CN1795185A

CN1795185A - 制备取代的吡唑的方法

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Publication number: CN1795185A
Application number: CNA2004800087230A
Authority: CN
Inventors: K·C·艾尔伦; D·K·安德森; J·E·鲍尔杜斯; T·伯洛夫; J·D·克拉克; D·R·杜克歇勒; A·D·埃德尼; T·费维戈; S·昆达; J·P·劳森; P·H·劳; L·L·迈德德莫特; M·K·毛; J·L·莫伊; P·穆迪帕尔利; W·奈恩格; S·R·塞尔尼斯; C·B·塞莫尔; T·C·施尔克; S·维斯瓦纳斯
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2003-04-01
Filing date: 2004-03-30
Publication date: 2006-06-28
Also published as: JP2007238620A; US7057049B2; BRPI0408820A; RU2005130487A; AU2004226337A1; US20030225108A1; RS20050743A; WO2004087074A3; CA2520674A1; KR20050106529A; ZA200507855B; MXPA05010561A; KR100704084B1; JP2006522129A; EP1613616A2; WO2004087074A2

Abstract

本发明一般涉及制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体和该取代的吡唑与互变体的盐的方法。取代的吡唑在结构上相当于式(Ⅰ)，其中R^3A、R^3B、R^3C、Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵是如说明书所定义的。

Description

制备取代的吡唑的方法

相关专利申请的交叉参考

本专利要求美国专利No.10/254,445(提交于2002年9月25日)的优先权，后者继而要求美国临时申请No.60/383,691(提交于2002年5月28日)、60/381,261(提交于2002年5月17日)和60/324,987(提交于2001年9月25日)的优先权。每一上述申请的完整文本结合在本申请中作为参考。

发明领域

本发明涉及一种制备取代的吡唑、包括该取代的吡唑的互变体和该取代的吡唑与互变体的盐的方法。本发明也涉及组合物(包括制备这类组合物的方法)，包含可以在这样一种方法中用作中间体的化合物。本发明另外涉及药物组合物(包括制备这类组合物的方法)，包含由这样一种方法制备的取代的吡唑、互变体和药学上可接受的盐。本发明进一步涉及使用由这样一种方法制备的化合物、互变体和药学上可接受的盐治疗各种病症。

发明背景

有丝分裂原活化蛋白激酶(MAP)是脯氨酸引导的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化作用活化它们的底物。这些激酶被多种信号活化，包括营养与渗透应力、UV光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子。p38MAP激酶组是各种同工型的MAP家族，包括p38α、p38β和p38γ。这些激酶负责磷酸化和活化转录因子(例如ATF2、CHOP和MEF2C)以及其他激酶(例如MAPKAP-2和MAPKAP-3)。p38同工型被细菌脂多糖、物理与化学应力和促炎性细胞因子所活化，包括肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1(IL-1)。p38磷酸化的产物介导炎性细胞因子的产生，包括TNF、IL-1和环加氧酶-2。

据信p38α激酶能够导致下列病症或者对其后果有贡献，例如一般性炎症；关节炎；神经炎症；疼痛；发热；肺障碍；心血管疾病；心肌病；中风；缺血；再灌注损伤；肾再灌注损伤；脑水肿；神经创伤与脑创伤；神经变性障碍；中枢神经系统障碍；肝疾病与肾炎；胃肠病症；溃疡性疾病；眼部疾病；眼科病症；青光眼；眼组织急性损伤与眼创伤；糖尿病；糖尿病性肾病；皮肤相关性病症；病毒与细菌感染；由感染引起的肌痛；流感；内毒素性休克；中毒性休克综合征；自体免疫疾病；骨吸收疾病；多发性硬化；女性生殖系统障碍；病理性(但非恶性)病症，例如血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管性坏死；良性与恶性肿瘤/赘生物，包括癌症；白血病；淋巴瘤；系统性红斑狼疮(SLE)；血管生成，包括赘生物；和瘤转移。

TNF是主要由活化单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。过度或失调的TNF产生(特别是TNF-α)已在介导大量疾病中有牵连。例如，据信TNF能够导致下列病症或者对其后果有贡献：炎症(例如类风湿性关节炎和炎性肠疾病)、哮喘、自体免疫疾病、移植物排斥、多发性硬化、纤维变性疾病、癌症、发热、牛皮癣、心血管疾病(例如缺血后再灌注损伤和充血性心力衰竭)、肺疾病(例如氧过多性肺泡损伤)、出血、凝血、放射性伤害、和见于感染与脓毒病和休克期间的急性期反应(例如脓毒性休克和血液动力性休克)。活性TNF的慢性释放能够导致恶病质和食欲缺乏。TNF也可能是致命性的。

TNF也已在感染性疾病中有牵连。这些疾病例如包括疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎。这些疾病还包括病毒感染，例如HIV、流感病毒、和疱疹病毒，后者包括单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)、单纯型疱疹病毒2型(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻气管炎，等等。

IL-8是另一种促炎性细胞因子，它是由单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质细胞产生的。这种细胞因子与包括炎症在内的病症有关。

IL-1是由活化单核细胞和巨噬细胞产生的，参与炎性反应。IL-1在很多病理生理性反应中扮演角色，包括类风湿性关节炎、发热和骨吸收减少。

TNF、IL-1和IL-8影响多种细胞和组织，是多种病症的重要炎性介质。通过抑制p38激酶而抑制这些细胞因子在控制、减少和减轻很多这些疾病状态中是有益的。

以前已经描述过各种吡唑：

在美国专利No.4,000,281中，Beiler和Binon报道了4，5-芳基/杂芳基取代的吡唑，具有对抗RNA和DNA病毒的抗病毒活性，例如粘液病毒、腺病毒、鼻病毒和各种疱疹类病毒。

WIPO国际公报No.WO 92/19615(公布于1992年11月12日)描述了作为新颖杀真菌剂的吡唑。

在美国专利No.3,984,431中，Cueremy和Renault报道了具有抗炎活性的吡唑-5-乙酸衍生物，具体描述了[1-异丁基-3，4-二苯基-1H-吡唑-5-基]乙酸。

在美国专利No.3,245,093中，Hinsgen等报道了制备吡唑的方法。

WIPO国际公报No.WO 83/00330(公布于1983年2月3日)描述了制备二苯基-3，4-甲基-5-吡唑衍生物的方法。

WIPO国际公报No.WO 95/06036(公布于1995年3月2日)报道了制备吡唑衍生物的方法。

在美国专利No.5,589,439中，T.Goto等报道了四唑衍生物和它们作为除草剂的用途。

EP 515,041报道了作为新颖农业杀真菌剂的嘧啶基取代的吡唑衍生物。

日本专利4,145,081报道了作为除草剂的吡唑甲酸衍生物。

日本专利5,345,772报道了抑制乙酰胆碱酯酶的新颖吡唑衍生物。

吡唑已被报道可用于治疗炎症。

日本专利5,017,470报道了吡唑衍生物的合成，它们作为抗炎药、抗风湿药、抗菌药和抗病毒药。

EP 115640(公布于1983年12月30日)报道了作为血栓烷合成抑制剂的4-咪唑基-吡唑衍生物，具体描述了3-(4-异丙基-1-甲基环己-1-基)-4-(咪唑-1-基)-1H-吡唑。

WIPO国际公报No.WO 97/01551(公布于1997年1月16日)报道了作为腺苷拮抗剂的取代的吡唑，具体描述了4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-6-基)-3-苯基吡唑。

在美国专利No.5,134,142中，Matsuo等报道了具有抗炎活性的1，5-二芳基吡唑。

在美国专利No.5,559,137中，Adams等报道了作为细胞因子抑制剂用于治疗细胞因子疾病的(1，3，4-取代的)吡唑，具体描述了3-(4-氟苯基)-1-(4-甲亚磺酰基苯基)-4-(4-吡啶基)-5H-吡唑。

WIPO国际公报No.WO 96/03385(公布于1996年2月8日)报道了具有抗炎活性的3，4-取代的吡唑，具体描述了3-甲磺酰基苯基-4-芳基吡唑和3-氨基磺酰基苯基-4-芳基吡唑。

Laszlo et al.，Bioorg.Med.Chem.Letters，8(1998)2689-2694描述了作为p38激酶抑制剂的某些呋喃、吡咯和吡唑酮，特别是3-吡啶基-2，5-二芳基吡咯。

WIPO国际公报No.WO 98/52940(PCT专利申请No.US98/10436，公布于1998年11月26日)报道了吡唑、含有这些吡唑的组合物和使用这些吡唑治疗p38-介导障碍的方法。

WIPO国际公报No.WO 00/31063(PCT专利申请No.US99/26007，公布于2000年6月2日)也报道了吡唑、含有这些吡唑的组合物和制备吡唑的方法。

鉴于吡唑在若干病理性病症(特别是与p38激酶活性、TNF活性和/或环加氧酶-2活性有关的那些)预防和治疗中的重要性，继续需要制备取代的吡唑的方法。下文描述这样一种方法。

发明概述

本发明涉及制备一种取代的吡唑的方法，它们趋于抑制p38激酶活性、TNF活性和/或环加氧酶-2活性。

因此，简而言之，本发明部分地涉及制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法。取代的吡唑在结构上相当于式(I)：

这里：

R^3A、R^3B和R^3C独立地选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷氧基烷基组成的组，该烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷氧基烷基的任意碳可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基和氰基组成的组；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有三个独立地选自由＝C(H)-和＝N-组成的组；

R⁴是氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰基、碳环基、碳环基烷基、碳环基链烯基、碳环氧基、碳环基烷氧基、碳环氧基烷基、碳环硫基、碳环基亚磺酰基、碳环基磺酰基、杂环硫基、杂环基亚磺酰基、杂环基磺酰基、碳环基烷氧基、碳环基杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、杂环基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、碳环氨基、杂环氨基、氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、烷氧基烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、碳环氧基羰基、杂环氧基羰基、烷氧基碳酰氨基、烷氧基碳环氨基、烷氧基碳环基烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、碳环基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、烷基杂环氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷基氨基、碳环基烷基杂环氨基、杂环基杂环基烷基氨基、烷氧基羰基杂环氨基、烷基氨基羰基、烷基碳酰氨基、肼基、烷基肼基或碳环基肼基。这类基团的任意可取代成员可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由烷基、链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、碳环氧基、杂环基和杂环基烷氧基组成的组。

在一些实施方式中，该方法包含合并一种六氢异烟酸酯(isonipecotate)与一种酸酐。该六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VI)：

该酸酐在结构上相当于式(V)：

这里，R^A是烷基；R^5’是R^5A或-O-R^5B；R^5A是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基；R^5B是可选被取代的烷基、可选被取代的链烯基、可选被取代的芳基、可选被取代的芳基烷基、可选被取代的杂芳基或可选被取代的杂芳基烷基。

在其他实施方式中，该方法包含借助一个过程生成反应混合物，所述过程包含向反应器中引入一种氮-保护的六氢异烟酸酯和一种甲基杂芳基。该氮-保护的六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VIII)：

该甲基杂芳基在结构上相当于式(IX)：

这里，R^A、Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵是如上所定义的；R⁵是氮-保护基团。

在其他实施方式中，该方法包含借助一个过程生成反应混合物，所述过程包含向反应器中引入一种酮和一种甲苯磺酰肼。该酮在结构上相当于式(X)：

这里，Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵和R⁵是如上所定义的。

在其他实施方式中，该方法包含合并一种腙与一种苯甲酰卤。该腙在结构上相当于式(II)：

该苯甲酰卤在结构上相当于式(III)：

这里，R^B是卤素；Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵和R⁵是如上所定义的。

在一种这样的实施方式中，该方法包含借助一种过程生成混合物，所述过程包含向反应器中引入式(II)腙和式(III)苯甲酰卤。将该混合物加热至温度高于50℃。

在其他实施方式中，该方法包含生成组合物。大于30％(按重量计)的该组合物由被保护的吡唑中间体组成，在结构上相当于式(IV)：

这里，R^3A、R^3B、R^3C、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵和R⁵是如上所定义的。

在其他实施方式中，该方法包含使一种氮-保护的取代的吡唑的至少一个氮去保护。所述氮-保护的取代的吡唑在结构上相当于式(IV)。

在一种这样的实施方式中，该方法包含使酸和甲苯与在结构上相当于式(IV)的被保护的吡唑中间体接触。

在另一种这样的实施方式中，该方法包含使在结构上相当于式(IV)的被保护的吡唑中间体与酸接触，生成酸性混合物。随后使该酸性混合物与碱接触。在生成酸性混合物的时间与向酸性混合物加入碱的时间之间，酸性混合物的温度维持低于65℃。

在另一种实施方式中，该方法包含使在结构上相当于式(IV)的被保护的吡唑中间体与酸接触，生成酸性混合物。随后使酸性混合物与碱接触，生成具有更大pH的混合物。随后将具有更大pH的该混合物加热至温度高于25℃。

在其他实施方式中，该方法包含使未取代的哌啶基中间体与乙腈接触。这里，未取代的哌啶基中间体在结构上相当于式(XV)：

这里，R^3A、R^3B、R^3C、Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵是如上所定义的。

在其他实施方式中，该方法包含使羟乙酸酯与在结构上相当于式(XV)的未取代的哌啶基中间体反应。

本发明也部分地涉及组合物(和制备这类组合物的方法)，包含可以用作上述方法中间体的化合物。大于30％(按重量计)的这些组合物由在结构上相当于式(IV)的化合物组成。

本发明也涉及制备化合物(以及化合物的互变体和化合物与互变体的盐)的方法，所述化合物例如可以在上述制备式(I)取代的吡唑的方法中用作原料或中间体。

在一些这样的实施方式中，该方法涉及制备在结构上相当于式(VII)的氮-保护的六氢异烟酸酯：

这里，R^A和R⁵是如上所定义的。该方法包含合并式(VI)六氢异烟酸酯与式(V)酸酐。

在其他实施方式中，该方法涉及制备在结构上相当于式(X)的酮。该方法包含合并式(III)氮-保护的六氢异烟酸酯与式(IX)甲基杂芳基。

在其他实施方式中，该方法涉及制备在结构上相当于式(II)的腙。该方法包含合并式(X)酮与甲苯磺酰肼。

在其他实施方式中，该方法涉及制备在结果上相当于式(IV)的氮-保护的吡唑。该方法包含合并式(II)腙与式(III)苯甲酰卤。

在其他实施方式中，该方法涉及制备一种取代的吡唑、所述取代的吡唑的互变体。这里，该取代的吡唑在结构上相当于式(XV)或式(XVIII)：

这里，R^3A、R^3B、R^3C、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、R⁴和R⁵是如上所定义的。该方法包含使式(IV)氮-保护的取代的吡唑的至少一个氮去保护。

本发明也涉及化合物(以及化合物的互变体和化合物与互变体的盐)，所述化合物例如可以在上述制备式(I)取代的吡唑的方法中用作原料或中间体。

在一些实施方式中，该化合物包含在结构上相当于式(VII)的氮-保护的六氢异烟酸酯。

在其他实施方式中，该化合物包含在结构上相当于式(X)的酮。

在其他实施方式中，该化合物包含在结构上相当于式(II)的腙。

在其他实施方式中，该化合物包含在结构上相当于式(IV)的氮-保护的吡唑。

在其他实施方式中，该化合物包含在结构上相当于式(XVIII)的取代的吡唑。

本发明也部分地涉及药物组合物(或药物)，包含按照本发明制备的化合物、互变体和盐。

本发明也部分地涉及制备药物组合物的方法，所述组合物包含按照本发明制备的化合物、互变体和盐。

本发明也部分地涉及使用按照本发明制备的化合物、互变体和盐的治疗方法。

阅读本说明书后，申请人发明的进一步益处将为本领域技术人员所显而易见。

优选实施方式的详细说明

优选实施方式的这种详细说明仅供为本领域技术人员介绍申请人的发明、其原理和实际应用，以便本领域技术人员可以以多种方式采纳和应用本发明，可以最好地适应特定用途的需要。这种详细说明及其具体实例表明本发明的优选实施方式，不过仅供举例说明的目的。因此，本发明不限于本说明书所述的优选实施方式，可以有各种变化。

A.可以由本发明方法制备的化合物

可以由本发明方法制备的化合物包括在结构上相当于下式(I)的化合物：

这里：

R^3A、R^3B和R^3C独立地选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷氧基烷基组成的组。该烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷氧基烷基的任意碳可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基和氰基组成的组。

在一些优选的实施方式中，R^3C是氢；R^3A和R^3B独立地选自由卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷氧基烷基组成的组。该烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷氧基烷基的任意碳可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基和氰基组成的组。在一些这样的实施方式中，该化合物在结构上相当于式(I-A)：

在其他实施方式中，该化合物在结构上相当于式(I-B)：

在其他实施方式中，该化合物在结构上相当于式(I-C)：

在其他实施方式中，该化合物在结构上相当于式(I-D)：

在其他实施方式中，该化合物在结构上相当于式(I-E)：

在其他实施方式中，该化合物在结构上相当于式(I-F)：

在一些优选的实施方式中，R^3B和R^3C各自是氢；R^3A是卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷氧基烷基。该烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷氧基烷基的任意碳可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基和氰基组成的组。在一些这样的实施方式中，该化合物在结构上相当于式(I-G)：

在一些其他实施方式中，该化合物在结构上相当于式(I-H)：

在一些其他实施方式中，该化合物在结构上相当于式(I-I)：

在一些优选的实施方式中，R^3A、R^3B和R^3C独立地选自由氢、氯、氟、羟基、氰基、氨基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基和三氟甲氧基组成的组。

在一些优选的实施方式中，R^3C是氢；R^3A和R^3B独立地选自由氯、氟、羟基、氰基、氨基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基和三氟甲氧基组成的组。

在一些优选的实施方式中，R^3B和R^3C各自是氢；R^3A是氯、氟、羟基、氰基、氨基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基和三氟甲氧基。

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-，也就是与一个原子双键键合、

与R⁴取代基单键键合和与另一个原子单键键合的碳原子：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-，也就是与一个原子双键键合和与另一个原子单键键合的氮原子：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有三个独立地选自由＝C(H)-和＝N-组成的组，也就是说，Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有三个独立地选自由

或

组成的组。

在一些优选的实施方式中，Y¹是＝C(H)-或＝N-；Y²是＝C(R⁴)-；Y³是＝N-；Y⁴和Y⁵各自是＝C(H)-。

在一些优选的实施方式中，Y¹和Y³各自是＝N-；Y²是＝C(R⁴)-；Y⁴和Y⁵各自是＝C(H)-。

在一些优选的实施方式中，Y¹和Y³各自是＝N-；Y²、Y⁴和Y⁵各自是＝C(H)-。

在一些优选的实施方式中，Y¹、Y²、Y⁴和Y⁵各自是＝C(H)-；Y³是＝N-。

在一些优选的实施方式中，R⁴是卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰基、碳环基、碳环基烷基、碳环基链烯基、碳环氧基、碳环基烷氧基、碳环氧基烷基、碳环硫基、碳环基亚磺酰基、碳环基磺酰基、杂环硫基、杂环基亚磺酰基、杂环基磺酰基、碳环基烷氧基、碳环基杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、杂环基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、碳环氨基、杂环氨基、氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、烷氧基烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、碳环氧基羰基、杂环氧基羰基、烷氧基碳酰氨基、烷氧基碳环氨基、烷氧基碳环基烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、碳环基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、烷基杂环氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷基氨基、碳环基烷基杂环氨基、杂环基杂环基烷基氨基、烷氧基羰基杂环氨基、烷基氨基羰基、烷基碳酰氨基、肼基、烷基肼基或碳环基肼基。这类基团的任意可取代成员可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由烷基、链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、碳环氧基、杂环基和杂环基烷氧基组成的组。

在一些优选的实施方式中，R⁴是羟基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环氧基、碳环基烷氧基、碳环硫基、碳环基亚磺酰基、碳环基磺酰基、杂环硫基、杂环基亚磺酰基、杂环基磺酰基、碳环基烷氧基、杂环氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、碳环氨基、杂环氨基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧基碳酰氨基、烷氧基碳环氨基、烷氧基碳环基烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、碳环基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、烷基杂环氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷基氨基、碳环基烷基杂环氨基、杂环基杂环基烷基氨基、烷氧基羰基杂环氨基、烷基碳酰氨基、肼基、烷基肼基或碳环基肼基。这类基团的任意可取代成员可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由烷基、链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、碳环氧基、杂环基和杂环基烷氧基组成的组。

在一些优选的实施方式中，R⁴是羟基、碳环氧基、碳环基烷氧基、碳环基烷氧基、杂环氧基、杂环基烷氧基、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、碳环氨基、杂环氨基、烷氧基、烷氧基烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧基碳酰氨基、烷氧基碳环氨基、烷氧基碳环基烷基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、碳环基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、烷基杂环氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷基氨基、碳环基烷基杂环氨基、杂环基杂环基烷基氨基、烷氧基羰基杂环氨基、烷基碳酰氨基、肼基、烷基肼基或碳环基肼基。这类基团的任意可取代成员可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由烷基、链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、碳环氧基、杂环基和杂环基烷氧基组成的组。

在一些优选的实施方式中，R⁴是羟基、烷硫基、氰基碳环氧基、杂环氧基、碳环氨基、二烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷基氨基。

在一些优选的实施方式中，R⁴是烷硫基。

在一些优选的实施方式中，R⁴是烷基磺酰基。

在一些优选的实施方式中，R⁴是氢。

优选化合物的具体实例包括在结构上相当于下式的那些：

B.化合物制备方法

本发明的化合物和盐可以从本领域普遍可获得的原料制备。

B-1.被保护的六氢异烟酸原料的制备

在优选的实施方式中，合成开始于适当保护的六氢异烟酸的酯。保护基团(R⁵)例如可以是叔丁氧羰基原子团(或Boc)。Boc-保护的六氢异烟酸酯可以从商业上可获得的六氢异烟酸酯化合物和二碳酸二叔丁酯制备：

六氢异烟酸酯二碳酸二叔丁酯 Boc-保护的六氢异烟酸酯

这里，R^A例如可以是烷基，优选C₁-C₆-烷基，更优选甲基或乙基，进而更优选乙基。因而例如，Boc-保护的六氢异烟酸乙酯可以从商业上可获得的六氢异烟酸乙酯和二碳酸二叔丁酯制备：

六氢异烟酸乙酯二碳酸二叔丁酯 Boc-保护的六氢异烟酸乙酯

甲基酯类似地可以从商业上可获得的六氢异烟酸甲酯和二碳酸二叔丁酯制备。

优选地向反应器中加入二碳酸二叔丁酯和约1.01至约1.05摩尔当量六氢异烟酸酯在适合溶剂中的溶液。溶剂例如可以是四氢呋喃(THF)。在加入六氢异烟酸酯的同时，所得混合物的温度优选地维持在约0至约15℃。全部六氢异烟酸酯都已加入后，优选地将混合物加温至室温(即约20至约25℃)，搅动(例如搅拌)至少约1小时，更优选约1至3小时，进而更优选约2小时。然后，优选地将内容物冷却至约0至约10℃，更优选约0℃，除去溶剂。当溶剂是THF时，例如可以借助真空蒸馏除去之。

另一种适合的保护基团是乙酰基。乙酰基-保护的六氢异烟酸酯可以从商业上可获得的六氢异烟酸乙酯和乙酸酐制备：

六氢异烟酸酯乙酸酐 N-(乙酰基)六氢异烟酸酯

这里，R^A例如可以是如上所定义的。因而例如，乙酰基-保护的六氢异烟酸乙酯可以从商业上可获得的六氢异烟酸乙酯和乙酸酐制备：

六氢异烟酸乙酯乙酸酐 N-(乙酰基)六氢异烟酸乙酯

也可以使用其他氮-保护基团，代替如上讨论的叔丁氧羰基和乙酰基原子团。这类基团包括在结构上相当于-C(O)-R^5A的那些，其中R^5A例如可以是氢、可选被取代的烷基(优选甲基或乙基)、可选被取代的芳基(优选苯基)或可选被取代的杂芳基。其他适合的基团包括-C(O)-O-R^5B，其中R^5B例如可以是可选被取代的烷基(优选异丁基和三氯乙基)、可选被取代的链烯基(优选烯丙基)、可选被取代的芳基(优选苯基)、可选被取代的芳基烷基(优选苄基)、可选被取代的杂芳基或可选被取代的杂芳基烷基。例如，若保护基团是-C(O)-R^5A或-C(O)-O-R^5B，则被保护的六氢异烟酸酯一般可以利用例如下列反应制备：

六氢异烟酸酯酸酐 N-保护的六氢异烟酸酯这里，R^5’是R^5A或-O-R^5B。进一步适合的基团包括可选被取代的烯丙基、可选被取代的芳基甲基(优选苯基甲基)和可选被取代的杂芳基甲基。关于各种适合的保护基团的讨论可以参见例如Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.；Protective Groups in Organic Synthesis；3rd Ed.；Wiley：New York，1999(结合在本专利中作为参考)。

B-2.酮的制备

被保护的六氢异烟酸酯可以在酰化反应中与适合的甲基杂芳基反应，生成酮：

被保护的六氢异烟酸酯甲基杂芳基酮这里，R⁵是氮-保护基团，例如如上所述的氮-保护基团。Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵是如上所定义的，但是如果R⁴不是氢，那么需要是＝C(R⁴)-的Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵之一在一些情形中优选地在该方法的这一阶段是＝C(SCH₃)-。举例而言，如果需要制备一种取代的吡唑，其中吡唑4-位取代基是在其2-位被取代的嘧啶基，那么甲基杂芳基将在很多情形中优选地是：

在开始该反应之前，优选地首先这样制备甲基杂芳基的甲基阴离子，在有机溶剂的存在下(例如THF或乙醚，通常THF是优选的)，在氮下，在低温下(优选不低于约-10℃，更优选约-6℃至约10℃)，将甲基杂芳基用约2.35至约2.49摩尔当量、更优选约2.40至约2.42摩尔当量的碱处理。在一些实施方式中，温度为约0至约10℃，进而更优选约0至约5℃。碱例如可以是六甲基二硅氮化锂(LiHMDS)、二异丙氨基锂(LDA)或叔丁醇钾(tBuOK)，tBuOK是特别优选的。优选地将所得混合物搅拌简短的时间，通常至少约0.25小时，更优选约0.75至约1.25小时。随后，向甲基阴离子混合物加入约0.95至约1.03摩尔当量、更优选约0.95至约1.00摩尔当量被保护的六氢异烟酸酯(基于甲基杂芳基的摩尔数)。在一些实施方式中，被保护的六氢异烟酸酯是缓慢加入的，通常至少约30分钟。

在被保护的六氢异烟酸酯的加入之后，将混合物搅动(例如搅拌)优选至少约30分钟，在一些实施方式中至少约2小时。在一些实施方式中，例如，首先在约0至约10℃的低温下，更优选约0至约5℃，进而更优选约5℃，将混合物搅拌约2至约4小时，进而更优选约3至约4小时。在其他实施方式中，首先在约-10至约10℃的温度下，更优选约-6至约5℃，将混合物搅拌约2至约20小时。

最初的搅拌阶段后，经常继续在高温下搅拌(例如至少约5℃)，直至至少约98％被保护的六氢异烟酸酯已被消耗。在一些实施方式中，例如，高温优选地是约5酯约15℃，更优选约10℃，同时继续搅动混合物。若R⁵例如是叔丁氧羰基，这些条件是特别优选的。当在加热浴式反应器中进行时，这类条件通常维持约0.8至约1.2小时，更通常约1小时。在一些实施方式中，可以使用更高的温度(例如约5至约40℃，更优选约15至约40℃，进而更优选约25至约35℃)。这样一种更高温度的使用(特别是温度高于25℃)趋于缩短酰化反应时间。若R⁵是乙酰基，这样一种温度是特别适合的。当使用这样一种更高的温度时，温度优选地是缓慢升高的，通常历经至少约30分钟(尤其温度被升至约35℃)。

利用酸/碱萃取可以从所得酮产物混合物中除去杂质。在优选的实施方式中，向产物混合物加入足量的酸，以降低pH至约6至约7。通常，向反应混合物加入约2.28至约2.52摩尔当量、更优选约2.35至约2.4摩尔当量的酸溶液(基于被保护的六氢异烟酸酯的摩尔数)。酸例如可以是含水乙酸或无机酸(优选HCl)。在该酸加入期间，温度优选地维持低于约30℃，温度低于约25℃在一些实施方式中是优选的。在一些实施方式中，在酸的加入之前，首先将混合物冷却至低于约20℃，更优选约5至约15℃，进而更优选约10℃。

在一些实施方式中(特别是若保护基团是叔丁氧羰基)，在酸溶液的加入之后除去水相(例如在分液漏斗中)，然后向有机相加入约0.23至约0.27摩尔当量、更优选约0.25摩尔当量的另一种酸溶液(基于被保护的六氢异烟酸酯的摩尔数)。该酸例如可以是氯化铵或稀无机酸，例如0.5N盐酸。加入酸后，优选地除去水相。然后例如利用蒸馏可以从酮产物中除去有机溶剂。例如，如果溶剂是THF，那么可以通过在真空下(例如200托)缓慢升高加热浴温度除去之，直至达到约60至约65℃。

在其他实施方式中(特别是若保护基团是乙酰基)，腙生成反应(讨论见下)是在含水环境中进行的。在这些情形中，优选地在酸的加入之后将经过酸化的酮产物混合物冷却至低于20℃，更优选约10至约20℃，进而更优选约15℃。压力也优选地降低至低于大气压，例如约150托。然后优选地缓慢升高温度，经由蒸馏除去溶剂。在这种蒸馏期间，优选地升高温度不超过约50℃，更优选不高于45℃(特别是若压力为约150托)。若在蒸馏期间减小压力，优选地在蒸馏之后恢复至环境压力。这优选地例如用氮实现。优选地在蒸馏之后加入水。水量优选地大于约1ml(更优选约2至约7ml，进而更优选约4至约6ml)，相对于每克用在酮生成反应中的甲基杂芳基。

B-3.腙的制备

下面，酮可以在缩合反应中与甲苯磺酰肼反应，生成腙：

酮甲苯磺酰肼腙

B-3(A).有机溶剂中的腙生成

在一些优选的实施方式中(例如若R⁵是叔丁氧羰基)，合并酮产物与有机溶剂，例如甲苯、苯或THF，甲苯通常是更优选的。可能存在于该混合物中的各种杂质(例如六氢异烟酸和/或氯化铵)优选地这样除去，加入水，将混合物搅动(例如搅拌)简短的时间(例如30分钟)，将混合物放置简短的时间(例如1小时)，然后除去水层。然后合并剩余有机层与甲苯磺酰肼。甲苯磺酰肼与被保护的六氢异烟酸酯试剂(用在酮生成反应中)的摩尔比优选地是约0.87至约0.93，更优选约0.9。

在已合并甲苯磺酰肼与酮之后，优选地将混合物加热至约66至约74℃的温度，更优选约70℃，同时搅动(例如搅拌)。这种加热和搅动优选地持续约1.8至约2.2小时，更优选约2小时。下面，优选地例如利用Dean-Stark水分捕集器将混合物在约70℃减压下(例如200托)回流约1.6至约2.4小时，更优选2小时。Dean-Stark水分捕集器的基本设计原理是本领域熟知的，例如描述在Dean，E.W.& Stark，D.D.，″A Convenient Method for the Determination of Water inPetroleum and Other Organic Emulsions，″J.Indus.and Eng.Chem.，Vol.12，No.5.pp.486-90(May 1920)中(结合在此作为参考)。

加热后，优选地历经约1.2至约1.8小时，更优选约1.5小时，将混合物冷却至约-5至约5℃，更优选约0℃。冷却然后优选地持续至少约10小时，更优选至少约12小时。冷却阶段后，优选地分离腙固体(例如利用过滤或离心)，用溶剂洗涤(例如甲苯、苯、THF和/或乙酸乙酯，优选乙酸乙酯)，然后干燥(例如在真空下，在约25至约40℃的高温下，更优选约40℃)。

B-3(B).酸催化的含水环境中的腙生成

在其他优选的实施方式中(例如若R⁵是乙酰基)，在酸水溶液的存在下合并一种酮与一种甲苯磺酰肼。甲苯磺酰肼与被保护的六氢异烟酸酯试剂(用在酮生成反应中)的摩尔比优选地是约0.9至约1∶1，更优选约1∶1。也可以向反应器中加入助溶剂。助溶剂优选地是极性溶剂。在一些实施方式中，甲醇是特别优选的。在其他实施方式中，乙醇是特别优选的。在其他实施方式中，二甲基乙酰胺(DMAC)是特别优选的(这种助溶剂例如允许甲苯磺酰肼试剂作为溶液被加入)。助溶剂的量优选地是至少约1ml(更优选约2至约8ml，进而更优选约6至约7.5ml)，相对于每克用在酮生成反应中的甲基杂芳基。

在已合并甲苯磺酰肼(和任意助溶剂)与酮在反应器中之后，优选地将混合物加热至温度高于约25℃，更优选约40至约66℃，更优选约40至约55℃，同时搅动(例如搅拌)，进而更优选约45至约50℃，同时搅动(例如搅拌)。此时，优选地加入酸。酸可以选自多种酸，但是优选地是无机酸，HCl是特别优选的。在很多实施方式中，加入足量酸至pH小于7，更优选约2至约5，进而更优选约2至约4，进而更优选约3。通常，向反应器中加入至少约0.01当量的酸(相对于酮的摩尔数)，约0.01至约0.1当量是更优选的，约0.025至约0.075当量是进而更优选的，约0.5当量通常是进而更优选的。

优选地将所得混合物在高温下搅动，直至约96％的酮已被消耗。通常，缩合反应时间在这些条件下为至少约15分钟，更通常为至少约30分钟。

在缩合反应后，优选地加入碱(例如NaOH)。所加入碱的量优选地足以增加pH至约6至约8，更优选约7。碱的量通常是酸的0.01当量(相对于用在缩合反应中的酮试剂的摩尔数)，约0.01至约0.1当量是更优选的，约0.025至约0.075当量是进而更优选的，约0.5当量通常是进而更优选的。在一些优选的实施方式中，所加入碱的量优选地基本上是为催化缩合反应所加入酸的量的摩尔当量。碱的加入优选地是在缩合反应所优选的温度范围内进行的。如果在碱的加入后没有固体沉淀出来，那么优选地向混合物接种少量(例如50mg)所需的腙。

在碱的加入后，优选地将混合物搅动至少约15分钟，更优选至少约30分钟，温度仍然在缩合反应所优选的温度范围内。然后，优选地将混合物冷却至温度低于20℃，更优选约5至约15℃，进而更优选约10℃。这种冷却优选地是逐渐的，通常历经至少约1小时，更优选约1.5小时。

在冷却阶段后，优选地分离腙固体(例如利用过滤或离心)，用溶剂洗涤(例如水)，然后干燥。干燥优选地是在真空下(例如压力不大于约100托)和高于约25℃的温度下进行的，更优选高于约40℃，进而更优选约40℃至约60℃。

B-4.被保护的吡唑的制备

下面，腙可以与适合的可选被取代的苯甲酰卤反应，生成被保护的吡唑中间体：

腙可选被取代的苯甲酰卤被保护的吡唑中间体

这里，R^B是卤素，优选氯。

在优选的实施方式中，向清洁、干燥的反应器中(优选地已用氮净化过)加入腙，以及溶剂、碱和苯甲酰卤。

溶剂的量优选地是约3∶1至约5∶1(ml溶剂∶克腙固体)。在一些实施方式中，溶剂的量是约4.2∶1至约4.8∶1(ml溶剂∶克腙固体)，进而更优选约4.5∶1(ml溶剂∶克腙固体)。在其他实施方式中，溶剂的量是约3.8∶1至约4.2∶1(ml溶剂∶克腙固体)，更优选约4∶1(ml溶剂∶克腙固体)。溶剂例如可以是THF或甲苯。

碱的量优选地是约1.05至约1.68摩尔当量，更优选约1.4摩尔当量(基于腙的摩尔数)。碱例如可以是LiHMDS、LDA、tBuOK或三乙胺，三乙胺是特别优选的。

为了提高反应速率，在反应混合物中还可以包括苯甲酰卤的活化剂。例如，可以包括约0.1摩尔当量的4-N，N-二甲氨基吡啶(基于腙试剂的摩尔数)，特别是若苯甲酰卤例如是4-氯苯甲酰氯。

优选地在已经加入腙、溶剂、碱和任意活化剂之后缓慢向反应器中加入苯甲酰卤(通常在室温下)。通常，这种加入历经至少约5分钟，优选至少约10分钟，更优选至少约15分钟。苯甲酰卤的量优选地是约1.01至约1.25摩尔当量，更优选约1.20至约1.25摩尔当量(基于腙的摩尔数)。

一旦已经加入苯甲酰卤，优选地加热反应混合物。在一些实施方式中，将混合物加热至温度为至少约50℃，更优选高于50℃，进而更优选高于50℃并且不高于约65℃，进而更优选约65℃。在一些实施方式中，将混合物加热至回流。加热然后优选地持续直至至少约98％的腙已被消耗。通常，加热持续大于30分钟，更优选至少约1小时，进而更优选约1至约2小时，进一步更优选约2小时。然后优选地使所得产物混合物冷却至室温。

B-5.被保护的吡唑的分离

在一些实施方式中，优选的是从产物混合物中分离被保护的吡唑产物。例如，申请人已经发现这样的分离能够提高下游产物的收率、纯度和可再现性。为了除去现有的盐杂质(和任意其他可溶于水的杂质)，可以向产物混合物加入水。然后优选地将产物混合物搅动(例如搅拌)至少约0.5小时，更优选约0.5至约1小时，进而更优选约0.5小时。然后发生相分离，除去水层。为了除去有机层的杂质和颜色，可以随后(或者作为替代选择)向有机相加入含水盐溶液(大约至少25％(按重量计)，更优选约3.5至约3.88摩尔当量(基于腙的摩尔数)，进而更优选约3.66摩尔当量(基于腙的摩尔数))。盐溶液中的盐优选地不超过室温下的饱和浓度。特别有利的盐溶液是含水氯化铵。关于水分离，合并盐溶液和有机相，搅动约0.5至约1小时，进而更优选约0.5小时。然后发生相分离，除去水层。分离可以在室温下进行。

在相分离除去杂质后，优选地使被保护的吡唑中间体从有机溶剂中沉淀出来。这优选地——至少在部分程度上——是利用反溶剂实现的。反溶剂是这样一种第二溶剂，当与含有所溶解成分(在这种情况下是被保护的吡唑中间体)的第一溶剂混合时，导致该成分的溶解性低于在单独的第一溶剂中。在这种情形中，反溶剂例如可以是C₁-C₆-醇，优选异丙醇(IPA)。在优选的实施方式中，历经至少1小时的时间，更优选约1至约2小时，进而更优选约1小时，向反应混合物加入(优选地在预加热至温度高于25℃之后，更优选约50至约60℃，进而更优选约55℃)IPA在水中(优选地含有约1∶1(vol∶vol)IPA∶水)的预加热混合物(优选地温度高于25℃，更优选约50至约60℃，进而更优选55℃)。加入完全后，优选地在高于25℃的温度下，更优选约50至约60℃，进而更优选约55℃，将溶液搅动(例如搅拌)至少约3小时，更优选约3至约5小时，进而更优选约3小时。然后优选地将溶液冷却至约20至约28℃的温度，更优选约25℃，冷却速率为约0.1至约1℃每分钟，更优选约0.3℃每分钟。然后在约20至约28℃的温度下，更优选约25℃，使浆液保持至少约2小时，更优选约2至约24小时，进而更优选约2小时。然后优选地例如利用过滤(例如用4微米滤布)或离心，除去沉淀。优选地将固体用另外的反溶剂和/或水洗涤，干燥。例如可以可选地在真空下，利用加热将固体干燥。如果采用加热，温度优选地是约70至约80℃，更优选约80℃。被保护的吡唑中间体在滤饼中的浓度优选地大于30％(按重量计)，在特别优选的实施方式中为至少约50％(按重量计)，更优选至少约75％(按重量计)，进而更优选至少约95％(按重量计)，进一步更优选至少约97％(按重量计)，更进一步优选至少约98.5％(按重量计)。

B-6.被保护的吡唑的去保护

优选地将被保护的吡唑中间体去保护，生成去保护的吡唑中间体(在本专利中也称为“未取代的哌啶基中间体”)：

被保护的吡唑中间体去保护的吡唑中间体

在一些实施方式中，腙生成反应产物混合物直接用在吡唑去保护反应中。不过在其他实施方式中，分离被保护的吡唑，例如B-5节所述。在这类情形中，优选地在去保护之前将被保护的吡唑与溶剂混合，形成浆液。溶剂例如可以是水、THF、乙酸乙酯、乙醇、丁醇、异丙醇、丙酮或甲苯。在一些特别优选的实施方式中，溶剂是THF或甲苯。溶剂的量优选地是至少约1∶1(ml溶剂∶克被保护的吡唑)，更优选约2∶1至约10∶1(ml溶剂∶克被保护的吡唑)。在一些优选的实施方式中，例如，溶剂的量是约2.5∶1(ml溶剂∶克被保护的吡唑)。

B-6(A).用碱去保护

在一些实施方式中，被保护的吡唑中间体是利用碱性条件去保护的。在这些实施方式中，向含有被保护的吡唑溶液的反应器中缓慢加入碱和水。碱的量优选地是约2至约10摩尔当量，更优选约4至约8摩尔当量，进而更优选约6.0摩尔当量(基于被保护的吡唑中间体的摩尔数)。水的量可以各不相同，但是优选地是约1至约10ml(更优选约2至约6ml，进而更优选约3至约5ml)，相对于每克用于制备被保护的吡唑的腙试剂。尽管多种碱可以是适合的，不过碱金属氢氧化物是优选的，NaOH经常是特别优选的。

优选地将包含被保护的吡唑和碱的混合物加热至温度高于25℃。例如，经常蒸馏混合物，以除去混合物中的有机溶剂。正常情况下，至少一种这样的溶剂是从生成被保护的吡唑的反应剩余的溶剂，和/或是在生成被保护的吡唑的反应之后加入的溶剂。在两者情况下，优选地蒸馏混合物，温度足以蒸馏除去有机溶剂。例如可以在这样的温度下蒸馏混合物，至少约65℃蒸馏除去THF，至少约89℃蒸馏除去三乙胺。优选的蒸馏温度将在部分程度上依赖于R⁵。例如如果R⁵是叔丁氧羰基，蒸馏温度优选地不超过约80℃。不过若R⁵是乙酰基，约100℃或更高的蒸馏温度经常是优选的。加热优选地持续直至至少约99％的被保护的吡唑已被消耗。通常，加热维持至少约4小时。

在一些优选的实施方式中，去保护的吡唑优选地直接从去保护反应混合物中结晶出来。这种结晶例如可以通过加入水、降低pH和冷却来实现。水的量可以各不相同，但是优选地是约1至约10ml(更优选约2至约6ml，进而更优选约3至约5ml)，相对于每克用于制备被保护的吡唑的腙试剂。优选地将所得混合物的温度降低至不高于约50℃，向混合物加入酸(优选无机酸，更优选HCl)，以降低pH至约11至约12。然后将混合物冷却至温度低于20℃(更优选低于10℃，更优选不高于5℃)，然后搅拌，同时维持在该温度范围内。

优选地将所得固体过滤，洗涤(优选用水)，干燥。干燥例如可以包含加热固体(例如80℃，在29 in Hg下)。

B-6(B).用酸去保护

在一些实施方式中，被保护的吡唑中间体是用酸去保护的。在这些实施方式中，向混合物缓慢加入约2至约12摩尔当量、更优选约8.0摩尔当量的酸(基于被保护的吡唑中间体的摩尔数)，以除去吡唑中间体的保护基团。尽管很多酸可以是适合的，不过酸优选地具有不大于约-3的pKa。在特别优选的实施方式中，酸包含无机酸，例如HCl或H₂SO₄，HCl一般是更优选的。如果酸包含HCl，那么溶剂优选地是甲苯。THF例如趋于与HCl反应生成氯丁醇，后者继而充当烷基化剂，可以生成另外的杂质。尽管本发明涵盖助溶剂的使用(例如醇，例如乙醇)，不过该反应通常是在没有助溶剂的存在下进行的。

在一些优选的实施方式中，去保护反应混合物维持温度低于65℃。在一些这类优选的实施方式中，反应混合物维持温度低于约30℃，更优选室温，时间优选至少约1小时。在一些其他优选的实施方式中，反应混合物维持温度为约25至约100℃，更优选约65至约75℃，进而更优选约70℃，时间约1.5至约3小时，更优选约2.0至约2.5小时，进而更优选约2小时。在这类加热之后，优选地将混合物冷却至约20至约35℃，更优选约25℃。

在去保护(包括任意置换反应)之后，大部分吡唑位于混合物的水相。优选地加入另外的水，将所得混合物搅动(例如搅拌)约10至约60分钟，更优选约20分钟。然后优选地从水层中除去有机层。在优选的实施方式中，然后向该混合物缓慢加入约7至约9摩尔当量、更优选约8.2摩尔当量的碱(基于被保护的吡唑中间体的摩尔数)，直至pH为约11至约13，更优选约12.6。碱例如可以是乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠，氢氧化钠是优选的。碱的加入完全后，优选地将混合物缓慢加热至温度高于25℃，更优选约65至约80℃，进而更优选约75℃。加热然后优选地持续至少约1小时，更优选约1至约3小时，进而更优选约1.5至约2小时，进而更优选约2小时。随后优选地将混合物历经约2至约5小时(更优选约3小时)冷却至约0℃至室温(更优选约2℃)，然后在约0℃至室温下(更优选约2℃)维持约2至约6小时(更优选约4小时)。例如可以利用过滤(例如用4微米滤布)或离心收集沉淀。优选地将所得滤饼用去离子水(优选多次)和乙腈洗涤。可以将滤饼风干，直至达到恒重。如果必要的话，可以作为替代选择(或者另外)将滤饼在真空下、在室温至约70℃温度下干燥。

B-6(C).其中R⁴不是氢的去保护

如上所述，若所需化合物具有非氢R⁴取代基，则经常优选的是甲基杂芳基试剂中与R⁴取代基键合的碳与甲硫基(-SCH₃)键合(见上关于酮制备的讨论)。换句话说，需要是＝C(R⁴)-的Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵之一优选地是＝C(SCH₃)-(若所需R⁴取代基是胺或氧化物，则这是特别优选的)。在使用这样一种甲硫基的情形中，优选地修改上述去保护方案，使用适合于连接所需R⁴取代基的试剂也置换甲硫基。因而例如，若R⁴位于嘧啶基的两个位置，则被保护的吡唑可以同时被去保护，同时用所需R⁴取代基置换甲硫基，如下通用流程所示：

从该流程可以看到，优选地首先在适合的溶剂中，例如二氯甲烷、乙腈和/或四氢呋喃，将甲硫基用氧化剂(例如oxone^、H₂O₂或3-氯过苯甲酸(mCPBA))氧化为甲磺酰基。氧化作用后，优选地在适合的溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺或乙腈，将甲磺酰基用适合的试剂(通常为胺或氧化物)置换。通常可以在适合的溶剂中，例如四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺，从其各自的醇与适合的碱(例如LiHMDS、NaH、LDA或tBuOK)生成氧化物试剂。置换反应优选地在约20至约200℃的温度下进行。在这些条件下，吡唑1-位甲苯磺酰基保护基团通常将同时被去保护。随后在溶剂中，例如二氯甲烷或二噁烷，可以用三氟乙酸或HCl完成哌啶基的去保护。不过在通常更优选的实施方式中，常常利用如上关于被保护的吡唑中间体所讨论的去保护方案完成哌啶基的去保护。

B-6(D).去保护的吡唑的乙腈研制

在一些实施方式中，优选地将去保护的吡唑滤饼用乙腈研制。这种研制趋于有利地导致多晶型转化，该转化作用改善用于下游过程的去保护的吡唑中间体的物理特征。在优选的实施方式中，向去保护的吡唑固体加入一定量的乙腈，以便乙腈与固体之比为至少约4∶1(ml∶克)，更优选约3∶1至约8∶1(ml∶克)，进而更优选约5∶1(ml∶克)。然后优选地将混合物加热至温度高于25℃，更优选至少约75℃，进而更优选约80至约82℃，进而更优选至回流。这种加热优选地持续至少约1小时，更优选约1至约6小时，进而更优选约1小时。然后优选地将混合物冷却至温度不高于约30℃，更优选约2至约20℃，进而更优选约2至小于20℃，进而更优选约5℃，时间至少约15分钟，更优选约0.5至约2小时，进而更优选约0.5小时。然后优选地例如利用过滤(例如用4微米滤布)或离心收集固体。然后，优选地将固体用乙腈洗涤，然后可选地干燥。干燥可以这样实现，例如风干至恒重，或者加热固体至温度为至少约50℃，更优选约40至约85℃，进而更优选约85℃。这种加热可以可选地在真空下进行。去保护的吡唑中间体在所得滤饼中的浓度优选地是至少约95％(按重量计)，更优选至少约96％(按重量计)，进而更优选至少约99％(按重量计)。

B-7.所需N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑的生成

去保护的吡唑中间体优选地与羟乙酸酯反应，生成所需的N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑：

去保护的吡唑中间体羟乙酸酯 N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)

吡唑

在优选的实施方式中，生成N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑产物的溶剂化物形式。若N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑是N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑，则这是尤其优选的。正如下面所讨论的，N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑的1-甲基-2-吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮或NMP)溶剂化物经常是特别优选的。在这种情形中，也经常优选的是进一步转化溶剂化物为另一种结晶形式，特别是I型结晶性N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑。

羟乙酸酯优选地是C₁-C₆-烷基羟乙酸酯(也就是说，R^C在上述反应中是C₁-C₆-烷基)，更优选羟乙酸乙酯或羟乙酸丁酯，进而更优选羟乙酸丁酯。优选羟乙酸丁酯例如源自于它的低成本和它的熔点在反应所优选的温度以上这一事实。

优选地向反应器中加入去保护的吡唑以及约2.0至约8.0摩尔当量、更优选约2.0至约3.0摩尔当量、进而更优选约2.5至约2.6摩尔当量的羟乙酸酯，在溶剂的存在下或者使用净羟乙酸酯(也就是没有溶剂)。若使用溶剂，则它优选地包含极性、质子惰性溶剂和/或醇。溶剂优选地是这样的，使N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑在高温下是基本上可溶的(例如若N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑是N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑，则温度就醇而言为至少约60℃，就质子惰性溶剂而言为115℃)。N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑在高温下的溶解度优选地足以提供N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑在溶剂中的至少约10％(按重量计)溶液，更通常至少约15％(按重量计)溶液，进而更通常至少约20％(按重量计)溶液。N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑在室温下的溶解度优选地是N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑在溶剂中的小于约5％(按重量计)溶液，更通常约0.1至约5％(按重量计)溶液，进而更通常约1至约3％(按重量计)溶液。这类溶剂例如包括二甲基甲酰胺(DMF)和/或NMP(特别是若N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑是N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑)。其他可能适合的溶剂例如包括二甲苯。适合的溶剂假设还可以包括二甲基亚砜(DMSO)。优选的溶剂量将因溶剂而异。通常，优选地存在约1∶1至约8∶1(ml溶剂∶克去保护的吡唑)、更通常约2∶1至约4∶1(ml∶g)、进而更通常约2∶1至约3∶1(ml∶g)的溶剂。一般而言，优选的溶剂是NMP。因而，余下的讨论将使用NMP作为溶剂来阐述发明。

反应可以在标准的肽偶联条件下进行，如PCT公报No.WO00/31063流程D-1与D-2和实施例D-1(步骤5)所述。不过在一般更优选的实施方式中，反应是在1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和/或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯的存在下进行的，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯是特别优选的。假设作为替代选择可以使用N，N，N’，N’-四乙基-N”-环己基胍。优选地存在至少约0.05摩尔当量、更优选约0.1至约0.4摩尔当量、进而更优选约0.1摩尔当量(基于去保护的吡唑的摩尔数)的催化剂(优选1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)。

在向反应器中加入各成分之后，优选地搅拌所得混合物，同时加热至温度高于25℃，更优选至少约60℃，进而更优选约90至约150℃。在一些实施方式中，例如，优选的温度是约110℃，而在其他实施方式中，优选的温度是约135至约140℃。加热优选地持续直至反应混合物中剩余不大于5％(更优选小于约4％，进而更优选小于约3％，进而更优选小于约2％，进而更优选小于约0.5％)的原料。可以实时检测原料的量，例如利用液相色谱分析。通常，加热持续至少约2小时，更通常约2至约4小时。在一些实施方式中，例如，加热持续约2至约3小时，约3小时是特别优选的。在其他实施方式中，优选的加热时间是约4小时。

在很多优选的实施方式中，优选的是生成N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑的溶剂化物。在这类情形中，优选地历经至少约30分钟的时间，更优选约1至约2小时，进而更优选约1小时，将混合物冷却至温度不高于约80℃，更优选约20℃至约60℃，进而更优选约25℃。这种最初的冷却阶段之后，优选地历经至少约15分钟的时间，更优选约30至约60分钟，进而更优选约30分钟，将混合物冷却至温度低于20℃，更优选约0至约5℃，进而更优选约0℃。这种冷却优选地持续至少约1小时，更优选约1至约2小时，进而更优选约2小时。

在特别优选的实施方式中，在冷却混合物的同时加入反溶剂。在特别优选的实施方式中，在第一冷却阶段期间向混合物加入反溶剂，特别是在第一冷却阶段结束时。反溶剂优选地是极性溶剂，例如可以是水、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、丁醇(例如1-丁醇)和/或乙醇。在一些实施方式中，乙醇是特别优选的，而在其他实施方式中，丁醇是特别优选的。优选地，加入约0.2∶1至约10∶1(ml反溶剂∶克去保护的吡唑)的反溶剂。在一些实施方式中(特别是若反溶剂是乙醇)，反溶剂的量优选地是约0.2∶1至约0.3∶1(ml反溶剂∶克去保护的吡唑)，更优选约0.22∶1(ml反溶剂∶克去保护的吡唑)。在其他实施方式中(特别是若反溶剂是1-丁醇)，反溶剂的量优选地是约1∶1至约3∶1(ml反溶剂∶克去保护的吡唑)，更优选约2∶1(ml反溶剂∶克去保护的吡唑)。

在一些实施方式中，若加入反溶剂，则冷却持续约1至约6小时，更优选约1小时。然后优选地历经约15分钟至约5小时(更优选约30分钟)将混合物进一步冷却至约-5至约30℃的温度(更优选约0至约2℃)，维持该温度达约1至约24小时，更优选约2小时。

优选地例如经由过滤(例如用4微米滤布)或离心收集所得固体，用溶剂(例如NMP或乙酸乙酯)和/或反溶剂洗涤至少一次(优选2次)，干燥。所得滤饼优选地含有至少约95％(按重量计)、更优选至少约98％(按重量计)、进而更优选至少约99％(按重量计)的溶剂化物。NMP与N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑在溶剂化物中的量通常小于约200ppm(或0.02％(按重量计))至约1∶1的摩尔比(特别是若溶剂化物是NMP溶剂化物)。

在很多优选的实施方式中，若N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑是N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑，则分离NMP溶剂化物，然后转化为I型结晶性N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑。

在特别优选的实施方式中，向反应器中加入溶剂化物和极性溶剂。这样一种溶剂例如可以是水、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇和/或乙醇，优选乙醇(特别是若乙醇是在冷却期间加入到溶剂化物混合物中的反溶剂)。优选地，加入约50∶1至约5∶1(ml溶剂∶克NMP溶剂化物固体)、更优选约10∶1至约8∶1(ml溶剂∶克NMP溶剂化物固体)、进而更优选约9∶1(ml溶剂∶克NMP溶剂化物固体)的溶剂。除了溶剂以外，可以可选地向反应器中加入约0.01至约0.4当量、更优选约0.12至约0.09当量的DBU(基于N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)吡唑的摩尔数)。这种少量DBU的存在例如趋于有利于使存在于混合物中的任意双羟乙酸酯杂质皂化。

优选地将溶剂化物/溶剂混合物加热至温度高于25℃，更优选至少约50℃，进而更优选约50至约80℃，进一步更优选至回流。加热优选地持续至少1小时，更优选约1小时至约5小时，进而更优选约4小时。尽管申请人已经发现1小时通常足以(特别是在回流下，若溶剂是乙醇)转化溶剂化物为I型结晶性N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑，不过申请人已经发现额外的加热经常可以有利于获得更纯的产物。

在加热后，优选地历经至少约1小时的时间，更优选约1.5至约5小时，进而更优选约3小时，将混合物冷却至温度低于30℃，更优选约0至约30℃，进而更优选约15℃。然后，例如利用过滤(优选地用4微米滤布)或离心收集固体。然后优选地将滤饼用极性溶剂(优选用在回流期间的溶剂)洗涤(优选置换洗涤)至少一次(更优选至少两次)，然后干燥。滤饼优选地含有小于约500ppm NMP，更优选小于300ppm NMP，进而更优选小于250ppm NMP。

C.本发明化合物的互变异构型

本发明还涉及式(I)化合物的互变异构型。如下所述，由于氢的质子转移互变异构属性，式(A)和(B)吡唑在磁性和结构上是等同的：

D.具有一个或多个不对称碳的本发明化合物

本发明还包含具有一个或多个不对称碳的式(I)化合物。本领域技术人员已知具有不对称碳原子的本发明吡唑可以存在非对映异构的、外消旋的或旋光活性的形式。所有这些形式都涵盖在本发明的范围内。更具体地，本发明包括对映体、非对映体、外消旋混合物和它们的其他混合物。

E.本发明化合物的盐

可以使用本发明化合物从无机或有机酸衍生的盐形式。根据特定的化合物(和/或其结晶结构)，由于一种或多种盐的物理性质，例如在不同温度和湿度中提高了的药物稳定性，或者在水或油中可取的溶解性，化合物的盐可以是有利的。在一些情形中，使用化合物的盐还可以有助于化合物的分离、纯化和/或拆分。

若打算将盐对患者给药(例如与用于体外环境相反)，盐优选地是药学上可接受的。药学上可接受的盐包括常用于生成碱金属盐和生成游离酸或游离碱加成盐的盐。一般而言，这些盐通常可以借助常规手段利用本发明化合物制备，例如使适当的酸或碱与化合物反应。

本发明化合物在药学上可接受的酸加成盐可以从无机或有机酸制备。适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适合的有机酸一般例如包括脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环族、羧酸和磺酸类有机酸。适合的有机酸的具体实例包括乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖酸盐、二葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸、甲磺酸盐(mesylate)、硬脂酸盐、水杨酸盐、对-羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)、2-羟基乙磺酸盐、磺胺酸盐、环己氨基磺酸盐、藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(tosylate)和十一烷酸盐。

本发明化合物在药学上可接受的碱加成盐例如包括金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其他生理学可接受的金属盐。这类盐可以从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得。优选的有机盐可以从叔胺和季胺盐制得，例如氨丁三醇、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。含有碱性氮的基团可以被一些试剂季铵化，例如低级烷基(C₁-C₆)卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)和其他。

特别优选的本发明化合物的盐包括盐酸(HCl)盐、三氟乙酸(CF₃COOH或TFA)盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。

F.实施方式

下列本发明实施方式仅供举例说明的目的。本发明因此不限于所描述的实施方式，并且可以有各种变化。

实施方式1可以是制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(I)：

该方法包含合并一种六氢异烟酸酯与一种酸酐；

该六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VI)：

该酸酐在结构上相当于式(V)：

R^A是烷基；

R^3A、R^3B和R^3C独立地选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷氧基烷基组成的组，其中：该烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷氧基烷基的任意碳可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基和氰基组成的组；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有三个独立地选自由＝C(H)-和＝N-组成的组；

R⁴选自由氢、卤素、氰基、羟基、巯基、羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰基、碳环基、碳环基烷基、碳环基链烯基、碳环氧基、碳环基烷氧基、碳环氧基烷基、碳环硫基、碳环基亚磺酰基、碳环基磺酰基、杂环硫基、杂环基亚磺酰基、杂环基磺酰基、碳环基烷氧基、碳环基杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、杂环基烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、碳环氨基、杂环氨基、氨基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、烷氧基烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、碳环氧基羰基、杂环氧基羰基、烷氧基碳酰氨基、烷氧基碳环氨基、烷氧基碳环基烷基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、碳环基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基烷基氨基、烷基杂环氨基、杂环基烷基氨基、烷基杂环基烷基氨基、碳环基烷基杂环氨基、杂环基杂环基烷基氨基、烷氧基羰基杂环氨基、烷基氨基羰基、烷基碳酰氨基、肼基、烷基肼基和碳环基肼基组成的组；其中这类基团的任意可取代成员可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由烷基、链烯基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酮基、氨基、硝基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、烷氧基烷基、碳环氧基、杂环基和杂环基烷氧基组成的组；

R^5’选自由R^5A和-O-R^5B组成的组；

R^5A选自由氢、可选被取代的烷基、可选被取代的芳基和可选被取代的杂芳基组成的组；

R^5B选自由可选被取代的烷基(除了未取代的叔丁基以外)、可选被取代的链烯基、可选被取代的芳基、可选被取代的芳基烷基、可选被取代的杂芳基和可选被取代的杂芳基烷基组成的组。

实施方式2可以是根据实施方式1的方法，其中：

R^5A选自由烷基、芳基和杂芳基组成的组；

R^5B选自由烷基(除了叔丁基以外)、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的组。

实施方式3可以是根据实施方式1的方法，其中R^5’是甲基。

实施方式4可以是根据实施方式1的方法，其中R^5’是乙基。

实施方式5可以是根据实施方式1的方法，其中R^5’是苯基。

实施方式6可以是根据实施方式1的方法，其中：

R⁵是-O-R^5B，

R^5B选自由异丁基、三氯乙基、烯丙基、苯基和苄基组成的组。

实施方式7可以是根据实施方式1的方法，其中R^A是乙基。

实施方式8可以是根据实施方式7的方法，其中该取代的吡唑在结构上相当于下式：

实施方式9可以是制备一种氮-保护的六氢异烟酸酯的方法，其中：

该氮-保护的六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VII)：

该方法包含合并一种六氢异烟酸酯与一种酸酐，

该六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VI)：

该酸酐在结构上相当于式(V)：

R^A是烷基；

R^5’选自由R^5A和-O-R^5B组成的组；

实施方式10可以是根据实施方式9的方法，其中R^5’是甲基。

实施方式11可以是根据实施方式9的方法，其中R^A是乙基。

实施方式12可以是根据实施方式11的方法，其中该氮-保护的六氢异烟酸酯在结构上相当于下式：

实施方式13可以是氮-保护的六氢异烟酸酯，其中：

该氮-保护的六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VII)：

R^A是烷基；

R^5’选自由R^5A和-O-R^5B组成的组；

实施方式14可以是根据实施方式13的氮-保护的六氢异烟酸酯，其中R^A是乙基。

实施方式15可以是根据实施方式13的氮-保护的六氢异烟酸酯，其中R^5’是甲基。

实施方式16可以是根据实施方式15的氮-保护的六氢异烟酸酯，其中该氮-保护的六氢异烟酸酯在结构上相当于下式：

实施方式17可以是制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(I)：

借助一种过程生成反应混合物，所述过程包含向反应器中引入一种氮-保护的六氢异烟酸酯和一种甲基杂芳基；

该氮-保护的六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VIII)：

该甲基杂芳基在结构上相当于式(IX)：

R^A是烷基；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(不是叔丁氧羰基)。

实施方式18可以是根据实施方式17的方法，其中在98％氮-保护的六氢异烟酸酯已反应之前将反应混合物加热至温度高于约25℃。

实施方式19可以是根据实施方式17的方法，其中R^A是乙基。

实施方式20可以是根据实施方式17的方法，其中：

R⁵选自由-C(O)-R^5A、-C(O)-O-R^5B、可选被取代的烯丙基、可选被取代的芳基甲基和可选被取代的杂芳基甲基组成的组；

实施方式21可以是根据实施方式20的方法，其中：

R⁵选自由-C(O)-R^5A、-C(O)-O-R^5B、烯丙基、芳基甲基和杂芳基甲基组成的组；

R^5A选自由氢、烷基、芳基和杂芳基组成的组；

实施方式22可以是根据实施方式20的方法，其中：

R⁵是-C(O)-R^5A；

R^5A是甲基。

实施方式23可以是根据实施方式20的方法，其中：

R⁵是-C(O)-R^5A；

R^5A是乙基。

实施方式24可以是根据实施方式20的方法，其中：

R⁵是-C(O)-R^5A；

R^5A是苯基。

实施方式25可以是根据实施方式20的方法，其中：

R⁵是-C(O)-O-R^5B；

实施方式26可以是根据实施方式20的方法，其中R⁵是苯基甲基。

实施方式27可以是根据实施方式20的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于下式：

该氮-保护的六氢异烟酸酯在结构上相当于下式：

该甲基杂芳基在结构上相当于下式：

实施方式28可以是制备一种酮的方法，其中：

该酮在结构上相当于式(X)：

该方法包含合并一种氮-保护的六氢异烟酸酯与一种甲基杂芳基；

该氮-保护的六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VIII)：

该甲基杂芳基在结构上相当于(IX)：

R^A是烷基；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(不是叔丁氧羰基)。

实施方式29可以是根据实施方式28的方法，其中：

该酮在结构上相当于下式：

该氮-保护的六氢异烟酸酯在结构上相当于下式：

该甲基杂芳基在结构上相当于下式：

实施方式30可以是酮，其中：

该酮在结构上相当于式(X)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(不是叔丁氧羰基)。

实施方式31可以是根据实施方式30的酮，其中该酮在结构上相当于式(XI)：

实施方式32可以是根据实施方式30的酮，其中该酮在结构上相当于式(XII)：

实施方式33可以是根据实施方式30的酮，其中该酮在结构上相当于下式：

实施方式34可以是制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(I)：

该方法包含借助一种过程生成反应混合物，所述过程包含向反应器中引入一种酮和一种甲苯磺酰肼；

该酮在结构上相当于式(X)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(不是叔丁氧羰基)。

实施方式35可以是根据实施方式34的方法，其中该反应混合物具有小于7的pH。

实施方式36可以是根据实施方式34的方法，其中该反应混合物具有约2至约5的pH。

实施方式37可以是根据实施方式34的方法，其中该反应混合物具有约2至约4的pH。

实施方式38可以是根据实施方式34的方法，其中该反应混合物维持约40至约55℃的温度达至少约15分钟。

实施方式39可以是根据实施方式34的方法，其中该反应混合物进一步包含助溶剂。

实施方式40可以是根据实施方式39的方法，其中该助溶剂包含甲醇。

实施方式41可以是根据实施方式39的方法，其中该助溶剂包含乙醇。

实施方式42可以是根据实施方式39的方法，其中该助溶剂包含二甲基乙酰胺。

实施方式43可以是根据实施方式34的方法，其中R⁵是乙酰基。

实施方式44可以是根据实施方式43的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于下式：

该酮在结构上相当于下式：

实施方式45可以是制备腙或其互变体的方法，其中：

该腙在结构上相当于式(II)：

该方法包含合并一种酮与甲苯磺酰肼；

该酮在结构上相当于式(X)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(不是叔丁氧羰基)。

实施方式46可以是根据实施方式45的方法，其中R⁵是乙酰基。

实施方式47可以是根据实施方式46的方法，其中：

该腙在结构上相当于下式：

该酮在结构上相当于下式：

实施例48可以是腙或其互变体，其中：

该腙在结构上相当于式(II)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(不是叔丁氧羰基)。

实施方式49可以是根据实施方式48的腙或互变体，其中R⁵是乙酰基。

实施方式50可以是根据实施方式48的腙或互变体，其中该腙在结构上相当于式(XIII)：

实施方式51可以是根据实施方式48的腙或互变体，其中该腙在结构上相当于下式：

实施方式52可以是制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(I)：

该方法包含合并一种腙与一种苯甲酰卤；

该腙在结构上相当于式(II)：

该苯甲酰卤在结构上相当于式(III)：

R^B是卤素；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

实施方式53可以是根据实施方式52的方法，其中R⁵是乙酰基。

实施方式54可以是根据实施方式52的方法，其中该方法包含：

借助一种过程生成混合物，所述过程包含向反应器中引入该腙和该苯甲酰卤，和

加热该混合物至温度高于50℃。

实施方式55可以是根据实施方式54的方法，其中：

Y²是＝C(R⁴)-，

Y⁴和Y⁵各自是＝C(H)-。

实施方式56可以是根据实施方式55的方法，其中R⁴是氢。

实施方式57可以是根据实施方式56的方法，其中R^3C是氢。

实施方式58可以是根据实施方式57的方法，其中R^3B是氢。

实施方式59可以是根据实施方式58的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于下式：

该腙在结构上相当于式(XIII)：

该苯甲酰卤在结构上相当于式(XIV)：

实施方式60可以是根据实施方式59的方法，其中R^B是氯。

实施方式61可以是根据实施方式60的方法，其中将该混合物在高于50℃的温度下加热大于30分钟。

实施方式62可以是根据实施方式61的方法，其中将该混合物在高于50℃的温度下加热至少约1小时。

实施方式63可以是根据实施方式60的方法，其中将该混合物在高于50℃且不高于约65℃的温度下加热。

实施方式64可以是根据实施方式63的方法，其中将该混合物在高于50℃且不高于约65℃的温度下加热大于30分钟。

实施方式65可以是根据实施方式64的方法，其中将该混合物在高于50℃且不高于约65℃的温度下加热至少约1小时。

实施方式66可以是制备一种氮-保护的吡唑的方法，其中：

该氮-保护的吡唑在结构上相当于式(IV)：

该方法包含合并一种腙与一种苯甲酰卤；

该腙在结构上相当于式(II)：

该苯甲酰卤在结构上相当于式(III)：

R^B是卤素；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

实施方式67可以是根据实施方式66的方法，其中R⁵是乙酰基。

实施方式68可以是根据实施方式66的方法，其中：

该氮-保护的吡唑在结构上相当于式(XVI)：

该腙在结构上相当于式(XIII)：

实施方式69可以是根据实施方式66的方法，其中：

该氮-保护的吡唑在结构上相当于下式：

该腙在结构上相当于下式：

该苯甲酰卤在结构上相当于下式：

实施方式70可以是氮-保护的吡唑，其中：

该氮-保护的吡唑在结构上相当于式(IV)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

实施方式71可以是根据实施方式70的氮-保护的吡唑，其中R⁵是乙酰基。

实施方式72可以是根据实施方式70的氮-保护的吡唑，其中该氮-保护的吡唑在结构上相当于式(XVI)：

实施方式73可以是根据实施方式70的氮-保护的吡唑，其中该氮-保护的吡唑在结构上相当于下式：

实施方式74可以是制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(I)：

该方法包含生成一种组合物，其中大于30％(按重量计)的组合物由在结构上相当于式(IV)的一种氮-保护的取代的吡唑组成：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

实施方式75可以是根据实施方式74的方法，其中至少约50％(按重量计)的该组合物由该氮-保护的取代的吡唑组成。

实施方式76可以是根据实施方式75的方法，其中至少约75％(按重量计)的该组合物由该氮-保护的取代的吡唑组成。

实施方式77可以是根据实施方式76的方法，其中至少约95％(按重量计)的该组合物由该氮-保护的取代的吡唑组成。

实施方式78可以是根据实施方式77的方法，其中至少约97％(按重量计)的该组合物由该氮-保护的取代的吡唑组成。

实施方式79可以是根据实施方式78的方法，其中至少约98.5％(按重量计)的该组合物由该氮-保护的取代的吡唑组成。

实施方式80可以是根据实施方式74的方法，其中：

Y²是＝C(R⁴)-，

Y⁴和Y⁵各自是＝C(H)-。

实施方式81可以是根据实施方式80的方法，其中R⁴是氢。

实施方式82可以是根据实施方式81的方法，其中R^3C是氢。

实施方式83可以是根据实施方式82的方法，其中R^3B是氢。

实施方式84可以是根据实施方式83的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于下式：

该氮-保护的取代的吡唑在结构上相当于下式：

实施方式85可以是根据实施方式84的方法，其中至少约75％(按重量计)的该组合物由该氮-保护的取代的吡唑组成。

实施方式86可以是根据实施方式84的方法，其中至少约98.5％(按重量计)的该组合物由该氮-保护的取代的吡唑组成。

实施方式87可以是根据实施方式84的方法，其中该组合物的生成包含：

借助一种过程生成多相混合物，所述过程包含使水与包含该氮-保护的取代的吡唑、有机溶剂和杂质的混合物接触，和

从该多相混合物中除去含有杂质的水。

实施方式88可以是根据实施方式84的方法，其中该组合物的生成包含：

借助一种过程生成多相混合物，所述过程包含使含水盐溶液与包含该氮-保护的取代的吡唑、有机溶剂和杂质的混合物接触，和

从该多相混合物中除去含有杂质(或其盐)的水。

实施方式89可以是根据实施方式88的方法，其中该含水盐溶液包含铵和氯离子。

实施方式90可以是根据实施方式84的方法，其中该组合物的生成包含借助一种过程生成溶剂/反溶剂混合物，所述过程包含使包含该氮-保护的取代的吡唑和有机溶剂的混合物与反溶剂接触。

实施方式91可以是根据实施方式90的方法，其中：

该溶剂包含选自由四氢呋喃和甲苯组成的组的溶剂，

该反溶剂包含C₁-C₆-醇。

实施方式92可以是根据实施方式91的方法，其中该反溶剂包含异丙醇。

实施方式93可以是根据实施方式90的方法，其中包含该氮-保护的取代的吡唑和有机溶剂的混合物在与包含该氮-保护的取代的吡唑和有机溶剂的混合物接触时的温度高于25℃。

实施方式94可以是根据实施方式90的方法，其中包含该氮-保护的取代的吡唑和有机溶剂的混合物在与包含该氮-保护的取代的吡唑和有机溶剂的混合物接触时的温度为约50至约60℃。

实施方式95可以是根据实施方式90的方法，其中该反溶剂在与包含该氮-保护的取代的吡唑和有机溶剂的混合物接触时的温度高于25℃。

实施方式96可以是根据实施方式90的方法，其中该反溶剂在与包含该氮-保护的取代的吡唑和有机溶剂的混合物接触时的温度为约50至约60℃。

实施方式97可以是根据实施方式90的方法，其中该组合物的生成进一步包含加热该溶剂/反溶剂混合物。

实施方式98可以是根据实施方式90的方法，其中该组合物的生成进一步包含在温度为约50至约60℃加热该溶剂/反溶剂混合物。

实施方式99可以是一种组合物，其中大于30％(按重量计)的该组合物由在结构上相当于式(IV)的化合物组成：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

实施方式100可以是根据实施方式99的组合物，其中至少约75％(按重量计)的该组合物由该化合物组成。

实施方式101可以是根据实施方式99的组合物，其中至少约98.5％(按重量计)的该组合物由该化合物组成。

实施方式102可以是根据实施方式99的组合物，其中该化合物在结构上相当于下式：

实施方式103可以是根据实施方式102的组合物，其中至少约75％(按重量计)的该组合物由该化合物组成。

实施方式104可以是根据实施方式102的组合物，其中至少约98.5％(按重量计)的该组合物由该化合物组成。

实施方式105可以是制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(I)：

该方法包含使一种氮-保护的取代的吡唑的至少一个氮去保护；

该氮-保护的取代的吡唑在结构上相当于式(IV)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

实施方式106可以是根据实施方式105的方法，其中R⁵是乙酰基。

实施方式107可以是根据实施方式105的方法，其中该去保护发生在pH大于7的介质中。

实施方式108可以是根据实施方式107的方法，其中该去保护发生在pH至少约11的介质中。

实施方式109可以是根据实施方式107的方法，其中：

该去保护包含在碱性介质中转化该氮-保护的取代的吡唑为部分去保护的取代的吡唑，

该部分去保护的取代的吡唑在结构上相当于式(XVII)：

实施方式110可以是根据实施方式109的方法，其中该部分去保护的取代的吡唑在结构上相当于式(XVIII)：

实施方式111可以是根据实施方式107的方法，其中：

该去保护包含在碱性介质中转化该氮-保护的取代的吡唑为双去保护的取代的吡唑，

该双去保护的取代的吡唑在结构上相当于式(XV)：

实施方式112可以是根据实施方式111的方法，其中该双去保护的取代的吡唑在结构上相当于下式：

实施方式113可以是根据实施方式105的方法，其中该去保护发生在pH小于7的介质中。

实施方式114可以是根据实施方式113的方法，其中该去保护包含使酸和甲苯与该氮-保护的取代的吡唑接触。

实施方式115可以是根据实施方式114的方法，其中：

Y²是＝C(R⁴)-，

Y⁴和Y⁵各自是＝C(H)-。

实施方式116可以是根据实施方式115的方法，其中R⁴是氢。

实施方式117可以是根据实施方式116的方法，其中R^3C是氢。

实施方式118可以是根据实施方式117的方法，其中R^3B是氢。

实施方式119可以是根据实施方式118的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于下式：

该氮-保护的取代的吡唑在结构上相当于式(XVI)：

实施方式120可以是根据实施方式105的方法，其中该去保护包含：

借助一种过程生成酸性混合物，所述过程包含在反应器中使该氮-保护的取代的吡唑与酸接触，

使该酸性混合物与碱接触，和

在该酸性混合物的生成与该碱的加入之间维持该酸性混合物的温度低于65℃。

实施方式121可以是根据实施方式120的方法，其中：

Y²是＝C(R⁴)-，

Y⁴和Y⁵各自是＝C(H)-。

实施方式122可以是根据实施方式121的方法，其中R⁴是氢。

实施方式123可以是根据实施方式122的方法，其中R^3C是氢。

实施方式124可以是根据实施方式123的方法，其中R^3B是氢。

实施方式125可以是根据实施方式124的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于下式：

该氮-保护的取代的吡唑在结构上相当于式(XVI)：

实施方式126可以是根据实施方式105的方法，其中该去保护包含：

使该酸性混合物与碱接触，生成具有更大pH的混合物，和

加热该pH更大的混合物至温度高于25℃。

实施方式127可以是根据实施方式126的方法，其中维持该pH更大的混合物的温度高于25℃达至少约1小时。

实施方式128可以是根据实施方式126的方法，其中加热该pH更大的混合物至温度为约65至约80℃。

实施方式129可以是根据实施方式126的方法，其中加热该pH更大的混合物至约65至约80℃达至少约1小时。

实施方式130可以是根据实施方式126的方法，其中：

Y²是＝C(R⁴)-，

Y⁴和Y⁵各自是＝C(H)-。

实施方式131可以是根据实施方式130的方法，其中R⁴是氢。

实施方式132可以是根据实施方式131的方法，其中R^3C是氢。

实施方式133可以是根据实施方式132的方法，其中R^3B是氢。

实施方式134可以是根据实施方式133的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于下式：

该氮-保护的取代的吡唑在结构上相当于式(XVI)：

实施方式135可以是根据实施方式134的方法，其中维持该pH更大的混合物的温度高于25℃达至少约1小时。

实施方式136可以是根据实施方式134的方法，其中加热该pH更大的混合物至温度为约65至约80℃。

实施方式137可以是根据实施方式134的方法，其中加热该pH更大的混合物至约65至约80℃达至少约1小时。

实施方式138可以是制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(XV)或式(XVIII)：

该氮-保护的取代的吡唑在结构上相当于式(IV)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

实施方式139可以是根据实施方式138的方法，其中R⁵是乙酰基。

实施方式140可以是根据实施方式138的方法，其中该去保护发生在pH大于7的介质中。

实施方式141可以是根据实施方式140的方法，其中该去保护发生在pH至少约11的介质中。

实施方式142可以是根据实施方式140的方法，其中：

该去保护包含在碱性介质中转化该氮-保护的取代的吡唑为所述取代的吡唑，

该取代的吡唑在结构上相当于式(XVII)：

实施方式143可以是根据实施方式142的方法，其中该取代的吡唑在结构上相当于式(XIX)：

实施方式144可以是根据实施方式142的方法，其中该取代的吡唑在结构上相当于式(XVIII)：

实施方式145可以是根据实施方式144的方法，其中该取代的吡唑在结构上相当于下式：

实施方式146可以是根据实施方式140的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(XV)：

实施方式147可以是根据实施方式146的方法，其中该取代的吡唑在结构上相当于下式：

实施方式148可以是根据实施方式138的方法，其中该去保护发生在pH小于7的介质中。

实施方式149可以是取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(XVIII)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

实施方式150可以是根据实施方式149的取代的吡唑、互变体或盐，其中该取代的吡唑在结构上相当于式(XVII)：

实施方式151可以是根据实施方式150的取代的吡唑、互变体或盐，其中该取代的吡唑在结构上相当于式(XIX)：

实施方式152可以是根据实施方式150的取代的吡唑、互变体或盐，其中该取代的吡唑在结构上相当于式(XVIII)：

实施方式153可以是根据实施方式152的取代的吡唑、互变体或盐，其中该取代的吡唑在结构上相当于下式：

实施方式154可以是药物组合物，其中该药物组合物包含引用在实施方式1中的治疗有效量的取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体在药学上可接受的盐。

实施方式155可以是药物组合物，其中该药物组合物包含引用在实施方式17中的治疗有效量的取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体在药学上可接受的盐。

实施方式156可以是药物组合物，其中该药物组合物包含引用在实施方式34中的治疗有效量的取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体在药学上可接受的盐。

实施方式157可以是药物组合物，其中该药物组合物包含引用在实施方式55中的治疗有效量的取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体在药学上可接受的盐。

实施方式158可以是药物组合物，其中该药物组合物包含引用在实施方式74中的治疗有效量的取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体在药学上可接受的盐。

实施方式159可以是药物组合物，其中该药物组合物包含引用在实施方式105中的治疗有效量的取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体在药学上可接受的盐。

G.使用由本发明制备的化合物预防或治疗病症

本发明部分地涉及预防或治疗患有或倾向于患有病症(通常为病理性病症)的哺乳动物(例如人、宠物、农用动物、实验室动物、动物园动物或野生动物)的这样一种病症的方法。

本发明的一些实施方式涉及预防或治疗p38-介导病症的方法。本文所用的术语“p38-介导的病症”表示p38激酶(特别是p38α激酶)在其中扮演角色的任意病症(特别是病理性病症，即疾病和障碍)，其角色是控制p38激酶本身或者p38激酶导致另一种因子被释放，例如IL-1、IL-6或IL-8。其中例如IL-1是主要组分并且其产生或作用响应于p38而加剧或分泌的疾病状态因此将被视为受p38-介导的障碍。

本发明化合物一般趋于可用于治疗或预防病理性病症，包括但不限于：

(a)炎症；

(b)关节炎，例如类风湿性关节炎、脊关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮性关节炎、青少年关节炎、骨关节炎和痛风性关节炎；

(c)神经炎症；

(d)疼痛(也就是化合物作为止痛剂的用途)，例如神经病性疼痛；

(e)发热(也就是化合物作为解热剂的用途)；

(f)肺障碍或肺部炎症，例如成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、硅肺病和慢性肺炎性疾病；

(g)心血管疾病，例如动脉粥样硬化、心肌梗塞(例如心肌梗塞后适应症)、血栓形成、充血性心力衰竭、心再灌注损伤、和与高血压和/或心力衰竭有关的并发症，例如血管器官损伤；

(h)心肌病；

(i)中风，例如缺血性和出血性中风；

(j)局部缺血，例如脑缺血和由心/冠脉旁路所致缺血；

(k)再灌注损伤；

(l)肾再灌注损伤；

(m)脑水肿；

(n)神经创伤和脑创伤，例如闭合性头损伤；

(o)神经变性障碍；

(p)中枢神经系统障碍(这些例如包括具有炎性或细胞凋亡组分的障碍)，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、脊萎缩性侧索硬化、脊髓损伤和外周神经病；

(q)肝疾病和肾炎；

(r)胃肠病症，例如炎性肠疾病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎；

(s)溃疡性疾病，例如胃溃疡；

(t)眼部疾病，例如视网膜炎、视网膜病(例如糖尿病性视网膜病)、眼色素层炎、眼畏光、非青光眼性视神经萎缩和衰老相关性黄斑变性(ARMD)(例如ARMD-萎缩型)；

(u)眼科病症，例如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成(例如损伤或感染后的新血管形成)和晶状体后纤维组织形成；

(v)青光眼，例如原发性开放角度青光眼(POAG)、青少年初起的原发性开放角度青光眼、角度闭合性青光眼、假表皮脱落性青光眼、前缺血性视神经病(AION)、眼性高血压、Reiger综合征、常压性青光眼、新血管性青光眼、眼部炎症和皮质类固醇诱发的青光眼；

(w)急性眼组织损伤和眼创伤，例如创伤后青光眼、创伤性视神经病和中枢视网膜动脉阻塞(CRAO)；

(x)糖尿病；

(y)糖尿病性肾病；

(z)皮肤相关性病症，例如牛皮癣、湿疹、灼伤、皮炎、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成和血管生成障碍；

(aa)病毒与细菌感染，例如脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、机会性感染、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关性复征)、肺炎和疱疹病毒；

(bb)由感染引起的肌痛；

(cc)流感；

(dd)内毒素性休克；

(ee)中毒性休克综合征；

(ff)自体免疫疾病，例如移植物-宿主反应和同种移植物排斥；

(gg)骨吸收疾病，例如骨质疏松；

(hh)多发性硬化；

(ii)女性生殖系统障碍，例如子宫内膜异位；

(jj)病理性(但非恶性)病症，例如血管瘤(例如婴儿血管瘤)、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管性坏死；

(kk)良性与恶性肿瘤/赘生物，包括癌症，例如结肠直肠癌、脑癌、骨癌、源自上皮细胞的赘生物(上皮癌)，例如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌(例如唇癌、口癌、食管癌、小肠癌和胃癌)、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌(例如鳞状细胞与基底细胞癌)、前列腺癌、肾细胞癌和其他已知影响体内上皮细胞的癌症；

(ll)白血病；

(mm)淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤；

(nn)系统性红斑狼疮(SLE)；

(oo)血管生成，包括赘生物；和

(pp)瘤转移。

本发明的一些实施方式作为替代选择(或者另外)涉及预防或治疗TNF-介导病症的方法。本文所用的术语“TNF-介导的病症”表示TNF在其中扮演角色的任意病症(特别是任意病理性病症，即疾病或障碍)，其角色是控制TNF本身或者TNF导致另一种单核因子被释放，例如IL-1、IL-6和/或IL-8。其中例如IL-1是主要组分并且其产生或作用响应于TNF而加剧或分泌的疾病状态因此将被视为受TNF介导的障碍。

TNF-介导病症的实例包括炎症(例如类风湿性关节炎)、自体免疫疾病、移植物排斥、多发性硬化、纤维变性疾病、癌症、感染性疾病(例如疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎等)、发热、牛皮癣、心血管疾病(例如缺血后再灌注损伤和充血性心力衰竭)、肺疾病、出血、凝血、氧过多性肺泡损伤、放射性伤害、急性期反应(象见于感染与脓毒病和在休克期间(例如脓毒性休克和血液动力学休克等)的那些)、恶病质和食欲缺乏。这类病症还包括感染性疾病。这类感染性疾病例如包括疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎。这类感染性疾病还包括病毒感染，例如HIV、流感病毒和疱疹病毒，后者包括单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)、单纯性疱疹病毒2型(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻气管炎，等等。

由于TNF-β与TNF-α(也称为恶病质素)具有密切的结构同源性，并且因为各自诱发相似的生物学反应和与相同的细胞受体结合，TNF-α和TNF-β的合成都趋于受本发明化合物的抑制，因而在本文中统称为“TNF”，另有具体描绘除外。

本发明的一些实施方式作为替代选择(或者另外)涉及预防或治疗环加氧酶-2-介导病症的方法。本文所用的术语“环加氧酶-2-介导的病症”表示环加氧酶-2在其中扮演角色的任意病症(特别是病理性病症，即疾病和障碍)，其角色是控制环加氧酶-2或者环加氧酶-2导致另一种因子被释放。很多环加氧酶-2-介导的病症是本领域已知的，例如包括炎症和由Carter等在美国专利No.6,271,253中所列举的其他环加氧酶-介导障碍。

在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含炎症。

在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含关节炎。

在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含类风湿性关节炎。

在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含哮喘。

在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含冠脉病症。

在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含骨丢失。

在特别相关的一些实施方式中，由本发明方法所治疗或预防的病症包含B细胞淋巴瘤。

措辞“预防病症”意味着减少哺乳动物病症初起的危险或者延迟病症初起，该哺乳动物没有患有该病症，但是倾向于患有该病症。相形之下，措辞“治疗病症”意味着改善、抑制或消除现有的病症。

可以单独或联合采用多种方法给以上述吡唑化合物。例如，化合物可以被口服、血管内(IV)、腹膜内、皮下、肌内(IM)、吸入喷雾、直肠或局部给药。

通常，按有效抑制p38激酶(特别是p38α激酶)、TNF(特别是TNFα)和/或环加氧酶(特别是环加氧酶-2)的量给以本说明书所述化合物。吡唑化合物的优选总每日剂量(按单剂或多剂给药)通常为约0.01至约100mg/kg，更优选约0.1至约50mg/kg，进而更优选约0.5至约30mg/kg(即mg吡唑化合物每kg体重)。剂量单元组合物可以含有这样的量或其几分之一，以构成每日剂量。在很多情形中，化合物的给药将在一天内反复多次(通常不大于4次)。如果需要的话，每天多剂通常可以用于增加总每日剂量。

影响优选剂量制度的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和状况；病理性病症的严重性；给药的途径；药理学上的考虑，例如所采用的特定吡唑化合物的活性、功效、药动学和毒理学；是否采用药物释放系统；和是否作为药物组合的一部分给以吡唑化合物。因而，实际所采用的剂量制度可以各不相同，因此可能偏离上述优选的剂量制度。

本发明化合物可以用在辅助疗法中，部分或完全地代替其他常规抗炎剂，例如类固醇、环加氧酶-2抑制剂、非固醇类抗炎药(NSAID)、疾病修饰性抗风湿药(DMARD)、免疫抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、白三烯B4(LTB4)拮抗剂和白三烯A4(LTA4)水解酶抑制剂。

含有由本发明所制备的化合物的药物组合物

本发明还涉及药物组合物(或药物)，包含上述取代的吡唑(包括这些化合物的互变体和化合物与互变体的药学上可接受的盐)，和制备药物组合物的方法，该组合物包含这些化合物以及一种或多种常规无毒的、药学上可接受的载体、稀释剂、湿润或悬浮剂、赋形剂和/或助剂(载体、稀释剂、湿润或悬浮剂、赋形剂和助剂有时在本说明书中统称为“载体材料”)；和/或其他活性成分。优选的组合物依赖于给药的方法。药物的制剂一般例如讨论在Hoover，John E.，Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA：1975)中(结合在本说明书中作为参考)。另见Liberman，H.A.，Lachman，L.，eds.，Pharmaceutical Dosage Forms(MarcelDecker，New York，N.Y.，1980)(结合在本说明书中作为参考)。在很多优选的实施方式中，药物组合物被制成含有特定量活性成分的剂量单元形式。通常，药物组合物含有约0.1至1000mg(更通常为7.0至350mg)取代的吡唑。

口服给药的固体剂型例如包括硬或软胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，一般将取代的吡唑与一种或多种助剂混合。如果经口给药，那么可以将取代的吡唑与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸与硫酸的钠与钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或包封，以方便给药。这类胶囊剂或片剂可以含有控释制剂，这可以由本发明化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体所提供。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂，例如柠檬酸钠或者镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐。片剂和丸剂另外可以带有肠溶衣。

口服给药的液体剂型例如包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂，其中含有本领域常用的惰性稀释剂(例如水)。这类组合物还可以包含助剂，例如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、矫味剂(例如甜味剂)和/或香味剂。

“肠胃外给药”包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射和输注。可以按照已知技术使用适合的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂配制可注射的制备物(例如无菌可注射的水性或油性悬液)。可接受的载体材料例如包括水、1，3-丁二醇、林格氏溶液、等渗的氯化钠溶液、温和的不挥发油(例如合成的甘油单酯或二酯)、葡萄糖、甘露糖醇、脂肪酸(例如油酸)、二甲基乙酰胺、表面活性剂(例如离子型和非离子型清洁剂)和/或聚乙二醇(例如PEG 400)。

肠胃外给药的制剂例如可以从无菌粉末或颗粒制备，其中具有一种或多种关于口服给药制剂所提到的载体材料。可以将取代的吡唑溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液。如果必要的话，可以用适合的酸、碱或缓冲剂调节pH。

本发明化合物优选地占局部或直肠给药药物组合物的约0.075至约30％(w/w)(更优选0.2至20％(w/w)，进而更优选0.4至15％(w/w))。

直肠给药的栓剂例如可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在常温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内融化，释放药物。适合的赋形剂例如包括可可脂；合成的甘油单酯、二酯或三酯；脂肪酸；和/或聚乙二醇。

“局部给药”包括透皮给药，例如经由透皮贴剂或离子电渗装置。局部给药组合物例如还包括局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂和霜剂。

当配制成软膏剂时，例如可以采用本发明化合物和石蜡类或水可混溶性软膏基质。当配制成霜剂时，例如可以将活性成分与水包油型霜剂基质一起配制。如果需要的话，霜剂基质的水相例如可以包括至少约30％(w/w)多元醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。

局部制剂可以包括增强活性成分通过皮肤或其他病患区域吸收或渗透的化合物。这类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。

当本发明化合物借助透皮装置给药时，将利用药库和多孔膜类型或固体基质变型的贴剂完成给药。在两者情况下，活性成分连续从药库或微囊中通过膜释放至活性成分可透过性粘合剂，后者与受体的皮肤或粘膜接触。如果通过皮肤吸收活性成分，对受体给以控制与预定流量的活性成分。在微囊的情况下，包封剂也可以起到膜的作用。透皮贴剂可以包括在适合的溶剂系统与粘合系统中的化合物，例如丙烯酸乳剂和聚酯贴。本发明乳剂的油相可以由已知成分按已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂，不过它例如可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂以及亲脂性乳化剂，后者充当稳定剂。包括油和脂肪也是优选的。而且，乳化剂以及或者没有稳定剂构成所谓的乳化蜡，蜡以及油和脂肪构成所谓的乳化软膏基质，后者形成霜剂的油分散相。适合用在本发明制剂中的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠等等。适合于该制剂的油或脂肪的选择基于达到所需的美容性质，假定活性化合物在可能用在药物乳剂中的大多数油中的溶解性非常低。因而，霜剂应当优选地是不油腻的、不染色的和可洗的产品，具有适合的一致性，以避免从管子或其他容器中溢漏。例如可以使用直链或支链的一元或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰油脂肪酸的丙二醇酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或支链酯的掺合物。它们可以单独或者联合使用，这依赖于所需的性质。作为替代选择，可以使用高熔点脂质，例如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。适合于局部对眼给药的制剂还包括滴眼剂，其中本发明化合物是溶解或悬浮在适合的载体中的，通常包含水性溶剂。本发明化合物在这类制剂中的浓度优选地是约0.5至约20％(w/w)(更优选0.5至10％(w/w)，经常进而更优选约1.5％(w/w))。

还可以采用药学领域已知的其他载体材料和给药方式。

I.定义

术语“烷基”(单独或者与另一术语联合)表示直链或支链饱和烃基取代基(也就是仅含有碳和氢的取代基)，通常含有1至约20个碳原子，更通常1至约12个碳原子，进而更通常1至约8个碳原子，进一步更通常1至约6个碳原子。这类取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和辛基。

术语“链烯基”(单独或者与另一术语联合)表示直链或支链烃基取代基，含有一条或多条双键，通常含有2至约20个碳原子，更通常2至约12个碳原子，进而更通常2至约8个碳原子，进一步更通常2至约6个碳原子。这类取代基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和癸烯基。

术语“炔基”(单独或者与另一术语联合)表示直链或支链烃基取代基，含有一条或多条叁键，通常含有2至约20个碳原子，更通常2至约12个碳原子，进而更通常2至约8个碳原子，进一步更通常2至约6个碳原子。这类取代基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和1-戊炔基。

术语“碳环基”(单独或者与另一术语联合)表示饱和环状(即“环烷基”)、部分饱和环状(即“环烯基”)或完全不饱和(即“芳基”)的烃基取代基，含有3至14个碳环原子(“环原子”是键合在一起构成环状取代基的环的原子)。碳环基可以是单一的环，通常含有3至6个环原子。这类单环碳环基的实例包括环丙烷基、环丁烷基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基作为替代选择可以是2或3个稠合在一起的环，例如萘基、四氢萘基、茚基、异茚基、二氢茚基、二环癸烷基、蒽基、菲基、苯并萘基(也称为“phenalenyl”)、芴基、十氢萘基和降蒎烷基。

术语“环烷基”(单独或者与另一术语联合)表示饱和的碳环基取代基，含有3至约14个碳环原子，更通常3至约12个碳环原子，进而更通常3至约8个碳环原子。环烷基可以是单一的碳环，它通常含有3至6个碳环原子。单环环烷基的实例包括环丙基(或“环丙烷基”)、环丁基(或“环丁烷基”)、环戊基(或“环戊烷基”)和环己基(或“环己烷基”)。环烷基作为替代选择可以是2或3个稠合在一起的碳环，例如十氢萘基或降蒎烷基。

术语“环烷基烷基”(单独或者与另一术语联合)表示被环烷基取代的烷基。这类取代基的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。

术语“环烯基”(单独或者与另一术语联合)表示部分不饱和的碳环基取代基。这类取代基的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。

术语“芳基”(单独或者与另一术语联合)表示含有6至14个碳环原子的芳族碳环基。芳基的实例包括苯基、萘基和茚基。

在一些情形中，烃基取代基(例如烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基等)中的碳原子数以前缀“C_x-C_y-”表示，其中x是取代基中碳原子数的最小值，y是最大值。因而例如，“C₁-C₆-烷基”表示含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例而言，C₃-C₆-环烷基表示含有3至6个碳环原子的饱和碳环基。

术语“芳基烷基”(单独或者与另一术语联合)表示被芳基取代的烷基。

术语“苄基”(单独或者与另一术语联合)表示被苯基取代的甲基原子团，也就是下列结构：

术语“苯”表示下列结构：

术语“氢”(单独或者与另一术语联合)表示氢原子团，可以被描绘为-H。

术语“羟基”(单独或者与另一术语联合)表示-OH。

术语“羟基烷基”(单独或者与另一术语联合)表示被一个或多个羟基取代的烷基。

术语“硝基”(单独或者与另一术语联合)表示-NO₂。

术语“氰基”(单独或者与另一术语联合)表示-CN，它也可以被描绘为：

术语“酮基”(单独或者与另一术语联合)表示氧代原子团，可以被描绘为＝O。

术语“羧基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-OH，它也可以被描绘为：

术语“氨基”(单独或者与另一术语联合)表示-NH₂。术语“单取代的氨基”(单独或者与另一术语联合)表示这样一种氨基取代基，其中氢原子团之一被非氢取代基代替。术语“二取代的氨基”(单独或者与另一术语联合)表示这样一种氨基取代基，其中两个氢原子都被非氢取代基代替，取代基可以是相同或不同的。

术语“卤素”(单独或者与另一术语联合)表示氟原子团(它可以被描绘为-F)、氯原子团(它可以被描绘为-Cl)、溴原子团(它可以被描绘为-Br)或碘原子团(它可以被描绘为-I)。通常，氟原子团或氯原子团是优选的，氟原子团经常是特别优选的。

前缀“卤代”表明该前缀所附着的取代基被一个或多个独立选择的卤素原子团取代。例如，卤代烷基表示这样一种烷基取代基，其中至少一个氢原子团被卤素原子团代替。若存在一个以上被卤素代替的氢，则卤素可以是相同或不同的。卤代烷基的实例包括氯甲基、二氯甲基、二氟氨甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、二氟乙基、五氟乙基、二氟丙基、二氯丙基和七氟丙基。进一步举例而言，“卤代烷氧基”表示这样一种烷氧基取代基，其中至少一个氢原子团被卤素原子团代替。卤代烷氧基取代基的实例包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称为“全氟甲氧基”)和1，1，1-三氟乙氧基。应当承认，如果取代基被一个以上卤素原子团取代，那么这些卤素原子团可以是相同或不同的(另有规定除外)。

术语“羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-，它也可以被描绘为：

该术语还打算涵盖水合羰基取代基，即-C(OH)₂-。

术语“氨基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-NH₂，它也可以被描绘为：

术语“氧基”(单独或者与另一术语联合)表示醚取代基，可以被描绘为-O-。

术语“烷氧基”(单独或者与另一术语联合)表示烷基醚取代基，即-O-烷基。这样一种取代基的实例包括甲氧基(-O-CH₃)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

术语“烷硫基”(单独或者与另一术语联合)表示-S-烷基。例如，“甲硫基”是-S-CH₃。烷硫基取代基的其他实例包括乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。

术语“烷基羰基”或“烷酰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-烷基。例如，“乙基羰基”可以被描绘为：

其他经常优选的烷基羰基取代基的实例包括甲基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基和己基羰基。

术语“氨基烷基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-烷基-NH₂。例如，“氨基甲基羰基”可以被描绘为：

术语“烷氧基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-O-烷基。例如，“乙氧基羰基”可以被描绘为：

其他经常优选的烷氧基羰基取代基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。

术语“碳环基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-碳环基。例如，“苯基羰基”可以被描绘为：

类似地，术语“杂环基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-杂环基。

术语“杂环基烷基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-烷基-杂环基。

术语“碳环氧基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-O-碳环基。例如，“苯氧基羰基”可以被描绘为：

术语“碳环基烷氧基羰基”(单独或者与另一术语联合)表示-C(O)-O-烷基-碳环基。例如，“苯基乙氧基羰基”可以被描绘为：

术语“硫代”或“硫杂”(单独或者与另一术语联合)表示硫醚取代基，也就是这样一种醚取代基，其中二价硫原子位于醚氧原子的位置。这样一种取代基可以被描绘为-S-。例如，“烷基-硫基-烷基”表示烷基-S-烷基。

术语“巯基”(单独或者与另一术语联合)表示硫氢基取代基，可以被描绘为-SH。

术语“磺酰基”(单独或者与另一术语联合)表示-S(O)₂-，它也可以被描绘为：

因而例如，“烷基-磺酰基-烷基”表示烷基-S(O)₂-烷基。通常优选的烷基磺酰基取代基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。

术语“氨基磺酰基”(单独或者与另一术语联合)表示-S(O)₂-NH₂，它也可以被描绘为：

术语“亚磺酰基”或“亚砜基”(单独或者与另一术语联合)表示-S(O)-，它也可以被描绘为：

因而例如，“烷基亚磺酰基烷基”或“烷基亚砜基烷基”表示烷基-S(O)-烷基。通常优选的烷基亚磺酰基包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。

术语“杂环基”(单独或者与另一术语联合)表示饱和(即“杂环烷基”)、部分饱和(即“杂环烯基”)或完全不饱和(即“杂芳基”)的环结构，含有总计3至14个环原子。至少一个环原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余环原子独立地选自由碳、氧、氮和硫组成的组。

杂环基可以是单一的环，它通常含有3至7个环原子，更通常3至6个环原子，进而更通常5至6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁噻唑基、噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基(也称为“1，3，4-噁二唑基”)、1，2，5-噁二唑基(也称为“呋咱基”)或1，3，4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1，2，3，4-噁三唑基或1，2，3，5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基或1，3，4-二噁唑基)、噁噻唑基、氧硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烷基、吡喃基(包括1，2-吡喃基或1，4-吡喃基)、二氢吡喃基、吡啶基(也称为“吖嗪基”)、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(也称为“1，2-二嗪基”)、嘧啶基(也称为“1，3-二嗪基”或“嘧啶基”)或吡嗪基(也称为“1，4-二嗪基”))、哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基(也称为“1，3，5-三嗪基”)、as-三嗪基(也称为“1，2，4-三嗪基”)和v-三嗪基(也称为“1，2，3-三嗪基”))、噁嗪基(包括1，2，3-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基(也称为“4H-1，3-噁嗪基”)、1，2，6-噁嗪基或1，4-噁嗪基)、异噁嗪基(包括o-异噁嗪基或p-异噁嗪基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁噻嗪基(包括1，2，5-噁噻嗪基或1，2，6-噁噻嗪基)、噁二嗪基(包括1，4，2-噁二嗪基或1，3，5，2-噁二嗪基)、吗啉基、氮杂基、氧杂基、硫杂基和二氮杂基。

杂环基作为替代选择可以是2或3个稠合在一起的环，其中至少一个这样的环含有杂原子作为环原子(即氮、氧或硫)。这类取代基例如包括吲嗪基、中氮茚基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基或吡啶并[4，3-b]吡啶基)和蝶啶基。其他稠合环杂环基的实例包括苯并稠合的杂环基，例如吲哚基、异吲哚基(也称为“异苯并吡咯基”或“假异吲哚基”)、异氮杂茚基(也称为“假吲哚基”)、异吲唑基(也称为“苯并吡唑基”)、苯并吖嗪基(包括喹啉基(也称为“1-苯并吖嗪基”)或异喹啉基(也称为“2-苯并吖嗪基”))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(也称为“1，2-苯并二嗪基”)或喹唑啉基(也称为“1，3-苯并二嗪基”))、苯并吡喃基(包括“苯并二氢吡喃基”或“异苯并二氢吡喃基”)、苯并噻喃基(也称为“硫代苯并吡喃基”)、苯并噁唑基、indoxazinyl(也称为“苯并异噁唑基”)、氨茴基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基(也称为“香豆酮基”)、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(也称为“硫茚基”)、异苯并噻吩基(也称为“异硫茚基”)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基(包括1，3，2-苯并噁嗪基、1，4，2-苯并噁嗪基、2，3，1-苯并噁嗪基或3，1，4-苯并噁嗪基)、苯并异噁嗪基(包括1，2-苯并异噁嗪基或1，4-苯并异噁嗪基)、四氢异喹啉基、咔唑基、呫吨基和吖啶基。

术语“2稠合环”杂环基(单独或者与另一术语联合)表示含有2个稠合环的饱和、部分饱和或芳基杂环基。双稠合环杂环基的实例包括吲嗪基、中氮茚基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、假吲哚基、异吲唑基、苯并吖嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、indoxazinyl、氨茴基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基、苯并异噁嗪基和四氢异喹啉基。

术语“杂芳基”(单独或者与另一术语联合)表示含有5至14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单一的环或者2或3个稠合的环。杂芳基取代基的实例包括6元环取代基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；5-元环取代基，例如1，3，5-、1，2，4-或1，2，3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-噁二唑基和异噻唑基；6/5元稠合环取代基，例如苯并噻喃基、异苯并噻喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和氨茴基；和6/6元稠合环，例如1，2-、1，4-、2，3-与2，1-苯并吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1，4-苯并噁嗪基。

术语“杂环基烷基”(单独或者与另一术语联合)表示被杂环基取代的烷基。

术语“杂环烷基”(单独或者与另一术语联合)表示完全饱和的杂环基。

在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基(-OH)、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、巯基(-SH)、羧基(-C(O)-OH)、氨基(-NH₂)、酮基(＝O)、氨基羰基、烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基羰基，氨基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、链烯基、炔基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、羧基烷硫基、烷基羰基(也称为“烷酰基”)、烷基碳酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基烷硫基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、碳环基、碳环基氨基羰基、碳环基氨基烷基、碳环基烷氧基、碳环氧基烷基、碳环基烷氧基烷基、碳环硫基烷基、碳环基亚磺酰基烷基、碳环基磺酰基烷基、碳环基烷基、碳环氧基、碳环硫基、碳环基烷硫基、碳环基氨基、碳环基烷基氨基、碳环基碳酰氨基、碳环基羰基、碳环基烷基、碳环基碳酰氧基、碳环氧基羰基、碳环基烷氧基羰基、碳环氧基烷氧基碳环基、碳环硫基烷硫基碳环基、碳环硫基烷氧基碳环基、碳环氧基烷硫基碳环基、杂环基、杂环基氨基羰基、杂环基氨基烷基、杂环基烷氧基、杂环氧基烷基、杂环基烷氧基烷基、杂环硫基烷基、杂环基亚磺酰基烷基、杂环基磺酰基烷基、杂环基烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环基烷硫基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、杂环基碳酰氨基、杂环基羰基、杂环基烷基羰基、杂环氧基羰基、杂环基碳酰氧基、杂环基烷氧基羰基、杂环氧基烷氧基杂环基、杂环硫基烷硫基杂环基、杂环硫基烷氧基杂环基和杂环氧基烷硫基杂环基组成的组。

在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、羧基、氨基、氨基羰基、C₁-C₆-烷基、氨基-C₁-C₆-烷基、酮基、羧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基氨基、C₁-C₆-烷基氨基-C₁-C₆-烷基、氨基-C₁-C₆-烷基氨基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、氨基羰基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基、C₂-C₆-链烯基、C₂-C₆-炔基、C₁-C₆-烷硫基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷硫基、羧基-C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷基碳酰氧基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷硫基、羧基-C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷氧基、芳基、芳基氨基羰基、芳基氨基-C₁-C₆-烷基、芳基-C₁-C₆-烷氧基、芳氧基-C₁-C₆-烷基、芳基-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、芳硫基-C₁-C₆-烷基、芳基亚磺酰基-C₁-C₆-烷基、芳基磺酰基-C₁-C₆-烷基、芳基-C₁-C₆-烷基、芳氧基、芳硫基、芳基-C₁-C₆-烷硫基、芳基氨基、芳基-C₁-C₆-烷基氨基、芳基碳酰氨基、芳基羰基、芳基-C₁-C₆-烷基羰基、芳基碳酰氧基、芳氧基羰基、芳基-C₁-C₆-烷氧基羰基、芳氧基-C₁-C₆-烷氧基芳基、芳硫基-C₁-C₆-烷硫基芳基、芳硫基-C₁-C₆-烷氧基芳基、芳氧基-C₁-C₆-烷硫基芳基、环烷基、环烷基氨基羰基、环烷基氨基-C₁-C₆-烷基、环烷基-C₁-C₆-烷氧基、环烷氧基-C₁-C₆-烷基、环烷基-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、环烷硫基-C₁-C₆-烷基、环烷基亚磺酰基-C₁-C₆-烷基、环烷基磺酰基-C₁-C₆-烷基、环烷基-C₁-C₆-烷基、环烷氧基、环烷硫基、环烷基-C₁-C₆-烷硫基、环烷基氨基、环烷基-C₁-C₆-烷基氨基、环烷基碳酰氨基、环烷基羰基、环烷基-C₁-C₆-烷基羰基、环烷基碳酰氧基、环烷氧基羰基、环烷基-C₁-C₆-烷氧基羰基、杂芳基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基-C₁-C₆-烷基、杂芳基-C₁-C₆-烷氧基、杂芳氧基-C₁-C₆-烷基、杂芳基-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、杂芳硫基-C₁-C₆-烷基、杂芳基亚磺酰基-C₁-C₆-烷基、杂芳基磺酰基-C₁-C₆-烷基、杂芳基-C₁-C₆-烷基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基-C₁-C₆-烷硫基、杂芳基氨基、杂芳基-C₁-C₆-烷基氨基、杂芳基碳酰氨基、杂芳基羰基、杂芳基-C₁-C₆-烷基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳基碳酰氨基和杂芳基-C₁-C₆-烷氧基羰基组成的组。这里，任意可取代的碳都可选地被一个或多个卤素取代。另外，环烷基、芳基和杂芳基通常具有3至6个环原子，更通常5或6个环原子。

在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、羧基、酮基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基(也称为“烷酰基”)、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基和环烷基烷氧基羰基组成的组。

在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、羧基、酮基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基羰基、芳基、芳基-C₁-C₆-烷基、芳基-C₁-C₆-烷氧基、芳基-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基、芳基-C₁-C₆-烷氧基羰基、环烷基、环烷基-C₁-C₆-烷基、环烷基-C₁-C₆-烷氧基、环烷基-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基和环烷基-C₁-C₆-烷氧基羰基组成的组。烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基或芳基烷氧基羰基取代基可以进一步被一个或多个卤素取代。芳基或环烷基通常具有3至6个环原子，更通常5或6个环原子。

在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基可选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、烷硫基、酮基和烷基氨基组成的组。

在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基可选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、氨基、C₁-C₆-烷硫基、酮基和C₁-C₆-烷基氨基组成的组。

在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基可选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和氨基组成的组。

在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基可选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、硝基、C₁-C₆-烷基、卤代-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、卤代-C₁-C₆-烷氧基和氨基组成的组。

在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基可选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。

在一些优选的实施方式中，碳环基或杂环基可选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、C₁-C₆-烷基、卤代-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基和卤代-C₁-C₆-烷氧基组成的组。

取代基是“可取代的”，如果它包含至少一个与一个或多个氢原子键合的碳或氮原子的话。因而例如，氢、卤素和氰基不在此定义内。

如果取代基被描述为“取代的”，那么非氢原子团位于该取代基碳或氮上氢原子团的位置。因而例如，取代的烷基取代基是这样一种烷基取代基，其中至少一个非氢原子团位于该烷基取代基上氢原子团的位置。举例而言，单氟烷基是被一个氟代原子团取代的烷基，二氟烷基是被两个氟代原子团取代的烷基。应当承认，如果在取代基上存在一个以上取代，那么每个非氢原子团可以是相同或不同的(另有规定除外)。

如果取代基被描述为“可选被取代的”，那么该取代基可以是(1)非取代的或(2)取代的。如果取代基被描述为可选地被至多特定数量的非氢原子团取代，那么该取代基可以是(1)非取代的，或者(2)被至多该特定数量的非氢原子团取代，或者该取代基上可取代的最多位置被取代，以较少者为准。因而例如，如果取代基被描述为可选被至多3个非氢原子团取代的杂芳基，那么可取代位置少于3个的任意杂芳基将可选地被至多等于该杂芳基可取代位置数的非氢原子团取代。举例而言，四唑基(仅有一个可取代的位置)将可选地被至多一个非氢原子团取代。进一步举例而言，如果氨基氮被描述为可选地被至多2个非氢原子团取代，那么伯氨基氮将可选地被至多2个非氢原子团取代，而仲氨基氮将可选地被至多1个非氢原子团取代。

术语“取代基”和“原子团”是可互换的。

附着于多组分取代基的前缀仅适用于第一组分。举例而言，术语“烷基环烷基”含有两个组分：烷基和环烷基。因而，C₁-C₆-烷基环烷基上的C₁-C₆-前缀意味着该烷基环烷基的烷基组分含有1至6个碳原子；C₁-C₆-前缀不描述环烷基组分。进一步举例而言，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表明只有该烷氧基烷基取代基的烷氧基组分被一个或多个卤素原子团取代。如果卤素取代可以作为替代选择或者另外发生在烷基组分上，那么该取代基将被描述为“卤素取代的烷氧基烷基”而非“卤代烷氧基烷基”。最后，如果卤素取代可以仅发生在烷基组分上，那么该取代基将被描述为“烷氧基卤代烷基”。

如果取代基被描述为“独立地选自”一个组，那么每个取代基都是彼此独立地加以选择的。每个取代基因此可以与其他取代基是相同或不同的。

术语“药学上可接受的”在本说明书中用作形容词，意味着所修饰的名词适合用作药物产品或药物产品的一部分。

关于本专利(包括权利要求书)中词语“包含”的使用，申请人提示除非上下文另有要求，基于这样一种清楚的认识使用该词语，即它们被解释为包括性的，而非排除性的，申请人希望在分析本专利时每一词语都作如此解释，包括下面的权利要求书。

下面是各种缩写的定义：

“boc”是叔丁氧基羰基。

“CBC”是4-氯苯甲酰氯。

“DBU”是1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。

“DMAP”是二甲氨基吡啶。

“DMF”是二甲基甲酰胺。

“DMSO”是二甲基亚砜。

“DSC”是示差扫描量热法。

“equiv.”是当量。

“h”或“hr”是小时。

“HCl”是烟酸。

“IPA”是异丙醇。

“KF”是根据Karl Fisher法的电量水测定。

“LDA”是二异丙氨基化锂。

“LiHMDS”是六甲基二硅氮化锂。

“mCPBA”是3-氯过苯甲酸。

“min”是分钟。

“MW”是分子量。

“NaH”是氢化钠。

“NaOH”是氢氧化钠。

“NMP”是1-甲基-2-吡咯烷酮(例如也称“N-甲基吡咯烷酮”、“1-甲基-2-吡咯酮”、“N-甲基吡咯酮”、“N-甲基-2-吡咯烷酮”、“甲基吡咯烷酮”和“N-甲基-α-吡咯酮”)。

“N₂”是氮气。

“ROI”是燃烧残余物。

“tBuOK”是叔丁醇钾。

“TFA”是三氟乙酸。

“THF”是四氢呋喃。

“乙醇3A”是95％绝对乙醇与5％甲醇(HPLC级)。

实施例

下列实施例仅仅是说明性的，决不限于本文的其余部分。这些实施例涉及特别优选的化合物(N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑)和盐的制备。不过，应用本例和本说明书其他部分所阐述的一般原理，单独或者结合本领域现有知识，本领域技术人员能够制备落入式I范围的其他化合物(及其盐)。本领域现有知识例如包括PCT公报No.WO 00/31063(结合在此作为参考)。

实施例1：N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑的制备

部分A：N-(叔丁氧基羰基)六氢异烟酸乙酯(3)的制备

二碳酸二叔丁酯六氢异烟酸乙酯 N-(叔丁氧基羰基)六氢异

烟酸乙酯

该反应在夹套式49L反应器内进行，反应器装有后倾曲线搅拌器、氮净化系统和冷凝系统。向反应器加入二碳酸二叔丁酯(1)的四氢呋喃(THF)溶液(75％，4.674kg，16.06mol)和四氢呋喃(5.50kg，76.3mol)。将混合物冷却至0℃后，向反应器加入六氢异烟酸乙酯(2)(2.500kg，15.90mol)，同时维持内容物在0至15℃的温度。加入全部六氢异烟酸乙酯后，将内容物加温至25℃，然后在该温度下搅拌2小时。然后将混合物冷却至0℃。然后借助真空蒸馏除去THF，直至批温度达到80℃。然后将内容物冷却至25℃。得到3.99kg产物，为琥珀色油的形式。boc-保护的六氢异烟酸乙酯(3)的浓度是96.3％(按重量计)。

表1

部分A反应总结

原料	MW	equiv.	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)
原料	MW	equiv.	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)	化合物(1)(75％)	218.25	1.01	4.674	16.06	0.913	5.12
四氢呋喃	72.11	4.8	5.50	76.3	0.889	6.19	化合物(1)(75％)	218.25	1.01	4.674	16.06	0.913	5.12
四氢呋喃	72.11	4.8	5.50	76.3	0.889	6.19	化合物(2)	157.21	1.00	2.500	15.90	1.020	2.45

产物	MW	equiv.	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)
产物	MW	equiv.	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)	化合物(3)	257.33	(1.00)	(4.092)	(15.90)

上表中括号内的数字是理论值。

部分B：N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮(5)的制备

N-(叔丁氧基羰基) 甲基嘧啶 N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-

六氢异烟酸乙酯哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮

该反应在相同的夹套式49L反应器内进行，反应器装有后倾曲线搅拌器、氮净化系统、用于除去下部内容物的底部阀门、Dean-Stark捕集器和冷凝系统。首先将反应器用氮净化。然后利用套管系统，在N₂下向反应器加入20％叔丁醇钾的THF溶液(21.06kg，37.54mol)。然后将该溶液冷却至0℃，再向反应器加入4-甲基嘧啶(4)(1.53kg，16.27mol)，同时维持反应器内容物的温度在0至5℃。然后立即历经30分钟加入如部分A所示制备的净Boc-保护的六氢异烟酸乙酯(3.99kg，15.51mol)，同时继续维持反应器内容物在0至5℃的温度。然后将反应器内容物搅拌3小时，同时维持在5℃。然后将反应器内容物的温度升至10℃，然后维持该温度达1小时。随后向反应混合物加入33％乙酸水溶液(6.71kg，36.88mol)，同时维持反应混合物低于30℃。将所得混合物搅拌30分钟后，放置30分钟。然后分离水层。然后向反应器加入氯化铵溶液(2.96kg，3.87mol)。将所得混合物搅拌30分钟。将混合物放置30分钟后，分离水层。利用蒸馏设备在真空下(200torr)缓慢升高批温度，直至温度达到60-65℃，从剩余有机层中除去THF。最终的浓缩物是琥珀色油的形式。在反应器内将该油与甲苯(12.22kg，132.6mol)混合，将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后向反应器加入水(4.01kg，222.5mol)，继续在室温下搅拌另外30分钟。将反应器内容物放置60分钟。然后分离水层。然后使用顶层(即有机层)制备部分C中的腙。

表2

部分B反应总结

原料	MW	equiv.	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)
原料	MW	equiv.	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)	叔丁醇钾的THF溶液(20％)	112.2	2.42	21.06	37.54	0.902	23.3
化合物(3)	257.3	1.00	3.99	15.51	1.034	3.86	叔丁醇钾的THF溶液(20％)	112.2	2.42	21.06	37.54	0.902	23.3
化合物(3)	257.3	1.00	3.99	15.51	1.034	3.86	化合物(4)	94.11	1.05	1.53	16.27	1.031	1.48
33％乙酸溶液	60.05	2.40	6.71	36.88	1.049	6.4	化合物(4)	94.11	1.05	1.53	16.27	1.031	1.48
33％乙酸溶液	60.05	2.40	6.71	36.88	1.049	6.4	7％氯化铵溶液	53.49	0.25	2.96	3.87
甲苯	92.14	10.20	12.22	132.6	0.865	14.1	7％氯化铵溶液	53.49	0.25	2.96	3.87
甲苯	92.14	10.20	12.22	132.6	0.865	14.1	水	18.02	14.35	4.01	222.5	1.000	4.01

部分C：N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮对-甲苯磺酰腙(7)的制备

N-(叔丁氧基羰基)-1-(4- 甲苯磺酰肼 N-(叔丁氧基羰基)-1-(4-

哌啶基)-2-(4-嘧啶哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-

基)-1-乙酮乙酮对-甲苯磺酰腙

在相同反应器内将甲苯磺酰肼(6)(2.6kg，13.96mol)与来自部分B的反应混合物混合。将所得混合物加热至70℃，同时搅拌，维持该温度达2小时。然后利用Dean-Stark水分捕集器，将反应混合物在70℃减压下(200torr)回流1小时。然后历经1.5小时将混合物冷却至0℃，然后维持0℃达至少12小时。利用滤器(使用4微米滤布)收集所得固体。然后将湿滤饼用甲苯(3.79kg，41.13mol，0至5℃)、继之以乙酸乙酯(3.95kg，44.83mol，0至5℃)洗涤。将滤饼在滤器上干燥2小时后，转移至40℃真空烘箱达至少4小时。得到5.15kg(70％)浅黄色固体。腙(7)的浓度是99.2％(按重量计)。

表3

部分C反应总结

原料	MW	equiv .	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)
原料	MW	equiv .	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)	化合物(6)	186.2	0.90	2.60	13.96
甲苯	92.14	2.65	3.79	41.13	0.865	4.38	化合物(6)	186.2	0.90	2.60	13.96
甲苯	92.14	2.65	3.79	41.13	0.865	4.38	乙酸乙酯	88.10	2.89	3.95	44.83	0.902	4.38

产物	MW	equiv.	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)
产物	MW	equiv.	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)	化合物(7)	473.60	(1.00)	(7.34)	(15.51)

上表中括号内的数字是理论值。

部分D：4-{5-(4-氯苯基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(9)的制备

N-(叔丁氧基羰 4-氯苯甲酰 4-{5-(4-氯苯基)-1-[(4-甲基

基)-1-(4-哌啶氯苯基)磺酰基]-4-嘧啶-4-基

基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙 -1H-吡唑-3-基}哌啶-1-羧酸

酮对-甲苯磺酰腙叔丁酯

该反应在相同的夹套式49L反应器内进行，反应器装有后倾曲线搅拌器、计量泵、氮净化系统和冷凝系统。首先在室温下将反应器用氮净化。然后向清洁、干燥的反应器加入如部分C所示制备的腙(7)(2.77kg，5.85mol)、二甲氨基吡啶(DMAP)(0.0715kg，0.585mol)、四氢呋喃(12.47kg，173.04mol)和三乙胺(0.829kg，8.19mol)。下面，利用泵历经20分钟向反应器加入4-氯苯甲酰氯(8)(CBC)(1.28kg，7.31mol)，加入速率保持内部温度小于40℃。内容物变为深黄色，生成沉淀。加入4-氯苯甲酰氯后，历经30分钟将反应混合物加热至65℃，然后维持该温度达5小时。随后将混合物的温度降至室温，加入水(2.77kg，153.7mol)。将所得混合物搅拌0.5小时。随后分离有机相和水相，从反应器底部除去水相。向剩余有机层加入22％氯化铵水溶液(4.62L)。将所得混合物搅拌0.5小时。终止搅拌，分离有机相和水相。从反应器底部除去水相。然后历经2小时向剩余有机相加入IPA-水混合物(1∶1(vol∶vol)；22.16L)。随后将所得混合物搅拌5小时。将固体过滤(4微米滤布)，用IPA-水(1∶1(vol∶vol)；7.39L)洗涤，在滤器上干燥2小时。将湿滤饼转移至80℃真空烘箱(真空室)达6小时。得到2.85kg(84.6％)固体。被保护的吡唑中间体(9)的浓度是99.0％(按重量计)。

表4

部分D反应总结

原料	MW	equiv.	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)
原料	MW	equiv.	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)	化合物(7)	473.59	1.0	2.77	5.85
四氢呋喃(THF)	72.11	29.58	12.47	173.04	0.889	14.0	化合物(7)	473.59	1.0	2.77	5.85
四氢呋喃(THF)	72.11	29.58	12.47	173.04	0.889	14.0	化合物(8)	175.01	1.25	1.28	7.31	1.377	0.93
三乙胺(TEA)	101.19	1.43	0.829	8.19	0.726	1.14	化合物(8)	175.01	1.25	1.28	7.31	1.377	0.93
三乙胺(TEA)	101.19	1.43	0.829	8.19	0.726	1.14	4-二甲氨基吡啶(DMAP)	122.17	0.102	0.0715	0.585
水	18	26.3	2.77	153.7	1.000	2.77	4-二甲氨基吡啶(DMAP)	122.17	0.102	0.0715	0.585
水	18	26.3	2.77	153.7	1.000	2.77	22％ NH₄Cl	53.49	3.5		18.47		4.62
IPA-水反溶剂						22.16	22％ NH₄Cl	53.49	3.5		18.47		4.62
IPA-水反溶剂						22.16	洗涤滤饼用IPA-水						7.39

产物	MW	equiv .	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)
产物	MW	equiv .	wt(kg)	mol	密度(g/mL)	体积(L)	化合物(9)	594.13	(1.0)	(3.48)	(5.85)

上表中括号内的数字是理论值。

部分E：5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的制备

4-{5-(4-氯苯基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰 5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧

基]-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基}哌啶-1-羧啶基)-3-(4-氯苯基)吡

酸叔丁酯唑

下列讨论描述该反应的两种变化：

A.第一种变化

在第一种变化中，上述反应在相同的夹套式49L反应器内进行，反应器装有后倾曲线搅拌器、氮净化器和计量泵。向反应器加入如部分D所示制备的被保护的吡唑中间体(9)(5.0kg，8.42mol)和甲苯(10.0kg，108.5mol)。最初的搅拌之后，经由泵历经15分钟加入37％HCl(6.64kg，67.4mol)。观察到立即有气体放出，温度从22.2℃升至28.4℃。在10分钟内出现两相。维持温度在20℃达1.0小时。然后加入水(20kg，1110mol)，将所得混合物搅拌20分钟。然后分离有机相和水相，将水相引入回到反应器内。然后历经30分钟经由泵向反应器另外加入6N NaOH(10.0kg，60.2mol)。这增加pH至12，并且导致白色/灰白色浆液生成。历经30分钟将混合物加热至75℃，然后在该温度下保持另外2小时。随后将混合物冷却至25℃。将固体用4微米滤布过滤，用去离子水洗涤(3×15kg)，风干45分钟，也就是说直至观察到恒重(LOD＜50％)。将所得滤饼以及乙腈(15kg)引入到反应器内。将该混合物加热至回流，然后维持回流达1小时。随后将混合物冷却至5℃，然后维持该温度达30分钟。将固体用4微米滤布过滤，用乙腈(15kg)洗涤，在85℃真空烘箱内干燥12小时(LOD＜1％)。得到2.64kg(92％)微灰白色固体。5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑的浓度大于97％(按重量计)。没有单一的杂质含量＞1％(按重量计)。燃烧残余物(ROI)＜1％，根据Karl Fisher法的电量水测定(KF)也＜1％。

表5

部分E反应(第一种变化)总结

原料	MW	equiv.vs.化合物(9)	wt(kg)	对化合物(9)的wt比	mol	密度(g/mL)	体积(L)
原料	MW	equiv.vs.化合物(9)	wt(kg)	对化合物(9)的wt比	mol	密度(g/mL)	体积(L)	化合物(9)	594.13	1.0	5.0	1	8.42	----	----
37％ HCl	36.46	8.0	6.64@37％	1.3	67.4	1.200	5.53	化合物(9)	594.13	1.0	5.0	1	8.42	----	----
37％ HCl	36.46	8.0	6.64@37％	1.3	67.4	1.200	5.53	甲苯	92.14	12.9	10.0	2	108.5	0.865	11.6
6N NaOH	40.0	7.2	10.0@6N	2	60.2	1.22	8.2	甲苯	92.14	12.9	10.0	2	108.5	0.865	11.6
6N NaOH	40.0	7.2	10.0@6N	2	60.2	1.22	8.2	加入用水	18.02	132	20.0	4	1110	1.000	20.0
洗涤用水#1	18.02	99	15.0	3	832	1.000	15.0	加入用水	18.02	132	20.0	4	1110	1.000	20.0
洗涤用水#1	18.02	99	15.0	3	832	1.000	15.0	洗涤用水#2	18.02	99	15.0	3	832	1.000	15.0
洗涤用水#3	18.02	99	15.0	3	832	1.000	15.0	洗涤用水#2	18.02	99	15.0	3	832	1.000	15.0
洗涤用水#3	18.02	99	15.0	3	832	1.000	15.0	研制用乙腈	41.05	43	15.0	3	365	0.786	19.0
洗涤用乙腈	41.05	43	15.0	3	365	0.786	19.0	研制用乙腈	41.05	43	15.0	3	365	0.786	19.0

产物	MW	equiv.vs.化合物(9)	wt(kg)	对化合物(9)的wt比	mol	密度(g/mL)	体积(L)
产物	MW	equiv.vs.化合物(9)	wt(kg)	对化合物(9)的wt比	mol	密度(g/mL)	体积(L)	化合物(10)	339.83	(1.0)	(2.86)		(8.42)

上表中括号内的数字是理论值。

B.第二种变化

在第二种变化中，上述反应同样在相同的夹套式49L反应器内进行，反应器装有后倾曲线搅拌器、氮净化器和计量泵。向反应器加入如部分D所示制备的被保护的吡唑中间体(9)(5.0kg，8.42mol)和甲苯(10.0kg，108.5mol)。最初的搅拌之后，历经16分钟加入37％ HCl(6.64kg，67.4mol)。在加入期间观察到温度从20升至28℃。然后历经30分钟将混合物的温度升至70℃(1.5℃/分钟)，在70℃下保持2小时。然后历经1小时将混合物冷却至23℃。加入水(20L)后，将混合物搅拌30分钟。然后终止搅拌，各相分离57分钟。从反应器中除去底部相(即水相，含有产物)。除去顶部相(即有机相)后，将反应器用甲苯、继之以水冲洗，以除去残余物。然后将含有产物的水相转移回到反应器内。然后历经27分钟向反应器另外加入6N NaOH(10.0kg，54.74mol，6.5equiv.)。观察到最终pH为12.25。然后历经30分钟将反应混合物加热至75℃，在该温度下保持2小时。然后将浆液快速冷却至25℃。利用压力滤器过滤收集产物(固体形式)，在滤器上用水洗涤(2×15L)。洗液的最终pH为7.5。将滤饼吸干60分钟。得到具有19.4％ LOD的湿滤饼。将湿滤饼以及乙腈(15.0kg，19.1L)放回到反应器内。将所得混合物加热至回流(82℃)，在该温度下保持2小时又29分钟。然后将浆液冷却至5℃，然后在该温度下保持30分钟。将所得产物过滤，然后吸干，直至滤器上不再有母液。将滤饼用乙腈(18L)冲洗，然后吸干2小时。将湿滤饼(LOD 12.2％)转移至85℃真空干燥器达16小时又20分钟(尽管据信时间为6至12小时已足够)。得到2.64kg，所分离的收率为92.2％。

部分F：N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(12)的NMP溶剂化物的制备

5-(4-哌啶基)-4-(4-羟乙酸丁酯 N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶

嘧啶基)-3-(4-氯苯基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯

基)吡唑基)吡唑

下列讨论描述该反应的三种变化：

A.第一种变化

该反应在夹套式0.1L反应器内进行，反应器装有搅拌器、氮净化器、热电偶和冷凝器。向反应器加入如部分E所示制备的5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)(10g，0.029mol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(20g，0.20mol)、羟乙酸丁酯(11)(9.7g，0.073mol)和1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.45g，0.0029mol)。开始搅拌后，将混合物加热至约110℃，然后维持该温度达3小时。此时用HPLC测定原料向产物的转化已经停止(也就是剩余原料＜3面积％)。然后历经1小时将反应器内容物冷却至25℃。然后向反应器加入乙醇3A(1.74g，0.038mol)。将所得混合物维持25℃达另外1小时，然后历经30分钟进一步冷却至0℃。该温度维持另外2小时。使用4微米滤布经由过滤收集固体，用NMP洗涤(2×18g)，在滤器上风干，得到所需产物的NMP溶剂化物，经由示差扫描量热法(DSC)分析之。将固体以及100mL乙醇引入到反应器内。然后将所得混合物加热至回流，维持回流达4小时。然后历经3小时将混合物冷却至15℃。然后利用4微米滤布过滤分离产物，用乙醇3A洗涤(2×33g)(采用置换洗涤)，在滤器上风干。得到9.0g白色/灰白色/黄色晶体(78％收率)(HPLC重量％＞98％)。

表6

部分F反应总结

原料	MW	equiv.	wt(g)	mol	密度(g/mL)	体积(mL)
原料	MW	equiv.	wt(g)	mol	密度(g/mL)	体积(mL)	化合物(10)	339.83	1.00	10.0	0.029
1-甲基-2-吡咯烷酮	99.13	6.96	20.0	0.20	1.028	15.6	化合物(10)	339.83	1.00	10.0	0.029
1-甲基-2-吡咯烷酮	99.13	6.96	20.0	0.20	1.028	15.6	1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯	152.24	0.10	0.45	0.0029	1.018	0.44
化合物(11)	132.16	2.5	9.7	0.073	1.019	9.5	1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯	152.24	0.10	0.45	0.0029	1.018	0.44
化合物(11)	132.16	2.5	9.7	0.073	1.019	9.5	乙醇3A	46.01	1.31	1.7	0.038	0.790	2.2
1-甲基-2-吡咯烷酮(洗涤)	99.13	6.26	18.0	0.18	1.028	17.5	乙醇3A	46.01	1.31	1.7	0.038	0.790	2.2
1-甲基-2-吡咯烷酮(洗涤)	99.13	6.26	18.0	0.18	1.028	17.5	1-甲基-2-吡咯烷酮(洗涤)	99.13	6.26	18.0	0.18	1.028	17.5
乙醇3A	46.01	59.2	79	1.72	0.790	100	1-甲基-2-吡咯烷酮(洗涤)	99.13	6.26	18.0	0.18	1.028	17.5
乙醇3A	46.01	59.2	79	1.72	0.790	100	乙醇3A(洗涤)	46.01	24.7	33	0.72	0.790	26.1
乙醇3A(洗涤)	46.01	24.7	33	0.72	0.790	26.1	乙醇3A(洗涤)	46.01	24.7	33	0.72	0.790	26.1

产物	MW	equiv.	wt(g)	mol	密度(g/mL)	体积(mL)
产物	MW	equiv.	wt(g)	mol	密度(g/mL)	体积(mL)	化合物(12)	397.86	(1.00)	(11.5)	(0.029)

上表中括号内的数字是理论值。

B.第二种变化

在第二种变化中，反应在夹套式49L反应器内进行，反应器装有后倾曲线搅拌器、氮净化器和计量泵。向该反应器加入如部分E所示制备的5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)(1.9kg，5.6mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3.8kg，38.3mol)。最初将混合物在75rpm下搅拌6分钟后，向反应器进一步加入羟乙酸丁酯(11)(1.85kg，14mol，经由加液漏斗加入)和DBU(85.12g，0.54mol)，同时继续搅拌内容物。然后历经23分钟将混合物加热至110℃，然后在该温度下保持3小时。在已经达到110℃后15分钟所采集的样本表明5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的转化率为87.2％，在已经达到110℃后60分钟所采集的样本表明5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的转化率为98.7％，在已经达到110℃后120分钟所采集的样本表明5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的转化率为99.7％。加热后，历经1小时又5分钟将反应混合物冷却至大约25℃(最终的挡板温度为28.5℃，而底部内容物的温度为22.2℃)。采集样本，然后历经55分钟向反应器加入乙醇3A(12.35kg，268mol)。加入乙醇后，采集样本。然后将混合物搅拌65分钟。在搅拌前30分钟后所采集的样本表明溶液中剩余2.8％的N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑产物(12)，在搅拌60分钟后所采集的样本表明溶液中有3.4％的N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑产物(12)。下面历经1小时又2分钟将混合物加热至回流，然后维持回流达4小时。每30分钟收集上清液和固体样本。回流4小时后，将混合物冷却至5℃，速率为0.25℃/分钟，然后维持该温度过夜。过滤所得产物，得到17.46kg滤液。将滤饼用乙醇3A洗涤(2×3.14kg(68.3mol))。然后将经过洗涤的滤饼吸干至LOD＝0.67％。所得湿滤饼的量为2.00kg(89.7％未经测定调节的摩尔收率)。利用气相色谱法(GC)测定湿滤饼中的NMP浓度为518ppm。利用GC法与固相微量萃取(SPME)测定湿滤饼中的NMP浓度为580ppm。

然后将一部分湿滤饼(1.0kg，2.51mol)与乙醇3A(9.0kg，11.38L，196mol)借助真空混合在相同反应器内。搅拌转速设置在80rpm。历经33分钟将混合物加热至回流(即78-80℃)，然后在回流下保持3小时又10分钟。在前1小时又10分钟后、前2小时又10分钟后和3小时又10分钟结束时采集样本。然后历经3小时又10分钟将混合物冷却至5℃，在5℃下保持过夜(也就是大约16小时又50分钟)。在冷却期间采集样本。利用压力滤器过滤固体，从母液中采集样本。所收集的母液的量为8.68kg。将滤饼用乙醇3A洗涤(2×3.14kg(68.3mol)，每次洗涤之后采集样本)。然后将滤饼吸干1-2小时至LOD＝0.31％。得到0.892kg湿滤饼(89.6％未经测定调节的摩尔收率)。测定滤饼中的总杂质为0.46％(按重量计)，NMP的浓度为0.01％(按重量计)，5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的浓度为0.01％(按重量计)。

C.第三种变化

在第三种变化中，反应在夹套式0.1L反应器内进行，反应器装有搅拌器、氮净化器、热电偶和冷凝器。向该反应器加入如部分E所示制备的5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)(1.9kg，5.6mol，LOC＝0.40％)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3.8kg，38.3mol)。最初在75rpm下搅拌后，向反应器进一步经由加液漏斗加入羟乙酸丁酯(11)(1.85kg，14mol)，和DBU(85.08g，0.56mol)，同时继续搅拌内容物。然后历经50分钟将混合物加热至110℃，然后在该温度下保持3小时又25分钟。在已经达到110℃后15分钟所采集的样本表明5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的转化率为89.8％，在已经达到110℃后60分钟所采集的样本表明5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的转化率为99.1％，在已经达到110℃后180分钟所采集的样本表明5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的转化率为99.6％。历经2小时又20分钟将混合物冷却至40℃，采集样本。然后历经23分钟向反应器加入乙醇3A(0.76kg，16.5mol)。加入乙醇后，采集固体样本。历经1小时又20分钟将混合物加热至回流，然后在回流下保持4小时。每60分钟收集上清液和固体样本。回流后，将混合物冷却至5℃，速率为0.25℃/分钟，然后在该温度下保持过夜。收集固体和上清液样本。然后过滤混合物，得到3.54kg滤液(收集滤液的样本)。将滤饼用甲基叔丁基醚洗涤(MTBE，2×3.14kg(35.6mol)，每次洗涤之后收集MTBE样本)。然后将经过洗涤的滤饼吸干1小时又15分钟(LOD＝0.47％)。得到2.56kg湿滤饼。未经测定调节的收率为92.1％。利用气相色谱法测定湿滤饼中的NMP浓度为518ppm。利用GC与SPME法测定湿滤饼中的NMP浓度为580ppm。然后利用两种可供替代的工艺处理湿滤饼：

i.第一种可供替代的湿滤饼处理

经由真空向相同反应器加入如上制备的一部分湿滤饼(1.2kg，LOD-0.47％)以及乙醇3A(9.0kg，11.38L)。得到浓浆液。搅拌器转速设置在95rpm。历经16分钟将浆液加热至回流(即78-80℃)，然后在回流下保持5小时。在混合物第一次达到回流时、102分钟后、162分钟后、186分钟后和251分钟后收集样本。然后历经2小时又46分钟将混合物冷却至5℃，然后在该温度下保持过夜(也就是11小时又59分钟)。利用压力滤器过滤产物，得到8.50kg母液(收集母液的样本)。将滤饼用乙醇洗涤(2×1.60kg，每次洗涤之后采集样本)。然后将滤饼吸干几小时。得到1.07kg湿滤饼(LOD＝18.0％)。收集样本后，将湿滤饼在50℃真空干燥器内干燥大约一个周末。得到0.894kg湿滤饼(LOD＝0.51％)，未经测定调节的摩尔收率为93.0％。测定滤饼中的总杂质为0.45％(按重量计)，NMP的浓度为0.01％(按重量计)，5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的浓度为0.01％(按重量计)。

ii.第二种可供替代的湿滤饼处理

向经过氮净化的100ml夹套式容器加入第二部分湿滤饼(4g)，容器装有冷却器和高架搅拌器。预先混合乙醇3A(34.2g乙醇与1.8g甲醇)和DBU(0.15g)，然后加入到反应器内，同时在250rpm下搅拌内容物。继续在室温下搅拌1小时。然后将内容物加热至回流达1小时，然后冷却至0℃达3小时。第二天，将固体过滤，用乙醇3A洗涤。将所得滤饼用真空室吸干过夜。然后将固体置于大约50℃真空烘箱内达另外若干小时。

实施例2：N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑HCl盐的制备

向10mL单颈圆底烧瓶加入N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(0.398g，1.0mmol)和3.0mL乙醇，烧瓶装有管路适配器，与氮扩散器和磁搅拌器连接。然后加入氯化氢，为1.0M乙醇溶液(1.25mL，1.25mmol)。将所得悬液在室温下搅拌1小时，然后加热至回流。过滤热溶液，以除去少量不溶物。然后将滤液在室温下搅拌2小时。然后将所生成的悬液在冰-水浴中冷却，搅拌另外2小时。过滤晶体悬液，收集固体，在40℃油泵真空下干燥2小时，得到0.381g HCl盐，为黄色结晶性固体。该盐具有下列特征：¹H NMR(DMSO-d₆；400MHz)δ：1.7(m，2H)，1.9(d，2H)，2.7(t，1H)，3.0(t，1H)，3.4(m，1H)，3.8(d，1H)，4.1(q，2H)，4.5(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4-7.5(m，4H)，8.7(d，1H)，9.3(s，1H)。微量分析：(C₂₀H₂₀ClN₅O₂)·HCl·0.2(EtOH)的计算值C，55.24；H，5.04；N，15.79；实测值C，54.97；H，5.04；N，15.72。

实施例3：使用六氢异烟酸酯氮上的乙酰基保护基团制备N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑

部分A：N-乙酰基六氢异烟酸乙酯(3)的制备

乙酸酐六氢异烟酸乙酯 N-(乙酰基)六氢异烟酸乙酯

将六氢异烟酸乙酯(91ml)置于装有压力均衡漏斗和高架搅拌器的100ml三颈烧瓶中。然后加入四氢呋喃(200ml)，将所得混合物用冰水浴冷却。向压力均衡加液漏斗加入乙酸酐(59ml)，然后历经2小时加入乙酸酐，同时搅拌。加入后，将反应物搅拌另外一小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃洗涤(7×100ml)。将有机层经MgSO₄干燥，过滤。在真空中除去乙酸乙酯，得到98.97g(86％收率)产物，为淡黄色液体。产物具有下列特征：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ4.40-4.29(1H，m)，4.12-4.03(2H，m)，3.79-3.69(1H，m)，3.20-3.02(1H，m)，2.81-2.68(1H，m)，2.51-2.40(1H，m)，2.04-2.02(3H，多个单峰)，1.89-1.80(2H，m)，1.70-1.49(2H，m)，1.24-1.14(3H，m).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ174.34，169.01，60.74，45.82，41.09，28.58，27.99，21.60，21.59，14.37.

部分B：N-(乙酰基)-1-(4-哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮(5)的制备

N-(乙酰基)六氢甲基嘧啶 N-(乙酰基)-1-(4-哌啶

异烟酸乙酯基)-2-(4-嘧啶基)-1-

乙酮

该反应是在带有机械搅拌器、氮入口、带接收器的加液漏斗或冷凝器或蒸馏头、热电偶和特氟隆桨式搅拌器的1000ml 4-颈夹套式Ace反应器中进行的。首先将反应器用氮净化。然后，加入20％叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(286.2g，258ml，0.51mol叔丁醇钾，2.4当量，相对于甲基嘧啶(4)的摩尔数，来自Callery(Evans City，PA))。冷却溶液至0℃后，历经30分钟加入净的4-甲基嘧啶(4)(20.0g，20.6ml，0.213mol，来自SKW(Marietta，GA))，同时维持温度低于5℃。然后，将混合物搅拌60分钟，同时维持温度在0℃。然后历经30分钟加入净的N-乙酰基六氢异烟酸乙酯(3)(42.3g，42ml，0.213mol，1.0当量，相对于甲基嘧啶(4)的摩尔数)，同时维持温度低于5℃。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后历经30分钟升高温度至35℃，然后维持35℃达至少1小时(直至至少98％的N-(乙酰基)六氢异烟酸乙酯(3)被消耗，这是用离子对色谱测量的)。然后，将混合物冷却至10℃，历经大约45分钟加入3M HCl(166ml，0.499mol，2.35当量，相对于甲基嘧啶(4)的摩尔数)，以降低pH至6-7，同时维持温度低于25℃。随后，将温度降至15℃，压力降至150托。然后缓慢升高温度，蒸馏除去溶剂，直至温度达到45℃。然后用氮增加压力至环境压力。随后，加入水(94ml，4.7ml每克甲基嘧啶(4))，同时冷却混合物至40℃。

部分C：N-(乙酰基)-1-(4-哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮对-甲苯磺酰腙(7)的制备

N-(乙酰基)-1-(4-哌啶甲苯磺酰肼 N-(乙酰基)-1-(4-哌啶

基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮对-

酮甲苯磺酰腙

该反应也是在部分B的反应器中进行的。将甲苯磺酰肼(6)(40.8g，0.213mol，1.0当量，相对于用在部分B中的甲基嘧啶(4)的摩尔数，97％纯度，来自Aldrich(Milwaukee，WI))加入到来自部分B的反应混合物产物中。然后，加入甲醇(134ml，6.7ml每克用在部分B中的4-甲基嘧啶(4))。将所得混合物加热至温度为50℃。用3M HCl(3.5ml，0.011mol，0.05当量，相对于用在部分B中的甲基嘧啶(4)的摩尔数)调节pH至3后，将混合物在50℃下搅拌至少30分钟(直至至少96％的N-(乙酰基)-1-(4-哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮(5)被消耗，这是用离子对色谱测量的)。加入10％ NaOH溶液(4.3ml，0.011mol，0.05当量，相对于用在部分B中的甲基嘧啶(4)的摩尔数)至pH为7。然后维持混合物的温度在50℃达至少30分钟。随后，将混合物历经1.5小时冷却至10℃，然后维持10℃达至少4小时。将固体过滤，用200ml水洗涤，在50℃和不大于100托的压力下干燥，得到产物，为淡橙色固体。腙产物以互变体和异构体的混合物存在于溶液中。在氘代乙腈溶液中收集质子和碳光谱。大多数质子共振为多重峰，不过仍然观察到微细的结构，因为有证据表明互变体处于平衡中。化学漂移参照溶剂。产物鉴别如下：

¹H NMR(CD₃CN，500MHz)δ10.84(1H，b)，9.00(1H，d，J＝1.33Hz)，8.66(1H，d，J＝5.12Hz)，7.79(2H，m)，7.36(3H，m)，4.24(1H，d，J＝13.3Hz)，3.76(3H，s)，3.68(1H，d，J＝13.6Hz)，2.96(1H，m)，2.53(1H，m)，2.40(1H，m)，2.36(3H，s)，1.95(3H，s)，1.61(2H，m)，1.30(1H，m)，1.15(1H，m).¹³C NMR(CD₃CN，100MHz)δ169.40，166.64，159.73，159.60，158.84，145.20，137.11，130.51，130.51，128.83，128.83，122.39，46.57，44.90，41.52，38.60，30.39，29.79，21.69，21.62.Anal.Calcd.For C₂₀H₂₅N₅O₃S：C，57.81；H，6.06；N，16.85.Found：C，57.67；H，6.20；N，16.84.

部分D：1-{4-[5-(4-氯-苯基)-4-嘧啶-4-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-乙酮(9)的制备

N-(乙酰基)-1-(4-哌 4-氯苯甲酰氯 1-{4-[5-(4-氯-苯基)-4-嘧

啶基)-2-(4-嘧啶啶-4-基-1-(甲苯-4-磺酰

基)-1-乙酮对-甲苯磺基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶

酰腙 -1-基}-乙酮

该反应是在具有氮入口、带有接收器的加液漏斗或冷凝器或蒸馏头、热电偶和磁搅拌杆的250ml圆底烧瓶中进行的。首先将反应器用氮净化。然后，向反应器中加入来自部分C的N-乙酰基腙(7)(5.0g，0.0120mol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.146g，0.0012mol，0.1当量，相对于腙(7)的摩尔数，99％纯度，来自Aldrich)和四氢呋喃(THF，20ml，4ml每克腙(7)，来自Aldrich)，开始搅拌。然后加入三乙胺(1.70g，2.3ml，0.0168mol，1.4当量，相对于腙(7)的摩尔数，99％纯度，来自EM Science(Gibbstown，NJ))。随后，在25℃下历经15分钟加入净的4-氯苯甲酰氯(8)(2.59g，1.9ml，0.0148mol，1.23当量，相对于腙(7)的摩尔数而言，98％纯度，来自Aldrich)。反应是放热的，温度升高至大约40℃。将所得混合物加热至回流，然后维持回流达至少2小时(直至至少98％的N-乙酰基腙(7)被消耗，这是用离子对色谱测量的(在254nm下利用下式计算剩余的N-乙酰基腙(7)：100×(面积％腙/(面积％腙+面积％被保护的吡唑))))。

部分E：5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)的制备

1-{4-[5-(4-氯-苯基)-4-嘧啶-4-基-1- 5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧

(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶啶基)-3-(4-氯苯基)吡

-1-基}-乙酮唑

该反应也是在部分D的反应器中进行的。向部分D的反应混合物产物加入NaOH(2.92g，0.0722mol，99％纯度)和水(20ml)。装配反应器供蒸馏，除去溶剂，同时升高温度，直至反应混合物达到101℃(THF在65℃的蒸汽温度下蒸馏，继之以三乙胺在89℃下蒸馏)。然后，重新装配反应器供回流。然后维持混合物回流达至少4小时(直至至少99％的1-{4-[5-(4-氯-苯基)-4-嘧啶-4-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-乙酮(9)被消耗，这是用离子对色谱测量的)。然后加入水(20ml)，使5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑产物(10)结晶。随后，将混合物冷却至低于50℃，向反应器中加入6N HCl(1.20ml，0.007mol)，降低pH至11-12。加入HCl后，将混合物进一步冷却至5℃，搅拌1小时。然后将固体过滤，用水洗涤，在80℃温度和29 in.Hg压力下干燥，得到产物，为灰白色固体。

部分F：N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氟苯基)吡唑(12)的制备

5-(4-哌啶基)-4-(4- 羟乙酸丁酯 N-(2-羟基乙酰基)-5-(4-哌啶

嘧啶基)-3-(4-氯苯基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯

基)吡唑基)吡唑

该反应是在配有半月形桨、热电偶、油浴、冷凝器和氮接合器的圆底烧瓶中进行的。用HPLC监测反应。向反应器中加入来自部分E的5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)(60g，0.177mol)、羟乙酸丁酯(11)(59.97g，58.86ml，0.454mol，2.57当量，相对于羟乙酸丁酯(11)的摩尔数，95％纯度，来自Fluka)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，2.69g，2.64ml，0.01mol，0.1当量，相对于羟乙酸丁酯(11)的摩尔数，98％纯度，来自Aldrich)和二甲苯(180ml，≥98.5％纯度，来自Aldrich)。这形成非常浓稠的浆液。缓慢开始混合，然后逐渐增加，同时也开始加热。将混合物加热至回流(135-140℃)，然后维持回流达4小时，同时用HPLC监测反应。最终的5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)转化后(仅有2-4面积％的5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)剩余)，将混合物冷却至100℃。然后向反应器加入1-BuOH(120ml，99.8％，HPLC级，Aldrich)。将所得混合物在125℃下加热5分钟，然后冷却至25℃。利用烧结漏斗过滤分离所得固体，母液用于帮助从反应器中除去浆液。将所得固体用乙酸乙酯(180ml)洗涤两次(以置换方式洗涤)，保持洗液分开(母液是褐色的，第一洗液含有一些颜色，第二洗液几乎是澄清的)。然后，将固体在滤器上风干，得到产物，收率～92-94％。HPLC面积％＞98-99％。上述HPLC监测是用HP1100系统和下列梯度进行的：80％水/乙腈至100％乙腈(在8分钟内，然后用100％乙腈保持2分钟)，水和乙腈都含有0.1％ TFA。所用柱子为Zorbax XDB-C8柱(part# 993967.906；4.6mm×15cm)。柱温为50℃。所用波长为254nm。样品通常是这样制备的，向1ml甲醇/二氯甲烷溶液(1∶1按体积计)加入一滴。

实施例4：N-(乙酰基)-1-(4-哌啶基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙酮(5)的替代制备和分离

N-(乙酰基)六氢甲基嘧啶 N-(乙酰基)-1-(4-哌啶

异烟酸乙酯基)-2-(4-嘧啶基)-1-乙

酮

该反应是在400ml夹套式反应器中进行的。向反应器中加入叔丁醇钾(28.5g，241mmol)和无水四氢呋喃(THF，226ml)。将混合物搅拌，冷却至-6℃。历经10分钟向反应器中加入4-甲基嘧啶(4)(9.9g，105mmol)。当加入完成大约75％时，有黄色固体沉淀出来，温度略升至-4℃。将悬液在-6℃下搅拌1小时后，加入N-乙酰基六氢异烟酸乙酯(3)(20.9g)，将混合物在-6℃下搅拌19小时。将所得暗褐色悬液加温至0℃，历经20分钟加入80ml 3M HCl。在加入期间温度升至9℃，混合物的颜色变为黄色。将混合物在25℃下搅拌2小时。然后，加入水(10ml)，升高温度至30℃。将所得混合物用一份100ml和一份50ml甲苯萃取。合并有机相，在大气压下经由蒸馏部分浓缩，除去大多数THF。当批量温度达到95℃时，将混合物冷却，继续在大约160托下蒸馏，直至浓缩液的体积为大约75ml。然后将溶液冷却至0℃，搅拌4小时，使产物结晶。将产物过滤，滤饼用少量庚烷洗涤。干燥，得到11.4g 1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-嘧啶-4-基乙酮(44％收率)，为黄色固体，HPLC-APCI/MS m/z：M+1 248.2(100)。化合物在氘代氯仿中以烯醇与酮互变体的混合物形式存在：¹H NMR(300MHz，CDCl₃，δ)：14.6(br s，0.65H)，9.16(s，0.35H)，8.77(s，0.65H)，8.70(d，J＝5.2Hz，0.35H)，8.39(d，J＝5.6Hz，0.65H)，7.29(d，J＝5.2Hz，0.35H)，6.82(d，J＝5.6Hz，0.65H)，5.31(s，0.65H)，4.72(m，0.65H)，4.57(m，0.35H)，3.97(s，1H)，3.88(m，0.65H)，3.13(m，1H)，2.56-2.85(m，1.35H)，2.44(m，0.65H)，2.12(s，2H)，2.10(m，2H)，1.50-1.75(m，2H).

实施例5：1-{4-[5-(4-氯-苯基)-4-嘧啶-4-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-乙酮(9)的替代制备和分离

N-(乙酰基)-1-(4-哌 4-氯苯甲酰氯 1-{4-[5-(4-氯-苯基)-4-嘧

啶基)-2-(4-嘧啶啶-4-基-1-(甲苯-4-磺酰

基)-1-乙酮对-甲苯磺基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶

酰腙 -1-基}-乙酮

该反应是在100ml圆底烧瓶中进行的。向反应器中加入N′-[(1E)-1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-嘧啶-4-基亚乙基]-4-甲基苯磺酰肼(7)(5g，11mmol)，继之以四氢呋喃(THF，31ml)，继而继之以2.15ml三乙胺(TEA，2.15ml)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.134g)。然后一次性加入4-氯苯甲酰氯(8)(4-CBC，2.09ml)，同时搅拌混合物。使反应回流。液相色谱表明仅过1小时反应即已完全。将溶液用饱和氯化铵洗涤(2×25ml)，在真空中除去THF，得到黄色的油(11.18g)，静置后固化。从乙醇/水中重结晶，得到4.88g白色粉末(76％收率)。产物具有下列特征：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ9.20(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，6.64(1H，d，J＝5.1Hz)，4.71-4.52(1H，m)，4.01-3.82(1H，m)，3.59-3.44(1H，m)，3.28-3.08(1H，m)，2.84-2.58(1H，m)，2.46(3H，s)，2.16(3H，s)，2.02-1.62(4H，m).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ169.11，158.91，146.39，136.80，134.55，132.01，130.13，129.19，126.72，34.91，31.15，22.01，21.69.

实施例6：4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶(10A)的制备和分离

1-{4-[5-(4-氯-苯基)-4-嘧 4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-

啶-4-基-1-(甲苯-4-磺酰 (4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶

基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-

基}-乙酮

该反应是在50ml圆底烧瓶中进行的。向反应器中加入4-{3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-(4-氯苯基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶(9)(0.5g)，继之以乙醇(5ml)，继而继之以碳酸钾(1g)。搅拌混合物直至反应完成，如液相色谱所示。然后在真空中除去乙醇，将所得固体溶于乙酸乙酯。将有机层用水洗涤，在真空中浓缩，得到白色固体。产物具有下列特征：

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ9.27(1H，s)，8.54(1H，broad-s)，7.36(4H，s)，7.01(1H，d，J＝5.1Hz)，4.82-4.72(1H，m)，4.02-3.90(1H，m)，3.72-3.59(1H，m)，3.30-3.18(1H，m)，2.79-2.62(1H，m)，2.18(3H，s)，2.15-1.78(4H，m).

实施例7：利用酸去保护作用替代制备5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧啶基)-3-(4-氯苯基)吡唑(10)

1-{4-[5-(4-氯-苯基)-4-嘧啶-4-基-1- 5-(4-哌啶基)-4-(4-嘧

(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶啶基)-3-(4-氯苯基)吡

-1-基}-乙酮唑

该反应是在250ml圆底烧瓶中进行的。向4-{3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-(4-氯苯基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶(9)(6.86g)加入6M HCl(40ml)。将混合物搅拌，加热至回流。用HPLC监测反应，确定2.5小时后进行完全。然后将混合物在冰/水浴中冷却，缓慢加入6M NaOH，直至pH在13-14之间。经由真空过滤分离所得产物，得到3.25g 4-[3-(4-氯苯基)-5-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基]嘧啶(79.8％收率)，为白色固体。

上述优选实施方式的详细说明仅供为本领域技术人员介绍本发明、其原理和实际应用，以便本领域技术人员可以以多种方式采纳和应用本发明，可以最好地适应特定用途的需要。本发明因此不限于上述实施方式，可以有各种变化。

Claims

1、制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(I)：

该方法包含合并一种六氢异烟酸酯与一种酸酐；

该六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VI)：

该酸酐在结构上相当于式(V)：

R^A是烷基；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有三个独立地选自由＝C(H)-和＝N-组成的组；且

R^5’选自由R^5A和-O-R^5B组成的组；且

2、制备一种氮-保护的六氢异烟酸酯的方法，其中：

该氮-保护的六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VII)：

该方法包含合并一种六氢异烟酸酯与一种酸酐；

该六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VI)：

该酸酐在结构上相当于式(V)：

R^A是烷基；

R^5’选自由R^5A和-O-R^5B组成的组；

3、一种氮-保护的六氢异烟酸酯，其中：

该氮-保护的六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VII)：

R^A是烷基；

R^5’选自由R^5A和-O-R^5B组成的组；

4、制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(I)：

借助一种过程生成反应混合物，所述过程包含向反应器中引入一种氮-保护的六氢异烟酸酯和一种甲基杂芳基，

该氮-保护的六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VIII)：

该甲基杂芳基在结构上相当于式(IX)：

R^A是烷基；

R^3A、R^3B和R^3C独立地选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基和烷氧基烷基组成的组，其中：该烷基、氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷氧基烷基的任意碳可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基和氰基组成的组；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

R⁵是氮-保护基团(不是叔丁氧羰基)。

5、制备一种酮的方法，其中：

该酮在结构上相当于式(X)：

该氮-保护的六氢异烟酸酯在结构上相当于式(VIII)：

该甲基杂芳基在结构上相当于式(IX)：

R^A是烷基；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

R⁵是氮-保护基团(不是叔丁氧羰基)。

6、一种酮，其中：

该酮在结构上相当于式(X)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

R⁵是氮-保护基团(不是叔丁氧羰基)。

7、制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(I)：

该酮在结构上相当于式(X)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

R⁵是氮-保护基团(不是叔丁氧羰基)。

8、制备一种腙或其互变体的方法，其中：

该腙在结构上相当于式(II)：

该方法包含合并一种酮与一种甲苯磺酰肼；

该酮在结构上相当于式(X)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

R⁵是氮-保护基团(不是叔丁氧羰基)。

9、一种腙或其互变体，其中：

该腙在结构上相当于式(II)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

R⁵是氮-保护基团(不是叔丁氧羰基)。

10、制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(I)：

该方法包含合并一种腙与一种苯甲酰卤；

该腙在结构上相当于式(II)：

该苯甲酰卤在结构上相当于式(III)：

R^B是卤素；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

11、制备一种氮-保护的吡唑的方法，其中：

该氮-保护的吡唑在结构上相当于式(IV)：

该方法包含合并一种腙与一种苯甲酰卤；

该腙在结构上相当于式(II)：

该苯甲酰卤在结构上相当于式(III)：

R^B是卤素；

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

12、一种氮-保护的吡唑，其中：

该氮-保护的吡唑在结构上相当于式(IV)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

13、制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(I)：

该方法包含生成一种组合物，其中大于30％(按重量计)的该组合物由在结构上相当于式(IV)的一种氮-保护的取代的吡唑组成：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

14、一种组合物，其中大于30％(按重量计)的该组合物由在结构上相当于式(IV)的化合物组成：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

15、制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(I)：

该方法包含使一种氮-保护的取代的吡唑的至少一个氮去保护；该氮-保护的取代的吡唑在结构上相当于式(IV)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。

16、制备一种取代的吡唑、该取代的吡唑的互变体或者该取代的吡唑或互变体的盐的方法，其中：

该取代的吡唑在结构上相当于式(XV)或式(XVIII)：

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝C(R⁴)-；且

Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵有一个是＝N-；且

R⁵是氮-保护基团(除了叔丁氧羰基以外)。