JP2023544404A - Ｋｖ１．３カリウムＳＨＡＫＥＲチャネル遮断剤としてのラクタム化合物 - Google Patents

Ｋｖ１．３カリウムＳＨＡＫＥＲチャネル遮断剤としてのラクタム化合物 Download PDF

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エステルガールド イェンセン，モルテン
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ディー．イー．ショウ リサーチ，エルエルシー
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Abstract

式Ｉの化合物【化１】JPEG2023544404000185.jpg36170又はその薬学的に許容される塩が記載されており、置換基は本明細書で定義されているとおりである。それを含む薬学的組成物及びそれを使用する方法も記載されている。【選択図】なし

Description

本出願は、２０２０年１０月６日に出願された米国仮出願第６３／０８８，１７１号の利益及び優先権を主張し、その全容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この特許開示には、著作権保護の対象となる資料が含まれる。著作権所有者は、米国特許商標庁の特許ファイル又は記録に表示される特許文書又は特許開示のファクシミリ複製に異議を唱えないが、それ以外の場合は全ての著作権を留保する。
参照による組み込み
本明細書で引用される全ての文書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、薬学の分野に関する。より具体的には、本発明は、カリウムチャネル遮断剤としての医薬品として有用な化合物及び組成物に関する。
電位依存性Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ＋）チャネルは、リンパ球（Ｔ及びＢリンパ球）、中枢神経系、及び他の組織で発現し、限定するものではないが、神経伝達物質の放出、心拍数、インスリン分泌、及びニューロンの興奮性などの多数の生理学的プロセスを調節する。Ｋｖ１．３チャネルは膜電位を調節することができ、それによってヒトエフェクターメモリーＴ細胞のカルシウムシグナル伝達に間接的に影響を与える。エフェクターメモリーＴ細胞は、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、脊椎炎、歯周炎、及び関節リウマチを含むいくつかの状態のメディエーターである。活性化されると、エフェクターメモリーＴ細胞はＫｖ１．３チャネルの発現を増加させる。ヒトＢ細胞の中でも、ナイーブ及び初期メモリーＢ細胞は、静止状態のときに少数のＫｖ１．３チャネルを発現する。対照的に、クラススイッチしたメモリーＢ細胞は、多数のＫｖ１．３チャネルを発現する。更に、Ｋｖ１．３チャネルは、Ｔ細胞受容体を介した細胞活性化、遺伝子転写、及び増殖に必要なカルシウム恒常性を促進する。Ｐａｎｙｉ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５６５－５６９を参照されたい。エフェクターメモリーＴ細胞におけるＫｖ１．３チャネルの遮断は、限定するものではないが、カルシウムシグナル伝達、サイトカイン産生（例えば、インターフェロン－ガンマ又はインターロイキン２）、及び細胞増殖などの活動を抑制する。
自己免疫疾患は、身体自身の免疫系からの攻撃によって引き起こされる組織の損傷に起因する一連の疾患である。このような疾患は、例えば、多発性硬化症やＩ型糖尿病などのように単一の臓器に影響を与える場合もあれば、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどのように複数の臓器に影響を与える場合もある。治療は、一般に、重度の副作用を伴う可能性がある、抗炎症剤及び免疫抑制剤による緩和的なものである。より効果的な療法の必要性から、自己免疫疾患の病因に関与することが知られているエフェクターメモリーＴ細胞の機能を選択的に阻害することができる薬物の探索が行われている。これらの阻害剤は、防御的免疫応答を損なうことなく、自己免疫疾患の症状を改善できると考えられる。エフェクターメモリーＴ細胞は、多数のＫｖ１．３チャネルを発現し、その機能をこれらのチャネルに依存する。インビボでは、Ｋｖ１．３チャネル遮断剤は、エフェクターメモリーＴ細胞を炎症部位で麻痺させ、炎症組織でのその再活性化を防ぐ。Ｋｖ１．３チャネル遮断剤は、ナイーブ及びセントラルメモリーＴ細胞のリンパ節内の運動性に影響を与えない。Ｋｖ１．３チャネルを選択的に遮断することによって、これらの細胞の機能を抑制することは、最小限の副作用で自己免疫疾患の効果的な療法の可能性を提供する。
多発性硬化症は、中枢神経系に対する自己免疫損傷によって引き起こされる。症状としては、患者の生活の質に深刻な影響を与える可能性がある筋力低下や麻痺が挙げられるが、これらに限定されない。多発性硬化症は、急速かつ予測不可能に進行し、最終的には死に至る。Ｋｖ１．３チャネルは、多発性硬化症患者由来の自己反応性エフェクターメモリーＴ細胞でも高度に発現する。Ｗｕｌｆｆ Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１７０３－１７１３、Ｒｕｓ Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，２００５，ＰＮＡＳ，１１０９４－１１０９９を参照されたい。多発性硬化症の動物モデルは、Ｋｖ１．３チャネルの遮断剤を使用して成功裡に治療されている。
したがって、選択的Ｋｖ１．３チャネル遮断剤である化合物は、免疫抑制剤又は免疫系モジュレーターとして潜在的な治療剤である。Ｋｖ１．３チャネルは、肥満の治療及びＩＩ型糖尿病患者の末梢インスリン感受性を高めるための治療標的とも考えられる。これらの化合物はまた、移植片拒絶の予防並びに免疫学的（例えば、自己免疫）及び炎症性障害の治療にも利用することができる。
尿細管間質性線維症は、進行性の腎実質への結合組織の沈着であり、腎機能の低下につながり、例えば、慢性腎臓病、慢性腎不全、腎炎、糸球体の炎症などの病理学に関与し、末期腎不全の一般的な原因となる。リンパ球におけるＫｖ１．３チャネルの過剰発現は、それらの増殖を促進し、これらの腎臓病の根底にある病理学に関与し、尿細管間質線維症の進行に寄与要因である慢性炎症及び細胞性免疫の過剰刺激につながる。リンパ球Ｋｖ１．３チャネル電流の阻害は、腎リンパ球の増殖を抑制し、腎線維症の進行を改善する。Ｋａｚａｍａ Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ．，１－１２を参照されたい。
Ｋｖ１．３チャネルは、限定するものではないが、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患を含む胃腸病学障害でも役割を果たす。潰瘍性大腸炎は、過剰なＴ細胞浸潤とサイトカイン産生を特徴とする慢性炎症性腸疾患である。潰瘍性大腸炎は、生活の質を損なう可能性があり、生命を脅かす合併症につながる可能性がある。潰瘍性大腸炎患者の炎症を起こした粘膜のＣＤ４及びＣＤ８陽性Ｔ細胞における高レベルのＫｖ１．３チャネルは、活性な潰瘍性大腸炎における炎症誘発性化合物の産生と関連している。Ｋｖ１．３チャネルは、疾患活性のマーカーとして機能すると考えられており、薬理学的遮断は、潰瘍性大腸炎における新しい免疫抑制戦略を構成する可能性がある。コルチコステロイド、サリチレート、及び抗ＴＮＦ－α試薬を含むがこれらに限定されない現在の潰瘍性大腸炎の治療計画は、多くの患者にとって不十分である。Ｈａｎｓｅｎ Ｌ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ，１３７８－１３９１を参照されたい。クローン病は、消化管のあらゆる部分に影響を与える可能性のある炎症性腸疾患の一種である。クローン病は、通常は安全な細菌によって開始されるＴ細胞駆動プロセスによる腸の炎症の結果であると考えられる。したがって、Ｋｖ１．３チャネルの阻害は、クローン病の治療に利用することができる。
Ｔ細胞に加えて、Ｋｖ１．３チャネルはミクログリアにも発現しており、このチャネルは炎症性サイトカインと一酸化窒素の産生、及びミクログリア媒介性ニューロン殺傷に関与する。ヒトでは、アルツハイマー病患者の前頭皮質のミクログリア、及び多発性硬化症の脳病変のＣＤ６８＋細胞で、強力なＫｖ１．３チャネルの発現が見られる。Ｋｖ１．３チャネル遮断剤は、有害な炎症誘発性ミクログリア機能を優先的に標的にできる可能性があることが示唆される。Ｋｖ１．３チャネルは、梗塞したげっ歯類及びヒトの脳の活性化ミクログリアに発現される。より高いＫｖ１．３チャネル電流密度は、脳卒中のマウスモデルの対側半球から分離されたミクログリアよりも、梗塞した半球から急性に分離されたミクログリアで観察される。Ｃｈｅｎ Ｙ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１４７－１６１を参照されたい。
Ｋｖ１．３チャネルの発現は、ヒトのアルツハイマー病脳のミクログリアで上昇しており、Ｋｖ１．３チャネルがアルツハイマー病の病理学に関連するミクログリア標的であることを示唆する。Ｒａｎｇａｒａｊｕ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ．，７９７－８０８を参照されたい。可溶性ＡβＯは、ミクログリアのＫｖ１．３チャネルの活性を高める。Ｋｖ１．３チャネルは、ＡβＯに誘導されるミクログリアの炎症誘発性活性化と神経毒性に必要である。Ｋｖ１．３チャネルの発現／活性は、トランスジェニックアルツハイマー病動物及びヒトアルツハイマー病脳でアップレギュレートされる。ミクログリアＫｖ１．３チャネルの薬理学的標的化は、海馬のシナプス可塑性に影響を与え、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスのアミロイド沈着を減少させる可能性がある。したがって、Ｋｖ１．３チャネルはアルツハイマー病の治療標的となる可能性がある。
Ｋｖ１．３チャネル遮断剤は、限定するものではないが、活性化されたミクログリアが梗塞の二次拡大に大きく寄与する虚血性脳卒中などの心血管障害の病理学を改善するのにも役立つ。
Ｋｖ１．３チャネルの発現は、複数の細胞タイプの増殖、アポトーシス、及び細胞生存の制御に関連する。これらのプロセスは、がんの進行にとって重要である。この文脈で、ミトコンドリア内膜に位置するＫｖ１．３チャネルは、アポトーシス調節因子Ｂａｘと相互作用できる。Ｓｅｒｒａｎｏ－Ａｌｂａｒｒａｓ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，１０１－１０５を参照されたい。したがって、Ｋｖ１．３チャネルの阻害剤は、抗がん剤として使用できる。
クモ、サソリ、イソギンチャクからの複数のジスルフィド結合を持つ多くのペプチド毒素が、Ｋｖ１．３チャネルをブロックすることが知られている。Ｋｖ１．３チャネルのいくつかの選択的で強力なペプチド阻害剤が開発されている。非天然アミノ酸（ｓｈｋ－１８６）を有するスティコダクティラ毒素（「ｓｈｋ」）の合成誘導体は、最先端のペプチド毒素である。Ｓｈｋは前臨床モデルで有効性を実証しており、現在、乾癬治療の第Ｉ相臨床試験を行っている。ＳｈｋはエフェクターメモリーＴ細胞の増殖を抑制できるため、多発性硬化症の動物モデルの状態が改善される。残念ながら、ｓｈｋは、中枢神経系と心臓に見られる、密接に関連したＫｖｉチャネルサブタイプにも結合する。したがって、潜在的な心毒性及び神経毒性を回避するために、Ｋｖ１．３チャネル選択的阻害剤が必要である。更に、ｓｈｋ－１８６のような小ペプチドは、投与後に体内から急速に排除されるため、短な循環半減期及び頻繁な投与事象が生ずる。したがって、慢性炎症性疾患の治療のための長時間作用型の選択的Ｋｖ１．３チャネル阻害剤の開発が必要である。
したがって、医薬品としての新規のＫｖ１．３チャネル遮断剤の開発が依然として必要とされる。
一態様において、

の構造を有する、カリウムチャネル阻害剤として有用な化合物が記載され、様々な置換基が本明細書で定義されている。本明細書に記載の式Ｉの化合物は、Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ＋）チャネルを遮断することができ、様々な疾患状態の治療に使用することができる。これらの化合物を合成する方法も本明細書に記載されている。本明細書に記載の薬学的組成物及びこれらの組成物を使用する方法は、状態をインビトロ及びインビボで治療するのに有用である。そのような化合物、薬学的組成物、及び治療方法は、がん、免疫学的障害、中枢神経系障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心臓血管障害、腎臓病、又はそれらの組み合わせを治療するための薬学的に活性な薬剤及び方法を含むがこれらに限定されない、多くの臨床用途を有する。
一態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が記載され、

式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはハロゲン化シクロアルキルであるか、
又は代替的に、Ｘ１及びＸ２並びにそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、置換されていてもよい５員若しくは６員のアリールを形成するか、
又は代替的に、Ｘ２及びＸ３並びにそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、置換されていてもよい５員若しくは６員のアリールを形成し、
Ｚは、ＯＲａであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、又はＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｖは、ＣＲ１であり、
Ｗ１は、ＣＨＲ１、Ｏ、又はＮＲ４であり、
Ｗの各出現は、独立して、ＣＨＲ１、Ｏ、又はＮＲ５であり、
Ｙの各出現は、独立してＣＨＲ１、Ｏ、又はＮＲ６であり、
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂであり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｐシクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｐヘテロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｐシクロヘテロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｐアリール、（ＣＲ７Ｒ８）ｐヘテロアリール、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＯＲａ、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂ、（ＣＲ７Ｒ８）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、
Ｒ７及びＲ８の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は代替的に、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３～７員の炭素環若しくは複素環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、及びＲｂの、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、及び複素環は、原子価が許す限り、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｒｃ、（ＣＲｃＲｄ）ｐＯＲｃ、（ＣＲｃＲｄ）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、（ＣＲｃＲｄ）ｐＮＲｃＲｄ、（ＣＲｃＲｄ）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（ＣＲｃＲｄ）ｐＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、及びオキソからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって各々独立してかつ任意に置換され、
Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、
各複素環は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
ｎ２は、０～２の整数であり、
ｎ３は、０～２の整数であり、
ｎ２とｎ３の合計は、１又は２であり、
ｐの各出現は、独立して０～４の整数である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｗ１は、ＣＨＲ１又はＮＲ４である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｗ１は、ＣＨＲ１又はＯである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｗの各出現は、独立してＣＨＲ１又はＮＲ５である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｗの各出現は、独立して、ＣＨＲ１又はＯである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｙの各出現は、独立して、ＣＨＲ１又はＯである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｙの各出現は、独立して、ＣＨＲ１又はＮＲ６である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式Ｉａ：

の構造を有する。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式Ｉｂ：

の構造を有し、
式中、ｎ２は、１～２であり、ｎ３は、０～１であり、ｎ２とｎ３の合計は、２である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の各出現は、Ｈである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の各出現は、独立して、アルキル又はシクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各出現は、独立して、アリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各出現は、Ｈである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐシクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチル基からなる群から選択される。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）ｐヘテロアルキル又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐシクロヘテロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、シクロヘテロアルキルは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、及びピリジノニル基からなる群から選択される。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）ｐアリール又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリル基からなる群から選択される。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＯＲａ又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ７及びＲ８の各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ７及びＲ８の各出現は、独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ｐの少なくとも１回の出現は、０、１、又は２である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ｐの少なくとも１回の出現は、３又は４である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｖは、ＣＨであり、構造部分

は、

の構造を有する。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｖは、ＣＨであり、構造部分

は、

の構造を有する。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、

である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ２は、

である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、構造部分

は、

の構造を有する。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、ＣＮ、シクロアルキル、又はハロゲン化シクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ又はＣｌである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ＺはＯＨ又はＯ（Ｃ１～４アルキル）である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、ＺはＯＨである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はシクロアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、飽和複素環、アリール、又はヘテロアリールである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ又はＳＲａである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３はＮＲａＲｂ又はＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～４アルキル、又はＣＦ３である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３はＨである。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、構造部分

は、

の構造を有する。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、構造部分

は、

の構造を有する。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、表１に示される化合物１～１０５からなる群から選択される。
別の態様において、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、薬学的組成物が記載される。
更に別の態様において、状態の治療を必要とする哺乳動物種におけるそれを治療する方法が記載され、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる少なくとも１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる薬学的組成物を哺乳動物種に投与することを含み、状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、及び腎臓病からなる群より選択される。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、免疫学的障害は、移植片拒絶又は自己免疫疾患である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、自己免疫疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、又はＩ型糖尿病である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、中枢神経系障害は、アルツハイマー病である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、炎症性障害は、炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、又は炎症性神経障害である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、胃腸病学的障害は、炎症性腸疾患である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、代謝障害は、肥満又はＩＩ型糖尿病である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、腎臓病は、慢性腎臓病、腎炎、又は慢性腎不全である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、状態は、がん、移植拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性神経障害、乾癬、脊椎炎、歯周病、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓病、腎炎、慢性腎不全、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにおいて、哺乳動物種は、ヒトである。
更に別の態様において、Ｋｖ１．３カリウムチャネルの遮断を必要とする哺乳動物種におけるそれを遮断する方法が記載され、治療有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる少なくとも１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の本明細書に記載のいずれか１つの実施形態による薬学的組成物を哺乳動物種に投与することを含む。
本明細書に記載の実施形態のいずれも、本明細書に開示される任意の他の実施形態と適切に組み合わせることができる。本明細書に記載の実施形態のいずれか１つと、本明細書に記載の他の実施形態との組み合わせは、明示的に企図される。具体的には、１つの置換基についての１つ以上の実施形態の選択は、任意の他の置換基についての１つ以上の特定の実施形態の選択と適切に組み合わせることができる。このような組み合わせは、本明細書に記載の用途、又は本明細書に記載の任意の式の任意の１つ以上の実施形態で行うことができる。
定義
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。本明細書における基又は用語について提供される最初の定義は、別段の指示がない限り、個々に又は別の基の一部として、本明細書全体にわたってその基又は用語に適用される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
「アルキル」及び「アルク（ａｌｋ）」という用語は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルカン（炭化水素）ラジカルを指す。例示的な「アルキル」基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチルペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。「（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、及びイソブチルを含む直鎖又は分枝鎖のアルカン（炭化水素）ラジカルを指す。「置換アルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールである、又は上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、必要に応じて複素環を形成し、Ｒｅの各出現は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。いくつかの実施形態において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環、及びアリールなどの基は、それ自体任意に置換され得る。
「ヘテロアルキル」という用語は、好ましくは鎖中に２～１２個の炭素、より好ましくは２～１０個の炭素を有し、そのうちの１つ以上が、Ｓ、Ｏ、Ｐ、及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子で置換される、直鎖又は分枝アルキル基を指す。例示的なヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル、二級及び三級アルキルアミン、アルキルスルフィドなどが挙げられるが、これらに限定されない。グループは、末端基又は架橋基であり得る。
「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分枝の炭化水素ラジカルを指す。このような基の例には、エテニル又はアリルが含まれる。「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」という用語は、２～６個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカル、例えばエチレニル、プロペニル、２－プロペニル、（Ｅ）ブタ－２エニル、（Ｚ）－ブタ－２－エニル、２－メチル（Ｅ）－ブタ－２－エニル、２－メチル（Ｚ）－ブタ－２－エニル、２，３－ジメチル－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ペンタ－２－エニル、（Ｅ）－ペンタ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｅ）－ペンタ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－３－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－３－エニル、及び（Ｅ）－ヘキサ－１，３－ジエニルを指す。「置換アルケニル」は、利用可能な任意の結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルケニル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル（すなわち、単一のハロゲン置換基又はＣＦ３又はＣＣｌ３などの複数のハロゲン置換基を有するアルキル基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールである、又は上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、必要に応じて複素環を形成し、Ｒｅの各出現は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。例示的な置換基は、それ自体が任意に置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分枝の炭化水素ラジカルを指す。例示的な基にはエチニルが含まれる。「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」という用語は、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ペンタ－１－イニル、ペンタ－２－イニル、ヘキサ－１－イニル、ヘキサ－２－イニル、又はヘキサ－３－イニルなどの、２～６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。「置換アルキニル」は、利用可能な任意の結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキニル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又は上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、必要に応じて複素環を形成し、Ｒｅの各出現は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。例示的な置換基は、それ自体が任意に置換されていてもよい。
シクロアルキル」という用語は、１～４個の環及び環当たり３～８個の炭素を含む完全飽和環状炭化水素基を指す。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを指す。「置換シクロアルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、又は上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、必要に応じて複素環を形成し、Ｒｅの各出現は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。例示的な置換基は、それ自体が任意に置換されていてもよい。例示的な置換基にはまた、スピロ結合又は縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが含まれ、ここで前述のシクロアルキルは、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それ自体任意に置換することができる。
「ヘテロシクロアルキル」又は「シクロヘテロアルキル」という用語は、窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは少なくとも１個の環に１～３個のヘテロ原子を含む、飽和又は部分飽和の単環式、二環式、又は多環式の環を指す。各環は、好ましくは３～１０員、より好ましくは４～７員である。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３－ジアゼパン、１，４－ジアゼパン、１，４－オキサゼパン、及び１，４－オキサチアパンが挙げられるが、これらに限定されない。グループは、末端基又は架橋基であり得る。
「シクロアルケニル」という用語は、１～４個の環及び環当たり３～８個の炭素を含む部分不飽和環状炭化水素基を指す。例示的なこのような基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれる。「置換シクロアルケニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールである、又は上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、必要に応じて複素環を形成し、Ｒｅの各出現は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。例示的な置換基は、それ自体が任意に置換されていてもよい。例示的な置換基にはまた、スピロ結合又は縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが含まれ、ここで前述のシクロアルキルは、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それ自体任意に置換することができる。
「アリール」という用語は、特に、フェニル、ビフェニル、又はナフチルなどの単環式又は二環式基を含む、１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を指す。２つ以上の芳香環（二環など）を含有する場合、アリール基の芳香環は、一点で結合することができるか（例えば、ビフェニル）、又は縮合することができる（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）。「縮合芳香環」という用語は、隣接する２つの芳香環が２つの炭素原子を共有する、２つ以上の芳香環を有する分子構造を指す。「置換アリール」は、任意の利用可能な結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１～３個の置換基によって置換されたアリール基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールである、又は上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、必要に応じて複素環を形成し、Ｒｅの各出現は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。例示的な置換基は、それ自体が任意に置換されていてもよい。例示的な置換基には、縮合環式基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールも含まれ、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それ自体任意に置換され得る。
「ビアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのアリール基を指す。「ビヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのヘテロアリール基を指す。同様に、「ヘテロアリール－アリール」という用語は、単結合によって連結されたヘテロアリール基及びアリール基を指し、「アリール－ヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結されたアリール基及びヘテロアリール基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリール及び／又はアリール環における環原子の数は、置換基におけるアリール又はヘテロアリール環の大きさを特定するために使用される。例えば、５，６－ヘテロアリール－アリールは、５員のヘテロアリールが６員のアリール基に結合している置換基を指す。他の組み合わせと環の大きさも同様に指定できる。
「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」又は「炭素環（ｃａｒｂｏｎ ｃｙｃｌｅ）」という用語は、１～４個の環及び環当たり３～８個の炭素を含む完全飽和又は部分飽和環状炭化水素基、又は１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特にフェニル、ビフェニル、又はナフチルなどの単環式又は二環式基を指す。「炭素環」という用語は、上で定義したシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びアリールを包含する。「置換炭素環」という用語は、任意の利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された炭素環又は炭素環基を指す。置換基の例としては、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキニル、及び置換アリールについて上述した置換基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換基にはまた、任意の利用可能な結合点におけるスピロ結合又は縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールであり、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それ自体任意に置換され得る。
「複素環」及び「複素環式」という用語は、芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）環状基（例えば、３～７員の、７～１１員の二環式、又は８～１６員の三環式系）を含む、完全飽和、又は部分的若しくは全不飽和を指し、それらは少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。複素環基の各環は、独立して、飽和、又は部分的若しくは完全に不飽和であってもよい。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有してもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で四級化することができる。（用語「ヘテロアリーリウム」は、四級窒素原子を有するヘテロアリール基を指し、したがって正電荷である。）。複素環式基は、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子で分子の残りに結合することができる。例示的な単環式複素環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサゾリル、ピぺリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４－ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３－ジオキソラン、及びテトラヒドロ－１，１－ジオキソチエニルなどが含まれる。例示的な二環式複素環式基は、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル］又はフロ［２，３－ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４－ジヒドロ－４－オキソ－キナゾリニルなど）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。例示的な三環式複素環基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
「置換複素環」及び「置換複素環式」（「置換ヘテロアリール」など）は、任意の利用可能な結合点で、１つ以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された複素環又は複素環式基を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールである、又は上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、必要に応じて複素環を形成し、Ｒｅの各出現は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。例示的な置換基は、それ自体が任意に置換されていてもよい。例示的な置換基にはまた、任意の利用可能な結合点におけるスピロ結合又は縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールを含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それ自体任意に置換され得る。
「オキソ」という用語は、

置換基を指し、炭素環又は複素環上の炭素環原子に結合することができる。オキソ置換基が芳香族基、例えばアリール又はヘテロアリールの炭素環原子に結合している場合、芳香環上の結合は原子価要件を満たすように再配置され得る。例えば、２－オキソ置換基を持つピリジンは、

の構造、また

の互変異性形態も含む。
「アルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＨＲ’を有する基を指し、Ｒ’は、本明細書で定義される水素、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｔ－ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ジアルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＲＲ’を有する基を指し、Ｒ及びＲ’は、ここで定義されるように、各々独立して、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、シクロアルケニル又は置換シクロアルケニル、アリール又は置換アリール、複素環又は置換複素環である。Ｒ及びＲ’は、ジアルキルアミノ部分において同じであっても異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ－ブチル）アミノ、ジ（ｔ－ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどが挙げられるが、これらに限定されない、特定の実施形態において、Ｒ及びＲ’は結合して環状構造を形成する。得られる環状構造は、芳香族又は非芳香族であり得る。得られる環状構造の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，２，４－トリアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
「置換された」という用語は、分子、分子部分、又は置換基（例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、若しくはアリール基、又は本明細書に開示される任意の他の基）が、原子価が許せば１つ以上の置換基、好ましくは１～６個の置換基が、任意の利用可能な結合点で、置換される実施形態を指す。例示的な置換基としては、以下の基の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：水素、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数ハロ置換基であり、後者の場合、例えば、ＣＦ３などの基又はＣＣｌ３を有するアルキル基を形成する）シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（Ｒａの各出現は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄの各出現は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールである、又は上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、必要に応じて複素環を形成し、Ｒｅの各出現は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである）。前述の例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環、及びアリールなどの基は、それ自体任意に置換され得る。「任意に置換される」という用語は、分子、分子部分、又は置換基（例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリール基、又は本明細書に開示される任意の他の基）が、上記の１つ以上の置換基で置換されてもされなくてもよい実施形態を指す。
特に明記しない限り、原子価が満たされていないヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有さないとみなされる。
本発明の化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成することができる。本発明の化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機及び／又は有機酸並びに塩基で形成される酸性及び／又は塩基性塩を意味する。更に、本発明の化合物がピリジン又はイミダゾールなどであるがこれらに限定されない塩基性部分と、フェノール又はカルボン酸などであるがこれらに限定されない酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）形成され得、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた、例えば、調製中に使用され得る単離又は精製工程において有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本明細書に記載の化合物を当量などのある量の酸又は塩基と、塩が沈殿するような媒体中、又は水性媒体で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成することができる。
アミン又はピリジン又はイミダゾール環などであるがこれらに限定されない塩基性部分を含む本発明の化合物は、様々な有機酸及び無機酸と塩を形成することができる。酸付加塩の例としては、酢酸塩（酢酸又はトリハロ酢酸で形成されるものなど、例えば、トリフルオロ酢酸）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファ－酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマレート、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサノ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２－ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３－フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸で形成されるものなど）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
フェノール又はカルボン酸などであるがこれらに限定されない酸性部分を含む本発明の化合物は、様々な有機塩基及び無機塩基と塩を形成することができる。例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ－ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グリカミド、ｔ－ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化、及び塩化メチル、エチル、プロピル、及びブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、及び塩化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）及び他のものなどの薬剤とともに四級化される。
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物も本明細書で企図される。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、対象への投与時に、代謝又は化学プロセスによる化学変換を受けて、本発明の化合物、又はその塩及び／又は溶媒和物を生成する化合物を意味する。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば水和物が含まれる。
本発明の化合物、及びその塩又は溶媒和物は、それらの互変異性形態で（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）存在し得る。そのような互変異性形態は全て、本発明の一部として本明細書で企図される。本明細書で使用される場合、化合物の任意の描写された構造は、その互変異性形態を含む。
エナンチオマー形態及びジアステレオマー形態を含む、本化合物の全ての立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの）は、本発明の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく（例えば、特定の活性を有する純粋な又は実質的に純粋な光学異性体として）、又は例えばラセミ体として、又は他の全ての若しくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、国際純粋応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）の１９７４年勧告によって定義されるように、Ｓ又はＲ立体配置を有し得る。ラセミ形態は、物理的方法、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離又は結晶化、又はキラルカラムクロマトグラフィーによる分離によって分割することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性な酸との塩形成とそれに続く結晶化などの従来の方法を非限定的に含む任意の適切な方法によって、ラセミ体から得ることができる。
本発明の化合物は、それらの調製に続いて、好ましくは単離及び精製されて、９０重量％以上、例えば９５重量％以上、９９重量％以上の化合物を含有する組成物を得る。（「実質的に純粋な」化合物）であり、その後、本明細書に記載のように使用又は配合される。本発明のそのような「実質的に純粋な」化合物もまた、本発明の一部として本明細書において企図される。
本発明の化合物の全ての立体配置異性体は、混合物又は純粋若しくは実質的に純粋な形態のいずれかであると考えられる。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）アルケン異性体、並びに環状炭化水素又は複素環のシス及びトランス異性体の両方を包含する。
本明細書を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために選択され得る。
特定の官能基及び化学用語の定義は、本明細書により詳細に記載されている。本発明の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の裏表紙に従って同定され、特定の官能基は、本明細書で以下に一般に定義される。更に、有機化学の一般原理、及び特定の官能基部分及び反応性については、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ（１９９９）に記載される。
本発明の特定の化合物は、特定の幾何又は立体異性形態で存在し得る。本発明は、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、それらのラセミ体混合物、並びにそれらの他の混合物を含む全てのかかる化合物を企図し、それらは本発明の範囲内にある。追加の不斉炭素原子が、置換基、例えばアルキル基中に存在してもよい。かかる全ての異性体並びにそれらの混合物は、本発明中に含まれるように意図されている。
様々な異性体比のいずれかを含む異性体混合物を、本発明に従って利用することができる。例えば、２つの異性体のみが組み合わされている場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、又は１００：０の異性体比を含む混合物は全て、本発明によって企図される。当業者は、類似の比率がより複雑な異性体混合物について企図されることを容易に理解するであろう。
本発明はまた、本明細書に開示される化合物と同一である同位体標識化合物も含むが、１つ以上の原子が、通常自然界で見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実についてである。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物、若しくはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、それらの調製の容易さ及び検出可能性ついて特に好ましい。更に、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投薬量の減少に起因するある特定の治療的利益がもたらされ得、それ故に、いくつかの状況では好ましい場合がある。同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を実行することによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、それは、不斉合成によって、又はキラル補助を用いた誘導体化によって調製することができ、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて純粋な目的の鏡像異性体をもたらす。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、又はカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性な酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、その後、分別結晶化、又は当技術分野で周知のクロマトグラフィー手段によって形成されたジアステレオマーを分割し、その後の純粋な鏡像異性体を回収する。
本明細書に記載の化合物は、任意の数の置換基又は官能部分で置換され得ることが理解されるであろう。一般に、「場合により」という用語が先行するかどうかにかかわらず、「置換された」という用語、及び本発明の式に含まれる置換基は、特定の置換基のラジカルによる所与の構造中の水素ラジカルの置換を指す。任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じか又は異なるかのいずれかであり得る。本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを企図している。広い観点では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、並びに芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、及び／又は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の任意の許容可能な有機化合物の置換基を有し得る。更に、本発明は、許容可能な有機化合物の置換基によっていかなる様式でも限定されることを意図していない。本発明によって想定される置換基及び変形物の組み合わせは、好ましくは、例えば増殖性障害の治療に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、好ましくは、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出されるのに十分な期間、好ましくは本明細書に詳述されている目的に対して有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「がん」及び同等に「腫瘍」という用語は、宿主起源の異常に複製する細胞が対象において検出可能な量で存在する状態を指す。がんは、悪性又は非悪性がんであり得る。がん又は腫瘍としては、胆道がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、絨毛がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））がん、上皮内腫瘍、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん（例、小細胞及び非小細胞）、黒色腫、神経芽腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓（ｒｅｎａｌ）（腎臓（ｋｉｄｎｅｙ））がん、肉腫、皮膚がん、精巣がん、甲状腺がん、並びに他のがん及び肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。がんは、原発性又は転移性である可能性がある。がん以外の疾患は、Ｒａｓシグナル伝達経路の構成要素の突然変異的交替に関連している可能性があり、本明細書に開示される化合物は、これらの非がん疾患を治療するために使用され得る。このような非がん疾患には以下を含み得る：神経線維腫症、レオパード症候群、ヌーナン症候群、レギウス症候群、コステロ症候群、心臓顔面皮膚症候群、遺伝性歯肉線維腫症１型、自己免疫リンパ増殖症候群、及び毛細血管奇形－動静脈奇形。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、所望の結果を達成又は促進するために必要又は十分な任意の量を指す。場合によっては、有効量は治療有効量である。治療有効量は、対象において所望の生物学的応答を促進又は達成するために必要又は十分な任意の量である。任意の特定の適用のための有効量は、治療される疾患又は状態、投与される特定の薬剤、対象の大きさ、又は疾患又は状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の薬剤の有効量を経験的に決定することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、脊椎動物を指す。一実施形態において、対象は哺乳動物又は哺乳動物種である。一実施形態において、対象はヒトである。他の実施形態において、対象は、非ヒト霊長類、実験動物、家畜、競走馬、飼育動物、及び非飼育動物、を含む非ヒト脊椎動物であるがこれらに限定されない。
化合物
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断剤としての新規化合物について説明する。出願人は驚くべきことに、本明細書に開示される化合物が、強力なＫｖ１．３カリウムチャネル阻害特性を示すことを発見した。更に、出願人は、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物が、Ｋｖ１．３カリウムチャネルを選択的に遮断し、ｈＥＲＧチャネルを遮断しないこと、したがって望ましい心血管安全性プロファイルを有することを発見した。
一態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が記載され、

式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはハロゲン化シクロアルキルであるか、
又は代替的に、Ｘ１及びＸ２並びにそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、置換されていてもよい５員若しくは６員のアリールを形成するか、
又は代替的に、Ｘ２及びＸ３並びにそれらが結合している炭素原子は、一緒になって、置換されていてもよい５員若しくは６員のアリールを形成し、
Ｚは、ＯＲａであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、又はＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｖは、ＣＲ１であり、
Ｗ１は、ＣＨＲ１、Ｏ、又はＮＲ４であり、
Ｗの各出現は、独立して、ＣＨＲ１、Ｏ、又はＮＲ５であり、
Ｙの各出現は、独立してＣＨＲ１、Ｏ、又はＮＲ６であり、
Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂであり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｐシクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｐヘテロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｐシクロヘテロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｐアリール、（ＣＲ７Ｒ８）ｐヘテロアリール、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＯＲａ、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂ、（ＣＲ７Ｒ８）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、
Ｒ７及びＲ８の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は代替的に、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３～７員の炭素環若しくは複素環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、及びＲｂの、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、及び複素環は、原子価が許す限り、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｒｃ、（ＣＲｃＲｄ）ｐＯＲｃ、（ＣＲｃＲｄ）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、（ＣＲｃＲｄ）ｐＮＲｃＲｄ、（ＣＲｃＲｄ）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（ＣＲｃＲｄ）ｐＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、及びオキソからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって各々独立してかつ任意に置換され、
Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、
各複素環は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
ｎ２は、０～２の整数であり、
ｎ３は、０～２の整数であり、
ｎ２とｎ３の合計は、１又は２であり、
ｐの各出現は、独立して０～４の整数である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態において、ｎ２は１であり、ｎ３は０である。いくつかの実施形態において、ｎ２は０であり、ｎ３は１である。いくつかの実施形態において、ｎ２は１であり、ｎ３は１である。いくつかの実施形態において、ｎ２は２であり、ｎ３は０である。いくつかの実施形態において、ｎ２は０であり、ｎ３は２である。
いくつかの実施形態において、ＶはＣＲ１であり、Ｒ１はＨ、ハロゲン、又はアルキルである。いくつかの実施形態において、ＶはＣＲ１であり、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態において、ＶはＣＲ１であり、Ｒ１は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、ＶはＣＲ１であり、Ｒ１はＨ又はアルキルである。特定の実施形態において、アルキルはＣ１～Ｃ４アルキル基である。Ｃ１～Ｃ４アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。いくつかの実施形態において、ＶはＣＨである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉａ：

の構造を有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｉｂ：

の構造を有し、
式中、ｎ２は、１～２であり、ｎ３は、０～１であり、ｎ２とｎ３の合計は、２である。
いくつかの実施形態において、Ｗ１は、ＣＨＲ１又はＮＲ４である。いくつかの実施形態において、Ｗ１は、ＣＨＲ１又はＯである。いくつかの実施形態において、Ｗ１は、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｗ１は、ＣＨＲ１である。いくつかの実施形態において、Ｗ１は、ＮＲ４である。
いくつかの実施形態において、Ｗの各出現は、独立して、ＣＨＲ１又はＮＲ５である。いくつかの実施形態において、Ｗの各出現は、独立して、ＣＨＲ１又はＯである。いくつかの実施形態において、Ｗの少なくとも１つの出現は、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＨＲ１である。いくつかの実施形態において、Ｗは、ＮＲ４である。
いくつかの実施形態において、Ｙの各出現は、独立して、ＣＨＲ１又はＯである。いくつかの実施形態において、Ｙの各出現は、独立して、ＣＨＲ１又はＮＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｙの少なくとも１つの存在は、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＨＲ１である。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮＲ４である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、ハロゲン、又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ１の各出現は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１の各出現は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｗ１は、ＣＨＲ１であり、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗ１は、ＣＨＲ１であり、Ｒ１は、Ｈ又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｗ１はＣＨＲ１であり、Ｒ１はＨ、アルキル、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｗ１はＣＨＲ１であり、Ｒ１はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、アリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｗ１は、ＮＲ４である。いくつかの実施形態において、Ｗ１は、ＮＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗ１は、ＮＲ４であり、Ｒ４は、アリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗ１は、ＮＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗ１は、ＮＲ４であり、Ｒ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｗの少なくとも１つの出現はＣＨＲ１であり、Ｒ１はＨ、ハロゲン、又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗの少なくとも１つの出現はＣＨＲ１であり、Ｒ１はＨ又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｗの少なくとも１つの出現はＣＨＲ１であり、Ｒ１はＨ、アルキル、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｗの少なくとも１つの出現はＣＨＲ１であり、Ｒ１はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５の各出現は、独立して、アリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ５の各出現は、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５の各出現は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｗの少なくとも１つの出現は、ＮＲ５である。いくつかの実施形態において、Ｗの少なくとも１つの出現は、ＮＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗの少なくとも１つの出現は、ＮＲ５であり、Ｒ５は、アリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗの少なくとも１つの出現は、ＮＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｗの少なくとも１つの出現は、ＮＲ５であり、Ｒ５は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｙの少なくとも１つの出現は、ＣＨＲ１であり、Ｒ１はＨ、ハロゲン、又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｙの少なくとも１つの出現は、ＣＨＲ１であり、Ｒ１はＨ又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｙの少なくとも１つの出現は、ＣＨＲ１であり、Ｒ１はＨ、アルキル、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｙの少なくとも１つの出現は、ＣＨＲ１であり、Ｒ１はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各出現は、独立して、アリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各出現は、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６の各出現は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｙの少なくとも１つの出現は、ＮＲ６である。いくつかの実施形態において、Ｙの少なくとも１つの出現は、ＮＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｙの少なくとも１つの出現は、ＮＲ６であり、Ｒ６はアリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｙの少なくとも１つの出現は、ＮＲ６であり、Ｒ６はＨ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｙの少なくとも１つの出現は、ＮＲ６であり、Ｒ６は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐシクロアルキルである。シクロアルキル基の非限定的な例には、置換されていてもよいシクロプロピル、置換されていてもよいシクロブチル、置換されていてもよいシクロペンチル、又は置換されていてもよいシクロヘキシルが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）ｐヘテロアルキル、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐシクロヘテロアルキルである。シクロヘテロアルキル基の非限定的な例には、置換されていてもよいアゼチジニル、置換されていてもよいオキセタニル、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいピペラジノニル、及び置換されていてもよいピリジノニルが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）ｐアリール、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐヘテロアリールである。ヘテロアリール基の非限定的な例には、置換されていてもよいイソオキサゾリル、置換されていてもよいイソチアゾリル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいピラゾリル、及び置換されていてもよいトリアゾリルが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＯＲａ、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７及びＲ８の各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７及びＲ８の各出現は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ７及びＲ８の各出現は、アルキルである。特定の実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルなどであるがこれらに限定されないＣ１～Ｃ４アルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ７及びＲ８の各出現は、独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ７及びＲ８の各出現は、独立して、Ｈ又はシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、アルキルである。特定の実施形態において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルなどであるがこれらに限定されないＣ１～Ｃ４アルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、ｐの少なくとも１回の出現は、０、１、又は２である。いくつかの実施形態において、ｐの少なくとも１回の出現は０である。いくつかの実施形態において、ｐの少なくとも１回の出現は１である。いくつかの実施形態において、ｐの少なくとも１回の出現は２である。いくつかの実施形態において、ｐの少なくとも１回の出現は、３又は４である。いくつかの実施形態において、ｐの少なくとも１回の出現は３である。いくつかの実施形態において、ｐの少なくとも１回の出現は４である。
いくつかの実施形態において、Ｖは、ＣＨであり、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、Ｖは、ＣＨであり、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、Ｖは、ＣＨであり、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、Ｖは、ＣＨであり、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、Ｖは、ＣＨであり、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、Ｖは、ＣＨであり、構造部分

は、

の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｖは、ＣＨであり、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、Ｖは、ＣＨであり、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、Ｖは、ＣＨであり、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、Ｖは、ＣＨであり、構造部分

は、

の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。
いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はＯ（Ｃ１～４アルキル）である。Ｃ１～４アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒａ及びＲｂの各出現は、独立して、Ｈ又はシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルである。Ｃ１～Ｃ４アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、Ｈ、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒｃ及びＲｄの各出現は、独立して、Ｈ又はシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、

である。
いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｈ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＮ、シクロアルキル、又はハロゲン化シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、シクロアルキル又はハロゲン化シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｈ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、ＣＮ、シクロアルキル、又はハロゲン化シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、シクロアルキル又はハロゲン化シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｈ又はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＣＮ、シクロアルキル、又はハロゲン化シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、シクロアルキル又はハロゲン化シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｚは、ＯＲａであり、Ｒａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＯＲａであり、Ｒａは、Ｈ又はＯ（Ｃ１～４アルキル）である。Ｃ１～４アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、飽和複素環、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ又はＳＲａであり、Ｒａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ又はＳＲａであり、Ｒａは、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＮＲａＲｂ又はＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂであり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＮＲａＲｂ又はＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂであり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～４アルキル、又はＣＦ３である。Ｃ１～４アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。いくつかの実施形態において、構造部分

は、

の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、及びＲｂのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、及び複素環は、該当する場合、原子価が許す場合、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、及びハロゲンからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、及びＲｂのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、及び複素環は、該当する場合、原子価が許す場合、各々独立して、ＣＮ、Ｒｃ、（ＣＲｃＲｄ）ｐＯＲｃ、及び（ＣＲｃＲｄ）ｐＮＲｃＲｄからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、及びＲｂのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、及び複素環は、該当する場合、原子価が許す場合、各々独立して、（ＣＲｃＲｄ）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、（ＣＲｃＲｄ）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（ＣＲｃＲｄ）ｐＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、及びオキソからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって任意に置換される。
特定の実施形態において、化合物は、表１に示される化合物１～１０５からなる群から選択される。
略称
調製方法
以下は、本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームである。これらのスキームは例示であり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために使用できる可能な技術を限定することを意味するものではない。当業者には、異なる方法が明らかであろう。更に、合成における様々なステップを交互の順序又は順序で実施して、所望の化合物を得ることができる。例えば、以下の反応は例示であり、本明細書に開示される出発物質及び化合物のいくつかの調製を限定するものではない。
以下のスキーム１～１１は、本発明の化合物、例えば、式Ｉの構造を有する化合物又はその前駆体の合成に使用できる合成経路を記載する。以下に示す本発明と同様の結果を達成するために、これらの方法に対する様々な修正が当業者によって想定され得る。以下の実施形態において、合成経路は、例として式Ｉの構造を有する化合物又はその前駆体を使用して記載される。スキーム１～１１に記載の一般的な合成経路及び以下の実施例セクションに記載の例は、本明細書に記載の化合物の調製に使用される方法を例示する。
以下のスキーム１に示すように、式Ｉの特定の化合物のコアは、適切な置換ブロモ又はヨードベンゼンＩ－１ａから合成でき、それは例えば、ｎ－ブチルリチウムとのメチル化及びホウ酸トリアルキル（例えば、ホウ酸トリメチル）との反応により、対応するボロン酸Ｉ－２に変換される。あるいは、特定の保護基（「ＰＧ」）（例えば、ＭＯＭ又はＳＥＭ）を用いて、例えばｎ－ブチルリチウムを用いたベンゼンＩ－１ｂの直接脱プロトン化及びホウ酸トリアルキル（例えば、ホウ酸トリメチル）との反応により、ボロン酸Ｉ－２が得られる。
また、以下のスキーム１に示すように、６員ラクタムの場合、ボロン酸Ｉ－２を、不活性溶媒（例えば、ジオキサン）中で、ロジウム触媒（例えば、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２）及び塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下で５，６－ジヒドロピラン－２－オン中と反応させることができ、ラクトンＩ－３を得る。ラクトンＩ－３とアミン（例えば、ＲＮＨ２）及びルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）との反応は、ラクトンのヒドロキシアミドＩ－４への開環をもたらす。使用するＰＧによっては、ＰＧの再保護又は変更が必要になる場合がある。次いでＩ－４のアルコールをメシレート又はトシレート（Ｉ－５）などの脱離基に変換し、極性溶媒（ＤＭＦなど）中で塩基（水素化ナトリウムなど）を用いて環化し、ラクタムＩ－６を得る。ＰＧを除去すると、６員のラクタムＩ－７が得られる。
以下のスキーム２に示すように、Ｙ＝ＣＲ１又はＮＲ６である６員ラクタムへの代替的なアプローチは、環にアミドを含むＩ－８などの芳香族複素環から開始する。Ｒ２ＸとのＮ－アルキル化によりＩ－９が得られ、それは溶媒（例えば、ジオキサン）中の触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）及び塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下でのボロン酸Ｉ－２との鈴木カップリングを受ける。得られたビアリールＩ－１０を、触媒（例えば、パラジウム又は白金）上での水素化により還元して、Ｉ－１１を得る。ＰＧの除去により、Ｉ－１２が得られる。
前の経路の変形例（以下のスキーム３）では、チオメチル置換複素環を使用し、それをパラジウム触媒（例えば、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ）及び塩基（例えば、リン酸カリウム）を使用してボロン酸Ｉ－２とカップリングさせ、ビアリールＩ－１３を形成する。Ｉ－１３中のチオメチルエーテルの加水分解はそれをＩ－１４に変換し、それは次いで適切なアルキル化剤Ｒ２Ｘ（Ｘはハロゲン又はスルホネート及び塩基（例えば、炭酸カリウム）である）を用いて窒素上でアルキル化し、Ｉ－１５を形成する。白金又はパラジウム触媒上でのＩ－１５の水素化により、飽和複素環Ｉ－１６が得られ、それはその後脱保護されてＩ－１７が得られる。
以下のスキーム４に示されるように、５員ラクタムは、不飽和エステルへのニトロアルカンのマイケル付加によって調製され得る。適切な置換フェノールを最初にＰＧで保護して、Ｉ－１ｂを形成する。好ましくは、ＰＧは、ベンゼン環のオルトリチウム化を導くことができるエーテル含有基（例えば、ＳＥＭ又はＭＯＭ）である。Ｉ－１ｂをエーテル溶媒（例えばＴＨＦ）中のアルキルリチウム（例えばｎ－ブチルリチウム）で低温で処理し、続いてホルムアミド（例えばＤＭＦ）を添加すると、アルデヒドＩ－１８が得られる。Ｉ－１８をエステル（例えばＥＡ）及び塩基（例えば水素化ナトリウム）と反応させると、不飽和エステルＩ－１９が得られる。Ｖｉｌｌｓｍｅｉｅｒホルミル化、及びＩ－１８をＩ－１９に変換する方法（例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応又はＨｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ Ｅｍｍｏｎｓ反応）を含むがこれらに限定されない、Ｉ－１８を調製するために使用され得る当技術分野で公知の他の方法がある。不飽和エステルＩ－１９は、塩基（例えば、ＤＢＵ）及び溶媒（例えば、ニトロアルカン）の存在下でニトロアルカンＲ１ＮＯ２のマイケル付加を受けて、Ｉ－２０を与える。酢酸中の亜鉛を使用してＩ－２０のニトロ基を還元すると、アミノエステルＩ－２１が得られ、これはアミン塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）として開鎖形態で保存できる。塩Ｉ－２１をメタノール中の弱塩基（例えば、炭酸カリウム）で処理すると、ラクタムＩ－２２への環化が起こる。Ｎ－置換ラクタムを得る１つの方法は、適切なアルデヒド又はケトンを用いたアミノエステルＩ－２１の還元的アミノ化によるＮ－置換アミンＩ－２３を与えることであり、それは塩基（例えば、水酸化リチウム）処理により環化してＩ－２４になる。あるいは、ラクタムＩ－２２は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、Ｒ２Ｘ及び塩基（例えば、水素化ナトリウム）でアルキル化することができる。ヒドロキシル基を含むＲ２基については、ラクタムＩ－２２をアルコール溶媒（例えばイソプロパノール）中でエポキシド及び塩基（例えば、炭酸セシウム）と反応させる。Ｉ－２４から全てのＰＧを除去すると、ラクタムＩ－２５が得られる。
ラクタムＩ－２２のエナンチオ選択的合成を提供し、Ｃ３において置換されたラクタムへのアクセスも提供する代替的なアプローチを以下のスキーム５に示す。アルデヒドＩ－１８とニトロメタン及び塩基（例えば、炭酸カリウム）との反応は、ニトロアルコールＩ－２６を形成する。ニトロスチレンＩ－２７を形成するための水の除去は、炭化水素溶媒（例えば、トルエン）中でＢｕｒｇｅｓｓ試薬を使用して行うことができる。ニトロスチレンは、Ｉ－２９のエナンチオ選択的合成を可能にする。Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７：１１５８３－１１５９２に記載の方法に従って、マロン酸ジエチル及びＮ－ベンジルクロロヘキサンジアミンニッケル触媒Ｉ－２８を使用すると、Ｓエナンチオマーが富化されたＩ－２９を提供する。Ｃ３に炭素置換基を有するラクタムは、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で置換マロネートＲ１ＣＨ（ＣＯ２Ｅｔ）２及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用してラセミ形態で得られ、Ｉ－２９（Ｒ１＝アルキル）を得る。酢酸中で亜鉛を用いてＩ－２９を還元すると、アミン塩Ｉ－３０が得られる。Ｉ－３０を溶媒（例えば、メタノール）中で塩基（例えば、水酸化リチウム）で処理すると、ラクタムへの環化及びエステルの加水分解が起こり、カルボン酸Ｉ－３１が得られる。Ｉ－３１を不活性溶媒（例：トルエン）中で加熱すると、脱炭酸が起こり、ラクタムＩ－３２が形成される。Ｎ－置換ラクタムＩ－３３は、ラクタムＩ－２２と同じ方法でＩ－３２をＮ－アルキル化することにより（スキーム４）、又はＩ－２１について説明したようにＩ－３０を還元的アミノ化することにより（スキーム４）形成され、続いて、Ｉ－３０に対するものと同じ環化、加水分解、及び脱炭酸シーケンスが続く。全てのＰＧを除去すると、Ｉ－３４が得られる。
以下のスキーム６に示すように、Ｒ２がアリールであるラクタムは、ラクタムＩ－２２又はＩ－３２とブロモアレーン、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム、及びＴＭＥＤＡとのＵｌｌｍａｎｎ反応と、溶媒（例えば、ジオキサン）中で加熱してＩ－２４ａを得、これを脱保護してＩ－２５ａを得る。
置換基Ｒ２がアミンとして導入されるラクタムＩ－２４の代替的な合成を、以下のスキーム７に示す。メトキシメチルＷｉｔｔｉｇ試薬を使用したアルデヒドＩ－１８のホモロゲーションにより、エノールエーテルＩ－３５が得られ、これは、酸水溶液でアルデヒドＩ－３６に加水分解される。アルデヒドＩ－３６は、溶媒（例えば、トルエン）中で二級アミン（例えば、ジイソブチルアミン）と還流することによってエナミンに変換される。次に、エナミンをブロモ酢酸エチルでアルキル化し、イミニウム塩を加水分解して、エステルアルデヒドＩ－３７を得る。アミンＲ２ＮＨ２及び還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）によるアルデヒドＩ－３７の還元的アミノ化により置換アミンが形成され、反応条件下で環化してラクタムＩ－２４が得られ、その後脱保護されてＩ－２５が得られる．
以下のスキーム８に示すように、Ｒ１がＣ３に結合したアミンであるラクタムは、アミノエステルＩ－３０から調製することができる。還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）を用いた適切なアルデヒド又はケトンによるＩ－３０の還元的アミノ化、それに続く環化及び塩基（例えば水酸化リチウム）によるエステル加水分解により、Ｎ－置換ラクタムカルボン酸Ｉ－３１ａが得られる。Ｉ－３１ａとジフェニルホスホリルアジドとのクルチウス反応及びアルコール（例えば、ベンジルアルコール）でのトラップにより、ＣＢｚ保護アミンが形成され、これは、例えば、酢酸中の臭化水素により脱保護され、遊離アミンを得る。
Ｗ＝Ｏである化合物は、以下のスキーム９に示すように、ニトロアルコールＩ－２６から得ることができる。亜鉛及び酢酸によるニトロ基の還元により、アミノアルコールＩ－３９が得られる。適切なアルデヒド又はケトン及び還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）によるＩ－３９の還元的アミノ化により、Ｎ－置換アミンＩ－４０が得られる。５員環を形成するために、Ｉ－４０をカルボニルジイミダゾールと反応させてＩ－４１を得る。６員環については、Ｉ－４０を塩化クロロアセチルで窒素上でアシル化し、アルコール溶媒（例えば、イソプロパノール）中、塩基（例えば、水酸化カリウム）で処理することにより、得られたクロロアミドを環化してＩ－４２を生成する。
Ｗ＝Ｎの場合、以下のスキーム１０に示すように、ニトロスチレンＩ－２７から６員環を調製できる。アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下でのグリシン酸エチルのマイケル付加により、Ｉ－４３が得られる。アミンを、例えば、Ｂｏｃ基で保護し、次いでニトロ基を亜鉛及び酢酸で還元してアミンＩ－４４を形成する。適切なアルデヒド又はケトン及び還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）によるＩ－４４の還元的アミノ化は、Ｎ－置換アミンを与え、それは反応条件下で環化してピペラジノンＩ－４５を与える。当技術分野で知られている方法による全てのＰＧの除去により、Ｉ－４６が得られる。
Ｗ＝Ｎの場合、５員環は、以下のスキーム１１に示す方法により調製することができる。アルデヒドＩ－１８を（Ｓ）－ｔ－ブチルスルフィンイミド及びルイス酸（例えばチタンテトラエトキシド）とエーテル溶媒（例えばＴＨＦ）中で反応させてスルフィニルイミンＩ－４７を形成する。塩基（例えば、炭酸カリウム）によって触媒されるニトロアルカンＲ１ＣＨ２ＮＯ２のＩ－４７への付加は、Ｉ－４８を与える。これは、Ｇａｒｃｉａ－Ｍｕｎｏｚ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．，２０１４，２５：３６２－３７２から知られ、ニトロアルカンを光学的に純粋な（Ｓ）－スルフィニルイミンに付加すると、新たに形成されたアミンでＳ立体化学が作成されるため、Ｉ－４８の配置は示されているようにＳ，Ｓである。亜鉛と酢酸でニトロ基を還元すると、アミンＩ－４９が得られる。適切なアルデヒド又はケトンによる還元的アミノ化により、Ｉ－５０にＲ２置換基が導入される。希酸（例えば、ＨＣｌ）及びアルコール共溶媒（例えば、メタノール）を用いた加水分解によるスルフィンイミドの除去は、ジアミンＩ－５１を提供する。Ｉ－５１をカルボニルジイミダゾールで処理すると、環状尿素Ｉ－５２が得られる。当技術分野で知られている方法によるＰＧの除去により、Ｉ－５３が得られる。
スキーム１～１１で上述した反応は、適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、又はトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。スキーム１～１１に記載の反応は、不活性雰囲気下、例えば窒素又はアルゴン下で行うことができ、又は反応は封管内で行うことができる。反応混合物をマイクロ波で加熱するか、又は高温に加熱することができる。適切な高温としては、４０、５０、６０、８０、９０、１００、１１０、１２０℃以上、又は使用する溶媒の還流／沸騰温度が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、反応混合物は、室温よりも低い温度、例えば、０、－１０、－２０、－３０、－４０、－５０、－７８、又は－９０℃の冷浴で冷却され得る。反応は、溶媒を除去するか、有機溶媒相を１つ以上の水相（各々任意にＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３、又はＮＨ４Ｃｌを含む）で分配することによって仕上げることができる。有機相中の溶媒は真空蒸発によって除去することができ、得られた残留物はシリカゲルカラム又はＨＰＬＣを使用して精製することができる。
薬学的組成物
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式Ｉの化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む薬学的組成物を提供する。
特定の実施形態において、組成物は、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩の形態である。組成物は、経口及び非経口を含むがこれらに限定されない任意の適切な投与経路によって対象に投与することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、対象の医薬品をある器官又は体の一部から別の器官又は体の一部へ運搬若しくは輸送することに関与する、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、あるいはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に害を及ぼさないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として供することができる材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、コーンスターチ及びポテトスターチなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油などの油、ブチレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝溶液、並びに薬学的製剤に使用される他の非毒性の適合性物質が含まれる。「担体」という用語は、適用を容易にするために活性成分が組み合わされる、天然又は合成の有機又は無機成分を意味する。薬学的組成物の成分はまた、所望の薬学的効率を実質的に損なう相互作用がないように、本発明の化合物と、及び互いに混合することができる。
上記のように、本医薬品の特定の実施形態は、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。この点において「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒な無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製中にその場で、又は遊離塩基形態の本発明の精製化合物を別々に好適な有機酸又は無機酸と反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，（１９７７）”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照されたい。）
対象化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の有機酸又は無機酸からの、化合物の従来の非毒性塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩、及び酢酸、ブチオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
別の場合では、本明細書に開示の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有してもよく、したがって、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することが可能である。これらの例では、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に開示の化合物の比較的無毒の無機及び有機塩基添加塩を指す。これらの塩は同様に、化合物の最終単離及び精製中にその場で、又は遊離酸形態の精製化合物を別々に、薬学的許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは重炭酸塩等の好適な塩基、アンモニア、又は薬学的に許容される有機一級、二級、若しくは三級アミンと反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（上記）を参照されたい。
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシド共重合体などの湿潤剤、乳化剤、潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料、芳香剤、防腐剤、酸化防止剤も組成物に存在することができる。
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、及び／又は非経口投与に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で提示され得、薬学技術分野において周知の任意の方法で調製され得る。担体材料と組み合わせて、単位剤形を生成することができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に依存するであろう。担体材料と組み合わせて単一剤形を産生することができる活性成分の量は概して、治療効果をもたらす組成物の量である。一般に、１００％のうち、この量は活性成分の約１％～約９９％、好ましくは約５％～約７０％、最も好ましくは約１０％～約３０％の範囲である。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体及び任意に１つ以上の副成分と会合させるステップを含む。概して、製剤は、本発明の化合物を液体担体若しくは微粉化固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントのフレーバーベースを使用）、粉末、顆粒、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは混濁液、又は水中油若しくは油中水型液体エマルジョンとして、又はエリキシル若しくはシロップとして、又はトローチ（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤を使用））、及び／又は洗口剤等として、各々本発明の化合物を有効成分として所定量含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与することもできる。
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤等）としては、有効成分が１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸ニカルシウム、及び／又は任意の以下の充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／若しくはケイ酸、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／若しくはアカシア、湿潤剤、例えば、グリセロール、崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ、若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウム、溶液遅延剤、例えば、パラフィン、吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物、湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及びポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシド共重合体、吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリン硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物、並びに着色剤、と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、薬学的組成物は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。
錠剤は、必要に応じて１つ以上の副成分を用いて、圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシブチルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。
本明細書に開示の薬学的組成物の錠剤、並びに糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤等の他の固体剤形は、任意に、製薬技術分野において周知の腸溶性コーティング及び他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて与えるか、又は調製することができる。これらはまた、その中の活性成分を徐放又は制御放出するように、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための異なる比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／又は微小球を使用して製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、又は使用直前に滅菌水若しくは何らかの他の無菌注射用媒体に溶解することができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって無菌化され得る。これらの組成物はまた、任意に不透明化剤を含有してもよく、活性成分のみ又はそれを優先的に、消化管のある特定の部分で、任意選択で、遅延様式で放出する組成物のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上を有する、マイクロカプセルの形態であってもよい。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有してもよい。更に、シクロデキストリン、例えばヒドロキシブチル－β－シクロデキストリンを使用して、化合物を可溶化することができる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、芳香剤、並びに保存剤などのアジュバントを含むことができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、並びにこれらの混合物を含有してもよい。
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と無菌条件下で混合してもよい。
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物を含有してもよい。
粉末及びスプレー剤は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有してもよい。加えて、スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタン及びプロパン等の揮発性非置換炭化水素等の特定の通例の推進剤を含有してもよい。
経皮パッチは、本明細書に開示の化合物の体への制御された送達を提供するという追加された利点を有する。かかる剤形は、適切な媒体中に医薬品を溶解又は分散させることによって作製することができる。吸収促進剤は、皮膚を横切る医薬品の流束を増加させるためにも使用することができる。かかる流束の割合は、流量制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることのいずれかによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏、点眼剤、粉末、溶液等はまた、本発明の範囲内にあるものとして企図されている。
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、本発明の１つ以上の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される無菌の等張水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液、又はエマルジョン又は使用直前に無菌の注射用溶液又は分散液に再構成できる無菌粉末と組み合わせて含み、これには、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、若しくは製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、又は懸濁化剤又は増粘剤が含まれる場合がある。
場合によっては、薬物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶質又は非結晶質材料の液状懸濁液を使用することによって達成し得る。次いで、薬物の吸収の速度は、その溶解速度に依存し、同様に結晶の大きさ及び結晶形に依存する。あるいは、非経口投与された剤型の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。デポー注射の戦略の１つは、ビヒクルが室温で液体であり、体温で固化するポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシド共重合体の使用を含む。
注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸－ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポー製剤はまた、体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによっても調製される。
本発明の化合物が、医薬としてヒト及び動物に投与されるとき、それらは、それ自体で提供することができるか、又は例えば、薬学的に許容される担体と組み合わせて０．１％～９９．５％（より好ましくは、０．５％～９０％）の活性成分を含有する薬学的組成物として与えてもよい。
本発明の化合物及び薬学的組成物は、併用療法で使用することができる。すなわち、化合物及び薬学的組成物は、１つ以上の他の所望の治療剤又は医療処置と同時に、その前に、又はその後に投与することができる。併用レジメンで使用する療法（治療剤又は処置）の特定の組み合わせは、所望の治療剤及び／又は処置の適合性、並びに達成されるであろう所望の治療効果を考慮に入れるであろう。使用される療法が同じ障害に対して所望の効果を達成し得ることも理解されるであろう（例えば、本発明の化合物は、別の抗がん剤と同時に投与され得る）。
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所、経口、又は他の許容される手段によって投与することができる。化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト、家畜、及び飼育動物）、競走馬、鳥、トカゲ、及び化合物に耐性のある他の生物の関節炎の状態を治療するために使用することができる。
本発明はまた、本発明の薬学的組成物の１つ以上の成分で満たされた１つ以上の容器を含む薬学的パック又はキットを提供する。必要に応じて、そのような容器に、医薬又は生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知を関連付けることができ、通知はヒト投与への製造、使用、又は販売に対する機関による承認を反映する。
被験者への投与
更に別の態様において、本発明は、状態の治療を必要とする哺乳動物種におけるそれを治療する方法であって、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を哺乳動物種に投与することを含み、状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系障害、炎症性障害、胃腸病学障害、代謝障害、心血管障害、及び腎臓病からなる群から選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、がんは、胆道がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、絨毛がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））がん、上皮内腫瘍、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、黒色腫、神経芽腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓（ｒｅｎａｌ）（腎臓（ｋｉｄｎｅｙ））がん、肉腫、皮膚がん、精巣がん、及び甲状腺がんからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、炎症性障害は、炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周病、又は炎症性神経障害である。いくつかの実施形態において、胃腸病学的障害は、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの、炎症性腸疾患である。
いくつかの実施形態において、免疫学的障害は、移植拒絶又は自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、又はＩ型糖尿病）である。いくつかの実施形態において、中枢神経系障害は、アルツハイマー病である。
いくつかの実施形態において、代謝障害は、肥満又はＩＩ型糖尿病である。いくつかの実施形態において、心臓血管障害は、虚血性脳卒中である。いくつかの実施形態において、腎疾患は、慢性腎疾患、腎炎、又は慢性腎不全である。
いくつかの実施形態において、哺乳動物種は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、状態は、がん、移植拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型真性糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性神経障害、乾癬、脊椎炎、歯周病、炎症性腸疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓病、腎炎、慢性腎不全、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
更に別の態様において、Ｋｖ１．３カリウムチャネルの遮断を必要とする哺乳動物種におけるそれを遮断するが記載され、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を哺乳動物種に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｋｖ１．３カリウムチャネルを遮断する際に選択的であり、他のカリウムチャネルに対して、又はカルシウムチャネル若しくはナトリウムチャネルに対して、オフターゲット阻害活性が最小限であるか、又は全くない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ｈＥＲＧチャネルを遮断せず、したがって望ましい心血管安全性プロファイルを有する。
本発明のいくつかの態様は、特定の結果を達成するために有効量の組成物を対象に投与することを含む。したがって、本発明の方法に従って有用な小分子組成物は、薬学的使用に適した任意の方法で製剤化することができる。
本発明の製剤は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、防腐剤、適合担体、アジュバント、及び任意に他の治療成分を日常的に含み得る、薬学的に許容される溶液で投与される。
治療に使用するために、有効量の化合物を、化合物が適切な標的細胞によって取り込まれることを可能にする任意の様式によって対象に投与することができる。本発明の薬学的組成物の「投与」は、当業者に知られている任意の手段によって達成することができる。特定の投与経路としては、経口、経皮（例えば、パッチによる）、非経口注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内など）、又は粘膜（鼻腔内、気管内、吸入、直腸内、膣内など））が挙げられるが、これらに限定されない。注射は、ボーラス又は持続注入とすることができる。
例えば、本発明による薬学的組成物は、静脈内、筋肉内、又は他の非経口手段によって投与されることが多い。それらは、鼻腔内適用、吸入、局所、経口、又はインプラントによって投与することもでき、直腸又は膣への使用も可能である。適切な液体又は固体の薬学的調製物形態は、例えば、注射又は吸入用の水溶液又は生理食塩水、マイクロカプセル化、渦巻化（ｅｎｃｏｃｈｌｅａｔｅｄ）、微細な金粒子へのコーティング、リポソームに含有、噴霧化、エアロゾル、皮膚への移植用ペレット、又は鋭利な物体上に乾燥させて皮膚を傷つける、などである。薬学的組成物はまた、顆粒、散剤、錠剤、コーティング錠、（マイクロ）カプセル、座薬、シロップ、エマルジョン、懸濁液、クリーム、ドロップ、又は活性化合物を遅延的に放出する調剤物を含み、その調剤物には、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、潤滑剤、香味料、甘味料又は可溶化剤などの賦形剤及び添加剤及び／又は助剤が含まれ、上記のように慣習的に使用される。薬学的組成物は、様々な薬物送達システムでの使用に適している。現在の薬物送達方法の簡単な概説については、Ｌａｎｇｅｒ Ｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－３３を参照されたい。
本発明の方法で使用される組成物に含まれる化合物の濃度は、約１ｎＭ～約１００μＭの範囲であり得る。有効用量は、約１０ピコモル／ｋｇ～約１００マイクロモル／ｋｇの範囲であると考えられている。
薬学的組成物は、好ましくは用量単位で調製及び投与される。液体投与単位は、注射又は他の非経口投与用のバイアル又はアンプルである。固体投与単位は、錠剤、カプセル、粉末、及び坐剤である。患者の治療には、化合物の活性、投与方法、投与の目的（すなわち、予防又は治療）、障害の性質及び重症度、年齢、及び患者の体重に応じて、異なる用量が必要であり得る。所与の用量の投与は、個々の用量単位の形での単回投与、又はいくつかのより小さな用量単位の形態の両方によって行うことができる。数日、数週間、又は数ヶ月離れた特定の間隔で用量を反復及び複数回投与することも、本発明によって企図される。
組成物は、それ自体（ニート）又は薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。医薬に使用する場合、塩は薬学的に許容できるものでなければならないが、薬学的に許容できない塩を都合よく使用して、その薬学的に許容できる塩を調製することができる。このような塩としては、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン－２－スルホン酸、及びベンゼンスルホン酸から調製されるものが挙げられるが、これらに限定されない。また、そのような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウム、又はカルシウム塩などのアルカリ金属塩又はアルカリ土類塩として調製することができる。
適切な緩衝剤には、酢酸及び塩（１～２％ｗ／ｖ）、クエン酸と塩（１～３％ｗ／ｖ）、ホウ酸及び塩（０．５～２．５％ｗ／ｖ）、及びリン酸及び塩（０．８～２％ｗ／ｖ）、が含まれる。適切な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム（０．００３～０．０３％ｗ／ｖ）、クロロブタノール（０．３～０．９％ｗ／ｖ）、パラベン（０．０１～０．２５％ｗ／ｖ）、及びチメロサール（０．００４～０．０２％ｗ／ｖ）、が含まれる。
非経口投与に適した組成物は、レシピエントの血液と等張であり得る無菌の水性製剤を好都合に含む。許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、リン酸緩衝生理食塩水、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激の固定鉱物又は非鉱物油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において用途を見出している。皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内などの投与に適した担体製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができる。
本発明において有用な化合物は、３つ以上のそのような化合物の混合物で送達することができる。混合物は、化合物の組み合わせに加えて、１つ以上のアジュバントを更に含むことができる。
様々な投与経路が利用可能である。選択される特定の様式は、もちろん、選択される特定の化合物、対象の年齢及び一般的な健康状態、治療される特定の状態、及び治療効果に必要な投与量に依存する。一般的に言えば、本発明の方法は、医学的に許容される任意の投与様式、すなわち臨床的に許容できない副作用を引き起こすことなく有効レベルの応答をもたらす任意の様式を使用して実施することができる。好ましい投与様式は上記で議論されている。
組成物は、好都合には、単位剤形で提示され得、薬学技術において周知の任意の方法で調製され得る。全ての方法は、化合物を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、化合物を、液体担体、微粉固体担体、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
他の送達システムには、持続放出（ｔｉｍｅ－ｒｅｌｅａｓｅ）、遅延放出、又は持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ）送達システムを含む場合がある。そのような系は、組成物の反復投与を回避することができ、それにより、対象及び医師の利便性を向上させる。多くの種類の放出送達システムが利用可能であり、当業者に知られている。それらには、ポリ（ラクチド－グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルソエステル、ポリヒドロキシ酪酸、及びポリ酸無水物などのポリマーベースの系が含まれる。薬物を含む前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載されている。送達システムには、コレステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸などのステロールを含む脂質、又はモノジ及びトリグリセリドなどの中性脂肪である非ポリマー系、ハイドロゲル放出システム、シラスティック系、ペプチドベースの系、ワックスコーティング、従来の結合剤と賦形剤を使用した圧縮錠剤、部分的に融合したインプラントなど、も含まれる。特定の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（ａ）米国特許第４，４５２，７７５号、同第４，６７５，１８９号、及び同第５，７３６，１５２号に記載されているもののような、本発明の薬剤がマトリックス内の形態で含まれる浸食系、及び（ｂ）米国特許第３，８５４，４８０号、同第５，１３３，９７４号及び同第５，４０７，６８６号に記載されているような、制御された速度で活性成分がポリマーから透過する拡散系。更に、ポンプベースのハードウェア送達システムを使用することができ、その一部は移植に適合する。
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断剤の有効性を決定するためのアッセイ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｋｖ１．３カリウムチャネルに対するそれらの活性について試験される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、それらのＫｖ１．３カリウムチャネル電気生理学について試験される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、それらのｈＥＲＧ電気生理学について試験される。
均等物
以下の代表的な実施例は、本発明を説明するのに役立つことを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、また限定するように解釈されるべきでもない。実際、本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の様々な変更及びその多くの更なる実施形態は、以下の本明細書で引用された実施例及び科学及び特許文献への参照を含む本文書の完全な内容から当業者に明らかになるであろう。これらの引用文献の内容は、最新技術の説明を助けるために参照により本明細書に組み込まれていることを更に理解されたい。以下の実施例は、本発明の様々な実施形態及びその均等物において本発明の実施に適合させることができる重要な追加情報、例示、及び手引きを含む。
実施例１～９は、本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成に使用される様々な中間体を記載する。
実施例１．中間体１（エチル（２Ｅ）－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）プロパ－２－エノエート）
ステップａ：
ＤＭＦ（１Ｌ）中の３，４－ジクロロフェノール（２００ｇ、１．２３ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３３９ｇ、２．４５ｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＳＥＭＣｌ（２４５ｇ、１．４７ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた．得られた混合物を１６時間撹拌し、水（３Ｌ）で希釈し、ＥＡ（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１００／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、［２－（３，４－ジクロロフェノキシメトキシ）エチル］トリメチルシランを無色の油状物（２５０ｇ，６９％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．７９－３．７３（ｍ，２Ｈ）、１．００－０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
ＴＨＦ（１．５０Ｌ）中の［２－（３，４－ジクロロフェノキシメトキシ）エチル］トリメチルシラン（１２０ｇ、４０９ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１６４ｍＬ、４０９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を－７８℃で３０分間かけて滴下した。得られた溶液を１時間撹拌し、ＤＭＦ（５９．８ｇ、８１８ｍｍｏｌ）を－７８℃で２０分間かけて滴下し、更に１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）でクエンチし、ＥＡ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］ベンズアルデヒドを淡黄色固体（１０７ｇ、８１％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．８３－３．６８（ｍ，２Ｈ）、１．０１－０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．０１（ｓ，９Ｈ）。
ステップｃ：
ＥＡ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．５０ｇ、６２．６ｍｍｏｌ、油中６０％）の撹拌混合物に、２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた反応混合物を１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体１（エチル（２Ｅ）－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）プロパ－２－エノエート）を淡黄色油状物（８．８０ｇ，５７．８％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１－３．６７（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２－０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．０１（ｓ，９Ｈ）。
実施例２．中間体２（４－アミノ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ブタノエート）
ステップａ：
ＣＨ３ＮＯ２（１４０ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）プロパ－２－エノエート（中間体１、実施例１）（１４．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下室温でＤＢＵ（６．５４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－４－ニトロブタノエート（１０．０ｇ、５６％）を淡黄色の油状物として得た：Ｃ１８Ｈ２７Ｃｌ２ＮＯ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４７４，４７６（３：２）実測値４７４，４７６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．９４－４．８２（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４－２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１－０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
ＡｃＯＨ（３６ｍＬ）中のエチル３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－４－ニトロブタノエート（１０．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（１９．５ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合物を４時間撹拌し濾過した。フィルターケーキをＥＡ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の５５％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、中間体２（エチル４－アミノ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ブタノエート）をオフホワイトの固体（６．００ｇ、５１％）として得た：Ｃ１８Ｈ２９Ｃｌ２ＮＯ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４２２，４２４（３：２）実測値４２２，４２４（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｂｒｓ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４－５．１７（ｍ，２Ｈ）、４．３２－４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．１３－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝５８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４－２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．００－０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
実施例３．中間体３（４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ピロリジン－２－オン）
ステップａ：
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル４－アミノ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ブタノエート（中間体２、実施例２）（４．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．１９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中８５％ＡＣＮ（プラス１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体３（４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ピロリジン－２－オン）を淡黄色の油状物（２．４０ｇ、７５％）として得た：Ｃ１６Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３９８，４００（３：２）実測値３９８，４００（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．６４－４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｄｔ，Ｊ＝２９．９，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９８－０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
実施例４．中間体４（（２－［３，４－ジクロロ－２－［（Ｅ）－２－ニトロエテニル］フェノキシメトキシ］エチル）トリメチルシラン）
ステップａ：
ＣＨ３ＮＯ２（２００ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］ベンズアルデヒド（実施例１、ステップｂ）（１５．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を３０分間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ニトロエタノールを淡いオレンジ色の油状物（１６．０ｇ、９０％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６－４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８４－３．７６（ｍ，２Ｈ）、１．０３－０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
トルエン（１５０ｍＬ）中の１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ニトロエタノール（１５．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、バージェス試薬（２８．１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１２／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体４（（２－［３，４－ジクロロ－２－［（Ｅ）－２－ニトロエテニル］フェノキシメトキシ］エチル）トリメチルシラン）を淡黄色の固体（１２．０ｇ、８４％）としを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．８３－３．７５（ｍ，２Ｈ）、１．０１－０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）。
実施例５．中間体５（１，３－ジエチル２－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エチル］プロパンジオエートトリフルオロ酢酸塩）
ステップａ：
トルエン（１３０ｍＬ）中の（２－［３，４－ジクロロ－２－［（Ｅ）－２－ニトロエテニル］フェノキシメトキシ］エチル）トリメチルシラン（中間体４、実施例４）（１３．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（６．８６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス［（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ビス（フェニルメチル）－１，２－シクロヘキサンジアミン－κＮ１，κＮ２］ジブロモニッケル（５．７３ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた反応混合物を１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（３／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１，３－ジエチル２－［（１Ｓ）－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ニトロエチル］プロパンジオエート（１６．０ｇ、８５％）を淡黄色油状物として得た：Ｃ２１Ｈ３１Ｃｌ２ＮＯ８Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＋計算値：５４６，５４８（３：２）実測値５４６，５４８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．１０－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８－４．１５（ｍ，４Ｈ）、４．０３－３．７３（ｍ，４Ｈ）、１．４０－１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．０５（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
ＡｃＯＨ（１６０ｍＬ）中の１，３－ジエチル２－［（１Ｓ）－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ニトロエチル］プロパンジオエート（１６．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＺｎ（２９．９ｇ、４５８ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＥＡ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の４０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、中間体５（１，３－ジエチル２－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エチル］プロパンジオエートトリフルオロ酢酸塩）を淡黄色油状物（１３．０ｇ、８６％）として得た：Ｃ２１Ｈ３３Ｃｌ２ＮＯ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４９４，４９６（３：２）実測値４９４，４９６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．０６－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３２－４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０－３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．６０－３．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３５－１．２３（ｍ，６Ｈ）、１．０３－０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）。
実施例６．中間体６（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ピロリジン－２－オン）
ステップａ：
ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１，３－ジエチル２－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エチル］プロパンジオエ－トトリフルオロ酢酸塩（中間体５、実施例５）（１３．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１．８９ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を飽和クエン酸水溶液でｐＨ３に酸性化し、続いてＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸を淡黄色の油状物（１０．０ｇ、粗製）として得、精製せずに次のステップで直接使用した：Ｃ１７Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ５Ｓｉ［Ｍ－Ｈ］－のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４１８，４２０（３：２）実測値４１８、４２０（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、２Ｈ）、４．１７－４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．７１－３．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９９－０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１０．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）を１２０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中５５％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。生成物を次の条件で分取ＳＦＣにより精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、３×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（プラス０．１％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流量：７０ｍＬ／分、勾配：３５％ Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：８．６３分、目的の生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮して、中間体６（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ピロリジン－２－を淡黄色の油状物（１．００ｇ、１１％）として得た：Ｃ１６Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３７６，３７８（３：２）実測値３７６，３７８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．６３－４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｄｔ，Ｊ＝２９．０，８．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３－２．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
実施例７．中間体７（エチル３－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－４－オキソブタノエート）
ステップａ：
２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップｂ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１２．９ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（５．６５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンズアルデヒドを淡黄色固体（５．４０ｇ、６８％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４－５．９１（ｍ，１Ｈ）、５．５５－５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．４２－５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．７１－４．６２（ｍ，２Ｈ）。
ステップｂ：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスファニウムクロリド（２２．３ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６４．９ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を窒素雰囲気下で－１０℃で滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌し、２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を－１０℃で２分間かけて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，２－ジクロロ－３－［（Ｅ）－２－メトキシエテニル］－４－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼンを淡黄色の油状物（４．８０ｇ、８６％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４－５．９５（ｍ，２Ｈ）、５．４８－５．２８（ｍ，２Ｈ）、４．６０－４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
ステップｃ：
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１，２－ジクロロ－３－［（Ｅ）－２－メトキシエテニル］－４－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（４．８０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＨＣｌ（２５ｍＬ、４Ｍ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］アセトアルデヒドを淡黄色の油状物（４．１０ｇ、８１％）として得た：Ｃ１１Ｈ１０Ｃｌ２Ｏ２［Ｍ－Ｈ］－のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２４３，２４５（３：２）実測値２４３，２４５（３：２））、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７０（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８－５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．４３－５．２５（ｍ，２Ｈ）、４．６２－４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップｄ：
トルエン（４０ｍＬ）中の２－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］アセトアルデヒド（４．１０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（２－メチルプロピル）アミン（３．２４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＡＣＮ（２０ｍＬ）と混合し、２－ブロモ酢酸エチル（４．１９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＨ（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体７（エチル３－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－４－オキソブタノエート）を淡黄色油状物（４．００ｇ、７２％）として得た：Ｃ１５Ｈ１６Ｃｌ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３３１，３３３（３：２）実測値３３１，３３３（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２－５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．３９－５．２７（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６－４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．１９－４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８．中間体８（エチル－（３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－４－アミノ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ペンタノエート）及び中間体９（エチル－（３Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－４－アミノ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ペンタノエート）
ステップａ：
Ｃ２Ｈ５ＮＯ２（１８ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）プロパ－２－エノエート（中間体４、実施例４）（１．８０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＤＢＵ（１．０５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で５撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル－（３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）］エトキシ］メトキシ］フェニル）－４－ニトロペンタノエートを淡黄色油状物（０．９５ｇ、４４％）として、及びエチル－（３Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル））エトキシ］メトキシ］フェニル）－４－ニトロペンタノエートを淡黄色油状物（０．５７ｇ、２７％）として得た：Ｃ１９Ｈ２９Ｃｌ２ＮＯ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４８８，４９０（３：２）実測値４８８，４９０（３：２）。エチル－（３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル））エトキシ］メトキシ］フェニル）－４－ニトロペンタノエート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．２６－５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８４－３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４－０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．０４（ｓ，９Ｈ）。エチル－（３Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル））エトキシ］メトキシ］フェニル）－４－ニトロペンタノエート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４－５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．６２－４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１０－４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８７－３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．９８－２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４－０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．０５（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル－（３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－４－ニトロペンタノエート（１．２０ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）とＺｎ（３．３７ｇ、５１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水中の４０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、中間体８（エチル－（３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－４－アミノ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ペンタノエート）をオフホワイトの固体（１．１０ｇ、７８％）として得た：Ｃ１９Ｈ３１Ｃｌ２ＮＯ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４３６，４３８（３：２）実測値４３６，４３８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｂｒｓ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９－５．２６（ｍ，２Ｈ）、４．２４－４．００（ｍ，４Ｈ）、３．８２－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１－０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
ステップｃ：
ＡｃＯＨ（７ｍＬ）中のエチル－（３Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－４－ニトロペンタノエート（０．７７０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とＺｎ（２．１６ｇ、３２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水中の４０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、中間体９（エチル－（３Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－４－アミノ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ペンタノエート）をオフホワイトの固体（０．４３０ｇ、４７％）として得た：Ｃ１９Ｈ３１Ｃｌ２ＮＯ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４３６，４３８（３：２）実測値４３６，４３８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄｄ，Ｊ＝５２．２，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３－４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１５－４．００（ｍ，３Ｈ）、３．８２－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．０７－２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３－０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
実施例９．中間体１０（２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］アミノ）－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エタノール）
ステップａ：
ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中の１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ニトロエタノール（６．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）（実施例４、上記）の撹拌溶液に、Ｚｎ（１０．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を１６時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の５０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、２－アミノ－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エタノールを黄色の油状物（４．５０ｇ、８１％）として得た：Ｃ１４Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３５２，３５４（３：２）実測値３５２，３５４（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５－５．２８（ｍ，２Ｈ）、５．２５－５．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８３－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．０２－０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ））。
ステップｂ：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－アミノ－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エタノール（１．２０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）と２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アセトアルデヒド（０．５９０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（０．４３０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の５５％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、中間体１０（２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］アミノ）－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エタノール）を黄色の油状物（０．６００ｇ、３５％）として得た：Ｃ２２Ｈ４１Ｃｌ２ＮＯ４Ｓｉ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１０，５１２（３：２）実測値５１０，５１２（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１５－７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．３８－５．２６（ｍ，４Ｈ）、３．９５－３．７１（ｍ，５Ｈ）、３．４４－３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１０－２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．０４－０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、０．１１（ｓ，６Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）。
実施例１０～２７は、本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成及び／又は特徴付けデータを記載する。
実施例１０．化合物１（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２－オン異性体１）、化合物２（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル））－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２－オン異性体２）、化合物３（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２－オン異性体３）、及び化合物４（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２－オン異性体４）
ステップａ：
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の５，６－ジヒドロピラン－２－オン（１．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニルボロン酸（３．３７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＫ３ＰＯ４（４．３３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及び［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（０．５００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し濾過した。フィルターケーキをＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の５０％ＡＣＮ（及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピラン－２－オンを黄色の油状物（１．５０ｇ、５３％）として得た：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＋計算値：２７５，２７７（３：２）測定値２７５，２７７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３－４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．４１－４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１９－４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．９４－２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．２３－２．０２（ｍ，２Ｈ）。
ステップｂ：
トルエン（１５ｍＬ）中の３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＡｌＭｅ３（４．９１ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピラン－２－オン（１．５０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ８に塩基性化し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の５０％ＡＣＮ（及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－ヒドロキシペンタンアミド］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物（２．００ｇ、７２％）として得た：Ｃ２１Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４６１，４６３（３：２）実測値４６１，４６３（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７－４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．７０－３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１－２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．２９－２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９Ｈ）。
ステップｃ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－５－ヒドロキシペンタンアミド］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＢＢｒ３（１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を水中の５０％ＡＣＮ（及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、３－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ペンタンアミドを無色の油状物（０．３００ｇ、３４％）として得た：Ｃ１５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＋計算値：３４７，３４９（３：２）実測値３４７，３４９（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３－４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．５８－３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１０２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９２２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７５２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５２２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１２１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．４２（ｍ，１Ｈ）。
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ペンタンアミド（０．２８０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（８２．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温でＢｏｃ２Ｏ（０．５３０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシペンタンアミド］ピロリジン－１－カルボキシレートを無色の油状物（０．２７０ｇ、粗製）として得、これを精製せずに次のステップで直接使用した：Ｃ２０Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４７，４４９（３：２）実測値４４７，４４９（３：２）。
ステップｅ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシペンタンアミド］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２７０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．２５０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温でＳＥＭＣｌ（０．３００ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた反応混合物を１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の７０％ＡＣＮ（及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル））エトキシ］メトキシ］フェニル）－５－ヒドロキシペンタンアミド］ピロリジン－１－カルボキシレートを無色油状物（０．１９０ｇ、２ステップ全体で４０％）として得た：Ｃ２６Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５７７，５７９（３：２）実測値５７７，５７９（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１７－７．０３（ｍ，１Ｈ）、５．４０－５．２６（ｍ，２Ｈ）、４．２７－４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６－３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．２２－３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．０５－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７９－２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．２６－２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１３－１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８７－１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，９Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）。
ステップｆ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－［３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－５－ヒドロキシペンタンアミド］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６７．０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｓＣｌ（７５．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を３時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－３－［３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－５－（メタンスルホニルオキシ）ペンタンアミド］ピロリジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物（０．２１０ｇ、粗製）として得た、これを精製せずに次のステップで直接使用した：Ｃ２７Ｈ４４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ８ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６５５，６５７（３：２）実測値６５５，６５７（３：２）。
ステップｇ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－［３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－５－（メタンスルホニルオキシ）ペンタンアミド］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１２．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、油中６０％）を室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（２／３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－３－［４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－オキソピペリジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートを無色の油状物（０．１１０ｇ、２ステップ全体で６９％）として得た：Ｃ２６Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５５９，５６１（３：２）実測値５５９，５６１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０－５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８５－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５０－３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２７－３．２３（ｍ，１Ｈ））、３．０１－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２３－２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０７－１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，９Ｈ）、１．００－０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
ステップｈ：
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－［４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－オキソピペリジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣカラムで精製した：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（プラス０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分；勾配：６．５分で２０％Ｂ～４０％Ｂ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：６．４５分、所望の生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮して、４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピロリジン－３－イル）－ピペリジン－２－オンを白色固体（２７．０ｍｇ、２９％）として得た：Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９，３３１（３：２）実測値３２９，３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９－４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６４－３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．２７－３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７２－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．５３－２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４０－２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．８６（ｍ，１Ｈ）。
ステップｉ：
４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピロリジン－３－イル）－ピペリジン－２－オン（２７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３・ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：４０ｍＬ／分、勾配：２８分で１５％Ｂ～１５％Ｂ、検出器ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：１３．３３分、保持時間２：１５．８４分、保持時間３：２２．１１分、１３．３３分でより早く溶出する異性体を水中の３５％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで更に精製し、化合物１（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２－オン異性体１）白色固体として（２．９０ｍｇ、８％）得た：Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９，３３１（３：２）実測値３２９，３３１（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９－４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６２－３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５４－２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３７－２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ）。１５．８４分で中央に溶出するピークを、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより分離した：カラム：Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＭＴＢＥ（プラス０．３％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分、勾配：１１分で２０％Ｂ～２０％Ｂ、検出器ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：７．３２分。保持時間２：９．９０分、７．３２分でより速く溶出する異性体は、オフホワイトの化合物２（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２－オン異性体２）は固体（１．７０ｍｇ、６．３０％）として得られた：Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９，３３１（３：２）実測値３２９，３３１（３：２））；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３－４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１－３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７１－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５１－２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ）。９．９０分でより遅く溶出する異性体を化合物３（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２－オン異性体３）としてオフホワイト固体（１．８０ｍｇ、６．６７％）として得た：Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９，３３１（３：２）実測値３２９，３３１（３：２））；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４－４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２７－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．１１－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．８８（ｍ，１Ｈ）。２２．１１分で最後に溶出した異性体を水中の３５％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで更に精製し，化合物４（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２－オン異性体４）を白色固体（３．６０ｍｇ、１０％）として得た：Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９，３３１（３：２）実測値３２９，３３１（３：２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９－４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６２－３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５４－２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３７－２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１．化合物５（５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２－オン異性体１）、化合物６（５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル））－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２－オン異性体２）、及び化合物７（５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２）－オン異性体３）
ステップａ：
ＤＭＦ（１３．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．５８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル－３－ブロモピロリジン－１－カルボキシレート（２．５８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の５０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－ブロモ－２－オキソピリジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２８０ｇ、１２％）を得た：Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４３，３４５（１：１）実測値３４３，３４５（１：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７－５．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９２－３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５５－３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５０－２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニルボロン酸（０．３５０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－ブロモ－２－オキソピリジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（０．２００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（２６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の７５％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－３－［５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－オキソピリジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物（０．２５０ｇ、８０％）として得た：Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４３９，４４１（３：２）実測値４３９，４４１（３：２）。
ステップｃ：
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）及びＥＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－［５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－オキソピリジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＰｔＯ２（１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を減圧下で脱気し、水素で３回パージした後、水素雰囲気（１．５気圧）下、３０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の７８％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－３－［５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－オキソピペリジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートを無色の油状物（７０．０ｍｇ、８４％）として得た：Ｃ２１Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４３，４４５（３：２）実測値４４３，４４５（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２－４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０－３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１９－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９３－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，９Ｈ）。
ステップｄ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－［５－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－オキソピリジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．０３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件の分取ＨＰＬＣで精製した：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６．５分で４０％～６０％、検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、保持時間：６．４５分、所望の生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮して、５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピロリジン－３－イル）ピペリジン－２－オンをオフホワイトの固体（２０．１ｍｇ、８８％）として得た：Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＋計算値：３２９，３３１（３：２）実測値３２９，３３１（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０８－３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．２９－３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１５－２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９５－２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７４－２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５４－２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２２－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．７６（ｍ，２Ｈ）。
ステップｅ：
生成物５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピロリジン－３－イル）ピペリジン－２－オン（１７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより精製した：カラム：キラルＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：３５分で８％～８％、検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：１９．９０分、保持時間２：２６．６５分、保持時間３：３０．２８分、１９．９０分でより早く溶出する異性体は、化合物５（５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２－オン異性体１）としてオフホワイトの固体（１．００ｍｇ、５．８８％）として得た：Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９，３３１（３：２）実測値３２９，３３１（３：２））、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６－４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．０９－３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．２４－３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．０５－２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７６－２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５５－２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３１－２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０９－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９４－１．７６（ｍ，１Ｈ）。２６．６５分の２番目のピークは、化合物６（５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２－オン異性体２）として淡黄色の油状物（１．００ｍｇ、５．８８％）として得た：Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９，３３１（３：２）実測値３２９，３３１（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７３－３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６－３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２７－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．７７－２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．３０－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ）。３０．２８分で最後に溶出した異性体を化合物７（５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］ピペリジン－２－オン異性体３）としてオフホワイトの固体（１ｍｇ、５．８８％）として得た：Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３２９，３３１（３：２）実測値３２９，３３１（３：２））、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７－４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．１０－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５３－２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２．化合物８（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］－テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン異性体１）、化合物９（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］－テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン異性体２）、化合物１０（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］－テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン異性体３）、及び化合物１１（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］－テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン異性体４）
ステップａ：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン（０．５００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニルボロン酸（０．８３０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．３２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．２６０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（０．１５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で加えた。反応物を９０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（メチルスルファニル）ピリミジンを黄色固体（０．８００ｇ，８５％）として得た：Ｃ１２Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３０１，３０３（３：２）実測値３０１，３０３（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。
ステップｂ：
４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－（メチルスルファニル）ピリミジン（０．７００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（７ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中の４０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピリミジン－２－オンを黄色固体（０．５００ｇ、８０％）として得た：Ｃ１１Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２７１，２７３（３：２）実測値２７１，２７３（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４５－１０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
ステップｃ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピリミジン－２－オン（０．５００ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル－３－ブロモピロリジン－１－カルボキシレート（０．９８０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８２０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－３－［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－オキソピリミジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色固体（０．２００ｇ、２５％）として得た：Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４０，４４２（３：２）実測値４４０，４４２（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９－５．３２（ｍ，１Ｈ）、３．９５－３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６８－３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．５５－２．４１（ｍ，１Ｈ））、２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
ステップｄ：
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）及びＥＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－オキソピリミジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＰｔＯ２（０．１５０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（１．５ａｔｍ）で１６時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（５×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の４５％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－３－［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートを黄色固体（７０．０ｍｇ、４６％）として得た：Ｃ２０Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４４，４４６（３：２）実測値４４４，４４６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３－５．２８（ｍ，１Ｈ）、５．２４－５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８８－３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．６６－３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．４２－２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．３５－２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１５－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ステップｅ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－［４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下室温でＢＢｒ３（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（プラス０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６．５分で２４％Ｂ～２７％Ｂ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：６．４５分、所望の生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮して、４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピロリジン－３－イル）－テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを赤色固体（２０．２ｍｇ、３４％）として得た：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３３０，３３２（３：２）実測値３３０，３３２（３：２））、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２－５．２０（ｍ，１Ｈ））、４．５１－４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６８－３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５５－３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．１８－２．０５（ｍ，１Ｈ）。
ステップｆ：
４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピロリジン－３－イル）－１，３－ジアジナン－２－オン（１６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：２４分で３０％Ｂ～３０％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：７．４４分、保持時間２：１６．６５分、７．４４分でより早く溶出するピークを、次の条件の分取キラルＨＰＬＣで分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５２分で３０％Ｂ～３０％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：１４．９１分、保持時間２：４６．２５分、１４．９１分でより速く溶出する異性体を化合物８（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］－テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン異性体１）として淡黄色の固体（３．８０ｍｇ、２３％）として得た：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３３０，３３２（３：２）実測値３３０，３３２（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１－４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５１－３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．２３－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３２（ｍ，２Ｈ））、２．３２－２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ）。４６．２５分でより遅く溶出する異性体は、化合物９（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］－テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン異性体２）として得られました。淡黄色の固体（０．５００ｍｇ、３％）：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋について計算されたＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３０，３３２（３：２）実測値３３０，３３２（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３－４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．６７－３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３４（ｍ，２Ｈ））、２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１４－１．９９（ｍ，１Ｈ）．１６．６５分でより遅く溶出するピークは、次の条件の分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分；勾配：１７分で２０％Ｂ～２０％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：１０．５６分、保持時間２：１４．００分、１０．５８分でより早く溶出する異性体を、化合物１０（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１ピロリジン－３－イル］－テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン異性体３）として白色固体（３．５０ｍｇ、２１％）として得た：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３３０，３３２（３：２）実測値３３０，３３２（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５－４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４８－３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．４２－２．２２（ｍ，２Ｈ））、２．２２－２．０４（ｍ，２Ｈ）。１４．００分でより遅く溶出する異性体は、化合物１１（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［ピロリジン－３－イル］－テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン異性体４）としてオフホワイトの固体（０．５００ｍｇ、３．１３％）として得た。：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３３０，３３２（３：２）実測値３３０，３３２（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４－４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５１－３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．２２－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．３３（ｍ，２Ｈ））、２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３．化合物１２（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－［１，３－ビピロリジン］－２－オン異性体１）、化合物１３（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－［１，３－ビピロリジン］－２－オン異性体２）、化合物１４（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－［１，３－ビピロリジン］－２－オン異性体３）、及び化合物１５（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－［１，３－ビピロリジン］－２－オン異性体４）
ステップａ：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のエチル４－アミノ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ブタノエート（中間体２、実施例２）（０．２５０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（０．１２０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（７５．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の７５％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－３－［［２－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）］エトキシ］メトキシ］フェニル）－４－エトキシ－４－オキソブチル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の油状物（０．２００ｇ、５７％）として得た：Ｃ２７Ｈ４４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５９１，５９３（３：２）実測値５９１，５９３（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６－５．２９（ｍ，２Ｈ）、４．４５－４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７－３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６８－３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．４８－３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．１３－２．８７（ｍ，２Ｈ））、２．４９－２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１９－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，９Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．０６（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－［［２－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－４－エトキシ－４－オキソブチル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を８５％ＡＣＮ水溶液（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－オキソ－［１，３’－ビピロリジン］－１’－カルボキシレートを，淡黄色油状物（０．１４０ｇ、７６％）として得た：Ｃ２５Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５４５，５４７（３：２）実測値５４５，５４７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９－５．２１（ｍ，２Ｈ）、４．７６－４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５７－４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９１－３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．６６－３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．４６－３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．８８－２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２６－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．３６（ｍ，９Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．０６（ｓ，９Ｈ）。
ステップｃ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－オキソ－［１，３－ビピロリジン］－１－カルボキシレート（０．１３０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（プラス０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６．５分で２５％Ｂ～３５％Ｂ。検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間１：６．４５分、保持時間２：６．８４分、６．４５分でより速く溶出するジアステレオ異性体を、４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－［１，３’－ビピロリジン］－２－オンジアステレオ異性体１として淡いピンク色の固体（１７．４ｍｇ、２０％）として得た：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５，３１７（３：２）実測値３１５，３１７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２－４．５８（ｍ，１Ｈ））、４．５３－４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５９－３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．３６－３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９０－２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４０－２．１５（ｍ，２Ｈ）。６．８４分でより遅く溶出するジアステレオ異性体を、４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－［１，３’－ビピロリジン］－２－オンジアステレオ異性体２として淡いピンク色の固体（１９．０ｍｇ、２２％）として得た：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５，３１７（３：２）実測値３１５，３１７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６－４．５２（ｍ，１Ｈ））、４．５２－４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６１－３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．３９－３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．８８－２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４２－２．１４（ｍ，２Ｈ）。
ステップｄ：
４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－［１，３－ビピロリジン］－２－オンジアステレオ異性体１（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス７Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：１３分で２０％Ｂ～２０％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：８．５４分、保持時間２：１１．２１分、８．５４分でより速く溶出するエナンチオマーを、化合物１２ ４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－［１，３－ビピロリジん］－２－オン異性体１）としてオフホワイトの固体（３．１０ｍｇ、２３％）として得た：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５，３１７（３：２）実測値３１５，３１７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２－４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４８－４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７３－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．１０－２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ）。１１．２１分でより遅く溶出するエナンチオマーを化合物１３（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－［１，３－ビピロリジン］－２－オン異性体２）としてオフホワイトの固体（３．５０ｍｇ、２７％）として得た：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５，３１７（３：２）、実測値３１５，３１７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２－４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４８－４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７３－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．１０－２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ）。
ステップｅ：
４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－［１，３－ビピロリジン］－２－オンジアステレオ異性体２（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス７Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：１７分で１５％Ｂ～１５％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：８．５４分、保持時間２：１１．２１分、８．５４分でより速く溶出するエナンチオマーを、化合物１４（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－［１，３－ビピロリジン］－２－オン異性体３）として、オフホワイトの固体（２．７０ｍｇ、２０％）として得た：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５，３１７（３：２）、実測値３１５，３１７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８－４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．４８－４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２３－３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．０８－２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８１－２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．２１－２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ）。１１．２１分でより遅く溶出するエナンチオマーを化合物１５（４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－［１，３－ビピロリジン］－２－オン異性体４）としてオフホワイトの固体（３．５０ｍｇ、２７％）として得た：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５，３１７（３：２）実測値３１５，３１７（３：２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８－４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．４８－４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２３－３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．０８－２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８１－２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．２１－２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４．化合物１６（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル］ピロリジン－２－オン）
ステップａ：
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の１，３－ジエチル２－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エチル］プロパンジオエートトリフルオロ酢酸塩（１．００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（０．４９０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＡｃ（０．１５０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温で水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の４０％ＡＣＮ（及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、エチル（４Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］－４－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレートを、オフホワイトの固体（０．５７０ｇ、５７％）として得た：Ｃ２３Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７［Ｍ＋Ｎａ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３９，５４１（３：２）実測値５３９，５４１（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．１３－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．９８－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．３１－４．１３（ｍ，４Ｈ）、４．１１－３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の（４Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］－４－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（０．５６０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３２０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をクエン酸でｐＨ４～５に酸性化し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（１２ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物を水中の４７％ＡＣＮ（及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４Ｓ）－４－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］－２－オキソピロリジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレートをオフホワイトの固体（０．３９０ｇ、８０％）として得た：Ｃ２０Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４５，４４７（３：２）実測値４４５，４４７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４－５．１２（ｍ，２Ｈ）、５．１２－５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．５４－４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．４Ｈｚ）、１Ｈ）、３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、２．８８－２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップｃ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（４Ｓ）－４－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］－２－オキソピリジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．３９０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ８に塩基性化し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水中の２３％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、（４Ｓ）－１－（アゼチジン－３－イル）－４－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］ピロリジン－２－オンを黄色の油状物（０．１７０ｇ、５９％）として得た：Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４５，３４７（３：２）実測値３４５、３４７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５－５．０７（ｍ，３Ｈ）、４．５４－４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０１－３．８８（ｍ，５Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．８３－２．７３（ｍ，２Ｈ）。
ステップｄ：
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（４Ｓ）－１－（アゼチジン－３－イル）－４－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］ピロリジン－２－オン（０．１７０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．２１０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．２４０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水中の８０％ＡＣＮ（及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、（４Ｓ）－１－（１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］アゼチジン－３－イル）－４－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］ピロリジン－２－オンを黄色の油状物（０．１００ｇ、４１％）として得た：Ｃ２３Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５０３，５０５（３：２）実測値５０３，５０５（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４－５．０９（ｍ，２Ｈ）、４．９５－４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．５３－４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６３（ｍ，５Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．４１－３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８７－２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０６（ｓ，６Ｈ）。
ステップｅ：
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（４Ｓ）－１－（１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］アゼチジン－３－イル）－４－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］ピロリジン－２－オン（０．１００ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＨＣｌ（４Ｍ、１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水中２３％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。生成物を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：１６分で１５％Ｂ～１５％Ｂ。検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間：１０．４８分、目的物を含む画分を集めて減圧下で濃縮し、化合物１６（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル］ピロリジン－２－オン）をオフホワイトの固体（３２．０ｍｇ、４６％）として得た：Ｃ１５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４５，３４７（３：２）実測値３４５，３４７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３－４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５１－４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１－３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６－３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．８９－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７３－２．６２（ｍ，３Ｈ）。
以下の表Ａの化合物は、化合物１６と同様の方法で調製した。
実施例１５．化合物２９（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン２－オン）
ステップａ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ピロリジン－２－オン（中間体６、実施例６）（０．１６０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＮａＨ（６８．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、油中６０％）を室温で少しずつ加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．４１０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で０℃でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、（Ｓ）－１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ピロリジン－２－オンを淡黄色油状物（０．２４０ｇ、９５％）として得た：Ｃ２４Ｈ４１Ｃｌ２ＮＯ４Ｓｉ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３４，５３６（３：２）実測値５３４，５３６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５－５．２１（ｍ，２Ｈ）、４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．８６－３．６８（ｍ，５Ｈ）、３．７０３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３４３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９８０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
（Ｓ）－１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ピロリジンの撹拌溶液に１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の－２－オン（０．２００ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温でＨＣｌ（６Ｍ、１ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ，２．０×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．２％ＤＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：２２分で２０％Ｂ～２０％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：１５．７１分、目的物を含む画分を集め、減圧下で濃縮して、化合物２９（（Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－オン）をオフホワイトの固体（６９．１ｍｇ、６１％）として得た：Ｃ１２Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２９０，２９２（３：２）実測値２９０，２９２（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０－４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
以下の表Ｂの化合物は、化合物２９と同様の方法で調製した。
実施例１６．化合物５３（（Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－２－オン）
ステップａ：
ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ピロリジン－２－オン（中間体６、実施例６）（０．２００ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－プロピレンオキシド（６２．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（０．３４０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を６０％ＡＣＮ水溶液（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－１－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ピロリジン－２－オンを黄色の油状物（０．２００ｇ、７８％）として得た：Ｃ１９Ｈ２９Ｃｌ２ＮＯ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４３４，４３６（３：２）実測値４３４，４３６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１－５．２１（ｍ，２Ｈ）、４．５２－４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１８－４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８５－３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５８－３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝２９．４，１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０－２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９－０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９Ｈ）。
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－１－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ピロリジン－２－オン（０．２００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：４０ｍＬ／分、勾配：１８分で１０％～１０％。検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、保持時間：１５．９３分、目的物を含む画分を集めて減圧濃縮し、化合物５３（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ピロリジン－２オン）をオフホワイトの固体（４０．０ｍｇ、２８％）としてを得た：Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＋計算値：３０４，３０６（３：２）実測値３０４，３０６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９－４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８５－３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の表Ｃの化合物は、化合物５３と同様の方法で調製した。
実施例１７．化合物５６（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－オン）
ステップａ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ピロリジン－２－オン（中間体６、実施例６）（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１－メチルピラゾール（３２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＣｕＩ（５．０６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥＤＡ（２．００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５５．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の５５％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－オンを淡黄色の油状物（６０．０ｍｇ、９９％）として得た：Ｃ２０Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４５６，４５８（３：２）実測値４５６，４５８（３：２）。
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－オン（６０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、水中３０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。生成物を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：４０ｍＬ／分、勾配：１４分で５０％Ｂ～５０％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：８．５４分、保持時間２：１１．４６分、目的物を含む画分を集め、減圧濃縮して化合物５６（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－オン）をオフホワイトの固体（１２．０ｍｇ、２７％）として得た：Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＋計算値：３２６，３２８（３：２）実測値３２６、３２８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５－４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１０－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０３－２．７８（ｍ，２Ｈ）。
以下の表Ｄの化合物は、化合物５６と同様の方法で調製した。
実施例１８．化合物７０（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピロリジン－２－オン異性体３）及び化合物７１（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピロリジン－２－オン異性体４）
ステップａ：
ＤＣＥ（５ｍＬ）中のエチル３－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－４－オキソブタノエート（中間体７、実施例７）（０．３００ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と３－メチレンシクロブタン－１－アミン塩酸塩（０．１０８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＥＡ（０．２８０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５８０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の７０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、４－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－１－（３－メチリデンシクロブチル）ピロリジン－２－オンを淡黄色の油状物（０．２２０ｇ、６９％）として得た：Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３５２，３５４（３：２）実測値３５２，３５４（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７－５．９１（ｍ，１Ｈ）、５．３９－５．２６（ｍ，２Ｈ）、４．９０－４．７４（ｍ，３Ｈ）、４．６３－４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．４８－４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．９９－２．７７（ｍ，５Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－［２，３－ジクロロ－６－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］－１－（３－メチリデンシクロブチル）ピロリジン－２－オン（０．２２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（７２．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮａＢＨ４（３５．４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の６０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（３－メチリデンシクロブチル）ピロリジン－２－オンを無色油状物（８０．０ｍｇ、３７％）として得た：Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１２，３１４（３：２）実測値３１２，３１４（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０－４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．７３－４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．３９－４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．８９－３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１－２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８６－２．７２（ｍ，３Ｈ）、１．７７－１．７０（ｍ，１Ｈ）。
ステップｃ：
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）、アセトン（０．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（３－メチリデンシクロブチル）ピロリジン－２－オン（８０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でＮＭＯ（４５．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１８．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ、移動相Ａ：水（プラス０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２８％Ｂ～４５％Ｂ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：４．２０分、目的の生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮して、４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ピロリジン－２－オンをオフホワイトの固体として得た。４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ピロリジン－２－オンを、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより分離した：カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、２１．１×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４０分で１０％Ｂ～１０％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：２２．７４分、保持時間２：２３．７３分、保持時間３：２５．４６分、保持時間４：２６．６４分、２５．４６分で３番目に溶出する異性体を化合物７０（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピロリジン－２－オン異性体）としてオフホワイトの固体（６．１０ｍｇ、７％）として得た：Ｃ１５Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４６，３４８（３：２）実測値３４６，３４８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．４７－４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８８－３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０－２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２１－２．０３（ｍ，２Ｈ）。２６．６４分で４番目に溶出する異性体を化合物７１（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピロリジン－２－オン異性体）としてオフホワイトの固体（１５．６ｍｇ、１７％）として得た：Ｃ１５Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４６，３４８（３：２）実測値３４６，３４８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９－４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９２－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２－２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３６－２．２０（ｍ，２Ｈ）。
以下の表Ｅの化合物は、化合物７０及び７１と同様の方法で調製した。
実施例１９．化合物７６（（４Ｒ，５Ｒ）－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピロリジン－２－オン）及び化合物７７（（４Ｓ，５Ｓ）－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピロリジン－２－オン）
ステップａ：
ＤＣＥ（４ｍＬ）中のエチル－（３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－４－アミノ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ペンタノエート（中間体８、実施例８）（０．２００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（０．１９０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（０．２３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の５０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｒ，３Ｒ）－ｒｅｌ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（トランス異性体の混合物）を淡黄色の油状物（０．１９０ｇ、９６％）として得た：Ｃ２５Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５４５，５４７（３：２）実測値５４５，５４７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９－５．１５（ｍ，２Ｈ）、４．７２－４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６－４．１７（ｍ，３Ｈ）、４．０７－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［（２Ｒ，３Ｒ）－ｒｅｌ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－メチル－５－オキソピロリジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（トランス異性体の混合物）（０．１８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ，５μｍ、移動相Ａ：水（プラス０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分、勾配：８分で１５％Ｂ～４５％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０ｎｍ、保持時間：７．２３分、目的の生成物を含む画分を集め，減圧下で濃縮して、（４Ｒ，５Ｒ）－ｒｅｌ－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピロリジン－２－オンをオフホワイトの固体（７６．０ｍｇ、５２％）として得た：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５，３１７（３：２）実測値３１５，３１７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６－４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．５２－４．３１（ｍ，３Ｈ）、４．０５－３．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８６－２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｃ：
（４Ｒ，５Ｒ）－ｒｅｌ－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピロリジン－２－オン（７６．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を以下の条件でキラル分取ＨＰＬＣにより分離する。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、２．０×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．２％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：２０分で２０％Ｂ～２０％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：８．６８分、保持時間２：１６．６３分、８．６８分でより速く溶出するエナンチオマーが分離された。生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ、移動相Ａ：水（プラス０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２５％Ｂ～６５％Ｂ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：４．２０分、目的物を含む画分を集め、減圧濃縮して化合物７６（（４Ｒ，５Ｒ）－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－メチルピロリジン－２－オン）を、オフホワイトの固体（８．３０ｍｇ、１１％）として得た：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５，３１７（３：２）実測値３１５，３１７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６－４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．４８－４．３１（ｍ，３Ｈ）、４．０５－３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．９４－２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。１６．６３分でより遅く溶出するエナンチオマーが分離された。生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（プラス０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２５％Ｂ～６５％Ｂ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：４．２０分、目的物を含む画分を集めて減圧濃縮し、化合物７７（（４Ｓ，５Ｓ）－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－）を得た。メチルピロリジン－２－オン）を、オフホワイトの固体（１４．２ｍｇ、１９％）として得た：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５，３１７（３：２）実測値３１５，３１７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６－４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．５０－４．３１（ｍ，３Ｈ）、４．０３－３．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８６－２．８３（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０．化合物７８（（４Ｒ，５Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－メチルピロリジン－２－オン）及び化合物７９（（４Ｓ，５Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－メチルピロリジン－２－オン）
ステップａ：
ＤＣＥ（５ｍＬ）中のエチル－（３Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－４－アミノ－３－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）ペンタノエート（中間体８、実施例８）（０．３００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルバルデヒド（８８．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１１０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）溶液を室温で３０分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（０．２４０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の６５％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、（４Ｒ，５Ｒ）－ｒｅｌ－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－１－［［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］－５－メチルピロリジン－２－オンを淡黄色油状物（０．１５０ｇ、５３％）として得た：Ｃ２３Ｈ３５Ｃｌ２ＮＯ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５０４，５０６（３：２）、実測値５０４，５０６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８－５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．３７－４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２２－３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．８０－３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１１－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８５－２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８－１．３１（ｍ，６Ｈ）、１．０２－０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ）－ｒｅｌ－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－１－［［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］－５－メチルピロリジン－２－オン（０．１５０ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（６Ｍ、１ｍＬ）水溶液の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水中の３０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、（４Ｒ，５Ｒ）－ｒｅｌ－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－メチルピロリジン－２－オンを淡黄色油状物（９０．０ｍｇ、９０％）として得た：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３３４，３３６（３：２）実測値３３４，３３６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９－４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．６４－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１９－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７１－２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｃ：
（４Ｒ，５Ｒ）－ｒｅｌ－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－メチルピロリジン－２－オン（９０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．３％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：２３分で１０％Ｂ～１０％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：１４．１６分、保持時間２：２０．２７分、１４．１６分でより速く溶出する異性体が化合物７８（（４Ｒ，５Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－メチルピロリジン－２－オン）としてオフホワイトの固体（１１．３ｍｇ、１２％）として得られた：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＋計算値：３３４，３３６（３：２）実測値３３４，３３６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６５－３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。２０．２７分での溶出の遅い異性体を化合物７９（（４Ｓ，５Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－５－メチルピロリジン－２－オン）を黄色の固体（２１．７ｍｇ、２３％）として得た：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３３４，３３６（３：２）実測値３３４，３３６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．６０－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１．化合物８０（（４Ｒ，５Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチルピロリジン－２－オン）及び化合物８１（（４Ｓ，５Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチルピロリジン－２－オン）
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ）－ｒｅｌ－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－５－メチルピロリジン－２－オン（０．１５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．１４０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃でＮａＨ（４６．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、油中６０％）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の９５％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、（４Ｒ，５Ｒ）－ｒｅｌ－１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－５－メチルピロリジン－２－オンを黄色の油状物（０．１３０ｇ、６２％）として得た：Ｃ２５Ｈ４３Ｃｌ２ＮＯ４Ｓｉ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５４８，５５０（３：２）実測値５４８，５５０（３：２）。
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｒ）－ｒｅｌ－１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－５－メチルピロリジン－２－オン（０．１３０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１ｍＬ）を室温で加えた。反応溶液を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ、移動相Ａ：水（プラス１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．３分で３０％～４０％。検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、保持時間：５．２分、目的の生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮して、（４Ｒ，５Ｒ）－ｒｅｌ－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチルピロリジン－２－オンを、オフホワイトの固体として得た。（２７．２ｍｇ、３７％）：Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＋計算値：３０４，３０６（３：２）実測値３０４，３０６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８－４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６５－３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｃ：
（４Ｒ，５Ｒ）－ｒｅｌ－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチルピロリジン－２－オン（２７．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を以下の条件で分取キラルＨＰＬＣで精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：１１分で１０％～１０％、検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、保持時間１：７．２４分、保持時間２：８．５６分、７．２４分でより速く溶出するエナンチオマーが化合物８０（（４Ｒ，５Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチルピロリジン－２－オン）としてオフホワイトの固体（７．４０ｍｇ、２７％）として得られた：Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３０４，３０６（３：２）実測値３０４，３０６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９－４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．０１－３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。８．５６分でより遅く溶出するエナンチオマーが化合物８１（（４Ｓ，５Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチルピロリジン－２－オン）としてオフホワイトの固体（７．７０ｍｇ、２８％）として得られた：Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３０４，３０６（３：２）実測値３０４，３０６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９－４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の表Ｆの化合物は、化合物８０及び８１と同様の方法で調製した。
実施例２２．化合物８７（１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オン異性体１）、化合物８８（１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オン異性体２）、化合物８９（１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オン異性体３）、化合物９０（１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オン異性体４）
ステップａ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２－［３，４－ジクロロ－２－［（Ｅ）－２－ニトロエテニル］フェノキシメトキシ］エチル）トリメチルシラン（中間体４、実施例４）（１．００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）溶液に、１，３－ジメチル２－メチルプロパンジオエート（０．８００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１０／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１，３－ジメチル２－［１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ニトロエチル］－２－メチルプロパンジオエートを黄色の油状物（１．０５ｇ、７５％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０－５．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７９－３．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０１－０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の１，３－ジメチル２－［１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ニトロエチル］－２－メチルプロパンジオエート（０．８５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）溶液に室温でＺｎ（１．０９ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の４６％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、１，３－ジメチル－２－［２－アミノ－１－（２，３－ジクロロ－６－［［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エチル］－２－メチルプロパンジオエートを黄色の油状物（０．５６０ｇ、８５％）として得た：Ｃ２０Ｈ３１Ｃｌ２ＮＯ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４８０，４８２（３：２）実測値４８０，４８２（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８４－３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．７９－３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、０．９９－０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）。
ステップｃ：
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の１，３－ジメチル－２－［２－アミノ－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エチル］－２－メチルプロパンジオエート（０．５６０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．３６０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（０．７４０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の９０％ＡＣＮ（プラス１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、メチル１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレートを黄色の油状物（０．５００ｇ、７１％）として得た：Ｃ２７Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６０３，６０５（３：２）実測値６０３，６０５（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７－５．０９（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６－４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．１７－４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ））、３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７３－３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（０．５００ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１００ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をクエン酸でｐＨ３に酸性化し、ＥＡ（３０×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物をトルエン（８ｍＬ）に溶解し、１１０°Ｃで１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸を黄褐色の油状物（０．３００ｇ、粗製）として得、精製せずに次の工程で直接使用した。：Ｃ２５Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５６７，５６９（３：２）、実測値５６７，５６９（３：２）。
ステップｅ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ、１０ｎｍ、移動相Ａ：水（プラス０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２５％Ｂ～６０％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間：４．２０分、所望の生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮して、１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オンをオフホワイトの固体（２０．０ｍｇ、２ステップ全体で６％）として得た：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＋計算値：３１５，３１７（３：２）実測値３１５，３１７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６９－４．４５（ｍ，３Ｈ）、４．３５－４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．１３－３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．０１（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３７．２，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｆ：
１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オン（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、以下の条件の分取キラルＨＰＬＣで分離した：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：２７分で１０％Ｂ～１０％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：９．８７分、保持時間２：１７．１３分、９．８７分でのより速く溶出するピークは、オフホワイトの固体（５．００ｍｇ、２５％）として２つの異性体を得た。１７．１３分でより遅く溶出するピークは、他の２つの異性体をオフホワイトの固体（４．００ｍｇ、２０％）として得られた。ピーク１からの異性体（５．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、次の条件の分取キラルＨＰＬＣで分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．３％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：１８分で１５％Ｂ～１５％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：１１．７９分、保持時間２：１５．０７分、１１．７９分でより速く溶出する異性体は、化合物８７（１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オン異性体１）として白色固体（０．８００ｍｇ、１６％）として得られた：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５，３１７（３：２）実測値３１５，３１７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５７－４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１０－４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１５．０７分でより遅く溶出する異性体を化合物８８（１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オン異性体２）として白色固体（０．８００ｍｇ、１６％）として得られた：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５，３１７（３：２）実測値３１５，３１７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．６７－４．４５（ｍ，３Ｈ）、４．３４－４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３－３．００（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ピーク２からの異性体（４．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．３％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：２０分で１５％Ｂ～１５％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：１２．７６分、保持時間２：１８．４７分、１２．７６分でより速く溶出する異性体を化合物８９（１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オン異性体３）として白色固体（１．８０ｍｇ、４５％）として得た：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５，３１７（３：２）実測値３１５，３１７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．００－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．６７－４．４９（ｍ，３Ｈ）、４．３３－４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ）、０．８８－０．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１８．４７分でより遅く溶出する異性体を化合物９０（１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－メチルピロリジン－２－オン異性体４）として白色固体（０．９００ｍｇ、２２％）として得た：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５，３１７（３：２）実測値３１５，３１７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５８－４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３６－４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１３－４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９７－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１５（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３．化合物９１（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ピロリジン－２－オン）及び化合物９２（（３Ｒ，４Ｓ））－３－アミノ－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ピロリジン－２－オン）
ステップａ：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（２－［３，４－ジクロロ－２－［（Ｅ）－２－ニトロエテニル］フェノキシメトキシ］エチル）トリメチルシラン（中間体４、実施例４）（１．２０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．３７ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）に、室温で１，３－ジメチルプロパンジオエート（０．６５０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の７６％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、１，３－ジメチル－２－［１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ニトロエチル］プロパンジオエートを黄色の油状物（１．２０ｇ、７３％）としてを得た：Ｃ１９Ｈ２７Ｃｌ２ＮＯ８Ｓｉ［Ｍ－Ｈ］－のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４９４，４９６（３：２）実測値４９４，４９６（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．２２－５．１１（ｍ，１Ｈ）、５．０９－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７－３．７９（ｍ，５Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ））、１．０４－０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．０５（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の１，３－ジメチル－２－［１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ニトロエチル］プロパンジオエート（１．２０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（４．７４ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し濾過した。フィルターケーキをＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、続いて水中の５３％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、１，３－ジメチル－２－［２－アミノ－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エチル］プロパンジオエートを黄色の油状物（１．０４ｇ、９２％）としてを得た：Ｃ１９Ｈ２９Ｃｌ２ＮＯ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４６６，４６８（３：２）実測値４６６，４６８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４－５．２１（ｍ，２Ｈ）、４．５７－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９－３．７２（ｍ，５Ｈ）、３．６８－３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．４１（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２Ｈ）、０．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップｃ：
ＤＣＥ（６ｍＬ）中の１，３－ジメチル－２－［２－アミノ－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エチル］プロパンジオエート（１．０４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（０．４６０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２７０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を室温で水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を８０％ＡＣＮ水溶液（プラス１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、メチル（３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレートを淡黄色固体（０．７７０ｇ、５８％）として得た：Ｃ２６Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５８９，５９１（３：２）実測値５８９，５９１（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９－５．１８（ｍ，２Ｈ）、５．１２－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．９６－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２６－４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０９－３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．９５－３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７６－３．６７（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９９－０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）。
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル（３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（０．７７０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１５０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、クエン酸でｐＨ６に酸性化し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、（３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸を黄色の固体（０．７８０ｇ、粗製）として、更に精製することなく次のステップで直接使用した：Ｃ２５Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５７５，５７７（３：２）実測値５７５，５７７（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９－５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．１０－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．８９－４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．２９－４．１９（ｍ，３Ｈ）、４．０８－３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０－３．７０（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．００－０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．０３（ｓ，９Ｈ）。
ステップｅ：
トルエン（４ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（０．７８０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．５６０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．２００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間素早く撹拌し、その後８０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、ベンジルアルコール（０．６６０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を８０％ＡＣＮ水溶液（プラス１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレートをオフホワイトの固体（０．５７０ｇ、６１％）として得た：Ｃ３２Ｈ４３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ７Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６８０，６８２（３：２）実測値６８０，６８２（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．１７－７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．３１－５．１５（ｍ，２Ｈ）、５．１５－５．０７（ｍ，２Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３－４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２８－４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１２－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８６－３．６４（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．０３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，９Ｈ）。
ステップｆ：
ＨＢｒ（２．５ｍＬ、ＡｃＯＨ中３３％）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－４－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．５７０ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性化し、減圧下で濃縮した。残留物を水中４％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水（プラス０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：６分で０％Ｂ～４０％Ｂ、検出器：ＵＶ２１０／２５４ｎｍ、保持時間：５．５６分、目的の生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－アミノ－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ピロリジン－２－オンを灰白色固体（９５．０ｍｇ、２７％）として得た：Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＋計算値：３１６，３１８（３：２）実測値３１６，３１８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９－４．０４（ｍ，５Ｈ）、３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ）。
ステップｇ：
（３Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－３－アミノ－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ピロリジン－２－オン（６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を次の条件で分取キラルＨＰＬＣで精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２．０ｃｍＩ．Ｄ×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．１％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：１５分で２５％Ｂ～２５％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：７．７７分、保持時間２：１１．９３分、７．７７分でより速く溶出するエナンチオマーが得られた（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ピロリジン－２－オン。生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（プラス０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で１０％Ｂ～４０％Ｂ、検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ、保持時間：４．２０分、目的物を含む画分を集めて減圧濃縮し、化合物９１（（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ピロリジン－２－オン）をオフホワイトの固体（１５．０ｍｇ、１９％）として得た：Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１６，３１８（３：２）実測値３１６、３１８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９－４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ）。１１．９３分でより遅く溶出するエナンチオマーが得られたた（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ピロリジン－２－オン。生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ、移動相Ａ：水（プラス０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で５％Ｂ～３０％Ｂ、検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ、保持時間：４．２０分、目的物を含む画分を集めて減圧濃縮し、化合物９２（（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（アゼチジン－３－イル）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ピロリジン－２－オン）を紫色の固体（１３．０ｍｇ、１７％）として得た：Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１６，３１８（３：２）実測値３１６，３１８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９－４．０８（ｍ，４Ｈ）、３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４．化合物９３（５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（２－ヒドロキシエチル）オキサゾリジン－２－オン異性体１）及び化合物９４（５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（２－ヒドロキシエチル）オキサゾリジン－２－オン異性体２）
ステップａ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］アミノ）－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エタノール（中間体１０、実施例９）（０．２５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１００ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、室温でＣＤＩ（０．１６０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を８５％ＡＣＮ水溶液（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を追加）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、３－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－５－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－１，３－オキサゾリジン－２－オンを無色油状物（０．１５０ｇ、５７％）として得た：Ｃ２３Ｈ３９Ｃｌ２ＮＯ５Ｓｉ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３６，５３８（３：２）実測値５３６，５３８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８－５．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５－３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７９－３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．６９－３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．２２（ｍ，１Ｈ）、０．９８－０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（１．５０ｍＬ）中の３－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－５－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（０．１５０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ、移動相Ａ：水（プラス１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で３０％～５０％、検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、保持時間：４．２分、所望の生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮して、５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オンをオフホワイトの固体（５５．７ｍｇ、６８％）として得た：Ｃ１１Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２９２，２９４（３：２）実測値２９２，２９４（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４－３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．６５－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップｃ：
生成物５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（５５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより分離した。：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－分取、流量：５０ｍＬ／分、勾配：５０％Ｂ、検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、保持時間１：２．０４分、保持時間２：２．７４分、２．０４分でより速く溶出するエナンチオマーが化合物９３（５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン異性体１）としてオフホワイトの固体（１１．１ｍｇ、２０％）として得られた：Ｃ１１Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２９２，２９４（３：２）実測値２９２，２９４（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６２－３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ）。２．７４分でより遅く溶出するエナンチオマーを化合物９４（５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン異性体２）としてオフホワイトの固体（１１．０ｍｇ、１９．５８％）として得た：Ｃ１１Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２９２，２９４（３：２）実測値２９２，２９４（３：２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６２－３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５．化合物９５（６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン－３－オン異性体１）及び化合物９６（６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン－３－オン異性体２）
ステップａ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］アミノ）－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エタノール（中間体１０、実施例９）（０．２５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１００ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化クロロアセチル（０．１１０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、Ｎ－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－２－クロロ－Ｎ－［２－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ヒドロキシエチル］アセトアミドを黄色の油状物（０．２５０ｇ、粗製）として得、これを精製せずに次の工程で直接使用した：Ｃ２４Ｈ４２Ｃｌ３ＮＯ５Ｓｉ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５８６，５８８，５９０（３：３：１）実測値５８６，５８８，５９０（３：３：１）。
ステップｂ：
ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－２－クロロ－Ｎ－［２－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ヒドロキシエチル］アセトアミド（０．２５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫＯＨ（４８．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を８５％ＡＣＮ水溶液（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、４－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－６－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）モルホリン－３－オンを黄色油状物（０．１３０ｇ、２ステップ全体で５２％）として得た：Ｃ２４Ｈ４１Ｃｌ２ＮＯ５Ｓｉ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５５０，５５２（３：２）実測値５５０，５５２（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１－５．５２（ｍ，１Ｈ）、５．３１－５．２３（ｍ，２Ｈ）、４．５３－４．２６（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６０－３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３６－３．２８（ｍ，１Ｈ）、１．０１－０．８７（ｍ，１１Ｈ）、０．０６－０．０１（ｍ，１５Ｈ）。
ステップｃ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の４－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－６－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）モルホリン－３－オン（０．１３０ｇ、０．２４ｍｍｏｌの撹拌溶液に、室温でＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ、移動相Ａ：水（プラス１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で３０％～５０％、検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、保持時間：４．２分、所望の生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮して、６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン－３－オンを黄色の固体（３５．２ｍｇ、４２．２１％）として得た。：Ｃ１２Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＋計算値：３０６，３０８（３：２）実測値３０６，３０８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６－４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４－３．４７（ｍ，３Ｈ）。
ステップｄ：
生成物６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン－３－オン（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（プラス０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流量：７０ｍＬ／分、勾配：５０％Ｂ、検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ、保持時間１：４．２４分、保持時間２：７．９２分、４．２４分でより速く溶出するエナンチオマーが、化合物９５（６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン－３－オン異性体１）として茶色の固体（２０．４ｍｇ、４０％）として得たＣ１２Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３０６，３０８（３：２）実測値３０６，３０８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９－４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５－３．４８（ｍ，３Ｈ）。７．９２分でより遅く溶出するエナンチオマーを化合物９６（６－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン－３－オン異性体２）として褐色固体（２３．２ｍｇ、４５％）として得たＣ１２Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３０６，３０８（３：２）、実測値３０６，３０８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６－４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５－３．４８（ｍ，３Ｈ）。
実施例２６．化合物９７（１－（アゼチジン－３－イル）－５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－２－オン異性体１）及び化合物９８（１－（アゼチジン－３－イル）－５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－２－オン異性体２）
ステップａ：
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（２－［３，４－ジクロロ－２－［（Ｅ）－２－ニトロエテニル］フェノキシメトキシ］エチル）トリメチルシラン（中間体４、実施例４）（１．００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びグリシン酸エチル塩酸塩（０．７７０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）に、室温でＤＩＥＡ（１．４３ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の７０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、エチル２－［［１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］］メトキシ］フェニル）－２－ニトロエチル］アミノ］アセテートを淡黄色固体（０．６７０ｇ、４７％）として得た：Ｃ１８Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４６７，４６９（３：２）実測値４６７，４６９（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、５．３１－５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．００－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０－３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．８５－３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ）、１Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３－０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中のエチル２－［［１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ニトロエチル］アミノ］アセテート（０．６７０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（１．５７ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の７５％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、エチル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ニトロエチル］アミノ］アセテートを淡黄色の油状物（０．５８０ｇ、６４％）として得た：Ｃ２３Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ８Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５８９，５９１（３：２）実測値５８９，５９１（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．６５－６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．３２－５．１７（ｍ，３Ｈ）、５．１３－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．２３－３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．９２－３．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝３５．０Ｈｚ，９Ｈ）、１．３２－１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．０２－０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップｃ：
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中のエチル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－２－ニトロエチル］アミノ］アセテート（０．５７０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＺｎ（１．３１ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の５０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、エチル２－［［２－アミノ－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エチル］（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテートを淡黄色油状物（０．３１０ｇ、４７％）として得た。：Ｃ２３Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５３７，５３９（３：２）実測値５３７，５３９（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２４－７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．２１－６．０７（ｍ，１Ｈ）、５．３４－５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．３８－４．１３（ｍ，３Ｈ）、４．０４－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８２－３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５８－３．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．３６－１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．００－０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップｄ：
ＤＣＥ（５ｍＬ）中のエチル２－［［２－アミノ－１－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）エチル］（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］アセテートトリフルオロ酢酸（０．３００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＯＡｃ（７５．５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（０．２９０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水中の５５％ＡＣＮ（及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］－２－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレートを淡黄色油状物（０．２４０ｇ、７３％）として得た：Ｃ２９Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ７Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６４６，６４８（３：２）実測値６４６，６４８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、５．２６－５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．５８－４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８３－３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．６２－３．４１（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．０５（ｓ，９Ｈ）。
ステップｅ：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］－２－（２，３－ジクロロ－６－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］フェニル）－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応溶液を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ、移動相Ａ：水（プラス０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で５％Ｂ～３０％Ｂ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：４．２０分、所望の生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した。生成物は、以下の条件で分取キラルＨＰＬＣによって分離された：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ＵＬ００１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（プラス０．２％ＩＰＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：２５分で２５％Ｂ～２５％Ｂ、検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ、保持時間１：１２．３５分、保持時間２：２０．５５分、１２．３５分でより速く溶出するエナンチオマーを減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。：カラム：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ、移動相Ａ：水（プラス０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２５％Ｂ～４５％Ｂ、検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ、保持時間：４．２３分、目的の生成物を含む画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物９７（１－（アゼチジン－３－イル）－５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－２－オン異性体１）を紫色の固体（１８．０ｍｇ、１４％）として得た：Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１６，３１８（３：２）実測値３１６，３１８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３－４．５３（ｍ，３Ｈ）、４．４３－４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．１９－４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）。２０．５５分でより遅く溶出するエナンチオマーを減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。：カラム：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ、移動相Ａ：水（プラス０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：４．３分で２０％Ｂ～４５％Ｂ、検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ、保持時間：４．２３分、目的の生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮して、化合物９８（１－（アゼチジン－３－イル）－５－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－２－オン異性体２）を紫色の固体（１７．４ｍｇ、１４％）として得た：Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算：３１６，３１８（３：２）実測値３１６，３１８（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３－４．５１（ｍ，３Ｈ）、４．４２－４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１５－４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２７．化合物９９（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾリジン－２－オン）
ステップａ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＴｉ（ＯＥｔ）４（５．８２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。フィルターケーキをＥＡ（５×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、（Ｓ）－Ｎ－［［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色油状物（２．６０ｇ、８１％）として得た：Ｃ１３Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３３８，３４０（３：２）実測値３３８，３４０（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。
ステップｂ：
ニトロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０２ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］－２－ニトロエチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色油状物（１．２９ｇ、粗製）として得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。：Ｃ１４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３９９，４０１（３：２）実測値３９９，４０１（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２－５．２２（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）。
ステップｃ：
ＡｃＯＨ（１３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］－２－ニトロエチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）に、Ｚｎ（４．２３ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応混合物を１時間撹拌し濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の４０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色の油状物（０．５２０ｇ、２つのステップ全体で４８％）として得た：Ｃ１４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３６９，３７１（３：２）実測値３６９，３７１（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０－５．１７（ｍ，２Ｈ）、５．０９－４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３１－３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０６－２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。
ステップｄ：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アセトアルデヒド（０．２１０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮａＢＨ３ＣＮ（０．１７０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の４５％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］アミノ）－１－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを淡黄色油状物（０．４００ｇ、３４％）として得た：Ｃ２２Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５２７，５２９（３：２）実測値５２７，５２９（３：２）。
ステップｅ：
ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］アミノ）－１－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．４００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１．２ｍＬ、２Ｍ）を室温で滴下した。得られた反応混合物を１６時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、混合物を減圧下で濃縮して、２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エチル］アミノ］エタノールを淡黄色油状物（０．１５０ｇ、粗製）としてを得た。：Ｃ１２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３０９、３１１（３：２）実測値３０９、３１１（３：２）。
ステップｆ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エチル］アミノ］エタノール（０．１５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．１００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＢＳＣｌ（０．１５０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中の４０％ＡＣＮ（及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、［（２Ｓ）－２－アミノ－２－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エチル］（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］）アミンを淡黄色の油状物（７０ｍｇ、３１％）として得た：Ｃ１８Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４２３，４２５（３：２）実測値４２３，４２５（３：２）。
ステップｇ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の［（２Ｓ）－２－アミノ－２－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］エチル］（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］）アミン（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４２．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水中の６０％ＡＣＮ（プラス０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、（４Ｓ）－１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－４－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］イミダゾリジン－２－オンを淡黄色の油状物（４０．０ｍｇ，４８％）として得た：Ｃ１９Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４９，４５１（３：２）実測値４４９，４５１（３：２）。
ステップｈ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（４Ｓ）－１－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－４－［２，３－ジクロロ－６－（メトキシメトキシ）フェニル］イミダゾリジン－２－オン（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌに、室温でＢＢｒ３（０．２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、次の条件の分取ＨＰＬＣで精製した。カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（プラス１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：５．５分で２５％Ｂ～５０％Ｂ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：４．５０分、目的物を含む画分を集め、減圧濃縮して化合物９９（（４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾリジン－２－オン）をオフホワイトの固体（１４．７ｍｇ、５７％）として得た：Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２９１，２９３（３：２）実測値２９１，２９３（３：２）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｔｄ，Ｊ＝５．６，１．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ）。
以下の表Ｇの化合物は、化合物９９と同様の方法で調製した。
実施例２８．Ｋｖ１．３カリウムチャネルブロッカー活性の評価
このアッセイは、Ｋｖ１．３カリウムチャネルブロッカーとして開示された化合物の活性を評価するために使用される。
細胞培養
Ｋｖ１．３を安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％熱不活化ＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ－グルタミン及びＧ４１８（５００μｇ／ｍｌ）を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞は培養フラスコ中、３７℃、５％ＣＯ２加湿インキュベーターで増殖させた。
溶液
細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含む細胞外溶液に浸した。ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整。２９５～３０５ｍＯｓｍ。内部溶液には、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳが含まれた。ＫＯＨでｐＨを７．２に調整。２８５ｍＯｓｍ。全ての化合物を３０ｍＭのＤＭＳＯに溶解した。化合物ストック溶液を外部溶液で新たに希釈して、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、及び１００μＭの濃度にした。ＤＭＳＯの最高含有量（０．３％）は１００μＭで存在した。
電圧プロトコル
－９０ｍＶ（保持電位）～＋４０ｍＶまでの１００ｍｓの脱分極パルスを０．１Ｈｚの周波数で適用することにより、電流を誘発した。適用された各化合物濃度の対照（化合物なし）及び化合物パルス列には、２０パルスが含まれていた。パルス列の間には１０秒間の休止が使用された（以下の表Ｈを参照）。
パッチクランプの記録と化合物の適用
自動化されたパッチクランププラットフォームＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ）を使用して、全細胞電流の記録と化合物の適用が可能になった。ＥＰＣ１０パッチクランプアンプ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）とＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）をデータ取得に使用した。データはフィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングされた。パッシブリーク電流は、Ｐ／４手順（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を使用してオンラインで差し引かれた。化合物濃度を上げながら、その間にウォッシュアウトすることなく、同じセルに連続的に適用した。次のパルス列までの合計化合物インキュベーション時間は１０秒以内であった。化合物の平衡化中にピーク電流阻害が観察された。
データ分析
ＡＵＣとピーク値は、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）で取得した。ＩＣ５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列の最後の単一パルスを使用した。化合物の存在下で得られたＡＵＣ及びピーク値を、化合物の非存在下での対照値に対して正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ５０は、Ｈｉｌｌの式：Ｉ化合物／Ｉ対照＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋Ａに当てはめたデータから導き出された。ＩＣ５０は電流阻害が最大の半分になる濃度、［化合物］は適用された化合物濃度、Ａはブロックされていない電流の割合、ｎＨはＨｉｌｌ係数である。
実施例２９．ｈＥＲＧ活性の評価
このアッセイは、ｈＥＲＧチャネルに対する開示化合物の阻害活性を評価するために使用される。
ｈＥＲＧ電気生理学
このアッセイは、ｈＥＲＧチャネルに対する開示化合物の阻害活性を評価するために使用される。
細胞培養
ｈＥＲＧを安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、ハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）及びＧ４１８（１００μｇ／ｍｌ）を含むグルタミンを含むハムＦ－１２培地で増殖させた。細胞は培養フラスコ中、３７℃、５％ＣＯ２加湿インキュベーターで増殖させた。
溶液
細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含む細胞外溶液に浸した。ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整。２９５－３０５ｍＯｓｍ。内部溶液には、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳが含まれた。ＫＯＨでｐＨを７．２に調整。２８５ｍＯｓｍ。全ての化合物を３０ｍＭのＤＭＳＯに溶解した。化合物ストック溶液を外部溶液で新たに希釈して、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、及び１００μＭの濃度にした。ＤＭＳＯの最高含有量（０．３％）は１００μＭで存在した。
電圧プロトコル
電圧プロトコル（表Ｉを参照されたい）は、＋２０ｍＶへの３００ｍｓ脱分極（心臓活動電位のプラトー段階に類似）、３００ｍｓから－５０ｍＶへの再分極（テール電流を誘導する）、及び－８０ｍＶの保持電位への最終ステップを有する心臓活動電位中の電圧変化をシミュレートするように設計された。パルス周波数は０．３Ｈｚであった。適用された各化合物濃度の対照（化合物なし）及び化合物パルス列には、７０パルスが含まれていた。
パッチクランプの記録と化合物の適用
自動化されたパッチクランププラットフォームＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ）によって、全細胞電流の記録と化合物の適用が可能になった。ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ）とＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）をデータ取得に使用した。データは、フィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングされた。化合物濃度を上げながら、その間にウォッシュアウトすることなく、同じ細胞に連続的に適用した。
データ分析
ＡＵＣ及びＰＥＡＫ値は、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を使用して取得した。ＩＣ５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列の最後の単一パルスを使用した。化合物の存在下で得られたＡＵＣ及びＰＥＡＫ値を、化合物の非存在下での対照値に対して正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ５０は、Ｈｉｌｌの式：Ｉ化合物／Ｉ対照＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋Ａに当てはめたデータから導き出された。ＩＣ５０は電流阻害が最大の半分になる濃度、［化合物］は適用された化合物濃度、Ａはブロックされていない電流の割合、ｎＨはＨｉｌｌ係数である。
表１は、Ｋｖ１．３カリウムチャネル及びｈＥＲＧチャネルに対する本発明の特定の選択された化合物の阻害活性の要約を提供する。

Claims (66)

  1. 式Ｉ：
    （式中、
    Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはハロゲン化シクロアルキルであるか、
    又は代替的に、Ｘ１及びＸ２並びにそれらが結合している炭素原子が、一緒になって、置換されていてもよい５員若しくは６員のアリールを形成するか、
    又は代替的に、Ｘ２及びＸ３並びにそれらが結合している炭素原子が、一緒になって、置換されていてもよい５員若しくは６員のアリールを形成し、
    Ｚが、ＯＲａであり、
    Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、又はＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂであり、
    Ｖが、ＣＲ１であり、
    Ｗ１が、ＣＨＲ１、Ｏ、又はＮＲ４であり、
    Ｗの各出現が、独立して、ＣＨＲ１、Ｏ、又はＮＲ５であり、
    Ｙの各出現が、独立してＣＨＲ１、Ｏ、又はＮＲ６であり、
    Ｒ１の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂであり、
    Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、Ｈ、アルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｐシクロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｐヘテロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｐシクロヘテロアルキル、（ＣＲ７Ｒ８）ｐアリール、（ＣＲ７Ｒ８）ｐヘテロアリール、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＯＲａ、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂ、（ＣＲ７Ｒ８）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、
    Ｒ７及びＲ８の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
    Ｒａ及びＲｂの各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
    又は代替的に、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３～７員の炭素環若しくは複素環を形成し、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、及びＲｂの、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、及び複素環が、該当する場合、原子価が許す限り、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｒｃ、（ＣＲｃＲｄ）ｐＯＲｃ、（ＣＲｃＲｄ）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、（ＣＲｃＲｄ）ｐＮＲｃＲｄ、（ＣＲｃＲｄ）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（ＣＲｃＲｄ）ｐＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ、及びオキソからなる群から各々独立して選択される１～４個の置換基によって各々独立かつ任意に置換され、
    Ｒｃ及びＲｄの各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、
    各複素環は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、
    ｎ２が、０～２の整数であり、
    ｎ３が、０～２の整数であり、
    ｎ２とｎ３の合計が、１又は２であり、
    ｐの各出現が、独立して０～４の整数である）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｗ１が、ＣＨＲ１又はＮＲ４である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｗ１が、ＣＨＲ１又はＯである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｗの各出現が、独立して、ＣＨＲ１又はＮＲ５である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｗの各出現が、独立して、ＣＨＲ１又はＯである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｙの各出現が、独立して、ＣＨＲ１又はＯである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｙの各出現が、独立して、ＣＨＲ１又はＮＲ６である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式Ｉａ：
    の構造を有する、請求項１～３及び６～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式Ｉｂ：
    の構造を有し、
    式中、ｎ２が、１～２であり、ｎ３が、０～１であり、ｎ２とｎ３の合計が、２である、請求項１～３及び６～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１の各出現が、Ｈである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１の各出現が、独立して、アルキル又はシクロアルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１の各出現が、独立して、Ｈ又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである、請求項１～１０及び１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１の各出現が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、又はＮ（ＣＨ３）２である、請求項１～１０及び１２～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各出現が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである、請求項１～２、４、及び７～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各出現が、独立して、アリール、アルキルアリール、又はヘテロアリールである、請求項１～２、４、及び７～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各出現が、独立して、Ｈ又はアルキルである、請求項１～２、４、及び７～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各出現が、Ｈである、請求項１～２、４、７～１５、及び１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、Ｈ、アルキル、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐシクロアルキルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチル基からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ２が、（ＣＲ７Ｒ８）ｐヘテロアルキル又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐシクロヘテロアルキルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 前記シクロヘテロアルキルが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、及びピリジノニル基からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ２が、（ＣＲ７Ｒ８）ｐアリール又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐヘテロアリールである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 前記ヘテロアリールが、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリル基からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
  25. Ｒ２が、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＯＲａ又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａＲｂである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ２が、（ＣＲ７Ｒ８）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、又は（ＣＲ７Ｒ８）ｐ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ７及びＲ８の各出現が、独立して、Ｈ又はアルキルである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ７及びＲ８の各出現が、独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒａ及びＲｂの各出現が、独立して、Ｈ又はアルキルである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒａ及びＲｂの各出現が、独立して、Ｈ、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  31. ｐの少なくとも１つの出現が、０、１、又は２である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. ｐの少なくとも１つの出現が、３又は４である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｖが、ＣＨであり、構造部分
    が、
    の構造を有する、請求項１～３、６～８、及び１０～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｖが、ＣＨであり、構造部分
    が、
    の構造を有する、請求項１～３、６～７、及び９～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ２が、
    である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ２が、
    である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 構造部分
    が、
    の構造を有する、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はハロゲン化アルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、各々独立して、ＣＮ、シクロアルキル、又はハロゲン化シクロアルキルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、各々独立して、Ｈ又はＣｌである、請求項１～３８及び４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｚが、ＯＨ又はＯ（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｚが、ＯＨである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はシクロアルキルである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ３が、飽和複素環、アリール、又はヘテロアリールである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ３が、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、又はＳＲａである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ３が、ＮＲａＲｂ又はＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒａ及びＲｂの各出現が、独立して、Ｈ又はアルキルである、請求項４６又は４７に記載の化合物。
  49. Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～４アルキル、又はＣＦ３である、請求項１～４４及び４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ３が、Ｈである、請求項１～４４及び４８～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. 構造部分
    が、
    の構造を有する、請求項１～３８、４０～４４、及び４９～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. 構造部分
    が、
    の構造を有する、請求項１～３８、４０～４４、及び４９～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. 表１に示される化合物１～１０５からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  54. 請求項１～５３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
  55. 状態の治療を必要とする哺乳動物種におけるそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～５３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の請求項５４に記載の薬学的組成物を前記哺乳動物種に投与することを含み、前記状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、及び腎臓病からなる群から選択される、方法。
  56. 前記免疫学的障害が、移植拒絶又は自己免疫疾患である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、又はＩ型糖尿病である、請求項５５に記載の方法。
  58. 前記中枢神経系障害が、アルツハイマー病である、請求項５５に記載の方法。
  59. 前記炎症性障害が、炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周病、又は炎症性神経障害である、請求項５５に記載の方法。
  60. 前記胃腸病学的障害が、炎症性腸疾患である、請求項５５に記載の方法。
  61. 前記代謝障害が、肥満又はＩＩ型糖尿病である、請求項５５に記載の方法。
  62. 前記腎臓病が、慢性腎臓病、腎炎、又は慢性腎不全である、請求項５５に記載の方法。
  63. 前記状態が、がん、移植拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性神経障害、乾癬、脊椎炎、歯周病、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓病、腎炎、慢性腎不全、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
  64. 前記哺乳動物種が、ヒトである、請求項５５に記載の方法。
  65. Ｋｖ１．３カリウムチャネルの遮断を必要とする哺乳動物種におけるそれを遮断する方法であって、治療有効量の請求項１～５３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の請求項５４に記載の薬学的組成物を前記哺乳動物種に投与することを含む、方法。
  66. 前記哺乳動物種が、ヒトである、請求項６５に記載の方法。
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