BRPI0920966A2 - derivado de piridina-3-carboxiamida - Google Patents

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BRPI0920966A2
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Takahiro Kitamura
Manabu Shibasaki
Ryota Shigemi
Takeshi Doi
Masahiro Tamura
Tetsuya Ishikawa
Takatoshi Ozawa
Hajime Yamada
Shunji Takemura
Masanori Ashikawa
Yoshiharu Miyake
Akiyasu Kouketsu
Seiichi Sato
Hiroyuki Ishiwata
Yuichiro Tabunoki
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Kowa Company Ltd.
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Abstract

DERIVADO DE PIRIDlNA-3-CARBOXlAMlDA. Fornecer um novo inibidor de JAK3 que é útil como um agente preventivo e/ou terapêutico para rejeição e doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome Sjögren, doença de Behcet, diabetes melito tipo I, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveíte, câncer, Ieucemia e similares. O derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1): ou seu sal ou um solvato do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "DERIVADO DE PlRIDINA-3-CARBOXlAMlDA". çampo da Invenção Proteína cinase JAK (Janus cinase) é uma enzima de fosforila- 5 ção da proteína-tirosina presente no citoplasma que regula funções envolvi- das no crescimento e sobrevivência de células no sistema linfoematopoiéti- co. JAK é ativada por estimulação por meio de um receptor de citocina, e induz a fosforilação de resíduos de tirosina de proteína STAT (ativadores de transdutores de sinal de transcrição). As STATS fosforiladas dimerizam-se e 10 translocam-se do citoplasma para o núcleo onde eles ligam-se a sequências de DNA especificas que induzem à ativação transcricional de genes (Gene, r 285, 1-24, 2002). / d A família JAK é conhecida ser composta de quatro membros: «Y f
W JAKI, JAK2, JAK 3 e Tyk2. Enquanto Jakl, Jak2 e Tyk2 são expressas re- 15 lativamente ubiquamente, a expressão de Jak3 é Iocalizada. JAK3 é cons- í tantemente expressa em células NK, células tímicas, mastócitos, células plaquetárias etc., ao passo que em células T e células B sua expressão é induzida seguindo a ativação das células. JAK3 é especificamente associada com a cadeia yc do receptor de interleucina (IL)-2 e é ativada por ada esti- 20 mulação de citocina por meio de cada receptor de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15 e IL-21 (Curr. Pharm. Design., 10, 1767-1784, 2004). É demonstrado que a JAK3 está também envolvida em produção de IL-2 de células T e ati- vação de célula T por associação com o complexo de receptor de célula T cell/CD3 (J. lmmunol., 163, 5411-5417, 1999; J. Biol. Chem., 276, 25378- 25 25385, 2001). Além disso, em alguns pacientes com doença da imunodefici- ência combinada severa (SCID), a expressão reduzida da proteína JAK3 devido à mutação do gene JAK3 pode ser observada, e em pacientes com Doença da imunodeficiência combinada severa ligada a X (XSCID), defeito de gene na cadeia yc foi reportado sugerindo que o bloqueio de transdução 30 de sinal relacionada com JAK3 pode inibir o sistema imune (Nature, 377, 65- 68, 1995; Science 266, 1042-1045, 1994). Além disso, é reportado que em camundongos deficientes de JAK3, o início de diabetes melito autoimune
.
V induzida por estreptozotocina pode ser suprimido (Curr. Pharm. Design., 10, 1767-1784, 2004). Visto que a JAK3 é expressa em muitas células Iinfãticas, envol- vidas na ativação e propagação de células T, e foi implicada em doenças 5 autoimunes de animais modelo, como descrito acima, é suposta fornecer um alvo seletivo para descoberta do fármaco e o desenvolvimento de um agente para especificamente inibir a JAK3 foi pesquisado a seguir. Por outro Iado, um estudo sobre camundongos deficientes de gene sugeriu que a JAK3 está envolvida em desgranulação e liberação de 10 mediadores químicos induzidos por estimulação de lgE/antígeno, JAK3 é também promissora como um alvo para descoberta de fármaco destinada a inibir reações aiérgicas associadas com mastócitos (Biochem. Biophys. Res. , , Commun., 257, 807-813, 1999). "4 /. Consequentemente, é suposto que a inibição de JAK3 pode in- 15 duzir a prevenção e tratamento de rejeiçâo e doença do enxerto versus hos- . pedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reumatóide, esclerose múl- tipla, lúpus eritematoso sistêmico, Sjôgren sÍndrome, doença de Behcet, dia- betes melito tipo I, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, 20 dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveí- te, câncer, Ieucemia e similares. Sob estas circunstâncias, inibidores de baixo peso molecular pa- ra JAK3 destinados para produtos farmacêuticos foram reportados. Por e- xemplo, um derivado de pirrolo-pirimidina (WO2000/142246; Bioorg. Med. 25 Chem. Lett., 17, 1250-1253, 2007), um derivado de pirroio-piridina (\NO2007/007919), um derivado de indolona (Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 3105-3110, 2003), um derivado de purina (\NO2006/108103), um derivado de benzoxazol (panfleto \NO2008/031594), um derivado de quinazolina (\NO2000/010981), a quinoline derivative (WO2005/075429), um composto 30 de anel altamente fundido (\NO2007/145957; Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 326-31, 2007), um derivado de pirimidina (\NO2008/009458; WO2006/133426) e similares.
Além disso, existe um relato sobre um derivado de piridina tendo um inibidor de atividade de JAK3 (WO2007/062459), que descreve a seguin- te fórmula gera!: GXDlD~^~AxB YUN"l [veja a descrição para definição de símbolos] 5 Entretanto, o derivado de piridina descrito nesta referência é di- ferente do derivado de piridina da presente invenção no tipo e na posição de ligação de grupo funcional, e a concentração de inibição de 5Õ°/o para o ini- bidor de atividade de JAK3 descrita no exemplo é em torno de 20 µM (veja a descrição da presente invenção nas páginas 49 a 50). Não existe nenhum outro relato sobre o inibidor de JAK3 do tipo piridina, e desse modo deriva- dos de piridina tendo uma excelente atividade inibitória de JAK3 estão ainda em grande necessidade. Descrição da lnvenção O problema a ser solucionado pela presente invenção é fornecer um composto tendo uma excelente atividade inibitória de JAK3 e fornecer um agente preventivo e terapêutico para doenças associadas com JAK3. Após intensiva e extensiva pesquisa para atingir o objetivo aci- ma, os presentes inventores descobriram que um derivado de piridina-3- carboxiamida representado pela seguinte fórmula geral (1) tem uma excelen- te atividade inibitória de JAK3 e desse modo completaram a presente inven- ção. Desse modo, a presente invenção é:
[1] Um derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1):
RÈ, N iR3 O l^Y""N"R' R1^"N> R'
(1)
em que R1 é um grupo selecionado de uma das seguintes fórmulas i a iv:
R7 R6 r8ÍY,- R13
R:'f'/X) , R18 R'"!Í- R1q'>—Nx Rg [ R" "N~N" R ,,/"N» H k12 7 R1q 7 i ii iii IV
". K em que 5 R' é selecionado do grupo que consiste em um átomo de hidro- . gênio, um grupo C1-6 alquila grupo e um grupo acl opcionalmente substituído, R', R8, R9, R10 e R11, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila, um grupo 10 ciano, um opcionalmente substituído grupo C3-8 cic|oa|quj|a, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um opcionalmente substituído grupo Cjg alquilcarbonila, um grupo C3-8 cicloalquilcarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alquiltio, um grupo C1-6 alquilsuWnila, um grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo (5-11-membros heterocÍcIico)-sulfonila, um opcionalmente substi- 15 tuído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros, um opcionalmente substituído grupo sulfamoha, -O-R21 (em que R2' representa um átomo de hidrogênio,
um opcionalmente substituído grupo Cj€ alquila ou um grupo piperazinila que pode ser substituído com um grupo C1-6 alquila), -NR22R23 (em que R22 e R'3, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogê-
20 nio, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquifa, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquilsulfonila, um gmpo C2-6 a|quenj|su|foni|a ou um opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros) e - NR2'COR25 (em que R24 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo
C1-6 alquila e R25 representa um grupo amino, um grupo mono(C1-6 alquil)
amino, um grupo di(C1-6 alquil) amino grupo ou um opcionalmente substituí- do grupo heterocíclico de 5 a 11 membros), R'2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo sulfonila, e
5 R1', R", R'5, R16, R17, R18, R19 e R20, que podem ser iguais ou d iferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo morfolino, R2 representa a grupo selecionado de uma das seguintes fórmu-
lasvax:
,jCj R 26
'q ? / r--N,
? > ~
\n vii
R 28 R 33
R27— )m R" N\~
(Ln¥ , ,,,JtYÀ ,,," , {—" '" R 31 viii ix x
R26 representa um átomo de hidrogênio, um grupo Cjg alquila, um grupo C6-10 aril C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alquilcarbonila, R27 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Cjg alquila, R'8, jj29, R30, R31 e R'2, que "podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo Cjg alquila, um grupo Cj- 6 alcóxi, um grupo carboxila, um grupo Cjg alcoxicarbonila, um grupo car- bamoíla, um grupo nitro, urn grupo piperazinila que pode ser substituído com um grupo Cl-6 alquila, um grupo amino, um grupo mono(C1-6 alquil) amino, um grupo di(C1-6 alquil) amino, um grupo C1-6 alquilcarbonilamino, - N(R'4)SO2R35 (em que R'4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila e R35 representa um grupo C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alqueni- la) e -SO2NR36R37 (em que R36 e R37, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo Cjg alquila), ou R28 e R29
W ou R29 e R30 podem juntos formar um anel benzeno, R33 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, m representa um número inteiro de 1 a 6, n representa 0 ou 1, 5 R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, e R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo amino e um grupo hidróxi], 10 ou seu sal ou um solvato do mesmo.
[2] O derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com o aci- ma [1], em que R28, R29, R30, R31 e R32, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo C1-6 alquila, um 15 grupo C1-6 alcóxi, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo nitro, um grupo piperazinila que pode ser substi- tuído com um gmpo C1-6 alquila, -N(R3')SO2R3' (em que R3' e R35 represen- tam os mesmos grupos como descrito acima) e -SO2NR36R37 (em que R36 e R37 representam os mesmos grupos como descrito acima), ou R28 e R29 ou 20 R29 e R30 podem juntos formar um anel benzeno, ou seu sal ou um soIvato do mesmo.
[3] O derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com o aci- ma j1] ou [2], em que o opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros em R7, R8, R9, R10 e R11 é selecionado do grupo que consiste 25 em um opcionalmente substituído grupo morfolinila, um opcionalmente subs- tituído grupo piperazinila, um opcionalmente substituído grupo piperidinila, um opcionalmente substituído grupo hexaidro-1ld-1,4-diazepinila, um opcio- nalmente substituído grupo 1,1-dioxoisotiazolidinila, um opcionalmente subs- tituído grupo oxolanila e um opcionalmente substituído grupo pirrolidinila, 30 ou seu sal ou um solvato do mesmo.
[4] O derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com o aci- ma [1] a [3], em que o composto representado pela fórmula geral (1) é,
4-(benzilamino)A-({4-[(1-metilpiperidin4-il)óxi] fenil}amino) piri- dina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fe- nil}amino)piridina-3-carboxiamida,
5 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil] piperidino}fenil) ami- no] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-cianoetii)piperidino] fe-
nil}amino)piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3-carboxiam ida,
4-(bewilamino)-6-({4-[(2-modolinoetil) amino] fe- nil}amino)piridina-3-carboxiamida, 4-(benzila|nino)-6-({4-[meti|(2-moRoIinoeti]) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-moKolinofeniI) amino] piridina-3-
carboxiamida, 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-[(4-modolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida,
4-[(3-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-{(2-clorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3-clorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-
carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-[(4-moholinofenil) amino] piridina-
3-carboxiamida, 4-j(2,5-d ifluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-
3-carboxiamida,
4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-{[3-flúor-5-(trifluorometil) ben-
zil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(5-flúor-2-metoxibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] pi- ridina-3-carboxiamida, 4-[(3-flúor-2-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piri- 5 d ina-3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3-carbamoilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] pirid j- na-3-carboxiamida. 6-[(3-ciano-4-morfolinofenil) amino]A-[(3,5-d i¶uorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzü) amino]-6-[(3-meül-4-moRolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(3-c|oro-4-morfo|inofeni|) amino]A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-metóxiA-morfo|inofeni|) ami- no] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-morfo]jnofeni|) amino] piridina- 3-carboxiamida, 4-(benzi|amino)-6-({4-[(3S)-3-meti|moKo|ino] fenil}amino)piridina- 3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimeti|piperazm- i-iq fienil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-d ifluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin- l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin- l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin- i-iq fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi|amino)-61[4-(4-meti|piperazin-1-i|) fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino)
piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1A] fe- nil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] 5 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino}-6-{[4-({2-[(metilsuKonil) ami- no]etil}amino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4{benzilamino)-6-({4-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fe- nil}amino)piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(metilsulfonil) amino] fen il} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) aminol-6-({3-[(propan-2-ilsu]foni|) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({Z[4-(meti|su|fonil)piperidin-1-i|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[(2-hidroxi)carbamoil] piperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fe- nil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil} amino) -4-[(3-nitrobenzil)
amino] piridina-3-carboxiamida, . 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-{[4-(4- hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-cloro)benzil amino]-6-{[4-(4- 5 hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4- hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4- hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-metoxipiperidino) fe- nil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil] ami- no}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-oxopiperid ino)fenil] ami- no}piridina-3-carboxiamida, 6-'{[4-(3-aminopropi|)fenj|]amino}A-[(3,5-diHuorobenzil) amino] pi- ridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-dif1uorobenzil) amino]-6-[(4-{3-[(metanossulfon il) ami- no]propil}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-{(3,5-difluorobenzil) aminol-61[4-(piperazin-1-·i|)fenil] ami- no}piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil] ami- no}piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil] ami- no}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il) fenil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[3-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi|amino)-6A[4-(1,4Aiazepan-1-infenil] amino}piridina-3-
carboxiarnida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-metoxietil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-h idroxietil) amino] fenil} 5 amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-{4-[2-(dieti|a|nino)eti|]piperazin-1-i|}feni|) amino]-4-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzijamino)-6-[(414-[2-(dietilamino)eb"|] piperazin-1-il}fen il) amino] piridina-3-carboxiamida, 10 6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino]-4-[(2,3- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(344-[2-(dieti|amino)eti|]piperazin-1-j|} fenil) amino]-4-[(3,5- - difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, ·W 6-({4-{4-(2-cianoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5- 15 difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, - 4-(benzil)-6-({4-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina- 3-carboxiamida, 6-({414-(3-cianopropi|)pjperazin-1-i|]feni|} amino)-4-[(3- nitrobenzilamino)piridina-3-carboxiamida, 20 4-(benzijamino)-6A[4-(4-meti|-1,4-diazepan-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil)-1 ,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5- 25 difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-61[4-(4-{2-[(metj|su|foni|) ami- no]etil}piperazin-1-il)feni!]amino} piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{4-[2- (meti|amino)eti|]piperazin-1-i|}feni|) amino] piridina-3-carboxiamida, 30 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1-il)feni|]amino}A-(benzi|amino)piridina-3- carboxiamida, 6-{[4-(4-acetil-1 ,4-diazepan-1-il)fenil]amino}-4-
(benzilamino)piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-butanoilpiperazin-1- i|)feni|]amjno}pirjdina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-{4-(2-me6lpropanoil) piperazin-l-il] fenil} 5 amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi|an1ino)-6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(2,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 10 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(2,6- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-({3-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5- difluorobenzi!) amino] piridina-3-carboxiamida, " . 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cianoacetil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} a-
r 15 mino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(N,N-dietilglicil) piperazin-l-il] fen il} ami- no) piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(N,N-dietilg]ici|)piperazir1-1-i|]feniI} amino)-4-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 20 4-(benziiamino)-6-({4-[1-(N,N-dietilglicü) piperidin-4-il] fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(dietilcarbamoil) amino] fe- nil}amino)piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(4-dietilcarbamoi!) piperazin-l-il] fenil} a- 25 mino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{[4-(propan-2-il)carbamoil] piperazin-1- il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-[(4-{[4-(propan-2- i|)carbamoi|]piperazin-1-il}feni|) amino] piridina-3-carboxiamida, 30 4-(benzi!amino)-6-({4-[4-(morfolinocarbonil) piperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi|amino)-6-{[4-(piperidin-4-i|a|nino)feni|] amino}piridina-3-
carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(dietilcarbamoil) piperidin-4- il]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(propan-2-ilcarbamoil) piperidin-4- 5 il]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(meti|su!fonil)piperazjn-1-j|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonj|)pipe=in-1-i|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(metilsulfonil)-1 ,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[bis(metilsulfonil) amino] fe- nil}amino)piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil}amino)piridina- 3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propan-2-ifsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6A[4-({[2-(dietilamino)eti|]su|fonj|}amino)feni|]aminoµ-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-{[(2-aminoetil)sulfonil]amino}fenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi|amino)-61{4-(1,1-dioxo-1,2-tiazo|idin-2- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(piperidin-4-ilcarbonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(piperidinA-ilcarbamoil) ami- no] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi|amino)-6R[4-(L-proli|amino)feni[]amino} piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(L-prolilamino) fe- nil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi|amino)-6-{[4-(mono[in-4-i|meti|)feni|] amino}piridina-3-
carboxiamida, 6-[(4-acetilfenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] pirid ina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[(4- 5 trifluoroacetil)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-metoxieti|)su[famoi|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-carboxifenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-cic|oexi|amino-6-[(4-morfo|inofeni|) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-cic!oexilamino-6-({4-[4-(metilsuKonil) piperazin-1-il] fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida, 4-cicloexilamino-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina- 3-carboxiamida, 4-cic|oexi|amino-6-[(3,5-dif|uorofeni|) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(2-metilcicloexil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfo]jnofeniI) am ino]-4-(triciclo [3,3,1,1',7]deca-2- ilamino)piridina-3-carboxiamida, 4-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiranA-i]amino)-6-[(Zmoho|inofeniÍ) amino] piridina-3-carboxiamicla, 4-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilamino)-6-({4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(piridin-3-ilmetil) amino]-6-({4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1- il]fenil) amino)piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-(piperazin-1-j|)feni|]aminoµ-[(piridin-3-i|metil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(piridin-3-
ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida, 41[(1-benzjlpirrolidin-2-i|)meti|]amino¥6-[(4-modo|inofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amjno]-4-[(pirro|idin-2-jImeti|) amino] piridina- 5 3-carboxiamida, 4-{[(1-meti|pirro[idin-2-i|)metil]aminoµ6-[(4-moRo|inofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-{[(1-aceti|piwo|idin-2-i|)meti|]aminoF6-[(4-mono|inofeni|) amino] piridina-3-carboxiamida, . 4-[(cicloexilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(ciclopropilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) am ino]-4-[(piridin-2-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-(5-cIoro-1 H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] p j- ridina-3--carboxiamida, 6-(6-cloro-1 H-benzjmidazo|-1-i|)A-[(3,5-dif1uorobenzi|) amino] pi- ridina-3-carboxiamida, 6-(1 H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-(6-ciano-1H-benzimidazo|-1-i|)A-[(3,5-dmuorobenzi|) amino] pi- ridina-3-carboxiamida, 6-(5-ciano-1 H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] pi- ridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(6-morfolino-1 H-benzimidazol-1- il)piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino}-6-(5-morfolino-1 H-benzimidazol-1- il)piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{1-[(4-meb°lfenil) sulfonil]-1H- piloro[2,3-b]piridin-3-il}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(1 H-piloro[2,3-b]piridin-3- .
il)piridina-3-carboxiamida, 4-benzilamino-6-(piridin-4-ilamino)piridina-3-carboxiamida, or 4-benzüamino-6-[(6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridina-3- carboxiamida, 5 ou seu sal ou um solvato do mesmo.
[5] Um fármaco que compreende, como um ingrediente ativo, o derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com os acima [1] a [4] ou seus sais ou um soIvato dos mesmos.
[6] O fármaco de acordo com o acima [5] que é um agente pre- lO ventivo e/ou terapêutico para rejeição e enxerto e doença do enxerto versus . hospedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, sÍndrome de Sjõgren, doença de Beh- cet, diabetes melito tipo I, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica idio- pática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgi- ca, uveite, câncer e leucemia.
[7] Um lnibidor de JAK3 compreendendo, como um ingrediente ativo, o derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com os acima [1] a [4] ou seu sal ou um solvato dos mesmos.
[8] A composição farmacêutica compreendendo o derivado de pi- ridina-3-carboxiamida de acordo com os acima [1] a [4] ou seus sais ou um solvato dos mesmos e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
[9] Um método de prevenir e/ou tratar rejeição e doença do en- xerto versus hospedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, Sjõgren sÍndrome, doença de Behcet, diabetes melito tipo I, tireoide autoimune, púrpura trombocitopê- nica idiopática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjun- tivite alérgica, uveíte, câncer e leucemia, o referido método compreendendo administrar aos pacientes em necessidade deste, uma quantidade eficaz do derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com os acima [1] a [4] ou seus sais ou um solvato dos mesmos.
[10] O uso do derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com os acima [1] a [4] ou seus sais ou um solvato dos mesmos, na prepara- ção de uma preparação farmacêutica para prevenir e/ou tratar rejeição e do- ença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite 5 reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, Sjôgren sÍn- drome, doença de Behcet, diabetes melito tipo 1, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveíte, câncer e leucemia.
Efeito da lnvenção O derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com a presente invenção ou seu sal ou um solvato do mesmo tem uma excelente atividade inibitória de JAK3, e é útil como um agente preventivo e terapêutico para do- enças associadas com JAK3, tais como rejeição e doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) em transplante de órgão, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, Sjõgren síndrome, doença de Behcet, diabetes melito tipo I, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica idiopáti- ca, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópi- ca, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveíte, câncer e Ieucemia.
Modo para Realizar a Invenção A definição de termos usados na presente invenção é como descrito abaixo- Como usado aqui átomo de "halogênio" refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou simila- res.
Como usado aqui "grupo C1-6 alquila" refere-se a um grupo alqui- la linear ou ramificado de 1 - 6 átomos de carbono.
Especificamente neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo iso-propila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo 2-metilbutila, um grupo 1-
metilbutila, um grupo l-etilpropila, um gmpo 2,2-dimetilpropila, grupo n- hexila, um grupo isoexila, um grupo 3-metilpentila, um grupo 2-metilpentila, um grupo l-metilpentila, um grupo 3,3Aimetilbutila, um grupo 2,2- dimetilbutiia, um grupo 1,1-dimetilbutila, um grupo 1,2-dimetilbutila, um grupo 5 1,3-dimetilbutila, um grupo 2,3-dimetilbutila, um grupo l-etilbutila, um grupo 2-etilbutila e similares.
Como usado aqui, "grupo C3-8 cicloalquila'° refere-se a um grupo alquila cÍclico de 3 - 8 átomos de carbono.
Especificamente, por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo cicloheptila, um grupo ciclopentila, um gru- lO po cicloexila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclooctila e similares podem ser mencionados.
Como usado aqui "grupo C2-6 alquenila" refere-se a um grupo al- quenila linear ou ramificado de 2 - 6 átomos de carbono tendo uma ligação dupla carbono-carbono em uma ou mais posições em uma cadeia alquila.
Especificamente, neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo etenila (vinila), um grupo prop-1-en-1-ila, um grupo prop-2-en-1-ila, um grupo prop-1-en-2-ila, um grupo but-1-en-1-ila, um grupo but-2-en-1-ila, um grupo but-3-en-1-ila, um grupo but-1-en-2-ila, um grupo but-3-en-2-ila, um grupo pent-l-en-l-ila, um grupo pent-2-en-1-ila, um grupo pent-3-en-1-ila, um grupo pent-4-en-1-ila, um grupo pent-1-en-2-ila, um grupo pent-4-en-2- ila, um grupo 3-metilbut-1-en-1-ila, um grupo 3-metilbut-2-en-1-ila, um grupo 3-metilbut-3-en-1-ila, um grupo hex-l-en-l-ila, um grupo hex-5-en-1-ila, um gmpo 4-metilpent-3-en-1-ila e similares.
Como usado aqui "grupo C2-6 alquinila" refere-se a um gmpo al- quinila linear ou ramificado de 2 - 6 átomos de carbono tendo uma ligação tripla carbono-carbono em uma ou mais posições em uma cadeia alquila.
Especificamente, neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo etinila, um grupo prop-1-in-1-ila, um grupo prop-2-in-1-ila, um grupo but-l-in-l-ila, um grupo but-3-in-1-ila, um grupo 1-metilprop-2-in-1-ila, um grupo pent-1-in-1-ila, um grupo pent-4-in-1-ila, um grupo hex-1-in-1-ila, um grupo hex-5-in-1-ila e similares.
Como usado aqui "haloalquila" refere-se a um grupo alquila substituído com um a um número máximo dos mesmos ou diferentes átomos de halogênio.
Desse modo, como "grupo halo C1-6 alquila", neste contexto podem ser especificamente mencionados, por exemplo, um grupo monofluo- rometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo mono- 5 clorometila, um grupo monoburomometila, um grupo monoiodometila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila e similares.
Como usado aqui "grupo C1-6 alcóxi" refere-se a um grupo (gru- po C1-6 alquilóxi) em que o acima "grupo C1-6 alquila" é ligado por meio de um átomo de oxigênio.
Especificamente neste contexto podem ser mencio- nados, por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec- butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo n-pentóxi, um grupo isopentóxi, um grupo neopentóxi, um grupo 2-metilbutóxi, um grupo l-metilbutóxi, um grupo l-etilpropóxi, um grupo 2,2-dimetilpropóxi, um grupo n-hexilóxi, um grupo isoexilóxi, um grupo 3-metilpentóxi, um grupo 2-metilpentóxi, um grupo l- metilpentóxi, um grupo 3,3-dimetilbutóxi, um grupo 2,2-dimetilbutóxi, um gru- po 1,1-dimetilbutóxi, um grupo 1,2-dimetilbutóxi, um grupo 1,3-dimetilbutóxi, um grupo 2,3-dimetilbutóxi, um grupo l-etilbutóxi, um grupo 2-etilbutóxi e similares.
Como usado aqui "grupo C1-6 alcoxicarbonila" refere-se a um grupo em que o acima "grupo C1-6 alcóxi " é ligado por meio de um grupo carbonila.
Especificamente neste contexto podem ser mencionados, por e- xemplo, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo n- propoxicarbonila, um grupo isopropoxicarbonila, um grupo n-butoxicarbonila, um grupo isobutoxicarbonila, um grupo sec-butoxicarbonila, um grupo terc- butoxicarbonila, um grupo n-pentoxicarbonila, um grupo isopentoxicarbonila, um grupo neopentoxicarbonila, um grupo 2-metilbutoxicarbonila, um grupo l- metilbutoxicarbonila, um grupo 1-etilpropoxicarbonila, um grupo 2,2- dimetilpropoxicarbonila, um grupo n-hexiloxicarbonila, um grupo isoexiloxi- carbonila, um grupo 3-metilpentoxicarbonila, um grupo 2- metiipentoxicarbonila, um grupo l-metilpentoxicarbonila, um 3 grupo,3- dimetilbutoxicarbonila, um grupo 2,2-dimetilbutoxicarbonila, um grupo 1,1-
dimetilbutoxicarbonila, um grupo 1,2-dimetilbutoxicarbonila, um grupo 1,3- dimetilbutoxicarbonila, um grupo 2,3-dimetilbutoxicarbonila, um grupo 1- etilbutoxicarbonila, um grupo 2-etiIbutoxicarbonila e similares.
Como usado aqui "grupo C6-10 arila" refere-se a um grupo arila 5 monocíclico ou cÍclico fundido de 6-10 átomos de carbono.
Especificamente, por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo azulenila e simila- res podem ser mencionados.
Como usado aqui "grupo Cjg alquiltio" refere-se a um grupo em que o acima "grupo C1-6 alquila" é Iigado por meio de um átomo de enxofre.
Especificamente neste contexto podem -ser mencionados, por exemplo, um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo n-propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo n-butiltio, um grupo isobutiltio, um grupo sec-butiltio, um grupo terc-butiltio, um grupo n-pentiltio, um grupo isopentiitio, um grupo neopentilti- o, um grupo 2-metilbutiltio, um grupo 1-metilbutiltio, um grupo l-etilpropiltio, um grupo 2,2-dimetilpropiltio, um grupo n-hexiltio, um grupo isoexiltio, um grupo 3-metilpentiltio, um grupo 2-metilpentiltio, um grupo 1-metilpentiltio, um grupo 3,3-dimetilbutiltio, um grupo 2,2-dimetilbutiltio, um grupo 1,1- dimetilbutiitio, um grupo 1,2-dimetilbutiltio, um grupo 1,3-dimetilbutiltio, um grupo 2,3-dimetilbutiltio, um grupo l-etübutiltio, um grupo 2-etilbutiltio e simi- Iares.
Como usado aqui "grupo C1-6 alquilsulfinila" refere-se a um grupo em que o acima "grupo C1-6 alquila" é ligado por meio de um grupo sulfinila (- S(O)-). Especificamente neste contexto podem ser mencionados, por exem- plo, um grupo metilsulfinila, um grupo etilsulfinila, L|m grupo n-propi]su|finj|a, um grupo isopropilsulfinila, um grupo n-butilsulfinila, um grupo isobutilsulfini- la, um grupo sec-butilsuifinila, um grupo terc-butilsulfinila, um grupo n- pentilsulfinila, um grupo isopentilsulfinila, um grupo neopentilsulfinila, um grupo 2-metj|buti|sulfini|a, um grupo 1-metilbutilsulfinila, um grupo 1- etilpropi|su|fini|a, um grupo 2,2-dimetilpropilsulfinila, um grupo n-hexilsulfinila, um grupo jsoexj|su|fini|a, um grupo 3-metilpentilsuKinila, um grupo 2- metilpentilsulfinila, um grupo 1-meti|penti|su|finjla, um grupo 3,3- dimetilbutüsuMnila, um grupo 2,2-dimetilbutilsulfinila, um 1 grupo,1-
dimetilbutilsulfinila, um grupo 1,2-dimetilbutilsulfinila, um grupo 1,3- dimetilbutilsulfinila, um grupo 2,3-dimetilbutilsulfinila, um grupo 1- etilbutilsulfinila, um grupo 2-eti|buti|su]fini|a e similares.
Como usado aqui "grupo sulfonila" refere-se a um "grupo C1-6 al- 5 quilsulfonila" em que um grupo alquila é ligado por meio de sulfonil (-SO2-), um "grupo C2-6 alquenitsulfonila" em que um grupo alquenila é ligado por meio de sulfonila, um "grupo halo C1-6 alquilsulfonila" em que um grupo halo- alquila é ligado por meio de sulfonila, um "grupo C6-10 arilsulfonila" em que um grupo arila é ligado por meio de sulfonila, um "grupo C6-10 arilsulfonila alquilado" em que um grupo arila alquilado é ligado por meio de sulfonila, um "grupo C6-10 arilsulfonila halogenado" em que um grupo arila halogenado é ligado por meio de sulfonila e similares.
Como usado aqui "grupo C1-6 alquilsulfonila" refere-se especifi- camente a, por exemplo, um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo n-propilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila, um grupo n-butilsulfonila, um grupo isobutilsulfonila, um grupo sec-butilsulfonila, um grupo terc- butiisulfonila, um grupo n-pentilsulfonila, um grupo isopentilsulfonila, um gru- po neopentilsulfon ila, um grupo 2-metilbuti1sulfonila, um grupo 1- meti|buti|su|fonila, um grupo 1-etilpropilsulfonila, um grupo 2,2- dimetilpropHsu!fonila, um grupo n-hexilsulfonila, um grupo isoexilsulfonila, um grupo 3-meti|penti|su|foni|a, um grupo 2-metilpentilsulfonila, um grupo 1- metilpentilsulfonila, um grupo 3,3-dimetilbutilsuRonila, um grupo 2,2- dimetilbutilsulfonila, um grupo 1,1-dimetilbutilsulfonila, um grupo 1,2- dimetilbutilsulfonila, um grupo 1 ,3-dimetilbutilsulfonila, um grupo 2,3- dimetilbutilsulfonila, um grupo 1-eti|buti|sulfoni|a, um grupo 2-etilbutilsulfonila e similares.
Como usado aqui "grupo C2-6 a|quenj|su|fonila" refere-se especi- ficamente a, por exemplo, um grupo vinilsulfonila, um grupo prop-1-en-1- ilsulfonila, um grupo prop-2-en-1-ilsulfonila, um grupo prop-1-en-2-ilsulfonila, um grupo but-1-en-1-ilsulfonila, um grupo but-2-en-1-ilsulfonila, um grupo but-3-en-1-ilsulfonila, um grupo but-1-en-2-ilsulfonila, um grupo but-3-en-2- ilsulfonila, um grupo pent-1-en-1-ilsulfonila, um grupo pent-2-en-1-ilsulfonila,
um grupo pent-3-en-1-üsulfonila, um grupo pent-4-en-1-ilsulfonila, um grupo pent-1-en-2-ilsulfonila, um grupo pent-4-en-2-ilsulfonila, um grupo 3-metilbut- 1-en-1-ilsulfonila, um grupo 3--metilbut-2-en-1-ilsuKonila, um grupo 3-metilbut- 3-en-1-ilsulfonila, um grupo hex-1-en-1-ilsulfonila, um gmpo hex-5-en-1- 5 ilsulfonila, um grupo 4-metilpent-3-en-1-ilsulfonila e similares.
Como usado aqui "grupo Cjg haloalquilsuffonila" refere-se espe- cificamente a, por exemplo, um grupo monofluorometilsulfonila, um grupo d ifluorometilsuKonila, um grupo trifluorometi1sulfonila, um grupo monocloro- metilsulfonila, um grupo monobromometilsulfon ila, um grupo monoiodometil- 1O sulfonila, um grupo 2,2,2-trifluoroetilsulfonila e similares.
Como usado aqui "grupo C6-1o ari!sulfonila" refere-se especifica- mente a, por exemplo, um grupo fenilsulfonila, um grupo naftilsulfonila, um grupo azulenilsulfonila e similares.
Como usado aqui "grupo C6-10 arilsulfonila alquilado" refere-se especificamente a, por exemplo, um grupo toluenossulfonila, um grupo etil- fenilsulfonúa, um grupo n-propi|feni|su|foni|a, um grupo isopropiKenilsulfonila, um grupo n-butilfenilsulfonila, um grupo isobutiKenilsulfonüa, um grupo sec- butilfenilsulfonila, um grupo terc-butilfenilsulfonila, um grupo n- pentilfenilsulfonila, um grupo isopentilfenilsuffonila, um grupo neopentilfenil- sulfonila, um grupo 2-meti|buti|feni|su[foni|a, um grupo 1- metilbutilfenilsulfonila, um grupo 1-eti|propi|feni]su|foni|a, um grupo 2,2- dimetilpropilfenikufonila, um grupo n-hexilfenilsulfonila, um grupo isoexilfe- nilsulfonila, um grupo 3-meti|penti|feni|su|fonila, um grupo 2- metj|penti|feni|su|foni|a, um grupo 1-meti|penti|fenj|su|foni|a, um grupo 3,3- dimeti1buti|fenilsu[foni|a, um grupo 2,2-dimetilbutilfenilsulfonila, um grupo lj- dimetilbutilfenila, um grupo 1,2-dimetilbutilfenila, um grupo 1,3- dimetilbutilfenila, um grupo 2,3-dimetilbutilfenilsulfonila, um grupo 1- eti!butiIfeni|su|foni|a, um grupo 2-etübutilfenilsulfonila, um grupo xiHlsulfonila, um grupo mesitilsulfonila, um grupo cumenilsulfonila, um grupo metilnaftilsul- fonila, um grupo dimeti|nafti|su|for1i|a, um grupo terc-butilnaftilsulfonita, um grupo metj|azu|enilsu|foni|a, um grupo etüazulenilsulfonila, um grupo n- propilazulenilsdfonila, um grupo isopropilazulenilsulfonila, um grupo dimeti-
lazulenilsulfonila, um grupo trimetilazulenilsuWonila, um grupo dimetilisopropi- lazulenilsuWonila e similares.
Como usado aqui "grupo C6-10 arilsulfonila halogenado" refere-se especificamente a, por exemplo, um grupo 4-fluorofenilsulfonila, um grupo 4- 5 clorofenilsulfonila, um grupo 4-bromofenilsulfonila, um grupo 4- iodofenilsulfonila, um grupo 3,4-difluorofenilsulfonila, um grupo 3,4- dic|orofeni|su|foni|a, um grupo 3,4,5-trifluorofenilsulfonila e similares.
Como usado aqui "grupo heterocíclico de 5 a 11 membros" refe- re-se a um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros con- lO tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre além de átomos de carbono como átomos constituindo anel, ou um anel heterocíclico fundido em que tal anel heterocí- clico e um anel benzeno foram fundidos.
Como um anel heteocíclico satura- . - do de 5 a 7 membros, neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, 15 um grupo pirrolidinila (grupo pirrolidin-l-ila etc.), um grupo pirazolidinila, um grupo imidazofidinila, um grupo oxazolidinila, um grupo tiazolidinila, um gru- po oxolanila (um grupo oxoIan-4-ila etc.), um grupo morfolinila (um grupo morfolino etc.), um grupo piperazinila (um grupo piperazin-l-ila etc.), um grupo piperidinila (um grupo piperidino, um grupo piperidin-3-ila, um grupo 20 piperidin-4-ila etc.), um grupo hexaidro-1H-1,4-diazepinila (um grupo hexai'- dro-1H-1,4-diazepin-1-ila etc.), um grupo 1,1-dioxoisotiazolidinila (um grupo 1,1-dioxoisotiazolidin-2-ila etc.) e similares.
Como um anel heterocíclico insa- turado de 5 a 7 membros, neste contexto podem ser mencionados, por e- xemplo, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imi- 25 dazolila, um grupo oxazolila, um grupo tiazolila, um grupo pirazolila (um gru- po pirazol-l-ila etc.), um grupo isoxazolila, urn grupo isotiazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo 1,2,3-triazolila, um grupo 1,2,4- triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um gru- po pirimidinila (um grupo pirimidin-2-ila etc.), um grupo piridazinila e simila- 30 res.
Como um anel heterocíclico fundido, neste contexto podem ser mencio- nados, por exemplo, um grupo benzofuranila, um grupo isobenzofuranila, um grupo benzotiofenila, um grupo indolila, um grupo indolinila, um grupo isoin-
dolila, um grupo indazolila, um grupo benzoimidazolila, um grupo benzoxazo- lila, um grupo benzoisoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo .benzoiso- tiazolila, um gmpo benzotriazolila, um grupo cromenila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila, um grupo 1,2,3,4- 5 tetraidroisoquinolila, um grupo cinolinila, um grupo quinazolinila, um grupo quinoxalinila, um grupo ftalaziniia, um grupo naftiridinila, um grupo purinila, um grupo pteridinila, um grupo carbazolila, um grupo carbolinila, um grupo acridinila, um grupo fenoxadinila, um grupo fenotiazinila, um grupo fenazinila e simiiares.
Como usado aqui "grupo acila" refere-se a um grupo formila, um "grupo a|qui|carboni[a" em que um grupo alquila linear ou ramificado é ligado por meio de carbonila (C=O), um "grupo cicloalquilcarbonüa" em que um grupo alquila cÍclico é ligado por meio de carbonila (C=O), um "grupo arilcar- bonila" em que um grupo arila é ligado por meio de carbonila (C=O), ou um "grupo carbonila heteroclclico" em que um anel heterocíclico saturado ou insaturado é ligado por meio de carbonila (C=O). Como "grupo alquiícarboni- Ia" neste contexto podem ser especificamente mencionados, por exemplo, um "grupo C1-6 alquilcarbonila" tal como um grupo acetila, um grupo propioni- la, um grupo butilila, um grupo isobutilila, um grupo valerila, um grupo isova- Ierila e um grupo pivaloíla.
Como "grupo cicloa!quilcarbonila", neste contexto podem ser especificamente mencionados, por exemplo, um "grupo C3-8 ci- cloalquifcarbonila" tal como um grupo ciclopropilcarbonila, um grupo ciclobu- tilcarbonila, um grupo ciclopentilcarbonila e um grupo cicloexilcarbonila.
Co- mo "grupo arilcarbonila", neste contexto podem ser especificamente mencio- nados, por exemplo, um "grupo C6-10 arilcarbonila" tal como um grupo benzo- íla, um grupo naftoíla e um grupo azulenilcarbonila.
Como "grupo carbonila heterocÍc|ico", neste contexto podem ser mencionados um "grupo carbonila heterocíclico de 5 a 14 membros" tal como um grupo pirrolidinilcarbonila, um grupo imidazo|idini|carboni|a, um grupo oxazo|idini|carboni|a, um grupo tiazo- lidinilcarboniia, um grupo oxolaniIcarbonila, um grupo morfolinilcarbonila (grupo morfolinocarbonila etc.), um grupo piperazinilcarbonila, um grupo pi- peridinilcarbonila, um grupo hexaidro-1H-1,4-diazepinilcarbonila, um grupo furoíla, um grupo tenoíla, um grupo pirrolilcarbonila, um grupo piridilcarbonila (grupo nicotinoíla etc.), um grupo pirazinilcarbonila, um grupo pirimidinilcar- bonila, um grupo piridazinilcarbonila, um grupo imidazolilcarbonila, um grupo pirazolilcarbonila, um grupo tiazolilcarbonila, um grupo oxazolilcarbonila, um 5 grupo isoxazolilcarbonila, um grupo tiadiazolilcarbonila, um grupo 1,2,3- triazolilcarbonila, um grupo 1,2,4-triazolilcarbonila, um grupo tetrazolilcarbo- nila, um grupo benzofuranilcarbonila, um grupo isobenzofuranücarbonila, um grupo benzotiofenilcarbonila, um grupo indolilcarbonila, um grupo indolinil- carbonila, um grupo isoindolilcarbonila, um grupo indazolilcarbonila, um gru- lO po benzoimidazolilcarbonila, um grupo benzoxazolilcarbonila, um grupo ben- zoisoxazo|i]carboni]a, um grupo benzotiazolilcarbonila, um grupo benzoisoti- azolilcarbonila, um grupo benzotriazolilcarbonila, um grupo cromenil carboni- la, um grupo quinolücarbonila, um grupo isoquinolilcarbonila, um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolilcarbonila, um grupo 1,2,3,4- tetrahjdrojsoquino|j|carboni|a, um grupo cinolinilcarbonila, um grupo quinazo- linücarbonila, um grupo quinoxalinilcarbonila, um grupo ftaalazinil carbonila grupo, um grupo naftiridinilcarbonila, um grupo purinilcarbonila, um grupo pteridinilcarbonila, um grupo carbazolilcarbonila, um grüpo carbolinilcarboni- la, um grupo acridjni|carboni|a, um grupo fenoxadinjlcarboni|a, um grupo fe- notiadinilcarbonila e um grupo fenadinilcarbonila.
Como usado aqui "grupo acilamino" refere-se a um "grupo al- "quilcarbonilamino", um "grupo cicloalquücarbonilamino", um "grupo arilcarbo- nilamino" e um "grupo carbonil amino heterocíclico" em que o acima grupo acila é ligado por meio de um grupo amino.
Especificamente neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo acetilamino, um grupo ci- cloexilcarbonilamino, um grupo benzoilamino, um grupo pirrolidinilcarbonila- mino, um grupo oxolanilcarbonilamino, um grupo morfolinocarbonilamino, um grupo piperazinilcarbonilamino, um grupo piperidinilcarbonilamino, um grupo hexaidro-l H-1,4-diazepinilcarbonilamino e similares.
Como usado aqui "grupo mono(C1-6 alquil) amino" refere-se a um grupo em que o acima "grupo C1-6 alquila" é ligado por meio de um grupo amino (-NH-). Especificamente neste contexto podem ser mencionados, por exemplo, um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo n-propilamino, um grupo isopropilamino, um grupo n-butilamino, um grupo sec-butilamino, um grupo terc-butilamino, um grupo n-pentilamino, um grupo isopentilamino, um grupo neopentilamino, um grupo 2-metilbutilamino, um grupo 1- 5 metj|buti|amino, um grupo 1-etilpropilamino, um grupo 2,2-dimetilpropilamino, um grupo n-hexilamino, Llm grupo isoexilamino, um grupo 3-metilpentilamino, um grupo 2-metilpentilamino, grupo 1-metilpentilamino, um grupo 3,3- dimetilbutilamino, um grupo 2,2-dimetilbutilamino, um grupo lj- dimetilbu'tilamino, um grupo 1 ,2-dimetilbutilamino, um grupo 1,3- dimetilbutilamino, um grupo 2,3-dimetilbutilamino, um grupo 1-eti|butj|amino, um grupo 2-etilbutilamino e similares.
Como u-sado aqui "grupo di(C1-6 alquil) amino" refere-se a um grupo em que dois "grupos C1-6 alquila" descritos acima são ligados a um átomo de nitrogênio.
Especificamente neste contexto podem ser menciona- dos, por exemplo, um grupo dimetilamino, um grupo metiletilamino, um gru- po dietilamino, um grupo metil-n-propilamino, um grupo etil-n-propilamino, um grupo di-n-propilamino, um grupo metihsopropilamino, um grupo etiliso- propilamino, um grupo diisopropilamino, um grupo metil-n-butilamino, um grupo etil-n-butilamino, um grupo n-propil-n-butilamino, um grupo di-n- butilamino, um grupo di-sec-butilamino, um grupo di-terc-butilamino, um gru- po dibenzilamino, um grupo diexilamino e similares.
Como usado aqui, como "grupo substituinte" em "opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila", "opcionalmente substituído grupo C3-8 cicloal- quila", "opcionalmente substituído grupo acila", "opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros", "opcionalmente substituído grupo sulfamoíla", "opcionalmente substituído grupo C1..6 alquilsulfonila" e similares, neste contexto podem ser mencionados um átomo de halogênio, um opcio·- nalmente substituído ou não substituído gmpo C1-6 alquila, um opcionalmen- te substituído ou não substituído grupo C1-6 alquenila, um opcionalmente substituído ou não substituído grupo C1-6 alquinila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo halo C1-6 alcóxi, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um opcionalmente substituído ou não substituído grupo C6-10 arila, um opcionalmente substituí-
do ou não substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros, um grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo amino, um grupo mono(C1-6 alquil) amino, urn grupo dj(c1-6 alquil) amino, um grupo C1-6 a|qui|su|foni|amino, um grupo C1-6 alque- nilsuWonilamino, um opcionalmente substituído ou não substituído grupo aci- 5 lamino, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo (heterocíclico de 5 a 11
' membros)-carbonila grupo, um opcionalmente substituído ou não substituído grupo carbamoíla, um grupo oxo e similares.
O número de substituintes não é especificamente limitado e pode ter um ao máximo número substituível que pode ser permitido.
Quando existem dois ou mais substituintes, eles po- lO dem ser o mesmo ou diferentes.
Para grupos que não são definidos aqui, comumente usadas de- finições são usadas- Modalidades preferidas de uma presente invenção incluem o se- guinte: Como o grupo C1-6 alquila em R3 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
Como o grupo Cjg alquila em R4 e R5 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila e um grupo etiia são mais preferidos.
Como o grupo C1g alcóxi em R' e R5 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alcóxi é preferido, e um grupo metóxi é mais preferido.
Como o grupo C1-6 alquila em R6 na fórmula geral (1), um grupo
C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
Como o grupo aciía em R6 na fórmula geral (1), um grupo C1-6 a|quj|carboni|a e um grupo carbonila heterocíclico de 5 a 7 membros são pre- feridos, e um grupo acetila e um grupo morfolino carbonila são mais preferi- dos.
Como o átomo de halogênio em R7, R8, R9, R10 e R'1 na fórmula geral (1), um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo são preferidos, com um átomo de cloro e um átomo de bromo sendo mais prefe- ridòs.
Como o grupo alquila em "um opcionalmente substituído grupo
C1-6 alquila" em R', R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 al-
quila é preferido, e um grupo metila, um grupo etila e um grupo n-propila são mais preferidos.
Como o substituinte do grupo alquila, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo azida, um grupo mono(C1-6 alquil) amino, um grupo 5 di(C1-6 alquil) amino, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilsulfonilóxi, um grupo C1g alquilsulfonilamino e um grupo heterocíclico de 5 um 11 mem- bros são preferidos, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo azida, um grupo di(Cm alquil) amino, um átomo de halogênio, um grupo C1a alquilsul- fonilóxi, um grupo C14 alquilsulfonilamino, um grupo heterocíclico insaturado de 5 a 7 membros são mais preferidos, e um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo azida, um grupo dimetilamino, um grupo metilsulfonilóxi, um grupo metilsulfonilamino e um grupo morfolino são ainda mais preferidos.
Como o grupo C3-8 cicloalquila em "um opcionalmente substituí- do grupo C3-8 cicloalquila" em R', R8, R9, R10 e R1' na fórmula geral (1), um grupo C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído com um grupo Çjg alquil·- sulfonilamino é preferido, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído com um grupo Cjg alquüsulfonilamino é mais preferido, e um grupo cicloexila e um grupo metilsulfonil aminocicloexila são os mais preferidos.
Como o grupo C1-6 alcoxicarbonila em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alcoxicarbonila é preferido, e um grupo me- toxicarbonila e um grupo etoxicarbonila são mais preferidos.
Como o opcionalmente substituído grupo acila em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), urn grupo Cjg alqui!carbonila é preferido, e um grupo acetila, um grupo isobutilila, um grupo ciclopropilcarbonila e um grupo trifluoroacetila são mais preferidos.
Como o grupo C1-6 alquiltio em R', R', R9, R'0 e R" na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquiltio é preferido, e um grupo metiltio é mais pre- ferido.
Como o grupo C1-6 alquilsulfinila em R7, R8, R9, R'° e R" na fór-
mula geral (1), um grupo C1-4 alquilsuWinila é preferido e um grupo metilsulfi- nila é mais preferido.
Como o grupo Cjg a|qui[su|foni|a em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquilsulfonila é preferido, e um grupo metil- sulfonila é mais preferido.
Como o grupo (heterocíclico de 5 a 11 membros)-sulfonila grupo em R7, R8, R9, R10 e R" na fórmula geral (1), um grupo (heterocíclico de 5 a
5 7 membros)-sulfonifa grupo é preferido, e um grupo morfoli|su|fonj|a é mais preferido.
Como o opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros em R7, R8, R9, R10 e R11 na fórmula geral (1), um opcionalmente substituido grupo heterocíclico substituído de 5 a 7 membros é preferido, e um opcionalmente substituído grupo morfolinila, um opcionalmente substituí- do grupo piperazinila, um opcionalmente substituído grupo 'piperidinila, um opcionalmente substituído grupo hexaidro-1H-1,4-diazepinila, um opcional- mente substituído grupo pirrolidinila, um grupo 1,1-dioxoisotiazolidinüa, um grupo oxolanila e um opcionalmente substituído grupo pirrolidinila são mais preferidos.
Como o opcionalmente substituído grupo morfolinila, um grupo morfolino (grupo 4-morfolinila), um grupo 3-metilmorfolino e um grupo 2,6- dietilmorfolino são preferidos.
Como o grupo piperazinila, um grupo l- piperazinila é preferido.
Como o grupo substituinte para o grupo piperazinila, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila, um grupo acila, um opcio- nalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros, um opcional- mente substituído grupo carbamoíla, um grupo Cjg alquilsulfonila e um gru- po C1-6 alcoxicarbonila são preferidos.
Como o grupo substituinte para o gru- po piperidila, um grupo piperidino (grupo l-piperidila) e um grupo 4-piperidila são preferidos.
Como o grupo substituinte para o grupo piperidila, um opcio- nalmente substituldo grupo C1-6 alquila, um grupo acila, um opcionalmente substituído grupo carbamolla, um grupo,C1-6 alcóxi um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo oxo, um grupo heterocíclico de 5 a 11 membros, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo C1-6 al- quilsulfoniiamino e um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquilcarbonila- mino são preferidos.
Como o grupo hexaidro-1H-1,4-diazepinila, um grupo hexaidro-1H-1,4-diazepin--1-ila é preferido.
Como o grupo substituinte para o grupo hexaidro-1H-1,4-diazepinila, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila, um opcionalmente substituído grupo acila e um grupo C1-6 alquilsul- fonila são preferidos.
Como o grupo oxolanila, um grupo 4-oxolanila é prefe- rido.
Como o grupo pirrolidinila, um grupo pirrolidin-1-ila é preferido.
Como o grupo substituinte para o grupo pirrolidinila, um grupo C1-6 alquila opcional- 5 mente substituído com um grupo Cj€ alquila é preferido.
Como o opcionalmente substituído grupo sulfamoíla em R7, R8, R9, R1° e R11 na fórmula geral (1), um não substituído grupo sulfamoíla, um grupo sulfamoÍla opcionalmente substituído com um grupo C1-6 alcóxi Cjg alquila e um grupo sulfamoíla opcionalmente substituído com um grupo C1-6 aiquiia são preferidos, e um grupo N-metilsulfamoíla e um grupo N-(2- metoxietil)sulfamoíla são mais preferidos.
Como o grupo sulfonila em R12 na fórmula geral (1), um grupo C6-10 arilsulfonila alquilado é preferido, e um grupo toluenossulfonila é mais preferido.
Como o átomo de halogênio em R1', R", R'5, R16, R17, R18, R19 e R2° na fórmula geral (1), um átomo de cloro é preferido.
Como o opcionalmente substituído grupo Cjg alquila em R21 na fórmula geral (1), um opcionalmente substituído grupo C1-4 alquila é preferi- do, e um grupo metila, um grupo etila, um grupo 2-metoxietila, um grupo 2- hidroxietila, um grupo morfolinoetila e um grupo trifluorometila são mais pre- feridos.
Como o opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros em R21 na fórmula geral (1), um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente substituído com um grupo Cjg alquila é preferi- do, e um grupo 1-metilpiperidin-4-ila é mais preferido.
Como o opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila em R22 e R23 na fórmula geral (1), um opcionalmente substituído grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo etila e um grupo n-propila são mais preferidos.
Como o grupo substituinte para o grupo alquila, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-6 acilamino, um grupo diC1-6 alquilamino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino e um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros são preferidos, e um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo metóxi, um grupo 2-trifluoroacetilamino, um grupo dietilamino, um grupo metilsulfonilamino e um grupo morfolino são mais preferidos.
Como o opcionalmente substituído grupo C1-6 alquitsulfonila em 5 R22 e R23 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquilsulfonila é preferido, e um grupo metanossulfonila, um grupo n-propilsulfonila, um grupo isopropilsulfo- nila são mais preferidos.
Como o grupo substituinte para o grupo alquilsulfo- nila, um grupo amino, um átomo de halogênio e um grupo di(C1-6 alquil) ami- no são preferidos.
Como o grupo di(C1-6 alquil) amino, um grupo di(C1-4 al- lO quil) amino é mais preferido, e um grupo dietilamino é o mais preferido.
Como o grupo C2-6 alquenilsulfonila em R22 e R23 na fórmula ge- ral (1), um grupo vinilsulfonila é preferido.
Como o opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros em R22 e R23 na fórmula geral (1), um opcionalmente substituído grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros é preferido, e um opcional- mente substituído grupo 4-piperidinila é mais preferido, e um grupo piperidin- 4-ila, um grupo 1-(dietilcarbamoil)piperidin-4-ila, um grupo 1-(N- isopropi|carbamoi|)piperidjn-4-i|a e um grupo 1-(N-t-butoxicarbonil)piperidin- 4-ila são mais preferidos.
Na fórmula geral (1), R24 é preferivelmente um átomo de hidro- gênio.
Como o opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila em R25 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metiia é pre- ferido.
Como o grupo mono(C1-6 alquil) amino em R'5 na fórmula geral (1), um grupo mono(C1-4 alquil) amino é preferido, e um grupo isopropilamino é mais preferido.
Como o grupo di(C1-6 alquil) amino em R25 na fórmula geral (1), um grupo di(C1-4 alquil) amino é preferido, e um grupo dietilamino é mais pre- ferido.
Como o opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros em R25 na fórmula geral (1), um opcionalmente substituído grupo piperidinila e um opcionalmente substituído grupo pirrolidinila são preferidos, e um grupo piperidinila opcionalmente substituído com um grupo C1-6 alcoxi- carbonila é mais preferido, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído com um grupo C1-4 alcoxicarbonila é ainda mais preferido, e um grupo pipe- 5 ridin-3-ila, um grupo piperidin-4-ila, um grupo 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin- 3-ila, um grupo 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ila, um grupo pirrolidin-2-ila e um grupo 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-ila são os mais preferidos.
Como o grupo Cjg alquila em R26 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
Corno o grupo C6-10 arila C1-6 alquila em R26 na fórmula geral (1), um grupo fenila C1-4 alquila grupo é preferido, e um grupo benzila é mais pre- ferido.
Como o grupo C1-6 alquilcarbonüa em R26 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 aIquilcarbonila é preferido, e um grupo acetila é mais preferi- do.
Como o grupo C1-6 alquila em R'7 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
Como o átomo de halogênio em R28, R29, R30, R31 e R32 na fór- mula geral (1), um átomo de flúor e um átomo de cloro são preferidos.
Como o grupo C1-6 alquila em R28, R29, R30, R'1 e R32 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é mais preferido, e um grupo metila e um grupo etila são mais preferidos.
Como o grupo C1-6 alquila em R'8, R29, R30, R31 e R32 na fórmula geral (1), um grupo halo C1-4 alquila é mais preferido e um grupo trifluorome- tila é o mais preferido.
Como o grupo C1-6 alcóxi em R28, R29, R30, R31 e R32 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 aicóxi é preferido e um grupo metóxi é mais preferi- do.
Como o grupo halo C1-6 alcoxicarbonila em R28, R29, R30, R31 e R32 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alcóxi é preferido e um grupo metoxi- carbonila e um grupo etoxicarbonila são mais preferidos.
Como o grupo piperazinila opcionalmente substituído um grupo
C1-6 alquila em R28, R29, R30, R31 e R32 na fórmula geral (1), um grupo pipera-
zinila opcionalmente substituído um grupo C1-4 alquila é preferido e um grupo 4-metilpiperazinila é mais preferido.
Como o grupo di(C1-6 alquil) amino em R28, R29, R30, R31 e R32 na
5 fórmula geral (1), um grupo di(C1-4 alquil) amino é preferido e um grupo di- metilarnino é mais preferido.
Como o grupo acilamino em R28, R29, R30, R31 e R32 na fórmula geral (1), um grupo C1-6 alquilcarbonilamino é preferido, um grupo C1-4 alquil- carbonilamino é mais preferido, e um grupo acetilamino é o mais preferido.
Como o grupo C1-6 alquila em R33 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
Como o grupo C1-6 alquila em R34 na fórmula geral (1), um grupo
C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
Como o grupo C1-6 alquila em R35 na fórmula geral (1), um grupo
C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
Como o grupo C1-6 alquila em R36 e R37 na fórmula geral (1), um grupo C1-4 alquila é preferido, e um grupo metila é mais preferido.
Como outras modalidades preferidas da fórmula geral (1), as se- guintes combinações podem ser mencionadas.
Um derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fór- mula geral (1) [em que R28, R'9, R30, R31 e R32, que podem ser iguais ou dife-
rentes, são selecionados do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo Cjg alquila, um grupo Cj€ alcóxi, um grupo carbamoíla e um grupo nitro, e R7, R8, R9,
R10 e R", que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila, um grupo ciano, um opcionalmente substituído grupo acila, um grupo carboxila, um opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros, um opcionalmente substituído grupo sulfamoíla, O-R21 (em que,
R21 representa um opcionalmente substituido grupo C1-6 alquila, ou um grupo piperazinila opcionalmente substituído com um grupo C1-6 alquila), -NR22R23 (em que, R22 e R23, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquilsulfonila ou um opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros), -NHCOR25 (em que, R25 representa um grupo amino, um grupo (C1-6 alquil) amino, um grupo di(C1-6 5 alquil) amino ou um opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros), e R3, R4, R5, R20 e R33 representam um átomo de hidrogênio]. Como modalidades preferidas da fórmula geral (1), os seguintes compostos podem ser mencionados. 4-(benzilamino)-6-({4-[(1-metilpiperidinA-il)óxi] fenil} amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil] piperidino}fenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-cianoetil)piperid ino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzi!amino)piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(2-morfolinoetil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzjlamino)-6-({4-[meti|(2-morfolinoetj|) amino] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-metoxibenzil) arnino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-j(2-metiibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-cIorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-clorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida,
4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]A1[3-f]úor-5-(trifluorometj|) benzil]amino}piridina- 3-carboxiamida, 5 4-[(5Múor-2-metoxibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3-flúor-2-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-modolinofenil) amino]-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-carbamoilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(3-ciano-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{(3-metilA-moRolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(3-c|oroA-morfo]jnofenil) amino]-4-[(3,5-di¶uorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-metóxiA-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-(benzi!amino)-6-({4-[(3S)-3-metilmorfolino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenii} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi[amino)-6-{[4-(4-meti|piperazjn-1-i|)fenj[]amino}piridina-3-
carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) 5 piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-i|)piperazin-1-q fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) pirid ina-3-carboxiamida, 4-j(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]€-{[4-({2"[(metilsulfonil) ami- no]etil}amino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propilsulfonil) amino] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 4-(benzi|amjno)-6-({4-[(propan-2-ilsu|fonil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(3,5-d ifluorobenzil) amino]-6-({3"[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiam ida, 4-[(2,6-dif1uorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metjlsu|fonil)piperidin-1-i|] fenil} am ino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) arrlino]-6-({3-[4-(propan-2-i|sulfoni])pjperazin-1-iI] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[(2-hidroxi)carbamoil] piperidino}fenil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(2,3-d ifluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil} amino)
piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenií} amino) -4j(3-nitrobenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3- 5 carboxiamida, 4-[(2-clorobenzil) amino]-6-a4-(4-hidroxipiperidino)feni1}amino}piridina-3- carboxiam ida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-metoxipiperidino)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-oxopiperidino)fen il]amino}piridina-3- carboxiamida, 6-{[4-(3-aminopropil)fenil]amino}A-[(3,5-di¶uorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{3-[(metanossulfonil) amino]propil}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperwin-1-il)fenil]amino}piridina-3- caOoxiamida, 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperwin-1-il)feni1]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[3-(piperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida,
4-(benzilamino)-6-{[4-(1,4-d jazepan-1-i|)fenil]amino}piridina-3-carboxjamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-metoxietil) amino] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-hidroxietil) amino] fenil} amino) piridi- 5 na-3-carboxiamida, 6-[(«4-[2-(dietilamino)eti|]piperazin-1-i[}feni|) amino]-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, ' 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil] piperazin-1-il}fenil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}fenil) amino]A-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6"[(3-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il} fenil) amino]A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-({4-{4-(2-cianoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5Aifluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzil)-6-({4-[4-(2-cianoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 6-({4-{4-(3-cianopropil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3- nitrobenzilamino)piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi|amino)-61[4-(4-metiI-1 ,4-diazepan-1-il)feni[]am ino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzi|amino)-6-({4-[4-(2-hidroxieti1)-1,4-diazepan-1-iq fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5-difluorobenzil) ami- no] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-diflüorobenzil) amino]-6-{[4-(4-{2-[(metilsulfonil) amino]etil}piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]@[(4-{4-[2-(meti|amino)eti|]piperazin-1-i|}feni|) aminoj piridina-3-carboxiamida, 6-a4-(4-aceti|piperazinm-i|)fenil]amino}A-(benzi|amino)piridina-3- carboxiamida, 6-{[4-(4-acetil-1 ,4-diazepan-1-il)fenil]amino}-4-(benzilamino)piridina-3-
carboxiamida, 4-(benzi|amino)-61[4-(4-butanoi|pjperazin-1-ihfeni]]amino}piridina:& carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-metilpropanoil) piperazin-l-il] fenil} amino) piridi- 5 na-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(2,5Aifluorobenzil) am ino] piridina-3-carboxiamida, -10 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(2,6-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-({3-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cianoacetil)-1 ,4-diazepan-1-il] fenil} amino) pirid ina- 3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(N,N-dietilgliciI) piperazin-l-il] fenil} amino) piridina- 3-carboxiamida, 6-({4-[4-(N,N-dietj]g|ici|)piperazin-1-i|] fenil} amino) -4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzüamino)-6-({4-[1-(N,N-dietilglicil) piperidin-44l] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(dietilcarbamoil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(4-dietilcarbamoil) piperazin-l-il] fenil} amino) piridina- 3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(4-{[4-(propan-2-il)carbamoil] piperazin-1-il}fenil) am ino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-[(4-{[4-(propan-2-i|)carb=oü]piperwin-1-i|}feni|) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi[amino)-6-({4-[4-(morfo|inocarboni|) piperazin-l-il] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4-ilamino)fenil] amino}piridina-3-
carboxiamida, 4-(benzi|amino)-6-[(41[1-(dieti]camamoi|) piperidin-4-i|]amjno}feni[) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(41[1-(propan-2-i|carbamoi|) piperidin-4-il]amino}fenil) a- 5 m ino] piridina-3-carboxiamida, 4--[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il] fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(meti|su|foni|)piperazin-1-i|] fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(metilsulfonil)-1 ,4-diazepan-1-il] fenil} amino) pirid j- na-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[bis(metilsuKonil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4-f(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propan-2-dsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-({[2-(dietilamino)etil]sulfonil}amino) feniljamino}4-[(3,5-d ifluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-{[(2-aminoetil)sulfonil]amino}fenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] pirid ina-3-carboxiamida, 4-(benzi|amino)-6-{{4-(1,1-dioxo-1,2-tiazo|idin-2-i|)feni|]amino}pjridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(piperidin-4-ilcarbonil) amino] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzii) amino]-6-({4-[(piperidin-4-ilcarbonil) amino] fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi|amino)-61[4-(L-pro|i|amino)feni|]amino} piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(L-proli!amino) fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(moKo|inA-i]metj[)feni|] amino}piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-acetilfenil) amino]A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida,
4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-u(4-trif|uoroaceti|)feni|]amjno}piridjna-3- carboxiamida, 4-[(3,5-dif1uorobenzil) amino]"6-({4-[(2-metoxietil)sulfamoil] fenil} amino) piri- dina-3-carboxiamida, 5 6-[(4-carboxifenil) amino]-4-[(3,5-d ifluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-cicloexilamino-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiam ida, 4-cic|oexi|amino-6-({4-[4-(meti|su|fon il) piperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3- ' carboxiamida, 4-cicloexilamino-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil}amino)piridina-3- carboxiamida, 4--cic1oexilamino-6-[(3,5-difluorofenil) amino] piridina-3-carboxia.mida, 4-[(2-metilcicloexil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]A-(triciclo[3,3,1,1',7] deca-2-ilamino)piridina-3- carboxiamida, 4-(3,4-dihidro-2H-1-benzopjranA-i]amino)-6-[(4-moRo|inofenil) amino] piridi- na-3-carboxiamida,
· 4-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiranA-ilamino)-6-({4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-ü] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(piridin-3-ilmetil) am jno]-6-({4-[4-(trifjuoroacetj|)piperazin-1-i|]feni|) ami- no)piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-(piperazin-1-i|)feni|]amino}A-[(piridin-3-ilmeti|) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) A-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-{[(1-benziIpirro|idin-2-i|)meti|]amino}-6-[(4-moho|inofeni|) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]A-[(pirrolidin-2-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida,
«[(1-metilpiKo|jdin-2-j])meti|]amino}-6-[(4-moRo|inofenj1) amino] piridina-3- carboxiamida, 41[(1-aceti]pirro|idin-2-i|)meti|]amino}-6-[(4-morfo|inofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 5 4-[(cicloexilmetil) amino]-6-[(ZmoRoIinofenil) amino] piridina-3-carboxiam ida, 4-[(ciclopropilmetil) amir)o]-6-[(4-morfo|inofeni|) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-2-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-(5-cloro-1 H-benzimidazol-1-il)A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-(6-cloro-1 H-benzimidazol-1-i|)-4-[(3,5-dif[uorobenzi|) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-(1H-benzimidazo|-1-i|)A-[(3,5-dif|uorobenzi|) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-(6-ciano-1 H-benzimidazol-1-il)A-[(3,5-difIuorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-(5-ciano-1 H-benzimidazol-1-il)A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(6-morfolino-1 H-benzimidazol-1-il)piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(5-morfolino-1H-benzimidazol-1-il)piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-611-[(4-meti|feni|) sulfonil]-1 H-piloro[2,3- b]piridin-3'-il}piridina-3-carboxiamida, " 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(1 H-piloro[2,3-b]piridin-3-il)piridina-3- carboxiamida, 4-benzilamino-6-(pirid in-4-ilamino)piridina-3-carboxiamida, ou 4-benzi|amino-6-{(6-morfo|jnopiridin-3-i|) amino] piridina-3-carboxiamida.
Sais do derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1) não são especificamente limitado contanto que eles sejam farmaceuticamente aceitáveis.
Quando o composto é manipulado como um composto básico, neste contexto pode ser mencionado um sal de ácidos i- norgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido hidriódi- co, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico, e um sal de ácidos orgâni- cos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, 5 ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cÍtrico, ácido metanossulfônico, ácido e- tanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico e ácido giutâmico. Quando o composto é manipulado como um composto acídico, neste contexto, podem ser mencionados sais inorgânicos tais como sais de sódio, potássio, lítio, bário, sódio, potássio, lítio, bário, cál- cio e magnésio, e sais orgânicos tais como sais de piridínio, picolínio e trieti- lamônio. Entre eles, sais de ácido hidroclórico e ácido metanossulfônico são preferidos. Como solvatos do derivado de piridina-3-carboxiamida represen- tado pela fórmula geral (1), um hidrato etc. podem ser mencionados. Quando um átomo de carbono assimétrico está presente ern um derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1), o composto tem isômeros óticos. A presente invenção abrange todos os isô- meros óticos e mist"uras racêmicas dos mesmos. Um derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fór- mula geral (1) pode ser preparado por uma variedade de métodos conheci- dos, que incluem, porém não estão limitados a métodos descritos abaixo. Na presente invenção, os métodos de aquecimento não são especificamente limitados, e uma variedade de métodos de aquecimento, tal como aqueci- mento com radiação de microondas podem ser aplicados.
1. Método A Um método de preparação de um composto em que R1 é repre- sentado pela formula i Ru "Ou" r¶A^nh,e RtN.R' R" RK RtN .R' X R?-NHR: jíjycoNR'R' àú) | CONR¢R5 (V i) ,, Rà ~ I RT| ~ CONR4R5 Y N ' '" Etapa 2 "' KZ, 'd Etapa 1 (Il) m (Ii)
[em que, R', R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1o e R1' representam um grupo como definido acima, e X e Y são um grupo de saída, tal como um átomo de halogênio e um grupo sulfonilóxi]. A etapa 1 representa um processo para a preparação de um 5 composto (lV) de um derivado de piridina (Il) e um derivado de amina (lll). Em (ll), X e Y representam grupo flúor, cloro, bromo, iodo ou um trifluorome- tanossulfonila, com o cloro sendo e'specificamente preferido.
Esta reação pode ser realizada sem um solvente, ou em um soIvente orgânico, incluindo um álcool tal como metanol, etanol e 2-propanol, um éter tal como dietiléter, tetraidrofurano e 1,4-dioxano, um hidrocarboneto aromático tal como benze- no, tolueno e xileno, um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformam ida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidonz, acetonitrila ou acetato de etila, e podem preferivelmente ser realizados sem um sofvente ou em um álcool como o solvente.
Se dese- jado, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-diisopropil etilarnina, piridina e N,N-dimetilaminopiridina, ou uma base inorgânica tal como carbo- nato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e hidróxido de sódio.
A relação de alimentação por mol do composto (ll) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente 0,5 a 2 mols, do derivado de amina (lll). A temperatura de reação é de 0 a 300°C, preferivelmente 0 a 150°C, e o tempo de reação é de 1 a 24 horas, preferivelmente 2 a 6 horas.
A Etapa 2 representa uma etapa para a preparação do composto (ll) do composto (ÍV) e um composto (Vi) usando uma reação de catalisador de metal ou catalisador de ácido.
Um catalisador de metal ou um composto contendo cobre ou paládio como um precursor do" mesmo pode ser usado.
Metal cobre, óxido de cobre (ll), cloreto de cobre (I) e iodeto de cobre (I) no caso de um composto de cobre, e acetato de paládio (ll), tris(dibenzilideno acetona)bispaládio (0) etc. no caso de paládio são os preferidos.
Quando necessário, uma base tal como carbonato de césio e fosfato de potássio po- de ser usada.
Quando um composto de paládio é usado como um catalisa- dor, um ligante tal como ferroceno de difenilfosfino e 2,2'-bis(difenilfosfino)-
1,1'-binaftil e uma base tal como t-butóxido de sódio e hexametildisilazida de sódio podem ser preferivelmente adicionados. Quando um composto de co- bre é usado como um catalisador de metal, a reação pode preferivelmente ser realizada sem um solvente ou usando um solvente tal como N,N- 5 dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetraidrofurano e 1,4-dioxano a 0 a 30°C, preferivelmente 50 a 150°C. Quando um composto de paládio é usado como um catalisador de metal, a reação pode preferivel- mente ser realizada usando 1,4-dioxano, tolueno ou xileno como um solven- te a 0 a 300°C, preferivelmente 50 a 150°C. Para o uso de um composto de cobre como um catalisador de metal, referência pode ser feita a, por exem- plo, Y. -J. Chen, H. -H. Chen, Org. Lett. 2006, 8, 5609-5612, e quando um composto de paládio é usado, referência pode ser feita a, por exemplo, John F. Hartwig e outro, J. Am Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218. Quando um catalisador de ácido é usado, nenhum solvente ou um solvente tal como difeniléter pode ser usado, e como o catalisador de ácido um ácido inorgânico tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico ou um ácido orgânico tal como ácido metanossulfônico e um ácido benzenossulfô- nico podem ser usados. A relação de alimentação por mol do composto (lV) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols, do composto (Vi). O á- cido por mol do composto (lV) é de 0,1 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols. A temperatura de reação é de 100 a 200°C, preferivelmente de 150 a 200°C, e o tempo de reação é de 5 minutos a 8 horas, preferivelmente de 10 minutos a duas horas- O composto (li) da presente invenção pode ser obtido por um método padrão de preparação após a reação, e pode ser purificado, quando necessário, usando um método padrão tal como recristalização e cromatografia de coluna.
2. Método B Um método de preparação de um composto em que R' é repre- sentado pela fórmula i fú
REH R' = R" , RtN R' X R4lHR' íT> (III) "' Etapa 3 » Yjçí"°"" '"" " :,:tiÜÍy°'" Etapa 4 Rf1 Á'
(M) cú) Mi)
HNR%5 R, REH R' Rn R%H Rj (X) R'J .A' .N CONR'R' "'~' &""2H
Etapa 5 ' "'AÀ,,k2,XN» Eiapa 6 "'"ü:"" (K i } (Ii)
[em que, R', R3, R', R5, R6, R7, R8, R9, R'0, R'1, X e Y representa um grupo como acima definido, e Za representa um grupo C14 alquila opcio- nalmente substituído, por exemplo, a metil grupo, an etil grupo, a benzil gru- po, etc.] 5 Para a etapa 3 e etapa 4, condições de reação similares àquelas descritas na etapa 1 e etapa 2, respectivarnente, de método A podem ser aplicadas.
A etapa 5 representa um processo para a preparação de um composto (lXi) de um composto (Vllli) na presença de um catalisador.
Por exemplo, uma condição padrão para hidrólise de éster pode ser aplicada.
Por exemplo, uma base tal como hidróxido de Iítio, hidróxido de sódio, hidró- xido de potássio e um solvente misto tal como água-metanol e água-etanol pode ser usada, e a temperatura de reação é de 0 a 200°C, preferivelmente de 0 a 1OO°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 24 horas, preferivelmente de 0,5 a 6 horas.
Quando Za é um grupo benzila, ele pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com um catalisador de paládio em adição à condição de reação acima.
A etapa 6 é um processo para a preparação de um composto (li) de um composto (lXi) e uma amina (X)- Nesta etapa, uma condição padrão para a preparação de uma amida de um ácido carboxílico pode ser aplicada.
Neste caso, um método de uso de um ácido carboxílico diretamente, ou um método de preparação que usa um haleto de ácido, um anidrido misto com ácido piválico, ou um derivado reativo de um ácido carboxítico tal como éster de p-nitrofenila pode ser usado. Quando um ácido carboxílico é diretamente usado, um agente de condensação tal como N,N'-dicicloexilcarbodiimida, 1- (3-dimetitaminopropil)-3-etilcarbodiimida QNSC), dicarbonilimidazol, cianeto 5 de dietüfosfato e uma azida de difenilfosforila podem ser usados. Quando um derivado reativo de um ácido carboxílico é usado, coexistência de uma base é preferida. Como a base, uma base inorgânica tal como carbonato de sódio e bicarbonato de sódio, ou uma base orgânica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina e piridina e um derivado dos mesmos podem ser usados. Como o solvente, um hidrocarboneto tal como tolueno, um hidrocar- boneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio e dicloroetano, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, e etilenoglicol metil éter pode ser usado. A temperatura de reação pode ser realizada a -100 a 200°C, preferivelmente 0 a 50°C.
3. Método C Um método de preparação de um composto em que R' é repre- sentado pela fórmula ii R':En"" R2-N ·RJ R]2 BJ3 R2.y .RX X RL-NH R3 Íjj,CONR'R' àll) ~conr'r5 (V ii) r7¢ ^ conr'r5 P ,À,'J Etapa 7 P L1n l Èíj '' Etapa 1 (Il) (N!) R/' (Iii) [em que, R2, R3, R4, R5, R12, R13 e R14 representa um grupo como acima de- finido, e X e Y representa um grupo de saída tal como um átomo de halogê- nio e um grupo sulfonilóxi, B(Zb)2 representa ácido borônico ou um grupo de éster de ácido borônico, e Zb representa hidrogênio, um grupo alquila inferi- or, um resíduo de etileno glicol, um resíduo de pinacol, um resíduo de pro- panodiol ou resíduo de 2,2-dimetil-1,3-propanodiol]- A etapa 1 é idêntica à etapa 1 no método A. A etapa 7 representa um processo para a preparação de um composto (lii) por uma reação de acoplarnento cruzado usando o composto
(lV) e um ácido borônico ou um éster de ácido borônico (Vii) na presença de um catalisador de metal e uma base.
Como o éster de ácido borônico, dime- til éster de ácido borônico, dietil éster de ácido borônico, dipropil éster de ácido borônico, éster de pinacol de ácido borônico, éster de propanodiol de 5 ácido borônico, éster de 2,2-dimetil-1,3-propanodiol de ácido borônico etc. podem ser usados, com o uso de ácido borônico sendo preferido.
Como a base, uma base inorgânica ou uma base orgânica pode ser usada.
Como a base inorgânica, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de rubídio, carbonato de césio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, carbonato de bário, fosfato de lítio, fosfato de sódio, fosfato de potássio etc. podem ser usados.
Como a base orgânica, metóxido de sódio, etóxido de sódio, fenóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, fenóxido de potássio, fe- nóxido de Iítio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, tributilamina, tripropilamina, triisopropilamina, tricicloexilamina, acetato de sódio, acetato de potássio etc. podem ser usados.
Entre eles, um carbonato e um fosfato são os preferidos, e carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e fosfato de potássio são mais preferidos.
Como o solvente, um hidrocarboneto alifático tal conio pentano, hexano, heptano, octano, cicloexano e metil cicloexano, um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno e xileno, um éter tal como dietiléter, diisopropiléter, dimetoxietano, tetraidrofurano, dioxano e dio- xolano, e acetonitrila, dimetilformamida, d imetil sulfóxido, hexametil fosfora- mida etc. podem ser usados com um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno e xileno, e um éter tal como dietiléter, dimetoxietano, te- traidrofurano e dioxano sendo preferido.
A relação de alimentação por mol do composto (lV) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols, de ácido borônico ou o composto de éster de ácido borônico Nii). Como o cata- lisador de metal, um composto de paládio tal como acetato de paládio (ll) e tris(dibenzilideno acetona)bispaládio (0) podem ser usados.
A quantidade do catalisador por mol do composto (lV) é de 0,001 a 0,5 mo!, preferivelmente 0,01 a 0,1 mol.
A quantidade da base por mol do composto (IV) é 0,1 a 20 mols, preferivelmente 1 a 5 mols. A temperatura de reação é de 0 a 200"C, preferivelmente 50 a 120°C, e o tempo de reação é de 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 10 minutos a 24 horas. O composto (Iii) da presente in- venção pode ser obtido por um método padrão de preparação após a rea- 5 ção, e pode ser purificado, quando necessário, usando um método padrão tal como recristalização e cromatografia de coluna. Como uma referência para a reação de acoplamento usando um composto de paládio como neste processo, Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 pode ser mencionado.
4. Método D Um método de preparação de um composto em que R' é repre- sentado pela fórmula iii di:jf,m:«$'(?:j::::"°'""' (Viii) (N) Etapa 8 (Iiii) [em que, R2, R3, R', R5, R15, R'6 e R17 representa um grupo co- mo acima definido]. Etapa 8 representa um processo para a preparação de um com- posto (liii) do composto (lV) e um derivado de benzimidazol (Viii) usando um catalisador de metal, um ácido ou a base. Um catalisador de metal ou um composto contendo cobre ou paládio como um precursor do mesmo pode ser usado. Metal cobre, óxido de cobre (ll), cloreto de cobre (I) e iodeto de cobre (I) no caso de um composto de cobre e acetato de paládio (ll), tris(dibenzilideno acetona)bispaládio (0) etc. no caso de paládio são os pre- feridos, e, quando necessário, uma base tal como carbonato de césio e fos- fato de potássio pode ser adicionada. Quando um composto de paládio é usado como um catalisador, um ligante tal como ferroceno de difenilfosfino e 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaRila, e uma base tal como t-butóxido de sódio e hexametildisilazida de sódio podem ser preferivelmente adicionados.
Quando um composto de cobre é usado como o catalisador de metal, a rea- ção pode preferivelmente ser realizada sem um solvente ou com um solven- te tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 5 tetraidrofurano e 1,4-dioxano, e a temperatura de reação é de 0 a 300°C, preferivelmente 50 a 150°C.
Quando um composto de paládio é usado co- mo o catalisador de metal, a reação pode preferivelmente ser realizada em um soIvente tal como tolueno e xileno, e a temperatura de reação é de 0 a 300°C, preferivelmente 50 a 150"C.
Para o uso de um composto de cobre. , Como o catalisador de metal, referência pode ser feita a, por exemplo, Y. -J.
Chen, H. -H.
Chen, Org.
Lett. 2006, 8, 5609-5612, e quando um composto de paládio é usado, referência pode ser feita a, por exemplo, John F.
Hartwig e outro, j.
Am Chem.
Soc. 1996, 118, 7217-7218. A reação sob uma condição acídica pode ser realizada sem um solvente ou em um solvente tal como difeniléter.
Como o ácido, ácido hidro- clórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico etc. podem ser usados.
A relação de alimentação por mol do composto (lV) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols, do derivado de benzimidazol (Viii), e a quantidade do ácido por mol do composto (lV) é de 0,1 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols.
A temperatura de reação é de 100 a 200°C, preferivelmente de 150 a 200"C, e o tempo de reação é de 5 minutos a 8 horas, preferivelmente de 10 minutos a duas horas.
No caso de uma reação sob uma condição básica, uma base i- norgânica ou base orgânica pode ser usada.
Como a base inorgânica, por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de rubídio, carbonato de césio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, carbonato de bário, fosfato de lítio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, etc. podem ser usados.
Como a base orgânica, metóxido de sódio, etóxido de sódio, fenóxido de sódio, me- tóxido de potássio, etóxido de potássio, fenóxido de potássio, fenóxido de lítio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina etc. podem ser usados.
Entre eles, hi-
dreto de sódio, hidreto de potássio, um carbonato, trietilamina e N,N- diisopropiletilamina são os preferidos. Como o solvente, um álcool tal como metanol, etanol, l-propanol e 2-propanol, um éter tal como dietiléter, tetrai- drofurano e 1,4-dioxano, um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, 5 tolueno e xileno, um composto de amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetila etc. podem ser usados, e solventes preferidos são um álcool, um hidrocarboneto aromá- tico, um composto de amida e sulfóxido de dimetila. A relação de alimenta- ção por mol do composto (IV) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols, do composto (Viii), e a quantidade da base por mol do composto (lV) é de 0,1 a 10 mols, preferivelmente de 0,5 a 3 mols. A temperatura de reação é de -20 a 200°C, preferivelmente 60 a 200°C, e o tempo de reação é de 5 minutos a 48 horas, preferivelmente 3 horas a 24 horas. O composto (liii) pode ser obtido por um método padrão de preparação após a reação, e pode ser purificado, quando necessário, usando um método padrão tal como re- cristalização e cromatografia de coluna.
5. Método E Um método de preparação de um composto em que R1 é repre- sentado pela fórmula iii Riij::: RtH .R' CM) (X I) Etapa 9 "â":::' (Xll) mNR'R' ciclj"açãB Etapa 10 ,:}Q:: Ç "°""'"' (Iiii) [em que, R2, R', R4, R5, R1', R16 e R17 representa um grupo co- mo acima definido]. A etapa 9 representa um processo para a preparação de um composto (Xll) do composto (lV) e um derivado de anilina (XI), e pode ser realizada de uma maneira similar à etapa 2 no método A ou etapa 8 no mé- todo D. A etapa 10 representa um processo para a preparação de um composto (liii) do composto (Xll). A reação pode ser realizada usando um catalisador de ácido e um éster de ácido ortocarboxílico. Como o catalisador de ácido, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, complexo de éter de trifluoreto de boro, cloreto de alumí- nio etc. podem ser usados, ácido metanossulfônico e ácido p- 5 toluenossulfônico são os preferidos, e ácido p-toluenossulfônico é o mais preferido. Como o éster de ácido ortocarboxílico, por exemplo, ortoformiato de metila, ortoformiato de trietila, ortoformiato de tri-n-propila, ortoformiato de triisopropila, ortoformiato de tri-n-butila etc. podem ser mencionados, com ortoformiato de trietila sendo o preférido. Como o solvente, um álcool tal co- lO mo metanol, etanol, l-propanol e 2-propanol, um éter tal como dietiléter, te- traidrofurano e 1,4-dioxano, um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno e xileno pode ser usado, e um álcool tal como metanol, etanol, l- propanol e 2-propanol é preferido. A quantidade do catalisador de ácido ba- se por mol do composto (Xlt) é de 0,005 a 1 mol, preferivelmente 0,01 a 0,5 mol, e a quantidade do éster de ácido ortocarboxílico por mol do composto (XIl) é de 1 a 50 mols, preferivelmente 1 a 10 mols. A temperatura de reação é de -20 a 200°C, preferivelmente de 0 a 1OO°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 48 horas, preferivelmente uma hora a 12 horas. O composto (liii) pode ser obtido por um método padrão de preparação após a reação, e pode ser purificado, quando necessário, usando um método padrão tal como recrista- lização e cromatografia de coluna.
6. Método F Um método de preparação de um composto em que R1 é repre- sentado pela fórmula iii
R""j"Y"" R2N-R3 r,N^no,
(N) (X III) · ":?"2:4"¢'°'"'"' Etapa 11 (X N)
Red.ução Ciciização " (X II ) "' (Iiü) Etapa 12 Efapa 10
[em que, R2, R3, R4, R5, R15, R16 e R17 são como acima defini-
dos]. A Etapa 11 representa um processo para a preparação de um composto (XlV) do cornposto (lV) obtido na etapa 1 no método A e um deri- 5 vado de anilina (Xlll), e pode ser realizada de uma maneira similar à etapa 2 no mêtodo A ou etapa 8 no método D.
A etapa 12 representa um processo para a preparação do com- posto (XIl) por redução do grupo nitro do composto (XlV) em um grupo ami- no.
Uma reação de redução que emprega uma reação de hidrogenação ca- lO talítica com um catalisador de metal ou uma reação de redução que empre- ga um metal ou um sal de metal sob uma condição acídica pode ser aplica- da.
Quando uma reação de hidrogenação catalítica com um catalisador de metal é realizada, um soivente tal como um ácido orgânico tal como água, ácido acético e ácido propiônico, um álcool tal como metanol, etanol, 1- propanol e 2-propanol, um éter tal como tetraidrofurano, dioxano e dimetilé- ter de dietilenoglicol, e um éster tal como acetato de metila e acetato de etila pode ser usado sozinho ou em combinação quando apropriado.
Como o ca- talisador de metal, neste contexto pode ser usado pafádio, paládio negro, paládio-carbono, sulfato de paládio-bário, hidróxido de paládio, hidróxido de paládio-carbono, platina, ródio-alumina, óxido de platina, cromito de cobre, Níque) Raney e similares.
Quando necessário, um ácido inorgânico tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico podem ser adicionados à mistura reacional. A relação de peso do catalisador para o composto (XlV) é de 0,0001 a 1 vez, preferivelmente 0,03 a 0,5 vez, e a pressão de hidrogênio é de 1 a 50 atm, preferivelmente 1 a 3 atm. A tempe- ratura de reação é de -20 a 200°C, preferivelmente 20 a 1OO°C, e o tempo 5 de reação é de 10 minutos a 48 horas, preferivelmente 30 minutos a 6 horas. Como uma reação de redução com um metal ou um sal de metal sob uma condição acídica, neste contexto pode ser mencionado um método que em- prega zinco, ferro, estanho, cIoreto de estanho (ll) etc., e suas condições especlficas são também descritas em tal referência como "Fourth Edition, Chemical Experiment Series, Vol. 15, Oxidation e Reduction (ll)", editado por The Chemical Society of Japan (Maruzen, 1991). O composto (Xll) pode ser convertido no composto (Iiii) sob a condição descrita na etapa 10 no método E. O composto (liii) pode ser obti- do por um método padrão de preparação após a reação, e pode ser purifica- do, quando necessário, usando um método padrão tal como recristalização e cromatografia de coluna.
7. Método G Um método de preparação de um composto em que R' é repre- sentado pela fórmula iv r'-nR "ik'"" (XV) ,í>'°"' "'=" EtapLa 13 (N) (Iiv) [em que, R2, R3, R4, R5, R18, R19 e R20 são como acima defini- dos]. A etapa 13 representa um processo para a preparação de um composto (liv) do composto (IV) e um derivado de aminopiridina (XV), e po- de ser realizada de uma maneira similar à etapa 2 no método A ou etapa 8 no método D. O composto (liv) pode ser obtido por um método padrão de preparação após a reação, e pode ser purificado, quando necessário, usan- do um método padrão tal como recristalização e cromatografia de coIuna.
8. Método H Um método de preparação de um composto em que R' é repre- sentado pela fórmula iv R]k "Lnr3 '"^3 r&" '&NR3 7hr' Proteçãõ de ~ jyj,-p¶ R2u n" r" ,%j .co,-p' , jÇl"'°'"" g"po '"nino 7~ , r"4\" ^ À c, ^n" Etapa 15 n'^' 3 ' Etapa 14 (XVD (X% (xm) R2g R"J%TKRy NHR' R"R" '\'~ ~CO,-P' R" Õ despr0tEção p1 "' µnAnÀn dj (XX') Eta'pa 16 r" ,, Etapa 17 (XX) R3¶ Rjd r"jr" r'LA-r" '":!±::' '^j'^"' R'^N"R' r" ":ÇL N J-n"j mccÍ,-p' Hidrólise Etapa 18 ":'!?"ly°" pj (xxt) (XXM) R3h "LJ"' ^~ R3j ^NjR3 Àmidacão '\'~ ~conr'r' dEsprQteção p2
É "::{,at:!|"N> Etapa 20 ' " "' Etapa 19 (XXM [em que, R3, R4, R5, R18, R19, R20, R'8, R29, R30, R31, R32, R33 e Y são como acima definidos, pO representa o grupo de proteção do grupo car-
boxila, e p1 e p2 representa o grupo de proteção do gmpo amino].
A etapa 14 representa um processo para proteção do grupo a- mino de um composto disponível (XVI) (por exemplo, Y=Cl, p0=Et). p1 não é especificamente limitado, contanto que ele seja um grupo de proteção co- 5 mumente usado na proteção do grupo amino. Na seleção de um grupo de proteção, referência pode ser feita a Protective Grupos in Organic Synthesis, 2' Ed., john Wiley & Sons Pub., 1990, pp- 309-385, etc., e por exemplo um grupo formila, um grupo acetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo terc- butilcarbamato, preferivelmente um grupo trifluoroacetila podem ser usados. A etapa 15 representa um processo para a preparação de um composto (XlX) de um composto (XVIl) e um derivado de aminopiridina (XVI- ll). A reação pode ser realizada de uma maneira similar à etapa 2 no método A ou etapa 8 no método D. veja a referência acima para a seleção de um grupo de proteção p2 do grupo amino do composto (XVlll), e por exemplo um grupo benzila, um grupo 4-metoxibenzila e um grupo terc-butila, preferi- velmente um grupo 4-metoxibenzila pode ser usado. A etapa 16 representa um processo para a preparação de um composto (XX) removendo o grupo de proteção P' do grupo amino do com- posto (XlX). Uma condição comum para proteção de grupo amino pode ser aplicada, e quando o grupo de proteção é um grupo trifluoroacetila, por e- xemplo, uma base inorgânica ou uma base orgânica pode ser usada para obter o composto (XX)- Como a base inorgânica, neste contexto pode ser usada, por exemplo, hidróxido de lítio. hidróxido de sódio, hidróxido de potá- sio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de bário, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, potassium bicarbonato, acetato de sódio, acetato de potássio, amônia etc. Como a base orgânica, neste contexto pode ser usada, por exemplo, trimeti- Iamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, piridina, cloropiridina, lutidi- na, collidina, dimetilaminopiridina etc. Nesta reação, água, solventes incluin- do, por exemplo, um álcool tal como metanol, etanol, l-propanol e 2- propanol, um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano e di- metiléter de etilenoglicol, e um composto de amida tal como dimetilformami-
da, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, acetonitrila e sulfóxido de dimetila etc. podem ser usados sozinhos ou em combinação.
A temperatura de rea- ção é de -40 a 200°C, preferivelmente de 0 a 1OO"C, e o tempo de reação é de 0,5 a 48 horas, preferivelmente 0,5 a 6 horas. 5 A etapa 17 representa um processo para a preparação de um composto (XXll) do composto (XX) e um composto (XXl) por uma reação de aminação redutiva.
Por esta reação, um agente de redução tal como boroi- dreto de sódio, cianoboroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto de sódio pode ser usada.
Como o solvente, por exemplo, um éter tal como dietiléter, 1,4- dioxano e tetraidrofurano, e um álcool tal como metanol, etanol, l-propanol e 2-propanol podem ser usados.
A relação de alimentação por rnol do compos- to (XX) é de 0,5 a.lO mols, preferivelmente 0,5 a 2 mols, do composto (XXl). A quantidade do agente de redução por mol do composto (XX) é de 0,5 a 10 mols, preferivelmente 0,5 a 2 mols.
A temperatura de reação é de 20 a 120°C, preferivelmente de 0 a 1OO°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 24 ho- ras, preferivelmente 0,5 a 12 horas.
Referências por esta razão são R.F.
Borch, M.D.
Bernstein, H.D.
Durst, J.
Am Chem.
Soc., 1971, 93, 2897-2904., Ahmed F.
Abdel-Magid, Cyntia A- Maryanoff, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595-5598 e similares.
Uma reação de aminação redutiva com um catalisa- dor de estanho usando hidrosilano como uma fonte de hidrogênio pode tam- bém ser aplicada.
Como o hidrossilano, neste contexto pode ser usado, por exemplo, trietilsilano, trimetilsilano, trifenilsilano, dietilsilano, dimetilsilano, difenilsilano, fenilsilano etc., com fenilsilano sendo preferido.
Como o catali- ' sador de estanho, neste contexto pode ser usado, por exemplo, tetrafeniles- tanho, tetrabutilestanho, cIoreto de tripropilestanho, cloreto de tripentilesta- nho, cloreto de trifenilestanho, cloreto de tributilestanho, dicloreto de difeni- Iestanho, dicloreto de dibutilestanho, tricloreto de butilestanho, tricloreto de fenilestanho etc., com dicloreto de dibutilestanho sendo preferido.
Como o solvente, neste contexto pode ser usado um éter tal como tetraidrofurano, dioxano e dimetiléter de dietilenoglicol, e um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno e xileno, com tetraidrofurano sendo o preferido.
A relação de alimentação relativa ao composto (XX) é de 0,5 a 10 mols, prefe-
rivelmente 0,5 a 4 mols, do derivado de aldeído (XXI). A relação de peso do hidrossilano relativo ao composto (XX) é de 0,5 a 10 vezes, preferivelmente 1 a 5 vezes.
A quantidade do catalisador de estanho por mol do composto ÇXX) é 0,0001 a 10 mols, preferivelmente 0,01 a 5 mols.
A temperatura de 5 reação é de -40 a 200°C, preferivelmente de 0 a 1OO°C, e o tempo de reação é de 30 minutos a 120 horas, preferivelmente 24 a 72 horas.
Referências por esta razão são R.
Apodaca, W.
Xiao, Org.
Lett., 2001, 3, 1745-1748., H.
Ka- to, I.
Shibata, S.
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Tsunoi, M.
Yasuda, A.
Baba, Chem.
Commun. 2006, 4189-4191 e simiiares.
A etapa 18 representa um processo para a preparação de um derivado de ácido carboxílico (XXlll) por desproteção do grupo de proteção pO do grupo carboxila de um composto (XXll). Por esta reação, uma condi- ção de hidrólise comum para ésteres pode ser aplicada, Por exemplo, como a base, hidróxido de Iítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio etc. po- dem ser usados, e, como o solvente, um solvente misto tal como água- metanol e água-etanol pode ser usado.
A temperatura de reação é de 0 a 200°C, preferivelmente de 0 a 1OO°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 24 ho- ras, preferivelmente 0,5 a 6 horas.
Pqs não está limitado ao grupo etila, e outro grupo tal como um grupo benzila pode também ser usado.
Quando P° é um grupo benzila, ele pode ser removido por hidrólise etc. com um catali- sador de paládio em adição à condição de reação acima.
A etapa 19 representa um processo para a preparação de um derivado de amida (XXlV) de um derivado de ácido carboxílico (XXlll). Por esta reação, uma condição similar àquela na etapa 6 no método B pode ser aplicada.
A etapa 20 representa um processo para a preparação de um composto (liv) por desproteção do grupo de proteção P' do grupo amino do derivado de amida (XXlV). A condição de reação pode ser selecionada quando apropriado dependendo do grupo de proteção usado, e referências descritas com relação à etapa 14 podem ser referidas.
Quando p2 é um gru- po 4-metoxibenzila, uma reação de desproteção usando ácido trifluoroacéti- co como o catalisador de ácido pode ser realizada em diclorometano ou sem um solvente. A temperatura de reação é de -78 a 150°C, preferivelmente de 0 a 1OO°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 48 horas, preferivelmente 0,5 a 6 horas. O cornposto (Iiv) pode ser obtido por um método padrão de prepara- ção após a reação, e pode ser purificado, quando necessário, usando um 5 método padrão tal como recristalização e cromatografia de coluna. No método H acima, os compostos (Vi), (Vii), (Viii), (Xl), (Xlll) ou (XV) em lugar do composto (XVlll), um composto representado pela seguinte fórmula:
O I " , â::j R"— )m ,Ny"'° O O , ( n-1 CHO , [em que, R2', m e n são como acima definidos], em lugar do composto (XXl) pode ser similarmente reagido para preparar os compostos (li), (Iii), (Iiii) e (liv) da presente invenção- O composto (I) da presente invenção tendo um grupo alquilami- no, um grupo amida, um grupo ureído etc. como R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R'6, R17, R18, R19, R20, R28, R29, R3o, R3' e R32 pode ser preparado sintetizando-o usando o composto (ll) ou composto (VI) tendo estes grupos funcionais nas correspondentes posições substituintes, ou usando o com- posto (I) da presente invenção tendo um grupo amida nas correspondentes posições substituintes como o material de alimentação e aplicando um mé- todo de preparação que é óbvio ou conhecido por uma pessoa versada na técnica ou uma modificação do mesmo. A fim de obter o composto (I) da presente invenção tendo um grupo alquilamino do composto (I) da presente invenção tendo um grupo a- mino, o grupo amino desejado pode ser alquilado com uma alquila haloge- nada tal como cloreto de alquila, brometo de alquila e iodeto de alquila, e um agente de alquilação tal como trifluorometanossulfonato de alquila, metanos- sulfonato de alquila, benzenossulfonato de alquila e toluenossulfonato de alquila. Nesta reação, quando necessário, uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e hidreto de sódio, ou uma base orgânica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina e piridina ou seu deri- vado pode ser usada.
Como o solvente, um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano e etilenoglicol dimetiléter, e um solvente orgâni- co, tal como N,N-dimetilformam ida, N,N-dimetilacetam ida, N-metilpirrolidona 5 e acetonitrila pode ser usado, e a temperatura de reação é de cerca de -50 a 200°C, preferivelmente de 0 a 1OO°C.
A fim de obter o composto (I) da presente invenção tendo um grupo amida do composto (I) da presente invenção tendo um grupo amino, a condição descrita na etapa 6 no método B pode ser aplicada para condensar o grupo amino desejado e ácido carboxílico.
Corno o ácido carboxílico, áci- do carboxílico de per si ou um derivado reativo do mesmo, tal como um hale- to de ácido, um anidrido de ácido misto com ácido piválico ou éster de p- nitrofenila pode ser usado na reação.
Alternativamente, o derivado reativo de ácido carboxílico pode ser substituído com um derivado reativo de ácido sul- fônico, tal como um ácido sulfônico halogenado e anidrido de ácido sulfônico para preparar o composto (I) da presente invenção tendo um grupo sulfona- mida.
A fim de obter o composto (I) da presente invenção tendo um grupo ureído do composto (I) da presente invenção tendo um grupo amino, a reação de um agente de formação de ureia, tal como um derivado de alquila ou arilisocianato com o grupo amino desejado pode ser usada.
Como o sol- vente de reação, neste contexto pode ser usado um hidrocarboneto tal como tolueno, um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio e dicloroetano, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxie- tano e etilenoglicol dimetiléter.
A temperatura de reação é de 0 a 300"C, pre- ferivelmente 0 a 200°C, e o tempo de reação é de 0,5 a 24 horas, preferi- velmente 0,5 a 6 horas.
Entre os compostos (I) da presente invenção, um composto ten- do um grupo carbonila a R7, R8, R', R'0, R", R'j R", R15, R'6, R", R18, R'j R20, R28, R29, R30, R31 e R32 pode ser preparado por sÍntese usando o com- posto (Il) ou composto (Vl) tendo estes grupos funcionais ou por uma reação de oxidação comum usando o composto (I) em que o grupo carbonila no substituinte é um grupo carbinol como o material bruto.
Qualquer método que não afeta os outros grupos funcionais transportados pelo composto (j) pode ser aplicado.
Por exemplo, uma reação de oxidação incluindo a oxida- ção de ácido crômica usando clorocromato de piridínio, diclorocromato de 5 piridínio, óxido crômico, ácido dicrômico ou similares, ou a oxidação de di- metilsulfóxide usando dimetjlsu|fóxido-N,N-dicicloexi|carbodjimida, cloreto de dimetilsulfóxido ou similares podem ser aplicadas ("Quarta edição, Chemical Experiment Series, Vol. 21, Organic Synthesis Reaction |f|", editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen, 1991, pp. 196-238). Contudo, o derivado de piridina-3-carboxiamida da presente in- venção representado pela fórmula geral (1) pode ser obtido pelo método descrito acima, pode ser purificado, quando necessário, usando um método padrão tal como recristalização e cromatografia de coluna.
Além disso, quando necessário, ele pode ser convertido no sal ou solvato desejato des- crito acima por um método padrão.
O derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1) desse modo obtido, ou seu sal ou um solvato do mesmo (algumas vezes coletivamente referido a seguir como "o composto representado pela fórmula geral (1)") tem uma atividade inibidora de JAK3 e é útil como agen- tes preventivos e terapêutios para doenças associadas com JAK3, incluindo, por exemplo, rejeição e doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritemato- so sistêmico, sÍndrome de Sjõgren, doença de Behcet, diabetes melito tipo l, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica id iopática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de con- tato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveíte, câncer e Ieu- cemia.
A composição farmacêutica da presente invenção, que compre- ende um derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula ge- ral (1) ou seu sal ou um solvato do mesmo, pode ser usado sozinho, porém pode ser geralmene usado em combinação com um veículo farmaceutica- mente aceitável, um aditivo e similares.
A forma de dosagem da composição farmacêutica não é especificamente limitada, e pode ser selecionada quando apropriado, dependendo do propósito de tratamento. Por exemplo, ela pode ser um agente oral, uma injeção, um supositório, um unguento, um inalante, um colírio, um emplastro de pele e similares. A composição farmacêutica 5 adequada para uso em tal forma de dosagem pode ser produzida por um método conhecido de formulação farmacêutica. Quando uma preparação sólida deve ser preparada, um excipi- ente, e, quando necessário, um agente de Iigação, um desintegrante, um lubrificante, um colorante, um corrigente, um agente de melhora do odor, etc. 10 pode ser adicionados a um derivado de piridina-3-carboxiamida representa- do pela fórmula geral (1), e em seguida formulado em um comprimido, um comprimido revestido, grânulos, um pó, uma cápsula, e similares por um mé- todo padrão. O aditivo pode ser quaisquer daqueles geralmente usados na
W técnica. Como o excipiente, nesse contexto pode ser mencionado por exem- 15 plo, lactose, açúcar branco, cloreto de sódio, glicose, am ido, carbonato de cálcio, caulim, celulose microcristalina, ácido silícico e similares. Como o a- gente de ligação, nesse contexto pode ser mencionado, por exemplo, água, . etanol, propanol, xarope simples, uma solução de dextrose, uma solução de amido, uma solução de gelatina, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, 20 amido de hidroxipropia, metil celulose, etil celulose, goma-laca, fosfato de cálcio, polivinil pirrolidona e similares. Como o desintegrante, nesse contexto podem ser mencionados, por exemplo, amido seco, alginato de sódio, um pó de ágar, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, sódio lauril sulfato, este- arato de monoglicerídeo, lactose e similares. Como o lubrificante, nesse con- 25 texto, podem ser mencionados, por exemplo, talco purificado, um estearato, bórax, polietileno glicol e similares. Como o corrigente, nesse contexto, po- dem ser mencionados, por exemplo, açúcar branco, casca de laranja, ácido cítrico, ácido tartárico e similares. Quando uma preparação líquida deve ser preparada, um corri- 30 gente, um agente de tamponamento, um agente estabilizante, um agente de melhora do odor, etc. podem ser adicionados a um derivado de piridina-3- carboxiamida representado pela fórmula geral (1), e em seguida formulado
:*ykI0K em um líquido interno, um xarope, um elixir e similares por um método pa- drão.
O corrigente pode ser qualquer um acima descrito.
Como o agente de tamponamento, citrato de sódio pode ser mencionados, e como agente es- tabilizante, tragacanto, goma arábica, gelatina etc. podem ser mencionados. 5 Quando uma injeção deve ser preparada, um agente modificador do pH, um agente de tamponamento, um agente estabilizante, um agente isotônico, um anestésico local etc. podem ser adicionados a umderivado de piridina-3-carboxiamida derivative representado pela fórmula geral (1), e em seguida formulado em uma injeção subcutânea, intramuscular e intravenosa por um método padrão.
Como o agente modificador de pH, citrato de sódio, acetato de sódio, fosfato de sódio etc. podem ser mencionados.
Como o a- gente estabilizante, pirosulfito de sódio, EDTA, ácido tioglicóiico, ácido tiolá- tico etc. podem ser mencionados.
Como o anestésico local, cloridrato de procaína, cloridrato de Iidocaína etc. podem ser mencionados.
Como o agen- te isotônico, cIoreto de sódio, solução de dextrose etc. podem ser menciona- dos.
Quando um supositório deve ser preparado, um veículo conhe- cido para supositório, tal como poIietileno glicol, lanolina, manteiga de cacau, triglicerídeo de ácido graxo etc. e, quando necessário, um tensoativo, tal como Tween (marca comercial) pode ser adicionado a um derivado de piridi- na-3-carboxiamida representado pela fórmulà geral (1), e em seguida formu- lado por um método padrão.
Além das formas de dosagem acima, o derivado de piridina-3- carboxiamida representado pela fórmula geral (1) pode também ser formula- do em um inalante, colírio ou uma gota nasal.
A dosagem do derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmula geral (1) pode variar dependendo da idade, peso corporal, for- ma de dosagem e o número de administração etc., porém para um adulto de geralmente 1 a 1000 mg do derivado de piridina-3-carboxiamida representa- do pela fórmula geral (1) por dia, pode ser administrado oralmente ou paren- teraimene em uma ou algumas doses divididas.
Exemplos A presente invenção será também explicada com referência aos exemplos e exemplos de preparação, porém deve-se observar que a presen- te invenção não está limitada a eles de modo algum. 5 Exemplo 1 Preparação de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida Cj knh o ,, Ç "' 5,00 g de 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida sintetizado de acor- do com o método descrito na US 2006/0217417 foram dissolvidos em 50 mL de etanol, ao qual 3,37 g de benzilamina e 4,40 g de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados, e aquecidos ao refluxo durante 12 horas. Após resfria- mento, o solvente foi evaporado, e 100 mL de água foi adicionada ao resí- duo. Após resfriamento com gelo, os cristais depositados foram filtrados, la- vados com água e hexano, e secados por ar. Foi também secado sob pres- são reduzida (1OO°C, duas horas) para obter o composto titulo (5,96 g, 87%) como cristais agulha amarelo claro. 'H-RMN (400 MHZ, CDClj ô: 4,42 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,82 (2H, br), 6,53 (IH, S), 7,26-7,39 (5H, m), 8,28 (IH, S), 8,90 (IH, br).
Exemplo 2 Preparação de 6-cIoro-4-[(2-metoxibenzil) amino] piridina-3-carboxiamida CIOMe <NH O (yÍ^NH2 C|^NO De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-metoxibenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 71°€).
'H-RMN (400 MHz, CDC|3) õ: 3,89 (3H, S), 4,40 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,77 (2H, br), 6,60 (IH, s), 6,89 - 6,95 (2H, m), 7,21 (IH, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,29 (IH, dd,j = 7,6, 1,9 Hz), 8,25 (IH, S), 8,86 (IH, br). ,Exemplo 3 5 Preparação de 6-cloro-4-[(3-metoxibenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida.
CroMe
KNH O ^^NH2 C|^NQ De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-metoxibenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 99%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) ô: 3,80 (3H, S), 4,39 (2H, d, j = 5,6 Hz), 5,78 (2H, br), 6,52 (IH, S), 6,82 - 6,85 (2H, m), 6,88-6,91 (IH, m), 7,27-7,30 (IH, m), 8,28 (IH, S), 8,90 (IH, br). Exemplo 4 Preparação de 6-cloro-4-[(4-metoxibenzil) amino] piridina-3-carboxiamida OMe C <NH O ,, Ç "' De 4,6-dic|oropiridjna-3-carboxjamida e 4-metoxibenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 91°/o). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl3) ô: 3,81 (3H, S), 4,34 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,54 (IH, S), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,28 (IH, S), 8,90 (IH, br).
Exemplo 5 Preparação de 6-cloro-4-[(2-metilbenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida.
| : Me
KNH O If NH2 Cl N De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-metilbenzilamina de uma maneira simiíar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como cristais 5 agulha incolores (produção de 63%). 'H-RMN (400 MHZ, CDClj ô: 2,36 (3H, S), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,54 (IH, S), 7,15-7,25 (4 H, m), 8,29 (IH, S), 8,75 (IH, br).
Exemplo 6 Preparação de 6-cloro-4-f(3-metilbenzil) amino] piridina-3-carboxiamida CrMe <NH O ,, Ç "' De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-metilbenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 75°6). 'H-RMN (400 MHZ, CDCIJ D: 2,35 (3H, S), 4,37(2H, d, J = 5,6 Hz), 5,81(2H, br), 6,54 (1 H, S), 7,08-7,13 (3H, m), 7,22-7,27 (IH, m), 8,28 (IH, S), 8,87 (IH, br).
Exemplo 7 Preparação de 6-cloro-4-[(4-metilbenzil) amino] piridina-3-carboxiamida Me C <NH O , Ç "' De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 4-meti!benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como cristais 5 agulha incolores (produção de 80%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) Ô: 2,35 (3H, S), 4,37 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,84 (2H, br), 6,53(1H, S), 7,16(2H, d,j=8,5 Hz),7,19 (2H, d,j = 8,5 HZ),8,29 (IH, S), 8,89 (IH, br). Exemplo 8 Preparação de 6-cloro-4-[(3-etilbenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida ~"
KNH O , Ç "' De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-etilbenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um óleo marrom avermelhado (produção de 35%). MS:m/z 289 (M").
Exemplo 9 Preparação de 6-cloro-4-[(2-clorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida Qc, <nh o Í^Cnh2 c|^no De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-clorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como cristais 5 agulha incolores (produção de 35%). 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) Ô: 4,56 (2H, S), 6,62 (IH, S), 7,28-7,33 (2H, m), 7,36-7,40 (IH, ni), 7,42-7,48 (IH, m), 8,37 (IH, S). Exemplo 10 Preparação de 6-cloro-4-[(3-clorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida i ~ Cl
KNH O ,, Ç "' De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-clorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 59%). 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) D: 4,48 (2H, S), 6,63 (IH,, S), 7,26-7,38 (4 H, m), 8,37 (IH, S). Exemplo 11 Preparação de 6-cloro-4-[(4-clorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida Cl Cj
KNH O l^CNH2 C|^ND
De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 4-clorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 59°/o). 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) i5: 4,86 (2H, S), 6,62 (IH, S), 7,34 (2H, d, J = 8,8 5 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,37 (IH, S). Exemplo 12 Preparação de 6-cloroA-[(2-fluorobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida Cl, <NH O If NH2 Cl N De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-fluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 86%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 4,48 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,56 (IH, S), 7,07-7,15 (2H, m), 7,25-7,33 (2H, m), 8,29 (IH, s), 8,90 (IH, br). Exemplo 13 Preparação de 6-cloro-4-[(3-fluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida ~'
KNH O ,, i;, "" De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-fluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 90%). 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) õ: 4,43 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,48 (IH, S), 6,97-7,02 (2H, m), 7,08-7,10 (IH, m), 7,30-7,36 (IH, m), 8,30 (IH, S), 8,96 (IH, br).
Exemplo 14 Preparação de 6-cloroA-[(4-Huorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
F
C <NH O ciC "' De 4,6-dicioropiridina-3-carboxiamida e 4-fluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 81°/o). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) i5: 4,39 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,50 (IH, S), 7,05 (2H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,2, 2,2, Hz), 7,26-7,30 (2H, m), 8,29 (IH, S), 8,89 (IH, br). Exemplo 15 Preparação de 6-cloroA-{[2-(trifluorometil) benzil] amino}piridina-3- carboxiamida Cacf3 <NH O De ,, Ç "' 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2- (trmuorometi|)benziIamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 83%). 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) 15: 4,66 (2H, S), 6,52 (1H,S), 7,49 (IH, dd, J = 7,3,7,3Hz),7,55(1H,d,j=7,1Hz),7,61(1H,dd,j=7,6,7,61-lz),7,76(1H, d,j =8,0 Hz),8,39(1H,s)-
Exemplo 16 Preparação de 6-cloroA-{[3-(triRuorometil) benzil] amino}piridina-3- carboxiamida
CrcF3 <NH O
,, i;, "" De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3- 5 tri¶uorometilbenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 80%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD,OD) i5: 4,49 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,48 (IH, S),
7,50-7,52 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m), 8,33 (IH, S), 9,11 (IH, br). Exemplo 17 Preparação de 6-cloro-4-¶4-(trifluorometil) benzil] amino}piridina-3- carboxiamida pf3
Ç] <nh o
,, Ç "' De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 4- trifluorometilbenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 94%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCI3) ô: 4,50 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,47 (IH, S), 7,43 (2H, d, j = 8,0 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,30 (IH, S), 9,02 (IH, brs).
Exemplo 18 Preparação de 6-cloro-4-[(3,4-diclorobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida Cl I : Cl
KNH O ,, Ç "' De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3,4-dic|orobenzj|amina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um 5 pó cristalino amarelo claro (produção de 70%). 'H-RMN (400 MHZ, cDcb + CD,OD) ô: 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,42 (IH, S), 7,15 (IH, dd,j = 8,2, 2,3 Hz), 7,40 (IH, d, J =2,3 Hz), 7,44 (IH, d,j = 8,2 Hz), 8,33 (IH, S), 9,15 (IH, br). Exemplo 19 Preparação de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida C;
KNH O ,, i;, "' De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2,3-difluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 78%). 'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6) ô: 4,61 (2H, d, J= 6,3 Hz), 6,73 (IH, S), 7,12- 7,23 (2H, m), 7,36 (IH, m), 8,13 (IH, br), 8,44 (IH, S), 9,18 (IH, dd, J = 6,3, 6,3 Hz).
Exemplo 20 Preparação de 6-cIoro-4-[(3,5-difluorobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida. ff <nh o Í^Cnh2 ci><n" De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3,5-difluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como cris- 5 tais agulha incolores (produção de 87%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCi,) 8: 4,43 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,86 (2H, br), 6,42 (IH, s), 6,75 (IH, dddd, J = 7,7, 7,7, 2,3, 2,3 Hz), 6,80-6,87 (IH, m), 8,32 (IH. s), 9,02 (IH, br). Exemplo 21 Preparação de 6-cloro-4-[(2,4-difluorobenziI) amino] piridina-3-carboxiamida
F CA,
KNH O ,, Ç "' De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2,4-difluorobenzilamina de uma maneira simílar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 81%). 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) ili: 4,43 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,54 (IH, S), 6,83-6,90 (2H, m), 7,21-7,29 (IH, m), 8,29 (IH, S), 8,88 (IH, brs).
. Exemplo 22 Preparação de 6-cIoro-4-[(2,5-difluorobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida.
'7Çj, <nh o ,, Ç "' De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2,5-difluorobenzilamina de uma ma- neira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino 5 branco (produção de 74%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 6: 4,47 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,50 (IH, S), 6,93 - 7,00 (2H, m), 7,03 - 7,10 (IH, m), 8,30 (IH, s), 8,96 (IH, brs)- Exemplo 23 Preparação de 6-cloro-4-[(2,6-difluorobenzil) am ino] piridina-3-carboxiamida · Ç"F
KNH O Ij NH2 Cl N De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2,6-difluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 69%). 'H-RMN (400 MHz, cDcb) ô: 4,47 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,78 (IH, S), 6,94 (2H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,22-7,34 (IH, m), 8,25 (IH, s), 8,87 (IH, brs). Exemplo 24 Preparação de 6-cloro-4-[(3,4-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
F I:F KNH O CI Ç ""
De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3,4-difluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 88%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) õ: 4,39 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,46 (IH, S), 7,01-7,09 5 (IH, m), 7,09-7,20 (2H, m), 8,30 (IH, s), 8,96(1H, brs). Exemplo 25 Preparação de 6-cloro-4-{[3-flúor-5-(trifluorometil) benzil]amino}piridina-3- carboxiamida. F3C C F <NH O ]f NH2 Cl N De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-flúor-5- (trifluorometil)benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo (produção de 8Ó°/o). 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) 15: 4,61 (2H, S), 6,63 (IH, S), 7,35-7,41 (2H, m), 7,52(1H,S),8,39(1H,S). Exemplo 26 Preparação de 6-cloro-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]amino}piridina-3- carboxiamida.
F,cjCrcF,
KNH O ci Ç '"' De 4,6-d icloropiridina-3-carboxiam ida e 3,5- bis(trifluorometil)benzHamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o com- posto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 90%). 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) ô: 4,56 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,44 (IH, S), 7,76 (2H, S), 7,84 (IH, S), 8,33 (IH, S), 9,11 (IH, brs).
Exemplo 27 Preparação de 6-c|oro-4-[(2-cloro-5-f[uorobenzjI) aminoj piridina-3- carboxiamida.
F C ct ""NH O Í^r^NH2 CI><N"' De 4,6-d icloropiridina-3-carboxiamida e 2-cIoro-5- 5 fluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristaiino amarelo claro (produção de 39°6). 'H-RMN (400 MHZ, CDClj 6: 4,50(2H, d, J = 6,1 Hz), 6,42(1H, S), 6,94- 7,01(2H, m), 7,38(1H, dd, J = 4,9, 8,6 Hz), 8,32(1H, S), 9,03(1H, br). Exemplo 28 Preparação de 6-cloroA-f(5-flúor-2-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida.
F C OMe <NH O j ",rNH2 Cl N De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 5-flúor-2- metoxibenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto tltulo foi obtido as cristais agulha amarelo claro (produção de 96%). 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) 6: 3,88 (3H, S), 4,42 (2H, S), 6,67 (1 H, S), 6,97- 7,03 (3H, m), 8,34 (IH, S).
Exemplo 29 Preparação de 6-cloroA-[(3-Húor-2-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida.
CÍ:e
KNH O De ,, Ç "" 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-flúor-2- 5 metilbenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como cristais de prisma amarelo claro (produção de 98%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD,OD) D: 2,26 (3H, d, J = 2,0 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,97-7,05 (2H, m), 7,15 (IH, ddd, J = 5,6, 7,8, 7,8 Hz), 8,92 (IH, brt, J = 5,4 Hz). Exemplo 30 Preparação de 6-cloroA-[(2-cloro-6Auorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida.
FGCl
KNH O If NH2 Cl N De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-cIoro-6- fluorobenzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como uma substância amorfa amarelo claro (produção de 85°6). , 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) õ: 4,60 (2H, brs), 6,94 (IH, s), 7,17 (IH, dd, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,29 -7,46 (2H, m), 8,36 (IH, s).
Exemplo 31 Preparação de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida CJ NO2 <NH O ÁV"" De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-nitrobenzilamina de uma maneira similar ao exempb 1, o composto título foi obtido como um pó 5 cristalino amarelo claro (produção de 90%). 'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6) ô: 4,66 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,66 (IH, S), 7,57 (IH, brs), 7,66 (IH, dd, J = 7,8 Hz), 7,79 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,08-8,16 (2H, m), 8,20 (IH, S), 8,29 (IH, S), 8,93 (IH, brt, J = 6,1 Hz). Exemplo 32 Preparação de 6-cloroA-{[3-(dimetilamino) benzil] amino}piridina-3- carboxiamida Cj NM"'
KNH O ,, Ç "' De 4,6-dicloropíridina-3-carboxiamida e 3- (dimetilamino)benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o compos- to título foi obtido como um pó branco (produção de 69%). 'H-RMN (270 MHZ, cDcb) ô: 2,95 (6H, S), 4,36 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,57 (IH, S), 6,63-6,69 (3H, m), 7,20 (IH, d, J = 7,6 Hz), 8,26 (IH, S), 8,84 (IH, br S)-
Exemplo 33 Preparação de 6-cloro-4-[(3-sulfamoilbenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida
,í~so2NH2
<NH O
,, lj "' De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-sulfamoilbenzilamina " de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó mrrom cIaro (produção de 49%). 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) 6: 4,58 (2H, S), 6,64 (IH, S), 7,50 - 7,62 (2H, m), 7,83 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,90 (IH, S), 8,38 (IH, br). Exemplo 34 Preparação de 6-cloro-4-({3-[(metilsulfonü) amino] benzil}amino)piridina-3- carboxiamida | ,:J NHSO2Me
<NH O ciC "'
De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-[(metilsulfonil) amino] benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto tltulo foi obti- do como um sólido branco (produção de 28°6). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 15: 2,95 (3H, S), 4,46 (2H, br), 6,61 (IH, S), 7,01(1H,d,j=7,8 Hz),7,09(1H,d,j=7,8Hz),7,14(1H,s),7,30(1H,dd,j =7,8, 7,8 HZ),7,53(1H, br), 8,11(1H, br), 8,42(1H, br), 9,17(1H,br).
Exemplo 35 Preparação de 6-cloro-4-({3-[metil (metilsulfonil) aminoj benzil} ami- no)piridina-3-carboxiamida Me I .jj N'SO2Me
KNH O If NH2 Cl N De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-[meti|(meti|su|foni|) a- mino] benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como uma substância amorfa amarelo claro (produção de 76%). 'H-RMN (400 MHz, CDC[3) ô: 2,84 (3H, s), 3,32 (3H, s), 4,43 (2H, s), 6,50 (IH, s), 7,25-7,45 (4 H, m), 8,31 (IH, s), 8,96 (IH, br). Exemplo 36 Preparação de 6-c|oro-4-({2-[meti|(meti|su|foni|) amino] benzil} ami- no)piridina-3-carboxiamida Iy' NL:"J,Me <NH O lf NH2 Cl N De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-{metil(metilsulfonil) a- mino] benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto titulo foi obtido como um sólido marrom claro (produção de 72%). 'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6) 6: 3,11 (3H, S), 3,21 (3H, S), 4,56 (IH, brs), 4,63 (IH, brs), 6,54 (IH, S), 7,31 (IH, dd, J = 7,3, 2,2 Hz), 7,33 - 7,42 (2H, m), 7,53 (IH, brs), 7,57 (IH, dd, J = 7,3, 1,7 Hz), 8,11 (IH, brs), 8,42 (IH, S), 9,18(1H,t,j=6,0 Hz).
Exemplo 37 Preparação de 6-cloroA-{[3-(metilsulfamoil) benzilj amino}pihdina-3- carboxiamida Crso2NHMe <NH O If NH2 Cl N De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-(metilsulfamoil)benzil- amina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como uma substância amorfa amarelo claro (produção de 66%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 15: 2,38 (3H, br), 4,62 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,62 (IH, S), 7,46 (IH, S), 7,52 -7,70 (4 H, m), 7,73 (IH, S), 8,13 (IH, brs), 8,43 (1H,S), 9,76(1H,t,j=6,2Hz). Exemplo 38 Preparação de 6-cloro-4-{ [3-(dimetilsulfamoil) benzilj amino}piridina-3- carboxiamida. Crso2NMe2
KNH O ,, Ç '"' De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e [3-(dimetilsulfamoil) ben- . ziljamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como uma substância amorfa amarelo claro (produção de 18%). 'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6) ô: 2,55 (6H, S), 4,64 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,63 (IH, S), 7,55 - 7,68 (4 H, m), 7,71 (IH, S), 8,12 (IH, brs), 8,41 (IH, S), 9,25 (1H,t,j = 6,3 Hz).
Exemplo 39 Preparação de 6-c|oroA-{[3-(4-meti|piperazin-1-j|) benzilj amino}piridina-3- carboxiamida ~0'"" <NH O ,, G "' De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-(4-metilpiperazin-1- 5 ii)benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como uma substância amorfa amarelo claro (produção de 79°/o). 'H-RMN (400 MHz, cDcj3) D: 2,34 (3H, s), 2,58 - 2,63 (4 H, m), 3,18-3,24 (4 H, m), 4,41 (2H, S), 6,65 (IH, S), 6,84 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,90 (IH, d, J = 7,7 HZ),6,97(1H, S), 7,23 (IH, dd, J =7,7, 7,7 Hz), 8,35(1H,s)- 1O Exemplo 40 Preparação de 4-[(3-etoxicarbonilbenzil) amino]-6-cloropiridina-3-carboxkmida I ~ CO2Et
KNH O lj NH2 Cl N De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiam ida e 3- (etoxicarbonil)benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o compos- to título foi obtido como um sólido marrom claro (produção de 3Ô°/o). 'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6) 6: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,58 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,64 (IH, s), 7,48 - 7,63 (3H, m), 7,87 (IH, d, J =8,1 HZ),7,93(1H,S),8,12(1H,S),8,42(1H,S),9,22(1H,t,j=7,7HZ)-
Exemplo 41 Preparação de 6-cIoro-4-{[(1S)-1-feniletil]amino} piridina-3-carboxiamida
Ç Me^NH O CÁ? I "H2 De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e (S)-(-)-1-fenetilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como cristais 5 agulha incolores (produção de 88%). 'H-RMN (400 MHZ, cDcl,j 6: 1,59 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,53 (IH, quint., J = 6,8 Hz), 5,86 (2H, br), 6,33 (IH, s), 7,25 - 7,38 (5H, m), 8,26 (IH, S), 8,91 (IH, brd, J = 5,4 Hz). Exemplo 42 Preparação de 6-cIoro-4-{[(1 R)-1-feniletiqamino} piridina-3-carboxiamida Me\"<NH O CR NH2 De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e (R)-(+)-1-fenetilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 92°6)- 'H-RMN (400 MHz, CDCl3) D: 1,58 (3H, d, j = 6,8 Hz), 4,53 (IH, quint, j = 6,8 Hz), 5,81 (2H, br), 6,34 (IH, S), 7,25-7,38 (5H, m), 8,25 (IH, S), 8,91 (IH, brd, J = 6,4 Hz).
Exemplo 43 Preparação de 4-[benzil(metil) amino]-6-cloropiridina-3-carboxiamida
Q"n""G If NH2 Cl N De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e N-benzilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cris- 5 talino branco (produção de 87%). 'H-RMN (400 MHz, CDCl, + CD,OD) õ: 2,93 (3H, s), 4,51 (2H, S), 6,70 (IH,
S), 7,13 - 7,19 (2H, m), 7,27-7,38 (3H, m), 8,26 (IH, S). Exemplo 44 Preparação de 6-cloroA-[(naRalen-1-ilmetil) aminoj piridina-3-carboxiam ida cíj KNH O cÁf, I NH2
De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e l-naftalenemetilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 88 %). 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 4,93 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,79 (IH, S), 7,45- 7,62 (4 H, m), 7,88-8,12 (3H, m), 8,45 (IH, S), 9,18 (IH, br). Exemplo 45 Preparação de 6-cloro-4-[(naftalen-2-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida
I~ í'KNH O
ClA'N| NH2
De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-naftalenemetilamina de uma maneira similar ao exemplo 1, o composto título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 85%). 'H-RMN (400 MHz, OMSO-d6) 15: 4,65 (2H, d, j = 5,9 Hz), 6,68 (IH, s), 7,47- 5 7,56 (4 m), 7,83 - 7,93 (3H, m), 8,44 (IH, s), 9,28 (IH, br). Exemplo 46 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-(feni|amino)pjridina-3-carboxiamida Cj
KNH O aN íj l NH2
H A 25 mg de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida sus- penso em 0,2 mL de difeniléter, 18 mg de anilina e 9 mg de ácido metanos- lO sulfônico foram adicionados e agitados a 180°C durante 30 minutos. Após resfriamento, a mistura reacional foi dissolvida em clorofórmio, Iavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e secada em sulfato de sódio anidro- so. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica gel (clorofórmio : metanol= 40:1 - 10:1) para obter 30 mg (99%) do composto título como um pó cristalino amarelo claro. 'H-RMN (400 MHZ, cDck) õ: 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,91 (IH, s), 6,63 (2H, br), 6,95-7,07 (3H, m), 7,20-7,37 (7H, m), 8,22 (IH, S), 8,94 (IH, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1636, 1612, 1597, 1574, 1549, 1411, 1303, 1256 cm"'. Exemplo 47 Preparação de 4-(benzilamino)@[(2-metoxhenil) aminoj piridina-3-carboxiamida C)
KNH O %SN I "'
A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 2-metoxianilina de uma maneira similar ao exem- plo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (pro- dução de 87°/o). 5 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) õ: 3,83 (3H, S), 4,37 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,73 (2H, br), 5,95 (1 H, S), 6,77-6,82 (IH, m), 6,82-6,91 (2H, m), 6,93-6,99 (IH, m), 7,27-7,39 (6H, m), 8,26 (IH, S), 8,88 ( 1H, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1649, 1618, 1594, 1571, 1525, 1507, 1454, 1409, 1311, 1292, 1245, 1027 cm"'. Exemplo 48 Preparação de 4-(benzilamino)4-[(3-metoxkenil) aminoj piridina-3-carboxiamida C) KNH o MeOAN Í} nh2 h A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 3-metoxianilina de uma maneira similar ao exem- plo 46, o composto título foi obtido como cristais agulha amarelo claro (pro- dução de 78%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) i5: 3,72 (3H, S), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,64 (2H, br), 5,98 (IH, S), 6,55-6,62 (2H, m), 6,67-6,72 (2H, m), 7,12 (IH, dd, J = 8,2, 8,2 Hz), 7,25-7,37 (5H, rn), 8,22 (IH, S), 8,91 (IH, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1634, 1598, 1578, 1493, 1415, 1303, 1249, 1233, 1160 cm"'. Exemplo 49 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-[(4-metoxifenin amino] piridina-3- carboxiamida
KNH O M"oEiL N ;;i NH2
H
A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-metoxianilina de uma maneira similar ao exem- pIo 46, o composto título foi obtido como cristais agulha amarelo claro (pro- dução de 9Õ°/o). 5 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,)õ: 3,81 (3H, S), 4,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,56 (2H, br), 5,70 (IH, S), 6,43 (IH, brs), 6,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,36 (5H, m), 8,19 (IH, S), 8,89 (IH, brt, J = 5,8 Hz). IR (ATR): 1638, 1604, 1576, 1511, 1418, 1258, 1237 cm"'.
Exemplo 50 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-hidroxifenil) amino] pirid ina-3- carboxiamida
CJ
KNH O '°1ÇL N í} 'H2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-hidroxianilina de uma maneira similar ao exem- pIo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino púrpura (produção de 12%). 'H-RMN (400 MHz, CDClj 15: 4,31 (2H, S), 5,69., (IH, S), 6,60-6,66 (3H, m), 6,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,35 (2H, m), 8,19 (IH, S). IR (ATR): 1630, 1508, 1411, 1251, 834, 738 cm"'. Exemplo 51 Preparação de 4-(benzi|amino)-644-[2-(morfolino) etóxij fenil} amino)piridina- 3-carboxiamida
O <NH O e"o13L N ;;J NH2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[2-(morfolino)etóxi] anilina de uma maneira si- milar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino inco- lor (produção de 79%). 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) 6: 2,58-2,61 (4 H, m), 2,82 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5 3,74-3,77 (4 H, m), 4,10 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,55 (IH, br), 5,71 (IH, S), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H,d, J = 8,8 Hz), 7,24- 7,36 (5H, m), 8,19 (IH, S),8,87 (IH, br). IR (ATR): 1632, 1608, 1510, 1406, 1291, 1238 cm"'. Exemplo 52 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(1-metilpiperidinA-il) óxij fenil} ami- no)piridina-3-carboxiamida I i) ("NH M,.N °D N c,ír"°"'
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[(1-metilpiperidin-4-il)óxi]anilina de uma manei- ra similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 44°/o). 'H-RMN (400 MHz, CDCl,,) ô: 1,80-1,90 (2H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,2& 2,32 (2H, m), 2,32 (3H, S), 2,60 - 2,76 (2 H, m), 4,31 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,54 (IH, br), 5,72 (IH, S), 6,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 (2H,d, J = 9,0 Hz), 7,30- 7,40 (5H, m), 8,19 (IH, S), 8,87 (IH, br). IR (ATR): 1712, 1413, 1387, 1254, 1214, 850 cm"'. Exemplo 53 f'reparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-cicloexilfenil) aminoj piridina-3- carboxiamida O <NH O (jj-nK,| 'H2
H
A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-cicloexilanilina de uma maneira similar ao e- xemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 81%). 5 'H-RMN (400 MHZ, CDCl3) õ: 1,21-1,32 (IH, m), 1,33-1,47 (4 H, m), 1,72-1,80 (IH, m), 1,81-1,91 (4 H, m), 2,43 -2,51 (IH, m), 4,33 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,56 (2H, br), 5,87 (IH, S), 6,48 (IH, brs), 6,90 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 - 7,37 (5H, m), 8,20 (IH, S), 8,89 (IH, brt, J = 5,9 Hz). IR (ATR): 1639, 1597, 1571, 1547, 1410, 1305, 1255 cm"'. Exemplo 54 Preparação de 4-(benzilam ino)-6-[(4-bromofenil) amino] piridina-3- carboxiamida íj KNH O " í~j NJ-:l ""'
H A partir de 4-(benzi|amino)-6-c|oropiridina-3=rboxjamida (o com- posto de exemplo 1) e 4-bromoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 84%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) D: 4,37 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,58 (2H, br), 5,82 (IH, S), 6,45 (IH, brs), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27-7,39 (7H, m), 8,22 (IH, S), 8,95 (IH, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1639, 1612, 1603, 1570, 1548, 1500, 1417, 1396, 1303 cm". Exemplo 55 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-cianofenil) aminoj piridina-3- carboxiamida
KNH O '"Ejl njÍn: "'
H
20 mg de 4-(benzilamino)-6-[(4-bromofenil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 54) foram dissolvidos em 0,4 mL de 1-metil-2-pirrolidinona, ao qual 5 mg de cianeto de cobre (j) foram adiciona- dos, e agitados a 180°C durante 3 horas. Após resfriamento, uma solução 5 aquosa a 3Ó°/o de etilenodiamina foi adicionada à mistura reacional, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secada em sulfato de só- dio anidroso. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por croma- tografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol=1O:1) para obter 2,3 mg (13%) do composto título como um sólido marrom claro. 'H-RMN (400 MHZ, CDCI,) 6: 4,43 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,70 (2 H, br), 5,92 (IH, S), 6,96 (IH, brs), 7,09 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,64 (7H, m), 8,25 (IH, S), 9,01 (IH, brt, J = 5,9 Hz). IR (ATR): 2220, 1653, 1625, 1600, 1507, 1498, 1406, 1312, 1250, 1175 cm"'. Exemplo 56 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperidino)fenil]) amino}piridina-3- carboxiamida O <NH O U')CiLN{' "'
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-(piperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto titulo foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 68%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl3) 6: 1,55-1,63 (2H, m), 1,70-1,77 (4 H, m), 3,10- 3,15 (4 H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (2H, br), 5,74 (IH, S), 6,39 (IH, brs), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 8,18(1H,s),8,85(1H,brt,j=5,6 Hz). IR (ATR): 1635, 1597, 1570, 1545, 1513, 1408, 1297, 1254, 1235, 1214 cm"'.
Exemplo 57 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil) piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
HO Q "NH O <'13LNí,| "2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o 5 composto de exemplo 1) e 4-[4-(2-hidroxietil) piperidino1ani|ina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cristais agulha marrom claro (produção de 49%). 'H-RMN (400 MHz, CDCl, + CD,OD) ô: 1,35-1,48 (2H, m), 1,54-1,62 (2H, m), 1,81-1,88 (2H, m), 2,65-2,73 (2H, m), 3,58 - 3,65 (2H, m), 3,72 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,28 (2H, d, j = 5,4 Hz), 5,74 (IH, S), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,27 (2H, m), 7,27-7,36 (4 H, m), 8,14 (IH, S), 8,90 (IH, brt, J = 5,4 Hz). IR (ATR): 3306, 1642, 1620, 1566, 1511, 1416, 1408, 1292 cm"'. Exemplo 58 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-({4-[4-(2-metilsu|foni|oxietj|)pjperidino]feni|} amino)piridina-3-carboxiamida imo,so~>^j Q knh o '"'"ÇL M"' H 60 mg de 4-(benzüamino)-6--({4-{4-(2-hidroxietil) piperidin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 57), 18 mg de trietilamina e 2 mg de 4-dimetilaminopiridina foram dissolvidos em 5 mL de tetraidrofurano, ao qual 18 mg de cloreto de metanossulfonila foram adicio- nados sob resfriamento, e agitados na mesma temperatura durante duas horas. Bicarbonato-de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura rea-
ciond, extraído com dorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidroso.
O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio:metanol = 5:1) para obter 44 mg (62%) do composto título como um pó cristalino marrom 5 claro. 'H-RMN (400 MHz, coci,g õ: 1,34-1,50 (2H, m), 1,56-1,70 (IH, m), 1,76 (2H, q, J = 6,5 Hz), 1,82-1,89 (2H, m), 2,65 - 2,73 (2H, m), 3,03 (3H, S), 3,58-3,66 (2H, m), 4,29 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,66 (2H, br), 5,74 (1 H, S), 6,69 (IH, brs), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,35 (5H, m), 8,19 (IH, S), 8,89 (IH, brt, J = 5,6 Hz). Exemplo 59 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-·{4-[2-(dietilamino) eti1jpiperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida
Et2N KNH O
<"NtjLN f,j 'H2 ] H 20 mg de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2- metilsulfoniloxietH)piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o com- posto de exemplo 58) foram dissolvidos em 1 mL de etanol, ao qual 0,5 mL de dietilamina foi adicionado, e agitado em um tubo selado a 1OO°C durante 3 horas.
Após resfriamento, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purifica- do por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (clorofõrmio : metanol de amônia = 10:1) para obter 13 mg (68%) do composto tltulo como um pó cris- talino marrom claro. 'H-RMN (400 MHz, CDCÉ,) 6: 1,04 (6H, t, j = 7,1 Hz), 1,35-1,50 (2H, m), 1,68-1,87 (4 H, m), 2,43-2,53 (2H, m), 2,55 (4 H, q, J = 7,1 Hz), 2,64-2,72 (2H, m), 3,58-3,64 (2H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,57 (2H, br), 5,74 (IH, S), 6,43 (IH, brs), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 - 7,35 (5H, m), 8,18 (IH, S), 8,85 (IH, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1606, 1571, 1513, 1410, 1306, 1246, 1211 cm"'.
Exemplo 60 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-({4-[4-(2HknoeU|) piperidino] fenil}amino) piridina-3-carboxiamida
NC Q Fnh O ""tIN Ç "'
H 20 mg de 4-(benzüamino)-6-({4-[4-(2-metilsulfoniloxietil) piperidi- 5 nojfenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 58) foram dissolvidos em 0,5 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual 3 mg de cianeto de sódio e 9 mg de iodeto de sódio foram adicionados, e agitados durante a noite a 120°C. Após resfriamento, o solvente foi evaporado, água foi adicio- nada ao resíduo, e extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com água e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol = 8:1) para obter 6 mg (29%) do composto título como um pó crista- lino amarelo claro. 'H-RMN (400 MHZ, cDck,) ô: 1,35-1,46 (2H, m), 1,57-1,66 (IH, m), 1,68 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,80-1,89 (2H, m), 2,43 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,66 - 2,75 (2H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 4,30 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,62 (2H, br), 5,75 (IH, S), 6,64 (IH, brs), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 8,20 (IH, S), 8,89 (IH, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 2246, 1650, 1618, 1569, 1513, 1408, 1306, 1295, 1256, 1239 cm"'.
Exemplo 61 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-metoxietil) piperidinoj fenil} amino) piridina-3-carboxiamida M"O (J Lnh O í"'çl,, íN| "'
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o 5 composto de exemplo 1) e 4-[4-(2-metoxietil) piperidino]anilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no púrpura claro (produção de 73%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 1,36-1,M (2H, m), 1,56-1,70 (3H, m), 1,81- 1,85 (2H, m), 2,65 - 2,72 (2H, m), 3,36 (3H, S), 3,47 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,60- 10 3,63 (2H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,74 (IH, S), 6,42 (IH, S), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 - 7,35 (5H, m), 8,18 (IH, S), 8,85 (IH, br).
, IR (ATR): 1621, 1606, 1516, 1407, 1298, 738 cm"'. Exemplo 62 Preparação de 4-(benzilamino)-6¶4-(442-[(4-metoxibenzj|)óxi1eti|}piperidino) fenilj amino}piridina-3-carboxiamida "'°a-° Cj '¶,H O "'c,K,r"" H A partir de 4-(benzi|amíno)-6-c]oropiridjna-3-carboxjamida (o composto de exemplo 1) e 4-(4-{2-[(4-metoxibenzil)óxi]etil}piperidino)anNna de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 42%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) D: 1,32J,44 (2H, m), 1,57-1,63 (3H, m), 1,71-
1,84 (2H, m), 2,63-2,71 (2H, m), 3,50-3,55 (2 H, m), 3,57 - 3,63 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,29 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,45 (2H, S), 5,56 (IH, S), 5,74 (2H, br), 6,43 (IH, brs), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,24-7,35 (7H, m), 8,19 (IH, S), 8,87 (IH, brt, J = 5,6 Hz). 5 IR (ATR): 1657, 1613, 1588, 1540, 1514, 1404, 1302, 1288, 1257, 1242 cm"'. Exemplo 63 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(benziloxi) etiljpiperidino}fenil) a- minoj piridina-3-carboxiamida Cj Clo Lnh o ~'1CLn ;;j "2 h A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-{4-[2-(benziloxi)etil] piperidino}anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cris- talino branco (produção de 58°6)- 'H-RMN (400 MHz, CDCI,) i5: 1,30-1,45 (2H, m), 1,55-1,70 (IH, m), 1,81 (2H, d, J = 13,9 Hz), 2,62-2,74 (2H, m), 3,54-3,61 (4 H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,53 (2H, S), 5,55 (2H, S), 5,74 (IH, S), 6,40 (IH, S), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,36 (IOH, m), 8,18 (IH, S), 8,85 (1 H, t, J = 5,5 Hz). IR (ATR): 3379, 3186, 1637, 1608, 1513, 1410, 1294, 1259, 1121 cm"'. Exemplo 64 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(1 H-pirazol-1-il)eti|1piperidino}feni|) aminoj piridina-3-carboxiamida ¢2 (J 'NH O í"1CLN :j "H2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-{4-[2-(1H-pirazol-1-il) etil] piperidino}anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 65%). 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) D: 1,37-1,45 (3H, m), 1,81-1,87 (4 H, m), 2,58- 5 2,64 (2H, t, J = 11,5 Hz), 3,58 (2H, d, J = 12,4 Hz), 4,23 - 4,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,33 (2H, S), 5,76 (IH, S), 6,29 (IH, m), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21--7,34 (5H, m), 7,48 (IH, S), 7,65 (IH, S), 8,21 (IH, S). IR (ATR): 1624, 1593, 1512, 1408, 1292, 1257, 1231 cm"' Exemplo 65 Preparação de 6-[(4-aminofenil) aminoj-4-(benzilamino) piridina-3- carboxiamida
KNH O "Njq N ;;i 'H2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 1,4-fenilenediamina de uma maneira similar ao exempb 46, o composto título foi obtido como cristais agulha amarelo claro (produção de 91%). 'H-RMN (400 MHz, cDcb)õ: 3,63 (2H, br), 4,28 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,52 (2H, br), 5,68 (IH, S), 6,31 (IH, brs), 6,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (2H, d, J ="8,8 Hz), 7,23 - 7,36 (5H, m), 8,18 (IH, S), 8,85 (IH, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1633, 1608, 1572, 1550, 1514, 1408, 1304, 1252 cm"'. Exemplo 66 Preparação de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(2,3-difluorobenzil) aminoj piridi- na-3-carboxiamida ~F Y"'
KNH O '"tj-, ¢Ü""
H A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3-
carboxiamida (o composto de exempb 19) e 1,4-fenilenediamina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto titulo foi obtido como um pó cris- talino marrom claro (produção de 91%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) õ: 3,66 (2H, br), 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,58 5 (2H, br), 5,60 (IH, S), 6,36 (IH, brs), 6,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99-7,12 (3H, m), 8,18 (IH, S), 8,87(1H, br). Exemplo 67 Preparação de 6-[(4-aminofenil) amino]A-[(3,5Aifluorobenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida 'içr' <NH O '"a Çl "'
H A partir de 6-cIoro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 1,4-fenilenediamina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cris- talino púrpura claro (produção de 88%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCIQ ô: 4,24 (2H, q, j = 5,4 Hz), 5,50 (IH, S), 6,61 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,69-6,76 (3H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,16 (IH, S), 8,96 (IH, br)- Exemplo 68 Preparação de 6-[(4-aminofenil) amino1-4-[(3-nitrobenzi|) amino] piridina-3- carboxiamida l.jj '°' <NH O H'Ngj N í} NH2
H A partir de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 1,4-fenilenediamina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cris- talino vermelho claro (produção de 59%). 'H-RMN (400 MHz, cDcb) ô: 3,64 (2H, brs), 4,37 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,43 (IH, s), 5,55 (2H, brs), 6,30 (IH, brs), 6,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J 5 = 8,3 Hz), 7,49(1H,t, j= 7,9 Hz), 7,60 (IH, d,j = 7,6 Hz), 8,03(1H, S), 8,13 (1H,d,j=8,8 Hz),8,19(1H,s),9,03(1H,s). Exemplo 69 Preparação de 6-[(2-aminofenil) aminojA-(3,5-difluorobenzü) aminoj piridina- 3-carboxiamida \çy'
KNH O 'xi!: Ç "' A partir de 6-cIoro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 1,2-fenilenediamina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó mr- rom claro (produção de 17°§). 'H-RMN (270 MHZ, DMSO-d6) D: 4,31 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,52 (IH, S), 6,42 (IH, t, J = 7,6 Hz), 6,66-6,72(1H, m), 6,79-6,94 (4 H, m), 7,02-7,16 (IH, m), 7,85(1H,S),8,30(1H,S),9,06(1H,t,j=5,8 Hz). Exemplo 70 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(2-modolinoetil) aminoj fenil}amino) piridina-3-carboxiamida
Q
H KNH O ocy"N1a N ;;, I NH2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[2-(morfolinoetil) amino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido marrom cIaro (produção de 55%). 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) õ: 2,45-2,54 (4 H, m), 2,64-2,67 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,16-3,19 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,73-3,75 (4 H,t, J =4,5 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,6 5 Hz), 5,54 (2H, S), 5,68 (IH, s), 6,36 (IH, S), 6,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d,j=8,8 Hz),7,24-7,35(6H,m),8,18(1H,s), 8,85(1H,t,j=5,6Hz). IR (ATR): 3187, 1654, 1614, 1571, 1518, 1409, 1268, 1114 cm"'. Exemplo 71 Preparação de 4mbenzj|amino)-6-({4-[meti|(2-morfo|inoeti|) amino]fenil} ami- lO no) piridina-3-carboxiam ida Cj Me KNH O ocy"NCL N í, I 'H2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[metil(2-morfolinoetil) aminojanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido marrom claro (produção de 66%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl3) õ: 2,46-2,58 (6H, m), 2,96 (IH, S), 3,46-3,50 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,72-3,74 (4 H, t, J = 4,6 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (2H, S), 5,68 (1 H, S), 6,36 (IH, S), 6,60 (2H, d, J = 9,OHZ), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,35 (5H, m), 8,18(1H, S), 8,85(1H,t, J = 5,4 Hz). IR (ATR): 3190, 1608, 1517, 1408, 1295, 1260, 1116 cm"'. Exemplo 72 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{(4-modolinofenil) aminoj piridina-3- carboxiamida Cj °"4q , Jí5ÁNH2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao e- xemplo 46, o composto título foi obtido como cristais agulha amarelo claro (produção de 84°/o)- POntO de fusão: 240 - 242°C. (dec.) 5 'H-RMN (400 MHZ, CDClj õ: 3,11-3,15 (4 H, m), 3,87-3,91 (4 H, m), 4,31 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (2H, br), 5,75 (IH, S), 6,39 (1 H, brs), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 - 7,36 (5H, m), 8,19 (IH, S), 8,86 (IH, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1637, 1578, 1548, 1514, 1407, 1297, 1269, 1235, 1225, 1121 cm"'. Exemplo 73 Preparação de 4-[(2-metoxibenzil) amino1-6-[(4-morfo|inofeni|) amino] piridi- na-3-carboxiamida I "AOMe OOl , :;: °NH2
H A partir de 6-cloro-4-[(2-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 2) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no amarelo claro (produção de 72%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 6: 3,10 - 3,15 (4 H, m), 3,78 (3H, S), 3,86-3,89 (4 H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,67 (2H, br), 5,79 (IH, S), 6,66 (IH, brs), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 - 6,93 (2H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H,dd, j=7,3,1,4Hz),7,23-7,27(1H, m), 8,19(1H,S), 8,79 (IH, brt,j = 5,8 Hz).
Exemplo 74 Preparação de 4-[(3-metoxibenzil) amjnoF6-[(4-morfo]inofenin amino] piridi- na-3-carboxiamida TOMe °aÜL , í; °m
H A partir de 6-cloro-4-[(3-metoxibenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 3) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no incolor (produção de 81%). 'H-RMN (400 MHz, CDCl,)ô: 3,12-3,15 (4 H, m), 3,78 (3H, S), 3,86-3,90 (4 H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (2H, br), 5,75 (IH, S), 6,40 (IH, brs), 6,78- 6,88 (5H, m), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (IH, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 8,19 (IH, S), 8,87 (IH, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1651, 1636, 1596, 1513, 1408, 1298, 1252, 1233, 1226, 1119 cm"'. Exemplo 75 Preparação de 4-[(4-metoxibenzil) amino1-6-f(4-morfo|inofenij) aminoj piridi- na-3-carboxiamida OMe
C °Q'Ül N £:: 1"
H A partir de 6-cIoro-4-[(4-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 4) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no marrom claro (produção de 70%)- 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) ô: 3,12 - 3,15 (4 H, m), 3,81 (3H, S), 3,86-3,90 (4
H, m), 4,22 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,60 (2H, br), 5,77 (IH, S), 6,56 (IH, brs), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17(2H,d,j=8,8 Hz),8,19(1H,s), 8,79(1H,brt,j=5,4Hz). IR (ATR): 1636, 1599, 1570, 1547, 1512, 1407, 1296, 1268, 1237, 1224, 5 1121 cml Exemplo 76 Preparação de 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina- 3-carboxiamida Y'<Me °aÍ3L N £N': °NH2
H A partir de 6-cIoro-4-[(2-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 5) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no amarelo claro (produção de 90%). 'H-RMN (400 MHz, CDClj õ: 2,27 (3H, S), 3,12-3,15 (4 H, m), 3,86-3,90 (4 H, m), 4,24 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,51 (2H, br), 5,71 (IH, S), 6,42 (IH, brs), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,24 (4 H, m), 8,19 (IH, S), 8,73 (IH, brt, J = 5,4 Hz). IR (ATR): 1635, 1608, 1596, 1570, 1549, 1515, 1406, 1297, 1267, 1236, 1224 cm"'. Exemplo 77 Preparação de 4-[(3-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina- 3-carboxiamida Z I Me °Q'O , j: °m
H
A partir de 6-cloro-4-[(3-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 6) e 4-morfolinoani)ina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no amarelo claro (produção de 85%). 5 'H-RMN (400 MHz, cDcb) ô: 2,34 (3H, s), 3,11 - 3,15 (4 H, m), 3,86-3,90 (4 H, m), 4,26 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (2H, br), 5,77 (IH, S), 6,43 (IH, brs), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 - 7,10 (3H, m), 7,19- 7,24(1H, m), 8,20 (1H,S), 8,85 (IH, brt, J = 5,6 Hz)- IR (ATR): 1636, 1598, 1570, 1548, 1514, 1408, 1296, 1267, 1232, 1224, 1120 cm"'. Exemplo 78 Preparação de 4-[(4-metilbenzil) amino1-6-[(4-morfolinofeni|) aminoj piridina- 3-carboxiamida Me :' Q) , í;' °'"2
H A partir de 6-cloro-4-[(4-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 7) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto títuto foi obtido como um pó cristali- no amarelo claro (produção de 61%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 2,35 (3H, s), 3,12-3,15 (4 H, m), 3,87-3,90 (4 H, m), 4,25 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,61 (2H, br), 5,77 (IH, S), 6,56 (IH, brs), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 ( 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15(2H,d,j =8,8 Hz),8,18(1H,s),8,82(1H,brt,j=5,6Hz). IR (ATR): 1635, 1598, 1571, 1548, 1515, 1407, 1296, 1268, 1235, 1222, 1221 cml
104/304 ' Exemplo 79 Preparação de 4-[(3-etilbenzil) amino1-6-[(4-morfo|inofeni|) amino] piridina-3- carboxiamida ("yr"Me °Q'Ül , j: "°""
H A partir de 6-cIoro-4-[(3-etilbenzil) amino] piridina-3-carboxiamida 5 (o composto de exemplo 8) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido marrom claro (pro- dução de 31%). 'H-RMN (270 MHZ, CDC|3) ti: 1,21 (3H, t, J = 7,6 HZ), 2,63 (2H, q, j = 7,6 Hz), 3,09-3,15 (4 H, m), 3,84-3,91 (4 H, m), 4,27 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,68 (2H, brs), 5,78 (IH, S), 6,71-6,77 (IH, m), 6,79 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,03 -7,16 (3H, m), 8,20 (IH, S), 8,82-8,90 (IH, m)- Exemplo 80 Preparação de 4-[(2-cIorobenzil) amino1-6-((4-morfo|inofeni|) aminoj piridina- 3-carboxiamida ÇL,, °Q'O , :;: 1"
H A partir de 6-cloro-4-[(2-clorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 9) e 4-morfo!inoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no amarelo claro (produção de 78%)- 'H-RMN (400 MHZ, CDCÉ,) 6: 3,10-3,14 (4 H, m), 3,86 - 3,90 (4 H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,58 (2H, br), 5,64 (IH, S), 6,42 (IH, brs), 6,81 (2FÍ, d, J =
9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 - 7,25 (2H, m), 7,27-7,31 (IH, m), 7,34-7,37 (IH, m), 8,21 (IH, S), 8,92 (IH, brt, J = 5,9 Hz). IR (ATR): 1623, 1600, 1570, 1548, 1515, 1405, 1296, 1269, 1237, 1225, 1124,1117cm"1. 5 Exemplo 81 Preparação de 4-[(3-clorobenzil) amino1-6-[(4-morfo|inofeni|) amino] piridina- 3-carboxiamida gCi °""'ÜL , í;°"'
H A partir de 6-cloro-4-[(3-clorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 10) e 4-morfolinoanilina de uma ma- lO neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no amarelo claro (produção de 81%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC[3) ô: 3,12 - 3,16 (4 H, m), 3,86 - 3,90 (4 H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,56 (2H, br), 5,66 (IH, S), 6,42 (IH, brs), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 - 7,17 (IH, m), 7,23 - 7,28 (3H, m), 8,20 (IH, s), 8,94 (IH, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1637, 1600, 1571, 1514, 1408, 1297, 1269, 1234, 1225, 1118 cm"'. Exemplo 82 Preparação de 4-j(4-clorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) aminoj piridina- 3-carboxiamida Cl
C °Qn13L N í; °NH,
H A partir de 6-cloro-4-[(4-clorobenzil) amino] piridina-3-
carboxiamida (o composto de exemplo 11) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no amarelo claro (produção de 89%). 'H-RMN (400 MHz, cDch) 6: 3,13 - 3,16 (4 H, m), 3,87-3,91 (4 H, m), 4,28 5 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,56 (2H, br), 5,62 (IH, S), 6,39 (IH, brs), 6,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz),8,19(1H,s),8,89(1H, brt,j=5,9Hz). IR (ATR): 1635, 1599, 1571, 1548, 1515, 1411, 1405, 1297, 1270, 1237, 1224, 1117cm"'.
Exemplo 83 Preparação de 4-Í(2-fluorobenzj|) amino1-6-[(Lmodo|jnofeni|) aminoj piridina- 3-carboxiamida Y"' °OYj , ";; °NH2
H A partir de 6-cloro-4-[(2-fluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 12) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no amarelo cIaro (produção de 79%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) ô: 3,00-3,02 (4 H, m), 3,71-3,74 (4 H, m), 4,40 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,75 (IH, s), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17-7,37 (6H, m), 8,35(1H,s),8,63(1H,S),8,98(1H,t,j=6,OHz). IR (ATR): 1659, 1620, 1517, 1411, 1225, 1113, 929, 762 cm"'.
Exemplo 84 Preparação de 4-[(3-fluorobenzil) amino1-6-[(4-morfo|mofeni|) amino] piridina- 3-carboxiamida ÍyF üo , );: °NH,
H A partir de 6-cloro-4-[(3-fluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 13) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no amarelo claro (produção de 22%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) õ: 2,99-3,02 (4 H, m), 3,71-3,74 (4 H, m), 4,38 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,71 (IH, S), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 - 7,15 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,37 - 7,44 (IH, m), 8,34 (IH, S), 8,60 (IH, S), 9,03 (1H,t, J = 5,8 Hz). IR (ATR): 1637, 1598, 1514, 1407, 1297, 1120, 923, 788 cm"'. Exemplo 85 Preparação de 4-[(4-fluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina- ,3-carboxiamida
F l.j °Q'O, , :;: °NH2
H A partir de 6-cloro-4-[(4-fluorobenzi!) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 14) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto tltulo foi obtido como um pó cristali- no amarelo claro (produção de 16%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 6: 2,99-3,02 (4 H, m), 3,71-3,74 (4 H, m), 4,32
(2H, d, J = 5,9 Hz), 5,74 (IH, S), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, dddd, j = 8,8, 8,8, 2,0, 2,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,35 (2H, m), 8,33 (IH, S), 8,60 (IH, S), 8,97 (IH, t, J = 5,9 Hz). Exemplo 86 5 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-{[2-(trifluorometil) ben- zi|1amino}piridina-3-carboxiamida Y'<cf3 °"6 , )iyNH2 h A partir de 6-cloroA-{[2-(trifluorometil) benziljamino} piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 15) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- lO no branco (produção de 51%). 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 15 : 2,97-3,02 (4 H, m), 3,70-3,75 (4 H, m), 4,54 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,59 (1H,S), 6,77 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46-7,53 (2H, m), 7,66 (IH, dd, J = 8,2, 8,2 Hz), 7,78 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (IH, S), 8,59 (IH, S), 9,07 (1H,t, J = 6,0 HZ). Exemplo 87 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino1-4-{[3-(trifluorometi|) ben- zi|1amino}piridina-3-carboxiamjda CírcF3 Oj;j N J;," °"2
H A partir de 6-doroA-{[3-(trifluorometil) benzil] amino} piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 16) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no púrpura claro (produção de 65%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD,OD) 15: 3,10-3,13 (4 H, m), 3,86-3,89 (4 H,
m), 4,36 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,66 (IH, S), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2H, d, J= 9,0 Hz), 7,45-7,56 (4 H,m), 8,19(1H,S), 8,99(1H, br). IR (ATR): 1637, 1515, 1409, 1329, 1298, 1172 cm"'.
Exemplo 88 5 Preparação de 6-j(4-morfolinofenil) amino1-44Í4-(trif|uorometi|) ben- zil]amino}piridina-3-carboxiamida çF3 I ij °Q'çl , ,::°nh2
H A partir de 6-c|oroA1[4-(trif|uorometi|) benziljamino} piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 17) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- lO no branco (produção de 80%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 6: 2,97-3,03 (4 H, m), 3,70-3,75 (4 H, m), 4,48 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,64 (IH, S), 6,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,35 (IH, S), 8,59 (IH, S),9,10(1H,t,j=6,1 Hz). Exemplo 89 Preparação de 4-[(3,4-diclorobenzil) amino1-6-[(4-morfo|jnofenil) aminoj piri- dina-3-carboxiamida Cl I : Cl OHÁ , )7"'
H A partir de 6-cloro-4-[(3,4-diclorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 18) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no marrom claro (produção de 46%).
'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD3OD) 15: 3,05-3,25 (4 H, m), 3,80-3,90 (4 H, m), 4,46 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,70 (IH, S), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (IH, m), 7,20 (IH, m), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,36 (IH, m), 8,35 (IH, S), 8,62 (IH, s), 9,02 (IH, br). 5 IR (ATR): 1637, 1602, 1515, 1410, 1296, 1227 cm"'. Exemplo 90 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) aminoj piri- dina-3-carboxiamida Ct; °Q'1çl , í,'; °'"2
H A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no púrpura claro (produção de 42%). 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 2,99-3,02 (4 H, m), 3,72-3,74 (4 H, m), 4,46 (2H, S), 5,57 (IH, S), 6,78 (2H, d, J = 10,0 Hz), 6,87 (2H, d, J = 10,0 Hz), 7,09 (1H,d,j =6,6 Hz),7,35-7,43(2H,m),8,18(1H,d, s),8,96(1H,br). IR (ATR): 1637, 1597, 1514, 1408, 1297, 783 cm"'. Exemplo 91 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amjno1-6-[(4-morfo|inofeni|) aminoj piri- dina-3-carboxiamida 'íCr' °Q'çl , í;' °NH2
H A partir de 6-cloroA-[(3,5-difluorobenzü) amino] piridina-3-
carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto titulo foi obtido como cristais agulha amarelo claro (produção de 87%). ponto de fusão: 248 - 249°C. (dec.) 5 'H-RMN (400 MHZ, CDClj ô: 3,12-3,17 (4 H, m), 3,86-3,91 (4 H, m), 4,28 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,55 (2H, br), 5,59 (IH, S), 6,37 (IH, brs), 6,73 (IH, dddd, J = 8,9, 8,9, 2,2, 2,2 Hz), 6,77-6,80 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (IH, S), 8,97 (IH, brt, J = 6,1 Hz). IR (ATR): 1644, 1626, 1599, 1576, 1568, 1542, 1516, 1409, 1310, 1288, 1275, 1257, 1241, 1118 cm"'. Exemplo 92 Preparação de 4-[(2,4-difluorobenzil) aminoj-6-[(4-morfolinofenil) aminoj piri- dina-3-carboxiamida
F '* °Q1çl , J;;; °NH2
H A partir de 6-cIoro-4-[(2,4-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 21) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no branco (produção de 48%). 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô: 2,98-3,03 (4 H, m), 3,70 - 3,76 (4 H, m), 4,37 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,73 (IH, S), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05-7,12 (IH, m), 7,26-7,36 (2 H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,34 (IH, S), 8,63 (IH, S), 8,96(1H,t, J= 5,9 Hz).
Exemplo 93 Preparação de 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-((4-moRolinofenil) aminoj piri- dina-3-carboxiamida 'IÀ, acL , ,::°NH,
H A partir de 6-cloro-4-[(2,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 22) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no branco (produção de 29%). 'H-RMN (400 MHz, OMSO-d6) 6: 2,98 - 3,04 (4 H, m), 3,70-3,76 (4 H, m), 4,40 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,71 (IH, S), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,02-7,08 (IH, m), 7,15-7,22 (IH, m), 7,25 - 7,34 (IH, m), 7,28 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,35 (IH, S), 8,64 (IH, S), 8,99(1H,t, J = 6,1 Hz). Exemplo 94 Preparação de 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piri- dma-3-carboxiamida '^i^' üCL , ";; °'H2
H A partir de 6-c|oro-4-[(2,6-dif|uorobenzj|) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 23) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no marrom (produção de 62%). 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 3,02-3,06 (4 H, m), 3,71-3,86 (4 H, m), 4,35 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,94 (IH, S), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,40-7,48 (IH, m), 8,32 (IH, S), 8,69 (1H,S),8,96(1H,t,j=6,1 Hz).
Exemplo 95 Preparação de 4-[(3,4-difluorobenzil) amino1-6-[(4-morfo|inofeni|) amino] piri- dina-3-carboxiamida
F Cj' °a1a N á:: °NH2
H A partir de 6-cloro-4-[(3,4-difluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o cornposto de exemplo 24) e 4-morfolinoanijina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no branco (produção de 81%). 'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6) 6: 2,99-3,04 (4 H, m), 3,70-3,76 (4 H, m), 4,34 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,69 (IH, S), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10-7,16 (IH, m), 7,24 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (IH, ddd, j = 9,5, 8,0, 2,2 Hz), 7,43 (IH, ddd, J =10,7,8,4,8,4HZ),8,34(1H,S),8,60(1H,S),9,01(1H,t,j=5,9 HZ). Exemplo 96 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino1A-{[3-f|úor-5-(trif|uorometi|) ben- ziQamino}piridina-3-carboxiamida F3C C F °Q'çl N ,::°nh2
H A partir de 6-c|oroA1(3-f|úor-5-(trif|uorometi|) ben- zil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 25) e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 70%). 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô: 2,97-3,02 (4 H, m), 3,70-3,75 (4 H, m), 4,48 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,65 (IH, S), 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 9,0 Hz),7,42(1H,d,j=9,3 HZ),7,51 (1H,s),7,60(1H,d,j=8,6 Hz), 8,35(1H, S), 8,60 (IH, S), 9,08 (1H,t, J = 6,3 Hz).
Exemplo 97 Preparação de 4«3,5-bjs(trif]uorometi|) benzj|1amino}-6-[(4-morfo|inofeni|) aminoj piridina-3-carboxiamida F3C C F3 °Q'1çl , ,;: °NH2
H A partir de 6-cloroA-[(3,5-bis(trifluorometil) benzil] ami- 5 no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 26) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 55%). 'H-RMN (400 MHz, OMSO-d6) ô: 2,96-3,01 (4 H, m), 3,70-3,75 (4 H, m), 4,58 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,64(1H,S), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,95(2H,s),8,05(1H,s),8,36(1H,s),8,61 (1H,s),9,12(1H,t,j=5,6Hz)- Exemplo 98 Preparação de 4-[(2-cIoro-5-fluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) aminoj piridina-3-carboxiamida f Ç ci °Qtj, , :;: 1n h A partir de 6-c|oro-4-[(2-c|oro-5-f|uorobenzi]) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 27) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira simitar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no amarelo claro (produção de 82%). 'H-RMN (400 MHz, OMSO-d6) õ: 2,99-3,02 (4 H, m), 3,71-3,74 (4 H, m), 4,41 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,61 (IH, S), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (IH, dd, J = 9,5, 3,0 Hz), 7,21 (IH, ddd, J = 8,8, 8,8, 3,0 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56(1H,dd,j= 8,8, 5,1 Hz),8,36(1H,S),8,64(1H,S),9,04(1H,t,j =6,1 Hz). IR (ATR): 1635, 1599, 1513, 1402, 1296, 1237, 1116, 922 cm"'.
Exemplo 99 Preparação de 4-[(5-ôúor-2-metoxibenzil) amino]-6-[(4-moRolinofenil) aminoj piridina-3-carboxiamida '1rLoM, °a)ciL , ,::°nh,
H A partir de 6-cloroA-[(5-flúor-2-metoxibenzü) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 28) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cristais de prisma amarelo claro (produção de 91%). ponto de fusão: 210-212°C- 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) ô: 3,11-3,15 (4 H, m), 3,76 (3H, S), 3,86-3,89 (4 H, m), 4,26 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,58 (2H, br), 5,72 (IH, S), 6,44 (IH, brs), 6,77 (IH, dd, J = 8,5, 4,4 Hz), 6,84 (IH, d, J = 8,8 Hz), 6,88-6,96 (2H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (IH, s), 8,83 (IH, brt, J = 6,1 Hz). " IR (ATR): 1646, 1598, 1571, 1548, 1514, 1493, 1407, 1298, 1265, 1249, 1234, 1222, 1117 cm"'. Exemplo 100 Preparação de 4-[(3-Húor-2-metilbenzil) amino1-6-[(4-morfo|inofeni|) amino] piridina-3-carboxiamida ~F 'Y"<Me tkCiL , ';: °NH,
H A partir de 6-c|oro-4-[(3-f|úor-2-metj|benzj|) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 29) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cristais agulha brancos (produção de 95%). ponto de fusão: 229 - 230°C.
'H-RMN (270 MHz, DMSOD6) õ: 2,19 (3H, d, J = 1,6 Hz), 2,97-3,04 (4 H, m), 3,69-3,76 (4 H, m), 4,33 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,67 (IH, S), 6,81 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,02-7,12 (2H, m), 7,16-7,23 (IH. m), 7,27 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,35 (IH, S), 8,61 (IH, brs), 8,94 (IH, brt, J = 5,6 Hz). 5 IR (ATR): 1637, 1598, 1572, 1514, 1467, 1407, 1298, 1267, 1240, 1122 cm"'. MS:m/z 435(M", pico de base). Exemplo 101 Preparação de 4-[(2-cloro-6-fluorobenzil) amino1-6-[(4-morfo|inofeni|) amino] piridina-3-carboxiamida ,,JÇL, °acL , ';: Z ,,
H A partir de 6-c|oro-4-[(2-cloro-6-f|uorobenzi|) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 30) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido branco (produção de 29°6).
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ô: 2,96-3,06 (4 H, m), 3,70 - 3,76 (4 H, m), 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,66 (IH, S), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,38 (6H, m), 7,47-7,52 (IH, m), 8,35 (IH, S), 8,63 (IH, S), 9,03 (IH, br).
Exemplo 102 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) aminoj-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida ÍyNo2 tkCL , ,;: °NH,
H A partir de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-
carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido amarelo cIaro (produção de 49%). 'H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) i5: 2,96-3,02 (4 H, m), 3,69-3,76 (4 H, m), 4,52 5 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,65 (IH, S), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,63 - 7,78 (2H, m), 8,14 (2H, S), 8,33 (IH, d, J = 7,9 Hz), 8,57 (IH, S), 9,13(1H, S). Exemplo 103 Preparação de 4-[(3-aminobenzil) amino]4-[(4-morfolinofenil) aminoj piridi- lO na-3-carboxiamida - rrNH2 °Q'a N j:' °'"'
H 21 mg de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 102) foram dissolvidos em 1 mL de ácido acético, ao qual 21 mg de 1O°/o de carbono sobre paládio fo- ram adicionados, e agitados em uma atmosfera de hidrogênio em temperatu- ra ambiente durante 4 horas. Os 10% de carbono sobre paládio foram filtra- dos, e o solvente foi evaporado para obter 19,5 mg (100%) do composto títu- lo como um sólido cinza claro. 'H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) ô: 2,98 - 3,04 (4 H, m), 3,69-3,76 (4 H, m), 4,17 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,07 (2H, br S), 5,77 (IH, S), 6,39 - 6,52 (3H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,98 (2H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,32 (IH, S), 8,60 (IH, S), 8,86-8,93 (IH, m)-
Exemplo 104 Preparação de 4-{[3-(acetilamino) benzil] amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida e 4-{[3-(acetilamino)benziQ amino}-6-[acetil(4- morfolinofenil) aminoj piridina-3-carboxiam ida
H H CJY çr'X O^J Lnh O O^J Lnh O ' '"'Ejl N À NfrNH2 g\Ct N JÍ,,: "' H e ^0 5 22 mg de 4-[(3-aminobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 103) foram dissolvidos em 0,5 mL de piridina, ao qual 5,4 mg de anidrido acético foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura reacional, á- gua foi adicionada, agitada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purifi- lO cado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : meta- nol=1O:1) para obter 2,6 mg (11%) de 4-{[3-(acetilamino) benzil]amino}-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida (Exemplo 104-1) como um sólido branco. Além d isso, 11,6 mg (44%) de 4-{[3-(acetilamino) benzil] ami- no}-6-[acetil(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida (Exemplo 104- 2) foram obtidos como um óleo marrom amarelado. 4-{[3-{acetilamino) benzil] amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida (Exemplo 104-1) 'H-RMN (270 MHZ, DMSO-d6) 15: 2,02 (3H, S), 2,97-3,03 (4 H, m), 3,70-3,75 (4 H, m), 4,32 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,71 (IH, S), 6,78 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,94 (IH, d, J = 7,8 Hz),7,19(2H,d, J = 8,9 Hz), 7,27 (1H,dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,45 (IH, S), 7,56 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,34 (IH, S), 8,59 (IH, S), 8,97-9,05 (IH, m), 9,96 (IH, s)- 4-{[3-(acetilamino) benzil] amino}-6-[aceti|(4-morfo|inofenil) amino] piridina-3- carboxiamida (Exemplo 104-2) 'H-RMN (270 MHZ, CD,OD) 15: 1,99 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,09-3,17 (4 H, m), 3,80-3,84 (4 H, m), 4,43 (2H, S), 6,51 (IH, S), 6,88 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,99
(IH, d, J = 7,9 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,23 (IH, t, J = 7,9 Hz), 7,40 (1H,s),7,52(1H,d,j=7,9 HZ),8,44(1H,S). Exemplo 105 Preparação de 4-{[3-(dimetilamino) benzil] amino}-6-{(4-morfolinofenil) ami- 5 no] piridina-3-carboxiamida C) NMe2 °Q'CL , j:' %"
H A partir de 6-cloro-4-{[3-(dimetilamino) benzil] amino}piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 32) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido branco (produção de 51%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) ô: 2,98-3,04 (4 H, m), 3,29 - 3,48 (6H, brs), 3,69-3,76 (4 H, m), 4,17 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,07 (2H, br S), 5,77 (IH, S), 6,39-6,52 (3H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,98 (2 H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,25(2H,d,j =8,9Hz),8,32(1H,s),8,60(1H,s), 8,86-8,93(1H,m). Exemplo 106 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(3-sulfamoi1benzil) aminoj piri- dina-3-carboxiamida ,Í~SO2NH2 °acL ;;:°,,,
H A partir de 6-cloro-4-[(3-sdfamoilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 33) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido marrom (produção de 49%). 'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6) i5: 3,09-3,15 (4 H, m), 3,72-3,78 (4 H, m), 4,55
(2H,d,j=5,4Hz),5,73(1H,s),6,91(2H,d,j=8,6Hz),6,96(2H,d,j= 8,6 Hz), 7,08(1H,S),7,21 (IH, S), 7,41 (1H,s), 7,44(1H,d,j = 7,6 Hz), 7,57 (1H,dd,j=7,6,7,6Hz),7,74(1 H,S),7,78(1 H,d,j=7,6Hz),8,23(1 H,s), 9,74 (1 H, brs). 5 Exemplo 107 Preparação de 4-({3-[(metilsulfonil) amino1benzi|}amino)-6-[(4-moho|inofenil) amino] piridina-3-carboxiamida I ~ NHSO2Me °Q'çl N ,::°nh,
H A partir de 6-c|oro-4-({3-[(meti|su|foni|) ami- no]benzil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 34) e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido rosa claro (produção de 29%).
'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) i5: 2,98 (3H, S), 3,09-3,14 (4 H, m), 3,72-3,78 (4H,m),4,45(2 H,d,j= 5,8 Hz), 5,72(1 H,s),6,90-7,00(5H,m), 7,16-7,19 (2 H, m), 7,33 (1 H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 8,16 (1 H, S), 8,20 ('1 H, brs), 9,82 (1 H, S).
Exemplo 108 Preparação de 4-({3-[metil(metilsulfonil) aminoj benzil}amino)-6-[(4- morfolinofenil) aminoj piridina-3-carboxiamida Me ~N.SkMe O2 °aÍ3L , í; °NH,
H A partir de 6-c|oro-4-({3-[meti|(metilsu|foni|) ami- no]benzil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 35) e 4-
morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como uma substância amorfa marrom amarelada (produção de 12%).
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Õ: 2,92 (3H, S), 3,00-3,15 (4 H, m), 3,21 (3H, S), 3,68-3,82 (4 H, m), 4,41 (2 H, br), 5,77 (1 H, S), 6,03 (1 H, brs), 6,85-7,05 5 (4 H, m), 7,05-7,25 (1 H, m), 7,30-7,45 (3H, m), 8,32 (1 H, S), 8,55 (1 H, brs), 8,96 (1 H, brs).
Exemplo 109 Preparação de 4-({2-[metil(metilsulfonil) amino]benzil}amino)-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida 1 I N Me "SO2Me °QN ,^ <NH O ljj-n I, Nr NH2
H 10 A partir de 6-c|oro-4-({2-lmeti|(metilsu|foni|) ami- no]benzil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 36) e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sóIido marrom claro (produção de 73%). 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô: 2,98 - 3,03 (4 H, m), 3,07 (3H, S), 3,12 (3H, 15 S), 3,70-3,75 (4 H, m), 4,38 (1 H, brs), 4,48 (1 H, brs), 5,70 (1 H, S), 6,80 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 -7,43 (3H, m), 7,53 - 7,58 (1 H, m), 8,34 (1 H, S), 8,59 (1 H, s), 8,97 (1 H, t, J = 5,7 Hz). Exemplo 110 Preparacão de 4-{[3-(metilsulfamoil) benzil]amino}-6-[(4-morfolinofenil) ami- 20 no] piridina-3-carboxiamida ÍySO2NHMe \ » Y,k '\, ÜCl ;;:°,,,
H
© i'".
A partir de 6-cIoroA-{[3-(metilsulfamoil) benzil] amino}piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 37) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como uma substân- cia amorfa rosa claro (produção de 30°'6). 5 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) í5: 2,38 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,10-3,14 (4 H, m), 3,72-3,77 (4 H, m), 4,58 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,71 (1 H, S), 6,91 (2 H, d,j = 9,3 Hz), 6,95 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 7,48 -7,54 (2 H, m), 7,59-7,74 (4 H, m), 8,25(1 H, S), 9,69 (1 H, br), 9,76 (1 H, br). Exemplo 111 10 Preparação de 4-{[3-(dimetilsulfamoil) benzil] amino}-6-{(4-morfolinofenil) a- mino] piridina-3-carboxiamida I f SO2NMe2 °Q'CÁ , :3 °NH2
H A partir de 6-cloro-4-{[3-(dimetilsulfamoil) benzil] amino}piridina- 3-carboxiamida (o composto de exemplo 38) e 4-morfolinoanilina de uma maneira simiiar ao exemplo 46, o composto tltulo foi obtido como uma subs- 15 tância amorfa rosa claro (produção de 79%). 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô: 2,56 (6H, brs), 3,08-3,14 (4 H, m), 3,71- 3,79(4H,m),4,59(2H,d,j=5,4Hz),5,69(1H,s),6,91(2H,d,j=7,7 Hz), 6,99 (2 H, d, J = 7,7 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 7,62-7,72 (3H, m), 8,10-8,24 (1 H, br), 8,16 (1 H,s), 9,67 (1 H,brs). 20
Exemplo 112 Preparação de 4-{[3-(4-metilpiperazin-1-il) benzil] amino}-6-Í(4-morfo|inofenil) amino] piridina-3-carboxiamida CrO¢Me ü)CiL N J1n': °'"2
H A partir de 6-cloro-4Al3-(4-meti|piperazin-1-i|) benzil] ami- 5 no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 39) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como uma substância amorfa rosa claro (produção de 79%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) ô: 2,32 (3H, S), 2,80-2,87 (2 H, m), 2,96-3,18 (6H, m), 3,44-3,60 (2 H, m), 3,72-3,84 (6H, m), 4,37 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,84(1H,s),6,74(1H,d,j=7,7Hz),6,92-7,00(4H,m),7,05(2H,d,j= 9,0 Hz), 7,25 (1 H, dd,j = 7,7, 7,7 Hz), 7,64(1 H, br), 8,16 (1 H, S), 8,23 (1 H, br), 9,69 (1 H, br). Exemplo 113 Preparação de 4-{[3-etoxicarbonil) benzil] amino}-6-[(4-morfolinofenil) aminoj piridina-3-carboxiamida
O l: oEt °QqO , í;;°, ,,
H A partir de 4-[(3-etoxicarbonilbenzil) amino]-6-cloropiridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 40) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido cin- za (produção de 91%).
'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 15: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,97-3,01 (4 H, m), 3,70-3,75(4H,m),4,31(2H,q,j=7,1Hz),4,44(2H,d,j=6,1Hz),5,69(1 -H,s),6,77(2H,d,j=9,OHz),7,18(2H,d,j=9,OHz),7,50-7,59(2H,m), 7,87(1H,d,j=7,1Hz),7,90(1H,s),8,34(1H,s),8,58(1H,s),9,07(1H, 5 Lj=6,1 Hz). Exemplo 114 Preparação de 4-{(3-carboxibenzil) amino}-6-[(4-morfolinofenil) aminoj piridi- na-3-carboxiamida
O I: OH °"JO 1)°""
H 240 mg de 4-{[3-etoxicarbonil) benzil] amino}-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 113) foram dissolvi- · dos em 10 mL de metanol, ao qual 10 mL de 4 mol/L de hidróxido de sódio em água foram adicionados em temperatura ambiente, e agitados na mesma temperatura durante 4 horas. Sob resfriamento, 1 mol/L de ácido hidroclórico em água foi adicionado à mistura reacional para neutraliza-la, extraído com clorofórrnio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio a- nidroso. O solvente foi evaporado para obter 29 mg (14%) do composto título como um sólido marrom claro. 'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6) 15: 2,97-3,02 (4 H, m), 3,70-3,76 (4 H, m), 4,43 (2H,d,j=5,8Hz),5,70(1H,s),6,77(2H,d,j=9,OHz),7,16(2H,d,j= 9,OHz),7,47-7,56(2H,m),7,86(1H,d,j=7,3Hz),7,88(1H,s),8,34(1H, S),8,59(1 H,S),9,09(1 H,t,j=5,6Hz),13,00(1 H,S).
Exemplo 115 Preparação de 4-[(3-carbamoilbenzil) amino1-6-l(4-moRo|inofeni|) aminoj piri- dina-3-carboxiamida
O I irNH2 °31a , |::°"2
H A partir de 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3- 5 aminometilbenzamida de uma maneira similar ao exemplo 1, 4-[(3- carbamoilbenzil) amino]-6-cloropiridina-3-carboxiamida foi obtido como um sólido marrom claro (produção de 65%). 'HRMN(400 MHZ, DMSO-d6) õ: 4,53 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 6,62 (1 H, s), 7,37 (1 H, brs), 7,41-7,49 (2 H, m), 7,53 (1 H, brs), 7,77 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,84 (1H,s),7,98(1H,s),8,12(1H,brs),8,43(1H,s),9,20(1H,t,j=5,9Hz)- A partir de 4-[(3-carbonilbenzil) amino]-6-cloropiridina-3-carboxiamida e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido cinza (produção de 60%). 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) D: 2,97-3,03 (4 H, m), 3,70-3,76 (4 H, m), 4,40 (2H,d,j=6,1Hz),5,71(1H,s),6,77(2H,d,j=9,OHz),7,15(2H,d,j= 9,OHz),7,38-7,47(3H,m),7,79(1H,d,j=6,6Hz),7,84(1H,s),7,99(1H, S), 8,34(1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,07 (1 H, t,j = 6,1 Hz). Exemplo 116 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino1A-{[(1S)-1-feniletj|1amino}piridina- 3-carboxiamida I~ 0^] Me°"<NH O j"'O N {I 'H2
H A partir de 6-cloro4-{[(1S)-1-feniletil]amino}piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 41) e 4-morfolinoanilina de uma ma-
WL9klo2 neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no marrom claro (produção de 79%). 'H-RMN (400 MHz, CDC|3)6:1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,11-3,15 (4 H, m), 3,88-3,92 (4 H, m),4,31-4,39(1 H,m), 5,59(1 H,s), 5,60 (2 H, br), 6,46(1 H, 5 brs), 6,74 (4 H, s), 7,21-7,36 (5H, m), 8,17 (1 H, s), 8,82 (1 H, brd, J = 5,4 Hz). IR (ATR): 1649, 1612, 1570, 1514, 1449, 1410, 1296, 1264, 1227, 1117 cm"'. Exemplo 117 Preparação de 6-[(4-morfo|jnofeni|) amlno1A4[(1R¥1-fenj|eti|1amino}piridina- 3-carboxiamida Cj °L>NQ":'j::: °NH,
H A partir de 6-cloro-4-{[(1 R)-1-feniletil]amino}piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 42) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no marrom claro (produção de 87°6). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,11-3,15 (4 H, m), 3,88-3,92 (4 H, m), 4,31-4,39(1 H, m), 5,59 (1 H, S), 5,60 (2 H, br), 6,44 (1 H, brs), 6,74 (4 H, s), 7,21-7,36 (5H, m), 8,17 (1 H, s), 8,81 (1 H, brd, J = 5,4 Hz). IR (ATR): 1649, 1612, 1570, 1514, 1449, 1410, 1296, 1264, 1226, 1117 cm"'.
Exemplo 118 Preparação de 4-[benzil(metil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida V> LN·Mb <>1ÇL N JÍ,,: "'
H A partir de 4-[benzil(metil) amino]-6-cloropiridina-3-carboxiamida 5 (o composto de exemplo 43) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto titulo foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 47%). ponto de fusão: 203 - 204°C. 'H-RMN (400 MHz, CDClj õ: 2,68 (3H, s), 3,19-3,26 (4 H, m), 3,85-3,89 (4 H, m),4,19 (2 H,S),5,68(1 H, br),6,17(1 H,S),6,78(1 H,br),6,88(2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,12-7,17 (2 H, m), 7,78-7,35 (3H, m), 7,59 (1 H, br), 8,65 (1 H, S). IR (ATR): 1597, 1561, 1512, 1384, 1296, 1231, 1116 cm"'. MS: m/z 417 (M"), 399 (pico de base). Exemplo 119 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]A-[(naftalen-1-ilmetil) amino] piri- dina-3-carboxiamida
OCJ °Q'çl , í;' °NH2
H A partir de 6-c|oro-4-[(naftalen-1-i|meti|) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 44) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristali- no púrpura claro (produção de 64%).
'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD,OD) Õ: 2,99-3,01 (4 H, m), 3,84-3,86 (4 H, m),4,74(2H,d,j=3,2Hz),5,80(1H,s),6,60(2H,d,j=9,OHz),6,86(2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,47-7,52 (4 H, m), 7,81 - 7,88 (3H, m), 8,18 (1 H, S), 8,92 (1 H, br). 5 IR (ATR): 1640, 1611, 1587, 1514, 1400, 1263 cm"'. Exemplo 120 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]A-[(naftalen-2-ilmetil) aminoj piri- dina-3-carboxiamida I~ Z' °<kCiL N í:: L2
H A partir de 6-cIoro-4-[(nana|en-2-i|meti|) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 45) e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto titulo foi obtido como um pó cristali- no púrpura claro (produção de 86%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCI,,) õ: 3,00-3,02 (4 H, m), 3,84-3,87 (4 H, m), 4,50 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (1 H, br), 5,75 (1 H, S), 6,46 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,74 (2H,d,j=9,OHz),7,41(1H,d,j=8,5Hz),7,45-7,50(4H,m),7,68(1H, S),7,78-7,87 (3H, m), 8,20 (1 H, S), 9,00 (1 H, br). IR (ATR): 1603, 1515, 1412, 11298, 1236, 1121 cm"'. Exemplo 121 Preparação de 6-[(2-ciano-4-morfolinofenil) amino]A-[(3,5Ahluorobenzil) a- mino] piridina-3-carboxiamida 7çr' °QÊ : :;: 1" A partir de 6-c!oro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-
carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 2-cianoA-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cris- tais agulha laranja (produção de 28%). ponto de fusão: 186 - 188°C. (dec.) 5 'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD,OD) ô: 3,18-3,23 (4 H, m), 3,88-3,93 (4 H, m), 4,45 (2 H, s), 5,97 (1 H, s), 6,71 (1 H, dddd, J = 9,0, 9,0, 2,4, 2,4 Hz), 6,87-6,91 (2 H, m), 7,07 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 9,2, 2,5 Hz), 7,40(1H,d,j=9,2Hz),9,39(1H,s). IR (ATR): 1676, 1654, 1606, 1530, 1491, 1443, 1317, 1252, 1231, 1111, 811 cml MS: m/z 464 (M", pico de base). Exempb 122 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-6-l(2-meti|A-moho|jnofenil) a- minoj piridina-3-carboxiamida
YJ" Ü Çil , t;;ç',,, Me H
A partir de 6.-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 2-metil-4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto titulo foi obtido como cris- tais agulha brancos (produção de 73%). ponto de fusão: 216 - 217°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) Ô: 2,01 (3H, S), 3,14-3,18 (4 H, m), 3,86-3,90 (4 H,m),4,19(2H,d,j=5,9Hz),5,19(1H,s),5,68(2H,br),6,29(1 H,brs), 6,63-6,76(5H,m),6,87(1 H,d,j = 8,6 Hz), 8,19(1 H,S),8,94(1 H, d,j = 5,9 Hz). IR (ATR): 1625, 1596, 1565, 1523, 1508, 1450, 1411, 1314, 1261, 1238, 1122 cm"'. MS: m/z 453 (M", pico de base).
Exemplo 123 Preparação de 6-[(2-cloro4modolinofenil) amino]4-[(3,5-difluorobenzil) a- minoj piridina-3-carboxiam ida
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ÜÇ, , :;: °NH, Cl H
A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 2-cloro-4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cris- tais agulha marrom (produção de 34%). ponto de fusão: 217 - 220°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD,OD) ô: 3,10-3,19 (4 H, m), 4,26-4,33 (4 H, m),4,29(2H,d,j=5,6Hz),5,50(1H,s),6,67(1H,dd,j=8,8,2,9Hz), 6,69-6,81 (3H, m), 6,91 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1 H, S), 9,01 (1 H, br). IR (ATR): 1645, 1623, 1595, 1569, 1522, 1508, 1448, 1404, 1299, 1226, 1116 cm"'. MS: m/z 475, 473 (M"), 438 (pico de base). Exemplo 124 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(2-metóxiA-moholinofeniI) amino1-piridjna-3-carboxiamida
'nçr' °aMçL : )1' °NH2
A partir de 6-c|oroA-Í(3,5-difiuorobenzi|) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 2metóxi4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 78%). ponto de fusão: 190 - 191°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,,)6: 3,12-3,16 (4 H, m), 3,79 (3H, S), 3,86-3,90 (4 H, 5 m),4,31(2H,d,j=5,8Hz),5,59(2H,br),5,65(1H,s),6,37(1H,dd,j= 8,7, 2,4 Hz), 6,48 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,54 (1 H, brs), 6,72 (1 H, dddd, J = 8,7, 8,7, 2,3, 2,3 Hz), 6,78 - 6,85 (2 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,22 (1 H, S), 8,95 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). IR (ATR): 1656, 1617, 1597, 1567, 1546, 1518, 1449, 1441, 1302, 1248, 1201, 1119, 973 cm"'. MS: m/z 469 (M", pico de base). Exemplo 125 Preparação de 6-[(3-ciano4moRolinofenil) amino]A-[(3,5-dif1uorobenzil) a- minoj piridina-3-carboxiamida 'jíj^ °ii!RL,ji!?"'
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-ciano-4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cris- tais agulha marrom claro (produção de 50%). ponto de fusão: 213,5 - 214,1°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDCt,) õ: 3,14 - 3,18 (4 H, m), 3,89 -3:93 (4 H, m), 4,34 (2H,d,j=5,4Hz),5,58(1H,s),6,74(1H,dddd,j=8,8,8,8,2,2,2,2Hz), 6,78-6,84(2 H, m), 6,89 (1 H, d,j = 8,8 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,46(1H,d,j=2,7Hz),8,22(1H,s),9,03(1H,d,j=5,4Hz). IR (ATR): 1647, 1606, 1569, 1544, 1500, 1415, 1307, 1251, 1227, 1129 cm"'. MS: m/z 464 (M")-
Exemplo 126 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-metilA-modolinofenil) a- minoj-piridina-3-carboxiamida
FF °A;:°"" H A partir de 6-cloroA-[(3,5-difIuorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-meti|A-moho|inoani[ina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cris- tais agulha brancos (produção de 77%). ponto de fusão:. 223 - 224°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDCl3)ô: 2,23 (3H, S), 2,87-2,93 (4 H, m), 3,85-3,89 (4 H, m), 4,30 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,70 (1 H, S), 6,70-6,82 (4 H, m), 6,86-6,91 (2 H, m), 8,91 (1 H, S), 9,01 (1 H, d, J = 5,8 Hz). IR (ATR): 1649, 1607, 1573, 1548, 1504, 1414, 1307, 1253, 1223, 1114, 1106 cm"'. MS: m/z 453 (M", pico de base). Exempb 127 Preparação de 6-[(3-c|oro-4-morfo|inofeni|) amino]-4-[(3,5-d ifluorobenzil) a- mino] piridina-3-carboxiamida '"çr' °Zel :;;°"'
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-cloro4-morfolinoanihna de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cris- tais agulha rosa claro (produção de 78%). ponto de fusão: 222 - 223°C. (dec.)
'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6) ô: 2,85-2,91 (4 H, m), 3,69-3,75 (4 H, m), 4,43 (2 H, d, j = 5,9 Hz),5,71 (1 H, s),6,96-7,05 (3H, m), 7,14(1 H,dddd,j = 9,4, 9,4,2,3,2,3Hz),7,19(1H,s),7,25(1H,dd,j=8,6,2,3Hz),7,83(1H,br), 7,86 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 8,40 (1 H, S), 8,95 (1 H, brs), 9,05 (1 H, brt, J = 5,9 5 Hz). IR (ATR): 1645, 1603, 1566, 1541, 1500, 1416, 1306, 1249, 1228, 1109 cm"'. MS: m/z 473, 475 (M"). Exemplo 128 Preparação de 4-[(3,5-dif!uorobenzil) amino1-6-[(3-metóxiA-moRo|inofeni|) aminol piridina-3-carboxiamida
FF °íin::j'°""'
H A partir de 6-cioro-4-[(3,5-di¶uorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3mnetóxi-4-morfolinoanilina de uma manejra similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cris- tais agulha púrpura claro (produção de 78%). ponto de fusão: 229,6 - 230,O°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 3,03-3,07 (4 H, m), 3,76 (3H, S), 3,88 - 3,92 (4 H, m), 4,29 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,78 (1 H, S), 6,50 (1 H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,65 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,72 (1 H, dddd, J = 8,9, 8,9, 2,3, 2,3 Hz), 6,75-6,81 (4 H, m), 8,20 (1 H, S), 9,00 (1 H, brt, J = 5,9 Hz). IR (ATR): 1644, 1608, 1592, 1572, 1544, 1508, 1439, 1413, 1304, 1221, 1110 cm"'. MS: m/z 469 (M", pico de base).
Exemplo 129 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[metil(4-moKolinofeni1) aminoj piridina-3- carboxiamida
I ij
Qçl , , ;: °NH, iúe
A partir de 4-(benzi|amino)-6-c[oropiridjna-3-carboxia]nida (o 5 composto de exemplo 1) e meti|A-morfo|inoani|ina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 77°/o). ponto de fusão: 226 - 227°C. (dec.) 'H-RMN (4.00 MHZ, CDCl,) õ: 3,88-3,92 (4 H, m), 3,16-3,21 (4 H, m), 3,36 (3H, S),4,15 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,74(1 H,s), 5,57(2 H, br),6,84 (2 H, d,j = 8,8 Hz), 6,98 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 -7,15 (2 H, m), 7,19-7,28(3H, m), 8,26 (1 H, S), 8,65 (1 H, brt, J= 5,4 Hz). IR (ATR): 1636, 1594, 1561,1512, 1422, 1387, 1309, 1229, 1120 cm"'. MS: m/z 417 (M", pico de base) Exemplo 130 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(3-mono|inofeni|) amino] piridina-3- carboxiamida
Cj <NH O ocyQL: ::j "' A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 3-morfolinoanilina de uma maneira similar ao e- xemplo 46, o composto título foi obtido como um' pó cristalino marrom cIaro (produção de 62%).
'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) õ: 3,07-3,10 (4 H, m), 3,80-3,84 (4 H, m), 4,34 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,61 (2 H, br), 5,96 (1 H, S), 6,49 (1 H,dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,62 (1 H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,65 (1 H, brs), 6,68 (1 H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 7,11(1H,dd,j=8,0,8,OHz),8,22(1H,s),8,91(1H,bR,j=5,8Hz)- 5 IR (ATR): 1659, 1620, 1598, 1572, 1495, 1450, 1414, 1302, 1245 cm"'. Exemplo 131 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-morfolinofenil) aminoj piri- dina-3-carboxiamida
'jcí' <NH oRLÊy"°""' A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cristais agulha marrom claro (produção de 65%). ponto de fusão: 197 - 198"C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,,)6: 3,08-3,13 (4 H, m), 3,82-3,86 (4 H, m), 4,31 (2 H,d,j=5,9Hz),5,82(1H,s),6,46(1H,dd,j=8,8,1,9Hz),6,63-6,83(2H, m), 6,72 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,3, 2,3 Hz), 6,76-6,83 (2 H, m), 7,12 (1 H, dd,j = 8,8, 8,0 Hz), 8,01 (1 H, S), 9,01 (1 H, brt,j = 5,9 Hz). IR (ATR): 1622, 1595, 1578, 1503, 1444, 1468, 1319, 1287, 1263, 1236, 1200, 1115cm"'. MS:m/z 440 (M")-
,Exemplo 132 Preparação de 4-j(3,5-difluorobenzü) amjno]-6-[(4-f|úor-3-monolinofeni|) ami- noj piridina-3-carboxiamida 'içr'
KNH O ,C;RL:JÍnj""' A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-flúor-3-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cris- tais agulha brancos (produção de 57%). ponto de fusão: 214,7-215,2°C. 'H-RMN (400 MHZ, CDCljõ: 2,98-3,02 (4 H, m), 3,83-3,87 (4 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,65 (1 H, S), 6,57 (1 H, dddd, j = 8,8, 3,6, 2,7 Hz), 6,53 (1 H, br), 6,67-6,83 (4 H, m), 6,91 (1 H, dd, J = 12,2, 8,8 Hz), 8,21 (1 H, m), 9,00 (1 H, brt, J = 6,0 Hz). IR (ATR): 1608, 1585, 1550, 1508, 1417, 1299, 1262, 1250, 1237, 1213, 1114, 991 cm"'. MS:m/z 457 (M", pico de base). Exemplo 133 Preparação de 4-(benzj|amino)-6-[(2-modo|inofeni[) aminoj piridina-3- carboxiamida
Q KNH O )$):j":' "' A partir de 4-(benzilamino)-6-c|oropiridjna-3-carboxjamida (o composto de exemplo 1) e 2-morfolinoanilina de uma maneira similar ao e- xemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 88%). 'H-RMN (400 MHz, CDC|3)Õ: 2,83-2,87 (4 H, m), 3,80-3,84 (4 H, m), 4,40 (2
5 H, d, J = 5,6 Hz), 5,66 (2 H, br), 5,99 (1 H, s), 6,92 (1 H, ddd, j = 7,7, 7,7, 1,7 Hz), 6,98 (1 H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,7 Hz), 7,08 (1 H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,23 (1 H, brs), 8,26 (1 H, S), 8,95 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1653, 1618, 1594, 1570, 1518, 1452, 1409, 1302, 1227, 1114 cm"'. Exemplo 134 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-({4-[(3S)-3-meti]moRo|ino1 fenil} amino) pi- ridina-3-carboxiamida
(J o>àm" Lnh o L'c,Á*r"' h
A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o compos- to de exemplo 1) e 4-[(3S)-3-metilmorfolino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido marrom (produ- ção de 11%). 'H-RMN (270 MHZ, CDCl,,)i5: 1,06 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,98-3,19 (2 H, m), 3,60-3,69 (2 H, m), 3,69-3,81 (2 H, m), 3,88 (1 H, dd, J = 11,0, 2,8 Hz), 3,97 (1H,td,j=7,4,3,5Hz),4,30(2H,d,j=5,6Hz),5,67(2H,brs),5,74(1H, s),6,65(1H,brs),6,78(2H,d,j=8,9Hz),6,92(2H,d,j=8,9Hz),7,22- 7,37 (5H, m), 8,20 (1 H, S), 8,86-8,93 (1 H, m).
ÍEEEN, Exemplo 135 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amirio]4-({4{(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida M, ' LJ ' ?J> (NH O M"° "n:CL N í} NH2
H A partir dé 6-cloro-4-[(3,5-diHuorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido branco (produção de 94°6). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3)6: 1,28 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,42 (4 H, dd, J = 11,1, 11,1Hz),3,42(2H,d,j=11,1Hz),3,78-3,87(2H,m),4,26(2H,d,j=5,8 Hz), 5,58 (1 H, S), 6,73 (1 H, dddd, j = 2,3, 2,3, 8,8, 8,8 Hz), 6,74-6,80 (2 H, m), 6,80 (2 H, d, J = 8,8 HZ),6,87(2 H, d,j = 8,8 Hz), 8,18(1 H, S), 8,98(1 H, brt, J = 5,8 Hz). IR (ATR): 1605, 1570, 1515, 1451, 1410, 1348, 1314, 1294, 1241, 1175, 1118, 1086cm"'. MS: m/z 467 (M", pico de base). Exemplo 136 Preparação de 4-(benzj[amino)-6-({4-[(3R,5S)A,5-dimeti|piperazin-1-i|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida Me HNJ> [NH O MeL')CL N ;;,i 'H2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-{(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido marrom claro (produção de 81%). 'H-RMN (270 MHZ, CDCÉ,)Ô: 1,16 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,29 (2 H, t, J = 10,9 Hz), 3,01-3,12 (2 H, m), 3,46 (2 H, d, J = 10,9 Hz), 4,29 (2 H, d, J = 5,3 Hz), 5,57(2H,brs),5,74(1H,s),6,44(1H,s),6,81(2H,d,j=8,8Hz),6,92(2 5 H,d,j=8,8Hz),7,20-7,36(5H,m),8,18(1 H,s), 8,84(1 H,brs). IR (ATR): 1652, 1618, 1583, 1544, 1513, 1409, 1284, 1252, 1192 cm"'. Exemplo.137 Preparação de 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin- i-iq fenil} amino) piridina-3-carboxiamida Me Y'"OMe HNJ] "NH O ""L'CLn Ç "'
H A partir de 6-cloro-4-[(2-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 2) e 4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin- 1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obti- do como uma substância amorfa marrom claro (produção de 29°/o). 'H-RMN (400 MHZ, cDcb)ô: 1,15 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,28 (2 H, dd, J = 11,0, 11,0 Hz), 3,00-3,10 (2 H, m), 3,46 (2 H, dd, J = 12,2, 2,7 Hz), 3,78 (3H, S), 4,28 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,58 (2 H, brs), 5,79 (1 H, s), 6,47 (1 H, S), 6,83 (2 H,d,j = 9,0 Hz), 6,86-6,93 (2 H, m), 7,01 (2 H,d, J = 9,0 Hz), 7,18(1 H, dd, j=7,6,1,5Hz),7,19-7,29(1H,m),8,17(1H,s),8,75(1H,t,j=5,9Hz). Exemplo 138 Preparação de 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin- l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida hnK cj'; Me"A^CL N JÍ,,: "'
H
A partir de 6-cloro-4-[(2-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 5) e 4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin- 1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obti- do como um pó cristalino branco (produção de 45%). 5 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô: 1,01 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,04 (2 H, dd, J = 10,9, 10,9 Hz), 2,29 (3H, S), 2,79-2,89 (2 H, m), 3,39 (2 H, d, J = 11,0 Hz), 4,28(2H,d,j=5,6Hz),5,74(1H,s),6,80(2H,d,j=9,OHz),7,13-7,23 (4H,m),7,25-7,30(2H,m),8,34(1H,s),8,58(1H,s),8,87(1H,t,j=5,7 Hz). Exemplo 139 Preparação de 4-[(2-clorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin- 1-ilj fenil} amino) piridina-3-carboxiamida hnE ¢C"'O m"µ"'1CL N íy"'
H A partir de 6-cloro-4-[(2-clorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 9) e 4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin- 1-il]ani1ina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obti- do como um pó cristalino branco (produção de 65%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) ô: 1,01 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,04 (2 H, dd, J = 10,7,10,7 HZ),2,79-2,88(2 H,m),3,38(2 H,dd,j=10,8,2,8Hz),4,41 (2H, d,j=6,1Hz),5,65(1H,s),6,78(2H,d,j=9,OHz),7,24(2H,d,j=9,0 Hz), 7,28-7,36 (3H, m), 7,46-7,51 (1 H, m), 8,35 (1 H, S), 8,58 (1 H, S), 9,03 (1H,t,j=6,1Hz).
Exemplo 140 Preparação de 4-l(2,3-difIuorobenzi|) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5- djmetilpiperazin-1-j|1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
+"' Me Y^f HNXj "nh o MeL"CL n JÍ,,: "' h
A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin- 1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obti- do como um pó cristalino branco (produção de 66%). 'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6) ô: 1,01 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,04 (2 H, dd, J = 10,9,10,9 HZ),2,79-2,88 (2 H,m),3,39 (2 H, dd,j =10,8,2,6 HZ),4,45(2 H, d,j=5,8Hz),5,68(1H,s),6,78(2H,d,j=9,OHz),7,09(1H,dd,j=6,8, 6,8 Hz), 7,17-7,23 (3H, m), 7,36 (1 H, ddd, J = 8,3, 8,3, 8,3 Hz), 8,35 (1 H, S), 8,57(1H,s),9,02(1Hj,j=5,8Hz). Exemplo 141 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5- dimeti|piperazin-1-i[1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida ff
Me HNXj Lnh o Me'm"1a N í} 'H2 h
A partir de 6-c|oro-4-[(3,5-dif|uorobenzi|) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin- 1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obti- do como um pó cristalino marrom claro (produção de 79%). 'H-RMN (400 MHz, cDcb)i5: 1,16(6H, d, J = 6,4 Hz), 2,25-2,32 (2 H, m), 3,01-3,11 (2H. m), 3,46-3,51 (2 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,58 (3H,
brs), 6,40 (1 H, brs), 6,70-6,80 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2 H, d,j=9,0 Hz),8,19(1 H,S),8,95(1 H,brt,j=5,8 Hz). IR (ATR): 1661, 1616, 1609, 1594, 1558, 1514, 1494, 1402, 1252, 1315, 1253, 1243, 1112 cm"'. 5 Exemplo 142 Preparação de 4-[(2,5-difluorobenzil) aminoj-6-({4-[(3R,5S)-3.5- dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida hnF "é'o Mem'1a N jÍ; '"'
H A partir de 6-cIoro-4-[(2,5-d ifluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 22) e 4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin- 1O 1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obti- do como um pó cristalino branco (produção de 72%). 'H-RMN (400 MHz, OMSO-d6) ô: 1,01 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,05 (2 H, dd, J = 10,7, 10,7 HZ),2,79-2,89 (2 H,m),3,39 (2 H,dd,j= 10,7,2,7 HZ),4,40(2 H, d,j=6,1Hz),5,71(1H,s),6,80(2H,d,j=9,OHz),7,02-7,08(1H,m), 7,15-7,22 (1 H, m), 7,23 -7,33 (3H, m), 8,35 (1 H, S), 8,60 (1 H, S), 8,99 (1 H, t, J = 6,1 Hz). Exemplo 143 Preparação de 4-[(2,6-difluorobenzii) aminoj-6-({4-[(3R,5S)-3,5- dimeti|pjperazin-1-i|1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida M' '^r^' mj> "NH O M"°j"'1a NÀN: "'
H A partir de 6-cloroA-[(2,6Aifluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 23) e 4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-
1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obti- do como cristais agulha rosa claro (produção de 57%). ponto de fusão: 218-219°C. 'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD,OD) D: 1,16 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,33 (2 H, t, 5 j=11,1 Hz),3,03-3,13(2H,m),3,52(2 H,dd,j =12,2,2,4HZ),4,32 (2 H, d,j=6,OHz),5,97(1H,s),6,82-6,90(2H,m),6,96(2H,d,j=8,8Hz), 7,15(2H,d,j=8,8Hz),7,12-7,26(1H,m),8,14(1H,s),8,78(1H,bh,j= 6,0 Hz). IR (ATR): 1633, 1608, 1570, 1543, 1515, 1470, 1413, 1300, 1289, 1251, 1234, 1189 cm"'. MS: m/z 466 (M"), 396 (pico de base).
Exemplo 144 Preparação de 4-{(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida 'jCf' <nh O ":"n7CLN"' Me A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-f(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin- 1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto títuto foi obti- do como um sólido marrom claro (produção de 23%). ponto de fusão: 222-224°C. (dec.) 'H-RMN (270 MHZ, OMSO-d6) tj: 1,02 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,11 (2 H, t, J = 11,1Hz),2,80-2,91(2H,m),3,17(1 H,d,j=4,9Hz),3,44(2H,d,j=11,1 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,77 (1 H, S), 6,48 (1' H, d, J = 6,9 Hz), 6,88- 7,18 (6H,m),8,38(1 H,s), 8,70(1 H, S), 9,03(1 H,t, J= 6,1 Hz).
Exemplo 145 Preparação de 4-(benzilamino)-6¶4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida i;j MeN^j <nh o g'O N í} NH2
H A partir de 4-(benzi|amino)-6-cjoropiridjna-3-carboxiamida (o 5 composto de exemplo 1) e 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 63%). 'H-RMN (400 MHz, CDC|3)Ô: 2,37 (3H, S), 2,58-2,62 (4 H, m), 3,17-3,21 (4 H, m), 4,30 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (2 H, br), 5,74 (1 H, S), 6,43 (1 H, brs), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,36 (5H, m), 8,19 (1 H, S), 8,87 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1649, 1618, 1569, 1514, 1452, 1408, 1307, 1291, 1237 cm"'. Exemplo 146 Preparação de 4-(benzi!amjno)-6-({4-[4-(propan-2-i|)piperaân-1-ü1 fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida Cj Jn^j Lnh o i""C N :ij "H2 h A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cris- talino branco (prodL|ção de 45%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,)õ: 1,13 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,68 - 2,79 (5H, m), 3,18-3,21(4H,t,j=4,9Hz),4,30(2H,d,j=5,6Hz),5,52(2H,s),5,74(1
H,s),6,37(1H,s),6,81(2H,d,j=9,OHz),6,90(2H,d,j=8,8Hz),7,24- 7,35 (5H, m), 8,18 (1 H, S), 8,86 (1 H, t, J = 5,9 Hz). IR (ATR): 3320, 2967, 2818, 1635, 1599, 1570, 1546, 1514, 1410, 1297, 1233 cm"'. 5 Exemplo 147 Preparação de 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-({4-{4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida Me C OMe MeAN7 l"nh o L'q, Ç "" h A partir de 6-cIoro-4-[(2-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 2) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-
P 1O il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 41°/o). 'H-RMN (400 MHZ, DMSOD6) ô: 1,00 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,53-2,59 (4 H, m), 2,66 (1 H, hept, j = 6,5 Hz), 2,90-3,05 (4 H, m), 3,80 (3H, S), 4,27 (2 H, d, j=5,8Hz),5,73(1H,s),6,79(2H,d,j=9,OHz),6,92(1H,dd,j=7,4,7,4 15 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,23 - 7,30 (3H, m), 8,33(1H,S),8,57(1H,S),8,90(1H,t,j=5,7HZ)- Exemplo 148 Preparação de 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida Me "Y^Me MeAN^j "NH O <>1ÇL N JÍ,,: "'
H 20 A partir de 6-cloroA-[(2-metübenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 5) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-
il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 67%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 15: 1,00 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,29 (3H, S), 2,53- 2,60 (4 H, m), 2,66 (1 H, hept, J = 6,5 Hz), 2,99- 3,05 (4 H, m), 4,28 (2 H, d, 5 J = 5,7 Hz), 5,74 (1 H, S), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,14-7,23 (4 H, m), 7,27 (2H,d,j=9,OHz),8,34(1H,s),8,59(1H,s),8,88(1H,t,j=5,7Hz). Exemplo 149 Preparação de 4-[(2-clorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida Me "j^a Mej"N"j <NH O <"1ÇL N JÍ} '"'
H A partir de 6-cloro-4-[(2-clorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 9) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 61%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSOA6) õ: 1,00 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,53-2,59 (4 H. m), 2,65 (1 H, hept, J = 6,6 Hz), 2,93-3,05 (4 H, m), 4,42 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,65 (1 H, S), 6,79 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2 H, d, j = 9,0 Hz), 7,28-7,36 (3H, m), 7,46-7,52 (1 H, m), 8,35 (1 H, S), 8,60 (1 H, S), 9,04 (1 H, t, J = 6,1 Hz). Exemplo 150 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil) aminoj-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida Me MeAN^j ÇC; <NH O G'Ü,. N À ::, ""
H A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3-
carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom cIaro (produção de 30%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) ô: 1,01 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,52-2,60 (4 H, 5 m), 2,62-2,71 (1 H, m), 2,98-3,07 (4 H, m), 4,46 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,69 (1 H,S),6,79(2 H, d,j= 9,0 Hz), 7,09(1 H, dd, J = 6,8, 6,8 Hz), 7,16-7,26 (3H, m), 7,36 (1 H, ddd, J = 8,6, 8,6, 8,6 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,59 (1 H, S), 9,02 (1 H, t, J = 5,8 Hz).
Exemplo 151 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- ifj fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
FF JN^j Lnh O C'jçL N í} "H2
H A partir de 6-c|oro-4-[(3,5-dif|uorobenzi[) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cristais agulha brancos (produção de 67%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,,)& 1,11 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,68-2,78 (5H, m), 3,16-3,22 (4 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,59 (2 H, br), 5,60 (1 H, S), 6,43 (1 H, brs), 6,69-6,80 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,87 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,19(1 H,S),8,95(1 H, br). IR (ATR): 1623, 1597, 1569, 1516, 1452, 1410, 1351, 1311, 1237, 1116 cm"'. MS: m/z 480 (M", pico de base).
Exemplo 152 Preparação de 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2jl)piperazin-1- iq fenil} amino) piridina-3-carboxiamida ,, MeAN7 IÇL, <NH O L'CnÀn: '"'
H A partir de 6-cloro-4-[(2,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 22) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalirio branco (produção de 65%). 'H-RMN (400 MHz, DlVlSO-d6) 15: 1,00 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,54-2,60 (4 H, m), 2,66 (1 H, hept, J = 6,5 Hz), 2,99-3,05 (4 H, m), 4,40 (2 H, d, J = 5,8 Hz), - 4 10 5,71 (1 H,S),6,80 (2 H,d,j=8,8 HZ),7,02-7,08(1 H, m),7,15-7,22(1 H, m), 7,25 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,26-7,34 (1 H, m), 8,35 (1 H, S), 8,61 (1 H, S), 8,99(1H,t,j=6,OHz). Exemplo 153 Preparação de 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- 15 ilj fenil} amino) piridina-3-carboxiamida M, ,jà, ""A'a)cA N :}J' 1"
H A partir de 6-cloroA-[(2,6-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 23) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cristais agulha marrom claro (produção de 54%). 20 ponto de fusão: 229-231°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHz, cDcb)ô: 1,11 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,70-2,79 (3H, m),
3,22-3,26(4 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,96 (1 H, S), 6,54 (1 H, brs), 6,81-6,88 (2 H, m), 6,96 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,17- 7,26(1 H,m), 8,16(1 H,s),8,78(1 H,brt,j=5,8 Hz). IR (ATR): 1650, 1603, 1572, 1470, 1407, 1365, 1313, 1266, 1231, 1038 cm"'. 5 Exemplo 154 Preparação de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida ,i~NO2 Jn^j Lnh O I""q N í} 'H2
H A partir de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- m 1O il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido 3 como um pó cristalino amarelo (produção de 51%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3)6: 1,11 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,70-2,75 (5H, m), 3,16-3,19 (4 H, m),4,40 (2 H, d, j = 5,9 Hz), 5,58 (1 H, S), 6,40 (1 H, br), 6,77(2H,d,j=9,OHz),6,86(2H,d,j=9,OHz),7,50(1H,dd,j=7,8,7,8 15 Hz),7,60(1H,d,j=7,8Hz),8,11(1H,s),8,15(1H,d,j=7,8Hz),8,20(1 H, s), 9,03 (1 H, br)- IR (ATR): 1605, 1528, 1514, 1408, 1347, 1237 cm"'.
Exemplo 155 Preparação de 4-[(3,5Aifluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2-il)piperazin-1- 20 ilj fenii} amino) piridina-3-carboxiamida YY <NH O cnjCLnjÍn: "' MeYND H Me
A partir de 6-cloro-4-[(3,5Aifluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 81%). 5 ponto de fusão: 203-205°C. 'H-RMN (400 MHz, CDCl,,)ô: 1,10 (6H, d, j = 6,6 Hz), 2,64-2,76 (5H, m), 3,15-3,19(4H,m),4,32(2H,d,j=5,8Hz),5,60(2H,br),5,84(1H,s), 6,43-6,47 (1 H, m), 6,54 (1 H, brs), 6,64-6,68 (2 H, m), 6,64-6,74 (1 H, m), 6,76-6,83(2H,m),7,10(1H,dd,j=8,4,8,4Hz),8,23(1H,s),8,97(1H, 10 brt, J = 5,8 Hz). IR(ATR) : 1651, 1597, 1575, 1552, 1496, 1406, 1383, 1303, 1235, 1116, 999 cmü Exemplo 156 Preparação de 4-(benzj|amino)-6-[(44[3-(dieti|amino)propi]1amino}fenj|) ami- 15 no] piridina-3-carboxiamida r
CJ
H KNH O """'IÇL N í: l '"'
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-([3-(dieHamino)propil]amino}anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cris- talino púrpura claro (produção de 56%). 20 'H-RMN (400 MHZ, CDCljô: 1,06 (6H, dd, J = 6,1,6,1 Hz), 1,76-1,83 (2 H, m), 2,52-2,60 (6H, m), 3,18 (2 H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz), 4,26 (2 H, d, J = 5,6 Hz),5,66(1H,s),6,37(1H,s),6,49(2H,d,j=8,8Hz),6,84(2H,d,j=8,8 Hz), 7,23 -7,33 (5H, m), 8,16 (1 H, S), 8,82 (1 H, br).
Exemplo 157 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-({2-[(metilsulfonil) ami- no1eti|}amino)feni|1amino}piridina-3-carboxiamida
FF H <NH O MeSO,NH""Q N I f "H2
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-({2-[(metilsulfonil) ami- no]etil}amino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto títu- lo foi obtido como um pó cristalino rosa claro (produção de 55%). ponto de fusão: 205,7-206,2°C. 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) õ: 2,90 (3H, S), 3,06-3,15 (4 H, m), 4,36 (2 H, 10 d,j=5,9Hz),5,36(1H,brt,j=5,4Hz),5,58(1H,s),6,47(2H,d,j=8,6
S Hz), 6,94-7,04 (5H, m), 7,07-7,16 (2 H, m), 8,31 (1 H, S), 8,38 (1 H, brs), 9,04 (1 H, brt, J = 5,9 Hz). IR (ATR): 1640, 1605, 1519, 1415, 1304, 1252, 1153, 1116, 987 cm"'. Exemplo 158 15 .Preparação de 6-{[4-(acetilam ino)fenil]amino}-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida
O H <NH O ""rcíLNÁN: "'
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-acetilaminoanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro 20 (produção de 67%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) 15: 2,11 (3H, S), 4,36 (2 H, S), 5,85 (1 H, S), 7,06 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 -7,38 (5H, m), 7,40 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1 H, S).
IR (ATR): 1639, 1607, 1583, 1553, 1513, 1417, 1401, 1301, 1253 cm"'. Exemplo 159 Preparação de 4-{(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
FF
KNH O MeO,SHNÍCL N í} NH2
H 5 A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[(meti!sulfonil) amino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cristais agulha púrpura claro (produção de 86%). ponto de fusão: 236-238"C. (dec.) 10 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) ô: 2,92 (3H, s), 4,41 (2 H, s), 5,76 (1 H, s), 6,84 k (1 H,dddd,j=2,2,2,2, 9,0,9,OHz),6,88-6,95 (2 H,m),7,13 (2 H,d,j= 9,0 Hz),7,19(2H,d,j =9,0 Hz),8,37(1 H,s)-
W g IR (ATR): 1639, 1606, 1579, 1552, 1513, 1417, 1396, 1309, 1148, 1115, 985 cml 15 MS: m/z 448 (M""1), 136 (pico de base)- Exemplo 160 Preparação de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-({4-[(metilsulfonil) amino]fenil} ami- no)piridina-3-carboxiamida ,Í~NO2 H <NH O """ã:")cL N :í, I "'
H A partir de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- 20 carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 4-[(metilsuKonil) aminojanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 29%). 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) 15: 2,90 (3H, S), 4,56 (2 H, S), 5,76 (1 H, S), 7,11 (2H,d,j=9,OHz),7,18(2H,d,j=9,OHz),7,63(1H,t,j=12,OHz),7,77 (1H,d,j=12,OHz),8,15(1H,d,j=9,OHz),8,19(1H,s),8,29(1H,s). 5 Exemplo 161 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-({4-[(propi|su|foni|) amino] fenil} amino) piri- dina-3-carboxiamida
H KNH O "ã:")CLN4| "'
H 39 mg de 4-(benzilamino)-6-{(4-aminofenil) amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 65), 83 mg de cloreto de l-propanossulfonila e 67 mg 10 de trietilamina em 1,5 mL de diclorometano foram agitados em temperatura i ambiente durante uma hora. Sob resfriamento, água de amônia foi adiciona- r da à mistura reacional, e agitada durante 5 minutos. A mistura reacional foi extraída com clorofórmio, e o extrato foi secado em sulfato de sódio anidro- so. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de 15 coluna de sÍlica gel (clorofórmio : metanol de amônia=1O:1) para obter 12 mg (19%) do composto título como um pó cristalino marrom claro. 'H-RMN (400 MHz, OMSO-d6) õ: 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,63-1,73 (2 H, m), 2,97-3,01(2H,m),4,39(2H,d,j=5,9Hz),5,82(1H,s),7,09(2H,d,j= 8,8 Hz), 7,24-7,38 (8H, m), 7,93 (1 H, br), 8,31 (1 H, S), 9,16(1 H, br), 9,26 (1 20 H, br), 9,39 (1 H, brs). IR (ATR): 1653, 1621, 1598, 1568, 1533, 1511, 1468, 1415, 1311, 1300, 1222, 1139 cm"'. MS: m/z 439 (M"), 332 (pico de base).
" Exemplo 162 Preparação de 4·-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propi|su|fonin aminoj fe- nil} amino) piridina-3-carboxiamida Yjr' H <NH O "ã:'1CLN í, I "'
H De 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 67) e cbreto de l-propanossulfonita de uma maneira similar ao exemplo 161, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 78°/o). 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ: 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,62-1,73 (2 H, m), '\ .* 2,96(2H,t,j=7,7Hz),4,42(2H,d,j=6,1Hz),5,75(1H,s),6,97-7,03 10 (3H, m), 7,06 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,08-7,16 (1 H, m), 7,40 (2 H, d, J = 8,8 d Hz), 7,80 (1 H, br), 8,37 (1 H, S), 8,85 (1 H, S), 9,05 (1 H, brt, J = 6,1 Hz), 9,44(1 H,s). IR (ATR): 1632, 1600, 1575, 1556, 1513, 1415, 1311, 1253, 1137, 1117 cm"'. MS(EI): m/z 475 (M"), 368 (pico de base). 15 Exemplo 163 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(propan-2-ilsulfonil) aminoj fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida Á H <NH O ã:N"CLN í} 'H2
H De 6-{(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino) piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) e cloreto de 2-propanossulfonila 20 de uma maneira similar ao exemplo 161, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 34%).
'H-RMN (400 MHz, CDCl3)ô: 1,40 (6H, d, J = 7,1 Hz), 3,26 (1 H, octet, J = 7,1Hz),4,35(2H,s),5,81(1H,s),6,93(2H,d,j=8,8Hz),7,10(2H,d,j= 8,8 Hz), 7,22-7,39 (5H, m), 8,19 (1 H, S). IR (ATR): 1664, 1627, 1609, 1572, 1537, 1511, 1466, 1412, 1303, 1224, 5 1131 cml MS: m/z 440 (M"+1), 91 (pico de base)- Exemplo 164 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(meb"lsulfonil) aminoj fenii} amino) pirid ina-3·-carboxiamida Yjr'
KNH O m,,o,nh,CLnÇ "H2 ?
H 10 A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- .¥' carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-[(metilsulfonil) aminojanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 57%). ponto de fusão: 172-173°C. 15 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) ô: 2,96 (3H, S), 4,43 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,82 (1 H, S), 6,70 (1 H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 6,96-7,04 (2 H, m), 7,06-7,15 (3H, m), 7,32 (1 H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 1,9, 1,9 Hz), 7,82 (1 H, br), 8,38 (1 H, S), 8,94 (1 H, brs), 9,03 (1 H, brt, J = 6,1 Hz), 9,62 (1 H, S)- IR (ATR): 1648, 1597, 1554, 1495, 1413, 1389, 1311, 1302, 1248, 1237, 20 1147, 1120 cm"'. MS: m/z 447 (M"), 368 (pico de base).
Exemplo 165 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-6-({3-[(propan-2-i|su|fonil) ami- noj fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
F CJ F <NH O "":K!::CL:Ç "' A partir de 6-c|oro-4-[(3,5-dif|uorobenzi]) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-[(propan-2-ilsulfonil) ami- nojanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obti- do como cristais agulha marrom claro (produção de 67%).
ponto de fusão: 248-249°C. (dec.) m 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 6: 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,22 (1 H, quint, J 10 =6,8Hz),4,42(2H,d,j=6,1Hz),5,82(1H,s),6,71(1H,dd,j=7,8,1,9 \' Hz), 6,95-7,03 (2 H, m), 7,06-7,16 (3H, m), 7,33 (1 H, dd, J = 7,8, 1,9 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 1,9, 1,9 Hz), 7,83 (1 H, br), 8,37 (1 H, S), 8,93 (1 H, S), 9,03 (1 H, brt, J = 6,1 Hz), 9,64 (1 H, S).
Exemplo 166 15 Preparação de 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- ilsulfonil)pipemin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (Jom, Me Me>'°'aCL N I ;: ° NH, h A partir de 6-cloro-4-[(2-metoxibenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 2) e 4-[4-(propan-2- i|suIfoni|)pjperazin-1-i|]ani|ina de uma maneira similar ao exemplo 46, o com- 20 posto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 25°6).
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,04-3,10 (4 H, m), 3,34-3,43 (5H, m), 3,81 (3H, S), 4,28 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,75 (1 H, S), 6,85(2H,d,j=9,OHz),6,92(1H,dd,j=7,3,7,3Hz),7,04(1H,d,j=8,3 Hz), 7,16(1 H,d,j =7,1 Hz), 7,25-7,34(3H, m),8,33(1 H.s), 8,67(1 H,s), 5 8,93 (1 H, brs). Exemplo 167 Preparação de 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- i|su|fonil)piperazin-1-i|1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida m,)-so2n^j Q,m, Fnh o "" '"'ÍÇL n jíN: "' h 4 A partir de 6-cloro-4-[(2-metilbenzil) amino] piridina-3- » 10 carboxiamida (o composto de exemplo 5) e 4-[4-(propan-2- 4 r" ilsulfonil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o com- posto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 75%), 'H-RMN (400 MHz, OMSO-d6) ô: 1,25 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,30 (3H, S), 3,04- 15 3,12 (4 H, m), 3,34-3,43 (5H, m), 4,29 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 5,76 (1 H, S), 6,86 (2H,d,j=9,OHz),7,14-7,24(4H,m),7,33(2H,d,j=9,OHz),8,35(1 H,s), 8,67 (1 H,s), 8,89(1 H,t, J = 5,1 Hz).
, Exemplo 168 Preparação de 4-{(2-clorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2- 20 ilsu|foni|)piperazin-1-i|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida I : Cl Me Me>'°"a Cl ,';:°,,,
H A partir de 6-cloro-4-[(2-clorobenzil) amino] piridina-3-
carboxiamida (o composto de exemplo 9) e 4-[4-(propan-2-ilsulfonil)piperazin- 1-il]ànilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 80%).
'H,-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 15: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,03-3,10 (4 H, 5 m), 3,35-3,43 (5H, m), 4,42 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,67 (1 .H, S), 6,84 (2 H, d, J '= 9,0 Hz), 7,26-7,37 (5H, m), 7,47-7,52 (1 H, m), 8,36 (1 H, S), 8,67 (1 H, s), 9,04(1 H,t,j=5,6Hz).
Exemplo 169 .Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil) aminoj-6-({4-[4-(propan-2- 10 ilsu|fonj|)piperazin-1-il1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida q ÇC; "r""'ao , ,;: °NH, t h í A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- n carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-[4-(propan-2- i1sulfonil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o com- posto titulo foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 71%).
15 'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6) ô: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,04-3,10 (4 H, m), 3,35-3,43 (5H, m), 4,47 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,71 (1 H, S), 6,85 (2 H, d, J =9,0 HZ),7,10(1 H,dd, j=7,0, 7,0 Hz), 7,16-7,24(1 H,m),7,29 (2 H,d, J= 9,0 Hz), 7,36 (1 H, ddd, j = 8,4, 8,4, 8,4 Hz), 8,35 (1 H, S), 8,66 (1 H, S), 9,03 (1 H,t,j=5,9Hz).
20 Exemplo 170 Preparação de 4-|"(3,5-difluorobenzil) aminoj-6-({4-[4-(propan-2- ilsutfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida O2 7çir' X'UCL N £N': °NH,
H
A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o com- posto título foi obtido como cristais prisma marrom claro (produção de 99%).
5 ponto de fusão: 239-242°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDCÈ,)& 1,39 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,17-3,29 (5H, m), 3,52-3,56 (4 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 6,58 (2 H, br), 6,49 (1 H, S), 6,40 (1 H, brs), 6,70-6,80 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,89 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (1 H, S), 8,98 (1 H, brt, J = 5,8 Hz).
10 IR (ATR): 3415, 3337, 1621, 1612, 1592, 1577, 1531, 1514, 1400, 1298, 1266, 1233, 1137, 1117, 958cm"'.
MS: m/z 544 (M"), 438 (pico de base).
Exemplo 171 Preparação de 4-[(2,5-difluorobenzil) aminoj-6-({4-[4-(propan-2- 15 ilsu|fonil)piperazjn-1-iq fenil} amino) piridina-3-carboxiamida % J!,:O, ,, ? ^
H A partir de 6-cIoro-4-[(2,5-diHuorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 22) e 4-[4-(propan-2- i|su|foni|)piperazin-1-i|]ani|ina de uma maneira similar ao exemplo 46, o com- posto título foi obtido como um sóIido purpúrio (produção de 23%), 20 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) i5: 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,18-3,25 (4 H, m), 3,36-3,48 (5H, m), 4,49 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,72 (1 H, S), 6,99 (2 H, d, J= 9,OHz),7,06(2H,d,j=9,OHz),7,07-7,13(1 H,m),7,19-7,34(2H,m),7,68 (1 H, brs), 8,17 (1 H, S), 8,24 (1 H, brs), 9,64 (1 H, brs), 9,68 (1 H, brs).
Exemplo 172 Preparação de 4-[(2,6-difluorobenzil) aminoj-6-({4-[4-(propan-2- ifsulfoni!)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida O2 F C F Y"'alcL 2Jí::':NH, A partir de 6-cloroA-[(2,6-difluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 23) e 4-[4-(propan-2- ilsulfonil)piperwin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o com- posto título foi obtido como um sólido marrom (produção de 33°/o). 'H-RMN (400 MHz, OMSO-d6) õ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,08-3,13 (4 H, m), 3,35-3,44 (5H, m), 4,35 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,95 (1 H, S), 6,91 (2 H, d, J 10 =9,0 Hz), 7,14(2 H, dd,j=8,1, 8,1 Hz), 7,35(2 H, d,j = 9,0 Hz), 7,39-7,48 i (1 H, m), 8,32 (1 H, S), 8,72 (1 H, S), 8,96 (1 H, t, J = 5,8 Hz). Exemplo 173 Preparação de 4-{[3-flúor-5-(trifluorometil) benzil] amino}-6-({4-[4-(propan-2- i|su|foni|)pjperazin-1-j|] fenil}amino)piridina-3-carboxiamida F3CF O2 YS-N^j Lnh O u"çt, ç ""
H 15 A partir de 6-c[oro-44[3-flúor-5-(trif|uorometií) benzil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 25) e 4-[4-(propan-2- i]su|foni])piperazin-1-i|]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o com- posto título foi obtido como um sólido marrom claro (produção de 3Õ°/o). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) Ô: 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,15-3,22 (4 H, 20 m), 3,36-3,46 (5H, m), 4,58 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,68 (1 H, S), 6,93 (2 H, d, J =9,OHz),7,00(2H,d,j=9,OHz),7,42(1H,d,j=9,3Hz),7,50(1H,s),
7,66 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1 H, brs), 8,20 (1 H, S), 8,25 (1 H, brs), 9,69 (1 H, brs), 9,73 (1 H, brs). Exemplo 174 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2- 5 j|su|foni[)piperazjn-1-iq fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
YY
JNH O )_ ,o,NSCiL:ÀN: "" A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-[4-(propan-2- i|su|foni|)piperazin-1-i|]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o com- posto título foi obtido como cristais agulha marrom claro (produção de 71%). A 10 ponto de fusão: 213-214°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDCb) õ: 1,38 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,16 - 3,27 (5H, m), 3,47-3,51 (4 H, m), 4,32 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,63 (2 H, br), 5,87 (1 H, S), 6,52 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 6,56 (1 H, brs), 6,64 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 6,70 (1 H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 6,72-6,76 (1 H, m), 6,77-6,84 (2 H, m), 7,12 (1 15 H, dd, J = 8,2, 8,2 Hz), 8,24 (1 H, S), 8,99 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). IR (ATR): 1661, 1621, 1596, 1578, 1513, 1496, 1395, 1310, 1138, 1118, 965 cml Exemplo 175 . Preparação de 4-(benzilam ino)-6-{[4-(4- 20 etoxicarboni|pjperidino)fenij]amino}piridjna-3-carboxiamida EtO2CY^> Lnh O ""aKr" H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-(4-etoxicarbonilpiperidino)anilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, o composto titulo foi obtido como um pó cristali- no amarelo claro (produção de 96%). 'H-RMN (400 MHz, cDcl,j õ: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,84-1,96 (2 H, m), 5 2,01-2,10 (2 H, m), 2,40-2,49 (2 H, m), 2,74-2,84 (2 H, m), 3,55-3,63 (2 H, m), 4,17 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (2 H, br), 5,75 (1 H, S), 6,47 (1 H, brs), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,35 (5H, m), 8,18 (1 H, S), 8,85 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
IR (ATR): 1655, 1615, 1600, 1572, 1543, 1512, 1408, 1293, 1259, 1201, 10 1172 cm".
Exemplo 176 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[(2- hidroxietil)carbamoil]piperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida ~ o
Õ HoN"r1 Lnh o ' ""IÇL jà^
W nh2 n n h 20 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-(4- 15 etoxicarboni|piperidino)feni|]amino}piridina-3-carboxiamjda (Exemplo 175) e 50 mg de etanolamina foram agitados a 150°C durante duas horas. Após resfriamento, a mistura reacional foi purificada por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol=5:1) para obter 20 mg (89%) do composto título como um pó cristalino amarelo claro. 20 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 6: 1,60-1,78 (4 H, m), 2,18-2,28 (1 H, m), 2,52-2,61 (2 H, m), 3,08-3,15 (2 H, m), 3,35-3,42 (2 H, m), 3,54-3,61 (2 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,64 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 5,76 (1 H, S), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 (1 H, br), 7,22 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,39 (5H, m), 7,71 (1 H, br), 8,33 (1 H, s), 8,57 (1 H, brs), 8,99 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). 25 IR (ATR): 1637, 1604, 1571, 1548, 1514, 1410, 1300, 1262, 1207 cm"'.
Exemplo 177 Preparação de 4-(benzi]amino)-6-[(444-[bis(2-hidroxieG|)mmamoi|1pipen- dino}fenil) aminoj piridina-3-carboxiamida HON"Y^j, OLnh o O¢ "'1ÇL,, {I "' h A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-etoxicarbonilpiperidino)feniI]- 5 amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 175) e dietanolamina de uma maneira similar ao exemplo 176, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 98%). 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13: 1,65-1,73 (4 H, m), 2,53-2,70 (2 H, m), 2,70-2,82 (1 H, m), 3,29-3,35 (2 H, m), 3,41-3,49 (4 H, m), 3,49-3,62 (4 H, m),4,34(2H,d,j=5,6Hz),4,66(1H,t,j=5,4Hz),4,81(1H,t,j=5,4 Hz),5,76(1H,s),6,81(2H,d,j=9,OHz),7,00(1H,br),7,21(2H,d,j= 9,0 Hz), 7,24-7,33 (3H, m), 7,33 - 7,39 (2 H, m), 7,71 (1 H, br), 8,33 (1 H, S), 8,58(1 H, brs), 8,99(1 H, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 3316, 1652, 1621, 1557, 1515, 1433, 1409, 1389, 1057 cm"'. Exemplo 178 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-{4-(2-hidroxietii)piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida HO--y, m'1CL Nçjj,:, ;;,i 'H2
H A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-[4-(2- hidroxietil)piperidino]aniiina de uma maneira similar ao exemplo 46, o compos- to título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 43%).
'H-RMN (400 MHz, CDCl, + CD,OD) õ: 1,38-1,46 (2 H, m), 1,54-1,62 (3H, m), 1,80-1,88 (2 H, m), 3,60-3,75 (4 H, m), 4,36 (2 H, S), 5,69 (1 H, S), 6,88 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,93(2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,00-7,14(3H, m), 8,17(1 H, S). 5 IR (ATR): 3250, 1619, 1515, 1484, 1410, 1243 cm"'. Exemplo 179 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-[bis(2- hidroxietil)piperid inoj fenil} amino) piridina-3-carboxiamida 'u' H°mY> Lnh O í'CLN!w:| 'H2
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[4-(2- hidroxietil)piperidino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o compos- to título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 35%). 'H-RMN (400 MHz, CDCl, + CD,OD) õ: 1,35-1,46 (2 H, m), 1,55-1,63 (3H, m), 1,80-1,88 (2 H, m), 2,65 - 2,73 (2 H, m), 3,60-3,65 (2 H, m), 3,73 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,26 (2 H, brs), 5,59 (1 H, S), 6,70-6,80 (3H, m), 6,84 (4 H, S), 8,17 (1 H, S). IR (ATR): 1625, 1602, 1572, 1549, 1514, 1411, 1311, 1298, 1259, 1118 cm"'. MS: m/z 482 (M""1), 55 (pico de base). Exemplo 180 Preparação de 6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil} amino) -4-[(3- nitróbenzil) amino] piridina-3-carboxiamida I : NO2 H° LNH O '"'ÍÇL n íNl 'H2
H
A partir de 6-cloroA-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 4-[4-(2- hidroxietH)piperidino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o com- posto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 5 42%). 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) õ: 1,32-140 (2 H, m), 1,50-1,56 (3H, m), 1,84 (2 H, d,j = 12,2 Hz), 2,64(2 H,t, J = 10,9 Hz), 3,55 (2 H, d, J= 12,4 HZ),3,64 (2H,t,j=6,5Hz),4,47(2H,s),5,61(1H,s),6,81(2H,d,j=9,OHz),6,90 (2H,d,j=9,OHz),7,58(1H,t,j=7,8Hz),7,66(2H,d,j=7,8Hz),8,13- 8,15(2H,m),8,25(1 H,s). Exemplo 181 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amjno1-6-({3-[4-(2-hidroxieti|)piperidino1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
FF <NH O ,, =G: Ç "' A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-[4-(2- hidroxietil)piperidino]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o com- posto título foi obtido como uma substância amorfa amarelo cIaro (produção de 71%). 'H-RMN (400 MHz, cDcb) õ: 1,29-1,42 (2 H, m), 1,53-1,63 (3H, m), 1,75- 1,83 (2 H, m), 2,62-2,70 (2 H, m), 3,58-3,65 (2 H, m), 3,74 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,31 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,67 (2 H, br), 5,84 (1 H, S), 6,38-6,46 (1 H, m), 6,64-6,74 (4 H, m), 6,76-6,83 (2 H, m), 7,09 (1 H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 8,24 (1 H, S), 8,99 (1 H, brt, J = 6,1 Hz). IR (ATR): 1649, 1621, 1596, 1572, 1493, 1409, 1314, 1250, 1117 cm"'-
Exemplo 182
Preparação de 6-{[3-cianoA-(4-modo|inopiper"|dino)Nnjqaminoµ-[(3,5.-
diflúorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
Cy, 7ÇiíH'o ::jaNÀN: "' h
A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-ciano4-(4- morfolinopiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o com- posto título foi obtido como cristais agulha marrom avermelhado (produção de 40%). ponto de fusão: 211-213"C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) D: 1,77-1,82 (2 H, m), 1,87 - 2,21 (2 H, m), 2,32- 2,41 (1 H, m), 2,58-2,62 (4 H, m), 2,77-2,83 (2 H, m), 3,57-3,61 (2 H, m), 3,73-3,77 (4 H, m), 4,32 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,55 (1 H, S), 5,80 (2 H, br), 6,73 (1 H, dddd, j = 8,8, 8,8, 2,3, 2,3 Hz), 6,76-6,84 (3H, m), 6,86 (1 H, d, J = 2,7Hz),7,10(1H,dd,j=8,8,2,7Hz),7,43(1H,d,j=2,7Hz),8.23(1H, S), 9,00 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). IR (ATR): 1658, 1619, 1594, 1495, 1467, 1440, 1386, 1317, 1217, 1114 cm"'. MS: m/z 547 (M"), 460 (pico de base). Exemplo 183 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) aminoj-6-{[4-(2- metoxietoxi)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
'içr' knh MeO"OEiL N íN I CONH, h
A partir de 6-cÍoro·4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-
carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(2-metoxietóxi)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cris- talino rosa claro (produção de 18°6). ponto de fusão: 172,7-173,4°C 5 'H-RMN (270 MHz, CDC|3) ô: 3,47 (3H, S), 3,75-3,79 (2 H, m), 4,09-4,14 (2 H, m), 4,25-4,29 (2 H, m), 5,55 (1 H, S), 5,55 (1 H, br S), 6,39 (1 H, brs), 6,70- 6,79 (3H, m), 6,83 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 8,20 (1 H, S), 8,97 (1 H, brs). Exemplo 184 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(2- hidroxietoxi)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
FF
KNH ho"o13L N Íq I CONH,
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(2-hidroxietoxi)anilina de uma ' maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido branco (produção de 1°/0). 'H-RMN (270 MHZ, DMSO-d6) Ô: 3,98 - 4,06 (2 H, m), 4,22-4,28 (2 H, m), 4,73(2H,d,j=5,9Hz),5,18(1H,t,j=5,6Hz),5,99(1H,s),7,12(2H,d, J = 9,2 Hz), 7,25-7,53 (4 H, m), 7,59 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 8,68 (1 H, S), 8,98 (1H,s),9,37(1H,t,j=6,1Hz) Exempío 185 Preparação de 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-{[4-(4- hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida CLMe HOy> Lnh O í'1aNÀN: "'
H
A partir de 6-cloro-4-[(2-metilbenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 5) e 4-(4-hidroxipiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 34%). 5 'H-RMN (400 MHZ, DMSOA6) ô: 1,42-1,53 (2 H, m), 1,76-1,86 (2 H, m), 2,29 (3H, S), 2,69-2,77 (2 H, m), 3,35-3,45 (2 H, m), 3,54-3,63 (1 H, m), 4,28 (2 H, d,j=5,4Hz),4,65(1H,d,j=4,1Hz),5,74(1H,s),6,81(2H,d,j=9,0 Hz), 7,14-7,28 (6H, m), 8,33 (1 H, S), 8,58 (1 H, S), 8,88 (1 H, t, J = 5,4 Hz). Exemplo 186 Preparação de 4-[(2-clorobenzil) amino1"6-{[4-(4-hidroxjpiperidino) fenil] ami- no}piridina-3-carboxiam ida Cl, HO¶ Lnh O m")CL NÀN: "'
H A partir de 6-cloro-4-[(2-clorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 9) e 4-(4-hidroxipiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 44%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) õ: 1,42 - 1,54 (2 H, m), 1,76-1,85 (2 H, m), 2,68-2,78 (2 H, m), 3,35-3,44 (2 H, m), 3,53-3,63 (1 H, m), 4,42 (2 H, d, J = 5,8Hz),4,65(1H,d,j=4,2Hz),5,65(1H,s),6,79(2H,d,j=9,OHz),7,21 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,27-7,36 (3H, m), 7,46 - 7,52 (1 H, m), 8,35 (1 H, S), 8,58 (1 H, S), 9,03 (1 H, t, J = 5,8 Hz). Exemplo 187 Preparação de 4-[(2,3-dif|uorobenzil)amino1-64[4-(4-hidroxipiperidjno)feni|1 amino}piridina-3-carboxiamida 'í~' ijOY^j Y"' "NH O ""IÇL N JÍ,,: "'
H
A partir de 6-cloroA-[(2,3-d°fluorobenzil). amino] piridina-3- carboxiam ida (o composto de exemplo 19) e 4-(4-hidroxipiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido marrom claro (produção de 57°6). 5 'H-RMN (270 MHZ, DMSO-CI6) Ô: 1,40-1,54 (2 H, m), 1,75-1,86 (2 H, m), 2,67-2,79 (2 H, m), 3,35-3,44 (2 H, m), 3,52-3,65 (1 H, m), 4,45 (2 H, d, J = 6,3Hz),4,66(1H,d,j=4,3Hz),5,68(1H,s),6,79(2H,d,j=8,9Hz), 7,07-7,13 (1 H, m), 7,14-7,23 (3H, m), 7,32-7,39 (1 H, m), 8,34 (1 H, S), 8,57 (1H,s),9,02(1H,brs). Exemplo 188 Preparação de 4-[(2,5-d ifluorobenzil) amino]-6-[(4-(4- hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
F hoy7 Y" "NH O ""Cl,anja"'
H A partir de 6-cloro-4-[(2,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 22) e 4-(4-hidroxipiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom (produção de 46%). 'H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) ô: 1,42-1,53 (2 H, m), 1,76-1,85 (2 H, m), 2,69-2,78 (2 H, m), 3,36-3,44 (2 H, m), 3,54 -3,63 (1 H, m), 4,40 (2 H, d, J = 5,6Hz),4,66(1H,d,j=4,2Hz),5,70(1H,s),6,81(2H,d,j=9,OHz), 7,02-7,08 (1 H, m), 7,14-7,33 (4 H, m), 8,34 (1 H, s), 8,60 (1 H, S), 9,00 (1 H, t, J = 5,6 Hz).
Exemplo 189 Preparação de 64[3-cianoA44-hidroxipiperidino)feni|]aminoµ-[(3,5- difluorobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida
FCF "Oy-j '"NH O Z:Pk,«"'
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-ciano-4-(4- hidroxipiperidino)anüina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cristais agulha marrom claro (produção de 51%). ponto de fusão: 173-176°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD,OD) ô: 1,75-1,85 (2 H, m), 2,02-2,11 (2 H, m), 2,92-2,99 (2 H, m), 3,83-3,91 (2 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 5,56 (1 H, S), 6,74 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,2, 2,2 Hz), 6,77-6,83 (2 H, m), 6,89 (1 H,d,j=8,8Hz),7,11(1H,dd,j=8,8,2,7Hz),7,40(1H,d,j=2,7Hz), 8,21 (1 H, S),9,02(1 H, brt, j=4,6 Hz). IR (ATR): 1647, 1603, 1546, 1503, 1463, 1417, 1344, 1309, 1219, 1117, 1077 cm"'. MS: m/z 478 (M", pico de base). Exemplo 190 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) aminoj-6-{[4-(4- metoxipiperidino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
FF <ij M"Oy^j Lnh O "'IÇL, Ç '"'
H A partir de 6-cIoro-4-[(3,5-diRuorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(4-metoxipiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cris-
tais agulha amarelo claro (produção de 64%). ponto de fusão: 202,9-203,3°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD,OD) ô: 1,68-1,78 (2 H, m), 2,00-2,08 (2 H, m), 2,88-2,98 (2 H, m), 3,05-3,42 (1 H, m), 3,40 (3H, S), 3,46-3,53 (2 H, m), 5 4,27 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,59 (1 H, S), 6,70-6,81 (3H, m), 6,84 (2 H, d, J = 8,8Hz),6,85(2H,d,j=8,8Hz),8,18(1H,s),8,96(1H,bR,j=5,8Hz). IR (ATR): 1629, 1603, 1515, 1415, 1312, 1298, 1259, 1233, 1196, 1115, 1096 cm"'. MS: m/z 468(M", pico de base). Exemplo 191 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-64[4-(4-hidroxipiperidino)feni|1- amino}piridina-3-carboxiamida 'içr' "Oy> Lnh O m"1CLNÀN: "'
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(4-h idroxipiperidino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cris- tais agulha amarelo claro (produção de 61%). ponto de fusão: 238-240°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) ô: 1,42-1,53 (2 H, m), 1,77-1,85 (2 H, m), 2,69-2,77 (2 H, m), 3,35-3,45 (2 H, m), 3,54-3,63 (1 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 6,1Hz),4,66(1H,d,j=4,2Hz),5,64(1H,s),6,79(2H,d,j=9,OHz), 6,95-7,02 (2 H, m), 7,08 (1 H, br), 7,11-7,18 (3H, m), 7,74 (1 H, br), 8,34 (1 H, S), 8,56 (1 H, S), 9,04(1 H, brt, J = 6,1 Hz). IR (ATR): IR (ATR): 1645, 1610, 1570, 1561, 1443, 1408, 1311, 1299, 1225, 1215,1118cm"'. MS: m/z 454 (M""1), 154 (pico de base).
Exemplo 192 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-6-{[4-(4-oxopiperidino)feni|1ami- no}piridina-3-carboxiamida 'içr' Oy> Qnh O í'13LNÀN: "'
H 120 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperi- 5 dino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 191) foram dissolvidos em 1,5 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual 78 mg de N-óxido de 4-metilmorfolina, 120 mg de pó de peneira molecular 4A e 2,8 mg de per- rutenato de tetrapropilamônio foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura reacional, extra- lO Ída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com salina saturada. Após secar sobre sulfato de sódio anidroso, o solvente foi evaporado, e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica gel (clorofórmio : meta- nol=20:1), recristalizado em metanol-éter-hexano para obter 12 mg (10°6) do composto título como um pó cristalino marrom claro.
ponto de fusão: 223-226°C. (dec.) 'H-RMN (270 MHz, CDCl, + CD,OD) ô: 2,59 (4 H, t, J = 6,1 Hz), 3,59 (4 H, t, J = 6,1 Hz), 4,28 (2 H, S), 5,60 (1 H, S), 6,70-6,82 (3H, m), 6,88 (4 H, S), 8,18 (1 H, S)- IR (ATR): 1711, 1597, 1513, 1461, 1406, 1309, 1293, 1256, 1213, 1117, 988 cml MS: m/z 451 (M"' pico de base).
Exemplo 193 Preparação de 4-[(3,5-d ifluorobenzil) amino]-6-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida 'U' °WN :;: °nh, h
29 mg de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 35 mg de 4-(tetraidro-2H-piran- 4-il)anilina foram dissolvidos em 0,35 mL de 1,4-dioxano, ao qual 8,0 mg de complexo de [1,1'-bis(difeni|fosfino)ferroceno]djc|oropa|ádjo (ll) com dicloro- 5 metano, 17 mg de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e 12 mg de terc-butóxido de sódio foram adicionados, e agitados usando um aparato de reação de microondas sob uma atmosfera de argônio a 1OO°C durante uma hora. Após resfriamento, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por croma- tografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol=20:1) para obter 7 mg (16%) do composto título como um pó cristalino branco. ponto de fusão: 228-237°C 'H-RMN (400 MHz, CDClj ô: 1,55-1,70 (4 H, m), 3,35-3,46 (3H, m), 3,90- 3,97(2H,m),4,42(2H,d,j=5,8Hz),5,74(1H,s),7,00(2H,d,j=6,4 Hz),7,06(2H,d,j=8,5Hz),7,15(1H,t,j=9,5Hz),7,30(2H,d,j=8,5 Hz),8,37(1H,s),8,79(1H,s),9,05(1H,t,j=5,6Hz). Exemplo 194 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2S)-2- (metoximetil)pirrolidin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida M,O "çr' <NH O ln1Cà , Ç ""
H A partir de 6-cIoro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin- 1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obti- do como um pó cristalino amarelo claro (produção de 32°/o). ponto de fusão: 215-216 °C. 'H-RMN (270 MHZ, CDC|3) i5: 1,96-2,10 (4 H, m), 3,05-3,16 (1 H, m), 3,21 (1 H, t, J = 8,9 Hz), 3,40 (3H, S), 3,41-3,57 (2 H, m), 3,80-3,89 (1 H, m), 4,25 (2 H,d,j=5,9Hz),5,51-5,62(1H,m),5,52(1H,s),6,34(1H,brs),6,54(2H,
d,j= 8,9 HZ),6,69-6,80 (3H,m),6,84(2 H,d, J=8,9 HZ),8,18(1 H,s), 8,92 (1 H, brs). Exemplo 195 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) aminoj-6-({4-[(2R)-2- 5 (metoximeti|)pirro|idin-1-i|1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida MeO F C I /~\"'t Lnh O 'O'GnG "'
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difIuorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin- 1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obti- do como um pó cristalino marrom claro (produção de 66°'6). ponto de fusão: 214-215 °C. 'H-RMN (270 MHZ, CDCI,,) ô: 1,96-2,10 (4 H, m), 3,05-3,16 (1 H, m), 3,21 (1 H, t, J = 9,1 Hz), 3,41 (3H, S), 3,41-3,57 (2 H, m), 3,80-3,89 (1 H, m), 4,25 (2 H,d,j=5,9Hz),5,51-5,62(1H,m),5,52(1H,s),6,35(1H,brs),6,54(2H, d, J = 8,9 Hz), 6,66-6,80 (3H, m), 6,84 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,18 (1 H, S), 8,93 (1 H, brs). Exemplo 196 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-6-[(44trans-4-{(metilsu|foni|) a- mino]cicloexil}fenil) aminoj piridina-3-carboxiamida , YJ', )}'°N,, ""°""':Olaa
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-{trans-4-[(metilsulfonil) ami- no]cic|oexi]}ani|ina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto titulo foi obtido como um sólido amarelo claro (produção). 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) i5: 1,65-1,86 (6H, m), 1,98-2,01 (2 H, m), 2,66- 2,74 (1 H, m), 3,02 (3H, S), 3,81-3,86 (1 H, m), 4,63 (1 H, d, J = 6,3 Hz), 7,38 (2H,d,j=8,8Hz),8,18(2H,d,j=8,8Hz). 5 Exemplo 197 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{cis-4-[(metilsulfonil) ami- no]cicloexil]fenil) amino] piridina-3-carboxiamida , 7çr' ""°"""o'"a ,.è"' H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-{cis-4-[(metilsulfonil) ami- lO no]cic!oexil}anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido amarelo claro (produção de 53%). 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) 6: 1,66-1,84 (6H, m), 1,93-1,96 (2 H, m), 2,50- 2,56 (1 H, m), 2,97 (3H, S), 3,68-3,70 (1 H, m), 4,39 (2 H, S), 5,75 (1 H, S), 6,82-6,90 (3H, m), 7,03 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,27 (1 H, S).
Exemplo 198 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) aminoj-6-{[4-(3- hidroxipropil)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida
YY
KNH ho"73L N ÍQ I "ONH,
H A partir de 6-cloroA-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(3-hidroxipropil)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino amareio claro (produção de 95%). ponto de fusão: 219-223 °C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 6: 1,78-1,86 (2 H, m), 2,01-2,66 (2 H, m), 3,57 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,38 (2 H, S), 5,74 (1 H, S), 6,82-6,92 (3H, m), 7,01 (2 H, d, 5 j=8,6Hz),7,07(2H,d,j=8,6Hz),8,27(1H,s). IR (ATR): 1667, 1619, 1593, 1564, 1522, 1411, 1314, 1115, 1014 cm"'. Exemplo 199 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(3- metanossu|fonj]oxipropil)feni|1amjno}piridina-3-carboxiamida YJ" '"NH Me'O2°| N í;ír'°'"'
H 200 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6j[4-(3-hidroxipropil)- fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 198) foram suspensos em 2 mL de piridina, ao qual 278 mg de cloreto de ácido de me- tanossulfonila foram adicionados sob resfriamento, e agitados na mesma temperatura durante 30 minutos. Água foi adicionada a isso, e os cristais que se depositaram foram filtrados, lavados com água, e secados por ar. Por re- cristalização de metand-éter, 223 rng (94%) do composto título foram obti- dos pó cristalino amarelo claro. ' 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) 15: 1,97-2,09 (2 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,05 (3H, S), 4,23 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,39 (2 H, S), 5,75 (1 H, S), 6,80-6,92 (3H,m),7,04(2H,d,j=8,8Hz),7,09(2H,d,j=8,8Hz),8,27(1H,s). Exemplo 200 Preparação de 6-{[4-(3-azjdopropil)feni|]aminoµ-[(3,5-di¶uorobenzi|) aminoj piridina-3-carboxiamida'
FF
KNH 'í"7CiLN íN I "ONH,
H
268 mg de 4-[(3,5-difluorobenzij) aminoF6{[4-(3- metanossuffoniloxipropiI)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 199) foram dissolvidos em 1,5 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual 71 nig de azida de sódio foram adicionados e agitados a 80°C durante 30 5 minutos. Após resfriamento, hexano foi adicionado à mistura reacional, e o depósito foi filtrado. O produto filtrado foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água e salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. Por evaporação do solvente, 229 mg (94%) do composto título foram obtidos como um pó cristalino amarelo claro. 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) 6: 1,88-1,95 (2 H, m), 2,68 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,31(2H,t,j=6,8Hz),4,31(2H,d,j=5,9Hz),5,67(2H,br),5,72(1H, S), 6,65 (1 H, brs), 6,71-6,83 (3H, m), 6,90 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (2 H, d, J = 8.,6 Hz), 8,22 (1 H, S), 8,97 (1 H, brt, j = 5,9 Hz). Exemplo 201 Preparação de 64[4-(3-aminopropi|)feniqammoµ-[(3,5-di¶uorobenzi|) amino] piridina-3-carboxiamida
FF <NH H'N) N íN I CONH,
H 229 mg de 6-{[4-(3-azidopropi|)fenil]aminoµ-[(3,5-d ifluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 200) foram dissolvi- dos em 30 mL de etanol, ao qual 46 mg de 1O°/o de carbono sobre paládio foram adicionados, e agitados sob uma atmosfera de hidrogênio em tempe- ratura ambiente durante uma hora. Os 1O°/o de carbono sobre paládio foram filtrados, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coIuna de sÍlica gel (clorofórmio : metanol=1O:1 a cIorofórmio : metanol de amônia=1O:1) para obter 161 mg (75%) do composto título como um pó cristalino branco. ponto de fusão: 180-181"C.
'H-RMN (400 MHZ, cDcb) ô: 1,72-1,81 (2 H, m), 2,60 - 2,66 (2 H, m), 2,72- 2,77 (2 H, m), 4,30 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 5,64 (2 H, br), 5,71 (1 H, S), 5,67 (1 H, brs), 6,70-6,83 (3H, m), 6,88 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (1 H, S), 8,98(1 H, brt,j= 5,9 Hz). 5 IR (ATR): 1637, 1596, 1567, 1544, 1515, 1405, 1301, 1255, 1116 cm"'. MS: m/z412 (M"). Exemplo 202 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-6-[(4-{3-[(metanossu|foni|) ami- no1propi|}feniI) amino] piridina-3-carboxiamida
FF <NH MeSO,HN) N { I CONH,
H 65 mg de 61[4-(3-aminopropi|)feni|]amjnoµ-[(3,5-d ifluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 201) foram dissolvi- dos em 1,5 mL de tetraidrofurano, ao qual 32 mg de trietilamina e 27 mg de cloreto de ácido de metanossulfonila, foram adicionados sob resfriamento, e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. Água de amônia foi adicionada à mistura reacional, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio : metanol=20:1) para obter 52 mg (67%) do composto título como um pó cristalino branco. ponto de fusão: 181-182°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) õ: 1,80-1,97 (2 H, m), 2,65 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 2,91 (3H, S), 3,07 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,38 (2 H, S), 5,75 (1 H, S), 6,82-6,93 (3H,m),7,03(2H,d,j=8,5Hz),7,08(2H,d,j=8,5Hz),8,27(1H,s). IR (ATR): 1637, 1601, 1573, 1547, 1515, 1413, 1306, 1257, 1148, 1117 cm"'. MS: m/z 490 (M").
Exemplo 203 Preparação de 6-{[4-(metjlsu|fanj|)feni|1aminoµ-[(3-nitrobenzi|) amino] piridi- na-3-carboxiamida ,i~NO2 <NH O M""sjCL N í} NH2
H A partir de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 4-metilsulfanilanilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cris- talino branco (produção de 76%). 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) (5: 2,43 (3H, S), 4,54 (2 H, S), 5,76 (1 H, S), 7,08 (2H,d,j=8,8Hz),7,13(2H,d,j=8,8Hz),7,60(1H,t,j=7,9Hz),7,72(2 H,d,j=7,6Hz),8,15-8,19(2H,m),8,28(1H,s). Exemplo 204 Preparação de 64[4-(meti|su|nni|)fenil]amino}-4-[(3-nitrobenzj|) aminoj piridi- na-3-carboxiamida e 6-{[4-(metiisu|foni|)feni|1aminoµ-[(3-nitrobenzi|) amino] piridina-3-carboxiamida ,i~NO2 CÍNO2 O <NH O Me"S C N :;> NH2 M:"""á , :::°NH2 H e H 50 mg de 6-{{4-(metjlsu|fani|)feni|]aminoµ-[(3-njtrobenzjI) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 203) foram dissolvidos em 3 mL de cloreto de metileno, ao qual 32 mg de ácido 3-cloroperbenzoico fo- ram adicionados, e agitados a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reacional foi Iavada com bicarbonato de sódio saturado e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purifica-
do por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : meta- nol=1O:1) para obter 10,1 mg (10%) de 61[4-(meti|su|finil)feni|]aminoµ-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (Exemplo 204-1) como um pó cristalino amarelo claro e 20,1 mg (39%) de 6A[4-(meti]su|fonil)feni|]amino}- 5 4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (Exemplo 204-2) como um pó cristatino branco. 6-{[4-(metiIsulfinil)fenil]amino}-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (Exemplo 204-1) 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) D: 2,77 (3H, s), 4,59 (2 H, s), 5,91 (1 H, S), 7,54 (2H,d,j=9,OHz),7,13(2H,d,j=9,OHz),7,61(1H,t,j=7,8Hz),7,77(2 H,d,j=7,6Hz),8,16(2H,d,j=7,8Hz),8,23(1H,s),8,38(1H,s) 6-{[4-(meti|su|fonil)feni]]amino}A-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (Exemplo 204-2) 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) íj" 3,06 (3H, S), 4,60 (2 H, S), 5,94 (1 H, S), 7,62 (1H,t,j=8,1Hz),7,63(2H,d,j=8,OHz),7.72(2H,d,j=9,OHz),7,78(1 H,d,j=8,3Hz),8,15(1H,d,j=8,1Hz),8,24(1H,s),8,41(1H,s)- Exemplo 205 Preparação de 6-({4-[4-(N,NAieti|q|ici|)piperazin-1-il]feni]}amino}A-[(2,3- difluorobenzil) aniino] piridina-3-carboxiamida . "jtucL jj:°,,,
H A partir de 6-cloro-4-{(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-(N,N- dietiIaminoglicil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 46%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) õ: 1,05 (6H, dd, J = 7,1,7,1 Hz), 2,56-2,61 (4 H, m),3,10-3,18(4 H, m),3,31 (2 H,s),3,75-3,80 (2 H, m),3,82-3,88(2 H, m), 4,38(2H,d,j=5,9Hz),5,67(1H,s),6,84(2H,d,j=8,8Hz),6,96(2H,d,
J = 8,8Hz), 7,02-7,12 (3H, m), 8,20 (1 H, S), 8,90 (1 H, br)- IR (ATR): 1619, 1571, 1513, 1408, 1277, 1228 cm"'. Exemplo 206 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-i!] fenil} 5 amino) piridina-3-carboxiamida , cf,jLn> QLnh O g'O , jí; "'
H A partir de 4-(benzilamino)-6-doropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[4-(triHuoroacetil)piperazin-1-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como cristais prisma marrom claro (produção de 9Õ°/o). 'H-RMN (400 MHZ, CDClj 6: 3,16-3,21 (4 H, m), 3,76-3,81 (2 H, m), 3,84- 3,89 (2 H, m), 4,32 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,55 (2 H, br), 5,76 (1 H, S), 6,44 (1 H, brs), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,25-7,36 (5H, m), 8,20(1 H, S), 8,89(1 H, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1681, 1667, 1624, 1590, 1514, 1408, 1227, 1205, 1192, 1180, 1142, 1025 cm"'. Exemplo 207 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil) ammo1-6-({4-[4-(trifIuoroaceti|)piperazin- 1-ilj fenil} amino) piridina-3-carboxiamida ,,,jt,> çjj,:, L'q n jíj,: "' h A partir de 6-cloro-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 19) e 4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 52%). 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) 6: 3,18 - 3,24 (4 H, m), 3,77-3,82 (2 H, m), 3,85- 3,89 (2 H, m), 4,38 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,61 (2 H, br), 5,66 (1 H, S), 6,51 (1 H, brs), 6,85 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,01-7,12 (3H, m), 5 8,20(1 H, S), 8,93 (1 H, brt, J = 6,1 Hz). Exemplo 208 Preparação de 4-[(3,5-d ifluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(trifluoroacetil)piperazin- 1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida , cf,jLn> 'içr' Lnh O u7CiLN ç ""
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-{4-(trifluoroacetil)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido marrom claro (produção de 91 °/0).
'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD,OD) õ: 3,18-3,24 (4 H, m), 3,76-3,82 (2 H, m), 3,84-3,89 (2 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (1 H, S), 6,71-6,80 (3H, m),6,83(2H,d,j=9,OHz),6,88(2H,d,j=9,OHz),8,19(1H,s),9,03(1 H, brt, J = 5,6 Hz).
Exemplo 209 Preparação de 4-[(2.5-difluorobenzil) amino1-6-({4-[4-(trif|uoroaceti|)piperazin- 1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
O F Ç F ""J"àQ , :;: °NH,
H A partir de 6-cloro-4-[(2,5-diRuorobenzil) amino] piridina-3-
carboxiamida (o composto de exemplo 22) e 4-[4-(trif!uoroacetil)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido marrom claro. Exemplo 210 5 Preparação de 4-[(2,6Aifluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(trifluoroacetil)piperazin- 1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida O 1! Nf{j, cF3Aa j: O N H,
H A partir de 6-cloro4-[(2,6DiRuorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 23) e 4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um sólido marrom cIaro. Exemplo 211 Preparação de 4-|'(3-nitrobenzil) amino]-6-({4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-iÍ1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida O I,} N°' cf,An6 Lnh O <^ã N JÍ,,: "'
H A partir de 6-cloro-4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 31) e 4-[4-(trifiuoroacetil)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 84 °'6). 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) ô: 3,14-3,20 (4 H, m), 3,78-3,86 (4 H, m), 4,49 (2H,s),5,60(1H,s),6,83(2H,d,j=8,5Hz),6.94(2H,d,j=8,5Hz),7,58 (1 H,dd,j=9,8,9,8Hz),7,67-7,70(1 H,m),8,11-8,17(2H,m),8,25(1 H. ').
Exemplo 212 Preparação de 4-f(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(trifluoroacetil)piperazin- 1-ilj fenil} amino) piridina-3-carboxiamida "çr' <NH O CnQLnÀn: "' F3CjíN) H
O A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 3-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 89%). " 'H-RMN (400 MHz, cDck,) 6: 3,17-3,21 (4 H, m), 3,72-3,77 (2 H, m), 3,80- . 3,85 (2 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 5,61 (2 H, br), 5,77 (1 H, S), 6,51- .. . 10 6,56 (1 H, m), 6,64 (1 H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,68-6,76 (2 H, m), 6,78-6,82 (2 H, m), 7,14 (1 H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 8,24 (1 H, S), 9,01 (1 H, brt, J = 5,7 Hz). Exemplo 213 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-trifluoroacetil-1,4-diazepan-1- 15 i|)fenil1amino}piridina-3-carboxiamida C) F'cb_N'D Lnh o ° m'<jt n íNl 'H2 h A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-(4-trifluoroacetiP1,4-diazepan-1-il)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como uma substância amorfa cinza claro (produção de 84%).
'h-rmn (400 mhz, CDCl3) ô: 1,99-2,07 (1 h, m), 2,09-2,18 (1 h, m), 3,47- 3,52 (1 h, m), 3,56-3,64 (4 h, m), 3,66-3,72 (1 h, m), 3,73-3,75 (1 h, m), 3,84-3,88 (1 h, m), 4,29-4,34 (2 h, m), 5,62 (1 h, br), 5,64-5,68 (1 h, m), 6,56-6,64 (3h, m), 6,88-6,94 (2 h, m), 7,23 - 7,35 (6h, m), 8,19 (1 h, s), 8,89 5 (1 H, br). Exemplo 214 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4{4-(trifluoroacetil)-1,4- diazepan-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida YJ" f'c¥nD Lnh o o L"q n í} "H2 h A partir de 6-cloroA-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(4-trifluoroacetil-1 ,4-diazepan- 1-il)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obti- do como cristais agulha marrom claro (produção de 98%). Exemplo 215 Preparação de 4-(benzi1amjno)-6-({4-[1-(trifÍuoroacetit)pipendinA-il] fenil} a- mino) piridina-3-carboxiamida ,,,Ánõ |rtjN h o K^NA: I NH2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e 4-[1-(tri¶uoroacetil)piperidinA-il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido (produção de 75%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) õ: 1,66 (2 H, q, J = 12,4 Hz), 1,99 (2 H, d, J =
12,2HZ), 2,78 (1 H, t, J = 12,1 Hz), 2,87 (2 H, t, J = 12,4 Hz), 3,25 (1 H, t, J = 12,1Hz),4,15(1H,d,j=14,4Hz),4,36(2H,d,j=5,9Hz),4,71(1H,d,j= 13,4Hz),5,56(2H,brs),5,87(1H,s),6,49(1H,s),6,96(2H,d,j=8,3Hz), 7,04 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,27-7,38 (5H, m), 8,21 (1 H, s), 8,91 (1 H, brs). 5 Exemplo 216 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) aminoj-6-({4-[L(triRuoroacetil)piperidin- 4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida cf,AnÕ , YY Gn Jw; J NH2 Lnh o
H A partir de 6-cloroA-[(3,5-dif1uorobenzil) am ino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[1-(trifluoroacetil)piperidin-4- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 86°/o). 'H-RMN (400 MHZ, CDClj õ: 1,63-1,76 (2 H, m), 1,95-2,10 (2 H, m), 2,76- 2,93 (2 H, m), 3,22-3,31 (1 H, m), 4,10-4,19 (1 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,66-4,75 (1 H, m), 5,72 (1 H, S), 5,77 (2 H, br), 6,68 (1 H, br), 6,72-6,83 (3H,m),6,93(2H,d,j=8,5Hz),7,06(2H,d,j=8,5Hz),8,22(1H,s), 9,01 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). Exemplo 217 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-6-[(4-{[4-[(trif|uoroacetj|) ami- nojpiperidino}fenü) amino] piridina-3-carboxiamida
FF
H F3c-lrNrj Lnh O ° ""1cLNÀNr"'
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-{4-[(trifluoroacetil) ami-
no]piperidino}anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto títu- lo foi obtido como uma substância amorfa marrom claro (produção de 36%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) i5: 1,31 - 1,45 (2 H, m), 1,92-2,03 (2 H, m), 2,80- 2,91 (1 H, m), 3,20-3,30 (1 H, m), 4,03-4,13 (1 H, m), 4,38 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5 4,60-4,68 (1 H, m), 4,73-4,83 (1 H, m), 5,72 (2 H, brs), 5,79 (1 H, S), 6,75 (1 H, dddd, j = 8,2, 8,2, 2,3, 2,3 Hz), 6,79-6,86 (2 H, m), 6,91-6,98 (2 H, m), 7,08 (2 H, d, J = 9,3 Hz), 7,20 (1 H, brs), 8,25 (1 H, s), 9,09 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). Exemplo 21 8 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-M4-{2-[(tnHuoroaceti|) ami- lO no1eti|}amino)feni|1amino}piridina-3-carboxiamida 'içr' O h <NH o cf,a:"'1CL NÀN: 'H2 h A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-{2-[(trifluoroacetil) ami- no]etil}amino)anilina de uma maneira similar ao exemplo 46, o composto títu- lo foi obtido como um sólido amarelo claro (produção de 16%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) õ: 3,12-3,18 (2 H, m), 3,41-3,47 (2 H, m), 4,36 (2H,d,j=5,8Hz),5,46(1H,br),5,58(1H,s),6,48(2H,d,j=8,8Hz), 6,93-6,99 (2 H, m), 7,00 (2 H, d,j = 8,8 Hz), 7,09-7,15 (1 H, m),8,31 (1 H, brs), 8,39 (1 H, brs), 9,04 (1 H, brt, J = 5,8 Hz), 9,48 (1 H, br). Exemplo 219 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida
ÍJ HN> (NH O L'EiLNÁN: "'
H 205 mg de 4-(benzi|amjno)-6-({4-[4-(trif|uoroaceti|)piperazin-1-i|]
fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 206) foram dissolvidos em 10 mL de metanol, ao qual 2,5 mL de 0,2 mol/L de hidróxido de bário em água foram adicionados, e agitados a 50°C durante 30 minutos. Após resfriamento, o solvente foi evaporado, água foi adicionada ao resíduo 5 e extraída com cIorofórmio, e secada em sulfato de sódio anidroso. O sol- vente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica gel (cIorofórmio : metanol=20:1) para obter 25 mg (76%) do com- posto título como cristais prisma marrom claro. 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) ô: 3,05 - 3,09 (4 H, m), 3,11-3,15 (4 H, m), 4,30 (2H,d,j=5,8Hz),5,55(2H,br),5,74(1H,s),6,42(1H,brs),6,82(2H,d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 8,21 (1 H, S), 8,89 (1 H, brt, J = 5,8 Hz)- IR (ATR): 1613, 1603, 1585, 1568, 1541, 1514, 1408, 1292, 1272, 1254, 1236 cm"'. Exemplo 220 Preparação de 4-[(2,3-difiuorobenzil) amino]-6-{f4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida ,,.> Íçj, u7CiLNÀN: '"'
H De 4-[(2,3-dif1uorobenzil) amino]-6"({4-[4- (trifluoroacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o compos- to de exemplo 207) de uma maneira similar ao exemplo 219, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 89 °/0). ' 'H-RMN (400 MHz, CDCl,,) i5: 3,03-3,09 (4 H, m), 3,11-3,16 (4 H, m), 4,37 (2 H,d,j=5,4Hz),5,68(1H,s),6,85(2H,d,j=8,8Hz),6,94(2H,d,j=8,8 Hz), 7,01-7,14 (3H, m), 8,17 (1 H, S), 8,92 (1 H, br).
Exemplo 221 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1 - i])fenil1amino}piridina-3-carboxiamida 'içr' HN"J (NH O Z'ÇL N 1N I ""
H De 4-f(3,5-dif1uorobenzil) amino]-6-({4-[4-(trifluoroacetil)pipera- 5 zin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 208) de uma maneira similar ao exemplo 219, o composto título foi obtido como um sólido branco (produção de 89%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) ô: 3,03-3,08 (4 H, m), 3,10-3,15 (4 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (1 H, S), 6,70-6,80 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 10 6,86(2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,18(1 H, S), 8,99(1 H,br).
V IR (ATR): 1639, 1600, 1571, 1548, 1515, 1408, 1312, 1299, 1259, 1226, 1116 cm"'. Exemplo 222 Preparação de 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}- 15 pindina-3-carboxiamida '¥F hn6 "NH O L'CnÀn: "'
H De 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(trifluoroacetil)pipera- zin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 209) de uma maneira similar ao exemplo 219, o composto título foi obtido como um sólido marrom cIaro (produção de 40%). 20 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) ô: 3,03-3,08 (4 H, m), 3,10-3,15 (4 H, m), 4,32- 4,33 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,56 (2 H, brs), 5,68 (1 H, S), 6,40 (1 H, S), 6,85 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,89-7,03 (5H, m), 8,20 (1 H, S), 8,89 (1 H, t, J = 5,8 Hz).
Exemplo 223 Preparação de 4-[(2,6-difluorobenzil) amino1^4[4-(piperazin-1-i])feni|1- amino}pirid ina-3-carboxiamida ,jà, HN^J LNH O L'CnÀn: "'
H De 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(trifluoroacetil)pipera- 5 zin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 210) de uma maneira similar ao exemplo 219, o composto título foi obtido como um sólido marrom claro (produção de 34°/)). 'H-RMN (400 MHz, cDcb) ô: 3,04-3,09 (4 H, m), 3,14-3,19 (4 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,49 (2 H, brs), 5,97 (1 H, S), 6,42 (1 H, S), 6,86 (2 H, dd, J =7,9,7,9Hz),6,96(2H,d,j=9,OHz),7,17(2H,d,j=9,OHz),7,20-7,27 (1 H, m),8,16(1 H,s), 8,78(1 H,t, J =5,9HZ)- Exemplo 224 Preparação de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}piridi- na-3-mrboxiamida I : NO2 HN^J ENH O l"'Í3Ln ;;i "'
H A partir de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-({4-[4-(trifluoro)piperazin-1- il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 211) de uma maneira similar ao exemplo 219, o composto tltulo foi obtido como um pó cristalino amarelo (produção de 94 °/0). 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) D: 2,98-3,02 (4 H, m), 3,05-3,10 (4 H, m), 4,48 (2 H,s),5,61(1H,s),6,80(2H,d,j=8,8Hz),6,92(2H,d,j=8,8Hz),7,59(1 H,dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,66-7,70 (1 H, m), 8,12-8,17 (2 H, m), 8,25 (1 H, S).
^ 191/304 IR (ATR): 1659, 1610, 1560, 1513, 1410, 1383, 1345, 1319, 1264, 1250, 1239 cm"'. Exemplo 225 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6R[3-(pjperazin-1- 5 il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida YY <NH O ,OJCL:Hn: "" De 4-[(3,5-difluorobenzii) amino]-6-({3-[4- (tnnuoroacetj|amino)piperazin-1-i|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 212) de uma maneira similar ao exemplo 219, o com- posto título foi obtido como cristais de prisma amarelo claro (produção de 10 96%)- 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) ô: 2,26 (1 H, br), 2,78-2,83 (4 H, m), 2,95- 2,99(4H,m),4,42(2H,d,j=6,1Hz),5,78(1H,s),6,67(1H,dd,j=8,0, 2,0 Hz), 6,83 (1 H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,97-7,04 (3H, m), 7,05-7,17 (3H, m), 7,81 (1 H, br), 8,39 (1 H, S), 8,72 (1 H, brs), 9,04 (1 H, brt, J = 6,1 Hz). 15 IR (ATR): 1624, 1578, 1554, 1441, 1410, 1291, 1264, 1217 cm"'. Exemplo 226 Preparação de 4-(benzi|amjno)-6-{[4-(1,4-diazepan-1-i|)fenij]amino}piridina-3- carboxiamida
HNÓ LNH O m'E!L N :j 'H2
H 386 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-trifluoroacetil-1 ,4-diazepan-1- 20 i|)fenj|]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 213) foram dissolvidos em uma mistura de 10 mL de metanol e 10 mL de tetraidrofura-
no, ao qual 2 mL de 2 mol/L de hidróxido de sódio em água foram adiciona- dos em temperatura ambiente e agitados durante uma hora. A mistura rea- cional foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água e salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solven- 5 te foi evaporado, e o resíduo foi cristalizado de clorofórmio-metanol-dietiléter para obter 260 mg (83%) do composto título como cristais agulha marrom claro. ponto de fusão: 201-202°C. 'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD,OD) i5: 1,88-1,95 (2 H, m), 2,83-2,87 (2 H, 10 m), 3,02-3,08 (2 H, m), 3,53-3,61 (4 H, rn), 4,28 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,58 (2 H, br), 5,67 (1 H, S), 6,37 (1 H, brs), 6,58 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,34 (6H, m), 8,17 (1 H, S), 8,83 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1653, 1612, 1557, 1516, 1404, 1357, 1320, 1272, 1193, 1181, 1033 cm"'.
15 Exemplo 227 0 Preparação de 64[4-(1,4-diazepan-1-i])fenj|1aminoµ-[(3,5-diHuorobenzi|)
W amino] piridina-3-carboxiamida 'jCf' <NH O '"~ACiL N :í, I NH2
H De 4-[(3,5-difluorobenzil) amjno]-6-([4-[4-(kjf|uoroaeti|)-1,4- diazepan-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 20 214) de uma maneira similar ao exemplo 226, o composto título foi obtido como um sólido amarelo ciaro (produção de 90%). 'H-RMN (270 MHZ, CDCl, + CD,OD) ô: 1,80-1,97 (2 H, m), 2,82-2,88 (2 H, m), 3,01-3,06 (2 H, m), 3,53-3,61 (4 H, m), 4,25 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,52 (1 H, S), 6,58 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 6,66-6,83 (5H, m), 8,16 (1 H, S), 8,96 (1 H, 25 brt, J = 5,9 Hz)-
¢K 193/304 . - m Exemplo 228 Preparação de 4-(benzi|amino)A-{[4-(piperjdinA-iI)feni|1amino}piridina-3- carboxiamida C) HN^J Gnh O " |/ N :ij NH2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(triHuoroacetil)piperidinA-il] 5 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 215) de uma maneira similar ao exemplo 226, o composto tltulo foi obtido como um pó
I cristalino amarelo claro (produção de 42%). 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) õ: 1,66 (2 H, q, J = 12,4 Hz), 1,83 (2 H, d, J = 12,2HZ),2,64(1 H,t,j =12,1 HZ),2,76(2 H,t,j= 12,4 HZ), 3,17(2H,d,j = 10 12,OHz),4,36(2H,s),5,87(1H,s),7,05(2H,d,j=8,6Hz),7,10(2H,d,j m % = 8,6 Hz), 7,27-7,38 (5H, m), 8,25 (1 H, S). Exemplo 229 Preparação de 4-[(3,5-d ifluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperidinA- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida 7çr' HN^J LNH O " |iAN íNl NH2
H 15 De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[1-(trifluoroacetil)piperidin-
P 4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 216) de iP uma maneira similar ao exemplo 226, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 93°/o). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) ô: 1,39-1,52 (2 H, m), 1,61-1,68 (2 H, m), 20 2,32-2,58 (3H, m), 2,95-3,05 (2 H, m), 4,42 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,75 (1 H, s), 6,98-7,03 (3H, m), 7,08 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1 H, dddd, J = 9,2, 9,2, 2,3,
^ 194/304 e
W m 2,3Hz),7,28(2H,d,j=8,6Hz),7,99(1H,br),8,37(1H,s),8,77(1H,s), 9,05 (1 H, brt, J = 6,1 Hz). Exemplo 230 Preparação de 6-¶4-(4-aminopiperidjno)fenil1aminoµ-[(3,5-dif|uorobenzi|) 5 amino] piridina-3-carboxiamida H2Nj^j "çy' Lnh O '""IÇL N í} NH2
H De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{4-[(trifluoroacetil) ami- no]piperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 217) de uma maneira similar ao exemplo 226, o composto título foi obtido como um sólido branco (produção de 81%).
K 10 'H-RMN (400 MHz, CDCl, + CD,OD) (5: 1,27-1,39 (2 H, m), 1,79-1,87 (2 H, m),
W 2,6&2,78 (2 H, m), 3,06-3,14 (2 H, m), 4,38 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,56-4,66 (1 H, m), 5,81 (1 H, s), 6,72-6,79 (1 H, m), 6,81-6,88 (2 H, m), 6,98 (2 H, d, J = 8,8Hz),7,04(2H,d,j=8,8Hz),8,25(1H,s),9,08(1H,bd,j=5,9Hz). Exemplo 231 15 Preparação de 6-({4-[(2-aminoetil) amino] fenil} amino) -4-[(3,5-difiuorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
FF H <NH O '""'IÇL N Ç "'
S H
Q W De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6j[(4-{2-[(triHuoroacetü) ami- no]etil}amino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 218) de uma maneira similar ao exemplo 226, o composto título foi obtido 20 como um sólido amarelo claro (produção de 74%). 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) Ô: 2,90 (2 H, t, J = 6,1 HZ), 3,22 (2 H, t, J = 6,1
Âb 195/304
K ve 4 Hz), 4,32 (2 H, s), 5,54 (1 H, s), 6,59 (2 H, j = 8,8 Hz), 6,79-6,88 (5H, m), 8,22(1 H,s). Exemplo 232 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-{(3-cianopropil) amino] fenil} amino) pi- 5 ridina-3-carboxiamida I ij H <NH O ncn1CL N í} NH2
H 99 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) e 44 rng de 4-bromobutironitrila foram adicionados a 0,2 mL de N,N-dimetilformamida, e agitados a 70°C du- rante 1,5 horas. À mistura reacional, bicarbonato de sódio saturado em água 10 foi adicionado, extraído com acetato de etila, o extrato foi lavado com sal-
W moura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi eva- porado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica gel (clorofórmio : metanol =5:1) para obter 59 mg (50'/o) do composto título como um pó marrom claro. 15 'H-RMN (400 MHz, cDcb) D: 1,96-2,02 (2 H, m), 2,51 (2 H, dd, J = 7,1,7,1 Hz),3,32(2H,dd,j=6,6,6,6Hz),4,29(2H,d,j=5,6Hz),5,67(1H,s), 6,52 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,35 (5H, m), 8,20 (1 H, S), 8,88 (1 H, br). IR (ATR): 2359, 1610, 1516, 1411, 1355, 1259 cm"'. 20 Exemplo 233 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) aminoj-6-({4-{(2-metoxietil) amino] fenil} G) amino) piridina-3-carboxiamida n 7ÇÍ' & m H <NH O MeO"")CL N ;;J NH2
H
37 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 67) e 14 mg de 2-bromoetil metiléter foram dissolvidos em 0,3 mL de N,N-dimetilformamida, e agitados usando um aparato de reação de microondas sob uma atmosfera de argônio 5 a 120°C durante 20 minutos. Após resfriamento, água foi adicionada à mistu- ra reacional, extraída com acetato de etila, o extrato foi Iavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O soIvente foi evaporado, e o residuo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica gel (clo- rofórmio : metanol=20:1, desenvolvidos duas vezes) para obter 13 mg (pro- lO dução: 29 °/0) do composto título como um sóIido amarelo cIaro. 'H-RMN (270 MHZ, CD,OD) i5: 3,26 (2 H, t, J = 5,6 HZ), 3,39 (3H, s), 3,57 (2 H,t,j=5,6Hz),4,32(2H,s),5,55(1H,s),6,57(1H,s),6,60(1H,s),6,80- 6,87 (5H, m), 8,21 (1 H, s). Exemplo 234 15 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-hidroxietil) amino] fenil} . amino) piridina-3-carboxiamida Yjr' H <NH O '°"'cLNf:r""
H De 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida (o composto de exemplo 67) e 2-bromoetanol de uma maneira similar ao exemplo 233, o composto título foi obtido como um sólido 20 marrom claro (produção de 20%). 'H-RMN (270 MHZ, CD,OD) i5 : 3,21 (2 H, t, J = 5,8 HZ), 3,73 (3H, t, J = 5,8
L Hz), 4,32 (2 H, S), 5,54 (1 H, S), 6,56 (1 H, S), 6,60 (1 H, S), 6,78-6,87 (5H, m), 8,21 (1 H, S).
Exemplo 235 Preparação de 6-[(414-[2-(dieti|amjno)etil]piperazin-1-j|}feni|) aminoj-4-[(3- nitrobenzil) aminoj piridina-3-carboxiam ida j : NO2 Et2NjN7 <NH o g'C N í} NH2
H 40 mg de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- 5 il)feni]]amino}piridjna-3-carboxiamida (o composto de exemplo 224) foram dissolvidos em 0,3 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual 18,5 mg de cloridra- to de 2-cloro-N,N-dietiletilamina e 25 mg de carbonato de potássio foram a- dicionados, e agitados em temperatúra ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol de amônia=1O:1) para obter 43 mg (88%) do composto título como um pó cristalino laranja. ponto de fusão: 165-166°C. 'H-RMN (400 MHZ, cocb) 6: 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,52-2,68 (12 H, m), 3,14-3,19 (4 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,58 (1 H, S), 5,69 (2 H, br), 6,58(1H,brs),6,75(2H,d,j=8,8Hz),6,86(2H,d,j=8,8Hz),7,49(1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 7,59 (1 H, brd, J = 7,9 Hz), 8,10 (1 H, brs), 8,14 (1 H, brd, J = 7,9 Hz), 8,20 (1 H, S), 9,03 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1639, 1602, 1571, 1550, 1528, 1515, 1408, 1346, 1299, 1238 cm"'. MS: m/z 547 (M""1), 86 (pico de base).
Exemplo 236 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(djeti|amino)eti|]pjperazjn-1-i|}fenil) aminoj piridina-3-carboxiamida Et2NN> LNH O ln1CL N ;;i "H2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il]fenil} ami- 5 no)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) e cloridrato de 2- cloro-N,N-dietiletilamina de uma maneira similar ao exemplo 235, o compos- to título foi obtido como um pó branco (produção de 68%). 'H-RMN (400 MHZ, cDck,) ô: 1,05-1,08 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,56-2,69 (12 H, m), 3,09-3,12 (4 H,t,j=4,9l-lz),3,17-3,19(4 H,t,j=4,9 HZ),4,30 (2 H,d, J=5,6Hz),5,53(2H,s),5,73(1H,s),6,36(1H,s),6,80(2H,d,j=8,8 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,35 (5H, m), 8,18 (1 H, S), 8,86 (1 H, t, J =5,2 Hz). IR (ATR): 3334, 2821, 1620, 1570, 1514, 1410, 1295, 1233, 1.027 cm"'. Exemplo 237 Preparação de 6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperwin-1-il}fenil) aminoj-4-[(2,3- difluorobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida Et2NN^1 cíí; (NH o L'q n íNl nh2
H 120 mg de 4-[(2,3-dif1uorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 220), 72 mg de hidrobrometo de 2-bromoetil-N,N-dietilamina e 72 mg de carbonato de potássio foram adicionados a 2 mL de N,N-dietilformamida, e agitados a 70°C durante 1,5 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de só- dio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por croma- tografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol de amônia=1O:1) para obter 74 mg (60%) do composto título como um pó marrom claro. 5 'H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8:1,05 (6H, dd, J = 7,1,7,1 Hz), 2,50-2,70 (12 H, m), 3,18-3,21 (2 H, m),4,37 (2 H,d, J= 5,9 Hz), 5,68 (1 H,S),6,84(2 H, d,j =9,OHz),6,94(2H,d,j=9,OHz),7,02-7,10(3H,m),8,18(1H,s),8,88(1 H, br). IR (ATR): 1654, 1619, 1514, 1408, 1233, 820 cm"'.
Exemplo 238 Preparação de 6-[(4-{4-[2-(dieti|amino)eti|]piperazin-1-j|}feni|) amino]-4-[(3,5- difluorobenzii) amino] piridina-3-carboxiamida
FF """ÜCl N íN': ° NH2
H De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) e hidro- brometo de 2-bromoetil-N,N-dietiiamina de uma maneira similar ao exemplo 237, o composto título foi obtido como um sólido marrom cIaro (produção de 40%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) 6: 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,52-2,69 (8H, m), 2,58(4H,q,j=7,2Hz),3,17-3,21(4H,m),4,27(2H,d,j=6,1Hz),5,59 (3H, brs),6,43(1 H, brs), 6,73 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,3, 2,3 Hz), 6,76-6,79 (2H,m),6,82(2H,d,j=8,8Hz),6,86(2H,d,j=8,8Hz),8,19(1H,s), 8,95 (1 H, brt, j = 6,1 Hz). IR (ATR): 1642, 1601, 1571, 1515, 1457, 1409, 1298, 1236, 1117 cm"'. MS: m/z 537 (M"), 86 (pico de base).
Exemplo 239 Preparação de 6-[(3-{4-[2-(dieti|amino)etj|1piperazin-1-i|}feni|) aminoj-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida 7çr' <NH O cNjaNjÍN: "' Et,NN) H De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[3-(piperazin-1- 5 j|)feni|]amino}piridina-3-carboxjamida (o composto de exemplo 225) e hidro- brometo de 2-bromoetil-N,N-dietilamina de uma maneira similar ao exemplo 237, o composto título foi obtido como uma substância amorfa amarelo claro (produção de 45%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) ô: 1,06 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,51-2,67 (12 H, m), 10 3,13-3,18 (4 H,m), 4,31 (2 H,d,j =6,0 Hz), 5,78 (2 H,br), 5,83(1 H,s), ~ e 6,41-6,45 (1 H, m), 6,62-6,66 (2 H, m), 6,68-6,74 (1 H, m), 6,76-6,83 (2 H, m), 6,92 (1 H, brs), 7,07-7,12 (1 H, m), 8,24 (1 H, s), 8,97 (1 H, brt, J = 6,0 Hz). IR (ATR): 1654, 1612, 1597, 1573, 1494, 1458, 1408, 1302, 1234, 1117 cm"'. 15 Exemplo 240 Preparação de 6-({4-[4-(2-cianoeti|)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-f(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida 'içr' NCN^j Lnh O Z'ÇL N JÇ "'
H 60 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(p iperazin-l- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) foram 20 dissolvidos em 0,6 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual 45 mg de 3- bromopropionitrila 'e 57 mg de carbonato de potássio foram adicionados, e agitados a 80°C durante 4 horas. Após resfriamento, o soIvente foi evapora- do, o residuo foi d issolvido em clorofórmio, e as substâncias insolúveis foram filtradas. Clorofórmio foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia de camada fina de sÍlica ge! (clorofórmio : metanol=5:1) para obter 52 mg 5 (77%) do composto título como um pó cristalino amarelo cIaro. ponto de fusão: 192-194°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) õ: 2,57 (2 H, t, J = 7,0 HZ), 2,67-2,71 (4 H, m), 2,78 (2 H,t,j =7,0 Hz), 3,17-3,22 (2 H, m),4,27(2 H, d, J =5,9 Hz), 5,58(2 H, br), 5,59 (1 H, S), 6,41 (1 H, brs), 6,69-6,80 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 10 Hz),6,87(2H,d,j=9,OHz),8,20(1H,s),8,97(1H,brt,j=5,6Hz). IR (ATR): 1635, 1599, 1571, 1549, 1514, 1409, 1297, 1258, 1236, 1222, 1114 cml Exemplo 241 Preparação de 4-(benzj|)4-({4-[4-(2-cianoeti|)piperazin-1-i|] fenil} amino) piri- 15 dina-3-carboxiamida > "I NC~~N^] <NH O c'13l N {l 'H2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fenil} amino) piri- dina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) de uma maneira similar ao exemplo 240, o composto título foi obtido como um sólido amarelo claro (produção de 26%)- 20 'H-RMN (400 MHz, CDClj i5: 2,55 - 2,59 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,68-2,71 (4 H, t,j=4,8HZ),2,76-2,79(2H,t,j=7,2HZ),3,17-3,20(4H,t,j=5,OHZ), 4,30(2H,d,j=5,2Hz),5,58(2H,s),5,74(1H,s),6,47(1H,s),6,80(2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,25-7,35 (5H, m), 8,20 (1 H, S), 8,88 (1 H, brt, J = 5,2 Hz). 25 IR (ATR): 3314, 1649, 1617, 1514, 1408, 1296, 1235 cm"'.
Exemplo 242 Preparação de 6-({4-[4-(3-cianopropil)piperazin-1-üj fenil} amino) -4-[(3- nitrobenzil) amino}piridina-3-carboxiamida CJ NO2 NCN^] LNH O l"CLn {I "'
H A partir de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- 5 il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 224) e 4- bromobutironitrila de uma maneira similar ao exemplo 240, o composto título foi obtido como um pó cristalino laranja (produção de 59%). ponto de fusão: 190-191"C. (dec-) 'H-RMN (400 MHz, CDClj 6: 1,84-1,93 (2 H, m), 2,48 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,54 (2 H,t, J = 6,7 HZ),2,60-2,64 (4 H, m), 3,13-3,17 (4. H, m),4,40(2 H,d, J=5,9Hz),5,57(1H,s),6,75(2H,d,j=9,OHz),6,85(2H,d,j=9,OHz), 7,51 (1 H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,61 (1 H, brd, J = 7,8 Hz), 8,09 (1 H, brs), 8,14(1 H,brd,j=7,8Hz),8,19(1 H,s),9,05(1H,br). IR (ATR): 1656, 1617, 1561, 1528, 1516, 1407, 1348, 1315, 1278, 1239,. 1143 cm"'. MS(FAB): m/z 515 (M""1), 136 (pico de base). Exemplo 243 Preparação de 4-(benzi|amino)@({4-[4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-i|1 fenil} a- ' mino) pirid ina-3-carboxiamida ("N CJ «n!Ln3 Lnh Ln1CL N { I CONH,
H 20 mg de 4-(be|1zilamino)-6-{4-[piperazin-1-iI] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) foram dissolvidos em 1 mL de etanol e 2 mL de tetraidrofurano, ao qual 6,8 mg de 2-cloropirimidina e 12,8 mg de diisopropiletilamina foram adicionados, e agitados a 80°C durante 6 ho- ras. Após resfriamento, bicarbonato de sódio saturado em água foi adicionado à mistura reacional, extraído com clorofórmio-metanol (10:1), e o extrato foi seca- 5 do em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia de camada fina de sílica gel (clorofórmio : meta- nol=1O:1) para obter 12 mg (50%) do composto título como um sólido branco. 'H-RMN (400 MHZ, cDch) 6: 3,21-3,23 (4 H, t, J = 5,1 Hz), 3,99-4,02 (4 H, t, J = 5,3 Hz), 4,31 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,53 (2 H, S), 5,76 (1 H, S), 6,46 (1 H, 10 s),6,52-6,54(1H,t,j=4,6Hz),6,85(2H,d,j=8,8Hz),6,94(2H,d,j= 8,8Hz),7,20-7,37(5H,m),8,19(1 H,s), 8,35(2H,d,j=4,6 HZ),8,86(1 H, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 3328, 1715, 1654, 1619, 1585, 1510, 1446, 1408, 1363, 1244, 1041 cm"'. 15 Exemplo 244 * Preparação de 4-(benâ|amino)-64[4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-infeni|] am j- no}piridina-3-carboxiamida
O ""'"JO , j: 1"
H 25 mg de 4-(benzilamino)-6j[4-(1,4-diwepan-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 226) foram 20 dissolvidos em 0,3 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual, sob resfriamento, 10 mg de carbonato de potássio e 4,3 mg de iodometano foram adicionados, e agitados na mesma temperatura ambiente durante 30 minutos e em tem- peratura ambiente durante mais 30 minutos. À mistura reacional, clorofórmio foi adicionado, e as substâncias insolúveis foram filtradas. O solvente foi e- 25 vaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍli- ca gel (cIorofórmio : metanol de amônia=1O:1) para obter 9 mg (35°/o) do composto título como um sólido marrom cIaro.
'H-RMN (400 MHz, CDC|3) í5: 1,99 - 2,06 (2 H, m), 2,40 (3H, S), 2,56-2,61 (2 H, m), 2,70-2,74 (2 H, m), 3,46-3,51 (2 H, m), 3,55-3,59 (2 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,57 (2 H, br), 5,68 (1 H, S), 6,40 (1 H, brs), 6,57 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,34 (6H, m), 8,17 (1 H, s), 8,83 (1 5 H, br). IR (ATR): 1609, 1568, 1546, 1515, 1412, 1356, 1304, 1260, 1201 cm". MS: m/z 431 (M""1), 176 (pico de base).
Exemplo 245 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil)-1 ,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida Ç' '°"C"1Cl , ji; 1"'
H A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(1 ,4-diazepan-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 226) e 2- bromoetanol de uma maneira similar ao exemplo 244, o composto título foi obtido como cristais agulha amarelo claro (produção de 90%). ponto de fusão: 165-167°C. 'H-RMN (400 MHz, CDC!3) ô: 1,86-2,10 (2 H, m), 2,66-2,73 (4 H, m), 2,85- 2,89 (2 H, m), 3,49-3,59 (6H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,68 (1 H, S), 6,58 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,36 (6H, m), 8,14 (1 H, S), 8,80-8,90 (1 H, m). MS(FAB): m/z 461 (M'""1), 136 (pico de base). Exemplo 246 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-6-({4-[4-(propan-2-i|)-1 ,4- diazepan-1-ilj fenil} amino) piridina-3-carboxiamida -(n-, 'U,'o L"'1CLnàn: "' h
60 mg de 6A[4-(1,4-diazepan-1-i|)fenil]aminoµ-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 227) foram suspensos em 1,5 mL de clorofórmio, ao qual 0,2 mL de acetona, 4,1 mg de ácido acético e 58 mg de triacetoxiboroidreto de sódio foram adicio- 5 nados, e agitados em temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura rea- cional, bicarbonato de sódio saturado em água foi adicionado, extraido com cIorofórmio, e o extrato foi secado em sulfato de sódio anidroso. O soívente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol de amônia=20:1), recristalizado de éter de 10 metanol para obter 37 mg (53%) do composto título como um pó cristalino branco.
ponto de fusão: 167-168"C. 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) ô: 1,02 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,87-1,96 (2 H, m), 2,54-2,61 (2 H, m), 2,74-2,79 (2 H, m), 2,94 (1 H, sept, J = 6,3 Hz), 3,47-3,55 15 (4H,m),4,24(2H,d,j=5,8Hz),5,53(1H,s),5,81(2H,br),6,57(2H,d,j Yv = 9,0 Hz), 6,66 - 6,84 (6H, m), 8,17 (1 H, S), 8,93 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). ¥ IR (ATR): 1653, 1619, 1566, 1517, 1403, 1350, 1310, 1256, 1116 cm"'.
MS: mlz 495 (M""1).
Exemplo 247 20 Preparação de 6-[(4-{4-[2-(tert-butoxicarbonil) aminoeti|1pjperazin-1-i|}feni|) amino1-4-[{3,5-dif|uorobenzi|) amino] piridina-3-carboxiamida
H 'içr' ::Z,°X'"'l>'O , :::':NH2
H 20 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6{[4-(piperazin-1-il)fenil]- amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) foram dissolvi- dos em 0,5 mL de clorofórmio, ao qual 1,4 mg de ácido acético, 15 mg de 25 triacetoxiboroidreto de sódio e 8,7 mg de N-Boc-2-aminoacetaldeído foram adicionados, e agitados durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com água e salmoura saturada, e secada em sulfàto de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cro- matografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol=5:1) para ob- ter 19 mg (71%) do composto título como um sólido amarelo claro. 5 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) õ: 1,39 (9H, S), 2,99 - 3,40 (12 H, m), 4,40 (2 H,t,j=5,8Hz),5,67(1H,s),6,83(2H,d,j=8,8Hz),6,99(2H,d,j=8,8 Hz), 7,14 (1 H, dddd, J = 9,3, 9,3, 2,4, 2,4 Hz), 7,18-7,25 (2 H, m), 8,34 (1 H, S), 8,68 (1 H, brs), 9,08 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). Exemplo 248 10 Preparação de 6-({4-{4-(2-aminoeti|)piperazin-1-i|]feni|}amino]A-[(3,5- difluorobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida
FF H2NN> LNH O
W - '^a, Ç ""' H 18 mg de 6-[(4-{4-[2-(tert-butoxicarbonil) aminoetil]piperazin-1- il}fenil) amino]-4-[(3,5Aifluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o com- posto de exemplo 247) foram dissolvidos em 0,5 mL de clorofórmio, ao qual, 15 sob resfriamento, 0,5 mL de 4 mol/L de ácido hidroclórico - acetato de etila foi adicionado, e agitado em temperatura ambiente durante duas horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de cama- da fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol de amônia=1O:1) para obter 15 mg (95%) do composto título como um pó cristalino amarelo claro. 20 ponto de fusão: 190-194°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) õ: 2,42 (3H, s), 2,57 (2 H, t, J = 6,8 HZ), 2,62- 2,68(4H, m),2,74(2 H,t, j=6,8 Hz), 3,13-3,18(4 H,m),4,34(2 H,S),5,63 (1 H, S), 6,81-6,89 (5H, m), 6,95(2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,25 (1 H,s). IR (ATR): 1603, 1572, 1547, 1515, 1453, 1410, 1298, 1235, 1116 cm"'. 25 MS(FAB): m/z 496(M"H)".
Exemplo 249 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-{2-[(metilsulfonil) ami- no1etil}piperazin-1-i|]feni|]amino} piridina-3-carboxiamida "çr' ""'°'""acL N );: ° NH,
H 60 mg de 6-({4-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-il]fenil}amino)A-[(3,5- 5 difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 248) foram suspensos em 6 mL de clorofórmio, ao qual, sob resfriamento, 20 mg de piridina e 17 mg de cloreto de ácido de metanossulfonila foram adiciona- dos, e agitados na mesma temperatura durante 20 minutos. À mistura rea- . cional, água de amônia foi adicionada, extraída com clorofórmio, o extrato foi : 10 lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de ca- mada fina de sÍlica gel (cIorofórmio : metanol=5:1), recristalizado de cloro- fórmio-metanol-éter para obter 40 mg (57%) do composto título como um pó cristalino amarelo claro. 15 ponto de fusão: 216-219°C- (dec.) 'H-RMN (400 MHz, CDCl, + CD,OD) 6: 2,61-2,69 (6H, m), 3,00 (3H, S), 3,16- 3,21(4H,m),3,26(2H,t,j=5,7Hz),4,27(2H,d,j=5,7Hz),5,59(1H, S), 6,70-6,80 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,17 (1 H, S), 9,00 (1 H, brt, J = 5,7 Hz). 20 IR (ATR): 1626, 1602, 1572, 1515, 1411, 1312, 1301, 1259, 1239, 1146, 1118 cm"'. MS: m/z 559 (M").
Exemplo 250 Preparação de 6-({4-[4-(2-cloroet'd)piperazin-1-il] fenil} amino) A-[(3,5- difluorobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida
FF "'"acL , ,;: °NH2
H De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- 5 i1)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) e 1- bromo-2-cloroetano de uma maneira similar ao exemplo 244, o composto título foi obtido como um sólido amarelo cIaro (produção de 31%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD,OD) ô: 2,69-2,75 (4 H, m), 2,82 (2 H, t, J = 6,9Hz),3,17-3,23(4H,m),3,66(2H,t,j=6,9Hz),4,27(2H,d,j=5,6 10 Hz), 5,59 (1 H, s), 6,69-6,87 (7H, m), 8,16 (1 H, s), 9,01 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). m q Exemplo 251 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) aminoj-6-[(4-{4-[2- (meti|amino)eti|1piperazin-1-i|}feni|) aminoj piridina-3-carboxiamida
F CJ F """"'a)cL N i; °NH,
H 42 mg de 6-({4-[4-(2-c|oroeti|)piperazjn-1-il] fenil} amino) -4-j(3,5- 15 difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 250) foram dissolvidos em uma solução de metilamina-etanol a 30%, ao qual 23 mg de carbonato de potássio foram adicionados, e agitados a 80°C durante 8 horas. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional, extraída com clorofõrmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em 20 sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado e o reslduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (cIorofórmio : metanol de a-
mônia=1O:1), e cristalizado adicionando éter para obter 8 mg (15%) do com- posto título como um sóIido amarelo claro. ponto de fusão: 113-120°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) (5: 2,42 (3H, S), 2,57 (2 H, t, J = 6,8 HZ), 2,62- 5 2,68(4 H, rn),2,74(2 H,t,j =6,8 Hz), 3,13-3,18(4 H,m),4,34(2 H,s), 5,63 (1 H, S), 6,81-6,89 (5H, m), 6,95 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,25 (1 H, S). IR (ATR): 1603, 1572, 1547, 1515, 1453, 1410, 1298, 1235, 1116 cm"'. MS: m/z 496(M"H)" Exemplo 252 10 Preparação de 6-[(4-{4-[3-(teR-butoximrbonil) aminoprop j|1piperazin-1-i|}feni|) amino1A-l(3,5Aifluorobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida 'içr' - ::x"oAm"a)a , ';:°, ,,
W
H De 4-[(3,5-difluorobenzil)amino]-61[4-(piperazin-1-i|)feni|]amino} piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) e 3-(BOc- amino)propilbrometo de uma maneira similar ao exemplo 244, o composto 15 título foi obtido como sólido amarelo claro (produção de 87°/o). 1H-RMN (400 MHz, CDCl,, + CD3OD) ô: 1,44 (9H,S), 1,68-1,77 (2 H, m), 2,48 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 2,60-2,66 (4 H, m), 3,16-3,26 (6H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,6Hz), 5,53 (1 H, s), 6,69-6,86 (3H, m), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2 H, d,j=9,0 Hz),8,18(1 H,S),8,98(1 H,brt,j=5,6 Hz). 20
Exemplo 253 Preparação de 6-({4-[4-(3-aminopropil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5- difluorobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida
YY """'g>"C , Jí::':NH2
H De 6-[(414-[3-(tert-butoxjcarboni|) aminopropil]piperazin-1-il}fenil) 5 amino]A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 252) de uma maneira similar ao exemplo 248, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 79%). ponto de fusão: 192-194"C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) D: 1,68-1,75 (2 H, m), 2,48 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,61-2,66 (4 H, m),2,79 (2 H,d, j=6,8 Hz), 3,16-3,22 (4 H, m),4,26(2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (1 H, s), 5,75 (2 H, br), 6,60 (1 H, brs), 6,69-6,80 (3H, m), 6,82(2H,d,j=9,OHz),6,86(2H,d,j=9,OHz),8,19(1H,s),8,96(1H, brt, J = 5,6 Hz)- 1R (ATR): 1624, 1602, 1571, 1549, 1514, 1410, 1312, 1299, 1237, 1117 cm"'. MS: m/z 495 (MJ- Exemplo 254 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-[(444-[(2-etoxica±oni|)etil]piperazin-1- il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida EtO,CN^j Q Enh g't> N íN I CONH,
H A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il]fenil} ami- no)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) e etil éster de áci- do 3-bromopropiônico de uma maneira similar ao exemplo 244, o composto título foi obtido como um sólido branco (produção de 72%). 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) ô: 1,26-1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,53-2,57 (2 H, t, J=7,2Hz),2,64-2,67(4H,t,j=5,OHz),2,76-2,80(2H,t,j=7,4Hz), 3,15-3,18(4 H,t,j=5,0 HZ),4,14-4,19 (2 H,q,j= 7,2 HZ),4,30(2 H,d,j= 5 5,2Hz),5,52(2H,s),5,73(1H,s),6,37(1H,s),6,80(2H,d,j=8,8Hz), 6,91 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,25-7,35 (5H, m), 8,18 (1 H, S), 8,86 (1 H, brt, J = 6,0 Hz). IR (ATR): 3178, 2819, 1732, 1606, 1514, 1411, 1297, 1236 cm"'. Exemplo 255 10 Preparação de 64[4-(4-aceti|piperazjn-1-il)fenil] amino}-4- (benzilamino)piridina-3-carboxiamida e 6-{acetil[4-(4-acetilpiperazin-1- il)feni|]amino}-4-(benzi|amino)piridjna-3-carboxiamida o , cH3jLNa ~ j N C' jí; O NH, ch,jLn> Lnh o
W g"Éi n JÍ; '"' %
H , o'j>ch, 30 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fe- nil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) foram dis- 15 solvidos em 5 mL de cloreto de metileno, ao qual 20 mg de anidrido acético foram adicionados em temperatura ambiente, e agitados na mesma tempe- ratura durante 30 minutos. À mistura reacional, bicarbonato de sódio satura- do em água foi adicionado e agitado durante 30 minutos, a camada orgânica foi lavada com água, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi 20 evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de silica gel (clorofórmio : metanol=1O:1) para obter 19 mg (57%) de 6-{[4-(4- aceti|piperazin-1-i|)fenil]amino}A-(benzilamino)pirjdina-3-carboxiamida (E- xemplo 255-1) como um pó cristalino amarelo claro, e 14 mg (39%) de 6- {acetil[4-(4-aceti|piperazin-1-il)feni|]amino}A-(benzi|amino)piridina-3- 25 carboxiamida (Exemplo 255-2) como um pó cristalino amarelo claro. 6A[4-(4-aceti|piperazin-1-i|)feni|]aminoµ-(benzilamino)pindina-3- carboxiamida (Exemplo 255-1)
'H-RMN (400 MHz, cDcb) ô: 2,16 (3H, S), 3,09-3,16 (4 H, m), 3,62-3,66 (2 H, m), 3,77-3,82 (2 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,58 (2 H, br), 5,75 (1 H, S), 6,51 (1 H, brs), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,24- 7,36 (5H, m), 8,19 (1 H, S), 8,88 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). 5 IR (ATR): 1652, 1647, 1622, 1569, 1517, 1444, 1409, 1231 cm"'. 6qaceti|[4-(4-acetilpiperazin-1-i|)feni|]amjno}A-(benzi|amino)piridina-3- carboxiamida (Exemplo 255-2) 'H-RMN (400 MHz, CDCl,) ô: 2,02 (3H, S), 2,14 (3H, S), 3,15-3,23 (4 H, m), 3,60-3,64 (2 H, m), 3,75-3,89 (2 H, m), 4,40 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,77 (2 H, br),6,72(1H,s),6,89(2H,d,j=8,8Hz),7,09(2H,d,j=8,8Hz),7,24- 7,36 (5H, m), 8,33 (1 H, S), 8,93 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1731, 1677, 1649, 1570, 1515, 1374, 1267, 1234 cm"'. Exemplo 256 Preparação de 6-{[4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-i|)feni|]aminoµ- (benzilamino)piridina-3-carboxiamida
O
O Meµ'\-ACL , 1:: °NH2
H 25 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-(1 ,4-diazepan-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 226) foram dissolvidos em 1,5 mL de diclorometano, ao quai, sob resfriamento, 15,1 mg de anidrido acético foram adicionados, e agitados durante 30 minutos. À mis- tura reacional 1,5 mL de água de amônia foram adicionados, extraídos com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica gel (cIorofórmio : metanol=1O:1), re- cristalizado de cIorofórmio-metanol-dietiléter para obter 20 mg (73%) do composto título como cristais agulha marrom claro. ponto de fusão: 224-227"C. 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) 6: 1,97-2,12 (5H, m), 3,36-3,41 (1 H, m), 3,44-
3,49 (1 H, m), 3,53-3,68 (5H, m), 3,75-3,79 (1 H, m), 4,29 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,62 (2 H, br), 5,63-5,68 (1 H, m), 6,50 (1 H, brs), 6,56-6,61 (2 H, m), 6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,35 (6H, m), 8,21 (1 H, S), 8,89 (1 H, br). IR (ATR): 1671, 1618, 1567, 1515, 1410, 1390, 1361, 1333, 1258, 1218, 5 1181 cml MS: m/z 459 (M""1), 154 (pico de base). Exemplo 257 Preparação de 4-(benzi|amino)A-({4-[4-(etoxicarboni|)piperwjn-1-i|]feni|} a- mino)piridina-3-carboxiamida Çl EtO2C-N^j Lnh O L'lCLN {I "'
H 10 20 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fe- ~
W nil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) foram dis- soIvidos em 3 mL de diclorometano, ao qual 6,5 mg de clorocarbonato de etila e 7,9 mg de piridina foram adicionados, e agitados durante a noite a temperatura ambiente. À mistura reacional, bicarbonato de sódio saturado 15 em água foi adicionado, extraido com clorofórmio-metanol (10:1), e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (clorofõrmio : meta- nol=1O:1) para obter 17 mg (73%) do composto título como um sólido bran- co. 20 'H-RMN (400 MHZ, cDCb) 15: 1,28-1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,53-2,57 (2 H, t, J =7,2 Hz),3,09-3,12(4 H,t,j =4,9 Hz), 3,64-3,67(4 H,t,j = 5,0 HZ),4,16- 4,21(2H,q,j=7,2Hz),4,31(2H,d,j=5,6Hz),5,58(2H,s),5,75(1H,s), 6,50(1H,s),6,81(2H,d,j=8,8Hz),6,93(2H,d,j=8,8Hz),7,25-7,35 (5H, m), 8,21 (1 H, S), 8,89 (1 H, brt, J = 5,5 Hz). 25 IR (ATR): 1654, 1619, 1570, 1513, 1465, 1437, 1409, 1247, 1041 cm"'.
Exemplo 258 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-butanoilpiperazin-1- jl)feni|1amino}piridina-3-carboxiamida ~N^\ , C: Lnh O l"1CUn: "'
H 35 mg de ácido butanoico foram dissolvidos em 0,5 mL de 1,4- 5 dioxano, ao qual 46 mg de N-hidroxissuccinimida e 82 mg de N,N'- dicicloexilcarbodiimida foram adicionados, e agitados em temperatura ambi- ente durante uma hora. O depósito foi filtrado, e o solvente foi evaporadQ - para obter 94 mg de produto cru 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster de ácido buta- noico. O produto cru foi usado na próxima reação sem outra purificação. 30 mg de 4-(benzj|amino)-6-{[4-piperazin-1-i|] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 219) foram dissolvidos em 4 mL de etanol, ao qual 21 mg de 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster de ácido butanoico e 15 mg de trietilamina foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em cloro- fórmio, Iavado com bicarbonato de sódio saturado em água e salmoura satu- rada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por crornatografia de camada fina de sÍlica gel (cloro- fórmio : metanol=7:1) para obter 27 mg (77%) o composto título como um sólido amarelo claro. ponto de fusão: 233,5-235,2"C. (dec.) 'H-RMN (400 MHz, cDcb) 6: 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,66-1,76 (2 H, m), 2,37 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,09-3,16 (4 H, m), 3,63-3,67 (2 H, m), 3,76-3,82 (2 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 5,58 (2 H, br), 5,75 (1 H, S), 6,48 (1 H, brs), 6,81 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 8,20 (1 H, S), 8,89 (1 H, brt, J = 5,5 Hz). IR (ATR): 1653, 1619, 1556, 1518, 1409, 1226, 1158, 1027 cm"'. MS: m/z 472 (M", pico de base).
Exemplo 259 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-metilpropanoil)piperwin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida Qa IÇL ));;O,,,
H De ácido 2-metilpropiônico e N-hidroxissuccinimida de uma ma- 5 neira similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido 2- metilpropiônico foi obtido. A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fe- nil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) e 2,5- dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido 2-metilpropiônico, o composto título foi ob- tido como um pó cristalino branco (produção de 76%). - 6 10 ponto de fusão: 218-220°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHz, CDCl, + CD,OD) 6: 1,17 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,86 (1 H, sept, J = 6,6 Hz), 3,09-3,18 (4 H, m), 3,68-3,72 (2 H, m), 3,78-3,82 (2 H, m), 4,30(2H,s),5,75(1H,s),6,81(2H,d,j=8,8Hz),6,92(2H,d,j=8,8Hz), 7,24-7,36 (6H, m), 8,17 (1 H, S), 8,92 (1 H, br). 15 IR (ATR): 1613, 1570, 1516, 1407, 1234, 1157, 1206 cm"'. MS: m/z 472 (M", pico de base)- Exemplo 260 Preparação de 6·-({4-[4-(2-meti|propanoi|)piperazin-1-i|] fenil} amino) -4-[(3- nitrobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida o C no2 ""yjLn6 Lnh o "" g'Éi n í} nh2 h 20 A partir de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 224) e 2,5-
dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido 2-metilpropiônico (um composto intermediá- rio de Exemplo 259) de uma maneira similar ao exemplo 258, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 89%). 'H-RMN (400 MHz, CDCI,,) ô: 1,18 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,86 (1 H, sep, J = 6,8 5 Hz), 3,08-3,16 (4 H, m), 3,65-3,73 (2 H, m), 3,78-3,83 (2 H, m), 4,42 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,57 (1 H, S), 5,58 (2 H, br), 6,38 (1 H, brs), 6,76 (2 H, d, J = 8,9 Hz),6,87(2H,d,j=8,9Hz),7,51(1H,dd,j=7,9,7,9Hz),7,61-7,65(1H, m), 8,07-8,09 (1 H, m), 8,13-8,17 (1 H, m), 8,21 (1 H, s), 9,06 (1 H, brt, J = 5,6 Hz)- 1O IR (ATR): 1663, 1619, 1574, 1524, 1513, 1440, 1407, 1347, 1295, 1228 cm"'. Exemplo 261 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-({4-[4-(fenilaceti|)piperazin-1-il1 fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida C) '" "ÁacL , ,;: °NH,
H De ácido fenilacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira simüar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-ikéster de ácido fenilacético foi obtido. A partir de 4-(benziIamino)-6-{[4-piperazin-1-il]fenil}amino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 219) e 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster de ácido fenilacético, o composto título foi obtido como cristais agulha amarelo claro (produção de 76°/o). ponto de fusão: 248-250°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6) ô: 2,91-3,02 (4 H, m), 3,59-3,64 (4 H, m), 3,76 (2H,s),4,35(2H,d,j=5,6ldz),5,75(1H,s),6,81(2H,brd,j=9,OHz), 7,16-7,38 (13H, m), 7,80 (1 H, br), 8,12 (1 H, S), 8,79 (1 H, brs), 9,11 (1 H, brs)- IR (ATR): 1672, 1617, 1569, 1542, 1514, 1406, 1306, 1227, 1151, 1034 cm"'. MS: m/z 520 (M", pico de base).
Exemplo 262 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-({4-[4-(cjanoaceti|)piperazjn-1-il1 fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida NCJN^j , g'O NÀN: O "' Lnh O
H De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira 5 similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1A-éster de ácido cianoacético foi obtido. A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il]fenil}amino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 219) e 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético, o composto título foi obtido como cristais agulha amarelo claro (produção de 86%).
10 'H-RMN (400 MHZ, CDCI3) õ: 3,13-3,17 (2 H, m), 3,18-3,23 (2 H, m), 3,54 (2
R H, S), 3,64-3,68 (2 H, m), 3,80-3,84 (2 H, m), 4,32 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,56 (2 H, br), 5,76 (1 H, S), 6,43 (1 H, brs), 6,81 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,25-7,37 (5H, m), 8,20 (1 H, S), 8,88 (1 H, brt, J = 5,6 Hz).
IR (ATR): 2260, 1647, 1G33, 1614, 1574, 1531, 1514, 1450, 1411, 1231, 15 1213, 1035 cm"'.
Exemplo 263 Preparação de &({4-[4-(cianoaceti|)piperazin-1-i|1fenj|}amino)A-[(2,3- diRuorobenzü)aminoj piridina-3-carboxiamida ncR> çjj,:, l'1CLn íN| "'
H De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira 20 similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético foi obtido. De 4-[(2,3-difluorobenzil) amjno]-6-{[4-(piperazin-1-i|)feni|] ami-
no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 220) e 2,5Aioxo- pirrdidin-1-il-éster de ácido cianoacético, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo (produção de 33%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl, + CD,OD) D: 3,16-3,20 (2 H, m), 3,20-3,26 (2 H, 5 m), 3,62-3,70 (2 H, m), 3,78-3,84 (2 H, m), 4,37 (2 H,s), 5,67 (1 H, S), 6,85 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,04-7,14 (3H, m), 8,18 (1 H,s), 8,96 (1 H, br).
ÍR (ATR): 2360, 1649, 1624, 1556, 1322, 1274 cm"' Exemplo 264 Preparação de 6-({4-[4-(cianoaceti|)piperazin-1-i|1feni|}amjno)A-[(3,5- dif|uorobenzi|)amino1 piridina-3-carboxiamida F i I F
O ncOLn> <NH O <^Ct , j;,jj^""'
H De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-ü-éster de ácido cianoacético foi obtido. De 4-[(3,5-difluorobenzil)' amino]-6-{[4-(piperazin-1- i])fenil]amjno}pirjdina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) e 2,5- dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom cIaro (produção de 56%). 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô: 2,99-3,04 (2 H, m), 3,04-3,09 (2 H, m), 3,47-3,51 (2 H, m), 3,58-3,62 (2 H, m), 4,10 (2 H, s), 4,40 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,67 (1 H, s), 6,83 (2 H, d, j = 9,0 Hz), 6,95-7,02 (2 H, m), 7,04 (1 H, br), 7,10-7,18 (1 H,m), 7,23 (2 H, d, J =9,0 Hz), 7,95(1 H, br), 8,35(1 H, s), 8,63 (1 H, S), 9,04 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). IR (ATR): 1624, 1609, 1595, 1517, 1444, 1408, 1307, 1297, 1238, 1117 cm"'. MS(FAB): m/z 506 (M""1), 136 (pico de base).
Exemplo 265 Preparação de 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)A-[(2,5- difluorobenzil)amino] piridina-3-carboxiamida '"J/))J;'°,,,
H De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira 5 similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético foi obtido. De 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 222) e 2,5- dioxo-pirrolidin-1-ikéster de ácido cianoacético, o composto título foi obtido como um sólido amarelo claro (produção de 46%).
'H-RMN (400 MHZ, CDC|3): 3,13-3,24 (4 H, m), 3,55 (2 H, S), 3,63-3,68 (2 H, m), 3,79-3,85 (2 H, m), 4,34 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,58 (2 H, brs), 5,70 (1 H, S), 6,50 (1 H, S), 6,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,90-7,03 (3H, m), 7,05 (2 H, d, J = 8,8Hz),8,21(1H,s),8,92(1H,t,j=5,9Hz).
Exemplo 266 Preparação de 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] feriil} amino) -4-[(2,6- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida O ,JÇL, '"DL'a1a , ,;: °NH,
H De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético foi obtido. De 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 223) e 2,5-
dioxo-pirrolidin-l-il-éster de ácido cianoacético, o composto título foi obtido como um sóIido amarelo cIaro (produção de 45%). 'H-RMN (400 MHZ, cDcb): 3,16 3,30 (4 H, m), 3,55 (2 H, S), 3,64 3,70 (2 H, m), 3,80-3,86 (2 H, m), 4,35 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,61 (2 H, brs), 5,99 (1 H, 5 S), 6,78 (1 H, brs), 6,87 (2 H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,21(2H,d,j=9,OHz),7,23-7,29(1H,m),8,20(1H,s),8,88(1H,t,j= 6,1 Hz). Exemplo 267 Preparação de 6-({3-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5- difluorodibenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida 'içr'
KNH O CnCLnÀn: ""' NC^"—) '
O De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético foi obtido. De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[3-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 225) e 2,5- dioxo-pirrolidin-l-il-éster de ácido cianoacético, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 41%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) ô: 3,11-3,16 (2 H, m), 3,19-3,23 (2 H, m), 3,54 (2 H, S), 3,59-3,63 (2 H, m), 3,75-3,79 (2 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,67 (2 H, br), 5,78 (1 H, s), 6,53 (1 H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,65 (1 H, dd, J = 8,1, 2,0 Hz), 6,69-6,83 (5H, m), 7,14 (1 H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 8,24 (1 H, S), 9,03 (1 H, brt, J = 6,0 Hz). IR (ATR): 1649, 1623, 1596, 1573, 1494, 1446, 1408, 1308, 1234, 1117 cm"'.
Exemplo 268 Preparação de 4-(benzi]amino)-6-({4-[4-(cianoaceti|)-1,4-diazepan-1-i|1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (") nc^±n1 <NH O ° m")CiL n íN| 'h2
H De ácido cianoacético e N-hidroxissuccinimida de uma maneira 5 similar ao exemplo 258, 2,5-dioxopirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético foi obtido. A partir de 4-(benzilamino)-6-({4-(1,4-diazepan-1- il)fenil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 226) e 2,5- dioxo-pirrolidin-1-il-éster de ácido cianoacético, o composto título foi obtido como cristais agulha marrom claro (produção de 31%). 'H-RMN (400 MHz, cDcb) õ: 1,99-2,07 (2 H, m), 3,20-3,65 (8H, m), 3,73- 3,82 (2 H, m), 4,27-4,32 (2 H, m), 5,65-5,69 (1 H, m), 5,78 (2 H, br), 6,54- 6,59 (2 H, m), 6,80-6,93 (3H, m), 7,23 - 7,35 (5H, m), 8,21 (1 H, S), 8,89-8,95 (1 H, m). IR (ATR): 1650, 1613, 1567, 1515, 1453, 1407, 1360, 1310, 1255, 1218, 1182 crn-'. MS: m/z 484 (M""1), 136 (pico de base). Exemplo 269 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-({4-l4-(c|oroaceti|)pipermin-1-il] fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida o |g ij "'JN^j Lnh o <"'í~j ,µ;i "' h 25 mg de 4-(benzilamino)-6-({4-piperazin-1-il} fe- nil)amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) foram dis-
solvidos em 4 mL de cloreto de metileno, ao qual 21 mg de anidrido de ácido cloroacético foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 20 minutos. À mistura reacional, 0,5 mL de uma água de amônia a 28% foi adicionado, agitado, a camada orgânica foi separada, lavada com água, e 5 secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol = 10:1) para obter 25 mg (84%) do composto título como um pó cris- talino amarelo claro. 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) õ: 3,11-3,16 (2 H, m), 3,16-3,23 (2 H, m), 3,68- 3,73 (2 H, m), 3,78-3,84 (2 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,75 (2 H, br), 5,76(1H,s),6,79(1H,brs),6,80(2H,d,j=8,8Hz),6,94(2H,d,j=8,8 Hz), 7,24-7,36 (5H, m), 8,21 (1 H, S), 8,90 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). Exemplo 270 Preparação de 6-({4-[4-(c|oroacetil)piperazin-1-i|1feni|}amino)A-[(3,5- d ifluorobenzil) aminopiridina-3-carboxiamida
FF
O C'~jLN> [NH O GN"j NJi:] NH2
H De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- j|)fenj[]amjno}pjridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) de uma maneira similar ao exemplo 269, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 100°6). Exemplo 271 Preparação de 6-({4-[4-(cbroacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida CrNo2
O "KAn> Lnh O <"'<9 N í} 'H2
H
A partir de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-car6oxiamida (o composto de exemplo 224) de uma maneira similar ao exemplo 269, o composto título foi obtido como uma substância amorfa laranja daro (produção de 100%). 5 'H-RMN (400 MHZ, CDCIJ õ: 3,12-3,21 (4 H, m), 3,70-3,75 (2 H, m), 3,78- 3,83(2H,m),4,15(2H,s),4,41(2H,d,j=5,4Hz),5,56(1H,s),6,75(2H, d,j=8,8Hz),6,86(2H,d,j=8,8Hz),7,52(1H,dd,j=7,9,7,9Hz),7,63 (1 H, brd, J = 7,9 Hz), 8,07 (1 H, brs), 8,14(1 H, brd, J = 7,9 Hz), 8,19(1 H, S),9,11(1H,t,j=5,4HZ). Exemplo 272 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(cloroacetil)piperazin-1-il] fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida O L ij "kjln7 Lnh O <^N£:| NH2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidinA-il)fenil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 228) de uma maneira simi|ar ao exemplo 269, o composto titulo foi obtido como um óleo amarelo claro (produção de 43%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) Õ: 1,53-1,71 (2 H, m), 1,91 (2 H, d, J = 13,OHZ), 2,72(2 H,t,j=12,2 HZ),3,24(1 H,t,j=13,0 HZ),3,71 (1 H,q,j=6,8Hz), 4,01(2H,d,j=11,7Hz),4,33(2H,d,j=4,9Hz),4,74(1H,d,j=13,2Hz), 5,86-5,92 (3H, m), 6,86 (1 H, S), 6,93 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,34 (5H, m), 8,24 (1 H, S), 8,93 (1 H, brs).
Exempjo 273 Preparação de 6-({4-[4-(cloroacetil) aminopiperidinoj fenil} amino) -4-[(3,5- difluorobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida c|^ír'r> , 'u'Lnh O ° "'1cLNÁNr"'
H De 6A[4-(4-aminopiperidino)feni|]aminoµ-[(3,5-di¶uorobenzi[) 5 amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 230) de uma manei- ra similar ao exemplo 269, o composto título foi obtido como uma substância amorfa marrom avermelhado (produção de 45%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3): 1,21-1,49 (2 H, m), 1,87-2,03 (2 H, m), 2,63-2,76 (1 H, m), 3,19-3,30(1 H, m), 3,87-3,95 (1 H, m),4,00 (1 H,d,j = 12,2 Hz), 4,04 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 4,38 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,62-4,78 (2 H, m), 5,78 (1 H, s), 5,82 (2 H, br), 6,75 (1 H, dddd, J = 8,7, 8,7, 2,2, 2,2 Hz), 6,80-6,87 (2 H, m), 6,91-6,98 (2 H, m), 7,03 (1 H, brs), 7,06-7,13 (2 H, m), 8,28 (1 H, S), 9,07 (1 H, brt, J = 5,8 Hz). Exemplo 274 Preparação de 4-(benzi|amino)4-({4-[4-(N,NDietilq|ici|)piperazin-1-iI1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
O Et2NjN7 Lnh O G'Üt N :ij 'H2
H 25 mg de 4-(benzi|amino)-6-({4-[4-(c|oroaceti|)piperazin-1-i|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 269) foram dissolvi- dos em 2 mL de acetonitrila, ao qual 0,1 mL de dietilamina e 15 mg de car- bonato de potássio foram adicionados, e agitados a 80°C durante uma hora. Após resfriamento, as substâncias insolúveis foram filtradas, o solvente foi evaporado, e o residuo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica, gel (cIorofórmio : metanol de amônia = 10:1) para obter 16 mg (59%) do composto título como um pó cristalino marrom claro. 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) õ: 1,05 (6H, t, j = 7,1 Hz), 2,58 (4 H, q, j = 7,1 5 Hz), 3,08-3,16 (4 H, m), 3,30 (2 H, S), 3,75-3,80 (2 H, m), 3,83-3,88 (2 H, m), 4,30 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,68 (2 H, br), 5,76 (1 H, S), 6,62 (1 H, brs), 6,82 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (2 H,d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,36(5H, m), 8,19(1 H, S), 8,87 (1 H, brt, j = 5,6 Hz). IR (ATR): 1619, 1570, 1513, 1453, 1408, 1308, 1281, 1229 cm"'.
Exemplo 275 Preparação de 6-({4-[4-(N,N-dieti|q|ici|)piperazin-1-i|1 fenil} amino) -4-[(3,5- difluorobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida Et2N~jLN> , 7çir' Lnh O <"'1ÇL N í} 'H2
H De 6-({4-[4-(cloroacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)-4-{(3,5- difluorobenzil) aminopiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 270) de uma maneira similar ao exemplo 274, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 76%). 'H-RMN (400 MHz, CDClj õ: 1,06 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,59 (4 H, q, J = 7,2 HZ),3,11-3,18 (4 H, m),3,21(2 H, S), 3,75-3,80(2 H, m), 3,83-3,87(2 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,59 (1 H, S), 5,64 (1 H, brs), 6,52 (1 H, brs), 6,73 (1 H, dddd, j = 2,2, 2,2, 8,8, 8,8 Hz), 6,78 (2 H, brd, J = 5,8 Hz), 6,82 (2 H, dd, J =2,2,6,6Hz),6,89(2H,dd,j=2,2,6,6Hz),8,20(1H,s),8,98(1H,t,j= 5,8 Hz). IR (ATR): 1625, 1600, 1571, 1514, 1459, 1410, 1311, 1298, 1228, 1116 cm"'. MS: m/z 551 (M"), 86 (pico de base).
Exemplo 276 Preparação de 6-({4-[4-(N,N-d jeti|g|ici|)piperazjn-1-il]feni|}amino)-4-[(3- nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida O I .j;j NO2 Et2NjN> Lnh O l'7CLn ;;,i "H2
H De 6-({4-[4-(cloroacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)A-[(3- 5 nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiam ida (o composto de exemplo 271) de uma maneira similar ao exemplo 274, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 83%). ponto de fusão: 190-191°C. (dec-) 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) ô: 1,02-1,12 (6H, m), 2,50 - 2,65 (4 H, m), 3,06- 3,15 (4 H, m), 3,31 (2 H, S), 3,76-3,88 (4 H, m), 4,41 (2 H, brd, J = 5,6 Hz), 5,58 (1 H, S), 5,64 (2 H, br), 6,48 (1 H, brs), 6,76 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2 H,d,j=8,8Hz),7,51(1H,dd,j=7,9,7,9Hz),7,62(1H,brd,j=7,9Hz), 8,08 (1 H, brs), 8,14 (1 H, brd,j = 7,9 Hz), 8,21 (1 H, S), 9,04 (1 H, br). IR (ATR): 1628, 1566, 1517, 1433, 1405, 1346, 1316, 1287, 1230, 1155 cm"'. MS: m/z561 (M""1)- Exemplo 277 Preparação de 4-(benzi!amino)-6-({4-[1-(N,N-dieti|q|icj|)piperidin-4-j|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida o Et2N-AN7 CLnh o C,,[i '"' h A partir de 4-(benzi|amino)-6-({4-[1-(c|oroacetil)piperidin-4-i|] fe- nil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 272) de uma maneira similar ao exempb 274, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 45%).
'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) D: 1,07 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,53-1,71 (2 H, m), 1,90 (2 H, d, J = 13,OHZ), 2,55-2,68 (6H, m), 3,07 (1 H, t, J = 13,0 Hz), 3,26 (1H,d,j=13,6Hz),3,40(1H,d,j=13,6Hz),4,35(2H,d,j=5,2Hz), 4,75 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 5,71 (2 H, brs), 5,86 (1 H, S), 6,80 (1 H, brs), 6,93 5 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,38 (5H, m), 8,23 (1 H, s), 8,94 (1 H, brs). Exemplo 278 Preparação de 6-({4-|"4-(N,N-dieti|Alici|) aminopiperidjno]feninamino)-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
FF
H Et,N^írNr> Lnh O ° ">J NÇ 'H2
H De 6-({4-[L(cloroacetil) aminopiperidino] fenil} amino) -4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 230) de uma maneira similar ao exemplo 274, o composto título foi obtido como um sólido branco (produção de 60%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) 15: 0,93 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,20-1,43 (2 H, m), 1,81-1,92 (2 H, m), 2,38-2,52 (4 H, m), 2.56-2,66 (1 H, m), 3,02-3,10 (1 H, m), 3,10(1 H,d, j=13,3HZ), 3,24(1 H,d,j =13,3 HZ),4,26-4,34(1 H, m), 4,38 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,64-4,76 (2 H, m), 5,64 (2 H, br), 5,77 (1 H, S), 6,59 (1 H, brs), 6,72-6,79 (1 H, m), 6,80-6,88 (2 H, m), 6,96 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,04-7,14 (2 H, m), 8,27(1 H,s), 9,06 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). Exemplo 279 Preparação de 4-(benzilamino)4-({4-[(dietilcarbamoá) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
CJ
H GNH O ""r1cL N :í, I "'
H
10 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]A-(benzilamino)pihdina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) foram dissolvidos em 0,5 mL de cloreto de metileno e 0,2 mL de tetraidrofurano, ao qual 33 mg de trietilamina e 41 mg de cloreto de N,N-dietilcarbamoÍla foram adicionados, e agitados 5 em temperatura ambiente durante 3 dias.
À mistura reacional, água foi adi- cionada, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura satura- da, e secado em sulfato de sódio anidroso- O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (cloro- fórmio : metanol = 5:1, desenvolvidos duas vezes) para obter 9 mg (69%) do composto título como um pó cristalino marrom claro. 'H-RMN (400 MHz, CDCl, + CD,OD) õ: 1,24 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,39 (4 H, q, J=7,1Hz),4,30(2H,s),5,82(1H,s),6,35(1H,br),6,94(2H,d,j=8,8 Hz), 7,24-7,38 Ç7H, m), 8,17 (1 H, s), 8,95 (1 H, br). IR (ATR): 1635, 1604, 1583, 1554, 1512, 1497, 1409, 1300, 1260, 1233 cm"'. MS: m/z 433 (M""1), 154 (pico de base). Exemplo 280 Preparação de 4-(benzj|amino)-6-({4-[(propan-2-i|carbamoi|) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Cj h h <nh o YrcL n íN I "' h
10 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) foram dissolvidos em 0,5 mL de tetraidrofurano, e, sob resfriamento, 7,6 mg de isocianato de isopropila foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 24 horas.
À mis- tura reacional, água foi adicionada, extraída com cIorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso.
O solvente foi evaporado, e o resíduo foi lavado com éter de metano! para ob- ter 15 mg (80%) do composto título como um pó cristalino rosa claro. 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) õ: 1,18 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,89 (1 H, sept, J =
6,6Hz),4,34(2H,s),5,81(1H,s),7,00(2H,d,j=8,8Hz),7,22(2H,d,j= 8,8 Hz), 7,25-7,38 (6H, m), 8,24 (1 H, S). IR (ATR): 1637, 1600, 1551, 1511, 1421, 1405, 1303, 1227, 1174 cm"'. MS: m/z 419 (M"), 136 (pico de base). 5 Exemplo 281 Preparação de 4-[(3-nitrobenzil) amino1-6-({4-í(4-dieti|carbamoi|)piperazin-1- il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida CrNo2
O ""^ü1CL , j; °NH2
H 50 mg de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 224) foram 10 suspensos em um solvente misto de 2,5 mL de cloreto de metileno e 2,5 mL
H de tetraidrofurano, ao qual, sob resfriamento, 26 mg de piridina e 18 mg de cloreto de N,N-dietilcarbamoíla foram adicionados, e agitados em temperatu- ra ambiente durante 24 horas, O solvente foi evaporado e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna de sÍlica gel (clorofórmio : metanol = 15 20:1) para obter 31 mg (51°'6) do composto título como um sólido amarelo. 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 6: 1,07 (6H, dd, J = 6,8, 6,8 Hz), 2,98-3,60 (4 H, m), 3,12-3,24 (8H, m), 4,52 (2H. br), 5,66 (1 H, S), 6,78 (2 H, d, J = 8,5 HZ),7,16(2 H,d, J= 8,5 Hz),7,64-7,76 (2 H, m), 8,14 (2 H, br), 8,34(1 H, S), 8,63(1 H,br),9,17(1 H,br). 20 IR (ATR): 1627, 1600, 1521, 1415, 1344, 1232 cm"'. Exemplo 282 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-({4-[(4-dietjlcarbamoi|)piperazjn-1-i|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
O Et,NÀN^j QLnh o l'1CLn ;;,i "'
H
A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fenil} amino) piri- dina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) e cloreto de N,N- dietilcarbamoíla de uma maneira similar ao exemplo 281, o composto título foi obtido como um pó amarelo claro (produção de 52%). 5 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 1,14-1,17 (6H, t, J = 6,5 Hz), 2,53-2,57 (2 H, t, J=7,2Hz),3,14-3,16(4H,t,j=5,OHz),3,23-3,28(4H,q,j=6,6Hz), 3,38-3,40(4H,t,j=5,OHz),4,30(2H,d,j=5,6Hz),5,55(2H,s),5,74(1 H,s),6,48(1H,s),6,81(2H,d,j=8,8Hz),6,93(2H,d,j=8,8Hz),7,26- 7,35 (5H, m), 8,19 (1 H, S), 8,87 (1 H,t, J = 5,7 Hz). IR (ATR): 3298, 1662, 1614, 1561, 1514, 1410, 1307, 1273, 1253, 1229, 1063 cml Exemplo 283 Preparação de 4-(benzj|amino)-6-[(4-{f(4-(propan-2-i|)carbamoi|]piperazin-1- il}fenil) aminoj piridina-3-carboxiamida I~ ÁnXn> l-NH O ' z"çl N ;j,i 'H2
H 20 mg de 4-(benzi|amino)-6-a4-piperazin-1-i|] fe- nil}amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 219) foram dis- solvidos em 1 mL de tetraidrofurano, ao qual 5,1 mg de isocianato de isopro- pila foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante duas horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (clorofórmio : metanol de amônia = 10:1) e lavado com etanol e éter para obter 12 mg (49%) do composto título como um pó branco. 'H-RMN (400 MHZ, CDCI,) ô: 1,18 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,13-3,15 (4 H,t, J = 5,1 Hz), 3,51-3,54 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 3,92-4,06 (1 H, m), 4,30 ( 2 H, d, J = 5,4Hz),5,52(2H,s),5,75(1H,s),6,80(2H,d,j=8,8Hz),6,92(2H,d,j= 9,0 Hz),7,20-7,37(5H,m),8,17(1 H,S),8,89(1 H,t,j=5,7Hz). IR (ATR): 3319, 2973, 1632, 1603, 1513, 1409, 1256, 1223, 1004 cm"'.
Exemplo 284 Preparação de 4-[(3-nitrobenzil) aminoj-6-[(4-{[4-(propan-2- il)carbamoil]piperazin-1-il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida ,i~NO2 ÀNkN> (NH O ' l'1CLn :íj 'H2
H A partir de 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- 5 il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 224) e isocia- nato de isopropila de uma maneira similar ao exemplo 283, o composto título foi obtido como um pó laranja claro (produção de 81%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 6: 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,94-2,97 (4 H, m), 3,39-3,41 (4 H, m), 3,77 (1 H, m), 4,52 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,66 (1 H, S), 6,79(2H,d,j=9,OHz),),7,17(2H,d,j=9,OHz),7,67(1H,m),7,75(1H, d,j=7,6Hz),8,14-8,16(2 H,m),8,35(1 H,s),8,58(1 H,s),9,13(1 H,br)- IR (ATR): 1630, 1602, 1523, 1512, 1347, 1232 cm"'.
Exemplo 285 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(modolinocarbonil)piperazin-1-il] fe- nil} amino) piridina-3-carboxiamida e N-[4-(benzilamino)-5-carbamoilpiridina- 2-j|1-N44-[4-(morfolinocarbonil) piperazin-1-il]feni1}morfolinocarboxiamida o ÍJ CNJtN> 2HO ocy^"a1cL jy'"' , °" ""GtZ "' 20 mg de 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fe- nil}amino)piridina-3-carboxiamida (Exemplo 219) foram dissolvidos em 1 mL de diclorometano e 1 mL de tetraidrofurano, ao qual 11,2 mg de cloreto de morfolinoA-carbonila e 4 mg de piridina foram adicionados, e agitados du-
rante a noite a temperatura ambiente.
À mistura reacional, água foi adiciona- da, extraída com clorofórmio-metano[ (10:1), e o extrato foi secado em sulfa- to de sódio anidroso.
O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol de amônia 5 = 10:1) para obter 5,5 mg (19%) de 4-(benzilamino)-6-({4-[4- (modolinocarbonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (E- xemplo 285-1) como um pó cristalino amarelo claro e 10 mg (32%) de N-[4- (benzj|amino)-5-carbamoi]piridina-2-i|]-N14-[4-(morfo|inocarboniI)piperazin-1- il]fenil}morfolinocarboxiamida (Exemplo 285-2) como um pó cristalino amare- lO lo claro. 4-(benzi|amino)-6-({4-[4-(moRo|inocarboni|)piperazjn-1-i|l fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida (Exemplo 285-1) 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 15: 3,13-3,15 (4 H, t, J = 5,0 HZ), 3,31-3,33 (4 H, t, J = 4,6 Hz), 3,44-3,46 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 3,70-3,73 (4 H, t, J = 4,8 Hz), 4,30 (2H,d,j=5,8Hz),5,67(2H,s),5,75(1H,s),6,81(2H,d,j=9,OHz),6,93 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (1 H, s), 7,22-7,37 (5H, m), 8,20 (1 H, S), 8,94 (1 H, t, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1618, 1513, 1416, 1231, 1113, 1029 cm"'. N-[4-(benzilamino)-5-carbamoilpiridina-2-ü]-N-{4-[4- ' (morfo|inocarboni|)piperazinm-iI]feni|}mono!inocarboxiamida (Exemplo 285-2) 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) 15: 3,17 -3,19 (4 H, t, J = 5,0 Hz), 3,31-3,34 (4 H, t,j=4,6Hz),3,38-3,41(4H,t,j=4,6Hz),3,43-3,46(4H,t,j=5,OHz), 3,53-3,55(4H,t,j=4,8Hz),3,70-3,72(4H,t,j=4,8Hz),4,23(2H,d,j= 5,6 Hz), 5,75 (3H, brs), 6,83 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,15-7,17(2H,m),7,22-7,37(5H,m),8,31(1 H,S),8,84(1 H,t, j=5,4HZ). IR (ATR): 1656, 1618, 1569, 1405, 1230, 1113, 1028 cm"'
Exemplo 286 Preparação de 4-(benzj|)-6-({4-[1-(propa+2-j|carbmoi|)piperidin4i[1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida M, O m,AnjLn^j C) Lnh O ' <G{' '"'
H A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidinA- 5 i|)feni|]amino}piridjna-3-carboxiamida (o composto de exemplo 228) e isocia- nato de isopropila de uma maneira similar ao exemplo 283, o cornposto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 43%). 'H-RMN (400 MHz, CDCl,) ô: 1,18 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,58-1,68 (2 H, dq, J = 12,4, 3,9 HZ),1,84 (2 H, d, J= 13,4 HZ),2,57-2,67 (1 H, m), 2,81-2,91 (2 H, dt, J = 10,8, 2,2 Hz), 3,96-4,12 (3H, m), 4,28(1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,35 (2 H, d,j=5,8Hz),5,66(2H,s),5,86(1H,s),6,69(1H,s),6,92(2H,d,j=8,4 Hz), 7,05 (2 H, d, j = 8,4 Hz), 7,24-7,37 (5H, m), 8,22 (1 H, S), 8,93 (1 H, t, J = 5,5 Hz). IR (ATR): 3329, 2971, 1621, 1606, 1571, 1514, 1407, 1306, 1234, 730 cm"'. Exemplo 287 Preparação de 4-(benzi|amino)4-{M1morfo|jnocarboni|piperjdinA- ü)feniIjam ino}piridina-3-carboxiamida o Cnan^j Cj Lnh o O) (,1 n íNl nh2 h A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidinA-il)fenil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 228) e cloreto de morfo- Iino-4-carbonila de uma maneira similar ao exemplo 285, o composto título foi obtido como um pó cristalirio branco (produção de 33%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCI,) ô: 1,55-1,90 (4 H, m), 2,55-2,70 (1 H, m), 2,86- 2,95 (2 H, m), 3,28-3,31 (4 H, t, J = 4,8 Hz), 3,70-3,72 (4 H, t, J = 4,8 Hz), 3,85(2H,d,j=13,2Hz),4,35(2H,d,j=5,6Hz),5,63(2H,s),5,87(1H, 5 s),6,83(1H,s),6,95(2H,d,j=8,5Hz),7,07(2H,d,j=8,5Hz),7,26-7,37 (5H, m), 8,21 (1 H, S), 8,95 (1 H, m). IR (ATR): 3334, 2922, 2853, 1608, 1570, 1513, 1412, 1305, 1227, 1114, 754 cml Exemplo 288 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-(1-(ted-butoxicarbonil)piperidin4 ilamino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida
Cj H <NH O
=:l°kO^Cl: :;' "' 30 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (Exemplo 65) foram dissolvidos em 2 mL de tolueno e 2 mL de tetraidrofurano, ao qual 54 mg de 1-Boc-4-piperidona e 38 mg de triacetoxi- boroidreto de sódio foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 19 horas.
À mistura reacional, água foi adicionada, extraída com clo- rofórmio, e secada em sulfato de sódio anidroso.
O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (cloro- fórmio : metanol = 5:1) para obter 28 mg (60%) do composto título como um pó cristalino marrom claro. 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) ô: 1,28-1,39 (2 H, m), 1,47 (9H, S), 2,01-2,08 (3H, m), 2,88-2,98 (2 H, m), 3,35-3,43 (1 H, m), 4,06 (2 H, br), 4,28 (2 H, d, J = 5,6Hz),5,63(2H,br),5,67(1H,s),6,50(2H,d,j=8,8Hz),6,54(1H,br), 6,84 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,33 (5H, m), 8,18 (1 H, S), 8,85(1 H, brt, J = 5,6 Hz).
Exemplo 289 Preparação de 4-©enzi|amino)-644-(piperidinA-i|amino)feniqamino}piridjna- 3-carboxiamida Cj H <NH O Ho'a í,' "'
H A partir de 4-(benzi|amino)-6-({4-l1-(terc-butoxicarboni|)piperjdin- 5 4-ilamino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 288) de uma maneira similar ao exemplo 248, o comPosto título foi obtido como um pó cristalino amarelo cIaro (produção de 9Ô°/o). ponto de fusão: 169-172 °C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CDC!, + CD,OD) Ô: 1,30-1,41 (2 H, m), 2,06-2,13 (2 H, m),2,69-2,77(2 H,m),3,10-3,18(2 H, m),3,30-3,39(1 H,m),4,26(2 H,s), 5,67(1H,s),6,52(2H,d,j=8,8Hz),6,82(2H,d,j=8,8Hz),7,22-7,34 (5H, m), 8,14 (1 H, S), 8,86 (1 H, br). IR (ATR): 1651, 1616, 1565, 1518, 1406, 1300, 1258, 1148 cm"'. MS: Mz416(M")- Exemplo 290 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-[(4A[1-(dieti|carbamoj|)piperidinA- il]amino}fenil) aminoj piridina-3-carboxiamida
CJ H <NH O "2NKo^aNÂN: '"'
O H A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4- ilamino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 289) de uma maneira similar ao exemplo 281, o composto título foi obtido como cris-
tais prisma marrom claro (produção de 34%). 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) ô: 1,13 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,36-1,48 (2 H, m), 2,04-2,11 (2 H, m), 2,88-2,96 (2 H, m), 3,21 (4 H, q, J = 7,2 Hz), 3,37-3,45 (1 H, m), 3,60-3,67 (2 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,60 (2 H, br), 5,67 (1 H, 5 S), 6,50 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (1 H, brs), 6,85 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,20- 7,55 (5H, m), 8,18 (1 H, S), 8,88 (1 H, t, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1622, 1567, 1518, 1410, 1300, 1254, 1134 cm"'. MS: m/z 515 (M", pico de base). Exemplo 291 Preparação de 4-(benzj|amino)-6-[(4AÍ1-(propan-2-i|carbamoi|)pipendinA- il]amino}fenil) aminoj piridina-3-carboxiamida
C) H knh o x:gÁj'a:KNe"' A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4- ilamino)fen il]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 289) de uma maneira similar ao exemplo 283, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 34%). ponto de fusão: 166-167"C. 'H-RMN (400 MHZ, CDCÈ,) õ: 1,16 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,31-1,43 (2 H, m), 2,02-2,10 (2 H, m), 2,92-3,00 (2 H, m), 3,10 (1 H, br), 3,36-3,45 (1 H, m), 3,88-4,04 (3H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,67 (1 H, S), 5,78 (2 H, br), 6,49 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1 H, brs), 7,22-7,53 (5H, m), 8,18(1 H,S),8,89(1 H, brt, j=5,6 Hz)- IR (ATR): 1613, 1571, 1514, 1408, 1300, 1258, 1230 cm"'. MS: m/z 502 (M""1, pico de base).
Exemplo 292 Preparação de 4-[(2,3-difluorobenzil) amino1-6-({4-[4-(meti|su|foni|)piperazin- iwiq fenil} amino) piridina-3-carboxiamida ~F MeSO2N^j Y"'
KNH O L')CLn í} ""
H A uma suspensão de 60 mg de 4-[(2,3-difluorobenzil) amino)]-6- 5 ([4-(piperazin-1-il)fenil]amino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exem- plo 220) em 2 mL de cIoreto de metileno, sob resfriamento, 20 mg de piridina e 28 mg de cloreto de metanossulfonila foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reacional, bicarbonato de sódio saturado em água foi adicionado, extraido com clorofórmio : meta- lO nol (5:1), lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio ani- droso. O solvente foi evaporado, o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (cIorofórmio : metanol de amônia = 10:1) para obter 47 mg (65%) do composto título como um pó marrom, 'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6) ô: 2,90 (3H, S), 4,47 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 7,07 (2 H, d,j = 8,8 Hz), 7,10 (1 H, m), 7,20 (1 H, m), 7,35 (1 H, m), 7,45 (2 H, d, J=8,8Hz),8,32(1H,s),8,38(1H,s),8,88(1H,s),9,03(1H,br),9,35(1 H, br).
IR (ATR): 1664, 1536, 1409, 1305, 1142, 752 cm"' Exemplo 293 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-6-({4-[4-(metilsu|foni|)pjperazin- 1-ilj fenil} amino) piridina-3-carboxiamida 'içr' ""'°'L6n1CL , ';: 1 ,,
H
De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 221) de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto título foi obtido como cristais agulha amarelo claro (produção de 88%). 5 'H-RMN (400 MHZ, DMSOA6) 15: 2,91 (3H, S), 3,10-3,14 (4 H, m), 3,21-3,26 (4H,m),4,39(2H,d,j=5,8Hz),5,66(1H,s),6,83(2H,d,j=8,8Hz), 6,94-7,02 (2 H, m), 7,04 (1 H, br), 7,09-7,16 (1 H, m), 7,23 (2 H, d, J = 8,8 Hz),7,73(1H,br),8,34(1H,s),8,62(1H,s),9,03(1H,t,j=5,8Hz). IR (ATR): 1611, 1595, 1518, 1407, 1324, 1295, 1278, 1242, 1159, 1116 cm"'. MS: m/z 516 (M", pico de base). Exemplo 294 Preparação de 4-(benzi|amjno)-6-({4-[1-(metj|sujfoni|)piperidinA-i|1 fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida (J MeSO2N7 <NH O C N |N: NH2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(piperidin-4-il)fenil] ami- no}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 228) de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo cíaro (produção de 44%). 'H-RMN (400 MHz, cDcb) 15: 1,80-1,87 (2 H, m), 1,96 (2 H, d, J = 10,6Hz), 2,57(1 H,t,j = 12,OHZ), 2,80(2 H,t,j = 12,0 HZ),2,83(3H,S), 3,96(2H, d, J = 12,0 Hz), 4,36 (2 H, S), 5,56 (2 H, brs), 5,87 (1 H, S), 6,46 (1 H, brs), 6,96 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,27-7,38 (5H, m), 8,21 (1 H, S), 8,91 (1 H, brs).
Exemplo 295 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-{1-(metiIsu|fonj|)piperjdjn- 4-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida 'içr' MeSO2N^I Gnh O ¢N Ç ""
H De 4-[(3,5-d ifluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperidin-4- 5 il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 229) de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto título foi obtido como cristais agulha amarelo claro (produção de 58%). ponto de fusão: 269-270°C. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô: 1,57-1,69 (2 H, m), 1,80-1,86 (2 H, m), 2,28-2,58 (1 H, m), 2,75-2,84 (2 H, m), 2,89 (3H, S), 3,62-3,69 (2 H, m), 4,41 (2H,d,j=6,OHz),5,75(1H,s),6,96-7,04(2H,m),7,12(2H,d,j=8,6 Hz), 7,15 (1 H, dddd, j = 9,5, 9,5, 2,2, 2,2 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1 H, br), 8,37 (1 H, S), 8,81 (1 H, brs), 9,05 (1 H, brt, J = 6,0 Hz). IR (ATR): 1630, 1600, 1572, 1413, 1325, 1311, 1261, 1250, 1148, 1118 cm"'. MS: m/z 516 (M"), 136 (pico de base). Exemplo 296 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[1-(propan-2- ilsu|foni|)piperidin-4-i|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida O, Y"ú^j 'içr' (NH O G n I. nj^jh'
H De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperidin-4- il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 229) e cIoreto de 2-propanossulfonila de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 58%). ponto de fusão: 142-144°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) D: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,63-1,76 (2 H, m),
5 1,82-1,90 (2 H, m), 2,61-2,73 (1 H, m), 2,98-3,11 (2 H, m), 3,29-3,36 (1 H, m), 3,72-3,93 (2 H, m), 4,39 (2 H, S), 5,75 (1 H, s), 6,84-6,95 (3H, m), 7,02- 7,07 (2 H, m), 7,08-7,12 (2 H, m), 8,27 (1 H, s). IR (ATR): 1625, 1599, 1573, 1547, 1516, 1411, 1310, 1251, 1136, 1117, 946 cml
10 MS: m/z 544(M""1), 136 (pico de base). Exemplo 297 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{4-[(metanossulfonil) ami- nojpiperidino}fenil) aminoj piridina-3-carboxiamida
'YJ" Meso,NHr> Lnh o + e í"1CLNÀN: "" h
De 61[4-(4-aminopiperidino)fenil]mino}A-[(3,5-diHuorobenzi|) 15 amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 230) de uma manei- ra simiiar ao exemplo 292, o composto título foi obtido como cristais amorfos brancos (produção de 100%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl3) D: 1,45-1,57 (2 H, m), 1,89 - 1,95 (2 H, m), 2,75- 2,84 (2 H, m), 2,79 (3H, S), 3,84-3,90 (2 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 20 4,58-4,66 (1 H, m), 5,79 (1 H, s), 5,79 (2 H, br), 6,75 (1 H, dddd, j = 8,9, 8,9, 2,3, 2,3 Hz), 6,81-6,88 (2 H, m), 6,96 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1 H, brs), 7,09(2H,d,j=8,6Hz),8,28(1H,s),9,06(1H,brt,j=5,9Hz). IR (ATR): 1689, 1656, 1621, 1598, 1594, 1510, 1406, 1317, 1194, 1154, 1118 cml 25
Exemplo 298 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-({4-[4-(metilsu|foni|)-1,4-diazepan-1-j|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida C) MeO,SNÍ Lnh o m')ejL N íN| 'H2 h A partir de 4-(benzilamino)-6-{[4-(1,4-diazepan-1- 5 il)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 226) de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto título foi obtido como cristais - agulha amarelo claro (produção de 76%). ponto de fusão: 198,2-199,2°C.
'H-RMN (400 MHz, CDCl, + CD3OD) ô: 2,03-2,11 (2 H, m), 2,76 (3H, s), 3,24-3,31 (2 H, m), 3,50-3,54 (2 H, m), 3,64-3,70 (4 H, m), 4,28 (2 H, d, J = 3,7Hz),5,67(1H,s),6,57(2H,d,j=9,OHz),6,89(2H,d,j=9,OHz), 7,22-7,35 (5H, m), 8,16 (1 H, s), 8,88 (1 H, br).
IR (ATR): 1623, 1602, 1566, 1542, 1412, 1321, 1305, 1260, 1214, 1140 cm"'.
MS: m/z 495 (M""H), 154 (pico de base).
Exemplo 299 Preparação de 4-l(3,5-dif|uorobenzi|) amino]-6-({4-[4-(propan-2-ilsulfonil)-1,4- diazepan-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida O2 F C F )r'LÀlCL , Jí::°NH2
H De 6-{[4-(1 ,4-diazepan-1-i|)feni|]aminoµ-[(3,5-dinuorobenzi|) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 227) e cloreto de 2- propanossuifonila de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto título foi obtido como cristais agulha brancos (produção de 75°6). ponto de fusão: 197-198°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHz, CDCÉ,) i5: 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,96-2,14 (2 H, m), 3,18-3,31 (3H, m), 3,51-3,56 (2 H, m), 3,63-3,73 (4 H, m), 4,27 (2 H, d, J = 5 6,1Hz),5,53(1H,s),5,63(2H,br),6,41(1H,brs),6,58(2H,d,j=9,OHz), 6,72 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,4, 2,4 Hz), 6,75-6,80 (2 H, m), 6,83 (2 H, d, J =9,OHz), 8,19(1 H,S),8,97(1 H,brt,j =6,1 Hz). IR (ATR): 1631, 1608, 1565, 1519, 1413, 1400, 1316, 1301, 1262, 1126, 1113 cm"', Exemplo 300 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-({4-[bis(meti]su|foni|) aminoj fenil} amino) piridina-3-carboxiamida Cj <NH O (MeSO2)2N ~ ~j NJx: I NH2
H A 30 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) dissolvidos em 5 mL de cloreto de metileno, sob resfriamento, 18 mg de trietilamina e 15 mg de cloreto de metanossulfonila foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. Além disso, 18 mg de trietilamina e 15 mg de cloreto de metanossulfonila foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. À mistura reacional, água de amônia foi adicionada, a ca- mada de cloreto de metüeno foi separada, lavada com água, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica gel (clorofórmio : metanol = 30:1) para obter 40 mg (92%) do composto título como um pó cristalino marrom cIaro. 'H-RMN (400 MHZ, CDCÉ,) õ: 3,60 (6H, S), 4,41 (2 H, q, J = 5,6 Hz), 5,63 (2 H, br),5,92(1 H, S),6,71 (1 H, brs), 7,10 (2 H, d,j=8,8 Hz), 7,15(2 H,d,j = 8,8 Hz), 7,29 -7,40 (5H, m), 8,24 (1 H, S), 8,97 (1 H, brt, J = 5,6 Hz)- IR (ATR): 1655, 1622, 1599, 1574, 1507, 1415, 1360, 1323, 1153 cm"'.
Exemplo 301 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[(metilsulfonil) aminoj fenjn amino) piri- dina-3-carboxiamida
O
KNH O MeSO2NH)CiL N í I NH2
H 30 mg de 4-(benzilamino)-6-({4-[bis(metüsulfonil) amino] fenil} 5 amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 300) foram dissolvi- dos em 3 mL de metanol, ao qual 1 mL de 4 mol/L de hidróxido de sódio em água foi adicionado em temperatura ambiente, e agitado a 50°C durante 10 minutos. Sob resfriamento, 2 mol/L de ácido hidroclórico em água foram adi- cionados para acidificar a soIução, extraídos com cIorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidroso. O soIvente foi e- vaporado para obter 25 mg (99%) do composto título como um pó cristalino amarelo claro.
'H-RMN (400 MHz, CD,OD) 15: 2,91 (3H, S), 4,35-4,38 (2 H, m), 5,83 (1 H, S), 7,11 (4 H, S), 7,25-7,88 (5H, m), 8,27 (1 H, S).
IR (ATR): 1643, 1602, 1571, 1510, 1412, 1307, 1253, 1221, 1147 cm"'.
Exemplo 302 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-l(propan-2-ilsu|foni|) ami- noj fenil} amino) piridina-3-carboxiamida Yjr' Àã::1a , í; °NH2
H De 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida (o composto de exemplo 67) e cloreto de 2-
propanossulfonüa de uma maneira similar ao exemplo 292, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 43%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) ô: 1,23 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,13 (1 H, sept, J = 6,8 Hz), 4,42 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,74 (1 H, S), 6,97-7,04 (2 H, m), 7,08 (2 5 H, d', J = 9,0 Hz), 7,12 (1 H, dddd, J = 9,3, 9,3, 2,1, 2,1 Hz), 7,39 (2 H, brd, J =9,OHz),7,80(1H,br),8,37(1H,s),8,84(1H,s),9,05(1H,bR,j=5,8 Hz), 9,45 (1 H, S). IR (ATR): 1633, 1598, 1575, 1554, 1512, 1462, 1415, 1309, 1253, 1223, 1135,1117cm"'.
MS: m/z 476 (M""1), 93 (pico de base). Exemplo 303 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) aminoj-6-({4-[(vinilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida "Cr'
H KNH O ^2:'1Cl N í, I '"'
H 100 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 67) foram dissolvidos em 3 mL de tetraidrofurano, ao qual 190 µ1 de trietilamina e 40 µ1 de cIoreto de cIoroetanossulfonila foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura reacional, clorofórmio foi adicionado, lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 100 mg da mistura do composto título e o material de alimentação (o composto título:material de alimentação = 20:1) como um sólido marrom. Sem outra puMcação, isto foi usado no estado em que estava na próxima reação.
Exempjo 304 Preparação de 6-{[4-({[2-(dieti|amino)eti|]su|fonil}amino)feni|1aminoµ-[(3,5- difluorobenzil) aminoj piridina-3-carboxiamida '\3'
H KNH O 't2'ã:"1CL N í, 1 "H2
H 89 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-{(vjni]su|foni|) ami- 5 no] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 303) foram dissolvidos em 1 mL de metanol, ao qual 0,28 mL de dietilamina foi adicio- nado, e agitado usando um aparato de reação de microondas em uma at- mosfera de argônio a 120°C durante 30 minutos. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica gel (clorofórmio : metanol de amônia = 10:1), e solidificado em acetona-éter para obter 41 mg (produção de 29%: 2 etapas) do composto título como um pó branco. 'H-RMN (270 MHz, CD,OD) i5: 0,93-1,04 (6H, br m), 1,11-1,22 (2 H, br m), 2,40-2,55 (4 H, m), 2,87-2,91 (2 H, br m), 3,12-3,23 (4 H, m), 3,53-3,64 (2 H, br m), 4,35-4,44 (2 H, m), 5,76 (1 H, s), 6,75-6,95 (3H, m), 7,06-7,24 (4 H, m), 8,29 (1 H, s). Exemplo 305 Preparação de 6·-[(4-{[(2-aminoetil)su|foni|]amino}feni|) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
FF H <NH O H"u'1a N í} 'H2
H De 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(vinilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 303) e uma solução de metanol de amônia saturada de uma maneira similar ao exemplo 304, o composto título (produção de 22%: duas etapas) foi obtido como um sólido branco. 'H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) ô: 2,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,05 (3H, t, J = 6,6 Hz), 4,41 (2 H, S), 5,74 (1 H, S), 6,95-7,14 (5H, m), 7,35-7,43 (2 H, m), 8,36 5 (1 H, S), 8,87 (1 H, S), 9,04 (1 H, S). Exemplo 306 Preparação de 4-(benzilamino)4-({4-[(3-cloropropilsulfonil) aminoj fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida
O
H KNH O "'"ã:"1CLN i:' "'
H 10 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) foram dissolvidos em 0,5 mL de cloreto de metileno, ao qual 8 mg de cloreto de ácido 3-cloropropano sulfoni- la e 6 mg de trietilamina foram adicionados, e agitados em temperatura am- biente durante 3 horas. Além disso, 8 mg de cloreto de ácido 3-cloropropano sulfonila e 6 mg de trietilamina foram adicionados, e agitados em temperatu- ra ambiente duas vezes durante cada uma hora, e agitados durante uma hora. À mistura reacional, sob resfriamento, água de amônia foi adicionada, agitada durante 5 minutos, a mistura reacional foi extraída com clorofórmio, o extrato foi Iavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromato- grafia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol de amônia = 10:1). O produto recuperado (18 mg) foi dissolvido em metanol, ao qual 2 mol/L de hidróxido de sódio em água foram adicionados, e agitados durante 30 minu- tos. 2 mol/L de ácido hidroclórico foram adicionados a isto para neutralizar a solução, extraídos com clorofõrmio, o extrato foi lavado com salmoura satu- rada, e em seguida secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi eva- porado para obter 12 mg (84%) do composto título como um pó cristalino marrom.
'H-RMN (400 MHZ, cDcb) ô: 2,10-2,50 (2 H, m), 3,23 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,66(2H,t,j=6,1Hz),4,34(2H,br),5,83(1H,s),6,95(2H,br,j=8,9 Hz), 7,09 (2 H, br, J = 8,9 Hz), 7,20-7,40 (5H, m), 8,18 (1 H, S). Exemplo 307 5 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-(1 ,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2- il)fenii]amino}piridina-3-carboxiamida
Ç KNH O '8:á1Cl N í, , "2
H 12 mg de 4-(benzi|amino)-6-({4-[(3-c|oropropi|su|foni|) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 306) foram dissolvidos em 1 mL de acetonitrila, ao qual 0,2 mL de dietilamina e 7 mg de carbonato de potássio foram adicionados, e agitados a 80°C durante uma hora. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio : metanol = 10:1) para obter 12 mg (100%) do composto título como um pó cristalino marrom. 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) 6: 2,50-2,58 (2 H, m), 3,40 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,75(2H,t,j=6,3Hz),4,34(2Fl,brd,j=5,4Hz),5,83(1H,s),6,97(2H, d,j=8,9Hz),7,14(2 H,d,j= 8,9 HZ),7,24-7,38(5H, m), 8,18(1 H,s). IR (ATR): 1662, 1621, 1578, 1513, 1471, 1408, 1356, 1297, 1249, 1137 cm"'. MS: m/z 438 (M"+1), 136 (pico de base).
Exemplo 308 Preparação de 4-(benzi|amino)-6-l(«[1-(terc-butoxicarbonil)pirjdin-3- ilcarbonil]amino}fenil) aminoj pirid ina-3-carboxiamida *°gLÁS1CL , :::°NH2
H 30 mg de 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benziiamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) foram dissolvidos em 2 mL de cloreto de metileno, ao qual 25 mg de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3- piperidina carboxílico, 21 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida e 13 mg de N,N-dimetilaminopiridina foram adicionados, e agitados durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com água, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de ca- mada fina de sÍlica gel (clorofórmio:metanol) para obter 38 mg (78°'6) do composto título como um pó cristalino rosa claro. 'H-RMN (270 MHZ, CDCl,) D: 1,48 (11 H, S), 1,88-1,95 (1 H, m), 2,45-2,55 (1 H, m), 3,18-3,31 (1 H, m), 3,49-3,89 (4 H, m), 4,33 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,59 (2 H, d, J = 2,4 Hz), 5,84 (1 H, S), 6,83-6,94 (3H, m), 7,22-7,47 (9H, m), 8,91 (1 H, S), 8,94 (1 H,t, J =4,6 Hz). IR (ATR): 1638, 1605, 1514, 1414, 1303, 1246, 1169, 1149 cm"'. MS: m/z 544(M"), 444, 333, 262 (pico de base). Exemplo 309 Preparação de 4-(benzilamino)-6-f(4-{[1-(terc-butoxicarbonil)piperidinA- ilcarbonil]amino}fenil) aminoj piridina-3-carboxiamida jx)xNõ h 2HO YNci, Çl "" h
De 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 65) e ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4- piperidina carboxílico de uma maneira similar ao exemplo 308, o composto título foi obtido como um pó cristalino rosa cIaro (produção de 57%).
5 'H-RMN (270 MHz, CDCl, + CD,OD) õ: 1,47 (9H, S), 1,71-1,91 (4 H, m), 2,39- 2,48 (1 H, m), 3,80 (2 H, brt, J = 11,6 Hz), 4,16 (2 H, brd,j = 13,8 Hz), 4,32 (2 H,s), 5,84(1 H,s),6,94(2 H,d,j = 8,9HZ),7,22-7,45 (7H, m),8,17(1 H,s). IR (ATR): 1653, 1605, 1515, 1414, 1243, 1168 cm"'.
MS: m/z 544 (M"), 333 (pico de base).
Exemplo 310 Preparação de 6-[(4-{[1-(terc-butoxicarboniI)piperidinA-i1carbonil]amino} fe- n il) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
FF X)An7 H 'NH O g'1CLNjj>""'
H De 6-[(4-aminofenil) amino]A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida (O composto de exemplo 67) e ácido 1-(terc- butoxicarbonil)-4-piperidina carboxílico de uma maneira similar ao exemplo 308, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produ- ção de 78°6). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) ô: 1,39 (9H, S), 1,40-1,52 (2 H, m), 1,68-1,78 (2 H, m), 2,40-2,60 (1 H, m), 2,72 (2 H, br), 3,94-4,02 (2 H, m), 4,40 (2 H, d, j =6,1 Hz),5,72(1 H,s),6,99(2H,m),7,07(1 H,br),7,11(1 H,dddd,j= 9,3,9,3,2,2,2,2Hz),7,34(2H,d,j=9,OHz),7,42(2H,d,j=9,OHz),7,78 (1H,br),8,36(1H,s),8,78(1H,s),9,03(1H,bR,j=6,1Hz),9,75(1H,s).
Exemplo 311 Preparação de 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(terc-butoxicarbonil)-L- prolilamino]fenil} amino)piridina-3-carboxiamida.
O KsycL ,jiytNH2
H De 6-[(4-aminofen il) amino]-4-(benzilamino)piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 65) e N-terc-butoxicarbonil-L-prolina de uma maneira similar ao exemplo 308, o composto título foi obtido como um pó cristalino rosa claro (produção de 71°/o).
'H-RMN (270 MHZ, CDCl,,) D: 1,51 (11 H, S), 1,95 (2 H, brs), 3,44 (2 H, br), 4,32 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,45 (IH. brs), 5,59 (2 H, S), 5,82 (1 H, S), 6,72 (1 H, S), 6,92 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,21-7,41 (9H, m), 8,91 (1 H, S), 8,93 (1 H, t, J = 5,7 Hz).
IR (ATR): 1649, 1607, 1513, 1405, 1304, 1252, 1160 cm"'.
MS: m/z 530(M"), 333 (pico de base).
Exemplo 312 Preparação de 6-({4-[1-(terc-butoxicarbonii)-L-pro]ilamino1 fenil} amino) -4- [(3,5-difluoro)benzüamino] piridina-3-carboxiamida
FF KsycL , j: °NH2
H De 6-[(4-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridi- na-3-carboxiamida (o composto de exemplo 67) e N-terc-butoxicarbonil-L- prolina de uma maneira similar ao exemplo 308, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro com uma produção de 90%.
Exemplo 313 Preparação de cloridrato de 4-(benzilamino)-6-({4-{(piperidin-3-iIcarbonil) a- minoj fenil} amino) piridina-3-carboxiamida C) "' 'la8:1Cl , :;: 1"
H 25,9 mg de 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(terc-butoxicarbonii)piperidin-3- 5 ilcarbonil]amino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exem- plo 308) foram dissolvidos em 1 ml- de metanol, ao qual 1 mL de 4 mol/L de ácido hidroclórico-acetato de etila foi adicionado, e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado, éter foi adicionado ao resíduo, os cristais depositados foram filtrados para obter 20,7 mg (91%) do composto título como um pó cristalino marrom claro. 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6, 115°C) õ: 1,87-2,09 (4 H, m), 2,90-3,34 (5H, m), 4,41 (2 H, S), 5,90 (IH. S), 7,09-7,61 (11 H, m), 8,32 (1 H, S), 9,51 (1 H, br), 10,06 (1 H, S). IR (ATR): 1672, 1590, 1560, 1511, 1408, 1246 cm"'. Exemplo 314 Preparação de cloridrato de 4-(benzilamino)-6-({4-{piperidinA- j|carbonil1amino1 fenil} amino) piridina-3-carboxiamida i.} HCl HN^J H <NH O 9'1çl,, ;;,i "'
H A partir de 4-(benzilamino)-6-[(4-{[1-(terc- butoxicarboni|)piperjdin-4-i!carboni|]amino}fenil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 309) de uma maneira similar ao e- xemplo 313, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 98°/o).
'H-RMN (400 MHZ, OMSO-d6, 115°C) b: 1,89-1,99 (4 H, m), 2,68-3,24 (5H, m),4,41(2 H,s), 5,89(1H.S),7,08-7,58(11 H,m),8,30(1 H,S),9,49(1 H, br), 9,82 (1 H, S). IR (ATR): 1681, 1655, 1561, 1509, 1411, 146 cm"'.
5 Exemplo 315 Preparação de cloridrato de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(piperidin-4- ilcarbonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiam ida '7çt' HCl HN^J H "NH O g'1CLN {I 'H2
H De 6-[(4-{[1-(terc-butoxicarbonil)piperid in-4-ilcarbonil]amino}fenil) amino]-4-[(3,5-dkluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de "" 10 exemplo 310) de uma maneira similar ao exemplo 313, um produto cru foi obtido. lsto foi recristalizado de metanol para obter o composto título como um pó cristalino marrom claro (produção de 62%). ponto de fusão: 328-334°C- (dec.) 'H-RMN (400 MHz, OMSO-d6) 6: 1,79-1,92 (2 H, m), 1,93-2,01 (2 H, m), 15 2,65-2,75 (1 H, m), 2,85-2,97 (2 H, m), 3,26-3,40 (2 H, m), 4,50 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,79(1 H,S),6,95-7,10 (2 H, m), 7,07(1 H,d,j =8,8 HZ),7,12-7,19 (1H,m),7,66(2H,d,j=8,8Hz),8,29(1H,s),8,83(1H,br),9,16(1H,br), 9,75 (1 H, brs), 9,98 (1 H, brs), 10,39 (1 H, S), 12,86 (1 H, br). IR (ATR): 1682, 1673, 1654, 1626, 1597, 1550, 1518, 1448, 1414, 1356, 20 1318, 1245,1118cm"'. MS: m/z 480 (M", pico de base).
Exemplo 316 Preparação de cloridrato de 4-(benzilamino)-6-({4-(L- prolilamino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida ! » ""' SY1Cl , jiytNH2
H A partir de 4-(benzilamino)-6-({4-[1-(terc-butoxicarbonil)-L- 5 prolilamino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 311) de uma maneira similar ao exemplo 313, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 94%). 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6, 115°C) ô: 1,94-2,07 (2 H, m), 3,23-3,38 (5H, m),4,42(2H,s),5,92(1H,s),7,17-7,60(11H,m),8,32(1H,s),9,42(1 H, br), 10,59 (1 H, S). IR (ATR): 1694, 1671, 1651, 1563, 1537, 1514, 1413, 1249 cm"'.
Exemplo 317 Preparação de cloridrato de 4-[(3,5-d ifluorobenzil) amino]-6-{[4-(L- pro|i|amino)feni|1amino}piridina-3-carboxiamida F i i F "' fYo , í:'°NH2
H De 6-({4-{1-(terc-butoxicarbonil)-L-proIilamino]fenil}amino)A- [(3,5-diflúor)benzilamino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 312) de uma maneira similar ao exemplo 313, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 97°'6). ponto de fusão: 209-215°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHZ, DMSOd6) 15: 1,90-1,99 (3H, m), 2,39-2,44 (1 H, m), 3,21- 3,28 (2 H, m), 4,38 - 4,47 (1 H, m), 4,51 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 5,82 (1 H, S), 6,97-7,03 (2 H, m), 7,10-7,20 (3H, m), 7,64-7,71 (3H, m), 8,31 (1 H, S), 8,68
(1 H,br),9,77(1 H,br),10,03(2H,br),11,1O(1 H,S),12,91 (1 H,br). IR (ATR): 1675, 1655, 1627,1596, 1560, 1539, 1516, 1408, 1317, 1251, 1119, 847 cml Exemplo 318 5 Preparação de 4-(benzilamino)-6-{[4-(moRolinometi|)fenj|]amino}piridina-3- carboxiamida <NH ocroL N cy"°"'
H 20 mg de 4-(benzilamino)-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1), 3,1 mg de aduto de cloreto de metileno de [1,1'- bis(difeni]fosfino)ferroceno]dic|oropaládio(||), 6,3 mg de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno e 7,3 mg de terc-butóxido de sódio foram adicio- nados a 1 mL de 1,4-dioxano, ao qual 18 mg de 4-(morfolinometiI)anilina fo- ram adicionados em uma atmosfera de argônio, e agitados a 1OO°C durante 3 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol de amônia = 10:1) pa- ra obter 9 mg (28%) do composto título como um pó amarelo claro. 'H-RMN (400 MHz, CDCl,,) 15: 2.40-2,50 (4 H, m), 3,45 (2 H, S), 3,70-3,76 (4 H, m),4,35(2H,d,j=5,6Hz),5,89(1H,s),6,53(1H,br),6,96(2H,d,j=8,3 Hz), 7,18 (2H,d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,36 (5H, m), 8,21 (1 H, S), 8,91 (1 H, br). IR (ATR): 1633, 1599, 1572, 1410, 1304, 1115cm"'. Exemplo 319 Preparação de 4-(benzilamino)-6-[(4-etoxicarbonilfenil) aminoj piridina-3- carboxiamida C)
KNH "°"tINjàr"°"'
H
A partir de 4-(benzi|amjno)-6-c|oropirjdina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 1) e etil éster de ácido 4-aminobenzoico de uma ma- neira similar ao exemplo 318, o composto título foi obtido como um pó crista- lino amarelo claro (produção de 29%). 5 'H-RMN (400 MHz, CDClj õ: 1,40 (3H, t, j = 7,2 Hz), 4,36 (2 H, q, j = 7,2 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,66 (2 H, br), 5,99 (1 H, S), 6,81 (1 H, brs), 7,04 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,29-7,41 (5H, m), 7,88 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1 H, S), 8,97 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1709, 1638, 1595, 1572, 1546, 1416, 1271, 1255, 1177, 1105 cm"'. Exemplo 320 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzii) aminoj-6-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}piridina-3-carboxiam ida YJ" knh o ""IÇL NjÍN: 'H2 h A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- ca,rboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-triHuorometilanilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom cIaro (produção de 27%). ponto de fusão: 207-211°C. (dec.) 'H-RMN (270 MHZ, DMSO-d6) D: 4,46 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,86 (1 H, S), 6,99-7,17(4H,m),7,53(2H,d,j=8,6Hz),7,74(2H,d,j=8,6Hz),8,44(1 H, S), 9,07 (1 H, brs), 9,32 (1 H, S). Exemplo 321 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-etoxicarbonilfenil) aminoj piridina-3-carboxiamida
FF
KNH O Eto2c1íj N ! N: NH2
H
A partir de 6-cIoro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e etil éster de ácido 4- aminobenzoico de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 46%). 5 ponto de fusão: 211-212°C. 'H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) õ: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,25 (2 H, q, j = 7,1 Hz), 4,46(2 H, d,j=6,6Hz), 5,89(1 H, S),6,99-7,19 (3H, m),7,66 (2 H, d,j=8,9Hz),7,81(2H,d,j=8,9Hz),8,45(1H,s),9,07(1H,brs),9,36(1 H, br S). Exemplo 322 Preparação de 6-[(4-carbamoilfenil) amino]-4-[(3,5-d ifluorobenzil) amino] piri- dina-3-carboxiamida 7ÇC O <NH O "' CL Ç "' H A partir de 6-cIoroA-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-aminobenzamida de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto titulo foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 43%). ponto de fusão: 249-252°C. 'H-RMN (270 MHZ, DMSO-d6) D: 4,45 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 5,85 (1 H, S), 6,98-7,18 (5H, m), 7,58 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (1 H, br S), 7,74 (3H, d, J = 8,6Hz),8,43(1H,s),9,05(1H,t,j=6,1Hz),9,17(1H,s). Exemplo 323 Preparação de 6-[(4-acetilfenil) amino]4[(3,5-di¶uorobenzil) amino] piridina- 3-carboxiamida YJ'
O KNH O Me C N lN: NH2
H
A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4'-aminoacetofenona de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 36%). 5 ponto de fusão: 207-214°C- (dec-) 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô: 2,48 (3H, S), 4,46 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 5,90 (1H,s),6,96(2H,d,j=6,4Hz),7,03(1H,t,j=9,3Hz),7,66(2H,d,j= 9,OHz),7,83(2H,d,j=9,OHz),8,31(1H,s),8,45(1H,s),9,08(1H,t,j= 6,0 Hz), 9,37 (1 H, S). Exemplo 324 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) aminoj-6-{[4-(2- metiipropanoiI)feniI]amino}piridina-3-carboxiamida "çr'
O KNH O Me ~ If NH2 Me LC N "N
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(2-metilpropanoil)anilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 37%). ponto de fusão: 218-220°C. 'H-RMN (400 MHz, OMSO-d6) i5: 1,09 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,58 (1 H, quint, J = 6,8 Hz), 4,46 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 5,90 (1 H, S), 7,00-7,18 (3H, m), 7,66 (2 H,d,j=9,2Hz),7,85(2H,d,j=9,2Hz),8,45(1H,s),9,08(1H,t,j=6,1 Hz), 9,37 (1 H, brs).
Exemplo 325 Preparação de 64[4--(cic|opropilcarboni|)fenil]aminoµ-[(3,5-difIuorobenzj[) amino] piridina-3-carboxiamida
YY O <NH O C N |N: NH2
H A partir de 6-cloroA-[(3,5-diHuorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(ciclopropilcarbonil)anilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto título foi obtido como um sólido amarelo claro (produção de 25%). ponto de fusão: 183-193"C. (dec.) 'H-RMN (270 MHZ, CDCIJ ô: 1,00-1,07 (2 H, m), 1,20-1,26 (2 H, m), 2,55- 2,69 (1 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 5,60-5,74 (1 H, m), 5,90 (1 H, S), 6,72-6,90(4H,m),7,13(2 H,d,j=8,6 Hz),7,93(2H,d,j = 8,6 HZ),8,29(1 H, S), 9,05 (1 H, brs). Exemplo 326 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[(4- tri¶uoroacetil)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida . 'jçy' o <nh o '")ElnÁn: "" h A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiam ida (o composto de exemplo 20) e 4-(trifluoroacetil)anilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 1O°/j). ponto de fusão: 212-213°C 'H-RMN (270 MHz, CD,OD) õ: 4,45 (2 H, br S), 5,87 (1 H, S), 6,78-7,00 (3H, m), 7,26 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,32 (1 H, S).
Exemplo 327 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4- (trifluorometoxi)fenil]amino}pirid ina-3-carboxiamida "çr' <NH O ""°1aNjÍN: "'
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(trifluorometoxi)anilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (produção de 43%). ponto de fusão: 187-199°C 'H-RMN (270 MHz, DMSOA6) 15: 4,44 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 5,78 (1 H, S), 6,96- 7,23 (6H, m), 7,60 (2 H, dd, J = 6,9, 2,0 Hz), 8,39 (1 H, S), 9,02-9,08 (2 H, m). Exemplo 328 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-sulfamoilfenil) aminoj piri- dina-3-carboxiamida
YY O2 KNH O H2N'sjCL NÀN: 'H2
H A partir de 6-cIoro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-sulfamoilani1ina de uma ma- neira similar ao exemplo 193, o composto título foi obtido como um pó crista- lino branco (produção de 25%). ponto de fusão: 229-232°C 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) ô: 4,47 (2 H, S), 5,91 (1 H, S), 6,84 (1 H, t, J = 9,OHz),6,96(2H,d,j=6,6Hz),7,55(2H,d,j=9,OHz),7,73(2H,d,j= 9,0 Hz), 8,38 (1 H, S).
Exemplo 329 Preparação de 4-[(3,5-d ifluorobenzil) amino]-6-{[4- (metilsu|famoi|)feni|1amino}piridina-3-carboxiamida 'jCf' O2 <NH O M"""1a N ,t; 'H2
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(metilsulfamoil)anilina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 47%). ponto de fusão: 214-217°C. (dec.) 'H-RMN (270 MHZ, DMSOA6) õ: 2,37 (3H, d, J = 5,3 Hz), 4,46 (2 H, d, J = 5,9Hz),5,88(1H,s),7,03(2H,d,j=6,9Hz),7,10-7,18(2H,m),7,59(2H, d,j=8,9Hz),7,73(2H,d,j=8,9Hz),8,44(1H,s),9,03-9,10(1H,m), 9,37(1 H,s). Exemplo 330 Preparação de 4-{(3,5-difluorobenzil) amino1-6-({4-[(2-metoxieti|)su|famoiq fenil} amino) piridina-3-carboxiamida 'içr' O2 KNH O ""°":&ClnjÍn: "'
H A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] pirid ina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-[(2-metoxjeti|)su|famoi|]anj|ina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto título foi obtido como uma substância amorfa branca (produção de 49 °/0). 'H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) ô: 2,85 (2 H, td, J = 5,9, 5,9 Hz), 3,16 (3H, S), 3,29(5H,t,j=5,9Hz),4,46(2H,d,j=5,3Hz),5,88(1H,s),7,02(2H,d,j
=6,3Hz),7,13(1H,t,j=9,2Hz),7,44(1H,t,j=6,3Hz),7,61(2H,d,j= 8,9Hz),7,72(2H,d,j=8,9Hz),8,44(1H,s),9,07(1 H,brs),9,36(1l-l,s).
Exemplo 331 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) aminoj-6-{[4- 5 (morfo|inossu|fonj|)fenj11amino}piridina-3-carboxiamida 'içr' O2 KNH O oQj""C N jí),: "'
H A partir de 6-cloro-4-l(3,5Aif|uorobenzi|) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-(morfo|inossu[fonil)ani|ina de uma maneira similar ao exemplo 193, o composto título foi obtido como uma substância amorfa amarelo claro (produção de 30%). 'H-RMN (270 MHz, CDCl3) D: 2,95-3,04 (4 H, m), 3,72-3,80 (4 H, m), 4,41 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,79 (2 H, brs), 5,84 (1 H, S), 6,77 (1 H, t, J = 8,6HZ), 6,86 (2H,d,j=5,3Hz),6,98(1H,s),7,28(2H,d,j=8,6Hz),7,58(2H,d,j= 8,6Hz),8,30(1H,s),9,06(1H,t,j=5,6Hz). Exemplo 332 Preparação de 6-[(4-carboxifenil) amino]A-[(3,5-difluorobenzil) aminoj piridi- na-3-carboxiamida
FF
KNH O '°"1ÇL NÀN: 'H2
H 302 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-etoxicarbonilfenil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 321) foram dissolvi- dos em 13 mL de etanol, ao qud 2,5 mL de 2 mol/L de hidróxido de sódio em água foram adicionados, e agitados a 50°C durante 4 horas. Após resfri-
amento, a mistura reacional foi neutralizada adicionando 1 mol/L de ácido hidroclórico em água, extraída com clorofórmio, e secada em sulfato de só- dio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 90 mg (produção de 32%) do composto título como um sólido marrom claro. 5 'H-RMN (270 MHZ, DMSO-d6) õ: 4,46 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 5,89 (1 H, S), 6,98-7,20 (3H, m), 7,63 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 8,45 (1 H, S), 9,07 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 9,32 (1 H, brs). Exemplo 333 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-N-etil-6-[(4-morfo|inofeni|) ami- lO no] piridina-3-carboxiamida "çr' °Q'Ül N :;: ° ""
H De etil éster de ácido 4,6-dicloropiridina-3-carboxílico sintetizado de acordo com o método descrito na US2006/0217417 e 3,5- difluorobenzilamina de uma maneira sirnilar ao exemplo 1, etil éster de ácido 6-cloro-4-[(3,5-difiuorobenzil) amino] piridina-3-carboxÍlico foi obtido como um pó cristalino marrom cIaro (produção de 82%). 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) ô: 1,39 (3H, t, j = 7,2 Hz), 3,13-3,17 (4 H, m), 3,85-3,91 (4 H, m), 4,29 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 4,32 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,58 (1 H,s),6,45(1H,s),6,70-6,64(5H,m),6,90(2H,d,j=8,8Hz),8,52(1H,t, J = 6,1 Hz), 8,63 (1 H, S). Em seguida, a partir de etil éster de ácido 6-cloro-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxílico e 4-morfolinoanilina de uma ma- neira similar ao exemplo 46, etil éster de ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]- 6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxÍlico foi obtido como cristais agu- lha amarelo claro (produção de 80%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 15: 1,39 (3H, t, J = 7,2 HZ), 3,13 3,17 (4 H, m), 3,85-3,91 (4 H, m),4,29 (2 H, d,j = 6,1 HZ),4,32 (2 H, q, J =7,2 Hz), 5,58 (1 H, S), 6,45 (1 H, S), 6,70-6,64 (5H, m), 6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (1 H, t,
J = 6,1 Hz), 8,63 (1 H, S). 2,99 g de etil éster de ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico foram dissolvidos em 30 mL de metanol, ao qual 12 mL de 4 mol/L de hidróxido de sódio em água foram a- 5 dicionados em temperatura ambiente, e agitados a 80"C durante 1,5 horas.
Após resfriamento, metanol foi evaporado, fracamente acidificado (cerca de pH 4) adicionando 6 mol/l- de ácido hidroclórico em água sob resfriamento, os cristais depositados foram filtrados, e lavados com água e metanol.
Após secar a ar, eles foram secados sob pressão reduzida (60-70°C, durante 3 horas) para obter 2,72 g (produção de 97%) de ácido 4-[(3,5-dif1uorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico como um pó cristali- no purpúrio avermelhado claro. 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) i5: 2,98-3,05 (4 H, m), 3,70-3,76 (4 H, m), 4,44 (2H,d,j=5,6Hz),5,65(1H,s),6,81(2H,d,j=9,OHz),7,00(2H,d,j= 9,0 Hz), 7,10-7,18 (3H, m), 8,44 (1 H, S), 8,49 (1 H, brs), 8,77 (1 H, brs), 12,42 (1 H, br). 100 mg de ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico foram dissolvidos em 15 mL de sulfóxido de dimetila, ao qual 65,3 mg de cIoridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida e 52,2 mg de monoidrato de l- hidroxibenzotriazol foram adicionados em temperatura ambiente, e agitados na mesma temperatura durante duas horas.
Após a reação ser concluída, 2 mL de 2 mol/L de solução de etilamina-THF foram adicionados, agitados du- rante a noite em temperatura ambiente.
Em seguida água foi adicionada, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e se- cado em sulfato de sódio anidroso- O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica gel (clorofórmio : me- tanol = 10:1) para obter 13,9 mg (13%) do composto título como um sóIido marrom claro. 'H-RMN (400 MHz, CDClj ô: 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,10-3,14 (4 H, m), 3,45(2H,qd,j=7,3,1,7Hz),3,85-3,91(4H,m),4,25(2H,d,j=5,8Hz), 5,60 (1 H, s), 6,07 (1 H, brs), 6,59 (1 H, brs), 6,69-6,84 (5H, m), 6,89 (2 H, d,
j=9,oHz),8,14(1H,s),8,90(1H,t,j=5,8Hz). Exemplo 334 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-N,N-dieti|-6-[(4-mono|inofeni|) amino] piridina-3-carboxiamida
FF °aEl , );: °NE,,
H 5 De ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) ami- no] piridina-3-carboxllico e dietilamina de uma maneira similar ao exemplo 333, o composto título foi obtido como um sóIido cinza (4 etapas, produção de 11%). 'H-RMN (400 MHZ, CDClj ô: 1,25 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,11-3,16 (4 H, m), 3,52 (4 H, q, J = 7,1 Hz), 3,85-3,90 (4 H, m), 4,23 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,68 (1 H, S), 6,30 (1 H, brs), 6,72 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,2, 2,2 Hz), 6,76-6,84 (4 H, m), 6,92 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (1 H, S). Exemplo 335 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) aminoj piri- dina-3-carboidrazida 'içr' °Qn13L ,L::°:·nh2 h De ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) ami- no] piridina-3-carboxMco e monoidrato de hidrazina de uma maneira similar ao exemplo 333, o composto título foi obtido como um sólido branco (4 eta- pas, produção de 8%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) Õ: 3,12-3,17 (4 H, m), 3,85-3,90 (4 H, m), 4,29 (2
H, d, J = 5,9 Hz), 5,58 (1 H, S), 6,55 (1 H, brs), 6,71-6,84 (5H, m), 6,90 (2 H, d,j=9,OHz),8,50(1H,t,j=5,9Hz),8,61(1H,s). Exemplo 336 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-N-hidróxi-6-[(4-morfolinofenil) 5 aminoj piridina-3-carboxiamida
FF °àQ , );: }·OH
H De ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) ami- no] piridina-3-carboxÍlico e cloridrato de hidroxilamina de uma maneira simi- lar ao exemplo 333, o composto título foi obtido como um sólido amarelo (4 etapas, produção de 10%).
'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) 15: 2,95-3,20 (4 H, m), 3,78-3,86 (4 H, m), 4,99 (2 H, S), 6,33 (1 H, brs), 6,86-6,98 (5H, m), 7,16 (2 H, m), 7,71 (1 H, S).
Exemplo 337 Preparação de 4-[(3.5-difluorobenzil) amino]-N-metóxi-N-metil-6-[(4- morfolinofenil) aminoj piridina-3-carboxiamida
FF a)cL N );: °r
H De ácido 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) ami- no] piridina-3-carboxílico e cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina de uma maneira similar ao exemplo 333, o composto título foi obtido como um pó cristalino branco (4 etapas, produção de 52°'6). ponto de fusão: 162-163°C.
'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) D: 3,11-3,17 (4 H, m), 3,36 (3H, S), 3,65 (3H, S), 3,85-3,90 (4 H, m), 4,24 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,65 (1 H, S), 6,65 (1 H, brs), 6,73 (1 H, dddd, J = 8,8, 8,8, 2,3, 2,3 Hz), 6,76-6,84 (4 H, m), 6,91 (2 H, d, J =9,OHz),7,82(1H,t,j=5,6Hz),8,39(1H,s). 5 Exemplo 338 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-N-metóxi-6-f(4-morfolinofenj|) amino] piridina-3-carboxiamida
FF Ü)Cl , t;; °r
H De ácido 4-[(3,5-dif!uorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) ami- no] piridina-3-carboxílico e cloridrato de O-metil hidroxilamina uma maneira similar ao exemplo 333, o composto título foi obtido como cristais agulha amarelo claro (4 etapas, produção de 8°/0). ponto de fusão: 185 a 188°C. IR (ATR): 1628, 1597, 1571, 1549, 1515, 1467, 1452, 1300, 1264, 1235, 1222, 1117cm"'. 'H-RMN (400 MHz, CD,OD) Õ: 3,08-3,12 (4 H, m), 3,79 (3H, S), 3,82-3,85 (4 H, m), 4,37 (2 H, S), 5,64 (1 H, S), 6,83-6,89 (5H, m), 6,97 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1 H, S). Exemplo de Referência 1 Preparação de 2-aminometil-1-benzilpirrolidina ÇL~,nh2 Bn 943 mg de 3-hidroxipiperidina foram dissolvidos em 15 mL de tolueno, ao qual, sob resfriamento, 1,13 mL de benzaldeído, 2,97 g de triace- toxiboroidreto de sódio e 0,3 mL de ácido acético foram sequencialmente adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 24 horas. À mis-
tura reacional, bicarbonato de sódio saturado foi adicionado, extraído com acetato de etila, o extrato foi Iavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso.
O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purifica- do por cromatografia de sÍlica gel (clorofórmio para clorofórmio : metano1- 5 amônia = 60:1) para obter 866,3 mg (49%) de produto cru 1-benzil-3- hidroxipiperidina como um óleo incolor. 866,3 mg do produto cru 1-benzil-3-hidroxipiperidina obtido fo- ram dissolvidos em 6 mL de cIorofórmio, ao qual, sob resfriamento, 0,95 mL de trietilamina e 0,42 mL de cloreto de ácido de metanossulforiila foram se- lO quencialmente adicionados, e agitados na mesma temperatura durante 30 minutos.
À mistura reacional, bicarbonato de sódio saturado foi adicionado, extraído com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e se- cado em sulfato de sódio anidroso.
O solvente foi evaporado para obter 1,15 g de produto cru (1-benzil-piperidin-3-il)metil éster de ácido metanossulfônico como um óleo laranja.
Sem outra purificação, isto foi usado como o material de alimentação para a próxima reação- 1,15 g de produto cru (1-benzil-piperidin-3-il)metil éster de ácido metanossulfônico obtido foram dissolvidos em 3 mL de N,N- dimetilformamida, ao qual 0,553 g de azida de sódio foi adicionado, e agita- do em um gás de atmosfera de argônio a 80°C durante uma hora.
À mistura reacional, água foi adicionada, extraída com cIorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso.
O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (he- xano para hexano:acetato de etila = 30:1) para obter 668,5 mg de produto cru 2-azidometil-1-benzilpirrolidina como um óleo incolor.
Sem outra purifica- ção, isto foi usado como o material de alimentação para a próxima reação. 668,5 mg do produto cru 2-azidometil-1-benzilpirrolidina obtido foram dissolvidos em 5 mL de etanol, ao qual 160 mg de 10°6 de carbono sobre paládio foram adicionados, e agitados a temperatura ambiente sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante 5 horas.
Os 10°/o de carbono sobre paládio foram filtrados por celita, e o produto filtrado foi lavado com metanol.
O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatogra-
fia de sÍlica gel (clorofórmio para clorofórmio : metanol = 30:1 para clorofór- mio : metanol = 15:1) para obter 539,7 mg do produto cru composto título como um óleo amarelo daro. Sem outra purificação, isto foi usado como o material de alimentação para a próxima reação.
5 Exemplo 339 Preparação de 6-c|oro-4-(cic]oexi|amino)pjridina-3-carboxjamida (JNH O ,, i;, "' 200 mg de 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida sintetizado de a- cordo com o método descrito na US2006/0217417 foram dissolvidos em 2 mL de etanol, ao qual 156 mg de cicloexilamina e 203 mg de N,N- 1O diisopropiietilamina foram adicionados, e aquecidos ao refluxo durante 8 ho- ras. Após resfriamento, o solvente foi evaporado, e 10 mL de água foram % adicionados ao resíduo, neutralizados adicionando 2 mol/L de ácido hidrocló- 6 rico em água sob resfriamento, extraídos com clorofórmio, e o extrato foi se- cado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi 15 recristalizado de clorofórmio-hexano para obter 243 mg (92%) do composto título como cristais agulha incolores. 'H-RMN (400 MHZ, cocig i5: 1,23-1.46 (5H, m), 1,60-1,68 (1 H,m), 1,74- 1,82 (2 H, m), 1,93-2,01 (2 H, m), 3,27-3,37 (1 H,m), 5,82 (2 H, br), 6,53 (1 H, S), 8,25 (1 H, S), 8,49 (1 H, brd, J = 6,8HZ). 20 Exemplo 340 Preparação de 6-cloroA-{(2-metilcicloexü) aminoj piridina-3-carboxiamida CCo If NH2 Cl N De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-metilcicloexilamina de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto título foi obtido como um sólido amarelo claro (produção de 96°6)- 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) D: 0,97 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,08-2,04 (9H, m), 2,88- 2,96 (1 H, m), 6,53 (1 H, S), 8,23 (1 H, S), 8,57 (1 H, d, J = 7,3HZ). 5 Exemplo 341 Preparação de 6-cloro-4-(triciclo[3,3,1,1',7]deca-2-ilamino)pkidina-3- carboxiamida
RNH O If NH2 Cl N De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e trici- clo[3,3,1,1'j]decano-2-amina de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 84 °/0). Exemplo 342 Preparação de 6--cloroA-(3,4-dihidro-2H-cromenA-i|aInino)piridjna-3- carboxiamida 'i!XHo ÍAyCNH2 C|^ND De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 4-amino-3,4-diidro-2H- cromeno de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto título foi obti- do como um pó cristalino amarelo claro (produção de 62°6). ) 6: 2,18-2,32 (2 H, m), 4,16-4,34 (2 H, m), 4,65-4,78 (1 H, m), 6,73 (1 H, S), 6,83-6,94 (2 H, m), 7,17-7,25 (2 H, m), 8,34(1)H, S), 8,96 (1 H, brd, J = 6,9 Hz).
Exemplo 343 Preparação de 6-cloroA-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida
I 2n <nh o
,, R "H2 De 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 3-aminometilpiridina de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto título foi obtido como um 5 pó cristalino amarelo cIaro (produção de 59°6). 'H-RMN (400 MHz, cDcb) ô: 4,46 (2 H, d, j = 5,8 Hz), 6,51 (1 H, s), 7,31 (1 H, dd, j = 7,8, 4,9) Hz), 7,65 (1 H, ddd, J = 4,9, 2,2, 1,7Hz), 8,31 (1 H, s), 8,58(1H,dd,j=.4,9,1,7Hz),8,61(1H,d,j=2,2Hz),8,97(1H,br). Exemplo 344 Preparação de 6-c|oroA-{[(1-benzi|pirrolidin-2-ij)meti|]amino}piridina-3- carboxiamida
BnhÍjj <NH O
De , çr"" 4,6-dicloropiridina-3-carboxiamida e 2-aminometil-1- benzilpirrolidina (o composto de Exemplo de Referência 1) de uma maneira similar ao exemplo 339, o produto cru do composto titulo foi obtido como um sólido amarelo claro (100%). lsto foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica gel (clorofórmio para cIorofórmio : metanol = 60:1), e usado, sem outra purificação, como o material de alimentação para a próxima reação.
Exemplo 345 Preparação de 4-cic[oexi|amino-6-[(4-morfolinofeni|) aminoj piridina-3- carboxiamida o"j Qnh o l'1CLnán: '"' h A 60 mg de 6-cloro-4-(cicloexilamino)piridina-3-carboxiamida (o 5 composto de exemplo 339) suspensos em 0,5 mL de difenil éter, 84 mg de 4-morfolinoanilina e 23 mg de ácido metanossulfônico foram adicionados, e agitados a 180°C durante 30 minutos. Após resfriamento, a mistura reacional foi dissolvida em cIorofórmio, lavada com bicarbonato de sódio saturado em água, e secada em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio : metanol = 40:1 a 20:1) para obter 77 mg (82%) do composto título como um pó cristalino marrom claro. ponto de fusão: 240-243°C. (dec.) 'H-RMN (400 MHz, CDCl3) õ: 1,25-1,39 (5H, m), 1,52-1,61 (1 H, m), 1,67- 1,77 (2 H, m), 1,83-1,92 (2 H, m), 3,13-3,23 (5H, m), 3,82-3,90 (4 H, m), 5,78 (1H,s),6,93(2H,d,j=9,OHz),7,19(2H,d,j=9,OHz),7,33(1H,br), 8,45(1 H, s),8,78(1 H, brd, J= 7,8 Hz). IR (ATR): 1663, 1620, 1599, 1551, 1515, 1416, 1298, 1285, 1227, 1111cm"'. Exemplo 346 Preparação de 4-cic|oexi!amino-6-({4-[4-(meti|su|foniI)piperazin-1-iI1 fenil} a- mino) piridina-3-carboxiamida MeSO,N^j QNH O L'EiL, Ç '"'
H A partir de 6-cloro-4-(cicloexilamino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 339) e 4-(4-meti|su|fonilpiperazin-1-il)ani|jna de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto título foi obtido como cristais agulha incolores (produção de 96%). ponto de fusão: 235-237"C. (dec.) 'H-RMN (400 MHz, cDcb) D: 1,24 - 1,41 (5H, m), 1,53-1,62 (1 H, m), 1,67- 5 1,76 (2 H, m), 1,82-1,91 (2 H, m), 2,85 (3H, s), 3,18 (1 H, br), 3,27-3,32 (4 H, m), 3,39-3,44 (4 H, m), 5,75 (1 H, s), 6,96 (2 H, d, J =9,0 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,07 (1 H, br), 8,67(1 H, S), 9,08 (IH), brd, J = 7,2 Hz)- IR(ATR):1656, 1620, 1568, 1515, 1413, 1381, 1312, 1298, 1231, 1147cm"'.
Exemplo 347 Preparação de 4-cic|oexi|amino-6-({4-[(meti|su|foni]) amino] fenil} amino) piri- dina-3-carboxiamida ()NH O MeSO,NHj N Ç NH2
H A partir de 6-cloro-4-(cicbexilamino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 339) e 4-[(metilsulfonil) aminojanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto título foi obtido como um pó cristalino púrpura claro (produção de 39%). ponto de fusão: 233-236°C. 'H-RMN (400 MHZ,DMSO-C16) ô: 1,19-1,41 (6H, m), 1,56-1,59 (1 H, br), 1,68- 1,71 (2 H, br), 1,91-1,94 (2 H, m), 2,90 (3H, S), 5,92 (1 H, S), 7,10 (2 H, d, J = 8,8Hz),7,57(2H,d,j=8,8Hz),8,33(1H,S),8,59(1H,d,j=7,3Hz), 8,89(1H,S),9,33(1H,S). Exemplo 348 Preparação de 4-cicloexilamino-6-[(3,5-difluorofenil) aminoj piridina-3- carboxiamida , CL, , X J N ¢r"°""
H
A partir de 6-cloro-4-(cicloexiiamino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 339) e 3,5-difluoroanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto título foi obtido como um pó cristalino incolor (pro- dução de 56°6). 5 ponto de fusão: 194-197°C. 'H-RMN (400 MHz, cocb) D: 1,25-1,43 (6H, m), 1,75-1,81 (2 H, m), 1,96- 2,00 (2 H, m), 3,26-3,32 (1 H, m), 5,99 (1 H, s), 6,45 (1 H, dddd, j = 2,2, 2,2, 6,8, 6,8 Hz), 6,73 (1 H, brs), 6,94 (2 H, dd, J = 2,2, 9,5 Hz), 8,23 (1 H, S), 8,45(1H,d,j=7,1Hz). Exemplo 349 Preparação de 4-[(2-metilcicloexil) amino]-6-j(4-morfolinofenil) amino] piridi- na-3-carboxiamida tAa3!!ÁNH,
H A partir de 6-c|oro-4-[(2-meti|cjc|oexil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 340) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 90%). ponto de fusão: 236-239°C. 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) ô: 0,90 (1,2 H, d, J = 7,1 Hz), 0,95 (1,8H, d, J = 6,6 Hz), 1,03-2,01 (9H, m), 2,74-2,82 (0,6H, m), 3,13-3,16 (4 H, m), 3,40- 3,45 (0,4H, m), 3,86-3,89 (4 H, m), 5,85 (1 H, S), 6,35 (1 H, S), 6,93 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,19(0,8H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1,2 H, d,j = 9,0 Hz), 8,16 (0,6H, S), 8,40 (0,4H, S), 8,39 (0,6H, d, J = 8,8 Hz), 8,73 (O,4H, d, J = 8,8 Hz)-
Exemplo 350 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino1A-(tricicÍo[3,3,1,13,7]dem-2- ilamino)piridina-3-carboxiamida °4IJ: 7" H A partir de 6-c|oroA-(tricic|o[3,3,1,13,7]deca-2-i|amino)piridina-3- 5 carboxiamida (o composto de exemplo 341) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 90%). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) õ: 1,54-1,60 (2 H, m), 1,69-1,96 (12 H, m), 2,97- 3,02 (4 H, m), 3,45-3,50 (1 H, m), 3,69-3,74 (4 H, m), 5,81 (1 H, S), 6,85 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 (1 H, br), 7,40 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,66 (1 H, br), 8,31 (1 H,s),8,61 (1 H,S),9,10(1 H,d,j=7,8Hz). Exemplo 351 Preparação de 4-(3,4-diidro-2H-1-benzopiranA-i|amino)-6-[(4-monolinofeni|) aminoj piridina-3-carboxiamida O'Ç' °QnCL , ,::°NH,
H A partir de 6-cloro-4-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4- ilam ino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 342) e 4- morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto título foi obtido como uma substância amorfa marrom (produção de 6Ó°/o). 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ô: 1,95-2,05 (1 H, m), 2,05-2,16 (1 H, m), 2,98-3,03 (4 H, m), 3,68-3,74 (4 H, m), 4,02-4,13 (1 H, m), 4,20-4,30 (1 H, m), 4,59-4,65 (1 H, m), 6,80-6,92 (4 H, m), 6,96 (1 H, br), 7,16-7,26 (2 H, m), 7,42(2H,d,j=8,8Hz),7,73(1H,br),8,36(1H,s),8,75(1H,s),7,42(1H,
brd, j = 7,1 Hz).
ir (atr): 1651, 1597, 1567, 1537, 1513, 1489, 1453, 1410, 1269, 1222, 1118cm"'.
MS: m/z445(M", pico de base).
5 Exemplo 352 Preparação de 4-(3,4-diidro-2H-1-benzopiranA-ilamino)-6-({4-f4-(propan-2- ilsulfonil)piperazin-1-il]fenií} amino)piridina-3-carboxiamida o, oÁ") M"YS"N^j <Anh o "" LúCL:£,: "' A partir de 6-cloro-4-(3,4-diidro-2H-1-benzopiranA- ilamino)piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 342) e 4-!(propan- 2-ilsulfonil) amino]ani1ina de uma maneira similar ao exemplo 345, o compos- to título foi obtido como uma substância amorfa amarelo claro (produção de 77%).
'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) ô: 1,38 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,02-2,16 (2 H, m), 3,14-3,28 (5H, m), 3,47-3,59 (4 H, m), 4,14-4,28 (2 H, m), 4,50-4,59 (1 H, m), 5,59 (2 H, br), 5,99(1 H, S), 6,69 (1 H, S), 6,80-6,96 (4 H, m), 7,14-7,23 (4 H, m), 8.23 (1 H, S), 8,79 (1 H, d, J = 7,1 Hz).
Exemplo 353 Preparação de 6-[(4-morfolinofenil) amino]4-[(piridin-3-ilmetil) ami- no}piridina-3-carboxiamida i.;y °Q'çl , j: °m
H A partir de 6-cIoro-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3-
carboxiamida (o composto de exemplo 343) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exempío 345, o composto título foi obtido como um sólido marrom (produção de 7°/0). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl:,) Ô: 3,11-3,17 (4 H, m), 3,85-3,89 (4 H, m), 4,32 (2 5 H, d, J = 5,9 Hz), 5,68 (2 H, S), 5,71 (1 H, brs), 6,82 (3H, d, J = 9,1 Hz), 6,92 (2H,d,j=9,1Hz),7,25-7,29(1H,m),7,60(1H,d,j=7,9Hz),8,23(1H, S), 8,48-8,52 (1 H, m), 8,55 (1 H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 8,95-9,03 (1 H, m). Exemplo 354 Preparação de 4-[(piridin-3-ilmetil) amino}-6-({4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1- 1O i|1fenij}amino}piridina-3-carboxiamida I: """°'à<j N : ;: ° NH,
H A partir de 6-cloro-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3- 0 b carboxiamida (o composto de exemplo 43) e 4-[4-(trifluoroacetü)piperazin-1- il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 43%). 15 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 3,18 - 3,23 (4 H, m), 3,76-3,81 (2 H, m), 3,84- 3,89 (2 H, m), 4,35 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (1 H, S), 5,69 (2 H, br), 6,44 (1 H, brs), 6,85 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,27-7,30 (1 H, m), 7,60-7,64 (1 H, m), 8,21 (1 H, S), 8,50-8,52 (1 H, m), 8,54-8,57 (1 H, m), 8,96 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). 20 Exemplo 355 Preparação de 64(4-(piperazjn-1-if)fenjqamjnoF4-[(pind in-3-ilmetil) ami- no}piridina-3-carboxiamida I"N HN^J LNH O L^CiL,ÁNÜ'"'
H
66 mg de 4{(pihdin-3-ilmetil) amino)-6-({4-[4- (tnnuoroaceti|)piperazin-1-i|]fenil}amino}piridjna-3-eboxiamida (o composto de exemplo 354) foram dissolvidos em 1 mL de metanol, ao qual 0,5 mL de 1 mol/L de hidróxido de sódio em água foi adicionado em temperatura ambiente, 5 e agitado na mesma temperatura durante 20 minutos. À mistura reacional água foi adicionada, extralda com clorofórmio, e o extrato foi secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de sÍlica gel (clorofórmio : metano! de amônia = 40:1a 20:1) para obter 51 mg (96%) do composto título como um pó cristaiino marrom claro.
10 'H-RMN (400 MHz, CDCl,,) õ: 3,03-3,07 (4 H, m), 3,11-3,15 (4 H, m), 4,32 (2 H,s),5,58(2H,br),5,69(1H,s),6,47(1H,brs),6,85(2H,d,j=9,OHz), 6,92 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,25-7,28 (1 H, m), 7,57-7,62 (1 H, m), 8,20 (1 H, s), 8,51-8,52 (1 H, m), 8,53-8,56 (1 H, m), 8,92 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1621, 1607, 1572, 1552, 1514, 1459, 1408, 1312, 1300, 1235 cm"'.
15 Exemplo 356 Preparação de 6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(piridin-3- Y' ilmetil) amino}piridina-3-carboxiamida ~ I :N Me MeAN6 Lnh O Z'ÇL n íNl nh2
H A partir de 6-cloro-4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 343) e 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1- 20 il]anilina de uma maneira similar ao exemplo 345, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 53%). 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) õ: 1,11 (6H, d, J = 6,5 Hz), 2,68-2,79 (5H, m), 3,18-3,22 (4 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,64 (2 H, br), 5,68 (1 H, S), 6,54 (1 H, brs), 6,85 (2 H, d,j = 8,9 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,24-7,28 25 (1 H,m),7,56-7,61 (1 H,m),8,19(1 H,S),8,50-8,52(1 H,m),8,53-8,56(1 H, m), 8,91 (1 H, brt, J = 5,6 Hz). IR (ATR): 1649, 1607, 1570, 1542, 1514, 1407, 1292, 1231 cm"'.
Exemplo 357 Preparação de 4-{[{1-benzi|pirro|idin-2-il)meti|1amino}-6-[(4-morfo|inofeni|) aminoj piridina-3-carboxiamida BnhÍjj °Qn13L , );: °NH,
H A partir de 6-c|oroA-{[(1-benzi|pirro|idin-2-i|)metj]] amino}piridina- 5 3-carboxiamida (o composto de exemplo 344) e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exemplo 345, um produto cru foi obtido como uma subs- tância amorfa amarelo claro (100°6). lsto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio para clorofórmio : metanol = 60:1 para cloro- fõrmio : metanol = 15:1) para obter o composto título, Exemplo 358 Preparação de 6-{(4-morfolinofenil) amino]-4-[(pirro|idin-2-i|meti|) amino] piri- dina-3-carboxiamida HÁj' °Q7Cl N I ;t' ° '"2
H 143,2 mg de produto cru 4A[(1-benzi|pirro[idin-2-i|)meti|]amino}-6- [(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 15 . 357) foram dissolvidos em 3 mL de etanol, ao qual 103,1 mg de hidróxido de paládio (ll) e 0,3 mL de 2 mol/L de ácido hidroclórico em água foram sequen- cialmente adicionados, e agitados em um tubo selado a 40°C em uma atmos- fera de hidrogênio a uma pressão inicial de 1 MPa durante 12 horas. Após resfriamento, as substâncias insolúveis foram filtradas com celita, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com bicarbona- to de sódio saturado em água e salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por croma- tografia de camada fina de sÍlica gel (cíorofórmio : metanol-amônia = 8:1) para obter 58,1 mg do composto título conjo um pó cristalino amarelo claro. ponto de fusão: 203-206°C. 5 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) 6: 1,40-1,49 (1 H, m), 1,60-1,96 (3H, m), 2,88- 3,03 (4 H, m), 3,14-3,17 (4 H, m), 3,32-3,39 (1 H, m), 3,86-3,89 (4 H, m), 5,83(1H,s),6,38(1H,s),6,92(2H,d,j=8,8Hz),7,20(2H,d,j=8,8Hz), 8,17(1H,S),8,51(1H,t,j=4,2HZ). Exemplo 359 Preparação de 44l(1-metilpirro|idin-2-i|)meti|]aminob6-[(&modo|mden© a- mino] piridina-3-carboxiamida mÀj °al3L , t;; 1,,
H 37,9 mg de 6-[(4-rnorfolinofenil) amino]4-{(pirrolidin-2-ilmetil) ami- no] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 358) foram dissolvidos em 2 mL de cIoreto de metileno, ao qual, sob resfriamento, 19,4 rng de 37% de formaldeído em água, 40,5 mg de triacetoxiboroidreto de sódio e ácido acético foram sequencialmente adicionados, e agitados em temperatura am- biente durante duas horas. À mistura reacional, bicarbonato de sódio saturado em água foi adicionado, extraído corn clorofórmio : metanol = 10:1, o extrato lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O sol- vente foi evaporado, e o resíduo foi recristalizado de clorofórmio-éter para ob- ter 27,5 mg (70°6) do composto título como um pó cristalino amarelo claro. ponto de fusão: 229-233°C. 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) 15: 1,61-1,87 (3H, m), 1,92-2,02 (1 H, m), 2,22 (1 H, ddd, j = 7,6, 7,6, 9,5 Hz), 2,32 (3H, s), 2,38-2,46 (1 H, m), 2,96 (1 H, ddd, J = 4,4, 7,1, 11,7 Hz), 3,07-3,16 (6H, m), 3,86-3,89 (4 H, m), 5,80 (1 H, S), 6,38(1H,s),6,92(2H,d,j=8,8Hz),7,20(2H,d,j=8,8Hz),8,16(1H,s), 8,47-8,49 (1 H, m).
Exemplo 360 Preparação de 4-{[(1-acetjlpirro|idin-2-j|)meti|]aminoF6-[(4-morfo|inofeni|) a- mino] piridina-3-carboxiamida acn'jj Qjl , jíyNH2
H 30,3 mg de 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(pirrolidin-2-ilmetil) 5 amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exemplo 358) foram dissolvi- dos em 2 mL de cIoreto de metileno, ao qual 9,4 mg de anidrido acético e 9,1 mg de piridina foram sequencialmente adicionados, e agitados em tempera- tura ambiente durante duas horas. À mistura reacional bicarbonato de sódio saturado em água foi adicionado, extraído com clorofórmio : metanol = 10:1, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromato- grafia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol de amônia = 8:1), recristalizado de cIorofórmio-éter para obter o composto título (29,3 mg, 87%) como um pó cristalino amarelo claro. ponto de fusão: 134-138°C. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-cI6) ô: 1,03-1,27 (2 H, m), 1,78-1,95 (5H, m), 3,05- 3,54 (8Fl, m), 3,72-3,75 (4 H, m), 4,10-4,14 (1 H, m), 5,94 (1 H, brs), 6,85-6,91 (2 H, m), 7,34-7,36 (2 H, m), 8,13-8,29 (2 H, m), 8,53-8,59 (1 H, m).
Exemplo 361 Preparação de 4-[(cicloexilmetil) amino]-6-[(4-morfo|jnofeni|) amino] piridina- 3-carboxiamida Etapa 1 5 ,etil éster de ácido 6-cloro-4-[(cicloexilmetil) amino] piridina-3-carboxílico <NH O c|j"n| oEt De etil éster de ácido 4,6-dicloropiridina-3-carboxílico sintetizado de acordo com o método descrito na US2006/0217417 e cicloexilmetilamina de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto título foi obtido como um óleo amarelo cIaro (produção de 85%). 'H-RMN (400 MHZ, CDClj ô: 0,82-1,05 (2 H, m), 1,11-1,33 (3H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,58-1,85 (6H, m), 3,02 (2 H, dd, J = 6,6, 5,3 Hz), 4,34 (2 H, q, j = 7,2 Hz), 6,52 (1 H, S), 8,23 (1 H, br), 8,66 (1 H, s). Etapa 2 etil éster de ácido 4-[(cicloexi!metil) amino]-6-[(4-modolinofenil) amino] piridi- na-3-carboxílico °Q'çl , í;' °0"
H A partir de etil éster de ácido 6-cloro-4-[(cicloexilmetil) amino] piridina-3-carboxílico e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exem- pIo 345, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 64%). 'H-RMN (400 MHz, CDClj ô: 0,91-1,03 (2 H, m), 1,10-1,31 (3H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51-1,63 (1 H, m), 1,65-1,81 (5H, m), 2,85-2,89 (2 H, m),
3,13-3,17 (4 H, m), 3,86-3,89 (4 H, m),4,28 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,77 (1 H, S), 6,50 (1 H, brs), 6,93 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,01 (1 H, br), 8,60 (1 H, s).
Etapa 3 5 4-[(cicloexilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) aminoj piridina-3-carboxiamida °9ÇL N F" °NH2
H 108 mg de etil éster de ácido 4-[(cicloexilmetil) amino]-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico foram dissolvidos em 4 mL de etanol-tetraidrofurano (1:1), ao qual 2 mL de 2 mol/L de hidróxido de sódio em água foram adicionados em temperatura ambiente, e agitados ao mesmo tempo que aquecendo a 1OO°C durante duas horas. Sob resfriamento, ácido hidroclórico foi adicionado para acidificar (cerca de pH 4) a mistura reacional, extraído com clorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado para obter 108 mg de ácido 4- [(cicloexilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico co- mo um pó cristalino marrom claro. lsto foi dissolvido em 1 mL de N,N- d imetilformamida, ao qual 52 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida e 41 mg de monoidrato de l- hidroxibenzotriazol foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 20 minutos. Em seguida 1 mL de 28% de água de amônia foi adicio- nado, e agitado na mesma temperatura durante 16 horas. À mistura reacio- nal 10 mL de água foram adicionados, extraídos com clorofórmio, e o extrato foi secado em sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado, e o resí- duo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (cIorofórmio : metanol = 5:1) para obter 44 mg (produção de 37°/o) do composto título co- mo um pó cristalino amarelo claro. 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 0,90-1,11 (2 H, m), 1,19-1,31 (3H, m), 1,51- 1,63 (1 H, m), 1,63-1,80 (5H, m), 2,83-2,88 (2 H, m), 3,13-3,17 (4 H, m),
3,88-3,90 (4 H, m), 5,76 (2 H, br), 5,78 (1 H, S), 6,92 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,13(1H,br),7,20(2H,d,j=9,OHz),8,21(1H,s),8,55(1H,br).
IR(ATR):1658, 1617, 1598, 1504, 1414, 1295, 1225, 1116 cm"'.
Exemplo 362 5 Preparação de 4-[(ciclopropilmetil) amino1-6-[(4-morfo|inofenil) amino] piridi- na-3-carboxiamida Etapa 1 etil éster de ácido 6-c|oro-4-[(cic|opropi|metjl) aminoj piridina-3-carboxílico 'tNH O ci>j OEt De etil éster de ácido 4,6-dicloropiridina-3-carboxÍlico sintetizado de acordo com o método descrito na US2006/0217417 e ciclopropilmetilami- na de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto título foi obtido co- mo um pó cristalino amarelo claro (produção de 77%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,) D: 0,27-0,32 (2 H, m), 0,61-0,66 (2 H, m), 1,08- 1,18(1 H, m), 1,40(3H,t,j =7,2 Hz), 3,05(2 H,dd, J = 5,4,4,9 HZ),4,35 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,52 (1 H, S), 8,22 (1 H, br), 8,67 (1 H, S). Etapa 2 etil éster de ácido 4-[(ciclopropilmetil) amino]-6-[(4-moRolinofenil) aminoj piri- dina-3-carboxílico O> LH O L'On ;;,i °"
H A partir de etil éster de ácido 6-cloro-4-[(ciclopropilmetil) amino] piridina-3-carboxílico e 4-morfolinoani!ina de uma maneira similar ao exem- plo 345, o composto tltulo foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 84%). 'H-RMN (400 MHZ, CDCÉ,) ô: 0,21-0,26 (2 H, m), 0,54-0,59 (2 H, m), 1,01-
1,12 (1 H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,89 (2 H, dd, J =6,8, 4,9 Hz), 3,14- 3,18(4 H,m), 3,86-3,89(4 H,m),4,29(2 H,q,j=7,2 HZ),6,75(1 H,S),6,55 (1H,brs),6,93(2H,d,j=8,8Hz),7,20(2H,d,j=8,8Hz),8,01(1H,br), 8,61(1 H,s)- 5 Etapa 3 4-[(ciclopropilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida o—, Yn,o '"'Ol , cy""
H De etil éster de ácido 4-[(cic[opropi|meti|) amino]-6-[(4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxílico de uma maneira similar à etapa 3 de Exemplo 361, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo claro (produção de 30%). 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) 15: 0,20-0,25 (2 H, m), 0,54 - 0,59 (2 H, m), 0,99- 1,10 (1 H, m), 2,01 (2 H, dd, J = 6,8, 4,9 Hz), 3,14-3,18 (4 H, m), 3,86-3,90 (4 H,m),5,76(1H,s),6,12(2H,br),6,93(2H,d,j=9,OHz),7,21(2H,d,j= 9,OHz),7,89(1H,br),8,37(1H,s),8,73(1H,brt,j=4,9Hz). IR (ATR): 1650, 1613, 1571, 1414, 1271, 1244, 1228, 1116 cm"', Exemplo 363 Preparação de 6-l(4-morfolinofeni|) amino1-4-[(piridin-2-i|meti|) aminoj piridi- na-3-carboxiamida Etapa 1 etil éster de ácido 6-c|oro-4-[(piridin-2-i|meti|) aminoj piridina-3-carboxílico Cn <NH O C,^>N| " De etil éster de ácido 4,6-dicloropiridina-3-carboxílico sintetizado de acordo com o método descrito na US2006/0217417 e 2- (aminometil)piridina de uma maneira similar ao exemplo 339, o composto título foi obtido como um pó cristalino incolor (produção de 71°6). 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) D: 1,41 (3H, t, J = 7,2 HZ), 4,39 (2 H, q, J = 7,2 5 Hz),4,55(2H,d,j=5,1Hz),6,57(1H,s),7,22-7,29(2H,m),7,69(1H, ddd, j = 7,7, 7,7, 1,7 Hz), 8,65 (1 H, ddd, J = 4,9, 1,7, 0,8 Hz), 8,71 (1 H, S), 9,07 (1 H, br). Etapa 2 etil éster de ácido 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-2-ümetil) amino] piri- lO dina-3-carboxílico A partir de etil éster de ácido 6-cloro-4-[(piridin-2-iImetil) amino] piridina-3-carboxílico e 4-morfolinoanilina de uma maneira similar ao exem- plo 345, o composto título foi obtido como um pó cristalino marrom claro (produção de 97%).
'Jl acL N £N'" °oEt
H 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 1,39 (3H, t, J = 7,2 HZ), 3,12-3,15 (4 H, m), 3,86-3,89 (4 H, m), 4,33 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,44 (2 H, d, J = 5,3 Hz), 5,74 (1 H, S), 5,59 (1 H, brs), 6,83 (2 H, d, J = 8,8HZ), 7,03 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,18- 7,22 (1 H, m), 7,26-7,28 (1 H, m), 7,66 (1 H, ddd, j = 7,7, 7,7, 1,7 Hz), 8,57- 8,60 (1 H, m), 8,65 (1 H, s), 8,73 (1 H, brt, J = 5,3 Hz). Etapa 3 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridjn-2-i|meti|) amino] piridina-3- carboxiamida
IÀ °a)cL , í;' °NH2
H
De etil éster de ácido 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-2- ilmetil) amino] piridina-3-carboxílico de uma maneira similar à etapa 3 de E- xemplo 361, o composto título foi obtido como um pó cristalino amarelo cIaro (produção de 16%). 5 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) õ: 3,12-3,15 (4 H, m), 3,86-3,89 (4 H, m), 4,44 (2 H,d,j=5,6Hz),5,63(2H,br),5,75(1H,s),6,68(1H,br),6,82(2H,d,j= 9,0 Hz),7,02(2 H,d,j= 9,OHz),7,19(1 H,ddd,j=7,6,4,6, 1,8Hz),7,27- 7,30 (1 H, m), 7,65 (1 H, ddd, J = 7,6, 7,6, 2,0 Hz), 8,21 (1 H, S), 8,57 (1 H, Ddd, J = 4,6, 2,0, 1,8 Hz), 9,14 (1 H, brt, J= 5,6 Hz). IR (ATR): 1625, 1602, 1568, 1546, 1515, 1450, 1411, 1300, 1117 cm"'- Exernplo 364 Preparação de 6-(5-cloro-1 H-benzimidazo|-1-i|)-4-[(3,5-dinuorobenzi|) aminoj piridina-3-carboxiamida e 6-(6-cloro-1 H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
'YY 7çr' 4nh o Cl <nh o
"' "AnjÍ,: "' Íi>NjÍ,: " j\jW e N"'
50 mg de 5-clorobenzimidazol foram dissolvidos em 1,5 mL de N,N-dimetilformamida, ao qual, sob resfriamento, 18 mg de hidreto de sódio (oleoso, 5O°/j) foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente em uma atmosfera de argônio durante uma hora.
Em seguida, 89 mg de 6-cloro- 4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (o composto de exem- plo 20) foram adicionados, e aquecidos ao refluxo durante 14 horas.
Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional, extraída com acetato de etila, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso.
O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica gel (cIorofórmio : metanol : água de amônia = 20:1:0,1 para hexano : acetona = 1:1) para obter 41 mg (produção de 41%) de uma mistura do composto título (relação integral de 1H-RMN 1:1) como um sólido branco.
'H-RMN (270 MHZ, OMSO-d6) õ: 4,67 (2 H, S), 6,96 (1 H, d, J = 10,6 HZ), 7,05-7,25 (3H, m), 7,29-7,38 (1 H, m), 7,53 - 7,69 (2 H, m), 7,76 (0,5H, d, J = 8,6 Hz), 7,81-7,85 (0,5H, m), 7,95 (0,5H, d, J = 8,6 Hz), 8,08-8,13 (0,5H, m), 8,13-8,23 (0,5H, m), 8,30 (0,5H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,97 5 (1H,s),9,35(1H,t,j=6,3Hz). Exemplo 365 Preparação de 6-(1H-benzimidazo|-1-i])A-[(3,5-dif|uorobenzi|) amino] piridi- na-3-carboxiamida
"çr' KNH O qyAN: NH2
Etapa 1 6-{(2-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida A 89 mg de 6-c|oro-4-[(3,5-djf|uorobenzi|) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) suspensos em 3 mL de difenilé- ter, 65 mg de 1,2-fenilenodiamina e 144 mg de ácido metanossulfônico fo- ram adicionados, e agitados em uma atmosfera de nitrogênio a 180°C duran- te 30 minutos.
Após resfriamento, clorofórmio foi adicionado à mistura rea- cional para dissolver o depósito, lavado com bicarbonato de sódio saturado, e secado em sulfato de sódio anidroso.
O solvente foi evaporado, e o resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica gel (clorofórmio : me- tanol: água de amônia = 10:1:0,1) para obter 18 mg (produção de 17%) do composto título como um pó marrom claro. 'H-RMN (270 MHZ, DMSO-d6) i5: 4,31 (2 H, d, j = 5,8 Hz), 5,52 (1 H, S), 6,42 (1 H,t, J =7,6 Hz),6,66-6,72 (1 H, m), 6,79-6,94 (4 H, m), 7,02-7,16(1 H, m), 7,85 (1 H, S), 8,30 (1 H, S), 9,06 (1 H,t, J = 5,8 Hz).
Etapa 2 6-(1 H-benzimidazol-1jl)A-[(3.5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida 9 mg de 6-[(2-aminofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] 5 piridina-3-carboxiamida (o composto de etapa 1 de Exemplo 365) foram sus- pensos em 0,2 mL de metanol, ao qual 0,2 mL de ortoformiato de trimetila e uma quantidade catalitica de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico foram adicionados em temperatura ambiente, e agitados na mesma temperatura durante 4 horas.
O solvente foi evaporado, bicarbonato de Sódio saturado foi adicionado ao resíduo, extraído com clorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidroso.
O solvente foi evaporado para obter 9 mg (produção de 94°/o) do composto título como um sólido marrom claro. 'H-RMN (400 MHZ, CDC[3) õ: 4,54 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 6,54 (1 H, S), 6,75- 6,97 (3H, m), 7,26-7,36 (2 H, m), 7,83 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,53 (2 H, d, J = 2,OHz),9,29(1H,brs). Exemplo 366 Preparação de 6-(6-ciano-1 H-benzimidazo[-1-i|µ-[(3,5-diHuorobenzi|) amino] pirid ina-3-carboxiamida FI~F
NC <NH O qj|N: NH'
Etapa 1 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida e 6-[(2-amino-5-cianofenil) amino]A-[(3,5-difluorobenzil) ami- no] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-ciano-1,2-fenilenediamina de uma maneira similar à etapa 1 de Exemplo 365, uma mistura de 6-[(2-amino-
4-cianofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e 6-[(2-amino-5-cianofenil) amino]A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-
± carboxiamida (relação integral de 1H-RMN 1:6) foi obtida como um óleo ama- relo claro (produção de 7°/0). %
5 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino]-4-[(3,5-di¶uorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida 'H-RMN (270 MHz, CD,OD) 15: 4,38 (2 H, br s), 5,62 (1 H, s), 6,74-6,90 (6H, m),7,05(1H,d,j=1,6Hz),7,13(1H,d,j=8,2Hz),8,27(1H,s). 6-[(2-amino-5-cianofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 10 carboxiamida 'H-RMN (270 MHz, CD,OD) 6: 4,33 (2 H, s), 5,37 (1 H, S), 6,73-6,89 (6H, m), 7,26(1H,s),7,28(1H,d,j=5,9Hz),8,24(1H,s). Etapa 2 6-(6-ciano-1 H-benzimidazol-1-il)A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 15 carboxiamida Da mistura de 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e 6-[(2-amino-5-cianofenil) a- mino]A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida de uma maneira similar à etapa 2 de Exemplo 365, o composto título foi obtido como um sóli- 20 do amarelo (produção de 45%). 'H-RMN (270 MHz, OMSO-d6) 15: 4,69 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 6,98-7,20 (4 H, m),7,61(1H,brs),7,73(1H,d,j=8,2Hz),7,94(1H,d,j=8,2Hz),8,20 (1H,brs),8,58(1H,s),8,72(1H,s),9,20(1H,s),9,36(1H,t,j=6,1Hz). Exemplo 367 25 Preparação de 6-(5-ciano-1 H-benzimidaml-1-â)A-{(3,5-di¶uorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida
'içr' <NH O
NC \" Ij NH, ~N =N N
Etapa 1 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- . carboxiamida e 6-[(2-amino-5-cianofenil) amino]A-[(3,5-difluorobenzil) ami- no] piridina-3-carboxiamida
D 5 89 mg de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20), 12 mg de aduto de diclorometa- no de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (Il), 25 mg de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno e 35 mg de terc-butóxido de sódio foram adicio- nados a 1 mL de 1,4-dioxano. Em uma atmosfera de argônio, 80 mg de 4- 10 ciano-1,2-fenilenodiamina foram adicionados, e agitados usando um aparato de reação de microondas a 1OO°C durante uma hora. Após resfriamento, o soIvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de ca- mada fina de sílica gel (clorofórmio : metanol = 10:1) para obter 32 mg (pro- dução de 27%) de uma mistura de 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino}A-[(3,5- 15 difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e 6-[(2-amino-5-ciano'fenil) a- mino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (relação integral de 1H-RMN 3:1) como um óleo amarelo claro.
Etapa 2 6-(5-ciano-1 H-benzimidazol-1-il)A-[(3,5-difluorobenzH) aminoj piridina-3- 20 carboxiamida Da mistura de 6-[(2-amino-4-cianofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e 6 [(2 amino-5-cianofenil) a- mino]A-[(3,5-diHuorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida (relação integral de 1H-RMN 3:1) e ortoformiato de trimetila de uma maneira similar à etapa 2 25 de Exemplo 365, o composto título foi obtido como um sólido branco (produ- ção de 45°/o). 'H-RMN (270 MHZ, DMSO-d6) (5: 4,68 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 7,01 (1 H, S), 7,08-7,24 (3H, m), 7,61 (1 H, brs), 7,70 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 8,6Hz),8,21(1H,brs),8,34(1H,s),8,69(1H,s),9,12(1H,s),9,37(1H, 30 t, J = 6,1 Hz).
Exemplo 368 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(6morfohno-1H-benzimidazol- 1-il)piridina-3-carboxiamida
C? 'Yh'o q J i> "" Etapa 1 5 6-[(5-morfolino-2-nitrofenol) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida 89 mg de 6-cloroA-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20), 12 mg de aduto de cloreto de metileno de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (ll), 25 mg de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e 35 mg de terc-butóxido de sódio foram adi- cionados a 1 mL de 1,4-dioxano.
Em uma atmosfera de argônio, 134 mg de 5-morfolino-2-nitroanilina foram adicionados, e agitados usando um aparato de reação de microondas a 1OO°C durante uma hora.
Após resfriamento, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de ca- mada fina de sÍlica gel (clorofõrmio : metanol = 20:1) para obter 80 mg (pro- dução de 55%) do composto título como um sólido amarelo. 'H-RMN (270 MHZ, DMSOA6) iíj: 3,35 - 3,42 (4 H, m), 3,68-3,77 (4 H, m),
4,51 (2 H, d,j = 5,6 Hz), 6,19-6,33(1 H, m),6,68(1 H, d, J = 7,6 HZ),6,96- 7,21 (4 H, m), 7,22-7,37 (1 H, m), 7,97-8,05 (1 H, m), 8,09-8,16 (1 H, m), 8,45-8,56(1H,m),9,10(1 H,t,j=5,6HZ),10,16(1 H,s). Etapa 2 6-[(2-amino-5-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) aminoj piridina-3- carboxiamida 33 mg de 6-[(5-morfolino-2-nitrophenol) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida foram dissolvidos em 3 mL de etanol, ao qual 1O°/, de carbono sobre paládio foram adicionados, e agitados em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1,5 horas.
Os 10% de car-
bono sobre paládio foram filtrados, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : me- - tanol: água de amônia = 20:1:0,1) para obter 10 mg do produto cru do com- posto título como um óleo marrom. * 5 MS: m/z 454 (M"). Etapa 3 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(6-morfolino-1 H-benzimidazol-1-il)piridina-3- carboxiamida De 6-{(2-amino-5-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-d ifluorobenzil) 10 amino] piridina-3-carboxiamida e ortoformiato de trimetila de uma maneira similar à etapa 2 de Exemplo 365, o composto título foi obtido como um sóli- do marrom claro (duas etapas, produção de 26%). 'H-RMN (270 MHz, CDC|3) ô: 3,05 - 3,15 (4 H, m), 3,81-3,92 (4 H, m), 4,55 (2 H,d,j=5,9Hz),5,94(1H,brs),6,52(1H,s),6,75(1H,t,j=8,7Hz),6,88 15 (2H,d,j=5,9Hz),7,02(1H,dd,j=8,9,2,3Hz),7,40(1H,d,j=2,3Hz), 7,70(1H,d,j=8,9Hz),8,26(1H,s),8,57(1H,s),9,26(1H,t,j=5,9Hz). Exemplo 369 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-6-(5-morfo|ino-1 H-benzimidazol- 1-il)piridina-3-carboxiamida e 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(6-morfolino- 20 1H-benzimidazol-1-il)piridina-3-carboxiamida '°:' Yo F I Xj F
GNH O Ü'-ç) ,jÍNjr"" \ C NJíN: "' r " l md e Etapa 1 6-[(2-aminoA-morfolinofenii) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida e 6-[(2-amino-5-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida 25 A partir de 6-cloro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida (o composto de exemplo 20) e 4-morfolino-1,2-fenilenodiamina de uma maneira similar à etapa 1 de Exemplo 365, uma mistura de 6-[(2-
amino-4-cianofenil) amino]4[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida e 6-[(2-amino-5-cianofenil) amino]A-[(3,5-difluorobenzil) ami- - no] piridina-3-carboxiamida (relação integral de 'H-RMN 1:1) foi obtida como um óIeo vermelho (produção de 17%).
P 5 MS: m/z 454 (M"). Etapa 2 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(5-morfolino-1 H-benzimidazol-1-il)piridina-3- carboxiamida e 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(6-morfolino-1 H- benzimidazol-1-il)piridina-3-carboxiamida 10 Da mistura de 6-[(2-amino-4-morfolinofenil) amino]-4-[(3,5- difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida e 6-[(2-amino-5-morfolinofenil) amino]A-[(3,5-difluorobenzii) amino] piridina-3-carboxiamida (relação integral de W-rmn 1:1) e ortoformiato de trimetila de uma maneira similar à etapa 2 de Exemplo 365, uma mistura do composto título (relação integral de 1H- 15 RMN 1:1) foi obtida como um sólido marrom claro (produção de 28%). 'H-RMN (270 MHZ, CDC|3) í5: 3,03-3,22 (4 H, m), 3,79-3,97 (4 H, m), 4,54 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,92 (1 H, bt S), 6,48 (0,5H, S), 6,52 (0,5H, S), 6,64-7,07 (5H, m), 7,19 (0,5H, d, J = 9,2 Hz), 7,30 (0,5H, S), 7,39 (0,5H, S), 7,69 (0,5H, d, J = 8,9 Hz), 8,25 (0,5H, S), 8,49 (0,5H, S), 8,51 (0,5H, S), 8,57 (0,5H, S), 20 9,26(1 H,brs). Exemplo 370 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amjno]-641-[(4-metilfeni|)su|foni|F1H- pjrro|o[2,3-b1piridin-3-ij}piridina-3-carboxiamida YY <NH O " \ 0^"' Ny || "N N" M , Áyso, 26 mg de 6-cIoro-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 25 carboxiamida (o composto de exemplo 20) foram dissolvidos em 0,5 mL de tetraidrofurano, ao qual 33 mg de ácido 1-[(4-metitfenil)sulfoniI]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-borônico, 10 mg de tetracis(trifeni!fosfina) paládio (0), e 0,5 mL de 2 mol/L de carbonato de sódio em água foram adicionados, e agitados a 80°C durante 14 horas.
À mistura reacional, água foi adicionada, extraída com clo- . 5 rofórmio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidro- so.
O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (clorofórmio : metanol = 20:1) para obter 25 mg (pro- dução de 54°/o) do composto título como um sólido branco. 'H-RMN (270 MHZ, CDC|3) ô: 2,37 (3H, S), 4,54 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 6,70 (1 H, 10 S), 6,72-6,81 (1 H, m), 6,90-6,95 (2 H, m), 7,18 (1 H, dd,j = 8,0, 4,9 Hz), 7,26 (2H,d,j=7,9Hz),8,09(2H,d,j=8,6Hz),8,13(1H,dd,j=8,0,1,5Hz), 8,17(1H,s),8,44(1H,dd,j=4,9,1,5Hz),8,60(1H,s),9,05(1H,brs). Exemplo 371 Preparação de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino1-6-(1H-pirroIo[2,3-b]piridin-3- 15 il)piridina-3-carboxiamida
\Cr' <nh o
/\ ij NH2 'Xnjj ' 10 mg de 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{1-[(4- meti|fenjl)su|fonilj-1 H-pjrro|o[2,3-b]piridin-3-ij}piridina-3-carboxiamida (o com- posto de exemplo 370) foram dissolvidos em 0,5 mL de metanol, ao qual 0,5 mL de 6 moI/L de hidróxido de sódio em água foram adicionados, e agitados 20 em temperatura ambiente durante 4 horas.
Sob resfriamento, ácido hidrocló- rico foi adicionado para acidificar (cerca de pH 1) a mistura reacional, e lava- do com clorofórmio.
A camada aquosa foi basificada (cerca de pH 8) com bicarbonato de sódio saturado em água, extraída com cIorofórmio, o extrato foi lavado com água, e secado em sulfato de sódio anidroso.
O soIvente foi 25 evaporado para obter 2,9 mg (produção de 41%) do composto titulo como um sólido branco.
'H-RMN (270 MHZ, OMSO-d6) 6: 4,64-4,73 (2 H, m), 6,94 (1 H, S), 7,10-7,18 (5H, m), 8,17-8,22 (1 H, m), 8,25-8,30 (1 H, m), 8,66 (1 H, S). Exemplo 372 Preparação de 4-benzilamino-6-(piridinA-ilamino)piridina-3-carboxiamida <NH O N" íI NH2 I " N N
H 5 25 mg de 4-benzüamino-6-cloropiridina-3-carboxiamida (o com- posto de exemplo 1) foram dissolvidos em 0,5 mL de tolueno, ao qual 13,5 mg de 4-aminopiridina, 2 mg de acetato de paládio (ll), 248 mg de carbonato de potássio e 11 mg de 2,2'-bis(difenilfoshno)-1,1'-binaRila foram adiciona- dos, e agitados a 1OO°C durante 28 horas. Após resfriamento, as substân- lO cias insolúveis foram filtradas, o produto filtrado foi lavado com tolueno, combinado com o filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio : metanol = 10:1) para obter 4,8 mg (produção de 16%) do composto título como um pó cristalino amarelo claro. 'H-RMN (400 MHZ, CD,OD) ô: 4,45 (2 H, S), 6,05 (1 H, S), 7,23 - 7,36 (5H, m),7,45(2H,d,j=5,2Hz),8,17(2H,d,j=5,4Hz),8,42(1H,s). Exemplo 373 Preparação de 4-benzilamino-6-[(6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridina-3- carboxiamida
O üEiL , j: °NH2
H Etapa 1 etil éster de ácido 6-cloro-4-(trifluoroacetil) aminopiridina-3-carboxÍlico 300 mg de etil éster de ácido 4-amino-6-cloropiridina-3-
carboxílico foram dissolvidos em 5 mL de cloreto de metileno, ao qual 178 mg de piridina e 378 mg de anidrido de ácido trifluoroacético foram adiciona-
- dos, e agitados em temperatura ambiente durante uma hora.
Além disso, 178 mg de piridina e 378 mg de anidrido de ácido trifluoroacético foram adi- . 5 cionados, e agitados em temperatura ambiente durante uma hora.
À mistura reacional água foi adicionada, extraída com acetato de etila, o extrato foi la- vado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso.
O sol- vente foi evaporado, e o residuo foi purificado por cromatografia de sÍlica gel (hexano:acetato de etila = 6:1) para obter 292 mg (produção de 66%) do 10 composto título como um sólido branco. 'H-RMN (400 MHZ, CDCl,,) ô: 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,49 (2 H, q, J = 7,2
Hz), 8,63 (1 H, S), 9,03 (1 H,s), 12,38 (1 H, brs). Etapa 2 etil éster de ácido 6-[4-metoxibenzi|-(6-modo|inopiridin-3-i|) aminoj-4- 15 [(trifluoroacetil) amino] piridina-3-carboxílico 21,8 mg de etil éster de ácido 6-cloro-4-(trifluoroacetil) aminopiri- dina-3-carboxílico e 22 mg de 3-(4-metoxibenzil) amino-6-morfolinopiridina foram dissolvidos em 1 mL de tolueno, ao qual 1,7 mg de acetato de paládio (ll), 9,2 mg de 2,2'-bis(difeni|fosfino)-1,1'-binani|a e 202 mg de carbonato de 20 sódio foram adicionados, e agitados durante a noite a 1OO°C.
Após resfria- mento, água foi adicionada à mistura reacional, extraída com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio ani- droso.
O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sÍlica gel (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter 5,7 25 mg (produção de 14%) do composto título como um sólido amarelo claro. 'H-RMN (400 MHZ, CDClj D: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,50-3,55 (4 H, m),
3,77(3H,S),3,81-3,85(4 H,m),4,38(2 H,q,j=7,2 Hz), 5,13(1 H,S),6,62 (1H,d,j=9,OHz),6,79(2H,d,j=8,6Hz),7,17(2H,d,j=8,8Hz),7,20 (1H,dd,j=8,8,2,7Hz),7,47(1H,s),7,97(1H,d,j=2,7Hz),8,92(1H, 30 S), 12,36 (1 H, S).
Etapa 3 etil éster de ácido 4-amino-6-[4-metoxibenzil-(6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridina-3-carboxílico 51 mg de etil éster de ácido 6-[4-metoxibenzil-(6-morfolinopiridin- - 5 3-il) amino]-4-[(trifluoroacetil) amino] piridina-3-carboxílico foram dissolvidos em 5 mL de metanol, ao qual 3 mL de 2 mol/L de carbonato de potássio em água foram adicionados, e agitados a temperatura ambiente durante 4 ho- ras.
À mistura reacional água foi ad icionada, extraída com acetato de etila, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio ani- lO droso.
O solvente foi evaporado para obter 42 mg (produção de 1OO°/o) do composto título como um sólido amarelo claro. 'H-RMN (400 MHZ, CDCI,) ô: 1,36 (3H, t, J = 7,1 HZ), 3,46-3,52 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,80 - 3,84 (4H, m), 4,29 (2H, q, j = 7,1 Hz), 5,09 (2H, S), 5,29 (IH, S), 5,76 (IH, brs), 6,60 (IH, d, J = 9,0 HZ),6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H,d,j=8,6 Hz), 7,19(1H,dd,j = 9,0,2,7 Hz),7,96(1H,d, J =2,4 Hz), 8,72 (IH, S). Etapa 4 etil éster de ácido 4-benzi|amino-6-{4-metoxibenzil-(6-moKo|inopirjdin-3-iÍ) amino] piridina-3-carboxí!ico 47 mg de etil éster de ácido 4-amino-6-[4-metoxibenzil-(6- morfolinopiridin-3-ii) amino] piridina-3-carboxílico foram dissolvidos em 2 mL de tetraidrofurano, ao qual 21,5 rng de benzaldeído, 3,1 mg de dicloreto de dibutilestanho e 16,4 mg de fenilsilano foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 3 dias.
Por cada 24 horas nesse meio tempo, 21,5 mg de benzaldeído, 3,1 mg de dicloreto de dibutilestanho e 16,4 mg de fenilsilano foram cada adicionados duas vezes.
À mistura reacional água foi adicionada, extraída com cIorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura sa- turada, e secado em sulfato de sódio anidroso.
O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica gel (hexa- no:acetato de etila = 1:1) e cromatografia de camada fina de sÍlica gel (cloro- fórmio : metanol = 20:1) para obter 3,0 mg do produto cru do composto título contendo impurezas como um óleo amarelo claro.
Sem outra purificação,
isto foi usado na próxima reação no estado em que estava.
Etapa 5
- Ácido 4-benzilamino-6-[4-metoxibenzil-(6-moRolinopiridin-3-il) amino] piridi- na-3-carboxílico « 5 3,0 mg de etil éster de ácido 4-benzilamino-6-[4-metoxibenzil-(6- morfolinopiridin-3-il) amino] piridina-3-carboxílico foram dissolvidos em 1 mL de etanol, ao qual 1 mL de 2 moI/L de hidróxido de sódio em água foram a- dicionados, e agitados a 80°C durante uma hora.
Após resfriamento, ácido hidroclórico foi adicionado para neutralizar a mistura reacional.
Ela foi extraí- lO da com clorofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio anidroso.
O solvente foi evaporado para obter 3,4 mg do composto título contendo impurezas como um óleo marrom.
Sem outra puri- ficação, isto foi usado na próxima reação no estado em que estava.
Etapa 6 15 4-benzi|amjno-6-[4-metoxibenzi|-(6-moRo|inopiridin-3-i|) aminoj piridina-3- carboxiamida 3,4 mg de ácido 4-benzilamino-6-[4-metoxibenzil-(6-modolinopiri- din-3-il) amino] piridina-3-carboxílico foram dissolvidos em 1 mL de diclorome- tano, ao qual 1,9 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbo- 20 diimida e 1,5 mg de monoidrato de l-hidroxibenzotriazol foram adicionados, e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos.
Em seguida, 1 mL de 28% de água de amônia foi adicionado, e agitado na mesma temperatura du- rante 3 horas.
À mistura reacional água foi adicionada, extraída com clorofór- mio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio 25 anidroso.
O solvente foi evaporado para obter 3,0 mg do composto título con- tendo impurezas como um sólido marrom- Sem outra purificação, isto foi usa- do na próxima reação no estado em que estava.
Etapa 7 4-benzilamino-6-[(6-modolinopiridin-3-il) amino] piridina-3- 30 carboxiamida 3,0 mg de 4-benziÍamino-6-[4-metoxibenzi|-(6-modolmopiridin- 3-il) amino] piridina-3-carboxiamida foram dissolvidos em 0,5 mL de cloreto de metileno, ao qual 0,5 mg de ácido trifluoroacético foi adicionado, agitado em temperatura ambiente durante 4 horas, e também aquecido ao refluxo a 70"C durante 8 horas.
Após resfriamento, o soIvente foi evaporado, bicarbo- nato de sódio saturado em água foi adicionado ao resíduo, extraído com clo- rofórmio, o extrato foi lavado com salmoura saturada, e secado em sulfato - 5 de sódio anidroso.
O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina de sílica gel (clorofórmio : metanol = 10:1) e cromatografia de camada fina de sílica gel (clorofórmio : amônio- metanol saturado = 10:1) para obter 1,2 mg (4 etapas, produção de 3°/0) do composto título como um sólido marrom claro. 10 'H-RMN (400 MHZ, CDCE,) Ô: 3,46-3,51 (4 H, m), 3,83-3,88 (4 H, m), 4,29 (2 H,d,j=5,4Hz),5,56(2H,brs),5,58(1H,s),6,42(1H,brs),6,53(1H,d,j = 9,0 Hz), 7,22-7,35 (6H, m), 8,03 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,18 (1 H, S), 8,87 (1 H, brs). Ensaio de Experimento Biológico 1 15 Ensaio de JAK3 cinase Enzina JAK3 humana recombinante (região JAK3 cinase; A1a795-Ser1124) foi adquirida de Carna Biosciences, lnc.
A reação foi conduzida em um tampão cinase (volume reacional: um total de 50 µ1) contendo 8 mM de MOPS (pH 7,0), 0,2 mM de EDTA, uma 20 solução de composto teste preparada para cada concentração e 0,5 µg/ml de enzima JAK3 usando uma placa de poIiestireno de 96 cavidades (parede branca de base transparente)- A concentração de cada composto teste foi ajustada para 0,1 µM ou 1 µM.
A concentração de substrato neste ensaio foi 100 µm ATP e 100 µg/mL de poli(Glu)4-Tyr (peso molecular: 5,000-20,000 25 Da; Sigma). Após incubá-la em temperatura ambiente durante duas horas, 50 µ1 de reagente de Ensaio de Cinase Luminescente Cinase-Glo (Promega) foram adicionados em cada cavidade, e também incubados em temperatura ambiente durante 10 minutos.
Usando uma leitora de microplaca de quimio- Iuminescência MicroLumat LB96P (Berthold), intensidade de quimiolumines- 30 cência foi medida para quantificar a quantidade de ATP remanescente após a reação.
Da quantidade de ATP consumida na reação de fosforilação, a taxa de inibição (°/0) de atividade de JAK3 cinase foi determinada.
Tabela 1 A a D mostra o efeito inibitório de compostos teste a 0,1 µM em - temos de taxa de inibição (%). Tabelas 1-E e F mostram o efeito inibitório de compostos teste a 1 µM em termos de taxa de inibição (%). Como pode n 5 ser visto nas Tabelas, foi confirmado que o derivado de piridina-3- carboxiamida da presente invenção tem uma atividade inibitória de JAK3 cinase altamente potente.
Composto teste Taxa de inibição (°/0) Exemplo 46 19 Exemplo 52 72 Exemplo 57 89 Exemplo 59 76 Exemplo 60 65 Exemplo 65 79 Exemplo 70 75 Exemplo 71 70 Exemplo 72 65 Exemplo 73 56 Exemplo 76 63 Exemplo 77 55 Exemplo 80 79 Exemplo 81 72 Exemplo 90 77 Exemplo 91 92 Exemplo 93 86 Exemplo 94 96 Exemplo 96 74 Exemplo 99 80 Exemplo 100 69 Exemplo 102 53 Exemplo 115 70 Exemplo 125 61 Exemplo 126 60 Exemplo 127 81
Tabela 1-B I Exemplo 128 92 Exemplo 131 91 Exemplo 134 83 Exemplo 136 80
W Exemplo 140 62 Exemplo iã 83 Exemplo 142 66 Exemplo 143 88 Exemplo 144 61 ExGpIo 145 63 Exemplo 146 78 Exemplo 147 58 Exemplo 150 66 |Êkâ]ÒloíS1 69 Exernplo 153 94 I Exernplo ijSS 59 Exemplo 157 79 Exemplo 159 100 I Exemplo 160 66 Y I Exemplo 162 72 Exemplo 163 77 I Exemplo 164 78 Exemplo 165 54 Exemplo 170 68 Exemplo 172 59 Exemplo 174 :S" Exemplo 176 86 |Êxempioa 77 84 I Exemplo 178 90 I Exemplo 179 78 Exemplo 180 63 Exemplo 185 87 Exemplo 186 93 Exemplo 187 W Exemplo 188 W Exemplo 190 89
302/304 .
Tabela l-C i Exempio"®T 63 Exemplo 192 89 ~ Exemplo 201 60 ExempÍo 20ã
Y 88 Exemplo 205 98 Exemplo 219 65 I Exemplo 221 78 Exemplo 222 78 Exemplo 223 81 Exemplo 224 68 Exemplo 225 74 Exemplo 226 61 Exemplo 233 74 Exemplo 234 72 I Exemplo 235 82 Exemplo 236 83 |Ê"xemp|o 237 78 Exemplo 238 100 Exemplo 239 57 I Exemplo 240 85 I Exemplo 241 70 I Exemplo 242 77 Exemplo 244 59 Exemplo 245 62 Exemplo 248 88 Exemplo 249 81 i Exemplo 251 88 Exemplo 255-1 74 Exemplo 256 77 Exemplo 258 60 |_Exerri.p!o 259 67 I Exemplo 262 78 Exemplo 263 98 I Exemplo 264 92 I Ex"emplo ZW 74 Exemplo 266 77
Tabela 1-D I Exem )|O 267 72 )|o 268 65 Exem )|O 274 79 Exem Ào 275 96 Exem )|O 276 68 Exem )|O 277 70 Exem )lo 279 59 Exem )|O 282 89 Exem Ao 283 79 )|O 284 63 do 285-1 64 do 289 74 Exem ilo 290 71 Exem ilo 291 79 Exem ilo 292 84 Exem ilo 293 61 Exem do 298 69 Exem ilo 300 90 Exem do 301 92 Exem do 302 90 Jo 304 78 do 305 77 lo 307 71 Exem Io 314 60 Exem lo 315 60 Exem lo 316 61 Exem lo 317 62 Exem Io 318 83 Exem lo 323 65 Exem lo 326 71 Exem lo 328 70 Exem lo 330 59 Exem lo 332 69 la 1-E Composto teste Taxa de inibi Exemplo 345 79 Exemplo 346 72 Exemplo 347 68 Exemplo 349 90 Exemplo 351 45 Exemplo 353 65 Exemplo 355 92 Exemplo 356 92 Exemplo 359 61 Exemplo 360 57 Exemplo 361 83 Exemplo 362 40 ExempÍo 363 67
1- Composto teste Taxa de inibição (°/0) Exemplo 364 9 Exemplo 365 62 Exemplo 366 9 Exemplo 370 13 Exemplo 371 42 Exemplo 372 31 Exemp|o 373 81 Dos acima mencionados, foi confirmado que o derivado de piri- dina-3-carboxiamida da presente invenção tem uma atividade inibitória de JAK3 cinase altamente potente.

Claims (10)

ÍNK! REIVINDICAÇÕES
1. Derivado de piridina-3-carboxiamida representado pela fórmu- la geral (1): R'n N iR3 O ,,aj í"' (1) em que 5 R1 é um grupo selecionado de uma das seguintes fórmulas i a iv: r' FÉ' RgjjY4 ""\ \" "Z * r" jj>i , "'j¢N7N . ";,tg' , ";Ç x\ i ii iii W em que R6 é selecionado do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um gru- po C1-6 alquila e um grupo acila opcionalmente substituído, R7, R8, R9, R10 e R11, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquila, um grupo ciano, um opcio- nalmente substituido grupo C3.8 cicloalquila, um grupo Cjg alcoxicarbonila, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquilcarbonila, um grupo C3-8 ci- c|oa|quj|carbonila, um grupo carbamoíla, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alquiltio, um grupo Cjg alquilsuKinila, um grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo (5 a 11 membros heterocÍclico)-sulfonila, um opcionalmente substituído gru- po heterocíclico de 5 a 11 membros, um opcionalmente substituído grupo sulfamoíla, -O-R21 (em que R21 representa um átomo de hidrogênio, um op- cionalmente substituído grupo C1-6 alquila ou um grupo piperazinila que pode ser substituído com um grupo Cjg alquila), -NR22R23 (em que R'2 e R23, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um opcionalmente substituído gmpo C1-6 alquila, um opcionalmente substituído grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo C2-6 alquenilsuIfonila ou um grupo opcio- nalmente substituído heterocíclico de 5 a 11 membros) e -NR24COR25 (em
- que R24 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci+ alquila, e R25 representa um grupo amino, um grupo mono(C1-6 alquil) amino, um grupo 5 di(Ci+ alquil) amino ou um opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros), R12 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo suifonila, e R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20, que podem ser iguais ou diferentes,
representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo 10 ciano ou um grupo morfolino, R2 representa um grupo selecionado de uma das seguintes fórmulas v a x:
OG7 Içj t5j V vi vii
R28 R33
R29 R"" \ )" I\ " y %1Y, ( tj9, , R30 ~» R32 , R31 viii ix X
R26 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C6-
10 arii C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alquilcarbonila, R27 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 aiquila,
15 R28, R29, R30, R3' e R32, que podem ser iguais ou diferentes, são seleciona- dos do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um átomo de halogê- nio, um grupo Cjg alquila, um gmpo halo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo carboxila, um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo nitro, um grupo piperazinila que pode ser substituído com um grupo 20 C1-6 alquila, um grupo amino, um grupo mono(C1-6 alquil) amino, um grupo di(C1-6 alquil) amino, um grupo C1-6 alquilcarbonilamino, -N(R3')SO2R35 (em que R" representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila e R35 - representa um grupo Cjg alquila ou um grupo C2-6 alquenila) e -SO2NR36R37 (em que R36 e R37, que podem ser iguais ou diferentes, representam um á- "5 tomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila), ou R28 e R29 ou R29 e R30 po- dem juntos formar um anel benzeno, R33 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, m representa um número inteiro de 1 a 6, n representa 0 ou 1, 10 R3 representa um átomo de hidrogênio ou um gmpo C1-6 alquila e R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo Cj- 6 alcóxi, um grupo amino e um grupo hidróxi, ou seu sal ou um solvato do mesmo. 15
2. Derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com reivindi- cação 1, em que R28, R29, R30, R31 e R32, que podem ser iguais ou diferentes, são selecionados do grupo consistindo em um átomo de hidrogênio, um á- tomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo carboxila, um grupo Cjg alcoxicarbonila, um 20 grupo carbarnoíla, um grupo nitro, urn grupo piperazinila que pode ser substi- tuído com um grupo C1-6 alquila, -N(R34)SO2R35 (em que R3' e R35 represen- tam os mesmos grupos como descrito acima) e -SO2NR36R37 (em que R36 e R37 representam os mesmos grupos como descrito acima), ou R28 e R29 ou R29 e R30 podem juntos formar um anel benzeno, 25 ou seu sal ou um solvato do mesmo.
3. Derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com reivindi- cação 1 ou 2, em que o opcionalmente substituído grupo heterocíclico de 5 a 11 membros em R7, R8, R9, R'° e R11 é selecionado do grupo consistindo em um opcionalmente substituído grupo morfolinila, um opcionalmente substituí- 30 do grupo piperazinila, um opcionalmente substituído grupo piperidinila, um opcionalmente substituído grupo hexaidro-1H-1,4-diazepinila, um opcional- mente substituído grupo pirrolidinila, um opcionalmente substituído grupo
1,1-dioxoisotiazolidini)a, um opcionalmente substituído grupo oxolanila e um opcionalmente substituído grupo pirrolidinila, b - ou seu sal ou um soIvato do mesmo.
4. Derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com qualquer "5 uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto representado pela fórmula geral (1) é, 4-(benzi|amino)-6-({4-[(1-meti|piperidinA-i[)óxi] fenil} amino)piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil} amino) piridina-3- 10 carboxiamida, 4-(benzi]amino)-6-[(414-[2-(dietilamino)etjl]piperid ino}fenil) am ino] piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-cianoetil)piperidino] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 15 6-[(4-aminofenil) amino]-4-(benzilamino)piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(2-morfolinoetil) amino] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[meti|(2-morfo|inoeti|) amino] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 20 4-(benzilamino)-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(2-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofen il) amino] piridina-3-carboxiamida, 25 4-[(2-clorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-clorobenzil) amino]-6-[(Lmoholinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,5-dif1uorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- 30 carboxiamida, 4-[(2,6-difluorobenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piri'dina-3- carboxiamida,
6-[(4-morfolinofenil) amino]A«3-flúor-5-(trif]uorometii) benzil] amino}piridina- 3-carboxiamida,
- 4-[(5-¶úor-2-metoxibenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, "5 4-[(3-flúor-2-metilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) arnino]-4-[(&nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiam ida, 4-[(3-carbamoilbenzil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 10 6-[(3-ciano-4-morfolinofenil) amino]A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-metilA-moholinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(3-cloro4-morfotinofen il) amino]A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 15 carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-metóxiA-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(3-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 20 4-(benzi|amino)-6-({4-[(3S)-3-meti|morfo]ino] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il] fenil} 25 amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzii) amino]-6-({4-[(3R,5S)-3,&dimetilpiperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,5-dif!uorobenzil) amino]-6-({3-[(3R,5S)-3,5-d jmeti|piperazin-1-j|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 30 4-(benzi|amino)-6q[4-(4-metilpiperazin-1-iI)feni|]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzi|amino)-6-({4-[4-(propan-2-i|)piperazin-1-i|l fenil} amino) piridina-3-
carboxiamida, 4-[(2-metoxibenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fen il} amino) "5 piridina-3-carboxiamida,
4-[(3,5-d ifluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2-inpiperazin-1 -il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 10 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-({2-[(meülsulfonil) ami- no]etil}amino)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propj|su[foni|) am ino] fenil} amino) pirid j- 15 na-3-carboxiam ida, 4-(benzi|amino)-6-({4-[(propan-2-i|su|foni|) amino] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({3-[(propan-2-ilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,6-difiuorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difiuorobenzil) amino]-6-({3-[4-(propan-2-i[su|foni|)piperazin-1-i|] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-(bewiiamino)-6-[(4-{4-[(2-hidroÁ)carbamoil]piperidino}fenil) amino] piridina- 3-carboxiamida, 4-[(2,3-dif1uorobenzil) amino]-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil} am ino) -4-[(3-nitrobenzil) amino] piridi-
na-3-carboxiam ida, 4-[(2-metilbenzil) amino]-6A[4-(4-hidroxipiperidino)feni|] arnino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(2-c!orobenzil)amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino) feniljamino} piridina-3- "5 carboxiamida, 4-[(2,3-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil] amino}piridina-3- carboxiamida, 4-{(2,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 10 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-metoxipiperidino)fenil] amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(4-hidroxipiperidino)fenil] amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-di¶uorobenzil)amino]-6-{[4-(4-oxopiperidino)fenil] amino}piridina-3- 15 carboxiamida, 6A[4-(3-amir1opropi|)feni|]amino}A-[(3,5-difIuorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{3-[(metanossulfonil) amino]propil}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino} piridina-3- carboxiamida, 4-[(2,5-difluorobenzil) amino]-6AI4-(piperazin-1-iI)fenil]amino} piridina-3- carboxiamida, 4-{(2,6-difluorobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino} piridina-3- carboxiam ida, 4-[(3-nitrobenzil) amino]-6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-{[3-(piperazin-1-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, Z(benzilamino)-61[4-(1,4-diazepan-1-i|)fenil]amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difiuorobenzil) amino]-6"({4-[(2-metoxietil) amino] fenil} amino) piridi-
na-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(2-hidroxietil) amino] fenil} amino) piridi-
- na-3-carboxiamida, 6-[(4-{4-[2-(dietilamino)etil]piperain-1-il}fenil) amino]-4-[(&nitrobenzil) amino] "5 piridina-3-carboxiamida,
4-(benzilamino)-6-[(4-{4-[2-(dieti[amino)eti|]piperazin-1-i|}fenil) amino] piridi- na-3-carboxiamida, 6-[(4-{4-[2-(dieti|amino)etij]pjperazin-1-j|}feni|) amino]-4-[(2,3-difluorobenzil) amino] pirid ina-3-carboxiamida, 10 6-[(3-{4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-infenj|) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-({4-{4-(2-cianoetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi])-6-({4-[4-(2-cianoeti])piperazin-1-i]] fenil} amino) piridina-3- 15 carboxiamida, 6-({4-{4-(3-cianopropil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3- nitrobenzilamino)piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-{[4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)fenii]amino}piridina-3- carboxiamida, 20 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-hidroxietil)-1,4Aiazepan-1-il] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(2-aminoetil)piperazin-1-ii] fenil} amino) -4-[(3,5-difluorobenzil) ami- no] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5 d'fiuorobênzü) am'no]-6 {[4 (4 {2-[(metilsulfonil) amino]et"l}p"perazin 1 25 il)fenil] amino}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-[(4-{4-[2-(metilamino)eti|]pipermn-1-il}fem|) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-(4-aetijpiperazin-1-i|)feni|]amino}A-(benzi|amino)piridina-3- carboxiamida, 30 6-{[4-(4-aceti|-1,4-diazepan-1-il)feni|]amjnoµ-(benzi|amino)piridina-3 carboxiamida, 4-(benzi|amino)-6-u4-(4-butanoi|piperazin-1-i|)fenil]amino}piridina-3-
carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(2-metilpropanoil)piperahn-1 -il] fenil} amino) piridina-
- 3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3- "5 carboxiamida, 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(2,5Aifluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(cianoacetil)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(2,6-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 10 6-({3-[4-(cianoaceti!)piperazin-1-il] fenil} amino) -4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(cianoacetil)-1,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridina- 3-carboxiamida, 4-(benzi|amjno)-6-({4-[4-(N,N-dieti|g|icil)piperazin-1-j]] fenil} amino) piridina-3- 15 carboxiam ida, 6-({4-[4-(N,N-dieti|glicjl)piperazjn-1-i|] fenil} amino) -4-[(3-nitrobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi|amino)-6-({4-[1-(N,N-dieti|g|icil)piperidinA-i|] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 20 4-(benzi|amiIjo)-6-({4-[(dieti|carbamoi|) amino] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-(benzijamino)-6-({4-[(4-dieti|carbamoi|)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina- 3-carboxiamida, 4-(benzi]amino)-6-[(4-{[4-(propan-2-il)carbamoi[]pjperazin-1-i|}feni|) amino] 25 piridina-3-carboxiamida, 4-Í(3-nitrobenzi|) amino]-6-[(41[4-(propan-2-i|)carbamoi|]piperazin-1-i|}feniI) amino] piridina-3-carboxiam ida, 4-(benzi|amino)-6-({4-[4-(moRo|jnocarbonjl)piperazin-1-i|] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 30 4-(benzi|amino)-61[4-(piperidinA-ilamino)feni|]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-[(41[1-(dietilcarbamoij)pipendin-4-i|]amino}fenil) amino]
imN piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi|amino)-6-[(41[1-(propan-2-i|mrbamoil)piperidin-4-i|]amino}feni|) a-
. mino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2,3-d jf|uorobenzi|) amino]-6-({4-[4-(metilsu|foni|)piperazin-1-j|] fenil} ami- "5 no) piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[4-(metilsu|foni|)piperan-1-i|] fenil} ami- no) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[4-(metilsulfonil)-1 ,4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridi- na-3-carboxiamida, 10 4-(benzilamino)-6-({4-[bis(metilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(metilsulfonil) amino] fenil} arnino) piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(propan-2-iisulfonil) amino] fenil} amino) 15 piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-({[2-(dietilamino)eti|]su|fonj|}amino)feni|]amino}A-[(3,5-dif|uorobenzj|) amino] piridina-3-carboxiamida, 6-[(4-{[(2-amjnoetil)su|foni[]amino}feni|) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3-carboxiamida, 20 4-(benzilamino)-6-{{4-(1 ,1Aioxo-1,2-tiazolidin-2-il)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida, 4-(benzilamino)-6-({4-[(piperidin-4-ilcarbonil) amino] fenil} amino) piridina-3- carboxiam ida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-[(piperidin-4-ilcarbonil) amino] fenil} ami- 25 no) piridina-3-carboxiamida, 4-(benzi|amino)-61[4-(L-pro|i|amino)fenil]amino}pjridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-61[4-(L-pro|i|amino)feni|]amino}pindina-3- carboxiamida, 4-(benzi|amino)-6-{[4-(monoljnA-ilmeti|)feni|]amino}piridina-3-carboxiamida, 30 6-[(4-acetilfenil) amino]-4-[(3,5-di¶uorobenzá) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6{[(4-trifluoroacetil)fenil]amino}piridina-3- carboxiamida,
4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-({4-I(2-metoxietil)su|famoi|] fenil} amino) piri- dina-3-carboxiamida,
- 6-[(4-carboxifenil) amino]-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, "5 4-cicloexilamino-6{(4-morfolinofen il) amino] piridina-3-carboxiamida,
4-cic|oexi[amino-6-({4-[4-(meti|su|foni|)piperazjn-1-i]] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 4-cic|oexi|amino-6-({4-[(lneti[su|foni|) amino] fenil} amino) piridina-3- carboxiamida, 10 4-cicloexilamino-6-[(3,5-difluorofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(2-metilcicloexil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-(triciclo[3,3,1 ,13,7]deca-2-i|amino)piridina-3- carboxiamida, 15 4-(3,4-diidro-2H-1-benzopiranA-ilamino)-6-[(4-modo|inofenj|) am ino] piridina-
" 3-carboxiamida, 4-(3,4-diidro-2H-1-benzopiranA-ilamino)-6-({4-[4-(propan-2- . üsulfonil)piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiam ida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(pirjdjn-3-i|meti|) amino] piridina-3- 20 carboxiamida, 4-[(piridin-3-ilmetil) amino]-6-({4-[4-(trifluoroacetiI)piperazin-1-iI]fenil) ami- no)piridina-3-carboxiamida, 6-{[4-(piperazin-1-il)fenil]amino}A-[(piridin-3-iImeb'1) amino] piridina-3- carboxiamida, 25 6-({4-(4-(propan-2-i|)pjperazin-1-i|] fenil} amino) -4-[(piridin-3-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-{[(1-bewi|pirro|idin-2-i|)metiqamino}-6-[(4-mono|inofeni|) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(pirrolidin-2-ilmetil) amino] piridina-3- 30 carboxiam ida, 41[(1-meti|pirro|idin-2-iI)metj|]amino}-6-[(4-modolinofenij) amino] piridina-3- carboxiamida,
4-{[(1-aceülpirrolidin-2-i|)metil]amino}-6-[(4-monolinofeni|) amino] piridina-3- carboxiamida, - 4-[(cic|oexi|meti|) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida, 4-[(ciclopropilmetil) amino]-6-[(4-morfolinofenil) amino] piridina-3- "5 carboxiamida, 6-[(4-morfolinofenil) amino]-4-[(piridin-2-ilmetil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-(5-cloro-1 H-benzimidazo|-1-i|)m-[(3,5-dif1uorobenzi|) amino] piridina-3- carboxiamida, 10 6-(6-cloro-1 H-benzimidazo|-1-i|)A-[(3,5AiHuorobenzj|) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-(1H-benzimidazol-1-il)A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 6-(6-ciano-1 H-benzimidazol-1-il)-4-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- 15 carboxiamida, 6-(5-ciano-1 H-benzimidazok1-il)A-[(3,5-difluorobenzil) amino] piridina-3- carboxiamida, 4-[(3,5-dif|uorobenzi|)amino]-6-(6-mono|ino-1 H-benzimidazol-1-il)piridina-3- carboxiamida, 20 4-[(3,5-difIuorobenzj|)amino]-6-(5-moKo|ino-1H-benzimidazo|-1-i|)piridjna-3- carboxiamida, 4-[(3,5-dif|uorobenzi|)amino]-611-[(4-metjlfenil)su|fonj]]-1 H-piloro[2,3- b]piridin-3-il}piridina-3-carboxiamida, 4-[(3,5-difluorobenzil) amino]-6-(1 H-piloro[2,3-b]piridin-3-il)piridina-3- 25 carboxiamida, 4-benzilamino-6-(piridin-4-ilamino)piridina-3-carboxiamida, ou 4-benzilamino-6-[(6-morfo!inopiridin-3-i!) amino] piridina-3-carboxiamida, ou seu sal ou um solvato do mesmo.
5. Fármaco compreendendo, como um ingrediente ativo, o deri- 30 vado de piridina-3-carboxiamida de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4 ou seu sal ou um solvato do mesmo.
6. Fármaco de acordo com reivindicação 5, que é um agente íkyKK preventivo e/ou terapêutico para rejeição e doença do enxerto versus hos- pedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reumatoide, esclerose múl- . tipla, lúpus eritematoso sistêmico, sÍndrome Sjõgren, doença de Behcet, dia- betes melito tipo I, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, "5 colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveí- " te, câncer e leucemia.
7. lnibidor de JAK3 compreendendo, como um ingrediente ativo, o derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com as reivindicações 1 a 10 4, ou seu sal ou um solvato do mesmo.
8. Composição farmacêutica compreendendo o derivado de piri- dina-3-carboxiamida de acordo com as reivindicações 1 a 4, ou seu sal ou um solvato do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável- g.
Método de prevenir e/ou tratar rejeição e doença do enxerto 15 versus hospedeiro (GVHD) em transplante de órgão, artrite reumatoide, es- clerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, sÍndrome Sjõgren, doença de Behcet, d iabetes melito tipo I, tireoide autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgi- 20 ca, uveíte, câncer e Ieucemia, referido método compreendendo administrar aos pacientes em necessidade deste uma quantidade eficaz do derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com as reivindicações 1 a 4, ou seu sal ou um soIvato do mesmo.
10. Uso do derivado de piridina-3-carboxiamida de acordo com 25 as reivindicações 1 a 4, ou seu sal ou um solvato do mesmo na preparação de uma preparação farmacêutica para prevenir e/ou tratar rejeição e doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) em transplante de órgão, artrite reu- matoide, esclerose múltipla, Iúpus eritematoso sistêmico, síndrome Sjõgren, doença de Behcet, diabetes melito tipo l, tireoide autoimune, púrpura trom- 30 bocitopênica idiopática, colite ulcerativa, doença de Crohn, asma, rinite alér- . gica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, eczema, psoríase, conjuntivite alérgica, uveíte, câncer e leucemia.
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