JP2007238620A

JP2007238620A - 置換ピラゾールの製造方法

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Publication number: JP2007238620A
Application number: JP2007100476A
Authority: JP
Inventors: Kimberley C Allen; アレン，キンバリー・シー; Dennis K Anderson; アンダーソン，デニス・ケイ; John E Baldus; バルダス，ジョン・イー; Todd Boehlow; ベーロウ，トッド; Jerry D Clark; クラーク，ジェリー・ディー; Daniel R Dukesherer; デュークシェラー，ダニエル・アール; Albert D Edney; エドニー，アルバート・ディー; Tom Fevig; フェヴィグ，トム; Sastry Kunda; クンダ，サストリー; Jon P Lawson; ローソン，ジョン・ピー
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2003-04-01
Filing date: 2007-04-06
Publication date: 2007-09-20
Also published as: WO2004087074A3; EP1613616A2; WO2004087074A2; JP2006522129A; KR100704084B1; US7057049B2; US20030225108A1; RU2005130487A; CA2520674A1; BRPI0408820A; ZA200507855B; AU2004226337A1; CN1795185A; MXPA05010561A; KR20050106529A; RS20050743A

Abstract

本発明は、一般に置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、ならびに置換ピラゾールおよび互変異性体の塩類を製造する方法に関する。置換ピラゾールの構造は式（I）
に対応し、式中のR^3A、R^3B、R^3C、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵は、明細書中に定めたもの
である：

【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

関連特許出願の引照
[1] 本特許出願は、米国特許出願10/254,445（2002年9月25日出願）に基づく優先権を主張し、後者は米国仮特許出願60/383,691（2002年5月28日出願）;60/381,261（2002年5
月17日出願）;および60/324,987（2001年9月25日出願）に基づく優先権を主張する。前記特許出願それぞれの内容全体を本明細書に援用する。

発明の分野
[2] 本発明は、置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、ならびに置換ピラゾ
ールおよび互変異性体の塩類を製造する方法に関する。本発明はまた、そのような方法に中間体として使用できる化合物を含む組成物（そのような組成物の製造方法を含む）に関する。本発明はさらに、そのような方法で製造した置換ピラゾール、互変異性体、および医薬的に許容できる塩類を含む、医薬組成物（そのような組成物の製造方法を含む）に関する。本発明はさらに、そのような方法で製造した化合物、互変異性体、および医薬的に許容できる塩類を使用して、多様な状態を処置することに関する。

発明の背景
[3] マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAP）は、二重リン酸化によりそれらの基質を活性化するプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。これらのキナーゼは、栄養ストレスおよび浸透ストレス、紫外線、成長因子、内毒素、および炎症性サイトカインを含めた多様な信号により活性化される。p38 MAPキナーゼグループ
は、p38α、p38β、およびp38γを含めた多様なイソ形のMAPファミリーである。これらのキナーゼは、転写因子（たとえばATF2、CHOP、およびMEF2C）および他のキナーゼ（たと
えばMAPKAP-2およびMAPKAP-3）のリン酸化および活性化に関与する。p38イソ形は、細菌
リポ多糖類、物理的ストレスおよび化学的ストレス、ならびに腫瘍壊死因子（”TNF”）
およびインターロイキン-1（”IL-1”）を含めた前炎症性サイトカインにより活性化される。p38リン酸化の生成物は、TNF、IL-1、およびシクロオキシゲナーゼ-2を含めた炎症性サイトカインの産生を仲介する。

[4] p38キナーゼは、たとえば下記の原因となり、またはそれに関連すると考えられる：炎症全般；関節炎；神経炎症；痛み；発熱；肺障害；心血管疾患；心筋障害；発作；虚血；再潅流傷害；腎再潅流傷害；脳水腫；神経外傷および脳外傷；神経変性性障害；中枢神経系障害；肝疾患および腎炎；消化器状態；潰瘍性疾患；眼疾患；眼科状態；緑内障；眼組織の急性傷害および眼損傷；糖尿病；糖尿病性腎障害；皮膚関連状態；ウイルス感染症および細菌感染症；感染症による筋痛；インフルエンザ；内毒素ショック；毒素ショック症候群；自己免疫疾患；骨吸収疾患；多発硬化症；女性生殖系の障害；病的（ただし悪性ではない）状態、たとえば血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、および無血管性骨壊死；良性および悪性腫瘍／新生物：癌を含む；白血病；リンパ腫；全身性エリテマトーデス（SLE
）；血管新生：新生物を含む；ならびに転移。

[5] TNFは、主に活性化された単球およびマクロファージにより産生されるサイトカインである。過剰または無制御なTNF産生（特にTNF-α）は多数の疾患の仲介に関与すると
されている。たとえばTNFは下記の作用の原因となり、またはそれに関連すると考えられ
る：炎症（たとえばリウマチ性関節炎および炎症性腸疾患）、喘息、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発硬化症、線維性疾患、癌、発熱、乾癬、心血管疾患（たとえば虚血後再潅流傷害およびうっ血性心不全）、肺疾患（たとえば酸素過剰肺胞傷害）、出血、凝血、放射線損傷、ならびに急性期応答、たとえば感染症および敗血症に伴って、またショック時に
みられるもの（たとえば敗血症性ショックおよび血行動態ショック）。活性TNFの長期放
出はカヘキシーおよび食欲減退の原因となる可能性がある。また、TNFは致命的となる可
能性もある。

[6] TNFは感染性疾患にも関連するとされている。これらには、たとえばマラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎が含まれる。これらには、特にたとえば下記ウイルスの感染症：HIV、インフルエンザウイルス、および下記を含めたヘルペスウイルス：単純ヘル
ペスウイルス１型（HSV-1）、単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2）、サイトメガロウイル
ス（CMV）、水痘-帯状疱疹ウイルス（VZV）、エプスタイン-バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス6型（HHV-6）、ヒトヘルペスウイルス7型（HHV-7）、ヒトヘルペスウイルス8型
（HHV-8）、偽性狂犬病ならびに鼻気管炎も含まれる。

[7] IL-8は他の前炎症性サイトカインであり、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、お
よび角化細胞により産生される。このサイトカインは、炎症を含めた状態に関連する。
[8] IL-1は活性化された単球およびマクロファージにより産生され、炎症反応に関与
する。IL-1は、リウマチ性関節炎、発熱、および骨吸収低下を含めた多数の病態生理学的応答において役割をもつ。

[9] TNF、IL-1、およびIL-8は、多様な細胞および組織に影響を及ぼし、多様な状態の重要な炎症仲介物質である。p38キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、
これらの疾患状態の多くを制御、退縮および軽減するのに有益である。

[10] 種々のピラゾール類がこれまでに記載されている：
[11] USP 4,000,281にBeilerおよびBinonが、RNAウイルスおよびDNAウイルスの両方に対して、たとえばミクソウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、およびヘルペスグループの種々のウイルスに対して抗ウイルス活性をもつ、4,5-アリール／ヘテロアリール置換ピラゾールを報告している。

[12] WIPO国際特許出願公開WO 92/19615（1992年11月12日公開）には、新規な殺真菌
薬としてのピラゾール類が記載されている。
[13] USP 3,984,431にCueremyおよびRenaultが、抗炎症活性をもつものとしてピラゾ
ール-5-酢酸の誘導体を報告し、[1-イソブチル-3,4-ジフェニル-1H-ピラゾル-5-イル]酢
酸を具体的に記載している。

[14] USP 3,245,093にHinsgenらが、ピラゾール類の製造方法を報告している。
[15] WIPO国際特許出願公開WO 83/00330（1983年2月3日公開）には、ジフェニル-3,4-メチル-5-ピラゾール誘導体の製造方法が記載されている。

[16] WIPO国際特許出願公開WO 95/06036（1995年3月2日公開）には、ピラゾール誘導
体の製造方法が報告されている。
[17] USP 5,589,439にT.Gotoらが、テトラゾール誘導体、および除草剤としてのそれ
らの使用を報告している。

[18] EP 515,041には、新規な農業用殺真菌薬としてのピリミジニル置換ピラゾール誘導体が報告されている。
[19] 日本特許4,145,081には、除草剤としてのピラゾールカルボン酸誘導体が報告さ
れている。

[20] 日本特許5,345,772には、アセチルコリンエステラーゼを阻害するものとしての
新規なピラゾール誘導体が報告されている。
[21] ピラゾール類は炎症の処置に有用なものとして報告されている。

[22] 日本特許5,017,470には、抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗菌薬、および抗ウイルス
薬としてのピラゾール誘導体の合成が報告されている。
[23] EP 115640（1983年11月30日公開）には、トロンボキサン合成の阻害薬としての4-イミダゾリル-ピラゾール誘導体が報告され、3-(4-イソプロピル-1-メチルシクロヘクス-1-イル)-4-(イミダゾル-1-イル)-1H-ピラゾールが具体的に記載されている。

[24] WIPO国際特許出願公開WO 97/01551（1997年1月16日公開）には、アデノシンアンタゴニストとしての置換ピラゾールが報告され、4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-6-イル)-3-フェニルピラゾールが具体的に記載されている。

[25] USP 5,134,142にMatsuoらが、抗炎症活性をもつものとしての1,5-ジアリールピ
ラゾールを報告している。
[26] USP 5,559,137にAdamsらが、サイトカイン疾患の処置に用いるサイトカイン阻害薬としてのピラゾール類（1,3,4-置換されたもの）を報告し、3-(4-フルオロフェニル)-1-(4-メチルスルフィニルフェニル)-4-(4-ピリジル)-5H-ピラゾールを具体的に記載している。

[27] WIPO国際特許出願公開WO 96/03385（1996年2月8日公開）には、抗炎症活性をも
つものとしての3,4-置換ピラゾールが報告され、3-メチルスルホニルフェニル-4-アリー
ル-ピラゾールおよび3-アミノスルホニルフェニル-4-アリール-ピラゾールが具体的に記
載されている。

[28] Laszlo et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 8 (1998) 2689-2694には、p38キナーゼの阻害薬としての特定のフラン類、ピロール類、およびピラゾロン類、特に3-ピリジル-2,5-ジアリール-ピロールが記載されている。

[29] WIPO国際特許出願公開WO 98/52940（PCT特許出願US 98/10436；1998年11月26日
公開）には、ピラゾール類、それらのピラゾール類を含有する組成物、およびそれらのピラゾール類を用いたp38仲介障害の処置方法が報告されている。

[30] WIPO国際特許出願公開WO 00/31063（PCT特許出願US 99/26007；2000年6月2日公
開）にも、ピラゾール類、それらのピラゾール類を含有する組成物、およびピラゾール類の製造方法が報告されている。

[31] 幾つかの病的状態（特にp38キナーゼ活性、TNF活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ-2活性に関連するもの）の予防および治療におけるピラゾール類の重要性からみて、置換ピラゾールの製造方法が依然として求められている。以下の開示にその方法を記載する。

発明の概要
[32] 本発明は、p38キナーゼ活性、TNF活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ-2活性の阻害性をもつ置換ピラゾールの製造方法に関する。

[33] したがって本発明は、要約すると一部は、置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異性体の塩を製造する方法に関する。置換ピラゾールの構造は式（I）に対応する：

式中：
[34] R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミ
ノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択される。アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

[35] Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-である。Y¹、Y²、Y³、Y⁴、
およびY⁵のうちの１つは、=N-である。そして、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つ
は、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から選択される。

[36] R⁴は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、またはカルボサイクリルヒドラジニルである。これらの基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

[37] ある態様において、本発明方法はイソニペコテートを酸無水物と結合させることを含む。イソニペコテートの構造は式（VI）に対応する：

酸無水物の構造は式（V）に対応する：

R^Aは、アルキルである。R^5’は、R^5Aまたは-O-R^5Bである。R^5Aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。R^5Bは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ
ル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである。

[38] 他の態様において、本発明方法は窒素保護したイソニペコテートおよびメチルヘテロアリールを反応器に導入することを含む方法により反応混合物を形成することを含む。窒素保護したイソニペコテートの構造は式（VIII）に対応する：

メチルヘテロアリールの構造は式（IX）に対応する：

これらの式中、R^A、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵は、前記に定めたものである。R⁵は、窒素保護基である。
[39] 他の態様において、本発明方法はケトン類およびトシルヒドラジドを反応器に導入することを含む方法により反応混合物を形成することを含む。ケトン類の構造は式（X
）に対応する：

式中、R^A、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵およびR⁵は、前記に定めたものである。
[40] 他の態様において、本発明方法はヒドラゾンをハロゲン化ベンゾイルと結合させることを含む。ヒドラゾンの構造は式（II）に対応する：

ハロゲン化ベンゾイルの構造は式（III）に対応する：

これらの式中、R⁵はハロゲンである。Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵およびR⁵は、前記に定めたものである。
[41] そのような１態様において、本発明方法は式（II）のヒドラゾンと式（III）の
ハロゲン化ベンゾイルを反応器に導入することを含む方法により混合物を形成することを含む。この混合物を50℃より高い温度に加熱する。

[42] 他の態様において、本発明方法は混合物を形成することを含む。組成物の30%（
重量）以上が式（IV）の構造に対応する保護したピラゾール中間体からなる：

式中、R^3A、R^3B、R^3C、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵およびR⁵は、前記に定めたものである。
[43] 他の態様において、本発明方法は窒素保護した置換ピラゾールの少なくとも１つの窒素を脱保護することを含む。窒素保護した置換ピラゾールの構造は式（IV）に対応する。

[44] そのような１態様において、本発明方法は酸およびトルエンを式（IV）の構造に対応する保護したピラゾール中間体と接触させることを含む。
[45] そのような他の態様において、本発明方法は式（IV）の構造に対応する保護したピラゾール中間体を酸と接触させて酸性混合物を形成することを含む。この酸性混合物を次いで塩基と接触させる。酸性混合物を形成する時点と酸性混合物に塩基を添加する時点の間、酸混合物の温度は65℃より低く維持される。

[46] 他の態様において、本発明方法は式（IV）の構造に対応する保護したピラゾール中間体を酸と接触させて酸性混合物を形成することを含む。この酸性混合物を次いで塩基と接触させて、より高いpHをもつ混合物を形成する。より高いpHをもつこの混合物を、次いで25℃より高い温度に加熱する。

[47] 他の態様において、本発明方法は非置換ピペリジニル中間体をアセトニトリルと接触させることを含む。ここで、非置換ピペリジニル中間体の構造は式（XV）に対応する：

式中、R^3A、R^3B、R^3C、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵は、前記に定めたものである。
[48] 他の態様において、本発明方法はグリコール酸エステルと式（XV）の構造に対応する非置換ピペリジニル中間体を反応させることを含む。

[49] 本発明はまた、一部は、前記方法の中間体として使用できる化合物を含む組成物（およびそのような組成物の製造方法）に関する。これらの組成物の30%（重量）以上は
式（IV）の構造に対応する化合物からなる。

[50] 本発明はまた、たとえば式（I）の置換ピラゾールを製造するための前記方法の
出発物質または中間体として使用できる化合物（ならびにそれらの化合物の互変異性体、およびそれらの化合物および互変異性体の塩類）の製造方法に関する。

[51] ある態様において、本発明方法は式（VII）の構造に対応する窒素保護したイソ
ニペコテートの製造に関する：

式中、R^AおよびR⁵は、前記に定めたものである。この方法は、式（VI）のイソニペコテートを式（V）の酸無水物と結合させることを含む。
[52] 他の態様において、本発明方法は式（X）の構造に対応するケトンの製造に関す
る。この方法は、式（III）の窒素保護したイソニペコテートを式（IX）のメチルヘテロ
アリールと結合させることを含む。

[53] 他の態様において、本発明方法は式（II）の構造に対応するヒドラゾンの製造に関する。この方法は、式（X）のケトンをトシルヒドラジドと結合させることを含む。
[54] 他の態様において、本発明方法は式（IV）の構造に対応する窒素保護したピラゾール類の製造に関する。この方法は、式（II）のヒドラゾンを、式（III）のハロゲン化
ベンゾイルと結合させることを含む。

[55] 他の態様において、本発明方法は置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体の製造に関する。ここで、置換ピラゾールの構造は式（XV）または式（XVIII）に対応す
る：

これらの式中、R^3A、R^3B、R^3C、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵およびR⁵は、前記に定めたものであ
る。この方法は、式（IV）の窒素保護した置換ピラゾールの少なくとも１つの窒素を脱保
護することを含む。

[56] 本発明はまた、式（I）の置換ピラゾールを製造するための前記方法の出発物質
または中間体として使用できる化合物（ならびにそれらの化合物の互変異性体、およびそれらの化合物および互変異性体の塩類）の製造方法に関する。

[57] ある態様において、本発明化合物は式（VII）の構造に対応する窒素保護したイ
ソニペコテートを含む。
[58] 他の態様において、本発明化合物は式（X）の構造に対応するケトンを含む。

[59] 他の態様において、本発明化合物は式（II）の構造に対応するヒドラゾンを含む。
[60] 他の態様において、本発明化合物は式（IV）の構造に対応する窒素保護したピラゾール類を含む。

[61] 他の態様において、本発明化合物は式（XVIII）の構造に対応する置換ピラゾー
ル類を含む。
[62] 本発明はまた、一部は、本発明に従って製造した化合物、互変異性体および塩類を含む医薬組成物（または医薬）に関する。

[63] 本発明はまた、一部は、本発明に従って製造した化合物、互変異性体および塩類を含む医薬組成物の製造方法に関する。
[64] 本発明はまた、一部は、本発明に従って製造した化合物、互変異性体および塩類を使用する処置方法に関する。

[65] 本発明の他の利点は、本明細書を読むことにより当業者に明らかになるであろう。
好ましい態様の詳細な記載
[66] この好ましい態様の詳細な記載は他の当業者に本発明、その原理、およびその実際の利用を熟知させ、他の当業者が本発明の多数の形態を個々の用途の要件に最適なものとして適用および利用できるようにするためのものである。この詳細な記載および具体例は本発明の好ましい態様を示してはいるが、説明のためのものにすぎない。したがって本発明は本明細書に記載した好ましい態様に限定されず、多様に改変できる。

Ａ．本発明方法により製造できる化合物
[67] 本発明方法により製造できる化合物には、下記の式（I）の構造に対応する化合
物が含まれる：

[68] R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミ
ノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択される。アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

[69] ある好ましい態様において、R^3Cは水素であり；R^3AおよびR^3Bは、独立してハロ
ゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択される。アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。そのようなある態様において、本発明化合物の構造は式（I-A）に対応する：

他の態様において、本発明化合物の構造は式（I-B）に対応する：

他の態様において、本発明化合物の構造は式（I-C）に対応する：

他の態様において、本発明化合物の構造は式（I-D）に対応する：

他の態様において、本発明化合物の構造は式（I-E）に対応する：

他の態様において、本発明化合物の構造は式（I-F）に対応する：

[70] ある好ましい態様において、R^3BおよびR^3Cはそれぞれ水素であり；R^3Aは、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルである。アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。そのようなある態様において、本発明化合物の構造は式（I-G）に対応する：

他のある態様において、本発明化合物の構造は式（I-H）に対応する：

他のある態様において、本発明化合物の構造は式（I-I）に対応する：

[71] ある好ましい態様において、R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、クロロ、
フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシよりなる群から選択される。

[72] ある好ましい態様において、R^3Cは水素であり；R^3AおよびR^3Bは、独立してクロ
ロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシよりなる群から選択される。

[73] ある好ましい態様において、R^3BおよびR^3Cはそれぞれ水素であり；R^3Aは、クロ
ロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシである。

[74] Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-、すなわち１つの原子に二
重結合した炭素原子がR⁴置換基に単結合し、さらに他の原子に単結合したものである：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-、すなわち１つの原子に二重結合した窒
素原子が他の原子に単結合したものである：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から選
択される。すなわちY¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して下記よりなる群から選択される：

[75] ある好ましい態様において、Y¹は=C(H)-または=N-であり；Y²は=C(R⁴)-であり；Y³は=N-であり；Y⁴およびY⁵はそれぞれ=C(H)-である。
[76] ある好ましい態様において、Y¹およびY³はそれぞれ=N-であり；Y²は=C(R⁴)-であり；Y⁴およびY⁵はそれぞれ=C(H)-である。

[77] ある好ましい態様において、Y¹およびY³はそれぞれ=N-であり；Y²、Y⁴およびY⁵
はそれぞれ=C(H)-である。
[78] ある好ましい態様において、Y¹およびY²、Y⁴およびY⁵はそれぞれそれぞれ=C(H)-であり；Y³は=N-である。

[79] R⁴は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アル
キルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、またはカルボサイクリルヒドラジニルである。これらの基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

[80] ある好ましい態様において、R⁴は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、またはカルボサイクリルヒドラジニルである。これらの基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

[81] ある好ましい態様において、R⁴は、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノア
ルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、またはカルボサイクリルヒドラジニルである。これらの基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

[82] ある好ましい態様において、R⁴は、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、またはカルボサイクリルヒドラジニルである。これらの基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

[83] ある好ましい態様において、R⁴は、ヒドロキシ、アルキルチオ、シアノカルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、カルボサイクリルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、またはジアルキルアミノアルキルアミノである。

[84] ある好ましい態様において、R⁴はアルキルチオである。
[85] ある好ましい態様において、R⁴はアルキルスルホニルである。
[86] ある好ましい態様において、R⁴は水素である。

[87] 好ましい化合物の具体例には、構造が下記の式に対応するものが含まれる：

Ｂ．化合物の製造方法
[88] 本発明の化合物および塩類は、当技術分野で一般的に入手できる物質から製造できる。

Ｂ−１．保護したイソニペコチン酸出発物質の製造
[89] 好ましい態様において、合成は、適切に保護したイソニペコチン酸エステルを製造することにより開始する。保護基（R⁵）は、たとえばt-ブチルオキシカルボニル基（すなわち”Boc”）であってよい。Boc-保護したイソニペコチン酸エステルは、市販のイソ
ニペコテート化合物および二炭酸ジ-t-ブチルから製造できる：

これらにおいて、R^Aは、たとえばアルキル、好ましくはC₁-C₆-アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、よりいっそう好ましくはエチルである。したがって、たとえばBoc-保護したイソニペコチン酸エチルエステルは、市販のイソニペコチン酸エチルおよび二炭酸ジ-t-ブチルから製造できる：

メチルエステルも、同様に市販のイソニペコチン酸メチルおよび二炭酸ジ-t-ブチルから
製造できる。
[90] 二炭酸ジ-t-ブチルを、適切な溶媒中の約1.01〜約1.05モル当量のイソニペコテ
ートと共に、反応器に装入することが好ましい。溶媒は、たとえばテトラヒドロフラン（”THF”）であってよい。イソニペコテートの添加中、得られる混合物の温度を好ましく
は約0〜約15℃に維持する。すべてのイソニペコテートを添加した後、混合物を好ましく
は室温（すなわち約20〜約25℃）に加温し、少なくとも約１時間、より好ましくは約1〜3時間、よりいっそう好ましくは約2時間、揺動する（たとえば撹拌する）。その後、内容
物を好ましくは約0〜約10℃、より好ましくは約0℃に冷却し、溶媒を除去する。溶媒がTHFである場合、それはたとえば減圧蒸留により除去できる。

[91] 他の適切な保護基はアセチルである。アセチル-保護したイソニペコテートは、
市販のイソニペコチン酸エチルおよび無水酢酸から製造できる：

これらの式中、R^Aは、たとえば前記に定めたものであってよい。したがって、たとえばア
セチル-保護したイソニペコチン酸エチルエステルは、市販のイソニペコチン酸エチルお
よび無水酢酸から製造できる：

[92] 前記のt-ブチルオキシカルボニル基およびアセチル基の代わりに、他の窒素保護基も使用できる。そのような基には、構造が-C(O)-R^5Aに対応するものが含まれる；ここ
で、R^5Aは、たとえば水素、置換されていてもよいアルキル（好ましくはメチルまたはエ
チル）、置換されていてもよいアリール（好ましくはフェニル）、または置換されていてもよいヘテロアリールであってよい。他の適切な基には、-C(O)-O-R^5Bが含まれる；ここ
でR^5Bは、たとえば置換されていてもよいアルキル（好ましくはイソブチルおよびトリク
ロロエチル）、置換されていてもよいアルケニル（好ましくはアリル）、置換されていてもよいアリール（好ましくはフェニル）、置換されていてもよいアリールアルキル（好ましくはベンジル）、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであってよい。たとえば保護基が-C(O)-R^5Aまたは-C(O)-O-R^5Bである場合、保護したイソニペコテートは、一般にたとえば下記の反応を用いて製造できる：

これらの式中、R^5’は、R^5Aまたは-O-R^5Bである。他の適切な基には、置換されていても
よいアリル、置換されていてもよいアリールメチル（好ましくはフェニルメチル）、および置換されていてもよいヘテロアリールメチルが含まれる。種々の適切な保護基に関する考察は、たとえばGreene,T.W,; Wuts,P.G.M.,; Protective Groups in Organic Synthesis; 第3版；Wiley:ニューヨーク,1999（本明細書に援用する）中にある。

Ｂ−２．ケトン類の製造
[93] 保護したイソニペコテートをアシル化反応において、適切なメチルヘテロアリールと反応させてケトン類を形成することができる：

これらの式中、R⁵は窒素保護基、たとえば前記の窒素保護基である。Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵は、前記に定めたものであり、ただしR⁴が水素以外のものである場合、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうち=C(R⁴)-であることが望ましい１つは、この方法のこの工程では場
合により、好ましくは=C(SCH₃)-である。具体的には、ピラゾールの4-位の置換基が2-位
において置換されたピリミジニル基である置換ピラゾールを製造したい場合、多くの場合メチルヘテロアリール基は好ましくは下記のものである：

[94] この反応を開始する前に、メチルヘテロアリールを約2.35〜約2.49モル当量、より好ましくは約2.40〜約2.42モル当量の塩基で、有機溶媒（たとえばTHFまたはエーテル
、一般にTHFが好ましい）の存在下に窒素下で、好ましくは約-10℃より低くはない低温、より好ましくは約-6〜約10℃の温度において処理することにより、好ましくはまずメチルヘテロアリールのメチルアニオンを製造する。ある態様において、温度は約0〜約10℃、
よりいっそう好ましくは約0〜約5℃である。塩基は、たとえばリチウムヘキサメチルジシラジド（”LiHMDS”）、リチウムジイソプロピルアミド（”LDA”）、またはカリウムt-
ブトキシド（”tBuOK”）であってよく、tBuOKが特に好ましい。得られた混合物を、好ましくは短期間、一般に少なくとも約0.25時間、より好ましくは約0.75〜約1.25時間、撹拌する。次いで約0.95〜約1.03モル当量、より好ましくは約0.95〜約1.00モル当量の保護したイソニペコテート（メチルヘテロアリールのモル数を基準とする）をメチルアニオン混合物に添加する。ある態様においては、保護したイソニペコテートを徐々に、一般に少なくとも約30分間で添加する。

[95] 保護したイソニペコテートの添加に続いて、好ましくは少なくとも約30分間、ある態様においては少なくとも約2時間、混合物を揺動する（たとえば撹拌する）。ある態
様においては、たとえば混合物を約2〜約4時間、よりいっそう好ましくは約3〜約4時間、約0〜約10℃、より好ましくは約0〜約5℃、よりいっそう好ましくは約5℃の低い温度で、まず撹拌する。他の態様においては、混合物を約2〜約20時間、約-10〜約10℃、より好ましくは約-6〜約5℃の温度で、まず撹拌する。

[96] 最初の撹拌期間の後、高められた温度（たとえば少なくとも約5℃）で、保護し
たイソニペコテートの少なくとも約98%が消費されるまで、しばしば撹拌を続ける。ある
態様においては、高められた温度は好ましくは約5℃から約15℃まで、より好ましくは約1
0℃までであり、その間、混合物を揺動し続ける。これらの条件は、R⁵がたとえばt-ブチ
ルオキシカルボニルである場合に特に好ましい。バッチ式反応器内で実施する場合、そのような条件を一般に約0.8〜約1.2時間、より一般的には約1時間維持する。。ある態様に
おいては、より高い温度（たとえば約5〜約40℃、より好ましくは約15〜約40℃、よりい
っそう好ましくは約25〜約35℃）を用いてもよい。そのようなより高い温度（特に約25℃より高い温度）を用いると、アシル化反応時間が短縮される。R⁵がアセチルである場合、そのような温度が特に適切である。そのようなより高い温度を用いる場合、好ましくは温度を徐々に、一般に少なくとも約30分間かけて上昇させる（温度を約35℃に高める場合は特に）。

[97] 得られたケトン生成物混合物から、酸／塩基抽出により不純物を除去することができる。好ましい態様においては、pHを約6〜約7に低下させるのに十分な酸を生成物混合物に添加する。一般に約2.28〜約2.52モル当量、より好ましくは約2.35〜約2.4モル当量
の酸溶液（保護したイソニペコテートのモル数を基準とする）を反応混合物に添加する。この酸は、たとえば酢酸または鉱酸（好ましくはHCl）の水溶液であってよい。この酸添
加中、温度を約30℃より低く維持する。ある態様においては、約25℃より低い温度が好ましい。ある態様においては、酸の添加前に、混合物を約20℃より低く、より好ましくは約5〜約15℃、よりいっそう好ましくは約10℃に、まず冷却する。

[98] ある態様においては（特に、保護基がt-ブチルオキシカルボニルである場合）、前記の酸溶液の添加に続いて水相を除去し（たとえば分液ろうと内で）、次いで有機相に約0.23〜約0.27モル当量、より好ましくは約0.25モル当量の追加の酸溶液（保護したイソニペコテートのモル数を基準とする）を添加する。この酸は、たとえば塩化アンモニウムまたは希鉱酸、たとえば0.5 N塩酸であってよい。この酸の添加後、好ましくは水相を除
去する。次いでケトン生成物から有機溶媒を、たとえば蒸留により除去することができる。たとえば溶媒がTHFである場合、それはバッチ温度を真空下で（たとえば200トル）約60〜約65℃に達するまで徐々に高めることにより除去できる。

[99] 他の態様においては（特に、保護基がアセチルである場合）、ヒドラゾン形成反応（後記）を水性環境で実施する。それらの場合、酸の添加後、酸性化したケトン生成物混合物を好ましくは約20℃より低く、より好ましくは約10〜約20℃、よりいっそう好ましくは約15℃に、冷却する。好ましくは圧力も大気圧より低く、たとえば約150トルに低下
させる。次いで温度を好ましくは徐々に高めて、溶媒を蒸留により除去する。この蒸留に際しては、約50℃を超えない、より好ましくは45℃を超えない温度にまで高める（圧力が約150トルである場合は特に）。蒸留中に圧力が低下した場合、蒸留後に周囲圧力にまで
戻すことが好ましい。これは、好ましくはたとえば窒素を用いて達成される。蒸留の後、好ましくは水を添加する。水の量は、ケトン類の形成反応に用いたメチルヘテロアリールのグラム当たり、好ましくは約1mlより多い（より好ましくは約2〜約7ml、よりいっそう
好ましくは約4〜約6ml）。

Ｂ−３．ヒドラゾンの製造
[100] 次いで前記ケトンをトルエンスルホニルヒドラジドと反応させて、縮合反応に
おいてヒドラゾンを形成する：

Ｂ−３(A)．有機溶媒中におけるヒドラゾンの形成
[101] ある好ましい態様においては（たとえばR⁵がt-ブチルオキシカルボニルである
場合）、ケトン生成物を有機溶媒、たとえばトルエン、ベンゼンまたはTHFと混和する；
一般にトルエンがより好ましい。この混合物中に存在する可能性のある種々の不純物（たとえばイソニペコチン酸および／または塩化アンモニウム）を、好ましくは水を添加し、混合物を短期間（たとえば30分間）揺動（たとえば撹拌）し、混合物を短期間（たとえば１時間）放置し、次いで水層を除去することにより除去する。次いで残留する有機層をトルエンスルホニルヒドラジドと混和する。保護したイソニペコテート試薬（ケトン形成反応に用いたもの）に対するトルエンスルホニルヒドラジドのモル比は、好ましくは約0.87〜約0.93、より好ましくは約0.9である。

[102] トルエンスルホニルヒドラジドを前記ケトンと混和した後、混合物を揺動（た
とえば撹拌）しながら、好ましくは約66〜約74℃、より好ましくは約70℃の温度に加熱する。この加熱と揺動を、好ましくは約1.8〜約2.2時間、より好ましくは約2時間続ける。
次いで好ましくは、混合物を約70℃で減圧下（たとえば200トル）に、たとえばディーン-スターク（Dean - Stark）水分トラップを用いて、約1.6〜約2.4時間、より好ましくは2
時間、還流する。ディーン-スターク水分トラップのデザインの基礎となる原理は当技術
分野で周知であり、たとえばDean,E.W. & Stark,D.D.,”石油その他の有機エマルション
中の水を測定するための簡便な方法”,J. Indus. and Eng. Chem., Vol.12, No.5, pp. 486-90（1920年5月）に記載されている（本明細書に援用する）。

[103] 加熱の後、混合物を好ましくは約-5〜約5℃、より好ましくは約0℃に、約1.2〜約1.8時間、より好ましくは約1.5時間かけて冷却する。次いで好ましくは少なくとも約10時間、より好ましくは少なくとも約12時間、冷却を続ける。この冷却期間に続いて、好ましくはヒドラゾン固体を分離し（たとえば濾過または遠心分離を使用）、溶媒（たとえばトルエン、ベンゼン、THFおよび／または酢酸エチル、好ましくは酢酸エチル）で洗浄し
、次いで乾燥させる（たとえば真空下に、約25〜約40℃、より好ましくは約40℃の高められた温度で）。

Ｂ−３(B)．水性環境で酸触媒作用によるヒドラゾンの形成
[104] 他の好ましい態様においては（たとえばR⁵がアセチルである場合）、前記ケト
ンとトルエンスルホニルヒドラジドを酸水溶液の存在下で混和する。トルエンスルホニルヒドラジドと保護したイソニペコテート試薬（ケトン形成反応に使用）のモル比は、好ましくは約0.9〜約1:1、より好ましくは約1:1である。補助溶媒を反応器に装入してもよい
。補助溶媒は、好ましくは極性溶媒である。ある好ましい態様においては、メタノールが特に好ましい。他の態様においては、エタノールが特に好ましい。さらに他の態様においては、ジメチルアセトアミド（”DMAC”）が特に好ましい（この補助溶媒を用いると、たとえばトルエンスルホニルヒドラジド試薬を溶液として添加することができる）。補助溶媒の量は、ケトン形成反応に用いるメチルヘテロアリールのグラム当たり、好ましくは少なくとも約1ml（より好ましくは約2〜約8ml、よりいっそう好ましくは約6〜約7.5ml）で
ある。

[105] トルエンスルホニルヒドラジド（および用いるとすれば補助溶媒）を反応器内
で前記ケトンと混和した後、混合物を好ましくは約25℃より高い温度、より好ましくは約40〜約66℃、より好ましくは約40〜約55℃で揺動（たとえば撹拌）しながら、よりいっそう好ましくは約45〜約50℃で揺動（たとえば撹拌）しながら加熱する。この時点で、好ましくは酸を添加する。酸は、多様な酸から選択できるが、好ましくは鉱酸であり、HClが
特に好ましい。多くの態様において、pH 7未満、より好ましくは約2〜約5、よりいっそう好ましくは約2〜約4、よりさらに好ましくは約3を得るのに十分な酸を添加する。一般に
少なくとも約0.01当量の酸（ケトンのモル数に対して）を反応器に装入する；約0.01〜約0.1当量がより好ましく、約0.025〜約0.075当量がよりいっそう好ましく、一般に約0.5当量がよりさらに好ましい。

[106] 得られた混合物を、高められた温度で、少なくとも約96%の前記ケトンが消費されるまで揺動することが好ましい。一般にこれらの条件下での縮合反応時間は少なくとも約15分間、より一般的には少なくとも約30分間である。

[107] 縮合反応に続いて、好ましくは塩基（たとえばNaOH）を添加する。塩基の添加
量は、好ましくはpHを約6〜約8、より好ましくは約7に高めるのに十分なものである。塩
基の量は一般に少なくとも約0.01当量の酸（縮合反応に用いたケトン試薬のモル数に対して）であり、約0.01〜約0.1当量がより好ましく、約0.025〜約0.075当量がよりいっそう
好ましく、一般に約0.5当量がよりさらに好ましい。ある好ましい態様において、塩基の
添加量は好ましくは実質的に、縮合反応を触媒するために添加した酸のモル当量である。塩基の添加は、好ましくは縮合反応に好ましい温度範囲内の温度で行われる。塩基を添加した際に固体が沈殿しない場合、好ましくは混合物に少量（たとえば50mg）の目的ヒドラゾンを播種する。

[108] 塩基の添加に続いて、混合物を好ましくは少なくとも約15分間、好ましくは少
なくとも約30分間、なお縮合反応に好ましい温度範囲内の温度で揺動する。その後、混合物を好ましくは20℃より低い温度、より好ましくは約5〜約15℃、よりいっそう好ましく
は約10℃の温度に冷却する。この冷却は好ましくは徐々に行われ、一般に少なくとも約１時間、より好ましくは約1.5時間かけて行われる。

[109] 冷却期間に続いて、好ましくはヒドラゾン固体を分離し（たとえば濾過または
遠心分離を使用）、溶媒（たとえば水）で洗浄し、次いで乾燥させる。乾燥は、好ましくは真空下に（たとえば約100トルを超えない圧力で）、約25℃より高い温度、より好まし
くは約40℃より高い温度、よりいっそう好ましくは約40〜約60℃で行われる。

Ｂ−４．保護したピラゾール類の製造
[110] 次いで前記ヒドラゾンを、置換されていてもよい適切なハロゲン化ベンゾイル
と反応させて、保護したピラゾール中間体を形成することができる：

式中、R^Bはハロゲン、好ましくはクロロである。
[111] 好ましい態様においては、ヒドラゾンを清浄な乾燥した反応器（好ましくは窒
素でパージしておく）に、溶媒、塩基、およびハロゲン化ベンゾイルと一緒に装入する。

[112] 溶媒の量は、好ましくは約3:1〜約5:1（溶媒ml：ヒドラゾン固体g）である。ある態様において、溶媒の量は約4.2:1〜約4.8:1（溶媒ml：ヒドラゾン固体g）、よりいっ
そう好ましくは約4.5:1（溶媒ml：ヒドラゾン固体g）である。他の態様において、溶媒の量は約3.8〜約4.2（溶媒ml：ヒドラゾン固体g）、より好ましくは約4:1（溶媒ml：ヒドラゾン固体g）である。溶媒は、たとえばTHFまたはトルエンであってよい。

[113] 塩基の量は、好ましくは約1.05〜約1.68モル当量、より好ましくは約1.4モル当量（ヒドラゾンのモル数を基準として）である。塩基は、たとえばLiHMDS、LDA、tBuOK、またはトリエチルアミンであってよく、トリエチルアミンが特に好ましい。

[114] 反応速度を高めるために、ハロゲン化ベンゾイルの活性剤を反応混合物に含有
させてもよい。特にハロゲン化ベンゾイルがたとえば4-クロロベンゾイルクロリドである場合、たとえば約0.1モル当量の4-N,N-ジメチルアミノピリジン（ヒドラゾン試薬のモル
数を基準として）を含有させることができる。

[115] ヒドラゾン、溶媒、および用いる場合は活性剤を装入した後、ハロゲン化ベン
ゾイル（一般に室温）を、好ましくは徐々に反応器に装入する。一般にこの添加は少なくとも約5分間、好ましくは少なくとも約10分間、より好ましくは少なくとも約15分間かけ
て行われる。ハロゲン化ベンゾイルの量は、好ましくは約1.01〜約1.25モル当量、より好ましくは約1.20〜約1.25モル当量（ヒドラゾンのモル数を基準として）である。

[116] ハロゲン化ベンゾイルを装入すると、反応混合物を好ましくは加熱する。ある
態様においては、混合物を少なくとも約50℃の温度、より好ましくは50℃より高い温度、よりいっそう好ましくは50℃より高く、約65℃を超えない温度、よりさらに好ましくは約65℃に加熱する。ある態様においては、混合物を加熱還流する。次いで好ましくは、少なくとも約98%のヒドラゾンが消費されるまで、この加熱を続ける。一般に30分間より長時
間、より好ましくは少なくとも約１時間、よりいっそう好ましくは約1〜約2時間、よりさらに好ましくは約2時間、加熱を続ける。得られた生成物混合物を、次いで好ましくは室
温に放冷する。

Ｂ−５．保護したピラゾール類の単離
[117] ある態様においては、保護したピラゾール生成物を生成物混合物から単離する
ことが好ましい。本発明者らは、たとえばそのような単離によって下流の生成物の収率、
純度、および再現性を改善できることを見いだした。存在する塩不純物（および他の水溶性不純物）を除去するために、水を生成物混合物に添加することができる。次いで好ましくは少なくとも約0.5時間、より好ましくは約0.5〜約1時間、よりいっそう好ましくは約0.5時間、生成物混合物を揺動（たとえば撹拌）する。次いで相分離を起こさせ、水層を除去する。有機相から不純物および色を除くために、次いで（または代わりに）塩類の水溶液（おおまかに少なくとも約25%（重量）、より好ましくは約3.5〜約3.88モル当量（ヒドラゾンのモル数を基準として）、よりいっそう好ましくは約3.66モル当量（ヒドラゾンのモル数を基準として））を有機相に添加することができる。塩溶液中の塩は、好ましくは室温での飽和濃度を超えない。特に有利な塩溶液は、塩化アンモニウム水溶液である。水の分離と同様に、混和した塩溶液と有機相を約0.5〜約1時間、よりいっそう好ましくは約0.5時間、揺動する。次いで相分離を起こさせ、水層を除去する。この分離は室温で実施
できる。

[118] 相を分離させて不純物を除去した後、保護したピラゾール中間体を好ましくは
有機溶媒から沈殿させる。これは、好ましくは少なくとも一部は反溶媒（anti-solvent）の使用により達成される。反溶媒は、可溶化した成分（この場合、保護したピラゾール中間体）を含有する第１溶媒と混合するとその成分の溶解度を第１溶媒単独の場合より低下させる、第２溶媒である。この場合の反溶媒は、たとえばC₁-C₆アルコール、好ましくは
イソプロピルアルコール（”IPA”）であってよい。好ましい態様においては、水中のIPA（好ましくは約1:1（vol:vol）のIPA：水を含有する）混合物を予熱したもの（好ましく
は25℃より高い温度、より好ましくは約50〜約60℃、よりいっそう好ましくは55℃に）を、反応混合物（好ましくは25℃より高い温度、より好ましくは約50〜約60℃、よりいっそう好ましくは約55℃に予熱した後）に、少なくとも約１時間、より好ましくは約1〜約2時間、よりいっそう好ましくは約１時間かけて添加する。添加終了後、溶液を25℃より高い温度、より好ましくは約50〜約60℃、よりいっそう好ましくは約55℃で、少なくとも約3
時間、より好ましくは約3〜約5時間、よりいっそう好ましくは約3時間、揺動（たとえば
撹拌）する。次いで溶液を、好ましくは約20〜約28℃、より好ましくは約25℃の温度に、約0.1〜約１℃／分、より好ましくは約0.3℃／分の速度で冷却する。次いでこのスラリーを約20〜約28℃、より好ましくは約25℃の温度に、少なくとも約2時間、より好ましくは
約2〜約24時間、よりいっそう好ましくは約2時間、保持する。次いで好ましくは、たとえば濾過（たとえば4ミクロンの濾布で）または遠心分離により沈殿を分離する。この固体
を、好ましくは追加の反溶媒および／または水で洗浄し、乾燥させる。この固体を、たとえば熱により、所望により真空下で乾燥させることができる。熱を用いる場合、温度は好ましくは約70〜約80℃、より好ましくは約80℃である。ケーク中の保護したピラゾール中間体の濃度は、好ましくは30%（重量）より高く、特に好ましい態様においては少なくと
も約50%（重量）、より好ましくは少なくとも約75%（重量）、よりいっそう好ましくは少なくとも約95%（重量）、よりさらに好ましくは少なくとも約97%（重量）、よりさらに好ましくは少なくとも約98.5%（重量）である。

Ｂ−６．保護したピラゾール類の脱保護
[119] 保護したピラゾール中間体を、好ましくは脱保護して脱保護ピラゾール中間体
（本発明においては”非置換ピペリジニル中間体”とも呼ぶ）を形成する：

[120] ある態様においては、ヒドラゾン形成反応生成物混合物をそのままピラゾール
脱保護反応に使用する。しかし、他の態様においては保護したピラゾール類を、たとえばセクションＢ−５の記載に従って単離する。その場合、保護したピラゾール類を、好ましくは脱保護前に溶媒と混合してスラリーを形成する。溶媒は、たとえば水、THF、酢酸エ
チル、エタノール、ブタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、またはトルエンである。特に好ましいある態様において、溶媒はTHFまたはトルエンである。溶媒の量は、
少なくとも約1:1（溶媒ml：保護したピラゾールg）、より好ましくは約2:1〜約10:1（溶
媒ml：保護したピラゾールg）である。好ましいある態様において、たとえば溶媒の量は
約2.5:1（溶媒ml：保護したピラゾールg）である。

Ｂ−６(A)．塩基を用いる脱保護
[121] ある態様においては、保護したピラゾール中間体を塩基性条件で脱保護する。
これらの態様においては、保護したピラゾール類の溶液を入れた反応器に、塩基および水を徐々に装入する。塩基の量は、好ましくは約2〜約10モル当量、より好ましくは約4〜約8モル当量、よりいっそう好ましくは約6.0モル当量の塩基（保護したピラゾール中間体のモル数を基準として）である。水の量は広範に変更できるが、保護したピラゾール類の製造に用いたヒドラゾン試薬のグラム当たり好ましくは約1〜約10ml（より好ましくは約2〜約6ml、よりいっそう好ましくは約3〜約5ml）である。多様な塩基が適切であるが、アル
カリ金属水酸化物が好ましく、NaOHがしばしば特に好ましい。

[122] 保護したピラゾール類および塩基を含む混合物を、好ましくは約25℃より高い
温度に加熱する。しばしば、たとえば混合物を蒸留して、混合物中の有機溶媒（１種類以上）を除去する。普通は少なくとも１種類のそのような溶媒が、保護したピラゾール類の形成反応から残留する溶媒として、および／または保護したピラゾール類の形成反応後に添加した溶媒として存在する。いずれの場合も、好ましくは有機溶媒（１種類以上）を留去するのに十分な温度で混合物を蒸留する。たとえばTHFを留去するためには混合物を少
なくとも約65℃の温度で蒸留し、トリエチルアミンを留去するためには少なくとも約89℃の温度で蒸留する。好ましい蒸留温度は、一部はR⁵に依存するであろう。R⁵がたとえばt-ブチルオキシカルボニルである場合、蒸留温度は好ましくは約80℃を超えない。しかし、R⁵がアセチルである場合、約100℃またはそれ以上の蒸留温度がしばしば好ましい。少な
くとも約99%の保護したピラゾール類が消費されるまで、加熱を続けることが好ましい。
一般に少なくとも約4時間、加熱を維持する。

[123] ある好ましい態様においては、保護したピラゾール類を好ましくは脱保護反応
混合物から直接結晶化させる。この結晶化は、たとえば水の添加、pHの低下、および冷却により達成できる。水の量は広範に変更できるが、保護したピラゾール類の製造に用いたヒドラゾン試薬のグラム当たり好ましくは約1〜約10ml（より好ましくは約2〜約6ml、よ
りいっそう好ましくは約3〜約5ml）である。得られた混合物の温度を好ましくは約50℃を超えない温度に低下させ、酸（好ましくは鉱酸、より好ましくはHCl）を混合物に添加し
て、pHを約11〜約12に低下させる。次いで混合物を好ましくは20℃より低い（より好ましくは10℃より低い、よりいっそう好ましくは約5℃を超えない）温度に冷却し、次いでそ
の温度範囲内に維持しながら撹拌する。

[124] 生成した固体を好ましくは濾過し、洗浄し（好ましくは水で）、乾燥させる。
乾燥は、たとえば固体の加熱（たとえば29 inHgで80℃）を含むことができる。
Ｂ−６(B)．酸を用いる脱保護
[125] ある態様においては、保護したピラゾール中間体を酸により脱保護する。これ
らの態様においては、約2〜約12モル当量、より好ましくは約8.0モル当量の酸（保護したピラゾール中間体のモル数を基準として）を徐々に混合物に添加して、ピラゾール中間体の保護基を除去する。多くの酸が適切であるが、酸は好ましくは約-3を超えないpKaをも
つ。特に好ましい態様において、酸は鉱酸、たとえばHClまたはH₂SO₄を含み、一般にHCl
がより好ましい。酸がHClを含む場合、溶媒は好ましくはトルエンである。たとえばTHFはHClと反応してクロロブチルアルコールを形成する傾向があり、これは次いでアルキル化
剤として作用し、さらに不純物を形成する可能性がある。本発明には補助溶媒（たとえばアルコール類、たとえばエタノール）の使用が含まれるが、この反応は一般に補助溶媒の不存在下で行われる。

[126] ある好ましい態様においては、脱保護した反応混合物を65℃より低い温度に保
持する。そのようなある好ましい態様においては、反応混合物を約30℃より低い温度、より好ましくは室温に、好ましくは少なくとも約１時間保持する。他のある好ましい態様においては、反応混合物を約25〜約100℃、より好ましくは約65〜約75℃、よりいっそう好
ましくは約70℃に温度に、約1.5〜約3時間、より好ましくは約2.0〜約2.5時間、よりいっそう好ましくは約2時間保持する。そのような加熱の後、混合物を好ましくは約20〜約35
℃、より好ましくは約25℃に冷却する。

[127] 脱保護（置換反応を含む）の後、ピラゾール類は大部分が混合物の水相中にあ
る。好ましくは水を追加し、得られた混合物を約10〜約60分間、より好ましくは約20分間、揺動（たとえば撹拌）する。次いで好ましくは有機層を水層から分離する。好ましい態様においては、次いで約7〜約9モル当量、より好ましくは約8.2モル当量の塩基（保護し
たピラゾール中間体のモル数を基準として）を、pHが約11〜約13、より好ましくは約12.6になるまで、徐々に混合物に添加する。塩基は、たとえば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムであってよく、水酸化ナトリウムが好ましい。塩基の添加が終了した後、好ましくは混合物を25℃より高い温度、より好ましくは約65〜約80℃、よりいっそう好ましくは約75℃に、徐々に加熱する。次いで、好ましくは少なくとも約１時間、より好ましくは約1〜約3時間、よりいっそう好ましくは約1.5〜約2時間、よりさらに好ましくは約2時間、加熱を続ける。次いで混合物を好ましくは約0℃ないし室温（より好ましくは約2℃）に、約2〜約5時間（より好ましくは約3時間）かけて冷却し、次いで約0℃ないし室温（より好ましくは約2℃）に、約2〜約6時間（より好ましくは約4時間）保持する。沈殿をたとえば濾過（たとえば4ミクロンの濾布で）または遠心分離により採集することができる。得られたケークを、好ましくは脱イオン水（好ましくは複数回）およびアセトニトリルで洗浄する。ケークを一定重量に達するまで風乾してもよい。あるいは（またはさらに）必要ならばケークを真空下に室温ないし約70℃の温度で乾燥させることができる。

Ｂ−６(C)．R⁴が水素以外である場合の脱保護
[128] 前記のように、目的化合物が水素以外のR⁴置換基をもつ場合、R⁴置換基に結合
させるべき炭素をメチルヘテロアリール試薬（前記でケトン類の製造に関して述べたもの
）中のメチルチオ基（”-SCH₃”）に結合させることがしばしば好ましい。言い換えると
、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうち=C(R⁴)-であることが望ましい１つは、好ましくは=C(SCH₃)-である（これは、目的とするR⁴置換基がアミンまたはオキシドである場合、特に好ましい）。そのようなメチルチオ基を用いる場合、好ましくは前記の脱保護プロトコルを改変して、目的とするR⁴置換基を結合させるのに適切な試薬を用いて、メチルチオ基をも置換する。たとえばR⁴がピリミジニル基の2-位にある場合、下記の一般的な反応経路を用いて、メチルチオ基を目的とするR⁴置換基で置換しながら、保護したピラゾール類を同時に脱保護する：

この反応経路から分かるように、好ましくはメチルチオ基をまず酸化剤（たとえばオキソン（oxone、登録商標）、H₂O₂、または3-クロロ過安息香酸（”mCPBA”））により、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル、および／またはテトラヒドロフラン中で酸化して、メチルスルホニルにする。酸化後、好ましくはメチルスルホニル基を適切な試薬（一般にアミンまたはオキシド）により、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル中で置換する。オキシド試薬は、一般にその各アルコールから適切な塩基（たとえばLiHMDS、NaH、LDA、またはtBuOK）により、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメチル
ホルムアミド中で生成することができる。この置換反応は、好ましくは約20〜約200℃の
温度で行われる。これらの条件下で、前記ピラゾールの1-位にあるトシル保護基が一般に同時に脱保護されるであろう。次いでピペリジニル基の脱保護をトリフルオロ酢酸またはHClにより、溶媒、たとえばジクロロメタンまたはジオキサン中で行うことができる。し
かし一般に、より好ましい態様においては、ピペリジニル基の脱保護を、保護したピラゾール中間体全般について前記に述べた脱保護プロトコルにより行う。

Ｂ−６(D)．脱保護したピラゾール類のアセトニトリル摩砕処理
[129] ある態様においては、脱保護ピラゾール類のケークを、好ましくはアセトニト
リルで摩砕処理する。この摩砕処理は、下流プロセスに用いる脱保護ピラゾール中間体の物理的特性を改善する多形変換を有利に引き起こす傾向をもつ。好ましい態様においては、脱保護ピラゾール類の固体に、アセトニトリルと固体の比率が少なくとも約4:1（ml：g）、より好ましくは約3:1〜約8:1（ml：g）、よりいっそう好ましくは約5:1（ml：g）と
なる量のアセトニトリルを添加する。次いで、好ましくは混合物を25℃より高い温度、より好ましくは少なくとも約75℃、よりいっそう好ましくは約80〜約82℃、よりさらに好ましくは還流するまで加熱する。この加熱を、好ましくは少なくとも約１時間、より好ましくは約1〜約6時間、よりいっそう好ましくは約１時間、続ける。次いで、好ましくは混合物を、約30℃を超えない温度、より好ましくは約2〜約20℃、よりいっそう好ましくは約2℃ないし20℃より低い温度、よりさらに好ましくは約5℃に、少なくとも約15分間、より
好ましくは約0.5〜約2時間、よりいっそう好ましくは約0.5時間、冷却する。次いで好ま
しくは、固体をたとえば濾過（たとえば4ミクロンの濾布で）または遠心分離により採集
する。その後、好ましくは固体をアセトニトリルで洗浄し、次いで所望により乾燥させる。乾燥は、たとえば一定重量に達するまで風乾するか、あるいは固体を少なくとも約50℃、より好ましくは約40〜約85℃、よりいっそう好ましくは約85℃の温度に加熱することにより達成できる。この加熱は、所望により真空下で実施できる。得られたケーク中の脱保護体の濃度は、好ましくは少なくとも約95%（重量）、より好ましくは少なくとも約96%（重量）、よりいっそう好ましくは少なくとも約99%（重量）である。

Ｂ−７．目的とするN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)ピラゾールの形成
[130] 脱保護ピラゾール中間体を、好ましくはグリコール酸エステルと反応させて、
目的とするN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)ピラゾールを形成する：

[131] 好ましい態様においては、溶媒和物形のN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペ
リジル)ピラゾール生成物を形成する。これは、N-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリ
ジル)ピラゾールがN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾールである場合、特に好ましい。後記のように、N-(2-ヒドロ
キシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾールの1-メチル-2-ピロリジノン（”N-メチルピロリジノン”または”NMP”）溶媒和物が、しばしば特に好ましい。その場合、この溶媒和物をさらに他の結晶形、特にＩ形結晶N-(2-
ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾールに変換することも好ましい。

[132] グリコール酸エステルは、好ましくはグリコール酸C₁-C₆アルキル（すなわち前記の反応においてR^CがC₁-C₆アルキルである）、より好ましくはグリコール酸エチルまた
はグリコール酸ブチル、よりいっそう好ましくはグリコール酸ブチルである。グリコール酸ブチルが好ましいのは、たとえばその価格が低いこと、およびそれがこの反応に好ましい温度より高い沸点をもつという事実による。

[133] 脱保護ピラゾール類を好ましくは、約2.0〜約8.0モル当量、より好ましくは約2.0〜約3.0モル当量、よりいっそう好ましくは約2.5〜約2.6モル当量のグリコール酸エス
テルと共に溶媒の存在下で、または生のグリコール酸エステルと共に（すなわち溶媒なしで）反応器に装入する。溶媒を用いる場合、それは好ましくは極性非プロトン溶媒および
／またはアルコールである。溶媒は好ましくは、N-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)ピラゾールが高められた温度（たとえばN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジ
ル)ピラゾールがN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾールである場合、アルコールについては少なくとも約60℃、非プロトン溶媒については少なくとも約115℃）で実質的に可溶性となるものである。高めら
れた温度でのN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)ピラゾールの溶解度は、好ま
しくは溶媒中におけるN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)ピラゾールの少なく
とも約10%（重量）溶液、より一般的には少なくとも約15%（重量）溶液、よりいっそう一般的には少なくとも約20%（重量）溶液を得るのに十分なものである。室温でのN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)ピラゾールの溶解度は、好ましくは溶媒中におけるN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)ピラゾールの約5%（重量）未満の溶液、より
一般的には約0.1〜約5%（重量）溶液、よりいっそう一般的には約1〜約3%（重量）溶液である。そのような溶媒には、たとえばジメチルホルムアミド（”DMF”）および／またはNMP（特にN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)ピラゾールがN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾールである場合）が含まれる。適切な可能性のある他の溶媒には、たとえばキシレンが含まれる。適切と思われる溶媒には、ジメチルスルホキシド（”DMSO”）も含めることができる。好ましい溶媒量は、溶媒毎に異なるであろう。好ましくは、一般に約1:1〜約8:1（溶媒mL：脱保護ピラゾールg）、より一般的には約2:1〜約4:1（溶媒mL：脱保護ピラゾールg）、よりいっそう一般的には約2:1〜約3:1（溶媒mL：脱保護ピラゾールg）の溶媒が存在する。一般
に、好ましい溶媒はNMPである。したがって、以下の考察はNMPを溶媒として用いて本発明を説明する。

[134] この反応は、PCT公開WO 00/31063のスキームD-1およびD-2ならびに例D-1（工程5）に記載される標準的なペプチド結合条件下で実施できる。しかし一般に、より好まし
い態様において、この反応は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（”DBU”）お
よび／または1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンの存在下で実施され、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンが特に好ましい。あるいはN,N,N',N'-テトラエチル-N"-シクロヘキシルグアニジンを使用できると思われる。好ましくは、少なくとも約0.05モル当量、より好ましくは約0.1〜約0.4モル当量、よりいっそう好ましくは約0.1モル当量の触
媒（好ましくは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン）が存在する（脱保護ピラゾール類のモル数を基準として）。

[135] 成分を反応器に装入した後、得られた混合物を好ましくは25℃より高い温度、
より好ましくは少なくとも約60℃、よりいっそう好ましくは約90〜約150℃に加熱する。
ある態様において、たとえば好ましい温度は約110℃であり、一方、他の態様において好
ましい温度は約135〜約140℃である。反応混合物中に残存する出発物質が、好ましくは5%を超えない（より好ましくは約4%未満、よりいっそう好ましくは約3%未満、よりさらに好ましくは約2%未満、よりさらに好ましくは約0.5%未満）ようになるまで加熱を続ける。出発物質の量は、たとえば液体クロマトグラフィー分析を用いてリアルタイムで検出できる。普通は、少なくとも約2時間、より一般的には約2〜約4時間、加熱を続ける。ある態様
においては、約2〜約4時間、加熱を続け、約3時間の期間が特に好ましい。他の態様にお
いて、好ましい加熱時間は約4時間である。

[136] 多くの好ましい態様において、N-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)ピラゾールの溶媒和物を形成することが好ましい。そのような場合、混合物を、好ましくは約80℃を超えない温度、より好ましくは約20〜約60℃、よりいっそう好ましくは約25℃に、少なくとも約30分間、より好ましくは約1〜約2時間、よりいっそう好ましくは約１時間の期間をかけて冷却する。この初期冷却期間の後、好ましくは混合物を、約20℃より低い温度、より好ましくは約0〜約5℃、よりいっそう好ましくは約0℃に、少なくとも約15分
間、より好ましくは約30〜約60分間、よりいっそう好ましくは約30分間の期間をかけて冷却する。この冷却を、好ましくは少なくとも約１時間、より好ましくは約1〜約2時間、よりいっそう好ましくは約2時間続ける。

[137] 特に好ましい態様においては、混合物を冷却しながら反溶媒を添加する。特に
好ましい態様においては、最初の冷却期間中、特に最初の冷却期間の最後に、反溶媒を混合物に添加する。反溶媒は、好ましくは極性溶媒であり、たとえば水、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール（たとえば1-ブタノール）、および／またはエタノールであってよい。ある態様においてはエタノールが特に好ましく、一方、他の態様においてはブタノールが特に好ましい。好ましくは約0.2:1〜約10:1（反溶媒ml：脱
保護ピラゾールg）。ある態様において（特に反溶媒がエタノールである、ある態様にお
いて）、反溶媒の量は好ましくは約0.2:1〜約0.3:1（反溶媒ml：脱保護ピラゾールg）、
より好ましくは約0.22:1（反溶媒ml：脱保護ピラゾールg）である。他の態様において（
特に反溶媒が1-ブタノールである、ある態様において）、反溶媒の量は好ましくは約1:1
〜約3:1（反溶媒ml：脱保護ピラゾールg）、より好ましくは約2:1（反溶媒ml：脱保護ピ
ラゾールg）である。

[138] 反溶媒を添加するある態様においては、冷却を約1〜約6時間、より好ましくは
約１時間続ける。次いで混合物をさらに約15分間ないし約5時間（より好ましくは約30分
間）かけて、約-5〜約30℃（より好ましくは約0〜約2℃）に冷却し、その温度に約1〜約24時間、よりいっそう好ましくは約2時間、保持する。

[139] 得られた固体を、好ましくはたとえば濾過（たとえば4ミクロンの濾布で）または遠心分離により採集し、少なくとも１回（好ましくは2回）、溶媒（たとえばNMPまたは酢酸エチル）および／または反溶媒で洗浄し、乾燥させる。得られたケークは、好ましくは少なくとも約95%（重量）、より好ましくは少なくとも約98%（重量）、よりいっそう好ましくは少なくとも約99%（重量）の溶媒和物を含有する。溶媒和物中のN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)ピラゾールに対するNMPの量は、一般に約200ppm（すなわち0.02%（重量））未満ないしほぼ約1:1のモル比である（特に溶媒和物がNMP溶媒和物である場合）。

[140] N-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)ピラゾールがN-(2-ヒドロキシア
セチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾールである多くの好ましい態様においては、NMP溶媒和物を単離し、次いでＩ形結晶N-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾールに変換する。

[141] 特に好ましい態様においては、溶媒和物を極性溶媒と共に反応器に装入する。
そのような溶媒は、たとえば水、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、および／またはエタノールであってよく、好ましくはエタノールである（特に、エタノールが冷却中に溶媒和物混合物に添加した反溶媒であった場合）。好ましくは約50:1〜約5:1
（溶媒ml：NMP溶媒和物固体g）、より好ましくは約10:1〜約8:1（溶媒ml：NMP溶媒和物固体g）、よりいっそう好ましくは約9:1（溶媒ml：NMP溶媒和物固体g）。溶媒のほかに、約0.01〜約0.4当量、よりいっそう好ましくは約0.12〜約0.09当量のDBU（N-(2-ヒドロキシ
アセチル)-5-(4-ピペリジル)ピラゾールのモル数を基準として）を反応器に装入してもよい。この少量のDBUの存在は、たとえば混合物中に存在するビス-グリコラート不純物を鹸化するのに有利となる傾向がある。

[142] この溶媒和物／溶媒混合物を、好ましくは25℃より高い温度、より好ましくは
少なくとも約50℃、よりいっそう好ましくは約50〜約80℃、よりさらに好ましくは還流す
るまで加熱する。この加熱を、好ましくは少なくとも約１時間、より好ましくは約1〜約5時間、よりいっそう好ましくは約4時間、続ける。本発明者らは、溶媒和物をＩ形結晶N-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾールに変換するには一般に１時間で十分である（特にエタノールが溶媒である場合の還流では）ことを認めたが、より純粋な生成物を得るためには、さらに加熱するのがしばしば有利であることを見いだした。

[143] 加熱に続いて、好ましくは混合物を30℃より低い温度、より好ましくは約0〜約30℃、よりいっそう好ましくは約15℃に、少なくとも約１時間、より好ましくは約1.5〜
約5時間、よりいっそう好ましくは約3時間の期間をかけて冷却する。その後、固体を、たとえば濾過（好ましくは4ミクロンの濾布で）または遠心分離により採集する。次いでケ
ークを少なくとも１回（より好ましくは少なくとも2回）、極性溶媒（好ましくは還流に
際して用いた溶媒）で洗浄し（好ましくは置換洗浄）、次いで乾燥させる。ケークは、好ましくは約500ppm未満のNMP、より好ましくは約300ppm未満のNMP、よりいっそう好ましくは約250ppm未満のNMPを含有する。

Ｃ．互変異性体形の本発明化合物
[144] 本発明はまた、互変異性体形の式（I）の化合物に関する。以下に示すように、式（A）と（B）のピラゾール類は、水素のプロトトロピー互変異性のため、磁性および構造において均等である：

Ｄ．１個以上の不斉炭素をもつ本発明化合物
[145] 本発明は、１個以上の不斉炭素をもつ式（I）の化合物をも含む。不斉炭素をもつ本発明のピラゾール類がジアステレオマー形、ラセミ形、または光学活性形で存在する可能性があることは、当業者には分かる。これらの形がすべて本発明の範囲に含まれる。より具体的には、本発明は鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含む。

Ｅ．本発明化合物の塩類
[146] 本発明化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩類の形で使用できる。
個々の化合物（および／またはその結晶構造）によっては、本発明化合物の塩はその塩の１以上の物理的特性、たとえば変動する温度や湿度における医薬安定性の増大、または水もしくは油中における望ましい溶解度のため、有利となる場合がある。場合により、本発明化合物の塩類を化合物の単離、精製、および／または溶解の補助としても使用できる。

[147] 患者に（たとえばインビトロ状況での使用ではなく）塩類を投与する場合、そ
の塩は好ましくは医薬的に許容できるものである。医薬的に許容できる塩類には、アルカリ金属塩の形成または遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩の形成に慣用される塩類が含まれる。一般に、これらの塩類は本発明化合物を用いて常法により、たとえば適切な酸または塩基を本発明化合物と反応させることにより製造できる。

[148] 本発明化合物の医薬的に許容できる酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造
できる。適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。適切な有機酸には、一般にたとえば脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、炭素環式、およびスルホン酸クラスの有機酸が含まれる。適切な有機酸の具体例には下記のものが含まれる：酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシラート、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸、b-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、およびウンデカン酸塩。

[149] 本発明化合物の医薬的に許容できる塩基付加塩には、たとえば金属塩および有
機塩が含まれる。好ましい金属塩には、アルカリ金属（Ia族）塩、アルカリ土類金属（IIa族）塩、および他の生理学的に許容できる金属塩が含まれる。そのような塩類は、アル
ミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から形成できる。好ましい有機塩は、第三級アミンおよび第四級アミン塩、たとえばトロメタミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）、およびプロカインから製造できる。塩基性窒素を含む基を、ハロゲン化低級アルキル（C₁-C₆
）（たとえば塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（たとえば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（たとえば塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（たとえば臭化ベンジルおよびフェネチル）その他により、第四級化することができる。

[150] 本発明化合物の特に好ましい塩類には、塩酸（HCl）塩、トリフルオロ酢酸（CF₃COOHまたは”TFA”）塩、メシラート塩、およびトシラート塩が含まれる。
Ｆ．態様
[151] 以下の本発明の態様は説明のためのものにすぎない。したがって本発明は記載
した態様に限定されず、多様に変更できる。

[152] 態様１は、置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾ
ールもしくは互変異性体の塩を製造する方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は式（I）に対応し：

該方法はイソニペコテートを酸無水物と結合させることを含み；
イソニペコテートの構造は式（VI）に対応し：

酸無水物の構造は式（V）に対応する：

R^Aは、アルキルであり；
R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
[151] R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒド
ロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、
アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R^5’は、R^5Aおよび-O-R^5Bよりなる群から選択され；
R^5Aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、およ
び置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選択され；
R^5Bは、置換されていてもよいアルキル（非置換t-ブチルを除く）、置換されていても
よいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される。

態様２は、態様１に従った方法であってよく、
R^5Aは、アルキル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され；
R^5Bは、アルキル（t-ブチルを除く）、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される。

[152] 態様３は、態様１に従った方法であってよく、R^5’はメチルである。
[153] 態様４は、態様１に従った方法であってよく、R^5’はエチルである。
[154] 態様５は、態様１に従った方法であってよく、R^5’はフェニルである。

[155] 態様６は、態様１に従った方法であってよく、
R^5’は、-O-R^5Bであり；
R^5Bは、イソブチル、トリクロロエチル、アリル、フェニル、およびベンジルよりなる
群から選択される。

[156] 態様７は、態様１に従った方法であってよく、R^Aはエチルである。
[157] 態様８は、態様７に従った方法であってよく、置換ピラゾールの構造は次式に
対応する：

[156] 態様９は、窒素保護したイソニペコテートを製造する方法であってよく、
窒素保護したイソニペコテートの構造は式（VII）に対応し：

酸無水物の構造は式（V）に対応する：

R^Aは、アルキルであり；
R^5’は、R^5Aおよび-O-R^5Bよりなる群から選択され；
R^5Aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、およ
び置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選択され；
R^5Bは、置換されていてもよいアルキル（非置換t-ブチルを除く）、置換されていても
よいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される。

[157] 態様１０は、態様９に従った方法であってよく、R^5’はメチルである。
[158] 態様１１は、態様９に従った方法であってよく、R^Aはエチルである。
[159] 態様１２は、態様１１に従った方法であってよく、窒素保護したイソニペコテ
ートの構造は次式に対応する：

[160] 態様１３は窒素保護したイソニペコテートであってよく、窒素保護したイソニ
ペコテートの構造は式（VII）に対応する：

[161] 態様１４は、態様１３に従った窒素保護したイソニペコテートであってよく、R^Aはエチルである。
[162] 態様１５は、態様１３に従った窒素保護したイソニペコテートであってよく、R^5’はメチルである。

[163] 態様１６は、態様１５に従った窒素保護したイソニペコテートであってよく、
窒素保護したイソニペコテートの構造は次式に対応する：

[164] 態様１７は、置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラ
ゾールもしくは互変異性体の塩を製造する方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は式（I）に対応し：

窒素保護したイソニペコテートおよびメチルヘテロアリールを反応器に導入することを含む方法により反応混合物を形成し；
窒素保護したイソニペコテートの構造は式（VIII）に対応し：

メチルヘテロアリールの構造は式（IX）に対応する：

R^Aは、アルキルであり；
R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。

[165] 態様１８は、態様１７に従った方法であってよく、窒素保護したイソニペコテ
ートの98%が反応するまで反応混合物を約25℃より高い温度に加熱する。
[166] 態様１９は、態様１７に従った方法であってよく、R^Aはエチルである。

[167] 態様２０は、態様１７に従った方法であってよく、
R⁵は、-C(O)-R^5A、-C(O)-O-R^5B、置換されていてもよいアリル、置換されていてもよいアリールメチル、および置換されていてもよいヘテロアリールメチルよりなる群から選択され；
R^5Aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、およ
び置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選択され；
R^5Bは、置換されていてもよいアルキル（非置換t-ブチルを除く）、置換されていても
よいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される。

[168] 態様２１は、態様２０に従った方法であってよく、
R⁵は、-C(O)-R^5A、-C(O)-O-R^5B、アリル、アリールメチル、およびヘテロアリールメチルよりなる群から選択され；
R^5Aは、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され；
R^5Bは、アルキル（t-ブチルを除く）、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される。

[169] 態様２２は、態様２０に従った方法であってよく、
R⁵は、-C(O)-R^5Aであり；
R^5Aは、メチルである。

[170] 態様２３は、態様２０に従った方法であってよく、
R⁵は、-C(O)-R^5Aであり；
R^5Aは、エチルである。

[171] 態様２４は、態様２０に従った方法であってよく、
R⁵は、-C(O)-R^5Aであり；
R^5Aは、フェニルである。

[172] 態様２５は、態様２０に従った方法であってよく、
R⁵は、-C(O)-O-R^5Bであり；
R^5Bは、イソブチル、トリクロロエチル、アリル、フェニル、およびベンジルよりなる
群から選択される。

[173] 態様２６は、態様２０に従った方法であってよく、R⁵はフェニルメチルである
。
[174] 態様２７は、態様２０に従った方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は次式に対応し：

窒素保護したイソニペコテートの構造は次式に対応し：

メチルヘテロアリールの構造は次式に対応する：

[175] 態様２８は、ケトン類を製造する方法であってよく、
ケトン類の構造は式（X）に対応し：

該方法は、窒素保護したイソニペコテートをメチルヘテロアリールと結合させることを含み；
窒素保護したイソニペコテートの構造は式（VIII）に対応し：

メチルヘテロアリールの構造は式（IX）に対応する：

R^Aは、アルキルであり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。

態様２９は、態様２８に従った方法であってよく、
ケトン類の構造は次式に対応し：

窒素保護したイソニペコテートの構造は次式に対応し：

メチルヘテロアリールの構造は次式に対応する：

[176] 態様３０は、ケトン類であってよく、
ケトン類の構造は式（X）に対応する：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、
カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。

[177] 態様３１は、態様３０に従ったケトン類であってよく、ケトン類の構造は式（XI）に対応する：

[178] 態様３２は、態様３０に従ったケトン類であってよく、ケトン類の構造は式（XII）に対応する：

[179] 態様３３は、態様３０に従ったケトン類であってよく、ケトン類の構造は次式
に対応する：

[180] 態様３４は、置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラ
ゾールもしくは互変異性体の塩を製造する方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は式（I）に対応し：

該方法は、ケトン類およびトシルヒドラジドを反応器に導入することを含む方法により反応混合物を形成することを含み；
ケトン類の構造は式（X）に対応する：

R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボ
サイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。

[181] 態様３５は、態様３４に従った方法であってよく、反応混合物は7未満のpHをもつ。
[182] 態様３６は、態様３４に従った方法であってよく、反応混合物は約2〜約5のpH
をもつ。

[183] 態様３７は、態様３４に従った方法であってよく、反応混合物は約2〜約4のpH
をもつ。
[184] 態様３８は、態様３４に従った方法であってよく、反応混合物を約40〜約55℃
の温度に少なくとも約15分間保持する。

[185] 態様３９は、態様３４に従った方法であってよく、反応混合物はさらに補助溶
媒を含む。
[186] 態様４０は、態様３９に従った方法であってよく、補助溶媒はメタノールを含
む。

[187] 態様４１は、態様３９に従った方法であってよく、補助溶媒はエタノールを含
む。
[188] 態様４２は、態様３９に従った方法であってよく、補助溶媒はジメチルアセト
アミドを含む。

[189] 態様４３は、態様３４に従った方法であってよく、R⁵はアセチルである。
[190] 態様４４は、態様４３に従った方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は次式に対応し：

ケトン類の構造は次式に対応する：

[191] 態様４５は、ヒドラゾンまたはその互変異性体を製造する方法であってよく、
ヒドラゾンの構造は式（II）に対応し：

該方法は、ケトン類をトシルヒドラジドと結合させることを含み；
ケトン類の構造は式（X）に対応する：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。

[192] 態様４６は、態様４５に従った方法であってよく、R⁵はアセチルである。
[193] 態様４７は、態様４６に従った方法であってよく、
ヒドラゾンの構造は次式に対応し：

ケトン類の構造は次式に対応する：

[194] 態様４８は、ヒドラゾンまたはその互変異性体であってよく、
ヒドラゾンの構造は式（II）に対応する：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘ
テロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。

[195] 態様４９は、態様４８に従ったヒドラゾン互変異性体であってよく、R⁵はアセ
チルである。
[196] 態様５０は、態様４８に従ったヒドラゾン互変異性体であってよく、ヒドラゾ
ンの構造は式（XIII）に対応する：

[197] 態様５１は、態様４８に従ったヒドラゾン互変異性体であってよく、ヒドラゾ
ンの構造は次式に対応する：

[198] 態様５２は、置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラ
ゾールもしくは互変異性体の塩を製造する方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は式（I）に対応し：

該方法はヒドラゾンをハロゲン化ベンゾイルと結合させることを含み；
ヒドラゾンの構造は式（II）に対応し：

ハロゲン化ベンゾイルの構造は式（III）に対応する：

R^Bは、ハロゲンであり；
R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。

[199] 態様５３は、態様５２に従った方法であってよく、R⁵はアセチルである。
[200] 態様５４は、態様５２に従った方法であってよく、該方法は、
ヒドラゾンおよびハロゲン化ベンゾイルを反応器に導入することを含む方法により反応混合物を形成し、
この混合物を50℃より高い温度に加熱することを含む。

態様５５は、態様５４に従った方法であってよく、
Y²は=C(R⁴)-であり；
Y⁴およびY⁵は、それぞれ=C(H)-である。

[201] 態様５６は、態様５５に従った方法であってよく、R⁴は水素である。
[202] 態様５７は、態様５６に従った方法であってよく、R^3Cは水素である。
[203] 態様５８は、態様５７に従った方法であってよく、R^3Bは水素である。

[204] 態様５９は、態様５８に従った方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は次式に対応し：

ヒドラゾンの構造は式（XIII）に対応し：

ハロゲン化ベンゾイルの構造は式（XIV）に対応する：

態様６０は、態様５９に従った方法であってよく、R^3Cはクロロである。
[205] 態様６１は、態様６０に従った方法であってよく、混合物を50℃より高い温度
に30分間より長時間加熱する。

[206] 態様６２は、態様６１に従った方法であってよく、混合物を50℃より高い温度
に少なくとも約１時間加熱する。
[207] 態様６３は、態様６０に従った方法であってよく、混合物を50℃より高く、約65℃を超えない温度に加熱する。

[208] 態様６４は、態様６３に従った方法であってよく、混合物を50℃より高く、約65℃を超えない温度に、30分間より長時間加熱する。
[209] 態様６５は、態様６４に従った方法であってよく、混合物を50℃より高く、約65℃を超えない温度に、少なくとも１時間加熱する。

[210] 態様６６は、
窒素保護したピラゾールを製造する方法であってよく、
窒素保護したピラゾールの構造は式（IV）に対応し：

ハロゲン化ベンゾイルの構造は式（III）に対応する：

[211] 態様６７は、態様６６に従った方法であってよく、R⁵はアセチルである。
[212] 態様６８は、態様６６に従った方法であってよく、
窒素保護したピラゾールの構造は式（XVI）に対応し：

ヒドラゾンの構造は式（XIII）に対応する：

[213] 態様６９は、態様６６に従った方法であってよく、
窒素保護したピラゾールの構造は次式に対応し：

ヒドラゾンの構造は次式に対応し：

ハロゲン化ベンゾイルの構造は次式に対応する：

[214] 態様７０は、窒素保護したピラゾールであってよく、
窒素保護したピラゾールの構造は式（IV）に対応する：

R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。

[215] 態様７１は、態様７０に従った窒素保護したピラゾール類であってよく、R⁵は
アセチルである。
[216] 態様７２は、態様７０に従った窒素保護したピラゾール類であってよく、窒素
保護したピラゾールの構造は式（XVI）に対応する：

[217] 態様７３は、態様７０に従った窒素保護したピラゾール類であってよく、窒素
保護したピラゾールの構造は次式に対応する：

[218] 態様７４は、置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラ
ゾールもしくは互変異性体の塩を製造する方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は式（I）に対応し：

該方法は、組成物の30%（重量）以上が式（IV）の構造に対応する窒素保護した置換ピ
ラゾールからなる組成物を形成することを含む：

[219] 態様７５は、態様７４に従った方法であってよく、組成物の少なくとも約50%（重量）が窒素保護した置換ピラゾールからなる。
[220] 態様７６は、態様７５に従った方法であってよく、組成物の少なくとも約75%（重量）が窒素保護した置換ピラゾールからなる。

[221] 態様７７は、態様７６に従った方法であってよく、組成物の少なくとも約95%（重量）が窒素保護した置換ピラゾールからなる。
[222] 態様７８は、態様７７に従った方法であってよく、組成物の少なくとも約97%（重量）が窒素保護した置換ピラゾールからなる。

[223] 態様７９は、態様７８に従った方法であってよく、組成物の少なくとも約98.5%（重量）が窒素保護した置換ピラゾールからなる。
[224] 態様８０は、態様７４に従った方法であってよく、
Y²は=C(R⁴)-であり；
Y⁴およびY⁵は、それぞれ=C(H)-である。

[225] 態様８１は、態様８０に従った方法であってよく、R⁴は水素である。
[226] 態様８２は、態様８１に従った方法であってよく、R^3Cは水素である。
[227] 態様８３は、態様８２に従った方法であってよく、R^3Bは水素である。

[228] 態様８４は、態様８３に従った方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は次式に対応し：

窒素保護した置換ピラゾールの構造は次式に対応する：

[229] 態様８５は、態様８４に従った方法であってよく、組成物の少なくとも約75%（重量）が窒素保護した置換ピラゾールからなる。
[230] 態様８６は、態様８４に従った方法であってよく、組成物の少なくとも約98.5%（重量）が窒素保護した置換ピラゾールからなる。

[231] 態様８７は、態様８４に従った方法であってよく、組成物の形成が下記を含む
：
[232] 窒素保護した置換ピラゾール、有機溶媒、および不純物を含む混合物と水を接
触させることを含む方法により多相混合物を形成し；そして
[233] 不純物を含有する水を多相混合物から除去する。

[234] 態様８８は、態様８４に従った方法であってよく、組成物の形成が下記を含む
：
[235] 窒素保護した置換ピラゾール、有機溶媒、および不純物を含む混合物と塩類の
水溶液を接触させることを含む方法により多相混合物を形成し；そして
[236] 不純物（またはその塩）を含有する水を多相混合物から除去する。

[237] 態様８９は、態様８８に従った方法であってよく、塩類の水溶液はアンモニウ
ムイオンおよびクロリドイオンを含む。
[238] 態様９０は、態様８４に従った方法であってよく、組成物の形成は、窒素保護
した置換ピラゾールおよび有機溶媒を含む混合物を反溶媒と接触させることを含む方法により、溶媒／反溶媒混合物を形成することを含む。

[239] 態様９１は、態様９０に従った方法であってよく：
[240] 溶媒はテトラヒドロフランおよびトルエンよりなる群から選択される溶媒を含
み、
[241] 反溶媒はC₁-C₆-アルコールを含む。

[242] 態様９２は、態様９１に従った方法であってよく、反溶媒はイソプロピルアル
コールを含む。
[243] 態様９３は、態様９０に従った方法であってよく、窒素保護した置換ピラゾー
ルおよび有機溶媒を含む混合物は、窒素保護した置換ピラゾールおよび有機溶媒を含む混合物と接触させる際に25℃より高い温度である。

[244] 態様９４は、態様９０に従った方法であってよく、窒素保護した置換ピラゾー
ルおよび有機溶媒を含む混合物は、窒素保護した置換ピラゾールおよび有機溶媒を含む混合物と接触させる際に約50〜約60℃の温度である。

[245] 態様９５は、態様９０に従った方法であってよく、反溶媒は、窒素保護した置
換ピラゾールおよび有機溶媒を含む混合物と接触させる際に25℃より高い温度である。
[246] 態様９６は、態様９０に従った方法であってよく、反溶媒は、窒素保護した置
換ピラゾールおよび有機溶媒を含む混合物と接触させる際に約50〜約60℃の温度である。

[247] 態様９７は、態様９０に従った方法であってよく、組成物の形成はさらに、溶
媒／反溶媒混合物を加熱することを含む。
[248] 態様９８は、態様９０に従った方法であってよく、組成物の形成はさらに、溶
媒／反溶媒混合物を約50〜約60℃の温度に加熱することを含む。

[249] 態様９９は、組成物であってよく、組成物の30%（重量）以上が式（IV）の構造に対応する化合物からなる：

[250] 態様１００は、態様９９に従った組成物であってよく、組成物の少なくとも約75%（重量）が前記の化合物からなる。
[251] 態様１０１は、態様９９に従った組成物であってよく、組成物の少なくとも約98.5%（重量）が前記の化合物からなる。

[252] 態様１０２は、態様９９に従った組成物であってよく、化合物の構造は次式に
対応する：

[253] 態様１０３は、態様１０２に従った組成物であってよく、組成物の少なくとも
約75%（重量）が前記の化合物からなる。
[254] 態様１０４は、態様１０２に従った組成物であってよく、組成物の少なくとも
約98.5%（重量）が前記の化合物からなる。

[255] 態様１０５は、置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピ
ラゾールもしくは互変異性体の塩を製造する方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は式（I）に対応し：

該方法は、窒素保護した置換ピラゾールの少なくとも１つの窒素を脱保護することを含み；
窒素保護した置換ピラゾールの構造は式（IV）に対応する：

[256] 態様１０６は、態様１０５に従った方法であってよく、R⁵はアセチルである。
[257] 態様１０７は、態様１０５に従った方法であってよく、7より高いpHをもつ媒質中で脱保護を行う。

[258] 態様１０８は、態様１０７に従った方法であってよく、少なくとも約11のpHを
もつ媒質中で脱保護を行う。
[259] 態様１０９は、態様１０７に従った方法であってよく、
脱保護は、窒素保護した置換ピラゾールを塩基性媒質中で部分脱保護した置換ピラゾールに変換することを含み、
部分脱保護した置換ピラゾールの構造は式（XVII）に対応する：

[260] 態様１１０は、態様１０９に従った方法であってよく、部分脱保護した置換ピ
ラゾールの構造は式（XVIII）に対応する：

[261] 態様１１１は、態様１０７に従った方法であってよく、
脱保護は、窒素保護した置換ピラゾールを塩基性媒質中で二重脱保護した置換ピラゾールに変換することを含み、
二重脱保護した置換ピラゾールの構造は式（XV）に対応する：

[262] 態様１１２は、態様１１１に従った方法であってよく、二重脱保護した置換ピ
ラゾールの構造は次式に対応する：

[263] 態様１１３は、態様１０５に従った方法であってよく、7未満のpHをもつ媒質中で脱保護を行う。
[264] 態様１１４は、態様１１３に従った方法であってよく、脱保護は酸およびトル
エンを窒素保護した置換ピラゾールと接触させることを含む。

[265] 態様１１５は、態様１１４に従った方法であってよく、
Y²は=C(R⁴)-であり；
Y⁴およびY⁵は、それぞれ=C(H)-である。

[266] 態様１１６は、態様１１５に従った方法であってよく、R⁴は水素である。
[267] 態様１１７は、態様１１６に従った方法であってよく、R^3Cは水素である。
[268] 態様１１８は、態様１１７に従った方法であってよく、R^3Bは水素である。

[269] 態様１１９は、態様１１８に従った方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は次式に対応し：

窒素保護した置換ピラゾールの構造は（XVI）式に対応する：

[270] 態様１２０は、態様１０５に従った方法であってよく、脱保護が下記を含む：
[271] 窒素保護した置換ピラゾールと酸を反応器内で接触させることを含む方法によ
り酸性混合物を形成し、
[272] この酸性混合物を塩基と接触させ、
[273] 酸性混合物の形成と塩基の添加の間、酸性混合物の温度を約65℃より低く維持
する。

[274] 態様１２１は、態様１２０に従った方法であってよく、
Y²は=C(R⁴)-であり；
Y⁴およびY⁵は、それぞれ=C(H)-である。

[275] 態様１２２は、態様１２１に従った方法であってよく、R⁴は水素である。
[276] 態様１２３は、態様１２２に従った方法であってよく、R^3Cは水素である。
[277] 態様１２４は、態様１２３に従った方法であってよく、R^3Bは水素である。

[278] 態様１２５は、態様１２４に従った方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は次式に対応し：

窒素保護した置換ピラゾールの構造は式（XVI）に対応する：

[279] 態様１２６は、態様１０５に従った方法であってよく、脱保護が下記を含む：
[280] 窒素保護した置換ピラゾールを酸と接触させることを含む方法により酸性混合
物を形成し、
[281] この酸性混合物を塩基と接触させて、より高いpHをもつ混合物を形成し、
[282] より高いpHをもつ混合物を25℃より高い温度に加熱する。

[283] 態様１２７は、態様１２６に従った方法であってよく、より高いpHをもつ混合
物の温度を25℃より高く、少なくとも約１時間維持する。
[284] 態様１２８は、態様１２６に従った方法であってよく、より高いpHをもつ混合
物を約65〜約80℃の温度に加熱する。

[285] 態様１２９は、態様１２６に従った方法であってよく、より高いpHをもつ混合
物を約65〜約80℃の温度に少なくとも約１時間加熱する。
[286] 態様１３０は、態様１２６に従った方法であってよく、
Y²は=C(R⁴)-であり；
Y⁴およびY⁵は、それぞれ=C(H)-である。

[287] 態様１３１は、態様１３０に従った方法であってよく、R⁴は水素である。
[288] 態様１３２は、態様１３１に従った方法であってよく、R^3Cは水素である。
[289] 態様１３３は、態様１３２に従った方法であってよく、R^3Bは水素である。

[290] 態様１３４は、態様１３３に従った方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は次式に対応し：

[291] 態様１３５は、態様１３４に従った方法であってよく、より高いpHをもつ混合
物の温度を25℃より高く、少なくとも約１時間維持する。
[292] 態様１３６は、態様１３４に従った方法であってよく、より高いpHをもつ混合
物を約65〜約80℃の温度に加熱する。

[293] 態様１３７は、態様１３４に従った方法であってよく、より高いpHをもつ混合
物を約65〜約80℃の温度に少なくとも約１時間加熱する。
[294] 態様１３８は、置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピ
ラゾールもしくは互変異性体の塩を製造する方法であってよく、
置換ピラゾールの構造は式（XV）または（XVIII）に対応し：

R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロ
サイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。

[295] 態様１３９は、態様１３８に従った方法であってよく、R⁵はアセチルである。
[296] 態様１４０は、態様１３８に従った方法であってよく、7より高いpHをもつ媒質中で脱保護を行う。

[297] 態様１４１は、態様１４０に従った方法であってよく、少なくとも約11のpHを
もつ媒質中で脱保護を行う。
[298] 態様１４２は、態様１４０に従った方法であってよく、
脱保護は、窒素保護した置換ピラゾールを塩基性媒質中で置換ピラゾールに変換することを含み；
置換ピラゾールの構造は式（XVII）に対応する：

[299] 態様１４３は、態様１４２に従った方法であってよく、置換ピラゾールの構造
は式（XIX）に対応する：

[300] 態様１４４は、態様１４２に従った方法であってよく、置換ピラゾールの構造
は式（XVIII）に対応する：

[301] 態様１４５は、態様１４４に従った方法であってよく、置換ピラゾールの構造
は次式に対応する：

[302] 態様１４６は、態様１４０に従った方法であってよく、
脱保護は、窒素保護した置換ピラゾールを塩基性媒質中で置換ピラゾールに変換することを含み；
置換ピラゾールの構造は式（XV）に対応する：

[303] 態様１４７は、態様１４６に従った方法であってよく、置換ピラゾールの構造
は次式に対応する：

[304] 態様１４８は、態様１３８に従った方法であってよく、7未満のpHをもつ媒質中で脱保護を行う。
[305] 態様１４９は、置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピ
ラゾールもしくは互変異性体の塩であってよく、
置換ピラゾールの構造は式（XVIII）に対応する：

R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリ
ルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。

[306] 態様１５０は、態様１４９に従った置換ピラゾール、互変異性体、または塩で
あってよく、置換ピラゾールの構造は式（XVII）に対応する：

[307] 態様１５１は、態様１５０に従った置換ピラゾール、互変異性体、または塩で
あってよく、置換ピラゾールの構造は式（XIX）に対応する：

[308] 態様１５２は、態様１５０に従った置換ピラゾール、互変異性体、または塩で
あってよく、置換ピラゾールの構造は式（XVIII）に対応する：

[309] 態様１５３は、態様１５２に従った置換ピラゾール、互変異性体、または塩で
あってよく、置換ピラゾールの構造は次式に対応する：

[310] 態様１５４は、医薬組成物であってよく、医薬組成物は、態様１に示した療法
有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異性体の医薬的に許容できる塩を含む。

[311] 態様１５５は、医薬組成物であってよく、医薬組成物は、態様１７に示した療
法有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異性体の医薬的に許容できる塩を含む。

[312] 態様１５６は、医薬組成物であってよく、医薬組成物は、態様３４に示した療
法有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異性体の医薬的に許容できる塩を含む。

[313] 態様１５７は、医薬組成物であってよく、医薬組成物は、態様５５に示した療
法有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異性体の医薬的に許容できる塩を含む。

[314] 態様１５８は、医薬組成物であってよく、医薬組成物は、態様７４に示した療
法有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異性体の医薬的に許容できる塩を含む。

[315] 態様１５９は、医薬組成物であってよく、医薬組成物は、態様１０５に示した
療法有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異性体の医薬的に許容できる塩を含む。

Ｇ．本発明により製造した化合物を使用する、状態の予防または治療
[316] 本発明は、一部は、ある状態にある、またはその素因をもつ哺乳動物（たとえ
ばヒト、愛玩動物、農場動物、実験動物、動物園の動物園の、または野生動物）においてその状態（一般に病的状態）を予防または治療する方法に関する。

[317] 本発明のある態様は、p38-仲介状態を予防または治療する方法に関する。本明
細書中で用いる用語”p38-仲介状態”は、p38キナーゼ（特にp38αキナーゼ）が、p38キ
ナーゼ自体の制御により、またはp38キナーゼが他の因子、たとえばIL-1、IL-6またはIL-8を放出させることにより役割を果たす、いずれかの状態（特に病的状態、すなわち疾患
および障害）を表わす。したがって、たとえばIL-1が主要素であってp38に応答してその
産生または作用が増強し、または分泌される疾病状態は、p38により仲介される障害とみ
なされる。

[318] 本発明化合物は一般に下記を含めた病的状態の治療または予防に有用性をもつ
が、これらに限定されない：
[319] 炎症；
[320] 関節炎、たとえばリウマチ性関節炎、脊椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節炎
、全身性エリテマトーデス関節炎、若年性の関節炎、骨関節炎、および痛風性関節炎；
[321] 神経炎症；
[322] 痛み（すなわち鎮痛薬としての本発明化合物の使用）、たとえば神経障害痛；
[323] 発熱（すなわち解熱薬としての本発明化合物の使用）；
[324] 肺障害または肺炎症、たとえば成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘
息、珪肺、および慢性肺炎症性疾患；
[325] 心血管疾患、たとえばアテローム硬化症、心筋梗塞（たとえば心筋梗塞後適応
症）、血栓症、うっ血性心不全、心再潅流傷害、ならびに高血圧症および／または心不全の合併症、たとえば血管臓器損傷；
[326] 心筋障害；
[327] 発作、たとえば虚血性発作および出血性発作；
[328] 虚血、たとえば脳虚血、および心／冠動脈バイパスにより生じる虚血；
[329] 再潅流傷害；
[330] 腎再潅流傷害；
[331] 脳水腫；
[332] 神経外傷および脳外傷、たとえば閉鎖頭部傷害；
[333] 神経変性性障害；
[334] 中枢神経系障害（これには、たとえば炎症要素またはアポトーシス要素を伴う
障害が含まれる）、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、および末梢神経障害；
[335] 肝疾患および腎炎；
[336] 消化器状態、たとえば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、お
よび潰瘍性大腸炎；
[337] 潰瘍性疾患、たとえば胃潰瘍；
[338] 眼疾患、たとえば網膜炎、網膜障害（たとえば糖尿病性網膜障害）、ブドウ膜
炎、眼性光恐怖症、非緑内障性視神経委縮症、および加齢性黄斑変性症（ARMD）（たとえばARMD-萎縮形）；
[339] 眼科状態、たとえば角膜移植片拒絶、眼血管新生、網膜血管新生（たとえば傷
害または感染症に伴う血管新生）、および水晶体後方線維増殖症；
[340] 緑内障、たとえば原発性開放隅角緑内障（POAG）、若年発症型の原発性開放隅
角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部乏血性視神経症（AION）、高眼圧症、レイガー（Reiger）症候群、正常圧緑内障、血管新生緑内障、眼炎症、およびステロイド緑内障；
[341] 眼組織の急性傷害および眼外傷、たとえば外傷後緑内障、外傷性視神経障害、
および網膜中心動脈閉塞症（CRAO）；
[342] 糖尿病；
[343] 糖尿病性腎障害；
[344] 皮膚関連状態、たとえば乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織
形成、および血管形成障害；
[345] ウイルス感染症および細菌感染症、たとえば敗血症、敗血症性ショック、グラ
ム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染、感染症または悪性疾患に付随するカヘキシー、後天性免疫不全症候群（エイズ）に付随するカヘキシー、エイズ、ARC（エイズ
関連症候群）、肺炎、およびヘルペスウイルス症；
[346] 感染症による筋痛；
[347] インフルエンザ；
[348] 内毒素ショック；
[349] 毒素ショック症候群；
[350] 自己免疫疾患、たとえば移植片対宿主反応および同種異系移植片拒絶；
[351] 骨吸収疾患、たとえば骨粗鬆症；
[352] 多発硬化症；
[353] 女性生殖系の障害、たとえば子宮内膜症；
[354] 病的（ただし悪性ではない）状態、たとえば血管腫（たとえば乳児血管腫）、
鼻咽頭の血管線維腫、および無血管性骨壊死；
[355] 良性および悪性腫瘍／新生物：下記の癌を含む：たとえば結腸直腸癌、脳癌、
骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、たとえば基底細胞癌、腺癌、消化器癌、たとえば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、直腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、胸部癌、皮膚癌、たとえば扁平上皮癌および基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに全身の上皮細胞を冒す他の既知の癌；
[356] 白血病；
[357] リンパ腫、たとえばB細胞リンパ腫；
[358] 全身性エリテマトーデス（SLE）；
[359] 血管新生：新生物を含む；ならびに
[360] 転移。

[361] あるいは（またはさらに）本発明のある態様は、TNF-仲介状態を予防または治
療する方法に関する。本明細書中で用いる用語”TNF-仲介状態”は、TNFが、TNF自体の制御により、またはTNFが他のモノカイン、たとえばIL-1、IL-6またはIL-8を放出させるこ
とにより役割を果たす、いずれかの状態（特に病的状態、すなわち疾患および障害）を表わす。したがって、たとえばIL-1が主要素であってTNFに応答してその産生または作用が
増強し、または分泌される疾病状態は、TNFにより仲介される障害とみなされる。

[362] TNF-仲介状態の例には、炎症（たとえばリウマチ性関節炎）、自己免疫疾患、
移植片拒絶、多発硬化症、線維性疾患、癌、感染症（たとえばマラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎）、発熱、乾癬、心血管疾患（たとえば虚血後再潅流傷害およびうっ血性心不全）、肺疾患、出血、凝血、酸素過剰肺胞傷害、放射線損傷、急性期応答、たとえば感染症および敗血症に伴って、またショック時にみられるもの（たとえば敗血症性ショックおよび血行動態ショックなど）、カヘキシー、および食欲減退が含まれる。そのような状態には、感染性疾患も含まれる。そのような感染性疾患には、たとえばマラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎が含まれる。そのような感染性疾患には、特にたとえば下記ウイルスの感染症：HIV、インフルエンザウイルス、および下記を含めたヘルペスウイ
ルス：単純ヘルペスウイルス１型（HSV-1）、単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2）、サイ
トメガロウイルス（CMV）、水痘-帯状疱疹ウイルス（VZV）、エプスタイン-バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス6型（HHV-6）、ヒトヘルペスウイルス7型（HHV-7）、ヒトヘルペスウイルス8型（HHV-8）、偽性狂犬病ならびに鼻気管炎も含まれる。

[363] TNF-βはTNF-α（カケクチンとしても知られる）と密接な構造相同性をもち、
それぞれ類似の生物学的応答を誘発し、かつ同一の細胞受容体に結合するので、TNF-βおよびTNF-αの合成は両方とも本発明化合物により阻害され、したがって本発明においては
別途明記しない限り”TNF”と総称する。

[364] あるいは（またはさらに）本発明のある態様は、シクロオキシゲナーゼ-2-仲介状態を予防または治療する方法に関する。本明細書中で用いる用語”シクロオキシゲナーゼ-2-仲介状態”は、シクロオキシゲナーゼ-2が、シクロオキシゲナーゼ-2自体の制御に
より、またはシクロオキシゲナーゼ-2が他の因子を放出させることにより役割を果たす、いずれかの状態（特に病的状態、すなわち疾患および障害）を表わす。多くのシクロオキシゲナーゼ-2-仲介状態が当技術分野で知られており、これにはたとえば炎症、およびCarterらがUSP 6,271,253に挙げた他のシクロオキシゲナーゼ-2-仲介障害が含まれる。

[365] 特に重要なある態様において、本発明方法により治療または予防される状態は
炎症を含む。
[366] 特に重要なある態様において、本発明方法により治療または予防される状態は
関節炎を含む。

[367] 特に重要なある態様において、本発明方法により治療または予防される状態は
リウマチ性関節炎を含む。
[368] 特に重要なある態様において、本発明方法により治療または予防される状態は
喘息を含む。

[369] 特に重要なある態様において、本発明方法により治療または予防される状態は
冠動脈状態を含む。
[370] 特に重要なある態様において、本発明方法により治療または予防される状態は
骨損失を含む。

[371] 特に重要なある態様において、本発明方法により治療または予防される状態はB細胞リンパ腫を含む。
[372] ”状態を予防する”という句は、その状態を伴っていない哺乳動物において、
その状態の発症のリスクを減らす（または遅らせる）ことを意味する。これに対し、”状態を治療する”という句は、既に存在する状態を軽減、抑制、または根絶することを意味する。

[373] 前記のピラゾール化合物を投与するためには、多様な方法を単独で、または組
み合わせて使用できる。たとえば前記の化合物を経口、血管内（IV）、腹腔内、皮下、筋肉内（IM）、吸入噴霧、または局所に投与できる。

[374] 一般に、本明細書に記載する化合物は、p38キナーゼ（特にp38αキナーゼ）、TNF（特にTNFα）、および／またはシクロオキシゲナーゼ（特にシクロオキシゲナーゼ-2
）の阻害に有効な量で投与される。本発明のピラゾール化合物の好ましい全１日量（１回量または分割量で投与）は、一般に約0.01〜約100 mg/kg、より好ましくは約0.1〜約50 mg/kg、よりいっそう好ましくは約0.5〜約30 mg/kg（すなわち、ピラゾール化合物mg/体重kg）である。投与単位組成物は、１日量を構成する量またはその小分割量を含有することができる。多くの場合、本発明化合物の投与を１日に複数回（一般に4回を超えない）繰
り返す。１日に複数回の投与は、一般に所望により全１日量を増やすのに採用できる。

[375] 好ましい投与方式に影響を及ぼす要因には、患者のタイプ、年齢、体重、性別
、食事、および／または状態；病的状態の重症度；投与経路；使用する個々のピラゾール化合物の薬理学的考慮事項、たとえば活性、有効性、薬物動態、および毒性プロフィール；薬物送達システムを採用するか否か；ならびに本発明のピラゾール化合物を薬物組合わせの一部として投与するか否かが含まれる。したがって、実際に採用する投与方式は広範
に変更できるので、前記の好ましい投与方式からはずれる可能性がある。

[376] 本発明化合物は、一般的な抗炎症薬の代わりに、部分的または完全な共療法で
、たとえば下記のものと一緒に使用できる：ステロイド、シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬（”NSAID”）、疾患変性型抗リウマチ薬（”DMARD”）、免疫抑制薬、5-リポキシゲナーゼ阻害薬、ロイコトリエンB4（”LTB4”）アンタゴニスト、およびロイコトリエンA4（”LTA4”）ヒドロラーゼ阻害薬。

本発明により製造した化合物を含有する医薬組成物
[377] 本発明はまた、前記の置換ピラゾール（それらの化合物の互変異性体、ならび
にそれらの化合物および互変異性体の医薬的に許容できる塩を含む）を含む医薬組成物（または”医薬”）；およびそれらの化合物を１種類以上の一般的な医薬的に許容できる無毒性のキャリヤー、希釈剤、湿潤剤もしくは沈殿防止剤、ビヒクル、および／または佐剤（キャリヤー、希釈剤、湿潤剤もしくは沈殿防止剤、ビヒクル、および／または佐剤を、本明細書においては”キャリヤー物質”と総称する場合がある）、および／または他の有効成分と組合わせて含む医薬組成物の製造方法に関する。好ましい組成物は、投与方法に依存する。薬物の配合については、たとえばHoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co., ペンシルベニア州イーストン：1975）に全般的に
考察されている（本明細書に援用する）。Liberman,H.A., Lachman,L., 編，Pharmaceutical Dosage Forms（Marcel Decker,ニューヨーク州ニューヨーク，1980）も参照されたい（本明細書に援用する）。多くの好ましい態様において、医薬組成物は、特定量の有効成分を含有する投与単位の形で製造される。一般に、医薬組成物は本発明の置換ピラゾールを約0.1〜1000mg（より一般的には7.0〜350mg）含有する。

[378] 経口投与のための固体剤形には、たとえば硬または軟カプセル剤、錠剤、丸剤
、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、本発明の置換ピラゾールを通常は１種類以上の佐剤と組み合わせる。経口投与する場合、置換ピラゾールを乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与に好都合なように打錠またはカプセル封入することができる。そのようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の本発明化合物の分散物として得られる制御放出配合物を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤、たとえばクエン酸ナトリウム、または炭酸もしくは炭酸水素マグネシウムもしくはカルシウムをも含むことができる。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングを備えたものとして製造してもよい。

[379] 経口投与のための液体剤形には、たとえば当技術分野で慣用される不活性希釈
剤（たとえば水）を含有する医薬的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような組成物は、佐剤、たとえば湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、矯味矯臭剤（たとえば甘味剤）、および／または香料をも含むことができる。

[380] ”非経口投与”には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、およ
び注入が含まれる。注射用製剤（たとえば注射用の水性または油性無菌懸濁剤）は、既知の技術に従って、適切な分散剤、湿潤剤、および／または沈殿防止剤を用いて配合できる。許容できるキャリヤー物質には、たとえば水、1,3-ブタンジオール、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、無刺激性の固定油（たとえばモノ-またはジグリセリド）、デキス
トロース、マンニトール、脂肪酸（たとえばオレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（たとえばイオン性および非イオン性界面活性剤）、および／またはポリエチレン
グリコール（たとえばPEG 400）が含まれる。

[381] 非経口投与のための配合物は、たとえば経口投与用配合物中に使用するものと
して前記に述べた１種類以上のキャリヤー物質を含む無菌の粉末または顆粒から調製できる。本発明の置換ピラゾールを、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または各種の緩衝剤に溶解することができる。必要ならば、適切な酸、塩基、または緩衝剤でpHを調整してもよい。

[382] 本発明化合物は、好ましくは、局所または直腸投与用の医薬組成物の約0.075〜約30%（w/w）（より好ましくは0.2〜20%（w/w）、よりいっそう好ましくは0.4〜15%（w/w））を構成する。

[383] 直腸投与のための坐剤は、たとえば常温では固体であるが直腸温度では液体で
あるため直腸内で融解して薬物を放出する適切な無刺激性の賦形剤と、本発明化合物を混合することにより製造できる。適切な賦形剤には、たとえばカカオ脂；合成のモノ-、ジ-もしくはトリグリセリド；脂肪酸；および／またはポリエチレングリコールが含まれる。

[384] ”局所投与”には、経皮投与、たとえば経皮パッチまたはイオントフォレーゼ
用具によるものが含まれる。局所投与用組成物には、たとえば局所用ゲル剤、噴霧剤、軟膏剤、およびクリーム剤が含まれる。

[385] 軟膏剤として配合する場合、本発明化合物をたとえばパラフィン系または水混
和性の軟膏基剤と共に使用できる。クリーム剤中に配合する場合、有効成分（１種類以上）にたとえば水中油型クリーム基剤を配合できる。クリーム基剤の水相は、所望によりたとえば少なくとも約30%（w/w）の多価アルコール、たとえばプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコー
ル、およびその混合物を含有してもよい。

[386] 局所配合物は、皮膚または他の患部への有効成分の吸収または透過を促進する
化合物を含むことができる。そのような皮膚透過促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似体が含まれる。

[387] 本発明化合物を経皮用具により投与する場合、溜めおよび多孔膜タイプまたは
固体マトリックス型のパッチを用いて投与することができる。いずれの場合も、有効成分は、溜めまたはマイクロカプセルから膜を通して、レシピエントの皮膚または粘膜と接触した有効物質透過性の接着剤中へ、連続的に送達される。有効物質が皮膚を通して吸収されると、制御された予定量の有効物質流がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤が膜としても機能することができる。経皮パッチは、本発明化合物を適切な溶剤系中に、接着剤系、たとえばアクリル樹脂エマルションおよびポリエステルパッチと共に含むことができる。本発明のエマルションの油相は、既知の成分から既知の方法で構成できる。この相は乳化剤のみを含んでもよいが、たとえば少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくは油との混合物、または脂肪および油の両方との混合物を含むこともできる。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含有させる。油と脂肪の両方を含有することも好ましい。安定剤（１種類以上）を含む、または含まない乳化剤（１種類以上）は一緒にいわゆる乳化用ろうを構成し、このろうが油および脂肪と一緒にいわゆる乳化用軟膏基剤を構成し、これがクリーム配合物の油性分散相を形成する。本発明の配合物に使用するのに適した乳化剤およびエマルション安定剤には、特にトウィーン（Tween）60、スパン（Span）80、セトステアリルアルコール、ミリスチルア
ルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。医
薬乳剤配合物に使用できると思われる大部分の油中における有効化合物の溶解度がきわめて低いとすれば、配合物に適した油または脂肪の選択は、目的とする美粧特性に基づく。たとえばクリーム剤は、好ましくは油っぽくなく、着色性でなく、洗い流せる製品であって、チューブその他の容器からの漏れを避けるのに適した稠度を備えたものでなければならない。直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、たとえばジ-イ
ソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、またはたとえば分枝鎖エステルのブレンドを使用できる。要求される特性に応じて、これらを単独で、または組み合わせて使用できる。あるいは、高融点脂質、たとえば白色ワセリンおよび／または流動パラフィン、または他の鉱油を使用できる。眼への局所投与に適した配合物には、一般に水性溶剤を含む適切なキャリヤーに本発明化合物を溶解または懸濁した点眼剤も含まれる。本発明化合物は、そのような配合物中に好ましくは約0.5〜約20%（w/w）（より好ましくは0.5〜10%（w/w）、よりいっそう好ましくはしばしば約1.5%（w/w））の濃度で存在する。

[388] 医薬技術分野で知られている他のキャリヤー物質および投与様式も使用できる
。
Ｉ．定義
[389] 用語”アルキル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、一
般に1〜約20個の炭素原子、より一般的には1〜約12個の炭素原子、よりいっそう一般的には1〜約8個の炭素原子、よりさらに一般的には1〜約6個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素置換基（すなわち炭素と水素のみを含有する置換基）を意味する。そのような置換基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、およびオクチルが
含まれる。

[390] 用語”アルケニル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、
１以上の二重結合、および一般に1〜約20個の炭素原子、より一般的には1〜約12個の炭素原子、よりいっそう一般的には1〜約8個の炭素原子、よりさらに一般的には1〜約6個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素置換基を意味する。そのような置換基の例には、エテニル（ビニル）；2-プロペニル；3-プロペニル；1,4-ペンタジエニル；1,4-ブタジエニル；1-ブテニル；2-ブテニル；3-ブテニル；およびデセニルが含まれる。

[391] 用語”アルキニル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、
１以上の三重結合、および一般に1〜約20個の炭素原子、より一般的には1〜約12個の炭素原子、よりいっそう一般的には1〜約8個の炭素原子、よりさらに一般的には1〜約6個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素置換基を意味する。そのような置換基の例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、デシニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、および1-ペンチニルが含まれる。

[392] 用語”カルボサイクリル（炭素環式）”（単独で、または他の１以上の用語と
組み合わせて）は、3〜14個の炭素環原子（”環原子”は、互いに結合して環式置換基の
１以上の環を形成する原子である）を含む、飽和環式（すなわち”シクロアルキル”）、部分飽和環式（すなわち”シクロアルケニル”）、または完全不飽和（すなわち”アリール”）炭化水素置換基を意味する。カルボサイクリルは単環であってもよく、これは一般に3〜6個の環原子を含む。そのような単環式炭素環の例には、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニルが含まれる。あるいは、カルボサイクリルは互いに縮合した2または3つの環、たとえばナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（”テトラリニル”としても知られる）、インデニル、イソインデニル、イ
ンダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（”フェナレニル”としても知られる）、フルオレニル、デカリニル、およびノルピナニルであってもよい。

[393] 用語”シクロアルキル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）
は、3〜約14個の炭素原子、より一般的には3〜約12個の炭素原子、よりいっそう一般的には3〜約8個の炭素原子を含む、飽和炭素環式置換基を意味する。シクロアルキルは一般に3〜6個の炭素環原子を含む炭素単環であってもよい。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル（または”シクロプロパニル”）、シクロブチル（または”シクロブタニル”）、シクロペンチル（または”シクロペンタニル”）、およびシクロヘキシル（または”シクロヘキサニル”）が含まれる。あるいはシクロアルキルは、互いに縮合した2また
は3つの炭素環、たとえばデカリニルまたはノルピナニルであってもよい。

[394] 用語”シクロアルキルアルキル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合
わせて）は、シクロアルキルで置換されたアルキルを意味する。そのような置換基の例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルが含まれる。

[395] 用語”シクロアルケニル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて
）は、部分不飽和炭素環式置換基を意味する。そのような置換基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。

[396] 用語”アリール”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、6〜14個の炭素環原子を含む芳香族炭素環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフタレニル、およびインデニルが含まれる。

[397] 場合により、炭化水素置換基（たとえばアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）中の炭素原子数を接頭辞”C_x-C_y-”で指示する；ここでxはその置換基中の炭素原子の最小数、yは最大数である。したがって、たとえば”C₁-C₆-アルキル”は1〜6個の炭素原子を含むアルキル置換基を表わす。さらに、たとえば”C₃-C₆-シクロアルキル”は3〜6個の環炭素原子を含む炭素環を意味する。

[398] 用語”アリールアルキル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて
）は、アリールで置換されたアルキルを意味する。
[399] 用語”ベンジル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、フ
ェニルで置換されたメチル、すなわち下記の構造を意味する：

[400] 用語”ベンゼン”は、下記の構造を意味する：

[401] 用語”水素”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、水素基
を意味し、-Hと表わすことができる。
[402] 用語”ヒドロキシ”または”ヒドロキシル”（単独で、または他の１以上の用
語と組み合わせて）は、-OHを意味する。

[403] 用語”ヒドロキシアルキル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせ
て）は、１個以上のヒドロキシで置換されたアルキルを意味する。
[404] 用語”ニトロ”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、-NO₂
を意味する。

[405] 用語”シアノ”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、-CNを意味し、下記のように表わすこともできる：

[406] 用語”ケト”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、オキソ
基を意味し、=Oと表わすことができる。
[407] 用語”カルボキシ”または”カルボキシル”（単独で、または他の１以上の用
語と組み合わせて）は、-C(O)-OHを意味し、下記のように表わすこともできる：

[408] 用語”アミノ”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、-NH₂
を意味する。用語”モノ置換アミノ”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、一方の水素基が水素以外の置換基で置換されたアミノ置換基を意味する。用語”ジ置換アミノ”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、両方の水素原子が水素以外の同一でも異なってもよい置換基で置換されたアミノ置換基を意味する。

[409] 用語”ハロゲン”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、フ
ッ素基（-Fと表わすことができる）、塩素基（-Clと表わすことができる）、臭素基（-Brと表わすことができる）、またはヨウ素基（-Iと表わすことができる）を意味する。一般にフッ素基または塩素基が好ましく、フッ素基がしばしば特に好ましい。

[410] 接頭辞”ハロ”は、この接頭辞を付与した置換基が１個以上の独立して選択さ
れるハロゲン基で置換されていることを示す。たとえばハロアルキルは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置換されたアルキル置換基を意味する。１個より多い水素がハロゲンで置換されている場合、それらのハロゲンは同一でも異なってもよい。ハロアルキルの例には、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1-ブロモメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピル、およびヘプタフルオロプロピルが含まれる。さらに、たとえば”ハロアルコキシ”は、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置換されたアルコキシ置換基を意味する。ハロアルコキシ置換基の例には、クロロメトキシ、1-ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（”ペルフルオロメチルオキシ”としても知られる）、および1,1,1-トリフルオロエトキシが含まれる。ある置換基が１個より多いハロゲン基で置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なってもよい（別途記載しない限り）ことを認識すべきである。

[411] 用語”カルボニル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、-C(O)-を意味し、下記のように表わすこともできる：

この用語は、水和カルボニル置換基、すなわち-C(OH)₂-をも含むものとする。
[412] 用語”アミノカルボニル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて
）は、-C(O)-NH₂を意味し、下記のように表わすこともできる：

[413] 用語”オキシ”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、エー
テル置換基を意味し、-O-と表わすことができる。
[414] 用語”アルコキシ”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、
アルキルエーテル置換基、すなわち-O-アルキルを意味する。そのような置換基の例には
、メトキシ（-O-CH₃）、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソ-
ブトキシ、sec-ブトキシ、およびt-ブトキシが含まれる。

[415] 用語”アルキルチオ”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は
、-S-アルキルを意味する。たとえば”メチルチオ”は-S-CH₃である。アルキルチオ置換
基の他の例には、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、およびヘキシルチオが含まれる。

[416] 用語”アルキルカルボニル”または”アルカノイル”（単独で、または他の１
以上の用語と組み合わせて）は、-C(O)-アルキルを意味する。たとえば”エチルカルボニ
ル”は下記のように表わすことができる：

他のしばしば好ましいアルキルカルボニル置換基の例には、メチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、およびヘキシルカルボニルが含まれる。

[417] 用語”アミノアルキルカルボニル”（単独で、または他の１以上の用語と組み
合わせて）は、-C(O)-アルキル-NH₂を意味する。たとえば”アミノメチルカルボニル”は下記のように表わすことができる：

[418] 用語”アルコキシカルボニル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わ
せて）は、-C(O)-O-アルキルを意味する。たとえば”エトキシカルボニル”は下記のように表わすことができる：

他のしばしば好ましいアルコキシカルボニル置換基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、およびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。

[419] 用語”カルボサイクリルカルボニル”（単独で、または他の１以上の用語と組
み合わせて）は、-C(O)-カルボサイクリルを意味する。たとえば”フェニルカルボニル”は下記のように表わすことができる：

同様に、用語”ヘテロサイクリルカルボニル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、-C(O)-ヘテロサイクリルを意味する。
[420] 用語”ヘテロサイクリルアルキルカルボニル”（単独で、または他の１以上の
用語と組み合わせて）は、-C(O)-アルキル-ヘテロサイクリルを意味する。

[421] 用語”カルボサイクリルオキシカルボニル”（単独で、または他の１以上の用
語と組み合わせて）は、-C(O)-O-カルボサイクリルを意味する。たとえば”フェニルオキシカルボニル”は下記のように表わすことができる：

[422] 用語”カルボサイクリルアルコキシカルボニル”（単独で、または他の１以上
の用語と組み合わせて）は、-C(O)-O-アルキル-カルボサイクリルを意味する。たとえば
”フェニルエトキシカルボニル”は下記のように表わすことができる：

[423] 用語”チオ”または”チア”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせ
て）は、チアエーテル置換基、すなわちエーテル酸素原子の代わりに二価の硫黄原子があるエーテル置換基を意味する。そのような置換基は、-S-と表わすことができる。たとえ
ば”アルキル-チオ-アルキル”はアルキル-S-アルキルを意味する。

[424] 用語”チオール”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、ス
ルフヒドリル置換基を意味し、-SHと表わすことができる。
[425] 用語”スルホニル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）は、-S(O)₂-を意味し、下記のように表わすこともできる：

たとえば”アルキル-スルホニル-アルキル”はアルキル-S(O)₂-アルキルを意味する。一
般に好ましいアルキルスルホニル置換基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびプロピルスルホニルが含まれる。

[426] 用語”アミノスルホニル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて
）は、-S(O)₂-NH₂を意味し、下記のように表わすこともできる：

[427] 用語”スルフィニル”または”スルホキシド”（単独で、または他の１以上の
用語と組み合わせて）は、-S(O)-を意味し、下記のように表わすこともできる：

たとえば”アルキルスルフィニルアルキル”または”アルキルスルホキシドアルキル”はアルキル-S(O)-アルキルを意味する。一般に好ましいアルキルスルフィニル置換基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが含まれる。

[428] 用語”ヘテロサイクリル（複素環）”（単独で、または他の１以上の用語と組
み合わせて）は、合計3〜14個の環原子を含む、飽和（すなわち”ヘテロシクロアルキル
”）、部分飽和（すなわち”ヘテロシクロアルケニル”）、または完全不飽和（すなわち”ヘテロアリール”）環構造を意味する。環原子のうち少なくとも１個は異種原子（すなわち酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子は独立して炭素、酸素、窒素、および硫黄よりなる群から選択される。

[429] ヘテロサイクリルは単環であってもよく、それらは一般に3〜7個の環原子、よ
り一般的には3〜6個の環原子、よりいっそう一般的には5〜6個の環原子を含む。単環式ヘテロサイクリルの例には、下記のものが含まれる：フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（”チオフラニル”としても知られる）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチ
オリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル（”アゾキシミル”としても知られる）、1,2,5-オキサジアゾリル（”フラザニル”としても知られる）、または1,3,4-オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（1,2,3,4-オキサトリアゾリルまたは1,2,3,5-オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、または1,3,4-ジオキサゾリルを含む）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（1,2-ピラニルまたは1,4-ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（”アジニル”としても知られる）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（”1,2-ジアジニル”としても知られる）、ピリミジニル（”1,3-ジアジニル”または”ピリミジル”としても知られる）、またはピラジニル（”1,4-ジアジニル”としても知られる）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（s-トリアジニル（”1,3,5-トリアジニル”としても知られる）、as-トリアジニル（”1,2,4-トリアジニル”としても知られる）、およびv-トリアジニル（
”1,2,3-トリアジニル”としても知られる）を含む）、オキサジニル（1,2,3-オキサジニル、1,3,2-オキサジニル、1,3,6-オキサジニル（”ペントキサゾリル”としても知られる）、1,2,6-オキサジニル、または1,4-オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（o-イソオキサジニルまたはp-イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（1,2,5-オキサチアジニルまたは1,2,6-オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（1,4,2-オキサジアジニルまたは1,3,5,2-オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニル。

[430] あるいは、ヘテロサイクリルは互いに縮合した2または3環であってもよく、そ
の場合、それらの環のうち少なくとも１つは環原子として異種原子（すなわち酸素、窒素、または硫黄）を含む。このような置換基には、たとえばインドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、4H-キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（
ピリド[3,4-b]-ピリジニル、ピリド[3,2-b]-ピリジニル、またはピリド[4,3-b]-ピリジニルを含む）、およびプテリジニルが含まれる。縮合環式ヘテロサイクリルの他の例には、下記のものが含まれる：ベンゾ縮合ヘテロサイクリル、たとえばインドリル、イソインドリル（”イソベンザゾリル”または”プソイドイソインドリル”としても知られる）、インドレニニル（”プソイドインドリル”としても知られる）、イソインダゾリル（”ベンゾピラゾリル”としても知られる）、ベンザジニル（キノリニル（”1-ベンザジニル”としても知られる）またはイソキノリニル（”2-ベンザジニル”としても知られる）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（”1,2-ベンゾジアジニル”としても知られる）またはキナゾリニル（”1,3-ベンゾジアジニル”としても知られる）を含む）、ベンゾピラニル（”クロマニル”または”イソクロマニル”を含む）、ベンゾチオピラニル（”チオクロマニル”としても知られる）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（”ベンゾイソオキサゾリル”としても知られる）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（”クマロニル”としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（”ベンゾチオフェニル”、”チオナフテニル”または”ベンゾチオフラニル”としても知られる）、イソベンゾチエニル（”イソベンゾチオフェニル”、”イソチオナフテニル”または”イソベンゾチオフラニル”としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（1,3,2-ベンゾオキサジニル、1,4,2-ベンゾオキサジニル、2,3,1-ベンゾオキサジニル、または3,1,4-ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサジニル（1,2-ベンゾイソオキサジニルまたは1,4-ベンゾイソオキサジニルを含む）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニル。

[431] 用語”2-縮合環式”ヘテロサイクリル（単独で、または他の１以上の用語と組
み合わせて）は、2つの縮合環を含む、飽和、部分飽和、またはアリールヘテロサイクリ
ルを意味する。2-縮合環式ヘテロサイクリルの例には、下記のものが含まれる：インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、4H-キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル
、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンザジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニル。

[432] 用語”ヘテロアリール”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わせて）
は、5〜14個の環原子を含む芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは、単環または2もしくは3つの縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例には、下記のものが含まれ
る：6-員環式置換基、たとえばピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル；5-員環式置換基、たとえば1,3,5-、1,2,4-、または1,2,3-トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、1,3,4-オキサジアゾリル、およびイソチアゾリル；6/5-員縮合環式置換基、たとえばベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリル；ならびに6/6-員縮合環式置換基、たとえば1,2-、1,4-、2,3-および2,1-ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および1,4-ベンゾオキサジニル。

[433] 用語”ヘテロサイクリルアルキル”（単独で、または他の１以上の用語と組み
合わせて）は、複素環で置換されたアルキルを意味する。
[434] 用語”ヘテロシクロアルキル”（単独で、または他の１以上の用語と組み合わ
せて）は、完全飽和複素環を意味する。

[435] ある好ましい態様において、カルボサイクリル（炭素環）またはヘテロサイク
リル（複素環）は、所望により、独立して下記のものよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ（-OH）、シアノ（-CN）、ニトロ（-NO₂）、チオール（-SH）、カルボキシ（-C(O)-OH）、アミノ（-NH₂）、ケト（=O）
、アミノカルボニル、アルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、カルボキシアルキルチオ、アルキルカルボニル（”アルカノイル”としても知られる）、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアミノカルボニル、カルボサイクリルアミノアルキル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルフィニルアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルカルボニルアミノ、カルボサイクリルカルボニル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルカルボニルオキシ、カルボサイクリルオキシカルボニル、カルボサイクリルアルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシアルコキシカルボサイクリル、カルボサイクリルチオアルキルチオカルボサイクリル、カルボサイクリルチオアルコキシ
カルボサイクリル、カルボサイクリルオキシアルキルチオカルボサイクリル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアミノカルボニル、ヘテロサイクリルアミノアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルフィニルアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシアルコキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルチオアルキルチオヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルチオアルコキシヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルオキシアルキルチオヘテロサイクリル。

[436] ある好ましい態様において、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、所
望により、独立して下記のものよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、C₁-C₆-アルキル、アミノ-C₁-C₆-アルキル、ケト、カルボキシ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルアミノ、C₁-C₆-アルキルアミノ-C₁-C₆-アルキル、アミノ-C₁-C₆-アルキルアミノ、C₁-C₆-アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル-C₁-C₆-アルキ
ル、C₁-C₆-アルコキシカルボニル-C₁-C₆-アルキル、C₂-C₆-アルケニル、C₂-C₆-アルキニ
ル、C₁-C₆-アルキルチオ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルスルフィニル、C₁-C₆-アルキ
ルスルフィニル-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルスルホニル、C₁-C₆-アルキルスルホニ
ル-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルチオ、カルボキシ-C₁-C₆-アルキルチオ、C₁-C₆-アルキルカルボニル、C₁-C₆-アルキルカルボニルオキシ、C₁-C₆-アルコキシ、C₁-C₆-アルコキシ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルコキシカルボニル、C₁-C₆-アルコキシカルボニル-C₁-C₆-アルコキシ、C₁-C₆-アルコキシ-C₁-C₆-アルキルチオ、C₁-C₆-アルコキシカルボニル-C₁-C₆-アルキルチオ、カルボキシ-C₁-C₆-アルコキシ、C₁-C₆-アルコキシカルボニル-C₁-C₆-アルコキシ、アリール、アリールアミノカルボニル、アリールアミノ-C₁-C₆-アルキル、ア
リール-C₁-C₆-アルコキシ、アリールオキシ-C₁-C₆-アルキル、アリール-C₁-C₆-アルコキ
シ-C₁-C₆-アルキル、アリールチオ-C₁-C₆-アルキル、アリールスルフィニル-C₁-C₆-アル
キル、アリールスルホニル-C₁-C₆-アルキル、アリール-C₁-C₆-アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール-C₁-C₆-アルキルチオ、アリールアミノ、アリール-C₁-C₆-アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリール-C₁-C₆-アルキ
ルカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリール-C₁-C₆-アルコキシカルボニル、アリールオキシ-C₁-C₆-アルコキシアリール、アリールチオ-C₁-C₆-アルキルチオアリール、アリールチオ-C₁-C₆-アルコキシアリール、アリールオキシ-C₁-C₆-アルキルチオアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シク
ロアルキルアミノ-C₁-C₆-アルキル、シクロアルキル-C₁-C₆-アルコキシ、シクロアルキルオキシ-C₁-C₆-アルキル、シクロアルキル-C₁-C₆-アルコキシ-C₁-C₆-アルキル、シクロア
ルキルチオ-C₁-C₆-アルキル、シクロアルキルスルフィニル-C₁-C₆-アルキル、シクロアルキルスルホニル-C₁-C₆-アルキル、シクロアルキル-C₁-C₆-アルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル-C₁-C₆-アルキルチオ、シクロアルキルアミノ
、シクロアルキル-C₁-C₆-アルキルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロア
ルキルカルボニル、シクロアルキル-C₁-C₆-アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボ
ニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル-C₁-C₆-アルコキシカル
ボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ-C₁-C₆-アルキル、ヘテロアリール-C₁-C₆-アルコキシ、ヘテロアリールオキシ-C₁-C₆-アルキ
ル、ヘテロアリール-C₁-C₆-アルコキシ-C₁-C₆-アルキル、ヘテロアリール-C₁-C₆-アルキ
ル、ヘテロアリールスルフィニル-C₁-C₆-アルキル、ヘテロアリールスルホニル-C₁-C₆-アルキル、ヘテロアリール-C₁-C₆-アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ
、ヘテロアリール-C₁-C₆-アルキルチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-C₁-C₆-アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール-C₁-C₆-アルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリー
ルカルボニルオキシ、およびヘテロアリール-C₁-C₆-アルコキシカルボニル。ここで、置
換可能な炭素はいずれも、所望により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。さらに、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、一般に3〜6個の環原子、より一般的には5または6個の環原子をもつ。

[437] ある好ましい態様において、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、所
望により、独立して下記のものよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル（”アルカノイル”としても知られる）、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、およびシクロアルキルアルコキシカルボニル。

[438] ある好ましい態様において、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、所
望により、独立して下記のものよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルコキシ、C₁-C₆-アルコキシ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルカルボニル、アリール、アリ
ール-C₁-C₆-アルキル、アリール-C₁-C₆-アルコキシ、アリール-C₁-C₆-アルコキシ-C₁-C₆-アルキル、アリール-C₁-C₆-アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキル-C₁-C₆-アルキル、シクロアルキル-C₁-C₆-アルコキシ、シクロアルキル-C₁-C₆-アルコキシ-C₁-C₆-アルキル、およびシクロアルキル-C₁-C₆-アルコキシカルボニル。アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、またはアリールアルコキシカルボニル置換基は、さらに１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。アリールまたはシクロアルキルは、一般に3〜6個の環原子、より一般的には5〜6個の環原子をもつ。

[439] ある好ましい態様において、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、所
望により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、ケト、およびアルキルアミノよりなる群から選択される最高3個の置換基で置換され
ていてもよい。

[440] ある好ましい態様において、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、所
望により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルコキシ、アミノ、C₁-C₆-アルキルチオ、ケト、およびC₁-C₆-アルキルアミノよりなる群から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい。

[441] ある好ましい態様において、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、所
望により、独立してハロゲン、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアミノよりなる群から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよ
い。

[442] ある好ましい態様において、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、所
望により、独立してハロゲン、ニトロ、C₁-C₆-アルキル、ハロ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-
アルコキシ、ハロ-C₁-C₆-アルコキシ、およびアミノよりなる群から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい。

[443] ある好ましい態様において、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、所
望により、独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシよりなる群から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい。

[444] ある好ましい態様において、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、所
望により、独立してハロゲン、C₁-C₆-アルキル、ハロ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルコキ
シ、およびハロ-C₁-C₆-アルコキシよりなる群から選択される最高3個の置換基で置換されていてもよい。

[445] 置換基は、１個以上の水素原子に結合した少なくとも１個の炭素原子または窒
素原子を含む場合、”置換可能”である。したがって、たとえば水素、ハロゲン、およびシアノはこの定義に該当しない。

[446] 置換基が”置換された”と記載した場合、置換基の炭素または窒素上の水素基
の代わりに水素以外の基がある。したがって、たとえば置換されたアルキル置換基は、アルキル置換基の水素基の代わりに少なくとも１個の水素以外の基があるアルキル置換基である。たとえばモノフルオロアルキルは１個のフルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは2個のフルオロ基で置換されたアルキルである。ある置換基に2個以上の置換基がある場合、水素以外の基はそれぞれ同一でも異なってもよい（別途記載しない限り）ことを認識すべきである。

[447] 置換基が”置換されていてもよい”と記載した場合、その置換基は（1）置換されていないか、または（2）置換されている。置換基が特定数までの水素以外の基で置換
されていてもよいと記載した場合、その置換基は（1）置換されていないか；あるいは（2）その特定数までの、またはその置換基の置換可能な位置の最大数まで（いずれか少ない方）の水素以外の基で置換されている。したがって、たとえばある置換基が最高3個の水
素以外の基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載した場合、3個未満の置換可能
な位置をもつヘテロアリールはいずれも、そのヘテロアリールがもつ置換可能な位置と同数のみまでの水素以外の基で置換されていてもよい。たとえばテトラゾリル（置換可能な位置を１個だけもつ）は、最高１個の水素以外の基で置換されていてもよい。さらに、アミノ窒素が最高2個の水素以外の基で置換されていてもよいと記載した場合、第一級アミ
ノ窒素は最高2個の水素以外の基で置換されていてもよく、一方、第二級アミノ窒素は最
高１個のみの水素以外の基で置換されていてもよい。

[448] 用語”置換基”と”基”は互換性をもつ。
[449] 多成分置換基に添えた接頭辞は、第１成分にのみ適用される。たとえば用語”
アルキルシクロアルキル”は2成分を含む：アルキルおよびシクロアルキル。したがって
、C₁-C₆-アルキルシクロアルキルのC₁-C₆-接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を含むことを意味する；C₁-C₆-接頭辞はシクロアルキル成分について記載したものではない。さらに、たとえばハロアルコキシアルキルの接頭辞”ハロ”は、ハロアルコキシアルキル置換基のアルコキシ成分のみが１個以上のハロゲン基で置換されていることを示す。あるいは、またはさらに、アルキル成分にもハロゲン置換が起きてよい場合、その置換基は代わりに”ハロアルコキシアルキル”ではなく”ハロゲン置換されたアルコキシアルキル”と記載される。最後に、ハロゲン置換がアルキル成分のみに起きてよい場合、その置換基は”アルコキシハロアルキル”と記載される。

[450] 置換基が、ある群から”独立して選択される”と記載した場合、各置換基は互
いに独立して（無関係に）選択される。したがって、各置換基は他の置換基と同一でも異なってもよい。

[451] 用語”医薬的に許容できる”は、本明細書において、修飾された名詞が医薬と
して、または医薬製剤の一部として使用するのに適切であることを意味する形容詞として用いられる。

[452] 本明細書（特許請求の範囲を含む）における用語”含む（compriseまたはcomprisesまたはcomprising）”の使用に関して、状況からみて他のことが要求されない限り、それらは包括的であって排他的ではないと解釈すべきであり、これらの語は特許請求の範囲を含めた本明細書を解釈する際にそれぞれそのように読み取るべきであることを明記する。

[453] 以下は種々の略語についての定義である：
[454] ”boc”はt-ブトキシカルボニルである。
[455] ”CBC”は4-クロロベンゾイルクロリドである。

[456] ”DBU”は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンである。
[457] ”DMAP”はジメチルアミノピリジンである。
[458] ”DMF”はジメチルホルムアミドである。

[459] ”DMSO”はジメチルスルホキシドである。
[460] ”DSC”は示差走査熱量測定である。
[461] ”equiv.”は当量である。

[462] ”h”または”hr”は時間である。
[463] ”HCl”は塩酸である。
[464] ”IPA”はイソプロピルアルコールである。

[465] ”KF”はカール・フィッシャー法に従った電量分析による水測定である。
[466] ”LDA”はリチウムジイソプロピルアミドである。
[467] ”LiHMDS”はリチウムヘキサメチルジシラジドである。

[468] ”mCPBA”は3-クロロ過安息香酸である。
[469] ”min”は分である。
[470] ”MW”は分子量である。

[471] ”NaH”は水素化ナトリウムである。
[472] ”NaOH”は水酸化ナトリウムである。
[473] ”NMP”は1-メチル-2-ピロリジノン（たとえば”N-メチルピロリジノン”、”1-メチル-2-ピロリドン”、”N-メチルピロリドン”、”N-メチル-2-ピロリジノン”、”
メチルピロリジノン”、およびN-メチル-α-ピロリドン”とも呼ばれる）である。

[474] ”N₂”は窒素ガスである。
[475] ”ROI”は強熱残分である。
[476] ”tBuOK”はカリウムt-ブトキシドである。

[477] ”TFA”はトリフルオロ酢酸である。
[478] ”THF”はテトラヒドロフランである。
[479] ”エタノール3A”は95%無水エタノールおよび5%メタノール（HPLC用）である。

実施例
[480] 以下の例は説明にすぎず、本明細書の他の開示内容を限定するものではない。
これらの実施例は特定の好ましい化合物（N-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-
4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール）および塩の製造に関する。ただ
し当業者は、この例および本明細書の他の箇所に説明した一般原理を単独で、または当技術分野の既存の知識と組み合わせて適用することにより、前記の式Ｉの範囲に属する他の化合物（およびその塩類）を製造することができる。当技術分野の既存の知識には、たとえばPCT公開WO 00/31063（本明細書に援用する）が含まれる。

実施例１．N-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾールの製造
パートＡ．N-(t-ブトキシカルボニル)イソニペコチン酸エチル（3）の製造：

[481] この反応は、リトリートカーブ撹拌機（retreat curve agitator）、窒素パー
ジシステム、および冷却システムを備えたジャケット付き49L反応器内で実施された。反
応器にテトラヒドロフラン（”THF”）中の二炭酸ジ-t-ブチル（1）（75%, 4.674Kg, 16.06mol）およびテトラヒドロフラン（5.50Kg, 76.3mol）を装入した。混合物を0℃に冷却
した後、内容物を0〜15℃の温度に保持しながら、イソニペコチン酸エチル（2）（2.500Kg, 15.90mol）を反応器に装入した。すべてのイソニペコチン酸エチルを添加した後、内
容物を25℃に加温し、次いでその温度で2時間撹拌した。次いで混合物を0℃に冷却した。次いで、バッチ温度が80℃に達するまで、減圧蒸留によりTHFを除去した。その後、内洋
物を25℃に冷却した。これにより3.99 Kgの生成物が黄褐色の油の形で得られた。Boc-保
護したイソニペコチン酸エチル（3）の濃度は96.3%（重量）であった。

上表中の括弧内の数値は理論値である。
パートＢ．N-(t-ブトキシカルボニル)-1-(4-ピペリジル)-2-(4-ピリミジル)-1-エタノ
ン（5）の製造：

[482] この反応は、リトリートカーブ撹拌機、窒素パージシステム、内容物の下側部
分を取り出すための底部弁、ならびにディーン-スタークトラップおよび冷却システムを
備えた同じジャケット付き49L反応器内で実施された。反応器をまず窒素でパージした。
その後、THF中の20%カリウムt-ブトキシド（21.06Kg, 37.54mol）をN₂下でカニューレシ
ステムにより反応器に装入した。次いでこの溶液を0℃に冷却し、反応器内容物の温度を0〜5℃に保持しながら、次いで4-メチルピリミジン（4）（1.53Kg, 16.27mol）を装入した。その直後、反応器内容物を0〜5℃の温度に保持し続けながら、パートＡで製造したBoc-保護したイソニペコチン酸エチル（3）（3.99Kg, 15.51mol）をそのまま30分間かけて装
入した。その後、5℃に保持しながら、反応器内容物を3時間撹拌した。次いで反応器内容物の温度を10℃に高め、次いでその温度に１時間保持した。次いで、反応混合物を30℃より低く保持しながら、33%酢酸水溶液（6.71Kg, 36.88 mol）を反応混合物に装入した。得られた混合物を30分間撹拌した後、30分間放置した。次いで水層を分離した。その後、塩化アンモニウム溶液（2.96Kg, 3.87mol）を反応器に装入した。得られた混合物を30分間
撹拌した。混合物を30分間放置した後、水層を分離した。蒸留装置により真空下で（200
トル）温度が60〜65℃に達するまでバッチ温度を徐々に高めることにより、残留有機層からTHFを除去した。最終濃縮物は黄褐色の油の形であった。この油とトルエン（12.22Kg, 132.6 mol）を反応器内で混和し、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。その後、水
（4.01Kg, 222.5 mol）を反応器に添加し、室温でさらに30分間、撹拌を続けた。反応器
内容物を60分間放置した。次いで水層を分離した。次いで上層（すなわち有機層）をそのままパートＣのヒドラゾンの製造に使用した。

パートＣ．N-(t-ブトキシカルボニル)-1-(4-ピペリジル)-2-(4-ピリミジル)-1-エタノ
ン p-トルエンスルホニルヒドラゾン（7）の製造：

[483]トルエンスルホニルヒドラジド（6）（2.6Kg, 13.96mol）をパートＢからの反応
混合物と、同一反応器内で混和した。得られた混合物を撹拌しながら70℃に加熱し、この温度に2時間保持した。次いでディーン-スタークトラップを用いて、反応混合物を70℃で減圧下に（200トル）１時間還流した。その後、混合物を1.5時間かけて0℃に冷却し、次
いで0℃に少なくとも12時間保持した。生成した固体をフィルター（4ミクロンの濾布を使用）により濾過した。次いで湿潤ケークをトルエン（3.79Kg, 41.13mol, 0〜5℃）、続いて酢酸エチル（3.95Kg, 44.83mol, 0〜5℃）で洗浄した。ケークをフィルター上で2時間
乾燥させた後、40℃の真空オーブンに移して少なくとも4時間置いた。これにより5.15Kg
（70%）の淡黄色固体が得られた。ヒドラゾン（7）の濃度は99.2%（重量）であった。

上表中の括弧内の数値は理論値である。
パートＤ．4-{5-(4-クロロフェニル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(4-ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（9）の製造：

[484] この反応は、リトリートカーブ撹拌機、計量ポンプ、窒素パージシステム、お
よび冷却システムを備えた同じジャケット付き49L反応器内で実施された。反応器をまず
室温で窒素によりパージした。次いで清浄な乾燥した反応器に、パートＣに示すように製造したヒドラゾン（7）（2.77Kg, 5.85mol）、ジメチルアミノピリジン（”DMAP”）（0.0715 Kg, 0.585 mol）、テトラヒドロフラン（12.47 Kg, 173.04 mol）、およびトリエチルアミン（0.829 Kg, 8.19 mol）を装入した。次いで4-クロロベンゾイルクロリド（8）
（”CBC”）（1.28 Kg, 7.31 mol）を20分間かけて、40℃より低い内部温度を維持する速度でポンプにより反応器に添加した。内容物は深黄色になり、沈殿を生成した。4-クロロベンゾイルクロリドの添加後、反応混合物を65℃に30分間加熱し、次いでその温度に5時
間保持した。次いで混合物の温度を室温にまで低下させ、水（2.77Kg, 153.7 mol）を添
加した。得られた混合物を0.5時間撹拌した。次いで有機相と水相を分離させ、水相を反
応器の底から取り出した。残留有機相に22%塩化アンモニウム水溶液（4.62L）を添加した。得られた混合物を0.5時間撹拌した。撹拌を停止し、有機相と水相を分離させた。水相
を反応器の底から取り出した。次いで残留有機相にIPA-水混合物（1:1(vol:vol); 22.16L）を2時間かけて添加した。次いで得られた混合物を5時間撹拌した。固体を濾過し（4ミ
クロンの濾布）、IPA-水（1:1(vol:vol); 7.39L）で洗浄し、フィルター上で2時間乾燥させた。湿潤ケークを80℃の真空オーブン（家庭用真空オーブン）に移して6時間置いた。
これにより2.85Kg（84.6%）の固体が得られた。保護したピラゾール中間体（9）の濃度は99.0%（重量）であった。

上表中の括弧内の数値は理論値である。
パートＥ．5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）の製造

以下の考察に、この反応の２変法を記載する：
Ａ．第１法
[485] 第１法では、リトリートカーブ撹拌機、窒素パージ、および計量ポンプを備え
た同じジャケット付き49L反応器内で上記の反応を実施した。反応器に、パートＤで製造
した保護したピラゾール中間体（9）（5.0Kg, 8.42mol）およびトルエン（10.0 Kg, 108.5 mol）を装入した。撹拌を開始した後、37% HCl（6.64Kg, 67.4mol）を15分間かけてポ
ンプで添加した。直ちにガスの発生と22.2℃から28.4℃への温度上昇がみられた。2相が10分以内に現れた。温度を20℃に1.0時間維持した。その後、水（20Kg, 1110 mol）を添加し、得られた混合物を20分間撹拌した。次いで有機相と水相を分離し、水相を反応器へ再導入した。次いで反応器にさらに6N NaOH（10.0Kg, 60.2mol）をポンプで30分間かけて装入した。これによりpHが12に上昇し、白色／灰白色スラリーが形成された。この混合物を30分間かけて75℃に加熱し、次いでこの温度にさらに2時間保持した。次いで混合物を25
℃に冷却した。固体を4ミクロンの濾布で濾過し、脱イオン水（3回, 15Kg）で洗浄し、45分間、すなわち一定重量（LOD＜50%）が認められるまで風乾した。得られたケークをアセトニトリル（15Kg）と共に反応器に導入した。この混合物を加熱還流し、次いで還流状態に１時間保持した。次いで混合物を5℃に冷却し、次いでその温度に30分間保持した。固
体を4ミクロンの濾布で濾過し、アセトニトリル（15Kg）で洗浄し、85℃の真空オーブン
内で12時間乾燥させた（LOD＜1%）。これにより2.64Kg（92%）のわずかに灰白色の固体が得られた。5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾールの濃度は97%（重量）を超えた。1%（重量）を超える単一不純物は存在しなかった。強熱残分
（”ROI”）は＜1%であり、カール・フィッシャー法（”KF”）に従った電量分析による
水測定（”ROI”）も＜1%であった。

上表中の括弧内の数値は理論値である。
Ｂ．第２法
[486] 第２法では、リトリートカーブ撹拌機、窒素パージ、および計量ポンプを備え
た同じジャケット付き49L反応器内で同様に上記の反応を実施した。反応器に、パートＤ
で製造した保護したピラゾール中間体（9）（5.0Kg, 8.42mol）およびトルエン（10.0 Kg, 108.5 mol）を装入した。撹拌を開始した後、37% HCl（6.64Kg, 67.4mol）を16分間か
けて添加した。添加中に20℃から28℃への温度上昇がみられた。次いで30分間かけて混合物の温度を70℃に高め（1.5℃／分）、70℃に2時間保持した。次いで混合物を１時間かけて23℃に冷却した。水（20L）を添加した後、混合物を30分間撹拌した。次いで撹拌を停
止し、57分間、相を分離させた。下相（すなわち、生成物を含有する水相）を反応器から
取り出した。上相（すなわち有機相）を取り出した後、反応器をトルエン、続いて水ですすいで、残留物を除去した。次いで生成物を含有する水相を反応器へ戻した。次いで反応器にさらに6N NaOH（10.0Kg, 54.74mol, 6.5当量）を27分間かけて装入した。測定された最終pHは12.25であった。次いで反応混合物を30分間かけて75℃に加熱し、その温度に2時間保持した。次いでスラリーを25℃に急冷した。生成物（固体状）を加圧フィルターによる濾過により採集し、フィルター上で水（2回, 15L）により洗浄した。すすぎ液の最終pHは7.5であった。ケークを60分間、吸引乾燥した。これにより19.4%のLODをもつ湿潤ケー
クが得られた。この湿潤ケークを、アセトニトリル（15.0Kg, 19.1L）と共に反応器へ戻
した。得られた混合物を加熱還流し（82℃）、その温度に2時間29分、保持した。次いで
スラリーを5℃に冷却し、その温度に30分間保持した。得られた生成物を濾過し、次いで
フィルターから母液が出なくなるまで吸引乾燥した。ケークをアセトニトリル（18L）で
すすぎ、次いで2時間、吸引乾燥した。湿潤ケーク（LOD 12.2%）を85℃の真空乾燥機に移して16時間20分、置いた（6〜12時間で十分であったと思われる）。これにより2.64Kgが92.2%の単離収率で得られた。

パートＦ．N-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（12）のNMP溶媒和物の製造

以下の考察に、この反応の３変法を記載する：
Ａ．第１法
[487] 撹拌機、窒素パージ、熱電対、および冷却器を備えたジャケット付き0.1L反応
器内でこの反応を実施した。反応器に、パートＥに示したように製造した5-(4-ピペリジ
ル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）（10g, 0.029mol）、1-メチル-2-ピロリジノン（20g, 0.20mol）、グリコール酸ブチル（11）（9.7g, 0.073mol
）、および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（”DBU”）（0.45g, 0.0029mol
）を装入した。撹拌を開始した後、混合物を約110℃に加熱し、次いでその温度に3時間保持した。その時点でHPLCにより、出発物質から生成物への変換が止んだと判定された（すなわち＜3面積%の出発物質が残存）。次いで反応器内容物を１時間かけて25℃に冷却した。次いでエタノール3A（1.74g, 0.038mol）を反応器に装入した。得られた混合物を25℃
にさらに１時間保持し、次いでさらに30分間かけて0℃に冷却した。この温度をさらに2時間保持した。固体を4ミクロンの濾布で濾過することにより採集し、NMP（2回, 18g）で洗浄し、フィルター上で風乾して目的生成物のNMP溶媒和物を得た。これを示差走査熱量測
定（”DSC”）により分析した。固体を100mLのエタノールと共に反応器に導入した。次いで得られた混合物を加熱還流し、還流状態に4時間保持した。その後、混合物を3時間かけて15℃に冷却した。次いで生成物を4ミクロンの濾布で濾過することにより単離し、エタ
ノール3A（2回, 33g）で洗浄し（置換洗浄を採用）、フィルター上で風乾した。これにより9.0gの白色／灰白色／黄色の結晶が得られた（収率78%）（HPLC重量％＞98%）。

上表中の括弧内の数値は理論値である。
Ｂ．第２法
[488] 第２法では、リトリートカーブ撹拌機、窒素パージ、および計量ポンプを備え
たジャケット付き49L反応器内で反応を実施した。この反応器に、パートＥに示したよう
に製造した5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）（1.9Kg, 5.6mol）および1-メチル-2-ピロリジノン（3.8Kg, 38.3mol）を装入した。75
rpmで撹拌を開始し、混合物を6分間撹拌した後、内容物を撹拌し続けながら、反応器に
さらにグリコール酸ブチル（11）（1.85Kg, 14mol, 滴下ろうとにより添加）およびDBU（85.12g, 0.54mol）を装入した。次いで混合物を23分間かけて110℃に加熱し、次いでその温度に3時間保持した。110℃の温度に達して15分後に採取した試料は、5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）の転化率87.2%を示し、110℃の温度に達して60分後に採取した試料は、5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）の転化率98.7%を示し、110℃の温度に達して120分後
に採取した試料は、5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾ
ール（10）の転化率99.7%を示した。この加熱後、反応混合物を１時間5分かけて約25℃に冷却した（最終バフル温度は28.5℃であり、一方、内容物の底部は22.2℃であった）。試料を採取し、次いで反応器にエタノール3A（12.35Kg, 268mol）を55分間かけて装入した
。エタノールの装入後、試料を採取した。次いで混合物を65分間撹拌した。最初の30分間の撹拌後に採取した試料は、2.8%のN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-
ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール生成物（12）が溶液中に残存することを示し、60分間の撹拌後に採取した試料は、3.4%のN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（12）が溶液中に残存する
ことを示した。次いで混合物を１時間2分かけて加熱還流し、次いで還流状態に4時間保持した。30分毎に上清と固体の試料を採取した。4時間の還流後、混合物を0.25℃／分の速
度で5℃に冷却し、次いでその温度に一夜保持した。得られた生成物を濾過すると17.46Kgの濾液が生じた。ケークをエタノール3A（2回, 3.14Kg, 68.3mol）で洗浄した。洗浄したケークを次いで吸引乾燥してLOD＝0.67%にした。得られた湿潤ケークの量は2.00Kg（アッセイ未調整モル収率89.7%）であった。湿潤ケーク中のNMP濃度は、ガスクロマトグラフィー（”GC”）により518ppmと測定された。固相微量抽出（solid phase micro-extraction、”SPME”）を用いるGC法による湿潤ケーク中のNMP濃度は、580ppmであった。

[489] 次いで、同じ反応器内で真空により、湿潤ケークの一部（1.0Kg, 2.51mol）を
エタノール3A（9.0Kg, 11.38L, 196mol）と混和した。撹拌を80rpmに設定した。混合物を33分間かけて加熱還流し（すなわち78〜80℃）、次いで3時間10分、還流状態に保持した
。最初の1時間10分後、最初の2時間10分後、そして3時間10分の終了時に、試料を採取し
た。次いで混合物を3時間10分かけて5℃に冷却し、5℃に一夜（すなわち約16時間50分）
保持した。この冷却期間中に試料を採取した。固体を加圧フィルターにより濾過し、母液から試料を採取した。採集した母液の量は8.68Kgであった。ケークをエタノール3A（2回,
3.14 Kg, (68.3mol),各洗浄後に試料を採取）で洗浄した。次いでケークを1〜2時間吸引乾燥してLOD＝0.31%にした。これにより湿潤ケーク0.892Kg（アッセイ未調整モル収率89.6%）が得られた。ケーク中の総不純物は0.46%（重量）と測定され、NMPが濃度0.01%（重
量）、5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）が濃度0.01%（重量）で存在した。

Ｃ．第３法
[490] 第３法では、撹拌機、窒素パージ、熱電対、および冷却器を備えたジャケット
付き0.1L反応器内で反応を実施した。この反応器に、パートＥに示したように製造した5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）（1.9Kg, 5.6mol, LOC＝0.40%）および1-メチル-2-ピロリジノン（3.8Kg, 38.3mol）を装入した。75
RPMで撹拌を開始した後、内容物を撹拌し続けながら、反応器にさらにグリコール酸ブチル（11）（1.85Kg, 14mol, 滴下ろうとにより添加）およびDBU（85.08g, 0.56mol）を装
入した。次いで混合物を50分間かけて110℃に加熱し、次いでこの温度に3時間25分、保持した。110℃の温度に達して15分後に採取した試料は、5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジ
ニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）の転化率89.8%を示し、110℃の温度に達して60分後に採取した試料は、5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニ
ル)ピラゾール（10）の転化率99.1%を示し、110℃の温度に達して180分後に採取した試料は、5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）の転化率99.6%を示した。混合物を2時間20分かけて約40℃に冷却し、試料を採取した。次いで反応器にエタノール3A（0.76Kg, 16.5mol）を23分間かけて装入した。エタノールの添加
後、固体試料を採取した。次いで混合物を１時間20分かけて還流させ、次いで還流状態に4時間保持した。60分毎に上清と固体の試料を採集した。還流後、混合物を0.25℃／分の
速度で5℃に冷却し、次いでその温度に一夜保持した。上清と固体の試料を採集した。次
いで混合物を濾過すると、3.54Kgの濾液が生じた（濾液の試料を採集した）。ケークをメチルt-ブチルエーテル（”MTBE”,2回, 3.14 Kg, (35.6mol),各洗浄後にMTBE試料を採集
）で洗浄した。洗浄したケークを次いで1時間15分、吸引乾燥した（LOD＝0.47%）。これ
により湿潤ケーク2.56Kgが得られた。アッセイ未調整収率は92.1%であった。ガスクロマ
トグラフィーにより、湿潤ケーク中のNMP濃度は518ppmと測定された。SPMEを用いるGC法
による湿潤ケーク中のNMP濃度は580ppmであった。次いで湿潤ケークを下記の2つの別法により処理した。

ｉ．湿潤ケーク処理の第１法
[491] 前記で製造した湿潤ケークの一部（1.2Kg, LOD - 0.47%）を同じ反応器にエタ
ノール3A（9.0Kg, 11.38L）と共に減圧により装入した。これによって濃厚なスラリーが
得られた。撹拌速度を95 RPMに設定した。このスラリーを16分間かけて加熱還流し（すなわち78〜80℃）、次いで還流状態に5時間保持した。混合物が最初に還流に達した時点、102分後、162分後、186分後、251分後に試料を採集した。次いで混合物を2時間46分かけて5℃に冷却し、その温度に一夜（すなわち約11時間59分）保持した。生成物を加圧フィル
ターにより濾過すると、8.50Kgの母液が得られた（母液の試料を採取した）。ケークをエタノール（2回, 1.60 Kg,各洗浄後に試料を採取）で洗浄した。次いでケークを数時間吸
引乾燥した。これにより湿潤ケーク1.07Kg（LOD＝18.0%）が得られた。試料を採取した後、湿潤ケークを50℃の真空乾燥機内でほぼ週末にかけて加熱させた。これにより湿潤ケーク0.894Kg（LOD＝0.51%）がアッセイ未調整モル収率93.0%で得られた。ケーク中の総不純物は0.45%（重量）と測定され、NMPが濃度0.01%（重量）、5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリ
ミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）が濃度0.01%（重量）で存在した。

ｉｉ．湿潤ケーク処理の第２法
[492] 湿潤ケークの第２部分（4g）を、冷却器およびオーバーヘッド撹拌機を備えた100mlのジャケット付き反応器（窒素パージしたもの）に装入した。エタノール3A（エタノール34.2gおよびメタノール1.8g）およびDBU（0.15g）を予備混合し、次いで内容物を250RPMで撹拌しながら反応器に装入した。室温で１時間、撹拌を続けた。次いで内容物を１
時間、加熱還流し、次いで0℃に3時間冷却した。翌日、固体を濾過し、エタノール3Aで洗浄した。得られたケークを家庭用真空オーブンで一夜、吸引乾燥した。次いで固体を約50℃の真空オーブン内にさらに数時間置いた。

実施例２．N-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾールのHCl塩の製造

[493] 窒素バブラーに接続したチューブアダプターおよび磁気撹拌バーを備えた10mL
の一口丸底フラスコに、N-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニ
ル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（0.398g, 1.0mmol）および3.0mLのエタノールを装入した。次いで塩化水素をエタノール中1.0M溶液（1.25mL, 1.25mmol）として添加した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで加熱還流した。この熱溶液を濾過して、少量の不溶性物質を除去した。次いで濾液を室温で2時間撹拌した。次いで生成した懸濁液
を氷水浴内で冷却し、さらに2時間撹拌した。結晶懸濁液を濾過し、採集した固体を40℃
で2時間、オイルポンプ真空下に乾燥させると、0.381gのHCl塩が黄色結晶質固体として得
られた。この塩は下記の特性を備えていた：

微量分析：(C₂₀H₂₀ClN₅O₂)・HCl・0.2(EtOH)について計算値：C,55.24; H,5.04; N,15.79. 実測値：C,54.97; H, 5.04; N,15.72。
実施例３．イソニペコテート窒素にアセチル保護基を用いたN-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾールの製造
パートＡ．N-アセチルイソニペコチン酸エチル（3）の製造

[494] イソニペコチン酸エチル（91ml）を、均圧ろうとおよびオーバーヘッド撹拌機
を備えた100mlの三口フラスコに装入した。次いでテトラヒドロフラン（200ml）を添加し、得られた混合物を氷水浴で冷却した。均圧ろうとに無水酢酸（59ml）を装入し、次いで撹拌しながらこの無水酢酸を2時間かけて添加した。添加後、反応物をさらに１時間撹拌
した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃（100mlで7回）で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過した。次いで酢酸エチルを真空中で除去して、98.97g（収率86%）の生成物を淡黄色液体として得た。生成物は下記の特性を備えていた：

パートＢ．N-(アセチル)-1-(4-ピペリジル)-2-(4-ピリミジル)-1-エタノン（5）の製造

[495] 機械的撹拌機、窒素導入口、滴下ろうとまたは冷却器もしくは蒸留ヘッド（受
け器、熱電対、およびテフロン（Teflon）櫂形撹拌機付き）を備えた1000mlの四口ジャケット付きAce反応器内でこの反応を実施した。この反応器を、まず窒素でパージした。そ
の後、テトラヒドロフラン中の20%カリウムt-ブトキシド溶液（286.2g, 258ml, 0.51mol
のカリウムt-ブトキシド、メチルピリミジン（4）のモル数に対して2.4当量、Callery（
ペンシルベニア州エバンス・シティー）から）を添加した。溶液を0℃に冷却した後、4-
メチルピリミジン（4）（20.0g, 20.6ml, 0.213mol, SKW（ジョージア州マリエッタ）か
ら）を、そのまま、5℃より低い温度を維持しながら30分間かけて装入した。その後、温
度を0℃に維持しながら60分間、混合物を撹拌した。次いでN-アセチルイソニペコチン酸
エチル（3）（42.3g, 42ml, 0.213mol，メチルピリミジン（4）のモル数に対して1.0当量）を、そのまま、5℃より低い温度を維持しながら30分間かけて装入した。得られた混合
物を0℃で30分間撹拌した。次いで30分間かけて温度を35℃に高め、次いで35℃に少なく
とも１時間（イオン対クロマトグラフィーにより測定して、少なくとも98%のN-アセチル
イソニペコチン酸エチル（3）が消費されるまで）維持した。その後、混合物を10℃に冷
却し、3M HCl（166ml, 0.499mol，メチルピリミジン（4）のモル数に対して2.35当量）を、25℃より低い温度を維持しながら約45分間かけて装入して、pHを6〜7に低下させた。次いで温度を15℃に低下させ、圧力を150トルに低下させた。次いで温度が45℃に達するま
で温度を徐々に高め、蒸留により溶媒を除去した。次いで、窒素により圧力を周囲圧力にまで高めた。次いで、混合物を40℃に冷却しながら、水（94ml,メチルピリミジン（4）のグラム当たり4.7ml）を装入した。

パートＣ．N-(アセチル)-1-(4-ピペリジル)-2-(4-ピリミジル)-1-エタノン p-トルエンスルホニルヒドラゾン（7）の製造

[496] この反応もパートＢの反応器内で実施された。トルエンスルホニルヒドラジド
（6）（40.8g, 42ml, 0.213mol，パートＢで用いたメチルピリミジン（4）のモル数に対
して1.0当量、Aldrich（ワイオミング州ミルウォーキー）から）を、パートＢからの反応混合生成物に装入した。その後、メタノール（134ml, パートＢで用いたメチルピリミジ
ン（4）のグラム当たり6.7ml）を装入した。得られた混合物を50℃の温度に加熱した。3M
HCl（3.5ml, 0.011mol，パートＢで用いたメチルピリミジン（4）のモル数に対して0.05当量）を用いてpHを3に調整した後、混合物を50℃で少なくとも30分間（イオン対クロマ
トグラフィーにより測定して、少なくとも96%のN-(アセチル)-1-(4-ピペリジル)-2-(4-ピリミジニル)-1-エタノン（5）が消費されるまで）撹拌した。10% NaOH溶液（4.3ml, 0.011mol，パートＢで用いたメチルピリミジン（4）のモル数に対して0.05当量）によりpH 7
に調整した。次いで混合物の温度を50℃に少なくとも30分間維持した。次いで混合物を1.5時間かけて10℃に冷却し、次いで10℃に少なくとも4時間保持した。固体を濾過し、200mlの水で洗浄し、50℃および100トルを超えない圧力で乾燥させると、生成物が淡橙色固体の形で得られた。このヒドラゾン生成物は、溶液中では互変異性体および異性体の混合物として存在していた。プロトンおよびカーボンスペクトルをジュウテロアセトニトリル溶液において収集した。微小構造がみられたが、互変異性体は平衡状態であるという証拠があったので、大部分のプロトン共鳴を多重線として報告する。化学シフトは溶剤に対するものである。生成物は下記の特性を備えていた：

分析：C₂₀H₂₅N₅O₃Sについて計算値：C,57.81; H,6.06; N,16.85. 実測値：C,57.67; H, 6.20; N,16.84。
パートＤ．1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-4-ピリミジン-4-イル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン（9）の製造

[497] 窒素導入口、滴下ろうとまたは冷却器もしくは蒸留ヘッド（受け器、熱電対、
および磁気撹拌バー付き）を備えた250mLの丸底フラスコ内でこの反応を実施した。反応
器を、まず窒素でパージした。その後、パートＣからのN-アセチルヒドラゾン（7）（5.0g, 0.0120mol）、4-ジメチルアミノピリジン（”DMAP”,0.146g, 0.0012 mol, ヒドラゾ
ン（7）のモル数に対して0.1当量、純度99%, Aldrichから）、およびテトラヒドロフラン（”THF”,20ml, ヒドラゾン（7）のグラム当たり4ml, Aldrichから）を反応器に装入し
、撹拌を開始した。次いでトリエチルアミン（1.70g, 2.3ml, 0.0168 mol, ヒドラゾン（7）のモル数に対して1.4当量、純度99%, EM Science（ニュージャージー州ギブスタウン
）から）を装入した。次いで4-クロロベンゾイルクロリド（8）（2.59g, 1.9ml, 0.0148 mol, ヒドラゾン（7）のモル数に対して1.23当量、純度98%, Aldrichから）を、そのまま、25℃で15分間かけて装入した。この反応は発熱性であり、温度が約40℃に上昇した。得られた混合物を加熱還流し、次いで還流状態に少なくとも2時間保持した（イオン対クロ
マトグラフィーにより測定して、少なくとも98%のN-アセチルヒドラゾン（7）が消費されるまで（残留N-アセチルヒドラゾン（7）を次式により計算した：100×（ヒドラゾンの面積%／ヒドラキソンの面積%＋保護したピラゾールの面積%））254nmで））。

パートＥ．5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）の製造

[498] この反応もパートＤの反応器内で実施された。次いでNaOH（2.92g, 0.0722mol,
純度99%）および水（20ml）をパートＤの反応混合生成物に装入した。反応器を蒸留用に構成し、反応混合物が101℃に達するまで温度を高めながら溶媒を除去した（THFが蒸気温度65℃で留出し、続いてトリエチルアミンが89℃で留出する）。その後、反応器を還流用に再構成した。次いで混合物を少なくとも4時間（イオン対クロマトグラフィーにより測
定して、少なくとも99%の1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-4-ピリミジン-4-イル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン（9）が消費さ
れるまで）、還流状態に保持した。次いで水（20ml）を装入した（5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）を結晶化させるために）。次いで混合物を50℃より低い温度に冷却し、6N HCl（1.20ml, 0.007mol）を反応器に装入して、pHを11〜12に低下させた。HClの添加後、混合物をさらに5℃に冷却し、１時間撹拌した。次いで固体を濾過し、水で洗浄し、80℃の温度および29 in.Hgの圧力で乾燥させて、生成物を灰白色固体の形で得た。

パートＦ．N-(2-ヒドロキシアセチル)-5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（12）の製造

[499] 半月形櫂、熱電対、油浴、冷却器、および窒素アダプターを備えた丸底フラス
コ内でこの反応を実施した。反応をHPLCによりモニターした。パートＥからの5-(4-ピペ
リジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）（60g, 0.177mol）、グリコール酸ブチル（11）（59.97g, 58.86ml, 0.454 mol, グリコール酸ブチル（11）のモル数に対して2.57当量, 純度95%, Flukaから）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ
ク-7-エン（”DBU”, 2.69g, 2.64ml, 0.01mol, グリコール酸ブチル（11）のモル数に対して0.1当量, 純度98%, Aldrichから）、およびキシレン（180ml, 純度≧98.5%, Aldrichから）を反応器に装入した。これによりきわめて粘稠なスラリーが得られた。低速で混合を開始し、次いで加熱も開始しながら次第に速度を高めた。混合物を加熱還流し（135〜140℃）、次いでHPLCにより反応をモニターしながら還流状態に4時間保持した。5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピラゾール（10）の変換が停止した
後（わずか2〜4面積%の5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフェニル)ピ
ラゾール（10）が残存する時点）、混合物を100℃に冷却した。次いで1-BuOH（120ml, 99.8%, HPLC用, Aldrich）を反応器に装入した。得られた混合物を125℃に5分間加熱し、次いで25℃に冷却した。得られた固体を、ガラスろうとを用いる濾過により単離し、反応器からスラリーを取り出す補助として母液を用いた。得られた固体を酢酸エチル（180ml）
で2回、洗液を個別に保存しながら（母液は褐色、１回目の洗液は若干の色を含み、2回目の洗液はほぼ透明であった）洗浄した（置換洗浄で）。その後、固体をフィルター上で風乾して、生成物を約92〜94%の収率で得た。HPLC面積％＞98〜99%。前記のHPLCモニタリングはHP 1100システムを用いて下記の勾配で行われた：80%水／アセトニトリルから100%アセトニトリルまで（8分、次いで100%アセトニトリルに2分間保持）；水およびアセトニトリルは両方とも0.1%TFAを含有。用いたカラムはZorbax XDB-C8カラム（パーツ#993967.906; 4.6mm×15cm）であった。カラム温度は50℃であった。用いた波長は254nmであった。
試料は一般に、１滴を1mlのメタノール／塩化メチレン溶液（1:1容量比）に添加することにより調製された。

実施例４．N-(アセチル)-1-(4-ピペリジル)-2-(4-ピリミジル)-1-エタノン（5）製造及び単離の別法

[500] 400mlのジャケット付き反応器内でこの反応を実施した。カリウムt-ブトキシド（28.5g, 241mmol）および無水テトラヒドロフラン（”THF”, 226ml）を反応器に装入した。混合物を撹拌し、-6℃に冷却した。4-メチルピリミジン（4）（9.9g, 105mmol）を10分間かけて反応器に装入した。添加をほぼ75%終えた時点で黄色固体が沈殿し、温度が短
期間、-4℃に上昇した。懸濁液を-6℃で１時間撹拌した後、N-アセチルイソニペコチン酸エチル（3）（20.9g）を添加し、混合物を-6℃で19時間撹拌した。得られた濃褐色懸濁液を0℃に高め、80mLの3M HClを20分間かけて添加した。この添加中に温度が9℃に上昇し、混合物の色が黄色になった。混合物を25℃で2時間撹拌した。その後、水（10ml）を添加
し、温度を30℃に高めた。得られた混合物をトルエン100mLで１回、50mLで１回、抽出し
た。有機相を合わせて大気圧蒸留により部分濃縮し、大部分のTHFを除去した。浴温が95
℃に達した時点で混合物を冷却し、約160トルで、濃縮液の体積が約75mlになるまで蒸留
を続けた。次いで溶液を0℃に冷却し、4時間撹拌して生成物を結晶化させた。生成物を濾過し、ケークを少量のヘプタンで洗浄した。乾燥により11.4gの1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-ピリミジン-4-イルエタノン（収率44%）が黄色固体として得られた。HPLC-APCI/MS m/z: M+1 248.2 (100)。この化合物は、ジューテロクロロホルム中にエノールおよびケトン互変異性体の混合物として存在していた。

実施例５．1-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-4-ピリミジン-4-イル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン（9）製造及び単離の別法

[501] 100mlの丸底フラスコ内でこの反応を実施した。N'-[(1E)-1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-2-ピリミジン-4-イルエチリデン]-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド（7）（5g, 11mmol）を反応器に装入し、続いてテトラヒドロフラン（”THF”,31ml）、こ
れに続いて2.15mlのトリエチルアミン（”TEA”,2.15ml）および4-ジメチルアミノピリジン（”DMAP”,0.134g）を装入した。次いで、混合物を撹拌しながら4-クロロベンゾイル
クロリド（8）（”4-CBC”,2.09ml）を一度に添加した。反応物を還流させた。液体クロ
マトグラフィーは、ちょうど１時間で反応が完了したことを示した。溶液を飽和塩化アンモニウム（2回,25ml）で洗浄し、THFを真空中で除去すると黄色の油（11.18g）が得られ
、これを放置すると凝固した。エタノール／水から再結晶して白色粉末4.88g（収率76%）を得た。生成物は下記の特性を備えていた：

実施例６．4-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾー
ル-4-イル]ピリミジン（10A）の製造および単離

[502] 50mLの丸底フラスコ内でこの反応を実施した。4-{3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-(4-クロロフェニル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリミジン（9）（0.5g）を反応器に装入し、続いてエタノール（5ml）、これに続いて
炭酸カリウム（1g）を装入した。液体クロマトグラフィーにより示されるように、反応が完了するまで混合物を撹拌した。次いでエタノールを真空中で除去し、得られた固体を酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄し、減圧濃縮して白色固体を得た。生成物は下記の特性を備えていた：

実施例７．酸性脱保護を用いる5-(4-ピペリジル)-4-(4-ピリミジニル)-3-(4-クロロフ
ェニル)ピラゾール（10）製造の別法

[503] 250mlの丸底フラスコ内でこの反応を実施した。4-{3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-(4-クロロフェニル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-4-イ
ル}ピリミジン（9）（6.86g）に、6M HCl（40ml）を添加した。混合物を撹拌および加熱
還流した。反応をHPLCによりモニターし、2.5時間後に完了したと判定された。次いで混
合物を氷／水浴で冷却し、pHが13〜14になるまで6M NaOHを徐々に添加した。得られた生
成物を真空濾過により単離して、4-[3-(4-クロロフェニル)-5-ピペリジン-4-イル-1H-ピ
ラゾール-4-イル]ピリミジン3.25g（収率79.8%）を白色固体として得た。

[504] 前記の好ましい態様の詳細な記載は他の当業者に本発明、その原理、およびそ
の実際の利用を熟知させ、これにより当業者が個々の用途の要求に最適な本発明の多様な形態を適用および利用できるようにするためのものにすぎない。したがって本発明は前記の態様に限定されず、多様に変更できる。

Claims

置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異性体の塩を製造する方法であって、
置換ピラゾールの構造が式（I）に対応し：

該方法がイソニペコテートを酸無水物と結合させることを含み；
イソニペコテートの構造が式（VI）に対応し：

酸無水物の構造が式（V）に対応する方法：

R^Aは、アルキルであり；
R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキ
シアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R^5’は、R^5Aおよび-O-R^5Bよりなる群から選択され；
R^5Aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、およ
び置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選択され；
R^5Bは、置換されていてもよいアルキル（非置換t-ブチルを除く）、置換されていても
よいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される。
窒素保護したイソニペコテートを製造する方法であって、
窒素保護したイソニペコテートの構造が式（VII）に対応し：

該方法がイソニペコテートを酸無水物と結合させることを含み；
イソニペコテートの構造が式（VI）に対応し：

酸無水物の構造が式（V）に対応する方法：

R^Aは、アルキルであり；
R^5’は、R^5Aおよび-O-R^5Bよりなる群から選択され；
R^5Aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、およ
び置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選択され；
R^5Bは、置換されていてもよいアルキル（非置換t-ブチルを除く）、置換されていても
よいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキ
ル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される。
窒素保護したイソニペコテートの構造が式（VII）に対応する、窒素保護したイソニペ
コテート：

R^Aは、アルキルであり；
R^5’は、R^5Aおよび-O-R^5Bよりなる群から選択され；
R^5Aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、およ
び置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選択され；
R^5Bは、置換されていてもよいアルキル（非置換t-ブチルを除く）、置換されていても
よいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルよりなる群から選択される。
置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異性体の塩を製造する方法であって、
置換ピラゾールの構造が式（I）に対応し：

窒素保護したイソニペコテートおよびメチルヘテロアリールを反応器に導入することを含む方法により反応混合物を形成し；
窒素保護したイソニペコテートの構造が式（VIII）に対応し：

メチルヘテロアリールの構造が式（IX）に対応する方法：

R^Aは、アルキルであり；
R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。
ケトン類を製造する方法であって、
ケトン類の構造が式（X）に対応し：

該方法が、窒素保護したイソニペコテートをメチルヘテロアリールと結合させることを
含み；
窒素保護したイソニペコテートの構造が式（VIII）に対応し：

メチルヘテロアリールの構造が式（IX）に対応する方法：

R^Aは、アルキルであり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。
ケトン類の構造が式（X）に対応する、ケトン類：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。
置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異性体の塩を製造する方法であって、
置換ピラゾールの構造が式（I）に対応し：

該方法が、ケトン類およびトシルヒドラジドを反応器に導入することを含む方法により反応混合物を形成することを含み；
ケトン類の構造が式（X）に対応する方法：

R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルア
ルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。
ヒドラゾンまたはその互変異性体を製造する方法であって、
ヒドラゾンの構造が式（II）に対応し：

該方法が、ケトン類をトシルヒドラジドと結合させることを含み；
ケトン類の構造が式（X）に対応する方法：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミ
ノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。
ヒドラゾンの構造が式（II）に対応する、ヒドラゾンまたはその互変異性体：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ
、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。
置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異性体の塩を製造する方法であって、
置換ピラゾールの構造が式（I）に対応し：

該方法がヒドラゾンをハロゲン化ベンゾイルと結合させることを含み；
ヒドラゾンの構造が式（II）に対応し：

ハロゲン化ベンゾイルの構造が式（III）に対応する方法：

R^Bは、ハロゲンであり；
R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。
窒素保護したピラゾールを製造する方法であって、
窒素保護したピラゾールの構造が式（IV）に対応し：

該方法がヒドラゾンをハロゲン化ベンゾイルと結合させることを含み；
ヒドラゾンの構造が式（II）に対応し：

ハロゲン化ベンゾイルの構造が式（III）に対応する方法：

R^Bは、ハロゲンであり；
R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、
カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。
窒素保護したピラゾールの構造が式（IV）に対応する、窒素保護したピラゾール：

R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロ
サイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。
置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異性体の塩を製造する方法であって、
置換ピラゾールの構造が式（I）に対応し：

該方法は、組成物の30%（重量）以上が式（IV）の構造に対応する窒素保護した置換ピ
ラゾールからなる組成物を形成することを含む方法：

R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、および
アルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。
組成物の30%（重量）以上が式（IV）の構造に対応する化合物からなる組成物：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。
置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異性体の塩を製造する方法であって、
置換ピラゾールの構造が式（I）に対応し：

該方法が、窒素保護した置換ピラゾールの少なくとも１つの窒素を脱保護することを含み；
窒素保護した置換ピラゾールの構造が式（IV）に対応する方法：

R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。
置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、または置換ピラゾールもしくは互変異
性体の塩を製造する方法であって、
置換ピラゾールの構造が式（XV）または（XVIII）に対応し：

該方法が、窒素保護した置換ピラゾールの少なくとも１つの窒素を脱保護することを含み；
窒素保護した置換ピラゾールの構造が式（IV）に対応する方法：

R^3A、R^3B、およびR^3Cは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、およびアルコキシアルキルよりなる群から選択され；
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、またはアルコキシアルキルの炭素はいずれも、独立してハロゲン、ヒドロキシ、およびシアノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=C(R⁴)-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの１つは、=N-であり；
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、およびY⁵のうちの３つは、独立して=C(H)-および=N-よりなる群から
選択され；
R⁴は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルスルフィニル、カルボサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヘテロサイクリルスルホニル、カルボサイクリルアルコキシ、カルボサイクリルヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキ
シ、ヘテロサイクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアミノ、アルコキシカルボサイクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルアルキルヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルヘテロサイクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロサイクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニル、およびカルボサイクリルヒドラジニル；
前記の基のうち置換可能なメンバーはいずれも、独立してアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵は窒素保護基（t-ブチルオキシカルボニルを除く）である。