JP5501983B2 - オキシカルバモイル化合物およびその使用 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬品化学の分野に関する。本発明は、オキシカルバモイル化合物およびこれらの化合物がカルシウム（Ｃａ2+）チャンネルの遮断薬として作用するとの発見に係るものである。
カルシウムイオンは、多くの細胞プロセスの調節において基本的な役割を果たす。したがって、その細胞内レベルを厳密でありながら動的な制御下に維持することは極めて重要である（非特許文献１）。電位開口型カルシウムチャンネル（ＶＧＣＣ）は、細胞への高速カルシウム流入のための重要な機構の１つとして機能している。カルシウムチャンネルは、異種発現系で単独で機能性チャンネルを形成することができる孔形成サブユニット（α１）および一連の補助または調節サブユニットからなるヘテロオリゴマータンパク質である。カルシウムチャンネルは、その薬理学的および／または電気生理学的特性を基にして分類されている。電位開口型カルシウムチャンネルの分類は、それらを３つの群に区分している：（ｉ）Ｌ−、Ｎ−、Ｐ−およびＱ型を包含する高電位活性化（ＨＶＡ）チャンネル；（ｉｉ）中（ＩＶＡ）電位活性化Ｒ型チャンネル；および（ｉｉｉ）低電位活性化（ＬＶＡ）Ｔ型チャンネル（非特許文献１）。電位開口型カルシウムチャンネル（ＶＧＣＣ）はまた、電位依存性カルシウムチャンネル（ＶＤＣＣ）または電位感受性カルシウムチャンネル（ＶＳＣＣ）としても知られている。
電位感受性カルシウムチャンネル（ＶＳＣＣ）は、細胞興奮性、神経伝達物質放出、ホルモン分泌、細胞内代謝、神経分泌活性および遺伝子発現などの様々な重要な神経機能に影響を及ぼす細胞内カルシウム濃度を調節する（非特許文献２）。Ｎ型チャンネルは、主に中枢および末梢神経で見つけられており、主として、シナプス前神経末端に位置している。これらのチャンネルは、神経終末からの伝達物質の脱分極誘発放出に必要なカルシウム流入を調節する。末梢神経から中枢神経系（ＣＮＳ）への疼痛シグナルの伝達は、脊髄に位置するＮ型カルシウムチャンネルにより仲介される（非特許文献３）。
カルシウムチャンネルの６つの型（すなわちＬ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、ＲおよびＴ）は、神経系全体で発現される（非特許文献４）。Ｎ型電位感受性カルシウムチャンネルは、背角の表在層に存在し、中枢機構によって侵害受容プロセシングを調節すると考えられる。表在背角中のＮ型カルシウムチャンネルの遮断は、膜興奮性を調節し、神経伝達物質放出を阻害して、疼痛軽減をもたらす。Ｗａｌｌａｃｅ（非特許文献４）は、動物モデルを基に、Ｎ型カルシウムチャンネルアンタゴニストは、ナトリウムチャンネルアンタゴニストよりも大きな鎮痛効力を有することを示唆している。Ｎ型カルシウムチャンネル遮断薬は、神経保護および鎮痛に関して有用性を有する。選択的Ｎ型カルシウムチャンネル遮断薬であるジコノチドは、動物モデルにおいて鎮痛活性を、さらに病巣および全身虚血モデルにおいて神経保護活性を有することが判明している（非特許文献３）。公知のカルシウムチャンネル遮断薬の例には、フルナリジン、フルスピリレン、シルニピド（ｃｉｌｎｉｐｉｄｅ）、ＰＤ１５７７６７、ＳＢ−２０１８２３、ＳＢ−２０６２８４、ＮＮＣ０９−００２６およびＰＤ１５１３０７が包含される（非特許文献２）。
Ｎ型チャンネルの遮断によって、自覚的な疼痛、さらに、一次および／または二次痛覚過敏ならびに異痛症を様々な実験および臨床条件で予防および／または軽減することができる（非特許文献５）。Ｎ型電位依存性カルシウムチャンネル（ＶＧＣＣ）は、グルタメート、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）などのシナプス仲介物質の放出において大きな役割を果たす。
電位開口型Ｌ型カルシウムチャンネルの阻害は、神経保護のために有益であることが示されている（非特許文献３）。しかしながら、心臓性Ｌ型カルシウムチャンネルの阻害は、低血圧をもたらし得る。動脈圧の迅速かつ甚大な低下は、Ｌ型カルシウムチャンネル遮断薬の神経保護作用を妨げる傾向があると考えられている。潜在的な低血圧作用を回避するために、Ｌ型カルシウムチャンネルよりもＮ型カルシウムチャンネルに対して選択的であるアンタゴニストに対する必要性が存在する。本発明の化合物と類似した化合物が、特許文献１、特許文献２、および特許文献３に記載されているが、これらの化合物の構造は、本発明の構造とは異なる。
米国特許第４，５８５，７８５号明細書 国際公開第２００２／０１０１７２号パンフレット 国際公開第２０００／０３５８８６号パンフレット 米国特許第６，１３６，８３９号明細書
Ｄａｖｉｌａ， Ｈ． Ｍ．， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｐｐ． １０２−１１７ （１９９９） Ｈｕ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ８：１２０３−１２１２ （２０００） Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４３：３４７４−３４７７ （２０００） Ｗａｌｌａｃｅ， Ｍ． Ｓ．， Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ １６：５８０−５８５ （２０００） Ｖａｎｅｇａｓ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ ８５：９−１８ （２０００） Ｆｉｌｅｒ， Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ． １， Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ）， Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７） Ｂｒｏｗｅｒ， Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０００； １８： ３８７−３９１ Ｌｅｖｉｎｅ， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｉｎ， Ｉｎ： Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ， Ｗａｌｌ ａｎｄ Ｍｅｌｚａｃｋ ｅｄｓ．， ３rd ｅｄ．， １９９４ Ｄｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ ８９： ５０５８−５０６２ （１９９２） Ｐｒａｇｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ． ｉｎ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２９１： ２５３−２５８ （１９９１） Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８： １２３５９−１２３６６ （１９９３） Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８９： ３２５１−３２５５ （１９９２） Ｋｏｃｈ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５： １７７８６−１７７９１ （１９９０） Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｎ １８： １５３−１６６ （１９９７） Ｈａｍｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈ． ３９１： ８５−１００ （１９８１） Ｈｕｎｓｋａａｒ， Ｓ．， Ｏ． Ｂ． Ｆａｓｍｅｒ， ａｎｄ Ｋ． Ｈｏｌｅ， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ １４： ６９−７６ （１９８５） Ｋｉｍ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ， Ｐａｉｎ ５０： ３５５−３６３ （１９９２） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ３１： ４５１−４５５ （１９８８） Ｐａｕｌ Ａ． Ｉｎｓｅｌ， Ａｎａｌｇｅｓｉｃ Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇｓ Ｅｍｐｌｏｙｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｏｕｔ， ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ６１７−５７ （Ｐｅｒｒｙ Ｂ． Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ ａｎｄ Ｒａｙｍｏｎｄ Ｗ． Ｒｕｄｄｏｎ ｅｄｓ．， ９ｔｈ ｅｄ １９９６） Ｇｌｅｎ Ｒ． Ｈａｎｓｏｎ， Ａｎａｌｇｅｓｉｃ， Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｖｏｌ ＩＩ １１９６−１２２１ （Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ． １９ｔｈ ｅｄ． １９９５）
本発明は、下記の式Ｉにより表されるオキシカルバモイル化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物のカルシウム（Ｃａ2+）チャンネルの遮断薬としての使用に関する。式Ｉの特定の化合物は、Ｎ型カルシウムチャンネル遮断薬としての選択性を示す。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することにより、カルシウムチャンネルの過剰な活性を患っている哺乳動物において、前記チャンネルの遮断に応答する障害を治療、予防または改善することに関する。特に、本発明は、有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することにより、Ｎ型カルシウムチャンネルの過剰な活性を患っている哺乳動物において、前記チャンネルの遮断に応答する障害を治療、予防または改善することに関する。
本発明の一態様は、式Ｉの新規化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を対象としている。
本発明の他の態様は、式Ｉの新規化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物のＮ型カルシウムチャンネルの遮断薬としての使用を対象としている。
本発明のさらなる態様は、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を、そのような治療、予防または改善を必要とする哺乳動物に投与することにより、卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛（例えば、急性疼痛、これらに限られないが神経因性疼痛および炎症性疼痛を包含する慢性疼痛または外科的疼痛）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはパーキンソン病）、うつ病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善する方法を提供することである。
本発明のさらなる態様は、カルシウムイオンチャンネル、特にＮ型カルシウムイオンチャンネルの遮断に応答する障害を治療、予防または改善するために有用な医薬組成物を提供することであり、ここで、前記医薬組成物は、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を１種または複数の薬学的に許容できる担体との混合物の形態で含有する。
また、本発明の１つの態様は、哺乳動物におけるカルシウムチャンネル、特にＮ型カルシウムチャンネルを調節する方法を提供することであり、ここで、前記方法は、哺乳動物に有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を投与することを含む。
本発明のさらなる態様は、放射性標識された式Ｉの化合物、およびそのような化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の、カルシウムチャンネル上のその結合部位のための放射リガンドとしての使用を提供することである。
本発明のさらなる態様は、式Ｉの3Ｈ、11Ｃもしくは14Ｃ放射性標識化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を使用して、受容体に結合する能力に関して候補化合物をスクリーニングする方法を提供することである。この方法は、ａ）固定濃度の放射性標識化合物を受容体に導入して、混合物を形成するステップ、ｂ）混合物を候補化合物で滴定するステップ、およびｃ）前記候補化合物と前記受容体との結合を決定するステップを含む。
本発明のさらなる態様は、哺乳動物における卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善するための医薬品の製造における式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を提供することである。好ましい実施形態では、本発明は、疼痛（例えば、急性疼痛、これらに限られないが神経因性疼痛および炎症性疼痛を包含する慢性疼痛または外科的疼痛）を治療、予防または改善するための医薬品の製造における式Ｉの化合物または薬学的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明の追加の実施形態および利点を一部、下記の記載で述べるが、それらはその記載から発するか、本発明の実施により教示されることもある。本発明の実施形態および利点は、添付の請求項で特に指摘されている要素および組合せにより実現および達成されるであろう。
前記の概要および後記の詳細な記載は両方とも例示および説明に過ぎず、請求項に記載の本発明を制限するものではないことを理解されるべきである。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物のＣａ2+チャンネルの遮断薬としての使用に基づく。この特性を考慮すると、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、カルシウムイオンチャンネルの遮断に応答する障害を治療するために有用である。一態様では、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルを選択的に遮断し、したがって、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルの選択的遮断に応答する障害を治療するために有用である。
本発明は、以下を提供する。
１）式Ｉ：
Figure 0005501983
で示される化合物またはそのプロドラッグ、薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
［式中、
Ｒ1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ2は、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、
Ｒ1およびＲ2は、隣接原子と一緒になって環を形成してもよく、
Ｙは、ＣＲ3Ｒ4、ＣＯまたはＳＯmであり、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであるか、
Ｒ3およびＲ4は、隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、
Ｚは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ5またはＣＯＮＲ5Ｒ6であり、
Ｘはそれぞれ独立して、＝Ｏ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ6、ＯＣＯＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ3Ｒ5、ＳＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＳＯＲ6、またはＮＲ5ＳＯ2Ｒ6であり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０または１であるが、
ただし、
ｑが０である場合には、ＸはＯＨでもＣＯＯＲ5でもない］
２）Ｙが、ＣＲ3Ｒ4またはＳＯ2であり、
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立に、水素、シアノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであることを特徴とする上記１）の化合物。
３）Ｚが、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであることを特徴とする上記１）の化合物。
４）Ｚが、置換されていてもよいフェニルであることを特徴とする上記１）の化合物。
５）Ｒ1が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであるか、
Ｒ1およびＲ2が、隣接する窒素原子と一緒になって環を形成してもよいことを特徴とする上記１）の化合物。
６）Ｒ1が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ2が、水素であるか、
Ｒ1およびＲ2が、隣接する窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
Ｙが、ＳＯ2であり、
Ｚが、置換されていてもよいアリールであることを特徴とする上記１）の化合物。
７）式Ｉ：
Figure 0005501983
で示される化合物またはそのプロドラッグ、薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
［式中、
Ｒ1は、置換されていてもよいアミノであり、
Ｒ2は、水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｙは、ＣＲ3Ｒ4、ＣＯまたはＳＯmであり、
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に、水素、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであるか、
Ｒ3およびＲ4は、隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、
Ｚは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ5またはＣＯＮＲ5Ｒ6であり、
Ｘはそれぞれ独立して、＝Ｏ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ6、ＯＣＯＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ3Ｒ5、ＳＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＳＯＲ6、またはＮＲ5ＳＯ2Ｒ6であり、
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ｍは、１または２であり
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０または１である］
８）上記１）から７）のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
９）カルシウムチャンネルの遮断に応答する障害の治療、予防、または改善を必要とする哺乳動物に有効量の上記１）から７）のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、当該障害を患っている哺乳動物において、当該障害を治療、予防、または改善する方法。
１０）Ｎ型カルシウムチャンネルの遮断に応答する障害を治療、予防、または改善することを特徴とする上記９）記載の方法。
１１）有効量の上記１）から７）のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物における卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、予防、または改善する方法。
１２）慢性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛から選択される疼痛を治療、予防または改善するための方法である、上記１１）記載の方法。
１３）哺乳動物に上記１）から７）のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるカルシウムチャンネルを調節する方法。
１４）Ｎ型カルシウムチャンネルを調節する、上記１３）記載の方法。
１５）化合物が3Ｈ、11Ｃまたは14Ｃ放射性標識されていることを特徴とする上記１）から７）のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
１６）ａ）固定濃度の放射性標識化合物を受容体に導入して、混合物を形成するステップ、ｂ）当該混合物を候補化合物で滴定するステップ、およびｃ）当該候補化合物と当該受容体との結合を測定するステップを含むことを特徴とする、上記１５）に記載の放射性標識化合物を使用して、当該受容体に結合する能力に関して候補化合物をスクリーニングする方法。
１７）哺乳動物における卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善するための医薬品の製造における、上記１）から７）のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
１８）慢性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛から選択される疼痛を治療、予防または改善するための医薬品の製造における、上記１）から７）のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
１９）式Ｉ：
Figure 0005501983
で示される化合物、そのプロドラッグ、薬学的に許容できる塩または溶媒和物ならびに薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物においてカルシウムチャンネルを調節するための医薬組成物。
［式中、
Ｒ1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ2は、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、
Ｒ1およびＲ2は、隣接原子と一緒になって環を形成してもよく、
Ｙは、ＣＲ3Ｒ4、ＣＯまたはＳＯmであり、
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に、水素、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであるか、
Ｒ3およびＲ4は、隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、
Ｚは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＲ5またはＣＯＮＲ5Ｒ6であり、
Ｘはそれぞれ独立して、＝Ｏ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ5、ＳＲ5、ＣＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ6、ＯＣＯＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ3Ｒ5、ＳＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＳＯＲ6、またはＮＲ5ＳＯ2Ｒ6であり、
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ｍは１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
ｑは０または１である］
２０）カルシウムチャンネルの遮断に応答する障害の治療、予防または改善を必要とする哺乳動物に有効量の上記１９）に記載の化合物を投与することを特徴とする、当該障害を患っている哺乳動物において、当該障害を治療、予防または改善する方法。
２１）Ｎ型カルシウムチャンネルの遮断に応答する障害を治療、予防または改善する、上記２０）の方法。
２２）有効量の上記１９）に記載の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物における卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善する方法。
２３）慢性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛からなる群から選択される疼痛を治療、予防または改善するための方法である、上記２２）に記載の方法。
２４）哺乳動物に上記１９）に記載の少なくとも１種の化合物を投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるカルシウムチャンネルを調節する方法。
２５）Ｎ型カルシウムチャンネルを調節する、上記２４）に記載の方法。
２６）ａ）固定濃度の放射性標識化合物を受容体に導入して、混合物を形成するステップ、ｂ）当該混合物を候補化合物で滴定するステップ、およびｃ）当該候補化合物と当該受容体との結合を測定するステップを含むことを特徴とする、上記１９）に記載の放射性標識化合物を使用して、受容体に結合する能力に関して候補化合物をスクリーニングする方法。
２７）哺乳動物における卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善するための医薬品の製造における上記１９）に記載の化合物の使用。
２８）慢性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛からなる群から選択される疼痛を治療、予防または改善するための医薬品の製造における上記１９）に記載の化合物の使用。
２９）上記１）に記載の有効量の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体を収容する容器を含むキット。
本明細書中、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。フッ素または塩素が好ましい。「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアシル」、「ハロアルキルアリール」、「ハロアルキルアリールアルキル」、「ハロアルキルシクロアルキル」、「ハロアルキルヘテロシクリル」、「ハロアルコキシアルキル」、「ハロアルコキシアリール」、「ハロアルコキシアリールアルキル」、「ハロアルコキシヘテロシクリル」、「ハロゲノアリール」、「ハロゲノアリールアルキル」、「ハロゲノアリールオキシ」、および「ハロゲノアリールオキシアルキル」のハロゲン部分は、上記「ハロゲン」と同じである。
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子および最も好ましくは１から３個の炭素原子を有するアルキルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを包含する。
「置換されていてもよいアルキル」の任意選択の置換基は、
１）ハロゲン、
２）ヒドロキシ、
３）カルボキシ、
４）メルカプト、
５）シアノ、
６）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアルコキシ、
７）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアシル、
８）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ、
９）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル、
１０）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
１１）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ、
１２）群Ａおよび群Ｃから選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、
１３）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアミノ、
１４）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいイミノ、
１５）群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいカルバモイル、
１６）群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ、
１７）群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル、
１８）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
１９）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
２０）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアリール、
２１）群Ａ、群Ｂ、群Ｃおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
２２）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ、
２３）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアリールチオ、
２４）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、
２５）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
２６）群Ａ、群Ｂ、群Ｃ、およびオキソからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルスルホニル、
などを包含する。
群Ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールアルコキシ、アシル、ハロアシル、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、および置換されていてもよいアミノ（ここで置換基は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）を包含する。
群Ｂは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルを包含する。
群Ｃは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシおよび置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで置換基は、群Ａ、群Ｂおよびオキソからなる群から選択される）を包含する。
「置換されていてもよいアルキル」という用語は、任意の可能な位置で１または複数の上述の置換基で置換され得るアルキルを指す。
「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルチオ」、「ハロアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「アミノアルキル」、「アルキルアミノ」、「アルキルアミノアルキル」、「アリールアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ヒドロキシアルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アリールアルコキシ」、「アルキルカルバモイル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキレンジオキシ」、「アルコキシアリール」、「アルコキシアリールアルキル」、「アルコキシヘテロシクリル」、「アルキルアリール」、「アルキルアリールアルキル」、「アルキルシクロアルキル」、「アルキルヘテロシクリル」、「アリールオキシアルキル」、「ハロアルキルアリール」、「ハロアルキルアリールアルキル」、「ハロアルキルシクロアルキル」、「ハロアルキルヘテロシクリル」、「ハロアルコキシアルキル」、「ハロアルコキシアリール」、「ハロアルコキシアリールアルキル」、「ハロゲノアリールアルキル」、「ハロゲノアリールオキシアルキル」、「ハロアルコキシヘテロシクリル」、「シアノアルキル」、および「シクロアルキルアルキル」のアルキル部分は、「アルキル」に対して定義されたとおりである。
「置換されていてもよいアルコキシ」における任意選択の置換基は、「置換されていてもよいアルキル」に対して定義されたものを包含する。
「アルケニル」という用語は、任意の可能な位置で少なくとも１個の二重結合を有する、２から１０個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子、より好ましくは３から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルケニルを指す。例えば、有用なアルケニル基は、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどを包含する。
「置換されていてもよいアルケニル」の場合の置換基は、「置換されていてもよいアルキル」に対して定義されたものである。
「アルキニル」という用語は、任意の可能な位置で少なくとも１つの三重結合を有する、２から１０個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子、より好ましくは３から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキニルを指す。さらに、「アルキニル」は、任意の可能な位置で少なくとも１個の二重結合を有してもよい。適切なアルキニル基は、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどである。
「置換されていてもよいアルキニル」の場合の置換基は、「置換されていてもよいアルキル」に対して定義されたものである。
「アシル」という用語は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、より好ましくは１から４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖脂肪族のアシル、４から９個の炭素原子、好ましくは４から７個の炭素原子を有する環式脂肪族のアシル、アロイルおよびヘテロシクリルカルボニルを指す。適切なアシル基は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピリミジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、ピペラジノカルボニル、モルホリノカルボニルなどを包含する。
「アシルオキシ」、「ハロアシル」および「アミノアシル」におけるアシル部分は、「アシル」に対して定義されたものである。
「シクロアルキル」という用語は、３から８個の炭素原子を有する炭素環を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを包含する。
「置換されていてもよいシクロアルキル」の場合の置換基の例は、
１）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアルキル、および
２）「置換されていてもよいアルキル」に対して定義されたものと同一である。
「置換されていてもよいシクロアルキル」という用語は、１または複数の上述の置換基で置換され得る上記のシクロアルキルを指す。
「シクロアルキルスルホニル」、「アルキルシクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、および「ハロアルキルシクロアルキル」のシクロアルキル部分は、「シクロアルキル」に対して定義されたものである。
「シクロアルケニル」という用語は、上記の「シクロアルキル」において任意の可能な位置で少なくとも１個の二重結合を有する基を指す。例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルが挙げられる。「置換されていてもよいシクロアルケニル」の場合の置換基は、「置換されていてもよいシクロアルキル」に対して定義されたものである。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」の例としては、
１）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアルキル、および
２）「置換されていてもよいアルキル」に対して定義されたものと同一のものが例示される。
Ｒ1に対する「置換されていてもよいアミノ」の場合の好ましい置換基としては、
１）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアルキル、
２）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
３）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアリール、
４）群Ａ、群Ｂ、群Ｃおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
が例示される。
Ｒ1に対する「置換されていてもよいアミノ」の場合のより好ましい置換基としては、
１）ハロゲン、
シアノ、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、
テトラヒドロフリル、
ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびに
少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ、
からなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、
３）ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）およびＣ1〜Ｃ6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいフェニル、
４）ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）およびＣ1〜Ｃ6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいピリジル、
５）テトラヒドロピラニル、
が例示される。
「置換されていてもよいアミノ」という用語は、１または複数の上述の置換基で置換され得る上記のアミノを指す。
「アルキルアミノ」という用語は、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを包含する。
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インデニルなどを包含する。フェニルが好ましい。
「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、「アルキルアリール」、「アルキルアリールアルキル」、「アルコキシアリール」、「アルコキシアリールアルキル」、「アリールオキシアルキル」、「ハロゲノアリール」、「ハロゲノアリールアルキル」、「ハロゲノアリールオキシ」、「ハロゲノアリールオキシアルキル」、「ハロアルキルアリール」、「ハロアルキルアリールアルキル」、「ハロアルコキシアリール」、「ハロアルコキシアリールアルキル」、および「シアノアリール」のアリール部分は、上記「アリール」と同一である。
「ヘテロサイクリル」または「複素環」との用語は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から任意に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する複素環式基を指している。適切なヘテロサイクリル基は例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニルなどの５員または６員のヘテロアリール基；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、テトラヒドロキノリルおよびテトラヒドロベンゾチエニルなどの２個の環を有する縮合ヘテロシクリル基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニルおよびジベンゾフリルなどの３個の環を有する縮合ヘテロシクリル基；ならびにジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロピリジル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリルおよびテトラヒドロイソチアゾリルなどの非芳香族ヘテロサイクリルである。
「ヘテロシクリルアルキル」、「ヘテロシクリルスルホニル」、「アルキルヘテロシクリル」、「アルコキシヘテロシクリル」、「ハロアルキルヘテロシクリル」、および「ハロアルコキシヘテロシクリル」のヘテロシクリル部分は、上記の「ヘテロシクリル」と同じである。
「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロシクリル」の置換基の例は、
１）上記「置換されていてもよいアルキル」で定義されたものと同一、
２）群Ａおよび群Ｃから選択される少なくとも１の置換基で置換されていてもよいアルキル、
３）オキソおよび、
４）アルキレンジオキシである。
これらの置換基は、１または複数の任意の可能な位置に結合してもよい。
「Ｒ1およびＲ2は、隣接原子と一緒になって環を形成してもよく」という語句は、
Figure 0005501983
などであることを意味する。
「Ｒ3およびＲ4は、隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく」という語句は、
Figure 0005501983
などであることを意味する。
ｐが２である場合、各Ｘは同一または異なっていてもよい。
一実施形態において、好ましいオキシカルバモイル化合物は、以下の式Ｉの化合物である。
Figure 0005501983
［式中、Ｒ1は、
Figure 0005501983
Figure 0005501983
からなる群から選択される］
他の実施形態では、式Ｉの有用な化合物は、Ｒ2が水素および置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択されるものを包含する。
他の実施形態では、式Ｉの有用な化合物は、
Figure 0005501983
であるものを包含する。
他の実施形態では、式Ｉの有用な化合物は、Ｙ−Ｚが以下のいずれかであるものを包含する：
Figure 0005501983
他の実施形態では、式Ｉの有用な化合物は、化合物番号、Ｒ1、Ｘｐｑ、およびＹ−Ｚ（=化合物番号，Ｒ1，Ｘｐｑ，Ｙ−Ｚ）の組み合わせが以下のいずれかであるものを包含する：
（Ｉａ−１，Ｃａ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−２，Ｃｂ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−３，Ｃｃ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−４，Ｃｄ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−５，Ｃｆ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−６，Ｃｇ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−７，Ｃｈ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−８，Ｃａ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−９，Ｃｂ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１０，Ｃｃ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１１，Ｃｄ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１２，Ｃｆ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１３，Ｃｇ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１４，Ｃｈ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１５，Ｃａ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１６，Ｃｂ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１７，Ｃｃ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１８，Ｃｄ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１９，Ｃｆ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−２０，Ｃｇ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−２１，Ｃｈ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−２２，Ｃａ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−２３，Ｃｂ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−２４，Ｃｃ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−２５，Ｃｄ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−２６，Ｃｆ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−２７，Ｃｇ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−２８，Ｃｈ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−２９，Ｃａａ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−３０，Ｃａｂ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−３１，Ｃａｄ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−３２，Ｃａｅ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−３３，Ｃａｉ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−３４，Ｃａｊ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−３５，Ｃａｑ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−３６，Ｃａｒ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−３７，Ｃａｕ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−３８，Ｃａｙ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−３９，Ｃａｚ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−４０，Ｃｂａ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−４１，Ｃｂｂ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−４２，Ｃｂｃ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−４３，Ｃｂｄ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−４４，Ｃｂｍ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−４５，Ｃｂｏ，Ｒａ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−４６，Ｃａａ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−４７，Ｃａｂ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−４８，Ｃａｄ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−４９，Ｃａｅ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−５０，Ｃａｉ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−５１，Ｃａｊ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−５２，Ｃａｑ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−５３，Ｃａｒ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−５４，Ｃａｕ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−５５，Ｃａｙ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−５６，Ｃａｚ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−５７，Ｃｂａ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−５８，Ｃｂｂ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−５９，Ｃｂｃ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−６０，Ｃｂｄ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−６１，Ｃｂｍ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−６２，Ｃｂｏ，Ｒａ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−６３，Ｃａａ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−６４，Ｃａｂ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−６５，Ｃａｄ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−６６，Ｃａｅ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−６７，Ｃａｉ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−６８，Ｃａｊ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−６９，Ｃａｑ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−７０，Ｃａｒ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−７１，Ｃａｕ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−７２，Ｃａｙ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−７３，Ｃａｚ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−７４，Ｃｂａ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−７５，Ｃｂｂ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−７６，Ｃｂｃ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−７７，Ｃｂｄ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−７８，Ｃｂｍ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−７９，Ｃｂｏ，Ｒａ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−８０，Ｃａａ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−８１，Ｃａｂ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−８２，Ｃａｄ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−８３，Ｃａｅ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−８４，Ｃａｉ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−８５，Ｃａｊ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−８６，Ｃａｑ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−８７，Ｃａｒ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−８８，Ｃａｕ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−８９，Ｃａｙ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−９０，Ｃａｚ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−９１，Ｃｂａ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−９２，Ｃｂｂ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−９３，Ｃｂｃ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−９４，Ｃｂｄ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−９５，Ｃｂｍ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−９６，Ｃｂｏ，Ｒａ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−９７，Ｃａａ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−９８，Ｃａｂ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−９９，Ｃａｄ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１００，Ｃａｅ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１０１，Ｃａｉ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１０２，Ｃａｊ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１０３，Ｃａｑ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１０４，Ｃａｒ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１０５，Ｃａｕ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１０６，Ｃａｙ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１０７，Ｃａｚ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１０８，Ｃｂａ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１０９，Ｃｂｂ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１１０，Ｃｂｃ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１１１，Ｃｂｄ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１１２，Ｃｂｍ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１１３，Ｃｂｏ，Ｒａ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１１４，Ｃａａ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１１５，Ｃａｂ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１１６，Ｃａｄ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１１７，Ｃａｅ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１１８，Ｃａｉ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１１９，Ｃａｊ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１２０，Ｃａｑ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１２１，Ｃａｒ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１２２，Ｃａｕ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１２３，Ｃａｙ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１２４，Ｃａｚ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１２５，Ｃｂａ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１２６，Ｃｂｂ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１２７，Ｃｂｃ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１２８，Ｃｂｄ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１２９，Ｃｂｍ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１３０，Ｃｂｏ，Ｒｃ，ＹＺｃ）、（Ｉａ−１３１，Ｃａａ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１３２，Ｃａｂ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１３３，Ｃａｄ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１３４，Ｃａｅ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１３５，Ｃａｉ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１３６，Ｃａｊ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１３７，Ｃａｑ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１３８，Ｃａｒ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１３９，Ｃａｕ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１４０，Ｃａｙ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１４１，Ｃａｚ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１４２，Ｃｂａ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１４３，Ｃｂｂ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１４４，Ｃｂｃ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１４５，Ｃｂｄ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１４６，Ｃｂｍ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１４７，Ｃｂｏ，Ｒｃ，ＹＺｄ）、（Ｉａ−１４８，Ｃａａ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１４９，Ｃａｂ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１５０，Ｃａｄ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１５１，Ｃａｅ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１５２，Ｃａｉ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１５３，Ｃａｊ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１５４，Ｃａｑ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１５５，Ｃａｒ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１５６，Ｃａｕ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１５７，Ｃａｙ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１５８，Ｃａｚ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１５９，Ｃｂａ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１６０，Ｃｂｂ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１６１，Ｃｂｃ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１６２，Ｃｂｄ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１６３，Ｃｂｍ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１６４，Ｃｂｏ，Ｒｃ，ＹＺｇ）、（Ｉａ−１６５，Ｃａａ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１６６，Ｃａｂ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１６７，Ｃａｄ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１６８，Ｃａｅ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１６９，Ｃａｉ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１７０，Ｃａｊ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１７１，Ｃａｑ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１７２，Ｃａｒ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１７３，Ｃａｕ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１７４，Ｃａｙ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１７５，Ｃａｚ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１７６，Ｃｂａ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１７７，Ｃｂｂ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１７８，Ｃｂｃ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１７９，Ｃｂｄ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１８０，Ｃｂｍ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１８１，Ｃｂｏ，Ｒｃ，ＹＺｉ）、（Ｉａ−１８２，Ｃａａ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１８３，Ｃａｂ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１８４，Ｃａｄ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１８５，Ｃａｅ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１８６，Ｃａｉ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１８７，Ｃａｊ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１８８，Ｃａｑ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１８９，Ｃａｒ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１９０，Ｃａｕ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１９１，Ｃａｙ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１９２，Ｃａｚ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１９３，Ｃｂａ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１９４，Ｃｂｂ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１９５，Ｃｂｃ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１９６，Ｃｂｄ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１９７，Ｃｂｍ，Ｒｃ，ＹＺｋ）、（Ｉａ−１９８，Ｃｂｏ，Ｒｃ，ＹＺｋ）
他の実施形態では、式Ｉの有用な化合物は、
Ｒ1が
アリール、ハロゲノアリール、アルキルアリール、ハロアルキルアリール、アルコキシアリール、ハロアルコキシアリール、アリールオキシおよび／またはハロゲノアリールオキシで置換されていてもよいアルキル、
アリール、ハロゲノアリール、アルキルアリール、ハロアルキルアリール、アルコキシアリール、ハロアルコキシアリール、アリールオキシおよび／またはハロゲノアリールオキシで置換されていてもよいアルケニル、
アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールアルキル、ハロゲノアリールアルキル、アルキルアリールアルキル、ハロアルキルアリールアルキル、アルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロゲノアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、アリール、ハロゲノアリール、アルキルアリール、ハロアルキルアリール、シアノアリール、アルコキシアリール、ハロアルコキシアリール、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ハロアルキルヘテロシクリル、アルコキシヘテロシクリルおよび／またはハロアルコキシヘテロシクリルで置換されていてもよいアミノ、
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび／またはシクロアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および／またはシアノで置換されていてもよいシクロアルキル、
ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および／またはシアノ置換されていてもよいアリール、または
ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および／またはシアノで置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｙが、ＳＯ2またはＣＲ3Ｒ4であり、
Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立に、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはハロゲノアリールであるか、
Ｒ3およびＲ4が、隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、
Ｚが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび／またはハロアルコキシで置換されていてもよいアリールであるか、
ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび／またはハロアルコキシで置換されていてもよいヘテロシクリルである、
化合物を包含する。
本明細書に開示されている発明はまた、開示されている化合物のプロドラッグを包含することが企図されている。プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで活性な親薬物を放出する任意の共有結合担体であると考えられる。プロドラッグの非限定的な例には、置換基としてヒドロキシまたはアミノを有する式Ｉの化合物のエステルまたはアミドが包含され、これらは、このような化合物を無水コハク酸などの無水物と反応させることにより調製することができる。
本明細書に開示されている発明はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子により代替されている１個または複数の原子を有することにより同位体標識されている開示されている化合物を包含することが企図されている。開示されている化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌおよび好ましくは3Ｈ、11Ｃおよび14Ｃなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。本発明の同位体標識された化合物は、当分野で知られている方法により調製することができる。
本発明はまた、式Ｉの3Ｈ、11Ｃおよび14Ｃ放射性標識化合物、さらにその薬学的に許容できる塩、プロドラッグおよび溶媒和物ならびにカルシウムチャンネル上のその結合部位のための放射性リガンドとしての任意のこのような化合物の使用を具体的に対象とする。例えば、本発明の標識化合物の一使用は、特異的受容体結合の特性決定である。本発明の標識化合物の他の使用は、構造活性相関を評価するための動物実験に対する代替である。例えば、受容体アッセイを、標識された式Ｉの化合物の固定された濃度および競合アッセイにおける試験化合物の増加濃度で行うことができる。例えば、任意の式Ｉのトリチウム標識化合物を、例えばトリチウムでの触媒による脱ハロゲン化により、特定の式Ｉの化合物にトリチウムを導入することにより調製することができる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃ存在下、塩基の存在または不在下に、式Ｉの化合物の適切にハロゲン置換された前駆体をトリチウムガスと反応させることを包含してよい。トリチウム標識された化合物を調製するための他の適切な方法は、非特許文献６で見ることができる。14Ｃ標識された化合物は、14Ｃ炭素を有する出発物質を使用することにより調製することができる。
本明細書に開示されている化合物のうちの数種は、１個または複数の不斉中心を含有することができ、したがって、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および他の立体異性形態を生じさせることができる。本発明は、このような可能な形態の全て、さらに、そのラセミ形態および分割形態ならびにその混合物の使用を包含することを企図されている。個々の鏡像異性体を、本発明の開示を考慮して、通常の当業者に知られている方法に従い分離することができる。本明細書に記載されている化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、別段に規定されていない限り、これらはＥおよびＺ幾何異性体の両方を包含することが意図されている。さらに、全ての互変異性体も、本発明により包含されることが意図されている。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」との用語は、空間におけるその原子の配位のみが異なる個々の分子の全異性体に関する一般名である。これは、鏡像異性体および相互に鏡像ではない１個を越えるキラル中心を伴う化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を包含する。
「キラル中心」との用語は、４個の異なる基が結合している炭素原子を指している。
「鏡像異性体」および「鏡像異性」との用語は、その鏡像で重ね合わせることができず、したがって、光学活性である分子を指しており、ここで、鏡像異性体は偏光面を一方向で回転させ、その鏡像化合物は偏光面を逆方向で回転させる。
「ラセミ」との用語は、等分の鏡像異性体の混合物を指しており、その混合物は、光学的に不活性である。
「分割」との用語は、分子の２種の鏡像異性形態の一方の分離または濃縮または欠失を指している。
「ａ」および「ａｎ」との用語は、１個または複数を指している。
本明細書に開示されている発明はまた、開示されている化合物の非毒性で薬学的に許容できるその塩の全てを包含する開示されている化合物の塩全ての使用を包含する。薬学的に許容できる付加塩の例には、無機および有機酸付加塩および塩基塩が包含される。薬学的に許容できる塩には、これらに限られないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が包含される。酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液を塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容できる非毒性の酸の溶液と混合することにより形成することができる。塩基塩は、本発明の特定の化合物の溶液を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容できる非毒性の塩基の溶液と混合することにより形成することができる。
本明細書に開示されている発明はまた、開示されている化合物の溶媒和物を内包することを企図されている。溶媒和物の１タイプは、水和物である。溶媒和物は典型的には、有意に化合物の生理学的活性または毒性に寄与せず、そのままで、薬理学的等価物として機能することができる。
本発明の数種の化合物は、次の特性のうちの１つまたは複数を有することができる：
カルシウム（Ｃａ2+）チャンネル、特にＮ型カルシウムチャンネルへの高い親和性、
他のチャンネルよりもカルシウム（Ｃａ2+）チャンネル、特にＮ型カルシウムチャンネルへの高い選択性、
軽減された副作用、
高い安定性、
高い経口吸収性、
高い生物学的利用能、
低いクリアランス、
容易な脳移行、
長い半減期、
長い薬効および／または
高いタンパク非結合フラクション。
これらの化合物は、カルシウム（Ｃａ2+）チャンネル、特にＮ型カルシウムチャンネルの遮断薬として有用と考えられる。
式Ｉの化合物は、カルシウム（Ｃａ2+）チャンネルの遮断薬であるので、カルシウムイオン流入により仲介される多くの疾患および状態を、これらの化合物を利用することにより治療することができる。したがって、本発明は、卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛（例えば、急性疼痛、これらに限られないが神経因性疼痛および炎症性疼痛を包含する慢性疼痛または外科的疼痛）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはパーキンソン病）、うつ病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。他の実施形態では、治療される疼痛の種類は、慢性疼痛である。他の実施形態では、治療される疼痛の種類は、神経因性疼痛である。他の実施形態では、治療される疼痛の種類は、炎症性疼痛である。他の実施形態では、治療される疼痛の種類は、急性疼痛である。それぞれの場合に、このような治療、予防および改善方法は、このような治療、予防または改善を必要とする動物に、当該の治療、予防または改善を達成するのに治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを必要とする。一実施形態では、このような化合物の量は、ｉｎ ｖｉｖｏでカルシウムチャンネルを遮断するのに有効な量である。
慢性疼痛には、これらに限られないが、神経因性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、転位癌に随伴する変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射交感神経ジストロフィー、線維筋痛症（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、痛風、幻肢痛、火傷疼痛ならびに他の形態の神経痛、神経因性および特発性疼痛症候群が包含される。
慢性体性痛は通常、神経圧迫、外科手術、癌または関節炎などの組織損傷に対する炎症性応答から生じる（非特許文献７）。
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化する生化学的および細胞イベントの複雑な連続である（非特許文献８）。炎症は往々にして、損傷組織または外来物質の部位で生じ、組織修復および治癒のプロセスに寄与する。炎症の主徴候には、紅斑（赤み）、熱、浮腫（膨潤）、疼痛および機能喪失が包含される（非特許文献８）。炎症性疼痛を伴う患者の大部分は、疼痛を連続的には経験せず、むしろ、炎症部位が動かされるか、触れられると、強い疼痛を経験する。炎症性疼痛には、これらに限られないが、変形性関節症および関節リウマチが包含される。
慢性神経因性疼痛は、病因が不明な異質な疾患状態である。慢性神経因性疼痛では、疼痛は、複数の機構により仲介できる。このタイプの疼痛は一般に、末梢または中枢神経組織の損傷から生じる。症候群には、脊髄損傷に関連する疼痛、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛ならびに反射交感神経ジストロフィーおよび下背疼痛が包含される。慢性疼痛は、患者が、自発痛、連続的な表在性灼熱性および／または深部でうずく疼痛と記載されることができる異常な疼痛感覚を患うことにおいて、急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱−、低温−および機械痛覚過敏により、または熱−、低温−もしくは機械異痛により発生し得る。
神経因性疼痛は、末梢知覚神経の損傷または感染により起こり得る。これには、これらに限られないが、末梢神経傷害、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、叢剥離、神経腫、肢切断および脈管炎からの疼痛が包含される。神経因性疼痛はまた、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症またはビタミン不足からの神経損傷によっても起こる。卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷もまた、神経因性疼痛を誘発し得る。癌関連神経因性疼痛は、隣接する神経、脳または脊髄の腫瘍成長圧迫から生じる。加えて、化学療法および放射線療法を包含する癌治療もまた、神経損傷をもたらし得る。神経因性疼痛には、これらに限られないが、例えば、糖尿病患者が患っている疼痛などの神経損傷が原因の疼痛が包含される。
本発明はまた、より一般的には、カルシウムチャンネルの遮断、特にＮ型カルシウムチャンネルの選択的遮断に応答する障害を、当該障害を患っている動物において治療する方法を対象とし、当該方法は、動物に有効量の定義された式Ｉにより表される化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を投与することを含む。
本発明はまた、カルシウムチャンネルの遮断に応答する障害を患っている動物において、当該障害を治療するための医薬品の製造における、定義された式Ｉにより表される化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用を対象とする。一実施形態では、障害は、Ｎ型カルシウムチャンネルの選択的遮断に応答する。
さらに、本発明は、その必要のある動物においてカルシウムチャンネル、特にＮ型カルシウムチャンネルを調節する方法を対象とし、当該方法は、動物に少なくとも１種の定義された式Ｉにより表される化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を投与することを含む。
本発明はまた、その必要のある動物においてカルシウムチャンネル、特にＮ型カルシウムチャンネルを調節するための医薬品の製造における定義された式Ｉにより表される化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用を対象とする。
化合物の合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られている様々な方法で調製することができる。本発明の化合物は、下記で概説される方法を合成有機化学で知られている方法と共に、または当業者に理解されるようなその変法を使用して合成することができる。好ましい方法には、これらに限られないが、下記の方法が包含される。式Ｉの新規化合物は、本セクションで記載の反応および技術を用いて調製することができる。反応は、使用する試薬および物質に適し、かつ変換をもたらすのに適した溶媒中で行う。さらに、以下に記載する合成法において、示されている全ての反応条件（溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ手順を包含する）は、その反応に標準的な条件になるように選択されていると理解すべきであり、それは当業者に容易に認識され得る。ある反応において、出発分子の様々な部分に存在する官能性が、示された試薬および反応に適合しなければならないことは有機合成の当業者に理解される。ある群に属する式Ｉの化合物が、記載されている方法のいくつかに必要とされる反応条件のいくつかに必ずしも適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基についてのそのような制限は当業者に容易に明らかであり、代替法を使用することができる。式Ｉの化合物は、当業者に容易に利用可能な技術および手順により、例えば、以下のスキームに示した手順により調製することができる。これらのスキームは、決して発明の範囲を制限することを意図していない。全ての置換基は、他に示されない限り、前に定義されたものである。試薬および出発物質は当業者に容易に利用可能である。
化合物の純度は、ＬＣＭＳ測定により確認された。ＬＣＭＳ法は以下のとおりである。
（方法Ａ）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｍｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ、５ミクロン粒径）、温度：５０℃、圧力制限：４００ｂａｒ、ＯＤ２５４ｎｍでモニター、基準３６０ｎｍ、流速：２ｍｌ／分。
ＨＰＬＣグラジエント（緩衝剤Ａ＝０．１％ＨＣＯ2Ｈ／Ｈ2Ｏ、緩衝剤Ｂ＝０．１％ＨＣＯ2Ｈ／ＣＨ3ＣＮ）
Figure 0005501983
（方法Ｂ）カラム：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＳ Ｃ１８（４．６Ｘ１５０ｍｍ、３ミクロン粒径）、温度：２５°Ｃ、圧力制限：４００ｂａｒ、ＯＤ２６０ｎｍでモニター、基準３６０ｎｍ、流速：１ｍｌ／分。
ＨＰＬＣグラジエント（緩衝剤Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、緩衝剤Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）
Figure 0005501983
（方法Ｃ）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｍｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ、５ミクロン粒径）、温度：５０℃、圧力制限：３４４．７５ｂａｒ、ＯＤ２５４ｎｍでモニター、流速：３ｍｌ／分。
ＨＰＬＣグラジエント（緩衝剤Ａ＝０．１％ＨＣＯ2Ｈ／Ｈ2Ｏ、緩衝剤Ｂ＝０．１％ＨＣＯ2Ｈ／ＣＨ3ＣＮ）
Figure 0005501983
式Ｉの化合物を生じさせるために、スキーム１に示されている多段階反応シークエンスを使用することができる。ここで、適切にＮ保護された４−ヒドロキシピペリジンまたはその対応する等価物（１ａ）を、適切にＮ保護されたヒドロキシルアミンと反応させる。典型的には、反応は、当業者に熟知されている、ジエチルアゾジカルボキシラート／トリフェニルホスフィンなどの標準的な「光延反応」条件を用いることによりもたらされる。
化合物（１ｂ）のＰ1基の脱保護は、当業者に熟知されている、標準的な条件を用いて行われてもよい。酸（Ｚ−Ｙ−ＯＨ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、酸塩化物（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、酸無水物（Ｚ−Ｙ−Ｚ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、スルホニル塩化物（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：ＳＯ2）またはハロゲン化アルキル（Ｚ−Ｙ−ｈａｌ、Ｙ：ＣＲ3Ｒ4、ｈａｌ：Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）は、当業者に熟知されている、標準的な条件を用いることによりアミン（１ｃ）に結合してもよい。化合物（１ｄ）のＰ2基の脱保護は、当業者に熟知されている、標準的な条件を用いて行うことができる。次いで、得られたヒドロキシルアミン（１ｅ）を、当業者に熟知されている、Ｎ−エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩／１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの標準的なアミドカップリング条件を用いて、酸塩化物（Ｒ1ＣＯＣｌ）またはカルボン酸（Ｒ1ＣＯ2Ｈ）（式中Ｒ1は上記のとおりである）と結合して、所望のオキシカルバモイル化合物（Ｉ）を得ることができる。ヒドロキシルアミン（１ｅ）はまた、当業者に熟知されている、１、１’−カルボニルジイミダゾールまたはクロロギ酸トリクロロメチルなどの標準的な尿素形成条件を用い、イソシアナート（Ｒ1ＮＣＯ）またはアミン（Ｒ1ＮＨ2）（式中Ｒ1は上記のとおりである）と結合して、所望のオキシ尿素化合物（Ｉ）を得ることができる。イソシアナート（Ｒ1ＮＣＯ）はまた、当業者に熟知されている、ジフェニルホスホルアジダートなどの標準的なＣｕｒｔｉｕｓ転位反応条件を用い、酸（Ｒ1ＣＯ2Ｈ）からｉｎ ｓｉｔｕでもたらされてもよい。
スキーム１
Figure 0005501983
式中、Ｐ1およびＰ2は、それぞれ独立に、ｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基であり、Ｐ3は水素であるか、またはＰ2およびＰ3は、それらが結合する窒素原子と一緒になってフタルイミドなどを形成し、またその他の記号は上記で定義されたとおりである。
本発明の化合物のいくつかを調製する他の方法は、スキーム２に詳述されている。
スキーム２
Figure 0005501983
式中、Ｐ2は、ｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基であり、Ｐ3は水素であるか、またはＰ2およびＰ3それらが結合する窒素原子と一緒になってフタルイミドなどを形成し、またその他の記号は上記で定義されたとおりである。
スキーム１の代替として、スキーム２には、当業者に熟知されている、標準的な条件を用いることにより、酸塩化物（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、酸無水物（Ｚ−Ｙ−Ｚ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、スルホニル塩化物（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：ＳＯ2）またはハロゲン化アルキル（Ｚ−Ｙ−ｈａｌ、Ｙ：ＣＲ3Ｒ4、ｈａｌ：Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）と結合し得る、ピペリドンまたはその対応する等価物（２ａ）が用いられる。次いで、合成されたケトン（２ｂ）は、アルコール（２ｃ）に還元することができる。ケトンをアルコールに還元するあらゆる従来の方法を、この変換をもたらすのに利用し得る。得られたアルコールを、適切にＮ保護されたヒドロキシルアミン（Ｐ2は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）と反応させる。典型的には、反応は、当業者に熟知されている、ジエチルアゾジカルボキシラート／トリフェニルホスフィンなどの標準的な「光延反応」条件を用いることによりもたらされる。合成された化合物（１ｄ）は、スキーム１で既に記載された類似の方法で式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
本発明の化合物のいくつかを調製する他の方法は、スキーム３に詳述されている。
スキーム３
Figure 0005501983
スキーム１および２の代替として、スキーム３は、ヒドロキシルアミン（３ｃ）にカルバモイル部分を先ず導入する。得られるオキシカルバモイル化合物（３ｄ）は、スキーム１に既に記載された類似の方法で式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
化合物の試験
本発明の代表的な化合物を、カルシウム動員および／または電気生理学的アッセイによりカルシウムチャンネル遮断薬活性に関して評価した。本発明の一態様は、本明細書に記載の化合物をＮ型カルシウムチャンネル遮断薬として使用することに基づく。本発明の一態様では、本明細書に記載のある種の化合物は、Ｎ型カルシウムチャンネル遮断薬としての選択性を示すことが判明している。この特性に基づき、これらの化合物は、卒中、頭部外傷による神経損傷、偏頭痛、てんかん、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えばアルツハイマー病、ＡＬＳまたはパーキンソン病など）、精神病、うつ病、不安、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善する際に有用と考えられる。本発明の化合物はまた、急性疼痛、これらに限られないが神経因性疼痛および炎症性疼痛を包含する慢性疼痛または外科的疼痛などの疼痛を治療、予防または改善する際に有効であることが期待される。
より明確には、本発明は、カルシウムチャンネルの遮断薬である式Ｉの化合物を対象としている。本発明では、好ましいＮ型カルシウムチャンネル遮断特性を有するこれらの化合物は、本明細書に記載されるカルシウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて約１００μＭ以下のＩＣ50を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ50を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＩＣ50を示す。本発明の化合物を、以下のカルシウム動員および／または電気生理学的アッセイにより、そのＮ型およびＬ型Ｃａ2+チャンネル遮断活性に関して試験することができる。
一実施形態では、本発明で有用な化合物は、本明細書に記載されるカルシウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいてＬ型カルシウムチャンネルを超えるＮ型カルシウムチャンネルに対する選択性を示す式Ｉのいずれか１つにより表される化合物である。「Ｌ型カルシウムチャンネルを超えるＮ型カルシウムチャンネルに対する選択性」との語句は本明細書では、本発明の化合物でのＬ型チャンネル遮断活性のＩＣ50の同じ化合物でのＮ型チャンネル遮断活性のＩＣ50に対する比が、１を超える、すなわち、ＬＴＣＣ ＩＣ50／ＮＴＣＣ ＩＣ50＞１であることを意味するために使用される。好ましくは、本発明の化合物は、約２以上、約１０以上、約２０以上、約３０以上、約５０以上または約１００以上のＬＴＣＣ ＩＣ50／ＮＴＣＣ ＩＣ50比を示す。
カルシウム動員および電気生理学的アッセイプロトコル：
細胞維持および分化。別段に記載されていない限り、細胞培養試薬は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ｏｆ Ｈｅｒｎｄｏｎ（ＭＤ）から購入した。ＩＭＲ３２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を、１０％の胎仔ウシ血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび１×ＭＥＭ非必須アミノ酸を含有する最小必須培地からなる成長培地中で定期的に培養した。細胞の８０〜９０％集密フラスコを、次の分化培地を使用して分化させた：成長培地＋１ｍＭのジブチリル環式ＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および２．５μＭのブロモデオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ）。細胞を、２〜３日ごとに分化培地を代えることにより８日間分化させた。
Ａ７ｒ５（ＡＴＣＣ）細胞を、１０％のＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、４ｍＭのＬ−グルタミンおよび０．１５％の重炭酸ナトリウムを含有するダルベッコ改変イーグル培地からなるＡ７ｒ５成長培地中に維持し、定期的に培養した。細胞の８０〜９０％集密フラスコを、次の分化培地を使用して分化させた：Ａ７ｒ５成長培地＋１ｍＭのジブチリル環式ＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ）。細胞を、２〜３日ごとに分化培地を代えることにより８日間分化させた。
Ｎ型カルシウムチャンネル（ＮＴＣＣ）サブユニット（α１ｂ、α２δおよびβ３）またはＬ型カルシウムチャンネル（ＬＴＣＣ）サブユニット（α１ｃ、α２δおよびβ１）を安定的に形質導入された組換えヒト胚性腎臓細胞（ＨＥＫ２９３、ＡＴＣＣ）を、１０％のＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、４ｍＭのＬ−グルタミン、５００μｇ／ｍＬのゲネチシン（Ｇ４１８）、２０μｇ／ｍＬのＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ（ＩｎＶｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）および５００μｇ／ｍＬのゼオシン（ＩｎＶｉｖｏｇｅｎ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地からなる成長培地中で定期的に培養した。
Ｎ型カルシウムチャンネルでのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。このアッセイを実施する１日前に、分化ＩＭＲ３２細胞を、１×ＣｅｌｌＳｔｒｉｐｐｅｒで処理し、ポリ−Ｄ−リシンコーティングされた９６ウェル透明底−黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に２０００００細胞／ウェルで播種した。アッセイの当日に、細胞プレートをＩＭＲ３２緩衝液（１２７ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、７００μＭのＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、ＫＣｌ予備刺激と導入は以下のように実施した：ＩＭＲ３２緩衝液０．０５ｍＬ、２０μＭのニトレンジピン（Ｓｉｇｍａ）を含有するＩＭＲ３２緩衝液中で希釈されている各試験化合物０．０５ｍｌおよびＩＭＲ３２緩衝液に溶解されているＫＣｌ０．１ｍＬ、さらにＦｌｕｏ−４を加えた（最終濃度３μＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）。最終試験化合物濃度は約８４６ｐＭから約１７μＭの範囲であり、最終ニトレンジピン濃度は、５μＭであり、最終ＫＣｌ濃度は、９０ｍＭであった。１時間後に、細胞を、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液（ＫＣｌまたはＦｌｕｏ−４は含まない）中の各試験化合物０．０５ｍＬで２回洗浄し、次いで、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液中で各試験化合物０．１ｍＬで置き換えた。次いでプレートを蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ96、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）にアッセイのために移した。ＦＬＩＰＲで、基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を３１５秒（すなわち５分１５秒）測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液に溶解されているＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを加え、さらに４５秒間蛍光を測定した。ＦＬＩＰＲ読み取り後の細胞での最終試験化合物濃度は、約８４６ｐＭから約１７μＭの範囲であり、最終ニトレンジピン濃度は、５μＭであり、最終ＫＣｌ濃度は、９０ｍＭであった。データを全時間経過にわたって集め、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０２、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）またはインハウス非線形回帰分析ソフトウェアを使用して分析した。
Ｌ型カルシウムチャンネルのためのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。このアッセイを実施する１日前に、組換えラットＬ型カルシウムチャンネル（ＬＴＣＣ）サブユニット（α１ｃ、α２δおよびβ１）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞をトリプシン処理し、次いで、ポリ−Ｄ−リシンコーティングされた９６ウェル透明底−黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に７５０００細胞／ウェルで播種した。アッセイの当日に、プレートをＬＴＣＣ洗浄緩衝液（１２７ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、７００μＭのＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、Ｆｌｕｏ−４（最終濃度３μＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を含有するＬＴＣＣ洗浄緩衝液０．１ｍＬを導入した。１時間後に、細胞を、ＬＴＣＣ洗浄緩衝液０．１ｍＬで洗浄し、ＬＴＣＣアッセイ緩衝液（ＬＴＣＣ洗浄緩衝液と同じ組成）０．０５ｍＬ中に再懸濁した。次いでプレートをＦＬＩＰＲ96にアッセイのために移した。ＦＬＩＰＲで、基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を１５秒間測定し、次いで、約８４６ｐＭから約１７μＭの範囲の最終濃度でＬＴＣＣアッセイ緩衝液により希釈されている各試験化合物０．０５ｍＬを加えた。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定した。次いで、ＬＴＣＣアッセイ緩衝液に溶解されているＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを細胞に加えて、９０ｍＭのＫＣｌの最終濃度を生じさせ、さらに４５秒間蛍光を測定した。データを全時間経過にわたって集め、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍまたはインハウス非線形回帰分析ソフトウェアを使用して分析した。
Ｌ型カルシウムチャンネルのための別のＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。別法では、次の細胞系および手順を、Ｌ型カルシウムチャンネルのための別のＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイで使用することができる。このアッセイを実施する１日前に、分化Ａ７ｒ５細胞をトリプシン処理し、次いで、組織培養処理された９６ウェル透明底−黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に集密Ｔ１５０ｃｍ2フラスコからの１：１の希釈で播種した。アッセイの当日に、プレートをＡ７ｒ５洗浄緩衝液（１２７ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、７００μＭのＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、Ｆｌｕｏ−４（最終濃度３μＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を含有するＡ７ｒ５洗浄緩衝液０．１ｍＬを導入した。１時間後に、細胞を、Ａ７ｒ５洗浄緩衝液０．１ｍＬで洗浄し、Ａ７ｒ５洗浄緩衝液＋５０μＭのバリノマイシン（Ｓｉｇｍａ）から組成されているＡ７ｒ５アッセイ緩衝液０．０５ｍＬ中に再懸濁した。次いでプレートをＦＬＩＰＲ96にアッセイのために移した。ＦＬＩＰＲで、基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を１５秒間測定し、次いで、約８４６ｐＭから約１７μＭの範囲の最終濃度でＡ７ｒ５アッセイ緩衝液中で希釈されている各試験化合物０．０５ｍＬを加えた。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定した。次いで、Ａ７ｒ５アッセイ緩衝液に溶解されているＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを細胞に加えて、９０ｍＭのＫＣｌの最終濃度を生じさせ、さらに４５秒間蛍光を測定した。データを全時間経過にわたって集め、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍまたはインハウス非線形回帰分析ソフトウェアを使用して分析した。
Ｎ型およびＬ型カルシウムチャンネルサブユニットオープンリーディングフレームｃＤＮＡのクローニング。ラットＮ型またはＬ型カルシウムチャンネルのサブユニットをコードする５種のｃＤＮＡをＰＣＲ増幅によりクローニングして、異種系で機能チャンネルを再構築した。これらは、アルファ１ｂ（α１ｂ）、ベータ１（β１）、ベータ３（β３）、アルファ２デルタ（α２δ）およびアルファ１ｃ（α１ｃ）サブユニットｃＤＮＡであった。アルファ１ｂサブユニットｃＤＮＡは、非特許文献９に記載されている。ベータ１サブユニットｃＤＮＡは、非特許文献１０に記載されている。ベータ３サブユニットｃＤＮＡは、非特許文献１１に記載されている。アルファ２デルタサブユニットｃＤＮＡは、非特許文献１２に記載されている。アルファ１ｃサブユニットｃＤＮＡは、非特許文献１３に記載されている。
全α１ｂオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含有する７．０ｋｂ ｃＤＮＡを、２種の重複ｃＤＮＡ断片、すなわち、２．７ｋｂ５’断片および４．４ｋｂ３’断片としてＰＣＲ増幅した。５’断片は、ラット脳ｃＤＮＡからプライマー１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、表１）および２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、表１）を使用して増幅し、３’断片は、ラット脊髄ｃＤＮＡからプライマー３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、表１）および４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、表１）を使用して増幅した。２種の断片を、共通する制限部位でライゲーションによって連結させ、７．０ｋｂ ｃＤＮＡ全体を作成した。このＯＲＦは、非特許文献１４における命名によって「＋Ａ ΔＳＦＭＧ ΔＥＴ」と称される別のスプライシングにより生じるタンパク質アイソフォームをコードする。全ｃＤＮＡを、双方の鎖上の重複する範囲で配列決定した。次いで、ｃＤＮＡを哺乳類発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡ）に、Ｇａｔｅｗａｙ系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用する相同組換えにより挿入した。
β１サブユニットをコードする１．８ｋｂ ｃＤＮＡ、ベータ３サブユニットをコードする１．４５ｃＤＮＡおよびアルファ２デルタサブユニットをコードする３．３ｋｂ ｃＤＮＡを、ラット脊髄ｃＤＮＡ（β１）または脳ｃＤＮＡ（β３、α２δ）からＰＣＲ増幅によりクローニングした。プライマー５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、表１）および６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、表１）をβ１ｃＤＮＡ増幅のために使用し；プライマー７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、表１）および８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、表１）をβ３ｃＤＮＡ増幅のために使用し；プライマー９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、表１）および１０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、表１）をα２δｃＤＮＡ増幅のために使用した。ＰＣＲ産物をサブクローニングして、双方の鎖上で完全に配列決定した。参照配列（β１：ＮＭ＿０１７３４６；β３：ＮＭ＿０１２８２８；α２δ：Ｍ８６６２１）、および遺伝子のＧｅｎＢａｎｋラットゲノムＤＮＡ配列に一致するクローンを、Ｇａｔｅｗａｙベクターアダプタキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いるＧａｔｅｗａｙ組換えシステムに適合するベクターに修飾されている、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３．２ＤＥＳＴ（β１、β３）、またはｐｃＤＮＡ３．１−Ｚｅｏ（α２δ）に組換えた。適切な組換えは、組換え誘導領域の配列決定によって確認した。β３発現ベクターについては、適切な蛋白質発現は、ラットβ３サブユニット（ＵＳＡ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）に対するウサギポリクローナル抗血清を用いて、トランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞の溶解物のウェスタンブロット分析によって確認した。
Ｌ型カルシウムチャンネルα１ｃサブユニットをコードする６．５ｋｂ ｃＤＮＡを、ラット心臓ｃＤＮＡからプライマー１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、表１）および１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、表１）を使用してＰＣＲ増幅によりクローニングした。ＰＣＲ断片をサブクローニングし、両方の鎖で十分に配列決定して、その同一性を確認した。コンセンサス参照配列Ｍ５９７８６およびラット遺伝子ＤＮＡ配列とマッチするクローンを、哺乳類発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴに組換えた。組換え遺伝子領域周囲の配列を配列決定して、発現ベクターへの正確な組換えを確認した。
Figure 0005501983
Ｎ型組換え細胞系構築。Ｎ型カルシウムチャンネル発現ＨＥＫ−２９３細胞を、２段階で作成した。段階１は、次の通りに作成した。ラットα１ｂおよびβ３ｃＤＮＡ発現構造（それぞれ２．５μｇ）をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により、製造者の指示通りに、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞に同時形質移入した。２４時間後に、細胞を限界希釈で、複数９６ウェルプレートに、２０μｇ／ｍＬのブラストサイジンおよび５００μｇ／ｍＬゲネチシンを含有する選択培地に分配し、３７℃、ＣＯ2５％、湿度９５％で３週間インキュベーションした。１ウェル当たり≦１個のクローンを含有するプレートを、単一クローンに関して陽性のウェルが集密になるまで培養した。次いで、個々のクローンを目的（ｄｅｓｔｉｎａｔｉｏｎ）９６ウェルプレートの列に捲き、一部は、培養維持のために６ウェルプレートに分割した。アレイプレートをＩＭＲ３２緩衝液で１回洗浄し、細胞に、Ｆｌｕｏ−４（最終濃度３μＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を含有するＩＭＲ３２緩衝液０．１ｍＬを１時間充填した。次いで、これを、ＩＭＲ３２緩衝液０．１ｍｌで２回洗浄し、ＩＭＲ３２緩衝液０．１ｍＬに代えた。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ96にアッセイのために移した。ＦＬＩＰＲにより、基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を３１５秒間測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液に溶解されているＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを加え、さらに４５秒間、蛍光を測定した。最終ＫＣｌ濃度は９０ｍＭであった。データを全時間経過にわたって集め、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ ＰｒｉｓｍまたはＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ ５．１、ＩＤＢＳ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）ソフトウェアを使用して分析した。最大のシグナル対ノイズ比、継代数で最良の応答安定性およびＰＤＬプレコーティングプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に対する最良の付着を伴うクローンを展開し、特性決定し、段階２の細胞系構築のために使用した。
Ｎ型細胞系構築の段階２を次の通りに実施した。ラットα２δｃＤＮＡ発現構造（それぞれ５μｇ）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により製造者の指示に従い、段階１のＮ型クローン細胞系に形質移入した。２４時間後に、細胞を限界希釈で、複数９６ウェルプレート内で、２０μｇ／ｍＬのブラストサイジン、５００μｇ／ｍＬゲネチシンおよび２５０μｇ／ｍＬのゼオシンを含有する選択培地中で分配し、３７℃、ＣＯ2５％、湿度９５％で３週間インキュベーションした。１ウェル当たり≦１個のクローンを含有するプレートを培養し、段階１の細胞系で前記したのと同じステップおよび手順に従い処理した。最大のシグナル対ノイズ比、継代数で最良の応答安定性およびＰＤＬプレコーティングプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に対する最良の付着を伴う３種のクローンを展開し、特性決定し、電気生理学で下記の最良の電流サイズ、Ｎ型薬理学、Ｎ型特性電流電圧相関および動態に関して試験した。
Ｌ型組換え細胞系構築。Ｌ型カルシウムチャンネル発現ＨＥＫ−２９３細胞を２段階で作成した。段階１は、次の通りに作成した。ラットα１ｃおよびβ１ｃＤＮＡ発現構造（それぞれ２．５μｇ）をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により、製造者の指示通りに、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞に同時形質移入した。２４時間後に、細胞を限界希釈で、複数９６ウェルプレートに、２０μｇ／ｍＬのブラストサイジンおよび５００μｇ／ｍＬゲネチシンを含有する選択培地に分配し、３７℃、ＣＯ2５％、湿度９５％で３週間インキュベーションした。１ウェル当たり≦１個のクローンを含有するプレートを、単一クローンに関して陽性のウェルが集密になるまで培養した。次いで、個々のクローンを目的９６ウェルプレートのカラムに配列し、一部は、培養維持のために６ウェルプレートに分配した。アレイプレートをＬＴＣＣ洗浄（またはアッセイ）緩衝液で１回洗浄し、細胞に、Ｆｌｕｏ−４（最終濃度３μＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を含有するＬＴＣＣ緩衝液０．１ｍＬを１時間充填した。次いで、これを、ＬＴＣＣ緩衝液０．１ｍＬで２回洗浄し、ＬＴＣＣ緩衝液０．１ｍＬに代えた。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ96にアッセイのために移した。ＦＬＩＰＲにより、基底Ｆｌｕｏ−４蛍光値を３１５秒間測定し、次いで、ＬＴＣＣ緩衝液に溶解されているＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを加え、さらに４５秒間、蛍光を測定した。最終ＫＣｌ濃度は９０ｍＭであった。データを全時間経過にわたって集め、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ ＰｒｉｓｍまたはＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅソフトウェアを使用して分析した。最大のシグナル対ノイズ比、継代数で最良の応答安定性およびＰＤＬプレコーティングプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に対する最良の付着を伴うクローンを展開し、特性決定し、段階２の細胞系構築のために使用した。
Ｌ型細胞系構築の段階２を次の通りに実施した。ラットα２δｃＤＮＡ発現構造（それぞれ５μｇ）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により製造者の指示に従い、段階１のＬ型クローン細胞系に形質移入した。２４時間後に、細胞を限界希釈で２０μｇ／ｍＬのブラストサイジン、５００μｇ／ｍＬゲネチシンおよび２５０μｇ／ｍＬのゼオシンを含有する選択培地にて、複数の９６ウェルプレートに播種し、３７℃、ＣＯ2５％、湿度９５％で３週間インキュベーションした。１ウェル当たり≦１個のクローンを含有するプレートを培養し、段階１の細胞系で当該されたのと同じステップおよび手順に従い処理した。最大のシグナル対ノイズ比、継代数で最良の応答安定性およびＰＤＬプレコーティングプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に対する最良の付着を伴う３種のクローンを展開し、特性決定した。
組換え細胞でのＮ型電気生理学。電気生理学的記録のために、α１ｂ、β３およびα２δサブユニットを発現する細胞を、３５ｍｍ培養ペトリ皿に約１０4細胞／皿の密度で播種し、インキュベーター中で３日間まで、後続の記録のために保持した。記録のために、皿を倒立顕微鏡（ニコン、Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｅ６００、日本）のステージに配置し、ＫＯＨでｐＨ７．４に調節されたＢａＣｌ2（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、塩化ＴＥＡ（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）からなる浴溶液で表面灌流した。細胞全膜電位固定記録を、従来のパッチクランプ技術（非特許文献１５）を使用して室温（２２〜２４℃）で行った。パッチクランプピペットを、ＷＰＩ、厚肉ホウケイ酸ガラス（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を引いて作成した。電流を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して記録し、リークを差し引き（Ｐ／４）、低域をフィルタリングし（１ｋＨｚ、４極ベッセル）、デジタル化し（２０−５０−μｓ間隔）、Ｄｉｇｉｄａｔａ １２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して記憶した。ピペットに、ＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有する内部溶液を後部より充填し、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調節した。ピペット抵抗は、２から３ＭＯｈｍの範囲であり、組み込み電子回路部品により７５〜８０％まで補正された。
−９０ｍＶの保持電位から０ｍＶへと２０ミリ秒間、２０秒ごとにステッピングさせることにより、電流を誘発させた。−９０ｍＶ膜電圧で、チャンネルの約５０％が、不活性化状態であったので、遮断薬との接触は、静止および不活性化チャンネルの両方との相互作用を伴う。各薬物は累積的に増加する３から４つの濃度で加えた。定常状態での一部阻害レベルを、部分阻害濃度曲線を描くために使用して、−９０ｍＶでのＩＣ50（すなわち応答規模で５０％の低減をもたらす濃度）値を得た。
各試験化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯを使用して調製した。所望の濃度への連続希釈を浴溶液で行った；最終溶液中のＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。細胞から０．５ｍｍ離して配置された平面多胴アレイシューターを使用して、重力流により、薬物を加えた。
全ての曲線の当てはめを、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を使用して実施した。ヒル方程式を濃度−阻害曲線に当てはめて、ＩＣ50値を決定した。
神経細胞におけるＮ型電気生理学。Ｎ型カルシウムチャンネルでの静止状態と不活性化状態における解離定数を決定するために、Ｎ型カルシウムチャンネルを内在的に発現する神経細胞を使用することができる。電気生理学的記録のために、Ｎ型カルシウムチャンネルを発現する神経細胞を３５ｍｍ培養ペトリ皿に約１０4細胞／皿の密度で播種し、インキュベーター中に後続の記録のために３日間まで保持する。記録のために、皿を倒立顕微鏡（ニコン、Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｅ６００、日本）のステージに配置し、ＫＯＨでｐＨ７．４に調節されたＢａＣｌ2（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、塩化ＴＥＡ（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）からなる浴溶液で表面灌流した。細胞全膜電位固定記録を、従来のパッチクランプ技術（非特許文献１５）を使用して室温（２２〜２４℃）で行った。パッチクランプピペットを、ＷＰＩ、厚肉ホウケイ酸ガラス（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から引いた。電流を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して記録し、リークを差し引き（Ｐ／４）、低域をフィルタリングし（１ｋＨｚ、４極ベッセル）、デジタル化し（２０−５０−μｓ間隔）、Ｄｉｇｉｄａｔａ １２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して記憶した。ピペットに、ＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有する内部溶液を後部より充填し、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調節した。ピペット抵抗は、２から３ＭＯｈｍの範囲であり、組み込み電子回路部品により７５〜８０％まで補正された。
−９０ｍＶの保持電位から０ｍＶへと２０ミリ秒間、１０秒ごとにステッピングさせることにより、電流を誘発させた。−９０ｍＶ膜電圧で、一定割合のチャンネルは、不活性化状態であったので、遮断薬との接触は、静止および不活性化チャンネルの両方との相互作用を伴うはずである。このプロトコルを、第１段階スクリーニングとして使用する。阻害の２種の成分（見掛け解離定数Ｋrを伴う静止ブロックおよびＫiを伴う不活性化状態ブロック）の詳細な分析のために、定常状態不活性化曲線を、ダブルパルスプロトコルを使用して集める。１０ｍＶ段階で増大する３秒長脱分極プレパルスの後に、０ｍＶまで１０ミリ秒試験パルスを続ける。
各試験化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯを使用して調製する。所望の濃度への連続希釈を浴溶液で行う；最終溶液中のＤＭＳＯ濃度は０．１％である。細胞から１ｍｍ離して配置された平面マルチバレルアレイシューターを使用して、重力流により、薬物を施与する。
全ての曲線の当てはめを、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を使用して実施することができる。ヒル方程式を使用して、濃度−阻害曲線に当てはめ、ＩＣ50値を決定する。ボルツマン方程式を使用して、不活性化曲線に当てはめて、半不活性化電圧、Ｖ0.5、傾きｐおよび全てのチャネルが静止状態になる最も負の電位における電流の振幅を求める。これらのパラメーターを使用して、見掛け解離定数：Ｋr＝（（Ａｂ／Ａｃ）／（１−（Ａｂ／Ａｃ））*［ｂ］）（ここで、［ｂ］は薬物濃度であり、Ａｃは対照条件における最大試験電流振幅であり、Ａｂは遮断薬の存在下での最大試験電流振幅である）；Ｋi＝［ｂ］／（（ｅｘｐ（−（ｄｘ／ｐ））*（ｌ＋（［ｂ］／Ｋｒ））−１）（ここで、ｄｘは、薬物が存在する場合および不在の場合の半不活性化電位差Ｖ0.5であり、ｐは、傾きである）を算出する。
ｉｎ ｖｉｖｏ薬理学
本発明の化合物を、最大電気ショック痙攣試験（ＭＥＳ）を包含するマウスにおける数種の抗痙攣薬試験のいずれかを使用して、静脈内、経口または腹腔内注射後のｉｎ ｖｉｖｏ抗痙攣活性に関して試験することができる。最大電気ショック痙攣を、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴデバイス（Ｍｏｄｅｌ７８０１）を使用して電流（マウスでは：５０ｍＡ、６０パルス／秒、パルス幅０．８ミリ秒、１秒間、直流；ラットでは：９９ｍＡ、１２５パルス／秒、パルス幅０．８ミリ秒、２秒間、直流）を印加することにより、体重１５〜２０ｇの雄のＮＳＡマウスおよび体重２００〜２２５ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで誘発する。マウスを、その背面で弛緩皮膚を把持することにより抑制し、生理食塩水コーティングされた角膜電極を、２個の角膜に対して軽く保持する。ラットをベンチトップで自由に運動させ、イヤークリップ型電極を使用する。電流を印加し、動物を、強直性後肢伸筋応答の発生に関して３０秒間まで観察する。強直性痙攣は、体の平面から９０度を超える後肢伸展と定義される。結果は定量的に処理することができる。
化合物を、その抗侵害受容活性に関して、非特許文献１６に記載されているホルマリンモデルで試験することができる。雄のＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を全ての実験で使用することができる。餌を実験日に取り除く。マウスをプレキシガラスジャーに少なくとも１時間置いて、環境に順応させる。順応期間の後に、マウスの体重を量り、該当する化合物を腹腔内または経口投与で、または適切な体積の媒体（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生理食塩水）を対照として与える。腹腔内投与の１５分後および経口投与の３０分後に、マウスにホルマリン（生理食塩水中５％のホルムアルデヒド溶液２０μｌ）を右後肢の背面に注射する。マウスをプレキシガラスジャーに移し、注射された足を舐めたり噛んだりする時間量を監視する。ホルマリン注射の後に、舐めおよび噛みの期間を５分間隔で１時間記録する。全ての実験を、明周期の間に暗くして行う。ホルマリン応答の初期相は、舐め／噛みとして０〜５分の間に測定され、後期相は、１５〜５０分で測定される。媒体および薬物処理群の間の差違は、一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）により分析することができる。Ｐ値＜０．０５が有意であると考えられる。化合物は、ホルマリン誘発肢舐め活性の早期および二次相の両方を遮断する活性を有する場合に、急性および慢性疼痛を治療するために有効であると考えられる。
末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデルを使用して（非特許文献１７）、化合物を、慢性疼痛を治療するためのその潜在性（すなわち抗異痛および抗痛覚過敏活性）に関して試験することができる。体重２００〜２２５ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにハロタン（空気７０％および酸素３０％の混合物中１〜３％）で麻酔し、恒温ブランケットの使用により、麻酔の間、その体温を制御する。次いで、２ｃｍの背面正中線切開をＬ５およびＬ６レベルで行い、脊椎傍筋肉群を両側に開創する。次いで、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を曝露させ、単離し、６−０または７−０絹糸できつく結紮する。陰性対照として、結紮することなく、反対側のＬ５およびＬ６脊髄神経を曝露させ、疑似手術を行なう。
接触性アロディニア：非侵害性機械的刺激に対する感度を動物で測定して、接触性アロディニアを評価することができる。ラットを、金網床を備えた高架式試験ケージに移し、５から１０分間順応させる。一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを、後肢の肢底面に適用して、動物の引き込み閾値を決定する。使用される第１のフィラメントは、９．１ｇｍ（対数値．９６）の座屈重量を有し、５回まで適用して、引き込み応答を誘発するかどうか観察する。動物が引き込み応答を有する場合には、一連のうちで次に最も軽いフィラメントを５回まで適用して、また、応答を誘発し得るかどうか決定する。この手順を次に軽いフィラメントで、応答が無くなるまで繰り返し、応答を誘発する最も軽いフィラメント特性を記録する。動物が当初の９．１ｇｍフィラメントから引き込み応答を有さない場合には、重量を増した次のフィラメントを、フィラメントが応答を誘発するまで適用し、このフィラメントの特性を記録する。各動物で、毎時点で３回の測定を行い、平均引き込み閾値決定を出す。試験を、薬物投与の前ならびに１、２、４および２４時間後に行うことができる。
機械的痛覚過敏：侵害性機械的刺激に対する感度を、肢圧試験を使用して動物で測定して、機械的痛覚過敏を評価することができる。ラットで、無痛覚計（Ｍｏｄｅｌ ７２００、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ｏｆ Ｉｔａｌｙから市販）を使用して非特許文献１８に記載されているように、侵害性機械的刺激に応答してグラムで測定される後肢引き込み閾値（「ＰＷＴ」）を決定する。ラットの肢を小さなプラットホームに置き、重しを段階的に、最大２５０グラムまで適用する。終点は、肢が完全に引き込まれた重量とする。ＰＷＴを、各時点、各ラットで１回決定する。ＰＷＴを傷害を受けた肢でのみか、傷害を受けた肢および傷害を受けていない肢の両方で測定することができる。非限定的な一実施形態では、神経損傷誘発疼痛（神経因性疼痛）に関連する機械的痛覚過敏を、ラットで評価することができる。ラットを手術前に試験して、基線または正常なＰＷＴを決定する。ラットを手術後２から３週間目、薬物投与前ならびにその後の様々な時点（例えば１、３、５および２４時間後）で再び試験する。薬物投与後のＰＷＴの上昇は、試験化合物が機械的痛覚過敏を低減することを示している。
医薬組成物
本発明の化合物は、何ら他の成分を存在させること無く、原末の形態で哺乳動物に投与することができるが、化合物を好ましくは、適切な薬学的に許容できる担体と組み合わされた化合物を含有する医薬組成物の一部として投与する。このような担体は、薬学的に許容できる賦形剤および補助剤から選択することができる。本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物が薬学的に許容できる担体と組み合わされている全ての組成物が包含される。好ましい実施形態では、化合物は、その所定の治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個々の必要性は変動し得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当分野の技能の範囲内である。典型的には、化合物を哺乳動物、例えばヒトに経口で、１日当たり哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５から約１５００ｍｇの用量または薬学的に許容できるその塩の同等量で特定の障害を治療するために投与することができる。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５から約５０ｍｇまたは薬学的に許容できるその塩の同等量である。筋肉内注射では、用量は典型的には、経口量の約１／２である。
単位経口用量は、化合物約０．０１から約５０ｍｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇを含むことができる。単位用量を毎日１回または複数回、それぞれ化合物約０．０１から約５０ｍｇまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の同等量を含有する１個または複数の錠剤として投与することができる。
一実施形態では、本発明の医薬組成物を経口投与することができ、錠剤、糖衣丸、カプセルまたは経口液体製剤に製剤する。
別法では、本発明の医薬組成物を直腸投与することができ、坐剤に製剤する。
別法では、本発明の医薬組成物を注射により投与することができる。
別法では、本発明の医薬組成物を経皮投与することができる。
別法では、本発明の医薬組成物を吸入または経鼻投与により投与することができる。
別法では、本発明の医薬組成物を膣内経路により投与することができる。
本発明の医薬組成物は、活性化合物約０．０１から９９重量パーセント、好ましくは約０．２５から７５重量パーセントを含有することができる。
カルシウムチャンネルの遮断に応答する障害を、その必要のある動物において治療、予防または改善する方法などの本発明の方法はさらに、式Ｉの化合物を投与される動物に、第２の治療薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態では、第２の治療薬を有効量で投与する。他の治療薬の有効量は、当業者には知られている。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定することは十分に、熟練した当業者の視野の範囲内である。他の治療薬を動物に投与する本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。この場合、理論には結びつけられないが、本発明の化合物および他の治療薬が相乗作用して、障害または状態を治療、予防または改善すると考えられる。
第２の治療薬は、これらに限られないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗偏頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗癌剤、耽溺障害を治療するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療するための薬剤、不安を治療するための薬剤、てんかんを治療するための薬剤、痙攣を治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、掻痒状態を治療するための薬剤、精神病を治療するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、認識障害を治療するための薬剤、偏頭痛を治療するための薬剤、嘔吐を治療するための薬剤、運動障害を治療するための薬剤またはうつ病を治療するための薬剤ならびにこれらの混合物であることができる。
有用なオピオイドアゴニストの例には、これらに限られないが、
アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容できるその塩およびこれらの混合物が包含される。
ある種の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、トラマドール、オキシモルフォン、薬学的に許容できるその塩およびこれらの混合物から選択される。
有用な非オピオイド鎮痛薬の例には、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロシキカム、スドキシカム、イソキシカムおよび薬学的に許容できるその塩およびそれらの混合物などの非ステロイド系抗炎症薬が包含される。他の適切な非オピオイド鎮痛薬の例には、限定ではないが次のものが包含される：鎮痛性、解熱性非ステロイド系抗炎症薬の化学群：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジンを包含するサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含有するパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダクおよびエトドラクを包含するインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラクを包含するヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を包含するアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ）を包含するエノール酸；ならびにナブメトンを包含するアルカノン。ＮＳＡＩＤのより詳細な記載に関しては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる非特許文献１９および非特許文献２０参照。適切なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、さらにその組合せは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる特許文献４に記載されている。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例には、これらに限られないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが包含される。
有用な抗偏頭痛薬の例には、これらに限られないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン（ｅｒｇｏｃｏｒｎｉｎｉｎｅ）、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット（ｅｒｇｏｔ）、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、ホナジン（ｆｏｎａｚｉｎｅ）、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタンおよびこれらの混合物が包含される。
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例には、これらに限られないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボル（ａｍｏｓｕｌａｂｏｌ）、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラナロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロールおよびキシベノロールが包含される。
有用な抗痙攣薬の例には、これらに限られないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン（ａｌｏｘｉｄｏｎｅ）、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド（ａｔｒｏｌａｃｔａｍｉｄｅ）、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン（ｄｏｘｅｎｉｔｒｏｉｎ）、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスキシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール（ｐｈｅｎｅｔｈａｒｂｉｔａｌ）、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレート（ｐｈｅｔｈｅｎｙｌａｔｅ）ナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム（ｓｏｌａｎｕｍ）、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラトイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリンおよびゾニサミドが包含される。
有用な抗うつ剤の例には、これらに限られないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミトラゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート（ｆｅｂａｒｂａｍａｔｅ）、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジンおよびジメルジンが包含される。
有用な抗癌剤の例には、これらに限られないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アムボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシンおよびシスプラチンが包含される。
耽溺障害を治療または予防するのに有用な治療薬には、これらに限られないが、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジンまたはセロトニンアンタゴニストが包含される。
パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジンおよび塩酸トリヘキシフェニジルが包含される。
不安を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン（ｚｏｌｐｉｃｏｎｅ）、ゾルピデムおよびザレプロンなどの非ベンゾジアゼピン剤；バルビツレート、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよびチオペンタールなどのトランキライザー；ならびにメプロバメートおよびチバメートなどのプロパンジオールカルバメートが包含される。
てんかんまたは発作を治療するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ−ビニルＧＡＢＡ、アセトアゾラミドおよびフェルバメートが包含される。
卒中を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、ヘパリンなどの抗凝血薬、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲン活性化因子などの血餅を破壊する薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイドなどの膨潤を低減する薬剤ならびにアセチルサリチル酸が包含される。
掻痒状態を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミンおよびドキセピンなどの三環系；下記に示されているものなどの抗うつ剤；メントール；カンファー；フェノール；プラモキシン、カプサイシン；タール；ステロイド；ならびに抗ヒスタミン剤が包含される。
精神病を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、塩酸クロロプロマジン、ベシル酸メソリダジンおよび塩酸トリダジン（ｔｈｏｒｉｄａｚｉｎｅ）などのフェノチアジン；クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセンなどのチオキサンテン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；ケチアピン；フマル酸ケチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；ならびにジプラシドンが包含される。
ＡＬＳを治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、クロナゼパンおよびダントロレンなどのベンゾジアゼピンが包含される。
認識障害を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、タクリンなどの認知症を治療または予防するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；チオリダジンおよびハロペリドールなどの抗精神病薬；ならびに下記で示されるものなどの抗うつ剤が包含される。
偏頭痛を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、スマトリプタン；メチセルジド；エルゴタミン；カフェイン；ならびにプロプラノロール、ベラパミルおよびジバルプロエックスなどのベータ遮断薬が包含される。
嘔吐を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、オダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロンおよびトロピセトロンなどの５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト；プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドおよびドムペリドンなどのドーパミン受容体アンタゴニスト；デキサメタゾンなどのグルココルチコイド；ならびにロラゼパムおよびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピンが包含される。
運動障害を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、レセルピンおよびテトラベナジンが包含される。
うつ病を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシンなどの三環系抗うつ剤；シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤；イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジンおよびトラニルシプロミンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤；ならびにデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどの精神刺激薬が包含される。
本発明の化合物および第２の治療剤は、相加的に、または一実施形態では、相乗的に作用することができる。一実施形態では、本発明の化合物を、第２の治療剤と同時に投与する；例えば、有効量の式Ｉの化合物および有効量の第２の治療剤を含む組成物を投与することができる。別法では、有効量の式Ｉの化合物を含む組成物および有効量の第２の治療剤を含む別の組成物を同時に投与することができる。他の実施形態では、有効量の本発明の化合物を、有効量の第２の治療剤を投与する前にまたはその後に投与する。この実施形態では、第２の治療剤がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物を投与するか、本発明の化合物が障害または状態を治療、改善または予防するためのその予防または治療効果を発揮している間に、他の治療剤を投与する。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有利な効果を経験することができる任意の動物に投与することができる。このような動物のうちで最も重要であるのは、哺乳動物、例えばヒトおよびコンパニオン動物であるが、本発明は、そのように限定されることを意図されていない。
本発明の医薬組成物は、その所定の目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経鼻、直腸、膣内もしくは頬経路によるか、または吸入によることができる。別法では、または同時に、投与は、経口経路によることができる。投与される用量および投与経路を、特定の対象の環境に応じて、受容者の年齢、健康および体重、治療される状態または障害、存在する場合には、同時治療の種類、治療頻度ならびに所望の作用の性質などの因子を考慮して変動させる。
本発明の医薬組成物を好ましくは、それ自体知られている方法で、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣丸製造、溶解、押し出しまたは凍結乾燥プロセスにより製造する。したがって、活性化合物を固体賦形剤と組合せ、任意選択で、生じた混合物を粉末化し、錠剤または糖衣丸核を得るために望ましいか必要な場合には適切な補助剤を加えた後に、顆粒混合物を加工することにより、経口使用のための医薬組成物を得ることができる。
適切な賦形剤には、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース製剤、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム、またはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、さらに、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンを使用）などの結合剤、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンが包含される。望ましい場合には、上述のデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの１種または複数の崩壊剤を加えることができる。
補助剤は典型的には、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）およびポリエチレングリコールなどの流量調節剤および滑剤である。糖衣核は、胃液に耐性のある適切なコーティングを備える。この目的のために、濃糖類溶液を使用することができ、これは任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。胃液に対して耐性のあるコーティングを生じさせるために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース製剤の溶液を使用することができる。例えば識別、または活性化合物用量の組合せの特徴づけのために、染料または顔料を錠剤または糖衣コーティングに加えることができる。
経口で使用することができる他の医薬製剤の例には、ゼラチンから製造された押し込みカプセルまたはゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から製造された軟質密封カプセルが包含される。押し込みカプセルは化合物を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤および任意選択で安定剤と混合されていることができる顆粒の形態で、または押し出し多粒子の形態で含有することができる。軟質カプセルでは、活性化合物を好ましくは、脂肪油または液体パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁させる。さらに、安定剤を加えることができる。
直腸投与のための可能な医薬製剤には例えば、１種または複数の活性化合物と坐剤基材との組合せからなる坐剤が包含される。適切な坐剤基材には特に、天然および合成トリグリセリドおよびパラフィン系炭化水素が包含される。活性化合物と例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素などの基材物質との組合せからなるゼラチン直腸カプセルを使用することもまた可能である。
非経口投与のための適切な配合物には、例えば水溶性塩などの水溶性形態の活性化合物の水溶液、アルカリ溶液または酸性溶液が包含される。別法では、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することができる。このような懸濁液のための適切な親油性溶媒または媒体には、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などのポリエチレングリコールが包含されてもよい。水性懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを包含する懸濁液の粘度を上昇させるための１種または複数の物質を含有することができる。懸濁液は任意選択で、安定剤を含有することができる。
次の例は、本発明の化合物、組成物および方法の例示であって、限定ではない。臨床治療で通常遭遇し、本開示を考慮すれば当業者には明らかな様々な条件およびパラメーターの適切な変更および適応は、本発明の精神および範囲内である。
実施例１
４−フルオロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 0005501983
ａ）ジエチルアゾジカルボキシラート（１７．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、０℃のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（７．５０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（６．０８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９．６ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５／９５〜１２．５／８７．５）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．８１ｇ、４５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：２４７［Ｍ＋１］+。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．８１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）と粉末化した。得られた固体をジエチルエーテル（２０ｍｌｘ３）で洗浄して、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオントリフルオロ酢酸（３．５０ｇ、９０％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：２４７［Ｍ＋１］+。
ｃ）３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３．２３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（８５ｍｌ）に溶解した２−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオントリフルオロ酢酸（３．５６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．１０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を、１ＮＨＣｌ水溶液（２０ｍｌｘ３）、ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍｌｘ３）、飽和食塩水（２０ｍｌｘ２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（４．１２ｇ、９３％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４５４［Ｍ＋１］+。
ｄ）エタノール（３０ｍｌ）に溶解した２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（４．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（５５０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。得られた固体を、濾別し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（８０ｍｌ）で粉末化し、得られた固体を、再び濾別し、真空濃縮して、Ｏ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（３．００ｇ、９３％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：３２５［Ｍ＋１］+。
ｅ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボイイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解したＯ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（１９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９７．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ安息香酸（８４．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）および１ＮＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝３）でクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌｘ３）で抽出し、合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５０／５０）で精製して、４−フルオロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（２１７ｍｇ、８１％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４４７［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、１１．４（ｓ、１Ｈ）。
実施例２
３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドを実施例１に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、５Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、１１．７（ｓ、１Ｈ）。
実施例３
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミドを実施例１に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４６１［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｍ、２Ｈ）、１１．０（ｓ、１Ｈ）。
実施例４
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミドを実施例１に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：５１１［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、１１．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例５
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロパンアミドを実施例１に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４７５［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、４Ｈ）、８．００（ｍ、４Ｈ）、１０．７（ｓ、１Ｈ）。
実施例６
４−クロロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 0005501983
ａ）ＮａＢＨ4（１８０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、０℃のメタノール（１５ｍｌ）に溶解した１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オン（２．５６ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間攪拌した。反応をＨ2Ｏ（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌｘ２）および飽和食塩水（２０ｍｌｘ２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール（２．１７ｇ、８４％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：３１０［Ｍ＋１］+。
ｂ）テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解したジエチルアゾジカルボキシラート（１．１０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール（０．９４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（０．５０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：２５／７５）で精製して、２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０２ｇ、７４％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４５５［Ｍ＋１］+。
ｃ）ヒドラジン一水和物（２５０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解した２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で３０分間攪拌した。得られた固体を濾別し、真空濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で粉末化し、得られた固体を再度濾別し、真空濃縮して、Ｏ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（７２０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：３４３［Ｍ＋１］+。
ｄ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボイイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解したＯ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（１９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９７．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸（９４．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（８ｍｌ）および１ＮＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝３）でクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌｘ３）で抽出し、合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：６７／３３）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（１７２ｍｇ、６２％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４６３［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、１１．６（ｓ、１Ｈ）。
実施例７
３−シアノ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドを実施例６に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４５４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、８．１０（ｍ、３Ｈ）、１１．７（ｓ、１Ｈ）。
実施例８
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミドを実施例６に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：５７９［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、５Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、１１．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例９
２，２−ジフェニル−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミドを実施例６に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：５１９［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１０Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、１１．３（ｓ、１Ｈ）。
実施例１０
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）アクリルアミドを実施例６に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４７３［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｍ、２Ｈ）、１１．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１
Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）シクロプロパンカルボキサミドを実施例６に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：３９３［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．６３（ｄ、４Ｈ）、１．３２（ｄ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｍ、２Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２
３−シアノ−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 0005501983
ａ）４−トリフルオロメトキシフェニルスルホニルクロリド（４．３４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、０℃のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解した４−ピペリドン一水和物塩酸塩（２．９９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．５０ｍｌ、５７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オン（４．３７ｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。
ｂ）ＮａＢＨ4（７１９ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、０℃のエタノール（５０ｍｌ）中の１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オン（３．０７ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、複数回に分けて添加し、室温で２時間攪拌した。反応を、０℃にてアセトン（５０ｍｌ）でクエンチし、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール（３．０９ｇ、１００％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：３２６［Ｍ＋１］+。
ｃ）ジエチルアゾジカルボキシラート（８．８６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を、０℃のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール（１０．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（５．０１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．８６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：３３／６７）により精製して、２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１１．６ｇ、８０％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋１］+。
ｄ）ヒドラジン一水和物（６３６ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍｌ）に溶解した２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（４．２３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５０℃で２時間攪拌した。得られた固体を濾別し、真空濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（８０ｍｌ）で粉末化し、得られた固体を再度濾別し、真空濃縮して、Ｏ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（２．６３ｇ、８６％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：３４１［Ｍ＋１］+。
ｅ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボイイミド塩酸塩（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）で溶解したＯ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（２３８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、３−シアノ安息香酸（１０３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）および１ＮＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝３）でクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌｘ３）で抽出し、合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：３３／６７）により精製して、３−シアノ−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド（１１８ｍｇ、３６％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７７（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｍ、５Ｈ）、１１．７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３
Ｎ1−シクロプロピル−Ｎ2−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）オキサルアミド
Figure 0005501983
ａ）エチルクロロオキソアセタート（０．１４５ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）に溶解したＯ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（３９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４６ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮して、Ｎ−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ］オキサルアミド酸エチルエステルの粗生成物を得た。
ｂ）１ＮＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）を、テトラヒドロフラン−メタノール（１：１、１０ｍｌ）に溶解したＮ−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ］オキサルアミド酸エチルエステルの溶液に加え、室温で１時間攪拌した。反応を１ＮＨＣｌ水溶液（６ｍｌ）でクエンチした。得られた沈澱物を集め、Ｈ2Ｏで洗浄して、Ｎ−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ］オキサルアミド酸（４２２ｍｇ）を得た。
ｃ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボイイミド塩酸塩（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解したＮ−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ］オキサルアミド酸（１０２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．０４２ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、１ＮＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（５ｍｌ）でクエンチした。得られた沈澱物を集め、Ｈ2Ｏおよびジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ1−シクロプロピル−Ｎ2−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）オキサルアミド（４８ｍｇ、４３％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．５９（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ）、１１．９（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４
Ｎ1−（シクロプロピルメチル）−Ｎ2−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）オキサルアミドを実施例１３に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４６６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：−０．０１（ｍ、２Ｈ）、０．２０（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）、２．８６（４Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、８．６８（ｔ、１Ｈ）、１１．８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１５
Ｎ1−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ2−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）オキサルアミドを実施例１３に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４９４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（４Ｈ、ｍ）、３．６６（２Ｈ、ｍ）、３．７６（１Ｈ、ｍ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、９．１９（ｔ、１Ｈ）、１１．９（ｓ、１Ｈ）。
実施例１６
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 0005501983
ａ）ジエチルアゾジカルボキシラート（１７．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、０℃のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（９．４０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（８．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５／９５〜１２．５／８７．５）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（６．７４ｇ、４１％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：２７７［Ｍ−５５］+。
ｂ）トリフルオロ酢酸（３．４２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３．３２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で粉末化して、（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン）トリフルオロ酢酸塩（２．７７ｇ、８０％）を白色固体として得た。
ｃ）３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルクロリド（１．９６ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン）トリフルオロ酢酸塩（２．７７ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を、１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍｌｘ２）、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌｘ３）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１２．５／８７．５〜５０／５０）により精製して、（Ｓ）−２−（１−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１．８７ｇ、５３％）を白色固体として得た。
ｄ）ヒドラジン溶液（０．３７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１６ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−２−（１−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（３．７４ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間攪拌した。得られた固体を濾別し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で粉末化して、得られた固体を再度濾別し、真空濃縮して、（Ｓ）−Ｏ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン（２．３７ｇ、９０．０％）を、緑色を帯びた固体として得た。
ｅ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボイイミド塩酸塩（６８．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−Ｏ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ安息香酸（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（３０ｍｌ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３０ｍｌｘ３）で抽出し、合わせた有機相を０．１ＮＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（３０ｍｌｘ３）および飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：３３／６７）により精製して、（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド（９０．０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４３３［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｔ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、１１．６（ｓ、１Ｈ）。
実施例１７
（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミドを実施例１６に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４４７［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、２Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、１１．２（ｓ、１Ｈ）。
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）シクロプロパンカルボキサミドを実施例１６に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：３７９［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．６６（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、２Ｈ）、１０．５（ｓ、１Ｈ）。
実施例１９
（Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ベンズアミドを実施例１６に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４３３［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、１１．６（ｓ、１Ｈ）。
実施例２０
（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミドを実施例１６に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４４７［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、２Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、３Ｈ）、１１．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例２１
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）シクロプロパンカルボキサミドを実施例１６に記載のように調製した。
Figure 0005501983
黄色固体：ＬＣＭＳ：３７９［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．６０（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、２Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）。
実施例２２
１−エチル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素
Figure 0005501983
イソシアナトエタン（５３．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）に溶解したＯ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（９８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１７時間攪拌した。得られた沈澱物を集め、１ＮＨＣｌ水溶液（１０ｍｌｘ３）、ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌｘ３）、エーテル（１０ｍｌｘ２）で洗浄して、１−エチル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素（１５６ｍｇ、６４％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：３９６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９８（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｎ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）。
実施例２３
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例２２に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４６２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７８（ｔ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）。
実施例２４
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例２２に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：５８０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、２Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）。
実施例２５
１−フェニル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例２２に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７７（ｔ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）。
実施例２６
１−シクロヘキシル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例２２に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４５０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１１（ｔ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｔ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）。
実施例２７
１−（４−フルオロベンジル）−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例２２に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）。
実施例２８
１−プロピル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素
Figure 0005501983
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶解したＯ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（１９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１７時間攪拌した。プロパン−１−アミン（３５．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温でさらに１７時間攪拌した。得られた沈澱物を集め、１ＮＨＣｌ水溶液（１０ｍｌｘ３）、ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌｘ３）、ジエチルエーテル（１０ｍｌｘ２）で洗浄して、１−プロピル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素（２１５ｍｇ、８８％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４１０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７７（ｔ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）。
実施例２９
１−ブチル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例２８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４２４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８３（ｔ、３Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）。
実施例３０
１−シクロプロピル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例２８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４０８［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．３９（ｔ、２Ｈ）、０．５１（ｔ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、２Ｈ）、１．８２（ｔ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。
実施例３１
１−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素
Figure 0005501983
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモアセタート（１．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の４−フルオロフェノール（１．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、室温で１７時間攪拌した。反応をＨ2Ｏ（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌｘ４）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェノキシ）アセタート（２．１６ｇ、９５％）を黄色オイルとして得た：ＬＣ−ＭＳ：１７１［Ｍ−５５］+。
ｂ）ＬｉＡｌＨ4（３７８ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェノキシ）アセタート（２．０３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃で加え、室温で２０分間攪拌した。１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ4（２．８４ｇ）およびＨ2Ｏ（６ｍｌ）を、反応混合物に加え、１時間攪拌した。得られた沈澱物を濾別し、テトラヒドロフラン（３０ｍｌｘ３）で洗浄した。濾液を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、２−（４−フルオロフェノキシ）エタノール（１．１２ｇ、８０％）を黄色オイルとして得た：ＬＣ−ＭＳ：１５７［Ｍ＋１］+。
ｃ）ジエチルアゾジカルボキシラート（１．２５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を、０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した２−（４−フルオロフェノキシ）エタノール（１．１２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（１．０６ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１０／９０〜１２．５／８７．５）により精製して、２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０５ｇ、５１％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：２８６［Ｍ＋１］+。
ｄ）ヒドラジン溶液（１３８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍｌ）に溶解した２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（７１３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で４時間攪拌した。得られた固体を濾別し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で粉末化して、得られた固体を再度濾別し、真空濃縮して２−（４−フルオロフェノキシ）エタンアミン（２８０ｍｇ、７０％）を無色オイルとして得た：ＬＣＭＳ：３２５［Ｍ＋１］+。
ｅ）１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）に溶解したＯ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（７８．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で２４時間攪拌した。２−（４−フルオロフェノキシ）エタンアミン（１６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、室温でさらに１７時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で希釈し、０．１ＮＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（３０ｍｌｘ３）および飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル：６７／３３）により精製して、１−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素（８０ｍｇ、３２％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：５０６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６８（ｔ、２Ｈ）、１．８７（ｔ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、１Ｈ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、６．８４（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ）、７．９１（ｔ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）。
実施例３２
１−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例２８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、７Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｔ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）。
実施例３３
１−（シクロプロピルメチル）−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例２８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４２２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１１（ｍ、２Ｈ）、０．３２（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）。
実施例３４
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素
Figure 0005501983
ａ）ホルムアルデヒド（１６６ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解したＯ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（２００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で３時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル：６７／３３）により精製して、Ｎ−メチル−Ｏ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（１２５ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
ｂ）テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解したＮ−メチル−Ｏ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（１３０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中のクロロギ酸トリクロロメチル（９１．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および活性炭（２０ｍｇ）の懸濁液に３０分間かけて加えた。室温で１８時間攪拌後、反応混合物を、シリカゲルで濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、４−フルオロアニリン（６５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌｘ２）、飽和食塩水（２０ｍｌｘ２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。残留した固体をジエチルエーテルから再結晶して、３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素（８９．５ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｑ、２Ｈ）、８．１２（ｑ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）。
実施例３５
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例２８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４５０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．８９−８．１４（ｍ、４Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）。
実施例３６
１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）尿素を実施例６７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４６４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｔ、１Ｈ）、７．９０−８．１４（ｍ、４Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）。
実施例３７
１−（シクロプロピルメチル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素
Figure 0005501983
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）に溶解したＯ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（２３８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１７時間攪拌した。シクロプロピルメタンアミン（７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、室温でさらに７時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）および１ＮＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝３）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：３３／６７）により精製して、１−（シクロプロピルメチル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素（１２０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．１４（ｍ、２Ｈ）、０．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）。
実施例３８
１−（ピリジン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４６１［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｍ、２Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）。
実施例３９
１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４９４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）。
実施例４０
１−（４−シアノフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４８５［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、６Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）。
実施例４１
１−（３−クロロフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４９４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）。
実施例４２
１−シクロヘキシル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４６６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｄ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）。
実施例４３
１−シクロペンチル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）。
実施例４４
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４４０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１９（ｓ、９Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）。
実施例４５
１−（４−フルオロベンジル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）。
実施例４６
１−（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：５０４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、８．８７（ｄ、２Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）。
実施例４７
１−（シクロヘキシルメチル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４８０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８２（ｔ、２Ｈ）、１．１３（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、４Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）。
実施例４８
Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキサミドを実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．０８（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４９
Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）モルホリン−４−カルボキサミドを実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４５４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例５０
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４６８［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例５１
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４６６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）。
実施例５２
１−（２−シアノエチル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４３７［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５３
１−（２−シクロプロピルエチル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．００（ｍ、２Ｈ）、０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．６１（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）。
実施例５４
１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４６８［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．８７（ｍ、７Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．８２（ｍ、６Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５
１−シクロブチル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．８６（ｍ、６Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）。
実施例５６
１−（２−メトキシエチル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例５７
１−プロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例３７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４２６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．５６（ｔ、３Ｈ）、１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）。
実施例５８
１−（３−フルオロフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素
Figure 0005501983
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解したＯ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（１．０２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解したトリクロロメチルカルボノクロリダート（８９０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１時間かけて加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）で希釈した。３−フルオロアニリン（１００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）および１ＮＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝３）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：３３／６７）により精製して、１−（３−フルオロフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素（２３２ｍｇ、６５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４７８［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ），６．７９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）。
実施例５９
１−（２−フルオロフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例５８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４７８［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）。
実施例６０
１−（ピリジン−２−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例５８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４６１［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．０（ｓ、１Ｈ）。
実施例６１
１−（ピリジン−３−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例５８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４６１［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｍ、３Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）。
実施例６２
１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例５８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４９０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）。
実施例６３
１−（３−シアノフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例５８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４８５［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）。
実施例６４
１−（３−メトキシフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例５８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４９０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｔ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）。
実施例６５
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例５８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）。
実施例６６
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素
Figure 0005501983
１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）に溶解したＯ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（２３８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、全体を室温で１７時間攪拌した。得られた沈澱物を集め、１ＮＨＣｌ水溶液（１０ｍｌｘ３）、ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌｘ３）、ジエチルエーテル（１０ｍｌｘ２）で洗浄して、１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素（１１０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４７８［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）。
実施例６７
１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）尿素
Figure 0005501983
ジフェニルホスホルアジダート（０．１０８ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍｌ）に溶解した４，４，４−トリフルオロブタン酸（７１．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７６ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、全体を８０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）およびＯ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、Ｈ2Ｏ、０．３ＮＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール：１００／０〜９５／５）により精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）尿素（１８８ｍｇ、７８％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４８０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）。
実施例６８
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素
Figure 0005501983
ａ）ヒドラジン溶液（１．４０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で３０分間攪拌した。得られた固体を濾別し、濾過液を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で粉末化し、得られた固体を再度濾別し、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．７５ｇ、８８％）を白色固体として得た。
ｂ）テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中のクロロギ酸トリクロロメチル（２．７４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および活性炭（２０ｍｇ）の懸濁液に０℃で３０分間かけて添加した。室温で１７時間攪拌後、反応混合物をシリカゲルで濾過し、濾過液を真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、４−フルオロアニリン（２．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌｘ２）、飽和食塩水（２０ｍｌｘ２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。残留した固体をジエチルエーテルから再結晶して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイドオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１９ｇ、６７％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：３５４［Ｍ＋１］+。
ｃ）ジオキサン（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイドオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および１ＮＨＣｌ溶液の混合物を、室温で３時間攪拌し、真空濃縮した。残留した固体をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で粉末化して、１−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）尿素塩酸塩（１．１ｇ、９０％）を白色固体として得た。
ｄ）ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶解したピペリジン（３００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍｌ）中のスルフリルジクロリド（９５２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で３０分間かけて加え、全体を室温で１７時間攪拌した。得られた固体を濾別し、濾液を真空濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）に溶解し、１−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）尿素塩酸塩（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、全体を５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌｘ２）、飽和食塩水（２０ｍｌｘ２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５０／５０）により精製して、１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素（９０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４０１［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４８（ｓ、６Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）。
実施例６９
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（モルホリノスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例６８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４０３［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、６Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、４Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ）、７．５４（ｑ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）。
実施例７０
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例６８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４１５［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８７（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ）、７．５４（ｑ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）。
実施例７１
１−（１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）尿素を実施例６８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４２９［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８７（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）。
実施例７２
１−（１−（アゼパン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）尿素を実施例６８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４１５［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ）、７．５４（ｑ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）。
実施例７３
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素
Figure 0005501983
ａ）スルフリルジクロリド（１．２２ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解したＮ−メチルピペラジン（０．５５５ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、全体を還流下、６時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄して、４−メチルピペラジン−１−スルホニルクロリド塩酸塩を得た。
ｂ）４−メチルピペラジン−１−スルホニルクロリド塩酸塩（２２７ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を、Ｈ2Ｏ−ジオキサン（１：１、４ｍｌ）に溶解した１−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）尿素塩酸塩（１４０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、全体を室温で１８時間攪拌した。反応をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）に溶解したＫ2ＣＯ3（２００ｍｇ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール：９０／１０）により精製して、１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素（１３９ｍｇ、６９％）を淡黄色非晶質物として得た：ＬＣＭＳ：４１６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．０１−３．１３（ｍ、６Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。
実施例７４
ｒａｃ−１−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）尿素
Figure 0005501983
ａ）スルフリルジクロリド（０．３６３ｍｌ、４．４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶解したｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（０．５００ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４９６ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で加え、全体を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−スルホニルクロリドを得た。
ｂ）ｒａｃ−１−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）尿素を実施例７３に記載のように調製した。
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４３１［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０９（ｄ、６Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。
実施例７５
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例７４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４６９［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３９−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．８５（１Ｈ、ｍ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。
実施例７６
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（３−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例７４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４１５［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８６（ｄ、３Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍｔ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）。
実施例７７
１−（１−（アゾカン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）尿素を実施例７４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４２９［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５５−１．７６（ｍ、１２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．３８（ｍ、６Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）。
実施例７８
１−（１−（１，４−オキサゼパン−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）尿素
Figure 0005501983
ａ）スルフリルジクロリド（０．０７８ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）に溶解したホモモルホリン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２１３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、全体を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、ホモモルホリン−４−スルホニルクロリドを得た。
ｂ）１−（１−（１，４−オキサゼパン−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）尿素を実施例７３に記載のように調製した。
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４１７［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４２（ｍ、６Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。
実施例７９
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−メチルピロリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例７８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
茶色がかった固体：ＬＣ−ＭＳ：４０１［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１５（ｄ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．６９−２．０３（ｍ、７Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８６（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）。
実施例８０
１−（１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）尿素を実施例７８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４３７［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０９（ｍ、６Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。
実施例８１
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−メトキシピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例７８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
淡黄色固体：ＬＣ−ＭＳ：４３１［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．９９（ｍ、６Ｈ）、３．００（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。
実施例８２
１−（１−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）尿素を実施例７８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４３７［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）。
実施例８３
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例７８に記載のように調製した。
Figure 0005501983
淡黄色固体：ＬＣ−ＭＳ：３８７［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。
実施例８４
（Ｓ）−１−エチル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素
Figure 0005501983
ａ）ジエチルアゾジカルボキシラート（１７．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、０℃のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（９．４０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（８．１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で１７時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５／９５〜１２．５／８７．５）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（６．７４ｇ、２０％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：２７７［Ｍ−５５］+。
ｂ）トリフルオロ酢酸（３．４２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、全体を室温で１７時間攪拌した。反応を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で粉末化して、（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン）トリフルオロ酢酸塩（２．７７ｇ、８０％）を白色固体として得た。
ｃ）３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スリルクロリド（１．９６ｇ、８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン）トリフルオロ酢酸塩（２．７７ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１０ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、全体を室温で４時間攪拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍｌｘ２）、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌｘ３）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１２．５／８７．５〜５０／５０）により精製して、（Ｓ）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１．８７ｇ、５３％）を白色固体として得た。
ｄ）エタノール（１６ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（３．７４ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン溶液（０．３７３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた固体を濾別し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空濃縮して、（Ｓ）−Ｏ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン（２．３７ｇ、９０％）を、緑がかったオイルとして得た。
ｅ）イソシアナトエタン（３６．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−Ｏ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、全体を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を０．１ＮＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌｘ３）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：６０／４０）により精製して、（Ｓ）−１−エチル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素（１５０ｍｇ、６４％）を淡黄色オイルとして得た：ＬＣＭＳ：３８２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９５−１．００（３Ｈ、ｔ）、１．７４−１．８４（１Ｈ、ｍ）、２．０５−２．０６（１Ｈ、ｍ）、２．９９−３．０４（２Ｈ、ｍ）、３．１５−３．３１（３Ｈ、ｍ）、３．５０−３．５４（１Ｈ、ｄ）、４．２１（１Ｈ、ｓ）、６．６６−６．７０（１Ｈ、ｔ）、７．８４−７．８９（１Ｈ、ｔ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．０７−８．１４（１Ｈ、ｔ）、８．９２（１Ｈ，ｓ）。
実施例８５
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４４８［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８１−１．８８（１Ｈ、ｍ）、２．１１−２．１６（１Ｈ、ｍ）、３．２０−３．３６（３Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０６−７．１２（２Ｈ、ｔ）、７．４６−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．８３−７．８８（１Ｈ、ｔ）、８．０３−８．１５（３Ｈ、ｍ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、９．４５（１Ｈ、ｓ）。
実施例８６
（Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：５６６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８４−１．９０（１Ｈ、ｍ）、２．１２−２．１６（１Ｈ、ｍ）、３．２０−３．３９（３Ｈ、ｍ）、３．６２−３．６７（１Ｈ、ｄ）、４．３９−４．４１（１Ｈ、ｔ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．８１−７．８７（１Ｈ、ｔ）、８．０２−８．０４（２Ｈ、ｔ）、８．１２−８．１４（１Ｈ、ｄ）、８．２６（２Ｈ、ｓ）、９．２０（１Ｈ、ｓ）、９．９０（１Ｈ、ｓ）。
実施例８７
（Ｓ）−１−フェニル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４３０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８２−１．８８（１Ｈ、ｍ）、２．４６−２．４９（１Ｈ、ｍ）、３（３Ｈ、ｍ）、３．６２−３．６６（１Ｈ、ｄ）、４．３７−４．３９（１Ｈ、ｔ）、６．９６−７．０１（１Ｈ、ｔ）、７．２２−７．２７（２Ｈ、ｔ）、７．４６−７．４８（２Ｈ、ｄ）、７．８３−７．８８（１Ｈ、ｔ）、８．０３−８．０７（２Ｈ、ｄ）、８．１２−８．１５（１Ｈ、ｄ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、９．４２（１Ｈ、ｓ）。
実施例８８
（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４３６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０７−１．２２（５Ｈ、ｍ）、１．５２−１．６７（５Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８２（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．０６（１Ｈ、ｍ）、３．１６−３．２８（３Ｈ、ｍ）、３．５１−３．５５（１Ｈ、ｄ）、４．２１−４．２４（１Ｈ、ｔ）、６．２３−６．２６（１Ｈ、ｄ）、７．８４−７．８９（１Ｈ、ｔ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．０８−８．１４（１Ｈ、ｔ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）。
実施例８９
（Ｓ）−１−プロピル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素
Figure 0005501983
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−Ｏ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン（１５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で２４時間攪拌した。プロパン−１−アミン（３５．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温でさらに１７時間攪拌した。反応混合物を０．１ＮＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌｘ３）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：５０／５０）により精製して（Ｓ）−１−プロピル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素（１２０ｍｇ、６１％）を淡黄色オイルとして得た：ＬＣＭＳ：３９６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７６−０．８１（３Ｈ、ｔ）、１．３４−１．４１（２Ｈ、ｍ）、１．７７−１．８３（１Ｈ、ｍ）、２．０１−２．０６（１Ｈ、ｍ）、２．９０−２．９７（２Ｈ、ｍ）、３．１６−３．２８（３Ｈ、ｍ）、３．５０−３．５４（１Ｈ、ｄ）、４．２２（１Ｈ、ｓ）、６．６４−６．６８（１Ｈ、ｔ）、７．８３−７．８９（１Ｈ、ｔ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．０７−８．１３（１Ｈ、ｔ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）。
実施例９０
（Ｓ）−１−ブチル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４１０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８２−０．８７（３Ｈ、ｔ）、１．１５−１．２８（２Ｈ、ｍ）、１．３０−１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８５（１Ｈ、ｍ）、２．０１−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．９４−３．０２（２Ｈ、ｍ）、３．１２−３．２９（３Ｈ、ｍ）、３．５０−３．５４（１Ｈ、ｄ）、４．１９−４．２３（１Ｈ、ｔ）、６．６２−６．６６（１Ｈ、ｔ）、７．８４−７．８９（１Ｈ、ｔ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．０７−８，１４（２Ｈ、ｔ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）。
実施例９１
（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４６２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７６−１．８４（１Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１０（１Ｈ、ｍ）、３．１３−３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．２６−３．３２（２Ｈ、ｍ）、３．５２−３．５６（１Ｈ、ｄ）、４．１７−４．１９（２Ｈ、ｄ）、４．２４−４．２７（１Ｈ、ｔ）、７．０８−７．１４（２Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３８（１Ｈ、ｔ）、７．８２−７．８７（１Ｈ、ｔ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．０７−８．１３（２Ｈ、ｔ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）。
実施例９２
（Ｒ）−１−エチル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
淡黄色オイル：ＬＣＭＳ：３８２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９７（ｔ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｔ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、２Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）。
実施例９３
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４４８［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、３Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）。
実施例９４
（Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：５６６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、１Ｈ）、４．４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、２Ｈ）
、９．２（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）。
実施例９５
（Ｒ）−１−フェニル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４３０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、３Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）。
実施例９６
（Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８４に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣ−ＭＳ：４３６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、２Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）。
実施例９７
（Ｒ）−１−プロピル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８９に記載のように調製した。
Figure 0005501983
無色オイル：ＬＣＭＳ：３９６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７８（ｔ、３Ｈ）、１．３８（ｑ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｑ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．５１（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｔ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、２Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）。
実施例９８
（Ｒ）−１−ブチル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８９に記載のように調製した。
Figure 0005501983
無色オイル：ＬＣ−ＭＳ：４１０［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．２１（ｑ、２Ｈ）、１．３６（ｑ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｑ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．４９（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、２Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）。
実施例９９
（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８９に記載のように調製した。
Figure 0005501983
無色オイル：ＬＣ−ＭＳ：４６２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、２Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）。
実施例１００
１−シクロプロピル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例９９に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：３９４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．５７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０１
（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例８９に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：３９４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．５７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０２
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素
Figure 0005501983
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−Ｏ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ヒドロキシルアミン（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中のクロロギ酸トリクロロメチル（２２７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および活性炭（２０ｍｇ）の懸濁液に３０分間かけて添加した。室温で１８時間攪拌後、反応混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、４−フルオロアニリン（９３．６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌｘ２）、飽和食塩水（２０ｍｌｘ２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮した。残留した固体をジエチルエーテルから再結晶して、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を白色固体として得た（１２７ｍｇ、３６％）。：ＬＣＭＳ：４６４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。
実施例１０３
（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例１０２に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｔ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）。
実施例１０４
（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）尿素を実施例１０２に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４７８［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｔ、２Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）。
実施例１０５
１−シクロプロピル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例６７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４２４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４８（１Ｈ、ｍ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）。
実施例１０６
１−（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）尿素
Figure 0005501983
ａ）アセトニトリル（５ｍｌ）中の２−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（２８２ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３０３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下６時間攪拌した。反応をＨ2Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチし、クロロホルム（３０ｍｌｘ２）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１５／８５〜３５／６５）により精製して、２−（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１９３ｍｇ、４１％）を淡黄色オイルとして得た。
ｂ）ヒドラジン一水和物（０．０５９ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶解した２−（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１９３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１５時間攪拌した。得られた固体を濾別し、濾液を真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）で溶解し、４−フルオロフェニルイソシアナート（０．０２３ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：２５／７５〜４５／５５）により精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、１−（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）尿素（１２０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、６Ｈ）、７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１０７
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例１０６に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）。
実施例１０８
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例１０６に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１０９
１−（１−（シアノ（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）尿素
Figure 0005501983
ａ）４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．３４２ｍｌ、２．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解したジエチルホスホロシアニダート（０．３６３ｍｌ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の２−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（５６４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３２ｍｌ、２．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を反応混合物に加え、全体を室温で２４時間攪拌し、６０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：５／９５〜２５／７５）により精製して、２−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（２６１ｍｇ、２２％）を得た。
ｂ）ヒドラジン一水和物（０．０６３ｍｌ、１．３０３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶解した２−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（２５８ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、全体を室温で１６時間攪拌した。得られた固体を濾別し、濾液を真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、４−フルオロフェニルイソシアナート（０．０２３ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：５０／５０〜０／１００）により精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化して、１−（１−（シアノ（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）尿素（１１０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．６０（ｍ、６Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１０
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素
Figure 0005501983
ａ）臭化エチルマグネシウム（３．０Ｍジエチルエーテル溶液、７．３３ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）を、−７０℃のジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解した４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（３．２２ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に５０分かけて加え、全体を室温で１時間攪拌した。ボラントリフルオリドジエチルエーテル錯体（２．５３ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に１５分かけて加え、全体を室温で３時間攪拌した。１ＮＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）およびジエチルエーテル（９０ｍｌ）を反応混合物に加え、全体を１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（１５０ｍｌｘ２）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：５５／４５〜７５／２５）により精製して、１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパンアミン（１．３８ｇ、６３％）を得た。
ｂ）エタノール−Ｈ2Ｏ（２：１、３０ｍｌ）に溶解した１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨージド（２．６９ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃のエタノール（２０ｍｌ）に溶解した１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパンアミン（１．３７ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８６ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、４時間攪拌した。反応をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（１００ｍｌｘ２）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：２５／７５〜４５／５５）により精製して、（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−オン（１．４３ｇ、７６％）を淡黄色固体として得た。
ｃ）ＮａＢＨ4（９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍｌ）に溶解した（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−オン（７５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍｌ）および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−オール（７５４ｍｇ、９８％）を淡黄色オイルとして得た。
ｄ）ジエチルアゾジカルボキシラート（１．２３ｍｌ、２．７０ｍｍｏｌ）を、０℃のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−オール（７５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（４００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７０７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、全体を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：２５／７５〜４５／５５）により精製して、２−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（１．００ｇ、８５％）を淡黄色非晶質として得た。
ｅ）ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の２−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（９９５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．３０４ｍｌ、６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。得られた固体を濾別し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：４５／５５〜７５／２５）により精製して、Ｏ−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（５８０ｍｇ、８８％）を淡黄色オイルとして得た。
ｆ）４−フルオロフェニルイソシアナート（０．０６２ｍｌ、０．５４６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解したＯ−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−イル）ヒドロキシルアミン（１５７ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、全体を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：２５／７５〜４５／５５）により精製して、１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素（２２１ｍｇ、９８％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ：４５４［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７６（ｓ、２Ｈ）、０．８８（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１１
１−（１−メチルシクロプロピル）−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）尿素を実施例６７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１２
１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）尿素を実施例６７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：５０６［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７４−１．９１（ｍ、６Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１３
１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）尿素を実施例６７に記載のように調製した。
Figure 0005501983
白色固体：ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋１］+。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０２（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）。
本発明の化合物を、カルシウム動員および／または電気生理学的アッセイで、上記で詳述したＮ型カルシウムチャンネル遮断活性に関して試験した。数種の前記の化合物をまた、カルシウム動員アッセイで、上記で詳述したＬ型カルシウムチャンネル遮断活性に関して試験した。代表的な値を、表２に示す。
Figure 0005501983
本発明を十分に記載したが、同様のことを、幅広い同等の範囲の条件、配合および他のパラメーター内で、本発明の範囲またはそのいずれかの実施形態に影響を及ぼすことなく実施できることは、通常の当業者であれば理解するであろう。
本発明の他の実施形態は、明細書およびここに開示されている発明の実施を考慮すれば、当業者には明らかであろう。明細書および実施例は、単なる例示としてのみ考慮されることを意図しており、本発明の真の範囲および精神は、以下の請求項により示される。本明細書に挙げられた全ての特許および刊行物は、その全体が参照により本明細書に全て組み込まれる。

Claims (19)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005501983
     で示される化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
    ［式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
    Ｒ２は、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、
    Ｒ１およびＲ２は、隣接原子と一緒になって環を形成してもよく、
    Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＣＯまたはＳＯｍであり、
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであるか、
    Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、
    Ｚは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５またはＣＯＮＲ５Ｒ６であり、
    Ｘはそれぞれ独立して、＝Ｏ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＳＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＯＣＯＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯＲ６、またはＮＲ５ＳＯ２Ｒ６であり、
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
    ｍは、１または２であり、
    ｐは、０、１または２であり、
    ｑは、０または１であるが、
    ただし、
    ｑが０である場合には、ＸはＯＨでもＣＯＯＲ５でもない］
  2. Ｙが、ＣＲ３Ｒ４またはＳＯ２であり、
    Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に水素、シアノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであることを特徴とする請求項１記載の化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  3. Ｚが、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであることを特徴とする請求項１記載の化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  4. Ｚが、置換されていてもよいフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  5. Ｒ１が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであるか、
    Ｒ１およびＲ２が、隣接する窒素原子と一緒になって環を形成してもよいことを特徴とする請求項１記載の化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  6. Ｒ１が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
    Ｒ２が、水素であるか、
    Ｒ１およびＲ２が、隣接する窒素原子と一緒になって環を形成してもよく、
    Ｙが、ＳＯ２であり、
    Ｚが、置換されていてもよいアリールであることを特徴とする請求項１記載の化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  7. 式Ｉ：
    Figure 0005501983
     で示される化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
    ［式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいアミノであり、
    Ｒ２は、水素または置換されていてもよいアルキルであり、
    Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＣＯまたはＳＯｍであり、
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであるか、
    Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、
    Ｚは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５またはＣＯＮＲ５Ｒ６であり、
    Ｘはそれぞれ独立して、＝Ｏ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＳＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＯＣＯＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯＲ６、またはＮＲ５ＳＯ２Ｒ６であり、
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
    ｍは、１または２であり、
    ｐは、０、１または２であり、
    ｑは、０または１である］
  8. 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物および薬学的に許容できる担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. カルシウムチャンネルの遮断に応答する障害の治療、予防、または改善用である、請求項８記載の医薬組成物。
  10. Ｎ型カルシウムチャンネルの遮断に応答する障害の治療、予防、または改善用である、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物を含むことを特徴とする、哺乳動物における卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈の治療、予防、または改善用医薬組成物。
  12. 慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛から選択される疼痛の治療、予防、または改善用である、請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 請求項１から７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物を含むことを特徴とする、哺乳動物におけるカルシウムチャンネル調節用医薬組成物。
  14. Ｎ型カルシウムチャンネルを調節する、請求項１３記載の医薬組成物。
  15. ３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射性標識されていることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物。
  16. ａ）固定濃度の放射性標識化合物を受容体に導入して、混合物を形成するステップ、
    ｂ）前記混合物を候補化合物で滴定するステップ、および
    ｃ）前記候補化合物と前記受容体との結合を測定するステップ、
    を含むことを特徴とする、請求項１５記載の放射性標識化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物を使用して、前記受容体に結合する能力に関して候補化合物をスクリーニングする方法。
  17. 哺乳動物における卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧、または心不整脈を治療、予防、または改善するための医薬品の製造における請求項１から７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物の使用。
  18. 慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛から選択される疼痛を治療、予防、または改善するための医薬品の製造における請求項１から７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物の使用。
  19. 式Ｉ：
    Figure 0005501983
     で示される化合物、その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物においてカルシウムチャンネルを調節するための医薬組成物。
    ［式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
    Ｒ２は、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、
    Ｒ１およびＲ２は、隣接原子と一緒になって環を形成してもよく、
    Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＣＯまたはＳＯｍであり、
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであるか、
    Ｒ３およびＲ４は、隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、
    Ｚは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５またはＣＯＮＲ５Ｒ６であり、
    Ｘはそれぞれ独立して、＝Ｏ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＳＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＯＣＯＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯＲ６、またはＮＲ５ＳＯ２Ｒ６であり、
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
    ｍは、１または２であり、
    ｐは、０、１または２であり、
    ｑは、０または１である］
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