CN102712582A - (e)-羟基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(E)-I所示化合物的制备方法，其特征在于：在酸的共存下析出式(E)-I所示化合物的晶体，使式(Z)-I所示化合物的异构化的平衡发生移动。式中，R表示羧酸的保护基；R1表示氢原子或卤原子；R2表示卤原子、环烷基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的非芳族杂环硫基、取代或未取代的非芳族杂环磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、烯氧基、取代或未取代的烷氧基、或者取代或未取代的杂芳硫基。

Description

(E)-羟基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及(E)-羟基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法。
背景技术
已知肟衍生物具有葡萄糖激酶(GK)活化作用，作为糖尿病或网膜症、肾病、神经症、缺血性心脏病或动脉硬化等糖尿病的慢性并发症以及肥胖的治疗药和/或预防药有效(专利文献1)。
专利文献1中公开了：使用(E)-羟基亚氨基苯基乙酸衍生物(专利文献1的式IV所示化合物：
[化学式1]
Figure 83386DEST_PATH_IMAGE002
(式中，R1表示氢等，R2表示烷基磺酰基等，Z2表示烷基等，A表示芳基等))作为制备中间体的肟衍生物的制备方法。但是，由于是以几何异构体的混合物的形式得到羟基亚氨基苯基乙酸衍生物，因此使用三氟乙酸(TFA)作为溶剂使其异构化，再进行提取，之后经过重结晶来制备(E)-羟基亚氨基苯基乙酸衍生物(专利文献1的实施例1)，人们希望开发步骤少、安全的(E)-羟基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2008-189659号公报。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于：提供羟基亚氨基苯基乙酸衍生物的步骤少、廉价且高收率的工业制备方法。
解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现了有效率的几何异构选择性的制备方法，从而完成了本发明。
即，本发明如下。
(1) 式(E)-I所示化合物的制备方法，其特征在于：使式(Z)-I所示化合物在溶剂中、在酸共存下异构化，析出式(E)-I所示化合物的晶体。
式(Z)-I：
[化学式2]
Figure 62843DEST_PATH_IMAGE004
(式中，R表示羧酸的保护基；
R1表示氢原子或卤原子；
R2表示卤原子、环烷基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的非芳族杂环硫基、取代或未取代的非芳族杂环磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、烯氧基、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的杂芳硫基。)
式(E)-I：
[化学式3]
(式中，各符号同上。)。
(2) 式(E)-I所示化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：
[化学式4]
Figure 47909DEST_PATH_IMAGE008
(式中，各符号同上。)
(步骤a) 使式II所示化合物与羟胺或其盐反应的步骤；
(步骤b) 使式(Z)-I所示化合物在溶剂中、在酸共存下异构化，析出式(E)-I所示化合物的晶体的步骤：
式(Z)-I：
[化学式5]
Figure 862281DEST_PATH_IMAGE010
(式中，各符号同上。)；以及
(步骤c) 过滤式(E)-I所示化合物的晶体的步骤。
(3) (1)或(2)中任一项所述的方法，其中，溶剂为醇系溶剂或醇系溶剂与水的混合溶剂。
(4) 式VIII所示化合物或其药理上可接受的盐的制备方法，该方法包括下述阶段：
[化学式6]
Figure 747061DEST_PATH_IMAGE011
(这里，Q表示环烷基、杂环基、烷基或链烯基；
R3和R4独立表示：氢原子、烷氧基、取代或未取代的杂环基、烷氧基烷氧基、取代或未取代的环烷基、氰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、烷酰基、烷硫基、烷氧基羰基、取代或未取代的芳氧基、卤原子、氧代、或者取代或未取代的芳基羰氧基；
环T表示杂芳基或非芳族杂环基；
R5表示氢原子、甲酰基、卤原子、氧代、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷硫基、氰基、取代或未取代的非芳族杂环磺酰基、硝基、取代或未取代的环烷基、烷氧基羰基、链烯基、烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的氨基、羧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的非芳族杂环羰基、取代或未取代的非芳族杂环氧基、取代或未取代的非芳族杂环基、取代或未取代的非芳族杂环硫基、取代或未取代的环烷基氧基、烷酰基、或者取代或未取代的烷基；
R6表示氢原子、取代或未取代的烷基、卤原子或羧基；
L表示离去基团；
其他的符号同上。)；
(阶段1) 制备式(E)-I所示化合物的阶段，该阶段包括下述步骤：
(步骤a) 使式II所示化合物与羟胺或其盐反应的步骤；
(步骤b) 使式(Z)-I所示化合物在溶剂中、在酸共存下异构化，析出式(E)-I所示化合物的晶体的步骤：
式(Z)-I：
[化学式7]
Figure 14094DEST_PATH_IMAGE013
(式中，各符号同上。)；以及
(步骤c) 过滤式(E)-I所示化合物的晶体的步骤；
(阶段2) 使式(E)-I所示化合物与式IV所示化合物反应，制备式V所示化合物的阶段；
(阶段3) 将式V所示化合物水解，制备式VI所示化合物的阶段；以及
(阶段4) 使式VI所示化合物与式VII所示化合物反应的阶段。
(5) (1)～(4)中任一项所述的方法，其中，R为烷基，R1为氢，R2为相对于亚氨基所结合的碳原子在对位取代的环丙基磺酰基。
以下说明在本发明的某一具体方案中由化合物(Z)-I制备化合物(E)-I的方法。
[化学式8]
Figure 212994DEST_PATH_IMAGE014
使化合物(Z)-I在溶剂中、在酸共存下异构化，一边析出化合物(E)-I的晶体一边移动异构化的平衡，从而可以以高收率制备化合物(E)-I的高纯度的晶体。在本制备方法中，通过过滤溶剂，可以得到高纯度的化合物(E)-I的晶体。
本制备方法适合在0℃～70℃、优选0℃～室温下实施。
酸可以使用无机酸或有机酸，可以列举如选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸(mesylic acid)等的一种或多种酸，优选盐酸，尤其可以优选使用浓盐酸。酸只要存在即可，优选加入3当量以上、尤其是5当量以上的酸。
溶剂优选在40℃～60℃和0℃～室温下化合物(E)-I的溶解度存在差异的溶剂，例如有乙腈、醇系溶剂、或水、或它们的混合溶剂。醇系溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇，尤其优选甲醇。
溶剂的量优选化合物(E)-I在40℃～70℃下溶解、而在0℃～室温下析出其晶体的量，例如当溶剂为甲醇时，优选1～10ml/g、尤其是3～5ml/g。
在本制备方法中，作为原料的化合物(Z)-I不必是纯粹的化合物(Z)-I，可以是化合物(Z)-I与化合物(E)-I的几何异构体混合物。
晶体的析出可以通过调整溶剂的量、添加化合物(E)-I的溶解度低的溶剂、冷却和/或加入化合物(E)-I的种晶来适当实施。
通过过滤溶剂，可以高纯度地得到化合物(E)-I的晶体。得到的晶体可以适当地用溶剂进行清洗。
本制备方法尤其是通过在酸共存下加热至50℃～60℃后再冷却至0℃～室温来适当地实施。
以下说明在本发明的另一具体方案中由化合物II制备化合物(E)-I的方法。
[化学式9]
Figure 694922DEST_PATH_IMAGE016
(式中，各符号同上。)
(步骤a) 使式II所示化合物与羟胺或其盐反应的步骤；
(步骤b) 使式(Z)-I所示化合物在溶剂中、在酸共存下异构化，析出式(E)-I所示化合物的晶体的步骤：
式(Z)-I：
[化学式10]
Figure 688286DEST_PATH_IMAGE018
(式中，各符号同上。)；以及
(步骤c) 过滤式(E)-I所示化合物的晶体的步骤。
以下，对各步骤进行说明。
步骤a：
本步骤是通过使化合物II和羟胺或其盐(盐酸盐、硫酸盐等)在适于实施步骤b的溶剂中反应，来制备化合物(Z)-I和化合物(E)-I的混合物的步骤。本反应可以利用将酮转换成羟基亚氨基的任意的常规方法来实施。可以在酸的存在下或不存在下实施。本反应适合在0℃～70℃、优选40℃～60℃下实施。
步骤a的结果，在反应液中化合物II和羟胺或其盐、其他的杂质等可以共存。
步骤b：
本步骤可以与由化合物(Z)-I制备化合物(E)-I的方法同样地进行。
本步骤可以通过在40℃～60℃下向通过步骤a得到的反应液中加入酸后冷却至0℃～室温、再接种适当的种晶来适当地实施。
步骤c：
通过过滤溶剂，可以高纯度地得到化合物(E)-I的晶体。得到的晶体可以适当地用溶剂进行清洗。
以下说明在本发明的又一具体方案中具有GK活化作用的肟衍生物(化合物VIII)或其药理上可接受的盐的制备方法。
[化学式11]
(式中，各符号同上)
(阶段1) 制备化合物(E)-I所示化合物的阶段；
(阶段2) 使式(E)-I所示化合物与式IV所示化合物反应，制备式V所示化合物的阶段；
(阶段3) 将式V所示化合物水解，制备式VI所示化合物的阶段；以及
(阶段4) 使式VI所示化合物与式VII所示化合物反应的阶段。
以下，对各阶段进行说明。
阶段1可以按照上述由化合物II制备化合物(E)-I的方法来实施。
阶段2～4可以按照专利文献1中记载的方法如下实施。
阶段2：
化合物(E)-I与L为羟基的化合物IV的反应可以通过在适当的溶剂(THF、二氯甲烷等)中、在三苯基膦存在下使用活化剂(偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等)、或者在三苯基膦不存在下使用氰基甲基三正丁基正膦等(所谓的光延反应)来实施。
另外，化合物(E)-I与L为卤原子、可被取代的芳基磺酰基氧基或可被取代的烷基磺酰基氧基的化合物IV的反应可以在适当的溶剂(丙酮、乙醇、THF、二甲基亚砜、DMF、二噁烷、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等或其混合溶剂)中、在碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸铯等碱的存在下实施。
阶段3：
化合物V可以通过将烷氧基羰基水解成羧基的任意的常规方法、例如在适当的溶剂(甲醇、乙醇等醇系溶剂或THF、二噁烷、水等或其混合溶剂)中，用氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾等进行处理以水解R基，从而转换成化合物VI。
另外，R为苄基的化合物V可以通过催化还原等进行水解。
阶段4：
由化合物VI到化合物VIII的反应，可以通过将化合物VI转变成酰氯化物或混合酸酐等反应性中间体后与化合物VII反应来实施。向酰氯化物的转变可以通过在亚硫酰氯、草酰氯、氯氧化磷、五氯化磷或四氯化碳的存在下使用三苯基膦等适当地进行，向混合酸酐的转变可以通过在三乙胺等碱的存在下使用二苯基磷酰氯、氰代磷酸二乙酯、甲磺酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等来进行。作为溶剂，二氯甲烷、氯仿、THF、DMF等均可以以单一溶剂或混合溶剂的形式适当使用。本反应优选在-78℃～100℃下、更优选在-25℃～25℃下进行。如此操作得到的化合物VI的酰氯化物或混合酸酐与化合物VII的反应在吡啶、三乙胺、N,N-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙基胺等碱的存在下，优选在-78℃～100℃下、更优选在-25℃～25℃下进行，作为溶剂，二氯甲烷、氯仿、THF、DMF等均可以以单一溶剂或混合溶剂的形式适当使用。
由化合物VI到化合物VIII的反应还可以通过采用肽合成等中通常使用的用于形成酰胺的任意的常规方法，在适当的溶剂中、在缩合剂的存在下或不存在下实施。作为缩合剂，N-乙基-N'-(3-二乙基氨基丙基)碳化二亚胺、N,N'-二环己基碳化二亚胺、1-甲基-2-溴碘化吡啶、N,N'-羰基二咪唑、叠氮化磷酸二苯酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure 241944DEST_PATH_IMAGE019
六氟磷酸盐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啡啉盐酸盐、氟-N,N,N',N'-四甲基甲脒六氟磷酸盐等均可以适当使用。作为溶剂，水、甲醇、异丙醇、乙醇、二氯甲烷、THF、二噁烷、DMF、二甲基乙酰胺、氯仿等均可以以单一溶剂或混合溶剂的形式适当使用。本反应优选在-78℃～100℃下、更优选在-25℃～25℃下进行。通过加入作为碱的碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱或三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等有机碱、并加入作为添加剂的N-羟基琥珀酰亚胺、3-羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三唑、N,N-二甲基氨基吡啶或N-羟基苯并三唑等，可以促进本反应的进行。
化合物VIII的盐可以利用通常使用的技术来制备，作为化合物VIII的药理上可接受的盐，可以列举如：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐等无机酸盐；或乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或马来酸盐等有机酸盐。另外，当化合物VIII具有羧基等取代基时，作为该盐，可以列举如：钠盐或钾盐等碱金属盐或钙盐等碱土金属盐等与碱形成的盐。
化合物(E)-I、(Z)-I、II和IV～VIII所具有的官能团可以通过通常使用的技术进行官能团转换。
化合物(E)-I、(Z)-I、II和IV～VIII所具有的官能团可以通过用通常使用的保护基进行适当保护以进行反应，之后按照通常采用的方法进行适当的脱保护。
发明效果
本发明具有以下效果。
[化学式12]
Figure 578379DEST_PATH_IMAGE020
(式中，各符号同上。)
在本发明的方法中，通过一边由化合物(Z)-I异构化成化合物(E)-I，一边析出化合物(E)-I的晶体并排放到反应系统外，使异构化的平衡移动，可以高收率地制备化合物(E)-I的晶体。
在本发明的方法中，由于可以由化合物(Z)-I和化合物(E)-I的几何异构体的混合物得到化合物(E)-I的晶体，因此直接利用化合物II与羟胺的反应液，可以制备化合物(E)-I的晶体。而且，只需过滤析出的化合物(E)-I的晶体，就可以得到高纯度的化合物(E)-I，该方法有效率。
而且，利用本发明的方法，通过只由简便的操作构成的一个步骤，可以高收率地制备具有GK活化作用的式VIII所示肟衍生物的中间体即化合物(E)-I。由此，可以安全地实现工业上的量。
尤其是可以在可以不使用三氟乙酸作为溶剂的温和条件下得到化合物(E)-I，因此是安全性优异的方法。
具体实施方式
以下，对本说明书中的各用语和各符号所表示的基团进行说明。
作为“烷基”，例如有C1-6、优选C1-4的直链或支链状的烷基，具体而言，可以列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、1-甲基丙基、戊基、己基等。
作为“烷氧基”，例如有C1-6、优选C1-4的直链或支链状的烷氧基，具体而言，可以列举：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
作为“卤素”，可以列举：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
作为“烷酰基”，例如有C1-6、优选C1-4的直链或支链状的烷酰基，具体而言，可以列举：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
作为“链烯基”，例如有C2-6、优选C2-4的直链或支链状的链烯基，具体而言，可以列举：乙烯基、烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-己烯基等。
作为“环烷基”或“环烷基羰基”中的环烷基，可以列举C3-8、优选C3-6的环烷基，具体而言，可以列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
作为“芳基”、“芳氧基”或“芳基羰基”的芳基，例如有C6-14的单环式、二环式或三环式的芳基，优选C6-10的单环式或二环式的芳基。具体而言，可以列举：苯基、萘基、菲基、蒽基等。
作为“杂环基”，可以列举如：含有选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个杂原子、且整体上是3～12元的可以一部分或全部饱和的单环式脂肪族杂环基、二环式杂环基和杂芳基。
作为“单环式脂肪族杂环基”，优选的例子可以列举：含有选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个杂原子、且整体上是3～12元、优选4～7元的一部分或全部饱和的脂肪族杂环基。具体例子有：噁唑啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噁唑烷基等。
作为“二环式杂环基”，可以列举：相同或不同的上述单环式脂肪族杂环稠合的二环式杂环式基、上述单环式脂肪族杂环基与苯环、单环式杂芳基或环烷烃稠合的二环式杂环式基、或者单环式杂芳基与环烷烃稠合的二环式杂环式基。作为该二环式杂环基，具体例子有：吲哚基、异吲哚基、四氢喹啉基、四氢苯并呋喃基、四氢苯并吡喃基等。
“脂肪族杂环基”包括单环式脂肪族杂环基和二环式杂环基。
“杂芳基”是指具有至少一个杂原子(例如氮、氧或硫)和碳原子的芳族性环式基，包括5～6元的单环式化合物、相同或不同的单环式杂芳环稠合的8～10元的二环式基、以及单环式杂芳环与苯稠合的8～10元的二环式基。杂芳基的具体例子有：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋吖基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等。
以下，说明本说明书中的各基团的优选方案。
L基表示离去基团，优选列举：羟基、卤素、可被卤素取代的磺酰基氧基、可被取代的芳氧基等，具体而言，可以列举：氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基氧基、三氟磺酰基氧基、苯磺酰基氧基和甲苯磺酰基氧基等。
R基为在酸性条件下不易发生水解的保护基，例如有可被取代的烷基或链烯基。优选列举：可被卤素或芳基取代的烷基或链烯基，具体而言，可以列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基或烯丙基等，优选为甲基、乙基。尤其优选甲基。
在本说明书中，各符号所示基团中的取代基具有以下定义的意义。
在本说明书中的R1～R6中，作为“取代氨基”、“取代氨基磺酰基”、“取代氨基烷基”、“取代氨基烷酰基”、“取代氨基甲酰基”、“取代氨基甲酰基烷基”、“取代烷基”、“取代烷硫基”、“取代烷基亚硫酰基”、“取代烷基磺酰基”、“取代烷氧基”、“取代烷酰基”、“取代炔基”、“取代环烷基”、“取代环烷基氧基”、“取代环烷基羰基”、“取代环烷基磺酰基”、“取代芳基”、“取代芳氧基”、“取代芳基羰基”、“取代芳基羰氧基”、“取代芳基磺酰基”、“取代芳基烷基羰基”、“取代杂芳基”、“取代杂芳硫基”、“取代杂芳基磺酰基”、“取代杂芳基烷基”、“取代杂环基”、“取代杂环氧基”、“取代杂环羰基”、“取代杂环硫基”、“取代杂环亚硫酰基”、“取代杂环磺酰基”、“取代羟基亚氨基”、“取代苯基”、“取代吡啶基”、“取代噻唑并吡啶基”、“取代吡嗪基”、“取代吡唑基”、“取代咪唑基”、“取代噻唑基”、“取代苯并噻唑基”、“取代喹啉基”、“取代噻二唑基”、“取代吡唑基”、“取代噻唑并吡嗪基”、“取代噻唑并嘧啶基”、“取代环己噻唑基(置換シクロヘキサノチアゾリル)”、“取代二氢噻唑并吡啶基”、“取代三唑基”、“取代嘧啶基”、“取代吡咯烷基”、“取代四氢呋喃基”、“取代硫代环己基”、“取代环戊基”、“取代哌嗪基”、“取代哌嗪基磺酰基”、“取代高哌嗪基”、“取代哌啶基”、“取代吗啉基”、“取代硫代吗啉基”、“取代全氢二氮杂䓬基”和“取代四唑基”中的取代基，可以列举：(1)可以适当被羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、氨基甲酰基、四氢呋喃基或吡啶基取代的烷基、(2)环烷基、(3)羟基、(4)烷氧基、(5)氰基、(6)卤原子、(7)单烷基氨基或二烷基氨基、(8)可以适当被烷酰基、烷氧基烷酰基或烷氧基羰基取代的氨基、(9)吡啶基、(10)羧基、(11)甲酰基、(12)可以适当被单烷基氨基或二烷基氨基、羟基、烷氧基或烷酰基氧基取代的烷酰基、(13)环烷基羰基、(14)烷氧基羰基、(15)氧代、(16)烷基磺酰基等。R1～R6基可以具有选自上述基团的相同或不同的1～3个取代基。
再根据本说明书中的各符号(R1～R6、Q、T)来说明各符号的取代基。上述符号的基团可以具有选自以下定义的基团的相同或不同的1～3个取代基。
作为优选的R1，可以列举氢。
作为R2中的取代烷基磺酰基的优选的取代基，可以列举：烷氧基羰基、烷氧基、环烷基(优选环丙基)、羟基、取代或未取代的氨基(取代基：选自烷基、烷酰基的1个或2个基团)、取代或未取代的杂芳基(优选咪唑基、三唑基)(取代基：烷基)、烷基磺酰基、氰基、取代或未取代的杂环基(优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢-3H-异吲哚基)(取代基：氧代、二氧代)。其中，更优选烷氧基、环烷基(优选环丙基)、羟基，特别优选烷氧基。
作为R2中的取代烷硫基的优选的取代基，可以列举：烷氧基、环烷基、烷氧基羰基、羟基、氰基、烷硫基、取代或未取代的杂环基(优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢-3H-异吲哚基)(取代基：氧代、二氧代)、杂芳基(优选吡啶基)。其中，更优选烷氧基、环烷基、烷氧基羰基、羟基、氰基、烷硫基、杂芳基(优选吡啶基)。
作为R2中的取代氨基磺酰基的取代基即取代烷基的优选的取代基，可以列举：可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基甲酰基；羟基；烷氧基；可以适当被烷基取代的杂芳基；环烷基；烷氧基羰基；羟基烷氧基；可以适当被烷基取代的杂环基；卤原子；烷硫基。其中，更优选可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基甲酰基；羟基；烷氧基；环烷基；烷氧基羰基；可以适当被烷基取代的杂环基；卤原子，特别优选羟基、烷氧基。
作为R2中的取代氨基磺酰基的取代基即取代杂环基的优选的取代基，可以列举烷基。
作为R2中的取代杂环硫基的优选的取代基，可以列举：羟基；烷基；氧代；烷酰基；羟基烷基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基甲酰基；杂芳基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基磺酰基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基；烷基磺酰基；烷氧基；烷氧基烷基。其中，更优选：羟基；烷基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基甲酰基；氧代；烷氧基；烷氧基烷基，特别优选烷基。
作为R2中的取代杂环磺酰基的优选的取代基，可以列举：羟基；烷基；氧代；烷酰基；羟基烷基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基甲酰基；杂芳基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基磺酰基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基；烷基磺酰基；烷氧基；烷氧基烷基。其中，更优选：羟基；烷基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基甲酰基；氧代；烷氧基；烷氧基烷基。
作为R2中的取代杂芳基磺酰基的优选的取代基，可以列举烷基。
作为R2中的取代烷氧基的优选的取代基，可以列举环烷基。
作为R3和R4中的取代杂环基的优选的取代基，可以列举：烷氧基羰基、氧代、烷基、烷酰基。
作为R3和R4中的取代杂芳基的优选的取代基，可以列举：烷基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基。其中，更优选烷基。
作为R3和R4中的取代环烷基的优选的取代基，可以列举：苯甲酰氧基、氧代、羟基、烷酰基。其中，更优选氧代、羟基。
作为R3和R4中的取代芳基的优选的取代基，可以列举：烷基、氰基、卤原子、烷氧基。
作为R3和R4中的取代氨基甲酰基的优选的取代基，可以列举烷基。
作为R3和R4中的取代芳氧基的优选的取代基，可以列举：烷基、氰基、卤原子、烷氧基。
作为R3和R4中的取代芳基羰氧基的优选的取代基，可以列举：烷基、氰基、卤原子、烷氧基。
作为R5中的取代烷氧基的优选的取代基，可以列举：取代或未取代的氨基(取代基：选自烷基或烷氧基羰基的1个或2个基团)；烷氧基羰基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基甲酰基；羧基；羟基；取代或未取代的杂环基(取代基：氧代)；三烷基甲硅烷氧基；烷氧基。其中，更优选：可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基甲酰基；羟基，特别优选：可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基；羟基。
作为R5中的取代氨基磺酰基的优选的取代基，可以列举烷基。该烷基为单烷基或二烷基，优选为二烷基。
作为R5中的取代烷硫基的优选的取代基，可以列举：可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基；烷氧基羰基氨基；卤原子；羟基；羧基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基甲酰基；烷氧基羰基。其中，更优选：可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基；烷氧基羰基氨基；羟基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基甲酰基，特别优选二烷基氨基甲酰基。
作为R5中的取代杂环磺酰基的优选的取代基，可以列举烷基。
作为R5中的取代环烷基的优选的取代基，可以列举：可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基。
作为R5中的取代氨基甲酰基的优选的取代基，可以列举：取代或未取代的烷基(取代基：选自羟基、环烷基、杂环基、可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基、杂芳基的1个或2个基团)、环烷基、杂芳基。其中，更优选：取代或未取代的烷基(取代基：选自羟基、杂环基、二烷基氨基、杂芳基的1个或2个基团)、环烷基。
作为R5中的取代杂芳硫基的优选的取代基，可以列举烷基。
作为R5中的取代氨基的优选的取代基，可以列举：烷基、取代或未取代的氨基烷基(取代基：选自烷基、烷酰基的1个或2个基团)、烷酰基、羟基烷基、烷氧基羰基。其中，更优选烷基、例如单烷基或二烷基，特别优选二烷基。
作为R5中的取代杂芳基的优选的取代基，可以列举烷基。
作为R5中的取代炔基的优选的取代基，可以列举：羟基、可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基。其中，更优选羟基、二烷基氨基。
作为R5中的取代杂环羰基的优选的取代基，可以列举羟基、烷基、氧代、羟基烷基、烷酰基。其中，更优选羟基、烷基、羟基烷基。
作为R5中的取代杂环氧基的优选的取代基，可以列举羟基、烷基、氧代、羟基烷基、烷酰基。其中，更优选烷基、氧代。
作为R5中的取代杂环基的优选的取代基，可以列举羟基、烷基、氧代、羟基烷基、烷酰基。其中，更优选氧代。
作为R5中的取代杂环硫基的优选的取代基，可以列举羟基、烷基、氧代、羟基烷基、烷酰基。其中，更优选烷基、烷酰基。
作为R5中的取代环烷基氧基的优选的取代基，可以列举：可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基。
作为R5和R6中的取代烷基的优选的取代基，可以列举：取代或未取代的杂环基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、三烷基甲硅烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的杂环氧基、杂芳基、取代或未取代的羟基亚氨基、卤原子；更优选为取代或未取代的杂环基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷氧基、羟基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的羟基亚氨基、卤原子；进一步优选为取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂环氧基；特别优选为取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基；进一步特别优选为取代或未取代的杂环基。
作为R5和R6中的取代烷基的取代基即取代杂环基的优选的取代基，可以列举：烷基；氧代；烷氧基烷酰基；烷酰基；烷氧基；烷酰基氨基；环烷基羰基氨基；三(卤代)烷酰基氨基；甲酰基氨基；烷氧基羰基氨基；羟基；环烷基羰基；三(卤代)烷基；烷氧基羰基；甲酰基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基磺酰基；烷基磺酰基；杂芳基；烷氧基羰基烷基；烷酰基氧基烷酰基；烷氧基羰基羰基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基烷酰基；取代或未取代的氨基甲酰基(取代基：选自烷基、烷氧基的1个或2个基团)；羟基烷酰基；二(卤代)烷酰基；取代或未取代的杂环羰基(取代基：氧代)；取代或未取代的羟基亚氨基(取代基：烷氧基羰基)；羧基；羟基烷氧基；烷氧基烷氧基；卤原子；烷酰基氧基。其中，更优选：烷基；氧代；烷氧基烷酰基；烷酰基；烷氧基；烷酰基氨基；环烷基羰基氨基；三(卤代)烷酰基氨基；甲酰基氨基；烷氧基羰基氨基；环烷基羰基；三(卤代)烷基；烷氧基羰基；甲酰基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基磺酰基；烷基磺酰基；杂芳基；烷氧基羰基烷基；烷酰基氧基烷酰基；烷氧基羰基羰基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基烷酰基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基甲酰基；羟基烷酰基；二(卤代)烷酰基；取代或未取代的杂环羰基(取代基：氧代)；取代或未取代的羟基亚氨基(取代基：烷氧基羰基)；进一步更优选：烷基；氧代；烷氧基烷酰基；烷酰基；甲酰基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基；烷基磺酰基；烷酰基氧基烷酰基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基烷酰基；羟基烷酰基；进一步更优选烷基、烷酰基、甲酰基、羟基烷酰基，特别优选烷基、烷酰基。
作为R5和R6中的取代烷基的取代基即取代氨基的优选的取代基，可以列举：烷基；可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基甲酰基烷基；取代或未取代的氨基烷基(取代基：选自烷基、烷酰基的1个或2个基团)；烷氧基烷基；羟基烷基；烷氧基烷酰基；杂芳基；杂芳基烷基。其中，更优选烷基、可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基甲酰基烷基、可以适当被单烷基或二烷基取代的氨基烷基、烷氧基烷基、杂芳基，特别优选烷基。
作为R5和R6中的取代烷基的取代基即取代烷氧基的优选的取代基，可以列举羟基、烷氧基。
作为R5和R6中的取代烷基的取代基即取代氨基甲酰基的优选的取代基，可以列举烷基、烷氧基。
作为R5和R6中的取代烷基的取代基即取代杂环氧基的优选的取代基，可以列举：烷酰基、烷基、甲酰基、环烷基羰基、烷氧基烷酰基、烷基磺酰基。其中，更优选烷酰基、烷基，特别优选烷酰基。
作为R5和R6中的取代烷基的取代基即取代羟基亚氨基的优选的取代基，可以列举烷氧基羰基。
作为Q中的优选的“环烷基”，例如有5～6元的单环式环烷基，具体而言，有环戊基、环己基等，特别优选环戊基。
作为Q中的优选的“杂环基”，可以列举：可以适当具有例如独立选自氧原子、硫原子和氮原子的1～3个杂原子的4～6元的单环式杂环基，具体而言，可以列举：氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基等，特别优选四氢呋喃基。
作为环T中的“杂芳基”，可以列举：可以适当具有例如独立选自氧原子、硫原子和氮原子的1～3个杂原子的5～9元的单环式或二环式杂芳基，具体而言，有噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并嘧啶基、喹啉基等。其中，优选噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并嘧啶基，更优选为噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基，特别优选噻唑基、噻唑并吡啶基，进一步特别优选噻唑基。
作为环T中的“杂环基”，可以列举：可以适当具有例如独立选自氧原子、硫原子和氮原子的1～3个杂原子的5～9元的单环式或二环式杂环基，优选为9元的二环式杂环基，具体而言，有环己噻唑基、二氢噻唑并吡啶基等。
在本说明书中，R优选列举甲基，R1优选列举氢，R2优选列举相对于亚氨基所结合的碳原子在对位取代的环烷基磺酰基。
实施例
实施例 1
[化学式13]
Figure 8223DEST_PATH_IMAGE021
向1.00g化合物1中加入3mL甲醇，升温至50℃，溶解，之后加入0.428g NH2OH·1/2H2SO4，在50℃下搅拌2.5小时。之后，冷却至30℃左右，加入5当量的浓盐酸，搅拌1小时，接种化合物2的种晶，在相同温度下搅拌20小时。过滤收集析出物，用甲醇/水混液清洗，之后真空干燥，得到化合物2 (收率为83%、HPLC：纯度为98.07%、保持时间为11.818分钟)。
实施例 2
[化学式14]
Figure 46586DEST_PATH_IMAGE021
向1.00g化合物1中加入3mL甲醇，升温至50℃，溶解，之后加入1.5ml水和0.428g NH2OH·1/2H2SO4，在50℃下搅拌2.5小时。之后，冷却至30℃左右，加入5当量的浓盐酸，搅拌1小时，接种化合物2的种晶，在相同温度下搅拌20小时。过滤收集析出物，用甲醇/水混液清洗，之后真空干燥，得到化合物2 (收率为96%、HPLC：纯度为97.55%、保持时间为11.842分钟)。
在实施例1和2中，HPLC纯度由下述条件下的测定结果算出。
测定温度为40℃、测定波长为260nm、柱：Gemini 150×4.6mm
流速：1ml/分钟
流动相：
[表1]
Figure DEST_PATH_IMAGE022
A液：乙腈:0.1%TFA水溶液 1:9
B液：乙腈:0.1%TFA水溶液 9:1。
产业实用性
根据本发明的制备方法，可以在工业上制备对肟衍生物的合成有用的(E)-羟基亚氨基苯基乙酸衍生物。

Claims (5)

1.式(E)-I所示化合物的晶体的制备方法，其特征在于：使式(Z)-I所示化合物在溶剂中、在酸共存下异构化，析出式(E)-I所示化合物的晶体，
式(Z)-I：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，R表示羧酸的保护基，
R1表示氢原子或卤原子，
R2表示卤原子、环烷基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的非芳族杂环硫基、取代或未取代的非芳族杂环磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、烯氧基、取代或未取代的烷氧基、或者取代或未取代的杂芳硫基；
式(E)-I：
式中，各符号同上。
2.式(E)-I所示化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：
Figure 126594DEST_PATH_IMAGE004
式中，各符号如权利要求1中所定义；
步骤a：使式II所示化合物与羟胺或其盐反应的步骤；
步骤b：使式(Z)-I所示化合物在溶剂中、在酸共存下异构化，析出式(E)-I所示化合物的晶体的步骤，
式(Z)-I
式中，各符号如权利要求1中所定义；以及
步骤c：过滤式(E)-I所示化合物的晶体的步骤。
3.权利要求1或2中任一项所述的方法，其中，溶剂为醇系溶剂或醇系溶剂与水的混合溶剂。
4.式VIII所示化合物或其药理上可接受的盐的制备方法，该方法包括下述阶段：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中，Q表示环烷基、杂环基、烷基或链烯基；
R3和R4独立表示氢原子、烷氧基、取代或未取代的杂环基、烷氧基烷氧基、取代或未取代的环烷基、氰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、烷酰基、烷硫基、烷氧基羰基、取代或未取代的芳氧基、卤原子、氧代、或者取代或未取代的芳基羰氧基；
环T表示杂芳基或非芳族杂环基；
R5表示氢原子、甲酰基、卤原子、氧代、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷硫基、氰基、取代或未取代的非芳族杂环磺酰基、硝基、取代或未取代的环烷基、烷氧基羰基、链烯基、烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的氨基、羧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的非芳族杂环羰基、取代或未取代的非芳族杂环氧基、取代或未取代的非芳族杂环基、取代或未取代的非芳族杂环硫基、取代或未取代的环烷基氧基、烷酰基、或者取代或未取代的烷基；
R6表示氢原子、取代或未取代的烷基、卤原子或羧基；
L表示离去基团；
其他符号如权利要求1中所定义；
阶段1：制备式(E)-I所示化合物的阶段，该阶段包括下述步骤：
步骤a：使式II所示化合物与羟胺或其盐反应的步骤；
步骤b：使式(Z)-I所示化合物在溶剂中、在酸共存下异构化，析出式(E)-I所示化合物的晶体的步骤，
式(Z)-I：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
式中，各符号如权利要求1中所定义；以及
步骤c：过滤式(E)-I所示化合物的晶体的步骤；
阶段2：使式(E)-I所示化合物与式IV所示化合物反应，制备式V所示化合物的阶段；
阶段3：将式V所示化合物水解，制备式VI所示化合物的阶段；以及
阶段4：使式VI所示化合物与式VII所示化合物反应的阶段。
5.权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，R为烷基，R1为氢，R2为相对于亚氨基所结合的碳原子在对位取代的环丙基磺酰基。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109996793A (zh) * 2017-02-08 2019-07-09 日产化学株式会社 肟基化合物的几何异构体的制造方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4158015A (en) * 1978-08-16 1979-06-12 Mobil Oil Corporation Process for the stereoselective synthesis of the E isomer of aryl alkyl oximes
US4260555A (en) * 1979-11-07 1981-04-07 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of cyanooximinonitriles
US5354883A (en) * 1992-02-05 1994-10-11 Basf Aktiengesellschaft Preparation of E-oxime ethers of phenylglyoxylic esters
JP2555547B2 (ja) * 1994-08-11 1996-11-20 塩野義製薬株式会社 Ｅ−メトキシイミノ酢酸アミドまたはエステルの製造法
CN101218237A (zh) * 2005-07-11 2008-07-09 田边三菱制药株式会社 肟衍生物及其制备方法
WO2008084873A1 (ja) * 2007-01-10 2008-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation オキシム誘導体
JP2008189659A (ja) * 2007-01-10 2008-08-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
CN101353316A (zh) * 2007-07-27 2009-01-28 中科院嘉兴中心应用化学分中心 一种肟醚异构化的方法
JP2010018526A (ja) * 2008-07-09 2010-01-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4158015A (en) * 1978-08-16 1979-06-12 Mobil Oil Corporation Process for the stereoselective synthesis of the E isomer of aryl alkyl oximes
US4260555A (en) * 1979-11-07 1981-04-07 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of cyanooximinonitriles
US5354883A (en) * 1992-02-05 1994-10-11 Basf Aktiengesellschaft Preparation of E-oxime ethers of phenylglyoxylic esters
JP2555547B2 (ja) * 1994-08-11 1996-11-20 塩野義製薬株式会社 Ｅ−メトキシイミノ酢酸アミドまたはエステルの製造法
CN101218237A (zh) * 2005-07-11 2008-07-09 田边三菱制药株式会社 肟衍生物及其制备方法
WO2008084873A1 (ja) * 2007-01-10 2008-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation オキシム誘導体
JP2008189659A (ja) * 2007-01-10 2008-08-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
CN101353316A (zh) * 2007-07-27 2009-01-28 中科院嘉兴中心应用化学分中心 一种肟醚异构化的方法
JP2010018526A (ja) * 2008-07-09 2010-01-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘天麟等: "肟、肟醚(酯)类化合物的构型转化及其机理", 《化学通报》 *

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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