма DHO представляет собой кристаллический ангидрат. В одном из вариантов осуществления порошковую дифракцию рентгеновских лучей с рефлексами кристаллического DHO осуществляют с использованием Cu-Ka-излучения.
Краткое описание чертежей
Следующие фигуры представляют конкретные описанные варианты осуществления изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо иным образом.
На фиг. 1 показана скорость превращения (3S,5R,6R)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3метилтетрагидро-2H-пиран-2-она (DLAC) в (S)-2-((2R,3R)-2-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-N-((S)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-2-метилпент-4-енамид (ABA) с течением времени при 60°C.
На фиг. 2 показана скорость преобразования DLAC в ABA с течением времени при 115°C.
На фиг. 3 показана растворимость (1R,2R,4S)-2-(3-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-4-((S)-4-изопропил4,5-дигидрооксазол-2-ила)-4-метилгепт-6-ен-1-ола (DHO) в процессе кристаллизации при 25°C.
На фиг. 4 показан выход (3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (SUL) с течением времени с использованием изопропилсульфината хлорида магния при 120°C (14 мол.% воды (относительно (3S,5S,6R,8S)-8-аллил-6(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидрооксазоло[3,2-a]пиридин-4иум-нафталин-1-сульфоната, толуоловый полусольват (OXOS)) в реакционной смеси).
На фиг. 5 показан выход SUL с течением времени с использованием изопропилсульфината хлорида магния при 180°C (11 мол.% воды (относительно OXOS) в реакционной смеси).
На фиг. 6 показан 1H ЯМР анализ различных форм изопропилсульфината в ТГФ-d8.
На фиг. 7 показан выход SUL с течением времени с использованием сульфината магния-ZnCl2 при 120°C (17 мол.% воды (относительно OXOS) в реакционной смеси).
На фиг. 8 показан выход SUL с течением времени с использованием сульфината магния-ZnCl2 при 180°C (17 мол.% воды (относительно OXOS) в реакционной смеси).
На фиг. 9 показано содержание (3R,5R,6S)-3-((1,2,4-триоксолан-3-ил)метил)-5-(3-хлорфенил)-6-(4хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (OZO), выраженное в % LC площади, относительно содержания воды, выраженного в массовых %, в реакционной смеси при 20°C.
На фиг. 10 показана схема аппарата для непрерывного режима озонолиза и окисления Пинника.
На фиг. 11 показано изображение аппарата для непрерывного озонолиза.
На фиг. 12 показана схема аппарата для озонолиза в полунепрерывном режиме и окисления Пинника.
На фиг. 13 показана скорость расхода SUL для озонолиза в полунепрерывном режиме.
На фиг. 14 показано изменение барботажного устройства для развития технологии озонолиза.
На фиг. 15 показана растворимость 232-DAB в процессе кристаллизации.
На фиг. 16 показана растворимость соединения A в процессе кристаллизации.
На фиг. 17 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллического DHO, определенная в режиме на отражение.
На фиг. 18 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллического DHO, определенная в режиме на отражение с линейкой для обозначения позиции пиков.
На фиг. 19 показана термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллического DHO.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4хлорфенил)-1 -((S)-1 -(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3 -ил)уксусной кислоты (соединение A), а также к ее промежуточным соединениям и к способам получения этих промежуточных соединений.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ производства соединения A высокой чистоты.
В другом аспекте в настоящем изобретении используется устойчивый в лабораторных условиях реагент Вильсмейера, метоксиметилен-К,К-диметилиминия метилсульфат (Corbett, M.T.; Caille, S., Synlett, 2007, 28, 2845), для достижения селективной активации in situ, промежуточного соединения первичного спирта при получении соединения A.
В другом аспекте в настоящем описании используется устойчивый в лабораторных условиях кристаллический изопропилирующий агент, изопропилсульфинат кальция, для высокопродуктивного получения сульфонового промежуточного продукта при получении соединения А.
- 3 043674
В другом аспекте в настоящем описании используется безопасная реакция озонолиза, проводимая в смеси водных растворителей в периодическом или непрерывном режиме производства в процессе получения соединения A.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает кристаллическую форму (1R,2R,4S)-2-(3хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-4-((S)-4-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-4-метилгепт-6-ен-1-ола (DHO), характеризующуюся порошковой рентгеновской дифрактограммой с рефлексами, включающей пики при углах 7,3±0,2° 2θ, 14,5±0,2° 2θ, 15,8±0,2° 2θ, 15,9±0,2° 2θ и 23,1±0,2° 2θ. В одном из вариантов осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма с рефлексами кристалла DHO дополнительно содержит пики при углах 8,5±0,2° 2θ, 10,0±0,2° 2θ, 11,0±0,2° 2θ, 13,4±0,2° 2θ, 18,8±0,2° 2θ и 22,0±0,2° 2θ. В одном из вариантов осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма с рефлексами кри сталла DHO дополнительно содержит один или несколько пиков при углах 6,3±0,2° 2θ, 10,5±0,2° 2θ, 11,5±0,2° 2θ, 12,8±0,2° 2θ, 14,8±0,2° 2θ, 15,2±0,2° 2θ, 17,0±0,2° 2θ, 17,5±0,2° 2θ, 17,8±0,2°2θ,
18,4±0,2° 2θ, 19,0±0,2° 2θ, 19,7±0,2° 2θ, 19,9±0,2° 2θ, 20,7±0,2° 2θ, 21,2±0,2° 2θ, 21,3±0,2°2θ,
22,4±0,2° 2θ, 23,6±0,2° 2θ, 24,2±0,2° 2θ, 24,9±0,2° 2θ, 25,7±0,2° 2θ, 26,3±0,2° 2θ, 27,0±0,2°2θ,
28,3±0,2° 2θ, 28,7±0,2° 2θ, 29,3±0,2° 2θ, 29,7±0,2° 2θ, 30,8±0,2° 2θ, 31,4±0,2° 2θ, 31,8±0,2°2θ,
33,0±0,2° 2θ, 34,2±0,2° 2θ, 35,8±0,2° 2θ, 37,0±0,2° 2θ и 37,5±0,2° 2θ. В одном из вариантов осуществления кристаллическая форма DHO представляет собой кристаллический ангидрат. В одном из вариантов осуществления порошковая рентгеновская дифрактометрия с рефлексами кристаллического DHO осуществ ляют с использованием Cu-Ka-излучения.
В другом аспекте настоящее описание обеспечивает контроль чистоты соединения A путем кристаллизации его соли 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (DABCO), которая может быть эффективно очищена.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ, подходящий для увеличения масштаба получения соединения A (99,9% LC площади) с общим выходом 49,8% от исходного вещества DLAC.
Термин содержащий подразумевает открытый конец (возможность расширения), включая указанный компонент, но не исключая при этом другие элементы.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения или сочетания терапевтически активных соединений, которое облегчает, ослабляет или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания или состояния или предотвращает или сдерживает наступление одного или нескольких симптомов конкретного заболевания или состояния.
Термины пациент и субъект могут использоваться взаимозаменяемо и относиться к животным, таким как собаки, кошки, коровы, лошади, овцы и человек. Конкретными пациентами являются млекопитающие. Термин пациент включает мужчин и женщин.
Термин фармацевтически приемлемый означает, что указанное вещество, такое как соединение по настоящему изобретению или соль соединения, или препарат, содержащий соединение, или конкретный наполнитель, подходит для введения пациенту.
Термины лечение, лечить или обработка и т.п. включают превентивное (например, профилактическое) и паллиативное лечение.
Термин вспомогательное вещество относится к любой фармацевтически приемлемой добавке, носителю, разбавителю, адъюванту или другому ингредиенту, кроме активного фармацевтического ингредиента (API), который обычно включен в препарат и/или для введения пациенту.
Соединение(я) по настоящему изобретению можно вводить пациенту в терапевтически эффективном количестве. Соединение(я) можно вводить отдельно или как часть фармацевтически приемлемой композиции или препарата. Кроме того, соединение(я) или композиции можно вводить единовременно, например, посредством болюсной инъекции, многократно, например, с помощью серии таблеток или вводить по существу непрерывно в течение периода времени, например используя трансдермальную доставку. Также следует отметить, что доза соединения(й) может изменяться с течением времени.
Соединение(я) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемые соли также можно вводить в сочетании с одним или несколькими дополнительными фармацевтически активными соединениями/агентами. Следует отметить, что дополнительные фармацевтически активные соединения/агенты могут быть обычной небольшой органической химической молекулой или могут быть макромолекулой, такой как белки, антитела, пептитела, ДНК, РНК или фрагменты таких макромолекул.
В случае, когда пациент должен получить или получает несколько фармацевтически активных соединений, эти соединения можно вводить одновременно или последовательно. Например, в случае таблеток активные соединения могут находиться в одной таблетке или в отдельных таблетках, которые можно вводить единовременно или последовательно в любом порядке. Кроме того, следует признать, что композиции могут иметь разные формы. Например, одно или несколько соединений можно доставлять в виде таблетки, а другое можно вводить путем инъекции или перорально в виде сиропа. Предполагаются все сочетания, способы доставки и последовательности введения.
Термин злокачественная опухоль относится к физиологическому состоянию млекопитающих, ко- 4 043674 торое характеризуется неконтролируемым ростом клеток. Общие классы злокачественных опухолей включают карциномы, лимфомы, саркомы и бластомы.
Соединение(я) по настоящему изобретению можно использовать для лечения злокачественной опухоли. Способы лечения злокачественной опухоли включают введение пациенту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение(я) по настоящему изобретению можно использовать для лечения опухолей. Способы лечения опухоли включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к применению соединения(й) по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения такого состояния, как злокачественная опухоль.
Злокачественные опухоли, которые можно лечить с помощью соединения(й) по настоящему изобретению, включают, без ограничения, карциномы, такие как рак мочевого пузыря, груди, толстой кишки, прямой кишки, почек, печени, легкого (мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты и кожи (включая плоскоклеточный рак); гемопоэтические опухоли лимфоидной линии клеток (включая лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, ворсинчатоклеточную лимфому и лимфому Беркетта); опухоли кроветворной ткани миелоидного происхождения (включая острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз); опухоли мезенхимального происхождения (включая фибросаркому и рабдомиосаркому, а также другие саркомы, например, мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы) и другие опухоли (включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксенодерму, кератоктантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши). Другие виды злокачественной опухоли, которые можно лечить с помощью соединения(й) по настоящему изобретению, включают рак эндометрия, рак головы и шеи, глиобластому, злокачественный асцит и злокачественные опухоли кроветворной ткани.
Конкретные виды злокачественных опухолей, которые можно лечить с помощью соединения(й) по настоящему изобретению, включают саркомы мягких тканей, злокачественные опухоли костей, такие как остеосаркома, опухоли молочной железы, злокачественная опухоль мочевого пузыря, синдром Ли-Фраумени, опухоли головного мозга, рабдомиосаркома, карцинома коры надпочечников, злокачественная опухоль толстой кишки, немелкоклеточный рак легких и острая гранулоцитарная лейкемия (AML).
В конкретном варианте осуществления изобретения, который относится к лечению злокачественных опухолей, злокачественная опухоль идентифицируется как p53 дикого типа (p53WT). В другом конкретном варианте осуществления, злокачественная опухоль идентифицируется как p53 и мутант CDKN2A. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает диагностику определения того, каким пациентам следует вводить соединение по настоящему изобретению. Например, для определения статуса злокачественных клеток относительно p53 и/или CDKN2A может быть взят и проанализирован образец злокачественных клеток пациента. В одном из аспектов пациент со злокачественной опухолью, которая представляет собой p53WT, будет выбран для лечения вместо пациентов со злокачественной опухолью, которая мутировала по сравнению с p53. В другом аспекте выбирают пациента со злокачественной опухолью, одновременно являющейся p53 и имеющей мутантный белок CDNK2A, вместо пациента, не обладающего этими характеристиками. Процесс взятия злокачественных клеток для анализа хорошо известен специалистам в данной области.
Термин p53WT относится к белку, кодируемому последовательностью геномной ДНК № NC 000017, версия 9 (7512445, ..., 7531642) (база генетических данных); белку, кодируемому последовательностью кДНК № NM 000546 (база генетических данных); или белку, имеющему последовательность № NP 000537.3 (база генетических данных).
Термин CDNK2A мутант означает белок CDNK2A, который не относится к дикому типу.
Термин CDKN2A дикого типа относится к белку, кодируемому последовательностью геномной ДНК № 9:21957751-21984490 (Ensembl ID); белку, кодируемому последовательностью кДНК № NM 000077 (база генетических данных) или NM 058195 9 (база генетических данных); или белку, имеющему последовательность № NP 000068 или NP 478102 (база генетических данных).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения(й) по настоящему изобретению в сочетании с одним или несколькими фармацевтическими средствами, которые являются ингибитором белка в пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Сочетание соединения(й) по настоящему изобретению с ингибиторами белков пути PI3K показали синергизм в анализах роста злокачественных клеток, включая усиленный апоптоз и уничтожение клеток. Примеры белков пути PI3K включают PI3K, mTOR и PKB (также известные как Akt). Белок PI3K существует в нескольких изоформах, включая α, β, δ или γ. Предполагается, что ингибитор PI3K, который можно использовать в сочетании с
- 5 043674 соединением по настоящему изобретению, может быть селективным в отношении одной или нескольких изоформ. Под селективным подразумевается, что соединение(я) ингибирует одну или несколько изоформ в большей степени, чем другие изоформы. Селективность представляет собой концепцию, хорошо известную специалистам в данной области, и ее можно измерить посредством хорошо известной активности в исследованиях in vitro или клеточных исследованиях. Предпочтительная селективность включает более чем 2-кратную, предпочтительно 10-кратную или более предпочтительно 100-кратную более высокую селективность в отношении одной или нескольких изоформ по сравнению с другими изоформами. В одном из аспектов, ингибиторы PI3K, которые можно использовать в сочетании с соединением(соединениями) по настоящему изобретению, представляют собой селективный ингибитор PI3Ka. В другом аспекте соединение представляет собой селективный ингибитор PI3K.
Примеры ингибиторов PI3K, которые можно использовать в сочетании с соединением(ями) по настоящему изобретению, включают соединения, описанные, например, в WO 2010/151791; WO 2010/151737; WO 2010/151735; WO 2010/151740; WO 2008/118455; WO 2008/118454; WO 2008/118468; US 20100331293; US 20100331306; US 20090023761; US 20090030002; US 20090137581; US 20090054405; US 20090163489; US 20100273764; US 20110092504 или WO 2010/108074.
Известны соединения, которые ингибируют как PI3K, так и mTOR (двойные ингибиторы). В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает использование двойных ингибиторов PI3K и mTOR для использования в сочетании с соединением(ями) по настоящему изобретению.
mTOR представляет собой белок в пути PI3K. Другим аспектом настоящего изобретения является применения ингибитора mTOR в сочетании с соединением(ями) по настоящему изобретению. Подходящие ингибиторы mTOR, которые можно использовать в сочетании с соединением(ями) по настоящему изобретению, включают ингибиторы, раскрытые, например, в WO 2010/132598 и WO 2010/096314.
PKB (Akt) также является белком в пути PI3K. Другим аспектом настоящего изобретения является использование ингибитора mTOR в сочетании с соединением(ями) по настоящему изобретению. Ингибиторы PKB, которые можно использовать в сочетании с соединением(ями) по настоящему изобретению, включают ингибиторы, раскрытые, например, в US 7354944; US 7700636; US 7919514; US 7514566; US 20090270445 A1; US 7919504; US 7897619 и WO 2010/083246.
Сочетания по настоящему изобретению также можно использовать совместно с лучевой терапией, гормональной терапией, оперативным вмешательством и иммунотерапией, которые хорошо известны специалистам в данной области.
Поскольку один аспект настоящего изобретения предполагает лечение заболевания/состояний посредством сочетания фармацевтически активных соединений, которые можно вводить отдельно, изобретение дополнительно относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор включает две отдельные фармацевтические композиции: соединение по настоящему изобретению и второе фармацевтическое соединение. Набор включает контейнер для отдельных композиций, такой как разделенный сосуд или разделенный пакет из фольги. Дополнительные примеры контейнеров включают шприцы, коробки и пакеты. Обычно набор включает инструкции по использованию отдельных компонентов. Форма набора является в частности подходящей в случае, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например, перорально и парентерально), вводят с разными интервалами дозирования или когда лечащему врачу или ветеринару необходимо титровать отдельные компоненты сочетания.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблеток, капсул и т.п.). Блистерные упаковки обычно состоят из подложки из относительно жесткого материала, покрытой пленкой предпочтительно из прозрачного полимерного материала. В процессе упаковки в пластиковой пленке формируют углубления/карманы. Карманы имеют размер и форму упаковываемых таблеток или капсул. Затем таблетки или капсулы помещают в карманы, и подложка из относительно жесткого материала припаивается к полимерной пленки со стороны пленки, противоположной направлению, в котором были сформированы карманы. В результате таблетки или капсулы герметически упаковываются в карманы между полимерной пленкой и подложкой. Предпочтительно прочность подложки такова, что таблетки или капсулы можно извлекать из блистерной упаковки, вручную прикладывая давление к карманам, в результате чего в подложке, на месте выемки, образуется отверстие. Затем таблетку или капсулу можно удалить через указанное отверстие.
Набор может быть желательно снабжен памяткой, например, в виде цифр рядом с таблетками или капсулами, при этом цифры соответствуют дням приема лекарственного средства, в которые указанные таблетки или капсулы следует принимать внутрь. Другим примером такой памятки является календарь, напечатанный на карточке, например: Первая неделя, понедельник, вторник, ... и т.д., Вторая неделя, понедельник, вторник, ... и т.д. и т.д. Будут очевидны другие варианты памяток. Суточная доза может представлять собой одну таблетку или капсулу или несколько пилюль или капсул, которые необходимо принимать в определенные сутки. Кроме того, суточная доза соединения по настоящему изобретению может состоять из одной таблетки или капсулы, тогда как суточная доза второго соединения может со- 6 043674 стоять из нескольких таблеток или капсул, и наоборот. Памятка должна содержать эту информацию и способствовать правильному введению активных веществ.
Другой конкретный вариант осуществления изобретения относится к дозатору, предназначенному для выдачи суточных доз по отдельности в порядке их предполагаемого применения. Предпочтительно, чтобы дозатор был снабжен памяткой для дополнительного облегчения соблюдение пациентом схемы приема лекарственного средства. Примером такой памятки является механический счетчик, который показывает количество выданных суточных доз. Другим примером такой памятки является микрочип памяти с питанием от батарейки, связанный с жидкокристаллическим индикатором, или звуковой напоминающий сигнал, который, например, зачитывает вслух дату, когда принята последняя суточная доза, и/или напоминает, когда надо принять следующую дозу.
Соединение(я) по настоящему изобретению и другие фармацевтически активные соединения, если желательно, можно вводить пациенту перорально, ректально, парентерально (например, внутривенно, внутримышечно или подкожно), внутрицистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, внутвезикально, местно (например, порошки, мази или капли) или в виде буккального или назального спрея. Предполагаются все способы, которые используются специалистами в данной области для введения фармацевтически активного вещества.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, за счет использования материалов покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и за счет использования поверхностно-активных веществ.
Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие вещества. Предотвращение загрязнения композиций микроорганизмами может быть осуществлено путем использования различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательно включить изотонические вещества, например сахара, хлорид натрия и т.п. Продолжительное всасывание фармацевтических композиций для инъекций может быть достигнуто за счет использования веществ, замедляющих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным обычным вспомогательным веществом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (a) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, маннит и кремниевая кислота; (b) связующими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (c) увлажнителями, например глицерин; (d) разрыхлителями, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (e) замедлители растворения, например парафин; (f) ускорителями абсорбции, например соединениями четвертичного аммония; (g) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (h) адсорбентами, такими как каолин и бентонит; и (i) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул и таблеток лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Также могут использоваться твердые композиции аналогичного типа в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и т.п.
Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие, хорошо известные в данной области техники. Они также могут содержать вещества, придающее непрозрачность, а также могут иметь такой состав, который высвобождает активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта замедленным образом. Примерами составов для заливки, которые можно использовать, являются полимерные вещества и воски. Активное соединение также может быть в микрокапсулированной форме, если необходимо, с одним или несколькими из вышеуказанных вспомогательных веществ.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности хлопковое масло, арахисовое масло,
- 7 043674 масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, или смеси этих веществ и т.п.
Помимо таких инертных разбавителей, композиция может также включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подсластители, ароматизаторы и отдушки. Суспензии, в дополнение к активному(ым) соединению(ям), могут содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агарагар и трагакант или смеси этих веществ и т.п.
Композиции для ректального введения являются предпочтительными суппозиториями, которые могут быть получены путем смешивания соединений по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычной комнатной температуре, но становятся жидкими при температуре тела и, следовательно, расплавляются в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активный компонент.
Лекарственные формы для местного введения соединения(й) по настоящему изобретению включают мази, порошки, спреи и лекарственные формы для ингаляции. Активные ингредиенты смешивают с физиологически приемлемыми носителями и любыми консервантами, буферами или, при необходимости, пропеллентами в стерильных условиях. Офтальмологические композиции, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как включенные в объем настоящего изобретения.
Соединение(я) по настоящему изобретению можно вводить пациенту в дозах от около 0,1 до около 3000 мг в сутки. Для нормального взрослого человека с массой тела около 70 кг обычно достаточно дозировки в диапазоне от около 0,01 до около 100 мг на 1 кг массы тела. Конкретная дозировка и диапазон доз, которые можно использовать, зависят от ряда факторов, включая потребности пациента, тяжесть состояния или заболевания, подлежащего лечению, и фармакологической активности вводимого соединения. Определение диапазонов доз и оптимальных доз для конкретного пациента находится в компетенции обычного специалиста в данной области.
Соединение(я) по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, амидов или пролекарств.
Термин соли относится к неорганическим и органическим солям соединений по настоящему изобретению. Соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме свободного основания или кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием или кислотой и выделения образованной таким образом соли.
Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединения(й) по настоящему изобретению включают сложные C1-C8-алкиловые эфиры. Приемлемые сложные эфиры также включают сложные C5-C7-циклоалкиловые эфиры, а также сложные арилалкиловые эфиры, такие как бензил. Обычно используются сложные C1-C4-алкиловые эфиры. Сложные эфиры соединения(й) по настоящему изобретению могут быть получены способами, хорошо известными в данной области.
Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединения(й) по настоящему изобретению включают амиды, полученные из аммиака, первичных C1-C8-алкиламинов и вторичных C1-C8-диαлкиламинов. В случае вторичных аминов амин также может быть в форме 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей по меньшей мере один атом азота. Обычно используются амиды, полученные из аммиака, C1-C3-первичных алкиламинов и С1-С2-вторичных диалкильных аминов. Амиды соединения(й) по настоящему изобретению могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Термин пролекарство относится к соединениям, которые трансформируются in vivo с образованием соединения по настоящему изобретению. Трансформация может происходить посредством различных механизмов, например, посредством гидролиза в крови. Обзор применения пролекарств представлен T. Higuchi and W. Stella, Prodrugs as New Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, под ред. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Для иллюстрации, поскольку соединение(я) по изобретению содержит функциональную группу карбоновой кислоты, пролекарство может включать сложный эфир, образованный заменой атома водорода группы карбоновой кислоты, группой, такой как C1-C8-алкил, (C2-C12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, содержащий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, содержащий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)аминометил, содержащий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C1-C2)алкиламино(C2-C3)алкил (например, β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C1-C2)алкил, N,N-ди(C1-C2)алкилкарбамоил(C1-C2)алкил и
- 8 043674 пиперидино-, пирролидино- или морфолино(C2-C3)алкил.
Соединение(я) по настоящему изобретению может содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединения(й), а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение содержит двойную связь, предусматриваются как цис-, так и транс-формы (обозначенные как Z и E соответственно), а также их смеси.
Смеси стереоизомеров, например, смеси диастереомеров, в зависимости от своих физикохимических различий могут быть разделены на свои индивидуальные стереохимические компоненты известными методами, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры также можно разделить путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения полученных диастереомеров и последующего превращения (например, путем гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры.
Соединение(я) по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода (гидрат), этанол и т.п. Настоящее изобретение предусматривает и охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы, как указано в настоящем документе.
Также возможно, что соединение(я) по настоящему изобретению может существовать в различных таутомерных формах. Предполагаются все таутомеры соединения(й) по настоящему изобретению. Например, все таутомерные формы тетразольного фрагмента включены в настоящее изобретение. Также, например, в настоящее изобретение включены все кето-енольные или имин-енаминовые формы соединения(й).
Специалисты в данной области поймут, что названия соединений и структуры, содержащиеся в данном документе, могут быть основаны на конкретном таутомере соединения. Хотя можно использовать название или структуру только для конкретного таутомера, предполагается, что все таутомеры охватываются настоящим изобретением, если не указано иное.
Также предполагается, что настоящее изобретение охватывает соединения, которые синтезируются in vitro лабораторными методами, например, методами, хорошо известными химикам-синтетикам; или синтезированы методами in vivo, такими как метаболизм, ферментация, биологическая переработка и т.п. Также предполагается, что соединение(я) по настоящему изобретению может быть синтезировано с использованием сочетания методов in vitro и in vivo.
Настоящее изобретение также включает меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, которые описаны в настоящем документе, за исключением того факта, что один или несколько атомов заменены атомом, атомная масса или массовое число которого отличается от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение(я) по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 48F и 36Cl. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям, в которых один или несколько атомов водорода заменены атомами дейтерия (2H).
Соединение(я) по настоящему изобретению, которые содержит вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, включены в объем настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, используются в анализах распределения лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Меченные тритием изотопы, т.е. 3H, и углерод-14, т.е. 14C, предпочтительны, в частности, вследствие простоты их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличенным периодом полужизни in vivo или уменьшенными требованиями к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены путем замены легко доступного меченного изотопами реагента на реагент, не меченный изотопами.
Соединение(я) по настоящему изобретению могут существовать в различных твердых состояниях, включая кристаллические состояния, а также в аморфном состоянии. Различные кристаллические состояния (также называемые полиморфами) и аморфное состояние соединения(й) по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения, что предусмотрено в настоящем документе. При синтезе соединения(й) по настоящему изобретению может быть желательно использовать определенные уходящие группы.
Термин уходящие группы (LG) обычно относится к группам, которые могут быть замещены нуклеофилом. Такие уходящие группы известны в данной области. Примеры уходящих групп включают, но ими не ограничиваются, галогениды (например, I, Br, F, Cl), сульфонаты (например, мезилат, тозилат), сульфиды (например, SCH3), N-гидроксукцинимид, N-гидроксибензотриазол и т.п. Примеры нуклеофи- 9 043674 лов включают, но ими не ограничиваются, амины, тиолы, спирты, реактивы Гриньяра, анионные вещества (например, алкоксиды, амиды, карбанионы) и т.п.
Все патенты, опубликованные заявки на патенты и другие публикации, приведенные в настоящем документе, включены здесь посредством ссылки.
Конкретные экспериментальные примеры, представленные в настоящем документе, иллюстрируют конкретные варианты осуществления настоящего изобретения. Эти примеры предназначены для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема формулы изобретения каким-либо образом.
Спектры Ή-ЯМР стандартно получали на спектрометрической системе Bruker Avance III 500 (Bruker, Billerica, MA), работающей на 1H частоте 500,13 МГц, оборудованной зондом Bruker PABBI 5 мм с градиентом по оси z; или на спектрометре Bruker Avance II или Avance III 400, работающем на 1H частоте 400,23 МГц, оборудованном зондом Bruker PABBO 5 мм с градиентом по оси z. Для анализа ЯМР, образцы стандартно растворяли в 500 мкл ДМСО-d6 или CD3OD. Химические сдвиги 1H относятся к сигналам остаточного растворителя от ДМСО-d6 при δ 2,50 и CD3OD при δ 3,30.
Значимые пики сводили в таблицу и стандартно включали количество протонов, мультиплетность (с - синглет; д - дублет; дд - дублет дублетов; т - триплет; кв - квартет; м - мультиплет; ушир.с - уширенный синглет) и константу(ы) взаимодействия в герцах (Гц). Масс-спектры электронной ионизации (EI) стандартно регистрировали на масс-спектрометре Agilent Technologies 6140 Quadrupole LC/MS (Agilent Technologies, Englewood, CO). Результаты масс-спектрометрии представлены в виде отношения массы к заряду, иногда с указанием относительной интенсивности каждого иона (в скобках). Исходные вещества в приведенных ниже примерах стандартно получали либо из коммерческих источников, например от компании Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, либо посредством опубликованных в литературе методов.
Данные порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) получали с использованием системы рентгеновской дифракции Bruker D8 Discover (Bruker, Billerica, MA), оснащенной детектором Брауна и Cu-Ka-источником излучения, работающим в геометрии отражения по Брэггу-Брентано. Значения 2Θ в общем случае определяли с точностью до ±0,2°. Образцы в общем случае подготавливали без какой-либо специальной обработки, за исключением применения незначительного давления для получения плоской поверхности. Образцы оценивали без покрытия, если не указано иное. Рабочие условия включали напряжение трубки 40 кВ и ток 40 мА. Переменную щель расходимости использовали с окном 3°. Размер шага составлял 0,019° 2Θ при времени шага 35,2 с, при этом диапазон сканирования составлял 3-40,4°.
Дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) проводили на приборе Perkin Elmer DSC-7 или на приборе TA Instruments Q2000. Образцы получали в закрытой кювете для образцов из золота при скорости изменения температуры 5°С/мин от 20 до около 350°C. DSC-термограмма кристаллического DHO показана на фиг. 19 с температурой плавления 73,86°C.
Примеры
Пример 1. Метод получения выбранных промежуточных продуктов
Стадия A. 2-(3-Хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)этанон.
бис-(Триметилсилил)амид натрия (1 М в тетрагидрофуране, 117 мл) медленно добавляли к раствору 2-(3-хлорфенил)уксусной кислоты (10 г, 58,6 ммоль) при -78°C в тетрагидрофуране (58 мл) в течение 1 ч. После перемешивания при -78°C в течение 40 мин, добавляли раствор метил-4-хлорбензоата (10 г, 58,6 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч, а затем оставляли нагреться до 25°C. Через 2 ч при 25°C реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и большую часть тетрагидрофурана удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Продукт перекристаллизовывали из смеси эфир/пентан с получением 2-(3-хлорфенил)-1(4-хлорфенил)этанона в виде твердого вещества белого цвета.
Альтернативный способ получения 2-(3-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)этанона.
К смеси хлорбензола (170 л, 1684 моль), 3-хлорфенилуксусной кислоты (50 кг, 293 моль) и диме- 10 043674 тилформамида (0,7 л, 9 моль) при 0°C добавляли тионилхлорид (39,1 кг, 329 моль) в течение 30 мин. Смесь нагревали до 15°C и перемешивали в течение 6 ч. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли хлорид алюминия (43 кг, 322 моль) в течение 1,5 ч. Смесь нагревали до 20°C и перемешивали в течение 15 ч. К смеси добавляли воду (200 л) и этанол (200 л) и двухфазную смесь перемешивали в течение 2 ч. Фазы разделяли и органическую фазу дважды промывали водным раствором тетранатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (3 мас.%, 200 л) и один раз водой (200 л). К органической фазе в течение 15 мин добавляли гептан (1600 л). Суспензию перемешивали в течение 30 мин, охлаждали до -5°C и фильтровали. Отфильтрованное вещество сушили при 40°C в течение 20 ч. Выделяли 2-(3-хлорфенил)-1(4-хлорфенил)этанон с выходом 83,6% (67,4 кг).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,05 (м, 2H), 7,62 (м, 2H), 7,33 (м, 3H), 7,21 (ушир. д, J=7,3 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H);
MS (ESI) = 265,1 [M+H]+.
Стадия B. Метил-4-(3 -хлорфенил)-5 -(4-хлорфенил)-2-метил-5 -оксопентаноат
Метилметакрилат (12,65 мл, 119 ммоль) добавляли к раствору 2-(3-хлорфенил)-1-(4хлорфенил)этанона (30 г, 113 ммоль) (полученный на стадии A) в тетрагидрофуране (283 мл). Затем добавляли трет-бутоксид калия (1,27 г, 11,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Потом растворитель удаляли в вакууме и заменяли на этил ацетат в количестве 300 мл. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5оксопентаноата в виде смеси диастереомеров с соотношением около 1:1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,87 (м, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,27-7,14 (серии м, 4H), 4,61 (м, 1H), 3,69 (с, 1,5H), 3,60 (с, 1,5H), 2,45 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 2,10 (ддд, J=13,9, 9,4, 5,5 Гц, 0,5H), 1,96 (ддд, J=13,7, 9,0, 4,3 Гц, 0,5H), 1,22 (д, J=7,0 Гц, 1,5H), 1,16 (д, J=7,0 Гц, 1,5H);
MS (ESI) = 387,0 [M+23]+.
Стадия C. (3S,5R,6R)-5-(3-Хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он и (3R,5R,6R)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он о о
Метил 4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноат (40 г, 104,0 ммоль) (полученный на стадии B) растворяли в 200 мл безводного толуола и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в высокий вакуум на 2 ч перед использованием. Соединение разделяли на 2 партии по 20 г и обрабатывали следующим образом: метил 4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноат (20 г, 52,0 ммоль) в безводном 2-пропаноле (104 мл) обрабатывали трет-бутоксидом калия (2,33 г, 20,8 ммоль) в стеклянном 250 мл аппарате для гидрогенизации. Добавляли RuCl2(S-ксилбинап) (S-DAIPEN) (0,191 г, 0,156 ммоль, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA) в 3,8 мл толуола. Через 1,5 ч в сосуде повышали давление до 50 фунтов/кв.дюйм (344,7 кПа), продували водородом пять раз и оставляли перемешиваться при комнатной температуре. При необходимости в реакционную смесь добавляли дополнительное количество водорода. Через 3 дня реакционные смеси объединяли и распределяли между 50% насыщенным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали.
Неочищенный продукт (преимущественно (4R,5R)-изопропил-4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-5гидрокси-2-метилпентаноат) растворяли в тетрагидрофуране (450 мл) и метаноле. (150 мл). Добавляли гидроксид лития (1,4 М, 149 мл, 208 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток повторно растворяли в этилацетате. Водный раствор 1н. соляной кислоты добавляли при перемешивании до тех пор, пока значение pH водного слоя не стало равно около 1. Слои разделяли и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Затем материал растворяли в 200 мл безводного толуола и обрабатывали п-толуолсульфонатом пиридиния (PPTS, 0,784 г, 3,12 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка до тех пор, пока секокислота не израсходовалась (около 2 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (колонка 120 г;
- 11 043674 элюирование 100% дихлорметаном). Получали (3S,5R,6R)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он и (3R,5R,6R)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран2-он в виде твердого вещества белого цвета с энантиомерным соотношением приблизительно 94:6 и смесью метилдиастереомеров с соотношением 7:3.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,22-6,98 (серии м, 5H), 6,91 (дт, J=7,4, 1,2 Гц, 0,3H), 6,81 (м, 2H), 6,73 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 0,7Н), 5,76 (д, J=4,1 Гц, 0,3Н), 5,69 (д, J=4,7 Гц, 0,7Н), 3,67 (дт, J=6,6, 4,3 Гц, 0,3н), 3,55 (тд, J=7,8, 4,7 Гц, 0,7Н), 2,96 (d квинтетов, J=13,5, 6,7 Гц, 0,7Н), 2,81 (м, 0,3Н), 2,56 (дт, J=14,3, 8,0 Гц, 0,7Н), 2,32 (дт, J=13,69, 7,0 Гц, 0,3Н), 2,06 (ддд, J=13,7, 8,4, 4,1, 0,3H), 1,85 (ддд, J=14,1, 12,5, 7,4 Гц, 0,7H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 0,9Н), 1,41 (д, J=6,7 Гц, 2,1H);
MS (ESI) = 357,0 [M+23]+;
[a]D (22°C, с=1,0, CH2Cl2) = -31,9°;
т.пл. 98-99°C.
Стадия D. (3S,5R,6R)-3-Аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он
Раствор (3S,5R,6R)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-она и (3R,5S,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-она (4,5 г, 13,4 ммоль) (полученный на стадии C) и аллилбромида (3,48 мл, 40,3 ммоль) в тетрагидрофуране (22 мл) при -35°C (баня с ацетонитрилом/сухим льдом) обрабатывали раствором бис-(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1,0 М, 17,45 мл, 17,45 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреться до -5°C в течение 1 ч и затем гасили 50% насыщенным хлоридом аммония. Реакционную смесь разбавляли 100 мл этилацетата и слои разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета при отстаивании в вакууме. Хиральную сверхкритическую флюидную хроматографию (SFC) (92% CO2, 8% метанол (20 мМ аммиак), 5 мл/мин, колонка Phenomenex Lux-2 (Phenomenex, Torrance, CA), 100 бар (10000 кПа), 40°C, 5-минутный метод) использовали для определения того, что соединение имело энантиомерное соотношение 96:4. (Основной энантиомер: указанное в заголовке соединение, время удерживания = 2,45 мин, 96%; второстепенный энантиомер (структура не показана, время удерживания = 2,12 мин, 4%)). Перекристаллизовывали (3S,5R,6R)-3-аллил-5-(3хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-он путем добавления в гептан (4,7 г суспензии в 40 мл) при кипячении с обратным холодильником с последующим добавлением по каплям 1,5 мл толуола для растворения. Раствор охлаждали до 0°C. Полученное твердое вещество белого цвета фильтровали и промывали 20 мл холодного гептана с получением порошка белого цвета. Хиральная SFC (92% CO2, 8% метанол, колонка Phenomenex Lux-2, метод, аналогичный описанному выше) указывала на энантиомерное соотношение 99,2:0,8. (основной энантиомер, 2,45 мин, 99,2%; второстепенный энантиомер: 2,12 мин, 0,8%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,24 (ддд, J=8,0, 2,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,20-7,15 (серии м, 3Н), 6,91 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 6,78 (ушир. д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,60 (м, 2Н), 5,84 (ддт, J=17,6, 10,2, 7,4 Гц, 1Н), 5,70 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 5,21-5,13 (серии м, 2Н), 3,82 (дт, J=11,7, 4,5 Гц, 1Н), 2,62 (ABX Jab=13,7 Гц, Jax=7,6 Гц, 1Н), 2,53 (ABX, JAB=13,9 Гц, JBX=7,2 Гц, 1Н), 1,99 (дд, J=14,1, 11,9 Гц, 1Н), 1,92 (ддд, J=13,9, 3,9, 1,2 Гц, 1Н);
13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц, δ м.д.): 175,9, 140,2, 134,5, 134,3, 134,0, 132,2, 129,8, 128,6, 128,0, 127,9, 127,8, 126,4, 119,9, 83,9, 44,5, 42,4, 40,7, 31,8, 26,1;
MS (ESI) = 375,2 [M+H]+;
IR=1730 см-1. [a]D (24°C, с=1,0, CH2Cl2)=-191°;
т.пл. 111-114°C.
Альтернативный вариант процедуры получения (3S,5R,6R)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-она
Стадия 1. Изопропил-4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноат
Раствор 2-(3-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)этанона (стадия A) (67,4 кг, 255 моль) в ТГФ (325 л) су
- 12 043674 шили азеотропно для достижения содержания воды, определяемого методом Карла Фишера, 0,05% по массе. К раствору добавляли метилметакрилат (25,8 кг, 257 моль) и смесь нагревали до 45°C. Добавляли раствор трет-бутоксида калия (20 мас.% в ТГФ, 14,3 кг, 25 моль) в течение 30 мин и смесь перемешивали в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до 10°C и в течение 5 мин добавляли водный раствор моногидрата лимонной кислоты (20 мас.%, 35 л). Добавляли изопропилацетат (400 л) и водный раствор хлорида натрия (20 мас.%, 300 л). Смесь перемешивали в течение 15 мин и фазы разделяли. Органическую фазу подвергали перегонке при пониженном давлении с получением дистиллята объемом 560 л, одновременно добавляя изопропанол (350 л) с получением раствора метил-4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5оксопентаноата в изопропаноле (54 мас.%, общая масса раствора 140 кг). Содержание воды в растворе составляло 0,01 мас.%, определяемое методом Карла Фишера. К раствору добавляли дополнительно изопропанол (420 л) и серную кислоту (53 кг, 535 моль). Смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 12 ч, в течение которых подвергали перегонке 200 л растворителя и к смеси добавляли 200 л свежего изопропанола. Затем смесь охлаждали до 20°C и добавляли воду (180 л) в течение 30 мин. Добавляли изопропилацетат (270 л) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали изопропилацетатом (100 л). Объединенные органические фазы промывали водой (200 л) четыре раза. Органическую фазу подвергали перегонке при пониженном давлении с получением дистиллята объемом 500 л с одновременным добавлением изопропанола (50 л) с получением раствора изопропил-4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноата в изопропаноле (60 мас.%, 134 кг общей массы раствора). Содержание воды в растворе составляло 0,02 мас.%, определяемое методом Карла Фишера. Изопропил-4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноат получали с общим выходом 81% в виде смеси диастереоизомеров с соотношением около 1:1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ м.д.): 7,70-7,80 (м, 2H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,00-7,18 (серии м, 4H), 4,784,96 (м, 1H), 4,42-4,50 (м, 1H), 2,02-2,30 (м, 2H), 1,80-1,95 (м, 1H), 0,99-1,19 (м, 15H).
Стадия 2. (3S,5R,6R)-3-Аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он
К дегазированному раствору изопропил-4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5оксопентаноата (из стадии 1) в изопропаноле (60 мас.%, 252 кг общей массы раствора, 151 кг исходного материала на основе изопропилового эфира, 385 моль) добавляли дегазированный изопропанол (900 л) и трет-бутоксид калия (13 кг, 116 моль). Отдельно получали дегазированный раствор (S)-RUCY®-XylBINAP (также известный как RuCl[(S)-диапена][(S)-ксилбинап]) (230 г, 0,2 моль, катализатор, Takasago International Corporation, Rockleigh, NJ) в изопропаноле (25 л). Смесь четыре раза продували водородом при давлении 5 бар (500 кПа) и перемешивали при 20°C в течение 5,5 ч. Нагнетание водорода прекращали и смесь дегазировали азотом. К смеси добавляли тетрагидрофуран (460 л). К реакционной смеси добавляли раствор гидроксида лития (24 кг, 576 моль) в воде (305 л) в течение 40 мин и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 24 ч. К смеси добавляли раствор концентрированной соляной кислоты (79,3 кг, 11,4 М, 740 моль) в воде (690 л) в течение 2 ч. Добавляли толуол (580 л), затем смесь перемешивали в течение 30 мин и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали толуолом (700 л). Объединенные органические слои промывали водным раствором хлорида натрия (25 мас.%, 700 кг). Органическую фазу подвергали перегонке при атмосферном давлении и температуре 100°C с получением дистиллята объемом 2700 л при одновременном добавлении толуола (800 л). После этой замены растворителя, в смеси оставалось меньше 0,05 мас.% изопропанола или воды (содержание, определяемое методом Карла Фишера). К раствору толуола добавляли карбонилдиимидазол (59 кг, 365 моль) в течение 2 ч и смесь перемешивали при 20°C в течение еще 2 ч. Потом смесь охлаждали до 10°C и добавляли раствор ортофосфорной кислоты (72 кг, 545 моль) в воде (400 л) в течение 1 ч, поддерживая температуру смеси ниже 20°C. Смесь перемешивали в течение 30 мин, фазы разделяли и органический слой промывали водным раствором хлорида натрия (25 мас.%, 484 кг). Толуол (400 л) подвергали перегонке при атмосферном давлении и температуре 110°C. После охлаждения раствора до 20°C добавляли тетрагидрофуран (500 л), и измеренное содержание воды определяемое методом Карла Фишера составляло 0,03 мас.%. Раствор продукта охлаждали до -10°C и добавляли раствор аллилбромида (66,8 кг, 552 моль) в тетрагидрофуране (50 л). Добавляли раствор гексаметилдисилазида лития в толуоле (255 кг, 26 мас.%, 492 моль) в течение 6 ч и смесь перемешивали при -10°C в течение 1 ч. Смесь нагревали до 0°C и добавляли водный раствор ортофосфорной кислоты (40 мас.%, 400 моль) в течение 3 ч. Смесь нагревали до 20°C. Добавляли воду (200 л) и дихлорметан (400 л). Смесь перемешивали в течение 15 мин и фазы разделяли. Раствор подвергали перегонке при атмосферном давлении и 100°C с получением дистиллята объемом 1350 л, при этом измеренный остаточный толуол в смеси составлял 9,8 мас.%. Смесь охлаждали до 70°C. Добавляли диизопропиловый эфир (85 л), воду (26 л) и изопропанол (65 л). Смесь охлаждали до 35°C, перемешивали в течение 9 ч, охлаждали до 30°C и фильтровали. Отфильтрованный материал трижды промывали
- 13 043674 гептаном (80 л). Твердые вещества сушили при 55°C в течение 48 ч с получением 90,1 кг (3S,5R,6R)-3аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-она с общим выходом 63%. Хиральная ВЭЖХ показала энантиомерное соотношение 99,95:0,05.
Пример 2. Различия между first-in-human процессом и промышленным процессом получения соединения A.
Ранее сообщалось о синтезе DLAC в граммовых масштабах. См. Sun et al., J. Med. Chem. 2014, 57, 1454. На основании этой работы соединение A получали методом first-in-human (FIH) синтеза, проиллюстрированного на схеме 1. Для этого синтеза в качестве регуляторного исходного материала использовали промежуточное соединение OXOS. Раскрытие цикла DLAC с использованием избыточного кличества L-валинола (З эквивалента) при повышенной температуре обеспечивает амид ABA, который экстрагировали в дихлорметане. Избыточное количество L-валинола удаляли, используя водную промывку на основе водного раствора соляной кислоты, и раствор продукта использовали на следующей стадии без очистки. Снижение количества L-валинола, используемого в этом превращении, было определено в качестве дальнейшей цели разработки вследствие высокой стоимости этого исходного материала. Примечательно, что получение аналогов ABA, ABA1 или ABA2, из соответствующих аналогов DLAC, DLAC1 или DLAC2, которые несут боковые цепи, содержащие группу с той же степенью окисления, что и карбоновая кислота соединения A, не было успешным вследствие образования нежелательных сукцинимидов, SUC1 или SUC2. Принимая во внимание аналогичные скорости, наблюдаемые для образования целевых продуктов ABA1-ABA2 и их превращения в побочные продукты SUC1-SUC2, было невозможно выделить амиды ABA1-ABA2 с приемлемыми выходами.
Схема 1
First-in-human процесс производства соединения A
Схема 2
Попытка получения аналогов ABA (k1 » k2)
- 14 043674
Оксоиминиевую соль OXOS получали из ABA путем двойной активации двумя эквивалентами толуолсульфонового ангидрида и 2,6-лутидина при повышенной температуре. Полученный таким образом катион выделяли в виде соли 2-нафтилсульфоновой кислоты, которая обладала удовлетворительными свойствами удаления примесей. Идентификация альтернативного реагента для толуолсульфонового ангидрида (TsO2) рассматривалась по нескольким причинам, включая необходимость устранения стойкого тозилатного промежуточного продукта DHO-OT, который подвергался медленному превращению в OXOS при повышенной температуре (120°C). Этот промежуточный продукт (DHO-OT) является алкилирующим агентом и, соответственно, потенциально мутагенной примесью. Одним из возможных альтернативных вариантов было выделение кристаллического промежуточного продукта DHO (схема 3) с повышением контроля над эффективным удалением примесей для последовательности производственных операций. Однако это потребовало использования реагента, который обеспечивает селективную хемоселективную активацию первичного спирта ABA в присутствии вторичного бензилового спирта. Реагенты на основе сульфоновых ангидридов не обладают этим эффектом.
Схема 3
Промежуточные продукты в получении OXOS из ABA с использованием Ts2O
120 °C I ч |
OXOS
Получение SUL из OXOS осуществляли обработкой OXOS изопропилсульфиновой кислотой в присутствии трет-бутоксида натрия. Это превращение протекает через обратимое образование диастереомерной пары сульфинатных промежуточных продуктов (SULFI) и последующую перегруппировку в продукт с термодинамическими свойствами SUL, который кристаллизуется из ацетонитрила и воды (схема 4). Побочный продукт ALC необратимо образуется в этих условиях в присутствии воды. Изопропилсульфиновую кислоту, масло при температуре 20°C, получали из хлорида изопропилмагния и выделяли после водной обработки. Перед использованием в образовании SUL, азеотропная сушка этого реагента была необходима, чтобы избежать образования нежелательного побочного продукта ALC в больших количествах. Однако наблюдался распад изопропилсульфината вследствие диспропорционирования при сушке и, таким образом, эта операция была исключена. Следовательно, были предприняты усилия для обнаружения стабильной кристаллической соли изопропилсульфиновой кислоты, которая была бы стабильной в условиях сушки и которую можно было бы назвать коммерчески регулятивным исходным материалом. В качестве альтернативы был рассмотрен способ получения in situ соли сульфиновой кислоты из хлорида изопропилмагния без водной обработки и дальнейшего взаимодействия с OXOS.
Схема 4
Промежуточные и побочные продукты, образующиеся при получении SUL из OXOS
Окисление алкеновой группы SUL проводили обработкой каталитическим хлоридом рутения (2 мол.%) и избыточным количеством периодата натрия (5 экв.). Неочищенный продукт выделяли в виде
- 15 043674 кристаллического сольвата этанола. Было замечено, что некоторые особенности этой стадии являются нежелательными. Во-первых, тяжелый металл, используемый на этой стадии, должен был быть удален, что достигалось с использованием смолы DARCO-G для first-in-human доставки. Кроме того, для проведения этого процесса необходимо было несколько эквивалентов периодата натрия, и реагент необходимо было загружать в реакционный сосуд порциями для минимизации образования примесей. Для удаления большого количества солей, используемых для превращения, требовался сложный протокол последующей обработки (экстракция и фильтрация). Также на этой стадии превращения образовывалось множество димерных примесей, что затрудняло контроль чистоты лекарственного вещества. Использование этанольного сольвата соединения A в качестве кристаллической контрольной точки было проблематичным и было лишь умеренно эффективным при удалении примесей, присутствующих в смеси. Кроме того, процесс кристаллизации должен был проводиться как процесс испарения вследствие низкой концентрации этанола (5% об./об.), которая была необходима для уменьшения высоких потерь маточного раствора в процессе фильтрации. Было также отмечено, что использование этанола в процессе кристаллизации снижает надежность процесса вследствие нежелательного образования соответствующего этилового эфира при температурах выше 30°C и трудностей, возникающих при удалении этилового эфира из желаемого этанолсольвата. Аналогичным образом, когда метанол использовался в кристаллизации соединения A, образование соответствующего метилового эфира при повышенных температурах, который также было трудно отделить от лекарственного вещества, значительно снижало эффективность этого способа кристаллизации, в частности при работе в мультиграммовом масштабе. Таким образом, необходима разработка более последовательного и экологически безопасного способа окисления для получения соединения A из SUL, а также создание надежной стратегии выделения лекарственного вещества, которое демонстрирует эффективный контроль критических показателей, как часть коммерчески целесообразного процесса.
Таблица 1
Модификации для FIH-процесса в промышленном _______способе получения соединения A_______
СР1 стадия процесса | FIH процесс | Реализация промышленного способа | |
АВА из DLAC | Использовано три эквивалента Lвалинола | Снижение количества эквивалентов L-валинола до двух | |
OXOS из АВА | DHO не выделен | Замена Ts2O хемоселективным реагентом с обеспечением выделения DHO | |
OXOS из АВА | Образуются PMI и стойкие промежуточные продукты DHOОТ | Замена Ts2O реагентом, обеспечивающим образование промежуточного продукта, быстро превращающегося в OXOS | |
SUL из OXOS | Изопропилсульфиновая кислота является жидкостью при 20°С и нестабильна в условиях азеотропной сушки | Обнаружение кристаллической соли изопропилсульфиновой кислоты, стабильной в условиях сушки | |
Соединение А | из | На последней стадии | Замена реагентов на |
SUL | используется рутениевый катализатор | последней стадии | |
Соединение А | из | На последней стадии | Замена реагентов на |
SUL | используется избыточное количество (5 экв.) периодата натрия | последней стадии | |
Выделение | Выделение лишь умеренно | Обнаружение соли | |
соединения А | в | эффективно при удалении | соединения А, хорошо |
виде | примесей и плохо соответствует | соответствующей схемы | |
этанолсольвата | схеме кристаллизации | кристаллизации и |
- 16 043674
Выделение соединения А | Выделение малоэффективно для удаления нежелательного соответствующего метилового эфира, который может образовываться в используемой системе кристаллизации (МеОН/Н2О) | обладающей превосходными свойствами удаления примесей Разработка нового процесса кристаллизации лекарственного вещества, соединения А, которое не содержит примесей |
Пример 3. Разработка промышленного способа получения промежуточного продукта OXOS.
Термическое амидирование DLAC до ABA с L-валинолом осуществлялось посредством многоступенчатого механизма с использованием промежуточного эфира EST (схема 5). Было определено, что первоначальная переэтерификация DLAC в EST является обратимым процессом (k1>k_1 с 2 экв. L-валинола), приводящим к накоплению EST перед перегруппировкой в амидный продукт ABA. При проведении взаимодействия при 60°C, в начале взаимодействия наблюдается быстрое превращение DLAC в EST с последующим медленным превращением EST в ABA в течение нескольких дней (k1>k2) (фиг. 1). При повышенных температурах (115°C) (фиг. 2) перегруппировка EST в более стабильное ABA происходит быстрее, что приводит к увеличению общей скорости взаимодействия вследствие увеличения концентрации EST.
Схема 5
Кинетика термического амидирования DLAC до ABA
В FIH процессе использовался термический расплав с 3 экв. L-валинола для обеспечения быстрого превращения DLAC в ABA при 110°C. В соответствии с механистическим пониманием этого превращения уменьшение нагрузки L-валинола (с 3 до 2 экв.) привело к снижению общей скорости взаимодействия, поскольку преобразование DLAC в EST (k1) напрямую влияет на относительную концентрацию EST. При использовании 2 экв. L-валинола, наблюдали, что для взаимодействия требуется 72 ч для достижения превращения при 115°C, при использовании толуола (1 объем) для обеспечения гомогенности реакции. Однако такое более длительное время обработки может считаться оправданным, исходя из значительного сокращения затрат/себестоимости. Удаление избыточного L-валинола достигалось добавлением толуола (4 объема) и последующей промывкой органической смеси водным раствором соляной кислоты. Полученный органический раствор подвергали азеотропной сушке и фильтрованию через фильтр окончательной очистки с получением ABA с аналитическим выходом 91% в виде 28 мас.% раствора в толуоле, содержащего 2,7% LC площади DHO, 1,0% LC площади исходного материала DLAC и 1,0% LC площади EST. Термолиз ABA для получения непосредственно DHO при более высоких темпе ратурах привел к сложным смесям продуктов.
Выделение промежуточного DHO обеспечивало дополнительную возможность для удаления примеси из технологического потока и усилить общую стратегию контроля для доставки лекарственного вещества для его реализации на рынке. Первостепенным для этой стратегии было определение условий, которые свяжут дегидративную двойную циклизацию ABA с OXOS в две отдельные реакции моноциклизации за счет разработки хемоселективной активации первичного спирта ABA (условия A), что обеспечило бы выделение DHO в кристаллической форме (схема 6).
Схема 6
Последовательная дегидрация ABA до OXOS
- 17 043674
Реагенты сульфонилхлорид и сульфоновый ангидрид оказались неселективными при определении различий между первичными и вторичными спиртами ABA, и было трудно их приобрести в виде безводных реагентов. Кроме того, использование кислотных катализаторов также обеспечивает сложные смеси продуктов. Однако реагент на основе соли Вильсмейера, метоксиметилен-N,N-диметилиминия метилсульфат, успешно достиг желаемой селективности. Этот реагент легко получали без конкретных предупредительных мер для исключения влаги, и его можно хранить при 20°C в течение нескольких месяцев без снижения титра. Кроме того, он демонстрировал более умеренную реакционную способность и улучшенную хемоселективность по сравнению с обычной солью Вильсмейера, производной галогенида, хлорметилен-N,N-диметилиминия хлоридом, а также позволял устранить образование побочных продуктов алкилгалогенида. Образование DHO из ABA с использованием метоксиметилен-N,N-диметилиминия метилсульфата в толуоле оценивали в присутствии различных слабых неорганических оснований при 25°C и регистрировали преобразование в DHO (схема 7). Было замечено, что взаимодействие лучше всего осуществляется с KOAc, но предпочтение было отдано NaOAc, учитывая его низкую гигроскопичность и стоимость.
Схема 7
Оценка различных оснований в моноциклизации ABA в DHO
Желаемая хемоселективность этого превращения достигалась за счет уникальной способности метоксиметилен-N,N-диметилиминия метилсульфата подвергаться динамической переэтерификации спиртами посредством образования лабильных промежуточных имидатов. Эту обратимость исследовали при активации 4-хлорбензилового спирта (CHA) с дейтерированным реагентом DEU с образованием имидата IMI, который, как было обнаружено, уравновешивается при соотношении CHA/IMI, составляющем 2,5/1 (схема 8). На основании этого наблюдения предполагается, что IMABA существует в низких концентрациях во время взаимодействия и подвергается быстрому внутримолекулярному замещению боковым амидом с образованием оксазолина DHO (схема 8). Любой имидат, образованный дериватизацией вторичной спиртовой группы в группе ABA, не подвергается дальнейшей циклизации до OXOS при рабочей температуре реакции (30°C).
Схема 8
Обратимая активация спиртов реагентами Вильсмейера
Измерения равновесной растворимости получали для DHO в различных растворителях. Было замечено, что все полученные значения были выше 20 мг/мл при 20°C (включая гептан), за исключением воды (<0,1 мг/мл), которая была выбрана в качестве антирастворителя. Ацетонитрил был выбран в качестве растворителя для кристаллизации, поскольку он обеспечивал легкое удаление примесей в сочетании с водой. Кривая, показывающая значения растворимости в различные моменты времени в процессе кристаллизации, представлена на фиг. 3. Используя этот протокол, кристаллический DHO был выделен с
- 18 043674 выходом 88% из DLAC с >98% LC площади (схема 9).
Порошковый рентгеновский дифрактометр Bruker D8 использовали для получения порошковой дифракционной рентгенограммы отражения кристаллического DHO (фиг. 17) и был оснащен детектором Брауна и Cu-Ka-источником излучения, работающим в геометрии отражения по Брэггу-Брентано. Полученные значения 2-тета (2θ), в общем случае, имели точность с погрешностью ±0,2°. Образцы обычно получали без какой-либо специальной обработки, кроме приложения незначительного давления для получения плоской поверхности. Если не указано иное, образцы измеряли без покрытия. Условия эксплуатации включали напряжение трубки 40 кВ и ток 40 мА. Переменную щель расходимости использовали с окном 3°. Размер шага составлял 0,019° 2Θ при времени шага 35,2 с. Во время измерения образец был статическим.
Пики, представленные в табл. 2, были идентифицированы на рентгенограмме кристаллического DHO.
Таблица 2 ___________Пики XRD для кристаллического DHO____________
Пик | Угол | Значение d | Интенсивность | Относительная интенсивность |
1 | 6,3 | 14,12344 | 753 | 14,90% |
2 | 7,3 | 12,15811 | 3080 | 61,10% |
3 | 8,5 | 10,43913 | 2521 | 50,00% |
4 | 10,0 | 8,86434 | 871 | 17,30% |
5 | 10,5 | 8,42517 | 569 | 11,30% |
6 | 11,0 | 8,03156 | 934 | 18,50% |
7 | 11,5 | 7,6782 | 448 | 8,90% |
8 | 12,8 | 6,9125 | 618 | 12,30% |
9 | 13,4 | 6,61879 | 2598 | 51,50% |
10 | 14,5 | 6,11557 | 4427 | 87,80% |
11 | 14,8 | 5,98483 | 474 | 9,40% |
12 | 15,2 | 5,84027 | 331 | 6,60% |
13 | 15,9 | 5,57383 | 5042 | 100,00% |
14 | 15,8 | 5,59708 | 4060 | 80,50% |
15 | 17,0 | 5,22058 | 757 | 15,00% |
16 | 17,5 | 5,0574 | 749 | 14,80% |
17 | 17,8 | 4,97509 | 613 | 12,20% |
18 | 18,4 | 4,82391 | 662 | 13,10% |
19 | 18,8 | 4,72167 | 937 | 18,60% |
20 | 19,0 | 4,67741 | 969 | 19,20% |
21 | 19,7 | 4,49805 | 165 | 3,30% |
22 | 19,9 | 4,46033 | 169 | 3,30% |
- 19 043674
Промышленный способ получения DHO из DLAC
1.НаОАс(1,2экв.) о
Ct
DLAC ii.Толуол .(4.об.) Иг.Промввка 1нНС1
IV. Лес^опяая. сушка.. .Qi
Толуол (Хоб.)
115^0/72 я ‘
91% ii . BosHrfNt^CI .£11,3амема 'раоиасфйтйля иа ацетомига?р»иг iv. ^фйетавйэадая (ад«¥оа»риж/вода1
Толуол -(5όβ.ϊ 30 °C, 2 ч
Ci
>98%. по КЗ .илощади
Отказ от двойной дегидративной циклизации ABA в OXOS, потребовал разработку метода превращения DHO в OXOS. Было обнаружено, что ангидрид метансульфоновой кислоты (Ms2O) обеспечивает более быстрое превращение в OXOS по сравнению с Ts2O, поскольку потенциально мутагенные мезилатные промежуточные DHO-OM полностью расходуются при 75°C в течение 10 ч. Это улучшение, вероятно, связано с уменьшением стерической изоляции, возникающей в переходном состоянии, ведущем от DHO-OM к OXOS, по сравнению с тем, которое связано с циклизацией DHO-OT в OXOS. Было обнаружено, что превращение хорошо протекает с 2,6-лутидином в качестве основания в толуоле. Нуклеофильные органические основания и неорганические основания нежелательно обеспечивали сложные смеси продуктов. Образовавшаяся при превращении мезилатная соль OXOS плохо растворяется в толуо
- 20 043674 ле и образует отдельный жидкий слой в процессе осуществления реакции. Для обеспечения дальнейшей обработки необходимо разбавить реакционную смесь дихлорметаном (8 об.) перед удалением мезилатных солей с использованием водных промывок на основе серной кислоты. За метатезисом соли с водным 1-нафталинсульфонатом натрия следовала дистилляция дихлорметана, что обеспечивало кристаллизацию OXOS соли толуолового полусольвата 1-нафталинсульфоната с выходом 90%, 99,5% LC площади и 99,7 мас.% из DHO (схема 10).
Схема 10
Промышленный способ получения OXOS из DHO
Следующие экспериментальные процедуры иллюстрируют получение OXOS.
1.ДМФ (1,2 экв.) ~
О О бо°с, 2ч Me OSO3Me ?sC -------------* ©N=\ Me0 °Me Me7 ОМе
DMS Соль Вильсмейера
X f О экв. раствор ДМФ
Аддукт N,N-диметилформамида и диметилсульфата.
В реактор Atlas объемом 500 мл, соединенный с конденсатором с обратным холодильником, и снабженный верхней мешалкой, загружали диметилсульфат (200,0 мл, 2,11 моль, 1,0 экв.) в атмосфере азота. Содержимое реактора нагревали до 60°C. Добавляли по каплям ДМФ (200,0 мл, 2,56 моль, 1,2 экв.) в течение 60 мин (3,3 мл/мин). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°C. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры с получением аддукта N,N-диметилформамида и диметилсульфата в виде раствора в остаточном ДМФ (402,6 г, 2,02 моль, 95,8% аналитический выход, 82,8 мас.% в ДМФ).
1,0 экв. толуоловый раствор (S)-2-((2R,3R)-2-(3-Хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-N-((S)-1-гидрокси-3метилбутан-2-ил)-2-метилпент-4-енамид (ABA).
В реактор ChemGlass объемом 5 л, снабженный конденсатором с обратным холодильником и верхней мешалкой, загружали (3S,5R,6R)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2Hпиран-2-он (DLAC) (201,8 г, 0,53 моль, 98,6 мас.%, 1,0 экв.), L-валинол (110,8 г, 1,06 моль, 2,0 экв.) и толуол (205 мл, 1 мл/г) в атмосфере азота. Содержимое реактора нагревали с обратным холодильником (115°C) при постоянном перемешивании в течение 72 ч. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли толуолом (800 мл, 5 мл/г). Реакционную смесь гасили добавлением порциями 1н. HCl (1000 мл, 5 мл/г). Фазы разделяли, а затем органический слой дважды промывали насыщенным солевым раствором (2x400 мл, 2 мл/г). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали через фильтр окончательной очистки (крупная пористость) при промывании толуолом и концентрировали до объема около 800 мл с получением ABA в виде раствора в толуоле (229,4 г, 0,48 моль, 90,5% аналитический выход, 27,9 мас.% в толуоле).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 7,05-7,19 (м, 5H), 6,95 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,84 (д, J=7,67 Гц, 1H), 5,85 (д, J=8,09 Гц, 1H), 5,57 (ддт, J=17,13, 9,98, 7,28, 7,28 Гц, 1H), 4,91-5,03 (м, 2H), 4,71 (д, J=4,77 Гц, 1H), 3,66 (ушир. с, 1H), 3,57-3,63 (м, 1H), 3,51-3,53 (м, 1H), 3,42-3,46 (м, 1H), 3,19 (ушир. с, 1H), 2,97 (дт, J=7,93, 4,95 Гц, 1H), 2,36 (дд, J=13,89, 7,05 Гц, 1H), 2,13 (дд, J=14,62, 4,87 Гц, 1H), 1,96-2,01 (м, 1H), 1,87-1,92 (м, 1H), 1,71-1,82 (м, 1H), 1,10 (с, 3H), 0,88 (д, J=7,05 Гц, 3H), 0,86 (д, J=7,05 Гц, 3H);
13C ЯМР (101 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 177,47, 142,83, 140,46, 133,79, 133,67, 133,00, 129,49, 129,12, 127,96, 127,93, 127,68, 126,88, 118,64, 75,91, 63,44, 56,94, 49,51, 45,17, 42,13, 39,59, 29,06, 24,07,
- 21 043674
19,40, 18,72.
АВА 1,0 экв.
i. NaOAc (1,2 экв.) Me /~~*О соль Вильсмейера (1,5 экв.) Толуол (5 об.) 30 °C, 2ч
ϋ Водная обработка iii. MeCN (8 об.) С|
Деионизированная вода (8 об.) 25°С,7ч
DHO (1R,2R,4S)-2-(3-Хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-4-((S)-4-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-4метилгепт-6-ен-1-ол (DHO).
В реактор ChemGlass объемом 5 л, снабженный конденсатором с обратным холодильником и верхней мешалкой, загружали (S)-2-((2R,3R)-2-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-N-((S)-1гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-2-метилпент-4-енамид (ABA) (229,4 г, 0,48 моль, 27,9 мас.% в толуоле, 1,0 экв.) и толуол (1145 мл, 5 мл/г) в атмосфере азота. (Примечание: поскольку ABA получали в виде исходного раствора в толуоле, содержащего 685 мл остаточного толуола, необходимое количество дополнительного толуола составляет 460 мл). Содержимое реактора нагревали до 30°C. NaOAc (48,3 г, 0,59 моль, 1,2 экв.) и аддукт N,N-диметилформамида и диметилсульфата (174,1 г, 0,72 моль, 82,8 мас.%, 1,5 экв.) последовательно добавляли в реакционную смесь. После перемешивания при 30°C в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (750 мл, 3 мл/г) и H2O (500 мл, 2 мл/г). Фазы разделяли, а затем органический слой дважды промывали насыщенным солевым раствором (2x750 мл, 3 мл/г). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали через фильтр окончательной очистки (крупная пористость) при промывании толуолом и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток перекристаллизовывали из смеси MeCN:H2O (50:50) с получением DHO в виде кристаллического твердого вещества белого цвета (206,5 г, 0,45 моль, выход 87,7% за две стадии, скорректированный по мас.%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 7,07-7,21 (м, 5H), 6,99 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,88 (д, J=7,10 Гц, 1H), 5,44-5,55 (м, 1H), 4,83-4,97 (м, 2H), 4,73 (д, J=5,60 Гц, 1H), 4,42 (ушир. с, 1H), 4,03 (дд, J=8,91, 7,67 Гц, 1H), 3,63-3,76 (м, 2H), 3,15-3,21 (м, 1H), 2,35 (дд, J=13,89, 7,26 Гц, 1H), 2,13-2,18 (м, 1H), 2,072,12 (м, 1H), 1,84 (дд, J=14,72, 8,09 Гц, 1H), 1,48-1,60 (м, 1H), 1,09 (с, 3H), 0,94 (д, J=6,63 Гц, 3H), 0,82 (д, J=6,63 Гц, 3H);
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 171,99, 143,48, 140,41, 133,74, 133,35, 132,92, 129,55, 129,09, 128,24, 127,84, 127,75, 126,75, 118,33, 76,63, 71,80, 69,84, 49,36, 42,13, 39,72, 38,61, 32,48, 24,20, 19,10, 18,26.
i. Ms2O <1,1 экв.)
2,6 -лутидин (2,0 экв.) Толуол (5 об.) 75 вС, 1« ч
jj, Водная обработка iii. Na 1-NpS03 (1,5 экв.)
Cl
DHO OXOS
1,0 э».
Толуоловый полусольват нафталин-1-сульфоната (3S,5S,6R,8S)-8-аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидрооксазоло[3,2-a]пиридин-4-ия (OXOS).
В реактор ChemGlass объемом 5 л, снабженный конденсатором с обратным холодильником и верхней мешалкой, загружали ((1R,2R,4S)-2-(3-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-4-((S)-4-изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-4-метилгепт-6-ен-1-ол (DHO) (199,3 г, 0,40 моль, 93,5 мас.%, 1,0 экв.) и толуол (1000 мл, 5 мл/г) в атмосфере азота. В реакционную смесь последовательно добавляли ангидрид метансульфоновой кислоты (88,2 г, 0,49 моль, 1,2 эквив.) и 2,6-лутидин (95,0 мл, 0,82 моль, 2,0 экв.). Содержимое реактора нагревали до 75°C при постоянном перемешивании в течение 16 ч. После завершении взаимодействия, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (1600 мл, 8 мл/г). Реакцию гасили раствором концентрированной H2SO4 (45,0 мл, 0,82 моль, 2,0 экв.) в H2O (955 мл, 5 мл/г). Фазы разделяли, и затем органический слой дважды промывали водным раствором 1-нафталинсульфоната натрия (2x72,5 г, 0,31 моль, 0,75 экв.) в H2O (2x800 мл, 4 мл/г). Органическую фазу сушили над 1-нафталинсульфонатом натрия (10,0 г, 0,04 моль, 0,1 экв.), фильтровали через фильтр окончательной очистки (крупная пористость) при промывании дихлорметаном и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток перекристаллизовывали из толуола с получением OXOS в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета (260,1 г, 0,37 моль, 90,0% выход, скорректированный по мас.%).
- 22 043674
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 9,14 (д, J=8,50 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=7,26, 1,24 Гц, 1H), 7,86 (т, J=8,71 Гц, 2H), 7,57 (т, J=7,70 Гц, 1H), 7,43-7,50 (м, 2H), 7,13-7,39 (м, 7,5H), 7,03-7,10 (м, 3H), 6,07 (д, J=11,20 Гц, 1H), 5,80 (ддт, J=17,00, 9,90, 7,39, 7,39 Гц, 1H), 5,51 (т, J=9,74 Гц, 1H), 5,26-5,34 (м, 2H), 4,76 (ддд, J=10,37, 4,66, 2,18 Гц, 1H), 4,62 (дд, J=9,12, 4,77 Гц, 1H), 3,51-3,60 (м, 1H), 2,86 (т, J=13,68 Гц, 1H), 2,65-2,71 (м, 1H), 2,55-2,60 (м, 1H), 2,35 (с, 1,5H), 1,95 (дд, J=13,89, 3,52 Гц, 1H), 1,52 (с, 3H), 0,54-0,67 (м, 7H);
13C ЯМР (101 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 183,28, 142,16, 140,01, 137,71, 135,89, 134,15, 134,12, 133,28, 132,15, 130,38, 130,30, 129,95, 129,62, 129,43, 129,06, 128,90, 128,34, 128,09, 127,92, 127,66, 127,41, 127,18, 126,44, 125,88, 125,63, 125,48, 125,16, 124,28, 121,20, 73,14, 67,27, 67,06, 43,64, 43,01, 38,67, 38,56, 26,64, 22,13, 21,32, 18,08, 13,74.
Альтернативно, промежуточные DHO-OM могут быть разделены и очищены перед преобразованием в OXOS.
/—о i-Pr—< I
MsOZ/ Η ° Cl
DHO-OM
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24-7,18 (м, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,07-7,01 (м, 1H), 5,59-5,43 (м, 2H), 5,01-4,83 (м, 2H), 3,84 (дд, J=8,1, 9,5 Гц, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,42-3,34 (м, 1H), 3,24-3,13 (м, 1H), 2,46 (с, 3H), 2,39-2,28 (м, 1H), 2,28-2,14 (м, 1H), 1,98 (ушир. дд, J=7,8, 13,6 Гц, 1H), 1,72 (дд, J=2,4, 14,3 Гц, 1H), 1,26 (ушир. с, 1H), 1,06 (с, 3H), 0,88 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,71 (д, J=6,7 Гц, 3H);
13C ЯМР (101 МГц, хлороформ-d) δ м.д.: 169,69, 141,54, 135,61, 134,98, 133,92, 133,43, 129,82, 129,30, 128,81, 128,47, 127,82, 127,34, 118,21, 87,02, 77,22, 69,78, 47,99, 44,57, 39,96, 39,31, 38,46, 32,80, 21,85, 19,40, 18,26.
Пример 4. Разработка промышленного способа получения предконечногопоследнего промежуточного SUL.
Обработка OXOS изопропилсульфинатной солью при повышенных температурах приводит к образованию диастереомерной пары сульфинатных эфиров SULFI (схема 4), которая преобразуется в более термодинамически стабильный продукт SUL. Этот тип сульфинат-сульфоновой перегруппировки был описан в обычных процессах как происходящий через образование ионной пары и механизм рекомбинации для бензгидрилсульфинатных эфиров. Однако в настоящем процессе результаты перекрестного эксперимента, представленные на схеме 11, показывают, что перегруппировка включает диссоциированные ионы. Учитывая, что OXOS количественно взаимодействует с водой при температурах выше 70°C, существует достаточная возможность для образования спиртового ALC. Если OXOS не может быть восстановлен из ALC, вода должна быть строго исключена из реакционной смеси. Одним из способов достижения этой цели является получение соли изопропилсульфиновой кислоты, которая устойчива к условиям азеотропной сушки, может быть выделена с высокой чистотой и эффективно взаимодействует с OXOS с образованием SUL.
Схема 11
Промежуточные продукты и побочные продукты, образующиеся при получении SUL из OXOS
После оценки нескольких вариантов соли изопропилсуфиновой кислоты для достижения этой цели, включая соли лития, натрия, калия, магния и аммония, сульфинат кальция дигидратную соль выделяли как стабильный и кристаллический вид. Эту соль получали в результате взаимодействия хлорида изопропилмагния с диоксидом серы (схема 12), приводящего к образованию изопропилсульфиновой кислоты после гашения раствором соляной кислоты. Это вещество обрабатывали ацетатом кальция, что позволило выделить дигидрат изопропилсульфината кальция (CALID) путем реактивной кристаллизации. Хотя гидрат не является оптимальным веществом для использования в получении SUL, учитывая чувствительность процесса, описанного выше, к воде, соль кальция была химически стабильной (т.е. продукт диспропорционирования не наблюдался в течение 48 ч) после азеотропной сушки в толуоле при повы
- 23 043674 шенной температуре (до 110°C). Таким образом, сушка суспензии реагентов может быть включена как часть процесса перед добавлением OXOS и получением SUL. При использовании анализа методом порошковой рентгеновской дифракции дегидратированных в печи образцов было обнаружено, что CALID подвергся полиморфным изменениям после полного высыхания (<100 м.д. воды) при относительной влажности <15%. Однако CALID является стабильным как дегидратированный материал и преобразуется обратно в исходную форму дигидрата при повторной адсорбции воды при относительной влажности >20%. Процесс производства SUL включает сушку толуоловых суспензий CALID и OXOS азеотропной дистилляцией при пониженном давлении для получения смесей, содержащих меньше 100 м.д. воды. Затем сухие суспензии объединяли и осуществляли замену растворителя на диметилацетамид (схема 13). Полученный раствор нагревали до 120°C и перемешивали в течение максимум 20 ч. В течение этого времени, сложные эфиры сульфиновой кислоты, образовавшиеся в течение первого часа при 120°C, перегруппировывались с образованием SUL. Типичные уровни примеси ALC, образующейся в этих условиях, составляют 3% LC площади. SUL выделяли с выходом 82% и >99,5% LC площади после водной обработки и кристаллизации из ацетонитрила и воды (масштаб до 23,3 кг).
Схема 12
Получение дигидрата изопропилсульфината кальция (CALID)
SO2 Са(ОАс)г Ме ц Me
Me тгф Me HCl Me EtOH/H2O /-Sn хС% xS—\
У-MgCI ---- >-SO2MgCI ---* >-SO2H -------------► Me7 0 0 Me
Me стадия i Me Me Стадия 2 (2x H2O)
Выход 75%
Схема 13
Получение SUL с использованием CALID
Изопропилмагнийхлорид получали in situ в качестве сухого реагента и использовали непосредственно при производстве SUL, предлагая альтернативную стратегию производства SUL из OXOS. Как показано на схеме 14, раствор изопропилмагния хлорида в тетрагидрофуране обрабатывали диоксидом серы для получения изопропилсульфината хлорида магния. In-situ FTIR (с пиком 1325 см-1) использовали для проверки полного расхода диоксида серы. Для подтверждения отсутствия алкильного реактива Гриньяра перед последующей обработкой использовали реакцию мономер-фибриновых комплексов. После замены растворителя на N-метилпирролидинон (NMP) добавляли OXOS с получением SUL при 120°C или 180°C (схема 14). Удаление нежелательной влаги и/или гидроксида хлорида магния из полученной таким образом реакционной смеси является сложной задачей. Например, при использовании трех эквивалентов изопропилсульфината хлорида магния относительно OXOS, в исходном растворе Гриньяра присутствует около 5 мол.% гидроксида хлорида магния (относительно OXOS). NMP (5 об.) и OXOS содержат 5-10 мол.% воды (относительно OXOS). Таким образом, при использовании этого реагента трудно избежать образования минимум 15 мол.% ALC. Примечательно, что уровни ALC, наблюдаемые во время образования SUL в этих условиях, превышают измеренное количество воды или гидроксида, содержащегося в реакционной смеси с запасом, который зависит от рабочей температуры. Второй механизм, помимо прямого раскрытия OXOS водой или гидроксидной солью (схема 4), должен применяться для учета образования ALC. Этот постулируемый механизм включает взаимодействие SULFI с изопропилсульфинатом хлорида магния с образованием ALC (схема 15).
Существует эффективный механизм, объясняющий превращение ALC в SUL при повышенных температурах (например, 180°C), но это не происходит с промышленной приемлемой скоростью при 120°C (фиг. 4). Обработка OXOS изопропилсульфинатом хлорида магния (3 экв.) в NMP (5 об.) при 180°C обеспечивает образование SUL и ALC с аналитическими выходами 77 и 18% соответственно через 6 мин. Через 80 мин аналитические выходы SUL и ALC составляют 90 и 5% соответственно (фиг. 5). Предполагается, что соли магния действуют как кислоты Льюиса, способствуя образованию OXOS из ALC (схема 15). Изопропилсульфинат хлорида магния имеет плохую стабильность при повышенных темпера- 24 043674 турах и, по наблюдениям 1H ЯМР, распадается на 85% в течение 1 ч при 200°C в виде 1 М раствора в
NMP. Следовательно, для осуществления превращения использовали 3 экв. изопропилсульфината хлорида магния.
Схема 14
Получение SUL из OXOS с использованием изопропилсульфината хлорида магния
Схема 15
Возможные механизмы образования ALC и превращения ALC в SUL
Оценивали использование альтернативных солей изопропилсульфината для изменения реакционной способности и повышения стабильности изопропилсульфината хлорида магния. Обработка одного эквивалента реагента, приготовленного in-situ, одним эквивалентом хлорида цинка дала многообещающие результаты. Коммерчески доступный раствор тетрагидрофурана хлорида цинка (0,5 М) добавляли к раствору изопропилсульфината хлорида магния, полученному в соответствии с описанным выше способом (схема 12). Было установлено, что образовавшиеся новые частицы отличаются от изопропилсульфината хлорида магния и изопропилсульфината цинка, по данным 1H ЯМР (фиг. 6), и его структура была постулирована как структура изопропилсульфината хлорида цинка с хлоридом магния, образующимся в качестве побочного продукта. Произвели замену растворителя на NMP (5 об.) и к реакционной смеси добавили OXOS (схема 16). Используя этот смешанный реагент, превращение ALC в SUL происходило с высокой производительностью при 120°C. Таким образом, превращение можно проводить при 120°C, избегая распада реагентов и промежуточных продуктов реакции (фиг. 7) и в очень жестких безводных условиях. Кроме того, отсутствуют какие-либо доказательства альтернативного механизма, обеспечивающего ALC без участия воды с этим смешанным магниево-цинковым реагентом, и весь ALC, образующийся во время процесса, может быть учтен за счет поступающих реагентов или растворителя. Это не означает, что эту смешанную соль нельзя использовать при 180°C (фиг. 8), но для осуществления процесса была выбрана температура 140°C, что обеспечивает хорошую скорость взаимодействия при использовании ограниченных эквивалентов (1,5 экв.) магний-цинковых соединений и с обеспечением 90% выхода SUL с 7% ALC в течение 7 ч. По данным 1H ЯМР экспериментов, смешанные магний-цинковые соединения показали стабильность при 150°C в течение 16 ч.
- 25 043674
Схема 16
Получение SUL из OXOS с использованием изопропилсульфината хлорида магния-хлорида цинка
Me ^MgCI Me „I so.
Подтверждение отсутствия
ТГФ
SO2 и алкильного реактива|
Х^иньяра ф 5—SO2MgCI
Me
i. ZnCI2/ ТГФ ii. Замена на ЫМР
Устойчивость этого процесса оценивали с использованием 20% избыточного количества диоксида серы во время образования изопропилсульфината хлорида магния и проведения замены растворителя на NMP после 24 ч перемешивания смешанной соли при 20°C. Было замечено, что осталось только 40% (по данным 1H ЯМР) сульфинатного реагента и что 60% материала диспропорционировали с образованием сульфона SSO (схема 15). Использование этой смеси для преобразования OXOS в SUL с 1,5 экв. реагента обеспечило образование SUL только на 62% LC площади и оставило 33% LC площади OXOS непрореагировавшим, что демонстрирует недостаток устойчивости для этого процесса, поскольку может оказаться проблематичным контроль дозирования диоксида серы при производственной эксплуатации. Таким образом, использование CALID для получения SUL представляет собой выгодный аспект промышленного способа получения соединения A.
Пример 5. Разработка промышленного способа получения соединения A.
Озонолиз алкеновой группы SUL с последующим окислением образовавшегося альдегида до соответствующей группы карбоновой кислоты соединения A хлоритом натрия представляет собой более экологичную альтернативу методу с оксидом рутения/периодатом натрия, используемому для первоначального производства соединения A. Кроме того, способ озонолиза, вероятно, устранит образование нескольких нежелательных димерных примесей, которые трудно удалить путем кристаллизации, и, таким образом, упростит выделение продукта.
При выявлении безопасных условий реакции для озонолиза использовали водную смесь (схема 17). В этих условиях промежуточный высокоэнергетический озонид (OZO) гидролизуется, что позволяет избежать его накопления и сделать процесс безопасным. Измеряли % LC площади накопленного OZO относительно объемного процентного содержания воды, используемого в реакционной смеси ацетонитрил/вода, с результатами, представленными на фиг. 9. Суммарное выделение энергии для озонолизной смеси (20 объемов растворителя) с 10% воды составляет 92 Дж/г при температуре распада 240°C, что не представляет угрозы для безопасности. Другой параметр, требующий контроля для обеспечения безопасности во время озонолиза, соответствует концентрации газовой фазы кислорода в сосуде во время реакции. Предельная концентрация кислорода (LOC) для горения смеси была определена на уровне 10,75 об.%, при этом процесс озонолиза проводился при половине LOC (~5 об.% кислорода) для обеспечения достаточного уровня безопасности во избежание возможного возгорания.
- 26 043674
Схема 17
Получение соединения A из SUL с использованием тандемного процесса озонолиз-окисление Пинника
В схеме GMP для этого превращения на практике применяют два различных режима обработки: (i) полунепрерывный озонолиз с использованием барботирования озоном в резервуаре периодического действия и (ii) непрерывный процесс в реакторе с мешалкой. Изначально непрерывный процесс кажется эффективным для устранения общих проблем безопасности, ассоциированных с использованием реакции озонолиза в промышленном способе. Схема и изображение аппарата для непрерывного озонолиза, используемого в одном из вариантов осуществления, представлены на фиг. 10 и 11 соответственно. Модель генератора озона CFS-3, продаваемая Ozonia, использовали для обработки 4,8 кг SUL при производстве около 0,9 моль озона/ч. Озон генерируется из подаваемого воздуха и вводится через клапан, расположенный на дне реактора непрерывного действия с мешалкой (CSTR), как показано на фиг. 10. Раствор исходного материала вводили со скоростью 60 мл/мин, используя погружную трубку с выпускным отверстием над стеклянной фриттой, расположенной на дне сосуда (вместимость 0,9 л). Интенсивное пере мешивание смеси важно для соответствующего диспергирования газа, и пример можно увидеть на фиг. 11. Поддерживали продувку свободного объема азотом, превышающую в 3 раза скорость потока воздуха, вводимого снизу, обеспечивая таким образом присутствие газовой фазы меньше 5 об.% кислорода/озона. Контролируемую рубашкой реактора температуру реакционной смеси поддерживали при 20°C. Зонд КР использовали на CSTR выходе для измерения уровней остаточного SUL.
Для минимизации риска при использовании непрерывного озонолиза из накопленных порций реакционной смеси отбирали пробы и завершение реакции проверяли с помощью ВЭЖХ. Порции загружали в 2 М водный раствор хлорита натрия (4 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре 20°C. Вследствие низкой растворимости промежуточных продуктов (ALD, PAC) в водных растворах добавление водного раствора хлорита натрия к реакционному потоку озонолиза предпочтительнее варианта, используемого для предотвращения начального осаждения этих промежуточных продуктов, и представляет собой способ добавления, используемый для полунепрерывного процесса озонолиза, описанного ниже.
Полунепрерывный способ осуществления озонолиза SUL имеет преимущества обработки с избыточным количеством исходного алкенового материала для большей части превращения и использования более простых производственных площадок. При использовании этого режима обработки наблюдали образование не более 0,4% LC площади примеси DHCA, однако для контроля завершения реакции и безопасных условий обработки требуется надежный способ. Как описано выше, безопасные условия обработки для этого реакционного коллектора обеспечиваются благодаря использованию водной среды и поддержания концентрации кислорода ниже 5 об.%. Газовый поток воздуха/озона разбавляли азотом после генератора озона, но до введения реагирующего газа через погружную трубку в реакционный сосуд, как показано на фиг. 12. Поток газа азота использовали четыре раза по сравнению с потоком воздуха, чтобы газ, поступающий в сосуд, содержал не больше 5 об.% кислорода/озона. Детектор озона в свободном объеме может использоваться для контроля завершения реакции озонолиза путем измерения увеличения концентрации газа на выходе. Однако оказалось, что этот метод трудно осуществим, поскольку измеренные изменения концентрации озона на выходе могут быть незначительными. С другой стороны, было обнаружено, что расход исходного материала является линейным для этого превращения (фиг. 13), что позволяет проводить анализ нескольких образцов методом ВЭЖХ во время превращения в сочетании с данными озона на выходе генератора для точного прогноза времени завершения реакции. Для обработки партии SUL массой 23 кг использовали модель генератора озона CFS-14, продаваемую компанией Ozonia и обеспечивающую максимальную производительность около 540 г озона в час. Одна
- 27 043674 ко стабильный выход озона легче поддерживать при условии, если прибор работает на мощности ниже максимальной, и, таким образом, для производства использовали производительность 285 г озона/ч и достигали мощности 6080 Вт (80% мощности) и 3,1 стандартных кубических футов/мин (около 87,8 л/мин) (30% от максимального потока воздуха). При этих настройках, концентрация озона в газе на выходе генератора составляла около 4,3 мас.% и этот газовый поток смешивали с азотом (12,5 стандартных кубических футов/мин (около 353,8 л/мин) перед подачей в технологический сосуд. Прогнозируемое время до завершения реакции с использованием выхода газообразного озона (7,4 ч) было превышено на 10% (фактически 8,2 ч). Известно, что озон взаимодействует с водой с образованием гидроксильного радикала и, таким образом, часть озона расходуется, что объясняет избыток озона, который необходимо использовать.
Для этой полунепрерывной обработки озон вводили на дно реакционного сосуда через погружную трубку. Первое устройство, характеризуемое для подачи газа в реакционную систему, представляло собой стандартную установку для барботирования озоном с размером пор 100 мкм и общей площадью 0,32 квадратных фута (0,03 м2). При использовании этого барботера для подачи 15,6 стандартных кубических футов/мин (около 441,5 л/мин) комбинированного газового потока (воздух, озон и азот) произошло падение давления, вызвавшее охлаждение поверхности барботера. Это снижение температуры сопровождалось кристаллизацией исходного материала SUL и продукта ALD с последующей закупоркой пор барботера кристаллизованным материалом. Растворимость SUL и ALD при 10°C в смеси ацетонитрил/вода (объемное соотношение 9/1) составляет 25 и 21 мг/мл соответственно, и, таким образом, только около 50% любого материала может быть растворено при этой температуре в 20 объемах используемой смеси растворителей. После того как барботер блокируется исходным материалом или кристаллами продукта, доступная поверхность для переноса газа уменьшается, и ситуация осложняется, требуя прерывания процесса и восстановления барботера. Для решения этой проблемы был разработан другой озоновый барботер. Альтернативный барботер имел отверстия диаметром 1/8 дюйма (0,32 см), перфорированные в трубке C22 Hastelloy (37 отверстий). Оба барботера показаны на фиг. 14. Было измерено влияние использования любого из барботеров на температуру реакционной смеси и поверхности барботера при типичном потоке газа (15 стандартных кубических футов/мин (около 424,5 л/мин)), и результаты показаны в табл. 3. Как указано в таблице, существует значительная разница (30°C в сравнении с 11 °C, например) между температурой поверхности барботера и температурой реакционной смеси для барботера с отверстиями диаметром 100 мкм, что вызывает описанные выше проблемы. Альтернативный барботер решает эти задачи. Чтобы избежать осаждения SUL и ALD в процессе озонолиза, превращение проводили при 30°C.
Таблица 3
Контроль температуры поверхности барботера с использованием различных барботеров
Газовый поток (стандартных кубических футов в минуту) | Размер пор барботера | Температура реакционной смеси (°C) | Температура поверхности барботера (°C) |
15 (425 л/мин) | 100 | 12 | 2 |
15 (425 л/мин) | 100 | 30 | 11 |
15 (425 л/мин) | 1/8 дюйма (0,32см) | 13 | 11 |
15 (425 л/мин) | 1/8 дюйма | 25 | 22 |
После завершения процесса озонолиза, осуществляли добавление 2 М водного раствора хлорита натрия, что позволило образовать соединение A. Смесь обрабатывали 2 М водным раствором бисульфита натрия для удаления всех окислителей для дальнейшей обработки. За разделением фаз следовало добавление изопропилацетата и две промывки органического слоя 2 М водным фосфатом натрия (pH 6). Наконец, органическую фазу промывали 1,1 М водным хлоридом натрия, для получения раствора соединения A с аналитическим выходом >95% и чистотой >98% LC площади.
Пример 6. Выделение соединения A в виде соли DABCO.
Учитывая, что контрольная точка для лекарственного вещества, обеспечивающая надежное удаление примесей, не была доступна для свободной кислоты, получали и анализировали несколько солей соединения A, чтобы найти эффективный вариант для легкого удаления примесей. С этой целью исследовали более 30 органических солей и 5 неорганических солей соединения A, что облегчило идентификацию полу-DABCO соли и полукальциевой соли в качестве потенциальных претендентов. Однако полукальциевая соль демонстрировала лишь умеренное удаление исходного материала SUL или примеси HAC, тогда как использование полу-DABCO изопропилацетатной соли (232-DAB) позволило эффективно удалить оба вида (IPAC = изопропилацетат).
- 28 043674
5% LC площади SUL и 1% LC площади HAC могут быть полностью удалены во время выделения последней соли, уровни, которые значительно выше, чем наблюдаемые в типичной реакционной смеси озонолиза-окисления по Пиннику. 232-DAB является стабильной кристаллической полу-DABCO моносольватной (изопропилацетатной) солью, полученной посредством TGA и 1H ЯМР. Был идентифицирован единственный полиморф материала. Полиморфная форма и уровень изопропилацетата в материале не изменились в эксперименте по динамической сорбции паров, проводимом при относительной влажности от 0 до 90%. Кроме того, надежный протокол кристаллизации, основанный на температуре и использовании антирастворителя, может быть разработан для полу-DABCO изопропилацетатной соли с использованием изопропилацетата и гептана.
Кривая растворимости, отображающая значения в различные интервалы времени в процессе кристаллизации, показана на фиг. 15. После добавления DABCO (0,5 экв.) к раствору соединения A в 4 объемах изопропилацетата при 55°C раствор затравливали 232-DAB, что обеспечивало снятие пересыщения и кристаллизацию примерно 20% материала. Охлаждение до 20°C в течение 2 ч вызывало кристаллизацию еще 60% материала. Затем добавляли четыре объема гептана для снижения концентрации надосадочной жидкости до около 5 мг/мл при подготовке к периодической фильтрации. Использование этой процедуры кристаллизации обеспечило выделение 232-DAB с выходом 83% и чистотой >99,9% LC площади (масштаб до 23,2 кг).
Пример 7. Выделение соединения A.
Протокол водной кристаллизации был желательным для выделения соединения A посредством ортогонального процесса очистки, учитывая, что кристаллизация 232-DAB проводилась в органических растворителях. Смеси водно-спиртовых растворителей нельзя было использовать для кристаллизации, учитывая общую нестабильность соединения A в спиртовых растворителях при температуре выше 2030°C вследствие этерификации по Фишеру и невозможности удаления примеси сложных эфиров путем кристаллизации. Другие водные смеси с водосмешиваемыми растворителями показали крутые кривые растворимости, которые не способствовали плану кристаллизации. Напротив, уксусная кислота и вода соответствовала кристаллизации материала без подробно описанных выше недостатков и с хорошими характеристиками роста. С использованием этой смеси растворителей, была расчитана устойчивая температура и кристаллизация на основе антирастворителей, которая проводилась после солевого расщепления в водной смеси соляной кислоты (2 экв.)/изопропилацетата, двух последующих промывок органического слоя 2 М водным фосфатом натрия (pH 6), промывки 1,1 М водным раствором хлорида натрия и замены растворителя изопропилацетата на уксусную кислоту.
Кривая, показывающая значения растворимости в различные моменты времени в процессе кристаллизации, представлена на фиг. 16. Раствор соединения A в уксусной кислоте (6,6 объемов уксусной кислоты) нагревали до 55-60°C и добавляли 4,4 объема воды. В раствор вносили затравку соединения A, что обеспечивало создание перенасыщения и кристаллизацию около 30% соединения A. Смесь для кристаллизации охлаждали до 20°C в течение 10 ч, что обеспечивало кристаллизацию еще 55% материала. Затем добавляли один объем воды с понижением концентрации надосадочной жидкости до около 5 мг/мл при подготовке к быстрой периодической фильтрации. Осуществляли три промывки водой (3x10 объемов) с минимизацией присутствия остаточной уксусной кислоты в выделенном материале. Соединение A (до 18,0 кг) выделяли с использованием этого протокола с выходом >92% (100 мас.%) и чистотой> 99,9% LC площади с <200 м.д. остаточной воды и <200 м.д. остаточной уксусной кислоты.
Материал измельчали с использованием Pallman Universal Mill (ударная мельница, масса материала до 16 кг), и результаты представлены в табл. 4. Целевое значение d50 для соединения A устанавливали на уровне <35 мкм на основе моделирования пероральной абсорбции (GastroPlus v 9,0) для диапазона оцениваемых доз (от 60 до 480 мг) с обеспечением полной абсорбции при значении pH желудка натощак, составляющего 1,3.
- 29 043674
Таблица 4
Распределение частиц соединения A по размерам до и после сухого измельчения
Материал | diO (мкм) | d50 (мкм) | d90 (мкм) |
Не измельченное соединение А | 14,6 | 42,5 | 102 |
Измельченное соединение А | 3,2 | 19,1 | 43,7 |
Был разработан надежный и эффективный способ, подходящий для промышленного производства лекарственного вещества (соединение A) высокой чистоты. Существенные аспекты процесса включают (i) использование устойчивого в лабораторных условиях реагента Вильсмейера, метоксиметил ен-Ν,Νдиметилиминия метилсульфат, для селективной активации in situ промежуточного первичного спирта; (ii) выделение промежуточного DHO в кристаллической форме, что повышает способность способа удалять примеси; (iii) использование нового и стабильного реагента на основе изопропилсульфината кальция в кристаллической форме для обеспечения надежного получения промежуточного сульфона; (iv) разработку протокола безопасного озонолиза, осуществляемого в водной смеси растворителей, который соответствует либо периодическому, либо непрерывному режиму производства; (v) более эффективный контроль чистоты соединения A вследствие образования соли соединения A, что обеспечивает эффективное удаление примесей. Было продемонстрировано, что новый процесс обеспечивает 18 кг чистого соединения A (99,9% LC площади) с общим выходом 49,8% от DLAC, что представляет собой значительное улучшение по сравнению с описанным способом FIH, который обеспечивает общий выход, составляющий только 32%.
Claims (6)
1. Способ получения соединения включающий взаимодействие
с метоксиметилен-N,N-диметилиминия метилсульфатом.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляется в присутствии основания.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что основание представляет собой KOAc, NaOAc, LiOAc или K2CO3.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что основание представляет собой NaOAc.
5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляется в растворителе.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что растворитель представляет собой толуол.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/725,574 | 2018-08-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA043674B1 true EA043674B1 (ru) | 2023-06-13 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020267169B2 (en) | Processes of making and crystalline forms of a MDM2 inhibitor | |
US20230379796A1 (en) | Processes for Preparing a MDM2 Inhibitor | |
EA043674B1 (ru) | Способы получения ингибитора mdm2 | |
JP7408635B2 (ja) | Mdm2阻害剤を調製する方法 | |
CN112912080B (zh) | 用于制备mdm2抑制剂的方法 | |
NZ753956B2 (en) | Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor |