KR20120108056A - (ｅ)-히드록시이미노페닐아세트산 유도체의 제법 - Google Patents

(ｅ)-히드록시이미노페닐아세트산 유도체의 제법 Download PDF

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KR20120108056A
KR20120108056A KR1020127022451A KR20127022451A KR20120108056A KR 20120108056 A KR20120108056 A KR 20120108056A KR 1020127022451 A KR1020127022451 A KR 1020127022451A KR 20127022451 A KR20127022451 A KR 20127022451A KR 20120108056 A KR20120108056 A KR 20120108056A
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노리아키 모리야마
료 고바야시
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미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
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Abstract

본 발명은 산 공존 하에서, 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물의 결정을 석출시켜, 화학식 (Z)-I로 표시되는 화합물의 이성화의 평형을 이동시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물의 제법에 관한 것이다.
Figure pct00022

(화학식 중 R은 카르복실산의 보호기를 나타내고, R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R2는 할로겐 원자, 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환 알킬티오, 치환 혹은 비치환 아미노술포닐, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 티오, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 술포닐, 치환 혹은 비치환 헤테로아릴술포닐, 알케닐옥시, 치환 혹은 비치환 알콕시, 또는 치환 혹은 비치환 헤테로아릴티오를 나타낸다)

Description

(Ｅ)-히드록시이미노페닐아세트산 유도체의 제법{METHOD FOR PRODUCING (E)-HYDROXYIMINOPHENYLACETIC ACID DERIVATIVE}
본 발명은 (E)-히드록시이미노페닐아세트산 유도체의 제법에 관한 것이다.
옥심 유도체는, 글루코키나제(GK) 활성화 작용을 가지며, 당뇨병, 또는 망막증, 신장증, 신경증, 허혈성 심질환 혹은 동맥 경화 등의 당뇨병의 만성 합병증, 나아가 비만의, 치료제 및／또는 예방제로서 유용하다는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1).
특허문헌 1에는, (E)-히드록시이미노페닐아세트산 유도체(특허문헌 1의 화학식 IV:
Figure pct00001
(화학식 중 R1은 수소 등, R2는 알킬술포닐 등, Z2는 알킬 등, A는 아릴 등을 나타낸다)
로 표시되는 화합물)을 제조 중간체로서 사용하는 옥심 유도체의 제법이 개시되어 있다. 그러나, 히드록시이미노페닐아세트산 유도체는, 기하 이성체의 혼합물로서 얻어지기 때문에, 트리플루오로아세트산(TFA)을 용매로서 사용하여 이성화시켜, 추출한 후, 재결정을 거쳐 (E)-히드록시이미노페닐아세트산 유도체가 제조되고 있어(특허문헌 1의 실시예 1), 공정수가 적고, 안전한, (E)-히드록시이미노페닐아세트산 유도체의 제조 방법의 개발이 요구되고 있었다.
일본 특허 공개 제 2008-189659호 공보
본 발명은 히드록시이미노페닐아세트산 유도체의, 공정 수가 적고 저렴하며 고수율인 공업적 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구한 결과, 효율적인 기하 이성 선택적 제조 방법을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
(1) 화학식 (Z)-I:
Figure pct00002
(화학식 중 R은 카르복실산의 보호기를 나타내고,
R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R2는 할로겐 원자, 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환 알킬티오, 치환 혹은 비치환 아미노술포닐, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 티오, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 술포닐, 치환 혹은 비치환 헤테로아릴술포닐, 알케닐옥시, 치환 혹은 비치환 알콕시, 또는 치환 혹은 비치환 헤테로아릴티오를 나타낸다)
로 표시되는 화합물을, 용매 중, 산 공존 하에 이성화시켜, 화학식 (E)-I:
Figure pct00003
(화학식 중 각 기호는, 상기와 동일하다)
로 표시되는 화합물의 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
(2) 하기 공정을 포함하는, 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
Figure pct00004
(화학식 중 각 기호는, 상기와 동일하다)
(공정 a) 화학식 II로 표시되는 화합물과, 히드록실아민 또는 그의 염을 반응시키는 공정;
(공정 b) 화학식 (Z)-I:
Figure pct00005
(화학식 중 각 기호는, 상기와 동일하다)
로 표시되는 화합물을, 용매 중, 산 공존 하에서 이성화시켜, 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물의 결정을 석출시키는 공정; 및
(공정 c) 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물의 결정을 여과하는 공정.
(3) 용매가 알코올계 용매 또는 알코올계 용매와 물의 혼합 용매인, (1) 또는 (2)에 기재된 방법.
(4) 하기 단계를 포함하는, 화학식 VIII로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염을 제조하는 방법:
Figure pct00006
(여기에서, Q는, 시클로알킬, 헤테로환기, 알킬 또는 알케닐을 나타내고,
R3 및 R4는, 독립적으로 수소 원자, 알콕시, 치환 혹은 비치환 헤테로환기, 알콕시알콕시, 치환 혹은 비치환 시클로알킬, 시아노, 치환 혹은 비치환 아릴, 치환 혹은 비치환 카르바모일, 히드록시, 알카노일, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환 아릴옥시, 할로겐 원자, 옥소 또는 치환 혹은 비치환 아릴카르보닐옥시를 나타내고,
환 T는, 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로환기를 나타내고,
R5는 수소 원자, 포르밀, 할로겐 원자, 옥소, 치환 혹은 비치환 알콕시, 치환 혹은 비치환 아미노술포닐, 치환 혹은 비치환 알킬티오, 시아노, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 술포닐, 니트로, 치환 혹은 비치환 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환 카르바모일, 치환 혹은 비치환 헤테로아릴티오, 치환 혹은 비치환 아미노, 카르복실, 치환 혹은 비치환 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환 알키닐, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 카르보닐, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환기, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 티오, 치환 혹은 비치환 시클로알킬옥시, 알카노일 또는 치환 혹은 비치환 알킬을 나타내고,
R6은 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬, 할로겐 원자 또는 카르복실을 나타내고,
L은, 탈리기를 나타내고,
그 밖의 기호는, 상기와 동일하다);
(단계 1) 하기 공정을 포함하는, 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:
(공정 a) 화학식 II로 표시되는 화합물과, 히드록실아민 또는 그의 염을 반응시키는 공정;
(공정 b) 화학식 (Z)-I:
Figure pct00007
(화학식 중 각 기호는, 상기와 동일하다)
로 표시되는 화합물을, 용매중, 산 공존 하에서 이성화시켜, 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물의 결정을 석출시키는 공정; 및
(공정 c) 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물의 결정을 여과하는 공정;
(단계 2) 화학식(E)-I로 표시되는 화합물과, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(단계 3) 화학식 V로 표시되는 화합물을 가수 분해하여, 화학식 VI로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(단계 4) 화학식 VI로 표시되는 화합물과, 화학식 VII로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계.
(5) R이 알킬이고, R1이 수소이며, R2가 이미노기가 결합하는 탄소 원자에 대하여 파라 위치로 치환되어 있는 시클로프로필술포닐인, (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 방법.
본 발명의 어느 구체적 형태에 있어서, 화합물 (Z)-I로부터, 화합물 (E)-I를 제조하는 방법을 이하에 설명한다.
Figure pct00008
화합물 (Z)-I를, 용매 중, 산 공존 하에서 이성화시켜, 화합물 (E)-I의 결정을 석출시키면서 이성화의 평형을 이동시킴으로써, 화합물 (E)-I의 고순도의 결정을 고수율로 제조할 수 있다. 본 제조 방법에서는, 화합물 (E)-I의 결정은, 용매를 여과함으로써, 고순도로 얻을 수 있다.
본 제조 방법은, 0℃ 내지 70℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 적절하게 실시할 수 있다.
산은, 무기산 또는 유기산을 사용할 수 있는데, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 트리플루오로메탄술폰산, 토실산, 메실산 등으로부터 선택되는, 하나 또는 복수종의 산을 들 수 있고, 바람직하게는 염산, 특히 농염산을 적절하게 이용할 수 있다. 산은, 존재하면 좋고, 바람직하게는 3당량 이상, 특히 5당량 이상 첨가하는 것이 바람직하다.
용매는, 40℃ 내지 60℃와 0℃ 내지 실온에서의 화합물 (E)-I의 용해도에 차이가 있는 용매가 바람직하고, 예를 들어 아세토니트릴, 알코올계 용매, 혹은 물, 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 알코올계 용매로서는, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올을 들 수 있고, 특히, 메탄올이 바람직하다.
용매의 양은, 화합물 (E)-I가 40℃ 내지 70℃에서는 용해되어 있고, 0℃ 내지 실온에서는 그 결정이 석출되는 양이 바람직하고, 예를 들어 용매가 메탄올인 경우에는, 1 내지 10ml/g, 특히 3 내지 5ml/g이 바람직하다.
본 제조 방법에 있어서, 원료인 화합물 (Z)-I는, 순수한 화합물 (Z)-I일 필요는 없고, 화합물 (Z)-I와 화합물 (E)-I의 기하 이성체 혼합물이어도 좋다.
결정의 석출은, 용매량의 조정, 화합물 (E)-I의 용해도가 낮은 용매의 첨가, 냉각, 및／또는, 화합물 (E)-I의 시드 결정(seed crystal)을 첨가함으로써, 적절하게 실시할 수 있다.
화합물 (E)-I의 결정은, 용매를 여과함으로써, 고순도로 얻을 수 있다. 얻어진 결정은, 적절히, 용매로 세정하여도 좋다.
본 제조 방법은, 특히, 산 공존 하, 50℃ 내지 60℃로 가온한 후, 0℃ 내지 실온으로 냉각함으로써, 적절하게 실시할 수 있다.
본 발명의 다른 구체적 형태에 있어서, 화합물 II로부터, 화합물 (E)-I를 제조하는 방법을 이하에 설명한다.
Figure pct00009
(화학식 중 각 기호는, 상기와 동일하다)
(공정 a) 화학식 II로 표시되는 화합물과, 히드록실아민 또는 그의 염을 반응시키는 공정;
(공정 b) 화학식 (Z)-I:
Figure pct00010
(화학식 중 각 기호는, 상기와 동일하다)
로 표시되는 화합물을, 용매 중, 산 공존 하에서 이성화시켜, 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물의 결정을 석출시키는 공정; 및
(공정 c) 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물의 결정을 여과하는 공정.
이하에, 각 공정에 대하여 설명한다.
공정 a
본 공정은, 화합물 II와, 공정 b의 실시에 적당한 용매 중, 히드록실아민 또는 그의 염(염산염, 황산염 등)을 반응시킴으로써, 화합물 (Z)-I 및 화합물 (E)-I의 혼합물을 제조하는 공정이다. 본 반응은, 케톤을 히드록시이미노로 변환하는 임의의 통상법으로 실시할 수 있다. 산의 존재 하 또는 비존재 하에서 실시할 수 있다. 본 반응은, 0℃ 내지 70℃, 바람직하게는 40℃ 내지 60℃에서 적절하게 실시할 수 있다.
공정 a의 결과, 반응액 내에, 화합물 II 및 히드록실아민 또는 그의 염, 타 불순물 등이 공존하고 있어도 좋다.
공정 b
본 공정은, 화합물 (Z)-I로부터, 화합물 (E)-I를 제조하는 방법과 동일하게 행할 수 있다.
본 공정은, 공정 a에 의해 얻어진 반응액에 40℃ 내지 60℃에서 산을 첨가한 후, 0℃ 내지 실온으로 냉각하고, 적절하게 종결정을 접종함으로써, 적절하게 실시할 수 있다.
공정 c
화합물 (E)-I의 결정은, 용매를 여과함으로써, 고순도로 얻을 수 있다. 얻어진 결정은, 적절히, 용매로 세정하여도 좋다.
본 발명의 다른 구체적 형태에 있어서, GK 활성화 작용을 갖는 옥심 유도체(화합물 VIII) 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염의 제조 방법을 이하에 설명한다.
Figure pct00011
(화학식 중 각 기호는 상기와 동일)
(단계 1) 화합물 (E)-I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(단계 2) 화학식(E)-I로 표시되는 화합물과, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(단계 3) 화학식 V로 표시되는 화합물을 가수 분해하여, 화학식 VI로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(단계 4) 화학식 VI로 표시되는 화합물과, 화학식 VII로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계.
이하에, 각 단계에 대하여 설명한다.
단계 1은, 상기 화합물 II로부터, 화합물 (E)-I를 제조하는 방법에 따라, 실시할 수 있다.
단계 2 내지 4는 특허문헌 1에 기재되어 있는 방법에 따라, 이하와 같이 실시할 수 있다.
단계 2
화합물 (E)-I과, L이 수산기인 화합물 IV와의 반응은, 적당한 용매(THF, 염화메틸렌 등) 중, 트리페닐포스핀 존재 하, 활성화제(디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등)을 사용하거나, 또는 트리페닐포스핀 비존재 하, 시아노메틸트리-n-부틸포스포란 등을 사용함(소위 미츠노부(Mitsunobu) 반응)에 의해, 실시할 수 있다.
또한, L이 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐옥시 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬술포닐옥시인 화합물 IV와의 반응은, 적당한 용매(아세톤, 에탄올, THF, 디메틸술폭시드, DMF, 디옥산, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등 또는 그의 혼합 용매) 중, 탄산 칼륨, 칼륨tert-부톡시드, 수소화 나트륨, 탄산 세슘 등의 염기존재 하에 실시할 수 있다.
단계 3
화합물 V는, 알콕시카르보닐을 카르복실로 가수 분해하는 임의의 통상법, 예를 들어 적당한 용매(메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 또는 THF, 디옥산, 물 등, 또는 그의 혼합 용매) 중, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨 등으로 처리하여 R기를 가수 분해함으로써, 화합물 VI로 변환할 수 있다.
또한, R이 벤질인 화합물 V는, 접촉환원 등에 의해 가수 분해할 수 있다.
단계 4
화합물 VI로부터 화합물 VIII로의 반응은, 화합물 VI를 산 염화물 또는 혼합산 무수물 등의 반응성 중간체로 변환한 후, 화합물 VII와 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 산 염화물로의 변환은, 염화 티오닐, 염화 옥살릴, 옥시염화 인, 오염화 인, 또는 사염화 탄소 존재 하의 트리페닐포스핀 등을 사용함으로써 적절하게 행할 수 있고, 혼합산 무수물로의 변환은, 디페닐포스포릴클로라이드, 디에틸포스포로시아니데이트, 메탄술포닐클로라이드, 클로로포름산 에틸, 클로로포름산 이소부틸 등을 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에서 사용함으로써 행할 수 있다. 용매로서, 염화 메틸렌, 클로로포름, THF, DMF 등을 단일 또는 혼합 용매로서 모두 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은, 바람직하게는 -78℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 -25℃ 내지 25℃에서 진행한다. 이와 같이 하여 얻어지는 화합물 VI의 산 염화물 또는 혼합산 무수물과 화합물 VII과의 반응은, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등의 염기존재 하, 바람직하게는 -78℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 -25℃ 내지 25℃에서 진행하고, 용매로서, 염화메틸렌, 클로로포름, THF, DMF 등을 단일 또는 혼합 용매로서 모두 적절하게 사용할 수 있다.
화합물 VI에서 화합물 VIII로의 반응은 또한, 펩티드 합성 등에서 통상 사용되는 아미드 형성을 위한 임의의 통상법을 사용함으로써, 적당한 용매 중, 축합제의 존재 하 또는 비존재 하에서 실시할 수 있다. 축합제로서, N-에틸-N'-(3-디에틸아미노프로필)카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-메틸-2-브로모피리디늄요오디드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄헥사플루오로포스페이트 등을 모두 적절하게 사용할 수 있다. 용매로서, 물, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올, 염화 메틸렌, THF, 디옥산, DMF, 디메틸아세트아미드, 클로로포름 등을 단일 또는 혼합 용매로서 모두 적절하게 사용할 수 있다. 본 반응은, 바람직하게는 -78℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 -25℃ 내지 25℃에서 진행한다. 염기로서, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘 등의 유기 염기를 첨가하고, 첨가제로서, N-히드록시 숙신이미드, 3-히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 N-히드록시 벤조트리아졸 등을 첨가함으로써, 본 반응의 진행을 촉진할 수 있다.
화합물 VIII의 염은 통상 사용되는 기술로 제조할 수 있고, 화합물 VIII의 약리적으로 허용할 수 있는 염으로서는, 예를 들어 염산염, 황산염, 인산염 혹은 브롬화 수소산염 등의 무기산염, 또는 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 구연산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 혹은 말레산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 화합물 VIII가 카르복실 등의 치환기를 갖는 경우에는, 상기 염으로서는, 예를 들어 나트륨염 혹은 칼륨염 등의 알칼리 금속염 또는 칼슘염 등의 알칼리 토금속염 등의 염기와의 염을 들 수 있다.
화합물 (E)-I, (Z)-I, II 및 IV 내지 VIII이 갖는 관능기는, 통상 사용되는 기술로 관능기 변환할 수 있다.
화합물 (E)-I, (Z)-I, II 및 IV 내지 VIII이 갖는 관능기는, 통상 사용되는 보호기로 적절히 보호하여 반응을 행한 후, 통상 사용되는 방법에 의해, 적절히 탈보호할 수 있다.
본 발명은 이하의 효과를 갖는다.
Figure pct00012
(화학식 중 각 기호는 상기와 동일하다)
본 발명의 방법에서는, 화합물 (Z)-I에서 화합물 (E)-I로 이성화시키면서, 화합물 (E)-I의 결정을 석출시켜 반응계 밖으로 보냄으로써 이성화의 평형을 이동시켜, 화합물 (E)-I의 결정을 고수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에서는, 화합물 (Z)-I와 화합물 (E)-I의 기하 이성체의 혼합물로부터, 화합물 (E)-I의 결정을 얻을 수 있기 때문에, 화합물 II와 히드록실아민과의 반응액을 그대로 이용하여, 화합물 (E)-I의 결정을 제조할 수 있다. 또한, 석출한 화합물 (E)-I의 결정을 여과하는 것 만으로, 고순도의 화합물 (E)-I를 얻을 수 있어 효율적이다.
또한, 본 발명의 방법을 응용하여, GK 활성화 작용을 갖는 화학식 VIII로 표시되는 옥심 유도체의 중간체인 화합물 (E)-I를, 간편한 조작만으로 구성되는 1 공정으로, 고수율로 제조하는 것을 가능하게 하였다. 이에 따라, 공업적인 양을 안전하게 제조 가능하게 하였다.
특히, 트리플루오로아세트산을 용매로서 사용하지 않아도 좋은 온화한 조건에서 화합물 (E)-I를 얻을 수 있기 때문에 안전성이 우수한 방법이다.
이하, 본 명세서에 있어서의 각 용어 및 각 기호로 표현되는 기에 대하여 설명한다.
「알킬」로서는, 예를 들어 C1 -6, 바람직하게는 C1 -4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
「알콕시」로서는, 예를 들어 C1 -6, 바람직하게는 C1 -4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시를 들 수 있고, 구체적으로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
「할로겐」으로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
「알카노일」로서는, 예를 들어 C1 -6, 바람직하게는 C1 -4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알카노일을 들 수 있고, 구체적으로는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 등을 들 수 있다.
「알케닐」로서는, 예를 들어 C2 -6, 바람직하게는 C2 -4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐을 들 수 있고, 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등을 들 수 있다.
「시클로알킬」 또는 「시클로알킬카르보닐」에 있어서의 시클로알킬로서는, C3-8, 바람직하게는 C3 -6의 시클로알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로 부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
「아릴」, 「아릴옥시」, 또는 「아릴카르보닐」의 아릴로서는, 예를 들어 C6-14의 단환식, 2환식 또는 3환식의 아릴을, 바람직하게는 C6 -10의 단환식 또는 2환식의 아릴을 들 수 있다. 구체적으로는, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등을 들 수 있다.
「헤테로환기」로서는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 전체적으로 3 내지 12원의 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 단환식 지방족 복소환기, 2환식 복소환기 및 헤테로아릴을 들 수 있다.
「단환식 지방족 복소환기」로서는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 전체적으로 3 내지 12원, 바람직하게는 4 내지 7원의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 지방족 복소환기를 바람직한 예로서 들 수 있다. 구체예로서는, 옥사졸리닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라딜, 모르포릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로 푸라닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐 등을 들 수 있다.
「2환식 복소환기」로서는, 동일 또는 상이한 상기 단환식 지방족 복소환이 축합된 2환식 복소환식기, 상기 단환식 지방족 복소환기와 벤젠환, 단환식 헤테로아릴 혹은 시클로알칸과 축합된 2환식 복소환식기, 혹은, 단환식 헤테로아릴과 시클로알칸이 축합된 2환식 복소환식기를 들 수 있다. 당해 2환식 복소환기로서는, 구체예로서는 인돌릴, 이소인돌릴, 테트라히드로 퀴놀릴, 테트라히드로벤조푸라닐, 테트라히드로벤조피라닐 등을 들 수 있다.
「지방족 복소환기」에는, 단환식 지방족 복소환기 및 2환식 복소환기가 포함된다.
「헤테로아릴」로서는, 적어도 1개의 헤테로 원자(예를 들어 질소, 산소 또는 황)와 탄소 원자를 갖는 방향족성의 환식기이며, 5 내지 6원의 단환식 화합물, 동일 또는 상이한 단환식 복소 방향환이 축합된 8 내지 10원의 2환식기 및 단환식 복소 방향환과 벤젠이 축합된 8 내지 10원의 2환식기를 포함한다. 헤테로아릴기의 구체예로서, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 피리딜, 피라디닐, 피리미딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴 등을 들 수 있다.
이하, 본 명세서에 있어서의 각 기의 바람직한 형태를 설명한다.
L기는, 탈리기를 나타내고, 바람직하게는 수산기, 할로겐, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 술포닐옥시, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로 술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 및 톨루엔술포닐옥시 등을 들 수 있다.
R기는, 산성 조건에서 가수 분해를 일으키기 어려운 보호기이며, 예를 들어 치환되어 있어도 좋은 알킬 또는 알케닐을 들 수 있다. 바람직하게는, 할로겐 혹은 아릴로 치환되어 있어도 좋은 알킬, 또는 알케닐을 들 수 있고, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 벤질, 또는 알릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸이다. 특히, 메틸이 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 각 기호로 표시되는 기에 있어서의 치환기는 이하에 정의되는 의미를 갖는다.
본 명세서에 있어서의 R1 내지 R6에 있어서, 「치환 아미노」, 「치환 아미노술포닐」, 「치환 아미노알킬」, 「치환 아미노알카노일」, 「치환 카르바모일」, 「치환 카르바모일알킬」, 「치환 알킬」, 「치환 알킬티오」, 「치환 알킬술피닐」, 「치환 알킬술포닐」, 「치환 알콕시」, 「치환 알카노일」, 「치환 알키닐」, 「치환 시클로알킬」, 「치환 시클로알킬옥시」, 「치환 시클로알킬카르보닐」, 「치환 시클로알킬술포닐」, 「치환 아릴」, 「치환 아릴옥시」, 「치환 아릴카르보닐」, 「치환 아릴카르보닐옥시」, 「치환 아릴술포닐」, 「치환 아릴알킬카르보닐」, 「치환 헤테로아릴」, 「치환 헤테로아릴티오」, 「치환 헤테로아릴술포닐」, 「치환 헤테로아릴알킬」, 「치환 헤테로환기」, 「치환 헤테로환 옥시」, 「치환 헤테로환 카르보닐」, 「치환 헤테로환 티오」, 「치환 헤테로환 술피닐」, 「치환 헤테로환 술포닐」, 「치환 히드록시이미노」, 「치환 페닐」, 「치환 피리딜」, 「치환 티아졸로피리디닐」, 「치환 피라디닐」, 「치환 피라졸릴」, 「치환 이미다졸릴」, 「치환 티아졸릴」, 「치환 벤조티아졸릴」, 「치환 퀴놀릴」, 「치환 티아디아졸릴」, 「치환 피라졸릴」, 「치환 티아졸로피라지닐」, 「치환 티아졸로피리미디닐」, 「치환 시클로헥사노티아졸릴」, 「치환 디히드로티아졸로피리디닐」, 「치환 트리아졸릴」, 「치환 피리미디닐」, 「치환 피롤리디닐」, 「치환 테트라히드로푸릴」, 「치환 티아시클로헥실」, 「치환 시클로펜틸」, 「치환 피페라지닐」, 「치환 피페라지닐술포닐」, 「치환 호모피페라지닐」, 「치환 피페리디닐」, 「치환 모르폴리닐」, 「치환 티오모르폴리닐」, 「치환 퍼히드로디아제피닐」 및 「치환 테트라졸릴」에 있어서의 치환기로서는, (1)적절히 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노 혹은 디알킬아미노, 카르바모일, 테트라히드로푸릴 또는 피리딜로 치환되어 있어도 좋은 알킬, (2)시클로알킬, (3)히드록시, (4)알콕시, (5)시아노, (6) 할로겐 원자, (7)모노 또는 디알킬아미노, (8)적절히 알카노일, 알콕시알카노일 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 좋은 아미노, (9)피리딜, (10) 카르복실, (11)포르밀, (12)적절히 모노 혹은 디알킬아미노, 히드록시, 알콕시 또는 알카노일옥시로 치환되어 있어도 좋은 알카노일, (13)시클로알킬카르보닐, (14)알콕시카르보닐, (15)옥소, (16)알킬술포닐 등을 들 수 있다. R1 내지 R6기는, 상기의 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3의 치환기를 가질 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서의 각 기호(R1 내지 R6, Q, T)에 따라, 각 기호의 치환기를 설명한다. 이들 기호의 기는, 이하에 정의되는 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3의 치환기를 가질 수 있다.
바람직한 R1로서는, 수소를 들 수 있다.
R2에 있어서의 치환 알킬술포닐의 바람직한 치환기로서는, 알콕시카르보닐, 알콕시, 시클로알킬(바람직하게는 시클로프로필), 히드록시, 치환 혹은 비치환 아미노(치환기: 알킬, 알카노일로부터 선택되는 1 또는 2의 기), 치환 혹은 비치환 헤테로아릴(바람직하게는 이미다졸릴, 트리아졸릴)(치환기: 알킬), 알킬술포닐, 시아노, 치환 혹은 비치환 헤테로환기(바람직하게는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로-3H-이소인돌릴)(치환기: 옥소, 디옥소)을 들 수 있다. 이 중, 알콕시, 시클로알킬(바람직하게는 시클로프로필), 히드록시가 보다 바람직하고, 특히 알콕시가 바람직하다.
R2에 있어서의 치환 알킬티오의 바람직한 치환기로서는, 알콕시, 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시, 시아노, 알킬티오, 치환 혹은 비치환 헤테로환기 (바람직하게는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로-3H-이소인돌릴) (치환기: 옥소, 디옥소), 헤테로아릴(바람직하게는 피리딜)을 들 수 있다. 이 중, 알콕시, 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시, 시아노, 알킬티오, 헤테로아릴 (바람직하게는 피리딜)이 보다 바람직하다.
R2에 있어서의 치환 아미노술포닐의 치환기인 치환 알킬의 바람직한 치환기로서는, 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일; 히드록시; 알콕시; 적절히 알킬로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴; 시클로알킬; 알콕시카르보닐; 히드록시알콕시; 적절히 알킬로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기; 할로겐 원자; 알킬티오를 들 수 있다. 이 중, 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일; 히드록시; 알콕시; 시클로알킬; 알콕시카르보닐; 적절히 알킬로 치환되어 있어도 좋은 헤테로환기; 할로겐 원자가 보다 바람직하고, 특히 히드록시, 알콕시가 바람직하다.
R2에 있어서의 치환 아미노술포닐의 치환기인 치환 헤테로환기의 바람직한 치환기로서는, 알킬을 들 수 있다.
R2에 있어서의 치환 헤테로환 티오의 바람직한 치환기로서는, 히드록시; 알킬; 옥소; 알카노일; 히드록시알킬; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일; 헤테로아릴; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노술포닐; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노; 알킬술포닐; 알콕시; 알콕시알킬을 들 수 있다. 이 중, 히드록시; 알킬; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일; 옥소; 알콕시; 알콕시알킬이 보다 바람직하고, 특히 알킬이 바람직하다.
R2에 있어서의 치환 헤테로환 술포닐의 바람직한 치환기로서는, 히드록시; 알킬; 옥소; 알카노일; 히드록시알킬; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일; 헤테로아릴; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노술포닐; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노; 알킬술포닐; 알콕시; 알콕시알킬을 들 수 있다. 이 중, 히드록시; 알킬; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일; 옥소; 알콕시; 알콕시알킬이 보다 바람직하다.
R2에 있어서의 치환 헤테로아릴술포닐의 바람직한 치환기로서는, 알킬을 들 수 있다.
R2에 있어서의 치환 알콕시의 바람직한 치환기로서는, 시클로알킬을 들 수 있다.
R3 및 R4에 있어서의 치환 헤테로환기의 바람직한 치환기로서는, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬, 알카노일을 들 수 있다.
R3 및 R4에 있어서의 치환 헤테로아릴의 바람직한 치환기로서는, 알킬; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노를 들 수 있다. 이 중, 알킬이 보다 바람직하다.
R3 및 R4에 있어서의 치환 시클로알킬의 바람직한 치환기로서는, 벤조일옥시, 옥소, 히드록시, 알카노일을 들 수 있다. 이 중, 옥소, 히드록시가 보다 바람직하다.
R3 및 R4에 있어서의 치환 아릴의 바람직한 치환기로서는, 알킬, 시아노, 할로겐 원자, 알콕시를 들 수 있다.
R3 및 R4에 있어서의 치환 카르바모일의 바람직한 치환기로서는, 알킬을 들 수 있다.
R3 및 R4에 있어서의 치환 아릴옥시의 바람직한 치환기로서는, 알킬, 시아노, 할로겐 원자, 알콕시를 들 수 있다.
R3 및 R4에 있어서의 치환 아릴카르보닐옥시의 바람직한 치환기로서는, 알킬, 시아노, 할로겐 원자, 알콕시를 들 수 있다.
R5에 있어서의 치환 알콕시의 바람직한 치환기로서는, 치환 혹은 비치환 아미노(치환기: 알킬 또는 알콕시카르보닐로부터 선택되는 1 또는 2의 기); 알콕시카르보닐; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일; 카르복실; 히드록시; 치환 혹은 비치환 헤테로환기(치환기: 옥소); 트리알킬실릴옥시; 알콕시를 들 수 있다. 이 중, 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일; 히드록시가 보다 바람직하고, 특히 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노; 히드록시가 바람직하다.
R5에 있어서의 치환 아미노술포닐의 바람직한 치환기로서는, 알킬을 들 수 있다. 상기 알킬기는, 모노알킬 또는 디알킬이며, 바람직하게는 디알킬이다.
R5에 있어서의 치환 알킬티오의 바람직한 치환기로서는, 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노; 알콕시카르보닐아미노; 할로겐 원자; 히드록시; 카르복실; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일; 알콕시카르보닐을 들 수 있다. 이 중, 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노; 알콕시카르보닐아미노; 히드록시; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일이 보다 바람직하고, 특히 디알킬 카르바모일이 바람직하다.
R5에 있어서의 치환 헤테로환 술포닐의 바람직한 치환기로서는, 알킬을 들 수 있다.
R5에 있어서의 치환 시클로알킬의 바람직한 치환기로서는, 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노를 들 수 있다.
R5에 있어서의 치환 카르바모일의 바람직한 치환기로서는, 치환 혹은 비치환 알킬(치환기: 히드록시; 시클로알킬; 헤테로환기; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노; 헤테로아릴로부터 선택되는 1 또는 2의 기), 시클로알킬, 헤테로아릴을 들 수 있다. 이 중, 치환 혹은 비치환 알킬(치환기: 히드록시, 헤테로환기, 디알킬아미노, 헤테로아릴로부터 선택되는 1 또는 2의 기), 시클로알킬이 보다 바람직하다.
R5에 있어서의 치환 헤테로아릴티오의 바람직한 치환기로서는, 알킬을 들 수 있다.
R5에 있어서의 치환 아미노의 바람직한 치환기로서는, 알킬, 치환 혹은 비치환 아미노알킬(치환기: 알킬, 알카노일로부터 선택되는 1 또는 2의 기), 알카노일, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐을 들 수 있다. 이 중, 알킬, 따라서 모노알킬 또는 디알킬이 보다 바람직하고, 특히 디알킬이 바람직하다.
R5에 있어서의 치환 헤테로아릴의 바람직한 치환기로서는, 알킬을 들 수 있다.
R5에 있어서의 치환 알키닐의 바람직한 치환기로서는, 히드록시, 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노를 들 수 있다. 이 중, 히드록시, 디알킬아미노가 보다 바람직하다.
R5에 있어서의 치환 헤테로환 카르보닐의 바람직한 치환기로서는, 히드록시, 알킬, 옥소, 히드록시알킬, 알카노일을 들 수 있다. 이 중, 히드록시, 알킬, 히드록시알킬이 보다 바람직하다.
R5에 있어서의 치환 헤테로환 옥시의 바람직한 치환기로서는, 히드록시, 알킬, 옥소, 히드록시알킬, 알카노일을 들 수 있다. 이 중, 알킬, 옥소가 보다 바람직하다.
R5에 있어서의 치환 헤테로환기의 바람직한 치환기로서는, 히드록시, 알킬, 옥소, 히드록시알킬, 알카노일을 들 수 있다. 이 중, 옥소가 보다 바람직하다.
R5에 있어서의 치환 헤테로환 티오의 바람직한 치환기로서는, 히드록시, 알킬, 옥소, 히드록시알킬, 알카노일을 들 수 있다. 이 중, 알킬, 알카노일이 보다 바람직하다.
R5에 있어서의 치환 시클로알킬옥시의 바람직한 치환기로서는, 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노를 들 수 있다.
R5 및 R6에 있어서의 치환 알킬의 바람직한 치환기로서는, 치환 혹은 비치환 헤테로환기, 치환 혹은 비치환 아미노, 치환 혹은 비치환 알콕시, 치환 혹은 비치환 카르바모일, 히드록시, 트리알킬실릴옥시, 치환 혹은 비치환 알킬티오, 치환 혹은 비치환 헤테로환 옥시, 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환 히드록시이미노, 할로겐 원자를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 치환 혹은 비치환 헤테로환기, 치환 혹은 비치환 아미노, 치환 혹은 비치환 알콕시, 히드록시, 치환 혹은 비치환 알킬티오, 치환 혹은 비치환 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환 히드록시이미노, 할로겐 원자이며, 더욱 바람직하게는 치환 혹은 비치환 헤테로환기, 치환 혹은 비치환 알콕시, 치환 혹은 비치환 헤테로환 옥시이며, 특히 바람직하게는 치환 혹은 비치환 헤테로환기, 치환 혹은 비치환 알콕시이며, 또한 특히 바람직하게는 치환 혹은 비치환 헤테로환기이다.
R5 및 R6에 있어서의 치환 알킬의 치환기인 치환 헤테로환기의 바람직한 치환기로서는, 알킬; 옥소; 알콕시알카노일; 알카노일; 알콕시; 알카노일아미노; 시클로알킬카르보닐아미노; 트리(할로게노)알카노일아미노; 포르밀아미노; 알콕시카르보닐아미노; 히드록시; 시클로알킬카르보닐; 트리(할로게노)알킬; 알콕시카르보닐; 포르밀; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노술포닐; 알킬술포닐; 헤테로아릴; 알콕시카르보닐알킬; 알카노일옥시알카노일; 알콕시카르보닐카르보닐; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노알카노일; 치환 혹은 비치환 카르바모일(치환기: 알킬, 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2의 기); 히드록시알카노일; 디(할로게노)알카노일; 치환 혹은 비치환 헤테로환 카르보닐(치환기: 옥소); 치환 혹은 비치환 히드록시이미노(치환기: 알콕시카르보닐); 카르복실; 히드록시알콕시; 알콕시알콕시; 할로겐 원자 ; 알카노일옥시를 들 수 있다. 이 중, 알킬; 옥소; 알콕시알카노일; 알카노일; 알콕시; 알카노일아미노; 시클로알킬카르보닐아미노; 트리(할로게노)알카노일아미노; 포르밀아미노; 알콕시카르보닐아미노; 시클로알킬카르보닐; 트리(할로게노)알킬; 알콕시카르보닐; 포르밀; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노술포닐; 알킬술포닐; 헤테로아릴; 알콕시카르보닐알킬; 알카노일옥시알카노일; 알콕시카르보닐카르보닐; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노알카노일; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일; 히드록시알카노일; 디(할로게노)알카노일; 치환 혹은 비치환 헤테로환 카르보닐(치환기: 옥소); 치환 혹은 비치환 히드록시이미노(치환기: 알콕시카르보닐)이 보다 바람직하고, 또한 알킬; 옥소; 알콕시알카노일; 알카노일; 포르밀; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노; 알킬술포닐; 알카노일옥시알카노일; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노알카노일; 히드록시알카노일이 보다 바람직하고, 또한 알킬, 알카노일, 포르밀, 히드록시알카노일이 보다 바람직하고, 특히 알킬, 알카노일이 바람직하다.
R5 및 R6에 있어서의 치환 알킬의 치환기인 치환 아미노의 바람직한 치환기로서는, 알킬; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일알킬; 치환 혹은 비치환 아미노알킬(치환기: 알킬, 알카노일로부터 선택되는 1 또는 2의 기); 알콕시알킬; 히드록시알킬; 알콕시알카노일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬을 들 수 있다. 이 중, 알킬; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 카르바모일알킬; 적절히 모노 혹은 디알킬로 치환되어 있어도 좋은 아미노알킬; 알콕시알킬; 헤테로아릴이 보다 바람직하고, 특히 알킬이 바람직하다.
R5 및 R6에 있어서의 치환 알킬의 치환기인 치환 알콕시의 바람직한 치환기로서는, 히드록시, 알콕시를 들 수 있다.
R5 및 R6에 있어서의 치환 알킬의 치환기인 치환 카르바모일의 바람직한 치환기로서는, 알킬, 알콕시를 들 수 있다.
R5 및 R6에 있어서의 치환 알킬의 치환기인 치환 헤테로환 옥시의 바람직한 치환기로서는, 알카노일, 알킬, 포르밀, 시클로알킬카르보닐, 알콕시알카노일, 알킬술포닐을 들 수 있다. 이 중, 알카노일, 알킬이 보다 바람직하고, 특히 알카노일이 바람직하다.
R5 및 R6에 있어서의 치환 알킬의 치환기인 치환 히드록시이미노의 바람직한 치환기로서는, 알콕시카르보닐을 들 수 있다.
Q에 있어서의 바람직한 「시클로알킬」로서는, 예를 들어 5 내지 6원의 단환식 시클로알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로펜틸, 시클로헥실 등이며, 특히 시클로펜틸이 바람직하다.
Q에 있어서의 바람직한 「헤테로환기」로서는, 적절히 예를 들어 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 헤테로 원자를 가져도 좋은 4 내지 6원의 단환식 헤테로환기를 들 수 있고, 구체적으로는 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로치오피라닐등을 들 수 있고, 특히 테트라히드로푸릴이 바람직하다.
환 T에 있어서의 「헤테로아릴」로서는, 적절히 예를 들어 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 헤테로 원자를 가져도 좋은 5 내지 9원의 단환식 또는 2환식의 헤테로아릴을 들 수 있고, 구체적으로는 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라디닐, 벤조티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피라지닐, 티아졸로피리미디닐, 퀴놀릴 등이다. 이 중, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라디닐, 벤조티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피라지닐, 티아졸로피리미디닐이 바람직하고, 보다 바람직하게는 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피라지닐이며, 특히 티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 또한 특히 티아졸릴이 바람직하다.
환 T에 있어서의 「헤테로환기」로서는, 적절히 예를 들어 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3의 헤테로 원자를 가져도 좋은 5 내지 9원의 단환식 또는 2환식의 헤테로환기를 들 수 있고, 바람직하게는 9원의 2환식 헤테로환기이며, 구체적으로는 시클로헥사노티아졸릴, 디히드로티아졸로피리디닐 등이다.
본 명세서에 있어서, 바람직하게는 R이 메틸, R1이 수소 및 R2가 이미노기가 결합하는 탄소 원자에 대하여 파라 위치에 치환되어 있는 시클로알킬술포닐을 들 수 있다.
실시예
실시예 1
Figure pct00013
화합물 1(1.00g)에 메탄올(3mL)을 첨가하고 50℃로 승온하여 용해한 후, NH2OH?1/2 H2SO4(0.428g)를 첨가하여 50℃에서, 2.5시간 교반하였다. 그 후, 30℃ 부근까지 냉각하고, 농염산(5당량)을 첨가하여, 1시간 교반, 화합물 2의 시드 결정을 접종하고, 동온에서 20시간 교반하였다. 석출물을 여취하고, 메탄올/물 혼합액으로 세정 후, 진공 건조하여, 화합물 2(수율 83％, HPLC: 순도 98.07％, 유지시간 11.818분간)를 얻었다.
실시예 2
Figure pct00014
화합물 1(1.00g)에 메탄올(3mL)을 첨가하고 50℃로 승온하여 용해한 후, 물(1.5ml) 및 NH2OH?1/2 H2SO4(0.428g)을 첨가하여 50℃에서, 2.5시간 교반하였다. 그 후, 30℃ 부근까지 냉각하여, 농염산(5당량)을 첨가하고, 1시간 교반, 화합물 2의 시드 결정을 접종하고, 동온에서 20시간 교반하였다. 석출물을 여취하고, 메탄올/물혼합액으로 세정한 후, 진공 건조하여, 화합물 2(수율 96％, HPLC: 순도 97.55％, 유지시간 11.842분간)를 얻었다.
실시예 1 및 2에 있어서, HPLC 순도는, 이하의 조건에서의 측정 결과로부터 산출하였다.
측정 온도 40℃, 측정 파장 260nm, 칼럼: Gemini 150×4.6mm
유속: 1ml/분
이동상:
Figure pct00015
A 액: 아세토니트릴: 0.1％ TFA 수용액 1:9
B 액: 아세토니트릴: 0.1％ TFA 수용액 9:1
<산업상 이용가능성>
본 발명의 제조 방법에 의하면, 옥심 유도체의 합성에 유용한 (E)-히드록시이미노페닐아세트산 유도체를, 공업적으로 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 화학식 (Z)-I:
    Figure pct00016

    (화학식 중 R은 카르복실산의 보호기를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R2는 할로겐 원자, 시클로알킬술포닐, 치환 혹은 비치환 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환 알킬티오, 치환 혹은 비치환 아미노술포닐, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 티오, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 술포닐, 치환 혹은 비치환 헤테로아릴술포닐, 알케닐옥시, 치환 혹은 비치환 알콕시, 또는 치환 혹은 비치환 헤테로아릴티오를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물을, 용매 중, 산 공존 하에서 이성화시켜, 화학식 (E)-I:
    Figure pct00017

    (화학식 중 각 기호는, 상기와 동일하다)
    로 표시되는 화합물의 결정을 석출시키는 것을 특징으로 하는 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물의 결정을 제조하는 방법.
  2. 하기 공정을 포함하는, 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00018

    (화학식 중 각 기호는, 청구항 1에서 정의되는 바와 같다)
    (공정 a) 화학식 II로 표시되는 화합물과, 히드록실아민 또는 그의 염을 반응시키는 공정;
    (공정 b) 화학식 (Z)-I:
    Figure pct00019

    (화학식 중 각 기호는, 청구항 1에서 정의되는 바와 같다)
    로 표시되는 화합물을, 용매 중, 산 공존 하에서 이성화시켜, 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물의 결정을 석출시키는 공정; 및
    (공정 c) 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물의 결정을 여과하는 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용매가 알코올계 용매 또는 알코올계 용매와 물의 혼합 용매인 방법.
  4. 하기 단계를 포함하는, 화학식 VIII로 표시되는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00020

    (여기에서, Q는, 시클로알킬, 헤테로환기, 알킬 또는 알케닐을 나타내고,
    R3 및 R4는, 독립적으로 수소 원자, 알콕시, 치환 혹은 비치환 헤테로환기, 알콕시알콕시, 치환 혹은 비치환 시클로알킬, 시아노, 치환 혹은 비치환 아릴, 치환 혹은 비치환 카르바모일, 히드록시, 알카노일, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환 아릴옥시, 할로겐 원자, 옥소 또는 치환 혹은 비치환 아릴카르보닐옥시를 나타내고,
    환 T는, 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로환기를 나타내고,
    R5는 수소 원자, 포르밀, 할로겐 원자, 옥소, 치환 혹은 비치환 알콕시, 치환 혹은 비치환 아미노술포닐, 치환 혹은 비치환 알킬티오, 시아노, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 술포닐, 니트로, 치환 혹은 비치환 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환 카르바모일, 치환 혹은 비치환 헤테로아릴티오, 치환 혹은 비치환 아미노, 카르복실, 치환 혹은 비치환 헤테로아릴, 치환 혹은 비치환 알키닐, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 카르보닐, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환기, 치환 혹은 비치환 비방향족 헤테로환 티오, 치환 혹은 비치환 시클로알킬옥시, 알카노일 또는 치환 혹은 비치환 알킬을 나타내고,
    R6은 수소 원자, 치환 혹은 비치환 알킬, 할로겐 원자 또는 카르복실을 나타내고,
    L은, 탈리기를 나타내고,
    그 밖의 기호는, 청구항 1에서 정의되는 바와 같다);
    (단계 1) 하기 공정을 포함하는, 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:
    (공정 a) 화학식 II로 표시되는 화합물과, 히드록실아민 또는 그의 염을 반응시키는 공정;
    (공정 b) 화학식 (Z)-I:
    Figure pct00021

    (화학식 중 각 기호는, 청구항 1에서 정의되는 바와 같다)
    로 표시되는 화합물을, 용매 중, 산 공존 하에서 이성화시켜, 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물의 결정을 석출시키는 공정; 및
    (공정 c) 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물의 결정을 여과하는 공정;
    (단계 2) 화학식 (E)-I로 표시되는 화합물과, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (단계 3) 화학식 V로 표시되는 화합물을 가수 분해하여, 화학식 VI로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (단계 4) 화학식 VI로 표시되는 화합물과, 화학식 VII로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R이 알킬이고, R1이 수소이며, R2가 이미노기가 결합하는 탄소 원자에 대하여 파라 위치로 치환되어 있는 시클로프로필술포닐인 방법.
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