KR20220079878A - Kv1.3 칼륨 셰이커 채널 차단제로서의 아릴 헤테로비시클릭 화합물 - Google Patents

Kv1.3 칼륨 셰이커 채널 차단제로서의 아릴 헤테로비시클릭 화합물 Download PDF

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파브리지오 지오르다네토
모르텐 외스테르가드 얀센
비쉬와나뜨 요기니
로저 존 스노우
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디.이. 쇼우 리서치, 엘엘씨
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Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 기재되며, 여기서 치환기는 본원에 정의된 바와 같다. 그를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법이 또한 기재된다.

Description

Kv1.3 칼륨 셰이커 채널 차단제로서의 아릴 헤테로비시클릭 화합물
본 출원은 2019년 10월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/911,648의 이익 및 우선권을 주장하며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 특허 개시내용은 저작권 보호 대상인 자료를 포함한다. 저작권자는 특허 문서 또는 특허 개시내용의 팩시밀리 복사가 미국 특허상표국 특허 파일 또는 기록에 있는 그대로인 경우라면 이의가 없지만, 그렇지 않으면 모든 저작권을 보유한다.
<참조에 의한 포함>
본원에 인용된 모든 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
<기술분야>
본 발명은 일반적으로 제약 과학 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 칼륨 채널 차단제로서의 의약으로서 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
전압-게이팅 Kv1.3 칼륨 (K+) 채널은 림프구 (T 및 B 림프구), 중추 신경계, 및 다른 조직에서 발현되고, 다수의 생리학적 과정, 예컨대 신경전달물질 방출, 심박수, 인슐린 분비, 및 뉴런 흥분성을 조절한다. Kv1.3 채널은 막 전위를 조절할 수 있고, 이로써 인간 이펙터 기억 T 세포 ("TEM")에서 칼슘 신호전달에 간접적으로 영향을 미칠 수 있다. TEM은 다발성 경화증 ("MS"), 제I형 당뇨병, 건선, 척추염, 치주염 및 류마티스 관절염을 비롯한 여러 상태의 매개체이다. 활성화시, TEM은 Kv1.3 채널의 발현을 증가시킨다. 인간 B 세포 중에서, 나이브 및 초기 기억 B 세포는 휴지기일 때 소수의 Kv1.3 채널을 발현한다. 대조적으로, 부류-전환 기억 B 세포는 다수의 Kv1.3 채널을 발현한다. 또한, Kv1.3 채널은 T-세포 수용체-매개된 세포 활성화, 유전자 전사 및 증식에 요구되는 칼슘 항상성을 촉진시킨다 (문헌 [Panyi, G., et al., 2004, Trends Immunol., 565-569]). 이펙터 기억 T 세포에서의 Kv1.3 채널의 차단은 칼슘 신호전달, 시토카인 생산 (예를 들어, 인터페론-감마, 인터류킨 2) 및 세포 증식과 같은 활성을 억제한다.
자가면역 질환은 신체 자신의 면역계로부터의 공격으로 인한 조직 손상으로부터 초래되는 장애의 패밀리이다. 이러한 질환은 MS 및 제I형 당뇨병에서와 같이 단일 기관에 영향을 미칠 수 있거나, 또는 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 루푸스의 경우에서와 같이 다중 기관에 연루될 수 있다. 치료는 일반적으로 항염증 및 면역억제 약물로 완화되는데, 이는 중증 부작용을 가질 수 있다. 보다 효과적인 요법에 대한 필요성으로 인해, 자가면역 질환의 병인에 관여하는 것으로 공지된 TEM의 기능을 선택적으로 억제할 수 있는 약물을 조사하게 되었다. 이들 억제제는 보호 면역 반응을 손상시키지 않으면서 자가면역 질환 증상을 호전시킬 수 있는 것으로 여겨진다. TEM은 다수의 Kv1.3 채널을 발현하고, 그의 기능을 위해 이들 채널에 의존한다. 생체내에서, Kv1.3 채널 차단제는 염증 부위에서 TEM을 마비시키고, 염증발생 조직에서 그의 재활성화를 방지한다. Kv1.3 채널 차단제는 나이브 및 중심 기억 T 세포의 림프절 내에서의 운동성에 영향을 미치지 않는다. Kv1.3 채널을 선택적으로 차단함으로써 이들 세포의 기능을 억제하는 것은 최소한의 부작용을 수반한 자가면역 질환의 유효한 요법에 대한 잠재력을 제공한다.
MS는 중추 신경계 ("CNS")에 대한 자가면역 손상에 의해 유발된다. 증상은 환자의 삶의 질에 심각하게 영향을 미치는 근육 약화 및 마비를 포함한다. MS는 신속하고 예측불가능하게 진행되고, 결국 사망으로 이어진다. Kv1.3 채널은 또한 MS 환자로부터의 자가-반응성 TEM에서 고도로 발현된다 (문헌 [Wulff H., et al., 2003, J. Clin. Invest., 1703-1713; Rus H., et al., 2005, PNAS, 11094-11099]). MS의 동물 모델이 Kv1.3 채널의 차단제를 사용하여 성공적으로 치료되었다.
따라서, 선택적 Kv1.3 채널 차단제인 화합물이 면역억제제 또는 면역계 조정제로서의 잠재적 치료제이다. Kv1.3 채널은 또한 비만을 치료하고 제2형 당뇨병 환자에서 말초 인슐린 감수성을 향상시키기 위한 치료 표적으로서 고려된다. 이들 화합물은 또한 이식편 거부의 예방, 및 면역학적 (예를 들어, 자가면역) 및 염증성 장애의 치료에 이용될 수 있다.
세관간질성 섬유증은 신장 실질 상의 진행성 결합 조직 침착이며, 이는 신장 기능 악화를 유발하고, 만성 신장 질환, 만성 신부전, 신염, 및 사구체에서의 염증의 병리상태에 관여하고, 말기 신부전의 공통 원인이다. 림프구에서의 Kv1.3 채널의 과다발현은 그의 증식을 촉진시켜 만성 염증 및 세포성 면역의 과다자극을 초래할 수 있으며, 이는 이들 신질환의 기저 병리상태에 관여하고, 세관간질성 섬유증의 진행에 기여하는 요인이 된다. 림프구 Kv1.3 채널 전류의 억제는 신장 림프구의 증식을 억제하고, 신 섬유증의 진행을 호전시킨다 (문헌 [Kazama I., et al., 2015, Mediators Inflamm., 1-12]).
Kv1.3 채널은 또한 염증성 장 질환 ("IBD"), 예컨대 궤양성 결장염 ("UC") 및 크론병을 포함한 위장 장애에서도 역할을 한다. UC는 과도한 T-세포 침윤 및 시토카인 생산을 특징으로 하는 만성 IBD이다. UC는 삶의 질을 손상시킬 수 있고, 생명을 위협하는 합병증으로 이어질 수 있다. UC 환자의 염증발생 점막에서의 CD4 및 CD8 양성 T-세포에서 높은 수준의 Kv1.3 채널은 활성 UC에서의 염증유발 화합물의 생성과 연관되었다. Kv1.3 채널은 질환 활성의 마커로서의 역할을 하는 것으로 생각되고, 약리학적 차단은 UC에서 신규 면역억제 전략을 구성할 수 있다. 코르티코스테로이드, 살리실레이트, 및 항-TNF-α 시약을 포함한, UC에 대한 현재의 치료 요법은 많은 환자에게 불충분하다 (문헌 [Hansen L.K., et al., 2014, J. Crohns Colitis, 1378-1391]). 크론병은 위장관의 임의의 부분에 영향을 미칠 수 있는 IBD의 유형이다. 크론병은 정상적으로 안전한 박테리아에 의해 개시되는 T-세포-구동 과정으로 인한 장 염증의 결과인 것으로 생각된다. 따라서, Kv1.3 채널 억제는 크론병을 치료하는데 이용될 수 있다.
T 세포 이외에도, Kv1.3 채널은 또한 소교세포에서 발현되는데, 이러한 채널은 염증성 시토카인 및 산화질소 생성, 및 소교세포-매개된 뉴런 사멸에 관여한다. 인간에서, 알츠하이머병 환자의 전두 피질의 소교세포에서 및 다발성 경화증 뇌 병변의 CD68+ 세포 상에서 강한 Kv1.3 채널 발현이 발견되었다. Kv1.3 채널 차단제가 유해한 염증유발 소교세포 기능을 우선적으로 표적화할 수 있는 것으로 제안되었다. Kv1.3 채널은 경색된 설치류 및 인간 뇌에서 활성화된 소교세포 상에서 발현된다. 보다 높은 Kv1.3 채널 전류 밀도는 뇌졸중의 마우스 모델의 반대측 반구로부터 단리된 소교세포에서보다 경색 반구로부터의 급격히 단리된 소교세포에서 관찰된다 (문헌 [Chen Y.J., et al., 2017, Ann. Clin. Transl. Neurol., 147-161]).
Kv1.3 채널의 발현은 인간 알츠하이머병 뇌의 소교세포에서 상승되며, 이는 Kv1.3 채널이 알츠하이머병에서 병리학적으로 유의미한 소교세포 표적임을 시사한다 (문헌 [Rangaraju S., et al., 2015, J. Alzheimers Dis., 797-808]). 가용성 AβO는 소교세포 Kv1.3 채널 활성을 증진시킨다. Kv1.3 채널은 AβO-유도된 소교세포 염증유발 활성화 및 신경독성에 요구된다. Kv1.3 채널 발현/활성은 트랜스제닉 알츠하이머병 동물 및 인간 알츠하이머병 뇌에서 상향조절된다. 소교세포 Kv1.3 채널의 약리학적 표적화는 APP/PS1 마우스에서 해마 시냅스 가소성에 영향을 미치고, 아밀로이드 침착을 감소시킬 수 있다. 따라서, Kv1.3 채널은 알츠하이머병에 대한 치료 표적일 수 있다.
Kv1.3 채널 차단제는 또한, 활성화된 소교세포가 경색증의 2차 확장에 상당히 기여하는 허혈성 졸중과 같은 심혈관 장애에서 병리를 호전시키는 데 유용할 수 있다.
Kv1.3 채널 발현은 다중 세포 유형에서의 증식, 아폽토시스, 및 세포 생존의 제어와 연관된다. 이들 과정은 암 진행에 중요하다. 이와 관련하여, 내부 미토콘드리아 막에 위치한 Kv1.3 채널은 아폽토시스 조절제 Bax와 상호작용할 수 있다 (문헌 [Serrano-Albarras, A., et al., 2018, Expert Opin. Ther. Targets, 101-105]). 따라서, Kv1.3 채널의 억제제는 항암제로서 사용될 수 있다.
거미, 전갈 및 아네모네로부터의 다중 디술피드 결합을 갖는 수많은 펩티드 독소가 Kv1.3 채널을 차단하는 것으로 공지되어 있다. Kv1.3 채널의 몇몇 선택적이고 강력한 펩티드 억제제가 개발되었다. 비천연 아미노산을 갖는 스티코닥틸라 독소 (shk)의 합성 유도체 (shk-186)가 가장 진보된 펩티드 독소이다. Shk는 전임상 모델에서 효능이 입증되었고, 현재 건선 치료를 위한 I상 임상 시험 중에 있다. Shk는 TEM의 증식을 억제하여 MS의 동물 모델에서 상태를 개선시킬 수 있다. 불행하게도, Shk는 또한 CNS 및 심장에서 발견되는 밀접하게 관련된 Kvi 채널 하위유형에 결합한다. 잠재적 심장- 및 신경-독성을 피하기 위한 Kv1.3 채널-선택적 억제제가 필요하다. 추가로, shk-186과 같은 작은 펩티드는 투여 후 신체로부터 신속하게 제거되어 짧은 순환 반감기 및 빈번한 투여 사건을 일으킨다. 따라서, 만성 염증성 질환의 치료를 위한 장기-작용, 선택적 Kv1.3 채널 억제제의 개발에 대한 필요성이 존재한다.
따라서, 제약 작용제로서 신규 Kv1.3 채널 차단제의 개발에 대한 필요성이 남아 있다.
한 측면에서, 화학식 I (
Figure pct00001
)의 구조를 갖는 칼륨 채널 차단제로서 유용한 화합물이 기재되며, 여기서 다양한 치환기는 본원에 정의된다. 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 Kv1.3 칼륨 (K+) 채널을 차단할 수 있고, 다양한 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이들 화합물을 합성하는 방법이 또한 본원에 기재되어 있다. 본원에 기재된 제약 조성물 및 이들 조성물의 사용 방법은 시험관내 및 생체내에서 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 화합물, 제약 조성물 및 치료 방법은 암, 면역 장애, 중추 신경계 (CNS) 장애, 염증성 장애, 위장 장애, 대사 장애, 심혈관 장애, 신장 질환 또는 그의 조합을 치료하기 위한 제약 활성제 및 방법을 포함한 다수의 임상 용도를 갖는다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 기재된다:
Figure pct00002
여기서
Y는 C(R2)2, NR1, 또는 O이고;
Z는 ORa이고;
X1은 H, 할로겐, 또는 알킬이고;
X2는 H, 할로겐, CN, 알킬, 시클로알킬, 할로겐화 시클로알킬, 또는 할로겐화 알킬이고;
X3은 H, 할로겐, 할로겐화 알킬, 또는 알킬이거나;
또는 다르게는 X1 및 X2 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 아릴을 형성하거나;
또는 다르게는 X2 및 X3 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 아릴을 형성하고;
각 경우의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CR6R7)n6ORa, (CR6R7)n6N(Ra)2, (C=O)Ra, (C=O)ORa, (CR6R7)n6(C=O)NRaRb, SO2Ra 또는 (CR6R7)n6-헤테로사이클이고;
각 경우의 R2는 독립적으로 H, 할로겐, CN, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, (CR6R7)n6ORa, (CR6R7)n6-헤테로사이클, (C=O)ORa, (CR6R7)n6NRa(C=O)Ra, (CR6R7)n6N(Ra)2, NRa(CR6R7)n6ORa, (C=O)NRa(CR6R7)n6ORa, (C=O)Ra, (CR6R7)n6(C=O)NRaRb, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R2는
Figure pct00003
의 탄소 고리 원자 중 어느 하나에 부착될 수 있고;
R3은 H, 알킬 또는 할로겐이고;
각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
각 경우의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 포화 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 다르게는 Ra 및 Rb는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
헤테로사이클은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고;
X1, X2, X3, R1, R2, R3, R6, R7, Ra, 및 Rb에서의 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴은, 적용가능한 경우, 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 시클로알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 시클로알킬, 할로겐, CN, R8, OR8, -(CH2)1-2OR8, N(R8)2, (C=O)R8, (C=O)N(R8)2, NR8(C=O)R8, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환되고;
각 경우의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클이거나; 또는 다르게는 2개의 R8 기는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 알킬에 의해 임의로 치환되고 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
n1은 0-1의 정수이고;
n2는 0-2의 정수이고;
n3은 0-3의 정수이고;
n4는 1-2의 정수이고;
n6은 0-3의 정수이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 구조적 모이어티
Figure pct00004
는
Figure pct00005
의 구조를 갖는다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 구조적 모이어티
Figure pct00006
는
Figure pct00007
의 구조를 갖는다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 구조적 모이어티
Figure pct00008
는
Figure pct00009
의 구조를 갖는다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 구조적 모이어티
Figure pct00010
는
Figure pct00011
의 구조를 갖는다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 구조적 모이어티
Figure pct00012
는
Figure pct00013
의 구조를 갖는다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 구조적 모이어티
Figure pct00014
는
Figure pct00015
의 구조를 갖는다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 구조적 모이어티
Figure pct00016
는
Figure pct00017
의 구조를 갖는다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R1은 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 또는 시클로헤테로알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R1은 (C=O)Ra, (C=O)ORa, SO2Ra, (CR6R7)n6ORa, (CR6R7)n6N(Ra)2, (CR6R7)n6(C=O)NRaRb, 또는 (CR6R7)n6-헤테로사이클이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R1은 (C=O)Ra이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 하나 이상의 OR8에 의해 치환된 알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R8은 H 또는 알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R1은 H, -CH3, -(CH2)2OH, -(CH2)2NH2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -CONEt2, SO2Me, 및 SO2Et로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R1은 H,
Figure pct00018
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R1은
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 R2는 H, 할로겐, CN, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, ORa, N(R1)2, (C=O)Ra, (C=O)NRaRb, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 R2는 (CR6R7)n6ORa, (CR6R7)n6-헤테로사이클, (C=O)Ra, (C=O)ORa, (CR6R7)n6NRa(C=O)Ra, (CR6R7)n6N(Ra)2, NRa(CR6R7)n6ORa, (C=O)NRa(CR6R7)n6ORa, 또는 (CR6R7)n6(C=O)NRaRb이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 R2는 CH3, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-NH2,
Figure pct00021
이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 R2는 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬,
Figure pct00022
이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, n1은 0이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, n1은 1이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, n2는 0 또는 1이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, n3은 0, 1, 또는 2이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, n4는 1이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, n6은 0, 1, 또는 2이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Z는 OH, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, O-t-Bu, O-이소-Bu, O-sec-Bu, 또는 OBu이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Z는 OH, OMe 또는 OEt이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Z는 OH이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X1은 H, 할로겐, Me 또는 Et이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X1은 H, F, Cl, Br, 또는 Me이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X1은 H 또는 Cl이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X2는 H, 할로겐, 플루오린화 알킬, 또는 알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X2는 H, F, Cl, Br, Me, CF2H, CF2Cl, 또는 CF3이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X2는 H 또는 Cl이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X3은 H, F, Cl, Br, Me, CF2H, CF2Cl, 또는 CF3이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X3은 H 또는 Cl이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R3은 H이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R3은 알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R3은 할로겐이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R3은 H, F, Cl 또는 Me이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 구조적 모이어티
Figure pct00023
는
Figure pct00024
의 구조를 갖는다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 화합물은 화학식 II' 또는 II의 구조를 갖는다:
Figure pct00025
여기서 R3'은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 알킬이고;
n5는 0-3의 정수이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, n5는 0, 1, 또는 2이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, n5는 0이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R3'은 H 또는 알킬이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R3'은 할로겐이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Z는 OH, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, O-t-Bu, O-이소-Bu, O-sec-Bu, 또는 OBu이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Z는 OH, OMe 또는 OEt이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Z는 OH이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 Ra 또는 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 포화 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 Ra 또는 Rb는 독립적으로 H, Me, Et, Pr, 또는
Figure pct00026
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 알킬, OH, 옥소, 또는 (C=O)C1-4알킬에 의해 임의로 치환된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, Ra 및 Rb는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 헤테로사이클은
Figure pct00027
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 화합물은 표 4에 제시된 바와 같은 화합물 1-62로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 화합물은 표 5에 제시된 바와 같은 화합물 63-78, 83-85, 87-88, 90-94, 96-97, 99-104, 109-176, 180-208, 213-220, 223-293으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 기재된다.
또 다른 측면에서, 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에게 치료 유효량의 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 종에서 상태를 치료하는 방법이 기재되며, 여기서 상태는 암, 면역 장애, 중추 신경계 (CNS) 장애, 염증성 장애, 위장 장애, 대사 장애, 심혈관 장애 및 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 면역 장애는 이식 거부 또는 자가면역 질환이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 또는 제I형 당뇨병이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 중추 신경계 장애는 알츠하이머병이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 염증성 장애는 염증성 피부 상태, 관절염, 건선, 척추염, 치주염 또는 염증성 신경병증이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 위장 장애는 염증성 장 질환이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 대사 장애는 비만 또는 제II형 당뇨병이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 심혈관 장애는 허혈성 졸중이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 신장 질환은 만성 신장 질환, 신염 또는 만성 신부전이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 상태는 암, 이식 거부, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 제I형 당뇨병, 알츠하이머병, 염증성 피부 상태, 염증성 신경병증, 건선, 척추염, 치주염, 크론병, 궤양성 결장염, 비만, 제II형 당뇨병, 허혈성 졸중, 만성 신장 질환, 신염, 만성 신부전, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 포유동물 종은 인간이다.
또 다른 측면에서, Kv1.3 칼륨 채널의 차단을 필요로 하는 포유동물 종에게 치료 유효량의 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 종에서 Kv1.3 칼륨 채널을 차단하는 방법이 기재된다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 포유동물 종은 인간이다.
본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나는 본원에 개시된 임의의 다른 실시양태와 적절하게 조합할 수 있다. 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나와 본원에 개시된 임의의 다른 실시양태의 조합이 명백하게 고려된다. 구체적으로, 하나의 치환기 군에 대한 하나 이상의 실시양태의 선택은 임의의 다른 치환기 군에 대한 하나 이상의 특정 실시양태의 선택과 적절하게 조합될 수 있다. 이러한 조합은 본원에 기재된 출원 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 어느 하나 이상의 실시양태에서 이루어질 수 있다.
정의
다음은 본 명세서에서 사용된 용어의 정의이다. 본원에서 기 또는 용어를 위해 제공된 초기 정의는 달리 나타내지 않는 한 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본 명세서 전체에 걸쳐 상기 기 또는 용어에 적용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "알킬" 및 "알크"는 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알칸 (탄화수소) 라디칼을 지칭한다. 예시적인 "알킬" 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. 용어 "(C1-C4) 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알칸 (탄화수소) 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 및 이소부틸을 지칭한다. "치환된 알킬"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 CCl3을 보유하는 알킬 기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 일부 실시양태에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴과 같은 기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 바람직하게는 쇄 내에 2 내지 12개의 탄소, 보다 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소를 갖고, 이들 중 1개 이상이 S, O, P 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 헤테로알킬은 알킬 에테르, 2급 및 3급 알킬 아민, 알킬 술피드 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 에테닐 또는 알릴을 포함한다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 에틸레닐, 프로페닐, 2-프로페닐, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, 2-메틸-(E)-부트-2-에닐, 2-메틸-(Z)-부트-2-에닐, 2,3-디메틸-부트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-3-에닐, 및 (E)-헥스-1,3-디에닐을 지칭한다. "치환된 알케닐"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알케닐 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬 (즉, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로겐 치환기를 보유하는 알킬 기, 예컨대 CF3 또는 CCl3), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 예시적인 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적인 기는 에티닐을 포함한다. 용어 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐 또는 헥스-3-이닐을 지칭한다. "치환된 알키닐"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알키닐 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3, 또는 CCl3 보유 알킬 기 등의 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 시클로알킬을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 아릴임. 예시적인 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 1 내지 4개의 고리 및 고리당 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 완전 포화 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. "C3-C7 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 지칭한다. "치환된 시클로알킬"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 시클로알킬 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 CCl3을 보유하는 알킬 기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 예시적인 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 스피로-부착된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로사이클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 또는 융합된 아릴을 포함하고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬" 또는 "시클로헤테로알킬"은 적어도 1개의 고리에 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 지칭한다. 각각의 고리는 바람직하게는 3 내지 10원, 보다 바람직하게는 4 내지 7원이다. 적합한 헤테로시클로알킬 치환기의 예는 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오푸라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,4-옥사제판 및 1,4-옥사티아판을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
용어 "시클로알케닐"은 1 내지 4개의 고리 및 고리당 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 부분 불포화 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 이러한 기는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다. "치환된 시클로알케닐"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 시클로알케닐 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 CCl3을 보유하는 알킬 기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 예시적인 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 스피로-부착된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로사이클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 또는 융합된 아릴을 포함하고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 1 내지 5개의 방향족 고리를 갖는 시클릭, 방향족 탄화수소 기, 특히 모노시클릭 또는 비시클릭 기, 예컨대 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 2개 이상의 방향족 고리 (비시클릭 등)를 함유하는 경우, 아릴 기의 방향족 고리는 단일 지점에서 연결되거나 (예를 들어, 비페닐) 또는 융합될 수 있다 (예를 들어, 나프틸, 페난트레닐 등). 용어 "융합된 방향족 고리"는 2개의 인접한 방향족 고리가 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 것인 2개 이상의 방향족 고리를 갖는 분자 구조를 지칭한다. "치환된 아릴"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 아릴 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 CCl3을 보유하는 알킬 기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 예시적인 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 융합된 시클릭 기, 특히 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "비아릴"은 단일 결합에 의해 연결된 2개의 아릴 기를 지칭한다. 용어 "비헤테로아릴"은 단일 결합에 의해 연결된 2개의 헤테로아릴 기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-아릴"은 단일 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 기 및 아릴 기를 지칭하고, 용어 "아릴-헤테로아릴"은 단일 결합에 의해 연결된 아릴 기 및 헤테로아릴 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 및/또는 아릴 고리에서 고리 원자의 수는 치환기에서의 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 크기를 명시하는데 사용된다. 예를 들어, 5,6-헤테로아릴-아릴은 5-원 헤테로아릴이 6-원 아릴 기에 연결된 치환기를 지칭한다. 다른 조합 및 고리 크기가 유사하게 명시될 수 있다.
용어 "카르보사이클" 또는 "탄소 사이클"은 1 내지 4개의 고리 및 고리당 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 완전 포화 또는 부분 포화 시클릭 탄화수소 기, 또는 1 내지 5개의 방향족 고리를 갖는 시클릭, 방향족 탄화수소 기, 특히 모노시클릭 또는 비시클릭 기, 예컨대 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 용어 "카르보사이클"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및 아릴을 포괄한다. 용어 "치환된 카르보사이클"은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 카르보사이클 또는 카르보시클릭 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 치환된 시클로알키닐 및 치환된 아릴에 대해 상기 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 치환기는 또한 임의의 이용가능한 부착 지점 또는 부착 지점들에서 스피로-부착된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로사이클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 또는 융합된 아릴을 포함하고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릭"은 적어도 1개의 탄소 원자-함유 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 완전 포화, 또는 부분 또는 완전 불포화, 예컨대 방향족 (즉, "헤테로아릴") 시클릭 기 (예를 들어, 3 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭, 또는 8 내지 16원 트리시클릭 고리계)를 지칭한다. 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 독립적으로 포화, 또는 부분 또는 완전 불포화일 수 있다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴륨"은 4급 질소 원자를 보유하여 양전하를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로시클릭 기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 헥사히드로디아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클릭 기는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 벤조푸라자닐, 디히드로벤조[d]옥사졸, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 트리아지닐아제피닐, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭 기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
"치환된 헤테로사이클" 및 "치환된 헤테로시클릭" (예컨대, "치환된 헤테로아릴")은 임의의 이용가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭 기를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 CCl3을 보유하는 알킬 기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 예시적인 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 임의의 이용가능한 부착 지점 또는 부착 지점들에서 스피로-부착된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로-부착된 시클로알킬, 스피로-부착된 시클로알케닐, 스피로-부착된 헤테로사이클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 또는 융합된 아릴을 포함하고, 여기서 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "옥소"는
Figure pct00028
치환기를 지칭하며, 이는 탄소사이클 또는 헤테로사이클 상의 탄소 고리 원자에 부착될 수 있다. 옥소 치환기가 방향족 기, 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 상의 탄소 고리 원자에 부착되는 경우, 방향족 고리 상의 결합은 원자가 요건을 충족시키도록 재배열될 수 있다. 예를 들어, 2-옥소 치환기를 갖는 피리딘은
Figure pct00029
의 구조를 가질 수 있으며, 이는 또한
Figure pct00030
의 그의 호변이성질체 형태를 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 구조 -NHR'을 갖는 기를 지칭하며, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 또는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이다. 알킬아미노 기의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, 시클로프로필아미노, n-부틸아미노, t-부틸아미노, 네오펜틸아미노, n-펜틸아미노, 헥실아미노, 시클로헥실아미노 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "디알킬아미노"는 구조 -NRR'을 갖는 기를 지칭하며, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클이다. R 및 R'은 디알킬아미노 모이어티에서 동일하거나 상이할 수 있다. 디알킬아미노 기의 예는 디메틸아미노, 메틸 에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(이소-프로필)아미노, 디(시클로프로필)아미노, 디(n-부틸)아미노, 디(tert-부틸)아미노, 디(네오펜틸)아미노, 디(n-펜틸)아미노, 디(헥실)아미노, 디(시클로헥실)아미노 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R 및 R'은 연결되어 시클릭 구조를 형성한다. 생성된 시클릭 구조는 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 생성된 시클릭 구조의 예는 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브로민, 플루오린 또는 아이오딘을 지칭한다.
용어 "치환된"은 분자, 분자 모이어티 또는 치환기 (예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴 기 또는 본원에 개시된 임의의 다른 기)가 임의의 이용가능한 부착 지점에서 원자가가 허용하는 경우에 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 6개의 치환기로 치환된 실시양태를 지칭한다. 예시적인 치환기는 다음 기 중 1개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 수소, 할로겐 (예를 들어, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 CCl3을 보유하는 알킬 기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, 옥소 (즉, =O), CF3, OCF3, 알킬, 할로겐-치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; 각 경우의 Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; 각 경우의 Re는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴임. 상기 언급된 예시적인 치환기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴과 같은 기는 그 자체로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된"은 분자, 분자 모이어티 또는 치환기 (예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴 기 또는 본원에 개시된 임의의 다른 기)가 상기 언급된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있는 실시양태를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 비충족 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 다른 염이 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 또한 유용할 지라도, 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 본원에 기재된 화합물을 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 소정량, 예컨대 등가량의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 히드록시에탄술포네이트 (예를 들어, 2-히드록시에탄술포네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트 (예를 들어, 2-나프탈렌술포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트 (예를 들어, 3-페닐프로피오네이트), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대, 황산에 의해 형성된 것들), 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 페놀 또는 카르복실산을 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드, 및 t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여시 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 겪어 본 발명의 화합물 또는 그의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 용매화물은, 예를 들어 수화물을 포함한다.
본 발명의 화합물, 및 그의 염 또는 용매화물은 그의 호변이성질체 형태로 (예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다. 본원에 사용된 화합물의 임의의 도시된 구조는 그의 호변이성질체 형태를 포함한다.
거울상이성질체 형태 및 부분입체이성질체 형태를 비롯한 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들)는 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나 (예를 들어, 명시된 활성을 갖는 순수한 또는 실질적으로 순수한 광학 이성질체로서), 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 국제 순수 응용 화학 연합 (IUPAC) 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대 예를 들어 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상의 방법, 예컨대 예를 들어 광학 활성 산과의 염 형성에 이은 결정화를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 제조 후에 바람직하게는 단리 및 정제되어, 90 중량% 이상, 예를 들어 95 중량% 이상, 99 중량% 이상의 양의 화합물 ("실질적으로 순수한" 화합물)을 함유하는 조성물을 수득하고, 이는 이어서 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 본 발명의 "실질적으로 순수한" 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
본 발명의 화합물의 모든 배위 이성질체는 혼합물로 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명의 화합물의 정의는 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 알켄 이성질체 둘 다, 뿐만 아니라 시클릭 탄화수소 또는 헤테로시클릭 고리의 시스 및 트랜스 이성질체를 포괄한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
구체적 관능기 및 화학적 용어의 정의는 본원에 보다 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]의 표지 안쪽의 원소 주기율표, CAS 버전에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명의 특정 화합물은 특히 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 그의 라세미 혼합물, 및 그의 다른 혼합물을 비롯한 모든 이러한 화합물을 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자가 알킬 기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
임의의 다양한 이성질체 비를 함유하는 이성질체 혼합물이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 단지 2종의 이성질체가 조합되는 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0 이성질체 비를 함유하는 혼합물이 모두 본 발명에 의해 고려된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 보다 복잡한 이성질체 혼합물에 대해 유사한 비가 고려된다는 것을 용이하게 알 것이다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 개시된 화합물과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 생성된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요구되는 경우, 이는 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제를 이용한 유도에 의해 제조될 수 있고, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고 보조기를 절단하여 순수한 목적하는 거울상 이성질체를 제공한다. 다르게는, 분자가 염기성 관능기, 예컨대 아미노, 또는 산성 관능기, 예컨대 카르복실을 함유하는 경우에는, 적절한 광학-활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성하고, 이어서 이에 따라 형성된 부분입체이성질체를 관련 기술분야에 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 분해하고, 후속적으로 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
본원에 기재된 화합물은 임의의 수의 치환기 또는 관능성 모이어티로 치환될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된" (용어 "임의로"가 선행하는지 여부에 관계 없이), 및 본 발명의 화학식에 함유된 치환기는, 주어진 구조에서의 수소 라디칼의 명시된 치환기의 라디칼로의 대체를 지칭한다. 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 개괄적인 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비-시클릭(acyclic) 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 및 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 또한, 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않도록 한다. 본 발명에 의해 고려되는 치환기 및 가변기의 조합은 바람직하게는, 예를 들어 증식성 장애의 치료에 유용한 안정한 화합물을 형성하는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 바람직하게는 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고, 검출되기에 충분한 기간 동안, 바람직하게는 본원에 상술된 목적에 유용하기에 충분한 기간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "암" 및 동등하게 "종양"은 숙주 기원의 비정상적으로 복제하는 세포가 대상체에 검출가능한 양으로 존재하는 상태를 지칭한다. 암은 악성 또는 비-악성 암일 수 있다. 암 또는 종양은 담도암; 뇌암; 유방암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장암; 자궁내막암; 식도암; 위암(gastric cancer) (위암(stomach cancer)); 상피내 신생물; 백혈병; 림프종; 간암; 폐암 (예를 들어, 소세포 및 비소세포); 흑색종; 신경모세포종; 구강암; 난소암; 췌장암; 전립선암; 직장암; 신암 (신장암); 육종; 피부암; 고환암; 및 갑상선암; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암은 원발성 또는 전이성일 수 있다. 암 이외의 질환은 Ras 신호전달 경로의 성분의 돌연변이 변경과 연관될 수 있고, 본원에 개시된 화합물은 이들 비-암 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 비-암 질환은 신경섬유종증; 레오파드 증후군; 누난 증후군; 레지우스 증후군; 코스텔로 증후군; 심장-얼굴-피부 증후군; 유전성 치은 섬유종증 유형 1; 자가면역 림프증식성 증후군; 및 모세관 기형-동정맥 기형을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "유효량"은 목적하는 결과를 달성하거나 또는 촉진시키는데 필요한 또는 충분한 임의의 양을 지칭한다. 일부 예에서, 유효량은 치료 유효량이다. 치료 유효량은 대상체에서 목적하는 생물학적 반응을 촉진 또는 달성하는데 필요하거나 충분한 임의의 양이다. 임의의 특정한 적용을 위한 유효량은 치료될 질환 또는 상태, 투여될 특정한 작용제, 대상체의 크기, 또는 질환 또는 상태의 중증도와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험을 필요로 하지 않으면서 특정 작용제의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 척추동물을 지칭한다. 한 실시양태에서, 대상체 포유동물 또는 포유동물 종이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 비-인간 척추동물 동물, 예컨대 비제한적으로, 비-인간 영장류, 실험실 동물, 가축, 경주마, 가정용 동물, 및 비-가정용 동물이다.
화합물
Kv1.3 칼륨 채널 차단제로서의 신규 화합물이 기재되어 있다. 본 출원인은 놀랍게도 본원에 개시된 화합물이 강력한 Kv1.3 칼륨 채널-억제 특성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 추가로, 본 출원인은 놀랍게도 본원에 개시된 화합물이 Kv1.3 칼륨 채널을 선택적으로 차단하고 hERG 채널을 차단하지 않으므로, 바람직한 심혈관 안전성 프로파일을 갖는다는 것을 발견하였다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 기재된다.
Figure pct00031
여기서
Y는 C(R2)2, NR1, 또는 O이고;
Z는 ORa이고;
X1은 H, 할로겐, 또는 알킬이고;
X2는 H, 할로겐, CN, 알킬, 시클로알킬, 할로겐화 시클로알킬, 또는 할로겐화 알킬이고;
X3은 H, 할로겐, 할로겐화 알킬, 또는 알킬이거나;
또는 다르게는 X1 및 X2 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 아릴을 형성하거나;
또는 다르게는 X2 및 X3 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 아릴을 형성하고;
각 경우의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CR6R7)n6ORa, (CR6R7)n6N(Ra)2, (C=O)Ra, (C=O)ORa, (CR6R7)n6(C=O)NRaRb, SO2Ra, 또는 (CR6R7)n6-헤테로사이클이고;
각 경우의 R2는 독립적으로 H, 할로겐, CN, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, (CR6R7)n6ORa, (CR6R7)n6-헤테로사이클, (C=O)Ra, (C=O)ORa, (CR6R7)n6NRa(C=O)Ra, (CR6R7)n6N(Ra)2, NRa(CR6R7)n6ORa, (C=O)NRa(CR6R7)n6ORa, (C=O)Ra, (CR6R7)n6(C=O)NRaRb, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R2는
Figure pct00032
의 탄소 고리 원자 중 어느 하나에 부착될 수 있고;
R3은 H, 알킬 또는 할로겐이고;
각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
각 경우의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 포화 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 다르게는 Ra 및 Rb는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
헤테로사이클은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고;
X1, X2, X3, R1, R2, R3, R6, R7, Ra, 및 Rb에서의 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴은, 적용가능한 경우, 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 시클로알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 시클로알킬, 할로겐, CN, R8, OR8, -(CH2)1-2OR8, N(R8)2, (C=O)R8, (C=O)N(R8)2, NR8(C=O)R8, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환되고;
각 경우의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클이거나; 또는 다르게는 2개의 R8 기는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하며 알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
n1은 0-1의 정수이고;
n2는 0-2의 정수이고;
n3은 0-3의 정수이고;
n4는 1-2의 정수이고;
n6은 0-3의 정수이다.
일부 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00033
는
Figure pct00034
의 구조를 갖는다. 일부 구체적 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00035
는
Figure pct00036
구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00037
는
Figure pct00038
의 구조를 갖는다. 일부 구체적 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00039
는
Figure pct00040
의 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, n1은 1이다. 일부 실시양태에서, n1은 0이다. 일부 실시양태에서, n2는 0-2의 정수이다. 일부 실시양태에서, n2는 1-2의 정수이다. 일부 실시양태에서, n2는 0이다. 일부 실시양태에서, n2는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n2는 1이다.
일부 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00041
는
Figure pct00042
의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00043
는
Figure pct00044
의 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00045
는
Figure pct00046
의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00047
는
Figure pct00048
의 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, Y는 C(R2)2이다. 다른 실시양태에서, Y는 NR1이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 O이다.
일부 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00049
는
Figure pct00050
의 구조를 갖는다. 일부 구체적 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00051
는
Figure pct00052
의 구조를 갖는다. 일부 구체적 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00053
는
Figure pct00054
의 구조를 갖는다. 일부 구체적 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00055
는
Figure pct00056
의 구조를 갖는다. 일부 구체적 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00057
는
Figure pct00058
의 구조를 갖는다.
일부 구체적 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00059
는
Figure pct00060
의 구조를 갖는다. 일부 구체적 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00061
는
Figure pct00062
의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00063
는
Figure pct00064
의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00065
는
Figure pct00066
의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00067
는
Figure pct00068
의 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 또는 시클로헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 알킬, 예컨대 Me, Et, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 또는 sec-부틸이다. 다른 실시양태에서, R1은 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, R1은 헤테로알킬이다. 일부 특정 실시양태에서, R1은 알킬 에테르, 2급 및 3급 알킬 아민, 또는 알킬 술피드, 예컨대 -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-OEt, -CH2-CH2-OPr, -CH2-CH2-SMe, -CH2-CH2-SEt, -CH2-CH2-SPr, -CH2-CH2-NHMe, -CH2-CH2-NMe2, -CH2-CH2-NEtMe, 또는 -CH2-CH2-NEt2이다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로헤테로알킬이다. 시클로헤테로알킬의 비제한적 예는 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오푸라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,4-옥사제판 및 1,4-옥사티아판을 포함한다.
일부 실시양태에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 (C=O)Ra, (C=O)ORa, (C=O)NRaRb, SO2Ra, (CR6R7)n6ORa, 또는 (CR6R7)n6N(Ra)2이다. 일부 실시양태에서, R1은 (CR6R7)n6(C=O)NRaRb, SO2Ra 또는 (CR6R7)n6-헤테로사이클이다. 일부 구체적 실시양태에서, R1은 (C=O)Ra이다. 일부 구체적 실시양태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 하나 이상의 OR8에 의해 치환된 알킬이다. 일부 구체적 실시양태에서, R8는 H 또는 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 H, -CH3, -(CH2)2OH, -(CH2)2NH2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -CONEt2, SO2Me, 또는 SO2Et로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R1은 H,
Figure pct00069
Figure pct00070
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R1은
Figure pct00071
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 R2는 H, CN, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 또는 시클로헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개 경우의 R2는 H이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개 경우의 R2는 알킬, 예컨대 Me, Et, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 또는 sec-부틸이다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 R2는 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 R2는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 R2는 (CR6R7)n6ORa, (CR6R7)n6-헤테로사이클, (C=O)Ra, (C=O)ORa, (CR6R7)n6NRa(C=O)Ra, (CR6R7)n6N(Ra)2, NRa(CR6R7)n6ORa, (C=O)NRa(CR6R7)n6ORa, 또는 (CR6R7)n6(C=O)NRaRb이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는
Figure pct00072
의 탄소 고리 원자 중 어느 하나에 부착될 수 있다. 일부 구체적인 실시양태에서, 적어도 1개 경우의 R2는 -CH3, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-NH2,
Figure pct00073
이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개 경우의 R2는 ORa이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개 경우의 R2는 N(R1)2이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개 경우의 R2는 (C=O)Ra이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개 경우의 R2는 (C=O)NRaRb이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개 경우의 R2는 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 R2는 헤테로알킬 또는 시클로헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 헤테로알킬이다. 일부 특정 실시양태에서, R2는 알킬 에테르, 2급 및 3급 알킬 아민, 또는 알킬 술피드, 예컨대 -CH2-CH2-OMe, -CH2-CH2-OEt, -CH2-CH2-OPr, -CH2-CH2-SMe, -CH2-CH2-SEt, -CH2-CH2-SPr, -CH2-CH2-NHMe, -CH2-CH2-NMe2, -CH2-CH2-NEtMe, 또는 -CH2-CH2-NEt2이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로헤테로알킬이다. 시클로헤테로알킬의 비제한적 예는 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오푸라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 1,3-디아제판, 1,4-디아제판, 1,4-옥사제판 및 1,4-옥사티아판을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 R2는
Figure pct00074
이다.
일부 실시양태에서, n1은 0이다. 일부 실시양태에서, n1은 1이다. 일부 실시양태에서, n2는 0이다. 일부 실시양태에서, n2는 1이다. 일부 실시양태에서, n3은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n3은 0이다. 일부 실시양태에서, n3은 1이다. 일부 실시양태에서, n3은 2이다. 일부 실시양태에서, n4는 1이다. 일부 실시양태에서, n4는 2이다. 일부 실시양태에서, n6은 0이다. 일부 실시양태에서, n6은 1이다. 일부 실시양태에서, n6는 2이다. 일부 실시양태에서, n6은 3이다.
일부 실시양태에서, R8은 H 또는 알킬이다. 다른 실시양태에서, R8은 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, 2개의 R8 기는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, Z는 ORa이다. 일부 실시양태에서, Z는 OH, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, O-t-Bu, O-이소-Bu, O-sec-Bu, 또는 OBu이다. 일부 실시양태에서, Z는 OH이다.
일부 실시양태에서, X1은 H, 할로겐, 또는 알킬이다. 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X1은 H 또는 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, X1은 Me, Et, Pr, i-Pr, 또는 Bu이다. 일부 실시양태에서, X1은 H 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, X1은 알킬이다. 일부 실시양태에서, X1은 H, F, Cl, Br 또는 Me이다. 일부 실시양태에서, X1은 H, F, 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X1은 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X1은 H 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X1은 F이다. 일부 실시양태에서, X1은 H이다.
일부 실시양태에서, X2는 H, 할로겐, CN, 알킬, 할로겐화 알킬, 시클로알킬, 또는 할로겐화 시클로알킬이다. 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X2는 H, 할로겐, 플루오린화 알킬, 또는 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, X2는 H 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, X2는 플루오린화 알킬 또는 알킬이다. 다른 실시양태에서, X2는 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, X2는 H, F, Cl, Br, Me, CF2H, CF2Cl, 또는 CF3이다. 일부 실시양태에서, X2는 H, F, 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X2는 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X2는 H 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X2는 F이다. 일부 실시양태에서, X2는 CF3이다. 일부 실시양태에서, X2는 CF2Cl이다. 일부 실시양태에서, X2는 Cl이다.
일부 실시양태에서, X3은 H, 할로겐, 알킬, 또는 할로겐화 알킬이다. 본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, X3은 H, 할로겐, 플루오린화 알킬, 또는 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, X3은 H 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, X3은 플루오린화 알킬 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, X3은 H, F, Cl, Br, Me, CF2H, CF2Cl, 또는 CF3이다. 일부 실시양태에서, X3은 H, F, 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X3은 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X3은 H 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X3은 F이다. 일부 실시양태에서, X3은 CF3이다. 일부 실시양태에서, X3은 CF2Cl이다. 일부 실시양태에서, X3은 Cl이다.
일부 실시양태에서, 구조적 모이어티
Figure pct00075
는
Figure pct00076
의 구조를 갖는다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, R3은 H, 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R3은 H, 할로겐, 또는 알킬이다. 알킬의 비제한적 예는 Me, Et, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸 및 sec-부틸을 포함한다. 일부 실시양태에서, R3은 H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II' 또는 II의 구조를 갖는다.
Figure pct00077
;
여기서 각 경우의 R3'은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 알킬이고, n5는 0-3의 정수이고, 다른 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, Z는 ORa이다. 일부 실시양태에서, Z는 OH, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, O-t-Bu, O-이소-Bu, O-sec-Bu, 또는 OBu이다. 일부 실시양태에서, Z는 OH이다.
일부 실시양태에서, n5는 0-3의 정수이다. 일부 실시양태에서, n5는 1-3의 정수이다. 일부 실시양태에서, n5는 0이다. 일부 실시양태에서, n5는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n5는 1이다. 일부 실시양태에서, R3'는 H 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3'는 H이다. 일부 실시양태에서, R3'는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3'는 할로겐이다.
본원에 기재된 실시양태 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 경우의 Ra 또는 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 포화 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 Ra 또는 Rb는 독립적으로 H, Me, Et, Pr, 또는 Bu이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 경우의 Ra 또는 Rb는 독립적으로
Figure pct00078
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 알킬, OH, 옥소, 또는 (C=O)C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, Ra 및 Rb는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, 헤테로사이클은
Figure pct00079
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 4에 제시된 바와 같은 화합물 1-62로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 5에 제시된 바와 같은 화합물 63-78, 83-85, 87-88, 90-94, 96-97, 99-104, 109-176, 180-208, 213-220, 223-293으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
약어
Figure pct00080
제조 방법
하기는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식이다. 이들 반응식은 예시적인 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 상이한 방법이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 추가로, 합성에서 다양한 단계를 교호하는 배열 또는 순서로 수행하여 목적 화합물(들)을 제공할 수 있다. 본원에 인용된 모든 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 하기 반응은 본원에 개시된 출발 물질 및 화합물 중 일부의 제조를 예시하지만 이에 제한되지는 않는다.
하기 반응식 1-8은 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 전구체의 합성에 사용될 수 있는 합성 경로를 기재한다. 이들 방법에 대한 다양한 변형이 하기 주어진 본 발명의 것과 유사한 결과를 달성하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려될 수 있다. 하기 실시양태에서, 합성 경로는 예로서 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 전구체를 사용하여 기재된다. 반응식 1-8에 기재된 일반적 합성 경로 및 하기 실시예 섹션에 기재된 실시예는 본원에 기재된 화합물의 제조에 사용된 방법을 예시한다.
하기 반응식 1에 바로 제시된 바와 같은 화합물 I-1a 및 I-2는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있고/거나 상업적으로 입수가능하다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐를 포함하고, 또는 OH 및 아민 기에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기가 본원에 정의된다. 반응식 1에 제시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 코어는 적합한 치환된 브로모 또는 아이오도 벤젠 I-1a로부터 합성될 수 있으며, 이를 예를 들어 n-부틸 리튬과의 금속화 및 트리알킬 보레이트, 예컨대 트리메틸 보레이트와의 반응에 의해 상응하는 보론산 I-1b로 전환시킨다. 케토에스테르 I-2를 염기, 예컨대 LiHMDS 및 N-페닐 트리플이미드와 반응시켜 엔올 트리플루오로메탄술포네이트 I-3을 형성한다. 엔올 트리플루오로메탄술포네이트 I-3을 촉매 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2)의 존재 하에 보론산 I-1b와 커플링시켜 시클릭 아민 I-4를 제공한다. 촉매 예컨대 산화백금 상에서 I-4를 수소화시켜 포화 시클릭 아민 에스테르 I-5a를 수득한다. 화합물 I-5a의 질소 상의 보호기를 선택적 제거하여 상응하는 시클릭 아민 에스테르 I-5c를 제공한다. 이어서 화합물 I-5c 내의 보호기를 제거할 수 있고, 유리 페놀 OH 기를 갖는 생성된 화합물을 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.
Figure pct00081
반응식 1
하기 반응식 2에 바로 제시된 바와 같은 화합물 I-1a는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있고/거나 상업적으로 입수가능하다. 반응식 2에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐을 포함하고, 또는 OH에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기가 본원에 정의된다. 반응식 2에 나타낸 바와 같이, n1 = 1인 화학식 I의 화합물은 그에 나타낸 대안적 경로에 의해 제조될 수 있다. 아이오도 또는 브로모 벤젠 I-1a를 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2의 존재 하에 피리딘 보로네이트 에스테르 I-6과 커플링시켜 4-아릴 피리딘 에스테르 I-8을 형성하거나 또는 시아노피리딘 보로네이트 에스테르 I-7과 커플링시켜 4-아릴 피리딘 니트릴 I-9를 형성한다. 촉매 예컨대 산화백금 상에서 에스테르 I-8을 수소화시켜 4-아릴 피페리딘 I-5b를 제공한다. 이어서 화합물 I-5b 내의 보호기를 제거할 수 있고, 유리 페놀 OH 기를 갖는 생성된 화합물을 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시킬 수 있다.
Figure pct00082
반응식 2
반응식 3에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐을 포함하고, 또는 OH에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기가 본원에 정의된다. 중간체, 아미노메틸 헤테로사이클 I-12a 및 I-12b는 하기 반응식 3에 바로 제시된 여러 경로에 의해 수득할 수 있다. n1 = 1인 화학식 I의 화합물의 경우, 피리딘 니트릴 I-9 (반응식 2에 제시된 바와 같음)를, 알칼리성 퍼옥시드를 사용한 가수분해에 의해 1급 아미드 I-10으로 전환시킬 수 있거나, 또는 보란-테트라히드로푸란 착물을 사용하여 아미노메틸 피리딘 I-11로 환원시킬 수 있다. I-10 또는 I-11의 피리딘 고리를 산, 예컨대 염산 또는 아세트산의 존재 하에 촉매, 예컨대 산화백금 상에서 수소화시켜 각각 상응하는 피페리딘 I-13 또는 I-12a를 수득한다. 다르게는, 유사한 조건 하에 I-9를 수소화시켜 I-12a를 직접 수득한다. 모든 고리 크기에 적용가능한 접근법에서, 에스테르 I-5c (반응식 1에 제시된 바와 같음)를 밀봉된 용기에서 메탄올 중 암모니아와 함께 가열함으로써 1급 아미드 I-13으로 전환시킨다. 아미드 I-13을 보란-메틸 술피드를 사용해 환원시켜 디아민 I-12b를 제공한다. 화합물 I-12a, I-12b 및 I-13에서의 보호기는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 임의로 제거하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure pct00083
반응식 3
반응식 4에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐을 포함하고, 또는 OH에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기가 본원에 정의된다. 디아민 I-12b를 사용하여 하기 반응식 4에 바로 제시된 2가지 경로 중 하나에 의해 비시클릭 아미드 I-17을 제조할 수 있다. 펩티드 커플링 시약, 예컨대 EDCI/HOBT, TBTU 또는 HATU를 사용한 카르복실산 RaCO2H에 의한 I-12b의 아실화는 1급 아민 상에서 선택적으로 일어나 I-14를 제공한다. 클로로아세틸 클로라이드를 사용한 시클릭 아민 상의 I-14의 아실화는 클로로아세트아미드 I-15를 제공하며, 이는 극성 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘으로의 처리 시 고리화되어 피페라지논 I-16을 형성한다. 페놀 상의 보호기를, 예를 들어 보호기가 메틸인 경우 삼브로민화붕소를 사용하여 탈보호시켜 I-17을 제공한다. 다르게는, I-12b의 1급 아민을 (예를 들어, Boc 기로) 선택적으로 보호하여 I-18을 제공한다. 클로로아세틸 클로라이드를 사용한 I-19로의 아실화 및 염기를 사용한 고리화의 유사한 순서에 이어서 아민 및 페놀 둘 다의 동시 탈보호로 I-20을 수득하고, 이를 표준 조건 하에 카르복실산 RaCO2H를 사용하여 아실화시켜 I-17을 제공할 수 있다. 화합물 I-20을 사용하여 표준 방법에 의해 질소 상에 다른 R4 기를 갖는 화합물을 제공할 수 있다.
Figure pct00084
반응식 4
반응식 5에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐을 포함하고, 또는 OH에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기가 본원에 정의된다. Y가 산소인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 5에 바로 제시된 바와 같이 합성된다. 시클릭 아민 에스테르 I-5c (반응식 1에 나타낸 바와 같음)를 예를 들어 가열 하에 보란-테트라히드로푸란을 사용하여 알콜 I-21로 환원시킨다. I-21을 시약 예컨대 HATU, TBTU, 또는 EDC/HOBt를 사용하여 2-옥시란 카르복실산의 칼륨 염과 커플링시켜 에폭시 아미드 I-22를 형성한다. 에폭시드 I-22를 불활성 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨으로 처리하여 I-23으로 고리화시킨다. I-23에서의 히드록시메틸 기는 표준 방법에 의해 다른 치환기로 전환시킬 수 있다. 보호기의 제거는 유리 페놀을 제공한다.
Figure pct00085
반응식 5
반응식 6에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐을 포함하고, 또는 OH에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기가 본원에 정의된다. Y가 N인 고리계를 갖는 화학식 I의 화합물 (예를 들어, C3 위치에서 R2로 치환된 8-페닐-옥타히드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 (I-27))은 아미노 알콜 I-21로부터 하기 반응식 6에 바로 제시된 2가지 경로 중 하나에 의해 수득된다. 커플링 시약 예컨대 HATU, TBTU, 또는 EDC/HOBT를 사용하여 I-21 (반응식 5에 제시된 바와 같음)을 적합하게 보호된 아미노산으로 아실화하여 아미드 I-24를 수득한다. 전형적으로, 아미노 기는 Boc로 보호되지만, 다른 보호기, 예컨대 alloc, troc 또는 Fmoc가 또한 사용될 수 있다. 1급 알콜의 알데히드 I-25로의 산화는 데스-마르틴(Dess-Martin) 시약 또는 스원(Swern) 산화 조건을 사용하여 수행한다. TFA를 사용하여 아민 보호기를 제거하여 I-26으로 고리화시키고, 이어서 이민 이중 결합을 수소화에 의해 또는 수소화붕소나트륨에 의해 환원시킨다. 대안적 절차에서, I-21의 아민을 먼저 Boc 기로 보호하여 I-28을 형성하고, 이를 데스-마르틴 시약을 사용해 알데히드 I-29로 산화시킨다. 알데히드 I-29는 환원제 예컨대 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드의 존재 하에 아미노산 에스테르를 사용한 환원성 아미노화를 거쳐 I-30을 생성한다. 질소 상의 Boc 보호기를 제거한 후, 용매, 예컨대 에탄올 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민과 함께 가열하여 I-27로 고리화시킨다. I-27은 표준 방법에 의한 아민의 유도체화 및 보호기의 제거에 의해 추가로 변형되어 유리 페놀을 제공하여 화학식 I의 추가의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure pct00086
반응식 6
반응식 7에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐을 포함하고, 또는 OH 및 아민 기에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기가 본원에 정의된다. Y가 N인 고리계를 갖는 화학식 I의 화합물 (예를 들어, C1에서 R2로 치환된 8-페닐-옥타히드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 (I-35))은 보호된 아미노 에스테르 I-5a (반응식 1에 제시된 바와 같음)로부터 하기 반응식 7에 바로 제시된 경로에 의해 제조된다. 에스테르 I-5a를 먼저 카르복실산으로 가수분해시키고, N,O-디메틸 히드록실아민 및 커플링 시약 예컨대 카르보닐 디이미다졸 또는 EDC/HOBT로의 처리에 의해 웨인렙(Weinreb) 아미드 I-31로 전환시킨다. I-31과 그리냐르(Grignard) 시약 R2MgBr을 반응시켜 케톤 I-32를 형성한다. 이어서 질소 상의 보호기를 선택적으로 제거한다. PG가 Boc인 경우에, Boc 기의 제거는 TFA를 사용함으로써 달성할 수 있다. 시클릭 아민을 보호된 아미노산, 예컨대 Boc글리신으로 아실화하여 아미드 I-33을 제공한다. TFA를 사용한 Boc 기의 제거 및 케톤으로의 아민의 동시 고리화는 시클릭 이민 I-34를 형성한다. 수소화붕소나트륨을 사용한 이민의 환원은 시클릭 아민 I-35를 생성하며, 이는 예를 들어 표준 방법에 의한 아실화 또는 알킬화에 의해 아민 질소 상에서 추가로 변형될 수 있다. 유리 페놀을 제공하기 위한 페놀 상의 보호기의 제거는 아민의 유도체화 전 또는 후에 수행될 수 있다.
Figure pct00087
반응식 7
반응식 8에 나타낸 바와 같이, PG는 보호기를 지칭한다. 보호기의 비제한적 예는 Me, 알릴, Ac, Boc, 다른 알콕시카르보닐 기, 디알킬아미노카르보닐을 포함하고, 또는 OH에 대한 보호기로서 사용하기에 적합한 관련 기술분야에 공지된 또 다른 보호기를 포함한다. 다른 치환기가 본원에 정의된다. 중간체 I-5d의 입체선택적 합성은 하기 반응식 8에 바로 제시된다. 거울상이성질체적으로 순수한 피페리돈 I-36을 문헌 [Org. Syn., 2008, 85, 147]에 기재된 방법에 의해 보호된 L-아스파르트산 및 멜드럼산으로부터 합성한 다음, 문헌 [Syn. Lett. 2009, 71-74]에 기재된 절차에 따라 트리플레이트술폰산 무수물 및 염기로의 처리에 의해 에놀 트리플레이트 I-37로 전환시켰다. 에놀 트리플레이트 I-37을 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2를 사용하여 보론산 I-1b와 커플링시켜 I-39를 수득한다. 촉매 예컨대 산화백금 상에서의 I-17의 수소화는 피페리디논 I-40을 주로 2S,4S 거울상이성질체로서 제공하고, 보란 메틸 술피드 착물을 사용한 아미드의 환원은 거울상이성질체적으로 순수한 I-5d를 제공하며, 이는 반응식 3, 4, 5, 6 및 7에 요약된 합성에 사용될 수 있다.
Figure pct00088
반응식 8
상기 반응식 1-8에 기재된 반응은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 ACN, 메탄올, 에탄올, DCM, DMF, THF, MTBE 또는 톨루엔을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 반응식 1-8에 기재된 반응은 불활성 분위기 하에, 예를 들어 질소 또는 아르곤 하에 수행될 수 있거나, 또는 반응은 밀봉된 튜브에서 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 가열하거나 또는 승온으로 가열할 수 있다. 적합한 승온은 40, 50, 60, 80, 90, 100, 110, 120℃ 또는 그 이상, 또는 사용된 용매의 환류/비등 온도를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 반응 혼합물은 대안적으로 실온보다 낮은 온도, 예를 들어 0, -10, -20, -30, -40, -50, -78, 또는 -90℃의 냉각 조에서 냉각될 수 있다. 반응은 용매를 제거하거나, 또는 유기 용매 상을 각각 임의로 NaCl, NaHCO3, 또는 NH4Cl을 함유하는 하나 이상의 수성 상을 사용하여 분배함으로써 후처리될 수 있다. 유기 상 중의 용매를 진공 증발에 의해 제거할 수 있고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 또는 HPLC를 사용하여 정제할 수 있다.
제약 조성물
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염의 형태이다. 조성물은 비제한적으로 경구 및 비경구를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는, 대상 제약 작용제를 하나의 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로 운반 또는 전달하는 데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 부틸렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충제 용액; 및 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질을 포함한다. 용어 "담체"는 적용을 용이하게 하기 위해 활성 성분과 조합되는 천연 또는 합성 유기 또는 무기 성분을 나타낸다. 제약 조성물의 성분은 또한 목적하는 제약 효율을 실질적으로 손상시킬 상호작용이 없도록 하는 방식으로 본 발명의 화합물과, 및 서로 혼합될 수 있다.
상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 제약 작용제의 특정 실시양태는 제약상 허용되는 염의 형태로 제공될 수 있다. 이와 관련하여, 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 산 염을 지칭한다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Berge et al., (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19]을 참조한다.
대상 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 유기 또는 무기 산으로부터의 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염은 무기 산, 예컨대 히드로클로라이드, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 부틴산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으므로, 제약상 허용되는 염기와 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성의 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 또한 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 그의 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트와, 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다 (예를 들어, 상기 문헌 [Berge et al.] 참조).
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 및 폴리에틸렌 옥시드-폴리부틸렌 옥시드 공중합체 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주, 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 약 1% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 및 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 1종 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용함)로서 및/또는 구강세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예컨대, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 함습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 탄산나트륨 및 소듐 스타치 글리콜레이트; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대, 예를 들어 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌 옥시드-폴리부틸렌 옥시드 공중합체; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 중합체량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시부틸메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 정제 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의로 스코어링되거나, 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약-제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 비율의 히드록시부틸메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우에 상기 기재된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소부틸 알콜, 에틸 카르보네이트, EA, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 부틸렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 추가로, 시클로덱스트린, 예를 들어 히드록시부틸-β-시클로덱스트린을 사용하여 화합물을 가용화시킬 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물에 추가로 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물에 추가로 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 부탄을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 제약 작용제를 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 본 발명의 제약 작용제의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 또는 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
일부 경우, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 데포 주사를 위한 한 가지 전략에는 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 공중합체의 사용이 포함되며, 여기서 비히클은 실온에서는 유체고 체온에서는 고체화된다.
주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 대상 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획함으로써 제조된다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 제약으로서 투여되는 경우, 이들은 그 자체로 (순수), 또는 예를 들어 0.1% 내지 99.5% (보다 바람직하게는, 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 조합 요법에 사용될 수 있고, 즉 화합물 및 제약 조성물이 1종 이상의 다른 목적하는 치료제 또는 의료 절차와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 조합 요법에 사용하기 위한 요법 (치료제 또는 절차)의 특정한 조합은 목적하는 치료제 및/또는 절차의 상용성 및 달성될 목적하는 치료 효과를 고려할 것이다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있는 것으로 인지될 것이다 (예를 들어, 본 발명의 화합물은 또 다른 항암제와 동시에 투여될 수 있음).
본 발명의 화합물은 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 피하로, 국소로, 경구로, 또는 다른 허용되는 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 포유동물 (예를 들어, 인간, 가축, 및 가정용 동물), 경주마, 조류, 도마뱀, 및 화합물을 용인할 수 있는 임의의 다른 유기체에서 관절염성 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 제약 조성물의 하나 이상의 성분으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트를 제공한다. 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영한, 제약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서가 이러한 용기(들)와 임의로 관련될 수 있다.
대상체에 대한 투여
또 다른 측면에서, 본 발명은 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상태는 암, 면역 장애, 중추 신경계 장애, 염증성 장애, 위장 장애, 대사 장애, 심혈관 장애 및 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상기 포유동물 종에서 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 암은 담도암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 융모막암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 위암(gastric cancer) (위암(stomach cancer)), 상피내 신생물, 백혈병, 림프종, 간암, 폐암, 흑색종, 신경모세포종, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 신암 (신장암), 육종, 피부암, 고환암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 염증성 장애는 염증성 피부 상태, 관절염, 건선, 척추염, 치주염 또는 염증성 신경병증이다. 일부 실시양태에서, 위장 장애는 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 결장염이다.
일부 실시양태에서, 면역 장애는 이식 거부 또는 자가면역 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 또는 제I형 당뇨병)이다. 일부 실시양태에서, 중추 신경계 (CNS) 장애는 알츠하이머병이다.
일부 실시양태에서, 대사 장애는 비만 또는 제II형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 심혈관 장애는 허혈성 졸중이다. 일부 실시양태에서, 신장 질환은 만성 신장 질환, 신염 또는 만성 신부전이다.
일부 실시양태에서, 포유동물 종은 인간이다.
일부 실시양태에서, 상태는 암, 이식 거부, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 제I형 당뇨병, 알츠하이머병, 염증성 피부 상태, 염증성 신경병증, 건선, 척추염, 치주염, 염증성 장 질환, 비만, 제II형 당뇨병, 허혈성 졸중, 만성 신장 질환, 신염, 만성 신부전, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, Kv1.3 칼륨 채널의 차단을 필요로 하는 포유동물 종에게 치료 유효량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 종에서 Kv1.3 칼륨 채널을 차단하는 방법이 기재된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다른 칼륨 채널에 대해 또는 칼슘 또는 나트륨 채널에 대해 오프-타겟 억제 활성을 최소로 하거나 전혀 갖지 않으면서 Kv 1.3 칼륨 채널을 차단하는데 있어서 선택적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 hERG 채널을 차단하지 않고, 따라서 바람직한 심혈관 안전성 프로파일을 갖는다.
본 발명의 일부 측면은 특정 결과를 달성하기 위해 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라 유용한 소분자 조성물은 제약 용도에 적합한 임의의 방식으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제제는 제약상 허용되는 농도의 염, 완충제, 보존제, 상용성 담체, 아주반트, 및 임의로 다른 치료 성분을 상용적으로 함유할 수 있는 제약상 허용되는 용액으로 투여된다.
요법에 사용하기 위해, 유효량의 화합물은 화합물이 적절한 표적 세포에 의해 흡수되도록 하는 임의의 방식에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물의 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 구체적 투여 경로는 경구, 경피 (예를 들어, 패치를 통해), 비경구 주사 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 복강내, 척수강내 등), 또는 점막 (비강내, 기관내, 흡입, 직장내, 질내 등)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 주사는 볼루스 또는 연속 주입일 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 제약 조성물은 종종 정맥내, 근육내 또는 다른 비경구 수단에 의해 투여된다. 이들은 또한 비강내 적용, 흡입에 의해, 국소로, 경구로, 또는 이식물로서 투여될 수 있고, 심지어 직장 또는 질 사용이 가능하다. 적합한 액체 또는 고체 제약 제제 형태는 예를 들어 주사 또는 흡입을 위한 수성 또는 염수 용액이거나, 마이크로캡슐화되거나, 엔코킬화되거나, 미세한 금 입자 상에 코팅되거나, 리포솜에 함유되거나, 분무되거나, 에어로졸이거나, 피부로의 이식을 위한 펠릿이거나, 또는 피부를 긁을 수 있는 날카로운 물체 상에서 건조된다. 제약 조성물은 또한 과립, 분말, 정제, 코팅된 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 크림, 점적제, 또는 활성 화합물의 연장 방출을 갖는 제제를 포함하며, 그의 제조에서 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제, 예컨대 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 윤활제, 향미제, 감미제 또는 가용화제가 상기 기재된 바와 같이 통상적으로 사용된다. 제약 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 약물 전달을 위한 본 방법의 간단한 검토를 위해, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Langer R (1990) Science 249:1527-33]을 참조한다.
본 발명의 방법에 사용되는 조성물에 포함되는 화합물의 농도는 약 1 nM 내지 약 100 μM의 범위일 수 있다. 유효 용량은 약 10 피코몰/kg 내지 약 100 마이크로몰/kg의 범위인 것으로 여겨진다.
제약 조성물은 바람직하게는 용량 단위로 제조 및 투여된다. 액체 용량 단위는 주사 또는 다른 비경구 투여를 위한 바이알 또는 앰플이다. 고체 용량 단위는 정제, 캡슐, 분말 및 좌제이다. 환자의 치료를 위해, 화합물의 활성, 투여 방식, 투여 목적 (즉, 예방적 또는 치료적), 장애의 성질 및 중증도, 및 환자의 연령 및 체중에 따라 상이한 용량이 필요할 수 있다. 주어진 용량의 투여는 단일 투여에 의해 개별 용량 단위 또는 그밖에 여러 더 작은 용량 단위 둘 다의 형태로 수행될 수 있다. 수일, 수주 또는 수개월 간격의 특정 간격으로의 용량의 반복 및 다중 투여가 또한 본 발명에 의해 고려된다.
조성물은 그 자체로 (순수하게) 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 의약에 사용되는 경우, 염은 제약상 허용되어야 하지만, 비-제약상 허용되는 염이 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는데 편리하게 사용될 수 있다. 이러한 염은 다음 산: 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, TsOH (p-톨루엔 술폰산), 타르타르산, 시트르산, 메탄 술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠 술폰산으로부터 제조된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 이러한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 염, 예컨대 카르복실산 기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염으로서 제조될 수 있다.
적합한 완충제는 아세트산 및 염 (1-2% w/v); 시트르산 및 염 (1-3% w/v); 붕산 및 염 (0.5-2.5% w/v), 및 인산 및 염 (0.8-2% w/v)을 포함한다. 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드 (0.003-0.03% w/v); 클로로부탄올 (0.3-0.9% w/v); 파라벤 (0.01-0.25% w/v), 및 티메로살 (0.004-0.02% w/v)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 편리하게는 수용자의 혈액과 등장성일 수 있는 멸균 수성 제제를 포함한다. 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 포스페이트 완충 염수 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 미네랄 또는 비-미네랄 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다. 피하, 근육내, 복강내, 정맥내 등의 투여에 적합한 담체 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물은 2종 초과의 이러한 화합물의 혼합물로 전달될 수 있다. 혼합물은 화합물의 조합에 추가로 1종 이상의 아주반트를 추가로 포함할 수 있다.
다양한 투여 경로가 이용가능하다. 선택된 특정 방식은 물론 선택된 특정 화합물, 대상체의 연령 및 전반적 건강 상태, 치료될 특정한 상태, 및 치료 효능에 요구되는 투여량에 좌우될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 방법은 임상적으로 허용되지 않는 부작용을 야기하지 않으면서 효과적인 수준의 반응을 일으키는 임의의 방식을 의미하는, 의학적으로 허용되는 임의의 투여 방식을 사용하여 실시될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 상기 논의되어 있다.
조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 화합물을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 화합물을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조된다.
다른 전달 시스템은 시간-방출, 지연 방출 또는 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 시스템은 화합물의 반복 투여를 피할 수 있어서, 대상체 및 의사의 편의를 증가시킨다. 많은 유형의 방출 전달 시스템이 이용가능하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 이들은 중합체 베이스 시스템, 예컨대 폴리(락티드-글리콜리드), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리히드록시부티르산, 및 폴리무수물을 포함한다. 약물을 함유하는 상기 중합체의 마이크로캡슐은 예를 들어 미국 특허 번호 5,075,109에 기재되어 있다. 전달 시스템은 또한 스테롤, 예컨대 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산 또는 중성 지방, 예컨대 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드를 포함한 지질; 히드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템; 펩티드 기반 시스템; 왁스 코팅; 통상적인 결합제 및 부형제를 사용한 압축 정제; 부분 융합된 임플란트 등인 비-중합체 시스템을 포함한다. 구체적인 예에는 다음이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다: (a) 본 발명의 작용제가 매트릭스 내의 형태로 함유된 침식 시스템, 예컨대 미국 특허 번호 4,452,775, 4,675,189 및 5,736,152에 기재된 것들, 및 (b) 활성 성분이 중합체로부터 제어된 속도로 투과하는 확산 시스템, 예컨대 미국 특허 번호 3,854,480, 5,133,974, 및 5,407,686에 기재된 바와 같음. 또한, 펌프-기반 하드웨어 전달 시스템을 사용할 수 있으며, 이들 중 일부를 이식을 위해 적응시킨다.
Kv1.3 칼륨 채널 차단제의 유효성에 대한 검정
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 Kv1.3 칼륨 채널에 대한 그의 활성에 대해 시험한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 그의 Kv1.3 칼륨 채널 전기생리학에 대해 시험한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 그의 hERG 전기생리학에 대해 시험한다.
등가물
하기 대표적인 실시예는 본 발명을 예시하는 것을 돕도록 의도되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지도 않고, 그러한 것으로 해석되어서도 안된다. 실제로, 본원에 제시되고 설명된 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형 및 그의 많은 추가 실시양태는 하기 실시예 및 본원에 인용된 과학 및 특허 문헌에 대한 참조를 포함하여 본 문헌의 전체 내용으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 이들 인용된 참고문헌의 내용은 최신 기술을 예시하는 것을 돕기 위해 본원에 참조로 포함된다는 것이 추가로 인지되어야 한다. 하기 실시예는 그의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합화될 수 있는 중요한 추가의 정보, 예시 및 지침을 함유한다.
실시예
실시예 1-7은 본원에 개시된 화학식 I의 대표적인 화합물의 합성에 사용된 다양한 중간체를 기재한다.
실시예 1. 중간체 1 (2-브로모-3,4-디클로로-1-메톡시벤젠) 및 중간체 2 (1-브로모-4,5-디클로로-2-메톡시벤젠)
Figure pct00089
단계 a:
DCM (1000 mL) 중 3,4-디클로로페놀 (100.00 g, 613.49 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 Br2 (98.04 g, 613.49 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 Na2S2O3 (500 mL)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 EA (6 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-브로모-4,5-디클로로페놀 및 2-브로모-3,4-디클로로페놀의 혼합물 (100 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. ACN (210 mL) 중 2-브로모-4,5-디클로로페놀 및 2-브로모-3,4-디클로로페놀 (32 g, 125.04 mmol, 1 당량) 및 K2CO3 (54.9 g, 396.87 mmol, 3 당량)의 조 혼합물에 0℃에서 MeI (16.5 mL, 116.05 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE로 용리시키면서 정제하여 중간체 1 (2-브로모-3,4-디클로로-1-메톡시벤젠) (8.7 g, 25.7%)을 백색 고체로서 수득하였고: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); 중간체 2 (1-브로모-4,5-디클로로-2-메톡시벤젠) (24.3 g, 71.77%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 2. 중간체 3 ((2,3-디클로로-6-메톡시페닐)보론산)
Figure pct00090
단계 a:
THF (400 mL) 중 3,4-디클로로페놀 (120 g, 0.74 mol)의 교반 용액에 NaOH (75 g, 1.88 mol)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가한 다음, 30분 동안 교반하였다. 여기에 N,N-디에틸카르바모일 클로라이드 (150 g, 1.11 mol)를 40분에 걸쳐 첨가한 다음, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1.5L)에 붓고, PE (2 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 3,4-디클로로페닐 N,N-디에틸카르바메이트를 황색 오일 (213 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C11H13Cl2NO2 [M + H]+: 262, 264 (3 : 2), 실측치 262, 264 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.50-3.34 (m, 4H), 1.32-1.17 (m, 6H).
단계 b:
THF (400 mL) 중 DIPA (32 g, 0.32 mol)의 용액에 질소 분위기 하에 -65℃에서 n-BuLi (131 mL, 0.33 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 1h 동안 교반하였다. 여기에 THF (200 mL) 중 3,4-디클로로페닐 N,N-디에틸카르바메이트 (77 g, 0.29 mol)의 용액을 적가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 여기에 THF (200 mL) 중 I2 (82 g, 0.32 mol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -65℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 수성 NH4Cl (300 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 3개의 추가의 배치 (3 x 77 g의 3,4-디클로로페닐 N,N-디에틸카르바메이트)를 유사하게 반응시키고 후처리한 다음, 이전의 것과 합하였다. 생성된 잔류물을 PE (500 mL) 중에 슬러리화한 다음, 여과하여 3,4-디클로로-2-아이오도페닐 N,N-디에틸카르바메이트 300 g를 수득하였다. 여과물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (50/1)로 용리시키면서 정제하여 또 다른 순수한 생성물 75 g를 수득하였다. 3,4-디클로로-2-아이오도페닐 N,N-디에틸카르바메이트 (2 단계에 걸쳐 375 g, 83%)를 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C11H12Cl2INO3 [M + H]+: 388, 390 (3 : 2), 실측치 388, 390 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계 c:
EtOH (1.50L) 중 3,4-디클로로-2-아이오도페닐 N,N-디에틸카르바메이트 (200 g, 0.52 mol)의 교반 용액에 실온에서 NaOH (165 g, 4.1 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 빙수 (1.5L)로 희석하였다. 이어서 혼합물을 수성 HCl (6 N)을 사용하여 pH = 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 1L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (800 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 3,4-디클로로-2-아이오도페놀을 갈색 오일 (202 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C6H3Cl2IO [M - H]-: 287, 289 (3 : 2), 실측치 287, 289 (3 : 2).
단계 d:
DMF (700 mL) 중 3,4-디클로로-2-아이오도페놀 (220 g, 0.76 mol)의 교반 용액에 K2CO3 (210 g, 1.52 mol) 및 MeI (119 g, 0.84 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 또 다른 배치 (3,4-디클로로-2-아이오도페놀 100 g)를 유사하게 반응시키고 이전 배치와 합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (5L)로 희석하였다. 이어서 생성된 혼합물을 EA (3 x 1L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (4 x 400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE (300 mL) 중에 슬러리화한 다음, 여과하여 목적 생성물 128 g를 수득하였다. 여과물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (40/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 추가 64 g를 수득하였다. 1,2-디클로로-3-아이오도-4-메톡시벤젠 (2 단계에 걸쳐 192 g, 78%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 e:
THF (1.2L) 중 1,2-디클로로-3-아이오도-4-메톡시벤젠 (100 g, 0.33 mol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 i-PrMgCl (182 mL, 0.36 mol)을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. B(OMe)3 (86 g, 0.83 mol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서 수성 H2SO4 (5%, 500 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (200 mL) 중에서 교반한 다음, 여과하여 중간체 3 ((2,3-디클로로-6-메톡시페닐)보론산)을 회백색 고체 (55 g,76%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H16Cl2N2O4 [M - H]-: 219, 221 (3 : 2), 실측치 219, 221 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
실시예 3. 중간체 4 (1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-2,3-디히드로피롤-1,2-디카르복실레이트)
Figure pct00091
단계 a:
THF (15 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.0 g, 8.22 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -65℃에서 LiHMDS (9.87 mL, 9.87 mmol, THF 중 1M)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-트리플루오로메탄술포닐메탄술폰아미드 (4.41 g, 12.35 mmol)를 -65℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 4 (1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-2,3-디히드로피롤-1,2-디카르복실레이트)를 황색 오일 (3 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H16F3NO7S [M + H - 56]+ 320, 실측치 320.
실시예 4. 중간체 5 (1-[4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메탄아민 비스(트리플루오로아세트산))
Figure pct00092
단계 a:
1,4-디옥산 (80 mL) 및 H2O (20 mL) 중 중간체 1 (실시예 1)(5.00 g, 16.51 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르보니트릴 (3.80 g, 16.51 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 Na2CO3 (5.25 g, 49.53 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.67 g, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 정제하여 4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피리딘-2-카르보니트릴을 회백색 고체 (3.00 g, 65%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H8Cl2N2O [M + H]+: 279, 281 (3 : 2), 실측치 279, 281 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J = 5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
MeOH (400 mL) 및 진한 HCl (12M, 40.00 mL) 중 4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피리딘-2-카르보니트릴 (3.00 g, 10.75 mmol)의 교반 혼합물에 PtO2 (0.50 g, 2.16 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 수소 분위기 (50 atm) 하에 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 중간체 5 (1-[4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메탄아민 비스(트리플루오로아세트산))를 회백색 고체 (2.8 g, 50%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H18Cl2N2O [M + H]+: 289, 291 (3 : 2), 실측치 289, 291 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.66-3.52 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 3H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 31.4, 12.8 Hz, 2H).
실시예 5. 중간체 6 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00093
단계 a:
DCM (15.00 mL) 중 1-[4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메탄아민 트리플루오로아세트산(중간체 5, 실시예 4)(1.00 g, 2.59 mmol) 및 TEA (0.75 g, 7.50 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 -50℃에서 Boc2O (0.43 g, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, NH3 .H2O (2 mL)로 켄칭하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EA (1/1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 회백색 고체 (0.6 g, 62%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H26Cl2N2O3 [M + H]+: 389, 401 (3 : 2), 실측치 389, 401 (3 : 2).
단계 b:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 N-[[4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (0.60 g, 1.54 mmol) 및 TEA (0.47 g, 4.62 mmol)의 용액에 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드 (0.19 g, 2.00 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 N-[[1-(2-클로로아세틸)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 황색 오일 (0.7 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H27Cl3N2O4 [M + H]+: 465, 467 (1 : 1), 실측치 465, 467 (1 : 1).
단계 c:
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 N-[[1-(2-클로로아세틸)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (0.70 g, 1.50 mmol)의 용액에 실온에서 Cs2CO3 (0.98 g, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (1:1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트를 황색 오일 (0.30 g, 46%)로서 수득하였다. tert-부틸 8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (0.30 g, 0.70 mmol)를 정제용-키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK) IE, 2 x 25 cm, 5um; 이동상 A: Hex--HPLC, 이동상 B:EtOH--HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 13분 내 30% B에서 30% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: RT1:9.048분; RT2:11.244분을 사용하여 분리하였다. 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 tert-부틸 (8S,9aR)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트로서 9.048분에서 황색 오일로서 수득하였다 (0.12 g, 18%): LCMS (ESI) 계산치 C20H26Cl2N2O4 [M + H]+: 429, 431 (3 : 2), 실측치 429, 431 (3 : 2). 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 tert-부틸 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트로서 11.244분에 황색 오일로서 수득하였다 (0.12 g, 18%): LCMS (ESI) 계산치 C20H26Cl2N2O4 [M + H]+: 429, 431 (3 : 2), 실측치 429, 431 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.27 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.17 -3.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.59 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.46-2.07 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 d:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (0.12 g, 0.279 mmol)의 용액에 BBr3 (0.13 mL, 0.527 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (1 mL)로 켄칭하고, NaHCO3 (포화 10 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드(XBridge Shield) RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mM 포름산암모늄), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내 25% B에서 45% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.5분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 6 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 고체 (65.1 mg, 74%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H16Cl2N2O2 [M + H]+: 315, 317 (3 : 2), 실측치 315, 317 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83-4.70 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 2.86-2.61 (m, 2H), 2.56-2.32 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H).
실시예 6. 중간체 7 (1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트)
Figure pct00094
단계 a:
디옥산 (15 mL) 및 H2O (3 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-2,3-디히드로피롤-1,2-디카르복실레이트 (중간체 4, 실시예 3) (3.09 g, 8.23 mmol), 2,3-디클로로-6-메톡시페닐)보론산 (중간체 3, 실시예 2) (1.40 g, 6.34 mmol) 및 Na2CO3 (2.02 g, 19.06 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.10 g, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 정제하여 1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤-1,2-디카르복실레이트를 담황색 오일 (1.30 g, 51%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H21Cl2NO5 [M + H]+ 402, 404 (3 : 2), 실측치 402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.82-5.64 (m, 1H), 5.27-5.11 (m, 1H), 4.50-4.21 (m, 2H), 3.93-3.74 (m, 6H), 1.47 (d, J = 15.9 Hz, 9H).
단계 b:
HOAc (8 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2,5-디히드로피롤-1,2-디카르복실레이트 (1.30 g, 3.23 mmol) 및 PtO2 (0.22 g, 0.970 mmol)의 용액을 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 7 (1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트)을 담황색 오일 (1.30 g, 99%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO5 [M + H]+ 404, 406 (3 : 2), 실측치 404, 406 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.86 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.80 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.71-3.57 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.70-2.41 (m, 2H), 1.47 (d, J = 14.2 Hz, 9H).
실시예 7. 중간체 8 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 히드로브로마이드)
Figure pct00095
단계 a:
THF (20 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (중간체 7, 실시예 6)(6.00 g, 14.84 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 BH3·Me2S (2.97 mL, 29.68 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH (5 mL)로 켄칭한 다음, 수성 HCl (6 N, 5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 [(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메탄올 히드로클로라이드를 담황색 오일 (5.0 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H15Cl2NO2 [M + H]+ 276, 278 (3 : 2), 실측치 276, 278 (3 : 2).
단계 b:
DCM (20 mL) 중 [(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메탄올 히드로클로라이드 (5.0 g, 15.99 mmol) 및 TEA (3.22 g, 31.82 mmol)의 교반 용액에 Boc2O (3.80 g, 17.41 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 10 mmol/L NH4HCO3를 함유하는 물 중 75% ACN으로 용리시켜 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (1.90 g, 2 단계에 걸쳐 32%): LCMS (ESI) 계산치 C17H23Cl2NO4 [M + H]+ 376, 378 (3 : 2), 실측치 376, 378 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.08-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85-3.63 (m, 4H), 2.77-2.46 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 1H), 1.50 (d, J = 11.2 Hz, 9H).
단계 c:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.90 g, 5.050 mmol)의 교반 용액에 실온에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.57 g, 6.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 Na2S2O3 (30 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (3 x 30 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.9 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2NO4 [M + H]+ 374, 376 (3 : 2), 실측치 374, 376 (3 : 2).
단계 d:
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.90 g, 5.08 mmol) 및 메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (0.96 g, 7.65 mmol)의 교반 용액에 TEA (1.28 g, 12.65 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (2.15 g, 10.14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 물 중 45% ACN (0.05% TFA)으로 용리시켜 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 발포체로서 수득하였다 (1.80 g, 79% 전체 2 단계): LCMS (ESI) 계산치 C20H28Cl2N2O5 [M + H]+ 447, 449 (3 : 2), 실측치 447, 449 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.23-3.95 (m, 3H), 3.90 (d, J = 9.3 Hz, 6H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
단계 e:
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.80 g, 4.02 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 EtOH (10 mL) 중에 용해시키고, TEA (1.23 g, 12.16 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온을 황색 오일 (1.10 g, 87%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H16Cl2N2O2 [M + H]+ 315, 317 (3 : 2), 실측치 315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 4H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 13.0, 10.3 Hz, 1H), 2.26-2.06 (m, 2H).
단계 f:
DCM (10 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (1.10 g, 3.49 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (3.50 g, 13.97 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, MeOH (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA (3 x 5 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 중간체 8 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 히드로브로마이드)을 회백색 고체 (1.00 g, 63%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H14Cl2N2O2 [M + H]+ 301, 303 (3 : 2), 실측치 301, 303 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 3H), 3.71-3.55 (m, 1H), 3.19 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.49 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H).
실시예 8. 중간체 9 (tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트) 및 중간체 10 (tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트)
Figure pct00096
단계 a:
DCM (1.50L) 중 (3S)-4-(tert-부톡시)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소부탄산 (120 g, 415 mmol)의 교반 용액에 -8℃에서 EDCI (120 g, 622 mmol), DMAP (76.0 g, 622 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(멜드럼산)(60.0 g, 414 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -8℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 KHSO4 (2 x 1L) 및 염수 (2 x 1L)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (3.70L) 중에 용해시켜 0.1M 용액을 수득하였으며, 이를 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 KHSO4 (2 x 1L) 및 염수 (2 x 1L)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 1,2-디-tert-부틸 (2S)-4,6-디옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (123 g, 94%): LCMS (ESI) 계산치 C15H23NO6 [M + H]+: 314, 실측치 314; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12-5.03 (m, 1H), 3.63-3.32 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.49 (s, 9H).
단계 b:
DCM (500 mL) 중 1,2-디-tert-부틸 (2S)-4,6-디옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (50.0 g, 160 mmol)의 용액에 DIEA (83 mL, 645 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 트리플루오로메틸술폰산 무수물 (54.0 g, 191 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10℃에서 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제하여 1,2-디-tert-부틸 (2S)-6-옥소-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-2,3-디히드로피리딘-1,2-디카르복실레이트를 황색 고체 (39.0 g, 55%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H22F3NO8S [M + H]+: 446 실측치 346 [M + H -100]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 1H), 3.27-2.98 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).
단계 c:
디옥산 (400 mL) 및 H2O (100 mL) 중 1,2-디-tert-부틸 (2S)-6-옥소-4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-2,3-디히드로피리딘-1,2-디카르복실레이트 (39.0 g, 78.8 mmol), 2,3-디클로로-6-메톡시페닐보론산 (20.0 g, 81.5 mmol) 및 Na2CO3 (17.0 g, 163 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (2.66 g, 3.26 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, 질소 분위기로 3회 퍼징하였다. 이어서 반응물을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (500 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 500 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 정제하여 1,2-디-tert-부틸 (2S)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-6-옥소-2,3-디히드로피리딘-1,2-디카르복실레이트를 담황색 액체 (31.0 g, 72%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H27Cl2NO6 [M + H]+: 472, 474 (3 : 2) 실측치 372, 374 [M + H -100]+ (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.50 (s, 9H).
단계 d:
EA (400 mL) 및 AcOH (100 mL) 중 1,2-디-tert-부틸 (2S)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-6-옥소-2,3-디히드로피리딘-1,2-디카르복실레이트 (31.0 g, 65.6 mmol)의 교반 용액에 PtO2 (6.26 g, 27.6 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 필터 케이크를 MeOH (3 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트를 담황색 액체 (20.8 g, 76%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2NO4 [M + H]+: 374, 376 (3 : 2) 실측치 374, 376 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.12-3.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 17.7, 11.2 Hz, 1H), 2.57-2.34 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 1H), 1.86-1.63 (m, 1H), 1.51 (d, J = 2.1 Hz, 9H).
단계 e:
THF (200 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (20.8 g, 50.0 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 BH3Me2S (14.2 mL, 187 mmol, Me2S 용액 중 10M)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (100 mL) 및 HCl (6 N, 100 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 [(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메탄올을 담황색 액체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 바로 사용하였다 (20.0 g, 조 물질): LCMS (ESI) 계산치 C13H17Cl2NO2 [M + H]+: 290, 292 (3 : 2) 실측치 290, 292 (3 : 2).
단계 f:
DCM (200 mL) 중 [(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메탄올 (20.0 g, 68.9 mmol) 및 TEA (28.7 mL, 284 mmol)의 교반 용액에 Boc2O (17.7 mL, 81.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하였다. 수용액을 DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제하여 중간체 9 (tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트)를 담황색 액체 (13.0 g, 43%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H25Cl2NO4 [M + H]+: 390, 392 (3 : 2) 실측치 334, 336 [M + H - 56]+ (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.56 (m, 5H), 3.54-3.40 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 g:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.40 g, 3.58 mmol)의 교반 용액에 실온에서 데스-마르틴 시약 (1.80 g, 4.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 Na2S2O4 (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)로 켄칭하였다. 용액을 EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 10 (tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트)을 황색 액체 (1.30 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO4 [M + H - 56]+: 332, 334 (3 : 2) 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 5H), 3.26-3.10 (m, 1H), 2.45-2.22 (m, 2H), 1.93-1.57 (m, 2H), 1.51 (d, J = 5.8 Hz, 9H).
실시예 9. 중간체 11 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00097
단계 a:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (1.30 g, 3.35 mmol)(중간체 10, 실시예 8) 및 메틸 글리시네이트 히드로클로라이드 (0.640 g, 5.09 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.510 g, 5.04 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.42 g, 6.70 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 35% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세트산 염을 무색 액체로서 수득하였다 (1.00 g, 52%): LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2N2O5 [M + H]+: 461, 463 (3 : 2) 실측치 461, 463 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.88 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 3.76-3.54 (m, 2H), 3.54-3.37 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.31 (s, 3F).
단계 b:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세트산 (1.00 g, 1.74 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (10 mL) 중에 용해시키고, TEA (0.530 g, 5.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, EA (50 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 11 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 발포체 (0.550 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O2 [M + H]+: 329, 331 (3 : 2) 실측치 329, 331 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J = 13.3, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.52 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.3, 8.4 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H).
실시예 10. 중간체 12 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00098
단계 a:
DCM (5 mL) 중 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온 (중간체 11, 실시예 9)(0.550 g, 1.67 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (4.19 g, 16.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, TEA를 사용하여 PH 8로 염기성화시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 10 mM NH4HCO3) 중 36% ACN으로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 12 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온)를 회백색 고체 (0.250 g, 47%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H16Cl2N2O2 [M + H]+: 315, 317 (3 : 2) 실측치 315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 2.81-2.61 (m, 2H), 2.56-2.31 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H).
실시예 11. 중간체 13 ((7R,8aS)-7-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00099
단계 a:
DCM (20 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 히드로브로마이드 (2.00 g, 5.24 mmol) 및 TEA (1.59 g, 15.7 mmol)의 교반 용액에 Boc2O (1.14 g, 5.24 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (2.10 g, 조 물질): LCMS (ESI) 계산치 C18H22Cl2N2O4 [M + H]+: 401, 403 (3 : 2), 실측치 401, 403 (3 : 2).
단계 b:
DMF (40 mL) 중 tert-부틸 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (2.10 g, 5.23 mmol) 및 K2CO3 (1.45 g, 10.5 mmol)의 교반 용액에 실온에서 알릴 브로마이드 (0.760 g, 6.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (7R,8aS)-7-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (2.10 g, 조 물질): LCMS (ESI) 계산치 C21H26Cl2N2O4 [M + H]+: 441, 443 (3 : 2), 실측치 441, 443 (3 : 2).
단계 c:
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (7R,8aS)-7-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (2.00 g, 4.53 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 10 mM NH4HCO3) 중 60% ACN으로 용리시키면서 정제하여 중간체 13 ((7R,8aS)-7-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온)을 담황색 액체로서 수득하였다 (1.50 g, 3 단계에 걸쳐 66%): LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O2 [M + H]+: 341, 343 (3 : 2), 실측치 341, 343 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.09-5.95 (m, 1H), 5.43-5.30 (m, 2H), 4.59-4.44 (m, 2H), 4.30-4.14 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 12.7, 10.2 Hz, 1H), 2.24-2.06 (m, 2H).
실시예 12. 중간체 14 (8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온)
Figure pct00100
단계 a:
DMF (20.0 mL) 중 글리시드산 (0.668 g, 7.58 mmol) 및 HATU (3.17 g, 8.34 mmol)의 교반 용액에 실온에서 [(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메탄올(중간체 9, 실시예 8)(2.20 g, 7.58 mmol) 및 TEA (2.30 g, 22.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 희석하고, EA (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 반응물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 10 mM NH4HCO3) 중 33% ACN으로 용리시키면서 정제하여 [(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(옥시란-2-카르보닐)피페리딘-2-일]메탄올을 회백색 반고체로서 수득하였다 (1.10 g, 40%): LCMS (ESI) 계산치 C16H19Cl2NO4 [M + 1]+ 360, 362 (3 : 2) 실측치 360, 362 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.49-3.93 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.57 (m, 3H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.94-2.79 (m, 1H), 2.81-2.56 (m, 1H), 2.18-1.89 (m, 2H), 1.85-1.54 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 1H).
단계 b:
THF (10.0 mL) 중 [(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(옥시란-2-카르보닐)피페리딘-2-일]메탄올 (1.10 g, 3.05 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 t-BuOK (0.516 g, 4.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 중간체 14 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온)를 황색 액체 (0.450 g, 50%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H19Cl2NO4 [M + 1]+ 360, 362 (3 : 2) 실측치 360, 362 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 9.0, 1H), 6.96 (d, J = 9.0, 1H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 2H).
실시예 13. 중간체 15 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로인돌리진-5,7-디온)
Figure pct00101
단계 a:
DCM (400 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 b)(40.0 g, 95.7 mmol), TsCl (21.9 g, 115 mmol) 및 DMAP (3.51 g, 28.7 mmol)의 교반 용액에 TEA (26.6 g, 263 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 (300 mL)로 희석하였다. 수용액을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (42.5 g, 75%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H29Cl2NO6S [M + H - 100]+: 430, 432 (3 : 2) 실측치 430, 432 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.47-4.28 (m, 1H), 4.19-3.97 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.56 (m, 2H), 2.69 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26-2.07 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계 b:
DMSO (20 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (12.0 g, 22.6 mmol)의 교반 용액에 실온에서 KCN (2.95 g, 45.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 희석한 다음, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-2-(시아노메틸)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (3.50 g, 40%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H22Cl2N2O3 [M + H]+: 385, 387 (3 : 2) 실측치 385, 387 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.88-2.67 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 c:
진한 HCl (20 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-(시아노메틸)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9.30 g, 24.1 mmol)의 교반 용액에 실온에서 AcOH (4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되도록 한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서 DCM (20 mL), TEA (12.2 g, 121 mmol) 및 Boc2O (5.79 g, 26.6 mmol)를 조 생성물에 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.1% FA) 중 65% ACN으로 용리시키면서 정제하여 [(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]아세트산을 회백색 고체로서 수득하였다 (9.00 g, 92%): LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO5 [M + H]+: 404, 406 (3 : 2) 실측치 404, 406 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.28-3.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.17-2.87 (m, 1H), 2.63-2.30 (m, 3H), 1.51 (s, 9H).
단계 d:
DCM (50.0 mL) 중 [(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]아세트산 (9.00 g, 22.3 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(멜드럼산)(4.81 g, 33.4 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DMAP (4.08 g, 33.4 mmol) 및 EDCI (6.40 g, 33.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 수성 HCl (1M, 2 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (30 mL) 중에 용해시키고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(4-에톡시-2,4-디옥소부틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 액체 (9.00 g, 85%)로서 얻었다: LCMS (ESI) 계산치 C22H29Cl2NO6 [M + H]+: 474, 476 (3 : 2) 실측치 474, 476 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.29-3.99 (m, 4H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.55-3.36 (m, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.49-2.25 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 e:
DCM (40 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(4-에톡시-2,4-디옥소부틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9.00 g, 19.0 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에서 농축시켜 에틸 4-[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]-3-옥소부타노에이트를 황색 액체 (9.00 g, 조 물질)로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 후속 단계에서 직접 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2NO4 [M + H]+: 374, 376 (3 : 2) 실측치 374, 376 (3 : 2).
단계 f:
MeOH (50 mL) 중 에틸 4-[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]-3-옥소부타노에이트 (9.00 g, 24.1 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (16.7 g, 120 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 HCl (1M)을 사용하여 pH 7로 중화시키고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA로 용리시키면서 정제하여 중간체 15 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로인돌리진-5,7-디온)를 담황색 고체 (5.00 g, 80% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H15Cl2NO3 [M + H]+: 328, 330 (3 : 2) 실측치 328, 330 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.9, 1H), 6.81 (d, J = 9.0, 1H), 4.40-4.12 (m, 2H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.96-2.76 (m, 1H), 2.74-2.29 (m, 3H).
실시예 14. 중간체 16 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2,3,6,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온)
Figure pct00102
단계 a:
THF (400 mL) 중 메틸트리페닐포스파늄 브로마이드 (48.7 g, 136 mmol)의 용액에 t-BuOK (136 mL, 136 mmol, THF 중 1M)를 질소 분위기 하에 -10℃에서 30분 동안 적가하였다. 이어서 THF (50 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(17.0 g, 45.4 mmol)를 -10℃에서 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 0℃에서 켄칭하고, EA (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-에테닐피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 액체 (8.50 g, 43%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO3 [M + H - 56]+: 316, 318 (3 : 2), 실측치 316, 318 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.95-5.77 (m, 1H), 5.25-5.05 (m, 2H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 b:
DCM (36 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-에테닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.60 g, 9.67 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (9 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-에테닐피롤리딘을 황색 액체로서 수득하였고 (3.60 g, 조물질), 이것을 정제없이 후속 단계에서 바로 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H15Cl2NO [M + H]+: 272, 274 (3 : 2), 실측치 272, 274 (3 : 2).
단계 c:
DMF (30 mL) 중 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-에테닐피롤리딘 (3.60 g, 13.2 mmol) 및 TEA (4.02 g, 39.7 mmol)의 교반 용액에 실온에서 3-부텐산 (1.37 g, 15.9 mmol) 및 디에틸 시아노포스포네이트 (3.12 g, 17.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 실온에서 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 정제하여 1-[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-에테닐피롤리딘-1-일]부트-3-엔-1-온을 담황색 액체 (2.60 g, 2 단계에 걸쳐 79%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2NO2 [M + H]+: 340, 342 (3 : 2), 실측치 340, 342 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.11-5.82 (m, 2H), 5.36-5.07 (m, 4H), 4.73-4.34 (m, 1H), 4.18-3.94 (m, 2H), 3.92-3.59 (m, 4H), 3.16 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59-2.23 (m, 2H).
단계 d:
DCM (26 mL) 중 1-[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-에테닐피롤리딘-1-일]부트-3-엔-1-온 (2.60 g, 7.64 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 그럽스(Grubbs) 2세대 촉매 (0.260 g, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA로 용리시키면서 정제하여 중간체 16 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2,3,6,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온)을 갈색 고체 (2.20 g, 74%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H15Cl2NO2 [M + H]+: 312, 314 (3 : 2), 실측치 312, 314 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.94-5.82 (m, 2H), 4.33-4.20 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H).
실시예 15. 중간체 17 ((2R,8aR)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온)
Figure pct00103
단계 a:
톨루엔 (15 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2,3,6,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온 (중간체 16, 실시예 14)(2.20 g, 7.05 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 DBU (10 mL, 66.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA로 용리시키면서 정제하여 중간체 17 ((2R,8aR)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온)을 회백색 고체 (1.50 g, 61%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H15Cl2NO2 [M + H]+: 312, 314 (3 : 2), 실측치 312, 314 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 4.28-4.11 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H).
실시예 16. 중간체 18 ((6R,7aR)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로피롤리진-3-온)
Figure pct00104
단계 a:
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(2.00 g, 5.34 mmol)의 용액에 메틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)아세테이트 (1.79 g, 5.34 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (1.65 g, 72%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H25Cl2NO5 [M + Na]+: 452, 454 (3 : 2), 실측치 452, 454 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 4.68-4.34 (m, 1H), 4.26-4.03 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.80-3.70 (m, 2H), 2.45-2.16 (m, 1H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계 b:
MeOH (6 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.450 g, 1.05 mmol)의 교반 용액에 PtO2 (50.0 mg, 0.220 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 탈기하고, 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 4시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2R,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 액체 (0.450 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H27Cl2NO5 [M + H]+: 432, 434 (3 : 2), 실측치 432, 434 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.11-3.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80-3.62 (m, 5H), 2.46-2.14 (m, 5H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.7 Hz, 9H).
단계 c:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (2R,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 1.16 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1.50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (15 mL) 중에 용해시키고, TEA (3 mL, 21.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 65% ACN으로 용리시키면서 정제하여 중간체 18 ((6R,7aR)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로피롤리진-3-온)을 담황색 고체 (0.250 g, 72%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO2 [M + H]+: 300, 302 (3 : 2), 실측치 300, 302 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H).
실시예 17. 중간체 19 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-헥사히드로피롤리진-2-카르복실산)
Figure pct00105
단계 a:
ACN (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(1.00 g, 2.67 mmol), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(멜드럼산)(0.380 g, 2.67 mmol) 및 에티딘 (0.67 g, 2.67 mmol)의 교반 용액에 실온에서 L-프롤린 (31.0 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (10 mL)로 희석하고, 이어서 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 액체 (1.20 g, 89%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H29Cl2NO7 [M + H]+: 502, 504 (3 : 2), 실측치 502, 504 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.94-4.76 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.73 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계 b:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 2.39 mmol) 및 TFA (1 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (3 mL)로 용해시키고, TEA (1 mL)를 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 35% ACN으로 용리시키면서 정제하여 중간체 19 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-헥사히드로피롤리진-2-카르복실산)를 담황색 액체 (0.780 g, 95%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H15Cl2NO4 [M + H]+: 344, 346 (3 : 2), 실측치 344, 346 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.88-4.62 (m, 1H), 4.58-4.37 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 1H), 4.00-3.63 (m, 5H), 3.41-3.24 (m, 1H), 2.87-2.67 (m, 1H), 2.40-2.09 (m, 2H), 1.99-1.70 (m, 1H).
실시예 18. 중간체 20 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(히드록시메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온)
Figure pct00106
단계 a:
DCM (25 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-에테닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 16 단계 a)(3.30 g, 8.86 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 m-CPBA (4.59 g, 26.6 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 포화 수성 Na2S2O3 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (3 x 30 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 액체 (3.50 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO4 [M + Na]+: 410, 412 (3 : 2), 실측치 410, 412 (3 : 2).
단계 b:
MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.30 g, 8.50 mmol) 및 TsOH (0.150 g, 0.850 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 중간체 20 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(히드록시메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온)을 담황색 고체 (1.70 g, 2 단계에 걸쳐 57%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO4 [M + H]+: 332, 334 (3 : 2), 실측치 332, 334 (3 : 2);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9, 1H), 4.88-4.48 (m, 1H), 4.42-4.27 (m, 1H), 4.16-3.80 (m, 7H), 3.49-3.36 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.11-1.87 (m, 1H).
실시예 19-108은 본원에 개시된 화학식 I의 대표적인 화합물의 합성을 기재한다.
실시예 19. 화합물 1 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00107
단계 a:
DMF (1.00 mL) 중 글리콜산 (9 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 실온에서 EDCI (32 mg, 0.17 mmol) 및 HOBT (23 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, TEA (34 mg, 0.33 mmol) 및 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온 (중간체 6, 실시예 5)(35 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스셀렉트(Xselect) CSH OBD, 칼럼 30 x 150 mm, 5um; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내 17% B에서 45% B; 검출기: UV 220nm; 체류 시간: 6.97분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 1 ((8R,9aR)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 고체 (15.6 mg, 38%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O4 [M + H]+: 373, 375 (3 : 2), 실측치 373, 375 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 3.87 (m, 5H), 3.82 - 3.42 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.52 - 2.34 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 2H); (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.41-3.87 (m, 5H), 3.86-3.39 (m, 3H), 2.76 (td, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 2.54-2.32 (m, 2H), 1.83-1.54 (m, 2H).
실시예 20. 화합물 2 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시에틸)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00108
단계 a:
ACN (1 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 히드로브로마이드 (중간체 8, 실시예 7)(30 mg, 0.10 mmol) 및 2-브로모에탄올 (50 mg, 0.39 mmol)의 교반 혼합물에 DIEA (38 mg, 0.30 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내 15% B에서 40% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.92분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 2 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시에틸)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)를 회백색 고체 (15 mg, 41%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O3 [M + H]+: 345, 347 (3 : 2), 실측치: 345, 347 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46-4.29 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 1H), 4.03-3.83 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 3H), 3.39 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.85-2.67 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 1H), 2.22 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H).
실시예 21. 화합물 3-11, 14-17, 19-25, 27-29, 31-35, 37-42, 44-45, 47-49, 51, 53-54, 56 및 58-59
하기 화합물을 화합물 1 (실시예 19) 또는 화합물 2 (실시예 20)의 것과 유사한 방식으로, 및/또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조하였다.
표 1
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
실시예 22. 화합물 61 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-히드록시헥사히드로인돌리진-5(1H)-온 이성질체 1) 및
화합물 62 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-히드록시헥사히드로인돌리진-5(1H)-온 이성질체 2)
Figure pct00120
단계 a:
DCM (60 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 b)(6.6 g, 17.541 mmol, 1.00 당량), TsCl (3.68 g, 19.295 mmol, 1.10 당량) 및 DMAP (214 mg, 1.754 mmol, 0.10 당량)의 교반 용액에 실온에서 TEA (3.55 g, 35.081 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (3 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.6 g, 64%)를 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H29Cl2NO6S [M + H]+: 530, 532 (3 : 2), 실측치 530, 532 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43-4.42 (m, 1H), 4.21-3.95 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 3H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 4H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계 b:
DMSO (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 1.885 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 실온에서 KCN (245 mg, 3.770 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaHCO3 (포화, 100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE/EA (3 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-2-(시아노메틸)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.4 g, 47%)를 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H22Cl2N2O3 [M + H]+: 385, 387 (3 : 2), 실측치 385, 387 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.88-.67 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 c:
HCl (20 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-(시아노메틸)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 5.191 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 실온에서 AcOH (4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물에 DCM (20 mL), TEA (2.63 g, 25.991 mmol, 5.01 당량), 및 Boc2O (2.27 g, 10.382 mmol, 2.00 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 물 (플러스 0.1% FA) 중 65% ACN 으로 용리시키면서 정제하여 [(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]아세트산 (1.8 g, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO5 [M + H]+: 404, 406 (3 : 2), 실측치 404, 406 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.29-4.02 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84-3.59 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 1H), 2.67-2.30 (m, 3H), 1.51 (s, 9H).
단계 d:
DCM (10 mL) 및 멜드럼 산 (0.59 g, 4.081 mmol, 1.50 당량) 중 [(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]아세트산 (1.1 g, 2.721 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 실온에서 DMAP (0.66 g, 5.442 mmol, 2.00 당량) 및 EDCI (0.78 g, 4.081 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (10 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 TsOH (243 mg, 1.36 mmol, 0.50 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 65% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(4-에톡시-2,4-디옥소부틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 77%)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H29Cl2NO6 [M + H]+: 474, 476 (3 : 2), 실측치 474, 476 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.29-3.99 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.57 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.49-2.15 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.31-1.28 (m, 3H).
단계 e:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(4-에톡시-2,4-디옥소부틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.632 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켜 에틸 4-[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]-3-옥소부타노에이트 (300 mg, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2NO4 [M + H]+: 374, 376 (3 : 2), 실측치 374, 376 (3 : 2).
단계 f:
MeOH (3 mL) 중 에틸 4-[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]-3-옥소부타노에이트 (300 mg, 0.802 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 LiOH.H2O (67 mg, 1.603 mmol, 2.00 당량) 및 H2O (1.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로인돌리진-5,7-디온 (90 mg, 34%)을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H15Cl2NO3 [M + H]+: 328, 330 (3 : 2), 실측치 328, 330 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.30-4.05 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.40-3.23 (m, 2H), 2.90-2.61 (m, 2H), 2.58-2.28 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 1H).
단계 g:
DCM (1.00 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로인돌리진-5,7-디온 (300 mg, 0.609 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.9 mL, 10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 물 (플러스 10 mmol/L NH4HCO3) 중 20% ACN으로 용리시켜 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로인돌리진-5,7-디온 (180 mg, 58%)을 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H13Cl2NO3 [M + H]+: 314, 316 (3 : 2), 실측치 314, 316 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.29-7.24 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.50-4.04 (m, 3H), 3.91-3.71 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.63-2.30 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 1H).
단계 h:
THF (2 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로인돌리진-5,7-디온 (180 mg, 0.516 mmol, 1.00 당량, 90%)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (39 mg, 1.026 mmol, 1.99 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 키랄-HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK) IE, 2*25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex (0.1% FA), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 20 B에서 20 B; 220/254 nm)을 사용하여 정제하였다. 체류 시간: 6.98분 및 8.68분. 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 화합물 61 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-히드록시-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1) (10 mg, 2%)로서 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO3 [M + H]+: 316, 318 (3 : 2), 실측치 316, 318 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H).
보다 느리게 용리하는 이성질체를 화합물 62 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-히드록시-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 2)(45 mg, 43%)로서 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO3 [M + H]+: 316, 318 (3 : 2), 실측치 316, 318 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 1H).
실시예 23. 화합물 63-64를 본원에 개시된 실시예와 유사한 방식으로 및/또는 관련 기술분야에 공지된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00121
실시예 24. 화합물 65-78을 본원에 개시된 실시예와 유사한 방식으로 및/또는 관련 기술분야에 공지된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
실시예 25. 화합물 57 ((3R,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온) 및 화합물 36 (3R,8S,9aR)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온
Figure pct00127
단계 a:
DMF (2 mL) 중 (4R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실산 (0.180 g, 0.74 mmol) 및 HATU (0.280 g, 0.74 mmol)의 교반 용액에 [4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메탄올(시스, 라세미)(0.190 g, 0.67 mmol) 및 TEA (0.140g, 1.34 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 역상 크로마토그래피에 의해 0.05% TFA 수용액 중 55% ACN으로 용리시키면서 직접 정제하여 tert-부틸 (4R)-4-[4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (시스, 2종의 부분입체이성질체의 혼합물)(0.230 g, 71%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O3 [M + H]+: 517, 519 (3 : 2) 실측치 517, 519 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.94-4.64 (m, 1H), 4.56-4.12 (m, 3H), 4.12-3.90 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 4H), 3.72-3.30 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.64-2.28 (m, 1H), 2.24-1.95 (m, 3H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 3H), 1.52-1.47 (m, 9H).
단계 b:
DCM (1.00 mL) 중 tert-부틸 (4R)-4-[4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (0.230 g, 0.44 mmol)의 교반 용액에 실온에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.280 g, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 수성 Na2SO3 (1 mL)로 켄칭하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 0.05% TFA 수용액 중 70% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (4R)-4-[4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피페리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (시스, 2종의 이성질체의 혼합물)를 황색 오일 (0.150 g, 65%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C24H32Cl2N2O6 [M + 1]+ 515, 517 (3 : 2) 실측치 515, 517 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 6.82-6.73 (m, 1H), 4.99-4.79 (m, 1H), 4.58-4.41 (m, 1H), 4.38-4.19 (m, 2H), 4.19-3.93 (m, 1H), 3.94-3.65 (m, 4H), 3.63-3.26 (m, 1H), 2.66-2.32 (m, 1H), 2.35-1.76 (m, 3H), 1.79-1.64 (m, 3H), 1.63-1.40 (m, 12H).
단계 c:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (4R)-4-[4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(디히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (0.150 g, 0.29 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-1H,6H,7H,8H,9H,9aH-피리도[1,2-a]피라진-4-온 (시스, 2종의 이성질체의 혼합물)을 황색 오일 (0.110 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O3 [M + 1]+ 357, 359 (3 : 2) 실측치 357, 359 (3 : 2).
단계 d:
MeOH (2 mL) 중 8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-1H,6H,7H,8H,9H,9aH-피리도[1,2-a]피라진-4-온 (시스, 2종의 이성질체의 혼합물)(0.110 g, 0.31 mmol)의 교반 용액에 실온에서 PtO2 (20 mg)를 첨가하였다. 반응물을 H2 (1.5 atm) 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 0.05% TFA 수용액 중 26% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (3R)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온 (시스, 2종의 이성질체의 혼합물)을 황색 오일로서 수득하였다 (80.0 mg, 72%): LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O3 [M + 1]+ 359, 361 (3 : 2) 실측치 359, 361 (3 : 2).
단계 e:
DCM (2 mL) 중 (3R)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온 (시스, 2종의 이성질체의 혼합물)(80.0 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.560 g, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 um,19 x 150 mm; 이동상 A:물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 내에 28% B에서 40% B; 검출기: UV: 254/220 nm; 체류 시간: 6.30분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (3R,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온 (시스, 2종의 이성질체의 혼합물)을 회백색 고체 (18.0 mg, 23%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O3 [M + 1]+ 345, 347 (3 : 2) 실측치 345, 347 (3 : 2).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84-4.67 (m, 1H), 4.21-3.96 (m, 3H), 3.93-3.68 (m, 2H), 3.68-3.47 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.90-2.72 (m, 1H), 2.62-2.34 (m, 2H), 1.91-1.61 (m, 2H).
단계 f:
3R)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온 (시스, 2종의 이성질체의 혼합물)(12 mg, 0.04 mmol)을 키랄 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IG, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.2% IPA)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 14분 내 20% B에서 20% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간 1:7.51분; 체류 시간 2:11.52분을 사용하여 분리하였다. 7.51분에서 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 수득하여 화합물 57 ((3R,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 고체 (1.9 mg, 16%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O3 [M + H]+: 345, 347 (3 : 2) 실측치 345, 347 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.72-3.54 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 1H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.53-2.24 (m, 2H), 1.66 (t, J = 11.9 Hz, 2H). 11.52분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 수득하여 화합물 36 ((3R,8S,9aR)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 고체 (2.6 mg, 21%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O3 [M + H]+: 345, 347 (3 : 2) 실측치 345, 347 (3 : 2);1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.53-2.39 (m, 1H), 1.60 (dt, J = 13.2, 3.4 Hz, 2H).
실시예 26. 화합물 46 ((3S,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸옥타히드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00128
단계 a:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 10, 실시예 8)(200 mg, 0.51 mmol) 및 메틸 L-알라니네이트 (63.0 mg, 0.620 mmol)의 교반 용액에 TEA (100 mg, 1.03 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (330 mg, 1.54 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-([(2S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일]아미노]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (180 mg, 73%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H32Cl2N2O5 [M + H]+: 475, 477 (3 : 2) 실측치 475, 477 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.72-3.59 (m, 1H), 3.55-3.33 (m, 2H), 3.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.48 (d, J = 3.8 Hz, 3H).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-([(2S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일]아미노]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하고, 물 (10 mL)로 희석하고, EA (3 x 10 mL)로 각각 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 (2S)-2-([(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메틸]아미노)프로파노에이트를 황색 오일 (0.20 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H24Cl2N2O3 [M + H]+: 375, 377 (3 : 2) 실측치 375, 377 (3 : 2).
단계 c:
EtOH (2 mL) 중 메틸 (2S)-2-([(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메틸]아미노)프로파노에이트 (200 mg, 0.53 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TEA (160 mg, 1.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 10 mM NH4HCO3) 중 55% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (3S,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-메틸-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온을 황색 오일 (50.0 mg, 38%, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O2 [M + H]+: 343, 345 (3 : 2) 실측치 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.61 (td, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 2.48-2.27 (m, 2H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 d:
DMF (1 mL) 중 글리콜산 (16.0 mg, 0.22 mmol), HOBT (29.0 mg, 0.22 mmol), 및 EDCI (42.0 mg, 0.219 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (3S,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-메틸-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온 (50 mg, 0.15 mmol) 및 TEA (44.0 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (3S,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온을 황색 오일 (90 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H22Cl2N2O4 [M + H]+: 401, 403 (3 : 2) 실측치 401, 403 (3 : 2).
단계 e:
DCM (1 mL) 중 (3S,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 (90.0 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.25 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 20%에서 49%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.58분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 46 ((3S,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 고체 (8.7 mg, 2 단계에 걸쳐 15%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N2O4 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2) 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.65-4.40 (m, 1H), 4.40-4.14 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.75-3.52 (m, 2H), 3.09-2.64 (m, 1H), 2.57-2.38 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 1H), 1.83-1.52 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H).
실시예 27. 화합물 12 ((3R,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸옥타히드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00129
(3R,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온을 메틸 D-알라니네이트를 사용하여 상기 실시예와 동일한 방법에 의해 제조하였다.
DCM (1 mL) 중 (3R,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 (70.0 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.25 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 20%에서 48%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 7.13 분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 12 ((3R,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 고체로서 수득하였다 (6.6 mg, 15% 전체 2 단계): LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N2O4 [M + H]+: 387, 389 (3 :2) 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.74-4.54 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.94-3.66 (m, 2H), 3.62 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.60-2.33 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H).
실시예 28. 화합물 83 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-1-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 1) 및 화합물 84 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-1-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 2)
Figure pct00130
단계 a:
MeOH (20 mL) 및 H2O (1.00 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.00 g, 4.78 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O (600 mg, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 포화 수성 시트르산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-카르복실산을 담황색 고체로서 수득하였다 (1.90 g, 89%): LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO5 [M + H]+: 404, 406 (3 : 2), 실측치 404, 406 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.47 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 b:
DMF (10 mL) 중 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-카르복실산 (1.00 g, 2.47 mmol), EDCI (710 mg, 3.71 mmol) 및 HOBT (500 mg, 3.71 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 실온에서 TEA (1.03 mL, 10.19 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (480 mg, 4.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3h 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 이어서 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA/PE (1/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (400 mg, 36%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H28Cl2N2O5 [M + H]+: 447, 449 (3 : 2), 실측치 447, 449 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.86-4.52 (m, 1H), 4.17-3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.66-2.36 (m, 1H), 2.14-1.77 (m, 3H), 1.49 (s, 9H).
단계 c:
THF (4 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.89 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 MeMgBr (3.58 mL, 3.58 mmol, THF 중 1M)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S,4R)-2-아세틸-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.36 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H25Cl2NO4 [M + H]+: 402, 404 (3 : 2) 실측치 402, 404 (3 : 2).
단계 d:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-아세틸-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (360 mg, 0.90 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 1-[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]에타논을 담황색 오일 (280 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H17Cl2NO2 [M + H]+: 302, 304 (3 : 2) 실측치 302, 304 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.16 (td, J = 13.1, 3.3 Hz, 1H), 2.65-2.43 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.82 (d, J = 14.3 Hz, 1H).
단계 e:
DMF (3 mL) 중 [(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세트산 (240 mg, 1.39 mmol) 및 HATU (530 mg, 1.39 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.39 mL, 3.82 mmol) 및 1-[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]에타논 (280 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[2-[(2S,4R)-2-아세틸-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸]카르바메이트를 황색 오일 (500 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H28Cl2N2O5 [M + H]+: 459, 461 (3 : 2) 실측치 459, 461 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 1H), 2.52-2.32 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 f:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(2S,4R)-2-아세틸-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸]카르바메이트 (500 mg, 1.09 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 염기성화시켰다. 이어서 생성된 혼합물을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-메틸-3H,6H,7H,8H,9H,9aH-피리도[1,2-a]피라진-4-온을 담황색 오일 (360 mg, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O2 [M + H]+: 341, 343 (3 : 2), 실측치 341, 343 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.74 (td, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.06 (t, J = 1.7 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 13.3 Hz, 1H).
단계 g:
MeOH (2 mL) 중 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-메틸-3H,6H,7H,8H,9H,9aH-피리도[1,2-a]피라진-4-온 (360 mg, 1.06 mmol)의 용액에 실온에서 PtO2 (24.0 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 물 (플러스 0.05% TFA) 중 32% MeCN으로 용리시키면서 정제하여, (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-메틸-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온; 트리플루오로아세트산을 담황색 오일 (300 mg, 73%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O2 [M + H]+: 343, 345 (3 : 2), 실측치 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65-4.51 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.68-3.55 (m, 3H), 3.26-3.11 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 h:
DMF (3 mL) 및 HATU (580 mg, 1.53 mmol) 중 메톡시아세트산 (120 mg, 1.33 mmol)의 용액에 실온에서 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-메틸-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온 (350 mg, 1.02 mmol) 및 TEA (310 mg, 3.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (40 mL)에 붓고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (4 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 25% B에서 55% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간 1:6.35분; 체류 시간 2:6.55분을 사용하여 정제하였고; 6.35분에서 보다 빠르게-용리하는 거울상이성질체를 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시아세틸)-1-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 1을 담황색 발포체 (80.0 mg, 25%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H24Cl2N2O4 [M + H]+: 415, 417 (3 : 2), 실측치 415, 417 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.65-5.18 (m, 1H), 5.03-4.60 (m, 2H), 4.56-3.89 (m, 3H), 3.86-3.61 (m, 4H), 3.59-3.19 (m, 4H), 2.67 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.44-2.17 (m, 2H), 1.62 (dd, J = 38.6, 13.0 Hz, 2H), 1.50-1.23 (m, 3H). 6.55분에서 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시아세틸)-1-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 2로서 담황색 발포체로서 수득하였다 (80 mg, 25%): LCMS (ESI) 계산치 C19H24Cl2N2O4 [M + H]+: 415, 417 (3 : 2) 실측치 415, 417 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.67-5.19 (m, 1H), 4.97-4.60 (m, 2H), 4.41-3.93 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.47 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.76 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.45-2.07 (m, 2H), 1.63 (dd, J = 54.4, 13.0 Hz, 2H), 1.39-1.16 (m, 3H).
단계 i:
DCM (2 mL) 중 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시아세틸)-1-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 1 또는 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시아세틸)-1-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 2 (80.0 mg, 0.19 mmol)의 용액에 실온에서 BBr3 (0.15 mL, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 23% B에서 50% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-1-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 1 및 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-1-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 2 둘 다에 대해 4.15분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 83 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-1-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 1)을 회백색 고체 (33.4 mg, 45%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N2O4 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2) 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.79-4.65 (m, 2H), 4.37-4.17 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.95-3.66 (m, 2H), 3.50 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.80 (td, J = 13.0, 2.9 Hz, 1H), 2.54-2.34 (m, 2H), 1.71 (dd, J = 35.1, 12.6 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.47-1.32 (m, 3H).
목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 84 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-1-메틸-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 2)를 회백색 고체로서 수득하였다 (41.4 mg, 56%): LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N2O4 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2) 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85-4.59 (m, 2H), 4.41-4.10 (m, 3H), 3.90-3.57 (m, 3H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.56-2.35 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 29.2, 13.1 Hz, 2H), 1.39-1.19 (m, 3H).
실시예 29. 화합물 85 ((3S,7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00131
단계 a:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(500 mg, 1.34 mmol) 및 D-알라닐 에스테르 히드로클로라이드 (370 mg, 2.65 mmol)의 교반 용액에 TEA (340 mg, 3.36 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (570 mg, 2.69 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-([(2S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일]아미노]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (300 mg, 48%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2N2O5 [M + H]+ 461, 463 (3 : 2) 실측치 461, 463 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.31-4.10 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.71 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.24-2.90 (m, 1H), 2.53-2.33 (m, 2H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H).
단계 b:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-([(2S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일]아미노]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.65 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (5 mL) 중에 용해시키고, TEA (200 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각되도록 한 후, 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 용액을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (3S,7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온을 황색 오일 (220 mg, 95%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O2 [M + H]+ 329, 331 (3 : 2) 실측치 329, 331 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.64-3.48 (m, 4H), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 3H).
단계 c:
DCM (3 mL) 중 (3S,7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (120 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (550 mg, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 12% ACN으로 용리시키면서 정제하여 화합물 85 ((3S,7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온)를 담황색 오일 (80.0 mg, 51%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H16Cl2N2O2 [M + H]+ 315, 317 (3 : 2) 실측치 315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.26-4.04 (m, 2H), 3.84-3.58 (m, 2H), 3.27-3.07 (m, 2H), 2.54-2.18 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 3H).
실시예 30. 화합물 60 ((3S,7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00132
DMF (2 mL) 중 글리콜산 (12.0 mg, 0.159 mmol), EDCI (36.0 mg, 0.19 mmol) 및 HOBT (26.0 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (3S,7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (화합물 85, 실시예 29)(50.0 mg, 0.16 mmol) 및 TEA (40.0 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (0.5 mL)로 켄칭하고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 20% B에서 40% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.73분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 60 ((3S,7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 고체 (14.5 mg, 24%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O4 [M + H]+ 373, 375 (3 : 2) 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45-4.21 (m, 4H), 4.21-4.10 (m, 2H), 4.01-3.70 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.44-2.09 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 31. 화합물 87 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-1-메틸헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4 (1H)-온 이성질체 1) 및 화합물 88 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-1-메틸헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4 (1H)-온 이성질체 2)
Figure pct00133
단계 a:
MeOH (20 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (중간체 7, 실시예 6)(2.00 g, 4.95 mmol)의 교반 용액에 실온에서 H2O (1 mL) 중 LiOHㆍH2O (620 mg, 14.84 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 시트르산 (30 mL)을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-카르복실산을 회백색 발포체로서 수득하였다 (1.60 g, 83%): LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2NO5 [M + Na]+: 412, 414 (3 : 2) 실측치 412, 414 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.58-4.39 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 3.92-3.73 (m, 5H), 3.01-2.65 (m, 1H), 2.57-2.35 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계 b:
DMF (15 mL) 중 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-카르복실산 (1.40 g, 3.59 mmol)의 용액에 실온에서 EDCI (1.03 g, 5.38 mmol) 및 HOBT (720 mg, 5.38 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (700 mg, 7.18 mmol) 및 TEA (3 mL, 24.6 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (80 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (1/4)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.10 g, 71%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H26Cl2N2O5 [M + H]+: 433, 435 (3 : 2) 실측치 433, 435 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.82 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.64-2.35 (m, 2H), 1.47 (d, J = 11.1 Hz, 9H).
단계 c:
THF (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.10 g, 2.54 mmol)의 용액에 0℃에서 MeMgBr (7.62 mL, 7.614 mmol, THF 중 1M 용액)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S,4R)-2-아세틸-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (630 mg, 89%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO4 [M + Na]+: 410, 412 (3 : 2), 실측치 410, 412 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.93 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.87-3.68 (m, 4H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.22 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 11.7 Hz, 9H).
단계 d:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-아세틸-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (630 mg)의 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 1-[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]에타논을 담황색 오일 (470 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H15Cl2NO2 [M + H]+: 288, 290 (3 : 2) 실측치 288, 290 (3 : 2).
단계 e:
DMF (5 mL) 중 [(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세트산 (390 mg, 2.20 mmol) 및 HATU (840 mg, 2.20 mmol)의 용액에 실온에서 1-[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]에타논 (420 mg, 1.47 mmol) 및 TEA (0.6 mL, 6.05 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)에 붓고, 이어서 EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (4 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA/PE (3/2)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[2-[(2S,4R)-2-아세틸-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]카르바메이트를 회백색 고체 (580 mg, 2 단계에 걸쳐 80%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H26Cl2N2O5 [M + H]+: 445, 447 (3 : 2) 실측치 445, 447 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.08-3.89 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.51-2.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (d, J = 5.2 Hz, 9H).
단계 f:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(2S,4R)-2-아세틸-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]카르바메이트 (580 mg, 1.31 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-메틸-3H,6H,7H,8H,8aH-피롤로[1,2-a]피라진-4-온을 담황색 오일 (660 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H16Cl2N2O2 [M + H]+: 327, 329 (3 : 2) 실측치 327, 329 (3 : 2).
단계 g:
MeOH (5 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-메틸-3H,6H,7H,8H,8aH-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (660 mg, 2.02 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaBH4 (150 mg, 4.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NH4Cl로 희석하고 (20 mL), EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온을 담황색 오일 (380 mg, 2 단계에 걸쳐 88%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O2 [M + H]+: 329, 331 (3 : 2) 실측치 329, 331 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 12.9, 8.9 Hz, 1H), 4.46-4.25 (m, 2H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.95-3.72 (m, 6H), 3.67-3.46 (m, 1H), 2.40-2.14 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 6.3, 4.9 Hz, 3H).
단계 h:
DMF (8 mL) 중 메톡시아세트산 (150 mg, 1.64 mmol) 및 HATU (620 mg, 1.64 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물에 실온에서 TEA (1 mL, 7.12 mmol) 및 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (360 mg, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석하고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시아세틸)-1-메틸-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온을 담황색 오일 (350 mg, 80%)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H22Cl2N2O4 [M + H]+: 401, 403 (3 : 2) 실측치 401, 403 (3 : 2).
단계 i:
DCM (10 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시아세틸)-1-메틸-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (300 mg, 0.75 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (5 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH (5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 선파이어(SunFire) 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 150 mm 5 μm 10 nm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 11분 내 23% B에서 48% B; UV: 검출기 220 nm; 체류 시간 1:10.05분, 체류 시간 2 10.6분을 사용하여 정제하였다. 10.05분에서 목적 생성물을 함유하는 분획, 화합물 87 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-1-메틸-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 1)을 회백색 고체로서 수득하였다 (35 mg, 12.54%): LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O4 [M + H]+: 373, 375 (3 : 2), 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43-4.15 (m, 3H), 4.07-3.79 (m, 6H), 2.98-2.81 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.33 (d, J = 5.2 Hz, 3H); 10.60분에 목적 생성물을 함유하는 분획, 화합물 88 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-1-메틸-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 2)을 회백색 고체로서 수득하였다 (55 mg, 19.71%): LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O4 [M + H]+: 373, 375 (3 : 2), 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43-4.15 (m, 4H), 4.14-4.02 (m, 1H), 4.01-3.85 (m, 2H), 3.83-3.66 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.40 (dt, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 32. 화합물 18 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온)
Figure pct00134
단계 a:
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(1.90 g, 5.08 mmol) 및 메틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (500 mg, 1.39 mmol)의 교반 용액에 TEA (430 mg, 4.25 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (600 mg, 2.83 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-[[(3-메톡시-3-옥소프로필)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (300 mg, 48%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2N2O5 [M + H]+ 461, 463 (3 : 2) 실측치 461, 463 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.69 (m, 6H), 3.46-3.36 (m, 3H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.51-2.36 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-[[(3-메톡시-3-옥소프로필)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.26 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (3 mL) 중에 용해시키고, LiOHㆍH2O (33.0 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, HATU (200 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-옥타히드로피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온을 황색 오일 (30.0 mg, 35%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O2 [M + H]+ 329, 331 (3 : 2) 실측치 329, 331 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 5H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.31-3.16 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H).
단계 c:
DCM (1 mL) 중 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-옥타히드로피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온 (30.0 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (91.0 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 20% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-옥타히드로피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온 트리플루오로아세트산을 무색 오일 (30.0 mg, 77%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H16Cl2N2O2 [M + H]+ 315, 317 (3 : 2) 실측치 315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.70-3.43 (m, 4H), 3.31-3.18 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.56-2.41 (m, 1H), 2.36-2.16 (m, 1H).
단계 d:
DMF (1 mL) 중 글리콜산 (6 mg, 0.08 mmol), HOBT (11.0 mg, 0.08 mmol) 및 EDCI (16.0 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-옥타히드로피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온 트리플루오로아세트산 (30.0 mg, 0.07 mmol) 및 TEA (21.0 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (0.5 mL)로 켄칭하고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 15% B에서 45% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.98분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 18 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온을 회백색 고체 (8.7 mg, 33%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O4 [M + H]+ 373, 375 (3 : 2) 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77-4.58 (m, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 4.17-3.75 (m, 5H), 3.30-2.94 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.78-2.57 (m, 3H), 2.43-2.26 (m, 1H).
실시예 33. 화합물 90 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(2-히드록시아세틸)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀-5-온)
Figure pct00135
단계 a:
THF (5 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스파늄 클로라이드 (770 mg, 2.23 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 t-BuOK (2.22 mL, 2.22 mmol, THF 중 1M)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 THF (1 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(420 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 70% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시에테닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (300 mg, 59%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H25Cl2NO4 [M + H]+ 402, 404 (3 : 2) 실측치 402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.39 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 4.85-4.58 (m, 1H), 4.58-4.20 (m, 1H), 4.14-3.68 (m, 4H), 3.66-3.46 (m, 4H), 2.91-2.16 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 9H).
단계 b:
아세톤 (5 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시에테닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.75 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TsOHㆍH2O (71.0 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (300 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO4 [M + H]+ 388, 340 (3 : 2) 실측치 388, 340 (3 : 2);
단계 c:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.54 mmol) 및 메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (140 mg, 1.08 mmol)의 교반 용액에 TEA (160 mg, 1.62 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (340 mg, 1.62 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 35% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[2-[(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]에틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (110 mg, 두 단계에 걸쳐 48%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2N2O5 [M + H]+ 461, 463 (3 : 2) 실측치 461, 463 (3 : 2);
단계 d:
DMF (2 mL) 중 메톡시아세트산 (43.0 mg, 0.48 mmol) 및 HATU (180 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 실온에서 [2-[(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]에틸](2-메톡시-2-옥소에틸)아미닐 (110 mg, 0.24 mmol) 및 TEA (72.0 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[2-[2-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)아세트아미도]에틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (50.0 mg, 39%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl2N2O7 [M + H]+ 533, 535 (3 : 2) 실측치 533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.44-3.98 (m, 6H), 3.95-3.70 (m, 8H), 3.55-3.41 (m, 4H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.10-1.63 (m, 4H), 1.58-1.46 (m, 9H).
단계 e:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[2-[2-메톡시-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)아세트아미도]에틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 물 (0.5 mL) 중 LiOH H2O (20.0 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 (N-[2-[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]에틸]-2-메톡시아세트아미도)아세트산을 황색 고체 (50.0 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H24Cl2N2O5 [M + H]+ 419, 421 (3 : 2) 실측치 419, 421 (3 : 2).
단계 f:
DMF (0.50 mL) 중 (N-[2-[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]에틸]-2-메톡시아세트아미도)아세트산 (50.0 mg, 0.12 mmol) 및 HATU (45.0 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (0.2 mL)로 켄칭하였다. 반응 용액을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 35% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-(2-메톡시아세틸)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀-5-온을 담황색 오일로서 수득하였다 (25.0 mg, 2 단계에 걸쳐 65%): LCMS (ESI) 계산치 C18H22Cl2N2O4 [M + H]+ 401, 403 (3 : 2) 실측치 401, 403 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.45-3.98 (m, 6H), 3.97-3.67 (m, 7H), 3.60-3.37 (m, 4H), 2.10-1.86 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 1H).
단계 g:
DCM (1 mL) 중 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-(2-메톡시아세틸)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀-5-온 (25.0 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (94.0 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스셀렉트(Xselect) CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내 15% B에서 45% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.92분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 90 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(2-히드록시아세틸)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀-5-온)을 회백색 고체 (7.8 mg, 34%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O4 [M + H]+ 373, 375 (3 : 2) 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47-3.97 (m, 8H), 3.86-3.67 (m, 2H), 3.10-2.65 (m, 1H), 2.35-1.85 (m, 3H).
실시예 34. 화합물 91 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-4-메틸옥타히드로-5H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온 이성질체 1) 및
화합물 92 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-4-메틸옥타히드로-5H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온 이성질체 2)
Figure pct00136
단계 a:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(300 mg, 0.80 mmol) 및 메틸 3-아미노-2-메틸프로파노에이트 (110 mg, 0.96 mmol)의 교반 용액에 NaOAc (130 mg, 1.60 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (500 mg, 2.40 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 55% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (400 mg, 80%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H32Cl2N2O5 [M + H]+: 475, 477 (3 : 2) 실측치 475, 477 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.26-4.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.67 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.25-3.00 (m, 4H), 2.48-2.24 (m, 2H), 1.49 (d, J = 3.5 Hz, 9H), 1.38-1.29 (m, 3H).
단계 b:
DMF (4 mL) 중 메톡시아세트산 (110 mg, 1.26 mmol) 및 HATU (480 mg, 1.26 mmol)의 교반 용액에 실온에서 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.84 mmol) 및 TEA (250 mg, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 60% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[2-메톡시-N-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)아세트아미도]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (300 mg, 65%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H36Cl2N2O7 [M + H]+: 547, 549 (3 : 2) 실측치 547, 549 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31-4.12 (m, 4H), 4.12-3.93 (m, 1H), 3.90 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.78-3.60 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.13-2.83 (m, 3H), 2.39-2.15 (m, 2H), 1.50 (d, J = 19.1 Hz, 9H), 1.25-1.10 (m, 3H).
단계 c:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[2-메톡시-N-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필)아세트아미도]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 메틸 3-(N-[[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메틸]-2-메톡시아세트아미도)-2-메틸프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였고 (0.30 g, 조물질), 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 바로 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H28Cl2N2O5 [M + H]+: 447, 449 (3 : 2) 실측치 447,449 (3 : 2).
단계 d:
MeOH (3 mL) 중 메틸 3-(N-[[(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메틸]-2-메톡시아세트아미도)-2-메틸프로파노에이트 (300 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 실온에서 H2O (1 mL) 중 LiOHㆍH2O (56.0 mg, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DMF (3 mL)로 용해시키고, HATU (380 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 30% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시아세틸)-4-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온을 황색 오일 (60.0 mg, 2 단계에 걸쳐 27%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H24Cl2N2O4 [M + H]+: 415, 417 (3 : 2) 실측치 415, 417 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.35 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.34-4.03 (m, 3H), 4.01-3.82 (m, 4H), 3.82-3.50 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.33-2.95 (m, 2H), 2.59-2.18 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 3H).
단계 e:
DCM (1 mL) 중 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시아세틸)-4-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온 (60.0 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 MeOH (2 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 10%에서 40%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간 1:8.68분, 체류 시간 2:8.98분을 사용하여 정제하였다. 8.68분에 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 91 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-4-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온 이성질체 1)을 회백색 고체 (3.8 mg, 2%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N2O4 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2) 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65-4.36 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.29-4.10 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.82-3.51 (m, 2H), 3.29-3.18 (m, 1H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.30 (dt, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 1.29 (dd, J = 18.8, 7.5 Hz, 3H). 8.98분에 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 92 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-4-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온 이성질체 2)를 회백색 고체로서 수득하였다 (2 mg, 1%). LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N2O4 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2) 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71-4.27 (m, 3H), 4.19-3.97 (m, 3H), 3.98-3.57 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 1H), 2.88-2.63 (m, 3H), 2.42-2.29 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 35. 화합물 93 ((3R,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온)
Figure pct00137
단계 a:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(400 mg, 1.07 mmol) 및 (3R)-3-아미노부탄산 (170 mg, 1.60 mmol)의 교반 용액에 HOAc (0.06 mL, 1.020 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (680 mg, 3.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (3R)-3-([(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메틸]아미노)부탄산을 담황색 오일 (300 mg, 55%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2N2O5 [M + H]+: 461, 463 (3 : 2) 실측치 461, 463 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.23-4.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.63-2.43 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 b:
DMF (3 mL) 중 메톡시아세트산 (79.0 mg, 0.88 mmol) 및 HATU (300 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (3R)-3-([(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메틸]아미노)부탄산 (270 mg, 0.59 mmol) 및 TEA (0.24 mL, 2.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (3R)-3-(N-[[(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메틸]-2-메톡시아세트아미도)부탄산을 담황색 오일 (220 mg, 63%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl2N2O7 [M + H]+: 533, 535 (3 : 2) 실측치 533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J = 20.6, 10.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 16.2, 9.2 Hz, 1H), 4.40-4.01 (m, 3H), 4.00-3.83 (m, 4H), 3.84-3.63 (m, 3H), 3.59-3.37 (m, 4H), 3.10-2.86 (m, 1H), 2.63-2.40 (m, 2H), 2.34-2.07 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 9H), 1.35-1.26 (m, 3H).
단계 c:
DCM (2 mL) 중 (3R)-3-(N-[[(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메틸]-2-메톡시아세트아미도)부탄산 (220 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, TEA (130 mg, 1.237 mmol) 및 HATU (240 mg, 0.619 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물 (80 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 48% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (3R,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온을 담황색 오일로서 수득하였다 (140 mg, 74%): LCMS (ESI) 계산치 C19H24Cl2N2O4 [M + H]+: 415, 417 (3 : 2) 실측치 415, 417 (3 : 2).
단계 d:
DCM (1 mL) 중 (3R,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온 (70.0 mg, 0.17 mmol)의 교반 혼합물에 BBr3 (0.25 mL)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7.00분 내 20% B에서 40% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 7.03분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 93 ((3R,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온)을 회백색 고체로서 수득하였다 (19.7 mg, 29%): LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N2O4 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2) 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83-4.69 (m, 1H), 4.43-4.06 (m, 5H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.81-3.52 (m, 2H), 3.12-2.71 (m, 2H), 2.69-2.45 (m, 1H), 2.26 (d, J = 54.0 Hz, 1H), 1.36-1.22 (m, 3H).
실시예 36. 화합물 94 ((3S,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온)
Figure pct00138
단계 a:
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(400 mg, 1.07 mmol) 및 (3S)-3-아미노부탄산 (170 mg, 1.60 mmol)의 교반 용액에 HOAc (0.06 mL, 1.02 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (680 mg, 3.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (3S)-3-([(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메틸]아미노)부탄산을 담황색 오일 (220 mg, 40%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C21H30Cl2N2O5 [M + H]+: 461, 463 (3 : 2) 실측치 461, 463 (3 : 2);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.18-2.93 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.44-2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 b:
DMF (3 mL) 중 메톡시아세트산 (64.0 mg, 0.72 mmol) 및 HATU (280 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (3S)-3-([(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메틸]아미노)부탄산 (220 mg, 0.48 mmol) 및 TEA (140 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (3S)-3-(N-[[(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메틸]-2-메톡시아세트아미도)부탄산을 담황색 오일 (140 mg, 50%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H34Cl2N2O7 [M + H]+: 533, 535 (3 : 2) 실측치 533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.31 (m, 1H), 6.82-6.73 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 4.00-3.86 (m, 4H), 3.86-3.60 (m, 3H), 3.58-3.37 (m, 4H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.63-2.16 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.35-1.26 (m, 3H).
단계 c:
DCM (2 mL) 중 (3S)-3-(N-[[(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메틸]-2-메톡시아세트아미도)부탄산 (140 mg, 0.26 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (2 mL) 및 TEA (0.11 mL, 1.082 mmol) 중에 용해시키고, HATU (150 mg, 0.394 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (3S,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온을 담황색 오일로서 수득하였다 (70.0 mg, 58%): LCMS (ESI) 계산치 C19H24Cl2N2O4 [M + H]+: 415, 417 (3 : 2) 실측치 415, 417 (3 : 2).
단계 d:
DCM (1 mL) 중 (3S,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온 (70.0 mg, 0.17 mmol)의 교반 혼합물에 BBr3 (0.25 mL)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH (5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 20% B에서 40% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 7.03분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 94 ((3S,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-3-메틸-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5-온)을 회백색 고체 (17.7 mg, 27%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N2O4 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2) 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70-4.57 (m, 1H), 4.41-4.25 (m, 2H), 4.26-3.69 (m, 5H), 3.09-2.90 (m, 2H), 2.78-2.53 (m, 2H), 2.46-2.28 (m, 1H), 1.36-1.24 (m, 3H).
실시예 37. 화합물 55 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드)
Figure pct00139
단계 a:
DCM (1 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (중간체 8 유리 염기, 실시예 7)(30.0 mg, 0.10 mmol) 및 TEA (30.0 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 이소시아네이토트리메틸실란 (17 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 18% B에서 38% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.40분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 55 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드)를 회백색 고체로서 수득하였다 (17.0 mg, 47%): LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2N3O3 [M + H]+: 344, 346 (3 : 2), 실측치 344, 346 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48-4.27 (m, 3H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.82 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 11.4, 9.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.2, 10.5 Hz, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H).
실시예 38. 화합물 96-97을 화합물 55에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00140
실시예 39. 화합물 30 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-N,N-디메틸-4-옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복스아미드)
Figure pct00141
단계 a:
DCM (2 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 히드로브로마이드 (중간체 8, 실시예 7)(200 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 mg, 1.15 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (84.0 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 4-니트로페닐 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트를 담황색 고체 (110 mg, 42%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H17Cl2N3O6 [M + H]+: 466, 468 (3 : 2) 실측치 466, 468 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57-4.09 (m, 3H), 4.09-3.81 (m, 3H), 3.49 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 72.4, 11.8 Hz, 1H), 2.31-2.08 (m, 2H).
단계 b:
DMF (1 mL) 중 4-니트로페닐 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (30.0 mg, 0.06 mmol) 및 디메틸아민 (9 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (18 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 25%에서 50%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 5.85분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 30 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-N,N-디메틸-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드)을 회백색 고체 (14.0 mg, 55.53%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H19Cl2N3O3 [M + H]+: 372, 374 (3 : 2) 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 11.4, 9.2 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.85 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.97-2.84 (m, 7H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H).
실시예 40. 화합물 30에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 99-104.
Figure pct00142
Figure pct00143
실시예 41. 화합물 105 ((7S,9aR)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 1) 및 화합물 106 ((7S,9aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온 이성질체 2)
Figure pct00144
단계 a:
디옥산 (20 mL) 및 H2O (5 mL) 중 1,2-디클로로-3-아이오도-4-메톡시벤젠 (2.00 g, 6.60 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르보니트릴 (1.52 g, 6.60 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Na2CO3 (2.10 g, 19.81 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (540 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, 질소 분위기로 3회 퍼징하였다. 이어서 반응물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 정제하여 5-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피리딘-2-카르보니트릴을 황색 고체 (1.50 g, 81%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H8Cl2N2O [M + H]+: 279, 281 (3 : 2) 실측치 279, 281 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (dd, J = 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
단계 b:
HCl (3.00 mL, 6M) 및 MeOH (30 mL) 중의 5-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피리딘-2-카보니트릴 (1.00 g, 3.58 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 PtO2 (0.40 g, 1.76 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-[5-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피리딘-2-일]메탄아민을 담황색 오일 (1.50 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H12Cl2N2O [M + H]+: 283, 285 (3 : 2) 실측치 283, 285 (3 : 2).
단계 c:
DCM (15 mL) 및 TEA (1.84 mL, 18.2 mmol) 중 1-[5-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피리딘-2-일]메탄아민 (1.50 g, 5.30 mmol)의 용액에 실온에서 Boc2O (1.16 g, 5.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[[5-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 무색 오일 (0.80 g, 58% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H20Cl2N2O3 [M + H]+: 383, 385 (3 : 2) 실측치 383, 385 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.65-5.60 (brs, 1H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
단계 d:
MeCN (15 mL) 중 tert-부틸 N-[[4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (0.60 g, 1.57 mmol)의 용액에 실온에서 벤질 브로마이드 (1.34 g, 7.85 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-벤질-2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피리딘-1-윰 브로마이드를 담갈색 오일 (1.00 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H27BrCl2N2O3 [M]+: 473, 475 (3 : 2) 실측치 473, 475 (3 : 2).
단계 e:
MeOH (10 mL) 중 1-벤질-2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-5-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피리딘-1-윰 브로마이드 (1.00 g, 1.81 mmol)의 용액에 NaBH4 (200 mg, 5.29 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[[1-벤질-5-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 담황색 오일 (300 mg, 2 단계에 걸쳐 40%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H30Cl2N2O3 [M + H]+: 477, 479 (3 : 2) 실측치 477, 479 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.38 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.25-5.20 (brs, 1H), 3.97-3.80 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.46-2.94 (m, 5H), 2.52 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 f:
AcOH (20 mL) 중 tert-부틸 N-[[1-벤질-5-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (300 mg, 0.63 mmol)의 용액에 실온에서 PtO2 (100 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[[5-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 담황색 고체 (180 mg, 74%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H26Cl2N2O3 [M + H]+: 389, 391 (3 : 2) 실측치 389, 391 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 3.88-3.78 (m, 3H), 3.59-3.42 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.16-2.88 (m, 2H), 2.88-2.60 (m, 1H), 2.29-2.06 (m, 2H), 1.87-1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 g:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 N-[[5-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (180 mg, 0.46 mmol) 및 TEA (94.0 mg, 0.93 mmol)의 용액에 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드 (57.0 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[[1-(2-클로로아세틸)-5-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 담황색 오일 (250 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H27Cl3N2O4 [M + H]+: 465, 467 (1 : 1) 실측치 465, 467 (1 : 1).
단계 h:
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 N-[[1-(2-클로로아세틸)-5-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피페리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaH (17.0 mg, 0.43 mmol, 오일 중 60%)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트를 무색 오일 (160 mg, 80% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H26Cl2N2O4 [M + H]+: 429, 431 (3 : 2) 실측치 429, 431 (3 : 2)
단계 i:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (160 mg, 0.37 mmol)의 용액에 BBr3 (0.32 mL, 1.28 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (3 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 9분 내 5% B에서 30% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간 1:9.07분, 체류 시간 2:9.42분을 사용하여 정제하였다. 화합물 105 ((7S,9aR)-rel-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온)으로 가정되는, 9.07분에서 보다 빠르게-용리하는 거울상이성질체를 회백색 발포체 (30.0 mg, 26%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H16Cl2N2O2 [M + H]+: 315, 317 (3 : 2) 실측치 315, 317 (3 : 2). 화합물 106 ((7S,9aS)-rel-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온)으로 가정되는, 9.42분에서 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 회백색 발포체로서 수득하였다 (30.0 mg, 26%): LCMS (ESI) 계산치 C14H16Cl2N2O2 [M + H]+: 315, 317 (3 : 2) 실측치 315, 317 (3 : 2).
실시예 42. 화합물 26 ((7S,9aR)-rel-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00145
DMF (2 mL) 중 글리콜산 (15.0 mg, 0.19 mmol), EDCI (46.0 mg, 0.24 mmol) 및 HOBT (32.0 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (7S,9aR)-rel-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온 (30.0 mg, 0.10 mmol) 및 TEA (39.0 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내 20% B에서 43% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.68분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 26 ((7S,9aR)-rel-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 고체 (10.2 mg, 29%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O4 [M + H]+: 373, 375 (3 : 2), 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50-4.20 (m, 4H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.07-3.82 (m, 3H), 3.74-3.59 (m, 1H), 3.31-3.08 (m, 1H), 2.36-2.22 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 3H).
실시예 43. 화합물 13 ((7S,9aS)-rel-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00146
DMF (2 mL) 중 글리콜산 (15.0 mg, 0.19 mmol), EDCI (46.0 mg, 0.24 mmol) 및 HOBT (32.0 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (7S,9aS)-rel-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-4-온 (30.0 mg, 0.10 mmol) 및 TEA (39.0 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내 20% B에서 40% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.30분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 13 ((7S,9aS)-rel-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시아세틸)-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 고체 (10.2 mg, 29%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O4 [M + H]+: 373, 375 (3 : 2) 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.38-4.06 (m, 4H), 4.06-3.88 (m, 1H), 3.74-3.39 (m, 4H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.01-1.74 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 1H).
실시예 44. 화합물 109-122를 본원에 개시된 실시예와 유사한 방식으로 및/또는 관련 기술분야에 공지된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
실시예 45. 화합물 123 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(3-히드록시시클로부틸)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00151
단계 a:
DCM (4 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 HBr 염 (중간체 8, 실시예 7)(40.0 mg, 0.13 mmol), NaOAc (43.0 mg, 0.53 mmol) 및 3-옥소시클로부틸 아세테이트 (51 mg, 0.40 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH(OAc)3 (0.113 g, 0.53 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안, 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 3-[(7aR,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]시클로부틸 아세테이트를 회백색 고체 (0.100 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H22Cl2N2O4 [M + H]+: 413, 415 (3 : 2) 실측치 413, 415 (3 : 2).
단계 b:
MeOH (2 mL) 중 3-[(7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]시클로부틸 아세테이트 (80.0 mg, 0.19 mmol) 및 K2CO3 (80.0 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내 5% B에서 35% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.77분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 123 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(3-히드록시시클로부틸)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 고체 (23.4 mg, 33%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N2O3 [M + H]+: 371, 373 (3 : 2) 실측치 371, 373 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54-4.34 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.16-3.98 (m, 3H), 3.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77-3.54 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.13-2.96 (m, 1H), 2.87-2.54 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.38-2.06 (m, 3H).
실시예 46. 화합물 124-147을 화합물 123에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
실시예 47. 화합물 148 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00158
EtOH (1 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (중간체 8 유리 염기, 실시예 7)(30.0 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 2,2-디메틸옥시란 (11.0 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 36시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 25% B에서 45% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 7.12분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온을 회백색 고체 (20 mg, 53%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O3 [M + H]+: 373, 375 (3 : 2) 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38-4.24 (m, 1H), 4.15 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.64 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.57-2.40 (m, 2H), 2.40-2.22 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.24 (s, 6H).
실시예 48. 화합물 149-159를 화합물 148에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
실시예 49. 화합물 160 (4-[(7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피롤리딘-2-온 이성질체 1) 및 화합물 161 (4-[(7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피롤리딘-2-온 이성질체 2)
Figure pct00163
단계 a:
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(0.500 g, 1.34 mmol) 및 4-아미노피롤리딘-2-온 (0.550 g, 4.01 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.540 g, 5.34 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.13 g, 5.34 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하면서 12시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 10 mM NH4HCO3) 중 75% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.450 g, 73%): LCMS (ESI) 계산치 C21H29Cl2N3O4 [M + H]+: 458, 460 (3 : 2) 실측치 458, 460 (3 : 2); H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.53 (m, 3H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 1H), 2.39-2.11 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
단계 b:
ACN (5 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.150 g, 0.33 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.110 g, 0.65 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (90.5 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 EA (20 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 29% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(2-에톡시-2-옥소에틸)(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (0.120 g, 67%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C25H35Cl2N3O6 [M + H]+: 544, 546 (3 : 2) 실측치 544, 546 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 27.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 4.29-4.04 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.57 (m, 3H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.03-2.57 (m, 2H), 2.51-2.28 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 c:
DCM (3.00 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(2-에톡시-2-옥소에틸)(5-옥소피롤리딘-3-일)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.120 g, 0.220 mmol) 및 TFA (1.50 mL, 1.346 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (3.00 mL) 중에 용해시키고, TEA (1.00 mL)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 EA (20 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고, 추가의 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(5-옥소피롤리딘-3-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4 (1H)-온을 황색 오일 (0.100 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H21Cl2N3O3 [M + H]+: 398, 400 (3 : 2) 실측치 398, 400 (3 : 2).
단계 d:
DCM (2.00 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(5-옥소피롤리딘-3-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4 (1H)-온 (0.100 g, 0.25 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.330 g, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였고, MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 10%에서 40%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.28분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 4-[(7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피롤리딘-2-온을 회백색 고체 (31.0 mg, 36.47% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2N3O3 [M + H]+: 384, 386 (3 : 2) 실측치 384, 386 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24-4.10 (m, 1H), 4.07-3.85 (m, 4H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H).
단계 e:
4-[(7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피롤리딘-2-온 (30.0 mg, 0.08 mmol)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IG, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.2% IPA)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 22분 이내 50%에서 50%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간 1:10.99분; 체류 시간 2:17.77분으로 분리하였다. 10.99분에서의 보다 빠른-용리 이성질체로 화합물 160 (4-[(7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피롤리딘-2-온 이성질체 1)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (6 mg, 20%): LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2N3O3 [M + H]+: 384, 386 (3 : 2) 실측치 384, 386 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 3.55-3.41 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.99 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 11.5, 10.1 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); 17.77분에서의 보다 느린-용리 이성질체로 화합물 161 (4-[(7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피롤리딘-2-온 이성질체 2)를 회백색 고체로서 수득하였다 (4.7 mg, 15.67%): LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2N3O3 [M + H]+: 384, 386 (3 : 2) 실측치 384, 386 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.37-4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 9.7, 7.3 Hz, 1H), 3.57-3.41 (m, 3H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.00 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H), 2.44-2.22 (m, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H).
실시예 50. 화합물 162-167을 화합물 160 및 161에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00164
Figure pct00165
실시예 51. 화합물 168 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00166
단계 a:
DMSO (1 mL) 중 (7R,8aS)-7-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (중간체 13, 실시예 11)(0.150 g, 0.44 mmol), 에틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트 (0.250 g, 1.32 mmol) 및 Cs2CO3 (0.720 g, 2.20 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL) 및 DCM (20 mL)으로 희석하고, 추가의 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA/PE (1/1)로 용리시키면서 정제하여 에틸 6-[(7R,8aS)-7-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피리딘-3-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.160 g, 74%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C24H25Cl2N3O4 [M + H]+: 490, 492 (3 : 2), 실측치 490, 492 (3 : 2).
단계 b:
THF (1 mL), CH3OH (0.30 mL) 및 H2O (0.30 mL) 중 에틸 6-[(7R,8aS)-7-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피리딘-3-카르복실레이트 (0.170 g, 0.35 mmol) 및 LiOHㆍH2O (15 mg, 0.35 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 시트르산 (2 mL)을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 6-[(7R,8aS)-7-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피리딘-3-카르복실산을 담황색 오일 (0.160 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H21Cl2N3O4 [M + H]+: 462, 464 (3 : 2), 실측치 462, 464 (3 : 2).
단계 c:
DME (3 mL) 중 6-[(7R,8aS)-7-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피리딘-3-카르복실산 (0.160 g, 0.35 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 2-메틸프로필 클로로포르메이트 (95.0 mg, 0.70 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (70.0 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 NaBH4 (26 mg, 0.70 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (7R,8aS)-7-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-2-[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온을 담황색 오일로서 수득하였다 (0.130 g, 84%, 전체 2 단계): LCMS (ESI) 계산치 C22H23Cl2N3O3 [M + H]+: 448, 450 (3 : 2) 실측치 448, 450 (3 : 2).
단계 d:
THF (2 mL) 중의 (7R,8aS)-7-[2,3-디클로로-6-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-2-[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (0.130 g, 0.30 mmol), Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.01 mmol) 및 NaBH4 (22 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 30% ACN으로 용리시키면서 정제하였다. 수득된 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm; 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6분 내에 5% B에서 15% B; 검출기: UV 210/254 nm; 체류 시간: 5.85분을 사용하여 추가로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 168 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 고체 (32.0 mg, 21%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H19Cl2N3O3 [M + H]+: 408, 410 (3 : 2) 실측치 408, 410 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.50-10.60 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30-5.25 (brs, 1H), 4.66 (dd, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 3H), 4.23-4.06 (m, 1H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.85 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H).
실시예 52. 화합물 169 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-[2-(히드록시메틸)피리미딘-4-일]-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00167
단계 a:
DMF (3 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (실시예 7, 단계 e)(0.180 g, 0.57 mmol) 및 4-클로로피리미딘-2-카르보니트릴 (0.120 g, 0.86 mmol)의 용액에 실온에서 Cs2CO3 (0.370 g, 1.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (25 ml)에 붓고, EA (3 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-[(7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피리미딘-2-카르보니트릴을 담황색 고체 (0.230 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H17Cl2N5O2 [M + H]+: 418, 420 (3 : 2) 실측치 418, 420 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.68-4.51 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 2H).
단계 b:
MeOH (4 mL) 중 4-[(7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피리미딘-2-카르보니트릴 (0.180 g, 0.43 mmol)의 용액에 실온에서 진한 HCl (1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 염기성화시키고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축하여 메틸 4-[(7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피리미딘-2-카르복실레이트를 담황색 고체 (0.180 g, 93%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H20Cl2N4O4 [M + H]+: 451, 453 (3 : 2) 실측치 451, 453 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3Cl3) δ 8.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 3H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 11.8, 9.3 Hz, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.44-2.21 (m, 2H).
단계 c:
MeOH (10 mL) 중 메틸 4-[(7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]피리미딘-2-카르복실레이트 (0.180 g, 0.40 mmol)의 용액에 실온에서 NaBH4 (91.0 mg, 2.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[2-(히드록시메틸)피리미딘-4-일]-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온을 담황색 고체 (0.130 g, 77%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H20Cl2N4O3 [M + H]+: 423, 425 (3 : 2) 실측치 423, 425 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.12-4.97 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.17 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.06-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 1H), 2.97 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.42-2.21 (m, 2H).
단계 d:
DCM (4 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[2-(히드록시메틸)피리미딘-4-일]-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (0.130 g, 0.31 mmol)의 용액에 실온에서 BBr3 (0.50 mL, 5.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 칼럼, 30 x 150, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3포함), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 내에 20% B에서 70% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 8.6분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 169 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-[2-(히드록시메틸)피리미딘-4-일]-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)를 회백색 고체 (36.6 mg, 29%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H18Cl2N4O3 [M + H]+: 409, 411 (3 : 2) 실측치 409, 411 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55-10.45 (brs, 1H), 8.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.95-4.90 (brs, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.25-4.11 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.82 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H).
실시예 53. 화합물 170-174를 화합물 169에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00168
Figure pct00169
실시예 54. 화합물 175 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4 (1H)-온)
Figure pct00170
단계 a:
THF (5 mL) 중 3-브로모-2H-1,2,4-트리아졸 (0.500 g, 3.38 mmol) 및 DHP (0.310 g, 3.72 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TsOH (58.0 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (30 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 10 mM NH4HCO3) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,2,4-트리아졸을 담황색 오일 (0.400 g, 51%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C7H10BrN3O [M + H]+: 232 실측치 232; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 3H).
단계 b:
디옥산 (1 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (50.0 mg, 0.17 mmol) 및 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2일)-1,2,4-트리아졸 (58.0 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 Pd2 (dba)3 (15.0 mg, 0.02 mmol), 크산트포스 (10 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3 (0.160 g, 0.49 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-[2-(테트라히드로-2H-피란-2일)-1,2,4-트리아졸-3-일]-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온을 갈색 오일 (60 mg.0, 68%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H23Cl2N5O3 [M + H]+: 452, 454 (3 : 2) 실측치 452, 454 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.23-4.09 (m, 2H), 3.94 (d, J = 18.3 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 12.9, 10.3 Hz, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.77-1.62 (m, 3H).
단계 c:
디옥산 (0.5 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-[2-(테트라히드로-2H-피란-2일)-1,2,4-트리아졸-3-일]-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (30.0 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 실온에서 HCl (6 N, 0.25 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 15%에서 40%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 7.32분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 175 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 고체 (25.5 mg, 37.87%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H15Cl2N5O2 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2) 실측치 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 3H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.91 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.5, 9.6 Hz, 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H).
실시예 55. 화합물 176 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(1H-이미다졸-2-일)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)
Figure pct00171
단계 a:
MeCN (4 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (실시예 7, 단계 e)(0.300 g, 0.95 mmol)의 교반 용액에 실온에서 벤조일 이소티오시아네이트 (0.190 g, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[(7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보티오일]벤즈아미드를 담황색 고체 (0.500 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H21Cl2N3O3S [M + H]+: 478, 480 (3 : 2) 실측치 478, 480 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72-7.99 (m, 1H), 7.93-7.78 (m, 2H), 7.71-7.59 (m, 1H), 7.59-7.45 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.44-4.98 (m, 1H), 4.54-4.21 (m, 3H), 4.14 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 13.1, 10.6 Hz, 1H), 2.41-2.08 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 1H).
단계 b:
히드라진 (5 mL) 중 N-[(7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보티오일]벤즈아미드 (0.500 g, 1.05 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (3 x 5 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보티오아미드를 회색 고체 (0.260 g, 2 단계에 걸쳐 73%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2N3O2S [M + H]+: 374, 376 (3 : 2) 실측치 374, 376 (3 : 2);1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63 (s, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.17-4.96 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 1 H), 4.27-4.11 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.98 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H).
단계 c:
THF (4 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보티오아미드 (0.240 g, 0.64 mmol)의 교반 용액에 실온에서 MeI (0.270 g, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-메틸술파닐카르복스이미도일-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온을 담황색 오일 (0.150 g, 51%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H19Cl2N3O2S [M + H]+: 388, 390 (3 : 2) 실측치 388, 390 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.64-4.36 (m, 3H), 4.25-3.99 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 2H).
단계 d:
피리딘 (3 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-메틸술파닐카르복스이미도일-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (0.150 g, 0.39 mmol)의 교반 용액에 실온에서 2,2-디메톡시에탄아민 (81.0 mg, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. HCl (2 N, 2 mL)을 실온에서 1분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 염기성화시키고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 30% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(1H-이미다졸-2-일)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온을 담황색 고체로서 수득하였다 (0.130 g, 75%); LCMS (ESI) 계산치 C17H18Cl2N4O2 [M + H]+: 381, 383 (3 : 2) 실측치 381, 383 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 3H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.32-4.15 (m, 2H), 4.15-4.02 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H).
단계 e:
DCM (2 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(1H-이미다졸-2-일)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온 (0.130 g, 0.34 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.5 mL, 5.29 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물 (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.3분 내 28% B에서 40% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.36분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 176 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(1H-이미다졸-2-일)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-온)을 회백색 고체 (49.0 mg, 29%)로서 수득하였다; LCMS (ESI) 계산치 C16H16Cl2N4O2 [M + H]+: 367, 369 (3 : 2) 실측치 367, 369 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.29-4.15 (m, 3H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.91 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H).
실시예 56. 화합물 43 ((3S,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)헥사히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4 (3H)-온) 및 화합물 52 ((3R,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)헥사히드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4 (3H)-온)
Figure pct00172
단계 a:
DCM (2 mL) 중 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온 (66.0 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.25 mL, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 25%에서 45%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.67분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온을 회백색 고체 (20 mg, 31%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO4 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2) 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 4H), 3.84-3.66 (m, 1H), 3.66-3.47 (m, 1H), 2.82-.67 (m, 2H), 2.57-2.20 (m, 1H), 1.71-1.52 (m, 2H).
단계 b:
(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온을 정제용 키랄-HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IC, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.2% IPA)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 11.5분 내에 15% B에서 15% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간 1:9.49분; 체류 시간 2:10.77분으로 분리하였다. 9.49분에서의 보다 빠른-용리 거울상이성질체로 화합물 43 ((3S,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온)을 회백색 고체 (22 mg, 31%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO4 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2) 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.15 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.54-2.40 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H). 그리고, 10.77분에서 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체로 화합물 52 ((3R,8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온)를 회백색 고체 (8 mg, 11%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO4 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2) 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 11.9, 9.4 Hz, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 2H).
실시예 57. 화합물 50을 화합물 43 및 52에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00173
실시예 58. 화합물 180 ((8R,9aS)-3-(아미노메틸)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온)
Figure pct00174
단계 a:
DCM (2.00 mL, 31.5 mmol) 중 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온 (중간체 14, 실시예 12)(0.580 g, 1.61 mmol) 및 TEA (0.325 g, 3.22 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 Ms-Cl (0.276 g, 2.42 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 [(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]메틸 메탄술포네이트를 담황색 오일 (0.780 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O3 [M + H]+: 438, 440 (3 : 2) 실측치 438, 440 (3 : 2).
단계 b:
DMF (8 mL) 중 [(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]메틸 메탄술포네이트 (0.540 g, 1.23 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 NaN3 (0.160 g, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N4O3 [M + H]+: 385, 387 (3 : 2), 실측치 385, 387 (3 : 2).
단계 c:
EtOAc (10 mL) 중 (8R,9aS)-3-(아지도메틸)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온 (0.480 g, 1.23 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 PtO2 (50.0 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에 탈기하고, 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (8R,9aS)-3-(아미노메틸)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온을 담황색 오일 (0.410 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O3 [M + H]+: 359, 361 (3 : 2) 실측치 359, 361 (3 : 2).
단계 d:
DCM (2 mL) 중 (8R,9aS)-3-(아미노메틸)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온 (30.0 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 BBr3 (0.10 mL, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 25% B에서 50% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 5.92분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 180 ((8R,9aS)-3-(아미노메틸)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온)을 회백색 고체 (10.4 mg, 36%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O3 [M + H]+: 345, 347 (3 : 2) 실측치 345, 347 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 4.21-3.98 (m, 2H), 3.88-3.47 (m, 3H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.88-2.19 (m, 3H), 1.71-1.54 (m, 2H).
실시예 59. 화합물 181 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온
Figure pct00175
단계 a:
ACN (1 mL) 중 [(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]메틸 메탄술포네이트 (실시예 58, 단계 a)(40.0 mg, 0.09 mmol) 및 피롤리딘 (32.0 mg, 0.46 mmol)의 교반 혼합물에 DIEA (35.0 mg, 0.27 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하고, 물 (플러스 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시켜 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온을 황색 오일로서 수득하였다 (20 mg, 48%): LCMS (ESI) 계산치 C20H26Cl2N2O3 [M + H]+: 413, 415 (3 : 2) 실측치 413, 415 (3 : 2).
단계 b:
DCM (1 mL) 중 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온 (20.0 mg, 0.05 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 BBr3 (0.25 mL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 칼럼 30 x 150 mm 5 μm, n; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내 15% B에서 40% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.32분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 182 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온)를 백색 고체 (4.8 mg, 24.35%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H24Cl2N2O3 [M + H]+: 399, 401 (3 : 2) 실측치 399, 401 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.27-4.12 (m, 1H), 4.00-3.56 (m, 7H), 3.24-3.13 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 1H), 2.58-2.41 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H).
실시예 60. 화합물 182-183을 본원에 개시된 실시예와 유사한 방식으로 및/또는 관련 기술분야에 공지된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00176
실시예 61. 화합물 184 (1-[[(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]메틸]피롤리딘-2-온)
Figure pct00177
단계 a:
DCM (1 mL) 중 (8R,9aS)-3-(아미노메틸)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-4-온 (실시예 58, 단계 c)(60.0 mg, 0.17 mmol) 및 TEA (34.0 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 4-클로로부타노일 클로라이드 (28.0 mg, 0.20 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-[[(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]메틸]-4-클로로부탄아미드를 황색 오일 (0.100 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H25Cl3N2O4 [M + H]+: 463, 465, 467 (3 : 3 : 1), 실측치 463, 465, 467 (3 : 3 : 1)
단계 b:
DMF (1 mL) 중 N-[[(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]메틸]-4-클로로부탄아미드 (90.0 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Cs2CO3 (0.130 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.5% TFA) 중 30% ACN으로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 1-[[(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]메틸]피롤리딘-2-온을 황색 오일 (35.0 mg, 38%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H24Cl2N2O4 [M + H]+: 427, 429 (3 : 2) 실측치 427, 429 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 5H), 3.75-3.48 (m, 5H), 2.85-2.68 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 2H).
단계 c:
DCM (1 mL) 중 1-[[(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]메틸]피롤리딘-2-온 (35.0 mg, 0.08 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 BBr3 (0.25 mL, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, MeOH (2 mL)로 0℃에서 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 정제용 OBD C18 칼럼, 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 22% B에서 53% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 7.57분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 184 (1-[[(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]메틸]피롤리딘-2-온)를 백색 고체 (10.3 mg, 29.5%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H22Cl2N2O4 [M + H]+: 413, 415 (3 : 2) 실측치 413, 415 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79-4.66 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.17-3.93 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.81-3.63 (m, 2H), 3.62-3.48 (m, 3H), 2.83-2.64 (m, 2H), 2.52-2.27 (m, 3H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H).
실시예 62. 화합물 185-186을 화합물 184에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00178
실시예 63. 화합물 187 (2-[(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]아세트아미드)
Figure pct00179
단계 a:
DMF (8 mL) 중 [(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]메틸 메탄술포네이트 (실시예 58, 단계 a)(0.600 g, 1.37 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 NaCN (0.200 g, 4.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 실온에서 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mM NH4HCO3를 함유하는 물 중 40% ACN으로 용리시키면서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]아세토니트릴을 황색 고체로서 수득하였다 (0.150 g, 25%): LCMS (ESI) 계산치 C17H18Cl2N2O3 [M + H]+: 369, 371 (3 : 2) 실측치 369, 371 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.30 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 1H), 3.91-3.72 (m, 4H), 3.72-3.53 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 3H).
단계 b:
MeOH (1 mL) 중 2-[(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]아세토니트릴 (30.0 mg, 0.08 mmol) 및 NaOH (32.0 mg, 0.81 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 H2O2 (23.0 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 포화 수성 Na2S2O3 (15 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 2-[(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]아세트아미드를 회백색 고체 (20.0 mg, 51%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N2O4 [M + H]+: 387, 389 (3 : 2) 실측치 387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.75-4.56 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.16-3.97 (m, 1H), 3.86 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.83-3.63 (m, 1H), 3.63-3.49 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.80-2.61 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 2H).
단계 c:
DCM (1 mL) 중 2-[(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]아세트아미드 (30.0 mg, 0.07 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 BBr3 (97.0 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm,5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 20% B에서 50% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간: 6.4분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 187 (2-[(8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-옥소-헥사히드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-3-일]아세트아미드)을 회백색 고체 (7.3 mg, 24%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O4 [M + H]+: 373, 375 (3 : 2) 실측치 373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 12.0, 9.7 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.4, 3.7 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H).
실시예 64. 화합물 188을 화합물 187에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00180
실시예 65. 화합물 189 ((2R,8aS)-7-아미노-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)헥사히드로인돌리진-5(1H)-온 이성질체 1) 및 화합물 190 ((2R, 8aS)-7-아미노-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)헥사히드로인돌리진-5(1H)-온 이성질체 2)
Figure pct00181
단계 a:
DCM (3 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로인돌리진-5,7-디온 (중간체 15, 실시예 13)(80.0 mg, 0.24 mmol) 및 4-메톡시-벤질아민 (50.0 mg, 0.37 mmol)의 교반 혼합물에 AcOH (14.0 mg, 0.24 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.150 g, 0.73 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, NaBH4 (18.0 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, 이어서 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.1% FA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온을 담황색 반고체로서 수득하였다 (60.0 mg, 55%): LCMS (ESI) 계산치 C23H26Cl2N2O3 [M + H]+ 449, 451 (3 : 2) 실측치 449, 451 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49-7.34 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 7H), 3.76-3.61 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 17.2, 6.4 Hz, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.34-2.19 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H).
단계 b:
MeCN (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-[[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 (60.0 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Ce (NO3)4·2NH4NO3 (0.150 g, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2SO3 (20 mL)로 켄칭하고, 이어서 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.1% FA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aS)-7-아미노-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온을 황색 오일 (40.0 mg, 91%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O2 [M + H]+ 329, 331 (3 : 2) 실측치 329, 331 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.11-3.88 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.54 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.57-2.36 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 1H).
단계 c:
DCM (2 mL) 중 (2R,8aS)-7-아미노-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 (40.0 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.300 g, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.1% FA) 중 30% ACN으로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 15% B에서 35% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.6분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 (2R,8aS)-7-아미노-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온을 회백색 고체로서 수득하였다 (12.2 mg, 27.8%): LCMS (ESI) 계산치 C14H16Cl2N2O2 [M + H]+ 315, 317 (3 : 2) 실측치 315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.54-2.32 (m, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H).
단계 d:
생성물 (2R,8aS)-7-아미노-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 (10.0 mg, 0.03 mmol)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IE, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex/DCM= 3/1 (10 mM NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 20%에서 20%; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간 1:7.49분; 체류 시간 2:8.65분을 사용하여 분리하였다. 7.49분에서 보다 빠르게 용리하는 이성질체로부터 화합물 189 ((2R, 8aS)-7-아미노-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1)를 회백색 고체 (4.00 mg, 47.6%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H16Cl2N2O2 [M + H]+: 315, 317 (3 : 2) 실측치 315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.30-4.09 (m, 2H), 3.88-3.49 (m, 3H), 2.89-2.74 (m, 1H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 17.1, 10.7 Hz, 1H), 2.27-2.02 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 1H). 8.65분에서의 보다 느린-용리 이성질체로 화합물 190 ((2R,8aS)-7-아미노-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 2)을 회백색 고체 (4.50 mg, 53.6%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H16Cl2N2O2 [M + H]+: 315, 317 (3 : 2) 실측치 315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34-4.16 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 17.5, 6.0 Hz, 1H), 2.45-2.27 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 1H).
실시예 66. 화합물 191 ((2R, 8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1) 및 화합물 192 ((2R, 8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 2)
Figure pct00182
단계 a:
DCM (1 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로인돌리진-5,7-디온 (27.0 mg, 0.09 mmol) 및 (3R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (0.150 g, 1.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물에 실온에서 NaBH4 (20.0 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 추가로 8시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.3분 내 25% B에서 50% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.36분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온을 회백색 고체 (12.9 mg, 28%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H22Cl2N2O3 [M + H]+: 385, 387 (3 : 2) 실측치 385, 387 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 3.88-3.71 (m, 3H), 3.67-3.49 (m, 3H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 23.8, 11.8 Hz, 1H), 2.61-2.30 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 1H).
단계 b:
(2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 (12.9 mg, 0.03 mmol)을 정제용 키랄 HPLC를 사용하여 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 ID, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.2% FA)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 12분 내 20% B에서 20% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간 1:6.66분; 체류 시간 2:8.97분; 주입 부피: 1 mL; 실행 수: 2를 사용하여 분리하였다. 6.66분에서의 보다 빠른-용리 이성질체로 화합물 191 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1)을 회백색 고체 (1.9 mg, 16.20%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H22Cl2N2O3 [M + H]+: 385, 387 (3 : 2) 실측치 385, 387 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.36 (m, 1H), 4.36-4.19 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.29-3.09 (m, 3H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 17.3, 6.1 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.57 (q, J = 11.9 Hz, 1H). 8.97분에서의 보다 느린-용리 이성질체로 화합물 192 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 2)를 백색 고체 (1.5 mg, 12.79%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H22Cl2N2O3 [M + H]+: 385, 387 (3 : 2) 실측치 385, 387 (3 : 2);1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.31-4.03 (m, 3H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 3H), 2.86 (dd, J = 17.1, 5.9 Hz, 1H), 2.60-2.38 (m, 3H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.11 (q, J = 10.6 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.57 (q, J = 11.9 Hz, 1H).
실시예 67. 화합물 193-205를 화합물 191-192에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
실시예 68. 화합물 206 (N-[(2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-일]아세트아미드))
Figure pct00187
단계 a:
DCM (1 mL) 중 (2R,8aS)-7-아미노-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 (실시예 65, 단계 c)(50.0 mg, 0.16 mmol) 및 TEA (48.0 mg, 0.47 mmol)의 교반 용액에 아세틸 클로라이드 (12 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 30% B에서 50% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.5분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 206 (N-[(2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-일]아세트아미드)을 회백색 고체 (23.0 mg, 39%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O3 [M + H]+: 357, 359 (3 : 2) 실측치 357, 359 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.3, 6.3 Hz, 1H), 2.46-2.29 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.71-1.61 (m, 1H).
실시예 69. 화합물 207)((2R,7S,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(피페라진-1-일)헥사히드로인돌리진-5(1H)-온) 및 화합물 208 ((2R,7R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(피페라진-1-일)헥사히드로인돌리진-5(1H)-온)
Figure pct00188
단계 a:
H2O (0.50 mL) 중 (2R,8aR)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온 (중간체 17, 실시예 15)(0.300 g, 0.96 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 피페라진 (0.830 g, 9.61 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 30% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온을 담황색 오일 (0.300 g, 60%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H25Cl2N3O2 [M + H]+: 398, 400 (3 : 2) 실측치 398, 400 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.36-4.14 (m, 1H), 4.08-3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.61 (m, 8H), 3.61-3.46 (m, 3H), 3.12-2.53 (m, 3H), 2.42-2.12 (m, 3H).
단계 b:
DCM (5 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 (0.300 g, 1.17 mmol)의 교반 혼합물에 BBr3 (1.00 mL)을 실온에서 적가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 30% ACN으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IG, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.2% IPA)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 14분 내 20% B에서 20% B; 검출기 UV 220/254 nm; 체류 시간 1:7.51분; 체류 시간 2:11.52분; 주입 부피: 1.2 mL; 실행 수: 1을 사용하여 분리하였다. 7.51분에서 보다 빠르게 용리하는 이성질체는 회백색 고체로서 화합물 207 ((2R,7S,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(피페라진-1-일)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온)(76.5 mg, 16%)이었다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2N3O2 [M + H]+: 384, 386 (3 : 2) 실측치 384, 386 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 2.91 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 5H), 2.53-2.41 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H). 11.52분에서의 보다 느린-용리 이성질체는 회백색 고체로서의 화합물 208 ((2R,7R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(피페라진-1-일)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온)(72.3 mg, 15%)이었다. LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2N3O2 [M + H]+: 384, 386 (3 : 2) 실측치 384, 386 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 2.97-2.87 (m, 5H), 2.73-2.56 (m, 5H), 2.49-2.29 (m, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 1H).
실시예 70. 화합물 213 ((2R, 8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(1H-피라졸-3-일)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1) 및 화합물 214 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(1H-피라졸-3-일)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 2)
Figure pct00189
단계 a:
MeOH (2 mL), EA (2 mL) 및 AcOH (0.50 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-(2H-피라졸-3-일)-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온 (70.0 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 PtO2 (42.0 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.1% FA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-(2H-피라졸-3-일)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온을 담황색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 57%): LCMS (ESI) 계산치 C18H19Cl2N3O2 [M + H]+ 380, 382 (3 : 2) 실측치 380, 382 (3 : 2).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-(2H-피라졸-3-일)-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온 (35.0 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.140 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 엑스 브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (플러스 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 35% B에서 60% B; 검출기: UV 224 nm; 체류 시간: 5.56분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 혼합물 생성물을 수득하였다. 이어서 생성물을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 ID-2, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.1% FA)-HPLC, 이동상 B: IPA-HPLC; 유량: 15 mL/분; 구배: 25분 내 50% B에서 50% B; 검출기: UV 224 nm; 체류 시간 1:9.91분; 체류 시간 2:18.38분; 주입 부피: 2 mL; 실행 수: 2를 사용하여 분리하였다. 9.91분에서 보다 빠르게 용리하는 이성질체로 화합물 213 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(1H-피라졸-3-일)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1)을 회백색 고체로서 수득하였다 (3.8 mg, 11%): LCMS (ESI) 계산치 C17H17Cl2N3O2 [M + H]+ 366, 368 (3 : 2) 실측치 366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.14-3.91 (m, 3H), 3.37 (dd, J = 10.9, 7.7 Hz, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 3H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H). 18.38분에서의 보다 느린-용리 이성질체로 화합물 214 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(1H-피라졸-3-일)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 2)(9.3 mg, 28%)를 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H17Cl2N3O2 [M + H]+ 366, 368 (3 : 2) 실측치 366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 3.32-3.16 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 17.8, 5.8 Hz, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H).
실시예 71. 화합물 215-216을 화합물 213-214에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00190
실시예 72. 화합물 217 ((2R,8aR)-7-(아미노메틸)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온)
Figure pct00191
단계 a:
MeOH (3 mL) 및 AcOH (3 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-7-카르보니트릴 (70.0 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 PtO2 (47.0 mg, 0.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 35% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aR)-7-(아미노메틸)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온을 무색 오일 (50.0 mg, 53%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O2 [M + H]+ 343, 345 (3 : 2) 실측치 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 1H), 4.42-4.13 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 4H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.12-2.92 (m, 2H), 2.68-2.49 (m, 1H), 2.36-2.04 (m, 5H), 1.37-1.26 (m, 1H).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 (2R,8aR)-7-(아미노메틸)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 (50.0 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.270 g, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 10 mM NH4HCO3) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 20% B에서 21% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.58분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 217 ((2R,8aR)-7-(아미노메틸)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 포름산)을 회백색 고체 (10.0 mg, 24.37%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O2 [M + H]+ 329, 331 (3 : 2) 실측치 329, 331 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 4.43-4.23 (m, 1H), 4.23-4.03 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 1H), 3.63-3.45 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 17.3, 5.6 Hz, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.32-2.01 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 1H).
실시예 73. 화합물 218 ((2R,8aS)-7-(아미노메틸)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-히드록시-헥사히드로인돌리진-5-온 이성질체 1) 및 화합물 219 ((2R,8aS)-7-(아미노메틸)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-히드록시-헥사히드로인돌리진-5-온 이성질체 2)
Figure pct00192
단계 a:
DCE (6 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로인돌리진-5,7-디온 (중간체 15, 실시예 13)(0.500 g, 1.52 mmol) 및 ZnI2 (0.150 g, 0.46 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TMSCN (0.450 g, 4.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 80℃에서 2일 동안 교반하고, 실온에서 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭한 다음, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 70% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-히드록시-5-옥소옥타히드로인돌리진-7-카르보니트릴 (0.120 g, 22%)을 담황색 고체로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H16Cl2N2O3 [M + H]+: 355, 357 (3 : 2) 실측치 355, 357 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.84-6.67 (m, 1H), 4.29-4.08 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 1H), 2.72 (dt, J = 50.1, 17.1 Hz, 2H), 2.46-2.06 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.78-1.42 (m, 1H).
단계 b:
MeOH (0.5 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-히드록시-5-옥소옥타히드로인돌리진-7-카르보니트릴 (50.0 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 AcOH (0.5 mL) 및 PtO2 (6 mg)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 5 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 35% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aS)-7-(아미노메틸)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-히드록시-헥사히드로인돌리진-5-온을 회백색 고체로서 수득하였다 (20.0 mg, 35%): LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O3 [M + H]+: 359, 361 (3 : 2) 실측치 359, 361 (3 : 2).
단계 c:
DCM (0.5 mL) 중 (2R,8aS)-7-(아미노메틸)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-히드록시-헥사히드로인돌리진-5-온 (20.0 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.2 mL, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6.5분 내 22% B에서 27% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간 1:6.54분; 체류 시간 2:6.92분을 사용하여 정제하였다. 6.54분에서의 보다 빠른-용리 이성질체로 6.54분에서 화합물 218 ((2R,8aS)-7-(아미노메틸)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-히드록시-헥사히드로인돌리진-5-온 이성질체 1)을 회백색 고체 (5.7 mg, 21%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O3 [M + H]+: 345, 347 (3 : 2), 실측치 345, 347 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.21 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 9.0 Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.20-3.02 (m, 2H), 2.71-2.48 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 13.5, 11.5 Hz, 1H). 6.92분에서의 보다 느린-용리 이성질체로 화합물 219 ((2R,8aS)-7-(아미노메틸)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-히드록시-헥사히드로인돌리진-5-온 이성질체 1)(2 mg, 7%)을 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H18Cl2N2O3 [M + H]+: 345, 347 (3 : 2) 실측치 345, 347 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 3H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 13.6, 11.4 Hz, 1H).
실시예 74. 화합물 220 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-히드록시-7-(히드록시메틸)-헥사히드로인돌리진-5-온)
Figure pct00193
단계 a:
MeOH (0.5 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-히드록시-5-옥소옥타히드로인돌리진-7-카르보니트릴 (실시예 73, 단계 a)(50.0 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 SOCl2 (0.25 mL, 4.02 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 메틸 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-히드록시-5-옥소-헥사히드로인돌리진-7-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 90%): LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2NO5 [M + H]+: 388, 390 (3 : 2) 실측치 388, 390 (3 : 2).
단계 b:
MeOH (1 mL) 중 메틸 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-히드록시-5-옥소-헥사히드로인돌리진-7-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH4 (15.0 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-히드록시-7-(히드록시메틸)-헥사히드로인돌리진-5-온을 회백색 고체로서 수득하였다 (40.0 mg, 73%): LCMS (ESI) 계산치 C16H19Cl2NO4 [M + H]+: 360, 362 (3 : 2) 실측치 360, 362 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 6.87-6.63 (m, 1H), 4.49-4.03 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.73-3.43 (m, 3H), 2.86-2.59 (m, 2H), 2.50-2.16 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 1H).
단계 c:
DCM (1 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-히드록시-7-(히드록시메틸)-헥사히드로인돌리진-5-온 (40.0 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.30 mL, 3.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃에서 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6.5분 내 30% B에서 45% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.54분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 220 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-히드록시-7-(히드록시메틸)-헥사히드로인돌리진-5-온)을 회백색 고체 (13.0 mg, 33%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO4 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2) 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32-4.15 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 1H), 3.61-3.42 (m, 3H), 2.63-2.48 (m, 1H), 2.48-2.29 (m, 3H), 2.22-1.98 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 1H).
실시예 75. 화합물 223 ((2R,8aR)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온)
Figure pct00194
단계 a:
화합물 (2R,8aR)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온을 본원에 개시된 실시예와 유사한 방식으로 및/또는 관련 기술분야에 공지된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다. [M + H]+: 298, 300 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 5.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 11.1, 9.7 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 2H).
단계 b:
MeOH (2 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2,3,6,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온 (50.0 mg, 0.17 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 PtO2 (10.0 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 35% B에서 65% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.56분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 223 ((2R,8aR)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온)을 회백색 고체 (41.0 mg, 82%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO2 [M + H]+: 300, 302 (3 : 2) 실측치 300, 302 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.48-2.26 (m, 3H), 2.23-2.09 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 1H).
실시예 76. 화합물 224 ((7R,8S)-rel-(2R, 8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7,8-디히드록시-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온) 및 화합물 225 ((7S,8R)-rel-(2R, 8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7,8-디히드록시-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온)
Figure pct00195
단계 a:
DCM (1 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2,3,6,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온 (중간체 16, 실시예 14)(70.0 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.07 mL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 37% B에서 60% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.56분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2,3,6,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온을 회백색 고체 (20.0 mg, 28%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H13Cl2NO2 [M + H]+: 298, 300 (3 : 2) 실측치 298, 300 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.92-5.83 (m, 1H), 4.42-4.28 (m, 2H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H).
단계 b:
THF (1 mL), 아세톤 (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2,3,6,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온 (0.200 g, 0.67 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NMO (0.120 g, 1.01 mmol) 및 K2OsO4 2H2O (49.0 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2S2O3 (10 mL)로 켄칭하고, 이어서 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내에 33% B에서 50% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간 1:5.53분; 체류 시간 2:6.12분을 사용하여 정제하였다. 5.53분에서의 보다 빠른-용리 이성질체로 화합물 224 ((7R,8S)-rel-(2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7,8-디히드록시-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온)를 회백색 고체 (2.40 mg, 1.08%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO4 [M + H]+: 332, 334 (3 : 2) 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 18.4, 4.3 Hz, 1H), 2.56-2.41 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 1H). 6.12분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 화합물 225 ((7S,8R)-rel-(2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7,8-디히드록시-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (31.9 mg, 14.32%): LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO4 [M + H]+: 332, 334 (3 : 2) 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 3H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 9.5 Hz, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H).
실시예 77. 화합물 226을 화합물 224 및 225에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00196
실시예 78. 화합물 227 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-8-히드록시-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1)
Figure pct00197
단계 a:
아세톤 (3 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7,8-디히드록시-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 (0.100 g, 0.30 mmol) 및 TsOH (5.00 mg, 0.03 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 2,2-디메톡시프로판 (63.0 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하고, 이어서 EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2,2-디메틸-헥사히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-g]인돌리진-5-온을 회백색 고체 (0.100 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2NO4 [M + H]+: 372, 374 (3 : 2) 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 15.5, 2.2 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 15.4, 3.7 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.38 (d, J = 15.5 Hz, 6H).
단계 b:
DMF (1 mL) 중 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2,2-디메틸-헥사히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-g]인돌리진-5-온 (60.0 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Cs2CO3 (0.160 g, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 10 mM NH4HCO3) 중 30% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-8-히드록시-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온을 황색 고체로서 수득하였다 (20.0 mg, 33%): LCMS (ESI) 계산치 C14H13Cl2NO3 [M + H]+: 314, 316 (3 : 2) 실측치 314, 316 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H).
단계 c:
MeOH (1.00 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-8-히드록시-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온 (20.0 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 실온에서 PtO2 (3.00 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 3 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6.5분 내 35% B에서 40% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.54분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 227 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-8-히드록시-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1)을 암황색 고체 (5.00 mg, 24%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO3 [M + H]+: 316, 318 (3 : 2) 실측치 316, 318 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 18.0, 7.1 Hz, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H).
실시예 79. 화합물 228 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-5-옥소-옥타히드로인돌리진-7-카르보니트릴 이성질체 1)
Figure pct00198
단계 a:
DCE (6 mL) 중 (2R,8aR)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-5-온 (중간체 17, 실시예 15)(0.600 g, 1.92 mmol) 및 ZnI2 (61.0 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TMSCN (0.570 g, 5.77 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 ml)로 켄칭시킨 후, EA (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르보니트릴을 회백색 고체 (0.450 g, 62%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H16Cl2N2O2 [M + MeCN + H]+: 380, 382 (3 : 2) 실측치 380, 382 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.82 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 18.1, 7.4 Hz, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르보니트릴 (60.0 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액/혼합물에 실온에서 BBr3 (0.130 g, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 0℃에서 물 (3 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내에 20% B에서 50% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.65분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 228 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-5-옥소-옥타히드로인돌리진-7-카르보니트릴 이성질체 1)을 회백색 고체 (9.00 mg, 16%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H14Cl2N2O2 [M + H]+: 325, 327 (3 : 2) 실측치 325, 327 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 11.7, 9.0 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 18.2, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H).
실시예 80. 화합물 229 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복스아미드)
Figure pct00199
단계 a:
MeOH (5 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르보니트릴 (실시예 79, 단계 a)(0.500 g, 1.47 mmol)의 교반 용액에 SOCl2 (5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (1 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (1 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 메틸 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (0.250 g, 46%): LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2NO4 [M + H]+ 372, 374 (3 : 2) 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.34 (dd, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 4.26-4.05 (m, 2H), 3.82 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.77 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.94 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.68-2.46 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H).
단계 b:
MeOH (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복실레이트 (90.0 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 실온에서 LiOHㆍH2O (51.0 mg, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 수성 HCl (10%)을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 다음, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복실산을 담황색 고체 (70.0 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H17Cl2NO4 [M + H]+ 358, 360 (3 : 2) 실측치 358, 360 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H).
단계 c:
DCM (2 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복실산 (40.0 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.280 g, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 35% ACN으로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이어서 이를 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6.5분 내 35% B에서 60% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 6.54분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 229 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복실산을 회백색 고체 (20.0 mg, 52%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H15Cl2NO4 [M + H]+ 344, 346 (3 : 2) 실측치 344, 346 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.35-4.02 (m, 2H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.62-3.45 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 1H), 2.58-2.33 (m, 3H), 2.23-2.00 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H).
실시예 81. 화합물 230 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복스아미드 이성질체 1) 및 화합물 231 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복스아미드 이성질체 2)
Figure pct00200
단계 a:
DMF (3 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복실산 (실시예 80, 단계 b)(50.0 mg, 0.14 mmol) 및 HATU (0.110 g, 0.28 mmol)의 교반 용액에 NH4Cl (37.0 mg, 0.70 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 이어서 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 물 (플러스 0.1% FA) 중 43% ACN으로 용리시키면서 정제하여, (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복스아미드를 회백색 고체로서 수득하였다 (30.0 mg, 60%): LCMS (ESI) 계산치 C16H18Cl2N2O3 [M + H]+ 357, 359 (3 : 2) 실측치 357, 359 (3 : 2);
단계 b:
DCM (2 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복스아미드 (35.0 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.150 g, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.1% FA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이어서 이를 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 15% B에서 35% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.6분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복스아미드를 회백색 고체 (17.5 mg, 52%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H16Cl2N2O3 [M + H]+ 343, 345 (3 : 2) 실측치 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34-4.05 (m, 2H), 3.89-3.74 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 2.98-2.79 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.46-2.12 (m, 3H), 1.68-1.52 (m, 1H).
단계 c:
(2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복스아미드 (15.0 mg, 0.04 mmol)를 정제용 키랄 HPLC를 사용하여 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IG, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.1% FA)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 16분 내에 50% B에서 50% B; 검출기: UV 224 nm; 체류 시간 1:5.00분; 체류 시간 2:11.91분을 사용하여 분리하였다. 5.00분에서의 보다 빠른-용리 이성질체로 화합물 230 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복스아미드 이성질체 1)을 회백색 고체 (6.00 mg, 40.00%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H16Cl2N2O3 [M + H]+ 343, 345 (3 : 2) 실측치 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26-4.05 (m, 3H), 3.68-3.52 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H). 11.91분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 화합물 231 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복스아미드 이성질체 1)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (1.40 mg, 9.33%): LCMS (ESI) 계산치 C15H16Cl2N2O3 [M + H]+ 343, 345 (3 : 2) 실측치 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33-4.16 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.44-2.28 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H).
실시예 81. 화합물 232-236을 화합물 230-231에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00201
실시예 82. 화합물 237 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(히드록시메틸)헥사히드로인돌리진-5(1H)-온 이성질체 1) 및 화합물 238 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(히드록시메틸)헥사히드로인돌리진-5(1H)-온 이성질체 2)
Figure pct00202
단계 a:
DMF (4 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.260 g, 0.565 mmol) 및 Zn(CN)2 (66.0 mg, 0.57 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (65.0 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 (20 mL)로 희석하고, 이어서 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-7-카르보니트릴을 회백색 고체 (0.150 g, 79%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H14Cl2N2O2 [M + H]+ 337, 339 (3 : 2) 실측치 337, 339 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 4.42-4.18 (m, 1H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.81-3.67 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.36-2.07 (m, 1H).
단계 b:
MeOH (2 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-7-카르보니트릴 (65.0 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 SOCl2 (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (1/1)로 용리시키면서 정제하여 메틸 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-7-카르복실레이트를 담황색 반고체로서 수득하였다 (50.0 mg, 70%): LCMS (ESI) 계산치 C17H17Cl2NO4 [M + H]+ 370, 372 (3 : 2) 실측치 370, 372 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.41 (m, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.48-4.24 (m, 1H), 4.15-3.91 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 6H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 17.4, 5.0 Hz, 1H), 2.56-2.18 (m, 3H).
단계 c:
MeOH (1 mL) 중 메틸 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-2,3,8,8a-테트라히드로-1H-인돌리진-7-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 실온에서 PtO2 (31.0 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복실레이트를 무색 오일 (50.0 mg, 99%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2NO4 [M + H]+ 372, 374 (3 : 2) 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 1H).
단계 d:
MeOH (3 mL) 중 메틸 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복실레이트 (60.0 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (0.180 g, 4.84 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 34% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온을 담황색 반고체로서 수득하였다 (40.0 mg, 72%): LCMS (ESI) 계산치 C16H19Cl2NO3 [M + H]+ 344, 346 (3 : 2) 실측치 344, 346 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.44-4.15 (m, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.94-3.68 (m, 5H), 3.57-3.37 (m, 2H), 2.60-2.29 (m, 1H), 2.29-1.91 (m, 5H), 1.29-1.15 (m, 1H).
단계 e:
DCM (2 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 (35.0 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.250 g, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 38% B에서 50% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.56분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온을 회백색 고체 (15.7 mg, 46%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO3 [M + H]+ 330, 332 (3 : 2) 실측치 330, 332 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 3H), 2.55-2.31 (m, 2H), 2.28-2.04 (m, 4H), 1.35-1.18 (m, 1H).
단계 f:
생성물 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 (15.0 mg, 0.05 mmol)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 ID-2, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.1% FA)-HPLC, 이동상 B: IPA-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 24분 내 20%에서 20%; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간 1:8.61분; 체류 시간 2:14.51분을 사용하여 분리하였다. 8.61분에서의 보다 빠른-용리 이성질체로 화합물 238 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1)을 회백색 고체 (1 mg, 6.67%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO3 [M + H]+: 330, 332 (3 : 2) 실측치 330, 332 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35-4.01 (m, 3H), 3.73-3.42 (m, 3H), 2.56-2.30 (m, 2H), 2.30-1.97 (m, 4H), 1.25-1.10(m, 1H). 14.51분에서 보다 느리게 용리하는 이성질체로부터 화합물 238 ((2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 2)을 회백색 고체로서 수득하였다 (5.6 mg, 37.33%): LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO3 [M + H]+: 330, 332 (3 : 2) 실측치 330, 332 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 3H), 2.56-2.31 (m, 2H), 2.28-2.05 (m, 4H), 1.38-1.19 (m, 1H).
실시예 83. 화합물 239 ((2R, 8aR)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-[(메틸아미노)메틸]-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1)
Figure pct00203
단계 a:
MeOH (8 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르보니트릴 이성질체 1 (0.400 g, 1.179 mmol)의 교반 용액에 SOCl2 (4.00 mL, 13.785 mmol)를 0℃에서 공기 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물 (1 mL) 및 NaHCO3 (1 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 0.05% TFA 수용액 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 메틸 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복실레이트 이성질체 1 (250 mg, 56.96%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C17H19Cl2NO4 [M + H]+ 372, 374 (3 : 2) 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.27-3.97 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 1H).
단계 b:
MeOH (3 mL) 중 메틸 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르복실레이트 이성질체 1 (0.200 g, 0.54 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (41.0 mg, 1.07 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, 이어서 EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.150 g, 48%): LCMS (ESI) 계산치 C16H19Cl2NO3 [M + H]+: 344, 346 (3 : 2) 실측치 344, 346 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30-4.08 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63-3.51 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 17.6, 6.5 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 2.38-2.10 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 1H).
단계 c:
DCM (1 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-(히드록시메틸)-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1 (0.150 g, 0.20 mmol)의 교반 용액에 실온에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.350 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2S2O3 (20 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르브알데히드 이성질체 1을 황색 오일 (0.130 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H17Cl2NO3 [M + H]+: 342, 344 (3 : 2) 실측치 342, 344 (3 : 2).
단계 d:
DCM (1 mL) 중 (2R,8aS)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-5-옥소-헥사히드로-1H-인돌리진-7-카르브알데히드 이성질체 1 (0.130 g, 0.21 mmol) 및 메틸아민 (25.0 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 실온에서 AcOH (24.0 mg, 0.20 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (0.260 g, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2S2O3 (20 mL)로 켄칭하고, 이어서 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (2R,8aR)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-[(메틸아미노)메틸]-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1을 황색 오일 (20.0 mg, 16%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2N2O2 [M + H]+: 357, 359 (3 : 2) 실측치 357, 359 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31-4.17 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.24-2.91 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.76-2.47 (m, 1H), 2.41-2.11 (m, 5H), 1.38-1.24 (m, 1H).
단계 e:
DCM (1 mL) 중 (2R,8aR)-2-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-7-[(메틸아미노)메틸]-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1 (20.0 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.05 mL, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, MeOH (1 mL)로 켄칭하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6.5분 내에 20%에서 40%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.54분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 239 ((2R,8aR)-2-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-7-[(메틸아미노)메틸]-헥사히드로-1H-인돌리진-5-온 이성질체 1)를 담황색 고체 (6.10 mg, 32%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O2 [M + H]+: 343, 345 (3 : 2) 실측치 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 3.90-3.73 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 3.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.68-2.47 (m, 1H), 2.46-1.95 (m, 5H), 1.89-1.26 (m, 1H).
실시예 84. 화합물 240-243을 화합물 239에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00204
실시예 85. 화합물 244 ((6R,7aR)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로피롤리진-3-온)
Figure pct00205
DCM (2 mL) 중 (6R,7aR)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로피롤리진-3-온 (중간체 18, 실시예 16)(50.0 mg, 0.17 mmol)의 용액에 BBr3 (0.10 mL, 1.06 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 40% B에서 90% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.50분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 244 ((6R,7aR)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로피롤리진-3-온)를 회백색 고체 (12.8 mg, 27%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H13Cl2NO2 [M + H]+: 286, 288 (3 : 2) 실측치 286, 288 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.56-4.41 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 11.1, 7.7 Hz, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 1H).
실시예 86. 화합물 245 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-히드록시-헥사히드로피롤리진-3-온 이성질체 1) 및 화합물 246 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-히드록시-헥사히드로피롤리진-3-온 이성질체 2)
Figure pct00206
단계 a:
THF (2 mL) 중 i-Pr2NH (0.100 g, 1.00 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -65℃에서 5분에 걸쳐 n-BuLi (0.28 mL, 0.70 mmol, 헥산 중 2.5M)를 적가하였다. 15분 후, THF (2 mL) 중 (6R,7aR)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로피롤리진-3-온 (중간체 18, 실시예 16)(0.200 g, 0.67 mmol)의 용액을 -65℃에서 적가하였다. 40분 후, THF (2 mL) 중 2-(벤젠술포닐)-3-페닐옥사지리딘 (0.260 g, 1.00 mmol)의 용액을 -65℃에서 적가하였다. 반응물을 -65℃에서 1시간 동안 교반하여 실온으로 16시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 65% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-히드록시-헥사히드로피롤리진-3-온을 무색 오일로서 수득하였다 (60.0 mg, 29%): LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO3 [M + H]+: 316, 318 (3 : 2) 실측치 316, 318 (3 : 2).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-히드록시-헥사히드로피롤리진-3-온 (60.0 mg, 0.19 mmol)의 용액에 실온에서 BBr3 (0.25 mL, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 mm x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 35% B에서 65% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.6분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-히드록시-헥사히드로피롤리진-3-온을 회백색 고체로서 수득하였다 (34.0 mg, 59%): LCMS (ESI) 계산치 C13H13Cl2NO3 [M + H]+: 302, 304 (3 : 2) 실측치 302, 304 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71-4.34 (m, 2H), 4.25-3.87 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 0.5H), 3.32-3.23 (m, 0.5H), 2.86-2.74 (m, 0.5H), 2.28-2.08 (m, 2.5H), 2.04-1.64 (m, 1H).
단계 c:
6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-히드록시-헥사히드로피롤리진-3-온 (31.7 mg, 0.11 mmol)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IE, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.1% FA), 이동상 B: IPA; 유량: 15 mL/분; 구배: 9분 내에 30% B에서 30% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간 1:5.41분; 체류 시간 2:6.74분을 사용하여 분리하였고; 5.41분에서의 보다 빠른-용리 이성질체로 화합물 245 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-히드록시-헥사히드로피롤리진-3-온 이성질체 1)을 회백색 고체 (9.30 mg, 29%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H13Cl2NO3 [M + H]+: 302, 304 (3 : 2) 실측치 302, 304 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60-4.35 (m, 2H), 4.31-4.12 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H). 6.74분에서 보다 느리게 용리하는 이성질체로부터 화합물 246 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-히드록시-헥사히드로피롤리진-3-온 이성질체 2)을 회백색 고체로서 수득하였다 (9.40 mg, 30%): LCMS (ESI) 계산치 C13H13Cl2NO3 [M + H]+: 302, 304 (3 : 2) 실측치 302, 304 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.59 (m, 1H), 4.58-4.40 (m, 1H), 4.09-3.84 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.28-2.03 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H).
실시예 87. 화합물 247 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(히드록시메틸)-헥사히드로피롤리진-3-온)
Figure pct00207
단계 a:
MeCN (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 2.67 mmol), 멜드럼산 (0.390 g, 2.67 mmol) 및 에티딘 (0.680 g, 2.67 mmol)의 교반 용액에 실온에서 L-프롤린 (31.0 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, MeOH (10 mL)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 60% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (1.20 g, 89%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H29Cl2NO7 [M + H]+: 502, 504 (3 : 2) 실측치 502, 504 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.57-4.41 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.73 (m, 2H), 2.68-2.40 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.84 (d, J = 35.4 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H).
단계 b:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.770 g, 1.53 mmol) 및 TFA (1 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (5 mL) 중에 용해시키고, TEA를 사용하여 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-헥사히드로피롤리진-2-카르복실산을 담황색 오일 (0.440 g, 83%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H15Cl2NO4 [M + H]+: 344, 346 (3 : 2) 실측치 344, 346 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.29 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 17.6, 10.1 Hz, 1H), 4.18-4.01 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.85-3.61 (m, 4H), 3.40-3.22 (m, 1H), 2.90-2.66 (m, 1H), 2.43-2.10 (m, 2H), 2.01-1.72 (m, 1H).
단계 c:
DME (5 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-헥사히드로피롤리진-2-카르복실산 (0.440 g, 1.28 mmol), 2-메틸프로필 클로로포르메이트 (0.350 g, 2.56 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.260 g, 2.56 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH4 (97.0 mg, 2.56 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)-헥사히드로피롤리진-3-온을 담황색 오일로서 수득하였다 (93 mg, 22%): LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO3 [M + H]+: 330, 332 (3 : 2) 실측치 330, 332 (3 : 2).
단계 d:
DCM (3 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)-헥사히드로피롤리진-3-온 (90.0 mg, 0.27 mmol) 및 BBr3 (0.13 mL, 1.38 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 0℃에서 MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (플러스 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 45% B에서 50% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.55분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 247 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(히드록시메틸)-헥사히드로피롤리진-3-온)을 회백색 고체 (43.5 mg, 50%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO3 [M + H]+: 316, 318 (3 : 2) 실측치 316, 318 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.54-4.37 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.86 (td, J = 10.2, 9.7, 4.9 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.11-2.78 (m, 1H), 2.60-2.31 (m, 1H), 2.22-1.77 (m, 3H).
실시예 88. 화합물 248 ((6R,7aS)-2-아미노-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로피롤리진-3-온 이성질체 1) 및 화합물 249 ((6R,7aS)-2-아미노-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로피롤리진-3-온 이성질체 2)
Figure pct00208
단계 a:
톨루엔 (4 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-헥사히드로피롤리진-2-카르복실산 (0.400 g, 1.16 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 TEA (0.65 mL, 6.39 mmol) 및 DPPA (1 mL, 3.65 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 벤질 알콜 (4 mL)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 이어서 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA/PE (1/1) 및 DCM으로 용리시키면서 정제하여 벤질 N-[(6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-헥사히드로피롤리진-2-일]카르바메이트를 회백색 고체 (60.0 mg, 11%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H22Cl2N2O4 [M + H]+: 449, 451 (3 : 2) 실측치 449, 451 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.31 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.54 (d, J = 46.9 Hz, 2H), 4.08-3.87 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.23 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H).
단계 b:
DCM (1 mL) 중 벤질 N-[(6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-헥사히드로피롤리진-2-일]카르바메이트 (50.0 mg, 0.11 mmol) 및 BBr3 (0.05 mL, 0.53 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내에 20% B에서 50% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.56분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (6R,7aS)-2-아미노-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로피롤리진-3-온을 회백색 고체로서 수득하였다 (16.0 mg, 34%): LCMS (ESI) 계산치 C13H14Cl2N2O2 [M + H]+: 301, 303 (3 : 2) 실측치 301, 303 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.63-4.45 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.55-2.15 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 1H).
단계 c:
(6R,7aS)-2-아미노-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로피롤리진-3-온 (14.0 mg, 0.03 mmol)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IE, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex/DCM= 3/1 (플러스 10 mM NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 내에 20% B에서 20% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간 1:5.13분; 체류 시간 2:6.76분; 주입 부피: 1 mL; 실행 수: 2를 사용하여 분리하였다. 5.13분에서 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 화합물 248 ((6R,7aS)-2-아미노-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로피롤리진-3-온 이성질체 1)로 회백색 고체 (0.7 mg, 7%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H14Cl2N2O2 [M + H]+: 301, 303 (3 : 2) 실측치 301, 303 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.56-4.40 (m, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H). 6.76분에서의 보다 느린-용리 이성질체로 화합물 249 ((6R,7aS)-2-아미노-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로피롤리진-3-온 이성질체 2)(3.3 mg, 32.50%)를 회백색 고체로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H14Cl2N2O2 [M + H]+: 301, 303 (3 : 2) 실측치 301, 303 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57-4.43 (m, 1H), 4.06-3.86 (m, 3H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 1H).
실시예 89. 화합물 250 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-히드록시-옥타히드로퀴놀리진-4-온)
Figure pct00209
단계 a:
THF (30 mL) 중 디에틸 1,3-디티안-2-일포스포네이트 (1.98 g, 7.73 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi (3.14 mL, 7.854 mmol, 헥산 중 2.5M)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 10, 실시예 8)(2.50 g, 6.44 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃ 내지 -30℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(1,3-디티안-2-일리덴메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (2.20 g, 63%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C22H29Cl2NO3S2 [M + H]+: 490, 492 (3 : 2) 실측치 490, 492 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 5H), 3.74-3.60 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
단계 b:
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(1,3-디티안-2-일리덴메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 2.45 mmol)의 교반 용액에 실온에서 CuSO4·5H2O (3.05 g, 12.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.540 g, 46%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H27Cl2NO5 [M + H]+: 432, 434 (3 : 2) 실측치 432, 434 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.70-3.52 (m, 4H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.80-2.56 (m, 2H), 2.51-2.37 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
단계 c:
MeOH (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.540 g, 1.25 mmol)의 교반 용액에 실온에서 LiOHㆍH2O (0.100 g, 2.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 시트르산을 사용하여 pH 5로 산성화시킨 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 [(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]아세트산을 황색 오일 (0.500 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H25Cl2NO5 [M + H]+: 418, 420 (3 : 2) 실측치 418, 420 (3 : 2).
단계 d:
DCM (5 mL) 중 [(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]아세트산 (0.500 g, 1.20 mmol) 및 멜드럼산 (0.260 g, 1.79 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DMAP (0.220 g, 1.79 mmol) 및 EDCI (0.340 g, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 HCl (1M, 2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (5 mL) 중에 용해시키고, 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 75% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(4-에톡시-2,4-디옥소부틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.360 g, 59% 전체 2 단계)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H31Cl2NO6 [M + H]+: 488, 490 (3 : 2) 실측치 488, 490 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.28-4.04 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 3H), 3.11 (dd, J = 16.3, 5.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 16.2, 7.7 Hz, 1H), 2.42-2.23 (m, 1H), 2.02-1.79 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.35-1.24 (m, 3H).
단계 e:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(4-에톡시-2,4-디옥소부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.340 g, 0.70 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 이어서 MeOH 중 잔류물 (3.5 mL)에 K2CO3 (0.480 g, 3.48 mmol)를 실온에서 첨가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 이어서 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-퀴놀리진-2,4-디온을 담황색 오일로서 수득하였다 (87.0 mg, 33%): LCMS (ESI) 계산치 C16H17Cl2NO3 [M + H]+: 342, 344 (3 : 2) 실측치 342, 344 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.48-3.34 (m, 2H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.44-2.20 (m, 3H), 1.84-1.52 (m, 3H).
단계 f:
DCM (1 mL) 중 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-1H-퀴놀리진-2,4-디온 (86.0 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.24 mL, 0.95 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 물 (5 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축하여 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-퀴놀리진-2,4-디온을 황색 오일 (60.0 mg, 조 물질)로서 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계에서 바로 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H15Cl2NO3 [M + H]+: 328, 330 (3 : 2) 실측치 328, 330 (3 : 2).
단계 g:
THF (1 mL) 중 (8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-1H-퀴놀리진-2,4-디온 (60.0 mg, 0.18 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (14.0 mg, 0.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 35% B에서 65% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 5.57분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 250 ((8R,9aS)-8-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-히드록시-옥타히드로퀴놀리진-4-온)을 회백색 고체 (19.0 mg, 31%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO3 [M + H]+: 330, 332 (3 : 2) 실측치 330, 332 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.53-2.19 (m, 4H), 1.79-1.39 (m, 3H).
실시예 90. 화합물 251 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온)
Figure pct00210
단계 a:
DCM (400 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 b)(40.0 g, 95.68 mmol), TsCl (21.9 g, 115 mmol) 및 DMAP (3.51 g, 28.7 mmol)의 교반 용액에 TEA (26.6 mL, 263 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 정제하여, tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (42.5 g, 75%): LCMS (ESI) 계산치 C24H29Cl2NO6S [M + H]+: 530, 532 (3 : 2) 실측치 530, 532 (3 : 2).
단계 b:
DMSO (20 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (12.0 g, 22.62 mmol)의 교반 용액에 실온에서 KCN (2.95 g, 45.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE 중 35% EA로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온을 황색 고체로서 수득하였다 (2.50 g, 36%): LCMS (ESI) 계산치 C13H13Cl2NO3 [M + H]+: 302, 304 (3 : 2), 실측치 302, 304 (3 : 2).
단계 c:
DCM (1 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (50.0 mg, 0.16 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 BBr3 (0.05 mL, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물 (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 7분 내 25% B에서 55% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간: 6.8분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 251 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온)을 회백색 고체 (17.5 mg, 34.9%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C12H11Cl2NO3 [M + H]+: 288, 290 (3 : 2) 실측치 288, 290 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.0, 7.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 10.7, 7.1 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.29 - 2.09 (m, 2H).
실시예 91. 화합물 252 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-3-온)
Figure pct00211
단계 a:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 9, 실시예 8)(0.200 g, 0.51 mmol) 및 TsCl (0.150 g, 0.77 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TEA (0.100 g, 1.03 mmol) 및 DMAP (19.0 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 정제하여 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-3-온을 회백색 반고체로서 수득하였다 (0.120 g, 74%): LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO3 [M + H]+: 316, 318 (3 : 2) 실측치 316, 318 (3 : 2).
단계 b:
DCM (1 mL) 중 (7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-헥사히드로-[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-3-온 (80.0 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.640 g, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, MeOH (3 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 35% ACN으로 용리시키면서 정제하여 화합물 252 ((7R,8aS)-7-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-헥사히드로-[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-3-온)를 회백색 고체로서 수득하였다 (34.0 mg, 44%): LCMS (ESI) 계산치 C13H13Cl2NO3 [M + H]+: 302, 304 (3 : 2) 실측치 302, 304 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 1H), 3.07 (td, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 2.53-2.38 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H).
실시예 92. 화합물 253 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(히드록시메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 1) 및 화합물 254 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(히드록시메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 2)
Figure pct00212
단계 a:
THF (8 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(0.480 g, 1.28 mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.920 g, 2.57 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 t-BuOK (2.59 mL, 2.59 mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-에테닐피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.400 g, 84%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO3 [M + H] +: 372, 374 (3 : 2) 실측치 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.95-5.76 (m, 1H), 5.21-5.03 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.86-3.67 (m, 5H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.32-2.17 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 b:
THF (3 mL), H2O (3 mL) 및 아세톤 (3 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-에테닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.600 g, 1.61 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 K2OsO4 2H2O (0.590 g, 1.61 mmol) 및 NMO (0.280 g, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(1,2-디히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 흑색 고체 (0.560 g, 85%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H25Cl2NO5 [M + H]+: 406, 408 (3 : 2) 실측치 406, 408 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.40 (m, 4H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
단계 c:
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(1,2-디히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.600 g, 1.48 mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드 (1.23 g, 4.43 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TEA (0.220 g, 2.22 mmol) 및 DMAP (54.0 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (5/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[1-히드록시-2-(트리페닐메톡시)에틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.420 g, 44%): LCMS (ESI) 계산치 C37H39Cl2NO5 [M + Na]+: 670, 672 (3 : 2) 실측치 670, 672 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56-7.22 (m, 16H), 7.00-6.84 (m, 1H), 4.47-4.02 (m, 2H), 4.02-3.82 (m, 3H), 3.82-3.41 (m, 4H), 3.27-3.08 (m, 1H), 2.64-1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 d:
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[1-히드록시-2-(트리페닐메톡시)에틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.430 g, 0.66 mmol) 및 NaH (31.0 mg, 오일 중 60%, 1.31 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 물 (20 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-((트리틸옥시)메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.180 g, 48%): LCMS (ESI) 계산치 C33H29Cl2NO4 [M + Na]+: 596, 598 (3 : 2) 실측치 596, 598 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.22 (m, 16H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.41-4.18 (m, 2H), 3.83-3.67 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.58-3.37 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 1.90-1.67 (m, 2H).
단계 e:
DCM (2 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-((트리틸옥시)메틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 (90.0 mg, 0.16 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 BBr3 (0.10 mL, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL)로 켄칭하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.3분 내 28% B에서 40% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.23분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(히드록시메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온을 회백색 고체 (22.5 mg, 45%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H13Cl2NO4 [M + H]+: 318, 320 (3 : 2) 실측치 318, 320 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.83-4.45 (m, 1H), 4.44-4.31 (m, 1H), 4.26-3.96 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 2.43-1.82 (m, 2H).
단계 f:
생성물 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(히드록시메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (22.5 mg, 0.07 mmol)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 ID, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.1% FA)-HPLC, 이동상 B: IPA-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 19분 내에 10% B에서 10% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간 1:13.49분; 체류 시간 2:15.78분; 주입 부피: 0.3 mL; 실행 수:7을 사용하여 분리하였다. 13.49분에서의 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 화합물 253 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(히드록시메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 1)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (4.2 mg, 18%): LCMS (ESI) 계산치 C13H13Cl2NO4 [M + H]+: 318, 320 (3 : 2) 실측치 318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.44-4.18 (m, 2H), 4.00-3.72 (m, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H). 15.78분에서 보다 느리게 용리하는 이성질체를 화합물 254 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(히드록시메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 2)로 회백색 고체 (8.80 mg, 39%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H13Cl2NO4 [M + H]+: 318, 320 (3 : 2) 실측치 318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.47-4.26 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.86-3.65 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 2H).
실시예 93. 화합물 255 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 이성질체 1), 화합물 256 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(2-히드록시프로판-2-일)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 이성질체 2) 및 화합물 257 ((4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸헥사히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온)
Figure pct00213
단계 a:
THF (10 mL) 중 이소프로필트리페닐포스파늄 아이오다이드 (1.39 g, 3.215 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 t-BuOK (3.21 mL, 3.21 mmol, THF 중 1M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, THF (5 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(0.600 g, 1.603 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (3/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.400 g, 62%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H27Cl2NO3 [M + H]+: 400, 402 (3 : 2) 실측치 400, 402 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 4.77-4.72 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 1H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 6H), 1.47 (d, J = 5.8 Hz, 9H).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.200 g, 0.50 mmol)의 교반 용액에 실온에서 m-CPBA (0.250 g, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2SO3 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(3,3-디메틸옥시란-2-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일 (0.100 g, 조 물질)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C20H27Cl2NO4 [M + H]+: 416, 418 (3 : 2) 실측치 416, 418 (3 : 2).
단계 c:
MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(3,3-디메틸옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.240 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TsOHㆍH2O (9.00 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 40% ACN 용액으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(2-히드록시프로판-2-일)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온을 황색 오일로서 수득하였다 (40.0 mg, 46%): LCMS (ESI) 계산치 C16H19Cl2NO4 [M + H]+: 360, 362 (3 : 2) 실측치 360, 362 (3 : 2).
단계 d:
DCM (1 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(2-히드록시프로판-2-일)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (50.0 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.13 mL, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 60% B에서 80% B; 검출기: UV 220 nm; 체류 시간 1:5.56분; 체류 시간 2:5.72분; 체류 시간 3:6.03분을 사용하여 정제하였다. 5.56분에서의 보다 빠른-용리 이성질체로 화합물 255 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(2-히드록시프로판-2-일)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 1)을 회백색 고체 (4.6 mg, 9.57%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO4 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2) 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8, 8.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). 5.72분에서의 중간 이성질체를 화합물 256 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(2-히드록시프로판-2-일)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 2)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (4.8 mg, 9.99%): LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO4 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2) 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). 6.03분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 화합물 257 ((4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-히드록시-3,3-디메틸-테트라히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온)(4.6 mg)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (4.6 mg, 9.57%): LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO4 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2) 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.74-3.57 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.44 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 94. 화합물 258-259를 화합물 255-257에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00214
실시예 95. 화합물 260 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(1,2-디히드록시에틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 이성질체 1), 화합물 261 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(1,2-디히드록시에틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 이성질체 2), 화합물 262 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(1,2-디히드록시에틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 이성질체 3) 및 화합물 263 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(1,2-디히드록시에틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 이성질체 4)
Figure pct00215
단계 a:
THF (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(1.00 g, 2.67 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -65℃에서 비닐마그네슘 브로마이드 (5.34 mL, 5.34 mmol, THF 중 1M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 실온에서 켄칭한 다음, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 10 mM NH4HCO3) 중 65% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(1-히드록시프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다 (0.800 g, 74%): LCMS (ESI) 계산치 C19H25Cl2NO4 [M + H]+: 402, 404 (3 : 2) 실측치 402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.31 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.04-5.11 (m, 3H), 4.39-4.11 (m, 2H), 4.11-3.89 (m, 1H), 3.89-3.62 (m, 5H), 2.73-1.87 (m, 2H), 1.56-1.32 (m, 9H).
단계 b:
DMF (8 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(1-히드록시프로프-2-엔-1-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.800 g, 1.99 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaH (0.100 g, 오일 중 60%, 3.98 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 60% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-에테닐-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온을 황색 오일 (0.330 g, 51%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H15Cl2NO3 [M + H]+: 328, 330 (3 : 2) 실측치 328, 330 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.08-5.81 (m, 1H), 5.58-5.43 (m, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 5.23-4.78 (m, 1H), 4.40-4.05 (m, 1H), 4.00-3.78 (m, 5H), 3.47-3.38 (m, 1H), 2.28-1.77 (m, 2H).
단계 c:
THF (1 mL), 아세톤 (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-에테닐-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (0.200 g, 0.61 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NMO (0.140 g, 1.22 mmol) 및 K2OsO4·2H2O (0.110 g, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2S2O3 (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(1,2-디히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온을 황색 오일 (0.180 g, 62%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO5 [M + H]+: 362, 364 (3 : 2) 실측치 362 , 364 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 4.69-4.45 (m, 1H), 4.43-4.21 (m, 1H), 4.19-3.85 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 4H), 3.47-3.34 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.29-1.97 (m, 2H).
단계 d:
DCM (2 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(1,2-디히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (0.180 g, 0.50 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.47 mL, 4.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6.5분 내에 35%에서 65%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간: 6.54분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(1,2-디히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온을 회백색 고체 (43.1 mg, 24.9%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO5 [M + H]+: 348, 350 (3 : 2) 실측치 348, 350 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75-4.56 (m, 1H), 4.50-4.31 (m, 1H), 4.27-4.11 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 1H), 3.84-3.58 (m, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.52-1.97 (m, 2H).
단계 e:
생성물 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(1,2-디히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (40.0 mg, 0.12 mmol)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IF, 2 x 25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex (플러스 0.1% FA)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 12분 내 20% B에서 20% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간 1:8.16분 1; 체류 시간 2:10.67분을 사용하여 분리하였다. 8.16분에서 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 (1S,6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(1,2-디히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온을 회백색 고체 (12.7 mg, 31.8%)로서 수득하였다. 10.67분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 (1R,6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(1,2-디히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온으로서 회백색 고체 (16.8 mg, 42.0%)로서 수득하였다.
생성물 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(1,2-디히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 1 (12.7 mg)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IC, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.1% FA)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내 20%에서 20%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간 1:6.03분; 체류 시간 2:8.65분을 사용하여 분리하였다. 6.03분에서의 보다 빠른-용리 이성질체로 화합물 260 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-[1,2-디히드록시에틸]-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 1)을 회백색 고체 (8.5 mg, 21%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO5 [M + H]+: 348, 350 (3 : 2) 실측치 348, 350 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.7, 7.0 Hz, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.31-2.14 (m, 2H). 8.65분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 화합물 261 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-[1,2-디히드록시에틸]-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 2)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (1.8 mg, 4.5%): LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO5 [M + H]+: 348, 350 (3 : 2) 실측치 348, 350 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.31-2.15 (m, 2H).
생성물 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(1,2-디히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 2 (16.8 mg)를 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IC, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.1% FA)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내 20%에서 20%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간 1:5.75분; 체류 시간 2:8.06분을 사용하여 분리하였다. 5.75분에서의 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 화합물 262 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-[1,2-디히드록시에틸]-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 3)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (12.2 mg, 30.5%): LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO5 [M + H]+: 348, 350 (3 : 2) 실측치 348, 350 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.2, 7.7 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H). 8.06분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 화합물 263 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-[1,2-디히드록시에틸]-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 4)으로서 회백색 고체로서 수득하였다 (1.2 mg, 3%): LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO5 [M + H]+: 348, 350 (3 : 2) 실측치 348, 350 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H).
실시예 96. 화합물 264 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(히드록시메틸)-1-메틸테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 이성질체 1) 및 화합물 265 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(히드록시메틸)-1-메틸테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 이성질체 2)
Figure pct00216
단계 a:
THF (20 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐) 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.00 g, 4.95 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 MeMgCl (8.25 mL, 24.8 mmol, THF 중 3M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 (20 mL), EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (2/1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (1.40 g, 70%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H27Cl2NO4 [M + H]+: 404, 406 (3 : 2) 실측치 404, 406 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
단계 b:
THF (4 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.300 g, 0.74 mmol)의 교반 혼합물에 SOCl2 (0.12 mL, 1.01 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 -78℃에서 TEA (1.03 mL, 10.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃ 내지 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 80% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(프로프-1-엔-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 갈색 오일 (0.13 g, 45%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H25Cl2NO3 [M + H]+: 386, 388 (3 : 2) 실측치 386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.06-4.65 (m, 2H), 4.50-4.20 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 1H), 3.92-3.53 (m, 5H), 2.59-2.40 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 c:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(프로프-1-엔-2-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.130 g, 0.44 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 m-CPBA (0.220 g, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2SO3 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (3 x 20 mL) 및 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(히드록시메틸)-1-메틸-테트라히드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온을 황색 오일 (60.0 mg, 39%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO4 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2) 실측치 346, 348 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.83-3.69 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 1H), 2.53-1.87 (m, 2H), 1.52 (d, J = 66.6 Hz, 3H).
단계 d:
DCM (1 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(히드록시메틸)-1-메틸-테트라히드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (60.0 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.16 mL, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6.5분 내 35%에서 40%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간 1:6.57분; 체류 시간 2:6.78분을 사용하여 정제하였다. 6.57분에서의 보다 빠르게-용리하는 이성질체를 화합물 264 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(히드록시메틸)-1-메틸-테트라히드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 1)로서 회백색 고체 (7.40 mg, 12.9%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO4 [M + H]+: 332, 334 (3 : 2) 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.6, 7.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.40 (s, 3H). 6.78분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 화합물 265 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(히드록시메틸)-1-메틸-테트라히드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 2)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (8.90 mg, 15.5%): LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO4 [M + H]+: 332, 334 (3 : 2) 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42-4.28 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.58 (s, 3H).
실시예 97. 화합물 266 ((4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-히드록시-헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온 이성질체 1) 및 화합물 267 ((4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-히드록시-헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온 이성질체 2)
Figure pct00217
단계 a:
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-에테닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 14, 단계 a)(50.0 mg, 0.13 mmol)의 교반 혼합물에 m-CPBA (70 mg, 0.40 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2SO3 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 20 mL), 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (80.0 mg, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO4 [M + H - 56] +: 332, 334 (3 : 2) 실측치 332, 334 (3 : 2).
단계 b:
MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.13 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 TsOH (4 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-히드록시헥사히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온을 담황색 오일 (14.0 mg, 36%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO4 [M + H] +: 332, 334 (3 : 2), 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.83-4.47 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 1H), 4.24-3.93 (m, 1H), 3.84 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.83-3.71 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.30-1.86 (m, 2H).
단계 c:
DCM (1 mL) 중 (4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-4-히드록시-헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온 (14.0 mg, 0.04 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 BBr3 (0.01 mL, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 30% B에서 40% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간 1:5.56분, 체류 시간 2:5.85분을 사용하여 정제하였다. 5.56분에서의 보다 빠른-용리 이성질체로 화합물 266 ((4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-히드록시-헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온 이성질체 1)을 회백색 고체 (0.600 mg, 4.47%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H13Cl2NO4 [M + H]+: 318, 320 (3 : 2) 실측치 318, 320 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H). 5.85분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 화합물 267 ((4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-4-히드록시-헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온 이성질체 2)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (1.20 mg, 8.95%): LCMS (ESI) 계산치 C13H13Cl2NO4 [M + H]+: 318, 320 (3 : 2) 실측치 318, 320 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.64-3.49 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).
실시예 98. 화합물 268 ((4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)헥사히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온 이성질체 1) 및 화합물 269 ((4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)헥사히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온 이성질체 2)
Figure pct00218
단계 a:
건조 THF (15 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 b)(2.00 g, 5.32 mmol), PPh3 (2.79 g, 10.64 mmol) 및 I2 (1.35 g, 5.32 mmol)의 교반 용액에 DEAD (1.67 mL, 9.58 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA/PE (1/3)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(아이오도메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.95 g, 37%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H22Cl2INO3 [M + H]+: 486, 488 (3 : 2) 실측치 486, 488 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17-4.00 (m, 1H), 3.93-3.71 (m, 6H), 3.65-3.49 (m, 2H), 2.64-2.45 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계 b:
THF (8 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(아이오도메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.800 g, 1.65 mmol), CuI (0.620 g, 3.29 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 비닐마그네슘 브로마이드 (5.27 mL, 5.27 mmol, THF 중 1M)를 적가하였다. 반응물을 -30℃에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 70% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2R,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.550 g, 87%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H25Cl2NO3 [M + H]+: 386, 388 (3 : 2) 실측치 386, 388 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.97-5.71 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 2H), 4.23-3.92 (m, 2H), 3.91-3.65 (m, 5H), 2.83-2.57 (m, 1H), 2.57-2.34 (m, 1H), 2.26-2.02 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
단계 c:
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2R,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(프로프-2-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.200 g, 0.52 mmol)의 교반 용액에 실온에서 m-CPBA (0.270 g, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2SO3 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 20 mL), 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온을 회백색 고체 (0.110 g, 61%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO4 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2) 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.56-4.23 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.54 (td, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 2.46-2.28 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 2H), 1.92-1.57 (m, 1H).
단계 d:
DCM (2 mL) 중 (4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온 (0.11 g, 0.32 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.21 mL, 0.84 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6.5분 내 35% B에서 40% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 6.54분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IE, 2 x 25 cm, 5 um; 이동상 A: Hex (플러스 0.1% FA)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 13분 내 15% B에서 15% B; 검출기: UV: 220/254 nm; 체류 시간 1:9.62분; 체류 시간 2:11.27분; 주입 부피: 0.8 mL; 실행 수: 7을 사용하여 분리하였고; 9.62분에서의 보다 빠른-용리 이성질체로 화합물 268 ((4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)-헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온 이성질체 1)을 회백색 고체 (23.6 mg, 22.36%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO4 [M + H]+: 332, 334 (3 : 2), 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.35-4.18 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.47-2.25 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 1H). 11.27분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 화합물 269 ((4aS,6R)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-(히드록시메틸)-헥사히드로피롤로[1,2-c][1,3]옥사진-1-온 이성질체 2)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (31.3 mg, 29.66%): LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO4 [M + H]+: 332, 334 (3 : 2) 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.34-4.22 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.73 (qd, J = 12.1, 4.4 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 1H).
실시예 99. 화합물 270 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(2-히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 1) 및 화합물 271 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(2-히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 2)
Figure pct00219
단계 a:
MeOH (10 mL) 및 H2O (5 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2R,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.50 g, 3.71 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 LiOHㆍH2O (0.310 g, 7.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-카르복실산을 회백색 고체 (1.20 g, 83%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2NO5 [M + Na] +: 412, 414 (3 : 2) 실측치 412, 414 (3 : 2).
단계 b:
DCM (15 mL) 중 (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-카르복실산 (1.50 g, 3.84 mmol) 및 멜드럼산 (0.83 g, 5.77 mmol)의 교반 혼합물에 DMAP (0.700 g, 5.77 mmol) 및 EDCI (1.11 g, 5.77 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 수성 HCl (1M, 2 x 10 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (10 mL) 중에 용해시키고, 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2R,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.900 g, 51%): LCMS (ESI) 계산치 C21H27Cl2NO6 [M + H] +: 460, 462 (3 : 2) 실측치 460, 462 (3 : 2).
단계 c:
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 (2R,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.900 g, 1.96 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (0.150 g, 3.91 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(1,3-디히드록시프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일 (600 mg, 66%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C19H27Cl2NO5 [M + H]+: 420, 422 (3 : 2) 실측치 420, 422 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.83-3.71 (m, 2H), 2.90-2.13 (m, 2H), 1.81-1.61 (m, 4H), 1.50 (d, J = 4.2 Hz, 9H).
단계 d:
DMF (3 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(1,3-디히드록시프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.300 g, 0.65 mmol) 및 NaH (39.0 mg, 0.97 mmol, 오일 중 60%)의 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 40% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(2-히드록시에틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온을 황색 오일 (0.200 g, 79%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO4 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2) 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.00-4.50 (m, 1H), 4.41-4.22 (m, 0.5H), 4.17-4.05 (m, 0.5H), 4.02-3.87 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.50-3.23 (m, 2H), 2.19-1.84 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H).
단계 e:
DCM (3 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(2-히드록시에틸)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 (0.200 g, 0.58 mmol) 및 BBr3 (0.20 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6.5분 내 30% B에서 45% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 6.54분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(2-히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온을 회백색 고체로서 수득하였다 (52.4 mg, 27%): LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO4 [M + H]+: 332, 334 (3 : 2) 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, 0.5H), 4.68-4.60 (m, 0.5H), 4.48-4.26 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.03-3.85 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.44-2.15 (m, 1H), 2.08-1.78 (m, 3H).
단계 f:
생성물 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(2-히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (40.0 mg, 0.12 mmol)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IC, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 8 mmol/L NH3·MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 11.5분 내 20% B에서 20% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간 1:7.81분; 체류 시간 2:9.41분을 사용하여 분리하였다. 7.81분에서의 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 화합물 270 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(2-히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 1)로서 회백색 고체 (5.1 mg, 13%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO4 [M + H] +: 332, 334 (3 : 2) 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.41-4.28 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.06-1.80 (m, 3H). 9.41분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 화합물 271 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(2-히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 2)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (9.4 mg, 23%): LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO4 [M + H]+: 332, 334 (3 : 2) 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.68-4.54 (m, 1H), 4.44-4.27 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.12-1.89 (m, 2H).
실시예 100. 화합물 272 ((6R,7aS)-1-(아미노메틸)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 1) 및 화합물 273 ((6R,7aS)-1-(아미노메틸)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 2)
Figure pct00220
단계 a:
DCM (25 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-에테닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 14, 단계 a)(3.30 g, 8.86 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 m-CPBA (4.59 g, 26.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2SO3 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (3.50 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C18H23Cl2NO4 [M + H - 56] +: 332, 334 (3 : 2) 실측치 332, 334 (3 : 2).
단계 b:
MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.30 g, 8.50 mmol) 및 TsOH (0.150 g, 0.85 mmol)의 교반 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(히드록시메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온을 담황색 고체 (1.7 g, 60%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H15Cl2NO4 [M + H]+: 332, 334 (3 : 2) 실측치 332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.86-4.47 (m, 1H), 4.42-4.26 (m, 1H), 4.16-3.87 (m, 3H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.12-1.85 (m, 1H).
단계 c:
DCM (5 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(히드록시메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (0.400 g, 1.20 mmol) 및 TEA (0.240 g, 2.41 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 MsCl (0.170 g, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 희석하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 [(6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-일]메틸 메탄술포네이트를 담황색 오일 (0.500 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H17Cl2NO6S [M + H]+: 410, 412 (3 : 2) 실측치 410, 412 (3 : 2).
단계 d:
DMSO (2 mL) 중 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-일)메틸 메탄술포네이트 (0.150 g, 0.37 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 NaN3 (14.0 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (6R,7aS)-1-(아지도메틸)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H14Cl2N4O3 [M + H + MeCN]+: 398, 400 (3 : 2) 실측치 398, 400 (3 : 2).
단계 e:
EA (2 mL) 중 (6R,7aS)-1-(아지도메틸)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 (0.150 g, 0.42 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 PtO2 (48.0 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에 탈기하고, 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (1.5 atm) 하에 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 35% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-1-(아미노메틸)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온을 회백색 고체로서 수득하였다 (76 mg, 55%): LCMS (ESI) 계산치 C14H16Cl2N2O3 [M + H]+: 331, 333 (3 : 2) 실측치 331, 333 (3 : 2).
단계 f:
DCM (2 mL) 중 (6R,7aS)-1-(아미노메틸)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 (90.0 mg, 0.27 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 BBr3 (0.05 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, MeOH (4 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 중 35% ACN (0.05% TFA)으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-1-(아미노메틸)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온을 회백색 고체로서 수득하였다 (36.5 mg, 31%): LCMS (ESI) 계산치 C13H14Cl2N2O3 [M + H] +: 317, 319 (3 : 2) 실측치 317, 319 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.47-4.26 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.35-1.84 (m, 2H).
단계 g:
생성물 (6R,7aS)-1-(아미노메틸)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (34.0 mg, 0.08 mmol)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IG, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 8 mM NH3·MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 22분 내 30% B에서 30% B; 검출기: UV 220/254 nm; 체류 시간 1:4.34분; 체류 시간 2:17.34분을 사용하여 분리하였다. 4.34분에서의 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 화합물 272 ((6R,7aS)-1-(아미노메틸)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 1)로서 회백색 고체 (3.4 mg, 14%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H14Cl2N2O3 [M + H] +: 317, 319 (3 : 2) 실측치 317, 319 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.7, 8.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H). 17.34분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 화합물 273 ((6R,7aS)-1-(아미노메틸)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 2)으로서 회백색 고체로서 수득하였다 (5.2 mg, 21%): LCMS (ESI) 계산치 C13H14Cl2N2O3 [M + H] +: 317, 319 (3 : 2) 실측치 317, 319 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.32-2.14 (m, 2H).
실시예 101. 화합물 274 (N-(((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-옥소테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-일)메틸)-2-히드록시아세트아미드 이성질체 1) 및 화합물 275 (N-(((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-옥소테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-일)메틸)-2-히드록시아세트아미드 이성질체 2)
Figure pct00221
단계 a:
DMF (2 mL) 중 HATU (0.240 g, 0.63 mmol) 및 메톡시아세트산 (46.0 mg, 0.51 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (6R,7aS)-1-(아미노메틸)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (0.140 g, 0.42 mmol) 및 TEA (86.0 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 N-[[(6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-일]메틸]-2-메톡시아세트아미드를 무색 오일로서 수득하였다 (0.130 g, 76%): LCMS (ESI) 계산치 C17H20Cl2N2O5 [M + H]+: 403, 405 (3 : 2) 실측치 403, 405 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.17-7.01 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 5.75-5.70 (m, 1H), 4.83-4.51 (m, 1H), 4.41-4.07 (m, 1H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.89-3.79 (m, 5H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.44-3.24 (m, 1H), 2.29-1.86 (m, 2H).
단계 b:
DCM (2 mL) 중 N-[[(6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-일]메틸]-2-메톡시아세트아미드 (0.130 g, 0.32 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.810 g, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 물 (2 mL)로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 pH 8로 중화시키고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6.5분 내 40% B에서 45% B; 검출기: UV 210 nm; 체류 시간: 6.45분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 N-[[(6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-일]메틸]-2-히드록시아세트아미드를 회백색 고체 (40.0 mg, 33%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C15H16Cl2N2O5 [M + H]+: 375, 377 (3 : 2) 실측치 375, 377 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.43-4.19 (m, 1H), 4.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.75-3.49 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.44-1.87 (m, 2H).
단계 c:
N-[[(6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-일]메틸]-2-히드록시아세트아미드 (36.0 mg, 0.10 mmol)를 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IG, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 32분 내에 30% B에서 30% B; 검출기 UV 254/220 nm; 체류 시간 1:19.66분; 체류 시간 2:26.24분; 주입 부피: 0.5 mL; 실행 수: 3을 사용하여 분리하였다. 19.66분에서의 보다 빠른-용리 이성질체로 화합물 274 (N-[[(6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-일]메틸]-2-히드록시아세트아미드 이성질체 1)을 회백색 고체로서 수득하였다 (4.30 mg, 11.9%): LCMS (ESI) 계산치 C15H16Cl2N2O5 [M + H]+: 375, 377 (3 : 2) 실측치 375, 377 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.44-4.29 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.96 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H). 19.66분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 화합물 275 (N-[[(6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-일]메틸]-2-히드록시아세트아미드 이성질체 2)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (12.0 mg, 33.3%): LCMS (ESI) 계산치 C15H16Cl2N2O5 [M + H]+: 375, 377 (3 : 2) 실측치 375, 377 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.31-2.09 (m, 2H).
실시예 102. 화합물 276-279를 화합물 274-275에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00222
실시예 103. 화합물 279 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(피페라진-1-일메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 1) 및 화합물 280 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(피페라진-1-일메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 2)
Figure pct00223
단계 a:
DCM (2 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(히드록시메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (실시예 18, 단계 b)(0.400 g, 1.20 mmol)의 교반 용액에 실온에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.02 g, 2.41 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 0℃에서 포화 수성 Na2SO3 (20 mL) 및 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고, 이어서 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.1% FA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-카르브알데히드를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.240 g, 60%): LCMS (ESI) 계산치 C14H13Cl2NO4 [M + H]+ 330, 332 (3 : 2) 실측치 330, 332 (3 : 2).
단계 b:
DCM (3 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-카르브알데히드 (80.0 mg, 0.24 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (90.0 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 AcOH (15.0 mg, 0.24 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (0.150 g, 0.73 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석하고, 이어서 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 55% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[[(6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (0.100 g, 82%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C23H31Cl2N3O5 [M + H]+ 500, 502 (3 : 2) 실측치 500, 502 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 5.43-4.86 (m, 2H), 4.42-4.24 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.85 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.60-3.32 (m, 5H), 2.91-2.44 (m, 5H), 2.30-1.84 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 c:
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-[[(6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.20 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.500 g, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, MeOH (2 ml)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6.5분 내 20% B에서 40% B; 검출기: UV 254/210 nm; 체류 시간: 6.45분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(피페라진-1-일메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온을 회백색 고체 (51.0 mg, 51%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2N3O3 [M + H]+ 386, 388 (3 : 2) 실측치 386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 5.02-4.94 (m, 0.5H), 4.73-4.68 (m, 0.5H), 4.47-4.17 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.43 (td, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 3.31-3.24 (m, 4H), 3.01-2.79 (m, 6H), 2.421.81 (m, 2H).
단계 d:
(6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(피페라진-1-일메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (51.0 mg, 0.10 mmol)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IG, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: Hex (플러스 0.5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, 이동상 B: EtOH-HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 17분 내 30% B에서 30% B; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간 1:11.13분; 체류 시간 2:15.48분을 사용하여 분리하였다. 11.13분에서의 보다 빠르게 용리하는 이성질체를 화합물 279 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(피페라진-1-일메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 1)로서 회백색 고체 (8.6 mg, 27.6%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2N3O3 [M + H]+: 386, 388 (3 : 2) 실측치 386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 4H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H). 11.13분에서의 보다 느린-용리 이성질체를 화합물 280 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-1-(피페라진-1-일메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 이성질체 2)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (5.7 mg, 18.27%): LCMS (ESI) 계산치 C17H21Cl2N3O3 [M + H]+: 386, 388 (3 : 2) 실측치 386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H).
실시예 104. 화합물 281-285를 화합물 279-280에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00224
실시예 105. 화합물 286 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-옥소테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-카르복스아미드 이성질체 1) 및 화합물 287 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-옥소테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-카르복스아미드 이성질체 2)
Figure pct00225
단계 a:
CCl4 (3 mL) 및 ACN (3 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-1-(히드록시메틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (실시예 18, 단계 b)(0.400 g, 1.20 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 물 (1 mL) 중 NaIO4 (0.900 g, 4.22 mmol)에 이어 RuCl3·H2O (14.0 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 0℃에서 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 45% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-카르복실산을 회백색 발포체 (0.340 g, 82%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H13Cl2NO5 [M + H]+: 346, 348 (3 : 2) 실측치 346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.31 (m, 1H), 6.83-6.73 (m, 1H), 5.29-4.75 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.54-3.39 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H).
단계 b:
DMF (1 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-카르복실산 (70.0 mg, 0.20 mmol), HOBT (42.0 mg, 0.30 mmol) 및 EDCI (58.0 mg, 0.30 mmol)의 교반 용액에 NH4Cl (55.0 mg, 1.01 mmol) 및 TEA (61.0 mg, 0.61 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 24시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석하고, 이어서 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-카르복스아미드를 무색 오일 (40.0 mg, 57%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H14Cl2N2O4 [M + H]+: 345, 347 (3 : 2) 실측치 345, 347 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H).
단계 c:
DCM (1 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-카르복스아미드 (40.0 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.290 g, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6.5분 내에 35%에서 40%; 검출기: UV 254/220 nm; 체류 시간 1:6.54분; 체류 시간 2:7.01분을 사용하여 정제하였다. 6.54분에서의 보다 빠른-용리 이성질체로 화합물 286 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-카르복스아미드 이성질체 1)을 회백색 고체 (6.9 mg, 18%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C13H12Cl2N2O4 [M + H]+: 331, 333 (3 : 2) 실측치 331, 333 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.49-4.33 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H). 7.01분에서 보다 느리게 용리하는 이성질체를 화합물 287 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-3-옥소-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-카르복스아미드 이성질체 2)로서 회백색 고체로서 수득하였다 (6.8 mg, 17.72%): LCMS (ESI) 계산치 C13H12Cl2N2O4 [M + H]+: 331, 333 (3 : 2) 실측치 331, 333 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 4.20 (td, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H).
실시예 106. 화합물 288-289를 화합물 286-287로서 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00226
실시예 107. 화합물 290 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시에틸)헥사히드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
Figure pct00227
단계 a:
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 c)(0.500 g, 1.34 mmol) 및 2-메톡시에탄-1-아민 (0.200 g, 2.67 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaBH(OAc)3 (0.570 g, 2.67 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, 이어서 EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(2-메톡시에틸)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일 (0.500 g, 86%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) 계산치 C20H30Cl2N2O4 [M + H]+: 433, 435 (3 : 2) 실측치 433, 435 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25-4.07 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.52-3.34 (m, 4H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.48-2.26 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 b:
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-[[(2-메톡시에틸)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 1.15 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하고, 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시켜 [(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메틸](2-메톡시에틸)아민을 담황색 오일로서 수득하였다 (0.400 g, 73%): LCMS (ESI) 계산치 C15H22Cl2N2O2 [M + H]+: 333, 335 (3 : 2) 실측치 333, 335 (3 : 2).
단계 c:
ACN (3 mL) 중 [(2S,4R)-4-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)피롤리딘-2-일]메틸](2-메톡시에틸)아민 (0.300 g, 0.90 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 CDI (0.100 g, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 물 (플러스 0.05% TFA) 중 50% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온을 무색 오일로서 수득하였다 (0.160 g, 49%): LCMS (ESI) 계산치 C16H20Cl2N2O3 [M + H]+: 359, 361 (3 : 2) 실측치 359, 361 (3 : 2).
단계 d:
DCM (1 mL) 중 (6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-메톡시페닐)-2-(2-메톡시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온 (80.0 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 실온에서 BBr3 (0.560 g, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4HCO3 (20 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 칼럼: 엑스 브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (플러스 10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5.5분 내 40% B에서 70% B; 검출기 UV 254/210 nm; 체류 시간: 5.53분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 290 ((6R,7aS)-6-(2,3-디클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-히드록시에틸)-테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온을 회백색 고체 (13.0 mg, 17%)로서 수득하였다: LCMS (ESI) 계산치 C14H16Cl2N2O3 [M + H]+: 331, 333 (3 : 2) 실측치 331, 333 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38-4.19 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.83-3.63 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 1H).
실시예 108. 화합물 291-293을 화합물 290에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00228
실시예 109. Kv1.3 칼륨 채널 차단제 활성의 평가
이 검정을 사용하여 Kv1.3 칼륨 채널 차단제로서 개시된 화합물의 활성을 평가하였다.
세포 배양
Kv1.3을 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포를 10% 열-불활성화 FBS, 1 mM 피루브산나트륨, 2 mM L-글루타민 및 G418 (500 μg/ml)을 함유하는 DMEM에서 성장시켰다. 세포를 37℃에서 5% CO2-가습 인큐베이터 내 배양 플라스크에서 성장시켰다.
용액
세포를 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM 글루코스, 및 10 mM HEPES를 함유하는 세포외 용액에 담그고; NaOH를 사용하여 pH를 7.4로 조정하고; 295-305 mOsm이었다. 내부 용액은 50 mM KCl, 10 mM NaCl, 60 mM KF, 20 mM EGTA, 및 10 mM HEPES를 함유하고; KOH를 사용하여 pH를 7.2로 조정하고; 285 mOsm이었다. 모든 화합물을 DMSO 중에 30 mM로 용해시켰다. 화합물 원액을 외부 용액으로 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM 및 100 μM의 농도로 새로 희석하였다. DMSO의 최고 함량 (0.3%)은 100 μM 중에 존재하였다.
전압 프로토콜
-90 mV (유지 전위)에서 +40 mV로의 100 ms 탈분극 펄스를 적용하여 전류를 유발하고, 0.1 Hz 주파수로 적용하였다. 대조군 (화합물-무함유) 및 적용된 각각의 화합물 농도에 대한 화합물 펄스 열(pulse train)은 20 펄스를 함유하였다. 펄스 열 사이에 10초 중단을 사용하였다 (하기 표 2 참조).
표 2. 전압 프로토콜.
Figure pct00229
패치 클램프 기록 및 화합물 적용
자동화 패치 클램프 플랫폼 패치라이너(Patchliner) (나니온 테크놀로지스 게엠베하)에 의해 전세포 전류 기록 및 화합물 적용을 가능하게 하였다. 패치마스터(Patchmaster) 소프트웨어 (HEKA 엘렉트로닉 닥터 슐츠 게엠베하)를 구비한 EPC 10 패치 클램프 증폭기 (HEKA 엘렉트로닉 닥터 슐츠 게엠베하)를 데이터 획득에 사용하였다. 데이터를 필터링 없이 10 kHz에서 샘플링하였다. 수동 누설 전류를 P/4 절차 (HEKA 엘렉트로닉 닥터 슐츠 게엠베하)를 사용하여 온라인으로 차감하였다. 증가하는 화합물 농도를 그 사이에 세척제거 없이 동일한 세포에 연속적으로 적용하였다. 다음 펄스 열 전의 총 화합물 인큐베이션 시간은 10초 이하였다. 피크 전류 억제는 화합물 평형화 동안 관찰되었다.
데이터 분석
AUC 및 피크 값을 패치마스터 (HEKA 엘렉트로닉 닥터 슐츠 게엠베하)를 사용하여 수득하였다. IC50을 결정하기 위해, 주어진 화합물 농도에 상응하는 펄스 열에서의 마지막 단일 펄스를 사용하였다. 화합물의 존재 하에 수득된 AUC 및 피크 값을 화합물의 부재 하의 대조군 값에 대해 정규화하였다. 오리진(Origin) (오리딘랩)을 사용하여, IC50을 다음 힐 방정식에 대한 데이터 피트로부터 유도하였다: I화합물/I대조군 = (100-A)/(1+([화합물]/IC50)nH)+A, 여기서 IC50 값은 전류 억제가 반수-최대인 농도이고, [화합물]은 적용된 화합물 농도이고, A는 차단되지 않은 전류의 분율이고, nH는 힐 계수임.
실시예 110. hERG 활성의 평가
본 검정을 사용하여 hERG 채널에 대한 개시된 화합물의 억제 활성을 평가하였다.
hERG 전기생리학
본 검정을 사용하여 hERG 채널에 대한 개시된 화합물의 억제 활성을 평가하였다.
세포 배양
hERG를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포를 10% 열-불활성화 FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 히그로마이신 (100 μg/ml) 및 G418 (100 μg/ml)을 함유하는 글루타민 함유 햄(Ham) F-12 배지에서 성장시켰다. 세포를 37℃에서 5% CO2-가습 인큐베이터 내 배양 플라스크에서 성장시켰다.
용액
세포를 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM 글루코스, 및 10 mM HEPES를 함유하는 세포외 용액에 담그고; NaOH를 사용하여 pH를 7.4로 조정하고; 295-305 mOsm이었다. 내부 용액은 50 mM KCl, 10 mM NaCl, 60 mM KF, 20 mM EGTA, 10 mM HEPES를 함유하고; KOH를 사용하여 pH를 7.2로 조정하고; 285 mOsm이었다. 모든 화합물을 DMSO 중에 30 mM로 용해시켰다. 화합물 원액을 외부 용액으로 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM 및 100 μM의 농도로 새로 희석하였다. DMSO의 최고 함량 (0.3%)은 100 μM 중에 존재하였다.
전압 프로토콜
전압 프로토콜 (표 3 참조)은 심장 활동 전위 동안 +20 mV로의 300 ms 탈분극 (심장 활동 전위의 정체기와 유사), 300 ms 동안 -50 mV로의 재분극 (테일 전류를 유도함) 및 -80 mV의 유지 전위로의 최종 단계로 전압 변화를 시뮬레이션하도록 설계되었다. 펄스 주파수는 0.3 Hz였다. 대조군 (화합물-무함유) 및 적용된 각각의 화합물 농도에 대한 화합물 펄스 열은 70 펄스를 함유하였다.
표 3. hERG 전압 프로토콜.
Figure pct00230
패치 클램프 기록 및 화합물 적용
자동화 패치 클램프 플랫폼 패치라이너 (나니온)에 의해 전세포 전류 기록 및 화합물 적용을 가능하게 하였다. 패치마스터 소프트웨어 (HEKA 엘렉트로닉 닥터 슐츠 게엠베하)를 구비한 EPC 10 패치 클램프 증폭기 (HEKA)를 데이터 획득을 위해 사용하였다. 데이터를 필터링 없이 10 kHz에서 샘플링하였다. 증가하는 화합물 농도를 그 사이에 세척제거 없이 동일한 세포에 연속적으로 적용하였다.
데이터 분석
AUC 및 피크 값은 패치마스터 (HEKA 엘렉트로닉 닥터 슐츠 게엠베하)를 사용하여 수득하였다. IC50을 결정하기 위해, 주어진 화합물 농도에 상응하는 펄스 열에서의 마지막 단일 펄스를 사용하였다. 화합물의 존재 하에 수득된 AUC 및 피크 값을 화합물의 부재 하의 대조군 값에 대해 정규화하였다. 오리진 (오리딘랩)을 사용하여, IC50을 다음 힐 방정식에 대한 데이터 피트로부터 유도하였다: I화합물/I대조군 = (100-A)/(1+([화합물]/IC50)nH)+A, 여기서 IC50은 전류 억제가 반수-최대인 농도이고, [화합물]은 적용된 화합물 농도이고, A는 차단되지 않은 전류의 분율이고, nH는 힐 계수임.
표 4 및 5는 Kv1.3 칼륨 채널 및 hERG 채널에 대한 특정의 선택된 화합물의 억제 활성의 요약을 제공한다.
표 4. Kv1.3 칼륨 채널 및 hERG 채널에 대한 특정의 예시된 화합물의 IC50 (μM) 값
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
*시험되지 않음.
표 5. Kv1.3 칼륨 채널 및 hERG 채널에 대한 특정의 예시된 화합물의 IC50 (μM) 값
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
*시험되지 않음.

Claims (71)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00267

    여기서
    Y는 C(R2)2, NR1, 또는 O이고;
    Z는 ORa이고;
    X1은 H, 할로겐, 또는 알킬이고;
    X2는 H, 할로겐, CN, 알킬, 시클로알킬, 할로겐화 시클로알킬, 또는 할로겐화 알킬이고;
    X3은 H, 할로겐, 할로겐화 알킬, 또는 알킬이거나;
    또는 다르게는 X1 및 X2 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 아릴을 형성하거나;
    또는 다르게는 X2 및 X3 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 아릴을 형성하고;
    각 경우의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (CR6R7)n6ORa, (CR6R7)n6N(Ra)2, (C=O)Ra, (C=O)ORa, (CR6R7)n6(C=O)NRaRb, SO2Ra 또는 (CR6R7)n6-헤테로사이클이고;
    각 경우의 R2는 독립적으로 H, 할로겐, CN, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, (CR6R7)n6ORa, (CR6R7)n6-헤테로사이클, (C=O)ORa, (CR6R7)n6NRa(C=O)Ra, (CR6R7)n6N(Ra)2, NRa(CR6R7)n6ORa, (C=O)NRa(CR6R7)n6ORa, (C=O)Ra, (CR6R7)n6(C=O)NRaRb, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R2는
    Figure pct00268
    의 탄소 고리 원자 중 어느 하나에 부착될 수 있고;
    R3은 H, 알킬 또는 할로겐이고;
    각 경우의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    각 경우의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 포화 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 다르게는 Ra 및 Rb는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    헤테로사이클은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고;
    X1, X2, X3, R1, R2, R3, R6, R7, Ra, 및 Rb에서의 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴은, 적용가능한 경우, 원자가가 허용하는 경우에 알킬, 시클로알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 시클로알킬, 할로겐, CN, R8, OR8, -(CH2)1-2OR8, N(R8)2, (C=O)R8, (C=O)N(R8)2, NR8(C=O)R8, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환되고;
    각 경우의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클이거나; 또는 다르게는 2개의 R8 기는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 알킬에 의해 임의로 치환되고 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고;
    n1은 0-1의 정수이고;
    n2는 0-2의 정수이고;
    n3은 0-3의 정수이고;
    n4는 1-2의 정수이고;
    n6은 0-3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 구조적 모이어티
    Figure pct00269
    가
    Figure pct00270

    의 구조를 갖는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 구조적 모이어티
    Figure pct00271
    가
    Figure pct00272
    의 구조를 갖는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 구조적 모이어티
    Figure pct00273
    가
    Figure pct00274

    의 구조를 갖는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 구조적 모이어티
    Figure pct00275
    가
    Figure pct00276
    의 구조를 갖는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 구조적 모이어티
    Figure pct00277
    가
    Figure pct00278

    의 구조를 갖는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 구조적 모이어티
    Figure pct00279
    가
    Figure pct00280

    의 구조를 갖는 것인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 구조적 모이어티
    Figure pct00281
    가
    Figure pct00282
    의 구조를 갖는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로알킬 또는 시클로헤테로알킬인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (C=O)Ra, (C=O)ORa, SO2Ra, (CR6R7)n6ORa, (CR6R7)n6N(Ra)2, (CR6R7)n6(C=O)NRaRb, 또는 (CR6R7)n6-헤테로사이클인 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (C=O)Ra인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 하나 이상의 OR8에 의해 치환된 알킬인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R8이 H 또는 알킬인 화합물.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, -CH3, -(CH2)2OH, -(CH2)2NH2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -CONEt2, SO2Me, 및 SO2Et로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H,
    Figure pct00283

    Figure pct00284

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00285

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 R2가 H, 할로겐, CN, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, ORa, N(R1)2, (C=O)Ra, (C=O)NRaRb, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개 경우의 R2가 (CR6R7)n6ORa, (CR6R7)n6-헤테로사이클, (C=O)Ra, (C=O)ORa, (CR6R7)n6NRa(C=O)Ra, (CR6R7)n6N(Ra)2, NRa(CR6R7)n6ORa, (C=O)NRa(CR6R7)n6ORa, 또는 (CR6R7)n6(C=O)NRaRb인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 적어도 1개 경우의 R2가 CH3, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-NH2,
    Figure pct00286

    인 화합물.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 R2가 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬,
    Figure pct00287

    인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 0인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 1인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 0 또는 1인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, n3이 0, 1, 또는 2인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, n4가 1인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, n6이 0, 1, 또는 2인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 OH, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, O-t-Bu, O-이소-Bu, O-sec-Bu 또는 OBu인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, Z가 OH, OMe 또는 OEt인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, Z가 OH인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 H, 할로겐, Me 또는 Et인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, X1이 H, F, Cl, Br 또는 Me인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, X1이 H 또는 Cl인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 H, 할로겐, 플루오린화 알킬 또는 알킬인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, X2가 H, F, Cl, Br, Me, CF2H, CF2Cl, 또는 CF3인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, X2가 H 또는 Cl인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 H, F, Cl, Br, Me, CF2H, CF2Cl, 또는 CF3인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, X3이 H 또는 Cl인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 알킬인 화합물.
  41. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐인 화합물.
  42. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, F, Cl 또는 Me인 화합물.
  43. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 구조적 모이어티
    Figure pct00288
    가
    Figure pct00289

    의 구조를 갖는 것인 화합물.
  44. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II' 또는 II의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00290

    여기서 R3'은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 알킬이고;
    n5는 0-3의 정수이다.
  45. 제44항에 있어서, n5가 0, 1, 또는 2인 화합물.
  46. 제44항에 있어서, n5가 0인 화합물.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3'이 H 또는 알킬인 화합물.
  48. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3'이 할로겐인 화합물.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 OH, OMe, OEt, OPr, O-i-Pr, O-t-Bu, O-이소-Bu, O-sec-Bu 또는 OBu인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, Z가 OH, OMe 또는 OEt인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, Z가 OH인 화합물.
  52. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 Ra 또는 Rb가 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 포화 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 Ra 또는 Rb가 독립적으로 H, Me, Et, Pr, 또는
    Figure pct00291

    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 경우에 알킬, OH, 옥소, 또는 (C=O)C1-4알킬에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 질소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 0-3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물.
  55. 제1항에 있어서, 헤테로사이클이
    Figure pct00292

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 표 4에 나타낸 바와 같은 화합물 1-62로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 표 5에 나타낸 바와 같은 화합물 63-78, 83-85, 87-88, 90-94, 96-97, 99-104, 109-176, 180-208, 213-220, 223-293으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  59. 암, 면역 장애, 중추 신경계 (CNS) 장애, 염증성 장애, 위장 장애, 대사 장애, 심혈관 장애 및 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 종에서 상기 상태를 치료하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 면역 장애가 이식 거부 또는 자가면역 질환인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 또는 제I형 당뇨병인 방법.
  62. 제59항에 있어서, 중추 신경계 장애가 알츠하이머병인 방법.
  63. 제59항에 있어서, 염증성 장애가 염증성 피부 상태, 관절염, 건선, 척추염, 치주염 또는 염증성 신경병증인 방법.
  64. 제59항에 있어서, 위장 장애가 염증성 장 질환인 방법.
  65. 제59항에 있어서, 대사 장애가 비만 또는 제II형 당뇨병인 방법.
  66. 제59항에 있어서, 심혈관 장애가 허혈성 졸중인 방법.
  67. 제59항에 있어서, 신장 질환이 만성 신장 질환, 신염 또는 만성 신부전인 방법.
  68. 제59항에 있어서, 상태가 암, 이식 거부, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 제I형 당뇨병, 알츠하이머병, 염증성 피부 상태, 염증성 신경병증, 건선, 척추염, 치주염, 크론병, 궤양성 결장염, 비만, 제II형 당뇨병, 허혈성 졸중, 만성 신장 질환, 신염, 만성 신부전 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  69. 제59항에 있어서, 포유동물 종이 인간인 방법.
  70. Kv1.3 칼륨 채널의 차단을 필요로 하는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 종에서 Kv1.3 칼륨 채널을 차단하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 포유동물 종이 인간인 방법.
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