JPWO2011093423A1 - （ｅ）−ヒドロキシイミノフェニル酢酸誘導体の製法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、酸共存下で、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶を析出させ、式（Ｚ）−Ｉで示される化合物の異性化の平衡を移動させることを特徴とする、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の製法に関する。（式中、Ｒはカルボン酸の保護基を表し、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ２はハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環チオ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、アルケニルオキシ、置換若しくは非置換アルコキシ、又は置換若しくは非置換へテロアリールチオを表す。）
Description
本発明は、（Ｅ）−ヒドロキシイミノフェニル酢酸誘導体の製法に関する。
オキシム誘導体は、グルコキナーゼ（ＧＫ）活性化作用を有し、糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症、更には肥満の、治療剤及び／又は予防剤として有用であることが知られている（特許文献１）。
特許文献１には、（Ｅ）−ヒドロキシイミノフェニル酢酸誘導体（特許文献１の式ＩＶ：
（式中、Ｒ１は水素等、Ｒ２はアルキルスルホニル等、Ｚ２はアルキル等、Ａはアリール等を表す）
で示される化合物）を製造中間体として用いるオキシム誘導体の製法が開示されている。しかしながら、ヒドロキシイミノフェニル酢酸誘導体は、幾何異性体の混合物として得られるため、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を溶媒として用いて異性化させ、抽出した後、再結晶を経て（Ｅ）−ヒドロキシイミノフェニル酢酸誘導体が製造されており（特許文献１の実施例１）、工程数の少ない、安全な、（Ｅ）−ヒドロキシイミノフェニル酢酸誘導体の製造方法の開発が望まれていた。
で示される化合物）を製造中間体として用いるオキシム誘導体の製法が開示されている。しかしながら、ヒドロキシイミノフェニル酢酸誘導体は、幾何異性体の混合物として得られるため、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を溶媒として用いて異性化させ、抽出した後、再結晶を経て（Ｅ）−ヒドロキシイミノフェニル酢酸誘導体が製造されており（特許文献１の実施例１）、工程数の少ない、安全な、（Ｅ）−ヒドロキシイミノフェニル酢酸誘導体の製造方法の開発が望まれていた。
本発明は、ヒドロキシイミノフェニル酢酸誘導体の、工程数が少なく安価で高収率な工業的製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、効率的な幾何異性選択的製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１） 式（Ｚ）−Ｉ：
（式中、Ｒはカルボン酸の保護基を表し、
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ２はハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環チオ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、アルケニルオキシ、置換若しくは非置換アルコキシ、又は置換若しくは非置換へテロアリールチオを表す。）
で示される化合物を、溶媒中、酸共存下で異性化させ、式（Ｅ）−Ｉ：
（式中、各記号は、前記と同じ。）
で示される化合物の結晶を析出させることを特徴とする式（Ｅ）−Ｉで示される化合物を製造する方法。
（１） 式（Ｚ）−Ｉ：
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ２はハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環チオ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、アルケニルオキシ、置換若しくは非置換アルコキシ、又は置換若しくは非置換へテロアリールチオを表す。）
で示される化合物を、溶媒中、酸共存下で異性化させ、式（Ｅ）−Ｉ：
で示される化合物の結晶を析出させることを特徴とする式（Ｅ）−Ｉで示される化合物を製造する方法。
（２）下記工程を含む、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物を製造する方法：
（式中、各記号は、前記と同じ。）
（工程ａ）式ＩＩで示される化合物と、ヒドロキシルアミン又はその塩を、反応させる工程；
（工程ｂ）式（Ｚ）−Ｉ：
（式中、各記号は、前記と同じ。）
で示される化合物を、溶媒中、酸共存下で異性化させ、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶を析出させる工程；及び
（工程ｃ）式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶をろ過する工程。
（工程ｂ）式（Ｚ）−Ｉ：
で示される化合物を、溶媒中、酸共存下で異性化させ、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶を析出させる工程；及び
（工程ｃ）式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶をろ過する工程。
（３）溶媒が、アルコール系溶媒又はアルコール系溶媒と水の混合溶媒である、（１）又は（２）のいずれか記載の方法。
（４）下記段階を含む、式ＶＩＩＩで示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を製造する方法：
（ここに、Ｑは、シクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルを表し、
Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシを表し、
環Ｔは、ヘテロアリール又は非芳香族へテロ環基を表し、
Ｒ５は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環カルボニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環オキシ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環基、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルを表し、
Ｒ６は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルを表し、
Ｌは、脱離基を表し、
その他の記号は、前記と同じ。）；
Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシを表し、
環Ｔは、ヘテロアリール又は非芳香族へテロ環基を表し、
Ｒ５は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環カルボニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環オキシ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環基、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルを表し、
Ｒ６は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルを表し、
Ｌは、脱離基を表し、
その他の記号は、前記と同じ。）；
（段階１）下記工程を含む、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物を製造する段階：
（工程ａ）式ＩＩで示される化合物と、ヒドロキシルアミン又はその塩を、反応させる工程；
（工程ｂ）式（Ｚ）−Ｉ：
（式中、各記号は、前記と同じ。）
で示される化合物を、溶媒中、酸共存下で異性化させ、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶を析出させる工程；及び
（工程ｃ）式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶をろ過する工程；
（工程ａ）式ＩＩで示される化合物と、ヒドロキシルアミン又はその塩を、反応させる工程；
（工程ｂ）式（Ｚ）−Ｉ：
で示される化合物を、溶媒中、酸共存下で異性化させ、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶を析出させる工程；及び
（工程ｃ）式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶をろ過する工程；
（段階２）式（Ｅ）−Ｉで示される化合物と、式ＩＶで示される化合物とを反応させて、式Ｖで示される化合物を製造する段階；
（段階３）式Ｖで示される化合物を加水分解し、式ＶＩで示される化合物を製造する段階；並びに
（段階４）式ＶＩで示される化合物と、式ＶＩＩで示される化合物とを反応させる段階。
（段階３）式Ｖで示される化合物を加水分解し、式ＶＩで示される化合物を製造する段階；並びに
（段階４）式ＶＩで示される化合物と、式ＶＩＩで示される化合物とを反応させる段階。
（５） Ｒがアルキルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がイミノ基の結合する炭素原子に対しパラ位に置換しているシクロプロピルスルホニルである、（１）〜（４）のいずれか記載の方法。
本発明のある具体的態様において、化合物（Ｚ）−Ｉから、化合物（Ｅ）−Ｉを製造する方法を以下に説明する。
化合物（Ｚ）−Ｉを、溶媒中、酸共存下で異性化させ、化合物（Ｅ）−Ｉの結晶を析出させながら異性化の平衡を移動させることによって、化合物（Ｅ）−Ｉの高純度な結晶を高収率で製造することができる。本製造方法では、化合物（Ｅ）−Ｉの結晶は、溶媒をろ過することにより、高純度に得ることができる。
本製造方法は、０℃〜７０℃、好ましくは０℃〜室温で好適に実施できる。
酸は、無機酸又は有機酸を用いることができ、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トシル酸、メシル酸などから選ばれる、１又は複数種の酸が挙げられ、好ましくは塩酸、とりわけ濃塩酸が好適に利用できる。酸は、存在すればよく、好ましくは３当量以上、とりわけ５当量以上加えることが望ましい。
酸は、無機酸又は有機酸を用いることができ、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トシル酸、メシル酸などから選ばれる、１又は複数種の酸が挙げられ、好ましくは塩酸、とりわけ濃塩酸が好適に利用できる。酸は、存在すればよく、好ましくは３当量以上、とりわけ５当量以上加えることが望ましい。
溶媒は、４０℃〜６０℃と０℃〜室温における化合物（Ｅ）−Ｉの溶解度に差がある溶媒が好ましく、例えば、アセトニトリル、アルコール系溶媒、若しくは水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。アルコール系溶媒としては、好ましくは、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールが挙げられ、とりわけ、メタノールが好ましい。
溶媒の量は、化合物（Ｅ）−Ｉが４０℃〜７０℃では溶解しており、０℃〜室温ではその結晶が析出する量が好ましく、例えば、溶媒がメタノールの場合は、１〜１０ｍｌ／ｇ、とりわけ３〜５ｍｌ／ｇが好ましい。
溶媒の量は、化合物（Ｅ）−Ｉが４０℃〜７０℃では溶解しており、０℃〜室温ではその結晶が析出する量が好ましく、例えば、溶媒がメタノールの場合は、１〜１０ｍｌ／ｇ、とりわけ３〜５ｍｌ／ｇが好ましい。
本製造方法において、原料である化合物（Ｚ）−Ｉは、純粋な化合物（Ｚ）−Ｉである必要はなく、化合物（Ｚ）−Ｉと化合物（Ｅ）−Ｉの幾何異性体混合物でもよい。
結晶の析出は、溶媒の量の調整、化合物（Ｅ）−Ｉの溶解度が低い溶媒の添加、冷却、及び／又は、化合物（Ｅ）−Ｉの種晶を加えることによって、好適に実施できる。
化合物（Ｅ）−Ｉの結晶は、溶媒をろ過することにより、高純度に得ることができる。得られた結晶は、適宜、溶媒で洗浄してもよい。
結晶の析出は、溶媒の量の調整、化合物（Ｅ）−Ｉの溶解度が低い溶媒の添加、冷却、及び／又は、化合物（Ｅ）−Ｉの種晶を加えることによって、好適に実施できる。
化合物（Ｅ）−Ｉの結晶は、溶媒をろ過することにより、高純度に得ることができる。得られた結晶は、適宜、溶媒で洗浄してもよい。
本製造方法は、とりわけ、酸共存下、５０℃〜６０℃に加温した後、０℃〜室温へ冷却することによって、好適に実施できる。
本発明の別の具体的態様において、化合物ＩＩから、化合物（Ｅ）−Ｉを製造する方法を以下に説明する。
（式中、各記号は、前記と同じ。）
（工程ａ）式ＩＩで示される化合物と、ヒドロキシルアミン又はその塩を、反応させる工程；
（工程ｂ）式（Ｚ）−Ｉ：
（式中、各記号は、前記と同じ。）
で示される化合物を、溶媒中、酸共存下で異性化させ、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶を析出させる工程；及び
（工程ｃ）式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶をろ過する工程。
（工程ａ）式ＩＩで示される化合物と、ヒドロキシルアミン又はその塩を、反応させる工程；
（工程ｂ）式（Ｚ）−Ｉ：
で示される化合物を、溶媒中、酸共存下で異性化させ、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶を析出させる工程；及び
（工程ｃ）式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶をろ過する工程。
以下に、各工程について説明する。
工程ａ
本工程は、化合物ＩＩと、工程ｂの実施に適当な溶媒中、ヒドロキシルアミン又はその塩（塩酸塩、硫酸塩等）とを反応させることにより、化合物（Ｚ）−Ｉ及び化合物（Ｅ）−Ｉの混合物を製造する工程である。本反応は、ケトンをヒドロキシイミノへ変換する任意の常法にて実施することができる。酸の存在下又は非存在下にて実施することができる。本反応は、０℃〜７０℃、好ましくは４０℃〜６０℃で好適に実施することができる。
工程ａの結果、反応液中に、化合物ＩＩおよびヒドロキシルアミン又はその塩、その他不純物等が共存していてもよい。
本工程は、化合物ＩＩと、工程ｂの実施に適当な溶媒中、ヒドロキシルアミン又はその塩（塩酸塩、硫酸塩等）とを反応させることにより、化合物（Ｚ）−Ｉ及び化合物（Ｅ）−Ｉの混合物を製造する工程である。本反応は、ケトンをヒドロキシイミノへ変換する任意の常法にて実施することができる。酸の存在下又は非存在下にて実施することができる。本反応は、０℃〜７０℃、好ましくは４０℃〜６０℃で好適に実施することができる。
工程ａの結果、反応液中に、化合物ＩＩおよびヒドロキシルアミン又はその塩、その他不純物等が共存していてもよい。
工程ｂ
本工程は、化合物（Ｚ）−Ｉから、化合物（Ｅ）−Ｉを製造する方法と同様に行うことができる。
本工程は、工程ａによって得られた反応液に４０℃〜６０℃で酸を加えた後、０℃〜室温へ冷却し、適宜種結晶を接種することによって、好適に実施することができる。
本工程は、化合物（Ｚ）−Ｉから、化合物（Ｅ）−Ｉを製造する方法と同様に行うことができる。
本工程は、工程ａによって得られた反応液に４０℃〜６０℃で酸を加えた後、０℃〜室温へ冷却し、適宜種結晶を接種することによって、好適に実施することができる。
工程ｃ
化合物（Ｅ）−Ｉの結晶は、溶媒をろ過することにより、高純度にて得ることができる。得られた結晶は、適宜、溶媒で洗浄してもよい。
化合物（Ｅ）−Ｉの結晶は、溶媒をろ過することにより、高純度にて得ることができる。得られた結晶は、適宜、溶媒で洗浄してもよい。
本発明の別の具体的態様において、ＧＫ活性化作用を有するオキシム誘導体（化合物ＶＩＩＩ）又はその薬理的に許容し得る塩の製造方法を以下に説明する。
（式中、各記号は前記と同じ）
（段階１）化合物（Ｅ）−Ｉで示される化合物を製造する段階；
（段階２）式（Ｅ）−Ｉで示される化合物と、式ＩＶで示される化合物とを反応させて、式Ｖで示される化合物を製造する段階；
（段階３）式Ｖで示される化合物を加水分解し、式ＶＩで示される化合物を製造する段階；並びに
（段階４）式ＶＩで示される化合物と、式ＶＩＩで示される化合物とを反応させる段階。
（段階１）化合物（Ｅ）−Ｉで示される化合物を製造する段階；
（段階２）式（Ｅ）−Ｉで示される化合物と、式ＩＶで示される化合物とを反応させて、式Ｖで示される化合物を製造する段階；
（段階３）式Ｖで示される化合物を加水分解し、式ＶＩで示される化合物を製造する段階；並びに
（段階４）式ＶＩで示される化合物と、式ＶＩＩで示される化合物とを反応させる段階。
以下に、各段階について説明する。
段階１は、前記、化合物ＩＩから、化合物（Ｅ）−Ｉを製造する方法に従い、実施することができる。
段階２〜４は特許文献１に記載されている方法に従い、以下の通り実施することができる。
段階１は、前記、化合物ＩＩから、化合物（Ｅ）−Ｉを製造する方法に従い、実施することができる。
段階２〜４は特許文献１に記載されている方法に従い、以下の通り実施することができる。
段階２
化合物（Ｅ）−Ｉと、Ｌが水酸基である化合物ＩＶとの反応は、適当な溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン等）中、トリフェニルホスフィン存在下、活性化剤（ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等）を用いるか、又はトリフェニルホスフィン非存在下、シアノメチルトリ−ｎ−ブチルホスホラン等を用いること（いわゆる光延反応）により、実施することができる。
また、Ｌがハロゲン原子、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ又は置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシである化合物ＩＶとの反応は、適当な溶媒（アセトン、エタノール、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等又はその混合溶媒）中、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、実施することができる。
化合物（Ｅ）−Ｉと、Ｌが水酸基である化合物ＩＶとの反応は、適当な溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン等）中、トリフェニルホスフィン存在下、活性化剤（ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等）を用いるか、又はトリフェニルホスフィン非存在下、シアノメチルトリ−ｎ−ブチルホスホラン等を用いること（いわゆる光延反応）により、実施することができる。
また、Ｌがハロゲン原子、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ又は置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシである化合物ＩＶとの反応は、適当な溶媒（アセトン、エタノール、ＴＨＦ、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等又はその混合溶媒）中、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、実施することができる。
段階３
化合物Ｖは、アルコキシカルボニルをカルボキシルに加水分解する任意の常法、例えば適当な溶媒（メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、又はＴＨＦ、ジオキサン、水等、又はその混合溶媒）中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等で処理してＲ基を加水分解することにより、化合物ＶＩに変換することができる。
また、Ｒがベンジルである化合物Ｖは、接触還元などにより、加水分解することができる。
化合物Ｖは、アルコキシカルボニルをカルボキシルに加水分解する任意の常法、例えば適当な溶媒（メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、又はＴＨＦ、ジオキサン、水等、又はその混合溶媒）中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等で処理してＲ基を加水分解することにより、化合物ＶＩに変換することができる。
また、Ｒがベンジルである化合物Ｖは、接触還元などにより、加水分解することができる。
段階４
化合物ＶＩから化合物ＶＩＩＩへの反応は、化合物ＶＩを酸塩化物又は混合酸無水物等の反応性中間体に変換した後、化合物ＶＩＩと反応させることにより実施することができる。酸塩化物への変換は、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リン、又は四塩化炭素存在下のトリフェニルホスフィン等を用いることにより好適に行うことができ、混合酸無水物への変換は、ジフェニルホスホリルクロリド、ジエチルホスホロシアニデート、メタンスルホニルクロリド、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等をトリエチルアミン等の塩基の存在下にて用いることにより行うことができる。溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。本反応は、好ましくは−７８℃〜１００℃、より好ましくは−２５℃〜２５℃にて進行する。このようにして得られる化合物ＶＩの酸塩化物又は混合酸無水物と化合物ＶＩＩとの反応は、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、好ましくは−７８℃〜１００℃、より好ましくは−２５℃〜２５℃にて進行し、溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。
化合物ＶＩから化合物ＶＩＩＩへの反応は、化合物ＶＩを酸塩化物又は混合酸無水物等の反応性中間体に変換した後、化合物ＶＩＩと反応させることにより実施することができる。酸塩化物への変換は、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リン、又は四塩化炭素存在下のトリフェニルホスフィン等を用いることにより好適に行うことができ、混合酸無水物への変換は、ジフェニルホスホリルクロリド、ジエチルホスホロシアニデート、メタンスルホニルクロリド、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等をトリエチルアミン等の塩基の存在下にて用いることにより行うことができる。溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。本反応は、好ましくは−７８℃〜１００℃、より好ましくは−２５℃〜２５℃にて進行する。このようにして得られる化合物ＶＩの酸塩化物又は混合酸無水物と化合物ＶＩＩとの反応は、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、好ましくは−７８℃〜１００℃、より好ましくは−２５℃〜２５℃にて進行し、溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。
化合物ＶＩから化合物ＶＩＩＩへの反応はまた、ペプチド合成等にて通常用いられるアミド形成のための任意の常法を用いることにより、適当な溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下にて実施することができる。縮合剤として、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムヨージド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート等をいずれも好適に用いることができる。溶媒として、水、メタノール、イソプロパノール、エタノール、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、クロロホルム等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。本反応は、好ましくは−７８℃〜１００℃、より好ましくは−２５℃〜２５℃にて進行する。塩基として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等の有機塩基を加え、添加剤として、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えることにより、本反応の進行を促進することができる。
化合物ＶＩＩＩの塩は通常用いられる技術によって製造することができ、化合物ＶＩＩＩの薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩、又は酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩若しくはマレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、化合物ＶＩＩＩがカルボキシル等の置換基を有する場合には、該塩としては、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の塩基との塩が挙げられる。
化合物（Ｅ）−Ｉ、（Ｚ）−Ｉ、ＩＩ及びＩＶ〜ＶＩＩＩが有する官能基は、通常用いられる技術によって官能基変換することができる。
化合物（Ｅ）−Ｉ、（Ｚ）−Ｉ、ＩＩ及びＩＶ〜ＶＩＩＩが有する官能基は、通常用いられる保護基によって適宜保護して反応を行った後、通常用いられる手法によって、適宜脱保護することができる。
本発明は以下の効果を有する。
（式中、各記号は前記と同じ。）
本発明の方法では、化合物（Ｚ）−Ｉから化合物（Ｅ）−Ｉへ異性化させつつ、化合物（Ｅ）−Ｉの結晶を析出させ反応系外に出すことによって異性化の平衡を移動させ、化合物（Ｅ）−Ｉの結晶を高収率にて製造することができる。
本発明の方法では、化合物（Ｚ）−Ｉから化合物（Ｅ）−Ｉへ異性化させつつ、化合物（Ｅ）−Ｉの結晶を析出させ反応系外に出すことによって異性化の平衡を移動させ、化合物（Ｅ）−Ｉの結晶を高収率にて製造することができる。
本発明の方法では、化合物（Ｚ）−Ｉと化合物（Ｅ）−Ｉの幾何異性体の混合物から、化合物（Ｅ）−Ｉの結晶を得ることができるため、化合物ＩＩとヒドロキシルアミンとの反応液をそのまま利用して、化合物（Ｅ）−Ｉの結晶を製造できる。さらに、析出した化合物（Ｅ）−Ｉの結晶をろ過するだけで、高純度の化合物（Ｅ）−Ｉを得ることができ効率的である。
さらに、本発明の方法を応用して、ＧＫ活性化作用を有する式ＶＩＩＩで示されるオキシム誘導体の中間体である化合物（Ｅ）−Ｉを、簡便な操作のみで構成される１工程で、高収率に製造することを可能とした。これにより、工業的な量を安全に製造可能とした。
とりわけ、トリフルオロ酢酸を溶媒として用いなくてもよい温和な条件で化合物（Ｅ）−Ｉを得ることが出来るため、安全性に優れる方法である。
以下、本明細書における各用語及び各記号で表される基について説明する。
「アルキル」としては、例えばＣ１−６、好ましくはＣ１−４の直鎖又は分枝鎖状のアルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えばＣ１−６、好ましくはＣ１−４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えばＣ１−６、好ましくはＣ１−４の直鎖又は分枝鎖状のアルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
「アルケニル」としては、例えばＣ２−６、好ましくはＣ２−４の直鎖又は分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、１−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」又は「シクロアルキルカルボニル」におけるシクロアルキルとしては、Ｃ３−８、好ましくはＣ３−６のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「アリール」、「アリールオキシ」、又は「アリールカルボニル」のアリールとしては、例えばＣ６−１４の単環式、二環式又は三環式のアリールが、好ましくはＣ６−１０の単環式又は二環式のアリールが挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル等が挙げられる。
「アルキル」としては、例えばＣ１−６、好ましくはＣ１−４の直鎖又は分枝鎖状のアルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えばＣ１−６、好ましくはＣ１−４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えばＣ１−６、好ましくはＣ１−４の直鎖又は分枝鎖状のアルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
「アルケニル」としては、例えばＣ２−６、好ましくはＣ２−４の直鎖又は分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、１−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」又は「シクロアルキルカルボニル」におけるシクロアルキルとしては、Ｃ３−８、好ましくはＣ３−６のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「アリール」、「アリールオキシ」、又は「アリールカルボニル」のアリールとしては、例えばＣ６−１４の単環式、二環式又は三環式のアリールが、好ましくはＣ６−１０の単環式又は二環式のアリールが挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル等が挙げられる。
「ヘテロ環基」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、全体として３〜１２員の一部又は全部が飽和していてもよい単環式脂肪族複素環基、二環式複素環基及びヘテロアリールが挙げられる。
「単環式脂肪族複素環基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、全体として３〜１２員、好ましくは４〜７員の一部又は全部が飽和している脂肪族複素環基が好ましい例として挙げられる。具体例としては、オキサゾリニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル等が挙げられる。
「二環式複素環基」としては、同一又は異なる上記単環式脂肪族複素環が縮合した二環式複素環式基、上記単環式脂肪族複素環基とベンゼン環、単環式ヘテロアリール若しくはシクロアルカンと縮合した二環式複素環式基、あるいは、単環式へテロアリーリルとシクロアルカンが縮合した二環式複素環式基が挙げられる。当該二環式複素環基としては、具体例としてはインドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾピラニル等が挙げられる。
「脂肪族複素環基」には、単環式脂肪族複素環基及び二環式複素環基が含まれる。
「ヘテロアリール」としては、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば窒素、酸素又は硫黄）と炭素原子を有する芳香族性の環式基であり、５〜６員の単環式化合物、同一又は異なる単環式複素芳香環が縮合した８〜１０員の二環式基、及び、単環式複素芳香環とベンゼンが縮合した８〜１０員の二環式基を含む。ヘテロアリール基の具体例として、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル等が挙げられる。
「単環式脂肪族複素環基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、全体として３〜１２員、好ましくは４〜７員の一部又は全部が飽和している脂肪族複素環基が好ましい例として挙げられる。具体例としては、オキサゾリニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル等が挙げられる。
「二環式複素環基」としては、同一又は異なる上記単環式脂肪族複素環が縮合した二環式複素環式基、上記単環式脂肪族複素環基とベンゼン環、単環式ヘテロアリール若しくはシクロアルカンと縮合した二環式複素環式基、あるいは、単環式へテロアリーリルとシクロアルカンが縮合した二環式複素環式基が挙げられる。当該二環式複素環基としては、具体例としてはインドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾピラニル等が挙げられる。
「脂肪族複素環基」には、単環式脂肪族複素環基及び二環式複素環基が含まれる。
「ヘテロアリール」としては、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば窒素、酸素又は硫黄）と炭素原子を有する芳香族性の環式基であり、５〜６員の単環式化合物、同一又は異なる単環式複素芳香環が縮合した８〜１０員の二環式基、及び、単環式複素芳香環とベンゼンが縮合した８〜１０員の二環式基を含む。ヘテロアリール基の具体例として、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル等が挙げられる。
以下、本明細書における各基の好ましい形態を説明する。
Ｌ基は、脱離基を表し、好ましくは、水酸基、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいスルホニルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシなどが挙げられ、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、及びトルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。
Ｌ基は、脱離基を表し、好ましくは、水酸基、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいスルホニルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシなどが挙げられ、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、及びトルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。
Ｒ基は、酸性条件で加水分解を起こし難い保護基であり、例えば、置換されていてもよいアルキル又はアルケニルが挙げられる。好ましくは、ハロゲン若しくはアリールで置換されていてもよいアルキル、又は、アルケニルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ベンジル、又は、アリル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチルである。とりわけ、メチルが好ましい。
本明細書において、各記号で示される基における置換基は以下に定義される意味を有する。
本明細書におけるＲ１〜Ｒ６において、「置換アミノ」、「置換アミノスルホニル」、「置換アミノアルキル」、「置換アミノアルカノイル」、「置換カルバモイル」、「置換カルバモイルアルキル」、「置換アルキル」、「置換アルキルチオ」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルコキシ」、「置換アルカノイル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルキルカルボニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換アリール」、「置換アリールオキシ」、「置換アリールカルボニル」、「置換アリールカルボニルオキシ」、「置換アリールスルホニル」、「置換アリールアルキルカルボニル」、「置換へテロアリール」、「置換へテロアリールチオ」、「置換へテロアリールスルホニル」、「置換へテロアリールアルキル」、「置換ヘテロ環基」、「置換ヘテロ環オキシ」、「置換へテロ環カルボニル」、「置換ヘテロ環チオ」、「置換ヘテロ環スルフィニル」、「置換ヘテロ環スルホニル」、「置換ヒドロキシイミノ」、「置換フェニル」、「置換ピリジル」、「置換チアゾロピリジニル」、「置換ピラジニル」、「置換ピラゾリル」、「置換イミダゾリル」、「置換チアゾリル」、「置換ベンゾチアゾリル」、「置換キノリル」、「置換チアジアゾリル」、「置換ピラゾリル」、「置換チアゾロピラジニル」、「置換チアゾロピリミジニル」、「置換シクロヘキサノチアゾリル」、「置換ジヒドロチアゾロピリジニル」、「置換トリアゾリル」、「置換ピリミジニル」、「置換ピロリジニル」、「置換テトラヒドロフリル」、「置換チアシクロヘキシル」、「置換シクロペンチル」、「置換ピペラジニル」、「置換ピペラジニルスルホニル」、「置換ホモピペラジニル」、「置換ピペリジニル」、「置換モルホリニル」、「置換チオモルホリニル」、「置換ペルヒドロジアゼピニル」及び「置換テトラゾリル」における置換基としては、（１）適宜ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、カルバモイル、テトラヒドロフリル又はピリジルで置換されていてもよいアルキル、（２）シクロアルキル、（３）ヒドロキシ、（４）アルコキシ、（５）シアノ、（６）ハロゲン原子、（７）モノ又はジアルキルアミノ、（８）適宜アルカノイル、アルコキシアルカノイル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、（９）ピリジル、（１０）カルボキシル、（１１）ホルミル、（１２）適宜モノ若しくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルカノイルオキシで置換されていてもよいアルカノイル、（１３）シクロアルキルカルボニル、（１４）アルコキシカルボニル、（１５）オキソ、（１６）アルキルスルホニル等が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ６基は、上記の基から選択される同一又は異なる１〜３の置換基を有することができる。
本明細書におけるＲ１〜Ｒ６において、「置換アミノ」、「置換アミノスルホニル」、「置換アミノアルキル」、「置換アミノアルカノイル」、「置換カルバモイル」、「置換カルバモイルアルキル」、「置換アルキル」、「置換アルキルチオ」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルコキシ」、「置換アルカノイル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルキルカルボニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換アリール」、「置換アリールオキシ」、「置換アリールカルボニル」、「置換アリールカルボニルオキシ」、「置換アリールスルホニル」、「置換アリールアルキルカルボニル」、「置換へテロアリール」、「置換へテロアリールチオ」、「置換へテロアリールスルホニル」、「置換へテロアリールアルキル」、「置換ヘテロ環基」、「置換ヘテロ環オキシ」、「置換へテロ環カルボニル」、「置換ヘテロ環チオ」、「置換ヘテロ環スルフィニル」、「置換ヘテロ環スルホニル」、「置換ヒドロキシイミノ」、「置換フェニル」、「置換ピリジル」、「置換チアゾロピリジニル」、「置換ピラジニル」、「置換ピラゾリル」、「置換イミダゾリル」、「置換チアゾリル」、「置換ベンゾチアゾリル」、「置換キノリル」、「置換チアジアゾリル」、「置換ピラゾリル」、「置換チアゾロピラジニル」、「置換チアゾロピリミジニル」、「置換シクロヘキサノチアゾリル」、「置換ジヒドロチアゾロピリジニル」、「置換トリアゾリル」、「置換ピリミジニル」、「置換ピロリジニル」、「置換テトラヒドロフリル」、「置換チアシクロヘキシル」、「置換シクロペンチル」、「置換ピペラジニル」、「置換ピペラジニルスルホニル」、「置換ホモピペラジニル」、「置換ピペリジニル」、「置換モルホリニル」、「置換チオモルホリニル」、「置換ペルヒドロジアゼピニル」及び「置換テトラゾリル」における置換基としては、（１）適宜ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、カルバモイル、テトラヒドロフリル又はピリジルで置換されていてもよいアルキル、（２）シクロアルキル、（３）ヒドロキシ、（４）アルコキシ、（５）シアノ、（６）ハロゲン原子、（７）モノ又はジアルキルアミノ、（８）適宜アルカノイル、アルコキシアルカノイル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、（９）ピリジル、（１０）カルボキシル、（１１）ホルミル、（１２）適宜モノ若しくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルカノイルオキシで置換されていてもよいアルカノイル、（１３）シクロアルキルカルボニル、（１４）アルコキシカルボニル、（１５）オキソ、（１６）アルキルスルホニル等が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ６基は、上記の基から選択される同一又は異なる１〜３の置換基を有することができる。
さらに、本明細書における各記号（Ｒ１〜Ｒ６、Ｑ、Ｔ）に応じて、各記号の置換基を説明する。これらの記号の基は、以下に定義される基から選択される同一又は異なる１〜３の置換基を有することができる。
好ましいＲ１としては、水素が挙げられる。
Ｒ２における置換アルキルスルホニルの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、ヒドロキシ、置換若しくは非置換アミノ（置換基：アルキル、アルカノイルから選択される１又は２の基）、置換若しくは非置換ヘテロアリール（好ましくはイミダゾリル、トリアゾリル）（置換基：アルキル）、アルキルスルホニル、シアノ、置換若しくは非置換ヘテロ環基（好ましくはテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−３Ｈ−イソインドリル）（置換基：オキソ、ジオキソ）が挙げられる。このうち、アルコキシ、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）、ヒドロキシがより好ましく、特にアルコキシが好ましい。
Ｒ２における置換アルキルチオの好ましい置換基としては、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、置換若しくは非置換ヘテロ環基（好ましくはテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−３Ｈ−イソインドリル）（置換基：オキソ、ジオキソ）、へテロアリール（好ましくはピリジル）が挙げられる。このうち、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、へテロアリール（好ましくはピリジル）がより好ましい。
Ｒ２における置換アミノスルホニルの置換基である置換アルキルの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ヒドロキシ；アルコキシ；適宜アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール；シクロアルキル；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルコキシ；適宜アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；ハロゲン原子；アルキルチオが挙げられる。このうち、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキル；アルコキシカルボニル；適宜アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基；ハロゲン原子がより好ましく、特にヒドロキシ、アルコキシが好ましい。
Ｒ２における置換アミノスルホニルの置換基である置換ヘテロ環基の好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
Ｒ２における置換ヘテロ環チオの好ましい置換基としては、ヒドロキシ；アルキル；オキソ；アルカノイル；ヒドロキシアルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ヘテロアリール；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；アルキルスルホニル；アルコキシ；アルコキシアルキルが挙げられる。このうち、ヒドロキシ；アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；オキソ；アルコキシ；アルコキシアルキルがより好ましく、特にアルキルが好ましい。
Ｒ２における置換ヘテロ環スルホニルの好ましい置換基としては、ヒドロキシ；アルキル；オキソ；アルカノイル；ヒドロキシアルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ヘテロアリール；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；アルキルスルホニル；アルコキシ；アルコキシアルキルが挙げられる。このうち、ヒドロキシ；アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；オキソ；アルコキシ；アルコキシアルキルがより好ましい。
Ｒ２における置換ヘテロアリールスルホニルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
Ｒ２における置換アルコキシの好ましい置換基としては、シクロアルキルが挙げられる。
Ｒ３及びＲ４における置換ヘテロ環基の好ましい置換基としては、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキル、アルカノイルが挙げられる。
Ｒ３及びＲ４における置換ヘテロアリールの好ましい置換基としては、アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。このうち、アルキルがより好ましい。
Ｒ３及びＲ４における置換シクロアルキルの好ましい置換基としては、ベンゾイルオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルカノイルが挙げられる。このうち、オキソ、ヒドロキシがより好ましい。
Ｒ３及びＲ４における置換アリールの好ましい置換基としては、アルキル、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシが挙げられる。
Ｒ３及びＲ４における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
Ｒ３及びＲ４における置換アリールオキシの好ましい置換基としては、アルキル、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシが挙げられる。
Ｒ３及びＲ４における置換アリールカルボニルオキシの好ましい置換基としては、アルキル、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシが挙げられる。
Ｒ５における置換アルコキシの好ましい置換基としては、置換若しくは非置換アミノ（置換基：アルキル又はアルコキシカルボニルから選択される１又は２の基）；アルコキシカルボニル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；カルボキシル；ヒドロキシ；置換若しくは非置換ヘテロ環基（置換基：オキソ）；トリアルキルシリルオキシ；アルコキシが挙げられる。このうち、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ヒドロキシがより好ましく、特に適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；ヒドロキシが好ましい。
Ｒ５における置換アミノスルホニルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。該アルキル基は、モノアルキル又はジアルキルであり、好ましくはジアルキルである。
Ｒ５における置換アルキルチオの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；アルコキシカルボニルアミノ；ハロゲン原子；ヒドロキシ；カルボキシル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；アルコキシカルボニルが挙げられる。このうち、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイルがより好ましく、特にジアルキルカルバモイルが好ましい。
Ｒ５における置換アミノスルホニルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。該アルキル基は、モノアルキル又はジアルキルであり、好ましくはジアルキルである。
Ｒ５における置換アルキルチオの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；アルコキシカルボニルアミノ；ハロゲン原子；ヒドロキシ；カルボキシル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；アルコキシカルボニルが挙げられる。このうち、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイルがより好ましく、特にジアルキルカルバモイルが好ましい。
Ｒ５における置換ヘテロ環スルホニルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
Ｒ５における置換シクロアルキルの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。
Ｒ５における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、置換若しくは非置換アルキル（置換基：ヒドロキシ；シクロアルキル；ヘテロ環基；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；ヘテロアリールから選択される１又は２の基）、シクロアルキル、ヘテロアリールが挙げられる。このうち、置換若しくは非置換アルキル（置換基：ヒドロキシ、ヘテロ環基、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールから選択される１又は２の基）、シクロアルキルがより好ましい。
Ｒ５における置換ヘテロアリールチオの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
Ｒ５における置換アミノの好ましい置換基としては、アルキル、置換若しくは非置換アミノアルキル（置換基：アルキル、アルカノイルから選択される１又は２の基）、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルが挙げられる。このうち、アルキル、したがってモノアルキル又はジアルキルがより好ましく、特にジアルキルが好ましい。
Ｒ５における置換ヘテロアリールの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
Ｒ５における置換アルキニルの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。このうち、ヒドロキシ、ジアルキルアミノがより好ましい。
Ｒ５における置換ヘテロ環カルボニルの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキルがより好ましい。
Ｒ５における置換ヘテロ環オキシの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、アルキル、オキソがより好ましい。
Ｒ５における置換ヘテロ環基の好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、オキソがより好ましい。
Ｒ５における置換ヘテロ環チオの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、アルキル、アルカノイルがより好ましい。
Ｒ５における置換シクロアルキルオキシの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。
Ｒ５及びＲ６における置換アルキルの好ましい置換基としては、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、トリアルキルシリルオキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ハロゲン原子が挙げられ、より好ましくは置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アルコキシ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ハロゲン原子であり、さらに好ましくは置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシであり、特に好ましくは置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換アルコキシであり、さらに特に好ましくは置換若しくは非置換ヘテロ環基である。
Ｒ５及びＲ６における置換アルキルの置換基である置換ヘテロ環基の好ましい置換基としては、アルキル；オキソ；アルコキシアルカノイル；アルカノイル；アルコキシ；アルカノイルアミノ；シクロアルキルカルボニルアミノ；トリ（ハロゲノ）アルカノイルアミノ；ホルミルアミノ；アルコキシカルボニルアミノ；ヒドロキシ；シクロアルキルカルボニル；トリ（ハロゲノ）アルキル；アルコキシカルボニル；ホルミル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；アルキルスルホニル；ヘテロアリール；アルコキシカルボニルアルキル；アルカノイルオキシアルカノイル；アルコキシカルボニルカルボニル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルカノイル；置換若しくは非置換カルバモイル（置換基：アルキル、アルコキシから選択される１又は２の基）；ヒドロキシアルカノイル；ジ（ハロゲノ）アルカノイル；置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル（置換基：オキソ）；置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ（置換基：アルコキシカルボニル）；カルボキシル；ヒドロキシアルコキシ；アルコキシアルコキシ；ハロゲン原子；アルカノイルオキシが挙げられる。このうち、アルキル；オキソ；アルコキシアルカノイル；アルカノイル；アルコキシ；アルカノイルアミノ；シクロアルキルカルボニルアミノ；トリ（ハロゲノ）アルカノイルアミノ；ホルミルアミノ；アルコキシカルボニルアミノ；シクロアルキルカルボニル；トリ（ハロゲノ）アルキル；アルコキシカルボニル；ホルミル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；アルキルスルホニル；ヘテロアリール；アルコキシカルボニルアルキル；アルカノイルオキシアルカノイル；アルコキシカルボニルカルボニル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルカノイル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイル；ヒドロキシアルカノイル；ジ（ハロゲノ）アルカノイル；置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル（置換基：オキソ）；置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ（置換基：アルコキシカルボニル）がより好ましく、更にアルキル；オキソ；アルコキシアルカノイル；アルカノイル；ホルミル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ；アルキルスルホニル；アルカノイルオキシアルカノイル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルカノイル；ヒドロキシアルカノイルがより好ましく、更にアルキル、アルカノイル、ホルミル、ヒドロキシアルカノイルがより好ましく、特にアルキル、アルカノイルが好ましい。
Ｒ５及びＲ６における置換アルキルの置換基である置換アミノの好ましい置換基としては、アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイルアルキル；置換若しくは非置換アミノアルキル（置換基：アルキル、アルカノイルから選択される１又は２の基）；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルカノイル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキルが挙げられる。このうち、アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイルアルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルキル；アルコキシアルキル；ヘテロアリールがより好ましく、特にアルキルが好ましい。
Ｒ５及びＲ６における置換アルキルの置換基である置換アミノの好ましい置換基としては、アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイルアルキル；置換若しくは非置換アミノアルキル（置換基：アルキル、アルカノイルから選択される１又は２の基）；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルカノイル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキルが挙げられる。このうち、アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモイルアルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルキル；アルコキシアルキル；ヘテロアリールがより好ましく、特にアルキルが好ましい。
Ｒ５及びＲ６における置換アルキルの置換基である置換アルコキシの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルコキシが挙げられる。
Ｒ５及びＲ６における置換アルキルの置換基である置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシが挙げられる。
Ｒ５及びＲ６における置換アルキルの置換基である置換ヘテロ環オキシの好ましい置換基としては、アルカノイル、アルキル、ホルミル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシアルカノイル、アルキルスルホニルが挙げられる。このうち、アルカノイル、アルキルがより好ましく、特にアルカノイルが好ましい。
Ｒ５及びＲ６における置換アルキルの置換基である置換ヒドロキシイミノの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニルが挙げられる。
Ｑにおける好ましい「シクロアルキル」としては、例えば５〜６員の単環式シクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロペンチル、シクロヘキシル等であり、特にシクロペンチルが好ましい。
Ｑにおける好ましい「ヘテロ環基」としては、適宜例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有していてもよい４〜６員の単環式ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはオキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられ、特にテトラヒドロフリルが好ましい。
環Ｔにおける「ヘテロアリール」としては、適宜例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有していてもよい５〜９員の単環式又は二環式のヘテロアリールが挙げられ、具体的にはチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、キノリルなどである。このうち、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニルが好ましく、より好ましくはチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニルであり、特にチアゾリル、チアゾロピリジニル、更に特にチアゾリルが好ましい。
環Ｔにおける「ヘテロ環基」としては、適宜例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有していてもよい５〜９員の単環式又は二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは９員の二環式ヘテロ環基であり、具体的にはシクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル等である。
本明細書において、好ましくは、Ｒがメチル、Ｒ１が水素、及びＲ２がイミノ基の結合する炭素原子に対しパラ位に置換しているシクロアルキルスルホニルが挙げられる。
実施例１
化合物１（１．００ｇ）にメタノール（３ｍＬ）を加え５０℃に昇温し溶解後、ＮＨ２ＯＨ・１／２Ｈ２ＳＯ４（０．４２８ｇ）を加えて５０℃で、２．５時間撹拌した。その後、３０℃付近まで冷却し、濃塩酸（５当量）を加え、１時間撹拌、化合物２の種晶を接種し、同温で２０時間撹拌した。析出物をろ取し、メタノール／水混液で洗浄後、真空乾燥し、化合物２（収率８３％、ＨＰＬＣ：純度９８．０７％、保持時間１１．８１８分間）を得た。
実施例２
化合物１（１．００ｇ）にメタノール（３ｍＬ）を加え５０℃に昇温し溶解後、水（１．５ｍｌ）及びＮＨ２ＯＨ・１／２Ｈ２ＳＯ４（０．４２８ｇ）を加えて５０℃で、２．５時間撹拌した。その後、３０℃付近まで冷却し、濃塩酸（５当量）を加え、１時間撹拌、化合物２の種晶を接種し、同温で２０時間撹拌した。析出物をろ取し、メタノール／水混液で洗浄後、真空乾燥し、化合物２（収率９６％、ＨＰＬＣ：純度９７．５５％、保持時間１１．８４２分間）を得た。
実施例１及び２において、ＨＰＬＣ純度は、以下の条件での測定結果より算出した。
測定温度４０℃、測定波長２６０ｎｍ、カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×４．６ｍｍ
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：
Ａ液： アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液 １：９
Ｂ液： アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液 ９：１
測定温度４０℃、測定波長２６０ｎｍ、カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×４．６ｍｍ
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：
Ｂ液： アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ水溶液 ９：１
本発明の製造方法によれば、オキシム誘導体の合成に有用な（Ｅ）−ヒドロキシイミノフェニル酢酸誘導体を、工業的に製造することができる。
Claims (5)
- 式（Ｚ）−Ｉ：
Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ２はハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環チオ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、アルケニルオキシ、置換若しくは非置換アルコキシ、又は置換若しくは非置換へテロアリールチオを表す。）
で示される化合物を、溶媒中、酸共存下で異性化させ、式（Ｅ）−Ｉ：
で示される化合物の結晶を析出させることを特徴とする式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶を製造する方法。 - 下記工程を含む、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物を製造する方法：
（工程ａ）式ＩＩで示される化合物と、ヒドロキシルアミン又はその塩を、反応させる工程；
（工程ｂ）式（Ｚ）−Ｉ：
で示される化合物を、溶媒中、酸共存下で異性化させ、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶を析出させる工程；及び、
（工程ｃ）式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶をろ過する工程。 - 溶媒が、アルコール系溶媒又はアルコール系溶媒と水の混合溶媒である、請求項１又は２のいずれか記載の方法。
- 下記段階を含む、式ＶＩＩＩで示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を製造する方法：
Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシを表し、
環Ｔは、ヘテロアリール又は非芳香族へテロ環基を表し、
Ｒ５は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環カルボニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環オキシ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環基、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルを表し、
Ｒ６は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルを表し、
Ｌは、脱離基を表し、
その他の記号は、請求項１に定義されるとおりである）；
（段階１）下記工程を含む、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物を製造する段階：
（工程ａ）式ＩＩで示される化合物と、ヒドロキシルアミン又はその塩を、反応させる工程；
（工程ｂ）式（Ｚ）−Ｉ：
で示される化合物を、溶媒中、酸共存下で異性化させ、式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶を析出させる工程；及び、
（工程ｃ）式（Ｅ）−Ｉで示される化合物の結晶をろ過する工程；
（段階２）式（Ｅ）−Ｉで示される化合物と、式ＩＶで示される化合物と反応させて、式Ｖで示される化合物を製造する段階；
（段階３）式Ｖで示される化合物を加水分解し、式ＶＩで示される化合物を製造する段階；並びに
（段階４）式ＶＩで示される化合物と、式ＶＩＩで示される化合物とを反応させる段階。 - Ｒがアルキルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がイミノ基の結合する炭素原子に対しパラ位に置換しているシクロプロピルスルホニルである、請求項１〜４のいずれか記載の方法。
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