KR100965040B1 - 옥심 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는 하기 화학식 I의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 글루코키나아제 활성제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
<화학식 I>
식 중, 환 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q는 시클로알킬, 헤테로환, 알킬 또는 알케닐이고;
환 T는 헤테로아릴 또는 헤테로환이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시클로알킬술포닐 등이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 옥소, 할로겐 원자 등이고;
R5는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 테트라졸릴 등이다.
옥심 유도체, 글루코키나아제 활성제, 당뇨병, 비만
Description
본 발명은 의약으로서 유용한, 우수한 글루코키나아제 활성화 효과를 갖는 신규 옥심 유도체에 관한 것이다.
글루코키나아제 (GK)는 포유동물에서 발견되는 4가지 헥소키나아제 중 하나이다. 헥소키나아제는 글루코오스 대사의 제1 단계인, 글루코오스의 글루코오스-6-인산염으로의 전환에 촉매작용을 한다. GK는 주로 간 실질세포 및 췌장 β 세포에 국재하고, 이들 세포에서의 글루코오스 대사에 대한 율속 효소로서 전신 글루코오스 항상성에 중요한 역할을 하고 있다. 효소의 간 및 췌장에서의 형태는 각각의 스플라이싱의 차이에 따라 N-말단 15 아미노산 서열에 차이가 있지만, 기능적으로 구별할 수는 없다.
GK를 제외한 3가지 헥소키나아제는 1 mM 미만의 글루코오스 농도에서 효소 활성이 포화되지만, GK의 Km은 생리적인 범위 내의 혈당치인 8 mM이다. 그러므로, GK 매개의 세포내 글루코오스 대사는 정상치 (5 mM)에서 식후 혈당치 (10 내지 15 mM)로 혈당 농도가 증가할 때 활성화된다.
이전부터 GK가 췌장 β 세포 및 간세포의 글루코오스 센서로 기능한다는 가 설이 제안되어 있었다 (하기 비 특허 문헌 1).
그 후, GK 유전자 조작 동물 연구의 결과에 따라, GK가 실제로 전신 글루코오스 항상성에 결정적으로 중요한 역할을 하는 것이 명백해졌다. GK KO 마우스는 생후 얼마 되지 않아 죽는 반면 (하기 비 특허 문헌 2), GK를 과잉 발현시킨 정상 및 당뇨병 마우스는 야생형 동물보다 낮은 혈당치를 나타내었다 (하기 비 특허 문헌 3).
유전성 당뇨병의 하나인 청소년의 II형 성인 발병 당뇨병 (MODY-2; maturity-onset diabetes of the young type II)에서는, GK에서의 기능 성숙 부전이 발견되어, MODY-2에서의 GK 활성 저하가 고혈당을 일으키는 것으로 생각되고 있다 (하기 비 특허 문헌 4). 한편, 효소적 활성이 증가된 GK 변이를 갖는 가계가 발견되었는데, 이들은 저혈당을 나타내었다 (하기 비 특허 문헌 5). 따라서, GK는 인간에서도 글루코오스 센서로서 글루코오스 항상성의 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. GK 활성화 화합물은 GK 센서 시스템을 활성화하기 때문에 β 세포에서의 인슐린 분비촉진 작용, 간에서의 글루코오스 흡수 항진 효과 및 간 방출 저해 효과를 가질 것으로 예상되므로, 이러한 화합물은 예를 들면 II형 당뇨병의 치료에 유용할 것으로 여겨진다.
최근, 췌장 β 세포형 글루코키나아제가 래트 뇌에서의 섭식 중추 (복내측 시상하부, VMH)에 국소적으로 분포하는 것이 밝혀졌다. VMH의 약 20％의 신경 세포는 글루코오스 리스판시브 뉴런 (glucose responsive neuron)으로 지칭되는데, 이들은 종래부터 체중 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 생각되어 왔다. 래트에 서의 뇌내 글루코오스 투여는 음식 섭취를 저하시키지만, 반면에 래트는 글루코오스 대사의 억제를 유발하는 글루코오스 유사체인 글루코사민의 뇌내 투여에 의해서는 과식하게 된다. 전기생리학적 실험에서, VMH의 글루코오스 리스판시브 뉴런은 5 mM에서 20 mM으로의 글루코오스 증가 시에 자극되고, 그 활성은 글루코사민 등에 의해 억제되었다 (비 특허 문헌: Diabetes. 1999 Sep; 48(9): 1763-72). VHM의 글루코오스 센서 메커니즘은 췌장 β 세포의 그것과 유사한 것으로 생각된다. 그러므로, GK 활성화 물질은 고혈당을 시정하는 것뿐 아니라 II형 당뇨병에서의 주요 문제점 중 하나인 비만을 개선할 가능성을 가진다.
따라서, GK 활성화 효과를 갖는 화합물은 당뇨병, 또는 망막증, 신증, 신경병증, 허혈성 심질환 또는 동맥경화증과 같은 당뇨병의 만성 합병증, 또는 심지어 비만의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.
GK 활성화 효과를 갖는 화합물에는, 예를 들면 피리딘카르복실산 유도체 (하기 특허 문헌 1), 2-피리딘카르복사미드 유도체 (하기 특허 문헌 2), 헤테로아릴카르바모일벤젠 유도체 (하기 특허 문헌 3), 헤테로아릴 유도체 (하기 특허 문헌 4), 치환 아릴시클로프로필아세트아미드 유도체 (하기 특허 문헌 5), 5-치환 피라진 또는 피리딘 유도체 (하기 특허 문헌 6), 치환 (티아졸-2-일)아미드 또는 술폰아미드 유도체 (하기 특허 문헌 7), 치환 페닐아세트아미드 유도체 (하기 특허 문헌 8) 또는 아미드 유도체 (하기 특허 문헌 9)가 포함된다.
본 발명의 옥심 유도체에 대한 중간체인 5-치환 2-아미노티아졸의 제조 방법은 특허 문헌 10 및 11에, 5-브로모-2-아미노티아졸 히드로클로라이드로부터 유도 된 5-브로모-2-트리플루오로아세틸 아미노티아졸을 n-부틸리튬으로 처리한 다음, 생성물을 N-플루오로벤젠술포닐이미드로 처리하여 5-플루오로-2-아미노티아졸 히드로클로라이드를 제조하는 것이 기재되어 있다 (하기 특허 문헌 10, 제조 방법 61; 특허 문헌 11, 제조 방법 21). 또한 특허 문헌 12에는 브로모말론알데히드와 티오우레아의 반응에 의해 5-포르밀-2-아미노티아졸 히드로브로마이드를 제조하는 것이 기재되어 있다. 그러나, 특허 문헌 10 및 특허 문헌 11에 개시된 방법은 생성물의 수율이 낮아 산업적인 방법으로 유리하지 않다. 또한, 특허 문헌 12에 개시된 방법은 제거가 어려운 부산물로서 2-아미노티아졸을 생성하므로, 목적한 화합물을 높은 순도로 얻기가 곤란하다. 게다가, 상기 방법은 5-포르밀-2-아미노티아졸 이외의 5-치환 2-플루오로 아미노티아졸의 제조에 광범위하게 적용할 수 없다.
내부에 옥심 구조를 갖는 화합물은 하기 특허 문헌 13 내지 16 및 비 특허 문헌 6 내지 8에 기재되어 있다.
[특허 문헌 1] WO05/044801
[특허 문헌 2] WO04/081001
[특허 문헌 3] WO04/076420
[특허 문헌 4] WO04/063194
[특허 문헌 5] WO04/063179
[특허 문헌 6] WO04/052869
[특허 문헌 7] WO04/050645
[특허 문헌 8] WO03/095438
[특허 문헌 9] WO03/055482
[특허 문헌 10] WO04/072031
[특허 문헌 11] WO04/072066
[특허 문헌 12] US4,225,719
[특허 문헌 13] WO05/023761
[특허 문헌 14] WO01/012189
[특허 문헌 15] WO00/026202
[특허 문헌 16] WO96/023763
[비 특허 문헌 1] American Journal Physiology, volume 247 (3Pt2) 1984, p527-536
[비 특허 문헌 2] Cell, volume 83, 1995, p69-78
[비 특허 문헌 3] Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A., volume 93, 1996, p7225-7230
[비 특허 문헌 4] Nature Genetics, volume 356, 1992, p721-722
[비 특허 문헌 5] New England Journal of Medicine, volume 338, 1998, p226-230
[비 특허 문헌 6] Bulletin des Societes Chimiques Belges (1994), 103(5-6), 213-18
[비 특허 문헌 7] Bulletin of the Chemical Society of Japan (1993), 66(8), 2335-8
[비 특허 문헌 8] Pharmazie (1988), 43(8), 535-6
본 발명은 글루코키나아제가 관여하는 질환, 예컨대 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 또는 비만의 예방 및/또는 치료를 위한 신규 글루코키나아제 활성제를 제공한다.
본 발명은 또한 의약의 활성 성분으로서 유용한, 우수한 글루코키나아제 활성화 효과를 갖는 신규 화합물을 제공한다.
본 발명으로 해결하고자 하는 문제에 대한 예의 연구에 따라, 하기 화학식의 옥심 유도체가 우수한 글루코키나아제 활성화 효과를 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에는 하기 실시 양태가 포함된다.
(1) 하기 화학식 I의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
식 중, 환 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q는 시클로알킬, 헤테로환, 알킬 또는 알케닐이고;
환 T는 헤테로아릴 또는 헤테로환이고;
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 시클로알킬술포닐, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 또는 치환 또는 비치환 테트라졸릴이고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환 알킬술포닐, 치환 또는 비치환 알킬티오, 니트로, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 아미노술포닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-티오, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-술피닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-술포닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴술포닐, 알케닐옥시, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알킬술피닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴티오이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 알콕시, 치환 또는 비치환 헤테로환, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 알콕시알콕시, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 시아노, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 카르바모일, 히드록시, 알카노일, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환 아릴옥시, 할로겐 원자, 옥소, 또는 치환 또는 비치환 아릴카르보닐옥시이고;
R5는 수소 원자, 포르밀, 할로겐 원자, 옥소, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아미노술포닐, 치환 또는 비치환 알킬티오, 시아노, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-술포닐, 니트로, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬술포닐, 치환 또는 비치환 카르바모일, 치환 또는 비치환 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환 아미노, 카르복실, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치 환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-카르보닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-옥시, 치환 또는 비치환 헤테로환, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-티오, 치환 또는 비치환 시클로알킬옥시, 알카노일, 또는 치환 또는 비치환 알킬이고;
R6은 수소 원자, 치환 또는 비치환 알킬, 할로겐 원자, 또는 카르복실이다.
(2) 환 A가 아릴 또는 헤테로아릴이되, 단 환 A가 티아졸릴 또는 티아디아졸릴은 아닌 (1)의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(3) 환 A가 아릴인 (1)의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(4) 환 A가 페닐 또는 피리딜인 (1)의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(5) Q가 시클로알킬, 헤테로환 또는 알킬인 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(6) Q가 시클로알킬 또는 헤테로환인 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(7) Q가 헤테로환인 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(8) Q가 테트라히드로푸릴기인 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(9) 환 T가
의 헤테로아릴 또는 헤테로환인 (1) 내지 (8) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(10) 환 T가
의 헤테로아릴인 (1) 내지 (8) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(11) 환 T가 티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 피리딜, 피라지닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 티아졸로피라지닐, 티아졸로피리미디닐, 시클로헥사노티아졸릴 또는 디히드로티아졸로피리디닐인 (1) 내지 (8) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(12) 환 T가 티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 피리딜, 피라지닐, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸로피라지닐, 티아졸로피리미디닐, 시클로헥사노티아졸릴 또는 디히드로티아졸로피리디닐인 (1) 내지 (8) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(13) 환 T가 티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 티아졸로피라지닐 또는 티아졸로피리미디닐인 (1) 내지 (8) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(14) 환 T가 티아졸릴 또는 티아졸로피리디닐인 (1) 내지 (8) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(15) R1이 수소 원자 또는 할로겐 원자인 (1) 내지 (14) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(16) R1이 수소 원자인 (1) 내지 (14) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(17) R2가 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환 알킬술포닐, 치환 또는 비치환 알킬티오, 니트로, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 아미노술포닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-티오, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-술포닐, 치환 또는 비치환 알킬술피닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환 헤테로아릴티오, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 (1) 내지 (16) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(18) R2가 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환 알킬술포닐, 치환 또는 비치환 아미노술포닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-술포닐인 (1) 내지 (16) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(19) R2가 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환 알킬술포닐, 또는 치환 또는 비치환 아미노술포닐인 (1) 내지 (16) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약 학적으로 허용가능한 염.
(20) R2가 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환 아미노술포닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-술포닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴술포닐인 (1) 내지 (16) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(21) R2가 시클로알킬술포닐인 (1) 내지 (16) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(22) R2에서의 "치환 아미노술포닐"의 치환기가 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로환, 또는 알콕시인 (1) 내지 (20) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(23) R2에서의 "치환 알킬술포닐"의 치환기가 알콕시인 (1) 내지 (19) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(24) R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 알콕시, 치환 또는 비치환 헤테로환, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 카르바모일, 히드록시, 알카노일, 알킬티오, 치환 또는 비치환 아릴옥시, 할로겐 원자, 옥소, 또는 치환 또는 비치환 아릴카르보닐옥시인 (1) 내지 (23) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(25) R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 알콕시, 치환 또는 비치환 헤테로아 릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 히드록시인 (1) 내지 (23) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(26) -Q(R3)(R4)의 기가 알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되는 시클로알킬, 히드록시 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되는 알킬, 또는 헤테로환인 (1) 내지 (4) 및 (9) 내지 (23) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(27) Q가 시클로알킬, 알킬 또는 알케닐인 경우, R3 및 R4는 수소, 알콕시, 시아노, 치환 또는 비치환 아릴, 히드록시, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 또는 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택되는 2개의 기의 임의 조합이 아닌 (1) 내지 (26) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(28) Q는 헤테로환이고, R3 및 R4는 둘 다 수소 원자인 (1) 내지 (4) 및 (9) 내지 (23) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(29) R5가 수소 원자, 포르밀, 할로겐 원자, 옥소, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아미노술포닐, 치환 또는 비치환 알킬티오, 시아노, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-술포닐, 니트로, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알카노일, 치환 또는 비치환 카르바모일, 치환 또는 비치환 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-옥시, 또는 치환 또는 비치환 알킬 인 (1) 내지 (28) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(30) R5가 수소 원자, 할로겐 원자, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알킬티오, 시아노, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 알카노일, 치환 또는 비치환 카르바모일, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-옥시, 또는 치환 또는 비치환 알킬인 (1) 내지 (28) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(31) R5가 할로겐 원자, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알킬티오, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-옥시, 또는 치환 또는 비치환 알킬인 (1) 내지 (28) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(32) R5가 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-옥시, 또는 치환 또는 비치환 알킬인 (1) 내지 (28) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(33) R5에서의 "치환 알킬"의 치환기가 치환 또는 비치환 헤테로환, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 카르바모일, 히드록시, 트리알킬실릴옥시, 알킬티오, 알킬술포닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-옥시, 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 히드록시이미노, 할로겐 원자, 카르복실, 알 콕시카르보닐, 또는 알카노일옥시인 (1) 내지 (32) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(34) R6가 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환 알킬인 (1) 내지 (33) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(35) R6가 수소 원자인 (1) 내지 (33) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(36) (1) 내지 (35) 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물.
(37) (1) 내지 (35) 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 또는 망막증, 신증, 신경병증, 허혈성 심질환 또는 동맥경화증을 포함하는 당뇨병 관련 합병증, 또는 비만의 예방 또는 치료 방법.
(38) (1) 내지 (35) 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, 당뇨병, 또는 망막증, 신증, 신경병증, 허혈성 심질환 또는 동맥경화증을 포함하는 당뇨병 관련 합병증, 또는 비만을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에서의 용도.
화합물 [I]에서의 각 기호의 기에 대한 치환기는 이하에 정의된 바와 같은 의미이다.
화합물 [I]의 R1 내지 R6에서, "치환 아미노", "치환 아미노술포닐", "치환 아미노알킬", "치환 아미노알카노일", "치환 카르바모일", "치환 카르바모일알킬", "치환 알킬", "치환 알킬티오", "치환 알킬술피닐", "치환 알킬술포닐", "치환 알콕시", "치환 알카노일", "치환 알키닐", "치환 시클로알킬", "치환 시클로알킬옥시", "치환 시클로알킬카르보닐", "치환 시클로알킬술포닐", "치환 아릴", "치환 아릴옥시", "치환 아릴카르보닐", "치환 아릴카르보닐옥시", "치환 아릴술포닐", "치환 아릴알킬카르보닐", "치환 헤테로아릴", "치환 헤테로아릴티오", "치환 헤테로아릴술포닐", "치환 헤테로아릴알킬", "치환 헤테로환", "치환 헤테로시클릴-옥시", "치환 헤테로시클릴-카르보닐", "치환 헤테로시클릴-티오", "치환 헤테로시클릴-술피닐", "치환 헤테로시클릴-술포닐", "치환 히드록시이미노", "치환 페닐", "치환 피리딜", "치환 티아졸로피리디닐", "치환 피라지닐", "치환 피라졸릴", "치환 이미다졸릴", "치환 티아졸릴", "치환 벤조티아졸릴", "치환 퀴놀릴", "치환 티아디아졸릴", "치환 피라졸릴", "치환 티아졸로피라지닐", "치환 티아졸로피리미디닐", "치환 시클로헥사노티아졸릴", "치환 디히드로티아졸로피리디닐", "치환 트리아졸릴", "치환 피리미디닐", "치환 피롤리디닐", "치환 테트라히드로푸릴", "치환 티아시클로헥실", "치환 시클로펜틸", "치환 피페라지닐", "치환 피페라지닐술포닐", "치환 호모피페라지닐", "치환 피페리디닐", "치환 모르폴리닐", "치환 티오모르폴리닐", "치환 퍼히드로디아제피닐" 및 "치환 테트라졸릴"에서의 치환기에는 실시예에 구체적으로 나타낸 것이 포함된다. 이러한 치환기에는 (1) 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 카르바모일, 테트라히드로푸릴 또는 피리딜로 치환될 수 있는 알킬, (2) 시클로알킬, (3) 히드록시, (4) 알콕시, (5) 시아 노, (6) 할로겐 원자, (7) 모노- 또는 디-알킬아미노, (8) 알카노일, 알콕시알카노일 또는 알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 아미노, (9) 피리딜, (10) 카르복실, (11) 포르밀, (12) 모노- 또는 디-알킬아미노, 히드록시, 알콕시 또는 알카노일옥시로 치환될 수 있는 알카노일, (13) 시클로알킬카르보닐, (14) 알콕시카르보닐, (15) 옥소, (16) 알킬술포닐 등이 포함된다. R1 내지 R6기는 상기 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다.
대안적으로는, 각 치환기를 화합물 [I]의 각 기호 (A, Q, T, R1 내지 R6)에 따라 설명한다. 이들 기호의 기는 이하에 정의된 바와 같은 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다.
R1에서의 치환 테트라졸릴의 바람직한 치환기에는 알킬이 포함된다.
R2에서의 치환 알킬술포닐의 바람직한 치환기에는 알콕시카르보닐, 알콕시, 시클로알킬 (바람직하게는, 시클로프로필), 히드록시, 치환 또는 비치환 아미노 (치환기(들): 알킬, 알카노일로부터 선택되는 1 또는 2개의 기), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (바람직하게는, 이미다졸릴, 트리아졸릴) (치환기(들): 알킬), 알킬술포닐, 시아노, 치환 또는 비치환 헤테로환 (바람직하게는, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로-3H-이소인돌릴) (치환기(들): 옥소, 디옥소)이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 알콕시, 시클로알킬 (바람직하게는, 시클로프로필), 히드록시이고, 특히 바람직한 것은 알콕시이다.
R2에서의 치환 알킬티오의 바람직한 치환기에는 알콕시, 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시, 시아노, 알킬티오, 치환 또는 비치환 헤테로환 (바람직하게는, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로-3H-이소인돌릴) (치환기(들): 옥소, 디옥소), 헤테로아릴 (바람직하게는, 피리딜)이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 알콕시, 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시, 시아노, 알킬티오, 헤테로아릴 (바람직하게는, 피리딜)이다.
R2에서의 치환 아미노의 바람직한 치환기에는 헤테로아릴카르보닐 (바람직하게는, 피리딜카르보닐), 헤테로아릴알카노일 (티에닐알카노일), 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬술포닐, 알콕시카르보닐카르보닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술포닐이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 알콕시카르보닐카르보닐, 알킬술포닐이다.
R2에서의 치환 아미노술포닐의 치환기인 치환 알킬의 바람직한 치환기에는 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 히드록시; 알콕시; 알킬로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 시클로알킬; 알콕시카르보닐; 히드록시알콕시; 알킬로 치환될 수 있는 헤테로환; 할로겐; 알킬티오가 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 히드록시; 알콕시; 시클로알킬; 알콕시카르보닐; 알킬로 치환될 수 있는 헤테로환; 할로겐 원자; 특히 히드록시, 알콕시이다.
R2에서의 치환 아미노술포닐의 치환기인 치환 헤테로환의 바람직한 치환기에는 알킬이 포함된다.
R2에서의 치환 헤테로시클릴-티오의 바람직한 치환기에는 히드록시; 알킬; 옥소; 알카노일; 히드록시알킬; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 헤테로아릴; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노술포닐; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노; 알킬술포닐; 알콕시; 알콕시알킬이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 히드록시; 알킬; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 옥소; 알콕시; 알콕시알킬; 특히 알킬이다.
R2에서의 치환 헤테로시클릴-술피닐의 바람직한 치환기에는 히드록시; 알킬; 옥소; 알카노일; 히드록시알킬; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 헤테로아릴; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노술포닐; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노; 알킬술포닐; 알콕시; 알콕시알킬이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 히드록시; 알킬; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 옥소; 알콕시; 알콕시알킬; 특히 알킬이다.
R2에서의 치환 헤테로시클릴-술포닐의 바람직한 치환기에는 히드록시; 알킬; 옥소; 알카노일; 히드록시알킬; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 헤테로아릴; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노술포닐; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노; 알킬술포닐; 알콕시; 알콕시알킬이 포함된다. 이 들 중에서 보다 바람직한 것은 히드록시; 알킬; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 옥소; 알콕시; 알콕시알킬이다.
R2에서의 치환 헤테로아릴술포닐의 바람직한 치환기에는 알킬이 포함된다.
R2에서의 치환 알콕시의 바람직한 치환기에는 시클로알킬이 포함된다.
R2에서의 치환 알킬술피닐의 바람직한 치환기에는 알콕시카르보닐, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬 (바람직하게는, 시클로프로필), 히드록시, 치환 또는 비치환 아미노 (치환기(들): 알킬, 알카노일로부터 선택되는 1 또는 2개의 기), 치환 또는 비치환 헤테로아릴 (바람직하게는, 이미다졸릴, 트리아졸릴) (치환기(들): 알킬), 알킬술포닐, 시아노, 치환 또는 비치환 헤테로환 (바람직하게는, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로-3H-이소인돌릴) (치환기(들): 옥소, 디옥소)이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 알콕시, 시클로알킬 (바람직하게는, 시클로프로필), 히드록시, 특히 히드록시이다.
R2에서의 치환 헤테로아릴의 바람직한 치환기에는 알킬이 포함된다.
R3 및 R4에서의 치환 헤테로환의 바람직한 치환기에는 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알카노일이 포함된다.
R3 및 R4에서의 치환 헤테로아릴의 바람직한 치환기에는 알킬; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노가 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 알킬이다.
R3 및 R4에서의 치환 시클로알킬의 바람직한 치환기에는 벤조일옥시, 옥소, 히드록시, 알카노일이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 옥소, 히드록시이다.
R3 및 R4에서의 치환 아릴의 바람직한 치환기에는 알킬, 시아노, 할로겐 원자, 알콕시가 포함된다.
R3 및 R4에서의 치환 카르바모일의 바람직한 치환기에는 알킬이 포함된다.
R3 및 R4에서의 치환 아릴옥시의 바람직한 치환기에는 알킬, 시아노, 할로겐 원자, 알콕시가 포함된다.
R3 및 R4에서의 치환 아릴카르보닐옥시의 바람직한 치환기에는 알킬, 시아노, 할로겐 원자, 알콕시가 포함된다.
R5에서의 치환 알콕시의 바람직한 치환기에는 치환 또는 비치환 아미노 (치환기(들): 알킬, 알콕시카르보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 기); 알콕시카르보닐; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 카르복실; 히드록시; 치환 또는 비치환 헤테로환 (치환기(들): 옥소); 트리알킬실릴옥시; 알콕시가 포함된다. 보다 바람직한 것은 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 히드록시; 특히 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노; 히드록시이다.
R5에서의 치환 아미노술포닐의 바람직한 치환기에는 알킬이 포함된다. 그러므로, 상기 치환기는 모노-알킬 또는 디-알킬, 바람직하게는 디-알킬이다.
R5에서의 치환 알킬티오의 바람직한 치환기에는 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노; 알콕시카르보닐아미노; 할로겐 원자; 히드록시; 카르복실; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 알콕시카르보닐이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노; 알콕시카르보닐아미노; 히드록시; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 특히 디알킬카르바모일이다.
R5에서의 치환 헤테로시클릴-술포닐의 바람직한 치환기에는 알킬이 포함된다.
R5에서의 치환 시클로알킬의 바람직한 치환기에는 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노가 포함된다.
R5에서의 치환 시클로알킬옥시의 바람직한 치환기에는 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노가 포함된다.
R5에서의 치환 카르바모일의 바람직한 치환기에는 치환 또는 비치환 알킬 (치환기(들): 히드록시; 시클로알킬; 헤테로환; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노; 헤테로아릴로부터 선택되는 1 또는 2개의 기), 시클로알킬, 헤테로아릴이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 치환 또는 비치환 알킬 (치환기(들): 히드록시, 헤테로환, 디알킬아미노, 헤테로아릴로부터 선택되는 1 또는 2개의 기), 시클로알킬이다.
R5에서의 치환 헤테로아릴티오의 바람직한 치환기에는 알킬이 포함된다.
R5에서의 치환 아미노의 바람직한 치환기에는 알킬, 치환 또는 비치환 아미노알킬 (치환기(들): 알킬, 알카노일로부터 선택되는 1 또는 2개의 기), 알카노일, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 알킬, 따라서 모노-알킬 또는 디-알킬, 특히 디-알킬이다.
R5에서의 치환 헤테로아릴의 바람직한 치환기에는 알킬이 포함된다.
R5에서의 치환 알키닐의 바람직한 치환기에는 히드록시, 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노가 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 히드록시, 디알킬아미노이다.
R5에서의 치환 헤테로시클릴-카르보닐의 바람직한 치환기에는 히드록시, 알킬, 옥소, 히드록시알킬, 알카노일이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 히드록시, 알킬, 히드록시알킬이다.
R5에서의 치환 헤테로시클릴-옥시의 바람직한 치환기에는 히드록시, 알킬, 옥소, 히드록시알킬, 알카노일이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 알킬, 옥소이다.
R5에서의 치환 헤테로환의 바람직한 치환기에는 히드록시, 알킬, 옥소, 히드록시알킬, 알카노일이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 옥소이다.
R5에서의 치환 헤테로시클릴-티오의 바람직한 치환기에는 히드록시, 알킬, 옥소, 히드록시알킬, 알카노일이 포함된다. 보다 바람직한 것은 알킬, 알카노일이다.
R5에서의 치환 알킬의 바람직한 치환기에는 치환 또는 비치환 헤테로환, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 카르바모일, 히드록시, 트리알킬실릴옥시, 치환 또는 비치환 알킬티오, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-옥시, 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 히드록시이미노, 할로겐 원자, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 헤테로환, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 알콕시, 히드록시, 치환 또는 비치환 알킬티오, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-옥시, 치환 또는 비치환 히드록시이미노, 할로겐 원자, 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환 헤테로환, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-옥시, 특히 치환 또는 비치환 헤테로환, 치환 또는 비치환 알콕시, 더욱 특히 치환 또는 비치환 헤테로환이 포함된다.
R5에서의 치환 알킬의 치환기인 치환 헤테로환의 바람직한 치환기에는 알킬; 옥소; 알콕시알카노일; 알카노일; 알콕시; 알카노일아미노; 시클로알킬카르보닐아미노; 트리(할로게노)알카노일아미노; 포르밀아미노; 알콕시카르보닐아미노; 히드록시; 시클로알킬카르보닐; 트리(할로게노)알킬; 알콕시카르보닐; 포르밀; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노술포닐; 알킬술포닐; 헤테로아릴; 알콕시카르보닐알킬; 알카노일옥시알카노일; 알콕시카르보닐카르보닐; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노알카노일; 치환 또는 비치환 카르바모일 (치환기(들): 알킬, 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기); 히드록시알카노일; 디(할로게노)알카노일; 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-카르보닐 (치환기(들): 옥소); 치환 또는 비치환 히드록시이미노 (치환기(들): 알콕시카르보닐); 카르복실; 히드록시알콕시; 알콕시알콕시; 할로겐 원자; 알카노일옥시가 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 알킬; 옥소; 알콕시알카노일; 알카노일; 알콕시; 알카노일아미노; 시클로알킬카르보닐아미노; 트리(할로게노)알카노일아미노; 포르밀아미노; 알콕시카르보닐아미노; 시클로알킬카르보닐; 트리(할로게노)알킬; 알콕시카르보닐; 포르밀; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노술포닐; 알킬술포닐; 헤테로아릴; 알콕시카르보닐알킬; 알카노일옥시알카노일; 알콕시카르보닐카르보닐; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노알카노일; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 히드록시알카노일; 디(할로게노)알카노일; 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-카르보닐 (치환기(들): 옥소); 치환 또는 비치환 히드록시이미노 (치환기(들): 알콕시카르보닐); 보다 바람직하게는 알킬; 옥소; 알콕시알카노일; 알카노 일; 포르밀; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노; 알킬술포닐; 알카노일옥시알카노일; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노알카노일; 히드록시알카노일; 보다 바람직하게는 알킬, 알카노일, 포르밀, 히드록시알카노일, 특히 알킬, 알카노일이다.
R5에서의 치환 알킬의 치환기인 치환 아미노의 바람직한 치환기에는 알킬; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일알킬; 치환 또는 비치환 아미노알킬 (치환기(들): 알킬, 알카노일로부터 선택되는 1 또는 2개의 기); 알콕시알킬; 히드록시알킬; 알콕시알카노일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 알킬; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 카르바모일알킬; 모노- 또는 디-알킬로 치환될 수 있는 아미노알킬; 알콕시알킬; 헤테로아릴; 특히 알킬이다.
R5에서의 치환 알킬의 치환기인 치환 알콕시의 바람직한 치환기에는 히드록시, 알콕시가 포함된다.
R5에서의 치환 알킬의 치환기인 치환 카르바모일의 바람직한 치환기에는 알킬, 알콕시가 포함된다.
R5에서의 치환 알킬의 치환기인 치환 헤테로시클릴-옥시의 바람직한 치환기에는 알카노일, 알킬, 포르밀, 시클로알킬카르보닐, 알콕시알카노일, 알킬술포닐이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 알카노일, 알킬, 특히 알카노일이다.
R5에서의 치환 알킬의 치환기인 치환 히드록시이미노의 바람직한 치환기에는 알콕시카르보닐이 포함된다.
본 발명의 화합물 [I] 중에서, 바람직한 화합물의 예는 R5가 치환 또는 비치환 알킬인 것이다.
화합물 [I] 중에서, 다른 바람직한 화합물은 이하에 나타낸 바와 같은 화학식 I-A의 것이고, 본 발명에는 하기 실시 양태 또한 포함된다.
(1) 하기 화학식 1-A의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
<화학식 1-A>
식 중, 환 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q는 시클로알킬, 헤테로환, 알킬 또는 알케닐이고;
환 T는 헤테로아릴 또는 헤테로환이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시클로알킬술포닐, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 또는 치환 또는 비치환 테트라졸릴이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 옥소, 할로겐 원자, 시아노, 알킬티오, 알콕시, 알카노일, 알콕시알콕시, 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환 카르바모일, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로환, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴옥시이고;
R5는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 테트라졸릴, 옥소, 시클로알킬, 알케닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 알콕시, 포르밀, 알카노일, 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환 카르바모일, 치환 또는 비치환 아미노술포닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-카르보닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-술포닐, 또는 치환 또는 비치환 알킬이다.
(2) 환 A가 페닐 또는 피리딜인 (1)의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(3) 환 A가 페닐인 (1)의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(4) Q가 시클로알킬, 테트라히드로푸릴, 알킬 또는 알케닐인 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(5) Q가 테트라히드로푸릴인 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(6) Q가 (3R)-3-테트라히드로푸릴인 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(7) 환 T가 티아졸릴, 피라지닐, 티아디아졸릴, 티아졸로피리디닐, 벤조티아졸릴, 시클로헥사노티아졸릴 또는 디히드로티아졸로피리디닐인 (1) 내지 (6) 중 어 느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(8) 환 T가 티아졸릴인 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(9) 환 T가 2-티아졸릴인 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(10) R1 및 R2 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 시클로알킬술포닐, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 또는 치환 또는 비치환 테트라졸릴인 (1) 내지 (9) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(11) R1 및 R2 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 시클로알킬술포닐인 (1) 내지 (9) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(12) 환 A는 페닐이고, 시클로알킬술포닐은 페닐의 4-위치에 치환되는 (11)의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(13) R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로환, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬인 (1) 내지 (12) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(14) R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 알콕시, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피라졸릴, 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 치환 또는 비 치환 티아졸릴, 치환 또는 비치환 트리아졸릴, 치환 또는 비치환 피리딜, 치환 또는 비치환 피리미디닐, 치환 또는 비치환 피롤리디닐, 치환 또는 비치환 티아시클로헥실, 또는 치환 또는 비치환 시클로펜틸인 (1) 내지 (12) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(15) R3 및 R4가 둘 다 수소 원자인 (1) 내지 (12) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(16) R5가 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 옥소, 알케닐, 알킬티오, 포르밀, 알카노일, 치환 또는 비치환 카르바모일, 치환 또는 비치환 아미노술포닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-술포닐, 또는 치환 또는 비치환 알킬인 (1) 내지 (15) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(17) R5에서의 치환 알킬의 치환기가 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 히드록시이미노, 히드록시, 알콕시, 할로겐 원자, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환 카르바모일, 알카노일옥시, 및 치환 또는 비치환 헤테로환으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기인 (1) 내지 (16) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(18) R5가 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 옥소, 알케닐, 알킬티오, 포르밀, 알카노일, 치환 또는 비치환 카르바모일, 치환 또는 비치환 아미노술포닐, 치환 또는 비치환 피페라지닐술포닐, 또는 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아미노, 치 환 또는 비치환 히드록시이미노, 히드록시, 알콕시, 할로겐 원자, 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환 피페라지닐, 치환 또는 비치환 호모피페라지닐, 치환 또는 비치환 피페리디닐, 치환 또는 비치환 모르폴리닐 및 치환 또는 비치환 티오모르폴리닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되는 알킬인 (1) 내지 (15) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(19) R5가 불소 원자, 또는 치환 또는 비치환 피페라지닐, 치환 또는 비치환 모르폴리닐 및 치환 또는 비치환 티오모르폴리닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되는 알킬인 (1) 내지 (15) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(20) R5가 불소 원자, 또는 알킬, 옥소, 알카노일 및 알콕시알카노일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 피페라지닐로 치환되는 알킬인 (1) 내지 (15) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(21) R5가 불소 원자, 또는 탄소 상에서 알킬 또는 옥소로 치환될 수 있거나, 질소 상에서 알킬, 알카노일 또는 알콕시알카노일로 치환될 수 있는 피페라지닐메틸인 (1) 내지 (15) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
(22) (1) 내지 (21) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 의약.
(23) (1) 내지 (21) 중 어느 한 항의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허 용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 글루코키나아제 활성화제.
화합물 [I-A]의 각 기호의 기에 대한 치환기는 이하에 정의된 바와 같은 의미이다.
R5에서의 치환 알킬에 대한 치환기에는 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 히드록시이미노, 히드록시, 알콕시, 할로겐 원자, 카르복실, 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환 카르바모일, 알카노일옥시, 치환 또는 비치환 헤테로환, 바람직하게는 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 히드록시이미노, 히드록시, 알콕시, 할로겐 원자, 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환 피페라지닐, 치환 또는 비치환 호모피페라지닐, 치환 또는 비치환 피페리디닐, 치환 또는 비치환 모르폴리닐, 치환 또는 비치환 티오모르폴리닐 등이 포함된다. 알킬은 상기 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
화합물 [I-A]에서, "치환 아릴", "치환 아릴옥시", "치환 헤테로아릴", "치환 헤테로환", "치환 헤테로시클릴-카르보닐", "치환 헤테로시클릴-술포닐", "치환 시클로알킬", "치환 페닐", "치환 피라졸릴", "치환 이미다졸릴", "치환 티아졸릴", "치환 트리아졸릴", "치환 피리딜", "치환 피리미디닐", "치환 피롤리디닐", "치환 티아시클로헥실", "치환 시클로펜틸", "치환 피페라지닐", "치환 피페라지닐술포닐", "치환 호모피페라지닐", "치환 피페리디닐", "치환 모르폴리닐", "치환 티오모르폴리닐", "치환 테트라졸릴", "치환 카르바모일", "치환 아미노술포닐", "치환 아미노" 또는 "치환 히드록시이미노"에서의 치환기는 (1) 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 카르바모일, 테트라히드로푸릴 또는 피리딜로 치환될 수 있는 알킬, (2) 시클로알킬, (3) 히드록시, (4) 알콕시, (5) 시아노, (6) 할로겐, (7) 모노- 또는 디-알킬아미노, (8) 알카노일, 알콕시알카노일 또는 알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 아미노, (9) 피리딜, (10) 카르복실, (11) 포르밀, (12) 모노- 또는 디-알킬아미노, 히드록시, 알콕시 또는 알카노일옥시로 치환될 수 있는 알카노일, (13) 시클로알킬카르보닐, (14) 알콕시카르보닐, (15) 옥소, (16) 알킬술포닐 등을 포함하는 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기이다.
화합물 [I-A]에서, R1 및 R2 상의 치환 테트라졸릴에서의 바람직한 치환기에는 알킬 등이 포함된다.
R3 및 R4에서의 치환 카르바모일에서의 바람직한 치환기에는 알킬 등이 포함되고, 그것은 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기일 수 있다.
R3 및 R4 상의 치환 아릴, 치환 아릴옥시 및 치환 페닐에서의 바람직한 치환기에는 시아노, 할로겐 원자, 알콕시, 알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노 등, 특히 시아노 또는 할로겐 원자가 포함된다. 치환기는 이들 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기일 수 있다.
R3 및 R4 상의 치환 헤테로아릴, 치환 피라졸릴, 치환 이미다졸릴, 치환 티아졸릴, 치환 트리아졸릴, 치환 피리딜 및 치환 피리미디닐에서의 바람직한 치환기 에는 알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노 등, 특히 알킬이 포함된다. 치환기는 이들 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기일 수 있다.
R3 및 R4 상의 치환 헤테로환, 치환 피롤리디닐 및 치환 티아시클로헥실에서의 바람직한 치환기에는 옥소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알카노일 등, 특히 옥소 또는 알킬이 포함된다. 치환기는 이들 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기일 수 있다.
R3 및 R4에서의 치환 시클로알킬 및 치환 시클로펜틸에서의 바람직한 치환기에는 옥소, 히드록시 등, 특히 히드록시가 포함된다.
R5에서의 치환 카르바모일에서의 바람직한 치환기에는 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 디알킬아미노알킬, 시클로알킬, 테트라히드로푸릴알킬, 피리딜알킬, 알콕시, 피리딜 등, 특히 히드록시알킬, 디알킬아미노알킬, 피리딜알킬, 피리딜 등이 포함된다. 치환기는 이들 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기일 수 있다.
R5에서의 치환 아미노술포닐에서의 바람직한 치환기에는 알킬 등이 포함되고, 치환기는 이들 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기일 수 있다.
R5에서의 치환 헤테로환, 치환 헤테로시클릴-카르보닐, 치환 헤테로시클릴-술포닐, 치환 피페라지닐, 치환 피페라지닐술포닐, 치환 호모피페라지닐, 치환 피 페리디닐, 치환 모르폴리닐 및 치환 티오모르폴리닐에서의 바람직한 치환기에는 알콕시카르보닐아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노, 알콕시알카노일아미노, 옥소, 알킬, 포르밀, 알카노일, 히드록시알카노일, 시클로알킬카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시알카노일, 알카노일옥시알카노일, 모노- 또는 디-알킬아미노알카노일, 알킬술포닐 등, 특히 옥소, 알킬, 포르밀, 알카노일, 히드록시알카노일, 시클로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시알카노일, 알카노일옥시알카노일 또는 알킬술포닐이 포함된다. 치환기는 이들 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 기일 수 있다.
R5에서의 치환 아미노에서의 바람직한 치환기에는 알킬, 알콕시알킬, 피리딜, 피리딜알킬, 디알킬아미노알킬, 카르바모일알킬 등이 포함된다. 치환기는 이들 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 기일 수 있다.
R5에서의 치환 히드록시이미노에서의 바람직한 치환기에는 알콕시카르보닐 등이 포함된다.
화합물 [I-A]에서, 환 A에서의 아릴에는 바람직하게는 페닐이 포함된다.
환 A에서의 헤테로아릴에는 바람직하게는 티에닐 또는 피리딜, 특히 피리딜이 포함된다.
Q에서의 헤테로환에는, 예를 들면 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로환, 구체적으로는 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아시클로헥실, 피페리디닐 등, 특히 테트라히드로푸릴이 포함된다.
환 T에서의 헤테로아릴에는, 예를 들면 5 내지 9-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족환, 구체적으로는 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 벤조티아졸릴, 티아졸로피리디닐 등이 포함된다. 환 T에서의 헤테로환에는, 예를 들면 9-원 비시클릭 방향족환, 구체적으로는 시클로헥사노티아졸릴, 디히드로티아졸로피리디닐 등이 포함된다.
R3 및 R4에서의 아릴에는 바람직하게는 페닐이 포함된다.
R3 및 R4에서의 헤테로아릴에는, 예를 들면 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족환, 구체적으로는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 등이 포함된다.
R3 및 R4에서의 헤테로환에는, 예를 들면 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로환, 구체적으로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 티아시클로헥실 등이 포함된다.
R3 및 R4에서의 시클로알킬에는 바람직하게는 3 내지 6-원 시클로알킬, 구체적으로는 시클로프로필 또는 시클로펜틸이 포함된다.
R5에서의 헤테로환에는, 예를 들면 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로환, 구체적으로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등이 포함된다.
화합물 [I-A] 중에서, 바람직한 화합물에는 환 A는 페닐이고, Q는 3-테트라 히드로푸릴이고, 환 T는 2-티아졸릴이고, R1 및 R2 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 시클로프로필술포닐이고, R3 및 R4는 둘 다 수소 원자이고, R5는 알킬, 옥소, 알카노일 및 알콕시알카노일로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 피페라지닐 치환 알킬인 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물 [I] 중에서 바람직한 다른 화합물에는 전체 실시예 중 임의의 것에 기재된 화합물이 포함된다.
본원에서 사용된 하기 용어들은 이하에 정의된 바와 같은 의미이다.
"할로겐 원자"에는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자가 포함된다.
"알킬티오" 또는 "히드록시알킬"과 같은, 다른 기와 결합된 기에서의 "알킬" 부분을 포함하는 "알킬" (이하에 정의된 다른 기에 대해서도 동일)에는, 예를 들면 C1-6, 바람직하게는 C1 -4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
"알케닐"에는, 예를 들면 C2 -6, 바람직하게는 C2 -4의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 구체적으로는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등이 포함된다.
"알키닐"에는, 예를 들면 C2 -6, 바람직하게는 C2 -4의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 구체적으로는 아세틸레닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 포함된다.
"알콕시"에는, 예를 들면 C1 -6, 바람직하게는 C1 -4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 포함된다.
"알카노일"에는, 예를 들면 C2 -7, 바람직하게는 C2 -5의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일, 구체적으로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일 등이 포함된다.
"시클로알킬"에는, 예를 들면 C3 -8, 바람직하게는 C3 -6의 시클로알킬, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 포함된다.
"아릴"에는 6 내지 14-원, 바람직하게는 6 내지 10-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 탄화수소, 구체적으로는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등, 특히 바람직하게는 페닐이 포함된다.
"헤테로아릴"에는 1 내지 3개의 탄소 원자가 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환되는 4 내지 10-원, 바람직하게는 5 내지 9-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소, 구체적으로는 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피라지닐, 티아졸로피리미디닐 등이 포함된다.
"헤테로환"에는 1 내지 3개의 탄소 원자가 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환되는 4 내지 10-원, 바람직하게는 4 내지 9-원 모노시클릭 또는 비시클릭 비-방향족 탄화수소, 구체적으로는 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 티아시클로헥실, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 시클로헥사노티아졸릴, 디히드로티아졸로피리디닐, 테트라히드로티아졸로피리디닐 등이 포함된다.
대안적으로, "할로겐 원자", "알킬", "알케닐", "알키닐", "알콕시", "알카노일", "시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로환"의 예시적인 실시 양태에는 실시예에 구체적으로 나타낸 것이 포함된다.
추가로, 각 용어를 화합물 [I]의 각 기호 (A, Q, T, R1 내지 R6)에 따라 설명한다.
환 A에서의 바람직한 "아릴"에는 페닐이 포함된다.
환 A에서의 바람직한 "헤테로아릴"에는 티에닐, 피리딜, 특히 피리딜이 포함된다.
Q에서의 바람직한 "시클로알킬"에는, 예를 들면 5 내지 6-원 모노시클릭 시클로알킬, 구체적으로는 시클로펜틸, 시클로헥실 등, 특히 시클로펜틸이 포함된다.
Q에서의 바람직한 "헤테로환"에는, 예를 들면 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로환, 구체적으로는 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 등, 특히 테트라히 드로푸릴이 포함된다.
환 T에서의 "헤테로아릴"에는, 예를 들면 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 9-원 모노시클릭, 비시클릭 헤테로아릴, 구체적으로는 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 벤조티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피라지닐, 티아졸로피리미디닐, 퀴놀릴 등이 포함된다. 이들 중에서 바람직한 것은 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 벤조티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피라지닐, 티아졸로피리미디닐, 보다 바람직하게는 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피라지닐, 특히 티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 더욱 특히 티아졸릴이다.
환 T에서의 "헤테로환"에는, 예를 들면 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 9-원 모노시클릭, 비시클릭 헤테로환, 바람직하게는 9-원 비시클릭 헤테로환, 구체적으로는 시클로헥사노티아졸릴, 디히드로티아졸로피리디닐 등이 포함된다.
R2에서의 시클로알킬술포닐의 "시클로알킬"에는, 예를 들면 3 내지 4-원 시클로알킬, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸 등, 특히 바람직하게는 시클로프로필이 포함된다.
R2에서의 치환 또는 비치환 아미노술포닐의 치환기인 치환 또는 비치환 알킬의 치환기인 "헤테로환"에는, 예를 들면 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 9-원 모노시클릭, 비시클릭 헤테로환, 바람직하게는 5-원 모노시클릭 헤테로환이 포함된다. 특히, 테트라히드로푸릴이 바람직하다.
R2에서의 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-술포닐의 "헤테로환"에는, 예를 들면 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 9-원 모노시클릭, 비시클릭 헤테로환, 바람직하게는 5 내지 7-원 모노시클릭 헤테로환, 구체적으로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사제피디닐, 퍼히드로디아제피닐이 포함된다.
R3 및 R4에서의 치환 또는 비치환 헤테로아릴의 "헤테로아릴"에는, 예를 들면 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 9-원 모노시클릭, 비시클릭 헤테로아릴, 바람직하게는 1 내지 3개의 질소 원자를 가질 수 있는 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 구체적으로는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 등, 특히 피리미디닐이 포함된다.
R3 및 R4에서의 치환 또는 비치환 시클로알킬의 "시클로알킬"에는 바람직하게는 3 내지 6-원 모노시클릭 시클로알킬, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로펜틸이 포함된다.
R5에서의 치환 또는 비치환 알킬의 치환기인 치환 또는 비치환 헤테로환의 "헤테로환"에는, 예를 들면 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 9-원 모노시클릭, 비시클릭 헤테로환, 바람직하게는 1 내지 3개의 질소 원자를 가질 수 있는 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로환, 구체적으로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퍼히드로디아제피닐, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라지닐 등이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 피페라지닐, 모르폴리닐, 특히 피페라지닐이다.
R5에서의 치환 알킬의 치환기인 치환 또는 비치환 헤테로시클릴-옥시의 "헤테로환"에는, 예를 들면 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있는 5 내지 9-원 모노시클릭, 비시클릭 헤테로환, 바람직하게는 1 내지 3개의 질소 원자를 가질 수 있는 4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로환, 구체적으로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퍼히드로디아제피닐, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피페라지닐 등이 포함된다. 이들 중에서 보다 바람직한 것은 피페리디닐이다.
본 발명의 화합물 [I]에는 입체이성질체의 혼합물, 또는 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태의 각 입체이성질체가 포함된다. 예를 들면, 화합물 [I]은 본 발명의 화합물이 임의의 탄소 원자에서 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 때 거울상이성질체 또는 부분 입체이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발 명의 화합물에는 그의 이성질체 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물 [I]이 이중 결합을 함유하는 경우에는 기하 이성질체 (시스 이성질체, 트랜스 이성질체)가 존재할 수 있고, 본 발명의 화합물 [I]이 카르보닐과 같은 불포화 결합을 함유하는 경우에는 호변체가 존재할 수 있지만, 본 발명의 화합물에는 이들 이성질체 또는 이들의 혼합물이 모두 포함된다.
화합물 [I]의 약학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염 또는 브롬화수소산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄 술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 또는 말레산염과 같은 유기산염이 포함된다. 또한, 카르복실과 같은 치환기를 갖는 경우에는 상기 염에, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 또는 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염과 같은 염기와의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물 [I]의 약학적으로 허용가능한 염에는 또한 분자내 염이 포함되고, 화합물 [I] 및 그의 염은 수화물과 같은 그의 용매화물의 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 치료적 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체에는 희석제, 결합제 (시럽, 아라비아 검, 젤라틴, 소르비트, 트래거캔스 또는 폴리비닐피롤리돈), 부형제 (락토오스, 수크로오스, 옥수수 전분, 인산 칼륨, 소르비트 또는 글리신), 윤활제 (스테아르산 마그네슘, 탤크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕괴제 (아일랜드 감자 전분) 및 습 윤제 (라우릴 황산 나트륨) 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 또는 비경구 투여될 수 있고, 적당한 약학적 제형으로 사용될 수 있다. 경구 투여에 적당한 약학적 제형에는, 예를 들면 정제, 과립제, 캡슐제 또는 산제와 같은 고체 제형, 또는 액제, 현탁제 또는 유제의 형태가 포함된다. 비경구 투여에 적당한 약학적 제형에는 좌제, 주사용 증류수, 염수 또는 글루코오스 수용액을 사용한 주사액 또는 정맥내 유동성 제제, 또는 흡입제 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적 제형은 항당뇨병제 및 항고혈당제로부터 선택되는 다른 하나 이상의 의약과 병용할 수 있다. 이 경우, "병용하다"라는 용어의 개념에는 이들 다른 의약과 함께 제형화한 하나의 약학적 제형으로서 투여하는 것뿐 아니라 이들 다른 의약을 동시에 또는 임의 간격을 두고 별개로 투여하는 것이 포함된다. 이들 다른 의약에는 술포닐우레아 (예를 들면, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 글리속세피드, 아세토헥사미드, 글리보누리드, 톨부타미드, 톨라자미드, 카르부타미드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클라미드 등), 비구아니드 (예를 들면, 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 등), 글루카곤 길항제 (예를 들면, 펩티드 또는 비-펩티드 글루카곤 길항제), 글루코시다제 저해제 (예를 들면, 아카보스, 미글리톨 등), 인슐린 감작제 (예를 들면, 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존 등), 항비만제 (예를 들면, 시부트라민, 올리스타트 등) 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령, 체중 또는 상태에 따라 다르지만, 통상 1일에 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg이다.
본 발명의 화합물 [I]은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
(상기 반응식 중, Z1은 할로겐 원자, 히드록시 또는 알콕시이고, Z2는 수소 원자 또는 알킬이고, Z3는 히드록시, 할로겐 원자 또는 아릴술포닐옥시, 알킬술포닐옥시이고, Z4는 할로겐 원자, 디알콕시보릴, 디히드록시보릴 또는 트리알킬스태닐, 리티오이고, Z5는 수소 원자, 할로겐 원자, 디알콕시보릴, 디히드록시보릴 또는 트 리알킬스태닐, 리티오이고, 다른 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐)
(1) 화합물 [VII] (Z5는 수소 원자임) 및 화합물 [VIII] (Z1은 할로겐 원자이고, Z2는 알킬임)로부터 화합물 [VI] (Z2는 알킬임)을 제조하는 반응은 소위 프리델-크래프츠 반응 조건 하에 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 적당한 용매 (클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 니트로메탄 등) 중에서 적당한 산 (알루미늄 클로라이드 등)의 존재 하에 행할 수 있다.
화합물 [VI] (Z2는 알킬임)은 또한 화합물 [VII] (Z5는 디알콕시보릴, 디히드록시보릴 또는 트리알킬스태닐임)을 화합물 [VIII] (Z1은 할로겐 원자이고, Z2는 알킬임)과, 적당한 용매 (THF, 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 물, DMF, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄 등, 또는 이들의 혼합물) 중에서 금속 촉매 (예를 들면, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 등)를 사용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 상기 방법은 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃에서 진행된다.
추가로, 화합물 [VI] (Z2는 알킬임)은 또한 화합물 [VII] (Z5는 리티오임)을 화합물 [VIII] (Z1은 알콕시이고, Z2는 알킬임)과, 적당한 용매 (THF, 디옥산, DMF, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄 등, 또는 이들의 혼합물) 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 상기 방법은 바람직하게는 -78 ℃ 내지 200 ℃에서 행할 수 있다. 또한, 화합물 [VII] (Z5는 할로겐 원자임)을 사용하는 경우, 화합물 [VI] (Z2는 알킬임)은 전환에 적당한 용매 (THF, 디에틸 에테르, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄 등, 또는 이들의 혼합물) 중에서 적당한 알킬리튬 (n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬 등)에 의해 화합물 [VII] (Z5는 할로겐 원자임)을 화합물 [VII] (Z5는 리티오)로 전환한 다음, 상기한 바와 유사한 방식으로 화합물 [VIII] (Z1은 알콕시이고, Z2는 알킬임)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(2) 적당한 산 (염산염, 황산염 등)에 의한 히드록실아민 또는 그의 염과 화합물 [VI] (Z2는 알킬임)의 반응은 케톤을 히드록시이미노로 전환하는 임의의 통상적인 방식으로 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 적당한 용매 (알코올성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 THF, 디옥산, 물 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에 행할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 염기에는 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-디메틸아닐린, 트리에틸아민 등이 포함된다. 시스-이성질체 또는 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물로서 생성되는 옥심은 산 (트리플루오로아세트산, 아세트산, 염산, 황산, 인산 등)으로 처리함으로써 목적한 트랜스-이성질체로 전환할 수 있다. 또한, 이하에 기재된 반응에서 생성되는 옥심도 상기와 유사한 방식으로 처리함으로써 목적한 트랜스-이성질체로 전환할 수 있다.
(3) Z3가 히드록시인 화합물 [V]와 화합물 [IV] (Z2는 알킬임)의 반응은 트 리페닐포스핀의 존재 하에 활성화제 (디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등)를 사용하거나, 트리페닐포스핀의 부재 하에 시아노메틸 트리-n-부틸 포스포란 등을 사용하여, 적당한 용매 (THF, 메틸렌 클로라이드 등) 중에서 행할 수 있다 (소위 미쯔노부 반응). 또한, Z3가 할로겐 원자, 아릴술포닐옥시 또는 알킬술포닐옥시인 화합물 [V]와의 반응은 적당한 용매 (아세톤, 에탄올, THF, 디메틸 술폭시드, DMF, 디옥산, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 탄산 칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수화 나트륨, 탄산 세슘 등과 같은 염기의 존재 하에 행할 수 있다. 이 방법으로 생성된 생성물은 알콕시카르보닐을 카르복실로 가수분해하는 임의의 통상적인 방식으로, 예를 들면 적당한 용매 (알코올성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 THF, 디옥산, 물 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨 등으로 처리하여 Z2 기를 가수분해함으로써, 화합물 [II] (Z2는 수소 원자임)로 전환될 수 있다.
(4) 화합물 [II] (Z2는 수소 원자임)와 화합물 [III]의 반응은 적당한 용매 중에서 축합제의 존재 또는 부재 하에, 펩티드 합성 등에 통상적으로 사용되는 아미드 형성을 위한 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 행할 수 있다. 축합제로는 N-에틸-N'-(3-디에틸아미노프로필)카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-메틸-2-브로모피리디늄 요오다이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디페닐 포스포릴 아지드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오 로포스페이트, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드, 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 등 중 임의의 것을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는 물, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, THF, 디옥산, DMF, 디메틸아세트아미드, 클로로포름 등의 단일 용매 또는 혼합 용매 중 임의의 것을 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 -25 ℃ 내지 25 ℃에서 진행된다. 상기 반응의 진행은, 염기로서 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨과 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘과 같은 유기 염기 등, 및 첨가제로서 N-히드록시숙신이미드, 3-히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 N-히드록시벤조트리아졸 등을 첨가함으로써 가속화될 수 있다.
화합물 [II] (Z2는 수소 원자임)로부터 화합물 [I]로의 반응은 화합물 [II] (Z2는 수소 원자임)를 산 염화물 또는 혼합 산 무수물 같은 반응 중간체로 전환한 다음, 화합물 [III]과 반응시킴으로써 행할 수 있다. 산 염화물로의 전환은 바람직하게는 사염화탄소 등의 존재 하에 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인 또는 트리페닐포스핀을 사용함으로써 행할 수 있고, 혼합 산 무수물로의 전환은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디페닐 포스포릴 클로라이드, 디에틸 포스포로시아니데이트, 메탄 술포닐 클로라이드, 에틸 클로로포르메이 트, 이소부틸 클로로포르메이트 등을 사용함으로써 행할 수 있다. 용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF, DMF 등의 단일 용매 또는 혼합 용매 중 임의의 것을 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 -25 ℃ 내지 25 ℃에서 진행된다. 이 방법으로 생성된 산 염화물 또는 혼합 산 무수물의 화합물 [III]과의 반응은 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 -25 ℃ 내지 25 ℃에서 진행되고, 용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF, DMF 등의 단일 용매 또는 혼합 용매가 바람직하게 사용될 수 있다.
(5) 화합물 [VI] (Z2는 수소 원자 또는 알킬임)과 화합물 [III]의 반응은, Z2가 수소 원자인 경우에는 상기 (4)의 반응과 유사한 방식으로, Z2가 알킬인 경우에는 이하의 화합물 [VI'] 및 화합물 [X']를 통해 행할 수 있다. 화합물 [VI] (Z2 = 알킬)으로부터 화합물 [VI'] (Z2는 수소 원자임)로의 전환은 케톤을 알코올로 환원하는 임의의 통상적인 방식으로, 예를 들면 적당한 용매 (물, 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 수소화붕소 아연, 트리아세톡시수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 나트륨 등과 같은 환원제로 처리한 다음, 알콕시카르보닐을 카르복실로 가수분해하는 임의의 통상적인 방식으로, 예를 들면 Z2 기를 가수분해하기에 적당한 용매 (메탄올, 에탄올, THF, 디옥산, 물 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 수산화 리튬, 수산화 나트륨 등으로 처리함으로써 가수분해하여 행할 수 있다.
화합물 [VI'] (Z2는 수소 원자임)와 화합물 [III]의 반응은 상기 (4)의 반응과 유사한 방식으로 행할 수 있다.
화합물 [X']로부터 화합물 [X]으로의 전환은 알코올을 케톤으로 산화시키는 임의의 통상적인 방식으로, 예를 들면 옥살릴 클로라이드와 같은 활성화제를 사용하는 디메틸술폭시드 산화 (스원 산화)에 의해, 또는 산화제 (활성화 이산화 망간, 삼산화 황-피리딘 복합체, 1-히드록시-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온 1-옥시드, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온, 클로로크롬산 피리디늄, 이크롬산 피리디늄 등)를 사용하여, 염기 (트리에틸아민 등)의 존재 또는 부재 하에 적당한 용매 (디메틸술폭시드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등) 중에서 행할 수 있다.
(6) 화합물 [X]으로부터 화합물 [IX]로의 반응은 상기 (2)의 반응과 유사한 방식으로 행할 수 있다.
(7) 화합물 [IX] 및 화합물 [V]로부터 화합물 [I]로의 반응은 상기 (3)의 반응과 유사한 방식으로 행할 수 있다.
(8) 화합물 [VI]과 화합물 [XI]의 반응은 상기 (2)의 반응에서의 히드록실아민에 대한 대안으로서 O-치환 히드록실아민 또는 그의 염 (알킬옥시아민, 시클로알킬옥시아민, 헤테로시클릴-옥시아민, 벤질옥시아민 등)을 사용함으로써 (2)의 반응과 유사한 방식으로 행할 수 있다.
(9) 화합물 [X]과 화합물 [XI]의 반응은 상기 (8)의 반응과 유사한 방식으로 행할 수 있다.
(10) 화합물 [XI]과 화합물 [VIII] (Z1은 할로겐 원자 또는 히드록시이고, Z2는 알킬임)의 반응은 펩티드 합성 등에서 통상적으로 사용되는 아미드 형성의 임의의 통상적인 방식으로, 예를 들면 상기 (4)의 반응과 유사한 방식으로 행할 수 있다.
(11) 화합물 [XIII] (Z2는 알킬임)으로부터 화합물 [XII] (Z4는 수소 원자임)로의 반응은 아미드를 할로이미노로 전환하는 임의의 통상적인 방법, 바람직하게는 참고문헌 WO9520569의 방식을 사용함으로써, 예를 들면 적당한 용매 (아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, THF 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 할로겐화제 (옥시염화인, 오염화인 등)와 화합물 [XIII] (Z2는 알킬임)을 사용함으 로써 행할 수 있다. 상기 반응은 또한 트리페닐포스핀의 존재 하에 사염화탄소, 사브롬화탄소, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 요오드 등을 사용함으로써 행할 수 있다.
(12) 화합물 [XII] (Z2는 알킬임) 및 예를 들면 Z5가 디히드록시보릴인 경우의 화합물 [VII]로부터 화합물 [II] (Z2는 알킬임)로의 반응은 적당한 용매 (예를 들면, 디옥산, 톨루엔, THF, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, DMF, N-메틸피롤리돈 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 염기 (탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에 금속 촉매 (예를 들면, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 등)를 사용함으로써 행할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 아르곤과 같은 불활성 기체 하에 실온 내지 200 ℃ 또는 마이크로파의 노출 중에서 진행된다.
화합물 [I]은 추가로는 하기 방법으로 전환될 수 있다.
(A) 본 발명의 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 술피닐 (SO) 또는 술포닐 (SO2)을 함유하는 화합물은 해당 술피드 화합물을 술피닐 또는 술포닐 화합물로 전환하는 임의의 통상적인 방법을 사용하는 산화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 산화는 적당한 용매 (메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF, 메탄올, 물 등 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 산화제로 처리함으로써 행할 수 있다. 산화 제로는 옥손™ (듀폰사 (DuPont) 제조 "과산화중황산 칼륨, 황산 이칼륨 및 중황산 칼륨의 혼합물")뿐 아니라 과산화수소, m-클로로과벤조산, 과아세트산 등과 같은 과산을 바람직하게 사용할 수 있고, 상기 반응은 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃에서 행할 수 있다.
(B) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 화학식 -CH2N(R11)(R12) (식 중, R11 및 R12는 본원에 기재된 치환 아미노기의 치환기이거나, R11 및 R12는 상기 아미노기의 N 원자와 함께 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로환을 형성하고, 여기서 상기 헤테로환은 치환될 수도 있음)의 기를 갖는 화합물은 또한, 해당 부위가 포르밀인 화합물을 화학식 HN(R11)(R12) (식 중, 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐)의 치환 또는 비치환 아민 (이하, 이 화합물을 "치환 또는 비치환 아민"이라 하고, 치환 또는 비치환 아민으로부터 수소 원자를 제거한 후의 기를 "치환 또는 비치환 아미노"라 함)과 환원 조건 하에서 반응시킴으로써, 소위 "환원 아민화"에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응은 환원 아민화의 임의의 통상적인 방식으로 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 적당한 용매 (메탄올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등) 중 -78 ℃ 내지 100 ℃에서 환원제 (수소화붕소 나트륨, 트리아세톡시수소화붕소 나트륨, 시아노수소화붕소 나트륨 등)를 사용함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(C) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상의 질소 원자가 알카노일, 시클로 알킬카르보닐, 알콕시알카노일, 알카노일옥시알카노일 등과 같은 치환 또는 비치환 알카노일 (이하, 간단히 치환 또는 비치환 알카노일이라 함)로 치환되는 화합물은 또한, 해당 N 원자가 비치환된 화합물 (예를 들면, R5가 피페라지닐메틸, 피페라지닐카르보닐 또는 피페라지닐술포닐 등인 화합물)의 알카노일화에 의해 제조할 수 있다. 상기 알카노일화는 펩티드 합성 등에 통상적으로 사용되는 아미드 형성의 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 알카노일화는 적당한 용매 (메틸렌 클로라이드, THF, DMF, N,N-디메틸아세트아미드, 클로로포름 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 염기 (트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재 또는 부재 하에 -78 ℃ 내지 100 ℃에서 산 염산염, 산 무수물 또는 에스테르를 사용함으로써 바람직하게 행할 수 있다. 상기 반응은 또한, 예를 들면 적당한 용매 중에서 축합제의 존재 또는 부재 하에 행할 수 있다. 축합제로는 N-에틸-N'-(3-디에틸아미노프로필)카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-메틸-2-브로모피리디늄 요오다이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴 아지드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드, 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 등 중 임의의 것을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로는 물, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, THF, DMF, N,N-디메틸아세트아미드, 클로로포름 등의 단일 용매 또는 혼합 용매 중 임의의 것을 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 -78 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 -25 ℃ 내지 25 ℃에서 진행된다. 상기 반응의 진행은, 염기로서 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘 등, 및 첨가제로서 N-히드록시숙신이미드 또는 3-히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸, N,N-디메틸아미노피리딘, N-히드록시벤조트리아졸 등을 첨가함으로써 촉진될 수 있다.
(D) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 치환 또는 비치환 아미노카르보닐, 즉 치환 또는 비치환 카르바모일을 갖는 화합물은 해당 부위가 카르복시인 화합물을 치환 또는 비치환 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 상기 (C)의 반응과 유사한 방식으로 행할 수 있다.
(E) 목적 화합물 [I] 중에서 R5 또는 R6가 치환 또는 비치환 알콕시메틸, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴메틸인 화합물은 또한, 해당 부위가 히드록시메틸인 화합물을 임의의 통상적인 에스테르화 방식으로 알카노일메틸, 바람직하게는 아세틸옥시메틸로 전환한 다음, 히드록실기를 갖는 헤테로환, 알킬티오, 시클로알칸올, 또는 치환 또는 비치환 알칸올 화합물, 또는 질소 원자 상에 수소 원자를 갖는 치환 또는 비치환 헤테로아릴 화합물, 예를 들면 피라졸 등을 축합시킴으로써 제조할 수 있다. 축합 반응은 용매 없이 또는 적당한 용매 (THF, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠 등) 중에서 산 (p-톨루엔술폰산, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등)의 존재 또는 부재 하에 -78 ℃ 내지 200 ℃, 보다 바람 직하게는 25 ℃ 내지 100 ℃에서 바람직하게 행할 수 있다.
(F) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 히드록시메틸을 갖는 화합물은, 해당 부위가 포르밀인 화합물을, 포르밀을 알코올로 환원하는 임의의 통상적인 방식으로 환원함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 적당한 용매 (메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, THF 등) 중 -78 ℃ 내지 100 ℃에서 환원제 (수소화붕소 나트륨, 트리아세톡시수소화붕소 나트륨, 디보란, 수소화 디이소부틸알루미늄, 수소화 리튬 알루미늄 등)를 사용함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(G) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 카르복실을 갖는 화합물은, 해당 부위가 포르밀인 화합물을, 포르밀을 카르복실로 산화하는 임의의 통상적인 방식으로 산화함으로써 제조할 수 있다. 상기 산화는, 예를 들면 적당한 용매 (DMF, 디메틸술폭시드, 아세톤, tert-부탄올, 물, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등) 중 -78 ℃ 내지 100 ℃에서 산화제 (아염소산 나트륨, 과망간산 칼륨, 이크롬산 피리디늄 등)를 사용함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(H) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 알콕시카르보닐을 갖는 화합물은, 해당 부위가 카르복실인 화합물을, 카르복실을 알콕시카르보닐로 에스테르화하는 임의의 통상적인 방식으로 에스테르화함으로써 제조할 수 있다. 상기 에스테르화는, 예를 들면 적당한 용매 (메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등) 중 -78 ℃ 내지 200 ℃, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃에서 산 (황산, 염산, p- 톨루엔술폰산)을 사용함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
추가로, 상기 에스테르화는 또한, 적당한 용매 (메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF, 디옥산 등) 중에서 할로겐화제 (옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등)를 사용하여 카르복실 화합물을 산 할로겐화물과 같은 반응성 중간체로 전환한 다음, -78 ℃ 내지 200 ℃에서 알칸올 (메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등)을 사용함으로써 행할 수 있다.
(I) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 카르복실을 갖는 화합물은 또한, 해당 부위가 알콕시카르보닐인 화합물을 에스테르 가수분해의 임의의 통상적인 방식으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 상기 가수분해는 적당한 용매 (알코올성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 디옥산, THF, 물 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중 -78 ℃ 내지 200 ℃, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃에서 염기 (수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 수산화 리튬 등)를 사용함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
추가로, 상기 가수분해는 또한 적당한 용매 (THF, 디옥산, 아세트산, 물 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중 -78 ℃ 내지 200 ℃에서 산 (황산, 염산 등)을 사용함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(J) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 포르밀을 갖는 화합물은 또한, 카르복실을 알데히드로 환원하는 임의의 통상적인 방식으로, 해당 부위가 카르복실인 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 반응은 적당한 용매 (메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 할로겐화제 (옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등)를 사용하여 산 할로겐화물을 합성한 다음, 상기 산 할로겐화물을 수소 하에 -78 ℃ 내지 20O ℃에서 금속 촉매 (팔라듐 탄소, 이산화 백금 등)로 환원함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(K) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 히드록시메틸을 갖는 화합물은 에스테르 또는 카르복실산을 알코올로 환원하는 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 해당 카르복실 또는 알콕시카르보닐을 적당한 용매 (메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF 등) 중 -78 ℃ 내지 200 ℃에서 환원제 (수소화붕소 나트륨, 디보란, 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 디이소부틸알루미늄 등)로 처리함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(L) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 카르복실을 갖는 화합물은 1차 알코올을 카르복실산으로 산화시키는 통상적인 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 적당한 용매 (메틸렌 클로라이드, 아세톤, 클로로포름, DMF 등) 중에, 예를 들면 0 ℃ 내지 100 ℃에서, 해당 부위가 히드록시메틸인 화합물과 산화제 (삼산화 크롬, 이크롬산 피리디늄 등)를 사용함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(M) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 아미노를 갖는 화합물은 니트로를 아민으로 환원하는 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 해당 부위가가 니트로인 화합물을 적당한 용매 (메탄올, 에탄올, DMF, THF, 디옥산 등) 중에서 수소 하에 -78 ℃ 내지 200 ℃에서 금속 촉매 (팔라듐 탄소, 이산화 백금 등)로 처리함으로써 행할 수 있다.
추가로, 상기 방법은 또한 적당한 용매 (알코올성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF, 디옥산, 아세트산, 물 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중 -78 ℃ 내지 200 ℃, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃에서 환원제 (염화 제1 주석, 철, 아연 등)를 사용함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(N) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 할로게노술포닐을 갖는 화합물은 해당 부위가 아미노인 화합물을 소위 샌드마이어 반응 조건 하에 반응시켜 디아조늄 염을 통해서 할로게노술포닐화함으로써 제조할 수 있다. 디아조늄 염의 형성은, 예를 들면 적당한 용매 (물, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 적당한 산 (염산, 황산 등) 및/또는 첨가제 (염화 제2 구리 등)의 존재 또는 부재 하에 -78 ℃ 내지 200 ℃에서 산화제 (아질산 나트륨, 아질산 이소아밀, 아질산 tert-부틸 등)를 사용함으로써 바람직하게 행할 수 있다. 이어지는 할로게노술포닐화는 생성된 반응 용액에 -78 ℃ 내지 200 ℃에서 술포닐화제 (이산화 황, 중아황산 나트륨 등)를 첨가함으로써 행할 수 있다.
(O) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 치환 또는 비치환 아미노술포닐을 갖는 화합물은 또한, 해당 부위가 할로게노술포닐인 화합물을 치환 또는 비치환 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 적당한 용매 (메틸렌 클 로라이드, 클로로포름, THF, 디옥산, 물 등) 중에서 염기 (피리딘, 트리에틸아민, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨 등)의 존재 또는 부재 하에 -78 ℃ 내지 200 ℃에서 바람직하게 행할 수 있다.
(P) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴-티오를 갖는 화합물은 또한, 예를 들면 해당 부위가 메틸술피닐인 화합물을 문헌 [Young R. N., et al., Tetrahedron Lett., 1984, 25(17), 1753]에 기재된 바와 동일한 방식으로 티올로 전환한 다음, 염기 (수소화 나트륨, 탄산 세슘, 탄산 칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디아자비시클로운데센 등)의 존재 또는 부재 하에 알킬화제 (할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로환 화합물, 메실산 알킬, 메실산 시클로알킬, 메실산 헤테로시클릴, 토실산 알킬, 토실산 시클로알킬, 토실산 헤테로시클릴 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(Q) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 치환 또는 비치환 알카노일-아미노를 갖는 화합물은 또한, 해당 부위가 아미노인 화합물을 알카노일화함으로써 제조할 수 있다. 상기 알카노일화는 상기 (C)의 반응과 유사한 방식으로 행할 수 있다. 또한, 상기 알카노일화는 해당 부위가 1차 아민뿐 아니라 2차 아민인 화합물에서도 행할 수 있다.
(R) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 알킬술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴-술포닐아미노 등과 같은 치환 술포닐아미노를 갖는 화합물은 또한, 해당 부위가 아미노인 화합물을 술포닐화함으로써 제조할 수 있다. 상기 술포닐화는 적당한 용매 (물, THF, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등) 중에서 염기 (트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등)의 존재 또는 부재 하에 -78 ℃ 내지 200 ℃에서 행할 수 있다. 또한, 상기 술포닐화는 해당 부위가 1차 아민뿐 아니라 2차 아민인 화합물에서도 행할 수 있다.
(S) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 2차 알코올을 갖는 화합물은 케톤을 2차 알코올로 전환하는 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 해당 옥소를 갖는 화합물을 상기 (K)의 반응과 유사한 방식으로 사용함으로써 행할 수 있다.
(T) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 옥소를 갖는 화합물은 2차 알코올을 케톤으로 전환하는 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 적당한 용매 (디메틸술폭시드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등) 중에서 옥살릴 클로라이드와 같은 활성화제를 사용하는 디메틸술폭시드 산화 (스원 산화)에 의해서, 또는 염기 (트리에틸아민 등)의 존재 또는 부재 하에 산화제 (활성화 이산화 망간, 삼산화 황-피리딘 복합체, 1-히드록시-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온-1-옥시드, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온, 클로로크롬산 피리디늄, 이크롬산 피리디늄 등)를 사용함으로써 행할 수 있다.
(U) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 2차 알코올을 갖는 화합물은 포르밀을 갖는 화합물을 2차 알코올로 전환하는 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 적당한 용매 (THF, 톨루엔, 디에틸 에테르 등) 중 -78 ℃ 내지 100 ℃에서 해당 포르밀 및 금속 시약 (알킬마그네슘 할라이드, 알킬리튬, 디알킬아연 등)을 사용함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(V) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 히드록시아미디노를 갖는 화합물은 시아노기를 히드록시아미디노기로 전환하는 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 해당 시아노를 갖는 화합물을 히드록실아민 (또는 그의 적당한 산과의 염)과, 염기 (탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재 또는 부재 하에 적당한 용매 (물, 메탄올, 에탄올 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 반응시킴으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(W) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 비치환 카르바모일을 갖는 화합물은 시아노기를 비치환 카르바모일기로 전환하는 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 해당 시아노를 갖는 화합물을 적당한 용매 (물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중 -20 ℃ 내지 100 ℃에서 염기 (수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 등)로 처리함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(X) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 3차 알코올을 갖는 화합물은, 예를 들면 해당 옥소를 갖는 화합물을 상기 (U)의 조건 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(Y) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 광학 활성 2차 알코올을 갖는 화합물의 제조는 효소적 트랜스에스테르화에서의 2차 알코올 화합물의 분해를 위한 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 제조는 해당 라세미 2차 알코올을 효소 (리파아제 PS 등)의 존재 하에 적당한 용매 (tert-부틸메틸 에테르, 헥산, 디이소프로필 에테르, THF, 디에틸 에테르, 물 등) 중 -78 ℃ 내지 100 ℃에서 아실 공여체 (아세트산 비닐 등)로 처리함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(Z) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 알킬을 갖는 화합물의 제조는 소위 촉매적 수소화를 사용함으로써 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 해당 알케닐을 갖는 화합물을 수소 하에 적당한 용매 (메탄올, 에탄올, DMF, THF, 아세트산 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중 0 ℃ 내지 200 ℃에서 금속 촉매 (팔라듐 탄소, 이산화 백금 등)로 처리함으로써 바람직하게 제조할 수 있다.
(AA) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 1,2-디올을 갖는 화합물의 제조는, 예를 들면 해당 알케닐을 갖는 화합물을 적당한 용매 (물, 아세톤, THF, 아세토니트릴, 아세트산 에틸 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중 0 ℃ 내지 100 ℃에서 산화제 (사산화 오스뮴, 사산화 루테늄, 과요오드산 나트륨 등)로 처리함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(BB) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 할로겐 원자를 갖는 화합물의 제조는 알코올을 할로겐화하는 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 제조는 해당 알코올을 트리페닐포스핀의 존재 하에 적당한 용매 (메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등) 중 0 ℃ 내지 100 ℃에서 사브롬화탄소로 처리함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(CC) 목적 화합물 [I] 중에서 R1, R2, R5 또는 R6 상에 비치환 및 치환 알킬티오, 헤테로아릴티오 또는 아릴티오를 갖는 화합물의 제조는 티올과 아릴 할라이드, 헤테로아릴 할라이드, 아릴 트리플레이트 또는 헤테로아릴 트리플레이트를 커플링시키는 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 제조는 해당 할로아릴을 갖는 화합물을 금속 촉매 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등)의 존재 하에 적당한 용매 (디옥산, 톨루엔, THF, 1,2-디메톡시에탄 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 염기 (트리에틸아민, 디이소프로필아민 등)의 존재 또는 부재 하에 0 ℃ 내지 200 ℃에서 티올 (히드록시알킬티올, 디알킬아미노알킬티올 등)로 처리함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(DD) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 단일치환 또는 이중치환 알킬아미노를 갖는 화합물의 제조는, 예를 들면 해당 할로알킬을 갖는 화합물을 적당한 용매 (메탄올, 에탄올, 디옥산, 톨루엔, THF, 1,2-디메톡시에탄 등) 중에서 염기 (트리에틸아민, 디이소프로필아민 등)의 존재 또는 부재 하에 0 ℃ 내지 200 ℃에서 단일치환 또는 이중치환 알킬아민 (디메틸아민, 디에틸아민, 메틸아민 등)으로 처리함으로써 바람직하게 행할 수 있다. 또한, 디메틸아미노를 갖는 화합물은 해 당 할로알킬을 갖는 화합물을 적당한 용매 (메탄올, 에탄올, 디옥산, 톨루엔, THF, 1,2-디메톡시에탄 등) 중 0 ℃ 내지 200 ℃에서 N-(트리메틸실릴)디메틸아민으로 처리함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(EE) 목적 화합물 [I] 중에서 R1, R2, R5 또는 R6 상에 알키닐을 갖는 화합물의 제조는 알킨을 갖는 화합물과 아릴 할라이드, 헤테로아릴 할라이드, 아릴 트리플레이트 또는 헤테로아릴 트리플레이트의 소위 소노가시라 커플링 반응의 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 제조는 해당 할로겐을 갖는 화합물을 금속 촉매 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등)의 존재 하에 적당한 용매 (디옥산, 톨루엔, THF, 1,2-디메톡시에탄 등) 중에서 염기 (트리에틸아민, 디이소프로필아민 등) 및/또는 구리 염 (예를 들면, 요오드화 제1 구리)의 존재 또는 부재 하에 0 ℃ 내지 200 ℃에서 알킨 (프로파르길 알코올, N,N-디메틸프로파르길아민 등)으로 처리함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(FF) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 테트라졸릴을 갖는 화합물의 제조는 시아노기를 테트라졸릴기로 전환하는 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 제조는 해당 시아노를 갖는 화합물을 적당한 용매 (메탄올, 에탄올, DMF, 디옥산, 톨루엔, THF, 1,2-디메톡시에탄 등) 중에서 염기 (트리에틸아민, 디이소프로필아민 등) 또는 염 (트리에틸아민 히드로클로라이드 등)의 존재 또는 부재 하에 0 ℃ 내지 200 ℃에서 금속 아지드 (나트륨 아지드, 트리부틸주석 아지드, 트리메틸실릴 아지드)로 처리함으로써 바람직하게 행할 수 있 다.
(GG) 목적 화합물 [I] 중에서 R1 내지 R6 상에 O-알콕시카르보닐히드록시이민을 갖는 화합물의 제조는 해당 히드록시이민을 갖는 화합물을 적당한 용매 (DMF, 디옥산, 톨루엔, THF, 1,2-디메톡시에탄 등) 중에서 또는 용매 없이 염기 (피리딘, 트리에틸아민 등)의 존재 또는 부재 하에 0 ℃ 내지 200 ℃에서 알킬 클로로카르보네이트 (에틸 클로로카르보네이트 등)로 처리함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(HH) 목적 화합물 [I] 중에서 R1, R2, R5 또는 R6 상에 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 화합물의 제조는 소위 스틸 커플링 또는 스즈끼 커플링 반응의 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 제조는 해당 할로아릴을 갖는 화합물을 금속 촉매 (예를 들면, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐, 아세트산 팔라듐 등)의 존재 하에 적당한 용매 (디옥산, 톨루엔, THF, 1,2-디메톡시에탄 등, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 염기 (트리에틸아민, 디이소프로필아민, 나트륨 tert-부톡시드, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 인산 칼륨 등)의 존재 또는 부재 하에 0 ℃ 내지 200 ℃에서 아릴트리알킬주석, 헤테로아릴트리알킬주석, 아릴디히드록시보란, 헤테로아릴디히드록시보란, 아릴카테콜보란, 헤테로아릴카테콜보란 등으로 처리함으로써 바람직하게 행할 수 있다.
(II) 상기 각 반응에서는, 보호기를 임의로 도입 또는 제거함으로써 목적한 화합물 [I]을 최종적으로 얻을 수 있다. 보호기의 도입 및 제거 방법은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition (Theodora W. Green and Peter G. Wuts)]의 기재에 따라 행할 수 있다.
(JJ) 대안적으로, 화합물 [I]은 또한 (1) 내지 (13)의 각 방법 중 적당한 단계에서 화합물 [II] 내지 화합물 [XIII]에 상기 (A) 내지 (II)의 반응 중 임의의 것을 임의로 행함으로써 합성할 수 있다.
실험예
글루코키나아제
활성화 효과
(방법)
글루코키나아제 활성은, 생성된 글루코오스-6-인산을 직접 측정함으로써가 아니라, 커플링 효소인 글루코오스-6-인산염 탈수소효소에 의한 글루코오스-6-인산으로부터의 6-포스포글루콘산 생성에서 얻어진 NADPH의 양을 측정함으로써 조사하였다. 조사에 사용된 글루코키나아제 효소는 대장균에서 발현시킨 인간 간 유형 GST-GK이다. GK 활성의 측정은 하기 절차에 의해 행하였다.
25 mM MgCl2, 25 mM KCl, 1 mM DTT, 5 mM NADP (로쉐 (Roche)), 16.64 ㎍/mL G6PDH (효모로부터의 로쉐 737-232 등급 II) 및 2.8 ㎍/mL GST-GK를 함유하는 25 mM HEPES 버퍼 (pH 7.4)를 반응 용액으로 준비하였다. DMSO에 용해시킨 평가 화합물을 최종 농도가 0.001 내지 100 μM (5％ DMSO)이 되도록 반응 용액에 첨가하였다. 여기에 글루코오스 (최종 농도 5 mM)를 기질로서 첨가하고, ATP (최종 농도 5 mM)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 온도는 30 ℃이고, NADPH의 생성은 340 nm의 흡광도 변화에 의해 모니터링하였다. 반응 개시로부터 15분 동안의 흡광도 증가를 측정하고, 블랭크 보정값을 GK 활성 (mOD/분)으로 사용하였다. 평가 화합물의 각 농도에서의 GK 활성치에 의해 EC50 값을 산출하였다.
(결과)
본 발명의 또 다른 목적은 5-치환 2-아미노티아졸 및 그의 염의 산업적으로 유리한 제조 방법을 제공하는 것이며, 놀랍게도 5-위치가 치환되지 않은 2-아미노티아졸을 출발 물질로 사용함으로써 목적한 5-치환 2-아미노티아졸 화합물을 높은 수율로 제조할 수 있음을 발견하였다. 본 발명의 방법은 출발 물질인 2-아미노티아졸이 5-브로모-2-아미노티아졸에 비해 저가로 시판되어 생산 비용이 저감되고, 추가로 2-아미노티아졸의 5-위치에 다양한 치환기를 도입할 수 있기 때문에, 산업적으로 매우 유리하다.
즉, 본 발명에는 목적한 화합물의 제조 방법에 대한 하기 실시 양태가 포함된다.
[1] 아미노기가 보호될 수도 있는 2-아미노티아졸 또는 그의 염을 염기로 처리한 다음, 생성물을 하기 화학식 XXII의 친전자체로 처리하고, 아미노기가 보호된 경우에는 보호기를 제거함으로써, 하기 화학식 XXI의 5-치환 2-아미노티아졸 또는 그의 염을 제조하는 방법.
식 중, X는 이탈기이고, G는 할로겐 원자, 포르밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 디알킬술포릴, 알킬보릴 또는 트리알킬실릴이다.
식 중, 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 가진다.
[2] 아미노기가 보호될 수도 있는 2-아미노-1,3-티아졸이 아미노기가 보호된 2-아미노-1,3-티아졸인 [1]의 제조 방법.
[3] G가 할로겐 원자 또는 포르밀인 [1] 또는 [2]의 제조 방법.
[4] 염기가 알킬 리튬인 [1], [2] 또는 [3]의 제조 방법.
[5] 염기가 2-아미노-1,3-티아졸 또는 그의 염 1당량에 대해 2당량 이상으로 사용되는 [1], [2], [3] 또는 [4]의 제조 방법.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 5-치환 2-아미노티아졸 또는 그의 염은 바람직하게는 치환기 G가 할로겐 원자 또는 포르밀인 화합물이다. G가 불소 원자 또는 포르밀, 특히 불소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.
출발 물질인 2-아미노티아졸의 아미노기의 보호기로는 통상적인 보호기를 사용할 수 있다. 상기 보호기에는, 예를 들면 옥시카르보닐형 보호기, 예컨대 치환 또는 비치환 알콕시카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), 치환 또는 비치환 아랄킬옥시카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐), 또는 치환 또는 비치환 아릴옥시카르보닐 (예를 들면, 페녹시카르보닐); 포르밀; 카르보닐형 보호기, 예컨대 치환 또는 비치환 알카노일 (예를 들면, 트리플루오로아세틸, tert-부타노일), 또는 치환 또는 비치환 아릴카르보닐 (예를 들면, 벤조일); 또는 알킬형 보호기, 예컨대 치환 또는 비치환 알킬 (예를 들면, tert-부틸), 또는 치환 또는 비치환 아랄킬 (예를 들면, 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸)이 포함된다.
이들 중에서 바람직한 보호기는 옥시카르보닐형 보호기, 카르보닐형 보호기, 알킬형 보호기, 보다 바람직하게는 옥시카르보닐형 보호기, 카르보닐형 보호기, 특 히 옥시카르보닐형 보호기이다.
바람직한 옥시카르보닐형 보호기는 치환 또는 비치환 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환 아랄킬옥시카르보닐, 특히 치환 또는 비치환 알콕시카르보닐이다. 바람직한 카르보닐형 보호기는 치환 또는 비치환 알카노일이다. 바람직한 알킬형 보호기는 치환 또는 비치환 아랄킬이다.
바람직한 치환 또는 비치환 알콕시카르보닐은 tert-부톡시카르보닐이다. 바람직한 치환 또는 비치환 아랄킬옥시카르보닐은 벤질옥시카르보닐이다. 바람직한 치환 또는 비치환 알카노일은 트리플루오로아세틸이다. 바람직한 치환 또는 비치환 아랄킬은 벤즈히드릴이다.
아미노기가 보호될 수도 있는 2-아미노티아졸의 염에는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염 또는 인산염과 같은 무기산과의 염; 또는 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 톨루엔술폰산염과 같은 유기산과의 염이 포함된다.
염기 처리의 염기로는 강염기를 바람직하게 사용할 수 있다. 이러한 강염기에는 알킬리튬, 시클로알킬리튬, 아릴리튬, 리튬 아미드 또는 리튬 시클릴-아미드와 같은 리튬 화합물이 포함된다. 이들 중에서, 알킬리튬 또는 시클로알킬리튬을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 가장 바람직한 것은 알킬리튬이다.
알킬리튬에는 n-부틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬 등이 포함된다. 시클로알킬리튬에는 시클로헥실리튬 등이 포함된다. 아릴리튬에는 페닐리튬 등이 포 함된다. 리튬 아미드에는 리튬 디알킬아미드 (리튬 디이소프로필아미드), 리튬 비스(트리알킬실릴)아미드 (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드) 등이 포함된다. 리튬 시클릴-아미드에는 리튬 2,2,6,6-테트라알킬피페리디드 (리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드) 등이 포함된다.
염기 처리는 적당한 용매 중에서 냉각 하에 행할 수 있다. 상기 용매로는 지방족 탄화수소형 용매, 방향족 탄화수소형 용매, 에테르형 용매, 인산 아미드형 용매, 우레아형 용매, 아민형 용매 또는 이들의 혼합 용매 중 임의의 것을 바람직하게 사용할 수 있다. 이들 중에서 바람직한 용매는 에테르형 용매이다.
지방족 탄화수소형 용매에는 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 바람직하게는 헥산 또는 시클로헥산이 포함된다. 방향족 탄화수소형 용매에는 톨루엔, 크실렌, 바람직하게는 톨루엔이 포함된다. 에테르형 용매에는 아니솔, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, THF, 1,2-디메톡시에탄, 바람직하게는 디에틸 에테르, THF, 1,2-디메톡시에탄, 특히 THF가 포함된다. 인산 아미드형 용매에는 헥사알킬인산 트리아미드, 특히 바람직하게는 헥사메틸인산 트리아미드가 포함된다. 우레아형 용매에는 N,N'-디메틸프로필렌우레아, N,N'-디메틸에틸렌우레아, 특히 바람직하게는 N,N'-디메틸프로필렌우레아가 포함된다. 아민형 용매에는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 등이 포함된다.
반응의 진행은 공용매로서 소량의 인산 아미드형 용매, 우레아형 용매 또는 아민형 용매를 다른 용매에 첨가함으로써 촉진될 수 있다. 예를 들면, 헥사메틸인산 트리아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아, N,N'-디메틸에틸렌우레아 또는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민, 또는 이들 용매 중 1종 이상을 포함하는 혼합 용매를 포함하는 공용매를, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 크실렌, 아니솔, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, THF 또는 1,2-디메톡시에탄, 또는 이들 용매 중 1종 이상을 포함하는 혼합 용매를 포함하는 용매에 첨가할 수 있다. 이 방법에 사용되는 공용매의 첨가량에는 원 용매에 대한 0.1％ 내지 70％의 범위, 바람직하게는 3％ 내지 30％의 범위가 포함된다. 이 경우, 상기한 것 중에서 바람직한 원 용매는 헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 디에틸 에테르, tert-부틸메틸 에테르, THF 또는 1,2-디메톡시에탄, 또는 이들 용매 중 1종 이상을 포함하는 혼합 용매, 특히 헥산, 톨루엔, 디에틸 에테르, THF 또는 1,2-디메톡시에탄, 또는 이들 용매 중 1종 이상을 포함하는 혼합 용매이다. 가장 바람직한 것은 THF이다.
염기 처리에서의 냉각 조건에는 -100 ℃ 내지 25 ℃의 범위, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 25 ℃의 범위가 포함된다. 특히, -78 ℃ 내지 0 ℃의 범위가 바람직하다.
반응의 진행은 염기 처리에서 2-아미노티아졸 또는 그의 염 1당량에 대해 염기를 2당량 이상 사용함으로써 촉진될 수 있다.
친전자체 처리에서 사용되는 친전자체에는 하기 화학식 XXII의 친전자체가 포함된다.
<화학식 XXII>
G-X
식 중, 기호는 상기한 바와 동일한 의미를 가진다.
임의의 통상적인 이탈기가 친전자체 G-X의 X로서 바람직하게 사용될 수 있다. 그러므로 G-X는, 예를 들면 X로서 할로겐 원자를 사용하는 할라이드형 친전자체, X로서 알콕시 등을 사용하는 에스테르형 친전자체 또는 X로서 치환 또는 비치환 아미노기를 사용하는 아민형 친전자체일 수 있다. 또한, G가 할로겐 원자 또는 알킬티오인 경우, G-X는 G의 이량체형 친전자체 (이 경우 X = G)일 수 있다. 이들 중에서 아민형 친전자체가 바람직하다.
할라이드형 친전자체에는 알킬 할로카르보네이트 (에틸 클로로카르보네이트, 메틸 클로로카르보네이트 등), 알킬포스포릴 할라이드 (에틸포스포릴 클로라이드 등), 트리알킬실릴 할라이드 (트리알킬실릴 클로라이드, 트리알킬실릴 브로마이드 등), 알킬티오 할라이드 (메틸티오 클로라이드 등), 알킬술피닐 할라이드 (메틸술피닐 클로라이드 등) 또는 알킬술포닐 클로라이드 (메탄술포닐 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드 등)가 포함된다. 이들 중에서 알킬포스포릴 할라이드 또는 트리알킬실릴 할라이드가 바람직하고, 특히 에틸포스포릴 클로라이드 또는 트리메틸실릴 클로라이드가 가장 바람직하다. 에스테르형 친전자체에는 탄산 디알킬 (탄산 디에틸, 탄산 디메틸 등) 또는 붕산 트리알킬 (붕산 트리메틸, 붕산 트리이소프로필 등)이 포함된다. 이들 중에서 붕산 트리알킬이 바람직하고, 특히 붕산 트리메틸이 가장 바람직하다. 아민형 친전자체에는 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, N-플루오로피리디늄, 1-플루오로피리딘-2-온, N-플루오로퀴누클리듐, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스 테트라플루오로보레이트, N-플루오로퍼플루오로피페리딘, N-플루오로벤젠술포닐이미드, N-플루오로트리플루오로메탄술포닐이미드, N-플루오로-N-메틸-p-톨루엔술포닐아미드 또는 2,3-디히드로-3,3-디메틸-2-플루오로-1,2-벤조티아졸-1,1-디온이 포함된다. 이들 중에서 N-플루오로벤젠술포닐이미드 또는 N-플루오로-N-메틸-p-톨루엔술포닐아미드가 바람직하고, 특히 N-플루오로벤젠술포닐이미드가 가장 바람직하다. 이량체형 친전자체에는 디알킬 디술피드 (디메틸 디술피드, 비스(트리플루오로메틸)디술피드 등) 또는 할로겐 분자 (불소, 염소, 브롬 또는 요오드)가 포함된다. 이들 중에서 디알킬 디술피드가 바람직하고, 특히 디메틸 디술피드가 가장 바람직하다.
전자체 처리는 적당한 용매 중에서 냉각 하에 행할 수 있다. 상기 용매에는 바람직하게는 염기 처리에서 상기한 용매가 포함될 수 있다.
염기 처리 및 친전자체 처리는 적당한 용매를 선택함으로써 동일한 용매 중에서 행할 수 있다. 이 경우, 친전자체 처리는 염기 처리에 사용한 용매 중에서 순차적으로 행할 수 있다. 이러한 용매에는 THF와 헥산의 혼합 용매, 디에틸 에테르와 헥산의 혼합 용매 등이 포함된다.
전자체 처리의 냉각 조건에는 -100 ℃ 내지 25 ℃의 범위, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 25 ℃의 범위가 포함된다.
5-치환 2-아미노티아졸 화합물 또는 그의 염의 아미노기를 보호하는 보호기는 통상적인 방법으로 제거할 수 있다. 이러한 보호기의 제거 방법에는, 예를 들면 산분해, 산 가수분해, 알칼리 가수분해, 촉매 환원 등이 포함된다.
산분해는 적당한 용매 (예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, THF, 물 등) 중에서 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 사염화티타늄 또는 염화 제2 주석과 같은 산을 사용함으로써 행할 수 있다. 산 가수분해는 적당한 용매 (예를 들면, 물, 또는 메탄올, 에탄올, THF 등과 물의 혼합 용매) 중에서 염산 또는 황산과 같은 산을 사용함으로써 행할 수 있다. 또한, 알칼리 가수분해는 물, 메탄올, 에탄올 또는 THF와 같은 용매 중에서 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 등을 사용함으로써 행할 수 있다.
생성된 5-치환 2-아미노티아졸 화합물 또는 그의 염은 통상적인 방법에 의해서 목적한 염으로 할 수 있다. 5-치환 2-아미노티아졸 화합물의 염에는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 무기산과의 염; 또는 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염과 같은 유기산과의 염이 포함된다. 또한, 5-위치에서의 치환기가 산성기를 갖는 경우, 상기 염에는 리튬, 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 알칼리 금속, 칼슘 또는 마그네슘을 포함하는 알칼리 토금속, 또는 아연 또는 알루미늄을 포함하는 다른 금속과 같은 무기 염기와의 염; 또는 암모늄, 콜린, 디에탄올아민, 리신, 에틸렌디아민, tert-부틸아민, tert-옥틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-메틸글루코사민, 트리에탄올아민 또는 데히드로아비에틸아민과 같은 유기 염기와의 염이 포함된다.
상기 본 발명의 제조 방법에서, 아릴 및 아랄킬에서의 아릴에는 탄소수 6 내 지 14, 바람직하게는 6 내지 10의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴, 구체적으로는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등이 포함된다. 알킬, 알콕시, 알카노일, 아릴 또는 아랄킬은 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 또는 아릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
다른 기는 옥심 유도체 [I]에서 상기한 것과 동일하다.
한편, 티아졸에는 1,2-티아졸 (이소티아졸) 및 1,3-티아졸이 포함되지만, 상기 본 발명의 제조 방법에서는, 1,3-티아졸의 의미에서 단순히 "티아졸"로 기재한다.
본 명세서에서, DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고, THF는 테트라히드로푸란을 나타낸다.
<발명의 효과>
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 우수한 글루코키나아제 활성화 효과 때문에, 글루코키나아제가 관여하는 질환, 예를 들면 당뇨병, 특히 II형 당뇨병, 또는 망막증, 신증, 신경병증, 허혈성 심질환 또는 동맥경화증과 같은 당뇨병 관련 합병증, 또한 비만의 예방 또는 치료에 유용하다.
한편, 5-치환 2-아미노티아졸 화합물 또는 그의 염은 본 발명의 제조 방법에 의해 양호한 수율로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 제조 방법은 사용되는 친전자체의 종류에 따라 2-아미노티아졸의 5-위치에 다양한 치환기를 도입할 수 있는 산업적으로 유리한 방법이다. 또한, 본 발명의 방법은 출발 물질인 2-아미노티아졸이 5-브로모-2-아미노티아졸에 비해 저가여서 생산 비용이 저감되기 때문에 산업 적으로 매우 유리한 방법이다.
본 발명을 하기 실시예 및 참고예에서 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 설명에 한정되는 것은 아니다.
실시예에서, APCI는 대기압 화학 이온화 질량 스펙트럼이고, ESI는 전기분무 이온화 질량 스펙트럼이다.
실시예 1
(1) 알루미늄 클로라이드 (67.0 g, 503 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (380 ml) 용액에 메틸 클로로글리옥실레이트 (48.9 g, 399 mmol)를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 시클로프로필 페닐 술피드 (화합물 1-A) (50 g, 333 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (60 ml) 용액을 첨가한 다 음, 빙냉욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 메틸렌 클로라이드층을 분리하여 진공 농축시켰다. 잔사를 아세트산 에틸에 용해시킨 다음, 물, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 순차 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 헥산으로부터 재결정하여 화합물 (1-B) (69.5 g, 수율 88％)를 담황색 결정으로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 (57.0 g, 241 mmol)의 메탄올-THF (1:1) (1480 ml) 용액에 옥손™ (177.9 g, 289 mmol)의 수용액 (513 ml)을 빙냉 하에 1시간에 걸쳐 적가한 다음, 빙욕을 제거한 후 실온에서 12시간 동안 혼합물을 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 다음, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔사를 아세트산 에틸에 용해시키고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르로부터 재결정하여 화합물 (1-C) (44.3 g, 수율 69％)를 담황색 결정으로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 (65.0 g, 242 mmol)의 메탄올 (450 ml) 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (23.6 g, 339 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시킨 다음, 잔사를 아세트산 에틸에 용해시키고, 물 및 염수로 순차 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 트리플루오로아세트산 (200 ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 진공 건조 후, 잔사를 헥산-아세트산 에틸로부터 재결정하여 화합물 (1-D) (53.1 g, 수율 78％)를 무색 결정으로서 얻었다.
(4)
(4-1) 상기 화합물 (37.2 g, 130 mmol), 트리페닐포스핀 (47.7 g, 182 mmol) 및 (S)-3-히드록시테트라히드로푸란 (26.0 g, 294 mmol)의 THF (400 ml) 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (36.8 g, 182 mmol)를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 및 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 빙냉시키고, 여기에 물 (55 ml) 및 5.4N 수산화 나트륨 용액 (36 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 2회 세정한 다음, 수층을 10％ 염산으로 pH 2 내지 3까지 산성화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 아세트산 에틸로부터 재결정하여 화합물 (1-E) (31.6 g, 수율 72％)를 무색 결정으로서 얻었다.
(4-2) 상기 화합물 (1-E)는 또한 하기 대안적인 방법을 사용함으로써 합성할 수 있다.
(4-2-1) 화합물 (1-D) (68.1 g, 241 mmol) 및 탄산 칼륨 (66.5 g, 482 mmol)의 DMF (1200 ml) 용액에 (S)-3-테트라히드로푸란올 p-톨루엔술포네이트 ((S)-3-히드록시테트라히드로푸란 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드로부터 합성) (69.9 g, 289 mmol)를 빙냉 하에 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜 화합물 (1-D-1) (정량적으로 94.7 g)을 얻었다.
(4-2-2) 상기 화합물 (94.7 g)의 물-메탄올 (1:3.3) (365 ml) 용액에 수산화 나트륨 (12.5 g, 312 mmol)의 수용액 (55 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 수층을 분리한 다음, 10％ 염산으로 산성화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 분리한 다음, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜 화합물 (1-E) (58.5 g, 수율 71％)를 얻었다.
(5) 화합물 (1-E) (41.9 g, 123 mmol), 2-아미노-5-포르밀티아졸 히드로클로라이드 (30.4 g, 184 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (22.5 g, 184 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (1270 ml) 용액에 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (28.6 g, 184 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 화합물 (1-F) (33.6 g, 수율 61％)를 담황색 결정으로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 450 [M+H]+
실시예 2
화합물 (1-F) (200 mg, 0.44 mmol) 및 (R)-2-메틸피페라진 (223 mg, 2.65 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (4 ml) 용액에 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (112 mg, 0.55 mmol)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 1 내지 6％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 화합물 (2-A) (116.7 mg, 수율 49％)를 무색 결정으로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+
실시예 3 내지 10
해당 출발 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 11
실시예 4의 화합물 (30 mg, 0.055 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (21 mg, 0.165 mmol)의 클로로포름 (1.5 ml) 용액에 메톡시아세틸 클로라이드 (9.0 mg, 0.083 mmol)를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하여 진공 농축시켰다. 잔사를 LC/MS (Xterra Prep MS C18 5 ㎛, 30 x 50 mm; MeOH-10 mM (NH4)2CO3 aq, 40:60 내지 70:30)로 정제하여 상기 화합물 (13 mg, 수율 43％)을 무색 결정으로서 얻었다.
MS (m/z) ESI: 620 [M+H]+
실시예 12
(1) 실시예 1-(4)에서 사용된 (S)-3-히드록시테트라히드로푸란올 또는 그의 토실산염에 대한 대안으로서 해당 대장체 ((R)-이성질체)를 사용하여 실시예 1-(4)와 유사한 방식으로 반응시킴으로써 화합물 (1-E)의 거울상이성질체 ((S)-이성질체)를 합성하였다.
(2) 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 상기 화합물을 반응시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 440 [M+H]+
실시예 13
해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화합물을 얻었다.
실시예 14
실시예 13-(4)의 화합물 (2.69 g, 4.46 mmol)을 포름산 (50 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 톨루엔으로 헹구고, 아세트산 에틸-헥산으로 응고시켜, 상기 화합물 (정량적으로 2.46 g)을 얻었다.
MS (m/z) ESI: 545 [M-H]-
실시예 15
실시예 13-(8)의 화합물 (151 mg, 0.234 mmol)의 아세트산 에틸 (3 ml) 현탁액에 디옥산 중 4M 염화수소 용액 (6 ml, 24 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 동일한 온도에서 교반한 다음, 디에틸 에테르로 희석하였다. 침전된 결정을 수집하고, 건조시켜 상기 화합물 (127 mg, 수율 93％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 546 [M+H]+
실시예 16
실시예 13-(9)의 화합물을 실시예 15와 유사한 방식으로 처리하여 상기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 532 [M+H]+
실시예 17
실시예 1의 카르복실산 (1-E) (100 mg, 0.295 mmol) 및 참고예 8의 아민 (68.5 mg, 0.324 mmol)의 THF-N-메틸피롤리돈 (1:1) (6 ml) 용액에 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (이하, DMT-MM이라 함) (90 mg, 0.325 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 디이소프로필 에테르-헥산으로 희석하였다. 생성된 침전물을 수집하고, LC/MS (Xterra Prep MS C18 5 ㎛, 30 x 50 mm; MeOH-10 mM (NH4)2CO3 aq, 70:30)로 정제하여 상기 화합물 (8 mg, 수율 6％)을 무색 결정으로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 533 [M+H]+
실시예 18
해당 출발 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 19
해당 출발 화합물을 실시예 11과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 20
실시예 (18-12)의 화합물 (640 mg, 1.01 mmol)을 포름산 (10 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 농축시키고, 포화 탄산 나트륨 수용액으로 중화하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 순 차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (385 mg, 수율 72％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+
해당 출발 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 tert-부톡시카르보닐기를 갖는 해당 화합물로 전환한 다음, 생성된 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
* 화합물 (20-3)은 이염산염으로서 단리하였다.
실시예 21
실시예 19-(7)의 화합물 (2.7 g, 4.26 mmol)을 메탄올 (30 ml)에 용해시키고, 여기에 탄산 칼륨 (600 mg, 4.26 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, 여기에 물을 첨가하였다. 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1.5 내지 10％ 메탄올-아세트산 에틸)로 정제하여 상기 화합물 (1.7 g, 수율 68％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 592 [M+H]+
실시예 22
실시예 3의 화합물 (80 mg, 0.15 mmol), 디플루오로아세트산 (0.028 ml, 0.45 mmol) 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (116 mg, 0.60 mmol)의 클로로포름 (3 ml) 용액을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (85.6 mg, 수율 93％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 612 [M+H]+
해당 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화합물을 얻었다.
실시예 23
실시예 3의 화합물 (80 mg, 0.13 mmol)을 포름산 에틸 (3 ml)에 용해시키고, 혼합물을 32시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 8％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (72.4 mg, 수율 98％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 562 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화합물을 얻었다.
실시예 24
해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다
실시예 25
(1) N-히드록시프탈이미드 (142 g, 868 mmol), 트리페닐포스핀 (252.9 g, 964 mmol) 및 (S)-3-히드록시테트라히드로푸란 (70.7 g, 804 mmol)의 THF (2800 ml) 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (195.0 g, 964 mmol)를 1.5시간에 걸쳐 빙냉 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에탄올 (800 ml)에 용해시키고, 여기에 히드라진 1수화물 (43.4 g, 867 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하고, 실온에서 추가 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에탄올 (500 ml) 및 디옥산 중 4N 염화수소 용액 (300 ml, 1200 mmol)을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 아세트산 에틸로부터 재결정하여 화합물 (25-A, 일염산염) (92.6 g, 수율 83％)을 무색 결정으로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 104 [M+H]+
(2) 화합물 (1-C) (3.7 g, 13.8 mmol)의 메탄올 (70 ml) 용액에 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (7.33 g, 34.6 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 빙욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 3 시간 동안 교반하고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 아세트산 에틸에 용해시키고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 에스테르 (4.2 g)를 메탄올 (40 ml) 및 물 (10 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 여기에 2N 수산화 나트륨 수용액 (10.4 ml)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 농축시키고, 10％ 염산으로 산성화시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨 으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 아세트산 에틸-헥산으로부터 재결정하여 화합물 (25-B) (3.30 g, 수율 93％)를 무색 결정으로서 얻었다.
MS (m/z) ESI: 255 [M-H]-
(3) 상기 화합물 (1.58 g, 6.15 mmol), 2-아미노티아졸 (1.23 g, 12.3 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (1.13 g, 9.25 mmol)의 클로로포름 (30 ml) 용액을 빙냉시키고, 여기에 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.77 g, 9.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 10％ 시트르산 수용액, 염수, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 조 결정을 얻었다. 생성된 조 결정을 디에틸 에테르로 세정하여 화합물 (25-C) (1.15 g, 수율 55％)를 무색 결정으로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 339 [M+H]+
(4) 상기 화합물 (957 mg, 2.83 mmol)의 디메틸술폭시드 (30 ml) 용액에 트리에틸아민 (3.94 ml, 28.3 mmol) 및 삼산화 황-피리딘 복합체 (2.25 g, 14.2 mmol)를 실온에서 순차 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 응고시켜 화합물 (25-D) (690 mg, 수율 73％)를 무 색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 337 [M+H]+
(5) 상기 화합물 (107 mg, 0.31 mmol) 및 화합물 (25-A, 일염산염) (89 mg, 0.64 mmol)의 메탄올-THF (1:1) (4 ml) 용액에 피리딘 (0.068 ml, 0.80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 10％ 시트르산 용액, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 화합물 (25-E) (76 mg, (E)-이성질체, 수율 32％) 및 해당 (Z)-이성질체 (76 mg, 수율 56％)를 각각 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 422 [M+H]+
실시예 26
실시예 1의 화합물 (958 mg, 2.13 mmol)의 메탄올 (40 ml) 용액에 수소화붕소 나트륨 (160 mg, 4.26 mmol)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 아세톤 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3 내지 10％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (976 mg, 수율 100％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 452 [M+H]+
실시예 27
실시예 24-(12)의 화합물 (150 mg, 0.32 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (3 ml) 용액에 m-클로로과벤조산 (110 mg, 0.48 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1 내지 8％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (61 mg, 수율 38％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 500 [M+H]+
실시예 28
실시예 24-(33)의 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 29
실시예 1의 화합물 (1.28 g, 2.85 mmol)의 THF (30 ml) 용액에 디에틸 에테르 중 메틸 마그네슘 브로마이드의 3M 용액 (2 ml, 5.98 mmol)을 -78 ℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 0 ℃로 가온하고, 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2 내지 10％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (1.03 g, 수율 78％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
실시예 30
실시예 24-(13)의 화합물 (100 mg, 0.224 mmol)의 에탄올-물 (1:1) (6 ml) 용액에 탄산 나트륨 (40.4 mg, 0.38 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (57.6 mg, 0.83 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5 내지 10％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (30 mg, 수율 28％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 480 [M+H]+
실시예 31
실시예 29의 화합물 (100 mg, 0.21 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (7 ml) 용액에 이산화 망간 (1 g)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 동일한 온도 에서 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2 내지 5％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (77.6 mg, 수율 78％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 464 [M+H]+
실시예 32
실시예 24-(13)의 화합물 (100 mg, 0.22 mmol)의 아세톤-물 (4:1) (5 ml) 용액에 탄산 칼륨 (31 mg, 0.22 mmol) 및 30％ 과산화수소 수용액 (0.2 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 38시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10％ 아황산 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 10％ 메탄올-클로로포름의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (74 mg, 수율 71％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 465 [M+H]+
실시예 33
실시예 31의 화합물을 실시예 29와 유사한 방식으로 반응시켜 상기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 480 [M+H]+
실시예 34
실시예 29의 화합물 (100 mg, 0.21 mmol) 및 아세트산 비닐 (0.4 ml, 4.30 mmol)의 아세트산 에틸 (5 ml) 용액에 리파아제 PS (아마노 파머수티컬사 (Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) 제조) (1.0 g)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올-아세트산 에틸)로 정제하여 상기 화합물 (36.5 mg, 수율 37％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
실시예 35
실시예 24-(14)의 화합물 (1.06 g, 2.09 mmol)의 에탄올 (30 ml) 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액 (2.09 ml, 4.18 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 2N 염산으로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르로 응고시켜 화합물 (920 mg, 수율 92％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) ESI: 478 [M-H]-
실시예 36
실시예 24-(14)의 화합물 (100 mg, 0.20 mmol)의 THF (4 ml) 용액에 수소화붕소 리튬 (17.2 mg, 0.79 mmol)을 빙냉 하에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (4 ml) 및 옥살산 (100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 24시간 동안 교반하고, 여기에 아세트산 에틸을 첨 가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산 나트륨 수용액, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1 내지 7％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (27.6 mg, 수율 30％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
실시예 37
실시예 35의 화합물 (200 mg, 0.42 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (102 mg, 1.25 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (169 mg, 1.25 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (6 ml) 용액에 N-에틸-N'-(3-디에틸아미노프로필)카르보디이미드 (0.226 ml, 1.25 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 24시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 탄산 나트륨 수용액, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (212 mg, 수율 100％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 507 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 38
실시예 24-(36)의 화합물 (66 mg, 0.15 mmol)의 에탄올-THF (1:1) (6 ml) 용액에 10％ Pd/C (60 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 하 상압에서 교반하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 여과액을 진공 농축시켜 상기 화합물 (67 mg, 수율 100％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
실시예 39
실시예 24-(22)의 화합물 (500 mg, 1.0 mmol)의 DMF (15 ml) 용액에 트리부틸(2-메틸-1-프로페닐)주석 (690 mg, 2.0 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.87 ml, 5.0 mmol), 염화 리튬 (296 mg, 7.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (58 mg, 0.05 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 여기에 물을 첨가한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50 내지 100％ 클로로포름-헥산)로 정제하여 상기 화합물 (268 mg, 수율 56％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 476 [M+H]+
실시예 40
실시예 39의 화합물 (95 mg, 0.20 mmol)의 아세톤-아세토니트릴-물 (1:1:1) (6 ml) 용액에 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (59 mg, 0.50 mmol) 및 10％ 미세캡슐화 사산화 오스뮴 (산화 오스뮴 (VIII), 마이크로엔캡슐레이트™, 와코 퓨어 케미컬 인더스트리즈사 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 102 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3 내지 10％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (96 mg, 수율 94％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 510 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 41
(1) 해당 출발 화합물 및 화합물 (1-E)를 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (41-A)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 519 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (72 mg, 0.14 mmol)을 포름산 (3 ml)에 실온에서 용해시켰다. 혼합물을 동일한 온도에서 24시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 8％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 화합물 (41-B) (50.7 mg, 수율 87％)를 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 419 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 42
실시예 26의 화합물 (300 mg, 0.66 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 용액에 트리에틸아민 (0.28 ml, 1.99 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.095 ml, 1.0 mmol)을 실온에서 순차 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 농 축시킨 다음, 잔사에 에틸렌 글리콜 (15 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 가열 환류하고, 아세트산 에틸로 희석한 다음, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올-아세트산 에틸)로 정제하여 상기 화합물 (166 mg, 수율 50％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 496 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 43
해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 44
(1) 화합물 (1-E) (200 mg, 0.59 mmol) 및 2-(2-아미노티아졸-5-일술파닐)에탄올 (104 mg, 0.59 mmol)의 THF (4 ml) 용액에 DMT-MM (4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드) (240 mg, 0.87 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 20시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석한 다음, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축 시켰다. 잔사를 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 1％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 화합물 (44-A) (82 mg, 수율 17％)를 담황색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 819 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (78 mg, 0.095 mmol)의 THF-메탄올-물 (10:3:3) (1.6 ml) 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액 (0.12 ml, 0.24 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2.5시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석한 다음, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (80 내지 100％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (44-B) (31 mg, 수율 66％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 498 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 45
실시예 44-(1)의 화합물 (100 mg, 0.20 mmol) 및 사브롬화탄소 (321 mg, 0.97 mmol)의 THF (4 ml) 용액에 트리페닐포스핀 (256 mg, 0.97 mmol)을 -10 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 38시간 동안 교반한 다음, 진공 농축시켰다. 잔사를 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50 내지 90％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 상기 화합물 (정량적으로 176 mg)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 574/576 [M+H]+
실시예 46
실시예 43-(14)의 화합물 (1800 mg, 3.34 mmol)의 에탄올-THF (1:3) (26 ml) 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액 (5.0 ml, 10 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 2N 염산으로 산성화시켰다. 아세트산 에틸로 희석한 후, 혼합물을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 아세트산 에틸- 헥산으로 응고시켜 상기 화합물 (1631 mg, 수율 96％)을 무색 결정으로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 510 [M-H]-
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 47
실시예 43-(12)의 화합물 (287 mg, 0.54 mmol)을 포름산 (3 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올-아세트산 에틸)로 정제하여 상기 화합물 (180 mg, 수율 77％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z).APCI: 432 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 48
해당 출발 화합물을 실시예 37과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 49
실시예 24-(1O)의 화합물 (248 mg, 0.50 mmol)의 DMF (3 ml) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (57 mg, 0.05 mmol) 및 2-메르캅토에탄올 (98 mg, 1.25 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석한 다음, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50 내지 100％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 상기 화합물 (72.1 mg, 수율 29％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 493 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 50
해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 상기 화합물 을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 617 [M+H]+
실시예 51
실시예 50의 화합물 (810 mg, 1.31 mmol)의 THF (10 ml) 용액에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0M 용액 (3.9 ml, 3.9 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 8 ％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (646 mg, 수율 98％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 503 [M+H]+
실시예 52
실시예 26의 화합물 (296 mg, 0.66 mmol)의 클로로포름 (3 ml) 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml) 및 나트륨 티오메톡시드 (183 mg, 2.61 mmol)를 첨가하였 다. 혼합물을 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 밀폐관 내 60 ℃에서 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸)로 정제하여 상기 화합물 (281 mg, 수율 89％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 482 [M+H]+
실시예 53
실시예 52의 화합물 (176 mg, 0.365 mmol)의 클로로포름 (5 ml) 용액에 70％ m-클로로과벤조산 (225 mg, 0.913 mmol)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 및 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10％ 아황산 나트륨 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (148 mg, 수율 79％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 514 [M+H]+
실시예 54
실시예 45의 화합물 (50 mg, 0.087 mmol)의 메탄올 (1.5 ml) 용액에 N,N-디메틸트리메틸실릴아민 (459 mg, 3.92 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 및 실온에서 추가 18시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 6％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (41.2 mg, 수율 88％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 539 [M+H]+
실시예 55
실시예 26의 화합물 (908 mg, 2.01 mmol) 및 4-히드록시피페리딘 (610 mg, 6.03 mmol)의 톨루엔 (60 ml) 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (3.65 g, 19.2 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 생성된 물의 공비 제거용 딘-스탁 장치를 사용하여 1시간 동안 가열 환류하였다. 방치하여 냉각한 후, 반응 혼합물을에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황 산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (수성 암모니아-메탄올-클로로포름, 1:10:100)로 정제하여 상기 화합물 (461 mg, 수율 43％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 535 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 56
실시예 55의 화합물 (107 mg, 0.2 mmol) 및 피리딘 (0.081 ml, 1.0 mmol)의 클로로포름 (5 ml) 용액에 아세트산 무수물 (0.0284 ml, 0.3 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로 마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (105 mg, 수율 91％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 577 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 57
실시예 55의 화합물 (111 mg, 0.208 mmol) 및 38％ 포르말린 수용액 (1 ml)의 클로로포름 (3 ml) 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (132 mg, 0.603 mmol)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 20％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (106 mg, 수율 93％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 549 [M+H]+
실시예 58
(1) 실시예 24-(36)의 화합물을 실시예 40과 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (58-A)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 477 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (477 mg, 1.0 mmol)의 아세톤 (10 ml) 용액에 과요오드산 나트륨 (235 mg, 1.10 mmol)의 수용액 (10 ml)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석한 다음, 1M 아황산 나트륨 수용액, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올-아세트산 에틸)로 정제하여 화합물 (58-B) (401 mg, 수율 90％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
실시예 59
해당 출발 화합물을 실시예 29와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 60
해당 출발 화합물을 실시예 31과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 61
해당 출발 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 62
화합물 (1-D), 2-메톡시에탄올 및 해당 출발 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화합물을 얻었다.
실시예 63
(1) 화합물 (1-D) (2.5 g, 8.8 mmol) 및 탄산 칼륨 (2.44 g, 17.7 mmol)의 DMF (50 ml) 용액에 브로모아세토니트릴 (0.737 ml, 10.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석한 다음, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (63-A) (2.65 g, 수율 93％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 340 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (2.8 g, 8.8 mmol)의 메탄올-THF (3:1) (20 ml) 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액 (4.4 ml, 8.8 mmol)을 빙냉 하에 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켜 화합물 (63-B) (정량적으로 2.8 g)를 얻었다.
(3) 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 상기 화합물과 반응시켜 화합물 (63-C)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 409 [M+H]+
실시예 64
(1) 실시예 62-(1)의 화합물 (332 mg, 0.601 mmol)을 포름산 (9 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 아세트산 에틸에 용해시키고, 여기에 디옥산 중 4N 염화수소 용액을 첨가하고, 침전된 결정을 수집하여 조 아민 (308 mg)을 일염산염으로서 얻었다.
(2) 상기 조 아민 (60 mg) 및 피리딘 (0.046 ml, 0.545 mmol)의 클로로포름 (1 ml) 용액에 아세트산 무수물 (0.015 ml, 0.163 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20시간 동안 교반한 다음, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 (50.4 mg, 2단계에서 수율 87％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 495 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 65
(1) 화합물 (1-C) (10 g, 37.2 mmol) 및 시클로펜틸옥시아민 (8.4 g, 83.0 mmol)의 메탄올 (100 ml) 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (10 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25 내지 33％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 (E)-에스테르 (65-A) (3.05 g, 수율 23％) 및 해당 (Z)-에스테르 (6.17 g, 수율 47％)를 각각 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 (65-A)를 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (65-B)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 336 [M-H]-
(3) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (65-C)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 438 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 66
(1) 실시예 65-(2)의 화합물 (4.59 g, 9.99 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (200 ml) 용액에 메틸렌 클로라이드 중 삼브롬화붕소의 1.0M 용액 (50 ml, 50 mmol)을 30분에 걸쳐 -78 ℃에서 적가한 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 아세트산 에틸-헥산 (1:1)의 혼합물로 응고시켜 화합물 (66-A) (2.97 g, 수율 81％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 370 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (500 mg, 1.35 mmol)의 THF-N,N-디메틸아세트아미드 (1:1) (4 ml) 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (379 mg, 3.38 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (0.22 ml, 1.49 mmol)를 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석한 다음, 포화 암모늄 클로라이드 수용액, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20 내지 50％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (66-B) (477 mg, 수율 73％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 484 [M+H]+
(3) 상기 화합물 (448 mg, 0.927 mmol)을 포름산 (10 ml)에 실온에서 용해시켰다. 혼합물을 동일한 온도에서 70시간 동안 교반하고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르로 응고시켜 카르복실산 (66-C) (359 mg, 수율 91％)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 426 [M-H]-
(4) 상기 화합물 (70 mg, 0.164 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (33.2 mg, 0.246 mmol)의 DMF (2 ml) 용액에 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (63 mg, 0.328 mmol)를 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 28％ 암모니아 수용액 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 7％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 화합물 (66-D) (24.7 mg, 수율 35％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 427 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 67
(1) 화합물 (1-D), (S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-프로판올 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(4-1)과 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (67-A)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 473 [M+NH4]+
(2) 상기 화합물을 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (67-B)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 440 [M-H]-
(3) 상기 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (67-C)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 542 [M+H]+
(4) 상기 화합물 (73.7 mg, 0.136 mmol)의 THF (3 ml) 용액에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0M 용액 (0.54 ml, 0.54 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올-아세트산 에틸)로 정제하여 화합물 (67-D) (38 mg, 수율 65％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 68
화합물 (66-A) 및 해당 출발 화합물을 실시예 66-(2)와 유사한 방식으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 464 [M+H]+
실시예 69
(1) 화합물 (1-D) (858 mg, 3.03 mmol)의 디메틸아세트아미드 (5 ml) 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (374 mg, 3.33 mmol)를 빙냉 하에 첨가하고, 여기에 (7S)-요오도메틸-(2R,3R)-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]노난 (WO2003095438) (1.40 g, 3.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 10％ 암모늄 클로라이드 수용액, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (69-A) (856 mg, 수율 49％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 593 [M+NH4]+
(2) 상기 화합물 (1.05 g, 1.83 mmol)의 디옥산 (60 ml) 용액에 5N 염산 (30 ml)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15시간 동안 교반하고, 아 세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (69-B) (512 mg, 수율 74％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 380 [M+H]+
(3) 상기 화합물을 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (69-C)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 751 [2M+Na-2H]-
(4) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (69-D)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
실시예 70
(1) 화합물 (66-A) 및 해당 출발 화합물을 실시예 66-(2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (70-A)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (48.5 mg, 0.091 mmol)을 물-트리플루오로아세트산 (1:3)의 혼합 용매 (4 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 겔 여과 (컬럼: JAIGEL, 용매: 클로로포름)로 정제하여 화합물 (70-B) (7 mg, 수율 17％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 450 [M+H]+
실시예 71
화합물 (69-D) (84.3 mg, 0.181 mmol)를 메탄올-THF (2:1)의 혼합물 (6 ml)에 용해시키고, 여기에 수소화붕소 나트륨 (33.8 mg, 0.89 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 7％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (79.8 mg, 수율 94％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+
실시예 72
해당 출발 화합물을 실시예 62 및 실시예 64와 유사한 방식으로 처리하여 하 기 화합물을 얻었다.
실시예 73
실시예 62-(7)의 화합물 (100 mg, 0.21 mmol)의 메탄올 (3 ml) 용액에 디옥산 중 염화수소의 4N 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2 내지 10％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (54.1 mg, 수율 60％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 74
(1) 화합물 (1-D) (1.0 g, 3.53 mmol)의 THF (40 ml) 용액에 수소화 나트륨 (60％, 353 mg, 8.83 mmol)을 빙냉 하에 첨가하고, 여기에 (R)-2-브로모프로피온산 (702 mg, 4.59 mmol)을 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석한 다음, 10％ 염산, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 조 카르복실산 (74-A)을 다음 반응에 직접 사용하였다.
(2) 상기 조 카르복실산의 DMF (15 ml) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (1.25 g, 9.29 mmol) 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.97 g, 15.5 mmol)를 빙냉 하에 순차 첨가하고, 혼합물을 동일한 온 도에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 디메틸아민 (50％)의 수용액 (5.0 ml)을 첨가하고, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 다음, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (74-B) (594 mg, 수율 44％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 383 [M+H]+
(3) 상기 화합물을 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (74-C)를 얻었다.
(4) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (74-D)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+
실시예 75
실시예 73의 화합물 (100 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민 (0.326 ml, 2.34 mmol)의 디메틸술폭시드 (3 ml) 용액에 삼산화 황-피리딘 복합체 (186 mg, 1.17 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석한 다음, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 내지 100％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 상기 화합물 (27.9 mg, 수율 28％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 426 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 76
(1) 화합물 (1-D) (1.0 g, 3.53 mmol)의 THF (15 ml) 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (396 mg, 3.53 mmol)에 이어 β-프로피오락톤 (382 mg, 5.30 mmol)을 빙냉 하 에 순차 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 및 실온에서 추가 2 시간 동안, 및 추가로 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10％ 염산을 첨가한 다음, 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 조 카르복실산 (76-A)를 다음 반응에 직접 사용하였다.
(2) 상기 조 카르복실산 및 해당 출발 화합물을 실시예 74-(2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (76-B)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 383 [M+H]+
(3) 상기 화합물을 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (76-C)를 얻었다.
(4) 상기 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (76-D)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+
실시예 77
(1) 실시예 1-(4-2-1)의 방법으로 화합물 (1-D)로부터 얻은 화합물 (77-A) (1.77 g, 3.67 mmol)의 THF (10 ml) 용액에 아세트산 (0.631 ml, 11.0 mmol)을 빙냉 하에 첨가하고, 여기에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0M 용액 (11.0 ml, 11.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃로 가온한 다음, 3시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50 내지 80％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (77-B) (1.21 g, 수율 90％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 368 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (1.05 g, 2.86 mmol)의 DMF (10 ml) 용액에 산화 은 (I) (2.99 g, 12.7 mmol)에 이어 메틸 요오다이드 (1.60 ml, 25.7 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 40 내지 50 ℃에서 24시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (77-C) (617 mg, 수율 57％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 382 [M+H]+
(3) 상기 화합물을 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (77-D)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 366 [M-H]-
(4) 상기 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (77-E)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+
실시예 78
(3-클로로-4-메탄술포닐페닐)옥소아세트산 에틸 에스테르 및 해당 출발 화합 물을 실시예 65와 유사한 방식으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 448/450 [M+H]+
실시예 79
(1) 5-브로모-2-시클로프로필술파닐피리딘 6.11 g (26.6 mmol)의 디에틸 에테르 (200 ml) 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.71M 용액) (10.2 ml, 27.9 mmol)을 10분에 걸쳐 -78 ℃에서 적가하고, 여기에 옥살산 디에틸 (4.33 ml, 31.9 mmol)을 동일한 온도에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 분리한 다음, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (14％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 상기 화합물 (79-A) (2.64 g, 수율 40％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 252 [M+H]+
(2) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 65-(1) 및 27과 유사한 방식 으로 반응시켜 화합물 (79-B)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 369 [M+H]+
(3) 상기 화합물을 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (79-C)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 339 [M-H]-
(4) 상기 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (79-D)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 441 [M+H]+
실시예 80
(1) 티오펜-2-티올 (23.39 g, 200.4 mmol)의 DMF (150 ml) 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (24.74 g, 220 mmol)를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 및 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 시클로프로필 브로마이드 (17.8 ml, 222 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 30시간 및 80 ℃에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 NH-실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸)로 정제하고, 감압 하 증류에 의해 추가로 정제하여 2-시클로프로필술파닐티오펜 (80-A) (18.5 g, 수율 59％)를 무색 오일로서 얻었다.
비등점 70 내지 100 ℃ (19 mmHg), MS (m/z) APCI: 157 [M+H]+
(2) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(1)과 유사한 방식으로 반응시켜 상기 화합물 (80-B)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 257 [M+H]+
(3) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(2) 내지 (4)와 유사한 방식으로 반응시켜 상기 화합물 (80-C)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 344 [M-H]-
(4) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 상기 화합물 (80-D)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 446 [M+H]+
실시예 81
(1) (4-니트로페닐)옥소아세트산 에틸 에스테르 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(3) 내지 (5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (81-A)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 381 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (3.0 g, 7.89 mmol)의 에탄올 (150 ml) 용액에 염화 제1 주석 2수화물 (8.9 g, 39.4 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 여기에 아세트산 에틸을 첨가하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (5％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 화합물 (81-B) (2.47 g, 수율 89％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 351 [M+H]+
(3) 상기 화합물 (100 mg, 0.29 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.060 ml, 0.34 mmol)의 THF (5 ml) 용액에 p-니트로벤조일 클로라이드 (58 mg, 0.31 mmol)를 빙냉 하에 첨가한 다음, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 NH-실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 3％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 화합물 (81-C) (160 mg, 수율 57％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 500 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 82
(1) 화합물 (81-B) (1.0 g, 2.9 mmol)를 아세트산 (5 ml) 및 진한 염산 (14 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에 아질산 나트륨 (217 mg, 3.14 mmol)의 수용액 (4 ml)을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 염화 구리 (II) 2수화물 (243 mg, 1.43 mmol) 및 중아황산 나트륨 (4.45 g, 42.8 mmol) 의 5.5M 염산 (22 ml) 용액을 순차 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 빙욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여 얼음에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켜 조 술포닐 클로라이드 (82-A)를 얻어서, 다음 반응에 직접 사용하였다.
(2) 상기 화합물 (142 mg)의 THF (2 ml) 용액에 28％ 암모니아 수용액 (0.1 ml)을 -5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 2N 염산, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (40 내지 60％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (82-B) (54 mg, 2단계에서 수율 46％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 415 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 83
(1) (4-메틸티오페닐)옥소아세트산 에틸 에스테르 (44.9 g, 200 mmol)의 클로로포름 (500 ml) 용액에 65％ m-클로로과벤조산 (50 g, 188 mmol)을 30분에 걸쳐 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 침전된 불용물을 여과 제거한 다음, 여과액에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (50 내지 100％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (83-A) (41.1 g, 수율 85％)를 담황색 오일로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 241 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (41.1 g, 171 mmol)의 에탄올 (400 ml) 용액에 히드록실아 민 히드로클로라이드 (15.5 g, 222 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 아세트산 에틸에 용해시키고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 조 옥심 (45.7 g) 및 탄산 칼륨 (49.4 g, 358 mmol)의 DMF (325 ml) 용액에 3-(S)-테트라히드로푸란올 p-톨루엔술포네이트 (56.1 g, 232 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸)로 정제하여 화합물 (83-B) (20.9 g, (E)-이성질체:(Z)-이성질체 = 72:28)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 326 [M+H]+
(3) 상기 화합물 (20.35 g)을 THF-에탄올-물 (3:1:1) (350 ml)에 용해시키고, 여기에 탄산 칼륨 (8.63 g, 62.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수층을 아세트산 에틸로 세정하고, 진한 염산으로 산성화시키고, 염화 나트륨으로 포화시키고, 아세트산 에틸로 수회 추출하였다. 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜 화합물 (83-C, (E)-이성질체) (10.9 g, 수율 59％)를 담황색 오일로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 298 [M+H]+
(4) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (83-D)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 398 [M+H]+
(5) 상기 화합물 (2.85 g, 7.17 mmol)의 클로로포름 (40 ml) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (2.03 ml, 14.3 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (15 ml)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 (15 ml)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 진공 농축시켜 조 티올 (83-E) (2.62 g)을 얻었다.
(6) 상기 화합물 (150 mg, 0.41 mmol)을 DMF (2 ml)에 용해시키고, 여기에 칼륨 tert-부톡시드 (36,6 mg, 0.33 mmol)를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 에틸 요오다이드 (0.026 ml, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 및 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (25 내지 75％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (83-F) (96.8 mg, 2단계에서 수율 65％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 396 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 84
화합물 (83-F) (88.8 mg, 0.23 mmol)의 클로로포름 (3 ml) 용액에 70％ m-클로로과벤조산 (166 mg, 0.68 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 NH-실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (76.8 mg, 수율 80％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
해당 출발 화합물을 실시예 83 및/또는 상기한 바와 유사한 방식으로 반응시 켜 하기 화합물을 얻었다.
실시예 85
(1) 화합물 (83-E) (300 mg, 0.82 mmol)의 클로로포름 (10 ml) 용액에 트리에틸아민 (0.17 ml, 1.2 mmol)에 이어 트리-n-부틸주석 클로라이드 (0.18 ml, 0.65 mmol)를 빙냉 하에 순차 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 및 실온에서 추가 4시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (10 내지 60％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (85-A) (294 mg, 수율 55％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 654/656 [M+H]+
(2) 상기 화합물의 톨루엔 (3 ml) 용액에 2-브로모피리딘 (0.087 ml, 0.91 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (71 mg, 0.061 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 가열 환류하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (20 내지 80％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (85-B) (76.7 mg, 수율 79％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
실시예 86
실시예 84-(1)의 화합물 (264 mg, 0.46 mmol)의 에탄올-THF (1:1) (12 ml) 용액에 수화 히드라진 (92.2 mg, 1.98 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 24시간 동안 교반하고, 여기에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 아세트산 에틸에 용해시키고, 여기에 디옥산 중 염화수소의 4N 용액 (0.5 ml)을 실온에서 첨가하고, 침전된 결정을 수집하여 상기 화합물 (정량적으로 242 mg)을 염산염으로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 443 [M+H]+
실시예 87
(1) (4-니트로페닐)옥소아세트산 에틸 에스테르 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(3) 및 1-(4-1)과 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (87-A)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 279 [M-H]-
(2) 상기 화합물 (21.5 g, 76.7 mmol)의 DMF (358 ml) 용액을 빙냉시키고, 여기에 탄산 칼륨 (15.9 g, 115 mmol) 및 메틸 요오다이드 (5.75 ml, 92.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜 화합물 (87-B) (정량적으로 23.9 g)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 295 [M+H]+
(3) 상기 화합물을 실시예 81-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (87-C)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 265 [M+H]+
(4) 상기 화합물 (3.0 g, 11.4 mmol)의 진한 염산 (30 ml) 및 물 (10 ml)의 혼합물 용액에 아질산 나트륨 (875 mg, 12.5 mmol)의 수용액 (8 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 요오드화 칼륨 (5.68 g, 34.1 mmol)의 수용액 (12 ml)을 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하여 얼음에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 여과액을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (30％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (87-D) (2.57 g, 수율 60％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 376 [M+H]+
(5) 상기 화합물을 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (87-E)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 360 [M-H]-
(6) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반 응시켜 화합물 (87-F)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 462 [M+H]+
실시예 88
화합물 (87-F) (200 mg, 0.43 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (53.5 mg, 0.48 mmol), 3-메르캅토-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (50 mg, 0.43 mmol) 및 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (23.4 mg, 0.043 mmol)의 톨루엔 (5 ml) 현탁액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (20 mg, 0.022 mmol)을 실온에서 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하고, 아세트산 에틸로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 NH-실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 3％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (79 mg, 수율 41％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 449 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 89
실시예 88의 화합물 (80 mg, 0.18 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (3 ml) 용액에 65％ m-클로로과벤조산 (189 mg, 0.71 mmol)을 빙냉 하에 첨가한 다음, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10％ 티오황산 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 NH-실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 3％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (7.8 mg, 수율 9％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 481 [M+H]+
실시예 90
(1) 4-히드록시페닐옥소아세트산 에틸 에스테르 (19.4 g, 108 mmol)의 아세톤 (300 ml) 용액에 탄산 칼륨 (44.1 g, 319 mmol)에 이어 알릴 브로마이드 (15.4 g, 127 mmol)를 빙냉 하에 순차 첨가한 다음, 빙욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 추가 6시간 동안 가열 환류하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (17％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (90-A) (3.38 g, 수율 14％)를 얻었다.
(2) 상기 화합물을 실시예 1-(3) 및 1-(4-2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (90-B)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 290 [M-H]-
(3) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (90-C)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 392 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 91
(1) 시클로펜틸옥시아민 (5.0 g, 49 mmol) 및 트리에틸아민 (8.15 ml, 59 mmol)의 THF (50 ml) 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 (6.1 g, 45 mmol)의 THF (25 ml) 용액을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 및 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과 제거한 다음, 여과액을 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (91-A) (7.97 g, 수율 88％)를 담황색 오일로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 202 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (2.0 g, 10 mmol)의 아세토니트릴 (80 ml) 용액에 트리페닐포스핀 (3.93 g, 15 mmol) 및 사브롬화탄소 (4.97 g, 15 mmol)를 실온에서 순차 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (91-B) (1.87 g, 수율 71％)를 무색 오일로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 (5.28 g, 20 mmol), 4-메틸티오페닐붕소산 (5.04 g, 30 mmol)의 1,2-디메톡시에탄 (120 ml) 용액에 1N 탄산 나트륨 수용액 (60 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.4 g, 2.0 mmol)을 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기를 사용하여 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2 내지 3％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (91-C) (4.20 g, 수율 68％)을 담황색 오일로서 얻었다.
(4) 상기 화합물 (20 g, 65 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (320 ml) 용액에 75 ％ m-클로로과벤조산 (32.9 g, 143 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (80 ml) 용액을 빙냉 하에 적가한 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 셀라이트를 통해 여과 제거한 다음, 여과액에 10％ 아황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 잠시 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 다음, 포화 탄산 나트륨 수용액, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (91-D) (19.35 g, 수율 88％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 340[M+H]+
(5) 상기 화합물을 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (91-E)를 얻었다.
(6) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (91-F)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 388 [M+H]+
실시예 (91-C), (91-D) 또는 (91-E)의 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 상기 실시예 중 임의의 것 또는 임의 조합과 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화합물을 얻었다.
실시예 92
해당 출발 화합물을 실시예 65와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 93
해당 출발 화합물을 실시예 65와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 94
(1) 화합물 (1-C)를 실시예 65와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (94-A)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 442 [M+H]+
(2) 상기 화합물을 실시예 66-(1)과 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (94-B)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 352 [M+H]+
(3) 상기 화합물 (95.0 mg, 0.27 mmol), 트리페닐포스핀 (127 mg, 0.487 mmol) 및 시클로프로필메탄올 (58.4 mg, 0.810 mmol)의 THF (6 ml) 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.096 ml, 0.487 mmol)를 빙냉 하에 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하고, 진공 농축시키고, 잔사를 겔 여과 (컬럼: JAIGEL, 용매: 클로로포름)로 정제하여 화합물 (94-C) (82.8 mg, 수율 78％)를 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 406 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기 방법, 실시예 66-(2), 실시예 64 및 실시예 53으로부터 선택되는 하나 이상의 조합과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 95
(1) 화합물 (1-D) 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(4-1)과 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (95-A)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 362 [M-H]-
(2) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (95-B)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 600 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 96
화합물 (80-C) 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화합물을 얻었다.
실시예 97
해당 출발 화합물을 실시예 91의 방법 및 상기한 방법의 조합과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 98
(1) 3-메톡시프로필 페닐 술피드를 실시예 1-(1) 내지 (3)과 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (98-A)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 316 [M+H]+
(2) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(4-2-1)과 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (98-B)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 386 [M+H]+
(3) 상기 화합물을 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (98-C)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 741 [2M-H]-
(4) 상기 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (98-D)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+
화합물 (98-B)를 또한 하기 대안적인 방법으로 합성하였다.
(1) 화합물 (83-C) (1.00 g, 3.36 mmol)의 DMF (15 ml) 용액을 빙냉시키고, 여기에 탄산 칼륨 (697 mg, 5.04 mmol) 및 메틸 요오다이드 (0.0251 ml, 4.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올-아세트산 에틸)로 정제하여 화합물 (98-E) (1.04 g, 수율 99％)를 무색 오일로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 312 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (98-E)를 실시예 83-(5), (6) 및 실시예 84와 유사한 방식으로 해당 출발 화합물과 반응시켜 화합물 (98-B)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 386 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 99
(1) 화합물 (87-C) 및 해당 출발 화합물을 실시예 82와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (99-A)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 387 [M+H]+
(2) 상기 화합물을 실시예 63-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (99-B)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 765 [2M-2H+Na]-
(3) 상기 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (99-C)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 499 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 100
(1) 화합물 (87-C) 및 해당 출발 화합물을 실시예 82와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (100-A)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 373 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (2.89 g, 7.76 mmol) 및 이미다졸 (1.28 g, 18.6 mmol)의 DMF (48 ml) 용액을 빙냉시키고, 여기에 tert-부틸디메틸클로로실란 (1.45 g, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (33％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (100-B) (3.58 g, 수율 95％)를 무색 오일로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 487 [M+H]+
(3) 상기 화합물을 실시예 63-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (100-C)를 얻었다.
(4) 상기 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (100-D)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 569 [M+H]
(5) 상기 화합물을 실시예 67-(4)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (100-E)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 455 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 101
(1) 화합물 (87-C)를 실시예 82-(1) 및 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (101-A)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 793 [2M-2H+Na]-
(2) 상기 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (101-B)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 623 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 102
해당 출발 화합물을 상기한 방법의 조합으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 103
(1) 화합물 (1-D) 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(4-1)과 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (103-A)를 얻었다.
(2) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (103-B)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 536/538 [M+H]+
(3) 상기 화합물 (107 mg, 0.21 mmol)을 메탄올 (2 ml)에 용해시키고, 여기에 디옥산 중 염화수소의 4N 용액 2방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 3％ 메탄올-아세트산 에틸)로 정제하여 화합물 (103-C)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 430/432 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 104
해당 출발 화합물을 화합물 67-B 또는 실시예 67의 방법으로 합성한 해당 거울상이성질체를 사용하여 실시예 67과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 105
(1) 화합물 (87-D) (300 mg, 0.80 mmol), 2-트리부틸스태닐피라진 (384 mg, 1.04 mmol) 및 요오드화 구리 (I) (15.2 mg, 0.08 mmol)의 THF (6 ml) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (92.4 mg, 0.08 mmol)을 실온에서 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 가열 환류하였다. 냉각한 후, 여기에 10％ 불화 칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 희석한 다음, 침전된 불용물을 셀라이트를 통해 여과 제거하였다. 여과액을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (30 내지 60％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (105-A) (206 mg, 수율 79％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 328 [M+H]+
(2) 상기 화합물을 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (105-B)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 312 [M-H]-
(3) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (105-C)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 414 [M+H]+
실시예 106
(1) 화합물 (1-D) 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(4-1)과 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (106-A)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 326 [M-H]-
(2) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (103-B)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 491 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 107
(1) 화합물 (1-D) 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(4-1)과 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (107-A)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 340 [M-H]-
(2) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (107-B)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 458/460 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 108
(1) 화합물 (1-D) 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(4-2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (108-A)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 359 [M-H]-
(2) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (108-B)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 524 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 109
(1) 화합물 (1-D) 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(4-2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (109-A)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 360 [M-H]-
(2) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (109-B)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 525 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 110
해당 출발 화합물을 (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 또는 해당 (S)-이성질체를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화합물을 얻었다.
실시예 111
실시예 110-(1)의 화합물 (300 mg, 0.55 mmol)의 THF (4 ml) 용액에 1N 염산 (2 ml, 2 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (230 mg, 수율 83％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 507 [M+H]+
실시예 110-(2)의 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화합물을 얻었다.
실시예 112
해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 462 [M+H]+
실시예 113
해당 출발 화합물을 실시예 40과 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화합물을 얻었다.
실시예 114
(1) 2,5-디브로모피리딘 (23.7 g, 100 mmol)의 디에틸 에테르 (800 ml) 용액에 헥산 중 n-부틸리튬의 2.6M 용액 (39.2 ml, 102 mmol)을 15분에 걸쳐 -78 ℃에서 아르곤 하에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 옥살산 디에틸 (16.4 ml, 120 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 추가 3시간에 걸쳐 0 ℃로 가온하여 포화 암모늄 클로라이드 수용액에 붓고, 여기에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진 공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (14％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (114-A) (11.6 g, 수율 51％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 276 [M+H+H2O]+
(2) 상기 화합물 (11.6 g, 44.9 mmol)의 DMF (200 ml) 용액에 나트륨 티오메톡시드 (3.15 g, 44.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 하룻밤 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석한 다음, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (9％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (114-B) (11.2 g, 수율 69％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 226 [M+H]+
(3) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 65-(1) 및 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (114-C)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 363 [M+H]+
(4) 이 경우에서는, 상기 (3)의 반응에서 반응하지 않고 남아 있는 (114-A)로부터 유래하는 것으로 여겨지는 화합물 (114-D)를 또한 얻었다.
MS (m/z) APCI: 395/397 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 방법 및 실시예 27과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 115
(1) 4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (25.0 g, 197 mmol)의 피리딘 (350 ml) 용액에 트리틸 클로라이드 (65.8 g, 236 mmol)를 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 및 100 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 이소프로판올로 응고시켜 화합물 (115-A) (68.8 g, 수율 95％)를 얻었다.
(2) 상기 화합물 (64.6 g, 175 mmol)의 THF (1000 ml) 용액에 수소화 리튬 알루미늄 (10.8 g, 284 mmol)을 빙냉 하에 점차로 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 여기에 10％ 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. 여과액을 농축시킨 다음, 잔사를 디에틸 에테르로 응고시켜 화합물 (115-B) (34.8 g, 수율 58％)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 364 [M+Na]+
(3) 상기 화합물 (17.4 g, 50.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (9.9 g, 76.2 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (250 ml) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (7.76 g, 67.8 mmol)를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜 조 메탄술포네이트 (115-C) (23.6 g)를 얻었다.
(4) 화합물 (1-D) (12.0 g, 42.4 mmol) 및 탄산 칼륨 (17.6 g, 127 mmol)의 DMF (250 ml) 용액에 상기 술포네이트 (115-C)의 DMF (50 ml) 용액을 빙냉 하에 적가하고, 빙욕을 제거하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜 조 에스테르 (31.7 g, 115-D)를 얻었다.
(5) 상기 화합물을 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (115-E)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 591 [M-H]-
(6) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반 응시켜 화합물 (115-F)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 689 [M+H]+
(7) 상기 화합물 (191 mg, 0.28 mmol)을 포름산 (3 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (2 내지 6％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 화합물 (115-G) (75 g, 수율 61％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 447 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 116
(1) 화합물 (1-D) 및 tert-부틸디메틸실릴로 보호된 해당 출발 화합물을 실시예 67-(1), (2)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (116-A)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 466 [M-H]-
(2) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (116-B)를 얻었다.
(3) 상기 화합물을 실시예 67-(4)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (116-C)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 451 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 117
(1) 2-클로로-4-요오도아닐린 (25 g, 96.7 mmol)의 THF (100 ml) 용액에 아세트산 무수물 (47 ml, 473 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 및 실온에서 추가 18시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 아세트산 에틸-헥산 (1:1)의 혼합물로부터 재결정하여 화합물 (117-A) (정량적으로 28.6 g)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 296/298 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (2.4 g, 8.1 mmol) 및 나트륨 아지드 (1.1 g, 16 mmol)의 아세토니트릴 (40 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.4 g, 12 mmol)을 빙냉 하에 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 진공 농축시킨 다음, 잔사에 아세트산 에틸을 첨 가하였다. 혼합물을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (20％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (117-B) (2.07 g, 수율 80％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 321/323 [M+H]+
(3) 상기 화합물 (4.8 g, 15 mmol), 비스(트리부틸주석) (17.5 g, 30 mmol)의 톨루엔 (70 ml) 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.06 g, 1.5 mmol)을 실온에서 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 공기 냉각한 후, 여기에 10％ 불화 칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 침전된 불용물을 셀라이트를 통해 여과 제거하였다. 여과액을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 20％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (117-C) (4.8 g, 수율 66％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 481/483/485 [M+H]+
(4) 상기 화합물 (7.6 g, 16 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.6 ml, 20 mmol), 탄산 칼륨 (130 mg, 0.94 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (720 mg, 0.78 mmol)의 THF (70 ml) 용액에 에틸 클로로옥살레이트 (2.64 ml, 24 mmol)를 실온에서 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10％ 불화 칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액의 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (30％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (117-D) (1.04 g, 수율 22％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 295/297 [M+H]+
(5) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(3), 65-(1), 1-(4-2-2) 및 (5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (117-E)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 432/434 [M+H]+
실시예 118
화합물 (79-C) 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 119
해당 출발 화합물을 실시예 1-(3), (4-1), (5)와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 120
해당 출발 화합물을 실시예 73과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 454 [M+H]+
실시예 121
해당 출발 화합물을 실시예 1-(4-1), (5)와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 122
(1) 4-브로모-3-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (5.4 g, 200 mmol)의 THF (120 ml) 용액에 수소화붕소 나트륨 (7.6 g, 200 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 5N 염산, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜 조 티올 (정량적으로 5.2 g)을 얻었다. 생성된 조 티올의 2.0 g 부 를 DMSO (50 ml)에 용해시키고, 여기에 칼륨 tert-부톡시드 (1.2 g, 11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물이 균질해지면 시클로프로필 브로마이드 (2.4 ml, 30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 아세트산 에틸 (200 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합치고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산)로 정제하여 화합물 (122-A) (155 mg, 2단계에서 수율 8％)를 오일로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 (150 mg, 0.62 mmol)의 디에틸 에테르 (15 ml) 용액에 펜탄 중 tert-부틸리튬의 1.59M 용액 (0.81 ml, 1.3 mmol)을 -70 ℃에서 4분에 걸쳐 적가하고, 10분 후 여기에 붕산 트리메틸 (0.076 ml, 0.68 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 가온하였다. 여기에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 아세트산 에틸 (20 ml)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜 조 붕소산 (122-B)를 얻었다.
(3) 상기 조 붕소산을 1,2-디메톡시에탄 (3 ml)에 현탁시키고, 여기에 해당 출발 화합물을 실시예 91과 유사한 방식으로 반응시켜 합성한 화합물 (122-C) (114 mg, 0.40 mmol), 1M 탄산 나트륨 수용액 (1.2 ml, 1.2 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (28 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 80 ℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하여 물에 붓고, 아세트산 에틸 (15 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5％ 내지 25％ 헥산-아세트산 에틸)로 정제하여 화합물 (122-D) (30 mg, 수율 20％)를 오일로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 370 [M+H]+
(4) 상기 화합물을 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (122-E)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 681 [2M-H]-
(5) 상기 화합물 및 해당 출발 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (122-F)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 442 [M+H]+
(6) 상기 화합물을 실시예 84와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (122-G)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 474 [M+H]+
실시예 123
해당 출발 화합물을 화합물 (77-D)를 사용하여 실시예 1-(5), 실시예 15, 실시예 17의 방법의 조합으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 124
실시예 102-(24)의 화합물 (80 mg, 0.162 mmol), 프로파르길 알코올 (0.047 ml, 0.81 mmol), 요오드화 구리 (I) (6.2 mg, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 ml, 3.6 mmol)의 THF (2 ml) 현탁액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (22.7 mg, 0.03 mmol)을 실온에서 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 가열 환류 하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (50 내지 100％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 상기 화합물 (25 mg, 수율 33％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+
해당 출발 화합물을 상기한 바와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다
실시예 125
해당 출발 화합물을 실시예 58과 유사한 방식으로 처리하여 상기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 443 [M+H]+
실시예 126
해당 출발 화합물을 실시예 29와 유사한 방식으로 처리하여 상기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 459 [M+H]+
실시예 127
해당 출발 화합물을 실시예 26과 유사한 방식으로 처리하여 상기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
실시예 128
해당 출발 화합물을 실시예 83 및 84와 유사한 방식으로 처리하여 상기 화합 물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 498 [M+H]+
실시예 129
(1) 실시예 97-(4)의 화합물을 실시예 83-(1)과 유사한 방식으로 반응시켜 화합물 (129-A)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 403 [M+H]+
(2) 상기 화합물 (100 mg, 0.25 mmol)의 DMF (2 ml) 용액에 암모늄 클로라이드 (134 mg, 2.5 mmol) 및 나트륨 아지드 (162 mg, 2.5 mmol)를 순차 첨가하고, 혼합물을 115 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 10％ 염산으로 산성화시키고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켜 화합물 (129-B)를 얻었다.
MS (m/z) ESI: 444 [M-H]-
실시예 130
실시예 (134)의 화합물 (100 mg, 0.22 mml)의 피리딘 (5 ml) 용액에 에틸 클로로카르보네이트 (0.023 ml, 0.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (44 mg, 수율 38％)을 얻었다.
MS (m/z) ESI: 522 [M-H]-
실시예 131
실시예 86의 화합물 (58 mg, 0.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.098 ml, 0.57 mmol)의 클로로포름 (2 ml) 용액에 아세트산 무수물 (0.021 ml, 0.22 mmol)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하 였다. 유기층을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (42 mg, 수율 77％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI:.485 [M+H]+
실시예 132
실시예 86의 화합물 (59 mg, 0.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.060 ml, 0.0.34 mmol)의 38％ 포르말린 수용액 (1 ml) 및 클로로포름 (2 ml) 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (73 mg, 0.34 mmol)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 NH-실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 15％ 메탄올-아세트산 에틸)로 정제하여 상기 화합물 (29 mg, 수율 54％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 471 [M+H]+
실시예 133
(1) 화합물 (83-E)를 실시예 83과 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (133-A)를 얻었다.
(2) 상기 화합물을 실시예 115-(7)과 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (133-B)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 449 [M+H]+
(3) 화합물 (133-A)를 실시예 84와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (133-C)를 얻었다.
(4) 상기 화합물을 상기 (2)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (133-D)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 481 [M+H]+
실시예 134
실시예 91-(4)의 화합물을 실시예 30과 유사한 방식으로 처리하여 상기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 452 [M+H]+
실시예 135
(1) 실시예 125의 화합물을 실시예 26과 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (135-A)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 (78 mg, 0.18 mmol) 및 트리페닐포스핀 (92 mg, 0.35 mmol)의 THF (2 ml) 용액에 사브롬화탄소 (116 mg, 0.35 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 내지 80％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (135-B) (73 mg, 수율 80％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 507/509 [M+H]+
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 (70 mg, 0.14 mmol)의 메탄올 (3 ml) 용액에 산화 은 (II) (34 mg, 0.28 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30 내지 100％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (135-C) (10 mg, 수율 16％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 459 [M+H]+
실시예 136
(1) 실시예 77의 화합물 (77-B) (1.95 g, 5.31 mmol) 및 분자 체 (4 Å, 분말) (1.95 g)의 1,2-디클로로에탄 (38 ml) 현탁액을 빙냉시키고, 여기에 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 (3.35 g, 15.6 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보 레이트 (2.97 g, 15.6 mmol)를 순차 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과액에 아세트산 에틸을 첨가하였다. 혼합물을 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 진공 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33 내지 50％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (136-A) (1.54 g, 수율 73％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 396 [M+H]+
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 실시예 1-(4-2-2)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (136-B)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 783 [2M-2H+Na]-
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물을 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (136-C)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 482 [M+H]+
실시예 137
실시예 60의 화합물 (49 mg, 0.11 mmol) 및 피리딘 (0.50 ml)의 메탄올 (1.0 ml) 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (15 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 (정량적으로 52 mg)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 474 [M+H]+
실시예 138
(1) 실시예 1의 화합물 (1-E)를 실시예 1-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (138-A)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 637 [M+H]+
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 (3.20 g, 5.03 mmol)의 클로로포름-트리플루오로아세트산 (1:1) (80 ml) 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 톨루엔으로 헹군 다음, 잔사에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산 나트륨 으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 그 다음, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올-클로로포름-암모니아수 200:10:1 내지 100:10:1)로 정제하여 화합물 (138-B) (2.06 g, 수율 77％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 537 [M+H]+
실시예 139
해당 출발 화합물을 상기 실시예 중 임의의 것과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예 140
해당 출발 화합물을 상기 실시예 중 임의의 것과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
참고예 1
2-tert-부틸옥시카르보닐아미노티아졸 (88.0 g, 439 mmol)의 THF (1760 ml) 용액에 헥산 중 n-부틸리튬의 1.59M 용액 (729 ml, 1159 mmol)을 20분에 걸쳐 -78 ℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 -10 ℃로 가온하였다. 혼합물을 -78 ℃로 다시 냉각하고, 여기에 DMF (102 ml, 0.132 mmol)를 한번에 첨가하였다. 아세톤-건조 빙욕을 제거하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 냉수 (1000 ml)에 붓고, 여기에 아세트산 에틸 (2000 ml)을 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸로부터 재결정하여 2-tert-부틸옥시카르보닐아미노티아졸-5-카르브알데히드 (74.8 g)를 얻었다.
용융점 173 내지 175 ℃
MS (m/z) APCI: 229 (M+H)+
상기 2-tert-부틸옥시카르보닐아미노티아졸-5-카르브알데히드 (64.5 g, 282 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (322 ml) 용액에 트리플루오로아세트산 (322 ml)을 빙냉 하에 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발 제거하였다. 여기에 클로로포름 (50 ml)을 첨가한 다음, 디옥산 중 4N 염화수소 용액 (300 ml)을 빙냉 하에 적가하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 아세트 산 에틸로 세정하고, 수집하여 표제 화합물 (41.3 g)을 그의 일염산염으로서 얻었다.
용융점 190 내지 194 ℃ (분해)
MS (m/z) APCI: 미검출
참고예 2
2-tert-부틸옥시카르보닐아미노티아졸 (60.0 g, 299 mmol)의 THF (1200 ml) 용액에 헥산 중 n-부틸리튬의 1.59M 용액 (428 ml, 659 mmol)을 -78 ℃에서 20분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 -10 ℃로 가온하고, -78 ℃로 다시 냉각하였다. 여기에 N-플루오로벤젠술포닐이미드 (142 g, 449 mmol)를 한번에 첨가하였다. 아세톤-건조 빙욕을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반하여 냉수 (1000 ml)에 부었다. 여기에 아세트산 에틸 (1200 ml)을 첨가하고, 유기층을 2N 염산, 물 및 염수로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (15％ 아세트산 에틸-헥산 = 3:1)로 정제한 다음, 디에틸 에테르로부터 재결정하여 2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-5-플루오로티아졸 (45.1 g)을 얻었다.
용융점 157 내지 159 ℃
MS (m/z) APCI: 219 (M+H)+
상기 2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-5-플루오로티아졸 (38.0 g, 174 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (190 ml) 용액에 트리플루오로아세트산 (190 ml)을 20분에 걸쳐 빙냉 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 여기에 클로로포름 (20 ml) 및 디옥산 중 4N 염화수소 용액 (180 ml)을 빙냉 하에 적가하였다. 농축한 후, 잔사를 아세트산 에틸로 세정하고, 수집하여 표제 화합물 (24.6 g)을 그의 일염산염으로서 얻었다.
용융점 142 내지 144 ℃ (분해)
MS (m/z) APCI: 119 (M+H)+
참고예 3
(1) 참고예 1의 화합물 (80.0 g, 486 mmol)의 수용액 (400 ml)에 28％ 암모니아수 (40 ml)를 실온에서 적가한 다음, 침전된 결정을 수집하고 건조시켜, 유리된 알데히드를 얻었다.
(2) 상기 생성물을 메탄올 (600 ml)에 현탁시키고, 여기에 수소화붕소 나트륨 (27.6 g, 729 mmol)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세톤 (30 ml) 및 물 (50 ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20 내지 25％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 2-아미노-5-히드록시메틸티아졸 (45.2 g, 수율 71 ％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 131 (M+H)+
(3) 상기 생성물 (45.2 g)을 메탄올 중 염화수소의 2M 용액에 용해시키고, 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔사를 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합물로 응고시켜 표제 화합물 (49.8 g, 수율 79％)을 그의 일염산염으로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 145 (M+H)+
참고예 4
5-메톡시[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 (5.0 g, 27.6 mmol)을 아세트산 중 30％ 브롬화수소 (50 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 130 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 다음, 용매를 진공 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르로 응고시켜 2-아미노[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-올 디브로마이드 (정량적으로 9.11 g)를 무색 결정으로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 168 (M+H)+
참고예 5
참고예 4의 화합물 (1.18 g, 3.59 mmol), 디메틸아미노에틸 클로라이드 모노히드로클로라이드 (569 mg, 3.95 mmol) 및 탄산 세슘 (6.43 g, 19.75 mmol)의 DMF (30 ml) 용액을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 여기에 아세트산 (2.26 ml, 39.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 균질한 용액으로 될 때까지 물로 희석한 다음, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 50％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 표제 화합물 (273 mg, 수율 32％)을 담황색 결정으로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 239 (M+H)+
참고예 6
참고예 4의 화합물 (1.54 g, 4.68 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (0.571 ml, 5.15 mmol) 및 탄산 세슘 (6.86 g, 21.06 mmol)의 DMF (40 ml) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 아세트산 (2.47 ml, 43.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 균질한 용액으로 될 때까지 물로 희석하고, 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 아세트산 에틸)로 정제하고, 디이소프로필 에테르로 응고시켜 표제 화합물 (862 mg, 수율 67％)을 무색 결정으로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 254 (M+H)+
참고예 7
해당 출발 화합물을 참고예 5와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 282 (M+H)+
참고예 8
참고예 6의 화합물 (862 mg, 3.40 mmol)의 THF (20 ml) 용액에 수소화붕소 리튬 (222 mg, 10.21 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 과잉의 반응물을 분해하기 위해 반응 혼합물에 10％ 염산을 첨가하였다. 여기에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 20％ 메탄올-클로로포름으 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5 내지 20％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 (369 mg, 수율 51％)을 무색 결정으로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 212 (M+H)+
상기 화합물을 또한 하기 대안적인 방법에 의해 합성하였다.
(1) 화합물 (8-a) (5.18 g, 32.7 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (20.28 g, 327 mmol)의 DMF (20 ml) 용액에 탄산 칼륨 (13.55 g, 98.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 아세트산 에틸-헥산으로부터 재결정하여 화합물 (8-b) (5.59 g, 수율 93％)를 황색 결정으로서 얻었다.
MS (APCI): 185 (M+H)+
(2) 화합물 (8-b) (5.57 g, 30.25 mmol)의 에탄올 (50 ml) 용액에 10％ Pd-C (0.50 g)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 수소 하에 격렬하게 교반하고, 진공 농축시켜 조 아민을 얻었다.
(3) 상기 아민의 아세트산 (100 ml) 용액에 티오시안산 칼륨 (17.64 g, 182 mmol)을 첨가하고, 여기에 브롬 (1.62 ml, 31.8 mmol)을 빙욕을 사용한 냉각 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 진공 농축시켰다. 잔사를 톨루엔으로 헹구고, 실리카 겔 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 메탄올-클로로포름 = 20:1 내지 10:1)로 정제하고, 아세트산과 혼화하여 에틸 화합물 (8-c) (5.55 g, 수율 87％)를 무색 결정으로서 얻었다.
MS (APCI): 212 (M+H)+
참고예 9
참고예 4의 화합물을 참고예 5와 유사한 방식으로 2-브로모아세트아미드로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 225 (M+H)+
참고예 10
참고예 4의 화합물을 참고예 5와 유사한 방식으로 2-브로모-N-메틸아세트아미드로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 239 (M+H)+
참고예 11
(1) 참고예 9의 화합물 (1380 mg, 3.02 mmol)의 THF (40 ml) 용액에 수소화 리튬 알루미늄 (1.17 g, 30.8 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 과잉의 반응물을 30％ 암모니아 수용액을 사용하여 분해한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30％ 수성 암모니아-메탄올-클로로포름 = 0.1:1:5)로 정제하여 아민 (150 mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 (150 mg, 0.713 mmol)의 THF (10 ml) 현탁액에 디-tert-부틸디카르보네이트 (187 mg, 0.856 mmol)의 THF (5 ml) 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 30％ 암모니아 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 아세트산 에틸로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 (177 mg, 2단계에서 수율 9％)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 311 (M+H)+
상기 화합물을 또한 하기 대안적인 방법으로 합성하였다.
(1) 화합물 (8-a) (15.0 g, 94.6 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)에탄올아민 (30.50 g, 189.2 mmol)의 DMF (150 ml) 용액에 탄산 칼륨 (26.15 g, 189.2 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 50 내지 60 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 활성탄으로 처리한 후, 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 화합물 (11-a) (11.86 g, 수율 44％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 284 (M+H)+
(2) 상기 화합물 (1.08 g, 3.81 mmol)의 아세트산 에틸 (10 ml) 용액에 10％ Pd-C (128 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 대기압 수소 하에 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 농축시켜 조 아민 (1.09 g)을 얻었다.
(3) 상기 아민의 아세트산 (20 ml) 용액에 아세트산 칼륨 (1.87 g, 19.3 mmol) 및 티오시안산 칼륨 (2.22 g, 22.8 mmol)을 첨가하고, 여기에 브롬 (0.234 ml, 4.57 mmol)을 빙수욕을 사용하여 냉각하면서 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물, 아황산 나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 활성탄으로 처리 한 후, 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 아세트산 에틸-헥산으로부터 결정화하여 상기 화합물 (516 mg, 상기 2단계 동안의 수율 44％).
MS (m/z) APCI: 311 (M+H)+
참고예 12
참고예 10의 화합물을 참고예 11과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 325 (M+H)+
상기 화합물을 또한 하기 대안적인 방법에 의해 합성하였다.
(1) 화합물 (8-a) (10.0 g, 63.08 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸에탄올아민 (16.55 g, 94.6 mmol)의 디메틸술폭시드 (100 ml) 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (10.62 g, 94.6 mmol)를 빙수욕을 사용하여 냉각하면서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 활성탄으로 처리한 후, 혼합물을 진공 농축시켜 화합물 (12-a) (21.76 g)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 298 (M+H)+
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 참고예 11의 대안적인 방법 (2)와 유사한 방식으로 반응시켜 조 아민을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 268 (M+H)+
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물을 참고예 11의 대안적인 방법 (3)과 유사한 방식으로 처리하여 상기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 325 (M+H)+
참고예 13
(1) 클로로황산 (80.0 g, 687 mmol)을 빙냉시키고, 여기에 2-아세트아미도티아졸 (20.00 g, 140.6 mmol)을 분배하여 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 빙수에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 진공 농축시켜 조 생성물 (13-b) (9.41 g)를 황색 고체로서 얻었다.
(2) 2M 디메틸아민 수용액 (7.2 ml, 14.3 mmol) 및 피리딘 (3 ml)의 혼합물을 빙냉시키고, 여기에 화합물 (13-b) (1.50 g)를 분배하여 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분 및 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 조 생 성물 (13-c) (677 mg)를 황색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 (447 mg)에 6N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진공 농축시켰다. 잔사에 물 및 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 하고, 침전된 결정을 수집하고 건조시켜 화합물 (13-d) (283 mg, 3단계에서 수율 9％)를 황색 분말로서 얻었다.
MS (APCI): 208 (M+H)+
참고예 14
메틸피페라진을 참고예 13과 유사한 방식으로 사용하여 표제 화합물 (3단계에서 수율 3％)을 얻었다.
MS (APCI): 263 (M+H)+
참고예 15
(1) 참고예 1의 2-tert-부틸옥시카르보닐아미노티아졸-5-카르브알데히드 (4.37 g, 19.1 mmol)의 THF (100 ml) 용액에 디에틸포스포노아세트산 에틸 에스테 르 (9.14 ml, 45.9 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (5.16 g, 45.9 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 활성탄으로 처리한 다음, 진공 농축시키고, 잔사를 아세트산 에틸-헥산 (1:5)으로부터 결정화하여 화합물 (15-a) (4.13 g, 수율 72％)를 무색 결정으로서 얻었다.
MS (APCI): 299 (M+H)+
(2) 상기 화합물 (4.10 g, 13.74 mmol), 10％ Pd/C (5.0 g), 아세트산 에틸 (50 ml) 및 아세트산 (50 ml)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소 하에 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 농축시킨 다음, 톨루엔으로 수회 헹구어, 화합물 (15-b) (4.05 g, 수율 98％)를 무색 결정으로서 얻었다.
MS (APCI): 3.01 (M+H)+
(3) 상기 화합물 (4.03 g, 13.42 mmol)의 에탄올 (20 ml), THF (40 ml) 및 물 (20 ml)의 혼합 용매 용액을 빙냉시키고, 여기에 2N 수산화 나트륨 용액 (16.1 ml, 32.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간에 이어 실온에서 3시간 동안 교반하고, 시트르산 수용액 및 아세트산 에틸의 혼합물에 부었다. 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 결정화하 여 화합물 (15-c) (3.16 g, 수율 86％)를 무색 결정으로서 얻었다.
MS (ESI): 271 (M-H)-
(4) 상기 화합물 (589 mg, 2.16 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (584 mg, 4.33 mmol)의 DMF (10 ml) 용액을 빙냉시키고, 여기에 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 모노히드로클로라이드 (1.04 g, 5.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15분에 이어 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 빙냉시키고, 여기에 50％ 메틸아민 수용액 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 및 실온에서 1시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸 및 염수의 혼합물에 붓고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 아세트산 에틸-헥산 (1:10)으로부터 결정화하여 화합물 (15-d) (597 mg, 수율 92％)를 무색 결정으로서 얻었다.
MS (APCI): 300 (M+H)+
(5) 상기 화합물 (202 mg, 0.675 mmol)의 포름산 (6 ml) 용액에 디옥산 중 염화수소의 4N 용액 (2 ml, 8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 생성된 결정을 수집하여 디에틸 에테르로 세정하였다. 결정에 디옥산 중 염화수소의 4N 용액 (2 ml, 8 mmol) 및 디에틸 에테르 (10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 결정을 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하 여 화합물 (15-e) (175 mg)을 정량적 수율로 무색 결정으로서 얻었다.
MS (APCI): 200 (M+H)+
참고예 16
참고예 15의 화합물 (15-e) (173 mg, 0.734 mmol)에 암모니아수 및 염수를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 수회 추출하였다. 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜, 유리된 화합물 (112 mg, 수율 76％)의 무색 결정을 얻었다. 상기 화합물 (112 mg, 0.560 mmol)의 THF (3 ml) 용액을 빙냉시키고, 여기에 수소화 리튬 알루미늄 (65 mg, 1.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 암모니아수를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여기에 황산 나트륨을 첨가한 다음, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 아세트산 에틸에 용해시키고, 여기에 디옥산 중 염화수소의 4N 용액 (0.5 ml, 1 mmol) 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (98 mg, 수율 68％)을 무색 분말로서 얻었다.
MS (APCI): 186 (M+H)+
참고예 17
2-아미노-5-브로모피라진 (2.00 g, 11.5 mmol), 시클로프로필붕소산 (1.28 g, 14.9 mmol), 아세트산 팔라듐 (258 mg, 1.15 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (644 mg, 2.30 mmol) 및 인산 삼칼륨 (8.50 g, 40.23 mmol)의 톨루엔-물 (20:1) (53 ml) 혼합물을 18시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50 내지 100％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 표제 화합물 (329 mg, 수율 21％)을 무색 분말로서 얻었다.
MS (APCI): 136 (M+H)+
참고예 18
참고예 8의 화합물 (176 mg, 0.833 mmol) 및 이미다졸 (188 mg, 2.76 mmol)의 DMF (4 ml) 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란 (188 mg, 1.25 mmol)의 DMF (2 ml) 용액을 빙냉 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 세정한 다음, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 그 다음, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (40 내지 70％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 표제 화합물 (172 mg, 수율 64％)을 무색 결정으로서 얻었다.
MS (APCI): 326 (M+H)+
참고예 19
2-아미노-5-브로모티아졸 히드로브로마이드 (3.00 g, 11.5 mmol) 및 2-디메틸아미노에탄티올 모노히드로클로라이드 (2.45 g, 17.31 mmol)의 물 (15 ml)-에탄올 (20 ml) 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액 (23.5 ml, 23.5 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 진공 농축시키고, 여기에 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염화 나트륨을 첨가하여 포화시키고, 혼합물을 아세트산 에틸로 수회 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 메탄올-클로로포름 = 49:1 내지 19:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.10 g, 수율 89％)을 갈색 고체로서 얻었다.
MS (APCI): 204 (M+H)+
참고예 20
3-메르캅토-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸을 참고예 19와 유사한 방식으로 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
MS (APCI): 214 (M+H)+
참고예 21
2-메르캅토에탄올을 참고예 19와 유사한 방식으로 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
MS (APCI): 177 (M+H)+
참고예 22
3-메르캅토프로판올을 참고예 19와 유사한 방식으로 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
MS (APCI): 191 (M+H)+
참고예 23
2-아미노-5-브로모티아졸 히드로브로마이드 (5.50 g, 21.2 mmol), tert-부틸-N-(2-메르캅토에틸)카르바메이트 (5.25 g, 29.6 mmol) 및 에탄올 (80 ml)의 혼합 물에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (7.73 g, 50.8 mmol)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 농축시키고, 잔사를 아세트산 에틸로 희석한 다음, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 그 다음, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸-헥산 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (5.72 g, 수율 98％)을 무색 분말로서 얻었다.
MS (APCI): 276 (M+H)+
참고예 24
(1) 공지된 방법 (B. Koren et al., Heterocycles, 1987, 26(3) 689)에 따라 합성한 화합물 (24-a) (1.00 g, 3.30 mmol)의 DMF (40 ml) 용액에 물 (10 ml), 포름산 나트륨 (4.50 g, 66.2 mmol) 및 10％ Pd-C (200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔사에 물을 첨가하고, 혼합물을 시트르산 수용액으로 산성화시킨 다음, 침전된 결정을 수집하고, 건조시켜 화합물 (24-b) (720 mg, 수율 97％)를 황색 분말로서 얻었다.
MS (APCI): 225 (M+H)+
(2) 상기 화합물 (700 mg, 3.12 mmol)에 10％ 수산화 나트륨 수용액 (20 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 다음, 10％ 염산을 첨가하여 중화하고, 침전물을 여과 제거하였다. 여과액을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르로 세정하여 화합물 (24-c) (228 mg, 수율 48％)를 황색 분말로서 얻었다.
MS (APCI): 153 (M+H)+
참고예 25
(1) 공지된 방법 (B. Koren et al., Heterocycles, 1987, 26(3) 689)에 따라 합성한 화합물 (25-a) (482 mg, 2.09 mmol), 2,5-헥산디온 (0.490 ml, 4.17 ml), p-톨루엔술폰산 1수화물 (40 mg, 0.21 mmol) 및 톨루엔 (5 ml)의 혼합물을, 딘-스탁 장치에 의해 물을 제거하면서 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 아세트산 에틸 및 소량의 메탄올로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세정한 다음, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공 건조한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 아세트산 에틸-헥산 = 10:1, 이어서 아세트산 에틸)로 정제하여 화합물 (25-b) (598 mg, 수율 93％)를 담갈색 결정으로서 얻었다.
MS (APCI): 309/311 (M+H)+
(2) 상기 화합물 (533 mg, 1.72 mmol)의 메탄올 (15 ml)-DMF (15 ml) 용액을 빙냉시키고, 여기에 나트륨 메톡시드 (464 mg, 8.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 염수로 세정한 다음, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 활성탄으로 처리한 후, 혼합물을 진공 농축시켜 화합물 (25-c) (339 mg, 수율 76％)를 갈색 결정으로서 얻었다.
MS (APCI): 261 (M+H)+
(3) 상기 화합물 (330 mg, 1.27 mmol)의 물 (30 ml) 현탁액을 빙냉시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 (30 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 톨루엔으로 헹구고, 실리카 겔 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 메탄올-클로로포름 = 1:20 내지 1:5)로 정제하였다. 생성된 조 결정을 아세트산 에틸-헥산 (1:3)으로 세정하여 화합물 (25-d) (154 mg, 수율 67％)를 적갈색 결정으로서 얻었다.
MS (APCI): 183 (M+H)+
참고예 26
티오시안산 칼륨 (6.10 g, 63 mmol)의 아세트산 (25 ml) 용액에 5-아미노피리미딘 (1.00 g, 10.5 mmol)을 첨가하고, 여기에 브롬 (1.08 ml, 21.0 mmol)의 아세트산 (3 ml) 용액을 빙욕에 의해 냉각하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 중화한 다음, 진공 농축시켰다. 잔사에 클로로포름 및 THF를 첨가하고, 혼합물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-클로로포름 = 1:20 내지 1:10)로 정제하여 표제 화합물 (287 mg, 수율 18％)을 황색 분말로서 얻었다.
MS (APCI): 153 (M+H)+
참고예 27
(1) 공지된 방법 (T. Takahashi et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1958, 6, 334)에 따라 합성한 화합물 (27-a) (1.00 g, 4.62 mmol)의 메탄올 (20 ml) 현탁액을 -40 ℃로 냉각하고, 여기에 28％ 나트륨 메톡시드의 메탄올 용액 (0.305 ml, 4.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (15 내지 35％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (27-b) (194 mg, 수율 20％)를 황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 (663 mg, 3.12 mmol)의 아세트산 (6 ml) 용액에 철 분말 (678 mg, 12.2 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하 였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축한 다음, 잔사를 아세트산 에틸로 추출하고, 여기에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가한 다음, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸)로 정제하여 화합물 (27-c) (231 mg, 수율 41％)를 황색 분말로서 얻었다.
MS (APCI): 183 (M+H)+
참고예 28
(1) 화합물 (28-a) (3.05 g, 16.4 mmol), 2,5-헥산디온 (3.85 ml, 32.9 mmol), p-톨루엔술폰산 1수화물 (313 mg, 1.64 mmol)의 톨루엔 (30 ml) 혼합물을, 딘-스탁 장치에 의해 물을 제거하면서 6시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공 건조한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸-헥산 = 1:10)로 정제하여 화합물 (28-b) (3.84 g, 수율 89％)를 담갈색 결정으로서 얻었다.
MS (APCI): 264/266 (M+H)+
(2) 상기 화합물 (600 mg, 2.27 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (131 mg, 0.227 mmol), 2-디시클로헥실포스포노-2'-(N,N'-디메틸아미노)비페닐 (89 mg, 0.226 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (437 mg, 4.55 mmol)의 톨루엔 (10 ml) 현탁액에 THF 중 디메틸아민의 2M 용액 (6.81 ml, 13.6 mmol)을 실온에서 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 5일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (10 내지 35％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (28-c) (419 mg, 수율 68％)를 갈색 결정으로서 얻었다.
MS (APCI): 273 (M+H)+
(3) 상기 화합물 (410 mg, 1.51 mmol)의 물 (30 ml) 현탁액을 빙냉시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 (30 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 다음, 진공 농축시켰다. 잔사를 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 활성탄으로 처리하였다. 진공 건조한 후, 잔사를 아세트산 에틸-헥산 (3:1)으로부터 결정화하여 화합물 (28-d) (194 mg, 수율 66％)를 무색 분말로서 얻었다.
MS (APCI): 195 (M+H)+
참고예 29
2-아미노-5-브로모피라진 (2.61 g, 15.0 mmol), tert-부틸카르바메이트 (2.11 g, 18.0 mmol), 요오드화 구리 (I) (290 mg, 1.50 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (260 mg, 3.00 mmol), 탄산 칼륨 (4.15 g, 30.0 mmol)의 디옥산 (80 ml) 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (30 내지 80％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 표제 화합물 (수율 18％)을 무색 분말로서 얻었다.
MS (APCI): 211 (M+H)+
참고예 30
(1) 화합물 (28-b) (1.86 g, 7.05 mmol), tert-부틸디메틸(트리부틸스태닐메톡시)실란 (6.14 g, 14.1 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (495 mg, 0.701 mmol)의 디옥산 (20 ml) 현탁액을 41시간 동안 아르곤 하에 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 활성탄을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 생성된 잔사에 아세트산 에틸을 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜 화합물 (30-a) (10.44 g)를 황색 오일로서 얻었다.
(2) 상기 화합물 (10.4 g)의 물 (60 ml) 혼합물을 빙냉시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 (60 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 다음, 진공 농축시켰다. 생성된 잔사에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 염화 나트륨으로 포화시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 진공 농축시키고, 잔사를 톨루엔으로 헹군 다음, 아세트산 에틸-헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여 화합물 (30-b) (1.10 g)를 갈색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 화합물 (1.10 g) 및 이미다졸 (1.54 g, 22.6 mmol)의 DMF (30 ml) 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란 (1.70 g, 11.3 mmol)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공 건조한 후, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 60 내지 100％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (30-c) (354 mg, 3단계에서 수율 16％)를 담황색 결정으로서 얻었다.
MS (APCI): 296 (M+H)+
참고예 31
2-아미노-5-요오도피리딘 (1.00 g, 4.55 mmol), 티오글리콜산 메틸 (0.482 g, 4.55 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (208 mg, 0.227 mmol), 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (245 mg, 0.455 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (561 mg, 5.00 mmol)의 톨루엔 (20 ml) 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 0 내지 3％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 (268 mg, 수율 30％)을 담황색 고체로서 얻었다.
MS (APCI): 199 (M+H)+
참고예 32
(1) 화합물 (32-a), (S)-1-아세틸-2-메틸피페라진 히드로클로라이드 및 디이소프로필에틸아민을 실시예 2와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (32-b)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 349 (M+H)+
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 실시예 138-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 화합물 (32-c)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 249 (M+H)+
참고예 33
(1) 참고예 28의 화합물 (28-b) (2.00 g, 7.58 mmol) 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (7.74 g, 75.8 mmol)의 혼합물을 125 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축시켰다. 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 진공 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 15 내지 35％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (33-a) (2.33 g, 수율 93％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 330 (M+H)+
(2) 상기 화합물 (530 mg, 1.61 mmol)의 메탄올 (2 ml) 용액에 10％ 염산 (3.3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 19시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 중탄산 나트륨으로 중화하고, 진공 농축시켰다. 잔사에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 생성된 조 결정을 아세트산 에틸-디에틸 에테르로 세정하여 화합물 (33-b) (201 mg, 수율 50％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 252 (M+H)+
해당 출발 화합물을 상기 참고예 33, 참고예 11-(2) 또는 참고예 18 또는 이들의 적당한 조합과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
참고예 34
(1) 화합물 (28-b) (500 mg, 1.90 mmol), tert-부틸카르바메이트 (333 mg, 2.84 mmol), 탄산 세슘 (1235 mg, 3.79 mmol), 아세트산 팔라듐 (II) (21.3 mg, 0.095 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (87.7 mg, 0.152 mmol) 및 디옥산 (5 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 15시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (5 내지 15％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (34-a) (정량적으로 727 mg)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 345 (M+H)+
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 (633 mg, 1.84 mmol)의 DMF (4 ml) 용액을 빙냉시키고, 여기에 메틸 요오다이드 (0.126 ml, 2.02 mmol) 및 60％ 수소화 나트륨 (110 mg, 2.76 mmol)을 순차 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하여 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 진공 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 0 내지 10％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 화합물 (34-b) (556 mg, 수율 84％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 359 (M+H)+
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 (556 mg, 1.55 mmol), 10％ 염산 (7 ml) 및 메탄올 (6 ml)의 혼합물을 75 ℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 진공 농축시켜 화합물 (34-c) (정량적으로 300 mg)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 181 (M+H)+
참고예 35
참고예 34의 화합물 (34-a)를 참고예 34-(3)의 방법과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 167 (M+H)+
참고예 36
해당 출발 화합물을 참고예 11 또는 참고예 12의 대안적인 방법과 유사한 방식으로 반응시켜 하기 화합물을 얻었다.
참고예 37
2-아미노-4-클로로메틸티아졸 히드로클로라이드 (2.00 g, 10.8 mmol)의 디옥산 (15 ml) 현탁액에 N-메틸피페라진 (12 ml, 108 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 110시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중탄산 나트륨 수용액 (5 ml)을 첨가하고, 유기층을 Chem Elut 1010® (베리안사 (VARIAN) 제조)에 의해 분리하고, 컬럼을 클로로포름으로 추가 용리시켰다. 용출액을 진공 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔; 2％ 메탄올-클로로포름)로 정제하여 상기 화합물 (1.18 g, 수율 52％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 213 (M+H)+
참고예 38
해당 출발 화합물을 참고예 38과 유사한 방식으로 처리하여 상기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 227 (M+H)+
참고예 39
참고예 1의 화합물 (10.00 g, 60.7 mmol), (S)-2-메틸-1-아세틸피페라진 히드로클로라이드 (15.0 g, 85.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (26.0 ml, 149 mmol)의 클로로포름 (300 ml) 용액에 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (18.0 g, 85.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공 건조한 후 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (6％ 메탄올-클로로포름)로 정제하고, 아세트산 에틸-디에틸 에테르로부터 결정화하여 상기 화합물 (10.99 g, 수율 71％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 255 (M+H)+
참고예 40
해당 출발 화합물을 실시예 39와 유사한 방식으로 처리하여 상기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 213 (M+H)+
참고예 41
참고예 29의 화합물 (1.61 g, 7.70 mmol)의 DMF (16 ml) 용액을 빙냉시키고, 여기에 칼륨 tert-부톡시드 (945 mg, 8.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 다시 빙냉시키고, 여기에 메틸 요오다이드 (572 ml, 9.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 순차 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 진공 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 10 내지 35％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 상기 화합물 (1.51 g, 수율 88％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 225 (M+H)+
참고예 42
2-아미노-5-브로모피라진 (5.00 g, 28.74 mmol), 2-피롤리돈 (10.90 ml, 143.7 mmol), 요오드화 제1 구리 (1.10 g, 5.75 mmol), (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노시클로헥산 (1.38 ml, 11.50 mmol), 탄산 칼륨 (7.94 g, 57.5 mmol) 및 디옥산 (86 ml)의 혼합물을 120 ℃에서 17시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 아세트산 에틸-메탄올 (10:1)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5％ 메탄올-클로로포름)로 정제하고, 디에틸 에테르로부터 결정화하여 상기 화합물 (2.77 g, 수율 54％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 179 (M+H)+
참고예 43
1-tert-부톡시카르보닐-4-아세틸티오피페리딘 (4.60 g, 17.69 mmol) 및 2-아미노-5-브로모티아졸 히드로클로라이드를 참고예 19와 유사한 방식으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 316 (M+H)+
참고예 44
2-메톡시에탄올 (55 ml)에 60％ 수소화 나트륨 (1.83 g, 45.8 mmol), 2-아미노-5-브로모피라진 (7.00 g, 40.23 mmol) 및 구리 분말 (2.91 g, 53.9 mmol)을 빙냉 하에 순차 첨가하고, 혼합물을 밀폐관 내 160 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 물, 암모니아수 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 건조한 후 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40％ 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 표제 화합물 (2.74 g, 수율 40％)을 얻었다.
MS (m/z) APCI: 170 (M+H)+
해당 출발 화합물을 상기 참고예 44, 참고예 11-(2) 또는 참고예 18 또는 이들의 적당한 조합과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
참고예 45
(1) (S)-1-아세틸-2-메틸피페라진 히드로클로라이드 (0.800 g, 4.50 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.81 ml, 10.4 mmol)의 DMF (10 ml) 용액을 빙냉시키고, 여기에 화합물 (45-a)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸)로 정제하여 화합물 (45-b) (0.930 g, 수율 76％)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 350 (M+H)+
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 실시예 138-(2)와 유사한 방식으로 반응시 켜 화합물 (45-c)를 얻었다.
MS (m/z) APCI: 250 (M+H)+
참고예 46
해당 출발 화합물을 참고예 5와 유사한 방식으로 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸로 처리하여 하기 화합물을 얻었다.
참고예 47
(1) 화합물 (47-a) (1.50 g, 5.63 mmol) 및 N,N-디메틸에탄올아민 (535 mg, 6.00 mmol)의 THF (20 ml) 용액을 빙냉시키고, 여기에 트리페닐포스핀 (1.57 g, 6.00 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.04 g, 6.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 묽은 염산을 첨가하였다. 수층을 분리하고, 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 아세트산 에틸로 추출한 후, 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (40 내지 60％ 아세톤-클로로포름)로 정제한 다음, 디이소프로필 에테르로 세정하여 화합물 (47-b) (606 mg, 수율 32％)를 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 (47-b) (337 mg, 1.0 mmol)의 메탄올 (5 ml) 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 용액 (2.5 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 세정하여 화합물 (47-c) (302 mg, 수율 97％)를 무색 분말로서 얻었다.
MS (m/z) APCI: 238 (M+H)+
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 글루코키나아제 활성화 효과를 갖기 때문에, 글루코키나아제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 5-치환 2-아미노티아졸 화합물 및 그의 염의 제조 방법은 산업적으로 유리하다.
Claims (37)
- 하기 화학식 I의 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.<화학식 I>
식 중, 환 A는 6 내지 14원 아릴 또는 4 내지 10원환 헤테로아릴이고;Q는 C3-8 시클로알킬, 4 내지 10원 헤테로환, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;환 T는 4 내지 10원 헤테로아릴 또는의 4 내지 10원 헤테로환이고;
R1은 수소 원자, 또는 할로겐 원자이고;R2는 (1) C3-8 시클로알킬술포닐, (2) (a) C1-6 알콕시카르보닐, (b) C1-6 알콕시, (c) C3-8 시클로알킬, (d) 히드록시, (e) C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노, (f) C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴, (g) C1-6 알킬술포닐, (h) 시아노, 및 (i) 1 또는 2개의 옥소로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬술포닐, (3) (a) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 히드록시; C1-6 알콕시; C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴; C3-8 시클로알킬; C1-6 알콕시카르보닐; 히드록시-C1-6 알콕시; C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환; 할로겐; 또는 C1-6 알킬티오에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; (b) C3-8 시클로알킬; (c) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환; 및 (d) C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노술포닐, 또는 (4) 히드록시; C1-6 알킬; 옥소; C2-7 알카노일; 히드록시-C1-6 알킬; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 4 내지 10원 헤테로아릴; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노술포닐; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; C1-6 알킬술포닐; C1-6 알콕시; C1-6 알콕시-C1-6 알킬에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-술포닐이며;R3 및 R4는 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알콕시, (3) C1-6 알콕시카르보닐, 옥소, C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환, (4) C1-6 알킬; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴, (5) C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, (6) 벤조일옥시, 옥소, 히드록시, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬, (7) 시아노, (8) C1-6 알킬, 시아노, 할로겐 원자, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 아릴, (9) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일, (10) 히드록시, (11) C2-7 알카노일, (12) C1-6 알킬티오, (13) C1-6 알콕시카르보닐, (14) C1-6 알킬, 시아노, 할로겐 원자, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 아릴옥시, (15) 할로겐 원자, (16) 옥소, 또는 (17) C1-6 알킬, 시아노, 할로겐 원자, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 아릴카르보닐옥시이고;R5는 (1) 수소 원자, (2) 포르밀, (3) 할로겐 원자, (4) 옥소, (5) (a) C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노; (b) C1-6 알콕시카르보닐; (c) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있느 카르바모일; (d) 카르복실; (e) 히드록시; (f) 옥소로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환; (g) 트리-C1-6 알킬실릴옥시; 및 (h) C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, (6) 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노술포닐, (7) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; 할로겐 원자; 히드록시; 카르복실; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오, (8) 시아노, (9) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-술포닐, (10) 니트로, (11) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 아미노로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬, (12) C1-6 알콕시카르보닐, (13) C2-6 알케닐, (14) C1-6 알킬술포닐, (15) (a) 히드록시; C3-8 시클로알킬; 4 내지 10원 헤테로환; 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; 및 4 내지 10원 헤테로아릴에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (b) C3-8 시클로알킬, (c) 4 내지 10원 헤테로아릴에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일, (16) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴티오, (17) (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬, (c) C2-7 알카노일, (d) 히드록시-C1-6 알킬, 및 (e) C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노, (18) 카르복실, (19) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴, (20) 히드록시, 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 알키닐, (21) 히드록시, C1-6 알킬, 옥소, 히드록시-C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-카르보닐, (22) 히드록시, C1-6 알킬, 옥소, 히드록시-C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-옥시, (23) 히드록시, C1-6 알킬, 옥소, 히드록시-C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환, (24) 히드록시, C1-6 알킬, 옥소, 히드록시-C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-티오, (25) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬옥시, (26) C2-7 알카노일, 또는 (27) (a) C1-6 알킬; 옥소; C1-6 알콕시-C2-7 알카노일; C2-7 알카노일; C1-6 알콕시; C2-7 알카노일아미노; C3-8 시클로알킬카르보닐아미노; 트리(할로게노)-C2-7 알카노일아미노; 포르밀아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; 히드록시; C3-8 시클로알킬카르보닐; 트리(할로게노)-C1-6 알킬; C1-6 알콕시카르보닐; 포르밀; 모노- 또는 디-C1-6 알킬에 의하여 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-C1-6 알킬에 의하여 치환될 수 있는 아미노술포닐; C1-6 알킬술포닐; 4 내지 10원 헤테로아릴; C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬; C2-7 알카노일옥시-C2-7 알카노일; C1-6 알콕시카르보닐카르보닐; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노-C2-7 알카노일; C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일; 히드록시-C2-7 알카노일; 디(할로게노)-C2-7 알카노일; 옥소에 의하여 치환될 수 있는 헤테로시클릴-카르보닐; C1-6 알콕시카르보닐에 의하여 치환될 수 있는 히드록시이미노; 카르복실; 히드록시-C1-6 알콕시; C1-6 알콕시-C1-6 알콕시; 할로겐 원자; 및 C2-7 알카노일옥시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환, (b) C1-6 알킬; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일-C1-6 알킬; C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C1-6 알킬; 히드록시-C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C2-7 알카노일; 4 내지 10원 헤테로아릴; 4 내지 10원 헤테로아릴-C1-6 알킬에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노, (c) 히드록시, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, (d) C1-6 알킬, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일, (e) 히드록시, (f) 트리-C1-6 알킬실릴옥시, (g) C1-6 알킬티오, (h) C1-6 알킬술포닐, (i) C2-7 알카노일, C1-6 알킬, 포르밀, C3-8 시클로알킬카르보닐, C1-6 알콕시-C2-7 알카노일, C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-옥시, (j) 4 내지 10원 헤테로아릴, (k) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 히드록시이미노, (l) 할로겐 원자, (m) 카르복실, (n) C1-6 알콕시카르보닐, 및 (o) C2-7 알카노일옥시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;R6은 수소 원자, C1-6 알킬, 할로겐 원자, 또는 카르복실이다. - 제1항에 있어서, 환 A는 6 내지 14원 아릴 또는 4 내지 10원 헤테로아릴이고;Q는 C3-8 시클로알킬, 4 내지 10원 헤테로환, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;환 T는 4 내지 10원 헤테로아릴 또는의 4 내지 10원 헤테로환이고;
R1은 수소 원자, 또는 할로겐 원자이고;R2는 (1) C3-8 시클로알킬술포닐, (2) (a) C1-6 알콕시카르보닐, (b) C1-6 알콕시, (c) C3-8 시클로알킬, (d) 히드록시, (e) C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노, (f) C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴, (g) C1-6 알킬술포닐, (h) 시아노, 또는 (i) 1 또는 2개의 옥소로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬술포닐, (3) (a) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 히드록시; C1-6 알콕시; C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴; C3-8 시클로알킬; C1-6 알콕시카르보닐; 히드록시-C1-6 알콕시; C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환; 할로겐; 또는 C1-6 알킬티오에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; (b) C3-8 시클로알킬; (c) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환; 또는 (d) C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노술포닐, 또는 (4) 히드록시; C1-6 알킬; 옥소; C2-7 알카노일; 히드록시-C1-6 알킬; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 4 내지 10원 헤테로아릴; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노술포닐; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; C1-6 알킬술포닐; C1-6 알콕시; C1-6 알콕시-C1-6 알킬에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-술포닐이며;R3 및 R4는 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알콕시, (3) C1-6 알콕시카르보닐, 옥소, C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환, (4) C1-6 알킬; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴, (5) C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, (6) 벤조일옥시, 옥소, 히드록시, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬, (7) 시아노, (8) C1-6 알킬, 시아노, 할로겐 원자, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 아릴, (9) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일, (10) 히드록시, (11) C2-7 알카노일, (12) C1-6 알킬티오, (13) C1-6 알콕시카르보닐, (14) C1-6 알킬, 시아노, 할로겐 원자, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 아릴옥시, (15) 할로겐 원자, (16) 옥소, 또는 (17) C1-6 알킬, 시아노, 할로겐 원자, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 아릴카르보닐옥시이고;R5는 (1) 수소 원자, (2) 포르밀, (3) 할로겐 원자, (4) 옥소, (5) (a) C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노; (b) C1-6 알콕시카르보닐; (c) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있느 카르바모일; (d) 카르복실; (e) 히드록시; (f) 옥소로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환; (g) 트리-C1-6 알킬실릴옥시; 및 (h) C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, (6) 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노술포닐, (7) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; 할로겐 원자; 히드록시; 카르복실; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오, (8) 시아노, (9) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-술포닐, (10) 니트로, (11) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 아미노로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬, (12) C1-6 알콕시카르보닐, (13) C2-6 알케닐, (14) C1-6 알킬술포닐, (15) (a) 히드록시; C3-8 시클로알킬; 4 내지 10원 헤테로환; 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; 및 4 내지 10원 헤테로아릴에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (b) C3-8 시클로알킬, (c) 4 내지 10원 헤테로아릴에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일, (16) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴티오, (17) (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬, (c) C2-7 알카노일, (d) 히드록시-C1-6 알킬, 및 (e) C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노, (18) 카르복실, (19) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴, (20) 히드록시, 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 알키닐, (21) 히드록시, C1-6 알킬, 옥소, 히드록시-C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-카르보닐, (22) 히드록시, C1-6 알킬, 옥소, 히드록시-C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-옥시, (23) 히드록시, C1-6 알킬, 옥소, 히드록시-C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환, (24) 히드록시, C1-6 알킬, 옥소, 히드록시-C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-티오, (25) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬옥시, (26) C2-7 알카노일, 또는 (27) (a) C1-6 알킬; 옥소; C1-6 알콕시-C2-7 알카노일; C2-7 알카노일; C1-6 알콕시; C2-7 알카노일아미노; C3-8 시클로알킬카르보닐아미노; 트리(할로게노)-C2-7 알카노일아미노; 포르밀아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; 히드록시; C3-8 시클로알킬카르보닐; 트리(할로게노)-C1-6 알킬; C1-6 알콕시카르보닐; 포르밀; 모노- 또는 디-C1-6 알킬에 의하여 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-C1-6 알킬에 의하여 치환될 수 있는 아미노술포닐; C1-6 알킬술포닐; 4 내지 10원 헤테로아릴; C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬; C2-7 알카노일옥시-C2-7 알카노일; C1-6 알콕시카르보닐카르보닐; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노-C2-7 알카노일; C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일; 히드록시-C2-7 알카노일; 디(할로게노)-C2-7 알카노일; 옥소에 의하여 치환될 수 있는 헤테로시클릴-카르보닐; C1-6 알콕시카르보닐에 의하여 치환될 수 있는 히드록시이미노; 카르복실; 히드록시-C1-6 알콕시; C1-6 알콕시-C1-6 알콕시; 할로겐 원자; 및 C2-7 알카노일옥시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환, (b) C1-6 알킬; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일-C1-6 알킬; C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C1-6 알킬; 히드록시-C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C2-7 알카노일; 4 내지 10원 헤테로아릴; 4 내지 10원 헤테로아릴-C1-6 알킬에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노, (c) 히드록시, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, (d) C1-6 알킬, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일, (e) 히드록시, (f) 트리-C1-6 알킬실릴옥시, (g) C1-6 알킬티오, (h) C1-6 알킬술포닐, (i) C2-7 알카노일, C1-6 알킬, 포르밀, C3-8 시클로알킬카르보닐, C1-6 알콕시-C2-7 알카노일, C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-옥시, (j) 4 내지 10원 헤테로아릴, (k) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 히드록시이미노, (l) 할로겐 원자, (m) 카르복실, (n) C1-6 알콕시카르보닐, 및 (o) C2-7 알카노일옥시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;R6은 수소 원자, C1-6 알킬, 할로겐 원자, 또는 카르복실이고;단, Q가 C3-8 시클로알킬, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐인 경우에, R3 및 R4는 수소; C1-6 알콕시; 시아노; C1-6 알킬, 시아노, 할로겐 원자, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 아릴; 히드록시; C1-6 알킬티오; C1-6 알콕시카르보닐; 또는 할로겐 원자에서 독립적으로 선택되는 2개의 기의 조합이 아닌 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제2항에 있어서, R1이 수소 원자인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 (1) C3-8 시클로알킬술포닐, (2) (a) C1-6 알콕시카르보닐, (b) C1-6 알콕시, (c) C3-8 시클로알킬, (d) 히드록시, (e) C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노, (f) C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴, (g) C1-6 알킬술포닐, (h) 시아노, 및 (i) 1 또는 2개의 옥소로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬술포닐, 또는 (3) (a) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; 히드록시; C1-6 알콕시; C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴; C3-8 시클로알킬; C1-6 알콕시카르보닐; 히드록시-C1-6 알콕시; C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환; 할로겐; 또는 C1-6 알킬티오에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; (b) C3-8 시클로알킬; (c) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환; 및 (d) C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노술포닐인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C3-8 시클로알킬술포닐인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2에서의 "C1-6 알킬술포닐"의 치환기가 C1-6 알콕시인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가 6 내지 14원 아릴인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가 페닐 또는 피리딜인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 C3-8 시클로알킬, 4 내지 10원 헤테로환, 또는 C1-6 알킬이고, R3 및 R4는 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알콕시, (3) C1-6 알콕시카르보닐, 옥소, C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환, (4) C1-6 알킬; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴, (5) 벤조일옥시, 옥소, 히드록시, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬, (6) C1-6 알킬, 시아노, 할로겐 원자, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 아릴, (7) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일, (8) 히드록시, (9) C2-7 알카노일, (10) C1-6 알킬티오, (11) C1-6 알킬, 시아노, 할로겐 원자, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 아릴옥시, (12) 할로겐 원자, (13) 옥소, 또는 (14) C1-6 알킬, 시아노, 할로겐 원자, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 아릴카르보닐옥시이고, 단 Q가 C3-8 시클로알킬 또는 C1-6 알킬인 경우에, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6 알콕시, (3) C1-6 알킬, 시아노, 할로겐 원자, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 6 내지 14원 아릴, (4) 히드록시, (5) C1-6 알킬티오 또는 (6) 할로겐 원자가 아닌 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 C3-8 시클로알킬 또는 4 내지 10원 헤테로환이고, R3 및 R4는 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알콕시, (3) C1-6 알킬; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴, (4) 벤조일옥시, 옥소, 히드록시, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬, 또는 (5) 히드록시이고, 단 Q가 C3-8 시클로알킬인 경우에, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6 알콕시, (3) 히드록시가 아닌 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, -Q(R3)(R4)의 기가 4 내지 10원 헤테로환, 또는 C1-6 알킬; 모노- 또는 디-C1-6 알킬에 의하여 치환될 수 있는 아미노에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴 1 내지 2개의 기로 치환된 C1-6 알킬인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 4 내지 10원 헤테로환이고, R3 및 R4는 둘 다 수소 원자인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환 T가
의 4 내지 10원 헤테로아릴인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환 T가 티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 피리딜, 피라지닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 티아졸로피라지닐, 티아졸로피리미디닐, 시클로헥사노티아졸릴 또는 디히드로티아졸로피리디닐인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환 T가 티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 피리딜, 피라지닐, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸로피라지닐, 티아졸로피리미디닐, 시클로헥사노티아졸릴 또는 디히드로티아졸로피리디닐인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환 T가 티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 티아졸로피라지닐, 또는 티아졸로피리미디닐인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환 T가 티아졸릴 또는 티아졸로피리디닐인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 (1) 수소 원자, (2) 포르밀, (3) 할로겐 원자, (4) 옥소, (5) (a) C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노; (b) C1-6 알콕시카르보닐; (c) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있느 카르바모일; (d) 카르복실; (e) 히드록시; (f) 옥소로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환; (g) 트리-C1-6 알킬실릴옥시; 및 (h) C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, (6) 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노술포닐, (7) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; 할로겐 원자; 히드록시; 카르복실; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오, (8) 시아노, (9) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-술포닐, (10) 니트로, (11) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 아미노로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬, (12) C1-6 알콕시카르보닐, (13) C2-6 알케닐, (14) C2-7 알카노일, (15) (a) 히드록시; C3-8 시클로알킬; 4 내지 10원 헤테로환; 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; 및 4 내지 10원 헤테로아릴에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (b) C3-8 시클로알킬, (c) 4 내지 10원 헤테로아릴에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일, (16) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴티오, (17) (a) C1-6 알킬, (b) C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬, (c) C2-7 알카노일, (d) 히드록시-C1-6 알킬, 및 (e) C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노, (18) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로아릴, (19) 히드록시, 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 알키닐, (20) 히드록시, C1-6 알킬, 옥소, 히드록시-C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-옥시, 또는 (21) (a) C1-6 알킬; 옥소; C1-6 알콕시-C2-7 알카노일; C2-7 알카노일; C1-6 알콕시; C2-7 알카노일아미노; C3-8 시클로알킬카르보닐아미노; 트리(할로게노)-C2-7 알카노일아미노; 포르밀아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; 히드록시; C3-8 시클로알킬카르보닐; 트리(할로게노)-C1-6 알킬; C1-6 알콕시카르보닐; 포르밀; 모노- 또는 디-C1-6 알킬에 의하여 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-C1-6 알킬에 의하여 치환될 수 있는 아미노술포닐; C1-6 알킬술포닐; 4 내지 10원 헤테로아릴; C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬; C2-7 알카노일옥시-C2-7 알카노일; C1-6 알콕시카르보닐카르보닐; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노-C2-7 알카노일; C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일; 히드록시-C2-7 알카노일; 디(할로게노)-C2-7 알카노일; 옥소에 의하여 치환될 수 있는 헤테로시클릴-카르보닐; C1-6 알콕시카르보닐에 의하여 치환될 수 있는 히드록시이미노; 카르복실; 히드록시-C1-6 알콕시; C1-6 알콕시-C1-6 알콕시; 할로겐 원자; 및 C2-7 알카노일옥시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환, (b) C1-6 알킬; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일-C1-6 알킬; C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C1-6 알킬; 히드록시-C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C2-7 알카노일; 4 내지 10원 헤테로아릴; 4 내지 10원 헤테로아릴-C1-6 알킬에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노, (c) 히드록시, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, (d) C1-6 알킬, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일, (e) 히드록시, (f) 트리-C1-6 알킬실릴옥시, (g) C1-6 알킬티오, (h) C1-6 알킬술포닐, (i) C2-7 알카노일, C1-6 알킬, 포르밀, C3-8 시클로알킬카르보닐, C1-6 알콕시-C2-7 알카노일, C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-옥시, (j) 4 내지 10원 헤테로아릴, (k) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 히드록시이미노, (l) 할로겐 원자, (m) 카르복실, (n) C1-6 알콕시카르보닐, 및 (o) C2-7 알카노일옥시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) (a) C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노; (b) C1-6 알콕시카르보닐; (c) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있느 카르바모일; (d) 카르복실; (e) 히드록시; (f) 옥소로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환; (g) 트리-C1-6 알킬실릴옥시; 및 (h) C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, (4) 모노- 또는 디-C1-6 알킬; C1-6 알콕시카르보닐아미노; 할로겐 원자; 히드록시; 카르복실; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오, (5) 시아노, (6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 아미노로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬, (7) C2-7 알카노일, (8) (a) 히드록시; C3-8 시클로알킬; 4 내지 10원 헤테로환; 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; 및 4 내지 10원 헤테로아릴에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (b) C3-8 시클로알킬, (c) 4 내지 10원 헤테로아릴에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일, (9) C1-6 알킬; 또는 C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬; C2-7 알카노일, 히드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노, (10) 히드록시, C1-6 알킬, 옥소, 히드록시-C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-옥시, 또는 (11) (a) C1-6 알킬; 옥소; C1-6 알콕시-C2-7 알카노일; C2-7 알카노일; C1-6 알콕시; C2-7 알카노일아미노; C3-8 시클로알킬카르보닐아미노; 트리(할로게노)-C2-7 알카노일아미노; 포르밀아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; 히드록시; C3-8 시클로알킬카르보닐; 트리(할로게노)-C1-6 알킬; C1-6 알콕시카르보닐; 포르밀; 모노- 또는 디-C1-6 알킬에 의하여 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-C1-6 알킬에 의하여 치환될 수 있는 아미노술포닐; C1-6 알킬술포닐; 4 내지 10원 헤테로아릴; C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬; C2-7 알카노일옥시-C2-7 알카노일; C1-6 알콕시카르보닐카르보닐; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노-C2-7 알카노일; C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일; 히드록시-C2-7 알카노일; 디(할로게노)-C2-7 알카노일; 옥소에 의하여 치환될 수 있는 헤테로시클릴-카르보닐; C1-6 알콕시카르보닐에 의하여 치환될 수 있는 히드록시이미노; 카르복실; 히드록시-C1-6 알콕시; C1-6 알콕시-C1-6 알콕시; 할로겐 원자; 및 C2-7 알카노일옥시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환, (b) C1-6 알킬; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일-C1-6 알킬; C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C1-6 알킬; 히드록시-C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C2-7 알카노일; 4 내지 10원 헤테로아릴; 4 내지 10원 헤테로아릴-C1-6 알킬에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노, (c) 히드록시, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, (d) C1-6 알킬, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일, (e) 히드록시, (f) 트리-C1-6 알킬실릴옥시, (g) C1-6 알킬티오, (h) C1-6 알킬술포닐, (i) C2-7 알카노일, C1-6 알킬, 포르밀, C3-8 시클로알킬카르보닐, C1-6 알콕시-C2-7 알카노일, C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-옥시, (j) 4 내지 10원 헤테로아릴, (k) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 히드록시이미노, (l) 할로겐 원자, (m) 카르복실, (n) C1-6 알콕시카르보닐, 및 (o) C2-7 알카노일옥시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 (1) 할로겐 원자, (2) (a) C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노; (b) C1-6 알콕시카르보닐; (c) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; (d) 카르복실; (e) 히드록시; (f) 옥소로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환; (g) 트리-C1-6 알킬실릴옥시; 및 (h) C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, (3) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; 할로겐 원자; 히드록시; 카르복실; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오, (4) C1-6 알킬; C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬; C2-7 알카노일; 히드록시-C1-6 알킬; C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노, (5) 히드록시, C1-6 알킬, 옥소, 히드록시-C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-옥시, (6) (a) C1-6 알킬; 옥소; C1-6 알콕시-C2-7 알카노일; C2-7 알카노일; C1-6 알콕시; C2-7 알카노일아미노; C3-8 시클로알킬카르보닐아미노; 트리(할로게노)-C2-7 알카노일아미노; 포르밀아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; 히드록시; C3-8 시클로알킬카르보닐; 트리(할로게노)-C1-6 알킬; C1-6 알콕시카르보닐; 포르밀; 모노- 또는 디-C1-6 알킬에 의하여 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-C1-6 알킬에 의하여 치환될 수 있는 아미노술포닐; C1-6 알킬술포닐; 4 내지 10원 헤테로아릴; C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬; C2-7 알카노일옥시-C2-7 알카노일; C1-6 알콕시카르보닐카르보닐; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노-C2-7 알카노일; C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일; 히드록시-C2-7 알카노일; 디(할로게노)-C2-7 알카노일; 옥소에 의하여 치환될 수 있는 헤테로시클릴-카르보닐; C1-6 알콕시카르보닐에 의하여 치환될 수 있는 히드록시이미노; 카르복실; 히드록시-C1-6 알콕시; C1-6 알콕시-C1-6 알콕시; 할로겐 원자; 및 C2-7 알카노일옥시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환, (b) C1-6 알킬; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일-C1-6 알킬; C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C1-6 알킬; 히드록시-C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C2-7 알카노일; 4 내지 10원 헤테로아릴; 4 내지 10원 헤테로아릴-C1-6 알킬에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노, (c) 히드록시, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, (d) C1-6 알킬, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일, (e) 히드록시, (f) 트리-C1-6 알킬실릴옥시, (g) C1-6 알킬티오, (h) C1-6 알킬술포닐, (i) C2-7 알카노일, C1-6 알킬, 포르밀, C3-8 시클로알킬카르보닐, C1-6 알콕시-C2-7 알카노일, C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-옥시, (j) 4 내지 10원 헤테로아릴, (k) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 히드록시이미노, (l) 할로겐 원자, (m) 카르복실, (n) C1-6 알콕시카르보닐, 및 (o) C2-7 알카노일옥시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 (1) (a) C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노; (b) C1-6 알콕시카르보닐; (c) 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일; (d) 카르복실; (e) 히드록시; (f) 옥소로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환; (g) 트리-C1-6 알킬실릴옥시; 및 (h) C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, (2) C1-6 알킬; C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬; C2-7 알카노일, 히드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노, (3) 히드록시, C1-6 알킬, 옥소, 히드록시-C1-6 알킬, C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-옥시, (4) (a) C1-6 알킬; 옥소; C1-6 알콕시-C2-7 알카노일; C2-7 알카노일; C1-6 알콕시; C2-7 알카노일아미노; C3-8 시클로알킬카르보닐아미노; 트리(할로게노)-C2-7 알카노일아미노; 포르밀아미노; C1-6 알콕시카르보닐아미노; 히드록시; C3-8 시클로알킬카르보닐; 트리(할로게노)-C1-6 알킬; C1-6 알콕시카르보닐; 포르밀; 모노- 또는 디-C1-6 알킬에 의하여 치환될 수 있는 아미노; 모노- 또는 디-C1-6 알킬에 의하여 치환될 수 있는 아미노술포닐; C1-6 알킬술포닐; 4 내지 10원 헤테로아릴; C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬; C2-7 알카노일옥시-C2-7 알카노일; C1-6 알콕시카르보닐카르보닐; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 아미노-C2-7 알카노일; C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일; 히드록시-C2-7 알카노일; 디(할로게노)-C2-7 알카노일; 옥소에 의하여 치환될 수 있는 헤테로시클릴-카르보닐; C1-6 알콕시카르보닐에 의하여 치환될 수 있는 히드록시이미노; 카르복실; 히드록시-C1-6 알콕시; C1-6 알콕시-C1-6 알콕시; 할로겐 원자; 및 C2-7 알카노일옥시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로환, (b) C1-6 알킬; 모노- 또는 디-C1-6 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일-C1-6 알킬; C1-6 알킬, 및 C2-7 알카노일에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노-C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C1-6 알킬; 히드록시-C1-6 알킬; C1-6 알콕시-C2-7 알카노일; 4 내지 10원 헤테로아릴; 4 내지 10원 헤테로아릴-C1-6 알킬에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아미노, (c) 히드록시, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, (d) C1-6 알킬, C1-6 알콕시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 카르바모일, (e) 히드록시, (f) 트리-C1-6 알킬실릴옥시, (g) C1-6 알킬티오, (h) C1-6 알킬술포닐, (i) C2-7 알카노일, C1-6 알킬, 포르밀, C3-8 시클로알킬카르보닐, C1-6 알콕시-C2-7 알카노일, C1-6 알킬술포닐에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴-옥시, (j) 4 내지 10원 헤테로아릴, (k) 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 C1-6 알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 히드록시이미노, (l) 할로겐 원자, (m) 카르복실, (n) C1-6 알콕시카르보닐, 및 (o) C2-7 알카노일옥시에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 수소 원자 또는 C1-6 알킬인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 수소 원자인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가 페닐이고, Q가 3-테트라히드로푸릴이고, 환 T가 2-티아졸릴이고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자이고, 다른 것이 시클로프로필술포닐이고, R3 및 R4 둘다가 수소 원자이고, R5가 C1-6 알킬, 옥소, C2-7 알카노일 및 C1-6 알콕시-C2-7 알카노일에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 피페라지닐 치환된 C1-6 알킬인 옥심 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 옥심 유도체의 제조 방법.<화학식 I>
식 중, 기호는 제1항에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다.<화학식 II>
식 중, Z2는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, 다른 기호는 제1항에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다.<화학식 III>
식 중, 기호는 제1항에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다. - 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 옥심 유도체의 제조 방법.<화학식 I>
식 중, 기호는 제1항에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다.<화학식 IX>
식 중, 기호는 제1항에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다.<화학식 V>
식 중, Z3은 히드록시, 할로겐 원자, 6 내지 14원 아릴술포닐옥시 또는 C1-6 알킬술포닐옥시이고, 다른 기호는 제1항에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다. - 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 옥심 유도체의 제조 방법.<화학식 I>
식 중, 기호는 제1항에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다.<화학식 X>
식 중, 기호는 제1항에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다.<화학식 XI>
식 중, 기호는 제1항에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 당뇨병, 또는 망막증, 신증, 신경병증, 허혈성 심질환 또는 동맥경화증을 포함하는 당뇨병 관련 합병증, 또는 비만을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
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