JP2022551199A - Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリール複素二環式化合物 - Google Patents

Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリール複素二環式化合物 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、置換基は本明細書に定義される通りである）が記載される。同化合物を含む医薬組成物およびこれらを使用する方法も記載される。【化１】JPEG2022551199000290.jpg4349

Description

本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６２／９１１６４８号の利益および優先権を主張する。
この特許開示は、著作権保護の対象となる資料を含有する。著作権者は、それが米国特許商標庁の特許ファイルまたは記録に現れる限り、特許文献または特許開示の複製に対する異議を有さないが、それ以外の場合はありとあらゆる著作権を留保する。
参照による組み込み
本明細書に引用される全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、薬学の分野に関する。より具体的には、本発明は、カリウムチャネル遮断薬としての医薬として有用な化合物および組成物に関する。
電位開口型Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ＋）チャネルは、リンパ球（Ｔリンパ球およびＢリンパ球）、中枢神経系、および他の組織で発現され、神経伝達物質放出、心拍数、インスリン分泌、および神経興奮性などの多数の生理学的プロセスを調節する。Ｋｖ１．３チャネルは、膜電位を調節し、それによって、ヒトエフェクターメモリーＴ細胞におけるカルシウムシグナル伝達に間接的に影響を及ぼすことができる（「ＴＥＭ」）。ＴＥＭは、多発性硬化症（「ＭＳ」）、Ｉ型糖尿病、乾癬、脊椎炎、歯周炎、および関節リウマチを含む、いくつかの状態の媒介因子である。活性化すると、ＴＥＭはＫｖ１．３チャネルの発現を増加させる。ヒトＢ細胞の中で、ナイーブおよび初期メモリーＢ細胞は、静止状態である場合、少数のＫｖ１．３チャネルを発現する。対照的に、クラススイッチメモリーＢ細胞は多数のＫｖ１．３チャネルを発現する。さらに、Ｋｖ１．３チャネルは、Ｔ細胞受容体媒介細胞活性化、遺伝子転写、および増殖に必要なカルシウム恒常性を促進する（Panyi, G., et al., 2004, Trends Immunol., 565-569）。エフェクターメモリーＴ細胞におけるＫｖ１．３チャネルの遮断は、カルシウムシグナル伝達、サイトカイン産生（例えば、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン２）および細胞増殖などの活性を抑制する。
自己免疫疾患は、体自身の免疫系からの攻撃によって引き起こされる組織損傷に起因する障害のファミリーである。このような疾患は、ＭＳおよびＩ型糖尿病のように単一器官に罹患し得る、または関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスの場合のように複数の器官を伴い得る。処置は一般的に緩和的であり、重度の副作用を有し得る、抗炎症薬および免疫抑制薬を用いる。より有効な治療の必要性が、自己免疫疾患の病因に関与することが知られている、ＴＥＭの機能を選択的に阻害することができる薬物の探索につながっている。これらの阻害剤は、防御免疫応答を損なうことなく、自己免疫疾患症状を改良することができると考えられている。ＴＥＭは、多数のＫｖ１．３チャネルを発現し、その機能についてこれらのチャネルに依存する。ｉｎ ｖｉｖｏで、Ｋｖ１．３チャネル遮断薬は、炎症部位でＴＥＭを麻痺させ、炎症組織でのそれらの再活性化を妨げる。Ｋｖ１．３チャネル遮断薬は、ナイーブおよびセントラルメモリーＴ細胞のリンパ節内での運動性に影響を及ぼさない。Ｋｖ１．３チャネルを選択的に遮断することによるこれらの細胞の機能の抑制は、最小限の副作用での自己免疫疾患の有効な治療の可能性を提供する。
ＭＳは、中枢神経系（「ＣＮＳ」）への自己免疫損傷によって引き起こされる。症状には、患者にとっての生活の質に深刻な影響を及ぼす、筋力低下および麻痺が含まれる。ＭＳは急速に進行し、予想外に、および最終的には死につながる。Ｋｖ１．３チャネルはまた、ＭＳ患者の自己反応性ＴＥＭで高度に発現される（Wulff H., et al., 2003, J. Clin. Invest., 1703-1713；Rus H., et al., 2005, PNAS, 11094-11099）。ＭＳの動物モデルは、Ｋｖ１．３チャネルの遮断薬を使用して首尾よく処置されている。
したがって、選択的Ｋｖ１．３チャネル遮断薬である化合物は、免疫抑制薬または免疫系モジュレーターとしての潜在的な治療剤である。Ｋｖ１．３チャネルはまた、肥満を処置するため、および２型糖尿病を有する患者の末梢インスリン感受性を増強するための治療標的とみなされる。これらの化合物はまた、移植片拒絶の予防、ならびに免疫学的（例えば、自己免疫）障害および炎症性障害の処置にも利用され得る。
尿細管間質性線維症は、腎機能悪化につながる、腎臓実質への進行性結合組織沈着であり、慢性腎臓疾患、慢性腎不全、腎炎、および糸球体の炎症の病理学に関与し、末期腎不全の共通原因である。リンパ球中のＫｖ１．３チャネルの過剰発現は、これらの腎疾患の根底にある病理学に関与し、尿細管間質性線維症の進行における寄与因子である、慢性炎症および細胞性免疫の過剰刺激につながる増殖を促進し得る。リンパ球Ｋｖ１．３チャネル電流の阻害により、腎臓リンパ球の増殖が抑制され、腎線維症の進行が改良される（Kazama I., et al., 2015, Mediators Inflamm., 1-12）。
Ｋｖ１．３チャネルはまた、潰瘍性大腸炎（「ＵＣ」）およびクローン病などの炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）を含む胃腸病学的障害においても役割を果たす。ＵＣは、過剰なＴ細胞浸潤およびサイトカイン産生を特徴とする慢性ＩＢＤである。ＵＣは、生活の質を損なうおそれがあり、生命を脅かす合併症につながるおそれがある。ＵＣ患者の炎症を起こしている粘膜のＣＤ４およびＣＤ８陽性Ｔ細胞中の高レベルのＫｖ１．３チャネルは、活性ＵＣにおける炎症促進性化合物の産生に関連付けられている。Ｋｖ１．３チャネルは、疾患活性のマーカーとして役立つと考えられており、薬理学的遮断は、ＵＣにおける新規な免疫抑制戦略を構成し得る。副腎皮質ステロイド、サリチレート、および抗ＴＮＦα試薬を含む、ＵＣのための現在の処置レジメンは、多くの患者にとって不十分である（Hansen L.K., et al., 2014, J. Crohns Colitis, 1378-1391）。クローン病は、消化管のいずれかの部分に罹患し得るタイプのＩＢＤである。クローン病は、通常は安全な細菌によって開始されるＴ細胞駆動プロセスによる腸炎症の結果であると考えられている。したがって、Ｋｖ１．３チャネル阻害をクローン病の処置に利用することができる。
Ｔ細胞に加えて、Ｋｖ１．３チャネルは小膠細胞でも発現され、ここでは、このチャネルは炎症性サイトカインおよび一酸化窒素産生ならびに小膠細胞媒介ニューロン死滅に関与する。ヒトでは、強力なＫｖ１．３チャネル発現が、アルツハイマー病を有する患者の前頭皮質中の小膠細胞、および多発性硬化症脳病変中のＣＤ６８＋細胞で見られている。Ｋｖ１．３チャネル遮断薬が、有害な炎症促進性小膠細胞機能を優先的に標的化することができることが示唆されている。Ｋｖ１．３チャネルは、梗塞げっ歯類およびヒト脳中の活性化小膠細胞上で発現される。脳卒中のマウスモデルの対側半球から単離した小膠細胞よりも、梗塞半球からの急性的単離小膠細胞で高いＫｖ１．３チャネル電流密度が観察される（Chen Y.J., et al., 2017, Ann. Clin. Transl. Neurol., 147-161）。
Ｋｖ１．３チャネルの発現は、ヒトアルツハイマー病脳の小膠細胞中で上昇しており、Ｋｖ１．３チャネルがアルツハイマー病における病理学的に関連する小膠細胞標的であることを示唆している（Rangaraju S., et al., 2015, J. Alzheimers Dis., 797-808）。可溶性ＡβＯは小膠細胞Ｋｖ１．３チャネル活性を増強する。Ｋｖ１．３チャネルは、ＡβＯ誘導小膠細胞炎症促進性活性化および神経毒性に必要とされる。Ｋｖ１．３チャネル発現／活性は、トランスジェニックアルツハイマー病動物およびヒトアルツハイマー病脳で上方制御されている。小膠細胞Ｋｖ１．３チャネルの薬理学的標的化は、海馬シナプス可塑性に影響を及ぼし、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおけるアミロイド沈着を減少させ得る。したがって、Ｋｖ１．３チャネルは、アルツハイマー病の治療標的となり得る。
Ｋｖ１．３チャネル遮断薬はまた、活性化小膠細胞が梗塞の続発性拡大に有意に寄与する、虚血性脳卒中などの心血管障害における病理学を改良するのにも有用であり得る。
Ｋｖ１．３チャネル発現は、複数の細胞型における増殖、アポトーシス、および細胞生存の制御に関連付けられる。これらのプロセスは、がん進行にとって重大である。この状況において、ミトコンドリア内膜に位置するＫｖ１．３チャネルは、アポトーシス調節因子Ｂａｘと相互作用することができる（Serrano-Albarras, A., et al., 2018, Expert Opin. Ther. Targets, 101-105）。したがって、Ｋｖ１．３チャネルの阻害剤は、抗がん剤として使用され得る。
クモ、サソリ、およびイソギンチャク由来の複数のジスルフィド結合を有するいくつかのペプチド毒素が、Ｋｖ１．３チャネルを遮断することが知られている。Ｋｖ１．３チャネルの少数の選択的で強力なペプチド阻害剤が開発されてきた。非天然アミノ酸（ｓｈｋ－１８６）を有するスチコダクチラ（stichodactyla）毒素（「ｓｈｋ」）の合成誘導体は最も高度なペプチド毒素である。Ｓｈｋは、前臨床モデルにおける有効性を実証しており、現在、乾癬の処置についての第Ｉ相臨床試験中である。Ｓｈｋは、ＴＥＭの増殖を抑制し、ＭＳの動物モデルで状態の改善をもたらし得る。不幸なことに、Ｓｈｋはまた、ＣＮＳおよび心臓に見られる密接に関連するＫｖｉチャネルサブタイプにも結合する。潜在的な心毒性および神経毒性を回避するために、Ｋｖ１．３チャネル選択的阻害剤が必要である。さらに、ｓｈｋ－１８６などの小ペプチドは、投与後に体から急速に排除され、短い循環半減期、および頻繁な投与イベントをもたらす。したがって、慢性炎症性疾患を処置するための、長期作用性の選択的Ｋｖ１．３チャネル阻害剤の開発が必要とされている。
したがって、医薬品としての新規なＫｖ１．３チャネル遮断薬の開発が依然として必要とされている。
一態様では、式Ｉの構造
Figure 2022551199000002
 （式中、様々な置換基は本明細書に定義される）
を有するカリウムチャネル遮断薬として有用な化合物が記載される。本明細書に記載される式Ｉの化合物は、Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ＋）チャネルを遮断し、様々な状態の処置に使用され得る。これらの化合物を合成する方法も本明細書に記載される。本明細書に記載される医薬組成物およびこれらの組成物を使用する方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで状態を処置するのに有用である。このような化合物、医薬組成物、および処置方法は、医薬活性剤としての、およびがん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、腎臓疾患、またはこれらの組合せを処置する方法を含むいくつかの臨床用途を有する。
一態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
Figure 2022551199000003
 （式中、
ＹはＣ（Ｒ２）２、ＮＲ１、またはＯであり；
ＺはＯＲａであり；
Ｘ１はＨ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｘ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化アルキルであり；
Ｘ３はＨ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、またはアルキルであり；
あるいはＸ１およびＸ２およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された５員または６員アリールを形成し；
あるいはＸ２およびＸ３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された５員または６員アリールを形成し；
Ｒ１の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａまたは（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６－複素環であり；
Ｒ２の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６－複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｒ２は
Figure 2022551199000004
 の炭素環原子のいずれか１個に結合していてもよく；
Ｒ３はＨ、アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ６およびＲ７の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
ＲａおよびＲｂの各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成し；
複素環はそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
該当する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、およびＲｂのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ８、ＯＲ８、－（ＣＨ２）１～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ独立に任意選択で置換されており；
Ｒ８の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはアルキルによって任意選択で置換された複素環であり；あるいは２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキルによって任意選択で置換されており、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
ｎ１は０～１の整数であり；
ｎ２は０～２の整数であり；
ｎ３は０～３の整数であり；
ｎ４は１～２の整数であり；
ｎ６は０～３の整数である）
が記載される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551199000005
 が、
Figure 2022551199000006
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551199000007
 が、
Figure 2022551199000008
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551199000009
 が、
Figure 2022551199000010
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551199000011
 が、
Figure 2022551199000012
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551199000013
 が、
Figure 2022551199000014
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551199000015
 が、
Figure 2022551199000016
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551199000017
 が、
Figure 2022551199000018
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１がＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはシクロヘテロアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１が（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６－複素環である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１が（Ｃ＝Ｏ）Ｒａである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、または１つもしくは複数のＯＲ８によって置換されたアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ８がＨまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１がＨ、－ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＭｅ、－ＣＯＮＭｅ２、－ＣＯＮＥｔ２、ＳＯ２Ｍｅ、およびＳＯ２Ｅｔからなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１がＨ、
Figure 2022551199000019
 からなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１が
Figure 2022551199000020
 からなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ２の少なくとも１つの出現がＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ＯＲａ、Ｎ（Ｒ１）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ２の少なくとも１つの出現が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６－複素環、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ２の少なくとも１つの出現がＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ２、
Figure 2022551199000021
 である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ２の少なくとも１つの出現がヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、
Figure 2022551199000022
 である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ１が０である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ１が１である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ２が０または１である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ３が０、１、または２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ４が１である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ６が０、１、または２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ－ｉ－Ｐｒ、Ｏ－ｔ－Ｂｕ、Ｏ－イソ－Ｂｕ、Ｏ－ｓｅｃ－Ｂｕ、またはＯＢｕである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＥｔである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨ、ハロゲン、Ｍｅ、またはＥｔである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＭｅである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨまたはＣｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、またはＣＦ３である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨまたはＣｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、またはＣＦ３である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨまたはＣｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３がＨである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３がアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３がハロゲンである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551199000023
 が、
Figure 2022551199000024
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物が式ＩＩ’またはＩＩの構造：
Figure 2022551199000025
 （式中、Ｒ３’は独立に、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
ｎ５は０～３の整数である）
を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ５が０、１、または２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ５が０である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３’がＨまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３’がハロゲンである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ－ｉ－Ｐｒ、Ｏ－ｔ－Ｂｕ、Ｏ－イソ－Ｂｕ、Ｏ－ｓｅｃ－Ｂｕ、またはＯＢｕである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＥｔである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、または
Figure 2022551199000026
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、複素環が
Figure 2022551199000027
 からなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物が表４に示される化合物１～６２からなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物が表５に示される化合物６３～７８、８３～８５、８７～８８、９０～９４、９６～９７、９９～１０４、１０９～１７６、１８０～２０８、２１３～２２０、２２３～２９３からなる群から選択される。
別の態様では、少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物が記載される。
さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含み、状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法が記載される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、中枢神経系障害がアルツハイマー病である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、炎症性障害が炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、胃腸病学的障害が炎症性腸疾患である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、心血管障害が虚血性脳卒中である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、哺乳動物種がヒトである。
さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含む方法が記載される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、哺乳動物種がヒトである。
本明細書に開示される実施形態のいずれか１つを、本明細書に開示される任意の他の実施形態と適切に組み合わせることができる。本明細書に開示される実施形態のいずれか１つと本明細書に開示される任意の他の実施形態の組合せが明示的に企図される。具体的には、ある置換基についての１つまたは複数の実施形態の選択を、任意の他の置換基についての１つまたは複数の特定の実施形態の選択と適切に組み合わせることができる。このような組合せを、本明細書に記載される適用の任意の１つもしくは複数の実施形態、または本明細書に記載される任意の式で行うことができる。
定義
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。特に指示しない限り、本明細書において基または用語について提供される最初の定義を、個別に、または別の基の一部として、本明細書の全体を通して基または用語に適用する。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
「アルキル」および「アルカ（alk）」という用語は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）基を指す。例示的な「アルキル」基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。「（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、およびイソブチルなどの、１～４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）基を指す。「置換アルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し、Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。一部の実施形態では、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環およびアリールなどの基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「ヘテロアルキル」という用語は、その１個または複数がＳ、Ｏ、Ｐ、およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、鎖中好ましくは２～１２個の炭素、より好ましくは２～１０個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。例示的なヘテロアルキルには、それだけに限らないが、アルキルエーテル、二級および三級アルキルアミン、アルキルスルフィドなどが含まれる。基は末端基または架橋基であり得る。
「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、エテニルまたはアリルが含まれる。「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」という用語は、エチレニル、プロペニル、２－プロペニル、（Ｅ）－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ブタ－２－エニル、２－メチル（Ｅ）－ブタ－２－エニル、２－メチル（Ｚ）－ブタ－２－エニル、２，３－ジメチル－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ペンタ－２－エニル、（Ｅ）－ペンタ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｅ）－ペンタ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－３－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－３－エニル、および（Ｅ）－ヘキサ－１，３－ジエニルなどの、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「置換アルケニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルケニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル（すなわち、ＣＦ３またはＣＣｌ３などの単一ハロゲン置換基または複数ハロゲン置換基を有するアルキル基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例示的な基にはエチニルが含まれる。「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」という用語は、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ペンタ－１－イニル、ペンタ－２－イニル、ヘキサ－１－イニル、ヘキサ－２－イニル、またはヘキサ－３－イニルなどの、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「置換アルキニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する完全飽和環状炭化水素基を指す。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。「置換シクロアルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」または「シクロヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１つの環中に窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～３個のヘテロ原子を含有する飽和または部分飽和の単環式、二環式、または多環式環を指す。各環は、好ましくは３～１０員、より好ましくは４～７員である。適切なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、それだけに限らないが、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３－ジアゼパン、１，４－ジアゼパン、１，４－オキサゼパン、および１，４－オキサチアパンが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。
「シクロアルケニル」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する部分不飽和環状炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。「置換シクロアルケニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの、１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式または二環式基を指す。２つ以上の芳香環を含有する場合（二環式等）、アリール基の芳香環は単一点で連結され得る（例えば、ビフェニル）または縮合され得る（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）。「縮合芳香環」という用語は、２つの隣接する芳香環が共通の２個の炭素原子を有する、２つ以上の芳香環を有する分子構造を指す。「置換アリール」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～３個の置換基によって置換されたアリール基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、縮合環状基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「ビアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのアリール基を指す。「ビヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのヘテロアリール基を指す。同様に、「ヘテロアリール－アリール」という用語は、単結合によって連結されたヘテロアリール基およびアリール基を指し、「アリール－ヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結されたアリール基およびヘテロアリール基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールおよび／またはアリール環中の環原子の数を使用して、置換基のアリールまたはヘテロアリール環のサイズを指定する。例えば、５，６－ヘテロアリール－アリールは、５員ヘテロアリールが６員アリール基に連結されている置換基を指す。他の組合せおよび環サイズも同様に指定することができる。
「炭素環（carbocycle）」または「炭素環（carbon cycle）」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する完全飽和もしくは部分飽和環状炭化水素基、またはフェニル、ビフェニル、もしくはナフチルなどの、１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式もしくは二環式基を指す。「炭素環」という用語は、上に定義されるシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびアリールを包含する。「置換炭素環」という用語は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された炭素環または炭素環式基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキニル、および置換アリールについて上に記載されるものが含まれる。例示的な置換基には、任意の利用可能な結合点でのスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「複素環」および「複素環式」という用語は、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）を含む、完全飽和、または部分もしくは完全不飽和環状基（例えば、３～７員単環式、７～１１員二環式、または８～１６員三環式環系）を指す。複素環式基の各環は独立に、飽和、または部分もしくは完全不飽和であり得る。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有してよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい。「ヘテロアリーリウム」という用語は、四級窒素原子、よって、正の電荷を有するヘテロアリール基を指す。複素環式基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で分子の残りに結合し得る。例示的な単環式複素環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４－ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロ－１，１－ジオキソチエニルなどが含まれる。例示的な二環式複素環式基には、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３－ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４－ジヒドロ－４－オキソキナゾリニルなど）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル、などが含まれる。例示的な三環式複素環式基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
「置換複素環」および「置換複素環式」（「置換ヘテロアリール」など）は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された複素環または複素環式基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、任意の利用可能な結合点でのスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「オキソ」という用語は、炭素環または複素環上の炭素環原子に結合し得る、
Figure 2022551199000028
 置換基を指す。オキソ置換基が芳香族基、例えばアリールまたはヘテロアリール上の炭素環原子に結合している場合、芳香環上の結合は原子価要件を満たすように再配列され得る。例えば、２－オキソ置換基を有するピリジンは、
Figure 2022551199000029
 の構造を有してもよく、これには
Figure 2022551199000030
 のその互変異性体形態も含まれる。
「アルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義される水素、アルキルまたは置換アルキル、またはシクロアルキルもしくは置換シクロアルキルである）を有する基を指す。アルキルアミノ基の例としては、それだけに限らないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソ－プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｔ－ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に、本明細書に定義されるアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、または複素環もしくは置換複素環である）を有する基を指す。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ部分が同じであっても、異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基の例としては、それだけに限らないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソ－プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ－ブチル）アミノ、ジ（ｔ－ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＲおよびＲ’が連結して環状構造を形成する。得られた環状構造は芳香族であっても、非芳香族であってもよい。得られた環状構造の例としては、それだけに限らないが、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，２，４－トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を指す。
「置換」という用語は、分子、分子部分、または置換基（例えば、本明細書に開示されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環もしくはアリール基、または任意の他の基）が、原子価が許す場合、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～６個の置換基で置換されている実施形態を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。上記例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環、およびアリールなどの基自体が任意選択で置換されていてもよい。「任意選択で置換された」という用語は、分子、分子部分または置換基（例えば、本明細書に開示されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環もしくはアリール基、または任意の他の基）が上記の１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいし、されていなくてもよい実施形態を指す。
特に指示しない限り、満たされていない原子価を有するいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考えられる。
本発明の化合物は、同様に本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本発明の化合物への言及は、特に指示しない限り、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機および／または有機の酸および塩基により形成される酸性および／または塩基性塩を示す。さらに、本発明の化合物が、それだけに限らないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、それだけに限らないが、カルボン酸またはフェノールなどの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば調製中に使用され得る単離または精製ステップで有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本明細書に記載される化合物を、塩が沈殿する媒体などの媒体、または水性媒体中で、例えば当量の量の酸または塩基と反応させ、引き続いて凍結乾燥することによって形成され得る。
それだけに限らないが、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環などの塩基性部分を含有する本発明の化合物は、様々な有機酸および無機酸により塩を形成し得る。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸；例えばトリフルオロ酢酸により形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２－ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３－フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸により形成されるものなど）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。
それだけに限らないが、フェノールまたはカルボン酸などの酸性部分を含有する本発明の化合物は、様々な有機塩基および無機塩基により塩を形成し得る。例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ－ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成される）、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グリカミド、ならびにｔ－ブチルアミンによる塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸による塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤により四級化され得る。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で企図される。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、対象に投与すると、代謝または化学プロセスによる化学変換を受けて、本発明の化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和物をもたらす化合物を示す。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。
本発明の化合物、およびその塩または溶媒和物は、その互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全てのこのような互変異性体形態が本発明の一部として本明細書で企図される。本明細書で使用される場合、化合物のいずれの描かれる構造もその互変異性体形態を含む。
エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む、本化合物の全ての立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るもの）が本発明の範囲内に企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても（例えば、特定の活性を有する純粋なもしくは実質的に純粋な光学異性体として）、例えばラセミ体として、または全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混和していてもよい。本発明のキラル中心は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）１９７４勧告によって定義されるＳ配置またはＲ配置を有し得る。ラセミ形態は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、限定されないが、例えば、光学活性酸による塩形成、引き続いて結晶化などの従来法を含む任意の適切な方法によってラセミ体から得ることができる。
本発明の化合物は、調製の後に、好ましくは９０重量％以上、例えば９５重量％以上、９９重量％以上の量の化合物（「実質的に純粋な」化合物）を含有する組成物を得るために単離および精製され、次いで、本明細書に記載されるように使用または製剤化される。このような本発明の「実質的に純粋な」化合物も本発明の一部として本明細書で企図される。
混和物または純粋なもしくは実質的に純粋な形態の本発明の化合物の全ての配置異性体が企図される。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）アルケン異性体とトランス（Ｅ）アルケン異性体の両方、ならびに環状炭化水素または複素環式環のシス異性体とトランス異性体の両方を包含する。
本明細書の全体を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択され得る。
具体的な官能基および化学用語の定義は、本明細書でさらに詳細に記載される。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside coverに従って識別され、具体的な官能基はその中に記載されるように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに具体的な官能性部分および反応性は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999)に記載される。
本発明のある特定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、Ｒ－およびＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を、本発明の範囲に入るものとして企図する。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在していてもよい。全てのこのような異性体ならびにその混合物が本発明に含まれることが意図される。
様々な異性体比のいずれかを含有する異性体混合物が本発明により利用され得る。例えば、２つの異性体のみを組み合わせる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含有する混合物が全て本発明により企図される。当業者であれば、類似の比がより複雑な異性体混合物について企図されることを容易に理解するだろう。
本発明はまた、本明細書に開示される化合物と同一であるが、１個または複数の原子が、天然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がある同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、もしくはエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本発明の範囲内にある。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈ、および炭素－１４、すなわち１４Ｃ同位体が、調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または投与量要求の減少をもたらすことができ、したがって、一部の状況では好まれ得る。同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置換することによって、以下のスキームおよび／または実施例で開示される手順を行うことによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、不斉合成によって、または不斉補助剤による誘導によって調製することができ、ここでは得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩を適切な光学活性酸または塩基により形成し、引き続いて当技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって、こうして形成されたジアステレオマーを分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。
本明細書に記載される化合物が、任意の数の置換基または官能性部分で置換され得ることが理解されよう。一般的に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が前にあろうがなかろうが、また置換基が本発明の式に含有されようがされまいが、指定される置換基の基による所与の構造中の水素基の置き換えを指す。任意の所与の構造中の２つ以上の位置が指定される基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことを企図している。広範な態様では、許容される置換基が、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、ならびに芳香族および非芳香族置換基を含む。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有し得る。さらに、本発明は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる方法でも限定されることを意図するものではない。本発明によって想起される置換基および可変要素の組合せは、好ましくは、例えば増殖性障害の処置に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、好ましくは製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出するのに十分な期間、好ましくは本明細書に詳述される目的のために有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「がん」、および同等に、「腫瘍」という用語は、宿主起源の異常に複製している細胞が対象において検出可能な量で存在する状態を指す。がんは悪性または非悪性がんであり得る。がんまたは腫瘍には、それだけに限らないが、胆道がん；脳がん；乳がん；子宮頸がん；絨毛癌；結腸がん；子宮内膜がん；食道がん；胃（gastric）（胃（stomach））がん；上皮内新生物；白血病；リンパ腫；肝臓がん；肺がん（例えば、小細胞および非小細胞）；黒色腫；神経芽細胞腫；口腔がん；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；直腸がん；腎（腎臓）がん；肉腫；皮膚がん；精巣がん；および甲状腺がん；ならびに他の癌腫および肉腫が含まれる。がんは原発性または転移性であり得る。がん以外の疾患は、Ｒａｓシグナル伝達経路の成分の変異性変化に関連し得るので、本明細書に開示される化合物を使用してこれらの非がん疾患を処置することができる。このような非がん疾患には、神経線維腫症；レオパード症候群；ヌーナン症候群；レギウス症候群；コステロ症候群；心臓・顔・皮膚症候群；遺伝性歯肉線維腫症１型；自己免疫性リンパ増殖症候群；および毛細血管奇形－脳動静脈奇形が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、所望の転帰を達成または促進するのに必要または十分な任意の量を指す。一部の例では、有効量が治療有効量である。治療有効量は、対象において所望の生物学的応答を促進または達成するのに必要または十分な任意の量である。任意の特定の用途のための有効量は、処置される疾患もしくは状態、投与される特定の薬剤、対象のサイズ、または疾患もしくは状態の重症度のような因子に応じて変動し得る。当業者であれば、過度の実験を要することなく、特定の薬剤の有効量を経験的に決定することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、脊椎動物を指す。一実施形態では、対象が哺乳動物または哺乳動物種である。一実施形態では、対象がヒトである。他の実施形態では、対象が、限定されないが、非ヒト霊長類、実験室動物、家畜、競走馬、飼育動物、および非飼育動物を含む、非ヒト脊椎動物である。
化合物
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬としての新規な化合物が記載される。出願人らは、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物が強力なＫｖ１．３カリウムチャネル阻害特性を示すことを発見した。さらに、出願人らは、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物がＫｖ１．３カリウムチャネルを選択的に遮断し、ｈＥＲＧチャネルを遮断しないので、望ましい心血管安全性プロファイルを有することを発見した。
一態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
Figure 2022551199000031
 （式中、
ＹはＣ（Ｒ２）２、ＮＲ１、またはＯであり；
ＺはＯＲａであり；
Ｘ１はＨ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｘ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化アルキルであり；
Ｘ３はＨ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、またはアルキルであり；
あるいはＸ１およびＸ２およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された５員または６員アリールを形成し；
あるいはＸ２およびＸ３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された５員または６員アリールを形成し；
Ｒ１の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａまたは（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６－複素環であり；
Ｒ２の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６－複素環、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｒ２は
Figure 2022551199000032
 の炭素環原子のいずれか１個に結合していてもよく；
Ｒ３はＨ、アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ６およびＲ７の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
ＲａおよびＲｂの各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成し；
複素環はそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
該当する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、およびＲｂのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ８、ＯＲ８、－（ＣＨ２）１～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ独立に任意選択で置換されており；
Ｒ８の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはアルキルによって任意選択で置換された複素環であり；あるいは２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキルによって任意選択で置換されており、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
ｎ１は０～１の整数であり；
ｎ２は０～２の整数であり；
ｎ３は０～３の整数であり；
ｎ４は１～２の整数であり；
ｎ６は０～３の整数である）
が記載される。
一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000033
 が、
Figure 2022551199000034
 の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000035
 が、
Figure 2022551199000036
 の構造を有する。
一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000037
 が、
Figure 2022551199000038
 の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000039
 が、
Figure 2022551199000040
 の構造を有する。
一部の実施形態では、ｎ１が１である。一部の実施形態では、ｎ１が０である。一部の実施形態では、ｎ２が０～２の整数である。一部の実施形態では、ｎ２が１～２の整数である。一部の実施形態では、ｎ２が０である。一部の実施形態では、ｎ２が１または２である。一部の実施形態では、ｎ２が１である。
一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000041
 が、
Figure 2022551199000042
 の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000043
 が、
Figure 2022551199000044
 の構造を有する。
一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000045
 が、
Figure 2022551199000046
 の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000047
 が、
Figure 2022551199000048
 の構造を有する。
一部の実施形態では、ＹがＣ（Ｒ２）２である。他の実施形態では、ＹがＮＲ１である。さらに他の実施形態では、ＹがＯである。
一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000049
 が、
Figure 2022551199000050
 の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000051
 が、
Figure 2022551199000052
 の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000053
 が、
Figure 2022551199000054
 の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000055
 が、
Figure 2022551199000056
 の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000057
 が、
Figure 2022551199000058
 の構造を有する。
一部の具体的な実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000059
 が、
Figure 2022551199000060
 の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000061
 が、
Figure 2022551199000062
 の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000063
 が、
Figure 2022551199000064
 の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000065
 が、
Figure 2022551199000066
 の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000067
 が、
Figure 2022551199000068
 の構造を有する。
一部の実施形態では、Ｒ１がＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはシクロヘテロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１がＨである。一部の実施形態では、Ｒ１がＭｅ、Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、またはｓｅｃ－ブチルなどのアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどのシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１がヘテロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ１が－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＭｅ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＥｔ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＰｒ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＭｅ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＥｔ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＰｒ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨＭｅ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＭｅ２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＥｔＭｅ、または－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＥｔ２などのアルキルエーテル、二級および三級アルキルアミン、またはアルキルスルフィドである。一部の実施形態では、Ｒ１がシクロヘテロアルキルである。シクロヘテロアルキルの非限定的な例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３－ジアゼパン、１，４－ジアゼパン、１，４－オキサゼパン、および１，４－オキサチアパンが挙げられる。
一部の実施形態では、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１が（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６Ｎ（Ｒａ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａまたは（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６－複素環である。一部の具体的な実施形態では、Ｒ１が（Ｃ＝Ｏ）Ｒａである。一部の具体的な実施形態では、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、または１つもしくは複数のＯＲ８によって置換されたアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ８がＨまたはアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１がＨ、－ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＭｅ、－ＣＯＮＭｅ２、－ＣＯＮＥｔ２、ＳＯ２Ｍｅ、またはＳＯ２Ｅｔからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒ１がＨ、
Figure 2022551199000069
 からなる群から選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022551199000070
 からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現がＨ、ＣＮ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現がＨである。一部の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現がＭｅ、Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、またはｓｅｃ－ブチルなどのアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどのシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現がアリールまたはヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６－複素環、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。一部の実施形態では、各Ｒ２が
Figure 2022551199000071
 の炭素環原子のいずれか１個に結合していてもよい。一部の具体的な実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現が－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ２、
Figure 2022551199000072
 である。
一部の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現がＯＲａである。一部の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現がＮ（Ｒ１）２である。一部の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現が（Ｃ＝Ｏ）Ｒａである。一部の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現が（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。一部の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現がアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２がヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現がヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２がヘテロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ２が－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＭｅ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＥｔ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＰｒ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＭｅ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＥｔ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＰｒ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨＭｅ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＭｅ２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＥｔＭｅ、または－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＥｔ２などのアルキルエーテル、二級および三級アルキルアミン、またはアルキルスルフィドである。一部の実施形態では、Ｒ２がシクロヘテロアルキルである。シクロヘテロアルキルの非限定的な例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３－ジアゼパン、１，４－ジアゼパン、１，４－オキサゼパン、および１，４－オキサチアパンが挙げられる。一部の実施形態では、Ｒ２の少なくとも１つの出現が
Figure 2022551199000073
 である。
一部の実施形態では、ｎ１が０である。一部の実施形態では、ｎ１が１である。一部の実施形態では、ｎ２が０である。一部の実施形態では、ｎ２が１である。一部の実施形態では、ｎ３が０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎ３が０である。一部の実施形態では、ｎ３が１である。一部の実施形態では、ｎ３が２である。一部の実施形態では、ｎ４が１である。一部の実施形態では、ｎ４が２である。一部の実施形態では、ｎ６が０である。一部の実施形態では、ｎ６が１である。一部の実施形態では、ｎ６が２である。一部の実施形態では、ｎ６が３である。
一部の実施形態では、Ｒ８がＨまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ８が任意選択で置換された複素環である。さらに他の実施形態では、２つのＲ８基が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
一部の実施形態では、ＺがＯＲａである。一部の実施形態では、ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ－ｉ－Ｐｒ、Ｏ－ｔ－Ｂｕ、Ｏ－イソ－Ｂｕ、Ｏ－ｓｅｃ－Ｂｕ、またはＯＢｕである。一部の実施形態では、ＺがＯＨである。
一部の実施形態では、Ｘ１がＨ、ハロゲン、またはアルキルである。本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨまたはアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｘ１がＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、またはＢｕである。一部の実施形態では、Ｘ１がＨまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｘ１がアルキルである。一部の実施形態では、Ｘ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＭｅである。一部の実施形態では、Ｘ１がＨ、Ｆ、またはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ１がＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ１がＨまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ１がＦである。一部の実施形態では、Ｘ１がＨである。
一部の実施形態では、Ｘ２がＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルである。本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｘ２がＨまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｘ２がフッ化アルキルまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｘ２がシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｘ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、またはＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｘ２がＨ、Ｆ、またはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ２がＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ２がＨまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ２がＦである。一部の実施形態では、Ｘ２がＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｘ２がＣＦ２Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｘ２がＣｌである。
一部の実施形態では、Ｘ３がＨ、ハロゲン、アルキル、またはハロゲン化アルキルである。本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｘ３がＨまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｘ３がフッ化アルキルまたはアルキルである。一部の実施形態では、Ｘ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、またはＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｘ３がＨ、Ｆ、またはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ３がＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ３がＨまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ３がＦである。一部の実施形態では、Ｘ３がＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｘ３がＣＦ２Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｘ３がＣｌである。
一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551199000074
 が、
Figure 2022551199000075
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ３がＨ、アルキル、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３がハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３がＨ、ハロゲン、またはアルキルである。アルキルの非限定的な例としては、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、およびｓｅｃ－ブチルが挙げられる。一部の実施形態では、Ｒ３がＨである。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物が式ＩＩ’またはＩＩの構造
Figure 2022551199000076
 （式中、Ｒ３’の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり、ｎ５は０～３の整数であり、他の置換基は本明細書に定義される通りである）
を有する。
一部の実施形態では、ＺがＯＲａである。一部の実施形態では、ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ－ｉ－Ｐｒ、Ｏ－ｔ－Ｂｕ、Ｏ－イソ－Ｂｕ、Ｏ－ｓｅｃ－Ｂｕ、またはＯＢｕである。一部の実施形態では、ＺがＯＨである。
一部の実施形態では、ｎ５が０～３の整数である。一部の実施形態では、ｎ５が１～３の整数である。一部の実施形態では、ｎ５が０である。一部の実施形態では、ｎ５が１または２である。一部の実施形態では、ｎ５が１である。一部の実施形態では、Ｒ３’がＨまたはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３’がＨである。一部の実施形態では、Ｒ３’がアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３’がハロゲンである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、またはＢｕである。一部の実施形態では、ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、
Figure 2022551199000077
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
一部の実施形態では、複素環が
Figure 2022551199000078
 からなる群から選択される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物が以下の表４に示される化合物１～６２からなる群から選択される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物が以下の表５に示される化合物６３～７８、８３～８５、８７～８８、９０～９４、９６～９７、９９～１０４、１０９～１７６、１８０～２０８、２１３～２２０、２２３～２９３からなる群から選択される。
Figure 2022551199000079
調製方法
以下は本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームである。これらのスキームは例示的なものであり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために使用し得る可能な技術を限定することを意図していない。異なる方法が当業者に明らかであろう。さらに、合成の様々なステップを代替の配列または順序で実施して、所望の化合物を得ることができる。本明細書に引用される全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、以下の反応は、本明細書に開示される出発物質および化合物の一部の調製の例示であって、限定ではない。
以下のスキーム１～８は、本発明の化合物、例えば式Ｉの構造を有する化合物またはその前駆体を合成するために使用され得る合成経路を記載する。以下に与えられる本発明の結果と同様の結果を達成するためのこれらの方法の様々な修正が当業者によって想起され得る。以下の実施形態では、式Ｉの構造を有する化合物またはその前駆体を例として使用した合成経路が記載される。スキーム１～８に記載される一般的な合成経路および以下の実施例の節に記載される実施例は、本明細書に記載される化合物の調製に使用される方法を例示する。
スキーム１で直ぐ下に示される化合物Ｉ－１ａおよびＩ－２は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる、および／または商業的に入手可能である。スキーム１に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨおよびアミン基のための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム１に示されるように、式Ｉの化合物のコアを適切な置換ブロモまたはヨードベンゼンＩ－１ａから合成することができ、これを、例えばｎ－ブチルリチウムによるメタル化およびホウ酸トリメチルなどのホウ酸トリアルキルとの反応によって、対応するボロン酸Ｉ－１ｂに変換する。ケトエステルＩ－２をＬｉＨＭＤＳおよびＮ－フェニルトリフルイミドなどの塩基と反応させて、エノールトリフルオロメタンスルホネートＩ－３を形成する。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）などの触媒の存在下での、エノールトリフルオロメタンスルホネートＩ－３とボロン酸Ｉ－１ｂのカップリングにより、環状アミンＩ－４が得られる。酸化白金などの触媒上でのＩ－４の水素化により、飽和環状アミンエステルＩ－５ａが得られる。化合物Ｉ－５ａの窒素上の保護基の選択的除去により、対応する環状アミンエステルＩ－５ｃが得られる。次いで、化合物Ｉ－５ｃの保護基を除去することができ、遊離フェノールＯＨ基を有する得られた化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で式Ｉの化合物に変換することができる。
Figure 2022551199000080
スキーム２で直ぐ下に示される化合物Ｉ－１ａは、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる、および／または商業的に入手可能である。スキーム２に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム２に示されるように、式Ｉ（式中、ｎ１＝１）の化合物は、その中に示される代替経路によって調製することができる。ヨードまたはブロモベンゼンＩ－１ａを、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒の存在下でピリジンボロン酸エステルＩ－６とカップリングして、４－アリールピリジンエステルＩ－８を形成する、またはシアノピリジンボロン酸エステルＩ－７とカップリングして、４－アリールピリジンニトリルＩ－９を形成する。酸化白金などの触媒上でのエステルＩ－８の水素化により、４－アリールピペリジンＩ－５ｂが得られる。次いで、化合物Ｉ－５ｂの保護基を除去することができ、遊離フェノールＯＨ基を有する得られた化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で式Ｉの化合物に変換することができる。
Figure 2022551199000081
スキーム３に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。中間体、アミノメチル複素環Ｉ－１２ａおよびＩ－１２ｂは、スキーム３で直ぐ下に示されるいくつかの経路によって得ることができる。式Ｉ（式中、ｎ１＝１）の化合物について、ピリジンニトリルＩ－９（スキーム２に示される）を、アルカリ過酸化物による加水分解によって一級アミドＩ－１０に変換する、またはボラン－テトラヒドロフラン錯体によりアミノメチルピリジンＩ－１１に還元することができる。塩酸または酢酸などの酸の存在下、酸化白金などの触媒上でのＩ－１０またはＩ－１１のピリジン環の水素化により、それぞれ、対応するピペリジンＩ－１３またはＩ－１２ａが得られる。あるいは、同様の条件下でのＩ－９の水素化により、Ｉ－１２ａが直接得られる。全ての環サイズに適用できるアプローチでは、エステルＩ－５ｃ（スキーム１に示される）を、密封容器中でメタノール中アンモニアと加熱することによって、一級アミドＩ－１３に変換する。ボラン－メチルスルフィドによるアミドＩ－１３の還元により、ジアミンＩ－１２ｂが得られる。化合物Ｉ－１２ａ、Ｉ－１２ｂ、およびＩ－１３の保護基を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で除去して式Ｉの化合物に得ることができる。
Figure 2022551199000082
スキーム４に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。ジアミンＩ－１２ｂを使用して、スキーム４で直ぐ下に示される２つの経路のうちの１つによって、二環式アミドＩ－１７を調製することができる。ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、またはＨＡＴＵなどのペプチドカップリング試薬を使用したカルボン酸ＲａＣＯ２ＨによるＩ－１２ｂのアシル化が、一級アミン上で選択的に行われ、Ｉ－１４が得られる。クロロアセチルクロリドによる環状アミン上のＩ－１４のアシル化により、クロロアセトアミドＩ－１５が得られ、これがＤＭＦなどの極性溶媒中での炭酸セシウムなどの塩基による処理で環化して、ピペラジノンＩ－１６を形成する。例えば、保護基がメチルである場合、三臭化ホウ素による、フェノール上の保護基の脱保護により、Ｉ－１７が得られる。あるいは、Ｉ－１２ｂの一級アミンを（例えば、Ｂｏｃ基により）選択的に保護して、Ｉ－１８を得る。同様の順序のクロロアセチルクロリドによるＩ－１９へのアシル化および塩基による環化、引き続いてアミンとフェノールの両方の同時脱保護により、Ｉ－２０が得られ、これを標準的な条件下でカルボン酸ＲａＣＯ２Ｈによりアシル化して、Ｉ－１７を得ることができる。化合物Ｉ－２０を使用して、標準的な方法によって、窒素上に他のＲ４基を有する化合物を得ることができる。
Figure 2022551199000083
スキーム５に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。式Ｉ（式中、Ｙは酸素である）の化合物は、スキーム５で直ぐ下に示されるように合成される。環状アミンエステルＩ－５ｃ（スキーム１に示される）を、加熱しながら、例えばボラン－テトラヒドロフランによりアルコールＩ－２１に還元する。Ｉ－２１を、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、またはＥＤＣ／ＨＯＢｔなどの試薬を使用して、２－オキシランカルボン酸のカリウム塩とカップリングして、エポキシアミドＩ－２２を形成する。ＴＨＦなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基によるエポキシドＩ－２２の処理により、Ｉ－２３への環化がもたらされる。Ｉ－２３のヒドロキシメチル基を標準的な方法によって他の置換基に変換することができる。保護基の除去により、遊離フェノールが得られる。
Figure 2022551199000084
スキーム６に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。環系を有する式Ｉ（式中、ＹはＮである）の化合物（例えば、Ｃ３位においてＲ２で置換された８－フェニル－オクタヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（Ｉ－２７））は、スキーム６で直ぐ下に示される２つの経路のうちのいずれかによって、アミノアルコールＩ－２１から得られる。ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、またはＥＤＣ／ＨＯＢＴなどのカップリング試薬を使用した、適切に保護されたアミノ酸によるＩ－２１（スキーム５に示される）のアシル化により、アミドＩ－２４が得られる。典型的には、アミノ基をＢｏｃで保護するが、ａｌｌｏｃ、ｔｒｏｃまたはＦｍｏｃなどの他の保護基も使用することができるだろう。デス－マーチン試薬またはスワーン酸化条件を使用して、一級アルコールのアルデヒドＩ－２５への酸化を行う。ＴＦＡによるアミン保護基の除去により、Ｉ－２６への環化がもたらされ、次いで、イミン二重結合を水素化によってまたは水素化ホウ素ナトリウムにより還元する。代替手順では、Ｉ－２１のアミンを最初にＢｏｃ基で保護してＩ－２８を形成し、これをデス－マーチン試薬によりアルデヒドＩ－２９に酸化する。アルデヒドＩ－２９は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドなどの還元剤の存在下でアミノ酸エステルによる還元的アミノ化を受けて、Ｉ－３０をもたらす。窒素上のＢｏｃ保護基の除去、引き続いてエタノールなどの溶媒中でのトリエチルアミンなどの塩基との加熱により、Ｉ－２７への環化がもたらされる。Ｉ－２７を標準的な方法によるアミンの誘導体化および保護基の除去によってさらに修飾して遊離フェノールを得て、追加の式Ｉの化合物を形成することができる。
Figure 2022551199000085
スキーム７に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨおよびアミンのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。環系を有する式Ｉ（式中、ＹはＮである）の化合物（例えば、Ｃ１においてＲ２で置換された８－フェニル－オクタヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（Ｉ－３５））は、スキーム７で直ぐ下に示される経路によって、保護アミノエステルＩ－５ａ（スキーム１に示される）から調製される。エステルＩ－５ａを最初にカルボン酸に加水分解し、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン、およびカルボニルジイミダゾールまたはＥＤＣ／ＨＯＢＴなどのカップリング試薬による処理によってワインレブアミドＩ－３１に変換する。Ｉ－３１とグリニャール試薬、Ｒ２ＭｇＢｒの反応により、ケトンＩ－３２が形成される。次いで、窒素上の保護基を選択的に除去する。ＰＧがＢｏｃである場合、ＴＦＡを使用することによって、Ｂｏｃ基の除去を達成することができる。環状アミンを、Ｂｏｃグリシンなどの保護アミノ酸によりアシル化して、アミドＩ－３３を得る。ＴＦＡによるＢｏｃ基の除去および不随するケトンへのアミンの環化により、環状イミンＩ－３４が形成される。水素化ホウ素ナトリウムによるイミンの還元により、環状アミンＩ－３５が得られ、これを例えば標準的な方法によるアシル化またはアルキル化によってアミン窒素上でさらに修飾することができる。アミンの誘導体化の前または後に、遊離フェノールを与えるフェノール上の保護基の除去を行うことができる。
Figure 2022551199000086
スキーム８に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。中間体Ｉ－５ｄの立体選択的合成は、スキーム８で直ぐ下に示される。エナンチオマー的に純粋なピペリドンＩ－３６を、Org. Syn., 2008, 85, 147に記載される方法によって保護Ｌ－アスパラギン酸およびメルドラム酸から合成し、次いで、Syn. Lett. 2009, 71-74に記載される手順に従ってトリフルオロメタンスルホン酸無水物および塩基による処理によってエノールトリフレートＩ－３７に変換した。エノールトリフレートＩ－３７を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒を使用して、ボロン酸Ｉ－１ｂとカップリングして、Ｉ－３９を得る。酸化白金などの触媒上でのＩ－１７の水素化により、ピペリジノンＩ－４０が優勢に２Ｓ，４Ｓエナンチオマーとして得られ、ボランメチルスルフィド錯体を使用したアミドの還元により、エナンチオマー的に純粋なＩ－５ｄが得られ、これをスキーム３、４、５、６および７に概説される合成に使用することができる。
Figure 2022551199000087
スキーム１～８に記載される反応は、適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒には、それだけに限らないが、ＡＣＮ、メタノール、エタノール、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥまたはトルエンが含まれる。スキーム１～８に記載される反応は、不活性雰囲気下で、例えば窒素もしくはアルゴン下で行われ得る、または反応は密封管中で行われ得る。反応混合物をマイクロ波で加熱、または高温に加熱することができる。適切な高温には、それだけに限らないが、４０、５０、６０、８０、９０、１００、１１０、１２０℃もしくはそれ以上、または使用する溶媒の還流／沸騰温度が含まれる。あるいは、反応混合物を室温未満の温度、例えば０、－１０、－２０、－３０、－４０、－５０、－７８または－９０℃の冷却浴で冷却することができる。溶媒を除去することによって、またはそれぞれ任意選択でＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３もしくはＮＨ４Ｃｌを含有する１つもしくは複数の水相により有機溶媒相を分配することによって、反応物を後処理することができる。有機相の溶媒を真空蒸発によって除去し、シリカゲルカラムまたはＨＰＬＣを使用して得られた残渣を精製することができる。
医薬組成物
本発明はまた、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、少なくとも１つの本明細書に記載される式Ｉの化合物からなる群から選択される化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、組成物が、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩の形態である。組成物は、限定されないが、経口および非経口を含む任意の適切な投与経路によって対象に投与することができる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という句は、本医薬品を体のある器官または部分から体の別の器官または部分に運ぶまたは輸送するのに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料の一部の例としては、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油；ブチレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。「担体」という用語は、有効成分と組み合わせて施用を促進する、天然または合成の有機または無機成分を示す。医薬組成物の成分はまた、所望の医薬有効性を実質的に損なう相互作用がないような方法で、本発明の化合物と、および互いに混合することができる。
上に示されるように、本医薬品のある特定の実施形態は、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、この点で、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機酸塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離塩基形態の本発明の精製化合物を適切な有機もしくは無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。例えば、Berge et al., (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい。
本化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性有機または無機酸からの、化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸から誘導される塩；および酢酸塩、ブチオン酸（butyonic）塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２－アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸（isothionic）塩などの有機酸から調製される塩が含まれる。
他の場合では、本発明の化合物が、１つまたは複数の酸性官能基を含有することができ、したがって、薬学的に許容される塩基により薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、あるいはその遊離酸形態の精製化合物を適切な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級、二級、もしくは三級アミンと別々に反応させることによって、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルムニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。例えば、Berge et al.、上記を参照されたい。
湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマー、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤、および抗酸化剤も組成物中に存在することができる。
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣内、および／または非経口投与に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、処置される宿主、および特定の投与様式に応じて変動する。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、一般的に、治療効果をもたらす化合物の量となる。一般的に、この量は、１００％のうちの、約１％～約９９％の有効成分、好ましくは約５％～約７０％、最も好ましくは約１０％～約３０％の範囲となる。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および任意選択で１つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、もしくは微粉個体担体、またはこれらの両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の本発明の化合物を有効成分として含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（フレーバーベース、通常、スクロースおよびアカシアもしくはトラガントを使用）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアを使用）として、および／または洗口液などとしてのものであり得る。本発明の化合物はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤としても投与され得る。
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤など）では、有効成分がクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれかと混合される：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保水剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールおよびポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤；カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの潤滑剤；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤に充填剤として使用することもできる。
錠剤は、任意選択で１種または複数の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシブチルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに他の固体剤形、例えば糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、任意選択で割線を入れられ得る、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングを用いて調製され得る。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供する様々な割合のヒドロキシブチルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフェアを使用してその中の有効成分の遅延または制御放出を提供するように製剤化され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択で乳白剤を含有してもよく、有効成分を消化管のある特定の部分でのみ、または優先的に、任意選択で遅延した方法で放出する組成物であり得る。使用することができる埋込組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適切な場合、上記賦形剤の１種または複数を含む、マイクロカプセル化形態であることができる。
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソブチルアルコール、エチルカルボネート、ＥＡ、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有し得る。さらに、シクロデキストリン、例えばヒドロキシブチル－β－シクロデキストリンを使用して化合物を可溶化することができる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および保存剤などのアジュバントも含むことができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガント、ならびにこれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
粉剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンなどの慣用的な噴射剤をさらに含有することができる。
経皮パッチ剤は、本発明の化合物の体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、医薬品を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る本発明の医薬品の流動を増加させることもできる。このような流動の速度は、速度制御膜を用意する、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉剤、液剤なども本発明の範囲内にあるものとして企図される。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の１つまたは複数の化合物を、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、もしくは製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る、１種または複数の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン；または使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて含む。
一部の場合、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。デポー注射の１つの戦略には、ビヒクルが室温で流体であるが、体温で凝固するポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドコポリマーの使用が含まれる。
注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによって調製される。
本発明の化合物が医薬としてヒトおよび動物に投与される場合、これらはそれ自体で（ニート）、または例えば０．１％～９９．５％（より好ましくは、０．５％～９０％）の有効成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられ得る。
本発明の化合物および医薬組成物は併用療法で使用することができる、すなわち、化合物および医薬組成物を、１種または複数の他の所望の治療薬または医学的手法と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。併用レジメンで使用するための治療（治療薬または手法）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手法の適合性ならびに所望の達成される治療効果を考慮する。使用される治療が同じ障害について所望の効果を達成し得ることも理解されよう（例えば、本発明の化合物が別の抗がん剤と同時に投与され得る）。
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所、経口、または他の許容される手段により投与され得る。本化合物を使用して、哺乳動物（例えば、ヒト、家畜および飼育動物）、競走馬、鳥類、トカゲ、および本化合物を許容し得る任意の他の生物の関節炎状態を処置することができる。
本発明はまた、本発明の医薬組成物の１種または複数の成分で満たされた１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。医薬または生物学的製剤の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定される形態の通知であって、ヒト投与のための製造、使用、または販売の機関による承認を反映する通知が任意選択でこのような容器に伴われ得る。
対象への投与
さらに別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を哺乳動物種に投与するステップを含み、状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法を提供する。
一部の実施形態では、がんが、胆道がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、絨毛癌、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃（胃）がん、上皮内新生物、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎（腎臓）がん、肉腫、皮膚がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、炎症性障害が、炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである。一部の実施形態では、胃腸病学的障害が、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患である。
一部の実施形態では、免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病）である。一部の実施形態では、中枢神経系（ＣＮＳ）障害がアルツハイマー病である。
一部の実施形態では、代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である。一部の実施形態では、心血管障害が虚血性脳卒中である。一部の実施形態では、腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である。
一部の実施形態では、哺乳動物種がヒトである。
一部の実施形態では、状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、炎症性腸疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含む方法が記載される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、他のカリウムチャネルに対して、またはカルシウムもしくはナトリウムチャネルに対して、最小のオフターゲット阻害活性しか有さないまたはオフターゲット阻害活性を有さないで、Ｋｖ１．３カリウムチャネルの遮断において選択的である。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ｈＥＲＧチャネルを遮断せず、したがって、望ましい心血管安全性プロファイルを有する。
本発明の一部の態様は、有効量の組成物を対象に投与して特定の転帰を達成することを伴う。したがって、本発明の方法により有用な低分子組成物を、医薬用途に適した任意の方法で製剤化することができる。
本発明の製剤は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合性担体、アジュバント、および任意選択で他の治療用成分を日常的に含有し得る、薬学的に許容される溶液で投与される。
治療に使用するために、化合物が適切な標的細胞によって取り込まれることを可能にする任意の様式によって、有効量の化合物を対象に投与することができる。本発明の医薬組成物の「投与」は、当業者に公知の任意の手段によって達成することができる。具体的な投与経路には、それだけに限らないが、経口、経皮（例えば、パッチを介して）、非経口注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内等）、または粘膜（鼻腔内、気管内、吸入、直腸内、膣内等）が含まれる。注射はボーラスまたは連続注入であり得る。
例えば、本発明による医薬組成物はしばしば、静脈内、筋肉内、または他の非経口手段によって投与される。これらはまた、鼻腔内施用により、吸入により、局所、経口、またはインプラントとしても投与することができ、直腸または膣使用さえも可能である。適切な液体または固体医薬調製物形態は、例えば、注射もしくは吸入用の水溶液もしくは生理食塩水溶液である、マイクロカプセル化されている、コクリエート化（encochleated）されている、微細金粒子上にコーティングされている、リポソームに含有されている、噴霧化される、エアロゾルである、皮膚への埋込み用のペレットである、または皮膚に引っ掻かれるための鋭い物体上で乾燥している。医薬組成物はまた、顆粒剤、粉剤、錠剤、コーティング錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、エマルジョン剤、懸濁剤、クリーム剤、液滴剤、または活性化合物の長期放出を有する調製物を含み、その調製において、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤または可溶化剤などの賦形剤および添加剤および／または補助剤が上記のように慣用的に使用される。医薬組成物は、様々な薬物送達システムに使用するのに適している。薬物送達のための本方法の簡潔な概要については、参照により本明細書に組み込まれる、Langer R (1990) Science 249:1527-33を参照されたい。
本発明の方法に使用される組成物に含まれる化合物の濃度は、約１ｎＭ～約１００μＭの範囲であり得る。有効用量は、約１００ピコモル／ｋｇ～約１００マイクロモル／ｋｇの範囲であると考えられる。
医薬組成物は、好ましくは用量単位で調製および投与される。液体用量単位は、注射または他の非経口投与用のバイアルまたはアンプルである。固体用量単位は、錠剤、カプセル剤、散剤および坐剤である。患者を処置するために、化合物の活性、投与方法、投与の目的（すなわち、予防的または治療的）、障害の性質および重症度、ならびに患者の年齢および体重に応じて、異なる用量が必要となり得る。所与の用量の投与は、個々の用量単位またはいくつかのより小さな用量単位の形態での単回投与の両方によって行うことができる。特定の日、週または月間隔での用量の繰り返しおよび複数投与も本発明によって企図される。
組成物は、それ自体で（ニート）または薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。医学で使用する場合、塩は薬学的に許容されるものであるべきであるが、その薬学的に許容される塩を調製するために、薬学的に許容されない塩を好都合に使用することができる。このような塩には、それだけに限らないが、以下の酸から調製されるものが含まれる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ＴｓＯＨ（ｐ－トルエンスルホン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン－２－スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、このような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製することもできる。
適切な緩衝剤には、酢酸および塩（１～２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１～３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５～２．５％ｗ／ｖ）、ならびにリン酸および塩（０．８～２％ｗ／ｖ）が含まれる。適切な保存剤には、塩化ベンザルコニウム（０．００３～０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３～０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１～０．２５％ｗ／ｖ）、およびチメロサール（０．００４～０．０２％ｗ／ｖ）が含まれる。
非経口投与に適した組成物には、レシピエントの血液と等張であり得る滅菌水性調製物が好都合に含まれる。許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、リン酸緩衝生理食塩水および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む、任意の無刺激不揮発性鉱油または非鉱油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製において用途を見出している。皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内投与等に適した担体製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに見出され得る。
本発明で有用な化合物は、３つ以上のこのような化合物の混合物で送達され得る。混合物は、化合物の組合せに加えて、１種または複数のアジュバントをさらに含むことができる。
様々な投与経路が利用可能である。選択される特定の様式は、当然、選択される特定の化合物、対象の年齢および全身健康状態、処置される特定の状態、ならびに治療有効性に必要な投与量に依存する。本発明の方法は、一般的に言えば、臨床的に許容されない有害効果を引き起こすことなく有効レベルの応答をもたらす任意の様式を意味する、医学的に許容される任意の投与様式を使用して実施することができる。好ましい投与様式は上に論じられる。
組成物は、単位剤形で好都合に提供され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法が、化合物を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般的に、組成物は、化合物を液体担体、微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
他の送達システムには、時間放出、遅延放出または徐放送達システムが含まれ得る。このようなシステムは、化合物の繰り返し投与を回避し、対象および医師に対する利便性を増加させることができる。多くの種類の放出送達システムが利用可能であり、当業者に公知である。これらには、ポリ（ラクチド－グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物などのポリマーベースシステムが含まれる。薬物を含有する前記ポリマーのマイクロカプセルは、例えば米国特許第５０７５１０９号明細書に記載されている。送達システムには、コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸、または中性脂肪、例えばモノ－ジ－およびトリ－グリセリドなどのステロールを含む脂質；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチドベースシステム；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を使用した圧縮錠剤；部分融合インプラント；などである非ポリマーシステムも含まれる。具体例としては、それだけに限らないが、（ａ）本発明の薬剤がマトリックス内の形態に含有される侵食システム、例えば米国特許第４４５２７７５号明細書、同第４６７５１８９号明細書および同第５７３６１５２号明細書に記載されるもの、ならびに（ｂ）活性成分がポリマーから制御された速度で浸透する拡散システム、例えば米国特許第３８５４４８０号明細書、同第５１３３９７４号明細書および同第５４０７６８６号明細書に記載されるものが挙げられる。さらに、その一部は埋込みに適合している、ポンプベースのハードウェア送達システムが使用され得る。
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬の有効性についてのアッセイ
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、Ｋｖ１．３カリウムチャネルに対するその活性について試験する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、そのＫｖ１．３カリウムチャネル電気生理学について試験する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、そのｈＥＲＧ電気生理学について試験する。
等価物
以下の代表的な実施例は、本発明を例示するのを助けることを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していないし、そのように解釈されるべきでない。実際、本発明の様々な修正およびその多くのさらなる実施形態が、本明細書に示され、記載されるものに加えて、以下の実施例を含む本文書の完全な内容から、ならびに本明細書に引用される科学文献および特許文献を参照して、当業者に明らかになるだろう。これらの引用される参考文献の内容は先行技術を例示するのを助けるために参照により本明細書に組み込まれることがさらに理解されるべきである。以下の実施例は、その様々な実施形態およびその等価物での本発明の実施に適合され得る重要な追加の情報、例証、およびガイダンスを含有する。
実施例１～７は、本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成に使用される様々な中間体を記載する。
[実施例１]
中間体１（２－ブロモ－３，４－ジクロロ－１－メトキシベンゼン）および中間体２（１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゼン）
Figure 2022551199000088
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（１００．００ｇ、６１３．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｂｒ２（９８．０４ｇ、６１３．４９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物を、０℃で、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（６×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、２－ブロモ－４，５－ジクロロフェノールと２－ブロモ－３，４－ジクロロフェノールの混合物（１００ｇ、粗製物）が黄色の油状物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＡＣＮ（２１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４，５－ジクロロフェノールと２－ブロモ－３，４－ジクロロフェノールの粗混合物（３２ｇ、１２５．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（５４．９ｇ、３９６．８７ｍｍｏｌ、３当量）に、０℃で、ＭｅＩ（１６．５ｍＬ、１１６．０５ｍｍｏｌ、２当量）を滴加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１（２－ブロモ－３，４－ジクロロ－１－メトキシベンゼン）（８．７ｇ、２５．７％）が白色の固体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H);
として；および中間体２（１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゼン）（２４．３ｇ、７１．７７％）が白色の固体：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
として得られた。
[実施例２]
中間体３（（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ボロン酸）
Figure 2022551199000089
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（１２０ｇ、０．７４ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＯＨ（７５ｇ、１．８８ｍｏｌ）を小分けにして添加し、引き続いて３０分間撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイルクロリド（１５０ｇ、１．１１ｍｏｌ）を４０分間にわたって添加し、引き続いて１５時間撹拌した。反応混合物を水（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、ＰＥ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、３，４－ジクロロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメートが黄色の油状物（２１３ｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C11H13Cl2NO2[M + H]+の計算値: 262, 264 (3 : 2), 実測値262, 264 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.50-3.34 (m, 4H), 1.32-1.17 (m, 6H).
ステップｂ：
ＤＩＰＡ（３２ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、－６５℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（１３１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１時間撹拌した。これに、３，４－ジクロロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（７７ｇ、０．２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を滴加し、引き続いて１時間撹拌した。これに、Ｉ２（８２ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を１時間にわたって滴加した。得られた混合物を－６５℃でさらに３０分間撹拌した。反応物を、室温で、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。３つの追加のバッチ（３，４－ジクロロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート３×７７ｇ）を同様に反応させ、後処理し、次いで、前のバッチと合わせた。得られた残渣をＰＥ（５００ｍＬ）中でスラリーにし、次いで、濾過すると、３，４－ジクロロ－２－ヨードフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート３００ｇが得られた。濾液を、ＰＥ／ＥＡ（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な生成物さらに７５ｇが得られた。３，４－ジクロロ－２－ヨードフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（３７５ｇ、２ステップにわたって８３％）をオフホワイト色の固体として得た：LCMS (ESI) C11H12Cl2INO3[M + H]+の計算値: 388, 390 (3 : 2), 実測値388, 390 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｃ：
３，４－ジクロロ－２－ヨードフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（２００ｇ、０．５２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５０Ｌ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＯＨ（１６５ｇ、４．１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷水（１．５Ｌ）で希釈した。次いで、混合物をＨＣｌ水溶液（６Ｎ）によりｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、３，４－ジクロロ－２－ヨードフェノールが褐色の油状物（２０２ｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C6H3Cl2IO [M - H]-の計算値: 287, 289 (3 : 2), 実測値287, 289 (3 : 2).
ステップｄ：
３，４－ジクロロ－２－ヨードフェノール（２２０ｇ、０．７６ｍｏｌ）のＤＭＦ（７００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｇ、１．５２ｍｏｌ）およびＭｅＩ（１１９ｇ、０．８４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。別のバッチ（３，４－ジクロロ－２－ヨードフェノール１００ｇ）を同様に反応させ、前のバッチと合わせた。得られた混合物を、室温で、水（５Ｌ）で希釈した。次いで、得られた混合物をＥＡ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ（３００ｍＬ）中でスラリーにし、次いで、濾過すると、所望の生成物１２８ｇが得られた。濾液を、ＰＥ／ＥＡ（４０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物さらに６４ｇが得られた。１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－メトキシベンゼン（１９２ｇ、２ステップにわたって７８％）を淡黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
ステップｅ：
１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－メトキシベンゼン（１００ｇ、０．３３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１８２ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｂ（ＯＭｅ）３（８６ｇ、０．８３ｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで、反応混合物を１時間にわたって室温に温め、室温でさらに１時間撹拌した。次いで、Ｈ２ＳＯ４水溶液（５％、５００ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で撹拌し、次いで、濾過すると、中間体３（（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ボロン酸）がオフホワイト色の固体（５５ｇ、７６％）として得られた：LCMS (ESI) C15H16Cl2N2O4[M - H]-の計算値: 219, 221 (3 : 2), 実測値219, 221 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
[実施例３]
中間体４（１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ）－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート）
Figure 2022551199000090
ステップａ：
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、－６５℃で１０分間にわたってＬｉＨＭＤＳ（９．８７ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。０．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（４．４１ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を－６５℃で滴加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、中間体４（１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ）－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート）が黄色の油状物（３ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C12H16F3NO7S[M + H - 56]+の計算値320, 実測値320.
[実施例４]
中間体５（１－［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メタンアミンビス（トリフルオロ酢酸））
Figure 2022551199000091
ステップａ：
中間体１（実施例１）（５．００ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（３．８０ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下でＮａ２ＣＯ３（５．２５ｇ、４９．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．６７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボニトリルがオフホワイト色の固体（３．００ｇ、６５％）として得られた：LCMS (ESI) C13H8Cl2N2O [M + H]+の計算値: 279, 281 (3 : 2), 実測値279, 281 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J = 5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１２Ｍ、４０．００ｍＬ）中の４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボニトリル（３．００ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＰｔＯ２（０．５０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を脱気し、水素雰囲気（５０ａｔｍ）下、３０℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、中間体５（１－［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メタンアミンビス（トリフルオロ酢酸））がオフホワイト色の固体（２．８ｇ、５０％）として得られた：LCMS (ESI) C13H18Cl2N2O [M + H]+の計算値: 289, 291 (3 : 2), 実測値289, 291 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.66-3.52 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 3H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 31.4, 12.8 Hz, 2H).
[実施例５]
中間体６（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000092
ステップａ：
ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中の１－［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メタンアミントリフルオロ酢酸（中間体５、実施例４）（１．００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、－５０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、－５０℃で１時間撹拌し、次いで、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メチル］カルバメートがオフホワイト色の固体（０．６ｇ、６２％）として得られた：LCMS (ESI) C18H26Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 389, 401 (3 : 2), 実測値389, 401 (3 : 2).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メチル］カルバメート（０．６０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で、クロロアセチルクロリド（０．１９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２－クロロアセチル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メチル］カルバメートが黄色の油状物（０．７ｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C20H27Cl3N2O4[M + H]+の計算値: 465, 467 (1 : 1), 実測値465, 467 (1 : 1).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２－クロロアセチル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メチル］カルバメート（０．７０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートが黄色の油状物（０．３０ｇ、４６％）として得られた。ｔｅｒｔ－ブチル８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いた分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１３分で３０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：９．０４８分；ＲＴ２：１１．２４４分。より速く溶出するエナンチオマーを、９．０４８分で、黄色の油状物（０．１２ｇ、１８％）としてのｔｅｒｔ－ブチル（８Ｓ，９ａＲ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートとして得た：LCMS (ESI) C20H26Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 429, 431 (3 : 2), 実測値429, 431 (3 : 2).
より遅く溶出するエナンチオマーを、１１．２４４分で、黄色の油状物（０．１２ｇ、１８％）としてのｔｅｒｔ－ブチル（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートとして得た：LCMS (ESI) C20H26Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 429, 431 (3 : 2), 実測値429, 431 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.27 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.17 -3.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.59 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.46-2.07 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＢＢｒ３（０．１３ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（１ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３（飽和１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭギ酸アンモニウム）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．５分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、中間体６（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）がオフホワイト色の固体（６５．１ｍｇ、７４％）として得られた：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 315, 317 (3 : 2), 実測値315, 317 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83-4.70 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 2.86-2.61 (m, 2H), 2.56-2.32 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H).
[実施例６]
中間体７（１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート）
Figure 2022551199000093
ステップａ：
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（中間体４、実施例３）（３．０９ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ボロン酸（中間体３、実施例２）（１．４０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０２ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応物をＥＡ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレートが淡黄色の油状物（１．３０ｇ、５１％）として得られた：LCMS (ESI) C18H21Cl2NO5 [M + H]+の計算値402, 404 (3 : 2), 実測値402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.82-5.64 (m, 1H), 5.27-5.11 (m, 1H), 4.50-4.21 (m, 2H), 3.93-3.74 (m, 6H), 1.47 (d, J = 15.9 Hz, 9H).
ステップｂ：
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２，５－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（１．３０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．２２ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（８ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気（１．５ａｔｍ）下、室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、中間体７（１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート）が淡黄色の油状物（１．３０ｇ、９９％）として得られた：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO5[M + H]+の計算値404, 406 (3 : 2), 実測値404, 406 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.86 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.80 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.71-3.57 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.70-2.41 (m, 2H), 1.47 (d, J = 14.2 Hz, 9H).
[実施例７]
中間体８（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン臭化水素酸塩）
Figure 2022551199000094
ステップａ：
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（中間体７、実施例６）（６．００ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（２．９７ｍＬ、２９．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応物を、０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮すると、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メタノール塩酸塩が淡黄色の油状物（５．０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C12H15Cl2NO2[M + H]+の計算値276, 278 (3 : 2), 実測値276, 278 (3 : 2).
ステップｂ：
［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メタノール塩酸塩（５．０ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．２２ｇ、３１．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（３．８０ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応溶液をＥＡ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中７５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（１．９０ｇ、２ステップにわたって３２％）として得られた：LCMS (ESI) C17H23Cl2NO4[M + H]+の計算値376, 378 (3 : 2), 実測値376, 378 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.08-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85-3.63 (m, 4H), 2.77-2.46 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 1H), 1.50 (d, J = 11.2 Hz, 9H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．９０ｇ、５．０５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、デス－マーチンペルヨージナン（２．５７ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１．９ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C17H21Cl2NO4[M + H]+の計算値374, 376 (3 : 2), 実測値374, 376 (3 : 2).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（１．９０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびメチル２－アミノアセテート塩酸塩（０．９６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（１．２８ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２．１５ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（０．０５％ＴＦＡ）中４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートが黄色の泡状物（１．８０ｇ、２ステップ全体で７９％）として得られた：LCMS (ESI) C20H28Cl2N2O5[M + H]+の計算値447, 449 (3 : 2), 実測値447, 449 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.23-3.95 (m, 3H), 3.90 (d, J = 9.3 Hz, 6H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．２３ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オンが黄色の油状物（１．１０ｇ、８７％）として得られた：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値315, 317 (3 : 2), 実測値315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 4H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 13.0, 10.3 Hz, 1H), 2.26-2.06 (m, 2H).
ステップｆ：
（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（１．１０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（３．５０ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を２時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（３×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させると、中間体８（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン臭化水素酸塩）がオフホワイト色の固体（１．００ｇ、６３％）として得られた：LCMS (ESI) C13H14Cl2N2O2[M + H]+の計算値301, 303 (3 : 2), 実測値301, 303 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 3H), 3.71-3.55 (m, 1H), 3.19 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.49 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H).
[実施例８]
中間体９（ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート）および中間体１０（ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート）
Figure 2022551199000095
ステップａ：
（３Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－オキソブタン酸（１２０ｇ、４１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５０Ｌ）中撹拌溶液に、－８℃で、ＥＤＣＩ（１２０ｇ、６２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７６．０ｇ、６２２ｍｍｏｌ）および２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（メルドラム酸）（６０．０ｇ、４１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、－８℃で３時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＫＨＳＯ４水溶液（２×１Ｌ）およびブライン（２×１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（３．７０Ｌ）に溶解して０．１Ｍ溶液を得て、これを１６時間還流した。室温に冷却させた後、混合物を飽和ＫＨＳＯ４水溶液（２×１Ｌ）およびブライン（２×１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４，６－ジオキソピペリジン－１，２－ジカルボキシレートがオフホワイト色の固体（１２３ｇ、９４％）として得られた：LCMS (ESI) C15H23NO6 [M + H]+の計算値: 314, 実測値314; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12-5.03 (m, 1H), 3.63-3.32 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.49 (s, 9H).
ステップｂ：
１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４，６－ジオキソピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ（８３ｍＬ、６４５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、トリフルオロメチルスルホン酸無水物（５４．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで、反応物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応物を、１０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－オキソ－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピリジン－１，２－ジカルボキシレートが黄色の固体（３９．０ｇ、５５％）として得られた：LCMS (ESI) C16H22F3NO8S [M + H]+の計算値: 446 実測値346 [M + H -100]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 1H), 3.27-2.98 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).
ステップｃ：
ジオキサン（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－オキソ－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピリジン－１，２－ジカルボキシレート（３９．０ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニルボロン酸（２０．０ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１７．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．６６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、窒素雰囲気で３回パージした。次いで、反応物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５００ｍＬ）に希釈し、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１，２－ジカルボキシレートが淡黄色の液体（３１．０ｇ、７２％）として得られた：LCMS (ESI) C22H27Cl2NO6[M + H]+の計算値: 472, 474 (3 : 2) 実測値372, 374 [M + H -100]+ (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.50 (s, 9H).
ステップｄ：
１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１，２－ジカルボキシレート（３１．０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）のＥＡ（４００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＰｔＯ２（６．２６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を、水素雰囲気（１．５ａｔｍ）下、室温で１６時間撹拌し、濾過し、次いで、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－６－オキソピペリジン－２－カルボキシレートが淡黄色の液体（２０．８ｇ、７６％）として得られた：LCMS (ESI) C17H21Cl2NO4[M + H]+の計算値: 374, 376 (3 : 2) 実測値374, 376 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.12-3.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 17.7, 11.2 Hz, 1H), 2.57-2.34 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 1H), 1.86-1.63 (m, 1H), 1.51 (d, J = 2.1 Hz, 9H).
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－６－オキソピペリジン－２－カルボキシレート（２０．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（１４．２ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ、Ｍｅ２Ｓ溶液中１０Ｍ）を添加した。反応物を７０℃で４時間撹拌した。反応物を、０℃で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨＣｌ（６Ｎ、１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を７０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮すると、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メタノールが淡黄色の液体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した（２０．０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C13H17Cl2NO2[M + H]+の計算値: 290, 292 (3 : 2) 実測値290, 292 (3 : 2).
ステップｆ：
［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メタノール（２０．０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８．７ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（１７．７ｍＬ、８１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈した。水溶液をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体９（ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート）が淡黄色の液体（１３．０ｇ、４３％）として得られた：LCMS (ESI) C18H25Cl2NO4[M + H]+の計算値: 390, 392 (3 : 2) 実測値334, 336 [M + H - 56]+ (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.56 (m, 5H), 3.54-3.40 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).
ステップｇ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、デス－マーチン試薬（１．８０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、中間体１０（ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の液体（１．３０ｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO4[M + H - 56]+の計算値: 332, 334 (3 : 2) 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 5H), 3.26-3.10 (m, 1H), 2.45-2.22 (m, 2H), 1.93-1.57 (m, 2H), 1.51 (d, J = 5.8 Hz, 9H).
[実施例９]
中間体１１（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000096
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１．３０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）（中間体１０、実施例８）およびメチルグリシネート塩酸塩（０．６４０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．５１０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中３５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩が無色の液体（１．００ｇ、５２％）として得られた：LCMS (ESI) C21H30Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 461, 463 (3 : 2) 実測値461, 463 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.88 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 3.76-3.54 (m, 2H), 3.54-3.37 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.31 (s, 3F).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートトリフルオロ酢酸（１．００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．５３０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、中間体１１（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）がオフホワイト色の泡状物（０．５５０ｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 329, 331 (3 : 2) 実測値329, 331 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J = 13.3, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.52 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.3, 8.4 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H).
[実施例１０]
中間体１２（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000097
ステップａ：
（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（中間体１１、実施例９）（０．５５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（４．１９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡによりＰＨ８に塩基性化した。減圧下で濃縮した後、残渣を、水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中３６％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、粗生成物が得られた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、中間体１２（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）がオフホワイト色の固体（０．２５０ｇ、４７％）として得られた：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 315, 317 (3 : 2) 実測値315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 2.81-2.61 (m, 2H), 2.56-2.31 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H).
[実施例１１]
中間体１３（（７Ｒ，８ａＳ）－７－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000098
ステップａ：
（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン臭化水素酸塩（２．００ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートが淡黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した（２．１０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C18H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 401, 403 (3 : 2), 実測値401, 403 (3 : 2).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（２．１０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、臭化アリル（０．７６０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ，８ａＳ）－７－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートが淡黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した（２．１０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C21H26Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 441, 443 (3 : 2), 実測値441, 443 (3 : 2).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ，８ａＳ）－７－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（２．００ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中６０％ＡＣＮで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１３（（７Ｒ，８ａＳ）－７－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）が淡黄色の液体（１．５０ｇ、３ステップにわたって６６％）として得られた：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 341, 343 (3 : 2), 実測値341, 343 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.09-5.95 (m, 1H), 5.43-5.30 (m, 2H), 4.59-4.44 (m, 2H), 4.30-4.14 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 12.7, 10.2 Hz, 1H), 2.24-2.06 (m, 2H).
[実施例１２]
中間体１４（８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン）
Figure 2022551199000099
ステップａ：
グリシド酸（０．６６８ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．１７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メタノール（中間体９、実施例８）（２．２０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。反応物を、水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中３３％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（オキシラン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル］メタノールがオフホワイト色の半固体（１．１０ｇ、４０％）として得られた：LCMS (ESI) C16H19Cl2NO4 [M + 1]+の計算値360, 362 (3 : 2) 実測値360, 362 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.49-3.93 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.57 (m, 3H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.94-2.79 (m, 1H), 2.81-2.56 (m, 1H), 2.18-1.89 (m, 2H), 1.85-1.54 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 1H).
ステップｂ：
［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（オキシラン－２－カルボニル）ピペリジン－２－イル］メタノール（１．１０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ｔ－ＢｕＯＫ（０．５１６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、中間体１４（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン）が黄色の液体（０．４５０ｇ、５０％）として得られた：LCMS (ESI) C16H19Cl2NO4[M + 1]+の計算値360, 362 (3 : 2) 実測値360, 362 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 9.0, 1H), 6.96 (d, J = 9.0, 1H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 2H).
[実施例１３]
中間体１５（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロインドリジン－５，７－ジオン）
Figure 2022551199000100
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｂ）（４０．０ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（２１．９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．５１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（２６．６ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、窒素下、室温で４時間撹拌し、次いで、水（３００ｍＬ）で希釈した。水溶液をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（４２．５ｇ、７５％）として得られた：LCMS (ESI) C24H29Cl2NO6S [M + H - 100]+の計算値: 430, 432 (3 : 2) 実測値430, 432 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.47-4.28 (m, 1H), 4.19-3.97 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.56 (m, 2H), 2.69 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26-2.07 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１２．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＫＣＮ（２．９５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（３．５０ｇ、４０％）として得られた：LCMS (ESI) C18H22Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 385, 387 (3 : 2) 実測値385, 387 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.88-2.67 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９．３０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＡｃＯＨ（４ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却させた後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（１２．２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５．７９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を粗生成物に順次添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．１％ＦＡ）中６５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］酢酸がオフホワイト色の固体（９．００ｇ、９２％）として得られた：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO5の[M + H]+の計算値: 404, 406 (3 : 2) 実測値404, 406 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.28-3.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.17-2.87 (m, 1H), 2.63-2.30 (m, 3H), 1.51 (s, 9H).
ステップｄ：
［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］酢酸（９．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（メルドラム酸）（４．８１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＤＭＡＰ（４．０８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６．４０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×１００ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、９０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（４－エトキシ－２，４－ジオキソブチル）ピロリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の液体（９．００ｇ、８５％）として得られた：LCMS (ESI) C22H29Cl2NO6の[M + H]+の計算値: 474, 476 (3 : 2) 実測値474, 476 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.29-3.99 (m, 4H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.55-3.36 (m, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.49-2.25 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（４－エトキシ－２，４－ジオキソブチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮すると、エチル４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］－３－オキソブタノエートが黄色の液体（９．００ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C17H21Cl2NO4の[M + H]+の計算値: 374, 376 (3 : 2) 実測値374, 376 (3 : 2).
ステップｆ：
エチル４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］－３－オキソブタノエート（９．００ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１６．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によりｐＨ７に中和し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１５（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロインドリジン－５，７－ジオン）が淡黄色の固体（５．００ｇ、２ステップ全体で８０％）として得られた：LCMS (ESI) C15H15Cl2NO3の[M + H]+の計算値: 328, 330 (3 : 2) 実測値328, 330 (3 : 2); 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.9, 1H), 6.81 (d, J = 9.0, 1H), 4.40-4.12 (m, 2H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.96-2.76 (m, 1H), 2.74-2.29 (m, 3H).
[実施例１４]
中間体１６（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２，３，６，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン）
Figure 2022551199000101
ステップａ：
メチルトリフェニルホスファニウムブロミド（４８．７ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、－１０℃で３０分間、ｔ－ＢｕＯＫ（１３６ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（１７．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を－１０℃で混合物に滴加した。得られた混合物を、窒素下、室温で２時間撹拌し、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－エテニルピロリジン－１－カルボキシレートが無色の液体（８．５０ｇ、４３％）として得られた：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO3[M + H - 56]+の計算値: 316, 318 (3 : 2), 実測値316, 318 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.95-5.77 (m, 1H), 5.25-5.05 (m, 2H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－エテニルピロリジン－１－カルボキシレート（３．６０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－エテニルピロリジンが黄色の液体（３．６０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C13H15Cl2NO [M + H]+の計算値: 272, 274 (3 : 2), 実測値272, 274 (3 : 2).
ステップｃ：
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－エテニルピロリジン（３．６０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．０２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、３－ブテン酸（１．３７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびジエチルシアノホスホネート（３．１２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、室温で、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－エテニルピロリジン－１－イル］ブタ－３－エン－１－オンが淡黄色の液体（２．６０ｇ、２ステップにわたって７９％）として得られた：LCMS (ESI) C17H19Cl2NO2[M + H]+の計算値: 340, 342 (3 : 2), 実測値340, 342 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.11-5.82 (m, 2H), 5.36-5.07 (m, 4H), 4.73-4.34 (m, 1H), 4.18-3.94 (m, 2H), 3.92-3.59 (m, 4H), 3.16 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59-2.23 (m, 2H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（２６ｍＬ）中の１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－エテニルピロリジン－１－イル］ブタ－３－エン－１－オン（２．６０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、グラブス第二世代触媒（０．２６０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１６（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２，３，６，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン）が褐色の固体（２．２０ｇ、７４％）として得られた：LCMS (ESI) C15H15Cl2NO2[M + H]+の計算値: 312, 314 (3 : 2), 実測値312, 314 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.94-5.82 (m, 2H), 4.33-4.20 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H).
[実施例１５]
中間体１７（（２Ｒ，８ａＲ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン）
Figure 2022551199000102
ステップａ：
トルエン（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２，３，６，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（中間体１６、実施例１４）（２．２０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＤＢＵ（１０ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１７（（２Ｒ，８ａＲ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン）がオフホワイト色の固体（１．５０ｇ、６１％）として得られた：LCMS (ESI) C15H15Cl2NO2[M + H]+の計算値: 312, 314 (3 : 2), 実測値312, 314 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 4.28-4.11 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H).
[実施例１６]
中間体１８（（６Ｒ，７ａＲ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン）
Figure 2022551199000103
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（２．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、室温で、メチル２－（トリフェニル－λ５－ホスファニリデン）アセテート（１．７９ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（１．６５ｇ、７２％）として得られた：LCMS (ESI) C20H25Cl2NO5[M + Na]+の計算値: 452, 454 (3 : 2), 実測値452, 454 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 4.68-4.34 (m, 1H), 4.26-4.03 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.80-3.70 (m, 2H), 2.45-2.16 (m, 1H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４５０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰｔＯ２（５０．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を減圧下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を水素雰囲気（１．５ａｔｍ）下、室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレートが無色の液体（０．４５０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H27Cl2NO5[M + H]+の計算値: 432, 434 (3 : 2), 実測値432, 434 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.11-3.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80-3.62 (m, 5H), 2.46-2.14 (m, 5H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.7 Hz, 9H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（３ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で４８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中６５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、中間体１８（（６Ｒ，７ａＲ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン）が淡黄色の固体（０．２５０ｇ、７２％）として得られた：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO2[M + H]+の計算値: 300, 302 (3 : 2), 実測値300, 302 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H).
[実施例１７]
中間体１９（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－ヘキサヒドロピロリジン－２－カルボン酸）
Figure 2022551199000104
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（メルドラム酸）（０．３８０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびエチジン（０．６７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｌ－プロリン（３１．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、引き続いて濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の液体（１．２０ｇ、８９％）として得られた：LCMS (ESI) C23H29Cl2NO7 [M + H]+の計算値: 502, 504 (3 : 2), 実測値502, 504 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.94-4.76 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.73 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）で溶解し、ＴＥＡ（１ｍＬ）によりｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中３５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、中間体１９（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－ヘキサヒドロピロリジン－２－カルボン酸）が淡黄色の液体（０．７８０ｇ、９５％）として得られた：LCMS (ESI) C15H15Cl2NO4[M + H]+の計算値: 344, 346 (3 : 2), 実測値344, 346 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.88-4.62 (m, 1H), 4.58-4.37 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 1H), 4.00-3.63 (m, 5H), 3.41-3.24 (m, 1H), 2.87-2.67 (m, 1H), 2.40-2.09 (m, 2H), 1.99-1.70 (m, 1H).
[実施例１８]
中間体２０（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン）
Figure 2022551199000105
ステップａ：
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－エテニルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体１６ステップａ）（３．３０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ｍ－ＣＰＢＡ（４．５９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の液体（３．５０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO4の[M + Na]+の計算値: 410, 412 (3 : 2), 実測値410, 412 (3 : 2).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．３０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．１５０ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、中間体２０（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン）が淡黄色の固体（１．７０ｇ、２ステップにわたって５７％）として得られた：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO4[M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2), 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9, 1H), 4.88-4.48 (m, 1H), 4.42-4.27 (m, 1H), 4.16-3.80 (m, 7H), 3.49-3.36 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.11-1.87 (m, 1H).
実施例１９～１０８は本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成を記載する。
[実施例１９]
化合物１（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000106
ステップａ：
グリコール酸（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＥＤＣＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＴＥＡ（３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（中間体６、実施例５）（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ、カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１７％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．９７分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、化合物１（（８Ｒ，９ａＲ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）がオフホワイト色の固体（１５．６ｍｇ、３８％）として得られた：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2), 実測値373, 375 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.45 - 3.87 (m, 5H), 3.82 - 3.42 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.52 - 2.34 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 2H); (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.41-3.87 (m, 5H), 3.86-3.39 (m, 3H), 2.76 (td, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 2.54-2.32 (m, 2H), 1.83-1.54 (m, 2H).
[実施例２０]
化合物２（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000107
ステップａ：
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン臭化水素酸塩（中間体８、実施例７）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２－ブロモエタノール（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で、ＤＩＥＡ（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．９２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物２（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）がオフホワイト色の固体（１５ｍｇ、４１％）として得られた：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 345, 347 (3 : 2), 実測値: 345, 347 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46-4.29 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 1H), 4.03-3.83 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 3H), 3.39 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.85-2.67 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 1H), 2.22 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H).
[実施例２１]
化合物３～１１、１４～１７、１９～２５、２７～２９、３１～３５、３７～４２、４４～４５、４７～４９、５１、５３～５４、５６、および５８～５９
以下の化合物を、化合物１（実施例１９）もしくは化合物２（実施例２０）と類似の様式で、および／または当技術分野で公知の方法によって作製した。
Figure 2022551199000108
Figure 2022551199000109
Figure 2022551199000110
Figure 2022551199000111
Figure 2022551199000112
Figure 2022551199000113
Figure 2022551199000114
Figure 2022551199000115
Figure 2022551199000116
Figure 2022551199000117
Figure 2022551199000118
Figure 2022551199000119
[実施例２２]
化合物６１（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシヘキサヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン異性体１）および化合物６２（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシヘキサヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン異性体２）
Figure 2022551199000120
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｂ）（６．６ｇ、１７．５４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴｓＣｌ（３．６８ｇ、１９．２９５ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＤＭＡＰ（２１４ｍｇ、１．７５４ｍｍｏｌ、０．１０当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（３．５５ｇ、３５．０８１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、６４％）が得られた：LCMS (ESI) C24H29Cl2NO6S [M + H]+の計算値: 530, 532 (3 : 2), 実測値530, 532 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43-4.42 (m, 1H), 4.21-3.95 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 3H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 4H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．８８５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＫＣＮ（２４５ｍｇ、３．７７０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（飽和、１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、４７％）がオフホワイト色の固体として得られた：LCMS (ESI) C18H22Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 385, 387 (3 : 2), 実測値385, 387 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.88-.67 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．１９１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨＣｌ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＡｃＯＨ（４ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。得られた残渣にＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（２．６３ｇ、２５．９９１ｍｍｏｌ、５．０１当量）、およびＢｏｃ２Ｏ（２．２７ｇ、１０．３８２ｍｍｏｌ、２．００当量）を順次添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．１％ＦＡ）中６５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］酢酸（１．８ｇ、８６％）がオフホワイト色の固体として得られた：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO5[M + H]+の計算値: 404, 406 (3 : 2), 実測値404, 406 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.29-4.02 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84-3.59 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 1H), 2.67-2.30 (m, 3H), 1.51 (s, 9H).
ステップｄ：
［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］酢酸（１．１ｇ、２．７２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびメルドラム酸（０．５９ｇ、４．０８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）中撹拌溶液に、室温で、ＤＭＡＰ（０．６６ｇ、５．４４２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＥＤＣＩ（０．７８ｇ、４．０８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、ＴｓＯＨ（２４３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中６５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（４－エトキシ－２，４－ジオキソブチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、７７％）が黄色の油状物として得られた：LCMS (ESI) C22H29Cl2NO6[M + H]+の計算値: 474, 476 (3 : 2), 実測値474, 476 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.29-3.99 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.57 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.49-2.15 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.31-1.28 (m, 3H).
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（４－エトキシ－２，４－ジオキソブチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮すると、エチル４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］－３－オキソブタノエート（３００ｍｇ、粗製物）が黄色の油状物として得られた：LCMS (ESI) C17H21Cl2NO4[M + H]+の計算値: 374, 376 (3 : 2), 実測値374, 376 (3 : 2).
ステップｆ：
エチル４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］－３－オキソブタノエート（３００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６７ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロインドリジン－５，７－ジオン（９０ｍｇ、３４％）が黄色の油状物として得られた：LCMS (ESI) C15H15Cl2NO3[M + H]+の計算値: 328, 330 (3 : 2), 実測値328, 330 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.30-4.05 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.40-3.23 (m, 2H), 2.90-2.61 (m, 2H), 2.58-2.28 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 1H).
ステップｇ：
（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロインドリジン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．９ｍＬ、１０当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、水（＋１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）中２０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロインドリジン－５，７－ジオン（１８０ｍｇ、５８％）がオフホワイト色の固体として得られた：LCMS (ESI) C14H13Cl2NO3[M + H]+の計算値: 314, 316 (3 : 2), 実測値314, 316 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.29-7.24 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.50-4.04 (m, 3H), 3.91-3.71 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.63-2.30 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 1H).
ステップｈ：
（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロインドリジン－５，７－ジオン（１８０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、１．００当量、９０％）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（３９ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ、１．９９当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いたキラルＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１１分で２０Ｂから２０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ。保持時間：６．９８分および８．６８分。より速く溶出する異性体を、オフホワイト色の固体としての化合物６１（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１）（１０ｍｇ、２％）として得た：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO3[M + H]+の計算値: 316, 318 (3 : 2), 実測値316, 318 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H).
より遅く溶出する異性体を、オフホワイト色の固体としての化合物６２（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体２）（４５ｍｇ、４３％）として得た：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO3[M + H]+の計算値: 316, 318 (3 : 2), 実測値316, 318 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 1H).
[実施例２３]
化合物６３～６４を、本明細書に開示される実施例および／または当技術分野で公知の方法と類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000121
[実施例２４]
化合物６５～７８を、本明細書に開示される実施例および／または当技術分野で公知の方法と類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000122
Figure 2022551199000123
Figure 2022551199000124
Figure 2022551199000125
Figure 2022551199000126
[実施例２５]
化合物５７（（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）および化合物３６（３Ｒ，８Ｓ，９ａＲ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン
Figure 2022551199000127
ステップａ：
（４Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－４－カルボン酸（０．１８０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２８０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メタノール（シス、ラセミ）（０．１９０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０．５時間撹拌し、得られた混合物を、０．０５％ＴＦＡ水溶液中５５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって直接精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（シス、２つのジアステレオ異性体の混合物）（０．２３０ｇ、７１％）が淡黄色の固体として得られた。LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O3 [M + H]+の計算値: 517, 519 (3 : 2) 実測値517, 519 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.94-4.64 (m, 1H), 4.56-4.12 (m, 3H), 4.12-3.90 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 4H), 3.72-3.30 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.64-2.28 (m, 1H), 2.24-1.95 (m, 3H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 3H), 1.52-1.47 (m, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（０．２３０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、デス－マーチンペルヨージナン（０．２８０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、０．０５％ＴＦＡ水溶液中７０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピペリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（シス、２つの異性体の混合物）が黄色の油状物（０．１５０ｇ、６５％）として得られた。LCMS (ESI) C24H32Cl2N2O6[M + 1]+の計算値515, 517 (3 : 2) 実測値515, 517 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 6.82-6.73 (m, 1H), 4.99-4.79 (m, 1H), 4.58-4.41 (m, 1H), 4.38-4.19 (m, 2H), 4.19-3.93 (m, 1H), 3.94-3.65 (m, 4H), 3.63-3.26 (m, 1H), 2.66-2.32 (m, 1H), 2.35-1.76 (m, 3H), 1.79-1.64 (m, 3H), 1.63-1.40 (m, 12H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ジヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（シス、２つの異性体の混合物）が黄色の油状物（０．１１０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O3[M + 1]+の計算値357, 359 (3 : 2) 実測値357, 359 (3 : 2).
ステップｄ：
８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（シス、２つの異性体の混合物）（０．１１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）を添加した。反応物をＨ２（１．５ａｔｍ）下で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、０．０５％ＴＦＡ水溶液中２６％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（３Ｒ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（シス、２つの異性体の混合物）が黄色の油状物（８０．０ｍｇ、７２％）として得られた：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O3[M + 1]+の計算値359, 361 (3 : 2) 実測値359, 361 (3 : 2).
ステップｅ：
（３Ｒ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（シス、２つの異性体の混合物）（８０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．５６０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２８％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ：２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．３０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（シス、２つの異性体の混合物）がオフホワイト色の固体（１８．０ｍｇ、２３％）として得られた：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O3[M + 1]+の計算値345, 347 (3 : 2) 実測値345, 347 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84-4.67 (m, 1H), 4.21-3.96 (m, 3H), 3.93-3.68 (m, 2H), 3.68-3.47 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.90-2.72 (m, 1H), 2.62-2.34 (m, 2H), 1.91-1.61 (m, 2H).
ステップｆ：
３Ｒ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（シス、２つの異性体の混合物）（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いたキラル分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．２％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１４分で２０％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：７．５１分；保持時間２：１１．５２分。７．５１分でより速く溶出する異性体を得ると、化合物５７（（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）がオフホワイト色の固体（１．９ｍｇ、１６％）として得られた：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O3 [M + H]+の計算値: 345, 347 (3 : 2) 実測値345, 347 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.72-3.54 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 1H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.53-2.24 (m, 2H), 1.66 (t, J = 11.9 Hz, 2H).１１．５２分でより遅く溶出する異性体を得ると、化合物３６（（３Ｒ，８Ｓ，９ａＲ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）がオフホワイト色の固体（２．６ｍｇ、２１％）として得られた：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O3 [M + H]+の計算値: 345, 347 (3 : 2) 実測値345, 347 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.53-2.39 (m, 1H), 1.60 (dt, J = 13.2, 3.4 Hz, 2H).
[実施例２６]
化合物４６（（３Ｓ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチルオクタヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000128
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体１０、実施例８）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびメチルＬ－アラニネート（６３．０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（１００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、引き続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（０．０５％ＴＦＡ）中４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（［［（２Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（１８０ｍｇ、７３％）として得られた：LCMS (ESI) C22H32Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 475, 477 (3 : 2) 実測値475, 477 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.72-3.59 (m, 1H), 3.55-3.33 (m, 2H), 3.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.48 (d, J = 3.8 Hz, 3H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（［［（２Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をそれぞれ飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、メチル（２Ｓ）－２－（［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メチル］アミノ）プロパノエートが黄色の油状物（０．２０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C17H24Cl2N2O3 [M + H]+の計算値: 375, 377 (3 : 2) 実測値375, 377 (3 : 2).
ステップｃ：
メチル（２Ｓ）－２－（［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メチル］アミノ）プロパノエート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（１６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中５５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（３Ｓ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－メチル－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オンが黄色の油状物（５０．０ｍｇ、２ステップにわたって３８％）として得られた：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 343, 345 (3 : 2) 実測値343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.61 (td, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 2.48-2.27 (m, 2H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップｄ：
グリコール酸（１６．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２９．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（４２．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、（３Ｓ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－メチル－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４４．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（３Ｓ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オンが黄色の油状物（９０ｍｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 401, 403 (3 : 2) 実測値401, 403 (3 : 2).
ステップｅ：
（３Ｓ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（９０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、室温で、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で２０％から４９％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物４６（（３Ｓ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）がオフホワイト色の固体（８．７ｍｇ、２ステップにわたって１５％）として得られた：LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2) 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.65-4.40 (m, 1H), 4.40-4.14 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 3.75-3.52 (m, 2H), 3.09-2.64 (m, 1H), 2.57-2.38 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 1H), 1.83-1.52 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H).
[実施例２７]
化合物１２（（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチルオクタヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000129
（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オンを、メチルＤ－アラニネートを使用して前記実施例と同じ方法によって調製した。
（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（７０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、室温で、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で２０％から４８％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。保持時間：７．１３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物１２（（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）がオフホワイト色の固体（６．６ｍｇ、２ステップ全体で１５％）として得られた：LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 :2) 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.74-4.54 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.94-3.66 (m, 2H), 3.62 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.60-2.33 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H).
[実施例２８]
化合物８３（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体１）および化合物８４（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体２）
Figure 2022551199000130
ステップａ：
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中溶液に、室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６００ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和クエン酸水溶液によりｐＨ３に酸性化し、混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－カルボン酸が淡黄色の固体（１．９０ｇ、８９％）として得られた：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO5[M + H]+の計算値: 404, 406 (3 : 2), 実測値404, 406 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.47 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
ステップｂ：
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－カルボン酸（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７１０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５００ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。上記溶液に、室温で、ＴＥＡ（１．０３ｍＬ、１０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４８０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間希釈した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（４００ｍｇ、３６％）として得られた：LCMS (ESI) C20H28Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 447, 449 (3 : 2), 実測値447, 449 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.86-4.52 (m, 1H), 4.17-3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.66-2.36 (m, 1H), 2.14-1.77 (m, 3H), 1.49 (s, 9H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３．５８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－アセチル－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（０．３６ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H25Cl2NO4[M + H]+の計算値: 402, 404 (3 : 2) 実測値402, 404 (3 : 2).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－アセチル－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮すると、１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］エタノンが淡黄色の油状物（２８０ｍｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C14H17Cl2NO2[M + H]+の計算値: 302, 304 (3 : 2) 実測値302, 304 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.16 (td, J = 13.1, 3.3 Hz, 1H), 2.65-2.43 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.82 (d, J = 14.3 Hz, 1H).
ステップｅ：
［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（２４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．３９ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）および１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］エタノン（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－アセチル－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］カルバメートが黄色の油状物（５００ｍｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C21H28Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 459, 461 (3 : 2) 実測値459, 461 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 1H), 2.52-2.32 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
ステップｆ：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－アセチル－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］カルバメート（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７に塩基性化した。次いで、得られた混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オンが淡黄色の油状物（３６０ｍｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 341, 343 (3 : 2), 実測値341, 343 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.74 (td, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.06 (t, J = 1.7 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 13.3 Hz, 1H).
ステップｇ：
（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、室温で、ＰｔＯ２（２４．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気（１．５ａｔｍ）下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中３２％ＭｅＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－メチル－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン；トリフルオロ酢酸が淡黄色の油状物（３００ｍｇ、７３％）として得られた：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 343, 345 (3 : 2), 実測値343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65-4.51 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.68-3.55 (m, 3H), 3.26-3.11 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ステップｈ：
メトキシ酢酸（１２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＨＡＴＵ（５８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）中溶液に、室温で、（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－メチル－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂから５５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間１：６．３５分；保持時間２：６．５５分；６．３５分でより速く溶出するエナンチオマーを、淡黄色の泡状物（８０．０ｍｇ、２５％）としての（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体１として得た：LCMS (ESI) C19H24Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 415, 417 (3 : 2), 実測値415, 417 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.65-5.18 (m, 1H), 5.03-4.60 (m, 2H), 4.56-3.89 (m, 3H), 3.86-3.61 (m, 4H), 3.59-3.19 (m, 4H), 2.67 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.44-2.17 (m, 2H), 1.62 (dd, J = 38.6, 13.0 Hz, 2H), 1.50-1.23 (m, 3H).
６．５５分でより遅く溶出するエナンチオマーを、淡黄色の泡状物（８０ｍｇ、２５％）としての（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体２として得た：LCMS (ESI) C19H24Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 415, 417 (3 : 2) 実測値415, 417 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.67-5.19 (m, 1H), 4.97-4.60 (m, 2H), 4.41-3.93 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.47 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.76 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.45-2.07 (m, 2H), 1.63 (dd, J = 54.4, 13.0 Hz, 2H), 1.39-1.16 (m, 3H).
ステップｉ：
（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体１または（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体２（８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．１５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２３％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体１と（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体２の両方について４．１５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物８３（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体１）がオフホワイト色の固体（３３．４ｍｇ、４５％）として得られた：LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2) 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.79-4.65 (m, 2H), 4.37-4.17 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.95-3.66 (m, 2H), 3.50 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.80 (td, J = 13.0, 2.9 Hz, 1H), 2.54-2.34 (m, 2H), 1.71 (dd, J = 35.1, 12.6 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.47-1.32 (m, 3H).
所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物８４（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体２）がオフホワイト色の固体（４１．４ｍｇ、５６％）として得られた：LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2) 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85-4.59 (m, 2H), 4.41-4.10 (m, 3H), 3.90-3.57 (m, 3H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.56-2.35 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 29.2, 13.1 Hz, 2H), 1.39-1.19 (m, 3H).
[実施例２９]
化合物８５（（３Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000131
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤ－アラニルエステル塩酸塩（３７０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（３４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（５７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（［［（２Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（３００ｍｇ、４８％）として得られた：LCMS (ESI) C21H30Cl2N2O5[M + H]+の計算値461, 463 (3 : 2) 実測値461, 463 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.31-4.10 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.71 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.24-2.90 (m, 1H), 2.53-2.33 (m, 2H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（［［（２Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却させた後、得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（３Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オンが黄色の油状物（２２０ｍｇ、９５％）として得られた：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値329, 331 (3 : 2) 実測値329, 331 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.64-3.48 (m, 4H), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 3H).
ステップｃ：
（３Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（５５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中１２％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、化合物８５（（３Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）が淡黄色の油状物（８０．０ｍｇ、５１％）として得られた：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値315, 317 (3 : 2) 実測値315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.26-4.04 (m, 2H), 3.84-3.58 (m, 2H), 3.27-3.07 (m, 2H), 2.54-2.18 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 3H).
[実施例３０]
化合物６０（（３Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000132
グリコール酸（１２．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２６．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、（３Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（化合物８５、実施例２９）（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．７３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物６０（（３Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）がオフホワイト色の固体（１４．５ｍｇ、２４％）として得られた：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O4[M + H]+の計算値373, 375 (3 : 2) 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45-4.21 (m, 4H), 4.21-4.10 (m, 2H), 4.01-3.70 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.44-2.09 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
[実施例３１]
化合物８７（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－１－メチルヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４（１Ｈ）－オン異性体１）および化合物８８（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－１－メチルヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４（１Ｈ）－オン異性体２）
Figure 2022551199000133
ステップａ：
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（中間体７、実施例６）（２．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２０ｍｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で１２時間撹拌し、クエン酸（３０ｍＬ）によりｐＨ３に酸性化し、引き続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－カルボン酸がオフホワイト色の泡状物（１．６０ｇ、８３％）として得られた：LCMS (ESI) C17H21Cl2NO5[M + Na]+の計算値: 412, 414 (3 : 2) 実測値412, 414 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.58-4.39 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 3.92-3.73 (m, 5H), 3.01-2.65 (m, 1H), 2.57-2.35 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
ステップｂ：
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－カルボン酸（１．４０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＥＤＣＩ（１．０３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（７２０ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７００ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１．１０ｇ、７１％）として得られた：LCMS (ESI) C19H26Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 433, 435 (3 : 2) 実測値433, 435 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.82 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.64-2.35 (m, 2H), 1.47 (d, J = 11.1 Hz, 9H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．１０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（７．６２ｍＬ、７．６１４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、引き続いてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－アセチル－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（６３０ｍｇ、８９％）として得られた：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO4[M + Na]+の計算値: 410, 412 (3 : 2), 実測値410, 412 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.93 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.87-3.68 (m, 4H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.22 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 11.7 Hz, 9H).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－アセチル－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６３０ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮すると、１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］エタノンが淡黄色の油状物（４７０ｍｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C13H15Cl2NO2[M + H]+の計算値: 288, 290 (3 : 2) 実測値288, 290 (3 : 2).
ステップｅ：
［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（３９０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８４０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温で、１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］エタノン（４２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、引き続いてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（３／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－アセチル－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］カルバメートがオフホワイト色の固体（５８０ｍｇ、２ステップにわたって８０％）として得られた：LCMS (ESI) C20H26Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 445, 447 (3 : 2) 実測値445, 447 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.08-3.89 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.51-2.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (d, J = 5.2 Hz, 9H).
ステップｆ：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－アセチル－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル］カルバメート（５８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オンが淡黄色の油状物（６６０ｍｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C15H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 327, 329 (3 : 2) 実測値327, 329 (3 : 2).
ステップｇ：
（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－メチル－３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（６６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＮａＢＨ４（１５０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オンが淡黄色の油状物（３８０ｍｇ、２ステップ全体で８８％）として得られた：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 329, 331 (3 : 2) 実測値329, 331 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 12.9, 8.9 Hz, 1H), 4.46-4.25 (m, 2H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.95-3.72 (m, 6H), 3.67-3.46 (m, 1H), 2.40-2.14 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 6.3, 4.9 Hz, 3H).
ステップｈ：
メトキシ酢酸（１５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物に、室温で、ＴＥＡ（１ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）および（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（３６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オンが淡黄色の油状物（３５０ｍｇ、８０％）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 401, 403 (3 : 2) 実測値401, 403 (3 : 2).
ステップｉ：
（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＢＢｒ３（５ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で５０分間撹拌した。反応物を、０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１１分で２３％Ｂから４８％Ｂ；ＵＶ：検出器２２０ｎｍ；保持時間１：１０．０５分、保持時間２ １０．６分。１０．０５分の所望の生成物を含有する画分により、化合物８７（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体１）がオフホワイト色の固体（３５ｍｇ、１２．５４％）として得られた：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2), 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43-4.15 (m, 3H), 4.07-3.79 (m, 6H), 2.98-2.81 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.33 (d, J = 5.2 Hz, 3H);１０．６０分の所望の生成物を含有する画分を合わせると、化合物８８（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－１－メチル－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体２）がオフホワイト色の固体（５５ｍｇ、１９．７１％）として得られた：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2), 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43-4.15 (m, 4H), 4.14-4.02 (m, 1H), 4.01-3.85 (m, 2H), 3.83-3.66 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.40 (dt, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
[実施例３２]
化合物１８（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン）
Figure 2022551199000134
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（１．９０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびメチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（４３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－［［（３－メトキシ－３－オキソプロピル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（３００ｍｇ、４８％）として得られた：LCMS (ESI) C21H30Cl2N2O5[M + H]+の計算値461, 463 (3 : 2) 実測値461, 463 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.69 (m, 6H), 3.46-3.36 (m, 3H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.51-2.36 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－［［（３－メトキシ－３－オキソプロピル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オンが黄色の油状物（３０．０ｍｇ、３５％）として得られた：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値329, 331 (3 : 2) 実測値329, 331 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 5H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.31-3.16 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H).
ステップｃ：
（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（９１．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中２０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オントリフルオロ酢酸が無色の油状物（３０．０ｍｇ、７７％）として得られた：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値315, 317 (3 : 2) 実測値315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.70-3.43 (m, 4H), 3.31-3.18 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.56-2.41 (m, 1H), 2.36-2.16 (m, 1H).
ステップｄ：
グリコール酸（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１６．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オントリフルオロ酢酸（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．９８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物１８（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オンがオフホワイト色の固体（８．７ｍｇ、３３％）として得られた：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O4[M + H]+の計算値373, 375 (3 : 2) 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77-4.58 (m, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 4.17-3.75 (m, 5H), 3.30-2.94 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.78-2.57 (m, 3H), 2.43-2.26 (m, 1H).
[実施例３３]
化合物９０（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（２－ヒドロキシアセチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－５－オン）
Figure 2022551199000135
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスファニウムクロリド（７７０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ｔ－ＢｕＯＫ（２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。反応物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（４２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中７０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシエテニル）ピロリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（３００ｍｇ、５９％）として得られた：LCMS (ESI) C19H25Cl2NO4[M + H]+の計算値402, 404 (3 : 2) 実測値402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.39 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 4.85-4.58 (m, 1H), 4.58-4.20 (m, 1H), 4.14-3.68 (m, 4H), 3.66-3.46 (m, 4H), 2.91-2.16 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシエテニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７１．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－オキソエチル）ピロリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（３００ｍｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO4[M + H]+の計算値388, 340 (3 : 2) 実測値388, 340 (3 : 2);
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－オキソエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびメチル２－アミノアセテート塩酸塩（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（１６０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中３５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［２－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］エチル］ピロリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（１１０ｍｇ、２ステップにわたって４８％）として得られた：LCMS (ESI) C21H30Cl2N2O5[M + H]+の計算値461, 463 (3 : 2) 実測値461, 463 (3 : 2);
ステップｄ：
メトキシ酢酸（４３．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］エチル］（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミニル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７２．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［２－［２－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）アセトアミド］エチル］ピロリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（５０．０ｍｇ、３９％）として得られた：LCMS (ESI) C24H34Cl2N2O7[M + H]+の計算値533, 535 (3 : 2) 実測値533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.44-3.98 (m, 6H), 3.95-3.70 (m, 8H), 3.55-3.41 (m, 4H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.10-1.63 (m, 4H), 1.58-1.46 (m, 9H).
ステップｅ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［２－［２－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシ－２－オキソエチル）アセトアミド］エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）中ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（２０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮すると、（Ｎ－［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］エチル］－２－メトキシアセトアミド）酢酸が黄色の固体（５０．０ｍｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H24Cl2N2O5[M + H]+の計算値419, 421 (3 : 2) 実測値419, 421 (3 : 2).
ステップｆ：
（Ｎ－［２－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］エチル］－２－メトキシアセトアミド）酢酸（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を水（０．２ｍＬ）でクエンチした。反応溶液を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中３５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（２－メトキシアセチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－５－オンが淡黄色の油状物（２５．０ｍｇ、２ステップにわたって６５％）として得られた：LCMS (ESI) C18H22Cl2N2O4 [M + H]+の計算値401, 403 (3 : 2) 実測値401, 403 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.45-3.98 (m, 6H), 3.97-3.67 (m, 7H), 3.60-3.37 (m, 4H), 2.10-1.86 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 1H).
ステップｇ：
（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（２－メトキシアセチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（２５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（９４．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．９２分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、化合物９０（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（２－ヒドロキシアセチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－５－オン）がオフホワイト色の固体（７．８ｍｇ、３４％）として得られた：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O4 [M + H]+の計算値373, 375 (3 : 2) 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47-3.97 (m, 8H), 3.86-3.67 (m, 2H), 3.10-2.65 (m, 1H), 2.35-1.85 (m, 3H).
[実施例３４]
化合物９１（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－４－メチルオクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン異性体１）および化合物９２（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－４－メチルオクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン異性体２）
Figure 2022551199000136
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびメチル３－アミノ－２－メチルプロパノエート（１１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＯＡｃ（１３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、引き続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（３－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートが淡黄色の油状物（４００ｍｇ、８０％）として得られた：LCMS (ESI) C22H32Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 475, 477 (3 : 2) 実測値475, 477 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.26-4.08 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.67 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.25-3.00 (m, 4H), 2.48-2.24 (m, 2H), 1.49 (d, J = 3.5 Hz, 9H), 1.38-1.29 (m, 3H).
ステップｂ：
メトキシ酢酸（１１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（３－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中６０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［２－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）アセトアミド］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物（３００ｍｇ、６５％）として得られた：LCMS (ESI) C25H36Cl2N2O7[M + H]+の計算値: 547, 549 (3 : 2) 実測値547, 549 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31-4.12 (m, 4H), 4.12-3.93 (m, 1H), 3.90 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.78-3.60 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.13-2.83 (m, 3H), 2.39-2.15 (m, 2H), 1.50 (d, J = 19.1 Hz, 9H), 1.25-1.10 (m, 3H).
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［２－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）アセトアミド］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮すると、メチル３－（Ｎ－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル］－２－メトキシアセトアミド）－２－メチルプロパノエートが黄色の油状物（０．３０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H28Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 447, 449 (3 : 2) 実測値447,449 (3 : 2).
ステップｄ：
メチル３－（Ｎ－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル］－２－メトキシアセトアミド）－２－メチルプロパノエート（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５６．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（３ｍＬ）で溶解し、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中３０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシアセチル）－４－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オンが黄色の油状物（６０．０ｍｇ、２ステップにわたって２７％）として得られた：LCMS (ESI) C19H24Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 415, 417 (3 : 2) 実測値415, 417 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.35 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.34-4.03 (m, 3H), 4.01-3.82 (m, 4H), 3.82-3.50 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.33-2.95 (m, 2H), 2.59-2.18 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 3H).
ステップｅ：
（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシアセチル）－４－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で１０％から４０％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：８．６８分、保持時間２：８．９８分。８．６８分の所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物９１（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－４－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン異性体１）がオフホワイト色の固体（３．８ｍｇ、２％）として得られた：LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2) 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65-4.36 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.29-4.10 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.82-3.51 (m, 2H), 3.29-3.18 (m, 1H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.30 (dt, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 1.29 (dd, J = 18.8, 7.5 Hz, 3H).８．９８分の所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物９２（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－４－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン異性体２）がオフホワイト色の固体（２ｍｇ、１％）として得られた：LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2) 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71-4.27 (m, 3H), 4.19-3.97 (m, 3H), 3.98-3.57 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 1H), 2.88-2.63 (m, 3H), 2.42-2.29 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
[実施例３５]
化合物９３（（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン）
Figure 2022551199000137
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－アミノブタン酸（１７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＯＡｃ（０．０６ｍＬ、１．０２０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６８０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（３Ｒ）－３－（［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル］アミノ）ブタン酸が淡黄色の油状物（３００ｍｇ、５５％）として得られた：LCMS (ESI) C21H30Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 461, 463 (3 : 2) 実測値461, 463 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.23-4.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.63-2.43 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ステップｂ：
メトキシ酢酸（７９．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、（３Ｒ）－３－（［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル］アミノ）ブタン酸（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２４ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（３Ｒ）－３－（Ｎ－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル］－２－メトキシアセトアミド）ブタン酸が淡黄色の油状物（２２０ｍｇ、６３％）として得られた：LCMS (ESI) C24H34Cl2N2O7[M + H]+の計算値: 533, 535 (3 : 2) 実測値533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J = 20.6, 10.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 16.2, 9.2 Hz, 1H), 4.40-4.01 (m, 3H), 4.00-3.83 (m, 4H), 3.84-3.63 (m, 3H), 3.59-3.37 (m, 4H), 3.10-2.86 (m, 1H), 2.63-2.40 (m, 2H), 2.34-2.07 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 9H), 1.35-1.26 (m, 3H).
ステップｃ：
（３Ｒ）－３－（Ｎ－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル］－２－メトキシアセトアミド）ブタン酸（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１３０ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４８％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オンが淡黄色の油状物（１４０ｍｇ、７４％）として得られた：LCMS (ESI) C19H24Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 415, 417 (3 : 2) 実測値415, 417 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（７０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＢＢｒ３（０．２５ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７．００分で２０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：７．０３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物９３（（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン）がオフホワイト色の固体（１９．７ｍｇ、２９％）として得られた：LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2) 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83-4.69 (m, 1H), 4.43-4.06 (m, 5H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.81-3.52 (m, 2H), 3.12-2.71 (m, 2H), 2.69-2.45 (m, 1H), 2.26 (d, J = 54.0 Hz, 1H), 1.36-1.22 (m, 3H).
[実施例３６]
化合物９４（（３Ｓ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン）
Figure 2022551199000138
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－アミノブタン酸（１７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＯＡｃ（０．０６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（６８０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、引き続いてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（３Ｓ）－３－（［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル］アミノ）ブタン酸が淡黄色の油状物（２２０ｍｇ、４０％）として得られた：LCMS (ESI) C21H30Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 461, 463 (3 : 2) 実測値461, 463 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.18-2.93 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.44-2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
ステップｂ：
メトキシ酢酸（６４．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、（３Ｓ）－３－（［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル］アミノ）ブタン酸（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中５０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（３Ｓ）－３－（Ｎ－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル］－２－メトキシアセトアミド）ブタン酸が淡黄色の油状物（１４０ｍｇ、５０％）として得られた：LCMS (ESI) C24H34Cl2N2O7[M + H]+の計算値: 533, 535 (3 : 2) 実測値533, 535 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.31 (m, 1H), 6.82-6.73 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 4.00-3.86 (m, 4H), 3.86-3.60 (m, 3H), 3.58-3.37 (m, 4H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.63-2.16 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.35-1.26 (m, 3H).
ステップｃ：
（３Ｓ）－３－（Ｎ－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル］－２－メトキシアセトアミド）ブタン酸（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、１．０８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。得られた反応物を１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、（３Ｓ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オンが淡黄色の油状物（７０．０ｍｇ、５８％）として得られた：LCMS (ESI) C19H24Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 415, 417 (3 : 2) 実測値415, 417 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（３Ｓ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン（７０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＢＢｒ３（０．２５ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を窒素下で１時間撹拌した。反応物を、０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：７．０３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物９４（（３Ｓ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－３－メチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン）がオフホワイト色の固体（１７．７ｍｇ、２７％）として得られた：LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2) 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70-4.57 (m, 1H), 4.41-4.25 (m, 2H), 4.26-3.69 (m, 5H), 3.09-2.90 (m, 2H), 2.78-2.53 (m, 2H), 2.46-2.28 (m, 1H), 1.36-1.24 (m, 3H).
[実施例３７]
化合物５５（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド）
Figure 2022551199000139
ステップａ：
（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（中間体８遊離塩基、実施例７）（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、イソシアナトトリメチルシラン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で１８％Ｂから３８％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．４０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物５５（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド）がオフホワイト色の固体（１７．０ｍｇ、４７％）として得られた：LCMS (ESI) C14H15Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 344, 346 (3 : 2), 実測値344, 346 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48-4.27 (m, 3H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.82 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 11.4, 9.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.2, 10.5 Hz, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H).
[実施例３８]
化合物９６～９７を化合物５５について記載されるものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000140
[実施例３９]
化合物３０（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－カルボキサミド）
Figure 2022551199000141
ステップａ：
（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン臭化水素酸塩（中間体８、実施例７）（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェニルクロロホルメート（８４．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、引き続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（＋０．０５％ＴＦＡ）中４５％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、４－ニトロフェニル（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートが淡黄色の固体（１１０ｍｇ、４２％）として得られた：LCMS (ESI) C20H17Cl2N3O6[M + H]+の計算値: 466, 468 (3 : 2) 実測値466, 468 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57-4.09 (m, 3H), 4.09-3.81 (m, 3H), 3.49 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 72.4, 11.8 Hz, 1H), 2.31-2.08 (m, 2H).
ステップｂ：
４－ニトロフェニル（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で２５％から５０％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：５．８５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物３０（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド）がオフホワイト色の固体（１４．０ｍｇ、５５．５３％）として得られた：LCMS (ESI) C16H19Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 372, 374 (3 : 2) 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 11.4, 9.2 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.85 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.97-2.84 (m, 7H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H).
[実施例４０]
化合物９９～１０４を化合物３０について記載されるものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000142
Figure 2022551199000143
[実施例４１]
化合物１０５（（７Ｓ，９ａＲ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体１）および化合物１０６（（７Ｓ，９ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン異性体２）
Figure 2022551199000144
ステップａ：
１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－メトキシベンゼン（２．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（１．５２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｎａ２ＣＯ３（２．１０ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、窒素雰囲気で３回パージした。次いで、反応物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボニトリルが黄色の固体（１．５０ｇ、８１％）として得られた：LCMS (ESI) C13H8Cl2N2O [M + H]+の計算値: 279, 281 (3 : 2) 実測値279, 281 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (dd, J = 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
ステップｂ：
ＨＣｌ（３．００ｍＬ、６Ｍ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボニトリル（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＰｔＯ２（０．４０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素雰囲気（１．５ａｔｍ）下、室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮すると、１－［５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル］メタンアミンが淡黄色の油状物（１．５０ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C13H12Cl2N2O [M + H]+の計算値: 283, 285 (3 : 2) 実測値283, 285 (3 : 2).
ステップｃ：
１－［５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル］メタンアミン（１．５０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＴＥＡ（１．８４ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）中溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１６ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル］メチル］カルバメートが無色の油状物（０．８０ｇ、２ステップ全体で５８％）として得られた：LCMS (ESI) C18H20Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 383, 385 (3 : 2) 実測値383, 385 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.65-5.60 (brs, 1H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H).
ステップｄ：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル］メチル］カルバメート（０．６０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に、室温で、臭化ベンジル（１．３４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮すると、１－ベンジル－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－１－イウムブロミドが淡褐色の油状物（１．００ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C25H27BrCl2N2O3[M]+の計算値: 473, 475 (3 : 2) 実測値473, 475 (3 : 2).
ステップｅ：
１－ベンジル－２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］－５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－１－イウムブロミド（１．００ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、引き続いてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－ベンジル－５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－２－イル］メチル］カルバメートが淡黄色の油状物（３００ｍｇ、２ステップにわたって４０％）として得られた：LCMS (ESI) C25H30Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 477, 479 (3 : 2) 実測値477, 479 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.38 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.25-5.20 (brs, 1H), 3.97-3.80 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.46-2.94 (m, 5H), 2.52 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H).
ステップｆ：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－ベンジル－５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－２－イル］メチル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＰｔＯ２（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素雰囲気（１．５ａｔｍ）下、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メチル］カルバメートが淡黄色の固体（１８０ｍｇ、７４％）として得られた：LCMS (ESI) C18H26Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 389, 391 (3 : 2) 実測値389, 391 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 3.88-3.78 (m, 3H), 3.59-3.42 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.16-2.88 (m, 2H), 2.88-2.60 (m, 1H), 2.29-2.06 (m, 2H), 1.87-1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
ステップｇ：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メチル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９４．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で、クロロアセチルクロリド（５７．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２－クロロアセチル）－５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メチル］カルバメートが淡黄色の油状物（２５０ｍｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H27Cl3N2O4[M + H]+の計算値: 465, 467 (1 : 1) 実測値465, 467 (1 : 1).
ステップｈ：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２－クロロアセチル）－５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－イル］メチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＮａＨ（１７．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、油中６０％）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートが無色の油状物（１６０ｍｇ、２ステップ全体で８０％）として得られた：LCMS (ESI) C20H26Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 429, 431 (3 : 2) 実測値429, 431 (3 : 2)
ステップｉ：
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＢＢｒ３（０．３２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：９分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間１：９．０７分、保持時間２：９．４２分。９．０７分でより速く溶出するエナンチオマーを、オフホワイト色の泡状物（３０．０ｍｇ、２６％）として、化合物１０５（（７Ｓ，９ａＲ）－ｒｅｌ－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）と仮定して得た：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 315, 317 (3 : 2) 実測値315, 317 (3 : 2).９．４２分でより遅く溶出するエナンチオマーを、オフホワイト色の泡状物（３０．０ｍｇ、２６％）として、化合物１０６（（７Ｓ，９ａＳ）－ｒｅｌ－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）と仮定して得た：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 315, 317 (3 : 2) 実測値315, 317 (3 : 2).
[実施例４２]
化合物２６（（７Ｓ，９ａＲ）－ｒｅｌ－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000145
グリコール酸（１５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３２．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、（７Ｓ，９ａＲ）－ｒｅｌ－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂから４３％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．６８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物２６（（７Ｓ，９ａＲ）－ｒｅｌ－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）がオフホワイト色の固体（１０．２ｍｇ、２９％）として得られた：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2), 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50-4.20 (m, 4H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.07-3.82 (m, 3H), 3.74-3.59 (m, 1H), 3.31-3.08 (m, 1H), 2.36-2.22 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 3H).
[実施例４３]
化合物１３（（７Ｓ，９ａＳ）－ｒｅｌ－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000146
グリコール酸（１５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３２．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、（７Ｓ，９ａＳ）－ｒｅｌ－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．３０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物１３（（７Ｓ，９ａＳ）－ｒｅｌ－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシアセチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）がオフホワイト色の固体（１０．２ｍｇ、２９％）として得られた：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2) 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.38-4.06 (m, 4H), 4.06-3.88 (m, 1H), 3.74-3.39 (m, 4H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.01-1.74 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 1H).
[実施例４４]
化合物１０９～１２２を、本明細書に開示される実施例および／または当技術分野で公知の方法と類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000147
Figure 2022551199000148
Figure 2022551199000149
[実施例４５]
化合物１２３（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000150
ステップａ：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オンＨＢｒ塩（中間体８、実施例７）（４０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（４３．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および３－オキソシクロブチルアセテート（５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応を、４時間にわたり、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、３－［（７ａＲ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］シクロブチルアセテートを、オフホワイト色の固体として得（０．１００ｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 413, 415 (3 : 2) 実測値413, 415 (3 : 2).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］シクロブチルアセテート（８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．７７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１２３（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（２３．４ｍｇ、３３％）。LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 371, 373 (3 : 2) 実測値371, 373 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54-4.34 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.16-3.98 (m, 3H), 3.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77-3.54 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.13-2.96 (m, 1H), 2.87-2.54 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.38-2.06 (m, 3H).
[実施例４６]
化合物１２４～１４７を、化合物１２３について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000151
Figure 2022551199000152
Figure 2022551199000153
Figure 2022551199000154
Figure 2022551199000155
Figure 2022551199000156
[実施例４７]
化合物１４８（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000157
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（中間体８の遊離塩基、実施例７）（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２－ジメチルオキシラン（１１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素下で、室温で添加した。得られた溶液を８０℃で３６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：７．１２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オンを、オフホワイト色の固体として得た（２０ｍｇ、５３％）。
LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O3の[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2) 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38-4.24 (m, 1H), 4.15 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.64 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.57-2.40 (m, 2H), 2.40-2.22 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.24 (s, 6H).
[実施例４８]
化合物１４９～１５９を、化合物１４８について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000158
Figure 2022551199000159
Figure 2022551199000160
[実施例４９]
化合物１６０（４－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピロリジン－２－オン異性体１）および化合物１６１（４－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピロリジン－２－オン異性体２）
Figure 2022551199000161
ステップａ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（０．５００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および４－アミノピロリジン－２－オン（０．５５０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．５４０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をＬＣＭＳによってモニターしながら１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の７５％ＡＣＮ（＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートを、オフホワイト色の固体として得た（０．４５０ｇ、７３％）：LCMS (ESI) C21H29Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 458, 460 (3 : 2) 実測値458, 460 (3 : 2); H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.53 (m, 3H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 1H), 2.39-2.11 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
ステップｂ：
ＡＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．１１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９０．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌した。冷却した溶液を、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の２９％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（２－エトキシ－２－オキソエチル）（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートを、無色の油状物として得た（０．１２０ｇ、６７％）：LCMS (ESI) C25H35Cl2N3O6[M + H]+の計算値: 544, 546 (3 : 2) 実測値544, 546 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 27.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 4.29-4.04 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.57 (m, 3H), 3.57-3.41 (m, 2H), 3.03-2.57 (m, 2H), 2.51-2.28 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（２－エトキシ－２－オキソエチル）（５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１．３４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．００ｍＬ）を添加した。溶液を８０℃で２時間撹拌した。冷却した溶液を、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、さらなるＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（５－オキソピロリジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４（１Ｈ）－オンを、黄色の油状物として得（０．１００ｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H21Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 398, 400 (3 : 2) 実測値398, 400 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（５－オキソピロリジン－３－イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４（１Ｈ）－オン（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．３３０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で１０％から４０％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．２８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、４－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピロリジン－２－オンを、オフホワイト色の固体として得た（３１．０ｍｇ、２ステップ全体で３６．４７％）：LCMS (ESI) C17H19Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 384, 386 (3 : 2) 実測値384, 386 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24-4.10 (m, 1H), 4.07-3.85 (m, 4H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H).
ステップｅ：
４－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピロリジン－２－オン（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．２％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２２分で５０％から５０％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：１０．９９分；保持時間２：１７．７７分。１０．９９分でより速く溶出する異性体を、化合物１６０（４－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピロリジン－２－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得（６ｍｇ、２０％）：LCMS (ESI) C17H19Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 384, 386 (3 : 2) 実測値384, 386 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 3.55-3.41 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.99 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 11.5, 10.1 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H);１７．７７分でより遅く溶出する異性体を、化合物１６１（４－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピロリジン－２－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（４．７ｍｇ、１５．６７％）：LCMS (ESI) C17H19Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 384, 386 (3 : 2) 実測値384, 386 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.37-4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 9.7, 7.3 Hz, 1H), 3.57-3.41 (m, 3H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.00 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H), 2.44-2.22 (m, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H).
[実施例５０]
化合物１６２～１６７を、化合物１６０および１６１について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000162
Figure 2022551199000163
[実施例５１]
化合物１６８（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000164
ステップａ：
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（中間体１３、実施例１１）（０．１５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、エチル６－クロロピリジン－３－カルボキシレート（０．２５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７２０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、さらなるＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル６－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピリジン－３－カルボキシレートを、淡黄色の油状物として得た（０．１６０ｇ、７４％）：LCMS (ESI) C24H25Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 490, 492 (3 : 2), 実測値490, 492 (3 : 2).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（０．３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）中のエチル６－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピリジン－３－カルボキシレート（０．１７０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和クエン酸水溶液（２ｍＬ）でｐＨ３に酸性化し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、６－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸を、淡黄色の油状物として得（０．１６０ｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C22H21Cl2N3O4[M + H]+の計算値: 462, 464 (3 : 2), 実測値462, 464 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の６－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸（０．１６０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチルプロピルクロロホルメート（９５．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（７０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。次いで上記の混合物に、ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（７Ｒ，８ａＳ）－７－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－２－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オンを、淡黄色の油状物として得た（０．１３０ｇ、２ステップ全体で８４％）：LCMS (ESI) C22H23Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 448, 450 (3 : 2) 実測値448, 450 (3 : 2).
ステップｄ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－２－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（０．１３０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製した。得られた材料を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いてさらに精製した：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ；１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で５％Ｂから１５％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０／２５４ｎｍ；保持時間：５．８５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１６８（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（３２．０ｍｇ、２１％）：LCMS (ESI) C19H19Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 408, 410 (3 : 2) 実測値408, 410 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50-10.60 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30-5.25 (brs, 1H), 4.66 (dd, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 3H), 4.23-4.06 (m, 1H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.85 (d, J = 17.1Hz, 1H), 3.51 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H).
[実施例５２]
化合物１６９（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－［２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル］－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000165
ステップａ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（実施例７、ステップｅ）（０．１８０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および４－クロロピリミジン－２－カルボニトリル（０．１２０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３７０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（２５ｍＬ）に流し込み、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、４－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピリミジン－２－カルボニトリルを、淡黄色の固体として得（０．２３０ｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C19H17Cl2N5O2[M + H]+の計算値: 418, 420 (3 : 2) 実測値418, 420 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.68-4.51 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 2H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピリミジン－２－カルボニトリル（０．１８０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を７０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性にし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、メチル４－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピリミジン－２－カルボキシレートを、淡黄色の固体として得た（０．１８０ｇ、９３％）：LCMS (ESI) C20H20Cl2N4O4[M + H]+の計算値: 451, 453 (3 : 2) 実測値451, 453 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3Cl3) δ 8.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 3H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 11.8, 9.3 Hz, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.44-2.21 (m, 2H).
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル４－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］ピリミジン－２－カルボキシレート（０．１８０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９１．０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル］－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オンを、淡黄色の固体として得た（０．１３０ｇ、７７％）：LCMS (ESI) C19H20Cl2N4O3[M + H]+の計算値: 423, 425 (3 : 2) 実測値423, 425 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.12-4.97 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.17 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.06-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 1H), 2.97 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.42-2.21 (m, 2H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル］－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（０．１３０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．５０ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１５０、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２０％Ｂから７０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：８．６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１６９（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－［２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル］－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（３６．６ｍｇ、２９％）：LCMS (ESI) C18H18Cl2N4O3[M + H]+の計算値: 409, 411 (3 : 2) 実測値409, 411 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55-10.45 (brs, 1H), 8.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.95-4.90 (brs, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.25-4.11 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.82 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H).
[実施例５３]
化合物１７０～１７４を、化合物１６９について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000166
Figure 2022551199000167
[実施例５４]
化合物１７５（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４（１Ｈ）－オン）
Figure 2022551199000168
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－２Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．５００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（０．３１０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＯＨ（５８．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、ＥＡ（３０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，２，４－トリアゾールを、淡黄色の油状物として得た（０．４００ｇ、５１％）：LCMS (ESI) C7H10BrN3O [M + H]+の計算値: 232 実測値232; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 3H).
ステップｂ：
ジオキサン（１ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２イル）－１，２，４－トリアゾール（５８．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１６０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オンを、褐色の油状物として得た（６０ｍｇ．０、６８％）：LCMS (ESI) C20H23Cl2N5O3[M + H]+の計算値: 452, 454 (3 : 2) 実測値452, 454 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.23-4.09 (m, 2H), 3.94 (d, J = 18.3 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 12.9, 10.3 Hz, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.77-1.62 (m, 3H).
ステップｃ：
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（６Ｎ、０．２５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１５％から４０％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：７．３２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１７５（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（２５．５ｍｇ、３７．８７％）：LCMS (ESI) C15H15Cl2N5O2の[M + H]+の計算値: 368, 370 (3 : 2) 実測値368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 3H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.91 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.5, 9.6 Hz, 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H).
[実施例５５]
化合物１７６（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）
Figure 2022551199000169
ステップａ：
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（実施例７、ステップｅ）（０．３００ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．１９０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボチオイル］ベンズアミドを、淡黄色の固体として得た（０．５００ｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C22H21Cl2N3O3S [M + H]+の計算値: 478, 480 (3 : 2) 実測値478, 480 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72-7.99 (m, 1H), 7.93-7.78 (m, 2H), 7.71-7.59 (m, 1H), 7.59-7.45 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.44-4.98 (m, 1H), 4.54-4.21 (m, 3H), 4.14 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 13.1, 10.6 Hz, 1H), 2.41-2.08 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 1H).
ステップｂ：
ヒドラジン（５ｍＬ）中のＮ－［（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボチオイル］ベンズアミド（０．５００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボチオアミドを、灰色の固体として得た（０．２６０ｇ、２ステップにわたって７３％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2N3O2S [M + H]+の計算値: 374, 376 (3 : 2) 実測値374, 376 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.17-4.96 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 1 H), 4.27-4.11 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.98 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボチオアミド（０．２４０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＩ（０．２７０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－メチルスルファニルカルボキシイミドイル－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オンを、淡黄色の油状物として得た（０．１５０ｇ、５１％）：LCMS (ESI) C16H19Cl2N3O2S [M + H]+の計算値: 388, 390 (3 : 2) 実測値388, 390 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.64-4.36 (m, 3H), 4.25-3.99 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 2H).
ステップｄ：
ピリジン（３ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－メチルスルファニルカルボキシイミドイル－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２－ジメトキシエタンアミン（８１．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１１０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。ＨＣｌ（２Ｎ、２ｍＬ）を室温で１分にわたり添加し、得られた混合物を９０℃で３０分撹拌した。得られた混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性にし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オンを、淡黄色の固体として得た（０．１３０ｇ、７５％）；LCMS (ESI) C17H18Cl2N4O2[M + H]+の計算値: 381, 383 (3 : 2) 実測値381, 383 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 3H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.32-4.15 (m, 2H), 4.15-4.02 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H).
ステップｅ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン（０．１３０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応物を２時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．３分で２８％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．３６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１７６（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（４９．０ｍｇ、２９％）；LCMS (ESI) C16H16Cl2N4O2[M + H]+の計算値: 367, 369 (3 : 2) 実測値367, 369 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.29-4.15 (m, 3H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.91 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H).
[実施例５６]
化合物４３（（３Ｓ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－オン）および化合物５２（（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－オン）
Figure 2022551199000170
ステップａ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン（６６．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．２５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％から４５％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．６７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オンを、オフホワイト色の固体として得た（２０ｍｇ、３１％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO4[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2) 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.20 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 4H), 3.84-3.66 (m, 1H), 3.66-3.47 (m, 1H), 2.82-.67 (m, 2H), 2.57-2.20 (m, 1H), 1.71-1.52 (m, 2H).
ステップｂ：
（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オンを、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．２％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１１．５分で１５％Ｂから１５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：９．４９分；保持時間２：１０．７７分。９．４９分でより速く溶出するエナンチオマーを、化合物４３（（３Ｓ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン）として、オフホワイト色の固体として得た（２２ｍｇ、３１％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO4 [M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2) 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.15 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.54-2.40 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H).
さらに１０．７７分でより遅く溶出するエナンチオマーを、化合物５２（（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン）として、オフホワイト色の固体として得た（８ｍｇ、１１％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO4[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2) 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 11.9, 9.4 Hz, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 2H).
[実施例５７]
化合物５０を、化合物４３および５２について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000171
[実施例５８]
化合物１８０（（８Ｒ，９ａＳ）－３－（アミノメチル）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン）
Figure 2022551199000172
ステップａ：
ＤＣＭ（２．００ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）中の（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン（中間体１４、実施例１２）（０．５８０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｍｓ－Ｃｌ（０．２７６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で、０℃でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］メタンスルホン酸メチルを、淡黄色の油状物として得（０．７８０ｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 438, 440 (3 : 2) 実測値438, 440 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］メタンスルホン酸メチル（０．５４０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（０．１６０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を次のステップに直接使用した。LCMS (ESI) C16H18Cl2N4O3[M + H]+の計算値: 385, 387 (3 : 2), 実測値385, 387 (3 : 2).
ステップｃ：
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（８Ｒ，９ａＳ）－３－（アジドメチル）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン（０．４８０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（５０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を水素雰囲気下で（１．５ａｔｍ）、室温で２時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、（８Ｒ，９ａＳ）－３－（アミノメチル）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オンを、淡黄色の油状物として得（０．４１０ｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 359, 361 (3 : 2) 実測値359, 361 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（８Ｒ，９ａＳ）－３－（アミノメチル）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応物を２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で２５％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：５．９２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１８０（（８Ｒ，９ａＳ）－３－（アミノメチル）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（１０．４ｍｇ、３６％）：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 345, 347 (3 : 2) 実測値345, 347 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 4.21-3.98 (m, 2H), 3.88-3.47 (m, 3H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.88-2.19 (m, 3H), 1.71-1.54 (m, 2H).
[実施例５９]
化合物１８１（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ピロリジン－１－イルメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン
Figure 2022551199000173
ステップａ：
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］メタンスルホン酸メチル（実施例５８、ステップａ）（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３２．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（３５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。冷却した混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（ピロリジン－１－イルメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オンを、黄色の油状物として得た（２０ｍｇ、４８％）：LCMS (ESI) C20H26Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 413, 415 (3 : 2) 実測値413, 415 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（ピロリジン－１－イルメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（０．２５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ、ｎ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．３２分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１８２（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ピロリジン－１－イルメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン）を、白色の固体として得た（４．８ｍｇ、２４．３５％）：LCMS (ESI) C19H24Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 399, 401 (3 : 2) 実測値399, 401 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.27-4.12 (m, 1H), 4.00-3.56 (m, 7H), 3.24-3.13 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 1H), 2.58-2.41 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H).
[実施例６０]
化合物１８２～１８３を、本明細書に開示される実施例に類似の様式および／または当技術分野において公知の方法に類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000174
[実施例６１]
化合物１８４（１－［［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］メチル］ピロリジン－２－オン）
Figure 2022551199000175
ステップａ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（８Ｒ，９ａＳ）－３－（アミノメチル）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン（実施例５８、ステップｃ）（６０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－クロロブタノイルクロリド（２８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－［［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］メチル］－４－クロロブタンアミドを、黄色の油状物として得（０．１００ｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C20H25Cl3N2O4[M + H]+の計算値: 463, 465, 467 (3 : 3 : 1), 実測値463, 465, 467 (3 : 3 : 1)
ステップｂ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－［［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］メチル］－４－クロロブタンアミド（９０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３０％ＡＣＮ（＋０．５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、１－［［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］メチル］ピロリジン－２－オンを、黄色の油状物として得た（３５．０ｍｇ、３８％）：LCMS (ESI) C20H24Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 427, 429 (3 : 2) 実測値427, 429 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 5H), 3.75-3.48 (m, 5H), 2.85-2.68 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 2H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１－［［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］メチル］ピロリジン－２－オン（３５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（０．２５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で２２％Ｂから５３％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：７．５７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１８４（１－［［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］メチル］ピロリジン－２－オン）を、白色の固体として得た（１０．３ｍｇ、２９．５％）：LCMS (ESI) C19H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 413, 415 (3 : 2) 実測値413, 415 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79-4.66 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.17-3.93 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.81-3.63 (m, 2H), 3.62-3.48 (m, 3H), 2.83-2.64 (m, 2H), 2.52-2.27 (m, 3H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H).
[実施例６２]
化合物１８５～１８６を、化合物１８４について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000176
[実施例６３]
化合物１８７（２－［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］アセトアミド）
Figure 2022551199000177
ステップａ：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］メタンスルホン酸メチル（実施例５８、ステップａ）（０．６００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＣＮ（０．２００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で、室温でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の４０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、２－［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］アセトニトリルを、黄色の固体として得た（０．１５０ｇ、２５％）：LCMS (ESI) C17H18Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 369, 371 (3 : 2) 実測値369, 371 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.30 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 1H), 3.91-3.72 (m, 4H), 3.72-3.53 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 3H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］アセトニトリル（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３２．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ２（２３．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）で、０℃でクエンチし、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、２－［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］アセトアミドを、オフホワイト色の固体として得た（２０．０ｍｇ、５１％）：LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2) 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.75-4.56 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.16-3.97 (m, 1H), 3.86 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.83-3.63 (m, 1H), 3.63-3.49 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.80-2.61 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 2H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］アセトアミド（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（９７．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１８７（２－［（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］アセトアミド）を、オフホワイト色の固体として得た（７．３ｍｇ、２４％）：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2) 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.9, 4.5 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 12.0, 9.7 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.4, 3.7 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H).
[実施例６４]
化合物１８８を、化合物１８７について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000178
[実施例６５]
化合物１８９（（２Ｒ，８ａＳ）－７－アミノ－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ヘキサヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン異性体１）および化合物１９０（（２Ｒ，８ａＳ）－７－アミノ－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ヘキサヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン異性体２）
Figure 2022551199000179
ステップａ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロインドリジン－５，７－ジオン（中間体１５、実施例１３）（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４－メトキシ－ベンジルアミン（５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（１４．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１５０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。反応物を１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１８．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温でさらに２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オンを、淡黄色の半固体として得た（６０．０ｍｇ、５５％）：LCMS (ESI) C23H26Cl2N2O3[M + H]+の計算値449, 451 (3 : 2) 実測値 449, 451 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49-7.34 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 7H), 3.76-3.61 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 17.2, 6.4 Hz, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.34-2.19 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H).
ステップｂ：
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（６０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｅ（ＮＯ３）４・２ＮＨ４ＮＯ３（０．１５０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１６時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，８ａＳ）－７－アミノ－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オンを、黄色の油状物として得た（４０．０ｍｇ、９１％）：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値329, 331 (3 : 2) 実測値329, 331 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.11-3.88 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.54 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.57-2.36 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 1H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－７－アミノ－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．３００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３０％ＡＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、粗製生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で１５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮して、（２Ｒ，８ａＳ）－７－アミノ－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オンを、オフホワイト色の固体として得た（１２．２ｍｇ、２７．８％）：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O2 [M + H]+の計算値315, 317 (3 : 2) 実測値315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.54-2.32 (m, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H).
ステップｄ：
生成物（２Ｒ，８ａＳ）－７－アミノ－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ／ＤＣＭ＝３／１（１０ｍＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１１分で２０％から２０％；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：７．４９分；保持時間２：８．６５分。７．４９分でより速く溶出する異性体から、化合物１８９（（２Ｒ，８ａＳ）－７－アミノ－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１）を、オフホワイト色の固体として得た（４．００ｍｇ、４７．６％）：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 315, 317 (3 : 2) 実測値315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.30-4.09 (m, 2H), 3.88-3.49 (m, 3H), 2.89-2.74 (m, 1H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 17.1, 10.7 Hz, 1H), 2.27-2.02 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 1H).８．６５分でより遅く溶出する異性体から、化合物１９０（（２Ｒ，８ａＳ）－７－アミノ－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体２）を、オフホワイト色の固体として得た（４．５０ｍｇ、５３．６％）：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 315, 317 (3 : 2) 実測値315, 317 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34-4.16 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 17.5, 6.0 Hz, 1H), 2.45-2.27 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 1H).
[実施例６６]
化合物１９１（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１）および化合物１９２（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体２）
Figure 2022551199000180
ステップａ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロインドリジン－５，７－ジオン（２７．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩（０．１５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物にＮａＢＨ４（２０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物をさらに８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．３分で２５％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．３６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オンを、オフホワイト色の固体として得た（１２．９ｍｇ、２８％）：LCMS (ESI) C18H22Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 385, 387 (3 : 2) 実測値385, 387 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (d, J = 8.8, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 3.88-3.71 (m, 3H), 3.67-3.49 (m, 3H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 23.8, 11.8 Hz, 1H), 2.61-2.30 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 1H).
ステップｂ：
（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（１２．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣで以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．２％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１２分で２０％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：６．６６分；保持時間２：８．９７分；注入体積：１ｍＬ；ラン回数：２。６．６６分でより速く溶出する異性体から、化合物１９１（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１）を、オフホワイト色の固体として得た（１．９ｍｇ、１６．２０％）：LCMS (ESI) C18H22Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 385, 387 (3 : 2) 実測値385, 387 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.36 (m, 1H), 4.36-4.19 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.29-3.09 (m, 3H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 17.3, 6.1 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.57 (q, J = 11.9 Hz, 1H).８．９７分でより遅く溶出する異性体から、化合物１９２（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体２）を、白色の固体として得た（１．５ｍｇ、１２．７９％）：LCMS (ESI) C18H22Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 385, 387 (3 : 2) 実測値385, 387 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.31-4.03 (m, 3H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 3H), 2.86 (dd, J = 17.1, 5.9 Hz, 1H), 2.60-2.38 (m, 3H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.11 (q, J = 10.6 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.57 (q, J = 11.9 Hz, 1H).
[実施例６７]
化合物１９３～２０５を、化合物１９１～１９２について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000181
Figure 2022551199000182
Figure 2022551199000183
[実施例６８]
化合物２０６（Ｎ－［（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－イル］アセトアミド））
Figure 2022551199000184
ステップａ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－７－アミノ－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（実施例６５、ステップｃ）（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４８．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で３０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２０６（Ｎ－［（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－イル］アセトアミド）を、オフホワイト色の固体として得た（２３．０ｍｇ、３９％）：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 357, 359 (3 : 2) 実測値357, 359 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.3, 6.3 Hz, 1H), 2.46-2.29 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.71-1.61 (m, 1H).
[実施例６９]
化合物２０７）（（２Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（ピペラジン－１－イル）ヘキサヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン）および化合物２０８（（２Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（ピペラジン－１－イル）ヘキサヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン）
Figure 2022551199000185
ステップａ：
Ｈ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＲ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（中間体１７、実施例１５）（０．３００ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ピペラジン（０．８３０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－（ピペラジン－１－イル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オンを淡黄色の油状物として得た（０．３００ｇ、６０％）：LCMS (ESI) C19H25Cl2N3O2[M + H]+の計算値: 398, 400 (3 : 2) 実測値398, 400 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.36-4.14 (m, 1H), 4.08-3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.61 (m, 8H), 3.61-3.46 (m, 3H), 3.12-2.53 (m, 3H), 2.42-2.12 (m, 3H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－（ピペラジン－１－イル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（０．３００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（１．００ｍＬ）を室温で滴加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。生成物を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．２％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１４分で２０％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：７．５１分；保持時間２：１１．５２分；注入体積：１．２ｍＬ；ラン回数：１。７．５１分でより速く溶出する異性体は、オフホワイト色の固体としての化合物２０７（（２Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（ピペラジン－１－イル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン）であった（７６．５ｍｇ、１６％）：LCMS (ESI) C18H23Cl2N3O2の[M + H]+の計算値: 384, 386 (3 : 2) 実測値384, 386 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 2.91 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 5H), 2.53-2.41 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H).１１．５２分でより遅く溶出する異性体は、オフホワイト色の固体としての化合物２０８（（２Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（ピペラジン－１－イル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン）であった（７２．３ｍｇ、１５％）。LCMS (ESI) C18H23Cl2N3O2の[M + H]+の計算値: 384, 386 (3 : 2) 実測値384, 386 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 2.97-2.87 (m, 5H), 2.73-2.56 (m, 5H), 2.49-2.29 (m, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 1H).
[実施例７０]
化合物２１３（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１）および化合物２１４（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体２）
Figure 2022551199000186
ステップａ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＥＡ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５０ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－（２Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（７０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（４２．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、水素雰囲気下で（１．５ａｔｍ）、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－（２Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オンを、淡黄色の固体として得た（４０ｍｇ、５７％）：LCMS (ESI) C18H19Cl2N3O2[M + H]+の計算値380, 382 (3 : 2) 実測値380, 382 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－（２Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（３５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１４０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で３５％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２４ｎｍ；保持時間：５．５６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、混合生成物を得た。次いで生成物を、分取キラルＨＰＬＣで以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－２、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．１％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－ＨＰＬＣ；流量：１５ｍＬ／分；勾配：２５分で５０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２４ｎｍ；保持時間１：９．９１分；保持時間２：１８．３８分；注入体積：２ｍＬ；ラン回数：２。９．９１分でより速く溶出する異性体を、化合物２１３（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（３．８ｍｇ、１１％）：LCMS (ESI) C17H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値366, 368 (3 : 2) 実測値366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.14-3.91 (m, 3H), 3.37 (dd, J = 10.9, 7.7 Hz, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 3H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H).１８．３８分でより遅く溶出する異性体を、化合物２１４（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（９．３ｍｇ、２８％）：LCMS (ESI) C17H17Cl2N3O2[M + H]+の計算値366, 368 (3 : 2) 実測値366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 3.32-3.16 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 17.8, 5.8 Hz, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H).
[実施例７１]
化合物２１５～２１６を、化合物２１３～２１４について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000187
[実施例７２]
化合物２１７（（２Ｒ，８ａＲ）－７－（アミノメチル）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン）
Figure 2022551199000188
ステップａ：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボニトリル（７０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（４７．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、水素雰囲気下で（１．５ａｔｍ）、１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，８ａＲ）－７－（アミノメチル）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オンを、無色の油状物として得た（５０．０ｍｇ、５３％）：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O2[M + H]+の計算値343, 345 (3 : 2) 実測値 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 1H), 4.42-4.13 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 4H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.12-2.92 (m, 2H), 2.68-2.49 (m, 1H), 2.36-2.04 (m, 5H), 1.37-1.26 (m, 1H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＲ）－７－（アミノメチル）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．２７０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得た。粗製物を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で２０％Ｂから２１％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．５８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２１７（（２Ｒ，８ａＲ）－７－（アミノメチル）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オンギ酸）を、オフホワイト色の固体として得た（１０．０ｍｇ、２４．３７％）：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値329, 331 (3 : 2) 実測値329, 331 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 4.43-4.23 (m, 1H), 4.23-4.03 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 1H), 3.63-3.45 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 17.3, 5.6 Hz, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.32-2.01 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 1H).
[実施例７３]
化合物２１８（（２Ｒ，８ａＳ）－７－（アミノメチル）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシ－ヘキサヒドロインドリジン－５－オン異性体１）および化合物２１９（（２Ｒ，８ａＳ）－７－（アミノメチル）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシ－ヘキサヒドロインドリジン－５－オン異性体２）
Figure 2022551199000189
ステップａ：
ＤＣＥ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロインドリジン－５，７－ジオン（中間体１５、実施例１３）（０．５００ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ２（０．１５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．４５０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を８０℃で２日間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で室温でクエンチし、続いてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の７０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソオクタヒドロインドリジン－７－カルボニトリル（０．１２０ｇ、２２％）を、淡黄色の固体として得た：LCMS (ESI) C16H16Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 355, 357 (3 : 2) 実測値355, 357 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.84-6.67 (m, 1H), 4.29-4.08 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 1H), 2.72 (dt, J = 50.1, 17.1 Hz, 2H), 2.46-2.06 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.78-1.42 (m, 1H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソオクタヒドロインドリジン－７－カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＰｔＯ２（６ｍｇ）を室温で添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下で、２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，８ａＳ）－７－（アミノメチル）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシ－ヘキサヒドロインドリジン－５－オンを、オフホワイト色の固体として得た（２０．０ｍｇ、３５％）：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 359, 361 (3 : 2) 実測値359, 361 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－７－（アミノメチル）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシ－ヘキサヒドロインドリジン－５－オン（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で２２％Ｂから２７％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間１：６．５４分；保持時間２：６．９２分。６．５４分でより速く溶出する異性体を、６．５４分における化合物２１８（（２Ｒ，８ａＳ）－７－（アミノメチル）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシ－ヘキサヒドロインドリジン－５－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（５．７ｍｇ、２１％）：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 345, 347 (3 : 2), 実測値345, 347 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.21 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 9.0 Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.20-3.02 (m, 2H), 2.71-2.48 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 13.5, 11.5 Hz, 1H).６．９２分でより遅く溶出する異性体を、化合物２１９（（２Ｒ，８ａＳ）－７－（アミノメチル）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシ－ヘキサヒドロインドリジン－５－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（２ｍｇ、７％）：LCMS (ESI) C15H18Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 345, 347 (3 : 2) 実測値345, 347 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 3H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 13.6, 11.4 Hz, 1H).
[実施例７４]
化合物２２０（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシ－７－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロインドリジン－５－オン）
Figure 2022551199000190
ステップａ：
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソオクタヒドロインドリジン－７－カルボニトリル（実施例７３、ステップａ）（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２５ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、メチル（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－ヘキサヒドロインドリジン－７－カルボキシレートを、オフホワイト色の固体として得た（５０ｍｇ、９０％）：LCMS (ESI) C17H19Cl2NO5[M + H]+の計算値: 388, 390 (3 : 2) 実測値388, 390 (3 : 2).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－ヘキサヒドロインドリジン－７－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１５．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシ－７－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロインドリジン－５－オンを、オフホワイト色の固体として得た（４０．０ｍｇ、７３％）：LCMS (ESI) C16H19Cl2NO4[M + H]+の計算値: 360, 362 (3 : 2) 実測値360, 362 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 6.87-6.63 (m, 1H), 4.49-4.03 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.73-3.43 (m, 3H), 2.86-2.59 (m, 2H), 2.50-2.16 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 1H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－ヒドロキシ－７－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロインドリジン－５－オン（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．３０ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で３０％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．５４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２２０（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－ヒドロキシ－７－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロインドリジン－５－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（１３．０ｍｇ、３３％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO4[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2) 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32-4.15 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 1H), 3.61-3.42 (m, 3H), 2.63-2.48 (m, 1H), 2.48-2.29 (m, 3H), 2.22-1.98 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 1H).
[実施例７５]
化合物２２３（（２Ｒ，８ａＲ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン）
Figure 2022551199000191
ステップａ：
化合物（２Ｒ，８ａＲ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オンを、本明細書に開示される実施例に類似の様式および／または当技術分野において公知の方法に類似の様式で調製した。[M + H]+: 298, 300 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 5.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 11.1, 9.7 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 2H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２，３，６，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＰｔＯ２（１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、水素雰囲気下で（１．５ａｔｍ）、２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で３５％Ｂから６５％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．５６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２２３（（２Ｒ，８ａＲ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（４１．０ｍｇ、８２％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO2[M + H]+の計算値: 300, 302 (3 : 2) 実測値300, 302 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.48-2.26 (m, 3H), 2.23-2.09 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 1H).
[実施例７６]
化合物２２４（（７Ｒ，８Ｓ）－ｒｅｌ－（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７，８－ジヒドロキシ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン）および化合物２２５（（７Ｓ，８Ｒ）－ｒｅｌ－（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７，８－ジヒドロキシ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン）
Figure 2022551199000192
ステップａ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２，３，６，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（中間体１６、実施例１４）（７０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．０７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で３７％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．５６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２，３，６，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オンを、オフホワイト色の固体として得た（２０．０ｍｇ、２８％）：LCMS (ESI) C14H13Cl2NO2[M + H]+の計算値: 298, 300 (3 : 2) 実測値298, 300 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.92-5.83 (m, 1H), 4.42-4.28 (m, 2H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）、アセトン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２，３，６，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（０．２００ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＭＯ（０．１２０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（４９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で３３％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間１：５．５３分；保持時間２：６．１２分。５．５３分でより速く溶出する異性体を、化合物２２４（（７Ｒ，８Ｓ）－ｒｅｌ－（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７，８－ジヒドロキシ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（２．４０ｍｇ、１．０８％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO4[M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2) 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 18.4, 4.3 Hz, 1H), 2.56-2.41 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 1H).６．１２分でより遅く溶出する異性体を、化合物２２５（（７Ｓ，８Ｒ）－ｒｅｌ－（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７，８－ジヒドロキシ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン）として、オフホワイト色の固体として得た（３１．９ｍｇ、１４．３２％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO4[M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2) 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 3H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 9.5 Hz, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H).
[実施例７７]
化合物２２６を、化合物２２４および２２５について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000193
[実施例７８]
化合物２２７（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－ヒドロキシ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１）
Figure 2022551199000194
ステップａ：
アセトン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７，８－ジヒドロキシ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（５．００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２，２－ジメトキシプロパン（６３．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、続いてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２，２－ジメチル－ヘキサヒドロ－３ａＨ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］インドリジン－５－オンを、オフホワイト色の固体として得（０．１００ｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C17H19Cl2NO4[M + H]+の計算値: 372, 374 (3 : 2) 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 15.5, 2.2 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 15.4, 3.7 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.38 (d, J = 15.5 Hz, 6H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２，２－ジメチル－ヘキサヒドロ－３ａＨ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｇ］インドリジン－５－オン（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１６０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を８０℃で３時間撹拌した。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、水中の３０％ＡＣＮ（＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－ヒドロキシ－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オンを、黄色の固体として得た（２０．０ｍｇ、３３％）：LCMS (ESI) C14H13Cl2NO3[M + H]+の計算値: 314, 316 (3 : 2) 実測値314, 316 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H).
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－ヒドロキシ－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（３．００ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下で（１．５ａｔｍ）、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを、ＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で３５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．５４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２２７（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－８－ヒドロキシ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１）を、暗黄色の固体として得た（５．００ｍｇ、２４％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO3[M + H]+の計算値: 316, 318 (3 : 2) 実測値316, 318 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 18.0, 7.1 Hz, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H).
[実施例７９]
化合物２２８（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－オクタヒドロインドリジン－７－カルボニトリル異性体１）
Figure 2022551199000195
ステップａ：
ＤＣＥ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＲ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（中間体１７、実施例１５）（０．６００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ２（６１．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．５７０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボニトリルを、オフホワイト色の固体として得た（０．４５０ｇ、６２％）：LCMS (ESI) C16H16Cl2N2O2[M + MeCN + H]+の計算値: 380, 382 (3 : 2) 実測値380, 382 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.82 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 18.1, 7.4 Hz, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボニトリル（６０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液／混合物に、ＢＢｒ３（０．１３０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、水（３ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で２０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．６５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２２８（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－オクタヒドロインドリジン－７－カルボニトリル異性体１）を、オフホワイト色の固体として得た（９．００ｍｇ、１６％）：LCMS (ESI) C15H14Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 325, 327 (3 : 2) 実測値325, 327 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 11.7, 9.0 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 18.2, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H).
[実施例８０]
化合物２２９（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキサミド）
Figure 2022551199000196
ステップａ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボニトリル（実施例７９、ステップａ）（０．５００ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、メチル（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキシレートを、黄色の固体として得た（０．２５０ｇ、４６％）：LCMS (ESI) C17H19Cl2NO4 [M + H]+の計算値372, 374 (3 : 2) 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.34 (dd, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 4.26-4.05 (m, 2H), 3.82 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.77 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.94 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.68-2.46 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５１．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１０％）でｐＨ４に酸性化し、続いてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボン酸を、淡黄色の固体として得（７０．０ｍｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C16H17Cl2NO4 [M + H]+の計算値358, 360 (3 : 2) 実測値358, 360 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボン酸（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．２８０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣を、水中の３５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得、次いでこれを分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で３５％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：６．５４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２２９（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボン酸を、オフホワイト色の固体として得た（２０．０ｍｇ、５２％）：LCMS (ESI) C15H15Cl2NO4 [M + H]+の計算値344, 346 (3 : 2) 実測値344, 346 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.35-4.02 (m, 2H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.62-3.45 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 1H), 2.58-2.33 (m, 3H), 2.23-2.00 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H).
[実施例８１]
化合物２３０（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキサミド異性体１）および化合物２３１（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキサミド異性体２）
Figure 2022551199000197
ステップａ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボン酸（実施例８０、ステップｂ）（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３７．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４３％ＡＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキサミドを、オフホワイト色の固体として得た（３０．０ｍｇ、６０％）：LCMS (ESI) C16H18Cl2N2O3[M + H]+の計算値357, 359 (3 : 2) 実測値357, 359 (3 : 2);
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキサミド（３５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１５０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得、次いでこれを分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で１５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキサミドを、オフホワイト色の固体として得た（１７．５ｍｇ、５２％）：LCMS (ESI) C15H16Cl2N2O3 [M + H]+の計算値343, 345 (3 : 2) 実測値343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34-4.05 (m, 2H), 3.89-3.74 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 2.98-2.79 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.46-2.12 (m, 3H), 1.68-1.52 (m, 1H).
ステップｃ：
（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキサミド（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣで以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．１％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６分で５０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２４ｎｍ；保持時間１：５．００分；保持時間２：１１．９１分。５．００分でより速く溶出する異性体を、化合物２３０（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキサミド異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（６．００ｍｇ、４０．００％）：LCMS (ESI) C15H16Cl2N2O3[M + H]+の計算値343, 345 (3 : 2) 実測値343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26-4.05 (m, 3H), 3.68-3.52 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H).１１．９１分でより遅く溶出する異性体を、化合物２３１（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキサミド異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（１．４０ｍｇ、９．３３％）：LCMS (ESI) C15H16Cl2N2O3[M + H]+の計算値343, 345 (3 : 2) 実測値343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33-4.16 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.44-2.28 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H).
[実施例８１]
化合物２３２～２３６は、化合物２３０～２３１について記載されたものと類似の様式で調製する。
Figure 2022551199000198
[実施例８２]
化合物２３７（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン異性体１）および化合物２３８（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン異性体２）
Figure 2022551199000199
ステップａ：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－イルトリフルオロメタンスルホネート（０．２６０ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（６６．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、続いてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボニトリルを、オフホワイト色の固体として得た（０．１５０ｇ、７９％）：LCMS (ESI) C16H14Cl2N2O2[M + H]+の計算値337, 339 (3 : 2) 実測値337, 339 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 4.42-4.18 (m, 1H), 4.12-3.95 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.81-3.67 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.36-2.07 (m, 1H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボニトリル（６５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキシレートを、淡黄色の半固体として得た（５０．０ｍｇ、７０％）：LCMS (ESI) C17H17Cl2NO4[M + H]+の計算値370, 372 (3 : 2) 実測値370, 372 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.41 (m, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.48-4.24 (m, 1H), 4.15-3.91 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 6H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 17.4, 5.0 Hz, 1H), 2.56-2.18 (m, 3H).
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－２，３，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（３１．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、水素雰囲気下で（１．５ａｔｍ）、１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキシレートを、無色の油状物として得た（５０．０ｍｇ、９９％）：LCMS (ESI) C17H19Cl2NO4[M + H]+の計算値372, 374 (3 : 2) 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 1H).
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．１８０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。反応物を１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３４％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オンを、淡黄色の半固体として得た（４０．０ｍｇ、７２％）：LCMS (ESI) C16H19Cl2NO3[M + H]+の計算値344, 346 (3 : 2) 実測値344, 346 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.44-4.15 (m, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.94-3.68 (m, 5H), 3.57-3.37 (m, 2H), 2.60-2.29 (m, 1H), 2.29-1.91 (m, 5H), 1.29-1.15 (m, 1H).
ステップｅ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（３５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．２５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で３８％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．５６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オンを、オフホワイト色の固体として得た（１５．７ｍｇ、４６％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO3 [M + H]+の計算値330, 332 (3 : 2) 実測値330, 332 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 3H), 2.55-2.31 (m, 2H), 2.28-2.04 (m, 4H), 1.35-1.18 (m, 1H).
ステップｆ：
生成物（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン（１５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－２、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．１％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２４分で２０％から２０％；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：８．６１分；保持時間２：１４．５１分。８．６１分でより速く溶出する異性体を、化合物２３８（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（１ｍｇ、６．６７％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO3[M + H]+の計算値: 330, 332 (3 : 2) 実測値330, 332 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35-4.01 (m, 3H), 3.73-3.42 (m, 3H), 2.56-2.30 (m, 2H), 2.30-1.97 (m, 4H), 1.25-1.10(m, 1H).１４．５１分でより遅く溶出する異性体を、化合物２３８（（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（５．６ｍｇ、３７．３３％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO3[M + H]+の計算値: 330, 332 (3 : 2) 実測値330, 332 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 3H), 2.56-2.31 (m, 2H), 2.28-2.05 (m, 4H), 1.38-1.19 (m, 1H).
[実施例８３]
化合物２３９（（２Ｒ，８ａＲ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－［（メチルアミノ）メチル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１）
Figure 2022551199000200
ステップａ：
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボニトリル異性体１（０．４００ｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（４．００ｍＬ、１３．７８５ｍｍｏｌ）を、空気雰囲気下で、０℃で滴加した。得られた混合物を１時間撹拌し、水（１ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、０．０５％ＴＦＡ水溶液中の４５％ＡＣＮで溶出して、メチル（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキシレート異性体１（２５０ｍｇ、５６．９６％）を、黄色の固体として得た。LCMS (ESI) C17H19Cl2NO4[M + H]+の計算値372, 374 (3 : 2) 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.27-3.97 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 1H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルボキシレート異性体１（０．２００ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４１．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１を、オフホワイト色の固体として得た（０．１５０ｇ、４８％）：LCMS (ESI) C16H19Cl2NO3 [M + H]+の計算値: 344, 346 (3 : 2) 実測値344, 346 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30-4.08 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63-3.51 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 17.6, 6.5 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 2.38-2.10 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 1H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１（０．１５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．３５０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルバルデヒド異性体１を、黄色の油状物として得（０．１３０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C16H17Cl2NO3[M + H]+の計算値: 342, 344 (3 : 2) 実測値342, 344 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＳ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－オキソ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－７－カルバルデヒド異性体１（０．１３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２５．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（２４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（０．２６０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，８ａＲ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－［（メチルアミノ）メチル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１を、黄色の油状物として得た（２０．０ｍｇ、１６％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 357, 359 (3 : 2) 実測値357, 359 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31-4.17 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.24-2.91 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.76-2.47 (m, 1H), 2.41-2.11 (m, 5H), 1.38-1.24 (m, 1H).
ステップｅ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，８ａＲ）－２－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－７－［（メチルアミノ）メチル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．０５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で２０％から４０％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２３９（（２Ｒ，８ａＲ）－２－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－［（メチルアミノ）メチル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリジン－５－オン異性体１）を、淡黄色の固体として得た（６．１０ｍｇ、３２％）：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 343, 345 (3 : 2) 実測値343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 3.90-3.73 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 3.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.68-2.47 (m, 1H), 2.46-1.95 (m, 5H), 1.89-1.26 (m, 1H).
[実施例８４]
化合物２４０～２４３を、化合物２３９について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000201
[実施例８５]
化合物２４４（（６Ｒ，７ａＲ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン）
Figure 2022551199000202
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＲ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン（中間体１８、実施例１６）（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．１０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで反応物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で４０％Ｂから９０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．５０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２４４（（６Ｒ，７ａＲ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（１２．８ｍｇ、２７％）：LCMS (ESI) C13H13Cl2NO2[M + H]+の計算値: 286, 288 (3 : 2) 実測値286, 288 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.56-4.41 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 11.1, 7.7 Hz, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 1H).
[実施例８６]
化合物２４５（（６Ｒ７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシ－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン異性体１）および化合物２４６（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシ－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン異性体２）
Figure 2022551199000203
ステップａ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｉ－Ｐｒ２ＮＨ（０．１００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．２８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－６５℃で５分にわたり滴加した。１５分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＲ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン（中間体１８、実施例１６）（０．２００ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を－６５℃で滴加した。４０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニルオキサジリジン（０．２６０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を－６５℃で滴加した。反応物を－６５℃で１時間撹拌し、１６時間にわたり室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシ－ヘキサヒドロピロリジン－３－オンを、無色の油状物として得た（６０．０ｍｇ、２９％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO3 [M + H]+の計算値: 316, 318 (3 : 2) 実測値316, 318 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシ－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン（６０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．２５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で３５％Ｂから６５％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシ－ヘキサヒドロピロリジン－３－オンを、オフホワイト色の固体として得た（３４．０ｍｇ、５９％）：LCMS (ESI) C13H13Cl2NO3[M + H]+の計算値: 302, 304 (3 : 2) 実測値302, 304 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71-4.34 (m, 2H), 4.25-3.87 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 0.5H), 3.32-3.23 (m, 0.5H), 2.86-2.74 (m, 0.5H), 2.28-2.08 (m, 2.5H), 2.04-1.64 (m, 1H).
ステップｃ：
６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシ－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン（３１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＩＰＡ；流量：１５ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：５．４１分；保持時間２：６．７４分；５．４１分でより速く溶出する異性体を、化合物２４５（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシ－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（９．３０ｍｇ、２９％）：LCMS (ESI) C13H13Cl2NO3[M + H]+の計算値: 302, 304 (3 : 2) 実測値302, 304 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60-4.35 (m, 2H), 4.31-4.12 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H).６．７４分でより遅く溶出する異性体を、化合物２４６（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシ－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（９．４０ｍｇ、３０％）：LCMS (ESI) C13H13Cl2NO3[M + H]+の計算値: 302, 304 (3 : 2) 実測値302, 304 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.59 (m, 1H), 4.58-4.40 (m, 1H), 4.09-3.84 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.28-2.03 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 1H).
[実施例８７]
化合物２４７（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン）
Figure 2022551199000204
ステップａ：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（０．３９０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびエチジン（０．６８０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｌ－プロリン（３１．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートを、淡黄色の油状物として得た（１．２０ｇ、８９％）：LCMS (ESI) C23H29Cl2NO7[M + H]+の計算値: 502, 504 (3 : 2) 実測値502, 504 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.57-4.41 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.73 (m, 2H), 2.68-2.40 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.84 (d, J = 35.4 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．７７０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡでｐＨ８に塩基性にした。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－ヘキサヒドロピロリジン－２－カルボン酸を、淡黄色の油状物として得た（０．４４０ｇ、８３％）：LCMS (ESI) C15H15Cl2NO4[M + H]+の計算値: 344, 346 (3 : 2) 実測値344, 346 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.29 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 17.6, 10.1 Hz, 1H), 4.18-4.01 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.85-3.61 (m, 4H), 3.40-3.22 (m, 1H), 2.90-2.66 (m, 1H), 2.43-2.10 (m, 2H), 2.01-1.72 (m, 1H).
ステップｃ：
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－ヘキサヒドロピロリジン－２－カルボン酸（０．４４０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、２－メチルプロピルクロロホルメート（０．３５０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（０．２６０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。上記の混合物に、ＮａＢＨ４（９７．０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物をさらに１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オンを、淡黄色の油状物として得た（９３ｍｇ、２２％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO3[M + H]+の計算値: 330, 332 (3 : 2) 実測値330, 332 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン（９０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ３（０．１３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で４５％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．５５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２４７（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（４３．５ｍｇ、５０％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO3[M + H]+の計算値: 316, 318 (3 : 2) 実測値316, 318 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.54-4.37 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.86 (td, J = 10.2, 9.7, 4.9 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.11-2.78 (m, 1H), 2.60-2.31 (m, 1H), 2.22-1.77 (m, 3H).
[実施例８８]
化合物２４８（（６Ｒ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン異性体１）および化合物２４９（（６Ｒ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン異性体２）
Figure 2022551199000205
ステップａ：
トルエン（４ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－ヘキサヒドロピロリジン－２－カルボン酸（０．４００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．６５ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に、ベンジルアルコール（４ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を１００℃でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、続いてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／１）およびＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジルＮ－［（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－ヘキサヒドロピロリジン－２－イル］カルバメートを、オフホワイト色の固体として得た（６０．０ｍｇ、１１％）：LCMS (ESI) C22H22Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 449, 451 (3 : 2) 実測値449, 451 (3 : 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.31 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.54 (d, J = 46.9 Hz, 2H), 4.08-3.87 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.23 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のベンジルＮ－［（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－ヘキサヒドロピロリジン－２－イル］カルバメート（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ３（０．０５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で２０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．５６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、（６Ｒ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オンを、オフホワイト色の固体として得た（１６．０ｍｇ、３４％）：LCMS (ESI) C13H14Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 301, 303 (3 : 2) 実測値301, 303 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.63-4.45 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.55-2.15 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 1H).
ステップｃ：
（６Ｒ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン（１４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ／ＤＣＭ＝３／１（＋１０ｍＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２０％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：５．１３分；保持時間２：６．７６分；注入体積：１ｍＬ；ラン回数：２。５．１３分でより速く溶出する異性体を、化合物２４８（（６Ｒ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（０．７ｍｇ、７％）：LCMS (ESI) C13H14Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 301, 303 (3 : 2) 実測値301, 303 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.56-4.40 (m, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H).
６．７６分でより遅く溶出する異性体を、化合物２４９（（６Ｒ，７ａＳ）－２－アミノ－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロピロリジン－３－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（３．３ｍｇ、３２．５０％）：LCMS (ESI) C13H14Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 301, 303 (3 : 2) 実測値301, 303 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57-4.43 (m, 1H), 4.06-3.86 (m, 3H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 1H).
[実施例８９]
化合物２５０（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシ－オクタヒドロキノリジン－４－オン）
Figure 2022551199000206
ステップａ：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジエチル１，３－ジチアン－２－イルホスホネート（１．９８ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３．１４ｍＬ、７．８５４ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－７８℃で滴加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（中間体１０、実施例８）（２．５０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－７８℃から－３０℃でさらに１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（１，３－ジチアン－２－イリデンメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを、黄色の油状物として得た（２．２０ｇ、６３％）：LCMS (ESI) C22H29Cl2NO3S2[M + H]+の計算値: 490, 492 (3 : 2) 実測値490, 492 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 5H), 3.74-3.60 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（１，３－ジチアン－２－イリデンメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（３．０５ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を６５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを、淡黄色の油状物として得た（０．５４０ｇ、４６％）：LCMS (ESI) C20H27Cl2NO5[M + H]+の計算値: 432, 434 (3 : 2) 実測値432, 434 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.70-3.52 (m, 4H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.80-2.56 (m, 2H), 2.51-2.37 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をクエン酸でｐＨ５に酸性化し、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］酢酸を、黄色の油状物として得（０．５００ｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C19H25Cl2NO5[M + H]+の計算値: 418, 420 (3 : 2) 実測値418, 420 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］酢酸（０．５００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（０．２６０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．２２０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．３４０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌した。得られた混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の７５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（４－エトキシ－２，４－ジオキソブチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを、淡黄色の油状物として得た（０．３６０ｇ、２ステップ全体で５９％）：LCMS (ESI) C23H31Cl2NO6[M + H]+の計算値: 488, 490 (3 : 2) 実測値488, 490 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.28-4.04 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 3H), 3.11 (dd, J = 16.3, 5.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 16.2, 7.7 Hz, 1H), 2.42-2.23 (m, 1H), 2.02-1.79 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.35-1.24 (m, 3H).
ステップｅ：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（４－エトキシ－２，４－ジオキソブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３４０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴加した。反応物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。次いでＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の残渣に、Ｋ２ＣＯ３（０．４８０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、さらに１時間撹拌した。得られた混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－キノリジン－２，４－ジオンを、淡黄色の油状物として得た（８７．０ｍｇ、３３％）：LCMS (ESI) C16H17Cl2NO3[M + H]+の計算値: 342, 344 (3 : 2) 実測値342, 344 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.48-3.34 (m, 2H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.44-2.20 (m, 3H), 1.84-1.52 (m, 3H).
ステップｆ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－キノリジン－２，４－ジオン（８６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．２４ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、水（５ｍＬ）で、０℃でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－キノリジン－２，４－ジオンを、黄色の油状物として得（６０．０ｍｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C15H15Cl2NO3[M + H]+の計算値: 328, 330 (3 : 2) 実測値328, 330 (3 : 2).
ステップｇ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－キノリジン－２，４－ジオン（６０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（１４．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で、０℃でクエンチし、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で３５％Ｂから６５％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：５．５７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２５０（（８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシ－オクタヒドロキノリジン－４－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（１９．０ｍｇ、３１％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO3[M + H]+の計算値: 330, 332 (3 : 2) 実測値330, 332 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.75-3.56 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.53-2.19 (m, 4H), 1.79-1.39 (m, 3H).
[実施例９０]
化合物２５１（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン）
Figure 2022551199000207
ステップａ：
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｂ）（４０．０ｇ、９５．６８ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（２１．９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．５１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２６．６ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応物を室温で４時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートを、オフホワイト色の固体として得た（４２．５ｇ、７５％）：LCMS (ESI) C24H29Cl2NO6S [M + H]+の計算値: 530, 532 (3 : 2) 実測値530, 532 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１２．０ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＣＮ（２．９５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ中の３５％ＥＡで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オンを、黄色の固体として得た（２．５０ｇ、３６％）：LCMS (ESI) C13H13Cl2NO3[M + H]+の計算値: 302, 304 (3 : 2), 実測値 302, 304 (3 : 2).
ステップｃ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（０．０５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、水（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂから５５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：６．８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２５１（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（１７．５ｍｇ、３４．９％）：LCMS (ESI) C12H11Cl2NO3[M + H]+の計算値: 288, 290 (3 : 2) 実測値288, 290 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.0, 7.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 10.7, 7.1 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.29 - 2.09 (m, 2H).
[実施例９１]
化合物２５２（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－［１，３］オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－３－オン）
Figure 2022551199000208
ステップａ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体９、実施例８）（０．２００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（０．１５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－［１，３］オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－３－オンを、オフホワイト色の半固体として得た（０．１２０ｇ、７４％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO3[M + H]+の計算値: 316, 318 (3 : 2) 実測値316, 318 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－ヘキサヒドロ－［１，３］オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－３－オン（８０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．６４０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、化合物２５２（（７Ｒ，８ａＳ）－７－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－ヘキサヒドロ－［１，３］オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－３－オン）を、オフホワイト色の固体として得た（３４．０ｍｇ、４４％）：LCMS (ESI) C13H13Cl2NO3[M + H]+の計算値: 302, 304 (3 : 2) 実測値302, 304 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 1H), 3.07 (td, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 2.53-2.38 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H).
[実施例９２]
化合物２５３（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体１）および化合物２５４（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体２）
Figure 2022551199000209
ステップａ：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（０．４８０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．９２０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．５９ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃で添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－エテニルピロリジン－１－カルボキシレートを、オフホワイト色の固体として得た（０．４００ｇ、８４％）：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO3[M + H]+の計算値: 372, 374 (3 : 2) 実測値372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.95-5.76 (m, 1H), 5.21-5.03 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.86-3.67 (m, 5H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.32-2.17 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびアセトン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－エテニルピロリジン－１－カルボキシレート（０．６００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．５９０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（０．２８０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、黒色の固体として得た（０．５６０ｇ、８５％）：LCMS (ESI) C18H25Cl2NO5[M + H]+の計算値: 406, 408 (3 : 2) 実測値406, 408 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.40 (m, 4H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルメチルクロリド（１．２３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２２０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５４．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１６時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［１－ヒドロキシ－２－（トリフェニルメトキシ）エチル］ピロリジン－１－カルボキシレートを、オフホワイト色の固体として得た（０．４２０ｇ、４４％）：LCMS (ESI) C37H39Cl2NO5 [M + Na]+の計算値: 670, 672 (3 : 2) 実測値670, 672 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56-7.22 (m, 16H), 7.00-6.84 (m, 1H), 4.47-4.02 (m, 2H), 4.02-3.82 (m, 3H), 3.82-3.41 (m, 4H), 3.27-3.08 (m, 1H), 2.64-1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
ステップｄ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［１－ヒドロキシ－２－（トリフェニルメトキシ）エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３１．０ｍｇ、油中の６０％、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、水（２０ｍＬ）で、０℃でクエンチし、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オンを、オフホワイト色の固体として得た（０．１８０ｇ、４８％）：LCMS (ESI) C33H29Cl2NO4 [M + Na]+の計算値: 596, 598 (3 : 2) 実測値596, 598 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.22 (m, 16H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.41-4.18 (m, 2H), 3.83-3.67 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.58-3.37 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 1.90-1.67 (m, 2H).
ステップｅ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン（９０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（０．１０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．３分で２８％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．２３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オンを、オフホワイト色の固体として得た（２２．５ｍｇ、４５％）：LCMS (ESI) C13H13Cl2NO4 [M + H]+の計算値: 318, 320 (3 : 2) 実測値318, 320 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.83-4.45 (m, 1H), 4.44-4.31 (m, 1H), 4.26-3.96 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 2.43-1.82 (m, 2H).
ステップｆ：
生成物（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（２２．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．１％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１９分で１０％Ｂから１０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：１３．４９分；保持時間２：１５．７８分；注入体積：０．３ｍＬ；ラン回数：７。１３．４９分でより速く溶出する異性体を、化合物２５３（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（４．２ｍｇ、１８％）：LCMS (ESI) C13H13Cl2NO4 [M + H]+の計算値: 318, 320 (3 : 2) 実測値318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.44-4.18 (m, 2H), 4.00-3.72 (m, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H).１５．７８分でより遅く溶出する異性体を、化合物２５４（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（８．８０ｍｇ、３９％）：LCMS (ESI) C13H13Cl2NO4 [M + H]+の計算値: 318, 320 (3 : 2) 実測値318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.47-4.26 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.86-3.65 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 2H).
[実施例９３]
化合物２５５（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン異性体１）、化合物２５６（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン異性体２）および化合物２５７（（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オン）
Figure 2022551199000210
ステップａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイソプロピルトリフェニルホスファニウムヨージド（１．３９ｇ、３．２１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．２１ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を、窒素雰囲気下で、０℃で添加した。反応物を０℃で１０分撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（０．６００ｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で、０℃でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、淡黄色の油状物として得た（０．４００ｇ、６２％）：LCMS (ESI) C20H27Cl2NO3[M + H]+の計算値: 400, 402 (3 : 2) 実測値400, 402 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 4.77-4.72 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 1H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 6H), 1.47 (d, J = 5.8 Hz, 9H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（０．２５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（３，３－ジメチルオキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、黄色の油状物として得た（０．１００ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C20H27Cl2NO4[M + H]+の計算値: 416, 418 (3 : 2) 実測値416, 418 (3 : 2).
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（３，３－ジメチルオキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）溶液で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オンを、黄色の油状物として得た（４０．０ｍｇ、４６％）：LCMS (ESI) C16H19Cl2NO4[M + H]+の計算値: 360, 362 (3 : 2) 実測値360, 362 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で６０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間１：５．５６分；保持時間２：５．７２分；保持時間３：６．０３分。５．５６分でより速く溶出する異性体を、化合物２５５（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（４．６ｍｇ、９．５７％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO4[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2) 実測値346, 348 (3 : 2); 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34 (td, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8, 8.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).５．７２分における中央の異性体を、化合物２５６（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（４．８ｍｇ、９．９９％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO4[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2) 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
６．０３分でより遅く溶出する異性体を、化合物２５７（（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－テトラヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オン）（４．６ｍｇ）として、オフホワイト色の固体として得た（４．６ｍｇ、９．５７％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO4[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2) 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.74-3.57 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.44 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H).
[実施例９４]
化合物２５８～２５９を、化合物２５５～２５７について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000211
[実施例９５]
化合物２６０（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（１，２－ジヒドロキシエチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン異性体１）、化合物２６１（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（１，２－ジヒドロキシエチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン異性体２）、化合物２６２（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（１，２－ジヒドロキシエチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン異性体３）および化合物２６３（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（１，２－ジヒドロキシエチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン異性体４）
Figure 2022551199000212
ステップａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化ビニルマグネシウム（５．３４ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を、窒素雰囲気下で、－６５℃で添加した。反応物を－６５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で室温でクエンチし、続いてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６５％ＡＣＮ（＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（１－ヒドロキシプロパ－２－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、黄色の油状物として得た（０．８００ｇ、７４％）：LCMS (ESI) C19H25Cl2NO4[M + H]+の計算値: 402, 404 (3 : 2) 実測値402, 404 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.31 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.04-5.11 (m, 3H), 4.39-4.11 (m, 2H), 4.11-3.89 (m, 1H), 3.89-3.62 (m, 5H), 2.73-1.87 (m, 2H), 1.56-1.32 (m, 9H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（１－ヒドロキシプロパ－２－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．８００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．１００ｇ、油中６０％、３．９８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で室温でクエンチし、続いてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の６０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－エテニル－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オンを、黄色の油状物として得た（０．３３０ｇ、５１％）：LCMS (ESI) C15H15Cl2NO3 [M + H]+の計算値: 328, 330 (3 : 2) 実測値328, 330 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.08-5.81 (m, 1H), 5.58-5.43 (m, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 5.23-4.78 (m, 1H), 4.40-4.05 (m, 1H), 4.00-3.78 (m, 5H), 3.47-3.38 (m, 1H), 2.28-1.77 (m, 2H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）、アセトン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－エテニル－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（０．２００ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＭＯ（０．１４０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．１１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（１，２－ジヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オンを、黄色の油状物として得た（０．１８０ｇ、６２％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO5[M + H]+の計算値: 362, 364 (3 : 2) 実測値362 , 364 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 4.69-4.45 (m, 1H), 4.43-4.21 (m, 1H), 4.19-3.85 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 4H), 3.47-3.34 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.29-1.97 (m, 2H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（１，２－ジヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（０．１８０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．４７ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で３５％から６５％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．５４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（１，２－ジヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オンを、オフホワイト色の固体として得た（４３．１ｍｇ、２４．９％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO5[M + H]+の計算値: 348, 350 (3 : 2) 実測値348, 350 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75-4.56 (m, 1H), 4.50-4.31 (m, 1H), 4.27-4.11 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 1H), 3.84-3.58 (m, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.52-1.97 (m, 2H).
ステップｅ：
生成物（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（１，２－ジヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．１％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１２分で２０％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：８．１６分１；保持時間２：１０．６７分。８．１６分でより速く溶出する異性体を、（１Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（１，２－ジヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オンとして、オフホワイト色の固体として得た（１２．７ｍｇ、３１．８％）。１０．６７分でより遅く溶出する異性体を、（１Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（１，２－ジヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オンとして、オフホワイト色の固体として得た（１６．８ｍｇ、４２．０％）。
生成物（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（１，２－ジヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体１（１２．７ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．１％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で２０％から２０％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：６．０３分；保持時間２：８．６５分。６．０３分でより速く溶出する異性体を、化合物２６０（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［１，２－ジヒドロキシエチル］－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（８．５ｍｇ、２１％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO5[M + H]+の計算値: 348, 350 (3 : 2) 実測値348, 350 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.7, 7.0 Hz, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.31-2.14 (m, 2H).８．６５分でより遅く溶出する異性体を、化合物２６１（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［１，２－ジヒドロキシエチル］－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（１．８ｍｇ、４．５％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO5[M + H]+の計算値: 348, 350 (3 : 2) 実測値348, 350 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.31-2.15 (m, 2H).
生成物（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（１，２－ジヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体２（１６．８ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．１％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で２０％から２０％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：５．７５分；保持時間２：８．０６分。５．７５分でより速く溶出する異性体を、化合物２６２（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［１，２－ジヒドロキシエチル］－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体３）として、オフホワイト色の固体として得た。（１２．２ｍｇ、３０．５％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO5[M + H]+の計算値: 348, 350 (3 : 2) 実測値348, 350 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.2, 7.7 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H).８．０６分でより遅く溶出する異性体を、化合物２６３（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［１，２－ジヒドロキシエチル］－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体４）として、オフホワイト色の固体として得た（１．２ｍｇ、３％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO5[M + H]+の計算値: 348, 350 (3 : 2) 実測値348, 350 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H).
[実施例９６]
化合物２６４（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－１－メチルテトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン異性体１）および化合物２６５（（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－１－メチルテトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン異性体２）
Figure 2022551199000213
ステップａ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（８．２５ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の３Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、無色の油状物として得た（１．４０ｇ、７０％）：LCMS (ESI) C19H27Cl2NO4[M + H]+の計算値: 404, 406 (3 : 2) 実測値404, 406 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＳＯＣｌ２（０．１２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、－７８℃で小分けにして添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。上記の混合物に、ＴＥＡ（１．０３ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応物を－７８℃から室温でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の８０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、褐色の油状物として得た（０．１３ｇ、４５％）：LCMS (ESI) C19H25Cl2NO3[M + H]+の計算値: 386, 388 (3 : 2) 実測値386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.06-4.65 (m, 2H), 4.50-4.20 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 1H), 3.92-3.53 (m, 5H), 2.59-2.40 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１３０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（０．２２０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オンを、黄色の油状物として得た（６０．０ｍｇ、３９％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO4[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2) 実測値346, 348 (3 : 2): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.83-3.69 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 1H), 2.53-1.87 (m, 2H), 1.52 (d, J = 66.6 Hz, 3H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（６０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１６ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で３５％から４０％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：６．５７分；保持時間２：６．７８分。６．５７分でより速く溶出する異性体を、化合物２６４（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（７．４０ｍｇ、１２．９％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO4[M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2) 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.6, 7.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.40 (s, 3H).６．７８分でより遅く溶出する異性体を、化合物２６５（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（８．９０ｍｇ、１５．５％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO4[M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2) 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42-4.28 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.58 (s, 3H).
[実施例９７]
化合物２６６（（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－ヒドロキシ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オン異性体１）および化合物２６７（（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－ヒドロキシ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オン異性体２）
Figure 2022551199000214
ステップａ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－エテニルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例１４、ステップａ）（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、オフホワイト色の固体として得（８０．０ｍｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO4[M + H - 56]+の計算値: 332, 334 (3 : 2) 実測値332, 334 (3 : 2).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴｓＯＨ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－ヒドロキシヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オンを、淡黄色の油状物として得た（１４．０ｍｇ、３６％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO4[M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2), 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.83-4.47 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 1H), 4.24-3.93 (m, 1H), 3.84 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.83-3.71 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.30-1.86 (m, 2H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－４－ヒドロキシ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オン（１４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（０．０１ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で３０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間１：５．５６分、保持時間２：５．８５分。５．５６分でより速く溶出する異性体を、化合物２６６（（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－ヒドロキシ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（０．６００ｍｇ、４．４７％）：LCMS (ESI) C13H13Cl2NO4 [M + H]+の計算値: 318, 320 (3 : 2) 実測値318, 320 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H).５．８５分でより遅く溶出する異性体を、化合物２６７（（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－ヒドロキシ－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（１．２０ｍｇ、８．９５％）：LCMS (ESI) C13H13Cl2NO4 [M + H]+の計算値: 318, 320 (3 : 2) 実測値318, 320 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.64-3.49 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).
[実施例９８]
化合物２６８（（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オン異性体１）および化合物２６９（（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オン異性体２）
Figure 2022551199000215
ステップａ：
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｂ）（２．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．７９ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）およびＩ２（１．３５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１．６７ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（１／３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヨードメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、オフホワイト色の固体として得た（０．９５ｇ、３７％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2INO3[M + H]+の計算値: 486, 488 (3 : 2) 実測値486, 488 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17-4.00 (m, 1H), 3.93-3.71 (m, 6H), 3.65-3.49 (m, 2H), 2.64-2.45 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（ヨードメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．８００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６２０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化ビニルマグネシウム（５．２７ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、窒素雰囲気下で、－７８℃で滴加した。反応物を－３０℃でさらに３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の７０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、オフホワイト色の固体として得た（０．５５０ｇ、８７％）：LCMS (ESI) C19H25Cl2NO3[M + H]+の計算値: 386, 388 (3 : 2) 実測値386, 388 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.97-5.71 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 2H), 4.23-3.92 (m, 2H), 3.91-3.65 (m, 5H), 2.83-2.57 (m, 1H), 2.57-2.34 (m, 1H), 2.26-2.02 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（プロパ－２－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（０．２７０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オンを、オフホワイト色の固体として得た（０．１１０ｇ、６１％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO4[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2) 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.56-4.23 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.54 (td, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 2.46-2.28 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 2H), 1.92-1.57 (m, 1H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オン（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．２１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応物を１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で３５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：６．５４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。生成物を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．１％ＦＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１３分で１５％Ｂから１５％Ｂ；検出器：ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：９．６２分；保持時間２：１１．２７分；注入体積：０．８ｍＬ；ラン回数：７；９．６２分でより速く溶出する異性体を、化合物２６８（（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（２３．６ｍｇ、２２．３６％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO4[M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2), 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.35-4.18 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.47-2.25 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 1H).１１．２７分でより遅く溶出する異性体を、化合物２６９（（４ａＳ，６Ｒ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサジン－１－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（３１．３ｍｇ、２９．６６％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO4[M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2) 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.34-4.22 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.73 (qd, J = 12.1, 4.4 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 1H).
[実施例９９]
化合物２７０（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体１）および化合物２７１（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体２）
Figure 2022551199000216
ステップａ：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．５０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３１０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、クエン酸でｐＨ４に酸性化し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－カルボン酸を、オフホワイト色の固体として得た（１．２０ｇ、８３％）：LCMS (ESI) C17H21Cl2NO5[M + Na]+の計算値: 412, 414 (3 : 2) 実測値412, 414 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－カルボン酸（１．５０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（０．８３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（０．７００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．１１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。反応物を１時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×１０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、オフホワイト色の固体として得た（０．９００ｇ、５１％）：LCMS (ESI) C21H27Cl2NO6[M + H]+の計算値: 460, 462 (3 : 2) 実測値460, 462 (3 : 2).
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９００ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．１５０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。反応物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（１，３－ジヒドロキシプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、無色の油状物として得た（６００ｍｇ、６６％）：LCMS (ESI) C19H27Cl2NO5[M + H]+の計算値: 420, 422 (3 : 2) 実測値420, 422 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.83-3.71 (m, 2H), 2.90-2.13 (m, 2H), 1.81-1.61 (m, 4H), 1.50 (d, J = 4.2 Hz, 9H).
ステップｄ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（１，３－ジヒドロキシプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３９．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、油中の６０％）の混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で、０℃でクエンチし、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オンを、黄色の油状物として得た（０．２００ｇ、７９％）：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO4[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2) 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.00-4.50 (m, 1H), 4.41-4.22 (m, 0.5H), 4.17-4.05 (m, 0.5H), 4.02-3.87 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.50-3.23 (m, 2H), 2.19-1.84 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H).
ステップｅ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン（０．２００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ３（０．２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で３０％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：６．５４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オンを、オフホワイト色の固体として得た（５２．４ｍｇ、２７％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO4 [M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2) 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, 0.5H), 4.68-4.60 (m, 0.5H), 4.48-4.26 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.03-3.85 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.44-2.15 (m, 1H), 2.08-1.78 (m, 3H).
ステップｆ：
生成物（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３・ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１１．５分で２０％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：７．８１分；保持時間２：９．４１分。７．８１分でより速く溶出する異性体を、化合物２７０（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（５．１ｍｇ、１３％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO4[M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2) 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.41-4.28 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.06-1.80 (m, 3H).９．４１分でより遅く溶出する異性体を、化合物２７１（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（９．４ｍｇ、２３％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO4[M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2) 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.68-4.54 (m, 1H), 4.44-4.27 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.12-1.89 (m, 2H).
[実施例１００]
化合物２７２（（６Ｒ，７ａＳ）－１－（アミノメチル）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体１）および化合物２７３（（６Ｒ，７ａＳ）－１－（アミノメチル）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体２）
Figure 2022551199000217
ステップａ：
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－エテニルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例１４、ステップａ）（３．３０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（４．５９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、淡黄色の油状物として得（３．５０ｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C18H23Cl2NO4[M + H - 56]+の計算値: 332, 334 (3 : 2) 実測値332, 334 (3 : 2).
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（オキシラン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．３０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．１５０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オンを、淡黄色の固体として得た（１．７ｇ、６０％）：LCMS (ESI) C14H15Cl2NO4[M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2) 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.86-4.47 (m, 1H), 4.42-4.26 (m, 1H), 4.16-3.87 (m, 3H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.12-1.85 (m, 1H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（０．４００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２４０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＭｓＣｌ（０．１７０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、［（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－イル］メタンスルホン酸メチルを、淡黄色の油状物として得（０．５００ｇ、粗製物）、これを精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C15H17Cl2NO6S [M + H]+の計算値: 410, 412 (3 : 2) 実測値410, 412 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソテトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－１－イル）メタンスルホン酸メチル（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＮ３（１４．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮して、（６Ｒ，７ａＳ）－１－（アジドメチル）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オンを得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C14H14Cl2N4O3[M + H + MeCN]+の計算値: 398, 400 (3 : 2) 実測値398, 400 (3 : 2).
ステップｅ：
ＥＡ（２ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－１－（アジドメチル）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン（０．１５０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（４８．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素雰囲気下で（１．５ａｔｍ）、室温で４時間撹拌した。次いで反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－１－（アミノメチル）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オンを、オフホワイト色の固体として得た（７６ｍｇ、５５％）：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 331, 333 (3 : 2) 実測値331, 333 (3 : 2).
ステップｆ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－１－（アミノメチル）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－３－オン（９０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（０．０５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の３５％ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－１－（アミノメチル）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オンを、オフホワイト色の固体として得た（３６．５ｍｇ、３１％）：LCMS (ESI) C13H14Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 317, 319 (3 : 2) 実測値317, 319 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.47-4.26 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.35-1.84 (m, 2H).
ステップｇ：
生成物（６Ｒ，７ａＳ）－１－（アミノメチル）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（３４．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋８ｍＭのＮＨ３・ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２２分で３０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間１：４．３４分；保持時間２：１７．３４分。４．３４分でより速く溶出する異性体を、化合物２７２（（６Ｒ，７ａＳ）－１－（アミノメチル）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（３．４ｍｇ、１４％）：LCMS (ESI) C13H14Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 317, 319 (3 : 2) 実測値317, 319 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.7, 8.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H).１７．３４分でより遅く溶出する異性体を、化合物２７３（（６Ｒ，７ａＳ）－１－（アミノメチル）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（５．２ｍｇ、２１％）：LCMS (ESI) C13H14Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 317, 319 (3 : 2) 実測値317, 319 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.32-2.14 (m, 2H).
[実施例１０１]
化合物２７４（Ｎ－（（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－オキソテトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－１－イル）メチル）－２－ヒドロキシアセトアミド異性体１）および化合物２７５（Ｎ－（（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－オキソテトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－１－イル）メチル）－２－ヒドロキシアセトアミド異性体２）
Figure 2022551199000218
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．２４０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびメトキシ酢酸（４６．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（６Ｒ，７ａＳ）－１－（アミノメチル）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（０．１４０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８６．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［［（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－イル］メチル］－２－メトキシアセトアミドを、無色の油状物として得た（０．１３０ｇ、７６％）：LCMS (ESI) C17H20Cl2N2O5[M + H]+の計算値: 403, 405 (3 : 2) 実測値403, 405 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.17-7.01 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 5.75-5.70 (m, 1H), 4.83-4.51 (m, 1H), 4.41-4.07 (m, 1H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.89-3.79 (m, 5H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.44-3.24 (m, 1H), 2.29-1.86 (m, 2H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－［［（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－イル］メチル］－２－メトキシアセトアミド（０．１３０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．８１０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、水（２ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ８に中和し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で４０％Ｂから４５％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：６．４５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、Ｎ－［［（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－イル］メチル］－２－ヒドロキシアセトアミドを、オフホワイト色の固体として得た（４０．０ｍｇ、３３％）：LCMS (ESI) C15H16Cl2N2O5の[M + H]+の計算値: 375, 377 (3 : 2) 実測値375, 377 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.43-4.19 (m, 1H), 4.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.75-3.49 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.44-1.87 (m, 2H).
ステップｃ：
Ｎ－［［（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－イル］メチル］－２－ヒドロキシアセトアミド（３６．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．５％２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３２分で３０％Ｂから３０％Ｂ；検出器ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：１９．６６分；保持時間２：２６．２４分；注入体積：０．５ｍＬ；ラン回数：３。１９．６６分でより速く溶出する異性体を、化合物２７４（Ｎ－［［（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－イル］メチル］－２－ヒドロキシアセトアミド異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（４．３０ｍｇ、１１．９％）：LCMS (ESI) C15H16Cl2N2O5の[M + H]+の計算値: 375, 377 (3 : 2) 実測値375, 377 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.44-4.29 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.96 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H).１９．６６分でより遅く溶出する異性体を、化合物２７５（Ｎ－［［（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－イル］メチル］－２－ヒドロキシアセトアミド異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（１２．０ｍｇ、３３．３％）：LCMS (ESI) C15H16Cl2N2O5の[M + H]+の計算値: 375, 377 (3 : 2) 実測値375, 377 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.31-2.09 (m, 2H).
[実施例１０２]
化合物２７６～２７９を、化合物２７４～２７５について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000219
[実施例１０３]
化合物２７９（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピペラジン－１－イルメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体１）および化合物２８０（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピペラジン－１－イルメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体２）
Figure 2022551199000220
ステップａ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（実施例１８、ステップｂ）（０．４００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．０２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を３時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で、０℃でクエンチし、続いてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．１％ＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－カルバルデヒドを、オフホワイト色の固体として得た（０．２４０ｇ、６０％）：LCMS (ESI) C14H13Cl2NO4[M + H]+の計算値330, 332 (3 : 2) 実測値330, 332 (3 : 2).
ステップｂ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－カルバルデヒド（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（１５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（０．１５０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１６時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、続いてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを、オフホワイト色の固体として得た（０．１００ｇ、８２％）：LCMS (ESI) C23H31Cl2N3O5[M + H]+の計算値500, 502 (3 : 2) 実測値500, 502 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 5.43-4.86 (m, 2H), 4.42-4.24 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.85 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.60-3.32 (m, 5H), 2.91-2.44 (m, 5H), 2.30-1.84 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．５００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を３時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で２０％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．４５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピペラジン－１－イルメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オンを、オフホワイト色の固体として得た（５１．０ｍｇ、５１％）：LCMS (ESI) C17H21Cl2N3O3[M + H]+の計算値386, 388 (3 : 2) 実測値386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 5.02-4.94 (m, 0.5H), 4.73-4.68 (m, 0.5H), 4.47-4.17 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.43 (td, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 3.31-3.24 (m, 4H), 3.01-2.79 (m, 6H), 2.421.81 (m, 2H).
ステップｄ：
（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピペラジン－１－イルメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（５１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって以下の条件を用いて分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（＋０．５％２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１７分で３０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：１１．１３分；保持時間２：１５．４８分。１１．１３分でより速く溶出する異性体を、化合物２７９（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピペラジン－１－イルメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（８．６ｍｇ、２７．６％）：LCMS (ESI) C17H21Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 386, 388 (3 : 2) 実測値386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 4H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H).１１．１３分でより遅く溶出する異性体を、化合物２８０（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピペラジン－１－イルメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（５．７ｍｇ、１８．２７％）：LCMS (ESI) C17H21Cl2N3O3[M + H]+の計算値: 386, 388 (3 : 2) 実測値386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H).
[実施例１０４]
化合物２８１～２８５を、化合物２７９～２８０について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000221
[実施例１０５]
化合物２８６（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－オキソテトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－１－カルボキサミド異性体１）および化合物２８７（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－オキソテトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－１－カルボキサミド異性体２）
Figure 2022551199000222
ステップａ：
ＣＣｌ４（３ｍＬ）およびＡＣＮ（３ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１－（ヒドロキシメチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－３－オン（実施例１８、ステップｂ）（０．４００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、水（１ｍＬ）中のＮａＩＯ４（０．９００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、続いてＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（１４．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、０℃で、水（５０ｍＬ）で希釈し、続いてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の４５％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－カルボン酸を、オフホワイト色の泡状物として得た（０．３４０ｇ、８２％）：LCMS (ESI) C14H13Cl2NO5[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2) 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.31 (m, 1H), 6.83-6.73 (m, 1H), 5.29-4.75 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.54-3.39 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－カルボン酸（７０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５５．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６１．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を４０℃で２４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、続いてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－カルボキサミドを、無色の油状物として得た（４０．０ｍｇ、５７％）：LCMS (ESI) C14H14Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 345, 347 (3 : 2) 実測値345, 347 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．２９０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を４時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で３５％から４０％；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：６．５４分；保持時間２：７．０１分。６．５４分でより速く溶出する異性体を、化合物２８６（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－カルボキサミド異性体１）として、オフホワイト色の固体として得た（６．９ｍｇ、１８％）：LCMS (ESI) C13H12Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 331, 333 (3 : 2) 実測値331, 333 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.49-4.33 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H).７．０１分でより遅く溶出する異性体を、化合物２８７（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－オキソ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３］オキサゾール－１－カルボキサミド異性体２）として、オフホワイト色の固体として得た（６．８ｍｇ、１７．７２％）：LCMS (ESI) C13H12Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 331, 333 (3 : 2) 実測値331, 333 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 4.20 (td, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H).
[実施例１０６]
化合物２８８～２８９を、化合物２８６～２８７として記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000223
[実施例１０７]
化合物２９０（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－オン
Figure 2022551199000224
ステップａ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例７、ステップｃ）（０．５００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および２－メトキシエタン－１－アミン（０．２００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５７０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートを、淡黄色の油状物として得た（０．５００ｇ、８６％）。LCMS (ESI) C20H30Cl2N2O4の[M + H]+の計算値: 433, 435 (3 : 2) 実測値433, 435 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25-4.07 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.52-3.34 (m, 4H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.48-2.26 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－［［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル］（２－メトキシエチル）アミンを、淡黄色の油状物として得た（０．４００ｇ、７３％）：LCMS (ESI) C15H22Cl2N2O2の[M + H]+の計算値: 333, 335 (3 : 2) 実測値333, 335 (3 : 2).
ステップｃ：
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピロリジン－２－イル］メチル］（２－メトキシエチル）アミン（０．３００ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（０．１００ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１２時間撹拌し、水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中の５０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－オンを、無色の油状物として得た（０．１６０ｇ、４９％）：LCMS (ESI) C16H20Cl2N2O3の[M + H]+の計算値: 359, 361 (3 : 2) 実測値359, 361 (3 : 2).
ステップｄ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（２－メトキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－オン（８０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．５６０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．５分で４０％Ｂから７０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：５．５３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２９０（（６Ｒ，７ａＳ）－６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－オンを、オフホワイト色の固体として得た（１３．０ｍｇ、１７％）：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O3の[M + H]+の計算値: 331, 333 (3 : 2) 実測値331, 333 (3 : 2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38-4.19 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.83-3.63 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 1H).
[実施例１０８]
化合物２９１～２９３を、化合物２９０について記載されたものと類似の様式で調製した。
Figure 2022551199000225
[実施例１０９]
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬活性の評価
このアッセイは、開示された化合物のＫｖ１．３カリウムチャネル遮断薬としての活性を評価するために使用された。
細胞培養
Ｋｖ１．３を安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ－グルタミンおよびＧ４１８（５００μｇ／ｍｌ）を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を、５％ＣＯ２の加湿したインキュベーター中、３７℃で、培養フラスコ中で増殖させた。
溶液
細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する細胞外の溶液に浸した；ｐＨを、ＮａＯＨで７．４に調整した；２９５～３０５ｍＯｓｍ。内部溶液は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有していた；ｐＨを、ＫＯＨで７．２に調整した；２８５ｍＯｓｍ。全ての化合物を、３０ｍＭでＤＭＳＯに溶解した。化合物ストック溶液を、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの濃度に外部溶液で新たに希釈した。１００μＭ中にＤＭＳＯの最大含量（０．３％）が存在した。
電圧プロトコール
０．１Ｈｚの周波数で－９０ｍＶ（保持電位）から＋４０ｍＶの１００ｍｓの脱分極パルスを適用することによって電流を起こした。各化合物濃度につき適用された対照（化合物非含有）および化合物のパルス列は、２０パルスを含有していた。
パルス列間に１０秒の中断を使用した（以下の表２を参照）。
Figure 2022551199000226
パッチクランプの記録および化合物の適用
全細胞の電流の記録および化合物の適用を、自動パッチクランププラットフォームのＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ）の手段によって可能にした。ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）をＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）と共に、データ収集のために使用した。データを、フィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングした。Ｐ／４手順（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を使用して受動的なリーク電流をオンラインで引いた。増加する化合物濃度を、間にウォッシュアウトを行わずに連続して同じ細胞に適用した。次のパルス列の前の化合物の総インキュベーション時間は、１０秒より短かった。化合物の平衡化中に、ピーク電流の阻害が観察された。
データ分析
ＡＵＣおよびピーク値を、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を用いて得た。ＩＣ５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列における最後の単一のパルスを使用した。化合物の存在下における得られたＡＵＣおよびピーク値を、化合物の非存在下における対照値に正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ５０を、ヒル式：Ｉｃｏｍｐｏｕｎｄ／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋Ａ（式中、ＩＣ５０値は、電流阻害が最大の半分になったときの濃度であり、［化合物］は、適用された化合物濃度であり、Ａは、ブロックされない電流の分数であり、ｎＨは、ヒル係数である）へのデータフィッティングから導き出した。
[実施例１１０]
ｈＥＲＧ活性の評価
このアッセイは、ｈＥＲＧチャネルに対する開示された化合物の阻害活性を評価するために使用される。
ｈＥＲＧの電気生理学
このアッセイは、ｈＥＲＧチャネルに対する開示された化合物の阻害活性を評価するために使用される。
細胞培養
ｈＥＲＧを安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、ハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）およびＧ４１８（１００μｇ／ｍｌ）を含有するグルタミンを含むハムＦ－１２培地中で増殖させた。細胞を、５％ＣＯ２の加湿したインキュベーター中、３７℃で、培養フラスコ中で増殖させた。
溶液
細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する細胞外の溶液に浸した；ｐＨを、ＮａＯＨで７．４に調整した；２９５～３０５ｍＯｓｍ。内部溶液は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有していた；ｐＨを、ＫＯＨで７．２に調整した；２８５ｍＯｓｍ。全ての化合物を、３０ｍＭでＤＭＳＯに溶解した。化合物ストック溶液を、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの濃度に外部溶液で新たに希釈した。１００μＭ中にＤＭＳＯの最大含量（０．３％）が存在した。
電圧プロトコール
＋２０ｍＶまで３００ｍｓの脱分極（心臓の活動電位のプラトー期に類似）、－５０ｍＶまで３００ｍｓの再分極（テール電流を誘導する）および－８０ｍＶの保持電位まで最終ステップを有する心臓の活動電位中の電圧の変化をシミュレートするように、電圧プロトコール（表３を参照）を設計した。パルス周波数は０．３Ｈｚであった。各化合物濃度につき適用された対照（化合物非含有）および化合物のパルス列は、７０パルスを含有していた。
Figure 2022551199000227
パッチクランプの記録および化合物の適用
全細胞の電流の記録および化合物の適用を、自動パッチクランププラットフォームのパッチライナー（Ｎａｎｉｏｎ）の手段によって可能にした。ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ）をＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）と共に、データ収集のために使用した。データを、フィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングした。増加する化合物濃度を、間にウォッシュアウトを行わずに連続して同じ細胞に適用した。
データ分析
ＡＵＣおよびピーク値を、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を用いて得た。ＩＣ５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列における最後の単一のパルスを使用した。化合物の存在下における得られたＡＵＣおよびピーク値を、化合物の非存在下における対照値に正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ５０を、ヒル式：Ｉｃｏｍｐｏｕｎｄ／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋Ａ（式中、ＩＣ５０は、電流阻害が最大の半分になったときの濃度であり、［化合物］は、適用された化合物濃度であり、Ａは、ブロックされない電流の分数であり、ｎＨは、ヒル係数である）へのデータフィッティングから導き出した。
表４および５は、Ｋｖ１．３カリウムチャネルおよびｈＥＲＧチャネルに対するある特定の選択された化合物の阻害活性の要約を提供する。
Figure 2022551199000228
Figure 2022551199000229
Figure 2022551199000230
Figure 2022551199000231
Figure 2022551199000232
Figure 2022551199000233
Figure 2022551199000234
Figure 2022551199000235
Figure 2022551199000236
Figure 2022551199000237
Figure 2022551199000238
Figure 2022551199000239
Figure 2022551199000240
Figure 2022551199000241
Figure 2022551199000242
Figure 2022551199000243
Figure 2022551199000244
Figure 2022551199000245
Figure 2022551199000246
Figure 2022551199000247
Figure 2022551199000248
Figure 2022551199000249
Figure 2022551199000250
Figure 2022551199000251
Figure 2022551199000252
Figure 2022551199000253
Figure 2022551199000254
Figure 2022551199000255
Figure 2022551199000256
Figure 2022551199000257
Figure 2022551199000258
Figure 2022551199000259
Figure 2022551199000260
Figure 2022551199000261
Figure 2022551199000262
Figure 2022551199000263
Figure 2022551199000264

Claims (71)

  1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
    Figure 2022551199000265
     （式中、
    ＹはＣ（Ｒ２）２、ＮＲ１、またはＯであり；
    ＺはＯＲａであり；
    Ｘ１はＨ、ハロゲン、またはアルキルであり；
    Ｘ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化アルキルであり；
    Ｘ３はＨ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、またはアルキルであり；
    あるいはＸ１およびＸ２およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された５員または６員アリールを形成し；
    あるいはＸ２およびＸ３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された５員または６員アリールを形成し；
    Ｒ１の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６Ｎ（Ｒａ）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａまたは（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６－複素環であり；
    Ｒ２の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６－複素環、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｒ２は
    Figure 2022551199000266
     の炭素環原子のいずれか１個に結合していてもよく；
    Ｒ３はＨ、アルキル、またはハロゲンであり；
    Ｒ６およびＲ７の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
    ＲａおよびＲｂの各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成し；
    前記複素環はそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
    該当する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、およびＲｂのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ８、ＯＲ８、－（ＣＨ２）１～２ＯＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ独立に任意選択で置換されており；
    Ｒ８の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはアルキルによって任意選択で置換された複素環であり；あるいは２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキルによって任意選択で置換されており、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
    ｎ１は０～１の整数であり；
    ｎ２は０～２の整数であり；
    ｎ３は０～３の整数であり；
    ｎ４は１～２の整数であり；
    ｎ６は０～３の整数である）。
  2. 構造部分
    Figure 2022551199000267
     が、
    Figure 2022551199000268
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 構造部分
    Figure 2022551199000269
     が、
    Figure 2022551199000270
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 構造部分
    Figure 2022551199000271
     が、
    Figure 2022551199000272
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. 構造部分
    Figure 2022551199000273
     が、
    Figure 2022551199000274
     の構造を有する、請求項４に記載の化合物。
  6. 構造部分
    Figure 2022551199000275
     が、
    Figure 2022551199000276
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. 構造部分
    Figure 2022551199000277
     が、
    Figure 2022551199000278
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  8. 構造部分
    Figure 2022551199000279
     が、
    Figure 2022551199000280
     の構造を有する、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ１がＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはシクロヘテロアルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６－複素環である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が（Ｃ＝Ｏ）Ｒａである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、または１つもしくは複数のＯＲ８によって置換されたアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ８がＨまたはアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１がＨ、－ＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＭｅ、－ＣＯＮＭｅ２、－ＣＯＮＥｔ２、ＳＯ２Ｍｅ、およびＳＯ２Ｅｔからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１がＨ、
    Figure 2022551199000281
     からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が
    Figure 2022551199000282
     からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ２の少なくとも１つの出現がＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ＯＲａ、Ｎ（Ｒ１）２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ２の少なくとも１つの出現が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６－複素環、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａ（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６ＯＲａ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ６（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ２の少なくとも１つの出現がＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ２、
    Figure 2022551199000283
     である、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ２の少なくとも１つの出現がヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、
    Figure 2022551199000284
     である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  22. ｎ１が０である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. ｎ１が１である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. ｎ２が０または１である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. ｎ３が０、１または２である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. ｎ４が１である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. ｎ６が０、１、または２である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ－ｉ－Ｐｒ、Ｏ－ｔ－Ｂｕ、Ｏ－イソ－Ｂｕ、Ｏ－ｓｅｃ－Ｂｕ、またはＯＢｕである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. ＺがＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＥｔである、請求項２８に記載の化合物。
  30. ＺがＯＨである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｘ１がＨ、ハロゲン、Ｍｅ、またはＥｔである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｘ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＭｅである、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｘ１がＨまたはＣｌである、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｘ２がＨ、ハロゲン、フッ化アルキルまたはアルキルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｘ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、またはＣＦ３である、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｘ２がＨまたはＣｌである、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｘ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、またはＣＦ３である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｘ３がＨまたはＣｌである、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ３がＨである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ３がアルキルである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ３がハロゲンである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 構造部分
    Figure 2022551199000285
     が、
    Figure 2022551199000286
     の構造を有する、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
  44. 式ＩＩ’またはＩＩの構造：
    Figure 2022551199000287
     （式中、Ｒ３’は独立に、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
    ｎ５は０～３の整数である）
    を有する、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
  45. ｎ５が０、１、または２である、請求項４４に記載の化合物。
  46. ｎ５が０である、請求項４４に記載の化合物。
  47. Ｒ３’がＨまたはアルキルである、請求項４４から４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ３’がハロゲンである、請求項４４から４６のいずれか一項に記載の化合物。
  49. ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏ－ｉ－Ｐｒ、Ｏ－ｔ－Ｂｕ、Ｏ－イソ－Ｂｕ、Ｏ－ｓｅｃ－Ｂｕ、またはＯＢｕである、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. ＺがＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＥｔである、請求項４９に記載の化合物。
  51. ＺがＯＨである、請求項５０に記載の化合物。
  52. ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  53. ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、または
    Figure 2022551199000288
     からなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている、請求項５２に記載の化合物。
  54. ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
  55. 前記複素環が
    Figure 2022551199000289
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  56. 表４に示される化合物１～６２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  57. 表５に示される化合物６３～７８、８３～８５、８７～８８、９０～９４、９６～９７、９９～１０４、１０９～１７６、１８０～２０８、２１３～２２０、２２３～２９３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  58. 少なくとも１つの請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
  59. それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物種に投与するステップを含み、前記状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法。
  60. 前記免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病である、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記中枢神経系障害がアルツハイマー病である、請求項５９に記載の方法。
  63. 前記炎症性障害が炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである、請求項５９に記載の方法。
  64. 前記胃腸病学的障害が炎症性腸疾患である、請求項５９に記載の方法。
  65. 前記代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である、請求項５９に記載の方法。
  66. 前記心血管障害が虚血性脳卒中である、請求項５９に記載の方法。
  67. 前記腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である、請求項５９に記載の方法。
  68. 前記状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
  69. 前記哺乳動物種がヒトである、請求項５９に記載の方法。
  70. それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物種に投与するステップを含む方法。
  71. 前記哺乳動物種がヒトである、請求項７０に記載の方法。
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