MX2011005621A - Derivado de piridin-3-carboxiamida. - Google Patents

Derivado de piridin-3-carboxiamida.

Info

Publication number
MX2011005621A
MX2011005621A MX2011005621A MX2011005621A MX2011005621A MX 2011005621 A MX2011005621 A MX 2011005621A MX 2011005621 A MX2011005621 A MX 2011005621A MX 2011005621 A MX2011005621 A MX 2011005621A MX 2011005621 A MX2011005621 A MX 2011005621A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
carboxyamide
pyridine
group
phenyl
Prior art date
Application number
MX2011005621A
Other languages
English (en)
Inventor
Hajime Yamada
Takahiro Kitamura
Shunji Takemura
Masanori Ashikawa
Tetsuya Ishikawa
Yoshiharu Miyake
Akiyasu Kouketsu
Seiichi Sato
Hiroyuki Ishiwata
Yuichiro Tabunoki
Manabu Shibasaki
Takatoshi Ozawa
Ryota Shigemi
Tekeshi Doi
Masahiro Tamura
Original Assignee
Kowa Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co filed Critical Kowa Co
Publication of MX2011005621A publication Critical patent/MX2011005621A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Se proporciona un nuevo inhibidor de JAK3 que es útil como un agente preventivo y/o terapéutico para el rechazo y la enfermedad injerto contra anfitrión (GvHD) en el transplante de órganos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, urticaria, eccema, soriasis, conjuntivitis alérgica, uveítis, cáncer, y leucemia y similares. El derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la fórmula general (1): (ver fórmula (1)) o sus sales o solvatos del mismo.

Description

DERIVADO DE PIRIDIN-3-CARBOXIAMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo compuesto útil como inhibidor de la tirosina cinasa de Janus 3 (JAK3), un método para la preparación del mismo, una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo, aceptable farmacéuticamente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La cinasa de proteina JAK (cinasa de Janus) es una es una enzima de fosforilación de tirosina de proteina presente en el citoplasma, que regula las funciones involucradas en el crecimiento y la supervivencia de las células en el sistema linfohematopoyético . La JAK se activa por la estimulación via un receptor de citocina, e induce la fosforilación de los residuos de tirosina de la proteina STAT (transductores de señales activadores de la trascripción) . Las STATs fosforiladas se dimerizan y se trasladan del citoplasma al núcleo donde estas se enlazan a secuencias de ADN especificas llevando a la activación transcripcional de los genes (Gene 285, 1-24, 2002) .
Se sabe que la familia de las JAK está compuesta de cuatro miembros: JAK1, JAK2 , JAK 3 y Tyk2. Aunque Jakl, Jak2 y Tyr2 se expresan de manera relativamente ubicua, la expresión de la Jak3 está localizada. La JAK3 se expresa de manera constante en las células NK, las células timicas, los mastocitos, las plaquetas etc., en tanto que en las células T y las células B, su expresión se induce enseguida de la activación de las células. La JAK3 está asociada específicamente con la cadena ye del receptor de interleucina (IL)-2 y se activa por cada estimulación de la citocina vía cada receptor de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-3, IL-15 e EL-21 (Curr. Pharm. Design. , 10, 1767-1784, 2004) . Se ha demostrado que la JAK3 también está involucrada en la producción de IL-2 por la células T y en la activación de las células Y por la asociación con el complejo receptor de células T/CD3 (J. Immunol., 163, 5411-5417, 1999; J. Biol. Chem. , 276, 25378-25385, 2001) . Además, en algunos pacientes con la enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa (SCID) , se puede notar la expresión reducida de la proteína JAK3 debido a la mutación del gen de JAK3, y en los pacientes con inmunodeficiencia severa combinada ligada al cromosoma X (XSCID) , se ha reportado un defecto del gen en la cadena ye que sugiere que el bloqueo de la transducción de señales relacionadas con la JAK3 puede inhibir el sistema inmunológico (Nature, 377, 65-58, 1995; Science 266, 1042, 1994) . Además, se ha reportado que en los ratones con deficiencia de JAK3, se puede suprimir el inicio de la diabetes mellitus autoinmune inducida por estreptozotocina (Curr. Pharm. Design., 10, 1767-1784, 2004) .
Ya que la JAK3 se expresa en muchas células linfáticas involucradas en la activación y la propagación de las células T, y ha sido implicada en enfermedades autoinmunes de modelos animales, como se describe anteriormente, se espera proporcionar un objetivo selectivo para el descubrimiento de fármacos y después se ha buscado el desarrollo de un agente para inhibir específicamente la JAK3.
Por otro lado, un estudio en ratones carentes del gen sugiere que la JAK3 está involucrada en la desgranulación y la liberación de mediadores quicios inducidos por la estimulación de IgE/antígeno, la JAK3 también es prometedora como un objetivo para el descubrimiento de fármacos destinados a inhibir las reacciones alérgicas asociadas con los mastocitos (Biochem. Biophys. Res. Común., 257, 807-813, 1999) .
Por consiguiente, se espera que la inhibición de la JAK3 podría llevar a la prevención y el tratamiento del rechazo de órganos y la enfermedad del injerto contra anfitrión (GvHD) en el transplante de órganos, la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, eccema, soriasis, conjuntivitis alérgica, uveítis, cáncer, leucemia y los similares.
Bajo estas circunstancias, se han reportado inhibidores de bajo peso molecular para la JAK3 destinados para farmacéuticos. Por ejemplo, un derivado de pirrolo-pirimidina (WO2000/142246; Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 1250-1253, 2007), un derivado de pirrolo-piridina (WO2007/007919) , un derivado de indolona (Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 3105-3110, 2003), un derivado de purina (WO2006/108103) , un derivado de benzoxazol ( O2008/031594 panfleto) , un derivado de quinazolina (WO2000/010981) , un derivado de quinolina (WO2005/075429 ) , un compuesto de anillo muy fusionado ( O2007/145957) ; Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 326-31, 2007), un derivado de pirimidina (WO2008/009458 ; WO2006/133426) y los similares.
También, aquí se reporta un derivado de piridina que tiene una actividad de inhibición de la JAK3 (WO2007/062459) , el cual describe la siguiente fórmula general: [Véase la descripción para la definición de los símbolos ] Sin embargo, el derivado de piridina descrito en esta referencia es diferente del derivado de piridina de la presente invención en el tipo y en la posición de los enlaces del grupo funcional, y la concentración para el 50% de inhibición para la actividad de inhibición de la JAK3 descrita en el Ejemplo, es de aproximadamente 20 µ? (véase la descripción de la presente invención en las paginas 49 a 50). No hay reportes adicionales sobre inhibidores de la JAK3 del tipo piridina, y por lo tanto se requieren en gran medida derivados de piridina que tengan excelente actividad de inhibición de la JAK3.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El problema a ser resuelto por la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga una actividad excelente de inhibición de la JAK3 y proporcionar un agente preventivo y terapéutico para las enfermedades asociadas con las JAK3.
Después de investigaciones profundas y extensivas para lograr el objetivo anterior, los presentes inventores han descubierto que un derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la siguiente fórmula general (1) tiene una actividad excelente de inhibición de la JAK3 y por lo tanto ha completado la presente invención. [1] Un derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la fórmula general (1): [en donde R1 es un grupo seleccionado de una de las siguientes formulas i a iv: i ii iii i en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_6 y un grupo acilo sustituido opcionalmente, R7, R8, R9, R10 y R11, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 0?-6 sustituido opcionalmente, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo de C3-8 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxicarbonilo de Ci_6, un grupo alquilcarbonilo de Ü g sustituido opcionalmente, un grupo ciclolquilcarbonilo de C3-8, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alquiltio de C1-6, un grupo alquilsulfonilo de C1-6, un grupo alquilsulfonilo de C1-6, un grupo (heterociclico de 5-11 miembros) -sulfonilo, un grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente, un grupo sulfamoilo sustituido opcionalmente, -0-R21 (en donde R21 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente o un grupo piperazinilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de i-ß) , -NR22R23 (en donde R22 y R23, los cuales pueden ser iguales o diferentes, presenten un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilsulfonilo de C2-6 o un grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente) y NR24COR25 (en donde R24 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-e y R25 representa un grupo amino, un grupo mono (alquil de Ci_6) amino, un grupo di (alquil de Ci_6) amino o un grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente, R12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo sulfonilo, y R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, o un grupo morfolino, R2 representa un grupo seleccionado de una de las siguientes formulas v a x: vm ix x R25 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo arilo de C6-i0 alquilo de Ci_6 o un grupo alquilcarbonilo de C1-6, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6, R28, R2S, R30, R31 y R32, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo halo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de Ci_6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo piperazinilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de Ci-6, un grupo amino, un grupo mono (alquil de Ci_6) amino, un grupo di (alquil de Ci_ 6) amino, un grupo alquilcarbonilamino de Ci_6, -N ( R34 ) S02R35 (en donde R34 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 y R35 representa un grupo alquilo de Ci-6 o un grupo alquenilo de C2-e) y -S02NR36R37 (en donde R36 y R37, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-g) , o R28 y R29 y R30 pueden formar juntos un anillo de benceno, R33 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6, m representa un entero de 1 a 6, n representa o ó 1, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6, y R4 y R5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de Ci_5, un grupo amino y un grupo hidroxi] O sus sales o solvatos del mismo. [2] el derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con el punto [1] anterior, en donde R28, R29, R30, R31, y R32, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6, un grupo halo alquilo de Ci_6, un grupo alcoxi de Ci_6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo piperazinilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de Ci_6, -N (R34) S02R35 (en donde R34 y R35 representan los mismos grupos que se describen anteriormente) y -SC»2NR36R37 (en donde R36 y R3' representan los mismos grupos que se no Q describen anteriormente) , o R y R y R pueden forman juntos un anillo de benceno , o sus sales o solvatos del mismo. [3] El derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con los puntos [1] ó [2] anteriores, en donde el grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente en R7, R , R , R , y R se selecciona del grupo que consiste de un grupo morfolinilo sustituido opcionalmente, un grupo piperazinilo sustituido opcionalmente, un grupo piperidinilo sustituido opcionalmente, un grupo hexahidro-lH-1 , 4- diazepinilo sustituido opcionalmente, un grupo 1,1-doxoisotiazolidinilo sustituido opcionalmente, un grupo oxalanilo sustituido opcionalmente y un grupo pirrolidinilo sustituido opcionalmente, o sus sales o solvatos del mismo. [4] El derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con los puntos [1] a [3] anteriores, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ ( l-metilpiperidin-4-il ) oxi ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- ( 2-hidroxietil ) piperidino] fenil } amino } piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- [ (4-{4- [2-(dieti lamino } etil ] piperidino } fenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino }— 6— ({4— [4- (2-cianoetil } piperidino] fenil } amino } piridin- 3-carboxiamida, 6- [ ( 4-aminofenil } amino] -4- (bencilamino } piridin-3- carboxiamida, 4- (bencilamino } -6- ( { 4- [ ( 2-morfolinoet il } amino] fenil } amino } piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino} -6- ( { - [metil (2-morfolinoetil) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4 - (bencilamino } -6- [ ( -morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2-metoxibencil } amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ ( 2-metilbencil ) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ ( 3-metilbencil ) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 2-clorobencil ) amino] -6- [ ( 4 -morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ ( 3-clorobencil } amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 6-difluorobencil }amino] -6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] -4-{ [3-fluoro-5- ( trifluorometil ) bencil ] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 5-fluoro-2-metoxibencil) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3-fluoro-2-metilbencil } amino] -6- [ ( 4 -morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( -morfolinofenil ) amino] -4- [ ( 3-nitrobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3-carbamoilbencil ) amino] -6- [ ( 4- morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ (3-ciano-4-morfolinofenil) amino] -4- [(3,5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- [ ( 3-meti1-4 -morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 3-cloro-4-morfolinofenil ) amino] -4- [ (3,5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- [ ( 3-metox'i-4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- [ ( 3-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (3S) -3-metilmorfolino] fenil} amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6- ( {4- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { - [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il ] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -6-({3-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (propan-2-il) piperazin-1-i1 ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2-metoxibencil) amino] -6- ( { 4- [4- (propan-2-il ) piperazin -1-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4- (propan-2-il ) piperazin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [4 - (propan-2-il ) pipera zin-l-il] fenil } amino ) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 3- [4- (propan-2-il ) pipera zin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4 - ( { 2-[(metilsulfonil) amino] etil } amino) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3-nitrobencil ) amino] -6- ( { - [ (metilsulfonil) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [ (propilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (propan-2-ilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 3- [ (metilsulfonil) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 3- [ (propan-2-ilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { - [4- (metilsulfonil) piperidin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 6-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [4- (metilsulfonil) piperidin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 3- [4- (propan-2-ilsulfonil) piperazin-l-il ] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ - [ (2-hidroxi) carbamoil] piperidino} fenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4- ( 2-hidroxietil ) piperidino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 6- ( {4- [4- (2-hidroxietil)piperidino] fenil} amino) -4- [ ( 3-nit obencil ) amino ] piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2-metilbencil) amino] -6-{ [4- (4-hidroxipiperidino) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2-clorobencil) amino] -6-{ [4- (4-hidroxipiperidino) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6-{ [4- (4-hidroxipiperidino) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4- (4-hidroxipiperidino) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4 - (4-metoxipiperidino) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4 - (4-hidroxipiperidino) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4- (4-oxopiperidino) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida, 6-{ [4- (3-aminopropil) fenil] amino} -4- [ (3,5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4-[ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4-{3- [ (metanosulfonil ) amino] propil } fenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6-{ [ 4-piperazin-l-il] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6-{ [4- (pipera zin-l-il) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2 , 5-difluorobencil ) amino] -6- { [4- (piperazin-l-il ) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 6-difluorobencil ) amino] -6-{ [4- (piperazin-l-il) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3-nitrobencil) amino] - 6- { [4- (piperazin-l-il) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [3- (piperazin-l-il) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4 - (bencilamino) -6- { [ 4- ( 1 , 4-diazepan-l-il ) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [ (2-metoxietil) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino]—6— ( {4— [ ( 2-hidroxietil ) amino] fenil } amino ) piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4- { 4- [2- (dietilamino) etil ] piperazin-l-il } fenil) amino] -4- [ (3-nitrobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6-[(4-{4-[2- (dieti lamino) etil] piperazin-l-il } fenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6-[(4-{4-[2- (dietilamino) etil] pipera zin-1- il } fenil) amino] -4- [ (2 , 3-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 6- [ ( 3- { - [2- (dietilamino) etil] pipera zin-1-i1 } fenil) amino] -4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4- { 4- (2-cianoetil ) pipera z in-l-il ] fenil } amino) -4 - [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- (bencil) -6- ( {4- [4- (2-cianoetil) pipera zin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4-{4- (3-cianopropil) pipera zin- 1-il ] fenil lamino) -4-[ ( 3-nitrobencilamino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6-{ [4- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il ) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- ( 2-hidroxietil ) -1, 4-diazepan-l-il] feniljamino) piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4- [4- (2-aminoetil ) pipera zin-l-i 1 ] fenil } amino) -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4- (4-{2-[ (metilsulfonil ) amino] etil } piperazin-l-il) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida, 4 - [ (3, 5-difluorobencil } amino] -6- [ (4-{4-[2- (metilamino) etil] piperazin-l-il } fenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- { (4- ( 4 -acetilpipera zin-l-il ) fenil ] amino } -4-(bencilamino) piridin-3-carboxiamida, 6-{ [4- (4-acetil-l, 4-diazepan-l-il) fenil] amino } -4-(bencilamino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino ) -6- { [ - ( 4-butanoilpiperazin-l-il ) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { - [4- (2-metilpropanoil) piperazin-1-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { - [4- (cianoacetil) piperazin-1-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4- [4 - (cianoacetil ) pipera z in-l-il ] fenil } amino) -4-[ (2, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4- [ 4- (cianoacetil ) piperazin-l-il ] fenil } amino) -4-[ (2, 6-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 6- ( {3- [4- (cianoacetil) piperazin-l-il ] fenil } amino) 4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- f 4- (cianoacetil) -1, 4-diazepan-l-il] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (N, N-dietilglicil) piperazin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 6-({4-[4-(N, N-dietilglicil) piperazin-l-il } fenil } amino ) -4 - [ (3-nitrobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6-({4-[l-(N, -dietilglicil) piperidin-4-il } fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (dietilcarbamoil ) amino } fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ ( 4-dietilcarbamoil ) piperazin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [4- (propan-2-il ) carbamoil] piperazin-l-il } fenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3-nitrobencil ) amino] -6- [ ( 4- { [4- (propan-2-il ) carbamoil ] piperazin-l-il } fenil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- (benci lamino) -6- ( { 4- [4- (morfolinocarbonil ) piperazin-1-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- { [4- (piperidin-4-ilamino) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [1- (dietilcarbamoil ) piperidin-4-il] amino} fenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [1- (propan-2-ilcarbamoil) piperidin-4-il ] amino} fenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4- (metilsulfonil ) piperazin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4- (metilsulfonil ) piperazin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (metilsulfonil ) -1, 4-diazepan-1-il] fenil}amino) piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6-({4-[bis (metilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (metilsulfonil) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { - [ (propan-2-ilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 6-{ [4-({ [2- (dietilamino) etil] sulfonil } amino) fenil] amino} -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( - { [ ( 2-aminoetil ) sulfonil ] amino } fenil ) amino] -4-[ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- { { 4- (1, l-dioxo-l, 2-tiazolidin-2-il) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (piperidin-4-ilcarbonil) -amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [ (piperidin-4-ilcarbamoil) amino] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- { [4- (L-prolilamino) fenil] amino} piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6-{ [4- (L-prolilamino) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida , 4 - (bencilamino) -6- { [4- (morfolin-4-ilmetil ) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida, 6- [ (4-acetilfenil) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [ (4-trifluoroacetil) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { - [ ( 2-metoxietil ) sulfamoil] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4 -carboxifenil ) amino ] -4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino piridin-3-carboxiamida, 4-ciclohexilamino-6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3 carboxiamida , 4-ciclohexilamino-6- ( { 4- [4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4-ciclohexilamino-6- ( { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4-ciclohexilamino-6- [ (3, 5-difluorofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2-metilciclohexil) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] -4- (triciclo [3.3.1.13'7]deca-2-ilamino) piridin-3-carbo iamida , 4- (3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-4-ilamino) -6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-4-ilamino) -6- ( { 4- [4- (propan-2-ilsulfonil ) piperazin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 6- [ ( -morfolinofenil ) amino] -4- [ (piridin-3-ilmetil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (piridin-3-ilmetil ) amino] -6- ( { 4- [ 4- ( trifluoroacetil ) piperazin-l-il ] fenil ) amino ) piridin-3-carboxiamida , 6- { [4- (piperazin-l-il) fenil] amino } -4- [ (piridin-3-ilmetil) amino] piridin-3-carboxiamida , 6- ( { 4 - [4- (propan-2-il) piperazin-l-il] fenil } amino) -4- [ (piridin-3-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- { ( ( l-bencilpirrolidin-2-il ) metil ] amino } -6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4-morfolinofenil) amino] -4- [ (pirrolidin-2-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4-{ [ ( l-metilpirrolidin-2-il) metil] amino} -6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- { [ ( l-acetilpirrolidin-2-il ) metil ] amino } -6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( ciclohexilmetil ) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( ciclopropilmetil ) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- [ (piridin-2-ilmetil) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( 5-cloro-lH-benzimidazol-l-il ) -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( 6-cloro-lH-benzimidazol-l-il ) -4- [(3,5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( lH-benzimidazol-l-il ) -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( 6-ciano-lH-benzimidazol-l-il ) -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( 5-ciano-lH-benzimidazol-l-il ) -4 - [ (3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( 6-morfolino-lH-benzimidazol-l-il ) piridin-3-carbo iamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( 5-morfolino-lH- benzimidazol-l-il ) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6-{ 1- [ ( 4 -metilfenil ) sulfonil]-lH-piloro[2.3-b]piridin-3-il}piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- (lH-piloro [2.3-b]piridin-3-il) piridin-3-carboxiamida, 4-bencilamino-6- (piridin-4 -ilamino ) piridin-3-carboxiamida , ó 4-bencilamino-6- [ ( 6-morfolinopiridin-3-il ) amino] piridin-3-carboxiamida, o sus sales o solvatos de los mismos. [5] Un fármaco que comprende, como un ingrediente activo, el derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con los puntos [1] a [4] anteriores o sus sales o solvatos del mismo. [6] El fármaco de acuerdo con el punto [5] anterior el cual es un agente preventivo y/o terapéutico para el rechazo y la enfermedad injerto contra anfitrión (GvHD) en el transplante de órganos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, eccema, soriasis, conjuntivitis alérgica, uveítis, cáncer, y leucemia . [7] Un inhibidor de la JAK3 que comprende, como un ingrediente activo, el derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con los puntos [1] a [4] anteriores o sus sales o solvatos del mismo. [8] Una composición farmacéutica que comprende el derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con los puntos [1] a [4] anteriores o sus sales o solvatos del mismo y un portador aceptable farmacéuticamente. [9] Un método para prevenir y/o tratar el rechazo de transplantes y la enfermedad injerto contra anfitrión (GvHD) en el transplante de órganos, la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, eccema, soriasis, conjuntivitis alérgica, uveítis, cáncer y leucemia dicho método que comprende administrar a los pacientes en necesidad de la misma una cantidad efectiva del derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con los puntos [1] a [4] anteriores o sus sales o solvatos del mismo. [10] El uso del derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con los puntos [1] a [4] anteriores o sus sales o solvatos del mismo, en la preparación de una preparación farmacéutica para prevenir y/o tratar el rechazo y la enfermedad injerto contra anfitrión (GvHD) en el transplante de órganos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, eccema, soriasis, con untivitis alérgica, uveítis, cáncer, y leucemia.
EFECTO DE LA INVENCIÓN El derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con la presente invención o sus sales o solvatos del mismo tiene una actividad excelente de inhibición de la JAK3, y es útil como un agente preventivo y terapéutico para enfermedades asociadas con la JAK3 tales como rechazo y la enfermedad injerto contra anfitrión (GvHD) en el transplante de órganos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, eccema, soriasis, conjuntivitis alérgica, uveítis, cáncer, y leucemia.
MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La definición de los términos usados en la presente invención es como se describe a continuación.
Como se usa aquí átomo de "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo o los similares.
Como se usa aqui "grupo alquilo de Ci_6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono. Específicamente se pueden mencionar aquí, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 3 , 3-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 1 , 1-dimetilbutilo, un grupo 1,2-dimetilbutilo, un grupo 1, 3-dimetilbutilo, un grupo 2,3-dimetilbutilo, un grupo 1-etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, y los similares.
Como se usa aquí, "grupo cicloalquilo de C3_8" se refiere a un grupo alquilo cíclico de 3-8 átomos de carbono. Específicamente, por ejemplo, se puede mencionar un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo y los similares.
Como se usa aquí "grupo alquenilo de C2-6" se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado de 2-6 átomos de carbono que tiene un doble enlace carbono-carbono en una o más posiciones en una cadena alquílica. Específicamente, aquí se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo etenilo (vinilo), un grupo prop-l-en-ilo, un grupo prop-2-en-l-ilo, un grupo prop-l-en-2-ilo, un grupo but-l-en-l-ilo, un grupo but-2-en-l-ilo, un grupo but-3-en-l-ilo, un grupo but-l-en-2-ilo, un grupo but-3-en-2-ilo, un grupo pent-l-en-l-ilo, un grupo pent-2-en-l-ilo, un grupo pent-2-en-l-ilo, un grupo pent-4-en-l-ilo, un grupo pent-l-en-2-ilo, un grupo pent-4-en-2-ilo, un grupo 3-metilbut-l-en-l-ilo, un grupo 3-metilbut-2-en-l-ilo, un grupo 3-metilbut-3-en-l-ilo, un grupo hex-l-en-l-ilo, un grupo hex-5-en-l-ilo, un grupo 4-metilpent-3-en-l-ilo y los similares.
Como se usa aquí, "grupo alquinilo de C2-6" se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado de 2-6 átomos de carbono que tiene un enlace triple carbono-carbono en una o más posiciones en una cadena de alquilo. Específicamente, aquí se puede mencionar, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo prop-l-il-l-ilo, un grupo prop-2-in-l-ilo, un grupo but-l-in-l-ilo, un grupo but-3-in-l-ilo, un grupo 1-metilprop-2-in-l-ilo, un grupo pent-l-in-l-ilo, un grupo pent-4-in-l-ilo, un grupo hex-l-in-l-ilo, un grupo hex-5-in-1-ilo y los similares.
Como se usa aquí "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno a un número máximo del mismo o diferentes átomos de halógeno . Por lo tanto, como el "grupo halo alquilo de C 1-6 se puede mencionar específicamente aquí , por ejemplo, un grupo monofluorometilo, un grupo diflúorornetilo, un grupo trifluorometilo, un grupo monoelorornetilo, un grupo monoburomometilo, un grupo monoyodometilo, un grupo 2 , 2 , 2-trifluoroetilo y los Como se usa aquí, "grupo alcoxi de Ci_6" se refiere a un grupo (alquiloxi de Ci_6) en el cual el "grupo alquilo de Ci- " anterior se enlaza vía un átomo de oxígeno. Específicamente, aquí se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo ter-butoxi, un grupo n-pentoxi, un grupo isopentoxi, un grupo neopentoxi, un grupo 2-metilbutoxi , un grupo 1-metilbutoxi, un grupo 1-etilpropoxi , un grupo 2,2-dimet ilpropoxi , un grupo n-hexiloxi, un grupo isohexiloxi, un grupo 3-metilpentoxi , un grupo metilpentoxi , un grupo 1-metilpentoxi, un grupo 3 , 3-dimetilbutoxi , un grupo 2,2-dimetilbutoxi, un grupo 1, 1-dimetilbutoxi, un grupo 1,2-dimetrilbutoxi , un grupo 1 , 3-dimetilbutoxi , un grupo 2,3-dimetilbutoxi, un grupo 1-etilbutoxi , un grupo 2-etilbutoxi y los similares.
Como se usa aquí, "grupo alcoxicarbonilo de Ci-V se refiere a un grupo en el cual el "grupo alcoxi de Ci_6" anterior se enlaza vía un grupo carbonilo. Específicamente, aquí se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo , un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo, un grupo n-pentoxicarbonilo, un grupo isopentoxicarbonilo , un grupo neopentoxicarbonilo, un grupo 2-metilbutoxicarbonilo, un grupo 1-met ilbutoxicarbonilo, un grupo 1-etilpropoxicarbonilo, un grupo 2 , 2-dimetilpropoxicarbonilo, un grupo n-hexiloxicarbonilo, un grupo isohexiloxicarbonilo, un grupo metilpentoxicarbonilo, un grupo 2-metilpentoxicarbonilo, un grupo 1-metilpentoxicarbonilo, un grupo 3, 3-dimetilbutoxicarbonilo, un grupo 2,2-dimetilbutoxicarbonilo, un grupo 1 , 1-dimetilbutoxicarbonilo, un grupo 1, 2-dimetilbutoxicarbonilo, un grupo 1,2-dimetilbutoxicarbonilo, un grupo 2 , 3-dimetilbutoxicarbonilo, un grupo 1-etilbutoxicarbonilo, un grupo 2-etilbutoxicarbonilo, y los similares.
Como se usa aquí, "grupo arilo de C6-10" se refiere a un grupo arilo cíclico, monocíclico o fusionado, de 6-10 átomos de carbono. Específicamente, aquí se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo azulenilo, y los similares.
Como se usa aquí, "grupo alquiltio de Ci- 6 " se refiere a un grupo en el cual el "grupo alquilo de Ci- ' anterior se enlaza vía un átomo de azufre. Específicamente, aquí se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo metilito, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo isopropiltio , un grupo n-butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo sec-butiltio, un grupo ter-butiltio , un grupo n-pentiltio, un grupo isopentiltio, un grupo neopentiltio, un. grupo 2-metilbutiltio, un grupo 1-metilbutiltio, un grupo 1-etilpropiltio , un grupo 2 , 2-dimetilpropiltio, un grupo n-hexiltio, un grupo isohexiltío, un grupo 3-metilpentiltio, un grupo 2-metilpentiltio, un grupo 1-metilpentiltio, un grupo 3, 3-dimetilbutiltio, un grupo 2 , 2-dimetilbutiltio, un grupo 1, 1-dimetilbutiltio, un grupo 1 , 2-dimetilbutiltio, un grupo 1, 3-dimetilbutiltio, un grupo 2 , 3-dimetilbutiltio, un grupo l-etilbutiltio, un grupo 2-etilbutiltio y los similares.
Como se usa aquí, "grupo alquilsulfinilo de Ci-d" se refiere a un grupo en el cual el "grupo alquilo de Ci- 6 " anterior se enlaza vía un grupo sulfinilo (-S(O)-) . Específicamente, aquí se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo metilsulfinilo, un grupo etilsulf inilo, un grupo n-propilsulfinilo, un grupo isopropilsulfinilo, un grupo n-butilsulfinilo, un grupo isobutilsulfinilo, un grupo sec- butilsulfinilo, un grupo ter-but ilsulfinilo, un grupo n-pentilsulfinilo, un grupo isopentilsulfinilo, un grupo neopentilsulfinilo, un grupo 2-metilbutilsulfinilo, un grupo 1-metilbutilsulfinilo, un grupo 1-et ilpropilsulfinilo, un grupo 2 , 2-dimetilpropilsulfinilo, un grupo n-hexilsulfinilo, un grupo isohexilsulfinilo, un grupo 3-metilpentilsulfinilo, un grupo 2-metilpentilsulfinilo, un grupo 1-metilpent ilsulfinilo, un grupo 3 , 3-dimetilbutilsulfinilo, un grupo 2 , 2-dimetilbut ilsulfinilo, un grupo 1,1-dimetilbutilsulfinilo, un grupo 1 , 2-dimet ilbutilsulfinilo, un grupo 1 , 3-dimetilbutilsulfinilo, un grupo 2,3-dimetilbutilsulfinilo, un grupo 1-etilbut ilsulfinilo, un grupo 2-etilbutilsulfinilo, y los similares.
Como se usa aquí, "grupo sulfonilo" se refiere a un grupo alquilsulfonilo de Ci_6" en el cual un grupo alquilo se enlaza vía sulfonilo (-S02-) , un "grupo alquenilsulfonilo de C2-6" en el cual un grupo alquenilo se enlaza via sulfonilo, un "grupo haloalquilsulfonilo de Ci-6" en el cual un grupo haloalquilo se enlaza via sulfonilo, un "grupo arilsulfonilo de C6-io" en el cual un grupo arilo se enlaza via sulfonilo, un "grupo arilsulfonilo de C6-io alquilado" en el cual un grupo arilo alquilado se enlaza via sulfonilo, un "grupo arilsulfonilo de C6-io halogenado" en el cual un grupo arilo halogenado se enlaza via sulfonilo, y los similares.
Como se usa aquí, "grupo alquilsulfonilo de Ci-V se refiere específicamente a, por ejemplo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo n-propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo n-butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo sec-butilsulfonilo, un grupo ter-butilsulfonilo, un grupo n-pentilsulfonilo, un grupo isopentilsulfonilo, un grupo neopentilsulfonilo, un grupo 2-metilbutilsulfonilo, un grupo 1-metilbutilsulfonilo, un grupo 1-etilpropilsulfonilo, un 2 , 2-dimetilpropilsulfonilo, un grupo n-hexilsulfonilo, un grupo isohexilsulfonilo , un grupo 3-metilpentilsulfonilo, un grupo 2-met ilpentilsulfonilo, un grupo 1-metilpentilsulfonilo, un grupo 3 , 3-dimetilbutilsulfonilo, un grupo 2 , 2-dimetilbutilsulfonilo, un grupo 1,1-dimetilbutilsulfonilo, un grupo 1 , 2-dimetilbutilsulfonilo, un grupo 1, 3-dimetilbutilsulfonilo, un grupo 2,3-dimet ilbutilsulfonilo, un grupo 1-etilbutilsulfonilo, un grupo 2-et ilbutilsulfonilo y los similares.
Como se usa aquí, "grupo alquenilsulfonilo de C2-6" se refiere específicamente a, por ejemplo, un grupo vinilsulfonilo, un grupo prop-1-en-l-ilsulfonilo, un grupo prop-2-en-l-ilsulfonilo, un grupo prop-1-en-ilsulfonilo, un grupo but-1-en-l-ilsulfonilo, un grupo but-2-en-l-ilsulfonilo, un grupo but-3-en-l-ilsulfonilo, un grupo 1-en- 2-ilsulfonilo, un grupo but-3-en-ilsulfonilo, un grupo pent-1-en-l-ilsulfonilo, un grupo pent-2-en-l-ilsulfonilo, un grupo pent-3-en-l-ilsulfonilo, un grupo pent-4-en-l-ilsulfonilo, un grupo pent-l-en-2-ilsulfonilo, un grupo pent-4-en-2-ilsulfonilo, un grupo 3-metilbut-l-en-l-ilsulfonilo, un grupo 3-metilbut-2-en-l-ilsulfonilo, un grupo 3-metilbut-3-en-l-ilsulfonilo, un grupo hex-1-en-l-ilsulfonilo, un grupo hex-5-en-l-ilsulfonilo, un grupo 4-metilpent-3-en-l-ilsulfonilo y los similares.
Como se usa aquí, "grupo haloalquilsulfonilo de Cis" se refiere específicamente a, por ejemplo, un grupo monofluorometilsulfonilo, un grupo difluorometilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo, un grupo monoclorometilsulfonilo, un grupo monobromometilsulfonilo, un grupo monoyodometilsulfonilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, y los similares.
Como se usa aquí "grupo arilsulfonilo de Ce-io" ser refiere específicamente a, por ejemplo, un grupo fenilsulfonilo, un grupo naftilsulfonilo, un grupo azulenilsulfonilo, y los similares.
Como se usa aquí, "grupo arilsulfonilo de C6-10 alquilado" se refiere específicamente a, por ejemplo, un grupo toluenosulfonilo, un grupo etilfenilsulfonilo, un grupo n-propilfenilsulfonilo, un grupo isopropilfenilsulfonilo, un grupo butilfenilsulfonilo, un grupo isobutilfenilsulfonilo, un grupo sec-butilfenilsulfonilo, un grupo ter-butilfenilsulfonilo, un grupo n-pentilfenilsulfonilo, un grupo isopentilfenilsulfonilo, un grupo neopent ilfenilsulfonilo, un grupo 2-met ilbutilfenilsulfonilo, un grupo 1-metilbutilfenilsulfonilo, un grupo 1-etilpropilfenilsulfonilo, un grupo 2,2-dimetilpropilfenilsulfonilo, un grupo n-hexilfenilsulfonilo, un grupo isohexilfenilsulfonilo, un grupo 3-metiletilfenilsulfonilo, un grupo 2-metilpentilfenilsulfonilo, un grupo 1-metilpentilfenilsulfonilo, un grupo 3,3-dimetilbutilfenilsulfonilo, un grupo 2,2-dimetilbutilfenilsulfonilo, un grupo 1 , 1-dimetilbutilfenilo, un grupo 1 , 2-dimetilbutilfenilo, un grupo 1,3-dimetilbutilfenilo, un grupo 2 , 3-dimetilbutilfenilsulfonilo, un grupo 1-etilbutilfenilsulfonilo, un grupo 2-etilbutilfenilsulfonilo, un grupo xililsulfonilo, un grupo mesitilsulfonilo, un grupo cumenilsulfonilo, un grupo metilnaftilsulfonilo, un grupo dimetilnaftilsulfonilo, un grupo ter-butilnaftilsulfonilo, un grupo metilazulenilsulfonilo, un grupo etilazulenilsulfonilo, un grupo n-propilazulenilsulfonilo, un grupo isopropilazulenilsulfonilo, un grupo dimetilazulenilsulfonilo, un grupo trimetilazulenilsulfonilo, un grupo dimetilisopropilazulenilsulfonilo, y los similares.
Como se usa aquí "grupo arilsulfonilo de Ce-?? halogenado" ser refiere específicamente a, por ejemplo, un grupo 4-fluorofenilsulfonilo, un grupo 4-clorofenilsulfonilo, un grupo 4-bromofenilsulfonilo, un grupo 4-yodofenilsulfonilo, un grupo 3, -difluorofenilsulfonilo, un grupo 3, 4-diclorofenilsul fonilo, un grupo 3,4,5-trifluorofenilsulfonilo, y los similares.
Como se usa aquí, "grupo heterociclico de 5-11 miembros" se refiere a un anillo heterociclico saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de entre átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno, y átomos de azufre además de los átomos de carbono, como constituyentes del anillo, o un anillo heterociclico fusionado en el cual tal anillo heterociclico y un anillo de benceno han sido fusionados. Como un anillo heterociclico saturado, de 5-6 miembros se puede mencionar aquí, por ejemplo, un grupo pirrolidinilo (grupo pirrolidin-l-ilo, etc.) un grupo pirazolidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo oxolanilo (un grupo oxolan-4-ilo, etc.), un grupo morfolinilo (un grupo morfolino, etc.), un grupo piperazinilo (un grupo piperazin-l-ilo, etc.), un grupo piperidinilo (un grupo piperidino, un grupo piperidin-3-ilo, un grupo piperidin-4-ilo, etc.), un grupo hexahidro-lH-1 , 4 -diazepinilo (un grupo hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo, etc.), un grupo 1,1-dioxoisotiazolidinilo (un grupo 1, l-dioxoisotiazolidin-2-ilo, etc.) y los similares. Como un anillo heterociclico insaturado, de 5-7 miembros, se pueden mencionar aquí, por ejemplo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirazolilo (un grupo pirazol-l-ilo, etc.), un grupo isoxazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo 1,2,3-triazolilo, un grupo 1 , 2 , 4 -triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirimidinilo (un grupo pirimidin-2-ilo, etc.), un grupo piridazinilo y los similares. Como un anillo heterocíclico fusionado, aquí se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo benzofuranilo, un grupo isobenzofuranilo, un grupo benzot iofenilo, un grupo indolilo, un grupo indilinilo, un grupo isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzoisoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoisotiazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo cromenilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo, un grupo 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolilo, un grupo cinolinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo ftalazinilo, un grupo naftiridinilo, un grupo purinilo, un grupo pteridinilo, un grupo carbazolilo, un grupo carbolinilo, un grupo acridinilo, un grupo fenoxadinilo, un grupo fenotiazinilo, un grupo fenazinilo y los similares.
Como se usa aqui, "grupo acilo" se refiere a un grupo formilo, un "grupo alquilcarbonilo" en el cual un grupo alquilo lineal o ramificado se enlaza via carbonilo (C=0) , un "grupo cicloalquilcarbonilo" en el cual un grupo alquilo cíclico se enlaza vía carbonilo (C=0) , un "grupo arilcarbonilo" en el cual un grupo arilo se enlaza vía carbonilo )C=0), o un "grupo carbonilo heterocíclico" en el cual un anillo heterocíclico saturado o insaturado se enlaza vía carbonilo (C=0) . Como "grupos alquilcarbonilo", aquí se pueden mencionar específicamente, por ejemplo, un grupo alquilcarbonilo de C2-6" tal como un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butililo, un grupo isobutililo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloilo. Como "grupo cicloalquilcarbonilo", aquí se pueden mencionar específicamente, por ejemplo, un grupo cicloalquilcarbonilo de C3-8" tal como un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciclobutilcarbonilo, un grupo ciclopentilcarbonilo y un grupo ciclohexilcarbonilo . Como el "grupo arilcarbonilo" aquí se puede mencionar específicamente, por ejemplo, un "grupo arilcarbonilo de C6-10" tal como un grupo benzoilo, un grupo naftoilo y un grupo azulenilcarbonilo . Como el "grupo carbonilo heterocíclico", aquí se puede mencionar un "grupo carbonilo heterocíclico de 5-14 miembros" tal como un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo imidazolidinilcarbonilo, un grupo oxazolidinilcarbonilo, un grupo tiazolidinilcarbonilo, un grupo oxolanilcarbonilo , un grupo morfolinilcarbonilo (grupo morfolinocarbonilo, etc. ) , un grupo piperazinilcarbonilo, un grupo piperidinilcarbonilo, un grupo hexahidro-lH-1 , 4-diazepinilcarbonilo, un grupo furoilo, un grupo tenoilo, un grupo pirrolcarbonilo, un grupo piridilcarbonilo (grupo nicotinoilo, etc.), un grupo pirazinilcarbonilo, un grupo pirimidinilcarbonilo, un grupo piridazinilcarbonilo, un grupo imidazolilcarbonilo, un grupo pirazolilcarbonilo, un grupo tiazolilcarbonilo, un grupo oxazolilcarbonilo, un grupo isoxazolilcarbonilo, un grupo tiadiazolilcarbonilo, un grupo 1 , 2 , 3-triazolilcarbonilo, un grupo 1 , 2 , 4-triazolilcarbonilo, un grupo tetrazolilcarbonilo, un grupo benzofuranilcarbonilo, un grupo isobenzofuranilcarbonilo, un grupo benzotiofenilcarbonilo, un grupo indolilcarbonilo, un grupo indolinilcarbonilo, un grupo isoindolilcarbonilo, un grupo indazolilcarbonilo, un grupo benzoimidazolilcarbonilo, un grupo benzoxazolilcarbonilo, un grupo benzoisoxazolilcarbonilo, un grupo benzotiazolilcarbonilo, un grupo benzoisotiazolilcarbonilo, un grupo benzotriazolilcarbonilo, un grupo cromenilcarbonilo , un grupo quinolilcarbonilo, un grupo isoquinolilcarbonilo, un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilcarbonilo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolilcarbonilo, un grupo cinolinilcarbonilo, un grupo quinazolinilcarbonilo, un grupo quinoxalinilcarbonilo, un grupo ftalazinilcarbonilo, un grupo naftiridinilcarbonilo, un grupo purinilcarbonilo, un grupo pteridinilcarbonilo, un grupo carbazolilcarbonilo, un grupo carbolinilcarbonilo, un grupo acridinilcarbonilo, un grupo fenoxadinilcarbonilo, un grupo fenotiadinilcarbonilo , y un grupo fenadinilcarbonilo .
Como se usa aquí, "grupo acilamino" se refiere a un "grupo alquilcarbonilamino", un grupo "cicloalquilcarbonilamino" , un "grupo arilcarbonialmino" y un "grupo carbonilo heterocíclico" en los cuales el grupo acilo anterior se enlaza vía un grupo amino. Específicamente, aquí se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo acetilamino, o un grupo ciclohexilcarbonilamino, un grupo benzoilamino, un grupo pirrolidinilcarbonilamino, un grupo oxolanilcarbonilamino, un grupo morfolinocarbonilamino, un grupo piperazinilcarbonilamino, un grupo piperidinilcarbonilamino, un grupo hexahidro-lH-1 , 4-diazepinilcarbonilamino, y los similares.
Como se usa aquí "grupo mono (alquil de Ci-ß) amino" se refiere a un grupo en el cual el "grupo alquilo de Ci- ' anterior se enlaza vía un grupo amino (-NH-) . Específicamente, aquí se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo metilamino, un grupo etilamina, un grupo n-propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo n-butilamino, un grupo sec-butilamino, un grupo ter-butilamino, un grupo n-pentilamino, un grupo isopentilamino, un grupo neopentilamino, un grupo 2-metilbutilamino, un grupo 1-metilbutilamino, un grupo 1-etilpropilamino, un grupo 2 , 2-dimetilpropilamino, un grupo n- hexilamino, un grupo isohexilamino, un grupo 3-metilpentilamino, un grupo 2-metilpentilamino, un grupo 1-metilpentilamino, un grupo 3, 3-dimetilbutilamino, un grupo 2 , 2-dimetilbutilamino, un grupo 1, 1-dimetilbutilamino, un grupo 1, 2-dimetilbutilamino, un grupo 1 , 3-dimetilbutilamino, un grupo 2 , 3-dimetilbutilamiho, un grupo 1-etilbutilamino, un grupo 2-etilbutilamino y los similares.
Como se usa aquí, "grupo di (alquil de Ci-6)amino" se refiere a un grupo en el cual dos "grupos alquilo de Ci_6" descritos anteriormente se enlazan a un átomo de nitrógeno. Específicamente, aquí se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo dimetilamino, un grupo metiletilamino, un grupo dietilamino, un grupo metil-n-propilamino, un grupo etil-n-propilamino, un grupo di-n-propilamino, un grupo metilisopropilamino, un grupo etilisopropilamino, un grupo diisopropilamino , un grupo metil-n-butilamino, un grupo etil-n-butilamino, un grupo n-propil-n-butilamino, un grupo di-n-butilamino, un grupo di-sec-butilamino, un grupo di-ter-butilamino, un grupo dibencilamino, un grupo dihexilamino, y los similares.
Como se usa aquí, como "grupos sustituyentes" en "grupo alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente", "grupo cicloalquilo de C2-8 sustituido opcionalmente", "grupo acilo sustituido opcionalmente", grupo heterocíclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente", "grupo sulfamoilo sustituido opcionalmente", "grupo alquilsulfonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente" , y los similares, aqui se pueden mencionar un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o no sustituido, un grupo alquenilo de C]_6 sustituido opcionalmente o no sustituido, un grupo alquinilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o no sustituido, un grupo alcoxi de Ci-s, un grupo halo alcoxi de Ci-6 un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo arilo de C6-10 sustituido opcionalmente o no sustituido, un grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido o no sustituido opcionalmente, un grupo amino, un grupo mono (alquil de Ci-6)amino, un grupo di (alquil de C1-6) amino, un grupo alquilsulfonilamino de Ci_6, un grupo alquenilsulfonilamino de C1-6, un grupo acilamino sustituido o no sustituido opcionalmente, un grupo alcoxicarbonilo de C1-6, un grupo (heterociclico de 5-11 miembros) -carbonilo, un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido opcionalmente, un grupo oxo y los similares. El número de sustituyentes no está limitado específicamente y puede ser uno al número máximo sustituible que puede ser permitido. Cuando haya dos o más sustituyentes, estos pueden ser iguales o diferentes.
Para los grupos que no se definen aquí, se usan las definiciones usadas comúnmente.
Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen las siguientes: Como el grupo alquilo de C1-6 en R3 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilo de Ci_4, y un grupo metilo es más preferido.
Como el grupo alquilo de Ci_6 en R4 y R5 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilo de Ci_4, y un grupo metilo y un grupo etilo son más preferidos.
Como el grupo alcoxi de Ci_6 en R4 y R5 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alcoxi de Ci-4, y un grupo metoxi es más preferido.
Como el grupo alquilo de Ci_6 en R6 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilo de C1-4, y es más preferido un grupo metilo.
Como el grupo acilo en R6 en la fórmula general (1), se prefieren un grupo alquilcarbonilo de Ci-6 y un grupo carbonilo heterociclico de 5-7 miembros, y se prefieren más un grupo acetilo y un grupo morfolinocarbonilo .
Como el átomo de halógeno en R7, R8, R9, R10 y R11 en la fórmula general (1), se prefieren un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo, con un átomo de cloro y un átomo de bromo que son más preferidos.
Como el grupo alquilo en "un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente" en R7, R8, R9, R10 y R11 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilo de C1-4, y se prefiere más un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo n-propilo. Como el sustituyente del grupo alquilo, se prefieren un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo azida, un grupo mono (alquil de Ci-6)amino, un grupo di (alquil de Ci-6)amino, un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6, un grupo alquilsulfonilamino de Ci-6 y un grupo heterociclico de 5-11 miembros, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo azida, un grupo di (alquil de C1- ) , un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi , un grupo alquilsulfonilamino, un grupo heterociclico insaturado de 5-7 miembros son más preferidos, y un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo azida, un grupo dimetilamino, un grupo metilsulfoniloxi , un grupo metilsulfonilamino, y un grupo morfolono son aun más preferidos .
Como el grupo cicloalquilo de C3-8 en "un grupo cicloalquilo de C3-8 sustituido opcionalmente" en R7, R8, R9, R10 y R11 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo cicloalquilo de C3-8 sustituido opcionalmente con un grupo alquilsulfonilamino de C1-6, un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilsulfonilamino de Ci-g es más preferido, y un grupo ciclohexilo y un grupo metilsulfonil aminociclohexilo son más preferidos.
Como el grupo alcoxicarbonilo de C1-6 en R7, R8, R9, R10 y R11 en la fórmula general (1) se prefiere un grupo alcoxicarbonilo, y un grupo metoxicarbonilo y un grupo etoxicarbonilo son más preferidos.
Como el grupo acilo sustituido opcionalmente en R7, R8, R9, R10, y R11 en la fórmula general (1) , se prefiere un grupo alquilcarbonilo de Ci-6, y un grupo acetilo, un grupo isobutilo, un grupo ciclopropilcarbonilo y un grupo trifluoroacetilo son más preferidos.
Como el grupo alquiltio de Ci_6 en R7, R8, R9, R19 y R11 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquiltio de Ci_ 4, y un grupo metiltio es más preferido.
Como el grupo alquilsulfinilo de Ci- en R7, R8, R9, R10 y R11 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilsulfinilo de Ci_4 y es más preferido un grupo metilsulfinilo .
Como el grupo alquilsulfonilo de Ci_6 en R7, R8, R9, R10 y R11 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilsulfonilo de C1-4, y es más preferido un grupo metilsulfonilo .
Como el grupo (heterociclico de 5-11 miembros) -sulfonilo en R7, R8, R9, R10 y R11 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo (heterociclico saturado de 5-7 miembros) -sulfonilo, y es más preferido un grupo morfolilsulfonilo .
Como el grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente en R7, R8, R9, R10 y R11 en la fórmula general (1), de prefiere un grupo heterociclico saturado de 5-7 miembros sustituido opcionalmente, y un grupo morfolinilo sustituido opcionalmente, un grupo piperazinilo sustituido opcionalmente, un grupo piperidinilo sustituido opcionalmente, un grupo hexahidro-lH-1 , -diazepinilo sustituido opcionalmente, un grupo pirrolidinilo sustituido opcionalmente , un grupo 1 , 1-dioxoisotiazolidinilo, un grupo oxolanilo, y un grupo pirrolidinilo sustituido opcionalmente son más preferidos- como el grupo morfolinilo sustituido opcionalmente, se prefieren un grupo morfolino (grupo 4-morfolinilo) , un grupo 3-metilmorfolino y un grupo 2,6-dietilmorfolino . Como el grupo piperazinilo, se prefiere un grupo 1-piperazinilo . Como el grupo sustituyente para el grupo piperazinilo, se prefieren un grupo alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente, un grupo acilo, un grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente, un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6 y un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6-Como el grupo sustituyente para el grupo piperidilo se prefieren un grupo piperidino (grupo 1-piperidilo) y un grupo 4-piperidilo . Como el grupo sustituyente para el grupo piperidilo, se prefieren un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo acilo, un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo oxo, un grupo heterociclico de 5-11 miembros, un grupo alcoxicarbonilo de Ci_6, un grupo alquilsulfonilo de Ci_6, un grupo alquilsulfonilamino de Ci-6 y un grupo alquilcarbonilamino de Ci-6 sustituido opcionalmente. Como el grupo hexahidro-lH-1 , -diazepinilo, se prefiere un grupo hexahidro-lH-1, 4-diazepin-l-ilo . Como el grupo sustituyente para el grupo hexahidro-lH-1, -diazepinilo, se prefieren un grupo alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente , un grupo acilo sustituido opcionalmente y un grupo alquilsulfonilo de Ci_6. Como el grupo oxolanilo, se prefiere un grupo 4-oxolanilo. Como el grupo pirrolidinilo, se prefiere un grupo pirrolidin-l-ilo . Como el grupo sustituyente para el grupo pirrolidinilo, se prefiere un grupo alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci-6.
Como el grupo sulfamoilo sustituido opcionalmente en R7, R8, R9, R10 y R11 en la fórmula general (1), se prefieren un grupo sulfamoilo no sustituido, un grupo sulfamoilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo sulfamoilo sustituido opcionalmente con un grupo (alcoxi Ci-d) -alquilo de Ci-6, y un grupo N-metilsulfamoilo y un grupo N- (2-metoxietil) sulfamoilo son más preferidos.
Como el grupo sulfonilo en R12 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo arilsulfonilo de ?e-?? alquilado, y un grupo toluenosulfonilo es más preferido.
Como el átomo de halógeno en R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 en la fórmula general (1), se prefiere un átomo de cloro .
Como el grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente n-i en R en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente, y son más preferidos un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo morfolinoetilo y un grupo trifluorometilo .
Como el grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente en R21 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo heterociclico de 5-7 miembros saturado, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci-6, y es más preferido un grupo l-metilpiperidin-4-ilo .
Como el grupo alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente en R22 y R23 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilo de Ci_4 sustituido opcionalmente, y son más preferidos un grupo etilo y un grupo n-propilo. Como el grupo sustituyente para el grupo alquilo, se prefieren un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo alcoxi de Ci_6, un grupo acilamino de Ci-6, un grupo dialquilamino de Ci_ 6, un grupo alquilsulfonilamino de Ci-6, y un grupo heterociclico de 5-7 miembros saturado , y un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo metoxi, un grupo 2-trifluoroacetilamino, un grupo dietilamino, un grupo metilsulfonilamino, y un grupo morfolino son más preferidos.
Como el grupo alquilsulfonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente en R22 y R3 en la fórmula general (1) , se prefiere un grupo alquilsulfonilo de Ci_4, y un grupo metanosulfonilo, un grupo n-propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo son más preferidos. Como el grupo sustituyente para el grupo alquilsulfonilo, se prefieren un grupo amino, un átomo de halógeno y un grupo di (alquil de Ci_ 6) amino. Como el grupo di (alquil de Ci-6) amino, es más preferido un grupo di (alquil de C1-4 ) amino , y un grupo dietilamino es más preferido.
Como el grupo alquenilsulfonilo de C2-6 en R22 y R23 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo vinilsulfonilo .
Como el grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente en R22 y R23 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo heterociclico saturado, de 5-17 miembros, sustituido opcionalmente, y es más preferido un grupo 4-piperidinilo sustituido opcionalmente, y un grupo piperidin-4-ilo, un grupo 1- (dietilcarbamoil) piperidin-4-ilo, un grupo 1- (N-isopropilcarbamoil) piperidin-4-ilo y un grupo 1- (N-t-butoxicarbonil) piperidin-4-ilo son más preferidos.
En la fórmula general (1), R24 es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Como el grupo alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente en R25 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilo de C1-.4, y se prefiere un grupo metilo.
Como el grupo mono (alquil de C2-6) amino en R25 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo mono(alquil de Ci_ 4) amino, y es más preferido un grupo isopropilamino .
Como el grupo di (alquil de Ci-6) amino en R25 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo di (alquil de Ci_ 4)amino, y es más preferido un grupo dietilamino.
Como el grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente en R25 en la fórmula general (1), se prefieren un grupo piperidinilo sustituido opcionalmente y un grupo pirrolidinilo sustituido opcionalmente, y un grupo piperidinilo sustituido opcionalmente con un grupo alcoxicarbonilo de Ci_6 es más preferido. Un grupo pirrolidinilo sustituido opcionalmente con un grupo alcoxicarbonilo de Ci_4 es aun más preferido, y un grupo piperidin-3-ilo, un grupo piperidin-4-ilo, un grupo 1- (ter-butoxicarbonil ) piperidin-3-ilo, un grupo 1- (ter-butoxicarbonil ) piperidin-4-ilo, un grupo pirrolidin-2-ilo y un grupo 1- ( ter-butoxicarbonil ) pirrolidin-2-ilo son mas preferidos .
Como el grupo alquilo de Ci_6 en R26, en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilo de Ci-4, y es más preferido un grupo metilo.
Como el grupo arilo de C6-io alquilo de Ci-6 en R26 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo fenil alquilo de Cj.-4, y es más preferido un grupo bencilo.
Como el grupo alquilcarbonilo de Ci-s en R26 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilcarbonilo de Ci-4, y es más preferido un grupo acetilo.
Como el grupo alquilo Ci_6 en R27 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilo de Ci-4, y es más preferido un grupo metilo.
Como el átomo de halógeno en R18, R29, R30, R31, y R32 en la fórmula general (1), se prefieren un átomo de flúor y un átomo de cloro.
Como el grupo alquilo de Ci_6 en R28, R29, R30, R31 y R32 en la fórmula general (1), es más preferido un grupo alquilo de Ci-4, y un grupo metilo y un grupo etilo son más preferidos.
Como el grupo alquilo de Ci-6 en R28, R29, R30, R31 y R32 en la fórmula general (1), es más preferido un grupo alquilo de Ci-4, y un grupo trifluorometilo es el más preferido.
Como el grupo alcoxi de Ci_6 en R28, R29, R30, R31 y R32 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alcoxi de Ci_ , y un grupo metoxi es más preferido.
Como el grupo halo alcoxicarbonilo de Ci-6 en R28, R29, 29 31 32 R , R y R en la formula general (1) , se prefiere un grupo alcoxi de C1- y un grupo metoxicarbonilo y un grupo etoxicarbonilo son más preferidos.
Como el grupo piperazinilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci_6 en R28, R29, R30 , R31 y R32 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo piperazinilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de C1-4, y es más preferido un grupo 4-metilpiperazinilo .
Como el grupo di (alquil de Ci_6)amino en R28, R29, R30, R31 y R32 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo di (alquil de Ci_4)amino y es más preferido un grupo dimetilamino .
Como el grupo acilamino en R28, R29, R30, R31 y R32 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilcarbonilamino de Ci-6, un grupo alquilcarbonilamino de C2-4 es más preferido, y un grupo acetilamino es el más preferido.
Como el grupo alquilo de C1-6 en R33 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilo de Ci_4, y un grupo metilo es más preferido.
Como el grupo alquilo de Ci_6 en R34, en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilo de C1-4, y es más preferido un grupo metilo.
Como el grupo alquilo de C1-6 en R35 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilo, y es más preferido un grupo metilo.
Como el grupo alquilo de C1-6 en R26 y R37 en la fórmula general (1), se prefiere un grupo alquilo de C1-4, y se prefiere más un grupo metilo.
Como las modalidades preferidas adicionalmente de la fórmula general (1), las siguientes combinaciones pueden ser mencionadas.
Un derivado de piridina-3-carboxamida representado por la fórmula general (1) [en donde R28, R29, R30, R31 y R32, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo halo alquilo de C\-6, un grupo alcoxi de Ci_6 un grupo carbamoilo y un grupo nitro, y R7, R8, R9, R10 y R11, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, y un grupo alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente, un grupo ciano, un grupo acilo sustituido opcionalmente, un grupo carboxilo, un grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente, un grupo sulfamoilo sustituido opcionalmente, 0-R21 (en donde, R21 representa un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, o un grupo piperazinilo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de Ci_6) , -NR22R23 (en donde, R22 y R23, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente) , NHCOR25 (en donde, R25 representa un grupo amino, un grupo (alquil de Ci-ß) amino, un grupo di (alquil de Ci-6) amino o un grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente) , y R3, R4, R5, R20 y R23 representan un átomo de hidrógeno] .
Como las modalidades preferidas de la fórmula general (1), se pueden mencionar los siguientes compuestos. 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ ( l-metilpiperidin-4-il) oxi] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (benci lamino) -6- ( { 4- [4- ( 2-hidroxietil ) piperidino] fenil } amino } piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6-[(4-{4-[2- (dieti lamino }etil] piperidino} fenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino}— 6— ({4— [4— ( 2-cianoetil } piperidino] fenil } amino}piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4-aminofenil } amino] -4- (bencilamino }piridin-3- carboxiamida , 4- (bencilamino } -6- ( ( 4- [ ( 2-morfolinoetil } amino] fenil } amino } piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino} -6- ( { 4- [metil (2-morfolinoetil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino} -6- [ ( 4-morfol inofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 2-metoxibencil } amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ ( 2-metilbencil ) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3-metilbencil ) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4 - [ ( 2-clorobencil ) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3-clorobencil } amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2 , 3-difluorobencil ) amino] -6- [ ( -morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 5-difluorobencil ) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 6-difluorobencil } amino] -6- [ ( -morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida , 6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] -4- { [3-fluoro-5- (trifluorornetil) bencil ] amino }piridin- 3-carboxiamida , 4- [ ( 5-fluoro-2-metoxibencil ) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil } amino] piridin- 3-carboxiamida, 4- [ ( 3-fluoro-2-metilbencil lamino] -6- [ ( 4 -morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] -4- [ ( 3-nitrobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3-carbamoilbencil ) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 3-ciano- 4 -morfolinofenil ) amino] -4- [ ( 3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- [ (3-metil-4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 3-cloro- -morfolinofenil ) amino] -4- [ ( 3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- [ (3-metoxi-4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- [ ( 3-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (3S) -3-metilmorfolino] fenil} amino) piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il ] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [ ( 3R, 5S ) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -ß- ( { 4- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il ] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -6- ( {3- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il ] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- { [4- ( 4 -metilpiperazin-l-il ) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (propan-2-il ) pipera zin- l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2-metoxibencil ) amino] -6- ( { 4- [4- (propan-2-il ) pipera zin-1-i 1 ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 3-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [4- (propan-2-il ) pipera zin-l-il] fenil} amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { - [4- (propan-2-il ) piperazin- l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 3- [4- (propan-2-il ) pipera zin- l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4 - ( { 2-[ (metilsulfonil ) amino] etil } amino) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3-nitrobencil ) amino] -6- ( { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [ (propilsulfonil ) amino] fenil } amino) pi idin-3-carboxiamida, 4- (benci lamino) -6- ( { 4- [ (propan-2-ilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 3- [ (metilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino]— 6— ({3— [ (propan-2-ilsulfonil) amino] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( {4- [4- (metilsulfonil ) piperidin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 6-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4- (metilsulfonil ) piperidin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 3- [4- (propan-2-ilsulfonil) pipera zin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- [ ( 4— { — [ (2-hidroxi) carbamoil] piperidino} fenil) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6- ( { - [4- (2-hidroxietil ) piperidino] fenil } amino ) piridin-3-carboxiamida , 6- ( { 4 - [4- (2-hidroxietil) piperidino] fenil} amino) -4- [ (3-nitrobencil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2-metilbencil) amino] -6-{ [4- ( -hidroxipiperidino) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2-clorobencil) amino] -6-{ [4 - (4-hidroxipiperidino) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6-{ [4 - (4-hidroxipiperidino) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4 - (4-hidroxipiperidino) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4 - (4-metoxipiperidino) fenil ] amino ) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4- (4-hidroxipiperidino) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6-{ [4- ( 4-oxopiperidino) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida, 6-{ [4- (3-aminopropil) fenil ] amino } -4 - [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4-{3-[ (metanosulfonil ) amino] propil } fenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6-{ [4-piperazin-l-il] feniljamino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6-{ [4- ( pipera zin-l-il ) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4- (pipera zin- 1-il ) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2, 6-difluorobencil) amino] -6-{ [4- (piperazin-l-il ) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3-nitrobencil) amino] -6-{ [4- (piperazin-l-il) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6-{ [3- (piperazin-l-il ) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida , 4- (benci lamino) -6-{ [4- (1, 4-diazepan-l-il ) fenil] amino} piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [ ( 2-metoxietil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { - [ ( 2-hidroxietil ) amino] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida , 6- [ ( 4- { - [2- (dietilamino) etil ] piperazin-l-il } fenil) amino] -4- [ (3-nitrobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6-f(4-{4-[2- (dieti lamino) etil] piperazin -1-il } fenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ (4-{4- [2- (dietilamino) etil] piperazin-l-il ) fenil) amino] -4- [ (2 , 3-di fluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6-[(3-{4-[2- (dieti lamino) etil ] piperazin-l-il } fenil ) amino] -4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4- { 4- ( 2-cianoet il ) piperazin-l-il] fenil } amino) -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- ( benci 1) -6- ( { - [4- ( 2-cianoe il) piperazin-l-il] fenil} amino) piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4- { - (3-cianopropil) piperazin-l-il] fenil } amino) -4- [ (3-nitrobencilamino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6-{ [4- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (2-hidroxietil) -1, 4-diazepan- l-il]fenil} amino) piridin-3-carboxiamida , 6- ( { 4- [ 4- ( 2-aminoetil ) piperazin-l-il] fenil} amino) -4-[ ( 3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4 - (4-{2-[ (metilsulfonil) amino] etil } piperazin-l-il ) fenil] amino } piridin -3-carboxiamida, 4- [ ( 3 , 5-difluorobencil } amino] -6- [ ( - { 4- [ 2- (metilamino) etil ] piperazin-l-il } fenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- { (4- ( 4-acetilpiperazin-l-il ) fenil ] amino } -4-(bencilamino) piridin-3-carboxiamida , 6- { [4-(4-acetil-l, 4-diazepan-l-il ) fenil ] amino } -4-(bencilamino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6-{ [4- (4-butanoilpiperazin-l-il) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- ( 2-metilpropanoil ) piperazin-l-il] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (cianoacetil) piperazin-l-il] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4 - [ - (cianoacetil ) piperazin-l-il ] fenil } amino) -4-[ ( 2 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4 - [ 4- (cianoacetil ) piperazin-l-il ] fenil } amino) -4-[ (2, 6-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 3- [4- (cianoacetil) piperazin-l-il] fenil } amino) -[ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (cianoacetil) -1, 4-diazepan-l- il] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (N, N-dietilglicil ) pipera zin-1-il] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida , 6- ( { - [ 4- (N, N-diet ilglicil ) pipera zin-l-il } fenil } amino) -4- [ ( 3-nitrobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6-({4-[l-(N,N-dietilglicil) piperidin-4-il } fenil } amino ) piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (dietilcarbamoil) amino} fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (4-dietilcarbamoil) piperazin-1-il] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [4- (propan-2-il ) carbamoil] piperazin-l-il } fenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3-nitrobencil ) amino] -6- [ ( 4- { [4- (propan-2-il) carbamoil] piperazin-l-il } fenil) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ - (morfolinocarbonil ) piperazin-l-il] fenil} amino) piridin-3-carbo iamida, 4- (bencilamino) -6- { [4- (piperidin-4-ilamino) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- [ ( 4- { [ 1- (dietilcarbamoil) piperidin-4-il ] amino } fenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [1- (propan-2-ilcarbamoil ) piperidin-4 -il ] amino } fenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6- ( { - [4- (metilsulfonil ) piperazin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [4- (metilsulfonil ) pipera zin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ 4- (metilsulfonil ) -1, 4-diazepan-1-il ] fenil } amino ) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [bis (metilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [ (propan-2-ilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 6-{ [4- ( { [2- (dietilamino) etil] sulfonil } amino) fenil ] amino } -4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( - { [ ( 2-aminoetil ) sulfonil ] amino } fenil ) amino] -4 - [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino ) -6- { { - ( 1 , 1-dioxo-l , 2-tiazolidin-2-il) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (piperidin- 4 -ilcarbonil ) -amino] fenil } amino) piridin-3-carbo iamida, 4- [ ( 3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [ ( piperidin-4-ilcarbonil) amino] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino ) -6- { [4- (L-prolilamino) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4- (L-prolilamino) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida, 4 - (benci lamino) -6- { [4- (morfolin-4-ilmetil ) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4-acetilfenil ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [ (4-trifluoroacetil) fenil] amino } piridin-3-carbo iamida , 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [ ( 2-metoxietil ) sulfamoil] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4-carboxifenil ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4-ciclohexilamino-6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida , 4-ciclohexilamino-6- ( { - [4- (metilsulfonil) pipera zin-1-il] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida , 4-ciclohexilamino-6- ( { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4-ciclohexilamino-6- [ (3,5-difluorofenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 2-metilciclohexil ) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ (4-morfolinofenil) amino] - 4-(triciclo[3.3.1.13'7]deca-2 -i lamino) piridin-3-carboxiamida, 4- (3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-4-ilamino) -6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-4-ilamino) -6- ( { 4- [4- (propan-2-ilsulfonil ) piperazin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] -4- [ (piridin-3-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (piridin-3-ilmetil) amino] -6- ( { 4- [4- (trifluoroacetil) piperazin-l-il] fenil) amino) piridin-3-carboxiamida , 6- { [4- (piperazin-l-il) fenil] amino } -4- [ (piridin-3-ilmetil) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4 - [ 4- (propan-2-il ) piperazin-l-il ] fenil } amino) -4-[ (piridin-3-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- { [ ( l-bencilpirrolidin-2-il ) metil ] amino } -6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4-morfolinofenil) amino] -4-[ (pirrolidin-2-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4-{ [ (l-metilpirrolidin-2-il) metil] amino}-6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- { [ ( l-acetilpirrolidin-2-il ) metil ] amino } -6- [ ( 4 -morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( ciclohexilmetil ) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (ciclopropilmetil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4-morfolinofenil) amino] -4- [ (piridin-2-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- (5-cloro-lH-benzimidazol-l-il) -4- [(3,5- difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( 6-cloro-lH-benzimidazol-l-il ) -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 6- ( lH-benzimidazol-l-il ) -4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( 6-ciano-lH-benzimidazol-l-il ) -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 6- ( 5-ciano-lH-benzimidazol-l-il ) -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4 - [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- ( 6-morfolino- 1libenzimidazol-1-i 1 ) piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- ( 5-morfolino-lH-benzimidazol-l-il ) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ 1- [ (4-metilfenil) sulfonil ] -lH-piloro[2.3-b]piridin-3-il}piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- ( lH-piloro [2.3-b]piridin-3-il) piridin-3-carboxiamida , 4-bencilamino-6- (piridin-4-ilamino) piridin-3-carboxiamida, ó 4-bencilamino-6- [ ( ß-morfolinopiridin-3-il ) amino] piridin-3-carboxiamida .
Las sales del derivado de piridin-3-carboxiamida representadas por la fórmula general (1) no se limitan específicamente siempre y cuando estas sean sales aceptables farmacéuticamente. Cuando el compuesto se maneja como un compuesto básico, aquí se puede mencionar una sal de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico y una sal de ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido o-toluenos.uolfónico, ácido aspártico, y ácido glutámico. Cuando el compuesto se maneje como un compuesto ácido, aquí se pueden mencionar sales inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, bario, calcio y magnesio, y sales orgánicas tales como sales de piridinio, picolinio y trietilamonio . Entre estas, se prefieren las sales de ácido clorhídrico y ácido metanosulfónico . Como solvatos del derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la fórmula general (1), se puede mencionar un hidrato, etc .
Cuando están presentes carbonos asimétricos en un derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la fórmula general (1), el compuesto tiene isómeros ópticos. La presente invención abarca todos los isómeros ópticos y las mezclas racémicas de los mismos.
Un derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la fórmula general (1) puede ser preparado mediante una variedad de métodos conocidos, los cuales incluyen, pero no se limitan a, los métodos descritos a continuación. En la presente invención, el medio de calentamiento o se limita específicamente, y se puede aplicar una variedad de medios de calentamiento tales como calentamiento con radiación de microondas . 1. Método A Un método para preparar un compuesto en el cual R1 se representa por la fórmula i representa un grupo como se define anteriormente, y X e Y son un grupo saliente tal como un átomo de halógeno y un grupo sulfoniloxi ] El Paso 1 representa un proceso para preparar un compuesto (IV) a partir de un derivado de piridina (II) y un derivado de amina (III). En (II), X e Y representan flúor, cloro, bromo, yodo, o un grupo trifluorometanolsulfonilo, con el cloro que se prefiere específicamente. Esta reacción puede ser llevada a cabo sin un solvente, o en un solvente orgánico, incluyendo un alcohol, tales como metanol, etanol, y 2-propanol, un éter, tales como dietil éter, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, un hidrocarburo aromático, tales como benceno, tolueno y xileno, un hidrocarburo halogenado, tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano, N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, acetonitrilo o acetato de etilo, y puede ser llevada a cabo preferiblemente sin un solvente o en un alcohol como el solvente. Si se desea, la reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, tributilamina, N, N-dimetilanilina, N,N-diisopropil etilamina, piridina y N, N-dimetilaminopiridina, o una base inorgánica, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio de hidróxido de sodio. La relación de alimentación por mol del compuesto (II) es 0.5-10 moles, preferiblemente 0.5-2 moles, del derivado de amina (III) . La temperatura de la reacción es de 0-300°C, preferiblemente de 0-150°C, y el tiempo de reacción es de 1-24 horas, preferiblemente de 2-6 horas.
El Paso 2 representa un paso para preparar el compuesto (II) a partir del compuesto (IV) y un compuesto (Vi) usando una reacción con catalizador de metal o catalizador ácido. Se puede usar un catalizador metálico o un compuesto que contenga cobre o paladio, como un precursor de la misma, y se prefieren el cobre metálico, óxido de cobre (II) , cloruro de cobre (I) y yoduro de cobre (I) en el caso de un compuesto de cobre, y acetato de paladio (II), tris (dibenciliden acetona) bispaladio (0) etc. Según sea necesario, se puede usar una base, tal como carbonato de cesio y fosfato de potasio. Cuando se usa un compuesto de paladio como un catalizador, se puede agregar preferiblemente un ligando, tal como difenilfosfino ferroceno y 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo y una base, tal como t-butóxido de sodio y hexametildisilazida de sodio. Cuando se usa un compuesto de cobre como un catalizador metálico, la reacción puede ser llevada a cabo preferiblemente como un solvente o usando un solvente, tales como ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, a 0-30°C, preferiblemente a 50-150°C. Cuando se usa un compuesto de paladio como un catalizador metálico, la reacción puede ser llevada a cabo preferiblemente usando 1,4-dioxano, tolueno o xileno como solvente, a 0-300°C, preferiblemente a 50-150°C. Para el uso de un compuesto de cobre como un catalizador metálico, se puede hacer referencia por ejemplo a Y. -J. Chen H. -H. Chen, Org. Lett. 2006, 8, 5609-5612, y cuando se usa un compuesto de paladio, se puede hacer referencia por ejemplo a John F. Hartwig et al., J. Am Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218.
Cuando se usa un catalizador ácido, puede no hacerse uso de solventes o se puede usar un solvente tal como difeniléter, y como el catalizador ácido se puede usar un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido orgánico tal como ácido metanosulfónico, y un ácido bencenosulfónico. La relación de alimentación por mol del compuesto (IV) es 0-5-10 moles, preferiblemente 0.5-3 moles, del compuesto (Vi). El ácido por mol de compuesto (IV) es 0.1-10 moles, preferiblemente 0.5-3 moles. La temperatura de la reacción es de 100-2000°C, preferiblemente 150-200°C, y el tiempo de reacción es de 5 minutos a 8 horas, preferiblemente de 10 minutos a 2 horas. El compuesto (Ii) de la presente invención puede ser obtenido mediante un método estándar de desarrollo, después de la reacción, y puede ser purificado, si es necesario, usando un método estándar, tal como recristalización y cromatografía en columna. 2. Método B Un método para preparar un compuesto en el cual R1 se representa por la fórmula i [en donde, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, representan un grupo como se define anteriormente, representa un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo bencilo, etc . ] Para el paso 3 y el paso 4, se pueden aplicar condiciones de reacción similares a aquellas descritas en el paso 1 y el paso 2, respectivamente, del Método A El paso 5 representa un proceso para preparar un compuesto (IXi) a partir de un compuesto (VlIIi) en presencia de un catalizador. Por ejemplo, se pueden aplicar las condiciones estándar para la hidrólisis de éster. Por ejemplo, se puede usar una base, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y un solvente mezclado, tales como agua-metanol y agua-etanol, y la temperatura de la reacción es de 0-200°C, preferiblemente de 0-100°C, y el tiempo de la reacción es de 0.5-24 horas, preferiblemente de 0.5-6 horas. Cuando Za es un grupo bencilo, este puede ser removido por ejemplo, mediante hidrólisis con un catalizador de paladio además de las condiciones de reacción anteriores .
El paso 6 es un proceso para preparar un compuesto (Ii) a partir de un compuesto (IXi) y una amina (X) . En este paso, se pueden aplicar las condiciones estándar para preparar una amida a partir de un ácido carboxilico. En este caso, se puede usar un método para usar un ácido carboxilico directamente, o un método de preparación que usa un haluro de ácido, un anhídrido mezclado con ácido piválico o un derivado reactivo de un ácido carboxílico, tal como, o-nitrofenil éster. Cuando se usa directamente un ácido carboxílico, se puede usar un agente de condensación, tales como ?,?' -diciclohexilcarbodiimida, l-(3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (WSC) , dicarbonilimidazol, cianuro de dietilfosfato y una difenilfosforil azida. Cuando se usa un derivado reactivo de un ácido carboxílico, se prefiere la coexistencia de una base. Como la base, se puede usar una base inorgánica, tal como carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, o una base orgánica, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y piridina, y un derivado de las mismas. Como el solvente, se puede usar un hidrocarburo, tal como tolueno, un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, o un éter, tales como tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, dimetoxietano, y etilenglicol metil éter. La temperatura de la reacción puede ser llevada a cabo a -100-200°C, preferiblemente a 0- 50°C. 3. Método C Un método para preparar un compuesto en el cual R1 se representa por la fórmula ii [en donde, R2, R3, R4, R5, R12, R13, y R14 representan un grupo como se define anteriormente, y X e Y representan un grupo saliente tal como un átomo de halógeno y un grupo sulfoniloxi, B(Zb)2 representa ácido boronico o un grupo éster de ácido boronico y Zb representa hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un residuo de etilenglicol, un residuo de pinacol, un residuo de propanodiol o un residuo de 2, 2-dimetil-l, 3-propanodiol] .
El paso 1 es idéntico al paso 1 en el Método A.
El paso 7 representa un proceso para preparar un compuesto (Iii) mediante una reacción de acoplamiento cruzado usando el compuesto (IV) y un ácido boronico o un éster de ácido boronico (Vii) en presencia de un catalizador metálico y una base. Como el éster de ácido boronico, se puede usar dimetil éster de ácido boronico, dietil éster de ácido boronico, dipropil éster de ácido boronico, pinacol éster de ácido boronico, propanodiol éster de ácido boronico, 2,2-dimetil-1 , 3-propanodiol éster de ácido boronico, etc., con el uso de ácido boronico que se prefiere. Como la base, se puede usar una base inorgánica o una base orgánica. Como la base inorgánica, se puede usar hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de bario, fosfato de litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, etc. Como la base orgánica, se puede usar metóxido de sodio, etóxido de sodio, fenóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, fenóxido de potasio, fenóxido de litio, ter-butóxido de litio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, trietilamina, N, -diisopropiletilamina, tributilamina, tripropilamina , triisopropilamina, triciclohexilamina, acetato de sodio, acetato de potasio, etc. Entre estas, se prefiere un carbonato y un fosfato, y son más preferidos el carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y fosfato de potasio. Como el solvente, se puede usar un hidrocarburo alifático, tales como pentano, hexano, heptano, octano, ciclohexano y metil ciclohexano, un hidrocarburo aromático, tales como benceno, tolueno y xileno, un éter, tales como dietiléter, diisopropiléter , dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano y dioxolano, y acetonitrilo, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, hexametil fosforamida, etc., con un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno y xileno, y un éter, tales como dietiléter, dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano que se prefieren. La relación de alimentación por mol del compuesto (IV) es 0.-.5-10 moles, preferiblemente de 0.5-3 moles, de ácido borónico o el compuesto de éster de ácido borónico (Vii) . Como el catalizador metálico, se puede usar un compuesto de paladio, tal como acetato de paladio (II) y tris (dibencilideno acetona) bispaladio (0) . La cantidad del catalizador por mol del compuesto (IV) es de 0.001-0.5 mol, preferiblemente 0.01-0.1 mol. La cantidad de la base por mol del compuesto (IV) es 0.1-20 moles, preferiblemente 1-5 moles. La temperatura de la reacción es de 0-200°C, preferiblemente 50-120°C, y el tiempo de la reacción es de 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 10 minutos a 24 horas. El compuesto (Iii) de la presente invención puede ser obtenido mediante un método estándar de desarrollo después de la reacción, y puede ser purificado, si es necesario, usando un método estándar, tal como recristalización y cromatografía en columna. Como una referencia para la reacción de acoplamiento usando un compuesto de paladio, como en este proceso, se puede mencionar iyaura, N. , Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483. 4. Método O Un método para preparar un compuesto en el cual R1 se representa por la fórmula iii (II) donde, R2, R3, R4, R5, R15, R16 y R17 representan un grupo como se define anteriormente] .
El paso 8 representa un proceso para preparar un compuesto (Iiii) a partir del compuesto (IV) y un derivado de benzimidazol (Viii) usando un catalizador metálico, un ácido o una base. Se puede usar un catalizador metálico o un compuesto que contenga cobre o paladio como un precursor de los mismos. Se prefieren cobre metálico, óxido de cobre (II), cloruro de cobre (I), y yoduro de cobre (I) en el caso de un compuesto de cobre y acetato de paladio (II), tris (dibencilideno acetona) bispaladio (0), etc., en el caso del paladio, y si es necesario, se puede agregar una base, tales como carbonato de cesio y fosfato de potasio. Cuando se usa un compuesto de paladio como un catalizador, se pueden agregar preferiblemente un ligando tales como difenilfosfino ferroceno y 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo, y una base, tales como t-butóxido de sodio y hexametildisilazida de sodio. Cuando se usa un compuesto de cobre como el catalizador metálico, la reacción puede ser llevada a cabo preferiblemente sin un solvente o con un solvente, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, y la temperatura de la reacción es de 0-300°C, preferiblemente de 50-150°C. Cuando se usa un compuesto de paladio como el catalizador metálico, la reacción puede ser lleva a cabo preferiblemente en un solvente, tales como tolueno y xileno, y la temperatura de la reacción es de 0-300°C, preferiblemente de 50-150°C. Para el uso de un compuesto de cobre como el catalizador metálico, se puede hacer referencia, por ejemplo, a Y. -J. Chen, H. -H. Chen, Org. Lett. 2006, 8, 5609-5612, y cuando se usa el compuesto de paladio, se puede hacer referencia, por ejemplo, a John F. Hartwig et al., J. Am Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218.
Se puede llevar a cabo una reacción bajo condiciones acidas sin un solvente o en un solvente, tales como difeniléter. Como el ácido se puede usar ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, etc. La relación de alimentación por mol del compuesto (IV) es de 0.5-10 moles, preferiblemente de 0.5-3 moles del derivado de benzimidazol (Viii), y la cantidad del ácido por mol del compuesto (IV) es de 0.1-10 moles, preferiblemente de 0.5-3 moles. La temperatura de la reacción es de 100-200°C, preferiblemente de 150-200°C, y el tiempo de la reacción es de 5 minutos a 8 horas, preferiblemente de 10 minutos a 2 horas.
En el vaso de una reacción bajo condiciones básicas, se puede usar una base inorgánica o una base orgánica. Como la base inorgánica, por ejemplo, se puede usar hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de bario, fosfato de litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, etc. Como la base orgánica se puede usar metóxido de sodio, etóxido de sodio, fenóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, fenóxido de potasio, fenóxido de litio, ter-butóxido de litio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, etc. Entre estas, el hidruro de sodio, hidruro de potasio, un carbonato, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina se prefieren. Como el solvente, se puede usar un alcohol, tales como metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol, un éter, tales como dietiléter, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, un hidrocarburo aromático, tales como benceno, tolueno y xileno, un compuesto de amida, tales como N,N-dimetilformanú.da, ?,?-dimetilacetamida, y N-metilpirrolidona, dimetil sulfóxido etc., y lo solventes preferidos son un alcohol, un hidrocarburo aromático, un compuesto de amida y dimetil sulfóxido. La relación de alimentación por mol del compuesto (IV) es de 0.5-10 moles, preferiblemente 0.5-3 moles del compuesto (Viii) , y la cantidad de la base por mol del compuesto (IV) es de 0.1-10 moles, preferiblemente 0.5-3 moles. La temperatura de la reacción es de -10-200°C, preferiblemente de 60-200°C, y el tiempo de la reacción es de 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 3 horas a 24 horas. El compuesto (Iiii) puede ser obtenido mediante un método estándar de desarrollo después de la reacción, y puede ser purificado, si es necesario, usando un método estándar, tales como recristalización y cromatografía en columna. 5. Método E Un método para preparar un compuesto, en el cual R1 se representa por la fórmula iii [en donde, R2, R3, R4, R5, R15, R16 y R17 representan un grupo como se define anteriormente] .
El paso 9 representa un proceso para preparar un compuesto (XII) a partir del compuesto (IV) y un derivado de anilina (XI), y puede ser llevado a cabo en una manera similar al paso 2 en el Método A o el paso 8 en el Método D.
El paso 10 representa un proceso para preparar un compuesto (Iiii) a partir del compuesto (XII) . La reacción puede ser llevada a cabo usando un catalizador ácido y un éster de ácido ortocarboxilico . Como el catalizador ácido, por ejemplo, se puede usar ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, complejo de boro trifluoruro éter, cloruro de aluminio, etc., se prefieren el ácido metanosulfónico y el ácido p-toluenosulfónico se prefiere, ' y el ácido p-toluenosulfónico es más preferido. Como el éster de ácido ortocarboxilico, por ejemplo, se puede mencionar el ortoformato de metilo, ortoformato de trietilo, ortoforrnato de tri-n-propilo, ortoformato de triisopropilo, ortoformato de tri-n-butilo, etc., con el ortoformato de trietilo que se prefiere. Como el solvente, se puede usar un alcohol, tales como metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol, un éter, tales como dietiléter, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, un hidrocarburo aromático, tales como benceno, tolueno y xileno, y se prefiere un alcohol, tales como metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol. La cantidad de la base de catalizador ácido por mol del compuesto (XII) es de 0.005-1 mol, preferiblemente 0.01-0.5 mol, y la cantidad del éster de ácido ortocarboxilico por mol del compuesto (XII) es de 1-50 moles, preferiblemente 1-10 moles. La temperatura de la reacción es de -20-200°C, preferiblemente de 0-100°C, y el tiempo de la reacción es de 0.5 a 48 horas, preferiblemente de 1 hora a 12 horas. El compuesto (Iiii) puede ser obtenido por un método estándar de desarrollo después de la reacción, y puede ser purificado, si es necesario, usando un método estándar, tales como recristalización y cromatografía en columna . 6. Método F Un método para preparar un compuesto en el cual R1 se representa por la fórmula iii Reducción Ciclización Paso 12 ( H) Paso 10 (Im) [en donde, R% RJ, R", R°, R , R ,1106 y R ,117' son como se definen anteriormente] El paso 11 representa un proceso para preparar un compuesto (XIV) a partir del compuesto (IV) obtenido en el paso 1 en el Método A y un derivado de anilina (XIII), y puede ser llevado a cabo en una manera similar al paso 2 en el Método A o el paso 8 en el Método D.
El paso 12 representa un proceso para preparar el compuesto (XII) reduciendo el grupo nitro del compuesto (XIV) a un grupo amino. Se puede aplicar una reacción de reducción que emplea una reacción de hidrogenación catalítica con un catalizador metálico o una reacción de reducción que emplea un metal o una sal de metal, bajo condiciones ácidas . Cuando se lleva a cabo una reacción de hidrogenación con un catalizador metálico, se puede usar un solvente, tales como un ácido orgánico, tales como agua, ácido acético y ácido propiónico, un alcohol, tales como metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol, un éter, tales como tetrahidrofurano, dioxano y dietilenglicol dimetiléter, y un éster, tales como acetato de metilo y acetato de etilo, solos o en combinación, según sea apropiado. Como el catalizador metálico, aquí se pueden usar paladio, negro de paladio, paladio-carbón, sulfato de paladio y bario, hidróxido de paladio, hidróxido de paladio-carbón, rodio-alúmina, óxido de platino, cromita de cobre, Níquel de Raney y los similares. Si es necesario, se puede agregar a la mezcla de reacción un ácido inorgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosforito. La relación de peso del catalizador al compuesto (XIV) es de 0.0001-1 veces, preferiblemente 0.03-0.5 veces, y la presión del hidrógeno es de 1-50 atm, preferiblemente de 1-3 atm. La temperatura de la reacción es de -20-200°C, preferiblemente de 20-100°C, y el tiempo de la reacciones de 10 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 6 horas. Como una reacción de reducción con un metal o una al de metal, bajo condiciones acidas, aquí se puede mencionar un método que emplea zinc, fierro, estaño, cloruro de estaño (II), etc., y sus condiciones específicas también se describen la referencia "Cuarta Edición, Chemical Experiment Series, Vol. 15, Oxidation and Reduction (II)", editado por The Chemical Society of Japan (Maruzen, 1991) .
El compuesto (XII) puede ser convertido en el compuesto (Iiii) bajo las condiciones descritas en el paso 10, en el Método E. El compuesto (Iiii) puede ser obtenido mediante un tetrodo estándar de desarrollo después de la reacción, y puede ser purificado, si es necesario, usando un método estándar, tales como recristalización y cromatografía en columna . 7. Método G Un método para preparar un compuesto en el cual R1 se representa por la fórmula iv [en donde, R , R , 4, R , R R y R ° son como se definen anteriormente] El paso 13 representa un proceso para preparar un compuesto (Iiv) a partir del compuesto (IV) y un derivado de aminopiridina (XV), y puede ser llevado a cabo en una manera similar al paso 2 en el Método A o el paso 8 en el Método D. El compuesto (Iiv) puede ser obtenido mediante un método estándar de desarrollo después de la reacción, y puede ser purificado, si es necesario, usando un método estándar, tales como recristalización y cromatografía en columna. 8. Método H Un método para preparar un compuesto en el cual R1 se representa por la fórmula iv ( D (XVD (XK) (XX) Ocxno [en donde, R3, R4, R5, R18, R19, R20, R28, R29, R30, R31, R32, R33 e Y son como se definen anteriormente, P° representa el grupo de protección del grupo carboxilo, y P1 y P2 representan el grupo de protección del grupo amino] .
El paso 14 representa un proceso para "proteger el grupo amino de un compuesto disponible (XVI) (por ejemplo, Y=C1, P°=Et). P1 no se limita específicamente, siempre y cuando este sea un grupo protector usando comúnmente en la protección del grupo amino. Para seleccionar un grupo protector, se puede hacer referencia a Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., John iley & Sons Pub. , 1990, pp . 309-385, etc., y por ejemplo, se puede usar un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo ter-butilcarbamato, preferiblemente un grupo t rifluroacetilo .
El paso 15 representa un proceso para preparar un compuesto (XIX) a partir de un compuesto (XVII) y un derivado de aminopiridina (XVIII) . La reacción puede ser llevada a cabo en una manera similar al paso 2 en el Método A o el paso 8 en el Método D. Véase la referencia anterior para la selección de un grupo protector P2 del grupo amino del compuesto (XVII), y por ejemplo, se puede usar un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo y un grupo ter-butilo, preferiblemente un grupo 4-metoxibencilo.
El paso 16 representa un proceso para preparar un compuesto (XX) al remover el grupo protector P1 del grupo amino del compuesto (XIX) . Se pueden aplicar las condiciones comunes para la protección del grupo amino, y cuando el grupo protector es un grupo trifluoroacetilo, por ejemplo, se puede usar una base orgánica para obtener el compuesto (XX) . Como la base inorgánica, aquí se puede usar, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de bario, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio, amoniaco, etc. Como la base orgánica, aquí se puede usar, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina , tripropilamina, tributilamina , piridina, cloropiridina , lutidina, colidina, dimetilaminopiridina . Etc. En esta reacción, se puede usar agua, solventes que incluyen, por ejemplo, un alcohol, tales como metanol, etanol, 1-propanol, y 2-propanol, un éter, tales como tetrahidrofurano , 1,4-dioxano, dimetioxietano y etilenglicol dimetiléter, y un compuesto de amida, tales como dimetilformamida , dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, acetonitrilo y dimetil sulfóxido, etc., solos o en combinación. La temperatura de la reacción es de-40-200°C, preferiblemente 0-100°C, y el tiempo de la reacción es de 0.5 a 48 horas, preferiblemente 0.5 a 6 horas.
El paso 17 representa un proceso para preparar un compuesto (XXII) a partir del compuesto (XX) y un compuesto (XXI) mediante una reacción de aminación reductiva. Para esta reacción, se puede usar un agente reductor, tales como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. Como el solvente se puede usar por ejemplo un éter, tales como dietiléter, 1,4-dioxano y tetrahidrofurano, y un alcohol tales como metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol. La relación de alimentación por mol del compuesto (XX) es de 0.5-10 moles, preferiblemente 0.5-2 moles del compuesto (XXI) . La cantidad del agente reductor por mol del compuesto (XX) es 0.5-10 moles, preferiblemente 0.5-2 moles. La temperatura de la reacción es de -10-120°C preferiblemente de 0-100°C, y el tiempo de la reacción es de 0.5 a 24 horas, preferiblemente 0.5 a 12 horas. Las referencias para esta reacción son R.F. Borch, M.D. Bernstein, H.D. Durst, J. Am Chem. Soc, 1971, 93, 2897-2904., Ahmed F . Andel- agid, Cynthia A. Maryanoff, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595-5598 y los similares. También se puede aplicar una reacción de aminación reductiva con un catalizador de estaño usando hidrosilano como una fuente de hidrógeno. Como el hidrosilano, aquí se puede usar, por ejemplo, trietilsilano, trimetilsilano, trifenilsilano, dietilsilano, dimetilsilano, difenilsilano, fenilsilano, etc., con el fenilsilano que se prefiere. Como el catalizador de estaño, aquí se puede usar, por ejemplo, tetrafenilestaño, tetrabutilestaño, cloruro de tripropilestaño, cloruro de tripentilestaño, cloruro de trifenilestaño, cloruro de tributilestaño, dicloruro de difenilestaño, dicloruro de dibutilestaño, tricloruro de · butilestaño , tricloruro de fenilestaño, etc., con el bicloruro de dibutilestaño que se prefiere. Como el solvente, aquí se puede usar un éter, tales como tetrahidrofurano, dioxano y dietilenglicol dimetiléter, y un hidrocarburo aromático, tales como benceno, tolueno y xileno, con el tetrahidrofurano que se prefiere. La relación de alimentación con relación al compuesto (XX) es de 0.5-10 moles, preferiblemente 0.5-4 moles, del derivado de aldehido (XXI) . La relación de peso del hidrosilano con relación al compuesto (XX) es de 0.5-10 veces, preferiblemente de 1-5 veces. La cantidad del catalizador de estaño por mol del compuesto (XX) es de 0.0001-10 moles, preferiblemente de 0.01-5 moles, preferiblemente 0.01-5 moles. La temperatura de la reacción es de -40-200°C, preferiblemente 0-100°C, y el tiempo de la reacción es de 30 minutos a 120 horas preferiblemente 24 a 72 horas. Las referencias para esta reacción son R. Apodaca, W. Xiao, Org. Lett., 2001, 3, 1745-1748., H. Kato, I. Shibata, S. Masaka, S. Tsunoi, M. Yasuda, A. Baba Chem. Común. 2006, 4189-4191 y los similares.
El paso 18 representa un proceso para preparar un derivado de ácido carboxilico (XXIII) al desproteger el grupo protector P° del grupo carboxilo de un compuesto (XXII) . Para esta reacción, se pueden aplicar las condiciones de hidrólisis comunes para los ésteres. Por ejemplo, como la base, se puede usar hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc., y como el solvente, se puede usar un solvente mezclado tal como agua-metanol y agua-etanol. La temperatura de la reacción es de 0-200°C, preferiblemente 0-100°C, y el tiempo de la reacción es de 0.5 a 24 horas, preferiblemente 0.5 a 6 horas. P° no se limita al grupo etilo, y también se pueden usar otros grupos, tales como un grupo bencilo. Cuando P° es un grupo bencilo, este puede ser removido por hidrólisis, etc., con un catalizador de paladio, además de las condiciones de reacción anteriores.
El paso 19 representa un proceso para la preparación de un derivado de amida (XXIV) a partir de un derivado de ácido carboxilico (XXIII) . Para esta reacción, se pueden aplicar las condiciones similares a aquellas del paso 6 en el Método B.
El paso 20 representa un proceso para preparar un compuesto (Iiv) al desproteger el grupo protector P2 del grupo amino del derivado de amida (XXIV) . Se pueden seleccionar las condiciones de reacción apropiadas dependiendo del grupo protector usado, y se puede hacer referencia a las referencias descritas en conexión con el paso 14. Cuando P2 es un grupo 4-metoxibencilo, se puede llevar a cabo una reacción de desprotección usando ácido trifluoroacético como el catalizado ácido, en diclorometano, o sin un solvente. La temperatura de la reacción es de -78-150°C, preferiblemente 0-100°C, y el tiempo de la reacción es de 0.5 a 48 horas, preferiblemente de 0.5 a 6 horas. El compuesto (Iiv) puede ser obtenido mediante un método estándar de desarrollo después de la reacción, y puede ser purificado, si se requiere, usando un método estándar, tales como recristalización y cromatografía en columna.
En el Método H anterior, los compuestos (Vi), (Vii) , (Viii) , XI), (XIII) o (XV) en lugar del compuesto (XVIII), un compuesto representado por las siguientes fórmulas: [en donde, R , m y n son como se definen anteriormente, en lugar del compuesto (XXI) se puede hacer reaccionar de forma similar para preparar los compuestos (Ii), (Iii), (Iiii) y (Iiv) de la presente invención.
El compuesto (I) de la presente invención que tiene un grupo alquilamino, un grupo amida, un grupo ureido, etc., como R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R28, R29, R30, R31, y R32, puede ser preparado sintetizándolo usando el compuesto (II) o el compuesto (VI) que tiene estos grupos funcionales en las posiciones de los sustituyentes correspondientes, o usando como el material inicial el compuesto (I) de la presente invención que tiene un grupo amida en las posiciones de los sustituyentes correspondientes, y aplicando un método de prepararon que es obvio o conocido por las personas experimentadas en la técnica o una modificación del mismo.
Con el fin de obtener el compuesto (I) de la presente invención que tiene un grupo alquilamino, a partir del compuesto (I) de la presente invención que tiene un grupo amino, el grupo amino deseado puede ser alquilado con un alquilo halogenado tal como cloruro de alquilo, bromuro de alquilo, y yoduro de alquilo, y un agente de alquilación, tales como trifluorometanosulfonato de alquilo, metanosulfonato de alquilo, bencenosulfonato de alquilo y toluenosulfonato de alquilo. En esta reacción, si es necesario, se puede usar una base inorgánica tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio e hidruro de sodio, o una base orgánica, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y piridina o sus derivados. Como el solvente se puede usar un éter, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano y etilenglicol dimetiléter, y un solvente orgánico tales como N, -dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-met ilpirrolidona y acetonitrilo, y la temperatura de la reacción es de aproximadamente -50-200°C, preferiblemente 0-100°C.
Con el fin de obtener el compuesto (I) de la presente invención que tiene un grupo amida, a partir del compuesto (I) de la presente invención que tiene un grupo amino, se pueden aplicar las condiciones descritas en el paso 6 en el Método B, para condensar el grupo amino deseado y el ácido carboxilico. Como el ácido carboxilico, se puede usar en la reacción el ácido carboxilico per se o un derivado reactivo del mismo, tal como un haluro de ácido, un anhídrido de ácido mezclado con ácido piválico o p-nitrofenil éster.
Alternativamente, el derivado reactivo de ácido carboxílico puede ser reemplazado con un derivado reactivo de ácido sulfónico, tal como un ácido sulfónico halogenado y anhídrido de ácido sulfónico, para preparar el compuesto (I) de la presente invención, que tiene un grupo sulfonamida.
Con el fin de obtener el compuesto (I) de la presente invención que tiene un grupo amino, se puede usar la reacción del agente de formación de urea tal como un alquilo o derivado de arilisocianato con el grupo amino deseado. Como el solvente de reacción, aquí se puede usar un hidrocarburo, tales como tolueno, un hidrocarburo halogenado, tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano, o un éter, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, y etilenglicol dimetileter. La temperatura de la reacción es de 0-300°C, preferiblemente de 0-200°C y el tiempo de la reacción es de 0.5 a 24 horas, preferiblemente de 0.5 a 6 horas .
Entre los compuestos (I) de la presente invención, se puede preparar un compuesto que tiene un grupo carbonilo en R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R28, R , R , R y R , sintetizándolo usando el compuesto (II) o el compuesto (VI) que tienen estos grupos funcionales o mediante una reacción de oxidación común, usando como la materia prima el compuesto (I) en el cual el grupo carbonilo en el sustituyente es un grupo carbinol. Se puede aplicar cualquier método que no afecte los otros grupos funcionales contenidos en el compuesto (I) . Por ejemplo, se puede aplicar una reacción de oxidación que incluye la oxidación del ácido crómico usando clorocromato de piridinio, diclorocromato de piridinio, óxido crómico, ácido dicrómico, o los similares, o la oxidación de dimetilsulfóxido usando dimetilsulfóxido-N, N-diciclohexilcarbodiimida, dimetilsulfóxido-cloruro de oxalilo o los similares ("Cuarta Edición, Chemical Experiment Series, Vol. 21, Organic Synthesis Reaction III", editado por The Chemical Society of Japan, Maruzen, 1991, 00. 196-238) .
Aunque el derivado de piridin-3-carboxiamida de la presente invención representado por la fórmula general (1) puede ser obtenido por un método descrito anteriormente, este puede ser purificado, si es necesario, usando un tetrodo estándar, tales como recristalización y cromatografía en columna. También, si es necesario, este puede ser convertido a la sal o el solvato deseado descrito anteriormente, mediante un método estándar.
El derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la fórmula general (1) así obtenido o sus sales o solvatos del mismo (conocidos de aquí en adelante colectivamente algunas veces como "el compuesto representado por la fórmula general (1)") tienen una actividad de inhibición de la JAK3 y son útiles como agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades asociadas con la JAK3, incluyendo por ejemplo, rechazo y la enfermedad injerto contra anfitrión (GvHD) en el transplante de órganos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, eccema, soriasis, conjuntivitis alérgica, uveítis, cáncer, y leucemia .
La composición farmacéutica de la presente invención, la cual comprende un derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la fórmula general (1) o sus sales o solvatos del mismo, puede ser usada sola, pero puede ser usada comúnmente en combinaron con un portador aceptable farmacéuticamente, un aditivo y los similares. La forma de dosificación de la composición farmacéutica no se limita de manera especifica, y puede ser seleccionada según sea apropiado, dependiendo del propósito del tratamiento. Por ejemplo, esta puede ser un agente oral, una inyección, un supositorio, un ungüento, un inhalador, gotas para los ojos, parches dérmicos y los similares. Una composición farmacéutica adecuada para ser usada en tal forma de dosificación puede ser producida mediante un método conocido de formulación farmacéutica.
Cuando se debe preparar una preparación oral sólida, se puede agregar a un derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la fórmula general (1) un excipiente, y si es necesario, un agente de aglutinamiento, un desintegrador, un lubricante, un colorante, un correctivo, un agente mejorador del olor, etc., y después se formula en tabletas, tabletas revestidas, gránulos, polvo, capsulas y los simulares mediante un método estándar. El aditivo puede ser cualquiera de los usados comúnmente en la técnica. Como el excipiente, aquí se pueden mencionar por ejemplo, lactosa, azúcar blanco, cloruro de sodio, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa microcristalina, ácido silícico y los similares. Como el agente de aglutinamiento, aquí se pueden mencionar, por ejemplo, agua, etanol, propanol, jarabe simple, una solución de dextrosa, una solución de almidón, una solución de gelatina, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil almidón, metil celulosa, etil celulosa, goma laca, fosfato de calcio, polivinil pirrolidona y lo similares. Como el desintegrador, aquí se pueden mencionar, por ejemplo, almidón seco, alginato de sodio, un polvo de agar, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, laurel sulfato de sodio, estearato de monoglicérido, lactosa y los similares. Como el lubricante aquí se pueden mencionar, por ejemplo, talco purificado, un estearato, ácido bórico, polietilenglicol y los similares. Como el correctivo, aquí se pueden mencionar, por ejemplo, azúcar blanco, cáscara de naranja, ácido cítrico, ácido tartárico y los similares.
Cuando se debe preparar una preparación liquida, se puede agregar a un derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la fórmula general (1), un correctivo, un agente amortiguador, un agente estabilizador, un agente de mejoramiento del olor, etc., y después se formula en un líquido interno, un jarabe, un elixir y los similares, mediante un método estándar. El correctivo puede ser cualquiera descrito anteriormente. Como el agente amortiguador, se puede mencionar el citrato de sodio, etc., y como el agente estabilizador, se pueden mencionar el tragacanto, goma arábiga, gelatina, etc.
Cuando se debe preparar una inyección, se puede agregar a un derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la fórmula general (1), un agente de modificación del pH, un agente de estabilización, un agente isotónico, un anestésico local, et., y después se formula en una inyección subcutánea, intramuscular e intravenosa mediante un método estándar. Como el agente de modificación del pH, se puede mencionar citrato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio, etc. Como el agente de estabilización, se puede mencionar pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico, ácido tioláctico, etc. Como el anestésico local, se puede mencionar clorhidrato de procaína, clorhidrato de lidocaína, etc. Como el agente isotónico, se puede mencionar cloruro de sodio, solución de dextrosa, etc.
Cuando se deben preparar supositorios, se pueden agregar a un derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la fórmula general (1) un portador conocido para supositorios tales como polietilenglicol , lanolina, manteca de cacao, triglicérido de ácido graso, etc., y sui es necesario, un surfactante, tal como Tween (marca comercial), y después se formula mediante un método estándar.
Además de las formas de dosificación anteriores, el derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la fórmula general (1) también puede ser formulado en un inhalador, gotas para los ojos o gotas nasales.
La dosis del derivado de piridin-3-carboxiamida representado por la fórmula general (1) puede variar dependiendo de la edad, el peso corporal, la forma de dosificación y el número de la administración, etc., pero para un adulto, 1-100 mg del derivado de piridin-2-carboxiamida representado por la fórmula general (1), por día, pueden ser administrados oralmente o parenteralmente en uno o unas cuantas dosis divididas.
EJEMPLOS La presente invención se explicará adicionalmente con referencia a los Ejemplos y los Ejemplos de Preparación, pero se debe notar que la presente invención no se limita a estos (bencilamino) -6-cloropiridin 5.00 g de 4 , 6-dicloropiridin-3-carboxiamida sintetizada de acuerdo con el método descrito en US 2006/0217417 se disolvieron en in 50 mL de etanol, a los cuales se agregaron 3.37 g de bencilamina y 4.40 g de N, N-diisopropiletilamina, y se calentaron a reflujo por 12 horas. Después del enfriamiento con hielo, los cristales depositados se filtraron, se lavaron con agua y hexano, y se secaron con aire. Estos se secaron adicionalmente bajo presión reducida (100°C, 2 horas) para obtener el compuesto del titulo (5.96g, 87%) cristales amarillos con forma de agujas.
^•H-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.42 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.82 (2H, br), 6.53 (1H, s), 7.26-7.39 (5H, m) , 8.28 (1H, s) , 8.90 (1H, br) .
Ejemplo 2 Preparación de 6-cloro-4- [ (2-metoxibencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2-metoxibencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 71%).
^"H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 3.89 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.1Hz), 5.77 (2H, br) , 6.60 (1H, s) , 6.89-6.95 (2H, m) , 7.21 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.6,1.9 Hz), 8.25 (1H, s), 8.86(1H, br) .
Ejemplo 3 Preparación de 6-cloro-4- [ (3-metoxibencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3-metoxibencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 99%) . ^i-RMN (400MHz, CDC13) d: 3.80 (3H, s) , 4.39 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.78 (2H, br), 6.52 (1H, s), 6.82-6.85 (2H, m) , 6.88-6.91 (1H, m) , 7.27-7.30 (1H, m) , 8.28 (1H, s) , 8.90 (1H, br) .
Ejemplo 4 Preparación de 6-cloro-4- [ (4-metoxibencil) mino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 4-metoxibencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 91%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 3.81 (3H, s) , 4.34 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 6.54 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.28 (1H, s) , 8.90 (1H, br) .
Ejemplo 5 Preparación de 6-cloro-4- [ (2-metxlbencil) amino}piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6- dicloropiridin-3-carboxiamida y 2-metilbencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como cristales incoloros con forma de aguja (rendimiento 63%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 2.36 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.54 (1H, s), 7.15-7.25 (4H, m) , 8.29 (1H, s), 8.75 (1H, br) .
Ejemplo 6 Preparación de 6-cloro-4- [ (3-metilbencil) amino] piridin-3-carboxiam da El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3-metilbencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como cristales incoloros con forma de aguja (rendimiento 75%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 2.35 (3H, s), 4.37(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.81 (2H, br), 6.54 (1H, s), 7.08-7.13 (3H, m) , 7.22-7.27 (1H, m) , 8.28 (1H, s), 8.87 (1H, br) .
Ejemplo 7 Preparación de 6-cloro-4- [ (4-metilbencil) amino) piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 4-metilbencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como cristales incoloros con forma de aguja (rendimiento 80%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 2.35 (3H s), 4.37 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.84 (2H, br) , 6.53 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1H, s), 8.89 (1H, br) .
Ejemplo 8 Preparación de 6-cloro-4- [ (3-etilbencil) amino)piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2-etilbencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un aceite café rojizo (rendimiento 35%).
MS :m/z 289 (M+) .
Ejemplo 9 Preparación de 6-cloro-4- [ (2-clorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2-clorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como cristales incoloros con forma de aguja (rendimiento 35%) . 1H-RMN (400MHz, CD30D) d: 4.56 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.28-7.33 (2H, m) , 7.36-7.40 (1H, m) , 7.42-7.48 (1H, m) , 8.37 (1H, s) Ejemplo 10 Preparación de 6-cloro-4- [ (3-clorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3-clorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como cristales incoloros con forma de aguja (rendimiento 59%) . 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d 4.48 (2H, s) , 6.63 (1H, s), 7.26-7.38 (4H, m) , 8.37 (1H, s) .
Ejemplo 11 Preparación de 6-cloro-4- [ (4-clorobencil) amino]piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 4-clorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como cristales incoloros con forma de aguja (rendimiento 59%) . 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d: 4.86 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.34 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.37 (1H, s) .
Ejemplo 12 Preparación de 6-cloro-4- [ (2- luorobencil) amino]piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2-fluorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 86%) . 1H-RMN (400MHZ, CDC13) d: 4.48 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.56 (1H, s), 7.07-7.15 (2H, m) , 7.25-7.33 (2H, m) , 8.29 (1H, s) , 8.90 (1H, br) .
Ejemplo 13 Preparación de 6-cloro-4- [ (3-fluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3-fluorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 90%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.43 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.48 (1H, s), 6.97-7.02 (2H, m) , 7.08-7.10 (1H, m) , 7.30-7.36 (1H, m) , 8.30 (1H, s) , 8.96 (1H, br) .
Ejemplo 14 Preparación de 6-cloro-4- [ (4-fluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 4-fluorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 81%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.39 (2H, d, J = 5. 6Hz) , 6.50 (1H, s), 7.05 (2H, dddd, J = 8.8, 8.8, 2.2, 2.2, Hz), 7.26-7.30 (2H, m) , 8.29 (1H, s) , 8.89 (1H, br) .
Ejemplo 15 Preparación de 6-cloro-4-{ [2- (trifluorometil) bencil] amino}piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2- (trifluorometil) bencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino blanco (rendimiento 83%). 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d: 4.66 (2H, s), 6.52 (lH,s), 7.49 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 7.61 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.39 (1H, s) .
Ejemplo 16 Preparación de 6-cloro-4- { [3- (trifluorometil) bencil] amino}piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6- dicloropiridin-3-carboxiamida y 3-trifluorometilbencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 80%).
XH-RMN (400MHz, CDC13+CD30D) d: 4.49 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.48 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, m) , 7.56-7.60 (2H, m) , 8.33 (1H, s) , 9.11 (1H, br) .
Ejemplo 17 Preparación de 6-cloro-4- { [4- (trifl orome il)bencil] amino}piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6- dicloropiridin-3-carboxiamida y 4-trifluorometilbencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino blanco (rendimiento 94%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13) 6: 4.50 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.47 (1H, s), 7,43 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.63 (2H, d, J= 8.0 Hz), 8.30 (1H, s) , 9.02 (1H, brs) .
Ejemplo 18 Preparación de 6-cloro-4- [ (3 , 4-diclorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3 , 4-diclorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 70%) .
XH-RMN (400MHz, CDCI3+CD3OD) d: 4.39 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 6.42 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 8.2,2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.33 (1H, s), 9.15 (1H, br) .
Ejemplo 19 Preparación de 6-cloro-4- [ (2 , 3-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6- dicloropiridin-3-carboxiamida y 2 , 3-difluorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 78%).
^-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 4.61 (2H, d, J= 6.3 Hz), 6.73 (1H, s), 7.12-7.23 (2H, m) , 7.36 (1H, m) , 8.13 (1H, br) , 8.44 (1H, s), 9.18 (1H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz) .
Ejemplo 20 Preparación de 6-cloro-4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3, 5-difluorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como cristales incoloros con forma de aguja (rendimiento 87%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.43 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.86 (2H, br), 6.42 (1H, s), 6.75 (1H, dddd, J = 7.7, 7.7, 2.3, 2.3 Hz), 6.80-6.87 (1H, m) , 8.32 (1H, s), 9.02 (1H, br) .
Ejemplo 21 Preparación de 6-cloro-4- [ (2 , -difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2, 4-difluorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino blanco (rendimiento 81%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.43 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.54 (1H, s), 6.83-6.90 (2H, m) , 7.21-7.29 (1H, m) , 8.29 (1H, s) , 8.88 (1H, brs) .
Ejemplo 22 Preparación de 6-cloro-4- [ (2 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2 , 5-difluorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino blanco (rendimiento 74%) . ^-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.50 (1H, s), 6.93-7.00 (2H, m) , 7.03-7.10 (1H, m) , 8.30 (1H, s), 8.96 (1H, brs) .
Ejemplo 23 Preparación de 6-cloro-4- [ (2 , 6-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2, 6-difluorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino blanco (rendimiento 69%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.47 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.78 (1H, s), 6.94 (2H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz) , 7.22-7.34 (1H, m) , 8.25 (1H, s) , 8.87 (1H, brs) .
Ejemplo 24 Preparación de 6-cloro-4- [ (3 , 4-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3, 4-difluorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino blanco (rendimiento 88%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.39 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 6.46 (1H, s), 7.01-7.09 (1H, m) , 7.09-7.20 (2H, m) , 8.30 (1H, s) , 8.96 (1H, brs) .
Ejemplo 25 Preparación de 6-cloro-4-{ [3-fluoro-5- (trifluorornetil) bencil] amino}piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3-fluoro-5- (trifluorometil) bencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino amarillo (rendimiento 80%) .
^-RMN (400MHz, CD3OD) d: 4.61 (2H, s) , 6.63 (1H, s) , 7.35-7.41 (2H, m), 7.52 (1H, s) , 8.39 (1H, s) .
Ejemplo 26 Preparación de 6-cloro-4-{ [3,5-bis (trifluorometil}bencil] amino}piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3, 5-bis (trifluorometil } bencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino blanco (rendimiento 90%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.44 (1H, s), 7.76 (2H, s), 7.84 (1H, s), 8.33 (1H, s) , 9.11 (1H, brs) .
Ejemplo 27 Preparación de 6-cloro-4- [ (2-cloro-5-fluorobencil) amino]piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2-cloro-5-fluorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 39%). 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d: 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 6.42 (1H, s), 6.94-7.01 (2H, m) , 7.38 (1H, dd, J = 4.9, 8.6 Hz), 8.32 (1H, s) , 9.03 (1H, br) .
Ejemplo 28 Preparación de 6-cloro-4- [ (5-fluoro-2-metoxibencil) aminojpiridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 5-fluoro-2-metoxibencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como cristales amarillo claro con forma de aguja (rendimiento 96%) . 1H-RIV1N (400MHz, CD3OD) d: 3.88 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.97-7.03 (3H, m) , 8.34 (1H, s) .
Ejemplo 29 Preparación de 6-cloro-4- [ (3-fluoro-2-metilbencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3-fluoro-2-metilbencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, cristales amarillo claro con forma de prisma (rendimiento 98%) . 1H-RMN (400MHz, COCI3+CD3OD) d: 2.26 (3H, d, J = 2.0 Hz) , 4.36 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 6.97-7.05 (2H, m) , 7.15 (1H, ddd, J = 5.6, 7.8, 7.8 Hz), 8.92 (1H, brt, J = 5.4 Hz).
Ejemplo 30 Preparación de 6-cloro-4- [ (2-cloro-6-fluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2-cloro-6-fluorobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como una sustancia amorfa, de color amarillo claro (rendimiento 85%) . 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d: 4.60 (2H, brs), 6.94 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.29-7.46 (2H, m) , 8.36 (1H, s) .
Ejemplo 31 Preparación de 6-cloro-4- [ (3-nitrobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3-nitrobencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 90%) .
XH-RMN (400MHz, DMSO-dg) d: 4.66 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.66 (1H, s), 7.57 (1H, brs), 7.66 (1H, dd, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.08-8.16 (2H, m) , 8.20 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.93 (1H, brt, J= 6.1 Hz) .
Ejemplo 32 Preparación de 6-cloro-4- { [3- (dimetilamino) bencil] amino}piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3- (dimetilamino) bencilamina en una manera similar al Ejemplo, como un polvo blanco (rendimiento 69%) . 1H-RMN (270MHz, CDCl3) d: 2.95 (6H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.57 (1H, s), 6.63-6.69 (3H, m) , 7.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.84 (1H, br s) .
Ejemplo 33 Preparación de 6-cloro-4- [ (3-sulfamoilbencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3-sulfamoilbencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo café claro (rendimiento 49%) . 1H-RMN (400MHz, CD30D) d: 4.58 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.507.62 (2H, m) , 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, s) , 8.38 (1H, br) .
Ejemplo 34 Preparación de 6-cloro-4- ( {3- [ (metilsulfonil) amino] bencil }amino) iridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3- [ (metilsulfonil ) amino] bencilarnina en una manera similar al Ejemplo 1, como un sólido blanco (rendimiento 28%) .
XH-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 2.95 (3H, s) , 4.46 (2H, br) , 6.61 (1H, s), 7.01 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 7.8,7.8 Hz) , 7.53 (1H, br) , 8.11 (1H, br) , 8.42 (1H, br),9.17 (1H, br) .
Ejemplo 35 Preparación de 6-cloro-4- ( { 3- [metil (metilsulfonil) amino] bencil }amino) piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3- [metil (metilsulfonil ) amino] bencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un sustancia amorfa, de color amarillo claro (rendimiento 76%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 2.84 (3H s) , 3.32 (3H s), 4.43 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.25-7.45 (4H, m) , 8.31 (1H, s), 8.96 (1H, br) .
Ejemplo 36 Preparación de 6-cloro-4- ( {2- [metil (metilsulfonil) amino]bencil}amino) piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2- [metil (metilsulfonil ) amino] bencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un sólido café claro (rendimiento 72%) . 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 3.11 (3H s), 3.21 (3H s), 4.56 (1H, brs), 4.63 (1H, brs), 6.54 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 7.33-7.42 (2H, m) , 7.53 (1H, brs), 7.57 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.42 (1H, s) , 9.18 (1H, t, J = 6.0 Hz) .
Ejemplo 37 Preparación de 6-cloro-4- { [3- (metilsulfamoil) bencil] amino}piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3- (metilsulfamoil) bencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como una sustancia amorfa, de color amarillo claro (rendimiento 66%) . 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 2.38 ( 3H br), 4.62 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.62 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.52-7.70 (4H, m) , 7.73 (1H, s), 8.13 (1H, brs) , 8.43 (1H, s), 9.76 (1H, t, J = 6.2 Hz) .
Ejemplo 38 Preparación de 6-cloro-4-{ [3- (dimetilsulfamoil) bencil] amino}piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y [3 (dimetilsulfamoil) bencil] amina en una manera similar al Ejemplo 1, como un sustancia amorfa, de color amarillo claro (rendimiento 18%) . 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 2.55 (6H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.63 (1H, s), 7.55-7.68 (4H, m) , 7.71 (1H, s), 8.12 (1H, brs), 8.4Í (1H, s), 9.25 (1H, t, J = 6.3 Hz).
Ejemplo 39 Preparación de 6-cloro-4-{ [3- (4-metilpiperazin-l-il)bencil] amino}piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) bencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como una sustancia amorfa, de color amarillo claro (rendimiento 79%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 2.34 (3H, s), 2.58-2.63 (4H, m) , 3.18-3.24 (4H, m) , 4.41 (2H, s), 6.65 (1H, s) , 6.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.97 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz) , 8.35 (1H, s) .
Ejemplo 40 Preparación de 4- [ (3-etoxicarbonilbencil) amino] -6-cloropiridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3- (etoxicarbonil) bencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un sólido café claro (rendimiento 30%). 1H-RMN (400MHz, D SO-d6) d: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.58 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.64 (1H, s), 7.48-7.63 (3H, m) , 7.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.22 (1H, t, J = 7.7 Hz) .
Ejemplo 41 Preparación de 6-cloro-4- {[ (1S) -1-feniletil] amino} piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y (S) - (-) -1-fenetilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como cristales incoloros con forma de aguja (rendimiento 88%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 1.59 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.53 (1H , quint, J = 6.8 Hz), 5.86 (2H, br) , 6.33 (1H, s), 7.25-7.38 (5H, m) , 8.26 (1H, s), 8.91 (1H, brd, J = 5.4 Hz) .
Ejemplo 42 Preparación de 6-cloro-4- {[ (IR) -1-feniletil] amino} piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y (R) - (+) -1-fenetilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como cristales incoloros con forma de aguja (rendimiento 92%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 1.58 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.53 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 5.81 (2H, br) , 6.34 (1H, s), 7.25-7.38 (5H, m) , 8.25 (1H, s), 8.91 (1H, brd, J = 6.4 Hz) .
Ejemplo 43 Preparación de 4- [bencil (metil) amino] -6-cloropiridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y N-bencilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino blanco (rendimiento 87%).
^•H-RMN (400MHz, CDCI3+CO3OD) d: 2.93 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.13-7.19 (2H, m) , 7.27-7.38 (3H, m) , 8.26 (1H, s).
Ejemplo 44 Preparación de 6-cloro-4- [ (naftalen-l-ilmetil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 1-naftalenometilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 88%) . 1H-R N (400MHz, DMS0-d6) d: 4.93 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.79 (1H, s), 7.45-7.62 (4H, m) , 7.88-8.12 (3H, m) , 8.45 (1H, s) , 9.18 (1H, br) .
Ejemplo 45 Preparación de 6-cloro-4- [ (naf alen-2-ilmetil) amino] pir din-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4,6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2-naftalenometilamina en una manera similar al Ejemplo 1, como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 85%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.68 (1H, s), 7.47-7.56 (4 m) , 7.83-7.93 (3H, m) , 8.44 (1H, s) , 9.28 (1H, br) .
Ejemplo 46 Preparación de 4- (bencilamino) -6- (fenilamino) piridin-3-carboxiamida H A 25 mg de 4- (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida suspendida en 0.2 mL de difeniléter, se agregaron 18 mg de anilina y 9 mg de ácido metanosulfónico y se agitaron a 180°C por 30 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se disolvió en cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol= 0 : 1-10 : 1 ) para obtener 30 mg (99%) del compuesto del título, como un polvo cristalino amarillo claro. 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.91 (1H, s), 6.63 (2H, br) , 6.95-7.07 (3H, m) , 7.20-7.37 (7H, m) , 8.22 (1H, s) , 8.94 (1H, brt, J= 5.6 Hz) .
IR(ATR): 1636, 1612, 1597, 1574, 1549, 1411, 1303, 1256 cm"1. Ejemplo 47 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (2-metoxifenil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 2-metoxianilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 87%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 3.83 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.73 (2H, br) , 5.95 (1H, s), 6.77-6.82 (1H, m) , 6.82-6.91 (2H, m) , 6.93-6.99 (1H, m) , 7.27-7.39 (6H, m) , 8.26 (1H, s) , 8.88 (1H, brt, J= 5.6 Hz).
IR (ATR) : 1649, 1618, 1594, 1571, 1525, 1507, 1454, 1409, 1311, 1292, 1245, 1027 cm"1.
Ejemplo 48 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (3-metoxifenil) amino] piridin-3-carboxiamida H El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-(bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 3-metoxianilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como cristales amarillo claro con forma de aguja (rendimiento 78%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 3.72 (3H, s) , 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.64 (2H, br) , 5.98 (1H, s), 6.55-6.62 (2H, m) , 6.67-6.72 (2H, m) , 7.12 (1H, dd, J= 8.2,8.2 Hz), 7.25-7.37 (5H, m) , 8.22 (1H, s), 8.91 (1H, brt, J= 5.6 Hz). IR(ATR): 1634, 1598, 1578, 1493, 1415, 1303, 1249, 1233, 1160 cm"1.
Ejemplo 49 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4-metoxifenil) amino] piridin-3-carboxiamida H El compuesto del título se obtuvo a partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4-metoxianilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como cristales amarillo claro con forma de aguja (rendimiento 90%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 3.81 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.56 (2H, br) , 5.70 (1H, s), 6.43 (1H, brs), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.36 (5H, m) , 8.19 (1H, s), 8.89 (1H, brt, J= 5.8 Hz) . IR(ATR): 1638, 1604, 1576, 1511, 1418, 1258, 1237 cm . Ejemplo 50 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4-hidroxifenil) amino] piridin-3-carboxiamida H El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-(bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4-hidroxianilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino color púrpura (rendimiento 12%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.31 (2H, s) , 5.69 (1H, s), 6.60-6.66 (3H, m) , 6.70 (2H, d, J= 9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J= 9.0 Hz) , 7.24-7.35 (2H, m) , 8.19 (1H, s) . IR(ATR): 1630, 1508, 1411, 1251, 834, 738 cm"1.
Ejemplo 51 Preparación de 4- (bencilamino) -6- {4- [2- (morfolino) etoxi] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida H compuesto del título se obtuvo a partir de (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- [2- (morfolino) etoxi] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 79%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 2.58-2.61 (4H, m) , 2.82 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.74-3.77 (4H, m) , 4.10 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.55 (1H, br) , 5.71 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H ,d, J = 8.8 Hz) , 7.24-7.36 (5H, m) , 8.19 (1H, s) , 8.87 (1H, br) .
IR(ATR): 1632, 1608, 1510, 1406, 1291, 1238 cnf1.
Ejemplo 52 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ({ 4- [ (1-metilpiperidin-4-il) oxi] fenil}amino)piridin-3-carboxiamida H El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-(bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- [( l-metilpiperidin-4-il) oxi] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 44%). 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d: 1.80-1.90 (2H, m) , 1.96-2 (2H, m) , 2.28-2.32 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.60-2.76 (2H, 4.31 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.54 (1H, br) , 5.72 (1H, s) , 6.79 (2H, d, J=9.0Hz), 6.91 (2H,d, J=9.0Hz), 7.30-7.40 (5H, m) , 8.19 (1H, s) , 8.87 (1H, br) .
IR(ATR): 1712, 1413, 1387, 1254, 1214, 850 cm"1.
Ejemplo 53 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4-ciclohexilfenil) amino]pir±din-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- (bencilamino ) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4-ciclohexilanilina en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 81%).
XH-RMN (400MHz, CDC13) d: 1.21-1.32 (1H, m) , 1.33-1.47 (4H, m) , 1.72-1.80 (1H, m) , 1.81-1.91 (4H, m) , 2.43-2.51 (1H, m) , 4.33 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 5.56 (2H, br) , 5.87 (1H, s) , 6.48 (1H, brs), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.37 (5H, m) , 8.20 (1H, s) , 8.89 (1H, brt, J = 5.9 Hz) .
IR(ATR): 1639, 1597, 1571, 1547, 1410, 1305, 1255 cm"1. Ejemplo 54 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4-bromofenil) amino] piridin-3-carboxiamida H El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4-bromoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, como cristales incoloros con forma de aguja (rendimiento 84%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.37 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.58 (2H, br), 5.82 (1H, s) , 6.45 (1H, brs) , 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27-7.39 (7H, m) , 8.22 (1H, s), 8.95 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR): 1639, 1612, 1603, 1570, 1548, 1500, 1417, 1396, 1303 cm"1.
Ejemplo 55 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4-cianofenil) amino] piridin-3-carboxiamida H 20 mg de 4- (bencilamino) -6- [( 4-bromofenil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 54) se disolvieron en 0.4 mL de l-metil-2-pirrolidinona, a los cuales se agregaron 5 mg de cianuro de cobre (I), y se agitaron a 180°C por 3 horas. Después del enfriamiento, se agregó a la mezcla de reacción una solución acuosa al 30% de etilendiamina, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo :metanol=10 : 1) para obtener 2.3 mg (13%) del compuesto del título, como un sólido café claro. 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 5.70 (2H, br) , 5.92 (1H, s), 6.96 (1H, brs), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.64 (7H, m) , 8.25 (1H, s), 9.01 (1H, brt, J = 5.9 Hz) .
IR(ATR): 2220, 1653, 1625, 1600, 1507, 1498, 1406, 1312, 1250, 1175 cm"1.
Ejemplo 56 Preparación de 4- (bencilamino) -6- { [4-piperidino) fenil] ) amino}piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-(bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- (piperidino ) anilina , en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 68%).
¦"¦H-R N (400MHz, CDC13) d: 1.55-1.63 (2H, m) , 1.70-1.77 (4H, m) , 3.10-3.15 (4H, m) , 4.29 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.54 (2H, br), 5.74 (1H, s), 6.39 (1H, brs) , 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.36 (5H, m) , 8.18 (1H, s), 8.85 (1H, brt, J = 5.6 Hz).
IR(ATR): 1635, 1597, 1570, 1545, 1513, 1408, 1297, 1254, 1235, 1214 cm"1.
Ejemplo 57 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { - [4- (2-hidroxietil) piperidino] fenil}amino)piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- [4- (2-hidroxietil) piperidino] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, como cristales café claro con forma de aguja (rendimiento 49%). 1H-RMN (400MHz, CDCI3+CD3OD) d: 1.35-1.48 (2H, m) , 1.54- 1.62 (2H, m) , 1.81-1.88 (2H, m) , 2.65-2.73 (2H, m) , 3.58-3.65 (2H, m) , 3.72 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 4.28 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.74 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22-7.27 (2H, m) , 7.27-7.36 (4H, m) , 8.14 (1H, s), 8.90 (1H, brt, J= 5.4 Hz) .
IR(ATR): 3306, 1642, 1620, 1566, 1511, 1416, 1408, 1292 crrf1.
Ejemplo 58 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (2-metilsulfoniloxietil) piperidino] fenil}amino)piridin-3-carbo iamida 60 mg de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (2-hidroxietil) piperidin-l-il J fenil } amino) piridin-3-carboxiamida ( el compuesto del Ejemplo 57), 18 mg de trietilamina y 2 mg de 4-dimetilaminopiridina se disolvieron en 5 mL de tetrahidrofurano, a los cuales se agregaron 18 mg de cloruro de metanosulfonilo bajo enfriamiento con hielo, y se agitaron a la misma temperatura por 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía (cloroformo :metanol = 5:1) en capa fina de gel de sílice para obtener 44 mg (62%) del compuesto del título, como un polvo cristalino café claro. 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 1.34-1.50 (2H, m) , 1.56-1.70 (1H, m) , 1.76 (2H, q, J= 6.5 Hz) , 1.82-1.89 (2H, m) , 2.65— 2.73 (2H, m) , 3.03 (3H, s), 3.58-3.66 (2H, m) , 4.29 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.66 (2H, br) , 5.74 (1H, s), 6.69 (1H, brs) , 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.35 (5H, m) , 8.19 (1H, s) , 8.89 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
Ejemplo 59 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4- { 4- [2- {dietilamino) etil] piperidino } fenil) amino] iridin-3-carboxiam da 20 mg de 4- (bencilamino) -6- ({ 4- [4- (2-metilsulfoniloxietil ) piperidino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 58) se disolvieron en 1 mL de etanol, al cual se agregaron 0.5 mL de dietilamina, y se agitaron en un tubo sellado a 100°C por 3 horas. Después del enfriamiento, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo : amoniaco metanol=10 : 1 ) , para obtener 13 mg (68%) del compuesto del título como un polvo cristalino café claro. 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 1.04 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.351.50 (2H, m) , 1.68-1.87 (4H, m) , 2.43-2.53 (2H, m) , 2.55 (4H, q, J = 7.1 Hz), 2.64-2.72 (2H, m) , 3.58-3.64 (2H, m) , 4.29 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.57 (2H, br) , 5.74 (1H, s), 6.43 (1H, brs), 6.82 (2H, d, J= 9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.24-7.35 (5H, m) , 8.18 (1H, s), 8.85 (1H, brt, J = 5.6 Hz).
IR(ATR): 1606, 1571, 1513, 1410, 1306, 1246, 1211 cm"1.
Ejemplo 60 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { - [4- (2-cianoetil) piperidino] fenil }amino)piridin-3-carboxiamida H 20 mg de 4- (bencilamino) -6- ({ 4- [4- (2-metilsulfoniloxietil ) piperidino] fenil} amino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 58) se disolvieron en 0.5 mL de N, -dimetilformamida, a los cuales se agregaron 3 mg de cianuro de sodio y 9 mg de yoduro de sodio, y se agitaron durante toda la noche a 120°C. Después del enfriamiento, el solvente se evaporó, se agregó agua al residuo, y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo:metanol=8 : 1) , para obtener 6 mg (29%) del compuesto del título, como un polvo cristalino amarillo claro. 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 1.35-1.46 (2H, m) , 1.57-1.66 (1H, m) , 1.68 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.80-1.89 (2H, m) , 2.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.66-2.75 (2H, m) , 3.60-3.67 (2H, m) , 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.62 (2H, br) , 5.75 (1H, s), 6.64 (1H, brs), 6.82 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.24-7.36 (5H, m) , 8.20 (1H, s), 8.89 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR): 2246, 1650, 1618, 1569, 1513, 1408, 1306, 1295, 1256, 1239 cm"1.
Ejemplo 61 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( {4- [4- (2-metoxietil) piperldino] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida H El compuesto del título se obtuvo a partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- [4- (2-metoxietil) piperidino] anilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino color púrpura claro (rendimiento 73%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 1.36-1.44 (2H, m) , 1.56-1.70 (3H, m) , 1.81-1.85 (2H, m) , 2.65-2.72 (2H, m) , 3.36 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.60-3.63 (2H, m) , 4.29 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.74 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.24-7.35 (5H, m) , 8.18 (1H, s) , 8.85 (1H, br) .
IR (ATR) : 1621, 1606, 1516, 1407, 1298, 738 cm"1.
Ejemplo 62 Preparación de 4- (bencilamino) -6-{ [4- (4-{2- [ (4-metoxibencil) oxi] etil}piperidino) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida H El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- (bencilamino ) - 6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- ( 4- { 2- [( 4metoxibencil ) oxi ] etil Ipiperidino ) anilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 42%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)0: 1.32-1.44 (2H, m) , 1.57-1.63 (3H, m) , 1. 71-1. 84 (2H, m) , 2.63-2.71 (2H, m) , 3.50-3.55 (2H, m) , 3.57-3.63 (2H, m) , 3.81 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.45 (2H, s), 5.56 (1H, s), 5.74 (2H, br) , 6.43 (1H, brs) , 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.24-7.35 (7H, m) , 8.19 (1H, s), 8.87 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR): 1657, 1613, 1588, 1540, 1514, 1404, 1302, 1288, 1257, 1242 cnf1.
Ejemplo 63 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4- {4- [2- (benciloxi) etil]piperidino}fenil) amino]piridin-3-carboxiamida H El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4 -{ - [2- (benciloxi ) etil ] piperidino } anilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino blanco (rendimiento 58%).
IH-RMN( 400MHz, CDC13) d: 1.30-1.45 (2H, m) , 1.55-1.70 (1H, m) , 1.81 (2H, d, J = 13.9 Hz), 2.62-2.74 (2H, m) , 3.54-3.61 (4H, m) , 4.29 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.53 (2H, s), 5.55 (2H, s), 5.74 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.24-7.36 (10H, m) , 8.18 (1H, s), 8.85 (1H, t, J = 5.5 Hz) .
IR(ATR) : 3379, 3186, 1637, 1608, 1513, 1410, 1294, 1259, 1121 cnf1.
Ejemplo 64 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4- { 4- [2- (??-pirazol-lil) etil] iperidino }fenil) amino]piridin-3-carboxiamida H El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-(bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- { - [2- ( lH-pirazol-lil ) etil] piperidino } anilina en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino blanco (rendimiento 65%) . 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d: 1.37-1.45 (3H, m) , 1.81-1.87 (4H, m) , 2.58-2.64 (2H, t, J = 11.5 Hz) , 3.58 (2H, d, J = 12.4 Hz), 4.23-4.26 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.33 (2H, s), 5.76 (1H, s), 6.29 (1H, m) , 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.34 (5H, m) , 7.48 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.21 (1H, s) .
IR(ATR) : 1624, 1593, 1512, 1408, 1292, 1257, 1231 cm -i Ejemplo 65 Preparación de 6- [ (4-aminofenil) amino] -4- (bencilamino) piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 1 , 4-fenilenodiamina en una manera similar al Ejemplo 46, como cristales amarillo claro con forma de aguja (rendimiento 91%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 3.63 (2H, br) , 4.28 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.52 (2H, br) , 5.68 (1H, s), 6.31 (1H, brs), 6.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.237.36 (5H, m) , 8.18 (1H, s) , 8.85 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR): 1633, 1608, 1572, 1550, 1514, 1408, 1304, 1252 cm"1.
Ejemplo 66 Preparación de 6- [ (4-aminofenil) amino] -4- [(2,3-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-cloro-4- [ (2 , 3-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 19) y 1, -fenilenodiamina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino café claro (rendimiento 91%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 3.66 (2H, br) , 4.35 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.58 (2H, br), 5.60 (1H, s), 6.36 (1H, brs), 6.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 6.997.12 (3H, m) , 8.18 (1H, s), 8.87 (1H, br) .
Ejemplo 67 Preparación de 6- [ (4-aminofenil) amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 6-cloro- 4 - [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino ] piridin-3-carboxlamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 1, 4-fenilenodiamina en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino color púrpura claro (rendimiento 88%). 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d: 4.24 (2H, q, J = 5.4 Hz), 5.50 (1H, s), 6.61 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.69-6.76 (3H, m) , 6.78 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.16 (1H, s), 8.96 (1H, br) .
Ejemplo 68 Preparación de 6- [ (4-aminofenil) amino] -4- [ (3-nitrobencil) amino]piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-cloro-4 -[( 3-nitrobencil ) amino ] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 31) y 1 , 4-fenilenodiamina en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino de color rojo claro (rendimiento 59%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 3.64 (2H, brs), 4.37 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.43 (1H, s), 5.55 (2H, brs), 6.30 (1H, brs), 6.52 (2H, d, J= 8.3 Hz), 6.75 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.19 (1H, s), 9.03 (1H, s) .
Ejemplo 69 Preparación de 6- [ (2-aminofenil) amino] -4- (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 1 , 2-fenilenodiamina , en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo café claro (rendimiento 17%). XH-RMN (270MHz, DMSO-d6) d:4.31 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.52 (1H, s), 6.42 (1H, t, J= 7.6 Hz), 6.66-6.72 (1H, m) , 6.79-6.94 (4H, m) , 7.02-7.16 (1H, m) , 7.85 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.06 (1H, t, J = 5.8 Hz).
Ejemplo 70 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (2-morfolinoetil) amino] fenil }amino)piridin-3-carboxiamida H El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- [2- (morfolinoetil ) amino] anilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un sólido café claro (rendimiento 55%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 2.45-2.54 (4H, m) , 2.64-2.67 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.16-3.19 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.73-3.75 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.54 (2H, s), 5. 68 (1H, s), 6.36 (1H, s), 6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.35 (6H, m) , 8.18 (1H, s), 8.85 (1H, t, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR): 3187, 1654, 1614, 1571, 1518, 1409, 1268, 1114 cm"1.
Ejemplo 71 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [metil (2-morfolinoetil) amino] £enil}amino)piridin-3-carboxiamida H El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- [metil (2— morfolinoetil) amino] anilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un sólido café claro (rendimiento 66%) .
XH-RMN (400MHz, CDC13) d: 2.46-2.58 (6H, m) , 2.96 (1H, s) , 3.46-3.50 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.72-3.74 (4H, t, J = 4.6 Hz) , 4.28 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.54 (2H, s) , 5.68 (1H, s) , 6.36 (1H, s), 6.60 (2H, d, ¿ = 9.0Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.22-7.35 (5H, m) , 8.18 (1H, s) , 8.85 (1H, t, J = 5.4 Hz) .
IR(ATR): 3190, 1608, 1517, 1408, 1295, 1260, 1116 cm Ejemplo 72 Preparación de 4- (bencilamino) -6-{ (4-morfolino£enil) amino]piridin-3-carboxiamida H El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4-morfolinoanilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como cristales amarillo claro con forma de aguja (rendimiento 84%). p.f. 240-242°C. (desc.) ¦"¦H-RMN (400MHz, CDC13) d: 3.11-3.15 (4H, m) , 3.87-3.91 (4H, m) , 4.31 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.54 (2H, br) , 5.75 (1H, s), 6.39 (1H, brs), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.24-7.36 (5H, m) , 8.19 (1H, s), 8.86 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR): 1637, 1578, 1548, 1514, 1407, 1297, 1269, 1235, 1225, 1121 cnf1.
Ejemplo 73 Preparación de 4- [ (2-metoxibencil) amino] -6- [(4-morfolinof nil) amino] piridin-3-carboxiamida H El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 6-cloro-4- [ (2-metoxibencil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 2) y 4-morfolinoanilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 72%).
XH-RMN (400MHz, CDCI3) d: 3.10-3.15 (4H, m) , 3.78 (3H, s), 3.86-3.89 (4H, m) , 4.29 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.67 (2H, br), 5.79 (1H, s) , 6.66 (1H, brs) , 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) 6.84-6.93 (2H, m) , 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, dd, = 7.3,1.4 Hz), 7.23-7.27 (1H, m) , 8.19 (1H, s) , 8.79 (1H brt, J= 5.8 Hz) .
Ejemplo 74 Preparación de 4- [ (3-metoxibencil) amino] -6- [ (4 morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-cloro-4- ( (3-metoxibencil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 3) y 4-morfolinoanilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 81%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 3.12-3.15 (4H, m) , 3.78 (3H, s), 3.86-3.90 (4H, m) , 4.29 (2H, d, J =: 5.6 Hz) , 5.54 (2H, br), 5.75 (1H, s), 6.40 (1H, brs), 6.78-6.88 (5H, m) , 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J =: 7.8, 7.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.87 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR): 1651, 1636, 1596, 1513, 1408, 1298, 1252, 1233, 1226, 1119 cm"1.
Ejemplo 75 Preparación de 4- ( (4-metoxibencil) amino] -6- [ (4- morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-cloro-4- [( 4-metoxibencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 4) y 4-morfolinoanilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 70%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 3.12-3.15 (4H, m) , 3.81 (3H, s), 3.86-3.90 (4H, m) , 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 5.60 (2H, br) , 5.77 (1H, s), 6.56 (1H, brs), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.79 (1H, brt, J = 5.4 Hz) .
IR(ATR): 1636, 1599, 1570, 1547, 1512, 1407, 1296, 1268, 1237, 1224, 1121 cm"1.
Ejemplo 76 Preparación de 4- [ (2-metilbencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida H El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-cloro-4- [ ( 2-metilbencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 5) y 4 -morfolinoanilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 90%). 1H-R N (400MHz, CDC13) d: 2.27 (3H, s), 3.12-3.15 (4H, m) , 3.86-3.90 (4H, m) , 4.24 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 5.51 (2H, br), 5.71 (1H, s), 6.42 (1H, brs), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.13-7.24 (4H, m) , 8.19 (1H, s), 8.73 (1H, brt, J = 5.4 Hz) .
IR(ATR): 1635, 1608, 1596, 1570, 1549, 1515, 1406, 1297, 1267, 1236, 1224 orf1.
Ejemplo 77 Preparación de 4- [ (3-metilbencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-cloro-4- [( 3-metilbencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 6) y 4-morfolinoanilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 85%). 1H-R N (400MHz, CDC13) d: 2.34 (3H, s) , 3.11-3.15 (4H, m) , 3.86-3.90 (4H, m) , 4.26 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.54 (2H, br), 5.77 (1H, s), 6.43 (1H, brs) , 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.03-7.10 (3H, m) , 7.19-7.24 (1H, m) , 8.20 (1H, s) , 8.85 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1636, 1598, 1570, 1548, 1514, 1408, 1296, 1267, 1232, 1224, 1120 cm"1.
Ejemplo 78 Preparación de 4- [ (4-metilbencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-cloro-4- [( 4-metilbencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 7) y 4-morfolinoanilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 61%) .
^-RMN (400MHz, CDCI3) d: 2.35 (3H, s) , 3.12-3.15 (4H, m) , 3.87-3.90 (4H, m), 4.25 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.61 (2H, br) , 5.77 (1H, s) , 6.56 (1H, brs), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.14 ( 2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.18 (1H, s) , 8.82 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR): 1635, 1598, 1571, 1548, 1515, 1407, 1296, 1268, 1235, 1222, 1221 orf1.
Ejemplo 79 Preparación de 4- [ (3-etilbencil)amino] -6- [ (4-morfolinofenil)amino]piridLn-3-carboxianiida El conpuesto del titulo se obtuvo a partir de 6-cloro-4- [ (3-etilbencil) artdno]piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 8) y 4-morfolinoanilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un sólido café claro (rendimiento 31%) .
^-RMN (270MHz, CDC13) d: 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz) , 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.09-3.15 (4H, m) , 3.84-3.91 (4H, m) , 4.27 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.68 (2H, brs), 5.78 (1H, s) , 6.71-6.77 (1H, m) , 6.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.96 (2H, d, J= 8.9 Hz) , 7.03-7.16 (3H, m) , 8.20 (1H, s) , 8.82-8.90 (1H, m) .
Ejemplo 80 Preparación de 4- [ (2-clorobencil)amino] -6- [ (4-morfOlinofenil) «nri nr>]p-i ri eii ?- -f.arhny i «mi rfa compuesto del titulo se obtuvo a partir de 6-cloro 4- [ (2-clorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 9) y 4-morfolinoanilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 78%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 3.10-3.14 (4H, m) , 3.86-3.90 (4H, m) , 4.40 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 5.58 (2H, br) , 5.64 (1H, s), 6.42 (1H, brs), 6.81 (2H, d, J= 9.0 Hz) , 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19-7.25 (2H, m) , 7.27-7.31 (1H, m) , 7.34-7.37 (1H, m) , 8.21 (1H, s) , 8.92 (1H, brt, J = 5.9 Hz) .
IR(ATR): 1623, 1600, 1570, 1548, 1515, 1405, 1296, 1269, 1237, 1225, 1124, 1117 crrf1.
Ejemplo 81 Preparación de 4- [ (3-clorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 6-cloro-4- [( 3-clorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 10) y 4-morfolinoanilina , en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 81%).
^-RMN (400MHz, CDCI3) d: 3.12-3.16 (4H, m) , 3.86-3.90 (4H, m) , 4.29 (2H, d, J= 5.6 Hz) , 5.56 (2H, br) , 5.66 (1H, s),.6.42 (1H, brs), 6.81 (2H, d, J= 9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.13-7.17 (1H, m) , 7.23-7.28 (3H, m) , 8.20 (1H, s), 8.94 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR): 1637, 1600, 1571, 1514, 1408, 1297, 1269, 1234, 1225, 1118 cnf1.
Ejemplo 82 Preparación de 4- [ (4-clorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino]piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-cloro-4- [( 4-clorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 11) y 4-morfolinoanilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 89%). 1H-RMN (400MHz, CDC13) d: 3.13-3.16 (4H, m) , 3.87-3.91 (4H, m) , 4.28 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.56 (2H, br) , 5.62 (1H, s), 6.39 (1H, brs), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.89 (1H, brt, J = 5.9 Hz) .
IR(ATR): 1635, 1599, 1571, 1548, 1515, 1411, 1405, 1297, 1270, 1237, 1224, 1117 cm'1.
Ejemplo 83 Preparación de 4- [ (2-fluorobencil) aniño] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] iridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 6-cloro- 4- [ (2-fluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 12) y 4-morfolinoanilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 79%) . 1H-RMN (400MHz, DMS0-d6) d: 3.00-3.02 (4H, m) , 3.71-3.74 (4H, m) , 4.40 (2H, d, J= 6.0 Hz), 5.75 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.37 (6H, m) , 8.35 (1H, s) , 8.63 (1H, s), 8.98 (1H, t, J= 6.0 Hz) . IR(ATR) : 1659, 1620, 1517, 1411, 1225, 1113, 929, 762 era"1.
Ejemplo 84 Preparación de 4- [ (3-fluorobencil) amino] -6- [ (4-morfolino enil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 6-cloro- 4- [( 3-fluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 13) y 4-morfolinoanilina , en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 22%) . 1H-RMN (400MHz, DMS0-d6) d: 2.99-3.02 (4H, m) , 3.71-3.74 (4H, m) , 4.38 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.71 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.08-7.15 (2H, m) , 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.37-7.44 (1H, m) , 8.34 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.03 (1H, t, J = 5.8 Hz) .
IR(ATR) : 1637, 1598, 1514, 1407, 1297, 1120, 923, 788 cm .
Ejemplo 85 Preparación de 4- [ (4-fluorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 6-cloro-4- [( 4-fluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 14) y 4-morfolinoanilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 16%) . 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 2.99-3.02 (4H, m) , 3.71-3.74 (4"H, m) , 4.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.74 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, dddd, J = 8.8, 8.8, 2.0, 2.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.31-7.35 (2H, m) , 8.33 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.97 (1H, t, J= 5.9 Hz).
Ejemplo 86 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4-{ [2- (trifluorometil) bencil] amino}piridin-3-carboxiamida El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-cloro-4-{ [2- (trifluorometil) bencil] amino } piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 15) y 4-morfolinoanilina, en una manera similar al Ejemplo 46, como un polvo cristalino blanco (rendimiento 51%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : 2.97-3.02 (4H, m) , 3.70-3.75 (4H, m) , 4.54 (2H, d, J= 6.0 Hz), 5.59 (lH,s), 6.77 (2H, d, J= 9.3 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.53 (2H, m) , 7.66 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8. 3Hz), 8.36 (1H, s), 8.59 (1H, s) , 9.07 (1H, t, J = 6.0 Hz).
Ejemplo 87 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- { [3-(trifluorometil) bencil] amino}piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4 - { [ 3- ( trifluorornetil ) bencil ] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 16) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino púrpura claro (rendimiento 65%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13+CD3OD) d: 3.10-3.13 (4H, m) , 3.86-3.89 (4H, m) , 4.36 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.66 (1H, s), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.45-7.56 (4H, m) , 8.19 (1H, s), 8.99 (1H, br) . IR(ATR): 1637, 1515, 1409, 1329, 1298, 1172 era"1.
Ejemplo 88 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- { [4- (trifluorometil) bencil] amino}piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4 - { [ 4-(trifluorometil) bencil] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 17) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 80%). 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) : 2.97-3.03 (4H, m) , 3.70-3.75 (4H, m) , 4.48 (2H, d, J - 6.3 Hz), 5.64 (1H, s) , 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.35 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.10 (1H, t, J = 6.1 Hz) .
Ejemplo 89 Preparación de 4- [ (3 , 4-diclorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3, -diclorobencil ) amino ] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 18) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 46%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13+CD3OD) d: 3.05-3.25 (4H, m) , 3.80-3.90 (4H, m) , 4.46 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.70 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.09 (1H, m) , 7.20 (1H, m) , 7.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1H, m) , 8.35 (1H, s) , 8.62 (1H, s), 9.02 (1H, br) . IR(ATR): 1637, 1602, 1515, 1410, 1296, 1227 cirf1.
Ejemplo 90 Preparación de 4- [ (2 , 3-difluorobencil) amino] -6- [ (4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (2, 3- difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 19) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino púrpura claro (rendimiento 42%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.99-3.02 (4H, m) , 3.72-3.74 (4H, m) , 4.46 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 10.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 7.35- 7.43 (2H, m) , 8.18 (1H, d, s), 8.96 (1H, br) .
IR(ATR): 1637, 1597, 1514, 1408, 1297, 783 cm"1.
Ejemplo 91 Preparación de 4- [ (3 , 5-di luorobencil) amino] -6- [ (4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3,5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4 -morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color amarillo ligero (rendimiento 87%) . p.f. 248-249°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.12-3.17 (4H, m) , 3.86-3.91 (4H, m) , 4.28 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.55 (2H, br) , 5.59 (1H, s), 6.37 (1H, brs), 6.73 (1H, dddd, J = 8.9, 8.9, 2.2, 2.2 Hz), 6.77-6.80 (2H, m) , 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, s), 8.97 (1H, brt, J =6.1 Hz) .
IR(ATR) : 1644, 1626, 1599, 1576, 1568, 1542, 1516, 1409, 1310, 1288, 1275, 1257, 1241, 1118 cm"1.
Ejemplo 92 Preparación de 4- [ (2 , 4-difluorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2, -difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 21) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 48%) . 1H-RMN (400 MHz, . DMSO-d6) d:. 2. 98-3. 03 (4H, m) , 3.70-3.76 (4H, m) , 4.37 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.73 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05-7.12 (1H, m) , 7.26-7.36 (2H, m) , 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, s) , 8.63 (1H, s), 8.96 (1H, t, J = 5.9 Hz) .
Ejemplo 93 Preparación de 4- [ (2 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 22) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 29%) .
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.98-3.04 (4H, m) , 3.70-3.76 (4H, m) , 4.40 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 5.71 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.02-7.08 (1H, m) , 7.15-7.22 (1H, m) , 7.25-7.34 (1H, m) , 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.35 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.99 (1H, t, J = 6.1 Hz) .
Ejemplo 94 Preparación de 4- [ (2 , 6-difluorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2, 6-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 23) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café (rendimiento 62%). 1H-RMN (400 Hz, D S0-d6) d: 3.02-3.06 (4H, m) , 3.71-3.86 (4H, m) , 4.35 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 5.94 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.40-7.48 (1H, m) , 8.32 (1H, s) , 8.69 (1H, s) , 8.96 (1H, t, J = 6.1 Hz) .
Ejemplo 95 Preparación de 4- [ (3 , 4-difluorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [(3,4-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 24) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 81%) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 2.99-3.04 (4H, m) , 3.70-3.76 (4H, m) , 4.34 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.69 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.10-7.16 (1H, m) , 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 9.5, 8.0, 2.2 Hz) , 7.43 (1H, ddd, J = 10.7, 8.4, 8.4 Hz), 8.34 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.01 (1H, t, J = 5.9 Hz) .
Ejemplo 96 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- { [3-fluoro-5- (trifluorometil)bencil] amino}piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- { ( 3-fluoro-5- (trifluorometil) bencil] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 25) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 70%) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 2.97-3.02 (4H, m) , 3.70-3.75 (4H, m) , 4.48 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.65 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.42 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.51 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 8.35 (1H, s) , 8.60 (1H, s), 9.08 (1H, t, J = 6.3 Hz) .
Ejemplo 97 Preparación de 4- { [3 , 5-bis (trifluorometil) bencil] amino} -6- [ (4-morfolinofenil) amino] iridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-bis (trifluorometil) bencil] amino }piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 26) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 55%) .
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.96-3.01 (4H, m) , 3.70-3.75 (4H, m) , 4.58 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.64 (1H, s) , 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.95 (2H, s), 8.05 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.61 (1H, s), 9.12 (1H, t, J =5.6 Hz) .
Ejemplo 98 Preparación de 4- [ (2-cloro-5-fluorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2-cloro-5-fluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 27) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino de color amarillo ligero (rendimiento 82%) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.99-3.02 (4H, m) , 3.71-3.74 (4H, m) , 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 5.61 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.5, 3.0 Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 3.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 8.36 (1H, s) , 8.64 (1H, s), 9.04 (1H, t, J = 6.1 Hz) .
IR(ATR) : 1635, 1599, 1513, 1402, 1296, 1237, 1116, 922 crtf1.
Ejemplo 99 Preparación de 4- [ (5-fluoro-2-metoxibencil) amino] -6- [ (4- morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [( 5-fluoro-2-metoxibencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 28) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de prisma de color amarillo ligero (rendimiento 91%). p.f. 210-212°C. 1H-R N (400 MHz , CDC13) d: 3.11-3.15 (4H, m) , 3.76 (3H, s), 3.86-3.89 (4H, m) , 4.26 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 5.58 (2H, br) , 5.72 (1H, s), 6.44 (1H, brs), 6.77 (1H, dd, J = 8.5, 4.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.88-6.96 (2H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, s) , 8.83 (1H, brt, J =6.1 Hz).
IR(ATR): 1646, 1598, 1571, 1548, 1514, 1493, 1407, 1298, 1265, 1249, 1234, 1222, 1117 cirf1.
Ejemplo 100 Preparación de 4- [ (3-fluoro-2-metilbencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ ( 3-fluoro-2-metilbencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 29) y 4 -morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color blanco (rendimiento 95%) . p.f. 229-230°C.
^-RMN (270 MHz, DMS0-d6) d : 2.19 (3H, d, J = 1.6 Hz) , 2.97-3.04 (4H, m) , 3.69-3.76 (4H, m) , 4.33 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.67 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.02-7.12 (2H, m) , 7.16-7.23 (1H, m) , 7.27 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 8.35 (1H, s), 8.61 (1H, brs), 8.94 (1H, brt, J = 5.6 Hz).
IR(ATR): 1637, 1598, 1572, 1514, 1467, 1407, 1298, 1267, 1240, 1122 cnf1.
S:m/z 435 (M+, máximo de base).
Ejemplo 101 Preparación de 4- [ (2-cloro-6-fluorobencil) amino] -6- [ (4-mor olinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (2-cloro-6-fluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 30) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento 29%) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.96-3.06 (4H, m) , 3.70-3.76 (4H, m) , 4.42 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 5.66 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.38 (6H, m) , 7.47-7.52 (1H, m) , 8.35 (1H, s), 8.63 (1H, s) , 9.03 (1H, br) .
Ejemplo 102 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- [ (3-nitrobencil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [( 3-nitrobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 31) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo claro (rendimiento 49%) . 1H-RMN (270 MHz, DMS0-d6) d: 2.96-3.02 (4H, m) , 3.69-3.76 (4H, m) , 4.52 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 5.65 (1H, s), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.63-7.78 (2H, m) , 8.14 (2H, s), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.57 (1H, s), 9.13 (1H, s) .
Ejemplo 103 Preparación de 4- [ (3-aminobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida 21 mg de 6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] -4- [ ( 3-nitrobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 102) se disolvieron en 1 mL de ácido acético, al cual se agregaron 21 mg de paladio en carbono al 10%, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno en temperatura ambiente durante 4 horas. El paladio de carbono al 10% se filtró, y el solvente se evaporó para obtener 19.5 mg (100%) del compuesto del titulo como un sólido gris claro.
^-RMN (270 Hz, D S0-d6) d: 2.98-3.04 (4H, m) , 3.69-3.76 (4H, m) , 4.17 (2H, d, J = 5.3 Hz) , 5.07 (2H, br s) , 5.77 (1H, s) , 6:39-6.52 (3H, m) , 6.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.98 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 8.32 (1H, s), 8.60 (1H, s) , 8.86-8.93 (1H, m) .
Ejemplo 104 Preparación de 4- { [3- (acetilamino)bencil] amino} -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida y 4-{ [3- (acetilamino)bencil] amino} -6- [acetil (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida 22 mg de 4- [ (3-aminobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 103) se disolvieron en 0.5 mL de piridina, a la cual se agregaron 5.4 mg de anhídrido acético, y se agitó en temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua, se agitó, y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo :metanol=10 : 1 ) para obtener 2.6 mg (11%) de 4-{ [3- (acetilamino) bencil] amino}-6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridina-3-carboxiamida (Ejemplo 104-1) como un sólido blanco. Adicionalmente, se obtuvieron 11.6 mg (44%) de 4- { [3- (acetilamino) bencil] amino} -6- [acetil ( 4-morfolinofenil ) amino] iridina-3-carboxiamida (Ejemplo 104-2) como un aceite ámbar. 4- { [ 3- (acetilamino) bencil ] amino } -6- [ ( 4 -morfolinofenil) amino] - piridina-3-carboxiamida (Ejemplo 104-1) 1H-RMN (270 MHz , DMSO-d6) d: 2.02 (3H, s), 2.97-3.03 (4H, m) , 3.70-3.75 (4H, m) , 4.32 (2H, d, J = 4.9 Hz) , 5.71 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 8.34 (1H, s) , 8.59 (1H, s) , 8.97-9.05 (1H, m) , 9.96 (1H, s) . 4-{ [3- (acetilamino) bencil] amino} -6- [acetil (4-morfolinofenil ) amino] piridina-3-carboxiamida (Ejemplo 104-2) 1H-RMN (270 MHz, CD3OD) d: 1.99 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.09-3.17 (4H, m) , 3.80-3.84 (4H, m) , 4.43 (2H, s) , 6.51 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.40 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.44 (1H, s) .
Ejemplo 105 Preparación de 4- { [3- (dimetilamino) bencil] amino} -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- { [ 3- (dimetilamino) bencil] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 32) y 4 -morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento 51%) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 2.98-3.04 (4H, m) , 3.29-3.48 (6H, brs), 3.69-3.76 (4H, m) , 4.17 (2H, d, J = 5.3 Hz) , 5.07 (2H, br s), 5.77 (1H, s), 6.39-6.52 (3H, m) , 6.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.98 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.32 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.86-8.93 (1H, m) .
Ejemplo 106 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- [ (3-sulfamoilbencil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (3-sulfamoilbencil) -amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 33) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido café (rendimiento 49%) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 3.09-3.15 (4H, m) , 3.72-3.78 (4H, m) , 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 5.73 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.08 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.41 (1H, s) , 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.74 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.23 (1H, s) , 9.74 (1H, brs) .
Ejemplo 107 Preparación de 4- ({ 3- [ (metilsulfonil) amino] bencil }¦ amino) -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- ( { 3- [ (metilsulfonil) amino] -bencil } amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 34) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del título se obtuvo como un sólido rosa claro (rendimiento 29%) . 1H-R N (400 MHz , DMS0-d6) d: 2.98 (3H, s), 3.09-3.14 (4H, m) , 3.72-3.78 (4H, m) , 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.72 (1H, s), 6.90-7.00 (5H, m) , 7.16-7.19 (2H, m) , 7.33 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.16 (1H, s) , 8.20 (1H, brs), 9.82 (1H, s).
Ejemplo 108 Preparación de 4- ({ 3- [metil (metilsulfonil) amino] -bencil} -amino) -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida Me H A partir de 6-cloro-4- ({ 3- [metil (metilsulfonil ) -amino] bencil } amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 35) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como una sustancia amorfa ámbar café amarillenta (rendimiento 12%) .
^•H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.92 (3H, s) , 3.00-3.15 (4H, m) , 3.21 (3H, s), 3.68-3.82 (4H, m) , 4.41 (2H, br) , 5.77 ; (1H, s), 6.03 (1H, brs), 6.85-7.05 (4H, m) , 7.05-7.25 (1H, m) , 7.30-7.45 (3H, ra), 8.32 (1H, s) , 8.55 (1H, brs), 8.96 (1H, brs) .
Ejemplo 109 Preparación de 4- ( {2- [metil (metilsulfonil) amino] -bencil lamino) -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- ({ 2- [metil (metilsulfonil) amino] -bencil } amino ) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 36) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido café claro (rendimiento 73%) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.98-3.03 (4H, m) , 3.07 (3H, s) , 3.12 (3H, s), 3.70-3.75 (4H, m) , 4.38 (1H, brs) , 4.48 (1H, brs), 5.70 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33-7.43 (3H, m) , 7.53-7.58 (1H, m) , 8.34 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.97 (1H, t, J = 5.7 Hz) .
Ejemplo 110 Preparación de 4- { [3- (metilsulfamoil) bencil] amino} -6-[ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- {[ 3- (metilsulfamoil ) bencil ] -amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 37) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como una sustancia amorfa de color rosa claro (rendimiento 30%) . 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) d: 2.38 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.10-3.14 (4H, m) , 3.72-3.77 (4H, m) , 4.58 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.71 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.3 Hz) , 6.95 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.48 -7.54 (2H, m) , 7.59-7.74 (4H, m) , 8.25 (1H, s), 9.69 (1H, br) , 9.76 (1H, br) .
Ejemplo 111 Preparación de 4- { [3- (dimetilsulfamoil)bencil] amino} -6- [ (4-morfolinofenil) amino] iridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- { [3- (dimetilsulfamoil) bencil] -amino }piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 38) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como una sustancia amorfa de color rosa claro (rendimiento 79%) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 2.56 (6H, brs), 3.08-3.14 (4H, m) , 3.71-3.79 (4H, m) , 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.69' (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 7.7 Hz) , 6.99 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.62-7.72 (3H, m) , 8.10-8.24 (1H, br) , 8.16 (1H, s) , 9.67 (1H, brs) .
Ejemplo 112 Preparación de 4- { [3- (4-metilpiperazin-l-il) bencil] -amino} -6- [ (4-morfolinofenil) amino] iridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4-{ [3- (4-metilpiperazin-l-il ) bencil ] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 39) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como una sustancia amorfa de color rosa claro (rendimiento 79%) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 2.32 (3H, s) , 2.80-2.87 (2H, m) , 2.96-3.18 (6H, m) , 3.44-3.60 (2H, m) , 3.72-3.84 (6H, m) , 4.37 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.84 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.92-7.00 (4H, m) , 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.64 (1H, br) , 8.16 (1H, s), 8.23 (1H, br) , 9.69 (1H, br) .
Ejemplo 113 Preparación de 4- { [3-etoxicarbonil) bencil] amino} -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 4- [( 3-etoxicarbonilbencil ) amino] -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 40) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido gris (rendimiento 91%) . 1H-RMN (400 MHz , D SO-d6) d: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.97- 3.01 (4H, m) , 3.70-3.75 (4H, m) , 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.69 (1H, s), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50-7.59 (2H, m) , 7.87 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.90 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.07 (1H, t, J = 6.1 Hz) .
Ejemplo 114 Preparación de 4- { (3-carboxibenoil) amino } -6- [ (4-morfolinofenil) amino] iridina-3-carboxiamida H 240 mg de 4- { [ 3-etoxicarbonil ) bencil] amino } -6- [( 4-morfolinofenil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 113) se disolvieron en 10 mL de metanol, al cual se agregaron 10 mL de hidróxido de sodio 4 mol/L en agua en temperatura ambiente, y se agitó en la misma temperatura durante 4 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó ácido clorhídrico 1 mol/L en agua a la mezcla de reacción para neutralizarla, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener 29 mg (14%) del compuesto del título como un sólido café claro. 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.97-3.02 (4H, m) , 3.70-3.76 (4H, m) , 4.43 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.70 (1H, s), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.47-7.56 (2H, m) , 7.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.09 (1H, t, J = 5.6 Hz), 13.00 (1H, s) .
Ejemplo 115 Preparación de 4- [ (3-carbamoilbencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenll) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 4 , 6-dicloropiridina-3-carboxiamida y 3-aminometilbenzamida en una manera similar al Ejemplo 1, la 4- [ (3-carbamoilbencil) amino] -6-cloropiridina-3-carboxiamida se obtuvo como un sólido café claro (rendimiento 65%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 4.53 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.62 (1H, s), 7.37 (1H, brs), 7.41-7.49 (2H, m) , 7.53 (1H, brs), 7.77 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.84 (1H, s), 7.98 (1H, s) , 8.12 (1H, brs), 8.43 (1H, s), 9.20 (1H, t, J = 5.9 Hz).
A partir de 4- [ (3-carbonoilbencil ) amino] -6-cloropiridina-3-carboxiamida y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido gris (rendimiento 60%) . 1H-RMN (400 MHz , DMS0-d6) d: 2.97-3.03 (4H, m) , 3.70-3.76 (4H, m) , 4.40 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 5.71 (1H, s), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.38-7.47 (3H, m) , 7.79 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.84 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.07 (1H, t, J = 6.1 Hz).
Ejemplo 116 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- {[ (1S) -1-feniletil] amino}piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- {[( 1S) -1-feniletil ] amino } piridina- 3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 41) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 79%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.11-3.15 (4H, m) , 3.88-3.92 (4H, m) , 4.31-4.39 (1H, m) , 5.59 (1H, s), 5.60 (2H, br) , 6.46 (1H, brs), 6.74 (4H, s), 7.21-7.36 (5H, m) , 8.17 (1H, s) , 8.82 (1H, brd, J = 5.4 Hz) .
IR(ATR): 1649, 1612, 1570, 1514, 1449, 1410, 1296, 1264, 1227, 1117 cm"1.
Ejemplo 117 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4-{ [ (IR) -1-feniletil] amino}piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- { [( IR) -1-feniletil ] amino }piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 42) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 87%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.53 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.11-3.15 (4H, m) , 3.88-3.92 (4H, m) , 4.31-4.39 (1H, m) , 5.59 (1H, s), 5.60 (2H, br) , 6.44 (1H, brs), 6.74 (4H, s), 7.21-7.36 (5H, m) , 8.17 (1H, s), 8.81 (1H, brd, J = 5.4 Hz) .
IR(ATR) : 1649, 1612, 1570, 1514, 1449, 1410, 1296, 1264, 1226, 1117 cm"1.
Ejemplo 118 Preparación de 4- [bencil (metil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 4- [bencil (metil ) amino] -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 43) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titule se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 47%) . p.f. 203-204°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 2.68 (3H, s), 3.19-3.26 (4H, m) , 3.85-3.89 (4H, m) , 4.19 (2H, s) , 5.68 (1H, br) , 6.17 (1H, s), 6.78 (1H, br), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.12-7.17 (2H, m) , 7.78-7.35 (3H, m) , 7.59 (1H, br) , 8.65 (1H, s) .
IR(ATR) : 1597, 1561, 1512, 1384, 1296, 1231, 1116 cm"1.
MS: m/z 417 (M+) , 399 (máximo de base) .
Ejemplo 119 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- [ (naftalen-1-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (naftalen-1-ilmetil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 44) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino púrpura claro (rendimiento 64%). 1H-R N (400 MHz, CDCI3+CD3OD) d: 2.99-3.01 (4H, m) , 3.84-3.86 (4H, m) , 4.74 (2H, d, J = 3.2 Hz), 5.80 (1H, s),6.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47-7.52 (4H, m) , 7.81-7.88 (3H, m) , 8.18 (1H, s) , 8.92 (1H, br) .
IR(ATR): 1640, 1611, 1587, 1514, 1400, 1263 cm"1.
Ejemplo 120 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- [ (naftálen2-ilmetil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (naftalen-2-ilmetil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 45) y 4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino púrpura claro (rendimiento 86%). 1H-R N (400 MHz, CDC13) d: 3.00-3.02 (4H, m) , 3.84-3.87 (4H, m) , 4.50 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.59 (1H, br) , 5.75 (1H, s), 6.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J =8.5 Hz) ,7.45-7.50 (4H, m) , 7.68 (1H, s), 7.78-7.87 (3H, m) , 8.20 (1H, s), 9.00 (1H, br) .
IR(ATR): 1603, 1515, 1412, 11298, 1236, 1121 cm"1.
Ejemplo 121 Preparación de 6- [ (2-ciano-4-morfolinofenil) amino] -4-[ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [( 3, 5-difluorobencil ) -amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 2-ciano-4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color naranja (rendimiento 28%). p.f. 186-188°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3+CD3OD) d: 3.18-3.23 (4H, m) , 3.88-3.93 (4H, m) , 4.45 (2H, s) , 5.97 (1H, s), 6.71 (1H, dddd, J = 9.0, 9.0, 2.4, 2.4 Hz), 6.87-6.91 (2H, m) , 7.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 9.39 (1H, s) .
IR(ATR): 1676, 1654, 1606, 1530, 1491, 1443, 1317, 1252, 1231, 1111, 811 cm"1.
MS: m/z 464 (M+, máximo de base) .
Ejemplo 122 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (2-metil-4-mor olinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 2-metil-4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color blanco (rendimiento 73%) . p.f. 216-217°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 2.01 (3H, s), 3.14-3.18 (4H, m) , 3.86-3.90 (4H, m) , 4.19 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 5.19 (1H, s) , 5.68 (2H, br) , 6.29 (1H, brs), 6.63-6.76 (5H, m) , 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8,19 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 5.9 Hz) .
IR(ATR) : 1625, 1596, 1565, 1523, 1508, 1450, 1411, 1314, 1261, 1238, 1122 cm"1.
MS: m/z 453 ( +, máximo de base) Ejemplo 123 Preparación de 6- [ (2-cloro-4-morfolinofenil) amino] -4-[ (3 , 5-difluorobencil) amino]piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 2-cloro-4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color café (rendimiento 34%) . p.f. 217-220°C. (dec.) 1H-R N (400 MHz, CDC13+CD30D) d: 3.10-3.19 (4H, m) , 4.26-4.33 (4H, m) , 4.29 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.50 (1H, s), 6.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.69-6.81 (3H, m) , 6.91 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8,22 (1H, s), 9.01 (1H, br) .
IR(ATR) : 1645, 1623, 1595, 1569, 1522, 1508, 1448, 1404, 1299, 1226, 1116 cm"1.
MS: m/z 475, 473 (M+) , 438 (máximo de base) .
Ejemplo 124 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (2-metoxi-4-morfolinofenil) amino] -piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 2-metoxi-4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 78%) . p.f. 190-191°C. (dec . ) 1H-R N (400 MHz, CDC13) d: 3.12-3.16 (4H, m) , 3.79 (3H, s), 3.86-3.90 (4H, m) , 4.31 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.59 (2H, br) , 5.65 (1H, s), 6.37 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.54 (1H, brs), 6.72 (1H, dddd, J = 8.7, 8.7, 2.3, 2.3 Hz), 6.78-6.85 (2H, m) , 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8,22 (1H, s), 8.95 (1H, brt, J = 5.8 Hz) .
IR(ATR) : 1656, 1617, 1597, 1567, 1546, 1518, 1449, 1441, 1302, 1248, 1201, 1119, 973 cm"1.
MS: m/z 469 (M+, máximo de base) .
Ejemplo 125 Preparación de 6- [ (3-ciano-4-morfolinofenil) amino] -4-[ (3 , 5-di luorobencil) amino]piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 3 ciano-4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color café claro (rendimiento 50%) . p.f. 213.5-214.1°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 3.14-3.18 (4H, m) , 3.89-3.93 (4H, m) , 4.34 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.58 (1H, s) , 6.74 (1H, dddd, J = 8.8, 8.8, 2.2, 2.2 Hz), 6.78-6.84 (2H, m) , 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 5.4 Hz) .
IR(ATR) : 1647, 1606, 1569, 1544, 1500, 1415, 1307, 1251, 1227, 1129 cm"1.
MS: m/z 464 (M+) .
Ejemplo 126 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (3- metil-4-morfolinofenil) amino] -piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] - piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 3- metil-4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color blanco (rendimiento 77%) . p.f. 223-224°C. (dec. ) 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 2.23 (3H, s), 2.87-2.93 (4H, m) , 3.85-3.89 (4H, m) , 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.70 (1H, s) , 6.70-6.82 (4H, m) , 6.86-6.91 (2H, m) , 8.91 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 5.8 Hz) .
IR(ATR): 1649, 1607, 1573, 1548, 1504, 1414, 1307, 1253, 1223, 1114, 1106 cm"1.
MS : m/z 453 (M+, máximo de base) .
Ejemplo 127 Preparación de 6- [ (3-cloro-4-morfolinofenil) amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 3-cloro-4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color rosa claro (rendimiento 78%) . p.f. 222-223°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 2.85-2.91 (4H, m) , 3.69-3.75 (4H, m) , 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.71 (1H, s), 6.96-7.05 (3H, m) , 7.14 (1H, dddd, J = 9.4, 9.4, 2.3, 2.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.83 (1H, br) , 7.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.40 (1H, s) , 8.95 (1H, brs) , 9.05(1H, brt, J = 5.9 Hz) .
IR(ATR): 1645, 1603, 1566, 1541, 1500, 1416, 1306, 1249, 1228, 1109 crtf1.
MS: m/z 473, 475 (M+) .
Ejemplo 128 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (3-metoxi-4-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 3-metoxi- -morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color púrpura claro (rendimiento 78%). p.f. 229.6-230.0°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 3.03-3.07 (4H, m) , 3.76 (3H, s), 3.88-3.92 (4H, m) , 4.29 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.78 (1H, s), 6.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz) , 6.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.72 (1H, dddd, J = 8.9, 8.9, 2.3, 2.3 Hz) , 6.75-6.81 (4H, m) , 8,20 (1H, s) ,· 9.00 (1H, brt, J = 5.9 Hz) .
IR(ATR) : 1644, 1608, 1592, 1572, 1544, 1508, 1439, 1413, 1304, 1221, 1110 cm"1.
MS : m/z 469 (M+, máximo de base) .
Ejemplo 129 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [metil (4-morfolinofenil) amino]piridina-3-carboxiamida A partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y metil-4-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café ligero (rendimiento 77%) . p.f. 226-227°C. (dec.) ^-RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.88-3.92 (4H, m) , 3.16-3.21 (4H, m) , 3.36 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 5.74 (1H, s), 5.57 (2H, br), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13-7.15 (2H, m) , 7.19-7.28 (3H, m) , 8.26 (1H, s), 8.65 (1H, brt, J = 5.4 Hz) .
IR(ATR): 1636, 1594, 1561, 1512, 1422, 1387, 1309, 1229, 1120 crtf1.
MS: m/z 417 ( +, máximo de base) Ejemplo 130 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (3-morfolinofenil) -amino] piridina-3-carboxiam da A partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 3-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 62%). 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d: 3.07-3.10 (4H, m) , 3.80-3.84 (4H, m) , 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.61 (2H, br) , 5.96 (1H, s), 6.49 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.65 (1H, brs), 6.68 (1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz) , 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz) , 8.22 (1H, s), 8.91 (1H, brt, J = 5.8 Hz) .
IR(ATR): 1659, 1620, 1598, 1572, 1495, 1450, 1414, 1302, 1245 cm"1.
Ejemplo 131 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (3-morfolinofenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3,5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 3-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color café claro (rendimiento 65%) . p.f. 197-198°C. (dec.) ^-RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.08-3.13 (4H, m) , 3.82-3.86 (4H, m) , 4.31 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 5.82 (1H, s) , 6.46 (1H, dd, J = 8.8, 1.9 Hz), 6.63-6.83 (2H, m) , 6.72 (1H, dddd, J = 8.8, 8.8, 2.3, 2.3 Hz), 6.76-6.83 (2H, m) , 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 8.0 Hz), 8.01 (1H, s), 9.01 (1H, brt, J = 5.9 Hz) .
IR(ATR) : 1622, 1595, 1578, 1503, 1444, 1468, 1319, 1287, 1263, 1236, 1200, 1115 cm"1. MS:m/z 440 (M+) .
Ejemplo 132 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4- luoro-3-morfolino enil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-fluoro-3-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color blanco (rendimiento 57%) . p.f. 214.7-215.2°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 2.98-3.02 (4H, m) , 3.83-3.87 (4H, m) , 4.31 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 5.65 (1H, s), 6.57 (1H, dddd, J = 8.8, 3.6, 2.7 Hz), 6.53 (1H, br) , 6.67-6.83 (4H, m) , 6.91 (1H, dd, J = 12.2, 8.8 Hz), 8.21 (1H, m) , 9.00 (1H, brt, J = 6.0 Hz) .
IR(ATR): 1608, 1585, 1550, 1508, 1417, 1299, 1262, 1250, 1237, 1213, 1114, 991 cm"1.
MS:m/z 457 (M+, máximo de base).
Ejemplo 133 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (2-morfolinofenil) -amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 2-morfolinoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino de color amarillo ligero (rendimiento 88%) .
^-RMN (400 Hz, CDC13) d: 2.83-2.87 (4H, m) , 3.80-3.84 (4H, m) , 4.40 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.66 (2H, br) , 5.99 (1H, s) , 6.92 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz), 6.98 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz) , 7.08 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz) , 7.23 (1H, brs) , 8.26 (1H, s), 8.95 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR (ATR) : 1653, 1618, 1594, 1570, 1518, 1452, 1409, 1302, 1227, 1114 cm'1.
Ejemplo 134 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ({ 4- [ (3S) -3-metilmorfolino] fenil lamino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4-[(3S)-3-metilmorfolino] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido café (rendimiento 11%) . 1H-RMN (270 MHz, CDC13) d: 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.98-3.19 (2H, m) , 3.60-3.69 (2H, m) , 3.69-3.81 (2H, m) , 3.88 (1H, dd, J = 11.0, 2.8 Hz), 3.97 (1H, td, J = 7.4, 3.5 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.67 (2H, br s), 5.74 (1H, s) , 6.65 (1H, br s), 6.78 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.22-7.37 (5H, m) , 8.20 (1H, s) , 8.86-8.93 (1H, m) .
Ejemplo 135 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino] fenil lamino) piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ ( 3, 5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- [ ( 2R, 6S ) -2 , 6-dimetilmorfolino] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento 94%) .
XH-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.28 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.42 (4H, dd, J = 11.1, 11.1 Hz), 3.42 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.78-3.87 (2H, m) , 4.26 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.58 (1H, s), 6.73 (1H, dddd, J = 2.3, 2.3, 8.8, 8.8 Hz), 6.74-6.80 (2H, m) , 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.98 (1H, brt, J = 5.8 Hz) .
IR(ATR): 1605, 1570, 1515, 1451, 1410, 1348, 1314, 1294, 1241, 1175, 1118, 1086 cnf1.
MS : m/z 467 (M+, máximo de base) .
Ejemplo 136 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] fenil lamino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4 - [ ( 3R, 5S ) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il ] anilina en una manera similar a Ejemplo 46, el compuesto del título se obtuvo como un sólido café claro (rendimiento 81%). 1H-RMN (270 MHz, CDC13) d: 1.16 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.29 (2H, t, J = 10.9 Hz), 3.01-3.12 (2H, m) , 3.46 (2H, d, J = 10.9 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.57 (2H, br s), 5.74 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.36 (5H, m) , 8.18 (1H, s), 8.84 (1H, br s) .
IR(ATR) : 1652, 1618, 1583, 1544, 1513, 1409, 1284, 1252, 1192 cm .
Ejemplo 137 Preparación de 4- [ (2-metoxibencil) amino] -6- ({ - [ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] fenil} amino) iridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (2-metoxibencil) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 2) y 4- [ ( 3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como una sustancia amorfa de color café claro (rendimiento 29%) . 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 1.15 (6H, d, J = 6.4 Hz) , 2.28 (2H, dd, J = 11.0, 11.0 Hz), 3.00-3.10 (2H, m) , 3.46 (2H, dd, J = 12.2, 2.7 Hz), 3.78 (3H, s), 4.28 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.58 (2H, brs), 5.79 (1H, s) , 6.47 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86-6.93 (2H, m) , 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.18 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.19-7.29 (1H, m) , 8.17 (1H, s), 8.75 (1H, t, J = 5.9 Hz) .
Ejemplo 138 Preparación de 4- [ (2-metilbencil) amino] -6- ({ 4- [ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [( 2-metilbencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 5) y 4- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 45%) . 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.04 (2H, dd, J = 10.9, 10.9 Hz) , 2.29 (3H, s), 2.79-2.89 (2H, m) , 3.39 (2H, d, J = 11.0 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.74 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.13-7.23 (4H, m) , 7.25-7.30 (2H, m), 8.34 (1H, s) , 8.58 (1H, s) , 8.87 (1H, t, J = 5.7 Hz).
Ejemplo 139 Preparación de 4- [ (2-clorobencil) amino] -6- ( { 4- [ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [( 2-clorobencil ) amino] piridina-3- carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 9) y 4- [ ( 3R, 5S ) -3 , 5- dimetilpiperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 65%). 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d: 1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz) , 2.04 (2H, dd, J = 10.7, 10.7 Hz), 2.79-2.88 (2H, m) , 3.38 (2H, dd, J = 10.8, 2.8 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.65 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.28-7.36 (3H, m) , 7.46-7.51 (1H, m) , 8.35 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.03 (1H, t, J = 6.1 Hz) .
Ejemplo 140 Preparación de 4- [ (2 , 3-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] fenil} mino) piridina-3- carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] - piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 19) y 4- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 66%) . 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d: 1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.04 (2H, dd, J = 10.9, 10.9 Hz), 2.79-2.88 (2H, m) , 3.39 (2H, dd, J = 10.8, 2.6 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.68 (1H, s) , 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.17-7.23 (3H, m) , 7.36 (1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 8.3 Hz) , 8.35 (1H, s), 8.57 (1H, s) , 9.02 (1H, t, J = 5.8 Hz) .
Ejemplo 141 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4-[ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] fenil}amino)piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café ligero (rendimiento 79%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.16 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.25-2.32 (2H, m) , 3.01-3.11 (2H. m) , 3.46-3.51 (2H, m) , 4.27 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.58 (3H, brs), 6.40 (1H, brs) , 6.70-6.80 (3H, m) , 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.19 (1H, s) , 8.95 (1H, brt, J = 5.8 Hz).
IR(ATR): 1661, 1616, 1609, 1594, 1558, 1514, 1494, 1402, 1252, 1315, 1253, 1243, 1112 cm"1.
Ejemplo 142 Preparación de 4- [ (2 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4-[ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [( 2 , 5-di luorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 22) y 4-[ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 72%). 1H-R N (400 MHz, D S0-d6) d: 1.01 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.05 (2H, dd, J = 10.7, 10.7 Hz), 2.79-2.89 (2H, m) , 3.39 (2H, dd, J = 10.7, 2.7 Hz), 4.40 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.71 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.02-7.08 (1H, m) , 7.15-7.22 (1H, m) , 7.23-7.33 (3H, m) , 8.35 (1H, s) , 8.60 (1H, s) , 8.99 (1H, t, J = 6.1 Hz).
Ejemplo 143 Preparación de 4- [ (2 , 6-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] fenil}amino)piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2, 6-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 23) y 4-[ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color rosa claro (rendimiento 57%) . p.f. 218-219°C. 1H-RMN (400 MHz , CDCI3+CD3OD) d: 1.16 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.33 (2H, t, J = 11.1 Hz), 3.03-3.13 (2H, m) , 3.52 (2H, dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 4.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.97 (1H, s) , 6.82-6.90 (2H, m) , 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12-7.26 (1H, m) , 8.14 (1H, s), 8.78 (1H, brt, J = 6.0 Hz) .
IR(ATR): 1633, 1608, 1570, 1543, 1515, 1470, 1413, 1300, 1289, 1251, 1234, 1189 cm"1.
MS: m/z 466 (M+) , 396 (máximo de base).
Ejemplo 144 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 3-[ (3 , 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-xl] fenil } amino) pxridxna-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 3-[ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido café claro (rendimiento 23%). p.f. 222-224°C. (dec.) XH-RMN (270 MHz, DMS0-d6) d: 1.02 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.11 (2H, t, J = 11.1 Hz), 2.80-2.91 (2H, m) , 3.17 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.44 (2H, d, J = 11.1 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.77 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.88-7.18 (6H, m) , 8.38 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.03 (1H, t, J = 6.1 Hz).
Ejemplo 145 Preparación de 4- (bencilamino) -6- { [4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida H A partir de 4- (bencilamino ) -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- (4-metilpiperazin-l-il ) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 63%) . 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 2.37 (3H, s) , 2.58-2.62 (4H, m) , 3.17-3.21 (4H, m) , 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.54 (2H, br) , 5.74 (1H, s), 6.43 (1H, brs) , 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.36 (5H, m) , 8.19 (1H, s) , 8.87 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1649, 1618, 1569, 1514, 1452, 1408, 1307, 1291, 1237 cm .
Ejemplo 146 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (propan-2-il) piperazin-l-il] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- [4- (propan-2-il ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 45%) . 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 1.13 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 2.68-2.79 (5H, ra) , 3.18-3.21 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.52 (2H, s), 5.74 (1H, s) , 6.37 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.24-7.35 (5H, m) , 8.18 (1H, s), 8.86 (1H, t, J = 5.9 Hz) .
IR(ATR) : 3320, 2967, 2818, 1635, 1599, 1570, 1546, 1514, 1410, 1297, 1233 cm"1.
Ejemplo 147 Preparación de 4- [ (2-metoxibencil) amino] -6- ( { 4- [4-(propan-2-il) piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro- -[( 2-raetoxibencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 2) y 4- [4- (propan-2-il ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 41%) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.53-2.59 (4H, m) , 2.66 (1H, hept, J = 6.5 Hz) , 2.90-3.05 (4H, ra) , 3.80 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.73 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 7.23-7.30 (3H, m) , 8.33 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.90 (1H, t, J =5.7 Hz).
Ejemplo 148 Preparación de 4- [ (2-metilbencil) amino] -6- ({ 4- [4-(propan-2-il)piperazin-l-il] fenil}amino) piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [( 2-metilbencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 5) y 4- [ 4- (propan-2-il ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 67%) .
XH-RMN (400 MHz, D SO-d6) d: 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.29 (3H, s), 2.53-2.60 (4H, m) , 2.66 (1H, hept, J = 6.5 Hz), 2.99-3.05 (4H, m) , 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.74 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14-7.23 (4H, m) , 7.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.88 (1H, t, J = 5.7 Hz) .
Ejemplo 149 Preparación de 4- [ (2-clorobencil) amino] -6- ({4- [4- (propan-2-il) piperazin-l-il] fenil }amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [( 2-clorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 9) y 4- [ 4- (propan-2-il ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 61%) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.53-2.59 (4H, m) , 2.65 (1H, hept, J = 6.6 Hz), 2.93-3.05 (4H, m) , 4.42 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.65 (1H, s) , 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.36 (3H, m) , 7.46-7.52 (1H, m) , 8.35 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.04 (1H, t, J = 6.1 Hz) .
Ejemplo 150 Preparación de 4- [ (2 , 3-difluorobencil) amino] -6- ({ - [4-(propan-2-il) piperazin-l-il] fenil } amino) iridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 19) y 4- [4-(propan-2-il ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 30%) . 1H- MN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.01 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.52-2.60 (4H, m) , 2.62-2.71 (1H, m) , 2.98-3.07 (4H, m) , 4.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.69 (1H, s) , 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.16-7.26 (3H, m) , 7.36 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 8.6 Hz), 8.34 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.02 (1H, t, J = 5.8 Hz) .
Ejemplo 151 Preparación de 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ({4- [4-(propan-2 -il) piperazin-1-il] fenil } amino) iridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4 - [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- [4- (propan-2-il) piperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color blanco (rendimiento 67%). 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 1.11 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.68-2.78 (5H, m) , 3.16-3.22 (4H, m) , 4.27 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.59 (2H, br) , 5.60 (1H, s) , 6.43 (1H, brs), 6.69-6.80 (3H, m) , 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 8.19 (1H, s) , 8.95 (1H, br) .
IR(ATR): 1623, 1597, 1569, 1516, 1452, 1410, 1351, 1311, 1237, 1116 cm"1.
S : m/z 480 ( +, máximo de base).
Ejemplo 152 Preparación de 4- [ (2 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [4-(propan-2-il) iperazin-l-il] fenil }amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 22) y 4- [4-(propan-2-il ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 65%) .
XH-RMN (400 MHz , DMS0-d6) d: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.54-2.60 (4H, m) , 2.66 (1H, hept, J = 6.5 Hz), 2.99-3.05 (4H, m) , 4.40 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.71 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02-7.08 (1H, m) , 7.15-7.22 (1H, m) , 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.34 (1H, m) , 8.35 (1H, s) , 8.60 (1H, s), 8.99 (1H, t, J = 6.0 Hz) .
Ejemplo 153 Preparación de 4- [ (2 , 6-difluorobencil) amino] -6- ({ - [4-(propan-2-il) piperazin-l-il] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2 , 6-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 23) y 4- [4-(propan-2-il ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color café claro (rendimiento 54%). p.f. 229-231°C. (dec.) 1H-R N (400 Hz, CDC13) d: 1.11 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.70-2.79 (3H, m) , 3.22-3.26 (4H, m) , 4.33 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.96 (1H, s), 6.54 (1H, brs), 6.81-6.88 (2H, m) , 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.26 (1H, m) , 8.16 (1H, s), 8.78 (1H, brt, J = 5.8 Hz).
IR(ATR): 1650, 1603, 1572, 1470, 1407, 1365, 1313, 1266, 1231, 1038 -i Ejemplo 154 Preparación de 4- [ (3-nitrobencil) amino] -6- ({4- [4- (propan-2-il)piperazin-l-il] fenil }amino) piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3-nitrobencil) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 31) y 4- [ 4- (propan-2-il)piperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino amarillo (rendimiento 51%) .
"""H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.11 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.70-2.75 (5H, m) , 3.16-3.19 (4H, m) , 4.40 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.58 (1H, s), 6.40 (1H, br), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz) , 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.11 (1H, s), 8.15 ( 1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, s) , 9.03 (1H, br) .
IR(ATR): 1605, 1528, 1514, 1408, 1347, 1237 cm"1.
Ejemplo 155 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 3- [4- (propan-2-il)piperazin-l-il] fenil}amino) piridina-3- carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 3- [4- (propan-2-il ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 81%) . p.f. 203-205°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.64-2.76 (5H, m) , 3.15-3.19 (4H, m) , 4.32 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.60 (2H, br) , 5.84 (1H, s), 6.43-6.47 (1H, m) , 6.54 (1H, brs), 6.64-6.68 (2H, m) , 6.64-6.74 (1H, m) , 6.76-6.83 (2H, m) , 7.10 (1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz) , 8.23 (1H, s), 8.97 (1H, brt, J = 5.8 Hz) .
IR(ATR) : 1651, 1597, 1575, 1552, 1496, 1406, 1383, 1303, 1235, 1116, 999 cnf1.
Ejemplo 156 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [3- (dietilamino) -propil] amino }fenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- ([3-(dietilamino) propil] amino} anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino púrpura claro (rendimiento 56%) .
^-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.06 (6H, dd, J = 6.1, 6.1 Hz), 1.76-1.83 (2H, m) , 2.52-2.60 (6H, m) , 3.18 (2H, dd, J = 6.3, 6.3 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.66 (1H, s) , 6.37 (1H, s), 6.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.23-7.33 (5H, m) , 8.16 (1H, s), 8.82 (1H, br) .
Ejemplo 157 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- ( {2-[ (metilsulfonil) amino] etil } amino) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-({ 2- [ (metilsulfonil ) amino] etil } amino) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino rosa claro (rendimiento 55%) . p.f. 205.7-206.2°C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.90 (3H, s), 3.06-3.15 (4H, m) , 4.36 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.36 (1H, brt, J = 5.4 Hz) , 5.58 (1H, s), 6.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.94-7.04 (5H, m) , 7.07-7.16 (2H, m) , 8.31 (1H, s), 8.38 (1H, brs), 9.04 (1H, brt, J = 5.9 Hz) .
IR(ATR) : 1640, 1605, 1519, 1415, 1304, 1252, 1153, 1116, 987 cm"1.
Ejemplo 158 Preparación de 6- { [4- (acetilamino) fenil] amino} -4- (bencilamino)piridina-3-carboxiamida H A partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4-acetilaminoanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino de color amarillo ligero (rendimiento 67%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 2.11 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.38 (5H, m) , 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, s) .
IR(ATR) : 1639, 1607, 1583, 1553, 1513, 1417, 1401, 1301, 1253 cm .
Ejemplo 159 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4-[ (metilsulfonil) amino] fenil lamino) piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [( 3, 5-difluorobencil ) -amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- [ (metilsulfonil ) amino] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color púrpura ligero (rendimiento 86%) . p.f. 236-238°C. (dec.) 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d: 2.92 (3H, s), 4.41 (2H, s), 5.76 (1H, s), 6.84 (1H, dddd, J = 2.2, 2.2, 9.0, 9.0 Hz), 6.88-6.95 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J - 9.0 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 8.37 (1H, s) .
IR(ATR): 1639, 1606, 1579, 1552, 1513, 1417, 1396, 1309, 1148, 1115, 985 era"1.
MS: m/z 448 ( ++l), 136 (máximo de base).
Ejemplo 160 Preparación de 4- [ (3-nitrobencil) amino] -6- ( { 4- [ (metilsulfonil) amino] fenil}amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (3-nitrobencil) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 31) y 4-[ (metilsulfonil ) amino] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 29%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.90 (3H, s), 4.56 (2H, s), 5.76 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.63 (1H, t, J = 12.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.19 (1H, s), 8.29 (1H, s) .
Ejemplo 161 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (propilsulfonil) -amino] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida H 39 mg de 4- (bencilamino) -6-{ ( -aminofenil ) amino) -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 65), 83 mg de cloruro de 1-propanosulfonilo y 67 mg de trietilamina en 1.5 mL de diclorometano se agitaron en temperatura ambiente durante 1 hora. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó agua amoniacal a la mezcla de reacción, y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol-amoniaco=10 : 1) para obtener 12 mg (19%) del compuesto del título como un polvo cristalino café claro. 1H-RMN (400 MHz , DMS0-d6) d: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.73 (2H, m) , 2.97-3.01 (2H, m) , 4.39 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.82 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.24-7.38 (8H, m) , 7.93 (1H, br) , 8.31 (1H, s) , 9.16 (1H, br) , 9.26 (1H, br) , 9.39 (1H, brs) .
IR(ATR) : 1653, 1621, 1598, 1568, 1533, 1511, 1468, 1415, 1311, 1300, 1222, 1139 cm"1. MS : m/z 439 (M+) , 332 (máximo de base) .
Ejemplo 162 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4-[ (propilsulfonil) amino] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6- [ ( -aminofenil ) amino] -4 - [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 67) y cloruro de 1-propanosulfonilo en una manera similar al Ejemplo 161, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 78%) . 1H-RMN (400 MHz , DMS0-d6) d: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.62-1.73 (2H, m) , 2.96 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 4.42 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.75 (1H, s), 6.97-7.03 (3H, m) , 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08-7.16 (1H, m) , 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, br), 8.37 (1H, s), 8.85 (1H, s) , 9.05 (1H, brt, J = 6.1 Hz) , 9.44 (1H, s) .
IR(ATR) : 1632, 1600, 1575, 1556, 1513, 1415, 1311, 1253, 1137, 1117 cm"1.
MS (El) : m/z 475 (M+) , 368 (máximo de base) .
Ejemplo 163 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (propan-2-ilsulfonil) amino] fenil}amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6- [ ( 4-aminofenil ) amino] -4- (bencilamino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 65) y cloruro de 2-propanosulfonilo en una manera similar al Ejemplo 161, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 34%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.40 (6H, d, J = 7.1 Hz) , 3.26 (1H, octeto, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, s), 5.81 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.39 (5H, m) , 8.19 (1H, s) .
IR(ATR): 1664, 1627, 1609, 1572, 1537, 1511, 1466, 1412, 1303, 1224, 1131 cm"1.
MS: m/z 440 (M++l), 91 (máximo de base).
Ejemplo 164 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 3-[ (metilsul onil) amino] fenil}amino) piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ ( 3, 5-difluorobencil ) -amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 3- [ (metilsulfonil ) amino] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 57%) . p.f. 172-173°C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.96 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.82 (1H, s) , 6.70 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz) , 6.96- 7.04 (2H, m) , 7.06-7.15 (3H, m) , 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.82 (1H, br) , 8.38 (1H, s), 8.94 (1H, brs), 9.03 (1H, brt, J = 6.1 Hz), 9.62 (1H, s) .
IR(ATR) : 1648, 1597, 1554, 1495, 1413, 1389, 1311, 1302, 1248, 1237, 1147, 1120 era"1.
MS: m/z 447 (M+) , 368 (máximo de base) .
Ejemplo 165 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 3- [ (propan-2-ilsulfonil) amino] fenil) amino) piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4 -[( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) 3- [ (propan-2-ilsulfonil ) amino] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color café claro (rendimiento 67%) . p.f. 248-249°C. (dec.) ^-RM (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.22 (1H, quint, J = 6.8 Hz) , 4.42 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.82 (1H, s), 6.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.9 Hz), 6.95-7.03 (2H, m) , 7.06-7.16 (3H, m) , 7.33 (1H, dd, J = 7.8, 1.9 Hz) , 7.39 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.83 (1H, br) , 8.37 (1H, s), 8.93 (1H, s) , 9.03 (1H, brt, J = 6.1 Hz), 9.64 (1H, s).
Ejemplo 166 Preparación de 4- [ (2-metoxibencil) amino] -6- ({ 4- [4-(propan-2-ilsulfonil)piperazin-l-il] fenil }amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2-metoxibencil) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 2) y 4- [ 4- (propan-2-ilsulfonil) piperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 25%) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.04-3.10 (4H, m) , 3.34-3.43 (5H, m) , 3.81 (3H, s), 4.28 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.75 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.92 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.25-7.34 (3H, m) , 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.93 (1H, brs) .
Ejemplo 167 Preparación de 4- [ (2-metilbencil) amino] -6- ({ 4- [4- (propan-2-ilsulfonil) piperazin-1-il] fenil}amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [( 2-metilbencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 5) y 4- [4- (propan-2-ilsulfonil) piperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 75%). 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.30 (3H, s), 3.04-3.12 (4H, m) , 3.34-3.43 (5H, m) , 4.29 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.76 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.14-7.24 (4H, m) , 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.35 (1H, s), 8.67 (1H, s) , 8.89 (1H, t, J = 5.1 Hz) .
Ejemplo 168 Preparación de 4- [ (2-clorobencil) amino] -6- ( { 4- [4- (propan-2-ilsulfonil) piperazin-l-il] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida H partir de 6-cloro-4- [( 2-clorobencil ) amino] piridina carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 9) y 4- [4- (propan-2-ilsulfonil ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 80%) . 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) d: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.03-3.10 (4H, m) , 3.35-3.43 (5H, m) , 4.42 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.67 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.26-7.37 (5H, m) , 7.47-7.52 (1H, m), 8.36 (1H, s) , 8.67 (1H, s) , 9.04 (1H, t, J = 5.6 Hz).
Ejemplo 169 Preparación de 4- [ (2 , 3-difluorobencil) amino] -6- ( { - [4- (propan-2-ilsulfonil) piperazin-1-il] fenil }amino) iridina-3 carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 19) y 4- [4-(propan-2-ilsulfonil ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 71%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.04-3.10 (4H, m) , 3.35-3.43 (5H, m) , 4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.71 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.0, 7.0 Hz), 7.16-7.24 (1H, m) , 7.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1H, ddd, J = 8.4, 8.4, 8.4 Hz) , 8.35 (1H, s) , 8.66 (1H, s) , 9.03 (1H, t, J = 5.9 Hz) .
Ejemplo 170 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [4-(propan-2-ilsulfonil) piperazin-l-il] fenil lamino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- [4-(propan-2-ilsulfonil ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de prisma de color café claro (rendimiento 99%) . p.f. 239-242°C. (dec. ) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.39 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.17-3.29 (5H, m) , 3.52-3.56 (4H, m) , 4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.58 (2H, br), 6.49 (1H, s), 6.40 (1H, brs), 6.70-6.80 (3H, m) , 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, s) , 8.98 (1H, brt, J = 5.8 Hz) .
IR(ATR): 3415, 3337, 1621, 1612, 1592, 1577, 1531, 1514, 1400, 1298, 1266, 1233, 1137, 1117, 958 cm"1.
MS: m/z 544 (M+) , 438 (máximo de base).
Ejemplo 171 Preparación de 4- [ (2 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4-(propan-2-ilsulfonil) piperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (2 , 5-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 22) y 4- [4- (propan-2-ilsulfonil ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido púrpura (rendimiento 23%).
XH-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.18-3.25 (4H, m) , 3.36-3.48 (5H, m) , 4.49 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.72 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9. Hz), 7.07-7.13 (1H, m) , 7.19-7.34 (2H, m) , 7.68 (1H, brs) 8.17 (1H, s), 8.24 (1H, brs) , 9.64 (1H, brs) , 9.68 (1H, brs) .
Ejemplo 172 Preparación de 4- [ (2 , 6-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4 (propan-2-ilsulfonil)piperazin-l-il] fenil }amino)piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (2, 6-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 23) y 4- [4-(propan-2-ilsulfonil ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido café (rendimiento 33%).
"""H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.08-3.13 (4H, m) , 3.35-3.44 (5H, m) , 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.95 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 8.1, 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.39-7.48 (1H, m) , 8.32 (1H, s), 8.72 (1H, s) , 8.96 (1H, t, J = 5.8 Hz).
Ejemplo 173 Preparación de 4- { [3-fluoro-5- (trifluorometil) bencil] -amino} -6- ({4- [4- (propan-2-ilsulfonil) piperazin-l- il] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4-{ [3-fluoro-5- ( trifluorometil ) -bencil ] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ej emplo 25) y 4 - [ 4- (propan-2-ilsulfonil ) pipera zin-1-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido café claro (rendimiento 30%) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.15-3.22 (4H, m) , 3.36-3.46 (5H, m) , 4.58 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 5.68 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.50 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, brs), 8.20 (1H, s) , 8.25 (1H, brs), 9.69 (1H, brs) , 9.73 (1H, brs) .
Ejemplo 174 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 3- [4-(propan-2-ilsulfonil) piperazin-l-il] fenil} amino) iridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 3- [4-(propan-2-ilsulfonil) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color café claro (rendimiento 71%) . p.f. 213-214°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 1.38 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.16-3.27 (5H, m) , 3.47-3.51 (4H, m) , 4.32 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.63 (2H, br) , 5.87 (1H, s), 6.52 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.56 (1H, brs), 6.64 (1H, dd, J - 8.2, 2.0 Hz) , 6.70 (1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 6.72-6.76 (1H, m) , 6.77-6.84 (2H, m) , 7.12 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 8.24 (1H, s) , 8.99 (1H, brt, J = 5.8 Hz) . IR(ATR) : 1661, 1621, 1596, 1578, 1513, 1496, 1395, 1310, 1138, 1118, 965 era"1.
Ejemplo 175 Preparación de 4- (bencilamino) -6- { [4- (4-etoxicarbonil-piperidino) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida H A partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- (4-etoxicarbonilpiperidino) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del título se obtuvo como un polvo cristalino de color amarillo ligero (rendimiento 96%) .
^-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 1.84-1.96 (2H, m) , 2.01-2.10 (2H, m) , 2.40-2.49 (2H, m) , 2.74-2.84 (2H, m) , 3.55-3.63 (2H, m) , 4.17 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.59 (2H, br), 5.75 (1H, s), 6.47 (1H, brs), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.35 (5H, m) , 8.18 (1H, s), 8.85 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1655, 1615, 1600, 1572, 1543, 1512, 1408, 1293, 1259, 1201, 1172 cm"1.
Ejemplo 176 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4- {4- [ (2-hidroxietil) carbamoil] piperidino} fenil) amino] piridina-3-carboxiamida 20 mg de 4- (bencilamino) -6- { [ 4 -( -etoxicarbonil-piperidino) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida (Ejemplo 175) y 50 mg de etanolamina se agitaron en 150°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo:metanol=5 : 1) para obtener 20 mg (89%) del compuesto del título como un polvo cristalino de color amarillo ligero.
XH-RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1.60-1.78 (4H, m) , 2.18-2.28 (1H, m) , 2.52-2.61 (2H, m) , 3.08-3.15 (2H, m) , 3.35-3.42 (2H, m) , 3.54-3.61 (2H, m) , 4.33 (2H, d, J - 5.6 Hz) , 4.64 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.76 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, br), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.39 (5H, m) , 7.71 (1H, br), 8.33 (1H, s), 8.57 (1H, brs) , 8.99 (1H, brt, J = 5.6 Hz).
IR(ATR) : 1637, 1604, 1571, 1548, 1514, 1410, 1300, 1262, 1207 cm-1.
Ejemplo 177 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4- { 4- [bis (2-hidroxietil) -carbamoil]piperidino}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 4- (bencilamino) -6- { [ 4- ( 4-etoxicarbonilpiperidino) fenil] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 175) y dietanolamina en una manera similar al Ejemplo 176, el compuesto del título se obtuvo como un polvo cristalino de color amarillo ligero (rendimiento 98%) .
H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 1.65-1.73 (4H, m) , 2.53-2.70 (2H, m) , 2.70-2.82 (1H, m) , 3.29-3.35 (2H, m) , 3.41-3.49 (4H, m) , 3.49-3.62 (4H, m) , 4.34 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.66 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.81 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.76 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, br), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.33 (3H, m) , 7.33-7.39 (2H, m) , 7.71 (1H, br) , 8.33 (1H, s), 8.58 (1H, brs), 8.99 (1H, brt, J = 5.6 Hz).
IR(ATR): 3316, 1652, 1621, 1557, 1515, 1433, 1409, 1389, 1057 cirf1.
Ejemplo 178 Preparación de 4- [ (2 , 3-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [4- (2-hidroxietil) piperidino] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 19) y 4- [4- (2-hidroxietil) piperidino] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del título se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 43%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13 + CD30D) d: 1.38-1.46 (2H, m) , 1.54-1.62 (3H, m) , 1.80-1.88 (2H, m) , 3.60-3.75 (4H, m) , 4.36 (2H, s), 5.69 (1H, s) , 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00-7.14 (3H, m) , 8.17 (1H, s).
IR(ATR): 3250, 1619, 1515, 1484, 1410, 1243 cnf1.
Ejemplo 179 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4-[bis (2-hidroxietil) piperidino] fenil lamino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- [4- (2-hidroxietil ) piperidino] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 35%).
¦""H-RMN (400 MHz, CDC13 + CD3OD)5: 1.35-1.46 (2H, m) , 1.55-1.63 (3H, m) , 1.80-1.88 (2H, m) , 2.65-2.73 (2H, m) , 3.60-3.65 (2H, m) , 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.26 (2H, brs), 5.59 (1H, s), 6.70-6.80 (3H, m) , 6.84 (4H, s), 8.17 (1H, s).
IR(ATR): 1625, 1602, 1572, 1549, 1514, 1411, 1311, 1298, 1259, 1118 cm"1.
MS: m/z 482 (M++l), 55 (máximo de base).
Ejemplo 180 Preparación de 6- ( { 4- [4- (2-hidroxietil) piperidino] - fenillamino) -4-[ (3-nitrobencil) amino] iridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [( 3-nitrobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 31) y 4- [4- (2-hidroxietil ) piperidino] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino de color amarillo ligero (rendimiento 42%).
^"H-R N (400 MHz, CD3OD) d: 1.32-140 (2H, m) , 1.50-1.56 (3H, m) , 1.84 (2H, d, J = 12.2 Hz) , 2.64 (2H, t, J = 10.9 Hz), 3.55 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.47 (2H, s), 5.61 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.66 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.13-8.15 (2H, m) , 8.25 (1H, s).
Ejemplo 181 Preparación de 4- [ (3 , 5-difl orobencil) amino] -6- ( { 3- [4-(2-hidroxietil)piperidino] fenil }amino) piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 3- [4-(2-hidroxietil) piperidino] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro (rendimiento 71%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.29-1.42 (2H, m) , 1.53-1.63 (3H, m) , 1.75-1.83 (2H, m) , 2.62-2.70 (2H, m) , 3.58-3.65 (2H, m) , 3.74 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.31 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.67 (2H, br), 5.84 (1H, s), 6.38-6.46 (1H, m) , 6.64-6.74 (4H, m) , 6.76-6.83 (2H, m) , 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.24 (1H, s) , 8.99 (1H, brt, J = 6.1 Hz) .
IR(ATR): 1649, 1621, 1596, 1572, 1493, 1409, 1314, 1250, 1117 cm-1.
Ejemplo 182 Preparación de 6- { [3-ciano-4- (4-morfolinopiperidino) -fenil] amino} -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-caxboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 3-ciano-4- (4-morfolinopiperidino) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color café rojizo (rendimiento 40%) . p.f. 211-213°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 1.77-1.82 (2H, m) , 1.87-2.21 (2H, m) , 2.32-2.41 (1H, m) , 2.58-2.62 (4H, m) , 2.77-2.83 (2H, m) , 3.57-3.61 (2H, m) , 3.73-3.77 (4H, m) , 4.32 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.55 (1H, s), 5.80 (2H, br) , 6.73 (1H, dddd, J = 8.8, 8.8, 2.3, 2.3 Hz), 6.76-6.84 (3H, m) , 6.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.23 (1H, s), 9.00 (1H, brt, J = 5.8 Hz).
IR(ATR): 1658, 1619, 1594, 1495, 1467, 1440, 1386, 1317, 1217, 1114 cm"1.
MS: m/z 547 (M+) , 460 (máximo de base).
Ejemplo 183 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) aitiino] -6- { [4- (2-metoxietoxi) fenil] mino}piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- (2-metoxietoxi ) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino rosa claro (rendimiento 18%). p.f. 172.7-173.4°C ¦"¦H-RMN (270 MHz, CDC13) d: 3.47 (3H, s), 3.75-3.79 (2H, m) , 4.09-4.14 (2H, m) , 4.25-4.29 (2H, m) , 5.55 (1H, s), 5.55 (1H, br s), 6.39 (1H, brs), 6.70-6.79 (3H, m) , 6.83 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.20 (1H, s), 8.97 (1H, brs) .
Ejemplo 184 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- (2-hidroxietoxi) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- (2-hidroxietoxi ) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento 1%) . 1H-RMN (270 MHz, DMS0-d6) d: 3.98-4.06 (2H, m) , 4.22-4.28 (2H, m) , 4.73 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 5.18 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.99 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.25-7.53 (4H, m) , 7.59 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.68 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.37 (1H, t, J = 6.1 Hz) Ejemplo 185 Preparación de 4- [ (2-me ilbencil) amino] -6-{ [4- (4-hidroxipiperidino) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida partir de 6-cloro-4- [ (2-metilbencil ) amino] piridina carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 5) y 4- (4-hidroxipiperidino) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 34%) .
¦"•H-R N (400 MHz , D S0-d6) d: 1.42-1.53 (2H, m) , 1.76-1.86 (2H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.69-2.77 (2H, m) , 3.35-3.45 (2H, m) , 3.54-3.63 (1H, m) , 4.28 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 4.65 (1H, d, J = 4.1 Hz), 5.74 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.14-7.28 (6H, m) , 8.33 (1H, s) , 8.58 (1H, s), 8.88 (1H, t, J = 5.4 Hz) .
Ejemplo 186 Preparación de 4- [ (2-clorobencil) amino] -6- { [4- ( -hidroxipiperidino) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2-clorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 9) y 4- (4-hidroxipiperidino) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 44%) . 1H-RMN (400 MHz, D S0-d6) d: 1.42-1.54 (2H, m) , 1.76-1.85 (2H, m) , 2.68-2.78 (2H, m) , 3.35-3.44 (2H, m) , 3.53-3.63 (1H, m) , 4.42 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.65 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.65 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.27-7.36 (3H, m) , 7.46 -7.52 (1H, m) , 8.35 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.03 (1H, t, J = 5.8 Hz) .
Ejemplo 187 Preparación de 4- [ (2 , 3-difluorobencil) amino-6- { [4- (4-hidroxipiperidino) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 19) y 4- (4-hidroxipiperidino) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido café claro (rendimiento 57%).
XH-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d: 1.40-1.54 (2H, m) , 1.75-1.86 (2H, m) , 2.67-2.79 (2H, ra), 3.35-3.44 (2H, m) , 3.52-3.65 (1H, m) , 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 4.66 (1H, d, J = 4.3 Hz) , 5.68 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.07-7.13 (1H, m) , 7.14-7.23 (3H, m) , 7.32-7.39 (1H, m) , 8.34 (1H, s) , 8.57 (1H, s), 9.02 (1H, br s) .
Ejemplo 188 Preparación de 4- [ (2 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4- (4-hidroxipiperidino) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 22) y 4- (4-hidroxipiperidino) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café (rendimiento 46%) .
XH-RMN (270 MHz , DMS0-d6) d: 1.42-1.53 (2H, m) , 1.76-1.85 (2H, m) , 2.69-2.78 (2H, m) , 3.36-3.44 (2H, m) , 3.54-3.63 (1H, m) , 4.40 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 4.66 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 5.70 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.02-7.08 (1H, m) , 7.14-7.33 (4H, m) , 8.34 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.00 (1H, t, J = 5.6 Hz) .
Ejemplo 189 Preparación de 6- { [3-ciano-4- (4-hidroxipiperidino) -fenil] amino} -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 3-ciano-4- ( 4-hidroxipiperidino) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color café claro (rendimiento 51%). p.f. 173-176°C. (dec. ) 1H-RMN (400 MHz, CDC13 + CD3OD) d: 1.75-1.85 (2H, m) , 2.02-2.11 (2H, m) , 2.92-2.99 (2H, m) , 3.83-3.91 (2H, m) , 4.33 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.56 (1H, s), 6.74 (1H, dddd, J = 8.8, 8.8, 2.2, 2.2 Hz), 6.77-6.83 (2H, m) , 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21 (1H, s), 9.02 (1H, brt, J = 4.6 Hz).
IR(ATR): 1647, 1603, 1546, 1503, 1463, 1417, 1344, 1309, 1219, 1117, 1077 cnf1.
MS : m/z 478 (M+, máximo de base) .
Ejemplo 190 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- (4-metoxipiperidino) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- ( -metoxipiperidino) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color amarillo ligero (rendimiento 64%). p.f. 202.9-203.3°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz , CDC13+CD30D) d: 1.68-1.78 (2H, m) , 2.00-2.08 (2H, m) , 2.88-2.98 (2H, m) , 3.05-3.42 (1H, m) , 3.40 (3H, s), 3.46-3.53 (2H, m) , 4.27 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.59 (1H, s), 6.70-6.81 (3H, m) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.96 (1H, brt, J = 5.8 Hz).
IR(ATR): 1629, 1603, 1515, 1415, 1312, 1298, 1259, 1233, 1196, 1115, 1096 cm"1.
MS: m/z 468 (M+, máximo de base) .
Ejemplo 191 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- (4-hidroxipiperidino) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- (4-hidroxipiperidino) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color amarillo ligero (rendimiento 61%) . p.f. 238-240°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 1.42-1.53 (2H, m) , 1.77-1.85 (2H, m) , 2.69-2.77 (2H, m) , 3.35-3.45 (2H, m) , 3.54-3.63 (1H, m) , 4.39 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 4.66 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 5.64 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95-7.02 (2H, m) , 7.08 (1H, br), 7.11-7.18 (3H, m) , 7.74 (1H, br) , 8.34 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9.04 (1H, brt, J = 6.1 Hz] IR(ATR) : IR(ATR) : 1645, 1610, 1570, 1561, 1443, 1408, 1311, 1299, 1225, 1215, 1118 cm"1.
MS: m/z 454 (M++l), 154 (máximo de base) .
Ejemplo 192 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- (4-oxopiperidino) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida H 120 mg de 4- [ ( 3, 5-difluorobencil ) amino] -6- { [ 4- ( 4-hidroxipiperidino) fenil] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 191) se disolvieron en 1.5 mL de N,N-dimetilformamida , a la cual se agregaron 78 mg de N-óxido de 4-metilmorfolino, 120 mg de polvo tamiz molecular 4A y 2.8 mg de perrutenato de tetrapropilamonio, y se agitó en temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con solución salina saturada. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo :metanol=20 : 1 ) , se re-cristalizó en metanol-éter-hexano para obtener 12 mg (10%) del compuesto del título como un polvo cristalino café claro, p.f. 223-226°C. (dec.) 1H-RMN (270 MHz, CDCI3+CD3OD) d: 2.59 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.59 (4H, t, J = 6.1 Hz), 4.28 (2H, s) , 5.60 (1H, s), 6.70-6.82 (3H, m) , 6.88 (4H, s), 8.18 (1H, s) .
IR(ATR) : 1711, 1597, 1513, 1461, 1406, 1309, 1293, 1256, 1213, 1117, 988 cm"1.
MS: m/z 451 (M+, máximo de base) .
Ejemplo 193 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida H 29 mg de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 35 mg de 4-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) anilina se disolvieron en 0.35 mL de 1,4-dioxano, al cual se agregaron 8.0 mg de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) -complejo con diclorometano, 17 mg de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno y 12 mg de tert-butóxido de sodio, y se agitó utilizando un aparato de reacción de microondas bajo una atmósfera de argón en 100°C durante 1 hora. Después de enfriar, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice ( cloroformo : metanol=20 : 1 ) para obtener 7 mg (16%) del compuesto del título como un polvo cristalino blanco. p.f. 228-237°C 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.55-1.70 (4H, m) , 3.35-3.46 (3H, m) , 3.90-3.97 (2H, m) , 4.42 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.74 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 6.4 Hz) , 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.15 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 8.37 (1H, s), 8.79 (1H, s), 9.05 (1H, t, J = 5.6 Hz).
Ejemplo 194 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4-[ (2S) -2- (metoximetil)pirrolidin-l-il] fenil }amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4 -[( 3, 5-difluorobencil ) -amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4 - [ ( 2S ) -2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 32%). p.f. 215-216°C. 1H-RMN (270 MHz, CDC13) d: 1.96-2.10 (4H, m) , 3.05-3.16 (1H, m) , 3.21 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.40 (3H, s), 3.41-3.57 (2H, m) , 3.80-3.89 (1H, m) , 4.25 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 5.51-5.62 (1H, m) , 5.52 (1H, s), 6.34 (1H, br s) , 6.54 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.69-6.80 (3H, m) , 6.84 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 8.18 (1H, s) , 8.92 (1H, brs) .
Ejemplo 195 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] fenil}amino) iridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4 -[( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-[( 2R) -2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 66%) . p.f. 214-215°C. 1H-R N (270 MHz, CDC13) d: 1.96-2.10 (4H, m) , 3.05-3.16 (1H, m) , 3.21 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.41 (3H, s), 3.41-3.57 (2H, m) , 3.80-3.89 (1H, m) , 4.25 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.51-5.62 (1H, m) , 5.52 (1H, s), 6.35 (1H, br s) , 6.54 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.66-6.80 (3H, m) , 6.84 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.18 (1H, s) , 8.93 (1H, brs) .
Ejemplo 196 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4- { trans-4- [ (metilsulfonil) amino] ciclohexil} fenil) amino] -piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3,5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del E emplo 20) y 4- { trans-4- [ (metilsulfonil) amino] ciclohexil } anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo claro (rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.65-1.86 (6H, m) , 1.98-2.01 (2H, m) , 2.66-2.74 (1H, m) , 3.02 (3H, s) , 3.81-3.86 (1H, m) , 4.63 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
Ejemplo 197 Preparación de 4- [ (3 , 5-di luorobencil) amino] -6- [ (4- {cis-4- [ (metilsulfonil) amino] ciclohexil] fenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] - piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-{ cis-4- [ (metilsulfonil ) amino] ciclohexil } anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo claro (rendimiento 53%) . 1H-RMN (400 Hz , CD3OD) d: 1.66-1.84 (6H, m) , 1.93-1.96 (2H, m) , 2.50-2.56 (1H, m) , 2.97 (3H, s), 3.68-3.70 (1H, m) , 4.39 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.82-6.90 (3H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1H, s) .
Ejemplo 198 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- (3-hidroxipropil) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro- -[( 3 , 5-difluorobencil ) amino ] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- (3-hidroxipropil ) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino de color amarillo ligero (rendimiento 95%) . p.f. 219-223°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.78-1.86 (2H, m) , 2.01-2.66 (2H, m) , 3.57 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.38 (2H, s), 5.74 (1H, s), 6.82-6.92 (3H, m) , 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.27 (1H, s) .
IR(ATR): 1667, 1619, 1593, 1564, 1522, 1411, 1314, 1115, 1014 crrf1.
Ejemplo 199 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- (3-metanosulfoniloxipropil) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida 200 mg de 4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- {[ 4- ( 3-hidroxipropil ) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 198) se suspendieron en 2 mL de piridina, a la cual se agregaron 278 mg de cloruro de ácido metanosulfonilico bajo enfriamiento con hielo, y se agitó en la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó agua a la misma, y los cristales que se depositaron se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron con aire. Mediante recristalización a partir de metanol-éter, se obtuvieron 223 mg (94%) del compuesto del titulo como polvo cristalino de color amarillo ligero.
XH-RMN (400 MHz, CD30D) d: 1.97-2.09 (2H, m) , 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.05 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 4.39 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.80-6.92 (3H, m) , 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.27 (1H, s).
Ejemplo 200 Preparación de 6-{ [4- (3-azidopropil) fenil] amino} -4-[ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida 268 mg de 4- [( 3, 5-difluorobencil ) amino] -6- {[ 4- ( 3-metanosulfoniloxipropil ) fenil] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 199) se disolvieron en 1.5 mL de N, N-dimetilformamida, a la cual se agregaron 71 mg de azida de sodio y se agitó en 80°C durante 30 minutos. Después de enfriar, se agregó hexano a la mezcla de reacción, y se filtró el depósito. El producto filtrado se disolvió en cloroformo, se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Mediante evaporación del solvente, se obtuvieron 229 mg (94%) del compuesto del titulo como un polvo cristalino de color amarillo ligero. 1H-RMN (400 MHz, CD30D) d: 1.88-1.95 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 4.31 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 5.67 (2H, br) , 5.72 (1H, s), 6.65 (1H, brs), 6.71-6.83 (3H, m) , 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (1H, s), 8.97 (1H, brt, J = 5.9 Hz) .
Ejemplo 201 Preparación de 6-{ [4- (3-aminopropil) fenil] amino}-4-[ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida 229 mg de 6- { [ 4 -( 3-azidopropil ) fenil ] amino } -4 -[( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 200) se disolvieron en 30 mL de etanol, al cual se agregaron 46 mg de paladio de carbono al 10%, y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno en temperatura ambiente durante 1 hora. El paladio de carbono al 10% se filtró, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice ( cloroformo : metanol=10 : 1 a cloroformo:metanol-amoniaco=10 : 1) para obtener 161 mg (75%) del compuesto del título como un polvo cristalino blanco. p.f. 180-181°C. 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d: 1.72-1.81 (2H, m) , 2.60-2.66 (2H, m) , 2.72-2.77 (2H, m) , 4.30 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.64 (2H, br), 5.71 (1H, s), 5.67 (1H, brs), 6.70-6.83 (3H, m) , 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.98 (1H, brt, J = 5.9 Hz) .
IR(ATR) : 1637, 1596, 1567, 1544, 1515, 1405, 1301, 1255, 1116 cm-1.
MS: m/z 412 (M+) .
Ejemplo 202 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4- { 3- [ (metanosulfonil) amino] ropil} fenil) amino] piridina-3- carboxiamida H 65 mg de 6- { [ 4- ( 3-aminopropil ) fenil ] amino } -4- [( 3 , 5- difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 201) se disolvieron en 1.5 mL de tetrahidrofuran, • al cual se agregaron 32 mg de trietilamina y 27 mg de cloruro de ácido metanosulfonilico, bajo enfriamiento con hielo, y se agitó en temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua amoniacal a la mezcla de reacción, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=20 : 1) para obtener 52 mg (67%) del compuesto del título como un polvo cristalino blanco. p.f. 181-182°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.80-1.97 (2H, m) , 2.65 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.91 (3H, s) , 3.07 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.82-6.93 (3H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 8.27 (1H, s).
IR(ATR): 1637, 1601, 1573, 1547, 1515, 1413, 1306, 1257, 1148, 1117 cnf1.
MS: m/z 490 ( +) .
Ejemplo 203 Preparación de 6- { [4- (metilsulfañil) fenil] mino} -4- [ (3- nitrobencil) amino]piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [( 3-nitrobencil ) amino] piridina-3- carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 31) y 4- metilsulfanilanilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 76%) . 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.43 (3H, s), 4.54 (2H, s), 5.76 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.15-8.19 (2H, m) , 8.28 (1H, s) .
Ejemplo 204 Preparación de 6- { [4- (metilsulfinil) fenil] amino} -4- [ (3-nitrobencil) amino]piridina-3-carboxiamida y 6-{ [4- (metilsulfonil) fenil] amino}-4- [ (3-nitrobencil) amino] piridina-3-carboxiamida H y H 50 mg de 6- { [ 4 - (metilsulfañil ) fenil ] amino } -4 -[( 3-nitrobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 203) se disolvieron en 3 mL de cloruro de metileno, al cual se agregaron 32 mg de ácido 3-cloroperbenzoico, y se agitó en temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) para obtener 10.1 mg (10%) de 6-{ [4- (metilsulfinil) fenil] amino}-4- [ (3-nitrobencil) amino] piridina-3-carboxiamida (Ejemplo 204-1) como un polvo cristalino amarillo claro y 20.1 mg (39%) de 6-{ [4- (metilsulfonil) fenil] amino} -4- [ (3-nitrobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (Ejemplo 204-2) como un polvo cristalino blanco. 6-{ [4- (metilsulfinil) fenil] amino}-4- [ ( 3-nitrobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (Ejemplo 204-1) XH-RMN (400 MHz , CD3OD) d: 2.77 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.91 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.77 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 8.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.23 (1H, s), 8.38 (1H, s) 6- { [4- (metilsulfonil) fenil ] amino } -4- [ (3-nitrobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (Ejemplo 204-2) 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 3.06 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.94 (1H, s), 7.62 (1H, t, J = 8.1 Hz) , 7.63 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.24 (1H, s), 8.41 (1H, s).
Ejemplo 205 Preparación de 6- ( { 4- [4- (N,N-dietilglicil)piperazin-l-il] fenil lamino) -4- [ (2 , 3-difluorobencil) amino] iridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 19) y 4-(N, N-dietilaminoglicil ) piperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del título se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 46%). 1H-RMN ( 400 MHz, CDC13) d: 1.05 (6H, dd, J = 7,1,7.1 Hz), 2.56-2.61 (4H, m) , 3.10-3.18 (4H, m) , 3.31 (2H, s), 3.75-3.80 (2H, m) , 3.82-3.88 (2H, m) , 4.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.67 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02-7.12 (3H, m) , 8.20 (1H, s), 8.90 (1H, br) .
IR(ATR): 1619, 1571, 1513, 1408, 1277, 1228 crrf1.
Ejemplo 206 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ({ 4- [4-(trifluoroacetil) piperazin-l-il] fenil lamino) piridina-3-carboxiamida A partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- [4- (trifluoroacetil) piperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de prisma de color café ligero (rendimiento 90%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.16-3.21 (4H, m) , 3.76-3.81 (2H, m) , 3.84-3.89 (2H, m) , 4.32 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.55 (2H, br), 5.76 (1H,. s), 6.44 (1H, brs), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.36 (5H, m) , 8.20 8.89 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1681, 1667, 1624, 1590, 1514, 1408, 1227 1192, 1180, 1142, 1025 cm"1.
Ejemplo 207 Preparación de 4- [ (2 , 3-difluorobencil) amino] -6 (trifluoroacetil) piperazin-1-il] fenil }amino) piridina-3 carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 19) y 4- [4-( trifluoroacetil ) piperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 52%) .
^-RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.18-3.24 (4H, m) , 3.77-3.82 (2H, m) , 3.85-3.89 (2H, m) , 4.38 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.61 (2H, br), 5.66 (1H, s), 6.51 (1H, brs) , 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01-7.12 (3H, m) , 8.20 (1H, s), 8.93 (1H, brt, J = 6.1 Hz) .
Ejemplo 208 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [4-(trifluoroacetil) piperazin-l-il] fenil}amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- [4-( trifluoroacetil ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido café claro (rendimiento 91%). 1H-RMN (400 MHz , CDC13 + CD30D) d: 3.18-3.24 (4H, m) , 3.76-3.82 (2H, m) , 3.84-3.89 (2H, m) , 4.28 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.59 (1H, s), 6.71-6.80 (3H, m) , 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J= 9.0 Hz), 8.19 (1H, s), 9.03 (1H, brt, J = 5.6 Hz).
Ejemplo 209 Preparación de 4- [ (2 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4-(trifluoroacetil) piperazin-l-il] fenil}amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 22) y 4- [4-(trifluoroacetil) piperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido café claro.
Ejemplo 210 Preparación de 4- [ (2 , 6-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4-(trifluoroacetil) piperazin-l-il] fenil lamino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (2, 6-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 23) y 4- [4-(trifluoroacetil) piperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido café claro.
Ejemplo 211 Preparación de 4- [ (3-nitrobencil) amino] -6- ( { 4- [4- (trifluoroacetil) piperazin-l-il] fenil}amino) piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [( 3-nitrobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 31) y 4- [4-(trifluoroacetil ) piperazin-l-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 84%). 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d: 3.14-3.20 (4H, m) , 3.78-3.86 (4H, m) , 4.49 (2H, s), 5.60 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.58 (1H, dd, J = 9.8, 9.8 Hz), 7.67-7.70 (1H, m) , 8.11-8.17 (2H, m) , 8.25 (1H, s).
Ejemplo 212 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( {3- [4-(trifluoroacetil) iperazin-l-il] fenil }amino) piridina-3-carboxiam da A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 3- [4- (trifluoroacetil) piperazin-l-il] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 89%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.17-3.21 (4H, m) , 3.72-3.77 (2H, m) , 3.80-3.85 (2H, m) , 4.33 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.61 (2H, br), 5.77 (1H, s), 6.51-6.56 (1H, m) , 6.64 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.68-6.76 (2H, m) , 6.78-6.82 (2H, m) , 7.14 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 8.24 (1H, s), 9.01 (1H, brt, J = 5.7 Hz) .
Ejemplo 213 Preparación de 4- (bencilamino) -6- { [4- (4-trifluoroacetil- 1 , 4-diazepan-l-il) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida A partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4- (4-trifluoroacetil-1 , 4 -diazepan-l-il ) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del título se obtuvo como una sustancia amorfa de color gris claro (rendimiento 84%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.99-2.07 (1H, m) , 2.09-2.18 (1H, m) , 3.47-3.52 (1H, m) , 3.56-3.64 (4H, m) , 3.66-3.72 (1H, m) , 3.73-3.75 (1H, m) , 3.84-3.88 (1H, m) , 4.29-4.34 (2H, m) , 5.62 (1H, br) , 5.64-5.68 (1H, m) , 6.56-6.64 (3H, m) , 6.88-6.94 (2H, m) , 7.23-7.35 (6H, m) , 8.19 (1H, s) , 8.89 (1H, br) .
Ejemplo 214 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [4-(trifluoroacetil) -1 , 4-diazepan-l-il] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- (4-trifluoroacetil-1, 4-diazepan-l-il) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color café claro (rendimiento 98%) .
Ejemplo 215 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [1- (trifluoroacetil) -piperidin- -il] fenil}amino) piridina-3-carboxiamida H A partir de 4- (bencilamino) -6-cloropiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y 4-[l-( trifluoroacetil ) piperidin-4-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento 75%) . 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 1.66 (2H, q, J = 12.4 Hz), 1.99 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.78 (1H, t, J = 12.1 Hz), 2.87 (2H, t, J = 12.4 Hz), 3.25 (1H, t, J = 12.1 Hz), 4.15 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.36 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 4.71 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.56 (2H, brs), 5.87 (1H, s) , 6.49 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.38 (5H, m) , 8.21 (1H, s) , 8.91 (1H, brs) .
Ejemplo 216 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [1-( trifluoroacetil) piperidin-4-il] fenil }amino) piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-[l- ( trifluoroacetil ) piperidin-4-il ] anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del título se obtuvo como un polvo cristalino café ligero (rendimiento 86%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.63-1.76 (2H, m) , 1.95-2.10 (2H, m) , 2.76-2.93 (2H, m) , 3.22-3.31 (1H, m) , 4.10-4.19 (1H, m) , 4.31 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.66-4.75 (1H, m) , 5.72 (1H, s), 5.77 (2H, br), 6.68 (1H, br), 6.72-6.83 (3H, m) , 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 8.22 (1H, s), 9.01 (1H, brt, J = 5.8 Hz) .
Ejemplo 217 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4-{ [4-[ (trifluoroacetil) amino] piperidino}fenil) amino]piridina-3-carboxiamida H A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-{4- [ (trifluoroacetil ) amino] piperidino } anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como una sustancia amorfa de color café claro (rendimiento 36%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.31-1.45 (2H, m) , 1.92-2.03 (2H, m) , 2.80-2.91 (1H, m) , 3.20-3.30 (1H, m) , 4.03-4.13 (1H, m) , 4.38 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.60-4.68 (1H, m) , 4.73-4.83 (1H, m) , 5.72 (2H, brs), 5.79 (1H, s), 6.75 (1H, dddd, J = 8.2, 8.2, 2.3, 2.3 Hz), 6.79-6.86 (2H, m) , 6.91-6.98 (2H, m) , 7.08 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.20 (1H, brs), 8.25 (1H, s), 9.09 (1H, brt, J = 5.8 Hz) .
Ejemplo 218 Preparación de 4- [ (3 , 5-di luorobencil) amino] -6- { [ (4- {2- [ (trifluoroacetil) amino] etil} amino) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida A partir de 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencilamino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- { 2- [( trifluoroacetil ) amino] etil } amino ) anilina en una manera similar al Ejemplo 46, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo claro (rendimiento 16%) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 3.12-3.18 (2H, m) , 3.41-3.47 (2H, m) , 4.36 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.46 (1H, br) , 5.58 (1H, s), 6.48 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.93-6.99 (2H, m) , 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09-7.15 (1H, m) , 8.31 (1H, brs), 8.39 (1H, brs), 9.04 (1H, brt, J = 5.8 Hz) , 9.48 (1H, br) .
Ejemplo 219 Preparación de 4- (bencilamino) -6- { [4-piperazin-l-il] fenil lamino)piridina-3-carboxiamida 205 mg de 4- (benci lamino) -6- ({ 4- [ 4- (trifluoroacetil ) -piperazin-l-il ] feniljamino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 206) se disolvieron en 10 mL de metanol, al cual se agregaron 2.5 mL de hidróxido de bario 0.2 mol/L en agua, y se agitó en 50 °C durante 30 minutos. Después de enfriar, el solvente se evaporó, se agregó agua al residuo y se extrajo con cloroformo, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol=20 : 1 ) para obtener 25 mg (76%) del compuesto del título como cristales en forma de prisma de color café claro. 1H-R N (400 MHz, CDC13) d: 3.05-3.09 (4H, m) , 3.11-3.15 (4H, m) , 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.55 (2H, br) , 5.74 (1H, s), 6.42 (1H, brs), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.36 (5H, m) , 8.21 (1H, s), 8.89 (1H, brt, J = 5.8 Hz) .
IR(ATR) : 1613, 1603, 1585, 1568, 1541, 1514, 1408, 1292, 1272, 1254, 1236 cm"1.
Ejemplo 220 Preparación de 4- [ (2 , 3-difluorobencil) amino] -6- { [4-(piperazin-l-il) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida H A partir de 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6- ( { 4 - [4-( trifluoroacetil ) piperazin-l-il ] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 207) en una manera similar al Ejemplo 219, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 89%) . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 3.03-3.09 (4H, m) , 3.11-3.16 (4H, m) , 4.37 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 5.68 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01-7.14 (3H, m) , 8.17 (1H, s) , 8.92 (1H, br) .
Ejemplo 221 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- (piperazin-l-il) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida A partir de 4- [ ( 3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [ 4-( trifluoroacetil ) pipera zin- 1-il ] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 208) en una manera similar al Ejemplo 219, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento 89%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.03-3.08 (4H, m) , 3.10-3.15 (4H, m) , 4.27 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.59 (1H, s), 6.70-6.80 (3H, m) , 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, s) , 8.99 (1H, br) .
IR(ATR) : 1639, 1600, 1571, 1548, 1515, 1408, 1312, 1299, 1259, 1226, 1116 cm"1.
Ejemplo 222 Preparación de 4- [ (2 , 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4-(piperazin-l-il) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida A partir de 4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [4-trifluoroacetil) pipera zin- 1-il] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 209) en una manera similar al Ejemplo 219, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido café claro (rendimiento 40'%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.03-3.08 (4H, m) , 3.10-3.15 (4H, m) , 4.32-4.33 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.56 (2H, brs) , 5.68 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89-7.03 (5H, m) , 8.20 (1H, s), 8.89 (1H, t, J = 5.8 Hz) .
Ejemplo 223 Preparación de 4- [ (2 , 6-difluorobencil) amino] -6-{ [4- (piperazin-l-il) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida A partir de 4- [ (2, 6-difluorobencil) amino] -6- ({ - [4- (trifluoroacetil) piperazin-l-il] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 210) en una manera similar al Ejemplo 219, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido café claro (rendimiento 34%) .
XH-RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.04-3.09 (4H, m) , 3.14-3.19 (4H, m) , 4.33 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 5.49 (2H, brs), 5.97 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.86 (2H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.27 (1H, m) , 8.16 (1H, s), 8.78 (1H, t, J = 5.9 Hz) .
Ejemplo 224 Preparación de 4- [ (3-nitrobencil) amino] -6- { [4- (piperazin-l-il) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida A partir de 4- [ (3-nitrobencil) amino] -6- ( { 4 - [4- ( trifluoro) pipera z in- 1 -il ] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 211) en una manera similar al Ejemplo 219, el compuesto del título se obtuvo como un polvo cristalino amarillo (rendimiento 94%) .
^-RM (400 MHz, CD30D) d: 2.98-3.02 (4H, m) , 3.05-3.10 (4H, m) , 4.48 (2H, s), 5.61 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.66-7.70 (1H, m) , 8.12-8.17 (2H, m) , 8.25 (1H, s) .
IR(ATR) : 1659, 1610, 1560, 1513, 1410, 1383, 1345, 1319, 1264, 1250, 1239 cm"1.
Ejemplo 225 Preparación de 4- [ (3 , 5-di luorobencil) amino] -6-{ [3- (piperazin-l-il) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida A partir de 4- [ ( 3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 3- [ 4- ( trifluoroacetilamino) piperazin-l-il] fenil } amino) piridina-3- carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 212) en una manera similar al Ejemplo 219, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de prisma de color amarillo ligero (rendimiento 96%).
^-R N (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.26 (1H, br), 2.78-2.83 (4H, m) , 2.95-2.99 (4H, m) , 4.42 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.78 (1H, s), 6.67 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz) , 6.83 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.97-7.04 (3H, m) , 7.05-7.17 (3H, m) , 7.81 (1H, br), 8.39 (1H, s), 8.72 (1H, brs) , 9.04 (1H, brt, J = 6.1 Hz) .
IR(ATR): 1624, 1578, 1554, 1441, 1410, 1291, 1264, 1217 cm"1.
Ejemplo 226 Preparación de 4- (bencilamino) -6- { [4- (1 , 4-diazepan-l- il) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida 386 mg de 4- (bencilamino) -6- { [4- (4-trifluoroacetil-1, - diazepan-l-il) fenil] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 213) se disolvieron en una mezcla de 10 mL de metanol y 10 mL de tetrahidrofuran , a la cual se agregaron 2 mL de hidróxido de sodio 2 mol/L en agua en temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se cristalizó a partir de cloroformo-metanol-dietiléter para obtener 260 mg (83%) del compuesto del titulo como cristales en forma de aguja de color café claro, p.f. 201-202°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13 + CD3OD) d: 1.88-1.95 (2H, m) , 2.83-2.87 (2H, m) , 3.02-3.08 (2H, m) , 3.53-3.61 (4H, m) , 4.28 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.58 (2H, br) , 5.67 (1H, s), 6.37 (1H, brs), 6.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22-7.34 (6H, m) , 8.17 (1H, s), 8.83 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR): 1653, 1612, 1557, 1516, 1404, 1357, 1320, 1272, 1193, 1181, 1033 era"1.
Ejemplo 227 Preparación de 6- { [4- (1 , 4-diazepan-l-il) fenil] amino} -4-[ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( [4- [4-( trifluoroacetil) -1, 4-diazepan-l-il] fenil } amino) piridina-3- carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 214) en una manera similar al Ejemplo 226, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo claro (rendimiento 90%) . 1H-RMN (270 MHz, CDC13 + CD30D) 5:1.80-1.97 (2H, m) , 2.82-2.88 (2H, m) , 3.01-3.06 (2H, m) , 3.53-3.61 (4H, m) , 4.25 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.52 (1H, s) , 6.58 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.66-6.83 (5H, m) , 8.16 (1H, s), 8.96 (1H, brt, J = 5.9 Hz) .
Ejemplo 228 Preparación de 4- (bencilamino) -6- { [4- (piperidin-4- il) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida A partir de 4 - (bencilamino) -6- ({ 4- [ 1- ( trifluoroacetil ) - piperidin-4-il] fenil} amino) piridina- 3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 215) en una manera similar al Ejemplo 226, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino de color amarillo ligero (rendimiento 42%) . 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.66 (2H, q, J = 12.4 Hz), 1.83 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.64 (1H, t, J = 12.1 Hz) , 2.76 (2H, t, J = 12.4 Hz), 3.17 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.36 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.38 (5H, m) , 8.25 (1H, s) .
Ejemplo 229 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- (piperidin-4-il) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida A partir de 4- [( 3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ({ 4- [ 1-( trifluoroacetil ) piperidin-4-il ] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 216) en una manera similar al Ejemplo 226, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café ligero (rendimiento 93%).
Hl-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 1.39-1.52 (2H, m) , 1.61-1.68 (2H, m) , 2.32-2.58 (3H, m), 2.95-3.05 (2H, m) , 4.42 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 5.75 (1H, s), 6.98-7.03 (3H, m) , 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.14 (1H, dddd, J = 9.2, 9.2, 2.3, 2.3 Hz) , 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.99 (1H, br) , 8.37 (1H, s), 8.77 (1H, s), 9.05 (1H, brt, J= 6.1 Hz) .
Ejemplo 230 Preparación de 6- { [4- (4-aminopiperidino) fenil] amino} -4-[ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4- { 4- [ (trifluoroacetil ) amino] piperidino } fenil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 217) en una manera similar al Ejemplo 226, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento 81%) . 1H-R N (400 MHz, CDC13+CD30D) d: 1.27-1.39 (2H, m) , 1.79-1.87 (2H, m) , 2.68-2.78 (2H, m) , 3.06-3.14 (2H, m) , 4.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.56-4.66 (1H, m) , 5.81 (1H, s), 6.72-6.79 (1H, m) , 6.81-6.88 (2H, m) , 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, s), 9.08 (1H, brt, J = 5.9 Hz).
Ejemplo 231 Preparación de 6- ( {4- [ (2-aminoetil) amino] fenil}amino) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- {[( - { 2- [ (trifluoroacetil) amino] etil } amino) fenil] amino } piridina-3- carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 218) en una manera similar al Ejemplo 226, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo claro (rendimiento 74%).
/H-R N (400 MHz, CD3OD) d: 2.90 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.22 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.32 (2H, s), 5.54 (1H, s), 6.59 (2H, J = 8.8 Hz), 6.79-6.88 (5H, m) , 8.22 (1H, s) .
Ejemplo 232 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( {4- [ (3-cianopropil) -amino] fenil }amino)piridina-3-carboxiamida 99 mg de 6- [ (4-aminofenil) amino] -4- (bencilamino) -piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 65) y 44 mg de 4-bromobutironitrilo se agregaron a 0.2 mL de N,N-dimetilformamida, y se agitó en 70°C durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción, se agregó bicarbonato de sodio saturado en agua, se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice ( cloroformo : metanol =5:1) para obtener 59 mg (50%) del compuesto del título como un polvo café claro. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.96-2.02 (2H, m) , 2.51 (2H, dd, J = 7.1, 7.1 Hz), 3.32 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.67 (1H, s), 6.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.35 (5H, m) , 8.20 (1H, s), 8.88 (1H, br) .
IR(ATR): 2359, 1610, 1516, 1411, 1355, 1259 cnf1.
Ejemplo 233 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( {4- [ (2-metoxietil) amino] fenil)amino) piridina-3-carboxiamida H 37 mg de 6- [ ( -aminofenil ) amino] -4- [ ( 3, 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 67) y 14 mg de 2-bromoetil metiléter se disolvieron en 0.3 mL de N, -dimetilformamida, y se agitó utilizando un aparato de reacción de microondas bajo una atmósfera de argón en 120°C durante 20 minutos. Después de enfriar, se agregó agua a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo:metanol=20 : 1, desarrollado dos veces) para obtener 13 mg (rendimiento: 29%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (270 MHz, CD3OD) d: 3.26 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.39 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.32 (2H, s), 5.55 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.80-6.87 (5H, m) , 8.21 (1H, s). Ejemplo 234 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( {4- [ (2-hidroxietil) amino] fenil } amino) iridina-3-carboxiamida H A partir de 6- [ ( 4-aminofenil ) amino] -4- [(3,5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 67) y 2-bromoetanol en una manera similar al Ejemplo 233, el compuesto del título se obtuvo como un sólido café claro (rendimiento 20%). 1H-RMN (270 MHz , CD30D) d: 3.21 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.73 (3H, t, J = 5.8 Hz), 4.32 (2H, s), 5.54 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.78-6.87 (5H, m) , 8.21 (1H, s).
Ejemplo 235 Preparación de 6- [ (4-{4- [2- (dietilamino) etil]piperazin-1-il }fenil) amino] -4- [ (3-nitrobencil) amino] piridina-3-carboxiamida H 40 mg de 4- [( 3-nitrobencil ) amino] -6- { [ 4- (piperazin-1-il ) fenil ] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 224) se disolvieron en 0.3 mL de N,N-dimetilformamida, a la cual se agregaron 18.5 mg de clorhidrato de 2-cloro-N, N-diet iletilamina y 25 mg de carbonato de potasio, y se agitó en temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice ( cloroformo : metanol-amoniaco=10 : 1 ) para obtener 43 mg (88%) del compuesto del título como un polvo cristalino de color naranj a . p.f. 165-166°C.
XH-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.05 (6H, t, J = 7.2 Hz) , 2.52-2.68 (12H, m) , 3.14-3.19 (4H, m) , 4.39 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.58 (1H, s), 5.69 (2H, br) , 6.58 (1H, brs) , 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.49 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.59 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.14 (1H, brd, J = 7.9 Hz) , 8.20 (1H, s), 9.03 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1639, 1602, 1571, 1550, 1528, 1515, 1408, 1346, 1299, 1238 cnf1.
MS: m/z 547 ( ++l), 86 (máximo de base) .
Ejemplo 236 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4- {4- [2- (dietilamino) etil]piperazin-l-il }fenil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 4- (bencilamino) -6-{ [ 4-piperazin-l-il] fenil Jamino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 219) y clorhidrato de 2-cloro-N, N-dietiletilamina en una manera similar al Ejemplo 235, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo blanco (rendimiento 68%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.05-1.08 (6H, t, J = 7.1 Hz) , 2.56-2.69 (12H, m) , 3.09-3.12 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.17-3.19 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.53 (2H, s), 5.73 (1H, s), 6.36 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.35 (5H, m) , 8.18 (1H, s) , 8.86 (1H, t, J = 5.2 Hz) .
IR(ATR): 3334, 2821, 1620, 1570, 1514, 1410, 1295, 1233, 1027 cnf1.
Ejemplo 237 Preparación de 6- [ (4- { 4- [2- (dietilamino) etil]piperazin-l-il}fenil) amino] -4- [ (2 , 3-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida 120 mg de 4- [( 2 , 3-difluorobencil ) amino] -6- { [ 4- (piperazin-l-il) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 220), 72 mg de 2-bromoetil-N, -diet ilamina -bromhidrato y 72 mg de carbonato de potasio se agregaron a 2 mL de N, N-dietilformamida, y se agitó en 70 °C durante 1.5 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo : metanol-amoniaco=10 : 1 ) para obtener 74 mg (60%) del compuesto del título como un polvo café claro. 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d: 1.05 (6H, dd, J = 7,1, 7.1 Hz), 2.50-2.70 (12H, m) , 3.18-3.21 (2H, m) , 4.37 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.68 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.02-7.10 (3H, m) , 8.18 (1H, s), 8.88 (1H, br) .
IR(ATR) : 1654, 1619, 1514, 1408, 1233, 820 cm"1.
Ejemplo 238 Preparación de 6- [ (4- { 4- [2- (dietilamino) etil]piperazin-l-il}fenil) amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] iridina-3-carboxiamida A partir de 4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- { [ 4-(piperazin-l-il ) fenil] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 221) y 2-bromoetil-N, N-dietilamina -bromhidrato en una manera similar al Ejemplo 237, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido café claro (rendimiento 40%) . 1H-R N (400 Hz, CDC13) d: 1.05 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.52-2.69 (8H, m) , 2.58 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.17-3.21 (4H, m) , 4.27 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.59 (3H, brs), 6.43(1H, brs) , 6.73 (1H, dddd, J = 8.8, 8.8, 2.3, 2.3 Hz), 6.76-6.79 (2H, m) , 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.19 (1H, s) , 8.95 (1H, brt, J = 6.1 Hz) .
IR(ATR) : 1642, 1601, 1571, 1515, 1457, 1409, 1298, 1236, 1117 cm-1.
MS: m/z 537 (M+) , 86 (máximo de base) .
Ejemplo 239 Preparación de 6- [ (3-{4- [2- (dietilamino) etil] piperazin-1-il} fenil) amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 4- [( 3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [ 3-(piperazin-l-il ) fenil ] amino }piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 225) y 2-bromoetil-N, N-dietilamina -bromhidrato en una manera similar al Ejemplo 237, el compuesto del titulo se obtuvo como una sustancia amorfa de color amarillo claro (rendimiento 45%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.06 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.51-2.67 (12H, m) , 3.13-3.18 (4H, m) , 4.31 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.78 (2H, br), 5.83 (1H, s), 6.41-6.45 (1H, m) , 6.62-6.66 (2H, m) , 6.68-6.74 (1H, m) , 6.76-6.83 (2H, m) , 6.92 (1H, brs), 7.07-7.12 (1H, m) , 8.24 (1H, s), 8.97 (1H, brt, J = 6.0 Hz) .
IR(ATR) : 1654, 1612, 1597, 1573, 1494, 1458, 1408, 1302, 1234, 1117 cnf1.
Ejemplo 240 Preparación de 6- ( { 4- [4- (2-cianoetil) piperazin-1-il] fenil} amino) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida 60 mg de 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- (piperazin-l-il ) fenil ] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 221) se disolvieron en 0.6 mL de N,N-dimetilformamida, a la cual se agregaron 45 mg de 3-bromopropionitrilo y 57 mg de carbonato de potasio, y se agitó en 80°C durante 4 horas. Después de enfriar, el solvente se evaporó, el residuo se disolvió en cloroformo, y las sustancias insolubles se filtraron. El cloroformo se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo : metanol=5 : 1 ) para obtener 52 mg (77%) del compuesto del título como un polvo cristalino amarillo claro, p.f. 192-194°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 2.57 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.67-2.71 (4H, m) , 2.78 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.17-3.22 (2H, m) , 4.27 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.58 (2H, br) , 5.59 (1H, s) , 6.41 (1H, brs), 6.69-6.80 (3H, m) , 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, s) , 8.97 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1635, 1599, 1571, 1549, 1514, 1409, 1297, 1258, 1236, 1222, 1114 cnf1.
Ejemplo 241 Preparación de 4- (bencil) -6- ( { 4- [4- (2-cianoetil) -piperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida A partir de 4- (bencilamino) -6-{ [ 4-piperazin-l-il ] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 219) en una manera similar al Ejemplo 240, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo ligero (rendimiento 26%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 2.55-2.59 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.68-2.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.76-2.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.17-3.20 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.58 (2H, s), 5.74 (1H, s), 6.47 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.25-7.35 (5H, m) , 8.20 (1H, s) , 8.88 (1H, brt, J = 5.2 Hz) .
IR(ATR) : 3314, 1649, 1617, 1514, 1408, 1296, 1235 cm"1.
Ejemplo 242 Preparación de 6- ( { 4- [4- (3-cianopropil) piperazin-1-il] fenil} amino) -4- [ (3-nitrobencil) amino }piridina-3-carboxiamida H A partir de 4 -[( 3-nitrobencil ) amino] -6- { [ 4 - (piperazin-1-il) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 224) y 4 -bromobutironitrilo en una manera similar al Ejemplo 240, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino de color naranja (rendimiento 59%) . p.f. 190-191°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d: 1.84-1.93 (2H, m) , 2.48 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.60-2.64 (4H, m) , 3.13-3.17 (4H, m) , 4.40 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 5.57 (1H, s) , 6.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.51 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.61 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, brs), 8.14 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 8.19 (1H, s), 9.05 (1H, br) .
IR(ATR) : 1656, 1617, 1561, 1528, 1516, 1407, 1348, 1315, 1278, 1239, 1143 cm~1. MS(FAB) : m/z 515 (M++l), 136 (máximo de base) .
Ejemplo 243 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ({4- [4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida H 20 mg de 4- (bencilamino) -6- { - [piperazin-l-il ] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 219) se disolvieron en 1 mL de etanol y 2 mL de tetrahidrofuran, al cual se agregaron 6.8 mg de 2-cloropirimidina y 12.8 mg de diisopropiletilamina, y se agitó en 80 °C durante 6 horas. Después de enfriar, se agregó bicarbonato de sodio saturado en agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloroformo-metanol (10:1), y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo :metanol=10 : 1 ) para obtener 12 mg (50%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-R N (400 Hz, CDC13) d: 3.21-3.23 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.99-4.02 (4H, t, J = 5.3 Hz) , 4.31 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.53 (2H, s), 5.76 (1H, s), 6.46 (1H, s) , 6.52-6.54 (1H, t, J = 4.6 Hz) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.37 (5H, m) , 8.19 (1H, s) , 8.35 (2H, d, J = 4.6 Hz) , 8.86 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 3328, 1715, 1654, 1619, 1585, 1510, 1446, 1408, 1363, 1244, 1041 cm"1.
Ejemplo 244 Preparación de 4- (bencilamino) -6- { [4- (4-metil-l , 4-diazepan-l-il) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida H 25 mg de 4- (bencilamino) -6- {[ 4- ( 1, 4-diazepan-l-il ) fenil ] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 226) se disolvieron en 0.3 mL de N,N-dimetilformamida, a la cual se agregaron, bajo enfriamiento con hielo, 10 mg de carbonato de potasio y 4.3 mg de yodometano, y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y en temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. A la mezcla de reacción, se agregó cloroformo, y las sustancias insolubles se filtraron. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo :metanol-amoniaco=10 : 1) para obtener 9 mg (35%) del compuesto del título como un sólido café claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.99-2.06 (2H, m) , 2.40 (3H, s) , 2.56-2.61 (2H, m) , 2.70-2.74 (2H, m) , 3.46-3.51 (2H, m) , 3.55-3.59 (2H, m) , 4.28 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.57 (2H, br) , 5.68 (1H, s), 6.40 (1H, brs), 6.57 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.34 (6H, m) , 8.17 (1H, s), 8.83 (1H, br) .
IR(ATR): 1609, 1568, 1546, 1515, 1412, 1356, 1304, 1260, 1201 cm .
MS: m/z 431 (M++l), 176 (máximo de base).
Ejemplo 245 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (2-hidroxietil) -1 , 4-diazepan-l-il] fenil} amino) iridina-3-carboxiamida H A partir de 4- (bencilamino) -6- { [ 4- ( 1 , 4-diazepan-l-il) fenil] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 226) y 2-bromoetanol en una manera similar al Ejemplo 244, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color amarillo claro (rendimiento 90%). p.f. 165-167°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.86-2.10 (2H, m) , 2.66-2.73 (4H, m) , 2.85-2.89 (2H, m) , 3.49-3.59 (6H, m) , 4.27 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.68 (1H, s) , 6.58 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.20-7.36 (6H, m) , 8.14 (1H, s) , 8.80-8.90 (1H, m) . MS(FAB): m/z 461 (M++l), 136 (máximo de base).
Ejemplo 246 Preparación de 4- [ (3 , 5-di luorobencil) amino] -6- ( { - [4-(propan-2-il) -1 , 4-diazepan-l-il] fenil}amino) piridina-3-carboxiamida H 60 mg de 6-{ [4- (1, 4-diazepan-l-il ) fenil] amino} -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 227) se suspendieron en 1.5 mL de cloroformo, al cual se agregaron 0.2 mL de acetona, 4.1 mg de ácido acético y 58 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, y se agitó en temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se agregó bicarbonato de sodio saturado en agua, se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo:metanol-amoniaco=20 : 1) , se re-cristalizó a partir de metanol-éter para obtener 37 mg (53%) del compuesto del título como un polvo cristalino blanco, p.f. 167-168°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.02 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.87-1.96 (2H, m), 2.54-2.61 (2H, m) , 2.74-2.79 (2H, m) , 2.94 (1H, sept, J = 6.3 Hz), 3.47-3.55 (4H, m) , 4.24 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.53 (1H, s), 5.81 (2H, br) , 6.57 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.66-6.84 (6H, m) , 8.17 (1H, s) , 8.93 (1H, brt, J = 5.8 Hz) . IR(ATR) : 1653, 1619, 1566, 1517, 1403, 1350, 1310, 1256, 1116 cm"1.
MS: m/z 495 ( ++l) .
Ejemplo 247 Preparación de 6-[(4-{4-[2- (ter-butoxicarbonil) -aminoetil]piperazin-l-il } fenil) mino] -4- [ (3,5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida H 20 mg de 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- { [4- (piperazin-1-il ) fenil] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 221) se disolvieron en 0.5 mL de cloroformo, al cual se agregaron 1.4 mg de ácido acético, 15 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y 8.7 mg de N-Boc-2-aminoacetaldehido, y se agitó toda la noche en temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo : metanol=5 : 1 ) para obtener 19 mg (71%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H-R N (400 MHz, DMS0-d6) d: 1.39 (9H, s), 2.99-3.40 (12H, m) , 4.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.67 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, dddd, J = 9.3, 9.3, 2.4, 2.4 Hz), 7.18-7.25 (2H, m) , 8.34 (1H, s) , 8.68 (1H, brs), 9.08 (1H, brt, J = 5.8 Hz).
Ejemplo 248 Preparación de 6-({4-[4- (2-aminoetil) piperazin-l-il] -fenillamino) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino]piridina-3- carboxiamida 18 mg de 6- [ (4- { 4- [2- (ter-butoxicarbonil) -aminoetil] piperazin-l-il } fenil) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 247) se disolvieron en 0.5 mL de cloroformo, al cual se agregaron, bajo enfriamiento con hielo, 0.5 mL de ácido clorhidrico-acetato de etilo 4 mol/L, y se agitó en temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice ( cloroformo : metanol-amoniaco=10 : 1 ) para obtener 15 mg (95%) del compuesto del título como un polvo cristalino de color amarillo ligero, p.f. 190-194°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.62-2.68 (4H, m) , 2.74 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.13-3.18 (4H, m) , 4.34 (2H, s), 5.63 (1H, s), 6.81-6.89 (5H, m) , 6.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.25 (1H, s).
IR(ATR): 1603, 1572, 1547, 1515, 1453, 1410, 1298, 1235, 1116 cnf1.
S(FAB): m/z 496 (M+H)+.
Ejemplo 249 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil }piperazin-l-il) fenil] amino} -piridina-3-carboxiamida H 60 mg de 6- ( { 4- [4- (2-aminoetil) piperazin-1-il ] fenil } amino) -4- [ ( 3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 248) se suspendieron en 6 mL de cloroformo, al cual se agregaron, bajo enfriamiento con hielo, 20 mg de piridina y 17 mg de cloruro de ácido metanosulfonilico, y se agitó en la misma temperatura durante 20 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó agua amoniacal, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo:metanol=5: 1) , se re-cristalizó a partir de cloroformo-metanol-éter para obtener 40 mg (57%) del compuesto del título como un polvo cristalino de color amarillo ligero, p.f. 216-219°C. (dec.) 1H-R N (400 Hz, CDCI3+CD3OD) d: 2.61-2.69 (6H, m) , 3.00 (3H, s), 3.16-3.21 (4H, m) , 3.26 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.7 Hz) , 5.59 (1H, s), 6.70-6.80 (3H, m) , 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, s) , 9.00 (1H, brt, J = 5.7 Hz) .
IR(ATR): 1626, 1602, 1572, 1515, 1411, 1312, 1301, 1259, 1239, 1146, 1118 cnf1.
MS: m/z 559 ( +) .
Ejemplo 250 Preparación de 6- ( { 4- [4- (2-cloroetil) piperazin-1-il] fenil }amino) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino]piridina-3-carboxiamida H A partir de 4 -[( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- {[ 4-(piperazin-l-il ) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 221) y l-bromo-2-cloroetano en una manera similar al Ejemplo 244, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo ligero (rendimiento 31%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13 + CD3OD) d: 2.69-2.75 (4H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.17-3.23 (4H, m) , 3.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.59 (1H, s) , 6.69-6.87 (7H, m) , 8.16 (1H, s), 9.01 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
Ejemplo 251 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4- { 4-[2- (metilamino) etil]piperazin-l-il }fenil) amino] piridina-3-carboxiamida H 42 mg de 6- ( { 4- [4- (2-cloroetil) piperazin-1-il ] fenil } amino) -4- [ ( 3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 250) se disolvieron en una solución de metilamina-etanol al 30%, a la cual se agregaron 23 mg de carbonato de potasio, y se agitó en 80 °C durante 8 horas. Después de enfriar, se agregó agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo :metanol-amoniaco=10 : 1) , y se cristalizó agregando éter para obtener 8 mg (15%) del compuesto del título como un sólido amarillo ligero, p.f. 113-120°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.62-2.68 (4H, m) , 2.74 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.13-3.18 (4H, m) , 4.34 (2H, s), 5.63 (1H, s), 6.81-6.89 (5H, m) , 6.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.25 (1H, s) .
IR(ATR) : 1603, 1572, 1547, 1515, 1453, 1410, 1298, 1235, 1116 cm .
MS: m/z 496 ( +H)+ Ejemplo 252 Preparación de 6- [ (4- { 4- [3- (ter-butoxicarbonil) - aminopropil]piperazin-l-il } fenil) amino] -4- [(3,5- difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- { [ 4- (piperazin-l-il ) fenil ] amino }piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 221) y 3- (Boc-amino) propilbromuro en una manera similar al Ejemplo 244, el compuesto del titulo se obtuvo como sólido amarillo claro (rendimiento 87%) . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3+CD3OD) d: 1.44 (9H, s), 1.68-1.77 (2H, m) , 2.48 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 2.60-2.66 (4H, m) , 3.16-3.26 (6H, m) , 4.27 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.53 (1H, s), 6.69-6.86 (3H, m) , 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, s), 8.98 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
Ejemplo 253 Preparación de 6- ( { 4- [4- (3-aminopropil) piperazin-1-il] fenil lamino) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida H A partir de 6- [ ( 4- { 4- [ 3- ( ter-butoxicarbonil ) -aminopropil] piperazin-l-il } fenil) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 252) en una manera similar al Ejemplo 248, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café ligero (rendimiento 79%) . p.f. 192-194°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.68-1.75 (2H, m) , 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.61-2.66 (4H, m) , 2.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.16-3.22 (4H, m) , 4.26 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.59 (1H, s), 5.75 (2H, br), 6.60 (1H, brs) , 6.69-6.80 (3H, m) , 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.19 (1H, s) , 8.96 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1624, 1602, 1571, 1549, 1514, 1410, 1312, 1299, 1237, 1117 era"1.
MS: m/z 495 (M+) .
Ejemplo 254 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4-{4-[ (2-etoxicarbonil) etil]piperazin-l-il}fenil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 4- (bencilamino) -6-{ [ 4-piperazin-l-il ] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 219) y etiléster del ácido 3-bromopropiónico en una manera similar al Ejemplo 244, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento 72%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.26-1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.53-2.57 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.64-2.67 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 2.76-2.80 (2H,. t, J = 7.4 Hz), 3.15-3.18 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.14-4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.52 (2H, s), 5.73 (1H, s), 6.37 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.35 (5H, m) , 8.18 (1H, s) , 8.86 (1H, brt, J = 6.0 Hz) .
IR(ATR) : 3178, 2819, 1732, 1606, 1514, 1411, 1297, 1236 cm"1.
Ejemplo 255 Preparación de 6-{ [4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenil] amino} -4- (bencilamino) piridina-3-carboxiamida y 6- {acetil [4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenil] amino} -4- (bencilamino)piridina-3-carboxiamida 30 mg de 4- (bencilamino) -6-{ [ 4-piperazin-l-il] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 219) se disolvieron en 5 mL de cloruro de metileno, al cual se agregaron 20 mg de anhídrido acético en temperatura ambiente, y se agitó en la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó bicarbonato de sodio saturado en agua y se agitó durante 30 minutos, la capa orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) para obtener 19 mg (57%) de 6- { [4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenil] amino } -4 - (bencilamino) piridina-3-carboxiamida (Ejemplo 255-1) como un polvo cristalino de color amarillo ligero, y 14 mg (39%) de 6-{acetil [4- ( -acetilpiperazin-l-il ) fenil ] amino } -4- (bencilamino) piridina-3-carboxiamida (Ejemplo 255-2) como un polvo cristalino de color amarillo ligero. 6-{ [4- (4-acetilpiperazin-l-il) fenil] amino} -4- (bencilamino) piridina-3-carboxiamida (Ejemplo 255-1) 1H-R N (400 MHz, CDC13) d: 2.16 (3H, s), 3.09-3.16 (4H, m) , 3.62-3.66 (2H, m) , 3.77-3.82 (2H, m) , 4.31 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.58 (2H, br), 5.75 (1H, s), 6.51 (1H, brs), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.24-7.36 (5H, m) , 8.19 (1H, s), 8.88 (1H, brt, J = 5.8 Hz) .
IR(ATR) : 1652, 1647, 1622, 1569, 1517, 1444, 1409, 1231 cm"1. 6-{acetil [4- ( 4 -acet ilpiperazin-l-il ) fenil] amino}-4-(bencilamino) piridina-3-carboxiamida (Ejemplo 255-2) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 2.02 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.15-3.23 (4H, m) , 3.60-3.64 (2H, m) , 3.75-3.89 (2H, m) , 4.40 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.77 (2H, br), 6.72 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.24-7.36 (5H, m) , 8.33 (1H, s), 8.93 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1731, 1677, 1649, 1570, 1515, 1374, 1267, 1234 cm"1.
Ejemplo 256 Preparación de 6- { [4- (4-acetil-l , 4-diazepan-l-il) fenil] amino} -4- (bencilamino) piridina-3-carboxiamida H 25 mg de 4- (bencilamino) -6- { [ 4 -( 1 , 4-diazepan-l-il ) fenil ] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 226) se disolvieron en 1.5 mL de diclorometano, al cual se agregaron, bajo enfriamiento con hielo, 15.1 mg de anhídrido acético, y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregaron 1.5 mL de agua amoniacal, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo :metanol=10 : 1) , se re-cristalizó a partir de cloroformo-metanol-dietiléter para obtener 20 mg (73%) del compuesto del título como cristales en forma de aguja de color café claro, p.f. 224-227°C. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.97-2.12 (5H, m) , 3.36-3.41 (1H, m) , 3.44-3.49 (1H, m) , 3.53-3.68 (5H, m) , 3.75-3.79 (1H, m) , 4.29 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 5.62 (2H, br) , 5.63-5.68 (1H, m) , 6.50 (1H, brs), 6.56-6.61 (2H, m) , 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.35 (6H, m) , 8.21 (1H, s), 8.89 (1H, br) .
IR(ATR): 1671, 1618, 1567, 1515, 1410, 1390, 1361, 1333, 1258, 1218, 1181 cm"1.
MS: m/z 459 (M++l), 154 (máximo de base).
Ejemplo 257 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (etoxicarbonil) piperazin-l-il] fenil } amino) iridina-3-carboxiamida H 20 mg de 4- (bencilamino) -6- { [ -pipera zin-1-il] fenil }amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 219) se disolvieron en 3 mL de diclorometano, al cual se agregaron 6.5 mg de clorocarbonato de etilo y 7.9 mg de piridina, y se agitó toda la noche en temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó bicarbonato de sodio saturado en agua, se extrajo con cloroformo-metanol (10:1), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice ( cloroformo :metanol=10 : 1 ) para obtener 17 mg (73%) del compuesto del título como un sólido blanco . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.28-1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.53-2.57 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.09-3.12 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.64-3.67 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.16-4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.58 (2H, s) , 5.75 (1H, s), 6.50 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.35 (5H, m) , 8.21 (1H, s), 8.89 (1H, brt, J = 5.5 Hz) . IR(ATR) : 1654, 1619, 1570, 1513, 1465, 1437, 1409, 1247, 1041 cm -1 Ejemplo 258 Preparación de 4- (bencilamino) -6- { [4-butanoilpiperazin-l-il) fenil] amino}piridina-3-carboxiamida 35 mg de ácido butanoico se disolvieron en 0.5 mL de 1,4-dioxano, al cual se agregaron 46 mg de N-hidroxisuccinimida y 82 mg de N, N' -diciclohexilcarbodiimida, y se agitó en temperatura ambiente durante 1 hora. El depósito se filtró, y el solvente se evaporó para obtener 94 mg de producto crudo 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il éster del ácido butanoico. El producto crudo se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 30 mg de 4- (bencilamino) -6- {[ 4-piperazin-l-il ] fenil } mino ) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 219) se disolvieron en 4 mL de etanol, al cual se agregaron 21 mg de 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il éster del ácido butanoico y 15 mg de trietilamina, y se agitó en temperatura ambiente durante 2 dias. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado en agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo :metanol=7 : 1 ) para obtener 27 mg (77%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro, p.f. 233.5-235.2°C. (dec.) ^"H-RMN (400 Hz, CDC13) d: 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.76 (2H, m) , 2.37 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.09-3.16 (4H, m) , 3.63-3.67 (2H, m) , 3.76-3.82 (2H, m) , 4.31 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.58 (2H, br), 5.75 (1H, s), 6.48 (1H, brs), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.24-7.36 (5H, m) , 8.20 (1H, s) , 8.89 (1H, brt, J = 5.5 Hz) .
IR(ATR) : 1653, 1619, 1556, 1518, 1409, 1226, 1158, 1027 cm"1. MS: m/z 472 (M+, máximo de base) .
Ejemplo 259 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (2-metilpropanoil) piperazin-l-il] fenil } amino) piridina-3-carboxiamida A partir de ácido 2-met ilpropiónico y N-hidroxisuccinimida en una manera similar al Ejemplo 258, se obtuvo 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido 2-metilpropiónico. A partir de 4- (bencilamino) -6- { [ 4-piperazin- 1-il ] fenil } amino ) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 219) y 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido 2- metilpropiónico, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 76%) . p.f. 218-220°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz , CDCI3+CD3OD) d: 1.17 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.86 (1H, sept, J = 6.6 Hz) , 3.09-3.18 (4H, m) , 3.68-3.72 (2H, m) , 3.78-3.82 (2H, m) , 4.30 (2H, s), 5.75 (1H, s) , 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.36 (6H, m) , 8.17 (1H, s) , 8.92 (1H, br) .
IR(ATR) : 1613, 1570, 1516, 1407, 1234, 1157, 1206 cm"1.
MS : m/z 472 (M+, máximo de base) .
Ejemplo 260 Preparación de 6- ( { 4- [4- (2-metilpropanoil) piperazin-1- il] fenil } amino) -4- [ (3-nitrobencil) amino] piridina-3- carboxiamida H A partir de 4- [( 3-nitrobencil ) amino] -6- { [ 4- (piperazin-1- il ) fenil ] amino }piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 224) y 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido 2- metilpropiónico (un compuesto intermedio del Ejemplo 259) en una manera similar al Ejemplo 258, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 89%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.18 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.86 (1H, sep, J = 6.8 Hz) , 3.08-3.16 (4H, m) , 3.65-3.73 (2H, m) , 3.78-3.83 (2H, m) , 4.42 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.57 (1H, s) , 5.58 (2H, br) , 6.38 (1H, brs), 6.76 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.61-7.65 (1H, m) , 8.07-8.09 (1H, m) , 8.13-8.17 (1H, m) , 8.21 (1H, s), 9.06 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR): 1663, 1619, 1574, 1524, 1513, 1440, 1407, 1347, 1295, 1228 cm"1.
Ejemplo 261 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( {4- [4- (fenilacetil)piperazin-l-il] fenil }amino) piridina-3-carboxiamida A partir de ácido fenilacético y N-hidroxisuccinimida en una manera similar al Ejemplo 258, se obtuvo 2,5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido fenilacético. A partir de 4- (bencilamino) -6- { [ 4-piperazin-l-il ] fenil } amino) piridina- 3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 219) y 2,5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido fenilacético, el compuesto del título se obtuvo como cristales en forma de aguja de color amarillo ligero (rendimiento 76%). p.f. 248-250°C. (dec.) ^-RM (400 MHz, DMS0-d6) d: 2.91-3.02 (4H, m) , 3.59-3.64 (4H, m) , 3.76 (2H, s), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.75 (1H, s), 6.81 (2H, brd, J = 9.0 Hz) , 7.16-7.38 (13H, m) , 7.80 (1H, br), 8.12 (1H, s), 8.79 (1H, brs), 9.11 (1H, brs) .
IR(ATR): 1672, 1617, 1569, 1542, 1514, 1406, 1306, 1227, 1151, 1034 cm"1.
MS : m/z 520 ( +, máximo de base) .
Ejemplo 262 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { - [4-(cianoacetil)piperazin-l-il] fenil }amino)piridina-3-carboxiamida H A partir de ácido cianoacético y N-hidroxisuccinimida en una manera similar al Ejemplo 258, se obtuvo 2,5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido cianoacético. A partir de 4- (bencilamino) -6- { [ 4 -piperazin-l-il] fenil } amino) piridina- 3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 219) y 2,5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido cianoacético, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color amarillo ligero (rendimiento 86%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.13-3.17 (2H, m) , 3.18-3.23 (2H, m) , 3.54 (2H, s), 3.64-3.68 (2H, m) , 3.80-3.84 (2H, m) , 4.32 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.56 (2H, br) , 5.76 (1H, s), 6.43 (1H, brs), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.37 (5H, m) , 8.20 (1H, s) , 8.88 (1H, brt, J = 5.6 Hz) . IR(ATR): 2260, 1647, 1633, 1614, 1574, 1531, 1514, 1450, 1411, 1231, 1213, 1035 cm"1.
Ejemplo 263 Preparación de 6- ( { 4- [4- (cianoacetil) piperazin-1-il] fenil}amino) -4- [ (2 , 3-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiam da A partir de ácido cianoacético y N-hidroxisuccinimida en una manera similar al Ejemplo 258, se obtuvo 2,5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido cianoacético. A partir de 4- [ (2, 3-difluorobencil ) amino] -6- { [4-(piperazin-l-il) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 220) y 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-il-éster del ácido cianoacético, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino amarillo (rendimiento 33%) . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3+CD3OD) d: 3.16-3.20 (2H, m) , 3.20-3.26 (2H, m) ,' 3.62-3.70 (2H, m) , 3.78-3.84 (2H, m) , 4.37 (2H, s), 5.67 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04-7.14 (3H, m) , 8.18 (1H, s), 8.96 (1H, br) .
IR(ATR) : 2360, 1649, 1624, 1556, 1322, 1274 cm"1 Ejemplo 264 Preparación de 6- ( { 4- [4- (cianoacetil) piperazin-1-il] fenil lamino) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino]piridina-3-carboxiam da H A partir de ácido cianoacético y N-hidroxisuccinimida en una manera similar al Ejemplo 258, se obtuvo 2,5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido cianoacético. A partir de 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4- (piperazin-1-il ) fenil ] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 221) y 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido cianoacético, el compuesto del título se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 56%) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.99-3.04 (2H, m) , 3.04-3.09 (2H, m) , 3.47-3.51 (2H, m) , 3.58-3.62 (2H, m) , 4.10 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.67 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95-7.02 (2H, m) , 7.04 (1H, br) , 7.10-7.18 (1H, m) , 7.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.95 (1H, br) , 8.35 (1H, s), 8.63 (1H, s) , 9.04 (1H, brt, J = 5.8 Hz) .
IR(ATR) : 1624, 1609, 1595, 1517, 1444, 1408, 1307, 1297, 1238, 1117 cm"1.
MS(FAB) : m/z 506 (M++l), 136 (máximo de base) .
Ejemplo 265 Preparación de 6- ( { 4- [4- (cianoacetil) piperazin-1-il] fenil }amino) -4- [ (2 , 5-difluorobencil) amino] iridina-3-carboxiamida H A partir de ácido cianoacético y N-hidroxisuccinimida en una manera similar al Ejemplo 258, se obtuvo 2,5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido cianoacético. A partir de 4 - [ ( 2 , 5-difluorobencil ) amino] -6- { [4- ( pipera zin-1-il) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 222) y 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-il-éster del ácido cianoacético, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo claro (rendimiento 46%). 1H-RMN (400 MHz , CDCI3) : 3.13-3.24 (4H, m) , 3.55 (2H, s), 3.63-3.68 (2H, m) , 3.79-3.85 (2H, m) , 4.34 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.58 (2H, brs), 5.70 (1H, s) , 6.50 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90-7.03 (3H, m) , 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.21 (1H, s), 8.92 (1H, t, J = 5.9 Hz).
Ejemplo 266 Preparación de 6- ( {4- [4- (cianoacetil)piperazin-l-il] fenil lamino) -4- [ (2 , 6-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de ácido cianoacético y N-hidroxisuccinimida en una manera similar al Ejemplo 258, se obtuvo 2,5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido cianoacético. A partir de 4- [ ( 2 , 6-difluorobencil ) amino] -6- { [4-(piperazin-l-il) fenil] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 223) y 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-il-éster del ácido cianoacético, el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo claro (rendimiento 45%) .
XH-RMN (400 MHz, CDC13) : 3.16-3.30 (4H, m) , 3.55 (2H, s), 3.64-3.70 (2H, m) , 3.80-3.86 (2H, m) , 4.35 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.61 (2H, brs), 5.99 (1H, s) , 6.78 (1H, brs) , 6.87 (2H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.29 (1H, m) , 8.20 (1H, s), 8.87 (1H, t, J = 6.1 Hz) .
Ejemplo 267 Preparación de 6- ( { 3- [4- (cianoacetil) piperazin-1- ±1] fenil lamino) -4- [ (3 , 5-difluorodibencil) amino]piridina-3-carboxiamida A partir de ácido cianoacético y N-hidroxisuccinimida en una manera similar al Ejemplo 258, se obtuvo 2,5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido cianoacético. A partir de 4- [ ( 3, 5-difluorobencil) amino] -6- { [3- (pipera zin-1-il ) fenil ] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 225) y 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-il-éster del ácido cianoacético, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 41%) . 1H-R N (400 MHz, CDC13) d: 3.11-3.16 (2H, m) , 3.19-3.23 (2H, m) , 3.54 (2H, s), 3.59-3.63 (2H, m) , 3.75-3.79 (2H, m) , 4.33 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.67 (2H, br) , 5.78 (1H, s) , 6.53 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz) , 6.65 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz) , 6.69-6.83 (5H, m) , 7.14 (1H, dd, J = 8.1, 8.1 Hz) , 8.24 (1H, s), 9.03 (1H, brt, J = 6.0 Hz) .
IR(ATR) : 1649, 1623, 1596, 1573, 1494, 1446, 1408, 1308, 1234, 1117 cm"1.
Ejemplo 268 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (cianoacetil) -1 , 4-diazepan-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida A partir de ácido cianoacético y N-hidroxisuccinimida en una manera similar al Ejemplo 258, se obtuvo 2,5-dioxopirrolidin-l-il-éster del ácido cianoacético. A partir de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- (1, -diazepan-l-il ) fenil } amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 226) y 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-iléster del ácido cianoacético, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales en forma de aguja de color café claro (rendimiento 31%) . 1H-R N (400 MHz, CDC13) d: 1.99-2.07 (2H, m) , 3.20-3.65 (8H, m) , 3.73-3.82 (2H, m) , 4.27-4.32 (2H, m) , 5.65-5.69 (1H, m) , 5.78 (2H, br) , 6.54-6.59 (2H, m) , 6.80-6.93 (3H, m) , 7.23- 7.35 (5H, m) , 8.21 (1H, s), 8.89-8.95 (1H, m) .
IR(ATR): 1650, 1613, 1567, 1515, 1453, 1407, 1360, 1310, 1255, 1218, 1182 cm"1.
MS: m/z 484 (M++l), 136 (máximo de base).
Ejemplo 269 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ({ 4- [4- (cloroacetil) piperazin-l-il] fenil }amino) piridina-3-carboxiamida 25 mg de 4- (bencilamino) -6- ({ 4-piperazin-l-il } fenil) amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 219) se disolvieron en 4 mL de cloruro de metileno, al cual se agregaron 21 mg de anhídrido de ácido cloroacético y se agitó en temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción, se agregaron 0.5 mL de agua amoniacal al 28%, se agitó, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) para obtener 25 mg (84%) del compuesto del título como un polvo cristalino de color amarillo ligero.
^-RM (400 MHz, CDC13) d: 3.11-3.16 (2H, m) , 3.16-3.23 (2H, m) , 3.68-3.73 (2H, m) , 3.78-3.84 (2H, m) , 4.31 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.75 (2H, br) , 5.76 (1H, s) , 6.79 (1H, brs) , 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.36 (5H, m) , 8.21 (1H, s) , 8.90 (1H, brt, J = 5.8 Hz).
Ejemplo 270 Preparación de 6- ( { 4- [4- (cloroacetil) piperazin-1-il] fenil }amino) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) aminopiridina-3-carboxiamida A partir de 4- [( 3 , 5-difluorobencil) amino] -6- {[ 4- (piperazin-l-il) fenil] amino }piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 221) en una manera similar al Ejemplo 269, el compuesto del título se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 100%).
Ejemplo 271 Preparación de 6- ({ 4- [4- (cloroacetil) piperazin-1-il] fenil}amino) -4- [ (3-nitrobencil) amino]piridina-3-carboxiamida A partir de 4 - [ ( 3-nitrobencil ) amino] -6- { [ 4- (piperazin-1-il ) fenil ] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 224) en una manera similar al Ejemplo 269, el compuesto del titulo se obtuvo como una sustancia amorfa de color naranja claro (rendimiento 100%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.12-3.21 (4H, m) , 3.70-3.75 (2H, m) , 3.78-3.83 (2H, m) , 4.15 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.56 (1H, s), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.63 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, brs) , 8.14 (1H, brd, J = 7.9 Hz) , 8.19 (1H, s), 9.11 (1H, t, J = 5.4 Hz) .
Ejemplo 272 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [1- (cloroacetil) piperazin-1-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiam da H A partir de 4- (bencilamino) -6-{ [4- (piperidin-4-il ) fenil ] amino } piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 228) en una manera similar al Ejemplo 269, el compuesto del titulo se obtuvo como un aceite amarillo ligero (rendimiento 43%) .
XH- MN (400 MHz, CDC13) d: 1.53-1.71 (2H, m) , 1.91 (2H, d, J = 13.0 Hz), 2.72 (2H, t, J = 12.2 Hz), 3.24 (1H, t, J = 13.0 Hz), 3.71 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.01 (2H, d, J = 11.7 Hz),4.33 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.74 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.86-5.92 (3H, m) , 6.86 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.27-7.34 (5H, m) , 8.24 (1H, s) , 8.93 (1H, brs) .
Ejemplo 273 Preparación de 6-({4-[4- (cloroacetil) aminopiperidino] enil lamino) -4- [ (3,5-difluorobencil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6- { [ 4- ( 4-aminopiperidino ) fenil ] amino } -4-[ (3, 5-difluorobencil) amino] iridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 230) en una manera similar al Ejemplo 269, el compuesto del titulo se obtuvo como una sustancia amorfa alazán (rendimiento 45%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : 1.21-1.49 (2H, m) , 1.87-2.03 (2H, m) , 2.63-2.76 (1H, m) , 3.19-3.30 (1H, m) , 3.87-3.95 (1H, m) , 4.00 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.04 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.38 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.62-4.78 (2H, m) , 5.78 (1H, s), 5.82 (2H, br) , 6.75 (1H, dddd, J = 8.7, 8.7, 2.2, 2.2 Hz), 6.80-6.87 (2H, m) , 6.91-6.98 (2H, m) , 7.03 (1H, brs), 7.06-7.13 (2H, m) , 8.28 (1H, s), 9.07 (1H, brt, J = 5.8 Hz) .
Ejemplo 274 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (?,?-dietilglicil)piperazin-l-il] fenil lamino) piridina-3-carboxiamida H 25 mg de 4- (bencilamino) -6- ({ 4- [4- (cloroacetil)piperazin-l-il] fenil} amino) piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 269) se disolvieron en 2 mL de acetonitrilo, al cual se agregaron 0.1 mL de dietilamina y 15 mg de carbonato de potasio, y se agitó en 80°C durante 1 hora. Después de enfriar, las sustancias insolubles se filtraron, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo:metanol-amoniaco=10 : 1) para obtener 16 mg (59%) del compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro . 1H-R N (400 MHz, CDC13) d: 1.05 (6H, t, J = 7.1 Hz) , 2.58 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.08-3.16 (4H, m) , 3.30 (2H, s) , 3.75-3.80 (2H, m) , 3.83-3.88 (2H, m) , 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.68 (2H, br) , 5.76 (1H, s), 6.62 (1H, brs) , 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.36 (5H, m) , 8.19 (1H, s), 8.87 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1619, 1570, 1513, 1453, 1408, 1308, 1281, 1229 era"1.
Ejemplo 275 Preparación de 6- { {4- [4- (N,N-dietilglicil)piperazin-l-il] fenil lamino) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino]piridina-3-carboxiamida H ? partir de 6- ( { 4- [4- (cloroacetil) piperazin-1-il ] fenil } amino) -4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) aminopiridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 270) en una manera similar al Ejemplo 274, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 76%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.06 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.11-3.18 (4H, m) , 3.21 (2H, s), 3.75-3.80 (2H, m) , 3.83-3.87 (2H, m) , 4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.59 (1H, s), 5.64 (1H, brs), 6.52 (1H, brs), 6.73 (1H, dddd, J = 2.2, 2.2, 8.8, 8.8 Hz), 6.78 (2H, brd, J = 5.8 Hz) , 6.82 (2H, dd, J = 2.2, 6.6 Hz) , 6.89 (2H, dd, J = 2.2, 6.6 Hz) , 8.20 (1H, s), 8.98 (1H, t, J = 5.8 Hz) .
IR(ATR) : 1625, 1600, 1571, 1514, 1459, 1410, 1311, 1298, 1228, 1116 cnf1.
S: m/z 551 (M+) , 86 (máximo de base) .
Ejemplo 276 Preparación de 6- ( { 4- [4- (?,?-dietilglicil) piperazin-1-il] fenil lamino) -4- [ (3-nitrobencil) amino] piridina-3-carboxiamida A partir de 6- ( { 4- [ 4- (cloroacetil ) piperazin-1-il ] feni 1 } amino ) -4 - [ ( 3-nitrobencil ) amino ]piridina-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 271) en una manera similar al Ejemplo 274, el compuesto del titulo se obtuvo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 83%) . p.f. 190-191°C. (dec.) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.02-1.12 (6H, m) , 2.50-2.65 (4H, m) , 3.06-3.15 (4H, m) , 3.31 (2H, s), 3.76-3.88 (4H, m) , 4.41 (2H, brd, J = 5.6 Hz) , 5.58 (1H, s), 5.64 (2H, br) , 6.48 (1H, brs), 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.51 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz) , 7.62 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.14 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s), 9.04 (1H, br) .
IR(ATR) : 1628, 1566, 1517, 1433, 1405, 1346, 1316, 1287, 1230, 1155 crtf1.
MS: m/z 561 (M++l) .
Ejemplo 277 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( {4- [1- (?,?-dietilglicil) -piperidin-4-il] fenil} amino) piridin-3-carboxiamida De la 4- (bencilamino) -6- ({ 4- [ 1-cloroacetil) -piperidin-4-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 272) de una manera similar al Ejemplo 274, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 45%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.07 (6H, t, J - 7.2 Hz), 1.53-1.71 (2H, m) , 1.90 (2H, d, J = 13.0 Hz), 2.55-2.68 (6H, m) , 3.07 (1H, t, J = 13.0 Hz), 3.26 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.40 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.75 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.71 (2H, brs), 5.86 (1H, s) , 6.80 (1H, brs), 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.27-7.38 (5H, m) , 8.23 (1H, s) , 8.94 (1H, brs) .
Ejemplo 278 Preparación de 6- ( {4- [4- (?,?-dietilglicil) -aminopiperidino] -fenil }amino) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -piridin-3-carboxiamida De la 6- ({ 4- [4- (cloroacetil) aminopiperidino] fenil }-amino) -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 230) de una manera similar al Ejemplo 274, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco (rendimiento 60%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 0.93 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.43 (2H, m) , 1.81-1.92 (2H, m) , 2.38-2.52 (4H, m) , 2.56-2.66 (1H, m) , 3.02-3.10 (1H, m) , 3.10 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 3.24 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.26-4.34 (1H, m) , 4.38 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 4.64-4.76 (2H, m) , 5.64 (2H, br) , 5.77 (1H, s), 6.59 (1H, brs), 6.72-6.79 (1H, m) , 6.80-6.88 (2H, m) , 6.96 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04-7.14 (2H, m) , 8.27 (1H, s), 9.06 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
Ejemplo 279 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ({ 4- [ (dietilcarbamoil) -amino] -fenil lamino) piridin-3-carboxiamida H 10 mg de 6- [( 4-aminofenil ) amino] -4- (bencilamino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 65) se disolvió en 0.5 mL de cloruro de metileno y 0.2 mL de tetrahidrofurano, al cual se agregaron 33 mg de trietilamina y 41 mg de cloruro de N, N-dietilcarbamoilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción, se agregó agua, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice ( cloroformo : metanol = 5:1, desarrollada dos veces) para obtener 9 mg (69%) del compuesto del título como un polvo cristalino café claro. 1H-R N (400MHz, CDCI3+CD3OD) d : 1.24 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.39 (4H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 (2H, s), 5.82 (1H, s), 6.35 (1H, br), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.38 (7H, m) , 8.17 (1H, s) , 8.95 (1H, br) .
IR(ATR) : 1635, 1604, 1583, 1554, 1512, 1497, 1409, 1300, 1260, 1233 cra"1.
MS: m/z 433 ( ++l), 154 (pico base) .
Ejemplo 280 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { - [ (propan-2-ilcarbamoil) -amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida H 10 mg de 6- [ (4-aminofenil) amino] -4- (bencilamino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 65) se disolvió en 0.5 mL de tetrahidrofurano, y, bajo enfriamiento con hielo, se agregó 7.6 mg de isocianato de isopropilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se lavó con metanol-éter para obtener 15 mg (80%) del compuesto del titulo como un polvo cristalino rosa claro.
XH-RMN (400MHz, CD3OD)5: 1.18 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.89 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 4.34 (2H, s) , 5.81 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.25-7.38 (6H, m) , 8.24 (1H, s) .
IR(ATR) : 1637, 1600, 1551, 1511, 1421, 1405, 1303, 1227, 1174 cm_1.
MS: m/z 419 (M+) , 136 (pico base) .
Ejemplo 281 Preparación de 4- [ (3-nitrobencil) amino] -6- ({ 4- [ (4-dietil-carbamoil)piperazin-l-il] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida H 50 mg de 4- [( 3-nitrobencil ) amino] -6- { [ - (piperazin-1-il) fenil] amino}piridin-3-carboxamida (el compuesto del Ejemplo 224) se suspendió en un solvente mezclado de 2.5 mL de cloruro de metileno y 2.5 mL de tetrahidrofurano al cual, bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 26 mg de piridina y 18 mg de cloruro de N, N-dietilcarbamoilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice ( cloroformo : metanol = 20:1) para obtener 31 mg (51%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-R N (400MHz, DMSO-d6)5: 1.07 6H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz) , 2.98-3.60 (4H, m) , 3.12-3.24 (8H, m) , 4.52 (2H. br) , 5.66 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64-7.76 (2H, m) , 8.14 (2H, br) , 8.34 (1H, s), 8.63 (1H, br) , 9.17 (1H, br) .
IR(ATR) : 1627, 1600, 1521, 1415, 1344, 1232 cirf1.
Ejemplo 282 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (4-dietilcarbamoil) -piperazin-l-il] fenil}amino)piridin-3-carboxiamida H De la 4- (bencilamino ) -6- { [ 4-piperazin-l-il] fenil } amino) -piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 219) y cloruro de N, N-dietilcarbamoilo de una manera similar al Ejemplo 281, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo ligeramente amarillo (rendimiento 52%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.14-1.17 (6H, t, J = 6.5 Hz), 2.53-2.57 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.14-3.16 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.23-3.28 (4H, q, J = 6.6 Hz), 3.38-3.40 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.55 (2H, s), 5.74 (1H, s) , 6.48 (1H, s), 6.8 1(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.35 (5H, m) , 8.19 (1H, s), 8.87 (1H, t, J = 5.7 Hz) .
IR(ATR) : 3298, 1662, 1614, 1561, 1514, 1410, 1307, 1273, 1253, 1229, 1063 cm"1.
Ejemplo 283 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [ (4-propan-2-il) -carbamoil] piperazin-l-il } fenil) amino] piridin-3-carboxiamida 20 mg de 4- (bencilamino) -6- { [4-piperazin-l-il] fenil } -amino) piridin-3-carboxamida (el compuesto del Ejemplo 219) se disolvió en 1 mL de tetrahidrofurano , al cual se agregó 5.1 mg de isocianato de isopropilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice ( cloroformo :metanol de amoniaco = 10:1) y se lavó con etanol y éter para obtener 12 mg (49%) del compuesto del título como un polvo blanco. 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.18 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.13-3.15 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.51-3.54 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.92-4.06 (1H, m) , 4.30 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.52 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.92 (2H, d,J = 9.0 Hz), 7.20- 7.37 (5H, m) , 8.17 (1H, s), 8.89 (1H, t, J = 5.7 Hz) .
IR(ATR) : 3319, 2973, 1632, 1603, 1513, 1409, 1256, 1223, 1004 cm"1.
Ejemplo 284 Preparación de 4- [ (3-nitrobencil) amino] -6- [ (4-{ [4- (propan-2-il) carbamoil]piperazin-1-il } fenil) amino] piridin-3-carboxamida H De la 4- [ (3-nitrobencil ) amino] -6- { [4 -piperazin-l-il ) -fenil] amino } piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 224) e isocianato de isopropilo de una manera similar al Ejemplo 283, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo naranja claro (rendimiento 81%) . 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6)5: 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 2.94-2.97 (4H, m) , 3.39-3.41 (4H, m) , 3.77 (1H, m) , 4.52 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.66 (1H, s) , 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (1H, m) , 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 8.14-8.16 (2H, m) , 8.35 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.13 (1H, br) .
IR(ATR) : 1630, 1602, 1523, 1512, 1347, 1232 cm"1.
Ejemplo 285 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (morfolinocarbonil) -piperazin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida y N- [4- (bencilamino) -5-carbamoilpiridin-2-il] -N-{4- [4- (morfolino-carbonil)piperazin-l- il] fenil}morfolinocarboxiamida 20 mg de 4- (bencilamino) -6- { [4-piperazin-l-il] fenil } -amino) piridin-3-carboxiamida (Ejemplo 219) se disolvió en 1 mL de diclorometano y 1 mL de tetrahidrofurano, al cual se agregaron 11.2 mg de cloruro de morfolina-4-carbonilo y 4 mg de piridina, y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó agua, se extrajo con cloroformo-metanol (10:1), y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice (cloroformo:metanol-amoniaco = 10:1) para obtener 5.5 mg (19%) de 4- (bencilamino) -6- ({ 4- [ 4- (morfolinocarbonil ) -piperazin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida (Ejemplo 285-1) como un polvo cristalino ligeramente amarillo y 10 mg (32%) de N- [ 4- (bencilamino) -5-carbamoilpiridin-2-il ] -N-{ - [4- (morfolinocarbonil ) piperazin-1-il ] fenil }morfolinocarboxiamida (Ejemplo 285-2) como un polvo cristalino ligeramente amarillo. 4- (Bencilamino) -6- ( { - f 4- (morfolinocarbonil ) piperazin-l-il] -fenil } amino) piridin-3-carboxiamida (Ejemplo 285-1) 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 3.13-3.15 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.31- 3.33 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.44-3.46 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.70-3.73 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.67 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, s), 7.22-7.37 (5H, s), 8.20 (1H, s), 8.94 (1H, t, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1618, 1513, 1416, 1231, 1113, 1029 crrf1. 4- [4- (Bencilamino) -5-carbamoilpiridin-2-il ] -N-{4- [4-(morfolinocarbonil ) piperazin-l-il] fenil }morfolinocarboxiamida (Ejemplo 285-2) 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 3.17-3.19 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.31- 3.34 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.38-3.41 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.43-3.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.53-3.55 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.70-3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.75 (3H, brs), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.17 (2H, m) , 7.22-7.37 (5H, m) , 8.31 (1H, s), 8.84 (1H, t, J = 5.4 Hz) .
IR(ATR) : 1656, 1618, 1569, 1405, 1230, 1113, 1028 cm"1.
Ejemplo 286 Preparación de 4- (bencil) -6- ( { 4- [1- (propan-2-ilcarbamoil) -piperidin-4-il] fenil}amino)piridin-3-caxboxiamida De la 4- (bencilamino) -6-{ [ 4-piperidin-4-il) fenil] amino}-piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 228) e isocianato de isopropilo de una manera similar al Ejemplo 283, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 43%). 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.18 (6H, d, J = 6.4 Hz) , 1.58-1.68 (2H, dq, J = 12.4, 3.9 Hz), 1.84 (2H, d, J = 13.4Hz), 2.57-2.67 (1H, m) , 2.81-2.91 (2H, dt , J = 10.8, 2.2Hz), 3.96-4.12 (3H, m) , 4.28 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.66 (2H, s), 5.86 (1H, s) , 6.69 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.24-7.37 (5H, m) , 8.22 (1H, s), 8.93 (1H, t,' J = 5.5 Hz) .
IR(ATR): 3329, 2971, 1621, 1606, 1571, 1514, 1407, 1306, 1234, 730 cm"1.
Ejemplo 287 Preparación de 4- (bencilamino) -6- { [4- [1-morfolinocarbonil-piperidin-4-il) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida De la 4- (bencilamino) -6-{ [ 4-piperidin-4 -il ) fenil] amino}-piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 228) y cloruro de morfolino-4-carbonilo de una manera similar al Ejemplo 285, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 33%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.55-1.90 (4H, m) , 2.55-2.70 (lH,m), 2.86-2.95 (2H, m) , 3.28-3.31 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 3.70-3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.85 (2H, d, J = 13.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.63 (2H, s) , 5.87 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26-7.37 (5H, m) , 8.21 (1H, s) , 8.95 (1H, m) .
IR(ATR) : 3334, 2922, 2853, 1608, 1570, 1513, 1412, 1305, 1227, 1114, 754 cm"1.
Ejemplo 288 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( {4- (1- (tere-butoxicarbonil) -piperidin-4-ilamino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida 30 mg de 6- [ (4-aminofenil) amino] -4- (bencilamino) piridin-3-carboxiamida (Ejemplo 65) se disolvió en 2 mL de tolueno y 2 mL de tetrahidrofurano, al cual se agregó 54 mg de l-Boc-4-piperidona y 38 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua, se extrajo con cloroformo, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice (cloroformo :metanol = 5:1) para obtener 28 mg (60%) del compuesto del título como un polvo cristalino café claro. 1H-R N (400MHz, CDC13)5: 1.28-1.39 (2H, m) , 1.47 (9H, s), 2.01-2.08 (3H, m) , 2.88-2.98 (2H, m) , 3.35-3.43 (1H, m) , 4.06 (2H, br) , 4.28 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.63 (2H, br), 5.67 (1H, s), 6.50 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.54 (1H, br) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.33 (5H, m) , 8.18 (1H, s), 8.85 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
Ejemplo 289 Preparación de 4- (bencilamino) -6- { [4- (piperidin-4-ilamino) -fenil] amino}piridin-3-carboxiamida De la 4 - (bencilamino )- 6- ({ 4 -[ 1- ( terc-butoxicarbonil ) -piperidin-4-ilamino] feniljamino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 288) de una manera similar al Ejemplo 248, se obtuvo el compuesto del título como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 90%). p.f. 169-172°C. (desc.) 1H-RMN (400MHz, CDC13 + CD3OD)5: 1.30-1.41 (2H, m) , 2.06-2.13 (2H, m) , 2.69-2.77 (2H, m) , 3.10-3.18 (2H, m) , 3.30-3.39 (1H, m) , 4.26 (2H, s), 5.67 (1H, s), 6.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.34 (5H, m) , 8.14 (1H, s), 8.86 (1H, br) .
IR (ATR) : 1651 , 1616, 1565, 1518, 1406, 1300, 1258, 1148cm"1. MS : m/z 416 (M+) .
Ejemplo 290 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [1-(dietilcarbamoil) -piperidin-4-il] ) amino}fenil) amino] piridin-3-carboxiamida De la 4- (bencilamino) -6- {[ 4- (piperidin-4-ilamino) fenil ] -amino}piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 289) de una manera similar al Ejemplo 281, se obtuvo el compuesto del titulo como cristales en fora de prisma café claro (rendimiento 34%).
XH-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.13 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.48 (2H, m) , 2.04-2.11 (2H, m) , 2.88-2.96 (2H, m) , 3.21 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.37-3.45 (1H, m) , 3.60-3.67 (2H, m) , 4.28 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.60 (2H, br) , 5.67 (1H, s), 6.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.73 (1H, brs) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.20-7.55 (5H, m) , 8.18 (1H, s), 8.88 (1H, t, J = 5.6 Hz).
IR(ATR): 1622, 1567, 1518, 1410, 1300, 1254, 1134 cm"1.
MS: m/z 515 (M+, pico base) .
Ejemplo 291 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [1- (propan-2-ilcarbamoil) piperidin-4-il] amino} fenil) amino] iridin-3-carboxiamida De la 4- (bencilamino) -6- { [4- (piperidin-4-ilamino) fenil] -amino}piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 289) de una manera similar al Ejemplo 283, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 34%) . p.f. 166-167°C. 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.16 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.31-1.43 (2H, m) , 2.02-2.10 (2H, m) , 2.92-3.00 (2H, m) , 3.10 (1H, br) , 3.36-3.45 (1H, m) , 3.88-4.04 (3H, m) , 4.27 (2H,d, J = 5.6 Hz), 5.67 (1H, s), 5.78 (2H, br), 6.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, brs), 7.22-7.53 (5H, m) , 8.18 (1H, s), 8.89 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR): 1613, 1571, 1514, 1408, 1300, 1258, 1230 cnf1.
MS: m/z 502 (M++l, pico base).
Ejemplo 292 Preparación de 4- [ (2 , 3-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4-(metilsulfonil)piperazin-l-il] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida A una suspensión de 60 mg de 4- [(2, 3-difluorobencil ) amino] -6- ( [4- (piperazin-l-il ) fenil] amino) -piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 220) en 2 mL de cloruro de metileno, bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 20 mg de piridina y 28 mg de cloruro metansulfonilico, y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó bicarbonato de sodio saturado en agua, se extrajo con cloroformo : metanol (5:1), se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice (cloroformo : metanol-amoniaco = 10:1) para obtener 47 mg (65%) del compuesto del título como un polvo café. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6)5: 2.90 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (1H, m) , 7.20 (1H, m) , 7.35 (1H, m) , 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.88 (1H, s), 9.03 (1H, br) , 9.35 (1H, br) .
IR(ATR): 1664, 1536, 1409, 1305, 1142, 752 cm"1.
Ejemplo 293 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [4-(metilsulfonil) piperazin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida De la 4- [( 3, 5-difluorobencil ) amino] -6- {[ 4- (piperazin-1-il ) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 221) de una manera similar al Ejemplo 292, se obtuvo el compuesto del título como cristales de aguja ligeramente amarillos (rendimiento 88%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6)5: 2.91 (3H, s), 3.10-3.14 (4H, m) , 3.21-3.26 (4H, m) , 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.66 (lH,s), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94-7.02 (2H, m) , 7.04 (1H, br) , 7.09-7.16 (1H, m) , 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, br) , 8.34 (1H, s), 8.62 (1H, s) , 9.03 (1H, t, J = 5.8 Hz) .
IR(ATR): 1611, 1595, 1518, 1407, 1324, 1295, 1278, 1242, 1159, 1116 cm"1.
MS: m/z 516 (M , pico base) .
Ejemplo 294 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida De la 4- (bencilamino) -6- {[ 4- (piperidin-4-il ) fenil ] amino } -piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 228) de una manera similar al Ejemplo 292, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino ligeramente amarillo (rendimiento 44%). 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.80-1.87 (2H, m) , 1.96 (2H, d, J = 10.6 Hz), 2.57 (1H, t, J = 12.0 Hz), 2.80 (2H, t, J = 12.0 Hz), 2.83 (3H, s), 3.96 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.36 (2H, s), 5.56 (2H, brs), 5.87 (1H, s) , 6.46 (1H, brs) , 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.38 (5H, m) , 8.21 (1H, s) , 8.91 (1H, brs) .
Ejemplo 295 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [1-(metilsulfonil) piperidin-4-il] fenil}amino)piridin-3-carboxiamida De la 4- [( 3, 5-difluorobencil) amino] -6- {[ 4- (piperidin-4-il) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 229) de una manera similar al Ejemplo 292, se obtuvo el compuesto del titulo como cristales de aguja ligeramente amarillos (rendimiento 58%). p.f. 269-270°C.
"""H-R N (400MHz, DMSO-d6)5: 1.57-1.69 (2H, m) , 1.80-1.86 (2H, m) , 2.82-2.58 (1H, m) , 2.75-2.84 (2H, m) , 2.89 (3H, s), 3.62-3.69 (2H, m) , 4.41 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.75 (1H, s), 6.96-7.04 (2H, m) , 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, dddd, J = 9.5, 9.5, 2.2, 2.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, br) , 8.37 (1H, s), 8.81 (1H, brs) , 9.05 (1H, brt, J = 6.0 Hz) .
IR(ATR): 1630, 1600, 1572, 1413, 1325, 1311, 1261, 1250, 1148, 1118 cm"1.
MS: m/z 516 (M+) , 136 (pico base).
Ejemplo 296 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [1-(propan-2-ilsulfonil)piperidin-4-il] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida De la 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- (piperidin-4-il ) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 229) y cloruro de 2-propanosulfonilo de una manera similar al Ejemplo 292, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino ligeramente amarillo (rendimiento 58%) . p.f. 142-144°C. (desc.) ^-RMN (400MHz, CD3OD)5: 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.76 (2H, m) , 1.82-1.90 (2H, m) , 2.61-2.73 (1H, m) , 2.98-3.11 (2H, m) , 3.29-3.36 (1H, m) , 3.72-3.93 (2H, m) , 4.39 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.84-6.95 (3H, m) , 7.02-7.07 (2H,m), 7.08-7.12 (2H m) , 8.27 (1H, s) .
IR(ATR): 1625, 1599, 1573, 1547, 1516, 1411, 1310, 1251, 1136, 1117, 946 cm"1.
MS: m/z 544 (M++l), 136 (pico base).
Ejemplo 297 Preparación de 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4- {4-[ (me'bansulfonil) amino]piperidino}fenil) amino] piridin-3-carboxiamida De la 6- { [ 4- ( 4-aminopiperidino ) fenil ] amino } -4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piperidin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 230) de una manera similar al Ejemplo 292, se obtuvo el compuesto del titulo como cristales amorfos blancos (rendimiento 100%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.45-1.57 (2H, m) , 1.89-1.95 (2H,m), 2.75-2.84 (2H, m) , 2.79 (3H, s), 3.84-3.90 (2H, m) , 4.39 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.58-4.66 (1H, m) , 5.79 (1H, s), 5.79 (2H, br), 6.75 (1H, dddd, J = 8.9, 8.9, 2.3, 2.3 Hz), 6.81-6.88 (2H, m) , 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, brs), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.28 (1H, s), 9.06 (1H, brt, J = 5.9 Hz) .
IR(ATR) : 1689, 1656, 1621, 1598, 1594, 1510, 1406, 1317, 1194, 1154, 1118 cm"1.
Ejemplo 298 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (metilsulfonil) - 1 , 4-diazepan-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida De la 4- (bencilamino) -6-{ [4- (1, 4-diazepan-l-il) fenil] -amino } piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 226) de una manera similar al Ejemplo 292, se obtuvo el compuesto del titulo como cristales de aguja amarillo claro (rendimiento 76%) . p.f. 198.2-199.2°C.
XH-RMN (400MHz, CDC13 + CD3OD)5: 2.03-2.11 (2H, m) , 2.76 (3H, s), 3.24-3.31 (2H, m) , 3.50-3.54 (2H, m) , 3.64-3.70 (4H, m) , 4.28 (2H, d, J = 3.7 Hz), 5.67 (1H, s) , 6.57 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.22-7.35 (5H, m) , 8.16 (1H, s) , 8.88 (1H, br) .
IR(ATR) : 1623, 1602, 1566, 1542, 1412, 1321, 1305, 1260, 1214, 1140 cm"1.
MS: m/z 495 (M++H) , 154 (pico base) .
Ejemplo 299 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [4-(propan-2-ilsulfonil) -1 , 4-diazepan-l-il] fenil} amino)piridin-3-carboxiam da H De la 6-{ [4- (1, 4-diazepan-l-il) fenil] amino} -4- [ (3,5- difluorobencil ) amino] iridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 227) y cloruro de 2-propansulfonilo de una manera similar al Ejemplo 292, se obtuvo el compuesto del titulo como cristales de aguja blancos (rendimiento 75%). p.f. 197-198°C. (desc.) 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 1.96-2.14 (2H, m) , 3.18-3.31 (3H, m) , 3.51-3.56 (2H, m) , 3.63-3.73 (4H, m) , 4.27 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.53 (1H, s), 5.63 (2H, br) , 6.41 (1H, brs, 6.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.72 (1H, dddd, J = 8.8, 8.8, 2.4, 2.4 Hz), 6.75-6.80 (2H, m) , 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.19 (1H, s) , 8.97 (1H, brt, J = 6.1 Hz) .
IR(ATR): 1631, 1608, 1565, 1519, 1413, 1400, 1316, 1301, 1262, 1126, 1113 cm"1.
Ejemplo 300 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ({ 4- [bis (metilsulfonil) -amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida H A 30 mg de 6- [ (4-aminofenil) amino] -4- (bencilamino) -piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 65) disuelto en 5 mL de cloruro de metileno, bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 18 mg de trietilamina y 15 mg de cloruro de metansulfonilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Además, se agregaron 18 mg de trietilamina y 15 mg de cloruro de metansulfonilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó agua de amoniaco, la capa de cloruro de metileno se separó, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo :metanol = 30:1) para obtener 40 mg (92%) del compuesto del título como un polvo cristalino café claro.
!H-RMN (400MHZ, CDC13)5: 3.60 (6H, s), 4.41 (2H, q, J = 5.6 Hz), 5.63 (2H, br) , 5.92 (1H, s) , 6.71 (1H, brs) , 7.10 (2H, d, = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.40 (5H, m) , 8.24 (1H, s), 8.27 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1655, 1622, 1599, 1574, 1507, 1415, 1360, 1323, 1153 Ejemplo 301 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (metilsul onil) amino] -fenil}amino) piridin-3-carboxiamida H 30 mg de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [bis (metilsulfonil ) -amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 300) se disolvió en 3 mL de metanol, al cual se agregó 1 mL de hidróxido de sodio 4 mol/L en agua a temperatura ambiente, y se agitó a 50°C durante 10 minutos. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó ácido clorhídrico 2 mol/L en agua para acidificar la solución, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener 25 mg (99%) del compuesto del título como un polvo cristalino ligeramente amarillo. 1H-RMN (400MHz, CD3OD)5: 2.91 (3H, s), 4.35-4.38 (2H, m) , 5.83 (1H, s), 7.11 (4H, s), 7.25-7.88 (5H, m) , 8.27 (lH,s).
IR(ATR): 1643, 1602, 1571, 1510, 1412, 1307, 1253, 1221, 1147 cm1.
Ejemplo 302 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4-[ (propan-2-ilsulfonil) amino]fenil}amino)piridin-3-carboxiamida H De la 6- [ (4-aminofenil) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil) -amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 67) y cloruro de 2-propansulfonilo de una manera similar al Ejemplo 292, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 43%) . 1H-RMN (400MHz, DMS0-d6) d: 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.13 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 4.42 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.74 (1H, s), 6.97-7.04 (2H, m) , 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (1H, dddd, J = 9.3, 9.3, 2.1, 2.1 Hz), 7.39 (2H, brd, J = 9.0 Hz), 7.80 (1H, br) , 8.37 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.05 (1H, brt, J = 5.8 Hz) , 9.45 (1H, s) .
IR(ATR) : 1633, 1598, 1575, 1554, 1512, 1462, 1415, 1309, 1253, 1223, 1135, 1117 cm"1.
MS: m/z 476 (M++l), 93 (pico base) .
Ejemplo 303 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [ ( inilsulfonil) amino] fenil} amino) piridin-3-carboxiamida H 100 mg de 6- [ ( 4-aminofenil ) amino] -4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 67) se disolvió en 3 mL de tetrahidrofurano, al cual se agregaron 190 µ? de trietilamina y 40 µ? de cloruro de cloroetansulfonilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción, se agregó cloroformo, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener 100 mg de la mezcla del compuesto del titulo y el material de alimentación (el compuesto del titulo : material de alimentación = 20:1) como un sólido café. Sin purificación adicional, esto se utilizó tal como estaba en la siguiente reacción.
Ejemplo 304 Preparación de 6- { [4- ( { [2- (dietilamino) etil] sulfonil} -amino) fenil] amino} -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida 89 mg de 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [ (vinilsulfonil) amino] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 303) se disolvió en 1 mL de metanol, al cual se agregó 0.28 mL de dietilamina, y se agitó utilizando un aparato de reacción de microondas en una atmósfera de argón a 120°C durante 30 minutos. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice ( cloroformo : metanol-amoniaco = 10:1), y se solidificó en acetona-éter para obtener 41 mg (rendimiento 29%: 2 etapas) del compuesto del título como un polvo blanco. 1H-R N (400MHz, CD3OD)5: 0.93-1.04 (6H, br m) , 1.11-1.22 (2H, br m) , 2.40-2.55 (4H, m) , 2.87-2.91 (2H, br m) , 3.12-3.23 (4H, m) , 3.53-3.64 (2H, br m) , 4.35-4.44 (2H, m) , 5.76 (1H, s), 6.75-6.95 (3H, m) , 7.06-7.24 (4H, m) , 8.29 (1H, s).
Ejemplo 305 Preparación de 6- [ (4- { [ (2-aminoetil) sulfonil] amino} -fenil) -amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino]piridin-3-carboxiamida De la 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ({ - [ (vinilsulfonil) amino] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 303) y solución de metanol de amoniaco saturada de una manera similar al Ejemplo 304, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento 22%: 2 etapas) como un sólido blanco. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6)5: 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.05 (3H, t, J = 6.6 Hz), 4.41 (2H, s) , 5.74 (1H, s), 6.95-7.14 (5H, m) , 7.35-7.43 (2H, m) , 8.36 (1H, s) , 8.87 (lH,s), 9.04 (1H, s) .
Ejemplo 306 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( {4- [ (3-cloropropilsulfonil) -amino] fenil)amino) piridin-3-carboxiamida H 10 mg de 6- [ (4-aminofenil) amino] -4- (bencilamino) -piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 65) se disolvió en 0.5 mL de cloruro de metileno, al cual se agregaron 8 mg de cloruro de ácido 3-cloropropan-sulfonilico y 6 mg de trietilamina, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Además, se agregaron 8 mg de cloruro de ácido 3-cloropropan-sulfonilico y 6 mg de trietilamina, y se agitó a temperatura ambiente dos veces cada 1 hora, y se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción, bajo enfriamiento con hielo, se agregó agua de amoniaco, se agitó durante 5 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice ( cloroformo : metanol-amoniaco = 10:1) . El producto recuperado (18 mg) se disolvió en metanol, al cual se agregó hidróxido de sodio 2 mol/L en agua, y se agitó durante 30 minutos. Se agregó ácido clorhídrico 2 mol/L al mismo para neutralizar la solución, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener 12 mg (84%) del compuesto del titulo como un polvo cristalino café. 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 2.10-2.50 (2H, m) , 3.23 (2H t, J = 7.4 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.34 (2H, br) , 5.83 (1H, s), 6.95 (2H, br, J = 8.9 Hz) , 7.09 (2H, br, J = 8.9 Hz) , 7.20-7.40 (5H, m) , 8.18 (1H, s).
Ejemplo 307 Preparación de 4- (bencilamino) -6-{ [4- (1 , 1-dioxo-l , 2-tiazolidin-2-il) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida 12 mg de 4- (bencilamino) -6- {[ - ( 3-cloropropilsulfonil ) -amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 306) se disolvió en 1 mL de acetonitrilo, al cual se agregaron 0.2 mL de dietilamina y 7 mg de carbonato de potasio, y se agitó a 80°C durante 1 hora. Después de enfriarse, se agregó agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1) para obtener 12 mg (100%) del compuesto del título como un polvo cristalino café. 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 2.50-2.58 (2H, m) , 3.40 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 4.34 (2H, brd, J = 5.4 Hz), 5.83 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.14 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.24-7.38 (5H, m) , 8.18 (1H, s) .
IR(ATR) : 1662, 1621, 1578, 1513, 1471, 1408, 1356, 1297, 1249, 1137 crrf1.
MS: m/z 438 (M++l), 136 (pico base) .
Ejemplo 308 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [1- (tere-butoxicarbonil) piridin-3-ilcarbonil] amino}fenil) amino] -piridin-3-carboxiamida H 30 mg de 6- [ (4-aminofenil) amino] -4- (bencilamino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 65) se disolvió en 2 mL de cloruro de metileno, al cual se agregaron 25 mg de ácido 1- (terc-butoxicarbonil) -3-piridin-carboxí lico, 21 mg de clorhidrato de l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida y 13 mg de N, -dimetilaminopiridina, y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada en gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener 38 mg (78%) del compuesto del título como un polvo cristalino rosa claro. 1H-RMN (270MHz, CDC13)5: 1.48 (11H, s) , 1.88-1.95 (1H, m) , 2.45-2.55 (1H, m) , 3.18-3.31 (1H, m) , 3.49-3.89 (4H, m) , 4.33 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.59 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.84 (1H, s), 6.83-6.94 (3H, m) , 7.22-7.47 (9H, m) , 8.91 (1H, s) , 8.94 (1H, t, J = 4.6 Hz).
IR(ATR): 1638, 1605, 1514, 1414, 1303, 1246, 1169, 1149 cnf1. MS: m/z 544 (M+) , 444, 333, 262 (pico base).
Ejemplo 309 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarbonil]amino}fenil)amino] -piridin-3-carboxiamida De la 6- [( 4-aminofenil) amino] -4- (bencilamino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 65) y ácido l-(terc-butoxicarbonil) -4-piperidin-carboxílico de una manera similar al Ejemplo 308, se obtuvo el compuesto del título como un polvo cristalino rosa claro (rendimiento 57%).
^-R (270MHz, CDCI3+CD3OD) d : 1.47 (9H, s), 1.71-1.91 (4H, m) , 2.39-2.48 (1H, m) , 3.80 (2H, brt, J = 11.6 Hz), 4.16 (2H, brd, J = 13.8 Hz), 4.32 (2H, s) , 5.84 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.22-7.45 (7H, m) , 8.17 (1H, s).
IR(ATR): 1653, 1605, 1515, 1414, 1243, 1168 cnf1.
MS: m/z 544 (M+) , 333 (pico base).
Ejemplo 310 Preparación de 6- [ (4- { [I- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-ilcarbonil] amino}fenil) amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) -amino] piridin-3-carboxiamida H De la 6- [ ( 4 -aminofenil ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil) -amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 67) y ácido 1- ( terc-butoxicarbonil ) -4-piperidin-carboxilico de una manera similar al Ejemplo 308, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino ligeramente café (rendimiento 78%) .
XH-RMN (400MHz, DMSO-d6)5: 1.39 (9H, s), 1.40-1.52 (2H, 1.68-1.78 (2H, m) , 2.40-2.60 (1H, m) , 2.72 (2H, br) , 3. 4.02 (2H, m) , 4.40 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.72 (1H, s), 6 (2H, m) , 7.07 (1H, br) , 7.11 (1H, dddd, J = 9.3, 9.3, 2 2.2, Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, br), 8.36 (1H, s), 8.78 (1H, s), 9.03 (1H, brt, J = 6.1 Hz) , 9.75 (1H, s) .
Ejemplo 311 Preparación de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [1- (terc-bu oxicarbonil) -L-propilamino] fenil lamino) iridin-3-carboxiamida De la 6- [ ( 4-aminofenil ) amino] -4- (bencilamino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 65) y N-terc-butoxicarbonil-L-prolina de una manera similar al Ejemplo 308, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino rosa claro (rendimiento 71%) . 1H-RMN (270MHz, CDC13)5: 1.51 (11H, s) , 1.95 (2H, brs), 3.44 (2H, br) , 4.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.45 (1H, brs), 5.59 (2H, s), 5.82 (1H, s), 6.72 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.41 (9H, m) , 8.91 (1H, s) , 8.93 (1H, t, J = 5.7 Hz) . IR(ATR) : 1649, 1607, 1513, 1405, 1304, 1252, 1160 crrf1.
MS: m/z 530 (M+) , 333 (pico base) .
Ejemplo 312 Preparación de 6- ( {4- [1- (terc-butoxicarbonil) -L- propilamino] -fenil } amino) -4- [ (3 , 5-difluoro) bencilamino] -piridin-3-carboxiamida De la 6- [ ( 4-aminofenil ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil) -amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 67) y N-terc-butoxicarbonil-L-prolina de una manera similar al Ejemplo 308, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro con un de rendimiento del 90%.
Ejemplo 313 Preparación de clorhidrato de 4- (bencilamino) -6- ({ 4-[ (piperidin-3-ilcarbonil) amino] fenil} amino) piridin-3-carboxiamida 25.9 mg de 4- (bencilamino) -6- [( 4- { [ 1- (terc-butoxicarbonil ) piperidin-3-ilcarbonil ] amino} fenil) amino] -piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 308) se disolvió en 1 mL de metanol, al cual se agregó 1 mL de ácido clorhídrico 4 mol/L-acetato de etilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporó, se agregó éter al residuo, los cristales depositados se filtraron para obtener 20.7 mg (91%) del compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, 115°C)5: 1.87-2.09 (4H, m) , 2.90-3.34 (5H, m) , 4.41 (2H, s) , 5.90 (1H, s), 7.09-7.61 (11H, m) , 8.32 (1H, s), 9.51 (1H, br) , 10.06 (1H, s).
IR(ATR): 1672, 1590, 1560, 1511, 1408, 1246 en"1.
Ejemplo 314 Preparación de clorhidrato de 4- (bencilamino) -6- ({ 4- [piperidin-ilcarbonil] amino] fenil}amino) piridin-3-carboxiamida De la 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [1- (terc-butoxicarbonil) -piperidin-4-ilcarbonil ] amino } fenil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 309) de una manera similar al Ejemplo 313, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 98%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, 115°C)5: 1.89-1.99 (4H, m) , 2.68-3.24 (5H, m) , 4.41 (2H, s), 5.89 (1H, s), 7.08-7.58 (11H, m) , 8.30 (1H, s), 9.49 (1H, br), 9.82 (1H, s).
IR(ATR): 1681, 1655, 1561, 1509, 1411, 146 cm-i Ejemplo 315 Preparación de clorhidrato de 4-[(3,5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [ (piperidin-4-ilcarbonil) -amino] fenil}amino)piridin-3-carboxiamida De la 6- [ (4-{ [ 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-ilcarbonil] amino } fenil ) amino ]—4— [ ( 3 , 5—difluo obenci1 ) amino]— piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 310) de una manera similar al Ejemplo 313, se obtuvo un producto crudo. Este se recristalizó a partir de metanol para obtener el compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 62%) . p.f. 328-334°C. (desc.) 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6)5: 1.79-1.92 (2H, m) , 1.93-2.01 (2H, m) , 2.65-2.75 (1H, m) , 2.85-2.97 (2H, m) , 3.26-3.40 (2H, m) , 4.50 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 5.79 (1H, s), 6.95-7.10 (2H, m) , 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12-7.19 (1H, m) , 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, s), 8.83 (1H, br) , 9.16 (1H, br) , 9.75 (1H, brs), 9.98 (1H, brs), 10.39 (1H, s), 12.86 (1H, br) .
IR(ATR): 1682, 1673, 1654, 1626, 1597, 1550, 1518, 1448, 1414, 1356, 1318, 1245, 1118 cnf1.
MS: m/z 480 (M+, pico base) .
Ejemplo 316 Preparación de clorhidrato de 4- (bencilamino) -6- ( { 4- (L-prolilamino) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida H De la 4- (bencilamino) -6- ({ 4- ( terc-butoxicarbonil) -L-prolilamino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 311) de una manera similar al Ejemplo 313, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 94%).
XH-RMN (400MHz, DMS0-d6, 115°C)5: 1.94-2.07 (2H, m) , 3.23-3.38 (5H, m) , 4.42 (2H, s) , 5.92 (1H, s), 7.17-7.60 (11H, m) , 8.32 (1H, s), 9.42 (1H, br), 10.59 (1H, s).
IR(ATR): 1694, 1671, 1651, 1563, 1537, 1514, 1413, 1249 cm"1.
Ejemplo 317 Preparación de clorhidrato de 4-[(3,5-difluorobencil) amino] -6-{ [4- (L-prolilamino) fenil] amino} -piridin-3-carboxiamida De la 6- ( { 4 - [1- (terc-butoxicarbonil) -L-prolilamino ] fenil } amino ) -4 - [ ( 3 , 5-difluoro ) bencilamino] -piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 312) de una manera similar al Ejemplo 313, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 97%) . p.f. 209-215°C. (desc.) ^-R (400MHz, DMSOd6)5: 1.90-1.99 (3H, m) , 2.39-2.44 (1H, m) , 3.21-3.28 (2H, m) , 4.38-4.47 (1H, m) , 4.51 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.82 (1H, s), 6.97-7.03 (2H, m) , 7.10-7.20 (3H, m) , 7.64-7.71 (3H, m) , 8.31 (1H, s), 8.68 (1H, br) , 9.77 (1H, br), 10.03 (2H, br) , 11.10 (1H, s), 12.91 (1H, br) .
IR(ATR) : 1675, 1655, 1627, 1596, 1560, 1539, 1516, 1408, 1317, 1251, 1119, 847 cm"1.
Ejemplo 318 Preparación de 4- (bencilamino) -6- { [4- (morfolinometil) -fenil] -amino}piridin-3-carboxiamida H 20 mg de 4- (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1), se agregaron 3.1 mg de aducto de [1/1' -bis (difenilfosfino ) ferroceno] dicloropaladio (II) -cloruro de metileno, 6.3 mg de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno y 7.3 mg de terc-butóxido de sodio a 1 mL de 1,4-dioxano, al cual se agregó 18 mg de 4-(morfolinometil ) anilina en una atmósfera de argón, y se agitó a 100°C durante 3 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice (cloroformo : amoniaco-metanol = 10:1) para obtener 9 mg (28%) del compuesto del título como un polvo amarillo claro. 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 2.40-2.50 (4H, m) , 3.45 (2H, s), 3.70-3.76 (4H, m) , 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.89 (1H, s), 6.53 (1H, br), 6.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.36 (5H, m) , 8.21 (1H, s), 8.91 (1H, br) .
IR(ATR): 1633, 1599, 1572, 1410, 1304, 1115 cm"1.
Ejemplo 319 Preparación de 4- (bencilamino) -6- [ (4-etoxicarbonilfenil) -amino]piridin-3-carboxiamida H De la 4- (bencilamino) -6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) y etiléster de ácido 4-aminobenzóico de una manera similar al Ejemplo 318, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino ligeramente amarillo (rendimiento 29%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.66 (2H, Br) , 5.99 (1H, s), 6.81 (1H, brs), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.29-7.41 (5H, m) , 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, s), 8.97 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1709, 1638, 1595, 1572, 1546, 1416, 1271, 1255, 1177, 1105 cnf1.
Ejemplo 320 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- (trifluorometil) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- [( 3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-trifluorometilanilina de una manera similar al Ejemplo 193, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 27%) . p.f. 207-211°C. (desc.) 1H-RMN (270MHz, DMSO-d6)5: 4.46 (2H, d, J = 5.6), 5.86 (1H, s), 6.99-7.17 (4H, m) , 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.44 (1H, s), 9.07 (1H, br s), 9.32 (1H, s) .
Ejemplo 321 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4-etoxicarbonilfenil) amino] iridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- [( 3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y etiléster de ácido 4-aminobenzóico de una manera similar al Ejemplo 193, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 46%) . p.f. 211-212°C. 1H-RMN (270MHz, DMSO-d6)5: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 4.46 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.89 (1H, s), 6.99-7.19 (3H, m) , 766 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.45 (1H, s), 9.07 (1H, br s) , 9.36 (1H, br s) .
Ejemplo 322 Preparación de 6- [ (4-carbamoilfenil) amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4 -aminobenzamida de una manera similar al Ejemplo 193, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 43%). p.f. 249-252°C. 1H-RMN (270MHz, DMSO-d6)5: 4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.85 (1H, s) , 6.98-7.18 (H, m) , 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, br s), 7.74 (3H, d, J = 8.6 Hz) , 8.43 (1H, s), 9.05 (1H, t, J = 6.1 Hz) , 9.17 (1H, s) .
Ejemplo 323 Preparación de 6- [ (4-acetilfenil) amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3 carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4' aminoacetofenona de una manera similar al Ejemplo 193, s obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 36%) . p.f. 207-214°C. (desc.) 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6)5: 2.48 (3H, s), 4.46, d, J = 6.4 Hz), 5.90 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 6.4 Hz) , 7.03 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 8.31 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.08 (1H, t, J = 6.0 Hz), 9.37 (1H, s) .
Ejemplo 324 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4- (2-metilpropanoil) fenil] amino] piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- (2-metilpropanoil ) anilina de una manera similar al Ejemplo 193, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 37%). p.f. 218-220°C. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6)5: 1.09 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.58 (1H, quint, J = 6.8 Hz) , 4.46 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 5.90 (1H, s), 7.00-7.18 (3H, m) , 7.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.45 (1H, s), 9.08 (1H, t, J = 6.1 Hz), 9.37 (1H, brs) .
Ejemplo 325 Preparación de 6-{ [4- (ciclopropilcarbonil) fenil] amino}- 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- [( 3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- (ciclopropilcarbonil) anilina de una manera similar al Ejemplo 193, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (rendimiento 25%). p.f. 183-193°C. (desc.) 1H-RMN (270MHz, CDC13)5: 1.00-1.07 (2H, m) , 1.20-1.26 (2H, m) , 2.55-2.69 (1H, m) , 4.39 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.60-5.74 (1H, m) , 5.90 (1H, s) , ß.72-6.90 (4H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, s), 9.05 (1H, brs).
Ejemplo 326 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- {[ (4-trifluoroacetil) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- [( 3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-(trifluoroacetil) anilina de una manera similar al Ejemplo 193, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 10%). p.f. 212-213°C. 1H-RMN (270MHz, CD3OD)5: 4.45 (2H, br s), 5.87 (1H, s) , 6.78-7.00 (3H, m) , 7.26 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.43 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 8.32 (1H, s) .
Ejemplo 327 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4- (trifluorometoxi) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- [( 3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-(trifluorometoxi ) anilina de una manera similar al Ejemplo 193, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 43%). p.f. 187-199°C 1H-RMN (270MHz, DMSO-d6)5: 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 5.78 (1H, s), 6.96-7.23 (6H, m) , 7.60 (2H, dd, J = 6.9, 2.0 Hz), 8.39 (1H, s) , 9.02-9.08 (2H, m) .
Ejemplo 328 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4-sulfamoilfenil) amino] piridin-3-carboxiamida H De la 6-cloro-4- [( 3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-sulfamoilanilina de una manera similar al Ejemplo 193, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino blanco (rendimiento 25%). p.f. 229-232°C 1H-RMN (400MHz, CD3OD)5: 4.47 (2H, s), 5.91 (1H, s) , 6.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1H, s).
Ejemplo 329 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4-(metilsulfamoil) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-(metilsulfamoil ) anilina de una manera similar al Ejemplo 193, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 47%). p.f. 214-217°C. (desc.) ^-R (270MHz, DMSO-d6)6: 2.37 (3H, d, J = 5.3 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.88 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.10-7.18 (2H, m) , 7.59 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.44 (1H, s), 9.03-9.10 (1H, m) , 9.37 (1H, s).
Ejemplo 330 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- ({ 4- [ (2-metoxietil) sulfamoil] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- [( 3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-[ (metoxietil) sulfamoil] anilina de una manera similar al Ejemplo 193, se obtuvo el compuesto del titulo como una sustancia amorfa blanca (rendimiento 49%) .
XH-RMN (270MHz, DMSO-d6)5: 2.85 (2H, td, J = 5.9, 5.9 Hz) , 3.16 (3H, s), 3.29 (5H, t, J = 5.9 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.88 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.13 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.44 (1H, t, J = 6.3 Hz) , 7.61 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.44 (1H, s), 9.07 (1H, br s), 9.36 (1H, s) .
Ejemplo 331 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { [4-(morfolinosulfonil) fenil] mino}piridin-3-carboxiamida H De la 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4- (morfolinosulfonil ) anilina de una manera similar al Ejemplo 193, se obtuvo el compuesto del titulo como una sustancia amorfa amarilla clara (rendimiento 30%) . 1H-RMN (270MHz, CDC13)5: 2.95-3.04 (4H, m) , 3.72-3.80 (4H, m) , 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.79 (2H, br s) , 5.84 (1H, s), 6.77 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 5.3 Hz) , 6.98 (1H, s) , 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 8.30 (1H, s) , 9.06 (1H, t, J = 5.6 Hz) .
Ejemplo 332 Preparación de 6- [ (4-carboxifenil) amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida H 302 mg de 4- [ ( 3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ ( 4-etoxicarbonilfenil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 321) se disolvió en 13 mL de etanol, al cual se agregó 2.5 mL de hidróxido de sodio 2 mol/L en agua, y se agitó a 50°C durante 4 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se neutralizó agregando ácido clorhídrico 1 mol/L en agua, se extrajo con cloroformo, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener 90 mg (rendimiento 32%) del compuesto del título como un sólido café claro. XH-RMN (270MHz, DMSO-d6)5: 4.46 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 5.89 (1H, s), 6.98-7.20 (3H, m) , 7.63 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.45 (1H, s), 9.07 (1H, t, J = 6.4 Hz), 9.32 (1H, brs) .
Ejemplo 333 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -N-etil-6-[ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida H Del etiléster de ácido 4 , 6-dicloropiridin-3-carboxílico sintetizado de acuerdo con el método descrito en US2006/0217417 y 3 , 5-difluorobencilamina de una manera similar al Ejemplo 1, se obtuvo el éster etílico del ácido 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxílico como un polvo cristalino café claro (rendimiento 82%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.13-3.17 (4H, m) , 3.85-3.91 (4H, m) 4.29 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.58 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.70-6.64 (5H, m) , 6.90 (2H, d, J - 8.8 Hz) , 8.52 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.63 (1H, s) .
Luego, del éster etílico del ácido 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxílico y 4-morfolinoanilina de una manera similar al Ejemplo 46, se obtuvo etiléster del ácido 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-[ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxílico como cristales de aguja amarillos claro (rendimiento 80%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.13-3.17 (4H, m) , 3.85-3.91 (4H, m) , 4.29 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.58 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.70-6.64 (5H, m) , 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.52 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.63 (1H, s) . 2.99 g de éster de ácido 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- [( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxí lico se disolvió en 30 mL de metanol, al cual se agregó 12 mL de hidróxido de sodio 4 mol/L en agua a temperatura ambiente, y se agitó a 80°C durante 1.5 horas. Después de enfriarse, el metanol se evaporó, se acidificó débilmente (aproximadamente a pH 4) agregando ácido clorhídrico 6 mol/L en agua bajo enfriamiento con hielo, los cristales depositados se filtraron, y se lavaron con agua y metanol. Después de secarse con aire, los mismos se secaron bajo presión reducida (60-70°C, durante 3 horas) para obtener 2.72 g (rendimiento 97%) de ácido 4-[ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxilico como un polvo cristalino púrpura rojizo claro. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6)5: 2.98-3.05 (4H, m) , 3.70-3.76 (4H, m) , 4.44 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.65 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.10-7.18 (3H, m) , 8.44 (1H, s), 8.49 (1H, brs), 8.77 (1H, brs) , 12.42 (1H, br) . 100 mg de ácido 4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- [( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxílico se disolvió en 15 mL de dimetil-sulfóxido, al cual se agregaron 65.3 mg de clorhidrato de l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida y 52.2 mg de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Después de que terminó la reacción, se agregó 2 mL de una solución de etilamina-THF 2 mol/L, se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Luego se agregó agua, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice ( cloroformo : metanol = 10:1) para obtener 13.9 mg (13%) del compuesto del título como un sólido café claro. 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.10-3.14 (4H, m) , 3.45 (2H, qd, J = 7.3, 1.7 Hz), 3.85-3.91 (4H, m) , 4.25, (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.60 (1H, s), 6.07 (lH, brs), 6.59 (1H, brs), 6.59-6.84 (5H, m) , 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.14 (1H, s), 8.90 (1H, t, J = 5.8 Hz) .
Ejemplo 334 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -N,N-dietil- 6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida H Del ácido 4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- [( 4- morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxílico y dietilamina de una manera similar al Ejemplo 333, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido gris (4 etapas, rendimiento 11%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.25 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.11-3.16 (4H, m) , 3.52 (4H, q, J = 7.1 Hz) , 3.85-3.90 (4H, m) , 4.23 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.68 (1H, s), 6.30 (1H, brs), 6.72 (1H, dddd, J = 8.8, 8.8, 2.2, 2.2 Hz), 6.76-6.84 (4H, m) , 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, s).
Ejemplo 335 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4- morfolinofenil) amino] piridin-3-carbohidrazida Del ácido 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4- morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxílico y monohidrato de hidrazina de una manera similar al Ejemplo 333, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco (4 etapas, rendimiento 8%).
XH-RMN (400MHz, CDC13)5: 3.12-3.17 (4H, m) , 3.85-3.90 (4H, m) , 4.29 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.58 (1H, s), 6.55 (1H, brs), 6.71- 6.84 (5H, m) , 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.50 (1H, t, J = 5.9 Hz) , 8.61 (1H, s) .
Ejemplo 336 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -N-hidroxi-6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida Del ácido 4 -[( 3 , 5-difluorobencil ) amino ]- 6- [( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxilico y clorhidrato de hidroxilamina de una manera similar al Ejemplo 333, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amarillo (4 etapas, rendimiento 10%) .
XH-RMN (400MHz, CD3OD)5: 2.95-3.20 (4H, m) , 3.78-3.86 (4H, m) , 4.99 (2H, s) , 6.33 (1H, brs), 6.86-6.98 (5H, m) , 7.16 (2H, m) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo 337 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -N-metoxi-N-metil-6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida e H Del ácido 4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- [( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxílico y clorhidrato de N, O-dimetil-hidroxilamina de una manera similar al Ejemplo 333, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino blanco (4 etapas, rendimiento 52%). p.f. 162-163°C. 1H-RMN (400MHz, CDC13)6: 3.11-3.17 (4H, m) , 3.36 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.85-3.90 (4H, m) , 4.24 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.65 (1H, s), 6.65 (1H, brs), 6.73 (1H, dddd, J = 8.8, 8.8, 2.3, 2.3 Hz), 6.76-6.84 (4H, m) , 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.82 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.39 (1H, s) .
Ejemplo 338 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -N-metoxi-6-[ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida Del ácido 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxílico y clorhidrato de O-metil-hidroxilamina de una manera similar al Ejemplo 333, se obtuvo el compuesto del titulo como cristales de aguja ligeramente amarillos (4 etapas, rendimiento 8%). p.f. 185-188°C.
IR(ATR): 1628, 1597, 1571, 1549, 1515, 1467, 1452, 1300, 1264, 1235, 1222, 1117 cm"1. 1H-RMN (400MHz, CD3OD)5: 3.08-3.12 (4H, m) , 3.79 (3H, s), 3.82-3.85 (4H, m) , 4.37 (2H, s) , 5.64 (1H, s), 6.83-6.89 (5H, m) , 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.04 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 1 Preparación de 2-aminometil-l-bencilpirrolidina Bn 943 mg de 3-hidroxipiperidina se disolvió en 15 mL de tolueno, al cual, bajo enfriamiento con hielo, se agregaron secuencialmente 1.13 mL de benzaldehido, 2.97 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.3 mL de ácido acético, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción, se agregó bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (cloroformo respecto a cloroformo : metanol-amoniaco = 60:1) para obtener 866.3 mg (49%) del producto crudo l-bencil-3-hidroxipiperidina como un aceite incoloro. 866.3 mg del producto crudo l-bencil-3-hidroxipiperidina obtenida se disolvió en 6 mL de cloroformo, al cual, bajo enfriamiento con hielo, se agregaron secuencialmente 0.95 mL de trietilamina y 0.42 mL de cloruro de ácido metansulfonilico, y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener 1.15 g del producto crudo ( l-bencil-piperidin-3-il ) metiléster del ácido metansulfónico como un aceite naranja. Sin purificación adicional, esto se utilizó como el material de alimentación para la siguiente reacción. 1.15 g del producto crudo ( l-bencil-piperidin-3-il ) metiléster del ácido metansulfónico obtenido, se disolvió en 3 mL de N, -dimetilformamida, al cual se agregó 0.553 g de azida de sodio, y se agitó en una atmósfera de gas argón a 80°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó agua, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexano respecto a hexano : acetato de etilo = 30:1) para obtener 668.5 mg del producto crudo 2-azidometil-l-bencilpirrolidina como un aceite incoloro. Sin purificación adicional, esto se utilizó como el material de alimentación para la siguiente reacción. 668.5 mg del producto crudo 2-azidometil-l-bencilpirrolidina obtenido se disolvió en 5 mL de etanol, al cual se agregó 160 mg de carbono en paladio al 10%, y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 5 horas. El carbono en paladio al 10% se filtró con celite, y el producto filtrado se lavó con metanol. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (cloroformo respecto a cloroformo : metanol = 30:1 respecto a cloroformo : metanol = 15:1) para obtener 539.7 mg del producto crudo del compuesto del título como un aceite amarillo claro. Sin purificación adicional, esto se utilizó como el material de alimentación para la siguiente reacción.
Ejemplo 339 Preparación de 6-cloro-4- (ciclohexilamino) piridin-3-carboxiamida 200 mg de 4 , 6-dicloropiridin-3-carboxiamida sintetizada de acuerdo al método descrito en US2006/0217417 se disolvió en 2 mL de etanol, al cual se agregaron 156 mg de ciclohexilamina y 203 mg de N, N-diisopropiletilamina, y se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriarse, el solvente se evaporó, y se agregó 10 mL de agua al residuo, se neutralizó agregando ácido clorhídrico 2 mol/L en agua bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se recristalizó a partir de cloroformo-hexano para obtener 243 mg (92%) del compuesto del título como cristales de aguja incoloros. 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.23-1.46 (5H, m) , 1.60-1.68 (1H, m) , 1.74-1.82 (2H, m) , 1.93-2.01 (2H, m) , 3.27-3.37 (1H, m) , 5.82 (2H, br) , 6.53 (1H, s) , 8.25 (1H, s) , 8.49 (1H, brd, J = 6.8 Hz) .
Ejemplo 340 Preparación de 6-cloro-4- [ (2-metilciclohexil) amino] -piridin-3-carboxiamida De la 4 , 6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2-metilciclohexilamina de una manera similar al Ejemplo 339, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (rendimiento 96%) .
^-RMN (400MHz, CDC13)5: 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.08-2.04 (9H, m) , 2.88-2.96 (1H, m) , 6.53 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 7.3 Hz) .
Ejemplo 341 Preparación de 6-cloro-4- (triciclo [3.3.1.13"7] deca-2-ilamino)piridin-3-carboxiamida De la , 6-dicloropiridin-3-carboxiamida y triciclo [ 3.3.1. I3' ] decan-2-amina de una manera similar al Ejemplo 339, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 84%).
Ejemplo 342 Preparación de 6-cloro-4- (3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino) -piridin-3-carboxiamida De la 4 , 6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 4-amino-3,4-dihidro-2H-cromeno de una manera similar al Ejemplo 339, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 62%). 1H-R N (400MHz, CDC13)5: 2.18-2.32 (2H, m) , 4.16-4.34 (2H, m) , 4.65-4.78 (1H, m) , 6.73 (1H, s) , 6.83-6.94 (2H, m) , 7.17-7. (2H, m) , 8.34(1)H, s), 8.96 (1H, brd, J = 6.9 Hz).
Ejemplo 343 Preparación de 6-cloro-4- [ (piridin-3-ilmetil) amino piridin-3-carboxiamida De la 4 , 6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 3-aminometilpiridina de una manera similar al Ejemplo 339, se obtuvo el compuesto del título como un polvo cristalino ligeramente amarillo (rendimiento 59%). 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 4.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.51 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 7.8, 4.9) Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 4.9, 2.2, 1.7 Hz), 8.31 (1H, s), 8.51 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz) , 8.61 (1H, d, J - 2.2 Hz) , 8.97 (1H, br) .
Ejemplo 344 Preparación de 6-cloro-4-{ [l-bencilpirrolidin-2-il)metil] -amino}piridin-3-carboxiamida NH2 De la 4 , 6-dicloropiridin-3-carboxiamida y 2-aminometil-1-bencilpirrolidina (el compuesto del Ejemplo de Referencia 1) de una manera similar al Ejemplo 339, se obtuvo el producto crudo del compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (100%). Esto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice , (cloroformo a cloroformo : metanol = 60:1), y se utilizó, sin purificación adicional, como el material de alimentación para la siguiente reacción .
Ejemplo 345 Preparación de 4-ciclohexilamino-6- [ (4-morfolinofenil) amino] -piridin-3-carboxiamida H A 60 mg de 6-cloro-4- (ciclohexil) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 339) suspendida en 0.5 mL de éter de difenilo, se agregaron 84 mg de 4-morfolinoanilina y 23 mg de ácido metansulfónico, y se agitó a 180°C durante 30 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se disolvió en cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado en agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo :metanol = 40:1 a 20:1) para obtener 77 mg (82%) del compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro, p.f. 240-243°C. (desc.) ^-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.25-1.39 (5H, m) , 1.52-1.61 (1H, m) , 1.67-1.77 (2H, m) , 1.83-1.92 (2H, m) , 3.13-3.23 (5H, m) , 3.82-3.90 (4H, m) , 5.78 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, br) , 8.45 (1H, s), 8.78 (1H, brd, J = 7.8 Hz) .
IR(ATR) : 1663, 1620, 1599, 1551, 1515, 1416, 1298, 1285, 1227, 1111 cm"1.
Ejemplo 346 Preparación de 4-ciclohexilamino-6- ( { 4- [4- (metilsulfonil) -piperazin-l-il] fenil }amino)piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- (ciclohexilamino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 339) y 4- ( 4-metilsulfonilpiperazin- 1-il) anilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo el compuesto del titulo como cristales de aguja incoloros (rendimiento 96%) . p.f. 235-237°C. (desc.) 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.24-1.41 (5H, m) , 1.53-1.62 (1H, m) , 1.67-1.76 (2H, m) , 1.82-1.91 (2H, m) , 2.85 (3H, s), 3.18 (1H, br), 3.27-3.32 (4H, m) , 3.39-3.44 (4H, m) , 5.75 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, br) , 8.67 (1H, s), 9.08 (1H), brd, J = 7.2 Hz).
IR(ATR): 1656, 1620, 1568, 1515, 1413, 1381, 1312, 1298, 1231, 1147 cnf1.
Ejemplo 347 Preparación de 4-ciclohexilamino-6- ( {4- [ (metilsulfonil) -amino] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida H De la 6-cloro-4- (ciclohexilamino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 339) y 4- [ (metilsulfonil) -amino] anilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino púrpura claro (rendimiento 39%). p.f. 233-236°C. 1H-R N (400MHz, DMSO-d6)5: 1.91-1.41 (6H, m) , 1.56-1.59 (1H, br), 1.68-1.71 (2H, br) , 1.91-1.94 (2H, m) , 2.90 (3H, s), 5.92 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.89 (1H, s), 9.33 (1H, s) .
Ejemplo 348 Preparación de 4-ciclohexilamino-6- [ (3 , 5-difluorofenil) -amino] -piridin-3-carboxiamida H De la 6-cloro-4- (ciclohexilamino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 339) y 3 , 5-difluoroanilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 56%) . p.f. 194-197°C. 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.25-1.43 (6H, m) , 1.75-1.81 (2H, m) , 1.96-2.00 (2H, m) , 3.26-3.32 (1H, m) , 5.99 (1H, s), 6.45 (1H, dddd, J = 2.2, 2.2, 6.8, 6.8 Hz) , 6.73 (1H, brs), 6.94 (2H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 8.23 (1H, s) , 8.45 (1H, d, J = 7.1 Hz) .
Ejemplo 349 Preparación de 4- [ (2-metilciclohexil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida H De la 6-cloro-4- [ (2-metilciclohexil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 340) y 4-morfolinoanilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 90%). p.f. 236-239°C. 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 0.90 (1.2H, d, J = 7.1 Hz), 0.95 (1.8H, d, J = 6.6 Hz), 1.03-2.01 (9H, m) , 2.74-2.82 (0.6H, m) , 3.13-3.16 (4H, m) , 3.40-3.45 (0.4H, m) , 3.86-3.89 (4H, m) , 5.85 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (0.8H, d, J = 9.0 Hz) , 7.20 (1.2H, d, J = 9.0 Hz) , 8.16 (0.6H, s), 8.40 (0.4H, s), 8.39 (0.6H, d, J = 8.8 Hz) , 8.73 (0.4H, d, J = 8.8 Hz) Ejemplo 350 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- (triciclo- [3.3.1.13'7] deca-2-ilamino) piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- (triciclo [3.3.1. I3'7] deca-2-ilamino) -piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 341) y 4-morfolinoanilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 90%). 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.54-1.60 (2H, m) , 1.69-1.96 (12H, m) , 2.97-3.02 (4H, m) , 3.45-3.50 (1H, m) , 3.69-3.74 (4H, m) , 5.81 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.91 (1H, br) , 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.66 (1H, br) , 8.31 (1H, s) , 8.61 (1H, s) , 9.10 (1H, d, J = 7.8 Hz) .
Ejemplo 351 Preparación de 4- (3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-4-ilamino) -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- (3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-4-ilamino) -piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 342) y 4-morfolinoanilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo el compuesto del título como una sustancia amorfa café (rendimiento 60%).
XH-RMN (400MHz, DMSO-d6)5: 1.95-2.05 (1H, m) , 2.05-2.16 (1H, m) , 2.98-3.03 (4H, m) , 3.68-3.74 (4H, m) , 4.02-4.13 (1H, m) , 4.20-4.30 (1H, m) , 4.59-4.65 (1H, m) , 6.80-6.92 (4H, m) , 6.96 (1H, br) , 7.16-7.26 (2H, m) , 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.73 (1H, br) , 8.36 (1H, s) , 8.75 (1H, s) , 7.42 (1H, brd, J = 7.1 Hz) .
IR(ATR): 1651, 1597, 1567, 1537, 1513, 1489, 1453, 1410, 1269, 1222, 1118 cnf1.
MS: m/z 445 (M+, pico base) .
Ejemplo 352 Preparación de 4- (3 , 4-dihidro-2H-l-benzopiran-4-ilamino) -6- ( { 4- [4- (propan-2-ilsulfonil) piperazin-1-il] fenil} amino] -piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- ( 3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-4-ilamino) piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 342) y 4- [ (propan-2-ilsulfonil) amino] anilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo el compuesto del titulo como una sustancia amorfa amarilla clara (rendimiento 77%).
^-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.38 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 2.02-2.16 (2H, m) , 3.14-3.28 (5H, m) , 3.47-3.59 (4H, m) , 4.14-4.28 (2H, m) , 4.50-4.59 (1H, m) , 5.59 (2H, br) , 5.99 (1H, s) , 6.69 (1H, s), 6.80-6.96 (4H, m) , 7.14-7.23 (4H, m) , 8.23 (1H, s) , 8.79 (1H, d, J = 7.1 Hz) .
Ejemplo 353 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- [ (piridin-3-ilmetil) amino}piridin-3-carboxiamida H De la 6-cloro-4- [ (piridin-3-ilmetil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 343) y 4-morfolinoanilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido café (rendimiento 7%) .
^-RMN (400MHz, CDC13)5: 3.11-3.17 (4H, m) , 3.85-3.89 (4H, m) , 4.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.68 (2H, s), 5.71 (1H, brs) , 6.82 (3H, d, J = 9.1 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.25-7.29 (1H, m) , 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1H, s), 8.48-8.52 (1H, m) , 8.55 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz) , 8.95-9.03 (1H, m) .
Ejemplo 354 Preparación de 4- [ (piridin-3-ilmetil) amino} -6- ( { 4- [4- ( rifluoroacetil) piperazin-l-il] fenil }amino}piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- [ (piridin-3-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 43) y 4- [4- ( trifluoroacetil ) piperazin-l-il ] anilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 43%). 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 3.18-3.23 (4H, m) , 3.76-3.81 (2H, m) , 3.84-3.89 (2H, m) , 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.59 (1H, s), 5.69 (2H, br), 6.44 (1H, brs), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.27-7.30 (1H, m) , 7.60-7.64 (1H, m) , 8.21 (1H, s), 8.50-8.52 (1H, m) , 8.54-8.57 (1H, m) , 8.96 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
Ejemplo 355 Preparación de 6- { (4- [4- (piperazin-l-il] fenil}amino} -4-[ (piridin-3-ilmetil) amino}piridin-3-carboxiamida H 66 mg de 4- [ (piridin-3-ilmetil ) amino } -6- ( { 4- [ 4- ( tri fluoroaceti 1 ) piperazin-l-il ] fenil } amino } piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 354) se disolvió en 1 mL de metanol, al cual se agregó 0.5 mL de hidróxido de sodio 1 mol/L en agua a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se agregó agua, se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo :metanol-amoniaco = 40:1 a 20:1) para obtener 51 mg (96%) del compuesto del título como un polvo cristalino café claro. 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 3.03-3.07 (4H, m) , 3.11-3.15 (4H, m) , 4.32 (2H, s), 5.58 (2H, br) , 5.69 (1H, s) , 6.47 (1H, brs) , 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.25-7.28 (1H, m) , 7.57-7.62 (1H, m) , 8.20 (1H, s) , 8.51-8.52 (1H, m) , 8.53-8.56 (1H, m) , 8.92 (1H, brt, J = 5.6 Hz).
IR(ATR): 1621, 1607, 1572, 1552, 1514, 1459, 1408, 1312, 1300, 1235 cnf1.
Ejemplo 356 Preparación de 6- { (4- [4- (propan-2-il) piperazin-1-il] fenil } -amino} -4- [ (piridin-3-ilme il) amino }piridin-3-carboxiamida H De la 6-cloro-4- [ (piridin-3-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 343) y 4- [4- (propan-2-il ) piperazin-l-il ] anilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo el compuesto del título como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 53%).
^-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.11 (6H, d, J = 6.5 Hz) , 2.68-2.79 (5H, m) , 3.18-3.22 (4H, m) , 4.31 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.64 (2H, br) , 5.68 (1H, s), 6.54 (1H, brs) , 6.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.24-7.28 (1H, m) , 7.56-7.61 (1H, m) , 8.19 (1H, s) , 8.50-8.52 (1H, m) , 8.53-8.56 (1H, m) , 8.91 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1649, 1607, 1570, 1542, 1514, 1407, 1292, 1231 cm"1.
Ejemplo 357 Preparación de 4-{ [ (l-bencilpirrolidin-2-il)metil] amino}-6- [ (4-morfolinofenil) amino]piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4-{ [ ( l-bencilpirrolidin-2-il ) metil ] -amino}piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 344) y 4-morfolinoanilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo un producto crudo como una sustancia amorfa amarilla clara (rendimiento 100%) . Esto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo a cloroformo:metanol = 60:1 a cloroformo :metanol = 15:1) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 358 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- [ (pirrolidin-2-ilmetil) amino] piridin-3-carboxiamida 143.2 mg del producto crudo 4- { [ ( l-bencilpirrolidin-2-il ) metil ] amino } -6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 357) se disolvió en 3 mL de etanol, al cual se agregaron secuencialmente 103.1 mg de hidróxido de paladio (II) y 0.3 mL de ácido clorhídrico 2 mol/L en agua, y se agitó en un tubo sellado a 40°C en una atmósfera de hidrógeno a una presión inicial de 1 MPa durante 12 horas. Después de enfriarse, las sustancias insolubles se filtraron con celite, y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado en agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice (cloroformo : amoniaco-metanol = 8:1) para obtener 58.1 mg del compuesto del título como un polvo cristalino amarillo claro. p.f. 203-206°C. 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.40-1.49 (1H, m) , 1.60-1.96 (3H, m) , 2.88-3.03 (4H, m) , 3.14-3.17 (4H, m) , 3.32-3.39 (1H, m),3.86-3.89 (4H, m) , 5.83 (1H, s), 6.38 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.17 (1H, s), 8.51 t, J = 4.2 Hz) .
Ejemplo 359 Preparación de 4-{ [ (l-metilpirrolidin-2-il)metil] amino}-6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida 37.9 mg de 6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] -4- [ (pirrolidin-2-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 358) se disolvió en 2 mL de cloruro de metileno, al cual, bajo enfriamiento con hielo, se agregaron secuencialmente 19.4 mg de formaldehido al 37% en agua, 40.5 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó bicarbonato de sodio saturado en agua, se extrajo con cloroformo : metanol = 10:1, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se recristalizó a partir de cloroformo-éter para obtener 27.5 mg (70%) del compuesto del titulo como un polvo cristalino amarillo claro, p.f. 229-233°C. 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.61-1.87 (3H, m) , 1.92-2.02 (1H, m) , 2.22 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 9.5 Hz) , 2.32 (3H, s), 2.38-2.46 (1H, m) , 2.96 (1H, ddd, J = 4.4, 7.1, 11.7 Hz), 3.07-3.16 (6H, m) , 3.86-3.89 (4H, m) , 5.80 (1H, s) , 6.38 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.16 (1H, s), 8. 7-8.49 (1H, m) .
Ejemplo 360 Preparación de 4- { [ (l-acetilpirrolidin-2-il) me il] -amino} -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida H 30.3 mg de 6- [( 4-morfolinofenil ) amino] -4- [ (pirrolidin-2-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 358) se disolvió en 2 mL de cloruro de metileno, al cual se agregaron secuencialmente 9.4 mg de anhídrido acético y 9.1 mg de piridina, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó bicarbonato de sodio saturado en agua, se extrajo con cloroformo : metanol = 10:1, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice ( cloroformo : amoniaco-metanol = 8:1), se recristalizó a partir de cloroformo-éter para obtener el compuesto del título (29.3 mg, 87%) como un polvo cristalino amarillo claro, p.f. 134-138°C.
^-RMN (400MHz, DMSO-d6)5: 1.03-1.27 (2H, m) , 1.78-1.95 (5H, m) , 3.05-3.54 (8H, m) , 3.72-3.75 (4H, m) , 4.10-4.14 (1H, m) , 5.94 (1H, brs), 6.85-6.91 (2H, m) , 7.34-7.36 (2H, m) , 8.13-8.29 (2H, m) , 8.53-8.59 (1H, m) .
Ejemplo 361 Preparación de 4- [ (ciclohexilmetil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] iridin-3-carboxiamida Etapa 1 Ester etilico del ácido 6-cloro-4- [ (ciclohexilmetil) -amino] piridin-3-carboxilico Del éster etílico del ácido 4 , 6-dicloropiridin-3-carboxílico sintetizado de acuerdo al método descrito en US2006/0217417 y ciclohexilmetilamina de una manera similar al Ejemplo 339, se obtuvo el compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo (rendimiento 85%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 0.82-1.05 (2H, m) , 1.11-1.33 (3H, m) , 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58-1.85 (6H, m) , 3.02 (2H, dd, J = 6.6, 5.3 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 6.52 (1H, s),8.23 (1H, br) , 8.66 (1H, s) .
Etapa 2 Éster etílico del ácido 4- [ (ciclohexilmetil) ami.no] -6-[ (4-morfolinofenil) amino]piridin-3-carboxílico Del éster etílico del ácido 6-cloro-4-[( ciclohexilmetil ) -amino] piridin-3-carboxí lico y 4-morfolinoanilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino café claro (rendimiento 64%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)6: 0.91-1.03 (2H, m) , 1.10-1.31 (3H, m) , 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.63 (1H, m) , 1.65-1.81 (5H, m) , 2.85-2.89 (2H, m) , 3.13-3.17 (4H, m) , 3.86-3.89 (4H, m) , 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.77 (1H, s), 6.50 (1H, brs), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.01 (1H, br) , 8.60 (1H, s) .
Etapa 3 4- [ (Ciclohexilmetil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida 108 mg del éster etílico del ácido 4- [ (ciclohexilmetil) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxílico se disolvió en 4 mL de etanol-tetrahidrofurano (1:1), al cual se agregó 2 mL de hidróxido de sodio 2 mol/L en agua a temperatura ambiente, y se agitó durante el calentamiento a 100°C durante 2 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó ácido clorhídrico para acidificar (aproximadamente a pH 4 ) la mezcla de reacción, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener 108 mg de ácido 4- [ (ciclohexilmetil) amino] -6- [( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxílico como un polvo cristalino ligeramente amarillo. Esto se disolvió en 1 mL de N, N-dimetilformamida, al cual se agregaron 52 mg de clorhidrato de l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida y 41 mg de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol , y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se agregó 1 mL de agua de amoniaco al 28%, y se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregó 10 mL de agua, se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice (cloroformo:metanol = 5:1) para obtener 44 mg (rendimiento 37%) del compuesto del título como un polvo cristalino amarillo claro. 1H-RMN (400MHz, CDC13)6: 0.90-1.11 (2H, m) , 1.19-1.31 (3H, m) , 1.51-1.63 (1H, m) , 1.63-1.80 (5H, m) , 1.63-1.80 (5H, m) , 2.83-2.88 (2H, m) , 3.13-3.17 (4H, m) , 3.88-3.90 (4H, m) , 5.76 (2H, br) , 5.78 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.13 (1H, br), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.55 (1H, br) . IR(ATR): 1658, 1617, 1598, 1504, 1414, 1295, 1225, 1116 cm~1.
Ejemplo 362 Preparación de 4- [ (ciclopropilmetil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida Etapa 1 Éster etílico del ácido 6-cloro-4- [ (ciclopropilmetil) -amino] iridin-3-carboxílico Del éster etílico del ácido 4 , 6-dicloropiridin-3-carboxílico sintetizado de acuerdo al método descrito en US2006/0217417 y ciclopropilmetilamina de una manera similar al Ejemplo 339, se obtuvo el compuesto del titulo como un polvo cristalino ligeramente amarillo (rendimiento 77%) .
¦"•H-R N (400MHz, CDC13)5: 0.27-0.32 (2H, m) , 0.61-0.66 (2H, m) , 1.08-1.18 (1H, m) , 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.05 (2H, dd, J = 5.4, 4.9 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 6.52 (1H, s), 8.22 (1H, br) , 8.67 (1H, s) .
Etapa 2 Éster etílico del ácido 4- [ (ciclopropilmetil) amino] -6-[ (4-xaorfolinofenil) amino] piridin-3-carboxilico Del éster etílico del ácido 6-cloro-4- [ (ciclopropilmetil ) -amino] piridin-3-carboxílico y 4-morfolinoanilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo el compuesto del título como un polvo cristalino café claro (rendimiento 84%) .
^-RMN (400MHz, CDC13)5: 0.21-0.26 (2H, m) , 0.54-0.59 (2H, m) , 1.01-1.12 (1H, m) , 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.89 (2H, dd, J = 6.8, 4.9 Hz) , 3.14-3.18 (4H, m) , 3.86-3.89 (4H, 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.75 (1H, s), 6.55 (1H, brs), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, br) , 8.61 (1H, s) .
Etapa 3 4- [ (Ciclopropilmetil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] -piridin-3-carboxiamida H Del éster etílico del ácido 4- [ (ciclopropilmetil) amino] -6- [( 4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxílico de una manera similar a la etapa 3 del Ejemplo 361, se obtuvo el compuesto del título como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 30%).
^-RMN (400MHz, CDC13)6: 0.20-0.25 (2H, m) , 0.54-0.59 (2H, m) , 0.99-1.10 (1H, m) , 2.01 (2H, dd, J = 6.8, 4.9 Hz), 3.14-3.18 (4H, m) , 3.86-3.90 (4H, m) , 5.76 (1H, s), 6.12 (2H, br) , 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (1H, br) , 8.37 (1H, s), 8.73 (1H, brt, J = 4.9 Hz).
IR(ATR): 1650, 1613, 1571, 1414, 1271, 1244, 1228, 1116 cm"1.
Ejemplo 363 Preparación de 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- [ (piridin-2-ilmetil) amino] piridin-3-carboxiamida Etapa 1 Ester etílico del ácido 6-cloro-4- [ (piridin-2-ilmetil) amino] -piridin-3-carboxílico Del éster etílico del ácido 4 , 6-dicloropiridin-3-carboxílico sintetizado de acuerdo al método descrito en US2006/0217 17 y 2- (aminometil ) piridina de una manera similar al Ejemplo 339, se obtuvo el compuesto del título como un polvo cristalino incoloro (rendimiento 71%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.1 Hz), 6.57 (1H, s), 7.22-7.29 (2H, m) , 7.69 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz), 8.65 (1H, ddd, J = 4.9, 1.7, 0.8 Hz), 8.71 (1H, s) , 9.07 (1H, br) .
Etapa 2 Éster etílico del ácido 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4-t (piridin-2-ilmetil) amino] piridin-3-carboxílico Del éster etílico del ácido 6-cloro-4 - [ (piridin-2-ilmetil) amino] piridin-3-carboxí lico y 4-morfolinoanilina de una manera similar al Ejemplo 345, se obtuvo el compuesto del título como un polvo cristalino café claro (rendimiento 97%) . 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.12-3.15 (4H, m) , 3.86-3.89 (4H, m) , 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.74 (1H, s), 5.59 (1H, brs, 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J - 8.8 Hz) , 7.18-7.22 (1H, m) , 7.26-7.28 (1H, m) , 7.66 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz) , 8.57-8.60 (1H, m) , 8.65 (1H, s), 8.73 (1H, brt, J = 5.3 Hz) .
Etapa 3 6- [ (4-Morfolinofenil) amino] -4- [ (piridin-2-ilmetil) amino] -piridin-3-carboxiamida H Del éster etílico del ácido 6- [( 4-morfolinofenil ) amino] -4- [ (piridin-2-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxílico de una manera similar a la etapa 3 del Ejemplo 361, se obtuvo el compuesto del título como un polvo cristalino amarillo claro (rendimiento 16%).
XH-RMN (400MHz, CDC13)5: 3.12-3.15 (4H, m) , 3.86.3.89 (4H, m) , 4.44 (2H, d J = 5.6 Hz), 5.63 (2H, br) , 5.75 (1H, s), 6.68 (1H, br) , 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 7.6, 4.6 1.8 Hz) , 7.27-7.-30 (1H, m) , 7.65 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 2.0 Hz) , 8.21 (1H, s), 8.57 (1H, Ddd, J = 4.6, 2.0, 1.8 Hz) , 9.14 (1H, brt, J = 5.6 Hz) .
IR(ATR) : 1625, 1602, 1568, 1546, 1515, 1450, 1411, 1300, 1117 crrf1.
Ejemplo 364 Preparación de 6- (5-cloro-lH-bencimidazol-l-il) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida y 6- (6-cloro-lH-bencimidazol-l-il) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida 50 mg de 5-clorobencimidazol se disolvió en 1.5 mL de N, N-dimetilformamida, al cual, bajo enfriamiento con hielo, se agregó 18 mg de hidruro de sodio (aceitoso, 50%), y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de gas argón durante 1 hora. Luego, se agregó 89 mg de 6-cloro-4 - [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20), y se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriarse, se agregó agua a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con solución salina, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice ( cloroformo : metanol : agua de amoniaco = 20:1:0.1 respecto a hexano : acetona = 1:1) para obtener 41 mg (rendimiento 41%) de una mezcla del compuesto del título (relación integral de 1H-R N 1:1) como un sólido blanco. 1H-RMN (270MHz, DMSO-d6)5: 4.67 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.05-7.25 (3H, m) , 7.29-7.38 (1H, m) , 7.53-7.69 (2H, m) , 7.76 (0.5H, d, J = 8.6 Hz), 7.81-7.85 (0.5H, m) , 7.95 (0.5H, d, J = 8.6 Hz), 8.08-8.13 (0.5H, m) , 8.13-8.23 (0.5H, m) , 8.30 (0.5H, d, J = 8.9 Hz) , 8.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.97 (1H, s), 9.35 (1H, t, J = 6.3 Hz).
Ejemplo 365 Preparación de 6- (lH-beneimidazol-l-il) -4- [(3,5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida Etapa 1 6- [ (2-aminofenil) amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -piridin-3-carboxiam da A 89 mg de 6-cloro- -[( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) suspendida en 3 mL de difeniléter, se agregaron 65 mg de 1 , 2-fenilendiamina y 144 mg de ácido metansulfónico, y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 180°C durante 30 minutos. Después de enfriarse, se agregó cloroformo a la mezcla de reacción para disolver el depósito, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:metanol : agua de amoniaco = 10:1:0.1) para obtener 18 mg (rendimiento 17%) del compuesto del título como un polvo café claro. 1H-RMN (270MHz, DMSO-d6)6: 4.31 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.52 (1H, s), 6.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.66-6.72 (1H, m) , 6.79-6.94 (4H, m) , 7.02-7.16 (1H, m) , 7.85 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.06 (1H, t, J = 5.8 Hz) .
Etapa 2 6- (lH-bencimidazol-l-il) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -piridin-3-carboxiamida 9 mg de 6- [ (2-aminofenil ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil) -amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto de la etapa 1 del Ejemplo 365) se suspendió en 0.2 mL de metanol, al cual se agregó 0.2 mL de ortoformiato de trimetilo y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-toluensulfónico a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. El solvente se evaporó, se agregó bicarbonato de sodio saturado al residuo, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener 9 mg (rendimiento 94%) del compuesto del título como un sólido café claro. 1H-RMN (400MHz, CDC13)5: 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.54 (1H, s), 6.75-6.97 (3H, m) , 7.26-7.36 (2H, m) , 7.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.53 (2H, d, J = 2.0 Hz), 9.29 (1H, br s).
Ejemplo 366 Preparación de 6- (6-ciano-lH-bencimidazol-l-il) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida Etapa 1 6- [ (2-amino-4-cianofenil) amino] -4- [ (3 , 5-di luorobencil) -amino] -piridin-3-carboxiamida y 6- [ (2-amino-5-cianofenil) amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida Del 6-cloro-4-[(3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-ciano-l,2-fenilendiamina de una manera similar a la etapa 1 del Ejemplo 365, se obtuvo una mezcla de 6- [ (2-amino-4-cianofenil) amino] -4- [( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida y 6-[(2-amino-5-cianofenil ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -piridin-3-carboxiamida (relación integral de XH-RMN 1:6) como un aceite amarillo claro (rendimiento 7%). 6- [ ( 2-amino-4-cianofenil ) amino] -4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida 1H-RMN (270 MHz, CD3OD)5: 4.38 (2H, br s), 5.62 (1H, s), 6.74-6.90 (6H, m) , 7.05 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.27 (1H, s) . 6- [ (2-amino-5-cianofenil ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) -amino] -piridin-3-carboxiamida 1H-RMN (270MHz, CD3OD)5: 4.33 (2H, s), 5.37 (1H, s) , 6.73-6.89 (6H, m) , 7.26 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.24 (1H, s) .
Etapa 2 6- (6-ciano-lH-bencimidazol-l-il) -4- [(3,5-difluorobencil) -amino] piridin-3-carboxiamida De la mezcla de 6- [ (2-amino-4-cianofenil) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida y 6- [ ( 2-amino-5-cianofenil) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida de una manera similar a la etapa 2 del Ejemplo 365, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amarillo (rendimiento 45%). 1H-R N (270MHz, DMSO-d6)5: 4.69 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 6.98-7.20 (4H, m) , 7.61 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.20 (1H, br s), 8.58 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.20 (1H, s), 9.36 (1H, t, J = 6.1 Hz).
Ejemplo 367 Preparación de 6- (5-ciano-lH-bencimidazol-l-il) -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida Etapa 1 6- [ (2-amino-4-cianofenil) amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) -amino] piridin-3-carboxiamida y 6- [ (2-amino-5-cianofenil) -amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida 89 mg de 6-cloro-4- [( 3, 5-difluorobencil) amino] piridin-S-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) , se agregaron 12 mg de aducto de [1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio ( II ) · diclorometano, 25 mg de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno y 35 mg de terc-butóxido de sodio a 1 mL de 1,4-dioxano. En una atmósfera de argón, se agregó 80 mg de 4-ciano-l, 2-fenilendiamina , y se agitó utilizando un aparato de reacción de microondas a 100°C durante 1 hora. Después de enfriarse, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice ( cloroformo : metanol = 10:1) para obtener 32 mg (27%) de una mezcla de 6- [ (2-amino-4-cianofenil) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida y 6- [ ( 2-amino-5-cianofenil ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (relación integral de 1H-RMN 3:1) como un aceite amarillo claro.
Etapa 2 6- (5-ciano-lH-bencimidazol-l-il) -4- [ (3,5-difluorobencil) -amino] iridin-3-carboxiamida De la mezcla de 6- [ (2-amino-4-cianofenil ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida y 6- [ ( 2-amino-5-cianofenil ) amino] -4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (relación integral de 1H-RMN 3:1) y ortoformiato de trimetilo de una manera similar a la etapa 2 del Ejemplo 365, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento 45%) .
XH-RMN (270MHz, DMSO-d6)5: 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 7.01 (1H, s), 7.08-7.24 (3H, m) , 7.61 (1H, br, s), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, br s) , 8.34 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.12 (1H, s), 9.37 (1H, t, J =6.1 Hz).
Ejemplo 368 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- (6-morfolino-lH-bencimidazol-l-il)piridin-3-carboxiamida Etapa 1 6- [ (5-morfolino-2-nitrofenol) amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) -amino] piridin-3-carboxiamida 89 mg de 6-cloro-4 -[( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20), se agregaron 12 mg de aducto de [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] -dicloropaladio (II) -cloruro de metileno, 25 mg de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno y 35 mg de terc-butóxido de sodio a 1 mL de 1,4-dioxano. En una atmósfera de argón, se agregó 134 mg de 5-morfolino-2-nitroanilina , y se agitó utilizando un aparato de reacción de microondas a 100°C durante 1 hora. Después de enfriarse, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para obtener 80 mg (55%) del compuesto del título como un sólido amarillo . 1H-RMN (270MHz, DMSO-d6)5: 3.35-3.42 (4H, m) , 3.68-3.77 (4H, m) , 4.51 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.19-6.33 (1H, m) , 6.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.96-7.21 (4H, m) , 7.22-7.37 (1H, m) , 7.97-8.05 (1H, m) , 8.09-8.16 (1H, m) , 8.45-8.56 (1H, m) , 9.10 (1H, t, J = 5.6 Hz), 10.16 (1H, s) .
Etapa 2 6- t (2-amino-4-morfolinofenil) amino] -4- [ (3,5-difluorobencil) -amino] piridin-3-carboxiamida 33 mg de 6- [ ( 5-morfolino-2-nitrofenol ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida se disolvió en 3 mL de etanol, al cual se agregó carbono de paladio al 10%, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El carbono de paladio al 10% se filtró, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice (cloroformo:metanol : agua de amoniaco = 20:1:0.1) para obtener 10 mg del producto crudo del compuesto del título como un aceite café.
S: m/z 454 (M+) .
Etapa 3 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- (6-morfolino-lH-bencimidazol-l-il)piridin-3-carboxiamida De la 6- [ ( 2-amino-5-morfolinofenil ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida y ortoformiato de trimetilo de una manera similar a la etapa 2 del Ejemplo 365, se obtuvo el compuesto del título como un sólido café claro (2 etapas, rendimiento 26%). 1H-RMN (270MHz, CDCl3)5: 3.05-3.15 (4H, m) , 3.81-3.92 (4H, m) , 4.55 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.94 (1H, br s) , 6.52 (1H, s), 6.75 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.88 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 7.02 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz),7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.26 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.26 (1H, t, J = 5.9 Hz) .
Ejemplo 369 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- (5-morfolino-lH-bencimidazol-l-il)piridin-3-carboxiamida y 4-[ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- (6-morfolino-lH-bencimidazol-1-il)piridin-3-carboxiamida Etapa 1 6- [ (2-amino-4-morfolinofenil) amino] -4- [ (3,5-difluorobencil) -amino] iridin-3-carboxiamida y 6- [ (2-amino-5-morfolinofenil) -amino] -4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida De la 6-cloro-4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) y 4-morfolino-1 , 2- fenilendiamina de una manera similar a la etapa 1 del Ejemplo 365, se obtuvo una mezcla de 6- [ (2-amino-4-cianofenil) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida y 6-[(2-amino-5-cianofenil ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -piridin-3-carboxiamida (relación integral de 1H-RMN 1:1) como un aceite rojo (rendimiento 17%).
S : m/z 454 ( +) .
Etapa 2 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- (5-morfolino-lH-bencimidazol-l-il)piridin-3-carboxiamida y 4- [(3,5-difluorobencil) amino] -6- (6-morfolino-lH-bencimidazol-1-il) piridin-3-carboxiamida De la mezcla de 6- [ (2-amino-4-morfolinofenil ) amino] -4-[ (3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida y 6-[(2-amino-5-morfolinofenil ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -piridin-3-carboxiamida ((relación integral de 1H-RMN 1:1) y ortoformiato de trimetilo de una manera similar a la etapa 2 del Ejemplo 365, se obtuvo una mezcla del compuesto del titulo (relación integral de 1H-RMN 1:1) como un sólido café claro (rendimiento 28%). 1H-R N (270MHz, CDC13)6: 3.03-3.22 (4H, m) , 3.79.-3.97 (4H, m) , 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.92 (1H, br s), 6.48 (0.5H, s), 6.52 (0.5H s), 6.64-7.07 (5H, m) , 7.19 (0.5H, d, J = 9.2 Hz), 7.30 (0.5H, s), 7.39 (0.5H, s) , 7.69 (0.5H, d, J = 8.9 Hz), 8.25 (0.5H, s), 8.49 (0.5H, s), 8.51 (0.5H, s) , 8.57 (0.5H, s) , 9.26 (1H, br s) .
Ejemplo 370 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- { 1- [ (4-metilfenil) sulfonil}-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il}piridin-3-carboxiamida 26 mg de 6-cloro-4- [( 3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 20) se disolvió en 0.5 mL de tetrahidrofurano, al cual se agregaron 33 mg de ácido 1- [ ( -metilfenil ) sulfonil } -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } piridin-3-borónico, 10 mg de tetrakis- ( trifenilfosfina) paladio (0), y 0.5 mL de carbonato de sodio 2 mol/L, y 0.5 mL de carbonato de sodio 2 mol/L en agua, y se agitó a 80°C durante 14 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para obtener 25 mg (54%) del compuesto del título como un sólido blanco.
XH-R N (270MHz, CDC13)5: 2.37 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 6.70 (1H, s), 6.72 -6.81 (1H, m) , 6 .90--6.95 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz) , 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 8.09 (2H, d, J = 8 .6 Hz) , Í 3.13 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz) , 8.17 (1H, s) , 8.44 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz 8.60 (1H, s), 9.05 (1H, br s ) .
Ejemplo 371 Preparación de 4- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -6- (1H-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il)piridin-3-carboxiamida 10 mg de 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- { 1- [ (4-metilfenil ) sulfonil}-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}piridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 370) se disolvió en 0.5 mL de metanol, al cual se agregó 0.5 mL de hidróxido de sodio 6 mol/L en agua, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó ácido clorhídrico para acidificar (aproximadamente pH 1) la mezcla de reacción, y se lavó con cloroformo. La capa acuosa se hizo básica o basificó (aproximadamente a pH 8 ) con bicarbonato de sodio saturado en agua, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener 2.9 mg (rendimiento 41%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H-RMN (270MHz, DMSO-d6)6: 4.64-4.73 (2H, m) , 6.94 (1H, s), 7.10-7.18 (5H, m) , 8.17-8.22 (1H, m) , 8.25-8.30 (1H, m) , 8.66 (1H, s) .
Ejemplo 372 Preparación de -bencilami.no-6- (piridin-4-ilamino) piridin-3-carboxiamida H 25 mg de 4-bencilamino-6-cloropiridin-3-carboxiamida (el compuesto del Ejemplo 1) se disolvió en 0.5 mL de tolueno, al cual se agregaron 13.5 mg de 4-aminopiridina, 2 mg de acetato de paladio (II) , 248 mg de carbonato de potasio y 11 mg de 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo, y se agitó a 100°C durante 28 horas. Después de enfriarse, las sustancias insolubles se filtraron, el producto filtrado se lavó con tolueno, se combinó con el filtrado, y el solvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice ( cloroformo : metanol = 10:1) para obtener 4.8 mg (rendimiento 16%) del compuesto del título como un polvo cristalino ligeramente amarillo. 1H-RMN (400MHz, CD3OD)5: 4.45 (2H, s) , 6.05 (1H, s) , 7.23-7.3 (5H, m) , 7.45 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.17 (2H, d, J = 5.4 Hz) 8.52 (1H, s) .
Ejemplo 373 Preparación de 4-bencilamino-6- [ (6-morfolinopiridin-3 il) -amino]piridin-3-carboxiamida Etapa 1 Ester etílico de ácido 6-cloro-4- ( rifluoroacetil) aminopiridin-3-carboxilico 300 mg de éster etílico de ácido 4-amino-6-cloropiridin-3-carboxílico se disolvió en 5 mL de cloruro de metileno, al cual se agregaron 178 mg de piridina y 378 mg de anhídrido de ácido trifluoroacético, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Además, se agregaron 178 mg de piridina y 378 mg de anhídrido de ácido trifluoroacético, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó agua, se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 6:1) para obtener 292 mg (rendimiento 66%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H-RMN (400MHz, CDC13)6: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.63 (1H, s) , 9.03 (1H, s), 12.38 (1H, brs) .
Etapa 2 Ester etílico del ácido 6- [4-metoxibencil- (6-morfolinopiridin-3-il) amino] -4- (trifluoroacetil) amino] -piridin-3-carboxílico 21.8 mg de éster etílico de ácido 6-cloro-4- (trifluoroacetil ) aminopiridin-3-carboxílico y 22 mg de 3- (4-metoxibencil) amino-6-morfolinopiridina se disolvieron en 1 mL de tolueno, al cual se agregaron 1.7 mg de acetato de paladio (II), 9.2 mg de 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino ) -1 , 1 ' -binaftilo y 202 mg de carbonato de sodio, y se agitó durante toda la noche a 100°C. Después de enfriarse, se agregó agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener 5.7 mg (rendimiento 14%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H-RMN (400MHz, CDC13)6: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.50-3.55 (4H, m) , 3.77 (3H, s), 3.81-3.85 (4H, m) , 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.13 (1H, s) , 6.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.47 (1H, s) , 7.97 (1H, d, J =2.7 Hz), 8.92 (1H, s), 12.36 (1H, s) .
Etapa 3 Ester etilico de ácido 4-amino-6- [4-metoxibencil- (6-morfolinopiridin-3-il) amino] iridin-3-carboxilico 51 mg de éster etílico del ácido 6- [4-metoxibencil- ( 6-morfolinopiridin-3-il ) amino] -4- (trifluoroacetil) amino] -piridin-3-carboxílico se disolvió en 5 mL de metanol, al cual se agregó 3 mL de carbonato de potasio 2 mol/L en agua, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener 42 mg (rendimiento 100%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
XH-RMN (400MHz, CDC13)5: 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.46-3.52 (4H, m) , 3.77 (3H, s), 3.80-3.84 (4H, m) , 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.09 (2H, s), 5.29 (1H, s) 5.76 (1H, brs), 6.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.72 (1H, s) .
Etapa 4 Ester etilico del ácido 4-bencilamino-6- [ 4-metoxibencil-(6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridin-3-carboxilico 47 mg de éster etílico del ácido 4-amino-6- [4-metoxibencil- ( 6-morfolinopiridin-3-il ) amino] piridin-3-carboxílico se disolvió en 2 mL de tetrahidrofurano, al cual se agregaron 21.5 mg de benzaldehído, 3.1 mg de dicloruro de dibutilestaño y 16.4 mg de fenilsilano, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Cada 24 horas en el ínterin, 21.5 mg de benzaldehído, 3.1 mg de cloruro de dibutilestaño y 16.4 mg de fenilsilano se agregaron dos veces cada uno. A la mezcla de reacción se agregó agua, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:1) y cromatografía de capa delgada gel de sílice (cloroformo rmetanol = 20:1) para obtener 3.0 mg del producto crudo del compuesto del título que contiene impurezas como un aceite amarillo claro. Sin purificación adicional, esto se utilizó en la siguiente reacción tal como estaba.
Etapa 5 Ácido 4-bencilamino-6- [4-metoxibencil- (6-morfolino-piridin-3-il) amino] piridin-3-carboxílico 3.0 mg de etiléster del ácido 4-bencilamino-6- [ -metoxibencil- ( 6-morfolinopiridin-3-il ) amino] piridin-3-carboxílico se disolvió en 1 mL de etanol, al cual se agregó 1 mL de hidróxido de sodio 2 mol/L en agua, y se agitó a 80 °C durante 1 hora. Después de enfriarse, se agregó ácido clorhídrico para neutralizar la mezcla de reacción. La misma se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener 3.4 mg del compuesto del título que contiene impurezas como un aceite café. Sin purificación adicional, esto se utilizó en la siguiente reacción tal como estaba.
Etapa 6 4-bencilamino-6- [4-me oxibencil- (6-morfolinopiridin-3- 11) -amino] piridin-3-carboxiamida 3.4 mg de ácido 4-amino-6- [ -metoxibencil- ( 6-morfolinopiridin-3-il ) amino] piridin-3-carboxílico se disolvió en 1 mL de diclorometano, al cual se agregaron 1.9 mg de clorhidrato de l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida y 1.5 mg de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, se agregó 1 mL de agua de amoniaco al 28%, y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener 3.0 mg del compuesto del título que contiene impurezas como un sólido café. Sin purificación adicional, esto se utilizó en la siguiente reacción tal como estaba.
Etapa 7 4-bencilamino-6- [ (6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridin-3-carboxiamida 3.0 mg de 4-bencilamino-6- [ 4-metoxibencil- ( 6-morfolinopiridin-3-il ) amino] piridin-3-carboxiamida se disolvió en 0.5 mL de cloruro de metileno, al cual se agregó 0.5 mg de ácido trifluoroacético , se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se calentó además a reflujo a 70°C durante 8 horas. Después de enfriarse, el solvente se evaporó, se agregó bicarbonato de sodio saturado en agua al residuo, se extrajo con cloroformo, el extracto se lavó con solución salina, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de gel de sílice ( cloroformo : metanol = 10:1) y cromatografía de capa delgada de gel de sílice (cloroformo :metanol saturado con amoniaco = 10:1) para obtener 1.2 mg (4 etapas, rendimiento 3%) del compuesto del título como un sólido café claro.
XH-RMN (400MHz, CDC13)5: 3.46-3.51 (4H, m) , 3.83-3.88 (4H, m) , 4.29 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 5.56 (2H, brs) , 5.58 (1H, s), 6.42 (1H, brs), 6.53 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.22-7.35 (6H, m) , 8.03 (1H, d, J =2.4 Hz),8.18 (1H, s), 8.87 (1H, brs).
Ejemplo de Experimento Biológico 1 Ensayo de cinasa JAK3 Se adquirió enzima JAK3 humana recombinante (región de cinasa JAK3; Ala795-Serll24 ) de Carna Biosciences, Inc.
La reacción se realizó en un amortiguador de cinasa (volumen de reacción: un total de 50 µ?) que contiene MOPS 8 mM (pH 7.0), EDTA 0.2 mM, una solución de compuesto de análisis preparada para cada concentración y enzima JAK3 0.5 g/ml utilizando una placa de poliestireno de 96 pozos (pared blanca de fondo claro) . La concentración de cada compuesto de análisis se ajustó a 0.1 µ ó 1 µ?. La concentración del substrato en este ensayo fue ATP 100 µp? y poli (Glu) 4-Tyr 100 µ?/mL (peso molecular: 5,000-20,000 Da; Sigma) . Después de incubar las mismas a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó 50 µ? de reactivo Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay (Promega) a cada pozo, y posteriormente se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Utilizando un lector de microplacas por quimioluminiscencia MicroLumat LB96P (Berthold), la intensidad de quimioluminiscencia se midió para cuantificar la cantidad de ATP remanente después de la reacción. A partir de la cantidad de ATP consumida en la reacción de fosforilación, se determinó la relación de inhibición (%) de la actividad de la cinasa JAK3.
Tabla 1 A a D muestran el efecto inhibidor de los compuestos de análisis a 0.1 µ? en términos de relación de inhibición (%) . La Tabla 1-E y F muestran el efecto inhibidor de los compuestos de análisis a 1 µ? en términos de relación de inhibición (%). Como se puede observar a partir de las Tablas, se confirmó que el derivado de piridin- 3-carboxiamida de la presente invención tiene una actividad inhibidora de la cinasa JAK altamente potente.
Tabla 1-A Compuesto de Prueba Relación de Inhibición (%) Ejemplo 46 19 Ejemplo 52 72 Ejemplo 57 89 Ejemplo 59 76 Ejemplo 60 65 Ejemplo 65 79 Ejemplo 70 75 Ejemplo 71 70 Ejemplo 72 65 Ejemplo 73 56 Ejemplo 76 63 Ejemplo 77 55 Ejemplo 80 79 Ejemplo 81 72 Ejemplo 90 77 Ejemplo 91 92 Ejemplo 93 86 Ejemplo 94 96 Ejemplo 96 74 Ejemplo 99 80 Ejemplo 100 69 Ejemplo 102 53 Ejemplo 115 70 Ejemplo 125 61 Ejemplo 126 60 Ejemplo 127 81 Tabla 1-B Ejemplo 128 92 Ejemplo 131 91 Ejemplo 134 83 Ejemplo 136 80 Ejemplo 140 62 Ejemplo 141 83 Ejemplo 142 66 Ejemplo 143 88 Ejemplo 144 61 Ejemplo 145 63 Ejemplo 146 78 Ejemplo 147 58 Ejemplo 150 66 Ejemplo 151 69 Ejemplo 153 94 Ejemplo 155 59 Ejemplo 157 79 Ejemplo 159 100 Ejemplo 160 66 Ejemplo 162 72 Ejemplo 163 77 Ejemplo 164 78 Ejemplo 165 54 Ejemplo 170 68 Ejemplo 172 59 Ejemplo 174 58 Ejemplo 176 86 Ejemplo 177 84 Ejemplo 178 | 90 Ejemplo 179 78 Ejemplo 180 63 Ejemplo 185 87 Ejemplo 186 93 Ejemplo 187 85 Ejemplo 188 89 Ejemplo 190 89 Tabla 1-C Ejemplo 191 63 Ejemplo 192 89 Ejemplo 201 60 Ejemplo 202 88 Ejemplo 205 98 Ejemplo 219 65 Ejemplo 221 78 Ejemplo 222 78 Ejemplo 223 81 Ejemplo 224 68 Ejemplo 225 74 Ejemplo 226 61 Ejemplo 233 74 Ejemplo 234 72 Ejemplo 235 82 Ejemplo 236 83 Ejemplo 237 78 Ejemplo 238 100 Ejemplo 239 57 Ejemplo 240 85 Ejemplo 241 70 Ejemplo 242 77 Ejemplo 244 59 Ejemplo 245 62 Ejemplo 248 88 Ejemplo 249 81 Ejemplo 251 88 Ejemplo 255-1 74 Ejemplo 256 77 Ejemplo 258 60 Ejemplo 259 67 Ejemplo 262 78 Ejemplo 263 98 Ejemplo 264 92 Ejemplo 265 74 Ejemplo 266 77 Tabla 1-D Tabla 1-E A partir de lo citado anteriormente, se confirmó que el derivado de piridin-3-carboxiamida de la presente invención tiene una actividad inhibidora de la cinasa JAK3 altamente potente .

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de piridin-3-carboxiamida representado or la fórmula general (1) : (1) caracterizado porque R1 es un grupo seleccionado de una de las siguientes formulas i a iv: i ii iii iv en donde R se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo acilo sustituido opcionalmente, R7, R8, R9, R10 y R11, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo de C3-8 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxicarbonilo de Ci_6, un grupo alquilcarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente , un grupo ciclolquilcarbonilo de C3-8, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alquiltio de C1-6, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6, un grupo alquilsulfonilo de is, un grupo (heterociclico de 5-11 miembros) -sulfonilo, un grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente, un grupo sulfamoilo sustituido opcionalmente, -0-R21 (en donde R21 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente o un grupo piperazinilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de Ci-6) , -NR22R23 (en donde R22 y R23, los cuales pueden ser iguales o diferentes, presenten un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquilsulfonilo de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilsulfonilo de C2-6 o un grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente) y NR24COR25 (en donde R24 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_g y R25 representa un grupo amino, un grupo mono (alquil de Ci-6)amino, un grupo di (alquil de Ci-6) amino o un grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente, R12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo sulfonilo, y R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, o un grupo morfolino, R2 representa un grupo seleccionado de una de las siguientes formulas v a x: R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo arilo de Cs_i0 alquilo de Ci-6 o un grupo alquilcarbonilo de Ci-6, R27 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6, R28, R29, R30, R31 y R32, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6, un grupo halo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de Ci-s, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo piperazinilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de Ci_6, un grupo amino, un grupo mono (alquil de Ci-é) amino, un grupo di (alquil de Ci_ e) amino, un grupo alquilcarbonilamino de Ci-6, -N (R34) SO2R35 (en donde R34 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 y R representa un grupo alquilo de Ci_6 o un grupo alquenilo de C2-e) y -S02NR36R37 (en donde R36 y R37, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_s) , o R28 y R29 y R30 pueden formar juntos un anillo de benceno, R33 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6, m representa un entero de 1 a 6, n representa o ó 1, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6, y R4 y R5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo amino y un grupo hidroxi, o sus sales o solvatos del mismo.
2. El derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R28, R29, R30, R31, y R32, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo halo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de Ci_6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de Ci_6, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo piperazinilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de Ci_6, -N(R ) S02R (en donde R y R representan los mismos grupos que se describen anteriormente) y -S02NR36R37 (en donde R36 y R37 representan los mismos grupos que se describen anteriormente) , o R y R y R pueden forman juntos un anillo de benceno , o sus sales o solvatos del mismo.
3. El derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el grupo heterociclico de 5-11 miembros sustituido opcionalmente en R7, R , R , R , y R se selecciona del grupo que consiste de un grupo morfolinilo sustituido opcionalmente, un grupo piperazinilo sustituido opcionalmente, un grupo piperidinilo sustituido opcionalmente, un grupo hexahidro-lH-1 , 4-diazepinilo sustituido opcionalmente, un grupo pirrolidinilo sustituido opcionalnente, un grupo - 1 , 1-doxoisot iazolidinilo sustituido opcionalmente, un grupo oxalanilo sustituido opcionalmente y un grupo pirrolidinilo sustituido opcionalmente , o sus sales o solvatos del mismo.
4. El derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula general (1) es, 4- (bencilamino) -6- ( { - [ ( l-metilpiperidin-4-il ) oxi ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { - [4- ( 2-hidroxietil ) piperidino] fenil } amino }piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- [ (4-{4- [2-(dieti lamino } etil ] piperidino } fenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino } -6- ( { - [ 4- (2-cianoetil } piperidino] fenil } amino } piridin-3-carboxiamida , 6- [ ( 4 -aminofenil lamino] -4- (bencilamino } piridin-3- carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ ( 2-morfolinoetil } amino] fenil } amino } piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [metil (2-morfolinoetil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- [ ( 4-morfolinofenil } amino] piridin- 3-carboxiamida, 4- [ (2-metoxibencil } amino] -6- [ ( -morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2-metilbencil) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil } amino] piridin-3-carbo iamida , 4- [ ( 3-metilbencil ) amino] -6- [ ( 4-morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2-clorobencil ) amino] -6- [ ( 4 -mo folinofenil } amino] piridin- 3-carboxiamida, 4- [ ( 3-clorobencil } amino] -6- [ ( -morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 6-difluorobencil } amino] -6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4 -morfolinofenil ) amino] -4- { [3-fluoro-5-(tri flúorornetil) encil] amino }piridin-3-carboxiamida, 4-[ ( 5-fluoro-2-metoxibencil) amino] -6- [ (4-morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3-fluoro-2-metilbencil }amino] -6- [ ( -morfolinofenil } amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] -4- [ ( 3-nitrobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3-carbamoilbencil ) amino] -6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 3-ciano-4 -morfolinofenil ) amino] -4- [ (3,5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- [ (3-metil-4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 3-cloro-4 -morfolinofenil ) amino] -4- [ (3,5— difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- [ ( 3-metoxi- -morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- [ (3- morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (3S) -3-metilmorfolino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il ] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il ] fenil Jamino) piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [ ( 3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il ] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 3- [ ( 3R, 5S) -3 , 5-dimetilpipera zin-l-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6-{ [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (propan-2-il ) piperazin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( 2-metoxibencil ) amino] -6- ( { - [4- (propan-2-il ) piperazin -l-il] fenil} amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 3-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [4- (propan-2-il ) piperazin-l-il] feniljamino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4- (propan-2-il ) piperazin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 3- [4- (propan-2-il ) piperazin-l-il] fenil} amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4 - ( { 2-[ (metilsulfonil) amino] etil}amino) fenil] amino } piridin-3- carboxiamida , 4- [ ( 3-nitrobencil ) amino] -6- ( { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin- 3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-di flúorobencil ) amino] -6- ( { 4- [ (propilsulfonil) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (propan-2-ilsulfonil) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 3- [ (metilsulfonil) amino] fenil } amino) piridin- 3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 3- [ (propan-2-ilsulfonil) amino] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [4- (metilsulfonil ) piperidin-l-il ] fenil } amino ) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 6-di fluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4- (metilsulfonil ) piperidin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 3- [4- (propan-2-ilsulfonil) piperazin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ - [ (2-hidroxi) carbamoil] piperidino } fenil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [4- ( 2-hidroxiet il ) piperidino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 6- ( { - [4- (2-hidroxietil) piperidino] fenil lamino) -4- [ (3-nitrobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2-metilbencil) amino] -6-{ [4- (4-hidroxipiperidino) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2-clorobencil) amino] -ß-{ [4 - (4-hidroxipiperidino) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6-{ [4 - (4-hidroxipiperidino) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4 - (4-hidroxipiperidino) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4- (4-metoxipiperidino) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4 - (4-hidroxipiperidino) fenil] amino}piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4- ( 4-oxopiperidino) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida , 6-{ [4- (3-aminopropil) fenil] amino} -4- [(3,5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] -6- [ ( 4- { 3- [ (metanosulfonil ) amino] propil } fenil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6-{ [ 4-piperazin-l-il ] fenil } amino ) piridin-3-carboxiamida , 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6-{ [4- (piperazin-l-il ) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 5-difluorobencil ) amino] -6-{ [4- (piperazin-l-il) fenil ] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ (2, 6-difluorobencil ) amino] -6-{ [4 - (piperazin-l-il) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida , 4- [ (3-nitrobencil) amino] -6-{ [4- (piperazin-l-il ) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [3- (piperazin-l-il) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- (benci lamino) -6- { [4- (1, 4-diazepan-l-il ) fenil] amino} piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [ ( 2-metoxietil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [ ( 2-hidroxietil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 6- [ ( 4- { 4- [ 2- (diet ilamino) etil ] piperazin-l-il } fenil ) amino] -4- [ (3-nitrobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (benci lamino) -6-[(4-{4-[2- (dietilamino) etil] piperazin-l-il } fenil) amino] piridin-3-carboxiamida , 6-[(4-{4-[2- (dieti lamino) etil ] piperazin-l-il } fenil) amino] -4- [ (2 , 3 -di fluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 6- [ (3- { - [2- (diet i lamino) etil] piperazin-l-il } fenil ) amino] -4 - [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino ] piridin- 3-carboxiamida , 6- ( { 4- { 4- ( 2-cianoetil ) piperazin-l-il] fenil} amino) -4 - [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencil) -6- ( { - [4- (2-cianoetil) piperazin-l-il] fenil} amino) piridin-3-carboxiamida, 6- ( { - { - ( 3-cianopropil ) piperazin-l-il ] fenil } amino) -4 - [ ( 3-nitrobencilamino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6-{ [4- (4-metil-l, -diazepan-l-il) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- ( 2-hidroxietil ) -1, 4-diazepan-l-il]fenil} amino) piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4- [4- (2-aminoetil) piperazin-l-il ] fenil } amino) -4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [4 - (4- {2-[ (metilsulfonil) amino] etil } pipera zin-1-il ) fenil ] amino }pi idin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil Jamino] -6- [ (4-{4- [2- (metilamino) etil] piperazin-l-il} fenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- { (4- ( 4-acet ilpiperazin-l-il ) fenil ] amino } -4-( bencilamino ) piridin-3-carboxiamida , 6-{ [4- (4-acetil-l, 4-diazepan-l-il) fenil] amino} -4-(bencilamino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6-{ [4- ( 4-butanoilpiperazin-l-il) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- ( 2-met ilpropanoil ) piperazin-l-il] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- ( cianoacetil ) piperazin-l-il] fenil}amino) piridin-3-carboxiamida, 6- ( {4- [4- (cianoacetil) piperazin-l-il ] fenil } amino) -4 - [ (2, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4- [4- (cianoacetil ) piperazin-l-il ] fenil } amino) -4-[ (2, 6-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 3- [4- (cianoacetil ) ipera zin-1 -i 1 ] fenil } amino ) 4 -[ ( 3 , 5-difluorobencil) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { - [4- (cianoacetil) -1, 4-diazepan-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (N, N-dietilglicil) pipera zin-1-il] fenil lamino) piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4- [4- (N, -dietilglicil) pipera zin-l-il } fenil } amino) -4- [ ( 3-nitrobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6-({4-[l-(N, N-dietilglicil) piperidin-4-il } fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (dietilcarbamoil ) amino } fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ ( 4 -dietilcarbamoil ) pipera zin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [4- (propan-2-il ) carbamoil] pipera zin-l-il } fenil) amino] pi idin-3-carboxiamida, 4- [ (3-nitrobencil) amino] -6- [ (4-{ [4- (propan-2-il) carbamoil] piperazin-l-il } fenil) amino] iridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { - [4- (morfolinocarbonil ) pipera zin-1-il] feniljamino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6-{ [4- (piperidin-4-ilamino) fenil] amino} piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [1- (dietilcarbamoil) piperidin-4-il ] amino } fenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- [ (4-{ [1- (propan-2- ilcarbamoil ) piperidin-4-il ] amino} fenil) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2, 3-difluorobencil) amino] -6- ( { - [4- (metilsulfonil ) pipera zin- 1 -il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { - [4- (metilsulfonil ) pipera zin- 1-il ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [4- (metilsulfonil ) -1, 4-diazepan-1-il] fenil} amino) piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [bis (metilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- (benci lamino) -6- ( { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [ (propan-2-ilsulfonil) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 6-{ [4- ( { [2- (dietilamino) etil] sulfonil } amino) fenil] amino}-4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4- { [ ( 2-aminoetil ) sulfonil ] amino } fenil ) amino] -4-[ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6- { { 4- (1, 1-dioxo-l, 2-tiazolidin-2-il) fenil] amino }piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- ( { 4- [ (piperidin-4-ilcarbonil) -amino] fenil } amino ) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( { 4- [ (piperidin-4 -ilcarbonil) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 4- (bencilamino) -6-{ [4- (L-prolilamino) fenil] amino} piridin-3-carboxiamida , 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6-{ [4- (L-prolilamino) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- (bencilamino) -6- { [4- (morfolin-4-ilmetil ) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4-acetilfenil ) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6-{ [ ( 4-trifluoroacetil) fenil] amino } piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( { 4- [ ( 2-metoxietil ) sulfamoil ] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 6- [ (4-carboxifenil) amino] -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino piridin-3-carboxiamida, 4-ciclohexilamino-6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3 carboxiamida, 4-ciclohexilamino-6- ( { 4- [ 4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il] fenil }amino) piridin-3-carboxiamida, 4-ciclohexilamino-6- ( { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida , 4-ciclohexilamino-6- [ (3, 5-difluorofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ (2-metilciclohexil ) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- (triciclo [3.3.1.13'7] deca 2-ilamino) piridin-3-carboxiamida, 4- (3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-4-ilamino) -6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- (3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-4-ilamino) -6- ( { 4- [4- (propan-2-ilsulfonil ) piperazin-l-il] fenil } amino) piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4 -morfolinofenil) amino] -4- [ (piridin-3-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (piridin-3-ilmetil ) amino] -6- ( { 4- [4- ( trifluoroacetil ) piperazin-l-il] fenil) amino) piridin-3-carboxiamida, 6- { [ 4- (pipera in-l-il ) fenil] amino } -4- [ (piridin-3-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( { 4- [ 4- (propan-2-il ) piperazin-l-il ] fenil } amino) -4- [ (piridin-3-ilmet il ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4-{ ( (l-bencilpirrolidin-2-il) metil ] amino } -6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- [ ( 4 -morfolinofenil ) amino] -4-[ (pirrolidin-2-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- { [ ( l-metilpirrolidin-2-il) metil ] amino } -6- [ ( 4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4-{ [ (l-acetilpirrolidin-2-il)metil]amino}-6- [ (4-morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ ( ciclohexilmetil ) amino] -6- [ ( -morfolinofenil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 4- [ (ciclopropilmetil ) amino] -6- [ (4-morfolinofenil) amino] piridin-3-carboxiamida , 6- [ (4-morfolinofenil) amino] -4- [ (piridin-2-ilmetil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- (5-cloro-lH-benzimidazol-l-il) -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( 6-cloro-lH-benzimidazol-l-il) -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( lH-benzimidazol-l-il ) -4- [ ( 3 , 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida , 6- ( 6-ciano-lH-benzimidazol-l-il) -4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 6- ( 5-ciano-lH-benzimidazol-l-il) -4- [(3,5-difluorobencil ) amino] piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6- ( 6-morfolino-lH-benzimidazol-l-il) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( 5-morfolino-lH-benzimidazol-l-il ) piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil ) amino] -6-{ 1- [ (4-metilfenil) sulfonil ] -lH-piloro [2.3-b]piridin-3-il} piridin-3-carboxiamida, 4- [ (3, 5-difluorobencil) amino] -6- ( lH-piloro [2.3-b] piridin-3-il ) piridin-3-carboxiamida, 4-bencilamino-6- (piridin-4-ilamino) piridin-3-carboxiamida, ó 4-bencilamino-6- [ ( 6-morfolinopiridin-3-il) amino] piridin-3-carboxiamida, o sus sales o solvatos de los mismos.
5. Un fármaco caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, el derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o sus sales o solvatos del mismo.
6. El fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque es un agente preventivo y/o terapéutico para el rechazo y la enfermedad injerto contra anfitrión (GvHD) en el transplante de órganos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, eccema, soriasis, conjuntivitis alérgica, uveítis, cáncer, y leucemia.
7. Un inhibidor de la JAK3, caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, el derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 o sus sales o solvatos del mismo.
8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 o sus sales o solvatos del mismo y un portador aceptable farmacéuticamente.
9. Un método para prevenir y/o tratar el rechazo de transplantes y la enfermedad injerto contra anfitrión (GvHD) en el transplante de órganos, la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, eccema, soriasis, conjuntivitis alérgica, uveítis, cáncer y leucemia dicho método caracterizado porque comprende administrar a los pacientes en necesidad de la misma una cantidad efectiva del derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 o sus sales o solvatos del mismo.
10. El uso del derivado de piridin-3-carboxiamida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 o sus sales o solvatos del mismo, en la preparación de una preparación farmacéutica para prevenir y/o tratar el rechazo y la enfermedad injerto contra anfitrión (GvHD) en el transplante de órganos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, enfermedad de Behcet, diabetes mellitus tipo I, tiroiditis autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, eccema, soriasis, conjuntivitis alérgica, uveítis, cáncer, y leucemia.
MX2011005621A 2008-11-28 2009-11-27 Derivado de piridin-3-carboxiamida. MX2011005621A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008305054 2008-11-28
JP2008330724 2008-12-25
JP2009016951 2009-01-28
PCT/JP2009/070363 WO2010061971A1 (ja) 2008-11-28 2009-11-27 ピリジン－３－カルボキシアミド誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011005621A true MX2011005621A (es) 2011-06-20

Family

ID=42225832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011005621A MX2011005621A (es) 2008-11-28 2009-11-27 Derivado de piridin-3-carboxiamida.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8575153B2 (es)
EP (1) EP2380877A4 (es)
JP (1) JP5542692B2 (es)
KR (1) KR101361027B1 (es)
CN (1) CN102227409B (es)
AU (1) AU2009320683B2 (es)
BR (1) BRPI0920966B1 (es)
CA (1) CA2745004C (es)
EA (1) EA021367B1 (es)
HK (1) HK1161239A1 (es)
MX (1) MX2011005621A (es)
WO (1) WO2010061971A1 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
BRPI0910921B1 (pt) 2008-04-16 2022-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc Inibidores de proteína syk quinase, composição farmacêutica, kit e usos dos referidos inibidores
JPWO2010058846A1 (ja) * 2008-11-21 2012-04-19 アステラス製薬株式会社 ４，６−ジアミノニコチンアミド化合物
WO2010129802A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jak
EP2635557A2 (en) * 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
EP2635556B1 (en) 2010-11-01 2017-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as syk modulators
CA2856301C (en) 2011-11-23 2020-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
ES2664782T3 (es) 2012-11-05 2018-04-23 Nantbio, Inc Derivados que contienen sulfonamida cíclica como inhibidores de la ruta de señalización de hedgehog
US9546153B2 (en) 2012-11-08 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycle substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
BR112015009850A2 (pt) 2012-11-08 2017-07-11 Bristol Myers Squibb Co compostos de piridila substituídos por heteroarila úteis como moduladores de quinase
DK2934145T3 (en) 2012-12-19 2018-02-05 Celgene Quanticel Res Inc HISTONDEMETHYLASE INHIBITORS
EP3080101A1 (en) 2013-12-10 2016-10-19 Cleave Biosciences, Inc. Monocyclic pyrimidine/pyridine compounds as inhibitors of p97 complex
UY35935A (es) * 2014-01-03 2015-06-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de nicotinamida sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4
WO2015109285A1 (en) * 2014-01-20 2015-07-23 Cleave Biosciences, Inc. FUSED PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF p97 COMPLEX
EP3313840B1 (en) 2015-06-24 2019-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
EP3313844B1 (en) 2015-06-24 2020-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
SG11201803760VA (en) 2015-11-26 2018-06-28 Novartis Ag Diamino pyridine derivatives
JP2018104412A (ja) * 2016-12-22 2018-07-05 参天製薬株式会社 眼疾患の治療及び／又は予防剤
MX2019012929A (es) 2017-05-11 2020-01-14 Bristol Myers Squibb Co Tienopiridinas y benzotiofenos utiles como inhibidores de cinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (irak4).
ES2692433A1 (es) 2017-06-01 2018-12-03 Oncostellae, S.L. Derivados de ácidos carboxílicos como inhibidores de proteinas quinasa
CA3066009A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Oncostellae, S.L. Pyridoquinazoline derivatives useful as protein kinases inhibitors
CN108309959A (zh) * 2018-02-06 2018-07-24 宁波新靶生物医药科技有限公司 N或o或c-二芳基取代衍生物的合成及其药学应用
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
CN109678803A (zh) * 2018-12-10 2019-04-26 中国药科大学 一种新颖的4,6-二取代氨基嘧啶类jak激酶抑制剂的制备与应用
CN114901656B (zh) * 2020-12-02 2023-04-07 深圳微芯生物科技股份有限公司 羟肟酸酯化合物、其制备方法及其应用
TW202329961A (zh) * 2021-11-30 2023-08-01 日商興和股份有限公司 新穎菸鹼醯胺化合物及其用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69924500T2 (de) 1998-08-21 2006-02-09 Parker Hughes Institute, St. Paul Chinazolinderivate
DE19840028A1 (de) 1998-09-02 2000-03-09 Max Planck Gesellschaft Nucleinsäuremoleküle codierend Enzyme, die Fructosyltransferaseaktivität besitzen, und deren Verwendung
MXPA04012855A (es) * 2002-06-28 2005-04-19 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de diaminopirimidincarboxiamida.
BRPI0406809A (pt) * 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
SE0400284D0 (sv) 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2602250A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
KR20080013886A (ko) 2005-04-05 2008-02-13 파마코페이아, 인코포레이티드 면역억제용 퓨린 및 이미다조피리딘 유도체
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
CN102127078A (zh) * 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
EP2032141B1 (en) 2006-06-09 2012-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
JP2009544592A (ja) * 2006-07-21 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，４−ジ（アリールアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド化合物
EP1900729A1 (en) 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
JPWO2010058846A1 (ja) * 2008-11-21 2012-04-19 アステラス製薬株式会社 ４，６−ジアミノニコチンアミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR101361027B1 (ko) 2014-02-11
EA201100860A1 (ru) 2011-12-30
CN102227409A (zh) 2011-10-26
AU2009320683B2 (en) 2012-07-19
BRPI0920966B1 (pt) 2022-03-03
AU2009320683A1 (en) 2011-07-14
JP5542692B2 (ja) 2014-07-09
CA2745004C (en) 2014-07-15
BRPI0920966A2 (pt) 2020-08-11
EP2380877A1 (en) 2011-10-26
EP2380877A4 (en) 2012-06-27
CA2745004A1 (en) 2010-06-03
KR20110077029A (ko) 2011-07-06
CN102227409B (zh) 2014-03-26
EA021367B1 (ru) 2015-06-30
WO2010061971A1 (ja) 2010-06-03
HK1161239A1 (en) 2012-08-24
JPWO2010061971A1 (ja) 2012-04-26
US20110237590A1 (en) 2011-09-29
US8575153B2 (en) 2013-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5542692B2 (ja) ピリジン−３−カルボキシアミド誘導体
US11925629B2 (en) Heterocyclic inhibitors of ERK1 and ERK2 and their use in the treatment of cancer
AU2005228291B2 (en) Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same
CA2806341C (en) Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
CA2781660C (en) Indole compound and pharmaceutical use thereof
TWI330081B (en) New compounds, their preparations and their use in treatment and/or prevention of disease associated with glycogen synthase kinase-3
JP5671538B2 (ja) 新規なピロリジン誘導体型β３−アドレナリン作動性受容体アゴニスト
US20110124626A1 (en) Benzazepine derivatives and their use as histamine h3 antagonists
AU2017263361A1 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual LSD1/HDAC inhibitors
CA3104131A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP1928236A2 (en) Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
CA3226724A1 (en) Cyanopyridine and cyanopyrimidine bcl6 degraders
JP2008521874A (ja) グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターとして有用なピロロピリジン−２−カルボン酸アミド誘導体
US11951094B2 (en) TLR2 modulator compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
RU2806754C1 (ru) N-(1h-имидазол-2-ил)бензамид и содержащая его фармацевтическая композиция в качестве активного ингредиента

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration