JP2022551197A - Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリールメチレン複素環式化合物 - Google Patents

Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリールメチレン複素環式化合物 Download PDF

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ディー．イー．ショウ リサーチ，エルエルシー
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Abstract

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、置換基は本明細書に定義される通りである）が記載される。当該化合物を含む医薬組成物およびこれを使用する方法も記載される。【化１】TIFF2022551197000451.tif2555

Description

本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６２／９１１６５５号の利益および優先権を主張する。
この特許開示は、著作権保護の対象となる資料を含有する。著作権者は、それが米国特許商標庁の特許ファイルまたは記録に現れる限り、特許文献または特許開示の複製に対する異議を有さないが、それ以外の場合はありとあらゆる著作権を留保する。
参照による組み込み
本明細書に引用される全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、薬学の分野に関する。より具体的には、本発明は、カリウムチャネル遮断薬としての医薬として有用な化合物および組成物に関する。
電位開口型Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ＋）チャネルは、リンパ球（Ｔリンパ球およびＢリンパ球）、中枢神経系、および他の組織で発現され、神経伝達物質放出、心拍数、インスリン分泌、および神経興奮性などの多数の生理学的プロセスを調節する。Ｋｖ１．３チャネルは、膜電位を調節し、それによって、ヒトエフェクターメモリーＴ細胞におけるカルシウムシグナル伝達に間接的に影響を及ぼすことができる。エフェクターメモリーＴ細胞は、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、脊椎炎、歯周炎、および関節リウマチを含む、いくつかの状態の媒介因子である。活性化すると、エフェクターメモリーＴ細胞はＫｖ１．３チャネルの発現を増加させる。ヒトＢ細胞の中で、ナイーブおよび初期メモリーＢ細胞は、静止状態である場合、少数のＫｖ１．３チャネルを発現する。対照的に、クラススイッチメモリーＢ細胞は多数のＫｖ１．３チャネルを発現する。さらに、Ｋｖ１．３チャネルは、Ｔ細胞受容体媒介細胞活性化、遺伝子転写、および増殖に必要なカルシウム恒常性を促進する（Panyi, G., et al., 2004, Trends Immunol., 565-569）。エフェクターメモリーＴ細胞におけるＫｖ１．３チャネルの遮断は、カルシウムシグナル伝達、サイトカイン産生（インターフェロン－γ、インターロイキン２）および細胞増殖などの活性を抑制する。
自己免疫疾患は、体自身の免疫系からの攻撃によって引き起こされる組織損傷に起因する障害のファミリーである。このような疾患は、多発性硬化症およびＩ型糖尿病のように単一器官に罹患し得る、または関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスの場合のように複数の器官を伴い得る。処置は一般的に緩和的であり、重度の副作用を有し得る、抗炎症薬および免疫抑制薬を用いる。より有効な治療の必要性が、自己免疫疾患の病因に関与することが知られている、エフェクターメモリーＴ細胞の機能を選択的に阻害することができる薬物の探索につながっている。これらの阻害剤は、防御免疫応答を損なうことなく、自己免疫疾患症状を改良することができると考えられている。エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ）は、多数のＫｖ１．３チャネルを発現し、その機能についてこれらのチャネルに依存する。ｉｎ ｖｉｖｏで、Ｋｖ１．３チャネル遮断薬は、炎症部位でＴＥＭを麻痺させ、炎症組織でのそれらの再活性化を妨げる。Ｋｖ１．３チャネル遮断薬は、ナイーブおよびセントラルメモリーＴ細胞のリンパ節内での運動性に影響を及ぼさない。Ｋｖ１．３チャネルを選択的に遮断することによるこれらの細胞の機能の抑制は、最小限の副作用での自己免疫疾患の有効な治療の可能性を提供する。
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）への自己免疫損傷によって引き起こされる。症状には、患者にとっての生活の質に深刻な影響を及ぼす、筋力低下および麻痺が含まれる。ＭＳは急速に進行し、予想外に、および最終的には死につながる。Ｋｖ１．３チャネルはまた、ＭＳ患者の自己反応性エフェクターメモリーＴ細胞で高度に発現される（Wulff H., et al., 2003, J. Clin. Invest., 1703-1713；Rus H., et al., 2005, PNAS, 11094-11099）。多発性硬化症の動物モデルは、Ｋｖ１．３チャネルの遮断薬を使用して首尾よく処置されている。
したがって、選択的Ｋｖ１．３チャネル遮断薬である化合物は、免疫抑制薬または免疫系モジュレーターとしての潜在的な治療剤である。Ｋｖ１．３チャネルはまた、肥満を処置するため、および２型糖尿病を有する患者の末梢インスリン感受性を増強するための治療標的とみなされる。これらの化合物はまた、移植片拒絶の予防、ならびに免疫学的（例えば、自己免疫）障害および炎症性障害の処置にも利用され得る。
尿細管間質性線維症は、腎機能悪化につながる、腎臓実質への進行性結合組織沈着であり、慢性腎臓疾患、慢性腎不全、腎炎、および糸球体の炎症の病理学に関与し、末期腎不全の共通原因である。リンパ球中のＫｖ１．３チャネルの過剰発現は、増殖を促進して、これらの腎疾患の根底にある病理学に関与し、尿細管間質性線維症の進行における寄与因子である、慢性炎症および細胞性免疫の過剰刺激につながり得る。リンパ球Ｋｖ１．３チャネル電流の阻害により、腎臓リンパ球の増殖が抑制され、腎線維症の進行が改良される（Kazama I., et al., 2015, Mediators Inflamm., 1-12）。
Ｋｖ１．３チャネルはまた、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む胃腸病学的障害においても役割を果たす。潰瘍性大腸炎は、過剰なＴ細胞浸潤およびサイトカイン産生を特徴とする慢性ＩＢＤである。潰瘍性大腸炎は、生活の質を損なうおそれがあり、生命を脅かす合併症につながるおそれがある。ＵＣ患者の炎症を起こしている粘膜のＣＤ４陽性Ｔ細胞およびＣＤ８陽性Ｔ細胞中の高レベルのＫｖ１．３チャネルは、活性ＵＣにおける炎症促進性化合物の産生に関連付けられている。Ｋｖ１．３チャネルは、疾患活性のマーカーとして役立つと考えられており、薬理学的遮断は、ＵＣにおける新規な免疫抑制戦略を構成し得る。副腎皮質ステロイド、サリチレート、および抗ＴＮＦα試薬を含む、ＵＣのための現在の処置レジメンは、多くの患者にとって不十分である（Hansen L.K., et al., 2014, J. Crohns Colitis, 1378-1391）。クローン病は、消化管のいずれかの部分に罹患し得るタイプのＩＢＤである。クローン病は、通常は安全な細菌によって開始されるＴ細胞駆動プロセスによる腸炎症の結果であると考えられている。したがって、Ｋｖ１．３チャネル阻害をクローン病の処置に利用することができる。
Ｔ細胞に加えて、Ｋｖ１．３チャネルは小膠細胞でも発現され、ここでは、このチャネルは炎症性サイトカインおよび一酸化窒素産生ならびに小膠細胞媒介ニューロン死滅に関与する。ヒトでは、強力なＫｖ１．３チャネル発現が、アルツハイマー病を有する患者の前頭皮質中の小膠細胞内、および多発性硬化症脳病変中のＣＤ６８＋細胞上で見い出されている。Ｋｖ１．３チャネル遮断薬が、有害な炎症促進性小膠細胞機能を優先的に標的化することができることが示唆されている。Ｋｖ１．３チャネルは、梗塞げっ歯類およびヒト脳中の活性化小膠細胞上で発現される。脳卒中のマウスモデルの対側半球から単離した小膠細胞よりも、梗塞半球からの急性的単離小膠細胞で高いＫｖ１．３チャネル電流密度が観察される（Chen Y.J., et al., 2017, Ann. Clin. Transl. Neurol., 147-161）。
Ｋｖ１．３チャネルの発現は、ヒトアルツハイマー病脳の小膠細胞中で上昇しており、Ｋｖ１．３チャネルがアルツハイマー病における病理学的に関連する小膠細胞の標的であることを示唆している（Rangaraju S., et al., 2015, J. Alzheimers Dis., 797-808）。可溶性ＡβＯは小膠細胞Ｋｖ１．３チャネル活性を増強する。Ｋｖ１．３チャネルは、ＡβＯ誘導小膠細胞炎症促進性活性化および神経毒性に必要とされる。Ｋｖ１．３チャネル発現／活性は、トランスジェニックアルツハイマー病動物およびヒトアルツハイマー病脳で上方制御されている。小膠細胞Ｋｖ１．３チャネルの薬理学的標的化は、海馬シナプス可塑性に影響を及ぼし、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおけるアミロイド沈着を減少させ得る。したがって、Ｋｖ１．３チャネルは、アルツハイマー病の治療標的となり得る。
Ｋｖ１．３チャネル遮断薬はまた、活性化小膠細胞が梗塞の続発性拡大に有意に寄与する、虚血性脳卒中などの心血管障害における病理学を改良するのにも有用であり得る。
Ｋｖ１．３チャネル発現は、複数の細胞型における増殖、アポトーシス、および細胞生存の制御に関連付けられる。これらのプロセスは、がん進行にとって重大である。この状況において、ミトコンドリア内膜に位置するＫｖ１．３チャネルは、アポトーシス調節因子Ｂａｘと相互作用することができる（Serrano-Albarras, A., et al., 2018, Expert Opin. Ther. Targets, 101-105）。したがって、Ｋｖ１．３チャネルの阻害剤は、抗がん剤として使用され得る。
クモ、サソリ、およびイソギンチャク由来の複数のジスルフィド結合を有するいくつかのペプチド毒素が、Ｋｖ１．３チャネルを遮断することが知られている。Ｋｖ１．３チャネルの少数の選択的で強力なペプチド阻害剤が開発されてきた。非天然アミノ酸を有するスチコダクチラ（stichodactyla）毒素（ｓｈｋ）の合成誘導体（ｓｈｋ－１８６）は最も高度なペプチド毒素である。Ｓｈｋは、前臨床モデルにおける有効性を実証しており、現在、乾癬の処置についての第Ｉ相臨床試験中である。Ｓｈｋは、ＴＥＭ細胞の増殖を抑制し、多発性硬化症の動物モデルで状態の改善をもたらし得る。不幸なことに、Ｓｈｋはまた、ＣＮＳおよび心臓に見られる密接に関連するＫｖｉチャネルサブタイプにも結合する。潜在的な心毒性および神経毒性を回避するために、Ｋｖ１．３チャネル選択的阻害剤が必要である。さらに、ｓｈｋ－１８６などの小ペプチドは、投与後に体から急速に排除され、短い循環半減期、頻繁な投与イベントをもたらす。したがって、慢性炎症性疾患を処置するための、長期作用性の選択的Ｋｖ１．３チャネル阻害剤の開発が必要とされている。
したがって、医薬品としての新規なＫｖ１．３チャネル遮断薬の開発が依然として必要とされている。
一態様では、式Ｉの構造
Figure 2022551197000002
 （式中、様々な置換基は本明細書に定義される）を有するカリウムチャネル遮断薬として有用な化合物が記載される。本明細書に記載される式Ｉの化合物は、Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ＋）チャネルを遮断し、様々な状態の処置に使用され得る。これらの化合物を合成する方法も本明細書に記載される。本明細書に記載される医薬組成物およびこれらの組成物を使用する方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで状態を処置するのに有用である。このような化合物、医薬組成物、および処置方法は、医薬活性剤としての、およびがん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、腎臓疾患またはこれらの組合せを処置する方法を含むいくつかの臨床用途を有する。
一態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
Figure 2022551197000003
 （式中、
ＺはＯＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり；
Ｘ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
Ｘ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
Ｘ３はＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルであり；
あるいはＸ１およびＸ２およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された６員アリールを形成し；
あるいはＸ２およびＸ３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された６員アリールを形成し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、またはアルキルであり；
あるいはＸ１およびＲ３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された６員アリールを形成し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＮＲａＲｂであり；あるいはＲ１、Ｒ２およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、３～５員炭素環を形成し；
Ｒ４はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４Ｒｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲｃＲｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＳＯ２Ｒｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルであり；
Ｒ５の各出現は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはオキソであり；
あるいは２つのＲ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された飽和炭素環を形成し；
あるいは２つのＲ５基は、環上の異なる炭素原子に結合しており、一緒になって、結合または１～３個の炭素を含有するアルキル鎖を形成し；
Ｒ６およびＲ７の各出現は独立して、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂの各出現は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
ＲｃおよびＲｄの各出現は独立して、Ｈ、アルキル、その各々が独立してハロゲン、ＯＲ８もしくはＮ（Ｒ８）２である１～４個の置換基によって置換されたアルキル、アルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたビシクロアルキル、任意選択で置換されたスピロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルであり；あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
Ｒ８の各出現は独立してＨ、アルキル、または任意選択で置換された複素環であり；あるいは２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
Ｒ９はＨ、アルキル、ハロゲン、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｂであり；
該当する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのアルキル、シクロアルキル、スピロアルキル、ビシクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によって任意選択で置換されており；
ｎ１の各出現は独立して、原子価が許す場合、０～３の整数であり；
ｎ２およびｎ３の各出現は独立して０～２の整数であり；
ｎ４の各出現は独立して０～３の整数である）
が記載される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ２およびｎ３の各出現が独立して０～１の整数である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造モチーフ
Figure 2022551197000004
 が、
Figure 2022551197000005
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造モチーフ
Figure 2022551197000006
 が、
Figure 2022551197000007
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造モチーフ
Figure 2022551197000008
 が、
Figure 2022551197000009
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現がＨまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＮＲａＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現がＯＲａまたはＮＲａＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１、Ｒ２、およびこれらが結合している炭素原子が一緒になって、３～５員炭素環を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、
Figure 2022551197000010
 である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４がＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、またはシクロアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４がＨ、Ｍｅ、またはフッ化エチルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＲｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４Ｒｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＳＯ２Ｒｃ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＳＯ２ＮＲｃＲｄである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４が（ＣＲ６Ｒ７）２ＯＲｃ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）１－２Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）１－２ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）１－２ＯＲｃ、ＳＯ２Ｒｃ、またはＳＯ２ＮＲｃＲｄである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４が（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、（Ｃ＝Ｏ）イソプロピル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、（Ｃ＝Ｏ）ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、またはＳＯ２ＮＭｅ２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）１～２Ｒｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）１～２ＯＲｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；ＲｃがＨ、アルキル、それぞれ独立してハロゲン、ＯＲ８およびＮ（Ｒ８）２からなる群から選択される１～４個の置換基によって置換されたアルキル、アルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたビシクロアルキル、任意選択で置換されたスピロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、ならびに任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルからなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲｃまたはＲｄがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2022551197000011
 である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲｃまたはＲｄが
Figure 2022551197000012
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、１つまたは複数のシアノ、シクロアルキル、フッ化アルキル、フッ化シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒｃが、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換された、シクロアルキル、スピロアルキル、またはビシクロアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒｃが、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換された、
Figure 2022551197000013
 である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４が任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４が
Figure 2022551197000014
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、１つまたは複数のシアノ、シクロアルキル、フッ化アルキル、フッ化シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４が、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によって任意選択で置換されたシクロアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４が、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換された
Figure 2022551197000015
 である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４が
Figure 2022551197000016
Figure 2022551197000017
 またはこれらの互変異性体である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ５の少なくとも１つの出現がＨ、アルキルまたはシクロアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ５の少なくとも１つの出現がオキソである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、２つのＲ５基が環上の異なる炭素原子に結合しており、一緒になって、結合または１～３個の炭素を含有するアルキル鎖を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、２つのＲ５基が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された飽和炭素環を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つが独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ６およびＲ７の各出現が独立してＨまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ９がＨ、アルキル、またはハロゲンである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ９が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ９がＨ、Ｆ、またはＯＨである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、またはＮＭｅ２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨ、ハロゲン、フッ化アルキルまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＣＦ２Ｃｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＭｅまたはＣｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨ、ハロゲン、フッ化アルキルまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＣＦ２Ｃｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＣｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フッ化アルキル、またはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551197000018
 が、その各々がＲ３によって置換されている、
Figure 2022551197000019
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３がＨまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３がハロゲンである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物が式ＩＩの構造
Figure 2022551197000020
 （Ｒ３’の各出現は独立してＨ、ハロゲン、またはアルキルであり；
ｎ６は０～２の整数である）
を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３’の少なくとも１つの出現がＨまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３’の少なくとも１つの出現がハロゲンである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ８の少なくとも１つの出現がＨ、アルキル、または任意選択で置換された複素環である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ８がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、または
Figure 2022551197000021
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、１つまたは複数のシアノ、シクロアルキル、フッ化アルキル、フッ化シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、２つのＲ８基が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ１が０、１、２、または３である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ４が０、１、または２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立して、Ｈ、アルキル、それぞれ独立してハロゲン、ＯＲ８およびＮ（Ｒ８）２からなる群から選択される１～４個の置換基によって置換されたアルキル、アルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたビシクロアルキル、任意選択で置換されたスピロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲｃおよびＲｄが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立してＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2022551197000022
 である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立して、
Figure 2022551197000023
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、１つまたは複数のシアノ、シクロアルキル、フッ化アルキル、フッ化シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立して、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換されたシクロアルキル、スピロアルキル、またはビシクロアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立して、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換された
Figure 2022551197000024
 である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物が表１の化合物１～３３８からなる群から選択される。
別の態様では、少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物が記載される。
さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含み、状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法が記載される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、中枢神経系（ＣＮＳ）障害がアルツハイマー病である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、炎症性障害が炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、胃腸病学的障害が炎症性腸疾患である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、心血管障害が虚血性脳卒中である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、哺乳動物種がヒトである。
さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含む方法が記載される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、哺乳動物種がヒトである。
本明細書に開示される実施形態のいずれか１つを、本明細書に開示される任意の他の実施形態と適切に組み合わせることができる。本明細書に開示される実施形態のいずれか１つと本明細書に開示される任意の他の実施形態の組合せが明示的に企図される。具体的には、ある置換基についての１つまたは複数の実施形態の選択を、任意の他の置換基についての１つまたは複数の特定の実施形態の選択と適切に組み合わせることができる。このような組合せを、本明細書に記載される適用の任意の１つもしくは複数の実施形態、または本明細書に記載される任意の処方（formula）で行うことができる。
定義
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。特に指示しない限り、本明細書において基または用語について提供される最初の定義を、個別に、または別の基の一部として、本明細書の全体を通して基または用語に適用する。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
「アルキル」および「アルカ（alk）」という用語は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）基を指す。例示的な「アルキル」基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。「（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、およびイソブチルなどの、１～４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）基を指す。「置換アルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合ＣＦ３基またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成するもの）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。一部の実施形態では、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環およびアリールなどの基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、エテニルまたはアリルが含まれる。「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」という用語は、エチレニル、プロペニル、２－プロペニル、（Ｅ）－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ブタ－２－エニル、２－メチ（Ｅ）－ブタ－２－エニル、２－メチ（Ｚ）－ブタ－２－エニル、２，３－ジメチ－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ペンタ－２－エニル、（Ｅ）－ペンタ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｅ）－ペンタ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－３－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－３－エニル、および（Ｅ）－ヘキサ－１，３－ジエニルなどの、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「置換アルケニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルケニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル（すなわち、単一ハロゲン置換基またはＣＦ３基もしくはＣＣｌ３などの複数ハロゲン置換基を有するアルキル基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例示的なこのような基にはエチニルが含まれる。「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」という用語は、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ペンタ－１－イニル、ペンタ－２－イニル、ヘキサ－１－イニル、ヘキサ－２－イニル、ヘキサ－３－イニルなどの、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「置換アルキニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合ＣＦ３基またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成するもの）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する完全飽和環状炭化水素基を指す。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。「置換シクロアルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合ＣＦ３基またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成するもの）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する部分不飽和環状炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。「置換シクロアルケニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合ＣＦ３基またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成するもの）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの、１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式または二環式基を指す。２つ以上の芳香環を含有する場合（二環式等）、アリール基の芳香環は単一点で連結され得る（例えば、ビフェニル）または縮合され得る（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）。「縮合芳香環」という用語は、２つの隣接する芳香環が共通の２個の炭素原子を有する、２つ以上の芳香環を有する分子構造を指す。「置換アリール」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～３個の置換基によって置換されたアリール基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合ＣＦ３基またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成するもの）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、縮合環状基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「ビアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのアリール基を指す。「ビヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのヘテロアリール基を指す。同様に、「ヘテロアリール－アリール」という用語は、単結合によって連結されたヘテロアリール基およびアリール基を指し、「アリール－ヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結されたアリール基およびヘテロアリール基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールおよび／またはアリール環中の環原子の数を使用して、置換基のアリールまたはヘテロアリール環のサイズを指定する。例えば、５，６－ヘテロアリール－アリールは、５員ヘテロアリールが６員アリール基に連結されている置換基を指す。他の組合せおよび環サイズも同様に指定することができる。
「炭素環（carbocycle）」または「炭素環（carbon cycle）」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する完全飽和もしくは部分飽和環状炭化水素基、またはフェニル、ビフェニルもしくはナフチルなどの、１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式もしくは二環式基を指す。「炭素環」という用語は、上に定義されるシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびアリールを包含する。「置換炭素環」という用語は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された炭素環または炭素環式基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキニルおよび置換アリールについて上に記載されるものが含まれる。例示的な置換基には、任意の利用可能な結合点でのスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「複素環」および「複素環式」という用語は、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）を含む、完全飽和、または部分もしくは完全不飽和環状基（例えば、３～７員単環式、７～１１員二環式、または８～１６員三環式環系）を指す。複素環式基の各環は独立して飽和、または部分もしくは完全不飽和であり得る。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有してよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい。（「ヘテロアリーリウム」という用語は、四級窒素原子、よって、正の電荷を有するヘテロアリール基を指す）。複素環式基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で分子の残りに結合し得る。例示的な単環式複素環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４－ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３－ジオキソランおよびテトラヒドロ－１，１－ジオキソチエニルなどが含まれる。例示的な二環式複素環式基には、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３－ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４－ジヒドロ－４－オキソキナゾリニルなど）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。例示的な三環式複素環式基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
「置換複素環」および「置換複素環式」（「置換ヘテロアリール」など）は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された複素環または複素環式基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合ＣＦ３基またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成するもの）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、任意の利用可能な結合点でのスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「オキソ」という用語は、炭素環または複素環上の炭素環原子に結合し得る、
Figure 2022551197000025
 置換基を指す。オキソ置換基が芳香族基、例えばアリールまたはヘテロアリール上の炭素環原子に結合している場合、芳香環上の結合は原子価要件を満たすように再配列され得る。例えば、２－オキソ置換基を有するピリジンは、
Figure 2022551197000026
 の構造を有してもよく、これには
Figure 2022551197000027
 のその互変異性体形態も含まれる。
「アルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義される水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである）を有する基を指す。アルキルアミノ基の例としては、それだけに限らないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソ－プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、本明細書に定義されるアルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、アリールまたは置換アリール、複素環または置換複素環である）を有する基を指す。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ部分が同じであっても、異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基の例としては、それだけに限らないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソ－プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ－ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＲおよびＲ’が連結して環状構造を形成する。得られた環状構造は芳香族であっても、非芳香族であってもよい。得られた環状構造の例としては、それだけに限らないが、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４－トリアジノリルおよびテトラゾリルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。
「置換」という用語は、分子、分子部分または置換基（例えば、本明細書に開示されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環もしくはアリール基または任意の他の基）が、原子価が許す場合、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～６個の置換基で置換されている実施形態を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基であって、後者の場合ＣＦ３基またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成するもの）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。上記例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環およびアリールなどの基自体が任意選択で置換されていてもよい。「任意選択で置換された」という用語は、分子、分子部分または置換基（例えば、本明細書に開示されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環もしくはアリール基または任意の他の基）が上記の１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいし、されていなくてもよい実施形態を指す。
特に指示しない限り、満たされていない原子価を有するいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとする。
本発明の化合物は塩を形成してもよく、これら塩もまた本発明の範囲内である。本発明の化合物への言及は、特に指示しない限り、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機および／または有機の酸および塩基により形成される酸性塩および／または塩基性塩を示す。さらに、本発明の化合物が、それだけに限らないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、それだけに限らないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば調製中に使用され得る単離または精製ステップで有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本明細書に記載される化合物を、塩が沈殿する媒体などの媒体または水性媒体中で、例えば等価量などの量の酸または塩基と反応させ、引き続いて凍結乾燥することによって形成され得る。
それだけに限らないが、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環などの塩基性部分を含有する本発明の化合物は、様々な有機酸および無機酸と共になって塩を形成し得る。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と共に形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２－ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３－フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸と共になって形成されるものなど）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。
それだけに限らないが、フェノールまたはカルボン酸などの酸性部分を含有する本発明の化合物は、様々な有機塩基および無機塩基と共になって塩を形成し得る。例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ－ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成される）、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グリカミド、ｔ－ブチルアミンとの塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤により四級化され得る。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で企図される。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、対象に投与すると、代謝または化学プロセスによる化学変換を受けて、本発明の化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和物をもたらす化合物を示す。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。
本発明の化合物、およびその塩または溶媒和物は、その互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全てのこのような互変異性体形態が本発明の一部として本明細書で企図される。本明細書で使用される場合、化合物のいずれの描かれる構造もその互変異性体形態を含む。
エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む、本化合物の全ての立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るもの）が本発明の範囲内に企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし（例えば、特定の活性を有する純粋なもしくは実質的に純粋な光学異性体として）、例えばラセミ体として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混和していてもよい。本発明のキラル中心は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）１９７４勧告によって定義されるＳ配置またはＲ配置を有し得る。ラセミ形態は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、限定されないが、例えば、光学活性酸との塩形成、引き続いて結晶化などの従来法を含む任意の適切な方法によってラセミ体から得ることができる。
本発明の化合物は、調製の後に、好ましくは９０重量％以上、例えば９５重量％以上、９９重量％以上の量の化合物（「実質的に純粋な」化合物）を含有する組成物を得るために単離および精製され、次いで、本明細書に記載されるように使用または製剤化される。このような本発明の「実質的に純粋な」化合物も本発明の一部として本明細書で企図される。
混和物または純粋なもしくは実質的に純粋な形態で本発明の化合物の全ての立体配置異性体が企図される。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）アルケン異性体とトランス（Ｅ）アルケン異性体の両方、ならびに環状炭化水素または複素環式環のシス異性体とトランス異性体の両方を包含する。
本明細書の全体を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択され得る。
具体的な官能基および化学用語の定義は、本明細書でさらに詳細に記載される。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表（Periodic Table of the Elements）, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版, 表紙内側に従って識別され、具体的な官能基はその中に記載されるように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに具体的な官能性部分および反応性は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999)に記載されており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明のある特定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、Ｒ－およびＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を、本発明の範囲に入るものとして企図する。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在していてもよい。全てのこのような異性体ならびにその混合物が本発明に含まれることが意図される。
様々な異性体比のいずれかを含有する異性体混合物が本発明により利用され得る。例えば、２つの異性体のみを組み合わせる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含有する混合物が全て本発明により企図される。当業者であれば、類似の比がより複雑な異性体混合物について企図されることを容易に理解するだろう。
本発明はまた、本明細書に開示される化合物と同一であるが、１個または複数の原子が、天然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がある同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、もしくはエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本発明の範囲内にある。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化された同位体、すなわち３Ｈ、および炭素－１４同位体、すなわち１４Ｃが、調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または投与量要求の減少をもたらすことができ、したがって、一部の状況では好まれ得る。同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置換することによって、以下のスキームおよび／または実施例で開示される手順を行うことによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、不斉合成によって、または不斉補助剤による誘導によって調製することができ、ここでは得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩を適切な光学活性酸または塩基により形成し、引き続いて当技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって、こうして形成されたジアステレオマーを分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。
本明細書に記載される化合物が、任意の数の置換基または官能性部分で置換され得ることが理解されよう。一般的に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が前にあろうがなかろうが、また置換基が本発明の式に含有されようがされまいが、指定される置換基の基による所与の構造中の水素基の置き換えを指す。任意の所与の構造中の２つ以上の位置が指定される基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことを企図している。広範な態様では、許容される置換基としては、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有し得る。さらに、本発明は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる方法でも限定されることを意図するものではない。本発明によって想起される置換基および可変要素の組合せは、好ましくは、例えば増殖性障害の処置に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、好ましくは製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出するのに十分な期間、好ましくは本明細書に詳述される目的のために有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「がん」、および同等に、「腫瘍」という用語は、宿主起源の異常に複製している細胞が対象において検出可能な量で存在する状態を指す。がんは悪性または非悪性がんであり得る。がんまたは腫瘍には、それだけに限らないが、胆道がん；脳がん；乳がん；子宮頸がん；絨毛癌；結腸がん；子宮内膜がん；食道がん；胃（gastric）（胃（stomach））がん；上皮内新生物；白血病；リンパ腫；肝臓がん；肺がん（例えば、小細胞および非小細胞）；黒色腫；神経芽細胞腫；口腔がん；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；直腸がん；腎（腎臓）がん；肉腫；皮膚がん；精巣がん；甲状腺がん；ならびに他の癌腫および肉腫が含まれる。がんは原発性または転移性であり得る。がん以外の疾患は、Ｒａｓシグナル伝達経路の成分の変異性変化に関連し得るものであり、本明細書に開示される化合物を使用してこれらの非がん疾患を処置することができる。このような非がん疾患には、神経線維腫症；レオパード症候群；ヌーナン症候群；レギウス症候群；コステロ症候群；心臓・顔・皮膚症候群；遺伝性歯肉線維腫症１型；自己免疫性リンパ増殖症候群；および毛細血管奇形－脳動静脈奇形が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、所望の転帰を達成または促進するのに必要または十分な任意の量を指す。一部の例では、有効量が治療有効量である。治療有効量は、対象において所望の生物学的応答を促進または達成するのに必要または十分な任意の量である。任意の特定の用途のための有効量は、処置される疾患もしくは状態、投与される特定の薬剤、対象のサイズ、または疾患もしくは状態の重症度のような要因に応じて変動し得る。当業者は、過度の実験を要することなく、特定の薬剤の有効量を経験的に決定することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、脊椎動物を指す。一実施形態では、対象が哺乳動物または哺乳動物種である。一実施形態では、対象がヒトである。他の実施形態では、対象が、限定されないが、非ヒト霊長類、実験室動物、家畜、競走馬、飼育動物、および非飼育動物を含む、非ヒト脊椎動物である。
化合物
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬としての新規な化合物が記載される。出願人らは、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物が強力なＫｖ１．３カリウムチャネル阻害特性を示すことを発見した。さらに、出願人らは、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物がＫｖ１．３カリウムチャネルを選択的に遮断し、ｈＥＲＧチャネルを遮断しないので、望ましい心血管安全性プロファイルを有することを発見した。
一態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
Figure 2022551197000028
 （式中、
ＺはＯＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり；
Ｘ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
Ｘ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
Ｘ３はＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルであり；
あるいはＸ１およびＸ２およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された６員アリールを形成し；
あるいはＸ２およびＸ３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された６員アリールを形成し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、またはアルキルであり；
あるいはＸ１およびＲ３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された６員アリールを形成し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＮＲａＲｂであり；あるいはＲ１、Ｒ２およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、３～５員炭素環を形成し；
Ｒ４はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４Ｒｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲｃＲｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＳＯ２Ｒｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルであり；
Ｒ５の各出現は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、またはオキソであり；
あるいは２つのＲ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された飽和炭素環を形成し；
あるいは２つのＲ５基は、環上の異なる炭素原子に結合しており、一緒になって、結合または１～３個の炭素を含有するアルキル鎖を形成し；
Ｒ６およびＲ７の各出現は独立してＨ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂの各出現は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
ＲｃおよびＲｄの各出現は独立してＨ、アルキル、その各々が独立してハロゲン、ＯＲ８もしくはＮ（Ｒ８）２である１～４個の置換基によって置換されたアルキル、アルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたビシクロアルキル、任意選択で置換されたスピロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルであり；あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
Ｒ８の各出現は独立してＨ、アルキル、または任意選択で置換された複素環であり；あるいは２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
Ｒ９はＨ、アルキル、ハロゲン、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲａであり；
アルキル、シクロアルキル、スピロアルキル、ビシクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によって任意選択で置換されており；
ｎ１の各出現は独立して、原子価が許す場合、０～３の整数であり；
ｎ２およびｎ３の各出現は独立して０～２の整数であり；
ｎ４の各出現は独立して０～３の整数である）
が記載される。
一部の実施形態では、ｎ２およびｎ３の各出現が独立して０～２の整数である。一部の実施形態では、ｎ２およびｎ３がそれぞれ０である。他の実施形態では、ｎ２およびｎ３がそれぞれ１である。さらに他の実施形態では、ｎ２およびｎ３がそれぞれ２である。一部の実施形態では、ｎ２およびｎ３が、それぞれ、０および１である。一部の実施形態では、ｎ２およびｎ３が、それぞれ、０および２である。一部の実施形態では、ｎ２およびｎ３が、それぞれ、１および２である。
一部の実施形態では、構造モチーフ
Figure 2022551197000029
 が、
Figure 2022551197000030
 （式中、様々な置換基は本明細書に定義される）
の構造を有する。一部の実施形態では、構造モチーフ
Figure 2022551197000031
 が、
Figure 2022551197000032
 （式中、様々な置換基は本明細書に定義される）
の構造を有する。一部の実施形態では、構造モチーフ
Figure 2022551197000033
 が、
Figure 2022551197000034
 （式中、様々な置換基は本明細書に定義される）
の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａおよびＲｂの各出現が独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールであり得る。一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つが独立してＨ、アルキル、またはシクロアルキルである。他の実施形態では、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つが独立して飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである。他の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨまたはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が共にＨである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチルまたはｓｅｃ－ブチルなどのアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、Ｈおよびアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲａまたは（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａＲｂである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現が（ＣＲ６Ｒ７）０～２ＮＲａＲｂである。ＮＲａＲｂの非限定的な例としては、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅＥｔ、ＮＥｔ２、ＮＨＰｒ、ＮＭｅＰｒ、ＮＥｔＰｒ、ＮＨ（イソ－Ｐｒ）、およびＮ（イソ－Ｐｒ）２が挙げられる。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現が（ＣＲ６Ｒ７）０～２ＯＲａである。ＯＲａの非限定的な例としては、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ－イソ－Ｐｒ、ＯＢｕ、Ｏ－ｔｅｒｔ－Ｂｕ、およびＯ－ｓｅｃ－Ｂｕが挙げられる。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現がＯＲａまたはＮＲａＲｂである。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現が（ＣＲ６Ｒ７）０～２ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）０～２ＣＯＮＲａＲｂである。ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂの非限定的な例としては、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、ＮＥｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｒ、ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｒ、ＮＥｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｒ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（イソ－Ｐｒ）、ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）（イソ－Ｐｒ）、およびＮＥｔ（Ｃ＝Ｏ）（イソ－Ｐｒ）が挙げられる。ＣＯＮＲａＲｂの非限定的な例としては、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＥｔ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅＥｔ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＥｔ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＰｒ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅＰｒ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＥｔＰｒ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（イソ－Ｐｒ）、および（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（イソ－Ｐｒ）２が挙げられる。
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびこれらが結合している炭素原子が一緒になって、３～５員炭素環を形成する。一部の具体的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびこれらが結合している炭素原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してＨ、Ｍｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、
Figure 2022551197000035
 である。
一部の実施形態では、Ｒ４がＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、またはシクロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ４がＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはフッ化エチルである。
他の実施形態では、Ｒ４が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＲｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４Ｒｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲｃＲｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＳＯ２Ｒｃ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＳＯ２ＮＲｃＲｄである。一部の具体的な実施形態では、ｎ４が０である。他の具体的な実施形態では、ｎ４が１または２である。一部の具体的な実施形態では、Ｒ４が（ＣＲ６Ｒ７）２ＯＲｃ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）１～２Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）１～２ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）１～２ＯＲｃ、ＳＯ２Ｒｃ、またはＳＯ２ＮＲｃＲｄである。一部の具体的な実施形態では、ＣＲ６Ｒ７がＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＥｔ、またはＣＥｔ２である。一部の具体的な実施形態では、Ｒ４が（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、（Ｃ＝Ｏ）イソプロピル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、（Ｃ＝Ｏ）ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、またはＳＯ２ＮＭｅ２である。他の実施形態では、Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＨ、または（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＭｅである。
他の実施形態では、Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）１～２Ｒｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）１～２ＯＲｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；ＲｃがＨ、アルキル、それぞれ独立してハロゲン、ＯＲ８およびＮ（Ｒ８）２からなる群から選択される１～４個の置換基によって置換されたアルキル、アルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたビシクロアルキル、任意選択で置換されたスピロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、ならびに任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、ＲｃまたはＲｄがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2022551197000036
 である。
一部の実施形態では、Ｒｃが
Figure 2022551197000037
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、１つまたは複数のシアノ、シクロアルキル、フッ化アルキル、フッ化シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、Ｒｃが、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換されたシクロアルキル、スピロアルキル、またはビシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒｃが、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換された
Figure 2022551197000038
 である。
さらに他の実施形態では、Ｒ４が任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ４が
Figure 2022551197000039
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、１つまたは複数のシアノ、シクロアルキル、フッ化アルキル、フッ化シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。
さらに他の実施形態では、Ｒ４が、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によって任意選択で置換されたシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４が、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換された
Figure 2022551197000040
 である。
一部の実施形態では、Ｒ８がＨまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ８が任意選択で置換された複素環である。さらに他の実施形態では、２つのＲ８基が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
一部の具体的な実施形態では、Ｒ４が
Figure 2022551197000041
Figure 2022551197000042
 またはこれらの互変異性体である。
一部の実施形態では、Ｒ５がＨ、アルキルまたはシクロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ５がＨである。他の具体的な実施形態では、Ｒ５がＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ－Ｐｒ、Ｂｕ、イソ－Ｂｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、またはｔｅｒｔ－Ｂｕである。他の具体的な実施形態では、Ｒ５がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の具体的な実施形態では、Ｒ５がオキソである。
他の実施形態では、２つのＲ５基が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された飽和炭素環を形成する。さらに他の実施形態では、２つのＲ５基が環上の異なる炭素原子に結合しており、一緒になって、結合または１～３個の炭素を含有するアルキル鎖を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の各出現が独立してＨまたはアルキルである。一部の具体的な実施形態では、ＣＲ６Ｒ７がＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＥｔ、またはＣＥｔ２である。一部の具体的な実施形態では、ＣＲ６Ｒ７がＣＨ２である。
一部の実施形態では、Ｒ９がＨ、アルキル、またはハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ９が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｂである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ９がＨ、Ｆ、またはＯＨである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり得る。一部の実施形態では、ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、またはＮＭｅ２である。一部の実施形態では、ＺがＯＨである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨ、ハロゲン、フッ化アルキルまたはアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｘ１がシクロアルキルまたはシクロアルケニルである。一部の実施形態では、Ｘ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＣＦ２Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｘ１がＨ、Ｆ、またはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ１がＭｅまたはＣｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨ、ハロゲン、フッ化アルキルまたはアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｘ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＣＦ２Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｘ２がＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｘ２がＣｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フッ化アルキル、またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｘ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。
一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551197000043
 が、その各々がＲ３によって置換されている、
Figure 2022551197000044
 の構造を有する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物が式ＩＩの構造
Figure 2022551197000045
 （式中、ｎ６は０～２の整数であり；Ｒ３’の各出現は独立してＨ、ハロゲン、またはアルキルであり；他の置換基は本明細書に定義される通りである）
を有する。一部の実施形態では、Ｒ３’の少なくとも１つの出現がＨまたはアルキルである。アルキルの非限定的な例としては、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチルまたはｓｅｃ－ブチルが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ３’の少なくとも１つの出現がハロゲンである。一部の実施形態では、ｎ６が０である。一部の実施形態では、ｎ６が１である。一部の実施形態では、ｎ６が２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３がＨ、ハロゲン、またはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３がＨである。他の実施形態では、Ｒ３がＭｅ、Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチルまたはｓｅｃ－ブチルなどのアルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３がＦ、ＣｌまたはＢｒである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ８の少なくとも１つの出現がＨ、アルキル、または任意選択で置換された複素環である。一部の実施形態では、Ｒ８がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、または
Figure 2022551197000046
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、１つまたは複数のシアノ、シクロアルキル、フッ化アルキル、フッ化シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。
他の実施形態では、２つのＲ８基が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
一部の実施形態では、ｎ１が０、１、２、または３である。一部の具体的な実施形態では、ｎ１が０または１である。一部の実施形態では、ｎ４が０、１、または２である。一部の実施形態では、ｎ４が０または１である。一部の具体的な実施形態では、ｎ４が０である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立して、Ｈ、アルキル、それぞれ独立してハロゲン、ＯＲ８およびＮ（Ｒ８）２からなる群から選択される１～４個の置換基によって置換されたアルキル、アルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたビシクロアルキル、任意選択で置換されたスピロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルである。
一部の実施形態では、ＲｃおよびＲｄが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
一部の具体的な実施形態では、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立してＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2022551197000047
 である。
一部の具体的な実施形態では、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立して
Figure 2022551197000048
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、１つまたは複数のシアノ、シクロアルキル、フッ化アルキル、フッ化シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。
一部の具体的な実施形態では、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立して、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換されたシクロアルキル、スピロアルキル、またはビシクロアルキルである。
一部の具体的な実施形態では、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立して、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換された
Figure 2022551197000049
 である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物が以下の表１に示される化合物１～３３８からなる群から選択される。
Figure 2022551197000050
Figure 2022551197000051
調製方法
以下は本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームである。これらのスキームは例示的なものであり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために使用し得る可能な技術を限定することを意図していない。異なる方法が当業者に明らかであろう。さらに、合成の様々なステップを代替の配列または順序で実施して、所望の化合物を得ることができる。以下の反応は、本明細書に開示される出発物質および化合物の一部の調製の例示であって、限定ではない。
以下のスキーム１～９は、本発明の化合物、例えば式Ｉの構造を有する化合物またはその前駆体を合成するために使用され得る合成経路を記載する。以下に与えられる本発明の結果と同様の結果を達成するためのこれらの方法の様々な修正が当業者によって想起され得る。以下の実施形態では、合成経路が、例として化合物Ｉ－４、Ｉ－６、Ｉ－４ａ、Ｉ－６ａ、Ｉ－７、Ｉ－７ｂ、Ｉ－１０、Ｉ－１０ａおよびＩ－１３を使用して記載される。式Ｉの他の化合物は、スキーム１～９に記載される方法と同様の方法を使用することによって、または当技術分野で公知の方法を使用することによって調製することができる。スキーム１～９に記載される一般的な合成経路および以下の実施例の節に記載される実施例は、本明細書に記載される化合物の調製に使用される方法を例示する。
スキーム１に示されるように、化合物Ｉ－１ａまたはＩ－１ｂから化合物Ｉ－４を調製することができる。
Figure 2022551197000052
化合物Ｉ－１ａ、Ｉ－１ｂ、Ｉ－２ａ、Ｉ－２ｂおよびＩ－２ｃは、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。スキーム１に示されるように、「Ｂｒ／Ｉ」はＢｒまたはＩ置換基を指し、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨもしくはＮＨ２のための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム１、ステップｉに示されるように、中間体ケトンＩ－３は、ルイス酸の存在下、保護フェノールＩ－１ａと適切に保護された酸塩化物Ｉ－２ａとのフリーデル・クラフツ反応によって合成することができる。ルイス酸の非限定的な例としては、塩化アルミニウムＩＩＩが挙げられる。あるいは、臭化またはヨウ化アリールＩ－１ｂを、例えばイソプロピルマグネシウムクロリド（Ｒはイソプロピルである）による処理によって対応するグリニャール試薬に、またはブチルリチウムによる処理によって対応するアリールリチウム試薬に変換する（ステップｉｉ）。得られた有機金属試薬はワインレブアミドＩ－２ｂと反応してケトンＩ－３を形成する。ケトンＩ－３を、適切な還元剤を使用して還元して、アルコールＩ－４を得ることができる（ステップｖ）。適切な還元剤の非限定的な例としては、ＮａＢＨ４が挙げられる。さらにあるいは、臭化またはヨウ化アリールＩ－１ｂを、例えばイソプロピルマグネシウムクロリド（Ｒはイソプロピルである）による処理によって対応するグリニャール試薬に、またはブチルリチウムによる処理によって対応するアリールリチウム試薬に変換すると、得られた有機金属試薬がアルデヒドＩ－２ｃと反応してベンジル型アルコールＩ－４を与える（ステップｖｉ）。ベンジル型アルコールＩ－４を、酸化剤、例えばデス－マーチンペルヨージナンを使用して、ケトンＩ－３に酸化することができる。次いで、化合物Ｉ－４の保護基を選択的に除去し、遊離ＮＨおよび／またはフェノールＯＨ基を有する得られた化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で式Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム２に示されるように、化合物Ｉ－１ｂ、Ｉ－２ｄまたはＩ－３から化合物Ｉ－６を調製することができる。
Figure 2022551197000053
化合物Ｉ－１ｂまたはＩ－２ｄは、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。化合物Ｉ－３は、スキーム１に示される方法によって調製することができる。スキーム２に示されるように、「Ｂｒ／Ｉ」はＢｒまたはＩ置換基を指し、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨもしくはＮＨ２のための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム２、ステップｉに示されるように、式Ｉ（式中、Ｒ１はアミノ基を含む）を有する化合物（例えば、化合物Ｉ－６）は、ルイス酸（例えば、チタンテトラエトキシド）の存在下で、ケトンＩ－３をアルキルスルフィンイミド、例えばｔ－ブチルスルフィンイミド（すなわち、Ｒはｔ－ブチルなどのアルキルである）と共に加熱することによってスルフィニルイミンＩ－５を形成することによって、ケトンＩ－３から得ることができる。還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）によるスルフィニルイミンＩ－５の還元により、スルフィンイミドＩ－６が得られる（ステップｉｉ）。化合物Ｉ－６の単一エナンチオマーは、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。あるいは、ステップｉｉｉに示されるように、Ｉ－１ｂからグリニャールまたは有機リチウム試薬を形成し、形成されたグリニャールまたは有機リチウム試薬をスルフィニルイミンＩ－２ｄ（当技術分野で公知の方法を使用して、スキーム１でＩ－２ｃから調製される）と反応させて、Ｉ－６を直接得ることによって、化合物Ｉ－６を合成することができる。次いで、化合物Ｉ－６の保護基を選択的に除去し、遊離ＮＨおよび／またはフェノールＯＨ基を有する得られた化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で式Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム３に示されるように、それぞれ化合物Ｉ－１ｄおよびＩ－２ｂ、Ｉ－１ｄおよびＩ－２ｃ、ならびにＩ－１ｄおよびＩ－２ｄから化合物Ｉ－３ａ、Ｉ－４ａ、およびＩ－６ａを調製することができる。
Figure 2022551197000054
化合物Ｉ－１ｄ、Ｉ－２ｂ、Ｉ－２ｃ、およびＩ－２ｄは、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。スキーム３に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨもしくはＮＨ２のための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム３、ステップｉ、ｉｉ、またはｉｉｉに示されるように、ジエチルカルバメートＩ－１ｄなどの適切に保護されたフェノールを、スキーム３に示されるように、カルバメートに対してオルトのリチウム化によって活性化し、ワインレブアミドＩ－２ｂ（ステップｉ）、アルデヒドＩ－２ｃ（ステップｉｉ）またはスルフィニルイミンＩ－２ｄ（ステップｉｉｉ）と反応させることができる。次いで、化合物Ｉ－４ａおよびＩ－６ａの保護基を選択的に除去し、遊離ＮＨおよび／またはフェノールＯＨ基を有する得られた化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で式Ｉの化合物に変換することができる。ケトンＩ－３ａを、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）を使用して還元して、対応するアルコール（図示せず）を得ることができる。次いで、得られたアルコールの保護基を選択的に除去し、遊離ＮＨおよび／またはフェノールＯＨ基を有する得られた化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で式Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム４に示されるように、化合物Ｉ－３から化合物Ｉ－４、Ｉ－３’’およびＩ－７を調製することができる。
Figure 2022551197000055
化合物Ｉ－３は、スキーム１に示される方法によって調製することができる。スキーム４に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨもしくはＮＨ２のための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム４に示されるように、式Ｉ（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）の化合物（例えば、化合物Ｉ－７）について、ケトンＩ－３を、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム；ステップｉ）によりアルコールＩ－４に還元する。次いで、アルコールＩ－４を、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸またはトリフルオロ酢酸などの酸の存在下で、トリエチルシランなどのシランにより還元して、化合物Ｉ－７を得る（ステップｉｉ）。窒素保護基がＢｏｃである場合、窒素保護基をこれらの条件下で除去して、ベンジル環状アミンＩ－７を得る。Ｒ１がアルキルである化合物については、ケトンＩ－３を適切なアルキル－グリニャール試薬（例えば、Ｒ１ＭｅＢｒ）で処理して、アルコールＩ－３’を得る（ステップｉｉｉ）。スキーム４、ステップｉｖに示されるように、アルコールＩ－３’を、ステップｉｉで使用される手順と同様の手順を使用してトリエチルシランにより還元してＯＨ基を除去して、化合物Ｉ－３’’を得ることができる（窒素保護基がＢｏｃである場合、窒素保護基をこれらの条件下で除去する）。次いで、化合物Ｉ－３’’およびＩ－７の保護基を選択的に除去し、得られた化合物遊離フェノールＯＨ基を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で式Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム５に示されるように、化合物Ｉ－８およびＩ－９から化合物Ｉ－７ｂを調製することができる。
Figure 2022551197000056
化合物Ｉ－８、Ｉ－９ａおよびＩ－９は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。スキーム５に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨもしくはＮＨ２のための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム５に示されるように、式Ｉ（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈおよびｎ２＝ｎ３＝１）の化合物を調製するための別の経路は、パラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを用いて、臭化ベンジルＩ－８をピリジンボロン酸またはボロン酸エステルＩ－９（ＲはＨまたはアルキルである）と反応させて、ベンジルピリジンＩ－１０を得るものである（ステップｉ）。還元剤（例えば、酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下での酸化白金上水素）によるピリジンＩ－１０の還元により、ベンジルピペリジンＩ－７ｂが得られる。あるいは、ビニルボロネートＩ－９ａを同様のステップ（ステップｉｉｉおよびｉｖ）に従って使用して化合物Ｉ－７ｂを得ることができる。Ｎａ２ＣＯ３などの塩基をステップＩおよびｉｉｉで使用することができる。次いで、化合物Ｉ－７ｂの保護基を選択的に除去し、遊離ＮＨおよびフェノールＯＨ基を有する得られた化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で式Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム６に示されるように、化合物Ｉ－１ｂおよびＩ－１１から化合物Ｉ－７を調製することができる。
Figure 2022551197000057
化合物Ｉ－１１およびＩ－１ｂは、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。スキーム６に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨもしくはＮＨ２のための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム６に示されるように、式Ｉ（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）の化合物への別の経路は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を使用した、環外アルケニル環状アミンＩ－８のヒドロホウ素化および得られたボロネートとブロモまたはヨードフェノールＩ－１ｂのカップリングである。次いで、化合物Ｉ－７の保護基を選択的に除去し、遊離ＮＨおよび／またはフェノールＯＨ基を有する得られた化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で式Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム７に示されるように、化合物Ｉ－１ｂおよびＩ－１２からも化合物Ｉ－７を調製することができる。
Figure 2022551197000058
化合物Ｉ－１２およびＩ－１ｂは、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。スキーム７に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨもしくはＮＨ２のための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム７に示されるように、式Ｉ（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）の化合物への別の経路は、青色ＬＥＤ光による照射下での、トリストリメチルシリルシラン、イリジウム触媒とニッケル触媒の組合せ（例えば、それぞれＩｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６およびＮｉＣｌ２）を使用した、ブロモフェノールＩ－１ｂおよびブロモメチル環状アミンＩ－１２の光酸化還元反応である。次いで、化合物Ｉ－７の保護基を選択的に除去し、遊離ＮＨおよび／またはフェノールＯＨ基を有する得られた化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で式Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム８に示されるように、化合物Ｉ－８およびＩ－２ｄから化合物Ｉ－１３を調製することができる。
Figure 2022551197000059
化合物Ｉ－８およびＩ－２ｄは、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。スキーム８に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨもしくはＮＨ２のための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム８に示されるように、置換基Ｒ９を有する式Ｉの化合物は、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下で、エステルまたはニトリルなどの電子求引性基（ＥＷＧ）を含有する環状アミンＩ－２ｄを臭化ベンジルＩ－８と反応させて、化合物Ｉ－１３を得ることによって得ることができる。任意の適切な塩基をこの反応で使用することができる。化合物Ｉ－１３のエステルまたはニトリル基（または他の電子吸引性基）は、当技術分野で公知の方法によって、本明細書に定義される範囲のＲ９基に変換することができる。次いで、望ましいＲ９基を有する得られた化合物の保護基を選択的に除去し、遊離ＮＨおよび／またはフェノールＯＨ基を有する得られた化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で式Ｉの化合物に変換することができる。
他のＲ１およびＲ２置換基を有する式Ｉの化合物は、例えば、還元的アミノ化、ウィティッヒ反応、引き続いてシクロプロパン化もしくはヒドロホウ素化によってケトンＩ－３から、または対応する臭化物への変換および求核試薬による臭化物の置換によってアルコールＩ－４から合成することができる。
スキーム９に示されるように、化合物Ｉ－１ｅおよびＩ－１４から式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＮＨ２であり、ｎ２＝１およびｎ３＝１である）の化合物（例えば、化合物Ｉ－１６およびＩ－１７）を調製することができる。
Figure 2022551197000060
化合物Ｉ－１４およびＩ－１ｅは、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。スキーム９に示されるように、フェノールＩ－１ｅ、ピリジンアルデヒドＩ－１４およびアセトアミドの三成分反応を、任意選択で３つの成分全てを、溶媒を用いないで三塩化アルミニウムと加熱することによって行い、アセトアミドＩ－１５を得る。酸化白金上での水素化によりピリジンをピペリジンＩ－１６に還元し、酸加水分解によりアミンＩ－１７を得る。
スキーム１～９に記載される反応は、適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒としては、それだけに限らないが、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥまたはトルエンが挙げられる。スキーム１～９に記載される反応は、不活性雰囲気下で、例えば窒素もしくはアルゴン下で行われ得る、または反応は密封管中で行われ得る。反応混合物をマイクロ波で加熱、または高温に加熱することができる。適切な高温としては、それだけに限らないが、４０、５０、６０、８０、９０、１００、１１０、１２０℃もしくはそれ以上または使用する溶媒の還流／沸騰温度が挙げられる。あるいは、反応混合物を室温未満の温度、例えば０、－１０、－２０、－３０、－４０、－５０、－７８または－９０℃の冷却浴で冷却することができる。溶媒を除去することによって、または有機溶媒相とそれぞれ任意選択でＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３もしくはＮＨ４Ｃｌを含有する１つもしくは複数の水相とを分配することによって、反応物を後処理することができる。有機相の溶媒を減圧真空蒸発によって除去し、シリカゲルカラムまたはＨＰＬＣを使用して得られた残渣を精製することができる。
医薬組成物
本発明はまた、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載される式Ｉの化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、組成物は、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩の形態である。組成物は、限定されないが、経口および非経口を含む任意の適切な投与経路によって対象に投与することができる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という句は、本医薬品を体のある器官または部分から体の別の器官または部分に運ぶまたは輸送するのに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料の一部の例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；ブチレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。「担体」という用語は、有効成分と組み合わせて施用を促進する、天然または合成の有機または無機成分を示す。医薬組成物の成分はまた、所望の医薬有効性を実質的に損なう相互作用がないような方法で、本発明の化合物と、および互いに混合することができる。
上に示されるように、本医薬品のある特定の実施形態は、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、この点で、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離塩基形態の本発明の精製化合物を適切な有機もしくは無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。（例えば、Berge et al., (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい）。
本化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性有機または無機酸からの、化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸から誘導される塩；および酢酸塩、ブチオン酸（butyonic）塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２－アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸（isothionic）塩などの有機酸から調製される塩が含まれる。
他の場合では、本発明の化合物が、１つまたは複数の酸性官能基を含有することができ、したがって、薬学的に許容される塩基により薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、あるいはその遊離酸形態の精製化合物を適切な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級、二級もしくは三級アミンと別々に反応させることによって、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルムニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。（例えば、Berge et al.、上記を参照されたい）。
湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマー、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物中に存在することができる。
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣内および／または非経口投与に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変動する。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、一般的に、治療効果をもたらす化合物の量となる。一般的に、この量は、１００％のうちの、約１％～約９９％の有効成分、好ましくは約５％～約７０％、最も好ましくは約１０％～約３０％の範囲となる。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および任意選択で１つまたは複数の副成分と結び付けるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、もしくは微粉個体担体、またはこれらの両方と均一かつ緊密に結び付け、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の本発明の化合物を有効成分として含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（フレーバーベース、通常、スクロースおよびアカシアもしくはトラガントを使用）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアを使用）として、および／または洗口液などとしての形態であり得る。本発明の化合物はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤としても投与され得る。
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤など）では、有効成分がクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれかと混合される：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保水剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールおよびポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤；カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの潤滑剤；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として使用することもできる。
錠剤は、任意選択で１種または複数の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシブチルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに他の固体剤形、例えば糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、任意選択で割線を入れられ得る、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングを用いて調製され得る。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供する様々な割合のヒドロキシブチルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用してその中の有効成分の遅延または制御放出を提供するように製剤化され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択で乳白剤を含有してもよく、有効成分を消化管のある特定の部分でのみ、または優先的に、任意選択で遅延した方法で放出する組成物であり得る。使用することができる埋込組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適切な場合、上記賦形剤の１種または複数を含む、マイクロカプセル化形態であることができる。
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソブチルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有し得る。さらに、シクロデキストリン、例えばヒドロキシブチル－β－シクロデキストリンを使用して化合物を可溶化することができる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤などのアジュバントも含むことができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
粉剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばプロパンおよびブタンなどの慣用的な噴射剤をさらに含有することができる。
経皮パッチ剤は、本発明の化合物の体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、医薬品を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る本発明の医薬品の流動を増加させることもできる。このような流動の速度は、速度制御膜を用意する、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉剤、液剤なども本発明の範囲内にあるものとして企図される。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の１つまたは複数の化合物を、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤または増粘剤を含有し得る、１種または複数の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて含む。
一部の場合、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。デポー注射の１つの戦略には、ビヒクルが室温で流体であるが、体温で凝固するポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドコポリマーの使用が含まれる。
注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによって調製される。
本発明の化合物が医薬としてヒトおよび動物に投与される場合、これらはそれ自体で、または例えば０．１％～９９．５％（より好ましくは、０．５％～９０％）の有効成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられ得る。
本発明の化合物および医薬組成物は併用療法で使用することができる、すなわち、化合物および医薬組成物を、１種または複数の他の所望の治療薬または医学的手法と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。併用レジメンで使用するための治療（治療薬または手法）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手法の適合性ならびに所望の達成される治療効果を考慮する。使用される治療が同じ障害について所望の効果を達成し得ることも理解されよう（例えば、本発明の化合物が別の治療剤と同時に投与され得る）。別の治療剤の非限定的な例としては、生物および低分子抗がん剤、免疫調節薬、免疫抑制薬、抗炎症剤、抗関節炎剤、副腎皮質ステロイド、下痢止剤、抗凝固剤、ならびに抗血栓剤が挙げられる。
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所、経口、または他の許容される手段により投与され得る。本化合物を使用して、哺乳動物（例えば、ヒト、家畜および飼育動物）、競走馬、鳥類、トカゲ、および本化合物を許容し得る任意の他の生物の関節炎状態を処置することができる。
本発明はまた、本発明の医薬組成物の１種または複数の成分で満たされた１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。医薬または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定される形態の通知であって、ヒト投与のための製造、使用または販売の機関による承認を反映する通知が任意選択でこのような容器に付され得る。
対象への投与
さらに別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物を哺乳動物種に投与するステップを含み、状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法を提供する。
一部の実施形態では、がんが、胆道がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、絨毛癌、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃（胃）がん、上皮内新生物、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎（腎臓）がん、肉腫、皮膚がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、炎症性障害が、炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである。一部の実施形態では、胃腸病学的障害が、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患である。
一部の実施形態では、免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病）である。一部の実施形態では、中枢神経系（ＣＮＳ）障害がアルツハイマー病である。
一部の実施形態では、代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である。一部の実施形態では、心血管障害が虚血性脳卒中である。一部の実施形態では、腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である。
一部の実施形態では、哺乳動物種がヒトである。
一部の実施形態では、状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、炎症性腸疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含む方法が記載される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、他のカリウムチャネルに対して、またはカルシウムもしくはナトリウムチャネルに対して、最小のオフターゲット阻害活性しか有さないまたはオフターゲット阻害活性を有さないで、Ｋｖ１．３カリウムチャネルの遮断において選択的である。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ｈＥＲＧチャネルを遮断せず、したがって、望ましい心血管安全性プロファイルを有する。
本発明の一部の態様は、有効量の組成物を対象に投与して特定の転帰を達成することを伴う。したがって、本発明の方法により有用な低分子組成物を、医薬用途に適した任意の方法で製剤化することができる。
本発明の製剤は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合性担体、アジュバント、および任意選択で他の治療用成分を日常的に含有し得る、薬学的に許容される溶液で投与される。
治療に使用するために、化合物が適切な標的細胞によって取り込まれることを可能にする任意の様式によって、有効量の化合物を対象に投与することができる。本発明の医薬組成物の「投与」は、当業者に公知の任意の手段によって達成することができる。具体的な投与経路には、それだけに限らないが、経口、経皮（例えば、パッチを介して）、非経口注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内等）、または粘膜（鼻腔内、気管内、吸入、直腸内、膣内等）が含まれる。注射はボーラスまたは連続注入であり得る。
例えば、本発明による医薬組成物はしばしば、静脈内、筋肉内、または他の非経口手段によって投与される。これらはまた、鼻腔内施用により、吸入により、局所、経口、またはインプラントとしても投与することができ、直腸または膣使用さえも可能である。適切な液体または固体医薬調製物形態は、例えば、注射もしくは吸入用の水溶液もしくは生理食塩水溶液である、マイクロカプセル化されている、コクリエート化（encochleated）されている、微細金粒子上にコーティングされている、リポソームに含有されている、噴霧化される、エアロゾルである、皮膚への埋込み用のペレットである、または皮膚に引っ掻かれるための鋭い物体上で乾燥している。医薬組成物はまた、顆粒剤、粉剤、錠剤、コーティング錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、エマルジョン剤、懸濁剤、クリーム剤、液滴剤、または活性化合物の長期放出を有する調製物を含み、その調製において、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤または可溶化剤などの賦形剤および添加剤および／または補助剤が上記のように慣用的に使用される。医薬組成物は、様々な薬物送達システムに使用するのに適している。薬物送達のための本方法の簡潔な概要については、参照により本明細書に組み込まれる、Langer R (1990) Science 249:1527-33を参照されたい。
本発明の方法に使用される組成物に含まれる化合物の濃度は、約１ｎＭ～約１００μＭの範囲であり得る。有効用量は、約１００ピコモル／ｋｇ～約１００マイクロモル／ｋｇの範囲であると考えられる。
医薬組成物は、好ましくは用量単位で調製および投与される。液体用量単位は、注射または他の非経口投与用のバイアルまたはアンプルである。固体用量単位は、錠剤、カプセル剤、散剤および坐剤である。患者を処置するために、化合物の活性、投与方法、投与の目的（すなわち、予防的または治療的）、障害の性質および重症度、患者の年齢および体重に応じて、異なる用量が必要となり得る。所与の用量の投与は、個々の用量単位の形態での単回投与またはより小さな用量の数個の単位の両方によって行うことができる。特定の日、週または月間隔での用量の繰り返しおよび複数投与も本発明によって企図される。
組成物は、それ自体で（ニート）または薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。医学で使用する場合、塩は薬学的に許容されるものであるべきであるが、その薬学的に許容される塩を調製するために、薬学的に許容されない塩を好都合に使用することができる。このような塩には、それだけに限らないが、以下の酸から調製されるものが含まれる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン－２－スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、このような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製することもできる。
適切な緩衝剤には、酢酸および塩（１～２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１～３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５～２．５％ｗ／ｖ）；ならびにリン酸および塩（０．８～２％ｗ／ｖ）が含まれる。適切な保存剤には、塩化ベンザルコニウム（０．００３～０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３～０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１～０．２５％ｗ／ｖ）およびチメロサール（０．００４～０．０２％ｗ／ｖ）が含まれる。
非経口投与に適した組成物には、レシピエントの血液と等張であり得る滅菌水性調製物が好都合に含まれる。許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、リン酸緩衝生理食塩水および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む、任意の無刺激不揮発性鉱油または非鉱油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製において用途を見出している。皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内投与等に適した担体製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに見出され得る。
本発明で有用な化合物は、３つ以上のこのような化合物の混合物で送達され得る。混合物は、化合物の組合せに加えて、１種または複数のアジュバントをさらに含むことができる。
様々な投与経路が利用可能である。選択される特定の様式は、当然、選択される特定の化合物、対象の年齢および全身健康状態、処置される特定の状態、ならびに治療有効性に必要な投与量に依存する。本発明の方法は、一般的に言えば、臨床的に許容されない有害効果を引き起こすことなく有効レベルの応答をもたらす任意の様式を意味する、医学的に許容される任意の投与様式を使用して実施することができる。好ましい投与様式は上に論じられる。
組成物は、単位剤形で好都合に提供され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法が、化合物を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般的に、組成物は、化合物を液体担体、微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
他の送達システムには、時間放出、遅延放出または徐放送達システムが含まれ得る。このようなシステムは、化合物の繰り返し投与を回避し、対象および医師に対する利便性を増加させることができる。多くの種類の放出送達システムが利用可能であり、当業者に公知である。これらには、ポリ（ラクチド－グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物などのポリマーベースシステムが含まれる。薬物を含有する前記ポリマーのマイクロカプセルは、例えば米国特許第５０７５１０９号明細書に記載されている。送達システムには、コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸または中性脂肪、例えばモノ－ジ－およびトリ－グリセリドなどのステロールを含む脂質；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチドベースシステム；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を使用した圧縮錠剤；部分融合インプラント；などである非ポリマーシステムも含まれる。具体例としては、それだけに限らないが、（ａ）本発明の薬剤がマトリックス内の形態に含有される侵食システム、例えば米国特許第４４５２７７５号明細書、同第４６７５１８９号明細書および同第５７３６１５２号明細書に記載されるもの、ならびに（ｂ）活性成分がポリマーから制御された速度で浸透する拡散システム、例えば米国特許第３８５４４８０号明細書、同第５１３３９７４号明細書および同第５４０７６８６号明細書に記載されるものが挙げられる。さらに、その一部は埋込みに適合している、ポンプベースのハードウェア送達システムが使用され得る。
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬の有効性についてのアッセイ
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、Ｋｖ１．３カリウムチャネルに対するその活性について試験する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、そのＫｖ１．３カリウムチャネル電気生理学について試験する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、そのｈＥＲＧ電気生理学について試験する。
等価物
以下の代表的な実施例は、本発明を例示するのを助けることを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していないし、そのように解釈されるべきでない。実際、本発明の様々な修正およびその多くのさらなる実施形態が、本明細書に示され、記載されるものに加えて、以下の実施例を含む本文書の完全な内容から、ならびに本明細書に引用される科学文献および特許文献を参照して、当業者に明らかになるだろう。これらの引用される参考文献の内容は先行技術を例示するのを助けるために参照により本明細書に組み込まれることがさらに理解されるべきである。以下の実施例は、その様々な実施形態およびその等価物での本発明の実施に適合され得る重要な追加の情報、例証およびガイダンスを含有する。
実施例１～７６は、本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成に使用される様々な中間体を記載する。
[実施例１]
中間体１（１－（４－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－１－イル）エタノン）
Figure 2022551197000061
ステップａ：
１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸（２．００ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を滴加した。反応溶液を室温に温めた。室温でさらに１．５時間撹拌した後、得られた溶液を減圧下で濃縮すると、粗製の１－アセチルピペリジン－４－カルボニルクロリドが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップｂ：
１－アセチルピペリジン－４－カルボニルクロリド（０．３９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温で、１，２－ジクロロ－４－メトキシベンゼン（０．３０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、無水ＡｌＣｌ３（０．４９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で、小分けにして添加した。反応混合物を５０℃に温め、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、得られた混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、粗生成物が暗黄色の固体として得られた。粗生成物を、以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で５６％Ｂから６４％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．９８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、１－（４－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－１－イル）エタノンがオフホワイト色の固体（８５．６ｍｇ、１６％）として得られた：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO3[M + H]+の計算値: 316, 318 (3 : 2), 実測値316, 318 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), 3.21-3.03 (m, 1H), 2.75-2.58 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.53-1.18 (m, 2H).
[実施例２]
中間体２（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノン）
Figure 2022551197000062
ステップａ：
ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１５ｍＬ）中の１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：９分で２０％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノンが黄色の固体（２３．５ｍｇ、１８％）として得られた：LCMS (ESI) C12H13Cl2NO2[M + H]+の計算値: 274, 276 (3 : 2), 実測値274, 276 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (br, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.96-3.76 (m, 1H).3.12 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.83-2.62 (m, 2H), 1.81 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.57-1.34 (m, 2H).
[実施例３]
中間体３（ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000063
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０．７４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（０．７５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の固体（０．８５ｇ、８３％）として得られた：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO4 [M + H]+の計算値: 388, 390 (3 : 2), 実測値388, 390 (3 : 2);
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．２５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。さらに１．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（１．４０ｇ、８２％）として得られた：LCMS (ESI) C18H25Cl2NO4 [M + H]+の計算値: 390, 392 (3 : 2), 実測値390, 392 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5..22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.91-2.74 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32-1.01 (m, 3H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（３．５０ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。さらに１時間撹拌した後、反応溶液を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製の４－（ブロモ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル）ピペリジンが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C13H16BrCl2NO [M + H]+の計算値: 352, 354, 356 (2 : 3 : 1), 実測値352, 354, 356 (2 : 3 : 1).
ステップｄ：
４－［ブロモ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン（２．００ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（１．９０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴加した。０℃でさらに１時間撹拌した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（０．３０ｇ、２ステップ全体で１２％）として得られた：LCMS (ESI) C18H24BrCl2NO3[M + 1 - 56]+の計算値: 396, 398, 400 (2 : 3 : 1), 実測値396, 398, 400 (2 : 3 : 1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.81-2.54 (m, 2H), 2.27-2.02 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.32-0.97 (m, 3H).
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＮ３（０．１１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で体積の４分の１まで濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H24Cl2N4O3[M + H]+の計算値: 415, 417 (3 : 2), 実測値415, 417 (3 : 2).
ステップｆ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［アジド（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．２５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２８％）を滴加した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中３０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートトリフルオロ酢酸が黄色の油状物（０．１０ｇ、２ステップ全体で４５％）として得られた：LCMS (ESI) C18H26Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 389, 391 (3 : 2), 実測値389, 391 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.82-2.53 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.32-0.97 (m, 3H).
[実施例４]
中間体４（１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン）
Figure 2022551197000064
ステップａ：
１－［４－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０．８７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（０．９０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－［４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）ピペリジン－１－イル］エタン－１－オンが淡黄色の固体（１．００ｇ、９５％）として得られた：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO3[M + H]+の計算値: 330, 332 (3 : 2), 実測値330, 332 (3 : 2).
ステップｂ：
１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．７０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．１２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－（４－（（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノンが黄色の油状物（０．４６ｇ、６６％）として得られた：LCMS (ESI) C15H19Cl2NO3 [M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2), 実測値332, 334 (3 : 2).
ステップｃ：
１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．４６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＰＢｒ３（０．７５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を、０℃で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－（４－（ブロモ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノンが黄色の油状物（５０ｍｇ、１０％）として得られた：LCMS (ESI) C15H18BrCl2NO2[M + H]+の計算値: 394, 396, 398 (2 : 3 : 1), 実測値394, 396, 398 (2 : 3 : 1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.18-2.91 (m, 1H), 2.69-2.45 (m, 1H), 2.38-2.17 (m, 2H), 2.05 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 1.43-1.15 (m, 3H).
ステップｄ：
１－（４－（ブロモ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、室温で、ＮａＮ３（２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に温め、８時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で体積の４分の１まで濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C15H18Cl2N4O2[M + H]+の計算値: 357, 359 (3 : 2), 実測値357, 359 (3 : 2).
ステップｅ：
１－［４－［アジド（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、室温で、ＰＰｈ３（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２８％）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中２９％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノンが淡黄色の固体（３０ｍｇ、２ステップ全体で７１％）として得られた：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 331, 333 (3 : 2), 実測値331, 333 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 1H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.17-2.89 (m, 1H), 2.66-2.44 (m, 1H), 2.15-1.78 (m, 5H), 1.43-1.03 (m, 3H).
[実施例５]
中間体５（Ｎ－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）
Figure 2022551197000065
ステップａ：
（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノン（１７ｇ、６２．２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３１．４４ｇ、０．３１ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．９０ｇ、６８．２１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応溶液を室温に温め、室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C17H21Cl2NO4[M + H]+の計算値: 374, 376 (3 : 2), 実測値374, 376 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（粗製物）およびＫ２ＣＯ３（３３．２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、臭化アリル（１４．４８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を４０℃に温め、１２時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の固体（１５．４０ｇ、２ステップ全体で６４％）として得られた：LCMS (ESI) C20H25Cl2NO4[M + H]+の計算値: 414, 416 (3 : 2), 実測値414, 416 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.16-6.00 (m, 1H), 5.55-5.36 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.94-2.74 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８．８０ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（２１．５１ｇ、９４．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．８６ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を７０℃に温め、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（２００ｍＬ）でクエンチした。固体が形成され、これを濾過した。濾液をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C24H34Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 517, 519 (3 : 2), 実測値517, 519 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 5.43-5.26 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.25-4.00 (m, 2H), 2.86-2.52 (m, 3H), 1.91-1.54 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 9H).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（粗製物）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＮａＢＨ４（１．２１ｇ、３１．８６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。添加後、反応混合物を室温に温め、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を、０℃で、水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（６．５８ｇ、２ステップ全体で６０％）として得られた：LCMS (ESI) C24H36Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 519, 521 (3 : 2), 実測値519, 521 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.19-6.03 (m, 1H), 5.52-5.29 (m, 2H), 4.67-4.58 (m, 2H), 4.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 35.2, 13.5 Hz, 2H), 2.84-2.50 (m, 2H), 2.14-1.87 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.05 (m, 3H), 1.23 (s, 9H).
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．５８ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）で希釈した。反応系のｐＨ値を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により９に調整した。水層をＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中３５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の油状物（４．２４ｇ、８０％）として得られた：LCMS (ESI) C19H28Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 419, 421 (3 : 2), 実測値419, 421 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 7.50 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.06-5.92 (m, 1H), 5.42-5.18 (m, 2H), 4.63-4.48 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.47-4.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.38-3.14 (m, 2H), 2.84-2.65 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.42-1.18 (m, 3H), 0.97 (s, 9H).
[実施例６]
中間体６（（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）、方法Ａ
Figure 2022551197000066
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．１６ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（８．５２ｇ、３７．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．６７ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を７０℃に温め、３６時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を、室温で、水（３００ｍＬ）でクエンチした。固体が形成され、これを濾過した。濾液をＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を真空オーブン中で乾燥させると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の固体（６．００ｇ、９３％）として得られた：LCMS (ESI) C24H34Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 517, 519 (3 : 2), 実測値517, 519 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.06-5.94 (m, 1H), 5.46-5.26 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.23-4.01 (m, 2H), 3.81-3.62 (m, 1H), 2.84-2.57 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (s, 9H).
ステップｂ：
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、－６５℃で３０分間にわたって、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（４．３５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を滴加した。添加後、反応溶液を、窒素雰囲気下、－６５℃で３時間撹拌した。得られた溶液を、－６５℃で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（０．７８ｇ、５２％）として得られた：LCMS (ESI) C24H36Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 519, 521 (3 : 2), 実測値519, 521 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.10-5.92 (m, 1H), 5.46-5.31 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.50-4.37 (m, 1H), 4.28-4.04 (m, 2H), 3.84-3.64 (m, 1H), 2.71-2.49 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.49-1.22 (m, 3H), 1.17 (s, 9H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６．００ｇ、３０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）で希釈した。反応系のｐＨ値を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により８に調整した。水層をＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中３５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが黄色の油状物（７．００ｇ、４６％）として得られた：LCMS (ESI) C19H28Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 419, 421 (3 : 2), 実測値419, 421 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.97 (m, 1H), 5.46-5.31 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.88-3.95 (m, 1H), 3.42-3.24 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.65-1.42 (m, 3H), 1.17 (s, 9H).
中間体６（（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）、方法Ｂ
Figure 2022551197000067
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（１００．００ｇ、６１３．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｂｒ２（９８．０４ｇ、６１３．４９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物を、０℃で、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（６×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、２－ブロモ－４，５－ジクロロフェノールが黄色の油状物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.15 (s, 1H).
ステップｂ：
２－ブロモ－４，５－ジクロロフェノール（５０．００ｇ、２０６．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５７．１４ｇ、４１３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、３－ブロモプロパ－１－エン（３７．５１ｇ、３１０．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１．５Ｌ）で希釈し、ＥＡ（３×０．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×０．５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンが淡黄色の油状物（４０．００ｇ、６１％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.12-6.06 (m, 1H), 5.60-5.29 (m, 2H), 4.69-4.57 (m, 2H).
ステップｃ：
１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（３０．００ｇ、１０６．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－１５℃で３０分間にわたってｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１２５ｍＬ、１５９．５９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、－１５℃でさらに０．５時間撹拌した。得られた溶液に、窒素雰囲気下、－１５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３３．６７ｇ、１０６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を－１５℃で２時間撹拌した。反応物を、－１５℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（３４．００ｇ、５８％）として得られた：LCMS (ESI) C24H36Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 519, 521 (3 : 2), 実測値519, 521 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.18-6.03 (m, 1H), 5.49-5.31 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 35.8 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.36-1.19 (m, 3H), 1.13 (d, J = 1.4 Hz, 9H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５．７０ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ９に中和した。得られた混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中４０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが黄色の固体（３．５０ｇ、６８％）として得られた：LCMS (ESI) C19H28Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 419, 421 (3 : 2), 実測値419, 421 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.97 (m, 1H), 5.46-5.31 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.88-3.95 (m, 1H), 3.42-3.24 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.65-1.42 (m, 3H), 1.17 (s, 9H).
[実施例７]
中間体７（Ｎ－（（２－ヒドロキシナフタレン－１－イル）（ピリジン－４－イル）メチル）アセトアミド）
Figure 2022551197000068
ステップａ：
ナフタレン－２－オール（３．５０ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１．７２ｇ、２９．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン－４－カルバルデヒド（２．６０ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、１１０℃で、ＡｌＣｌ３（０．４９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［（２－ヒドロキシナフタレン－１－イル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミドが黄緑色の固体（１．００ｇ、１４％）として得られた：LCMS (ESI) C18H16N2O2 [M + H]+の計算値: 293, 実測値293; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H).
[実施例８]
中間体８（Ｎ－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000069
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、０．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７に中和し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中６０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが褐色の油状物（０．４０ｇ、９０％）として得られた：LCMS (ESI) C20H28Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 415, 417 (3 : 2), 実測値415, 417 (3 : 2).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＴＦＡＡ（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の固体（０．１３ｇ、９５％）として得られた：LCMS (ESI) C22H27Cl2F3N2O4[M + H]+の計算値: 511, 513 (3 : 2), 実測値511, 513 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.11-5.99 (m, 1H), 5.47-5.38 (m, 2H), 4.78 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.86-4.57 (m, 2H), 4.31-3.93 (m, 2H), 2.75-2.48 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.49-1.22 (m, 3H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。反応溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮すると、Ｎ－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドトリフルオロ酢酸が黄色の固体（０．１０ｇ、９０％）として得られた：LCMS (ESI) C17H19Cl2F3N2O2[M + H]+の計算値: 411, 413 (3 : 2), 実測値411, 413 (3 : 2).
[実施例９]
中間体９（１－（アリルオキシ）－２－ブロモ－３，４，５－トリクロロベンゼン）
Figure 2022551197000070
ステップａ：
（３，４，５－トリクロロフェニル）ボロン酸（５．００ｇ、２２．２０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｈ２Ｏ２（１．５１ｇ、４４．３９ｍｍｏｌ、３０％）およびＮａＯＨ（１．７８ｇ、４４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）によりｐＨ３に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３，４，５－トリクロロフェノールが淡黄色の固体（４．３０ｇ、９５％）として得られた：1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92 (s, 2H).
ステップｂ：
３，４，５－トリクロロフェノール（４．６０ｇ、２３．３０ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、Ｂｒ２（３．７０ｇ、２３．１５ｍｏｌ）を滴加した。６時間撹拌した後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２－ブロモ－３，４，５－トリクロロフェノールがオフホワイト色の固体（２．４０ｇ、３７％）として得られた：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.15 (s, 1H).
ステップｃ：
２－ブロモ－３，４，５－トリクロロフェノール（２．４０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、臭化アリル（１．２６ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に温め、１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２－ブロモ－３，４，５－トリクロロ－１－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンが淡黄色の油状物（１．８０ｇ、６６％）として得られた。
[実施例１０]
中間体１０（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート）
Figure 2022551197000071
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（５０．００ｇ、０．２３ｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４３．００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１８７．００ｇ、０．８２ｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（６７ｇ、８１％）として得られた：LCMS (ESI) C15H28N2O3S [M + H]+の計算値: 317, 実測値317; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 2H), 1.71-1.43 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.20 (s, 9H).
[実施例１１]
中間体１１（ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート）
Figure 2022551197000072
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（２０．００ｇ、９３．９０ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７．００ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５０．００ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の固体（２４．００ｇ、８０％）として得られた：LCMS (ESI) C15H28N2O3S [M + H]+の計算値: 317, 実測値317.
[実施例１２]
中間体１２（（Ｓ）－Ｎ－（（１－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）
Figure 2022551197000073
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（９．００ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C6H11NO [M + H]+の計算値: 114, 実測値114.
ステップｂ：
（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（８．３７ｇ、５７．２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１．７７ｇ、５７．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ピペリジン－４－カルバルデヒド（５．４０ｇ、４７．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７２．４３ｇ、０．７２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を、室温で、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C12H19NO4 [M + H]+の計算値: 242, 実測値242.
ステップｃ：
１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－カルバルデヒド（４．３０ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．２４ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１２．２０ｇ、５３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応物を、室温で、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）－Ｎ－（（１－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の油状物（４．３７ｇ、７１％）として得られた：LCMS (ESI) C16H28N2O4S [M + H]+の計算値: 345, 実測値345. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.91-4.77 (m, 1H), 4.36-4.12 (m, 2H), 4.11-3.94 (m, 1H), 3.16 (dt, J = 25.1, 12.4 Hz, 1H), 2.91-2.73 (m, 2H), 1.90 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.56-1.40 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 8H), 1.11 (d, J = 1.3 Hz, 9H).
[実施例１３]
中間体１３（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸）
Figure 2022551197000074
ステップａ：
Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中のＫＯＨ（２．１０ｇ、３７．４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、メチル２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボキシレート（３．００ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１０％Ｈ３ＰＯ４水溶液によりｐＨ４に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸が無色の油状物（１．８０ｇ、６５％）として得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
[実施例１４]
中間体１４（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸）
Figure 2022551197000075
ステップａ：
ＫＯＨ（３．５０ｇ、６２．３８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、メチル（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボキシレート（５．００ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｈ３ＰＯ４水溶液によりｐＨ３に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸が淡黄色の油状物（３．００ｇ、６６％）として得られた：LCMS (ESI) C6H10O4 [M - H]+の計算値: 145, 実測値145; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.27-4.10 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
[実施例１５]
中間体１５（１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－メトキシベンゼン）
Figure 2022551197000076
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（５０．００ｇ、３０６．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４．９５ｇ、６１３．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６２．０８ｇ、６１３．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ジエチルカルバモイルクロリド（６２．３９ｇ、４６０．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３，４－ジクロロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメートが黄色の油状物（７２．００ｇ、８０％）として得られた：LCMS (ESI) C11H13Cl2NO2[M + H]+の計算値: 262, 264 (3 : 2), 実測値262, 264 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.42 (dq, J = 14.2, 7.2 Hz, 4H), 1.24 (dt, J = 14.8, 7.2 Hz, 6H).
ステップｂ：
ジエチルプロピルアミン（ＤＩＰＡ、４２．４６ｇ、４１９．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で０．５時間、ｎ－ＢｕＬｉ（２９．３２ｇ、４５７．７９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。－７８℃で２０分間撹拌した後、得られた溶液に、－７８℃で２０分間にわたって、３，４－ジクロロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（１００．００ｇ、３８１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴加した。添加後、得られた混合物を、窒素雰囲気下、－７８℃でさらに０．５時間撹拌した。上記混合物に、－７８℃で０．５時間にわたって、Ｉ２（１０１．６７ｇ、４００．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を、－７８℃で、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３，４－ジクロロ－２－ヨードフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメートがオフホワイト色の固体（１１７．００ｇ、７９％）として得られた：LCMS (ESI) C11H12Cl2INO2[M + H]+の計算値: 388, 390 (3 : 2), 実測値388, 390 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｃ：
３，４－ジクロロ－２－ヨードフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（６５．８０ｇ、１６９．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（６７．８２ｇ、１６９５．７５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を５０℃に温め、１０時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）により６～７に調整した。反応物を、室温で、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３，４－ジクロロ－２－ヨードフェノールが黄色の油状物（４７．００ｇ、９６％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H).
ステップｄ：
３，４－ジクロロ－２－ヨードフェノール（１００．００ｇ、３４６．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＣＨ３Ｉ（７３．７０ｇ、５１９．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９５．６８ｇ、６９２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応物を、室温で、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－メトキシベンゼンがオフホワイト色の固体（８８．００ｇ、８４％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
[実施例１６]
中間体１６（１－（アリルオキシ）－３，４－ジクロロ－２－ヨードベンゼン）
Figure 2022551197000077
ステップａ：
３，４－ジクロロ－２－ヨードフェノール（２５．００ｇ、８６．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５．８８ｇ、２５９．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、３－ブロモプロパ－１－エン（１５．７０ｇ、１２９．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を４０℃に温め、窒素雰囲気下で４時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を、室温で、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンが黄色の固体（１６．００ｇ、５０％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.17-6.00 (m, 1H), 5.54 (dt, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.31 (dt, J = 10.7, 1.7 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 4.0, 2.3 Hz, 2H).
[実施例１７]
中間体１７（ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）ビニル）ピペリジン－１－カルボキシレート）
Figure 2022551197000078
ステップａ：
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．１０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＮａＨ（０．１２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を小分けにして添加した。反応混合物を室温に温め、１５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エテニル］ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．５０ｇ、６３％）として得られた：LCMS (ESI) C19H25Cl2NO3[M + H]+の計算値: 386, 388 (3 : 2), 実測値386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.83-2.70 (s, 2H), 2.64-2.52 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.50-1.37 (s, 9H), 1.35-1.21 (m, 2H).
[実施例１８]
中間体１８（（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）
Figure 2022551197000079
ステップａ：
５－ブロモ－１，２－ジクロロ－３－フルオロベンゼン（４．００ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、－６５℃で３０分間、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（２５ｍＬ、３２．８０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を滴加した。さらに３０分間撹拌した後、Ｂ（ＯＭｅ）３（２．５６ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を－６５℃で滴加した。添加後、反応混合物を、窒素雰囲気下、－６５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、－６５℃で、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（３，４－ジクロロ－５－フルオロフェニル）ボロン酸が黄色の固体（０．３６ｇ、９４％）として得られた：LCMS (ESI) C6H4BCl2FO2[M - H]+の計算値: 207, 209 (3 : 2), 実測値207, 209 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（３，４－ジクロロ－５－フルオロフェニル）ボロン酸（３．６０ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４．１９ｇ、７４．７１ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌混合物に、空気雰囲気下、室温で、Ｈ２Ｏ２（２．５４ｇ、７４．７１ｍｍｏｌ、水中３０％）を滴加した。反応混合物を、空気雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、溶液をクエン酸によりｐＨ４に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３，４－ジクロロ－５－フルオロフェノールが黄色の固体（２．６５ｇ、７０％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.83 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H).
ステップｃ：
３，４－ジクロロ－５－フルオロフェノール（２．６０ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．３６ｇ、４３．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．５１ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ジエチルカルバモイル－クロリド（２．３３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、反応溶液を、室温で、水（１３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（６／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３，４－ジクロロ－５－フルオロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメートがオフホワイト色の固体（３．２０ｇ、７０％）として得られた：LCMS (ESI) C11H12Cl2FNO2[M + H]+の計算値: 280, 282 (3 : 2), 実測値280, 282 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 3.49-3.32 (m, 4H), 1.31-1.15 (m, 6H).
ステップｄ：
３，４－ジクロロ－５－フルオロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（０．５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、－６５℃で１０分間にわたって、ＬＤＡ（１．３４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。添加後、反応溶液を－６５℃で３０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、－６５℃で１０分間にわたって滴加した。窒素雰囲気下、－６５℃でさらに１時間撹拌した後、得られた混合物を、－６５℃で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロ－６－（（ジエチルカルバモイル）オキシ）－２－フルオロフェニル）（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C26H40Cl2FN3O5S [M + H]+の計算値: 596, 598 (3 : 2), 実測値596, 598 (3 : 2).
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロ－６－（（ジエチルカルバモイル）オキシ）－２－フルオロフェニル）（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（粗製物）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＮａＯＨ（０．４５ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を５０℃に温め、３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、室温で、水（２０ｍＬ）で希釈し、クエン酸によりｐＨ４に酸性化した。得られた溶液をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中６０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｓ）－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）（［［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の固体（０．６０ｇ、２ステップ全体で６８％）として得られた：LCMS (ESI) C21H31Cl2FN2O4S [M + H]+の計算値: 497, 499 (3 : 2), 実測値497, 499 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.27-3.92 (m, 2H), 2.80-2.51 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (s, 9H).
ステップｆ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｓ）－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）（［［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（粗製物）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８に調整し、ＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製の（Ｒ）－Ｎ－［（Ｓ）－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の油状物（０．４０ｇ、８３％）として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C16H23Cl2FN2O2S [M + H]+の計算値: 397, 399 (3 : 2), 実測値397, 399 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.76 (s, 1H), 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.03-2.80 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 1H), 1.59-1.37 (m, 3H), 1.10 (s, 9H).
[実施例１９]
中間体１９（リチオ（２Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート）
Figure 2022551197000080
ステップａ：
エチル（２Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（０．５０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＮａＨ（０．２５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（０．９０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、エチル（２Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．２２ｇ、４０％）として得られた：LCMS (ESI) C8H13NO3 [M + H]+の計算値: 172 実測値172; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26 (q, J = 8.6, 7.9 Hz, 2H), 4.18-4.08 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.58-2.29 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 3H).
ステップｂ：
エチル（２Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮すると、リチオ（２Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（０．１５ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C6H9NO3 [M + H]+の計算値: 144, 実測値144.
[実施例２０]
中間体２０（１－ブロモ－５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシベンゼン）
Figure 2022551197000081
ステップａ：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヨードフェノール（３．００ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．２６ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＣＨ３Ｉ（２．５１ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－クロロ－２－ヨード－４－メチルベンゼンが無色の油状物（２．９０ｇ、９２％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.41 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H).
ステップｂ：
１－クロロ－２－ヨード－４－メトキシベンゼン（１．００ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴加した。溶液を、窒素雰囲気下、－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、シクロブタノン（０．３９ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、－７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）シクロブタン－１－オールが淡黄色の油状物（０．５６ｇ、７１％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H).
ステップｃ：
１－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）シクロブタン－１－オール（０．５６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．６１ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．７５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－クロロ－２－シクロブチル－４－メトキシベンゼンが無色の油状物（０．４９ｇ、９５％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.19-1.97 (m, 3H), 1.92-1.81 (m, 1H).
ステップｄ：
１－クロロ－２－シクロブチル－４－メトキシベンゼン（０．４８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｒ２（０．４３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ブロモ－５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシベンゼンが無色の液体（０．６０ｇ、７２％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83-3.71 (m, 1H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.24-2.02 (m, 3H), 1.94-1.80 (m, 1H).
[実施例２１]
中間体２１（１－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン）
Figure 2022551197000082
ステップａ：
４－クロロ－３－フルオロフェノール（２．００ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｒ２（２．６２ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロフェノールが淡黄色の油状物（３．４０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロフェノール（３．４０ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１７ｇ、３０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、３－ブロモプロパ－１－エン（２．７４ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンが無色の油状物（２．４０ｇ、６０％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.14-6.02 (m, 1H), 5.50 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.3 Hz, 2H).
[実施例２２]
中間体２２（ｔｅｒｔ－ブチル８－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート）
Figure 2022551197000083
ステップａ：
メチル３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート塩酸塩（０．５０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９８ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で蒸発させると、３－ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレートが黄色の油状物（０．６５ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C14H23NO4 [M + H - 15]+の計算値: 255, 実測値255; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (d, J = 60.4 Hz, 1H), 3.79-3.60 (m, 4H), 3.17 (d, J = 41.4 Hz, 1H), 2.97-2.77 (m, 1H), 2.69-2.41 (m, 3H), 1.85-1.61 (m, 4H), 1.47 (d, J = 3.7 Hz, 9H).
ステップｂ：
３－ｔｅｒｔ－ブチル８－メチル３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレート（０．６５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＯＨ（０．１９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液をＥＡ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をクエン酸によりｐＨ３に酸性化し、次いで、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で蒸発させると、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸が黄色の油状物（０．７０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C13H21NO4 [M + H -56]+の計算値: 200, 実測値200; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.88 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.32-3.13 (m, 1H), 3.05-2.75 (m, 3H), 2.73-2.36 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
ステップｃ：
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸（０．７０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．７９ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル８－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．４３ｇ、５３％）として得られた：LCMS (ESI) C15H26N2O4 [M + H - 56]+の計算値: 243, 実測値243; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 3.69-3.39 (m, 2H), 3.21 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.03-2.84 (m, 1H), 2.74 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.55-2.33 (m, 3H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.84-1.57 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 9H).
[実施例２３]
中間体２３（（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）
Figure 2022551197000084
ステップａ：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－クロロフェノール（５．００ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．９９ｇ、７２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４０℃で、ＭｅＩ（１０．２６ｇ、７２．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２－ブロモ－１－クロロ－４－メトキシベンゼンが無色の油状物（４．５０ｇ、８４％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
ステップｂ：
２－ブロモ－１－クロロ－４－メトキシベンゼン（２．００ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＡｇＯＴｆ（２．５５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、Ｉ２（２．５２ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ブロモ－２－クロロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼンがオフホワイト色の固体（２．５０ｇ、８０％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
ステップｃ：
１－ブロモ－２－クロロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（１０．００ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、－９０℃で１０分間にわたってｎ－ＢｕＬｉ（１１．５ｍＬ、２８．７５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。溶液を同じ温度で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９．１０ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を－９０℃で上記溶液に迅速に添加した（反応温度が－９０℃から－７０℃に上昇した）。添加後、反応物を－７５℃でさらに１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ４を含む水中６０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（１２．４０ｇ、８０％）として得られた：LCMS (ESI) C22H34BrClN2O4S [M + H]+の計算値: 537, 539 (2 : 3 : 1), 実測値537, 539 (2 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.84-2.57 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 1H), 1.545 (s, 9H), 1.30-1.08 (m, 3H), 1.13 (s, 9H).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）により中和した。水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが黄色の油状物（４．６０ｇ、粗製物）として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C17H26BrClN2O2S [M + H]+の計算値: 437, 439 (2 : 3: 1), 実測値437, 439 (2 : 3: 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.57-1.28 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
ステップｅ：
（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（１．７０ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．４３ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．４０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．３６ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中７０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドがオフホワイト色の固体（３．８０ｇ、８６％）として得られた：LCMS (ESI) C23H34BrClN2O5S [M + H]+の計算値: 565, 567 (2 : 3: 1), 実測値565, 567 (2 : 3: 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.48-5.32 (dd, J = 33.5, 7.5 Hz, 1H), 4.59-4.37 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 3.88 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.20-2.90 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 8H), 1.17-1.09 (m, 10H).
[実施例２４]
中間体２４（（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４－ブロモ－５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）
Figure 2022551197000085
ステップａ：
１－ブロモ－２－クロロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（４７．００ｇ、１３５．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４７０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＢＢｒ３（１０１．００ｇ、４０５．９０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、５－ブロモ－４－クロロ－２－ヨードフェノールが淡黄色の固体（４５．５０ｇ、９５％）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップｂ：
５－ブロモ－４－クロロ－２－ヨードフェノール（４５．２０ｇ、１４１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（３９．１４ｇ、２８３．１８ｍｍｏｌ）および臭化アリル（２９．１２ｇ、２４０．７０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ブロモ－２－クロロ－４－ヨード－５－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンが無色の油状物（２８．５０ｇ、５４％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.53 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dq, J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 4.59 (dq, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H).
ステップｃ：
１－ブロモ－２－クロロ－４－ヨード－５－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（１０．００ｇ、２６．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－１００℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（１０．７１ｍＬ、２６．７８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。窒素雰囲気下、－１００℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８．４７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を－１００℃で上記混合物に滴加した。得られた混合物を－１００℃でさらに１時間撹拌した。反応物を、－１００℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中７０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４－ブロモ－５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１０．００ｇ、６０％）として得られた：LCMS (ESI) C24H36BrClN2O4S [M + H]+の計算値: 563, 565 (2 : 3 : 1), 実測値563, 565 (2 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.11-5.96 (m, 1H), 5.48-5.30 (m, 2H), 4.61-4.55 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.24-4.02 (m, 2H), 2.74-2.47 (m, 2H), 2.03-1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.11 (m, 3H), 1.18 (s, 9H).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４－ブロモ－５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５．６０ｇ、９．９６ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴加した。反応溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により中和した。水層をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４－ブロモ－５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の半固体（５．３０ｇ、粗製物）として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H28BrClN2O2S [M + H]+の計算値: 463, 465 (2 : 3 : 1), 実測値463, 465 (2 : 3: 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.08-5.98 (m, 1H), 5.46-5.34 (m, 2H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.45-4.36 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.49-3.34 (dd, J = 32.3, 12.9 Hz, 2H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.26-1.97 (m, 2H), 1.80-1.52 (m, 3H), 1.18 - 1.09 (s, 9H).
ステップｅ：
（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（２．５０ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．５２ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４－ブロモ－５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．３０ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．４７ｇ、３４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中７０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４－ブロモ－５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドがオフホワイト色の固体（３．８０ｇ、５４％）として得られた：LCMS (ESI) C25H36BrClN2O5S [M + H]+の計算値: 591, 593 (2 : 3 : 1), 実測値591, 593 (2 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.07-5.97 (m, 1H), 5.46-5.30 (m, 2H), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.60-4.50 (m, 3H), 4.49-4.33 (m, 1H), 4.21-4.01 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H) 3.09-2.82 (m, 1H), 2.56 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.19-1.96 (m, 2H), 1.57-1.25 (m, 9H), 1.17 (d, J = 11.7 Hz, 9H).
[実施例２５]
中間体２５（（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－５－クロロ－４－メチルフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）
Figure 2022551197000086
ステップａ：
２－ブロモ－５－メチルフェノール（４２．００ｇ、２２４．５６ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、空気雰囲気下、室温で、ＮＣＳ（３１．００ｇ、２３５．７８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応溶液を５０℃に温め、空気雰囲気下で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２－ブロモ－４－クロロ－５－メチルフェノールが淡黄色の固体（４７．００ｇ、９０％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 6.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 0.7 Hz, 3H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロ－５－メチルフェノール（３１．００ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３９．００ｇ、０．２８ｍｏｌ）の撹拌混合物に、空気雰囲気下、室温で、臭化アリル（２９．００ｇ、０．２４ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、空気雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１００／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ブロモ－５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンが無色の油状物（２４．５０ｇ、６６％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.12-6.02 (m, 1H), 5.50 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.63-4.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
ステップｃ：
１－ブロモ－５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（２９．００ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（９００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－９０℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（４８ｍＬ、０．１２ｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。窒素雰囲気下、－９０℃で４０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３５．５７ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、－９０℃で２０分間にわたって撹拌溶液に滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、－９０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を、－９０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。反応溶液を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。水層をＥＡ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（２５．４０ｇ、４４％）として得られた：LCMS (ESI) C25H39ClN2O4S [M + H]+の計算値: 499, 501 (3 : 1), 実測値499, 501 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.10-5.93 (m, 1H), 5.47-5.26 (m, 2H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.41-4.28 (m, 1H), 4.21-4.04 (m, 2H), 3.95-3.73 (m, 1H), 2.82-2.47 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.37-1.21 (m, 3H), 1.12 (s, 9H).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４８．００ｇ、９５．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３８０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（９６ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥＡ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の油状物（３３．１０ｇ、８８％）として得られた：LCMS (ESI) C20H31ClN2O2S [M + 1]+の計算値: 399, 401 (3 : 1), 実測値399, 401 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.08-5.93 (m, 1H), 5.44-5.21 (m, 2H), 4.60-4.47 (m, 2H), 4.34-4.22 (m, 2H), 3.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.10 (s, 9H).
[実施例２６]
中間体２６（Ｎ－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）
Figure 2022551197000087
ステップａ：
１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（０．４１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の油状物（０．２７ｇ、６８％）として得られた：LCMS (ESI) C19H26Cl2N2O3S[M + H]+の計算値: 433, 435 (3 : 2), 実測値433, 435 (3 : 2).
[実施例２７]
中間体２７（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンゾイルオキシ）オキソラン－２－カルボン酸）
Figure 2022551197000088
ステップａ：
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２，４－ジオール（１５．００ｇ、１１１．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中Ｈ２ＳＯ４（１．４９ｍＬ、２７．９５ｍｍｏｌ、９７％）を添加した。反応物を０℃～室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７に中和した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシオキソラン－３－オールが淡黄色の油状物（１５．００ｇ、９１％）として得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.64 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.53 (dt, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H).
ステップｂ：
（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシオキソラン－３－オール（５．００ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（１７．３７ｇ、６７．４８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中溶液を８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｅｔ３ＳｉＨ（１９．６２ｇ、１６８．７４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（３７．５０ｇ、１６８．７２ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間にわたって上記混合物に小分けにして添加した。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）オキソラン－３－オールが淡黄色の半固体（１．４０ｇ、３５％）として得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.93-4.77 (m, 1H), 4.71-4.54 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.57 (td, J = 5.3, 2.9 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H).
ステップｃ：
（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）オキソラン－３－オール（１．３０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．７６ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．６６ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応物をＥＡ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（２Ｓ，３Ｒ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］オキソラン－３－オールが無色の油状物（１．５４ｇ、６０％）として得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (d, J = 2.5 Hz, 6H).
ステップｄ：
（２Ｓ，３Ｒ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］オキソラン－３－オール（０．８２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）および安息香酸（０．５６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｐｈ３Ｐ（１．８５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．２３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を、ＰＥ／ＥＡ（６／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（２Ｓ，３Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］オキソラン－３－イルベンゾエートが無色の油状物（１．００ｇ、８４％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 2H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.72-5.59 (m, 1H), 4.20-4.01 (m, 1H), 4.01-3.81 (m, 1H), 3.96 (td, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 2H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.05--0.05 (m, 6H).
ステップｅ：
（２Ｓ，３Ｓ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］オキソラン－３－イルベンゾエート（０．５０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＢＡＦ（２．９７ｍＬ、２．９７０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を、ＰＥ／ＥＡ（１／４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）オキソラン－３－イルベンゾエートが無色の油状物（０．３０ｇ、９１％）として得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96-7.91 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.51-5.46 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H).
ステップｆ：
（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）オキソラン－３－イルベンゾエート（０．３４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および（アセチルオキシ）（フェニル）－ラムダ３－ヨーダニルアセテート（０．７４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＥＭＰＯ（４８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンゾイルオキシ）オキソラン－２－カルボン酸が無色の油状物（０．２０ｇ、５５％）として得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.07-7.81 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.93-5.64 (m, 1H), 4.69-4.51 (m, 1H), 4.17-3.84 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 1H).
[実施例２８]
中間体２８（リチオ４－メチル－５－オキソモルホリン－２－カルボキシレート）
Figure 2022551197000089
ステップａ：
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のイソセリン（５０．００ｇ、４７５．７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で、ＳＯＣｌ２（４１ｍＬ、５７０．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、メチル３－アミノ－２－ヒドロキシプロパノエートがオフホワイト色の固体（５０．００ｇ、７１％）として得られた：LCMS (ESI) C4H9NO3 [M + H]+の計算値: 120, 実測値120; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.50 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 1H), (dd, J = 13.0, 8.3 Hz, 1H).
ステップｂ：
メチル３－アミノ－２－ヒドロキシプロパノエート（２２．５０ｇ、１８８．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５７．３４ｇ、５６６．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、クロロアセチルクロリド（２１．３３ｇ、１８８．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル３－（２－クロロアセトアミド）－２－ヒドロキシプロパノエートが黄色の固体（１３．００ｇ、３５％）として得られた：LCMS (ESI) C6H10ClNO4 [M + H]+の計算値: 196, 198 (3 : 1), 実測値196, 198 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.26 (s, 1H).
ステップｃ：
メチル３－（２－クロロアセトアミド）－２－ヒドロキシプロパノエート（５．００ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ｔ－ＢｕＯＫ（５．７４ｇ、５１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、ＭｅＩ（４．３５ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル４－メチル－５－オキソモルホリン－２－カルボキシレートが淡黄色の半固体（０．９０ｇ、２０％）として得られた：LCMS (ESI) C7H11NO4 [M + H]+の計算値: 174, 実測値174; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.61 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 6.2, 4.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H).
ステップｄ：
メチル４－メチル－５－オキソモルホリン－２－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を添加した。反応溶液を４０℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮すると、リチオ４－メチル－５－オキソモルホリン－２－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（０．１４ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C6H9NO4 [M + H]+の計算値: 160, 実測値160.
[実施例２９]
中間体２９（ｔｅｒｔ－ブチル３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート）
Figure 2022551197000090
ステップａ：
メチル８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２０ｇ、１１．８６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（１．６０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。単離水溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、８－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレートが淡黄色の油状物（１．３０ｇ、９９％）として得られた：LCMS (ESI) C14H23NO4 [M + H -15]+の計算値: 255, 実測値255.
ステップｂ：
８－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボキシレート（１．３０ｇ、４．８３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＯＨ（０．３９ｇ、９．６５ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥＡ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をクエン酸によりｐＨ３に酸性化し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（８－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸）が淡黄色の油状物（１．２０ｇ、９７％）として得られた：LCMS (ESI) C13H21NO4 [M + Na]+の計算値: 278, 実測値278; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.40-4.21 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
ステップｃ：
８－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（１．２０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＣＤＩ（０．９１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（０．６９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１．１０ｇ、３ステップ全体で６９％）として得られた：LCMS (ESI) C15H26N2O4 [M + H - 56]+の計算値: 243, 実測値243; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40-4.23 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 3H), 3.35-3.21 (m, 1H), 3.19 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.18-1.93 (m, 4H), 1.81-1.56 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 9H).
[実施例３０]
中間体３０（ｔｅｒｔ－ブチル３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート）
Figure 2022551197000091
ステップａ：
１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－カルボン酸（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．８０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（１．２０ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（０．９０ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（２．１０ｇ、７８％）として得られた：LCMS (ESI) C11H20N2O4 [M + H - 56]+の計算値: 189, 実測値189; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.14-3.99 (m, 4H), 3.89-3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
[実施例３１]
中間体３１（ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート）
Figure 2022551197000092
ステップａ：
１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（２．００ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２．６０ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（２．５０ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１．００ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレートが無色の油状物（１．５０ｇ、５７％）として得られた：LCMS (ESI) C13H23FN2O4[M + H - 56]+の計算値: 235, 実測値235; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.21-3.01 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 19.6, 10.9 Hz, 5H), 1.49 (s, 9H).
[実施例３２]
中間体３２（リチオ５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート）
Figure 2022551197000093
ステップａ：
エチル５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中５５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、エチル５－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．１０ｇ、５５％）として得られた：LCMS (ESI) C10H15N3O5 [M + H - 56]+の計算値: 202, 実測値202; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 3.1 Hz, 9H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｂ：
エチル５－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中水中溶液を添加し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、リチオ５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（０．１６ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C8H11N3O5 [M + H]+の計算値: 230, 実測値230; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 2.50 (s, 9H).
[実施例３３]
中間体３３（３－ヨード－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール）
Figure 2022551197000094
ステップａ：
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（０．５０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴｒｔＣｌ（０．８６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３－ヨード－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾールがオフホワイト色の固体（０．６０ｇ、４８％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.10 (m, 15H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 2H).
[実施例３４]
中間体３４（４－ヨード－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール）
Figure 2022551197000095
ステップａ：
４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（０．５０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴｒｔＣｌ（０．８６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４－ヨード－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾールがオフホワイト色の固体（０．８０ｇ、６４％）として得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 9H), 7.07-7.00 (m, 6H).
[実施例３５]
中間体３５（リチオ（Ｓ）－３－メトキシ－２－（トリチルオキシ）プロパノエート）
Figure 2022551197000096
ステップａ：
メチル（２Ｓ）－オキシラン－２－カルボキシレート（２．００ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｍｇ（ＯＳＯ２ＣＦ３）２（３．１５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロパノエートが淡黄色の油状物（１．５０ｇ、４６％）として得られた：LCMS (ESI) C5H10O4 [M + H]+の計算値: 135, 実測値135; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.65 (brs, 1H).
ステップｂ：
メチル（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロパノエート（０．７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴｒｔＣｌ（１．６０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃に温め、２４時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル（２Ｓ）－３－メトキシ－２－（トリフェニルメトキシ）プロパノエートがオフホワイト色の固体（０．８０ｇ、３３％）として得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.19 (m, 15H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
ステップｃ：
メチル（２Ｓ）－３－メトキシ－２－（トリフェニルメトキシ）プロパノエート（０．８０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、リチオ（Ｓ）－３－メトキシ－２－（トリチルオキシ）プロパノエート（０．８０ｇ、粗製物）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H22O4 [M + Na]+の計算値: 385, 実測値385.
[実施例３６]
中間体３６（リチウム１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－カルボキシレート）
Figure 2022551197000097
ステップａ：
メチル１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－４－カルボキシレート（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、リチウム１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－カルボキシレート（０．２０ｇ、粗製物）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C10H7NO3 [M - H]+の計算値: 188, 実測値188.
[実施例３７]
中間体３７（リチウム５－シアノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート）
Figure 2022551197000098
ステップａ：
メチル５－エチニル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（０．１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮すると、リチウム５－シアノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（０．２０ｇ、粗製物）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C7H4N2O3 [M - H]+の計算値: 163, 実測値163.
[実施例３８]
中間体３８（Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）
Figure 2022551197000099
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２０分間撹拌した。反応溶液を、室温で、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液によりｐＨ８に調整した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－アミノ［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（０．４０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H28Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 415, 417 (3 : 2), 実測値415, 417 (3 : 2).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－アミノ［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＴＦＡＡ（０．２４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（０．４０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H27Cl2F3N2O4[M + Na]+の計算値: 533, 535 (3 : 2), 実測値533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.48-5.39 (m, 2H), 4.77 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.10 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 2.75-2.48 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.78 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.20 (m, 3H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミドが淡黄色の固体（０．３０ｇ、３ステップ全体で７６％）として得られた：LCMS (ESI) C17H19Cl2F3N2O2 [M + H]+の計算値: 411, 413 (3 : 2), 実測値411, 413 (3 : 2).
[実施例３９]
中間体３９（リチオ２－（オキセタン－３－イルオキシ）アセテート）
Figure 2022551197000100
ステップａ：
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮａＨ（１２．６５ｇ、３１６．１６ｍｍｏｌ、６０％）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、オキセタン－３－オール（１９．５２ｇ、２６３．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。上記混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、エチル２－ブロモアセテート（４４．００ｇ、２６３．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、エチル２－（オキセタン－３－イルオキシ）アセテートが無色の油状物（２５．００ｇ、５９％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.79-4.72 (m, 2H), 4.72-4.67 (m, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｂ：
エチル２－（オキセタン－３－イルオキシ）アセテート（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮すると、リチオ２－（オキセタン－３－イルオキシ）アセテートがオフホワイト色の固体（０．７０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.77-4.74 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 2H), 4.59-4.53 (m, 2H), 3.79 (s, 2H).
[実施例４０]
中間体４０（リチオ（Ｒ）－３－メトキシ－２－（トリチルオキシ）プロパノエート）
Figure 2022551197000101
ステップａ：
メチル（２Ｒ）－オキシラン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｍｇ（ＯＳＯ２ＣＦ３）２（１．５８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロパノエートが淡黄色の油状物（０．９０ｇ、５５％）として得られた：LCMS (ESI) C5H10O4 [M + H]+の計算値: 135, 実測値135; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.41 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.91-2.39 (brs, 1H).
ステップｂ：
メチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロパノエート（０．５０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴｒｔＣｌ（１．１４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル（２Ｒ）－３－メトキシ－２－（トリフェニルメトキシ）プロパノエートがオフホワイト色の固体（０．６０ｇ、３４％）として得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.09 (m, 15H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
ステップｃ：
メチル（２Ｒ）－３－メトキシ－２－（トリフェニルメトキシ）プロパノエート（０．６０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、リチオ（Ｒ）－３－メトキシ－２－（トリチルオキシ）プロパノエート（０．８０ｇ、粗製物）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H22O4 [M + Na]-の計算値: 385, 実測値385.
[実施例４１]
中間体４１（ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート）
Figure 2022551197000102
ステップａ：
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（０．５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．６３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中７０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．３０ｇ、４５％）として得られた：LCMS (ESI) C13H22N2O4 [M + H - 56]+の計算値: 215, 実測値215; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.52-3.41 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
[実施例４２]
中間体４２（ｔｅｒｔ－ブチル４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート）
Figure 2022551197000103
ステップａ：
２－メチルピリジン－４－カルボン酸（２．００ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＰｔＯ２（０．４０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（６Ｎ、１ｍＬ）を添加した。反応物を水素下で３回脱気し、Ｈ２（５０ａｔｍ）下、３０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、メチル２－メチルピペリジン－４－カルボキシレートが淡黄色の油状物（２．００ｇ、９６％）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C8H15NO2 [M + H]+の計算値: 158, 実測値158; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.51-3.43 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.77 (tt, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.77 (qd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 1.63-1.49 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（２．００ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．５７ｇ、２５．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（４．１６ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル２－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレートが淡黄色の油状物（３．３ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LCMS (ESI) C13H23NO4 [M + H - 56]+の計算値: 202 実測値202; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28-4.09 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.11 (td, J = 13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.76-2.51 (m, 1H), 2.10-1.86 (m, 3H), 1.85-1.69 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
ステップｃ：
１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル２－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（３．３０ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＯＨ（１．０３ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応溶液を４０℃で１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をクエン酸によりｐＨ３に酸性化し、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中２３％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸が淡黄色の半固体（２．２０ｇ、７１％）として得られた：LCMS (ESI) C12H21NO4 [M + H -56]+の計算値: 188, 実測値188.
ステップｄ：
１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（１．８０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．５０ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．８０ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０８ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５０ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１．５０ｇ、７１％）として得られた：LCMS (ESI) C14H26N2O4 [M + H]+の計算値: 287 実測値287; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.04-3.92 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[実施例４３]
中間体４３ａ（シス異性体を含有するｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート、ラセミ）；中間体４３ｂ（トランス異性体を含有するｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート、ラセミ）
Figure 2022551197000104
ステップａ：
１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（２．７６ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（４．８６ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．４０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の半固体（０．５０ｇ、２４％）：LCMS (ESI) C21H27Cl2NO4 [M + H -56]+の計算値: 372, 374 (3 : 2), 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.17-5.98 (m, 1H), 5.56-5.28 (m, 2H), 4.69-4.59 (m, 2H), 4.23-4.02 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 1H), 3.56-3.39 (m, 1H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.06-1.81 (m, 1H), 1.81-1.57 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 10H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H).として、およびｔｅｒｔ－ブチル４－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１．００ｇ、５３％）：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO4 [M + H - 56]+の計算値: 332, 334 (3 : 2), 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.30 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.21-4.02 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.25-3.06 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H).として得られた。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、３－ブロモプロパ－１－エン（０．４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１．００ｇ、９０％）として得られた。ｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの総量は１．５０ｇ（７２％）であった。
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いたＳＦＣ下で分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：７５％、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：２５％；流量：４０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：３．２９分；ＲＴ２：３．８５分。
３．２９分の第１のピークを得て、そこから２つのシスエナンチオマーを含有するｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の半固体（０．５０ｇ、４５％）：LCMS (ESI) C21H27Cl2NO4 [M + H -56]+の計算値: 372, 374 (3 : 2), 実測値372, 374 (3 : 2);として単離し；３．８５分の第２のピークを得て、そこから２つのトランスエナンチオマーを含有するｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の半固体（０．４０ｇ、３６％）：LCMS (ESI) C21H27Cl2NO4 [M + H -56]+の計算値: 372, 374 (3 : 2), 実測値372, 374 (3 : 2).として単離した。
[実施例４４]
中間体４４（（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000105
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（１００．００ｇ、６１３．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｂｒ２（９８．０４ｇ、６１３．４９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物を、０℃で、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（６×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、２－ブロモ－４，５－ジクロロフェノールと２－ブロモ－３，４－ジクロロフェノールの混合物（１００ｇ、粗製物）が黄色の油状物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップｂ：
ＭｅＣＮ（２１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４，５－ジクロロフェノールと２－ブロモ－３，４－ジクロロフェノールの粗混合物（３２ｇ、１２５．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（５４．９ｇ、３９６．８７ｍｍｏｌ、３当量）に、０℃で、ＭｅＩ（１６．５ｍＬ、１１６．０５ｍｍｏｌ、２当量）を滴加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２－ブロモ－３，４－ジクロロ－１－メトキシベンゼン（８．７ｇ、２５．７％）が白色の固体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H),として、および１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゼン（２４．３ｇ、７１．７７％）が白色の固体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).として得られた。
ステップｃ：
２－ブロモ－３，４－ジクロロ－１－メトキシベンゼン（０．８０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２．０ｍＬ、１９．７６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。反応溶液を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（０．６７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、０℃で滴加した。０℃でさらに０．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、窒素雰囲気下でさらに０．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の泡状物（１．００ｇ、８２％）として得られた：LCMS (ESI) C18H25Cl2NO4[M + Na]+の計算値: 412, 414 (3 : 2), 実測値412, 414 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.70 (td, J = 12.9, 2.8 Hz, 1H), 2.59 (td, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 2.17-1.97 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42-1.24 (m, 3H).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮すると、（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノールトリフルオロ酢酸が無色の油状物（０．６０ｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C13H17Cl2NO2[M + H]+の計算値: 290, 292 (3 : 2), 実測値290, 292 (3 : 2).
[実施例４５]
中間体４５（（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４－クロロ－５－メチルフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）
Figure 2022551197000106
ステップａ：
３－クロロ－４－メチルフェノール（０．５０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｂｒ２（０．５６ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２－ブロモ－５－クロロ－４－メチルフェノールがオフホワイト色の固体（０．７０ｇ、９０％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－４－メチルフェノール（０．７０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、３－ブロモプロパ－１－エン（０．５０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に温め、３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ブロモ－４－クロロ－５－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンがオフホワイト色の固体（０．４５ｇ、５４％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.12-6.02 (m, 1H), 5.58-5.40 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.59 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
ステップｃ：
１－ブロモ－４－クロロ－５－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（０．４３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－６５℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（０．７６ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、－６５℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－２－（アリルオキシ）－４－クロロ－５－メチルフェニル）（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．１８ｇ、３０％）として得られた：LCMS (ESI) C25H39ClN2O4S [M + H]+の計算値: 499, 501 (3 : 1), 実測値499, 501 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 5.50-5.27 (m, 2H), 4.61-4.45 (m, 2H), 4.42-3.82 (m, 4H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (s, 9H).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－２－（アリルオキシ）－４－クロロ－５－メチルフェニル）（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）により中和し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４－クロロ－５－メチルフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の油状物（０．１０ｇ、７０％）として得られた：LCMS (ESI) C20H31ClN2O2S [M + H]+の計算値: 399, 401 (3 : 1), 実測値399, 401 (3 : 1).
[実施例４６]
中間体４６（１－ブロモ－４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン）
Figure 2022551197000107
ステップａ：
３－クロロ－２－フルオロフェノール（１．５０ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮＣＳ（１．３７ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３，４－ジクロロ－２－フルオロフェノールがオフホワイト色の固体（１．６０ｇ、８６％）として得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.9 Hz, 1H).
ステップｂ：
３，４－ジクロロ－２－フルオロフェノール（１．６０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｒ２（１．５５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、反応混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、６－ブロモ－３，４－ジクロロ－２－フルオロフェノールがオフホワイト色の固体（１．８０ｇ、７８％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
ステップｃ：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－３，４－ジクロロ－２－フルオロフェノール（１．８０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、３－ブロモプロパ－１－エン（１．２６ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ブロモ－４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンが無色の液体（１．７０ｇ、８２％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18-6.03 (m, 1H), 5.47-5.37 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -121.32.
[実施例４７]
中間体４７（リチオ（Ｒ）－２－メトキシ－３－（トリチルオキシ）プロパノエート）
Figure 2022551197000108
ステップａ：
メチル（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（０．５０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）および（クロロジフェニルメチル）ベンゼン（３．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（８／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル（２Ｒ）－２－メトキシ－３－（トリフェニルメトキシ）プロパノエートがオフホワイト色の固体（０．１０ｇ、６％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 15H), 4.31 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).
ステップｂ：
メチル（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（トリフェニルメトキシ）プロパノエート（０．５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１ｍＬ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ａｇ２Ｏ（０．９６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（６／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル（２Ｒ）－２－メトキシ－３－（トリフェニルメトキシ）プロパノエートがオフホワイト色の固体（０．４０ｇ、７７％）として得られた：LCMS (ESI) C24H24O4 [M + Na]+の計算値: 399, 実測値399; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.21 (m, 15H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.53 (s, 3H).
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル（２Ｒ）－２－メトキシ－３－（トリフェニルメトキシ）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、リチオ（２Ｒ）－２－メトキシ－３－（トリフェニルメトキシ）プロパノエート（５０ｍｇ、粗製物）が得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H22O4 [M + Na]+の計算値: 385, 実測値385.
[実施例４８]
中間体４８（リチオ（２Ｓ）－２－メトキシ－３－（トリフェニルメトキシ）プロパノエート）
Figure 2022551197000109
ステップａ：
メチル（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（１．００ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）および（クロロジフェニルメチル）ベンゼン（２．５０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－（トリフェニルメトキシ）プロパノエートがオフホワイト色の固体（１．００ｇ、３３％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.39 (m, 5H), 7.33 (dt, J = 6.9, 1.5 Hz, 5H), 7.33-7.22 (m, 5H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 9.4, 3.4 Hz, 1H).
ステップｂ：
メチル（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－（トリフェニルメトキシ）プロパノエート（０．５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１ｍＬ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、空気雰囲気下、室温で、Ａｇ２Ｏ（０．９６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（６／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル（２Ｓ）－２－メトキシ－３－（トリフェニルメトキシ）プロパノエートがオフホワイト色の固体（０．４０ｇ、７７％）として得られた：LCMS (ESI) C24H24O4 [M + Na]+の計算値: 399, 実測値399; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.42 (m, 6H), 7.36-7.25 (m, 6H), 7.29-7.21 (m, 3H), 3.97 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 2H).
ステップｃ：
メチル（２Ｓ）－２－メトキシ－３－（トリフェニルメトキシ）プロパノエート（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、空気雰囲気下、室温で、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、リチオ（２Ｓ）－２－メトキシ－３－（トリフェニルメトキシ）プロパノエートがオフホワイト色の固体（０．１０ｇ、粗製物）として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H22O4 [M + Na]+の計算値: 385, 実測値385.
[実施例４９]
中間体４９（ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート）
Figure 2022551197000110
ステップａ：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスファニウムクロリド（１２．３６ｇ、３６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（１０．３０ｍＬ、２５．７５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、－７８℃で３０分間撹拌した。上記混合物に、－７８℃で５分間にわたって、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した。反応物を、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－メトキシエテニル］ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１．６０ｇ、５９％）として得られた：LCMS (ESI) C20H27Cl2NO4[M + H]+の計算値: 416, 418 (3 : 2), 実測値416, 418 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.74-2.58 (m, 4H), 1.71-1.53 (m, 5H), 1.46 (d, J = 1.3 Hz, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｅ）－１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－メトキシエテニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１０ｍＬ）を滴加した。次いで、得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗混合物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C14H17Cl2NO2[M + H]+の計算値: 302, 304 (3 : 2), 実測値302, 304 (3 : 2)
ステップｃ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中の２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－（ピペリジン－４－イル）アセトアルデヒド（１．５０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（１．６２ｇ、７．４４５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソエチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１．３０ｇ、６５％）として得られた：LCMS (ESI) C19H25Cl2NO4[M + H]+の計算値: 402, 404 (3 : 2), 実測値402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.04 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.66 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.36-2.21 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 13.3, 2.9 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (s, 1H), 1.26-1.16 (m, 1H), 1.10-0.95 (m, 1H).
[実施例５０]
中間体５０（ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート）
Figure 2022551197000111
ステップａ：
（メトキシメチル）トリフェニルホスファニウムクロリド（１５０８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、－１０℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５ｍＬ、３８．４６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、－２０℃で滴加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシメチリデン）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートが無色の油状物（０．８０ｇ、７１％）として得られた：LCMS (ESI) C14H25NO3 [M + H]+の計算値: 256, 実測値256; 1H NMR (300 MHz, メタノール) δ 5.97 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 3.62-3.45 (m, 5H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.46 (d, J = 1.7 Hz, 9H), 1.38 (d, J = 2.7 Hz, 6H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシメチリデン）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．８０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ９に塩基性化し、次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（８２１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートが無色の油状物（３６０ｍｇ、４８％）として得られた：LCMS (ESI) C13H23NO3 [M + H]+の計算値: 242, 実測値242.
ステップｃ’：
２－ブロモ－４，５－ジクロロフェノール（３１．００ｇ、１２８．１５ｍｍｏｌ）および［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（３２．００ｇ、１９２．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＤＩＥＡ（４９．７０ｇ、３８４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、［２－（２－ブロモ－４，５－ジクロロフェノキシメトキシ）エチル］トリメチルシラン（４４．００ｇ、８３％）が淡黄色の油状物として得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H).
ステップｃ：
［２－（２－ブロモ－４，５－ジクロロフェノキシメトキシ）エチル］トリメチルシラン（ステップｃ’の生成物）（０．６９ｇ、１．８６ｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（０．２ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、－１０℃で０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、－１０℃で、得られた溶液に滴加した。反応混合物を室温に温め、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（９／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）（ヒドロキシ）メチル］－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートが無色の油状物（０．２０ｇ、３０％）として得られた：LCMS (ESI) C25H41Cl2NO5Si [M + H]+の計算値: 534, 536 (3 : 2), 実測値534, 536 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.71-3.50 (m, 2H), 3.46-3.28 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.52 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (s, 2H), 0.04 (s, 9H).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）（ヒドロキシ）メチル］－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、室温で、デス－マーチン試薬（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）カルボニル］－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートが無色の油状物（０．１６ｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C25H39Cl2NO5Si [M + H]+の計算値: 532, 534 (3 : 2), 実測値532, 534 (3 : 2).
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，５－ジクロロ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］ベンゾイル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．１６ｇ、粗製物）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４４ｍｇ、３６０ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（０．９０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。固体が形成され、これを濾過した。濾液をＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，５－ジクロロ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートが無色の油状物（０．２０ｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C29H48Cl2N2O5SSi [M + Na]+の計算値: 657, 659 (3 : 2), 実測値657, 659 (3 : 2).
ステップｆ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｅ）－（４，５－ジクロロ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートが無色の油状物（７５ｍｇ、３７％）として得られた：LCMS (ESI) C29H50Cl2N2O5SSi [M + Na]+の計算値: 659, 661 (3 : 2), 実測値659, 661 (3 : 2).
[実施例５１]
中間体５１（（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（６－（アリルオキシ）－２，３－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）
Figure 2022551197000112
ステップａ：
１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（１．２５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－６５℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。窒素雰囲気下、－６５℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、－６５℃で滴加した。添加後、反応混合物を、窒素雰囲気下、－６５℃でさらに１時間撹拌した。反応物を、－６５℃で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（７／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－（６－（アリルオキシ）－２，３－ジクロロフェニル）（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．８０ｇ、５７％）として得られた：LCMS (ESI) C24H36Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 519, 521 (3 : 2), 実測値519, 521 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.11-5.94 (m, 1H), 5.49-5.28 (m, 2H), 4.79 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.68-4.50 (m, 3H), 4.36-3.91 (m, 3H), 2.77-2.47 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.34-1.22 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（６ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８に中和した。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の油状物（０．６０ｇ、７４％）として得られた：LCMS (ESI) C19H28Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 419, 421 (3 : 2), 実測値419, 421 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.11-5.95 (m, 1H), 5.49-5.34 (m, 2H), 4.81 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.67-4.50 (m, 3H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.68-2.36 (m, 5H), 2.13 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H).
[実施例５２]
中間体５２（リチオ４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－カルボキシレート）
Figure 2022551197000113
ステップａ：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－オキソ－４Ｈ－ピラジン－２－カルボン酸（３．００ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．８ｇ、１．０７ｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＣＨ３Ｉ（１５．２ｇ、１．０８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、メチル４－メチル－５－オキソピラジン－２－カルボキシレートが暗褐色の固体（２．５０ｇ、６９％）として得られた：LCMS (ESI) C7H8N2O3 [M + H]+の計算値: 169, 実測値169; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のメチル４－メチル－５－オキソピラジン－２－カルボキシレート（０．６０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＬｉＯＨ（０．２６ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を添加した。室温で２０時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C6H6N2O3 [M + H]+の計算値: 155, 実測値155.
[実施例５３]
中間体５３（１－ブロモ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン）
Figure 2022551197000114
ステップａ：
２－ブロモ－５－メチルフェノール（２．００ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（２．９６ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－エン（１．９４ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ブロモ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンが淡黄色の油状物（１．２９ｇ、５３％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.16-6.02 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
[実施例５４]
中間体５４（ｔｅｒｔ－ブチル４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート）
Figure 2022551197000115
ステップａ：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３－メチルピリジン－４－カルボン酸（２．００ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（６Ｎ、３ｍＬ）の撹拌混合物に、室温で、ＰｔＯ２（０．３３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２（５０ａｔｍ）雰囲気下、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、メチル３－メチルピペリジン－４－カルボキシレートＨＣｌが黄色の油状物（２．３０ｇ、９０％）として得られた：LCMS (ESI) C8H15NO2 [M + H]+の計算値: 158, 実測値158; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86-3.69 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.83 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップｂ：
メチル３－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（２．３０ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．９６ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（４．７９ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中２０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル３－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレートが黄色の油状物（２．９０ｇ、２ステップ全体で７７％）として得られた：LCMS (ESI) C13H23NO4 [M + H - 15]+の計算値: 243, 実測値243; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 13.3, 1.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.31-2.81 (m, 2H), 2.62 (dt, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.90 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 3H).
ステップｃ：
１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル３－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２．７０ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＯＨ（０．８３ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、クエン酸によりｐＨ３に酸性化した。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチルピペリジン－４－カルボン酸が黄色の油状物（１．３０ｇ、６３％）として得られた：LCMS (ESI) C12H21NO4 [M +Na]+の計算値: 266, 実測値266; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 13.1, 3.6 Hz, 1H), 3.09-2.65 (m, 2H), 2.56 (dt, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.65-1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ステップｄ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチルピペリジン－４－カルボン酸（１．１０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．９１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＥＤＣＩ（１．３０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－メトキシ（メチル）アミン（０．３０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートが無色の油状物（１．００ｇ、７７％）として得られた：LCMS (ESI) C14H26N2O4 [M + H - 56]+の計算値: 231 実測値231; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17-3.89 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.29-3.13 (m, 4H), 3.13-2.94 (m, 2H), 2.24-2.09 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
[実施例５５]
中間体５５（ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－ｒｅｌ－４－（２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４，５－ジクロロベンゾイル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－４－（２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４，５－ジクロロベンゾイル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート）
Figure 2022551197000116
ステップａ：
１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（２．１２ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（３．８４ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．１０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を溶液に滴加した。添加後、得られた溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロベンゾイル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートとｔｅｒｔ－ブチル４－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートとの混合物が得られた。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．７７ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２つのシスエナンチオマーを含有するｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．９０ｇ、５５％）として得られた：LCMS (ESI) C21H27Cl2NO4 [M + H - 56]+の計算値372, 374 (3 : 2), 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.15-5.97 (m, 1H), 5.52-5.38 (m, 2H), 4.69-4.54 (m, 2H), 4.25-4.03 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 1H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 1H), 1.55-1.39 (m, 9H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
２つのトランスエナンチオマーを含有するｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物（０．１２ｇ、７％）として単離した：LCMS (ESI) C21H27Cl2NO4 [M + Na]+の計算値: 450, 452 (3 : 2), 実測値450, 452 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.11-5.93 (m, 1H), 5.44 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 1H), 1.56-1.32 (m, 9H), 0.82-0.75 (m, 3H).
[実施例５６]
中間体５６（（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸）
Figure 2022551197000117
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（０．５０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＮａＨ（０．２２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。上記混合物に、０℃で、ＭｅＩ（１．１５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．３４ｇ、６３％）として得られた：LCMS (ESI) C10H17NO3 [2M + H]+の計算値: 399, 実測値399; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09-3.92 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2.43-2.24 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮すると、（２Ｓ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸が黄色の油状物（６４ｍｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C6H9NO3 [M + H]+の計算値: 144, 実測値144; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.35-4.12 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.75-2.36 (m, 3H), 2.31-2.10 (m, 1H).
[実施例５７]
中間体５７（ブロモ－５－クロロ－４－エチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン）
Figure 2022551197000118
ステップａ：
４－クロロ－３－エチルフェノール（３．００ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｒ２（３．６７ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、２－ブロモ－４－クロロ－５－エチルフェノールが無色の油状物（４．５０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ステップｂ：
２－ブロモ－４－クロロ－５－エチルフェノール（４．５０ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．２８ｇ、３８．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、３－ブロモプロパ－１－エン（３．４７ｇ、２８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ブロモ－５－クロロ－４－エチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンが無色の油状物（２．４０ｇ、２ステップ全体で４５％）として得られた；1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.52 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.16-5.91 (m, 1H), 5.53-5.38 (m, 1H), 5.35-5.21 (m, 1H), 4.73-4.48 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[実施例５８]
中間体５８（ｔｅｒｔ－ブチル５－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート）
Figure 2022551197000119
ステップａ：
２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボン酸（０．５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＥＤＣＩ（０．６０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．４２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、上記混合物に、室温で、Ｎ，Ｏ－メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（０．３０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル５－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートが黄色の油状物（０．３１ｇ、５２％）として得られた：LCMS (ESI) C14H24N2O4 [M + H - 56]+の計算値: 229, 実測値229; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 9.9, 3.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.17-2.98 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.81 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H).
[実施例５９]
中間体５９（リチオ２－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート）
Figure 2022551197000120
ステップａ：
エチル２－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮すると、リチオ２－メチル－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（０．１５ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C7H7NO3 [M + H]+の計算値: 154, 実測値154.
[実施例６０]
中間体６０（リチオ１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキシレート）
Figure 2022551197000121
ステップａ：
メチル６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（０．５０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＮａＨ（０．２６ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、２－（２－クロロエトキシ）オキサン（１．６１ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（９７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。添加後、反応混合物を７０℃に温め、５時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を、０℃で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキシレートが黄色の油状物（０．５０ｇ、５４％）として得られた：LCMS (ESI) C14H19NO5 [M + H]+の計算値: 282 実測値282; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.18 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.81-4.49 (m, 3H), 4.17-3.93 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 4H), 3.68-3.45 (m, 2H), 1.95-1.46 (m, 6H).
ステップｂ：
メチル１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮すると、リチオ１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキシレート（０．１６ｇ、粗製物）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C13H17NO5 [M + Na]+の計算値: 290, 実測値290.
[実施例６１]
中間体６１（リチオ３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］プロパノエート）
Figure 2022551197000122
ステップａ：
メチル３－アミノ－２－（アミノメチル）プロパノエート二塩酸塩（０．５０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］プロパノエートが黄色の油状物（１．００ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C15H28N2O6 [M + H]+の計算値: 333, 実測値333; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.23 (dt, J = 13.6, 5.7 Hz, 2H), 2.80-2.64 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
ステップｂ：
メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］プロパノエート（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮すると、リチオ３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］プロパノエートがオフホワイト色の固体（１．００ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C14H26N2O6 [M + H]+の計算値: 319, 実測値319.
[実施例６２]
中間体６２（１－アセチルピロリジン－３－カルボン酸）
Figure 2022551197000123
ステップａ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－カルボン酸（４．２０ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．４０ｇ、３９．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、（ブロモメチル）ベンゼン（５．００ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に温め、１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレートが淡黄色の油状物（２．７７ｇ、４７％）として得られた：LCMS (ESI) C17H23NO4 [M + Na]+の計算値: 328, 実測値328; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
ステップｂ：
３－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（２．７７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮すると、ベンジルピロリジン－３－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１．８１ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C12H15NO2 [M + H]+の計算値: 206, 実測値206.
ステップｃ：
ベンジルピロリジン－３－カルボキシレート（１．８１ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７０ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、無水酢酸（１．４０ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル１－アセチルピロリジン－３－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１．６０ｇ、２ステップ全体で７１％）として得られた：LCMS (ESI) C14H17NO3 [M + H]+の計算値: 248, 実測値248; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46-7.28 (m, 5H), 5.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 1H), 3.32-3.18 (m, 1H), 2.34-2.10 (m, 2H), 2.05 (d, J = 3.5 Hz, 3H).
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のベンジル１－アセチルピロリジン－３－カルボキシレート（１．６０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（１．５ａｔｍ）下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、１－アセチルピロリジン－３－カルボン酸が淡黄色の油状物（０．７９ｇ、６２％）として得られた：LCMS (ESI) C7H11NO3 [2M + Na]+の計算値: 337, 実測値337; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.61-3.35 (m, 2H), 3.27-3.06 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 2H), 2.06 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
[実施例６３]
中間体６３（（Ｓ）－Ｎ－［（Ｓ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］［５－フルオロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）
Figure 2022551197000124
ステップａ：
４－フルオロ－３－メチルフェノール（２．００ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、空気雰囲気下、室温で、Ｂｒ２（３．０４ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、空気雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、減圧下で濃縮すると、２－ブロモ－４－フルオロ－５－メチルフェノールが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 2.1 Hz, 3H).
ステップｂ：
２－ブロモ－４－フルオロ－５－メチルフェノール（３．５０ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．７２ｇ、３４．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、空気雰囲気下、室温で、３－ブロモプロパ－１－エン（３．１０ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、空気雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ブロモ－５－フルオロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンが無色の油状物（２．３０ｇ、５５％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.15-6.01 (m, 1H), 5.48 (dq, J = 17.3, 1.9 Hz, 1H), 5.28 (dq, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H), 2.24 (d, J = 2.1 Hz, 3H).
ステップｃ：
１－ブロモ－５－フルオロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（０．１１ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（０．１７ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、（Ｓ）－Ｎ－［［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた溶液を－７８℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／４）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｓ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］［５－フルオロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが無色の油状物（４０ｍｇ、２７％）として得られた：LCMS (ESI) C26H39FN2O5S [M + H]+の計算値: 511, 実測値511.
[実施例６４]
中間体６４（Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミド、Ｎ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミド）
Figure 2022551197000125
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（２．００ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－カルバルデヒド（１．３１ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）およびアセトアミド（０．８７ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ３（０．３０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を２０分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミドとＮ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミドの混合物が淡褐色の固体（０．１２ｇ、３％）として得られた：LCMS (ESI) C14H12Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 311, 313 (3 : 2), 実測値311, 313 (3 : 2).
[実施例６５]
中間体６５（ｔｅｒｔ－ブチル６－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレート）
Figure 2022551197000126
ステップａ：
３－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３，６－ジカルボキシレート（０．４０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＫＯＨ（０．１８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をクエン酸（３０ｍＬ）によりｐＨ３に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸が淡黄色の油状物（０．４０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C12H19NO4 [M + Na]+の計算値: 264, 実測値264; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.92-3.79 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.47 (d, J = 11.9 Hz, 9H), 1.38-1.29 (m, 1H).
ステップｂ：
３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸（０．４０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｎ，Ｏ－メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（０．２４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を、室温で、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中７０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル６－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．３６ｇ、２ステップ全体で８１％）として得られた：LCMS (ESI) C14H24N2O4 [M + H - 56]+の計算値: 229, 実測値229; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52-3.36 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H).
[実施例６６]
中間体６６（ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート）
Figure 2022551197000127
ステップａ：
（３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２．５０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．３５ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３．３４ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｎ，Ｏ－メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１．７０ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．３５ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレートが無色の油状物（２．５０ｇ、６７％）として得られた：LCMS (ESI) C12H22N2O4 [M + H - 56]+の計算値: 203, 実測値203; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 3H), 3.71-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.23-2.00 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
[実施例６７]
中間体６７（ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート）
Figure 2022551197000128
ステップａ：
（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２．５０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．３５ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３．３４ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｎ，Ｏ－メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（１．７０ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．３５ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレートが無色の油状物（２．５０ｇ、６７％）として得られた：LCMS (ESI) C12H22N2O4 [M + H - 56]+の計算値: 203, 実測値203; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 (s, 3H), 3.66 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.51-3.30 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.20-2.03 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
[実施例６８]
中間体６８（リチオ５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート）
Figure 2022551197000129
ステップａ：
メチル５－クロロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（０．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃に温め、１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮すると、リチオ５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートが淡黄色の固体（０．２０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C6H4ClNO3 [M + H]+の計算値: 174, 176 (3 : 1), 実測値174, 176 (3 : 1).
[実施例６９]
中間体６９（リチオ６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボキシレート）
Figure 2022551197000130
ステップａ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（０．２０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮すると、リチオ６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボキシレートが淡黄色の固体（０．２０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C7H7NO3 [M + H]+の計算値: 154, 実測値154.
[実施例７０]
中間体７０（３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－１，３－オキサジナン－５－カルボン酸）
Figure 2022551197000131
ステップａ：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２－（ヒドロキシメチル）プロパ－２－エノエート（１．００ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１．１６ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、エチル３－ヒドロキシ－２－（［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］メチル）プロパノエートが淡黄色の油状物（１．６０ｇ、７８％）として得られた：LCMS (ESI) C14H21NO4 [M + H]+の計算値: 268, 実測値268; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.38-3.08 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 1.29 (td, J = 7.2, 1.4 Hz, 3H).
ステップｂ：
エチル３－ヒドロキシ－２－（［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］メチル）プロパノエート（０．７０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＣＤＩ（０．４２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、エチル３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－１，３－オキサジナン－５－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．６０ｇ、５５％）として得られた：LCMS (ESI) C15H19NO5 [M + H]+の計算値: 294, 実測値294; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.64-4.36 (m, 3H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のエチル３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－１，３－オキサジナン－５－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、３．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－１，３－オキサジナン－５－カルボン酸がオフホワイト色の固体（０．４０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C13H15NO5 [M + H]+の計算値: 266, 実測値266; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.22 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 4.58-4.40 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 1H).
[実施例７１]
中間体７１（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－オールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000132
ステップａ：
１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸（０．４５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－１０℃で、ＢＨ３・ＴＨＦ（６ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。反応溶液を０℃に温め、窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応物を、０℃で、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の半固体（０．４５ｇ、粗製物）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.35-4.22 (m, 2H), 4.17-3.97 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．４５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮すると、３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－オールトリフルオロ酢酸が無色の油状物（０．３５ｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C4H9NO2 [M + H]+の計算値: 104, 実測値, 104.
[実施例７２]
中間体７２（１－ブロモ－５－クロロ－４－シクロプロピル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン）
Figure 2022551197000133
ステップａ：
４－クロロ－３－ヨードフェノール（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．６７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｎａ２ＣＯ３（１．２０ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（０．３０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、窒素雰囲気下、９０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４－クロロ－３－シクロプロピルフェノールが無色の油状物（０．４８ｇ、７２％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.67-0.59 (m, 2H).
ステップｂ：
４－クロロ－３－シクロプロピルフェノール（１．００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｒ２（１．１４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製の２－ブロモ－４－クロロ－５－シクロプロピルフェノールが無色の油状物（０．９４ｇ）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.21-2.03 (m, 1H), 1.10-0.98 (m, 2H), 0.70-0.61(m, 2H).
ステップｃ：
２－ブロモ－４－クロロ－５－シクロプロピルフェノール（０．９４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、空気雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－エン（０．６９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ブロモ－５－クロロ－４－シクロプロピル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンが黄色の油状物（０．２７ｇ、２５％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.12-6.01 (m, 1H), 5.55-5.42 (m, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.61 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H).
[実施例７３]
中間体７３（（４－クロロ－３－フルオロ－５－メチルフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート）
Figure 2022551197000134
ステップａ：
２－フルオロ－６－メチルアニリン（５０．００ｇ、３９９．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（７１．１１ｇ、３９９．５３ｍｍｏｌ）を０℃で５回に分けて添加した。次いで、反応物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を水（３Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルアニリンが淡黄色の油状物（９０．００ｇ、粗製物）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
ステップｂ：
４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルアニリン（８０．００ｇ、３９２．０８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（１２Ｎ、６００ｍＬ）中懸濁液に、０℃で、ＮａＮＯ２（３１．９２ｇ、４６２．６５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物に、０℃で、塩化銅（１１６．８３ｇ、１１８０．１５ｍｍｏｌ）を２０回に分けて添加した。添加後、得られた混合物を室温で０．５時間、次いで、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液によりｐＨ８に中和した。得られた混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、５－ブロモ－２－クロロ－１－フルオロ－３－メチルベンゼンが淡黄色の油状物（４１．００ｇ、４７％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.21 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H);19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -111.76.
ステップｃ：
５－ブロモ－２－クロロ－１－フルオロ－３－メチルベンゼン（４１．００ｇ、１８３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ－ビス（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）エタンジアミド（３．０１ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６．１７ｇ、３８５．２９ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２－ビス（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）オキサルアミド（２．４０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を窒素雰囲気下で脱気した。次いで、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２００ｍＬ）により酸性化し、水（２Ｌ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４－クロロ－３－フルオロ－５－メチルフェノールが無色の油状物（３０．００ｇ、９２％）として得られた：LCMS (ESI) C7H6ClFO [M - H]-の計算値: 159, 161 (3 : 1), 実測値159, 161 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60-6.50 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 2.36 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -112.60.
ステップｄ：
４－クロロ－３－フルオロ－５－メチルフェノール（３７．００ｇ、２３０．４３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９５．９０ｇ、９４９．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５６．３０ｇ、４６０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で１５分間にわたって、ジエチルカルバモイル－クロリド（３７．４９ｇ、２７６．５１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４－クロロ－３－フルオロ－５－メチルフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメートが無色の油状物（４０．００ｇ、８２％）として得られた：LCMS (ESI) C12H15ClFNO2 [M + H]+の計算値: 260, 262 (3 : 1), 実測値260, 262 (3 : 1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.85 (m, 2H), 73.46-3.37 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.28-1.20 (m, 6H).
[実施例７４]
中間体７４（５－クロロ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸）
Figure 2022551197000135
ステップａ：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル５－クロロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２１ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＭｅＩ（３．７８ｇ、２６．６５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、メチル５－クロロ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシレートが黄色の固体（０．９８ｇ、９０％）として得られた：LCMS (ESI) C8H8ClNO3 [M + H]+の計算値: 202, 204 (3 : 1), 実測値202, 204 (3 : 1);1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ、７４．０９ｍｍｏｌ）中のメチル５－クロロ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシレート（０．５０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、空気雰囲気下、０℃で、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、０．５ｍＬ）によりｐＨ６に酸性化した。沈殿した固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄すると、５－クロロ－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸がオフホワイト色の固体（０．４５ｇ、８７％）として得られた：LCMS (ESI) C7H6ClNO3 [M + H]+の計算値: 188, 190 (3 : 1), 実測値188, 190 (3 : 1);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H).
[実施例７５]
中間体７５（（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド）
Figure 2022551197000136
ステップａ：
４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール（３．００ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｒ２（２．４４ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応物を、０℃で、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、２－ブロモ－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノールが黄色の油状物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C7H3BrClF3O [M - H]+の計算値: 273, 275 (2 : 3),実測値273, 275 (2 : 3).
ステップｂ：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（粗製物）およびＫ２ＣＯ３（４．０１ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、臭化アリル（２．６４ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ブロモ－５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンが淡黄色の油状物（１．００ｇ、２２％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.15-6.00 (m, 1H), 5.59-5.34 (m, 2H), 4.67 (dt, J = 5.1, 1.7 Hz, 2H).
ステップｃ：
１－ブロモ－５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．９４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－９０℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（１．１９ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、－９０℃で４０分間撹拌した。撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－９０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、－９０℃で１時間撹拌した。反応物を、－９０℃で、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中７５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１．００ｇ、４７％）として得られた。LCMS (ESI) C25H36ClF3N2O4S [M + H]+の計算値: 553, 555 (3 : 1), 実測値553, 555 (3 : 1).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、空気雰囲気下、室温で、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を滴加した。最終反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の油状物（０．９４ｇ、８７％）として得られた：LCMS (ESI) C20H28ClF3N2O2S [M + H]+の計算値: 453, 455 (3 : 1), 実測値453, 455 (3 : 1).
[実施例７６]
中間体７６（２，３－ジヒドロキシブタン酸）
Figure 2022551197000137
ステップａ：
ブテン酸（５．００ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ）および３－クロロベンゼン－１－カルボペルオキソ酸（９．００ｇ、５２．２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０．００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。２つの層を分離し、クロロホルム層をＨ２Ｏ（３×６０ｍＬ）で抽出した。水層を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、５０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮すると、２，３－ジヒドロキシブタン酸（１．００ｇ、１５％）がオフホワイト色の固体として得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 3.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 1.30 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
実施例７７～２５４は、本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成を記載する。
[実施例７７]
化合物１（２－（アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000138
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＢＢｒ３（０．６４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を、０℃で、水（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５分で１％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：１２．１０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物１（２－（アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）が紫色の固体（２２．５ｍｇ、３４％）として得られた：LCMS (ESI) C12H16Cl2N2O [M + H]+の計算値: 275, 277 (3 : 2), 実測値275, 277 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.06-2.83 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.67-1.36 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.96.
[実施例７８]
化合物２（４，５－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピペリジン－４－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022551197000139
ステップａ：
４，５－ジクロロ－２－［（ピペリジン－４－イル）カルボニル］フェノール（中間体２、実施例２）（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－４０℃で、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、－４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）の添加によってクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１５％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．３０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物２（４，５－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピペリジン－４－イル）メチル］フェノール）がオフホワイト色の固体（２２．９ｍｇ、１２％）として得られた：LCMS (ESI) C12H15Cl2NO2[M + H]+の計算値: 276, 278 (3 : 2), 実測値276, 278 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.35 (br, 1H), 4.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.96-2.77 (m, 2H), 2.40-2.16 (m, 2H), 1.63-1.40 (m, 2H), 1.37-0.98 (m, 3H).
[実施例７９]
化合物３（４，５－ジクロロ－２－［１－ヒドロキシ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］フェノール）
Figure 2022551197000140
ステップａ：
４，５－ジクロロ－２－［（ピペリジン－４－イル）カルボニル］フェノール（中間体２、実施例２）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－２０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（１．３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。－２０℃でさらに２時間撹拌した後、得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、ＯＢＤ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１５％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．６９分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物３（４，５－ジクロロ－２－［１－ヒドロキシ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］フェノール）がオフホワイト色の固体（２０ｍｇ、２６％）として得られた：LCMS (ESI) C13H17Cl2NO2[M + H]+の計算値: 290, 292 (3 : 2), 実測値290, 292 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.06 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.82-1,68 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 5H).
[実施例８０]
化合物４（１－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン）
Figure 2022551197000141
ステップａ：
１－（４－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－１－イル）エタノン（中間体１、実施例１）（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－４０℃で、ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、－４０℃でさらに２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で１０％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．３３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物４（１－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン）がオフホワイト色の固体（３９．４ｍｇ、２６％）として得られた：LCMS (ESI) C14H17Cl2NO3[M + H]+の計算値: 318, 320 (3 : 2), 実測値318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (br, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.94-2.73 (m, 1H), 2.42-2.20 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.79-1.61 (m, 1H), 1.51 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.40-0.98 (m, 3H).
[実施例８１]
化合物５（４，５－ジクロロ－２－［２－ヒドロキシ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］フェノール）
Figure 2022551197000142
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エテニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体１７、実施例１７）（２．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液に、室温で、ＢＨ３（０．９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。室温で５時間撹拌した後、ＮａＯＨ（０．５２ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（１．５ｍＬ、水中３０％）を室温で添加した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル］ピペリジン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（１．８０ｇ、８６％）として得られた：LCMS (ESI) C19H27Cl2NO4[M + H]+の計算値: 404, 406 (3 : 2), 実測値404, 406 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.08 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.12-2.96 (m, 1H), 2.89-2.55 (m, 2H), 2.01-1.76 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.41-1.20 (m, 2H), 1.07 -0.92 (m, 1H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．６４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから７０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．１５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物５（４，５－ジクロロ－２－［２－ヒドロキシ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］フェノール）が褐色の固体（５０ｍｇ、２９％）として得られた：LCMS (ESI) C13H17Cl2NO2[M + H]+の計算値: 290, 292 (3 : 2), 実測値290, 292 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.20 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 2H), 2.90-2.58 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.55-1.12 (m, 3H).
[実施例８２]
化合物６（（Ｓ）－４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（ピペリジン－４－イル）メチル）フェノール）および化合物７（（Ｒ）－４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（ピペリジン－４－イル）メチル）フェノール）
Figure 2022551197000143
ステップａ：
４，５－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（ピペリジン－４－イル）メチル］フェノール（化合物２、実施例７８）（７０ｍｇ）を、以下の条件を用いた分取ＳＦＣによって分離した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μｍ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、１２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２（７０％）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（３０％）；流量：４０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：５．２５分；ＲＴ２：５．９３分。
より速く溶出するエナンチオマー、化合物６（（Ｓ）－４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（ピペリジン－４－イル）メチル）フェノール）を、５．２５分で、オフホワイト色の固体（１５．３ｍｇ、２２％）として単離した：LCMS (ESI) C12H15Cl2NO2[M + H]+の計算値: 276, 278 (3 : 2), 実測値276, 278 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.67 (td, J = 12.5, 2.9 Hz, 2H), 1.92-1.73 (m, 2H), 1.56-1.34 (m, 3H).
より遅く溶出するエナンチオマー、化合物７（（Ｒ）－４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（ピペリジン－４－イル）メチル）フェノール）を、５．９３分で、オフホワイト色の固体（８．１ｍｇ、１２％）として単離した：LCMS (ESI) C12H15Cl2NO2[M + H]+の計算値: 276, 278 (3 : 2), 実測値276, 278 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.67 (td, J = 12.5, 2.9 Hz, 2H), 1.92-1.73 (m, 2H), 1.56-1.34 (m, 3H).
[実施例８３]
化合物８（２－［２－アミノ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551197000144
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（ステップａ、実施例８１）（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、室温で、メタンスルホニルクロリド（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製のプロパン－２－イル４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－（メタンスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H29Cl2NO6S [M + H]+の計算値: 482, 484 (3 : 2), 実測値482, 484 (3 : 2).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－（メタンスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（粗製物）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に温め、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を体積の４分の１まで濃縮した。粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－アジド－１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H26Cl2N4O3[M + H]+の計算値: 429, 431 (3 : 2), 実測値429, 431 (3 : 2).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－アジド－１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（粗製物）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、室温で、ＰＰｈ３（０．２３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、水中２８％）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－アミノ－１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（８０ｍｇ、３ステップ全体で３４．０６％）として得られた：LCMS (ESI) C19H28Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 403, 405 (3 : 2), 実測値403, 405 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 7.37 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.17-3.12 (s, 2H), 2.96-2.78 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 2.73-2.56 (m, 2H), 1.81-1.70 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.26-1.20 (m, 1H), 1.08-0.79 (m, 2H).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－アミノ－１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．４０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから７５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．４０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物８（２－［２－アミノ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］－４，５－ジクロロフェノール）がオフホワイト色の固体（２５ｍｇ、４３％）として得られた：LCMS (ESI) C13H18Cl2N2O [M + H]+の計算値: 289, 291 (3 : 2), 実測値289, 291 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.61-3.35 (m, 3H), 3.20-2.81 (m, 4H), 2.23-2.00 (m, 2H), 1.62-1.20 (m, 3H).
[実施例８４]
化合物９（１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン）
Figure 2022551197000145
ステップａ：
１－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＢＢｒ３（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。さらに１時間撹拌した後、反応溶液を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２８％Ｂから４３％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．８８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物９（１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン）がオフホワイト色の固体（４．５ｍｇ、１８％）として得られた：LCMS (ESI) C14H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 317, 319 (3 : 2), 実測値317, 319 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 1H), 4.07-3.82 (m, 2H), 3.15-2.92 (m, 1H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.25-1.04 (m, 2H).
[実施例８５]
化合物１０（Ｎ－［（Ｓ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］アセトアミドおよび化合物１７（Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］アセトアミド）
Figure 2022551197000146
ステップａ：
Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］アセトアミド（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取ＳＦＣによって分離した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４Å、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：７０％、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：３０％；流量：４０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ：２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：５．２５分；ＲＴ２：５．９３分。
より速く溶出するエナンチオマーを、５．２５分で、オフホワイト色の固体（４．７ｍｇ、１０％）としての化合物１７（Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］アセトアミド）として得た：LCMS (ESI) C14H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 317, 319 (3 : 2), 実測値317, 319 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 36.1, 12.3 Hz, 2H), 2.69 (dt, J = 23.9, 12.4 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.42-1.24 (m, 2H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、５．９３分で、オフホワイト色の固体（４．８ｍｇ、１０％）としての化合物１０（Ｎ－［（Ｓ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］アセトアミド）として得た：LCMS (ESI) C14H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 317, 319 (3 : 2), 実測値317, 319 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 3.19 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.71-2.55 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.38-1.23 (m, 2H).
[実施例８６]
化合物１１（Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］アセトアミド）
Figure 2022551197000147
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［ブロモ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、室温で、ＮａＮ３（０．４３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。反応物を、室温で、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で体積の４分の１まで濃縮すると、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（アジド（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H24Cl2N4O3[M + H]+の計算値: 415, 417 (3 : 2), 実測値415, 417 (3 : 2).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［アジド（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（粗製物）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、水中３８％）中撹拌溶液に、室温で、ＰＰｈ３（１．１４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＬｉＯＨ（０．１０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中溶液を５０℃で３時間撹拌しながら添加した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中２８％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（０．６０ｇ、２ステップ全体で７０％）として得られた：LCMS (ESI) C18H26Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 389, 391 (3 : 2), 実測値389, 391 (3 : 2).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、酢酸アセチル（８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（アセトアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（０．１６ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H28Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 431, 433 (3 : 2), 実測値431, 433 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 36.3, 13.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.80-2.58 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 51.0, 11.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.36-1.09 (m, 3H).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（アセトアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．７４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で４０％Ｂから９０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．７１分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物１１（Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］アセトアミド）がオフホワイト色の固体（４７．７ｍｇ、２ステップ全体で２０％）として得られた：LCMS (ESI) C14H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 317, 319 (3 : 2), 実測値317, 319 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.66-1.29 (m, 3H).
[実施例８７]
化合物１２（Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）メタンスルホンアミド）
Figure 2022551197000148
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、メタンスルホニルクロリド（０．１１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を滴加した。室温でさらに１．５時間撹拌した後、得られた混合物を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H28Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 467, 469 (3 : 2), 実測値467, 469 (3 : 2).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（メタンスルホンアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（粗製物）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＢＢｒ３（０．５１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから８５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．８４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物１２（Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）メタンスルホンアミド）がオフホワイト色の固体（３２．９ｍｇ、２ステップ全体で１２％）として得られた：LCMS (ESI) C13H18Cl2N2O3S [M + H]+の計算値: 353, 357 (3 : 2), 実測値353, 357 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.47-1.25 (m, 3H).
[実施例８８]
化合物１３（４，５－ジクロロ－２－［ピペリジン－４－イル（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェノール）
Figure 2022551197000149
ステップａ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［ブロモ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、１Ｈ－ピラゾール（６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－[（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（４０ｍｇ、２１％）として得られた：LCMS (ESI) C21H27Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 440, 442 (3 : 2), 実測値440, 442 (3 : 2).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－[（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：８．１５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物１３（４，５－ジクロロ－２－［ピペリジン－４－イル（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェノール）がオフホワイト色の固体（５．５ｍｇ、２３％）として得られた：LCMS (ESI) C15H17Cl2N3O [M + H]+の計算値: 326, 328 (3 : 2), 実測値326, 328 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.75 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.27 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.74-2.57 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.40-1.17 (m, 4H).
[実施例８９]
化合物１４（Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）
Figure 2022551197000150
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＴＦＡＡ（０．１９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに４時間撹拌した後、反応溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H25Cl2F3N2O4[M + H]+の計算値: 485, 487 (3 : 2), 実測値485, 487 (3 : 2).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（トリフルオロアセトアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（粗製物）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温に温め、３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物（ＴＦＡ塩として０．３５ｇ）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C15H17Cl2F3N2O2[M + H]+の計算値: 385, 387 (3 : 2), 実測値385, 387 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.04 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.11 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.66-2.42 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 2H), 1.38-1.11 (m, 3H).
ステップｃ：
Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下、０℃で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温に温め、さらに４時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドが黄色の油状物（０．２２ｇ、３ステップ全体で７０％）として得られた：LCMS (ESI) C16H19Cl2F3N2O2[M + H]+の計算値: 399, 401 (3 : 2), 実測値399, 401 (3 : 2).
ステップｄ：
Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＢＢｒ３（０．８３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中２２％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、化合物１４（Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）がオフホワイト色の固体（０．１４ｇ、６５％）として得られた：LCMS (ESI) C15H17Cl2F3N2O2[M + H]+の計算値: 385, 387 (3 : 2), 実測値385, 387 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18-1.84 (m, 4H), 1.51-1.23 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.04.
[実施例９０]
化合物１５（（Ｓ）－２－（アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）および化合物１６（（Ｒ）－２－（アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000151
ステップａ：
２－［アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸（０．３０ｇ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．２％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１３分で２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：８．５６８分、ＲＴ２：１０．７５４分。
より速く溶出するエナンチオマーを、８．５６８分で、オフホワイト色の固体（５１ｍｇ、１７％）としての化合物１６（（Ｒ）－２－（アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）として得た：LCMS (ESI) C12H16Cl2N2O [M + H]+の計算値: 275, 275 (3 : 2), 実測値275, 275 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.91-2.69 (m, 2H), 2.20-1.89 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 1H), 1.51-1.25 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.92.
より遅く溶出するエナンチオマーを、１０．７５４分で、淡黄色の固体（３７．２ｍｇ、１２％）としての化合物１５（（Ｓ）－２－（アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）として得た：LCMS (ESI) C12H16Cl2N2O [M + H]+の計算値: 275, 275 (3 : 2), 実測値275, 275 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.80-2.56 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 1H), 1.40-1.19 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.92.
[実施例９１]
化合物１８（２－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）－２－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド）
Figure 2022551197000152
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［ブロモ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＫＣＮ（０．１４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＦｅＳＯ４水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（９／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［シアノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（６０ｍｇ、３４％）として得られた：LCMS (ESI) C19H24Cl2N2O3[M + H - 15]+の計算値: 399, 401 (3 : 2), 実測値399, 401 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.20-3.99 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.80-2.56 (m, 2H), 1.77 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.32-1.16 (m, 3H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［シアノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、Ｈ２Ｏ２（５１．１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［カルバモイル（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（４０ｍｇ、６４％）として得られた：LCMS (ESI) C19H26Cl2N2O4 [M + H]+の計算値: 417, 419 (3 : 2), 実測値417, 419 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.62 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.87-2.54 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.81 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.3-1.15 (m, 3H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［カルバモイル（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．１４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．６８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物１８（２－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）－２－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド）がオフホワイト色の固体（１４．７ｍｇ、４８％）として得られた：LCMS (ESI) C13H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 303, 305 (3 : 2), 実測値303, 305 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.59 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.24-2.99 (m, 2H), 2.82-2.55 (m, 2H), 2.18 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.91 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.46-1.04 (m, 3H).
[実施例９２]
化合物１９（（Ｓ）－１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン）および化合物２０（（Ｒ）－１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン）
Figure 2022551197000153
ステップａ：
１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン（化合物９、実施例８４）（０．２３ｇ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ＵＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１９分で２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１２．３６分、ＲＴ２：１５．０５分。
より速く溶出するエナンチオマーを、１２．３６分で、オフホワイト色の固体（６０．２ｍｇ、２７％）としての化合物２０（（Ｒ）－１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン）として得た：LCMS (ESI) C14H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 317, 319 (3 : 2), 実測値317, 319 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 28.9, 13.2 Hz, 1H), 4.04-03.79 (m, 2H), 3.18-2.93 (m, 1H), 2.66-2.44 (m, 1H), 2.08 (J = 7.0 Hz, 3H) 5H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 1H), 1.30-1.10 (m, 2H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、１５．０５分で、オフホワイト色の固体（７０．８ｍｇ、３０％）としての化合物１９（（Ｓ）－１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン）として得た：LCMS (ESI) C14H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 317, 319 (3 : 2), 実測値317, 319 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 28.6, 13.0 Hz, 1H), 4.07-3.82 (m, 2H), 3.15-2.92 (m, 1H), 2.63-2.44 (m, 1H), 2.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 1H), 1.30-1.10 (m, 2H).
[実施例９３]
化合物２１（２－（アミノ（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551197000154
ステップａ：
Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（化合物１４、実施例８９）（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＯＨ（６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を滴加した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１７％Ｂから５２％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：８．５８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物２１（２－（アミノ（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノール）がオフホワイト色の固体（１９ｍｇ、２１％）として得られた：LCMS (ESI) C13H18Cl2N2O [M + H]+の計算値: 289, 291 (3 : 2), 実測値289, 291 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.01-2.77 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.09-1.86 (m, 3H), 1.84-1.67 (m, 1H), 1.47-1.25 (m, 3H).
[実施例９４]
化合物２２（Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）
Figure 2022551197000155
ステップａ：
Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（実施例８９、ステップｂ）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、トリブロモボラン（０．４２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を滴加した。室温でさらに３時間撹拌した後、反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１８％Ｂから５５％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：８．０８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物２２（Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）がオフホワイト色の固体（２０ｍｇ、２６％）として得られた：LCMS (ESI) C14H15Cl2F3N2O2[M + H]+の計算値: 371, 373 (3 : 2), 実測値371, 373 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.92-2.58 (m, 2H), 2.35-2.02 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.56-1.25 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.08.
[実施例９５]
化合物２３（１－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピロリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000156
ステップａ：
１－［４－［ブロモ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．４０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．７２ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｎａ２ＣＯ３（０．３２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に温め、３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（ピロリジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オンがオフホワイト色の固体（０．２９ｇ、７４％）として得られた：LCMS (ESI) C19H26Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 385, 387 (3 : 2), 実測値385, 387 (3 : 2).
ステップｂ：
１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（ピロリジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．２７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のヨウ化水素（４ｍＬ）中溶液を１００℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で２０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．１２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物２３（１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピロリジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－イル］エタノントリフルオロ酢酸）が淡黄色の固体（１９ｍｇ、７％）として得られた：LCMS (ESI) C18H24Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 371, 373 (3 : 2), 実測値371, 373 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.65-4.49 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.26-3.71 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 2H), 3.25-2.95 (m, 2H), 2.73-2.51 (m, 2H), 2.29-1.86 (m, 9H), 1.29-0.92 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.99.
[実施例９６]
化合物２４（（Ｒ）－４，５－ジクロロ－２（ヒドロキシ（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）フェノール）および化合物３１９（（Ｓ）－４，５－ジクロロ－２（ヒドロキシ（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）フェノール）
Figure 2022551197000157
ステップａ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４，５－ジクロロ－２－［（ピペリジン－４－イル）カルボニル］フェノール（中間体２、実施例２）（０．３１ｇ、１．１２ｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７４ｍｇ、１．２４ｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７１ｇ、３．３７ｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１６％Ｂから５４％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．９５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、４，５－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］フェノールがオフホワイト色の固体（７０ｍｇ、２１％）として得られた：LCMS (ESI) C13H17Cl2NO2 [M + H]+の計算値290, 292 (3 : 2) 実測値290, 292 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.00-2.83 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 1H), 1.55-1.37 (m, 3H).
ステップｂ：
４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）フェノール（２５ｍｇ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２×２５ｃｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）；移動相Ｂ：ＩＰＡ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分で５％Ｂから５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１３．５５分、ＲＴ２：１６．９８分；注入体積：０．３ｍＬ。
より速く溶出するエナンチオマーを、１６．９８分で、オフホワイト色の固体（７．７ｍｇ、３１％）としての化合物２４（（Ｒ）－４，５－ジクロロ－２（ヒドロキシ（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）フェノール）として得た：LCMS (ESI) C13H17Cl2NO2[M + H]+の計算値: 290, 292 (3 : 2), 実測値290, 292 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 1H), 1.75-1.33 (m, 4H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、１６．９８分で、オフホワイト色の固体（８．３ｍｇ、３３％）としての化合物３１９（（Ｓ）－４，５－ジクロロ－２（ヒドロキシ（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）フェノール）として得た：LCMS (ESI) C13H17Cl2NO2[M + H]+の計算値: 290, 292 (3 : 2), 実測値290, 292 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 1H), 1.75-1.33 (m, 4H).
[実施例９７]
化合物２５ ４，５－ジクロロ－２－（１－ヒドロキシ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル）フェノール異性体１および化合物２６ ４，５－ジクロロ－２－（１－ヒドロキシ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル）フェノール異性体２
Figure 2022551197000158
ステップａ：
４，５－ジクロロ－２－（１－ヒドロキシ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル）フェノール（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取ＳＦＣによって分離した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２（７０％）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中２ｍｍｏｌ ＮＨ３）３０％；流量：４０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：４．９分；ＲＴ２：５．８分。
より速く溶出するエナンチオマーを、４．９分で、オフホワイト色の固体（３．７ｍｇ、１８％）としての化合物２５（４，５－ジクロロ－２－（１－ヒドロキシ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル）フェノール異性体１）として得た：LCMS (ESI) C13H17Cl2NO2[M + 1]+の計算値: 290, 292 (3 : 2), 実測値290, 292 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.06 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.82-1,68 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 5H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、５．８分で、オフホワイト色の固体（３．９ｍｇ、１９％）としての化合物２６（４，５－ジクロロ－２－（１－ヒドロキシ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル）フェノール異性体２）として得た：LCMS (ESI) C13H17Cl2NO2[M + H]+の計算値: 290, 292 (3 : 2), 実測値290, 292 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.06 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.82-1,68 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 5H).
[実施例９８]
化合物２７（１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（ピリジン－２－イル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000159
ステップａ：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の１－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および２－ブロモピリジン（０．１４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（０．１７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（６３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（７／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）［１－（プロパ－１－エン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］ピリジン－２－アミンが黄色の油状物（５６ｍｇ、１８％）として得られた：LCMS (ESI) C20H23Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 408, 410 (3 : 2), 実測値408, 410 (3 : 2).
ステップｂ：
Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］ピリジン－２－アミン（５６．００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．２３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で２０％Ｂから３８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．３８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物２７（１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（ピリジン－２－イル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オントリフルオロ酢酸）がオフホワイト色の固体（１０ｍｇ、１６％）として得られた：LCMS (ESI) C19H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 394, 396 (3 : 2), 実測値394, 396 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99-7.92 (m, 1H), 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 31.7, 13.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 30.2, 13.7 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 25.8, 13.4 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 24.5, 12.4 Hz, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.55-1.18 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ-77.02.
[実施例９９]
化合物２８（１－［４－［２－アミノ－１－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン）
Figure 2022551197000160
ステップａ：
１－［４－［ブロモ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＫＣＮ（０．２５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に温め、１９時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を飽和ＦｅＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）アセトニトリルがオフホワイト色の固体（０．３７ｇ、８６％）として得られた：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 341, 343 (3 : 2), 実測値341, 343 (3 : 2); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 35.2, 13.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.69 (m, 1H), 3.09-2.86 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.91-1.74 (m, 1H), 1.43-1.31 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.08-0.94 (m, 1H).
ステップｂ：
２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）アセトニトリル（０．３７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ、水中２８％）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ラネーニッケル（３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を水素下で３回脱気し、１．５ａｔｍの水素下、室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、１－［４－［２－アミノ－１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オンが緑色の油状物（０．３３ｇ、８７％）として得られた：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 345, 347 (3 : 2), 実測値345, 347 (3 : 2); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 35.2 13.3 Hz, 1H), 3.98-3.75 (m,1H), 3.85 (s, 3H), 3.13-2.88 (m, 3H), 2.68-2.41 (m, 1H), 2.06 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.43-0.85 (m, 4H).
ステップｃ：
１－［４－［２－アミノ－１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡＡ（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮すると、Ｎ－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミドが淡黄色の油状物（０．１７ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C18H21Cl2F3N2O3[M + H]+の計算値: 441, 443 (3 : 2), 実測値441, 443 (3 : 2).
ステップｄ：
Ｎ－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．１７ｇ、粗製物）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＢＢｒ３（１．００ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた溶液を、室温で、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、Ｎ－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－２－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミドがオフホワイト色の固体（０．１４ｇ、８３％）として得られた：LCMS (ESI) C17H19Cl2F3N2O3[M + H]+の計算値: 427, 429, 実測値427, 429; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 52.9, 13.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 51.4, 13.9 Hz, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.23-2.96 (m, 2H), 2.71-2.52 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.10 (d, J = 15.8 Hz, 3H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 1H), 1.14-0.92 (m, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.41.
ステップｅ：
Ｎ－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－２－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＫＯＨ（３７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で２５％Ｂから５５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．２２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物２８（１－［４－［２－アミノ－１－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン）がオフホワイト色の固体（４３ｍｇ、４０％）として得られた：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 331, 333 (3 : 2), 実測値331, 333 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 51.7, 12.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 48.6, 13.8 Hz, 1H), 3.28-2.99 (m, 3H), 2.71-2.49 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.08 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.45-0.90 (m, 3H).
[実施例１００]
化合物２９（１－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）ピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000161
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、４－クロロブタノイルクロリド（０．１０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（０．３５ｇ）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H31Cl3N2O4[M + H]+の計算値: 493, 495 (3 : 2), 実測値493, 495 (3 : 2).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロブタンアミド）（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、粗製物）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＮａＨ（０．１４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を小分けにして添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、０℃で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の固体（０．２５ｇ、８３％）として得られた：LCMS (ESI) C22H30Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 457, 459 (3 : 2), 実測値457, 459 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.84 (S, 3H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.97-2.71 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.07-1.84 (m, 3H), 1.70-160 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.621.29 (m, 2H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＢＢｒ３（１．１０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で２５％Ｂから５３％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．５７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物２９（１－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）ピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸）が紫色の固体（７５．２ｍｇ、４０％）として得られた：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 343, 345 (3 : 2), 実測値343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.17 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.13-2.93 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.70 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.62-1.47 (m, 1H), 1.44-1.29 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.08.
[実施例１０１]
化合物３０（１－（ヒドロキシ（ピペリジン－４－イル）メチル）ナフタレン－２－オール）
Figure 2022551197000162
ステップａ：
２－メトキシナフタレン（０．３８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および１－アセチルピペリジン－４－カルボニルクロリド（０．５５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＡｌＣｌ３（０．９６ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で６時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １／１）によって精製すると、１－［４－［（２－メトキシナフタレン－１－イル）カルボニル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オンが淡黄色の油状物（０．４０ｇ、５３％）として得られた：LCMS (ESI) C19H21NO3 [M + H]+の計算値312 実測値312; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05-7.93 (m, 2H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.95 (td, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.82-1.55 (m, 2H).
ステップｂ：
１－（４－（２－メトキシ－１－ナフトイル）ピペリジン－１－イル）エタノン（０．１５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（６Ｎ、５ｍＬ）中溶液を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ値８に調整し、次いで、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で１１％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．５２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、（２－ヒドロキシナフタレン－１－イル）（ピペリジン－４－イル）メタノンがオフホワイト色の固体（３５ｍｇ、３０％）として得られた：LCMS (ESI) C16H17NO2 [M + H]+の計算値: 256, 実測値256; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83-7.73 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.22-3.10 (m, 3H), 2.75 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 12.9 Hz, 2H).
ステップｃ：
（２－ヒドロキシナフタレン－１－イル）（ピペリジン－４－イル）メタノン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：９分で１０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．１０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物３０（１－（ヒドロキシ（ピペリジン－４－イル）メチル）ナフタレン－２－オール）がオフホワイト色の固体（７．５ｍｇ、２５％）として得られた：LCMS (ESI) C16H19NO2 [M + H]+の計算値: 258, 実測値258; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.21-1.98 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 1H).
[実施例１０２]
化合物３１（４，５－ジクロロ－２－［（メチルアミノ）（ピペリジン－４－イル）メチル］フェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000163
ステップａ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（実施例４、ステップａ）（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、メタンアミン塩酸塩（０．２６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．１４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却させた。得られた混合物を、室温で、水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中６０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オンが淡黄色の油状物（０．２０ｇ、７６％）として得られた：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 345, 347 (3 : 2), 実測値345, 347 (3 : 2).
ステップｂ：
１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＢＢｒ３（０．７２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮すると、粗製の１－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（メチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノンが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 331, 333 (3 : 2), 実測値331, 333 (3 : 2).
ステップｃ：
１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１０ｍＬ）中溶液を１２０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１１％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．８７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物３１（４，５－ジクロロ－２－［（メチルアミノ）（ピペリジン－４－イル）メチル］フェノールトリフルオロ酢酸）がオフホワイト色の固体（２５ｍｇ、１５％）として得られた：LCMS (ESI) C13H18Cl2N2O [M + H]+の計算値: 289, 291 (3 : 2), 実測値289, 291 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.13-2.86 (m, 2H), 2. 59 (s, 3H), 2.59-2.44 (m, 1H), 2.24 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.76-1.33 (m, 3H); 19F NMR (282, CD3OD) δ -76.96.
[実施例１０３]
化合物３２（２－（アミノ（ピロリジン－３－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸ジアステレオ異性体１）および化合物３３（２－（アミノ（ピロリジン－３－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸ジアステレオ異性体２）
Figure 2022551197000164
ステップａ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－アセチルピロリジン－３－カルボン酸（中間体６２、実施例６２）（０．４９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、二塩化スルフロイル（sulfuroyl dichloride）（１．１０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＥ（６ｍＬ）に溶解し、次いで、溶液を、窒素雰囲気下、－５℃で、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の１，２－ジクロロ－４－メトキシベンゼン（０．３４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１．２３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌した。反応物を、－５℃で、水（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－［３－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピロリジン－１－イル］エタン－１－オンが淡黄色の油状物（０．４９ｇ、４５％）として得られた：LCMS (ESI) C13H13Cl2NO3[M + H]+の計算値: 302, 304 (3 : 2), 実測値302, 304 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.42-4.17 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 2H), 3.70-3.48 (m, 2H), 2.49-2.21 (m, 2H), 2.10 (d, J = 8.9 Hz, 3H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－［３－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピロリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．４８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（０．２７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を、室温で、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－［３－（［４，５－ジクロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］カルボニル）ピロリジン－１－イル］エタン－１－オンが淡黄色の油状物（０．４９ｇ、７３％）として得られた：LCMS (ESI) C21H21Cl2NO4 [M + H]+の計算値: 422, 424 (3 : 2), 実測値422, 424 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (dt, J = 23.3, 6.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 4H).
ステップｃ：
１－［３－（［４，５－ジクロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］カルボニル）ピロリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．４２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．６０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．８１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、Ｎ－［（１－アセチルピロリジン－３－イル）（［４，５－ジクロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の油状物（０．８１ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C25H30Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 525, 527 (3 : 2), 実測値525, 527 (3 : 2).
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮ－（１－アセチルピロリジン－３－イル）（［４，５－ジクロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．８１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＮａＢＨ４（０．１２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、Ｎ－［（１－アセチルピロリジン－３－イル）（［４，５－ジクロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の油状物（０．６１ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C25H32Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 527, 529 (3 : 2), 実測値527, 529 (3 : 2).
ステップｅ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－［（１－アセチルピロリジン－３－イル）（［４，５－ジクロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．６１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、１－［３－［アミノ（［４，５－ジクロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］）メチル］ピロリジン－１－イル］エタン－１－オンが淡黄色の油状物（０．３５ｇ、３ステップ全体で５８％）として得られた：LCMS (ESI) C21H24Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 423, 425 (3 : 2), 実測値423, 425 (3 : 2).
ステップｆ：
１－［３－［アミノ（［４，５－ジクロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］）メチル］ピロリジン－１－イル］エタン－１－オン（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（６Ｎ、２ｍＬ）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：５．５分で２０％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：４．７０分、ＲＴ２：５．００分。４．７０分での所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物３３（２－（アミノ（ピロリジン－３－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸ジアステレオ異性体２）が淡黄色の固体（９ｍｇ、１１％）として得られた：LCMS (ESI) C11H14Cl2N2O [M + H]+の計算値: 261, 263 (3 : 2), 実測値261, 263 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.44 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.64-3.47 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.29-3.06 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.00.。また、５．００分での所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物３２（２－（アミノ（ピロリジン－３－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸ジアステレオ異性体１）が淡黄色の固体（１２ｍｇ、１５％）として得られた：LCMS (ESI) C11H14Cl2N2O [M + H]+の計算値: 261, 263 (3 : 2), 実測値261, 263 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.76-3.57 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 3H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ-77.01.
[実施例１０４]
化合物３５（２－（アミノ（１－トシルピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551197000165
ステップａ：
Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。窒素雰囲気下、室温でさらに１時間撹拌した後、反応溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが黄色の油状物（５０ｍｇ、２６％）として得られた：LCMS (ESI) C26H34Cl2N2O4S2[M + H]+の計算値: 573, 575 (3 : 2), 実測値573, 575 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.19-6.02 (m, 1H), 5.48-5.29 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37-2.12 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.43-1.28 (m, 3H), 1.112 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗製のＮ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－トシルピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H30Cl2N2O4S2[M + H]+の計算値: 533, 535 (3 : 2), 実測値533, 535 (3 : 2).
ステップｃ：
Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－トシルピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で５０％Ｂから８８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．２０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物３５（２－（アミノ（１－トシルピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノール）が黄色の固体（１２ｍｇ、２ステップ全体で３５％）として得られた：LCMS (ESI) C19H22Cl2N2O3S [M + H]+の計算値: 429, 431 (3 : 2), 実測値429, 431 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.95-3.69 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33-2.11 (m, 2H), 2.03-1.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.81-1.54 (m, 1H), 1.56-1.16 (m, 3H).
[実施例１０５]
化合物３６（Ｎ－［（２－ヒドロキシナフタレン－１－イル）（ピペリジン－４－イル）メチル］アセトアミドトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000166
ステップａ：
Ｎ－［（２－ヒドロキシナフタレン－１－イル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミド（中間体７、実施例７）（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、室温で、ＰｔＯ２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素で３回脱気し、水素雰囲気（５０ａｔｍ）下、室温で１８時間撹拌した。混合物を、セライト(Ｃｅｌｉｔｅ)を通して濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．６７分。所望の生成物を含有する収集した画分を減圧下で濃縮すると、化合物３６（Ｎ－［（２－ヒドロキシナフタレン－１－イル）（ピペリジン－４－イル）メチル］アセトアミドトリフルオロ酢酸）が淡黄色の固体（９０ｍｇ、９０％）として得られた：LCMS (ESI) C18H22N2O2 [M + H]+の計算値: 299, 実測値299; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.35-2.22 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.49-1.32 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.11.
[実施例１０６]
化合物３４（１－（アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル）ナフタレン－２－オールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000167
ステップａ：
Ｎ－（（２－ヒドロキシナフタレン－１－イル）（ピペリジン－４－イル）メチル）アセトアミド（化合物３６の遊離塩基、実施例１０５）（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（６Ｎ、５ｍＬ）中溶液を１００℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．３５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、濃縮すると、化合物３４（１－（アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル）ナフタレン－２－オールトリフルオロ酢酸）が灰色の固体（２ｍｇ、１％）として得られた：LCMS (ESI) C16H20N2O [M + H]+の計算値: 257, 実測値257; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.94-2.75 (m, 2H), 2.41 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.87-1.68 (m, 1H), 1.56-1.39 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.97.
[実施例１０７]
化合物３７（２－［アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル］－３，４，５－トリクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000168
ステップａ：
３，４，５－トリクロロフェノール（実施例９、ステップａ）（０．５９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．２１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびピリジン－４－カルバルデヒド（０．３２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＡｌＣｌ３（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を、室温で、水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［ピリジン－４－イル（２，３，４－トリクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミドが淡黄色の油状物（０．１４ｇ、１２％）として得られた：LCMS (ESI) C14H11Cl3N2O2[M + H]+の計算値: 345, 347, 349 (3 : 3 : 1), 実測値345, 347, 349 (3 : 3 : 1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.79-8.70 (m, 2H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.17 (s, 3H).
ステップｂ：
Ｎ－［ピリジン－４－イル（２，３，４－トリクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミド（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（ｖ／ｖ＝１／１）２０ｍＬ中溶液に、室温で、ＰｔＯ２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（５０ａｔｍ）下、３０℃で６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解した。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、Ｎ－［ピペリジン－４－イル（２，３，４－トリクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミドが無色の油状物（０．１０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C14H17Cl3N2O2[M + H]+の計算値: 351, 353, 355 (3 : 3 : 1), 実測値351, 353, 355 (3 : 3 : 1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.04-6.87 (m, 1H), 5.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.06-2.78 (m, 2H), 2.54-2.03 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.61-1.42 (m, 3H).
ステップｃ：
Ｎ－［ピペリジン－４－イル（２，３，４－トリクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミド（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３ｍＬ）中溶液を１００℃で３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．１８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物３７（２－［アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル］－３，４，５－トリクロロフェノールトリフルオロ酢酸）が淡黄色の固体（７０ｍｇ、２ステップ全体で５７％）として得られた：LCMS (ESI) C12H15Cl3N2O [M + H]+の計算値: 309, 311, 313 (3 : 3 : 1), 実測値309, 311, 313 (3 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 4.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.05 (td, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.26 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.06.
[実施例１０８]
化合物３８（５－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－２－オントリフルオロ酢酸ジアステレオ異性体１）および化合物３９（５－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－２－オンジアステレオ異性体２）
Figure 2022551197000169
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（２．００ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、６－ブロモピリジン－３－カルバルデヒド（２．３０ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．８７ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（０．２４５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［（６－ブロモピリジン－３－イル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミドが淡黄色の固体（１．２１ｇ、２０％）として得られた：LCMS (ESI) C14H11BrCl2N2O2[M + H]+の計算値: 389, 391, 393 (2 : 3 : 1), 実測値389, 391, 393 (2 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－［（６－ブロモピリジン－３－イル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミド（０．５１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－Ｎ－（フェニルメチリデン）ヒドロキシルアミン（０．２１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）メチル］アセトアミドが淡黄色の油状物（０．２６ｇ、６０％）として得られた：LCMS (ESI) C14H12Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 327, 329 (3 : 2), 実測値327, 329 (3 : 2).
ステップｃ：
Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）メチル］アセトアミド（６５ｍｇ）のＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で１５％Ｂから６８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．０７分。生成物を含有する合わせた画分を減圧下で濃縮すると、５－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１，２－ジヒドロピリジン－２－オンがオフホワイト色の固体（２０ｍｇ、３５％）として得られた：LCMS (ESI) C12H10Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 285, 287 (3 : 2), 実測値285, 287 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H).
ステップｄ：
ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、０．１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気（５０ａｔｍ）下、室温で６．５時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で８％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：５．３３分、ＲＴ２：５．７２分。
より速く溶出するエナンチオマーを、５．３３分で、オフホワイト色の固体（４．５ｍｇ、６％）としての化合物３８（５－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－２－オントリフルオロ酢酸ジアステレオ異性体１）として得た：LCMS (ESI) C12H14Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 289, 291 (3 : 2), 実測値289, 291 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.85-1.65 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.98.
不純物を含有する５．７２分でより遅く溶出するエナンチオマーを、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって再精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で８％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．９２分。生成物を含有する合わせた画分を減圧下で濃縮すると、化合物３９（５－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－２－オンジアステレオ異性体２）がオフホワイト色の固体（２．８ｍｇ、３％）として得られた：LCMS (ESI) C12H14Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 289, 291 (3 : 2), 実測値289, 291 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 12.4, 10.2 Hz, 1H), 2.41-2.18 (m, 3H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H).
[実施例１０９]
化合物４０（２－［１－アミノ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551197000170
ステップａ：
ＣＨ３Ｌｉ（１．４ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ、エーテル中１．６Ｍ）のトルエン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下、－７８℃で、Ｎ－［（１Ｚ）－（１－アセチルピペリジン－４－イル）（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＡｌＭｅ３（０．１７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。反応物を－７８℃で８時間撹拌した。反応混合物を、－７８℃で、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の固体（０．１０ｇ、１９％）として得られた：LCMS (ESI) C20H30Cl2N2O3S [M + H]+の計算値: 449, 451 (3 : 2), 実測値449, 451 (3 : 2).
ステップｂ：
Ｎ－［１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．３３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮すると、１－［４－［１－アミノ－１－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オンが淡黄色の油状物（０．１０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 331, 333 (3 : 2), 実測値331, 333 (3 : 2).
ステップｃ：
１－［４－［１－アミノ－１－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）エチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（６Ｎ、４ｍＬ）中溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．６５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物４０（２－［１－アミノ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル］－４，５－ジクロロフェノール）が淡黄色の固体（３５ｍｇ、２ステップ全体で５５％）として得られた：LCMS (ESI) C13H18Cl2N2O [M + H]+の計算値289, 291 (3 : 2), 実測値289, 291 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.29-3.14 (m, 2H), 2.84-2.61 (m, 2H), 2.21-2.03 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.46-1.28 (m, 2H).
[実施例１１０]
化合物４１（２－（アミノ（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000171
ステップａ：
ＡＣＮ（５ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、（ブロモメチル）ベンゼン（４９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、Ｎ－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが黄色の油状物（３１ｍｇ、２６％）として得られた：LCMS (ESI) C26H34Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 509, 511 (3 : 2), 実測値509, 511 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.36-7.18 (m, 6H), 6.10-5.94 (m, 1H), 5.53-5.23 (m, 3H), 4.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.53-4.42 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.93-2.67 (m, 2H), 1.98-1.57 (m, 4H), 1.31-1.14 (m, 3H), 1.12 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、室温で、水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗製のＮ－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H30Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 469, 471 (3 : 2), 実測値469, 471 (3 : 2).
ステップｃ：
Ｎ－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で１０％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；保持時間：５．９分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物４１（２－（アミノ（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）がオフホワイト色の固体（１２．４ｍｇ、２ステップ全体で４３％）として得られた：LCMS (ESI) C19H22Cl2N2O [M + H]+の計算値: 365, 367 (3 : 2), 実測値365, 367 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.62-7.40 (m, 6H), 7.11 (s, 1H), 4.37-4.28 (m, 3H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.17-2.91 (m, 2H), 2.55-2.38 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 1H), 1.83-1.44 (m, 3H); 19F NMR (282, CD3OD) δ -76.98.
[実施例１１１]
化合物４２（２－［アミノ（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000172
ステップａ：
１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（実施例６、ステップｂ）（０．７１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．６８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－（ブタ－３－エン－１－イル）－４，５－ジクロロフェニル］カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．３２ｇ、４０％）として得られた：LCMS (ESI) C22H27Cl2NO4[M + Na]+の計算値: 462, 464 (3 : 2), 実測値462, 464 (3 : 2);
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（８３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．２６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートが黄色の固体（０．２６ｇ、７６％）として得られた：LCMS (ESI) C26H36Cl2N2O4S [M + Na]+の計算値: 565, 567 (3 : 2), 実測値565, 567 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.12-5.99 (m, 1H), 5.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.87-1.66 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.22 (s, 9H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートが淡黄色の固体（０．２０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C26H38Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 545, 547 (3 : 2), 実測値545, 547 (3 : 2).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１３ｇ、２ステップ全体で５４％）が得られた：LCMS (ESI) C23H34Cl2N2O4S [M + Na]+の計算値: 527, 529 (3 : 2), 実測値527, 529 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.30-4.00 (m, 3H), 2.42 (s, 1H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.80-1.54 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 10H), 1.27-1.19 (m, 10H).
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、上記混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５０分で５％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．４０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物４２（２－［アミノ（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）が薄ピンク色の固体（３７．７ｍｇ、４７％）として得られた：LCMS (ESI) C14H18Cl2N2O [M + H]+の計算値: 301, 303 (3 : 2), 実測値301, 303 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.28-4.09 (m, 2H), 4.06-3.88 (m, 1H), 2.77-2.55 (m, 1H), 2.23-1.99 (m, 4H), 1.99-1.70 (m, 2H), 1.70-1.27 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.95.
[実施例１１２]
化合物４３（１－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000173
ステップａ：
ＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン酸（６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後に、得られた溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中７０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の油状物（７０ｍｇ、６０％）として得られた：LCMS (ESI) C23H34Cl2N2O3S [M + H]+の計算値: 489, 491 (3 : 2), 実測値489, 491 (3 : 2).
ステップｂ：
Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H30Cl2N2O3S [M + H]+の計算値: 449, 451 (3 : 2), 実測値449, 451 (3 : 2).
ステップｃ：
Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２３％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．５８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物４３（１－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－メチルプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）がピンク色の固体（１２．０ｍｇ、２ステップ全体で２２％）として得られた：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 345, 347 (3 : 2), 実測値345, 347 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.73-4.50 (m, 1H), 4.21-3.98 (m, 2H), 3.14-2.89 (m, 2H), 2.69-2.29 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 1H), 1.43-1.15 (m, 3H), 1.15-0.95 (q, J = 6.6 Hz, 6H); 19F-NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.98.
[実施例１１３]
化合物４４（２－（アミノ（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551197000174
ステップａ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（２９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４（３Ｈ）－オン（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（オキサン－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが黄色の油状物（０．２０ｇ、７５％）として得られた：LCMS (ESI) C24H36Cl2N2O3S [M + H]+の計算値: 503, 505 (3 : 2), 実測値503, 505 (3 : 2).
ステップｂ：
Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（オキサン－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H32Cl2N2O3S [M + H]+の計算値: 463, 465 (3 : 2), 実測値463, 465 (3 : 2).
ステップｃ：
Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．２８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物４４（２－（アミノ（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノール）がオフホワイト色の固体（２８ｍｇ、２ステップ全体で１７％）として得られた：LCMS (ESI) C17H24Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 359, 361 (3 : 2), 実測値359, 361 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.99 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.61-2.43 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 2H), 2.00 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.86-1.73 (m, 3H), 1.62-1.23 (m, 5H).
[実施例１１４]
化合物４５（２－（アミノ（１－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000175
ステップａ：
Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ピロリジン－１－スルホニルクロリド（０．３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中４０％～８０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（ピロリジン－１－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが黄色の固体（０．３０ｇ、７３％）として得られた：LCMS (ESI) C23H35Cl2N3O4S2[M + H]+の計算値: 552, 554 (3 : 2), 実測値552, 554 (3 : 2).
ステップｂ：
Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（ピロリジン－１－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製のＮ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H31Cl2N3O4S2[M + H]+の計算値: 512, 514 (3 : 2), 実測値512, 514 (3 : 2).
ステップｃ：
Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で２１％Ｂから５８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．８０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物４５（２－（アミノ（１－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）がオフホワイト色の固体（３０ｍｇ、２ステップ全体で１８％）として得られた：LCMS (ESI) C16H23Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 408, 410 (3 : 2), 実測値408, 410 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 4H), 2.85 (td, J = 12.5, 2.6 Hz, 1H), 2.73 (td, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.27-2.12 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 5H), 1.54-1.24 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.95.
[実施例１１５]
化合物４６（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド）
Figure 2022551197000176
ステップａ：
Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ、４７．１９ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルクロリド（０．１３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミドが黄色の固体（８０ｍｇ、３６％）として得られた：LCMS (ESI) C22H33Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 490, 492 (3 : 2), 実測値490, 492 (3 : 2).
ステップｂ：
４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミドが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H29Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 450, 452 (3 : 2), 実測値450, 452 (3 : 2).
ステップｃ：
４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド（粗製物）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で２３％Ｂから７０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．１２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物４６（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド）がオフホワイト色の固体（１８ｍｇ、２ステップ全体で３７％）として得られた：LCMS (ESI) C15H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2), 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.83-2.63 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 2H), 1.49-1.18 (m, 3H).
[実施例１１６]
化合物４７（１－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシエタン－１－オン）
Figure 2022551197000177
ステップａ：
ＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシ酢酸（５４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液およびＥｔ３Ｎ（７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中５０％ＡＣＮで溶出する逆相フラッシュによって精製すると、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の油状物（６０ｍｇ、５３％）として得られた：LCMS (ESI) C21H30Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 477, 479 (3 : 2), 実測値477, 479 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗製のＮ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H26Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 437, 439 (3 : 2), 実測値437, 439 (3 : 2).
ステップｃ：
Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（２－ヒドロキシアセチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で２３％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．６７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物４７（１－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシエタン－１－オン）が黄色の固体（２０ｍｇ、１３％）として得られた：LCMS (ESI) C14H18Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 333, 335 (3 : 2), 実測値333, 335 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 38.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 38.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.50-1.15 (m, 3H).
[実施例１１７]
化合物４８（１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）シクロプロパンカルボニトリルトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000178
ステップａ：
ＨＡＴＵ（０．４２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸（４８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｅｔ３Ｎ（４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。室温でさらに２時間撹拌した後、反応溶液を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中３０％～７０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－（［１－［（１－シアノシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが黄色の油状物（０．１０ｇ、８２％）として得られた：LCMS (ESI) C24H31Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 512, 514 (3 : 2), 実測値512, 514 (3 : 2).
ステップｂ：
Ｎ－（［１－［（１－シアノシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、Ｎ－（（１－（１－シアノシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H27Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 472, 474 (3 : 2), 実測値472, 474 (3 : 2).
ステップｃ：
Ｎ－（（１－（１－シアノシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１８％Ｂから６８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．２０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物４８（１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）シクロプロパンカルボニトリルトリフルオロ酢酸）がオフホワイト色の固体（２８．４ｍｇ、２ステップ全体で５３％）として得られた：LCMS (ESI) C17H19Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 368, 370 (3 : 2), 実測値368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.30-3.02 (m, 1H), 2.95-2.58 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.58 (s, 4H), 1.50-1.28 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.03.
[実施例１１８]
化合物４９（１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000179
ステップａ：
ＨＡＴＵ（０．４９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸（０．１０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｅｔ３Ｎ（０．８６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。室温でさらに２時間撹拌した後、反応溶液を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％～８０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが赤色の固体（０．１４ｇ、５４％）として得られた：LCMS (ESI) C24H36Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 519, 521 (3 : 2), 実測値519, 521 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１４、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗製のＮ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H32Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 479, 481 (3 : 2), 実測値479, 481 (3 : 2).
ステップｃ：
Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．２８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物４９（１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシル－３－メチルブタン－１－オントリフルオロ酢酸）がオフホワイト色の固体（３７ｍｇ、２ステップ全体で４９％）として得られた：LCMS (ESI) C17H24Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 375, 377 (3 : 2), 実測値375, 377 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 54.9, 13.4 Hz, 1H), 4.25-4.03 (m, 2H), 3.20-2.96 (m, 1H), 2.75-2.53 (m, 3H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.47-1.12 (m, 9H); 19F-NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.00.
[実施例１１９]
化合物５０（（２Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000180
ステップａ：
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．２０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．４４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｅｔ３Ｎ（０．３２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．６１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（９／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートが黄色の固体（０．１５ｇ、４２％）として得られた：LCMS (ESI) C27H41Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 590, 592 (3 : 2), 実測値590, 592 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C24H37Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 550, 552 (3 : 2), 実測値550, 552 (3 : 2).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（粗製物）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温でさらに１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で５％Ｂから４２％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．８０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物５０（（２Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オントリフルオロ酢酸）が黄色の固体（４７．２ｍｇ、２ステップ全体で５３％）として得られた：LCMS (ESI) C15H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2), 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 38.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 38.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.25-3.01 (m, 1H), 2.85-2.57 (m, 1H), 2.52-2.32 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.46 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.44-1.05 (m, 3H); 19F-NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.93.
[実施例１２０]
化合物５１（２－［アミノ［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000181
ステップａ：
Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルバルデヒド（５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＡｃＯＨ（２９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中７０％ＭｅＯＨで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが黄色の油状物（０．１７ｇ、７５％）として得られた：LCMS (ESI) C23H34Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 473, 475 (3 : 2), 実測値473, 475 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ－［［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗製のＮ－（（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル）（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H30Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 433, 435 (3 : 2), 実測値433, 435 (3 : 2).
ステップｃ：
Ｎ－［［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）を添加した。反応溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で３３％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．８６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物５１（２－［アミノ［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）がオフホワイト色の固体（１８ｍｇ、２ステップ全体で１９％）として得られた：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O [M + H]+の計算値: 329, 331 (3 : 2), 実測値329, 331 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.10-2.87 (m, 4H), 2.53-2.36 (m, 1H), 2.25 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.80-1.49 (m, 3H), 1.20-1.03 (m, 1H), 0.86-0.71 (m, 2H), 0.50-0.30 (m, 2H).
[実施例１２１]
化合物５２（２－［アミノ（アゼチジン－３－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000182
ステップａ：
１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（実施例６、ステップｂ）（２．４０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（５．７３ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．４０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］カルボニル］アゼチジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１．３０ｇ、５３％）として得られた：LCMS (ESI) C18H21Cl2NO4[M + Na]+の計算値: 408, 410 (3 : 2), 実測値408, 410 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.28-6.06 (m, 1H), 5.56-5.36 (m, 2H), 4.74 (d, J = 5.8, Hz, 2H), 4.19-4.00 (m, 5H), 1.46 (s, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］カルボニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（０．４７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．３６ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（０．４９ｇ、７０％）として得られた：LCMS (ESI) C22H30Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 489, 491 (3 : 2), 実測値489, 491 (3 : 2).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．４９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレートが淡黄色の固体（０．５０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H32Cl2N2O4S [M + Na]+の計算値: 513, 515 (3 : 2), 実測値513, 515 (3 : 2).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（７７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、２ステップ全体で６５％）が得られた：LCMS (ESI) C19H28Cl2N2O4S [M + Na]+の計算値473, 475 (3 : 2), 実測値473, 475 (3 : 2).
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、上記混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：９分で６％Ｂから１８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．８０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物５２（２－［アミノ（アゼチジン－３－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）が紫色の油状物（４４．７ｍｇ、２８％）として得られた：LCMS (ESI) C10H12Cl2N2O [M + H]+の計算値: 247, 249 (3 : 2), 実測値247, 249 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.31-4.13 (m, 2H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.90-3.69 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.11.
[実施例１２２]
化合物５３（４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキサミド）
Figure 2022551197000183
ステップａ：
Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、イソシアナトトリメチルシラン（６６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキサミドが無色の油状物（０．１５ｇ、６８％）として得られた：LCMS (ESI) C20H29Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 462, 464 (3 : 2), 実測値462, 464 (3 : 2).
ステップｂ：
４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮すると、４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキサミドが得られた。残渣をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C17H25Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 422, 424 (3 : 2), 実測値422, 424 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキサミド（粗製物）の撹拌混合物に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７に中和し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから９０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．７５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物５３（４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキサミド）がオフホワイト色の固体（６９．６ｍｇ、２ステップ全体で７１％）として得られた：LCMS (ESI) C13H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 318, 320 (3 : 2), 実測値318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.85-2.62 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.50-1.09 (m, 3H).
[実施例１２３]
化合物５４（（２Ｒ）－２－アミノ－１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000184
ステップａ：
（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．２０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．４４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｅｔ３Ｎ（０．３２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．６１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（９／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－１－（４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートが黄色の固体（０．１０ｇ、３６％）として得られた：LCMS (ESI) C27H41Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 590, 592 (3 : 2), 実測値590, 592 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－１－（４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗製の（ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－１－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C24H37Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 550, 552 (3 : 2), 実測値550, 552 (3 : 2).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ）－１－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（粗製物）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温でさらに１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で５％Ｂから４２％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．８０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物５４（（２Ｒ）－２－アミノ－１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オントリフルオロ酢酸）が黄色の固体（３４．５ｍｇ、２ステップ全体で４８％）として得られた：LCMS (ESI) C15H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2), 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 38.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 38.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.25-3.01 (m, 1H), 2.83-2.57 (m, 1H), 2.50-2.29 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 1H), 1.41 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.52-1.10 (m, 3H); 19F-NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.92.
[実施例１２４]
化合物５５（２－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）
Figure 2022551197000185
ステップａ：
Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中８０％ＡＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーによって精製すると、２－（４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが黄色の油状物（５０ｍｇ、４２％）として得られた：LCMS (ESI) C23H35Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 504, 506 (3 : 2), 実測値504, 506 (3 : 2).
ステップｂ：
２－（４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗製の２－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H31Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 464, 466 (3 : 2), 実測値464, 466 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の２－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で５％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．３８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物５５（２－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）が無色の油状物（１８ｍｇ、２ステップ全体で４６％）として得られた：LCMS (ESI) C16H23Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 360, 362 (3 : 2), 実測値360, 362 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.03 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.16-1.96 (m, 2H), 1.94-1.71 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 3H).
[実施例１２５]
化合物５６（２－［アミノ［１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000186
ステップａ：
ＡＣＮ（５ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびメチル２－ブロモアセテート（０．１１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＤＩＥＡ（０．１２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中８０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、メチル２－（４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル）アセテートが黄色の油状物（０．１８ｇ、７７％）として得られた：LCMS (ESI) C22H32Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 491, 493 (3 : 2), 実測値491, 493 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２－（４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル）アセテート（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、メチル２－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）アセテートが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H28Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 451, 452 (3 : 2), 実測値451, 452 (3 : 2).
ステップｃ：
メチル２－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）アセテート（粗製物）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、メチル２－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］アセテートが淡黄色の油状物（０．１０ｇ、２ステップ全体で８０％）として得られた：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 347, 349 (3 : 2), 実測値347, 349 (3 : 2).
ステップｄ：
メチル２－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］アセテート（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＭｅＭｇＢｒ（０．２７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で５％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物５６（２－［アミノ［１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）がオフホワイト色の固体（１５ｍｇ、１９％）として得られた：LCMS (ESI) C16H24Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 347, 349 (3 : 2), 実測値347, 349 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.24 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.29-2.96 (m, 4H), 2.55-2.30 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 1H), 1.95-1.48 (m, 3H), 1.35 (s, 6H).
[実施例１２６]
化合物５７（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－Ｎ－シクロプロピルピペリジン－１－カルボキサミド）
Figure 2022551197000187
ステップａ：
ＣＤＩ（０．２１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。０℃で１時間撹拌した後、シクロプロパンアミン（７３．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、０℃で、得られた溶液に添加した。反応溶液を室温に温め、さらに１時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中７０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－シクロプロピル－４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキサミドが黄色の油状物（０．１７ｇ、７０％）として得られた：LCMS (ESI) C23H33Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 502, 504 (3 : 2), 実測値502, 504 (3 : 2).
ステップｂ：
Ｎ－シクロプロピル－４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキサミド（０．１７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、Ｎ－シクロプロピル－４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキサミドが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H29Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 462, 464 (3 : 2), 実測値462, 464 (3 : 2).
ステップｃ：
Ｎ－シクロプロピル－４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキサミド（粗製物）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で３４％Ｂから４６％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物５７（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－Ｎ－シクロプロピルピペリジン－１－カルボキサミド）がオフホワイト色の固体（２５ｍｇ、２ステップ全体で３１％）として得られた：LCMS (ESI) C16H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 358, 360 (3 : 2), 実測値358, 360 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.78-2.59 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.29-1.08 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.52-0.40 (m, 2H).
[実施例１２７]
化合物５８（２－［アミノ（［１－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000188
ステップａ：
Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、３－（ブロモメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中６５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の油状物（９０ｍｇ、３７％）として得られた：LCMS (ESI) C24H33Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 514, 516 (3 : 2), 実測値514, 516 (3 : 2).
ステップｂ：
Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（７．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗製のＮ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H29Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 474, 476 (3 : 2), 実測値474, 476 (3 : 2).
ステップｃ：
Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で１０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．８８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物５８（２－［アミノ（［１－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）が褐色の固体（９．８ｍｇ、２ステップ全体で２０％）として得られた：LCMS (ESI) C17H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 370, 372 (3 : 2), 実測値370, 372 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.23-2.98 (m, 2H), 2.54-2.38 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.86-1.51 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ-76.98.
[実施例１２８]
化合物５９（２－［アミノ（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000189
ステップａ：
１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（実施例６、ステップｂ）（１．５０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（３．４４ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を０℃で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］カルボニル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．５０ｇ、２７％）として得られた：LCMS (ESI) C20H24Cl2FNO4[M + H - 56]+の計算値: 376, 378 (3 : 2), 実測値376, 378 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.07-5.94 (m, 1H), 5.46-5.32 (m, 2H), 4.59 (dt, J = 5.6, 1.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（０．２１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．７９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（５０ｍｇ、７％）として得られた：LCMS (ESI) C24H33Cl2FN2O4S [M + Na]+の計算値: 557, 559 (3 : 2), 実測値557, 559 (3 : 2);
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の固体（５０ｍｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H32Cl2N2O4S [M + Na]+の計算値: 559, 561 (3 : 2), 実測値559, 561 (3 : 2).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートが黄褐色の油状物（４０ｍｇ、２ステップ全体で８６％）として得られた：LCMS (ESI) C21H31Cl2FN2O4S [M + Na]+の計算値519, 521 (3 : 2), 実測値519, 521 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.08-3.79 (m, 2H), 3.19-2.95 (m, 2H), 2.35-2.16 (m, 2H), 1.81-1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (s, 9H).
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、上記混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから７０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．９０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物５９（２－［アミノ（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）がオフホワイト色の固体（８．４ｍｇ、３４％）として得られた：LCMS (ESI) C12H15Cl2FN2O [M + H]+の計算値: 293, 295 (3 : 2), 実測値293, 295 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.34 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.05-2.74 (m, 4H), 2.17-2.02 (m, 1H), 1.83-1.47 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.94, -172.46.
[実施例１２９]
化合物６０（（Ｓ）－２－［アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル］－３，４，５－トリクロロフェノールトリフルオロ酢酸）および化合物６１（（Ｒ）－２－［アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル］－３，４，５－トリクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000190
ステップａ：
（３，４，５－トリクロロフェニル）ボロン酸（６．００ｇ、２６．６４ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（１．８１ｇ、５３．２７ｍｍｏｌ、３０％）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＯＨ（２．１３ｇ、５３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）によりｐＨ３～４に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（９／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、３，４，５－トリクロロフェノールが淡黄色の固体（３．１０ｇ、８８％）として得られた。LCMS (ESI) C6H2Cl3O [M - H]-の計算値: 195, 197, 199 (3 : 3 : 1), 実測値195, 197, 199 (3 : 3 : 1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 6.99 (s, 1H).
ステップｂ：
３，４，５－トリクロロフェノール（０．５９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．２１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびピリジン－４－カルバルデヒド（０．３２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、１１０℃で、ＡｌＣｌ３（５９．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、室温で、水（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－［ピリジン－４－イル（２，３，４－トリクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミドが淡黄色の油状物（０．１４ｇ、１２％）として得られた。LCMS (ESI) C14H11Cl3N2O2[M + H]+の計算値: 345, 347 (1 : 1), 実測値345, 347 (1 : 1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.81-8.67 (m, 2H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.17 (s, 3H).
ステップｃ：
Ｎ－［ピリジン－４－イル（２，３，４－トリクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミド（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の共溶媒ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）中溶液に、圧力タンク中で、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（５０ａｔｍ）下、３０℃で６時間水素化した。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、Ｎ－［ピペリジン－４－イル（２，３，４－トリクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミドが無色の油状物（０．１０ｇ、粗製物）として得られた。LCMS (ESI) C14H17Cl3N2O2[M + H]+の計算値: 351, 353, 355 (3 : 3 : 1), 実測値351, 353, 355 (3 : 3 : 1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.97 (s, 1H), 5.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.07-2.82 (m, 2H), 2.30-2.13 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 3H).
ステップｄ：
Ｎ－［ピリジン－４－イル（２，３，４－トリクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］アセトアミド（０．１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３ｍＬ）中撹拌溶液に１００℃で３時間。室温に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．１８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、２－［アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル］－３，４，５－トリクロロフェノールトリフルオロ酢酸が淡黄色の固体（７０ｍｇ、４１％）として得られた。LCMS (ESI) C12H15Cl3N2O [M + H]+の計算値: 309, 311, 313 (3 : 3 : 1), 実測値309, 311, 313 (3 : 3 : 1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 4.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 2.94 (td, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.26 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.80-1.49 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.06.
ステップｅ：
２－［アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル］－３，４，５－トリクロロフェノールトリフルオロ酢酸（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取ＳＦＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ＵＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％ＩＰＡ）；流量：４０ｍＬ／分；勾配：３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：２．５６分；ＲＴ２：５．４分；温度：２５℃。
より速く溶出するエナンチオマーを、２．５６分で、淡黄色の固体（５．１ｍｇ、８％）としての化合物６１（（Ｒ）－２－［アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル］－３，４，５－トリクロロフェノールトリフルオロ酢酸）として得た：LCMS (ESI) C12H15Cl3N2O [M + H]+の計算値: 309, 311, 313 (3 : 3 : 1), 実測値309, 311, 313 (3 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (s, 1H), 4.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.95-2.70 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.10 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -73.50.
より遅く溶出するエナンチオマーを、５．４分で、淡黄色の固体（６．５ｍｇ、９％）としての化合物６０（（Ｓ）－２－［アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル］－３，４，５－トリクロロフェノールトリフルオロ酢酸）として得た：LCMS (ESI) C12H15Cl3N2O [M + H]+の計算値: 309, 311, 313 (3 : 3 : 1), 実測値309, 311, 313 (3 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (s, 1H), 4.40 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.93-2.73 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -73.51.
[実施例１３０]
化合物６２（２－（アミノ（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000191
ステップａ：
Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（０．２７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に温め、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中７０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが淡黄色の固体（０．１２ｇ、５２％）として得られた：LCMS (ESI) C21H30Cl2F2N2O2S [M + H]+の計算値: 483, 485 (3 : 2), 実測値483, 485 (3 : 2).
ステップｂ：
Ｎ－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドが黄色の固体（８０ｍｇ、７３％）として得られた：LCMS (ESI) C18H26Cl2F2N2O2S [M + H]+の計算値: 443, 445 (3 : 2), 実測値443, 445 (3 : 2);
ステップｃ：
Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物６２（２－（アミノ（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）が淡黄色の固体（１０ｍｇ、２３％）として得られた：LCMS (ESI) C14H18Cl2F2N2O [M + H]+の計算値: 339, 341 (3 : 2), 実測値339, 341 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.30 (t, J = 54.0 Hz; 1 H), 4.25 (d, J = 9.6 Hz; 1 H), 3.70-3.33 (m, 4H), 3.12-2.80 (m, 2H), 2.51-2.30 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.59-1.46 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.04, -121.72.
[実施例１３１]
化合物６３（（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メタノントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000192
ステップａ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させて、（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（０．１８ｇ、６０％）：LCMS (ESI) C29H43Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 616, 618 (3 : 2), 実測値616, 618 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C26H39Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 576, 578 (3 : 2), 実測値576, 578 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、次いで室温でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．５２。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６３（（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メタノントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（５６．２ｍｇ、２ステップ全体で４０％）：LCMS (ESI) C17H23Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 372, 374 (3 : 2), 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 41.8, 13.3 Hz, 1H), 4.26-3.96 (m, 2H), 3.74-3.54 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 3H), 3.26-3.00 (m, 1H), 2.80-2.54 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.59-1.08 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.92.
[実施例１３２]
化合物６４（２－（アミノ（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551197000193
ステップａ：
ＡＣＮ（３ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．１８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の５０％ＡＣＮで溶出させた逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の固体として得た（０．１７ｇ、７５％）：LCMS (ESI) C22H34Cl2N2O3S [M + H]+の計算値: 477, 479 (3 : 2), 実測値477, 479 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、小分けにして、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のＮ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H30Cl2N2O3S [M + H]+の計算値: 437, 439 (3 : 2), 実測値437, 439 (3 : 2);
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å １０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で３４％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．８０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、濃縮して、化合物６４（２－（アミノ（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（２５ｍｇ、２ステップ全体で３１％）：LCMS (ESI) C15H22Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 333, 335 (3 : 2), 実測値333, 335 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.06 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.16-1.87 (m, 3H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.46-1.21 (m, 3H).
[実施例１３３]
化合物６５（３－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000194
ステップａ：
ＡＣＮ（３ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－ブロモピロリジン－２－オン（０．２１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。反応溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の４０％から７０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－（２－オキソピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の固体として得た（０．１５ｇ、６３％）：LCMS (ESI) C23H33Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 502, 504 (3 : 2), 実測値502, 504 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－（２－オキソピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、小分けにして、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のＮ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（２－オキソピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H29Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 462, 464 (3 : 2), 実測値462, 464 (3 : 2)
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（２－オキソピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．３７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、濃縮して、化合物６５（３－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（６０ｍｇ、２ステップ全体で５６％）：LCMS (ESI) C16H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 358, 360 (3 : 2), 実測値358, 360 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.33-4.18 (m, 2H), 4.15-3.74 (m, 1H), 3.67-3.38 (m, 4H), 3.23-3.00 (m, 1H), 2.58-2.24 (m, 4H), 1.88-1.50 (m, 3H).
[実施例１３４]
化合物６６（（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）メタノントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000195
ステップａ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－（（２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体５、実施例５）（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させて、（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（０．１９ｇ、６２％）：LCMS (ESI) C29H43Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 616, 618 (3 : 2), 実測値616, 618 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C26H39Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 576, 578 (3 : 2), 実測値576, 578 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．５２。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６６（（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）メタノントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（６０．１ｍｇ、２ステップ全体で４２％）：LCMS (ESI) C17H23Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 372, 374 (3 : 2), 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 41.8, 13.3 Hz, 1H), 4.26-3.96 (m, 2H), 3.74-3.54 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 3H), 3.26-3.00 (m, 1H), 2.80-2.54 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.59-1.08 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.92.
[実施例１３５]
化合物６７（２－［アミノ［１－（オキセタン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551197000196
ステップａ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．４２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－カルボン酸（７５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。室温でさらに２時間撹拌した後、反応溶液を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出させて、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（オキセタン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミドを黄色の固体として得た（０．１３ｇ、７２％）：LCMS (ESI) C21H23Cl2F3N2O4[M + H]+の計算値: 495, 497 (3 : 2), 実測値495, 497 (3 : 2).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（オキセタン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（０．１１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、室温で水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、１－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－１－［１－（オキセタン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メタンアミン（０．１０ｇ、粗製物）を得た。粗生成物をさらに精製することなく黄色の固体として次のステップに使用した：LCMS (ESI) C19H24Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 399, 401 (3 : 2), 実測値399, 401 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦの中の１－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－１－［１－（オキセタン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メタンアミン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、小分けにして、室温で、窒素雰囲気下で添加した。室温で、窒素雰囲気下で１時間撹拌した後、反応混合物を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６７（２－［アミノ［１－（オキセタン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（１８ｍｇ、２０％）：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O3 [M + H]+の計算値: 359, 361 (3 : 2), 実測値359, 361 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.90-4.75 (m, 4 H), 4.60 (dd, J = 36.8, 1.3 Hz; 1 H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 36.8, 1.3 Hz; 1H), 3.12-2.88 (m, 1H), 2.78-2.58 (m, 1H), 2.45-2.26 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.49-1.01 (m, 3H).
[実施例１３６]
化合物６８（２－［アミノ（１－ベンゾイルピペリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000197
ステップａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．４２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および安息香酸（８９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、窒素雰囲気下で滴加した。反応溶液を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出させて、Ｎ－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－ベンゾイルピペリジン－４－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドを黄色の固体として得た（０．１２ｇ、７８％）：LCMS (ESI) C24H23Cl2F3N2O3[M + H]+の計算値: 515, 517 (3 : 2), 実測値515, 517 (3 : 2).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）中のＮ－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－ベンゾイルピペリジン－４－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（６４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を黄色の固体としてさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C22H24Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 419, 421 (3 : 2), 実測値419, 421 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ中の（４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）（フェニル）メタノン（０．１５ｇ、粗製物）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６８（２－［アミノ（１－ベンゾイルピペリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（６３ｍｇ、５２％）：LCMS (ESI) C19H20Cl2N2O2 [M + H]+の計算値: 379, 381 (3 : 2), 実測値379, 381 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.42 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 4.80-4.65 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 9.6 Hz; 1 H), 3.98-3.65 (m, 1 H), 3.20-2.65 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 1H), 2.12-1.88 (m, 1H), 1.59-1.11 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.00.
[実施例１３７]
化合物６９（（Ｒ）－２－アミノ－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン）および化合物８７（（Ｒ）－２－アミノ－１－（４－（（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン）
Figure 2022551197000198
ステップａ：
（２Ｒ）－２－アミノ－１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（５０ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ＵＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（＋０．２％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：１６分で４０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１１．５５分；ＲＴ２：１５．７３分；注入体積：０．３ｍＬ。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物８７（（Ｒ）－２－アミノ－１－（４－（（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン）として、１１．５５分でオフホワイト色の固体として得た（６．３ｍｇ、１３％）：LCMS (ESI) C15H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2), 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 36.6, 13.5 Hz, 1H), 4.08-3.73 (m, 3H), 3.18-2.94 (m, 1H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.14-1.92 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 1H), 1.38-1.11 (m, 5H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物６９（（Ｒ）－２－アミノ－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン）として、１５．７３分でオフホワイト色の固体として得た（２．１ｍｇ、４％）：LCMS (ESI) C15H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2), 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 13.3, 38.9 Hz, 1H), 4.06-3.85 (m, 3H), 3.18-2.97 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.14-1.92 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 1H), 1.38-1.11 (m, 5H).
[実施例１３８]
化合物７０（２－［アミノ［１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000199
ステップａ：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２－フルオロピリジン（０．１４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．２４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の６５％ＡＣＮで溶出させた逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（８０ｍｇ、２２％）：LCMS (ESI) C24H31Cl2N3O2S [M + H]+の計算値: 496, 498 (3 : 2), 実測値496, 498 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のＮ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H27Cl2N3O2S [M + H]+の計算値: 456, 458 (3 : 2), 実測値456, 458 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１．５ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で１６％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．２３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物７０（２－［アミノ［１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（５ｍｇ、２ステップ全体で１１％）：LCMS (ESI) C17H19Cl2N3O [M + H]+の計算値: 352, 354 (3 : 2), 実測値352, 354 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8.04 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.1, 4.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 16.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 2H), 1.45-1.06 (m, 3H).
[実施例１３９]
化合物７１（２－［アミノ（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000200
ステップａ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｇ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（８４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で滴加した。室温で、窒素雰囲気下でさらに２時間撹拌した後、反応溶液を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミドを黄色の固体として得た（０．１１ｇ、６１％）：LCMS (ESI) C18H21Cl2F3N2O4S [M + H]+の計算値: 489, 491 (3 : 2), 実測値489, 491 (3 : 2).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ／水（５ｍＬ／２ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（０．１１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で３時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を室温で水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の４５％ＡＣＮで溶出させた逆相クロマトグラフィーで精製して、１－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－１－（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）メタンアミンを淡黄色の固体として得た（４４ｍｇ、６８％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O3S [M + H]+の計算値: 393, 395 (3 : 2), 実測値393, 395 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ中の１－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－１－（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）メタンアミン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物７１（２－［アミノ（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１５ｍｇ、１６％）：LCMS (ESI) C13H18Cl2N2O3S [M + H]+の計算値: 353, 355 (3 : 2), 実測値353, 355 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.21 (d, J = 9.6 Hz; 1 H), 3.85 (d, J = 11.7 Hz; 1 H), 3.70 (d, J = 11.7 Hz; 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.59-1.20 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.96.
[実施例１４０]
化合物７２（２－（アミノ（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸ジアステレオ異性体１）および化合物７３（２－（アミノ（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸ジアステレオ異性体２）
Figure 2022551197000201
ステップａ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，５－ジクロロ－２－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５０、実施例５０）（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（１２Ｎ、２ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１９ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で１０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間ＲＴ１：６．５５分；ＲＴ２：７．０５分。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物７３（２－（アミノ（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸ジアステレオ異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（１４ｍｇ、３４％）：LCMS (ESI) C14H20Cl2N2O [M + H]+の計算値: 303, 304 (3 : 2), 実測値303, 304 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.27-3.11 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.65-1.21 (m, 9H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.01.
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物７２（２－（アミノ（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸ジアステレオ異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（８ｍｇ、２０％）：LCMS (ESI) C14H20Cl2N2O [M + H]+の計算値: 303, 304 (3 : 2), 実測値303, 304 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.61-1.27 (m, 9H).; 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.01.
[実施例１４１]
化合物７４（２－［アミノ［１－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551197000202
ステップａ：
ＮＭＰ（５ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（０．１６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１，３－オキサゾール（０．１４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１５０℃に温め、２時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の６０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（８０ｍｇ、３４％）：LCMS (ESI) C22H29Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 486, 488 (3 : 2), 実測値486, 488 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のＮ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H25Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 446, 448 (3 : 2), 実測値446, 448 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で４８％Ｂから５２％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．６３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物７４（２－［アミノ［１－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（１０ｍｇ、２ステップ全体で９％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 342, 344 (3 : 2), 実測値342, 344 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMOSd6 + D2OD) δ 7.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.97-3.82 (m, 3H), 2.87-2.68 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 2H), 1.42-1.13 (m, 3H).
[実施例１４２]
化合物７５（（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン）および化合物７６（（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン）
Figure 2022551197000203
ステップａ：
（２Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（５０ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（＋０．２％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１８分で３０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１２．４７分；ＲＴ２：１５．８７分；注入体積：０．３ｍＬ。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物７５（（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン）として、１２．４７分でオフホワイト色の固体として得た（８．８ｍｇ、１８％）：LCMS (ESI) C15H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2), 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 37.8, 13.4 Hz, 1H), 4.15-3.79 (m, 3H), 3.16-2.94 (m, 1H), 2.74-2.52 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.42-1.09 (m, 5H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物７６（（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン）として、１５．８７分でオフホワイト色の固体として得た（２．７ｍｇ、５％）：LCMS (ESI) C15H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2), 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 37.8, 13.4 Hz, 1H), 4.15-3.79 (m, 3H), 3.16-2.94 (m, 1H), 2.74-2.52 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.42-1.09 (m, 5H).
[実施例１４３]
化合物７７（１－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000204
ステップａ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の８５％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを褐色の油状物として得た（０．３５ｇ、８９％）：LCMS (ESI) C20H28Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 415, 417 (3 : 2), 実測値415, 417 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボノクロリド酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（０．３７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル］アミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の泡状物として得た（０．３５ｇ、６５％）：LCMS (ESI) C35H38Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 637, 639 (3 : 2), 実測値637, 639 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル］アミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１）で溶出させる分取ＴＬＣによって精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］カルバメートをオフホワイト色の固体として得た（０．１６ｇ、５４％）：LCMS (ESI) C30H30Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 537, 539 (3 : 2), 実測値537, 539 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］カルバメート（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２－無水トリフルオロ酢酸（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメートを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C32H29Cl2F3N2O4[M + H]+の計算値: 633, 635 (3 : 2), 実測値633, 635 (3 : 2).
ステップｅ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（粗製物）の撹拌溶液に、ジエチルアミン（５５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５５％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、１－（４－［アミノ［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］ピペリジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オンを褐色の油状物として得た（７０ｍｇ、２ステップ全体で５８％）：LCMS (ESI) C17H19Cl2F3N2O2[M + H]+の計算値: 411, 413 (3 : 2), 実測値411, 413 (3 : 2).
ステップｆ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（４－［アミノ［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］ピペリジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３６％Ｂから４６％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．９０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物７７（１－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１０ｍｇ、１６％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2F3N2O2[M + H]+の計算値: 371, 372 (3 : 2), 実測値371, 372 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.13-2.86 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 3H).
[実施例１４４]
化合物７９（（４－（（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メタノン）および化合物８５（（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メタノン）
Figure 2022551197000205
ステップａ：
（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メタノン（化合物６３の遊離塩基、実施例１３１）（５０ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ＵＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．３％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２２分で４０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１４．４９２分；ＲＴ２：１９．８５６分；注入体積：０．６ｍｌ。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物７９（（４－（（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メタノン）として、１４．４９２分でオフホワイト色の固体として得た（２６．１ｍｇ、５２％）：LCMS (ESI) C17H23Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 372, 374 (3 : 2), 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 28.0, 13.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 28.9, 13.7 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.19-2.83 (m, 5H), 2.70-2.49 (m, 1H), 2.15-1.82 (m, 4H), 1.61-1.06 (m, 3H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物８５（（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メタノン）として、１９．８５６分でオフホワイト色の固体として得た（８．２ｍｇ、１６％）：LCMS (ESI) C17H23Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 372, 374 (3 : 2), 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 28.0, 13.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 28.9, 13.7 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.19-2.83 (m, 5H), 2.70-2.49 (m, 1H), 2.15-1.82 (m, 4H), 1.61-1.06 (m, 3H).
[実施例１４５]
化合物８３（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（アゼチジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000206
ステップａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体６、実施例６）（０．５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－カルボン酸（０．７２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．６８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、小分けにして、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、室温で、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（Ｒ）－（２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシレートを黄色の固体として得た（０．３９ｇ、５４％）：LCMS (ESI) C28H41Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 602, 604 (3 : 2), 実測値602, 604 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.17-6.03 (m, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 5.39-5.30 (m, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 5H), 3.80-3.54 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.40-1.17 (m, 3H), 1.14 (d, J = 2.0 Hz, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（Ｒ）－（２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．３９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、窒素下で、室温で４０分撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシレートを暗黄色の固体として得（０．３４ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C25H37Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 562, 564 (3 : 2), 実測値562, 564 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．３４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］アゼチジン－１－カルボキシレートを暗黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した：LCMS (ESI) C21H29Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 458, 460 (3 : 2), 実測値458, 460 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（粗製物）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で３０分撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で２％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．９４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物８３（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（アゼチジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（０．１１ｇ、３ステップ全体で３６％）：LCMS (ESI) C16H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 358, 360 (3 : 2), 実測値358, 360 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 38.1, 13.4 Hz, 1H), 4.39-3.95 (m, 6H), 3.62 (dd, J = 37.6, 13.8 Hz, 1H), 3.10-2.86 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.16-1.91 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 2H), 1.31-1.06 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.02.
以下の表１ａに記載の化合物を、化合物８３に関して記載されたものに類似した様式で、本明細書に記載した通りに調製された、または商業的な供給源より入手可能な（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび対応する酸から開始して調製した。
Figure 2022551197000207
Figure 2022551197000208
Figure 2022551197000209
Figure 2022551197000210
Figure 2022551197000211
Figure 2022551197000212
Figure 2022551197000213
[実施例１４６]
化合物８０（（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）メタノン）；
化合物８４（（４－（（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）メタノン）
Figure 2022551197000214
ステップａ：
（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）メタノン（化合物６６の遊離塩基、実施例１３４）（１２０ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ＵＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１６ｍＬ／分；勾配：２０分で５０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１１．７０４分；ＲＴ２：１７．４９６分；注入体積：１ｍＬ。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物８０（（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）メタノン）として、１４．４９２分でオフホワイト色の固体として得た（３５．８ｍｇ、３０％）：LCMS (ESI) C17H23Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 372, 374 (3 : 2), 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 27.3, 12.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.6, 28.5 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.19-2.88 (m, 5H), 2.68-2.48 (m, 1H), 2.23-1.85 (m, 4H), 1.54-1.06 (m, 3H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物８４（（４－（（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）メタノン）として、１９．８５６分でオフホワイト色の固体として得た（３７．４ｍｇ、３１％）：LCMS (ESI) C17H23Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 372, 374 (3 : 2), 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 27.3, 12.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.6, 28.5 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.19-2.88 (m, 5H), 2.68-2.48 (m, 1H), 2.23-1.85 (m, 4H), 1.54-1.06 (m, 3H).
[実施例１４７]
化合物８６（２－［アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジクロロフェノールビス（トリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000215
ステップａ：
ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、６ｍＬ）中のＮ－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メチル］アセトアミド（中間体６４、実施例６４）（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、２－［アミノ（ピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジクロロフェノールを淡黄色の固体として得（０．１６ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LCMS (ESI) C12H10Cl2N2O [M + H]+の計算値: 269, 271 (3 : 2), 実測値269, 271 (3 : 2).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の２－［アミノ（ピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジクロロフェノール（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、水素雰囲気下（５０ａｔｍ）で、３０℃で５時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００ｍｍ、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で８％Ｂから３８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．１８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物８６（２－［アミノ（ピペリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジクロロフェノールビス（トリフルオロ酢酸））を紫色の固体として得た（２５ｍｇ、２ステップ全体で８％）：LCMS (ESI) C12H16Cl2N2O [M + H]+の計算値: 275, 277 (3 : 2), 実測値275, 277 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 2.94 (td, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 2.80-2.63 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.63-1.46 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.00 (d, J = 3.0 Hz).
[実施例１４８]
化合物９２（２－アミノ－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000216
ステップａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（０．３０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を、室温で３時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた溶液を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の７０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメートを黄色の油状物として得た（０．１９ｇ、５４％）：LCMS (ESI) C26H39Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 576, 578 (3 : 2), 実測値576, 578 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.13-6.01 (m, 1H), 5.54-5.29 (m, 4H), 4.65-4.52 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.08-2.82 (m, 1H), 2.64-2.39 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.57-1.19 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（０．１９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、窒素下で、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメートを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H35Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 536, 538 (3 : 2), 実測値536, 538 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を、室温でさらに１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で１０％Ｂから１３％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．５７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物９２（２－アミノ－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（２０ｍｇ、２ステップ全体で１４％）：LCMS (ESI) C14H19Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2), 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 35.7, 13.5 Hz, 1H), 3.93-3.74 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 2H), 3.08-2.85 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.34-1.10 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.04.
以下の表１ｂに記載の化合物を、化合物９２に関して記載されたものに類似した様式で、本明細書に記載した通りに調製された、または商業的な供給源より入手可能な（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび対応する酸から開始して調製した。
Figure 2022551197000217
Figure 2022551197000218
Figure 2022551197000219
Figure 2022551197000220
Figure 2022551197000221
Figure 2022551197000222
Figure 2022551197000223
Figure 2022551197000224
Figure 2022551197000225
Figure 2022551197000226
Figure 2022551197000227
Figure 2022551197000228
Figure 2022551197000229
Figure 2022551197000230
Figure 2022551197000231
Figure 2022551197000232
Figure 2022551197000233
Figure 2022551197000234
Figure 2022551197000235
Figure 2022551197000236
Figure 2022551197000237
Figure 2022551197000238
Figure 2022551197000239
Figure 2022551197000240
Figure 2022551197000241
Figure 2022551197000242
Figure 2022551197000243
Figure 2022551197000244
Figure 2022551197000245
Figure 2022551197000246
Figure 2022551197000247
Figure 2022551197000248
[実施例１４９]
化合物１０１（４，５－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノール）；
化合物１１６（４，５－ジクロロ－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノール）；および
化合物１１５（４，５－ジクロロ－２－［（Ｓ）－ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノール）
Figure 2022551197000249
ステップａ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LCMS (ESI) C12H13Cl2NO2[M + H]+の計算値: 274, 276 (3 : 2), 実測値274, 276 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＭＦ２（ｍＬ）中のＣＤＩ（０．２５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－カルボン酸（０．３９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．１０ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）中の４，５－ジクロロ－２－（ピペリジン－４－カルボニル）フェノールトリフルオロ酢酸の溶液（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を、室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１１ｇ、８８％）をオフホワイト色の固体として得た：LCMS (ESI) C22H28Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 471, 473 (3 : 2), 実測値471, 473 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 371, 373 (3 : 2), 実測値371, 373 (3 : 2).
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４，５－ジクロロ－２－［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル］フェノール（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２７．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、室温で、空気雰囲気下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で５％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．４３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１０１（４，５－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（５５ｍｇ、６４％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2), 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.09 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.18-2.83 (m, 5H), 2.58 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.20-1.81 (m, 4H), 1.53 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.44-1.19 (m, 2H).
ステップｅ：
４，５－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノール（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．２％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２６分で２０％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１４．０３５分；ＲＴ２：２０．０８８分；温度：２５℃。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物１１６（４，５－ジクロロ－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノール）として、１４．０３５分でオフホワイト色の固体として得た（１０ｍｇ、１８％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2), 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.09 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.18-2.83 (m, 5H), 2.58 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.20-1.81 (m, 4H), 1.53 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.44-1.19 (m, 2H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物１１５（４，５－ジクロロ－２－［（Ｓ）－ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノール）として、２０．０８８分でオフホワイト色の固体として得た（２１ｍｇ、２１％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2), 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.09 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.18-2.83 (m, 5H), 2.58 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.20-1.81 (m, 4H), 1.53 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.44-1.19 (m, 2H).
[実施例１５０]
化合物１０２（（Ｓ）－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000250
ステップａ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパン酸（０．１９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（０．２９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、小分けにして、室温で、窒素雰囲気下で添加した。室温で、窒素雰囲気下で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、得られた溶液に滴加した。添加の後、反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温でさらに１２時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出させて、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の固体として得た（０．１０ｇ、２９％）：LCMS (ESI) C22H32Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 491, 493 (3 : 2), 実測値491, 493 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H28Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 451, 453 (3 : 2), 実測値451, 453 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：：６分で２０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．５８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１０２（（Ｓ）－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（１０．０ｍｇ、２ステップ全体で１４％）：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 347, 349 (3 : 2), 実測値347, 349 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.63-4.46 (m, 2H), δ 4.04 (dd, J = 13.8, 35.1 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.12-2.93 (m, 1H), 2.74-2.51 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.32-1.08 (m, 2H).
[実施例１５１]
化合物１０４（２－［（Ｒ）－アミノ（［１－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551197000251
ステップａ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。室温で、窒素雰囲気下で１時間撹拌した後、得られた混合物を、室温で、水（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、２０％ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の７０％ＭｅＯＨで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（０．１５ｇ、６５％）：LCMS (ESI) C21H32Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 479, 481 (3 : 2), 実測値479, 481 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で３０分撹拌した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の５０％ＡＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（８０ｍｇ、６７％）：LCMS (ESI) C16H24Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 379, 381 (3 : 2), 実測値379, 381 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.76-2.51 (m, 2H), 2.21 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.08-1.90 (m, 1H), 1.48-1.23 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
ステップｃ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＥＤＣＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－カルボン酸（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。室温で、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した後、得られた溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のＮ－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H33Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 490, 492 (3 : 2), 実測値490, 492 (3 : 2).
ステップｄ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で３０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．４２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１０４（２－［（Ｒ）－アミノ（［１－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４，５－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（１３ｍｇ、２ステップ全体で３３％）：LCMS (ESI) C18H25Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 386, 388 (3 : 2), 実測値386, 388 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 29.1, 13.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 27.8, 13.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.16-2.86 (m, 2H), 2.84-2.51 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 3H), 2.21-1.90 (m, 4H), 1.57-1.07 (m, 3H).
[実施例１５２]
化合物１０５（（Ｒ）－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000252
ステップａ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロパン酸（８６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（０．１５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。室温で、窒素雰囲気下で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、得られた溶液に滴加した。添加の後、反応溶液を、窒素雰囲気下で、室温でさらに１２時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２０％ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の６０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の固体として得た（０．１２ｇ、４６％）：LCMS (ESI) C22H32Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 491, 493 (3 : 2), 実測値491, 493 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.45 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.18-5.96 (m, 1H), 5.52-5.30 (dd, J = 44.4, 14.0 Hz, 2H), 4.70-4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.59-4.51 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 55.6, 13.7 Hz, 1H), 3.15-2.87 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.52-1.20 (m, 6H), 1.10 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H28Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 451, 453 (3 : 2), 実測値451, 453 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で３０％Ｂから６５％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．００分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１０５（（Ｒ）－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（３．７ｍｇ、２ステップ全体で５％）：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 347, 349 (3 : 2), 実測値347, 349 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.63-4.46 (m, 2H), δ 4.04 (dd, J = 13.8, 35.1 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.12-2.93 (m, 1H), 2.74-2.51 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.35-1.08 (m, 5H).
[実施例１５３]
化合物１０６（（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メタノン）
Figure 2022551197000253
ステップａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－カルボン酸（０．５１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の１０％から５０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレートを黄色の固体として得た（０．３５ｇ、４３％）：LCMS (ESI) C29H43Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 616, 618 (3 : 2), 実測値616, 618 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。反応混合物を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の５０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（０．２０ｇ、７１％）：LCMS (ESI) C26H39Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 576, 578 (3 : 2), 実測値576, 578 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、０℃で、飽和ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液で中和した。ｐＨ値を７に調整した。水層をＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の４０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の固体として得た（０．１０ｇ、３９％）：LCMS (ESI) C21H31Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 476, 478 (3 : 2), 実測値476, 478 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 50.6, 13.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 39.0, 7.8 Hz, 1H), 4.09-3.87 (m, 1H), 3.30-2.87 (m, 6H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 4H), 1.63-1.43 (m, 1H), 1.31-1.13 (m, 11H).
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（９．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＡｃ（１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。反応混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H33Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 490, 492 (3 : 2), 実測値490, 492 (3 : 2).
ステップｅ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で２０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：４．７２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１０６（（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メタノン）をオフホワイト色の固体として得た（２１．５ｍｇ、２ステップ全体で２５％）：LCMS (ESI) C18H25Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 386, 388 (3 : 2), 実測値386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 28.9, 13.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 28.1, 13.7 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.14-2.88 (m, 2H), 2.81-2.46 (m, 4H), 2.44-2.32 (s, 3H), 2.20-1.94 (m, 4H), 1.62-1.03 (m, 3H).
[実施例１５４]
化合物１０７（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（アゼチジン－３－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551197000254
ステップａ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（クロロスルホニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。得られた混合物を、室温で３時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］スルホニル）アゼチジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．１２ｇ、３９％）：LCMS (ESI) C27H41Cl2N3O6S2[M + H]+の計算値: 638, 640 (3 : 2), 実測値638, 640 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.09-5.96 (m, 1H), 5.49-5.34 (m, 2H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.28-4.09 (m, 4H), 3.86 (d, J = 35.3 Hz, 3H), 2.73 (dd, J = 22.9, 11.6 Hz, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.38-1.25 (m, 4H), 1.17 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］スルホニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。得られた混合物を、室温で６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（［４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］スルホニル）アゼチジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（８０ｍｇ、７１％）：LCMS (ESI) C24H37Cl2N3O6S2[M + H]+の計算値: 598, 600 (3 : 2), 実測値598, 600 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］スルホニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分で２０％Ｂから３５％Ｂ；検出器：２１０ｎｍ；保持時間：９．５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１０７（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（アゼチジン－３－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（４０ｍｇ、６７％）：LCMS (ESI) C15H21Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 394, 396 (3 : 2), 実測値394, 396 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 3H), 3.87-3.65 (m, 4H), 2.86-2.63 (m, 2H), 2.10-1.76 (m, 2H), 1.56-1.15 (m, 3H).
[実施例１５５]
化合物１０８（Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アセトアミドトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000255
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－カルボン酸（０．４６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ（０．４１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（０．４３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．６０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を得られた溶液に室温で添加した。反応溶液を、室温で、さらに１６時間撹拌した。得られた溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の７５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（０．４０ｇ、４５％）：LCMS (ESI) C29H43Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 616, 618 (3 : 2), 実測値616, 618 (3 : 2).
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、０．６７ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で３０分撹拌した。得られた溶液のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整した。得られた水溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－［アミノ［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（０．２２ｇ、粗製物）。LCMS (ESI) C25H35Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 512, 514 (3 : 2), 実測値512, 514 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－［アミノ［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（８８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡで溶出させる分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（アセトアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（８０ｍｇ、２ステップ全体で３７％）：LCMS (ESI) C27H37Cl2N3O5[M + H]+の計算値: 554, 556 (3 : 2), 実測値554, 556 (3 : 2).
ステップｄ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（アセトアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（８．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（アセトアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得（７４ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LCMS (ESI) C24H33Cl2N3O5 [M + H]+の計算値: 514, 516 (3 : 2), 実測値514, 516 (3 : 2).
ステップｅ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（アセトアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で０．５時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で２０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：４．６０分。生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１０８（Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（１－（（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アセトアミドトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（６６ｍｇ、２ステップにわたって８５％）：LCMS (ESI) C19H25Cl2N3O3 [M + H]+の計算値: 414, 416 (3 : 2), 実測値414, 416 (3 : 2). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 28.4, 13.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 25.5, 13.8 Hz, 1H), 3.73-3.54 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 3H), 3.20-2.98 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.46-2.25 (m, 1H), 2.22-1.84 (m, 6H), 1.55-1.09 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.05.
[実施例１５６]
化合物１１１（４，５－ジクロロ－２－（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル）フェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000256
ステップａ：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、室温で、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．２０ｇ、５７％）：LCMS (ESI) C22H30Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 473, 475 (3: 2), 実測値473, 475 (3: 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.73-4.49 (m, 2H), 4.04-3.82 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 3H), 3.47-3.29 (m, 2H), 3.27-2.94 (m, 2H), 2.68-2.16 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 3H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（１ｍＬ、１５．７３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．２５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．４１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、５０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、室温で、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で２０％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：４．７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１１１（４，５－ジクロロ－２－（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル）フェノールトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１０ｍｇ、８％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 357, 359 (3 : 2), 実測値357, 359 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.61-4.44 (m, 1H), 4.00 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.74-3.57 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 3H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.36-1.07 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.96.
[実施例１５７]
化合物１１４（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（３－フルオロアゼチジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551197000257
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－フルオロアゼチジン－３－カルボン酸（０．２１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣＤＩ（０．１５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分撹拌した後、得られた溶液に、Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで反応物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（０．１１ｇ、２５％）：LCMS (ESI) C28H40Cl2FN3O5S [M + H]+の計算値: 620, 622 (3 : 2), 実測値620, 622 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（０．１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。室温で、窒素雰囲気下で１時間撹拌した後、得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得（０．１２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した：LCMS (ESI) C25H36Cl2FN3O5S[M + H]+の計算値: 580, 582 (3 : 2), 実測値580, 582 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：７．７４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１１４（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（３－フルオロアゼチジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（３５ｍｇ、２ステップ全体で５４％）：LCMS (ESI) C16H20Cl2FN3O2[M + H]+の計算値: 376, 378 (3 : 2), 実測値376, 378 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.51 (d, J = 35.4, 9.8 Hz, 1H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.98-3.60 (m, 4H), 3.13-2.90 (m, 1H), 2.80-256 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.55-1.22 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -148.94.
[実施例１５８]
化合物１１９（（Ｒ）－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）；化合物１２０（（Ｓ）－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000258
ステップａ：
１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（化合物１１７、実施例１４５）（３５ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＭＴＢＥ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１４分で１０％Ｂから１０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：７．４７分；ＲＴ２：１０．０５分。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物１２０（（Ｓ）－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）として、７．４７分でオフホワイト色の固体として得た（１０．２ｍｇ、２９％）：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 363, 365 (3 : 2), 実測値363, 365 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.68-4.47 (m, 2H), 4.11 ((dd, J = 40.3, 13.8 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.76-3.53 (m, 2H), 3.20-2.94 (m, 1H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.16-1.92 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.41-1.13 (m, 2H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物１１９（（Ｒ）－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）として、１０．０５分でオフホワイト色の固体として得た（１０．１ｍｇ、２９％）：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 363, 365 (3 : 2), 実測値363, 365 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.68-4.47 (m, 2H), 4.11 ((dd, J = 40.3, 13.8 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.76-3.53 (m, 2H), 3.20-2.94 (m, 1H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.16-1.92 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.41-1.13 (m, 2H).
[実施例１５９]
化合物１２２（３，４－ジクロロ－２－（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル）フェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000259
ステップａ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノール（中間体４４の遊離塩基、実施例４４）（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（２．４９ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．４７ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）メチル］ピペリジントリフルオロ酢酸をオフホワイト色の泡状物として得た（０．２２ｇ、５７％）：LCMS (ESI) C13H17Cl2NO [M + H]+の計算値: 274, 276 (3 : 2), 実測値274, 276 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.01-2.84 (m, 4H), 2.13-1.91 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－カルボン酸（０．３５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（０．２６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いでＥｔ３Ｎ（０．７３ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）および４－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）メチル］ピペリジントリフルオロ酢酸（０．２２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（３／２）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の泡状物として得た（０．２０ｇ、７２％）：LCMS (ESI) C23H32Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 471, 473 (3 : 2), 実測値471, 473 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.42 (m, 3H), 3.35 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 3.11-2.91 (m, 1H), 2.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.10-1.82 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.37-1.22 (m, 3H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１．５７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で３０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．１１分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１２２（３，４－ジクロロ－２－（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル）フェノールトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１０９．８ｍｇ、５７％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 357, 359 (3 : 2), 実測値357, 359 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.00 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 3H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.16-1.96 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 2H), 1.45-1.21 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.04.
[実施例１６０]
化合物１２３（３，４－ジクロロ－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノールトリフルオロ酢酸）；化合物３２１（３，４－ジクロロ－２－［（Ｓ）－ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000260
ステップａ：
３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノールトリフルオロ酢酸（１４７．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（＋０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分で２０％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：６．３９分；ＲＴ２：１３．３１分。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物１２３（３，４－ジクロロ－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノールトリフルオロ酢酸）として、６．３９分で薄ピンク色の固体として得た（５２ｍｇ、３３％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2), 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 24.8, 13.9 Hz, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.44-2.27 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.16-1.93 (m, 2H), 1.59-1.26 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.35.
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物３２１（３，４－ジクロロ－２－［（Ｓ）－ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノールトリフルオロ酢酸）として、１３．３１分で薄ピンク色の固体として得た（５９ｍｇ、３８％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2), 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 22.9, 13.3 Hz, 1H), 4.14-3.96 (m, 1H), 3.73-3.57 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 3H), 3.20-3.03 (m, 1H), 2.71-2.53 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.15-1.91 (m, 2H), 1.59-1.24 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.21.
[実施例１６１]
化合物１２４（４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（１－（ピロリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェノール異性体１）；
化合物１２５（４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（１－（ピロリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェノール異性体２）；
化合物１２１（４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（１－（ピロリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェノール異性体３）；
化合物１２７（４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（１－（ピロリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェノール異性体４）
Figure 2022551197000261
ステップａ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．３５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）ピペリジン（０．５０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（クロロスルホニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．７０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。室温で３０分、窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）ピペリジン－１－イル］スルホニル］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．６５ｇ、７２％）：LCMS (ESI) C22H30Cl2N2O6S [M + H]+の計算値: 521, 523 (3 : 2), 実測値521, 523 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.82 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.05 (m, J = 12.0 Hz, 2H), 2.37-2.24 (m, 2H), 1.97 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.484 (s, 9H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）ピペリジン－１－イル］スルホニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（２．５０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。室温で、窒素雰囲気下で１時間撹拌した後、得られた混合物を、室温で、水（５ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体が形成され、それを濾過によって収集した。濾過ケークを水（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、４，５－ジクロロ－２－［１－（ピロリジン－３－スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル］フェノールをオフホワイト色の固体として得た（０．４５ｇ、８８％）：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 407, 409 (3 : 2), 実測値407, 409 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.90 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.19 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.00 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.86-1.71 (m, 2H).
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４，５－ジクロロ－２－［１－（ピロリジン－３－スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル］フェノール（０．４５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。室温でさらに１時間撹拌した後、得られた混合物を、室温で、水（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２７％Ｂから３８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．９２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（１－（ピロリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェノールをオフホワイト色の固体として得た（０．４０ｇ、８８％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 409, 411 (3 : 2), 実測値409, 411 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89-3.68 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 3H).
ステップｄ：
４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（１－（ピロリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェノール（０．４０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２．０ｃｍ×２５ｃｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：１９分で５０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：７．４２分；ＲＴ２：１０．３８分；ＲＴ３：１３．５６分；ＲＴ４：１５．９９分。
第１のエナンチオマーを、７．４２分で、化合物１２４（４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（１－（ピロリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェノール異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（３０．４ｍｇ、８％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 409, 411 (3 : 2), 実測値409, 411 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89-3.68 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 3H).
第２のエナンチオマーを、１０．３８分で、化合物１２５（４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（１－（ピロリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェノール異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（２９．８ｍｇ、７％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 409, 411 (3 : 2), 実測値409, 411 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89-3.68 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 3H).
第３のエナンチオマーを、１３．５６分で、化合物１２１（４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（１－（ピロリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェノール異性体３）として、オフホワイト色の固体として得た（２９．３ｍｇ、７％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 409, 411 (3 : 2), 実測値409, 411 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89-3.68 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 3H).
第４のエナンチオマーを、１５．９９分で、化合物１２７（４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシ（１－（ピロリジン－３－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェノール異性体４）として、オフホワイト色の固体として得た（２７．５ｍｇ、７％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 409, 411 (3 : 2), 実測値409, 411 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89-3.68 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 3H).
[実施例１６２]
化合物１２６（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000262
ステップａ：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－カルボン酸（０．４０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（０．３４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で０．５時間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）および（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノール（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を得られた溶液に室温で添加した。室温でさらに１時間撹拌した後、得られた混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（４×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の泡状物として得た（０．２０ｇ、５０％）：LCMS (ESI) C23H32Cl2N2O5[M + H-56]+の計算値: 431, 433 (3 : 2), 実測値431, 433 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 57.9, 13.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.73-2.87 (m, 7H), 2.52 (dt, J = 38.5, 12.3 Hz, 1H), 2.3-1.8 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.41-1.29 (m, 3H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４－［（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１．５６ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応物を、０℃で、水（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１９ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で２５％Ｂから３３％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：４．１５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１２６（３，４－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（［１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］フェノールトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１４７．５ｍｇ、７６％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2), 実測値373, 375 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.93 (d, J = 29.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (br, 1H), 4.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 27.3, 13.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 27.8, 13.6 Hz, 1H), 3.61-3.45 (m, 1H), 3.33-3.07 (m, 3H), 3.06-2.86 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.29-2.09 (m, 2H), 2.02-1.78 (m, 2H), 1.49-0.97 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.32.
[実施例１６３]
化合物１２８（４，５－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（［１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル］アゼパン－４－イル］）メチル］フェノール）
Figure 2022551197000263
ステップａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（０．６０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．３７ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、アルゴン雰囲気下で、０℃で滴加した。得られた溶液を、０℃で、アルゴン雰囲気下で０．５時間撹拌した。次いで得られた溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルアゼパン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、アルゴン雰囲気下で滴加した。得られた溶液を、室温でさらに１時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．６５ｇ、７５％）：LCMS (ESI) C21H29Cl2NO4[M + H]+の計算値: 430, 432 (3 : 2), 実測値430, 432 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.10-5.92 (m, 1H), 5.47-5.33 (m, 2H), 4.95 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.69-4.57 (m, 2H), 3.69-3.36 (m, 2H), 3.36-3.11 (m, 2H), 2.39 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.66-1.49 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 10H), 1.43-1.22 (m, 2H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボキシレート（０．６５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、（アゼパン－４－イル）［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メタノールを黄色の油状物として得（０．６０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C16H21Cl2NO2[M + H]+の計算値: 330, 332 (3 : 2), 実測値330, 332 (3 : 2);
ステップｃ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－カルボン酸（０．５２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．９２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（アゼパン－４－イル）［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メタノール（０．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を室温で水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（６×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（４－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の半固体として得た（０．４８ｇ、２ステップ全体で６０％）：LCMS (ESI) C26H36Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 527, 529 (3 : 2), 実測値527, 529 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.32 (m, 1H), 6.89-6.71 (m, 1H), 6.09-5.96 (m, 1H), 5.48-5.33 (m, 2H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 2H), 3.88-3.52 (m, 4H), 3.52-3.27 (m, 4H), 3.27-3.04 (m, 1H), 2.58-2.35 (m, 1H), 2.30-1.96 (m, 3H), 1.88 (dd, J = 31.0, 12.6 Hz, 1H), 1.68-1.53 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 10H), 1.43-1.22 (m, 2H).
ステップｄ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（４－［［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（６９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．４０ｇ、９０％）：LCMS (ESI) C23H32Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 487, 489 (3 : 2), 実測値487, 489 (3 : 2);
ステップｅ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ ｎ；移動相Ａ：１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．６２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１２８（４，５－ジクロロ－２－［ヒドロキシ（［１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル］アゼパン－４－イル］）メチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（２．７ｍｇ、２ステップ全体で３６％）：LCMS (ESI) C18H24Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2), 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.19 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 1H), 5.16-5.01 (m, 1H), 3.86-3.63 (m, 2H), 3.63-3.49 (m, 1H), 3.49-3.34 (m, 2H), 3.29-3.10 (m, 3H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.30-1.81 (m, 5H), 1.81-1.35 (m, 4H).
[実施例１６４]
化合物３２２（３，４－ジクロロ－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ［１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル］アゼパン－４－イル］メチル］フェノールトリフルオロ酢酸異性体１）；
化合物１２９（３，４－ジクロロ－２－［（Ｓ）－ヒドロキシ［１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル］アゼパン－４－イル］メチル］フェノールトリフルオロ酢酸異性体２）；
化合物３２３（３，４－ジクロロ－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ［１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル］アゼパン－４－イル］メチル］フェノールトリフルオロ酢酸異性体３）；および
化合物１３０（３，４－ジクロロ－２－［（Ｓ）－ヒドロキシ［１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル］アゼパン－４－イル］メチル］フェノールトリフルオロ酢酸異性体４）
Figure 2022551197000264
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［４－［（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２×２５ｃｍ（５μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２（７０％）、移動相Ｂ：ＩＰＡ（２ｍＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：５０ｍＬ／分；勾配：１８％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：６．７５ｍｉｎ、ＲＴ２：７．９０分、ＲＴ３：８．６７分、ＲＴ３：８．６７分、ＲＴ４：１１．５７分。注入体積：０．４ｍＬ。
６．７５分における第１のピークを収集し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（４Ｒ）－４－［（Ｓ）－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（５５ｍｇ、１６％）。
７．９０分における第２のピークを収集し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－［（４Ｓ）－４－［（Ｓ）－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（３５ｍｇ、１０％）。
１１．５７分における第４のピークを収集し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（４Ｓ）－４－［（Ｒ）－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（５０ｍｇ、１４％）。
８．６７分における第３のピークを収集し、減圧下で濃縮した。残渣を分取キラルＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１４分で１０％Ｂから１０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：１０．２６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（４Ｒ）－４－［（Ｒ）－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（４０ｍｇ、１１％）。
ステップｂ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（４Ｒ）－４－［（Ｓ）－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．６２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３２２（３，４－ジクロロ－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ［－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル］アゼパン－４－イル］メチル］フェノールトリフルオロ酢酸異性体１）をオフホワイト色の固体として得た（２０ｍｇ、３４％）：LCMS (ESI) C18H24Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2), 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.64-3.47 (m, 3H), 3.47-3.35 (m, 4H), 2.48-2.24 (m, 1H), 2.24-1.90 (m, 4H), 1.78-1.51 (m, 3H), 1.51-1.32 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ-77.11.
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（４Ｓ）－４－［（Ｓ）－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから４２％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．４７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１２９（３，４－ジクロロ－２－［（Ｓ）－ヒドロキシ［１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル］アゼパン－４－イル］メチル］フェノールトリフルオロ酢酸異性体２）をオフホワイト色の固体として得た（１９ｍｇ、５０％）：LCMS (ESI) C18H24Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2), 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 3.93-3.72 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 4H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.24-1.87 (m, 4H), 1.82-1.43 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.01.
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（４Ｒ）－４－［（Ｒ）－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で２％Ｂから１９％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．６３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３２３（３，４－ジクロロ－２－［（Ｓ）－ヒドロキシ［１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル］アゼパン－４－イル］メチル］フェノールトリフルオロ酢酸異性体３）をオフホワイト色の固体として得た（２９ｍｇ、６７％）：LCMS (ESI) C18H24Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2), 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.73-3.49 (m, 3H), 3.47-3.34 (m, 4H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.21-1.99 (m, 3H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.80-1.36 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.03.
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（４Ｓ）－４－［（Ｒ）－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．６２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１３０（３，４－ジクロロ－２－［（Ｓ）－ヒドロキシ［１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル］アゼパン－４－イル］メチル］フェノールトリフルオロ酢酸異性体４）をオフホワイト色の固体として得た（４３ｍｇ、７９％）：LCMS (ESI) C18H24Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2), 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 3.83-3.55 (m, 4H), 3.55-3.34 (m, 5H), 2.46-2.23 (m, 1H), 2.23-1.88 (m, 4H), 1.80-1.45 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.11.
[実施例１６５]
化合物１３２（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（２－メトキシエタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000265
ステップａ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２－メトキシエタン－１－スルホニルクロリド（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、０℃で、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出させて、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（２－メトキシエタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを無色の油状物として得た（９０ｍｇ、５６％）：LCMS (ESI) C22H34Cl2N2O5S2[M + H]+の計算値: 541, 543 (3 : 2), 実測値541, 543 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.92 (m, 1H), 5.46-5.31 (m, 2H), 4.61-4.41 (m, 3H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78-2.61 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.79-1.59 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.40-1.23 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（２－メトキシエタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（２－メトキシエタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得（９０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H30Cl2N2O5S2[M + H]+の計算値: 501, 503 (3 : 2), 実測値501, 503 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（２－メトキシエタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｎ、１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから３３％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．６３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１３２（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（２－メトキシエタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）を紫色の固体として得た（４７．４ｍｇ、２ステップ全体で５６％）：LCMS (ESI) C15H22Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 397, 399 (3 : 2), 実測値397, 399 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.77-3.65 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87 (td, J = 12.3, 2.6 Hz, 1H), 2.76 (td, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.02 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.55-1.22 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.98.
[実施例１６６]
化合物１１０（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（ピロリジン－３－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551197000266
ステップａ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（クロロスルホニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、室温で、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／４）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］スルホニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（２５ｍｇ、３２％）：LCMS (ESI) C28H43Cl2N3O6S2[M + H]+の計算値: 652, 654 (3 : 2), 実測値652, 654 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.94 (m, 1H), 5.46-5.29 (m, 2H), 4.59-4.54 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.94-3.76 (m, 3H), 3.75-3.53 (m, 4H), 3.37 (dt, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 2.86-2.67 (m, 2H), 2.17-2.02 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.39-1.20 (m, 4H), 1.15 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］スルホニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。得られた混合物を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＥＡ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／４）で溶出させる分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（［４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］スルホニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（０．１０ｇ、７３％）；LCMS (ESI) C25H39Cl2N3O6S2[M + H]+の計算値: 612, 614 (3 : 2), 実測値612, 614 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］スルホニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で１０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；保持時間：５．７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１１０（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（ピロリジン－３－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）（２０ｍｇ、３０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI) C16H23Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 408, 410 (3 : 2), 実測値408, 410 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.02 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.95-2.71 (m, 3H), 2.20-1.81 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.44-1.20 (m, 2H).
[実施例１６７]
化合物１１２（２－［（Ｒ）－アミノ（［１－［ピロリジン－３－スルホニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４，５－ジクロロフェノール異性体１）；化合物１１８（２－［（Ｒ）－アミノ（［１－［ピロリジン－３－スルホニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４，５－ジクロロフェノール異性体２）
Figure 2022551197000267
ステップａ：
２－［（Ｒ）－アミノ［１－（ピロリジン－３－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）（化合物１１０、実施例１６６）を、キラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭｅＯＨ（０．１％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：なし；流量：１６ｍＬ／分；勾配：１３分で１００％Ａから１００％Ａ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：６．１９１分；ＲＴ２：１０．８８８分。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物１１８（２－［（Ｒ）－アミノ（［１－［ピロリジン－３－スルホニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４，５－ジクロロフェノール異性体２）を、６．１９１分でオフホワイト色の固体として得た（８．１ｍｇ、４０％）：LCMS (ESI) C16H23Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 408, 410 (3 : 2), 実測値408, 410 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.86-3.66 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.93-2.73 (m, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.41-1.24 (m, 2H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物１１２（２－［（Ｒ）－アミノ（［１－［ピロリジン－３－スルホニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４，５－ジクロロフェノール異性体１）として、１０．８８８分でオフホワイト色の固体として得た（７．７ｍｇ、３８％）：LCMS (ESI) C16H23Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 408, 410 (3 : 2), 実測値408, 410 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.05-1.79 (m,2H), 1.49 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.44-1.22 (m, 2H).
[実施例１６８]
化合物１４１（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000268
ステップａ：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジトリクロロメチルカーボネート（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の７５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（０．１０ｇ、６６％）：LCMS (ESI) C29H44Cl2N4O5S [M + H]+の計算値: 631, 633 (3 : 2), 実測値631, 633 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.06-6.01 (m, 1H), 5.49-5.31 (m, 2H), 4.63-4.54 (m, 2H), 4.45-4.31 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 25.4, 13.1 Hz, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.22-3.17 (m, 4H), 2.68 (dd, J = 29.0, 16.0 Hz, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.15 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。室温で、窒素雰囲気下で１時間撹拌した後、得られた混合物を、室温で、水（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C26H40Cl2N4O5S [M + H]+の計算値: 591, 593 (3 : 2), 実測値591, 593 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．８８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１４１（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）を紫色の固体として得た（８９ｍｇ、２ステップ全体で７９％）：LCMS (ESI) C17H24Cl2N4O2[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2), 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.16 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.24 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.87 (dt, J = 30.4, 12.7 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.45-1.19 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.10.
[実施例１６９]
化合物１４５（（Ｒ）－２－（アミノ（１－（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000269
ステップａ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［（Ｒ）－アミノ［１－（２－メトキシエタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール（化合物１３２の遊離塩基、実施例１６５）（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、０℃で、水（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．６５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１４５（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（２－ヒドロキシエタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）を淡褐色の固体として得た（１１ｍｇ、６３％）：LCMS (ESI) C14H20Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 383, 385 (3 : 2), 実測値383, 385 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.26 (s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 1.96 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 1.4-1.23 (m, 1H), 1.22-1.12 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.61.
[実施例１７０]
化合物１８４（１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000270
ステップａ：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）カルボニル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（中間体１、実施例１）（２．６０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３０ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヨードメタン（２．３ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、０℃で水の添加（３０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（８×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（６×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オンを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C15H17F2NO3[M + H]+の計算値: 330, 332 (3 : 2), 実測値330, 332 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.64 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (q, J = 3.4 Hz, 1H), 3.51 (tt, J = 10.8, 3.8 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 14.0, 11.8, 2.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.91 (dt, J = 13.6, 8.3 Hz, 2H), 1.69-1.38 (m, 2H).
ステップｂ：
ＨＣｌ水溶液（１７ｍＬ、６Ｎ）中の１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（１．６９ｇ、１当量）の溶液を４時間還流した。得られた混合物を真空下で濃縮して、４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）カルボニル］ピペリジンを黄色の油状物として得た：LCMS (ESI) C13H15Cl2NO2[M + H]+の計算値: 288, 290 (3 : 2), 実測値288, 290 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．４８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．８０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．５６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記の混合物に、４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）ピペリジン（０．８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８４ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の５０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）－１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジンを黄色の油状物として得た（０．５３ｇ、３９％）：LCMS (ESI) C19H23Cl2NO5[M + H]+の計算値: 416, 418 (3 : 2), 実測値416, 418 (3 : 2).
ステップｄ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）－１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびメタンアミン塩酸塩（８１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．２８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で一度に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、室温で上記の混合物に添加した。添加の後、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オンを黄色の油状物として得た（８３ｍｇ、８４％）：LCMS (ESI) C17H24Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 391, 393 (3 : 2), 実測値391, 393 (3 : 2).
ステップｅ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．９２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１８４（１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１６ｍｇ、２１％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 377, 379 (3 : 2), 実測値377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.72-4.46 (m, 2H), 4.31-4.05 (m, 2H), 3.80-3.55 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.86-2.67 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.03 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.45-1.13 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.95.
[実施例１７１]
化合物１８２（１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（エチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000271
ステップａ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）－１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン（ステップｃ、実施例１７０）（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびエタンアミン塩酸塩（９７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．２７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、室温で上記の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３０％ＡＣＮ（＋０．５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、１－（４－（（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（エチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オンを黄色の油状物として得た（０．１０ｇ、７４％）：LCMS (ESI) C21H26Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 405, 407 (3 : 2), 実測値405, 407 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１－（４－（（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（エチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．４２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１８２（１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（エチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（２０ｍｇ、３８％）：LCMS (ESI) C17H24Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 391, 393 (3 : 2), 実測値391, 393 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.71-4.43 (m, 2H), 4.30-4.05 (m, 2H), 3.74-3.56 (m, 2H), 3.07-2.82 (m, 3H), 2.75-2.53 (m, 1H), 2.50-2.36 (m, 1H), 2.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.09 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.05.
[実施例１７２]
化合物１８７（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000272
ステップａ：
ＤＭＦ中のＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（５ｍＬ）および（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［２３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を、室温で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（０．２３ｇ、８８％）：LCMS (ESI) C25H36Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 547, 549 (3 : 2), 実測値547, 549 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡褐色の固体として得た（０．１０ｇ、６６％）：LCMS (ESI) C22H32Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 507, 509 (3 : 2), 実測値507, 509 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を、室温で、窒素雰囲気下で３０分撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから１７％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：６．５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１８７（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（３７ｍｇ、３８％）：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 363, 365 (3 : 2), 実測値363, 365 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80-4.41 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 66.7, 13.9 Hz, 1H), 3.79-3.54 (m, 2H), 3.20-2.95 (m, 1H), 2.87-2.44 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.55-1.16 (m, 3H).
[実施例１７３]
化合物１４６（（Ｒ）－２－（アミノ（１－（６－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000273
ステップａ：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２－クロロ－６－ニトロピリジン（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を８０℃に温め、２時間撹拌した。得られた混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで分配した水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させて、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（６－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の固体として得た（０．１２ｇ、４６％）：LCMS (ESI) C24H30Cl2N4O4S [M + H]+の計算値: 541, 543 (3 : 2), 実測値541, 543 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（６－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５６ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１６．７７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。室温で、窒素雰囲気下で３０分撹拌した後、得られた混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（６－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得（０．１１ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H26Cl2N4O4S [M + H]+の計算値: 501, 503 (3 : 2), 実測値501, 503 (3 : 2).
ステップｃ：
ＨＣｌ（１ｍＬ、４Ｍ）および１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（６－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、水中の４２％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、２－［（Ｒ）－アミノ［１－（６－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールを黄色の油状物として得た（７５ｍｇ、８０％）：LCMS (ESI) C17H18Cl2N4O3[M + H]+の計算値: 397, 399 (3 : 2), 実測値397, 399 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.93-7.81 (m, 1H), 7.68-7.55 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.37-4.17 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 3H).
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－［（Ｒ）－アミノ［１－（６－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（０．３６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（１２Ｎ、３ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。残渣を逆相クロマトグラフィーで以下の条件：カラム、Ｃ１８；移動相、水中のＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）、５０分で５％から８０％の勾配；検出器：ＵＶ２１０ｎｍを用いて精製して、化合物１４６（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（６－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（３５ｍｇ、５０％）：LCMS (ESI) C17H20Cl2N4O [M + H]+の計算値: 367, 369 (3 : 2), 実測値367, 369 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.33 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (br, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.19-6.14 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.31-1.21 (m, 3H).
[実施例１７４]
化合物１４７（（Ｒ）－２－（アミノ（１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000274
ステップａ：
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－フルオロピリジン（９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を７０℃に温め、同じ温度で、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／１）で溶出させる分取ＴＬＣによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得た（０．１５ｇ、６８％）：LCMS (ESI) C24H30BrCl2N3O2S [M + H]+の計算値: 574, 576, 578, (2 : 3 : 1), 実測値574, 576, 578, (2 : 3 : 1).
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびメチル［２－（メチルアミノ）エチル］アミン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセトアミド（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素で３回脱気し、窒素雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドをオフホワイト色の固体として得た（６０ｍｇ、８９％）：LCMS (ESI) C24H32Cl2N4O2S [M + H]+の計算値: 511, 513 (3 : 2), 実測値511, 513 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドをオフホワイト色の固体として得（５０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H28Cl2N4O2S [M + H]+の計算値: 471, 473 (3 : 2), 実測値471, 473 (3 : 2).
ステップｄ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．２５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１４７（（Ｒ）－２－（アミノ（１－（５－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１５ｍｇ、２ステップ全体で３８％）：LCMS (ESI) C17H20Cl2N4O [M + H]+の計算値: 367, 369 (3 : 2), 実測値367, 369 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 11.1-10.9 (m, 1H), 8.30 (s, 3H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.36-1.28 (m, 2H), 1.28-1.11 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.48.
[実施例１７５]
化合物１４８（１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］アゼチジン－３－オールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000275
ステップａ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボノクロリド酸４－ニトロフェニル（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の８０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、４－ニトロフェニル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（０．１２ｇ、４３％）：LCMS (ESI) C26H31Cl2N3O6S [M + H]+の計算値: 584, 586 (3 : 2), 実測値584, 586 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－ニトロフェニル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびアゼチジン－３－オール（０．１１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物に１５０℃で３０分マイクロ波照射した。得られた混合物を濾過した。濾液を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得た（０．１９ｇ、７１％）：LCMS (ESI) C23H33Cl2N3O4S [M + H]+の計算値: 518, 520 (3 : 2), 実測値518, 520 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素下で添加した。反応混合物を、窒素下で、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のＮ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得（５０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C20H29Cl2N3O4S [M + H]+の計算値: 478, 480 (3 : 2), 実測値478, 480 (3 : 2).
ステップｄ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（６Ｎ、０．５ｍＬ）の溶液を室温で３０分撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：５．６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１４８（１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］アゼチジン－３－オールトリフルオロ酢酸）を紫色の固体として得た（５ｍｇ、２ステップ全体で１０％）：LCMS (ESI) C16H21Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 374, 376 (3 : 2), 実測値374, 376 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.35-4.07 (m, 2H), 4.06-3.55 (m, 5H), 3.32-3.06 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.00.
[実施例１７６]
化合物１４９（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000276
ステップａ：
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および４－ヨード－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素で３回脱気し、１２０℃で、窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（３０ｍｇ、９％）：LCMS (ESI) C41H44Cl2N4O2S [M + H]+の計算値: 727, 729 (3 : 2), 実測値727, 729 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得（３０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C38H40Cl2N4O2S [M + H]+の計算値: 687, 689 (3 : 2), 実測値687, 689 (3 : 2);
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．２８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１４９（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）を淡黄色の固体として得た（４．４ｍｇ、２ステップ全体で２３％）：LCMS (ESI) C15H18Cl2N4O [M + H]+の計算値: 341, 343 (3 : 2), 実測値341, 343 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.20-3.02 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.69-1.47 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.11.
[実施例１７７]
化合物１５０（（Ｒ）－２－（アミノ（１－（４－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000277
ステップａ：
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－フルオロピリジン（０．１７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出させて、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドをオフホワイト色の固体として得た（６０ｍｇ、４９％）：LCMS (ESI) C24H30BrCl2N3O2S [M + H]+の計算値: 574, 576, 578 (2 : 3 : 1), 実測値574, 576, 578 (2 : 3 : 1).
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（４－ブロモピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびメチル［２－（メチルアミノ）エチル］アミン（１．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセトアミド（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気で３回脱気し、１００℃で、窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（４－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドをオフホワイト色の固体として得た（６０ｍｇ、８９％）：LCMS (ESI) C24H32Cl2N4O2S [M + H]+の計算値: 511, 513, (3 : 2), 実測値511, 513, (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（４－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（８．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（４－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得た（５０ｍｇ、５４％）：LCMS (ESI) C21H28Cl2N4O2S [M + H]+の計算値: 471, 473, (3 : 2), 実測値471, 473, (3 : 2).
ステップｄ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（４－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した。カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ ｎ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で７％Ｂから２３％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．１３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１５０（（Ｒ）－２－（アミノ（１－（４－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（２０ｍｇ、３７％）：LCMS (ESI) C17H20Cl2N4O [M + H]+の計算値: 367, 369 (3 : 2), 実測値367, 369 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.60-1.30 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ-76.94.
[実施例１７８]
化合物１５１（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000278
ステップａ：
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出させて、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得た（０．１１ｇ、７１％）：LCMS (ESI) C21H29Cl2N5O2S2[M + H+]+の計算値: 518, 520 (3 : 2), 実測値518, 520 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 21.4, 13.8 Hz, 2H), 4.61-4.65 (m, 2H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.77 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.05-2.84 (m, 2H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素下で添加した。反応混合物を、窒素下で、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した：LCMS (ESI) C18H25Cl2N5O2S2[M + H]+の計算値: 478, 480 (3 : 2), 実測値478, 480 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２３％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．４８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１５１（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）を紫色の固体として得た（３７ｍｇ、２ステップ全体で４７％）：LCMS (ESI) C14H17Cl2N5OS [M + H]+の計算値: 374, 376 (3 : 2), 実測値374, 376 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.22-3.01 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.09.
[実施例１７９]
化合物１５４（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000279
ステップａ：
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および３－ヨード－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール（０．３１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（５０ｍｇ、８％）：LCMS (ESI) C41H44Cl2N4O2S [M + H]+の計算値: 727, 729 (3 : 2), 実測値727, 729 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得（５０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C38H40Cl2N4O2S [M + H]+の計算値: 687, 689 (3 : 2), 実測値687, 689 (3 : 2);
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．６５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１５４（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）を紫色の固体として得た（２．４ｍｇ、２ステップ全体で８％）：LCMS (ESI) C15H18Cl2N4O [M + H]+の計算値: 341, 343 (3 : 2), 実測値341, 343 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.89 (td, J = 12.6, 2.9 Hz, 1H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.09.
[実施例１８０]
化合物１５８（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000280
ステップａ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５５％ＡＣＮ（＋０．０５ ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（７０ｍｇ、８５％）：LCMS (ESI) C22H30Cl2N4O4S2[M + H]+の計算値: 549, 551 (3 : 2), 実測値549, 551 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.11-5.86 (m, 1H), 5.46-5.22 (m, 2H), 4.67-4.07 (m, 3H), 3.85-3.71 (m, 2H), 2.18 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.61-1.27 (m, 3H), 1.16 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。室温で３０分、窒素下で撹拌した後、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得（７０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H26Cl2N4O4S2[M + H]+の計算値: 509, 511 (3 : 2), 実測値509, 511 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１１％Ｂから３１％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．６８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１５８（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノールトリフルオロ酢酸）を紫色の固体として得た（４９．９ｍｇ、２ステップ全体で７５％）：LCMS (ESI) C15H18Cl2N4O3S [M + H]+の計算値: 405, 407 (3 : 2), 実測値405, 407 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1H NMR δ 8.00 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.16 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.06.
[実施例１８１]
化合物１８０（４－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－１，２－ジヒドロピリジン－２－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000281
ステップａ：
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を濾過した。濾液を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドをオフホワイト色の固体として得た（９０ｍｇ、９２％）：LCMS (ESI) C24H31Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 512, 514 (3 : 2), 実測値512, 514 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.46-6.31 (m, 1H), 6.13-5.93 (m, 2H), 5.48-5.28 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.08-3.88 (m, 2H), 3.08-2.80 (m, 2H), 2.31-2.02 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得（９０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H27Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 472, 474 (3 : 2), 実測値472, 474 (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．４２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１８０（４－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－１，２－ジヒドロピリジン－２－オントリフルオロ酢酸）を薄緑色のシロップとして得た（４６ｍｇ、２ステップ全体で５５％）：LCMS (ESI) C17H19Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 368, 370 (3 : 2), 実測値368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.41 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 4.02 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.17-2.89 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ-77.12.
[実施例１８２]
化合物１８３（（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（５－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール））
Figure 2022551197000282
ステップａ：
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ（ジフェノキシメチリデン）アミン（０．３４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（２／１）で溶出させる分取ＴＬＣによって精製して、（フェニルＮ－シアノ－４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシイミデート）をオフホワイト色の固体として得た（７０ｍｇ、１７％）：LCMS (ESI) C27H32Cl2N4O3S [M + H]+の計算値: 563, 565 (3 : 2), 実測値563, 565 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（フェニルＮ－シアノ－４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシイミデート）（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出させる分取ＴＬＣによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドをオフホワイト色の固体として得た（１９ｍｇ、３６％）：LCMS (ESI) C21H29Cl2N5O3S [M + H]+の計算値: 502, 504 (3 : 2), 実測値502, 504 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で、窒素雰囲気下で３０分撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H29Cl2N5O3S [M + H]+の計算値: 462, 464 (3 : 2), 実測値462, 464 (3 : 2).
ステップｄ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（５－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（４Ｎ、０．８ｍＬ）を添加した。反応溶液を０℃で３０分撹拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１８３（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（５－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（９．８ｍｇ、２ステップ全体で１６％）：LCMS (ESI) C14H17Cl2N5O2[M + H]+の計算値: 358, 360 (3 : 2), 実測値358, 360 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.75 (td, J = 12.6, 3.0 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.45-1.20 (m, 3H).
[実施例１８３]
化合物１８８（（Ｒ）－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（２，３，４－トリクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000283
ステップａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４，５－トリクロロ－１－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（中間体９、実施例９）（０．３５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．２６ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５０Ｍ）を、－６５℃で、窒素雰囲気下で滴加した。－６５℃で０．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を－６５℃で１０分にわたり滴加した。反応混合物を－６５℃でさらに０．５時間撹拌した。得られた混合物を、－６５℃で水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］［２，３，４－トリクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（０．２５ｇ、３７％）：LCMS (ESI) C24H35Cl3N2O4S [M + H]+の計算値: 553, 555, 557 (3 : 3 : 1), 実測値553, 555, 557 (3 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 6.12-5.95 (m, 1H), 5.47-5.40 (m, 2H), 4.76 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.65-4.56 (m, 2H), 4.48-4.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.26-4.01 (m, 2H), 2.76-2.46 (m, 3H), 2.35 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.40-1.12 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.05 (s, 9H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］［２，３，４－トリクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和し、次いでＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の４０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（６－（アリルオキシ）－２，３，４－トリクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（０．１４ｇ、６２％）：LCMS (ESI) C19H27Cl3N2O2S [M + H]+の計算値: 453, 455, 457 (3 : 3 : 1), 実測値453, 455, 457 (3 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 6.14-6.04 (m, 1H), 5.48-5.39 (m, 2H), 5.18-4.99 (m, 1H), 4.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.74-4.55 (m, 2H), 3.59 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.03-2.79 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 1H), 1.72-1.41 (m, 3H), 1.09 (s, 9H).
ステップｃ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（７７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（６－（アリルオキシ）－２，３，４－トリクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の７０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（６－（アリルオキシ）－２，３，４－トリクロロフェニル）（１－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（４４ｍｇ、２８％）：LCMS (ESI) C25H35Cl3N2O5S [M + H]+の計算値: 581, 583, 585 (3 : 3 : 1), 実測値581, 583, 585 (3 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 6.14-5.93 (m, 1H), 5.54-5.32 (m, 2H), 4.83-4.34 (m, 4H), 3.97-3.48 (m, 4H), 3.18-2.90 (m, 2H), 2.70-2.49 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.50-1.20 (m, 9H), 1.03 (s, 9H).
ステップｄ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（６－（アリルオキシ）－２，３，４－トリクロロフェニル）（１－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、粗製の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（１－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（２，３，４－トリクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H31Cl3N2O5S [M + H]+の計算値: 541, 543 (1 : 1), 実測値541, 543 (1 : 1).
ステップｅ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（１－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（２，３，４－トリクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから２３％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：６．５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１８８（（Ｒ）－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（２，３，４－トリクロロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１１．９ｍｇ、２ステップ全体で３０％）：LCMS (ESI) C15H19Cl3N2O4[M + H]+の計算値: 397, 399, 401 (3 : 3 : 1), 実測値397, 399, 401 (3 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 4.73-4.49 (m, 3H), 4.18 (dd, J = 65.2, 13.9 Hz, 1H), 3.79-3.50 (m, 2H), 3.20-2.91 (m, 1H), 2.75-2.48 (m, 2H), 2.17-2.00 (m, 1H), 1.54-1.27 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.95.
[実施例１８４]
化合物１８９（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000284
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－３－メトキシナフタレン（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．６１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、－７８℃で、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、－７８℃で３０分撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で５分にわたり滴加した。得られた混合物を、－７８℃から室温に、さらに２時間撹拌した。得られた溶液を、室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－（３－メトキシナフタレン－２－イル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．５０ｇ、８３％）：LCMS (ESI) C26H38N2O4S [M + H]+の計算値: 475, 実測値475; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 4H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.77-2.49 (m, 2H), 2.20-1.98 (m, 1H), 1.83-1.59 (m, 1H), 1.51-1.28 (m, 11H), 1.26 (s, 9H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－（３－メトキシナフタレン－２－イル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で３０分撹拌した。混合物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性にし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－メトキシナフタレン－２－イル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得（０．２５ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H30N2O2S [M + H]+の計算値: 375, 実測値375.
ステップｃ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－メトキシナフタレン－２－イル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で３０分撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］（３－メトキシナフタレン－２－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得た（０．１３ｇ、３８％）：LCMS (ESI) C27H38N2O5S [M + H]+の計算値: 503, 実測値503; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.44 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.76-4.61 (m, 1H), 4.53-4.28 (m, 2H), 4.26-4.04 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95-3.48 (m, 1H), 3.19-2.82 (m, 1H), 2.69-2.44 (m, 1H), 2.40-2.12 (m, 2H), 1.45-1.23 (m, 9H), 1.12 (d, J = 13.4 Hz, 9H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］（３－メトキシナフタレン－２－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（０．３９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で８％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．３８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１８９（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）を淡黄色の固体として得た（２９ｍｇ、２１％）：LCMS (ESI) C19H24N2O4 [M + H]+の計算値: 345, 実測値345; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.82-7.75 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.72-4.43 (m, 2H), 4.35-3.96 (m, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.09 (dt, J = 60.5, 13.3 Hz, 1H), 2.82-2.49 (m, 2H), 2.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.54-1.06 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.02.
[実施例１８５]
化合物１９０（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000285
ステップａ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。得られた混合物を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、室温で、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－５－クロロ－４－メチルフェニル）（１－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（０．１２ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C26H39ClN2O5S [M + H]+の計算値: 527, 529 (3 : 1), 実測値527, 529 (3 : 1).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－５－クロロ－４－メチルフェニル）（１－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の油状物として得（０．１２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C23H35ClN2O5S [M + H]+の計算値: 487, 489 (3 : 1), 実測値487, 489 (3 : 1).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温でさらに３０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した。カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから２０％Ｂ；検出器ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：５．６２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１９０（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（２７ｍｇ、３ステップ全体で２２％）：LCMS (ESI) C16H23ClN2O4[M + H]+の計算値: 343, 345 (3 : 1), 実測値343, 345 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.73-4.38 (m, 2H), 4.37-3.90 (m, 2H), 3.87-3.47 (m, 2H), 3.22-2.93 (m, 1H), 2.66 (dt, J = 45.2, 12.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.51-1.08 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.08.
以下の表１ｃに記載の化合物を、化合物１９０に関して記載されたものに類似した様式で、本明細書に記載した通りに調製された、または商業的な供給源より入手可能な（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび対応する酸から開始して調製した。
Figure 2022551197000286
Figure 2022551197000287
Figure 2022551197000288
Figure 2022551197000289
Figure 2022551197000290
Figure 2022551197000291
[実施例１８６]
化合物１９１（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（２－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000292
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ブロモ－２－メトキシナフタレン（０．３５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．７１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、－７８℃で、窒素雰囲気下で滴加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、－７８℃で３０分撹拌した。上記の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で５分にわたり滴加した。得られた溶液を室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応物を、室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－（２－メトキシナフタレン－１－イル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．３０ｇ、３４％）：LCMS (ESI) C26H38N2O4S [M + H]+の計算値: 475, 実測値475; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 4H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.52-2.36 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.45 (d, J = 3.9 Hz, 12H), 0.97 (s, 9H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－（２－メトキシナフタレン－１－イル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。混合物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性にした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（２－メトキシナフタレン－１－イル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得（０．２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H30N2O2S [M + H]+の計算値: 375, 実測値375; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.04 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 5.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.55 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.56-2.29 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.50-1.26 (m, 2H), 0.98 (s, 9H).
ステップｃ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（７８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（２－メトキシナフタレン－１－イル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５７％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（０．１６ｇ、４７％）：LCMS (ESI) C27H38N2O5S [M + H]+の計算値: 503, 実測値503; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.90 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.44-7.30 (m, 1H), 4.98-4.83 (m, 1H), 4.82-4.46 (m, 2H), 4.45-4.29 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 3H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.89-3.49 (m, 1H), 3.20-2.98 (m, 1H), 2.68-2.29 (m, 2H), 1.60-1.22 (m, 9H), 1.01 (d, J = 3.6 Hz, 9H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］（２－メトキシナフタレン－１－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（０．１８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で８％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：４．７０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１９１（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（２－ヒドロキシナフタレン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）を淡黄色の固体として得た（３８ｍｇ、２５％）：LCMS (ESI) C19H24N2O4 [M + H]+の計算値: 345, 実測値345; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.57-4.39 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 115.7, 13.8 Hz, 1H), 3.81-3.52 (m, 2H), 3.05 (dt, J = 82.6, 13.2 Hz, 1H), 2.86-2.43 (m, 2H), 2.25-2.07 (m, 1H), 1.67-1.40 (m, 1H), 1.40-1.14 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.97.
[実施例１８７]
化合物１９２（１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタン－１－オン）
Figure 2022551197000293
ステップａ：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のリチオ２－（オキセタン－３－イルオキシ）アセテート（０．２６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体３８、実施例３８）（０．３８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を、水中の５５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）アセチル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミドを淡黄色の固体として得た（０．２０ｇ、２ステップ全体で３７％）：LCMS (ESI) C22H25Cl2F3N2O5[M + H]+の計算値: 525, 527 (3 : 2), 実測値525, 527 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）アセチル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）アセチル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミドを褐色の固体として得（０．２０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H21Cl2F3N2O5[M + H]+の計算値: 485, 487 (3 : 2), 実測値485, 487 (3 : 2);
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）アセチル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ７に酸性化した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２４％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．３５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１９２（１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－（オキセタン－３－イルオキシ）エタン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（４５ｍｇ、２ステップ全体で３０％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 389, 391 (3 : 2), 実測値389, 391 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.81-4.70 (m, 2H), 4.70-4.41 (m, 4H), 4.30-4.12 (m, 2H), 3.92-3.72 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 1H), 2.71-2.43 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.42-1.05 (m, 2H).
[実施例１８８]
化合物１９６（（２Ｒ）－１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000294
ステップａ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．６１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．７０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記の混合物に、４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）ピペリジン（実施例３、ステップａ）（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０５ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の３０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジンを黄色の油状物として得た（０．６８ｇ、３４％）：LCMS (ESI) C19H23Cl2NO5[M + H]+の計算値: 416, 418 (3 : 2), 実測値416, 418 (3 : 2);
ステップｂ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン（０．４６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびメタンアミン塩酸塩（０．３７ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．００ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で、上記の混合物に添加した。得られた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、室温で、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］（メチル）アミンを黄色の固体として得た（０．３９ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C20H28Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 431, 433 (3 : 2), 実測値431, 433 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］（メチル）アミン（０．３９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（１ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．９２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１９６（（２Ｒ）－１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（０．１４ｇ、３０％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 377, 379 (3 : 2), 実測値377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.71-4.31 (m, 2H), 4.31-4.03 (m, 2H), 3.85-3.51 (m, 2H), 3.25-2.98 (m, 1H), 2.84-2.36 (m, 5H), 2.05 (s, 1H), 1.54-1.01 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.19.
[実施例１８９]
化合物１９３（（２Ｒ）－１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000295
ステップａ：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（化合物１９６の遊離塩基、実施例１８８）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。得られた混合物を、室温で３時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．８５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１９３（（２Ｒ）－１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（２９ｍｇ、４３％）：LCMS (ESI) C17H24Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 391, 393 (3 : 2), 実測値391, 393 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.82-4.36 (m, 3H), 4.33-4.06 (m, 1H), 3.78-3.53 (m, 2H), 3.28-3.03 (m, 1H), 2.98-2.60 (m, 8H), 2.11-1.80 (m, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.40-1.01 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.67.
[実施例１９０]
化合物１９８（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000296
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ－［（Ｒ）－［４－クロロ－５－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，２－ジメチルプロパンアミド（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（Ｒ）－［４－クロロ－５－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２，２－ジメチルプロパンアミドを淡黄色の油状物として得た（１８０ｍｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C26H39ClN2O5S [M + H]+の計算値: 527, 529 (3 : 1), 実測値527, 529 (3 : 1).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－［４－クロロ－５－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２，２－ジメチルプロパンアミド（１８０ｍｇ、粗製物）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で３回に分けて添加した。得られた溶液を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）（１－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の油状物として得（０．１２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C26H39ClN2O5S [M + H]+の計算値: 527, 529 (3 : 1), 実測値527, 529 (3 : 1).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）（１－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温でさらに３０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：９分で１１％Ｂから２６％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．１分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１９８（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４－クロロ－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（２６．１ｍｇ、３ステップ全体で３１％）：LCMS (ESI) C16H23ClN2O4[M + H]+の計算値: 343, 345 (3 : 1), 実測値343, 345 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.98 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.67-4.40 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 48.1, 13.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 3.76-3.53 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.73-2.50 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.33-1.14 (m, 2H).
[実施例１９１]
化合物２０１（１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000297
ステップａ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－メチルプロパ－２－エン酸（９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（２－メチルプロパ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドをオフホワイト色の半固体として得た（０．３０ｇ、８６％）：LCMS (ESI) C23H32Cl2N2O3S [M + H]+の計算値: 487, 489 (3 : 2), 実測値487, 489 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.11-5.97 (m, 1H), 5.48-5.32 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.72-4.24 (m, 3H), 4.18-3.92 (m, 1H), 3.10-2.87 (m, 1H), 2.72-2.49 (m, 1H), 2.26-2.01 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.52-1.39 (m, 3H), 1.25-1.12 (m, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（２－メチルプロパ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気中で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（２－メチルプロパ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得た（０．２４ｇ、８７％）：LCMS (ESI) C20H28Cl2N2O3S [M + H]+の計算値447, 449 (3 : 2), 実測値447, 449 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.64-4.28 (m, 2H), 4.16-3.88 (m, 2H), 3.18-2.95 (m, 1H), 2.78-2.58 (m, 1H), 2.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.33-1.19 (m, 1H), 1.14 (s, 9H).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（２－メチルプロパ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－メチルプロパ－２－エン－１－オンを淡黄色の油状物として得（０．１５ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 343, 345 (3 : 2), 実測値343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.72-4.40 (m, 1H), 4.23-3.94 (m, 2H), 3.25-2.98 (m, 1H), 2.88-2.52 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.47-1.28 (m, 3H).
ステップｄ：
ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（２－メチルプロパ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびクエン酸（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、水中の２０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１２％Ｂから２３％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間６．３８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２０１（１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（５５ｍｇ、２ステップ全体で２５％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値377, 379 (3 : 2), 実測値377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.75-4.50 (m, 2H), 4.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.07-2.54 (m, 2H), 2.49-2.31 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 1H), 1.51-1.09 (m, 6H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.02.
[実施例１９２]
化合物２０２（（２Ｒ）－１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（エチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000298
ステップａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゾイル）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン（実施例１８８、ステップａ）（０．２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびエタンアミン塩酸塩（０．２２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．６０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＢＨ４（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温で上記の混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］（エチル）アミンを黄色の固体として得た（０．２３ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C21H30Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 445, 447 (3 : 2), 実測値445, 447 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］（エチル）アミン（０．２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。室温で反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．５７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２０２（（２Ｒ）－１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（エチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（５６ｍｇ、２１％）：LCMS (ESI) C17H24Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 391, 393 (3 : 2), 実測値391, 393 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.73-4.42 (m, 2H), 4.31-4.02 (m, 2H), 3.66 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 3.08 (dt, J = 45.1, 12.8 Hz, 1H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.66 (dt, J = 44.7, 12.8 Hz, 1H), 2.56-2.23 (m, 1H), 2.18-1.95 (m, 1H), 1.54-1.07 (m, 6H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.24.
[実施例１９３]
化合物２１２（（２Ｒ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000299
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（実施例６、ステップｂ）（１．１２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（３．９８ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．３Ｍ）を、－１０℃で、窒素雰囲気下で滴加した。反応物を０℃で３０分撹拌した。次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（０．２８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で０．５時間にわたり滴加した。反応物を－１０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．１９ｇ、４０％）：LCMS (ESI) C20H23Cl2NO4[M + H]+の計算値: 412, 414 (3 : 2), 実測値412, 414 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.14-5.96 (m, 1H), 5.56-5.35 (m, 2H), 4.66-4.57 (m, 2H), 3.75-3.54 (m, 3H), 3.54-3.39 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.47 (d, J = 2.6 Hz, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．４２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）水溶液でクエンチした。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートを黄色の油状物として得（０．２０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C24H32Cl2N2O4S[M + H]+の計算値: 515, 517 (3 : 2), 実測値515, 517 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得（０．１８ｇ、９０％）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C24H34Cl2N2O4S[M + H]+の計算値: 517, 519 (3 : 2), 実測値517, 519 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でｐＨ７に中和した。得られた溶液を、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得（０．１８ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H26Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 417, 419, (3 : 2), 実測値417, 419, (3 : 2).
ステップｅ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．１３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－［［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５６％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（０．１４ｇ、４ステップ全体で５６％）：LCMS (ESI) C25H34Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 545, 547, (3 : 2), 実測値545, 547 (3 : 2).
ステップｆ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応物を、室温で、窒素雰囲気下で３０分撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の油状物として得（０．２０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H30Cl2N2O5S [M + H]+の計算値505, 507 (3 : 2), 実測値505, 507 (3 : 2).
ステップｇ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＥＡ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で７％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２１２（（２Ｒ）－１－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（３ｍｇ、１６％）：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O4[M + H - 17]+の計算値: 344, 346 (3 : 2), 実測値344, 346 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.53-7.40 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.40-4.12 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 2H), 3.85-3.58 (m, 3H), 3.56-3.38 (m, 2H), 2.01-1.68 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 1H).
[実施例１９４]
化合物２１４（（２Ｒ）－１－［４－［１－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）－２，２－ジフルオロエチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000300
ステップａ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソエチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４９、実施例４９）（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（０．７２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を、－７０℃で滴加した。得られた混合物を室温に温め、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロエチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．２２ｇ、５７％）：LCMS (ESI) C19H25Cl2F2NO3[M + H]+の計算値: 424, 426 (3 : 2), 実測値424, 426 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロエチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C14H17Cl2F2NO [M + H]+の計算値: 324, 326 (3 : 2), 実測値324, 326 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロエチル］ピペリジン（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．９２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．１６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出させて、４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロエチル］－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジンを淡黄色の油状物として得た（９０ｍｇ、３８％）：LCMS (ESI) C20H25Cl2F2NO4[M + H]+の計算値: 452, 454 (3 : 2), 実測値452, 454 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロエチル］－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で３０分撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３０％Ｂから５５％Ｂ；検出器：２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２１４（（２Ｒ）－１－［４－［１－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）－２，２－ジフルオロエチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（２１．２ｍｇ、２５％）：LCMS (ESI) C16H19Cl2F2NO4[M + H]+の計算値: 398, 400 (3 : 2), 実測値398, 400 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.26 (td, J = 56.3, 4.3 Hz, 1H), 4.62-4.34 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 45.8, 13.8 Hz, 1H), 3.78-3.59 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.08 (dt, J = 40.5, 12.8 Hz, 1H), 2.68 (dt, J = 41.1, 13.0 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.67-1.25 (m, 2H), 1.26-0.98 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -119.02, -119.20.
[実施例１９５]
化合物２０９（４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキサミドトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000301
ステップａ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、カルボノクロリド酸４－ニトロフェニル（０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４－（ジヒドロキシアミノ）フェニル４－（［［ｔｅｒｔ－ブチル（ヒドロキシ）－ラムダ３－スルファニル］アミノ］（４，５－ジクロロ－２－プロポキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．２５ｇ、７５％）：LCMS (ESI) C26H31Cl2N3O6S [M + H]+の計算値: 584, 586 (3 : 2), 実測値584, 586 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.20-6.05 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 17.4, 1.7 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.70-4.53 (m, 3H), 4.45-4.07 (m, 2H), 3.18-2.78 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.50-1.25 (m, 3H), 1.15 (s, 9H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－ニトロフェニル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２－アミノエタン－１－オール（０．４０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の２５％ＡＣＮ（＋０．５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキサミドを黄色の固体として得た（０．１２ｇ、６２％）：LCMS (ESI) C22H33Cl2N3O4S [M + H]+の計算値: 506, 508 (3 : 2), 実測値506, 508 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.16-6.04 (m, 1H), 5.50-5.29 (m, 2H), 4.67-4.48 (m, 3H), 4.14-3.92 (m, 2H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.36-1.17 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキサミド（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。反応混合物を、室温で、窒素雰囲気下で３０分撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキサミドを褐色の半固体として得た（６６ｍｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C19H29Cl2N3O4S [M + H]+の計算値: 466, 468 (3 : 2), 実測値466, 468 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 2H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85-2.63 (m, 2H), 2.15 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.36-1.17 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
ステップｄ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキサミド（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから３３％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：４．７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２０９（４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキサミドトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（２５ｍｇ、２ステップ全体で３７％）：LCMS (ESI) C15H21Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 362, 364 (3 : 2), 実測値, 362, 364 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.30-4.08 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.69-3.42 (m, 2H), 3.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.91-2.67 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 2H), 1.21-1.06 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.09.
[実施例１９６]
化合物２１５（（２Ｒ）－１－［６－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000302
ステップａ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（実施例６、ステップｂ）（１．０７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（３．９０ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．３Ｍ溶液）を、－１０℃で、窒素雰囲気下で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－１０℃で３０分撹拌した。上記の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（０．３６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を－１０℃で５分にわたり滴加した。得られた溶液を、－１０℃で、窒素雰囲気下でさらに２時間撹拌した。反応物を、室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（３０ｍｇ、６％）。LCMS (ESI) C21H25Cl2NO4[M + Na]+の計算値: 448, 450 (3 : 2), 実測値448, 450 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 6.14-5.96 (m, 1H), 5.49-5.28 (m, 2H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.37-4.16 (m, 1H), 3.70-3.39 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 10H), 1.37-1.19 (m, 1H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、室温で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得（３０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C25H34Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 529, 531 (3 : 2), 実測値529, 531 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｅ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得（４０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C25H36Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 531, 533 (3 : 2), 実測値531, 533 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。反応溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でｐＨ８に塩基性にし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（［３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得（４０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LCMS (ESI) C20H28Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 431, 433 (3 : 2), 実測値431, 433 (3 : 2).
ステップｅ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－（［３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分撹拌した。反応物を、水中の５５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［３－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（１０ｍｇ、４ステップ全体で２６％）：LCMS (ESI) C26H36Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 559, 561 (3 : 2), 実測値559, 561 (3 : 2).
ステップｆ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［３－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（３－（（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得（１０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H32Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 519, 521 (3 : 2), 実測値519, 521 (3 : 2).
ステップｇ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（３－（（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２１５（（２Ｒ）－１－［６－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（３．３ｍｇ、２ステップ全体で３８％）：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 375, 377 (3 : 2), 実測値375, 377 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1H NMR δ 7.65-7.46 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 1H), 4.85-4.45 (m, 2H), 4.25-3.87 (m, 1H), 3.87-3.62 (m, 4H), 3.62-3.40 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.78-2.55 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.23.
[実施例１９７]
化合物２１７（１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－１－オン異性体１）
化合物２１８（１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－１－オン異性体２）
Figure 2022551197000303
ステップａ：
１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－１－オントリフルオロ酢酸（化合物２０１、実施例１９１）（５５ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（＋０．２％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分で３０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１２．７６分；ＲＴ２：１７．３７分；注入体積：０．３ｍＬ。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物２１７（１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－１－オン異性体１）を、１２．７６分でオフホワイト色の固体として得た（１０ｍｇ、２４％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4 [M + H]+の計算値: 377, 379 (3 : 2), 実測値377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.74-4.45 (m, 2H), 3.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.04-2.37 (m, 2H), 2.15-1.93 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.33-1.09 (m, 2H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物２１８（１－（４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－１－オン異性体２）を、１７．３７分でオフホワイト色の固体として得た（１５ｍｇ、３６％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4 [M + H]+の計算値: 377, 379 (3 : 2), 実測値377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.74-4.45 (m, 1H), 3.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.63-3.41 (m, 2H), 3.08-2.44 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 34.1, 10.7 Hz, 2H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.34-1.06 (m, 2H).
[実施例１９８]
化合物２１９（３－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］アゼチジン－３－オールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000304
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－ヒドロキシアゼチジン－３－カルボン酸（８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．１８ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C28H41Cl2N3O6S [M + H]+の計算値: 618, 620 (3 : 2), 実測値, 618, 620 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.15-6.04 (m, 1H), 5.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.58-4.26 (m, 4H), 3.98-3.76 (m, 3H), 3.11-2.90 (m, 1H), 2.75-2.56 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.39-1.17 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートを褐色の固体として得た（９０ｍｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C25H37Cl2N3O6S [M + H]+の計算値: 578, 580 (3 : 2), 実測値, 578, 580 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、０．５０ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから１５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．４２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２１９（３－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］アゼチジン－３－オールトリフルオロ酢酸）を褐色の固体として得た（３８ｍｇ、５０％）：LCMS (ESI) C16H21Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 374, 376 (3 : 2), 実測値, 374, 376 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.71-4.40 (m, 3H), 4.25-3.88 (m, 3H), 3.18-2.93 (m, 1H), 2.83-2.59 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 1H), 2.03 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.49-1.12 (m, 4H).
以下の表１ｄに記載の化合物を、化合物２１９に関して記載されたものに類似した様式で、本明細書に記載した通りに調製された、または商業的な供給源より入手可能な（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび対応する酸から開始して調製した。
Figure 2022551197000305
Figure 2022551197000306
Figure 2022551197000307
Figure 2022551197000308
[実施例１９９]
化合物２２０（１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－オール）
Figure 2022551197000309
ステップａ：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の４－ニトロフェニル４－（（Ｒ）－（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、粗製物）および３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－オール（０．１３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．６０ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１４ｇ、３８％）を得た：LCMS (ESI) C24H35Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 548, 550 (3 : 2), 実測値, 548, 550 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.09-5.96 (m, 1H), 5.48-5.31 (m, 2H), 4.63-4.49 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 1H), 4.08-3.82 (m, 8H), 2.80-2.59 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 3H), 1.15 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の固体として得た（０．１４ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C21H31Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 508, 510 (3 : 2), 実測値, 508, 50 (3 : 2)
ステップｃ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１４ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、０．５ｍＬ，）を室温で滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１３％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：７．４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２２０（１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－オール）をオフホワイト色の固体として得た（１６ｍｇ、２ステップ全体で１４％）：LCMS (ESI) C17H23Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 404, 406 (3 : 2), 実測値, 404, 406 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.27-3.95 (m, 3H), 3.92-3.70 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.75 (dt, J = 25.9, 12.7 Hz, 2H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.49-1.09 (m, 3H).
[実施例２００]
化合物２２１（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－２－オン異性体１）；
化合物２２２（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－２－オン異性体２）
Figure 2022551197000310
ステップａ：
５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－２－オン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．２％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２６分で４０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１８．１７分；ＲＴ２：２２．１４分。より速く溶出するエナンチオマーを、化合物２２２（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－２－オン異性体２）として、１８．１７分でオフホワイト色の固体として得た（６．７ｍｇ、１９％）：LCMS (ESI) C18H23Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 400, 402 (3 : 2), 実測値400, 402 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 39.7, 13.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 37.1, 13.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.23-2.97 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.15-1.84 (m, 4H), 1.50 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 1.40-1.04 (m, 3H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物２２１（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－２－オン異性体１）として、２２．１４２分でオフホワイト色の固体として得た（６．４ｍｇ、１８％）：LCMS (ESI) C18H23Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 400, 402 (3 : 2), 実測値400, 402 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 38.7, 13.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 38.9, 13.8 Hz, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.53-3.35 (m, 1H), 3.24 -2.99 (m, 2H), 2.71-2.49 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.13-1.83 (m, 4H), 1.60-1.42 (m, 1H), 1.38-1.08 (m, 3H).
[実施例２０１]
化合物２９６（４－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－２－オン異性体１）；
化合物２４６（４－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－２－オン異性体２）
Figure 2022551197000311
ステップａ：
４－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（＋０．２％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１６ｍＬ／分；勾配：２６分で３０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１４．１４分；ＲＴ２：２２．４４分。
１４．１４分でより速く溶出するエナンチオマーを、化合物２９６（４－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－２－オン異性体１）（遊離アミン）として、１４．１４分でオフホワイト色の固体として得た（２０．６ｍｇ、３２％）：LCMS (ESI) C17H21Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 386, 388 (3 : 2), 実測値386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 38.6, 13.4 Hz, 1H), 4.13-3.84 (m, 2H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 1H), 3.16-2.93 (m, 1H), 2.72-2.45 (m, 3H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.49 (t, J = 16.3 Hz, 1H), 1.41-1.06 (m, 2H).
２２．４４分でより遅く溶出するエナンチオマーを、化合物２４６（４－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピロリジン－２－オン異性体２）として、２２．４４分でオフホワイト色の固体として得た（１８．９ｍｇ、３０％）：LCMS (ESI) C17H21Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 386, 388 (3 : 2), 実測値386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 38.4, 13.4 Hz, 1H), 4.13-3.84 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 1H), 3.67-3.43 (m, 2H), 3.18-2.94 (m, 1H), 2.74-2.44 (m, 3H), 2.11-1.91 (m, 2H), 1.49 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.35-1.04 (m, 2H).
[実施例２０２]
化合物２２５（（２Ｒ）－１－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000312
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボン酸（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（５９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（３６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。反応混合物を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレートを無色の油状物として得た（０．１０ｇ、８１％）：LCMS (ESI) C15H26N2O4 [M + H]+の計算値: 299, 実測値299; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.84-4.55 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（０．４７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３０ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．３Ｍ）を、－５℃で、窒素雰囲気下で１５分にわたり添加した。さらに３０分撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を、－５℃で、窒素雰囲気下で０．５時間撹拌した。得られた混合物を、－５℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、水中の７０％ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（３２ｍｇ、２２％）：LCMS (ESI) C22H27Cl2NO4[M + H]+の計算値: 440, 442 (3 : 2), 実測値440, 442 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.11-6.00 (m, 1H), 5.51-5.37 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 20.7, 11.3 Hz, 1H), 3.64-3.39 (m, 2H), 3.31-3.22 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。反応溶液をを７０℃に温め、窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C26H36Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 543, 545 (3 : 2), 実測値543, 545 (3 : 2).
ステップｄ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（粗製物）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。１時間撹拌した後、得られた混合物を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C26H38Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 545, 547 (3 : 2), 実測値545, 547 (3 : 2).
ステップｅ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジクロロフェニル）（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（粗製物）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で滴加した。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性にし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、水中の７０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（１８ｍｇ、３ステップ全体で６１％）：LCMS (ESI) C21H30Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 445, 447 (3 : 2), 実測値445, 447 (3 : 2).
ステップｆ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－［（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。得られた混合物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C27H38Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 573, 575 (3 : 2), 実測値573, 575 (3 : 2).
ステップｇ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を、室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、Ｎ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C24H34Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 533, 535 (3 : 2), 実測値533, 535 (3 : 2).
ステップｈ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－（（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）を室温で滴加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；保持時間：５．８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２２５（（２Ｒ）－１－（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（０．６ｍｇ、３ステップ全体で４％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 389, 391 (3 : 2), 実測値389, 391 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.8-3.45 (m, 5H), 2.95-2.60 (m, 3H), 2.38-2.25 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.42-1.10 (m, 3H).
[実施例２０３]
化合物２２６（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ［５－クロロ－４－（フルオロメチル）－２－ヒドロキシフェニル］メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000313
ステップａ：
ジオキサン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４－ブロモ－５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体２４、実施例２４）（３．８０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）および（トリブチルスタンニル）メタノール（３．０９ｇ、９．６２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の５０％ＣＨ３ＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の半固体として得た（１．８０ｇ、５７％）：LCMS (ESI) C23H35ClN2O6S[M + H]+の計算値503, 505 (3 : 1) 実測値503, 505 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-6.96 (m, 2H), 4.74-4.65 (m, 3H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 0H), 4.41-4.26 (m, 3H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.09-2.83 (m, 2H), 2.59-2.35 (m, 2H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 6H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 9H).
ステップｂ：
ジオキサン（０．５０ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ）（２．００ｍＬ）を、室温で、空気雰囲気下で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整した。次いでこれにＢｏｃ２Ｏ（６２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＮａ２ＣＯ３（７５．８５ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル］（［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］ピペリジン－４－イル］）メチル］カルバメート（１００ｍｇ、９１．３４％）を淡黄色の固体として得た：LCMS (ESI) C21H31ClN2O7 [M + H]+の計算値459, 461 (3 : 1) 実測値459, 461 (3 : 1).
ステップｃ：
アセトン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル］（［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］ピペリジン－４－イル］）メチル］カルバメート（０．８０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および２，２－ジメトキシプロパン（０．３６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＯＨ（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の３８％ＣＨ３ＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］カルバメートを淡黄色の固体として得（０．５０ｇ、５７％：LCMS (ESI) C24H35ClN2O7[M + H]+の計算値499, 501 (3 : 1) 実測値499, 501 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07-6.86 (m, 2H), 5.66-5.32 (m, 1H), 4.74-4.52 (m, 4H), 4.52-4.34 (m, 2H), 4.27-4.03 (m, 2H), 3.96-3.53 (m, 1H), 3.12-2.80 (m, 1H), 2.69-2.42 (m, 1H), 2.13-1.84 (m, 2H), 1.81-1.61 (m, 1H), 1.52-1.36 (m, 15H)、２－［（Ｒ）－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）フェニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネートを淡黄色の固体として得た（０．２１ｇ、２０％）：LCMS (ESI) C29H43ClN2O9[M + H]+の計算値599, 601 (3 : 1) 実測値599, 601 (3 : 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.08-6.92 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.74-4.56 (m, 3H), 4.56-4.35 (m, 3H), 4.25-4.05 (m, 1H), 3.93-3.56 (m, 2H), 3.14-2.76 (m, 1H), 2.80-2.41 (m, 1H), 2.15-1.69 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.49-1.36 (m, 18H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］カルバメート（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応物を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－（フルオロメチル）－２－ヒドロキシフェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］カルバメートを淡黄色の油状物として得（６５ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C24H34ClFN2O6 [M + H]+の計算値: 501, 503 (3 : 1), 実測値501, 503 (3 : 1).
ステップｅ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－（フルオロメチル）－２－ヒドロキシフェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］カルバメート（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ、ｎ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから１５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．３２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２２６（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ［５－クロロ－４－（フルオロメチル）－２－ヒドロキシフェニル］メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１２．９ｍｇ、２ステップ全体で２１％）：LCMS (ESI) C16H22ClFN2O4 [M + H]+の計算値: 361, 363 (3 : 1), 実測値361, 363 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.46 (d, J = 47.1 Hz, 2H), 4.75-4.44 (m, 2H), 4.33-3.98 (m, 2H), 3.85-3.54 (m, 2H), 3.19-2.92 (m, 1H), 2.77-2.48 (m, 1H), 2.48-2.29 (m, 1H), 2.10-1.81 (m, 1H), 1.52-0.99 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.10, -219.80.
[実施例２０４]
化合物２２７（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ［５－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－２－ヒドロキシフェニル］メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000314
ステップａ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［（Ｒ）－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４－クロロ－５－（ヒドロキシメチル）フェニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（実施例２０３、ステップｃ）（０．２１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチン試薬（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、２－［（Ｒ）－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４－クロロ－５－ホルミルフェニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネートを淡黄色の固体として得た（０．１２ｇ、５７％）：LCMS (ESI) C29H41ClN2O9[M + H]+の計算値: 597, 599 (3 : 1), 実測値597, 599 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 7.84-7.65 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 1H), 4.88-4.59 (m, 2H), 4.43-4.17 (m, 2H), 4.17-3.83 (m, 2H), 3.02-2.76 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 1.87-1.59 (m, 3H), 1.51 (d, J = 5.2 Hz, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (s, 6H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［（Ｒ）－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４－クロロ－５－ホルミルフェニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応物を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、２－［（Ｒ）－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）フェニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネートを淡黄色の油状物として得（０．１２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C29H41ClF2N2O8[M + H]+の計算値: 619, 621 (3 : 1), 実測値619, 621 (3 : 1).
ステップｃ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－［（Ｒ）－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）フェニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２２７（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ［５－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－２－ヒドロキシフェニル］メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（３６．５ｍｇ、２ステップ全体で３７％）：LCMS (ESI) C16H21ClF2N2O4[M + H]+の計算値379, 381 (3 : 1), 実測値379, 381 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 4.71-4.39 (m, 2H), 4.31-4.02 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 44.4, 12.6 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 44.8, 12.9 Hz, 1H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.49-1.11 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.27, -117.12.
[実施例２０５]
化合物２２８（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン）
Figure 2022551197000315
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸（０．１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の７０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得た（０．１０ｇ、３１％）：LCMS (ESI) C26H34ClN3O4S [M + H]+の計算値: 520, 522 (3 : 1), 実測値520, 522 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.13-5.99 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 28.6, 13.9 Hz, 2H), 4.66-4.48 (m, 2H), 4.46-4.09 (m, 3H), 2.95-2.66 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23-1.95 (m, 2H), 1.53-1.19 (m, 3H), 1.15 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）［１－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得（９０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H30ClN3O4S [M + H]+の計算値: 480, 482 (3 : 1), 実測値480, 482 (3 : 1).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）［１－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２２８（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン）をオフホワイト色の固体として得た（３８ｍｇ、２ステップ全体で５３％）：LCMS (ESI) C19H22ClN3O3[M + H]+の計算値: 376, 378 (3 : 1), 実測値376, 378 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68-7.56 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.55-3.97 (m, 2H), 3.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.11-2.79 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.39-1.16 (m, 2H).
[実施例２０６]
化合物２２９（（６Ｓ）－６－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］モルホリン－３－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000316
ステップａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－ヒドロキシプロパン酸（０．４４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．６０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－３－オキソプロピル］カルバメートを黄色の油状物として得た（０．５４ｇ、６２％）：LCMS (ESI) C27H41Cl2N3O6S [M + H]+の計算値: 606, 608 (3 : 2), 実測値606, 608 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 19.7, 14.3 Hz, 2H), 4.67-4.50 (m, 3H), 4.50-4.37 (m, 2H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 1H), 3.17-2.88 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 11H), 1.17 (d, J = 4.8 Hz, 9H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－３－オキソプロピル］カルバメート（０．５４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ７に中和した。水層をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（２Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得（０．４３ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H33Cl2N3O4S [M + H]+の計算値: 506, 508 (3 : 2), 実測値506, 508 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 5.47-5.33 (m, 2H), 4.97-4.72 (m, 1H), 4.65-4.45 (m, 3H), 4.45-4.23 (m, 1H), 4.20-3.91 (m, 2H), 3.20 (d, J = 45.5 Hz, 2H), 3.07-2.85 (m, 1H), 2.62-2.44 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.80-1.59 (m, 2H), 1.51-1.33 (m, 1H), 1.11 (d, J = 11.1 Hz, 9H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（２Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロアセチルクロリド（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－３－オキソプロピル］アセトアミドを黄緑色の油状物として得（０．２０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C24H34Cl3N3O5Sの[M + H]+の計算値: 582, 584, 586 (3 : 3 : 1), 実測値582, 584, 586 (3 : 3 : 1).
ステップｄ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－３－オキソプロピル］アセトアミド（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（７７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（２Ｓ）－５－オキソモルホリン－２－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（７０ｍｇ、２ステップ全体で３２％）：LCMS (ESI) C24H33Cl2N3O5Sの[M + H]+の計算値: 546, 548 (3 : 2), 実測値546, 548 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.97 (m, 2H), 5.46-5.34 (m, 2H), 4.68-4.46 (m, 3H), 4.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.99-3.83 (m, 1H), 3.82-3.62 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 43.8, 12.5 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 40.6, 12.6 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.74-1.51 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 9H).
ステップｅ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（２Ｓ）－５－オキソモルホリン－２－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（２Ｓ）－５－オキソモルホリン－２－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得（７０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H29Cl2N3O5Sの[M + H]+の計算値: 506, 508 (3 : 2), 実測値506, 508 (3 : 2).
ステップｆ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（２Ｓ）－５－オキソモルホリン－２－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ、ｎ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：６．５５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２２９（（６Ｓ）－６－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］モルホリン－３－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１０ｍｇ、２ステップ全体で１５％）：LCMS (ESI) C17H21Cl2N3O4の[M + H]+の計算値: 402, 404 (3 : 2), 実測値402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.72-4.36 (m, 2H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.24-3.99 (m, 3H), 3.76-3.58 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.68 (dt, J = 57.8, 12.8 Hz, 1H), 2.48-2.28 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.52-1.00 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.08.
[実施例２０７]
化合物２３１（６－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］モルホリン－３－オン）
Figure 2022551197000317
ステップａ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－ヒドロキシプロパン酸（０．５９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７２ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－３－オキソプロピル）カルバメートを淡黄色の油状物として得た（０．８０ｇ、４４％）：LCMS (ESI) C27H41Cl2N3O6S [M + H]+の計算値: 606, 608 (3 : 2), 実測値606, 608 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.18 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.11-5.96 (m, 1H), 5.47-5.32 (m, 2H), 4.71-4.50 (m, 2H), 4.50-4.37 (m, 2H), 4.06-3.77 (m, 3H), 3.48-3.34 (m, 1H), 3.19-2.90 (m, 2H), 2.66-2.50 (m, 1H), 2.21-1.96 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 10H), 1.19-1.15 (m, 9H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－３－オキソプロピル）カルバメート（０．８０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得（０．７ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H33Cl2N3O4S [M + H]+の計算値: 506, 508 (3 : 2), 実測値506, 508 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.09-5.96 (m, 1H), 5.45-5.32 (m, 2H), 4.68-4.23 (m, 5H), 4.12-3.84 (m, 1H), 3.38-3.07 (m, 2H), 3.07-2.90 (m, 1H), 2.64-2.41 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.59-1.20 (m, 3H), 1.13 (d, J = 8.3 Hz, 9H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．７０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロアセチルクロリド（０．１６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－（３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－３－オキソプロピル）アセトアミドを淡黄色の油状物として得（０．７ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C24H34Cl3N3O5S [M + H]+の計算値: 582, 584, 586 (3 : 3 : 1), 実測値582, 584, 586 (3 : 3 : 1).
ステップｄ：
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－３－オキソプロピル）アセトアミド（０．７０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（０．２７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（５－オキソモルホリン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（０．１４ｇ、３ステップ全体で１９％）：LCMS (ESI) C24H33Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 546, 548 (3 : 2), 実測値546, 548 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.17 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.48-6.33 (m, 1H), 6.10-5.94 (m, 1H), 5.48-5.34 (m, 2H), 4.68-4.49 (m, 3H), 4.47-4.19 (m, 3H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.17-2.87 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 1H), 2.28-1.91 (m, 2H), 1.62-1.24 (m, 3H), 1.19-1.14 (m, 9H).
ステップｅ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（５－オキソモルホリン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（５－オキソモルホリン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得（０．２０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H29Cl2N3O5S [M + H]+の計算値: 506, 508 (3 : 2), 実測値506, 508 (3 : 2).
ステップｆ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（５－オキソモルホリン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２３１（６－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］モルホリン－３－オン）をオフホワイト色の固体として得た（７．５ｍｇ、２ステップ全体で１０％）：LCMS (ESI) C17H21Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 402, 404 (3 : 2), 実測値402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.70-4.43 (m, 2H), 4.34-3.98 (m, 2H), 3.98-3.76 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.21-2.89 (m, 1H), 2.78-2.50 (m, 1H), 2.28-1.65 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.40-1.02 (m, 2H).
[実施例２０８]
化合物２３６（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（ピロリジン－３－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４－クロロ－５－メチルフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000318
ステップａ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でｔｅｒｔ－ブチル３－（クロロスルホニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イルスルホニル］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得（０．２５ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C29H46ClN3O6S2[M + H]+の計算値: 632, 634 (3 : 1), 実測値632, 634 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.15-5.89 (m, 1H), 5.46-5.29 (m, 2H), 4.65-4.47 (m, 2H), 4.42-4.23 (m, 1H), 4.04-3.75 (m, 2H), 3.75-3.52 (m, 4H), 3.48-3.32 (m, 1H), 2.90-2.59 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 2H), 2.02-1.67 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 10H), 1.40-1.20 (m, 2H), 1.14 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イルスルホニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イルスルホニル］ピロリジン－１－カルボキシレートを褐色の固体として得（０．２５ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C26H42ClN3O6S2[M + H]+の計算値: 592, 594 (3 : 1), 実測値592, 594 (3 : 1).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イルスルホニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で７％Ｂから１８％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：６．９２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２３６（２－［（Ｒ）－アミノ［１－（ピロリジン－３－スルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４－クロロ－５－メチルフェノールトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（８１ｍｇ、３ステップ全体で３２％）：LCMS (ESI) C17H26ClN3O3S [M + H]+の計算値: 388, 390 (3 : 1), 実測値388, 390 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 4H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.17.
[実施例２０９]
化合物２４０（２－［（Ｒ）－アミノ（１－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボニル］ピペリジン－４－イル）メチル］－４－クロロ－５－メチルフェノールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000319
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（０．１２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボニル］ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の泡状物として得（０．３０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C27H34ClN5O3S [M + H]+の計算値544, 546 (3 : 1), 実測値544, 546 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.12-5.99 (m, 1H), 5.48-5.28 (m, 2H), 4.68-4.49 (m, 2H), 4.42-4.27 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.14-2.97 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.21 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.14 (s, 9H).
ステップｂ：
ＨＯＡｃ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（１－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボニル］ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（１－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボニル］ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の固体として得（１５０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C24H30ClN5O3S [M + H]+の計算値: 504, 506 (3 : 1), 実測値504, 506 (3 : 1).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（１－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボニル］ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３％Ｂから２９％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．３２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２４０（２－［（Ｒ）－アミノ（１－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボニル］ピペリジン－４－イル）メチル］－４－クロロ－５－メチルフェノールトリフルオロ酢酸）を淡黄色の固体として得た（７５ｍｇ、３ステップ全体で５８％）：LCMS (ESI) C20H22ClN5O2[M + H]+の計算値: 400, 402 (3 : 1), 実測値400, 402; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.62-4.31(m, 1 H), 4.28-4.12 (m, 1H), 4.09-3.55 (m, 1H), 3.27-2.65 (m, 2H), 2.31-2.10 (m, 4H), 2.12-1.76 (m, 1H), 1.48-1.00 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.22.
以下の表１ｅに記載の化合物を、化合物２４０に関して記載されたものに類似した様式で、本明細書に記載した通りに調製された、または商業的な供給源より入手可能な（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび対応する酸から開始して調製した。
Figure 2022551197000320
Figure 2022551197000321
Figure 2022551197000322
Figure 2022551197000323
Figure 2022551197000324
Figure 2022551197000325
Figure 2022551197000326
[実施例２１０]
化合物２４４（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000327
ステップａ：
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｉ－Ｐｒ２ＮＨ（８．９８ｇ、８８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２５．４ｍＬ、６３．５３ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、１５分にわたり、窒素雰囲気下で、－６５℃で滴加した。４５分撹拌した後、反応溶液を－８５℃に冷却した。次いでＴＨＦ（９０ｍＬ）中の４－クロロ－３－フルオロ－５－メチルフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（中間体７３、実施例７３）（１５．００ｇ、５７．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５時間にわたり－８５℃で、窒素雰囲気下で滴加した。窒素雰囲気下で、－８５℃で４０分撹拌した後、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２２．００ｇ、６９．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５時間にわたり－８０℃滴加した。得られた混合物を、－６５℃下で１時間撹拌した。反応物を、－６５℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［３－クロロ－６－［（ジエチルカルバモイル）オキシ］－２－フルオロ－４－メチルフェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の泡状物として得た（２５ｇ、７５％）：LCMS (ESI) C27H43ClFN3O5S [M + H]+の計算値: 576, 578 (3 : 1), 実測値576, 578 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1H), 4.53-3.72 (m, 4H), 3.56-3.25 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (d, J = 41.6 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 27.8, 17.3 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.47 (d, J = 2.5 Hz, 9H), 1.34-1.17 (m, 9H), 1.10 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.04.
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［３－クロロ－６－［（ジエチルカルバモイル）オキシ］－２－フルオロ－４－メチルフェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５．００ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（８．６８ｇ、２１６．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ７に酸性化し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の泡状物として得た（２０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C22H34ClFN2O4S [M + H]+の計算値: 477, 479 (3 : 1), 実測値477, 479 (3 : 1).
ステップｃ：
ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２０．００ｇ、４１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。得られた溶液を、０℃で飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和し、ＤＣＭ（８×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得た（２０．００ｇ、８８％）：LCMS (ESI) C17H26ClFN2O2S [M + H]+の計算値: 377, 379 (3 : 1), 実測値377, 379 (3 : 1).
ステップｄ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１．６６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．５１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（１．５ｇ、粗製物）：C23H34ClFN2O5S [M + H]+: 505, 507 (3 : 1), 実測値505, 507 (3 : 1).
ステップｅ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で１５％Ｂから２０％Ｂ；２１０ｎｍ；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ；保持時間：５．０２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２４４（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（２９６ｍｇ、２ステップ全体で２８％）：LCMS (ESI) C16H22ClFN2O4[M + H]+の計算値: 361, 363 (3 : 1), 実測値361, 363 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.52 (s, 1H), 4.67-4.44 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 48.6, 10.5 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.74-2.54 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.40-1.15 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -119.35.
[実施例２１１]
化合物２５１（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－メトキシ－１Ｈ－ピリジン－２－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000328
ステップａ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－メトキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸（０．１９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（５－メトキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の半固体として得た（０．２５ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C27H36ClN3O5S [M + H]+の計算値: 550, 552 (3 : 1), 実測値550, 552 (3 : 1).
ステップｂ：
ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（５－メトキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２５ｇ、粗製物）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）［１－（５－メトキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（０．２０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C24H32ClN3O5S [M + H]+の計算値: 510, 512 (3 : 1), 実測値510, 512 (3 : 1).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）［１－（５－メトキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、粗製物）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、０．５ｍＬ）を、室温で、空気雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２７％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：７．０７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２５１（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－メトキシ－１Ｈ－ピリジン－２－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１１８ｍｇ、３ステップ全体で７３％）：LCMS (ESI) C20H24ClN3O4[M + H]+の計算値: 406, 408 (3 : 1), 実測値406, 408 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.19 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.57-4.00 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.21-2.86 (m, 2H), 2.52-2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.51-1.32 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.18.
以下の表１ｆに記載の化合物を、化合物２５１に関して記載されたものに類似した様式で、本明細書に記載した通りに調製された、または商業的な供給源より入手可能な（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび対応する酸または酸性塩から開始して調製した。
化合物２０７を調製するのに使用した酸性塩であるリチウム５－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートを以下の通りに調製した。
Figure 2022551197000329
ステップａ’：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－ヒドロキシ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（２．００ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、窒素雰囲気下で、ＬｉＢＨ４（８．５５ｍＬ、１７．０９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンをオフホワイト色の固体として得た（１．００ｇ、５７％）：LCMS (ESI) C6H6BrNO2 [M + H]+の計算値: 204, 206 (1 : 1) 実測値204, 206 (1 : 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90-6.82 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3H).
ステップｂ’：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（０．５０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．５０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、ＣＯ（５ａｔｍ）雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、メチル５－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレートを薄ピンク色の固体として得た（６０ｍｇ、１３％）：LCMS (ESI) C8H9NO4 [M + H]+の計算値: 184 実測値184.
ステップｃ’：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中のメチル５－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、リチウム５－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得（７０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C7H7NO4 [M + H]+の計算値: 170, 実測値170.
Figure 2022551197000330
Figure 2022551197000331
[実施例２１２]
化合物２５７（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000332
ステップａ：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸（８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－Ｎ－［（Ｓ）－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体１８、実施例１８）（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）（１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H26Cl2FN3O4S [M + H]+の計算値: 518, 520 (3 : 2), 実測値518, 520 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）（１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）を室温で滴加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２８％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．４３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２５７（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（６４ｍｇ、２ステップ全体で５９％）：LCMS (ESI) C18H18Cl2FN3O3[M + H]+の計算値: 414, 416 (3 : 2), 実測値414, 416 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.56 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.38-4.06 (m, 2H), 3.15-2.88 (m, 2H), 2.62-2.39 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 1H), 1.55-1.15 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.29, -113.13.
[実施例２１３]
化合物２６０（（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－オールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000333
ステップａ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンゾイルオキシ）オキソラン－２－カルボン酸（０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を、１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の５５％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－イルベンゾエートを淡黄色の固体として得た（０．１５ｇ、５７％）：LCMS (ESI) C31H38Cl2N2O6S [M + H]+の計算値: 637, 639 (3 : 2), 実測値637, 639 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.67-7.56 (m, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 6.07-5.92 (m, 1H), 5.88 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.41-5.28 (m, 2H), 4.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.74-4.39 (m, 4H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.82-3.61 (m, 1H), 2.86 (dt, J = 94.8, 12.5 Hz, 1H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.13 (d, J = 24.7 Hz, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－イルベンゾエート（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－イルベンゾエートを褐色の油状物として得（０．１５ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C28H34Cl2N2O6S [M + H]+の計算値: 597, 599 (3 : 2), 実測値597, 599 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－イルベンゾエート（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－イルベンゾエートを褐色の固体として得（０．１５ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C24H26Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 493, 495 (3 : 2), 実測値493, 495 (3 : 2).
ステップｄ：
メタノール（５ｍＬ）中のメチルアミン中の（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－イルベンゾエート（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）およびＥＡ（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．６５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２６０（（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－オールトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（４２ｍｇ、３ステップ全体で３６％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 389, 391 (3 : 2), 実測値389, 391 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.75-4.42 (m, 3H), 4.29-3.95 (m, 3H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.18-2.91 (m, 1H), 2.64 (dt, J = 39.0, 12.8 Hz, 1H), 2.50-2.28 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 2H), 1.57-1.07 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.02.
[実施例２１４]
化合物２６４（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－クロロ－１Ｈ－ピリジン－２－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000334
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２，２－ジメチルプロパンアミド（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８０ｍ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および５－クロロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。残渣を、水中の５５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）［１－（５－クロロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２，２－ジメチルプロパンアミドを淡黄色の泡状物として得た（０．１０ｇ、７３％）：LCMS (ESI) C23H28Cl2FN3O4S [M + H]+の計算値: 532, 534 (3 : 2), 実測値532, 534 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.47-4.17 (m, 2H), 3.11-2.86 (m, 2H), 2.40-2.21 (m, 4H), 1.50-1.24 (m, 5H), 1.14 (d, J = 28.3 Hz, 9H).
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）［１－（５－クロロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２９％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．８８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２６４（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－クロロ－１Ｈ－ピリジン－２－オントリフルオロ酢酸）（５６ｍｇ、５５％）をオフホワイト色の固体として得た：LCMS (ESI) C19H20Cl2FN3O3[M + H]+の計算値: 428, 430 (3 : 2), 実測値428, 430 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.47-4.07 (m, 3H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.49 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 3H), 2.05 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.52-1.21 (m, 3H). 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -77.19, -117.77.
[実施例２１５]
化合物２６６（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－クロロ－１Ｈ－ピリジン－２－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000335
ステップａ：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－クロロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－Ｎ－［（Ｓ）－（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体１８、実施例１８）（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を、室温で、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（１－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H25Cl3FN3O4S [M + H]+の計算値: 552, 554, 556 (3 : 3 : 1), 実測値552, 554, 556 (3 : 3 : 1).
ステップｂ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（１－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（粗製物）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）を室温で滴加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で７％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：７．８０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２６６（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－３－クロロ－１Ｈ－ピリジン－２－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（４６ｍｇ、２ステップ全体で４２％）：LCMS (ESI) C18H17Cl3FN3O3[M + H]+の計算値: 448, 450, 452 (3 : 3 : 1), 実測値448, 450, 452 (3 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.39-4.03 (m, 2H), 3.14-2.81 (m, 2H), 2.54-2.37 (m, 1H), 2.13-1.93 (m, 1H), 1.53-1.17 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.99, -113.23.
[実施例２１６]
化合物２７２（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000336
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記の混合物に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）［１－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）［１－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを無色の油状物として得た（０．１２ｇ、４８％）：LCMS (ESI) C23H29ClFN3O4S [M + H]+の計算値: 498, 500 (3 : 1), 実測値498, 500 (3 : 1).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）［１－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、０．２５ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯを含む）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．９７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２７２（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（３－クロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（４８ｍｇ、４６％）：LCMS (ESI) C19H21ClFN3O3[M + H]+の計算値: 394, 396 (3 : 1), 実測値394, 396 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76-7.56 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.54-3.96 (m, 3H), 3.18-2.82 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.53-1.35 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.19, -117.75.
[実施例２１７]
化合物２７５（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－ジアジナン－２－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000337
ステップａ：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のリチオ３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］プロパノエート（０．７０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、およびＨＡＴＵ（０．８１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．６０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。残渣を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］－３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イル］－３－オキソプロピル）カルバメートを淡黄色の半固体として得た（０．７４ｇ、３ステップ全体で７２％）：LCMS (ESI) C33H52Cl2N4O7Sの[M + H]+の計算値: 719, 721 (3 : 2), 実測値719, 721 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.11-5.95 (m, 1H), 5.69-5.49 (m, 2H), 5.49-5.30 (m, 2H), 4.71-4.50 (m, 3H), 4.48-4.21 (m, 1H), 4.05-3.79 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.19-2.89 (m, 4H), 2.59-2.37 (m, 1H), 2.22-1.92 (m, 2H), 1.63-1.36 (m, 19H), 1.33-1.20 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］－３－［４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－イル］－３－オキソプロピル）カルバメート（０．７４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）でｐＨ８に中和した。得られた混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の４７％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［３－アミノ－２－（アミノメチル）プロパノイル］ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の半固体として得た（０．２０ｇ、３３％）：LCMS (ESI) C23H36Cl2N4O3Sの[M + H]+の計算値: 519, 521 (3 : 2), 実測値519, 521 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 5.47-5.33 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 42.4, 13.5 Hz, 1H), 4.62-4.27 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 35.9, 13.7 Hz, 1H), 3.94-3.70 (m, 1H), 3.11-2.94 (m, 3H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.59-2.41 (m, 1H), 2.25-1.95 (m, 2H), 1.58-1.19 (m, 3H), 1.16 (d, J = 9.1 Hz, 9H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［３－アミノ－２－（アミノメチル）プロパノイル］ピペリジン－４－イル］［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＤＩ（５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（２－オキソ－１，３－ジアジナン－５－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを無色の油状物として得た（０．１０ｇ、４８％）：LCMS (ESI) C24H34Cl2N4O4Sの[M + H]+の計算値: 545, 547 (3 : 2), 実測値545, 547 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.12-5.97 (m, 1H), 5.48-5.25 (m, 2H), 4.76-4.22 (m, 3H), 4.22-3.75 (m, 2H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.49-3.31 (m, 2H), 3.18-2.94 (m, 2H), 2.62-2.35 (m, 1H), 2.35-1.95 (m, 2H), 1.68-1.24 (m, 3H), 1.17 (d, J = 8.5 Hz, 9H).
ステップｄ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（２－オキソ－１，３－ジアジナン－５－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（２－オキソ－１，３－ジアジナン－５－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得（０．１０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H30Cl2N4O4Sの[M + H]+の計算値: 505, 507 (3 : 2), 実測値505, 507 (3 : 2).
ステップｅ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（２－オキソ－１，３－ジアジナン－５－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．６８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２７５（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－ジアジナン－２－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（５０ｍｇ、２ステップにわたって５３％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N4O3の[M + H]+の計算値: 401, 403 (3 : 2), 実測値401, 403 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 58.0, 13.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 54.6, 13.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.90 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 1.30-0.85 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.38.
[実施例２１８]
化合物２８４（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ［５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000338
ステップａ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．３７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．９４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。最終的な反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の５０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（０．６８ｇ、５６％）：LCMS (ESI) C26H36ClF3N2O5S [M + H]+の計算値: 581, 583 (3 : 1), 実測値581, 583 (3 : 1).
ステップｂ：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（１－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．６８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（０．８８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の４５％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（０．３３ｇ、４７％）：LCMS (ESI) C23H32ClF3N2O5S [M + H]+の計算値: 541, 543 (3 : 1), 実測値541, 543 (3 : 1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.65-4.37 (m, 2H), 4.37-4.17 (m, 3H), 3.17-2.95 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 8H), 1.16 (d, J = 5.6 Hz, 9H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性にした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２８４（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ［５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（１０６．２ｍｇ、４３％）。LCMS (ESI) C16H20ClF3N2O4[M + H]+の計算値: 397, 399 (3 : 1), 実測値397, 399 (3 : 1): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.15-7.03 (m, 1H), 4.68-4.46 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 40.8, 14.0 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.05 (dt, J = 25.9, 12.8 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 26.8, 12.7 Hz, 1H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.48 (s, 1H), 1.43-1.16 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -63.69.
[実施例２１９]
化合物２７４（６－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチルモルホリン－３－オン異性体１）；
化合物２７８（６－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチルモルホリン－３－オン異性体２）
Figure 2022551197000339
ステップａ：
６－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチルモルホリン－３－オントリフルオロ酢酸（６６．５ｍｇ ０．１３ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（＋０．２％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１９ｍＬ／分；勾配：２２分で４０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１２．６７分；ＲＴ２：１７．３２分；注入体積：０．６ｍＬ。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物２７８（６－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチルモルホリン－３－オン異性体２）として、１２．６７分でオフホワイト色の固体として得た（１８．１ｍｇ、１１％）：LCMS (ESI) C18H23Cl2N3O4 [M + H]+の計算値: 416, 418 (3 : 2), 実測値416, 418 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.81-4.66 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 41.3, 13.4 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 2H), 4.14-3.97 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 18.3, 7.7 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.19-2.94 (m, 4H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.16-1.92 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.38-1.04 (m, 2H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物２７４（６－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチルモルホリン－３－オン異性体１）として、１７．３２分でオフホワイト色の固体として得た（１７．３ｍｇ、１１％）：LCMS (ESI) C18H23Cl2N3O4 [M + H]+の計算値: 416, 418 (3 : 2), 実測値416, 418 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.75 (td, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 35.4, 13.3 Hz, 1H), 4.31-4.06 (m, 2H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.75-2.51 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.51 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 1.40-1.04 (m, 2H).
[実施例２２０]
化合物２７６（６－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］モルホリン－３－オン異性体２）
Figure 2022551197000340
ステップａ：
６－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］モルホリン－３－オン（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（＋０．２％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２１分で１０％Ｂから１０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１２．９６分；ＲＴ２：１８．６７分；注入体積：０．３ｍＬ；ラン回数：１７。
より速く溶出するエナンチオマーを、（６Ｓ）－６－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］モルホリン－３－オンとして、１２．９６分でオフホワイト色の固体として得た（３７ｍｇ、４１％）：LCMS (ESI) C17H21Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 402, 404 (3 : 2), 実測値402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.70-4.43 (m, 2H), 4.34-3.98 (m, 2H), 3.98-3.76 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.21-2.89 (m, 1H), 2.78-2.50 (m, 1H), 2.28-1.65 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.40-1.02 (m, 2H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物２７６（６－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］モルホリン－３－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（４１ｍｇ、４４％）：LCMS (ESI) C17H21Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 402, 404 (3 : 2), 実測値402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.72-4.43 (m, 2H), 4.24 (qd, J = 16.6, 3.7 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 40.0, 13.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 16.3, 7.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 12.8, 9.0 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.19-2.92 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 1H), 1.40-1.11 (m, 2H).
[実施例２２１]
化合物３１８（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ［５－クロロ－４－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－２－ヒドロキシフェニル］メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000341
ステップａ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体２３、実施例２３）（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（０．２７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４－ブロモ－５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オンを淡黄色の油状物として得た（６０ｍｇ、６７％）：LCMS (ESI) C15H20BrClN2O4[M + H]+の計算値: 407, 409, 411 (2 : 3 : 1), 実測値407, 409, 411 (2 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.71-4.43 (m, 1H), 4.30-4.05 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 2H), 3.19-2.95 (m, 1H), 2.67 (dt, J = 42.6, 12.9 Hz, 1H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.48-1.07 (m, 3H).
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４－ブロモ－５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気した。窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を室温に冷却し、ＥＡ（１５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で８％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：６．５０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３１８（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ［５－クロロ－４－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－２－ヒドロキシフェニル］メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１２ｍｇ、３３％）：LCMS (ESI) C20H27ClN2O4[M + H]+の計算値: 395, 397 (3 : 1), 実測値395, 397 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.14 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 4.71-4.46 (m, 2H), 4.28-4.03 (m, 2H), 3.83-3.56 (m, 2H), 3.17-2.95 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 3H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 3H), 1.50-1.11 (m, 3H).
[実施例２２２]
化合物２８２（（２Ｒ）－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピルフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000342
ステップａ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体２３、実施例２３）（０．５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。得られた混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の固体として得た（０．３７ｇ、７９％）：LCMS (ESI) C26H39ClN2O5S [M + H]+の計算値: 527, 529 (3 : 1), 実測値527, 529 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 5.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.74-4.61 (m, 2H), 4.61-4.43 (m, 1H), 4.43-4.28 (m, 1H), 4.28-4.05 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.12-2.85 (m, 1H), 2.55 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 3H), 1.45-1.38 (m, 6H), 1.18 (d, J = 12.9 Hz, 9H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－２－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、室温で、空気雰囲気下で添加した。得られた混合物を水素で３回脱気し、水素雰囲気下で（１．５ａｔｍ）、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾過ケークを、ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－イソプロピル－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の油状物として得た（０．１０ｇ、９９％）：LCMS (ESI) C26H41ClN2O5S [M + H]+の計算値: 529, 531 (3 : 1), 実測値529, 531 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.58-4.35 (m, 2H), 4.30-3.98 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.18-2.88 (m, 1H), 2.63 (dt, J = 23.0, 12.6 Hz, 1H), 2.26-1.97 (m, 3H), 1.48-1.30 (m, 7H), 1.30-1.21 (m, 8H), 1.14 (d, J = 7.7 Hz, 9H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－イソプロピル－２－メトキシフェニル）［１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．４７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、０℃で、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でｐＨ７に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２８２（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピルフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（１６ｍｇ、２ステップにわたって２２％）：LCMS (ESI) C18H27ClN2O4[M + H]+の計算値: 371, 373 (3 : 1), 実測値371, 373 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.65-4.44 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 46.7, 13.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78-3.55 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.11-2.93 (m, 1H), 2.75-2.49 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.58-1.38 (m, 1H), 1.38-1.07 (m, 8H).
[実施例２２３]
化合物２８３（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000343
ステップａ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］［５－フルオロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で、窒素雰囲気下で３０分撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得た（２０ｍｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C23H35FN2O5S [M + H]+の計算値: 471, 実測値471.
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（６Ｎ、０．５０ｍＬ）の溶液を、空気雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３２％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：７．３８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２８３（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（４ｍｇ、２９％）：LCMS (ESI) C16H23FN2O4[M + H]+の計算値: 327, 実測値327; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 48.1, 13.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.40-1.15 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -131.97.
[実施例２２４]
化合物２８５（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸
Figure 2022551197000344
ステップａ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－ブロモ－５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（中間体２１、実施例２１）（０．６０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌した。次いでＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、上記の溶液に０℃で滴加した。得られた溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．６０ｇ、８０％）：LCMS (ESI) C20H27ClFNO4 [M + H]+の計算値: 400, 402 (3 :1), 実測値400, 402 (3 :1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 24.6, 13.8 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.24-4.06 (m, 3H), 2.77-2.50 (m, 2H), 1.95-1.68 (m, 2H), 1.47 (d, J = 2.6 Hz, 9H), 1.45-1.20 (m, 3H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチン試薬（０．９５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（８／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．６０ｇ、９８％）：LCMS (ESI) C20H25ClFNO4 [M + Na]+の計算値: 420, 422 (3 : 1), 実測値420, 422 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.15-5.98 (m, 1H), 5.58-5.33 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.29-4.06 (m, 3H), 3.47-3.33 (m, 1H), 2.93-2.62 (m, 3H), 1.96-1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３．４４ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を７０℃に温め、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応溶液を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．５３ｇ、７０％）：LCMS (ESI) C24H34ClFN2O4S [M + H]+の計算値: 501, 503 (3 : 1), 実測値501, 503 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H), 6.72 (d, 2.9 Hz, 1H), 6.09-5.91 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 33.6, 14.0 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.23-4.07 (m, 1H), 2.90-2.55 (m, 4H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.83-1.64 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.23 (s, 9H)
ステップｄ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｅ）－［５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２．０８ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、トルエン中の１Ｍ）を、－７０℃で、窒素雰囲気下で滴加した。得られた溶液を、－７０℃で、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．４３ｇ、８１％）：LCMS (ESI) C24H36ClFN2O4S [M + H]+の計算値: 503, 505 (3 : 1), 実測値503, 505 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.11-5.93 (m, 1H), 5.48-5.28 (m, 2H), 4.64-4.39 (m, 2H), 4.31-4.04 (m, 1H), 4.23-4.04 (m, 1H), 3.83-3.61 (m, 1H), 2.74-2.52 (m, 2H), 2.03-1.78 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.17 (s, 9H).
ステップｅ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得（０．１６ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H28ClFN2O2S [M + H]+の計算値: 403, 405 (3 : 1), 実測値403, 405 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.09-5.89 (m, 1H), 5.48-5.31 (m, 2H), 4.68-4.49 (m, 2H), 4.49-4.32 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 33.0, 12.6 Hz, 1H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.38-2.12 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 1H), 1.78-1.51 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
ステップｆ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（８７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５８％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを無色の油状物として得た（０．１８ｇ、８５％）：LCMS (ESI) C25H36ClFN2O5S [M + H]+の計算値: 531, 533 (3 : 1), 実測値531, 533 (3 : 1).
ステップｇ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を、水（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドをオフホワイト色の固体として得（０．１５ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H28ClFN2O5S [M + H]+の計算値: 451, 453 (3 : 1), 実測値451, 453 (3 : 1);
ステップｈ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから１８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．９５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２８５（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（３０ｍｇ、２ステップ全体で２５％）：LCMS (ESI) C15H20ClFN2O4[M + H]+の計算値: 347, 349 (3 : 1), 実測値347, 349 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.72-4.45 (m, 2H), 4.36-3.97 (m, 2H), 3.77-3.57 (m, 2H), 3.20-2.95 (m, 1H), 2.81-2.56 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.51-1.09 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.20, -114.76.
[実施例２２５]
化合物２８６（４－［（Ｒ）－アミノ（［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－クロロ－５－ヒドロキシベンゾニトリルトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000345
ステップａ：
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体２３、実施例２３）（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１５０℃で２時間マイクロ波照射した。反応物を、室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－シアノ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドをオフホワイト色の固体として得た（２０ｍｇ、１７％）：LCMS (ESI) C24H34ClN3O5S [M + H]+の計算値: 512, 514 (3 : 1), 実測値512, 514 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.20 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.71-4.60 (m, 2H), 4.59-4.36 (m, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 3.92-3.77 (m, 4H), 2.97 (dt, J = 63.9, 13.0 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.53-1.24 (m, 9H), 1.18 (d, J = 10.6 Hz, 9H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－シアノ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、０℃で、水（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ、ｎ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２３％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：６．０３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２８６（４－［（Ｒ）－アミノ（［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－クロロ－５－ヒドロキシベンゾニトリルトリフルオロ酢酸）をオレンジ色の固体として得た（４ｍｇ、２２％）：LCMS (ESI) C16H20ClN3O4[M + H]+の計算値: 354, 356 (3 : 1), 実測値354, 356 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.71-4.44 (m, 2H), 4.30-4.05 (m, 2H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.20-2.95 (m, 1H), 2.66 (dt, J = 44.9, 12.9 Hz, 1H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.50-1.13 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.93.
[実施例２２６]
化合物２８７（（Ｒ）－１－（４－（（Ｓ）－アミノ（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）；
化合物２９１（（Ｒ）－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000346
ステップａ：
（２Ｒ）－１－［４－［アミノ（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（１０６．００ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（＋０．２％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２３分で３０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１３．３３８分；ＲＴ２：１８．４６３分；注入体積：０．４ｍｌ。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物２９１（（Ｒ）－１－（４－（（Ｒ）－アミノ（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）として、７．４７分でオフホワイト色の固体として得た（３１ｍｇ、２９％）：LCMS (ESI) C15H19Cl2FN2O4[M + H]+の計算値: 381, 383 (3 : 2), 実測値381, 383 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.66 (s, 1H), 4.68-4.44 (m, 2H), 4.27-4.04 (m, 2H), 3.81-3.50 (m, 2H), 3.21-2.96 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.46-1.15 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -116.15.
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物２８７（（Ｒ）－１－（４－（（Ｓ）－アミノ（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）として、１０．０５分でオフホワイト色の固体として得た（２８ｍｇ、２６％）：LCMS (ESI) C15H19Cl2FN2O4[M + H]+の計算値: 381, 383 (3 : 2), 実測値381, 383 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.66 (s, 1H), 4.68-4.44 (m, 2H), 4.27-4.04 (m, 2H), 3.81-3.50 (m, 2H), 3.21-2.96 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.46-1.15 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -116.15.
[実施例２２７]
化合物２８８（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－４－シクロブチル－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000347
ステップａ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１－ブロモ－５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシベンゼン（０．２４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．３５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、－７８℃で、窒素雰囲気下で滴加した。反応溶液を－７８℃で３０分撹拌した。次いでＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、溶液に添加した。得られた溶液を－７８℃でさらに２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４３％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドトリフルオロ酢酸を無色の油状物として得た（０．１２ｇ、６４％）：LCMS (ESI) C21H33ClN2O2S [M + H]+の計算値: 413, 415 (3 :1), 実測値413, 415 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.04-2.81 (m, 3H), 2.47-2.31 (m, 3H), 2.23-1.98 (m, 4H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.67-1.34 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 1H), 1.13 (s, 9H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（６４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得（５０ｍｇ、３８％）；LCMS (ESI) C27H41ClN2O5S [M + H]+の計算値: 541, 543 (3 : 1), 実測値541, 543 (3 : 1)、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）（［１－［（２Ｒ）－２，２－ジヒドロキシプロパノイル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（３０ｍｇ、２５％）：LCMS (ESI) C24H37ClN2O5S [M + H]+の計算値: 501, 503 (3 : 1), 実測値501, 503 (3 : 1).
ステップｃ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）（［１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパノイル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、０℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．６２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２８８（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－４－シクロブチル－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（２８．３ｍｇ、２ステップ全体で２５％）：LCMS (ESI) C19H27ClN2O4[M + H]+の計算値: 383, 385 (3 : 1), 実測値383, 385 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.70-4.38 (m, 2H), 4.32-4.03 (m, 2H), 3.87-3.56 (m, 3H), 3.19-2.92 (m, 1H), 2.67 (dt, J = 45.2, 12.8 Hz, 1H), 2.48-2.29 (m, 3H), 2.19-1.93 (m, 4H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.48-1.06 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.99.
[実施例２２８]
化合物２８９（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000348
ステップａ：
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１－ブロモ－５－クロロ－４－シクロプロピル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（中間体７２、実施例７２）（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．１７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、－７８℃で、窒素雰囲気下で滴加した。反応物を－７８℃で３０分撹拌した。次いで（Ｓ）－Ｎ－［［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１０分で添加した。得られた溶液を－７８℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６２％ＡＣＮ（＋０．０１％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｓ）－［５－クロロ－４－シクロプロピル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを無色の油状物として得た（３０ｍｇ、１９％）：LCMS (ESI) C28H41ClN2O5S [M + H]+の計算値: 553, 555 (3 : 1), 実測値, 553, 555 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.16-6.00 (m, 1H), 5.49-5.23 (m, 2H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.62-4.35 (m, 4H), 4.32-4.01 (m, 3H), 3.16-2.87 (m, 1H), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.27-1.99 (m, 3H), 1.45-1.22 (m, 8H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 9H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－シクロプロピル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得た（３５ｍｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C25H37ClN2O5S [M + H]+の計算値: 513, 515 (3 : 1), 実測値, 513, 515 (3 : 1);
ステップｃ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム１９×１５ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．０３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２８９（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－４－シクロプロピル－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（１１ｍｇ、４４％）：LCMS (ESI) C18H25ClN2O4[M + H]+の計算値: 369, 371 (3 : 1), 実測値369, 371 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.10 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.67-4.47 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 47.7, 13.8 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.74-3.54 (m, 2H), 3.13-2.93 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 1H), 1.40-1.11 (m, 2H), 1.06-0.84 (m, 2H), 0.70-0.53 (m, 2H).
[実施例２２９]
化合物２９０（２Ｒ）－１－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸
Figure 2022551197000349
ステップａ：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１－ブロモ－４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（中間体４６、実施例４６）（０．８０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．６０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。窒素雰囲気下で、０℃で３０分撹拌した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（０．６２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、窒素雰囲気下で滴加した。得られた混合物を室温に温め、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを無色の油状物として得た（０．５５ｇ、４８％）：LCMS (ESI) C20H26Cl2FNO4[M + H - 100]+の計算値: 334, 336 (3 : 2), 実測値334, 336 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス－マーチン試薬（０．８１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、共溶媒であるＮａＨＣＯ３水溶液／Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．５０ｇ、９１％）：LCMS (ESI) C20H24Cl2FNO4[M + H - 56]+の計算値: 376, 378 (3 : 2), 実測値376, 378 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.08-5.95 (m, 1H), 5.46-5.30 (m, 2H), 4.75-4.67 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.84 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.48 (d, J = 1.8 Hz, 9 H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．６４ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一度に添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で３０時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濾過した。濾液をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．８０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C24H33Cl2FN2O4S [M + H - 100]+の計算値: 435, 437 (3 : 2), 実測値435, 437 (3 : 2).
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．１７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、０℃で小分けにして添加した。反応混合物を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。次いで水層をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．８０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C24H35Cl2FN2O4S [M + H - 100]+の計算値: 437, 439 (3 : 2), 実測値437, 439 (3 : 2).
ステップｅ：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８０ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和した。得られた混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（０．６０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C19H27Cl2FN2O2S [M + H]+の計算値: 437, 439 (3 : 2), 実測値437, 439 (3 : 2).
ステップｆ：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．１３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．６０ｇ、粗製物）およびＥｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）中に流し込んだ。得られた混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（０．５０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C25H35Cl2FN2O5S [M + H]+の計算値: 565, 567 (3 : 2), 実測値565, 567 (3 : 2).
ステップｇ：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５０ｇ、粗製物）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（０．１３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮して、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（０．５０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C22H31Cl2FN2O5S [M + H]+の計算値: 525, 527 (3 : 2), 実測値525, 527 (3 : 2).
ステップｈ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－［（４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５０ｇ、粗製物）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３ｍＬ））を室温で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２２％Ｂ；検出器：２２０ｎｍ；保持時間：６．４８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２９０（（２Ｒ）－１－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（５５．９ｍｇ、６ステップ全体で１０％）：LCMS (ESI) C15H19Cl2FN2O4[M + H]+の計算値: 381, 383 (3 : 2), 実測値381, 383 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 4.72-4.41 (m, 2H), 4.32-4.03 (m, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 44.1, 12.7 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 44.2, 12.9 Hz, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.50-1.16 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.014, -132.61.
[実施例２３０]
化合物２９２（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－４－エチル－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000350
ステップａ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１－ブロモ－５－クロロ－４－エチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（中間体５７、実施例５７）（０．２４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．３４ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、－７８℃で、窒素雰囲気下で添加した。溶液を－７８℃で３０分撹拌した。次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、溶液に添加した。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－エチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを無色の油状物として得た（０．１５ｇ、４８％）：LCMS (ESI) C27H41ClN2O5S [M + H]+の計算値: 541, 543 (3 : 1), 実測値541, 543 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.20 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.19-5.97 (m, 1H), 5.37-5.23 (m, 2H), 4.76-4.47 (m, 4H), 4.36-3.97 (m, 2H), 3.79-3.57 (m, 2H), 3.20-2.83 (m, 1H), 2.82-2.39 (m, 3H), 2.30-2.03 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 6H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.29-1.19 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 10H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－エチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－エチル－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得（０．１５ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C24H37ClN2O5S [M + H]+の計算値: 501, 503 (3 : 1), 実測値501, 503 (3 : 1).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－４－エチル－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ ｎ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で７％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．３４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２９２（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－４－エチル－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固体として得た（２３ｍｇ、２ステップ全体で１８％）：LCMS (ESI) C17H25ClN2O4[M + H]+の計算値: 357, 359 (3 : 1), 実測値357, 359 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.66-4.47 (m, 2H), 4.29-4.04 (m, 2H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.16-3.01 (m, 1H), 2.79-2.54 (m, 3H), 2.48-2.26 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.41-1.18 (m, 6H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.96.
[実施例２３１]
化合物２９３（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（２－ヒドロキシ－４，５－ジメチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000351
ステップａ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４，５－ジメチルフェノール（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－ブロモプロパ－１－エン（１．８１ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７５ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－ブロモ－４，５－ジメチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンをオフホワイト色の油状物として得た（１．２９ｇ、５４％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.15-6.00 (m, 1H), 5.53-5.42 (m, 1H), 5.31-5.20 (m, 1H), 4.70-4.45 (m, 2H), 2.21 (d, J = 16.0 Hz, 6H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１－ブロモ－４，５－ジメチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．１８ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、－７８℃で、窒素雰囲気下で滴加した。反応物を－７８℃で３０分撹拌した。次いで（Ｓ）－Ｎ－［［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／４）で溶出させて、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｓ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］［４，５－ジメチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを無色の油状物として得た（４２ｍｇ、２９％）：LCMS (ESI) C27H42N2O5S [M + H]+の計算値: 507, 実測値507; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.21-6.06 (m, 1H), 5.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.47-4.33 (m, 1H), 4.29-4.00 (m, 4H), 3.17-2.87 (m, 1H), 2.73-2.53 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 7H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 9H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］［４，５－ジメチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、室温で、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］（２－ヒドロキシ－４，５－ジメチルフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得た（４３ｍｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C24H38N2O5S [M + H]+の計算値: 467, 実測値467.
ステップｄ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］（２－ヒドロキシ－４，５－ジメチルフェニル）メチル］－２，２－ジメチルプロパンアミド（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、０．５０ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．０３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２９３（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（２－ヒドロキシ－４，５－ジメチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１１ｍｇ、２ステップ全体で２５％）：LCMS (ESI) C17H26N2O4 [M + H]+の計算値: 323, 実測値323; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.94 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.72-4.41 (m, 2H), 4.31-3.98 (m, 2H), 3.78-3.57 (m, 2H), 3.15-2.97 (m, 1H), 2.66 (dt, J = 50.5, 13.3 Hz, 1H), 2.48-2.30 (m, 1H), 2.21 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 2.10-1.88 (m, 1H), 1.45-1.09 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.02.
[実施例２３２]
化合物２９４（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000352
ステップａ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－ブロモ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（中間体５３、実施例５３）（９９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．１７ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ、ｎ－ヘキサン中の２．５Ｍ）を、－７８℃で、窒素雰囲気下で滴加した。反応物を－７８℃で３０分撹拌した。次いで（Ｓ）－Ｎ－［［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、反応物に添加した。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を、－７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／４）で溶出させて、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］［４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを無色の油状物として得た（３５ｍｇ、２４％）：LCMS (ESI) C26H40N2O5S [M + H]+の計算値: 493, 実測値493.
ステップｂ：
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］［４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７０ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得（２０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LCMS (ESI) C23H36N2O5S [M + H]+の計算値: 453, 実測値453.
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２％Ｂから１８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．００分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２９４（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）を褐色の油状物として得た（４ｍｇ、２ステップ全体で１５％）：LCMS (ESI) C16H24N2O4の[M + H]+の計算値: 309, 実測値309; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.68-4.40 (m, 2H), 4.30-4.01 (m, 2H), 3.78-3.52 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 50.3, 10.9 Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 50.7, 12.8 Hz, 1H), 2.49-2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.03 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.53-0.99 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.96.
[実施例２３３]
化合物２９５（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000353
ステップａ：
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２－ブロモ－４－クロロ－１－メトキシベンゼン（９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．１７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、－７８℃で、窒素雰囲気下で添加した。反応物を－７８℃で３０分撹拌した。次いで（Ｓ）－Ｎ－［［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、反応物に添加した。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／４）で溶出させて、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（５５ｍｇ、５２％）：LCMS (ESI) C23H35ClN2O5S [M + H]+の計算値: 487, 489 (3 : 1), 実測値487, 489 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.20 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89-6.80 (m, 1H), 4.74-4.59 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.38-4.05 (m, 1H), 3.97-3.69 (m, 4H), 3.68-3.50 (m, 1H), 3.15-2.46 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.55-1.21 (m, 9H), 1.21-1.11 (m, 9H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（９３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、０℃で、水（２ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．４３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２９５（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オンをオフホワイト色の固体として得た（１１ｍｇ、２８％）：LCMS (ESI) C15H21ClN2O4[M + H]+の計算値: 329, 331 (3 : 1), 実測値329, 331 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.18 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.69-4.45 (m, 2H), 4.29-4.05 (m, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 45.2, 12.6 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 45.8, 13.0 Hz, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.50-1.08 (m, 3H).
[実施例２３４]
化合物２９７（４－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－１－メチルピリジン－２－オン）
Figure 2022551197000354
ステップａ：
トルエン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－１－メチルピリジン－２－オン（０．２７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（０．１４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応物を窒素で３回脱気し、窒素雰囲気下で１００℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（１－メチル－２－オキソピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（７０ｍｇ、５０％）：LCMS (ESI) C22H29Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 486, 488 (3 : 2), 実測値486, 488 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.30 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.97-2.76 (m, 2H), 2.22 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（１－メチル－２－オキソピリジン－４－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．１７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２９７（４－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－１－メチルピリジン－２－オン）をオフホワイト色の固体として得た（３０ｍｇ、５５％）：LCMS (ESI) C18H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 382, 384 (3 : 2), 実測値382, 384 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.23 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.97-2.76 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.42-1.23 (m, 2H).
[実施例２３５]
化合物２９８（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－メチルピラジン－２－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000355
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－メチル－５－オキソピラジン－２－カルボン酸（４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（４－メチル－５－オキソピラジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを薄灰色の固体として得た（０．１１ｇ、８０％）：LCMS (ESI) C25H32Cl2N4O4Sの[M + H]+の計算値: 555, 557 (3 : 2), 実測値555, 557 (3 : 2).
ステップｂ：
ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（４－メチル－５－オキソピラジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（４－メチル－５－オキソピラジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（８０ｍｇ、８０％）：LCMS (ESI) C22H28Cl2N4O4Sの[M + H]+の計算値: 515, 517, (3 : 2), 実測値515, 517, (3 : 2).
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（４－メチル－５－オキソピラジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した。カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：５．８３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２９８（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－メチルピラジン－２－オントリフルオロ酢酸）をピンク色の固体として得た（２２ｍｇ）：LCMS (ESI) C18H20Cl2N4O3の[M + H]+の計算値: 411, 413, (3 : 2), 実測値411, 413, (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.68-4.25 (m, 2H), 4.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.19-2.65 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.59-1.21 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.03.
以下の表１ｇに記載の化合物を、後述される化合物２９８に関して記載されたものに類似した様式で、本明細書に記載した通りに調製された、または商業的な供給源より入手可能な（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび対応する酸から開始して調製した。
Figure 2022551197000356
Figure 2022551197000357
[実施例２３６]
化合物２９９（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－２－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000358
ステップａ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１０９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記の混合物に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１２ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の固体として得た（０．２５ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C25H31Cl2N3O4S [M + H]+の計算値: 540, 542 (3 : 2), 実測値540, 542 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.11-5.96 (m, 1H), 5.48-5.34 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.48-4.07 (m, 2H), 2.98-2.68 (m, 2H), 2.21-1.97 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２５ｇ、粗製物）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を、室温で、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄褐色の固体として得た（０．２５ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C22H27Cl2N3O4S [M + H]+の計算値: 500, 502 (3 : 2), 実測値500, 502 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１．５ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オンを黄色の固体として得た（０．１８ｇ、９０％）：LCMS (ESI) C18H19Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 396, 398 (3 : 2), 実測値396, 398 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.69-3.72 (m, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.55-2.36 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 1H), 1.64-1.21 (m, 3H).
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｎ、２ｍＬ）中の５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＰｔＯ２（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。得られた混合物を、水素雰囲気（１．５ａｔｍ）下で、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で８％Ｂから２７％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．０２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２９９（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－２－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（４０ｍｇ、１７％）：LCMS (ESI) C18H23Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 400, 402 (3 : 2), 実測値400, 402 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 54.2, 13.5 Hz, 1H), 4.24-4.01 (m, 2H), 3.72-3.37 (m, 2H), 3.26-3.00 (m, 2H), 2.63 (dt, J = 44.4, 13.2 Hz, 1H), 2.50-2.29 (m, 3H), 2.14-1.82 (m, 3H), 1.51-1.04 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.12.
[実施例２３７]
化合物３００（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－メチルピペラジン－２－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000359
ステップａ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－（４－メチル－５－オキソピラジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（実施例２３５、ステップａ）（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。５分後、混合物にＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１．５ｍＬ）を室温で添加した。室温でさらに３０分撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した。カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：５．８９分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３００（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－メチルピペラジン－２－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（２１ｍｇ、２１％）：LCMS (ESI) C18H24Cl2N4O3の[M + H]+の計算値: 415, 417 (3 : 2), 実測値415, 417 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.73-4.37 (m, 1H), 4.35-4.00 (m, 2H), 3.96-3.81 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 3.81-3.46 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.06-2.99 (m, 3H), 2.93-2.60 (m, 1H), 2.52-2.35 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.54-1.41 (m, 1H), 1.40-1.07 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.08.
[実施例２３８]
化合物３０２（（Ｒ）－５－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－オール）
Figure 2022551197000360
ステップａ：
トルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（０．１４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３付加物ＣＨＣｌ３（７４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－メトキシピリジン（０．２０ｇ、１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気で３回脱気し、１２０℃で、窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の７０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（８０ｍｇ、３２％）：LCMS (ESI) C22H29Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 486, 488 (3 : 2), 実測値486, 488 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を室温で滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｒ）－２－（アミノ（１－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノールを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 382, 384 (3 : 2), 実測値382, 384 (3 : 2).
ステップｃ：
ＨＢｒ（ＨＯＡｃ中の６０％、１ｍＬ）中の２－［（Ｒ）－アミノ［１－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール（粗製物）の溶液を１２０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ９に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で７％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：７．８５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３０２（（Ｒ）－５－（４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－オール）を黄色の油状物として得た（１．３ｍｇ、２ステップ全体で２５％）：LCMS (ESI) C17H19Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 368, 370 (3 : 2), 実測値368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 2H).
[実施例２３９]
化合物３０８（（２Ｒ）－１－［（３Ｓ）－３－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン異性体１）；
化合物３１２（（２Ｒ）－１－［（３Ｓ）－３－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン異性体２）
Figure 2022551197000361
ステップａ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（実施例６、ステップｂ）（２．７３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（９ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．３Ｍ）を、－１０℃で、窒素雰囲気下で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－１０℃で３０分撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、５分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－１０℃でさらに２時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．２５ｇ、３２％）：LCMS (ESI) C19H23Cl2NO4[M + Na]+の計算値: 422, 424 (3 : 2), 実測値422, 424 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.13-6.00 (m, 1H), 5.55-5.24 (m, 2H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.71-3.54 (m, 2H), 3.54-3.32 (m, 2H), 2.26-2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（０．２３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．８５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、７０℃で１６時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．３０ｇ、７６％）：LCMS (ESI) C23H32Cl2N2O4S [M + Na]+の計算値: 525, 527 (3 : 2), 実測値525, 527 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.06-5.91 (m, 1H), 5.45-5.28 (m, 2H), 4.63-4.52 (m, 2H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 2.29-1.92 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 9H), 1.24 (s, 9H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．３０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H34Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 505, 507 (3 : 2), 実測値505, 507 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 26.3, 13.9 Hz, 2H), 4.65-4.51 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 3H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.37-3.15 (m, 2H), 3.04-2.58 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 9H), 1.17 (d, J = 8.2 Hz, 9H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ７に中和し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得た（０．３０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H26Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 405, 407 (3 : 2), 実測値405, 407 (3 : 2).
ステップｅ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．３２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を、水中の５７％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（３Ｓ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピロリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドをオフホワイト色の固体として得た（０．２０ｇ、３ステップ全体で６０％）：LCMS (ESI) C24H34Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 533, 535 (3 : 2), 実測値533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.23 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.13-5.98 (m, 1H), 5.51-5.33 (m, 2H), 4.83-4.43 (m, 4H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.26-4.09 (m, 1H), 3.92-3.57 (m, 2H), 3.48-3.24 (m, 1H), 3.10-2.56 (m, 2H), 2.48-2.13 (m, 1H), 1.95-1.67 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 6H), 1.17-1.14 (m, 9H).
ステップｆ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（３Ｓ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピロリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（３Ｓ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピロリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得（０．２０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H30Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 493, 495 (3 : 2), 実測値493, 495 (3 : 2).
ステップｇ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（３Ｓ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピロリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ、ｎ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：９分で５％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：６．０５分、ＲＴ２：８．９２分。
６．０５分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３０８（（２Ｒ）－１－［（３Ｓ）－３－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン異性体１）をオフホワイト色の固体として得た（１７．５ｍｇ、２ステップ全体で１３％）：LCMS (ESI) C14H18Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 349, 351 (3 : 2), 実測値349, 351 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.28 (dt, J = 48.6, 5.8 Hz, 1H), 4.08-3.78 (m, 2H), 3.78-3.53 (m, 3H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.28-3.00 (m, 1H), 2.82-2.58 (m, 1H), 2.38-2.17 (m, 1H), 1.97-1.67 (m, 1H).
８．９２分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３１２（（２Ｒ）－１－［（３Ｓ）－３－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン異性体２）をオフホワイト色の固体として得た（３４．１ｍｇ、２ステップ全体で２６％）：LCMS (ESI) C14H18Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 349, 351 (3 : 2), 実測値349, 351 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 29.3, 5.8 Hz, 1H), 4.06-3.90 (m, 2H), 3.91-3.60 (m, 3H), 3.61-3.41 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.81-2.58 (m, 1H), 1.81-1.50 (m, 2H).
[実施例２４０]
化合物３０９（（２Ｒ）－１－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－メチルピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000362
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．４１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を－６０℃で、窒素雰囲気下で添加した。反応物を－６０℃で０．５時間撹拌した。次いでＭｅＩ（０．５１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、反応物に添加した。反応物を－６０℃から室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．２８ｇ、５４％）：LCMS (ESI) C21H27Cl2NO4 [M + Na]+の計算値: 450, 452 (3 : 2), 実測値428, 430 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.07-5.91 (m, 1H), 5.43-5.30 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62-3.42 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.30 (s, 3H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（０．２４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．４９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得（０．４４ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C25H36Cl2N2O4S[M + H]+の計算値: 531, 533 (3 : 2), 実測値531, 533 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27-7.20 (m, 2H), 6.11-5.97 (m, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 2H), 3.88-3.56 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 2H), 1.46 (d, J = 1.8 Hz, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．１３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。反応物を室温で８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（０．３３ｇ、７５％）：LCMS (ESI) C25H38Cl2N2O4S[M + H]+の計算値: 533, 535 (3 : 2), 実測値533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.16-6.05 (m, 1H), 5.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.70-4.56 (m, 2H), 3.92-3.75 (m, 3H), 3.13-2.93 (m, 4H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．３３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を、０℃で飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ７に中和した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（４－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得（４００ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H30Cl2N2O2S[M + H]+の計算値: 433, 435 (3 : 2), 実測値433, 435 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.18-6.04 (m, 1H), 5.51-5.30 (m, 2H), 4.68-4.57 (m, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.22-3.02 (m, 2H), 1.94-1.69 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).
ステップｅ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．２０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（４－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．４０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－４－メチルピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを無色の油状物として得た（０．１３ｇ、２ステップ全体で３７％）：LCMS (ESI) C26H38Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 561, 563 (3 : 2), 実測値561, 563 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.20-6.02 (m, 1H), 5.52-5.38 (m, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 2H), 4.35-4.16 (m, 4H), 4.04-3.82 (m, 1H), 3.77-3.54 (m, 1H), 3.24-2.85 (m, 2H), 1.88-1.51 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 6H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 14.9 Hz, 9H).
ステップｆ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－４－メチルピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－４－メチルピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得（０．１２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H34Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 521, 523 (3 : 2), 実測値521, 523 (3 : 2).
ステップｇ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－４－メチルピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＥＡ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ ｎ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．５８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３０９（（２Ｒ）－１－［４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－メチルピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（６３ｍｇ、２ステップ全体で５６％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 377, 379 (3 : 2), 実測値377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.63-4.26 (m, 3H), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.12-2.85 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 3H), 1.41-1.28 (m, 1H), 1.21 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.15.
[実施例２４１]
化合物３１０（（２Ｒ）－１－［（３Ｒ）－３－［（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）；
化合物３１１（（２Ｒ）－１－［（３Ｒ）－３－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000363
ステップａ：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（実施例６、ステップｂ）（５．４６ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１８ｍＬ、２３．２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．３Ｍ）を、－１０℃で、窒素雰囲気下で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－１０℃で３０分撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で５分にわたり滴加した。得られた混合物を－１０℃でさらに２時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．４５ｇ、２３％）：LCMS (ESI) C19H23Cl2NO4[M + Na]+の計算値: 422, 424 (3 : 2), 実測値422, 424 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.14-5.95 (m, 1H), 5.53-5.33 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（０．２３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．８５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、７０℃で１６時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．３０ｇ、６７％）：LCMS (ESI) C23H32Cl2N2O4S [M + Na]+の計算値: 525, 527 (3 : 2), 実測値525, 527 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.08-5.94 (m, 1H), 5.48-5.28 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 2H), 3.76-3.61 (m, 3H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.34-1.94 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (s, 9H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得（０．３０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H34Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 505, 507 (3 : 2), 実測値505, 507 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.10-5.95 (m, 1H), 5.48-5.30 (m, 2H), 4.66-4.48 (m, 2H), 3.77-3.41 (m, 4H), 3.38-3.13 (m, 2H), 2.73-2.58 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 9H), 1.25 (s, 9H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ７に中和し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得（０．３０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H26Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 405, 407 (3 : 2), 実測値405, 407 (3 : 2).
ステップｅ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．３２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を、水中の５７％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（３Ｒ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピロリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドをオフホワイト色の固体として得た（０．２０ｇ、４ステップ全体で６０％）：LCMS (ESI) C24H34Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 533, 535 (3 : 2), 実測値533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.21 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.14-5.97 (m, 1H), 5.50-5.31 (m, 2H), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.67-4.50 (m, 3H), 4.45-4.20 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.05-3.74 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 1H), 3.52-3.28 (m, 1H), 2.86-2.58 (m, 1H), 2.27-1.96 (m, 2H), 1.92-1.59 (m, 1H), 1.53-1.28 (m, 6H), 1.20-1.12 (m, 9H).
ステップｆ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（３Ｒ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピロリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（３Ｒ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピロリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得（０．２０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H30Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 493, 495 (3 : 2), 実測値493, 495 (3 : 2).
ステップｇ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（３Ｒ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピロリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：６．５０分；ＲＴ２：６．７０分。
６．５０分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３１０（（２Ｒ）－１－［（３Ｒ）－３－［（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（１５．６ｍｇ、２ステップ全体で１１％）：LCMS (ESI) C14H18Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 349, 351 (3 : 2), 実測値349, 351 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.30 (dt, J = 51.2, 5.4 Hz, 1H), 4.07-3.84 (m, 2H), 3.78-3.41 (m, 4H), 3.31-3.01 (m, 1H), 2.82-2.63 (m, 1H), 2.38-2.15 (m, 1H), 1.97-1.66 (m, 1H).
６．７０分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３１１（（２Ｒ）－１－［（３Ｒ）－３－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）をオフホワイト色の固体として得た（３１．３ｍｇ、２ステップ全体で２２％）：LCMS (ESI) C14H18Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 349, 351 (3 : 2), 実測値349, 351 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 24.9, 5.5 Hz, 1H), 4.08-3.89 (m, 2H), 3.85-3.36 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.81-2.58 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 2H).
[実施例２４２]
化合物３１３（（２Ｒ）－１－［８－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）；
化合物３１４（（２Ｒ）－１－［８－［（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000364
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（０．６１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．４４ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。窒素雰囲気下で０℃で３０分撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（中間体２２、実施例２２）（０．４３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、得られた溶液に滴加した。反応物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（６／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル８－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートを無色の油状物として得た（０．３０ｇ、４５％）：LCMS (ESI) C22H27Cl2NO4 [M + Na]+の計算値: 462, 464 (3 : 2), 実測値462, 464 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.14-5.96 (m, 1H), 5.44 (dt, J = 25.1, 8.5 Hz, 2H), 4.63 (dd, J = 18.1, 5.5 Hz, 2H), 4.07-3.79 (m, 1H), 3.79-3.48 (m, 1H), 3.27-2.84 (m, 2H), 2.58-2.37 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.47 (d, J = 9.5 Hz, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（０．２４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．４８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応物を７０℃に温め、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル８－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートを黄色の油状物として得（０．４３ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C26H36Cl2N2O4S[M + H]+の計算値: 543, 545 (3 : 2), 実測値543, 545 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.09-5.90 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 35.9, 13.9 Hz, 2H), 4.73-4.49 (m, 2H), 4.04-3.54 (m, 5H), 2.99-2.65 (m, 2H), 2.60-2.13 (m, 1H), 2.00-1.57 (m, 3H), 1.47 (d, J = 3.8 Hz, 9H), 1.24 (s, 9H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（０．４３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、次いで水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル８－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（０．３４ｇ、２ステップ全体で９６％）：LCMS (ESI) C26H38Cl2N2O4S[M + H]+の計算値: 545, 547 (3 : 2), 実測値545, 547 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.44 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.15-5.98 (m, 1H), 5.57-5.26 (m, 2H), 4.70-4.49 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.54-3.35 (m, 1H), 3.03-2.82 (m, 1H), 2.82-2.42 (m, 2H), 2.02-1.68 (m, 3H), 1.66-1.51 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（０．３４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でｐＨ７に中和した。得られた溶液を、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドをオフホワイト色の固体として得（０．３０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H30Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 445, 447, (3 : 2), 実測値445, 447, (3 : 2).
ステップｅ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．１５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－［３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、水中の５６％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［３－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを無色の油状物として得た（０．２０ｇ、２ステップ全体で５６％）：LCMS (ESI) C27H38Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 573, 575 (3 : 2), 実測値573, 575 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.47 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.25-6.00 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 43.9, 14.0 Hz, 2H), 4.76-4.41 (m, 2H), 4.44-4.17 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.86-3.50 (m, 2H), 3.21-2.77 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.32-2.09 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 3H) 1.45-1.30 (m, 6H), 1.12 (s, 9H).
ステップｆ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［３－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［３－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得（０．２０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C24H34Cl2N2O5S [M + H]+の計算値533, 535 (3 : 2), 実測値533, 535 (3 : 2).
ステップｇ：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［３－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＥＡ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：８．６５分、ＲＴ２：９．３２分。
８．６５分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３１３（（２Ｒ）－１－［８－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（５７．７ｍｇ、２ステップ全体で３３％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 389, 391 (3 :2), 実測値389, 391 (3 :2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.58-4.24 (m, 1H), 4.24-4.01 (m, 2H), 3.93-3.55 (m, 3H), 3.30-3.05 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.63-2.39 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.80-1.43 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.19.
９．３２分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３１４（（２Ｒ）－１－［８－［（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１３．３ｍｇ、２ステップ全体で１０％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値389, 391 (3 :2), 実測値389, 391 (3 :2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.64-4.44 (m, 1H), 4.27-3.95 (m, 1H), 3.95-3.59 (m, 3H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.26-3.01 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.75-1.47 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.98.
[実施例２４３]
化合物３１５（（２Ｒ）－１－（５－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）；
化合物３１６（（２Ｒ）－１－（５－（（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000365
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（実施例６、ステップｂ）（０．９７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．７１ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で３０分撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．６５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を、室温で１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で、０℃でクエンチした。反応混合物を、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル５－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（０．１５ｇ、２０％）：LCMS (ESI) C21H25Cl2NO4[M + H - 15]+の計算値: 411, 413 (3 : 2), 実測値411, 413 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.12-6.00 (m, 1H), 5.48-5.39 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 9.8, 3.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．８０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で１６時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濾過した。濾過ケークを、ＥＡ（５×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを黄色の油状物として得（０．２２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C25H34Cl2N2O4Sの[M + H]+の計算値: 529, 531 (3 : 2), 実測値529, 531 (3 : 2);
ステップｃ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（０．１８ｇ、２ステップ全体で９０％）：LCMS (ESI) C25H36Cl2N2O4Sの[M + H]+の計算値: 531, 533 (3 : 2), 実測値531, 533 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 12.9, 2.8 Hz, 1H), 6.22-6.01 (m, 1H), 5.55-5.39 (m, 1H), 5.39-5.26 (m, 1H), 4.71-4.56 (m, 3H), 4.56-4.44 (m, 1H), 4.38-4.18 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.18-2.98 (m, 1H), 2.92-2.74 (m, 1H), 2.36-2.05 (m, 2H), 1.81-1.55 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 9H), 1.25-1.18 (m, 9H).
ステップｄ：
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得（０．２８ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H28Cl2N2O2Sの[M + H]+の計算値: 431, 433 (3 : 2), 実測値431, 433 (3 : 2).
ステップｅ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．１４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－［２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、水中の５５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［２－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（０．１２ｇ、２ステップ全体で６３％）：LCMS (ESI) C26H36Cl2N2O5Sの[M + H]+の計算値: 559, 561(3 : 2), 実測値559, 561 (3 : 2).
ステップｆ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［２－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［２－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得（０．１０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H32Cl2N2O5Sの[M + H]+の計算値: 519, 521 (3 : 2), 実測値519, 521 (3 : 2).
ステップｇ：
ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）中のＮ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［２－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ）の溶液を室温で３０分撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ ｎ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：７．０３分；ＲＴ２：１０．１２分。
７．０３分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３１５（（２Ｒ）－１－［５－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）を薄ピンク色の固体として得た（７．２ｍｇ、２ステップにわたって７％）：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O4の[M + H]+の計算値: 375, 377 (3 : 2), 実測値375, 377 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.65-4.47 (m, 1H), 4.36-4.11 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.27-3.11 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.66-2.51 (m, 1H), 1.86-1.56 (m, 3H), 1.40-1.16 (m, 1H);19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.96.
１０．１２分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３１６（（２Ｒ）－１－［５－［（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）を紫色の固体として得た（８．３ｍｇ、２ステップにわたって７％）：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O4の[M + H]+の計算値: 375, 377 (3 : 2), 実測値375, 377 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.79-4.60 (m, 1H), 4.40-4.13 (m, 2H), 3.81-3.59 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 27.2, 11.2 Hz, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 3H);19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.11.
[実施例２４４]
化合物３１７（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４－ブロモ－５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000366
ステップａ：
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中のＮ－［（Ｒ）－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体２３、実施例２３）（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（０．３ｍＬ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから３５％Ｂ；検出器：２２０ｎｍ；保持時間：６．１０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３１７（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４－ブロモ－５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸を淡黄色の固体として得た（３．９ｍｇ、１０％）：LCMS (ESI) C15H20BrClN2O4[M + H]+の計算値: 407, 409 (2 : 3), 実測値407, 409 (2 : 3); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 53.9, 13.6 Hz, 2H), 4.33-4.02 (m, 2H), 3.67 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 3.09 (dt, J = 42.2, 12.2 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 42.3, 12.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.46-1.12 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.87.
[実施例２４５]
化合物３２６（（２Ｒ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－メチルピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）；
化合物３２７（（２Ｒ）－１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－メチルピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000367
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２種のトランス異性体を含有するｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４３ｂ、実施例４３）（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（０．１３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．６０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、次いで濾液を、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出させて、２種のトランス異性体を含有するｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］）メチル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の固体として得た（０．３０ｇ、７３％）：LCMS (ESI) C25H36Cl2N2O4S[M + Na]+の計算値: 551, 552 (3 : 2), 実測値551, 553 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.89 (m, 1H), 5.45-5.36 (m, 1H), 5.32 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.63-4.40 (m, 3H), 4.16-3.94 (m, 1H), 2.93-2.76 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.65-1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 1.13 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 3H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２種のトランス異性体を含有するｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］）メチル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（０．５６ｍＬ、０．５６４ｍｍｏｌ、トルエン中の１Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－７０℃で添加した。反応物を－７０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、２種のトランス異性体を含有するｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物として得（０．３０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C25H38Cl2N2O4S[M + H]+の計算値: 533, 535 (3 : 2), 実測値533, 535 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２種のトランス異性体を含有するｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和した（３０ｍＬ）。得られた溶液を、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、２種のトランス異性体を含有する（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［２－メチルピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得（０．２５ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H30Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 433, 435, (3 : 2), 実測値433, 435 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．１３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２種のトランス異性体を含有する（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［２－メチルピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、水中の５２％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、２種のトランス異性体を含有する（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－２－メチルピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（０．１５ｇ、３ステップ全体で７１％）：LCMS (ESI) C26H38Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 561, 563 (3 : 2), 実測値561, 563 (3 : 2).
ステップｅ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２種のトランス異性体を含有する（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－２－メチルピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、２種のトランス異性体を含有する（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－２－メチルピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡褐色の油状物として得（０．１０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H34Cl2N2O5S [M + H]+の計算値521, 523 (3 : 2), 実測値521, 523 (3 : 2).
ステップｆ：
２種のトランス異性体を含有する１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－２－メチルピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＥＡ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：９分で８％Ｂから１７％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：８．４７分、ＲＴ２：９．３２分。
８．４７分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３２６（（２Ｒ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－メチルピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（２４ｍｇ、２ステップ全体で１８％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 377, 379 (3 :2), 実測値377, 379 (3 :2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.09-4.96 (m, 1H), 4.67-4.26 (m, 2H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.73-3.52 (m, 2H), 3.25-2.74 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 1H), 1.93 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.64-1.40 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 46.9, 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.03 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.02.
９．３２分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３２７（（２Ｒ）－１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－メチルピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（３２ｍｇ、２ステップ全体で２４％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値377, 379 (3 :2), 実測値377, 379 (3 :2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.59-4.42 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 2H), 3.78-3.55 (m, 2H), 3.30-2.83 (m, 1H), 2.78-2.53 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 1H), 1.50-1.29 (m, 1H), 1.29-1.04 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.96.
[実施例２４６]
化合物３２８（（２Ｒ）－１－［４－［アミノ（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000368
ステップａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．７１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．２８ｍＬ、３．２１３ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５ｍｏｌ／Ｌ）を、窒素雰囲気下で、－６５℃で１０分にわたり添加した。添加の後、反応溶液を３０分撹拌し、次いでＴＨＦ（３）中の３，４－ジクロロ－５－フルオロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（実施例１８、ステップｃ）の溶液（０．５０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、－６５℃で、窒素雰囲気下で滴加した。さらに３５分撹拌した後、得られた混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体１１、実施例１１）（０．８５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液を－６５℃で１０分にわたり滴加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、－６５℃でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を、－６５℃で水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［３，４－ジクロロ－６－［（ジエチルカルバモイル）オキシ］－２－フルオロフェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（０．５７ｇ、４８％）：LCMS (ESI) C26H40Cl2FN3O5S [M + H]+の計算値: 596, 598 (3 : 2), 実測値596, 598 (3 : 2).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［３，４－ジクロロ－６－［（ジエチルカルバモイル）オキシ］－２－フルオロフェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．３８ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、室温で、水（２０ｍＬ）で希釈し、クエン酸でｐＨ４に酸性化した。得られた溶液を、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H31Cl2FN2O4S [M + H]+の計算値: 497, 499 (3 : 2), 実測値497, 499 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（粗製物）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ９に調整し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C16H23Cl2FN2O2S [M + H]+の計算値: 397, 399 (3 : 2), 実測値397, 399 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．３０、２．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）およびＮ－［（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を、室温で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の７０％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）［１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（０．２８ｇ、３ステップ全体で４２％）：LCMS (ESI) C22H31Cl2FN2O5S [M + H]+の計算値: 525, 527 (3 : 2), 実測値525, 527 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.85 (s, 1H), 4.63-4.41 (m, 2H), 4.20-4.00 (m,2H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.20-2.94 (m, 1H), 2.79-2.50 (m, 1H), 2.43-2.25 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.64-1.28 (m, 3H), 1.31-1.19 (m, 6H), 1.12 (s, 9H).
ステップｅ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ－［（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）［１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で７％Ｂから２２％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．２５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３２８（（２Ｒ）－１－［４－［アミノ（３，４－ジクロロ－２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（１０６ｍｇ、５２％）：LCMS (ESI) C15H19Cl2FN2O4[M + H]+の計算値: 381, 383 (3 : 2), 実測値381, 383 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.72-4.34 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 58.5, 13.9 Hz, 1H), 3.80-3.56 (m, 2H), 3.23-2.95 (m, 1H), 2.79-2.58 (m, 1H), 2.54-2.36 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H) 1.57-1.06 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.85, 113.17.
[実施例２４７]
化合物３２９（（２Ｒ）－１－［（３Ｒ）－３－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）；
化合物３３０（（２Ｒ）－１－［（３Ｒ）－３－［（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000369
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（実施例６、ステップｂ）（０．５２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。０℃で３０分撹拌した後、得られた混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを無色の油状物として得た（０．４０ｇ、６８％）：LCMS (ESI) C20H27Cl2NO4[M + H]+の計算値: 416, 418 (3 : 2), 実測値416, 418 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチン試薬（０．４９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、共溶媒であるＮａＨＣＯ３水溶液／Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．３６ｇ、９０％）：LCMS (ESI) C20H25Cl2NO4[M + H]+の計算値: 414, 416 (3 : 2), 実測値414, 416 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.51-5.33 (m, 2H), 4.73-4.57 (m, 2H), 4.34-3.85 (m, 2H), 3.47-3.32 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．９８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一度に添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に流し込み、それから固体を分離し、次いで混合物を濾過し、濾液をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．４０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C24H34Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 517, 519 (3 : 2), 実測値517, 519 (3 : 2).
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（５９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．４０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C24H36Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 519, 521 (3 : 2), 実測値519, 521 (3 : 2).
ステップｅ：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性にした。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（２６０ｍｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C19H28Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 419, 421 (3 : 2), 実測値419, 421 (3 : 2).
ステップｆ：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（３Ｒ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（０．３５ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C25H36Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 547, 549 (3 : 2), 実測値547, 549 (3 : 2).
ステップｇ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（３Ｒ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で小分けにして添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で、０℃でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（３Ｒ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（０．４０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C22H32Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 507, 509 (3 : 2), 実測値507, 509 (3 : 2).
ステップｈ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（３Ｒ）－１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］ピペリジン－３－イル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．４０ｇ、粗製物）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：６．１０分；ＲＴ２：６．７２分。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物３３０（（２Ｒ）－１－［（３Ｒ）－３－［（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）として、オフホワイト色の固体として得た（２３ｍｇ、６ステップ全体で７％）：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 363, 365 (3 : 2), 実測値363, 365 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.57-4.41 (m, 1H), 4.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.17-3.73 (m, 2H), 3.64 (qt, J = 18.4, 8.7 Hz, 2H), 2.96 (dt, J = 117.9, 12.3 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 56.1, 12.1 Hz, 1H), 2.42-2.07 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.70-140 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.99.
より遅く溶出するエナンチオマー化合物３２９（（２Ｒ）－１－［（３Ｒ）－３－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（４８．９ｍｇ、６ステップ全体で１６％）：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 363, 365 (3 : 2), 実測値363, 365 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.43-4.19 (m, 1H), 4.11 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.83-3.65 (m, 3H), 3.63-3.44 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 1H), 1.67-1.45 (m, 2H), 1.39-1.19 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.03.
[実施例２４８]
化合物３３１（（２Ｒ）－１－（（３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－３－メチルピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸異性体１）；
化合物３３２（（２Ｒ）－１－（（３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－３－メチルピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸異性体２）
Figure 2022551197000370
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（ｃｉｓ異性体）（０．３８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。固体が形成され、これを濾過し、濾過ケークを、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］）メチル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物として得た（０．２４ｇ、５０％）：LCMS (ESI) C25H36Cl2N2O4S[M + Na]+の計算値: 553, 555 (3 : 2), 実測値553, 555 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03-6.91 (m, 2H), 6.11-5.88 (m, 1H), 5.35-5.26 (m, 2H), 4.67-4.53 (m, 2H), 4.40-4.18 (m, 1H), 4.07-3.88 (m, 1H), 3.01-2.64 (m, 2H), 2.54-2.25 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 9H), 1.26-1.18 (m, 9H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］）メチル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．２４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、トルエン中の１Ｍ溶液）を、－６５℃で、窒素雰囲気下で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－６５℃で３時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物として得（０．２５ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C25H38Cl2N2O4S[M + H]+の計算値: 533, 535 (3 : 2), 実測値533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.81 (m, 2H), 6.19-5.90 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 2H), 4.82-4.48 (m, 3H), 4.39-4.21 (m, 1H), 4.06-3.77 (m, 1H), 2.90-2.56 (m, 2H), 2.56-2.40 (m, 1H), 1.83-1.64 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 9H), 1.09 (s, 9H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。反応溶液を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（３－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得（０．２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H30Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 433, 435 (3 : 2), 実測値433, 435 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09-6.90 (m, 2H), 6.08-5.95 (m, 1H), 5.52-5.28 (m, 2H), 4.65-4.49 (m, 3H), 3.99-3.81 (m, 1H), 3.43-3.21 (m, 2H), 3.21-2.95 (m, 1H), 2.95-2.61 (m, 1H), 2.55-2.15 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 2H), 1.14-1.01 (m, 12H).
ステップｄ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（０．１０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（３－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－メチルピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色の油状物として得た（０．１７ｇ、３ステップ全体で６７％）：LCMS (ESI) C26H38Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 561, 563(3 : 2), 実測値561, 563(3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.14 (m, 1H), 7.06-6.91 (m, 1H), 6.15-5.92 (m, 1H), 5.52-5.30 (m, 2H), 4.81-4.48 (m, 3H), 4.45-4.25 (m, 2H), 4.22-4.02 (m, 2H), 4.02-3.65 (m, 1H), 3.31-2.88 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 2H), 1.69-1.48 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 6H), 1.10 (s, 9H), 0.93-0.75 (m, 3H).
ステップｅ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－メチルピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－メチルピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、６３％）を得た、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H34Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 521, 523 (3 : 2), 実測値521, 523 (3 : 2).
ステップｆ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］－３－メチルピペリジン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ ｎ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８．５分で５％Ｂから２０％Ｂ；２２０ｎｍ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：７．９０分、ＲＴ２：８．６０分。
７．９０分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３３１（（２Ｒ）－１－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－３－メチルピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸トリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（３７ｍｇ、２ステップ全体で２５％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値377, 379 (3 : 2), 実測値377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.65-4.38 (m, 2H), 4.38-3.98 (m, 2H), 3.80-3.51 (m, 2H), 2.96 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 1H), 1.62-1.20 (m, 1H), 1.20-0.85 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.09.
８．６０分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３３２（（２Ｒ）－１－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）－３－メチルピペリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（３１ｍｇ、２ステップ全体で２１％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4[[M + H]+の計算値: 377, 379 (3 : 2), 実測値377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.78-4.51 (m, 2H), 4.48-4.14 (m, 2H), 3.92-3.50 (m, 3H), 3.25-3.05 (m, 1H), 2.81-2.51 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 1H), 1.68-1.46 (m, 1H), 0.99-0.76 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.04.
[実施例２４９]
化合物３３３（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アゼパン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸異性体１）；
化合物３３４（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アゼパン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸異性体２
Figure 2022551197000371
ステップａ：
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４－ブロモ－１，２－ジクロロ－５－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）シクロヘキサ－１，３－ジエン（２．５０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（５．５ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で３０分撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルアゼパン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、５分にわたり０℃で滴加した。得られた溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．６０ｇ、２７％）：LCMS (ESI) C21H29Cl2NO4[M + Na]+の計算値: 452, 454 (3 : 2), 実測値452, 454 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.08-5.93 (m, 1H), 5.47-5.30 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 24.0, 6.2 Hz, 1H), 4.65-4.49 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 2H), 3.33-3.12 (m, 2H), 2.11-1.53 (m, 3H), 1.54-1.40 (m, 12H), 1.37-1.17 (m, 1H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］アゼパン－１－カルボキシレート（０．６０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチン（０．１２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］アゼパン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．６０ｇ、８０％）：LCMS (ESI) C21H27Cl2NO4[M + Na]+の計算値: 450, 452 (3 : 2), 実測値450, 452 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.13-5.97 (m, 1H), 5.51-5.33 (m, 2H), 4.64 (dt, J = 5.5, 1.5 Hz, 2H), 3.70-3.48 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゾイル］アゼパン－１－カルボキシレート（０．６０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．６０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、７０℃で１６時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］）メチル］アゼパン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（０．３０ｇ、３２％）：LCMS (ESI) C25H36Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 531, 533 (3 : 2), 実測値531, 533 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.14-5.89 (m, 1H), 5.47-5.26 (m, 2H), 4.62-4.51 (m, 2H), 3.69-3.42 (m, 2H), 3.42-3.15 (m, 2H), 2.73-2.31 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 1H), 2.05-1.68 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 9H), 1.23 (s, 9H).
ステップｄ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］）メチル］アゼパン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、トルエン中の１Ｍ）を、－７８℃で、窒素雰囲気下で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－７８℃で２時間撹拌した。反応物を、－７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］アゼパン－１－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た（０．２０ｇ、５３％）：LCMS (ESI) C25H38Cl2N2O4S [M + H]+の計算値: 533, 535 (3 : 2), 実測値533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.09-5.95 (m, 1H), 5.46-5.32 (m, 2H), 4.67 (d, J = 31.6 Hz, 1H), 4.59-4.44 (m, 2H), 3.76-3.37 (m, 2H), 3.34-3.08 (m, 2H), 2.03-1.80 (m, 3H), 1.80-1.59 (m, 1H), 1.57-1.30 (m, 11H), 1.24-1.15 (m, 10H).
ステップｅ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］アゼパン－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性にした。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－アゼパン－４－イル［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の固体として得（０．１２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H30Cl2N2O2S [M + H]+の計算値: 433, 435 (3 : 2), 実測値433, 435 (3 : 2).
ステップｆ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボン酸（８１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－アゼパン－４－イル［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６３％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］アゼパン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物として得た（９０ｍｇ、４６％）：LCMS (ESI) C26H38Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 561, 563 (3 : 2), 実測値561, 563 (3 : 2).
ステップｇ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］アゼパン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］アゼパン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを褐色の固体として得（９０ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C23H34Cl2N2O5S [M + H]+の計算値: 521, 523 (3 : 2), 実測値521, 523 (3 : 2).
ステップｈ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（［１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルボニル］アゼパン－４－イル］）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂから２９％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：６．３０分；ＲＴ２：６．６０分。
６．３０分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３３３（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アゼパン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸異性体１）をオフホワイト色の固体として得た（１０．３ｍｇ、２ステップ全体で１２％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 377, 379 (3 : 2), 実測値377, 379 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 26.7, 5.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84-3.46 (m, 5H), 3.46-3.33 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 1H), 2.18-1.94 (m, 2H), 1.88-1.58 (m, 2H), 1.51-1.27 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ-76.95.
６．６０分における所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３３４（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］アゼパン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オントリフルオロ酢酸異性体２）をオフホワイト色の固体として得た（１０．６ｍｇ、２ステップ全体で１２％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 377, 379 (3 : 2), 実測値377, 379 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34-4.19 (m, 1H), 3.98-3.52 (m, 6H), 2.31-2.02 (m, 2H), 2.02-1.83 (m, 1H), 1.72-1.44 (m, 3H), 1.41-1.21 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.94.
[実施例２５０]
化合物３３５（（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－オールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551197000372
ステップａ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンゾイルオキシ）オキソラン－２－カルボン酸（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（中間体２５、実施例２５）（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で０．５時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の５５％ＡＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－イルベンゾエートを淡黄色の泡状物として得た（０．１３ｇ、６５％）：LCMS (ESI) C32H41ClN2O6S[M + H]+の計算値: 617, 619 (3 : 1), 実測値617, 619 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70-7.53 (m, 1H), 7.53-7.37 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.70 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 6.10 -5.92 (m, 1H), 5.88 (td, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 5.45-5.23 (m, 2H), 4.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.72-4.37 (m, 4H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.05-2.67 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 4H), 2.29-2.12 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 1H), 1.76-1.54 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 3H), 1.11 (d, J = 29.8 Hz, 9H)
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－［５－クロロ－４－メチル－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－イルベンゾエート（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－イルベンゾエートを褐色の油状物として得（０．１２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C29H37ClN2O6S[M + H]+の計算値: 577, 579 (3 : 1), 実測値577, 579 (3 : 1).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）（［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－イルベンゾエート（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－イルベンゾエートを褐色の固体として得（９５ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C25H29ClN2O5 [M + H]+の計算値: 473, 475 (3 : 1), 実測値473, 475 (3 : 1).
ステップｄ：
メタノール中のメチルアミン（４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－イルベンゾエート（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）に溶解した。水層をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で７％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．９３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物３３５（（２Ｒ，３Ｓ）－２－［４－［（Ｒ）－アミノ（５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］オキソラン－３－オールトリフルオロ酢酸）をオフホワイト色の固体として得た（５２．１ｍｇ、３ステップ全体で５１％）：LCMS (ESI) C18H25ClN2O4 [M + H]+の計算値: 369, 371 (3 : 1), 実測値369, 371 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.73-4.46 (m, 3H), 4.29-4.00 (m, 3H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.17-2.90 (m, 1H), 2.78-2.48 (m, 1H), 2.44-2.27 (m, 4H), 2.27-2.10 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.55-1.07 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.07.
[実施例２５１]
化合物３３６（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｓ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）；
化合物３３７（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）
Figure 2022551197000373
ステップａ：
（２Ｒ）－１－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン（化合物１９６の遊離塩基、実施例１８８）（４０ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１８分で３０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１０．２１分；ＲＴ２：１４．６５分。
より速く溶出するエナンチオマーを、化合物３３７（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｒ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）として、オフホワイト色の固体として得た（４ｍｇ、１０％）１０．２１分で：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 377, 379 (3 : 2), 実測値377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.71-4.31 (m, 2H), 4.31-4.03 (m, 2H), 3.85-3.51 (m, 2H), 3.25-2.98 (m, 1H), 2.84-2.36 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.15-1.9 (m, 1H), 1.54-1.01 (m, 3H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物３３６（（２Ｒ）－１－［４－［（Ｓ）－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）（メチルアミノ）メチル］ピペリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロキシプロパン－１－オン）として、１４．６５分でオフホワイト色の固体として得た（１１ｍｇ、２８％）：LCMS (ESI) C16H22 Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 377, 379 (3 : 2), 実測値377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.65-4.44 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 31.3, 13.6 Hz, 1H), 3.73-3.57 (m, 3H), 3.21-2.89 (m, 1H), 2.80-2.51 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21-2.02 (m, 1H), 1.97 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.37-1.16 (m, 2H).
[実施例２５２]
化合物３３８（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－オキサジナン－２－オン異性体１）；
化合物２１０（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－オキサジナン－２－オン異性体２）
Figure 2022551197000374
ステップａ：
５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－オキサジナン－２－オントリフルオロ酢酸（化合物２７９、表１ｂ）（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（＋０．２％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１５ｍＬ／分；勾配：２３分で５０％Ｂから５０５Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：１５．３７分；ＲＴ２：１９．０３分；注入体積：０．３ｍＬ；ラン回数：８。
１５．３７分でより速く溶出するエナンチオマーを、化合物２１０（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－オキサジナン－２－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（３２．６ｍｇ、３０％）：LCMS (ESI) C17H21Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 402, 404 (3 : 2), 実測値402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 41.0, 13.3 Hz, 1H), 4.42-4.24 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 40.0, 13.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 3.54-3.36 (m, 3H), 3.18-2.97 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 33.9, 12.8 Hz, 1H), 2.16-1.93 (m, 2H), 1.51 (dd, J = 28.7, 13.3 Hz, 1H), 1.42-1.06 (m, 2H).
より遅く溶出するエナンチオマーを、化合物３３８（５－［４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－オキサジナン－２－オン異性体１）として、１９．０３分でオフホワイト色の固体として得た（２８．５ｍｇ、２６％）：LCMS (ESI) C17H21Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 402, 404 (3 : 2), 実測値402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 36.5, 13.4 Hz, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 36.6, 13.7 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 3H), 3.11 (dt, J = 41.2, 13.2 Hz, 1H), 2.70-2.49 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1.51 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 1.35-1.09 (m, 2H).
[実施例２５３]
化合物７８（２－［アミノ［１－（２－カルバモイルエチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェニルギ酸塩）；
Figure 2022551197000375
ステップａ：
プロパ－２－エンアミド（３ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、３－（４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル）プロパンアミドを黄色の油状物として得た（０．１３ｇ、５６％）；LCMS (ESI) C22H33Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 490, 492 (3 : 2) 実測値490, 492 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.11-5.91 (m, 1H), 5.47-5.13 (m, 2H), 4.74-4.47 (m, 2H), 4.47-4.31 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.29-3.10 (m, 2H), 2.90-2.61 (m, 2H), 2.23-1.79 (m, 3H), 1.54-1.21 (m, 3H), 1.02-0.93 (m, 10H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３－（４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル）プロパンアミド（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｌ－プロリン（４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を、室温で、水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］プロパンアミドを得（０．１０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H29Cl2N3O3S [M + H]+の計算値450, 452 (3 : 2) 実測値450, 452 (3 : 2);
ステップｃ：
ジオキサン（２ｍＬ）中の３－［４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル］プロパンアミド（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に中和した。混合物を減圧下で濃縮した。
得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で４％Ｂから２４％Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；Ｒｔ：６．６７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物７８（２－［アミノ［１－（２－カルバモイルエチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェニルギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た（１０ｍｇ、２ステップ全体で１４％）：LCMS (ESI) C15H21Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2) 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14-1.86 (m, 3H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.51-1.18 (m, 3H).
[実施例２５４]
化合物８１（４－［（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキサミド）；
化合物８２（４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキサミド）
Figure 2022551197000376
ステップａ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］（ピペリジン－４－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、イソシアナトトリメチルシラン（６６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の７０％ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）で溶出させる逆相クロマトグラフィーで精製して、４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキサミドを黄色の油状物として得た（０．１５ｇ、６８％）；LCMS (ESI) C20H29Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 462, 464 (3 : 2) 実測値462, 464 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－［［４，５－ジクロロ－２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキサミドを褐色の固体として得（０．１３ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C17H25Cl2N3O3S [M + H]+の計算値422, 424 (3 : 2) 実測値422, 424 (3 : 2).
ステップｃ：
ジオキサン（２ｍＬ）中の４－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（４Ｎ、１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６．５分で２０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間５．９５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、４－［アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た（６９．６ｍｇ、２ステップ全体で６７％）：LCMS (ESI) C13H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 318, 320 (3 : 2) 実測値318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.18-4.03 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.50-1.34 (m, 1H), 1.34-1.12 (m, 2H).
ステップｄ：
４－（アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキサミド（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（＋０．２％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で３０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：９．１７分；ＲＴ２：１２．５５分。９．１７分でより速く溶出するエナンチオマーを、化合物８１（４－［（Ｓ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキサミド）として、オフホワイト色の固体として得た（１０ｍｇ、１５％）：LCMS (ESI) C13H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 318, 320 (3 : 2) 実測値318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 1H), 1.32-1.07 (m, 2H).１２．５５分でより遅く溶出するエナンチオマーを、化合物８２（４－［（Ｒ）－アミノ（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキサミド）として、オフホワイト色の固体として得た（８ｍｇ、１２％）：LCMS (ESI) C13H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 318, 320 (3 : 2) 実測値318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.37-1.09 (m, 2H).
[実施例２５５]
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬活性の評価
後述するアッセイは、開示された化合物のＫｖ１．３カリウムチャネル遮断薬としての活性を評価するために使用された。
細胞培養
Ｋｖ１．３を安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ－グルタミンおよびＧ４１８（５００μｇ／ｍｌ）を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を、５％ＣＯ２の加湿したインキュベーター中、３７℃で、培養フラスコ中で増殖させた。
溶液
細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ＮａＯＨで７．４に調整したｐＨ；２９５～３０５ｍＯｓｍを含む細胞外溶液に浸した。内部溶液は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ＫＯＨで７．２に調整したｐＨ；２８５ｍＯｓｍを含んでいた。全ての化合物を、３０ｍＭでＤＭＳＯに溶解した。化合物ストック溶液を、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの濃度に外部溶液で新たに希釈した。１００μＭ中にＤＭＳＯの最大含量（０．３％）が存在した。
電圧プロトコール
０．１Ｈｚの周波数で－９０ｍＶ（保持電位）から＋４０ｍＶまでの１００ｍｓの脱分極パルスを印加することによって電流を誘発した。各化合物濃度につき印加された対照（化合物非含有）パルス列および化合物パルス列は、２０パルスを含有していた。パルス列間に１０秒の中断を使用した（以下の表Ａを参照）。
Figure 2022551197000377
パッチクランプの記録および化合物の適用
全細胞の電流の記録および化合物の適用を、自動パッチクランププラットフォームのＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ）の手段によって可能にした。ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）をＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）と共に、データ収集のために使用した。データを、フィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングした。Ｐ／４手順（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を使用して受動的なリーク電流をオンラインで引いた。増加する化合物濃度を、間にウォッシュアウトを行わずに連続して同じ細胞に適用した。次のパルス列の前の化合物の総インキュベーション時間は、１０秒より短かった。化合物の平衡化中に、ピーク電流の阻害が観察された。
データ分析
ＡＵＣおよびピーク値を、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を用いて得た。ＩＣ５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列における最後の単一のパルスを使用した。化合物の存在下における得られたＡＵＣおよびピーク値を、化合物の非存在下における対照値に対して正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ５０を、ヒル式：Ｉ化合物／Ｉ対照＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋Ａ（式中、ＩＣ５０値は、電流阻害が最大の半分になったときの濃度であり、［化合物］は、適用された化合物濃度であり、Ａは、ブロックされない電流の分率であり、ｎＨは、ヒル係数である）へのデータフィッティングから導き出した。
[実施例２５６]
ｈＥＲＧ活性の評価
ｈＥＲＧの電気生理学
このアッセイは、ｈＥＲＧチャネルに対する開示された化合物の阻害活性を評価するために使用される。
細胞培養
ｈＥＲＧを安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、ハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）およびＧ４１８（１００μｇ／ｍｌ）を含有するグルタミンを含むハムＦ－１２培地中で増殖させた。細胞を、５％ＣＯ２の加湿したインキュベーター中、３７℃で、培養フラスコ中で増殖させた。
溶液
細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ＮａＯＨで７．４に調整したｐＨ；２９５～３０５ｍＯｓｍを含む細胞外溶液に浸した。内部溶液は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ＫＯＨで７．２に調整したｐＨ；２８５ｍＯｓｍを含んでいた。全ての化合物を、３０ｍＭでＤＭＳＯに溶解した。化合物ストック溶液を、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの濃度に外部溶液で新たに希釈した。１００μＭ中にＤＭＳＯの最大含量（０．３％）が存在した。
電圧プロトコール
＋２０ｍＶまで３００ｍｓの脱分極（心臓の活動電位のプラトー期に類似）、－５０ｍＶまで３００ｍｓの再分極（テール電流を誘導する）および－８０ｍＶの保持電位まで最終ステップを有する心臓の活動電位中の電圧の変化をシミュレートするように、電圧プロトコール（表Ｂを参照）を設計した。パルス周波数は０．３Ｈｚであった。各化合物濃度につき印加された対照（化合物非含有）パルス列および化合物パルス列は、７０パルスを含有していた。
Figure 2022551197000378
パッチクランプの記録および化合物の適用
全細胞の電流の記録および化合物の適用を、自動パッチクランププラットフォームのパッチライナー（Ｎａｎｉｏｎ）の手段によって可能にした。ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ）をＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）と共に、データ収集のために使用した。データを、フィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングした。増加する化合物濃度を、間にウォッシュアウトを行わずに連続して同じ細胞に適用した。
データ分析
ＡＵＣおよびピーク値を、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を用いて得た。ＩＣ５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列における最後の単一のパルスを使用した。化合物の存在下における得られたＡＵＣおよびピーク値を、化合物の非存在下における対照値に対して正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ５０を、ヒル式：Ｉ化合物／Ｉ対照＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋Ａ（式中、ＩＣ５０は、電流阻害が最大の半分になったときの濃度であり、［化合物］は、適用された化合物濃度であり、Ａは、ブロックされない電流の分率であり、ｎＨは、ヒル係数である）へのデータフィッティングから導き出した。
表１は、Ｋｖ１．３カリウムチャネルおよびｈＥＲＧチャネルに対するある特定の選択された化合物の阻害活性の要約を提供する。
Figure 2022551197000379
Figure 2022551197000380
Figure 2022551197000381
Figure 2022551197000382
Figure 2022551197000383
Figure 2022551197000384
Figure 2022551197000385
Figure 2022551197000386
Figure 2022551197000387
Figure 2022551197000388
Figure 2022551197000389
Figure 2022551197000390
Figure 2022551197000391
Figure 2022551197000392
Figure 2022551197000393
Figure 2022551197000394
Figure 2022551197000395
Figure 2022551197000396
Figure 2022551197000397
Figure 2022551197000398
Figure 2022551197000399
Figure 2022551197000400
Figure 2022551197000401
Figure 2022551197000402
Figure 2022551197000403
Figure 2022551197000404
Figure 2022551197000405
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Figure 2022551197000410
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Figure 2022551197000413
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Figure 2022551197000420
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Figure 2022551197000424
Figure 2022551197000425
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Figure 2022551197000427
Figure 2022551197000428

Claims (78)

  1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
    Figure 2022551197000429
     （式中、
    ＺはＯＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり；
    Ｘ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
    Ｘ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
    Ｘ３はＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルであり；
    あるいはＸ１およびＸ２およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された６員アリールを形成し；
    あるいはＸ２およびＸ３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された６員アリールを形成し；
    Ｒ３はＨ、ハロゲン、またはアルキルであり；
    あるいはＸ１およびＲ３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された６員アリールを形成し；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、アルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＮＲａＲｂであり；あるいはＲ１、Ｒ２およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、３～５員炭素環を形成し；
    Ｒ４はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４Ｒｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲｃＲｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＳＯ２Ｒｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルであり；
    Ｒ５の各出現は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、またはオキソであり；
    あるいは２つのＲ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された飽和炭素環を形成し；
    あるいは２つのＲ５基は、環上の異なる炭素原子に結合しており、一緒になって、結合または１～３個の炭素を含有するアルキル鎖を形成し；
    Ｒ６およびＲ７の各出現は独立してＨ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
    ＲａおよびＲｂの各出現は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
    ＲｃおよびＲｄの各出現は独立して、Ｈ、アルキル、その各々が独立してハロゲン、ＯＲ８もしくはＮ（Ｒ８）２である１～４個の置換基によって置換されたアルキル、アルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたビシクロアルキル、任意選択で置換されたスピロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルであり；あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
    Ｒ８の各出現は独立してＨ、アルキル、または任意選択で置換された複素環であり；あるいは２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
    Ｒ９はＨ、アルキル、ハロゲン、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｂであり；
    該当する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのアルキル、シクロアルキル、スピロアルキル、ビシクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によって任意選択で置換されており；
    ｎ１の各出現は独立して、原子価が許す場合、０～３の整数であり；
    ｎ２およびｎ３の各出現は独立して０～２の整数であり；
    ｎ４の各出現は独立して０～３の整数である）。
  2. ｎ２およびｎ３の各出現が独立して０～１の整数である、請求項１に記載の化合物。
  3. 構造モチーフ
    Figure 2022551197000430
     が、
    Figure 2022551197000431
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 構造モチーフ
    Figure 2022551197000432
     が、
    Figure 2022551197000433
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. 構造モチーフ
    Figure 2022551197000434
     が、
    Figure 2022551197000435
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現がＨまたはアルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＮＲａＲｂである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現がＯＲａまたはＮＲａＲｂである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１、Ｒ２、およびこれらが結合している炭素原子が一緒になって、３～５員炭素環を形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してＨ、Ｍｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、
    Figure 2022551197000436
     である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ４がＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、またはシクロアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ４がＨ、Ｍｅ、またはフッ化エチルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ４が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＲｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４Ｒｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＳＯ２Ｒｃ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＳＯ２ＮＲｃＲｄである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ４が（ＣＲ６Ｒ７）２ＯＲｃ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）１－２Ｒｃ、ＣＯＯＲｃ、（ＣＲ６Ｒ７）１－２ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）１－２ＯＲｃ、ＳＯ２Ｒｃ、またはＳＯ２ＮＲｃＲｄである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ４が（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＯＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、（Ｃ＝Ｏ）イソプロピル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＭｅ、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、（Ｃ＝Ｏ）ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、またはＳＯ２ＮＭｅ２である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ４が（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）１～２Ｒｃ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）１～２ＯＲｃ、またはＳＯ２Ｒｃであり；ＲｃがＨ、アルキル、それぞれ独立してハロゲン、ＯＲ８およびＮ（Ｒ８）２からなる群から選択される１～４個の置換基によって置換されたアルキル、アルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたビシクロアルキル、任意選択で置換されたスピロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、ならびに任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  17. ＲｃまたはＲｄがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
    Figure 2022551197000437
     である、請求項１４に記載の化合物。
  18. ＲｃまたはＲｄが
    Figure 2022551197000438
     からなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、原子価が許す場合、１つまたは複数のシアノ、シクロアルキル、フッ化アルキル、フッ化シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
  19. Ｒｃが、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換されたシクロアルキル、スピロアルキル、またはビシクロアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  20. Ｒｃが、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換された
    Figure 2022551197000439
     である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ４が任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ４が
    Figure 2022551197000440
     からなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、原子価が許す場合、１つまたは複数のシアノ、シクロアルキル、フッ化アルキル、フッ化シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ４が、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によって任意選択で置換されたシクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
  24. Ｒ４が、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換された
    Figure 2022551197000441
     である、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ４が
    Figure 2022551197000442
    Figure 2022551197000443
     またはこれらの互変異性体である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ５の少なくとも１つの出現がＨ、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ５の少なくとも１つの出現がオキソである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
  28. ２つのＲ５基が環上の異なる炭素原子に結合しており、一緒になって、結合または１～３個の炭素を含有するアルキル鎖を形成する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
  29. ２つのＲ５基が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された飽和炭素環を形成する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
  30. ＲａおよびＲｂの少なくとも１つが独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ６およびＲ７の各出現が独立してＨまたはアルキルである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ９がＨ、アルキル、またはハロゲンである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ９が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ４ＯＲｂである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ９がＨ、Ｆ、またはＯＨである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  36. ＺがＯＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、またはＮＭｅ２である、請求項３６に記載の化合物。
  38. ＺがＯＨである、請求項３６に記載の化合物。
  39. Ｘ１がＨ、ハロゲン、フッ化アルキルまたはアルキルである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｘ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＣＦ２Ｃｌである、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｘ１がＭｅまたはＣｌである、請求項３９に記載の化合物。
  42. Ｘ２がＨ、ハロゲン、フッ化アルキルまたはアルキルである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｘ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＣＦ２Ｃｌである、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｘ２がＣｌである、請求項４２に記載の化合物。
  45. Ｘ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フッ化アルキル、またはアルキルである、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｘ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３である、請求項４５に記載の化合物。
  47. 構造部分
    Figure 2022551197000444
     が、その各々がＲ３によって置換されている、
    Figure 2022551197000445
     の構造を有する、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ３がＨまたはアルキルである、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ３がハロゲンである、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 式ＩＩの構造
    Figure 2022551197000446
     （Ｒ３’の各出現は独立してＨ、ハロゲン、またはアルキルであり；
    ｎ６は０～２の整数である）
    を有する、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ３’の少なくとも１つの出現がＨまたはアルキルである、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｒ３’の少なくとも１つの出現がハロゲンである、請求項５０に記載の化合物。
  53. Ｒ８の少なくとも１つの出現がＨ、アルキル、または任意選択で置換された複素環である、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ８がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、または
    Figure 2022551197000447
     からなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、原子価が許す場合、１つまたは複数のシアノ、シクロアルキル、フッ化アルキル、フッ化シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている、請求項５３に記載の化合物。
  55. ２つのＲ８基が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
  56. ｎ１が０、１、２、または３である、請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. ｎ４が０、１、または２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  58. ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立して、Ｈ、アルキル、それぞれ独立してハロゲン、ＯＲ８およびＮ（Ｒ８）２からなる群から選択される１～４個の置換基によって置換されたアルキル、アルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたビシクロアルキル、任意選択で置換されたスピロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－アリール、任意選択で置換されたアルキル－ヘテロアリール、任意選択で置換されたアルキル－複素環、任意選択で置換されたアルキル－シクロアルキル、または任意選択で置換されたシクロアルキル－アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  59. ＲｃおよびＲｄが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、ならびにそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  60. ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立してＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
    Figure 2022551197000448
     である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  61. ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立して
    Figure 2022551197000449
     からなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、原子価が許す場合、１つまたは複数のシアノ、シクロアルキル、フッ化アルキル、フッ化シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  62. ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立して、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換された、シクロアルキル、スピロアルキル、またはビシクロアルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  63. ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つの出現が独立して、原子価が許す場合、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ任意選択で置換された、
    Figure 2022551197000450
     である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  64. 表１の化合物１～３３８からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  65. 少なくとも１つの請求項１から６４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
  66. それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１から６４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物種に投与するステップを含み、前記状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法。
  67. 前記免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患である、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害がアルツハイマー病である、請求項６６に記載の方法。
  70. 前記炎症性障害が炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである、請求項６６に記載の方法。
  71. 前記胃腸病学的障害が炎症性腸疾患である、請求項６６に記載の方法。
  72. 前記代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である、請求項６６に記載の方法。
  73. 前記心血管障害が虚血性脳卒中である、請求項６６に記載の方法。
  74. 前記腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である、請求項６６に記載の方法。
  75. 前記状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。
  76. 前記哺乳動物種がヒトである、請求項６６に記載の方法。
  77. それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１から６４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物種に投与するステップを含む方法。
  78. 前記哺乳動物種がヒトである、請求項７６に記載の方法。
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