CN101218237B - 肟衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题是提供可用作葡糖激酶激活剂的有效化合物，该化合物是式[I]的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中A环是芳基或杂芳基；Q是环烷基、杂环、烷基或链烯基；T环是杂芳基或杂环；R1和R2独立是氢原子、卤原子、环烷基磺酰基等；R3和R4独立是氢原子、羟基、氧代、卤原子等；R5是氢原子、卤原子、氰基、硝基、四唑基等。
Description
技术领域
本发明涉及新的具有优良葡糖激酶激活作用的肟衍生物，它可用作药物。
背景技术
葡糖激酶(GK)是存在于哺乳动物中的4种己糖激酶中的一种。己糖激酶催化葡萄糖向葡糖-6-磷酸的转化，该转化是葡萄糖代谢的第一步。GK主要位于肝实质细胞和胰腺β细胞中，作为这些细胞中的葡萄糖代谢的控速酶，它在全身葡萄糖平衡中起重要作用。肝和胰腺型酶的N-末端15氨基酸的序列不同，取决于各自剪接的差异，但功能无差别。
当葡萄糖浓度小于1mM时，除GK外的3种己糖激酶的酶活性是饱和的，但GK的Km为8mM，其在血糖水平的生理范围内。因此，当血糖浓度由正常水平(5mM)升至饭后水平(10-15mM)时，GK介导的细胞内葡萄糖代谢即被激活。
有假设提出，GK起胰腺β细胞和肝细胞中葡萄糖传感器的作用(非专利文件1)。
此后，根据通过GK基因改造动物模型研究的结果，证实GK实际上在全身葡萄糖平衡中无疑起重要作用。GK KO小鼠出生后很快死亡(非专利文件2)，而过度表达GK的正常和糖尿病性小鼠比野型动物的血糖低(非专利文件3)。
II型青年成熟期突发型糖尿病(MODY-2)是遗传导致的糖尿病中的一种，其中发现GK功能突变丧失，据认为在MODY-2中，低GK活性导致高血糖(非专利文件4)。在另一方面，发现具有GK突变且酶 活性高的家族中的人出现低血糖(非专利文件5)。因此，据信GK是葡萄糖的传感器，并且还在维持人葡萄糖平衡中起重要作用。预计激活GK的化合物在β细胞中具有促胰岛素作用，在肝脏中具有增强葡萄糖摄取和抑制肝输出的作用，因为这种化合物激活GK传感器系统，因此，据信这种化合物可用于治疗例如2型糖尿病。
近来，已证实胰腺β细胞型葡糖激酶局部分布在大鼠脑中进食中心(内侧下丘脑，VMH)。据认为，VMH中约20％神经细胞是葡糖反应神经元，过去就已认为葡糖响应神经元在控制体重中起重要作用。通过脑内给予大鼠葡萄糖可减少食物摄取，但正相反，通过脑内给予导致抑制葡萄糖代谢的葡萄糖类似物葡糖胺，大鼠变得暴食。在电生理实验中，当葡萄糖由5mM增至20mM时，VMH中的葡糖响应神经元受到刺激，活性被葡糖胺等抑制(非专利文件：Diabetes.1999 Sep；48(9)：1763-72)。据认为，VHM的葡萄糖传感器机理与胰腺β细胞的相似。因此，GK激活物质具有缓解肥胖和纠正高血糖的可能性，肥胖是2型糖尿病的主要问题之一。
因此，具有激活GK作用的化合物可用作治疗和/或预防以下疾病的药物：糖尿病或糖尿病的慢性并发症例如视网膜病、肾病、神经病、局部缺血性心脏病或动脉粥样硬化，或甚至肥胖症。
具有激活GK作用的化合物包括例如吡啶羧酸衍生物(专利文件1)、2-吡啶酰胺衍生物(专利文件2)、杂芳基氨基甲酰基-苯衍生物(专利文件3)、杂芳基衍生物(专利文件4)、取代的芳基环丙基乙酰胺衍生物(专利文件5)、5-取代的吡嗪或吡啶衍生物(专利文件6)、取代的(噻唑-2-基)酰胺或磺酰胺衍生物(专利文件7)、取代的苯乙酰胺衍生物(专利文件8)或酰胺衍生物(专利文件9)。
5-取代的2-氨基噻唑是本发明肟衍生物的中间体，其制备方法在专利文件10和11中阐述，其中通过用正丁基锂处理由5-溴-2-氨基噻唑盐酸盐衍生的5-溴-2-三氟乙酰基氨基噻唑，然后用N-氟苯磺酰亚胺(sulfonylimide)处理生成物，制备5-氟-2-氨基噻唑盐酸盐(专利文件 10，制备61；专利文件11，制备21)。专利文件12还阐述了通过使溴丙醛与硫脲反应，制备5-甲酰基-2-氨基噻唑氢溴酸盐。但是，专利文件10和专利文件11中公开的方法得到的产物收率低，没有工业方法的优势。另外，专利文件12中公开的方法还产生了难以除去的副产物2-氨基噻唑，因此难以得到高纯度的需要的化合物。另外，所述方法只能用于制备5-甲酰基-2-氨基噻唑而非各种5-取代的2-氟氨基噻唑。
其中具有肟结构的化合物已在专利文件13-16和非专利文件6-8中阐述。
[专利文件1]WO05/044801
[专利文件2]WO04/081001
[专利文件3]WO04/076420
[专利文件4]WO04/063194
[专利文件5]WO04/063179
[专利文件6]WO04/052869
[专利文件7]WO04/050645
[专利文件8]WO03/095438
[专利文件9]WO03/055482
[专利文件10]WO04/072031
[专利文件11]WO04/072066
[专利文件12]US4,225,719
[专利文件13]WO05/023761
[专利文件14]WO01/012189
[专利文件1 5]WO00/026202
[专利文件1 6]WO96/023763
[非专利文件1]American Journal Physiology，volume 247(3Pt2)1984，p527-536
[非专利文件2]Cell，volume 83，1995，p69-78
[非专利文件3]Proceedings of the National Academy ofSciences of the U.SA.，volume 93，1996，p7225-7230
[非专利文件4]Nature Genetics，volume 356，1992，p721-722
[非专利文件5]New England Journal of Medicine，volume 338，1998，p226-230
[非专利文件6]Bulletin des Societes Chimiques Belges(1994)，103(5-6)，213-18
[非专利文件7]Bulletin of the Chemical Society of Japan(1993)，66(8)，2335-8
[非专利文件8]Pharmazie(1988)，43(8)，535-6
发明公开
本发明提供新的葡糖激酶激活剂，它用于预防和/或治疗涉及葡糖激酶的疾病，例如糖尿病、与糖尿病有关的并发症或肥胖症。
本发明还提供新的具有优良葡糖激酶激活作用的化合物，它可用作药物的活性成分。
通过对本发明要解决的问题的大量研究，发现下式的肟衍生物具有优良的葡糖激酶激活作用，从而完成了本发明。
本发明包括以下实施方案。
(1)通式[I]的肟衍生物或其药学上可接受的盐：
其中A环是芳基或杂芳基；
Q是环烷基、杂环、烷基或链烯基；
T环是杂芳基或杂环；
R1是氢原子、卤原子、环烷基磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基，或取代或未取代的四唑基；
R2是氢原子、卤原子、环烷基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷硫基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的杂环基-硫基、取代或未取代的杂环基-亚硫酰基、取代或未取代的杂环基-磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、链烯氧基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基亚硫酰基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳硫基；
R3和R4独立是氢原子、烷氧基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂芳基、烷氧基烷氧基、取代或未取代的环烷基、氰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、烷酰基、烷硫基、烷氧基羰基、取代或未取代的芳氧基、卤原子、氧代，或取代或未取代的芳基羰基氧基；
R5是氢原子、甲酰基、卤原子、氧代、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷硫基、氰基、取代或未取代的杂环基-磺酰基、硝基、取代或未取代的环烷基、烷氧基羰基、链烯基、烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的氨基、羧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基-羰基、取代或未取代的杂环基-氧基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂环基-硫基、取代或未取代的环烷氧基、烷酰基或取代或未取代的烷基；
R6是氢原子、取代或未取代的烷基、卤原子或羧基。
(2)(1)的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中A环是芳基或杂芳基，条件是A环不是噻唑基或噻二唑基。
(3)(1)的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中A环是芳基。
(4)(1)的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中A环是苯基或吡啶基。
(5)(1)-(4)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中Q是环 烷基、杂环或烷基。
(6)(1)-(4)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中Q是环烷基或杂环。
(7)(1)-(4)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中Q是杂环。
(8)(1)-(4)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中Q是四氢呋喃基。
(9)(1)-(8)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中T环是 的杂芳基或杂环。
(10)(1)-(8)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中T环是 
的杂芳基。
(11)(1)-(8)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中T环是噻唑基、噻唑并吡啶基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、喹啉基、噻二唑基、吡唑基、噻唑并吡嗪基、噻唑并嘧啶基、环己烷并噻唑基或二氢噻唑并吡啶基。
(12)(1)-(8)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中T环是噻唑基、噻唑并吡啶基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、噻二唑基、噻唑并吡嗪基、噻唑并嘧啶基、环己烷并噻唑基或二氢噻唑并吡啶基。
(13)(1)-(8)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中T环是噻唑基、噻唑并吡啶基、吡嗪基、噻二唑基、噻唑并吡嗪基或噻唑并嘧啶基。
(14)(1)-(8)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中T环是噻唑基或噻唑并吡啶基。
(15)(1)-(14)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢原子或卤原子。
(16)(1)-(14)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是 氢原于。
(17)(1)-(16)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是环烷基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷硫基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的杂环基-硫基、取代或未取代的杂环基-磺酰基、取代或未取代的烷基亚硫酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳硫基，或者取代或未取代的杂芳基。
(18)(1)-(16)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是环烷基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的氨基磺酰基，或取代或未取代的杂环基-磺酰基。
(19)(1)-(16)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2 是环烷基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基，或取代或未取代的氨基磺酰基。
(20)(1)-(16)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是环烷基磺酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的杂环基-磺酰基，或取代或未取代的杂芳基磺酰基。
(21)(1)-(16)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是环烷基磺酰基。
(22)(1)-(20)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2中“取代的氨基磺酰基”的取代基是取代或未取代的烷基、环烷基、取代或未取代的杂环，或烷氧基。
(23)(1)-(19)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2中“取代的烷基磺酰基”的取代基是烷氧基。
(24)(1)-(23)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立是氢原子、烷氧基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、烷酰基、烷硫基、取代或未取代的芳氧基、卤原子、氧代，或取代或未取代的芳基羰基氧基。
(25)(1)-(23)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立是氢原子、烷氧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基，或羟基。
(26)(1)-(4)和(9)-(23)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中-Q(R3)(R4)基团是被1或2个选自烷氧基和羟基的基团取代的环烷基、杂环，或被1或2个选自羟基的基团取代的烷基，和取代或未取代的杂芳基。
(27)(1)-(26)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中如果Q是环烷基、烷基或链烯基，则R3和R4不是独立选自氢、烷氧基、氰基、取代或未取代的芳基、羟基、烷硫基、烷氧基羰基或卤原子的两个基团的任何组合。
(28)(1)-(4)和(9)-(23)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中Q是杂环，R3和R4均为氢原子。
(29)(1)-(28)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢原子、甲酰基、卤原子、氧代、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷硫基、氰基、取代或未取代的杂环基-磺酰基、硝基、取代或未取代的环烷基、烷氧基羰基、链烯基、烷酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基-氧基，或取代或未取代的烷基。
(30)(1)-(28)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢原子、卤原子、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、氰基、取代或未取代的环烷基、烷酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环基-氧基，或取代或未取代的烷基。
(31)(1)-(28)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5是卤原子、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环基-氧基，或取代或未取代的烷基。
(32)(1)-(28)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环基-氧基，或取代或未取代的烷基。
(33)(1)-(32)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5中“取代的烷基”的取代基是取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、三烷基甲硅烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、取代或未取代的杂环基-氧基、杂芳基、取代或未取代的羟基亚氨基、卤原子、羧基、烷氧基羰基或烷酰氧基。
(34)(1)-(33)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢原子，或取代或未取代的烷基。
(35)(1)-(33)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢原子。
(36)含(1)-(35)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药用组合物。
(37)预防或治疗以下疾病的方法：糖尿病或与糖尿病有关的并发症，它们包括视网膜病、肾病、神经病、局部缺血性心脏病或动脉粥样硬化，或肥胖症，该方法包括给予有效剂量的(1)-(35)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(38)(1)-(35)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防以下疾病的药物中的用途：糖尿病或与糖尿病有关的并发症，它们包括视网膜病、肾病、神经病、局部缺血性心脏病或动脉粥样硬化，或肥胖症。
化合物[I]中各符号代表的基团上的取代基的含义定义如下。
在化合物[I]的R1-R6中，“取代的氨基”、“取代的氨基磺酰基”、“取代的氨基烷基”、“取代的氨基烷酰基”、“取代的氨基甲酰基”、“取代的氨基甲酰基烷基”、“取代的烷基”、“取代的烷硫基”、“取代的烷基亚硫酰基”、“取代的烷基磺酰基”、“取代的烷氧基”、 “取代的烷酰基”、“取代的炔基”、“取代的环烷基”、“取代的环烷基氧基”、“取代的环烷基羰基”、“取代的环烷基磺酰基”、“取代的芳基”、“取代的芳氧基”、“取代的芳基羰基”、“取代的芳基羰基氧基”、“取代的芳基磺酰基”、“取代的芳基烷基羰基”、“取代的杂芳基”、“取代的杂芳硫基”、“取代的杂芳基磺酰基”、“取代的杂芳基烷基”、“取代的杂环”、“取代的杂环基-氧基”、“取代的杂环基-羰基”、“取代的杂环基-硫基”、“取代的杂环基-亚硫酰基”、“取代的杂环基-磺酰基”、“取代的羟基亚氨基”、和“取代的苯基”、“取代的吡啶基”、“取代的噻唑并吡啶基”、“取代的吡嗪基”、“取代的吡唑基”、“取代的咪唑基”、“取代的噻唑基”、“取代的苯并噻唑基”、“取代的喹啉基”、“取代的噻二唑基”、“取代的吡唑基”、“取代的噻唑并吡嗪基”、“取代的噻唑并嘧啶基”、“取代的环己烷并噻唑基”、“取代的二氢噻唑并吡啶基”、“取代的三唑基”、“取代的嘧啶基”、“取代的吡咯烷基”、“取代的四氢呋喃基”、“取代的硫杂环己基”、“取代的环戊基”、“取代的哌嗪基”、“取代的哌嗪基磺酰基”、“取代的高哌嗪基”、“取代的哌啶基”、“取代的吗啉基”、“取代的硫代吗啉基”“取代的全氢化二氮杂卓基(perhydrodiazepinyl)”和“取代的四唑基”中的取代基包括在实施例中具体指明的那些。此类取代基包括(1)被羟基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、氨基甲酰基、四氢呋喃基或吡啶基任选取代的烷基，(2)环烷基，(3)羟基，(4)烷氧基，(5)氰基，(6)卤原子，(7)一或二烷基氨基，(8)被烷酰基、烷氧基烷酰基或烷氧基羰基任选取代的氨基，(9)吡啶基，(10)羧基，(11)甲酰基，(12)被一或二烷基氨基、羟基、烷氧基或烷酰氧基任选取代的烷酰基，(13)环烷基羰基，(14)烷氧基羰基，(15)氧代，(16)烷基磺酰基等。R1-R6基团可具有选自以上基团的1-3个相同或不同的取代基。
另外，按照化合物[I]中的各符号(A、Q、T、R1-R6)解释各取代基。这些符号代表的基团可具有1-3个相同或不同的取代基，所述取代基 选自定义如下的基团。
R1中取代的四唑基的优选取代基包括烷基。
R2中取代的烷基磺酰基的优选取代基包括烷氧基羰基、烷氧基、环烷基(优选环丙基)、羟基、取代或未取代的氨基(取代基：1或2个选自烷基、烷酰基的基团)、取代的或未取代的杂芳基(优选咪唑基、三唑基)(取代基：烷基)、烷基磺酰基、氰基、取代或未取代的杂环(优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢-3H-异吲哚基)(取代基：氧代、二氧代)。其中更优选的取代基为烷氧基、环烷基(优选环丙基)、羟基，尤其优选的取代基为烷氧基。
R2中取代的烷硫基的优选取代基包括烷氧基、环烷基、烷氧基羰基、羟基、氰基、烷硫基、取代或未取代的杂环(优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢-3H-异吲哚基)(取代基：氧代、二氧代)、杂芳基(优选吡啶基)。其中更优选的取代基为烷氧基、环烷基、烷氧基羰基、羟基、氰基、烷硫基、杂芳基(优选吡啶基)。
R2中取代的氨基的优选取代基包括杂芳基羰基(优选吡啶基羰基)、杂芳基烷酰基(噻吩基烷酰基)、环烷基羰基、环烷基磺酰基、烷氧基羰基羰基、杂芳基磺酰基、烷基磺酰基。其中更优选的取代基为烷氧基羰基羰基、烷基磺酰基。
取代的烷基的优选取代基是R2中取代的氨基磺酰基的取代基，它们包括被一或二烷基任选取代的氨基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基；羟基；烷氧基；被烷基任选取代的杂芳基；环烷基；烷氧基羰基；羟基烷氧基；被烷基任选取代的杂环；卤素；烷硫基。其中更优选的取代基为被一或二烷基任选取代的氨基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基；羟基；烷氧基；环烷基；烷氧基羰基；被烷基任选取代的杂环；卤原子；尤其是羟基、烷氧基。
取代的杂环的优选取代基是R2中取代的氨基磺酰基的取代基，包括烷基。
R2中取代的杂环基-硫基的优选取代基包括羟基；烷基；氧代； 烷酰基；羟基烷基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基；杂芳基；被一或二烷基任选取代的氨基磺酰基；被一或二烷基任选取代的氨基；烷基磺酰基；烷氧基；烷氧基烷基。其中更优选的取代基为羟基；烷基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基；氧代；烷氧基；烷氧基烷基；尤其是烷基。
R2中取代的杂环基-亚硫酰基的优选取代基包括羟基；烷基；氧代；烷酰基；羟基烷基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基；杂芳基；被一或二烷基任选取代的氨基磺酰基；被一或二烷基任选取代的氨基；烷基磺酰基；烷氧基；烷氧基烷基。其中更优选的取代基为羟基；烷基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基；氧代；烷氧基；烷氧基烷基；尤其是烷基。
R2中取代的杂环基-磺酰基的优选取代基包括羟基；烷基；氧代；烷酰基；羟基烷基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基；杂芳基；被一或二烷基任选取代的氨基磺酰基；被一或二烷基任选取代的氨基；烷基磺酰基；烷氧基；烷氧基烷基。其中更优选的取代基为羟基；烷基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基；氧代；烷氧基；烷氧基烷基。
R2中取代的杂芳基磺酰基的优选取代基包括烷基。
R2中取代的烷氧基的优选取代基包括环烷基。
R2中取代的烷基亚硫酰基的优选取代基包括烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基(优选环丙基)、羟基、取代或未取代的氨基(取代基：选自烷基、烷酰基的1或2个基团)、取代或未取代的杂芳基(优选咪唑基、三唑基)(取代基：烷基)、烷基磺酰基、氰基、取代或未取代的杂环(优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢-3H-异吲哚基)(取代基：氧代、二氧代)。其中更优选的取代基为烷氧基、环烷基(优选环丙基)、羟基，尤其羟基。
R2中取代的杂芳基的优选取代基包括烷基。
R3和R4中取代的杂环的优选取代基包括烷氧基羰基、氧代、烷 基、烷酰基。
R3和R4中取代的杂芳基的优选取代基包括烷基；被一或二烷基任选取代的氨基。其中更优选的取代基为烷基。
R3和R4中取代的环烷基的优选取代基包括苯甲酰氧基、氧代、羟基、烷酰基。其中更优选的取代基为氧代、羟基。
R3和R4中取代的芳基的优选取代基包括烷基、氰基、卤原子、烷氧基。
R3和R4中取代的氨基甲酰基的优选取代基包括烷基。
R3和R4中取代的芳氧基的优选取代基包括烷基、氰基、卤原子、烷氧基。
R3和R4中取代的芳基羰基氧基的优选取代基包括烷基、氰基、卤原子、烷氧基。
R5中取代的烷氧基的优选取代基包括取代或未取代的氨基(取代基：选自烷基、烷氧基羰基的1或2个基团)；烷氧基羰基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基；羧基；羟基；取代或未取代的杂环(取代基：氧代)；三烷基甲硅烷氧基；烷氧基。其中更优选的取代基为被一或二烷基任选取代的氨基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基；羟基；尤其被一或二烷基任选取代的氨基；羟基。
R5中取代的氨基磺酰基的优选取代基包括烷基。因此，所述取代基是一烷基或二烷基，优选二烷基。
R5中取代的烷硫基的优选取代基包括被一或二烷基任选取代的氨基；烷氧基羰基氨基；卤原子；羟基；羧基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基；烷氧基羰基。其中更优选的取代基为被一或二烷基任选取代的氨基；烷氧基羰基氨基；羟基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基；尤其是二烷基氨基甲酰基。
R5中取代的杂环基-磺酰基的优选取代基包括烷基。
R5中取代的环烷基的优选取代基包括被一或二烷基任选取代的氨基。
R5中取代的环烷氧基的优选的取代基包括被一或二烷基任选取代的氨基。
R5中取代的氨基甲酰基的优选取代基包括取代或未取代的烷基(取代基；1或2个选自以下的基团：羟基；环烷基；杂环；被一或二烷基任选取代的氨基；杂芳基)、环烷基、杂芳基。其中更优选的取代基是取代或未取代的烷基(取代基：选自羟基、杂环、二烷基氨基、杂芳基的1或2个的基团)、环烷基。
R5中取代的杂芳硫基的优选取代基包括烷基。
R5中取代的氨基的优选取代基包括烷基、取代或未取代的氨基烷基(取代基：选自烷基、烷酰基的1或2个的基团)、烷酰基、羟基烷基、烷氧基羰基。其中更优选的取代基为烷基，以及一烷基或二烷基，尤其是二烷基。
R5中取代的杂芳基的优选取代基包括烷基。
R5中取代的炔基的优选取代基包括羟基、被一或二烷基任选取代的氨基。其中更优选的取代基为羟基、二烷基氨基。
R5中取代的杂环基-羰基的优选取代基包括羟基、烷基、氧代、羟基烷基、烷酰基。其中更优选的取代基为羟基、烷基、羟基烷基。
R5中取代的杂环基-氧基的优选取代基包括羟基、烷基、氧代、羟基烷基、烷酰基。其中更优选的取代基为烷基、氧代。
R5中取代的杂环的优选取代基包括羟基、烷基、氧代、羟基烷基、烷酰基。其中更优选氧代。
优选的R5中取代的杂环基-硫基的取代基包括羟基、烷基、氧代、羟基烷基、烷酰基。更优选的取代基为烷基、烷酰基。
R5中取代的烷基的优选取代基包括取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、三烷基甲硅烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的杂环基-氧基、杂芳基、取代或未取代的羟基亚氨基、卤原子，更优选取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷氧基、 羟基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的杂环基-氧基、取代或未取代的羟基亚氨基、卤原子，进一步优选的取代或未取代的杂环、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂环基-氧基，尤其是取代或未取代的杂环、取代或未取代的烷氧基，更尤其取代或未取代的杂环。
取代的杂环的优选取代基是R5中取代的烷基的取代基，它们包括烷基；氧代；烷氧基烷酰基；烷酰基；烷氧基；烷酰基氨基；环烷基羰基氨基；三(卤代)烷酰基氨基；甲酰基氨基；烷氧基羰基氨基；羟基；环烷基羰基；三(卤代)烷基；烷氧基羰基；甲酰基；被一或二烷基任选取代的氨基；被一或二烷基任选取代的氨基磺酰基；烷基磺酰基；杂芳基；烷氧基羰基烷基；烷酰氧基烷酰基；烷氧基羰基羰基；被一或二烷基任选取代的氨基烷酰基；取代或未取代的氨基甲酰基(取代基：选自烷基、烷氧基的1或2个的基团)；羟基烷酰基；二(卤代)烷酰基；取代或未取代的杂环基-羰基(取代基：氧代)；取代或未取代的羟基亚氨基(取代基：烷氧基羰基)；羧基；羟基烷氧基；烷氧基烷氧基；卤原子；烷酰氧基。其中更优选的取代基是烷基；氧代；烷氧基烷酰基；烷酰基；烷氧基；烷酰基氨基；环烷基羰基氨基；三(卤代)烷酰基氨基；甲酰基氨基；烷氧基羰基氨基；环烷基羰基；三(卤代)烷基；烷氧基羰基；甲酰基；被一或二烷基任选取代的氨基；被一或二烷基任选取代的氨基磺酰基；烷基磺酰基；杂芳基；烷氧基羰基烷基；烷酰氧基烷酰基；烷氧基羰基羰基；被一或二烷基任选取代的氨基烷酰基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基；羟基烷酰基；二(卤代)烷酰基；取代或未取代的杂环基-羰基(取代基：氧代)；取代或未取代的羟基亚氨基(取代基：烷氧基羰基)；更优选烷基；氧代；烷氧基烷酰基；烷酰基；甲酰基；被一或二烷基任选取代的氨基；烷基磺酰基；烷酰氧基烷酰基；被一或二烷基任选取代的氨基烷酰基；羟基烷酰基；更优选烷基、烷酰基、甲酰基、羟基烷酰基，尤其烷基、烷酰基。
取代的氨基的优选取代基是R5中取代的烷基的取代基，它们包 括烷基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基烷基；取代或未取代的氨基烷基(取代基：选自烷基、烷酰基的1或2个基团)；烷氧基烷基；羟基烷基；烷氧基烷酰基；杂芳基；杂芳基烷基。其中更优选的取代基是烷基；被一或二烷基任选取代的氨基甲酰基烷基；被一或二烷基任选取代的氨基烷基；烷氧基烷基；杂芳基；尤其是烷基。
取代的烷氧基的优选取代基是R5中取代的烷基的取代基，它们包括羟基、烷氧基。
取代的氨基甲酰基的优选取代基是R5中取代的烷基的取代基，它们包括烷基、烷氧基。
取代的杂环基-氧基的优选取代基是R5中取代的烷基的取代基，它们包括烷酰基、烷基、甲酰基、环烷基羰基、烷氧基烷酰基、烷基磺酰基。其中更优选的取代基是烷酰基、烷基，尤其是烷酰基。
取代的羟基亚氨基的优选取代基是R5中取代的烷基的取代基，它们包括烷氧基羰基。
在本发明化合物[I]中，优选的化合物的实例是其中R5是取代或未取代的烷基的那些化合物。
在化合物[I]中，其它优选的化合物是如下所示的式[I-A]的那些化合物，本发明还包括以下实施方案：
(1)通式[I-A]的肟衍生物或其药学上可接受的盐：
其中A环是芳基或杂芳基；
Q是环烷基、杂环、烷基或链烯基；
T环是杂芳基或杂环；
R1和R2独立是氢原子、卤原子、环烷基磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基，或取代或未取代的四唑基；
R3和R4独立是氢原子、羟基、氧代、卤原子、氰基、烷硫基、烷氧基、烷酰基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的芳氧基；
R5是氢原子、卤原子、氰基、硝基、四唑基、氧代、环烷基、链烯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧基、甲酰基、烷酰基、烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的杂环基-羰基、取代或未取代的杂环基-磺酰基，或取代或未取代的烷基。
(2)(1)的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中A环是苯基或吡啶基。
(3)(1)的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中A环是苯基。
(4)(1)-(3)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中Q是环烷基、四氢呋喃基、烷基或链烯基。
(5)(1)-(3)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中Q是四氢呋喃基。
(6)(1)-(3)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中Q是(3R)-3-四氢呋喃基。
(7)(1)-(6)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中T环是噻唑基、吡嗪基、噻二唑基、噻唑并吡啶基、苯并噻唑基、环己烷并噻唑基或二氢噻唑并吡啶基。
(8)(1)-(6)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中T环是噻唑基。
(9)(1)-(6)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中T环是2-噻唑基。
(10)(1)-(9)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2 中的一个是氢原子，而另一个是环烷基磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基，或取代或未取代的四唑基。
(11)(1)-(9)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2 中的一个是氢原子，而另一个是环烷基磺酰基。
(12)(11)的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中A环是苯基，而环烷基磺酰基取代在该苯基的4位上(cycloalkylsulfonyl is substituted tothe 4-position of the phenyl)。
(13)(1)-(12)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立是氢原子、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环，或取代或未取代的环烷基。
(14)(1)-(12)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4独立是氢原子、羟基、烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的硫杂环己基，或取代或未取代的环戊基。
(15)(1)-(12)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均为氢原子。
(16)(1)-(15)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢原子、卤原子、氰基、氧代、链烯基、烷硫基、甲酰基、烷酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的杂环基-磺酰基，或取代或未取代的烷基。
(17)(1)-(16)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5中取代的烷基的取代基是选自以下的1-3个取代基：取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基亚氨基、羟基、烷氧基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、烷酰氧基，和取代或未取代的杂环。
(18)(1)-(15)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5是 氢原子、卤原子、氰基、氧代、链烯基、烷硫基、甲酰基、烷酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的哌嗪基磺酰基，或烷基，或被选自以下的1-3个基团取代的烷基：取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基亚氨基、羟基、烷氧基、卤原子、烷氧基羰基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的高哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基，和取代或未取代的硫代吗啉基。
(19)(1)-(15)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5是氟原子，或被选自以下的1-3个基团取代的烷基：取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吗啉基，和取代或未取代的硫代吗啉基。
(20)(1)-(15)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5是氟原子或被哌嗪基取代的烷基，所述哌嗪基被选自以下的1-3个取代基任选取代：烷基、氧代、烷酰基和烷氧基烷酰基。
(21)(1)-(15)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5是氟原子，或在碳上被烷基或氧代任选取代的哌嗪基甲基，或在氮上被烷基、烷酰基或烷氧基烷酰基任选取代的哌嗪基甲基。
(22)含作为活性成分的(1)-(21)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐的药物。
(23)含作为活性成分的(1)-(21)中任一项的肟衍生物或其药学上可接受的盐的葡糖激酶激活药物。
化合物[I-A]的各符号代表的基团上的取代基定义如下。
R5中取代的烷基的取代基包括取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基亚氨基、羟基、烷氧基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、烷酰氧基、取代或未取代的杂环，优选取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基亚氨基、羟基、烷氧基、卤原子、烷氧基羰基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的高哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基等。烷基被选自以上基团的1-3个相同或不同的取代基取代。
在化合物[I-A]中，“取代的芳基”、“取代的芳氧基”、“取代的杂芳基”、“取代的杂环”、“取代的杂环基-羰基”、“取代的杂环基-磺酰基”、“取代的环烷基”、“取代的苯基”、“取代的吡唑基”、“取代的咪唑基”、“取代的噻唑基”、“取代的三唑基”、“取代的吡啶基”、“取代的嘧啶基”、“取代的吡咯烷基”、“取代的硫杂环己基”、“取代的环戊基”、“取代的哌嗪基”、“取代的哌嗪基磺酰基”、“取代的高哌嗪基”、“取代的哌啶基”、“取代的吗啉基”、“取代的硫代吗啉基”、“取代的四唑基”、“取代的氨基甲酰基”、“取代的氨基磺酰基”、“取代的氨基”或“取代的羟基亚氨基”中的取代基是1-3个相同或不同的取代基，所述取代基选自那些基团，它们包括(1)被羟基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、氨基甲酰基、四氢呋喃基或吡啶基任选取代的烷基，(2)环烷基，(3)羟基，(4)烷氧基，(5)氰基，(6)卤素，(7)一或二烷基氨基，(8)被烷酰基、烷氧基烷酰基或烷氧基羰基任选取代的氨基，(9)吡啶基，(10)羧基，(11)甲酰基，(12)被一或二烷基氨基、羟基、烷氧基或烷酰氧基任选取代的烷酰基，(13)环烷基羰基，(14)烷氧基羰基，(15)氧代，(16)烷基磺酰基等。
在化合物[I-A]中，R1和R2上的取代的四唑基的优选取代基包括烷基等。
R3和R4中取代的氨基甲酰基的优选取代基包括烷基等，其可以是1-2个相同或不同的基团。
R3和R4上的取代的芳基、取代的芳氧基和取代的苯基的优选取代基包括氰基、卤原子、烷氧基、烷基、一或二烷基氨基等，尤其是氰基或卤原子。取代基可以是1-3个相同或不同的选自这些基团的基团。
R3和R4上的取代的杂芳基、取代的吡唑基、取代的咪唑基、取代的噻唑基、取代的三唑基、取代的吡啶基和取代的嘧啶基的优选取代基包括烷基、一或二烷基氨基等，尤其是烷基。取代基可以是相同 或不同的1-2个选自这些基团的基团。
R3和R4上的取代的杂环、取代的吡咯烷基和取代的硫杂环己基的优选取代基包括氧代、烷氧基羰基、烷基、烷酰基等，尤其是氧代或烷基。取代基可以是相同或不同的1-2个选自这些基团的基团。
R3和R4中取代的环烷基和取代的环戊基的优选取代基包括氧代、羟基等，尤其是羟基。
R5中取代的氨基甲酰基的优选取代基包括烷氧基、烷基、环烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基、四氢呋喃基烷基、吡啶基烷基、烷氧基、吡啶基等，尤其是羟基烷基、二烷基氨基烷基、吡啶基烷基、吡啶基等。取代基可以是相同或不同的1-2个选自这些基团的基团。
R5中取代的氨基磺酰基的优选取代基包括烷基等，取代基可以是相同或不同的1-2个选自这些基团的基团。
R5中取代的杂环、取代的杂环基-羰基、取代的杂环基-磺酰基、取代的哌嗪基、取代的哌嗪基磺酰基、取代的高哌嗪基、取代的哌啶基、取代的吗啉基和取代的硫代吗啉基的优选取代基包括烷氧基羰基氨基、羟基、羟基烷基、烷酰基氨基、烷氧基烷酰基氨基、氧代、烷基、甲酰基、烷酰基、羟基烷酰基、环烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基烷酰基、烷酰氧基烷酰基、一或二烷基氨基烷酰基、烷基磺酰基等，尤其是氧代、烷基、甲酰基、烷酰基、羟基烷酰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷酰基、烷酰氧基烷酰基或烷基磺酰基。取代基可以是相同或不同的1-3个选自这些基团的基团。
R5中取代的氨基的优选取代基包括烷基、烷氧基烷基、吡啶基、吡啶基烷基、二烷基氨基烷基、氨基甲酰基烷基等。取代基可以是相同或不同的1-2个选自这些基团的基团。
R5中取代的羟基亚氨基的优选取代基包括烷氧基羰基等。
在化合物[I-A]中，A环中的芳基优选包括苯基。
A环中的杂芳基优选包括噻吩基或吡啶基，尤其是吡啶基。
Q中的杂环包括例如5元-6元单环杂环，尤其是四氢呋喃基、吡 咯烷基、四氢吡喃基、硫杂环己基、哌啶基等，尤其是四氢呋喃基。
T环中的杂芳基包括例如5元-9元芳族单环或双环，尤其是噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基等。T环中的杂环包括例如9元芳族双环，尤其是环己烷并噻唑基、二氢噻唑并吡啶基等。
R3和R4中的芳基包括优选的苯基。
R3和R4中的杂芳基包括例如5元-6元芳族单环，尤其是吡唑基、咪唑基、异恶唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基等。
R3和R4中的杂环包括例如5元-6元单环杂环，尤其是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、哌啶基、硫杂环己基等。
R3和R4中的环烷基优选包括3元-6元环烷基，尤其是环丙基或环戊基。
R5中的杂环包括例如4元-6元单环杂环，尤其是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。
在化合物[I-A]中，优选的化合物包括这样的化合物，其中A环是苯基，Q是3-四氢呋喃基，T环是2-噻唑基，R1和R2中的一个是氢原子，另一个是环丙基磺酰基，R3和R4均为氢原子，R5是烷基取代的哌嗪基，所述烷基被选自以下的1-3个取代基任选取代：烷基、氧代、烷酰基和烷氧基烷酰基。
在本发明的化合物[I]中，其它优选的化合物包括所有实施例中任一实施例中所述的化合物。
本文中使用的以下术语的含义定义如下。
“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子。
包括基团中与其它基团连接的“烷基”部分例如“烷硫基”或“羟基烷基”(与下文中定义的其它基团相同)的“烷基”包括例如直链或支链C1-6烷基，优选C1-4，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“链烯基”包括例如直链或支链C2-6链烯基，优选C2-4，尤其是乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“炔基”包括例如直链或支链C2-6炔基，优选C2-4，尤其是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“烷氧基”包括例如直链或支链C1-6烷氧基，优选C1-4，尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“烷酰基”包括例如直链或支链C2-7烷酰基，优选C2-5，尤其是乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
“环烷基”包括例如C3-8环烷基，优选C3-6，尤其是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
“芳基”包括6元-14元，优选6元-10元单环、双环或三环芳烃，尤其是苯基、萘基、菲基、蒽基等，尤其是优选苯基。
“杂芳基”包括4元-10元，优选5元-9元单环或双环芳烃，其中1-3个碳原子被杂原子取代，所述杂原子独立选自氧原子、硫原子和氮原子，尤其是优选噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、异恶唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并嘧啶基等。
“杂环”包括4元-10元，优选4元-9元单环或双环非芳烃，其中1-3个碳原子被杂原子取代，所述杂原子独立选自氧原子、硫原子和氮原子，尤其是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、四氢吡喃基、硫杂环己基、吗啉基、硫代吗啉基、环己烷并噻唑基、二氢噻唑并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基等。
或者，“卤原子”、“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“烷酰基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环”的示例性实施方案包括在实施例中具体说明的那些。
另外，各术语按照化合物[I]的各符号(A、Q、T、R1-R6)解释。
A环中的优选的“芳基”包括苯基。
A环中的优选的“杂芳基”包括噻吩基、吡啶基，尤其是吡啶基。
Q中的优选的“环烷基”包括例如5元-6元单环烷基，尤其是环戊基、环己基等，尤其是环戊基。
Q中的优选的“杂环”包括例如任选具有1-3个杂原子的4元-6元单环杂环，所述杂原子独立选自氧原子、硫原子和氮原子，尤其是氧杂环丁烷、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等，尤其是四氢呋喃基。
T环中的“杂芳基”包括例如任选具有1-3个杂原子的5元-9元单环和双环杂芳基，所述杂原子独立选自氧原子、硫原子和氮原子，尤其是噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并嘧啶基、喹啉基等。其中优选的杂芳基是噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并嘧啶基，更优选噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基、尤其是噻唑基、噻唑并吡啶基。更尤其是噻唑基。
T环中的“杂环”包括例如任选具有1-3个杂原子的5元-9元单环杂环、双环杂环，所述杂原子独立选自氧原子、硫原子和氮原子，优选9元双环杂环，尤其是环己烷并噻唑基、二氢噻唑并吡啶基等。
R2中环烷基磺酰基的“环烷基”包括例如3元-4元环烷基，尤其是环丙基、环丁基等，尤其优选环丙基。
“杂环”是取代或未取代的烷基的取代基，烷基是R2中取代或未取代的氨基磺酰基的取代基，所述杂环包括例如任选具有1-3个杂原子的5元-9元单环杂环、双环杂环，所述杂原子独立选自氧原子、硫原子和氮原子，优选5元单环杂环。尤其优选四氢呋喃基。
R2中取代或未取代的杂环基-磺酰基的“杂环”包括例如任选具有1-3个杂原子的5元-9元单环杂环、双环杂环，所述杂原子独立选自氧原子、硫原子和氮原子，优选5元-7元单环杂环，尤其是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧氮杂 
基(oxazepidinyl)、全氢化二氮杂 
基。
R3和R4中取代的或未取代的杂芳基的“杂芳基”包括例如任选具有1-3个杂原子的5元-9元单环和双杂芳基，所述杂原子独立选自氧原子、硫原子和氮原子，优选具有1-3个氮原子的5元-6元单环杂芳基，尤其是吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基等，尤其是嘧啶基。
R3和R4中取代或未取代的环烷基的“环烷基”优选包括3元-6元单环烷基，尤其是环丙基、环戊基。
取代或未取代的杂环的“杂环”是R5中取代或未取代的烷基的取代基，所述杂环包括例如任选具有1-3个杂原子的5元-9元单环杂环、双环杂环，所述杂原子独立选自氧原子、硫原子和氮原子，优选任选具有1-3个氮原子的4元-6元单环杂环，尤其是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢化二氮杂 
基、八氢吡咯并[1，2-a]哌嗪基等。更优选其中的一个是哌嗪基、吗啉基，尤其是哌嗪基。
取代或未取代的杂环基-氧基的“杂环”是R5中取代的烷基的取代基，包括例如任选具有1-3个杂原子的5元-9元单环杂环、双环杂环，所述杂原子独立选自氧原子、硫原子和氮原子，优选任选具有1-3个氮原子的4元-6元单环杂环，尤其是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢化二氮杂 
基、八氢吡咯并[1，2-a]哌嗪基等。其中更优选的取代基是哌啶基。
本发明化合物[I]包括立体异构体的混合物，或纯的或基本上纯形式的各种立体异构体。例如，当本发明化合物在任何碳原子上具有一个或多个不对称中心时，化合物[I]可存在对映体或非对映体或其混合物。本发明化合物包括它的异构体或其混合物。如果本发明化合物[I]含有双键，则还可存在几何异构体(顺式异构体、反式异构体)，如果本发明化合物[I]含有不饱和键例如羰基，则可存在互变异构体，但本发明化合物包括所有这些异构体或其混合物。
化合物[I]的药学上可接受的盐包括例如无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐，或有机酸盐例如乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或马来酸盐。如果具有取代基例如羧基，则所述盐还包括与碱所成的盐，例如碱金属盐例如钠盐或钾盐，或碱土金属盐例如钙盐。
本发明化合物[I]的药学上可接受的盐还包括分子内盐，且化合物[I]和它们的盐可以是其溶剂合物的形式例如水合物。
可将本发明化合物[I]或其药学上可接受的盐配制成含治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。药学上可接受的载体可包括稀释剂、粘合剂(糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮)、赋形剂(乳糖、蔗糖、玉米淀粉、硫酸钾、山梨醇或甘氨酸)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或硅胶)、崩解剂(爱尔兰马铃薯淀粉)和湿润剂(十二烷基硫酸钠)等。
可通过口服或肠胃外给予本发明化合物[I]或其药学上可接受的盐，按适宜的药物制剂使用。适宜的口服给药的药物制剂包括例如固体制剂，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂或散剂，或溶液、混悬液或乳液形式。适宜肠胃外给药的药物制剂包括栓剂、注射液或使用注射用蒸馏水、盐水或葡萄糖水溶液的静脉内流体制剂或吸入剂等。
本发明化合物[I]或其药学上可接受的盐或其药物制剂可与其它一种或多种选自抗糖尿病药和抗高血糖药的药物联合。此时，术语“联合”的概念包括与此类其它药物同时或在任选的间隔内分别给药，以及给予与此类其它药物配制在一起的同一药物制剂。此类其它药物包括磺酰脲(例如格列苯脲、格列美脲、glipiride、格列吡嗪、氯普鲁卡因、格列齐特、格列索脲、醋磺己脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、氨磺丁脲、格列喹酮、glihexamid、苯磺丁脲、tolcyclamide等)、双胍(例如二甲双胍、苯乙双胍、丁福明等)、胰高血糖素拮抗剂(例如肽或非肽类胰高血糖素拮抗剂)、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米 格列醇等)、胰岛素增敏剂(例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等)、减肥药(例如西布曲明、奥利司他等)等。
本发明化合物[I]或其药学上可接受的盐的剂量取决于给药方法、患者的年龄、体重或病情，但通常为约0.01-约100mg/kg/日，优选约0.1-约10mg/kg。
可按以下方法制备本发明化合物[I]。
(在以上流程中，Z1是卤原子、羟基或烷氧基，Z2是氢原子或烷基，Z5是羟基、卤原子或芳基磺酰氧基、烷基磺酰氧基，Z4是卤原子、二烷氧基硼基、二羟基硼基或三烷基甲锡烷基、锂基(lithio)，Z5是氢原子、卤原子、二烷氧基硼基、二羟基硼基或三烷基甲锡烷基、锂基， 其它符号与上述含意相同)。
(1)可在所谓的Friedel-Crafts反应条件下，进行由化合物[VII](Z5是氢原子)和化合物[VIII](Z1是卤原子，Z2是烷基)制备化合物[VI](Z2是烷基)的反应。例如，可在适宜的溶剂(氯仿、二氯甲烷、硝基甲烷等)中，在适宜的酸(氯化铝等)存在下，进行该反应。
也可通过在适宜的溶剂(THF、二氯甲烷、二氧六环、水、DMF、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷等或其混合物)中，用金属催化剂(例如二氯二(三苯膦)合钯、四(三苯膦)合钯、三(二亚苄基丙酮)合二钯、二氯[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]合钯等)，使化合物[VII](Z5是二烷氧基硼基、二羟基硼基或三烷基甲锡烷基)与化合物[VIII](Z1是卤原子，Z2是烷基)反应，制备化合物[VI](Z2是烷基)，优选在-78℃至200℃下实施该方法。
另外，也可通过在适宜的溶剂(THF、二氧六环、DMF、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷等或其混合物)中，使化合物[VII](Z5是锂基)与化合物[VIII](Z1是烷氧基，Z2是烷基)反应，制备化合物[VI](Z2是烷基)，优选在-78℃至200℃下实施该方法。如果使用化合物[VII](Z5是卤原子)，也可通过在适宜的溶剂(THF、乙醚、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷等或其混合物)中，用适宜的烷基锂(正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等)，将化合物[VII](Z5是卤原子)转化为化合物[VII](Z5是锂基)，然后按类似于上述方式与化合物[VIII](Z1是烷氧基，Z2是烷基)反应，制备化合物[VI](Z2是烷基)。
(2)可按照任何将酮转化为羟基亚氨基的常规方法，使化合物[VI](Z2 是烷基)与羟胺或其盐和适宜的酸(盐酸、硫酸等)进行反应。例如，可在适宜的溶剂(醇溶剂例如甲醇、乙醇或THF、二氧六环、水等或其混合物)中，在或不在碱的存在下，进行该反应。反应中所用的碱包括吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、三乙胺等。可通过用酸(三氟乙酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸等)处理，将得到的肟的顺式异构体或顺反异构体的混合物转化为需要的反式异构体。也可通过 类似于以上方式处理，将下述反应中得到的肟转化为需要的反式异构体。
(3)可在三苯膦的存在下，用活化剂(偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等)，或不在三苯膦、氰基甲基三正丁基正膦等的存在下，在适宜的溶剂(THF、二氯甲烷等)中，使化合物[IV](Z2是烷基)与其中Z3是羟基的化合物[V]进行反应(所谓的Mitsunobu反应)。也可在适宜的溶剂(丙酮、乙醇、THF、二甲亚砜、DMF、二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等或其混合溶剂)中，在碱例如碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸铯等存在下，与化合物[V]进行反应，其中Z3是卤原子、芳基磺酰氧基或烷基磺酰氧基。可按照任何将烷氧基羰基水解为羧基的常规方法，例如在适宜的溶剂(醇溶剂例如甲醇、乙醇或THF、二氧六环、水等或其混合溶剂)中，用氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾等处理，水解Z2基团，将用该方法得到的产物转化为化合物[II](Z2是氢原子)。
(4)可在适宜的溶剂中，在或不在缩合剂的存在下，通过使用任何通常用于肽合成等的形成酰胺的常规方法，使化合物[II](Z2是氢原子)与化合物[III]进行反应。可优选用任何N-乙基-N’-(3-二乙基氨基丙基)-碳二亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺、碘化1-甲基-2-溴吡啶、N，N’-羰基二咪唑、二苯基磷酰基叠氮、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐、氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉、氟-N，N，N’，N’-四甲基甲酰胺(formamidinium)六氟磷酸盐等作缩合剂。可优选用水、甲醇、异丙醇、乙醇、二氯甲烷、THF、二氧六环、DMF、二甲基乙酰胺、氯仿等中的任何单一溶剂或混合溶剂作溶剂。优选反应在-78℃至100℃，更优选在-25℃至25℃下进行。可通过加入无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等作为碱，和N-羟基琥珀酰亚胺、3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑、N，N-二甲基氨基吡啶或N-羟基苯丙三唑等添加剂， 促进反应进行。
可通过将化合物[II](Z2是氢原子)转化为活性中间体例如酰氯或混合酸酐，然后与化合物[III]反应，使化合物[II](Z2是氢原子)反应，得到化合物[I]。可在四氯化碳等的存在下，用亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、五氯化磷或三苯膦，优选转化为酰氯，可在碱例如三乙胺的存在下，通过使用二苯基磷酰氯、偶磷氰酸二乙酯、甲烷磺酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等，转化为混合酸酐。优选用二氯甲烷、氯仿、THF、DMF等中任何单一溶剂或混合溶剂作溶剂。优选反应在-78℃至100℃，更优选在-25℃至25℃下进行。可在碱例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺等的存在下，优选在-78℃至100℃下，更优选在-25℃至25℃下，可优选用二氯甲烷、氯仿、THF、DMF等任何单一溶剂或混合溶剂作溶剂，使用该方法得到的酰氯或混合酸酐与化合物[III]进行反应。
(5)如果Z2是氢原子，可按类似于以上反应(4)的方式，使化合物[VI](Z2是氢原子或烷基)与化合物[III]进行反应，或如果Z2是烷基，则通过以下化合物[VI’]和化合物[X’]的反应。可按照任何将酮还原为醇的常规方法，例如在适宜的溶剂(水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷等或其混合溶剂)中，通过用还原剂例如硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等处理，然后按任何将烷氧基羰基水解为羧基的常规方法，例如通过在适宜溶液(甲醇、乙醇、THF、二氧六环、水等或其混合溶剂)中，用氢氧化锂、氢氧化钠等水解Z2基团，将化合物[VI](Z2＝烷基)转化为化合物[VI’](Z2是氢原子)。
可按照以上反应(4)的类似方法，使化合物[VI’](Z2是氢原子)与化合物[III]进行反应。
可按照任何将醇氧化为酮的常规方法，例如通过用活化剂例如草酰氯将二甲亚砜氧化(Swern氧化)，或在或不在碱(三乙胺等)的存在下，在适宜的溶剂(二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷等)中，通过使用氧化剂(活性二氧化锰、三氧化硫-吡啶复合物、1-羟基 -1，2-benziodoxol-3(1H)-酮1-氧化物、1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮、氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶等)，将化合物[X’]转化为化合物[X]。
(6)可按照以上反应(2)的类似方法，使化合物[X]反应为化合物[IX]。
(7)可按照以上反应(3)的类似方法，使化合物[IX]和化合物[V]反应，得到化合物[I]。
(8)可按照以上反应(2)的类似方法，通过用O-取代的羟胺或其盐(烷基羟胺、环烷基羟胺、杂环基-羟胺、苄基羟胺等)作为反应(2)中羟胺的替代，使化合物化合物[VI]与化合物[XI]进行反应。
(9)可按照以上反应(8)的类似方法，使化合物[X]与化合物[XI]反应。
(10)通过使用任何通常用于肽合成等形成酰胺的常规方法，例如按以上反应(4)的类似方法，可使化合物[XI]与化合物[VIII](Z1是卤原子或羟基，Z2是烷基)反应。
(11)可通过用任何使酰胺转化为卤代亚氨基的常规方法，优选文献方法：WO9520569，例如通过在适宜的溶剂(乙腈、氯仿、二氯甲烷、THF等或其混合溶剂)中，用化合物[XIII](Z2是烷基)和卤化剂(磷酰氯、五氯化磷等)，使化合物[XIII](Z2是烷基)反应为化合物[XII](Z4 是氢原子)。也可在三苯膦的存在下，用四氯化碳、四溴化碳、N-溴代 琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、碘等，进行该反应。
(12)例如如果Z5是二羟基硼基，可在适宜的溶剂(例如二氧六环、甲苯、THF、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、DMF、N-甲基吡咯烷酮等或其混合溶剂)中，在碱(碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等)的存在下，通过用金属催化剂(例如二氯二(三苯膦)合钯、四(三苯膦)合钯、三(二亚苄基丙酮)合二钯、二氯[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]合钯等)，使化合物[XII](Z2是烷基)和化合物[VII]反应为化合物[II](Z2 是烷基)。优选在惰性气体例如氩气下，在室温-200℃下或暴露于微波中，进行反应。
还可按以下方法转化化合物[I]。
(A)可通过用任何将相应的硫化物转化为亚硫酰或磺酰化合物的常规方法，制备本发明目的化合物[I]中的在R1-R6上含亚硫酰基(SO)或磺酰基(SO2)的化合物。例如，可通过在适宜的溶剂(二氯甲烷、氯仿、THF、甲醇、水等或其混合溶剂)中，用氧化剂处理，进行该氧化反应。可优选用过酸例如过氧化氢、间-氯过苯甲酸、过乙酸等和oxoneTM (DuPont生产的“过氧硫酸氢钾、硫酸钾和硫酸氢钾的混合物”)作氧化剂，优选反应在-78℃至100℃下进行。
(B)具有下式基团的化合物：
-CH2N(R11)(R12)，
其中R11和R12是本文中所述取代的氨基的取代基，或R11和R12和所述氨基的N原子一起形成具有1-3个杂原子的杂环，所述杂原子独立选自氧原子、硫原子和氮原子，其中该杂环可被取代。
也可在还原条件下，通过在R1-R6上进行所谓的“还原性胺化”，通过使其中相应的部位是甲酰基的化合物与取代或未取代的下式胺反应，制备目的化合物[I]：
HN(R11)(R12)，
其中符号具有如上所述相同的含义(在下文中，该化合物被称为“取代或未取代的胺”，除去取代或未取代的胺的氢原子后的基团称为“取 代或未取代的氨基”)。
可按任何常规还原性胺化方法，进行该反应。例如，可优选用还原剂(硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等)，在适宜的溶剂(甲醇、二氯甲烷、氯仿等)中，在-78℃至100℃下进行该反应。
(C)也可通过使其中相应的N原子未被取代的化合物(例如其中R5是哌嗪基甲基、哌嗪基羰基或哌嗪基磺酰基的化合物等)烷酰化，制备目的化合物[I]，即其中R1-R6上的氮原子被取代或未取代的烷酰基取代的化合物，所述烷酰基为例如烷酰基、环烷基羰基、烷氧基烷酰基、烷酰氧基烷酰基等，其在下文中被简单地称为取代或未取代的烷酰基。可用任何通常用于合成肽等形成酰胺的常规方法，进行烷酰化。例如，可优选用酰氯、酸酐或酯，在适宜的溶剂(二氯甲烷、THF、DMF、N，N-二甲基乙酰胺、氯仿或其混合溶剂)中，在或不在碱(三乙胺、吡啶等)的存在下，在-78℃至100℃下进行烷酰化。也可例如在适宜的溶剂中，在或不在缩合剂的存在下，进行该反应。可优选用任何N-乙基-N’-(3-二乙基氨基丙基)碳二亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺、碘化1-甲基-2-溴吡啶、N，N’-羰基二咪唑、二苯磷酰基叠氮、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐、氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉、氟-N，N，N’，N’-四甲基甲酰胺六氟磷酸盐等作缩合剂。可优选用水、甲醇、异丙醇、乙醇、二氯甲烷、THF、DMF、N，N-二甲基乙酰胺、氯仿等任何单一溶剂或混合溶剂作溶剂。优选反应在-78℃至100℃，更优选-25℃至25℃下进行。可通过加入碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等作为碱，以及N-羟基琥珀酰亚胺、3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑、N，N-二甲基氨基吡啶或N-羟基苯丙三唑等作为添加剂，促进反应进行。
(D)可通过使其中相应的部位是羧基的化合物与取代或未取代的胺反应，制备目的化合物[I]酯的在R1-R6上具有取代或未取代的氨基羰基，即取代或未取代的氨基甲酰基的化合物。可按以上反应(C)的类似方法 进行该反应。
(E)也可以任何常规的酯化方式，通过将其中相应部位是羟甲基的化合物转化为烷酰基甲基，优选乙酰氧基甲基的化合物，然后使具有羟基的取代或未取代的链烷醇、环烷醇、烷硫基或杂环化合物，或在氮原子上具有氢原子的取代或未取代的杂芳基化合物例如吡唑等缩合，制备在目的化合物[I]中的、其中R5或R6具有取代或未取代的烷氧基甲基，或取代或未取代的杂芳基甲基的化合物。优选在纯净的或在适宜的溶剂(THF、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯等)中，在或不在酸(对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸等)的存在下，在-78℃至200℃，更优选在25℃-100℃下进行该缩合反应。
(F)可按照将甲酰基还原为醇的任何常规方法，将其中相应部位是甲酰基的化合物还原，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有羟甲基的化合物。优选例如通过在适宜的溶剂(甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、THF等)中，在-78℃至100℃下，用还原剂(硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、二硼烷、氢化二异丁基铝、氢化锂铝等)进行该反应。
(G)可按照将甲酰基氧化为羧基的任何常规方法，通过氧化其中相应部位是甲酰基的化合物，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有羧基的化合物。优选通过例如在适宜的溶剂(DMF、二甲亚砜、丙酮、叔丁醇、水、二氯甲烷、氯仿等)中，在-78℃至100℃下，用氧化剂(氯化钠、高锰酸钾、重铬酸吡啶等)进行该氧化反应。
(H)也可按照将羧基酯化为烷氧基羰基的任何常规方法，将其中相应部位是羧基的化合物酯化，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有烷氧基羰基的化合物。优选通过例如在适宜的溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)中，在-78℃至200℃，更优选0℃-100℃下，用酸(硫酸、盐酸、对甲苯磺酸)进行该酯化反应。
另外，还可通过在适宜的溶剂(二氯甲烷、氯仿、THF、二氧六环等)中，在-78℃至200℃下，用卤化剂(草酰氯、亚硫酰氯等)，将羧 基化合物转化为活性中间体例如酰卤，然后用链烷醇(甲醇、乙醇、异丙醇等)进行酯化反应。
(I)也可按照酯水解的任何常规方法，通过水解其中相应部位是烷氧基羰基的化合物，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有羧基的化合物。优选通过在适宜溶剂(醇溶剂例如甲醇、乙醇或二氧六环、THF、水等或其混合溶剂)中，在-78℃至200℃，更优选在0℃-100℃下，用碱(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化锂等)进行该水解反应。
另外，还可优选通过在适宜的溶剂(THF、二氧六环、乙酸、水等或其混合溶剂)，在-78℃至200℃下，用酸(硫酸、盐酸等)进行该水解反应。
(J)也可按照将羧基还原为醛的任何常规方法，由其中相应部位是羧基的化合物制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有甲酰基的化合物。优选通过在适宜的溶剂(二氯甲烷、氯仿、THF等或其混合溶剂)中，用卤化剂(草酰氯、亚硫酰氯等)合成酰卤，然后在氢气下，在-78℃至200℃下，用金属催化剂(钯碳、二氧化铂等)还原酰卤，进行该反应。
(K)可通过用任何将酯或羧酸还原为醇的常规方法，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有羟甲基的化合物。例如，优选通过在适宜的溶剂(二氯甲烷、氯仿、THF等)中，在-78℃至200℃下，用还原剂(硼氢化钠、二硼烷、氢化锂铝、氢化二异丁基铝等)处理相应的羧基或烷氧基羰基，进行该反应。
(L)可用将伯醇氧化为羧酸的常规方法，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有羧基的化合物。例如，优选通过在适宜的溶剂(二氯甲烷、丙酮、氯仿、DMF等)中，在例如0℃-100℃下，用其中相应部位是羟甲基的化合物和氧化剂(三氧化铬、重铬酸吡啶等)进行该反应。
(M)可用将硝基还原为胺的任何常规方法，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有氨基的化合物。例如，可通过在适宜的溶剂(甲醇、乙醇、DMF、THF、二氧六环等)中，在氢气下，在-78℃至200℃下，用金属催化剂(钯碳、氧化铂等)处理其中相应部位是硝基的化合物，进行 该反应。
另外，也可优选通过在适宜的溶剂(醇溶剂例如甲醇、乙醇或二氯甲烷、氯仿、THF、二氧六环、乙酸、水等或其混合溶剂)中，在-78℃至200℃，更优选0℃-100℃下，使用还原剂(氯化亚锡、铁、锌等)实施该方法。
(N)可在所谓的Sandmayer反应条件下，使其中相应部位是氨基的化合物通过重氮盐反应为卤代磺酸盐(halogenosulfonylate)，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有卤代磺酰基的化合物。可优选例如在适宜的溶剂(水、二氯甲烷、氯仿、THF等或其混合溶剂)中，在或不在适宜的酸(盐酸、硫酸等)和/或添加剂(氯化亚铜等)的存在下，在-78℃至200℃下，用氧化剂(亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯等)形成重氮盐。可通过加入磺酰化试剂(二氧化硫、硫酸氢钠等)得到反应溶液，在-78℃至200℃下，进行后续卤代磺酰化反应。
(O)也可通过使其中相应部位是卤代磺酰基的化合物与取代或未取代的胺反应，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有取代或未取代的氨基磺酰基的化合物。优选通过在适宜的溶剂(二氯甲烷、氯仿、THF、二氧六环、水等)中，在或不在碱(吡啶、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠等)的存在下，在-78℃至200℃下进行该反应。
(P)也可按照例如文献(Young R.N.，et al.，Tetrahedron Lett.，1984，25(17)，1753.)中所述的相同方法，通过将其中相应部位是甲基亚硫酰基的化合物转化为硫醇，然后在或不在碱(氢化钠、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、三乙胺、二氮杂环十一烯等)的存在下，与烷基化剂(卤代烷基、卤代环烷基、硫代杂环化合物、甲磺酸烷基酯、甲磺酸环烷基酯、甲磺酸杂环基酯、甲苯磺酸烷基酯、甲苯磺酸环烷基酯、甲苯磺酸杂环基酯等)反应，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有烷硫基、环烷硫基、杂环基-硫基的化合物。
(Q)也可通过将其中相应部位是氨基的化合物烷酰化，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有取代或未取代的烷酰基氨基的化合物。可按类似于以上反应(C)的方法，进行烷酰化反应。也可在其中相应部位是仲胺和伯胺的化合物中进行该烷酰化反应。
(R)也可通过使其中相应部位是氨基的化合物磺酰化，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有取代的磺酰基氨基例如烷基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基-磺酰基氨基等的化合物。可在适宜的溶剂(水、THF、二氯甲烷、氯仿等)中，在或不在碱(三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等)的存在下，在-78℃至200℃下进行磺酰化反应。也可在其中相应部位是仲胺和伯胺的化合物中进行该磺酰化反应。
(S)可通过使用将酮转化为仲醇的任何常规方法，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有仲醇的化合物。例如，可按类似于以上反应(K)的方法，通过使用具有相应氧代的化合物，进行该反应。
(T)可通过使用将仲醇转化为酮的任何常规方法，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有氧代的化合物。例如，可在适宜的溶剂(二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷等)中，用活化剂例如草酰氯氧化二甲亚砜(Swern氧化)，或在或不在碱(三乙胺等)的存在下，用氧化剂(活性二氧化锰、三氧化硫-吡啶复合物、1-羟基-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮1-氧化物、1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮、氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶 等)进行该反应。
(U)可通过使用将具有甲酰基的化合物转化为仲醇的任何常规方法，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有仲醇的化合物。例如，可优选通过在适宜的溶剂(THF、甲苯、乙醚等)中，在-78℃至100℃下，使用相应的甲酰基和金属试剂(烷基卤化镁、烷基锂、二烷基锌等)进行该反应。
(V)可通过使用将氰基转化为羟基脒基的任何常规方法，制备目的化合物[I]中的R1-R6上具有羟基脒基的化合物。例如，可优选通过在0℃-100℃下，在适宜的溶剂(水、甲醇、乙醇等或其混合溶剂)中，在或不在碱(碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶等)的存在下，使具有相应氰基的化合物与羟胺化合物(或具有其适宜酸的盐)反应，进行该反应。
(W)可通过使用将氰基转化为未取代的氨基甲酰基的任何常规方法，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有未取代的氨基甲酰基的化合物。例如，可优选通过在-20℃至100℃下，在适宜的溶剂(水、甲醇、乙醇、异丙醇等或其混合溶剂)中，用碱(氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾等)处理具有相应氰基的化合物，进行该反应。
(X)可通过例如在以上条件(U)下，使具有相应氧代的化合物反应，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有叔醇的化合物。
(Y)可通过使用任何常规拆分仲醇化合物的酶催化酯交换方法，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有旋光性仲醇的化合物。例如，可优选通过在-78℃至100℃下，在适宜的溶剂(叔丁基甲基醚、己烷、异丙醚、THF、乙醚、水等)中，在酶(脂肪酶PS等)的存在下，用酰基供体(乙酸乙烯酯等)处理相应的外消旋仲醇进行制备。
(Z)可通过使用所谓的催化氢化，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有烷基的化合物。例如，可优选通过在氢气下，在适宜的溶剂(甲醇、乙醇、DMF、THF、乙酸等或其混合溶剂)中，在0℃-200℃下，用金属催化剂(钯碳、氧化钯等)处理具有相应链烯基的化合物，制备该化合物。
(AA)可优选在0℃-100℃下，在适宜溶剂(水、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯等或其混合溶剂)中，通过例如用氧化剂(四氧化锇、四氧化钌、高碘酸钠等)处理具有相应链烯基的化合物，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有1，2-二羟基(diol)的化合物。
(BB)可通过使用将醇卤化的任何常规方法，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有卤原子的化合物。例如，可优选通过在0℃-100℃下，在适宜溶剂(二氯甲烷、氯仿等)中，在三苯膦的存在下，用四溴化碳处理相应的醇进行制备。
(CC)可通过使硫醇与卤代芳基、卤代杂芳基、三氟甲磺酸芳基酯或三氟甲磺酸杂芳酯偶合的任何常规方法，制备在目的化合物[I]中的 R1、R2、R5或R6上具有未取代和取代的烷硫基、杂芳硫基或芳硫基的化合物。例如，可优选在0℃-200℃下，在适宜的溶剂(二氧六环、甲苯、THF、1，2-二甲氧基乙烷等或其混合溶剂)中，在金属催化剂(四(三苯膦)合钯等)的存在下，在或不在碱(三乙胺、二异丙胺等)的存在下，用硫醇(羟基烷基硫醇、二烷基氨基烷基硫醇等)处理具有相应卤代芳基的化合物进行制备。
(DD)可优选通过例如在0℃-200℃下，在适宜溶剂(甲醇、乙醇、二氧六环、甲苯、THF、1，2-二甲氧基乙烷等)中，在或不在碱(三乙胺、二异丙胺等)的存在下，用一取代或二取代的烷基胺(二甲胺、二乙胺、甲胺等)处理具有相应卤代烷基的化合物，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有一取代或二取代的烷基氨基的化合物。也可优选在0℃-200℃下，在适宜溶剂(甲醇、乙醇、二氧六环、甲苯、THF、1，2-二甲氧基乙烷等)中，用N-(三甲基甲硅烷基)二甲胺处理具有相应卤代烷基的化合物，制备具有二甲基氨基的化合物。
(EE)可通过使用所谓的Sonogashira偶合反应的任何常规方法，使卤代芳基、卤代杂芳基、三氟甲磺酸芳基酯或三氟甲磺酸杂芳基酯与具有炔的化合物偶合，制备目的化合物[I]中的R1、R2、R5或R6上具有炔基的化合物。例如，优选在0℃-200℃下，在适宜的溶剂(二氧六环、甲苯、THF、1，2-二甲氧基乙烷等)中，在金属催化剂(四(三苯膦)合钯等)的存在下，在或不在碱(三乙胺、二异丙胺等)和/或铜盐(例如碘化亚铜)的存在下，用炔(炔丙醇、N，N-二甲基炔丙胺等)处理具有相应卤素的化合物进行制备。
(FF)可通过使用使氰基转化为四唑基的任何常规方法，制备在目的化合物[I]中的R1-R6上具有四唑基的化合物。例如，可优选通过在0℃-200℃下，在适宜的溶剂(甲醇、乙醇、DMF、二氧六环、甲苯、THF、1，2-二甲氧基乙烷等)中，在或不在碱(三乙胺、二异丙胺等)或盐(盐酸三乙胺等)的存在下，用金属叠氮化物(叠氮化钠、叠氮化三丁基锡、三甲基甲硅烷基叠氮)处理具有相应氰基的化合物进行制备。 (GG)可优选在0℃-200℃下，在适宜的溶剂(DMF、二氧六环、甲苯、THF、1，2-二甲氧基乙烷等)中或纯净条件下，在或不在碱(吡啶、三乙胺等)的存在下，用氯碳酸烷基酯(氯碳酸乙酯等)处理具有相应羟胺的化合物，制备目的化合物[I]中的在R1-R6上具有O-烷氧基羰基羟基亚胺的化合物。
(HH)可通过使用任何常规的所谓的Stille偶合或Suzuki偶合反应方法，制备在目的化合物[I]中的R1、R2、R5或R6上具有芳基或杂芳基的化合物。例如，可优选在0℃-200℃下，在适宜的溶剂(二氧六环、甲苯、THF、1，2-二甲氧基乙烷等或其混合溶剂)中，在或不在碱(三乙胺、二异丙胺、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾等)的存在下，在金属催化剂(例如二氯二(三苯膦)合钯、四(三苯膦)合钯、三(二亚苄基丙酮)合二钯、二氯[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]合钯、乙酸钯等)的存在下，用芳基三烷基锡、杂芳基三烷基锡、芳基二羟基硼烷、杂芳基二羟基硼烷、芳基儿茶酚硼烷、杂芳基儿茶酚硼烷等处理具有相应卤代芳基的化合物进行制备。
(II)在以上各反应中，可任选引入或除去保护基团，最后得到需要的化合物[I]。可按照Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition(Theodora W.Green and Peter G Wuts)中的描述，实施引入或除去保护基团的方法。
(JJ)或者，也可通过任选实施任何以上(A)至(II)的反应的方法，在(1)-(13)的各过程中的适当阶段，使化合物[II]反应为化合物[XIII]，合成化合物[I]。
实验实施例
A葡糖激酶激活作用
(方法)
通过测量在由葡糖-6-磷酸通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶偶联酶产生的6-磷酸葡糖酸中得到的NADPH的量，而非直接测量产生的葡萄糖 -6-磷酸，检测葡糖激酶活性。用于该检测的葡糖激酶是在大肠杆菌(E.Coli)中表达的人肝脏型GST-GK。通过以下方法测量GK活性。
制备含25mM MgCl2，25mM KCl，1mM DTT，5mM NADP(Roche)，16.64μg/mL G6PDH(Roche 737-232 II级，源自酵母菌)和2.8μg/mL GST-GK的25mM HEPES缓冲液(pH7.4)，用作反应溶液。将待评价化合物的DMSO溶液加入反应溶液中，得到终浓度0.001-100μM(5％DMSO)。向其中加入用作底物的葡萄糖(终浓度5mM)和ATP(终浓度5mM)，起动反应。反应温度为30℃，通过监测340nm处的吸光度的变化，测定生成的NADPH。测量从反应开始至反应15分钟时的吸光度增加值，用经空白校正的值作为GK活性(mOD/min)。由在各浓度下的待评价化合物的GK活性水平，计算EC50水平。
(结果)
| 实施例号 | EC50(μM) |
| 6 | 1.20 |
| 9 | 0.55 |
| 10 | 0.79 |
| 11 | 0.88 |
| 13-3 | 0.17 |
| 18-2 | 0.93 |
| 24-25 | 0.084 |
| 46-1 | 0.10 |
| 56 | 0.32 |
| 62-5 | 0.41 |
| 62-10 | 0.27 |
| 67-2 | 0.39 |
| 82-22 | 0.26 |
| 82-78 | 0.60 |
| 84-12 | 0.41 |
| 91-8 | 0.52 |
[0296]
| 94-6 | 0.51 |
| 98-1 | 0.84 |
| 98-7 | 0.23 |
| 104-2 | 0.30 |
| 116 | 0.57 |
| 139-125 | 0.76 |
| 139-244 | 0.46 |
| 139-134 | 0.18 |
| 139-94 | 0.35 |
| 139-237 | 0.60 |
| 139-41 | 0.54 |
| 139-159 | 0.52 |
| 139-182 | 0.52 |
| 139-214 | 0.57 |
| 139-221 | 0.13 |
本发明的另一个目的是提供具有工业化优势的制备5-取代的2-氨基噻唑及其盐的方法，出乎意料之外的发现，可通过用其中5位未取代的2-氨基噻唑作原料以高收率制备需要的5位取代的2-氨基噻唑化合物。本发明方法极具工业化优势，因为市售2-氨基噻唑原料的成本比5-溴-2-氨基噻唑低，所以可降低生产成本，还可在2-氨基噻唑的5位引入各种取代基。
因此，本发明包括以下制备所需化合物的方法的实施方案：
制备以下通式的5-取代的2-氨基噻唑或其盐的方法：
其中符号具有如上所述的相同含义，用碱处理其中氨基可被保护的2-氨基噻唑或其盐，然后用以下通式的亲电试剂处理生成物：
G-X [XXII]
其中X是离去基团，G是卤原子、甲酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷
基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、二烷基磺酰基(sulforyl)、烷
基硼基或三烷基甲硅烷基；
并除去被保护氨基的保护基团。
[1]的制备方法，其中氨基可被保护的2-氨基-1，3-噻唑是其中氨基被保护的2-氨基-1，3-噻唑。
[1]或[2]的制备方法，其中G是卤原子或甲酰基。
[1]、[2]或[3]的制备方法，其中碱是烷基锂。
[1]、[2]、[3]或[4]的制备方法，其中使用的碱的当量与2-氨基-1，3-噻唑或其盐的当量比为2比1或更多。
优选按本发明方法制备的5-取代的2-氨基噻唑或其盐是其中取代基G是卤原子或甲酰基的化合物。更优选其中G是氟原子或甲酰基，尤其是氟原子的化合物。
可用常规保护基团作为原料2-氨基噻唑的氨基的保护基团。所述保护基团包括例如氧基羰基型保护基团，例如取代或未取代的烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、取代或未取代的芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)，或取代或未取代的芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)；甲酰基；羰基型保护基团例如取代或未取代的烷酰基(例如三氟乙酰基、叔丁酰基)，或取代或未取代的芳基羰基(例如苯甲酰基)；或烷基型保护基团例如取代或未取代的烷基(例如叔丁基)，或取代或未取代的芳烷基(例如苄基、二苯甲基、三苯甲基)。
其中优选的保护基团是氧基羰基型保护基团、羰基型保护基团、烷基型保护基团，更优选氧基羰基型保护基团、羰基型保护基团，尤其是氧基羰基型保护基团。
优选的氧基羰基型保护基团是取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的芳烷氧基羰基，尤其是取代或未取代的烷氧基羰基。优选的羰基型保护基团是取代或未取代的烷酰基。优选的烷基型保护基团 是取代或未取代的芳烷基。
优选的取代或未取代的烷氧基羰基是叔丁氧基羰基。优选的取代或未取代的芳烷氧基羰基是苄氧基羰基。优选的取代或未取代的烷酰基是三氟乙酰基。优选的取代或未取代的芳烷基是二苯甲基。
其中氨基可被保护的2-氨基噻唑的盐包括与无机酸所成的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐，或与有机酸所成的盐例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。
可优选用强碱作碱处理的碱。这种强碱包括锂化合物，例如烷基锂、环烷基锂、芳基锂、氨基化锂或环基-氨基化锂。其中，优选使用烷基锂或环烷基锂，尤其是最优选烷基锂。
烷基锂包括正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂等。环烷基锂包括环己基锂等。芳基锂包括苯基锂等。氨基化锂包括二烷基氨基化锂(二异丙基氨基化锂)、二(三烷基甲硅烷基)氨基化锂(二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂)等。环基-氨基化锂包括2，2，6，6-四烷基胡椒脂(piperidide)锂(2，2，6，6-四甲基胡椒脂锂)等。
可在冷却下，在适宜的溶剂中进行碱处理。可优选用任何脂族烃类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、磷酰胺类溶剂、脲类溶剂、胺类溶剂或其混合溶剂作所述溶剂。其中优选的溶剂是醚类溶剂。
脂族烃类溶剂包括戊烷、己烷、环己烷，优选己烷或环己烷。芳烃类溶剂包括甲苯、二甲苯，优选甲苯。醚类溶剂包括茴香醚、甲醚、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、THF、1，2-二甲氧基乙烷，优选乙醚、THF、1，2-二甲氧基乙烷，尤其是THF。磷酰胺类溶剂包括六烷基磷酰三胺，尤其优选六甲替磷酰三胺。脲类溶剂包括N，N′-二甲基亚丙基脲、N，N′-二甲基亚乙基脲，尤其是优选N，N′-二甲基亚丙基脲。胺类溶剂包括N，N，N′，N′-四甲基乙二胺等。
可通过将用作助溶剂的少量磷酰胺类溶剂、脲类溶剂或胺类溶剂 加入其它溶剂，促进反应进程。例如，助溶剂包括六甲替磷酰三胺、N，N′-二甲基亚丙基脲、N，N′-二甲基亚乙基脲或N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，或含一种或多种此类溶剂的混合溶剂，可将助溶剂加入溶剂，这些溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、甲苯、二甲苯、茴香醚、甲醚、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、THF或1，2-二甲氧基乙烷，或含一种或多种此类溶剂的混合溶剂。在该方法中加入的助溶剂的量与原溶剂之比的范围包括0.1％-70％，优选3％-30％。此时，优选的上述原溶剂是己烷、环己烷、甲苯、乙醚、叔丁基甲基醚、THF或1，2-二甲氧基乙烷，或含一种或多种此类溶剂的混合溶剂，尤其是己烷、甲苯、乙醚、THF或1，2-二甲氧基乙烷，或含一种或多种此类溶剂的混合溶剂。最优选的溶剂是THF。
碱处理中的冷却条件包括-100℃至25℃，优选-78℃至25℃。尤其优选-78℃至0℃。
可在碱处理中，通过使用碱与2-氨基噻唑或其盐的当量比大于或等于2∶1的碱，促进反应进程。
用于亲电试剂处理的亲电试剂可包括以下通式的亲电试剂：
G-X [XXII]
其中符号的含义与上述含义相同。
可优选用任何常规离去基团作亲电试剂G-X的X。因此，G-X可以是例如用卤原子作X的卤化物类亲电试剂；用烷氧基等作X的酯类亲电试剂，或用取代或未取代的氨基作X的胺类亲电试剂。如果G是卤原子或烷硫基，G-X也可以是G的二聚物类亲电试剂(如果X＝G)。其中，优选胺类亲电试剂。
卤化物类亲电试剂包括卤代碳酸烷基酯(氯碳酸乙酯、氯碳酸甲酯等)、烷基磷酰卤(乙基磷酰氯等)、三烷基甲硅烷基卤(三烷基甲硅烷基氯、三烷基甲硅烷基溴等)、烷硫基卤(甲硫基氯等)、烷基亚硫酰卤(甲基亚硫酰氯等)，或烷基磺酰氯(甲磺酰氯、乙磺酰氯等)。其中，优选烷基磷酰卤或三烷基甲硅烷基卤，尤其最优选乙基磷酰氯或三甲基 甲硅烷基氯。酯类亲电试剂包括碳酸二烷基酯(碳酸二乙酯、碳酸二甲酯等)或硼酸三烷基酯(硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯等)。其中，优选硼酸三烷基酯，尤其最优选硼酸三甲酯。胺类亲电试剂包括N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、N-氟化吡啶、1-氟吡啶-2-酮、N-氟化喹宁(quinuclidium)、1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮diazonia双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)、N-氟全氟哌啶、N-氟苯磺酰亚胺、N-氟三氟甲烷磺酰亚胺、N-氟-N-甲基-对甲苯磺酰胺或2，3-二氢-3，3-二甲基-2-氟-1，2-苯并噻唑-1，1-二酮。其中，优选N-氟苯磺酰亚胺或N-氟-N-甲基-对甲苯磺酰胺，尤其最优选N-氟苯磺酰亚胺。二聚物类亲电试剂包括二烷基二硫醚(dialkyl disulfide)(二甲基二硫醚、二(三氟甲基)二硫醚等)或卤素分子(氟、氯、溴或碘)。其中，优选二烷基二硫醚，尤其是最优选二甲基二硫醚。
可在冷却下，在适宜的溶剂中进行亲电试剂处理。可优选的溶剂包括上述碱处理中的溶剂。
可在通过选择适宜溶剂，在相同的溶剂中进行碱处理和亲电试剂处理。此时，可在用于碱处理的溶剂中依次进行亲电试剂处理。这种溶剂包括THF和己烷的混合溶剂、乙醚和己烷的混合溶剂等。
亲电试剂处理的冷却条件范围包括-100℃至25℃，优选-78℃至25℃。
可通过常规方法除去保护5-取代的2-氨基噻唑化合物或其盐的氨基的保护基团。除去这种保护基团的方法包括例如酸解、酸水解、碱水解、催化还原等。
可在适宜的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、THF、水等)中，通过使用酸例如三氟乙酸、盐酸、硫酸、四氯化钛或氯化锡，进行酸解。可在适宜的溶剂(例如水或甲醇、乙醇、THF等与水的混合溶剂)中，通过使用酸例如盐酸或硫酸，进行酸水解。也可在溶剂例如水、甲醇、乙醇或THF中，通过使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，进行碱水解。
通过常规方法得到的5-取代的2-氨基噻唑化合物或其盐可以是需要的盐。5-取代的2-氨基噻唑化合物的盐包括与无机酸所成的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；或与有机酸所成的盐例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或甲苯磺酸盐。另外，如果5位上的取代基具有酸性基团，则盐包括与无机碱所成的盐例如碱金属包括锂、钠或钾；碱土金属包括钙或镁，或其它金属包括锌或铝的盐；或与有机碱所成的盐例如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺或脱氢枞胺的盐。
在以上本发明制备方法中，芳基和芳烷基中的芳基包括具有6-14个碳，优选6-10个碳的单环、双环或三环芳基，尤其是苯基、萘基、菲基、蒽基等。烷基、烷氧基、烷酰基、芳基或芳烷基可被一个或多个选自以下的基团取代：卤原子、烷基、烷氧基或芳基。
其它基团与上述肟衍生物[I]中的基团相同。
同时，噻唑包括1，2-噻唑(异噻唑)和1，3-噻唑，但在以上本发明制备方法中，“噻唑”的含义仅指1，3-噻唑。
在本说明书中，DMF代表N，N-二甲基甲酰胺，THF代表四氢呋喃。
本发明的作用
本发明化合物[I]或其药学上可接受的盐可用于预防和治疗涉及葡糖激酶的疾病例如糖尿病，尤其是2型糖尿病或与糖尿病有关的慢性并发症例如视网膜病、肾病、神经病、局部缺血性心脏病或动脉粥样硬化，以及肥胖症，因为它具有优良的葡糖激酶激活作用。
在另一方面，可通过本发明制备方法，制备具有良好收率的5-取代的2-氨基噻唑化合物或其盐。本发明制备方法还是具有工业化优 势的方法，该方法可根据所用的亲电试剂的种类，在2-氨基噻唑的5位引入各种取代基。另外，它还是极具工业化优势的方法，因为本发明方法中的2-氨基噻唑原料的价格比5-溴-2-氨基噻唑低，因而可降低生产成本。
实施本发明的最佳模式
用以下实施例和参比实施例更详细地说明本发明，但本发明不受这些说明的限制。
在实施例中，APCI是大气压化学离子化质谱，ESI是电喷雾离子化质谱。
实施例
实施例1
(1)在冰冷却下，向氯化铝(67.0g，503mmol)的二氯甲烷(380ml)溶液中加入氯乙醛酸甲酯(48.9g，399mmol)，在同一温度下，将混合物搅拌30分钟。向混合物中加入环丙基苯基硫醚(化合物1-A)(50g，333mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液，然后撤去冰浴，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应物倾入冰中，然后将二氯甲烷层分离，真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，然后依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，真空浓缩。使残留物在己烷中重结晶，得到化合物(1-B)(69.5g，收率88％)，为浅黄色结晶。
(2)在冰冷却下，在1小时内，向以上化合物(57.0g，241mmol)的甲醇-THF(1∶1)(1480ml)溶液中滴加oxoneTM(177.9g，289mmol)的水溶液(513ml)，然后撤去冰浴，将混合物在室温下搅拌12小时。滤除不溶物，然后将滤液真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。使得到的残留物在乙醚中重结晶，得到化合物(1-C)(44.3g，收率69％)，为浅黄色结晶。
(3)在室温下，向以上化合物(65.0g，242mmol)的甲醇(450ml)溶液中加入盐酸羟胺(23.6g，339mmol)，将混合物加热回流3小时。将反应混合物真空浓缩，然后将残留物溶于乙酸乙酯，依次用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，真空浓缩。将残留物溶于三氟乙酸(200ml)，将混合物在室温下搅拌12小时。真空浓缩后，使残留物在己烷-乙酸乙酯中重结晶，得到化合物(1-D)(53.1g，收率78％)，为无色结晶。
(4)
(4-1)在冰冷却下，向以上化合物(37.2g，130mmol)、三苯膦(47.7g，182mmol)和(S)-3-羟基四氢呋喃(26.0g，294mmol)的THF(400ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(36.8g，182mmol)，将混合物在同一温度下搅拌3小时，在室温下再搅拌16小时。再用冰冷却反应混合物，向其中加入水(55ml)和5.4N氢氧化钠溶液(36ml)。将混合物在同一温度下搅拌1小时，浓缩。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯洗涤两次，然后将水层用10％盐酸酸化至pH2-3，用氯仿萃取。将有机层分 离，然后依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。使残留物在乙酸乙酯中重结晶，得到化合物(1-E)(31.6g，收率72％)，为无色结晶。
(4-2)也可通过使用以下备选方法，合成以上化合物(1-E)。
(4-2-1)在冰冷却下，向化合物(1-D)(68.1g，241mmol)和碳酸钾(66.5g，482mmol)的DMF(1200ml)溶液中加入对甲苯磺酸(S)-3-四氢呋喃醇酯(由(S)-3-羟基四氢呋喃和对甲苯磺酰氯合成)(69.9g，289mmol)，撤去冰浴。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到化合物(1-D-1)(94.7g，定量)。
(4-2-2)在冰冷却下，向以上化合物(94.7g)的水-甲醇(1∶3.3)(365ml)溶液中加入氢氧化钠(12.5g，312mmol)的水溶液(55ml)，将混合物在同一温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯，将水层分离，然后用10％盐酸酸化，用氯仿萃取。将有机层分离，然后依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到化合物(1-E)(58.5g，收率71％)。
(5)在室温下，向化合物(1-E)(41.9g，123mmol)、2-氨基-5-甲酰基噻唑盐酸盐(30.4g，184mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(22.5g，184mmol)的二氯甲烷(1270ml)溶液中滴加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(28.6g，184mmol)。将混合物在同一温度下搅拌12小时，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(3％甲醇-氯仿)纯化，得到化合物(1-F)(33.6g，收率61％)，为浅黄色结晶。
MS(m/z)APCI：450[M+H]+
实施例2
在冰冷却下，向化合物(1-F)(200mg，0.44mmol)和(R)-2-甲基哌嗪(223mg，2.65mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(112mg，0.55mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。向反应溶液中加入水，将有机层分离，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(NH-硅胶；1-6％甲醇-氯仿)纯化，得到化合物(2-A)(116.7mg，收率49％)，为无色结晶。
MS(m/z)APCI：534[M+H]+
实施例3-10
按类似于实施例2的方法处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例11
在冰冷却下，向实施例4的化合物(30mg，0.055mmol)和二异丙基乙胺(21mg，0.165mmol)的氯仿(1.5ml)溶液中加入甲氧基乙酰氯(9.0mg，0.083mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液。将有机层分离，真空浓缩。残留物经LC/MS(Xterra Prep MS C185μm，30×50mm；MeOH-10mM(NH4)2CO3水溶液，40∶60-70∶30)纯化，得到以上化合物(13mg，收率43％)，为无色结晶。
MS(m/z)ESI：620[M+H]+
实施例12
(1)通过用相应的对映体((R)-异构体)代替用于实施例1-(4)中的(S)-3-羟基四氢呋喃醇或其甲苯磺酸酯，按类似于实施例1-(4)的方式反应，合成化合物(1-E)的对映体((S)-异构体)。
(2)使以上化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到标题化合物。
MS(m/z)APCI：440[M+H]+
实施例13
使相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到以下化合物。
实施例14
将实施例13-(4)的化合物(2.69g，4.46mmol)溶于甲酸(50ml)。将混合物在室温下搅拌20小时，真空浓缩。将残留物用甲苯雕镂(chased)，用乙酸乙酯-己烷固化，得到以上化合物(2.46g，定量)。
MS(m/z)ESI：545[M-H]-
实施例15
在室温下，向实施例13-(8)的化合物(151mg，0.234mmol)的乙酸乙酯(3ml)悬浮液中加入4M氯化氢的二氧六环溶液(6ml，24mmol)。将混合物在同一温度下搅拌16小时，然后用乙醚稀释。收集结晶沉淀，干燥，得到以上化合物(127mg，收率93％)。
MS(m/z)APCI：546[M+H]+
实施例16
按类似于实施例15的方式处理实施例13-(9)的化合物，得到以上化合物。
MS(m/z)APCI：532[M+H]+
实施例17
在室温下，向实施例1中的羧酸(1-E)(100mg，0.295mmol)和对比实施例8中的胺(68.5mg，0.324mmol)的THF-N-甲基吡咯烷酮(1∶1)(6ml)溶液中加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(下文称DMT-MM)(90mg，0.325mmol)。将混合物在同一温度下搅拌20小时，用二异丙醚-己烷稀释。收集得到的沉淀，经LC/MS(XterraPrep MS C18 5μm，30×50mm；MeOH-10mM(NH4)2CO3水溶液，70∶30)纯化，得到以上化合物(8mg，收率6％)，为无色结晶。
MS(m/z)APCI：533[M+H]+
实施例18
按类似于实施例2的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合 物。
实施例19
按类似于实施例11的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例20
将实施例(18-12)的化合物(640mg，1.01mmol)溶于甲酸(10ml)。 将混合物在室温下搅拌24小时，浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经NH-硅胶柱层析(5％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(385mg，收率72％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：534 [M+H]+
按类似于实施例2的方式，将相应的原料化合物转化为具有叔丁氧基羰基的相应化合物，然后按上述类似方法处理得到的原料化合物，得到以下化合物。
*分离为二盐酸盐的化合物(20-3)。
实施例21
在室温下，将实施例19-(7)化合物(2.7g，4.26mmol)溶于甲醇(30ml)，向其中加入碳酸钾(600mg，4.26mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，浓缩，向其中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(1.5-10％甲醇-乙酸乙酯)纯化，得到以上化合物(1.7g，收率68％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：592[M+H]+
实施例22
将实施例3的化合物(80mg，0.15mmol)、二氟乙酸(0.028ml，0.45mmol)和N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(116mg，0.60mmol)的氯仿(3ml)溶液在室温下搅拌7小时。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物经硅胶层析(0-5％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(85.6mg，收率93％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：612[M+H]+
使相应化合物按类似于上述方式反应，得到以下化合物。
实施例23
将实施例3的化合物(80mg，0.13mmol)溶于甲酸乙酯(3ml)，将混合物加热回流32小时。将反应混合物浓缩，残留物经硅胶柱层析(0-8％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(72.4mg，收率98％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：562[M+H]+
使相应的原料化合物按类似于上述方式反应，得到以下化合物。
实施例24
按类似于实施例1-(5)的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例25
(1)在冰冷却下，在1.5小时内，向N-羟基苯邻二甲酰亚胺(142g，868mmol)、三苯膦(252.9g，964mmol)和(S)-3-羟基四氢呋喃(70.7g，804mmol)的THF(2800ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(195.0g，964mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，真空浓缩。在室温下，将残留物溶于乙醇(800ml)，向其中加入肼一水合物(43.4g，867mmol)，将混合物加热回流4小时，再在室温下搅拌40小时。向反应混合物中加入乙醇(500ml)和4N氯化氢的二氧六环(300ml，1200mmol)溶液。滤除结晶沉淀。浓缩滤液，使残留物在乙酸乙酯中重结晶，得到化合物(25-A，一盐酸盐)(92.6g，收率83％)，为无色结晶。
MS(m/z)APCI：104[M+H]+
(2)在冰冷却下，向化合物(1-C)(3.7g，13.8mmol)的甲醇(70ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.33g，34.6mmol)。将混合物在同一温度下搅拌20分钟，然后撤去冰浴。再将反应混合物在室温下搅拌3小时，真空浓缩，然后将残留物溶于乙酸乙酯，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。将得到的粗酯(4.2g)溶于甲醇(40ml)和水(10ml)的混合溶剂中，在冰冷却下，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(10.4ml)。 将混合物在室温下搅拌14小时，浓缩，用10％盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。使残留物在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到化合物(25-B)(3.30g，收率93％)，为无色结晶。
MS(m/z)ESI：255[M-H]-
(3)将以上化合物(1.58g，6.15mmol)、2-氨基噻唑(1.23g，12.3mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(1.13g，9.25mmol)的氯仿(30ml)溶液用冰冷却，向其中加入N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.77g，9.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，用乙酸乙酯稀释，依次用10％柠檬酸水溶液、盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残留物经硅胶层析(0-10％甲醇-氯仿)纯化，得到粗结晶。用乙醚洗涤得到的粗结晶，得到化合物(25-C)(115g，收率55％)，为无色结晶。
MS(m/z)APCI：339[M+H]+
(4)在室温下，向以上化合物(957mg，2.83mmol)的二甲亚砜(30ml)溶液中依次加入三乙胺(3.94ml，28.3mmol)和三氧化硫-吡啶复合物(2.25g，14.2mmol)，将混合物在同一温度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残留物用异丙醚固化，得到化合物(25-D)(690mg，收率73％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：337[M+H]+
(5)向以上化合物(107mg，0.31mmol)和化合物(25-A，一盐酸盐)(89mg，0.64mmol)的甲醇-THF(1∶1)(4ml)溶液中加入吡啶(0.068ml，0.80mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时，然后加热回流2小时。向反应混合物中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用10％柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析(0-10％甲醇-氯仿)纯化，得到化合物(25-E)(76mg，(E)-异构体，收率32％)和相应的(Z)-异构体(76mg，收率56％)，各自为无色固体。
MS(m/z)APCI：422[M+H]+
实施例26
在冰冷却下，向实施例1的化合物(958mg，2.13mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入硼氢化钠(160mg，4.26mmol)，将混合物在同一温度下搅拌2小时。加入丙酮(1ml)，将混合物真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(3-10％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(976mg，收率100％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：452[M+H]+
实施例27
在冰冷却下，向实施例24-(12)化合物(150mg，0.32mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(110mg，0.48mmol)。将混合物在同一温度下搅拌2小时，真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(1-8％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(61mg，收率38％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：500[M+H]+
实施例28
通过类似于实施例2的方式处理实施例24-(33)化合物，合成以下化合物。
实施例29
在-78℃下，向实施例1的化合物(1.28g，2.85mmol)的THF(30ml)溶液中加入3M甲基溴化镁的乙醚溶液(2ml，5.98mmol)，然后使混合物升温至0℃，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(2-10％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(1.03g，收率78％)，为无色固体。
Ms(m/z)APCI：466[M+H]+
实施例30
在室温下，向实施例24-(13)化合物(100mg，0.224mmol)的乙醇-水(1∶1)(6ml)溶液中加入碳酸钠(40.4mg，0.38mmol)和盐酸羟胺(57.6mg，0.83mmol)。将反应混合物加热回流3小时，用氯仿萃取，将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(5-10％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(30mg，收率28％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：480[M+H]+
实施例31
在室温下，向实施例29的化合物(100mg，0.21mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液中加入二氧化锰(1g)。将混合物在同一温度下搅拌12小时，通过Celite过滤。将滤液真空浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析(2-5％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(77.6mg，收率78％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：464[M+H]+
实施例32
在冰冷却下，向实施例24-(13)化合物(100mg，0.22mmol)的丙酮-水(4∶1)(5ml)溶液中加入碳酸钾(31mg，0.22mmol)和30％过氧化氢水溶液(0.2ml)，将混合物在室温下搅拌38小时。向反应混合物中加入10％亚硫酸钠水溶液，然后将混合物用10％甲醇-氯仿混合溶剂萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析(10％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(74mg，收率71％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：465[M+H]+
实施例33
使实施例31化合物按类似于实施例29的方式反应，得到以上化合物，为无色固体。
MS(m/z)APCI：480[M+H]+
实施例34
在室温下，向实施例29的化合物(100mg，0.21mmol)和乙酸乙烯酯(0.4ml，4.30mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入脂肪酶(Lipase)PS(由Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.生产)(1.0g)，将混合物在同一温度下搅拌3天。将反应混合物通过Celite过滤，真空浓缩滤液。得到的残留物经硅胶柱层析(0-5％甲醇-乙酸乙酯)纯化，得到以上化合物(36.5mg，收率37％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：466[M+H]+
实施例35
在冰冷却下，向实施例24-(14)的化合物(1.06g，2.09mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(2.09ml，4.18mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时，用2N盐酸酸化，用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。用乙醚将得到的残留物固化，得到化合物(920mg，收率92％)，为无色固体。
MS(m/z)ESI：478[M-H]-
实施例36
在冰冷却下，向实施例24-(14)的化合物(100mg，0.20mmol)的THF(4ml)溶液中加入硼氢化锂(17.2mg，0.79mmol)，然后将混合物在 室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入甲醇(4ml)和草酸(100mg)，将混合物在室温下再搅拌24小时，向其中加入乙酸乙酯。将有机层分离，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(1-7％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(27.6mg，收率30％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：466[M+H]+
实施例37
在室温下，向实施例35化合物(200mg，0.42mmol)、盐酸二甲胺(102mg，1.25mmol)和1-羟基苯并三唑(169mg，1.25mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中滴加N-乙基-N’-(3-二乙基氨基丙基)碳二亚胺(0.226ml，1.25mmol)。将混合物在同一温度下搅拌24小时，用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经NH-硅胶柱层析(5％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(212mg，收率100％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：507[M+H]+
使相应的原料化合物按类似于上述方式反应，合成以下化合物。
实施例38
向实施例24-(36)化合物(66mg，0.15mmol)的乙醇-THF(1∶1)(6ml)溶液中加入10％Pd/C(60mg)。在常压氢气下，将混合物在室温下搅拌12，通过Celite过滤，然后将滤液真空浓缩，得到以上化合物(67mg，收率100％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：445[M+H]+
实施例39
在氩气下，向实施例24-(22)化合物(500mg，1.0mmol)的DMF(15ml)溶液中加入三丁基(2-甲基-1-丙烯基)锡(690mg，2.0mmol)、二异丙基乙胺(0.87ml，5.0mmol)、氯化锂(296mg，7.0mmol)和四(三苯膦)合钯(58mg，0.05mmol)。将混合物在120℃下搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释，向其中加入水，然后通过Celite过滤。将滤液依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残留物经NH-硅胶柱层析(50-100％氯仿-己烷)纯化，得到以上化合物(268mg，收率56％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：476[M+H]+
实施例40
向实施例39化合物(95mg，0.20mmol)的丙酮-乙腈-水(1∶1∶1)(6ml)溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(59mg，0.50mmol)和10％微囊化四氧化锇(氧化锇(VIII)，MicroencapsulateTM，Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.，102mg，0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌2天，用乙酸乙酯稀释，通过Celite过滤，然后真空浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析(3-10％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(96mg，收率94％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：510[M+H]+
按类似于上述的方式处理相应的原料化合物，合成以下化合物。
实施例41
(1)按类似于实施例1-(5)的方式处理相应的原料化合物和化合物(1-E)，得到化合物(41-A)。
MS(m/z)APCI：519[M+H]+
(2)在室温下，将以上化合物(72mg，0.14mmol)溶于甲酸(3ml)。将混合物在同一温度下搅拌24小时，浓缩。残留物经硅胶柱层析(0-8％甲醇-氯仿)纯化，得到化合物(41-B)(50.7mg，收率87％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：419[M+H]+
通过类似于上述方式处理相应的原料化合物，合成以下化合物。
实施例42
在室温下，向实施例26化合物(300mg，0.66mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中依次加入三乙胺(0.28ml，1.99mmol)和乙酸酐(0.095ml，1.0mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，真空浓缩，然后向残留物中加入乙二醇(15ml)。将混合物加热回流8小时，用乙酸乙酯稀释，然后依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(0-5％甲醇-乙酸乙酯)纯化，得到以上化合物(166mg，收率50％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：496[M+H]+
通过类似于上述方式处理相应的原料化合物，合成以下化合物。
实施例43
按类似于实施例1-(5)的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例44
(1)在室温下，向化合物(1-E)(200mg，0.59mmol)和2-(2-氨基噻唑-5-基硫基)乙醇(104mg，0.59mmol)的THF(4ml)溶液中加入DMT-MM(氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉)(240mg，0.87mmol)。将混合物在同一温度下搅拌20小时，用乙酸乙酯稀释，然后 依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经NH-硅胶柱层析(0-1％甲醇-氯仿)纯化，得到化合物(44-A)(82mg，收率17％)，为浅黄色固体。
MS(m/z)APCI：819[M+H]+
(2)冰冷却下，向以上化合物(78mg，0.095mmol)的THF-甲醇-水(10∶3∶3)(1.6ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.12ml，0.24mmol)。将混合物在同一温度下搅拌2.5小时，用乙酸乙酯稀释，然后依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(80-100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(44-B)(31mg，收率66％)。
MS(m/z)APCI：498[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例45
在-10℃下，向实施例44-(1)的化合物(100mg，0.20mmol)和四溴化碳(321mg，0.97mmol)的THF(4ml)溶液中加入三苯膦(256mg，0.97mmol)，将混合物在室温下搅拌38小时，然后真空浓缩。残留物经NH-硅胶柱层析(50-90％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到以上化合物(176mg，定量)。
MS(m/z)APCI：574/576[M+H]+
实施例46
在冰冷却下，向实施例43-(14)化合物(1800mg，3.34mmol)的乙醇-THF(1∶3)(26ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(5.0ml，10mmol)。将混合物在同一温度下搅拌2小时，真空浓缩，然后用2N盐酸将残留物酸化。用乙酸乙酯稀释后，将混合物依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯-己烷固化，得到以上化合物(1631mg，收率96％)，为无色结晶。
MS(m/z)APCI：510[M-H]-
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例47
将实施例43-(12)化合物(287mg，0.54mmol)溶于甲酸(3ml)。将混 合物在室温下搅拌24小时，在同一温度下真空浓缩。将残留物溶于氯仿，依次用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(0-5％甲醇-乙酸乙酯)纯化，得到以上化合物(180mg，收率77％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：432[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例48
按类似于实施例37的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例49
在氩气下，向实施例24-(10)化合物(248mg，0.50mmol)的DMF(3ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(57mg，0.05mmol)和2-巯基乙醇(98mg，1.25mmol)。将混合物在120℃下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，然后依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(50-100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到以上化合物(72.1mg，收率29％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：493[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例50
按类似于实施例1-(5)的方式处理相应的原料化合物，得到以上化合物。
MS(m/z)APCI：617[M+H]+
实施例51
在冰冷却下，向实施例50化合物(810mg，1.31mmol)的THF(10ml)溶液中加入1.0M氟化四丁铵的THF(3.9ml，3.9mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(0-8％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(646mg，收率98％)。
MS(m/z)APCI：503[M+H]+
实施例52
向实施例26化合物(296mg，0.66mmol)的氯仿(3ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)和硫代甲醇钠(183mg，2.61mmol)。在微波辐照下，在60℃下，将混合物在密闭管中搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到以上化合物(281mg，收率89％)。
MS(m/z)APCI：482[M+H]+
实施例53
在冰冷却下，向实施例52化合物(176mg，0.365mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入70％间氯过苯甲酸(225mg，0.913mmol)，将混合物在同一温度下搅拌1小时，再在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入10％亚硫酸钠溶液，将有机层分离，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(0-5％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(148mg，收率79％)。
MS(m/z)APCI：514[M+H]+
实施例54
在冰冷却下，向实施例45化合物(50mg，0.087mmol)的甲醇(1.5ml)溶液中加入N，N-二甲基三甲基甲硅烷基胺(459mg，3.92mmol)。将混合物在同一温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌18小时，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(0-6％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(41.2mg，收率88％)。
MS(m/z)APCI：539[M+H]+
实施例55
在室温下，向实施例26化合物(908mg，2.01mmol)和4-羟基哌啶(610mg，6.03mmol)的甲苯(60ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(3.65g，19.2mmol)，用Dean-Stark仪将混合物加热回流1小时，通过共沸蒸馏除去产生的水。放置冷却后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用氯仿萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(氨水-甲醇-氯仿，1∶10∶100)纯化，得到以上化合物(461mg，收率43％)。
MS(m/z)APCI：535[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例56
在室温下，向实施例55的化合物(107mg，0.2mmol)和吡啶(0.081ml，1.0mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入乙酸酐(0.0284ml，03mmol)，将混合物在同一温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，然后残留物经硅胶柱层析(0-10％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(105mg，收率91％)。
MS(m/z)APCI：577[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例57
在冰冷却下，向实施例55的化合物(111mg，0.208mmol)和38％福尔马林水溶液(1ml)在氯仿(3ml)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(132mg，0.603mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将有机层分离，经硫酸镁干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析(0-20％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(106mg，收率93％)。
MS(m/z)APCI：549[M+H]+
实施例58
(1)按类似于实施例40的方式处理实施例24-(36)化合物，得到化合物(58-A)。
MS(m/z)APCI：477[M+H]+
(2)在冰冷却下，向以上化合物(477mg，1.0mmol)的丙酮(10ml)溶液中加入高碘酸钠(235mg，1.10mmol)的水溶液(10ml)。将混合物在同一温度下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，然后依次用1M亚硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(0-5％甲醇-乙酸乙酯)纯化，得到化合物(58-B)(401mg，收率90％)。
MS(m/z)APCI：445[M+H]+
实施例59
按类似于实施例29的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例60
按类似于实施例3 1的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例61
按类似于实施例2的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例62
使化合物(1-D)、2-甲氧基乙醇和相应的原料化合物按类似于实施例1的方式反应，得到以上化合物。
MS(m/z)APCI：428[M+H]+
使相应的原料化合物按类似于上述方式反应，得到以下化合物。
实施例63
(1)在室温下，向化合物(1-D)(2.5g，8.8mmol)和碳酸钾(2.44g，17.7mmol)的DMF(50ml)溶液中加入溴乙腈(0.737ml，10.6mmol)。将混合物在同一温度下搅拌15小时，用乙酸乙酯稀释，然后依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(40％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(63-A)(2.65g，收率93％)。
MS(m/z)APCI：340[M+H]+
(2)在冰冷却下，向以上化合物(2.8g，8.8mmol)的甲醇-THF(3∶1)(20ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(4.4ml，8.8mmol)，撤去冰浴。将 混合物在同一温度下搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到化合物(63-B)(2.8g，定量)。
(3)按类似于实施例1-(5)的方式，使相应的原料化合物与以上化合物反应，得到化合物(63-C)。
MS(m/z)APCI：409[M+H]+
实施例64
(1)将实施例62-(1)的化合物(332mg，0.601mmol)溶于甲酸(9ml)。将混合物在室温下搅拌24小时，真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，向其中加入4N氯化氢的二氧六环溶液，收集结晶沉淀，得到粗胺(308mg)，为一水合物。
(2)在室温下，向以上粗胺(60mg)和吡啶(0.046ml，0.545mmol)的氯仿(1ml)溶液中加入乙酸酐(0.015ml，0.163mmol)，将混合物在同一温度下搅拌20小时，然后真空浓缩。得到的残留物经NH-硅胶柱层析(0-10％甲醇-氯仿)纯化，得到标题化合物(50.4mg，收率87％2步合计)。
MS(m/z)APCI：495[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例65
(1)向化合物(1-C)(10g，37.2mmol)和环戊氧基胺(8.4g，83.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶(10mg，0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌36小时，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(25-33％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(E)-酯(65-A)(3.05g，收率23％)和相应的(Z)-酯(6.17g，收率47％)，各自为无色固体。
(2)使以上化合物(65-A)按类似于实施例1-(4-2-2)的方式反应，得到化合物(65-B)。
MS(m/z)ESI：336[M-H]-
(3)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(65-C)。
MS(m/z)APCI：438[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例66
(1)在-78℃下，在30分钟内，向实施例65-(2)化合物(4.59g，9.99mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷(50ml，50mmol)溶液，然后将反应物在同一温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，使混合物升温至室温，然后用氯仿萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。用乙酸乙酯-己烷(1∶1)的混合物将残留物固化，得到化合物(66-A)(2.97g，收率81％)。
MS(m/z)APCI：370[M+H]+
(2)在冰冷却下，向以上化合物(500mg，1.35mmol)的THF-N，N-二甲基乙酰胺(1∶1)(4ml)溶液中加入叔丁醇钾(379mg，3.38mmol)和溴乙 酸叔丁酯(0.22ml，1.49mmol)。将混合物在同一温度下搅拌40分钟，用乙酸乙酯稀释，然后依次用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(20-50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(66-B)(477mg，收率73％)。
MS(m/z)APCI：484[M+H]+
(3)在室温下，将以上化合物(448mg，0.927mmol)溶于甲酸(10ml)。将混合物在同一温度下搅拌70小时，真空浓缩，然后用二异丙醚将残留物固化，得到羧酸(66-C)(359mg，收率91％)。
MS(m/z)ESI：426[M-H]-
(4)在冰冷却下，向以上化合物(70mg，0.164mmol)和1-羟基苯并三唑(33.2mg，0.246mmol)的DMF(2ml)溶液中加入N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(63mg，0.328mmol)。将混合物在同一温度下搅拌1小时。然后，向其中加入28％氨水溶液(1ml)，将混合物在同一温度下搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(0-7％甲醇-氯仿)纯化，得到化合物(66-D)(24.7mg，收率35％)。
MS(m/z)APCI：427[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例67
(1)使化合物(1-D)、(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-丙醇和相应的原料化合物按类似于实施例1-(4-1)的方式反应，得到化合物(67-A)。
MS(m/z)APCI：47 3[M+NH4]+
(2)按类似于实施例1-(4-2-2)的方式处理以上化合物，得到化合物(67-B)。
MS(m/z)ESI：440[M-H]-
(3)按类似于实施例1-(5)的方式处理以上化合物，得到化合物(67-C)。
MS(m/z)APCI：542[M+H]+
(4)在冰冷却下，向以上化合物(73.7mg，0.136mmol)的THF(3ml)溶液中加入1.0M氟化四丁铵的THF溶液(0.54ml，0.54mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(0-5％甲醇-乙酸乙酯)纯化，得到化合物(67-D)(38mg，收率65％)。
MS(m/z)APCI：428[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例68
使化合物(66-A)和相应的原料化合物按类似于实施例66-(2)的方式反应，得到上面的化合物。
MS(m/z)APCI：464[M+H]+
实施例69
(1)在冰冷却下，向化合物(1-D)(858mg，3.03mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液中加入叔丁醇钾(374mg，3.33mmol)，向其中加入(7S)-碘甲基-(2R，3R)-二苯基-1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷(WO2003095438)(1.40g，3.33mmol)。于室温下，将混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，依次用10％氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(30％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(69-A)(856mg，收率49％)。
MS(m/z)APCI：593[M+NH4]+
(2)在室温下，向以上化合物(1.05g，1.83mmol)的二氧六环(60ml)溶液中加入5N盐酸(30ml)。将混合物在同一温度下搅拌15小时，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(69-B)(512mg，收率74％)。
MS(m/z)APCI：380[M+H]+
(3)使以上化合物按类似于实施例1-(4-2-2)的方式反应，得到化合物(69-C)。
MS(m/z)ESI：751[2M+Na-2H]-
(4)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(69-D)。
MS(m/z)APCI：466[M+H]+
实施例70
(1)使化合物(66-A)和相应的原料化合物按类似于实施例66-(2)的方式反应，得到化合物(70-A)。
MS(m/z)APCI：534[M+H]+
(2)将以上化合物(48.5mg，0.091mmol)溶于水-三氟乙酸(1∶3)(4ml)的混合溶剂。将混合物在室温下搅拌4天，真空浓缩，然后将残留物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经凝胶过滤(柱：JAIGEL，溶剂：氯仿)纯化，得到化合物(70-B)(7mg，收率17％)。
MS(m/z)APCI：450[M+H]+
实施例71
将化合物(69-D)(84.3mg，0.181mmol)溶于甲醇-THF(2∶1)(6ml)的混合物中，在冰冷却下，向其中加入硼氢化钠(33.8mg，0.89mmol)。将混合物在室温下搅拌90分钟，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水 洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(0-7％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(79.8mg，收率94％)。
MS(m/z)APCI：468[M+H]+
实施例72
按类似于实施例62和实施例64的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例73
在室温下，向实施例62-(7)化合物(100mg，0.21mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入4N氯化氢的二氧六环溶液，将混合物搅拌3天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取混合物。将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(2-10％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(54.1mg，收率60％)。
MS(m/z)APCI：428[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例74
(1)在冰冷却下，向化合物(1-D)(1.0g，3.53mmol)的THF(40ml)溶液中加入氢化钠(60％，353mg，8.83mmol)，向其中加入(R)-2-溴丙酸(702mg，4.59mmol)，撤去冰浴。将混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，然后依次用10％盐酸、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的粗羧酸(74-A)可直接在后续反应中使用。
(2)在冰冷却下，向以上粗羧酸的DMF(15ml)溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(1.25g，9.29mmol)和N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.97g，15.5mmol)，将混合物在同一温度下搅拌4小时。然后，向其中加入二甲胺(50％)水溶液(5.0ml)，撤去冰浴，将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经NH-硅胶柱层析(50％ 乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(74-B)(594mg，收率44％)。
MS(m/z)APCI：383[M+H]+
(3)按类似于实施例1-(4-2-2)的方式处理以上化合物，得到化合物(74-C)。
(4)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(74-D)。
MS(m/z)APCI：469[M+H]+
实施例75
在室温下，向实施例73化合物(100mg，0.23mmol)和三乙胺(0.326ml，2.34mmol)的二甲亚砜(3ml)溶液中加入三氧化硫-吡啶复合物(186mg，1.17mmol)。将混合物在同一温度下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，然后依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(30-100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到以上化合物(27.9mg，收率28％)。
MS(m/z)APCI：426[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例76
(1)在冰冷却下，向化合物(1-D)(1.0g，3.53mmol)的THF(15ml)溶液中依次加入叔丁醇钾(396mg，3.53mmol)和β-丙内酯(propiolactone)(382mg，5.30mmol)，将混合物在同一温度下搅拌2小时，在室温下再搅拌2小时，再在50℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入10％盐酸，然后将混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。得到的粗羧酸(76-A)可直接在后续反应中使用。(2)使以上粗羧酸和相应的原料化合物按类似于实施例74-(2)的方式反应，得到化合物(76-B)。
MS(m/z)APCI：383[M+H]+
(3)按类似实施例1-(4-2-2)的方式处理以上化合物，得到化合物(76-C)。
(4)使以上化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(76-D)。
MS(m/z)APCI：469[M+H]+
实施例77
(1)在冰冷却下，向按实施例1-(4-2-1)方法，由化合物(1-D)得到化合物(77-A)(1.77g，3.67mmol)的THF(10ml)溶液中加入乙酸(0.631ml，11.0mmol)，向其中加入1.0M氟化四丁铵的THF溶液(11.0ml，11.0mmol)，使混合物升温至50℃，然后搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(50-80％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(77-B)(1.21g，收率90％)。
MS(m/z)APCI：368[M+H]+
(2)在室温下，向以上化合物(1.05g，2.86mmol)的DMF(10ml)溶液中依次加入氧化银(I)(2.99g，12.7mmol)和甲基碘(1.60ml，25.7mmol)，将混合物在40-50℃下搅拌24小时，用乙酸乙酯稀释，然后通过Celite过滤，将滤液依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(30％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(77-C)(617mg， 收率57％)。
MS(m/z)APCI：382[M+H]+
(3)使以上化合物按类似于实施例1-(4-2-2)的方式反应，得到化合物(77-D)。
MS(m/z)ESI：366[M-H]-
(4)使以上化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(77-E)。
MS(m/z)APCI：468[M+H]+
实施例78
使(3-氯-4-甲烷磺酰基苯基)氧代乙酸乙酯和相应的原料化合物按类似于实施例65的方式反应，得到以上化合物。
MS(m/z)APCI：448/450[M+H]+
实施例79
(1)在-78℃下，在10分钟内，向5-溴-2-环丙基硫基吡啶6.11g(26.6mmol)的乙醚(200ml)溶液中滴加正丁基锂(2.71M的己烷溶液)(10.2ml，27.9mmol)，在同一温度下，向其中一次性加入草酸二乙酯(4.33ml，31.9mmol)。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，然后依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(14％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到以上化合物(79-A)(2.64g，收率40％)。
MS(m/z)APCI：252[M+H]+
(2)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例65-(1)和27的方式反应，得到化合物(79-B)。
MS(m/z)APCI：369[M+H]+
(3)使以上化合物按类似于实施例1-(4-2-2)的方式反应，得到化合物(79-C)。
MS(m/z)ESI：339[M-H]-
(4)使以上化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(79-D)。
MS(m/z)APCI：441[M+H]+
实施例80
(1)在冰冷却下，向噻吩-2-硫醇(23.39g，200.4mmol)的DMF(150ml)溶液中加入叔丁醇钾(24.74g，220mmol)，将混合物在同一温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。向以上反应混合物中加入环丙基溴(17.8ml，222mmol)，将混合物在60℃下搅拌30小时，再在80℃下搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经NH-硅胶层析(乙酸乙酯)纯化，再经减压蒸馏纯化，得到2-环丙基硫基噻吩(80-A)(18.5g，收率59％)，为无色油状物。
沸点70-100℃(19mmHg)，MS(m/z)APCI：157[M+H]+
(2)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(1)的方式反应，得到以上化合物(80-B)。
MS(m/z)APCI：257[M+H]+
(3)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(2)至(4)的方式反应，得到以上化合物(80-C)。
MS(m/z)ESI：344[M-H]-
(4)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到以上化合物(80-D)。
MS(m/z)APCI：446[M+H]+
实施例81
(1)使(4-硝基苯基)氧代乙酸乙酯和相应的原料化合物按类似于实施例1-(3)至(5)的方式反应，得到化合物(81-A)。
MS(m/z)APCI：381[M+H]+
(2)在室温下，向以上化合物(3.0g，7.89mmol)的乙醇(150ml)溶液中加入氯化锡二水合物(8.9g，39.4mmol)，将混合物在同一温度下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，向其中加入乙酸乙酯。将混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(5％甲醇-氯仿)纯化，得到化合物(81-B)(2.47g，收率89％)。
MS(m/z)APCI：351[M+H]+
(3)在冰冷却下，向以上化合物(100mg，0.29mmol)和二异丙基乙胺(0.060ml，0.34mmol)的THF(5ml)溶液中加入对硝基苯甲酰氯(58mg，0.31mmol)，然后撤去冰浴，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，残留物经NH-硅胶层析(0-3％甲醇-氯仿)纯化，得到化合物(81-C)(160mg，收率57％)。
MS(m/z)APCI：500[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例82
(1)在冰冷却下，将化合物(81-B)(1.0g，2.9mmol)溶于乙酸(5ml)和浓盐酸(14ml)的混合物，向其中滴加亚硝酸钠(217mg，3.14mmol)的水溶液(4ml)，将混合物在同一温度下搅拌30分钟。向以上反应混合物中依次加入氯化铜(II)二水合物(243mg，1.43mmol)和亚硫酸氢钠(4.45g，42.8mmol)的5.5M盐酸溶液(22ml)，将混合物在同一温度下搅拌10分钟，然后撤去冰浴。将混合物在室温下搅拌3小时，倾入冰中，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗磺酰氯(82-A)，它可在后续反应中直接使用。
(2)在-5℃下，向以上化合物(142mg)的THF(2ml)溶液中加入28％氨水溶液(0.1ml)。使混合物升温至室温，搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，依次用2N盐酸、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(40-60％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(82-B)(54mg，收率46％，2步合计)。
MS(m/z)APCI：415[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例83
(1)在冰冷却下，在30分钟内，向(4-甲硫基苯基)氧代乙酸乙酯(44.9g，200mmol)的氯仿(500ml)溶液中加入65％间氯过苯甲酸(50g，188mmol)，将混合物在同一温度下搅拌1小时。滤除不溶物沉淀，然后向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃混合物。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(50-100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(83-A)(41.1g，收率85％)，为浅黄色油状物。
MS(m/z)APCI：241[M+H]+
(2)向以上化合物(41.1g，171mmol)的乙醇(400ml)溶液中加入盐酸羟胺(15.5g，222mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时，真空浓缩，然后将残留物溶于乙酸乙酯，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。在室温下，向得到的粗肟(45.7g)和碳酸钾(49.4g，358mmol)的DMF(325ml)溶液中加入对甲苯磺酸3-(S)-四氢呋喃醇酯(56.1g，232mmol)。将混合物搅拌2天，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(乙酸乙酯)纯化，得到化合物(83-B)(20.9g，(E)-异构体：(Z)-异构体＝72∶28)。
MS(m/z)APCI：326[M+H]+
(3)将以上化合物(20.35g)溶于THF-乙醇-水(3∶1∶1)(350ml)，向其中加入碳酸钾(8.63g，62.5mmol)，将混合物在室温下搅拌23小时。向反应混合物中加入水，将水层用乙酸乙酯洗涤，用浓盐酸酸化，用氯化钠饱和，用乙酸乙酯萃取几次。萃取液经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到化合物(83-C，(E)-异构体)(10.9g，收率59％)，为浅黄色油状物。
MS(m/z)APCI：298[M+H]+
(4)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(83-D)。
MS(m/z)APCI：398[M+H]+
(5)在室温下，向以上化合物(2.85g，7.17mmol)的氯仿(40ml)溶液中加入三氟乙酸酐(2.03ml，14.3mmol)，将混合物在同一温度下搅拌3小时，真空浓缩。在室温下，将残留物溶于甲醇(15ml)，向其中加入三乙胺(15ml)。将混合物在同一温度下搅拌30分钟，真空浓缩，得到粗硫醇(83-E)(2.62g)。
(6)在冰冷却下，将以上化合物(150mg，0.41mmol)溶于DMF(2ml)，向其中加入叔丁醇钾(36.6mg，0.33mmol)，将混合物在同一温度下搅拌10分钟。然后，向其中加入乙基碘(0.026ml，0.33mmol)。将混合物在同一温度下搅拌2小时，在室温下过夜，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(25-75％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(83-F)(96.8mg，收率65％2步合计)。
MS(m/z)APCI：396[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例84
在室温下，向化合物(83-F)(88.8mg，0.23mmol)的氯仿(3ml)溶液中加入70％间氯过苯甲酸(166mg，0.68mmol)，将混合物在同一温度下搅拌6小时，真空浓缩。残留物经NH-硅胶层析(0-5％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(76.8mg，收率80％)。
MS(m/z)APCI：428[M+H]+
使相应的原料化合物按类似于实施例83和/或上述的方式反应，得到以下化合物。
实施例85
(1)在冰冷却下，向化合物(83-E)(300mg，0.82mmol)的氯仿(10ml)溶液中依次加入三乙胺(0.17ml，1.2mmol)和氯化三正丁基锡(0.18ml，0.65mmol)。将混合物在同一温度下搅拌1小时，再在室温下搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(10-60％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(85-A)(294mg，收率55％)。
MS(m/z)APCI：654/656[M+H]+
(2)在氩气下，向以上化合物的甲苯(3ml)溶液中加入2-溴吡啶(0.087ml，0.91mmol)和四(三苯膦)合钯(71mg，0.061mmol)。将混合物加热回流5小时，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥， 真空浓缩。残留物经硅胶层析(20-80％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(85-B)(76.7mg，收率79％)。
MS(m/z)APCI：445[M+H]+
实施例86
在室温下，向实施例84-(1)的化合物(264mg，0.46mmol)的乙醇-THF(1∶1)(12ml)溶液中加入水合肼(92.2mg，1.98mmol)。将混合物在同一温度下搅拌24小时，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取混合物，有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。在室温下，将残留物溶于乙酸乙酯，向其中加入4N氯化氢的二氧六环(0.5ml)溶液，收集结晶沉淀，得到以上化合物(242mg，定量)，为盐酸盐。
MS(m/z)APCI：443[M+H]+
实施例87
(1)使(4-硝基苯基)氧代乙酸乙酯和相应的原料化合物按类似于实施例1-(3)和1-(4-1)的方式反应，得到化合物(87-A)。
MS(m/z)ESI：279[M-H]-
(2)将以上化合物(21.5g，76.7mmol)的DMF(358ml)溶液用冰冷却，向其中加入碳酸钾(15.9g，115mmol)和甲基碘(5.75ml，92.1mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到化合物(87-B)(23.9g，定量)。
MS(m/z)APCI：295[M+H]+
(3)按类似于实施例81-(2)的方式处理以上化合物，得到化合物(87-C)。
MS(m/z)APCI：265[M+H]+
(4)在冰冷却下，向以上化合物(3.0g，11.4mmol)的浓盐酸(30ml)和水(10ml)的混合溶液中加入亚硝酸钠(875mg，12.5mmol)的水溶液(8ml)，将混合物在同一温度下搅拌30分钟。然后，向其中加入碘化钾(5.68g，34.1mmol)的水溶液(12ml)，撤去冰浴。将混合物在室温下搅 拌另外1小时，倾入冰中，用乙酸乙酯萃取。将有机层通过Celite过滤，然后将滤液依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(30％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(87-D)(2.57g，收率60％)。
MS(m/z)APCI：376[M+H]+
(5)使以上化合物按类似于实施例1-(4-2-2)的方式反应，得到化合物(87-E)。
MS(m/z)ESI：360[M-H]-
(6)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(87-F)。
MS(m/z)APCI：462[M+H]+
实施例88
在室温下，在氩气下，向化合物(87-F)(200mg，0.43mmol)、叔丁醇钾(53.5mg，0.48mmol)、3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑(50mg，0.43mmol)和二(2-二苯膦基苯基)醚(23.4mg，0.043mmol)的甲苯(5ml)悬浮液中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(20mg，0.022mmol)。将混合物加热回流2小时，用乙酸乙酯稀释，然后通过Celite过滤，真空浓缩。残留物经NH-硅胶层析(0-3％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(79mg，收率41％)。
MS(m/z)APCI：449[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例89
在冰冷却下，向实施例88化合物(80mg，0.18mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入65％间氯过苯甲酸(189mg，0.71mmol)，然后撤去冰浴，将混合物在室温下搅拌另外2小时。向反应混合物中加入10％硫代硫酸钠水溶液，然后将混合物用氯仿萃取。有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经NH-硅胶层析(0-3％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(7.8mg，收率9％)。
MS(m/z)APCI：481[M+H]+
实施例90
(1)在冰冷却下，向4-羟基苯基氧代乙酸乙酯(19.4g，108mmol)的丙酮(300ml)溶液中依次加入碳酸钾(44.1g，319mmol)和烯丙基溴(15.4g，127mmol)，然后撤去冰浴。将混合物在室温下搅拌16小时，再加热回流6小时，通过Celite过滤，然后真空浓缩。得到的残留物经硅胶层析(17％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(90-A)(3.38g，收率14％)。(2)使以上化合物按类似于实施例1-(3)和1-(4-2)的方式反应，得到化合物(90-B)。
MS(m/z)ESI：290[M-H]-
(3)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(90-C)。
MS(m/z)APCI：392[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例91
(1)在冰冷却下，向环戊氧基胺(5.0g，49mmol)和三乙胺(8.15ml，59mmol)的THF(50ml)溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(6.1g，45 mmol)的THF(25ml)溶液，将混合物在同一温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时。通过Celite滤除不溶物，然后真空浓缩滤液，得到的残留物经 硅胶柱层析(25％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(91-A)(7.97g，收率88％)，为浅黄色油状物。
MS(m/z)APCI：202[M+H]+
(2)在室温下，向以上化合物(2.0g，10mmol)的乙腈(80ml)溶液中依次加入三苯膦(3.93g，15mmol)和四溴化碳(4.97g，15mmol)，将混合物加热回流3小时。冷却至室温后，将混合物浓缩，残留物经硅胶柱层析(3％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(91-B)(1.87g，收率71％)，为无色油状物。
(3)在氩气下，向以上化合物(5.28g，20mmol)、4-甲硫基苯基硼酸(5.04g，30mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(120ml)溶液中加入1N碳酸钠水溶液(60ml)和二氯二(三苯膦)合钯(1.4g，2.0mmol)，用微波反应器将混合物在80℃下加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(2-3％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(91-C)(4.20g，收率68％)，为浅黄色油状物。
(4)在冰冷却下，向以上化合物(20g，65mmol)的二氯甲烷(320ml)溶液中滴加75％间氯过苯甲酸(32.9g，143mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液，然后将混合物在同一温度下搅拌30分钟，并在室温下搅拌2小时。通过Celite滤除沉淀，然后向滤液中加入10％亚硫酸钠溶液，将混合物搅拌一阵。将有机层分离，然后依次用饱和碳酸钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(25％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(91-D)(19.35g，收率88％)。
MS(m/z)APCI：340[M+H]+
(5)使以上化合物按类似于实施例1-(4-2-2)的方式反应，得到化合物(91-E)。
(6)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(91-F)。
MS(m/z)APCI：388[M+H]+
使以上实施例(91-C)、(91-D)或(91-E)化合物和相应的原料化合物 按类似于某些以上实施例方式或以上实施例的任何组合形式反应，得到以下化合物。
实施例92
按类似于实施例65的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例93
按类似于实施例65的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例94
(1)按类似于实施例65的方式处理化合物(1-C)，得到化合物(94-A)。
MS(m/z)APCI：442[M+H]+
(2)使以上化合物按类似于实施例66-(1)的方式反应，得到化合物(94-B)。
MS(m/z)APCI：352[M+H]+
(3)在冰冷却下，向以上化合物(95.0mg，0.27mmol)、三苯膦(127mg，0.487mmol)和环丙基甲醇(58.4mg，0.810mmol)的THF(6ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.096ml，0.487mmol)。将混合物在同一温度下搅拌3小时，真空浓缩，残留物经凝胶过滤(柱：JAIGEL，溶剂：氯仿)纯化，得到化合物(94-C)(82.8mg，收率78％)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：406[M+H]+
按类似于选自以上实施例66-(2)、实施例64和实施例53方法的一种或多种组合形式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例95
(1)使化合物(1-D)和相应的原料化合物按类似于实施例1-(4-1)的方式反应，得到化合物(95-A)。
MS(m/z)ESI：362[M-H]-
(2)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(95-B)。
MS(m/z)APCI：600[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例96
使化合物(80-C)和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到以下化合物。
实施例97
按类似于实施例91方法和上述方法的组合形式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例98
(1)使3-甲氧基丙基苯基硫(phenyl sulfide)按类似于实施例1-(1)-(3)的方式反应，得到化合物(98-A)。
MS(m/z)APCI：316[M+H]+
(2)按类似于实施例1-(4-2-1)的方式处理以上化合物和相应的原料化合物，得到化合物(98-B)。
MS(m/z)APCI：386[M+H]+
(3)按类似于实施例1-(4-2-2)的方式处理以上化合物，得到化合物(98-C)。
MS(m/z)ESI：74 1[2M-H]-
(4)按类似于实施例1-(5)的方式以上化合物，得到化合物(98-D)。
MS(m/z)APCI：468[M+H]+
也可按以下备选方法合成化合物(98-B)。
(1)将化合物(83-C)(1.00g，3.36mmol)的DMF(15ml)溶液用冰冷却，向其中加入碳酸钾(697mg，5.04mmol)和甲基碘(0.0251ml，4.03mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，然后残留物经硅胶层析(0-10％甲醇-乙酸乙酯)纯化，得到化合物(98-E)(1.04g，收率99％)，为无色油状物。
MS(m/z)APCI：312[M+H]+
(2)按类似于实施例83-(5)、(6)和实施例84的方式，使以上化合物(98-E)与相应的原料化合物反应，得到化合物(98-B)。
MS(m/z)APCI：386[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例99
(1)按类似于实施例82的方式处理化合物(87-C)和相应的原料化合物，得到化合物(99-A)。
MS(m/z)APCI：387[M+H]+
(2)按类似于实施例63-(2)的方式处理以上化合物，得到化合物(99-B)。
MS(m/z)ESI：765[2M-2H+Na]-
(3)按类似于实施例1-(5)的方式处理以上化合物，得到化合物(99-C)。
MS(m/z)APCI：499[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例100
(1)按类似于实施例82的方式处理化合物(87-C)和相应的原料化合物，得到化合物(100-A)。
MS(m/z)APCI：373[M+H]+
(2)将以上化合物(2.89g，7.76mmol)和咪唑(1.28g，18.6mmol)的DMF(48ml)溶液用冰冷却，向其中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.45g，9.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残留物经硅胶层析(33％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(100-B)(3.58g，收率95％)，为无色油状物。
MS(m/z)APCI：487[M+H]+
(3)按类似于实施例63-(2)的方式处理以上化合物，得到化合物(100-C)。
(4)按类似于实施例1-(5)的方式处理以上化合物，得到化合物(100-D)。
MS(m/z)APCI：569[M+H]
(5)按类似于实施例67-(4)的方式处理以上化合物，得到化合物(100-E)。
MS(m/z)APCI：455[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例101
(1)按类似于实施例82-(1)和1-(4-2-2)的方式处理化合物(87-C)，得到化合物(101-A)。
MS(m/z)ESI：793[2M-2H+Na]-
(2)使以上化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(101-B)。
MS(m/z)APCI：623[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例102
按类似于上述方法的组合形式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例103
(1)使化合物(1-D)和相应的原料化合物按类似于实施例1-(4-1)的方式反应，得到化合物(103-A)。
(2)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(103-B)。
MS(m/z)APCI：536/538[M+H]+
(3)将以上化合物(107mg，0.21mmol)溶于甲醇(2ml)，向其中加入两滴4N氯化氢的二氧六环溶液。将混合物在室温下搅拌24小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到的残留物经硅胶层析(0-3％甲醇-乙酸乙酯)纯化，得到化合物(103-C)。
MS(m/z)APCI：430/432[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例104
按类似于实施例67的方式，用按实施例67方法合成的化合物67-B或相应对映体处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例105
(1)在室温下，在氩气下，向化合物(87-D)(300mg，0.80mmol)、2-三丁基甲锡烷基哌嗪(384mg，1.04mmol)和碘化亚铜(I)(15.2mg，0.08mmol)的THF(6ml)溶液中加入四(三苯膦)合钯(92.4mg，0.08mmol)，将混合物加热回流6小时。冷却后，向其中加入10％氟化钾水溶液，将混合物用乙酸乙酯稀释，然后通过Celite滤除沉淀不溶物。将滤液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(30-60％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(105-A)(206mg，收率79％)。
MS(m/z)APCI：328[M+H]+
(2)使以上化合物按类似于实施例1-(4-2-2)的方式反应，得到化合物(105-B)。
MS(m/z)ESI：312[M-H]-
(3)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(105-C)。
MS(m/z)APCI：414[M+H]+
实施例106
(1)使化合物(1-D)和相应的原料化合物按类似于实施例1-(4-1)的方式反应，得到化合物(106-A)。
MS(m/z)ESI：326[M-H]-
(2)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(103-B)。
MS(m/z)ESI：491[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例107
(1)使化合物(1-D)和相应的原料化合物按类似于实施例1-(4-1)的方式反应，得到化合物(107-A)。
MS(m/z)ESI：340[M-H]-
(2)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(107-B)。
MS(m/z)ESI：45 8/460[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例108
(1)使化合物(1-D)和相应的原料化合物按类似于实施例1-(4-2)的方式反应，得到化合物(108-A)。
MS(m/z)ESI：359[M-H]-
(2)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(108-B)。
MS(m/z)APCI：524[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例109
(1)使化合物(1-D)和相应的原料化合物按类似于实施例1-(4-2)的方式反应，得到化合物(109-A)。
MS(m/z)ESI：360[M-H]-
(2)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(109-B)。
MS(m/z)APCI：525[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例110
按类似于实施例1的方式，用(R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇或相应(S)-异构体，与相应的原料化合物反应，得到以下化合物。
实施例111
在室温下，向实施例110-(1)的化合物(300mg，0.55mmol)的THF(4ml)溶液中加入1N盐酸(2ml，2mmol)，将混合物在同一温度下搅拌16小时。将混合物用氯仿萃取，有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(10％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(230mg，收率83％)。
MS(m/z)APCI：507[M+H]+
使实施例110-(2)化合物按类似于上述方式反应，得到以下化合物。
实施例112
使相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到以下化合物。
MS(m/z)APCI：462[M+H]+
实施例113
使相应的原料化合物按类似于实施例40的方式反应，得到以下化合物。
实施例114
(1)在-78℃、氩气下，在15分钟内，向2，5-二溴吡啶(23.7g，100mmol)的乙醚(800ml)溶液中滴加2.6M正丁基锂的己烷溶液(39.2ml，102mmol)，在15分钟内，将混合物在同一温度下搅拌20分钟。然后向其中滴加草酸二乙酯(16.4ml，120mmol)。将混合物在同一温度下搅拌30分钟，在3小时内升温至0℃，倾入饱和氯化铵水溶液，向其中加入乙醚。将有机层分离，依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(14％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(114-A)(11.6g，收率51％)。
MS(m/z)APCI：276[M+H+H2O]+
(2)在室温下，向以上化合物(11.6g，44.9mmol)的DMF(200ml)溶液中加入硫代甲醇钠(3.15g，44.9mmol)。将混合物在同一温度下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，然后依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(9％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(114-B)(11.2g，收率69％)。
MS(m/z)APCI：226[M+H]+
(3)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例65-(1)和1-(5)的方式反应，得到化合物(114-C)。
MS(m/z)APCI：363[M+H]+
(4)在本实例中，还得到据信在以上反应(3)中未反应的由(114-A)衍生的化合物(114-D)。
MS(m/z)APCI：395/397[M+H]+
按类似于上述方法和实施例27的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例115
(1)在冰冷却下，向4H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯(25.0g，197mmol)的吡啶(350ml)溶液中加入三苯甲基氯(65.8g，236mmol)。将混合物在室温下搅拌90分钟，在100℃下搅拌2小时，真空浓缩，然后用异丙醇 固化残留物，得到化合物(115-A)(68.8g，收率95％)。
(2)在冰冷却下，向以上化合物(64.6g，175mmol)的THF(1000ml)溶液逐步加入氢化锂铝(10.8g，284mmol)，撤去冰浴。在室温下搅拌3小时后，向其中加入10％氢氧化钠水溶液，将悬浮液过滤。浓缩滤液，用乙醚固化残留物，得到化合物(115-B)(34.8g，收率58％)。
MS(m/z)ESI：364[M+Na]+
(3)在冰冷却下，向以上化合物(17.4g，50.8mmol)和二丙基乙胺(9.9g，76.2mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入甲磺酰氯(7.76g，67.8mmol)，将混合物在同一温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，将有机层分离，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗甲磺酸酯(115-C)(23.6g)。
(4)在冰冷却下，向化合物(1-D)(12.0g，42.4mmol)和碳酸钾(17.6g，127mmol)的DMF(250ml)溶液中滴加以上磺酸酯(115-C)的DMF(50ml)溶液，撤去冰浴。在室温下搅拌16小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗酯(31.7g，115-D)。
(5)使以上化合物按类似于实施例1-(4-2-2)的方式反应，得到化合物(115-E)。
MS(m/z)ESI：591[M-H]-
(6)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(115-F)。
MS(m/z)ESI：689[M+H]+
(7)将以上化合物(191mg，0.28mmol)溶于甲酸(3ml)。将混合物在室温下搅拌18小时，真空浓缩，然后残留物经硅胶层析(2-6％甲醇-氯仿)纯化，得到化合物(115-G)(75g，收率61％)。
MS(m/z)APCI：447[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例116
(1)使化合物(1-D)和用叔丁基二甲基甲硅烷基保护的相应的原料化合物按类似于实施例67-(1)、(2)的方式反应，得到化合物(116-A)。
MS(m/z)ESI：466[M-H]-
(2)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(116-B)。
(3)使以上化合物按类似于实施例67-(4)的方式反应，得到化合物(116-C)。
MS(m/z)APCI：451[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例117
(1)在冰冷却下，向2-氯-4-碘苯胺(25g，96.7mmol)的THF(100ml)溶液中加入乙酸酐(47ml，473mmol)。将混合物在同一温度下搅拌10分钟，再在室温下搅拌18小时，真空浓缩。使残留物在乙酸乙酯-己烷(1∶1)的混合物中重结晶，得到化合物(117-A)(28.6g，定量)。
MS(m/z)APCI：296/298[M+H]+
(2)在冰冷却下，向以上化合物(2.4g，8.1mmol)和叠氮化钠(1.1g，16mmol)的乙腈(40ml)和二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(3.4g，12mmol)，撤去冰浴。将混合物在室温下搅拌20小时，真空浓缩，然后向残留物中加入乙酸乙酯。将混合物依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(117-B)(2.07g，收率80％)。
MS(m/z)APCI：321/323[M+H]+
(3)在室温、氩气下，向以上化合物(4.8g，15mmol)、二(三丁基锡)(17.5g，30mmol)的甲苯(70ml)溶液中加入二氯二(三苯膦)合钯(1.06g，1.5mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。空气冷却后，向其中加入10％氟化钾水溶液，将混合物在室温下搅拌1小时，通过Celite滤除不溶物沉淀。滤液经硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物经硅胶层析(0-20％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(117-C)(4.8g，收率66％)。
MS(m/z)APCI：481/483/485[M+H]+
(4)在室温、氩气下，向以上化合物(7.6g，16mmol)、二异丙基乙胺(3.6ml，20mmol)、碳酸钾(130mg，0.94mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(720mg，0.78mmol)的THF(70ml)溶液中加入氯草酸乙酯(2.64ml，24mmol)，将混合物在同一温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入10％氟化钾水溶液，将混合物在同一温度下搅拌3小时，用乙醚稀释。滤除不溶物，将滤液中的有机层分离，依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(30％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(117-D)(1.04g，收率22％)。
MS(m/z)APCI：295/297[M+H]+
(5)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(3)、65-(1)、1-(4-2-2)和(5)的方式反应，得到化合物(117-E)。
MS(m/z)APCI：432/434[M+H]+
实施例118
按类似于实施例1-(5)的方式处理化合物(79-C)和相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例119
按类似于实施例1-(3)、(4-1)、(5)的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例120
按类似于实施例73的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
MS(m/z)APCI：454[M+H]+
实施例121
按类似于实施例1-(4-1)、(5)的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例122
(1)在室温下，向4-溴-3-甲基苯磺酰氯(5.4g，200mmol)的THF(120ml)溶液中加入硼氢化钠(7.6g，200mmol)，将混合物加热回流16小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用5N盐酸、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗硫醇(5.2g，定量)。将2.0g得到的粗硫醇溶于DMSO(50ml)，向其中加入叔丁醇钾(1.2g，11mmol)，将混合物在室温下搅拌。当混合物成为均相时，加入环丙基溴(2.4ml，30mmol)，将混合物在80℃下搅拌2天。冷却至室温后，将反应混合物倾入水中，将混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取两次。将有机层合并，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，然后残留物经硅胶柱层析(己烷)纯化，得到化合物(122-A)(155mg，收率8％，2步合计)，为油状物。
(2)在-70℃下，在4分钟内，向以上化合物(150mg，0.62mmol)的乙醚(15ml)溶液中滴加1.59M叔丁基锂的戊烷溶液(0.81ml，1.3mmol)，10分钟后，向其中一次性加入硼酸三甲酯(0.076ml，0.68mmol)，使混 合物升温至0℃。向其中加入饱和氯化铵水溶液，将混合物在室温下搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯(20ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗硼酸(122-B)。
(3)将以上粗硼酸悬浮于1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中，向其中加入用相应的原料化合物按类似于实施例91的方式反应而合成的化合物(122-C)(114mg，0.40mmol)、1M碳酸钠水溶液(1.2ml，1.2mmol)和二氯二(三苯膦)合钯(28mg，0.04mmol)。在80℃下搅拌4小时后，将混合物冷却至室温后，倾入水中，用乙酸乙酯(15ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(5％-25％己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物(122-D)(30mg，收率20％)，为油状物。
MS(m/z)APCI：370[M+H]+
(4)按类似于实施例1-(4-2-2)的方式处理以上化合物，得到化合物(122-E)。
MS(m/z)ESI：681[2M-H]-
(5)使以上化合物和相应的原料化合物按类似于实施例1-(5)的方式反应，得到化合物(122-F)。
MS(m/z)APCI：442[M+H]+
(6)按类似于实施例84的方式处理以上化合物，得到化合物(122-G)。
MS(m/z)APCI：474[M+H]+
实施例123
按实施例1-(5)、实施例15、实施例17方法的组合形式，用化合物(77-D)处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例124
在室温、氩气下，向实施例102-(24)化合物(80mg，0.162mmol)、炔丙醇(0.047ml，0.81mmol)、碘化铜(I)(6.2mg，0.03mmol)和三乙胺(0.5ml，3.6mmol)的THF(2ml)悬浮液中加入二氯二(三苯膦)合钯(22.7mg，0.03mmol)，将混合物加热回流8小时。在室温下冷却后， 将混合物真空浓缩，得到的残留物经硅胶层析(50-100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到以上化合物(25mg，收率33％)。
MS(m/z)APCI：469[M+H]+
按与上述类似的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例125
按类似于实施例58的方式处理相应的原料化合物，得到以上化合物。
MS(m/z)APCI：443[M+H]+
实施例126
按类似于实施例29的方式处理相应的原料化合物，得到以上化合物。
MS(m/z)APCI：459[M+H]+
实施例127
按类似于实施例26的方式处理相应的原料化合物，得到以上化合物。
MS(m/z)APCI：445[M+H]+
实施例128
按类似于实施例83和84的方式处理相应的原料化合物，得到以上化合物。
MS(m/z)APCI：498[M+H]+
实施例129
(1)使实施例97-(4)化合物按类似于实施例83-(1)的方式反应，得到化合物(129-A)。
MS(m/z)APCI：403[M+H]+
(2)向以上化合物(100mg，0.25mmol)的DMF(2ml)溶液中依次加入氯化铵(134mg，2.5mmol)和叠氮化钠(162mg，2.5mmol)，将混合物在115℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物用10％盐酸酸化，用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到化合物(129-B)。
MS(m/z)ESI：444[M-H]-
实施例130
向实施例(134)化合物(100mg，0.22mml)的吡啶(5ml)溶液中加入氯碳酸乙酯(0.023ml，0.24mmol)，将混合物在120℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，残留物经硅胶层析(0-5％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(44mg，收率38％)。
MS(m/z)ESI：522[M-H]-
实施例131
在冰冷却下，向实施例86化合物(58mg，0.11mmol)和二异丙基乙胺(0.098ml，0.57mmol)的氯仿(2ml)溶液中加入乙酸酐(0.021ml，0.22mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和 碳酸氢钠水溶液，将混合物用氯仿萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残留物经硅胶层析(0-5％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(42mg，收率77％)。
MS(m/z)APCI：485[M+H]+
实施例132
在冰冷却下，向实施例86化合物(59mg，0.11mmol)和二异丙基乙胺(0.060ml，0.0.34mmol)在38％甲醛水溶液(1ml)和氯仿(2ml)中的混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(73mg，0.34mmol)，将混合物在同一温度下搅拌1小时，并在室温下搅拌3小时。然后向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用氯仿萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残留物经NH-硅胶层析(0-15％甲醇-乙酸乙酯)纯化，得到以上化合物(29mg，收率54％)。
MS(m/z)APCI：471[M+H]+
实施例133
(1)按类似于实施例83的方式处理化合物(83-E)，得到化合物(133-A)。
(2)按类似于实施例115-(7)的方式处理以上化合物，得到化合物(133-B)。
MS(m/z)APCI：449[M+H]+
(3)按类似于实施例84的方式处理化合物(133-A)，得到化合物(133-C)。
(4)按类似于以上(2)的方式处理以上化合物，得到化合物(133-D)。
MS(m/z)APCI：481[M+H]+
实施例134
按类似于实施例30的方式处理实施例91-(4)化合物，得到以上化合物。
MS(m/z)APCI：452[M+H]+
实施例135
(1)按类似于实施例26的方式处理实施例125化合物，得到化合物(135-A)。
MS(m/z)APCI：445[M+H]+
(2)在室温下，向以上(1)中得到的化合物(78mg，0.18mmol)和三苯膦(92mg，0.35mmol)的THF(2ml)溶液中加入四溴化碳(116mg，0.35mmol)，将混合物在同一温度下搅拌6小时，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(30-80％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(135-B)(73mg，收率80％)。
MS(m/z)APCI：507/509[M+H]+
(3)在室温下，向以上(2)中得到的化合物(70mg，0.14mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入氧化银(II)(34mg，0.28mmol)，将混合物在同一温度下搅拌16小时，过滤。将滤液真空浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析(30-100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(135-C)(10mg，收率16％)。
MS(m/z)APCI：459[M+H]+
实施例136
(1)将实施例77中的化合物(77-B)(1.95g，5.31mmol)和分子筛(4
，粉末)(1.95g)在1，2-二氯乙烷(38ml)中的悬浮液用冰冷却，向其中依次加入1，8-二(二甲基氨基)萘(3.35g，15.6mmol)和四氟硼酸三乙基氧(2.97g，15.6mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，过滤。向滤液中加入乙酸乙酯。将混合物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，残留物经硅胶柱层析(33-50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(136-A)(1.54g，收率73％)。
MS(m/z)APCI：396[M+H]+
(2)按类似于实施例1-(4-2-2)的方式处理以上(1)中得到的化合物，得到化合物(136-B)。
MS(m/z)APCI：783[2M-2H+Na]-
(3)按类似于实施例1-(5)的方式处理在以上(2)中得到的化合物，得到化合物(136-C)。
MS(m/z)APCI：482[M+H]+
实施例137
向实施例60化合物(49mg，0.11mmol)和吡啶(0.50ml)的甲醇(1.0ml)溶液中加入盐酸羟胺(15mg，0.21mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入氯仿，将混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(0-5％甲醇-氯仿)纯化，得到标题化合物(52mg，定量)。
MS(m/z)APCI：474[M+H]+
实施例138
(1)按类似于实施例1-(5)的方式处理实施例1中的化合物(1-E)，得到化合物(138-A)。
MS(m/z)APCI：637[M+H]+
(2)将在以上(1)中得到的化合物(3.20g，5.03mmol)的氯仿-三氟乙酸 (1∶1)(80ml)溶液在室温下搅拌2天。将反应混合物真空浓缩，将残留物溶于甲苯，然后向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取混合物。萃取液经硫酸钠干燥，真空浓缩。然后残留物经硅胶柱层析(甲醇-氯仿-氨水200∶10∶1-100∶10∶1)纯化，得到化合物(138-B)(2.06g，收率77％)。
MS(m/z)APCI：537[M+H]+
实施例139
按类似于以上任何实施例的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
实施例140
按类似于以上任何实施例的方式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
参比实施例1
在-78℃下，在20分钟内，向2-叔丁氧基羰基氨基噻唑(88.0g，439mmol)的THF(1760ml)溶液中滴加1.59M正丁基锂的己烷(729ml，1159mmol)溶液，在1小时内，使混合物升温至-10℃。再将混合物冷却至-78℃，向其中一次性加入DMF(102ml，0.132mmol)。撤去丙酮-干冰浴。将混合物搅拌30分钟，然后倾入冷水(1000ml)中，向其中加入乙酸乙酯(2000ml)。将有机层依次用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，除去溶剂。将残留物在乙酸乙酯中重结晶，得到2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-5-甲醛(74.8g)。
mp.173-175℃
MS(m/z)APCI：229(M+H)+
在冰冷却下，在20分钟内，向以上2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-5-甲醛(64.5g，282mmol)的二氯甲烷(322ml)溶液中滴加三氟乙酸(322ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，蒸发除去溶剂。在冰冷却下，向其中加入氯仿(50ml)，然后滴加4N氯化氢的二氧六环(300ml)。除去溶剂后，将残留物用乙酸乙酯洗涤，收集，得到标题化合物(41.3g)，为其一盐酸盐。
mp.190-194℃(分解)
MS(m/z)APCI：未检测到
参比实施例2
在-78℃下，在20分钟内，向2-叔丁氧基羰基氨基噻唑(60.0g，299mmol)的THF(1200ml)溶液中滴加1.59M正丁基锂的己烷溶液(428ml，659mmol)，在1小时内，使混合物升温至-10℃，再冷却至-78℃。向其中一次性加入N-氟苯磺酰亚胺(142g，449mmol)。撤去丙酮-干冰浴，将混合物搅拌30分钟，倾入冷水(1000ml)中。向其中加入乙酸乙酯(1200ml)，将有机层依次用2N盐酸、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，浓缩。残留物经硅胶柱层析(15％乙酸乙酯-己烷＝3∶1)纯化，然后在乙醚中重结晶，得到2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟噻唑(45.1g)。
mp.157-159℃
MS(m/z)APCI：219(M+H)+
在冰冷却下，在20分钟内，向以上2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟噻唑(38.0g，174mmol)的二氯甲烷(190ml)溶液中滴加三氟乙酸(190ml)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，浓缩。在冰冷却下，向其中滴加氯仿(20ml)和4N氯化氢的二氧六环(180ml)溶液。浓缩后，将残留物用乙酸乙酯洗涤，收集，得到标题化合物(24.6g)，为其一盐酸盐。
mp.142-144℃(分解)
MS(m/z)APCI：119(M+H)+
参比实施例3
(1)在室温下，向参比实施例1的化合物(80.0g，486mmol)的水溶液(400ml)中滴加28％氨水(40ml)，然后收集结晶沉淀，干燥，得到游离醛。
(2)将以上产物悬浮于甲醇(600ml)中，在冰冷却下，向其中加入硼氢化钠(27.6g，729mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入丙酮(30ml)和水(50ml)，然后将混合物真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(20-25％甲醇-氯仿)纯化，得到2-氨基-5-羟基甲基噻唑(45.2g，收率71％)。
MS(m/z)APCI：131(M+H)+
(3)将以上产物(45.2g)溶于2M氯化氢的甲醇溶液中，将混合物在60℃下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，然后将残留物用甲醇和乙醚的混合物固化，得到标题化合物(49.8g，收率79％)，为其一盐酸盐。
MS(m/z)APCI：145(M+H)+
参比实施例4
将5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(5.0g，27.6mmol)溶于30％溴化氢的乙酸溶液(50ml)中。将混合物在130℃下搅拌3小时，冷却至室温，然后真空除去溶剂，将残留物用乙醚固化，得到2-氨基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-5-酚二氢溴酸盐(9.11g，定量)，为无色结晶。
MS(m/z)APCI：168(M+H)+
参比实施例5
将参比实施例4化合物(1.18g，3.59mmol)、二甲基氨基乙基氯一盐酸盐(569mg，3.95mmol)和碳酸铯(6.43g，19.75mmol)的DMF(30ml)溶液在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，向其中加入乙酸(2.26ml，39.5mmol)，将混合物用水稀释至均相溶液，然后真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(NH-硅胶；50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到标题化合物(273mg，收率32％)，为浅黄色结晶。
MS(m/z)APCI：239(M+H)+
参比实施例6
将参比实施例4化合物(1.54g，4.68mmol)、溴乙酸乙酯(0.571ml，5.15mmol)和碳酸铯(6.86g，21.06mmol)的DMF(40ml)溶液在室温下搅拌30分钟。向其中加入乙酸(2.47ml，43.2mmol)，将混合物用水稀释至均相溶液，真空除去溶剂。残留物经硅胶柱层析(NH-硅胶；乙酸乙酯)纯化，用异丙醚固化，得到标题化合物(862mg，收率67％)，为无色结晶。
MS(m/z)APCI：254(M+H)+
参比实施例7
按类似于参比实施例5的方式处理相应的原料化合物，得到标题化合物。
MS(m/z)APCI：282(M+H)+
参比实施例8
在室温下，向参比实施例6化合物(862mg，3.40mmol)的THF(20ml)溶液加入硼氢化锂(222mg，10.21mmol)，将混合物搅拌24小时。向反应混合物中加入10％盐酸，将过量试剂降解。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用20％甲醇-氯仿萃取。将有机层分离，除去溶剂。得到的残留物经硅胶柱层析(5-20％甲醇-氯仿)纯化，得到标题化合物(369mg，收率51％)，为无色结晶。
MS(m/z)APCI：212(M+H)+
也可通过以下备选方法合成以上化合物。
(1)向化合物(8-a)(5.18g，32.7mmol)和乙二醇(20.28g，327mmol)的DMF(20ml)溶液中加入碳酸钾(13.55g，98.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。使残留物在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到化合物(8-b)(5.59g，收率93％)，为黄色结晶。
MS(APCI)：185(M+H)+
(2)向化合物(8-b)(5.57g，30.25mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入10％Pd-C(0.50g)。在氢气下，将混合物剧烈搅拌2小时，真空浓缩，得到粗胺。
(3)向以上胺的乙酸(100ml)溶液中加入硫氰酸钾(17.64g，182mmol)， 在冰冷却下，向其中滴加溴(1.62ml，31.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残留物溶于甲苯，经硅胶层析(NH-硅胶；甲醇-氯仿＝20∶1-10∶1)纯化，用乙酸乙酯研磨，得到化合物(8-c)(5.55g，收率87％)，为无色结晶。
MS(APCI)：212(M+H)+
参比实施例9
按类似于参比实施例5的方式，用2-溴乙酰胺处理参比实施例4化合物，得到标题化合物。
MS(m/z)APCI：225(M+H)+
参比实施例10
按类似于参比实施例5的方式，用2-溴-N-甲基乙酰胺处理参比实施例4化合物，得到标题化合物。
MS(m/z)APCI：239(M+H)+
参比实施例11
(1)在室温下，向参比实施例9化合物(1380mg，3.02mmol)的THF(40 ml)溶液中加入氢化锂铝(1.17g，30.8mmol)，将混合物在室温下搅拌20小时。用30％氨水溶液将过量试剂降解后，将混合物过滤，将滤液真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(30％氨水-甲醇-氯仿＝0.1∶1∶5)纯化，得到胺(150mg)。
(2)在室温下，向以上(1)中得到的化合物(150mg，0.713mmol)的THF(10ml)悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(187mg，0.856mmol)的THF(5ml)溶液，将混合物在室温下搅拌90分钟。向反应混合物中加入30％氨水溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(0-5％甲醇-氯仿)纯化，得到标题化合物(177mg，收率9％，2步合计)，为无色固体。
MS(m/z)APCI：311(M+H)+
也可通过以下备选方法合成以上化合物。
(1)向化合物(8-a)(15.0g，94.6mmol)和N-(叔丁氧基羰基)乙醇胺(30.50g，189.2mmol)的DMF(150ml)溶液中分批加入碳酸钾(26.15g，189.2mmol)，将混合物在50-60℃下搅拌4小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。用活性碳处理后，将混合物真空浓缩，使残留物在异丙醚中结晶，得到化合物(11-a)(11.86g，收率44％)。
MS(m/z)APCI：284(M+H)+
(2)向以上化合物(1.08g，3.81mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入10％Pd-C(128mg)，在氢气压下，将混合物在室温下剧烈搅拌1小时。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩，得到粗胺(1.09g)。
(3)向以上胺的乙酸溶液(20ml)中加入乙酸钾(1.87g，19.3mmol)和硫氰酸钾(2.22g，22.8mmol)，用冰-水浴冷却，向其中滴加溴(0.234ml， 4.57mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、亚硫酸钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。用活性碳处理后，将混合物真空浓缩，使残留物在乙酸乙酯-己烷中结晶，得到以上化合物(516mg，收率44％以上，2步合计)。
MS(m/z)APCI：311(M+H)+
参比实施例12
按类似于参比实施例11的方式处理参比实施例10化合物，得到标题化合物，为无色结晶。
MS(m/z)APCI：325(M+H)+
也可通过以下备选方法合成以上化合物。
(1)用冰-水浴冷却，向化合物(8-a)(10.0g，63.08mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基乙醇胺(16.55g，94.6mmol)的二甲亚砜(100ml)溶液分批加入叔丁醇钾(10.62g，94.6mmol)。将混合物在室温下搅拌50分钟，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。用活性碳处理后，将混合物真空浓缩，得到化合物(12-a)(21.76g)。
MS(m/z)APCI：298(M+H)+
(2)使在以上(1)中得到的化合物按类似于参比实施例11的备选方法(2)反应，得到粗胺。
MS(m/z)APCI：268(M+H)+
(3)按类似于参比实施例11的备选方法(3)处理在以上(2)中得到的化合物，得到以上化合物。
MS(m/z)APCI：325(M+H)+
参比实施例13
(1)将氯硫酸(80.0g，687mmol)用冰冷却，向其中分几批加入2-乙酰氨基噻唑(20.00g，140.6mmol)，将混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倾入冰水中，将混合物用乙醚萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到粗产物(13-b)(9.41g)，为黄色固体。
(2)将2M二甲胺水溶液(7.2ml，14.3mmol)和吡啶(3ml)的混合物用冰冷却，向其中分几批加入化合物(13-b)(1.50g)。将混合物在同一温度下搅拌15分钟，并在室温下搅拌过夜，真空浓缩，残留物经硅胶层析(0-10％甲醇-氯仿)纯化，得到粗产物(13-c)(677mg)，为黄色粉末。(3)向以上化合物(447mg)中加入6N盐酸。将混合物在110℃下搅拌1小时，冷却至室温，真空浓缩。向残留物中加入水和氨水，使成碱性，收集结晶沉淀，干燥，得到化合物(13-d)(283mg，收率9％，3步合计)，为黄色粉末。
MS(APCI)：208(M+H)+
参比实施例14
按类似于参比实施例13的方式使用甲基哌嗪，得到标题化合物(收率3％，3步合计)。
MS(APCI)：263(M+H)+
参比实施例15
(1)在室温下，向参比实施例1中的2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-5-甲醛(4.37g，19.1mmol)的THF(100ml)溶液中加入二乙基膦酰基乙酸乙酯(9.14ml，45.9mmol)和叔丁醇钾(5.16g，45.9mmol)，将混合物在同一温度下搅拌过夜，然后加热回流5小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，用活性碳处理，然后真空浓缩，使残留物在乙酸乙酯-己烷(1∶5)中结晶，得到化合物(15-a)(4.13g，收率72％)，为无色结晶。MS(APCI)：299(M+H)+
(2)在氢气下，将以上化合物(4.10g，13.74mmol)、10％Pd/C(5.0g)、乙酸乙酯(50ml)和乙酸(50ml)的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩，然后与甲苯雕镂几次，得到化合物(15-b)(4.05g，收率98％)，为无色结晶。
MS(APCI)：301(M+H)+
(3)将以上化合物(4.03g，13.42mmol)在乙醇(20ml)、THF(40ml)和水(20ml)的混合溶剂中的溶液用冰冷却，向其中滴加2N氢氧化钠溶液(16.1ml，32.2mmol)。将混合物在同一温度下搅拌2小时，然后在室温下搅拌3小时，倾入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯的混合物中。将混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水萃取，经硫酸钠干燥，真空浓缩。使残留物在异丙醚中结晶，得到化合物(15-c)(3.16g，收率86％)，为无色结晶。
MS(ESI)：271(M-H)-
(4)将以上化合物(589mg，2.16mmol)和1-羟基苯并三唑(584mg，4.33mmol)的DMF(10ml)溶液用冰冷却，向其中加入N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺一盐酸盐(1.04g，5.40mmol)，将混合物在同一温度下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。再次将反应混合物用冰冷却，向其中加入50％甲胺水溶液(5ml)。将混合物在同一温度下搅拌10分钟，并在室温下搅拌1小时，倾入乙酸乙酯和盐水的混合物中，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。使残留物在乙酸乙酯-己烷(1∶10)中结晶，得到化合物(15-d)(597mg，收率92％)，为无色结晶。
MS(APCI)：300(M+H)+
(5)向以上化合物(202mg，0.675mmol)的甲酸(6ml)溶液中加入4N氯化氢的二氧六环溶液(2ml，8mmol)，将混合物在室温下搅拌8小时。向混合物中加入乙醚，将混合物在室温下搅拌。将得到的结晶收集，用乙醚洗涤。向结晶中加入4N氯化氢的二氧六环溶液(2ml，8mmol)和乙醚(10ml)，再将混合物在室温下搅拌过夜。将结晶收集，用乙醚洗涤，得到化合物(15-e)(175mg)，为无色结晶，定量收率。
MS(APCI)：200(M+H)+
参比实施例16
向参比实施例15的化合物(15-e)(173mg，0.734mmol)中加入氨水和盐水，将混合物用氯仿萃取几次。萃取液经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到游离化合物的无色结晶(112mg，收率76％)。将以上化合物(112mg，0.560mmol)的THF(3ml)溶液用冰冷却，向其中加入氢化锂铝(65mg，1.71mmol)，将混合物在同一温度下搅拌1小时，在室温下 搅拌1小时。向反应混合物中加入氨水，将混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入硫酸钠，然后将混合物过滤。将滤液真空浓缩，将得到的残留物溶于乙酸乙酯，向其中加入4N氯化氢的二氧六环(0.5ml，1mmol)溶液和乙醚，将混合物在室温下搅拌。将沉淀收集，干燥，得到标题化合物(98mg，收率68％)，为无色粉末。
MS(APCI)：186(M+H)+
参比实施例17
将2-氨基-5-溴吡嗪(2.00g，11.5mmol)、环丙基硼酸(1.28g，14.9mmol)、乙酸钯(258mg，1.15mmol)、三环己膦(644mg，2.30mmol)和磷酸钾(8.50g，40.23mmol)在甲苯-水(20∶1)(53ml)中的混合物加热回流18小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后真空浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(50-100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到标题化合物(329mg，收率21％)，为无色粉末。
MS(APCI)：136(M+H)+
参比实施例18
在冰冷却下，向参比实施例8化合物(176mg，0.833mmol)和咪唑(188mg，2.76mmol)的DMF(4ml)溶液中滴加叔丁基二甲基氯硅烷(188mg，1.25mmol)的DMF(2ml)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，真空浓缩。然后残留物经硅胶层析(40-70％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到标题化合物(172mg，收率64％)，为无色结晶。
MS(APCI)：326(M+H)+
参比实施例19
向2-氨基-5-溴噻唑氢溴酸盐(3.00g，11.5mmol)和2-二甲基氨基乙硫醇一盐酸盐(2.45g，17.31mmol)的水(15ml)-乙醇(20ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(23.5ml，23.5mmol)，将混合物加热回流2小时。将反应溶液冷却至室温，真空浓缩，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠至饱和，将混合物用乙酸乙酯萃取几次。萃取液经硫酸镁干燥，真空浓缩，然后残留物经硅胶层析(NH-硅胶；甲醇-氯仿＝49∶1-19∶1)纯化，得到标题化合物(2.10g，收率89％)，为棕色固体。
MS(APCI)：204(M+H)+
参比实施例20
按类似于参比实施例19的方式使用3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑，得到标题化合物。
MS(APCI)：214(M+H)+
参比实施例21
按类似于参比实施例19的方式使用2-巯基乙醇，得到标题化合物。
MS(APCI)：177(M+H)+
参比实施例22
按类似于参比实施例19的方式使用3-巯基丙醇，得到标题化合物。
MS(APCI)：191(M+H)+
参比实施例23
在冰冷却下，向2-氨基-5-溴噻唑氢溴酸盐(5.50g，21.2mmol)、N-(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.25g，29.6mmol)和乙醇(80ml)的混合物中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(7.73g，50.8mmol)，将混合物在室温下搅拌7小时。将反应溶液真空浓缩，将残留物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。然后残留物经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷＝3∶1)，得到标题化合物5.72g，收率98％)，为无色粉末。
MS(APCI)：276(M+H)+
参比实施例24
(1)向按已知方法(B.Koren et al.，Heterocycles，1987，26(3)689.)(1.00g，3.30mmol)合成的化合物(24-a)的DMF(40ml)溶液中加入水(10ml)、甲酸钠(4.50g，66.2mmol)和10％Pd-C(200mg)，将混合物在85℃下搅拌14小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩。向残留物加入水，用柠檬酸溶液将混合物酸化，然后收集结晶沉 淀，干燥，得到化合物(24-b)(720mg，收率97％)，为黄色粉末。
MS(APCI)：225(M+H)+
(2)向以上化合物(700mg，3.12mmol)中加入10％氢氧化钠水溶液(20ml)，将混合物在100℃下搅拌4.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后加入10％盐酸中和，滤除沉淀。将滤液用乙酸乙酯萃取，将萃取液真空浓缩。用乙醚洗涤得到的残留物，得到化合物(24-c)(228mg，收率48％)，为黄色粉末。
MS(APCI)：153(M+H)+
参比实施例25
(1)将按已知方法(B.Koren et al.，Heterocycles，1987，26(3)689.)(482mg，2.09mmol)合成的化合物(25-a)、2，5-己烷二酮(0.490ml，4.17ml)、对甲苯磺酸一水合物(40mg，0.21mmol)和甲苯(5ml)的混合物加热回流3小时，通过Dean-Stark仪除去水。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和少量甲醇稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩后，残留物经硅胶层析(NH-硅胶；乙酸乙酯-己烷＝10∶1，然后乙酸乙酯)纯化，得到化合物(25-b)(598mg，收率93％)，为浅棕色结晶。
MS(APCI)：309/311(M+H)+
(2)将以上化合物(533mg，1.72mmol)的甲醇(15ml)-DMF(15ml)溶液用冰冷却，向其中加入甲醇钠(464mg，8.60mmol)。将混合物在室温下搅拌42小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。用活性碳处理后，将混合物真空浓缩，得到化合物(25-c)(339mg，收率76％)，为棕色结晶。
MS(APCI)：261(M+H)+
(3)将以上化合物(330mg，1.27mmol)的水(30ml)悬浮液用冰冷却，向 其中加入三氟乙酸(30ml)。将混合物在60℃下搅拌4小时，然后冷却至室温，真空浓缩。残留物用甲苯雕镂，经硅胶层析(NH-硅胶；甲醇-氯仿＝1∶20-1∶5)纯化。用乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗涤得到的粗结晶，得到化合物(25-d)(154mg，收率67％)，为微红棕色结晶。
MS(APCI)：183(M+H)+
参比实施例26
用冰浴冷却，向硫氰酸钾(6.10g，63mmol)的乙酸(25ml)溶液中加入5-氨基嘧啶(1.00g，10.5mmol)，并向其中滴加溴(1.08ml，21.0mmol)的乙酸(3ml)溶液。将混合物在室温下搅拌3天，真空浓缩。将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后真空浓缩。向残留物加入氯仿和THF，混合物经硫酸镁干燥，过滤。将滤液真空浓缩，得到的残留物经硅胶层析(甲醇-氯仿＝1∶20-1∶10)纯化，得到标题化合物(287mg，收率18％)，为黄色粉末。
MS(APCI)：153(M+H)+
参比实施例27
(1)将按已知方法(T.Takahashi et al.，Chemical & PharmaceuticalBulletin，1958，6，334.)合成的化合物(27-a)(1.00g，4.62mmol)的甲醇(20ml)悬浮液冷却至-40℃，向其中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(0.305ml，4.85mmol)，将混合物在同一温度下搅拌6小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(15-35％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(27-b)(194mg，收率 20％)，为黄色粉末。
(2)在室温下，向以上化合物(663mg，3.12mmol)的乙酸(6ml)溶液中加入铁粉(678mg，12.2mmol)，将混合物在60℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，通过Celite过滤。将滤液浓缩，然后将残留物用乙酸乙酯稀释，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后滤除不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶层析(乙酸乙酯)纯化，得到化合物(27-c)(231mg，收率41％)，为黄色粉末。
MS(APCI)：183(M+H)+
参比实施例28
(1)将化合物(28-a)(3.05g，16.4mmol)、2，5-己二酮(3.85ml，32.9mmol)、对甲苯磺酸一水合物(313mg，1.64mmol)在甲苯(30ml)中的混合物加热回流6小时，通过Dean-Stark仪除去水。将混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩后，残留物经硅胶层析(乙酸乙酯-己烷＝1∶10)纯化，得到化合物(28-b)(3.84g，收率89％)，为浅棕色结晶。
MS(APCI)：264/266(M+H)+
(2)在室温下，在氩气下，向以上化合物(600mg，2.27mmol)、二(二亚苄基丙酮)合钯(131mg，0.227mmol)、2-二环己基膦酰基-2’-(N，N’-二甲基氨基)联苯(89mg，0.226mmol)和叔丁醇钠(437mg，4.55mmol)的甲苯(10ml)悬浮液中加入2M二甲胺的THF溶液(6.81ml，13.6mmol)，将混合物在同一温度下搅拌5天。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残留物经硅胶层析(10-35％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(28-c)(419mg，收率68％)，为棕色结晶。
MS(APCI)：273(M+H)+
(3)将以上化合物(410mg，1.51mmol)的水(30ml)悬浮液用冰冷却，向其中加入三氟乙酸(30ml)。将混合物在50℃下搅拌1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。用乙酸乙酯萃取残留物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后用活性碳处理。真空浓缩后，使残留物在乙酸乙酯-己烷(3∶1)中结晶，得到化合物(28-d)(194mg，收率66％)，为无色粉末。
MS(APCI)：195(M+H)+
参比实施例29
将2-氨基-5-溴吡嗪(2.61g，15.0mmol)、氨基甲酸叔丁酯(2.11g，18.0mmol)、碘化亚铜(I)(290mg，1.50mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(260mg，3.00mmol)、碳酸钾(4.15g，30.0mmol)在二氧六环(80ml)中的混合物加热回流16小时。将混合物冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液通过Celite过滤，将滤液真空浓缩，得到的残留物经硅胶层析(30-80％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到标题化合物(收率18％)，为无色粉末。
MS(APCI)：211(M+H)+
参比实施例30
(1)在氩气下，将化合物(28-b)(1.86g，7.05mmol)、叔丁基二甲基(三丁基甲锡烷基甲氧基)硅烷(6.14g，14.1mmol)和二氯二(三苯膦)合钯(495mg，0.701mmol)的二氧六环(20ml)悬浮液加热回流41小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入活性碳。将混合物过滤，将滤液 真空浓缩。将得到的残留物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到化合物(30-a)(10.44g)，为黄色油状物。
(2)将以上化合物(104g)在水(60ml)中的混合物用冰冷却，向其中加入三氟乙酸(60ml)。将混合物在50℃下搅拌1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。向得到的残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯萃取。萃取液经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，残留物用甲苯雕镂，然后使其在乙酸乙酯-己烷的混合溶剂中结晶，得到化合物(30-b)(1.10g)，为棕色粉末。
(3)在冰冷却下，向以上化合物(1.10g)和咪唑(1.54g，22.6mmol)的DMF(30ml)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.70g，11.3mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩后，得到残留物经硅胶柱层析(NH-硅胶；60-100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(30-c)(354mg，收率16％3步合计)，为浅黄色结晶。
MS(APCI)：296(M+H)+
参比实施例31
在氩气下，在100℃下，将2-氨基-5-碘吡啶(1.00g，4.55mmol)、巯基乙醇酸甲酯(0.482g，4.55mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(208mg，0.227mmol)、二(2-二苯基膦基苯基)醚(245mg，0.455mmol)和叔丁醇钾(561mg，5.00mmol)在甲苯(20ml)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，通过Celite过滤，将滤液真空浓缩。残留物经硅胶层析(NH-硅胶，0-3％甲醇-氯仿)纯化，得到标题化合物(268mg，收率30％)，为浅黄色固体。
MS(APCI)：199(M+H)+
参比实施例32
(1)按类似于实施例2的方式处理化合物(32-a)、(S)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪盐酸盐和二异丙基乙胺，得到化合物(32-b)。
MS(m/z)APCI：349(M+H)+
(2)按类似于实施例138-(2)的方式处理在以上(1)中得到的化合物，得到化合物(32-c)。
MS(m/z)APCI：249(M+H)+
参比实施例33
(1)将参比实施例28中的化合物(28-b)(2.00g，7.58mmol)和N，N，N′-三甲基乙二胺(7.74g，75.8mmol)的混合物在125℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。向残留物加入乙酸乙酯，滤除不溶物。将滤液真空浓缩，残留物经硅胶柱层析(NH-硅胶；15-35％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(33-a)(2.33g，收率93％)。
MS(m/z)APCI：330(M+H)+
(2)向以上化合物(530mg，1.61mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入10％盐酸(3.3ml)，将混合物在60℃下搅拌19小时，冷却至室温，用碳酸氢钠中和，真空浓缩。向残留物加入氯仿，混合物经硫酸镁干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将得到的粗结晶用乙酸乙酯-乙醚洗涤，得到化合物(33-b)(201mg，收率50％)。
MS(m/z)APCI：252(M+H)+
按类似于以上参比实施例33、参比实施例11-(2)或参比实施例18的方式或其适当的组合形式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
参比实施例34
(1)在氩气下，在100℃下，将化合物(28-b)(500mg，1.90mmol)、氨基甲酸叔丁酯(333mg，2.84mmol)、碳酸铯(1235mg，3.79mmol)、乙酸钯(II)(21.3mg，0.095mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(xanthene)(87.7mg，0.152mmol)和二氧六环(5ml)的混合物搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。将萃取液真空浓缩。残留物经硅胶层析(5-15％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(34-a)(727mg，定量)。
MS(m/z)APCI：345(M+H)+
(2)将在以上(1)中得到的化合物(633mg，1.84mmol)的DMF(4ml)溶液用冰冷却，向其中依次加入甲基碘(0.126ml，2.02mmol)和60％氢化钠(110mg，2.76mmol)，将混合物在同一温度下搅拌10分钟，倾入水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液真空浓缩，残留物经硅胶层析(NH-硅胶，0-10％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物(34-b)(556mg，收率84％)。
MS(m/z)APCI：359(M+H)+
(3)将在以上(2)中得到的化合物(556mg，1.55mmol)、10％盐酸(7ml)和甲醇(6ml)的混合物在75℃下搅拌23小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用氯仿萃取。将萃取液真空浓缩，得到化合物(34-c)(300mg，定量)。
MS(m/z)APCI：181(M+H)+
参比实施例35
按类似于参比实施例34-(3)的方式处理参比实施例34中的化合物(34-a)，得到标题化合物。
MS(m/z)APCI：167(M+H)+
参比实施例36
使相应的原料化合物按类似于参比实施例11或参比实施例12的备选方法反应，得到以下化合物。
参比实施例37
向2-氨基-4-氯甲基噻唑盐酸盐(2.00g，10.8mmol)的二氧六环(15ml)悬浮液中加入N-甲基哌嗪(12ml，108mmol)，将混合物在室温下搅拌110小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，将有机层通过Chem Elut 1010
(由VARIAN生产)分离，再用氯仿洗脱柱。将洗脱液真空浓缩，残留物经硅胶柱层析(NH-硅胶；2％甲醇-氯仿)纯化，得到以上化合物(1.18g，收率52％)。
MS(m/z)APCI：213(M+H)+
参比实施例38
按类似于参比实施例38的方式处理相应的原料化合物，得到以上化合物。
MS(m/z)APCI：227(M+H)+
参比实施例39
向参比实施例1的化合物(10.00g，60.7mmol)、(S)-2-甲基-1-乙酰基哌嗪盐酸盐(15.0g，85.0mmol)和二异丙基乙胺(26.0ml，149mmol)的氯仿(300ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(18.0g，85.0mmol)，将混合物在室温下搅拌17小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用氯仿萃取。萃取液经硫酸镁干燥。真空浓缩后，残留物经硅胶柱层析(6％甲醇-氯仿)纯化，在乙酸乙酯-乙醚中结晶， 得到以上化合物(10.99g，收率71％)。
MS(m/z)APCI：255(M+H)+
参比实施例40
按类似于对实施例39的方式处理相应的原料化合物，得到以上化合物。
MS(m/z)APCI：213(M+H)+
参比实施例41
将参比实施例29的化合物(1.61g，7.70mmol)的DMF(16ml)溶液用冰冷却，向其中加入叔丁醇钾(945mg，8.42mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，再用冰冷却，向其中加入甲基碘(572ml，9.19mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，将混合物用氯仿萃取。将萃取液依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠，然后真空浓缩。残留物经柱层析(NH-硅胶，10-35％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到以上化合物(1.51g，收率88％)。
MS(m/z)APCI：225(M+H)+
参比实施例42
在氩气下，将2-氨基-5-溴吡嗪(5.00g，28.74mmol)、2-吡咯烷酮(10.90ml，143.7mmol)、碘化亚铜(1.10g，5.75mmol)、(1R，2R)-(-)-1，2-二氨基环己烷(1.38ml，11.50mmol)、碳酸钾(7.94g，57.5mmol)和二氧 六环(86ml)的混合物在120℃下搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯-甲醇(10∶1)，通过Celite将混合物过滤。将滤液真空浓缩，残留物经硅胶柱层析(5％甲醇-氯仿)纯化，在乙醚中结晶，得到以上化合物(2.77g，收率54％)。
MS(m/z)APCI：179(M+H)+
参比实施例43
使1-叔丁氧基羰基-4-乙酰基硫代哌啶(4.60g，17.69mmol)和2-氨基-5-溴噻唑盐酸盐按类似于参比实施例19的方式反应，得到以上化合物。
MS(m/z)APCI：316(M+H)+
参比实施例44
在冰冷却下，向2-甲氧基乙醇(55ml)中依次加入60％氢化钠(1.83g，45.8mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(7.00g，40.23mmol)和铜粉(2.91g，53.9mmol)，在160℃下，将混合物在密闭管中搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水、氨水和乙酸乙酯，搅拌混合物，然后通过Celite过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取。萃取液经硫酸钠干燥，真空浓缩后，残留物经硅胶柱层析(40％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到标题化合物(2.74g，收率40％)。
MS(m/z)APCI：170(M+H)+
按类似于以上参比实施例44、参比实施例11-(2)或参比实施例18的方式或其适当的组合形式处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
参比实施例45
(1)将(S)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪盐酸盐(0.800g，4.50mmol)和二异丙基乙胺(1.81ml，10.4mmol)的DMF(10ml)溶液用冰冷却，向其中加入化合物(45-a)。将混合物在同一温度下搅拌3小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用真空浓缩。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到化合物(45-b)(0.930g，收率76％)。
MS(m/z)APCI：350(M+H)+
(2)使在以上(1)中得到的化合物按类似于实施例138-(2)的方式反应，得到化合物(45-c)。
MS(m/z)APCI：250(M+H)+
参比实施例46
按类似于参比实施例5的方式，用2-氨基-6-羟基苯并噻唑处理相应的原料化合物，得到以下化合物。
参比实施例47
(1)将化合物(47-a)(1.50g，5.63mmol)和N，N-二甲基乙醇胺(535mg，6.00mmol)的THF(20ml)溶液用冰冷却，向其中加入三苯膦(1.57g，6.00mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(1.04g，6.00mmol)，将混合物在同一温度下搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用盐酸稀释。将水层分离，用氢氧化钠水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取后，萃取液经硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物经硅胶层析(40-60％丙酮-氯仿)纯化，然后用异丙醚洗涤，得到化合物(47-b)(606mg，收率32％)，为无色粉末。
(2)在室温下，向在以上(1)中得到的化合物(47-b)(337mg，1.0mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入4M氯化氢的二氧六环溶液(2.5ml)，于相同温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用乙醚洗涤，得到化合物(47-c)(302mg，收率97％)，为无色粉末。
MS(m/z)APCI：238(M+H)+
工业实用性
本发明化合物或其药学上可接受的盐可提供用于预防或治疗与葡糖激酶有关的疾病的药物，因为所述化合物具有优良的葡糖激酶激活作用。
制备本发明5-取代的2-氨基噻唑化合物及其盐的方法还具有工业化的优势。
Claims (13)
1.一种通式[I]的肟衍生物或其药学上可接受的盐：
其中A环是苯基；
Q是C5-6环烷基、4-10元杂环或C1-6烷基，其中所述4-10元杂环为氧杂环丁烷、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基；
T环是噻唑基、噻唑并吡啶基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻唑基或噻二唑基；
R1是氢原子；
R2是：
(1)C3-8环烷基磺酰基，
(2)C1-6烷基磺酰基，其可以被1-3个相同或不同的选自以下的取代基取代：(b)C1-6烷氧基，或(f)4-10元杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、异唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基和噻唑并嘧啶基，其任选被C1-6烷基取代，
(3)氨基磺酰基，其可以被1或2个相同或不同的C1-6烷基取代，所述C1-6烷基可以被1-3个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、C1-6烷氧基和卤素；或者
(4)5-9元杂环基-磺酰基，其中的杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧氮杂
基、全氢化二氮杂基；
R3和R4独立是
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基，
(4)4-10元杂芳基，所述杂芳基为吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基，其可以被1-3相同或不同C1-6烷基取代，或者
(10)羟基，
R5是
(3)卤原子；
(5)C1-6烷氧基，其可以被1-3个相同或不同选自以下的取代基取代：(a)任选被1或2个相同或不同的C1-6烷基取代的氨基；或者(e)羟基；
(7)C1-6烷硫基，其可以被羧基取代；
(11)C3-8环烷基；
(15)氨基甲酰基；
(17)氨基，其可以被1-2个相同或不同的C1-6烷基取代；
(24)4-10元杂环基-硫基，其中的杂环基为氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、四氢吡喃基、硫杂环己基、吗啉基、硫代吗啉基、环己烷并噻唑基、二氢噻唑并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基，其可以被1-3个相同或不同C2-7烷酰基取代；或者
(27)C1-6烷基，其可以被1-3个相同或不同选自以下的取代基取代：(a)4-10元杂环，所述杂环为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢化二氮杂
基、八氢吡咯并[1，2-a]哌嗪基，其可以被1-3个相同或不同选自以下的取代基取代：C1-6烷基；氧代；C1-6烷氧基C2-7烷酰基；C2-7烷酰基；或者羟基-C2-7烷酰基；(c)C1-6烷氧基；或者(i)4-10元杂环基-氧基，其中的杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢化二氮杂
基、八氢吡咯并[1，2-a]哌嗪基，其可以被1-3个相同或不同的C2-7烷酰基取代；
R6是氢原子。
2.权利要求1的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是C3-8环烷基磺酰基。
3.权利要求1的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2中的“C1-6烷基磺酰基”的取代基是C1-6烷氧基。
4.权利要求1的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中-Q(R3)(R4)基团是4-6元杂环，所述杂环为氧杂环丁烷、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基；或被1-2个4-10元杂芳基取代的C1-6烷基，所述杂芳基为吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基，所述杂芳基可以被1-3相同或不同的C1-6烷基取代。
5.权利要求1的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中Q是氧杂环丁烷、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，且R3和R4均是氢原子。
6.权利要求1的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中T环是噻唑基或噻唑并吡啶基。
7.权利要求1的肟衍生物或其药学上可接受的盐，其中A环是苯基，Q是3-四氢呋喃基，T环是2-噻唑基，R1是氢原子，R2是环丙基磺酰基，R3和R4均为氢原子，R5是哌嗪基取代的C1-6烷基，所述哌嗪基任选被选自以下的1-3个取代基取代：C1-6烷基、氧代、C2-7烷酰基和C1-6烷氧基C2-7烷酰基；R6是氢原子。
8.权利要求1的肟衍生物，其选自：
(2E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-N-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]亚氨基}乙酰胺；
(2E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-N-{5-{[(3S)-4-(甲氧基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]亚氨基}乙酰胺；
(2E)-N-(5-{[(3S)-4-(乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-2-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]亚氨基}乙酰胺；
(2E)-N-{5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-2-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]亚氨基}乙酰胺；
(2E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-N-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-2-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]亚氨基}乙酰胺；
(2E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-N-(5-{[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]亚氨基}乙酰胺；
(2E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-N-(5-{[(3S)-4-羟基乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]亚氨基}乙酰胺；
(2E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-N-(5-{[(3S)-4-甲酰基-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-2-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]亚氨基}乙酰胺；
(2E)-N-{5-[(1-乙酰基哌嗪-4-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-2-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]亚氨基}乙酰胺；或者
(2E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-N-{5-[1-甲基哌嗪-4-基]硫基}-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]亚氨基}乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
9.一种制备通式[I]的肟衍生物的方法：
其中符号具有如在权利要求1中定义的相同含义，所述方法包括使通式[II]化合物：
其中Z2是氢原子或C1-6烷基，其它符号具有如在权利要求1中定义的相同含义，与通式[III]化合物反应：
其中符号具有如在权利要求1中定义的相同含义。
10.一种制备通式[I]的肟衍生物的方法：
其中符号具有如在权利要求1中定义的相同含义，所述方法包括使通式[IX]化合物：
其中符号具有如在权利要求1中定义的相同含义，与通式[V]化合物反应：
其中Z3是羟基、卤原子、6-14元芳基磺酰氧基或C1-6烷基磺酰氧基，而其它符号具有如在权利要求1中定义的相同含义。
11.一种制备通式[I]的肟衍生物的方法：
其中符号具有如在权利要求1中定义的相同含义，所述方法包括使通式[X]化合物：
其中符号具有如在权利要求1中定义的相同含义，与通式[XI]化合物反应：
其中符号具有如在权利要求1中定义的相同含义。
12.一种药用组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗糖尿病、或者选自视网膜病、肾病、神经病、局部缺血性心脏病或动脉粥样硬化、或肥胖症的与糖尿病有关的并发症。
13.权利要求1-8中任一项化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症的药物中的用途，所述并发症选自视网膜病、肾病、神经病、局部缺血性心脏病或动脉粥样硬化、或肥胖症。
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