JP2010529020A - オキシイミノ化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Ｉ’；
【化１】
Figure 2010529020

（式中；
ＹはＣＯまたはＳＯmであり；
Ｚは水素、各々が置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロシクリル等であり；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、各々が置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル等であり、
各Ｘは、独立して、＝Ｏ、置換されていてもよい低級アルキル、シアノ、ニトロ等であり、
ｍは１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０または１である）
のオキシイミノ化合物、その製薬上許容される塩、プロドラッグおよびそれらの溶媒和物に関する。
本発明はまた、カルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療、予防、または緩和するための式Ｉの化合物の使用も対象とする。本発明の化合物は疼痛を治療するのに特に有用である。

Description

本発明は医療化学の分野におけるものである。本発明は、オキシイミノ化合物、およびこれらの化合物がカルシウム（Ｃａ2+）チャネルの遮断薬として作用するという知見に関する。
カルシウムイオンは、多くの細胞プロセスの調節において重要な役割を果たす。従って、その細胞内レベルは厳密であるが動力学的な制御下に維持されることが重要である。（（Ｄａｖｉｌａ、Ｈ．Ｍ．、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｈｏｏｌ．102−117頁（1999））。電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、細胞への速いカルシウム流入の重要な機構の１つとして働いている。カルシウムチャネルは、異種発現系においてそれ自身で機能的チャネルを形成することができる孔形成サブユニット（α１）、および補助または調節サブユニットよりなるヘテロオリゴマー蛋白質である。カルシウムチャネルは、その薬理学的および／または電気生理学的特性に基づいて分類されている。電位開口型カルシウムチャネルの分類は、それらを３つの群に分ける：（ｉ）Ｌ、Ｎ、Ｐ、およびＱ型を含む高電位活性型（ＨＶＡ）チャネル；（ｉｉ）中間型（ＩＶＡ）電位活性Ｒ型チャネル；および（ｉｉｉ）低電位活性型（ＬＶＡ）Ｔ型チャネル（Ｄａｖｉｌａ、上記）。電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）または電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）としても知られている。
電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）は、細胞興奮性、神経伝達物質放出、ホルモン分泌、細胞内代謝、神経分泌活性および遺伝子発現などの種々の重要な神経機能に影響する細胞内カルシウム濃度を調節する。（Ｈｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ８：１２０３−１２１２（２０００））。Ｎ型チャネルは中枢および末梢ニューロンで主として見られ、シナプス前神経終末に主に位置している。これらのチャネルは、シナプス末端からの伝達物質の脱分極誘発放出に必要なカルシウムフラックスを調節する。末梢から中枢神経系（ＣＮＳ）への疼痛シグナルの伝達は脊髄に位置するＮ型カルシウムチャネルによって媒介される（Ｓｏｎｇら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３４７４−３４７７（２０００））。
カルシウムチャネルの６つの型（すなわち、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、ＲおよびＴ）は、神経系全体を通じて発現している（Ｗａｌｌａｃｅ、Ｍ．Ｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ １６：５８０−５８５（２０００））。Ｎ型電位感受性カルシウムチャネルは後角の表在板(superficial laminae)に存在し、中枢機構によって侵害プロセッシングを調節すると考えられている。表在性後角におけるＮ型カルシウムチャネルの遮断は、膜興奮性を調節し、神経伝達物質の放出を阻害し、その結果、疼痛が緩和される。Ｗａｌｌａｃｅ（上記）は動物モデルに基づき、Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニストがナトリウムチャネルアンタゴニストより大きな鎮痛能力を有することを示唆している。Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬は、神経保護および鎮痛で有用性を有する。選択的Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬であるジコノタイドは、動物モデルにおいて鎮痛活性を有し、局所および全体的虚血症モデルにおいて神経保護活性を有することが判明している（Ｓｏｎｇら、上記）。公知のカルシウムチャネル遮断薬の例はフルナリジン、フルスピリレン、シルニピド、ＰＤ １５７７６７、ＳＢ−２０１８２３、ＳＢ−２０６２８４、ＮＮＣ０９−００２６、およびＰＤ １５１３０７（Ｈｕら、上記）を含む。
Ｎ型チャネルの遮断は、種々の実験的および臨床的条件において自覚痛感ならびに一次および／または二次痛覚過敏および異痛症を予防および／または緩和することができる（Ｖａｎｅｇａｓ，Ｈ．ら、Ｐａｉｎ ８５：９−１８（２０００））。Ｎ型電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）はグルタミン酸、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびカルシトニン遺伝子ペプチド（ＣＧＲＰ）などのシナプスメディエータの放出において主な役割を果たす。
電位開口型Ｌ型カルシウムチャネルの阻害は、神経保護のために有益であることが示されている（Ｓｏｎｇら、上記）。しかしながら、心臓Ｌ型カルシウムチャネルの阻害は低血圧に導きかねない。動脈圧の急速かつ完全な降下は、Ｌ型カルシウムチャネルの遮断薬の神経保護効果に逆作用する傾向があると考えられている。Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択的であって、潜在的な低血圧効果を回避するアンタゴニストに対する必要性が存在する。
本出願の化合物と同様な化合物はＥＰ１７４１７０２、ＷＯ２００５０９７１２９およびＷＯ１９９９０２６９２６に記載されているが、これらの化合物の構造は本出願の化合物とは異なる。
本発明は、カルシウム（Ｃａ2+）チャネルの遮断薬としての、以下の式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’によって表されるアミド化合物、およびその製薬上許容される塩、プロドラッグおよびそれらの溶媒和物の使用に関する。式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’のある種の化合物はＮ型カルシウムチャネル遮断薬としての選択性を示す。本発明はまた、有効量の式Ｉ、Ｉ’もしくはＩ’’の化合物、または本明細書中に記載されたその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物を投与することによって、カルシウムチャネルの過剰な活性に悩まされる哺乳動物において該チャネルの遮断に応答性の障害を治療、予防、または緩和することにも関する。具体的には、本発明は、有効量の式Ｉ、Ｉ’もしくはＩ’’の化合物、または本明細書中に記載されたその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物を投与することによって、Ｎ型カルシウムチャネルの過剰な活性に悩まされる哺乳動物において該チャネルの遮断に対して応答性である障害を治療、予防、または緩和することに関する。
本発明の１つの態様は式Ｉの新規な化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物を対象とする。
本発明の別の態様は、Ｎ型カルシウムチャネルの遮断薬としての、式Ｉの新規な化合物、式Ｉ’の化合物、もしくは式Ｉ’’の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物の使用を対象とする。
本発明のさらなる態様は、有効量の式Ｉ、Ｉ’もしくはＩ’’の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物を、治療、予防または緩和を必要とする哺乳動物に投与することによって、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛（例えば、限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛、または外科的疼痛を含めた急性疼痛、慢性疼痛）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防、または緩和する方法を提供することである。
本発明のさらなる態様は、カルシウムイオンチャネル、特にＮ型カルシウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害を治療、予防、または緩和するのに有用な医薬組成物であって、１以上の製薬上許容される担体と混合して、有効量の式Ｉ、Ｉ’もしくはＩ’’の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供することである。
また、本発明の態様は、哺乳動物においてカルシウムチャネル、特にＮ型カルシウムチャネルを調節する方法であって、有効量の式Ｉ、Ｉ’もしくはＩ’’の少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供することである。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の放射性標識化合物、およびカルシウムチャネル上のその結合部位のための放射性リガンドとしてのそのような化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物の使用を提供することである。
本発明のさらなる態様は、式Ｉ、Ｉ’もしくはＩ’'の3Ｈ、11Ｃもしくは14Ｃ放射性標識化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物を用いて受容体に結合する能力について、候補化合物をスクリーニングする方法を提供することである。この方法は、ａ）固定濃度の放射性標識化合物を受容体に導入して混合物を形成すること；ｂ）該混合物を候補化合物で滴定すること；および、ｃ）該候補化合物の該受容体への結合を決定することを含む。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物における、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防、または緩和するための医薬の製造における式Ｉ、Ｉ’もしくはＩ’’の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物の使用を提供することである。好ましい実施形態において、本発明は、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、それらは限定されるものではないが、神経因性疼痛、炎症性疼痛または外科的疼痛を含む）を治療、予防、または緩和するための医薬の製造における式Ｉ、ＩもしくはＩ’’の化合物、またはその医薬上許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の記載において部分的に記載され、該記載から導かれるか、または発明の実施によって理解されることができる。本発明の実施形態および利点は、添付の請求の範囲で特に指摘された要素の手段および組合せによって理解され、達成されるであろう。
先の概要および以下の詳細な記載の双方は、例示的かつ説明的なものに過ぎず、特許請求される発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
本発明の１つの態様は、Ｃａ2+チャネルの遮断薬としての、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物、およびその製薬上許容される塩、プロドラッグおよびそれらの溶媒和物の使用に基づく。この特性の観点より、式Ｉの化合物、その製薬上許容される塩、プロドラッグおよびそれらの溶媒和物は、カルシウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害を治療するのに有用である。１つの態様において、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物、およびその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物はＮ型カルシウムイオンチャネルを選択的に遮断し、かくして、Ｎ型カルシウムイオンチャネルの選択的遮断に応答性の障害を治療するのに有用である。
本発明は以下を提供する：
１）式Ｉ：
Figure 2010529020
（式中；
ＹはＣＯまたはＳＯmであり；
Ｚは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5またはＣＯＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、シアノ、ＣＯＲ5、もしくはＣＯＮＲ5Ｒ6であり、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、もしくは置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
各Ｘは、独立して、＝Ｏ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ5、ＯＣＯＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ3Ｒ5、ＳＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＳＯＲ5、またはＮＲ5ＳＯ2Ｒ5であり；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０または１である；
ただし、
Ｒ1が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ2が置換されていてもよいヘテロシクリルまたはチアゾリルカルバモイルであって、ＹがＣＯである場合、Ｚはメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシまたは２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）エトキシではなく、
Ｒ1がアミノチアゾリルであり、Ｒ2がＣＯＮＨＲ6であり、Ｒ6が置換されていてもよいヘテロシクリルであって、ＹがＣＯである場合、Ｚは４−ニトロベンジルオキシではない）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物。
２）ＹがＳＯ2である上記１）の化合物。
３）Ｚが置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルである上記１）または２）の化合物。
４）１）〜３）のいずれかの化合物、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
５）有効量の１）〜３）いずれかの化合物を、カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害の治療、予防または緩和を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、該障害を患う哺乳動物において、該障害を治療、予防、または緩和する方法。
６）Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療、予防、または緩和する上記５）の方法。
７）有効量の１）〜３）いずれかの化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防、または緩和する方法。
８）慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛から選択される疼痛を治療、予防、または緩和するためのものである上記７）の方法。
９）上記１）〜３）のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節する方法。
１０）Ｎ型カルシウムチャネルを調節する上記９）の方法。
１１）3Ｈ，11Ｃ、または14Ｃ放射性標識された、上記１）〜３）に記載の式Ｉを有する化合物。
１２）ａ）固定濃度の放射性標識化合物を受容体に導入して混合物を形成すること；ｂ）混合物を候補化合物で滴定すること；および、ｃ）候補化合物の該受容体への結合を決定することを特徴とする、上記１１）の放射性標識化合物を用いて、受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法。
１３）哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防、または緩和するための医薬の製造における１）〜３）いずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
１４）慢性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛から選択される疼痛を治療、予防、または緩和するための医薬の製造における１）〜３）いずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
１５）式Ｉ’；
Figure 2010529020
（式中；
ＹはＣＯまたはＳＯmであり；
Ｚは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5またはＣＯＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、シアノ、ＣＯＲ5もしくはＣＯＮＲ5Ｒ6であり、または、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、もしくは置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
各Ｘは、独立して、＝Ｏ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ5、ＯＣＯＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ3Ｒ5、ＳＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＳＯＲ5、またはＮＲ5ＳＯ2Ｒ5であり；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０または１である）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物、および製薬上許容される担体を含む、哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節するための医薬組成物。
１６）有効量の上記１５）の化合物を、カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害の治療、予防または緩和を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、該障害を患う哺乳動物において、該障害を治療、予防、または緩和する方法。
１７）Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療、予防、または緩和する上記１６）の方法。
１８）有効量の１５）の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防、または緩和する方法。
１９）慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛よりなる群から選択される疼痛を治療、予防、または緩和するためのものである上記１８）の方法。
２０）上記１５）の少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節する方法。
２１）Ｎ型カルシウムチャネルを調節する上記２０）の方法。
２２）ａ）固定濃度の放射性標識化合物を受容体に導入して混合物を形成すること；ｂ）混合物を候補化合物で滴定すること；および、ｃ）候補化合物の該受容体への結合を決定することを特徴とする、上記１５）の放射性標識化合物を用いて受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法。
２３）哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防、または緩和するための医薬の製造における上記１５）の化合物の使用。
２４）慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛よりなる群から選択される疼痛を治療、予防、または緩和するための医薬の製造における上記１５）の化合物の使用。
２５）有効量の上記１）の化合物、またはその製薬上許容される誘導体を含有する容器を含むキット。
本明細書において用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。フッ素または塩素が好ましい。「ハロ低級アルキル」、「ハロ低級アルコキシ」および「ハロアシル」のハロゲン部分は前記「ハロゲン」と同一である。
用語「低級アルキル」は、１〜１０の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子、最も好ましくは１〜３の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを含む。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が含まれる。
「置換されていてもよい低級アルキル」における任意の置換基は、
１）ハロゲン、
２）ヒドロキシ、
３）カルボキシ、
４）メルカプト、
５）シアノ、
５）群Ａおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
６）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいアシル、
７）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいアシルオキシ、
８）群Ａおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、
９）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
１０）群Ａおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
１１）群Ａおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
１２）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいアミノ、
１３）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいイミノ、
１４）群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいカルバモイル、
１５）群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ、
１６）群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル、
１７）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
１８）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
１９）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいアリール、
２０）群Ａ、群Ｂ、群Ｃおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
２１）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいアリールオキシ、
２２）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいアリールチオ、
２３）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、
２４）群Ａ、群および群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
２５）群Ａ、群Ｂ、群Ｃおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルスルホニル；
等を含む。
群Ａはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシル、ハロアシル、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、および置換されていてもよいアミノを含み、ここで、置換基はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルを含む。
群Ｂは低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、アリール低級アルキルおよびヘテロシクリル低級アルキルを含む。
群Ｃは置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロシクリルを含み、ここで、置換基は群Ａ、群Ｂおよびオキソよりなる群から選択される。
用語「置換されていてもよい低級アルキル」とは、いずれかの可能な位置において前記した置換基の１以上で置換され得る低級アルキルをいう。
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルチオ」、「ハロ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「アミノ低級アルキル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルアミノ低級アルキル」、「アリール低級アルキル」、「ハロ低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヘテロシクリル低級アルキル」、および「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキル部分は「低級アルキル」について定義された通りである。
「置換されていてもよい低級アルコキシ」における任意の置換基は「置換されていてもよい低級アルキル」について定義されたものである。
用語「低級アルケニル」とは、いずれかの可能な位置において少なくとも１つの二重結合を有する、２〜１０の炭素原子、好ましくは２〜８の炭素原子、より好ましくは３〜６の炭素原子の直鎖または分岐鎖アルケニルをいう。例えば、有用な低級アルケニル基はビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等を含む。
「置換されていてもよい低級アルケニル」および「置換されていてもよい低級アルキニル」における任意の置換基は、「置換されていてもよい低級アルキル」について定義されたものを含む。
用語「低級アルキニル」とは、いずれかの可能な位置において少なくとも１つの三重結合を有する、２〜１０の炭素原子、好ましくは２〜８の炭素原子、より好ましくは３〜６の炭素原子の直鎖または分岐鎖アルケニルをいう。さらに、「低級アルキニル」は、いずれかの可能な位置においいて少なくとも１つの二重結合を有することができる。適当な低級アルキニル基は、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等である。
「置換されていてもよい低級アルキニル」についての置換基は、「置換されていてもよい低級アルキル」について定義されたものである。
用語「アシル」とは、１〜１０の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子、より好ましくは１〜４の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖脂肪族アシル、４〜９の炭素原子、好ましくは４〜７の炭素原子を有する環状脂肪族アシル、アロイル、およびヘテロシクリルカルボニルをいう。有用なアシル基は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アリールオキシ、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピリミジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、ピペラジノカルボニル、モルホリノカルボニル等を含む。
「アシルオキシ」、「ハロアシル」および「アミノアシル」におけるアシル部分は「アシル」について定義されたものである。
用語「シクロアルキル」とは、３〜８の炭素原子を有する炭素環をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含む。
「置換されていてもよいシクロアルキル」についての置換基の例は、
１）群Ａおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい低級アルキルおよび
２）「置換されていてもよい低級アルキル」について定義されたものと同一；
である。
用語「置換されていてもよいシクロアルキル」とは、これらの置換基の１以上で置換され得る前記定義のシクロアルキルをいう。
「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は「シクロアルキル」について定義された通りである。
用語「ビシクロアルキル」とは、６〜１４の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する二環炭化水素環系をいう。ビシクロアルキル基の例は、インダニル、ノルボルニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、ペルヒドロナフチル等である。
「置換されていてもよいビシクロアルキル」についての置換基の例は、前記「置換されていてもよいシクロアルキル」についてのものと同一である。
用語「シクロアルケニル」とは、前記「シクロアルキル」中のいずれかの可能な位置に少なくとも１つの二重結合を有する基をいう。その例はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルである。「置換されていてもよいシクロアルケニル」についての置換基は、「置換されていてもよいシクロアルキル」について定義されたものである。
「置換されていてもよいアミノ」についての置換基としては、
１）群Ａおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい低級アルキル、および
２）「置換されていてもよい低級アルキル」について定義されたものと同一；
が例示される。
用語「低級アルキルアミノ」はモノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む。
用語「アリール」はフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インデニルなどを含む。フェニルが好ましい。
「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールスルホニル」、「アリール低級アルキル」、および「アリール低級アルコキシ」のアリール部分は前記「アリール」と同一である。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮよりなる群から任意に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する複素環基をいう。有用なヘテロシクリル基は、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニルなどの５−または６−員ヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリルおよびテトラヒドロベンゾチエニルなどの２つの環を有する縮合ヘテロシクリル基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニルおよびジベンゾフリルなどの３つの環を有する縮合ヘテロシクリル基；ならびにジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリルおよびテトラヒドロイソチアゾリルなどの非芳香族ヘテロシクリルである。
「ヘテロシクリル低級アルキル」および「ヘテロシクリルスルホニル」のヘテロシクリル部分は、「ヘテロシクリル」について定義されたものと同じである。
「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロシクリル」における置換基の例は：
１）前記「置換されていてもよい低級アルキル」について定義されたものと同一、
２）群Ａおよび群Ｃよりなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
３）オキソ、および
４）低級アルキレンジオキシ
である。
これらの置換基は１以上のいずれかの可能な位置に結合することができる。
「Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって置換されていてもよいシクロアルカン、置換されていてもよいシクロアルケン、置換されていてもよいビシクロアルカン、または置換されていてもよい複素環を形成する」とは、
Figure 2010529020
等を意味する。これらのシクロアルカン、シクロアルケン、ビシクロアルカン、および複素環は、各々、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいビシクロアルキル」、および「置換されていてもよいヘテロシクリル」について前記した置換基で置換され得る。
ｐが２である場合、各Ｘは同一または異なっていてよい。
１つの実施形態において、好ましいオキシイミノ化合物は以下の式Ｉ’’：
Figure 2010529020
の化合物であり、ここで＝ＣＲ1Ｒ2は：
Figure 2010529020
Figure 2010529020
よりなる群から選択される。
別の実施形態において、式Ｉ’’の有用な化合物は、
Figure 2010529020
の１つであるものを含む。
別の実施形態において、式Ｉ’’の化合物は、Ｙ−Ｚが以下：
Figure 2010529020
Figure 2010529020
の１つであるものを含む。
別の実施形態において、式Ｉ’の有用な化合物は、＝ＣＲ1Ｒ2、Ｘｐｑ、およびＹ−Ｚ（＝ＣＲ1Ｒ2、Ｘｐｑ、Ｙ−Ｚ）の組合せが以下の１つであるものを含む：
(Ca,Ra,YZa),(Ca,Ra,YZb),(Ca,Ra,YZc),(Ca,Ra,YZd),(Ca,Ra,YZe),(Ca,Ra,YZf),(Ca,Ra,YZg),(Ca,Ra,YZh),(Ca,Ra,YZi),(Ca,Ra,YZj),(Ca,Ra,YZk),(Ca,Ra,YZl),(Ca,Ra,YZm),(Ca,Ra,YZn),(Ca,Ra,YZo),(Ca,Ra,YZp),(Ca,Ra,YZq),(Ca,Ra,YZr),(Ca,Ra,YZs),(Ca,Ra,YZt),(Ca,Ra,YZu),(Ca,Ra,YZv),(Ca,Ra,YZw),(Ca,Ra,YZx),(Ca,Ra,YZy),(Ca,Ra,YZz),(Ca,Ra,YZaa),(Ca,Ra,YZab),(Ca,Ra,YZac),(Ca,Ra,YZad),(Ca,Ra,YZae),(Ca,Ra,YZaf),(Ca,Ra,YZag),(Ca,Rb,YZa),(Ca,Rb,YZb),(Ca,Rb,YZc),(Ca,Rb,YZd),(Ca,Rb,YZe),(Ca,Rb,YZf),(Ca,Rb,YZg),(Ca,Rb,YZh),(Ca,Rb,YZi),(Ca,Rb,YZj),(Ca,Rb,YZk),(Ca,Rb,YZl),(Ca,Rb,YZm),(Ca,Rb,YZn),(Ca,Rb,YZo),(Ca,Rb,YZp),(Ca,Rb,YZq),(Ca,Rb,YZr),(Ca,Rb,YZs),(Ca,Rb,YZt),(Ca,Rb,YZu),(Ca,Rb,YZv),(Ca,Rb,YZw),(Ca,Rb,YZx),(Ca,Rb,YZy),(Ca,Rb,YZz),(Ca,Rb,YZaa),(Ca,Rb,YZab),(Ca,Rb,YZac),(Ca,Rb,YZad),(Ca,Rb,YZae),(Ca,Rb,YZaf),(Ca,Rb,YZag),(Ca,Rc,YZa),(Ca,Rc,YZb),(Ca,Rc,YZc),(Ca,Rc,YZd),(Ca,Rc,YZe),(Ca,Rc,YZf),(Ca,Rc,YZg),(Ca,Rc,YZh),(Ca,Rc,YZi),(Ca,Rc,YZj),(Ca,Rc,YZk),(Ca,Rc,YZl),(Ca,Rc,YZm),(Ca,Rc,YZn),(Ca,Rc,YZo),(Ca,Rc,YZp),(Ca,Rc,YZq),(Ca,Rc,YZr),(Ca,Rc,YZs),(Ca,Rc,YZt),(Ca,Rc,YZu),(Ca,Rc,YZv),(Ca,Rc,YZw),(Ca,Rc,YZx),(Ca,Rc,YZy),(Ca,Rc,YZz),(Ca,Rc,YZaa),(Ca,Rc,YZab),(Ca,Rc,YZac),(Ca,Rc,YZad),(Ca,Rc,YZae),(Ca,Rc,YZaf),(Ca,Rc,YZag),(Ca,Rd,YZa),(Ca,Rd,YZb),(Ca,Rd,YZc),(Ca,Rd,YZd),(Ca,Rd,YZe),(Ca,Rd,YZf),(Ca,Rd,YZg),(Ca,Rd,YZh),(Ca,Rd,YZi),(Ca,Rd,YZj),(Ca,Rd,YZk),(Ca,Rd,YZl),(Ca,Rd,YZm),(Ca,Rd,YZn),(Ca,Rd,YZo),(Ca,Rd,YZp),(Ca,Rd,YZq),(Ca,Rd,YZr),(Ca,Rd,YZs),(Ca,Rd,YZt),(Ca,Rd,YZu),(Ca,Rd,YZv),(Ca,Rd,YZw),(Ca,Rd,YZx),(Ca,Rd,YZy),(Ca,Rd,YZz),(Ca,Rd,YZaa),(Ca,Rd,YZab),(Ca,Rd,YZac),(Ca,Rd,YZad),(Ca,Rd,YZae),(Ca,Rd,YZaf),(Ca,Rd,YZag),(Ca,Re,YZa),(Ca,Re,YZb),(Ca,Re,YZc),(Ca,Re,YZd),(Ca,Re,YZe),(Ca,Re,YZf),(Ca,Re,YZg),(Ca,Re,YZh),(Ca,Re,YZi),(Ca,Re,YZj),(Ca,Re,YZk),(Ca,Re,YZl),(Ca,Re,YZm),(Ca,Re,YZn),(Ca,Re,YZo),(Ca,Re,YZp),(Ca,Re,YZq),(Ca,Re,YZr),(Ca,Re,YZs),(Ca,Re,YZt),(Ca,Re,YZu),(Ca,Re,YZv),(Ca,Re,YZw),(Ca,Re,YZx),(Ca,Re,YZy),(Ca,Re,YZz),(Ca,Re,YZaa),(Ca,Re,YZab),(Ca,Re,YZac),(Ca,Re,YZad),(Ca,Re,YZae),(Ca,Re,YZaf),(Ca,Re,YZag),(Cb,Ra,YZa),(Cb,Ra,YZb),(Cb,Ra,YZc),(Cb,Ra,YZd),(Cb,Ra,YZe),(Cb,Ra,YZf),(Cb,Ra,YZg),(Cb,Ra,YZh),(Cb,Ra,YZi),(Cb,Ra,YZj),(Cb,Ra,YZk),(Cb,Ra,YZl),(Cb,Ra,YZm),(Cb,Ra,YZn),(Cb,Ra,YZo),(Cb,Ra,YZp),(Cb,Ra,YZq),(Cb,Ra,YZr),(Cb,Ra,YZs),(Cb,Ra,YZt),(Cb,Ra,YZu),(Cb,Ra,YZv),(Cb,Ra,YZw),(Cb,Ra,YZx),(Cb,Ra,YZy),(Cb,Ra,YZz),(Cb,Ra,YZaa),(Cb,Ra,YZab),(Cb,Ra,YZac),(Cb,Ra,YZad),(Cb,Ra,YZae),(Cb,Ra,YZaf),(Cb,Ra,YZag),(Cb,Rb,YZa),(Cb,Rb,YZb),(Cb,Rb,YZc),(Cb,Rb,YZd),(Cb,Rb,YZe),(Cb,Rb,YZf),(Cb,Rb,YZg),(Cb,Rb,YZh),(Cb,Rb,YZi),(Cb,Rb,YZj),(Cb,Rb,YZk),(Cb,Rb,YZl),(Cb,Rb,YZm),(Cb,Rb,YZn),(Cb,Rb,YZo),(Cb,Rb,YZp),(Cb,Rb,YZq),(Cb,Rb,YZr),(Cb,Rb,YZs),(Cb,Rb,YZt),(Cb,Rb,YZu),(Cb,Rb,YZv),(Cb,Rb,YZw),(Cb,Rb,YZx),(Cb,Rb,YZy),(Cb,Rb,YZz),(Cb,Rb,YZaa),(Cb,Rb,YZab),(Cb,Rb,YZac),(Cb,Rb,YZad),(Cb,Rb,YZae),(Cb,Rb,YZaf),(Cb,Rb,YZag),(Cb,Rc,YZa),(Cb,Rc,YZb),(Cb,Rc,YZc),(Cb,Rc,YZd),(Cb,Rc,YZe),(Cb,Rc,YZf),(Cb,Rc,YZg),(Cb,Rc,YZh),(Cb,Rc,YZi),(Cb,Rc,YZj),(Cb,Rc,YZk),(Cb,Rc,YZl),(Cb,Rc,YZm),(Cb,Rc,YZn),(Cb,Rc,YZo),(Cb,Rc,YZp),(Cb,Rc,YZq),(Cb,Rc,YZr),(Cb,Rc,YZs),(Cb,Rc,YZt),(Cb,Rc,YZu),(Cb,Rc,YZv),(Cb,Rc,YZw),(Cb,Rc,YZx),(Cb,Rc,YZy),(Cb,Rc,YZz),(Cb,Rc,YZaa),(Cb,Rc,YZab),(Cb,Rc,YZac),(Cb,Rc,YZad),(Cb,Rc,YZae),(Cb,Rc,YZaf),(Cb,Rc,YZag),(Cb,Rd,YZa),(Cb,Rd,YZb),(Cb,Rd,YZc),(Cb,Rd,YZd),(Cb,Rd,YZe),(Cb,Rd,YZf),(Cb,Rd,YZg),(Cb,Rd,YZh),(Cb,Rd,YZi),(Cb,Rd,YZj),(Cb,Rd,YZk),(Cb,Rd,YZl),(Cb,Rd,YZm),(Cb,Rd,YZn),(Cb,Rd,YZo),(Cb,Rd,YZp),(Cb,Rd,YZq),(Cb,Rd,YZr),(Cb,Rd,YZs),(Cb,Rd,YZt),(Cb,Rd,YZu),(Cb,Rd,YZv),(Cb,Rd,YZw),(Cb,Rd,YZx),(Cb,Rd,YZy),(Cb,Rd,YZz),(Cb,Rd,YZaa),(Cb,Rd,YZab),(Cb,Rd,YZac),(Cb,Rd,YZad),(Cb,Rd,YZae),(Cb,Rd,YZaf),(Cb,Rd,YZag),(Cb,Re,YZa),(Cb,Re,YZb),(Cb,Re,YZc),(Cb,Re,YZd),(Cb,Re,YZe),(Cb,Re,YZf),(Cb,Re,YZg),(Cb,Re,YZh),(Cb,Re,YZi),(Cb,Re,YZj),(Cb,Re,YZk),(Cb,Re,YZl),(Cb,Re,YZm),(Cb,Re,YZn),(Cb,Re,YZo),(Cb,Re,YZp),(Cb,Re,YZq),(Cb,Re,YZr),(Cb,Re,YZs),(Cb,Re,YZt),(Cb,Re,YZu),(Cb,Re,YZv),(Cb,Re,YZw),(Cb,Re,YZx),(Cb,Re,YZy),(Cb,Re,YZz),(Cb,Re,YZaa),(Cb,Re,YZab),(Cb,Re,YZac),(Cb,Re,YZad),(Cb,Re,YZae),(Cb,Re,YZaf),(Cb,Re,YZag),(Cc,Ra,YZa),(Cc,Ra,YZb),(Cc,Ra,YZc),(Cc,Ra,YZd),(Cc,Ra,YZe),(Cc,Ra,YZf),(Cc,Ra,YZg),(Cc,Ra,YZh),(Cc,Ra,YZi),(Cc,Ra,YZj),(Cc,Ra,YZk),(Cc,Ra,YZl),(Cc,Ra,YZm),(Cc,Ra,YZn),(Cc,Ra,YZo),(Cc,Ra,YZp),(Cc,Ra,YZq),(Cc,Ra,YZr),(Cc,Ra,YZs),(Cc,Ra,YZt),(Cc,Ra,YZu),(Cc,Ra,YZv),(Cc,Ra,YZw),(Cc,Ra,YZx),(Cc,Ra,YZy),(Cc,Ra,YZz),(Cc,Ra,YZaa),(Cc,Ra,YZab),(Cc,Ra,YZac),(Cc,Ra,YZad),(Cc,Ra,YZae),(Cc,Ra,YZaf),(Cc,Ra,YZag),(Cc,Rb,YZa),(Cc,Rb,YZb),(Cc,Rb,YZc),(Cc,Rb,YZd),(Cc,Rb,YZe),(Cc,Rb,YZf),(Cc,Rb,YZg),(Cc,Rb,YZh),(Cc,Rb,YZi),(Cc,Rb,YZj),(Cc,Rb,YZk),(Cc,Rb,YZl),(Cc,Rb,YZm),(Cc,Rb,YZn),(Cc,Rb,YZo),(Cc,Rb,YZp),(Cc,Rb,YZq),(Cc,Rb,YZr),(Cc,Rb,YZs),(Cc,Rb,YZt),(Cc,Rb,YZu),(Cc,Rb,YZv),(Cc,Rb,YZw),(Cc,Rb,YZx),(Cc,Rb,YZy),(Cc,Rb,YZz),(Cc,Rb,YZaa),(Cc,Rb,YZab),(Cc,Rb,YZac),(Cc,Rb,YZad),(Cc,Rb,YZae),(Cc,Rb,YZaf),(Cc,Rb,YZag),(Cc,Rc,YZa),(Cc,Rc,YZb),(Cc,Rc,YZc),(Cc,Rc,YZd),(Cc,Rc,YZe),(Cc,Rc,YZf),(Cc,Rc,YZg),(Cc,Rc,YZh),(Cc,Rc,YZi),(Cc,Rc,YZj),(Cc,Rc,YZk),(Cc,Rc,YZl),(Cc,Rc,YZm),(Cc,Rc,YZn),(Cc,Rc,YZo),(Cc,Rc,YZp),(Cc,Rc,YZq),(Cc,Rc,YZr),(Cc,Rc,YZs),(Cc,Rc,YZt),(Cc,Rc,YZu),(Cc,Rc,YZv),(Cc,Rc,YZw),(Cc,Rc,YZx),(Cc,Rc,YZy),(Cc,Rc,YZz),(Cc,Rc,YZaa),(Cc,Rc,YZab),(Cc,Rc,YZac),(Cc,Rc,YZad),(Cc,Rc,YZae),(Cc,Rc,YZaf),(Cc,Rc,YZag),(Cc,Rd,YZa),(Cc,Rd,YZb),(Cc,Rd,YZc),(Cc,Rd,YZd),(Cc,Rd,YZe),(Cc,Rd,YZf),(Cc,Rd,YZg),(Cc,Rd,YZh),(Cc,Rd,YZi),(Cc,Rd,YZj),(Cc,Rd,YZk),(Cc,Rd,YZl),(Cc,Rd,YZm),(Cc,Rd,YZn),(Cc,Rd,YZo),(Cc,Rd,YZp),(Cc,Rd,YZq),(Cc,Rd,YZr),(Cc,Rd,YZs),(Cc,Rd,YZt),(Cc,Rd,YZu),(Cc,Rd,YZv),(Cc,Rd,YZw),(Cc,Rd,YZx),(Cc,Rd,YZy),(Cc,Rd,YZz),(Cc,Rd,YZaa),(Cc,Rd,YZab),(Cc,Rd,YZac),(Cc,Rd,YZad),(Cc,Rd,YZae),(Cc,Rd,YZaf),(Cc,Rd,YZag),(Cc,Re,YZa),(Cc,Re,YZb),(Cc,Re,YZc),(Cc,Re,YZd),(Cc,Re,YZe),(Cc,Re,YZf),(Cc,Re,YZg),(Cc,Re,YZh),(Cc,Re,YZi),(Cc,Re,YZj),(Cc,Re,YZk),(Cc,Re,YZl),(Cc,Re,YZm),(Cc,Re,YZn),(Cc,Re,YZo),(Cc,Re,YZp),(Cc,Re,YZq),(Cc,Re,YZr),(Cc,Re,YZs),(Cc,Re,YZt),(Cc,Re,YZu),(Cc,Re,YZv),(Cc,Re,YZw),(Cc,Re,YZx),(Cc,Re,YZy),(Cc,Re,YZz),(Cc,Re,YZaa),(Cc,Re,YZab),(Cc,Re,YZac),(Cc,Re,YZad),(Cc,Re,YZae),(Cc,Re,YZaf),(Cc,Re,YZag),(Cd,Ra,YZa),(Cd,Ra,YZb),(Cd,Ra,YZc),(Cd,Ra,YZd),(Cd,Ra,YZe),(Cd,Ra,YZf),(Cd,Ra,YZg),(Cd,Ra,YZh),(Cd,Ra,YZi),(Cd,Ra,YZj),(Cd,Ra,YZk),(Cd,Ra,YZl),(Cd,Ra,YZm),(Cd,Ra,YZn),(Cd,Ra,YZo),(Cd,Ra,YZp),(Cd,Ra,YZq),(Cd,Ra,YZr),(Cd,Ra,YZs),(Cd,Ra,YZt),(Cd,Ra,YZu),(Cd,Ra,YZv),(Cd,Ra,YZw),(Cd,Ra,YZx),(Cd,Ra,YZy),(Cd,Ra,YZz),(Cd,Ra,YZaa),(Cd,Ra,YZab),(Cd,Ra,YZac),(Cd,Ra,YZad),(Cd,Ra,YZae),(Cd,Ra,YZaf),(Cd,Ra,YZag),(Cd,Rb,YZa),(Cd,Rb,YZb),(Cd,Rb,YZc),(Cd,Rb,YZd),(Cd,Rb,YZe),(Cd,Rb,YZf),(Cd,Rb,YZg),(Cd,Rb,YZh),(Cd,Rb,YZi),(Cd,Rb,YZj),(Cd,Rb,YZk),(Cd,Rb,YZl),(Cd,Rb,YZm),(Cd,Rb,YZn),(Cd,Rb,YZo),(Cd,Rb,YZp),(Cd,Rb,YZq),(Cd,Rb,YZr),(Cd,Rb,YZs),(Cd,Rb,YZt),(Cd,Rb,YZu),(Cd,Rb,YZv),(Cd,Rb,YZw),(Cd,Rb,YZx),(Cd,Rb,YZy),(Cd,Rb,YZz),(Cd,Rb,YZaa),(Cd,Rb,YZab),(Cd,Rb,YZac),(Cd,Rb,YZad),(Cd,Rb,YZae),(Cd,Rb,YZaf),(Cd,Rb,YZag),(Cd,Rc,YZa),(Cd,Rc,YZb),(Cd,Rc,YZc),(Cd,Rc,YZd),(Cd,Rc,YZe),(Cd,Rc,YZf),(Cd,Rc,YZg),(Cd,Rc,YZh),(Cd,Rc,YZi),(Cd,Rc,YZj),(Cd,Rc,YZk),(Cd,Rc,YZl),(Cd,Rc,YZm),(Cd,Rc,YZn),(Cd,Rc,YZo),(Cd,Rc,YZp),(Cd,Rc,YZq),(Cd,Rc,YZr),(Cd,Rc,YZs),(Cd,Rc,YZt),(Cd,Rc,YZu),(Cd,Rc,YZv),(Cd,Rc,YZw),(Cd,Rc,YZx),(Cd,Rc,YZy),(Cd,Rc,YZz),(Cd,Rc,YZaa),(Cd,Rc,YZab),(Cd,Rc,YZac),(Cd,Rc,YZad),(Cd,Rc,YZae),(Cd,Rc,YZaf),(Cd,Rc,YZag),(Cd,Rd,YZa),(Cd,Rd,YZb),(Cd,Rd,YZc),(Cd,Rd,YZd),(Cd,Rd,YZe),(Cd,Rd,YZf),(Cd,Rd,YZg),(Cd,Rd,YZh),(Cd,Rd,YZi),(Cd,Rd,YZj),(Cd,Rd,YZk),(Cd,Rd,YZl),(Cd,Rd,YZm),(Cd,Rd,YZn),(Cd,Rd,YZo),(Cd,Rd,YZp),(Cd,Rd,YZq),(Cd,Rd,YZr),(Cd,Rd,YZs),(Cd,Rd,YZt),(Cd,Rd,YZu),(Cd,Rd,YZv),(Cd,Rd,YZw),(Cd,Rd,YZx),(Cd,Rd,YZy),(Cd,Rd,YZz),(Cd,Rd,YZaa),(Cd,Rd,YZab),(Cd,Rd,YZac),(Cd,Rd,YZad),(Cd,Rd,YZae),(Cd,Rd,YZaf),(Cd,Rd,YZag),(Cd,Re,YZa),(Cd,Re,YZb),(Cd,Re,YZc),(Cd,Re,YZd),(Cd,Re,YZe),(Cd,Re,YZf),(Cd,Re,YZg),(Cd,Re,YZh),(Cd,Re,YZi),(Cd,Re,YZj),(Cd,Re,YZk),(Cd,Re,YZl),(Cd,Re,YZm),(Cd,Re,YZn),(Cd,Re,YZo),(Cd,Re,YZp),(Cd,Re,YZq),(Cd,Re,YZr),(Cd,Re,YZs),(Cd,Re,YZt),(Cd,Re,YZu),(Cd,Re,YZv),(Cd,Re,YZw),(Cd,Re,YZx),(Cd,Re,YZy),(Cd,Re,YZz),(Cd,Re,YZaa),(Cd,Re,YZab),(Cd,Re,YZac),(Cd,Re,YZad),(Cd,Re,YZae),(Cd,Re,YZaf),(Cd,Re,YZag),(Ce,Ra,YZa),(Ce,Ra,YZb),(Ce,Ra,YZc),(Ce,Ra,YZd),(Ce,Ra,YZe),(Ce,Ra,YZf),(Ce,Ra,YZg),(Ce,Ra,YZh),(Ce,Ra,YZi),(Ce,Ra,YZj),(Ce,Ra,YZk),(Ce,Ra,YZl),(Ce,Ra,YZm),(Ce,Ra,YZn),(Ce,Ra,YZo),(Ce,Ra,YZp),(Ce,Ra,YZq),(Ce,Ra,YZr),(Ce,Ra,YZs),(Ce,Ra,YZt),(Ce,Ra,YZu),(Ce,Ra,YZv),(Ce,Ra,YZw),(Ce,Ra,YZx),(Ce,Ra,YZy),(Ce,Ra,YZz),(Ce,Ra,YZaa),(Ce,Ra,YZab),(Ce,Ra,YZac),(Ce,Ra,YZad),(Ce,Ra,YZae),(Ce,Ra,YZaf),(Ce,Ra,YZag),(Ce,Rb,YZa),(Ce,Rb,YZb),(Ce,Rb,YZc),(Ce,Rb,YZd),(Ce,Rb,YZe),(Ce,Rb,YZf),(Ce,Rb,YZg),(Ce,Rb,YZh),(Ce,Rb,YZi),(Ce,Rb,YZj),(Ce,Rb,YZk),(Ce,Rb,YZl),(Ce,Rb,YZm),(Ce,Rb,YZn),(Ce,Rb,YZo),(Ce,Rb,YZp),(Ce,Rb,YZq),(Ce,Rb,YZr),(Ce,Rb,YZs),(Ce,Rb,YZt),(Ce,Rb,YZu),(Ce,Rb,YZv),(Ce,Rb,YZw),(Ce,Rb,YZx),(Ce,Rb,YZy),(Ce,Rb,YZz),(Ce,Rb,YZaa),(Ce,Rb,YZab),(Ce,Rb,YZac),(Ce,Rb,YZad),(Ce,Rb,YZae),(Ce,Rb,YZaf),(Ce,Rb,YZag),(Ce,Rc,YZa),(Ce,Rc,YZb),(Ce,Rc,YZc),(Ce,Rc,YZd),(Ce,Rc,YZe),(Ce,Rc,YZf),(Ce,Rc,YZg),(Ce,Rc,YZh),(Ce,Rc,YZi),(Ce,Rc,YZj),(Ce,Rc,YZk),(Ce,Rc,YZl),(Ce,Rc,YZm),(Ce,Rc,YZn),(Ce,Rc,YZo),(Ce,Rc,YZp),(Ce,Rc,YZq),(Ce,Rc,YZr),(Ce,Rc,YZs),(Ce,Rc,YZt),(Ce,Rc,YZu),(Ce,Rc,YZv),(Ce,Rc,YZw),(Ce,Rc,YZx),(Ce,Rc,YZy),(Ce,Rc,YZz),(Ce,Rc,YZaa),(Ce,Rc,YZab),(Ce,Rc,YZac),(Ce,Rc,YZad),(Ce,Rc,YZae),(Ce,Rc,YZaf),(Ce,Rc,YZag),(Ce,Rd,YZa),(Ce,Rd,YZb),(Ce,Rd,YZc),(Ce,Rd,YZd),(Ce,Rd,YZe),(Ce,Rd,YZf),(Ce,Rd,YZg),(Ce,Rd,YZh),(Ce,Rd,YZi),(Ce,Rd,YZj),(Ce,Rd,YZk),(Ce,Rd,YZl),(Ce,Rd,YZm),(Ce,Rd,YZn),(Ce,Rd,YZo),(Ce,Rd,YZp),(Ce,Rd,YZq),(Ce,Rd,YZr),(Ce,Rd,YZs),(Ce,Rd,YZt),(Ce,Rd,YZu),(Ce,Rd,YZv),(Ce,Rd,YZw),(Ce,Rd,YZx),(Ce,Rd,YZy),(Ce,Rd,YZz),(Ce,Rd,YZaa),(Ce,Rd,YZab),(Ce,Rd,YZac),(Ce,Rd,YZad),(Ce,Rd,YZae),(Ce,Rd,YZaf),(Ce,Rd,YZag),(Ce,Re,YZa),(Ce,Re,YZb),(Ce,Re,YZc),(Ce,Re,YZd),(Ce,Re,YZe),(Ce,Re,YZf),(Ce,Re,YZg),(Ce,Re,YZh),(Ce,Re,YZi),(Ce,Re,YZj),(Ce,Re,YZk),(Ce,Re,YZl),(Ce,Re,YZm),(Ce,Re,YZn),(Ce,Re,YZo),(Ce,Re,YZp),(Ce,Re,YZq),(Ce,Re,YZr),(Ce,Re,YZs),(Ce,Re,YZt),(Ce,Re,YZu),(Ce,Re,YZv),(Ce,Re,YZw),(Ce,Re,YZx),(Ce,Re,YZy),(Ce,Re,YZz),(Ce,Re,YZaa),(Ce,Re,YZab),(Ce,Re,YZac),(Ce,Re,YZad),(Ce,Re,YZae),(Ce,Re,YZaf),(Ce,Re,YZag),(Cf,Ra,YZa),(Cf,Ra,YZb),(Cf,Ra,YZc),(Cf,Ra,YZd),(Cf,Ra,YZe),(Cf,Ra,YZf),(Cf,Ra,YZg),(Cf,Ra,YZh),(Cf,Ra,YZi),(Cf,Ra,YZj),(Cf,Ra,YZk),(Cf,Ra,YZl),(Cf,Ra,YZm),(Cf,Ra,YZn
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,(Cp,Rb,YZi),(Cp,Rb,YZj),(Cp,Rb,YZk),(Cp,Rb,YZl),(Cp,Rb,YZm),(Cp,Rb,YZn),(Cp,Rb,YZo),(Cp,Rb,YZp),(Cp,Rb,YZq),(Cp,Rb,YZr),(Cp,Rb,YZs),(Cp,Rb,YZt),(Cp,Rb,YZu),(Cp,Rb,YZv),(Cp,Rb,YZw),(Cp,Rb,YZx),(Cp,Rb,YZy),(Cp,Rb,YZz),(Cp,Rb,YZaa),(Cp,Rb,YZab),(Cp,Rb,YZac),(Cp,Rb,YZad),(Cp,Rb,YZae),(Cp,Rb,YZaf),(Cp,Rb,YZag),(Cp,Rc,YZa),(Cp,Rc,YZb),(Cp,Rc,YZc),(Cp,Rc,YZd),(Cp,Rc,YZe),(Cp,Rc,YZf),(Cp,Rc,YZg),(Cp,Rc,YZh),(Cp,Rc,YZi),(Cp,Rc,YZj),(Cp,Rc,YZk),(Cp,Rc,YZl),(Cp,Rc,YZm),(Cp,Rc,YZn),(Cp,Rc,YZo),(Cp,Rc,YZp),(Cp,Rc,YZq),(Cp,Rc,YZr),(Cp,Rc,YZs),(Cp,Rc,YZt),(Cp,Rc,YZu),(Cp,Rc,YZv),(Cp,Rc,YZw),(Cp,Rc,YZx),(Cp,Rc,YZy),(Cp,Rc,YZz),(Cp,Rc,YZaa),(Cp,Rc,YZab),(Cp,Rc,YZac),(Cp,Rc,YZad),(Cp,Rc,YZae),(Cp,Rc,YZaf),(Cp,Rc,YZag),(Cp,Rd,YZa),(Cp,Rd,YZb),(Cp,Rd,YZc),(Cp,Rd,YZd),(Cp,Rd,YZe),(Cp,Rd,YZf),(Cp,Rd,YZg),(Cp,Rd,YZh),(Cp,Rd,YZi),(Cp,Rd,YZj),(Cp,Rd,YZk),(Cp,Rd,YZl),(Cp,Rd,YZm),(Cp,Rd,YZn),(Cp,Rd,YZo),(Cp,Rd,YZp),(Cp,Rd,YZq),(Cp,Rd,YZr),(Cp,Rd,YZs),(Cp,Rd,YZt),(Cp,Rd,YZu),(Cp,Rd,YZv),(Cp,Rd,YZw),(Cp,Rd,YZx),(Cp,Rd,YZy),(Cp,Rd,YZz),(Cp,Rd,YZaa),(Cp,Rd,YZab),(Cp,Rd,YZac),(Cp,Rd,YZad),(Cp,Rd,YZae),(Cp,Rd,YZaf),(Cp,Rd,YZag),(Cp,Re,YZa),(Cp,Re,YZb),(Cp,Re,YZc),(Cp,Re,YZd),(Cp,Re,YZe),(Cp,Re,YZf),(Cp,Re,YZg),(Cp,Re,YZh),(Cp,Re,YZi),(Cp,Re,YZj),(Cp,Re,YZk),(Cp,Re,YZl),(Cp,Re,YZm),(Cp,Re,YZn),(Cp,Re,YZo),(Cp,Re,YZp),(Cp,Re,YZq),(Cp,Re,YZr),(Cp,Re,YZs),(Cp,Re,YZt),(Cp,Re,YZu),(Cp,Re,YZv),(Cp,Re,YZw),(Cp,Re,YZx),(Cp,Re,YZy),(Cp,Re,YZz),(Cp,Re,YZaa),(Cp,Re,YZab),(Cp,Re,YZac),(Cp,Re,YZad),(Cp,Re,YZae),(Cp,Re,YZaf),(Cp,Re,YZag),(Cq,Ra,YZa),(Cq,Ra,YZb),(Cq,Ra,YZc),(Cq,Ra,YZd),(Cq,Ra,YZe),(Cq,Ra,YZf),(Cq,Ra,YZg),(Cq,Ra,YZh),(Cq,Ra,YZi),(Cq,Ra,YZj),(Cq,Ra,YZk),(Cq,Ra,YZl),(Cq,Ra,YZm),(Cq,Ra,YZn),(Cq,Ra,YZo),(Cq,Ra,YZp),(Cq,Ra,YZq),(Cq,Ra,YZr),(Cq,Ra,YZs),(Cq,Ra,YZt),(Cq,Ra,YZu),(Cq,Ra,YZv),(Cq,Ra,YZw),(Cq,Ra,YZx),(Cq,Ra,YZy),(Cq,Ra,YZz),(Cq,Ra,YZaa),(Cq,Ra,YZab),(Cq,Ra,YZac),(Cq,Ra,YZad),(Cq,Ra,YZae),(Cq,Ra,YZaf),(Cq,Ra,YZag),(Cq,Rb,YZa),(Cq,Rb,YZb),(Cq,Rb,YZc),(Cq,Rb,YZd),(Cq,Rb,YZe),(Cq,Rb,YZf),(Cq,Rb,YZg),(Cq,Rb,YZh),(Cq,Rb,YZi),(Cq,Rb,YZj),(Cq,Rb,YZk),(Cq,Rb,YZl),(Cq,Rb,YZm),(Cq,Rb,YZn),(Cq,Rb,YZo),(Cq,Rb,YZp),(Cq,Rb,YZq),(Cq,Rb,YZr),(Cq,Rb,YZs),(Cq,Rb,YZt),(Cq,Rb,YZu),(Cq,Rb,YZv),(Cq,Rb,YZw),(Cq,Rb,YZx),(Cq,Rb,YZy),(Cq,Rb,YZz),(Cq,Rb,YZaa),(Cq,Rb,YZab),(Cq,Rb,YZac),(Cq,Rb,YZad),(Cq,Rb,YZae),(Cq,Rb,YZaf),(Cq,Rb,YZag),(Cq,Rc,YZa),(Cq,Rc,YZb),(Cq,Rc,YZc),(Cq,Rc,YZd),(Cq,Rc,YZe),(Cq,Rc,YZf),(Cq,Rc,YZg),(Cq,Rc,YZh),(Cq,Rc,YZi),(Cq,Rc,YZj),(Cq,Rc,YZk),(Cq,Rc,YZl),(Cq,Rc,YZm),(Cq,Rc,YZn),(Cq,Rc,YZo),(Cq,Rc,YZp),(Cq,Rc,YZq),(Cq,Rc,YZr),(Cq,Rc,YZs),(Cq,Rc,YZt),(Cq,Rc,YZu),(Cq,Rc,YZv),(Cq,Rc,YZw),(Cq,Rc,YZx),(Cq,Rc,YZy),(Cq,Rc,YZz),(Cq,Rc,YZaa),(Cq,Rc,YZab),(Cq,Rc,YZac),(Cq,Rc,YZad),(Cq,Rc,YZae),(Cq,Rc,YZaf),(Cq,Rc,YZag),(Cq,Rd,YZa),(Cq,Rd,YZb),(Cq,Rd,YZc),(Cq,Rd,YZd),(Cq,Rd,YZe),(Cq,Rd,YZf),(Cq,Rd,YZg),(Cq,Rd,YZh),(Cq,Rd,YZi),(Cq,Rd,YZj),(Cq,Rd,YZk),(Cq,Rd,YZl),(Cq,Rd,YZm),(Cq,Rd,YZn),(Cq,Rd,YZo),(Cq,Rd,YZp),(Cq,Rd,YZq),(Cq,Rd,YZr),(Cq,Rd,YZs),(Cq,Rd,YZt),(Cq,Rd,YZu),(Cq,Rd,YZv),(Cq,Rd,YZw),(Cq,Rd,YZx),(Cq,Rd,YZy),(Cq,Rd,YZz),(Cq,Rd,YZaa),(Cq,Rd,YZab),(Cq,Rd,YZac),(Cq,Rd,YZad),(Cq,Rd,YZae),(Cq,Rd,YZaf),(Cq,Rd,YZag),(Cq,Re,YZa),(Cq,Re,YZb),(Cq,Re,YZc),(Cq,Re,YZd),(Cq,Re,YZe),(Cq,Re,YZf),(Cq,Re,YZg),(Cq,Re,YZh),(Cq,Re,YZi),(Cq,Re,YZj),(Cq,Re,YZk),(Cq,Re,YZl),(Cq,Re,YZm),(Cq,Re,YZn),(Cq,Re,YZo),(Cq,Re,YZp),(Cq,Re,YZq),(Cq,Re,YZr),(Cq,Re,YZs),(Cq,Re,YZt),(Cq,Re,YZu),(Cq,Re,YZv),(Cq,Re,YZw),(Cq,Re,YZx),(Cq,Re,YZy),(Cq,Re,YZz),(Cq,Re,YZaa),(Cq,Re,YZab),(Cq,Re,YZac),(Cq,Re,YZad),(Cq,Re,YZae),(Cq,Re,YZaf),(Cq,Re,YZag),(Cr,Ra,YZa),(Cr,Ra,YZb),(Cr,Ra,YZc),(Cr,Ra,YZd),(Cr,Ra,YZe),(Cr,Ra,YZf),(Cr,Ra,YZg),(Cr,Ra,YZh),(Cr,Ra,YZi),(Cr,Ra,YZj),(Cr,Ra,YZk),(Cr,Ra,YZl),(Cr,Ra,YZm),(Cr,Ra,YZn),(Cr,Ra,YZo),(Cr,Ra,YZp),(Cr,Ra,YZq),(Cr,Ra,YZr),(Cr,Ra,YZs),(Cr,Ra,YZt),(Cr,Ra,YZu),(Cr,Ra,YZv),(Cr,Ra,YZw),(Cr,Ra,YZx),(Cr,Ra,YZy),(Cr,Ra,YZz),(Cr,Ra,YZaa),(Cr,Ra,YZab),(Cr,Ra,YZac),(Cr,Ra,YZad),(Cr,Ra,YZae),(Cr,Ra,YZaf),(Cr,Ra,YZag),(Cr,Rb,YZa),(Cr,Rb,YZb),(Cr,Rb,YZc),(Cr,Rb,YZd),(Cr,Rb,YZe),(Cr,Rb,YZf),(Cr,Rb,YZg),(Cr,Rb,YZh),(Cr,Rb,YZi),(Cr,Rb,YZj),(Cr,Rb,YZk),(Cr,Rb,YZl),(Cr,Rb,YZm),(Cr,Rb,YZn),(Cr,Rb,YZo),(Cr,Rb,YZp),(Cr,Rb,YZq),(Cr,Rb,YZr),(Cr,Rb,YZs),(Cr,Rb,YZt),(Cr,Rb,YZu),(Cr,Rb,YZv),(Cr,Rb,YZw),(Cr,Rb,YZx),(Cr,Rb,YZy),(Cr,Rb,YZz),(Cr,Rb,YZaa),(Cr,Rb,YZab),(Cr,Rb,YZac),(Cr,Rb,YZad),(Cr,Rb,YZae),(Cr,Rb,YZaf),(Cr,Rb,YZag),(Cr,Rc,YZa),(Cr,Rc,YZb),(Cr,Rc,YZc),(Cr,Rc,YZd),(Cr,Rc,YZe),(Cr,Rc,YZf),(Cr,Rc,YZg),(Cr,Rc,YZh),(Cr,Rc,YZi),(Cr,Rc,YZj),(Cr,Rc,YZk),(Cr,Rc,YZl),(Cr,Rc,YZm),(Cr,Rc,YZn),(Cr,Rc,YZo),(Cr,Rc,YZp),(Cr,Rc,YZq),(Cr,Rc,YZr),(Cr,Rc,YZs),(Cr,Rc,YZt),(Cr,Rc,YZu),(Cr,Rc,YZv),(Cr,Rc,YZw),(Cr,Rc,YZx),(Cr,Rc,YZy),(Cr,Rc,YZz),(Cr,Rc,YZaa),(Cr,Rc,YZab),(Cr,Rc,YZac),(Cr,Rc,YZad),(Cr,Rc,YZae),(Cr,Rc,YZaf),(Cr,Rc,YZag),(Cr,Rd,YZa),(Cr,Rd,YZb),(Cr,Rd,YZc),(Cr,Rd,YZd),(Cr,Rd,YZe),(Cr,Rd,YZf),(Cr,Rd,YZg),(Cr,Rd,YZh),(Cr,Rd,YZi),(Cr,Rd,YZj),(Cr,Rd,YZk),(Cr,Rd,YZl),(Cr,Rd,YZm),(Cr,Rd,YZn),(Cr,Rd,YZo),(Cr,Rd,YZp),(Cr,Rd,YZq),(Cr,Rd,YZr),(Cr,Rd,YZs),(Cr,Rd,YZt),(Cr,Rd,YZu),(Cr,Rd,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),(Cae,Ra,YZaa),(Cae,Ra,YZab),(Cae,Ra,YZac),(Cae,Ra,YZad),(Cae,Ra,YZae),(Cae,Ra,YZaf),(Cae,Ra,YZag),(Cae,Rb,YZa),(Cae,Rb,YZb),(Cae,Rb,YZc),(Cae,Rb,YZd),(Cae,Rb,YZe),(Cae,Rb,YZf),(Cae,Rb,YZg),(Cae,Rb,YZh),(Cae,Rb,YZi),(Cae,Rb,YZj),(Cae,Rb,YZk),(Cae,Rb,YZl),(Cae,Rb,YZm),(Cae,Rb,YZn),(Cae,Rb,YZo),(Cae,Rb,YZp),(Cae,Rb,YZq),(Cae,Rb,YZr),(Cae,Rb,YZs),(Cae,Rb,YZt),(Cae,Rb,YZu),(Cae,Rb,YZv),(Cae,Rb,YZw),(Cae,Rb,YZx),(Cae,Rb,YZy),(Cae,Rb,YZz),(Cae,Rb,YZaa),(Cae,Rb,YZab),(Cae,Rb,YZac),(Cae,Rb,YZad),(Cae,Rb,YZae),(Cae,Rb,YZaf),(Cae,Rb,YZag),(Cae,Rc,YZa),(Cae,Rc,YZb),(Cae,Rc,YZc),(Cae,Rc,YZd),(Cae,Rc,YZe),(Cae,Rc,YZf),(Cae,Rc,YZg),(Cae,Rc,YZh),(Cae,Rc,YZi),(Cae,Rc,YZj),(Cae,Rc,YZk),(Cae,Rc,YZl),(Cae,Rc,YZm),(Cae,Rc,YZn),(Cae,Rc,YZo),(Cae,Rc,YZp),(Cae,Rc,YZq),(Cae,Rc,YZr),(Cae,Rc,YZs),(Cae,Rc,YZt),(Cae,Rc,YZu),(Cae,Rc,YZv),(Cae,Rc,YZw),(Cae,Rc,YZx),(Cae,Rc,YZy),(Cae,Rc,YZz),(Cae,Rc,YZaa),(Cae,Rc,YZab),(Cae,Rc,YZac),(Cae,Rc,YZad),(Cae,Rc,YZae),(Cae,Rc,YZaf),(Cae,Rc,YZag),(Cae,Rd,YZa),(Cae,Rd,YZb),(Cae,Rd,YZc),(Cae,Rd,YZd),(Cae,Rd,YZe),(Cae,Rd,YZf),(Cae,Rd,YZg),(Cae,Rd,YZh),(Cae,Rd,YZi),(Cae,Rd,YZj),(Cae,Rd,YZk),(Cae,Rd,YZl),(Cae,Rd,YZm),(Cae,Rd,YZn),(Cae,Rd,YZo),(Cae,Rd,YZp),(Cae,Rd,YZq),(Cae,Rd,YZr),(Cae,Rd,YZs),(Cae,Rd,YZt),(Cae,Rd,YZu),(Cae,Rd,YZv),(Cae,Rd,YZw),(Cae,Rd,YZx),(Cae,Rd,YZy),(Cae,Rd,YZz),(Cae,Rd,YZaa),(Cae,Rd,YZab),(Cae,Rd,YZac),(Cae,Rd,YZad),(Cae,Rd,YZae),(Cae,Rd,YZaf),(Cae,Rd,YZag),(Cae,Re,YZa),(Cae,Re,YZb),(Cae,Re,YZc),(Cae,Re,YZd),(Cae,Re,YZe),(Cae,Re,YZf),(Cae,Re,YZg),(Cae,Re,YZh),(Cae,Re,YZi),(Cae,Re,YZj),(Cae,Re,YZk),(Cae,Re,YZl),(Cae,Re,YZm),(Cae,Re,YZn),(Cae,Re,YZo),(Cae,Re,YZp),(Cae,Re,YZq),(Cae,Re,YZr),(Cae,Re,YZs),(Cae,Re,YZt),(Cae,Re,YZu),(Cae,Re,YZv),(Cae,Re,YZw),(Cae,Re,YZx),(Cae,Re,YZy),(Cae,Re,YZz),(Cae,Re,YZaa),(Cae,Re,YZab),(Cae,Re,YZac),(Cae,Re,YZad),(Cae,Re,YZae),(Cae,Re,YZaf),(Cae,Re,YZag),(Caf,Ra,YZa),(Caf,Ra,YZb),(Caf,Ra,YZc),(Caf,Ra,YZd),(Caf,Ra,YZe),(Caf,Ra,YZf),(Caf,Ra,YZg),(Caf,Ra,YZh),(Caf,Ra,YZi),(Caf,Ra,YZj),(Caf,Ra,YZk),(Caf,Ra,YZl),(Caf,Ra,YZm),(Caf,Ra,YZn),(Caf,Ra,YZo),(Caf,Ra,YZp),(Caf,Ra,YZq),(Caf,Ra,YZr),(Caf,Ra,YZs),(Caf,Ra,YZt),(Caf,Ra,YZu),(Caf,Ra,YZv),(Caf,Ra,YZw),(Caf,Ra,YZx),(Caf,Ra,YZy),(Caf,Ra,YZz),(Caf,Ra,YZaa),(Caf,Ra,YZab),(Caf,Ra,YZac),(Caf,Ra,YZad),(Caf,Ra,YZae),(Caf,Ra,YZaf),(Caf,Ra,YZag),(Caf,Rb,YZa),(Caf,Rb,YZb),(Caf,Rb,YZc),(Caf,Rb,YZd),(Caf,Rb,YZe),(Caf,Rb,YZf),(Caf,Rb,YZg),(Caf,Rb,YZh),(Caf,Rb,YZi),(Caf,Rb,YZj),(Caf,Rb,YZk),(Caf,Rb,YZl),(Caf,Rb,YZm),(Caf,Rb,YZn),(Caf,Rb,YZo),(Caf,Rb,YZp),(Caf,Rb,YZq),(Caf,Rb,YZr),(Caf,Rb,YZs),(Caf,Rb,YZt),(Caf,Rb,YZu),(Caf,Rb,YZv),(Caf,Rb,YZw),(Caf,Rb,YZx),(Caf,Rb,YZy),(Caf,Rb,YZz),(Caf,Rb,YZaa),(Caf,Rb,YZab),(Caf,Rb,YZac),(Caf,Rb,YZad),(Caf,Rb,YZae),(Caf,Rb,YZaf),(Caf,Rb,YZag),(Caf,Rc,YZa),(Caf,Rc,YZb),(Caf,Rc,YZc),(Caf,Rc,YZd),(Caf,Rc,YZe),(Caf,Rc,YZf),(Caf,Rc,YZg),(Caf,Rc,YZh),(Caf,Rc,YZi),(Caf,Rc,YZj),(Caf,Rc,YZk),(Caf,Rc,YZl),(Caf,Rc,YZm),(Caf,Rc,YZn),(Caf,Rc,YZo),(Caf,Rc,YZp),(Caf,Rc,YZq),(Caf,Rc,YZr),(Caf,Rc,YZs),(Caf,Rc,YZt),(Caf,Rc,YZu),(Caf,Rc,YZv),(Caf,Rc,YZw),(Caf,Rc,YZx),(Caf,Rc,YZy),(Caf,Rc,YZz),(Caf,Rc,YZaa),(Caf,Rc,YZab),(Caf,Rc,YZac),(Caf,Rc,YZad),(Caf,Rc,YZae),(Caf,Rc,YZaf),(Caf,Rc,YZag),(Caf,Rd,YZa),(Caf,Rd,YZb),(Caf,Rd,YZc),(Caf,Rd,YZd),(Caf,Rd,YZe),(Caf,Rd,YZf),(Caf,Rd,YZg),(Caf,Rd,YZh),(Caf,Rd,YZi),(Caf,Rd,YZj),(Caf,Rd,YZk),(Caf,Rd,YZl),(Caf,Rd,YZm),(Caf,Rd,YZn),(Caf,Rd,YZo),(Caf,Rd,YZp),(Caf,Rd,YZq),(Caf,Rd,YZr),(Caf,Rd,YZs),(Caf,Rd,YZt),(Caf,Rd,YZu),(Caf,Rd,YZv),(Caf,Rd,YZw),(Caf,Rd,YZx),(Caf,Rd,YZy),(Caf,Rd,YZz),(Caf,Rd,YZaa),(Caf,Rd,YZab),(Caf,Rd,YZac),(Caf,Rd,YZad),(Caf,Rd,YZae),(Caf,Rd,YZaf),(Caf,Rd,YZag),(Caf,Re,YZa),(Caf,Re,YZb),(Caf,Re,YZc),(Caf,Re,YZd),(Caf,Re,YZe),(Caf,Re,YZf),(Caf,Re,YZg),(Caf,Re,YZh),(Caf,Re,YZi),(Caf,Re,YZj),(Caf,Re,YZk),(Caf,Re,YZl),(Caf,Re,YZm),(Caf,Re,YZn),(Caf,Re,YZo),(Caf,Re,YZp),(Caf,Re,YZq),(Caf,Re,YZr),(Caf,Re,YZs),(Caf,Re,YZt),(Caf,Re,YZu),(Caf,Re,YZv),(Caf,Re,YZw),(Caf,Re,YZx),(Caf,Re,YZy),(Caf,Re,YZz),(Caf,Re,YZaa),(Caf,Re,YZab),(Caf,Re,YZac),(Caf,Re,YZad),(Caf,Re,YZae),(Caf,Re,YZaf),(Caf,Re,YZag),(Cag,Ra,YZa),(Cag,Ra,YZb),(Cag,Ra,YZc),(Cag,Ra,YZd),(Cag,Ra,YZe),(Cag,Ra,YZf),(Cag,Ra,YZg),(Cag,Ra,YZh),(Cag,Ra,YZi),(Cag,Ra,YZj),(Cag,Ra,YZk),(Cag,Ra,YZl),(Cag,Ra,YZm),(Cag,Ra,YZn),(Cag,Ra,YZo),(Cag,Ra,YZp),(Cag,Ra,YZq),(Cag,Ra,YZr),(Cag,Ra,YZs),(Cag,Ra,YZt),(Cag,Ra,YZu),(Cag,Ra,YZv),(Cag,Ra,YZw),(Cag,Ra,YZx),(Cag,Ra,YZy),(Cag,Ra,YZz),(Cag,Ra,YZaa),(Cag,Ra,YZab),(Cag,Ra,YZac),(Cag,Ra,YZad),(Cag,Ra,YZae),(Cag,Ra,YZaf),(Cag,Ra,YZag),(Cag,Rb,YZa),(Cag,Rb,YZb),(Cag,Rb,YZc),(Cag,Rb,YZd),(Cag,Rb,YZe),(Cag,Rb,YZf),(Cag,Rb,YZg),(Cag,Rb,YZh),(Cag,Rb,YZi),(Cag,Rb,YZj),(Cag,Rb,YZk),(Cag,Rb,YZl),(Cag,Rb,YZm),(Cag,Rb,YZn),(Cag,Rb,YZo),(Cag,Rb,YZp),(Cag,Rb,YZq),(Cag,Rb,YZr),(Cag,Rb,YZs),(Cag,Rb,YZt),(Cag,Rb,YZu),(Cag,Rb,YZv),(Cag,Rb,YZw),(Cag,Rb,YZx),(Cag,Rb,YZy),(Cag,Rb,YZz),(Cag,Rb,YZaa),(Cag,Rb,YZab),(Cag,Rb,YZac),(Cag,Rb,YZad),(Cag,Rb,YZae),(Cag,Rb,YZaf),(Cag,Rb,YZag),(Cag,Rc,YZa),(Cag,Rc,YZb),(Cag,Rc,YZc),(Cag,Rc,YZd),(Cag,Rc,YZe),(Cag,Rc,YZf),(Cag,Rc,YZg),(Cag,Rc,YZh),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,YZg),(Can,Rc,YZh),(Can,Rc,YZi),(Can,Rc,YZj),(Can,Rc,YZk),(Can,Rc,YZl),(Can,Rc,YZm),(Can,Rc,YZn),(Can,Rc,YZo),(Can,Rc,YZp),(Can,Rc,YZq),(Can,Rc,YZr),(Can,Rc,YZs),(Can,Rc,YZt),(Can,Rc,YZu),(Can,Rc,YZv),(Can,Rc,YZw),(Can,Rc,YZx),(Can,Rc,YZy),(
Can,Rc,YZz),(Can,Rc,YZaa),(Can,Rc,YZab),(Can,Rc,YZac),(Can,Rc,YZad),(Can,Rc,YZae),(Can,Rc,YZaf),(Can,Rc,YZag),(Can,Rd,YZa),(Can,Rd,YZb),(Can,Rd,YZc),(Can,Rd,YZd),(Can,Rd,YZe),(Can,Rd,YZf),(Can,Rd,YZg),(Can,Rd,YZh),(Can,Rd,YZi),(Can,Rd,YZj),(Can,Rd,YZk),(Can,Rd,YZl),(Can,Rd,YZm),(Can,Rd,YZn),(Can,Rd,YZo),(Can,Rd,YZp),(Can,Rd,YZq),(Can,Rd,YZr),(Can,Rd,YZs),(Can,Rd,YZt),(Can,Rd,YZu),(Can,Rd,YZv),(Can,Rd,YZw),(Can,Rd,YZx),(Can,Rd,YZy),(Can,Rd,YZz),(Can,Rd,YZaa),(Can,Rd,YZab),(Can,Rd,YZac),(Can,Rd,YZad),(Can,Rd,YZae),(Can,Rd,YZaf),(Can,Rd,YZag),(Can,Re,YZa),(Can,Re,YZb),(Can,Re,YZc),(Can,Re,YZd),(Can,Re,YZe),(Can,Re,YZf),(Can,Re,YZg),(Can,Re,YZh),(Can,Re,YZi),(Can,Re,YZj),(Can,Re,YZk),(Can,Re,YZl),(Can,Re,YZm),(Can,Re,YZn),(Can,Re,YZo),(Can,Re,YZp),(Can,Re,YZq),(Can,Re,YZr),(Can,Re,YZs),(Can,Re,YZt),(Can,Re,YZu),(Can,Re,YZv),(Can,Re,YZw),(Can,Re,YZx),(Can,Re,YZy),(Can,Re,YZz),(Can,Re,YZaa),(Can,Re,YZab),(Can,Re,YZac),(Can,Re,YZad),(Can,Re,YZae),(Can,Re,YZaf),(Can,Re,YZag),(Cao,Ra,YZa),(Cao,Ra,YZb),(Cao,Ra,YZc),(Cao,Ra,YZd),(Cao,Ra,YZe),(Cao,Ra,YZf),(Cao,Ra,YZg),(Cao,Ra,YZh),(Cao,Ra,YZi),(Cao,Ra,YZj),(Cao,Ra,YZk),(Cao,Ra,YZl),(Cao,Ra,YZm),(Cao,Ra,YZn),(Cao,Ra,YZo),(Cao,Ra,YZp),(Cao,Ra,YZq),(Cao,Ra,YZr),(Cao,Ra,YZs),(Cao,Ra,YZt),(Cao,Ra,YZu),(Cao,Ra,YZv),(Cao,Ra,YZw),(Cao,Ra,YZx),(Cao,Ra,YZy),(Cao,Ra,YZz),(Cao,Ra,YZaa),(Cao,Ra,YZab),(Cao,Ra,YZac),(Cao,Ra,YZad),(Cao,Ra,YZae),(Cao,Ra,YZaf),(Cao,Ra,YZag),(Cao,Rb,YZa),(Cao,Rb,YZb),(Cao,Rb,YZc),(Cao,Rb,YZd),(Cao,Rb,YZe),(Cao,Rb,YZf),(Cao,Rb,YZg),(Cao,Rb,YZh),(Cao,Rb,YZi),(Cao,Rb,YZj),(Cao,Rb,YZk),(Cao,Rb,YZl),(Cao,Rb,YZm),(Cao,Rb,YZn),(Cao,Rb,YZo),(Cao,Rb,YZp),(Cao,Rb,YZq),(Cao,Rb,YZr),(Cao,Rb,YZs),(Cao,Rb,YZt),(Cao,Rb,YZu),(Cao,Rb,YZv),(Cao,Rb,YZw),(Cao,Rb,YZx),(Cao,Rb,YZy),(Cao,Rb,YZz),(Cao,Rb,YZaa),(Cao,Rb,YZab),(Cao,Rb,YZac),(Cao,Rb,YZad),(Cao,Rb,YZae),(Cao,Rb,YZaf),(Cao,Rb,YZag),(Cao,Rc,YZa),(Cao,Rc,YZb),(Cao,Rc,YZc),(Cao,Rc,YZd),(Cao,Rc,YZe),(Cao,Rc,YZf),(Cao,Rc,YZg),(Cao,Rc,YZh),(Cao,Rc,YZi),(Cao,Rc,YZj),(Cao,Rc,YZk),(Cao,Rc,YZl),(Cao,Rc,YZm),(Cao,Rc,YZn),(Cao,Rc,YZo),(Cao,Rc,YZp),(Cao,Rc,YZq),(Cao,Rc,YZr),(Cao,Rc,YZs),(Cao,Rc,YZt),(Cao,Rc,YZu),(Cao,Rc,YZv),(Cao,Rc,YZw),(Cao,Rc,YZx),(Cao,Rc,YZy),(Cao,Rc,YZz),(Cao,Rc,YZaa),(Cao,Rc,YZab),(Cao,Rc,YZac),(Cao,Rc,YZad),(Cao,Rc,YZae),(Cao,Rc,YZaf),(Cao,Rc,YZag),(Cao,Rd,YZa),(Cao,Rd,YZb),(Cao,Rd,YZc),(Cao,Rd,YZd),(Cao,Rd,YZe),(Cao,Rd,YZf),(Cao,Rd,YZg),(Cao,Rd,YZh),(Cao,Rd,YZi),(Cao,Rd,YZj),(Cao,Rd,YZk),(Cao,Rd,YZl),(Cao,Rd,YZm),(Cao,Rd,YZn),(Cao,Rd,YZo),(Cao,Rd,YZp),(Cao,Rd,YZq),(Cao,Rd,YZr),(Cao,Rd,YZs),(Cao,Rd,YZt),(Cao,Rd,YZu),(Cao,Rd,YZv),(Cao,Rd,YZw),(Cao,Rd,YZx),(Cao,Rd,YZy),(Cao,Rd,YZz),(Cao,Rd,YZaa),(Cao,Rd,YZab),(Cao,Rd,YZac),(Cao,Rd,YZad),(Cao,Rd,YZae),(Cao,Rd,YZaf),(Cao,Rd,YZag),(Cao,Re,YZa),(Cao,Re,YZb),(Cao,Re,YZc),(Cao,Re,YZd),(Cao,Re,YZe),(Cao,Re,YZf),(Cao,Re,YZg),(Cao,Re,YZh),(Cao,Re,YZi),(Cao,Re,YZj),(Cao,Re,YZk),(Cao,Re,YZl),(Cao,Re,YZm),(Cao,Re,YZn),(Cao,Re,YZo),(Cao,Re,YZp),(Cao,Re,YZq),(Cao,Re,YZr),(Cao,Re,YZs),(Cao,Re,YZt),(Cao,Re,YZu),(Cao,Re,YZv),(Cao,Re,YZw),(Cao,Re,YZx),(Cao,Re,YZy),(Cao,Re,YZz),(Cao,Re,YZaa),(Cao,Re,YZab),(Cao,Re,YZac),(Cao,Re,YZad),(Cao,Re,YZae),(Cao,Re,YZaf),(Cao,Re,YZag),(Cap,Ra,YZa),(Cap,Ra,YZb),(Cap,Ra,YZc),(Cap,Ra,YZd),(Cap,Ra,YZe),(Cap,Ra,YZf),(Cap,Ra,YZg),(Cap,Ra,YZh),(Cap,Ra,YZi),(Cap,Ra,YZj),(Cap,Ra,YZk),(Cap,Ra,YZl),(Cap,Ra,YZm),(Cap,Ra,YZn),(Cap,Ra,YZo),(Cap,Ra,YZp),(Cap,Ra,YZq),(Cap,Ra,YZr),(Cap,Ra,YZs),(Cap,Ra,YZt),(Cap,Ra,YZu),(Cap,Ra,YZv),(Cap,Ra,YZw),(Cap,Ra,YZx),(Cap,Ra,YZy),(Cap,Ra,YZz),(Cap,Ra,YZaa),(Cap,Ra,YZab),(Cap,Ra,YZac),(Cap,Ra,YZad),(Cap,Ra,YZae),(Cap,Ra,YZaf),(Cap,Ra,YZag),(Cap,Rb,YZa),(Cap,Rb,YZb),(Cap,Rb,YZc),(Cap,Rb,YZd),(Cap,Rb,YZe),(Cap,Rb,YZf),(Cap,Rb,YZg),(Cap,Rb,YZh),(Cap,Rb,YZi),(Cap,Rb,YZj),(Cap,Rb,YZk),(Cap,Rb,YZl),(Cap,Rb,YZm),(Cap,Rb,YZn),(Cap,Rb,YZo),(Cap,Rb,YZp),(Cap,Rb,YZq),(Cap,Rb,YZr),(Cap,Rb,YZs),(Cap,Rb,YZt),(Cap,Rb,YZu),(Cap,Rb,YZv),(Cap,Rb,YZw),(Cap,Rb,YZx),(Cap,Rb,YZy),(Cap,Rb,YZz),(Cap,Rb,YZaa),(Cap,Rb,YZab),(Cap,Rb,YZac),(Cap,Rb,YZad),(Cap,Rb,YZae),(Cap,Rb,YZaf),(Cap,Rb,YZag),(Cap,Rc,YZa),(Cap,Rc,YZb),(Cap,Rc,YZc),(Cap,Rc,YZd),(Cap,Rc,YZe),(Cap,Rc,YZf),(Cap,Rc,YZg),(Cap,Rc,YZh),(Cap,Rc,YZi),(Cap,Rc,YZj),(Cap,Rc,YZk),(Cap,Rc,YZl),(Cap,Rc,YZm),(Cap,Rc,YZn),(Cap,Rc,YZo),(Cap,Rc,YZp),(Cap,Rc,YZq),(Cap,Rc,YZr),(Cap,Rc,YZs),(Cap,Rc,YZt),(Cap,Rc,YZu),(Cap,Rc,YZv),(Cap,Rc,YZw),(Cap,Rc,YZx),(Cap,Rc,YZy),(Cap,Rc,YZz),(Cap,Rc,YZaa),(Cap,Rc,YZab),(Cap,Rc,YZac),(Cap,Rc,YZad),(Cap,Rc,YZae),(Cap,Rc,YZaf),(Cap,Rc,YZag),(Cap,Rd,YZa),(Cap,Rd,YZb),(Cap,Rd,YZc),(Cap,Rd,YZd),(Cap,Rd,YZe),(Cap,Rd,YZf),(Cap,Rd,YZg),(Cap,Rd,YZh),(Cap,Rd,YZi),(Cap,Rd,YZj),(Cap,Rd,YZk),(Cap,Rd,YZl),(Cap,Rd,YZm),(Cap,Rd,YZn),(Cap,Rd,YZo),(Cap,Rd,YZp),(Cap,Rd,YZq),(Cap,Rd,YZr),(Cap,Rd,YZs),(Cap,Rd,YZt),(Cap,Rd,YZu),(Cap,Rd,YZv),(Cap,Rd,YZw),(Cap,Rd,YZx),(Cap,Rd,YZy),(Cap,Rd,YZz),(Cap,Rd,YZaa),(Cap,Rd,YZab),(Cap,Rd,YZac),(Cap,Rd,YZad),(Cap,Rd,YZae),(Cap,Rd,YZaf),(Cap,Rd,YZag),(Cap,Re,YZa),(Cap,Re,YZb),(Cap,Re,YZc),(Cap,Re,YZd),(Cap,Re,YZe),(Cap,Re,YZf),(Cap,Re,YZg),(Cap,Re,YZh),(Cap,Re,YZi),(Cap,Re,YZj),(Cap,Re,YZk),(Cap,Re,YZl),(Cap,Re,YZm),(Cap,Re,YZn),(Cap,Re,YZo),(Cap,Re,YZp),(Cap,Re,YZq),(Cap,Re,YZr),(Cap,Re,YZs),(Cap,Re,YZt),(Cap,Re,YZu),(Cap,Re,YZv),(Cap,Re,YZw),(Cap,Re,YZx),(Cap,Re,YZy),(Cap,Re,YZz),(Cap,Re,YZaa),(Cap,Re,YZab),(Cap,Re,YZac),(Cap,Re,YZad),(Cap,Re,YZae),(Cap,Re,YZaf)および (Cap,Re,YZag)。
本発明で有用な例示的な好ましい化合物として：
（Ｅ）−３−（（１−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシイミノ）メチル）ベンゾニトリル；
３−（シクロプロピル（１−（４―（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシイミノ）メチル）ベンゾニトリル；
ビス（４−フルオロフェニル）メタノン Ｏ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ；および
（Ｅ）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシイミノ）エチル）ベンゾニトリル；
が挙げられる。
本明細書で開示される発明は、開示された化合物のプロドラッグを含むことも意味する。プロドラッグは、活性な親薬物をインビボで放出する任意の共有結合した担体であると考えられる。プロドラッグの非限定的例は、置換基としてヒドロキシまたはアミノを有する式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物のエステルまたはアミドを含み、これらは、そのような化合物を、無水コハク酸などの無水物と反応させることによって調製することができる。
本明細書で開示された発明は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられた１以上の原子によって同位体的に標識された開示された化合物を含むことも意図される。開示された化合物に取り込まれ得る同位体の例は、各々、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌ、好ましくは、3Ｈ、11Ｃおよび14Ｃなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明の同位体により標識された化合物は、当該分野で公知の方法によって調製することができる。
本発明の化合物は、具体的には3Ｈ、11Ｃおよび14Ｃ放射性標識された、式Ｉ、Ｉ’またはＩ’’の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物、ならびにカルシウムチャネル上のその結合部位に対する放射性リガンドとしてのそのような化合物のいずれかの使用も対象とする。例えば、本発明の標識化合物の１つの使用は、特異的受容体結合の特徴付けである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造活性相関の評価のための動物試験に対する代替法である。例えば、受容体アッセイは、式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’の標識された化合物の一定の濃度にて、かつ競合アッセイにおける試験化合物の増大する濃度にて行ってもよい。例えば、式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’のいずれかのトリチウム化合物は、トリチウムを、式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’の特定の化合物に導入することによって、例えば、トリチウムでの触媒的脱ハロゲン化によって調製することができる。この方法は、適当な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下にて、塩基の存在下または非存在下にて、式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’の化合物の適切にハロゲン置換された前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでよい。トリチウム化合物を調製するための他の適当な方法は、Ｆｉｌｅｒ、Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．１、Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｎｐｏｕｎｄｓ（ＰａｒｔＡ）、Ｃｈａｐｔｅｒ６（１９８７）に見出すことができる。14Ｃ−標識化合物は、14Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製することができる。
本明細書で開示される化合物のいくつかは、１以上の不斉中心を含有してよく、かくして、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生成することができる。本発明は、全てのそのような可能な形態、ならびにそのラセミ体および分割した形態およびその混合物の使用を含むことを意味する。個々のエナンチオマーは、本開示に鑑みて、当業者に知られた方法に従って分離することができる。本明細書に記載された化合物がオレフィン性二重結合、または幾何学的不斉の他の中心を含有する場合、特に断りのない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体を共に含むことを意図する。全ての互変異性体も、同様に、本発明によって含まれることを意図する。本明細書で用いる場合、用語「立体異性体」は、その原子の空間配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般的用語である。それは、エナンチオマー、および相互に鏡像ではない１を超えるキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合された炭素原子をいう。
用語「エナンチオマー」および「エナンチオマーの」とは、その鏡像に重ねることができず、従って、光学的に活性である分子をいい、ここで、エナンチオマーは１つの方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物は反対方向に偏光面を回転させる。
用語「ラセミの」とは、エナンチオマーの等量混合物をいい、その混合物は光学的に不活性である。
用語「分割」とは、分子の二つのエナンチオマー形態の１つの分離、または濃縮、または枯渇をいう。
用語「ある」（「ａ」および「ａｎ」）とは、１以上をいう。
本明細書で開示される発明は、開示される化合物の全ての非毒性の製薬上許容されるその塩を含めた、開示された化合物の全ての塩の使用を含む。製薬上許容される付加塩の例として、無機および有機酸付加塩ならびに塩基性塩が挙げられる。製薬上許容される塩としては、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；およびアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸等の製薬上許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム等の製薬上許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成することができる。
本明細書に開示される発明は、開示される化合物の溶媒和物を含むことも意図する。溶媒和物の１つの型は水和物である。溶媒和物が、典型的には、化合物の生理学的活性または毒性に対して有意には寄与せず、それ自体が、薬理学的同等物として機能することができる。
本発明のいくつかの化合物は以下の１以上の特徴を有することができる：
−カルシウム（Ｃａ2+）チャネル、特にＮ型カルシウムチャネルに対する高い親和性、
−他のチャネルに対して、カルシウム（Ｃａ2+）チャネル、特にＮ型カルシウムチャネルに対する高い選択性、
−軽減された副作用、
−高い安定性、
−高い経口吸収性、
−高い生物学的利用能、
−低いクリアランス、
−脳への容易な移行
−長い半減期、
−医薬の長い有効性、および／または
−高い蛋白非結合率。
これらの化合物はカルシウム（Ｃａ2+）チャネル、特にＮ型カルシウムチャネルの遮断薬として有用であると考えられる。
式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’の化合物はカルシウム（Ｃａ2+）チャネルの遮断薬であるので、カルシウムイオン流入によって媒介される多数の疾患および状態はこれらの化合物を使用することによって治療することができる。従って、本発明は、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛（例えば、慢性疼痛、慢性疼痛、これらには限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛または外科的疼痛を含む）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または、パーキンソン病）、鬱病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、予防、または緩和する方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、治療される疼痛の型は慢性疼痛である。別の実施形態において、治療される疼痛の型は神経因性疼痛である。別の実施形態において、治療される疼痛の型は炎症性疼痛である。別の実施形態において、治療される疼痛の型は急性疼痛である。各場合において、そのような治療、予防、または緩和方法は、そのような治療、予防または緩和を必要とする動物に、該治療、予防または緩和を達成するのに治療的に有効な一定量の本発明の化合物を投与することを必要とする。１つの実施形態において、そのような化合物の量は、インビボにてカルシウムチャネルを遮断するのに有効な量である。
慢性疼痛は、限定されないが、神経因性疼痛、炎症性疼痛、手術後疼痛、癌疼痛、転移性癌に関連する骨関節炎疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペスおよびヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷疼痛、および神経痛の他の形態、神経病、および特発性疼痛症候群を含む。
慢性体性疼痛は、一般に、神経捕獲、外科的手法、癌、または関節炎などの組織負傷に対する炎症性応答に由来する（Ｂｒｏｗｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０００；１８：３８７−３９１）。
炎症プロセスは、組織傷害または外来性物質の存在に対して反応して活性化された複雑な一連の生化学的および細胞的事象である（Ｌｅｖｉｎｅ、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｉｎ、Ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、Ｗａｌｌ ａｎｄ Ｍｅｌｚａｃｋ ｅｄｓ．、３ｒｄ ｅｄ．、１９９４）。炎症は、しばしば、傷害を受けた組織、または外来性物質の部位において起こり、組織修復および治癒のプロセスに寄与する。炎症の主な兆候は紅斑（発赤）、発熱、浮腫（膨潤）、疼痛、および機能の喪失を含む（同書）。炎症性疼痛を有する患者の大部分は継続的に疼痛を経験しないが、むしろ、炎症部位が動かされ、または接触されると、強い疼痛を経験する。炎症性疼痛は、限定されないが、骨関節炎および慢性関節リウマチを含む。
慢性神経因性疼痛は、明らかでない病因を有する不均一な病気状態である。慢性神経因性疼痛において、疼痛は複数のメカニズムによって媒介され得る。この種の疼痛は、一般に、末梢または中枢神経組織に対する傷害から起こる。症候群は、脊髄傷害に関連する疼痛、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、および反射性交感神経性ジストロフィーおよび腰痛を含む。慢性疼痛は、患者が、自発的疼痛、連続的な表層火傷様および／または深部疼痛として説明することができる異常な疼痛感覚を患っている点で、急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱−、冷−、および機械的−痛覚過敏によって、または熱−、冷−、または機械的−異痛によって誘発され得る。
神経因性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染によって引き起こされ得る。それは、限定されないが、末梢神経外傷、ヘルペスウィルス感染、真性糖尿病、灼熱痛、腕神経叢裂離、神経腫、手足の切断、および血管炎からの疼痛を含む。神経因性疼痛は、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏からの神経損傷によっても引き起こされる。卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷も神経因性疼痛を誘導し得る。癌関連神経因性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍成長圧縮に由来する。加えて、化学療法および放射線療法を含めた癌治療も神経傷害を引き起こし得る。神経因性疼痛として、限定されないが、例えば、糖尿病患者が罹る疼痛などの神経傷害によって引き起こされる疼痛が挙げられる。
本発明は、より一般的には、カルシウムチャネルの遮断、特に、Ｎ型カルシウムチャネルの選択的遮断に応答性の障害に悩まされる動物において、該障害を治療する方法であって、該動物に、有効量の、定義された式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’のいずれかによって表される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物を該動物に投与することを含む方法も対象とする。
本発明はまた、カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害に悩まされる動物において、該障害を治療するための医薬の製造における、定義された式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’のいずれかによって表される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物の使用も対象とする。１つの実施形態において、該障害は、Ｎ型カルシウムチャネルの選択的遮断に応答性である。
さらに、本発明は、それを必要とする動物において、カルシウムチャネル、特に、Ｎ型カルシウムチャネルを調節する方法であって、定義された式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’のいずれかによって表される少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物を該動物に投与することを含む方法も対象とする。
本発明は、それを必要とする動物において、カルシウムチャネル、特に、Ｎ型カルシウムチャネルを調節するための医薬の製造における、定義された式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’のいずれかによって表される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物の使用も対象とする。
化合物の合成
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者によく知られた多数の方法で調製することができる。本発明の化合物は、当業者によって認識されるように、有機合成化学、の分野において知られた方法またはそれらの変法と共に、以下に概説する方法を用いて合成することができる。好ましい方法として、限定はされないが、以下に記載されたものが挙げられる。式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’の新規な化合物は、このセクションに記載された反応および技術を用いて調製することができる。反応は、使用する試薬および原料に適し、達成すべき変換に適した溶媒中で行われる。また、以下に記載される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続および後処理の方法を含めた、全ての提示された反応条件は、当然のことながら、当業者に容易に認識されるべき標準的な条件であるように選択される。反応における出発分子の種々の位置に存在する官能基は、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは有機合成の分野における当業者によって理解される。与えられた種別に入る式（Ｉ）の全ての化合物は、いくつかの記載された方法に必要とされるいくつかの反応条件に適合しなくてもよい。置換基に対する反応条件に適合するそのような制限は、当業者には容易に明らかであり、代替法を用いてもよい。式（Ｉ）の化合物は、例えば以下のスキームに記載された手法に従うことによって、当業者が容易に利用可能な技術および方法によって調製することができる。これらのスキームは断じて本発明の範囲を制限することを意図するものではない。別途示されない限り、全ての置換基はあらかじめ定義されている。試薬および出発原料は、当業者が容易に入手可能である。
化合物の純度は、ＬＣＭＳ測定によって確認された。ＬＣＭＳの分析条件は以下の通りである。
（方法Ａ）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｍｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５ミクロン粒子サイズ）、温度：５０℃、圧力限界：４００バール、ＯＤ２５４ｎｍにおいてモニタリング、リファレンス３６０ｎｍ、流速：２ｍｌ／分。
ＨＰＬＣ勾配（緩衝液Ａ＝０．１％ＨＣＯ2Ｈ／Ｈ2Ｏ、緩衝液Ｂ＝０．１％ＨＣＯ2Ｈ／ＣＨ3ＣＮ）
Figure 2010529020
（方法Ｂ）カラム：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＳ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、３ミクロン粒子サイズ）、温度：２５℃、圧力限界：４００バール、ＯＤ２６０ｎｍにおいてモニタリング、リファレンス３６０ｍｍ、流速：１ｍｌ／分
ＨＰＬＣ勾配（緩衝液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、緩衝液Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）
Figure 2010529020
（方法Ｃ）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｍｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５ミクロン粒子サイズ）、温度：５０℃、圧力限界：３４４．７５バール、ＯＤ２５４ｎｍにおいてモニタリング、流速：３ｍｌ／分。
ＨＰＬＣ勾配（緩衝液Ａ＝０．１％ＨＣＯ2Ｈ／Ｈ2Ｏ、緩衝液Ｂ＝０．１％ＨＣＯ2Ｈ／ＣＨ3Ｃ）
Figure 2010529020
一般式（Ｉ）の化合物を生成する目的で、スキーム１に記載された多段階の反応式を使用することができる。ここでは、適切なＮ−保護基を有する４−ヒドロキシピペリジンまたは対応する等価体（１ａ）を、適切なＮ−保護基を有するヒドロキシルアミンと反応させる。典型的には，反応はアゾジカルボン酸ジエチル／トルフェニルホスフィンなどの、当業者が精通している標準的な「光延反応」条件を用いて行う。化合物（１ｂ）のＰ1基の脱保護は当業者が精通している標準的な条件を用いて達成することができる。酸（Ｚ−Ｙ−ＯＨ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、酸塩化物（Ｚ−Ｙ―Ｃｌ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、酸無水物（Ｚ−Ｙ−Ｚ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）またはスルホニルクロリド（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｓ＝Ｏ）は、当業者が精通している標準的な条件を用いることによってアミン（１ｃ）とカップリングさせることができる。化合物（１ｄ）のＰ2基の脱保護は当業者が精通している標準的な条件を用いて達成することができる。得られたヒドロキシアミン（１ｅ）を、次いで、エタノール（ＥｔＯＨ）などの適当な溶媒中でカルボニル化合物とカップリングさせて、所望のオキシム（Ｉ）を得ることができる。酢酸などの触媒および／または高い反応温度によってこの反応を促進することができる。
スキーム１
Figure 2010529020
式中、Ｐ1およびＰ2は、各々独立してｔ−ブトキシカルボニル等のアミノ保護基であり、およびＰ3は水素であり、あるいはＰ2およびＰ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フタルイミド等を形成し、また、他の記号は前記定義に同じである。
本発明のいくつかの化合物を調製する別の方法は、スキーム２に詳細に記載される。
Figure 2010529020
式中、Ｐ2は例えばｔ−ブトキシカルボニル等のアミノ保護基であって、Ｐ3は水素であるか、あるいはＰ2およびＰ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になってフタルイミド等を形成し、また、他の記号は前記定義と同じである。
スキーム１に対する代替法として、スキーム２は、酸塩化物（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、酸無水物（Ｚ−Ｙ−Ｚ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）またはスルホニルクロリド（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｓ＝Ｏ）と，当業者が精通している標準的な条件を用いることによってカップリングさせることができるピペリドン，または対応する等価体（２ａ）を使用する。次いで得られたケトン（２ｂ）はアルコール（２ｃ）に還元することができる。この変換を行うために，ケトンをアルコールに還元するあらゆる慣用的な方法を用いてもよい。得られたアルコールは適切なＮ−保護基を有する（Ｐ2は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）ヒドロキシアミンと反応する。典型的には，アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィンなどの当業者が精通している標準的な「光延反応」条件を用いて行われる。得られた化合物（１ｄ）は、先に記載されたスキーム１と同様な方法で式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
化合物の試験
本発明の代表的な化合物を、カルシウム流入および／または電気生理学的アッセイによって、カルシウムチャネル遮断薬活性について評価した。本発明の１つの態様は、選択的Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬として本明細書に記載された化合物の使用に基づく。本発明の１つの態様において、本明細書に記載されたある種の化合物はＮ型カルシウムチャネル遮断薬としての選択性を示すことが判明した。この特性に基づき、これらの化合物は、片頭痛、癲癇、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、またはパーキンソン病など）、精神病、鬱病、不安、高血圧、または心不整脈を治療、予防、または緩和において有用であると考えられる。また、本発明の化合物は、限定されないが、神経因性疼痛および炎症性疼痛または外科的疼痛を含めた、急性疼痛、慢性疼痛などの疼痛を治療、予防、または緩和するのに有効であると期待される。
より具体的には、本発明は、カルシウムチャネル遮断薬である式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’の化合物を対象とする。本発明によると、好ましいＮ型カルシウムチャネルの遮断特性を有する化合物は、本明細書に記載されたカルシウム流入および／または電気生理学的アッセイにおいて約１００μＭ以下のＩＣ50を示す。好ましくは、本発明の化合物は１０μＭ以下のＩＣ50を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は約１．０μＭ以下のＩＣ50を示す。本発明の化合物は、以下のカルシウム流入および／または電気生理学的アッセイによって、そのＮ型およびＬ型のＣａ2+チャネルの遮断活性について試験することができる。
１つの実施形態において、本発明において有用な化合物は、本明細書に記載されたカルシウム流入および／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択性を示す式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’のいずれか１つによって表されるものである。「Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択性」とは、本明細書においては、本発明の化合物のＮ型チャネル遮断活性のＩＣ50に対する、同化合物のＬ型チャネル遮断活性のＩＣ50の比が１よりも大きい、すなわち、ＬＴＣＣ ＩＣ50／ＮＴＣＣ ＩＣ50＞１であることを意味するように用いる。好ましくは、本発明の化合物は、約２以上、約１０以上、約２０以上、約３０以上、約５０以上、または約１００以上のＬＴＣＣ ＩＣ50／ＮＴＣＣ ＩＣ50比率を呈する。
カルシウム流入および電気生理学的アッセイのプロトコル：
細胞の維持および分化。別途記載しない限り、細胞培養試薬はＭｅｄｉａｔｅｃｈ ｏｆ Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＭＤから購入した。ＩＭＲ３２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ、Ｍａｎｎａｓｓａｓ、ＶＡ）は、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、および１×ＭＥＭ非必須アミノ酸を含有する最小必須培地よりなる成長培地中で定期的に培養した。細胞の８０〜９０％密集フラスコを、以下の分化培地を用いて分化させた：成長培地＋１ｍＭジブチリルサイクリックＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、および２．５μＭブロモデオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ）。細胞は、２〜３日毎に分化培地を交換することによって８日間分化させた。
Ａ７ｒ５（ＡＴＣＣ）細胞は、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、４ｍＭ Ｌ−グルタミン、および０．１５％炭酸水素ナトリウムを含有するダルベッコの改変イーグル培地よりなるＡ７ｒ５成長培地中に維持し、そこで定期的に培養した。細胞の８０〜９０％密集フラスコを、以下の分化培地を用いて分化させた：Ａ７ｒ５成長培地＋１ｍＭジブチルサイクリックＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ）。２〜３日毎に分化培地を交換することによって、細胞を８日間分化させた。
Ｎ型カルシウムチャネル（ＮＴＣＣ）サブユニット（α１ｂ、α２δ、およびβ３）またはＬ型カルシウムチャネル（ＬＴＣＣ）サブユニット（α１ｃ、α２δ、およびβ１）のいずれかで安定にトランスフェクトされた組換えヒト胚性腎臓細胞（ＨＥＫ２９３、ＡＴＣＣ）を、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、４ｍＭ Ｌグルタミン、５００μｇ／ｍＬゲネチシン（Ｇ４１８）、２０μｇ／ｍＬブラスチシジンＳ（ＩｎＶｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）および５００μｇ／ｍＬゼオシン（ＩｎＶｉｖｏｇｅｎ）を含有するダルベッコの改変イーグル培地よりなる成長培地中で定期的に培養した。
Ｎ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイ。このアッセイを行う１日前に、分化したＩＭＲ３２細胞を１×ＣｅｌｌＳｔｒｉｐｐｅｒで処理し、２００，０００細胞／ウェルにて、ポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェル透明底黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に播いた。アッセイの日に、細胞プレートをＩＭＲ３２緩衝液（１２７ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、７００μＭ ＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、ＫＣｌ前刺激と導入は以下のように実施した：０．０５ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液、２０μＭニトレンジピン（Ｓｉｇｍａ）を含有するＩＭＲ３２緩衝液で希釈された０．０５ｍＬの各被験化合物、およびＩＭＲ３２緩衝液に溶解した０．１ｍＬ ＫＣｌ、さらにＦｌｕｏ−４を加えた（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）。被験化合物の最終濃度は約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲であり、ニトレンジピンの最終濃度は５μＭであり、ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。１時間後、細胞を、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液（ＫＣｌまたはＦｌｕｏ−４を含有しない）中で各被験化合物０．０５ｍＬで２回洗浄し、次いで、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液中で各被験化合物の０．１ｍＬで置き換えた。次いで、プレートを、アッセイのために、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ96、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）に移した。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を３１５秒間（すなわち、５分および１５秒）測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液に溶解した０．１ｍＬ ＫＣｌアゴニストを加え、蛍光をさらに４５秒間測定した。ＦＬＩＰＲ読み取り後の細胞に対する被験化合物最終濃度は約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲であり、ニトレンジピンの最終濃度は５μＭであり、ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。データは全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン３．０２、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、またはインハウス非線形回帰分析ソフトウェアを用いて解析した。
Ｌ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイ。このアッセイを行う１日前に、組換えラットＬ型カルシウムチャネル（ＬＴＣＣ）サブユニット（α１ｃ、α２δ、およびβ１）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞をトリプシン処理し、次いで、７５，０００細胞／ウェルにて、ポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェル透明底黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に播いた。アッセイの日に、プレートをＬＴＣＣ洗浄緩衝液（１２７ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、７００μＭ ＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を含有する０．１ｍＬのＬＴＣＣ洗浄緩衝液を導入した。１時間後に、細胞を０．１ｍＬ ＬＴＣＣ洗浄緩衝液で洗浄し、０．０５ｍＬ ＬＴＣＣアッセイ緩衝液（ＬＴＣＣ洗浄緩衝液と同一組成）に再懸濁させた。次いで、プレートをアッセイのためにＦＬＩＰＲ96に移した。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を１５秒間測定し、次いで、約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲の最終濃度でＬＴＣＣアッセイ緩衝液に希釈した０．０５ｍＬの各被験化合物を加えた。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定した。次いで、ＬＴＣＣアッセイ緩衝液に溶解した０．１ｍＬ ＫＣｌアゴニストを細胞に加えて、９０ｍＭ ＫＣｌの最終濃度を得、蛍光をさらに４５秒間測定した。データは全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ、またはインハウス回帰分析ソフトウェアを用いて解析した。
Ｌ型カルシウムチャネルについての別のＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイ
別法として、以下の細胞系および手法を、Ｌ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイに用いることができる。このアッセイを行う１日前に、分化したＡ７ｒ５細胞をトリプシン処理し、次いで、密集Ｔ１５０ｃｍ2フラスコからの１：１の希釈にて、組織培養処理９６ウェル透明底黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に播く。アッセイの日に、プレートをＡ７ｒ５洗浄緩衝液（１２７ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、７００μＭ ＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を含有する０．１ｍＬのＡ７ｒ５洗浄緩衝液を導入する。１時間後、細胞を０．１ｍＬ Ａ７ｒ５洗浄緩衝液で洗浄し、Ａ７ｒ５洗浄緩衝液＋５０μＭバリノマイシン（Ｓｉｇｍａ）よりなる０．０５ｍＬのＡ７ｒ５アッセイ緩衝液に再懸濁させる。次いで、プレートをアッセイのためにＦＬＩＰＲ96に移す。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を１５秒間測定し、次いで、約８４６ｐＭ〜約１７μＭの範囲の最終濃度でＡ７ｒ５アッセイ緩衝液に希釈したテストされる０．０５ｍＬの各化合物を加える。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定する。次いで、Ａ７ｒ５アッセイ緩衝液に溶解した０．１ｍＬ ＫＣｌアゴニストを細胞に加えて、９０ｍＭ ＫＣｌの最終濃度を得、蛍光をさらに４５秒間測定した。データを全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ、またはインハウス回帰分析ソフトウェアを用いて解析した。
ＮおよびＬ型のカルシウムチャネルサブユニットのオープンリーディングフレームｃＤＮＡのクローニング。ラットのＮ型またはＬ型カルシウムチャネルのサブユニットをコードする５つのｃＤＮＡをＰＣＲ増幅によってクローン化して、異種系において機能的チャネルを再構築した。これらはアルファ１ｂ（α１ｂ）、ベータ１（β１）、ベータ３（β３）、アルファ２デルタ（α２δ）、およびアルファ１ｃ（α１ｃ）サブユニットｃＤＮＡであった。アルファ１ｂサブユニットｃＤＮＡは、ＤｕｂｅｌらによってＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：５０５８−５０６２（１９９２）に記載されている。ベータ１サブユニットｃＤＮＡはＰｒａｇｎｅｌｌらによってＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２９１：２５３−２５８（１９９１）に記載されている。ベータ３サブユニットｃＤＮＡはＣａｓｔｅｌｌａｎｏらによってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２３５９−１２３６６（１９９３）に記載されている。アルファ２デルタサブユニットｃＤＮＡはＫｉｍらによってＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：３２５１−３２５５（１９９２）に記載されている。アルファ１ｃサブユニットｃＤＮＡはＫｏｃｈらによってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７７８６−１７７９１（１９９０）に記載されている。
全α１ｂオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含有する７．０ｋｂ ｃＤＮＡを、２つの重複するｃＤＮＡ断片、すなわち、２．７ｋｂ ５’断片および４．４ｋｂ ３’断片としてＰＣＲ増幅した。５’断片はプライマー１（配列番号：１、表１）および２（配列番号：２、表１）を用いてラット脳ｃＤＮＡから増幅し、３’断片はプライマー３（配列番号：３、表１）および４（配列番号：４、表１）を用い、ラット脊髄ｃＤＮＡから増幅した。２つの断片を共通の制限部位においてライゲーションによって連結させて、全７．０ｋｂ ｃＤＮＡを作製した。このＯＲＦは、Ｌｉｎら（Ｎｅｕｒｏｎ １８：１５３−１６６（１９９７））の命名法に従って「＋Ａ ΔＳＦＭＧ ΔＥＴ」と称される選択的スプライシングによって生じた蛋白質アイソフォームをコードする。全ｃＤＮＡを、双方の鎖上の重複する範囲で配列決定した。次いで、Ｇａｔｅｗａｙシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いる相同組換えによって、ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡ）に挿入した。
β１サブユニットをコードする１．８ｋｂ ｄＤＮＡ、ベータ３サブユニットをコードする１．４５ｋｂ ｃＤＮＡ、およびアルファ２デルタサブユニットをコードする３．３ｋｂ ｃＤＮＡを、ラット脊髄ｃＤＮＡ（β１）または脳ｃＤＮＡ（β３、α２δ）からＰＣＲ増幅によってクローニングした。プライマー５（配列番号：５、表１）および６（配列番号：６、表１）をβ１ ｃＤＮＡ増幅に用い；プライマー７（配列番号：７、表１）および８（配列番号：８、表１）をβ３ ｃＤＮＡ増幅に用い；プライマー９（配列番号：９、表１）および１０（配列番号：１０、表１）をα２δ ｃＤＮＡ増幅に用いた。ＰＣＲ産物をサブクローニングし、双方の鎖上で完全に配列決定した。参照配列（β１：ＮＭ＿０１７３４６；β３：ＮＭ＿０１２８２８；α２δ：Ｍ８６６２１）、および遺伝子のＧｅｎＢａｎｋラットゲノムＤＮＡ配列に一致するクローンを、Ｇａｔｅｗａｙベクターアダプタキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いるＧａｔｅｗａｙ組換えシステムに適合するベクターに修飾されている、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３．２ＤＥＳＴ（β１、β３）、またはｐｃＤＮＡ３．１−Ｚｅｏ（α２δ）に組換えた。適切な組換えは、組換え誘導領域の配列決定によって確認した。β３発現ベクターについては、適切な蛋白質発現は、ラットβ３サブユニット（ＵＳＡ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）に対するウサギポリクローナル抗血清を用いて、トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞の溶解物のウェスタンブロット分析によって確認した。
Ｌ型カルシウムチャネルα１ｃサブユニットをコードする６．５ｋｂ ｃＤＮＡを、プライマー１１（配列番号：１１、表１）および１２（配列番号：１２、表１）を用い、ラット心臓ｃＤＮＡからＰＣＲ増幅によってクローニングした。ＰＣＲ断片をサブクローニングし、双方の鎖上で完全に配列決定して、その同一性を確認した。コンセンサス参照配列Ｍ５９７８６およびラットゲノムＤＮＡ配列に一致するクローンを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴに組み換えた。組換え誘導領域の周りの配列を配列決定して、発現ベクターへの正確な組換えを確認した。
Figure 2010529020
Ｎ型の組換え細胞系の構築。Ｎ型カルシウムチャネルを発現するＨＥＫ−２９３細胞を二段階で作製した。段階１において以下のように作製した。ラットα１ｂ、およびβ３ ｃＤＮＡ発現構築体（各々、２．５μｇ）を、製造業者の指示に従い、リポフェクタミンプラス（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ Ｐｌｕｓ）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によってヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞に共トランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／ｍＬブラストサイジンおよび５００μｇ／ｍＬジェネテシンを含有する選択培地中で、細胞を複数の９６ウェルプレートに限界希釈で分配し、３７℃、５％ＣＯ2、９５％の湿度にて３時間インキュベートした。ウェル当たり≦１クローンを含有するプレートを、単一クローンに対して陽性のウェルが密集するまで培養した。次いで、個々のクローンを、目的の９６ウェルプレートの列に播き、培養の維持のために６ウェルプレートに部分的に分割した。アレイプレートをＩＭＲ３２緩衝液で１回洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を含有する０．１ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液を細胞に１時間で負荷した。次いで、それを０．１ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液で２回洗浄し、０．１ｍＬ ＩＭＲ３２緩衝液で置き換えた。次いで、プレートをアッセイのためにＦＬＩＰＲ96に移した。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を３１５秒間測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液に溶解した０．１ｍＬ ＫＣｌアゴニストを加え、蛍光をさらに４５秒間測定した。ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。データを全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ、またはＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ（バージョン５．１、ＩＤＢＳ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）ソフトウェアを用いて分析した。最大のシグナル対ノイズ比、継代数に伴う最良の反応安定性、およびＰＤＬ予備被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）への最良の接着を有するクローンを増殖させ、特性決定し、段階２の細胞系の構築に用いた。
Ｎ型の細胞系の構築の段階２は以下のように行った。製造業者の指示に従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって、ラットα２δ ｃＤＮＡ発現構築体（各々、５μｇ）を段階１のＮ型クローン細胞系にトランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／ｍＬブラトサイジン、５００μｇ／ｍＬジェネテシン、および２５０μｇ／ｍＬゼオシンを含有する選択培地にて、細胞を複数の９６ウェルプレートに限界希釈で分配し、３７℃、５％ＣＯ2、９５％の湿度にて３週間インキュベートした。ウェル当たり≦１クローンを含有するプレートを培養し、段階１について前記したのと同一の工程および手法に従って培養し、処理した。最大のシグナル対ノイズ、継代数に伴う最少の反応安定性、およびＰＤＬ予備被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）への最良の接着を有する３つのクローンを増殖させ、特性決定し、および以下に記載するような、最良の電流サイズについての電気生理学、Ｎ型薬理学、Ｎ型の特徴的な電流電圧曲線および反応速度について試験した。
Ｌ型の組換え細胞系の構築。Ｌ型カルシウムチャネルを発現するＨＥＫ−２９３細胞を二段階で作製した。段階１において以下のように作製した。製造業者の指示に従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって、ラットα１ｃ、およびβ１ ｃＤＮＡ発現構築体（各々、２．５μｇ）をヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞に共トランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／ｍＬブラストサイジン、および５００μｇ／ｍＬジェネテシンを含有する選択培地中で、複数の９６ウェルプレートに細胞を限界希釈で分配し、３７℃、５％ＣＯ2、９５％の湿度にて３週間インキュベートした。ウェル当たり≦１クローンを含有するプレートを、単一クローンについて陽性のウェルが密集するまで培養した。次いで、個々のクローンを目的の９６ウェルプレートの列に播き、培養の維持のために６ウェルプレートに部分的に分割した。アレイプレートをＬＴＣＣ洗浄（またはアッセイ）緩衝液で１回洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を含有する０．１ｍＬのＬＴＣＣ緩衝液を細胞に１時間で負荷した。次いで、０．１ｍＬのＬＴＣＣ緩衝液で２回洗浄し、０．１ｍＬのＬＴＣＣ緩衝液で置き換えた。次いで、プレートをアッセイのためにＦＬＩＰＲ96に移した。ＦＬＩＰＲは基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を３１５秒間測定し、次いで、ＬＴＣＣ緩衝液に溶解した０．１ｍＬ ＫＣｌアゴニストを加え、蛍光をさらに４５秒間測定した。ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。データを全時間経過にわたって収集し、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ、またはＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅソフトウェアを用いて解析した。最大のシグナル対ノイズ比、継代数に伴う最良の反応安定性、およびＰＤＬ予備被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に対する最良の接着を有するクローンを増殖させ、特性決定し、段階２の細胞系の構築に用いた。
Ｌ型細胞系の構築の段階２は以下のように行った。ラットα２δ ｃＤＮＡ発現構築体（各々、５μｇ）を、製造業者の指示に従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって段階１のＬ型クローン細胞系にトランスフェクトした。２４時間後、細胞を、２０μｇ／ｍＬブラストサイジン、５００μｇ／ｍＬジェネテシン、および２５０μｇ／ｍＬゼオシンを含有する選択培地にて、複数の９６ウェルプレートに、限界希釈で播き、３７℃、５％ＣＯ2、９５％の湿度にて３週間インキュベートした。ウェル当たり≦１クローンを含有するプレートを培養し、段階１の細胞系について前記したのと同一の工程および手法に従い処理した。最大のシグナル対ノイズ、継代数に伴う最良の反応安定性、ＰＤＬ予備被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）への最良の接着を有する３つのクローンを増殖させ、特性決定した。
組換え細胞におけるＮ型の電気生理学。電気生理学的記録のために、α１ｂ、β３およびα２δサブユニットを発現する細胞を、ほぼ１０4細胞／皿の密度にて、３５ｍｍ培養ペトリ皿に播き、引き続いての記録のために最大で３日間、インキュベータ中に維持した。記録のために皿を倒立顕微鏡（Ｎｉｃｏｎ、Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｅ６００、日本）の試料台上に置き、ＢａＣｌ2（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＴＥＡ塩化物（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）よりなる、ＫＯＨでｐＨ７．４に調整した浴溶液で表面灌流した。室温（２２〜２４℃）にて、慣用的なパッチクランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．３９１：８５−１００（１９８１））を用いて、全細胞膜電位固定記録を行った。パッチクランプピペットはＷＰＩ、厚壁ボロシリケートグラス（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を引いて作成した。Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて電流を記録し、リークを差し引き（Ｐ／４）、低域フィルタリングし（１ｋＨｚ、４極Ｂｅｓｓｅｌ）、デジタル化し（２０〜５０μｓ間隔）、およびＤｉｇｉｄａｔａ １２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／ＣｌａｍｐｅｘソフトウェアＡｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて保存した。ピペットに、ＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有し、かつＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した内部溶液を後部より充填した。ピペットの抵抗は２〜３ＭＯｈｍの範囲であり、内蔵電子回路によって７５〜８０％まで補償した。
２０秒毎に、２０ミリ秒間の−９０ｍＶ〜０ｍＶの保持電位からのステッピングによって電流を誘発した。−９０ｍＶ膜電圧において、チャネルの約５０％は不活性化状態にあり、かくして、遮断薬は、静止および不活性チャネルの両方に作用する。各薬物は累積的に３〜４の濃度増加して加えた。定常状態における分画阻害レベルを用いて、部分的阻害濃度曲線を描いて、−９０ｍＶにおけるＩＣ50（すなわち、反応の大きさの５０％低下を引き起こす濃度）値を得た。
各被験化合物のストック溶液はＤＭＳＯを用いて調製した。所望の濃度まで段階希釈は、浴溶液で行い；最終溶液中のＤＭＳＯの濃度は０．１％であった。薬物は、細胞から０．５ｍｍ離れて配置した平面マルチバレルアレイシュータを用いて重力流によって加えた。
全ての曲線当てはめは、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（バージョン５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を用いて行った。ヒル方程式を濃度−阻害曲線に当てはめ、ＩＣ50値を決定した。
神経細胞におけるＮ−型の電気生理学。Ｎ−型カルシウムチャネルについての静止−対−不活性化状態における解離定数を決定するために、Ｎ−型カルシウムチャネルを内在的に発現する神経細胞を用いることができる。電気生理学的記録のために、Ｎ型カルシウムチャネルを発現する神経細胞を、ほぼ１０4細胞／皿の密度にて３５−ｍｍ培養ペトリ皿に播き、引き続いての記録のために最大で３日間インキュベータに維持する。記録のために、皿を倒立顕微鏡（Ｎｉｃｏｎ、Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｅ６００、日本）の試料台に置き、ＢａＣｌ2（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＴＥＡ塩化物（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）よりなる、ＫＯＨでｐＨ７．４に調整された浴溶液で表面灌流する。室温（２２〜２４℃）にて、慣用的なパッチクランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．３９１：８５−１００（１９８１））を用いて、全細胞膜電位固定記録を行う。パッチクランプピペットは、ＷＰＩ、厚壁ボロシリケートガラス（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から引く。Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて電流を記録し、リークを差し引き（Ｐ／４）、低域フィルタリングし（１ｋＨｚ、４極Ｂｅｓｓｅｌ）、デジタル化し（２０−５０−μｓ間隔）、Ｄｉｇｉｄａｔａ１２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて保存する。ピペットに、ＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有し、かつＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した内部溶液を後部より充填する。ピペットの抵抗は２〜３ＭＯｈｍの範囲であり、内蔵電子回路によって７５〜８０％まで補償した。
１０秒毎に、２０ミリ秒間の−９０ｍＶ〜０ｍＶの保持電位からのステッピングによって電流を誘発する。−９０ｍＶ膜電圧において、ある割合のチャネルは不活性化状態にあり、かくして、遮断薬との接触は静止および不活性化チャネル双方との相互作用を含み得る。このプロトコルは第１段階スクリーニングとして用いられる。阻害の２つの構成要素（見掛けの解離定数Ｋrを有する静止ブロックおよびＫiを有する不活性化状態ブロック）の詳細な分析のために、二重パルスプロトコルを用いて定常状態不活性化曲線を収集する。１０ｍＶ段階で増大する３秒長脱分極プレパルスに続いて、０ｍＶまで１０ミリ秒のテストパルスを行う。各被験化合物のストック溶液は、ＤＭＳＯを用いて調製される。所望の濃度までの段階希釈は、浴溶液で行われ；最終溶液中のＤＭＳＯの濃度は０．１％である。薬物は、細胞から約１ｍｍ離れて位置する平面マルチバレルアレイシュータを用いて重力流によって加えた。
全ての曲線当てはめは、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（バージョン５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を用いて行うことができる。ヒル方程式を用いて、用量反応曲線に当てはめ、ＩＣ50値を決定する。ボルツマン方程式を用いて不活性化曲線に当てはめ、半−不活性化電位Ｖ0.5、傾きｐおよび全てのチャネルが静止状態になる最も負の電位における電流の振幅を求める。これらのパラメータを用いて、見掛けの解離定数：Ｋr＝（（Ａｂ／Ａｃ）／（１−（Ａｂ／Ａｃ））＊［ｂ］）（式中、［ｂ］は薬物濃度であり、Ａｃは対照条件における最大試験電流振幅であり、Ａｂは遮断薬の存在下における最大試験電流振幅である）；Ｋi＝［ｂ］／（（ｅｘｐ（−（ｄｘ／ｐ））＊（１＋（［ｂ］／Ｋr））−１）（式中、ｄｘは薬物の存在下および不在下における半−不活性化電位差Ｖ0.5であって、ｐは傾きである）を計算する。
インビボ薬理学
本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含めた、マウスにおける数種の抗痙攣試験のいずれかを用い、静脈内、経口または腹腔内注射後のインビボ抗痙攣活性について試験することができる。最大電気ショック発作は、体重が１５〜２０ｇの雄ＮＳＡマウス、および体重が２００〜２２５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴデバイス（モデル７８０１）を用いる電流（マウスについて：５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、１秒の持続、Ｄ．Ｃ．；ラットについて：９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、２秒の持続、Ｄ．Ｃ．）の適用によって誘導する。マウスは、背面の弛緩した皮膚を掴むことによって拘束し、生理食塩水−被覆角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持する。ラットを、作業台上で自由に運動させ、耳クリップ電極を用いる。電流を適用し、動物を、強直性後肢伸筋反応の発生について３０秒までの時間にわたって観察する。強直痙攣は、身体の面から９０度を超える後肢伸長として定義される。結果を定量的に処理することができる。
化合物を、Ｈｕｎｓｋａａｒ、Ｓ．、Ｏ．Ｂ．Ｆａｓｍｅｒ、およびＫ．Ｈｏｌｅ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １４：６９−７６（１９８５）に記載されたように、ホルマリンモデルにおいてその抗侵害受容活性について試験することができる。雄Ｓｗｉｓｓ ＷｅｂｓｔｅｒＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を全ての実験で用いることができる。食物を実験の日に取り除く。マウスを少なくとも１時間の間、プレキシガラスジャーに入れて、環境に順応させる。順応期間に続き、マウスの体重を測定し、目的の化合物、または対照としての適当な容量のビヒクル（１０％Ｔｗｅｅｎ−８０）のいずれかを腹腔内または経口投与する。腹腔内投与から１５分後、および経口投与から３０分後に、マウスに、右後肢の背面にホルマリン（生理食塩水中の５％ホルムアルデヒド溶液２０μＬ）を注射する。マウスをプレキシガラスジャーに移し、注射された肢を舐めるまたは噛んで消費する時間量をモニタリングする。舐め、および噛む時間をホルマリン注射後１時間にわたって５分間隔で記録する。全ての実験は明周期の間に盲検方法で行う。ホルマリン応答の初期相を０〜５分の間の舐め／噛みとして測定し、後期相を１５〜５０分測定する。ビヒクルおよび薬物処理群の差は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析することができる。Ｐ値＜０．０５は有意と考えられる。化合物は、ホルマリン誘導肢舐め活性の初期および第２の両方の相をブロックする活性を有するとき、急性および慢性疼痛を治療するのに有効であると考えられる。
化合物は、末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデル（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、Ｐａｉｎ ５０：３５５−３６３（１９９２））を用い、慢性疼痛を治療するその可能性（すなわち、抗アロディニアおよび抗痛覚過敏活性）について試験することができる。体重が２００〜２２５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをハロタン（７０％空気および３０％酸素の混合物中１〜３％）で麻酔し、恒温ブランケットの使用により、麻酔の間、体温を制御する。次いで、２ｃｍの背部正中切開をＬ５およびＬ６レベルで行い、傍脊椎筋群を左右対称に開創する。次いで、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出させ、分離し、６−０または７−０絹縫合糸できつく結紮する。陰性対照として、結紮することなく、反対側Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出させ偽似手術を行う。
接触性アロディニア：非侵害性機械的刺激に対する感受性を動物において測定して、接触性アロディニアを評価することができる。ラットを、ワイヤーメッシュ床を有する高架式テストケージに移し、５〜１０分間順応させる。一連のフォンフレイ（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ）モノフィラメントを後肢の足底面に適用して、動物の引込み（withdrawal）閾値を決定する。用いた最初のフィラメントは９．１ｇｍ（対数値０．９６）の座屈重量を保有し、５回まで適用して、それが引込み応答を誘導するかを見る。動物が引込み応答を有する場合、一連のフィラメントのうち次に軽いフィラメントを５回まで適用して、それがやはり応答を誘導するかを決定する。次に軽いフィラメントでこの手順を繰り返し、応答が無くなるまで反復し、応答を誘導する最も軽いフィラメントの特性を記録する。動物が最初の９．１ｇｍフィラメントからの引込み応答を有しない場合、重量が増加した引き続いてのフィラメントを、フィラメントが応答を誘導するまで適用し、このフィラメントの特性を記録する。各動物について、各時点で３回の測定を行って、平均引込み閾値決定を行う。試験は薬物投与前、および投与後１、２、４および２４時間に行うことができる。
機械的痛覚過敏：侵害性機械的刺激に対する感受性を、動物において肢圧力テストを用いて測定し、機械的痛覚過敏を評価することができる。ラットにおいて、侵害性機械的刺激に応答して、グラムで測定した後肢引込み閾値（「ＰＷＴ」）を、Ｓｔｅｉｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ ３１：４５１−４５５（１９８８））に記載されたように、アナルゲシメータ（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから商業的に入手可能）を用いて決定する。ラットの肢を小さな台上に置き、段階的に最大２５０グラムまで重量をかける。終点は、肢が完全に引込まれる重量とする。ＰＷＴは各時点において各ラットについて１回決定される。ＰＷＴは傷害を受けた肢においてのみ、または傷害を受けたおよび傷害を受けていない肢の両方で測定することができる。１つの非限定的実施形態において、神経傷害によって誘発される疼痛（神経因性疼痛）に関連する機械的痛覚過敏をラットにおいて評価することができる。ラットを外科的処置の前に試験し、ベースライン、または正常ＰＷＴを決定する。ラットを外科的処置から２〜３週間後に、薬物投与前に、および投与後の種々の時点（例えば、１、３、５および２４時間）において再度試験する。薬物投与後のＰＷＴの増加は、被験化合物が機械的痛覚過敏を低下させることを示す。
医薬組成物
本発明の化合物は他の成分が存在しない原末（raw chemical）の形態で哺乳動物に投与することができるが、該化合物は、好ましくは、適当な製薬上許容される担体と組み合わせて該化合物を含有する医薬組成物の一部として投与される。そのような担体は、製薬上許容される賦形剤および助剤から選択することができる。
本発明の範囲内にある組成物は、本発明の化合物が製薬上許容される担体と組み合わされた全ての組成物を含む。好ましい実施形態において、該化合物は、その意図した治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個々の必要性は変化し得るが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は当業者の技量内である。典型的には、、特定の障害を治療するために、化合物は、哺乳動物、例えばヒトに経口的に１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇ、またはその製薬上許容される塩の同等量を投与することができる。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ、またはその製薬上許容される塩の同等量である。筋肉内注射では、用量は典型的には経口用量の約１／２である。
単位経口用量は化合物の約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇを含むことができる。単位用量は、各々が約０．０１〜約５０ｍｇの化合物、または同等量のその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含有する１以上の錠剤として毎日１回以上投与することができる。
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口液体製剤に処方される。
別法として、本発明の医薬組成物は直腸投与することができ、坐薬に処方される。
別法として、本発明の医薬組成物は注射によって投与することができる。
別法として、本発明の医薬組成物は経皮投与することができる。
別法として、本発明の医薬組成物は吸入によって、または鼻腔内投与によって投与することができる。
別法として、本発明の医薬組成物は膣内経路によって投与することができる。
本発明の医薬組成物は約０．０１〜９９重量パーセント、好ましくは約０．２５〜７５重量パーセントの活性化合物を含有することができる。
例えば、それを必要とする動物においてカルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療、予防、または緩和する方法である本発明の方法は、式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’の化合物が投与される動物に第２の治療剤を投与することをさらに含むことができる。１つの実施形態において、第２の治療剤は有効量にて投与される。
他の治療剤の有効量は当業者に知られている。しかしながら、第２の治療剤の最適な有効量の範囲を決定するのは十分に当業者の技量内である。第２の治療剤が動物に投与される本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物（すなわち、第１の治療剤）の有効量は、第２の治療剤が投与されない場合の有効量未満である。この場合、理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物および第２の治療剤は相乗的に作用して、障害または状態を治療、予防、または緩和すると考えられる。
第２の治療剤は、限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗癌剤、中毒性障害を治療するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療するための薬剤、不安を治療するための薬剤、癲癇を治療するための薬剤、発作を治療するための薬剤、脳卒中を治療するための薬剤、掻痒状態を治療するための剤、精神病を治療するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、認識障害を治療するための薬剤、片頭痛を治療するため薬の剤、嘔吐を治療するための薬剤、運動障害を治療するための薬剤、または鬱病を治療するための薬剤、およびその混合物であり得る。
有用なオピオイドアゴニストの例として、限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レヴォフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレヴォルファノール、ノルメタドン、ナノルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベルレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラン、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、その製薬上許容される塩、およびそれらの混合物が挙げられる。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストはヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、トラマドール、オキシモルフォン、その製薬上許容される塩、およびそれらの混合物から選択される。
有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、プルプロフェン、ブクロキソン酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、プルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフロリザール、フルフェニザール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびその製薬上許容される塩、およびそれらの混合物などの非ステロイド抗炎症剤が挙げられる。他の適当な非オピオイド鎮痛剤の例として、以下の鎮痛剤、抗発熱剤、非ステロイド抗炎症薬物の非限定的な化学的分類：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含めたサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含めたパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダクおよびエトドラクを含めたインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラクを含めたヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含めたアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含めたエノール酸；およびナブメトンを含めたアルカノンが挙げられる。ＮＳＡＩＤのより詳細な記載については、本明細書に参照によりその全体が組み込まれる、Ｐａｕｌ Ａ．Ｉｎｓｅｌ、Ａｎａｒｇｅｓｉｃ Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇｓ Ｅｍｐｌｏｙｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｏｕｔ、ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ ａｎｄ Ｒａｙｍｏｎｄ Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ ＥＤＳ．、９ｔｈ ｅｄ １９９６）およびＧｌｅｎ．Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ、Ａｎａｒｇｅｓｉｃ、Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｖｏｌ ＩＩ １１９６−１２２１（Ｅ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）を参照。適当なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤、および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにその組合せは、本明細書に参照によりその全体が組み込まれる米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例として、限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。
有用な抗片頭痛剤の例として、限定されないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチルセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびそれらの混合物が挙げられる。
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例として、限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、サトロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。
有用な抗痙攣剤の例として、限定されないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレゾン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスキシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
有用な抗鬱剤の例として、限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、ナプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルトラゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デネキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。
有用な抗癌剤の例として、限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナーナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。
中毒性障害を治療または予防するのに有用な治療剤として、限定されないが、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。
パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。
不安を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロンなどの非ベンゾジアゼピン剤；バルビツール酸塩などのトランキライザー、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペンドバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよびチオペンタール；およびメプロバメートおよびチバメートなどのブロパンジオールカルバメートが挙げられる。
癲癇または発作を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。
脳卒中を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、ヘパリンなどの抗凝固剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベータなどの血餅を破壊する薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアセチルサリチル酸などの腫れを低下させる薬剤が挙げられる。
掻痒疾患を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなどの三環系；以下に掲げるものなどの抗鬱剤；メントール；カンファー；フェノール；パラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；および抗ヒスタミン剤が挙げられる。
精神病を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレートおよび塩酸トリダジンなどのフェノチアジン；クロロプロチキセンおよびチオチキセン塩酸塩などのチオキサンテン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；およびジプラシドンが挙げられる。
ＡＬＳを治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン（クロナゼパンおよびダントロレンなど）が挙げられる。
認識障害を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、タクリンなどの、認知症を治療または予防するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；シオリダジンおよびハロペリドールなどの抗精神病薬物；後に掲げるものなどの抗鬱剤薬物が挙げられる。
片頭痛を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、スマトリプタン；メチセルギド；エルゴタミン；カフェイン；ならびにプロプラノロール、ベラパミル、およびジバルプロエックスなどのベータ遮断薬が挙げられる。
嘔吐を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなどの５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト；プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドムペリドンなどのドーパミン受容体アンタゴニスト；デキサメタゾンなどのグルココルチコイド；ならびにロラゼパムおよびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピンが挙げられる。
運動障害を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
鬱病を治療または予防するための有用な治療剤の例として、限定されないが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなどの三環系抗鬱剤；シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤；イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤；ならびにデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどの精神刺激剤が挙げられる。
本発明の化合物、および第２の治療剤は、相加的に、または１つの実施形態において、相乗的に作用することができる。１つの実施形態において、本発明の化合物を、第２の治療剤と同時に投与し；例えば、有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、および有効量の第２の治療剤を含む組成物を投与することができる。別法として、有効量の式Ｉ、Ｉ’、またはＩ’’の化合物を含む組成物および有効量の第２の治療剤を含む異なる組成物を同時に投与することができる。別の実施形態において、有効量の本発明の化合物を、有効量の第２の治療剤の投与の前に、または後に投与する。この実施形態において、本発明の化合物を、第２の治療剤がその治療効果を発揮する間に投与し、または第２の治療剤を、本発明の化合物が、障害または疾患を治療、緩和、または予防するためのその予防的または治療的効果を発揮する間に投与する。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験することができるいずれの動物にも投与することができる。そのような動物の中で最も重要なのは哺乳動物、例えば、ヒトおよび愛玩動物であるが、本発明はそれに限定されることを意図していない。
本発明の医薬組成物は、その意図した目的を達成するいずれの手段によっても投与することができる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、直腸、膣内、または口腔経路によることができ、または吸入によることができる。別法として、または同時に、投与は経口経路によることができる。投与される用量および投与の経路は、特定の対象の状況に依存し、かつ受容者の年齢、健康および体重、治療すべき状態または障害、もしあれば併用療法の種類、治療頻度、および望まれる効果の性質などの因子を考慮して変動するであろう。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣錠製造、溶解、押出、または凍結乾燥プロセスによって、それ自体公知の方法で製造される。かくして、経口使用のための医薬組成物は、活性な化合物を固体賦形剤と合わせることにより得ることができ、所望により、所望また必要であれば適当な助剤を加えた後、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。
適当な賦形剤として、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、ならびにデンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンを用いる）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。所望により、前記デンプン、およびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの一以上の崩壊剤を加えることができる。
助剤は、典型的には、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）およびポリエチレングリコールなどの流動調節剤および滑沢剤である。糖衣錠コアには、胃液に対して耐性である適当なコーティングを設ける。この目的では、濃縮された糖類溶液（アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒の混合物を所望により含有してもよい）を用いることができる。胃液に対して耐性のコーティングを生成するには、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピメチル−セルロースなどの適当なセルロース調製物の溶液を用いることができる。色素または顔料は、例えば、識別のために、または活性化合物の用量の組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
経口的に用いることができる他の医薬製剤の例は、ゼラチンで製造されたプッシュフィットカプセル、またはゼラチンおよび可塑剤（グリセロースまたはソルビトールなど）で製造された軟質密閉カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、顆粒形態の化合物（ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、ならびに／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤ならびに、所望により、安定化剤と混合してもよい）、または押出多粒子形態の化合物を含有することができる。ソフトカプセルにおいては、活性化合物を、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの適当な液体に溶解、または懸濁させる。さらに、安定化剤を加えてもよい。
直腸投与のための可能な医薬製剤として、例えば、一以上の活性な化合物と坐剤基剤との組合せよりなる坐薬が挙げられる。適当な坐剤基剤として、とりわけ、天然および合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素を含む。また、活性な化合物と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などの基剤材料との組合せよりなるゼラチン直腸カプセルを用いることも可能である。
非経口投与のための適当な製剤として、例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。別法として、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製してもよい。懸濁液などのための適当な親油性溶媒、またはビヒクルとして、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００））を挙げることができる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる一以上の物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む）を含有してもよい。懸濁液は、所望により、安定化剤を含有してもよい。
以下の実施例は、限定されないが、本発明の化合物、組成物および方法の説明である。臨床療法で通常遭遇し、本開示に鑑みて当業者に明白である種々の条件およびパラメータの適当な修飾および適合は、本発明の精神および範囲内にある。
実施例１
（Ｅ−３−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシイミド）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2010529020
ａ）アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、２．５ｍｌ、５．５ミリモル）を、０℃にて、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１．０ｇ、５．０ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（８１６ｍｇ、５．０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１．３ｇ、５．０ミリモル）とＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物に加え、室温にて１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０〜７０／３０）で精製して、４−（１．３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｇ、８０％）を得た。
ｂ）塩化水素（４Ｍ １，４−ジオキサン溶液、７．０ｍｌ）を４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９２ｍｇ、２．００ミリモル）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液に加え、１時間攪拌した。析出した物質をろ取し、ｎ−ヘキサン（２ｍｌ×２）で洗浄後、減圧下，８０℃で乾燥して、２−（ピペリジン４−イルオキシイソインドリン−１．３−ジオン塩酸塩（５３３ｍｇ、９４％）を得た。
ｃ）２−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（５３３ｍｇ、１．９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍｌ、５．７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液を８０℃にて３０分間攪拌し、得られた溶液を０℃に冷却した。この氷冷した溶液に、４−トリフルオロメトキシスルホニルクロリド（５８９ｍｇ、２．１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を１０分間かけて滴下し、全体を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（×３）および飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０〜５０／５０）で精製して、２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（７４９ｍｇ、８４％）を得た。
ｄ）２−（１―（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（６４０ｍｇ、１．３６ミリモル）およびヒドラジン一水和物（０．０７３ｍｌ、１．５ミリモル）とＥｔＯＨ（６ｍｌ）の混合物を１時間攪拌した。析出した物質をろ過し、ＥｔＯＨ（２ｍｌ×２）で洗浄後、次いでろ液を減圧下で濃縮して、Ｏ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシアミン（５１９ｍｇ、１００％）を得た。
ｅ）Ｏ−（１−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシアミン（１３０ｍｇ、０．３８ミリモル）、３−ホルミルベンゾニトリル（４５ｍｇ、０．３８ミリモル）および酢酸（０．０２２ｍｌ、０．３８ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）溶液を１時間攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０〜５０／５０）で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して（Ｅ）−３−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシイミノ）メチル）ベンゾニトリル（９６ｍｇ、５６％、無色固体、ＬＣ：９８％、保持時間：７．９４分（方法Ａ）、Ｍ／Ｚ：４５３）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．９６（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６８（３Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ）。
実施例２
３−（シクロプロピル（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシイミノ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2010529020
鍵中間体３−（シクロプロパンカルボニル）ベンゾニトリルは以下のようにして調製した；
ａ）シクロプロピルマグネシウムブロミド（１ＭＴＨＦ溶液、６ｍｌ、６ミリモル）を、−７８℃にて、３−ホルミルベンゾニトリル）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に加え、０℃で５時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した．水（×２）および飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０〜５０／５０）で精製して、３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（７７８ｍｇ、９１％）を得た。
ｂ）２−ヨードオキシ安息香酸（ＩＢＸ）を室温にて、３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（１７１ｍｇ、１ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）溶液に加え、８０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却した後、析出した物質をろ去し、ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ×２）で洗浄後、次いで、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５／９５〜３０／７０）で精製して３−（シクロプロパンカルボニル）ベンゾニトリル（２２５ｍｇ、１００％）を得た。
３−（シクロプロパンカルボニル）ベンゾニトリルをＯ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシアミンとカップリングさせ、３−（シクロプロピル（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシイミノ）メチル）ベンゾニトリルを立体異性体の混合物として得た。
無色油状物、ＬＣ：１００％、保持時間：８．２０分（方法Ａ）、Ｍ／Ｚ：４９３。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．４３−７．９５（８Ｈ，ｍ），４．０５−４．３０（１Ｈ，ｍ），２．７７−３．１３（４Ｈ，ｍ），１．５８−２．００（５Ｈ，ｍ），０．６６−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．４３（１Ｈ，ｍ）。
実施例３
ビス（４−フルオロフェニル）メタノン Ｏ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシム
Figure 2010529020
ａ）４−ピペリドン塩酸塩一水和物（５．０ｇ、３３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｌ、９８ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を８０℃にて３０分間攪拌し、得られた溶液を０℃に冷却した。この氷冷した溶液に４−トリフルオロメトキシスルホニルクロリド（１１．０ｇ、３９ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液を滴下し、全体を室温で１晩攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、氷水（８０ｍｌ）を残渣に加えた。析出した物質をろ取し、水（５０ｍｌ×３）およびｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）で洗浄後、減圧下，８０℃で乾燥して１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−（９．８ｇ、９３％）を得た。
ｂ）ＮａＢＨ4を、１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オン（１．０ｇ、３．０ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液に０℃で加え、０℃で４５分間攪拌した。反応を水（３０ｍｌ）および塩酸（２Ｍ、５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した．水（×２）および飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧下で濃縮し、１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール（１．０ｇ、１００％）を得た。
ｃ）アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１．０ｍｌ、２．２ミリモル）を、１−（４―（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール（６５１ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３５９ｍｇ、２．２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５７７ｍｇ、２．２ミリモル）とＴＨＦ（８ｍｌ）の混合物に０℃で加え、室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０／９０〜５０／５０）で精製して２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（３９０ｍｇ、４０％）を得た。
ｄ）２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（３９０ｍｇ、０．８２ミリモル）およびヒドラジン一水和物（０．０４４ｍｌ、０．９０ミリモル）とＥｔＯＨ（４ｍｌ）の混合物を１時間攪拌した。析出した物質をろ過し、ＥｔＯＨ（２ｍｌ×２）で洗浄後、次いで、ろ液を減圧下で濃縮して、Ｏ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（２７９ｍｇ、１００％）を得た。
ｅ）Ｏ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（１３０ｍｇ、０．３８ミリモル）、４，４’−ジフルオロベンゾフェノン（８３ｍｇ、０．３８ミリモル）および酢酸（０．０２１ｍｌ、０．３８ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）溶液を１００℃で２日間攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／９９〜２０／８０）で精製して、ビス（４−フルオロフェニル）メタノン Ｏ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシム（１０３ｍｇ、５０％、無色油状物、ＬＣ：９５％、保持時間：８．８７分（方法Ａ）、Ｍ／Ｚ：５４０）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８７（２Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２２（４Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ）。
同様に、以下の化合物を調製した。
実施例４
（Ｅ）−３−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシイミノ）エチル）ベンゾニトリル
Figure 2010529020
無色固体、ＬＣ：９７％、保持時間：８．３５分（方法Ａ）、Ｍ／Ｚ：４６７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．０５（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．９８（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．６９（３Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ）。
本発明の化合物を、先に詳述したＮ型カルシウムチャネル遮断活性についてのカルシウム流入および／または電気生理学的アッセイにおいて試験した。記載されたいくつかの化合物は、先に詳述したＬ型カルシウムチャネル遮断活性についてのカルシウム流入アッセイにおいても試験した。代表的な値を表２に掲げる。
Figure 2010529020
本発明をここで十分に記載したが、当業者によって、本発明の範囲またはそのいずれかの実施形態に影響することなく、広くかつ同等の範囲の条件、処方および他のパラメータ内で本発明を実施できることが理解されるであろう。
本発明の他の実施形態は、明細書の考察、および本明細書に開示された発明の実施から当業者に明らかであろう。明細書および実施例は例としてのみ考慮されることを意図しており、本発明の真の範囲および精神は後述の特許請求の範囲によって示される。
本明細書で引用された全ての特許および刊行物は、その全体が本明細書において参照により全て組み込まれる。

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2010529020
     （式中；
    ＹはＣＯまたはＳＯmであり；
    Ｚは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5またはＣＯＮＲ5Ｒ6であり；
    Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、シアノ、ＣＯＲ5、もしくはＣＯＮＲ5Ｒ6であり、または
    Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、もしくは置換されていてもよい複素環を形成し；
    Ｒ5およびＲ6は、各々独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
    各Ｘは、独立して、＝Ｏ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ5、ＯＣＯＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ3Ｒ5、ＳＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＳＯＲ5、またはＮＲ5ＳＯ2Ｒ5であり；
    ｍは１または２であり；
    ｐは０、１または２であり；
    ｑは０または１である；
    ただし、
    Ｒ1が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ2が置換されていてもよいヘテロシクリルまたはチアゾリルカルバモイルであって、ＹがＣＯである場合、Ｚはメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシまたは２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）エトキシではなく；
    Ｒ1がアミノチアゾリルであり、Ｒ2がＣＯＮＨＲ6であり、Ｒ6が置換されていてもよいヘテロシクリルであって、ＹがＣＯである場合、Ｚは４−ニトロベンジルオキシではない）
    で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物。
  2. ＹがＳＯ2である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚが置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルである請求項１または２に記載の化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  5. 有効量の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を、カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害の治療、予防または緩和を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、該障害を患う哺乳動物において、該障害を治療、予防、または緩和する方法。
  6. Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を治療、予防、または緩和する請求項５に記載の方法。
  7. 有効量の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防、または緩和する方法。
  8. 慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛から選択される疼痛を治療、予防、または緩和するためのものである請求項７に記載の方法。
  9. 請求項１〜３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節する方法。
  10. Ｎ型カルシウムチャネルを調節する請求項９に記載の方法。
  11. 3Ｈ、11Ｃ、または14Ｃ放射性標識された、請求項１〜３に記載の式Ｉを有する化合物。
  12. ａ）固定濃度の放射性標識化合物を受容体に導入して混合物を形成すること；ｂ）混合物を候補化合物で滴定すること；および、ｃ）候補化合物の該受容体への結合を決定することを特徴とする、請求項１１の放射性標識化合物を用いて、受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法。
  13. 哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、癲癇、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、鬱病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防、または緩和するための医薬の製造における請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
  14. 慢性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛から選択される疼痛を治療、予防、または緩和するための医薬の製造における請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
  15. 式Ｉ’：
    Figure 2010529020
     （式中；
    ＹはＣＯまたはＳＯmであり；
    Ｚは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5またはＣＯＮＲ5Ｒ6であり；
    Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、シアノ、ＣＯＲ5またはＣＯＮＲ5Ｒ6であり、あるいは
    Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよい複素環を形成し；
    Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいビシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
    各Ｘは、独立して、＝Ｏ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ5、ＯＣＯＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ3Ｒ5、ＳＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＳＯＲ5、またはＮＲ5ＳＯ2Ｒ5であり；
    ｍは１または２であり；
    ｐは０、１または２であり；
    ｑは０または１である）
    で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはそれらの溶媒和物、および製薬上許容される担体を含む、哺乳動物においてカルシウムチャネルを調節するための医薬組成物。
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