KR20220079880A - Kv1.3 칼륨 셰이커 채널 차단제로서의 아릴메틸렌 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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파브리지오 지오르다네토
모르텐 외스테르가드 얀센
비쉬와나뜨 요기니
로저 존 스노우
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디.이. 쇼우 리서치, 엘엘씨
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 기재되며, 여기서 치환기는 본원에 정의된 바와 같다. 그를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법이 또한 기재된다.

Description

Kv1.3 칼륨 셰이커 채널 차단제로서의 아릴메틸렌 헤테로시클릭 화합물
본 출원은 2019년 10월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/911,655의 이익 및 우선권을 주장하며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 특허 개시내용은 저작권 보호 대상인 자료를 포함한다. 저작권자는 특허 문서 또는 특허 개시내용의 팩시밀리 복사가 미국 특허상표국 특허 파일 또는 기록에 있는 그대로인 경우라면 이의가 없지만, 그렇지 않으면 모든 저작권을 보유한다.
<참조에 의한 포함>
본원에 인용된 모든 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
<기술분야>
본 발명은 일반적으로 제약 과학 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 칼륨 채널 차단제로서의 의약으로서 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
전압-게이팅 Kv1.3 칼륨 (K+) 채널은 림프구 (T 및 B 림프구), 중추 신경계, 및 다른 조직에서 발현되고, 다수의 생리학적 과정, 예컨대 신경전달물질 방출, 심박수, 인슐린 분비, 및 뉴런 흥분성을 조절한다. Kv1.3 채널은 막 전위를 조절할 수 있고, 이로써 인간 이펙터 기억 T 세포에서 칼슘 신호전달에 간접적으로 영향을 미칠 수 있다. 이펙터 기억 T 세포는 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 건선, 척추염, 치주염 및 류마티스 관절염을 비롯한 여러 상태의 매개체이다. 활성화시, 이펙터-기억 T 세포는 Kv1.3 채널의 발현을 증가시킨다. 인간 B 세포 중에서, 나이브 및 초기 기억 B 세포는 휴지기일 때 소수의 Kv1.3 채널을 발현한다. 대조적으로, 부류-전환 기억 B 세포는 다수의 Kv1.3 채널을 발현한다. 또한, Kv1.3 채널은 T-세포 수용체-매개된 세포 활성화, 유전자 전사 및 증식에 요구되는 칼슘 항상성을 촉진시킨다 (문헌 [Panyi, G., et al., 2004, Trends Immunol., 565-569]). 이펙터 기억 T 세포에서의 Kv1.3 채널의 차단은 칼슘 신호전달, 시토카인 생산 (인터페론-감마, 인터류킨 2) 및 세포 증식과 같은 활성을 억제한다.
자가면역 질환은 신체 자신의 면역계로부터의 공격으로 인한 조직 손상으로부터 초래되는 장애의 패밀리이다. 이러한 질환은 다발성 경화증 및 제I형 당뇨병에서와 같이 단일 기관에 영향을 미칠 수 있거나, 또는 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 루푸스의 경우에서와 같이 다중 기관에 연루될 수 있다. 치료는 일반적으로 항염증 및 면역억제 약물로 완화되는데, 이는 중증 부작용을 가질 수 있다. 보다 효과적인 요법에 대한 필요성으로 인해, 자가면역 질환의 병인에 관여하는 것으로 공지된 이펙터 기억 T 세포의 기능을 선택적으로 억제할 수 있는 약물을 조사하게 되었다. 이들 억제제는 보호 면역 반응을 손상시키지 않으면서 자가면역 질환 증상을 호전시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 이펙터 기억 T 세포 (TEM)는 다수의 Kv1.3 채널을 발현하고, 그의 기능을 위해 이들 채널에 의존한다. 생체내에서, Kv1.3 채널 차단제는 염증 부위에서 TEM을 마비시키고, 염증발생 조직에서 그의 재활성화를 방지한다. Kv1.3 채널 차단제는 나이브 및 중심 기억 T 세포의 림프절 내에서의 운동성에 영향을 미치지 않는다. Kv1.3 채널을 선택적으로 차단함으로써 이들 세포의 기능을 억제하는 것은 최소한의 부작용을 수반한 자가면역 질환의 유효한 요법에 대한 잠재력을 제공한다.
다발성 경화증 (MS)은 중추 신경계 (CNS)에 대한 자가면역 손상에 의해 유발된다. 증상은 환자의 삶의 질에 심각하게 영향을 미치는 근육 약화 및 마비를 포함한다. MS는 신속하고 예측불가능하게 진행되고, 결국 사망으로 이어진다. Kv1.3 채널은 또한 MS 환자로부터의 자가-반응성 이펙터 기억 T 세포에서 고도로 발현된다 (문헌 [Wulff H., et al., 2003, J. Clin. Invest., 1703-1713; Rus H., et al., 2005, PNAS, 11094-11099]). 다발성 경화증의 동물 모델이 Kv1.3 채널의 차단제를 사용하여 성공적으로 치료되었다.
따라서, 선택적 Kv1.3 채널 차단제인 화합물이 면역억제제 또는 면역계 조정제로서의 잠재적 치료제이다. Kv1.3 채널은 또한 비만을 치료하고 제2형 당뇨병 환자에서 말초 인슐린 감수성을 향상시키기 위한 치료 표적으로서 고려된다. 이들 화합물은 또한 이식편 거부의 예방, 및 면역학적 (예를 들어, 자가면역) 및 염증성 장애의 치료에 이용될 수 있다.
세관간질성 섬유증은 신장 실질 상의 진행성 결합 조직 침착이며, 이는 신장 기능 악화를 유발하고, 만성 신장 질환, 만성 신부전, 신염, 및 사구체에서의 염증의 병리상태에 관여하고, 말기 신부전의 공통 원인이다. 림프구에서의 Kv1.3 채널의 과다발현은 그의 증식을 촉진시켜 만성 염증 및 세포성 면역의 과다자극을 초래할 수 있으며, 이는 이들 신질환의 기저 병리상태에 관여하고, 세관간질성 섬유증의 진행에 기여하는 요인이 된다. 림프구 Kv1.3 채널 전류의 억제는 신장 림프구의 증식을 억제하고, 신 섬유증의 진행을 호전시킨다 (문헌 [Kazama I., et al., 2015, Mediators Inflamm., 1-12]).
Kv1.3 채널은 또한 염증성 장 질환 (IBD), 예컨대 궤양성 결장염 (UC) 및 크론병을 포함한 위장 장애에서도 역할을 한다. 궤양성 결장염은 과도한 T-세포 침윤 및 시토카인 생산을 특징으로 하는 만성 IBD이다. 궤양성 결장염은 삶의 질을 손상시킬 수 있고, 생명을 위협하는 합병증으로 이어질 수 있다. UC 환자의 염증발생 점막에서의 CD4 및 CD8 양성 T-세포에서 높은 수준의 Kv1.3 채널은 활성 UC에서의 염증유발 화합물의 생성과 연관되었다. Kv1.3 채널은 질환 활성의 마커로서의 역할을 하는 것으로 생각되고, 약리학적 차단은 UC에서 신규 면역억제 전략을 구성할 수 있다. 코르티코스테로이드, 살리실레이트, 및 항-TNF-α 시약을 포함한, UC에 대한 현재의 치료 요법은 많은 환자에게 불충분하다 (문헌 [Hansen L.K., et al., 2014, J. Crohns Colitis, 1378-1391]). 크론병은 위장관의 임의의 부분에 영향을 미칠 수 있는 IBD의 유형이다. 크론병은 정상적으로 안전한 박테리아에 의해 개시되는 T-세포-구동 과정으로 인한 장 염증의 결과인 것으로 생각된다. 따라서, Kv1.3 채널 억제는 크론병을 치료하는데 이용될 수 있다.
T 세포 이외에도, Kv1.3 채널은 또한 소교세포에서 발현되는데, 이러한 채널은 염증성 시토카인 및 산화질소 생성, 및 소교세포-매개된 뉴런 사멸에 관여한다. 인간에서, 알츠하이머병 환자의 전두 피질의 소교세포에서 및 다발성 경화증 뇌 병변의 CD68+ 세포 상에서 강한 Kv1.3 채널 발현이 발견되었다. Kv1.3 채널 차단제가 유해한 염증유발 소교세포 기능을 우선적으로 표적화할 수 있는 것으로 제안되었다. Kv1.3 채널은 경색된 설치류 및 인간 뇌에서 활성화된 소교세포 상에서 발현된다. 보다 높은 Kv1.3 채널 전류 밀도는 뇌졸중의 마우스 모델의 반대측 반구로부터 단리된 소교세포에서보다 경색 반구로부터의 급격히 단리된 소교세포에서 관찰된다 (문헌 [Chen Y.J., et al., 2017, Ann. Clin. Transl. Neurol., 147-161]).
Kv1.3 채널의 발현은 인간 알츠하이머병 뇌의 소교세포에서 상승되며, 이는 Kv1.3 채널이 알츠하이머병에서 병리학적으로 유의미한 소교세포 표적임을 시사한다 (문헌 [Rangaraju S., et al., 2015, J. Alzheimers Dis., 797-808]). 가용성 AβO는 소교세포 Kv1.3 채널 활성을 증진시킨다. Kv1.3 채널은 AβO-유도된 소교세포 염증유발 활성화 및 신경독성에 요구된다. Kv1.3 채널 발현/활성은 트랜스제닉 알츠하이머병 동물 및 인간 알츠하이머병 뇌에서 상향조절된다. 소교세포 Kv1.3 채널의 약리학적 표적화는 APP/PS1 마우스에서 해마 시냅스 가소성에 영향을 미치고, 아밀로이드 침착을 감소시킬 수 있다. 따라서, Kv1.3 채널은 알츠하이머병에 대한 치료 표적일 수 있다.
Kv1.3 채널 차단제는 또한, 활성화된 소교세포가 경색증의 2차 확장에 상당히 기여하는 허혈성 졸중과 같은 심혈관 장애에서 병리를 호전시키는 데 유용할 수 있다.
Kv1.3 채널 발현은 다중 세포 유형에서의 증식, 아폽토시스, 및 세포 생존의 제어와 연관된다. 이들 과정은 암 진행에 중요하다. 이와 관련하여, 내부 미토콘드리아 막에 위치한 Kv1.3 채널은 아폽토시스 조절제 Bax와 상호작용할 수 있다 (문헌 [Serrano-Albarras, A., et al., 2018, Expert Opin. Ther. Targets, 101-105]). 따라서, Kv1.3 채널의 억제제는 항암제로서 사용될 수 있다.
거미, 전갈 및 아네모네로부터의 다중 디술피드 결합을 갖는 수많은 펩티드 독소가 Kv1.3 채널을 차단하는 것으로 공지되어 있다. Kv1.3 채널의 몇몇 선택적이고 강력한 펩티드 억제제가 개발되었다. 비천연 아미노산을 갖는 스티코닥틸라 독소 (shk)의 합성 유도체 (shk-186)가 가장 진보된 펩티드 독소이다. Shk는 전임상 모델에서 효능이 입증되었고, 현재 건선 치료를 위한 I상 임상 시험 중에 있다. Shk는 TEM 세포의 증식을 억제하여 다발성 경화증의 동물 모델에서 상태를 개선시킬 수 있다. 불행하게도, Shk는 또한 CNS 및 심장에서 발견되는 밀접하게 관련된 Kvi 채널 하위유형에 결합한다. 잠재적 심장- 및 신경-독성을 피하기 위한 Kv1.3 채널-선택적 억제제가 필요하다. 추가로, shk-186과 같은 작은 펩티드는 투여 후 신체로부터 신속하게 제거되어 짧은 순환 반감기, 빈번한 투여 사건을 일으킨다. 따라서, 만성 염증성 질환의 치료를 위한 장기-작용, 선택적 Kv1.3 채널 억제제의 개발에 대한 필요성이 존재한다.
따라서, 제약 작용제로서 신규 Kv1.3 채널 차단제의 개발에 대한 필요성이 남아 있다.
한 측면에서, 화학식 I,
Figure pct00001
의 구조를 갖는 칼륨 채널 차단제로서 유용한 화합물이 기재되며, 여기서 다양한 치환기는 본원에 정의된다. 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 Kv1.3 칼륨 (K+) 채널을 차단할 수 있고, 다양한 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이들 화합물을 합성하는 방법이 또한 본원에 기재된다. 본원에 기재된 제약 조성물 및 이들 조성물의 사용 방법은 시험관내 및 생체내에서 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 화합물, 제약 조성물 및 치료 방법은 암, 면역 장애, 중추 신경계 (CNS) 장애, 염증성 장애, 위장 장애, 대사 장애, 심혈관 장애, 신장 질환 또는 그의 조합을 치료하기 위한 제약 활성제 및 방법을 포함한 다수의 임상 용도를 갖는다.
한 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 기재된다.
Figure pct00002
여기서,
Z는 ORa, NRaRb, 또는 NRb(C=O)Ra이고;
X1은 H, 할로겐, CN, 알킬, 할로겐화 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 할로겐화 시클로알킬이고;
X2는 H, 할로겐, CN, 알킬, 할로겐화 알킬, 시클로알킬, 또는 할로겐화 시클로알킬이고;
X3은 H, 할로겐, 플루오린화 알킬, 또는 알킬이거나;
또는 다르게는 X1 및 X2 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 6-원 아릴을 형성하거나;
또는 다르게는 X2 및 X3 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 6-원 아릴을 형성하고;
R3은 H, 할로겐, 또는 알킬이거나;
또는 다르게는 X1 및 R3 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 6-원 아릴을 형성하고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, (CR6R7)n4ORa, (CR6R7)n4NRaRb, (CR6R7)n4NRa(C=O)Rb, (CR6R7)n4NRaSO2Rb, 또는 (CR6R7)n4CONRaRb이거나; 또는 다르게는 R1, R2 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 3-5원 탄소사이클을 형성하고;
R4는 H, 알킬, 할로겐화 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, (CR6R7)n4ORc, (CR6R7)n4(C=O)Rc, (C=O)(CR6R7)n4Rc, (CR6R7)n4COORc, (CR6R7)n4NRc(C=O)Rd, (CR6R7)n4(C=O)NRcRd, (C=O)(CR6R7)n4NRcRd, (CR6R7)n4(C=O)(C=O)NRcRd, (C=O)(CR6R7)n4ORc, (CR6R7)n4SO2Rc, (CR6R7)n4SO2NRcRd, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬, 또는 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬이고;
각 경우의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 옥소이거나;
또는 2개의 R5 기는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 3-7원 임의로 치환된 포화 카르보사이클을 형성하거나;
또는 2개의 R5 기는 고리 상의 상이한 탄소 원자에 연결되어 함께 결합 또는 1-3개의 탄소를 함유하는 알킬 쇄를 형성하고;
각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
각 경우의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 포화 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 다르게는 Ra 및 Rb는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 각각 독립적으로 할로겐, OR8 또는 N(R8)2인 1-4개의 치환기에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 비시클로알킬, 임의로 치환된 스피로알킬, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬 또는 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬이거나; 또는 다르게는 Rc 및 Rd는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
각 경우의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이거나; 또는 다르게는 2개의 R8 기는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 H, 알킬, 할로겐, 또는 (CR6R7)n4ORb이고;
X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, Ra, Rb, Rc, 및 Rd에서의 알킬, 시클로알킬, 스피로알킬, 비시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴은 적용가능한 경우 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 시클로알킬, 할로겐화 시클로알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)C1-4 알킬, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각 경우의 n1은 독립적으로 원자가가 허용하는 경우에 0-3의 정수이고;
각 경우의 n2 및 n3은 독립적으로 0-2의 정수이고;
각 경우의 n4는 독립적으로 0-3의 정수이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 각 경우의 n2 및 n3은 독립적으로 0-1의 정수이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 구조적 모티프
Figure pct00003
은
Figure pct00004
의 구조를 갖는다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 구조적 모티프
Figure pct00005
은
Figure pct00006
의 구조를 갖는다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 구조적 모티프
Figure pct00007
은
Figure pct00008
의 구조를 갖는다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 R1 및 R2는 H 또는 알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 R1 및 R2는 (CR6R7)n4ORa, (CR6R7)n4NRaRb, (CR6R7)n4NRa(C=O)Rb, (CR6R7)n4NRaSO2Rb, 또는 (CR6R7)n4CONRaRb이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 R1 및 R2는 ORa 또는 NRaRb이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R1, R2, 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 3-5원 탄소사이클을 형성한다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, Me, OH, CH2OH, NH2, NHMe, NMe2, CH2NH2, CONH2, CONHMe2, CONMe2, NH(C=O)Me, NMe(C=O)Me,
Figure pct00009
이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R4는 H, 알킬, 할로겐화 알킬, 또는 시클로알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R4는 H, Me, 또는 플루오린화 에틸이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R4는 (CR6R7)n4ORc, (CR6R7)n4CORc, (C=O)(CR6R7)n4Rc, (CR6R7)n4COORc, (CR6R7)n4NRc(C=O)Rd, (CR6R7)n4(C=O)NRcRd, (CR6R7)n4(C=O)(C=O)NRcRd, (C=O)(CR6R7)n4ORc, (CR6R7)n4SO2Rc, 또는 (CR6R7)n4SO2NRcRd이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R4는 (CR6R7)2ORc, (C=O)Rc, (C=O)(CR6R7)1-2Rc, COORc, (CR6R7)1-2NRc(C=O)Rd, (C=O)NRcRd, (CR6R7)n4(C=O)(C=O)NRcRd, (C=O)(CR6R7)1-2ORc, SO2Rc, 또는 SO2NRcRd이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R4는 (CH2)2OH, (CH2)2OMe, (C=O)H, (C=O)Me, (C=O)CH2OH, (C=O)CH2OMe, (C=O)Et, (C=O)Ph, (C=O)이소프로필, (C=O)NH2, (C=O)NHMe, (C=O)NMe2, (C=O)CH2NH2, (C=O)CH2NHMe, (C=O)CH(OH)CH2OH, (C=O)CH(OMe)CH2OH, (C=O)CH(OH)CH2OMe, (C=O)(C=O)NMe2, (C=O)OMe, SO2Me, SO2Et, SO2CH2OH, SO2CH2OMe, SO2NH2, SO2NHMe, 또는 SO2NMe2이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R4는 (C=O)Rc, (C=O)(CR6R7)1-2Rc, (C=O)(CR6R7)1-2ORc, 또는 SO2Rc이고; 여기서 Rc는 H, 알킬, 각각 독립적으로 할로겐, OR8 및 N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 치환기에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 비시클로알킬, 임의로 치환된 스피로알킬, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬, 및 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Rc 또는 Rd는 H, Me, Et,
Figure pct00010
이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Rc 또는 Rd는
Figure pct00011
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 시아노, 시클로알킬, 플루오린화 알킬, 플루오린화 시클로알킬, 할로겐, OH, NH2, 옥소, 또는 (C=O)C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Rc는 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 시클로알킬, 스피로알킬, 또는 비시클로알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Rc는
Figure pct00013
이고, 각각은 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R4는 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬, 또는 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R4는
Figure pct00014
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 시아노, 시클로알킬, 플루오린화 알킬, 플루오린화 시클로알킬, 할로겐, OH, NH2, 옥소, 또는 (C=O)C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R4는 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 시클로알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R4는
Figure pct00016
이고, 각각은 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R4는
Figure pct00017
Figure pct00018
, 또는 그의 호변이성질체이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 R5는 H, 알킬 또는 시클로알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 R5는 옥소이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 2개의 R5 기는 고리 상의 상이한 탄소 원자에 연결되어 함께 결합 또는 1-3개의 탄소를 함유하는 알킬 쇄를 형성한다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 2개의 R5 기는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 3-7원 임의로 치환된 포화 카르보사이클을 형성한다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 포화 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Ra 및 Rb는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R9는 H, 알킬, 또는 할로겐이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R9는 (CR6R7)n4ORb이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R9는 H, F, 또는 OH이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Z는 ORa, NRaRb, 또는 NRb(C=O)Ra이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Z는 OH, OMe, NH2, NHMe, 또는 NMe2이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Z는 OH이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X1은 H, 할로겐, 플루오린화 알킬 또는 알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X1은 H, F, Cl, Br, Me, CF3, 또는 CF2Cl이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X1은 Me 또는 Cl이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X2는 H, 할로겐, 플루오린화 알킬 또는 알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X2는 H, F, Cl, Br, Me, CF3, 또는 CF2Cl이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X2는 Cl이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X3은 H, F, Cl, Br, 플루오린화 알킬, 또는 알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X3은 H, F, Cl, 또는 CF3이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 구조적 모이어티
Figure pct00019
은
Figure pct00020
의 구조를 가지며, 이들 각각은 R3에 의해 치환된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R3은 H 또는 알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R3은 할로겐이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는다.
Figure pct00021
각 경우의 R3'은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 알킬이고;
n6은 0-2의 정수이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 R3'은 H 또는 알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 R3'은 할로겐이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 R8은 H, 알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R8은 H, Me, Et, Pr, Bu, 또는
Figure pct00022
Figure pct00023
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 시아노, 시클로알킬, 플루오린화 알킬, 플루오린화 시클로알킬, 할로겐, OH, NH2, 옥소, 또는 (C=O)C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 2개의 R8 기는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, n1은 0, 1, 2, 또는 3이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, n4는 0, 1, 또는 2이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 각각 독립적으로 할로겐, OR8 및 N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 치환기에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 비시클로알킬, 임의로 치환된 스피로알킬, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬, 또는 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Rc 및 Rd는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd는 독립적으로 H, Me, Et,
Figure pct00024
이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd는 독립적으로
Figure pct00025
Figure pct00026
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 시아노, 시클로알킬, 플루오린화 알킬, 플루오린화 시클로알킬, 할로겐, OH, NH2, 옥소, 또는 (C=O)C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd는 독립적으로 시클로알킬, 스피로알킬, 또는 비시클로알킬이고, 각각은 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd는 독립적으로
Figure pct00027
이고, 각각은 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 화합물은 표 1의 화합물 1-338로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 기재된다.
또 다른 측면에서, 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에게 치료 유효량의 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 종에서 상태를 치료하는 방법이 기재되며, 여기서 상태는 암, 면역 장애, 중추 신경계 (CNS) 장애, 염증성 장애, 위장 장애, 대사 장애, 심혈관 장애 및 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 면역 장애는 이식 거부 또는 자가면역 질환이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 또는 제I형 당뇨병이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 중추 신경계 (CNS) 장애는 알츠하이머병이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 염증성 장애는 염증성 피부 상태, 관절염, 건선, 척추염, 치주염 또는 염증성 신경병증이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 위장 장애는 염증성 장 질환이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 대사 장애는 비만 또는 제II형 당뇨병이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 심혈관 장애는 허혈성 졸중이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 신장 질환은 만성 신장 질환, 신염 또는 만성 신부전이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 상태는 암, 이식 거부, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 제I형 당뇨병, 알츠하이머병, 염증성 피부 상태, 염증성 신경병증, 건선, 척추염, 치주염, 크론병, 궤양성 결장염, 비만, 제II형 당뇨병, 허혈성 졸중, 만성 신장 질환, 신염, 만성 신부전, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 포유동물 종은 인간이다.
또 다른 측면에서, Kv1.3 칼륨 채널의 차단을 필요로 하는 포유동물 종에게 치료 유효량의 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 종에서 Kv1.3 칼륨 채널을 차단하는 방법이 기재된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 포유동물 종은 인간이다.
본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나는 본원에 개시된 임의의 다른 실시양태와 적절하게 조합할 수 있다. 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나와 본원에 개시된 임의의 다른 실시양태의 조합이 명백하게 고려된다. 구체적으로, 하나의 치환기 군에 대한 하나 이상의 실시양태의 선택은 임의의 다른 치환기 군에 대한 하나 이상의 특정 실시양태의 선택과 적절하게 조합될 수 있다. 이러한 조합은 본원에 기재된 출원 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 어느 하나 이상의 실시양태에서 이루어질 수 있다.
정의
다음은 본 명세서에서 사용된 용어의 정의이다. 본원에서 기 또는 용어를 위해 제공된 초기 정의는 달리 나타내지 않는 한 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본 명세서 전체에 걸쳐 상기 기 또는 용어에 적용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "알킬" 및 "알크"는 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알칸 (탄화수소) 라디칼을 지칭한다. 예시적인 "알킬" 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. 용어 "(C1-C4) 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알칸 (탄화수소) 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 및 이소부틸을 지칭한다. "치환된 알킬"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 CCl3을 보유하는 알킬 기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 일부 실시양태에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴과 같은 기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에테닐 또는 알릴을 포함한다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 에틸레닐, 프로페닐, 2-프로페닐, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, 2-메틸(E)-부트-2-에닐, 2-메틸(Z)-부트-2-에닐, 2,3-디메틸-부트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-3-에닐, 및 (E)-헥스-1,3-디에닐을 지칭한다. "치환된 알케닐"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알케닐 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬 (즉, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로겐 치환기를 보유하는 알킬 기, 예컨대 CF3 또는 CCl3), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 예시적인 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에티닐을 포함한다. 용어 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐을 지칭한다. "치환된 알키닐"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알키닐 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 CCl3을 보유하는 알킬 기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 예시적인 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 1 내지 4개의 고리 및 고리당 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 완전 포화 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. "C3-C7 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 지칭한다. "치환된 시클로알킬"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 시클로알킬 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 CCl3을 보유하는 알킬 기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 예시적인 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 스피로-부착된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로사이클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 또는 융합된 아릴을 포함하고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알케닐"은 1 내지 4개의 고리 및 고리당 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 부분 불포화 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다. "치환된 시클로알케닐"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 시클로알케닐 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 CCl3을 보유하는 알킬 기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 예시적인 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 스피로-부착된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로사이클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 또는 융합된 아릴을 포함하고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 1 내지 5개의 방향족 고리를 갖는 시클릭, 방향족 탄화수소 기, 특히 모노시클릭 또는 비시클릭 기, 예컨대 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 2개 이상의 방향족 고리 (비시클릭 등)를 함유하는 경우, 아릴 기의 방향족 고리는 단일 지점에서 연결되거나 (예를 들어, 비페닐) 또는 융합될 수 있다 (예를 들어, 나프틸, 페난트레닐 등). 용어 "융합된 방향족 고리"는 2개의 인접한 방향족 고리가 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 것인 2개 이상의 방향족 고리를 갖는 분자 구조를 지칭한다. "치환된 아릴"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 아릴 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 CCl3을 보유하는 알킬 기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 예시적인 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 융합된 시클릭 기, 특히 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "비아릴"은 단일 결합에 의해 연결된 2개의 아릴 기를 지칭한다. 용어 "비헤테로아릴"은 단일 결합에 의해 연결된 2개의 헤테로아릴 기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-아릴"은 단일 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 기 및 아릴 기를 지칭하고, 용어 "아릴-헤테로아릴"은 단일 결합에 의해 연결된 아릴 기 및 헤테로아릴 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 및/또는 아릴 고리에서 고리 원자의 수는 치환기에서의 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 크기를 명시하는데 사용된다. 예를 들어, 5,6-헤테로아릴-아릴은 5-원 헤테로아릴이 6-원 아릴 기에 연결된 치환기를 지칭한다. 다른 조합 및 고리 크기가 유사하게 명시될 수 있다.
용어 "카르보사이클" 또는 "탄소 사이클"은 1 내지 4개의 고리 및 고리당 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 완전 포화 또는 부분 포화 시클릭 탄화수소 기, 또는 1 내지 5개의 방향족 고리를 갖는 시클릭, 방향족 탄화수소 기, 특히 모노시클릭 또는 비시클릭 기, 예컨대 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 용어 "카르보사이클"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및 아릴을 포괄한다. 용어 "치환된 카르보사이클"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 카르보사이클 또는 카르보시클릭 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 치환된 시클로알키닐 및 치환된 아릴에 대해 상기 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 치환기는 또한 임의의 이용가능한 부착 지점 또는 부착 지점들에서 스피로-부착된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로사이클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 또는 융합된 아릴을 포함하고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릭"은 적어도 1개의 탄소 원자-함유 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 완전 포화, 또는 부분 또는 완전 불포화, 예컨대 방향족 (즉, "헤테로아릴") 시클릭 기 (예를 들어, 3 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭, 또는 8 내지 16원 트리시클릭 고리계)를 지칭한다. 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 독립적으로 포화, 또는 부분 또는 완전 불포화일 수 있다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. (용어 "헤테로아릴륨"은 4급 질소 원자를 보유하여 양전하를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다.) 헤테로시클릭 기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 헥사히드로디아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클릭 기는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 벤조푸라자닐, 디히드로벤조[d]옥사졸, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 트리아지닐아제피닐, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭 기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
"치환된 헤테로사이클" 및 "치환된 헤테로시클릭" (예컨대, "치환된 헤테로아릴")은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 CCl3을 보유하는 알킬 기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 예시적인 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 임의의 이용가능한 부착 지점 또는 부착 지점들에서 스피로-부착된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로사이클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 또는 융합된 아릴을 포함하고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "옥소"는
Figure pct00028
치환기를 지칭하며, 이는 탄소사이클 또는 헤테로사이클 상의 탄소 고리 원자에 부착될 수 있다. 옥소 치환기가 방향족 기, 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 상의 탄소 고리 원자에 부착되는 경우, 방향족 고리 상의 결합은 원자가 요건을 충족시키도록 재배열될 수 있다. 예를 들어, 2-옥소 치환기를 갖는 피리딘은
Figure pct00029
의 구조를 가질 수 있으며, 이는 또한
Figure pct00030
의 그의 호변이성질체 형태를 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 구조 -NHR'을 갖는 기를 지칭하며, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이다. 알킬아미노 기의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, 시클로프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, 네오펜틸아미노, n-펜틸아미노, 헥실아미노, 시클로헥실아미노 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "디알킬아미노"는 구조 -NRR'을 갖는 기를 지칭하며, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클이다. R 및 R'은 디알킬아미노 잔기에서 동일하거나 상이할 수 있다. 디알킬아미노 기의 예는 디메틸아미노, 메틸 에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(이소-프로필)아미노, 디(시클로프로필)아미노, 디(n-부틸)아미노, 디(tert-부틸)아미노, 디(네오펜틸)아미노, 디(n-펜틸)아미노, 디(헥실)아미노, 디(시클로헥실)아미노 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R 및 R'은 연결되어 시클릭 구조를 형성한다. 생성된 시클릭 구조는 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 생성된 시클릭 구조의 예는 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브로민, 플루오린 또는 아이오딘을 지칭한다.
용어 "치환된"은 분자, 분자 모이어티 또는 치환기 (예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴 기 또는 본원에 개시된 임의의 다른 기)가 임의의 이용가능한 부착 지점에서 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 실시양태를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 CCl3을 보유하는 알킬 기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 알킬, 할로겐-치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 상기 언급된 예시적인 치환기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴과 같은 기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된"은 분자, 분자 모이어티 또는 치환기 (예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴 기 또는 본원에 개시된 임의의 다른 기)가 상기 언급된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있는 실시양태를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 비충족 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 다른 염이 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 또한 유용할 지라도, 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 본원에 기재된 화합물을 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 소정량, 예컨대 등가량의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 히드록시에탄술포네이트 (예를 들어, 2-히드록시에탄술포네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트 (예를 들어, 2-나프탈렌술포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트 (예를 들어, 3-페닐프로피오네이트), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대, 황산에 의해 형성된 것들), 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 페놀 또는 카르복실산을 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여시 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 겪어 본 발명의 화합물 또는 그의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 용매화물은, 예를 들어 수화물을 포함한다.
본 발명의 화합물, 및 그의 염 또는 용매화물은 그의 호변이성질체 형태로 (예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다. 본원에 사용된 화합물의 임의의 도시된 구조는 그의 호변이성질체 형태를 포함한다.
거울상이성질체 형태 및 부분입체이성질체 형태를 비롯한 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들)는 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나 (예를 들어, 명시된 활성을 갖는 순수한 또는 실질적으로 순수한 광학 이성질체로서), 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 국제 순수 응용 화학 연합 (IUPAC) 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대 예를 들어 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상의 방법, 예컨대 예를 들어 광학 활성 산과의 염 형성에 이은 결정화를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 제조 후에 바람직하게는 단리 및 정제되어, 90 중량% 이상, 예를 들어 95 중량% 이상, 99 중량% 이상의 양의 화합물 ("실질적으로 순수한" 화합물)을 함유하는 조성물을 수득하고, 이는 이어서 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 본 발명의 "실질적으로 순수한" 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
본 발명의 화합물의 모든 배위 이성질체는 혼합물로 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명의 화합물의 정의는 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 알켄 이성질체 둘 다, 뿐만 아니라 시클릭 탄화수소 또는 헤테로시클릭 고리의 시스 및 트랜스 이성질체를 포괄한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
구체적 관능기 및 화학적 용어의 정의는 본원에 보다 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]의 표지 안쪽의 원소 주기율표, CAS 버전에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999)]에 기재되어 있으며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 특히 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 그의 라세미 혼합물, 및 그의 다른 혼합물을 비롯한 모든 이러한 화합물을 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자가 알킬 기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
임의의 다양한 이성질체 비를 함유하는 이성질체 혼합물이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 단지 2종의 이성질체가 조합되는 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0 이성질체 비를 함유하는 혼합물이 모두 본 발명에 의해 고려된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 보다 복잡한 이성질체 혼합물에 대해 유사한 비가 고려된다는 것을 용이하게 알 것이다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 개시된 화합물과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 생성된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요구되는 경우, 이는 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제를 이용한 유도에 의해 제조될 수 있고, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고 보조기를 절단하여 순수한 목적하는 거울상 이성질체를 제공한다. 다르게는, 분자가 염기성 관능기, 예컨대 아미노, 또는 산성 관능기, 예컨대 카르복실을 함유하는 경우에는, 적절한 광학-활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성하고, 이어서 이에 따라 형성된 부분입체이성질체를 관련 기술분야에 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 분해하고, 후속적으로 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
본원에 기재된 화합물은 임의의 수의 치환기 또는 관능성 모이어티로 치환될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된" (용어 "임의로"가 선행하는지 여부에 관계 없이), 및 본 발명의 화학식에 함유된 치환기는, 주어진 구조에서의 수소 라디칼의 명시된 치환기의 라디칼로의 대체를 지칭한다. 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 개괄적인 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비-시클릭(acyclic) 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 또한, 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않도록 한다. 본 발명에 의해 고려되는 치환기 및 가변기의 조합은 바람직하게는, 예를 들어 증식성 장애의 치료에 유용한 안정한 화합물을 형성하는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 바람직하게는 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고, 검출되기에 충분한 기간 동안, 바람직하게는 본원에 상술된 목적에 유용하기에 충분한 기간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "암" 및 동등하게 "종양"은 숙주 기원의 비정상적으로 복제하는 세포가 대상체에 검출가능한 양으로 존재하는 상태를 지칭한다. 암은 악성 또는 비-악성 암일 수 있다. 암 또는 종양은 담도암; 뇌암; 유방암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장암; 자궁내막암; 식도암; 위암(gastric cancer) (위암(stomach cancer)); 상피내 신생물; 백혈병; 림프종; 간암; 폐암 (예를 들어, 소세포 및 비소세포); 흑색종; 신경모세포종; 구강암; 난소암; 췌장암; 전립선암; 직장암; 신암 (신장암); 육종; 피부암; 고환암; 갑상선암; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암은 원발성 또는 전이성일 수 있다. 암 이외의 질환은 Ras 신호전달 경로의 성분의 돌연변이 변경과 연관될 수 있고, 본원에 개시된 화합물은 이들 비-암 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 비-암 질환은 신경섬유종증; 레오파드 증후군; 누난 증후군; 레지우스 증후군; 코스텔로 증후군; 심장-얼굴-피부 증후군; 유전성 치은 섬유종증 유형 1; 자가면역 림프증식성 증후군; 및 모세관 기형-동정맥 기형을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "유효량"은 목적하는 결과를 달성하거나 또는 촉진시키는데 필요한 또는 충분한 임의의 양을 지칭한다. 일부 예에서, 유효량은 치료 유효량이다. 치료 유효량은 대상체에서 목적하는 생물학적 반응을 촉진 또는 달성하는데 필요하거나 충분한 임의의 양이다. 임의의 특정한 적용을 위한 유효량은 치료될 질환 또는 상태, 투여될 특정한 작용제, 대상체의 크기, 또는 질환 또는 상태의 중증도와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험을 필요로 하지 않으면서 특정 작용제의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 척추동물을 지칭한다. 한 실시양태에서, 대상체 포유동물 또는 포유동물 종이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 비-인간 척추동물 동물, 예컨대 비제한적으로, 비-인간 영장류, 실험실 동물, 가축, 경주마, 가정용 동물, 및 비-가정용 동물이다.
화합물
Kv1.3 칼륨 채널 차단제로서의 신규 화합물이 기재되어 있다. 본 출원인은 놀랍게도 본원에 개시된 화합물이 강력한 Kv1.3 칼륨 채널-억제 특성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 추가로, 본 출원인은 놀랍게도 본원에 개시된 화합물이 Kv1.3 칼륨 채널을 선택적으로 차단하고 hERG 채널을 차단하지 않으므로, 바람직한 심혈관 안전성 프로파일을 갖는다는 것을 발견하였다.
한 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 기재된다.
Figure pct00031
여기서,
Z는 ORa, NRaRb, 또는 NRb(C=O)Ra이고;
X1은 H, 할로겐, CN, 알킬, 할로겐화 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 할로겐화 시클로알킬이고;
X2는 H, 할로겐, CN, 알킬, 할로겐화 알킬, 시클로알킬, 또는 할로겐화 시클로알킬이고;
X3은 H, 할로겐, 플루오린화 알킬, 또는 알킬이거나;
또는 다르게는 X1 및 X2 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 6-원 아릴을 형성하거나;
또는 다르게는 X2 및 X3 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 6-원 아릴을 형성하고;
R3은 H, 할로겐, 또는 알킬이거나;
또는 다르게는 X1 및 R3 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 6-원 아릴을 형성하고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, (CR6R7)n4ORa, (CR6R7)n4NRaRb, (CR6R7)n4NRa(C=O)Rb, (CR6R7)n4NRaSO2Rb, 또는 (CR6R7)n4CONRaRb이거나; 또는 다르게는 R1, R2 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 3-5원 탄소사이클을 형성하고;
R4는 H, 알킬, 할로겐화 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, (CR6R7)n4ORc, (CR6R7)n4(C=O)Rc, (C=O)(CR6R7)n4Rc, (CR6R7)n4COORc, (CR6R7)n4NRc(C=O)Rd, (CR6R7)n4(C=O)NRcRd, (C=O)(CR6R7)n4NRcRd, (CR6R7)n4(C=O)(C=O)NRcRd, (C=O)(CR6R7)n4ORc, (CR6R7)n4SO2Rc, (CR6R7)n4SO2NRcRd, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬, 또는 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬이고;
각 경우의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 옥소이거나;
또는 2개의 R5 기는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 3-7원 임의로 치환된 포화 카르보사이클을 형성하거나;
또는 2개의 R5 기는 고리 상의 상이한 탄소 원자에 연결되어 함께 결합 또는 1-3개의 탄소를 함유하는 알킬 쇄를 형성하고;
각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
각 경우의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 포화 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 다르게는 Ra 및 Rb는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 각각 독립적으로 할로겐, OR8 또는 N(R8)2인 1-4개의 치환기에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 비시클로알킬, 임의로 치환된 스피로알킬, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬 또는 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬이거나; 또는 다르게는 Rc 및 Rd는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
각 경우의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이거나; 또는 다르게는 2개의 R8 기는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 H, 알킬, 할로겐, 또는 (CR6R7)n4ORa이고;
상기 알킬, 시클로알킬, 스피로알킬, 비시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 시클로알킬, 할로겐화 시클로알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)C1-4 알킬, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각 경우의 n1은 독립적으로 원자가가 허용하는 경우에 0-3의 정수이고;
각 경우의 n2 및 n3은 독립적으로 0-2의 정수이고;
각 경우의 n4는 독립적으로 0-3의 정수이다.
일부 실시양태에서, 각 경우의 n2 및 n3은 독립적으로 0-2의 정수이다. 일부 실시양태에서, n2 및 n3은 각각 0이다. 다른 실시양태에서, n2 및 n3은 각각 1이다. 또 다른 실시양태에서, n2 및 n3은 각각 2이다. 일부 실시양태에서, n2 및 n3은 각각 0 및 1이다. 일부 실시양태에서, n2 및 n3은 각각 0 및 2이다. 일부 실시양태에서, n2 및 n3은 각각 1 및 2이다.
일부 실시양태에서, 구조적 모티프
Figure pct00032
은
Figure pct00033
의 구조를 가지며, 여기서 다양한 치환기는 본원에 정의된다. 일부 실시양태에서, 구조적 모티프
Figure pct00034
은
Figure pct00035
의 구조를 가지며, 여기서 다양한 치환기는 본원에 정의된다. 일부 실시양태에서, 구조적 모티프
Figure pct00036
은
Figure pct00037
의 구조를 가지며, 여기서 다양한 치환기는 본원에 정의된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 각 경우의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 포화 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 독립적으로 H, 알킬, 또는 시클로알킬이다. 다른 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 독립적으로 포화 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, Ra 및 Rb는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 H이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 알킬, 예컨대 Me, Et, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H 및 알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 R1 및 R2는 (CR6R7)n4ORa 또는 (CR6R7)n4NRaRb이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 R1 및 R2는 (CR6R7)0-2NRaRb이다. NRaRb의 비제한적 예는 NH2, NHMe, NMe2, NHEt, NMeEt, NEt2, NHPr, NMePr, NEtPr, NH(이소-Pr), 및 N(이소-Pr)2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 R1 및 R2는 (CR6R7)0-2ORa이다. ORa의 비제한적 예는 OH, OMe, OEt, OPr, O-이소-Pr, OBu, O-tert-Bu, 및 O-sec-Bu를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 R1 및 R2는 ORa 또는 NRaRb이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 R1 및 R2는 (CR6R7)0-2NRa(C=O)Rb, (CR6R7)n4NRaSO2Rb, 또는 (CR6R7)0-2CONRaRb이다. NRa(C=O)Rb의 비제한적 예는 NH(C=O)Me, NMe(C=O)Me, NH(C=O)Et, NMe(C=O)Et, NEt(C=O)Et, NH(C=O)Pr, NMe(C=O)Pr, NEt(C=O)Pr, NH(C=O)(이소-Pr), NMe(C=O)(이소-Pr), 및 NEt(C=O)(이소-Pr)을 포함한다. CONRaRb의 비제한적 예는 (C=O)NH2, (C=O)NHMe, (C=O)NMe2, (C=O)NHEt, (C=O)NMeEt, (C=O)NEt2, (C=O)NHPr, (C=O)NMePr, (C=O)NEtPr, (C=O)NH(이소-Pr), 및 (C=O)N(이소-Pr)2를 포함한다.
다른 실시양태에서, R1, R2, 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 3-5원 탄소사이클을 형성한다. 일부 특정 실시양태에서, R1, R2 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, Me, OH, CH2OH, NH2, NHMe, NMe2, CH2NH2, CONH2, CONHMe2, CONMe2, NH(C=O)Me, NMe(C=O)Me,
Figure pct00038
이다.
일부 실시양태에서, R4는 H, 알킬, 할로겐화 알킬, 또는 시클로알킬이다. 일부 특정 실시양태에서, R4는 H, Me, CF3 또는 플루오린화 에틸이다.
다른 실시양태에서, R4는 (CR6R7)n4ORc, (CR6R7)n4CORc, (C=O)(CR6R7)n4Rc, (CR6R7)n4COORc, (CR6R7)n4NRc(C=O)Rd, (CR6R7)n4(C=O)NRcRd, (C=O)(CR6R7)n4NRcRd, (CR6R7)n4(C=O)(C=O)NRcRd, (C=O)(CR6R7)n4ORc, (CR6R7)n4SO2Rc, 또는 (CR6R7)n4SO2NRcRd이다. 일부 특정 실시양태에서, n4는 0이다. 다른 구체적 실시양태에서, n4는 1 또는 2이다. 일부 구체적 실시양태에서, R4는 (CR6R7)2ORc, (C=O)Rc, (C=O)(CR6R7)1-2Rc, COORc, (CR6R7)1-2NRc(C=O)Rd, (C=O)NRcRd, (CR6R7)n4(C=O)(C=O)NRcRd, (C=O)(CR6R7)1-2ORc, SO2Rc, 또는 SO2NRcRd이다. 일부 구체적 실시양태에서, CR6R7은 CH2, CHMe, CMe2, CHEt, 또는 CEt2이다. 일부 구체적 실시양태에서, R4는 (CH2)2OH, (CH2)2OMe, (C=O)H, (C=O)Me, (C=O)CH2OH, (C=O)CH2OMe, (C=O)CH(OH)CH2OH, (C=O)CH(OMe)CH2OH, (C=O)CH(OH)CH2OMe, (C=O)Et, (C=O)Ph, (C=O)이소프로필, (C=O)NH2, (C=O)NHMe, (C=O)NMe2, (C=O)CH2NH2, (C=O)CH2NHMe, (C=O)(C=O)NMe2, (C=O)OMe, SO2Me, SO2Et, SO2CH2OH, SO2CH2OMe, SO2NH2, SO2NHMe, 또는 SO2NMe2이다. 다른 실시양태에서, R4는 (C=O)CH(OH)CH2OH, (C=O)CH(OMe)CH2OH, 또는 (C=O)CH(OH)CH2OMe이다.
다른 실시양태에서, R4는 (C=O)Rc, (C=O)(CR6R7)1-2Rc, (C=O)(CR6R7)1-2ORc, 또는 SO2Rc이고; 여기서 Rc는 H, 알킬, 각각 독립적으로 할로겐, OR8 및 N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 치환기에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 비시클로알킬, 임의로 치환된 스피로알킬, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬, 및 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rc 또는 Rd는 H, Me, Et,
Figure pct00039
이다.
일부 실시양태에서, Rc는
Figure pct00040
Figure pct00041
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 시아노, 시클로알킬, 플루오린화 알킬, 플루오린화 시클로알킬, 할로겐, OH, NH2, 옥소 또는 (C=O)C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, Rc는 시클로알킬, 스피로알킬, 또는 비시클로알킬이고, 각각은 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Rc는
Figure pct00042
이고, 각각은 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬, 또는 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬이다. 일부 구체적 실시양태에서, R4는
Figure pct00043
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 시아노, 시클로알킬, 플루오린화 알킬, 플루오린화 시클로알킬, 할로겐, OH, NH2, 옥소, 또는 (C=O)C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R4는 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 시클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R4는
Figure pct00045
이고, 각각은 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R8은 H 또는 알킬이다. 다른 실시양태에서, R8은 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, 2개의 R8 기는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
일부 구체적 실시양태에서, R4는
Figure pct00046
Figure pct00047
, 또는 그의 호변이성질체이다.
일부 실시양태에서, R5는 H, 알킬, 또는 시클로알킬이다. 일부 구체적 실시양태에서, R5는 H이다. 다른 구체적 실시양태에서, R5는 Me, Et, Pr, 이소-Pr, Bu, 이소-Bu, sec-Bu, 또는 tert-Bu이다. 다른 특정 실시양태에서, R5는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 다른 특정 실시양태에서, R5는 옥소이다.
다른 실시양태에서, 2개의 R5 기는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 3-7원 임의로 치환된 포화 카르보사이클을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 2개의 R5 기는 고리 상의 상이한 탄소 원자에 연결되어 함께 결합 또는 1-3개의 탄소를 함유하는 알킬 쇄를 형성한다.
일부 실시양태에서, 각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 알킬이다. 일부 구체적 실시양태에서, CR6R7은 CH2, CHMe, CMe2, CHEt, 또는 CEt2이다. 일부 구체적 실시양태에서, CR6R7은 CH2이다.
일부 실시양태에서, R9는 H, 알킬, 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R9는 (CR6R7)n4ORb이다. 일부 특정 실시양태에서, R9는 H, F, 또는 OH이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Z는 ORa, NRaRb, 또는 NRb(C=O)Ra일 수 있다. 일부 실시양태에서, Z는 OH, OMe, NH2, NHMe, 또는 NMe2이다. 일부 실시양태에서, Z는 OH이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X1은 H, 할로겐, 플루오린화 알킬 또는 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, X1은 시클로알킬 또는 시클로알케닐이다. 일부 실시양태에서, X1은 H, F, Cl, Br, Me, CF3, 또는 CF2Cl이다. 일부 실시양태에서, X1은 H, F, 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X1은 Me 또는 Cl이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X2는 H, 할로겐, 플루오린화 알킬 또는 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, X2는 H, F, Cl, Br, Me, CF3, 또는 CF2Cl이다. 일부 실시양태에서, X2는 Cl 또는 Br이다. 일부 실시양태에서, X2는 Cl이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X3은 H, F, Cl, Br, 플루오린화 알킬, 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, X3은 H, F, Cl 또는 CF3이다.
일부 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00048
은
Figure pct00049
의 구조를 가지며, 이들 각각은 R3에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는다.
Figure pct00050
여기서, n6은 0-2의 정수이고; 각 경우의 R3'은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 알킬이고; 다른 치환기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 R3'은 H 또는 알킬이다. 알킬의 비제한적 예는 Me, Et, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 sec-부틸을 포함한다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 R3'은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, n6은 0이다. 일부 실시양태에서, n6은 1이다. 일부 실시양태에서, n6은 2이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R3은 H, 할로겐, 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 다른 실시양태에서, R3은 알킬, 예컨대 Me, Et, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 sec-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 F, Cl 또는 Br이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 R8은 H, 알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, R8은 H, Me, Et, Pr, Bu, 또는
Figure pct00051
Figure pct00052
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 시아노, 시클로알킬, 플루오린화 알킬, 플루오린화 시클로알킬, 할로겐, OH, NH2, 옥소, 또는 (C=O)C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, 2개의 R8 기는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, n1은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구체적 실시양태에서, n1은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n4는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n4는 0 또는 1이다. 일부 구체적 실시양태에서, n4는 0이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 각각 독립적으로 할로겐, OR8 및 N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 치환기에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 비시클로알킬, 임의로 치환된 스피로알킬, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬, 또는 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬이다.
일부 실시양태에서, Rc 및 Rd는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
일부 구체적 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd는 독립적으로 H, Me, Et,
Figure pct00053
이다.
일부 구체적 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd는 독립적으로
Figure pct00054
Figure pct00055
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 시아노, 시클로알킬, 플루오린화 알킬, 플루오린화 시클로알킬, 할로겐, OH, NH2, 옥소, 또는 (C=O)C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체적 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd는 독립적으로 시클로알킬, 스피로알킬 또는 비시클로알킬이고, 각각은 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체적 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd는 독립적으로
Figure pct00056
이고, 각각은 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 화합물 1-338로 이루어진 군으로부터 선택된다.
약어
Figure pct00057
Figure pct00058
제조 방법
하기는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식이다. 이들 반응식은 예시적인 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 상이한 방법이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 추가로, 합성에서 다양한 단계를 교호하는 배열 또는 순서로 수행하여 목적 화합물(들)을 제공할 수 있다. 하기 반응은 본원에 개시된 출발 물질 및 화합물 중 일부의 제조를 예시하지만 이에 제한되지는 않는다.
하기 반응식 1-9는 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 전구체의 합성에 사용될 수 있는 합성 경로를 기재한다. 이들 방법에 대한 다양한 변형이 하기 주어진 본 발명의 것과 유사한 결과를 달성하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려될 수 있다. 하기 실시양태에서, 합성 경로는 예로서 화합물 I-4, I-6, I-4a, I-6a, I-7, I-7b, I-10, I-10a 및 I-13을 사용하여 기재된다. 화학식 I의 다른 화합물은 반응식 1-9에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 1-9에 기재된 일반적 합성 경로 및 하기 실시예 섹션에 기재된 실시예는 본원에 기재된 화합물의 제조에 사용된 방법을 예시한다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 I-4를 화합물 I-1a 또는 I-1b로부터 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00059
화합물 I-1a, I-1b, I-2a, I-2b, 및 I-2c는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이, "Br/I"는 Br 또는 I 치환기를 지칭하고, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐, 또는 OH 또는 NH2에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기는 본원에 정의된다. 반응식 1, 단계 i에 나타낸 바와 같이, 중간체 케톤 I-3은 루이스 산의 존재 하에 보호된 페놀 I-1a와 적합하게 보호된 산 클로라이드 I-2a의 프리델-크라프트 반응에 의해 합성할 수 있다. 루이스 산의 비제한적 예는 염화알루미늄 III을 포함한다. 대안적으로, 아릴 브로마이드 또는 아이오다이드 I-1b를, 예를 들어 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (R이 이소프로필임)로의 처리에 의해 상응하는 그리냐르 시약으로, 또는 부틸 리튬으로의 처리에 의해 상응하는 아릴 리튬 시약으로 전환시킨다 (단계 ii). 생성된 유기금속 시약을 웨인렙 아미드 I-2b와 반응시켜 케톤 I-3을 형성한다. 케톤 I-3을 적합한 환원제를 사용하여 환원시켜 알콜 I-4를 수득할 수 있다 (단계 v). 적합한 환원제의 비제한적 예는 NaBH4를 포함한다. 또한 대안적으로, 아릴 브로마이드 또는 아이오다이드 I-1b를, 예를 들어 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (R이 이소프로필임)로의 처리에 의해 상응하는 그리냐르 시약으로, 또는 부틸 리튬으로의 처리에 의해 상응하는 아릴 리튬 시약으로 전환하고, 생성된 유기금속 시약을 알데히드 I-2c와 반응시켜 벤질계 알콜 I-4를 제공한다 (단계 vi). 벤질계 알콜 I-4를 산화제, 예를 들어 데스-마르틴 퍼아이오디난을 사용하여 케톤 I-3으로 산화시킬 수 있다. 이어서, 화합물 I-4에서 보호기를 선택적으로 제거할 수 있고, 유리 NH 및/또는 페놀 OH 기를 갖는 생성된 화합물을 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 I-6을 화합물 I-1b, I-2d 또는 I-3으로부터 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00060
화합물 I-1b 및 I-2d는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 I-3은 반응식 1에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 2에 나타낸 바와 같이, "Br/I"는 Br 또는 I 치환기를 지칭하고, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐, 또는 OH 또는 NH2에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기는 본원에 정의된다. 반응식 2, 단계 i에 나타낸 바와 같이, R1이 아미노 기를 포함하는 화학식 I을 갖는 화합물 (예를 들어, 화합물 I-6)은 케톤 I-3을 루이스 산 (예를 들어, 티타늄 테트라에톡시드)의 존재 하에 알킬 술핀이미드, 예를 들어 t-부틸 술핀이미드 (즉, R이 알킬, 예컨대 t-부틸임)와 함께 가열하여 술피닐 이민 I-5를 형성함으로써 케톤 I-3으로부터 수득할 수 있다. 술피닐 이민 I-5를 환원제, 예를 들어 수소화붕소나트륨 또는 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 (DIBAL)로 환원시켜 술핀이미드 I-6을 수득한다 (단계 ii). 화합물 I-6의 단일 거울상이성질체는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 단계 iii에 나타낸 바와 같이, 화합물 I-6은 I-1b로부터 그리냐르 또는 유기리튬 시약을 형성하고, 형성된 그리냐르 또는 유기리튬 시약을 술피닐 이민 I-2d (관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 반응식 1에서 I-2c로부터 제조됨)와 반응시켜 I-6을 직접 수득함으로써 합성할 수 있다. 이어서, 화합물 I-6에서 보호기를 선택적으로 제거할 수 있고, 유리 NH 및/또는 페놀 OH 기를 갖는 생성된 화합물을 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 I-3a, I-4a 및 I-6a를 각각 화합물 I-1d 및 I-2b, I-1d 및 I-2c, 및 I-1d 및 I-2d로부터 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00061
화합물 I-1d, I-2b, I-2c, 및 I-2d는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 3에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐, 또는 OH 또는 NH2에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기는 본원에 정의된다. 반응식 3, 단계 i, ii 또는 iii에 나타낸 바와 같이, 적합하게 보호된 페놀, 예컨대 디에틸 카르바메이트 I-1d를 카르바메이트에 대해 오르토인 리튬화에 의해 활성화시키고, 반응식 3에 나타낸 바와 같이 웨인렙 아미드 I-2b (단계 i), 알데히드 I-2c (단계 ii) 또는 술피닐 이민 I-2d (단계 iii)와 반응시킬 수 있다. 이어서, 화합물 I-4a 및 I-6a에서 보호기를 선택적으로 제거할 수 있고, 유리 NH 및/또는 페놀 OH 기를 갖는 생성된 화합물을 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다. 케톤 I-3a를 적합한 환원제 (예를 들어, NaBH4)를 사용하여 환원시켜 상응하는 알콜 (나타내지 않음)을 수득할 수 있다. 이어서, 생성된 알콜의 보호기를 선택적으로 제거할 수 있고, 유리 NH 및/또는 페놀 OH 기를 갖는 생성된 화합물을 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 I-4, I-3", 및 I-7을 화합물 I-3으로부터 제조할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00062
화합물 I-3은 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 4에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐, 또는 OH 또는 NH2에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기는 본원에 정의된다. 반응식 4에 나타낸 바와 같이, R1 = R2 = H인 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화합물 I-7)의 경우, 케톤 I-3을 환원제 (예를 들어, 수소화붕소나트륨; 단계 i)를 사용하여 알콜 I-4로 환원시킨다. 이어서, 알콜 I-4를 루이스 산, 예컨대 삼플루오린화붕소 에테레이트 또는 산, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재 하에 실란, 예컨대 트리에틸 실란으로 환원시켜 화합물 I-7을 수득한다 (단계 ii). 질소-보호기가 Boc인 경우, 질소-보호기를 이들 조건 하에 제거되어 벤질 시클릭 아민 I-7을 제공한다. R1이 알킬인 화합물의 경우, 케톤 I-3을 적절한 알킬-그리냐르 시약 (예를 들어, R1MeBr)으로 처리하여 알콜 I-3'을 수득한다 (단계 iii). 반응식 4, 단계 iv에 나타낸 바와 같이, 알콜 I-3'을 단계 ii에서 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 트리에틸 실란으로 환원시켜 OH 기를 제거하여 화합물 I-3"을 수득할 수 있다 (질소-보호기가 Boc인 경우, 질소-보호기를 이들 조건 하에 제거함). 이어서, 화합물 I-3" 및 I-7에서 보호기를 선택적으로 제거할 수 있고, 유리 페놀 OH 기를 갖는 생성된 화합물을 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 I-7b를 화합물 I-8 및 I-9로부터 제조할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00063
화합물 I-8, I-9a, 및 I-9는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 5에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐, 또는 OH 또는 NH2에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기는 본원에 정의된다. 반응식 5에 나타낸 바와 같이, R1 = R2 = H 및 n2 = n3 = 1인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 경로는 벤질 브로마이드 I-8을 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐을 사용하여 피리딘 보론산 또는 보로네이트 에스테르 I-9 (R이 H 또는 알킬임)와 반응시켜 벤질 피리딘 I-10을 제공하는 것이다 (단계 i). 피리딘 I-10을 환원제 (예를 들어, 산 (예를 들어, HCl)의 존재 하에 산화백금 상의 수소)로 환원시켜 벤질 피페리딘 I-7b를 제공한다. 대안적으로, 비닐 보로네이트 I-9a를 유사한 단계 (단계 iii 및 iv)에 따라 사용하여 화합물 I-7b를 수득할 수 있다. 염기, 예컨대 Na2CO3을 단계 i 및 iii에서 사용할 수 있다. 이어서, 화합물 I-7b에서 보호기를 선택적으로 제거할 수 있고, 유리 NH 및 페놀 OH 기를 갖는 생성된 화합물을 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 I-7을 화합물 I-1b 및 I-11로부터 제조할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00064
화합물 I-11 및 I-1b는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 6에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐, 또는 OH 또는 NH2에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기는 본원에 정의된다. 반응식 6에 나타낸 바와 같이, R1 = R2 = H인 화학식 I의 화합물로의 또 다른 경로는 엑소시클릭 알케닐 시클릭 아민 I-8의 히드로붕소화, 및 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd(dppf)Cl2)를 사용한 생성된 보로네이트와 브로모 또는 아이오도 페놀 I-1b의 커플링이다. 이어서, 화합물 I-7에서 보호기를 선택적으로 제거할 수 있고, 유리 NH 및/또는 페놀 OH 기를 갖는 생성된 화합물을 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 I-7을 또한 화합물 I-1b 및 I-12로부터 제조할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00065
화합물 I-12 및 I-1b는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 7에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐, 또는 OH 또는 NH2에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기는 본원에 정의된다. 반응식 7에 나타낸 바와 같이, R1 = R2 = H인 화학식 I의 화합물로의 또 다른 경로는 청색 LED 광의 조사 하에 트리스 트리메틸실릴 실란, 이리듐 및 니켈 촉매의 조합 (예를 들어, 각각 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 및 NiCl2)을 사용한 브로모페놀 I-1b 및 브로모메틸 시클릭 아민 I-12의 광산화환원 반응이다. 이어서, 화합물 I-7에서 보호기를 선택적으로 제거할 수 있고, 유리 NH 및/또는 페놀 OH 기를 갖는 생성된 화합물을 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.
반응식 8에 나타낸 바와 같이, 화합물 I-13을 화합물 I-8 및 I-2d로부터 제조할 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00066
화합물 I-8 및 I-2d는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 8에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐, 또는 OH 또는 NH2에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기는 본원에 정의된다. 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 치환기 R9를 갖는 화학식 I의 화합물은 전자 끄는 기 (EWG), 예컨대 에스테르 또는 니트릴을 함유하는 시클릭 아민 I-2d를 염기, 예컨대 소듐 헥사메틸디실라지드의 존재 하에 벤질 브로마이드 I-8과 반응시켜 화합물 I-13을 제공함으로써 수득할 수 있다. 임의의 적합한 염기를 이 반응에 사용할 수 있다. 화합물 I-13의 에스테르 또는 니트릴 기 (또는 다른 전기-끄는 기)를 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 본원에 정의된 바와 같은 다양한 R9 기로 전환시킬 수 있다. 이어서, 바람직한 R9 기를 갖는 생성된 화합물에서 보호기를 선택적으로 제거할 수 있고, 유리 NH 및/또는 페놀 OH 기를 갖는 생성된 화합물을 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.
다른 R1 및 R2 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물은 케톤 I-3으로부터, 예를 들어 환원성 아미노화, 비티히 반응, 및 이어서 시클로프로판화 또는 히드로붕소화에 의해, 또는 알콜 I-4로부터 상응하는 브로마이드로의 전환 및 브로마이드의 친핵체로의 대체에 의해 합성할 수 있다.
반응식 9에 나타낸 바와 같이, R1이 NH2이고, n2=1 및 n3=1인 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어, 화합물 I-16 및 I-17)을 화합물 I-1e 및 I-14로부터 제조할 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00067
화합물 I-14 및 I-1e는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 페놀 I-1e, 피리딘 알데히드 I-14 및 아세트아미드의 3-성분 반응을, 모든 3종의 성분을 용매 없이 삼염화알루미늄과 함께 임의로 가열함으로써 수행하여 아세트아미드 I-15를 제공한다. 산화백금 상에서의 수소화는 피리딘을 피페리딘 I-16으로 환원시키고, 산 가수분해는 아민 I-17을 제공한다.
반응식 1-9에 기재된 반응은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, DMF, THF, MTBE 또는 톨루엔을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 반응식 1-9에 기재된 반응은 불활성 분위기 하에, 예를 들어 질소 또는 아르곤 하에 수행될 수 있거나, 또는 반응은 밀봉된 튜브에서 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 가열하거나 또는 승온으로 가열할 수 있다. 적합한 승온은 40, 50, 60, 80, 90, 100, 110, 120℃ 또는 그 이상, 또는 사용된 용매의 환류/비등 온도를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 반응 혼합물은 대안적으로 실온보다 낮은 온도, 예를 들어 0, -10, -20, -30, -40, -50, -78, 또는 -90℃의 냉각 조에서 냉각될 수 있다. 반응은 용매를 제거하거나, 또는 유기 용매 상을 각각 임의로 NaCl, NaHCO3, 또는 NH4Cl을 함유하는 하나 이상의 수성 상을 사용하여 분배함으로써 후처리될 수 있다. 유기 상 중의 용매를 감압 증발에 의해 제거할 수 있고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 또는 HPLC를 사용하여 정제할 수 있다.
제약 조성물
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염의 형태이다. 조성물은 비제한적으로 경구 및 비경구를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는, 대상 제약 작용제를 하나의 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로 운반 또는 전달하는 데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 부틸렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충제 용액; 및 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질을 포함한다. 용어 "담체"는 적용을 용이하게 하기 위해 활성 성분과 조합되는 천연 또는 합성 유기 또는 무기 성분을 나타낸다. 제약 조성물의 성분은 또한 목적하는 제약 효율을 실질적으로 손상시킬 상호작용이 없도록 하는 방식으로 본 발명의 화합물과, 및 서로 혼합될 수 있다.
상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 제약 작용제의 특정 실시양태는 제약상 허용되는 염의 형태로 제공될 수 있다. 이와 관련하여, 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al., (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조).
대상 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 유기 또는 무기 산으로부터의 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염은 무기 산, 예컨대 히드로클로라이드, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 부틴산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으므로, 제약상 허용되는 염기와 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성의 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 또한 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 그의 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트와, 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다 (예를 들어, 상기 문헌 [Berge et al.] 참조).
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 및 폴리에틸렌 옥시드-폴리부틸렌 옥시드 공중합체 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 약 1% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 1종 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용함)로서 및/또는 구강세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예컨대, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 함습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 탄산나트륨 및 소듐 스타치 글리콜레이트; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대, 예를 들어 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌 옥시드-폴리부틸렌 옥시드 공중합체; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 중합체량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시부틸메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 정제 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의로 스코어링되거나, 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약-제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 비율의 히드록시부틸메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우에 상기 기재된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소부틸 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 부틸렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 추가로, 시클로덱스트린, 예를 들어 히드록시부틸-β-시클로덱스트린을 사용하여 화합물을 가용화시킬 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물에 추가로 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물에 추가로 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 부탄을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 제약 작용제를 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 본 발명의 제약 작용제의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
일부 경우, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 데포 주사를 위한 한 가지 전략에는 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 공중합체의 사용이 포함되며, 여기서 비히클은 실온에서는 유체고 체온에서는 고체화된다.
주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 대상 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획함으로써 제조된다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 제약으로서 투여되는 경우, 이들은 그 자체로, 또는 예를 들어 0.1% 내지 99.5% (보다 바람직하게는, 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 조합 요법에 사용될 수 있고, 즉 화합물 및 제약 조성물이 1종 이상의 다른 목적하는 치료제 또는 의료 절차와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 조합 요법에 사용하기 위한 요법 (치료제 또는 절차)의 특정한 조합은 목적하는 치료제 및/또는 절차의 상용성 및 달성될 목적하는 치료 효과를 고려할 것이다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있는 것으로 인지될 것이다 (예를 들어, 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제와 동시에 투여될 수 있음). 또 다른 치료제의 비제한적 예는 생물학적 및 소분자 항암제, 면역조정제, 면역억제제, 항염증제, 항관절염제, 코르티코스테로이드, 지사제, 항응고제 및 항혈전제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 피하로, 국소로, 경구로, 또는 다른 허용되는 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 포유동물 (예를 들어, 인간, 가축, 및 가정용 동물), 경주마, 조류, 도마뱀, 및 화합물을 용인할 수 있는 임의의 다른 유기체에서 관절염성 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 제약 조성물의 하나 이상의 성분으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트를 제공한다. 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영한, 제약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서가 이러한 용기(들)와 임의로 관련될 수 있다.
대상체에 대한 투여
또 다른 측면에서, 본 발명은 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상태는 암, 면역 장애, 중추 신경계 (CNS) 장애, 염증성 장애, 위장 장애, 대사 장애, 심혈관 장애 및 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상기 포유동물 종에서 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 암은 담도암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 융모막암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 위암(gastric cancer) (위암(stomach cancer)), 상피내 신생물, 백혈병, 림프종, 간암, 폐암, 흑색종, 신경모세포종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 신암 (신장암), 육종, 피부암, 고환암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 염증성 장애는 염증성 피부 상태, 관절염, 건선, 척추염, 치주염 또는 염증성 신경병증이다. 일부 실시양태에서, 위장 장애는 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 결장염이다.
일부 실시양태에서, 면역 장애는 이식 거부 또는 자가면역 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 또는 제I형 당뇨병)이다. 일부 실시양태에서, 중추 신경계 (CNS) 장애는 알츠하이머병이다.
일부 실시양태에서, 대사 장애는 비만 또는 제II형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 심혈관 장애는 허혈성 졸중이다. 일부 실시양태에서, 신장 질환은 만성 신장 질환, 신염 또는 만성 신부전이다.
일부 실시양태에서, 포유동물 종은 인간이다.
일부 실시양태에서, 상태는 암, 이식 거부, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 제I형 당뇨병, 알츠하이머병, 염증성 피부 상태, 염증성 신경병증, 건선, 척추염, 치주염, 염증성 장 질환, 비만, 제II형 당뇨병, 허혈성 졸중, 만성 신장 질환, 신염, 만성 신부전, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, Kv1.3 칼륨 채널의 차단을 필요로 하는 포유동물 종에게 치료 유효량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 종에서 Kv1.3 칼륨 채널을 차단하는 방법이 기재된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다른 칼륨 채널에 대해 또는 칼슘 또는 나트륨 채널에 대해 오프-타겟 억제 활성을 최소로 하거나 전혀 갖지 않으면서 Kv1.3 칼륨 채널을 차단하는데 있어서 선택적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 hERG 채널을 차단하지 않고, 따라서 바람직한 심혈관 안전성 프로파일을 갖는다.
본 발명의 일부 측면은 특정 결과를 달성하기 위해 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라 유용한 소분자 조성물은 제약 용도에 적합한 임의의 방식으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제제는 제약상 허용되는 농도의 염, 완충제, 보존제, 상용성 담체, 아주반트, 및 임의로 다른 치료 성분을 상용적으로 함유할 수 있는 제약상 허용되는 용액으로 투여된다.
요법에 사용하기 위해, 유효량의 화합물은 화합물이 적절한 표적 세포에 의해 흡수되도록 하는 임의의 방식에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물의 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 구체적 투여 경로는 경구, 경피 (예를 들어, 패치를 통해), 비경구 주사 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 복강내, 척수강내 등), 또는 점막 (비강내, 기관내, 흡입, 직장내, 질내 등)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 주사는 볼루스 또는 연속 주입일 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 제약 조성물은 종종 정맥내, 근육내 또는 다른 비경구 수단에 의해 투여된다. 이들은 또한 비강내 적용, 흡입에 의해, 국소로, 경구로, 또는 이식물로서 투여될 수 있고, 심지어 직장 또는 질 사용이 가능하다. 적합한 액체 또는 고체 제약 제제 형태는 예를 들어 주사 또는 흡입을 위한 수성 또는 염수 용액이거나, 마이크로캡슐화되거나, 엔코킬화되거나, 미세한 금 입자 상에 코팅되거나, 리포솜에 함유되거나, 분무되거나, 에어로졸이거나, 피부로의 이식을 위한 펠릿이거나, 또는 피부를 긁을 수 있는 날카로운 물체 상에서 건조된다. 제약 조성물은 또한 과립, 분말, 정제, 코팅된 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 크림, 점적제, 또는 활성 화합물의 연장 방출을 갖는 제제를 포함하며, 그의 제조에서 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제, 예컨대 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 윤활제, 향미제, 감미제 또는 가용화제가 상기 기재된 바와 같이 통상적으로 사용된다. 제약 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 약물 전달을 위한 본 방법의 간단한 검토를 위해, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Langer R (1990) Science 249:1527-33]을 참조한다.
본 발명의 방법에 사용되는 조성물에 포함되는 화합물의 농도는 약 1 nM 내지 약 100 μM의 범위일 수 있다. 유효 용량은 약 10 피코몰/kg 내지 약 100 마이크로몰/kg의 범위인 것으로 여겨진다.
제약 조성물은 바람직하게는 용량 단위로 제조 및 투여된다. 액체 용량 단위는 주사 또는 다른 비경구 투여를 위한 바이알 또는 앰플이다. 고체 용량 단위는 정제, 캡슐, 분말 및 좌제이다. 환자의 치료를 위해, 화합물의 활성, 투여 방식, 투여 목적 (즉, 예방적 또는 치료적), 장애의 성질 및 중증도, 환자의 연령 및 체중에 따라 상이한 용량이 필요할 수 있다. 주어진 용량의 투여는 단일 투여에 의해 개별 용량 단위 또는 그밖에 여러 더 작은 용량 단위 둘 다의 형태로 수행될 수 있다. 수일, 수주 또는 수개월 간격의 특정 간격으로의 용량의 반복 및 다중 투여가 또한 본 발명에 의해 고려된다.
조성물은 그 자체로 (순수하게) 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 의약에 사용되는 경우, 염은 제약상 허용되어야 하지만, 비-제약상 허용되는 염이 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는데 편리하게 사용될 수 있다. 이러한 염은 다음 산: 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 술폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠 술폰산으로부터 제조된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 이러한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 염, 예컨대 카르복실산 기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염으로서 제조될 수 있다.
적합한 완충제는 아세트산 및 염 (1-2% w/v); 시트르산 및 염 (1-3% w/v); 붕산 및 염 (0.5-2.5% w/v); 및 인산 및 염 (0.8-2% w/v)을 포함한다. 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드 (0.003-0.03% w/v); 클로로부탄올 (0.3-0.9% w/v); 파라벤 (0.01-0.25% w/v); 및 티메로살 (0.004-0.02% w/v)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 편리하게는 수용자의 혈액과 등장성일 수 있는 멸균 수성 제제를 포함한다. 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 포스페이트 완충 염수 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 미네랄 또는 비-미네랄 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다. 피하, 근육내, 복강내, 정맥내 등의 투여에 적합한 담체 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물은 2종 초과의 이러한 화합물의 혼합물로 전달될 수 있다. 혼합물은 화합물의 조합에 추가로 1종 이상의 아주반트를 추가로 포함할 수 있다.
다양한 투여 경로가 이용가능하다. 선택된 특정 방식은 물론 선택된 특정 화합물, 대상체의 연령 및 전반적 건강 상태, 치료될 특정한 상태, 및 치료 효능에 요구되는 투여량에 좌우될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 방법은 임상적으로 허용되지 않는 부작용을 야기하지 않으면서 효과적인 수준의 반응을 일으키는 임의의 방식을 의미하는, 의학적으로 허용되는 임의의 투여 방식을 사용하여 실시될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 상기 논의되어 있다.
조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 화합물을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 화합물을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조된다.
다른 전달 시스템은 시간-방출, 지연 방출 또는 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 시스템은 화합물의 반복 투여를 피할 수 있어서, 대상체 및 의사의 편의를 증가시킨다. 많은 유형의 방출 전달 시스템이 이용가능하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 이들은 중합체 베이스 시스템, 예컨대 폴리(락티드-글리콜리드), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리히드록시부티르산, 및 폴리무수물을 포함한다. 약물을 함유하는 상기 중합체의 마이크로캡슐은 예를 들어 미국 특허 번호 5,075,109에 기재되어 있다. 전달 시스템은 또한 스테롤, 예컨대 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산 또는 중성 지방, 예컨대 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드를 포함한 지질; 히드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템; 펩티드 기반 시스템; 왁스 코팅; 통상적인 결합제 및 부형제를 사용한 압축 정제; 부분 융합된 임플란트 등인 비-중합체 시스템을 포함한다. 구체적인 예에는 다음이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다: (a) 본 발명의 작용제가 매트릭스 내의 형태로 함유된 침식 시스템, 예컨대 미국 특허 번호 4,452,775, 4,675,189 및 5,736,152에 기재된 것들, 및 (b) 활성 성분이 중합체로부터 제어된 속도로 투과하는 확산 시스템, 예컨대 미국 특허 번호 3,854,480, 5,133,974, 및 5,407,686에 기재된 바와 같음. 또한, 펌프-기반 하드웨어 전달 시스템을 사용할 수 있으며, 이들 중 일부를 이식을 위해 적응시킨다.
Kv1.3 칼륨 채널 차단제의 유효성에 대한 검정
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 Kv1.3 칼륨 채널에 대한 그의 활성에 대해 시험한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 그의 Kv1.3 칼륨 채널 전기생리학에 대해 시험한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 그의 hERG 전기생리학에 대해 시험한다.
등가물
하기 대표적인 실시예는 본 발명을 예시하는 것을 돕도록 의도되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지도 않고, 그러한 것으로 해석되어서도 안된다. 실제로, 본원에 제시되고 설명된 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형 및 그의 많은 추가 실시양태는 하기 실시예 및 본원에 인용된 과학 및 특허 문헌에 대한 참조를 포함하여 본 문헌의 전체 내용으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 이들 인용된 참고문헌의 내용은 최신 기술을 예시하는 것을 돕기 위해 본원에 참조로 포함된다는 것이 추가로 인지되어야 한다. 하기 실시예는 그의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합화될 수 있는 중요한 추가의 정보, 예시 및 지침을 함유한다.
<실시예>
실시예 1-76은 본원에 개시된 화학식 I의 대표적인 화합물의 합성에 사용된 다양한 중간체를 기재한다.
실시예 1. 중간체 1 (1-(4-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)피페리딘-1-일)에타논)
Figure pct00068
단계 a:
DCE (20 mL) 중 1-아세틸피페리딘-4-카르복실산 (2.00 g, 11.68 mmol)의 교반 용액에 SOCl2 (10 mL)를 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 조 1-아세틸피페리딘-4-카르보닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b:
DCE (20 mL) 중 1-아세틸피페리딘-4-카르보닐 클로라이드 (0.39 g, 2.03 mmol)의 용액에 1,2-디클로로-4-메톡시벤젠 (0.30 g, 1.69 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, AlCl3 (0.49 g, 3.73 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 빙수 (30 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생성물을 암황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 56% B에서 64% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.98분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 1-(4-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)피페리딘-1-일)에타논을 회백색 고체 (85.6 mg, 16%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO3 [M + H]+: 316, 318 (3 : 2), 실측치 316, 318 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), 3.21-3.03 (m, 1H), 2.75-2.58 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.53-1.18 (m, 2H).
실시예 2. 중간체 2 ((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메타논)
Figure pct00069
단계 a:
수성 HCl (6 N, 15 mL) 중 1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)카르보닐]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (0.15 g, 0.48 mmol)의 혼합물을 105℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물, 10 mmol/L NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 9분 동안 20% B에서 60% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 8.5분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메타논을 황색 고체 (23.5 mg, 18%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H13Cl2NO2 [M + H]+: 274, 276 (3 : 2), 실측치 274, 276 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (br, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.96-3.76 (m, 1H).3.12 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.83-2.62 (m, 2H), 1.81 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.57-1.34 (m, 2H).
실시예 3. 중간체 3 (tert-부틸 4-(아미노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세트산)
Figure pct00070
단계 a:
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 2.68 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.74 g, 5.36 mmol) 및 CH3I (0.75 g, 5.36 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (60 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.85 g, 83%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO4 [M + H]+: 388, 390 (3 : 2), 실측치 388, 390 (3 : 2);
단계 b:
THF (20 mL) 중 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.70 g, 4.38 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (0.25 g, 6.58 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 추가로 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (30/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(히드록시)메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (1.40 g, 82%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H25Cl2NO4 [M + H]+: 390, 392 (3 : 2), 실측치 390, 392 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.91-2.74 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32-1.01 (m, 3H).
단계 c:
DCM (18 mL) 중 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(히드록시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.50 g, 6.41 mmol)의 교반 용액에 PBr3 (3.50 g, 12.81 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 4-(브로모(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸)피페리딘을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H16BrCl2NO [M + H]+: 352, 354, 356 (2 : 3 : 1), 실측치 352, 354, 356 (2 : 3 : 1).
단계 d:
DCM (20 mL) 중 4-[브로모(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘 (2.00 g, 5.66 mmol) 및 Et3N (0.90 g, 8.50 mmol)의 교반 용액에 DCM (5 mL) 중 Boc2O (1.90 g, 8.50 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(브로모(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.30 g, 12% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H24BrCl2NO3 [M + 1 - 56]+: 396, 398, 400 (2:3: 1), 실측치 396, 398, 400 (2:3: 1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.81-2.54 (m, 2H), 2.27-2.02 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.32-0.97 (m, 3H).
단계 e:
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(브로모(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.26 g, 0.58 mmol)의 교반 용액에 NaN3 (0.11 g, 1.74 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 1/4 부피로 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H24Cl2N4O3 [M + H]+: 415, 417 (3 : 2), 실측치 415, 417 (3 : 2).
단계 f:
THF (2 mL) 중 tert-부틸 4-[아지도(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.48 mmol) 및 PPh3 (0.25 g, 0.96 mmol)의 교반 용액에 NH3·H2O (1 mL, H2O 중 28%)를 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중 30% ACN (+ 0.05% TFA)으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(아미노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세트산을 황색 오일 (0.10 g, 45% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H26Cl2N2O3 [M + H]+: 389, 391 (3 : 2), 실측치 389, 391 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.82-2.53 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.32-0.97 (m, 3H).
실시예 4. 중간체 4 (1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-일)에타논)
Figure pct00071
단계 a:
DMF (10 mL) 중 1-[4-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)피페리딘-1-일]에탄-1-온 (1.00 g, 3.16 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.87 g, 6.33 mmol) 및 CH3I (0.90 g, 6.33 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (60 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)피페리딘-1-일]에탄-1-온을 담황색 고체 (1.00 g, 95%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO3 [M + H]+: 330, 332 (3 : 2), 실측치 330, 332 (3 : 2).
단계 b:
MeOH (5 mL) 중 1-[4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)카르보닐]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (0.70 g, 2.12 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (0.12 g, 3.18 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(4-((4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)에타논을 황색 오일 (0.46 g, 66%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H19Cl2NO3 [M + H]+: 332, 334 (3 : 2), 실측치 332, 334 (3 : 2).
단계 c:
DCM (5 mL) 중 1-[4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(히드록시)메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (0.46 g, 1.38 mmol)의 교반 용액에 PBr3 (0.75 g, 2.77 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 0℃에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-(브로모(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-일)에타논을 황색 오일 (50 mg, 10%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18BrCl2NO2 [M + H]+: 394, 396, 398 (2:3: 1), 실측치 394, 396, 398 (2:3: 1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.18-2.91 (m, 1H), 2.69-2.45 (m, 1H), 2.38-2.17 (m, 2H), 2.05 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 1.43-1.15 (m, 3H).
단계 d:
DMF (3 mL) 중 1-(4-(브로모(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)에타논 (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 NaN3 (26 mg, 0.40 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가온되도록 하고, 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 1/4 부피로 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N4O2 [M + H]+: 357, 359 (3 : 2), 실측치 357, 359 (3 : 2).
단계 e:
THF (4 mL) 중 1-[4-[아지도(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (0.10 g, 0.28 mmol)의 용액에 PPh3 (0.15 g, 0.56 mmol) 및 NH3·H2O (1 mL, H2O 중 28%)를 실온에서첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 29% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-일)에타논을 담황색 고체 (30 mg, 71% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20Cl2N2O2 [M + H]+: 331, 333 (3 : 2), 실측치 331, 333 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 1H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.17-2.89 (m, 1H), 2.66-2.44 (m, 1H), 2.15-1.78 (m, 5H), 1.43-1.03 (m, 3H).
실시예 5. 중간체 5 (N-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드)
Figure pct00072
단계 a:
DCM (150 mL) 중 (4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메타논 (17 g, 62.27 mmol) 및 Et3N (31.44 g, 0.31 mol)의 교반 용액에 Boc2O (14.90 g, 68.21 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (300 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2NO4 [M + H]+: 374, 376 (3 : 2), 실측치 374, 376 (3 : 2).
단계 b:
DMF (200 mL) 중 tert-부틸 4-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (조 물질) 및 K2CO3 (33.20 g, 0.24 mmol)의 교반 혼합물에 알릴 브로마이드 (14.48 g, 0.12 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, EA (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (15.40 g, 64% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H25Cl2NO4 [M + H]+: 414, 416 (3 : 2), 실측치 414, 416 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.16-6.00 (m, 1H), 5.55-5.36 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.94-2.74 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
단계 c:
THF (50 mL) 중 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]피페리딘-1-카르복실레이트 (8.80 g, 21.24 mmol) 및 Ti(OEt)4 (21.51 g, 94.30 mmol)의 교반 혼합물에 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.86 g, 31.85 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 고체가 형성되었고, 여과하였다. 여과물을 EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl2N2O4S [M + H]+: 517, 519 (3 : 2), 실측치 517, 519 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 5.43-5.26 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.25-4.00 (m, 2H), 2.86-2.52 (m, 3H), 1.91-1.54 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 9H).
단계 d:
MeOH (80 mL) 중 tert-부틸 4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (조 물질)의 용액에 NaBH4 (1.21 g, 31.86 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 물 (150 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (6.58 g, 60% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H36Cl2N2O4S [M + H]+: 519, 521 (3 : 2), 실측치 519, 521 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.19-6.03 (m, 1H), 5.52-5.29 (m, 2H), 4.67-4.58 (m, 2H), 4.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 35.2, 13.5 Hz, 2H), 2.84-2.50 (m, 2H), 2.14-1.87 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.05 (m, 3H), 1.23 (s, 9H).
단계 e:
DCM (100 mL) 중 tert-부틸 4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.58 g, 12.68 mmol)의 교반 용액에 TFA (20 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (200 mL)로 희석하였다. 반응 시스템의 pH 값을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 9로 조정하였다. 수성 층을 EA (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 35% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (4.24 g, 80%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28Cl2N2O2S [M + H]+: 419, 421 (3 : 2), 실측치 419, 421 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+ D2O) δ 7.50 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.06-5.92 (m, 1H), 5.42-5.18 (m, 2H), 4.63-4.48 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.47-4.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.38-3.14 (m, 2H), 2.84-2.65 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.42-1.18 (m, 3H), 0.97 (s, 9H).
실시예 6. 중간체 6 ((S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드), 방법 A
Figure pct00073
단계 a:
THF (50 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.16 g, 12.45 mmol) 및 Ti(OEt)4 (8.52 g, 37.36 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.67 g, 13.70 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 70℃로 가온되도록 하고, 36시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 용액을 실온에서 물 (300 mL)로 켄칭하였다. 고체가 형성되었고, 여과하였다. 여과물을 EA (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 오븐에서 건조시켜 (S)-tert-부틸 4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (6.00 g, 93%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl2N2O4S [M + H]+: 517, 519 (3 : 2), 실측치 517, 519 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.06-5.94 (m, 1H), 5.46-5.26 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.23-4.01 (m, 2H), 3.81-3.62 (m, 1H), 2.84-2.57 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (s, 9H).
단계 b:
톨루엔 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 2.90 mmol)의 용액에 DIBAL-H (4.35 mL, 4.35 mmol, 톨루엔 중 1 M)를 질소 분위기 하에 -65℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후, 반응 용액을 질소 분위기 하에 -65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 -65℃에서 물 (20 mL)로 켄칭한 다음, 포화 수성 타르타르산나트륨칼륨 (200 mL)으로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.78 g, 52%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H36Cl2N2O4S [M + H]+: 519, 521 (3 : 2), 실측치 519, 521 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.10-5.92 (m, 1H), 5.46-5.31 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.50-4.37 (m, 1H), 4.28-4.04 (m, 2H), 3.84-3.64 (m, 1H), 2.71-2.49 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.49-1.22 (m, 3H), 1.17 (s, 9H).
단계 c:
DCM (120 mL) 중 tert-부틸 4-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (16.00 g, 30.80 mmol)의 교반 용액에 TFA (30 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (200 mL)로 희석하였다. 반응 시스템의 pH 값을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 8로 조정하였다. 수성 층을 EA (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 35% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (7.00 g, 46%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28Cl2N2O2S [M + H]+: 419, 421 (3 : 2), 실측치 419, 421 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.97 (m, 1H), 5.46-5.31 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.88-3.95 (m, 1H), 3.42-3.24 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.65-1.42 (m, 3H), 1.17 (s, 9H).
중간체 6 ((S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드), 방법 B
Figure pct00074
단계 a:
DCM (1000 mL) 중 3,4-디클로로페놀 (100.00 g, 613.49 mmol)의 교반 용액에 Br2 (98.04 g, 613.49 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 Na2S2O3 (500 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (6 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-브로모-4,5-디클로로페놀을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.15 (s, 1H).
단계 b:
DMF (500 mL) 중 2-브로모-4,5-디클로로페놀 (50.00 g, 206.71 mmol) 및 K2CO3 (57.14 g, 413.41 mmol)의 교반 용액에 3-브로모프로프-1-엔 (37.51 g, 310.06 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (1.5 L)로 희석하고, EA (3 x 0.5 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (4 x 0.5 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠을 담황색 오일 (40.00 g, 61%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.12-6.06 (m, 1H), 5.60-5.29 (m, 2H), 4.69-4.57 (m, 2H).
단계 c:
THF (800 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (30.00 g, 106.39 mmol)의 교반 용액에 i-PrMgCl-LiCl (125 mL, 159.59 mmol, THF 중 1.3 M)을 질소 분위기 하에 -15℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -15℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 tert-부틸 4-[[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (33.67 g, 106.39 mmol)를 질소 분위기 하에 -15℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 -15℃에서 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/2)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (34.00 g, 58%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H36Cl2N2O4S [M + H]+: 519, 521 (3 : 2), 실측치 519, 521 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.18-6.03 (m, 1H), 5.49-5.31 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 35.8 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.36-1.19 (m, 3H), 1.13 (d, J = 1.4 Hz, 9H).
단계 d:
DCM (40 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (5.70 g, 10.97 mmol)의 교반 혼합물에 TFA (10 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 9로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 40% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체 (3.50 g, 68%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28Cl2N2O2S [M + H]+: 419, 421 (3 : 2), 실측치 419, 421 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.97 (m, 1H), 5.46-5.31 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.88-3.95 (m, 1H), 3.42-3.24 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.65-1.42 (m, 3H), 1.17 (s, 9H).
실시예 7. 중간체 7 (N-((2-히드록시나프탈렌-1-일)(피리딘-4-일)메틸)아세트아미드)
Figure pct00075
단계 a:
나프탈렌-2-올 (3.50 g, 24.28 mmol), 아세트아미드 (1.72 g, 29.13 mmol) 및 피리딘-4-카르브알데히드 (2.60 g, 24.28 mmol)의 교반 혼합물에 AlCl3 (0.49 g, 3.64 mmol)을 질소 분위기 하에 110℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (8/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(2-히드록시나프탈렌-1-일)(피리딘-4-일)메틸]아세트아미드를 황색 녹색 고체 (1.00 g, 14%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H16N2O2 [M + H]+: 293, 실측치 293; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H).
실시예 8. 중간체 8 (N-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 트리플루오로아세트산)
Figure pct00076
단계 a:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 0.96 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 0.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 60% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 오일 (0.40 g, 90%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H28Cl2N2O3 [M + H]+: 415, 417 (3 : 2), 실측치 415, 417 (3 : 2)
단계 b:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.11 g, 0.27 mmol) 및 Et3N (54 mg, 0.53 mmol)의 교반 용액에 TFAA (61 mg, 0.29 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 DCM (50 mL)으로 희석하였다. 용액을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체 (0.13 g, 95%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H27Cl2F3N2O4 [M + H]+: 511, 513 (3 : 2), 실측치 511, 513 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.11-5.99 (m, 1H), 5.47-5.38 (m, 2H), 4.78 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.86-4.57 (m, 2H), 4.31-3.93 (m, 2H), 2.75-2.48 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.49-1.22 (m, 3H).
단계 c:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.13 g, 0.25 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜, N-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 트리플루오로아세트산을 황색 고체 (0.10 g, 90%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2F3N2O2 [M + H]+: 411, 413 (3 : 2), 실측치 411, 413 (3 : 2).
실시예 9. 중간체 9 (1-(알릴옥시)-2-브로모-3,4,5-트리클로로벤젠)
Figure pct00077
단계 a:
THF (15 mL) 중 (3,4,5-트리클로로페닐)보론산 (5.00 g, 22.20 mol)의 교반 용액에 H2O2 (1.51 g, 44.39 mmol, 30%) 및 NaOH (1.78 g, 44.39 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 Na2SO3 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 수성 HCl (1 N)을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,4,5-트리클로로페놀을 담황색 고체 (4.30 g, 95%)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92 (s, 2H).
단계 b:
AcOH (20 mL) 중 3,4,5-트리클로로페놀 (4.60 g, 23.30 mol)의 교반 용액에 Br2 (3.70 g, 23.15 mol)를 아르곤 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 Na2SO3 (80 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (20/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 2-브로모-3,4,5-트리클로로페놀을 회백색 고체 (2.40 g, 37%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.15 (s, 1H).
단계 c:
DMF (15 mL) 중 2-브로모-3,4,5-트리클로로페놀 (2.40 g, 8.69 mmol) 및 K2CO3 (2.40 g, 17.37 mmol)의 교반 용액에 알릴 브로마이드 (1.26 g, 10.42 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (80 mL) 및 물 (80 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (20/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 2-브로모-3,4,5-트리클로로-1-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠을 담황색 오일 (1.80 g, 66%)로서 수득하였다.
실시예 10. 중간체 10 ((S)-tert-부틸 4-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00078
단계 a:
THF (300 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (50.00 g, 0.23 mol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (43.00 g, 0.35 mmol)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (187.00 g, 0.82 mol)를 질소 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 4-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (67 g, 81%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H28N2O3S [M + H]+: 317, 실측치 317; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 2H), 1.71-1.43 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.20 (s, 9H).
실시예 11. 중간체 11 (tert-부틸 4-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00079
단계 a:
THF (300 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (20.00 g, 93.90 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (17.00 g, 0.14 mol)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (50.00 g, 0.18 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (24.00 g, 80%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H28N2O3S [M + H]+: 317, 실측치 317.
실시예 12. 중간체 12 ((S)-N-((1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드)
Figure pct00080
단계 a:
DCM (60 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (9.00 g, 42.20 mmol)의 교반 용액에 TFA (30 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C6H11NO [M + H]+: 114, 실측치 114.
단계 b:
DMF (150 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (8.37 g, 57.27 mmol) 및 HATU (21.77 g, 57.26 mmol)의 교반 용액에 피페리딘-4-카르브알데히드 (5.40 g, 47.72 mmol) 및 Et3N (72.43 g, 0.72 mol)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H19NO4 [M + H]+: 242, 실측치 242.
단계 c:
THF (40 mL) 중 1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-카르브알데히드 (4.30 g, 17.82 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.24 g, 26.73 mmol)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (12.20 g, 53.48 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (150 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1 : 3)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-((1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (4.37 g, 71%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H28N2O4S [M + H]+: 345, 실측치 345. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.91-4.77 (m, 1H), 4.36-4.12 (m, 2H), 4.11-3.94 (m, 1H), 3.16 (dt, J = 25.1, 12.4 Hz, 1H), 2.91-2.73 (m, 2H), 1.90 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.56-1.40 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 8H), 1.11 (d, J = 1.3 Hz, 9H).
실시예 13. 중간체 13 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산)
Figure pct00081
단계 a:
H2O (9 mL) 및 EtOH (18 mL) 중 KOH (2.10 g, 37.42 mmol)의 교반 혼합물에 메틸 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트 (3.00 g, 18.73 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 H3PO4를 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산을 무색 오일 (1.80 g, 65%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
실시예 14. 중간체 14 ((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산)
Figure pct00082
단계 a:
H2O (5 mL) 및 EtOH (10 mL) 중 KOH (3.50 g, 62.38 mmol)의 교반 용액에 메틸 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트 (5.00 g, 31.22 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 10% 수성 H3PO4를 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산을 담황색 오일 (3.00 g, 66%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C6H10O4 [M - H]+: 145, 실측치 145; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.27-4.10 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
실시예 15. 중간체 15 (1,2-디클로로-3-아이오도-4-메톡시벤젠)
Figure pct00083
단계 a:
DCM (500 mL) 중 3,4-디클로로페놀 (50.00 g, 306.75 mmol), DMAP (74.95 g, 613.50 mmol) 및 Et3N (62.08 g, 613.50 mmol)의 교반 용액에 디에틸카르바모일 클로라이드 (62.39 g, 460.12 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (300 mL)로 희석하고, EA (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (40/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,4-디클로로페닐 N,N-디에틸카르바메이트를 황색 오일 (72.00 g, 80%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C11H13Cl2NO2 [M + H]+: 262, 264 (3 : 2), 실측치 262, 264 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.42 (dq, J = 14.2, 7.2 Hz, 4H), 1.24 (dt, J = 14.8, 7.2 Hz, 6H).
단계 b:
THF (400 mL) 중 디에틸프로필 아민 (DIPA, 42.46 g, 419.64 mmol)의 용액에 n-BuLi (29.32 g, 457.79 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 0.5시간 동안 적가하였다. -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 생성된 용액에 THF (100 mL) 중 3,4-디클로로페닐 N,N-디에틸카르바메이트 (100.00 g, 381.49 mmol)의 용액을 -78℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (50 mL) 중 I2 (101.67 g, 400.56 mmol)의 용액을 -78℃에서 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 포화 수성 Na2SO3 (300 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (40/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,4-디클로로-2-아이오도페닐 N,N-디에틸카르바메이트를 회백색 고체 (117.00 g, 79%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C11H12Cl2INO2 [M + H]+: 388, 390 (3 : 2), 실측치 388, 390 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 c:
MeOH (100 mL) 중 3,4-디클로로-2-아이오도페닐 N,N-디에틸카르바메이트 (65.80 g, 169.58 mmol)의 교반 용액에 H2O (200 mL) 중 NaOH (67.82 g, 1695.75 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온되도록 하고, 10시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 수성 HCl (1 N)을 사용하여 6~7로 조정하였다. 반응물을 실온에서 물 (400 mL)로 희석하고, EA (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (40/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,4-디클로로-2-아이오도페놀을 황색 오일 (47.00 g, 96%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H).
단계 d:
DMF (300 mL) 중 3,4-디클로로-2-아이오도페놀 (100.00 g, 346.15 mmol)의 교반 용액에 CH3I (73.70 g, 519.23 mmol) 및 K2CO3 (95.68 g, 692.31 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (500 mL)로 희석하고, EA (3 x 600 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 1000 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (20/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,2-디클로로-3-아이오도-4-메톡시벤젠을 회백색 고체 (88.00 g, 84%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 16. 중간체 16 (1-(알릴옥시)-3,4-디클로로-2-아이오도벤젠)
Figure pct00084
단계 a:
DMF (100 mL) 중 3,4-디클로로-2-아이오도페놀 (25.00 g, 86.54 mmol) 및 K2CO3 (35.88 g, 259.61 mmol)의 교반 용액에 3-브로모프로프-1-엔 (15.70 g, 129.81 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 실온에서 물 (300 mL)로 희석하고, EA (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,2-디클로로-3-아이오도-4-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠을 황색 고체 (16.00 g, 50%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.17-6.00 (m, 1H), 5.54 (dt, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.31 (dt, J = 10.7, 1.7 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 4.0, 2.3 Hz, 2H).
실시예 17. 중간체 17 (tert-부틸 4-(1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)비닐)피페리딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00085
단계 a:
THF (15 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.10 g, 3.09 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.12 g, 3.09 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 질소 분위기 하에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 2.06 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)에테닐]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.50 g, 63%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H25Cl2NO3 [M + H]+: 386, 388 (3 : 2), 실측치 386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.83-2.70 (s, 2H), 2.64-2.52 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.50-1.37 (s, 9H), 1.35-1.21 (m, 2H).
실시예 18. 중간체 18 ((S)-N-((R)-(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드)
Figure pct00086
단계 a:
THF (50 mL) 중 5-브로모-1,2-디클로로-3-플루오로벤젠 (4.00 g, 16.40 mmol)의 용액에 i-PrMgCl·LiCl (25 mL, 32.80 mmol, THF 중 1.3 M)을 질소 분위기 하에 -65℃에서 30분 동안 적가하였다. 추가로 30분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 B(OMe)3 (2.56 g, 24.60 mmol)의 용액을 -65℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 -65℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 -65℃에서 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3,4-디클로로-5-플루오로페닐)보론산을 황색 고체 (0.36 g, 94%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C6H4BCl2FO2 [M - H]+: 207, 209 (3 : 2), 실측치 207, 209 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 b:
MeOH (20 mL) 중 (3,4-디클로로-5-플루오로페닐)보론산 (3.60 g, 18.66 mmol) 및 KOH (4.19 g, 74.71 mmol, 4.00 당량)의 교반 혼합물에 H2O2 (2.54 g, 74.71 mmol, 물 중 30%)를 실온에서 대기 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 대기 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 포화 수성 NaHSO3 (100 mL)으로 켄칭한 다음, 용액을 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,4-디클로로-5-플루오로페놀을 황색 고체 (2.65 g, 70%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.83 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H).
단계 c:
DCM (20 mL) 중 3,4-디클로로-5-플루오로페놀 (2.60 g, 14.36 mmol), Et3N (4.36 g, 43.09 mmol) 및 DMAP (3.51 g, 28.73 mmol)의 교반 용액에 디에틸카르바모일 -클로라이드 (2.33 g, 17.24 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온에서 물 (130 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (6/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,4-디클로로-5-플루오로페닐 N,N-디에틸카르바메이트를 회백색 고체 (3.20 g, 70%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C11H12Cl2FNO2 [M + H]+: 280, 282 (3 : 2), 실측치 280, 282 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 3.49-3.32 (m, 4H), 1.31-1.15 (m, 6H).
단계 d:
THF (10 mL) 중 3,4-디클로로-5-플루오로페닐 N,N-디에틸카르바메이트 (0.50 g, 1.79 mmol)의 용액에 LDA (1.34 mL, 2.68 mmol, THF 중 2 M)를 질소 분위기 하에 -65℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 용액을 -65℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.85 g, 2.68 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -65℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 질소 분위기 하에 -65℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 -65℃에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 4-((R)-(3,4-디클로로-6-((디에틸카르바모일)옥시)-2-플루오로페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H40Cl2FN3O5S [M + H]+: 596, 598 (3 : 2), 실측치 596, 598 (3 : 2).
단계 e:
MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 4-((R)-(3,4-디클로로-6-((디에틸카르바모일)옥시)-2-플루오로페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (조 물질)의 용액에 NaOH (0.45 g, 11.32 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 (20 mL)로 희석하고, 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 용액을 EA (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 60% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(S)-(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)([[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체 (0.60 g, 68% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H31Cl2FN2O4S [M + H]+: 497, 499 (3 : 2), 실측치 497, 499 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.27-3.92 (m, 2H), 2.80-2.51 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (s, 9H).
단계 f:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-[(S)-(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)([[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (조 물질)의 용액에 TFA (2 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 조정하고, EA (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (R)-N-[(S)-(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.40 g, 83%)로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H23Cl2FN2O2S [M + H]+: 397, 399 (3 : 2), 실측치 397, 399 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.76 (s, 1H), 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.03-2.80 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 1H), 1.59-1.37 (m, 3H), 1.10 (s, 9H).
실시예 19. 중간체 19 (리티오 (2R)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트)
Figure pct00087
단계 a:
THF (4 mL) 중 에틸 (2R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.50 g, 3.18 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.25 g, 6.36 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, MeI (0.90 g, 6.36 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (3 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석한 다음, 수성 층을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 에틸 (2R)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.22 g, 40%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C8H13NO3 [M + H]+: 172 실측치 172; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26 (q, J = 8.6, 7.9 Hz, 2H), 4.18-4.08 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.58-2.29 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 3H).
단계 b:
MeOH (2 mL) 중 에틸 (2R)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.15 g, 0.95 mmol)의 교반 용액에 실온에서 H2O (2 mL) 중 LiOH·H2O (48 mg, 1.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜, 리티오 (2R)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.15 g, 조 물질)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C6H9NO3 [M + H]+: 144, 실측치 144.
실시예 20. 중간체 20 (1-브로모-5-클로로-4-시클로부틸-2-메톡시벤젠)
Figure pct00088
단계 a:
DMF (30 mL) 중 4-클로로-3-아이오도페놀 (3.00 g, 11.79 mmol) 및 K2CO3 (3.26 g, 23.59 mmol)의 교반 혼합물에 CH3I (2.51 g, 17.69 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (50 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (20/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-클로로-2-아이오도-4-메틸벤젠을 무색 오일 (2.90 g, 92%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.41 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H).
단계 b:
THF (5 mL) 중 1-클로로-2-아이오도-4-메톡시벤젠 (1.00 g, 3.73 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (2.2 mL, 5.59 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 시클로부타논 (0.39 g, 5.59 mmol)을 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (3 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석한 다음, 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로-5-메톡시페닐)시클로부탄-1-올을 담황색 오일 (0.56 g, 71%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H).
단계 c:
DCM (3 mL) 중 1-(2-클로로-5-메톡시페닐)시클로부탄-1-올 (0.56 g, 2.63 mmol) 및 Et3SiH (0.61 mg, 5.27 mmol)의 교반 용액에 BF3·Et2O (0.75 g, 5.27 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (20/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-클로로-2-시클로부틸-4-메톡시벤젠을 무색 오일 (0.49 g, 95%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.19-1.97 (m, 3H), 1.92-1.81 (m, 1H).
단계 d:
HOAc (5 mL) 중 1-클로로-2-시클로부틸-4-메톡시벤젠 (0.48 g, 2.44 mmol)의 교반 용액에 Br2 (0.43 g, 2.69 mmol)를 실온에서 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2SO3 (2 mL)으로 켄칭하고, EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (20/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-5-클로로-4-시클로부틸-2-메톡시벤젠을 무색 액체 (0.60 g, 72%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83-3.71 (m, 1H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.24-2.02 (m, 3H), 1.94-1.80 (m, 1H).
실시예 21. 중간체 21 (1-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠)
Figure pct00089
단계 a:
DCM (15 mL) 중 4-클로로-3-플루오로페놀 (2.00 g, 13.65 mmol)의 교반 용액에 Br2 (2.62 g, 16.40 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 Na2SO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-브로모-4-클로로-5-플루오로페놀을 담황색 오일 (3.40 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
단계 b:
DMF (30 mL) 중 2-브로모-4-클로로-5-플루오로페놀 (3.40 g, 15.08 mmol) 및 K2CO3 (4.17 g, 30.17 mmol)의 교반 혼합물에 3-브로모프로프-1-엔 (2.74 g, 22.65 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (20/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠을 무색 오일 (2.40 g, 60%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.14-6.02 (m, 1H), 5.50 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.3 Hz, 2H).
실시예 22. 중간체 22 (tert-부틸 8-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트)
Figure pct00090
단계 a:
DCM (6 mL) 중 메틸 3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.50 g, 2.43 mmol) 및 Et3N (0.98 g, 9.72 mmol)의 교반 용액에 Boc2O (0.80 g, 3.65 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (20 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 증발시켜 3-tert-부틸 8-메틸 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트를 황색 오일 (0.65 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H23NO4 [M + H - 15]+: 255, 실측치 255; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (d, J = 60.4 Hz, 1H), 3.79-3.60 (m, 4H), 3.17 (d, J = 41.4 Hz, 1H), 2.97-2.77 (m, 1H), 2.69-2.41 (m, 3H), 1.85-1.61 (m, 4H), 1.47 (d, J = 3.7 Hz, 9H).
단계 b:
MeOH (5 mL) 중 3-tert-부틸 8-메틸 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트 (0.65 g, 2.41 mmol)의 교반 용액에 물 (2 mL) 중 NaOH (0.19 g, 4.83 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 용액을 EA (20 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 시트르산을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 다음, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 증발시켜 3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산을 황색 오일 (0.70 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H21NO4 [M + H - 56]+: 200, 실측치 200; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.88 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.32-3.13 (m, 1H), 3.05-2.75 (m, 3H), 2.73-2.36 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 c:
DMF (6 mL) 중 3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 (0.70 g, 2.74 mmol), HOBt (0.56 g, 4.11 mmol) 및 EDCI (0.79 g, 4.11 mmol)의 교반 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.40 g, 4.11 mmol) 및 Et3N (0.55 g, 5.48 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 8-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.43 g, 53%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H26N2O4 [M + H - 56]+: 243, 실측치 243; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 3.69-3.39 (m, 2H), 3.21 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.03-2.84 (m, 1H), 2.74 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.55-2.33 (m, 3H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.84-1.57 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 9H).
실시예 23. 중간체 23 ((S)-N-[(R)-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드)
Figure pct00091
단계 a:
THF (50 mL) 중 3-브로모-4-클로로페놀 (5.00 g, 24.10 mmol) 및 K2CO3 (9.99 g, 72.31 mmol)의 교반 혼합물에 MeI (10.26 g, 72.31 mmol)를 40℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-1-클로로-4-메톡시벤젠을 무색 오일 (4.50 g, 84%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
단계 b:
DCM (20 mL) 중 2-브로모-1-클로로-4-메톡시벤젠 (2.00 g, 9.03 mmol)의 교반 용액에 AgOTf (2.55 g, 9.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가한 후, I2 (2.52 g, 9.93 mmol)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 Na2SO3 (50 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-2-클로로-4-아이오도-5-메톡시벤젠을 회백색 고체 (2.50 g, 80%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
단계 c:
THF (20 mL) 중 1-브로모-2-클로로-4-아이오도-5-메톡시벤젠 (10.00 g, 28.79 mmol)의 용액에 n-BuLi (11.5 mL, 28.75 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 질소 분위기 하에 -90℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (9.10 g, 28.79 mmol)의 용액을 -90℃에서 상기 용액에 신속하게 첨가하였다 (반응 온도를 -90에서 -70℃로 증가시킴). 첨가한 후, 반응물을 -75℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)에 의해 켄칭한 다음, 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 상을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO4를 함유한 물 중 60% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[(R)-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)([[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (12.40 g, 80%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H34BrClN2O4S [M + H]+: 537, 539 (2:3: 1), 실측치 537, 539 (2:3: 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.84-2.57 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 1H), 1.545 (s, 9H), 1.30-1.08 (m, 3H), 1.13 (s, 9H).
단계 d:
DCM (60 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)([[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (6.00 g, 11.19 mmol)의 교반 용액에 TFA (10 mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 중화시켰다. 수성 층을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (4.60 g, 조 물질)로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H26BrClN2O2S [M + H]+: 437, 439 (2:3: 1), 실측치 437, 439 (2:3: 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.57-1.28 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
단계 e:
DMF (10 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (1.70 g, 11.63 mmol) 및 HATU (4.43 g, 11.65 mmol)의 교반 용액에 (S)-N-[(R)-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.40 g, 7.76 mmol) 및 Et3N (2.36 g, 23.29 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (60 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 고체 (3.80 g, 86%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H34BrClN2O5S [M + H]+: 565, 567 (2:3: 1), 실측치 565, 567 (2:3: 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.48-5.32 (dd, J = 33.5, 7.5 Hz, 1H), 4.59-4.37 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 3.88 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.20-2.90 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 8H), 1.17-1.09 (m, 10H).
실시예 24. 중간체 24 ((S)-N-[(R)-[4-브로모-5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드)
Figure pct00092
단계 a:
DCM (470 mL) 중 1-브로모-2-클로로-4-아이오도-5-메톡시벤젠 (47.00 g, 135.30 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (101.00 g, 405.90 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (500 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 5-브로모-4-클로로-2-아이오도페놀을 담황색 고체 (45.50 g, 95%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 b:
DMF (100 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-아이오도페놀 (45.20 g, 141.59 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (39.14 g, 283.18 mmol) 및 알릴 브로마이드 (29.12 g, 240.70 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-2-클로로-4-아이오도-5-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠을 무색 오일 (28.50 g, 54%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.53 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dq, J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 4.59 (dq, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H).
단계 c:
THF (250 mL) 중 1-브로모-2-클로로-4-아이오도-5-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (10.00 g, 26.78 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (10.71 mL, 26.78 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 질소 분위기 하에 -100℃로 적가하였다. 질소 분위기 하에 -100℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (40 mL) 중 tert-부틸 4-[[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (8.47 g, 26.7 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 -100℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -100℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -100℃에서 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(R)-[4-브로모-5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (10.00 g, 60%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H36BrClN2O4S [M + H]+: 563, 565 (2 : 3 : 1), 실측치 563, 565 (2 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.11-5.96 (m, 1H), 5.48-5.30 (m, 2H), 4.61-4.55 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.24-4.02 (m, 2H), 2.74-2.47 (m, 2H), 2.03-1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.11 (m, 3H), 1.18 (s, 9H).
단계 d:
DCM (50 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-[4-브로모-5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (5.60 g, 9.96 mol)의 교반 용액에 TFA (10 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3으로 중화시켰다. 수성 층을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[4-브로모-5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 반고체 (5.30 g, 조 물질)로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28BrClN2O2S [M + H]+: 463, 465 (2:3: 1), 실측치 463, 465 (2:3: 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.08-5.98 (m, 1H), 5.46-5.34 (m, 2H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.45-4.36 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.49-3.34 (dd, J = 32.3, 12.9 Hz, 2H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.26-1.97 (m, 2H), 1.80-1.52 (m, 3H), 1.18-1.09 (s, 9H).
단계 e:
DMF (30 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (2.50 g, 17.13 mmol) 및 HATU (6.52 g, 17.13 mmol)의 교반 용액에 (S)-N-[(R)-[4-브로모-5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (5.30 g, 11.42 mmol) 및 Et3N (3.47 g, 34.27 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (60 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4-브로모-5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 고체 (3.80 g, 54%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H36BrClN2O5S [M + H]+: 591, 593 (2:3: 1), 실측치 591, 593 (2:3: 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.07-5.97 (m, 1H), 5.46-5.30 (m, 2H), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.60-4.50 (m, 3H), 4.49-4.33 (m, 1H), 4.21-4.01 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H) 3.09-2.82 (m, 1H), 2.56 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.19-1.96 (m, 2H), 1.57-1.25 (m, 9H), 1.17 (d, J = 11.7 Hz, 9H).
실시예 25. 중간체 25 ((S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-5-클로로-4-메틸페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드)
Figure pct00093
단계 a:
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (500 mL) 중 2-브로모-5-메틸페놀 (42.00 g, 224.56 mmol)의 교반 용액에 NCS (31.00 g, 235.78 mmol)를 대기 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 50℃로 가온되도록 하고, 대기 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (50/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-4-클로로-5-메틸페놀을 담황색 고체 (47.00 g, 90%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 6.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 0.7 Hz, 3H).
단계 b:
DMF (300 mL) 중 2-브로모-4-클로로-5-메틸페놀 (31.00 g, 0.14 mol) 및 K2CO3 (39.00 g, 0.28 mol)의 교반 혼합물에 알릴 브로마이드 (29.00 g, 0.24 mol)를 실온에서 대기 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 대기 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, EA (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (100/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠을 무색 오일 (24.50 g, 66%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.12-6.02 (m, 1H), 5.50 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.63-4.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 c:
THF (900 mL) 중 1-브로모-5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (29.00 g, 0.12 mol)의 교반 용액에 n-BuLi (48 mL, 0.12 mol, 헥산 중 2.5 M)를 질소 분위기 하에 -90℃에서 적가하였다. 질소 분위기 하에 -90℃에서 40분 동안 교반한 후, THF (80 mL) 중 tert-부틸 4-[[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (35.57 g, 0.12 mol)의 용액을 교반 용액에 질소 분위기 하에 -90℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -90℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -90℃에서 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성 층을 EA (3 x 600 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (25.40 g, 44%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H39ClN2O4S [M + H]+: 499, 501 (3 : 1), 실측치 499, 501 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.10-5.93 (m, 1H), 5.47-5.26 (m, 2H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.41-4.28 (m, 1H), 4.21-4.04 (m, 2H), 3.95-3.73 (m, 1H), 2.82-2.47 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.37-1.21 (m, 3H), 1.12 (s, 9H).
단계 d:
DCM (380 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (48.00 g, 95.77 mmol)의 교반 용액에 TFA (96 mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (33.10 g, 88%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H31ClN2O2S [M + 1]+: 399, 401 (3 : 1), 실측치 399, 401 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.08-5.93 (m, 1H), 5.44-5.21 (m, 2H), 4.60-4.47 (m, 2H), 4.34-4.22 (m, 2H), 3.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.10 (s, 9H).
실시예 26. 중간체 26 (N-[(1-아세틸피페리딘-4-일)(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드)
Figure pct00094
단계 a:
THF (10 mL) 중 1-[4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)카르보닐]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (0.30 g, 0.91 mmol) 및 Ti(OEt)4 (0.41 g, 1.82 mmol)의 교반 용액에 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.22 g, 1.82 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-[(1-아세틸피페리딘-4-일)(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.27 g, 68%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H26Cl2N2O3S [M + H]+: 433, 435 (3 : 2), 실측치 433, 435 (3 : 2).
실시예 27. 중간체 27 ((2R,3S)-3-(벤조일옥시)옥솔란-2-카르복실산)
Figure pct00095
단계 a:
MeOH (130 mL) 중 (4R,5S)-5-(히드록시메틸)옥솔란-2,4-디올 (15.00 g, 111.83 mmol)의 용액에 MeOH (20 mL) 중 H2SO4 (1.49 mL, 27.95 mmol, 97%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/4)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시옥솔란-3-올을 담황색 오일 (15.00 g, 91%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.64 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.53 (dt, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H).
단계 b:
ACN (5 mL) 중 (2S,3R)-2-(히드록시메틸)-5-메톡시옥솔란-3-올 (5.00 g, 33.75 mmol) 및 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 (17.37 g, 67.48 mmol)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, Et3SiH (19.62 g, 168.74 mmol) 및 TMSOTf (37.50 g, 168.72 mmol)를 상기 혼합물에 실온에서 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R)-2-(히드록시메틸)옥솔란-3-올을 담황색 반고체 (1.40 g, 35%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.93-4.77 (m, 1H), 4.71-4.54 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.57 (td, J = 5.3, 2.9 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H).
단계 c:
DMF (8 mL) 중 (2S,3R)-2-(히드록시메틸)옥솔란-3-올 (1.30 g, 11.01 mmol) 및 이미다졸 (0.76 g, 11.12 mmol)의 교반 용액에 TBDMSCl (1.66 g, 11.01 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, PE/EA (2/1)로 용리시키면서 여과물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3R)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]옥솔란-3-올을 무색 오일 (1.54 g, 60%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (d, J = 2.5 Hz, 6H).
단계 d:
THF (8 mL) 중 (2S,3R)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]옥솔란-3-올 (0.82 g, 3.53 mmol) 및 벤조산 (0.56 g, 4.59 mmol)의 교반 용액에 Ph3P (1.85 g, 7.05 mmol) 및 DEAD (1.23 g, 7.06 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 PE/EA (6/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3S)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]옥솔란-3-일 벤조에이트를 무색 오일 (1.00 g, 84%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 2H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.72-5.59 (m, 1H), 4.20-4.01 (m, 1H), 4.01-3.81 (m, 1H), 3.96 (td, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 2H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.05--0.05 (m, 6H).
단계 e:
THF (3 mL) 및 HOAc (0.1 mL) 중 (2S,3S)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]옥솔란-3-일 벤조에이트 (0.50 g, 1.49 mmol)의 교반 용액에 TBAF (2.97 mL, 2.970 mmol, THF 중 1 M)를 실온에서첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 PE/EA (1/4)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3S)-2-(히드록시메틸)옥솔란-3-일 벤조에이트를 무색 오일 (0.30 g, 91%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96-7.91 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.51-5.46 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H).
단계 f:
ACN (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 (2S,3S)-2-(히드록시메틸)옥솔란-3-일 벤조에이트 (0.34 g, 1.53 mmol) 및 (아세틸옥시)(페닐)-람다3-아이오다닐 아세테이트 (0.74 g, 2.30 mmol)의 교반 용액에 TEMPO (48 mg, 0.31 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3S)-3-(벤조일옥시)옥솔란-2-카르복실산을 무색 오일 (0.20 g, 55%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.07-7.81 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.93-5.64 (m, 1H), 4.69-4.51 (m, 1H), 4.17-3.84 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 1H).
실시예 28. 중간체 28 (리티오 4-메틸-5-옥소모르폴린-2-카르복실레이트)
Figure pct00096
단계 a:
MeOH (300 mL) 중 이소세린 (50.00 g, 475.77 mmol)의 교반 혼합물에SOCl2 (41. mL, 570.97 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메틸 3-아미노-2-히드록시프로파노에이트를 회백색 고체 (50.00 g, 71%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C4H9NO3 [M + H]+: 120, 실측치 120; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.50 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 1H), (dd, J = 13.0, 8.3 Hz, 1H).
단계 b:
DCM (300 mL) 중 메틸 3-아미노-2-히드록시프로파노에이트 (22.50 g, 188.89 mmol) 및 Et3N (57.34 g, 566.66 mmol)의 교반 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (21.33 g, 188.89 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/2)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(2-클로로아세트아미도)-2-히드록시프로파노에이트를 황색 고체 (13.00 g, 35%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C6H10ClNO4 [M + H]+: 196, 198 (3 : 1), 실측치 196, 198 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.26 (s, 1H).
단계 c:
THF (300 mL) 중 메틸 3-(2-클로로아세트아미도)-2-히드록시프로파노에이트 (5.00 g, 25.56 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (5.74 g, 51.15 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, MeI (4.35 g, 30.65 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-메틸-5-옥소모르폴린-2-카르복실레이트를 담황색 반고체 (0.90 g, 20%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C7H11NO4 [M + H]+: 174, 실측치 174; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.61 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 6.2, 4.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H).
단계 d:
MeOH (3 mL) 중 메틸 4-메틸-5-옥소모르폴린-2-카르복실레이트 (0.15 g, 0.87 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH·H2O (73 mg, 1.73 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 리티오 4-메틸-5-옥소모르폴린-2-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.14 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C6H9NO4 [M + H]+: 160, 실측치 160.
실시예 29. 중간체 29 (tert-부틸 3-[메톡시(메틸)카르바모일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트)
Figure pct00097
단계 a:
DCM (10 mL) 중 메틸 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (1.00 g, 5.91 mmol) 및 Et3N (1.20 g, 11.86 mol)의 교반 용액에 Boc2O (1.60 g, 7.33 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 단리된 수용액을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 8-tert-부틸 3-메틸 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트를 담황색 오일 (1.30 g, 99%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H23NO4 [M + H -15]+: 255, 실측치 255.
단계 b:
MeOH (5 mL) 중 8-tert-부틸 3-메틸 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트 (1.30 g, 4.83 mol)의 교반 용액에 H2O (0.5 mL) 중 NaOH (0.39 g, 9.65 mol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 시트르산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (8-[(tert-부톡시)카르보닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산)을 담황색 오일 (1.20 g, 97%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H21NO4 [M + Na]+: 278, 실측치 278; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.40-4.21 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 c:
DCM (10 mL) 중 8-[(tert-부톡시)카르보닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 (1.20 g, 4.70 mmol) 및 Et3N (0.95 g, 9.40 mmol)의 교반 용액에 CDI (0.91 g, 5.64 mmol) 및 N,O-메톡시(메틸)아민 히드로클로라이드 (0.69 g, 7.05 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[메톡시(메틸)카르바모일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.10 g, 69% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H26N2O4 [M + H - 56]+: 243, 실측치 243; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40-4.23 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 3H), 3.35-3.21 (m, 1H), 3.19 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.18-1.93 (m, 4H), 1.81-1.56 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 9H).
실시예 30. 중간체 30 (tert-부틸 3-[메톡시(메틸)카르바모일]아제티딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00098
단계 a:
DCM (10 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-카르복실산 (2.00 g, 9.94 mmol) 및 CDI (1.80 g, 10.9 mmol)의 교반 용액에 Et3N (1.20 g, 11.93 mmol) 및 N,O-메톡시(메틸)아민 히드로클로라이드 (0.90 g, 14.91 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[메톡시(메틸)카르바모일]아제티딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (2.10 g, 78%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C11H20N2O4 [M + H - 56]+: 189, 실측치 189; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.14-3.99 (m, 4H), 3.89-3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
실시예 31. 중간체 31 (tert-부틸 4-플루오로-4-[메톡시(메틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00099
단계 a:
DCM (10 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-플루오로피페리딘-4-카르복실산 (2.00 g, 8.09 mmol) 및 CDI (2.60 g, 16.18 mmol)의 교반 용액에 Et3N (2.50 g, 24.27 mmol) 및 N,O-메톡시(메틸)아민 히드로클로라이드 (1.00 g, 16.18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-플루오로-4-[메톡시(메틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (1.50 g, 57%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H23FN2O4 [M + H - 56]+: 235, 실측치 235; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.21-3.01 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 19.6, 10.9 Hz, 5H), 1.49 (s, 9H).
실시예 32. 중간체 32 (리토 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트)
Figure pct00100
단계 a:
DMF (1 mL) 중 에틸 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (0.10 g, 0.64 mmol) 및 Et3N (0.19 g, 1.91 mmol)의 교반 용액에 Boc2O (0.17 g, 0.76 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmoL/L NH4HCO3을 함유한 물 중 55% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.10 g, 55%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C10H15N3O5 [M + H - 56]+: 202, 실측치 202; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 3.1 Hz, 9H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 b:
MeOH (2 mL) 중 에틸 5-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (0.16 g, 0.62 mmol)의 교반 용액에 MeOH (3 mL) 중 물 중 LiOH·H2O (78 mg, 1.87 mmol)의 용액을 첨가하고, H2O (2 mL) 중 LiOH·H2O (48 mg, 1.15 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 리토 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.16 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C8H11N3O5 [M + H]+: 230, 실측치 230; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 2.50 (s, 9H).
실시예 33. 중간체 33 (3-아이오도-1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸)
Figure pct00101
단계 a:
DCM (5 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸 (0.50 g, 2.59 mmol)의 교반 용액에 TrtCl (0.86 g, 3.09 mmol) 및 Et3N (0.52 g, 5.16 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (12/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-아이오도-1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸을 회백색 고체 (0.60 g, 48%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.10 (m, 15H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 2H).
실시예 34. 중간체 34 (4-아이오도-1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸)
Figure pct00102
단계 a:
DCM (5 mL) 중 4-아이오도-1H-피라졸 (0.50 g, 2.59 mmol)의 교반 용액에 TrtCl (0.86 g, 3.09 mmol) 및 Et3N (0.52 g, 5.16 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-아이오도-1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸을 회백색 고체 (0.80 g, 64%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 9H), 7.07-7.00 (m, 6H).
실시예 35. 중간체 35 (리티오 (S)-3-메톡시-2-(트리틸옥시)프로파노에이트)
Figure pct00103
단계 a:
MeOH (15 mL) 중 메틸 (2S)-옥시란-2-카르복실레이트 (2.00 g, 19.59 mmol)의 교반 용액에 Mg(OSO2CF3)2 (3.15 g, 9.80 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (2S)-2-히드록시-3-메톡시프로파노에이트를 담황색 오일 (1.50 g, 46%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C5H10O4 [M + H]+: 135, 실측치 135; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.65 (brs, 1H).
단계 b:
피리딘 (8 mL) 중 메틸 (2S)-2-히드록시-3-메톡시프로파노에이트 (0.70 g, 5.22 mmol) 및 DMAP (64 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 TrtCl (1.60 g, 5.74 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 가온되도록 하고, 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (2S)-3-메톡시-2-(트리페닐메톡시)프로파노에이트를 회백색 고체 (0.80 g, 33%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.19 (m, 15H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
단계 c:
MeOH (8 mL) 중 메틸 (2S)-3-메톡시-2-(트리페닐메톡시)프로파노에이트 (0.80 g, 2.13 mmol)의 교반 용액에 물 (3 mL) 중 LiOH·H2O (0.45 g, 10.63 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 리티오 (S)-3-메톡시-2-(트리틸옥시)프로파노에이트 (0.80 g, 조 물질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H22O4 [M + Na]+: 385, 실측치 385.
실시예 36. 중간체 36 (리튬 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트)
Figure pct00104
단계 a:
MeOH (2 mL) 중 메틸 1-옥소-2H-이소퀴놀린-4-카르복실레이트 (0.20 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 물 (3 mL) 중 LiOH·H2O (84 mg, 2.00 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 리튬 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트 (0.20 g, 조질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C10H7NO3 [M - H]+: 188, 실측치 188.
실시예 37. 중간체 37 (리튬 5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트)
Figure pct00105
단계 a:
MeOH (2 mL) 중 메틸 5-에티닐-6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트 (0.18 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 물 (3 mL) 중 LiOH·H2O (84 mg, 2.00 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 리튬 5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.20 g, 조 물질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C7H4N2O3 [M - H]+: 163, 실측치 163.
실시예 38. 중간체 38 (N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드)
Figure pct00106
단계 a:
1,4-디옥산 (8 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 0.96 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 실온에서 포화 수성 Na2CO3을 사용하여 반응 용액의 pH를 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[(R)-아미노[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.40 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H28Cl2N2O3 [M + H]+: 415, 417 (3 : 2), 실측치 415, 417 (3 : 2).
단계 b:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-아미노[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.40 g, 0.96 mmol) 및 Et3N (0.29 g, 2.89 mmol)의 교반 용액에 TFAA (0.24 g, 1.16 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.40 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H27Cl2F3N2O4 [M + Na]+: 533, 535 (3 : 2), 실측치 533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.48-5.39 (m, 2H), 4.77 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.10 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 2.75-2.48 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.78 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.20 (m, 3H).
단계 c:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.40 g, 0.78 mmol)의 교반 용액에 TFA (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 담황색 고체 (0.30 g, 76% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2F3N2O2 [M + H]+: 411, 413 (3 : 2), 실측치 411, 413 (3 : 2).
실시예 39. 중간체 39 (리티오 2-(옥세탄-3-일옥시)아세테이트)
Figure pct00107
단계 a:
THF (300 mL) 중 NaH (12.65 g, 316.16 mmol, 60%)의 교반 혼합물에 옥세탄-3-올 (19.52 g, 263.47 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에틸 2-브로모아세테이트 (44.00 g, 263.47 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(옥세탄-3-일옥시)아세테이트를 무색 오일 (25.00 g, 59%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.79-4.72 (m, 2H), 4.72-4.67 (m, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 b:
THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 에틸 2-(옥세탄-3-일옥시)아세테이트 (1.00 g, 6.24 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (0.29 g, 6.89 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 리티오 2-(옥세탄-3-일옥시)아세테이트를 회백색 고체 (0.70 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.77-4.74 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 2H), 4.59-4.53 (m, 2H), 3.79 (s, 2H).
실시예 40. 중간체 40 (리티오 (R)-3-메톡시-2-(트리틸옥시)프로파노에이트)
Figure pct00108
단계 a:
MeOH (10 mL) 중 메틸 (2R)-옥시란-2-카르복실레이트 (1.00 g, 9.80 mmol)의 교반 용액에 Mg (OSO2CF3)2 (1.58 g, 4.90 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (2R)-2-히드록시-3-메톡시프로파노에이트를 담황색 오일 (0.90 g, 55%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C5H10O4 [M + H]+: 135, 실측치 135; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.41 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.91-2.39 (brs, 1H).
단계 b:
피리딘 (4 mL) 중 메틸 (2R)-2-히드록시-3-메톡시프로파노에이트 (0.50 g, 3.73 mmol) 및 DMAP (46 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 TrtCl (1.14 g, 4.10 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (2R)-3-메톡시-2-(트리페닐메톡시)프로파노에이트를 회백색 고체 (0.60 g, 34%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.09 (m, 15H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
단계 c:
MeOH (6 mL) 중 메틸 (2R)-3-메톡시-2-(트리페닐메톡시)프로파노에이트 (0.60 g, 1.59 mmol)의 교반 용액에 물 (2 mL) 중 LiOH·H2O (0.33 g, 7.97 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 리티오 (R)-3-메톡시-2-(트리틸옥시)프로파노에이트 (0.80 g, 조 물질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H22O4 [M + Na]-: 385, 실측치 385.
실시예 41. 중간체 41 (tert-부틸 (1R,5S,6R)-6-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트)
Figure pct00109
단계 a:
DMF (6 mL) 중 (1R,5S,6R)-3-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (0.50 g, 2.20 mmol), HOBt (0.45 g, 3.30 mmol) 및 EDCI (0.63 g, 3.30 mmol)의 교반 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.40 g, 4.11 mmol) 및 Et3N (0.45 g, 4.40 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,5S,6R)-6-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.30 g, 45%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H22N2O4 [M + H - 56]+: 215, 실측치 215; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.52-3.41 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
실시예 42. 중간체 42 (tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00110
단계 a:
MeOH (10 mL) 중 2-메틸피리딘-4-카르복실산 (2.00 g, 14.58 mmol)의 교반 용액에 PtO2 (0.40 g, 1.75 mmol) 및 HCl (6 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 수소 하에 3회 탈기하고, H2 (50 atm) 하에 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트를 담황색 오일 (2.00 g, 96%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C8H15NO2 [M + H]+: 158, 실측치 158; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.51-3.43 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.77 (tt, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.77 (qd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 1.63-1.49 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 b:
DCM (10 mL) 중 메틸 2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (2.00 g, 12.72 mmol) 및 Et3N (2.57 g, 25.40 mmol)의 교반 혼합물에 Boc2O (4.16 g, 19.06 mmol)를 실온에서첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-tert-부틸 4-메틸 2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 담황색 오일 (3.3 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) 계산치 C13H23NO4 [M + H - 56]+: 202 실측치 202; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28-4.09 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.11 (td, J = 13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.76-2.51 (m, 1H), 2.10-1.86 (m, 3H), 1.85-1.69 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 c:
MeOH (10 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (3.30 g, 12.82 mmol)의 교반 용액에 물 (2 mL) 중 NaOH (1.03 g, 25.75 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용액을 시트르산을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 23% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-2-메틸피페리딘-4-카르복실산을 담황색 반고체 (2.20 g, 71%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H21NO4 [M + H -56]+: 188, 실측치 188.
단계 d:
DCM (10 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-2-메틸피페리딘-4-카르복실산 (1.80 g, 7.40 mmol), HOBt (1.50 g, 11.10 mmol) 및 EDCI (1.80 g, 11.10 mmol)의 교반 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.08 g, 11.10 mmol) 및 Et3N (1.50 g, 14.80 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.50 g, 71%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H26N2O4 [M + H]+: 287 실측치 287; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04-3.92 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 43. 중간체 43a (시스 이성질체를 함유한 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트, 라세미);
중간체 43b (트랜스 이성질체를 함유한 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트, 라세미)
Figure pct00111
단계 a:
THF (10 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (2.76 g, 9.78 mmol)의 교반 용액에 i-PrMgCl (4.86 mL, 9.72 mmol, THF 중 2 M 용액)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.40 g, 4.89 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 반고체 (0.50 g, 24%)로서 수득하고: LCMS (ESI) 계산치 C21H27Cl2NO4 [M + H - 56]+: 372, 374 (3 : 2), 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.17-5.98 (m, 1H), 5.56-5.28 (m, 2H), 4.69-4.59 (m, 2H), 4.23-4.02 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 1H), 3.56-3.39 (m, 1H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.06-1.81 (m, 1H), 1.81-1.57 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 10H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 그리고, tert-부틸 4-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.00 g, 53%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO4 [M + H - 56]+: 332, 334 (3 : 2), 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.30 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.21-4.02 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.25-3.06 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 2.56 mmol) 및 K2CO3 (0.71 g, 5.15 mmol)의 교반 혼합물에 3-브로모프로프-1-엔 (0.47 g, 3.86 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고, 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.00 g, 90%)로서 수득하였다. tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 총량은 1.50 g (72%)이었다.
단계 b:
tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 3.51 mmol)를 SFC 하에 다음 조건으로 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IF, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2: 75%, 이동상 B: MeOH: 25%; 유량: 40 mL/분; 검출기: UV: 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 3.29분; RT2: 3.85분.
3.29분에 제1 피크를 수득하였고, 이로부터 2개의 시스 거울상이성질체를 함유한 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 반고체 (0.50 g, 45%)로서 단리하고: LCMS (ESI) 계산치 C21H27Cl2NO4 [M + H - 56]+: 372, 374 (3 : 2), 실측치 372, 374 (3 : 2); 3.85분에 제2 피크를 수득하고, 이로부터 2개의 트랜스 거울상이성질체를 함유한 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 반고체 (0.40 g, 36%)로서 단리하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H27Cl2NO4 [M + H - 56]+: 372, 374 (3 : 2), 실측치 372, 374 (3 : 2).
실시예 44. 중간체 44 ((2,3-디클로로-6-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메탄올 트리플루오로아세트산)
Figure pct00112
단계 a:
DCM (1000 mL) 중 3,4-디클로로페놀 (100.00 g, 613.49 mmol)의 교반 용액에 Br2 (98.04 g, 613.49 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 Na2S2O3 (500 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (6 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-브로모-4,5-디클로로페놀 및 2-브로모-3,4-디클로로페놀의 혼합물 (100 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 b:
MeCN (210 mL) 중 2-브로모-4,5-디클로로페놀 및 2-브로모-3,4-디클로로페놀 (32 g, 125.04 mmol, 1 당량) 및 K2CO3 (54.9 g, 396.87 mmol, 3 당량)의 조 혼합물에 MeI (16.5 mL, 116.05 mmol, 2 당량)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-3,4-디클로로-1-메톡시벤젠 (8.7 g, 25.7%)을 백색 고체로서 수득하고: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1-브로모-4,5-디클로로-2-메톡시벤젠 (24.3 g, 71.77%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 c:
THF (8 mL) 중 2-브로모-3,4-디클로로-1-메톡시벤젠 (0.80 g, 3.13 mmol)의 용액에 i-PrMgCl (2.0 mL, 19.76 mmol, THF 중 2 M)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (0.67 g, 3.13 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (3/2)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)(히드록시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 발포체 (1.00 g, 82%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H25Cl2NO4 [M + Na]+: 412, 414 (3 : 2), 실측치 412, 414 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.70 (td, J = 12.9, 2.8 Hz, 1H), 2.59 (td, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 2.17-1.97 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42-1.24 (m, 3H).
단계 d:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)(히드록시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.28 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 (2,3-디클로로-6-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메탄올 트리플루오로아세트산을 무색 오일 (0.60 g, 조질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2NO2 [M + H]+: 290, 292 (3 : 2), 실측치 290, 292 (3 : 2).
실시예 45. 중간체 45 ((S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-메틸페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드)
Figure pct00113
단계 a:
HOAc (5 mL) 중 3-클로로-4-메틸페놀 (0.50 g, 3.51 mmol)의 교반 용액에 Br2 (0.56 g, 3.51 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 Na2SO3 (50 mL)으로 켄칭하고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-5-클로로-4-메틸페놀을 회백색 고체 (0.70 g, 90%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
단계 b:
DMF (5 mL) 중 2-브로모-5-클로로-4-메틸페놀 (0.70 g, 3.16 mmol) 및 K2CO3 (0.87 g, 6.32 mmol)의 교반 혼합물에 3-브로모프로프-1-엔 (0.50 g, 4.11 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4-클로로-5-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠을 회백색 고체 (0.45 g, 54%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.12-6.02 (m, 1H), 5.58-5.40 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.59 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
단계 c:
THF (4 mL) 중 1-브로모-4-클로로-5-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (0.43 g, 1.64 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (0.76 mL, 1.90 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 질소 분위기 하에 -65℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 tert-부틸 4-[[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.40 g, 1.26 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -65℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/5)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((R)-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-메틸페닐)((S)-tert-부틸술피닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.18 g, 30%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H39ClN2O4S [M + H]+: 499, 501 (3 : 1), 실측치 499, 501 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 5.50-5.27 (m, 2H), 4.61-4.45 (m, 2H), 4.42-3.82 (m, 4H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (s, 9H).
단계 d:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 4-((R)-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-메틸페닐)((S)-tert-부틸술피닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.18 g, 0.38 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 중화시키고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-메틸페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.10 g, 70%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H31ClN2O2S [M + H]+: 399, 401 (3 : 1), 실측치 399, 401 (3 : 1).
실시예 46. 중간체 46 (1-브로모-4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠)
Figure pct00114
단계 a:
MeCN (60 mL) 및 TFA (1.00 mL) 중 3-클로로-2-플루오로페놀 (1.50 g, 10.23 mmol)의 용액에 NCS (1.37 g, 10.24 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,4-디클로로-2-플루오로페놀을 회백색 고체 (1.60 g, 86%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.9 Hz, 1H).
단계 b:
AcOH (20 mL) 중 3,4-디클로로-2-플루오로페놀 (1.60 g, 8.84 mmol)의 교반 용액에 Br2 (1.55 g, 9.72 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부었다. 이어서, 반응 혼합물을 EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 Na2SO3 (2 x 50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 이어서, 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-3,4-디클로로-2-플루오로페놀을 회백색 고체 (1.80 g, 78%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
단계 c:
DMF (20 mL) 중 6-브로모-3,4-디클로로-2-플루오로페놀 (1.80 g, 6.97 mmol) 및 K2CO3 (2.00 g, 14.47 mmol)의 교반 혼합물에 3-브로모프로프-1-엔 (1.26 g, 10.39 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 PE로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠을 무색 액체 (1.70 g, 82%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18-6.03 (m, 1H), 5.47-5.37 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -121.32.
실시예 47. 중간체 47 (리티오 (R)-2-메톡시-3-(트리틸옥시)프로파노에이트)
Figure pct00115
단계 a:
DCM (4 mL) 중 메틸 (2R)-2,3-디히드록시프로파노에이트 (0.50 g, 4.16 mmol) 및 (클로로디페닐메틸)벤젠 (3.50 g, 12.5 mmol)의 교반 용액에 DMAP (30 mg, 0.25 mmol) 및 Et3N (1.26 g, 12.5 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (8/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (2R)-2-메톡시-3-(트리페닐메톡시)프로파노에이트를 회백색 고체 (0.10 g, 6%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 15H), 4.31 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 b:
Et2O (5 mL) 중 메틸 (2R)-2-히드록시-3-(트리페닐메톡시)프로파노에이트 (0.50 g, 1.38 mmol) 및 CH3I (1 mL)의 교반 용액에 Ag2O (0.96 g, 4.14 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (6/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (2R)-2-메톡시-3-(트리페닐메톡시)프로파노에이트를 회백색 고체 (0.40 g, 77%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H24O4 [M + Na]+: 399, 실측치 399; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.21 (m, 15H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.53 (s, 3H).
단계 c:
MeOH (2 mL) 중 메틸 (2R)-2-메톡시-3-(트리페닐메톡시)프로파노에이트 (50 mg, 0.13 mmol)의 교반 혼합물에 H2O (1 mL) 중 LiOH·H2O (9 mg, 0.4 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 리티오 (2R)-2-메톡시-3-(트리페닐메톡시)프로파노에이트 (50 mg, 조 물질)를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H22O4 [M + Na]+: 385, 실측치 385.
실시예 48. 중간체 48 (리티오 (2S)-2-메톡시-3-(트리페닐메톡시)프로파노에이트)
Figure pct00116
단계 a:
DCM (10 mL) 중 메틸 (2S)-2,3-디히드록시프로파노에이트 (1.00 g, 8.32 mmol) 및 (클로로디페닐메틸)벤젠 (2.50 g, 9.16 mmol)의 교반 용액에 Et3N (1.26 g, 12.5 mmol) 및 DMAP (61 mg, 0.50 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (2S)-2-히드록시-3-(트리페닐메톡시)프로파노에이트를 회백색 고체 (1.00 g, 33%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.39 (m, 5H), 7.33 (dt, J = 6.9, 1.5 Hz, 5H), 7.33-7.22 (m, 5H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 9.4, 3.4 Hz, 1H).
단계 b:
Et2O (5 mL) 중 메틸 (2S)-2-히드록시-3-(트리페닐메톡시)프로파노에이트 (0.50 g, 1.38 mmol) 및 CH3I (1 mL)의 교반 용액에 Ag2O (0.96 g, 4.14 mmol)를 대기 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (6/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (2S)-2-메톡시-3-(트리페닐메톡시)프로파노에이트를 회백색 고체 (0.40 g, 77%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H24O4 [M + Na]+: 399, 실측치 399; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.42 (m, 6H), 7.36-7.25 (m, 6H), 7.29-7.21 (m, 3H), 3.97 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 2H).
단계 c:
MeOH (3 mL) 중 메틸 (2S)-2-메톡시-3-(트리페닐메톡시)프로파노에이트 (0.20 g, 0.53 mmol)의 교반 용액에 H2O (1 mL) 중 LiOH·H2O (38 mg, 1.59 mmol)를 실온에서 대기 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 리티오 (2S)-2-메톡시-3-(트리페닐메톡시)프로파노에이트를 회백색 고체 (0.10 g, 조 물질)로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H22O4 [M + Na]+: 385, 실측치 385.
실시예 49. 중간체 49 (tert-부틸 4-(1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00117
단계 a:
THF (60 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스파늄 클로라이드 (12.36 g, 36.06 mmol)의 교반 혼합물에 n-BuLi (10.30 mL, 25.75 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 5.15 mmol)의 용액을 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (80 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2-메톡시에테닐]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.60 g, 59%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H27Cl2NO4 [M + H]+: 416, 418 (3 : 2), 실측치 416, 418 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.74-2.58 (m, 4H), 1.71-1.53 (m, 5H), 1.46 (d, J = 1.3 Hz, 9H).
단계 b:
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[(E)-1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2-메톡시에테닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.80 g, 4.32 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 10 mL)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성 혼합물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H17Cl2NO2 [M + H]+: 302, 304 (3 : 2), 실측치 302, 304 (3 : 2)
단계 c:
THF (15 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 중 2-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2-(피페리딘-4-일)아세트알데히드 (1.50 g, 4.96 mmol) 의 교반 혼합물에 Boc2O (1.62 g, 7.445 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.30 g, 65%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H25Cl2NO4 [M + H]+: 402, 404 (3 : 2), 실측치 402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.04 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.66 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.36-2.21 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 13.3, 2.9 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (s, 1H), 1.26-1.16 (m, 1H), 1.10-0.95 (m, 1H).
실시예 50. 중간체 50 (tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00118
단계 a:
THF (7 mL) 중 (메톡시메틸) 트리페닐포스파늄 클로라이드 (1508 mg, 4.40 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 mL, 38.46 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 질소 분위기 하에 -10℃에서 적가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (5 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.40 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -20℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4 (메톡시메틸리덴)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (0.80 g, 71%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H25NO3 [M + H]+: 256, 실측치 256; 1H NMR (300 MHz, 메탄올) δ 5.97 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 3.62-3.45 (m, 5H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.46 (d, J = 1.7 Hz, 9H), 1.38 (d, J = 2.7 Hz, 6H).
단계 b:
THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(메톡시메틸리덴)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 3.13 mmol)의 용액에 수성 HCl (4 N, 5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 9로 염기성화시킨 다음, Boc2O (821 mg, 3.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-포르밀-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (360 mg, 48%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H23NO3 [M + H]+: 242, 실측치 242.
단계 c':
DCM (100 mL) 중 2-브로모-4,5-디클로로페놀 (31.00 g, 128.15 mmol) 및 [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (32.00 g, 192.23 mmol)의 교반 용액에 DIEA (49.70 g, 384.46 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (50/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [2-(2-브로모-4,5-디클로로페녹시메톡시)에틸]트리메틸실란 (44.00 g, 83%)을 담황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H).
단계 c:
THF (7 ml) 중 [2-(2-브로모-4,5-디클로로페녹시메톡시)에틸]트리메틸실란 (단계 c'의 생성물) (0.69 g, 1.86 mol)의 용액에 i-PrMgCl (0.2 ml, 1.61 mmol, THF 중의 2 M)을 -10℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (3 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.24 mmol)의 용액을 생성된 용액에 질소 분위기 하에 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (9/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]페닐)(히드록시)메틸]-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (0.20 g, 30%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H41Cl2NO5Si [M + H]+: 534, 536 (3 : 2), 실측치 534, 536 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.71-3.50 (m, 2H), 3.46-3.28 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.52 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (s, 2H), 0.04 (s, 9H).
단계 d:
DCM (8 mL) 중 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]페닐)(히드록시)메틸]-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.18 g, 0.34 mmol)의 용액에 데스-마르틴 시약 (0.14 g, 0.34 mmol)을 실온에서 3 부분으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2SO3으로 켄칭한 다음, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]페닐)카르보닐]-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (0.16 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H39Cl2NO5Si [M + H]+: 532, 534 (3 : 2), 실측치 532, 534 (3 : 2).
단계 e:
THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4,5-디클로로-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]벤조일)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.16 g, 조 물질)의 용액에 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (44 mg, 360 mmol) 및 Ti(OEt)4 (0.90 g, 3.95 mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 고체가 형성되었고, 여과하였다. 여과물을 EA (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(4,5-디클로로-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (0.20 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C29H48Cl2N2O5SSi [M + Na]+: 657, 659 (3 : 2), 실측치 657, 659 (3 : 2).
단계 f:
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 4-[(1E)-(4,5-디클로로-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.31 mmol)의 용액에 NaBH4 (58 mg, 1.54 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 5 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (75 mg, 37%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C29H50Cl2N2O5SSi [M + Na]+: 659, 661 (3 : 2), 실측치 659, 661 (3 : 2).
실시예 51. 중간체 51 ((S)-N-((R)-(6-(알릴옥시)-2,3-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드)
Figure pct00119
단계 a:
THF (10 mL) 중 1,2-디클로로-3-아이오도-4-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (1.25 g, 3.80 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (1.2 mL, 3.80 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 질소 분위기 하에 -65℃에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 -65℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 2.53 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -65℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 -65℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -65℃에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (7/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((R)-(6-(알릴옥시)-2,3-디클로로페닐)((S)-tert-부틸술피닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.80 g, 57%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H36Cl2N2O4S [M + H]+: 519, 521 (3 : 2), 실측치 519, 521 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 6.11-5.94 (m, 1H), 5.49-5.28 (m, 2H), 4.79 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.68-4.50 (m, 3H), 4.36-3.91 (m, 3H), 2.77-2.47 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.34-1.22 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
단계 b:
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 1.54 mmol)의 교반 용액에 TFA (1.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (6 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.60 g, 74%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28Cl2N2O2S [M + H]+: 419, 421 (3 : 2), 실측치 419, 421 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.11-5.95 (m, 1H), 5.49-5.34 (m, 2H), 4.81 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.67-4.50 (m, 3H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.68-2.36 (m, 5H), 2.13 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H).
실시예 52. 중간체 52 (리티오 4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-카르복실레이트)
Figure pct00120
단계 a:
DMF (30 mL) 중 5-옥소-4H-피라진-2-카르복실산 (3.00 g, 21.41 mmol) 및 K2CO3 (14.8 g, 1.07 mol)의 교반 혼합물에 CH3I (15.2 g, 1.08 mol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (5 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 4-메틸-5-옥소피라진-2-카르복실레이트를 암갈색 고체 (2.50 g, 69%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C7H8N2O3 [M + H]+: 169, 실측치 169; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
단계 b:
MeOH (7 mL) 중 메틸 4-메틸-5-옥소피라진-2-카복실레이트 (0.60 g, 3.57 mmol)의 교반 혼합물에 H2O (1 mL) 중 LiOH (0.26 g, 10.71 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) 계산치 C6H6N2O3 [M + H]+: 155, 실측치 155.
실시예 53. 중간체 53 (1-브로모-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠)
Figure pct00121
단계 a:
DMF (20 mL) 중 2-브로모-5-메틸페놀 (2.00 g, 10.69 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (2.96 g, 21.41 mmol) 및 3-브로모프로프-1-엔 (1.94 g, 16.04 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠을 담황색 오일 (1.29 g, 53%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.16-6.02 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 54. 중간체 54 (tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00122
단계 a:
MeOH (15 mL) 중 3-메틸피리딘-4-카르복실산 (2.00 g, 14.58 mmol) 및 HCl (6 N, 3 mL)의 교반 혼합물에 PtO2 (0.33 g, 1.46 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 (50 atm) 분위기 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 메틸 3-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 HCl을 황색 오일 (2.30 g, 90%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C8H15NO2 [M + H]+: 158, 실측치 158; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86-3.69 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.83 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 b:
THF (15 mL) 및 MeOH (30 mL) 중 메틸 3-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (2.30 g, 14.63 mmol) 및 Et3N (2.96 g, 29.26 mmol)의 교반 용액에 Boc2O (4.79 g, 21.95 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (50 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 20% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-tert-부틸 4-메틸 3-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 황색 오일 (2.90 g, 77% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H23NO4 [M + H - 15]+: 243, 실측치 243; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 13.3, 1.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.31-2.81 (m, 2H), 2.62 (dt, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.90 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 3H).
단계 c:
MeOH (20 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 3-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (2.70 g, 10.49 mmol)의 교반 용액에 H2O (4 mL) 중 NaOH (0.83 g, 20.98 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 시트르산을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-메틸피페리딘-4-카르복실산을 황색 오일 (1.30 g, 63%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H21NO4 [M+Na]+: 266, 실측치 266; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 13.1, 3.6 Hz, 1H), 3.09-2.65 (m, 2H), 2.56 (dt, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.65-1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 d:
DMF (10 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-메틸피페리딘-4-카르복실산 (1.10 g, 4.52 mmol) 및 HOBt (0.91 g, 6.78 mmol)의 교반 혼합물에 EDCI (1.30 g, 6.78 mmol), Et3N (0.55 g, 5.43 mmol) 및 N,O-메톡시(메틸)아민 (0.30 g, 4.97 mmol)을 실온에서첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (1.00 g, 77%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H26N2O4 [M + H - 56]+: 231 실측치 231; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17-3.89 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.29-3.13 (m, 4H), 3.13-2.94 (m, 2H), 2.24-2.09 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 55. 중간체 55 (tert-부틸 (3S,4S)-rel-4-(2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4,5-디클로로벤조일)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 (3R,4S)-rel-4-(2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4,5-디클로로벤조일)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00123
단계 a:
THF (10 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (2.12 g, 7.68 mmol)의 교반 용액에 i-PrMgCl (3.84 mL, 7.68 mmol, THF 중 2 M 용액)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (8 mL) 중 tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.10 g, 3.84 mmol)의 용액을 상기 용액에 적가하였다. 첨가한 후, 생성된 용액을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석한 다음, 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로벤조일)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물을 수득하였다. 잔류물을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (0.88 g, 6.37 mmol) 및 알릴 브로마이드 (0.77 g, 6.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 시스 거울상이성질체를 함유하는 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.90 g, 55%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H27Cl2NO4 [M + H - 56]+ 372, 374 (3 : 2), 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.15-5.97 (m, 1H), 5.52-5.38 (m, 2H), 4.69-4.54 (m, 2H), 4.25-4.03 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 1H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 1H), 1.55-1.39 (m, 9H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
2종의 트랜스 거울상이성질체를 함유하는 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트)를 담황색 오일 (0.12 g, 7%)로서 단리하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H27Cl2NO4 [M + Na]+: 450, 452 (3 : 2), 실측치 450, 452 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.11-5.93 (m, 1H), 5.44 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 1H), 1.56-1.32 (m, 9H), 0.82-0.75 (m, 3H).
실시예 56. 중간체 56 ((2S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산)
Figure pct00124
단계 a:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.50 g, 2.70 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.22 g, 5.40 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 MeI (1.15 g, 8.10 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (2S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.34 g, 63%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C10H17NO3 [2M + H]+: 399, 실측치 399; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09-3.92 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2.43-2.24 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계 b:
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (2S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 (2S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산을 황색 오일 (64 mg, 조 물질)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C6H9NO3 [M + H]+: 144, 실측치 144; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.35-4.12 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.75-2.36 (m, 3H), 2.31-2.10 (m, 1H).
실시예 57. 중간체 57 (브로모-5-클로로-4-에틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠)
Figure pct00125
단계 a:
DCM (20 mL) 중 4-클로로-3-에틸페놀 (3.00 g, 19.15 mmol)의 교반 용액에 Br2 (3.67 g, 22.96 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 Na2SO3 (20 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-브로모-4-클로로-5-에틸페놀을 무색 오일 (4.50 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 b:
DMF (40 mL) 중 2-브로모-4-클로로-5-에틸페놀 (4.50 g, 19.10 mmol) 및 K2CO3 (5.28 g, 38.20 mmol)의 교반 용액에 3-브로모프로프-1-엔 (3.47 g, 28.68 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-5-클로로-4-에틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠을 무색 오일 (2.40 g, 45% 전체 2 단계)로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.16-5.91 (m, 1H), 5.53-5.38 (m, 1H), 5.35-5.21 (m, 1H), 4.73-4.48 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 58. 중간체 58 (tert-부틸 5-[메톡시(메틸)카르바모일]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트)
Figure pct00126
단계 a:
DCM (5 mL) 중 2-[(tert-부톡시)카르보닐]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실산 (0.50 g, 2.07 mmol)의 교반 용액에 EDCI (0.60 g, 3.11 mmol) 및 HOBt (0.42 g, 3.11 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 N,O-메톡시(메틸)아민 히드로클로라이드 (0.30 g, 3.11 mmol) 및 Et3N (0.63 g, 6.22 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 5-[메톡시(메틸)카르바모일]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 황색 오일 (0.31 g, 52%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H24N2O4 [M + H - 56]+: 229, 실측치 229; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 9.9, 3.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.17-2.98 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.81 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H).
실시예 59. 중간체 59 (리티오 2-메틸-6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트)
Figure pct00127
단계 a:
MeOH (1 mL) 중 에틸 2-메틸-6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트 (0.10 g, 0.55 mmol)의 교반 용액에 물 (0.5 mL) 중 LiOH·H2O (46 mg, 1.10 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 리티오 2-메틸-6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.15 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C7H7NO3 [M + H]+: 154, 실측치 154.
실시예 60. 중간체 60 (리티오 1-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]-6-옥소피리딘-3-카르복실레이트)
Figure pct00128
단계 a:
DMF (5 mL) 중 메틸 6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트 (0.50 g, 3.26 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.26 g, 6.53 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(2-클로로에톡시)옥산 (1.61 g, 9.79 mmol) 및 NaI (97 mg, 0.65 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 70℃로 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]-6-옥소피리딘-3-카르복실레이트를 황색 오일 (0.50 g, 54%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H19NO5 [M + H]+: 282 실측치 282; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.18 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.81-4.49 (m, 3H), 4.17-3.93 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 4H), 3.68-3.45 (m, 2H), 1.95-1.46 (m, 6H).
단계 b:
MeOH (5 mL) 중 메틸 1-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]-6-옥소피리딘-3-카르복실레이트 (0.20 g, 0.711 mmol)의 교반 용액에 물 (0.5 mL) 중 LiOH·H2O (59 mg, 1.42 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 리티오 1-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]-6-옥소피리딘-3-카르복실레이트 (0.16 g, 조 물질)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17NO5 [M + Na]+: 290, 실측치 290.
실시예 61. 중간체 61 (리티오 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]프로파노에이트)
Figure pct00129
단계 a:
DCM (5 mL) 중 메틸 3-아미노-2-(아미노메틸)프로파노에이트 디히드로클로라이드 (0.50 g, 2.44 mmol) 및 Et3N (0.74 g, 7.31 mmol)의 교반 용액에 Boc2O (1.17 g, 5.36 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]프로파노에이트를 황색 오일 (1.00 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H28N2O6 [M + H]+: 333, 실측치 333; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.23 (dt, J = 13.6, 5.7 Hz, 2H), 2.80-2.64 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
단계 b:
MeOH (10 mL) 중 메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]프로파노에이트 (1.00 g, 3.00 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH·H2O (0.25 g, 6.01 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 리티오 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]프로파노에이트를 회백색 고체 (1.00 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H26N2O6 [M + H]+: 319, 실측치 319.
실시예 62. 중간체 62 (1-아세틸피롤리딘-3-카르복실산)
Figure pct00130
단계 a:
DMF (10 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-3-카르복실산 (4.20 g, 19.51 mmol) 및 K2CO3 (5.40 g, 39.07 mmol)의 혼합물에 (브로모메틸)벤젠 (5.00 g, 29.23 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-벤질 1-tert-부틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트를 담황색 오일 (2.77 g, 47%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H23NO4 [M + Na]+: 328, 실측치 328; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 b:
DCM (5 mL) 중 3-벤질 1-tert-부틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (2.77 g, 8.84 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 벤질 피롤리딘-3-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.81 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H15NO2 [M + H]+: 206, 실측치 206.
단계 c:
DMF (20 mL) 중 벤질 피롤리딘-3-카르복실레이트 (1.81 g, 8.82 mmol) 및 Et3N (2.70 g, 26.46 mmol)의 교반 용액에 아세트산 무수물 (1.40 g, 13.23 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (40 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 1-아세틸피롤리딘-3-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.60 g, 71% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H17NO3 [M + H]+: 248, 실측치 248; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46-7.28 (m, 5H), 5.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 1H), 3.32-3.18 (m, 1H), 2.34-2.10 (m, 2H), 2.05 (d, J = 3.5 Hz, 3H).
단계 d:
MeOH (15 mL) 중 벤질 1-아세틸피롤리딘-3-카르복실레이트 (1.60 g, 6.47 mmol) 및 Pd/C (0.16 g, 1.50 mmol)의 혼합물을 수소 (1.5 atm) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-아세틸피롤리딘-3-카르복실산을 담황색 오일 (0.79 g, 62%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C7H11NO3 [2M + Na]+: 337, 실측치 337; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 3.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.61-3.35 (m, 2H), 3.27-3.06 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 2H), 2.06 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
실시예 63. 중간체 63 ((S)-N-[(S)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일][5-플루오로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드)
Figure pct00131
단계 a:
DCM (20 mL) 중 4-플루오로-3-메틸페놀 (2.00 g, 15.86 mmol)의 교반 용액에 Br2 (3.04 g, 19.02 mmol)를 대기 분위기 하에 실온에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 Na2SO3 (1 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켜 2-브로모-4-플루오로-5-메틸페놀을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 2.1 Hz, 3H).
단계 b:
DMF (30 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-5-메틸페놀 (3.50 g, 17.07 mmol) 및 K2CO3 (4.72 g, 34.14 mmol)의 교반 용액에 3-브로모프로프-1-엔 (3.10 g, 25.61 mmol)을 대기 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-5-플루오로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠을 무색 오일 (2.30 g, 55%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.15-6.01 (m, 1H), 5.48 (dq, J = 17.3, 1.9 Hz, 1H), 5.28 (dq, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H), 2.24 (d, J = 2.1 Hz, 3H).
단계 c:
THF (3 mL) 중 1-브로모-5-플루오로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (0.11 g, 0.435 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (0.17 mL, 0.425 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-N-[[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일]메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.29 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고, 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/4)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (S)-N-[(S)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일][5-플루오로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일 (40 mg, 27%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H39FN2O5S [M + H]+: 511, 실측치 511.
실시예 64. 중간체 64 (N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피리딘-4-일)메틸]아세트아미드, N-[(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)(피리딘-4-일)메틸]아세트아미드)
Figure pct00132
단계 a:
3,4-디클로로페놀 (2.00 g, 12.27 mmol), 피리딘-4-카르브알데히드 (1.31 g, 12.27 mmol) 및 아세트아미드 (0.87 g, 14.72 mmol), FeCl3 (0.30 g, 1.84 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 EA (200 mL)로 희석하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH (10/1)로 용리시키면서 정제용-TLC로 정제하여 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피리딘-4-일)메틸]아세트아미드 및 N-[(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)(피리딘-4-일)메틸]아세트아미드의 혼합물을 담갈색 고체 (0.12 g, 3%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H12Cl2N2O2 [M + H]+: 311, 313 (3 : 2), 실측치 311, 313 (3 : 2).
실시예 65. 중간체 65 (tert-부틸 6-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트)
Figure pct00133
단계 a:
MeOH (4 mL) 중 3-tert-부틸 6-메틸 3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3,6-디카르복실레이트 (0.40 g, 1.57 mmol)의 교반 용액에 H2O (1 mL) 중 KOH (0.18 g, 3.13 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 시트르산 (30 mL)을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 3-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실산을 담황색 오일 (0.40 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H19NO4 [M + Na]+: 264, 실측치 264; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.92-3.79 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.47 (d, J = 11.9 Hz, 9H), 1.38-1.29 (m, 1H).
단계 b:
DCM (5 mL) 중 3-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실산 (0.40 g, 1.66 mmol), HOBt (0.34 g, 2.49 mmol) 및 EDCI (0.48 g, 2.49 mmol)의 교반 용액에 N,O-메톡시(메틸)아민 히드로클로라이드 (0.24 g, 2.49 mmol) 및 Et3N (0.50 g, 4.97 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온에서 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 6-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.36 g, 81% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H24N2O4 [M + H - 56]+: 229, 실측치 229; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52-3.36 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H).
실시예 66. 중간체 66 (tert-부틸 (3R)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00134
단계 a:
DCM (20 mL) 중 (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (2.50 g, 11.61 mmol), HOBt (2.35 g, 17.39 mmol) 및 EDCI (3.34 g, 17.42 mmol)의 교반 용액에 N,O-메톡시(메틸)아민 히드로클로라이드 (1.70 g, 17.42 mmol) 및 Et3N (2.35 g, 23.23 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (2.50 g, 67%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H22N2O4 [M + H - 56]+: 203, 실측치 203; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 3H), 3.71-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.23-2.00 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
실시예 67. 중간체 67 (tert-부틸 (3S)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00135
단계 a:
DCM (20 mL) 중 (3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (2.50 g, 11.61 mmol), HOBt (2.35 g, 17.39 mmol) 및 EDCI (3.34 g, 17.42 mmol)의 교반 용액에 N,O-메톡시(메틸)아민 히드로클로라이드 (1.70 g, 17.42 mmol) 및 Et3N (2.35 g, 23.23 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (2.50 g, 67%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H22N2O4 [M + H - 56]+: 203, 실측치 203; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 (s, 3H), 3.66 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.51-3.30 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.20-2.03 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
실시예 68. 중간체 68 (리티오 5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트)
Figure pct00136
단계 a:
MeOH (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 5-클로로-6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트 (0.20 g, 1.07 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (90 mg, 2.13 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 리티오 5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.20 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C6H4ClNO3 [M + H]+: 174, 176 (3 : 1), 실측치 174, 176 (3 : 1).
실시예 69. 중간체 69 (리티오 6-(히드록시메틸)피리딘-3-카르복실레이트)
Figure pct00137
단계 a:
MeOH (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 6-(히드록시메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (0.20 g, 1.20 mmol)의 교반 혼합물에 LiOH·H2O (0.10 g, 2.39 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 리티오 6-(히드록시메틸)피리딘-3-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.20 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C7H7NO3 [M + H]+: 154, 실측치 154.
실시예 70. 중간체 70 (3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-1,3-옥사지난-5-카르복실산)
Figure pct00138
단계 a:
MeOH (20 mL) 중 에틸 2-(히드록시메틸)프로프-2-에노에이트 (1.00 g, 7.68 mmol)의 교반 혼합물에 (4-메톡시페닐)메탄아민 (1.16 g, 8.46 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-히드록시-2-([(4-메톡시페닐)메틸]아미노]메틸)프로파노에이트를 담황색 오일 (1.60 g, 78%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H21NO4 [M + H]+: 268, 실측치 268; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.38-3.08 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 1.29 (td, J = 7.2, 1.4 Hz, 3H).
단계 b:
DCM (80 mL) 중 에틸 3-히드록시-2-([(4-메톡시페닐)메틸]아미노]메틸)프로파노에이트 (0.70 g, 2.62 mmol)의 교반 용액에 CDI (0.42 g, 2.62 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/2)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-1,3-옥사지난-5-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.60 g, 55%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H19NO5 [M + H]+: 294, 실측치 294; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.64-4.36 (m, 3H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 에틸 3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-1,3-옥사지난-5-카르복실레이트 (0.40 g, 1.36 mmol)의 교반 혼합물에 수성 HCl (4 N, 3.00 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-1,3-옥사지난-5-카르복실산을 회백색 고체 (0.40 g, 조 물질)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H15NO5 [M + H]+: 266, 실측치 266; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.22 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 4.58-4.40 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 1H).
실시예 71. 중간체 71 (3-(히드록시메틸)아제티딘-3-올 트리플루오로아세트산)
Figure pct00139
단계 a:
THF (4 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-메틸아제티딘-3-카르복실산 (0.45 g, 2.09 mmol)의 교반 용액에 BH3·THF (6 mL, 6.27 mmol, THF 중 1 M)를 질소 분위기 하에 -10℃에서 적가하였다. 반응 용액을 0℃로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 H2O (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트를 회백색 반고체 (0.45 g, 조 물질)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.35-4.22 (m, 2H), 4.17-3.97 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 b:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.45 g, 2.24 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 3-(히드록시메틸)아제티딘-3-올 트리플루오로아세트산을 무색 오일 (0.35 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C4H9NO2 [M + H]+: 104, 실측치, 104.
실시예 72. 중간체 72 (1-브로모-5-클로로-4-시클로프로필-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠)
Figure pct00140
단계 a:
1,4-디옥산 (15 mL) 중 4-클로로-3-아이오도페놀 (1.00 g, 3.90 mmol) 및 시클로프로필보론산 (0.67 g, 7.86 mmol)의 교반 용액에 물 (5 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (0.30 g, 0.39 mmol) 중 Na2CO3 (1.20 g, 11.71 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 질소 분위기 하에 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-3-시클로프로필페놀을 무색 오일 (0.48 g, 72%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.67-0.59 (m, 2H).
단계 b:
DCM (10 mL) 중 4-클로로-3-주기로프로필페놀 (1.00 g, 5.93 mmol)의 교반 용액에 Br2 (1.14 g, 7.13 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 수성 Na2SO3 (10 mL)으로 실온에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 2-브로모-4-클로로-5-시클로프로필페놀을 무색 오일 (0.94 g)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.21-2.03 (m, 1H), 1.10-0.98 (m, 2H), 0.70-0.61(m, 2H).
단계 c:
DMF (10 mL) 중 2-브로모-4-클로로-5-시클로프로필페놀 (0.94 g, 3.79 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.00 g, 7.59 mmol) 및 3-브로모프로프-1-엔 (0.69 g, 5.69 mmol)을 실온에서 대기 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-5-클로로-4-시클로프로필-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠을 황색 오일 (0.27 g, 25%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.12-6.01 (m, 1H), 5.55-5.42 (m, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.61 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H).
실시예 73. 중간체 73 ((4-클로로-3-플루오로-5-메틸페닐 N,N-디에틸카르바메이트)
Figure pct00141
단계 a:
DMF (300 mL) 중 2-플루오로-6-메틸아닐린 (50.00 g, 399.53 mmol)의 용액에 NBS (71.11 g, 399.53 mmol)를 0℃에서 5 부분으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 L)에 붓고, EA (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2-플루오로-6-메틸아닐린을 담황색 오일 (90.00 g, 조 물질)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
단계 b:
수성 HCl (12 N, 600 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-6-메틸아닐린 (80.00 g, 392.08 mmol)의 현탁액에 H2O(200 mL) 중 NaNO2 (31.92 g, 462.65 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 염화구리 (116.83 g, 1180.15 mmol)를 0℃에서 20 부분으로 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3을 사용하여 pH 8로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 물 (1 L)로 희석하고, EA (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (20/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-클로로-1-플루오로-3-메틸벤젠을 담황색 오일 (41.00 g, 47%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.21 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -111.76.
단계 c:
DMSO (320 mL) 및 H2O (80 mL) 중 5-브로모-2-클로로-1-플루오로-3-메틸벤젠 (41.00 g, 183.47 mmol)의 용액에 N,N-비스(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)에탄디아미드 (3.01 g, 9.17 mmol), LiOH·H2O (16.17 g, 385.29 mmol) 및 N1,N2-비스(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)옥살아미드 (2.40 g, 9.17 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 질소 분위기 하에 탈기하였다. 이어서, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 수성 HCl (2 N, 200 mL)로 산성화시키고, 물 (2 L)로 희석한 다음, EA (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-3-플루오로-5-메틸페놀을 무색 오일 (30.00 g, 92%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C7H6ClFO [M - H]-: 159, 161 (3 : 1), 실측치 159, 161 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60-6.50 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 2.36 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -112.60.
단계 d:
DCM (500 mL) 중 4-클로로-3-플루오로-5-메틸페놀 (37.00 g, 230.43 mmol), Et3N (95.90 g, 949.57 mmol) 및 DMAP (56.30 g, 460.86 mmol)의 용액에 디에틸카르바모일-클로라이드 (37.49 g, 276.51 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (500 mL)로 희석하고, DCM (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-3-플루오로-5-메틸페닐 N,N-디에틸카르바메이트를 무색 오일 (40.00 g, 82%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H15ClFNO2 [M + H]+: 260, 262 (3 : 1), 실측치 260, 262 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.85 (m, 2H), 73.46-3.37 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.28-1.20 (m, 6H).
실시예 74. 중간체 74 (5-클로로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카르복실산)
Figure pct00142
단계 a:
DMF (6 mL) 중 메틸 5-클로로-6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트 (1.00 g, 5.33 mmol) 및 K2CO3 (2.21 g, 15.99 mmol)의 교반 혼합물에 MeI (3.78 g, 26.65 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 5-클로로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카르복실레이트를 황색 고체 (0.98 g, 90%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C8H8ClNO3 [M + H]+: 202, 204 (3 : 1), 실측치 202, 204 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
단계 b:
MeOH (3 mL, 74.09 mmol) 중 메틸 5-클로로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카르복실레이트 (0.50 g, 2.48 mmol)의 교반 혼합물에 수성 NaOH (1 N, 3 mL)를 대기 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (1 N, 0.5 mL)을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (2 x 2 mL)로 세척하여 5-클로로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-카르복실산을 회백색 고체 (0.45 g, 87%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C7H6ClNO3 [M + H]+: 188, 190 (3 : 1), 실측치 188, 190 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H).
실시예 75. 중간체 75 ((S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드)
Figure pct00143
단계 a:
DCM (30 mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀 (3.00 g, 15.26 mmol)의 교반 용액에 Br2 (2.44 g, 15.26 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2S2O3 (100 mL)을 사용하여 0℃에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (4 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-브로모-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페놀을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C7H3BrClF3O [M - H]+: 273, 275 (2 : 3), 실측치 273, 275 (2 : 3).
단계 b:
DMF (20 mL) 중 2-브로모-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페놀 (조 물질) 및 K2CO3 (4.01 g, 29.04 mmol)의 교반 혼합물에 알릴 브로마이드 (2.64 g, 21.78 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 x 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4-(트리플루오로메틸) 벤젠을 담황색 오일 (1.00 g, 22%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.15-6.00 (m, 1H), 5.59-5.34 (m, 2H), 4.67 (dt, J = 5.1, 1.7 Hz, 2H).
단계 c:
THF (100 mL) 중 1-브로모-5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.94 g, 2.97 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (1.19 mL, 2.97 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 질소 분위기 하에 -90℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -90℃에서 40분 동안 교반하였다. 교반 용액에 tert-부틸 4-[[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.94 g, 2.97 mmol)를 질소 분위기 하에 -90℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -90℃에서 물 (150 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 75% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(R)-[5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.00 g, 47%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C25H36ClF3N2O4S [M + H]+: 553, 555 (3 : 1), 실측치 553, 555 (3 : 1).
단계 d:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-[5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 1.81 mmol)의 교반 용액에 TFA (2.5 mL)를 대기 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 최종 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.94 g, 87%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H28ClF3N2O2S [M + H]+: 453, 455 (3 : 1), 실측치 453, 455 (3 : 1).
실시예 76. 중간체 76 (2,3-디히드록시부탄산)
Figure pct00144
단계 a:
클로로포름 (60.00 mL) 중 부텐산 (5.00 g, 58.08 mmol) 및 3-클로로벤젠-1-카르보퍼옥시산 (9.00 g, 52.27 mmol)의 교반 용액에 H2O (120 mL)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 2개 층을 분리하고, 클로로포름 층을 H2O (3 x 60 mL)로 추출하였다. 수성 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 2,3-디히드록시부탄산 (1.00 g, 15%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 3.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 1.30 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
실시예 77-254는 본원에 개시된 화학식 I의 대표적인 화합물의 합성을 기재한다.
실시예 77. 화합물 1 (2-(아미노(피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00145
단계 a:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-[아미노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.64 g, 2.58 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 아르곤 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 물 (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 15분 동안 1% B에서 30% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 12.10분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 1 (2-(아미노(피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 자주색 고체 (22.5 mg, 34%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H16Cl2N2O [M + H]+: 275, 277 (3 : 2), 실측치 275, 277 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.06-2.83 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.67-1.36 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.96.
실시예 78. 화합물 2 (4,5-디클로로-2-[히드록시(피페리딘-4-일)메틸]페놀)
Figure pct00146
단계 a:
THF (10 mL) 중 4,5-디클로로-2-[(피페리딘-4-일)카르보닐]페놀 (중간체 2, 실시예 2) (0.20 g, 0.73 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (30 mg, 0.80 mmol)를 질소 분위기 하에 -40℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (4 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 15% B에서 50% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 7.30분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 2 (4,5-디클로로-2-[히드록시(피페리딘-4-일)메틸]페놀)를 회백색 고체 (22.9 mg, 12%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H15Cl2NO2 [M + H]+: 276, 278 (3 : 2), 실측치 276, 278 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.35 (br, 1H), 4.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.96-2.77 (m, 2H), 2.40-2.16 (m, 2H), 1.63-1.40 (m, 2H), 1.37-0.98 (m, 3H).
실시예 79. 화합물 3 (4,5-디클로로-2-[1-히드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸]페놀)
Figure pct00147
단계 a:
THF (5 mL) 중 4,5-디클로로-2-[(피페리딘-4-일)카르보닐]페놀 (중간체 2, 실시예 2) (70 mg, 0.26 mmol)의 교반 용액에 MeMgBr (1.3 mL, 1.30 mmol, THF 중 1 M)을 질소 분위기 하에 -20℃에서 적가하였다. -20℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스 브리지 C18, OBD, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 15% B에서 50% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 8.69분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 3 (4,5-디클로로-2-[1-히드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸]페놀)을 회백색 고체 (20 mg, 26%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2NO2 [M + H]+: 290, 292 (3 : 2), 실측치 290, 292 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.06 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.82-1,68 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 5H).
실시예 80. 화합물 4 (1-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)에타논)
Figure pct00148
단계 a:
THF (10 mL) 중 1-(4-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)피페리딘-1-일)에타논 (중간체 1, 실시예 1) (0.20 g, 0.63 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (26 mg, 0.69 mmol)를 질소 분위기 하에 -40℃에서 첨가하였다. -40℃에서 질소 분위기 하에 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (40 mL)에 의해 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 동안 10% B에서 60% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.33분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 4 (1-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)에타논)를 회백색 고체 (39.4 mg, 26%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H17Cl2NO3 [M + H]+: 318, 320 (3 : 2), 실측치 318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (br, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.94-2.73 (m, 1H), 2.42-2.20 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.79-1.61 (m, 1H), 1.51 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.40-0.98 (m, 3H).
실시예 81. 화합물 5 (4,5-디클로로-2-[2-히드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸]페놀)
Figure pct00149
단계 a:
THF (16 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)에테닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 17, 실시예 17) (2.00 g, 5.18 mmol)의 용액에 BH3 (0.9 mL, THF 중 1 M)을 실온에서 적가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, NaOH (0.52 g, 12.94 mmol) 및 H2O2 (1.5 mL, 물 중 30%)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 포화 수성 Na2SO3 (100 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (25/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (1.80 g, 86%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H27Cl2NO4 [M + H]+: 404, 406 (3 : 2), 실측치 404, 406 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.08 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.12-2.96 (m, 1H), 2.89-2.55 (m, 2H), 2.01-1.76 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.41-1.20 (m, 2H), 1.07-0.92 (m, 1H).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.51 mmol)의 용액에 BBr3 (0.64 g, 2.56 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 30% B에서 70% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 8.15분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 5 (4,5-디클로로-2-[2-히드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸]페놀)를 갈색 고체 (50 mg, 29%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2NO2 [M + H]+: 290, 292 (3 : 2), 실측치 290, 292 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.20 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 2H), 2.90-2.58 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.55-1.12 (m, 3H).
실시예 82. 화합물 6 ((S)-4,5-디클로로-2-(히드록시(피페리딘-4-일)메틸)페놀) 및 화합물 7 ((R)-4,5-디클로로-2-(히드록시(피페리딘-4-일)메틸)페놀)
Figure pct00150
단계 a:
4,5-디클로로-2-[히드록시(피페리딘-4-일)메틸]페놀 (화합물 2, 실시예 78) (70 mg)을 다음 조건으로 정제용-SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 페노메넥스 룩스 5 μm, 셀룰로스-4, AXIA 패킹됨, 12 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2 (70%), 이동상 B: MeOH (30%); 유량: 40 mL/분; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: RT1: 5.25분; RT2: 5.93분.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체인 화합물 6 ((S)-4,5-디클로로-2-(히드록시(피페리딘-4-일)메틸)페놀)을 5.25분에 회백색 고체 (15.3 mg, 22%)로서 단리하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H15Cl2NO2 [M + H]+: 276, 278 (3 : 2), 실측치 276, 278 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.67 (td, J = 12.5, 2.9 Hz, 2H), 1.92-1.73 (m, 2H), 1.56-1.34 (m, 3H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체, 화합물 7 ((R)-4,5-디클로로-2-(히드록시(피페리딘-4-일)메틸)페놀)을 5.93분에 회백색 고체 (8.1 mg, 12%)로서 단리시켰다: LCMS (ESI) 계산치 C12H15Cl2NO2 [M + H]+: 276, 278 (3 : 2), 실측치 276, 278 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.67 (td, J = 12.5, 2.9 Hz, 2H), 1.92-1.73 (m, 2H), 1.56-1.34 (m, 3H).
실시예 83. 화합물 8 (2-[2-아미노-1-(피페리딘-4-일)에틸]-4,5-디클로로페놀)
Figure pct00151
단계 a:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 a, 실시예 81) (0.10 g, 0.25 mmol) 및 Et3N (50 mg, 0.50 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (34 mg, 0.30 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 프로판-2-일 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2-(메탄술포닐옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H29Cl2NO6S [M + H]+: 482, 484 (3 : 2), 실측치 482, 484 (3 : 2).
단계 b:
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2-(메탄술포닐옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (조 물질)의 용액에 아지드화나트륨 (32 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 1/4 부피로 농축시켰다. 조 tert-부틸 4-[2-아지도-1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H26Cl2N4O3 [M + H]+: 429, 431 (3 : 2), 실측치 429, 431 (3 : 2).
단계 c:
THF (3 mL) 중 tert-부틸 4-[2-아지도-1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (조 물질)의 용액에 PPh3 (0.23 g, 0.87 mmol) 및 NH3·H2O (1 mL, 물 중 28%)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (15/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[2-아미노-1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (80 mg, 34.06% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28Cl2N2O3 [M + H]+: 403, 405 (3 : 2), 실측치 403, 405 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.17-3.12 (s, 2H), 2.96-2.78 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 2.73-2.56 (m, 2H), 1.81-1.70 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.26-1.20 (m, 1H), 1.08-0.79 (m, 2H).
단계 d:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-[2-아미노-1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.20 mmol)의 용액에 BBr3 (0.40 g, 1.59 mmol)을 실온에서첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 m; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 30% B에서 75% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 8.40분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 8 (2-[2-아미노-1-(피페리딘-4-일)에틸]-4,5-디클로로페놀)을 회백색 고체 (25 mg, 43%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H18Cl2N2O [M + H]+: 289, 291 (3 : 2), 실측치 289, 291 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.61-3.35 (m, 3H), 3.20-2.81 (m, 4H), 2.23-2.00 (m, 2H), 1.62-1.20 (m, 3H).
실시예 84. 화합물 9 (1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)에타논)
Figure pct00152
단계 a:
DCM (3 mL) 중 1-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (30 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.14 g, 0.54 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 28% B에서 43% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 7.88분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 9 (1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)에타논)를 회백색 고체 (4.5 mg, 18%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H18Cl2N2O2 [M + H]+: 317, 319 (3 : 2), 실측치 317, 319 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 1H), 4.07-3.82 (m, 2H), 3.15-2.92 (m, 1H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.25-1.04 (m, 2H).
실시예 85. 화합물 10 (N-[(S)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]아세트아미드 및 화합물 17 (N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]아세트아미드)
Figure pct00153
단계 a:
N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]아세트아미드 (47 mg, 0.15 mmol)를 다음 조건으로 정제용-SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 페노메넥스 룩스, 셀룰로스-4Å, AXIA 패킹됨, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2: 70%, 이동상 B: MeOH: 30%; 유량: 40 mL/분; 검출기: UV: 220 nm; 체류 시간: RT1: 5.25분; RT2: 5.93분.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 5.25분에 화합물 17 (N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]아세트아미드)로서 회백색 고체 (4.7 mg, 10%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H18Cl2N2O2 [M + H]+: 317, 319 (3 : 2), 실측치 317, 319 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 36.1, 12.3 Hz, 2H), 2.69 (dt, J = 23.9, 12.4 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.42-1.24 (m, 2H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 5.93분에 화합물 10 (N-[(S)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]아세트아미드)로서 회백색 고체 (4.8 mg, 10%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H18Cl2N2O2 [M + H]+: 317, 319 (3 : 2), 실측치 317, 319 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 3.19 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.71-2.55 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.38-1.23 (m, 2H).
실시예 86. 화합물 11 (N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]아세트아미드)
Figure pct00154
단계 a:
DMF (8 mL) 중 tert-부틸 4-[브로모(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 2.21 mmol)의 용액에 NaN3 (0.43 g, 6.62 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 실온에서 물 (30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 1/4 부피로 농축시켜 조 tert-부틸 4-(아지도(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H24Cl2N4O3 [M + H]+: 415, 417 (3 : 2), 실측치 415, 417 (3 : 2).
단계 b:
THF (8 mL) 및 NH3·H2O (3 mL, 물 중 38%) 중 tert-부틸 4-[아지도(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (조 물질)의 교반 용액에 PPh3 (1.14 g, 4.33 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (4 mL) 중 LiOH (0.10 g, 4.33 mmol)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 28% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[아미노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.60 g, 70% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H26Cl2N2O3 [M + H]+: 389, 391 (3 : 2), 실측치 389, 391 (3 : 2).
단계 c:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-[아미노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.77 mmol)의 교반 용액에 아세틸 아세테이트 (87 mg, 0.85 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(아세트아미도)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.16 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H28Cl2N2O4 [M + H]+: 431, 433 (3 : 2), 실측치 431, 433 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 36.3, 13.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.80-2.58 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 51.0, 11.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.36-1.09 (m, 3H).
단계 d:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(아세트아미도)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.16 g, 0.37 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.74 g, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmoL/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 40% B에서 90% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 8.71분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 11 (N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]아세트아미드)을 회백색 고체 (47.7 mg, 20% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H18Cl2N2O2 [M + H]+: 317, 319 (3 : 2), 실측치 317, 319 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.66-1.29 (m, 3H).
실시예 87. 화합물 12 (N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸)메탄술폰아미드)
Figure pct00155
단계 a:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-[아미노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.77 mmol) 및 Et3N (0.16 g, 1.54 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.11 g, 0.92 mmol)를 실온에서 적가하였다. 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28Cl2N2O5S [M + H]+: 467, 469 (3 : 2), 실측치 467, 469 (3 : 2).
단계 b:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(메탄술폰아미도)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (조 물질)의 교반 용액에 BBr3 (0.51 g, 2.05 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 30% B에서 85% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 7.84분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 12 (N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸)메탄술폰아미드)를 회백색 고체 (32.9 mg, 12% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H18Cl2N2O3S [M + H]+: 353, 357 (3 : 2), 실측치 353, 357 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.47-1.25 (m, 3H).
실시예 88. 화합물 13 (4,5-디클로로-2-[피페리딘-4-일(1H-피라졸-1-일)메틸]페놀)
Figure pct00156
단계 a:
DMF (3 mL) 중 tert-부틸 4-[브로모(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.44 mmol) 및 K2CO3 (0.12 g, 0.88 mmol)의 교반 혼합물에 1H-피라졸 (60 mg, 0.88 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(1H-피라졸-1-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (40 mg, 21%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H27Cl2N3O3 [M + H]+: 440, 442 (3 : 2), 실측치 440, 442 (3 : 2).
단계 b:
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(1H-피라졸-1-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.18 g, 0.73 mmol)을 실온에서첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmoL/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 20% B에서 80% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 8.15분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 13 (4,5-디클로로-2-[피페리딘-4-일(1H-피라졸-1-일)메틸]페놀)을 회백색 고체 (5.5 mg, 23%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2N3O [M + H]+: 326, 328 (3 : 2), 실측치 326, 328 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.75 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.27 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.74-2.57 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.40-1.17 (m, 4H).
실시예 89. 화합물 14 (N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드)
Figure pct00157
단계 a:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[아미노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.77 mmol) 및 Et3N (0.16 g, 1.54 mmol)의 교반 용액에 TFAA (0.19 g, 0.92 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 추가로 4시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H25Cl2F3N2O4 [M + H]+: 485, 487 (3 : 2), 실측치 485, 487 (3 : 2).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(트리플루오로아세트아미도)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (조 물질)의 교반 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (TFA 염으로서 0.35 g)을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2F3N2O2 [M + H]+: 385, 387 (3 : 2), 실측치 385, 387 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.04 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.11 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.66-2.42 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 2H), 1.38-1.11 (m, 3H).
단계 c:
MeOH (10 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.35 g, 0.91 mmol) 및 포름알데히드 (33 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3 (0.58 g, 2.73 mmol)을 아르곤 하에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (6/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 황색 오일 (0.22 g, 70% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H19Cl2F3N2O2 [M + H]+: 399, 401 (3 : 2), 실측치 399, 401 (3 : 2).
단계 d:
DCM (5 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.22 g, 0.55 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.83 g, 3.31 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 22% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 14 (N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드)를 회백색 고체 (0.14 g, 65%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2F3N2O2 [M + H]+: 385, 387 (3 : 2), 실측치 385, 387 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18-1.84 (m, 4H), 1.51-1.23 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.04.
실시예 90. 화합물 15 ((S)-2-(아미노(피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산) 및 화합물 16 ((R)-2-(아미노(피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00158
단계 a:
2-[아미노(피페리딘-4-일)메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산 (0.30 g)을 다음 조건으로 정제용-키랄-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 키랄팩 IG, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (0.2% IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 13분 내 20% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 8.568분, RT2: 10.754분.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 8.568분에 화합물 16 ((R)-2-(아미노(피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)으로서 회백색 고체 (51 mg, 17%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H16Cl2N2O [M + H]+: 275, 275 (3 : 2), 실측치 275, 275 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.91-2.69 (m, 2H), 2.20-1.89 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 1H), 1.51-1.25 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.92.
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 10.754분에 화합물 15 ((S)-2-(아미노(피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)로서 담황색 고체 (37.2 mg, 12%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H16Cl2N2O [M + H]+: 275, 275 (3 : 2), 실측치 275, 275 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.80-2.56 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 1H), 1.40-1.19 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.92.
실시예 91. 화합물 18 (2-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)-2-(피페리딘-4-일)아세트아미드)
Figure pct00159
단계 a:
DMSO (3 mL) 중 tert-부틸 4-[브로모(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.44 mmol)의 교반 용액에 KCN (0.14 g, 2.21 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 FeSO4 (5 mL)로 실온에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (4 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (9/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[시아노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (60 mg, 34%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H24Cl2N2O3 [M + H - 15]+: 399, 401 (3 : 2), 실측치 399, 401 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.20-3.99 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.80-2.56 (m, 2H), 1.77 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.32-1.16 (m, 3H).
단계 b:
MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[시아노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.15 mmol) 및 KOH (84 mg, 1.50 mmol)의 교반 혼합물에 H2O2 (51.1 mg, 1.50 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[카르바모일(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (40 mg, 64%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H26Cl2N2O4 [M + H]+: 417, 419 (3 : 2), 실측치 417, 419 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.62 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.87-2.54 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.81 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.3-1.15 (m, 3H).
단계 c:
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-[카르바모일(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.14 g, 0.58 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmoL/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 15% B에서 35% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 7.68분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 18 (2-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)-2-(피페리딘-4-일)아세트아미드)을 회백색 고체 (14.7 mg, 48%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H16Cl2N2O2 [M + H]+: 303, 305 (3 : 2), 실측치 303, 305 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.59 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.24-2.99 (m, 2H), 2.82-2.55 (m, 2H), 2.18 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.91 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.46-1.04 (m, 3H).
실시예 92. 화합물 19 ((S)-1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)에타논) 및 화합물 20 ((R)-1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)에타논)
Figure pct00160
단계 a:
1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)에타논 (화합물 9, 실시예 84) (0.23 g)을 다음 조건으로 정제용-키랄-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 키랄팩 IG UL001, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: Hex, 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 19분 내 20% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 12.36분, RT2: 15.05분.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 12.36분에 화합물 20 ((R)-1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)에타논)으로서 회백색 고체 (60.2 mg, 27%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H18Cl2N2O2 [M + H]+: 317, 319 (3 : 2), 실측치 317, 319 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 28.9, 13.2 Hz, 1H), 4.04-03.79 (m, 2H), 3.18-2.93 (m, 1H), 2.66-2.44 (m, 1H), 2.08 (J = 7.0 Hz, 3H) 5H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 1H), 1.30-1.10 (m, 2H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 15.05분에 화합물 19 ((S)-1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)에타논)로서 회백색 고체 (70.8 mg, 30%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H18Cl2N2O2 [M + H]+: 317, 319 (3 : 2), 실측치 317, 319 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 28.6, 13.0 Hz, 1H), 4.07-3.82 (m, 2H), 3.15-2.92 (m, 1H), 2.63-2.44 (m, 1H), 2.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 1H), 1.30-1.10 (m, 2H).
실시예 93. 화합물 21 (2-(아미노(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀)
Figure pct00161
단계 a:
MeOH (5 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 14, 실시예 89) (0.12 g, 0.31 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 NaOH (62 mg, 1.56 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 17% B에서 52% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 8.58분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 21 (2-(아미노(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀)을 회백색 고체 (19 mg, 21%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H18Cl2N2O [M + H]+: 289, 291 (3 : 2), 실측치 289, 291 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.01-2.77 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.09-1.86 (m, 3H), 1.84-1.67 (m, 1H), 1.47-1.25 (m, 3H).
실시예 94. 화합물 22 (N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드)
Figure pct00162
단계 a:
DCM (2 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (실시예 89, 단계 b) (80 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 트리브로모보란 (0.42 g, 1.66 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 18% B에서 55% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 8.08분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 22 (N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드)를 회백색 고체 (20 mg, 26%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2F3N2O2 [M + H]+: 371, 373 (3 : 2), 실측치 371, 373 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.92-2.58 (m, 2H), 2.35-2.02 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.56-1.25 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.08.
실시예 95. 화합물 23 (1-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논 트리플루오로아세트산)
Figure pct00163
단계 a:
DMSO (5 mL) 중 1-[4-[브로모(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (0.40 g, 1.01 mmol) 및 피롤리딘 (0.72 g, 10.10 mmol)의 교반 용액에 Na2CO3 (0.32 g, 3.04 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 1-[4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온을 회백색 고체 (0.29 g, 74%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H26Cl2N2O2 [M + H]+: 385, 387 (3 : 2), 실측치 385, 387 (3 : 2).
단계 b:
아이오딘화수소 (4 mL) 중 1-[4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (0.27 g, 0.70 mmol)의 용액을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B에서 50% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.12분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 23 (1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일]에타논 트리플루오로아세트산)을 담황색 고체 (19 mg, 7%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H24Cl2N2O2 [M + H]+: 371, 373 (3 : 2), 실측치 371, 373 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.65-4.49 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.26-3.71 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 2H), 3.25-2.95 (m, 2H), 2.73-2.51 (m, 2H), 2.29-1.86 (m, 9H), 1.29-0.92 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.99.
실시예 96. 화합물 24 ((R)-4,5-디클로로-2-(히드록시(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)페놀) 및 화합물 319 ((S)-4,5-디클로로-2-(히드록시(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)페놀)
Figure pct00164
단계 a:
MeOH (5 mL) 중 4,5-디클로로-2-[(피페리딘-4-일)카르보닐]페놀 (중간체 2, 실시예 2) (0.31 g, 1.12 mol), AcOH (74 mg, 1.24 mol) 및 HCHO (41 mg, 1.35 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH(OAc)3 (0.71 g, 3.37 mol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmoL/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 16% B에서 54% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 7.95분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4,5-디클로로-2-[히드록시(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]페놀을 회백색 고체 (70 mg, 21%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2NO2 [M + H]+ 290, 292 (3 : 2) 실측치 290, 292 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.00-2.83 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 1H), 1.55-1.37 (m, 3H).
단계 b:
4,5-디클로로-2-(히드록시(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)페놀 (25 mg)을 다음 조건으로 정제용-키랄-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 키랄팩 AD-H, 2 x 25 cm; 이동상 A: 헥산 (0.1%DEA); 이동상 B: IPA; 유량: 20 mL/분; 구배: 20분 동안 5% B에서 5% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 13.55분, RT2: 16.98분; 주입 부피: 0.3 mL.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 16.98분에 화합물 24 ((R)-4,5-디클로로-2-(히드록시(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)페놀)로서 회백색 고체 (7.7 mg, 31%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2NO2 [M + H]+: 290, 292 (3 : 2), 실측치 290, 292 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 1H), 1.75-1.33 (m, 4H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 16.98분에 화합물 319 ((S)-4,5-디클로로-2-(히드록시(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)페놀)로서 회백색 고체 (8.3 mg, 33%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2NO2 [M + H]+: 290, 292 (3 : 2), 실측치 290, 292 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 1H), 1.75-1.33 (m, 4H).
실시예 97. 화합물 25 4,5-디클로로-2-(1-히드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸)페놀 이성질체 1 및 화합물 26 4,5-디클로로-2-(1-히드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸)페놀 이성질체 2
Figure pct00165
단계 a:
4,5-디클로로-2-(1-히드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸)페놀 (20 mg, 0.07 mmol)을 다음 조건으로 정제용-SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-4, AXIA 패킹됨, 2.12 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2 (70%), 이동상 B: MeOH(MeOH 중 2 mmol NH3) 30%; 유량: 40 mL/분; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: RT1: 4.9분; RT2: 5.8분.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 4.9분에 화합물 25 (4,5-디클로로-2-(1-히드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸)페놀 이성질체 1)로서 회백색 고체 (3.7 mg, 18%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2NO2 [M + 1]+: 290, 292 (3 : 2), 실측치 290, 292 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.06 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.82-1,68 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 5H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 5.8분에 화합물 26 (4,5-디클로로-2-(1-히드록시-1-(피페리딘-4-일)에틸)페놀 이성질체 2)으로서 회백색 고체 (3.9 mg, 19%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2NO2 [M + H]+: 290, 292 (3 : 2), 실측치 290, 292 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.06 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.82-1,68 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 5H).
실시예 98. 화합물 27 (1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(피리딘-2-일)아미노]메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00166
단계 a:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 1-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (0.20 g, 0.60 mmol) 및 2-브로모피리딘 (0.14 g, 0.91 mmol)의 교반 혼합물에 XantPhos (35 mg, 0.06 mmol), t-BuONa (0.17 g, 1.81 mmol) 및 Pd2(dba)3·CHCl3 (63 mg, 0.06 mmol)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (7/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)[1-(프로프-1-엔-2-일)피페리딘-4-일]메틸]피리딘-2-아민을 황색 오일 (56 mg, 18%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H23Cl2N3O2 [M + H]+: 408, 410 (3 : 2), 실측치 408, 410 (3 : 2).
단계 b:
DCM (1 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]피리딘-2-아민 (56.00 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.23 g, 0.92 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B에서 38% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 7.38분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 27 (1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(피리딘-2-일)아미노]메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (10 mg, 16%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H21Cl2N3O2 [M + H]+: 394, 396 (3 : 2), 실측치 394, 396 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99-7.92 (m, 1H), 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 31.7, 13.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 30.2, 13.7 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 25.8, 13.4 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 24.5, 12.4 Hz, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.55-1.18 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.02.
실시예 99. 화합물 28 (1-[4-[2-아미노-1-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)에틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온)
Figure pct00167
단계 a:
DMSO (5 mL) 중 1-[4-[브로모(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (0.50 g, 1.27 mmol)의 용액에 KCN (0.25 g, 3.81 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온되도록 하고, 19시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 포화 수성 FeSO4 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)아세토니트릴을 회백색 고체 (0.37 g, 86%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O2 [M + H]+: 341, 343 (3 : 2), 실측치 341, 343 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 35.2, 13.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.69 (m, 1H), 3.09-2.86 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.91-1.74 (m, 1H), 1.43-1.31 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.08-0.94 (m, 1H).
단계 b:
MeOH (5 mL) 중 2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)아세토니트릴 (0.37 g, 1.09 mmol) 및 NH3·H2O(0.5 mL, 12.84 mmol, 물 중 28%)의 교반 용액에 라니 니켈 (37 mg, 0.43 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 수소 하에 3회 탈기하고, 수소 하에 1.5 atm에서 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (15/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 1-[4-[2-아미노-1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온을 녹색 오일 (0.33 g, 87%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O2 [M + H]+: 345, 347 (3 : 2), 실측치 345, 347 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 35.2 13.3 Hz, 1H), 3.98-3.75 (m,1H), 3.85 (s, 3H), 3.13-2.88 (m, 3H), 2.68-2.41 (m, 1H), 2.06 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.43-0.85 (m, 4H).
단계 c:
CH2Cl2 (2 mL) 중 1-[4-[2-아미노-1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (0.16 g, 0.46 mmol) 및 Et3N (70 mg, 0.70 mmol)의 교반 용액에 TFAA (0.11 g, 0.51 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 N-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 담황색 오일 (0.17 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H21Cl2F3N2O3 [M + H]+: 441, 443 (3 : 2), 실측치 441, 443 (3 : 2).
단계 d:
DCM (5 mL) 중 N-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.17 g, 조 물질)의 용액에 BBr3 (1.00 g, 3.97 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 포화 수성 Na2CO3 (20 mL)으로 실온에서 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/3)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 N-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 회백색 고체 (0.14 g, 83%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2F3N2O3 [M + H]+: 427, 429, 실측치 427, 429; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 52.9, 13.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 51.4, 13.9 Hz, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.23-2.96 (m, 2H), 2.71-2.52 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.10 (d, J = 15.8 Hz, 3H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 1H), 1.14-0.92 (m, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.41.
단계 e:
MeOH/물 (5 mL/1 mL) 중 N-[2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.14 g, 0.33 mmol)의 교반 용액에 KOH (37 mg, 0.66 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 동안 25% B에서 55% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.22분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 28 (1-[4-[2-아미노-1-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)에틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온)을 회백색 고체 (43 mg, 40%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20Cl2N2O2 [M + H]+: 331, 333 (3 : 2), 실측치 331, 333 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 51.7, 12.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 48.6, 13.8 Hz, 1H), 3.28-2.99 (m, 3H), 2.71-2.49 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.08 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.45-0.90 (m, 3H).
실시예 100. 화합물 29 (1-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00168
단계 a:
CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[아미노(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.64 mmol) 및 Et3N (97 mg, 0.96 mmol)의 교반 용액에 4-클로로부타노일 클로라이드 (0.10 g, 0.71 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (0.35 g)을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H31Cl3N2O4 [M + H]+: 493, 495 (3 : 2), 실측치 493, 495 (3 : 2).
단계 b:
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-((4-클로로부탄아미도)(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 조 물질)의 교반 용액에 NaH (0.14 g, 3.54 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 50℃에서 16 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.25 g, 83%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H30Cl2N2O4 [M + H]+: 457, 459 (3 : 2), 실측치 457, 459 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.84 (S, 3H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.97-2.71 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.07-1.84 (m, 3H), 1.70-160 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.621.29 (m, 2H).
단계 c:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.55 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (1.10 g, 4.37 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6.5분 동안 25% B에서 53% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 4.57분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 29 (1-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산)를 자주색 고체 (75.2 mg, 40%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O2 [M + H]+: 343, 345 (3 : 2), 실측치 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.17 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.13-2.93 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.70 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.62-1.47 (m, 1H), 1.44-1.29 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.08.
실시예 101. 화합물 30 (1-(히드록시(피페리딘-4-일)메틸)나프탈렌-2-올)
Figure pct00169
단계 a:
DCE (5 mL) 중 2-메톡시나프탈렌 (0.38 g, 2.45 mmol) 및 1-아세틸피페리딘-4-카르보닐 클로라이드 (0.55 g, 2.94 mmol)의 교반 용액에 AlCl3 (0.96 g, 7.21 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC(PE/EA 1/1)에 의해 정제하여 1-[4-[(2-메톡시나프탈렌-1-일)카르보닐]피페리딘-1-일]에탄-1-온을 담황색 오일 (0.40 g, 53%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H21NO3 [M + H]+ 312 실측치 312; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05-7.93 (m, 2H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.95 (td, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.82-1.55 (m, 2H).
단계 b:
수성 HCl (6 N, 5 mL) 중 1-(4-(2-메톡시-1-나프토일)피페리딘-1-일)에타논 (0.15 g, 0.07 mmol)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 값을 8로 조정한 다음, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물; 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 11% B에서 50% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.52분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (2-히드록시나프탈렌-1-일)(피페리딘-4-일)메타논을 회백색 고체 (35 mg, 30%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H17NO2 [M + H]+: 256, 실측치 256; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83-7.73 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.22-3.10 (m, 3H), 2.75 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 12.9 Hz, 2H).
단계 c:
MeOH 중 (2-히드록시나프탈렌-1-일)(피페리딘-4-일)메타논 (30 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (9 mg, 0.24 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (10 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물; 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 9분 동안 10% B에서 40% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.10분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 30 (1-(히드록시(피페리딘-4-일)메틸)나프탈렌-2-올)을 회백색 고체 (7.5 mg, 25%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H19NO2 [M + H]+: 258, 실측치 258; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.21-1.98 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 1H).
실시예 102. 화합물 31 (4,5-디클로로-2-[(메틸아미노)(피페리딘-4-일)메틸]페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00170
단계 a:
MeOH (5 mL) 중 1-[4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)카르보닐]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (실시예 4, 단계 a) (0.25 g, 0.76 mmol)의 교반 혼합물에 메탄아민 히드로클로라이드 (0.26 g, 3.79 mmol) 및 NaBH3CN (0.14 g, 2.27 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 60℃에서 8시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 60% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온을 담황색 오일 (0.20 g, 76%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O2 [M + H]+: 345, 347 (3 : 2), 실측치 345, 347 (3 : 2).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 1-[4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (0.20 g, 0.58 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.72 g, 2.90 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 조 1-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)에타논을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20Cl2N2O2 [M + H]+: 331, 333 (3 : 2), 실측치 331, 333 (3 : 2).
단계 c:
수성 HCl (6 N, 10 mL) 중 1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (0.18 g, 0.54 mmol)의 용액을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm, 10 nm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 11% B에서 25% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 7.87분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 31 (4,5-디클로로-2-[(메틸아미노)(피페리딘-4-일)메틸]페놀 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (25 mg, 15%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H18Cl2N2O [M + H]+: 289, 291 (3 : 2), 실측치 289, 291 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.13-2.86 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.59-2.44 (m, 1H), 2.24 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.76-1.33 (m, 3H); 19F NMR (282, CD3OD) δ -76.96.
실시예 103. 화합물 32 (2-(아미노(피롤리딘-3-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산 부분입체이성질체 1) 및 화합물 33 (2-(아미노(피롤리딘-3-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산 부분입체이성질체 2)
Figure pct00171
단계 a:
DCM (5 mL) 중 1-아세틸피롤리딘-3-카르복실산 (중간체 62, 실시예 62) (0.49 g, 3.09 mmol)의 교반 혼합물에 술푸로일 디클로라이드 (1.10 g, 9.28 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCE (6 mL)에 용해시킨 다음, 용액을 질소 분위기 하에 -5℃에서 DCE (10 mL) 중 1,2-디클로로-4-메톡시벤젠 (0.34 g, 1.90 mmol) 및 AlCl3 (1.23 g, 9.26 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 -5℃에서 물 (25 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 HCl (1 N, 3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[3-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)카르보닐]피롤리딘-1-일]에탄-1-온을 담황색 오일 (0.49 g, 45%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H13Cl2NO3 [M + H]+: 302, 304 (3 : 2), 실측치 302, 304 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.42-4.17 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 2H), 3.70-3.48 (m, 2H), 2.49-2.21 (m, 2H), 2.10 (d, J = 8.9 Hz, 3H).
단계 b:
DMF (5 mL) 중 1-[3-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)카르보닐]피롤리딘-1-일]에탄-1-온 (0.48 g, 1.59 mmol), K2CO3 (0.44 g, 3.18 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.27 g, 1.75 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 실온에서 물 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (12/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[3-([4,5-디클로로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]카르보닐)피롤리딘-1-일]에탄-1-온을 담황색 오일 (0.49 g, 73%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H21Cl2NO4 [M + H]+: 422, 424 (3 : 2), 실측치 422, 424 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (dt, J = 23.3, 6.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 4H).
단계 c:
THF (5 mL) 중 1-[3-([4,5-디클로로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐]카르보닐)피롤리딘-1-일]에탄-1-온 (0.42 g, 0.99 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.60 g, 4.97 mmol)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (1.81 g, 7.96 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[(1-아세틸피롤리딘-3-일)([4,5-디클로로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐])메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.81 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H30Cl2N2O4S [M + H]+: 525, 527 (3 : 2), 실측치 525, 527 (3 : 2).
단계 d:
MeOH (4 mL) 중 N-(1-아세틸피롤리딘-3-일)([4,5-디클로로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐])메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.81 g, 1.54 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (0.12 g, 3.08 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (15 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[(1-아세틸피롤리딘-3-일)([4,5-디클로로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.61 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H32Cl2N2O4S [M + H]+: 527, 529 (3 : 2), 실측치 527, 529 (3 : 2).
단계 e:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 N-[(1-아세틸피롤리딘-3-일)([4,5-디클로로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.61 g, 1.16 mmol)의 교반 혼합물에 수성 HCl (4 N, 2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (20/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 1-[3-[아미노([4,5-디클로로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐])메틸]피롤리딘-1-일]에탄-1-온을 담황색 오일 (0.35 g, 58% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H24Cl2N2O3 [M + H]+: 423, 425 (3 : 2), 실측치 423, 425 (3 : 2).
단계 f:
1-[3-[아미노([4,5-디클로로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐])메틸]피롤리딘-1-일]에탄-1-온 (90 mg, 0.21 mmol) 및 HCl (6 N, 2 mL)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 5.5분 동안 20% B에서 35% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 4.70분, RT2: 5.00분. 4.70분에 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 33 (2-(아미노(피롤리딘-3-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산 부분입체이성질체 2)을 담황색 고체 (9 mg, 11%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C11H14Cl2N2O [M + H]+: 261, 263 (3 : 2), 실측치 261, 263 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.44 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.64-3.47 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.29-3.06 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.00. 그리고 5.00분에 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 농축시켜 화합물 32 (2-(아미노(피롤리딘-3-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산 부분입체이성질체 1)를 담황색 고체 (12 mg, 15%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C11H14Cl2N2O [M + H]+: 261, 263 (3 : 2), 실측치 261, 263 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.76-3.57 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 3H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.01.
실시예 104. 화합물 35 (2-(아미노(1-토실피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀)
Figure pct00172
단계 a:
DCM (2 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 0.29 mmol) 및 Et3N (58 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (60 mg, 0.31 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4-메틸벤젠)술포닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (50 mg, 26%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H34Cl2N2O4S2 [M + H]+: 573, 575 (3 : 2), 실측치 573, 575 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.19-6.02 (m, 1H), 5.48-5.29 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37-2.12 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.43-1.28 (m, 3H), 1.112 (s, 9H).
단계 b:
THF (2 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4-메틸벤젠)술포닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (50 mg, 0.09 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.01 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (5 mg, 0.14 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (10 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-토실피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H30Cl2N2O4S2 [M + H]+: 533, 535 (3 : 2), 실측치 533, 535 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-토실피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 50% B에서 88% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.20분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 수집하여 화합물 35 (2-(아미노(1-토실피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀)를 황색 고체 (12 mg, 35% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H22Cl2N2O3S [M + H]+: 429, 431 (3 : 2), 실측치 429, 431 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.95-3.69 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33-2.11 (m, 2H), 2.03-1.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.81-1.54 (m, 1H), 1.56-1.16 (m, 3H).
실시예 105. 화합물 36 (N-[(2-히드록시나프탈렌-1-일)(피페리딘-4-일)메틸]아세트아미드 트리플루오로아세트산)
Figure pct00173
단계 a:
MeOH (3 mL) 중 N-[(2-히드록시나프탈렌-1-일)(피리딘-4-일)메틸]아세트아미드 (중간체 7, 실시예 7) (0.10 g, 0.34 mmol)의 용액에 PtO2 (7 mg, 0.03 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 3회 탈기하고, 수소 분위기 (50 atm) 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 동안 15% B에서 35% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.67분. 목적 생성물을 함유하는 수집된 분획을 감압 하에 농축시켜 화합물 36 (N-[(2-히드록시나프탈렌-1-일)(피페리딘-4-일)메틸]아세트아미드 트리플루오로아세트산)을 담황색 고체 (90 mg, 90%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H22N2O2 [M + H]+: 299, 실측치 299; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.35-2.22 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.49-1.32 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.11.
실시예 106. 화합물 34 (1-(아미노(피페리딘-4-일)메틸)나프탈렌-2-올 트리플루오로아세트산)
Figure pct00174
단계 a:
수성 HCl (6 N, 5 mL) 중 N-((2-히드록시나프탈렌-1-일)(피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드 (화합물 36의 유리 염기, 실시예 105) (0.20 g, 0.67 mmol)의 용액을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 5% B에서 25% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.35분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 화합물 34 (1-(아미노(피페리딘-4-일)메틸)나프탈렌-2-올 트리플루오로아세트산)를 회색 고체 (2 mg, 1%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20N2O [M + H]+: 257, 실측치 257; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.94-2.75 (m, 2H), 2.41 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.87-1.68 (m, 1H), 1.56-1.39 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.97.
실시예 107. 화합물 37 (2-[아미노(피페리딘-4-일)메틸]-3,4,5-트리클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00175
단계 a:
3,4,5-트리클로로페놀 (실시예 9, 단계 a) (0.59 g, 2.99 mmol), 아세트아미드 (0.21 g, 3.59 mmol) 및 피리딘-4-카르브알데히드 (0.32 g, 2.99 mmol)의 교반 혼합물에 AlCl3 (0.06 g, 0.45 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (25 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중 50% ACN (+ 0.05% TFA)으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[피리딘-4-일(2,3,4-트리클로로-6-히드록시페닐)메틸]아세트아미드를 담황색 오일 (0.14 g, 12%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H11Cl3N2O2 [M + H]+: 345, 347, 349 (3:3: 1), 실측치 345, 347, 349 (3:3: 1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.79-8.70 (m, 2H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.17 (s, 3H).
단계 b:
20 mL MeOH/AcOH (v/v = 1/1) 중 N-[피리딘-4-일(2,3,4-트리클로로-6-히드록시페닐)메틸]아세트아미드 (0.10 g, 0.29 mmol)의 용액에 PtO2 (20 mg, 0.09 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (50 atm) 하에 30℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 수성 층을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[피페리딘-4-일(2,3,4-트리클로로-6-히드록시페닐)메틸]아세트아미드를 무색 오일 (0.10 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H17Cl3N2O2 [M + H]+: 351, 353, 355 (3:3: 1), 실측치 351, 353, 355 (3:3: 1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.04-6.87 (m, 1H), 5.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.06-2.78 (m, 2H), 2.54-2.03 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.61-1.42 (m, 3H).
단계 c:
진한 HCl (3 mL) 중 N-[피페리딘-4-일(2,3,4-트리클로로-6-히드록시페닐)메틸]아세트아미드 (0.10 g, 0.29 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 동안 5% B에서 40% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 7.18분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 37 (2-[아미노(피페리딘-4-일)메틸]-3,4,5-트리클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 담황색 고체 (70 mg, 57% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H15Cl3N2O [M + H]+: 309, 311, 313 (3 : 3 : 1), 실측치 309, 311, 313 (3 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 4.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.05 (td, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.26 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.06.
실시예 108. 화합물 38 (5-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-2-온 트리플루오로아세트산 부분입체이성질체 1) 및 화합물 39 (5-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-2-온 부분입체이성질체 2)
Figure pct00176
단계 a:
3,4-디클로로페놀 (2.00 g, 12.27 mmol), 6-브로모피리딘-3-카르브알데히드 (2.30 g, 12.27 mmol), 아세트아미드 (0.87 g, 14.72 mmol) 및 AlCl3 (0.245 g, 1.84 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EA (5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/3)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(6-브로모피리딘-3-일)(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]아세트아미드를 담황색 고체 (1.21 g, 20%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H11BrCl2N2O2 [M + H]+: 389, 391, 393 (2:3: 1), 실측치 389, 391, 393 (2:3: 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).
단계 b:
DMF (5 mL) 중 N-[(6-브로모피리딘-3-일)(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]아세트아미드 (0.51 g, 1.32 mmol), (E)-N-(페닐메틸리덴)히드록실아민 (0.21 g, 1.71 mmol), Pd2(dba)3 (0.12 g, 0.13 mmol), RockPhos (0.12 g, 0.26 mmol) 및 Cs2CO3 (0.94 g, 2.9 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, DCM/MeOH (10/1, 3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH (10 : 1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]아세트아미드를 담황색 오일 (0.26 g, 60%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H12Cl2N2O3 [M + H]+: 327, 329 (3 : 2), 실측치 327, 329 (3 : 2).
단계 c:
수성 HCl (6 N, 2 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]아세트아미드 (65 mg)의 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmoL/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 15% B에서 68% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.07분. 생성물을 함유하는 합한 분획을 감압 하에 농축시켜 5-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 회백색 고체 (20 mg, 35%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H10Cl2N2O2 [M + H]+: 285, 287 (3 : 2), 실측치 285, 287 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H).
단계 d:
수성 HCl (1 N, 0.1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 5-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-1,2-디히드로피리딘-2-온 (70 mg, 0.25 mmol) 및 PtO2 (7 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 (50 atm) 하에 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 8% B에서 40% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: RT1: 5.33분, RT2: 5.72분.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 5.33분에 화합물 38 (5-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-2-온 트리플루오로아세트산 부분입체이성질체 1)로서 회백색 고체 (4.5 mg, 6%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H14Cl2N2O2 [M + H]+: 289, 291 (3 : 2), 실측치 289, 291 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.85-1.65 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.98.
5.72분에 보다 느리게 용리하는 불순물을 함유한 거울상이성질체를 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 재정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 8% B에서 60% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.92분. 생성물을 함유하는 합한 분획을 감압 하에 농축시켜 화합물 39 (5-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-2-온 부분입체이성질체 2)를 회백색 고체 (2.8 mg, 3%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H14Cl2N2O2 [M + H]+: 289, 291 (3 : 2), 실측치 289, 291 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 12.4, 10.2 Hz, 1H), 2.41-2.18 (m, 3H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H).
실시예 109. 화합물 40 (2-[1-아미노-1-(피페리딘-4-일)에틸]-4,5-디클로로페놀)
Figure pct00177
단계 a:
톨루엔 (2 mL) 중 CH3Li (1.4 mL, 2.31 mmol, 에테르 중 1.6 M)의 교반 용액에 THF (10 mL) 중 N-[(1Z)-(1-아세틸피페리딘-4-일)(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.50 g, 1.15 mmol) 및 AlMe3 (0.17 g, 2.31 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (20/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (0.10 g, 19%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H30Cl2N2O3S [M + H]+: 449, 451 (3 : 2), 실측치 449, 451 (3 : 2).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 N-[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.22 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.33 g, 1.34 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (1 ml)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 1-[4-[1-아미노-1-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)에틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온을 담황색 오일 (0.10 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20Cl2N2O2 [M + H]+: 331, 333 (3 : 2), 실측치 331, 333 (3 : 2).
단계 c:
수성 HCl (6 N, 4 mL) 중 1-[4-[1-아미노-1-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)에틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (0.10 g, 0.30 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmoL/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 동안 15% B에서 50% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.65분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 40 (2-[1-아미노-1-(피페리딘-4-일)에틸]-4,5-디클로로페놀)을 담황색 고체 (35 mg, 55% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H18Cl2N2O [M + H]+ 289, 291 (3 : 2), 실측치 289, 291 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.29-3.14 (m, 2H), 2.84-2.61 (m, 2H), 2.21-2.03 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.46-1.28 (m, 2H).
실시예 110. 화합물 41 (2-(아미노(1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00178
단계 a:
ACN (5 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.24 mmol) 및 DIPEA (46 mg, 0.36 mmol)의 교반 혼합물에 (브로모메틸)벤젠 (49 mg, 0.29 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 희석하고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (25/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 N-[(1-벤질피페리딘-4-일)[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (31 mg, 26%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H34Cl2N2O2S [M + H]+: 509, 511 (3 : 2), 실측치 509, 511 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.36-7.18 (m, 6H), 6.10-5.94 (m, 1H), 5.53-5.23 (m, 3H), 4.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.53-4.42 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.93-2.67 (m, 2H), 1.98-1.57 (m, 4H), 1.31-1.14 (m, 3H), 1.12 (s, 9H).
단계 b:
THF (2 mL) 중 N-[(1-벤질피페리딘-4-일)[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (31 mg, 0.06 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.006 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (4 mg, 0.09 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-((1-벤질피페리딘-4-일)(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H30Cl2N2O2S [M + H]+: 469, 471 (3 : 2), 실측치 469, 471 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-((1-벤질피페리딘-4-일)(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 10% B에서 60% B; 검출기: UV 254 nm; 체류 시간: 5.9분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 수집하여 화합물 41 (2-(아미노(1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (12.4 mg, 43% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H22Cl2N2O [M + H]+: 365, 367 (3 : 2), 실측치 365, 367 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.62-7.40 (m, 6H), 7.11 (s, 1H), 4.37-4.28 (m, 3H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.17-2.91 (m, 2H), 2.55-2.38 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 1H), 1.83-1.44 (m, 3H); 19F NMR (282, CD3OD) δ -76.98.
실시예 111. 화합물 42 (2-[아미노(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00179
단계 a:
THF (8 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (실시예 6, 단계 b) (0.71 g, 2.51 mmol)의 교반 용액에 i-PrMgCl (1.68 mL, 3.36 mmol, THF 중 2 M 용액)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 3-[메톡시(메틸)카르바모일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.50 g, 1.68 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[[2-(부트-3-엔-1-일)-4,5-디클로로페닐]카르보닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.32 g, 40%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H27Cl2NO4 [M + Na]+: 462, 464 (3 : 2), 실측치 462, 464 (3 : 2);
단계 b:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]카르보닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.25 g, 0.57 mmol) 및 tert-부탄술핀아미드 (83 g, 0.68 mmol)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (0.26 g, 1.14 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석한 다음, 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 황색 고체 (0.26 g, 76%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H36Cl2N2O4S [M + Na]+: 565, 567 (3 : 2), 실측치 565, 567 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.12-5.99 (m, 1H), 5.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.87-1.66 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.22 (s, 9H).
단계 c:
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.20 g, 0.37 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (28 mg, 0.74 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.20 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H38Cl2N2O4S [M + H]+: 545, 547 (3 : 2), 실측치 545, 547 (3 : 2).
단계 d:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.20 g, 0.37 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.004 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (28 mg, 0.73 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.13 g, 54% 전체 2 단계)를 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H34Cl2N2O4S [M + Na]+: 527, 529 (3 : 2), 실측치 527, 529 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.30-4.00 (m, 3H), 2.42 (s, 1H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.80-1.54 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 10H), 1.27-1.19 (m, 10H).
단계 e:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 3-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.13 g, 0.26 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.50분 동안 5% B에서 60% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.40분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 42 (2-[아미노(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)를 담분홍색 고체 (37.7 mg, 47%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H18Cl2N2O [M + H]+: 301, 303 (3 : 2), 실측치 301, 303 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.28-4.09 (m, 2H), 4.06-3.88 (m, 1H), 2.77-2.55 (m, 1H), 2.23-1.99 (m, 4H), 1.99-1.70 (m, 2H), 1.70-1.27 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.95.
실시예 112. 화합물 43 (1-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2-메틸프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00180
단계 a:
DMF (5 mL) 중 HATU (0.27 g, 0.72 mmol) 및 2-메틸프로판산 (63 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액에 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.24 mmol) 및 Et3N (72 mg, 0.72 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피로 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (70 mg, 60%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H34Cl2N2O3S [M + H]+: 489, 491 (3 : 2), 실측치 489, 491 (3 : 2).
단계 b:
THF (2 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (70 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2 mg, 0.002 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (12 mg, 0.31 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-이소부티릴피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H30Cl2N2O3S [M + H]+: 449, 451 (3 : 2), 실측치 449, 451 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-이소부티릴피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 23% B에서 45% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.58분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 43 (1-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2-메틸프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 분홍색 고체 (12.0 mg, 22% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O2 [M + H]+: 345, 347 (3 : 2), 실측치 345, 347 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.73-4.50 (m, 1H), 4.21-3.98 (m, 2H), 3.14-2.89 (m, 2H), 2.69-2.29 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 1H), 1.43-1.15 (m, 3H), 1.15-0.95 (q, J = 6.6 Hz, 6H); 19F-NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.98.
실시예 113. 화합물 44 (2-(아미노(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀)
Figure pct00181
단계 a:
DCM (5 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol), HOAc (29 mg, 0.48 mmol) 및 디히드로-2H-피란-4 (3H)-온 (96 mg, 0.95 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH(OAc)3 (0.30 g, 1.43 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(옥산-4-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.20 g, 75%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H36Cl2N2O3S [M + H]+: 503, 505 (3 : 2), 실측치 503, 505 (3 : 2).
단계 b:
THF (3 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(옥산-4-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 mg, 0.46 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.11 g, 0.09 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (35 mg, 0.92 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H32Cl2N2O3S [M + H]+: 463, 465 (3 : 2), 실측치 463, 465 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 9분 동안 30% B에서 40% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 7.28분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 수집하여 화합물 44 (2-(아미노(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀)를 회백색 고체 (28 mg, 17% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H24Cl2N2O2 [M + H]+: 359, 361 (3 : 2), 실측치 359, 361 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.99 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.61-2.43 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 2H), 2.00 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.86-1.73 (m, 3H), 1.62-1.23 (m, 5H).
실시예 114. 화합물 45 (2-(아미노(1-(피롤리딘-1-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00182
단계 a:
DCM (5 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.28 g, 0.67 mmol) 및 Et3N (0.20 g, 2.00 mmol)의 교반 용액에 피롤리딘-1-술포닐 클로라이드 (0.34 g, 2.00 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 40%에서 80% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(피롤리딘-1-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체 (0.30 g, 73%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H35Cl2N3O4S2 [M + H]+: 552, 554 (3 : 2), 실측치 552, 554 (3 : 2).
단계 b:
THF (3 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(피롤리딘-1-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.30 g, 0.54 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (13 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (41 mg, 1.09 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(피롤리딘-1-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H31Cl2N3O4S2 [M + H]+: 512, 514 (3 : 2), 실측치 512, 514 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(피롤리딘-1-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 1.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 21% B에서 58% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.80분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 45 (2-(아미노(1-(피롤리딘-1-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (30 mg, 18% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H23Cl2N3O3S [M + H]+: 408, 410 (3 : 2), 실측치 408, 410 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 4H), 2.85 (td, J = 12.5, 2.6 Hz, 1H), 2.73 (td, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.27-2.12 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 5H), 1.54-1.24 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.95.
실시예 115. 화합물 46 (4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드)
Figure pct00183
단계 a:
DCM (3 mL, 47.19 mmol) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.17 g, 0.41 mmol) 및 Et3N (0.12 g, 1.22 mmol)의 교반 용액에 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 (0.13 g, 1.22 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드를 황색 고체 (80 mg, 36%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H33Cl2N3O3S [M + H]+: 490, 492 (3 : 2), 실측치 490, 492 (3 : 2).
단계 b:
THF (2 mL) 중 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (80 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (38 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (25 mg, 0.65 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H29Cl2N3O3S [M + H]+: 450, 452 (3 : 2), 실측치 450, 452 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 1.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 23% B에서 70% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.12분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 46 (4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드)을 회백색 고체 (18 mg, 37% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H21Cl2N3O2 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2), 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.83-2.63 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 2H), 1.49-1.18 (m, 3H).
실시예 116. 화합물 47 (1-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2-히드록시에탄-1-온)
Figure pct00184
단계 a:
DMF (4 mL) 중 HATU (0.27 g, 0.72 mmol) 및 2-히드록시아세트산 (54 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액에 DMF (1 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.24 mmol)의 용액 및 Et3N (72 mg, 0.72 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 플래쉬에 의해로 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (60 mg, 53%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2N2O4S [M + H]+: 477, 479 (3 : 2), 실측치 477, 479 (3 : 2).
단계 b:
THF (3 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (60 mg, 0.13 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3 mg, 0.003 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (5 mg, 0.13 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H26Cl2N2O4S [M + H]+: 437, 439 (3 : 2), 실측치 437, 439 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.23 mmol)의 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD, 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 23% B에서 50% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.67분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 47 (1-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2-히드록시에탄-1-온)을 황색 고체 (20 mg, 13%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H18Cl2N2O3 [M + H]+: 333, 335 (3 : 2), 실측치 333, 335 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 38.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 38.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.50-1.15 (m, 3H).
실시예 117. 화합물 48 (1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴 트리플루오로아세트산)
Figure pct00185
단계 a:
DMF (3 mL) 중 HATU (0.42 g, 1.09 mmol) 및 1-시아노시클로프로판-1-카르복실산 (48 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 Et3N (43 mg, 0.43 mmol), 및 DMF (2 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (90 mg, 0.21 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 30%에서 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피로 정제하여 N-([1-[(1-시아노시클로프로필)카르보닐]피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.10 g, 82%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H31Cl2N3O3S [M + H]+: 512, 514 (3 : 2), 실측치 512, 514 (3 : 2).
단계 b:
THF (3 mL) 중 N-([1-[(1-시아노시클로프로필)카르보닐]피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.20 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (15 mg, 0.39 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-((1-(1-시아노시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H27Cl2N3O3S [M + H]+: 472, 474 (3 : 2), 실측치 472, 474 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 N-((1-(1-시아노시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 1.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 18% B에서 68% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.20분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 48 (1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (28.4 mg, 53% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2N3O2 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2), 실측치 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.54 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.30-3.02 (m, 1H), 2.95-2.58 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.58 (s, 4H), 1.50-1.28 (m, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.03.
실시예 118. 화합물 49 (1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-3-히드록시-3-메틸부탄-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00186
단계 a:
DMF (3 mL) 중 HATU (0.49 g, 1.29 mmol) 및 3-히드록시-3-메틸부탄산 (0.10 g, 0.86 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.86 g, 0.86 mmol), 및 DMF (2 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.18 g, 0.43 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 50%에서 80% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 적색 고체 (0.14 g, 54%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H36Cl2N2O4S [M + H]+: 519, 521 (3 : 2), 실측치 519, 521 (3 : 2).
단계 b:
THF (5 mL) 중 N-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.14, 0.27 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (34 mg, 0.03 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (16 mg, 0.41 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H32Cl2N2O4S [M + H]+: 479, 481 (3 : 2), 실측치 479, 481 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 50% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.28분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 49 (1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-3-히드록실-3-메틸부탄-1-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (37 mg, 49% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H24Cl2N2O3 [M + H]+: 375, 377 (3 : 2), 실측치 375, 377 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 54.9, 13.4 Hz, 1H), 4.25-4.03 (m, 2H), 3.20-2.96 (m, 1H), 2.75-2.53 (m, 3H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.47-1.12 (m, 9H); 19F-NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.00.
실시예 119. 화합물 50 ((2S)-2-아미노-1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00187
단계 a:
DMF (5 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (0.20 g, 1.06 mmol) 및 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.44 g, 1.06 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.32 g, 3.18 mmol) 및 EDCI (0.61 g, 3.18 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (9/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2S)-1-(4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트를 황색 고체 (0.15 g, 42%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H41Cl2N3O5S [M + H]+: 590, 592 (3 : 2), 실측치 590, 592 (3 : 2).
단계 b:
THF (3 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1-(4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.002 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (16 mg, 0.34 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 ((2S)-1-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H37Cl2N3O5S [M + H]+: 550, 552 (3 : 2), 실측치 550, 552 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (조 물질)의 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (6 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA (3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm s 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 5% B에서 42% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.80분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 50 ((2S)-2-아미노-1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 황색 고체 (47.2 mg, 53% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H21Cl2N3O2 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2), 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 38.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 38.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.25-3.01 (m, 1H), 2.85-2.57 (m, 1H), 2.52-2.32 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.46 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.44-1.05 (m, 3H); 19F-NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.93.
실시예 120. 화합물 51 (2-[아미노[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00188
단계 a:
MeOH (4 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol) 및 시클로프로판카르브알데히드 (50 mg, 0.71 mmol)의 교반 용액에 AcOH (29 mg, 0.48 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.30 g, 1.43 mmo)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 70% MeOH로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.17 g, 75%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H34Cl2N2O2S [M + H]+: 473, 475 (3 : 2), 실측치 473, 475 (3 : 2).
단계 b:
THF (4 mL) 중 N-[[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.17g, 0.36 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.01 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (20 mg, 0.54 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-((1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H30Cl2N2O2S [M + H]+: 433, 435 (3 : 2), 실측치 433, 435 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-[[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일](4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 0.28 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 33% B에서 50% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.86분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 51 (2-[아미노[1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (18 mg, 19% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O [M + H]+: 329, 331 (3 : 2), 실측치 329, 331 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.10-2.87 (m, 4H), 2.53-2.36 (m, 1H), 2.25 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.80-1.49 (m, 3H), 1.20-1.03 (m, 1H), 0.86-0.71 (m, 2H), 0.50-0.30 (m, 2H).
실시예 121. 화합물 52 (2-[아미노(아제티딘-3-일)메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00189
단계 a:
THF (20 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (실시예 6, 단계 b) (2.40 g, 8.60 mmol)의 교반 용액에 i-PrMgCl (5.73 mL, 11.46 mmol, THF 중 2 M)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 3-[메톡시(메틸)카르바모일]아제티딘-1-카르복실레이트 (1.40 g, 5.73 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]카르보닐]아제티딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.30 g, 53%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H21Cl2NO4 [M + Na]+: 408, 410 (3 : 2), 실측치 408, 410 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.28-6.06 (m, 1H), 5.56-5.36 (m, 2H), 4.74 (d, J = 5.8, Hz, 2H), 4.19-4.00 (m, 5H), 1.46 (s, 9H).
단계 b:
THF (8 mL) 중 tert-부틸 3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]카르보닐]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.29 mmol) 및 tert-부탄술핀아미드 (0.47 g, 3.88 mmol)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (2.36 g, 10.36 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고, 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.49 g, 70%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H30Cl2N2O4S [M + H]+: 489, 491 (3 : 2), 실측치 489, 491 (3 : 2).
단계 c:
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.49 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (76 mg, 2.00 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.50 g, 조 물질)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H32Cl2N2O4S [M + Na]+: 513, 515 (3 : 2), 실측치 513, 515 (3 : 2).
단계 d:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.02 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.05 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (77 mg, 2.03 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 65% 전체 2 단계)를 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28Cl2N2O4S [M + Na]+ 473, 475 (3 : 2), 실측치 473, 475 (3 : 2).
단계 e:
1,4-디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 3-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.44 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 9분 동안 6% B에서 18% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.80분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 52 (2-[아미노(아제티딘-3-일)메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)를 자주색 오일 (44.7 mg, 28%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C10H12Cl2N2O [M + H]+: 247, 249 (3 : 2), 실측치 247, 249 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.31-4.13 (m, 2H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.90-3.69 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.11.
실시예 122. 화합물 53 (4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드)
Figure pct00190
단계 a:
DCM (3 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol) 및 Et3N (72 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액에 이소시아네이토트리메틸실란 (66 mg, 0.57 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드를 무색 오일 (0.15 g, 68%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H29Cl2N3O3S [M + H]+: 462, 464 (3 : 2), 실측치 462, 464 (3 : 2).
단계 b:
THF (5 mL) 중 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드 (0.15 g, 0.33 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (18 mg, 0.50 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르복스아미드를 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H25Cl2N3O3S [M + H]+: 422, 424 (3 : 2), 실측치 422, 424 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (조 물질)의 교반 혼합물에 수성 HCl (6 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 동안 5% B에서 90% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.75분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 53 (4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드)을 회백색 고체 (69.6 mg, 71% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2N3O2 [M + H]+: 318, 320 (3 : 2), 실측치 318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.85-2.62 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.50-1.09 (m, 3H).
실시예 123. 화합물 54 ((2R)-2-아미노-1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00191
단계 a:
DMF (5 mL) 중 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (0.20 g, 1.06 mmol) 및 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.44 g, 1.06 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.32 g, 3.18 mmol) 및 EDCI (0.61 g, 3.18 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (9/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((2R)-1-(4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트를 황색 고체 (0.10 g, 36%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H41Cl2N3O5S [M + H]+: 590, 592 (3 : 2), 실측치 590, 592 (3 : 2).
단계 b:
THF (3 mL) 중 tert-부틸 ((2R)-1-(4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (0.10 g, 0.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.002 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (16 mg, 0.34 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (tert-부틸 ((2R)-1-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H37Cl2N3O5S [M + H]+: 550, 552 (3 : 2), 실측치 550, 552 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 ((2R)-1-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (조 물질)의 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (6 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA (3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 5% B에서 42% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.80분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 수집하여 화합물 54 ((2R)-2-아미노-1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 황색 고체 (34.5 mg, 48% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H21Cl2N3O2 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2), 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 38.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 38.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.25-3.01 (m, 1H), 2.83-2.57 (m, 1H), 2.50-2.29 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 1H), 1.41 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.52-1.10 (m, 3H); 19F-NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.92.
실시예 124. 화합물 55 (2-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-N,N-디메틸아세트아미드)
Figure pct00192
단계 a:
DCM (3 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.24 mmol) 및 DIEA (62 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 (48 mg, 0.29 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 80% ACN을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드를 황색 오일 (50 mg, 42%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H35Cl2N3O3S [M + H]+: 504, 506 (3 : 2), 실측치 504, 506 (3 : 2).
단계 b:
THF (4 mL) 중 2-(4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (50 mg, 0.10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3 mg, 0.002 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (5 mg, 0.12 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 2-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H31Cl2N3O3S [M + H]+: 464, 466 (3 : 2), 실측치 464, 466 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 2-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (50 mg, 0.11 mmol)의 교반 혼합물에 수성 HCl (6 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 내 5% B에서 60% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.38분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 55 (2-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-N,N-디메틸아세트아미드)를 무색 오일 (18 mg, 46% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H23Cl2N3O2 [M + H]+: 360, 362 (3 : 2), 실측치 360, 362 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.03 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.16-1.96 (m, 2H), 1.94-1.71 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 3H).
실시예 125. 화합물 56 (2-[아미노[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00193
단계 a:
ACN (5 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (0.11 g, 0.72 mmol)의 교반 혼합물에 DIEA (0.12 g, 0.95 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 80% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일)아세테이트를 황색 오일 (0.18 g, 77%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H32Cl2N2O4S [M + H]+: 491, 493 (3 : 2), 실측치 491, 493 (3 : 2).
단계 b:
THF (3 mL) 중 메틸 2-(4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일)아세테이트 (0.18 g, 0.37 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.01 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (17 mg, 0.44 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28Cl2N2O4S [M + H]+: 451, 452 (3 : 2), 실측치 451, 452 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 메틸 2-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]아세테이트를 담황색 오일 (0.10 g, 80% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20Cl2N2O3 [M + H]+: 347, 349 (3 : 2), 실측치 347, 349 (3 : 2).
단계 d:
THF (3 mL) 중 메틸 2-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]아세테이트 (80 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액에 MeMgBr (0.27 g, 2.30 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 동안 5% B에서 45% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: 5분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 수집하여 화합물 56 (2-[아미노[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (15 mg, 19%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H24Cl2N2O2 [M + H]+: 347, 349 (3 : 2), 실측치 347, 349 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.24 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.29-2.96 (m, 4H), 2.55-2.30 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 1H), 1.95-1.48 (m, 3H), 1.35 (s, 6H).
실시예 126. 화합물 57 (4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-N-시클로프로필피페리딘-1-카르복스아미드)
Figure pct00194
단계 a:
THF (5 mL) 중 CDI (0.21 g, 1.29 mmol) 및 Et3N (0.26 g, 2.58 mmol)의 교반 용액에 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.18 g, 0.43 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 시클로프로판아민 (73.5 mg, 1.29 mmol)을 생성된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피로 정제하여 N-시클로프로필-4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드를 황색 오일 (0.17 g, 70%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H33Cl2N3O3S [M + H]+: 502, 504 (3 : 2), 실측치 502, 504 (3 : 2).
단계 b:
THF (5 mL) 중 N-시클로프로필-4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드 (0.17 g, 0.34 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (38 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (19 mg, 0.65 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-시클로프로필-4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르복스아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H29Cl2N3O3S [M + H]+: 462, 464 (3 : 2), 실측치 462, 464 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (4 mL) 중 N-시클로프로필-4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (조 물질)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (6 N, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 34% B에서 46% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.0분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 수집하여 화합물 57 (4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-N-시클로프로필피페리딘-1-카르복스아미드)을 회백색 고체 (25 mg, 31% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H21Cl2N3O2 [M + H]+: 358, 360 (3 : 2), 실측치 358, 360 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.78-2.59 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.29-1.08 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.52-0.40 (m, 2H).
실시예 127. 화합물 58 (2-[아미노([1-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-일])메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00195
단계 a:
ACN (8 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol) 및 DIEA (0.12 g, 0.95 mmol)의 교반 용액에 3-(브로모메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸 (0.13 g, 0.72 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 65% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (90 mg, 37%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H33Cl2N3O3S [M + H]+: 514, 516 (3 : 2), 실측치 514, 516 (3 : 2).
단계 b:
THF (3 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (90 mg, 0.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.003 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (7.9 mg, 0.21 mmol, 1.2 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H29Cl2N3O3S [M + H]+: 474, 476 (3 : 2), 실측치 474, 476 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 10% B에서 50% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.88분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 58 (2-[아미노([1-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-일])메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 갈색 고체 (9.8 mg, 20% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2N3O2 [M + H]+: 370, 372 (3 : 2), 실측치 370, 372 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.23-2.98 (m, 2H), 2.54-2.38 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.86-1.51 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.98.
실시예 128. 화합물 59 (2-[아미노(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00196
단계 a:
THF (15 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (실시예 6, 단계 b) (1.50 g, 5.17 mmol)의 교반 용액에 i-PrMgCl (3.44 mL, 6.88 mmol, THF 중 2 M)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-플루오로-4-[메톡시(메틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.44 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]카르보닐]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.50 g, 27%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H24Cl2FNO4 [M + H - 56]+: 376, 378 (3 : 2), 실측치 376, 378 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.07-5.94 (m, 1H), 5.46-5.32 (m, 2H), 4.59 (dt, J = 5.6, 1.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
단계 b:
THF (8 mL) 중 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.16 mmol) 및 tert-부탄술핀아미드 (0.21 g, 1.73 mmol)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (0.79 g, 3.47 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고, 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (50 mg, 7%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H33Cl2FN2O4S [M + Na]+: 557, 559 (3 : 2), 실측치 557, 559 (3 : 2);
단계 c:
THF (1 mL) 중 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (7 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (50 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H32Cl2N2O4S [M + Na]+: 559, 561 (3 : 2), 실측치 559, 561 (3 : 2).
단계 d:
THF (1 mL) 중 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.09 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.05 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (7 mg, 0.19 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 황색 오일 (40 mg, 86% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H31Cl2FN2O4S [M + Na]+ 519, 521 (3 : 2), 실측치 519, 521 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.08-3.79 (m, 2H), 3.19-2.95 (m, 2H), 2.35-2.16 (m, 2H), 1.81-1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (s, 9H).
단계 e:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 15% B에서 70% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.90분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 59 (2-[아미노(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (8.4 mg, 34%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H15Cl2FN2O [M + H]+: 293, 295 (3 : 2), 실측치 293, 295 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.34 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.05-2.74 (m, 4H), 2.17-2.02 (m, 1H), 1.83-1.47 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.94, -172.46.
실시예 129. 화합물 60 ((S)-2-[아미노(피페리딘-4-일)메틸]-3,4,5-트리클로로페놀 트리플루오로아세트산)) 및 화합물 61 ((R)-2-[아미노(피페리딘-4-일)메틸]-3,4,5-트리클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00197
단계 a:
THF (10 mL) 중 (3,4,5-트리클로로페닐)보론산 (6.00 g, 26.64 mol) 및 H2O2 (1.81 g, 53.27 mmol, 30%)의 교반 용액에 NaOH (2.13 g, 53.27 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2SO3 (100 mL)으로 켄칭하고, 수성 HCl (1 N)을 사용하여 pH 3-4로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (9/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,4,5-트리클로로페놀을 담황색 고체 (3.10 g, 88%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C6H2Cl3O [M - H]-: 195, 197, 199 (3:3: 1), 실측치 195, 197, 199 (3:3: 1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 6.99 (s, 1H).
단계 b:
3,4,5-트리클로로페놀 (0.59 g, 2.99 mmol), 아세트아미드 (0.21 g, 3.59 mmol) 및 피리딘-4-카르브알데히드 (0.32 g, 2.99 mmol)의 교반 혼합물에 AlCl3 (59.8 mg, 0.45 mmol)을 110℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[피리딘-4-일(2,3,4-트리클로로-6-히드록시페닐)메틸]아세트아미드를 담황색 오일 (0.14 g, 12%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C14H11Cl3N2O2 [M + H]+: 345, 347 (1 : 1), 실측치 345, 347 (1 : 1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.81-8.67 (m, 2H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.17 (s, 3H).
단계 c:
압력 탱크에서 공용매 MeOH/AcOH (20 mL, v/v=1:1) 중 N-[피리딘-4-일(2,3,4-트리클로로-6-히드록시페닐)메틸]아세트아미드 (0.10 g, 0.29 mmol)의 용액에 PtO2 (20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (50 atm) 하에 30℃에서 6시간 동안 수소화시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[피페리딘-4-일(2,3,4-트리클로로-6-히드록시페닐)메틸]아세트아미드를 무색 오일 (0.10 g, 조 물질)로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C14H17Cl3N2O2 [M + H]+: 351, 353, 355 (3:3: 1), 실측치 351, 353, 355 (3:3: 1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.97 (s, 1H), 5.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.07-2.82 (m, 2H), 2.30-2.13 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 3H).
단계 d:
진한 HCl (3 mL) 중 N-[피리딘-4-일(2,3,4-트리클로로-6-히드록시페닐)메틸]아세트아미드 (0.14 g, 0.4 mmol)의 교반 용액에 100℃에서 3시간 동안. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 동안 5% B에서 40% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 7.18분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 2-[아미노(피페리딘-4-일)메틸]-3,4,5-트리클로로페놀 트리플루오로아세트산을 담황색 고체 (70 mg, 41%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C12H15Cl3N2O [M + H]+: 309, 311, 313 (3:3: 1), 실측치 309, 311, 313 (3:3: 1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 4.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 2.94 (td, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.26 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.80-1.49 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.06.
단계 e:
2-[아미노(피페리딘-4-일)메틸]-3,4,5-트리클로로페놀 트리플루오로아세트산 (68 mg, 0.16 mmol)을 다음 조건으로 정제용-SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK) IG UL001, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (0.5% IPA); 유량: 40 mL/분; 구배: 35% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: RT1: 2.56분; RT2: 5.4분; 온도: 25℃.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 2.56분에 화합물 61 ((R)-2-[아미노(피페리딘-4-일)메틸]-3,4,5-트리클로로페놀 트리플루오로아세트산)로서 담황색 고체 (5.1 mg, 8%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H15Cl3N2O [M + H]+: 309, 311, 313 (3:3: 1), 실측치 309, 311, 313 (3:3: 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (s, 1H), 4.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.95-2.70 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.10 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -73.50.
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 5.4분에 화합물 60 ((S)-2-[아미노(피페리딘-4-일)메틸]-3,4,5-트리클로로페놀 트리플루오로아세트산)으로서 담황색 고체 (6.5 mg, 9%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H15Cl3N2O [M + H]+: 309, 311, 313 (3 : 3 : 1), 실측치 309, 311, 313 (3 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (s, 1H), 4.40 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.93-2.73 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -73.51.
실시예 130. 화합물 62 (2-(아미노(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00198
단계 a:
MeCN (3 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol) 및 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (0.27 g, 1.43 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.13 g, 0.95 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (0.12 g, 52%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2F2N2O2S [M + H]+: 483, 485 (3 : 2), 실측치 483, 485 (3 : 2).
단계 b:
THF (10 mL) 중 N-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 0.25 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 NaBH4 (14 mg, 0.38 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체 (80 mg, 73%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H26Cl2F2N2O2S [M + H]+: 443, 445 (3 : 2), 실측치 443, 445 (3 : 2);
단계 c:
DCM (2 mL) 중 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (50 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.5% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 35% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.5분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 62 (2-(아미노(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)를 담황색 고체 (10 mg, 23%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H18Cl2F2N2O [M + H]+: 339, 341 (3 : 2), 실측치 339, 341 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.30 (t, J = 54.0 Hz; 1 H), 4.25 (d, J = 9.6 Hz; 1 H), 3.70-3.33 (m, 4H), 3.12-2.80 (m, 2H), 2.51-2.30 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.59-1.46 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.04, -121.72.
실시예 131. 화합물 63 ((4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((S)-피롤리딘-3-일)메타논 트리플루오로아세트산)
Figure pct00199
단계 a:
DMF (3 mL) 중 N-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol) 및 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (0.15 g, 0.72 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.15 g, 1.44 mmol) 및 EDCI (0.18 g, 0.96 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (3S)-tert-부틸 3-(4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.18 g, 60%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C29H43Cl2N3O5S [M + H]+: 616, 618 (3 : 2), 실측치 616, 618 (3 : 2).
단계 b:
THF (5 mL) 중 (3S)-tert-부틸 3-(4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.18 g, 0.29 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (32 mg, 0.029 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (16 mg, 0.44 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (3S)-tert-부틸 3-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H39Cl2N3O5S [M + H]+: 576, 578 (3 : 2), 실측치 576, 578 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 (3S)-tert-부틸 3-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA (3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 45% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.52. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 63 ((4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((S)-피롤리딘-3-일)메타논 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (56.2 mg, 40% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H23Cl2N3O2 [M + H]+: 372, 374 (3 : 2), 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 41.8, 13.3 Hz, 1H), 4.26-3.96 (m, 2H), 3.74-3.54 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 3H), 3.26-3.00 (m, 1H), 2.80-2.54 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.59-1.08 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.92.
실시예 132. 화합물 64 (2-(아미노(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀)
Figure pct00200
단계 a:
ACN (3 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.18 g, 0.43 mmol) 및 DIEA (0.11 g, 0.86 mmol)의 교반 용액에 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.18 g, 1.29 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체 (0.17 g, 75%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H34Cl2N2O3S [M + H]+: 477, 479 (3 : 2), 실측치 477, 479 (3 : 2).
단계 b:
THF (2 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.17 g, 0.36 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (45 mg, 0.04 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (27 mg, 0.71 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H30Cl2N2O3S [M + H]+: 437, 439 (3 : 2), 실측치 437, 439 (3 : 2);
단계 c:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 내 34% B에서 50% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.80분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 화합물 64 (2-(아미노(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀)을 회백색 고체 (25 mg, 31% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H22Cl2N2O2 [M + H]+: 333, 335 (3 : 2), 실측치 333, 335 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.06 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.16-1.87 (m, 3H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.46-1.21 (m, 3H).
실시예 133. 화합물 65 (3-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00201
단계 a:
ACN (3 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.18 g, 0.43 mmol) 및 DIEA (0.11 g, 0.86 mmol)의 교반 용액에 3-브로모피롤리딘-2-온 (0.21 g, 1.29 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 40%에서 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피로 정제하여 N-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-(2-옥소피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체 (0.15 g, 63%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H33Cl2N3O3S [M + H]+: 502, 504 (3 : 2), 실측치 502, 504 (3 : 2).
단계 b:
THF (5 mL) 중 N-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-(2-옥소피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.15 g, 0.30 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (34 mg, 0.03 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (17 mg, 0.45 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(2-옥소피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H29Cl2N3O3S [M + H]+: 462, 464 (3 : 2), 실측치 462, 464 (3 : 2)
단계 c:
1,4-디옥산 (4 mL) 중 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(2-옥소피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (6 N, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 동안 5% B에서 30% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.37분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 화합물 65 (3-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (60 mg, 56% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H21Cl2N3O2 [M + H]+: 358, 360 (3 : 2), 실측치 358, 360 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.33-4.18 (m, 2H), 4.15-3.74 (m, 1H), 3.67-3.38 (m, 4H), 3.23-3.00 (m, 1H), 2.58-2.24 (m, 4H), 1.88-1.50 (m, 3H).
실시예 134. 화합물 66 ((4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((R)-피롤리딘-3-일)메타논 트리플루오로아세트산)
Figure pct00202
단계 a:
DMF (3 mL) 중 N-((2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (중간체 5, 실시예 5) (0.20 g, 0.48 mmol) 및 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (0.15 g, 0.72 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.15 g, 1.44 mmol) 및 EDCI (0.18 g, 0.96 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (3R)-tert-부틸 3-(4-((2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4,5-디클로로페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.19 g, 62%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C29H43Cl2N3O5S [M + H]+: 616, 618 (3 : 2), 실측치 616, 618 (3 : 2).
단계 b:
THF (5 mL) 중 (3R)-tert-부틸 3-(4-((2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4,5-디클로로페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.19 g, 0.31 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.031 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (18 mg, 0.47 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (3R)-tert-부틸 3-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H39Cl2N3O5S [M + H]+: 576, 578 (3 : 2), 실측치 576, 578 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 (3R)-tert-부틸 3-(4-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA (3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 45% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.52. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 66 ((4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((R)-피롤리딘-3-일)메타논 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (60.1 mg, 42% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H23Cl2N3O2 [M + H]+: 372, 374 (3 : 2), 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 41.8, 13.3 Hz, 1H), 4.26-3.96 (m, 2H), 3.74-3.54 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 3H), 3.26-3.00 (m, 1H), 2.80-2.54 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.59-1.08 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.92.
실시예 135. 화합물 67 (2-[아미노[1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀)
Figure pct00203
단계 a:
DMF (3 mL) 중 HATU (0.42 g, 1.09 mmol) 및 옥세탄-3-카르복실산 (75 mg, 0.73 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.12 g, 1.09 mmol), 및 DMF (2 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.15 g, 0.36 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 황색 고체 (0.13 g, 72%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H23Cl2F3N2O4 [M + H]+: 495, 497 (3 : 2), 실측치 495, 497 (3 : 2).
단계 b:
MeOH/물 (10 mL/5 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.20 g, 0.40 mmol)의 교반 용액에 KOH (0.11 g, 2.00 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 실온에서 물 (30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-1-[1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메탄아민 (0.10 g, 조 물질)을 수득하였다. 조 생성물을 황색 고체로서 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H24Cl2N2O3 [M + H]+: 399, 401 (3 : 2), 실측치 399, 401 (3 : 2).
단계 c:
THF 중 1-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-1-[1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메탄아민 (0.10 g, 0.25 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (14 mg, 0.38 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 35% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.5분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 67 (2-[아미노[1-(옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀)을 회백색 고체 (18 mg, 20%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O3 [M + H]+: 359, 361 (3 : 2), 실측치 359, 361 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.90-4.75 (m, 4 H), 4.60 (dd, J = 36.8, 1.3 Hz; 1 H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 36.8, 1.3 Hz; 1H), 3.12-2.88 (m, 1H), 2.78-2.58 (m, 1H), 2.45-2.26 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.49-1.01 (m, 3H).
실시예 136. 화합물 68 (2-[아미노(1-벤조일피페리딘-4-일)메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00204
단계 a:
DMF (5 mL) 중 HATU (0.42 g, 1.09 mmol) 및 벤조산 (89 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액에 DMF (2 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.15 g, 0.36 mmol)의 용액, 및 Et3N (0.11 g, 1.09 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 황색 고체 (0.12 g, 78%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H23Cl2F3N2O3 [M + H]+: 515, 517 (3 : 2), 실측치 515, 517 (3 : 2).
단계 b:
MeOH/물 (10 mL/5 mL) 중 N-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.12 g, 0.23 mmol)의 교반 용액에 KOH (64 mg, 1.15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 황색 고체로서의 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H24Cl2N2O2 [M + H]+: 419, 421 (3 : 2), 실측치 419, 421 (3 : 2).
단계 c:
THF 중 (4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(아미노)메틸)피페리딘-1-일)(페닐)메타논 (0.15 g, 조 물질) 및 Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (18 mg, 0.47 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 수성 층을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.5% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 35% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.5분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 68 (2-[아미노(1-벤조일피페리딘-4-일)메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (63 mg, 52%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H20Cl2N2O2 [M + H]+: 379, 381 (3 : 2), 실측치 379, 381 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.42 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 4.80-4.65 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 9.6 Hz; 1 H), 3.98-3.65 (m, 1 H), 3.20-2.65 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 1H), 2.12-1.88 (m, 1H), 1.59-1.11 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.00.
실시예 137. 화합물 69 ((R)-2-아미노-1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온) 및 화합물 87 ((R)-2-아미노-1-(4-((S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온)
Figure pct00205
단계 a:
(2R)-2-아미노-1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (50 mg)을 다음 조건으로 키랄-정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 키랄팩 IG UL001, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (+ 0.2% IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 18 mL/분; 구배: 16분 동안 40% B에서 40% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: RT1: 11.55분; RT2: 15.73분; 주입 부피: 0.3 mL.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 11.55분에 화합물 87 ((R)-2-아미노-1-(4-((S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온)로서 회백색 고체 (6.3 mg, 13%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H21Cl2N3O2 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2), 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 36.6, 13.5 Hz, 1H), 4.08-3.73 (m, 3H), 3.18-2.94 (m, 1H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.14-1.92 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 1H), 1.38-1.11 (m, 5H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 15.73분에 화합물 69 ((R)-2-아미노-1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온)로서 회백색 고체 (2.1 mg, 4%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H21Cl2N3O2 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2), 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 13.3, 38.9 Hz, 1H), 4.06-3.85 (m, 3H), 3.18-2.97 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.14-1.92 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 1H), 1.38-1.11 (m, 5H).
실시예 138. 화합물 70 (2-[아미노[1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00206
단계 a:
DMF (8 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.30 g, 0.72 mmol) 및 2-플루오로피리딘 (0.14 g, 1.43 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (0.24 g, 2.15 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 65% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (80 mg, 22%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H31Cl2N3O2S [M + H]+: 496, 498 (3 : 2), 실측치 496, 498 (3 : 2).
단계 b:
THF (3 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (80 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (12 mg, 0.32 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H27Cl2N3O2S [M + H]+: 456, 458 (3 : 2), 실측치 456, 458 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 1.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 동안에 16% B에서 30% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.23분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 70 (2-[아미노[1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (5 mg, 11% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2N3O [M + H]+: 352, 354 (3 : 2), 실측치 352, 354 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8.04 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.1, 4.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 16.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 2H), 1.45-1.06 (m, 3H).
실시예 139. 화합물 71 (2-[아미노(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00207
단계 a:
DCM (5 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.15 g, 0.36 mmol) 및 Et3N (0.11 g)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (84 mg, 0.73 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 황색 고체 (0.11 g, 61%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H21Cl2F3N2O4S [M + H]+: 489, 491 (3 : 2), 실측치 489, 491 (3 : 2).
단계 b:
MeOH/물 (5 mL/2 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (80 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 KOH (0.11 g, 1.96 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (10 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 3 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 45% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-1-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메탄아민을 담황색 고체 (44 mg, 68%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O3S [M + H]+: 393, 395 (3 : 2), 실측치 393, 395 (3 : 2).
단계 c:
THF 중 1-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-1-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메탄아민 (0.10 g, 0.25 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (14 mg, 0.38 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (10 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 35% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.5분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 71 (2-[아미노(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (15 mg, 16%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H18Cl2N2O3S [M + H]+: 353, 355 (3 : 2), 실측치 353, 355 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.21 (d, J = 9.6 Hz; 1 H), 3.85 (d, J = 11.7 Hz; 1 H), 3.70 (d, J = 11.7 Hz; 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.59-1.20 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -76.96.
실시예 140. 화합물 72 (2-(아미노(2,2-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산 부분입체이성질체 1) 및 화합물 73 (2-(아미노(2,2-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산 부분입체이성질체 2)
Figure pct00208
단계 a:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 4-[(4,5-디클로로-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 50, 실시예 50) (65 mg, 0.10 mmol)의 용액에 수성 HCl (12 N, 2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 19 mm x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 동안 10% B에서 40% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간 RT1: 6.55분; RT2: 7.05분.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 73 (2-(아미노(2,2-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산 부분입체이성질체 2)으로서 회백색 고체 (14 mg, 34%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H20Cl2N2O [M + H]+: 303, 304 (3 : 2), 실측치 303, 304 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.27-3.11 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.65-1.21 (m, 9H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.01.
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 72 (2-(아미노(2,2-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산 부분입체이성질체 1)로서 회백색 고체 (8 mg, 20%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H20Cl2N2O [M + H]+: 303, 304 (3 : 2), 실측치 303, 304 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.21 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.61-1.27 (m, 9H).; 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.01.
실시예 141. 화합물 74 (2-[아미노[1-(1,3-옥사졸-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀)
Figure pct00209
단계 a:
NMP (5 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol)의 교반 용액에 t-BuOK (0.16 g, 1.43 mmol) 및 2-브로모-1,3-옥사졸 (0.14 g, 0.95 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 60% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(1,3-옥사졸-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (80 mg, 34%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H29Cl2N3O3S [M + H]+: 486, 488 (3 : 2), 실측치 486, 488 (3 : 2).
단계 b:
THF (5 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(1,3-옥사졸-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (80 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (12 mg, 0.32 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(1,3-옥사졸-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H25Cl2N3O3S [M + H]+: 446, 448 (3 : 2), 실측치 446, 448 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (4 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(1,3-옥사졸-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (50 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 48% B에서 52% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.63분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 74 (2-[아미노[1-(1,3-옥사졸-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀)를 회백색 고체 (10 mg, 9% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2N3O2 [M + H]+: 342, 344 (3 : 2), 실측치 342, 344 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMOSd6 + D2OD) δ 7.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.97-3.82 (m, 3H), 2.87-2.68 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 2H), 1.42-1.13 (m, 3H).
실시예 142. 화합물 75 ((S)-2-아미노-1-(4-((S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온) 및 화합물 76 ((S)-2-아미노-1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온)
Figure pct00210
단계 a:
(2S)-2-아미노-1-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (50 mg)을 다음 조건으로 키랄-정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 키랄팩 IC, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (+ 0.2%IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 18분 동안 30% B에서 30% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 12.47분; RT2: 15.87분; 주입 부피: 0.3 mL.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 12.47분에 화합물 75 ((S)-2-아미노-1-(4-((S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온)로서 회백색 고체 (8.8 mg, 18%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H21Cl2N3O2 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2), 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 37.8, 13.4 Hz, 1H), 4.15-3.79 (m, 3H), 3.16-2.94 (m, 1H), 2.74-2.52 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.42-1.09 (m, 5H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 15.87분에 화합물 76 ((S)-2-아미노-1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-온)으로서 회백색 고체 (2.7 mg, 5%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H21Cl2N3O2 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2), 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 37.8, 13.4 Hz, 1H), 4.15-3.79 (m, 3H), 3.16-2.94 (m, 1H), 2.74-2.52 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.42-1.09 (m, 5H).
실시예 143. 화합물 77 (1-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00211
단계 a:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.30 g, 0.72 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 값을 7로 조정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 85% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 오일 (0.35 g, 89%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H28Cl2N2O3 [M + H]+: 415, 417 (3 : 2), 실측치 415, 417 (3 : 2).
단계 b:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 0.96 mmol) 및 Et3N (0.19 g, 1.93 mmol)의 교반 용액에 (9H-플루오렌-9-일)메틸 카르보노클로리데이트 (0.37 g, 1.44 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐]아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 발포체 (0.35 g, 65%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C35H38Cl2N2O5 [M + H]+: 637, 639 (3 : 2), 실측치 637, 639 (3 : 2).
단계 c:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐]아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 0.55 mmol)의 교반 용액에 TFA (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (15/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]카르바메이트를 회백색 고체 (0.16 g, 54%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C30H30Cl2N2O3 [M + H]+: 537, 539 (3 : 2), 실측치 537, 539 (3 : 2).
단계 d:
DCM (2 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]카르바메이트 (160 mg, 0.30 mmol) 및 Et3N (60 mg, 0.60 mmol)의 교반 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (0.13 g, 0.60 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C32H29Cl2F3N2O4 [M + H]+: 633, 635 (3 : 2), 실측치 633, 635 (3 : 2).
단계 e:
DCM (2 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (조 물질)의 교반 용액에 디에틸아민 (55 mg, 0.76 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중 55% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-[아미노[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온을 갈색 오일 (70 mg, 58% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2F3N2O2 [M + H]+: 411, 413 (3 : 2), 실측치 411, 413 (3 : 2).
단계 f:
THF (2 mL) 중 1-(4-[아미노[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (70 mg, 0.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.003 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (8 mg, 0.20 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 36% B에서 46% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 4.90분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 77 (1-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (10 mg, 16%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2F3N2O2 [M + H]+: 371, 372 (3 : 2), 실측치 371, 372 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.13-2.86 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 3H).
실시예 144. 화합물 79 ((4-((S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((S)-피롤리딘-3-일)메타논) 및 화합물 85 ((4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((S)-피롤리딘-3-일)메타논)
Figure pct00212
단계 a:
(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((S)-피롤리딘-3-일)메타논 (화합물 63의 유리 염기, 실시예 131) (50 mg)을 다음 조건으로 키랄-정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 키랄팩 IG UL001, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (0.3% IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 22분 동안 40% B에서 40% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: RT1: 14.492분; RT2: 19.856분; 주입 부피: 0.6 ml.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 14.492분에 화합물 79 ((4-((S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((S)-피롤리딘-3-일)메타논)로서 회백색 고체 (26.1 mg, 52%)로서수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H23Cl2N3O2 [M + H]+: 372, 374 (3 : 2), 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 28.0, 13.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 28.9, 13.7 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.19-2.83 (m, 5H), 2.70-2.49 (m, 1H), 2.15-1.82 (m, 4H), 1.61-1.06 (m, 3H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 19.856분에 화합물 85 ((4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((S)-피롤리딘-3-일)메타논)로서 회백색 고체 (8.2 mg, 16%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H23Cl2N3O2 [M + H]+: 372, 374 (3 : 2), 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 28.0, 13.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 28.9, 13.7 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.19-2.83 (m, 5H), 2.70-2.49 (m, 1H), 2.15-1.82 (m, 4H), 1.61-1.06 (m, 3H).
실시예 145. 화합물 83 (2-[(R)-아미노[1-(아제티딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00213
단계 a:
DMF (5 mL) 중 (S)-N-((R)-(2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (중간체 6, 실시예 6) (0.50 g, 1.19 mmol) 및 1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-카르복실산 (0.72 g, 3.58 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.37 g, 3.66 mmol) 및 EDCI (0.68 g, 3.54 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-((R)-(2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4,5-디클로로페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 황색 고체 (0.39 g, 54%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C28H41Cl2N3O5S [M + H]+: 602, 604 (3 : 2), 실측치 602, 604 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.17-6.03 (m, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 5.39-5.30 (m, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 5H), 3.80-3.54 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.40-1.17 (m, 3H), 1.14 (d, J = 2.0 Hz, 9H).
단계 b:
THF (8 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((R)-(2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4,5-디클로로페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.39 g, 0.65 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (37 mg, 0.97 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(4-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 암황색 고체 (0.34 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H37Cl2N3O5S [M + H]+: 562, 564 (3 : 2), 실측치 562, 564 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 3-(4-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.34 g, 0.65 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 3-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]아제티딘-1-카르복실레이트를 암황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H29Cl2N3O4 [M + H]+: 458, 460 (3 : 2), 실측치 458, 460 (3 : 2).
단계 d:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]아제티딘-1-카르복실레이트 (조 물질)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 동안 2% B에서 30% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 4.94분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 83 (2-[(R)-아미노[1-(아제티딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (0.11 g, 36% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H21Cl2N3O2 [M + H]+: 358, 360 (3 : 2), 실측치 358, 360 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 38.1, 13.4 Hz, 1H), 4.39-3.95 (m, 6H), 3.62 (dd, J = 37.6, 13.8 Hz, 1H), 3.10-2.86 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.16-1.91 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 2H), 1.31-1.06 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.02.
하기 표 1a의 화합물을 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 상응하는 산 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)으로부터 출발하여 화합물 83에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 1a
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
실시예 146. 화합물 80 ((4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((R)-피롤리딘-3-일)메타논);
화합물 84 ((4-((S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸) 피페리딘-1-일)((R)-피롤리딘-3-일)메타논)
Figure pct00220
단계 a:
(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((R)-피롤리딘-3-일)메타논 (화합물 66의 유리 염기, 실시예 134) (120 mg)을 다음 조건으로 키랄-정제용-HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IG UL001, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (0.1%IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 16 mL/분; 구배: 20분 동안 50% B에서 50% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: RT1: 11.704분; RT2: 17.496분; 주입 부피: 1 mL.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 14.492분에 화합물 80 ((4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((R)-피롤리딘-3-일)메타논)으로서 회백색 고체 (35.8 mg, 30%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H23Cl2N3O2 [M + H]+: 372, 374 (3 : 2), 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 27.3, 12.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.6, 28.5 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.19-2.88 (m, 5H), 2.68-2.48 (m, 1H), 2.23-1.85 (m, 4H), 1.54-1.06 (m, 3H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 19.856분에 화합물 84 ((4-((S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((R)-피롤리딘-3-일)메타논)로서 회백색 고체 (37.4 mg, 31%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H23Cl2N3O2 [M + H]+: 372, 374 (3 : 2), 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 27.3, 12.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.6, 28.5 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.19-2.88 (m, 5H), 2.68-2.48 (m, 1H), 2.23-1.85 (m, 4H), 1.54-1.06 (m, 3H).
실시예 147. 화합물 86 (2-[아미노(피페리딘-4-일)메틸]-3,4-디클로로페놀 비스(트리플루오로아세트산)
Figure pct00221
단계 a:
수성 HCl (6 N, 6 mL) 중 N-[(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)(피리딘-4-일)메틸]아세트아미드 (중간체 64, 실시예 64) (0.20 g, 0.65 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-[아미노(피리딘-4-일)메틸]-3,4-디클로로페놀을 담황색 고체 (0.16 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) 계산치 C12H10Cl2N2O [M + H]+: 269, 271 (3 : 2), 실측치 269, 271 (3 : 2).
단계 b:
MeOH (7 mL) 중 2-[아미노(피리딘-4-일)메틸]-3,4-디클로로페놀 (0.16 g, 0.60 mmol)의 용액에 PtO2 (30 mg, 0.13 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (50 atm) 하에 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 mm, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 8% B에서 38% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.18분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 86 (2-[아미노(피페리딘-4-일)메틸]-3,4-디클로로페놀 비스(트리플루오로아세트산))을 자주색 고체 (25 mg, 8% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H16Cl2N2O [M + H]+: 275, 277 (3 : 2), 실측치 275, 277 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 2.94 (td, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 2.80-2.63 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.63-1.46 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.00 (d, J = 3.0 Hz).
실시예 148. 화합물 92 (2-아미노-1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00222
단계 a:
DMF (5 mL) 중 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (0.30 g, 1.74 mmol) 및 HATU (0.66 g, 1.74 mmol)의 교반 용액에 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.25 g, 0.58 mmol) 및 Et3N (0.18 g, 1.74 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-(4-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트를 황색 오일 (0.19 g, 54%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H39Cl2N3O5S [M + H]+: 576, 578 (3 : 2), 실측치 576, 578 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.13-6.01 (m, 1H), 5.54-5.29 (m, 4H), 4.65-4.52 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.08-2.82 (m, 1H), 2.64-2.39 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.57-1.19 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (s, 9H).
단계 b:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트 (0.19 g, 0.33 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (19 mg, 0.50 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 (2-(4-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H35Cl2N3O5S [M + H]+: 536, 538 (3 : 2), 실측치 536, 538 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (6 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA (3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 동안 10% B에서 13% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.57분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 92 (2-아미노-1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]에탄-1-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (20 mg, 14% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H19Cl2N3O2 [M + H]+: 332, 334 (3 : 2), 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 35.7, 13.5 Hz, 1H), 3.93-3.74 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 2H), 3.08-2.85 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.34-1.10 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.04.
하기 표 1b의 화합물을 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 상응하는 산 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)으로부터 출발하여 화합물 92에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 1b
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
실시예 149. 화합물 101 (4,5-디클로로-2-[히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀);
화합물 116 (4,5-디클로로-2-[(R)-히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀); 및
화합물 115 (4,5-디클로로-2-[(S)-히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀)
Figure pct00250
단계 a:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 2.14 mmol)의 교반 용액에 TFA (2 mL, 26.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) 계산치 C12H13Cl2NO2 [M + H]+: 274, 276 (3 : 2), 실측치 274, 276 (3 : 2).
단계 b:
DMF 2 (mL) 중 CDI (0.25 g, 1.57 mmol) 및 (3R)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-3-카르복실산 (0.39 g, 1.80 mmol)의 용액에 DMF (2 mL) 및 중 4,5-디클로로-2-(피페리딘-4-카르보닐)페놀 트리플루오로아세트산 (0.10 g, 0.26 mmol)의 용액 및 Et3N (1.10 g, 10.87 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1:1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-[4-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.11 g, 88%)를 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H28Cl2N2O5 [M + H]+: 471, 473 (3 : 2), 실측치 471, 473 (3 : 2).
단계 c:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[4-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.24 mmol)의 교반 용액에 TFA (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N2O3 [M + H]+: 371, 373 (3 : 2), 실측치 371, 373 (3 : 2).
단계 d:
MeOH (3 mL) 중 4,5-디클로로-2-[1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-카르보닐]페놀 (80 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (27.2 mg, 0.72 mmol)를 대기 분위기 하에 실온에서첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 동안 5% B에서 80% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.43분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 101 (4,5-디클로로-2-[히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀)을 회백색 고체 (55 mg, 64%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O3 [M + H]+: 373, 375 (3 : 2), 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.09 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.18-2.83 (m, 5H), 2.58 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.20-1.81 (m, 4H), 1.53 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.44-1.19 (m, 2H).
단계 e:
4,5-디클로로-2-[히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀 (55 mg, 0.14 mmol)을 다음 조건으로 키랄 정제용-HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IC, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (0.2% IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 26분 동안 20% B에서 20% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: RT1: 14.035분; RT2: 20.088분; 온도: 25℃.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 14.035분에 화합물 116 (4,5-디클로로-2-[(R)-히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀)으로서 회백색 고체 (10 mg, 18%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O3 [M + H]+: 373, 375 (3 : 2), 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.09 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.18-2.83 (m, 5H), 2.58 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.20-1.81 (m, 4H), 1.53 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.44-1.19 (m, 2H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 20.088분에 화합물 115 (4,5-디클로로-2-[(S)-히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀)로서 회백색 고체 (21 mg, 21%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O3 [M + H]+: 373, 375 (3 : 2), 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.09 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.18-2.83 (m, 5H), 2.58 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.20-1.81 (m, 4H), 1.53 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.44-1.19 (m, 2H).
실시예 150. 화합물 102 ((S)-1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온)
Figure pct00251
단계 a:
DMF (3 mL) 중 (S)-2-히드록시프로판산 (0.19 g, 2.16 mmol) 및 Et3N (0.22 g, 2.16 mmol)의 교반 용액에 CDI (0.29 g, 2.09 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (1 mL) 중 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.30 g, 0.72 mmol)의 용액을 생성된 용액에 적가하였다. 첨가한 후, 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/3)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체 (0.10 g, 29%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H32Cl2N2O4S [M + H]+: 491, 493 (3 : 2), 실측치 491, 493 (3 : 2).
단계 b:
THF (4 mL) 중 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.20 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (11 mg, 0.30 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (S)-N-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28Cl2N2O4S [M + H]+: 451, 453 (3 : 2), 실측치 451, 453 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 (S)-N-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 동안 20% B에서 50% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.58분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 102 ((S)-1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온)를 회백색 고체 (10.0 mg, 14% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20Cl2N2O3 [M + H]+: 347, 349 (3 : 2), 실측치 347, 349 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.63-4.46 (m, 2H), δ 4.04 (dd, J = 13.8, 35.1 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.12-2.93 (m, 1H), 2.74-2.51 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.32-1.08 (m, 2H).
실시예 151. 화합물 104 (2-[(R)-아미노([1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-4,5-디클로로페놀)
Figure pct00252
단계 a:
THF (2 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.48 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.005 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (36 mg, 0.96 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 물 (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20% NH4HCO3을 함유한 물 중 70% MeOH로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.15 g, 65%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H32Cl2N2O4S [M + H]+: 479, 481 (3 : 2), 실측치 479, 481 (3 : 2).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.31 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10% NH4HCO3을 함유한 물 중 50% ACN을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (80 mg, 67%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H24Cl2N2O2S [M + H]+: 379, 381 (3 : 2), 실측치 379, 381 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.76-2.51 (m, 2H), 2.21 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.08-1.90 (m, 1H), 1.48-1.23 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
단계 c:
DMF (2 mL) 중 EDCI (61 mg, 0.32 mmol) 및 (3R)-1-메틸피롤리딘-3-카르복실산 (25 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 Et3N (32 mg, 0.32 mmol) 및 N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (60 mg, 0.16 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H33Cl2N3O3S [M + H]+: 490, 492 (3 : 2), 실측치 490, 492 (3 : 2).
단계 d:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 N-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 동안 30% B에서 80% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 4.42분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 104 (2-[(R)-아미노([1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-4,5-디클로로페놀)를 회백색 고체 (13 mg, 33% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H25Cl2N3O2 [M + H]+: 386, 388 (3 : 2), 실측치 386, 388 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 29.1, 13.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 27.8, 13.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.16-2.86 (m, 2H), 2.84-2.51 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 3H), 2.21-1.90 (m, 4H), 1.57-1.07 (m, 3H).
실시예 152. 화합물 105 ((R)-1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온)
Figure pct00253
단계 a:
DMF (3 mL) 중 (2R)-2-히드록시프로판산 (86 mg, 0.96 mmol) 및 Et3N (97 mg, 0.95 mmol)의 교반 용액에 CDI (0.15 g, 0.95 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (1 mL) 중 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol)의 용액을 생성된 용액에 적가하였다. 첨가한 후, 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20% NH4HCO3을 함유한 물 중 60% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-((R)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체 (0.12 g, 46%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H32Cl2N2O4S [M + H]+: 491, 493 (3 : 2), 실측치 491, 493 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.45 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.18-5.96 (m, 1H), 5.52-5.30 (dd, J = 44.4, 14.0 Hz, 2H), 4.70-4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.59-4.51 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 55.6, 13.7 Hz, 1H), 3.15-2.87 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.52-1.20 (m, 6H), 1.10 (s, 9H).
단계 b:
THF (4 mL) 중 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1-((R)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 0.19 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (11 mg, 0.30 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (S)-N-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-((R)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28Cl2N2O4S [M + H]+: 451, 453 (3 : 2), 실측치 451, 453 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 (S)-N-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-((R)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 아틀란티스 HILIC OBD 칼럼, 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물, 10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3·H2O, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6분 동안 30% B에서 65% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.00분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 105 ((R)-1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온)를 회백색 고체 (3.7 mg, 5% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20Cl2N2O3 [M + H]+: 347, 349 (3 : 2), 실측치 347, 349 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.63-4.46 (m, 2H), δ 4.04 (dd, J = 13.8, 35.1 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.12-2.93 (m, 1H), 2.74-2.51 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.35-1.08 (m, 5H).
실시예 153. 화합물 106 ((4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메타논)
Figure pct00254
단계 a:
DMF (5 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.50 g, 1.19 mmol) 및 (3S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-3-카르복실산 (0.51 g, 2.38 mmol)의 교반 용액에 Et3N (0.24 g, 2.38 mmol) 및 EDCI (0.46 g, 2.38 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 10%에서 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체 (0.35 g, 43%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C29H43Cl2N3O5S [M + H]+: 616, 618 (3 : 2), 실측치 616, 618 (3 : 2).
단계 b:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.49 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (74 mg, 1.95 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.20 g, 71%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H39Cl2N3O5S [M + H]+: 576, 578 (3 : 2), 실측치 576, 578 (3 : 2).
단계 c:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.35 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 포화 수성 NH4HCO3으로 중화시켰다. pH 값을 7로 조정하였다. 수성 층을 EA (5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 40% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-((S)-피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체 (0.10 g, 39%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H31Cl2N3O3S [M + H]+: 476, 478 (3 : 2), 실측치 476, 478 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 50.6, 13.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 39.0, 7.8 Hz, 1H), 4.09-3.87 (m, 1H), 3.30-2.87 (m, 6H), 2.59-2.44 (m, 1H), 2.12-1.91 (m, 4H), 1.63-1.43 (m, 1H), 1.31-1.13 (m, 11H).
단계 d:
MeOH (2 mL) 중 (S)-N-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-((S)-피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.21 mmol) 및 포름알데히드 (9.5 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 HOAc (13 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH(AcO)3 (89 mg, 0.42 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4HCO3으로 중화시키고, EA (5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 조 (S)-N-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H33Cl2N3O3S [M + H]+: 490, 492 (3 : 2), 실측치 490, 492 (3 : 2).
단계 e:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-N-((R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 동안 20% B에서 80% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 4.72분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 106 ((4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메타논)을 회백색 고체 (21.5 mg, 25% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H25Cl2N3O2 [M + H]+: 386, 388 (3 : 2), 실측치 386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 28.9, 13.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 28.1, 13.7 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.14-2.88 (m, 2H), 2.81-2.46 (m, 4H), 2.44-2.32 (s, 3H), 2.20-1.94 (m, 4H), 1.62-1.03 (m, 3H).
실시예 154. 화합물 107 (2-[(R)-아미노[1-(아제티딘-3-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀)
Figure pct00255
단계 a:
DCM (2 mL) 중 N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol) 및 Et3N (97 mg, 0.96 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 3-(클로로술포닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.59 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-([4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일]술포닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.12 g, 39%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H41Cl2N3O6S2 [M + H]+: 638, 640 (3 : 2), 실측치 638, 640 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.09-5.96 (m, 1H), 5.49-5.34 (m, 2H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.28-4.09 (m, 4H), 3.86 (d, J = 35.3 Hz, 3H), 2.73 (dd, J = 22.9, 11.6 Hz, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.38-1.25 (m, 4H), 1.17 (s, 9H).
단계 b:
THF (2 mL) 중 tert-부틸 3-([4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일]술포닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.12 g, 0.19 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (25 mg, 0.66 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-([4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일]술포닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (80 mg, 71%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H37Cl2N3O6S2 [M + H]+: 598, 600 (3 : 2), 실측치 598, 600 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 3-([4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일]술포닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (6 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA (3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B:ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 12분 동안 20% B에서 35% B; 검출기: 210 nm; 체류 시간: 9.5분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 107 (2-[(R)-아미노[1-(아제티딘-3-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀)을 회백색 고체 (40 mg, 67%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H21Cl2N3O3S [M + H]+: 394, 396 (3 : 2), 실측치 394, 396 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 3H), 3.87-3.65 (m, 4H), 2.86-2.63 (m, 2H), 2.10-1.76 (m, 2H), 1.56-1.15 (m, 3H).
실시예 155. 화합물 108 (N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-((R)-피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드 트리플루오로아세트산)
Figure pct00256
단계 a:
DMF (2 mL) 중 (3R)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-3-카르복실산 (0.46 g, 2.15 mmol)의 교반 혼합물에 EDCI (0.41 g, 2.15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, Et3N (0.43 g, 4.31 mmol) 및 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.60 g, 1.44 mmol)를 생성된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (40 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 75% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-(4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.40 g, 45%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C29H43Cl2N3O5S [M + H]+: 616, 618 (3 : 2), 실측치 616, 618 (3 : 2).
단계 b:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-(4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.40 g, 0.39 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 0.67 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 값을 7로 조정하였다. 생성된 수용액을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3R)-3-(4-[아미노[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.22 g, 조 물질)로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C25H35Cl2N3O4 [M + H]+: 512, 514 (3 : 2), 실측치 512, 514 (3 : 2).
단계 c:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-(4-[아미노[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.39 mmol) 및 Et3N (0.13 g, 1.29 mmol)의 교반 용액에 Ac2O (88 mg, 0.86 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-(4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](아세트아미도)메틸]피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (80 mg, 37% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H37Cl2N3O5 [M + H]+: 554, 556 (3 : 2), 실측치 554, 556 (3 : 2).
단계 d:
THF (2 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-(4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](아세트아미도)메틸]피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.14 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3.3 mg, 0.002 mmol)의 용액에 NaBH4 (8.3 mg, 0.22 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3R)-3-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(아세트아미도)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (74 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) 계산치 C24H33Cl2N3O5 [M + H]+: 514, 516 (3 : 2), 실측치 514, 516 (3 : 2).
단계 e:
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(아세트아미도)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (72 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 동안 20% B에서 30% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 4.60분. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 108 (N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(1-((R)-피롤리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (66 mg, 85%, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H25Cl2N3O3 [M + H]+: 414, 416 (3 : 2), 실측치 414, 416 (3 : 2). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 28.4, 13.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 25.5, 13.8 Hz, 1H), 3.73-3.54 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 3H), 3.20-2.98 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.46-2.25 (m, 1H), 2.22-1.84 (m, 6H), 1.55-1.09 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.05.
실시예 156. 화합물 111 (4,5-디클로로-2-([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일]메틸)페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00257
단계 a:
MeOH (3 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[4-(4,5-디클로로-2-히드록시벤조일)피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 0.74 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (56 mg, 1.48 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/2)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(히드록시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.20 g, 57%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H30Cl2N2O5 [M + H]+: 473, 475 (3: 2), 실측치 473, 475 (3: 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.73-4.49 (m, 2H), 4.04-3.82 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 3H), 3.47-3.29 (m, 2H), 3.27-2.94 (m, 2H), 2.68-2.16 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 3H).
단계 b:
DCM (1 mL, 15.73 mmol) 중 tert-부틸 (3R)-3-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(히드록시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.17 g, 0.36 mmol) 및 Et3SiH (0.25 g, 2.15 mmol)의 교반 용액에 BF3.Et2O (0.41 g, 2.86 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 실온에서 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 동안 20% B에서 35% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 4.7분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 111 (4,5-디클로로-2-([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일]메틸)페놀 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (10 mg, 8%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O2 [M + H]+: 357, 359 (3 : 2), 실측치 357, 359 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.61-4.44 (m, 1H), 4.00 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.74-3.57 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 3H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.36-1.07 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.96.
실시예 157. 화합물 114 (2-[(R)-아미노[1-(3-플루오로아제티딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀)
Figure pct00258
단계 a:
DMF (2 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산 (0.21 g, 0.95 mmol)의 교반 혼합물에 CDI (0.15 g, 0.95 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 생성된 용액에 N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.11 g, 25%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C28H40Cl2FN3O5S [M + H]+: 620, 622 (3 : 2), 실측치 620, 622 (3 : 2).
단계 b:
THF (2 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (0.11 g, 0.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4.0 mg, 0.003 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (13 mg, 0.35 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-[4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.12 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H36Cl2FN3O5S [M + H]+: 580, 582 (3 : 2), 실측치 580, 582 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (98 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (6 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA (3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 동안 30% B에서 80% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 7.74분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 114 (2-[(R)-아미노[1-(3-플루오로아제티딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀)를 회백색 고체 (35 mg, 54% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2FN3O2 [M + H]+: 376, 378 (3 : 2), 실측치 376, 378 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.51 (d, J = 35.4, 9.8 Hz, 1H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.98-3.60 (m, 4H), 3.13-2.90 (m, 1H), 2.80-256 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.55-1.22 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -148.94.
실시예 158. 화합물 119 ((R)-1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온); 화합물 120 ((S)-1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00259
단계 a:
1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온 (화합물 117, 실시예 145) (35 mg)을 다음 조건으로 키랄-정제용-HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IG, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH3/MeOH를 갖는 MTBE, 이동상 B: MeOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 14분 동안 10% B에서 10% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 7.47분; RT2: 10.05분.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 7.47분에 화합물 120 ((S)-1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온)으로서 회백색 고체 (10.2 mg, 29%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20Cl2N2O4 [M + H]+: 363, 365 (3 : 2), 실측치 363, 365 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.68-4.47 (m, 2H), 4.11 ((dd, J = 40.3, 13.8 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.76-3.53 (m, 2H), 3.20-2.94 (m, 1H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.16-1.92 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.41-1.13 (m, 2H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 10.05분에 화합물 119 ((R)-1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온)로서 회백색 고체 (10.1 mg, 29%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20Cl2N2O4 [M + H]+: 363, 365 (3 : 2), 실측치 363, 365 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.68-4.47 (m, 2H), 4.11 ((dd, J = 40.3, 13.8 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.76-3.53 (m, 2H), 3.20-2.94 (m, 1H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.16-1.92 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.41-1.13 (m, 2H).
실시예 159. 화합물 122 (3,4-디클로로-2-([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일]메틸)페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00260
단계 a:
DCM (3 mL) 중 (2,3-디클로로-6-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메탄올 (중간체 44' 유리 염기, 실시예 44) (0.30 g, 1.03 mmol) 및 Et3SiH (2.49 g, 21.54 mmol)의 용액에 BF3.Et2O (1.47 g, 10.34 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)메틸]피페리딘 트리플루오로아세트산을 회백색 발포체 (0.22 g, 57%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2NO [M + H]+: 274, 276 (3 : 2), 실측치 274, 276 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.01-2.84 (m, 4H), 2.13-1.91 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H).
단계 b:
DMF (5 mL) 중 (3R)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-3-카르복실산 (0.35 g, 1.60 mmol)의 용액에 CDI (0.26 g, 1.60 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, Et3N (0.73 g, 7.19 mmol) 및 4-[(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)메틸]피페리딘 트리플루오로아세트산 (0.220 g, 0.80 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (3/2)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-[4-[(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 발포체 (0.20 g, 72%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H32Cl2N2O4 [M + H]+: 471, 473 (3 : 2), 실측치 471, 473 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.42 (m, 3H), 3.35 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 3.11-2.91 (m, 1H), 2.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.10-1.82 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.37-1.22 (m, 3H).
단계 c:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[4-[(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)(히드록시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.41 mmol)의 용액에 BBr3 (1.57 g, 6.35 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 동안 30% B에서 40% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.11분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 122 (3,4-디클로로-2-([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일]메틸)페놀 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (109.8 mg, 57%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O2 [M + H]+: 357, 359 (3 : 2), 실측치 357, 359 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.00 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 3H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.16-1.96 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 2H), 1.45-1.21 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.04.
실시예 160. 화합물 123 (3,4-디클로로-2-[(R)-히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀 트리플루오로아세트산); 화합물 321 (3,4-디클로로-2-[(S)-히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00261
단계 a:
3,4-디클로로-2-[히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀 트리플루오로아세트산 (147.5 mg, 0.40 mmol)을 다음 조건으로 정제용-키랄 HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IA, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (+ 0.1% TFA), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 20분 동안 20% B에서 20% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: RT1: 6.39분; RT2: 13.31분.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 6.39분에 화합물 123 (3,4-디클로로-2-[(R)-히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀 트리플루오로아세트산)으로서 밝은 분홍색 고체 (52 mg, 33%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O3 [M + H]+: 373, 375 (3 : 2), 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 24.8, 13.9 Hz, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.44-2.27 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.16-1.93 (m, 2H), 1.59-1.26 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.35.
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 13.31분에 화합물 321 (3,4-디클로로-2-[(S)-히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀 트리플루오로아세트산)로서 밝은 분홍색 고체 (59 mg, 38%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O3 [M + H]+: 373, 375 (3 : 2), 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 22.9, 13.3 Hz, 1H), 4.14-3.96 (m, 1H), 3.73-3.57 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 3H), 3.20-3.03 (m, 1H), 2.71-2.53 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.15-1.91 (m, 2H), 1.59-1.24 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.21.
실시예 161. 화합물 124 (4,5-디클로로-2-(히드록시(1-(피롤리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)페놀 이성질체 1);
화합물 125 (4,5-디클로로-2-(히드록시(1-(피롤리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)페놀 이성질체 2);
화합물 121 (4,5-디클로로-2-(히드록시(1-(피롤리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)페놀 이성질체 3);
화합물 127 (4,5-디클로로-2-(히드록시(1-(피롤리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)페놀 이성질체 4)
Figure pct00262
단계 a:
DCM (5 mL) 중 Et3N (0.35 g, 3.47 mmol) 및 4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)피페리딘 (0.50 g, 1.74 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 3-(클로로술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.70 g, 2.60 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[[4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)피페리딘-1-일]술포닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.65 g, 72%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H30Cl2N2O6S [M + H]+: 521, 523 (3 : 2), 실측치 521, 523 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.82 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.05 (m, J = 12.0 Hz, 2H), 2.37-2.24 (m, 2H), 1.97 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.484 (s, 9H).
단계 b:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 3-[[4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)피페리딘-1-일]술포닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.65 g, 1.25 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (2.50 g, 9.97 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 침전된 고체를 형성하고, 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 4,5-디클로로-2-[1-(피롤리딘-3-술포닐)피페리딘-4-카르보닐]페놀을 회백색 고체 (0.45 g, 88%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O4S [M + H]+: 407, 409 (3 : 2), 실측치 407, 409 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.90 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.19 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.00 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.86-1.71 (m, 2H).
단계 c:
MeOH (10 mL) 중 4,5-디클로로-2-[1-(피롤리딘-3-술포닐)피페리딘-4-카르보닐]페놀 (0.45 g, 1.10 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (63 mg, 1.66 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 물 (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 27% B에서 38% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.92분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4,5-디클로로-2-(히드록시(1-(피롤리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)페놀을 회백색 고체 (0.40 g, 88%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4S [M + H]+: 409, 411 (3 : 2), 실측치 409, 411 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89-3.68 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 3H).
단계 d:
4,5-디클로로-2-(히드록시(1-(피롤리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)페놀 (0.40 g, 0.98 mmol)을 다음 조건으로 키랄 정제용-HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 AD-H, 2.0 cm x 25 cm; 이동상 A: 헥산 (0.1%DEA), 이동상 B: EtOH; 유량: 18 mL/분; 구배: 19분 동안 50% B에서 50% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 7.42분; RT2: 10.38분; RT3: 13.56분; RT4: 15.99분.
제1 거울상이성질체를 7.42분에 화합물 124 (4,5-디클로로-2-(히드록시(1-(피롤리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)페놀 이성질체 1)로서 회백색 고체 (30.4 mg, 8%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4S [M + H]+: 409, 411 (3 : 2), 실측치 409, 411 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89-3.68 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 3H).
제2 거울상이성질체를 10.38분에 화합물 125 (4,5-디클로로-2-(히드록시(1-(피롤리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)페놀 이성질체 2)로서 회백색 고체 (29.8 mg, 7%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4S [M + H]+: 409, 411 (3 : 2), 실측치 409, 411 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89-3.68 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 3H).
제3 거울상이성질체를 13.56분에 화합물 121 (4,5-디클로로-2-(히드록시(1-(피롤리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)페놀 이성질체 3)로서 회백색 고체 (29.3 mg, 7%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4S [M + H]+: 409, 411 (3 : 2), 실측치 409, 411 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89-3.68 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 3H).
제4 거울상이성질체를 15.99분에 화합물 127 (4,5-디클로로-2-(히드록시(1-(피롤리딘-3-일술포닐)피페리딘-4-일)메틸)페놀 이성질체 4)로서 회백색 고체 (27.5 mg, 7%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4S [M + H]+: 409, 411 (3 : 2), 실측치 409, 411 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89-3.68 (m, 3H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 3H).
실시예 162. 화합물 126 (3,4-디클로로-2-[히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00263
단계 a:
DMF (8 mL) 중 (3R)-1-[(tert-부톡시) 카르보닐]피롤리딘-3-카르복실산 (0.40 g, 1.86 mmol)의 용액에 CDI (0.34 mg, 2.07 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, Et3N (0.11 g, 10.79 mmol) 및 (2,3-디클로로-6-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메탄올 (0.30 g, 1.03 mmol)을 생성된 용액에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 물 (80 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (4 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-[4-[(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)(히드록시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 발포체 (0.20 g, 50%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H32Cl2N2O5 [M + H - 56]+: 431, 433 (3 : 2), 실측치 431, 433 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 57.9, 13.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.73-2.87 (m, 7H), 2.52 (dt, J = 38.5, 12.3 Hz, 1H), 2.3-1.8 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.41-1.29 (m, 3H).
단계 b:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[4-[(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)(히드록시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.41 mmol)의 용액에 BBr3 (1.56 g, 6.35 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 19 mm x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 동안 25% B에서 33% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 4.15분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 126 (3,4-디클로로-2-[히드록시([1-[(3R)-피롤리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]페놀 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (147.5 mg, 76%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O3 [M + H]+: 373, 375 (3 : 2), 실측치 373, 375 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.93 (d, J = 29.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (br, 1H), 4.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 27.3, 13.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 27.8, 13.6 Hz, 1H), 3.61-3.45 (m, 1H), 3.33-3.07 (m, 3H), 3.06-2.86 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.29-2.09 (m, 2H), 2.02-1.78 (m, 2H), 1.49-0.97 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.32.
실시예 163. 화합물 128 (4,5-디클로로-2-[히드록시([1-[(3S)-피롤리딘-3-카르보닐]아제판-4-일])메틸]페놀)
Figure pct00264
단계 a:
THF (10 mL) 중 1,2-디클로로-3-아이오도-4-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (0.60 g, 1.82 mmol)의 교반 용액에 i-PrMgCl (1.37 mL, 2.74 mmol, THF 중 2 M)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (1 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀아제판-1-카르복실레이트 (0.50 g, 2.19 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 생성된 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](히드록시)메틸]아제판-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.65 g, 75%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H29Cl2NO4 [M + H]+: 430, 432 (3 : 2), 실측치 430, 432 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.10-5.92 (m, 1H), 5.47-5.33 (m, 2H), 4.95 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.69-4.57 (m, 2H), 3.69-3.36 (m, 2H), 3.36-3.11 (m, 2H), 2.39 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.66-1.49 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 10H), 1.43-1.22 (m, 2H).
단계 b:
DCM (8 mL) 중 tert-부틸 4-[[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](히드록시)메틸]아제판-1-카르복실레이트 (0.65 g, 1.51 mmol)의 교반 용액에 TFA (4 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 (아제판-4-일)[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메탄올을 황색 오일 (0.60 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H21Cl2NO2 [M + H]+: 330, 332 (3 : 2), 실측치 330, 332 (3 : 2);
단계 c:
DMF (5 mL) 중 (3S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-3-카르복실산 (0.52 g, 2.42 mmol) 및 HATU (0.92 g, 2.42 mmol)의 교반 용액에 (아제판-4-일)[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메탄올 (0.40 g, 1.21 mmol) 및 Et3N (0.24 g, 2.42 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-(4-[[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](히드록시)메틸]아제판-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 반고체 (0.48 g, 60% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H36Cl2N2O5 [M + H]+: 527, 529 (3 : 2), 실측치 527, 529 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.32 (m, 1H), 6.89-6.71 (m, 1H), 6.09-5.96 (m, 1H), 5.48-5.33 (m, 2H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 2H), 3.88-3.52 (m, 4H), 3.52-3.27 (m, 4H), 3.27-3.04 (m, 1H), 2.58-2.35 (m, 1H), 2.30-1.96 (m, 3H), 1.88 (dd, J = 31.0, 12.6 Hz, 1H), 1.68-1.53 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 10H), 1.43-1.22 (m, 2H).
단계 d:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-(4-[[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](히드록시)메틸]아제판-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.48 g, 0.91 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.02 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (69 mg, 1.82 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-[4-[(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)(히드록시)메틸]아제판-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.40 g, 90%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H32Cl2N2O5 [M + H]+: 487, 489 (3 : 2), 실측치 487, 489 (3 : 2);
단계 e:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(히드록시)메틸]아제판-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (10 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 TFA (1.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm n; 이동상 A: 10 mmoL/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 40% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.62분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 128 (4,5-디클로로-2-[히드록시([1-[(3S)-피롤리딘-3-카르보닐]아제판-4-일])메틸]페놀)을 회백색 고체 (2.7 mg, 36% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H24Cl2N2O3 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2), 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.19 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 1H), 5.16-5.01 (m, 1H), 3.86-3.63 (m, 2H), 3.63-3.49 (m, 1H), 3.49-3.34 (m, 2H), 3.29-3.10 (m, 3H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.30-1.81 (m, 5H), 1.81-1.35 (m, 4H).
실시예 164. 화합물 322 (3,4-디클로로-2-[(R)-히드록시[1-[(3S)-피롤리딘-3-카르보닐]아제판-4-일]메틸]페놀 트리플루오로아세트산 이성질체 1);
화합물 129 (3,4-디클로로-2-[(S)-히드록시[1-[(3S)-피롤리딘-3-카르보닐]아제판-4-일]메틸]페놀 트리플루오로아세트산 이성질체 2);
화합물 323 (3,4-디클로로-2-[(R)-히드록시[1-[(3S)-피롤리딘-3-카르보닐]아제판-4-일]메틸]페놀 트리플루오로아세트산 이성질체 3); 및
화합물 130 (3,4-디클로로-2-[(S)-히드록시[1-[(3S)-피롤리딘-3-카르보닐]아제판-4-일]메틸]페놀 트리플루오로아세트산 이성질체 4)
Figure pct00265
단계 a:
tert-부틸 (3S)-3-[4-[(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)(히드록시)메틸]아제판-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.72 mmol)를 다음 조건으로 정제용-SFC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄 팩 AD-H, 2 x 25 cm (5 μm); 이동상 A: CO2 (70%), 이동상 B: IPA (2 mM NH3-MeOH); 유량: 50 mL/분; 구배: 18% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: RT1: 6.75분, RT2: 7.90분, RT3: 8.67분, RT3: 8.67분, RT4: 11.57분. 주입 부피: 0.4 mL.
6.75분에서의 제1 피크를 수집하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3S)-3-[(4R)-4-[(S)-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)(히드록시)메틸]아제판-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (55 mg, 16%)로서 수득하였다.
7.90분에서의 제2 피크를 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (3S)-3-[(4S)-4-[(S)-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)(히드록시)메틸]아제판-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (35 mg, 10%)로서 수득하였다.
11.57분에서의 제4 피크를 수집하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3S)-3-[(4S)-4-[(R)-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)(히드록시)메틸]아제판-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (50 mg, 14%)로서 수득하였다.
8.67분에서의 제3 피크를 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-키랄-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 키랄 아트 셀룰로스-SB, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (+ 0.1% FA), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 14분 동안 10% B에서 10% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 10.26분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3S)-3-[(4R)-4-[(R)-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)(히드록시)메틸]아제판-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (40 mg, 11%)로서 수득하였다.
단계 b:
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[(4R)-4-[(S)-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)(히드록시)메틸]아제판-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (55 mg, 0.113 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm, 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 40% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.62분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 322 (3,4-디클로로-2-[(R)-히드록시[-1-[(3S)-피롤리딘-3-카르보닐]아제판-4-일]메틸]페놀 트리플루오로아세트산 이성질체 1)를 회백색 고체 (20 mg, 34%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H24Cl2N2O3 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2), 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.64-3.47 (m, 3H), 3.47-3.35 (m, 4H), 2.48-2.24 (m, 1H), 2.24-1.90 (m, 4H), 1.78-1.51 (m, 3H), 1.51-1.32 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.11.
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[(4S)-4-[(S)-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)(히드록시)메틸]아제판-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 동안 15% B에서 42% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.47분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 129 (3,4-디클로로-2-[(S)-히드록시[1-[(3S)-피롤리딘-3-카르보닐]아제판-4-일]메틸]페놀 트리플루오로아세트산 이성질체 2)를 회백색 고체 (19 mg, 50%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H24Cl2N2O3 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2), 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 3.93-3.72 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 4H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.24-1.87 (m, 4H), 1.82-1.43 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.01.
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[(4R)-4-[(R)-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)(히드록시)메틸]아제판-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 동안 2% B에서 19% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.63분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 323 (3,4-디클로로-2-[(S)-히드록시[1-[(3S)-피롤리딘-3-카르보닐]아제판-4-일]메틸]페놀 트리플루오로아세트산 이성질체 3)을 회백색 고체 (29 mg, 67%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H24Cl2N2O3 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2), 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.73-3.49 (m, 3H), 3.47-3.34 (m, 4H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.21-1.99 (m, 3H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.80-1.36 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.03.
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[(4S)-4-[(R)-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)(히드록시)메틸]아제판-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 40% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.62분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 130 (3,4-디클로로-2-[(S)-히드록시[1-[(3S)-피롤리딘-3-카르보닐]아제판-4-일]메틸]페놀 트리플루오로아세트산 이성질체 4)을 회백색 고체 (43 mg, 79%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H24Cl2N2O3 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2), 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 3.83-3.55 (m, 4H), 3.55-3.34 (m, 5H), 2.46-2.23 (m, 1H), 2.23-1.88 (m, 4H), 1.80-1.45 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.11.
실시예 165. 화합물 132 (2-[(R)-아미노[1-(2-메톡시에탄술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00266
단계 a:
DCM (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.24 mmol) 및 Et3N (48 mg, 0.48 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 2-메톡시에탄-1-술포닐 클로라이드 (45 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(2-메톡시에탄술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일 (90 mg, 56%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H34Cl2N2O5S2 [M + H]+: 541, 543 (3 : 2), 실측치 541, 543 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.92 (m, 1H), 5.46-5.31 (m, 2H), 4.61-4.41 (m, 3H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78-2.61 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.79-1.59 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.40-1.23 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).
단계 b:
THF (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(2-메톡시에탄술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (90 mg, 0.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2 mg, 0.002 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (13 mg, 0.34 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(2-메톡시에탄술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (90 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H30Cl2N2O5S2 [M + H]+: 501, 503 (3 : 2), 실측치 501, 503 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(2-메톡시에탄술포닐) 피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (90 mg, 0.18 mmol) 및 HCl (4N, 1 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 33% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.63분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 132 (2-[(R)-아미노[1-(2-메톡시에탄술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)를 자주색 고체 (47.4 mg, 56% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H22Cl2N2O4S [M + H]+: 397, 399 (3 : 2), 실측치 397, 399 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.77-3.65 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87 (td, J = 12.3, 2.6 Hz, 1H), 2.76 (td, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.02 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.55-1.22 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.98.
실시예 166. 화합물 110 (2-[(R)-아미노[1-(피롤리딘-3-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀)
Figure pct00267
단계 a:
DCM (2 mL) 중 N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (50 mg, 0.12 mmol) 및 Et3N (25 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 3-(클로로술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.17 mmol)를 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/4)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-([4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일]술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (25 mg, 32%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C28H43Cl2N3O6S2 [M + H]+: 652, 654 (3 : 2), 실측치 652, 654 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.94 (m, 1H), 5.46-5.29 (m, 2H), 4.59-4.54 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.94-3.76 (m, 3H), 3.75-3.53 (m, 4H), 3.37 (dt, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 2.86-2.67 (m, 2H), 2.17-2.02 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.39-1.20 (m, 4H), 1.15 (s, 9H).
단계 b:
THF (3 mL) 중 tert-부틸 3-([4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일]술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.14 g, 0.22 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (26 mg, 0.69 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 EA (3 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/4)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 3-([4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일]술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.10 g, 73%)로서 수득하였다; LCMS (ESI) 계산치 C25H39Cl2N3O6S2 [M + H]+: 612, 614 (3 : 2), 실측치 612, 614 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 3-([4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일]술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.10 g, 0.16 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (6 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA (3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 동안10% B에서 80% B; 검출기: UV 254 nm; 체류 시간: 5.7분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 110 (2-[(R)-아미노[1-(피롤리딘-3-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀) (20 mg, 30%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C16H23Cl2N3O3S [M + H]+: 408, 410 (3 : 2), 실측치 408, 410 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.02 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.95-2.71 (m, 3H), 2.20-1.81 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.44-1.20 (m, 2H).
실시예 167. 화합물 112 (2-[(R)-아미노([1-[피롤리딘-3-술포닐]피페리딘-4-일])메틸]-4,5-디클로로페놀 이성질체 1); 화합물 118 (2-[(R)-아미노([1-[피롤리딘-3-술포닐]피페리딘-4-일])메틸]-4,5-디클로로페놀 이성질체 2)
Figure pct00268
단계 a:
2-[(R)-아미노[1-(피롤리딘-3-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 (20 mg, 0.049 mmol) (화합물 110, 실시예 166)을 다음 조건으로 키랄 정제용-HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 ID-2, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: MeOH (0.1% IPA), 이동상 B: 없음; 유량: 16 mL/분; 구배: 13분 동안 100% A에서 100% A; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 6.191분; RT2: 10.888분.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 6.191분에 화합물 118 (2-[(R)-아미노([1-[피롤리딘-3-술포닐]피페리딘-4-일])메틸]-4,5-디클로로페놀 이성질체 2)로서 회백색 고체 (8.1 mg, 40%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H23Cl2N3O3S [M + H]+: 408, 410 (3 : 2), 실측치 408, 410 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.86-3.66 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.93-2.73 (m, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.41-1.24 (m, 2H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 10.888분에 화합물 112 (2-[(R)-아미노([1-[피롤리딘-3-술포닐]피페리딘-4-일])메틸]-4,5-디클로로페놀 이성질체 1)로서 회백색 고체 (7.7 mg, 38%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H23Cl2N3O3S [M + H]+: 408, 410 (3 : 2), 실측치 408, 410 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.05-1.79 (m,2H), 1.49 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.44-1.22 (m, 2H).
실시예 168. 화합물 141 (2-[(R)-아미노[1-(피페라진-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00269
단계 a:
DCM (4 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.238 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (67 mg, 0.358 mmol)의 교반 용액에 디트리클로로메틸 카르보네이트 (0.10 g, 0.36 mmol) 및 Et3N (48 mg, 0.48 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 75% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.10 g, 66%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C29H44Cl2N4O5S [M + H]+: 631, 633 (3 : 2), 실측치 631, 633 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.06-6.01 (m, 1H), 5.49-5.31 (m, 2H), 4.63-4.54 (m, 2H), 4.45-4.31 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 25.4, 13.1 Hz, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.22-3.17 (m, 4H), 2.68 (dd, J = 29.0, 16.0 Hz, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.15 (s, 9H).
단계 b:
THF (3 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.24 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (18 mg, 0.47 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 물 (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H40Cl2N4O5S [M + H]+: 591, 593 (3 : 2), 실측치 591, 593 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.15 mmol)의 용액에 실온에서 수성 HCl (6 N, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 20% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.88분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 141 (2-[(R)-아미노[1-(피페라진-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 자주색 고체 (89 mg, 79% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H24Cl2N4O2 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2), 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.16 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.24 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.87 (dt, J = 30.4, 12.7 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.45-1.19 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.10.
실시예 169. 화합물 145 ((R)-2-(아미노(1-((2-히드록시에틸)술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00270
단계 a:
DCM (2 mL) 중 2-[(R)-아미노[1-(2-메톡시에탄술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 (화합물 132의 유리 염기, 실시예 165) (18 mg, 0.05 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (57 mg, 0.23 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (3 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSHOBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 30% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.65분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 145 (2-[(R)-아미노[1-(2-히드록시에탄술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)를 담갈색 고체 (11 mg, 63%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H20Cl2N2O4S [M + H]+: 383, 385 (3 : 2), 실측치 383, 385 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.26 (s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 1.96 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 1.4-1.23 (m, 1H), 1.22-1.12 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.61.
실시예 170. 화합물 184 (1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00271
단계 a:
DMF (15 mL) 중 1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)카르보닐]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (중간체 1, 실시예 1) (2.60 g, 8.22 mmol) 및 K2CO3 (2.30 g, 16.45 mmol)의 교반 혼합물에 아이오도메탄 (2.3 g, 16.45 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (8 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (6 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 1-[4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)카르보닐]피페리딘-1-일]에탄-1-온을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17F2NO3 [M + H]+: 330, 332 (3 : 2), 실측치 330, 332 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.64 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (q, J = 3.4 Hz, 1H), 3.51 (tt, J = 10.8, 3.8 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 14.0, 11.8, 2.9 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.91 (dt, J = 13.6, 8.3 Hz, 2H), 1.69-1.38 (m, 2H).
단계 b:
수성 HCl (17 mL, 6 N) 중 1-[4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)카르보닐]피페리딘-1-일]에탄-1-온 (1.69 g, 1 당량)의 용액을 4시간 동안 환류하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)카르보닐]피페리딘을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H15Cl2NO2 [M + H]+: 288, 290 (3 : 2), 실측치 288, 290 (3 : 2).
단계 c:
DMF (4 mL) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.48 g, 3.33 mmol)의 교반 용액에 실온에서 EDCI (0.80 mg, 4.16 mmol) 및 HOBt (0.56 g, 4.16 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)피페리딘 (0.8 g, 2.77 mmol) 및 Et3N (0.84 g, 8.34 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘을 황색 오일 (0.53 g, 39%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H23Cl2NO5 [M + H]+: 416, 418 (3 : 2), 실측치 416, 418 (3 : 2).
단계 d:
THF (2 mL) 중 4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘 (0.10 g, 0.24 mmol) 및 메탄아민 히드로클로라이드 (81 mg, 1.20 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 Ti(OEt)4 (0.28 g, 1.20 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaBH4 (18 mg, 0.48 mmol)를 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 H2O (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온을 황색 오일 (83 mg, 84%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H24Cl2N2O4 [M + H]+: 391, 393 (3 : 2), 실측치 391, 393 (3 : 2).
단계 e:
DCM (1 mL) 중 1-[4-[(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 (60 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (2 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 내 5% B에서 30% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.92분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 184 (1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (16 mg, 21%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4 [M + H]+: 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.72-4.46 (m, 2H), 4.31-4.05 (m, 2H), 3.80-3.55 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.86-2.67 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.03 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.45-1.13 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.95.
실시예 171. 화합물 182 (1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(에틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00272
단계 a:
THF (2 mL) 중 4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘 (단계 c, 실시예 170) (0.10 g, 0.24 mmol) 및 에탄아민 히드로클로라이드 (97 mg, 1.20 mmol)의 교반 혼합물에 Ti(OEt)4 (0.27 g, 1.20 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaBH4 (18 mg, 0.48 mmol)를 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 H2O (40 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 3 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (+ 0.5% TFA) 중 30% ACN으로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 1-(4-((4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온을 황색 오일 (0.10 g, 74%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H26Cl2N2O4 [M + H]+: 405, 407 (3 : 2), 실측치 405, 407 (3 : 2).
단계 b:
DCM (1 mL) 중 1-(4-((4,5-디클로로-2-메톡시페닐)(에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온 (60 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 28% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.42분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 182 (1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(에틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (20 mg, 38%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H24Cl2N2O4 [M + H]+: 391, 393 (3 : 2), 실측치 391, 393 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.71-4.43 (m, 2H), 4.30-4.05 (m, 2H), 3.74-3.56 (m, 2H), 3.07-2.82 (m, 3H), 2.75-2.53 (m, 1H), 2.50-2.36 (m, 1H), 2.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.09 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.05.
실시예 172. 화합물 187 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00273
단계 a:
DMF 중 HOBt (48 mg, 0.36 mmol), EDCI (68 mg, 0.36 mmol) (5 mL) 및 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (52 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 (S)-N-[(R)-[23-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.24 mmol) 및 Et3N (48 mg, 0.48 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.23 g, 88%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H36Cl2N2O5S [M + H]+: 547, 549 (3 : 2), 실측치 547, 549 (3 : 2).
단계 b:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.13 g, 0.24 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (18 mg, 0.48 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담갈색 고체 (0.10 g, 66%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H32Cl2N2O5S [M + H]+: 507, 509 (3 : 2), 실측치 507, 509 (3 : 2).
단계 c:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.20 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 1.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스 브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 17% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: 6.5분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 187 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (37 mg, 38%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20Cl2N2O4 [M + H]+: 363, 365 (3 : 2), 실측치 363, 365 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80-4.41 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 66.7, 13.9 Hz, 1H), 3.79-3.54 (m, 2H), 3.20-2.95 (m, 1H), 2.87-2.44 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.55-1.16 (m, 3H).
실시예 173. 화합물 146 ((R)-2-(아미노(1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00274
단계 a:
DMSO (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol) 및 2-클로로-6-니트로피리딘 (0.13 g, 0.72 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.13 g, 0.96 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 이어서, 분배된 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(6-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체 (0.12 g, 46%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H30Cl2N4O4S [M + H]+: 541, 543 (3 : 2), 실측치 541, 543 (3 : 2).
단계 b:
THF (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(6-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 0.22 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.56 mg, 0.002 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (16.77 mg, 0.44 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(6-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (0.11 g, 조 물질)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H26Cl2N4O4S [M + H]+: 501, 503 (3 : 2), 실측치 501, 503 (3 : 2).
단계 c:
HCl (1 mL, 4 M) 및 1,4-디옥산 (1 mL) 중 N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(6-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.11 g, 0.22 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (+ 0.05% TFA) 중 42% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[(R)-아미노[1-(6-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀을 황색 오일 (75 mg, 80%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H18Cl2N4O3 [M + H]+: 397, 399 (3 : 2), 실측치 397, 399 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.93-7.81 (m, 1H), 7.68-7.55 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.37-4.17 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 3H).
단계 d:
MeOH (3 mL) 중 2-[(R)-아미노[1-(6-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 (75 mg, 0.19 mmol) 및 SnCl2 (0.36 g, 1.89 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (12 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 다음 조건: 칼럼, C18; 이동상, 물 (+ 0.05% TFA) 중 ACN, 50분 동안 5%에서 80% 구배; 검출기: UV 210 nm으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 146 (2-[(R)-아미노[1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (35 mg, 50%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N4O [M + H]+: 367, 369 (3 : 2), 실측치 367, 369 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.33 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (br, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.19-6.14 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.31-1.21 (m, 3H).
실시예 174. 화합물 147 ((R)-2-(아미노(1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00275
단계 a:
ACN (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.15 g, 0.36 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로피리딘 (94 mg, 0.54 mmol)의 용액에 K2CO3 (99 mg, 0.72 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA/PE (1/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (0.15 g, 68%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H30BrCl2N3O2S [M + H]+: 574, 576, 578, (2 : 3 : 1), 실측치 574, 576, 578, (2 : 3 : 1).
단계 b:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (60 mg, 0.10 mmol) 및 메틸 [2-(메틸아미노)에틸]아민 (2 mg, 0.02 mmol) 및 트리플루오로아세트아미드 (24 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 CuI (4 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3 (68 mg, 0.21 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EA (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 고체 (60 mg, 89%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H32Cl2N4O2S [M + H]+: 511, 513 (3 : 2), 실측치 511, 513 (3 : 2).
단계 c:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (60 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (9 mg, 0.24 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (3 mL)로 실온에서 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일](4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 고체 (50 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H28Cl2N4O2S [M + H]+: 471, 473 (3 : 2), 실측치 471, 473 (3 : 2).
단계 d:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일](4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (50 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSHOBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 25% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.25분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 147 ((R)-2-(아미노(1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (15 mg, 38% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N4O [M + H]+: 367, 369 (3 : 2), 실측치 367, 369 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 11.1-10.9 (m, 1H), 8.30 (s, 3H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.36-1.28 (m, 2H), 1.28-1.11 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.48.
실시예 175. 화합물 148 (1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]아제티딘-3-올 트리플루오로아세트산)
Figure pct00276
단계 a:
DCM (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol) 및 Et3N (96 mg, 0.95 mmol)의 교반 용액에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (0.11 g, 0.57 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 80% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-니트로페닐 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.12 g, 43%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H31Cl2N3O6S [M + H]+: 584, 586 (3 : 2), 실측치 584, 586 (3 : 2).
단계 b:
DMF (4 mL) 중 4-니트로페닐 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.51 mmol) 및 아제티딘-3-올 (0.11 g, 1.54 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.14 g, 1.03 mmol)을 실온에서첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 150℃에서 30분 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (0.19 g, 71%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H33Cl2N3O4S [M + H]+: 518, 520 (3 : 2), 실측치 518, 520 (3 : 2).
단계 c:
THF (5 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.19 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (14 mg, 0.38 mmol)를 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (50 mg, 조 물질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H29Cl2N3O4S [M + H]+: 478, 480 (3 : 2), 실측치 478, 480 (3 : 2).
단계 d:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (50 mg, 0.11 mmol) 및 수성 HCl (6 N, 0.5 mL)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 30% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 5.6분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 148 (1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]아제티딘-3-올 트리플루오로아세트산)을 자주색 고체 (5 mg, 10% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H21Cl2N3O3 [M + H]+: 374, 376 (3 : 2), 실측치 374, 376 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.35-4.07 (m, 2H), 4.06-3.55 (m, 5H), 3.32-3.06 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.00.
실시예 176. 화합물 149 (2-[(R)-아미노[1-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00277
단계 a:
DMSO (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.15 g, 0.36 mmol) 및 4-아이오도-1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸 (0.19 g, 0.43 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (0.35 g, 1.07 mmol), L-프롤린 (16 mg, 0.14 mmol) 및 CuI (14 mg, 0.07 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 분위기 하에 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 65% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸-4-일]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (30 mg, 9%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C41H44Cl2N4O2S [M + H]+: 727, 729 (3 : 2), 실측치 727, 729 (3 : 2).
단계 b:
THF (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸-4-일]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (30 mg, 0.04 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.004 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (3 mg, 0.08 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 실온에서 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸-4-일]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (30 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C38H40Cl2N4O2S [M + H]+: 687, 689 (3 : 2), 실측치 687, 689 (3 : 2);
단계 c:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸-4-일]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (30 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 20% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.28분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 149 (2-[(R)-아미노[1-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)를 담황색 고체 (4.4 mg, 23% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N4O [M + H]+: 341, 343 (3 : 2), 실측치 341, 343 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.20-3.02 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.69-1.47 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.11.
실시예 177. 화합물 150 ((R)-2-(아미노(1-(4-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00278
단계 a:
ACN (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (80 mg, 0.20 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로피리딘 (0.17 g, 0.96 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (53 mg, 0.38 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/2)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 고체 (60 mg, 49%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H30BrCl2N3O2S [M + H]+: 574, 576, 578 (2 : 3 : 1), 실측치 574, 576, 578 (2 : 3 : 1).
단계 b:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-(4-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (60 mg, 0.10 mmol) 및 메틸[2-(메틸아미노)에틸]아민 (1.9 mg, 0.02 mmol) 및 트리플루오로아세트아미드 (24 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 CuI (4 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3 (68 mg, 0.21 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기로 3회 탈기하고, 질소 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[1-(4-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 고체 (60 mg, 89%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H32Cl2N4O2S [M + H]+: 511, 513, (3 : 2), 실측치 511, 513, (3 : 2).
단계 c:
THF (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-(4-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (60 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (8.9 mg, 0.24 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (3 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 55% ACN을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[1-(4-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일](4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (50 mg, 54%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H28Cl2N4O2S [M + H]+: 471, 473, (3 : 2), 실측치 471, 473, (3 : 2).
단계 d:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-(4-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일](4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (50 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: X 셀렉트 CSHOBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm n; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 7% B에서 23% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.13분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 150 ((R)-2-(아미노(1-(4-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (20 mg, 37%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N4O [M + H]+: 367, 369 (3 : 2), 실측치 367, 369 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.32 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.60-1.30 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.94.
실시예 178. 화합물 151 (2-[(R)-아미노[1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00279
단계 a:
ACN (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.24 mmol), 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (52 mg, 0.29 mmol) 및 K2CO3 (66 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/2)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (0.11 g, 71%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H29Cl2N5O2S2 [M + H+]+: 518, 520 (3 : 2), 실측치 518, 520 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 21.4, 13.8 Hz, 2H), 4.61-4.65 (m, 2H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.77 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.05-2.84 (m, 2H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
단계 b:
THF (5 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.21 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (48 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (16 mg, 0.42 mmol)를 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (S)-N-[(R)-[1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일](4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H25Cl2N5O2S2 [M + H]+: 478, 480 (3 : 2), 실측치 478, 480 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일](4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 23% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.48분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 151 (2-[(R)-아미노[1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 자주색 고체 (37 mg, 47% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H17Cl2N5OS [M + H]+: 374, 376 (3 : 2), 실측치 374, 376 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.22-3.01 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.09.
실시예 179. 화합물 154 (2-[(R)-아미노[1-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00280
단계 a:
DMSO (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.25 g, 0.60 mmol) 및 3-아이오도-1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸 (0.31 g, 0.72 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (0.58 g, 1.79 mmol), L-프롤린 (27 mg, 0.24 mmol) 및 CuI (23 mg, 0.12 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 65% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (50 mg, 8%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C41H44Cl2N4O2S [M + H]+: 727, 729 (3 : 2), 실측치 727, 729 (3 : 2).
단계 b:
THF (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (50 mg, 0.07 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (5 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 실온에서 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (50 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C38H40Cl2N4O2S [M + H]+: 687, 689 (3 : 2), 실측치 687, 689 (3 : 2);
단계 c:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[1-(트리페닐메틸)-1H-피라졸-3-일]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (50 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 28% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.65분을. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 154 (2-[(R)-아미노[1-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)를 자주색 고체 (2.4 mg, 8% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N4O [M + H]+: 341, 343 (3 : 2), 실측치 341, 343 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.89 (td, J = 12.6, 2.9 Hz, 1H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.09.
실시예 180. 화합물 158 (2-[(R)-아미노[1-(1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00281
단계 a:
DCM (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (50 mg, 0.12 mmol) 및 Et3N (24 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드 (20 mg, 0.12 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05 TFA) 중 55% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (70 mg, 85%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H30Cl2N4O4S2 [M + H]+: 549, 551 (3 : 2), 실측치 549, 551 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.11-5.86 (m, 1H), 5.46-5.22 (m, 2H), 4.67-4.07 (m, 3H), 3.85-3.71 (m, 2H), 2.18 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.61-1.27 (m, 3H), 1.16 (s, 9H).
단계 b:
THF (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (70 mg, 0.13 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.5 mg, 0.001 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (10 mg, 0.26 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 질소 하에 실온에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (70 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H26Cl2N4O4S2 [M + H]+: 509, 511 (3 : 2), 실측치 509, 511 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (70 mg, 0.14 mmol)의 교반 혼합물에 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 11% B에서 31% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.68분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 158 (2-[(R)-아미노[1-(1H-피라졸-4-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 트리플루오로아세트산)을 자주색 고체 (49.9 mg, 75% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N4O3S [M + H]+: 405, 407 (3 : 2), 실측치 405, 407 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1H NMR δ 8.00 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.16 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.06.
실시예 181. 화합물 180 (4-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00282
단계 a:
ACN (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (80 mg, 0.19 mmol) 및 4-플루오로-1,2-디히드로피리딘-2-온 (32 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (53 mg, 0.38 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 고체 (90 mg, 92%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H31Cl2N3O3S [M + H]+: 512, 514 (3 : 2), 실측치 512, 514 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.46-6.31 (m, 1H), 6.13-5.93 (m, 2H), 5.48-5.28 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.08-3.88 (m, 2H), 3.08-2.80 (m, 2H), 2.31-2.02 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).
단계 b:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (90 mg, 0.18 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2 mg, 0.002 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (13 mg, 0.35 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (90 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H27Cl2N3O3S [M + H]+: 472, 474 (3 : 2), 실측치 472, 474 (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (90 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 28% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.42분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 180 (4-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 트리플루오로아세트산)을 담녹색 시럽 (46 mg, 55% 전체 2 단계)으로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2N3O2 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2), 실측치 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.41 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 4.02 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.17-2.89 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.12.
실시예 182. 화합물 183 ((2-[(R)-아미노[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀))
Figure pct00283
단계 a:
ACN (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.30 g, 0.72 mmol)의 용액에 시아노(디페녹시메틸리덴)아민 (0.34 g, 1.43 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA/PE (2/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (페닐 N-시아노-4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복스이미데이트)를 회백색 고체 (70 mg, 17%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H32Cl2N4O3S [M + H]+: 563, 565 (3 : 2), 실측치 563, 565 (3 : 2).
단계 b:
DMF (1 mL) 중 (페닐 N-시아노-4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복스이미데이트) (65 mg, 0.12 mmol)의 용액에 NH2OH·HCl (48 mg, 0.69 mmol) 및 DIEA (0.15 g, 1.15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (20/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 고체 (19 mg, 36%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H29Cl2N5O3S [M + H]+: 502, 504 (3 : 2), 실측치 502, 504 (3 : 2).
단계 c:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.20 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (15 mg, 0.40 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (S)-N-[(R)-[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-4-일](4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H29Cl2N5O3S [M + H]+: 462, 464 (3 : 2), 실측치 462, 464 (3 : 2).
단계 d:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-4-일](4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (80 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 0.8 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 30% B에서 50% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.5분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 183 (2-[(R)-아미노[1-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀)을 회백색 고체 (9.8 mg, 16% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H17Cl2N5O2 [M + H]+: 358, 360 (3 : 2), 실측치 358, 360 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.75 (td, J = 12.6, 3.0 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.45-1.20 (m, 3H).
실시예 183. 화합물 188 ((R)-1-(4-((R)-아미노(2,3,4-트리클로로-6-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00284
단계 a:
THF (10 mL) 중 2-브로모-3,4,5-트리클로로-1-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (중간체 9, 실시예 9) (0.35 g, 1.11 mmol)의 교반 혼합물에 n-BuLi (0.26 mL 1.65 mmol, 헥산 중 2.50 M)를 질소 분위기 하에 -65℃에서 적가하였다. -65℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.53 g, 1.66 mmol)의 용액을 -65℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 -65℃에서 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5:1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(R)-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노][2,3,4-트리클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.25 g, 37%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H35Cl3N2O4S [M + H]+: 553, 555, 557 (3:3: 1), 실측치 553, 555, 557 (3:3: 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 6.12-5.95 (m, 1H), 5.47-5.40 (m, 2H), 4.76 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.65-4.56 (m, 2H), 4.48-4.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.26-4.01 (m, 2H), 2.76-2.46 (m, 3H), 2.35 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.40-1.12 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.05 (s, 9H).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노][2,3,4-트리클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.45 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시킨 다음, EA (5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 40% ACN로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-((R)-(6-(알릴옥시)-2,3,4-트리클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.14 g, 62%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H27Cl3N2O2S [M + H]+: 453, 455, 457 (3:3: 1), 실측치 453, 455, 457 (3:3: 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 6.14-6.04 (m, 1H), 5.48-5.39 (m, 2H), 5.18-4.99 (m, 1H), 4.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.74-4.55 (m, 2H), 3.59 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.03-2.79 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 1H), 1.72-1.41 (m, 3H), 1.09 (s, 9H).
단계 c:
DMF (3 mL) 중 HATU (0.20 g, 0.53 mmol) 및 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (77 mg, 0.53 mmol)의 교반 용액에 (S)-N-((R)-(6-(알릴옥시)-2,3,4-트리클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 0.26 mmol) 및 Et3N (54 mg, 0.53 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-((R)-(6-(알릴옥시)-2,3,4-트리클로로페닐)(1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (44 mg, 28%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H35Cl3N2O5S [M + H]+: 581, 583, 585 (3:3: 1), 실측치 581, 583, 585 (3:3: 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 6.14-5.93 (m, 1H), 5.54-5.32 (m, 2H), 4.83-4.34 (m, 4H), 3.97-3.48 (m, 4H), 3.18-2.90 (m, 2H), 2.70-2.49 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.50-1.20 (m, 9H), 1.03 (s, 9H).
단계 d:
THF (3 mL) 중 (S)-N-((R)-(6-(알릴옥시)-2,3,4-트리클로로페닐)(1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (40 mg, 0.07 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.007 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (6 mg, 0.15 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (0.5 mL)로 실온에서 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 조 (S)-N-((R)-(1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘-4-일)(2,3,4-트리클로로-6-히드록시페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H31Cl3N2O5S [M + H]+: 541, 543 (1 : 1), 실측치 541, 543 (1 : 1).
단계 e:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 (S)-N-((R)-(1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘-4-일)(2,3,4-트리클로로-6-히드록시페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 용액에 수성 HCl (6 N, 3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 15% B에서 23% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: 6.5분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 188 ((R)-1-(4-((R)-아미노(2,3,4-트리클로로-6-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (11.9 mg, 30% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H19Cl3N2O4 [M + H]+: 397, 399, 401 (3 : 3 : 1), 실측치 397, 399, 401 (3 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 4.73-4.49 (m, 3H), 4.18 (dd, J = 65.2, 13.9 Hz, 1H), 3.79-3.50 (m, 2H), 3.20-2.91 (m, 1H), 2.75-2.48 (m, 2H), 2.17-2.00 (m, 1H), 1.54-1.27 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.95.
실시예 184. 화합물 189 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(3-히드록시나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00285
단계 a:
THF (5 mL) 중 2-브로모-3-메톡시나프탈렌 (0.30 g, 1.3 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (0.61 mL, 1.5 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (2 mL) 중 tert-부틸 4-([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 1 mmol)의 용액을 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 60% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(R)-(3-메톡시나프탈렌-2-일)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.50 g, 83%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H38N2O4S [M + H]+: 475, 실측치 475; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 4H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.77-2.49 (m, 2H), 2.20-1.98 (m, 1H), 1.83-1.59 (m, 1H), 1.51-1.28 (m, 11H), 1.26 (s, 9H).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-(3-메톡시나프탈렌-2-일)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.60 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 염기성화시키고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(3-메톡시나프탈렌-2-일)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.25 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30N2O2S [M + H]+: 375, 실측치 375.
단계 c:
DMF (3 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.15 g, 1.00 mmol) 및 HATU (0.51 g, 1.30 mmol)의 교반 용액에 (S)-N-[(R)-(3-메톡시나프탈렌-2-일)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.25 g, 0.70 mmol) 및 Et3N (0.20 g, 2.00 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 60% ACN 으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일](3-메톡시나프탈렌-2-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (0.13 g, 38%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H38N2O5S [M + H]+: 503, 실측치 503; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.44 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.76-4.61 (m, 1H), 4.53-4.28 (m, 2H), 4.26-4.04 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95-3.48 (m, 1H), 3.19-2.82 (m, 1H), 2.69-2.44 (m, 1H), 2.40-2.12 (m, 2H), 1.45-1.23 (m, 9H), 1.12 (d, J = 13.4 Hz, 9H).
단계 d:
DCM (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일](3-메톡시나프탈렌-2-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.16 g, 0.30 mmol)의 교반 혼합물에 BBr3 (0.39 g, 1.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (3 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 8% B에서 25% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.38분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 189 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(3-히드록시나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)를 담황색 고체 (29 mg, 21%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H24N2O4 [M + H]+: 345, 실측치 345; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82-7.75 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.72-4.43 (m, 2H), 4.35-3.96 (m, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.09 (dt, J = 60.5, 13.3 Hz, 1H), 2.82-2.49 (m, 2H), 2.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.54-1.06 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.02.
실시예 185. 화합물 190 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00286
단계 a:
DMF (1 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (38 mg, 0.26 mmol) 및 HATU (0.10 g, 0.26 mmol)의 교반 혼합물에 DMF (1 mL) 및 Et3N (35 mg, 0.35 mmol) 중 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (70 mg, 0.18 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-5-클로로-4-메틸페닐)(1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.12 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H39ClN2O5S [M + H]+: 527, 529 (3 : 1), 실측치 527, 529 (3 : 1).
단계 b:
THF (2 mL) 중 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-5-클로로-4-메틸페닐)(1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 0.23 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (52 mg, 0.05 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (17 mg, 0.46 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (3 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 오일 (0.12 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H35ClN2O5S [M + H]+: 487, 489 (3 : 1), 실측치 487, 489 (3 : 1).
단계 c:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 실온에서 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스 브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 20% B; 검출기 UV 220 nm; 체류 시간: 5.62분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 190 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (27 mg, 22% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H23ClN2O4 [M + H]+: 343, 345 (3 : 1), 실측치 343, 345 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.73-4.38 (m, 2H), 4.37-3.90 (m, 2H), 3.87-3.47 (m, 2H), 3.22-2.93 (m, 1H), 2.66 (dt, J = 45.2, 12.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.51-1.08 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.08.
하기 표 1c의 화합물을 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 상응하는 산 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)으로부터 출발하여 화합물 190에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 1c
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
실시예 186. 화합물 191 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(2-히드록시나프탈렌-1-일)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00292
단계 a:
THF (5 mL) 중 1-브로모-2-메톡시나프탈렌 (0.35 g, 1.50 mmol)의 교반 혼합물에 n-BuLi (0.71 mL, 1.80 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 THF (2 mL) 중 tert-부틸 4-([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 1.10 mmol)의 용액을 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(R)-(2-메톡시나프탈렌-1-일)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.30 g, 34%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H38N2O4S [M + H]+: 475, 실측치 475; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 4H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.52-2.36 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.45 (d, J = 3.9 Hz, 12H), 0.97 (s, 9H).
단계 b:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-(2-메톡시나프탈렌-1-일)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.42 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(2-메톡시나프탈렌-1-일)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.2 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30N2O2S [M + H]+: 375, 실측치 375; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.04 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 5.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.55 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.56-2.29 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.50-1.26 (m, 2H), 0.98 (s, 9H).
단계 c:
DMF (2 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (78 mg, 0.50 mmol) 및 HATU (0.30 g, 0.80 mmol)의 교반 용액에 (S)-N-[(R)-(2-메톡시나프탈렌-1-일)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.50 mmol) 및 Et3N (0.16 g, 1.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 57% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일](2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.16 g, 47%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H38N2O5S [M + H]+: 503, 실측치 503; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.90 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.44-7.30 (m, 1H), 4.98-4.83 (m, 1H), 4.82-4.46 (m, 2H), 4.45-4.29 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 3H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.89-3.49 (m, 1H), 3.20-2.98 (m, 1H), 2.68-2.29 (m, 2H), 1.60-1.22 (m, 9H), 1.01 (d, J = 3.6 Hz, 9H).
단계 d:
DCM (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일](2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.16 g, 0.31 mmol)의 교반 혼합물에 BBr3 (0.18 g, 1.90 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 8% B에서 25% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 4.70분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 191 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(2-히드록시나프탈렌-1-일)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 담황색 고체 (38 mg, 25%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H24N2O4 [M + H]+: 345, 실측치 345; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.57-4.39 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 115.7, 13.8 Hz, 1H), 3.81-3.52 (m, 2H), 3.05 (dt, J = 82.6, 13.2 Hz, 1H), 2.86-2.43 (m, 2H), 2.25-2.07 (m, 1H), 1.67-1.40 (m, 1H), 1.40-1.14 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.97.
실시예 187. 화합물 192 (1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2-(옥세탄-3-일옥시)에탄-1-온)
Figure pct00293
단계 a:
DMF (4 mL) 중 리티오 2-(옥세탄-3-일옥시)아세테이트 (0.26 g, 1.85 mmol) 및 HATU (0.70 g, 1.85 mmol)의 교반 용액에 N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (중간체 38, 실시예 38) (0.38 g, 0.92 mmol) 및 Et3N (0.28 g, 2.77 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (+ 0.05% TFA) 중 55% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[2-(옥세탄-3-일옥시)아세틸]피페리딘-4-일])메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 담황색 고체 (0.20 g, 37%, 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H25Cl2F3N2O5 [M + H]+: 525, 527 (3 : 2), 실측치 525, 527 (3 : 2).
단계 b:
THF (3 mL) 중 N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[2-(옥세탄-3-일옥시)아세틸]피페리딘-4-일])메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.20 g, 0.38 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4.4 mg, 0.004 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (29 mg, 0.76 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜, N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[2-(옥세탄-3-일옥시)아세틸]피페리딘-4-일])메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 갈색 고체 (0.20 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H21Cl2F3N2O5 [M + H]+: 485, 487 (3 : 2), 실측치 485, 487 (3 : 2);
단계 c:
MeOH (2 mL) 중 N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[2-(옥세탄-3-일옥시)아세틸]피페리딘-4-일])메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.20 g, 0.41 mmol)의 교반 용액에 KOH (35 mg, 0.62 mmol)를 실온에서 실온에서 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (1 N)을 사용하여 pH 7로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmoL/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 24% B에서 30% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.35분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 192 (1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2-(옥세탄-3-일옥시)에탄-1-온)를 회백색 고체 (45 mg, 30% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O4 [M + H]+: 389, 391 (3 : 2), 실측치 389, 391 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.81-4.70 (m, 2H), 4.70-4.41 (m, 4H), 4.30-4.12 (m, 2H), 3.92-3.72 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 1H), 2.71-2.43 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 2H), 1.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.42-1.05 (m, 2H).
실시예 188. 화합물 196 ((2R)-1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00294
단계 a:
DMF (10 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.61 g, 4.17 mmol)의 교반 용액에 EDCI (1.00 g, 5.22 mmol) 및 HOBt (0.70 g, 5.18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)피페리딘 (실시예 3, 단계 a) (1.00 g, 3.47 mmol) 및 Et3N (1.05 g, 10.37 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (80 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 30% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피로 정제하여 4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘을 황색 오일 (0.68 g, 34%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H23Cl2NO5 [M + H]+: 416, 418 (3 : 2), 실측치 416, 418 (3 : 2);
단계 b:
THF (20 mL) 중 4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘 (0.46 g, 1.10 mmol) 및 메탄아민 히드로클로라이드 (0.37 g, 5.52 mmol)의 교반 혼합물에 Ti(OEt)4 (1.00 g, 5.52 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaBH4 (8 mg, 0.22 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 H2O (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 [(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸](메틸)아민을 황색 고체 (0.39 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H28Cl2N2O4 [M + H]+: 431, 433 (3 : 2), 실측치 431, 433 (3 : 2).
단계 c:
DCM (4 mL) 중 [(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸](메틸)아민 (0.39 g, 0.90 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (1 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 30% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.92분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 196 ((2R)-1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (0.14 g, 30%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4 [M + H]+: 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.71-4.31 (m, 2H), 4.31-4.03 (m, 2H), 3.85-3.51 (m, 2H), 3.25-2.98 (m, 1H), 2.84-2.36 (m, 5H), 2.05 (s, 1H), 1.54-1.01 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.19.
실시예 189. 화합물 193 ((2R)-1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00295
단계 a:
MeOH (1 mL) 중 (2R)-1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 (화합물 196의 유리 염기, 실시예 188) (50 mg, 0.13 mmol), HOAc (35 mg, 0.42 mmol) 및 HCHO (6 mg, 0.22 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH3CN (27 mg, 0.42 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 30% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.85분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 193 ((2R)-1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (29 mg, 43%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H24Cl2N2O4 [M + H]+: 391, 393 (3 : 2), 실측치 391, 393 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.82-4.36 (m, 3H), 4.33-4.06 (m, 1H), 3.78-3.53 (m, 2H), 3.28-3.03 (m, 1H), 2.98-2.60 (m, 8H), 2.11-1.80 (m, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.40-1.01 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.67.
실시예 190. 화합물 198 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(4-클로로-2-히드록시-5-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00296
단계 a:
DMF (2 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (50 mg, 0.34 mmol) 및 HATU (151 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Et3N (53 mg, 0.53 mmol) 및 N-[(R)-[4-클로로-5-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2,2-디메틸프로판아미드 (0.10 g, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[(R)-[4-클로로-5-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2,2-디메틸프로판아미드를 담황색 오일 (180 mg, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H39ClN2O5S [M + H]+: 527, 529 (3 : 1), 실측치 527, 529 (3 : 1).
단계 b:
THF (5 mL) 중 N-[(R)-[4-클로로-5-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2,2-디메틸프로판아미드 (180 mg, 조 물질) 및 Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 NaBH4 (27 mg, 0.71 mmol)를 3 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (3 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-((R)-(4-클로로-2-히드록시-5-메틸페닐)(1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 오일 (0.12 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H39ClN2O5S [M + H]+: 527, 529 (3 : 1), 실측치 527, 529 (3 : 1).
단계 c:
THF (2 mL) 중 (S)-N-((R)-(4-클로로-2-히드록시-5-메틸페닐)(1-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 조 물질)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 9분 동안 11% B에서 26% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.1분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 198 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(4-클로로-2-히드록시-5-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)을 회백색 고체 (26.1 mg, 31% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H23ClN2O4 [M + H]+: 343, 345 (3 : 1), 실측치 343, 345 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.98 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.67-4.40 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 48.1, 13.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 3.76-3.53 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.73-2.50 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.33-1.14 (m, 2H).
실시예 191. 화합물 201 (1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시-2-메틸프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00297
단계 a:
DMF (3 mL) 중 2-메틸프로프-2-엔산 (92 mg, 1.07 mmol) 및 HATU (0.41 g, 1.07 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.30 g, 0.72 mmol) 및 Et3N (0.14 g, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 55% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(2-메틸프로프-2-에노일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 반고체 (0.30 g, 86%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H32Cl2N2O3S [M + H]+: 487, 489 (3 : 2), 실측치 487, 489 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.11-5.97 (m, 1H), 5.48-5.32 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.72-4.24 (m, 3H), 4.18-3.92 (m, 1H), 3.10-2.87 (m, 1H), 2.72-2.49 (m, 1H), 2.26-2.01 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.52-1.39 (m, 3H), 1.25-1.12 (m, 9H).
단계 b:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(2-메틸프로프-2-에노일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.30 g, 0.62 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (47 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 실온에서 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 60% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(2-메틸프로프-2-에노일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (0.24 g, 87%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H28Cl2N2O3S [M + H]+ 447, 449 (3 : 2), 실측치 447, 449 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.64-4.28 (m, 2H), 4.16-3.88 (m, 2H), 3.18-2.95 (m, 1H), 2.78-2.58 (m, 1H), 2.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.33-1.19 (m, 1H), 1.14 (s, 9H).
단계 c:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(2-메틸프로프-2-에노일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.45 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2-메틸프로프-2-엔-1-온을 담황색 오일 (0.15 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O2 [M + H]+: 343, 345 (3 : 2), 실측치 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.72-4.40 (m, 1H), 4.23-3.94 (m, 2H), 3.25-2.98 (m, 1H), 2.88-2.52 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.47-1.28 (m, 3H).
단계 d:
t-BuOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(2-메틸프로프-2-에노일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.15 g, 0.34 mmol) 및 시트르산 (48 mg, 0.25 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 K2OsO2(OH)4 (31 mg, 0.08 mmol) 및 NMO (47 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (+ 0.05% TFA) 중 20% ACN으로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 12% B에서 23% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간 6.38분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 201 (1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시-2-메틸프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (55 mg, 25% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4 [M + H]+ 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.75-4.50 (m, 2H), 4.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.07-2.54 (m, 2H), 2.49-2.31 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 1H), 1.51-1.09 (m, 6H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.02.
실시예 192. 화합물 202 ((2R)-1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(에틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00298
단계 a:
THF (10 mL) 중 4-(4,5-디클로로-2-메톡시벤조일)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘 (실시예 188, 단계 a) (0.22 g, 0.53 mmol) 및 에탄아민 히드로클로라이드 (0.22 g, 2.64 mmol)의 교반 혼합물에 Ti(OEt)4 (0.60 g, 2.64 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, NaBH4 (34 mg, 0.11 mmol)를 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 H2O (40 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜, [(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸](에틸)아민을 황색 고체 (0.23 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2N2O4 [M + H]+: 445, 447 (3 : 2), 실측치 445, 447 (3 : 2).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 [(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸](에틸)아민 (0.23 g, 0.52 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 MeOH (2 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 30% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.57분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 202 ((2R)-1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(에틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (56 mg, 21%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H24Cl2N2O4 [M + H]+: 391, 393 (3 : 2), 실측치 391, 393 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.73-4.42 (m, 2H), 4.31-4.02 (m, 2H), 3.66 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 3.08 (dt, J = 45.1, 12.8 Hz, 1H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.66 (dt, J = 44.7, 12.8 Hz, 1H), 2.56-2.23 (m, 1H), 2.18-1.95 (m, 1H), 1.54-1.07 (m, 6H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.24.
실시예 193. 화합물 212 ((2R)-1-[(1R,5S,6R)-6-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00299
단계 a:
THF (5 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (실시예 6, 단계 b) (1.12 g, 4.14 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -10℃에서 i-PrMgCl·LiCl (3.98 mL, 5.18 mmol, THF 중 1.3 M)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S,6R)-6-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (0.28 g, 1.04 mmol)의 용액을 -10℃에서 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,5S,6R)-6-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.19 g, 40%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H23Cl2NO4 [M + H]+: 412, 414 (3 : 2), 실측치 412, 414 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.14-5.96 (m, 1H), 5.56-5.35 (m, 2H), 4.66-4.57 (m, 2H), 3.75-3.54 (m, 3H), 3.54-3.39 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.47 (d, J = 2.6 Hz, 9H).
단계 b:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S,6R)-6-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (0.19 g, 0.46 mmol) 및 tert-부탄술핀아미드 (84 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Ti(OEt)4 (0.42 g, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (1R,5S,6R)-6-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 황색 오일 (0.20 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H32Cl2N2O4S [M + H]+: 515, 517 (3 : 2), 실측치 515, 517 (3 : 2).
단계 c:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S,6R)-6-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (0.20 g, 0.39 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (29 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하고, EA (20 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (1R,5S,6R)-6-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.18 g, 90%)로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl2N2O4S [M + H]+: 517, 519 (3 : 2), 실측치 517, 519 (3 : 2).
단계 d:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S,6R)-6-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (0.18 g, 0.35 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (20 mL)으로 켄칭하고, 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)으로 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[[(1R,5S,6R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.18 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H26Cl2N2O2S [M + H]+: 417, 419, (3 : 2), 실측치 417, 419, (3 : 2).
단계 e:
DMF (2 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.13 g, 0.86 mmol) 및 HATU (0.33 g, 0.86 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N-[[(1R,5S,6R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.18 g, 0.43 mmol) 및 Et3N (0.13 g, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 56% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(1R,5S,6R)-3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.14 g, 56% 전체 4 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H34Cl2N2O5S [M + H]+: 545, 547, (3 : 2), 실측치 545, 547 (3 : 2).
단계 f:
THF (2 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(1R,5S,6R)-3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.14 g, 0.26 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3 mg, 0.003 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (19 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(1R,5S,6R)-3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 오일 (0.20 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H30Cl2N2O5S [M + H]+ 505, 507 (3 : 2), 실측치 505, 507 (3 : 2).
단계 g:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(1R,5S,6R)-3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (20 mL) 및 HCl (1 N, 20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 HCl (1 N, 2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 10 mmoL/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 7% B에서 20% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.55분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 212 ((2R)-1-[(1R,5S,6R)-6-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)을 회백색 고체 (3 mg, 16%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O4 [M + H - 17]+: 344, 346 (3 : 2), 실측치 344, 346 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.40 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.40-4.12 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 2H), 3.85-3.58 (m, 3H), 3.56-3.38 (m, 2H), 2.01-1.68 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 1H).
실시예 194. 화합물 214 ((2R)-1-[4-[1-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)-2,2-디플루오로에틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00300
단계 a:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 49, 실시예 49) (0.30 g, 0.75 mmol)의 교반 용액에 DAST (0.72 g, 4.47 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디플루오로에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.22 g, 57%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H25Cl2F2NO3 [M + H]+: 424, 426 (3 : 2), 실측치 424, 426 (3 : 2).
단계 b:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디플루오로에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.22 g, 0.52 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H17Cl2F2NO [M + H]+: 324, 326 (3 : 2), 실측치 324, 326 (3 : 2).
단계 c:
DMF (4 mL) 중 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디플루오로에틸]피페리딘 (0.17 g, 0.52 mmol) 및 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.92 g, 0.63 mmol) 및 HOBt (0.11 g, 0.78 mmol) 및 Et3N (0.16 g, 1.57 mmol)의 교반 용액에 EDCI (0.16 g, 0.79 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디플루오로에틸]-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘을 담황색 오일 (90 mg, 38%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H25Cl2F2NO4 [M + H]+: 452, 454 (3 : 2), 실측치 452, 454 (3 : 2).
단계 d:
DCM (1 mL) 중 4-[1-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디플루오로에틸]-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘 (90 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.15 g, 0.60 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 30% B에서 55% B; 검출기: 254/220 nm; 체류 시간: 6.5분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 214 ((2R)-1-[4-[1-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)-2,2-디플루오로에틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)를 회백색 고체 (21.2 mg, 25%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H19Cl2F2NO4 [M + H]+: 398, 400 (3 : 2), 실측치 398, 400 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.26 (td, J = 56.3, 4.3 Hz, 1H), 4.62-4.34 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 45.8, 13.8 Hz, 1H), 3.78-3.59 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.08 (dt, J = 40.5, 12.8 Hz, 1H), 2.68 (dt, J = 41.1, 13.0 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.67-1.25 (m, 2H), 1.26-0.98 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -119.02, -119.20.
실시예 195. 화합물 209 (4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-N-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복스아미드 트리플루오로아세트산)
Figure pct00301
단계 a:
DCM (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.47 mmol) 및 Et3N (96 mg, 0.95 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (0.10 g, 0.57 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/3)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(디히드록시아미노)페닐 4-([[tert-부틸(히드록시)-람다3-술파닐]아미노](4,5-디클로로-2-프로폭시시클로헥실)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.25 g, 75%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H31Cl2N3O6S [M + H]+: 584, 586 (3 : 2), 실측치 584, 586 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.20-6.05 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 17.4, 1.7 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.70-4.53 (m, 3H), 4.45-4.07 (m, 2H), 3.18-2.78 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.50-1.25 (m, 3H), 1.15 (s, 9H).
단계 b:
DMF (2 mL) 중 4-니트로페닐 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.34 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 2-아미노에탄-1-올 (0.40 g, 6.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.5% TFA) 중 25% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]-N-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복스아미드를 황색 고체 (0.12 g, 62%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H33Cl2N3O4S [M + H]+: 506, 508 (3 : 2), 실측치 506, 508 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.16-6.04 (m, 1H), 5.50-5.29 (m, 2H), 4.67-4.48 (m, 3H), 4.14-3.92 (m, 2H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.36-1.17 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
단계 c:
THF (2 mL) 중 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]-N-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (0.11 g, 0.21 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (13 mg, 0.01 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (16 mg, 0.43 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]-N-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복스아미드를 갈색 반고체 (66 mg, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H29Cl2N3O4S [M + H]+: 466, 468 (3 : 2), 실측치 466, 468 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 2H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85-2.63 (m, 2H), 2.15 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.36-1.17 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
단계 d:
THF (1 mL) 중 4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]-N-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (66 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 33% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 4.7분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 209 (4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-N-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복스아미드 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (25 mg, 37% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H21Cl2N3O3 [M + H]+: 362, 364 (3 : 2), 실측치, 362, 364 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.30-4.08 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.69-3.42 (m, 2H), 3.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.91-2.67 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 2H), 1.21-1.06 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.09.
실시예 196. 화합물 215 ((2R)-1-[6-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00302
단계 a:
THF (15 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (실시예 6, 단계 b) (1.07 g, 3.80 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 -10℃에서 i-PrMgCl·LiCl (3.90 mL, 5.07 mmol, THF 중 1.3 M 용액)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 THF (2 mL) 중 tert-부틸 6-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트 (0.36 g, 1.27 mmol)를 -10℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 -10℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 6-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트를 담황색 오일 (30 mg, 6%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C21H25Cl2NO4 [M + Na]+: 448, 450 (3 : 2), 실측치 448, 450 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 6.14-5.96 (m, 1H), 5.49-5.28 (m, 2H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.37-4.16 (m, 1H), 3.70-3.39 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 10H), 1.37-1.19 (m, 1H).
단계 b:
THF (2 mL) 중 tert-부틸 6-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트 (30 mg, 0.07 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (26 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (96 mg, 0.42 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 6-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트를 담황색 오일 (30 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H34Cl2N2O4S [M + H]+: 529, 531 (3 : 2), 실측치 529, 531 (3 : 2).
단계 c:
THF (1 mL) 중 tert-부틸 6-[(1E)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트 (30 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (10 mg, 0.26 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 6-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트를 담황색 오일 (40 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H36Cl2N2O4S [M + H]+: 531, 533 (3 : 2), 실측치 531, 533 (3 : 2).
단계 d:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 6-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실레이트 (40 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)을 사용하여 pH 8로 염기성화시키고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-([3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (40 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) 계산치 C20H28Cl2N2O2S [M + H]+: 431, 433 (3 : 2), 실측치 431, 433 (3 : 2).
단계 e:
DMF (1 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (20 mg, 0.14 mmol) 및 HATU (71 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N-([3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (40 mg, 0.09 mmol) 및 Et3N (28 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 55% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (10 mg, 26% 총 4 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H36Cl2N2O5S [M + H]+: 559, 561 (3 : 2), 실측치 559, 561 (3 : 2).
단계 f:
THF (1 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (10 mg, 0.02 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1 mg, 0.001 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (1.3 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜, N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(3-((4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (10 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H32Cl2N2O5S [M + H]+: 519, 521 (3 : 2), 실측치 519, 521 (3 : 2).
단계 g:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(3-((4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (10 mg, 0.02 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 30% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.50분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 215 ((2R)-1-[6-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (3.3 mg, 38% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O4 [M + H]+: 375, 377 (3 : 2), 실측치 375, 377 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1H NMR δ 7.65-7.46 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 1H), 4.85-4.45 (m, 2H), 4.25-3.87 (m, 1H), 3.87-3.62 (m, 4H), 3.62-3.40 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.78-2.55 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.23.
실시예 197. 화합물 217 (1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시-2-메틸프로판-1-온 이성질체 1)
화합물 218 (1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시-2-메틸프로판-1-온 이성질체 2)
Figure pct00303
단계 a:
1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시-2-메틸프로판-1-온 트리플루오로아세트산 (화합물 201, 실시예 191) (55 mg)을 다음 조건으로 정제용-키랄 HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IG, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (+ 0.2% IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 20분 동안 30% B에서 30% B; 검출기: UV: 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 12.76분; RT2: 17.37분; 주입 부피: 0.3 mL.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 12.76분에 화합물 217 (1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시-2-메틸프로판-1-온 이성질체 1)로서 회백색 고체 (10 mg, 24%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4 [M + H]+: 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.74-4.45 (m, 2H), 3.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.04-2.37 (m, 2H), 2.15-1.93 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.33-1.09 (m, 2H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 17.37분에 화합물 218 (1-(4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시-2-메틸프로판-1-온 이성질체 2)로서 회백색 고체 (15 mg, 36%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4 [M + H]+: 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.74-4.45 (m, 1H), 3.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.63-3.41 (m, 2H), 3.08-2.44 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 34.1, 10.7 Hz, 2H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.34-1.06 (m, 2H).
실시예 198. 화합물 219 (3-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]아제티딘-3-올 트리플루오로아세트산)
Figure pct00304
단계 a:
DMF (2 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-히드록시아제티딘-3-카르복실산 (87 mg, 0.40 mmol), EDCI (96 mg, 0.50 mmol) 및 HOBt (67 mg, 0.50 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.14 g, 0.34 mmol) 및 Et3N (0.10 g, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.18 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C28H41Cl2N3O6S [M + H]+: 618, 620 (3 : 2), 실측치, 618, 620 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.15-6.04 (m, 1H), 5.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.58-4.26 (m, 4H), 3.98-3.76 (m, 3H), 3.11-2.90 (m, 1H), 2.75-2.56 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.39-1.17 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
단계 b:
THF (2 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (0.18 g, 0.29 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.02 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (22 mg, 0.58 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 H2O (2 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-[4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 갈색 고체 (90 mg, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H37Cl2N3O6S [M + H]+: 578, 580 (3 : 2), 실측치, 578, 580 (3 : 2).
단계 c:
THF (1 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 0.50 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 15% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.42분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 219 (3-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]아제티딘-3-올 트리플루오로아세트산)을 갈색 고체 (38 mg, 50%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H21Cl2N3O3 [M + H]+: 374, 376 (3 : 2), 실측치, 374, 376 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.71-4.40 (m, 3H), 4.25-3.88 (m, 3H), 3.18-2.93 (m, 1H), 2.83-2.59 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 1H), 2.03 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.49-1.12 (m, 4H).
하기 표 1d의 화합물을 (S)-N-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 상응하는 산 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)으로부터 출발하여 화합물 219에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 1d
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
실시예 199. 화합물 220 (1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-(히드록시메틸)아제티딘-3-올)
Figure pct00309
단계 a:
1,4-디옥산 (4 mL) 중 4-니트로페닐 4-((R)-(2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)((S)-tert-부틸술피닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 조 물질) 및 3-(히드록시메틸)아제티딘-3-올 (0.13 g, 1.24 mmol)의 교반 용액에 DIEA (1.60 g, 12.40 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.5% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[3-히드록시-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.14 g, 38%)를 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H35Cl2N3O5S [M + H]+: 548, 550 (3 : 2), 실측치, 548, 550 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.09-5.96 (m, 1H), 5.48-5.31 (m, 2H), 4.63-4.49 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 1H), 4.08-3.82 (m, 8H), 2.80-2.59 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 3H), 1.15 (s, 9H).
단계 b:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[3-히드록시-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.14 g, 0.25 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (19 mg, 0.51 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (3 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[3-히드록시-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체 (0.14 g, 조물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H31Cl2N3O5S [M + H]+: 508, 510 (3 : 2), 실측치, 508, 50 (3 : 2)
단계 c:
THF (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[3-히드록시-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.14 g, 조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 0.5 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 동안 13% B에서 35% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 7.4분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 220 (1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-(히드록시메틸)아제티딘-3-올)을 회백색 고체 (16 mg, 14% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H23Cl2N3O4 [M + H]+: 404, 406 (3 : 2), 실측치, 404, 406 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.27-3.95 (m, 3H), 3.92-3.70 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.75 (dt, J = 25.9, 12.7 Hz, 2H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.49-1.09 (m, 3H).
실시예 200. 화합물 221 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피페리딘-2-온 이성질체 1);
화합물 222 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피페리딘-2-온 이성질체 2)
Figure pct00310
단계 a:
5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피페리딘-2-온 (35 mg, 0.09 mmol)을 다음 조건으로 키랄 정제용-HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IC, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (0.2% IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 26분 동안 40% B에서 40% B; 검출기: 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 18.17분; RT2: 22.14분. 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 18.17분에 화합물 222 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피페리딘-2-온 이성질체 2)로서 회백색 고체 (6.7 mg, 19%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2N2O3 [M + H]+: 400, 402 (3 : 2), 실측치 400, 402 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 39.7, 13.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 37.1, 13.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.23-2.97 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.15-1.84 (m, 4H), 1.50 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 1.40-1.04 (m, 3H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 22.142분에 화합물 221 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피페리딘-2-온 이성질체 1)로서 회백색 고체 (6.4 mg, 18%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2N2O3 [M + H]+: 400, 402 (3 : 2), 실측치 400, 402 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 38.7, 13.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 38.9, 13.8 Hz, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.53-3.35 (m, 1H), 3.24-2.99 (m, 2H), 2.71-2.49 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.13-1.83 (m, 4H), 1.60-1.42 (m, 1H), 1.38-1.08 (m, 3H).
실시예 201. 화합물 296 (4-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-2-온 이성질체 1);
화합물 246 (4-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-2-온 이성질체 2)
Figure pct00311
단계 a:
4-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-2-온 트리플루오로아세트산 (80 mg, 0.21 mmol)을 다음 조건으로 키랄 정제용-HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IC, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: MTBE (+ 0.2% IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 16 mL/분; 구배: 26분 동안 30% B에서 30% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 14.14분; RT2: 22.44분.
14.14분에 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 14.14분에 화합물 296 (4-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-2-온 이성질체 1) (유리 아민)으로서 회백색 고체 (20.6 mg, 32%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2N3O3 [M + H]+: 386, 388 (3 : 2), 실측치 386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 38.6, 13.4 Hz, 1H), 4.13-3.84 (m, 2H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 1H), 3.16-2.93 (m, 1H), 2.72-2.45 (m, 3H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.49 (t, J = 16.3 Hz, 1H), 1.41-1.06 (m, 2H).
22.44분에 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 22.44분에 화합물 246 (4-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피롤리딘-2-온 이성질체 2)으로서 회백색 고체 (18.9 mg, 30%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2N3O3 [M + H]+: 386, 388 (3 : 2), 실측치 386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 38.4, 13.4 Hz, 1H), 4.13-3.84 (m, 2H), 3.81-3.67 (m, 1H), 3.67-3.43 (m, 2H), 3.18-2.94 (m, 1H), 2.74-2.44 (m, 3H), 2.11-1.91 (m, 2H), 1.49 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.35-1.04 (m, 2H).
실시예 202. 화합물 225 ((2R)-1-((3aR,5R,6aS)-5-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00312
단계 a:
DMF (2 mL) 중 (3aR,5R,6aS)-2-(tert-부톡시카르보닐)-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-5-카르복실산 (0.10 g, 0.39 mmol), EDCI (0.11 g, 0.59 mmol) 및 HOBt (79 mg, 0.59 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 Et3N (59 mg, 0.59 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 HCl (36 mg, 0.59 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 60% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3aR,5R,6aS)-5-[메톡시(메틸)카르바모일]-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-카르복실레이트를 무색 오일 (0.10 g, 81%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H26N2O4 [M + H]+: 299, 실측치 299; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.84-4.55 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 b:
THF (10 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (0.47 g, 1.68 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -5℃에서 15분에 걸쳐 i-PrMgCl·LiCl (1.30 mL, 1.68 mmol, THF 중 1.3 M)을 첨가하였다. 추가로 30분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 tert-부틸 (3aR,5R,6aS)-5-[메톡시(메틸)카르바모일]-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-카르복실레이트 (0.10 g, 0.34 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 -5℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 -5℃에서 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.05% TFA) 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3aR,5R,6aS)-5-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-카르복실레이트를 황색 오일 (32 mg, 22%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H27Cl2NO4 [M + H]+: 440, 442 (3 : 2), 실측치 440, 442 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.11-6.00 (m, 1H), 5.51-5.37 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 20.7, 11.3 Hz, 1H), 3.64-3.39 (m, 2H), 3.31-3.22 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 c:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 (3aR,5R,6aS)-5-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-헥사히드로-1H-시클로펜타[c]피롤-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.11 mmol) 및 Ti(OEt)4 (0.10 g, 0.45 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 tert-부탄술핀아미드 (21 mg, 0.17 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 70℃로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 용액을 물 (60 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (3aR,5R,6aS)-tert-부틸 5-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H36Cl2N2O4S [M + H]+: 543, 545 (3 : 2), 실측치 543, 545 (3 : 2).
단계 d:
THF (2 mL) 중 (3aR,5R,6aS)-tert-부틸 5-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (조 물질)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (5 mg, 0.13 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (3aR,5R,6aS)-tert-부틸 5-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H38Cl2N2O4S [M + H]+: 545, 547 (3 : 2), 실측치 545, 547 (3 : 2).
단계 e:
DCM (2 mL) 중 (3aR,5R,6aS)-tert-부틸 5-((2-(알릴옥시)-4,5-디클로로페닐)(1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (조 물질)의 교반 용액에 TFA (0.5 mL)를 실온에서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 염기성화시키고, EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(3aR,5R,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (18 mg, 61% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2N2O2S [M + H]+: 445, 447 (3 : 2), 실측치 445, 447 (3 : 2).
단계 f:
DMF (1 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (9 mg, 0.06 mmol) 및 HATU (23 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N-[(3aR,5R,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (18 mg, 0.04 mmol) 및 Et3N (16 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)((3aR,5R,6aS)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H38Cl2N2O5S [M + H]+: 573, 575 (3 : 2), 실측치 573, 575 (3 : 2).
단계 g:
THF (2 mL) 중 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)((3aR,5R,6aS)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질) 및 Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.005 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (4 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)((3aR,5R,6aS)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl2N2O5S [M + H]+: 533, 535 (3 : 2), 실측치 533, 535 (3 : 2).
단계 h:
THF (2 mL) 중 N-((4,5-디클로로-2-히드록시페닐)((3aR,5R,6aS)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 혼합물에 수성 HCl (6 N, 2 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EA (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 HCl (1 N, 3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 EA (3 x 10 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 35% B; 검출기: UV 254 nm; 체류 시간: 5.8분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 225 ((2R)-1-((3aR,5R,6aS)-5-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온)를 회백색 고체 (0.6 mg, 4% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O4 [M + H]+: 389, 391 (3 : 2), 실측치 389, 391 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.8-3.45 (m, 5H), 2.95-2.60 (m, 3H), 2.38-2.25 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.42-1.10 (m, 3H).
실시예 203. 화합물 226 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노[5-클로로-4-(플루오로메틸)-2-히드록시페닐]메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00313
단계 a:
디옥산 (30 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4-브로모-5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (중간체 24, 실시예 24) (3.80 g, 6.42 mmol) 및 (트리부틸스탄닐)메탄올 (3.09 g, 9.629 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (0.74 g, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 갖는 물 중 50% CH3CN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[5-클로로-2-히드록시-4-(히드록시메틸)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 반고체 (1.80 g, 57%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H35ClN2O6S [M + H]+ 503, 505 (3 : 1) 실측치 503, 505 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-6.96 (m, 2H), 4.74-4.65 (m, 3H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 0H), 4.41-4.26 (m, 3H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.09-2.83 (m, 2H), 2.59-2.35 (m, 2H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 6H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 9H).
단계 b:
디옥산 (0.50 mL) 중 N-[(R)-[5-클로로-2-히드록시-4-(히드록시메틸)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (120 mg, 0.239 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 대기 분위기 하에 실온에서 HCl (4 M) (2.00 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 값을 8로 조정하였다. 이어서, 여기에 Boc2O (62 mg, 0.286 mmol, 1.20 당량) 및 Na2CO3 (75.85 mg, 0.716 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[(R)-[5-클로로-2-히드록시-4-(히드록시메틸)페닐]([1-[(2R)-2,3-디히드록시프로파노일]피페리딘-4-일])메틸]카르바메이트 (100 mg, 91.34%)를 담황색 고체로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H31ClN2O7 [M + H]+ 459, 461 (3 : 1) 실측치 459, 461 (3 : 1).
단계 c:
아세톤 (10 mL) 중 tert-부틸 N-[(R)-[5-클로로-2-히드록시-4-(히드록시메틸)페닐]([1-[(2R)-2,3-디히드록시프로파노일]피페리딘-4-일])메틸]카르바메이트 (0.80 g, 1.74 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (0.36 g, 3.49 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TsOH (30 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 갖는 물 중 38% CH3CN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(R)-[5-클로로-2-히드록시-4-(히드록시메틸)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]카르바메이트를 담황색 고체 (0.50 g, 57%): LCMS (ESI) 계산치 C24H35ClN2O7 [M + H]+ 499, 501 (3 : 1) 실측치 499, 501 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07-6.86 (m, 2H), 5.66-5.32 (m, 1H), 4.74-4.52 (m, 4H), 4.52-4.34 (m, 2H), 4.27-4.03 (m, 2H), 3.96-3.53 (m, 1H), 3.12-2.80 (m, 1H), 2.69-2.42 (m, 1H), 2.13-1.84 (m, 2H), 1.81-1.61 (m, 1H), 1.52-1.36 (m, 15H)로서 및 2-[(R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-4-클로로-5-(히드록시메틸)페닐 tert-부틸 카르바메이트를 담황색 고체 (0.21 g, 20%): LCMS (ESI) 계산치 C29H43ClN2O9 [M + H]+ 599, 601 (3 : 1) 실측치 599, 601 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.08-6.92 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.74-4.56 (m, 3H), 4.56-4.35 (m, 3H), 4.25-4.05 (m, 1H), 3.93-3.56 (m, 2H), 3.14-2.76 (m, 1H), 2.80-2.41 (m, 1H), 2.15-1.69 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.49-1.36 (m, 18H)로서 수득하였다.
단계 d:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 N-[(R)-[5-클로로-2-히드록시-4-(히드록시메틸)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]카르바메이트 (65 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 DAST (42 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[(R)-[5-클로로-4-(플루오로메틸)-2-히드록시페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]카르바메이트를 담황색 오일 (65 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34ClFN2O6 [M + H]+: 501, 503 (3 : 1), 실측치 501, 503 (3 : 1).
단계 e:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 N-[(R)-[5-클로로-4-(플루오로메틸)-2-히드록시페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]카르바메이트 (65 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm, n; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 15% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.32분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 226 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노[5-클로로-4-(플루오로메틸)-2-히드록시페닐]메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (12.9 mg, 21% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22ClFN2O4 [M + H]+: 361, 363 (3 : 1), 실측치 361, 363 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.46 (d, J = 47.1 Hz, 2H), 4.75-4.44 (m, 2H), 4.33-3.98 (m, 2H), 3.85-3.54 (m, 2H), 3.19-2.92 (m, 1H), 2.77-2.48 (m, 1H), 2.48-2.29 (m, 1H), 2.10-1.81 (m, 1H), 1.52-0.99 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.10, -219.80.
실시예 204. 화합물 227 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노[5-클로로-4-(디플루오로메틸)-2-히드록시페닐]메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00314
단계 a:
DCM (3 mL) 중 2-[(R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-4-클로로-5-(히드록시메틸)페닐 tert-부틸 카르보네이트 (실시예 203, 단계 c) (0.21 g, 0.35 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 시약 (0.16 g, 0.37 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 Na2SO3 (1 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 55% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[(R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-4-클로로-5-포르밀페닐 tert-부틸 카르보네이트를 담황색 고체 (0.12 g, 57%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C29H41ClN2O9 [M + H]+: 597, 599 (3 : 1), 실측치 597, 599 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 7.84-7.65 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 1H), 4.88-4.59 (m, 2H), 4.43-4.17 (m, 2H), 4.17-3.83 (m, 2H), 3.02-2.76 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 1.87-1.59 (m, 3H), 1.51 (d, J = 5.2 Hz, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (s, 6H).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 2-[(R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-4-클로로-5-포르밀페닐 tert-부틸 카르보네이트 (0.12 g, 0.20 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 DAST (65 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-[(R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-4-클로로-5-(디플루오로메틸)페닐 tert-부틸 카르보네이트를 담황색 오일 (0.12 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C29H41ClF2N2O8 [M + H]+: 619, 621 (3 : 1), 실측치 619, 621 (3 : 1).
단계 c:
DCM (3 mL) 중 2-[(R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-4-클로로-5-(디플루오로메틸)페닐 tert-부틸 카르보네이트 (0.12 g, 0.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 20% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.56분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 227 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노[5-클로로-4-(디플루오로메틸)-2-히드록시페닐]메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (36.5 mg, 37% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H21ClF2N2O4 [M + H]+ 379, 381 (3 : 1), 실측치 379, 381 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 4.71-4.39 (m, 2H), 4.31-4.02 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 44.4, 12.6 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 44.8, 12.9 Hz, 1H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.49-1.11 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.27, -117.12.
실시예 205. 화합물 228 (5-[4-[(R)-아미노(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1H-피리딘-2-온)
Figure pct00315
단계 a:
DMF (2 mL) 중 6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실산 (0.10 g, 0.75 mmol), HOBt (0.14 g, 1.00 mmol), EDCI (0.19 g, 1.00 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.50 mmol) 및 Et3N (0.15 g, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (0.10 g, 31%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H34ClN3O4S [M + H]+: 520, 522 (3 : 1), 실측치 520, 522 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.13-5.99 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 28.6, 13.9 Hz, 2H), 4.66-4.48 (m, 2H), 4.46-4.09 (m, 3H), 2.95-2.66 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23-1.95 (m, 2H), 1.53-1.19 (m, 3H), 1.15 (s, 9H).
단계 b:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.19 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2 mg, 0.002 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (15 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)[1-(6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (90 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H30ClN3O4S [M + H]+: 480, 482 (3 : 1), 실측치 480, 482 (3 : 1).
단계 c:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)[1-(6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (90 mg, 0.18 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 40% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.50분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 228 (5-[4-[(R)-아미노(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1H-피리딘-2-온)을 회백색 고체 (38 mg, 53% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H22ClN3O3 [M + H]+: 376, 378 (3 : 1), 실측치 376, 378 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68-7.56 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.55-3.97 (m, 2H), 3.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.11-2.79 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.39-1.16 (m, 2H).
실시예 206. 화합물 229 ((6S)-6-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]모르폴린-3-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00316
단계 a:
DMF (5 mL) 중 (2S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시프로판산 (0.44 g, 2.14 mmol) 및 HATU (0.81 g, 2.14 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.60 g, 1.43 mmol) 및 Et3N (0.43 g, 4.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 60% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(2S)-3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-옥소프로필]카르바메이트를 황색 오일 (0.54 g, 62%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H41Cl2N3O6S [M + H]+: 606, 608 (3 : 2), 실측치 606, 608 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 19.7, 14.3 Hz, 2H), 4.67-4.50 (m, 3H), 4.50-4.37 (m, 2H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 1H), 3.17-2.88 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 11H), 1.17 (d, J = 4.8 Hz, 9H).
단계 b:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-[(2S)-3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-옥소프로필]카르바메이트 (0.54 g, 0.89 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 수성 층을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[1-[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.43 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H33Cl2N3O4S [M + H]+: 506, 508 (3 : 2), 실측치 506, 508 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 5.47-5.33 (m, 2H), 4.97-4.72 (m, 1H), 4.65-4.45 (m, 3H), 4.45-4.23 (m, 1H), 4.20-3.91 (m, 2H), 3.20 (d, J = 45.5 Hz, 2H), 3.07-2.85 (m, 1H), 2.62-2.44 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.80-1.59 (m, 2H), 1.51-1.33 (m, 1H), 1.11 (d, J = 11.1 Hz, 9H).
단계 c:
DCM (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.39 mmol) 및 Et3N (0.12 g, 1.18 mmol)의 교반 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (45 mg, 0.39 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하여 2-클로로-N-[(2S)-3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-옥소프로필]아세트아미드를 황녹색 오일 (0.20 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl3N3O5S [M + H]+: 582, 584, 586 (3:3: 1), 실측치 582, 584, 586 (3:3: 1).
단계 d:
실온에서 THF (2 mL) 중 2-클로로-N-[(2S)-3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-옥소프로필]아세트아미드 (0.20 g, 0.34 mmol) 및 t-BuOK (77 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(2S)-5-옥소모르폴린-2-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (70 mg, 32% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H33Cl2N3O5S [M + H]+: 546, 548 (3 : 2), 실측치 546, 548 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.97 (m, 2H), 5.46-5.34 (m, 2H), 4.68-4.46 (m, 3H), 4.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.99-3.83 (m, 1H), 3.82-3.62 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 43.8, 12.5 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 40.6, 12.6 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.74-1.51 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 9H).
단계 e:
THF (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(2S)-5-옥소모르폴린-2-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (70 mg, 0.13 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1 mg, 0.001 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (9 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[(2S)-5-옥소모르폴린-2-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (70 mg, 조 물질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H29Cl2N3O5S [M + H]+: 506, 508 (3 : 2), 실측치 506, 508 (3 : 2).
단계 f:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[(2S)-5-옥소모르폴린-2-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (70 mg, 0.14 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm, n; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 25% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: 6.55분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 229 ((6S)-6-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]모르폴린-3-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (10 mg, 15% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2N3O4 [M + H]+: 402, 404 (3 : 2), 실측치 402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.72-4.36 (m, 2H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.24-3.99 (m, 3H), 3.76-3.58 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.68 (dt, J = 57.8, 12.8 Hz, 1H), 2.48-2.28 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.52-1.00 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.08.
실시예 207. 화합물 231 (6-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]모르폴린-3-온)
Figure pct00317
단계 a:
DMF (10 mL) 중 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시프로판산 (0.59 g, 2.88 mmol) 및 HATU (1.09 g, 2.87 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.00 g, 2.38 mmol) 및 Et3N (0.72 g, 7.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 60% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-옥소프로필)카르바메이트를 담황색 오일 (0.80 g, 44%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H41Cl2N3O6S [M + H]+: 606, 608 (3 : 2), 실측치 606, 608 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.18 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.11-5.96 (m, 1H), 5.47-5.32 (m, 2H), 4.71-4.50 (m, 2H), 4.50-4.37 (m, 2H), 4.06-3.77 (m, 3H), 3.48-3.34 (m, 1H), 3.19-2.90 (m, 2H), 2.66-2.50 (m, 1H), 2.21-1.96 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 10H), 1.19-1.15 (m, 9H).
단계 b:
DCM (8 mL) 중 tert-부틸 N-(3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-옥소프로필)카르바메이트 (0.80 g, 1.32 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[1-(3-아미노-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (0.7 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H33Cl2N3O4S [M + H]+: 506, 508 (3 : 2), 실측치 506, 508 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.09-5.96 (m, 1H), 5.45-5.32 (m, 2H), 4.68-4.23 (m, 5H), 4.12-3.84 (m, 1H), 3.38-3.07 (m, 2H), 3.07-2.90 (m, 1H), 2.64-2.41 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.59-1.20 (m, 3H), 1.13 (d, J = 8.3 Hz, 9H).
단계 c:
DCM (10 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-(3-아미노-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.70 g, 1.38 mmol) 및 Et3N (0.42 g, 4.15 mmol)의 교반 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (0.16 g, 1.38 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N-(3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-옥소프로필)아세트아미드를 담황색 오일 (0.7 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl3N3O5S [M + H]+: 582, 584, 586 (3:3: 1), 실측치 582, 584, 586 (3:3: 1).
단계 d:
THF (70 mL) 중 2-클로로-N-(3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일]-2-히드록시-3-옥소프로필)아세트아미드 (0.70 g, 1.20 mmol) 및 t-BuOK (0.27 g, 2.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 60% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(5-옥소모르폴린-2-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.14 g, 19% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H33Cl2N3O5S [M + H]+: 546, 548 (3 : 2), 실측치 546, 548 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.17 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.48-6.33 (m, 1H), 6.10-5.94 (m, 1H), 5.48-5.34 (m, 2H), 4.68-4.49 (m, 3H), 4.47-4.19 (m, 3H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.17-2.87 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 1H), 2.28-1.91 (m, 2H), 1.62-1.24 (m, 3H), 1.19-1.14 (m, 9H).
단계 e:
THF (4 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(5-옥소모르폴린-2-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.18 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.004 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (28 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(5-옥소모르폴린-2-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 조 물질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H29Cl2N3O5S [M + H]+: 506, 508 (3 : 2), 실측치 506, 508 (3 : 2).
단계 f:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(5-옥소모르폴린-2-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.20 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 15% B에서 40% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.50분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 231 (6-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]모르폴린-3-온)을 회백색 고체 (7.5 mg, 10% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2N3O4 [M + H]+: 402, 404 (3 : 2), 실측치 402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.70-4.43 (m, 2H), 4.34-3.98 (m, 2H), 3.98-3.76 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.21-2.89 (m, 1H), 2.78-2.50 (m, 1H), 2.28-1.65 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.40-1.02 (m, 2H).
실시예 208. 화합물 236 (2-[(R)-아미노[1-(피롤리딘-3-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-4-클로로-5-메틸페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00318
단계 a:
DCM (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.50 mmol) 및 Et3N (0.15 g, 1.50 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 tert-부틸 3-(클로로술포닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.16 g, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-[4-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일술포닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.25 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C29H46ClN3O6S2 [M + H]+: 632, 634 (3 : 1), 실측치 632, 634 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.15-5.89 (m, 1H), 5.46-5.29 (m, 2H), 4.65-4.47 (m, 2H), 4.42-4.23 (m, 1H), 4.04-3.75 (m, 2H), 3.75-3.52 (m, 4H), 3.48-3.32 (m, 1H), 2.90-2.59 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 2H), 2.02-1.67 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 10H), 1.40-1.20 (m, 2H), 1.14 (s, 9H).
단계 b:
THF (3 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일술포닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.40 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.004 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (30 mg, 0.79 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-[4-[(R)-(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일술포닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 갈색 고체 (0.25 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H42ClN3O6S2 [M + H]+: 592, 594 (3 : 1), 실측치 592, 594 (3 : 1).
단계 c:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[(R)-(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일술포닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.42 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 7% B에서 18% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: 6.92분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 236 (2-[(R)-아미노[1-(피롤리딘-3-술포닐)피페리딘-4-일]메틸]-4-클로로-5-메틸페놀 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (81 mg, 32% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H26ClN3O3S [M + H]+: 388, 390 (3 : 1), 실측치 388, 390 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 4H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.17.
실시예 209. 화합물 240 (2-[(R)-아미노(1-[이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐]피페리딘-4-일)메틸]-4-클로로-5-메틸페놀 트리플루오로아세트산)
Figure pct00319
단계 a:
DMF (2 mL) 중 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르복실산 (0.12 g, 0.75 mmol) 및 HATU (0.29 g, 0.75 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.50 mmol) 및 Et3N (0.15 g, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](1-[이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐]피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 발포체 (0.30 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H34ClN5O3S [M + H]+ 544, 546 (3 : 1), 실측치 544, 546 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.12-5.99 (m, 1H), 5.48-5.28 (m, 2H), 4.68-4.49 (m, 2H), 4.42-4.27 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.14-2.97 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.21 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.14 (s, 9H).
단계 b:
HOAc (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](1-[이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐]피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.15 g, 0.28 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)(1-[이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐]피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체 (150 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H30ClN5O3S [M + H]+: 504, 506 (3 : 1), 실측치 504, 506 (3 : 1).
단계 c:
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)(1-[이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐]피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.15 g, 0.30 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 HCl (1 N, 2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 수용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 3% B에서 29% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.32분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 240 (2-[(R)-아미노(1-[이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐]피페리딘-4-일)메틸]-4-클로로-5-메틸페놀 트리플루오로아세트산)을 담황색 고체 (75 mg, 58% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H22ClN5O2 [M + H]+: 400, 402 (3 : 1), 실측치 400, 402; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.62-4.31(m, 1 H), 4.28-4.12 (m, 1H), 4.09-3.55 (m, 1H), 3.27-2.65 (m, 2H), 2.31-2.10 (m, 4H), 2.12-1.76 (m, 1H), 1.48-1.00 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.22.
하기 표 1e의 화합물을 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 상응하는 산 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)으로부터 출발하여 화합물 240에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 1e
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
실시예 210. 화합물 244 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00327
단계 a:
THF (70 mL) 중 i-Pr2NH (8.98 g, 88.73 mmol)의 용액에 n-BuLi (25.4 mL, 63.53 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 질소 분위기 하에 -65℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 45분 동안 교반한 후, 반응 용액을 -85℃로 냉각시켰다. 이어서, THF (90 mL) 중 4-클로로-3-플루오로-5-메틸페닐 N,N-디에틸카르바메이트 (중간체 73, 실시예 73) (15.00 g, 57.76 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -85℃에서 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 질소 분위기 하에 -85℃에서 40분 동안 교반한 후, THF (90 mL) 중 tert-부틸 4-[[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (22.00 g, 69.52 mmol)의 용액을 -80℃에서 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -65℃ 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -65℃에서 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, 염수 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/3)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[(R)-[3-클로로-6-[(디에틸카르바모일)옥시]-2-플루오로-4-메틸페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 발포체 (25 g, 75%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H43ClFN3O5S [M + H]+: 576, 578 (3 : 1), 실측치 576, 578 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1H), 4.53-3.72 (m, 4H), 3.56-3.25 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (d, J = 41.6 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 27.8, 17.3 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.47 (d, J = 2.5 Hz, 9H), 1.34-1.17 (m, 9H), 1.10 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.04.
단계 b:
MeOH (350 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-[3-클로로-6-[(디에틸카르바모일)옥시]-2-플루오로-4-메틸페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (25.00 g, 43.39 mmol)의 용액에 실온에서 NaOH (8.68 g, 216.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 수성 HCl (1 N)을 사용하여 pH 7로 산성화시키고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[(R)-(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 발포체 (20 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H34ClFN2O4S [M + H]+: 477, 479 (3 : 1), 실측치 477, 479 (3 : 1).
단계 c:
DCM (160 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (20.00 g, 41.93 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (40 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 포화 수성 Na2CO3으로 pH 8로 중화시키고, DCM (8 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (20.00 g, 88%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H26ClFN2O2S [M + H]+: 377, 379 (3 : 1), 실측치 377, 379 (3 : 1).
단계 d:
DMF (10 mL) 중 HATU (1.66 g, 4.38 mmol) 및 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.51 g, 3.50 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Et3N (0.89 g, 8.76 mmol), 및 DMF (5 mL) 중 (S)-N-[(R)-(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.10 g, 2.92 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (80 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)([1-[(2R)-2,3-디히드록시프로파노일]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (1.5 g, 조 물질)로서 수득하였다: C23H34ClFN2O5S [M + H]+: 505, 507 (3 : 1), 실측치 505, 507 (3 : 1).
단계 e:
THF (15 mL) 중 (S)-N-[(R)-(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.50 g, 2.97 mmol)의 용액에 0℃에서 수성 HCl (4 N, 5 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 함유 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6분 동안 15% B에서 20% B; 210 nm; 검출기: UV 254 nm; 체류 시간: 5.02분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 244 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)를 회백색 고체 (296 mg, 28% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22ClFN2O4 [M + H]+: 361, 363 (3 : 1), 실측치 361, 363 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.52 (s, 1H), 4.67-4.44 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 48.6, 10.5 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.74-2.54 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.40-1.15 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -119.35.
실시예 211. 화합물 251 (5-[4-[(R)-아미노(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-메톡시-1H-피리딘-2-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00328
단계 a:
DMF (3 mL) 중 5-메톡시-6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실산 (0.19 g, 0.94 mmol), EDCI (0.18 g, 0.94 mmol) 및 HOBt (0.13 g, 0.94 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.25 g, 0.63 mmol) 및 Et3N (0.19 g, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(5-메톡시-6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 반고체 (0.25 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H36ClN3O5S [M + H]+: 550, 552 (3 : 1), 실측치 550, 552 (3 : 1).
단계 b:
HOAc (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(5-메톡시-6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.25 g, 조 물질)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (0.21 g, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)[1-(5-메톡시-6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.20 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H32ClN3O5S [M + H]+: 510, 512 (3 : 1), 실측치 510, 512 (3 : 1).
단계 c:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)[1-(5-메톡시-6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 조 물질)의 교반 혼합물에 대기 분위기 하에 실온에서 수성 HCl (4 N, 0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C 18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 27% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 7.07분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 251 (5-[4-[(R)-아미노(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-메톡시-1H-피리딘-2-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (118 mg, 73% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H24ClN3O4 [M + H]+: 406, 408 (3 : 1), 실측치 406, 408 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.19 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.57-4.00 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.21-2.86 (m, 2H), 2.52-2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.51-1.32 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.18.
하기 표 1f의 화합물을 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 상응하는 산 또는 산 염 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)으로부터 출발하여 화합물 251에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 207을 제조하는데 사용된 산 염, 리튬 5-(히드록시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
Figure pct00329
단계 a':
THF (20 mL) 및 MeOH (1.00 mL) 중 메틸 5-브로모-2-히드록시-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (2.00 g, 8.55 mmol)의 교반 용액에 LiBH4 (8.55 mL, 17.09 mmol, THF 중 2 M)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-3-(히드록시메틸)-1H-피리딘-2-온을 회백색 고체 (1.00 g, 57%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C6H6BrNO2 [M + H]+: 204, 206 (1 : 1) 실측치 204, 206 (1 : 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90-6.82 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3H).
단계 b':
MeOH (5 mL) 중 5-브로모-3-(히드록시메틸)-1H-피리딘-2-온 (0.50 g, 2.45 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 부가물 (0.20 g, 0.25 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TEA (0.50 g, 4.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 CO (5 atm) 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH 20/1)에 의해 정제하여 메틸 5-(히드록시메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트를 담분홍색 고체 (60 mg, 13%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C8H9NO4 [M + H]+: 184 실측치 184.
단계 c':
MeOH (1 mL) 및 H2O (0.25 mL) 중 메틸 5-(히드록시메틸)-6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트 (60 mg, 0.33 mmol) 및 LiOH.H2O (27 mg, 0.66 mmol)의 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 리튬 5-(히드록시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 회백색 고체 (70 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C7H7NO4 [M + H]+: 170, 실측치 170.
표 1f
Figure pct00330
Figure pct00331
실시예 212. 화합물 257 (5-[4-[(R)-아미노(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1H-피리딘-2-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00332
단계 a:
DMF (4 mL) 중 6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실산 (84 mg, 0.60 mmol), EDCI (0.12 g, 0.60 mmol) 및 HOBt (82 mg, 0.60 mmol)의 교반 용액에 (R)-N-[(S)-(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (중간체 18, 실시예 18) (0.20 g, 0.50 mmol) 및 Et3N (0.15 g, 1.51 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-((R)-(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)(1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H26Cl2FN3O4S [M + H]+: 518, 520 (3 : 2), 실측치 518, 520 (3 : 2).
단계 b:
THF (4 mL) 중 (S)-N-((R)-(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)(1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 혼합물에 수성 HCl (6 N, 2 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EA (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 HCl (1 N, 3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 EA (3 x 10 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 28% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.43분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 257 (5-[4-[(R)-아미노(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1H-피리딘-2-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (64 mg, 59% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H18Cl2FN3O3 [M + H]+: 414, 416 (3 : 2), 실측치 414, 416 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.56 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.38-4.06 (m, 2H), 3.15-2.88 (m, 2H), 2.62-2.39 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 1H), 1.55-1.15 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.29, -113.13.
실시예 213. 화합물 260 ((2R,3S)-2-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-올 트리플루오로아세트산)
Figure pct00333
단계 a:
DMF (3 mL) 중 (2R,3S)-3-(벤조일옥시)옥솔란-2-카르복실산 (0.13 g, 0.54 mmol) 및 HATU (0.20 g, 0.54 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.15 g, 0.34 mmol) 및 Et3N (0.11 g, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mmoL/L NH4HCO3을 함유한 물 중 55% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3S)-2-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-일 벤조에이트를 담황색 고체 (0.15 g, 57%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C31H38Cl2N2O6S [M + H]+: 637, 639 (3 : 2), 실측치 637, 639 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.67-7.56 (m, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 6.07-5.92 (m, 1H), 5.88 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.41-5.28 (m, 2H), 4.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.74-4.39 (m, 4H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.82-3.61 (m, 1H), 2.86 (dt, J = 94.8, 12.5 Hz, 1H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.13 (d, J = 24.7 Hz, 9H).
단계 b:
THF (3 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-일 벤조에이트 (0.15 g, 0.24 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (18 mg, 0.47 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (0.5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (2R,3S)-2-[4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-일 벤조에이트를 갈색 오일 (0.15 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C28H34Cl2N2O6S [M + H]+: 597, 599 (3 : 2), 실측치 597, 599 (3 : 2).
단계 c:
THF (3 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-일 벤조에이트 (0.15 g, 0.25 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 (2R,3S)-2-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-일 벤조에이트를 갈색 고체 (0.15 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H26Cl2N2O5 [M + H]+: 493, 495 (3 : 2), 실측치 493, 495 (3 : 2).
단계 d:
메탄올 (5 mL) 중 메틸아민 중 (2R,3S)-2-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-일 벤조에이트 (0.15 g, 0.30 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 HCl (1 N, 30 mL) 및 EA (30 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 수성 HCl (1 N, 2 x 30 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 25% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.65분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 260 ((2R,3S)-2-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-올 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (42 mg, 36% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O4 [M + H]+: 389, 391 (3 : 2), 실측치 389, 391 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.75-4.42 (m, 3H), 4.29-3.95 (m, 3H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.18-2.91 (m, 1H), 2.64 (dt, J = 39.0, 12.8 Hz, 1H), 2.50-2.28 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 2H), 1.57-1.07 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.02.
실시예 214. 화합물 264 (5-[4-[(R)-아미노(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-클로로-1H-피리딘-2-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00334
단계 a:
DMF (2 mL) 중 N-[(R)-(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2,2-디메틸프로판아미드 (0.10 g, 0.28 mmol) 및 Et3N (60 mg, 0.56 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 EDC·HCl (80 m, 0.42 mmol) 및 HOBt (60 mg, 0.42 mmol) 및 5-클로로-6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실산 (60 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 55% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)[1-(5-클로로-6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2,2-디메틸프로판아미드를 담황색 발포체 (0.10 g, 73%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H28Cl2FN3O4S [M + H]+: 532, 534 (3 : 2), 실측치 532, 534 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.47-4.17 (m, 2H), 3.11-2.86 (m, 2H), 2.40-2.21 (m, 4H), 1.50-1.24 (m, 5H), 1.14 (d, J = 28.3 Hz, 9H).
단계 b:
1,4-디옥산 (2 mL) 및 수성 HCl (6 N, 1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)[1-(5-클로로-6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 29 B%; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.88분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 264 (5-[4-[(R)-아미노(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-클로로-1H-피리딘-2-온 트리플루오로아세트산) (56 mg, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H20Cl2FN3O3 [M + H]+: 428, 430 (3 : 2), 실측치 428, 430 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.47-4.07 (m, 3H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.49 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 3H), 2.05 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.52-1.21 (m, 3H). 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -77.19, -117.77.
실시예 215. 화합물 266 (5-[4-[(R)-아미노(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-클로로-1H-피리딘-2-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00335
단계 a:
DMF (4 mL) 중 5-클로로-6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실산 (61 mg, 0.35 mmol) 및 EDCI (0.12 g, 0.60 mmol) 및 HOBt (82 mg, 0.60 mmol)의 교반 용액에 (R)-N-[(S)-(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (중간체 18, 실시예 18) (0.14 g, 0.35 mmol) 및 Et3N (0.15 g, 1.51 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온에서 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-((R)-(1-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H25Cl3FN3O4S [M + H]+: 552, 554, 556 (3:3: 1), 실측치 552, 554, 556 (3:3: 1).
단계 b:
THF (4 mL) 중 (S)-N-((R)-(1-(5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (조 물질)의 교반 혼합물에 수성 HCl (6 N, 2 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EA (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 HCl (1 N, 3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 EA (3 x 10 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 7% B에서 30% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 7.80분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 266 (5-[4-[(R)-아미노(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-클로로-1H-피리딘-2-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (46 mg, 42% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H17Cl3FN3O3 [M + H]+: 448, 450, 452 (3 : 3 : 1), 실측치 448, 450, 452 (3 : 3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.39-4.03 (m, 2H), 3.14-2.81 (m, 2H), 2.54-2.37 (m, 1H), 2.13-1.93 (m, 1H), 1.53-1.17 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.99, -113.23.
실시예 216. 화합물 272 (5-[4-[(R)-아미노(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1H-피리딘-2-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00336
단계 a:
DMF (2 mL) 중 6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실산 (44 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 실온에서 EDCI (0.10 g, 0.60 mmol) 및 HOBt (81 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 실온에서 (S)-N-[(R)-(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)[1-(6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.40 mmol) 및 Et3N (0.12 g, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (+ 0.5% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-[(R)-(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)[1-(6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일 (0.12 g, 48%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H29ClFN3O4S [M + H]+: 498, 500 (3 : 1), 실측치 498, 500 (3 : 1).
단계 b:
THF (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)[1-(6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.1 g, 0.20 mmol)의 교반 혼합물에 수성 HCl (4 N, 0.25 mL)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO 포함), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 30% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.97분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 272 (5-[4-[(R)-아미노(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1H-피리딘-2-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (48 mg, 46%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H21ClFN3O3 [M + H]+: 394, 396 (3 : 1), 실측치 394, 396 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76-7.56 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.54-3.96 (m, 3H), 3.18-2.82 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.53-1.35 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.19, -117.75.
실시예 217. 화합물 275 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1,3-디아지난-2-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00337
단계 a:
DMF (6 mL) 중 리티오 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]프로파노에이트 (0.70 g, 2.15 mmol, 및 HATU (0.81 g, 2.15 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.60 g, 1.43 mmol) 및 Et3N (0.43 g, 4.29 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 60% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일]-3-옥소프로필)카르바메이트를 담황색 반고체 (0.74 g, 72% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C33H52Cl2N4O7S [M + H]+: 719, 721 (3 : 2), 실측치 719, 721 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.11-5.95 (m, 1H), 5.69-5.49 (m, 2H), 5.49-5.30 (m, 2H), 4.71-4.50 (m, 3H), 4.48-4.21 (m, 1H), 4.05-3.79 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.19-2.89 (m, 4H), 2.59-2.37 (m, 1H), 2.22-1.92 (m, 2H), 1.63-1.36 (m, 19H), 1.33-1.20 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).
단계 b:
DCM (8 mL) 중 tert-부틸 N-(2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-3-[4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-일]-3-옥소프로필)카르바메이트 (0.74 g, 1.03 mmol)의 교반 용액에 TFA (2 mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3 (6 mL)을 사용하여 pH 8로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 DCM/MeOH (10/1) (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 갖는 물 중 47% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[1-[3-아미노-2-(아미노메틸)프로파노일]피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 반고체 (0.20 g, 33%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H36Cl2N4O3S [M + H]+: 519, 521 (3 : 2), 실측치 519, 521 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 5.47-5.33 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 42.4, 13.5 Hz, 1H), 4.62-4.27 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 35.9, 13.7 Hz, 1H), 3.94-3.70 (m, 1H), 3.11-2.94 (m, 3H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.59-2.41 (m, 1H), 2.25-1.95 (m, 2H), 1.58-1.19 (m, 3H), 1.16 (d, J = 9.1 Hz, 9H).
단계 c:
DCM (15 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-[3-아미노-2-(아미노메틸)프로파노일]피페리딘-4-일][4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.39 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DCM (5 mL) 중 CDI (56 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중 50% ACN (+ 0.05% TFA)으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(2-옥소-1,3-디아지난-5-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일 (0.10 g, 48%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl2N4O4S [M + H]+: 545, 547 (3 : 2), 실측치 545, 547 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.12-5.97 (m, 1H), 5.48-5.25 (m, 2H), 4.76-4.22 (m, 3H), 4.22-3.75 (m, 2H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.49-3.31 (m, 2H), 3.18-2.94 (m, 2H), 2.62-2.35 (m, 1H), 2.35-1.95 (m, 2H), 1.68-1.24 (m, 3H), 1.17 (d, J = 8.5 Hz, 9H).
단계 d:
THF (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(2-옥소-1,3-디아지난-5-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.18 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2 mg, 0.002 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (14 mg, 0.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(2-옥소-1,3-디아지난-5-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일로서 수득하였고 (0.10 g, 조물질), 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2N4O4S [M + H]+: 505, 507 (3 : 2), 실측치 505, 507 (3 : 2).
단계 e:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(2-옥소-1,3-디아지난-5-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.20 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 30% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.68분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 275 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1,3-디아지난-2-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (50 mg, 2 단계에 걸쳐 53%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N4O3 [M + H]+: 401, 403 (3 : 2), 실측치 401, 403 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 58.0, 13.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 54.6, 13.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.90 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 1.30-0.85 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.38.
실시예 218. 화합물 284 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노[5-클로로-2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00338
단계 a:
DMF (10 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.37 g, 2.49 mmol) 및 HATU (1.18 g, 3.11 mmol)의 교반 혼합물에 N-[(R)-[5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.94 g, 2.08 mmol) 및 Et3N (0.42 g, 4.15 mmol)을 실온에서 적가하였다. 최종 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-[5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.68 g, 56%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H36ClF3N2O5S [M + H]+: 581, 583 (3 : 1), 실측치 581, 583 (3 : 1).
단계 b:
THF (8 mL) 중 N-[(R)-[5-클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐](1-[[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일](히드록시)메틸]피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.68 g, 1.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.13 g, 0.12 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (0.88 g, 2.33 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물 중 45% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(R)-[5-클로로-2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.33 g, 47%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H32ClF3N2O5S [M + H]+: 541, 543 (3 : 1), 실측치 541, 543 (3 : 1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.94-4.83 (m, 1H), 4.65-4.37 (m, 2H), 4.37-4.17 (m, 3H), 3.17-2.95 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 8H), 1.16 (d, J = 5.6 Hz, 9H).
단계 c:
THF (4 mL) 중 N-[(R)-[5-클로로-2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.33 g, 0.61 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 2 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 15% B에서 30% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.5분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 284 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노[5-클로로-2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)을 회백색 고체 (106.2 mg, 43%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C16H20ClF3N2O4 [M + H]+: 397, 399 (3 : 1), 실측치 397, 399 (3 : 1): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.15-7.03 (m, 1H), 4.68-4.46 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 40.8, 14.0 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.05 (dt, J = 25.9, 12.8 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 26.8, 12.7 Hz, 1H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.48 (s, 1H), 1.43-1.16 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -63.69.
실시예 219. 화합물 274 (6-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸모르폴린-3-온 이성질체 1);
화합물 278 (6-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸모르폴린-3-온 이성질체 2)
Figure pct00339
단계 a:
6-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸모르폴린-3-온 트리플루오로아세트산 (66.5 mg 0.13 mmol)을 다음 조건으로 정제용-키랄 HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IF, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (+ 0.2% IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 19 mL/분; 구배: 22분 동안 40% B에서 40% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 12.67분; RT2: 17.32분; 주입 부피: 0.6 mL.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 12.67분에 화합물 278 (6-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸모르폴린-3-온 이성질체 2)로서 회백색 고체 (18.1 mg, 11%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2N3O4 [M + H]+: 416, 418 (3 : 2), 실측치 416, 418 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.81-4.66 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 41.3, 13.4 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 2H), 4.14-3.97 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 18.3, 7.7 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.19-2.94 (m, 4H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.16-1.92 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.38-1.04 (m, 2H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 17.32분에 화합물 274 (6-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸모르폴린-3-온 이성질체 1)로서 회백색 고체 (17.3 mg, 11%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2N3O4 [M + H]+: 416, 418 (3 : 2), 실측치 416, 418 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.75 (td, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 35.4, 13.3 Hz, 1H), 4.31-4.06 (m, 2H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.75-2.51 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.51 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 1.40-1.04 (m, 2H).
실시예 220. 화합물 276 (6-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]모르폴린-3-온 이성질체 2)
Figure pct00340
단계 a:
6-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]모르폴린-3-온 (0.12 g, 0.23 mmol)을 다음 조건으로 키랄 정제용-HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IG, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: MTBE (+ 0.2% IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 21분 동안 10% B에서 10% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 12.96분; RT2: 18.67분; 주입 부피:0.3 mL; 실행 수: 17.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 12.96분에 (6S)-6-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]모르폴린-3-온 (37 mg, 41%)으로서 회백색 고체로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2N3O4 [M + H]+: 402, 404 (3 : 2), 실측치 402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.70-4.43 (m, 2H), 4.34-3.98 (m, 2H), 3.98-3.76 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.21-2.89 (m, 1H), 2.78-2.50 (m, 1H), 2.28-1.65 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.40-1.02 (m, 2H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 276 (6-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]모르폴린-3-온 이성질체 2)으로서 회백색 고체 (41 mg, 44%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2N3O4 [M + H]+: 402, 404 (3 : 2), 실측치 402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.72-4.43 (m, 2H), 4.24 (qd, J = 16.6, 3.7 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 40.0, 13.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 16.3, 7.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 12.8, 9.0 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.19-2.92 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 1H), 1.40-1.11 (m, 2H).
실시예 221. 화합물 318 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노[5-클로로-4-(시클로펜트-1-엔-1-일)-2-히드록시페닐]메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00341
단계 a:
DCM (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (중간체 23, 실시예 23) (0.10 g, 0.18 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 BBr3 (0.27 g, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (3 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 30% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R)-1-[4-[(R)-아미노(4-브로모-5-클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온을 담황색 오일 (60 mg, 67%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20BrClN2O4 [M + H]+: 407, 409, 411 (2:3: 1), 실측치 407, 409, 411 (2:3: 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.71-4.43 (m, 1H), 4.30-4.05 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 2H), 3.19-2.95 (m, 1H), 2.67 (dt, J = 42.6, 12.9 Hz, 1H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.48-1.07 (m, 3H).
단계 b:
1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (2R)-1-[4-[(R)-아미노(4-브로모-5-클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 (30 mg, 0.07 mmol) 및 2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (29 mg, 0.15 mmol)의 용액에 Na2CO3 (23 mg, 0.22 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (12 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA (15 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 수성 HCl (1 N, 3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 8% B에서 35% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: 6.50분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 318 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노[5-클로로-4-(시클로펜트-1-엔-1-일)-2-히드록시페닐]메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (12 mg, 33%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H27ClN2O4 [M + H]+: 395, 397 (3 : 1), 실측치 395, 397 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.14 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 4.71-4.46 (m, 2H), 4.28-4.03 (m, 2H), 3.83-3.56 (m, 2H), 3.17-2.95 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 3H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 3H), 1.50-1.11 (m, 3H).
실시예 222. 화합물 282 ((2R)-1-(4-((R)-아미노(5-클로로-2-히드록시-4-이소프로필페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00342
단계 a:
1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (1.25 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (중간체 23, 실시예 23) (0.50 g, 0.88 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.22 g, 1.32 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Na2CO3 (0.28 g, 2.65 mmol) 및 Pd (dppf)Cl2·CH2Cl2 (72 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (20 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[5-클로로-2-메톡시-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체 (0.37 g, 79%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H39ClN2O5S [M + H]+: 527, 529 (3 : 1), 실측치 527, 529 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 5.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.74-4.61 (m, 2H), 4.61-4.43 (m, 1H), 4.43-4.28 (m, 1H), 4.28-4.05 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.12-2.85 (m, 1H), 2.55 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 3H), 1.45-1.38 (m, 6H), 1.18 (d, J = 12.9 Hz, 9H).
단계 b:
MeOH (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[5-클로로-2-메톡시-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.19 mmol)의 교반 용액에 대기 분위기 하에 실온에서 PtO2 (30 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 3회 탈기하고, 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (3 x 30 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-이소프로필-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 오일 (0.10 g, 99%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H41ClN2O5S [M + H]+: 529, 531 (3 : 1), 실측치 529, 531 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.58-4.35 (m, 2H), 4.30-3.98 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.18-2.88 (m, 1H), 2.63 (dt, J = 23.0, 12.6 Hz, 1H), 2.26-1.97 (m, 3H), 1.48-1.30 (m, 7H), 1.30-1.21 (m, 8H), 1.14 (d, J = 7.7 Hz, 9H).
단계 c:
DCM (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-이소프로필-2-메톡시페닐)[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.47 g, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 25% B에서 45% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.50분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 282 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-클로로-2-히드록시-4-이소프로필페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)을 회백색 고체 (16 mg, 2 단계에 걸쳐 22%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H27ClN2O4 [M + H]+: 371, 373 (3 : 1), 실측치 371, 373 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.65-4.44 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 46.7, 13.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78-3.55 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.11-2.93 (m, 1H), 2.75-2.49 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.58-1.38 (m, 1H), 1.38-1.07 (m, 8H).
실시예 223. 화합물 283 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-플루오로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00343
단계 a:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일][5-플루오로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (30 mg, 0.06 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.006 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (5 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하였다. 그리고 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일](5-플루오로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (20 mg, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H35FN2O5S [M + H]+: 471, 실측치 471
단계 b:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일](5-플루오로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (20 mg, 0.042 mmol) 및 수성 HCl (6 N, 0.50 mL)의 용액을 대기 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm,19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 32% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 7.38분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 283 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-플루오로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)을 회백색 고체 (4 mg, 29%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H23FN2O4 [M + H]+: 327, 실측치 327; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 48.1, 13.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.40-1.15 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -131.97.
실시예 224. 화합물 285 (2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-클로로-4-플루오로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산
Figure pct00344
단계 a:
THF (3 mL) 중 1-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (중간체 21, 실시예 21) (0.60 g, 2.25 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 i-PrMgCl (2.25 mL, 2.25 mmol, THF 중 2 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (4 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (0.40 g, 1.88 mmol)의 용액을 상기 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석한 다음, 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[[5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](히드록시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.60 g, 80%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H27ClFNO4 [M + H]+: 400, 402 (3 : 1), 실측치 400, 402 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 24.6, 13.8 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.24-4.06 (m, 3H), 2.77-2.50 (m, 2H), 1.95-1.68 (m, 2H), 1.47 (d, J = 2.6 Hz, 9H), 1.45-1.20 (m, 3H).
단계 b:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 4-[[5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](히드록시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.60 g, 1.50 mmol)의 교반 용액에 실온에서 데스-마르틴 시약 (0.95 g, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2SO3 (5 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석한 다음, 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (8/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.60 g, 98%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H25ClFNO4 [M + Na]+: 420, 422 (3 : 1), 실측치 420, 422 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.15-5.98 (m, 1H), 5.58-5.33 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.29-4.06 (m, 3H), 3.47-3.33 (m, 1H), 2.93-2.62 (m, 3H), 1.96-1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 c:
THF (4 mL) 중 tert-부틸 4-[5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.60 g, 1.51 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.55 g, 4.52 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Ti(OEt)4 (3.44 g, 15.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.53 g, 70%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34ClFN2O4S [M + H]+: 501, 503 (3 : 1), 실측치 501, 503 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H), 6.72 (d, 2.9 Hz, 1H), 6.09-5.91 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 33.6, 14.0 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.23-4.07 (m, 1H), 2.90-2.55 (m, 4H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.83-1.64 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.23 (s, 9H)
단계 d:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[(1E)-[5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.53 g, 1.06 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -70℃에서 DIBAL-H (2.08 mL, 2.08 mmol, 톨루엔 중 1 M)를 적가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석한 다음, 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(R)-[5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.43 g, 81%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H36ClFN2O4S [M + H]+: 503, 505 (3 : 1), 실측치 503, 505 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.11-5.93 (m, 1H), 5.48-5.28 (m, 2H), 4.64-4.39 (m, 2H), 4.31-4.04 (m, 1H), 4.23-4.04 (m, 1H), 3.83-3.61 (m, 1H), 2.74-2.52 (m, 2H), 2.03-1.78 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.17 (s, 9H).
단계 e:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-[5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.40 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3으로 pH 8로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.16 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28ClFN2O2S [M + H]+: 403, 405 (3 : 1), 실측치 403, 405 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.09-5.89 (m, 1H), 5.48-5.31 (m, 2H), 4.68-4.49 (m, 2H), 4.49-4.32 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 33.0, 12.6 Hz, 1H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.38-2.12 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 1H), 1.78-1.51 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
단계 f:
DMF (2 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (87 mg, 0.60 mmol) 및 HATU (0.23 g, 0.60 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.16 g, 0.40 mmol) 및 Et3N (80 mg, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 58% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일 (0.18 g, 85%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H36ClFN2O5S [M + H]+: 531, 533 (3 : 1), 실측치 531, 533 (3 : 1).
단계 g:
THF (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.18 g, 0.34 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.003 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (26 mg, 0.69 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (0.5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-플루오로-2-히드록시페닐)([1-[(2R)-2,3-디히드록시프로파노일]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 고체 (0.15 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28ClFN2O5S [M + H]+: 451, 453 (3 : 1), 실측치 451, 453 (3 : 1);
단계 h:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-플루오로-2-히드록시페닐)([1-[(2R)-2,3-디히드록시프로파노일]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.13 g, 0.29 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 2 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 18% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.95분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 285 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-클로로-4-플루오로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (30 mg, 25% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20ClFN2O4 [M + H]+: 347, 349 (3 : 1), 실측치 347, 349 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.72-4.45 (m, 2H), 4.36-3.97 (m, 2H), 3.77-3.57 (m, 2H), 3.20-2.95 (m, 1H), 2.81-2.56 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.51-1.09 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.20, -114.76.
실시예 225. 화합물 286 (4-[(R)-아미노([1-[(2R)-2,3-디히드록시프로파노일]피페리딘-4-일])메틸]-2-클로로-5-히드록시벤조니트릴 트리플루오로아세트산)
Figure pct00345
단계 a:
NMP (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (중간체 23, 실시예 23) (90 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.02 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 Zn(CN)2 (37 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 150℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-시아노-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 고체 (20 mg, 17%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34ClN3O5S [M + H]+: 512, 514 (3 : 1), 실측치 512, 514 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.20 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.71-4.60 (m, 2H), 4.59-4.36 (m, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 3.92-3.77 (m, 4H), 2.97 (dt, J = 63.9, 13.0 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.53-1.24 (m, 9H), 1.18 (d, J = 10.6 Hz, 9H).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-시아노-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에 실온에서BBr3 (59 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm, n; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 23% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: 6.03분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 286 (4-[(R)-아미노([1-[(2R)-2,3-디히드록시프로파노일]피페리딘-4-일])메틸]-2-클로로-5-히드록시벤조니트릴 트리플루오로아세트산)을 오렌지색 고체 (4 mg, 22%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20ClN3O4 [M + H]+: 354, 356 (3 : 1), 실측치 354, 356 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.71-4.44 (m, 2H), 4.30-4.05 (m, 2H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.20-2.95 (m, 1H), 2.66 (dt, J = 44.9, 12.9 Hz, 1H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.50-1.13 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.93.
실시예 226. 화합물 287 ((R)-1-(4-((S)-아미노(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온);
화합물 291 ((R)-1-(4-((R)-아미노(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00346
단계 a:
(2R)-1-[4-[아미노(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 (106.00 mg)을 다음 조건으로 키랄-정제용-HPLC에 의해 정분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IG, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (+ 0.2% IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 23분 동안 30% B에서 30% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 13.338분; RT2: 18.463분; 주입 부피: 0.4 ml.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 7.47분에 화합물 291 ((R)-1-(4-((R)-아미노(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온)로서 회백색 고체 (31 mg, 29%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H19Cl2FN2O4 [M + H]+: 381, 383 (3 : 2), 실측치 381, 383 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.66 (s, 1H), 4.68-4.44 (m, 2H), 4.27-4.04 (m, 2H), 3.81-3.50 (m, 2H), 3.21-2.96 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.46-1.15 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -116.15.
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 10.05분에 화합물 287 ((R)-1-(4-((S)-아미노(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온)로서 회백색 고체 (28 mg, 26%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H19Cl2FN2O4 [M + H]+: 381, 383 (3 : 2), 실측치 381, 383 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.66 (s, 1H), 4.68-4.44 (m, 2H), 4.27-4.04 (m, 2H), 3.81-3.50 (m, 2H), 3.21-2.96 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.46-1.15 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -116.15.
실시예 227. 화합물 288 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-클로로-4-시클로부틸-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00347
단계 a:
THF (4 mL) 중 1-브로모-5-클로로-4-시클로부틸-2-메톡시벤젠 (0.24 g, 0.87 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (0.35 mL, 0.88 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중 (S)-N-([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일]메틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.15 g, 0.44 mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 43% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-시클로부틸-2-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 트리플루오로아세트산을 무색 오일 (0.12 g, 64%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H33ClN2O2S [M + H]+: 413, 415 (3 : 1), 실측치 413, 415 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.04-2.81 (m, 3H), 2.47-2.31 (m, 3H), 2.23-1.98 (m, 4H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.67-1.34 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 1H), 1.13 (s, 9H).
단계 b:
DMF (2 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (64 mg, 0.44 mmol) 및 HATU (0.17 g, 0.45 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-시클로부틸-2-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 0.29 mmol) 및 Et3N (88 mg, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 65% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-시클로부틸-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (50 mg, 38%); LCMS (ESI) 계산치 C27H41ClN2O5S [M + H]+: 541, 543 (3 : 1), 실측치 541, 543 (3 : 1)로서 및 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-시클로부틸-2-메톡시페닐)([1-[(2R)-2,3-디히드록시프로파노일]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (30 mg, 25%): LCMS (ESI) 계산치 C24H37ClN2O5S [M + H]+: 501, 503 (3 : 1), 실측치 501, 503 (3 : 1)로서 수득하였다.
단계 c:
DCM (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-시클로부틸-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (50 mg, 0.09 mmol) 및 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-시클로부틸-2-메톡시페닐)([1-[(2R)-2,3-디히드록시프로파노일]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.14 g, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 45% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.62분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 288 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-클로로-4-시클로부틸-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (28.3 mg, 25% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H27ClN2O4 [M + H]+: 383, 385 (3 : 1), 실측치 383, 385 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.70-4.38 (m, 2H), 4.32-4.03 (m, 2H), 3.87-3.56 (m, 3H), 3.19-2.92 (m, 1H), 2.67 (dt, J = 45.2, 12.8 Hz, 1H), 2.48-2.29 (m, 3H), 2.19-1.93 (m, 4H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.48-1.06 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.99.
실시예 228. 화합물 289 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-클로로-4-시클로프로필-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00348
단계 a:
THF (3 ml) 중 1-브로모-5-클로로-4-시클로프로필-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (중간체 72, 실시예 72) (0.1 g, 0.43 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (0.17 mL, 0.43 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-N-[[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일]메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.29 mmol)를 10분 동안 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.01% TFA) 중 62% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(S)-[5-클로로-4-시클로프로필-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일 (30 mg, 19%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C28H41ClN2O5S [M + H]+: 553, 555 (3 : 1), 실측치, 553, 555 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.16-6.00 (m, 1H), 5.49-5.23 (m, 2H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.62-4.35 (m, 4H), 4.32-4.01 (m, 3H), 3.16-2.87 (m, 1H), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.27-1.99 (m, 3H), 1.45-1.22 (m, 8H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 9H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H).
단계 b:
THF (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-시클로프로필-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (35 mg, 0.06 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4 mg)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (5 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (2 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-시클로프로필-2-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (35 mg, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H37ClN2O5S [M + H]+: 513, 515 (3 : 1), 실측치, 513, 515 (3 : 1);
단계 c:
THF (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-시클로프로필-2-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (35 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 19 x 15 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 30% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.03분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 289 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-클로로-4-시클로프로필-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)를 회백색 고체 (11 mg, 44%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H25ClN2O4 [M + H]+: 369, 371 (3 : 1), 실측치 369, 371 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.10 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.67-4.47 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 47.7, 13.8 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.74-3.54 (m, 2H), 3.13-2.93 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 1H), 1.40-1.11 (m, 2H), 1.06-0.84 (m, 2H), 0.70-0.53 (m, 2H).
실시예 229. 화합물 290 (2R)-1-[4-[아미노(4,5-디클로로-3-플루오로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산
Figure pct00349
단계 a:
THF (6 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (중간체 46, 실시예 46) (0.80 g, 2.67 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 i-PrMgCl (1.60 mL, 3.20 mmol, THF 중 2 M)을 적가하였다. 질소 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (4 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (0.62 g, 2.93 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](히드록시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (0.55 g, 48%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H26Cl2FNO4 [M + H - 100]+: 334, 336 (3 : 2), 실측치 334, 336 (3 : 2).
단계 b:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](히드록시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.55 g, 1.27 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마르틴 시약 (0.81 g, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 공용매 수성 NaHCO3/수성 Na2SO3 (20 mL, v/v = 1/1)으로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.50 g, 91%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H24Cl2FNO4 [M + H - 56]+: 376, 378 (3 : 2), 실측치 376, 378 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.08-5.95 (m, 1H), 5.46-5.30 (m, 2H), 4.75-4.67 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.84 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.48 (d, J = 1.8 Hz, 9 H).
단계 c:
THF (20 mL) 중 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.16 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.28 g, 2.31 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 Ti(OEt)4 (2.64 g, 11.57 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 30시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3 (60 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.80 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H33Cl2FN2O4S [M + H - 100]+: 435, 437 (3 : 2), 실측치 435, 437 (3 : 2).
단계 d:
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 2.24 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaBH4 (0.17 g, 4.48 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하고, 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 이어서, 수성 층을 EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.80 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H35Cl2FN2O4S [M + H - 100]+: 437, 439 (3 : 2), 실측치 437, 439 (3 : 2).
단계 e:
DCM (8 mL) 중 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 조 물질)의 교반 용액에 실온에서 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 pH 8로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[[4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.60 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H27Cl2FN2O2S [M + H]+: 437, 439 (3 : 2), 실측치 437, 439 (3 : 2).
단계 f:
DMF (8 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.13 g, 0.89 mmol) 및 HATU (0.39 g, 1.03 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 N-[[4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.60 g, 조 물질) 및 Et3N (0.48 mL, 4.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (50 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (5 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[[4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.50 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H35Cl2FN2O5S [M + H]+: 565, 567 (3 : 2), 실측치 565, 567 (3 : 2).
단계 g:
THF (6 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-3-플루오로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.50 g, 조 물질) 및 Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.02 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (0.13 g, 3.54 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (3 mL)로 0℃에서 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 N-[(4,5-디클로로-3-플루오로-2-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.50 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H31Cl2FN2O5S [M + H]+: 525, 527 (3 : 2), 실측치 525, 527 (3 : 2).
단계 h:
THF (3 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-3-플루오로-2-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.50 g, 조 물질)의 교반 혼합물에 수성 HCl (6 N, 3 mL))을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 22% B; 검출기: 220 nm; 체류 시간: 6.48분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 290 ((2R)-1-[4-[아미노(4,5-디클로로-3-플루오로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (55.9 mg, 10% 전체 6 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H19Cl2FN2O4 [M + H]+: 381, 383 (3 : 2), 실측치 381, 383 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 4.72-4.41 (m, 2H), 4.32-4.03 (m, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 44.1, 12.7 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 44.2, 12.9 Hz, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.50-1.16 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.014, -132.61.
실시예 230. 화합물 292 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-클로로-4-에틸-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00350
단계 a:
THF (4 mL) 중 1-브로모-5-클로로-4-에틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (중간체 57, 실시예 57) (0.24 g, 0.87 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (0.34 mL, 0.85 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 (S)-N-([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일]메틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.58 mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 65% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-에틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일 (0.15 g, 48%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H41ClN2O5S [M + H]+: 541, 543 (3 : 1), 실측치 541, 543 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.20 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.19-5.97 (m, 1H), 5.37-5.23 (m, 2H), 4.76-4.47 (m, 4H), 4.36-3.97 (m, 2H), 3.79-3.57 (m, 2H), 3.20-2.83 (m, 1H), 2.82-2.39 (m, 3H), 2.30-2.03 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 6H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.29-1.19 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 10H).
단계 b:
THF (5 mL) 중 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-에틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.15 g, 0.28 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3 mg, 0.003 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (21 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-에틸-2-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.15 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H37ClN2O5S [M + H]+: 501, 503 (3 : 1), 실측치 501, 503 (3 : 1).
단계 c:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(5-클로로-4-에틸-2-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.15 g, 0.30 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm n; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 7% B에서 25% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.34분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 292 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-클로로-4-에틸-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온) 트리플루오로아세트산을 회백색 고체 (23 mg, 18% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H25ClN2O4 [M + H]+: 357, 359 (3 : 1), 실측치 357, 359 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.66-4.47 (m, 2H), 4.29-4.04 (m, 2H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.16-3.01 (m, 1H), 2.79-2.54 (m, 3H), 2.48-2.26 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.41-1.18 (m, 6H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.96.
실시예 231. 화합물 293 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00351
단계 a:
DMF (10 mL) 중 2-브로모-4,5-디메틸페놀 (2.00 g, 9.94 mmol)의 교반 용액에 실온에서 3-브로모프로프-1-엔 (1.81 g, 14.92 mmol) 및 K2CO3 (2.75 g, 19.89 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4,5-디메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠을 회백색 오일 (1.29 g, 54%)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.15-6.00 (m, 1H), 5.53-5.42 (m, 1H), 5.31-5.20 (m, 1H), 4.70-4.45 (m, 2H), 2.21 (d, J = 16.0 Hz, 6H).
단계 b:
THF (3 ml) 중 1-브로모-4,5-디메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (0.10 g, 0.43 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (0.18 mL, 0.450 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-N-[[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일]메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 수성 층을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/4)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (S)-N-[(S)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일][4,5-디메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일 (42 mg, 29%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H42N2O5S [M + H]+: 507, 실측치 507; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.21-6.06 (m, 1H), 5.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.47-4.33 (m, 1H), 4.29-4.00 (m, 4H), 3.17-2.87 (m, 1H), 2.73-2.53 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 7H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 9H).
단계 c:
THF (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일][4,5-디메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (43 mg, 0.08 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.01 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (6 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 H2O (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일](2-히드록시-4,5-디메틸페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (43 mg, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H38N2O5S [M + H]+: 467, 실측치 467.
단계 d:
THF (1 mL) 중 N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일](2-히드록시-4,5-디메틸페닐)메틸]-2,2-디메틸프로판아미드 (43 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 0.50 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 30% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.03분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 293 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (11 mg, 25% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H26N2O4 [M + H]+: 323, 실측치 323; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.94 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.72-4.41 (m, 2H), 4.31-3.98 (m, 2H), 3.78-3.57 (m, 2H), 3.15-2.97 (m, 1H), 2.66 (dt, J = 50.5, 13.3 Hz, 1H), 2.48-2.30 (m, 1H), 2.21 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 2.10-1.88 (m, 1H), 1.45-1.09 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.02.
실시예 232. 화합물 294 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00352
단계 a:
THF (3 mL) 중 1-브로모-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (중간체 53, 실시예 53) (99 mg, 0.44 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (0.17 mL, 0.425 mmol, n-헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-N-[[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일]메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.29 mmol)를 상기 반응물에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석한 다음, 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/4)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일][4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일 (35 mg, 24%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H40N2O5S [M + H]+: 493, 실측치 493.
단계 b:
THF (0.5 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일][4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (30 mg, 0.06 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.70 mg, 0.001 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (5 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일](2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (20 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) 계산치 C23H36N2O5S [M + H]+: 453, 실측치 453.
단계 c:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일](2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (30 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 2% B에서 18% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.00분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 294 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)를 갈색 오일 (4 mg, 15% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H24N2O4 [M + H]+: 309, 실측치 309; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.68-4.40 (m, 2H), 4.30-4.01 (m, 2H), 3.78-3.52 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 50.3, 10.9 Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 50.7, 12.8 Hz, 1H), 2.49-2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.03 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.53-0.99 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.96.
실시예 233. 화합물 295 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00353
단계 a:
THF (3 ml) 중 2-브로모-4-클로로-1-메톡시벤젠 (96 mg, 0.44 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (0.17 mL, 0.43 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-N-[[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일]메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.29 mmol)를 상기 반응물에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석한 다음, 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/4)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (55 mg, 52%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H35ClN2O5S [M + H]+: 487, 489 (3 : 1), 실측치 487, 489 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.20 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89-6.80 (m, 1H), 4.74-4.59 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.38-4.05 (m, 1H), 3.97-3.69 (m, 4H), 3.68-3.50 (m, 1H), 3.15-2.46 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.55-1.21 (m, 9H), 1.21-1.11 (m, 9H).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(5-클로로-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (60 mg, 0.12 mmol)에 BBr3 (93 mg, 0.37 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (2 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물, 10 mmol/L NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 20% B에서 40% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.43분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 295 (2R)-1-[4-[(R)-아미노(5-클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온을 회백색 고체 (11 mg, 28%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H21ClN2O4 [M + H]+: 329, 331 (3 : 1), 실측치 329, 331 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.18 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.69-4.45 (m, 2H), 4.29-4.05 (m, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 45.2, 12.6 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 45.8, 13.0 Hz, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.50-1.08 (m, 3H).
실시예 234. 화합물 297 (4-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-1-메틸피리딘-2-온)
Figure pct00354
단계 a:
톨루엔 (2 ml) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol) 및 4-브로모-1-메틸피리딘-2-온 (0.27 g, 1.43 mmol)의 교반 용액에 Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol), BINAP (30 mg, 0.05 mmol) 및 t-BuONa (0.14 g, 1.43 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 분위기 하에 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(1-메틸-2-옥소피리딘-4-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (70 mg, 50%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H29Cl2N3O3S [M + H]+: 486, 488 (3 : 2), 실측치 486, 488 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.30 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.97-2.76 (m, 2H), 2.22 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
단계 b:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(1-메틸-2-옥소피리딘-4-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (70 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmoL/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 15% B에서 50% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.17분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 297 (4-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-1-메틸피리딘-2-온)을 회백색 고체 (30 mg, 55%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H21Cl2N3O2 [M + H]+: 382, 384 (3 : 2), 실측치 382, 384 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.23 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.97-2.76 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.42-1.23 (m, 2H).
실시예 235. 화합물 298 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1-메틸피라진-2-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00355
단계 a:
DMF (2 mL) 중 4-메틸-5-옥소피라진-2-카르복실산 (44 mg, 0.28 mmol) 및 HATU (0.14 g, 0.36 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.24 mmol) 및 Et3N (85 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(4-메틸-5-옥소피라진-2-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담회색 고체 (0.11 g, 80%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H32Cl2N4O4S [M + H]+: 555, 557 (3 : 2), 실측치 555, 557 (3 : 2).
단계 b:
HOAc (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(4-메틸-5-옥소피라진-2-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (80 mg, 0.07 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (66 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.1% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(4-메틸-5-옥소피라진-2-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (80 mg, 80%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H28Cl2N4O4S [M + H]+: 515, 517, (3 : 2), 실측치 515, 517, (3 : 2).
단계 c:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(4-메틸-5-옥소피라진-2-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (80 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 30% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: 5.83분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 298 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1-메틸피라진-2-온 트리플루오로아세트산)을 분홍색 고체 (22 mg)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H20Cl2N4O3 [M + H]+: 411, 413, (3 : 2), 실측치 411, 413, (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.68-4.25 (m, 2H), 4.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.19-2.65 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.59-1.21 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.03.
하기 표 1g의 화합물을 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 상응하는 산 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)으로부터 출발하여 하기 기재된 화합물 298에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 1g
Figure pct00356
Figure pct00357
실시예 236. 화합물 299 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피페리딘-2-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00358
단계 a:
DMF (3 mL) 중 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (109 mg, 0.79 mmol)의 교반 용액에 실온에서 EDCI (0.20 g, 1.07 mmol) 및 HOBt (0.15 g 1.07 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 실온에서 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.30 g, 0.76 mmol) 및 Et3N (0.14 g, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (12 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 고체 (0.25 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H31Cl2N3O4S [M + H]+: 540, 542 (3 : 2), 실측치 540, 542 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.11-5.96 (m, 1H), 5.48-5.34 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.48-4.07 (m, 2H), 2.98-2.68 (m, 2H), 2.21-1.97 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
단계 b:
THF (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.25 g, 조 물질) 및 Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.02 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (35 mg, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 H2O (3 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 황색 고체 (0.25 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H27Cl2N3O4S [M + H]+: 500, 502 (3 : 2), 실측치 500, 502 (3 : 2).
단계 c:
THF (3 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(6-옥소-1H-피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.25 g, 0.50 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 1.5 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.5% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1H-피리딘-2-온을 황색 고체 (0.18 g, 90%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H19Cl2N3O3 [M + H]+: 396, 398 (3 : 2), 실측치 396, 398 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.69-3.72 (m, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.55-2.36 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 1H), 1.64-1.21 (m, 3H).
단계 d:
MeOH (20 mL) 및 HCl (12 N, 2 mL) 중 5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1H-피리딘-2-온 (0.18 g, 0.45 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 PtO2 (90 mg, 0.40 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 8% B에서 27% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.02분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 299 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]피페리딘-2-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (40 mg, 17%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2N3O3 [M + H]+: 400, 402 (3 : 2), 실측치 400, 402 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 54.2, 13.5 Hz, 1H), 4.24-4.01 (m, 2H), 3.72-3.37 (m, 2H), 3.26-3.00 (m, 2H), 2.63 (dt, J = 44.4, 13.2 Hz, 1H), 2.50-2.29 (m, 3H), 2.14-1.82 (m, 3H), 1.51-1.04 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.12.
실시예 237. 화합물 300 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1-메틸피페라진-2-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00359
단계 a:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-(4-메틸-5-옥소피라진-2-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 235, 단계 a) (0.11 g, 0.20 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (15 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 5분 후, 혼합물에 수성 HCl (6 N, 1.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 15% B에서 35% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: 5.89분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 300 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1-메틸피페라진-2-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (21 mg, 21%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H24Cl2N4O3 [M + H]+: 415, 417 (3 : 2), 실측치 415, 417 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.73-4.37 (m, 1H), 4.35-4.00 (m, 2H), 3.96-3.81 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 3.81-3.46 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.06-2.99 (m, 3H), 2.93-2.60 (m, 1H), 2.52-2.35 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.54-1.41 (m, 1H), 1.40-1.07 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.08.
실시예 238. 화합물 302 ((R)-5-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-올)
Figure pct00360
단계 a:
톨루엔 (5 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.30 g, 0.72 mmol), BINAP (45 mg, 0.072 mmol) 및 t-BuONa (0.14 g, 1.43 mmol)의 교반 용액에 Pd2(dba)3 부가물 CHCl3 (74 mg, 0.072 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시피리딘 (0.20 g, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기로 3회 탈기하고, 질소 분위기 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (80 mg, 32%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H29Cl2N3O3S [M + H]+: 486, 488 (3 : 2), 실측치 486, 488 (3 : 2).
단계 b:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 수성 HCl (4 N, 2 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 조 (R)-2-(아미노(1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디클로로페놀을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H21Cl2N3O2 [M + H]+: 382, 384 (3 : 2), 실측치 382, 384 (3 : 2).
단계 c:
HBr (HOAc 중 60%, 1 mL) 중 2-[(R)-아미노[1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페놀 (조 물질)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 7% B에서 25% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 7.85분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 302 ((R)-5-(4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-올)를 황색 오일 (1.3 mg, 25% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2N3O2 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2), 실측치 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 2H).
실시예 239. 화합물 308 ((2R)-1-[(3S)-3-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 이성질체 1);
화합물 312 ((2R)-1-[(3S)-3-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 이성질체 2)
Figure pct00361
단계 a:
THF (20 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (실시예 6, 단계 b) (2.73 g, 9.68 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -10℃에서 i-PrMgCl·LiCl (9 mL, 11.61 mmol, THF 중 1.3 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (1 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.94 mmol)를 -10℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.25 g, 32%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H23Cl2NO4 [M + Na]+: 422, 424 (3 : 2), 실측치 422, 424 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.13-6.00 (m, 1H), 5.55-5.24 (m, 2H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.71-3.54 (m, 2H), 3.54-3.32 (m, 2H), 2.26-2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 b:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.63 mmol) 및 tert-부탄술핀아미드 (0.23 g, 1.87 mmol)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (0.85 g, 3.75 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA (3 x 10 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.30 g, 76%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H32Cl2N2O4S [M + Na]+: 525, 527 (3 : 2), 실측치 525, 527 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.06-5.91 (m, 1H), 5.45-5.28 (m, 2H), 4.63-4.52 (m, 2H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 2.29-1.92 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 9H), 1.24 (s, 9H).
단계 c:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.60 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (68 mg, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3S)-3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.30 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H34Cl2N2O4S [M + H]+: 505, 507 (3 : 2), 실측치 505, 507 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 26.3, 13.9 Hz, 2H), 4.65-4.51 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 3H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.37-3.15 (m, 2H), 3.04-2.58 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 9H), 1.17 (d, J = 8.2 Hz, 9H).
단계 d:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.60 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.4 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 사용하여 pH 7로 중화시키고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]((3S)-피롤리딘-3-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (0.30 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H26Cl2N2O2S [M + H]+: 405, 407 (3 : 2), 실측치 405, 407 (3 : 2).
단계 e:
DMF (5 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.32 g, 2.22 mmol) 및 HATU (1.13 g, 2.96 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]((3S)-피롤리딘-3-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.30 g, 0.74 mmol) 및 Et3N (0.22 g, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 57% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(3S)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피롤리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 고체 (0.20 g, 60% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl2N2O5S [M + H]+: 533, 535 (3 : 2), 실측치 533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.23 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.13-5.98 (m, 1H), 5.51-5.33 (m, 2H), 4.83-4.43 (m, 4H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.26-4.09 (m, 1H), 3.92-3.57 (m, 2H), 3.48-3.24 (m, 1H), 3.10-2.56 (m, 2H), 2.48-2.13 (m, 1H), 1.95-1.67 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 6H), 1.17-1.14 (m, 9H).
단계 f:
THF (3 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(3S)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피롤리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.38 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.004 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (28 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜, N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(3S)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피롤리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (0.20 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2N2O5S [M + H]+: 493, 495 (3 : 2), 실측치 493, 495 (3 : 2).
단계 g:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(3S)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피롤리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.41 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm, n; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 9분 동안 5% B에서 20% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: RT1: 6.05분, RT2: 8.92분.
목적 생성물을 함유하는 분획을 6.05분에 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 308 ((2R)-1-[(3S)-3-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 이성질체 1)을 회백색 고체 (17.5 mg, 13% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H18Cl2N2O4 [M + H]+: 349, 351 (3 : 2), 실측치 349, 351 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.28 (dt, J = 48.6, 5.8 Hz, 1H), 4.08-3.78 (m, 2H), 3.78-3.53 (m, 3H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.28-3.00 (m, 1H), 2.82-2.58 (m, 1H), 2.38-2.17 (m, 1H), 1.97-1.67 (m, 1H).
목적 생성물을 함유하는 분획을 8.92분에 수집하고, 감압 하에 화합물 312 ((2R)-1-[(3S)-3-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 이성질체 2)로 회백색 고체 (34.1 mg, 26% 전체 2 단계)로서 농축시켰다: LCMS (ESI) 계산치 C14H18Cl2N2O4 [M + H]+: 349, 351 (3 : 2), 실측치 349, 351 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 29.3, 5.8 Hz, 1H), 4.06-3.90 (m, 2H), 3.91-3.60 (m, 3H), 3.61-3.41 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.81-2.58 (m, 1H), 1.81-1.50 (m, 2H).
실시예 240. 화합물 309 ((2R)-1-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-4-메틸피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00362
단계 a:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.21 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -60℃에서 LiHMDS (2.41 mL, 2.41 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 반응물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, MeI (0.51 g, 3.62 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 -60℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하고, EA (20 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.28 g, 54%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H27Cl2NO4 [M + Na]+: 450, 452 (3 : 2), 실측치 428, 430 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.07-5.91 (m, 1H), 5.43-5.30 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62-3.42 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.30 (s, 3H).
단계 b:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.28 g, 0.65 mmol) 및 tert-부탄술핀아미드 (0.24 g, 1.96 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Ti(OEt)4 (1.49 g, 6.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.44 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H36Cl2N2O4S [M + H]+: 531, 533 (3 : 2), 실측치 531, 533 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27-7.20 (m, 2H), 6.11-5.97 (m, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 2H), 3.88-3.56 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 2H), 1.46 (d, J = 1.8 Hz, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
단계 c:
THF (5 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.44 g, 0.83 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (0.13 g, 3.31 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하고, 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.33 g, 75%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H38Cl2N2O4S [M + H]+: 533, 535 (3 : 2), 실측치 533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.16-6.05 (m, 1H), 5.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.70-4.56 (m, 2H), 3.92-3.75 (m, 3H), 3.13-2.93 (m, 4H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).
단계 d:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.33 g, 0.62 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 Na2CO3 (20 mL)을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](4-메틸피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (400 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H30Cl2N2O2S [M + H]+: 433, 435 (3 : 2), 실측치 433, 435 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.18-6.04 (m, 1H), 5.51-5.30 (m, 2H), 4.68-4.57 (m, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.22-3.02 (m, 2H), 1.94-1.69 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).
단계 e:
DMF (3 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.20 g, 1.38 mmol) 및 HATU (0.53 g, 1.38 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](4-메틸피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.40 g, 0.92 mmol) 및 Et3N (0.28 g, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-4-메틸피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일 (0.13 g, 37% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H38Cl2N2O5S [M + H]+: 561, 563 (3 : 2), 실측치 561, 563 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.20-6.02 (m, 1H), 5.52-5.38 (m, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 2H), 4.35-4.16 (m, 4H), 4.04-3.82 (m, 1H), 3.77-3.54 (m, 1H), 3.24-2.85 (m, 2H), 1.88-1.51 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 6H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 14.9 Hz, 9H).
단계 f:
THF (2 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-4-메틸피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.13 g, 0.23 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (18 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-4-메틸피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (0.12 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H34Cl2N2O5S [M + H]+: 521, 523 (3 : 2), 실측치 521, 523 (3 : 2).
단계 g:
THF (2 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-4-메틸피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 0.23 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (20 mL) 및 HCl (1 N, 20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 HCl (1 N, 2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm n; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 25% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.58분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 309 ((2R)-1-[4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-4-메틸피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (63 mg, 56% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4 [M + H]+: 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.63-4.26 (m, 3H), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.12-2.85 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 3H), 1.41-1.28 (m, 1H), 1.21 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.15.
실시예 241. 화합물 310 ((2R)-1-[(3R)-3-[(S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온);
화합물 311 ((2R)-1-[(3R)-3-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00363
단계 a:
THF (30 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (실시예 6, 단계 b) (5.46 g, 19.36 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 -10℃에서 i-PrMgCl·LiCl (18 mL, 23.23 mmol, THF 중 1.3 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (1 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 3.87 mmol)의 용액을 -10℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.45 g, 23%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H23Cl2NO4 [M + Na]+: 422, 424 (3 : 2), 실측치 422, 424 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.14-5.95 (m, 1H), 5.53-5.33 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 b:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.63 mmol) 및 tert-부탄술핀아미드 (0.23 g, 1.87 mmol)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (0.85 g, 3.75 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA (3 x 10 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.30 g, 67%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H32Cl2N2O4S [M + Na]+: 525, 527 (3 : 2), 실측치 525, 527 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.08-5.94 (m, 1H), 5.48-5.28 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 2H), 3.76-3.61 (m, 3H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.34-1.94 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (s, 9H).
단계 c:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.60 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (68 mg, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3R)-3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.30 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H34Cl2N2O4S [M + H]+: 505, 507 (3 : 2), 실측치 505, 507 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.10-5.95 (m, 1H), 5.48-5.30 (m, 2H), 4.66-4.48 (m, 2H), 3.77-3.41 (m, 4H), 3.38-3.13 (m, 2H), 2.73-2.58 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 9H), 1.25 (s, 9H).
단계 d:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.60 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.4 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 사용하여 pH 7로 중화시키고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]((3R)-피롤리딘-3-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (0.30 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H26Cl2N2O2S [M + H]+: 405, 407 (3 : 2), 실측치 405, 407 (3 : 2).
단계 e:
DMF (5 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.32 g, 2.22 mmol) 및 HATU (1.13 g, 2.96 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]((3R)-피롤리딘-3-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.30 g, 0.74 mmol) 및 Et3N (0.22 g, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 57% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(3R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피롤리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 고체 (0.20 g, 60% 전체 4 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl2N2O5S [M + H]+: 533, 535 (3 : 2), 실측치 533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.21 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.14-5.97 (m, 1H), 5.50-5.31 (m, 2H), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.67-4.50 (m, 3H), 4.45-4.20 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.05-3.74 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 1H), 3.52-3.28 (m, 1H), 2.86-2.58 (m, 1H), 2.27-1.96 (m, 2H), 1.92-1.59 (m, 1H), 1.53-1.28 (m, 6H), 1.20-1.12 (m, 9H).
단계 f:
THF (3 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(3R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피롤리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.38 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.004 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (43 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(3R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피롤리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (0.20 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2N2O5S [M + H]+: 493, 495 (3 : 2), 실측치 493, 495 (3 : 2).
단계 g:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(3R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피롤리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.41 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 15% B에서 40% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: RT1: 6.50분; RT2: 6.70분.
목적 생성물을 함유하는 분획을 6.50분에 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 310 ((2R)-1-[(3R)-3-[(S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)을 회백색 고체 (15.6 mg, 11% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H18Cl2N2O4 [M + H]+: 349, 351 (3 : 2), 실측치 349, 351 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.30 (dt, J = 51.2, 5.4 Hz, 1H), 4.07-3.84 (m, 2H), 3.78-3.41 (m, 4H), 3.31-3.01 (m, 1H), 2.82-2.63 (m, 1H), 2.38-2.15 (m, 1H), 1.97-1.66 (m, 1H).
목적 생성물을 함유하는 분획을 6.70분에 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 311 ((2R)-1-[(3R)-3-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)을 회백색 고체 (31.3 mg, 2 단계에 걸쳐 22%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H18Cl2N2O4 [M + H]+: 349, 351 (3 : 2), 실측치 349, 351 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 24.9, 5.5 Hz, 1H), 4.08-3.89 (m, 2H), 3.85-3.36 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.81-2.58 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 2H).
실시예 242. 화합물 313 ((2R)-1-[8-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산);
화합물 314 ((2R)-1-[8-[(S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00364
단계 a:
THF (5 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (0.61 g, 2.16 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 i-PrMgCl (1.44 mL, 2.88 mmol, THF 중 2 M)을 적가하였다. 질소 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 tert-부틸 8-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (중간체 22, 실시예 22) (0.43 g, 1.44 mmol)의 용액을 생성된 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하고, EA (20 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (6/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 8-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트를 무색 오일 (0.30 g, 45%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H27Cl2NO4 [M + Na]+: 462, 464 (3 : 2), 실측치 462, 464 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.14-5.96 (m, 1H), 5.44 (dt, J = 25.1, 8.5 Hz, 2H), 4.63 (dd, J = 18.1, 5.5 Hz, 2H), 4.07-3.79 (m, 1H), 3.79-3.48 (m, 1H), 3.27-2.84 (m, 2H), 2.58-2.37 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.47 (d, J = 9.5 Hz, 9H).
단계 b:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 8-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (0.30 g, 0.65 mmol) 및 tert-부탄술핀아미드 (0.24 g, 1.95 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Ti(OEt)4 (1.48 g, 6.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가온되도록 하고, 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 8-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트를 황색 오일 (0.43 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H36Cl2N2O4S [M + H]+: 543, 545 (3 : 2), 실측치 543, 545 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.09-5.90 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 35.9, 13.9 Hz, 2H), 4.73-4.49 (m, 2H), 4.04-3.54 (m, 5H), 2.99-2.65 (m, 2H), 2.60-2.13 (m, 1H), 2.00-1.57 (m, 3H), 1.47 (d, J = 3.8 Hz, 9H), 1.24 (s, 9H).
단계 c:
THF (5 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 tert-부틸 8-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (0.43 g, 0.79 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (0.24 g, 6.33 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭한 다음, 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 8-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.34 g, 96% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H38Cl2N2O4S [M + H]+: 545, 547 (3 : 2), 실측치 545, 547 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.44 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.15-5.98 (m, 1H), 5.57-5.26 (m, 2H), 4.70-4.49 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.54-3.35 (m, 1H), 3.03-2.82 (m, 1H), 2.82-2.42 (m, 2H), 2.02-1.68 (m, 3H), 1.66-1.51 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
단계 d:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 8-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (0.34 g, 0.62 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (20 mL)으로 켄칭하고, 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)으로 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고, 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 회백색 고체 (0.30 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2N2O2S [M + H]+: 445, 447, (3 : 2), 실측치 445, 447, (3 : 2).
단계 e:
DMF (5 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.15 g, 1.01 mmol) 및 HATU (0.38 g, 1.01 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N-[3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.30 g, 0.67 mmol) 및 Et3N (0.20 g, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 56% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 오일 (0.20 g, 56% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C27H38Cl2N2O5S [M + H]+: 573, 575 (3 : 2), 실측치 573, 575 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.47 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.25-6.00 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 43.9, 14.0 Hz, 2H), 4.76-4.41 (m, 2H), 4.44-4.17 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.86-3.50 (m, 2H), 3.21-2.77 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.32-2.09 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 3H) 1.45-1.30 (m, 6H), 1.12 (s, 9H).
단계 f:
THF (5 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.35 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (26 mg, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.20 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl2N2O5S [M + H]+ 533, 535 (3 : 2), 실측치 533, 535 (3 : 2).
단계 g:
1,4-디옥산 (5 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([3-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.38 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (20 mL) 및 HCl (1 N, 20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 HCl (1 N, 2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 5% B에서 25% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: RT1: 8.65분, RT2: 9.32분.
목적 생성물을 함유하는 분획을 8.65분에 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 313 ((2R)-1-[8-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (57.7 mg, 33% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O4 [M + H]+: 389, 391 (3 :2), 실측치 389, 391 (3 :2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.58-4.24 (m, 1H), 4.24-4.01 (m, 2H), 3.93-3.55 (m, 3H), 3.30-3.05 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.63-2.39 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.80-1.43 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.19.
목적 생성물을 함유하는 분획을 9.32분에 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 314 ((2R)-1-[8-[(S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (13.3 mg, 10% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O4 [M + H]+ 389, 391 (3 : 2), 실측치 389, 391 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.64-4.44 (m, 1H), 4.27-3.95 (m, 1H), 3.95-3.59 (m, 3H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.26-3.01 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.75-1.47 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.98.
실시예 243. 화합물 315 ((2R)-1-(5-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산);
화합물 316 ((2R)-1-(5-((S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00365
단계 a:
THF (5 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (실시예 6, 단계 b) (0.97 g, 3.43 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 i-PrMgCl (1.71 mL, 3.42 mmol, THF 중 2 M)을 적가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 THF (2 mL) 중 tert-부틸 5-[메톡시(메틸)카르바모일]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.65 g, 2.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 5-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 황색 오일 (0.15 g, 20%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H25Cl2NO4 [M + H - 15]+: 411, 413 (3 : 2), 실측치 411, 413 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.12-6.00 (m, 1H), 5.48-5.39 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 9.8, 3.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 b:
THF (3 mL) 중 tert-부틸 5-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.15 g, 0.35 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (85 mg, 0.70 mmol)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (0.80 g, 3.52 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EA (5 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 5-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 황색 오일 (0.22 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H34Cl2N2O4S [M + H]+: 529, 531 (3 : 2), 실측치 529, 531 (3 : 2);
단계 c:
THF (3 mL) 중 tert-부틸 5-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.22 g, 0.42 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (31 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 5-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 황색 오일 (0.18 g, 90% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H36Cl2N2O4S [M + H]+: 531, 533 (3 : 2), 실측치 531, 533 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 12.9, 2.8 Hz, 1H), 6.22-6.01 (m, 1H), 5.55-5.39 (m, 1H), 5.39-5.26 (m, 1H), 4.71-4.56 (m, 3H), 4.56-4.44 (m, 1H), 4.38-4.18 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.18-2.98 (m, 1H), 2.92-2.74 (m, 1H), 2.36-2.05 (m, 2H), 1.81-1.55 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 9H), 1.25-1.18 (m, 9H).
단계 d:
TFA (1 mL) 및 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 5-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (0.18 g, 0.34 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 0℃에서 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하여 N-[2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.28 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H28Cl2N2O2S [M + H]+: 431, 433 (3 : 2), 실측치 431, 433 (3 : 2).
단계 e:
DMF (5 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.14 g, 0.97 mmol) 및 HATU (0.37 g, 0.97 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N-[2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.28 g, 0.65 mmol) 및 Et3N (0.13 g, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 55% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.12 g, 63% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H36Cl2N2O5S [M + H]+: 559, 561(3 : 2), 실측치 559, 561 (3 : 2).
단계 f:
THF (5 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 0.21 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3 mg, 0.002 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (16 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (0.10 g, 조 물질)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H32Cl2N2O5S [M + H]+: 519, 521 (3 : 2), 실측치 519, 521 (3 : 2).
단계 g:
수성 HCl (4 N, 1 mL) 및 디옥산 (1 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm n; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 20% B에서 40% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: RT1: 7.03분; RT2: 10.12분.
목적 생성물을 함유하는 분획을 7.03분에 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 315 ((2R)-1-[5-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)를 담분홍색 고체 (7.2 mg, 2 단계에 걸쳐 7%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O4 [M + H]+: 375, 377 (3 : 2), 실측치 375, 377 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.65-4.47 (m, 1H), 4.36-4.11 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.27-3.11 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.66-2.51 (m, 1H), 1.86-1.56 (m, 3H), 1.40-1.16 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.96.
목적 생성물을 함유하는 분획을 10.12분에 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 316 ((2R)-1-[5-[(S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 자주색 고체 (8.3 mg, 2 단계에 걸쳐 7%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O4 [M + H]+: 375, 377 (3 : 2), 실측치 375, 377 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.79-4.60 (m, 1H), 4.40-4.13 (m, 2H), 3.81-3.59 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 27.2, 11.2 Hz, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.11.
실시예 244. 화합물 317 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(4-브로모-5-클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00366
단계 a:
DCM (0.6 mL) 중 N-[(R)-(4-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (중간체 23, 실시예 23) (40 mg, 0.07 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 BBr3 (0.3 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 35% B; 검출기: 220 nm; 체류 시간: 6.10분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 317 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(4-브로모-5-클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 담황색 고체 (3.9 mg, 10%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20BrClN2O4 [M + H]+: 407, 409 (2 : 3), 실측치 407, 409 (2 : 3); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 53.9, 13.6 Hz, 2H), 4.33-4.02 (m, 2H), 3.67 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 3.09 (dt, J = 42.2, 12.2 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 42.3, 12.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.46-1.12 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.87.
실시예 245. 화합물 326 ((2R)-1-[(2S,4R)-4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-메틸피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산);
화합물 327 ((2R)-1-[(2R,4S)-4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-메틸피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00367
단계 a:
THF (5 mL) 중 2종의 트랜스 이성질체를 함유한 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 43b, 실시예 43) (0.30 g, 0.70 mmol) 및 tert-부탄술핀아미드 (0.13 g, 1.05 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Ti(OEt)4 (1.60 g, 7.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 여과물을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고, 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 트랜스 이성질체를 함유한 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노])메틸]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체 (0.30 g, 73%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H36Cl2N2O4S[M + Na]+: 551, 552 (3 : 2), 실측치 551, 553 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10-5.89 (m, 1H), 5.45-5.36 (m, 1H), 5.32 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.63-4.40 (m, 3H), 4.16-3.94 (m, 1H), 2.93-2.76 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.65-1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 1.13 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 3H).
단계 b:
THF (5 mL) 중 2종의 트랜스 이성질체를 함유한 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노])메틸]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.38 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -70℃에서 DIBAL-H (0.56 mL, 0.564 mmol, 톨루엔 중 1 M)를 첨가하였다. 반응물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭한 다음, EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2종의 트랜스 이성질체를 함유한 tert-부틸 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.30 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H38Cl2N2O4S [M + H]+: 533, 535 (3 : 2), 실측치 533, 535 (3 : 2).
단계 c:
DCM (5 mL) 중 2종의 트랜스 이성질체를 함유한 tert-부틸 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.56 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (20 mL)으로 켄칭하고, 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)으로 pH 7로 중화시켰다. 생성된 용액을 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석한 다음, 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2종의 트랜스 이성질체를 함유한 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][2-메틸피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.25 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H30Cl2N2O2S [M + H]+: 433, 435, (3 : 2), 실측치 433, 435 (3 : 2).
단계 d:
DMF (3 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.13 g, 0.87 mmol) 및 HATU (0.33 g, 0.87 mmol)의 교반 용액에 실온에서 2종의 트랜스 이성질체를 함유한 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][2-메틸피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.25 g, 0.58 mmol) 및 Et3N (0.12 g, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 52% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 트랜스 이성질체를 함유한 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-2-메틸피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.15 g, 71% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H38Cl2N2O5S [M + H]+: 561, 563 (3 : 2), 실측치 561, 563 (3 : 2).
단계 e:
THF (5 mL) 중 2종의 트랜스 이성질체를 함유한 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-2-메틸피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.15 g, 0.27 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (31 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (20 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 2종의 트랜스 이성질체를 함유한 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-2-메틸피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담갈색 오일 (0.10 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H34Cl2N2O5S [M + H]+ 521, 523 (3 : 2), 실측치 521, 523 (3 : 2).
단계 f:
1,4-디옥산 (2 mL) 중 2종의 트랜스 이성질체를 함유한 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-2-메틸피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (20 mL) 및 HCl (1 N, 20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 HCl (1 N, 2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 9분 동안 8% B에서 17% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: RT1: 8.47분, RT2: 9.32분.
목적 생성물을 함유하는 분획을 8.47분에 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 326 ((2R)-1-[(2S,4R)-4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-메틸피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (24 mg, 18% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4 [M + H]+: 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.09-4.96 (m, 1H), 4.67-4.26 (m, 2H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.73-3.52 (m, 2H), 3.25-2.74 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 1H), 1.93 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.64-1.40 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 46.9, 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.03 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.02.
목적 생성물을 함유하는 분획을 9.32분에 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 327 ((2R)-1-[(2R,4S)-4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]-2-메틸피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (32 mg, 24% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4 [M + H]+ 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.59-4.42 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 2H), 3.78-3.55 (m, 2H), 3.30-2.83 (m, 1H), 2.78-2.53 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 1H), 1.50-1.29 (m, 1H), 1.29-1.04 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.96.
실시예 246. 화합물 328 ((2R)-1-[4-[아미노(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00368
단계 a:
THF (10 mL) 중 디이소프로필아민 (2.71 g, 2.67 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -65℃에서 n-BuLi (1.28 mL, 3.213 mmol, 헥산 중 2.5 mol/L)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 용액을 30분 동안 교반한 다음, THF (3) 중 3,4-디클로로-5-플루오로페닐 N,N-디에틸카르바메이트 (실시예 18, 단계 c) (0.50 g, 1.78 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -65℃에서 적가하였다. 추가로 35분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물에 THF (3 mL) 중 tert-부틸 4-[[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 11, 실시예 11) (0.85 g, 2.67 mmol)의 용액을 -65℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 -65℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 -65℃에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-([3,4-디클로로-6-[(디에틸카르바모일)옥시]-2-플루오로페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.57 g, 48%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H40Cl2FN3O5S [M + H]+: 596, 598 (3 : 2), 실측치 596, 598 (3 : 2).
단계 b:
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 4-([3,4-디클로로-6-[(디에틸카르바모일)옥시]-2-플루오로페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.57 g, 0.96 mmol)의 용액에 NaOH (0.38 g, 9.58 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물 (20 mL)로 희석하고, 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 용액을 EA (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.56 g, 1.13 mmol)를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H31Cl2FN2O4S [M + H]+: 497, 499 (3 : 2), 실측치 497, 499 (3 : 2).
단계 c:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-[(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (조 물질)의 용액에 TFA (2 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 9로 조정하고, EA (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.56 g, 1.41 mmol)를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H23Cl2FN2O2S [M + H]+: 397, 399 (3 : 2), 실측치 397, 399 (3 : 2).
단계 d:
DMF (5 mL) 중 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.30, 2.11 mmol) 및 HATU (1.07 g, 2.82 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Et3N (0.43 g, 4.23 mmol) 및 N-[(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)(피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.56 g, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온에서 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.28 g, 42% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H31Cl2FN2O5S [M + H]+: 525, 527 (3 : 2), 실측치 525, 527 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.85 (s, 1H), 4.63-4.41 (m, 2H), 4.20-4.00 (m,2H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.20-2.94 (m, 1H), 2.79-2.50 (m, 1H), 2.43-2.25 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.64-1.28 (m, 3H), 1.31-1.19 (m, 6H), 1.12 (s, 9H).
단계 e:
THF (4 mL) 중 N-[(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐)피페리딘-4-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.28 g, 0.53 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 수성 HCl (6 N, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 7% B에서 22% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.25분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 328 ((2R)-1-[4-[아미노(3,4-디클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (106 mg, 52%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H19Cl2FN2O4 [M + H]+: 381, 383 (3 : 2), 실측치 381, 383 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.72-4.34 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 58.5, 13.9 Hz, 1H), 3.80-3.56 (m, 2H), 3.23-2.95 (m, 1H), 2.79-2.58 (m, 1H), 2.54-2.36 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H) 1.57-1.06 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.85, 113.17.
실시예 247. 화합물 329 ((2R)-1-[(3R)-3-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산);
화합물 330 ((2R)-1-[(3R)-3-[(S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)
Figure pct00369
단계 a:
THF (5 mL) 중 1-브로모-4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (실시예 6, 단계 b) (0.52 g, 1.83 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 i-PrMgCl (1 mL, 2.00 mmol, THF 중 2 M)을 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (3 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 1.41 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 생성된 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](히드록시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (0.40 g, 68%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H27Cl2NO4 [M + H]+: 416, 418 (3 : 2), 실측치 416, 418 (3 : 2).
단계 b:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](히드록시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.40 g, 0.96 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마르틴 시약 (0.49 g, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 공용매 수성 NaHCO3/수성 Na2SO3 (20 mL, v/v = 1/1)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA/PE (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.36 g, 90%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H25Cl2NO4 [M + H]+: 414, 416 (3 : 2), 실측치 414, 416 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.51-5.33 (m, 2H), 4.73-4.57 (m, 2H), 4.34-3.85 (m, 2H), 3.47-3.32 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 c:
THF (20 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.36 g, 0.87 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.16 g, 1.30 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 Ti(OEt)4 (1.98 g, 8.69 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)에 붓고, 고체를 분리한 다음, 혼합물을 여과하고, 여과물을 EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3R)-3-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.40 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl2N2O4S [M + H]+: 517, 519 (3 : 2), 실측치 517, 519 (3 : 2).
단계 d:
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.40 g, 0.77 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaBH4 (59 mg, 1.55 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (3R)-3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.40 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H36Cl2N2O4S [M + H]+: 519, 521 (3 : 2), 실측치 519, 521 (3 : 2).
단계 e:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.40 g, 0.77 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(3R)-피페리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (260 mg, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H28Cl2N2O2S [M + H]+: 419, 421 (3 : 2), 실측치 419, 421 (3 : 2).
단계 f:
DMF (4 mL) 중 HATU (0.35 g, 0.93 mmol) 및 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.14 g, 0.93 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Et3N (0.13 g, 1.24 mmol) 및 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(3R)-피페리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.26 g, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(3R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.35 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H36Cl2N2O5 [M + H]+: 547, 549 (3 : 2), 실측치 547, 549 (3 : 2).
단계 g:
THF (5 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(3R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.35 g, 0.64 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (48 mg, 1.28 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(3R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (0.40 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H32Cl2N2O5 [M + H]+: 507, 509 (3 : 2), 실측치 507, 509 (3 : 2).
단계 h:
THF (10 mL) 중 N-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(3R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]피페리딘-3-일]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.40 g, 조 물질)의 교반 용액에 수성 HCl (4 N, 5 mL)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 5% B에서 20% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: RT1: 6.10분; RT2: 6.72분.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 330 ((2R)-1-[(3R)-3-[(S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)으로서 회백색 고체 (23 mg, 7% 전체 6 단계)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20Cl2N2O4 [M + H]+: 363, 365 (3 : 2), 실측치 363, 365 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.57-4.41 (m, 1H), 4.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.17-3.73 (m, 2H), 3.64 (qt, J = 18.4, 8.7 Hz, 2H), 2.96 (dt, J = 117.9, 12.3 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 56.1, 12.1 Hz, 1H), 2.42-2.07 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.70-140 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.99.
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 329 ((2R)-1-[(3R)-3-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)로서 회백색 고체 (48.9 mg, 16% 전체 6 단계)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H20Cl2N2O4 [M + H]+: 363, 365 (3 : 2), 실측치 363, 365 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.43-4.19 (m, 1H), 4.11 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.83-3.65 (m, 3H), 3.63-3.44 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.48-2.30 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 1H), 1.67-1.45 (m, 2H), 1.39-1.19 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.03.
실시예 248. 화합물 331 ((2R)-1-((3R,4R)-rel-4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-3-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산 이성질체 1);
화합물 332 ((2R)-1-((3R,4R)-rel-4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-3-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산 이성질체 2)
Figure pct00370
단계 a:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (시스 이성질체) (0.38 g, 0.88 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.21 g, 1.77 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Ti(OEt)4 (2.00 g, 8.87 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 고체를 형성하고, 여과하고, 필터 케이크를 EA (3 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노])메틸]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.24 g, 50%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H36Cl2N2O4S[M + Na]+: 553, 555 (3 : 2), 실측치 553, 555 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03-6.91 (m, 2H), 6.11-5.88 (m, 1H), 5.35-5.26 (m, 2H), 4.67-4.53 (m, 2H), 4.40-4.18 (m, 1H), 4.07-3.88 (m, 1H), 3.01-2.64 (m, 2H), 2.54-2.25 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 9H), 1.26-1.18 (m, 9H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 b:
THF (3 mL) 중 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노])메틸]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.24 g, 0.45 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -65℃에서 DIBAL-H (0.11 mL, 0.80 mmol, 톨루엔 중 1 M 용액)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (0.5 mL)로 켄칭하고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.25 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H38Cl2N2O4S [M + H]+: 533, 535 (3 : 2), 실측치 533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.81 (m, 2H), 6.19-5.90 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 2H), 4.82-4.48 (m, 3H), 4.39-4.21 (m, 1H), 4.06-3.77 (m, 1H), 2.90-2.56 (m, 2H), 2.56-2.40 (m, 1H), 1.83-1.64 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 9H), 1.09 (s, 9H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 c:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.47 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 및 희석된 물 (50 mL)을 사용하여 pH 8로 중화시켰다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](3-메틸피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.2 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H30Cl2N2O2S [M + H]+: 433, 435 (3 : 2), 실측치 433, 435 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09-6.90 (m, 2H), 6.08-5.95 (m, 1H), 5.52-5.28 (m, 2H), 4.65-4.49 (m, 3H), 3.99-3.81 (m, 1H), 3.43-3.21 (m, 2H), 3.21-2.95 (m, 1H), 2.95-2.61 (m, 1H), 2.55-2.15 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 2H), 1.14-1.01 (m, 12H).
단계 d:
DMF (3 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (0.10 g, 0.69 mmol) 및 HATU (0.26 g, 0.69 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](3-메틸피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.46 mmol) 및 Et3N (93 mg, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-메틸피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일 (0.17 g, 67% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H38Cl2N2O5S [M + H]+: 561, 563 (3 : 2), 실측치 561, 563 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.14 (m, 1H), 7.06-6.91 (m, 1H), 6.15-5.92 (m, 1H), 5.52-5.30 (m, 2H), 4.81-4.48 (m, 3H), 4.45-4.25 (m, 2H), 4.22-4.02 (m, 2H), 4.02-3.65 (m, 1H), 3.31-2.88 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 2H), 1.69-1.48 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 6H), 1.10 (s, 9H), 0.93-0.75 (m, 3H).
단계 e:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-메틸피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.17 g, 0.30 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.003 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (22 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-메틸피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 63%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H34Cl2N2O5S [M + H]+: 521, 523 (3 : 2), 실측치 521, 523 (3 : 2).
단계 f:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]-3-메틸피페리딘-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.10 g, 0.19 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm n; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8.5분 동안 5% B에서 20% B; 220 nm; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: RT1: 7.90분, RT2: 8.60분.
목적 생성물을 함유하는 분획을 7.90분에 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 331 ((2R)-1-((3S,4S)-4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-3-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (37 mg, 25% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4 [M + H]+ 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.65-4.38 (m, 2H), 4.38-3.98 (m, 2H), 3.80-3.51 (m, 2H), 2.96 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 1H), 1.62-1.20 (m, 1H), 1.20-0.85 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.09.
목적 생성물을 함유하는 분획을 8.60분에 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 332 ((2R)-1-((3R,4R)-4-((R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)-3-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산)를 회백색 고체 (31 mg, 21% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4[[M + H]+: 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.78-4.51 (m, 2H), 4.48-4.14 (m, 2H), 3.92-3.50 (m, 3H), 3.25-3.05 (m, 1H), 2.81-2.51 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 1H), 1.68-1.46 (m, 1H), 0.99-0.76 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.04.
실시예 249. 화합물 333 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]아제판-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산 이성질체 1);
화합물 334 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]아제판-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산 이성질체 2
Figure pct00371
단계 a:
THF (25 mL) 중 4-브로모-1,2-디클로로-5-(프로프-2-엔-1-일옥시)시클로헥사-1,3-디엔 (2.50 g, 8.80 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 i-PrMgCl (5.5 mL, 11.00 mmol, THF 중 2 M 용액)을 적가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (2 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀아제판-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.40 mmol)를 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](히드록시)메틸]아제판-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.60 g, 27%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H29Cl2NO4 [M + Na]+: 452, 454 (3 : 2), 실측치 452, 454 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.08-5.93 (m, 1H), 5.47-5.30 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 24.0, 6.2 Hz, 1H), 4.65-4.49 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 2H), 3.33-3.12 (m, 2H), 2.11-1.53 (m, 3H), 1.54-1.40 (m, 12H), 1.37-1.17 (m, 1H).
단계 b:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](히드록시)메틸]아제판-1-카르복실레이트 (0.60 g, 1.40 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 (0.12 g, 2.80 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 Na2SO3 (10 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]아제판-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.60 g, 80%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H27Cl2NO4 [M + Na]+: 450, 452 (3 : 2), 실측치 450, 452 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.13-5.97 (m, 1H), 5.51-5.33 (m, 2H), 4.64 (dt, J = 5.5, 1.5 Hz, 2H), 3.70-3.48 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 c:
THF (3 mL) 중 tert-부틸 4-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤조일]아제판-1-카르복실레이트 (0.60 g, 1.40 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.34 g, 2.80 mmol)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (1.60 g, 7.00 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노])메틸]아제판-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.30 g, 32%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H36Cl2N2O4S [M + H]+: 531, 533 (3 : 2), 실측치 531, 533 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.14-5.89 (m, 1H), 5.47-5.26 (m, 2H), 4.62-4.51 (m, 2H), 3.69-3.42 (m, 2H), 3.42-3.15 (m, 2H), 2.73-2.31 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 1H), 2.05-1.68 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 9H), 1.23 (s, 9H).
단계 d:
THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노])메틸]아제판-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.56 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 DIBALH (1.13 mL, 1.13 mmol, 톨루엔 중 1 M)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]아제판-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.20 g, 53%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H38Cl2N2O4S [M + H]+: 533, 535 (3 : 2), 실측치 533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.09-5.95 (m, 1H), 5.46-5.32 (m, 2H), 4.67 (d, J = 31.6 Hz, 1H), 4.59-4.44 (m, 2H), 3.76-3.37 (m, 2H), 3.34-3.08 (m, 2H), 2.03-1.80 (m, 3H), 1.80-1.59 (m, 1H), 1.57-1.30 (m, 11H), 1.24-1.15 (m, 10H).
단계 e:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]아제판-1-카르복실레이트 (0.12 g, 0.23 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-아제판-4-일[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 고체 (0.12 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H30Cl2N2O2S [M + H]+: 433, 435 (3 : 2), 실측치 433, 435 (3 : 2).
단계 f:
DMF (3 mL) 중 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (81 mg, 0.55 mmol) 및 HATU (0.26 g, 0.69 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (S)-N-[(R)-아제판-4-일[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.12 g, 0.28 mmol) 및 Et3N (83 mg, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (+ 0.05% TFA) 중 63% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]아제판-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 담황색 오일 (90 mg, 46%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C26H38Cl2N2O5S [M + H]+: 561, 563 (3 : 2), 실측치 561, 563 (3 : 2).
단계 g:
THF (2 mL) 중 (S)-N-[(R)-[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]아제판-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (90 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2 mg, 0.002 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (18 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]아제판-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 갈색 고체 (90 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H34Cl2N2O5S [M + H]+: 521, 523 (3 : 2), 실측치 521, 523 (3 : 2).
단계 h:
1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-N-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)([1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르보닐]아제판-4-일])메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (90 mg, 0.17 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1.00 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B에서 29% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 6.30분; RT2: 6.60분을 사용하여 정제하였다.
목적 생성물을 함유하는 분획을 6.30분에 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 333 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]아제판-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산 이성질체 1)을 회백색 고체 (10.3 mg, 12% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4 [M + H]+: 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 26.7, 5.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84-3.46 (m, 5H), 3.46-3.33 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 1H), 2.18-1.94 (m, 2H), 1.88-1.58 (m, 2H), 1.51-1.27 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.95.
목적 생성물을 함유하는 분획을 6.60분에 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 334 ((2R)-1-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]아제판-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 트리플루오로아세트산 이성질체 2)를 회백색 고체 (10.6 mg, 전체 2 단계에 걸쳐 12%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4 [M + H]+: 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34-4.19 (m, 1H), 3.98-3.52 (m, 6H), 2.31-2.02 (m, 2H), 2.02-1.83 (m, 1H), 1.72-1.44 (m, 3H), 1.41-1.21 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.94.
실시예 250. 화합물 335 ((2R,3S)-2-[4-[(R)-아미노(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-올 트리플루오로아세트산)
Figure pct00372
단계 a:
DMF (3 mL) 중 (2R,3S)-3-(벤조일옥시)옥솔란-2-카르복실산 (0.12 g, 0.49 mmol) 및 HATU (0.19 g, 0.49 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (S)-N-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (중간체 25, 실시예 25) (0.13 g, 0.33 mmol) 및 Et3N (99 mg, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mmoL/L NH4HCO3을 함유한 물 중 55% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3S)-2-[4-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-일 벤조에이트를 담황색 발포체 (0.13 g, 65%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C32H41ClN2O6S [M + H]+: 617, 619 (3 : 1), 실측치 617, 619 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70-7.53 (m, 1H), 7.53-7.37 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.70 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 6.10-5.92 (m, 1H), 5.88 (td, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 5.45-5.23 (m, 2H), 4.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.72-4.37 (m, 4H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.05-2.67 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 4H), 2.29-2.12 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 1H), 1.76-1.54 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 3H), 1.11 (d, J = 29.8 Hz, 9H)
단계 b:
THF (3 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-[(R)-[5-클로로-4-메틸-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-일 벤조에이트 (0.13 g, 0.21 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.004 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (16 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (0.5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 (2R,3S)-2-[4-[(R)-(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-일 벤조에이트를 갈색 오일 (0.12 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C29H37ClN2O6S [M + H]+: 577, 579 (3 : 1), 실측치 577, 579 (3 : 1).
단계 c:
THF (2 mL) 중 (2R,3S)-2-[4-[(R)-(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)([(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노])메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-일 벤조에이트 (0.12 g, 0.21 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 (2R,3S)-2-[4-[(R)-아미노(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-일 벤조에이트를 갈색 고체 (95 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H29ClN2O5 [M + H]+: 473, 475 (3 : 1), 실측치 473, 475 (3 : 1).
단계 d:
메탄올 (4 mL) 중 메틸아민 중 (2R,3S)-2-[4-[(R)-아미노(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-일 벤조에이트 (95 mg, 0.20 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HCl (1 N, 30 mL) 중에 용해시켰다. 수성 층을 EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 수성 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (+ 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 7% B에서 20% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.93분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 335 ((2R,3S)-2-[4-[(R)-아미노(5-클로로-2-히드록시-4-메틸페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]옥솔란-3-올 트리플루오로아세트산)을 회백색 고체 (52.1 mg, 51% 전체 3 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H25ClN2O4 [M + H]+: 369, 371 (3 : 1), 실측치 369, 371 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.73-4.46 (m, 3H), 4.29-4.00 (m, 3H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.17-2.90 (m, 1H), 2.78-2.48 (m, 1H), 2.44-2.27 (m, 4H), 2.27-2.10 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.55-1.07 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.07.
실시예 251. 화합물 336 ((2R)-1-[4-[(S)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온);
화합물 337 ((2R)-1-[4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)
Figure pct00373
단계 a:
(2R)-1-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온 (화합물 196의 유리 염기, 실시예 188) (40 mg)을 다음 조건으로 키랄 정제용-HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IF, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (0.1% IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 18분 동안 30% B에서 30% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: RT1: 10.21분; RT2: 14.65분.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 10.21분에 화합물 337 ((2R)-1-[4-[(R)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)으로서 회백색 고체 (4 mg, 10%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4 [M + H]+: 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.71-4.31 (m, 2H), 4.31-4.03 (m, 2H), 3.85-3.51 (m, 2H), 3.25-2.98 (m, 1H), 2.84-2.36 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.15-1.9 (m, 1H), 1.54-1.01 (m, 3H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 14.65분에 화합물 336 ((2R)-1-[4-[(S)-(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2,3-디히드록시프로판-1-온)으로서 회백색 고체 (11 mg, 28%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22Cl2N2O4 [M + H]+: 377, 379 (3 : 2), 실측치 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.65-4.44 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 31.3, 13.6 Hz, 1H), 3.73-3.57 (m, 3H), 3.21-2.89 (m, 1H), 2.80-2.51 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21-2.02 (m, 1H), 1.97 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.37-1.16 (m, 2H).
실시예 252. 화합물 338 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1);
화합물 210 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 2)
Figure pct00374
단계 a:
5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1,3-옥사지난-2-온 트리플루오로아세트산 (화합물 279, 표 1b) (0.14 g, 0.27 mmol)을 다음 조건으로 정제용-키랄-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 키랄팩 IE, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (+ 0.2% IPA), 이동상 B: EtOH; 유량: 15 mL/분; 구배: 23분 동안 50% B에서 505 B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 15.37분; RT2: 19.03분; 주입 부피: 0.3 mL; 실행 수: 8.
보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 15.37분에 화합물 210 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 2)으로서 회백색 고체 (32.6 mg, 30%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2N3O4 [M + H]+: 402, 404 (3 : 2), 실측치 402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 41.0, 13.3 Hz, 1H), 4.42-4.24 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 40.0, 13.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 3.54-3.36 (m, 3H), 3.18-2.97 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 33.9, 12.8 Hz, 1H), 2.16-1.93 (m, 2H), 1.51 (dd, J = 28.7, 13.3 Hz, 1H), 1.42-1.06 (m, 2H).
보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 19.03분에 화합물 338 (5-[4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-1,3-옥사지난-2-온 이성질체 1)로서 회백색 고체 (28.5 mg, 26%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2N3O4 [M + H]+: 402, 404 (3 : 2), 실측치 402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 36.5, 13.4 Hz, 1H), 4.44-4.26 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 36.6, 13.7 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 3H), 3.11 (dt, J = 41.2, 13.2 Hz, 1H), 2.70-2.49 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1.51 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 1.35-1.09 (m, 2H).
실시예 253. 화합물 78 (2-[아미노[1-(2-카르바모일에틸)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페닐 포르메이트);
Figure pct00375
단계 a:
프로프-2-엔아미드 (3 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 3-(4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일)프로판아미드를 황색 오일 (0.13 g, 56%)로서 수득하였다; LCMS (ESI) 계산치 C22H33Cl2N3O3S [M + H]+: 490, 492 (3 : 2) 실측치 490, 492 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.11-5.91 (m, 1H), 5.47-5.13 (m, 2H), 4.74-4.47 (m, 2H), 4.47-4.31 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.29-3.10 (m, 2H), 2.90-2.61 (m, 2H), 2.23-1.79 (m, 3H), 1.54-1.21 (m, 3H), 1.02-0.93 (m, 10H).
단계 b:
THF (4 mL) 중 3-(4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일)프로판아미드 (0.10 g, 0.20 mmol)의 교반 용액에 실온에서 L-프롤린 (47 mg, 0.41 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일]프로판아미드 (0.10 g, 조 물질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H29Cl2N3O3S [M + H]+ 450, 452 (3 : 2) 실측치 450, 452 (3 : 2);
단계 c:
디옥산 (2 mL) 중 3-[4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일]프로판아미드 (0.10 g, 0.22 mmol)의 교반 용액에 실온에서 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 pH=7로 중화시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다.
생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다 (칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm x 250 mm; 이동상 A:물 (0.05%TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 동안 4% B에서 24% B; 254/210 nm; Rt: 6.67분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 78 (2-[아미노[1-(2-카르바모일에틸)피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디클로로페닐 포르메이트)을 회백색 고체 (10 mg, 14% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H21Cl2N3O2 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2) 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14-1.86 (m, 3H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.51-1.18 (m, 3H).
실시예 254. 화합물 81 (4-[(S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드);
화합물 82 (4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드)
Figure pct00376
단계 a:
DCM (2 mL) 중 N-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐](피페리딘-4-일)메틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.20 g, 0.48 mmol) 및 Et3N (73 mg, 0.72 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 이소시아네이토트리메틸실란 (66 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.05% TFA) 중 70% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드를 황색 오일 (0.15 g, 68%)로서 수득하였다; LCMS (ESI) 계산치 C20H29Cl2N3O3S [M + H]+: 462, 464 (3 : 2) 실측치 462, 464 (3 : 2).
단계 b:
THF (2 mL) 중 4-[[4,5-디클로로-2-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐][(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드 (0.15 g, 0.33 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (25 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드를 갈색 고체 (0.13 g, 조 물질)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H25Cl2N3O3S [M + H]+ 422, 424 (3 : 2) 실측치 422, 424 (3 : 2).
단계 c:
디옥산 (2 mL) 중 4-[(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드 (0.13 g, 0.31 mmol)의 교반 용액에 실온에서 HCl (4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건으로 정제용-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH4HCO3을 함유한 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 동안 20% B에서 80% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간 5.95분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-[아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드를 회백색 고체 (69.6 mg, 67% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2N3O2 [M + H]+: 318, 320 (3 : 2) 실측치 318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.18-4.03 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.50-1.34 (m, 1H), 1.34-1.12 (m, 2H).
단계 d:
4-(아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 (65 mg, 0.20 mmol)를 다음 조건으로 정제용 키랄 HPLC에 의해 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IG, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (+ 0.2% IPA)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 15분 동안 30% B에서 30% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: RT1: 9.17분; RT2: 12.55분. 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 9.17분에 화합물 81 (4-[(S)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드)로서 회백색 고체 (10 mg, 15%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2N3O2 [M + H]+: 318, 320 (3 : 2) 실측치 318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 1H), 1.32-1.07 (m, 2H). 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 12.55분에 화합물 82 (4-[(R)-아미노(4,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸]피페리딘-1-카르복스아미드)로서 회백색 고체 (8 mg, 12%)로 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2N3O2 [M + H]+: 318, 320 (3 : 2) 실측치 318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.06-1.85 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.37-1.09 (m, 2H).
실시예 255. Kv1.3 칼륨 채널 차단제 활성의 평가
하기 기재된 검정을 사용하여 Kv1.3 칼륨 채널 차단제로서 개시된 화합물의 활성을 평가하였다.
세포 배양
Kv1.3을 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포를 10% 열-불활성화 FBS, 1 mM 피루브산나트륨, 2 mM L-글루타민 및 G418 (500 μg/ml)을 함유하는 DMEM에서 성장시켰다. 세포를 37℃에서 5% CO2-가습 인큐베이터 내 배양 플라스크에서 성장시켰다.
용액
세포를 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES를 함유하는 세포외 용액에 담그고; NaOH를 사용하여 pH를 7.4로 조정하고; 295-305 mOsm이었다. 내부 용액은 50 mM KCl, 10 mM NaCl, 60 mM KF, 20 mM EGTA, 10 mM HEPES를 함유하고; KOH를 사용하여 pH를 7.2로 조정하고; 285 mOsm이었다. 모든 화합물을 DMSO 중에 30 mM로 용해시켰다. 화합물 원액을 외부 용액으로 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM 및 100 μM의 농도로 새로 희석하였다. DMSO의 최고 함량 (0.3%)은 100 μM 중에 존재하였다.
전압 프로토콜
-90 mV (유지 전위)에서 +40 mV로의 100 ms 탈분극 펄스를 적용하여 전류를 유발하고, 0.1 Hz 주파수로 적용하였다. 대조군 (화합물-무함유) 및 적용된 각각의 화합물 농도에 대한 화합물 펄스 열(pulse train)은 20 펄스를 함유하였다. 펄스 열 사이에 10초 중단을 사용하였다 (하기 표 A 참조).
표 A. 전압 프로토콜.
Figure pct00377
패치 클램프 기록 및 화합물 적용
자동화 패치 클램프 플랫폼 패치라이너(Patchliner) (나니온 테크놀로지스 게엠베하)에 의해 전세포 전류 기록 및 화합물 적용을 가능하게 하였다. 패치마스터(Patchmaster) 소프트웨어 (HEKA 엘렉트로닉 닥터 슐츠 게엠베하)를 구비한 EPC 10 패치 클램프 증폭기 (HEKA 엘렉트로닉 닥터 슐츠 게엠베하)를 데이터 획득에 사용하였다. 데이터를 필터링 없이 10 kHz에서 샘플링하였다. 수동 누설 전류를 P/4 절차 (HEKA 엘렉트로닉 닥터 슐츠 게엠베하)를 사용하여 온라인으로 차감하였다. 증가하는 화합물 농도를 그 사이에 세척제거 없이 동일한 세포에 연속적으로 적용하였다. 다음 펄스 열 전의 총 화합물 인큐베이션 시간은 10초 이하였다. 피크 전류 억제는 화합물 평형화 동안 관찰되었다.
데이터 분석
AUC 및 피크 값을 패치마스터 (HEKA 엘렉트로닉 닥터 슐츠 게엠베하)를 사용하여 수득하였다. IC50을 결정하기 위해, 주어진 화합물 농도에 상응하는 펄스 열에서의 마지막 단일 펄스를 사용하였다. 화합물의 존재 하에 수득된 AUC 및 피크 값을 화합물의 부재 하의 대조군 값에 대해 정규화하였다. 오리진(Origin) (오리딘랩)을 사용하여, IC50을 다음 힐 방정식에 대한 데이터 피트로부터 유도하였다: I화합물/I대조군 = (100-A)/(1+([화합물]/IC50)nH)+A, 여기서 IC50 값은 전류 억제가 반수-최대인 농도이고, [화합물]은 적용된 화합물 농도이고, A는 차단되지 않은 전류의 분율이고, nH는 힐 계수임.
실시예 256. hERG 활성의 평가
hERG 전기생리학
본 검정을 사용하여 hERG 채널에 대한 개시된 화합물의 억제 활성을 평가하였다.
세포 배양
hERG를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포를 10% 열-불활성화 FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 히그로마이신 (100 μg/ml) 및 G418 (100 μg/ml)을 함유하는 글루타민 함유 햄(Ham) F-12 배지에서 성장시켰다. 세포를 37℃에서 5% CO2-가습 인큐베이터 내 배양 플라스크에서 성장시켰다.
용액
세포를 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES를 함유하는 세포외 용액에 담그고; NaOH를 사용하여 pH를 7.4로 조정하고; 295-305 mOsm이었다. 내부 용액은 50 mM KCl, 10 mM NaCl, 60 mM KF, 20 mM EGTA, 10 mM HEPES를 함유하고; KOH를 사용하여 pH를 7.2로 조정하고; 285 mOsm이었다. 모든 화합물을 DMSO 중에 30 mM로 용해시켰다. 화합물 원액을 외부 용액으로 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM 및 100 μM의 농도로 새로 희석하였다. DMSO의 최고 함량 (0.3%)은 100 μM 중에 존재하였다.
전압 프로토콜
전압 프로토콜 (표 B 참조)은 심장 활동 전위 동안 +20 mV로의 300 ms 탈분극 (심장 활동 전위의 정체기와 유사), 300 ms 동안 -50 mV로의 재분극 (테일 전류를 유도함) 및 -80 mV의 유지 전위로의 최종 단계로 전압 변화를 시뮬레이션하도록 설계되었다. 펄스 주파수는 0.3 Hz였다. 대조군 (화합물-무함유) 및 적용된 각각의 화합물 농도에 대한 화합물 펄스 열은 70 펄스를 함유하였다.
표 B. hERG 전압 프로토콜.
Figure pct00378
패치 클램프 기록 및 화합물 적용
자동화 패치 클램프 플랫폼 패치라이너 (나니온)에 의해 전세포 전류 기록 및 화합물 적용을 가능하게 하였다. 패치마스터 소프트웨어 (HEKA 엘렉트로닉 닥터 슐츠 게엠베하)를 구비한 EPC 10 패치 클램프 증폭기 (HEKA)를 데이터 획득을 위해 사용하였다. 데이터를 필터링 없이 10 kHz에서 샘플링하였다. 증가하는 화합물 농도를 그 사이에 세척제거 없이 동일한 세포에 연속적으로 적용하였다.
데이터 분석
AUC 및 피크 값은 패치마스터 (HEKA 엘렉트로닉 닥터 슐츠 게엠베하)를 사용하여 수득하였다. IC50을 결정하기 위해, 주어진 화합물 농도에 상응하는 펄스 열에서의 마지막 단일 펄스를 사용하였다. 화합물의 존재 하에 수득된 AUC 및 피크 값을 화합물의 부재 하의 대조군 값에 대해 정규화하였다. 오리진 (오리딘랩)을 사용하여, IC50을 다음 힐 방정식에 대한 데이터 피트로부터 유도하였다: I화합물/I대조군 = (100-A)/(1+([화합물]/IC50)nH)+A, 여기서 IC50은 전류 억제가 반수-최대인 농도이고, [화합물]은 적용된 화합물 농도이고, A는 차단되지 않은 전류의 분율이고, nH는 힐 계수임.
표 1은 Kv1.3 칼륨 채널 및 hERG 채널에 대한 특정의 선택된 화합물의 억제 활성의 요약을 제공한다.
표 1. Kv1.3 칼륨 채널 및 hERG 채널에 대한 특정의 예시된 화합물의 IC50 (μM) 값
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
*시험되지 않음

Claims (78)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00426

    여기서,
    Z는 ORa, NRaRb, 또는 NRb(C=O)Ra이고;
    X1은 H, 할로겐, CN, 알킬, 할로겐화 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 할로겐화 시클로알킬이고;
    X2는 H, 할로겐, CN, 알킬, 할로겐화 알킬, 시클로알킬, 또는 할로겐화 시클로알킬이고;
    X3은 H, 할로겐, 플루오린화 알킬, 또는 알킬이거나;
    또는 다르게는 X1 및 X2 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 6-원 아릴을 형성하거나;
    또는 다르게는 X2 및 X3 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 6-원 아릴을 형성하고;
    R3은 H, 할로겐, 또는 알킬이거나;
    또는 다르게는 X1 및 R3 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 6-원 아릴을 형성하고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, (CR6R7)n4ORa, (CR6R7)n4NRaRb, (CR6R7)n4NRa(C=O)Rb, (CR6R7)n4NRaSO2Rb, 또는 (CR6R7)n4CONRaRb이거나; 또는 다르게는 R1, R2 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 3-5원 탄소사이클을 형성하고;
    R4는 H, 알킬, 할로겐화 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, (CR6R7)n4ORc, (CR6R7)n4(C=O)Rc, (C=O)(CR6R7)n4Rc, (CR6R7)n4COORc, (CR6R7)n4NRc(C=O)Rd, (CR6R7)n4(C=O)NRcRd, (C=O)(CR6R7)n4NRcRd, (CR6R7)n4(C=O)(C=O)NRcRd, (C=O)(CR6R7)n4ORc, (CR6R7)n4SO2Rc, (CR6R7)n4SO2NRcRd, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬, 또는 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬이고;
    각 경우의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 옥소이거나;
    또는 2개의 R5 기는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 3-7원 임의로 치환된 포화 카르보사이클을 형성하거나;
    또는 2개의 R5 기는 고리 상의 상이한 탄소 원자에 연결되어 함께 결합 또는 1-3개의 탄소를 함유하는 알킬 쇄를 형성하고;
    각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
    각 경우의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 포화 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 다르게는 Ra 및 Rb는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 알킬, 각각 독립적으로 할로겐, OR8 또는 N(R8)2인 1-4개의 치환기에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 비시클로알킬, 임의로 치환된 스피로알킬, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬 또는 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬이거나; 또는 다르게는 Rc 및 Rd는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    각 경우의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이거나; 또는 다르게는 2개의 R8 기는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R9는 H, 알킬, 할로겐, 또는 (CR6R7)n4ORb이고;
    X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, Ra, Rb, Rc, 및 Rd에서의 알킬, 시클로알킬, 스피로알킬, 비시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴은 적용가능한 경우 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 시클로알킬, 할로겐화 시클로알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)C1-4 알킬, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각 경우의 n1은 독립적으로 원자가가 허용하는 경우에 0-3의 정수이고;
    각 경우의 n2 및 n3은 독립적으로 0-2의 정수이고;
    각 경우의 n4는 독립적으로 0-3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 각 경우의 n2 및 n3이 독립적으로 0-1의 정수인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 구조적 모티프
    Figure pct00427
    이
    Figure pct00428
    의 구조를 갖는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 구조적 모티프
    Figure pct00429
    이
    Figure pct00430
    의 구조를 갖는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 구조적 모티프
    Figure pct00431
    이
    Figure pct00432
    의 구조를 갖는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 R1 및 R2가 H 또는 알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 R1 및 R2가 (CR6R7)n4ORa, (CR6R7)n4NRaRb, (CR6R7)n4NRa(C=O)Rb, (CR6R7)n4NRaSO2Rb, 또는 (CR6R7)n4CONRaRb인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 R1 및 R2가 ORa 또는 NRaRb인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자가 함께 3-5원 탄소사이클을 형성하는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, Me, OH, CH2OH, NH2, NHMe, NMe2, CH2NH2, CONH2, CONHMe2, CONMe2, NH(C=O)Me, NMe(C=O)Me,
    Figure pct00433
    인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 알킬, 할로겐화 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R4가 H, Me 또는 플루오린화 에틸인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 (CR6R7)n4ORc, (CR6R7)n4CORc, (C=O)(CR6R7)n4Rc, (CR6R7)n4COORc, (CR6R7)n4NRc(C=O)Rd, (CR6R7)n4(C=O)NRcRd, (CR6R7)n4(C=O)(C=O)NRcRd, (C=O)(CR6R7)n4ORc, (CR6R7)n4SO2Rc, 또는 (CR6R7)n4SO2NRcRd인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R4가 (CR6R7)2ORc, (C=O)Rc, (C=O)(CR6R7)1-2Rc, COORc, (CR6R7)1-2NRc(C=O)Rd, (C=O)NRcRd, (CR6R7)n4(C=O)(C=O)NRcRd, (C=O)(CR6R7)1-2ORc, SO2Rc, 또는 SO2NRcRd인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R4가 (CH2)2OH, (CH2)2OMe, (C=O)H, (C=O)Me, (C=O)CH2OH, (C=O)CH2OMe, (C=O)Et, (C=O)Ph, (C=O)이소프로필, (C=O)NH2, (C=O)NHMe, (C=O)NMe2, (C=O)CH2NH2, (C=O)CH2NHMe, (C=O)CH(OH)CH2OH, (C=O)CH(OMe)CH2OH, (C=O)CH(OH)CH2OMe, (C=O)(C=O)NMe2, (C=O)OMe, SO2Me, SO2Et, SO2CH2OH, SO2CH2OMe, SO2NH2, SO2NHMe, 또는 SO2NMe2인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R4가 (C=O)Rc, (C=O)(CR6R7)1-2Rc, (C=O)(CR6R7)1-2ORc, 또는 SO2Rc이고; 여기서 Rc는 H, 알킬, 각각 독립적으로 할로겐, OR8 및 N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 치환기에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 비시클로알킬, 임의로 치환된 스피로알킬, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬, 및 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, Rc 또는 Rd가 H, Me, Et,
    Figure pct00434
    인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, Rc 또는 Rd가
    Figure pct00435

    Figure pct00436
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 시아노, 시클로알킬, 플루오린화 알킬, 플루오린화 시클로알킬, 할로겐, OH, NH2, 옥소, 또는 (C=O)C1-4 알킬에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, Rc가 시클로알킬, 스피로알킬 또는 비시클로알킬이고, 각각이 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, Rc가
    Figure pct00437
    이고, 각각이 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬 또는 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R4가
    Figure pct00438

    Figure pct00439
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 시아노, 시클로알킬, 플루오린화 알킬, 플루오린화 시클로알킬, 할로겐, OH, NH2, 옥소, 또는 (C=O)C1-4 알킬에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  23. 제21항에 있어서, R4가 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R4가
    Figure pct00440
    이고, 각각이 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00441

    Figure pct00442
    , 또는 그의 호변이성질체인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 R5가 H, 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 R5가 옥소인 화합물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R5 기가 고리 상의 상이한 탄소 원자에 연결되어 함께 결합 또는 1-3개의 탄소를 함유하는 알킬 쇄를 형성하는 것인 화합물.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R5 기가 이들이 연결되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 3-7원 임의로 치환된 포화 카르보사이클을 형성하는 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb 중 적어도 하나가 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 포화 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 R6 및 R7이 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H, 알킬 또는 할로겐인 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 (CR6R7)n4ORb인 화합물.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H, F, 또는 OH인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 ORa, NRaRb, 또는 NRb(C=O)Ra인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, Z가 OH, OMe, NH2, NHMe, 또는 NMe2인 화합물.
  38. 제36항에 있어서, Z가 OH인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 H, 할로겐, 플루오린화 알킬 또는 알킬인 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 H, F, Cl, Br, Me, CF3, 또는 CF2Cl인 화합물.
  41. 제39항에 있어서, X1이 Me 또는 Cl인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 H, 할로겐, 플루오린화 알킬 또는 알킬인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, X2가 H, F, Cl, Br, Me, CF3, 또는 CF2Cl인 화합물.
  44. 제42항에 있어서, X2가 Cl인 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 H, F, Cl, Br, 플루오린화 알킬, 또는 알킬인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, X3이 H, F, Cl 또는 CF3인 화합물.
  47. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 구조적 모이어티
    Figure pct00443
    이
    Figure pct00444
    의 구조를 가지며, 이들 각각이 R3에 의해 치환되는 것인 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H 또는 알킬인 화합물.
  49. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐인 화합물.
  50. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00445

    각 경우의 R3'은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 알킬이고;
    n6은 0-2의 정수이다.
  51. 제50항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 R3'이 H 또는 알킬인 화합물.
  52. 제50항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 R3'이 할로겐인 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 R8이 H, 알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, R8이 H, Me, Et, Pr, Bu, 또는
    Figure pct00446

    Figure pct00447
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 시아노, 시클로알킬, 플루오린화 알킬, 플루오린화 시클로알킬, 할로겐, OH, NH2, 옥소, 또는 (C=O)C1-4 알킬에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  55. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R8 기가 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 0, 1, 2, 또는 3인 화합물.
  57. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n4가 0, 1, 또는 2인 화합물.
  58. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd가 독립적으로 H, 알킬, 각각 독립적으로 할로겐, OR8 및 N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 치환기에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 비시클로알킬, 임의로 치환된 스피로알킬, 임의로 치환된 포화 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로아릴, 임의로 치환된 -알킬-헤테로사이클, 임의로 치환된 -알킬-시클로알킬, 또는 임의로 치환된 -시클로알킬-알킬인 화합물.
  59. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Rc 및 Rd가 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물.
  60. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd가 독립적으로 H, Me, Et,
    Figure pct00448
    인 화합물.
  61. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd가 독립적으로
    Figure pct00449

    Figure pct00450
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 시아노, 시클로알킬, 플루오린화 알킬, 플루오린화 시클로알킬, 할로겐, OH, NH2, 옥소, 또는 (C=O)C1-4 알킬에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  62. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd가 독립적으로 시클로알킬, 스피로알킬, 또는 비시클로알킬이고, 각각이 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  63. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 Rc 또는 Rd가 독립적으로
    Figure pct00451
    이고, 각각이 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 할로겐, CN, -(CH2)0-2OR8, N(R8)2, (C=O)N(R8)2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  64. 제1항에 있어서, 표 1의 화합물 1-338로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  66. 암, 면역 장애, 중추 신경계 (CNS) 장애, 염증성 장애, 위장 장애, 대사 장애, 심혈관 장애 및 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 종에서 상기 상태를 치료하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 면역 장애가 이식 거부 또는 자가면역 질환인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 또는 제I형 당뇨병인 방법.
  69. 제66항에 있어서, 중추 신경계 (CNS) 장애가 알츠하이머병인 방법.
  70. 제66항에 있어서, 염증성 장애가 염증성 피부 상태, 관절염, 건선, 척추염, 치주염 또는 염증성 신경병증인 방법.
  71. 제66항에 있어서, 위장 장애가 염증성 장 질환인 방법.
  72. 제66항에 있어서, 대사 장애가 비만 또는 제II형 당뇨병인 방법.
  73. 제66항에 있어서, 심혈관 장애가 허혈성 졸중인 방법.
  74. 제66항에 있어서, 신장 질환이 만성 신장 질환, 신염 또는 만성 신부전인 방법.
  75. 제66항에 있어서, 상태가 암, 이식 거부, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 제I형 당뇨병, 알츠하이머병, 염증성 피부 상태, 염증성 신경병증, 건선, 척추염, 치주염, 크론병, 궤양성 결장염, 비만, 제II형 당뇨병, 허혈성 졸중, 만성 신장 질환, 신염, 만성 신부전 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  76. 제66항에 있어서, 포유동물 종이 인간인 방법.
  77. Kv1.3 칼륨 채널의 차단을 필요로 하는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 종에서 Kv1.3 칼륨 채널을 차단하는 방법.
  78. 제76항에 있어서, 포유동물 종이 인간인 방법.
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