MX2008000560A - Un derivado de oxima y sus preparaciones. - Google Patents

Un derivado de oxima y sus preparaciones.

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Kazutoshi Sugawara
Tetsuji Matsudaira
Hiroshi Sugama
Masao Nawano
Rikiya Ohashi
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

El problema de la presente invencion es proveer un compuesto util como un agente activador de glucocinasa, que es el derivado de oxima de la formula [II: en donde el Anillo A es arilo o heteroarilo; O es cicloalquilo, heterociclo, alquilo o alquenilo; Anillo T es heteroarilo o heterociclo; R1 y R2 son, de modo independiente, atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, cicloalquilsulfonilo o similares; R3 y R4 son, de modo independiente, atomo de hidrogeno, hidroxi, oxo, atomo de halogeno o similares; R5 es atomo de hidrogeno, atomo de halogeno, ciano, nitro, tetrazolilo o similares; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Description

UN DERIVADO DE OXIMA Y SUS PREPARACIONES CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un nuevo derivado de oxima con excelente efecto de activación de glucocinasa, que es útil en medicina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La glucocinasa (GK) es una de cuatro hexocinasas halladas en animales mamíferos. Las hexocinasas catalizan la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato que es la primera etapa del metabolismo de la glucosa. GK Se ubica sobre todo en las células del parénquima hepático y las células ß pancreáticas, y juega un papel importante en la homeostasis de la glucosa sanguínea corporal total, como enzima controladora de la velocidad del metabolismo de glucosa en estas células. Las formas hepática y pancreática de la enzima difieren en la secuencia N-terminal de 15 aminoácidos, según la diferencia de cada empalme, pero son indistinguibles en su función. Tres hexocinasas, excepto GK, tienen su actividad enzimática saturada con una concentración de glucosa inferior a 1 mM, pero la Km de GK es 8 mM, es decir, está dentro del escala fisiológico de los niveles de glucosa sanguínea. En consecuencia, el metabolismo de glucosa ¡ntracelular mediado por GK se activa a medida que aumenta la concentración de glucosa sanguínea desde el nivel normal (5 mM) a los niveles posprandiales (10 a 15 mM). Se ha propuesto una hipótesis de que GK funciona como sensor de glucosa de las células ß pancreáticas y los hepatocitos (documento no de patente 1). Luego se aclaró que, en realidad, GK juega un papel definitivamente importante en la homeostasis de la glucosa de corporal total, de acuerdo con los resultados de estudios en animales con GK genéticamente modificada. Los ratones GK KO mueren poco después de nacer (documento 2 no de patente), mientras que los ratones normales y diabéticos con sobreexpresión de GK mostraron niveles menores de glucosa que los animales de tipo salvaje (documento no de patente 3). En la diabetes juvenil tipo II de inicio en la edad madura (MODY-2), que es una diabetes determinada genéticamente, se han hallado mutaciones con pérdida de función de GK y se cree que la baja actividad de GK en MODY-2 da por resultado hipergiucemia (documento no de patente 4). Por otra parte, se han hallado familias con una mutación GK con aumento de actividad enzimática y estas personas muestran hipoglucemia (documento no de patente 5). En consecuencia, se cree que GK es un sensor de glucosa y que también juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de glucosa en humanos. Se espera que un compuesto activador de GK tenga acción insulinotrópica en las células ß, un efecto mejorador sobre la captación de glucosa hepática y un efecto inhibitorio sobre la salida hepática, dado que dicho compuesto activa un sistema sensor GK, y en consecuencia, se cree que dicho compuesto es útil para tratar, por ejemplo, diabetes tipo 2. Recientemente se demostró que una glucocinasa de tipo célula ß pancreática se distribuye localmente en el centro de la alimentación (hipotálamo ventromedial, VMH) en el cerebro de rata. Aproximadamente 20% de las células nerviosas en VMH se consideran neuronas que responden a glucosa y desde antes se cree que juegan un papel importante en el control del peso corporal. La administración intracerebral de glucosa en ratas disminuye la ingesta de alimento, mientras que por el contrario, la ratas se alimentan en exceso ante la administración intracerebral de el análogo de glucosa glucosamina, que causa la supresión del metabolismo de la glucosa. En experimentos electrofisiológicos, las neuronas que responden a glucosa en VMH son estimuladas con aumentos de glucosa de 5 a 20 mM, y la actividad es bloqueada por glucosamina o similares (documento no patente: Diabetes. 1999 Sep; 48(9): 1763-72). Se cree que un mecanismo sensor de glucosa de VHM es similar al de las células ß pancreáticas. En consecuencia, una sustancia activadora de GK tiene la posibilidad de reducir la obesidad, que es uno de los principales problemas de la diabetes tipo 2, además de corregir la hipergiucemia. En consecuencia, un compuesto con efecto de activación de GK es útil como agente para el tratamiento y/o la prevención de diabetes, o complicaciones crónicas de diabetes tales como retinopatía, nefropatía, neuropatía, enfermedad isquémica cardiaca o arteriosclerosis, o incluso obesidad. Los compuestos con efecto de activación de GK incluyen, por ejemplo, derivados de ácido piridincarboxílicos (documento de patente 1), derivados de 2-piridincarboxamida (documento de patente 2), derivados de heteroarilcarbamoil-benceno (documento de patente 3), derivados heteroarilo (documento de patente 4), derivados sustituidos de arilciclopropilacetamida (documento de patente 5), derivados 5-sustituidos pirazina o piridina (documento de patente 6), derivados sustituidos de (tiazol-2-il)amida o sulfonamida (documento de patente 7), derivados sustituidos de fenilacetamida (documento de patente 8) o derivados amida (documento de patente 9). Se ha descrito un método para preparar un 2-aminotiazol 5-sustituido, que es un intermediario para el derivado de oxima de la presente invención, en los documentos 10 y 11 de patentes, en donde se preparar clorhidrato de 5-fluoro-2-aminot¡azol mediante el tratamiento de 5-bromo-2-trifluoroacetilaminotiazol derivado de clorhidrato de 5-bromo-2-aminotiazol con n-butillitio, seguido del tratamiento del producto obtenido con N-fluorobencenosulfonilimida (documento de patente 10, Preparación 61 ; documento de patente 11 , Preparación 21). También se describió en el documento de patente 12 que bromhidrato de 5-formil-2-aminotiazol se prepara mediante una reacción de bromomalonaldehído con tiourea. Sin embargo, los métodos descritos en el documento de patente 10 y el documento de patente 11 dan el producto con bajo rendimiento y no son ventajosos como método industrial. Además, el método descrito en el documento de patente 12 da 2-aminotiazol como subproducto, que es dificil de extraer, y en consecuencia es difícil obtener el producto buscado con gran pureza. Además, dicho método no se puede aplicar a preparaciones con amplio escala de 2-fluoro 5-sustituidos distintos de 5-formil-2-aminotiazol. Los compuestos con estructura de oxima allí incluidos han sido descritos en los documentos de patente 13 a 16 y documentos no de patente 6 a 8. [documento de patente 1 WO05/044801 [documento de patente 2 WO04/081001 [documento de patente 3 WO04/076420 [documento de patente 4 WO04/063194 [documento de patente 5 WO04/063179 [documento de patente 6 WO04/052869 [documento de patente 7 WO04/050645 [documento de patente 8 WO03/095438 [documento de patente 9 WO03/055482 [documento de patente 10] WO04/072031 [documento de patente 11] WO04/072066 [documento de patente 12] US4,225,719 [documento de patente 13] WO05/023761 [documento de patente 14] WO01/012189 [documento de patente 15] WO00/026202 [documento de patente 16] WO96/023763 [documento no de patente 1] American Journal Physiology, volumen 247 (3Pt2) 1984, p527-536 [documento no de patente 2] Cell, volumen 83, 1995, p69-78 [documento no de patente 3] Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A., volumen 93, 1996, p7225-7230n [documento no de patente 4] Nature Genetics, volumen 356, 1992, p721-722 [documento no de patente 5] New England Journal of Medicine, volumen 338, 1998, p226-230 [documento no de patente 6] Bulletin des Societes Chimiques Belges (1994), 103(5-6), 213-18 [documento no de patente 7] Bulletin of the Chemical Society of Japan (1993), 66(8), 2335-8 [documento no de patente 8] Farmazie (1988), 43(8), 535-6 BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un nuevo activador de glucocinasa, que sirve en la prevención y/o el tratamiento de enfermedad relacionada con glucocinasa, por ejemplo diabetes, complicaciones asociadas con diabetes, u obesidad.
La presente invención también provee un nuevo compuesto con excelente efecto de activación de glucocinasa que es útil como ingrediente activo de un medicamento. De acuerdo con extensos estudios sobre los problemas a solucionar por las presentes invenciones, se halló que un derivado de oxima de la siguiente fórmula tiene excelente efecto de activación de glucocinasa, y se ha completado la presente invención. La presente invención incluye las siguientes formas de modalidad. (1) Un derivado de oxima de la fórmula general (I) en donde el Anillo A es arilo o heteroarilo; Q es cicloalquilo, heterociclo, alquilo o alquenilo; Anillo T es heteroarilo o heterociclo; R1 es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, o tetrazolilo sustituido o no sustituido; R2 es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, nitro, amino sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-tio sustituido o no sustituido, heterociclil-sulfinilo sustituido o no sustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxi, alcoxi sustituido o no sustituido, alquilsulfinilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o heteroariltio sustituido o no sustituido; R3 y R4 son, de modo independiente, átomo de hidrógeno, alcoxi, heterociclo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alcoxialcoxi, cicloalquilo sustituido o no sustituido, ciano, arilo sustituido o no sustituido, carbamoílo sustituido o no sustituido, hidroxi, alcanoílo, alquiltio, alcoxicarbonilo, ariloxi sustituido o no sustituido, átomo de halógeno, oxo o arilcarboniloxi sustituido o no sustituido; R5 es átomo de hidrógeno, formilo, átomo de halógeno, oxo, alcoxi sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ciano, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, nitro, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilsulfonilo, carbamoílo sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, carboxilo, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, heterocíclil-carbonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, heterociclil-tio sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, alcanoílo, o alquilo sustituido o no sustituido; R6 es átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, átomo de halógeno o carboxilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (2) El derivado de oxima del punto (1), en donde el Anillo A es arilo o heteroarilo, con la condición de que el Anillo A no sea tiazolilo o tiadiazolilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (3) El derivado de oxima del punto (1), en donde el Anillo A es arilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (4) El derivado de oxima del punto (1), en donde el Anillo A es fenilo o piridilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (5) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (4), en donde Q es cicloalquilo, heterociclo o alquilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (6 ) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (4), en donde Q es cicloalquilo o heterociclo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (7) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (4), en donde Q es heterociclo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (8) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (4), en donde Q es grupo tetrahidrofurilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (9) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (8), en donde el Anillo T es heteroarilo o heterociclo de o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (10) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1 ) a (8), en donde el Anillo T es heteroarilo de o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (11) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (8), en donde el Anillo T es tiazolilo, tiazolopiridinilo, piridilo, pirazinilo, benzotiazolilo, quinolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tiazolopirazinilo, tiazolopirimidinilo, ciclohexanotiazolilo o dihidrotiazolopiridinilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (12) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (8), en donde el Anillo T es tiazolilo, tiazolopiridinilo, piridilo, pirazinilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, tiazolopirazinilo, tiazolopirimidinilo, ciclohexanotiazolilo o dihidrotiazolopiridinilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (13) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (8), en donde el Anillo T es tiazolilo, tiazolopiridinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, tiazolopirazinilo o tiazolopirimidinilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (14) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (8), en donde el Anillo T es tiazolilo o tiazolopiridinilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (15) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (14), en donde R1 es átomo de hidrógeno o átomo de halógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (16) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (14), en donde R1 es átomo de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (17) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (16), en donde R2 es cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, nitro, amino sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-tio sustituido o no sustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfinilo sustituido o no sustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (18) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (16), en donde R2 es cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, o heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (19) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (16), en donde R2 es cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, o aminosulfonilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (20) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (16), en donde R2 es cicloalquilsulfonilo, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, o heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (21) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (16), en donde R2 es cicloalquilsulfonilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (22) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (20), en donde el sustituyente del "aminosulfonilo sustituido" en R2 es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, heterociclo sustituido o no sustituido, o alcoxi, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (23) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (19), en donde el sustituyente del "alquilsulfonilo sustituido" en R2 es alcoxi, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (24) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (23), en donde R3 y R4 son, de modo independiente, átomo de hidrógeno, alcoxi, heterociclo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, hidroxi, alcanoílo, alquiltio, ariloxi sustituido o no sustituido, átomo de halógeno, oxo o arilcarboniloxi sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (25) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (23), en donde R3 y R4 son, de modo independiente, átomo de hidrógeno, alcoxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o hidroxi, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (26) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (4) y (9) a (23), en donde el grupo de -Q(R3)(R4) es cicloalquilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alcoxi y hidroxi, heterociclo, o alquilo sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de hidroxi y heteroarilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (27) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (26), en donde, cuando Q es cicloalquilo, alquilo o alquenilo, entonces R3 y R4 no son cualquier combinación de dos grupos seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alcoxi, ciano, arilo sustituido o no sustituido, hidroxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, o átomo de halógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (28) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (4) y (9) a (23), en donde Q es heterociclo y tanto R3 como R4 son átomos de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (29) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (28), en donde R5 es átomo de hidrógeno, formilo, átomo de halógeno, oxo, alcoxi sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ciano, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, nitro, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo, alcanoílo, carbamoílo sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido, o alquilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (30) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (28), en donde R5 es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alcoxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcanoílo, carbamoílo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido, o alquilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (31) El derivado de oxíma de cualquiera de los puntos (1) a (28), en donde R5 es átomo de halógeno, alcoxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido, o alquilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (32) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (28), en donde R5 es alcoxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido, o alquilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (33) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (32), en donde el sustituyente del "alquilo sustituido" en R5 es heterociclo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, carbamoílo sustituido o no sustituido, hidroxi, trialquilsililoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido, heteroarilo, hidroxiimino sustituido o no sustituido, átomo de halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo, o alcanoiloxi, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (34) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (33), en donde R6 es átomo de hidrógeno, o alquilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (35) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (33), en donde R6 es átomo de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (36) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de los puntos (1) a (35) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo. (37) Un método para prevenir o tratar diabetes, o una complicación asociada con la diabetes, que incluye retinopatía, nefropatía, neuropatía, enfermedad cardíaca isquémica o arteriosclerosis u obesidad, que comprende la administración de una dosis efectiva de un compuesto de cualquiera de los puntos (1) a (35) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (38) Uso de un compuesto de cualquiera de los puntos (1) a (35) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir diabetes, o una complicación asociada con la diabetes, que incluye retinopatía, nefropatía, neuropatía, enfermedad cardíaca isquémica o arteriosclerosis, u obesidad. Los sustituyentes en el grupo de cada símbolo en el compuesto [I] significan los que se define a continuación. En R1-R6 del compuesto [I], los sustituyentes en "amino sustituido", "aminosulfonilo sustituido", "aminoalquilo sustituido", "aminoalcanoilo sustituido", "carbamoílo sustituido", "carbamoilalquilo sustituido", "alquilo sustituido", "alquiltio sustituido", "alquilsulfinilo sustituido", "alquilsulfonilo sustituido", "alcoxi sustituido", "alcanoílo sustituido", "alquinilo sustituido", "cicloalquilo sustituido", "cicloalquiloxi sustituido", "cicloalquilcarbonilo sustituido", "cicloalquilsulfonilo sustituido", "arilo sustituido", "ariloxi sustituido", "arilcarbonilo sustituido", "arilcarboniloxi sustituido", "ariisulfonilo sustituido", "arilalquilcarbonilo sustituido", "heteroarilo sustituido", "heteroariltio sustituido", "heteroarilsulfonilo sustituido", "heteroarilalquilo sustituido", "heterociclo sustituido", "heterociclil-oxi sustituido", "heterociclil-carbonilo sustituido", "heterociclil-tio sustituido", "heterociclil-sulfinilo sustituido", "heterociclil-sulfonilo sustituido", "hidroxiimino sustituido" y "fenilo sustituido", "pipdilo sustituido", "tiazolopiridinilo sustituido", "pirazinilo sustituido", "pirazolilo sustituido", "imidazolilo sustituido", "tiazolilo sustituido", "benzotiazolilo sustituido", "quinolilo sustituido", "tiadiazolilo sustituido", "pirazolilo sustituido", "tiazolopírazinilo sustituido", "tiazolopirim-dinilo sustituido", "ciclohexanotiazolilo sustituido", "dihidro-tiazolopiridinilo sustituido", "triazolilo sustituido", "pirimidinilo sustituido", "pirrolidinilo sustituido", "tetrahidrofurilo sustituido", "tiaciclohexilo sustituido", "ciclopentilo sustituido", "piperazinilo sustituido", "piperazinilsulfonilo sustituido", "homopiperazinilo sustituido", "piperidinilo sustituido", "morfolinilo sustituido", "tiomorfolinilo sustituido", "perhidrodiazepinilo sustituido" y "tetrazolilo sustituido" incluyen aquellos indicados específicamente en los EJEMPLOS. Estos sustítuyentes incluyen (1) alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, mono- o di-alquilamino, carbamoílo, tetrahidrofurilo o piridilo, (2) cicloalquilo, (3) hidroxi, (4) alcoxi, (5) ciano, (6) átomo de halógeno, (7) mono- o di-alquilamino, (8) amino opcionalmente sustituido con alcanoílo, alcoxíalcanoílo o alcoxicarbonilo, (9) piridilo, (10) carboxilo, (11) formilo, (12) alcanoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilamino, hidroxi, alcoxi o alcanoiloxi, (13) cicloalquilcarbonilo, (14) alcoxicarbonilo, (15) oxo, (16) alquilsulfonilo, o similares. Los grupos R1-R6 pueden tener 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de los grupos anteriores. Adicionalmente, cada sustituyente se explica de acuerdo con cada símbolo (A, Q, T, R1-R6) del compuesto [I], Los grupos de esos símbolos pueden tener 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de los grupos tal como se definen más abajo.
Un sustituyente preferible de tetrazolilo sustituido en R1 incluye alquilo. Un sustituyente preferible de alquilsulfonilo sustituido en R2 incluye alcoxicarbonilo, alcoxi, cicloalquilo (preferentemente, ciclopropilo), hidroxi, amino sustituido o no sustituido (sustituyentes: 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo, alcanoílo), heteroarilo sustituido o no sustituido (preferentemente, imidazolilo, triazolilo (sustituyentes: alquilo), alquilsulfonilo, ciano, heterociclo sustituido o no sustituido (preferentemente, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidro-3H-isoindolilo (sustituyentes: oxo, dioxo). Con mayor preferencia, uno entre ellos es alcoxi, cicloalquilo (preferentemente, ciclopropilo), hidroxi, con preferencia particular, uno es alcoxi. Un sustituyente preferible de alquiltio sustituido en R2 incluye alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, alquiltio, heterociclo sustituido o no sustituido (preferentemente, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidro-3H-isoindolilo (sustituyentes: oxo, dioxo), heteroarilo (preferentemente, piridilo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano, alquiltio, heteroarilo (preferentemente, piridilo). Un sustituyente preferible de amino sustituido en R2 incluye heteroarilcarbonilo (preferentemente, piridilcarbonilo), heteroarilalcanoílo (tienilalcanoílo), cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, alcoxicarbonilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfonilo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es alcoxicarbonilcarbonilo, alquilsulfonilo.
Un sustituyente preferible del alquilo sustituido que es el sustituyente de aminosulfonilo sustituido en R2 incluye amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; carbamoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; hidroxi; alcoxi; heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo; cicloalquilo; alcoxicarbonilo; hidroxialcoxi; heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo; halógeno; alquiltio. Con mayor preferencia, uno entre ellos es amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; carbamoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; hidroxi; alcoxi; cicloalquilo; alcoxicarbonilo; heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo; átomo de halógeno; en particular, hidroxi, alcoxi. Un sustituyente preferible del heterociclo sustituido que es un sustituyente de aminosulfonilo sustituido en R2 incluye alquilo. Un sustituyente preferible de heterociclil-tio sustituido en R2 incluye hidroxi; alquilo; oxo; alcanoílo; hidroxialquilo; carbamoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; heteroarilo; aminosulfonilo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; alquilsulfonilo; alcoxi; alcoxialquilo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es hidroxi; alquilo; carbamoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; oxo; alcoxi; alcoxialquilo; en particular, alquilo. Un sustituyente preferible de heterociclil-sulfinilo sustituido en R2 incluye hidroxi; alquilo; oxo; alcanoílo; hidroxialquilo; carbamoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; heteroarilo; aminosulfonilo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; alquilsulfonilo; alcoxi; alcoxialquilo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es hidroxi; alquilo; carbamoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; oxo; alcoxi; alcoxialquilo; en particular, alquilo. Un sustituyente preferible de heterociclil-sulfonilo sustituido en R2 incluye hidroxi; alquilo; oxo; alcanoílo; hidroxialquilo; carbamoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; heteroarilo; aminosulfonilo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; alquilsulfonilo; alcoxi; alcoxialquilo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es hidroxi; alquilo; carbamoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; oxo; alcoxi; alcoxialquilo. Un sustituyente preferible de heteroarilsulfonilo sustituido en R2 incluye alquilo. Un sustituyente preferible de alcoxi sustituido en R2 incluye cicloalquilo. Un sustituyente preferible de alquilsulfinilo sustituido en R2 incluye alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo (preferentemente, ciclopropilo), hidroxi, amino sustituido o no sustituido (sustituyentes: 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo, alcanoílo), heteroarilo sustituido o no sustituido (preferentemente, imidazolilo, triazolilo (sustituyentes: alquilo), alquilsulfonilo, ciano, heterociclo sustituido o no sustituido (preferentemente, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidro-3H-isoíndolilo (sustituyentes: oxo, dioxo). Con mayor preferencia, uno entre ellos es alcoxi, cicloalquilo (preferentemente, ciclopropilo), hidroxi, en particular, hidroxi. Un sustituyente preferible de heteroarilo sustituido en R2 incluye alquilo. Un sustituyente preferible de heterociclo sustituido en R3 y R4 incluye alcoxicarbonilo, oxo, alquilo, alcanoílo. Un sustituyente preferible de heteroarilo sustituido en R3 y R4 incluye alquilo; amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es alquilo. Un sustituyente preferible de cicloalquilo sustituido en R3 y R4 incluye benzoiloxi, oxo, hidroxi, alcanoílo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es oxo, hidroxí. Un sustituyente preferible de arilo sustituido en R3 y R4 incluye alquilo, ciano, átomo de halógeno, alcoxi. Un sustituyente preferible de carbamoílo sustituido en R3 y R4 incluye alquilo. Un sustituyente preferible de ariloxi sustituido en R3 y R4 incluye alquilo, ciano, átomo de halógeno, alcoxi. Un sustituyente preferible de arilcarboniloxi sustituido en R3 y R4 incluye alquilo, ciano, átomo de halógeno, alcoxi. Un sustituyente preferible de alcoxi sustituido en R5 incluye amino sustituido o no sustituido (sustituyentes: 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo, alcoxicarbonilo); alcoxicarbonilo; carbamoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; carboxilo; hidroxi; heterociclo sustituido o no sustituido (sustituyentes: oxo); trialquilsililoxi; alcoxi. Con mayor preferencia, uno es amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; carbamoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; hidroxi; en particular, amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; hidroxi. Un sustituyente preferible de aminosulfonilo sustituido en R5 incluye alquilo. Por ello, dicho sustituyente es mono-alquilo o di-alquilo, preferentemente di-alquilo. Un sustituyente preferible de alquiltio sustituido en R5 incluye amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; alcoxicarbonilamino; átomo de halógeno; hidroxi; carboxilo; carbamoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; alcoxicarbonilo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; alcoxicarbonilamino; hidroxi; carbamoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; en particular, dialquilcarbamoílo. Un sustituyente preferible de heterociclil-sulfonilo sustituido en R5 incluye alquilo. Un sustituyente preferible de cicloalquilo sustituido en R5 incluye amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo. Un sustituyente preferible de cicloalquiloxi sustituido en R5 incluye amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo. Un sustituyente preferible de carbamoilo sustituido en R5 incluye alquilo sustituido o no sustituido (sustituyentes: 1 ó 2 grupos seleccionados de hidroxi; cicloalquilo; heterociclo; amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; heteroarilo), cicloalquilo, heteroarilo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es alquilo sustituido o no sustituido (sustituyentes: 1 ó 2 grupos seleccionados de hidroxi, heterociclo, dialquilamino, heteroarilo), cicloalquilo. Un sustituyente preferible de heteroariltio sustituido en R5 incluye alquilo. Un sustituyente preferible de amino sustituido en R5 incluye alquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido (sustituyentes: 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo, alcanoílo), alcanoílo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es alquilo, y, por ende, mono-alquilo o di-alquilo, en particular, di-alquilo. Un sustituyente preferible de heteroarilo sustituido en R5 incluye alquilo. Un sustituyente preferible de alquinilo sustituido en R5 incluye hidroxi, amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es hidroxi, dialquilamino. Un sustituyente preferible de heterociclil-carbonilo sustituido en R5 incluye hidroxi, alquilo, oxo, hidroxialquilo, alcanoílo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es hidroxi, alquilo, hidroxialquilo. Un sustituyente preferible de heterociclil-oxi sustituido en R5 incluye hidroxi, alquilo, oxo, hidroxialquilo, alcanoílo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es alquilo, oxo.
Un sustituyente preferible de heterociclo sustituido en R5 incluye hidroxi, alquilo, oxo, hidroxialquilo, alcanoílo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es oxo. Un sustituyente preferible de heterociclil-tio sustituido en R5 incluye hidroxi, alquilo, oxo, hidroxialquilo, alcanoílo. Con mayor preferencia, uno es alquilo, alcanoílo. Un sustituyente preferible de alquilo sustituido en R5 incluye heterociclo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, hidroxi, trialquilsililoxi, alquiltio sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido, heteroarilo, hidroxiimino sustituido o no sustituido, átomo de halógeno, con mayor preferencia, heterociclo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, hidroxi, alquiltio sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido, hidroxiimino sustituido o no sustituido, átomo de halógeno, también se prefieren heterociclo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido, en particular, heterociclo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, también, en particular, heterociclo sustituido o no sustituido. Un sustituyente preferible de heterociclo sustituido que es el sustituyente de alquilo sustituido en R5 incluye alquilo; oxo; alcoxialcanoílo; alcanoílo; alcoxi; alcanoilamino; cicloalquilcarbonilamino; tri(halogeno)alcanoilamino; formilamino; alcoxicarbonilamino; hidroxi; cicloalquilcarbonilo; tri(halogeno)alquilo; alcoxicarbonilo; formilo; amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; aminosulfonilo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; alquilsulfonilo; heteroarilo; alcoxicarbonilalquilo; alcanoiloxialcanoílo; alcoxicarbonilcarbonilo; aminoalcanoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; carbamoílo sustituido o no sustituido (sustituyentes: 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo, alcoxi); hidroxialcanoilo; di(halogeno)alcanoílo; heterociclil-carbonilo sustituido o no sustituido (sustituyentes: oxo); hidroxiimino sustituido o no sustituido (sustituyentes: alcoxicarbonilo); carboxilo; hidroxialcoxi; alcoxialcoxi; átomo de halógeno; alcanoiloxi. Con mayor preferencia, uno entre ellos es alquilo; oxo; alcoxialcanoilo; alcanoílo; alcoxi; alcanoilamino; cicloalquilcarbonilamino; tri(halogeno)alcanoilamino; formilamino; alcoxicarbonilamino; cicloalquilcarbonilo; tri(halogeno)alquilo; alcoxicarbonilo; formilo; amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; aminosulfonilo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; alquilsulfonilo; heteroarilo; alcoxicarbonilalquilo; alcanoiloxialcanoílo; alcoxicarbonilcarbonilo; aminoalcanoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; carbamoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; hidroxialcanoílo; di(halogeno)alcanoílo; heterociclil-carbonilo sustituido o no sustituido (sustituyentes: oxo); hidroxiimino sustituido o no sustituido (sustituyentes: alcoxicarbonilo); con mayor preferencia, alquilo; oxo; alcoxialcanoílo; alcanoílo; formilo; amino opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; alquilsulfonilo; alcanoiloxialcanoílo; aminoalcanoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; hidroxialcanoílo; con mayor preferencia, alquilo, alcanoílo, formilo, hidroxialcanoílo, en particular, alquilo, alcanoílo. Un sustituyente preferible del amino sustituido que es el sustituyente de alquilo sustituido en R5 incluye alquilo; carbamoilalquilo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; aminoalquilo sustituido o no sustituido (sustituyentes: 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo, alcanoílo); alcoxialquilo; hidroxialquilo; alcoxialcanoílo; heteroarilo; heteroarilalquilo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es alquilo; carbamoilalquilo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; aminoalquilo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo; alcoxialquilo; heteroarilo; en particular, alquilo. Un sustituyente preferible del alcoxi sustituido que es el sustituyente de alquilo sustituido en R5 incluye hidroxi, alcoxi. Un sustituyente preferible del carbamoílo sustituido que es el sustituyente de alquilo sustituido en R5 incluye alquilo, alcoxi. Un sustituyente preferible del heterociclil-oxi sustituido que es el sustituyente de alquilo sustituido en R5 incluye alcanoílo, alquilo, formilo, cicloalquilcarbonilo, alcoxialcanoilo, alquilsulfonilo. Con mayor preferencia, uno entre ellos es alcanoílo, alquilo, en particular, alcanoílo. Un sustituyente preferible del hidroxiimino sustituido que es el sustituyente de alquilo sustituido en R5 incluye alcoxicarbonilo. Entre los compuestos [I] de la presente invención, un ejemplo de compuestos preferibles son aquellos en los que R5 es alquilo sustituido o no sustituido.
Entre los compuestos [I], otros compuestos preferibles son aquellos de la fórmula [I-A] como se muestran más abajo, y la presente invención incluye también las siguientes formas de modalidad: (1) Un derivado de oxima de la fórmula general [I-A]: en donde el Anillo A es arilo o heteroarilo; Q es cicloalquilo, heterociclo, alquilo o alquenilo; Anillo T es heteroarilo o heterociclo; R1 y R2 son, de modo independiente, átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, o tetrazolilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son, de modo independiente, átomo de hidrógeno, hidroxi, oxo, átomo de halógeno, ciano, alquiltio, alcoxi, alcanoílo, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o ariloxi sustituido o no sustituido; R5 es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, ciano, nitro, tetrazolilo, oxo, cicloalquilo, alquenilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alcoxi, formilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, carbamoílo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-carbonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, o alquilo sustituido o no sustituido; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (2) El derivado de oxima del punto (1), en donde el Anillo A es fenilo o piridilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (3) El derivado de oxima del punto (1), en donde el Anillo A es fenilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (4) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (3), en donde Q es cicloalquilo, tetrahidrofurilo, alquilo o alquenilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (5) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (3), en donde Q es tetrahidrofurilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (6) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (3), en donde Q es (3R)-3-tetrahidrofurilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (7) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (6), en donde el Anillo T es tiazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, tiazolopiridinilo, benzotiazolilo, ciclohexanotiazolilo o dihidrotiazolopiridinilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (8) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (6), en donde el Anillo T es tiazolilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (9) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (6), en donde el Anillo T es 2-tiazolilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (10) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (9), en donde uno de R1 y R2 es átomo de hidrógeno y el otro es cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, o tetrazolilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (11) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (9), en donde uno de R1 y R2 es átomo de hidrógeno y el otro es cicloalquilsulfonilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (12) El derivado de oxima del punto (11), en donde el Anillo A es fenilo y el cicloalquilsulfonilo está sustituido en la posición 4 del fenilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (13) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (12), en donde R3 y R4 son, de modo independiente, átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (14) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (12), en donde R3 y R4 son, de modo independiente, átomo de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, sustituido o no sustituido fenilo, pirazolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, tiaciclohexilo sustituido o no sustituido, o ciclopentilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (15) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (12), en donde tanto R3 como R4 son átomos de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (16) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (15), en donde R5 es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, ciano, oxo, alquenilo, alquiltio, formílo, alcanoílo, carbamoílo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, o alquilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (17) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (16), en donde un sustituyente del alquilo sustituido en R5 son 1 a 3 sustituyentes seleccionados de amino sustituido o no sustituido, hidroxiimino sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi, átomo de halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo sustituido o no sustituido, alcanoiloxi, y heterociclo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (18) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (15), en donde R5 es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, ciano, oxo, alquenilo, alquíltio, formilo, alcanoílo, carbamoílo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, piperazinilsulfonilo sustituido o no sustituido, o alquilo, o alquilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de amino sustituido o no sustituido, hidroxiimino sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi, átomo de halógeno, alcoxicarbonilo, piperazinilo sustituido o no sustituido, homopiperazinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido y tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (19) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (15), en donde R5 es átomo de flúor, o alquilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de piperazinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido y tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (20) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (15), en donde R5 es átomo de flúor, o alquilo sustituido con piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, oxo, alcanoílo y alcoxialcanoílo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (21) El derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (15), en donde R5 es átomo de flúor, o piperazinilmetilo opcionalmente sustituido con alquilo u oxo en el carbono u opcionalmente sustituido con alquilo, alcanoílo o alcoxialcanoílo en el nitrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (22) Un medicamento que comprende como un ingrediente activo el derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (21) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (23) Un agente activador de glucocinasa que comprende como un ingrediente activo el derivado de oxima de cualquiera de los puntos (1) a (21) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo. Los sustituyentes en el grupo de cada símbolo del compuesto [I-A] significan lo que se define a continuación. Un sustituyente en el alquilo sustituido en R5 incluye amino sustituido o no sustituido, hidroxiimino sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi, átomo de halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo sustituido o no sustituido, alcanoiloxi, heterociclo sustituido o no sustituido, preferentemente amino sustituido o no sustituido, hidroxiimino sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi, átomo de halógeno, alcoxicarbonilo, piperazinilo sustituido o no sustituido, homopiperazinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o similares. El alquilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de los grupos anteriores. En el compuesto [I-A], sustituyentes en "arilo sustituido", "ariloxi sustituido", "heteroarilo sustituido", "heterociclo sustituido", "heterociclil-carbonilo sustituido", "heterociclil-sulfonilo sustituido", "cicloalquilo sustituido", "fenilo sustituido", "pirazolilo sustituido", "imidazolilo sustituido", "tiazolilo sustituido", "triazolilo sustituido", "piridilo sustituido", "pirimidinilo sustituido", "pirrolidinilo sustituido", "tiaciclohexilo sustituido", "ciclopentilo sustituido", "piperazinilo sustituido", "piperazinilsulfonilo sustituido", "homopiperazinilo sustituido", "piperidinilo sustituido", "morfolinilo sustituido", "tiomorfolinilo sustituido", "tetrazolilo sustituido", "carbamoílo sustituido", "aminosulfonilo sustituido", "amino sustituido" o "hidroxiimino sustituido" son 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de aquellos grupos que incluyen (1) alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, mono-o di-alquilamino, carbamoílo, tetrahidrofurilo o piridilo, (2) cicloalquilo, (3) hidroxi, (4) alcoxi, (5) ciano, (6) halógeno, (7) mono- o di-alquilamino, (8) amino opcionalmente sustituido con alcanoílo, alcoxialcanoílo o alcoxicarbonilo, (9) piridilo, (10) carboxilo, (11) formilo, (12) alcanoílo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilamino, hidroxi, alcoxi o alcanoiloxi, (13) cicloalquilcarbonilo, (14) alcoxicarbonilo, (15) oxo, (16) alquilsulfonilo, o similares. En el compuesto [I-A], un sustituyente preferible en tetrazolilo sustituido en R1 y R2 incluye alquilo o similares. Un sustituyente preferible en carbamoílo sustituido en R3 y R4 incluye alquilo o similares, y pueden ser 1 a 2 grupos iguales o diferentes. Un sustituyente preferible en arilo sustituido, ariloxi sustituido y fenilo sustituido en R3 y R4 incluye ciano, átomo de halógeno, alcoxi, alquilo, mono- o di-alquilamino o similares, en particular, ciano o átomo de halógeno.
El sustituyente pueden ser 1 a 3 grupos ¡guales o diferentes seleccionados de esos grupos. Un sustituyente preferible en heteroarilo sustituido, pirazolilo sustituido, imidazolilo sustituido, tiazolilo sustituido, triazolilo sustituido, piridilo sustituido y pirimidinilo sustituido en R3 y R4 incluye alquilo, mono- o dialquilamino o similares, en particular, alquilo. El sustituyente pueden ser 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados de esos grupos. Un sustituyente preferible en heterociclo sustituido, pirrolidinilo sustituido y tiaciclohexilo sustituido en R3 y R4 incluye oxo, alcoxicarbonilo, alquilo, alcanoílo o similares, en particular, oxo o alquilo. El sustituyente puede ser 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados de esos grupos. Un sustituyente preferible en cicloalquilo sustituido y ciclopentilo sustituido en R3 y R4 incluye oxo, hidroxi o similares, en particular, hidroxi. Un sustituyente preferible en carbamoílo sustituido en R5 incluye alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, dialquilaminoalquílo, cicloalquilo, tetrahidrofurilalquilo, piridilalquilo, alcoxi, piridilo o similares, en particular, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, piridilalquilo, piridilo o similares. El sustituyente puede ser 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados de esos grupos. Un sustituyente preferible en aminosulfonilo sustituido en R5 incluye alquilo o similares, y el sustituyente puede ser 1 a 2 grupos iguales o diferentes seleccionados de esos grupos.
Un sustituyente preferible en heterociclo sustituido, heterociclil-carbonilo sustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperazinilsulfonilo sustituido, homopiperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, morfolinilo sustituido y tiomorfolinilo sustituido en R5 incluye alcoxicarbonilamino, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino, alcoxialcanoilamino, oxo, alquilo, formilo, alcanoílo, hidroxialcanoílo, cicloalquilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxialcanoílo, alcanoiloxialcanoílo, mono- o di-alquilaminoalcanoílo, alquilsulfonilo o similares, en particular, oxo, alquilo, formilo, alcanoílo, hidroxialcanoílo, cicloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxialcanoílo, alcanoiloxialcanoílo o alquilsulfonilo. El sustituyente puede ser 1 a 3 grupos iguales o diferentes seleccionados de esos grupos. Un sustituyente preferible en amino sustituido en R5 incluye alquilo, alcoxialquilo, piridilo, piridilalquilo, dialquilaminoalquilo, carbamoilalquilo o similares. El sustituyente puede ser 1 a 2 grupos ¡guales o diferentes seleccionados de esos grupos. Un sustituyente preferible en hidroxiimino sustituido en R5 incluye alcoxicarbonilo o similares. En el compuesto [I-A], el arilo en el Anillo A incluye preferentemente fenilo. El heteroarilo en el Anillo A incluye preferentemente tienilo o piridilo, en particular, piridilo. El heterociclo en Q incluye, por ejemplo, heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros, específicamente tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tiaciclohexilo, piperidinilo o similares, en particular, tetrahidrofurilo. El heteroarilo en el Anillo T incluye, por ejemplo, anillo aromático monociclico o bíclico de 5 a 9 miembros, específicamente tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo o similares. El heterociclo en el Anillo T incluye, por ejemplo, anillo aromático bíclico de 9 miembros, especificamente ciclohexanotiazolilo, dihidrotiazolopiridinilo o similares. El arilo en R3 y R4 incluye preferentemente fenilo. El heteroarilo en R3 y R4 incluye, por ejemplo, anillo aromático monódico de 5 a 6 miembros, específicamente pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo o similares. El heterociclo en R3 y R4 incluye, por ejemplo, heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros, específicamente pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolanilo, piperidinilo, tiaciclohexilo o similares. El cicloalquilo en R3 y R4 incluye preferentemente cicloalquilo de 3 a 6 miembros, específicamente ciclopropilo o ciclopentilo. El heterociclo en R5 incluye, por ejemplo, heterociclo monocíclico de 4 a 6 miembros, específicamente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o similares. Entre los compuestos [I-A], un compuesto preferible incluye un compuesto en donde el Anillo A es fenilo, Q es 3-tetrahidrofurilo, Anillo T es 2-tiazolilo, uno de R1 y R2 es átomo de hidrógeno, el otro es ciclopropilsulfonilo, tanto R3 como R4 son átomos de hidrógeno, R5 es piperazinilalquilo sustituido opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, oxo, alcanoílo y alcoxialcanoílo. Otro compuesto preferible entre los compuestos [I] de la presente invención incluye un compuesto descrito en cualquiera de los EJEMPLOS. Los siguientes términos usados en la presente significan lo que se define más abajo. Un "átomo de halógeno" incluye átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo, preferentemente átomo de flúor o átomo de cloro. Un "alquilo", que incluye un resto "alquilo" en un grupo unido con los otros grupos tales como "alquiltio" o "hidroxialquilo" (lo mismo para los otros grupos definidos más adelante en la presente), incluye, por ejemplo, alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-6, preferentemente C- , especificamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, hexilo o similares. Un "alquenilo" incluye, por ejemplo, alquenilo de cadena lineal o ramificada de C2.6, preferentemente C^, específicamente vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo o similares. Un "alquinilo" incluye, por ejemplo, alquinilo de cadena lineal o ramificada de C2.6, preferentemente C2--?, específicamente acetilenilo, propinílo, butinilo, pentinilo, hexinilo o similares.
Un "alcoxi" incluye, por ejemplo, alcoxi de cadena lineal o ramificada de C?-6, preferentemente C-M, específicamente metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi o similares. Un "alcanoílo" incluye, por ejemplo, alcanoílo de cadena lineal o ramificada alcanoílo de C2.7, preferentemente C2.5, específicamente acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo o similares. Un "cicloalquilo" incluye, por ejemplo, cicloalquilo de C3.8, preferentemente C3-6, específicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. Un "arilo" incluye un hidrocarburo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros, preferentemente de 6 a 10 miembros, específicamente fenilo, naftilo, fenantrilo, antrilo o similares, con preferencia particular fenilo. Un "heteroarilo" incluye un hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, preferentemente de 5 a 9 miembros, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos con heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, específicamente tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirazinilo, tiazolopirimidinilo o similares. Un "heterociclo" incluye un hidrocarburo no aromático monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, preferentemente de 4 a 9 miembros, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos con heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, específicamente oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo, tiaciclohexilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, ciclohexanotiazolilo, dihidrotiazolopiridinilo, tetrahidrotiazolopiridinilo o similares. De modo alternativo, las formas de modalidad ilustrativas de "átomo de halógeno", "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alcoxi", "alcanoílo", "cicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "heterociclo" incluyen los específicamente indicados en EJEMPLOS. De forma adicional, cada término se explica según cada símbolo (A, Q, T, R1-R6) del compuesto [I]. Un "arilo" preferible en el Anillo A incluye fenilo. Un "heteroarilo" preferible en el Anillo A incluye tienilo, piridilo, en particular, piridilo. Un "cicloalquilo" preferible en Q incluye, por ejemplo, cicloalquílo monocíclico de 5 a 6 miembros, específicamente ciclopentilo, ciciohexilo o similares, en particular, cíclopentilo. Un "heterociclo" preferible en Q incluye, por ejemplo, heterociclo monocíclico de 4 a 6 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, específicamente oxetanílo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o similares, en particular, tetrahidrofurilo. Un "heteroarilo" en el Anillo T incluye, por ejemplo, heteroarilo monociclico, bicíclico de 5 a 9 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, específicamente tiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirazinilo, tiazolopirimidinilo, quinolilo o similares. Uno preferible entre ellos es tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirazinilo, tiazolopirimidinilo, con mayor preferencia, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirazinilo, en particular, tiazolilo, tiazolopiridinilo, también en particular, tiazolilo. Un "heterociclo" en el Anillo T incluye, por ejemplo, heterociclo monocíclico, bicíclico de 5 a 9 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, preferentemente heterociclo bicíclico de 9 miembros, específicamente ciclohexanotiazolilo, dihidrotiazolopiridinilo o similares. Un "cicloalquilo" de cicloalquilsulfonilo en R2 incluye, por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 4 miembros, específicamente ciclopropilo, ciclobutilo o similares, con preferencia particular ciclopropilo. Un "heterociclo" que es el sustituyente del alquilo sustituido o no sustituido que es el sustituyente de aminosulfonilo sustituido o no sustituido en R2 incluye, por ejemplo, heterociclo monocíclico, bicíclico de 5 a 9 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, preferentemente heterociclo monocíclico de 5 miembros. En particular, se prefiere el tetrahidrofurilo. Un "heterociclo" de heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido en R2 incluye, por ejemplo, heterociclo monocíclico, bicíclico de 5 a 9 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, preferentemente heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros, específicamente azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazepidinilo, perhidrodiazepinilo. Un "heteroarilo" de heteroarilo sustituido o no sustituido en R3 y R4 incluye, por ejemplo, heteroarilo monocíclico, bicíclico de 5 a 9 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de modo independiente de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, preferentemente heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, específicamente pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo o similares, en particular, pirimidinilo. Un "cicloalquilo" de cicloalquilo sustituido o no sustituido en R3 y R4 incluye preferentemente cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros, específicamente ciclopropilo, ciclopentilo.
Un "heterociclo" de heterociclo sustituido o no sustituido que es el sustituyente de alquilo sustituido o no sustituido en R5 incluye, por ejemplo, heterociclo monocíclico, bicíclico de 5 a 9 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, preferentemente heterociclo monocíclico de 4 a 6 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, específicamente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, perhidrodiazepinilo, octahidropirrolo[1 ,2-a]piperazinilo o similares. Con mayor preferencia, uno entre ellos es piperazinilo, morfolinilo, en particular, piperazinilo. Un "heterociclo" del heterociclil-oxi sustituido o no sustituido que es el sustituyente de alquilo sustituido en R5 incluye, por ejemplo, heterociclo monocíclico, bicíclico de 5 a 9 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno, preferentemente heterociclo monocíclico de 4 a 6 miembros que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, específicamente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, perhidrodiazepinilo, octahidropirrolo[1 ,2-a]piperazinilo o similares. Con mayor preferencia, uno entre ellos es piperidinilo. El compuesto [I] de la presente invención incluye una mezcla de estereoisómeros o cada estereoisómero con formas puras o sustancialmente puras. Por ejemplo, el compuesto [I] puede existir como enantiómero o diastereoisómero o una mezcla de ellos, cuando en el compuesto de la presente invención tiene uno o varios centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono. El compuesto de la presente invención incluye sus isómeros o una mezcla de ellos. Además, en el caso de que el compuesto [I] de la presente invención contiene enlaces dobles, pueden existir isómeros geométricos (isómero cis, isómero trans) y en caso de que el compuesto [I] de la presente invención contenga enlaces insaturados tal como carbonilo, puede haber tautómeros, pero el compuesto de la presente invención incluye todos estos isómeros o una mezcla de ellos. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto [I] incluye, por ejemplo, una sal de ácido inorgánico como clorhidrato, sulfato, fosfato o bromhidrato, o una sal de ácido orgánico como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metansulfonato, bencensulfonato, tosilato o maleato. Además, en caso de que tenga un sustituyente como carboxilo, dicha sal incluye una sal con una base como, por ejemplo, sal de metal alcalino como sal de sodio o sal de potasio, o sal de metal alcalinotérreo como sal de calcio. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto [I] de la presente invención incluye también una sal intramolesecular, y los compuestos [I] y sus sales pueden estar en forma de uno de sus solvatos como un hidrato. El compuesto [I] de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se puede formular en una en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable puede incluir diluyentes, aglutinantes (jarabe, goma acacia, gelatina, sorbita, tragacanto o polivinilpirrolidona), excipientes (lactosa, sacarosa, almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbita o glicina), lubricantes (estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice), desintegrantes (almidón de papa irlandesa) y agentes humectantes (laurilsulfato sódico), o similares. El compuesto [I] de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se puede administrar por vía oral o parenteral y se usa en una formulación farmacéutica apropiada. La formulación farmacéutica apropiada para administración oral incluye, por ejemplo, formulaciones sólidas tales como comprimido, granulado, cápsula o polvo, o en forma de una solución, una suspensión o una emulsión. La formulación farmacéutica apropiada para administración parenteral incluye un supositorio, una solución inyectable o una preparación líquida intravenosa usando agua destilada para inyección, suero fisiológico o solución acuosa de glucosa, o un inhalador, o similares. El compuesto [I] de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus formulaciones farmacéuticas se puede combinar con una o varias medicinas seleccionadas de agentes antidiabéticos y antihiperglucémicos. En este caso, el concepto del término "combinar" incluye la administración de estas otras medicinas simultáneamente con un intervalo opcional, así como la administración como una formulación farmacéutica formulada junto con estas otras medicinas. Estas otras medicinas incluyen sulfonilurea (por ejemplo, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, chlorpropamida, gliclazida, glisoxepida, acetohexamida, glibonurida, tolbutamida, tolazamida, carbutamida, gliquidona, glihexamida, fenbutamida, tolciclamida o similares), biguanida (por ejemplo, metformina, fenformina, buformina o similares), antagonista de glucagón (por ejemplo, antagonista de glucagón péptidico o antagonista de glucagón no péptidico), inhibidor de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol o similares), sensibilizante de insulina (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona o similares), agente antiobesidad (por ejemplo, sibutramina, orlistato o similares) u otros. La dosis del compuesto [I] de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables depende de métodos de administración, edades, pesos corporales o los estados de los pacientes, pero de forma usual de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg por día, con preferencia aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg. El compuesto [I] de la presente invención se puede preparar de acuerdo con los siguientes métodos.
(En el esquema anterior, Z1 es átomo de halógeno, hidroxi o alcoxi, Z2 es átomo de hidrógeno o alquilo, Z3 es hidroxi, átomo de halógeno o arilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, Z4 es átomo de halógeno, dialcoxiborilo, dihidroxiborilo o trialquilestañilo, litio, Z5 es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, dialcoxiborilo, dihidroxiborilo o trialquilestañilo, litio, y los otros símbolos tienen los mismos significados que los mencionados con anterioridad.) (1) La reacción de preparación del compuesto [VI] (Z2 es alquilo) del compuesto [Vil] (Z5 es átomo de hidrógeno) y el compuesto [VIII] (Z1 es átomo de halógeno, Z2 es alquilo) se puede llevar a cabo en la condición de reacción llamada de Friedel-Crafts. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en un solvente apropiado (cloroformo, cloruro de metileno, nitrometano o similares) en presencia de un ácido apropiado (cloruro de aluminio o similares). El compuesto [VI] (Z2 es alquilo) también se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto [Vil] (Z5 es dialcoxiborilo, dihidroxiborilo o trialquilestanilo) con el compuesto [VIII] (Z1 es átomo de halógeno, Z2 es alquilo) en un solvente apropiado (THF, cloruro de metileno, dioxano, agua, DMF, tolueno, 1 ,2-dimetoxietano o similares, o una mezcla de ellos) usando un catalizador metálico (por ejemplo, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, tetrakis-(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio o similares), y el procedimiento se realiza preferentemente de -78°C a 200°C. De forma adicional, el compuesto [VI] (Z2 es alquilo) también se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto [Vil] (Z5 es litio) con el compuesto [VIII] (Z1 es alcoxi, Z2 es alquilo) en un solvente apropiado (THF, dioxano, DMF, tolueno, 1 ,2-dimetoxietano o similares, o una mezcla de ellos), y el procedimiento se puede llevar a cabo preferentemente de -78°C a 200°C. Además, en caso de usar el compuesto [Vil] (Z5 es átomo de halógeno), el compuesto [VI] (Z2 es alquilo) se puede preparar al convertir el compuesto [Vil] (Z5 es átomo de halógeno) en el compuesto [Vil] (Z5 es litio) con un alquil-litio apropiado (n-butil-litio, sec-butil-litio, t-butil-litio o similares) en un solvente apropiado (THF, éter dietílico, tolueno, 1 ,2-dimetoxietano o similares, o una mezcla de ellos) seguido de la reacción con el compuesto [VIII] (Z1 es alcoxi, Z2 es alquilo) de una manera similar a la descrita con anterioridad. (2) La reacción del compuesto [VI] (Z2 es alquilo) con hidroxilamina o una de sus sales con un ácido apropiado (clorhidrato, sulfato o similares) se puede llevar a cabo de cualquier manera convencional al convertir cetona en hidroxiimino. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en un solvente apropiado (solvente alcohólico como metanol, etanol o THF, dioxano, agua o similares, o un solvente mixto de ellos) en presencia o ausencia de una base. La base usada en la reacción incluye piridina, picolina, lutidina, N,N-dimetilanilina, trietilamina o similares. Una oxima generada en un isómero cis o una mezcla de isómeros cis y trans se pueden convertir en el isómero trans deseado por tratamiento con ácido (ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o similares). Además, una oxima generada en las reacciones descritas más abajo también se puede convertir en el isómero trans deseado por tratamiento de una manera similar a la anterior. (3) La reacción del compuesto [IV] (Z2 es alquilo) con el compuesto [V] en donde Z3 es hidroxi se puede llevar a cabo al usar, en presencia de trifenilfosfina, un agente activador (azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o similares), o, en ausencia de trifenilfosfina, cianometiltri-n-butilfosforano o similares en un solvente apropiado (THF, cloruro de metileno o similares) (llamada reacción de Mitsunobu). Además, la reacción con el compuesto [V] en donde Z3 es átomo de halógeno, arilsulfoniloxi o alquilsulfoniloxi se puede llevar a cabo en un solvente apropiado (acetona, etanol, THF, dimetiisulfóxido, DMF, dioxano, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o similares, o un solvente mixto de ellos) en presencia de una base tales como carbonato de potasio, ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio, carbonato de cesio o similares. Un producto generado de esta manera se puede convertir en el compuesto [II] (Z2 es átomo de hidrógeno) de cualquier manera convencional al hidrolizar el alcoxicarbonilo en carboxilo, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio o similares en un solvente apropiado (solvente alcohólico tales como metanol, etanol, o THF, díoxano, agua o similares, o un solvente mixto de ellos) para hidrolizar el grupo Z2. (4) La reacción del compuesto [II] (Z2 es átomo de hidrógeno) con el compuesto [lll] se puede llevar a cabo en un solvente apropiado en presencia o ausencia de un agente de condensación al usar cualquier método convencional para la formación de amidas empleado usualmente en la sintesis de los péptidos o similares. Como agente de condensación, se puede usar preferentemente cualquiera de N-etil-N'-(3-dietilaminopropil)carbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, yoduro de 1-metil-2-bromopiridinio, N,N'-carbonildiimidazol, difenilfosforilazida, hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxitris(dimetílamino)fosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolinio, hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio o similares. Como solvente, se pueden usar cualquiera de un solvente único o un solvente mixto de agua, metanol, isopropanol, etanol, cloruro de metileno, THF, dioxano, DMF, dimetilacetamida, cloroformo o similares. La reacción se realiza preferentemente de -78°C a 100°C, con mayor preferencia, de -25°C a 25°C. El procedimiento de la reacción se puede acelerar añadiendo una base inorgánica tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o una base orgánica tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina o similares como una base, y N-hidroxisuccinimida, 3-hidroxi-3,4-díhidro-4-oxo-1 ,2,3-benzotriazol, N,N-dimetilaminopiridina o N-hidroxibenzotriazol o similares como un aditivo. La reacción a partir del compuesto [II] (Z2 es átomo de hidrógeno) en el compuesto [I] se puede llevar a cabo al convertir el compuesto [II] (Z2 es átomo de hidrógeno) en un intermediario reactivo como cloruro de ácido o un anhídrido de ácido mixto, seguido de la reacción con el compuesto [lll]. La conversión en cloruro de ácido se puede llevar a cabo preferentemente al usar cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o trifenilfosfina en presencia de tetracloruro de carbono, o similares, y la conversión en un anhídrido de ácido mixto se puede llevar a cabo al usar difenilfosforilcloruro, fosforocianidato de dietilo, cloruro de metansulfonilo, cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo o similares en presencia de una base tal como trietilamina. Como solvente, se puede emplear preferentemente cualquiera de un solvente único o un solvente mixto de cloruro de metileno, cloroformo, THF, DMF o similares. La reacción se realiza preferentemente de -78°C a 100°C, con mayor preferencia, -25°C a 25°C. La reacción de un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido mixto obtenido de esta manera con el compuesto [lll] se efectúa en presencia de una base tales como piridina, trietilamina, N,N-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina o similares preferentemente de -78°C a 100°C, con mayor preferencia, -25°C a 25°C y como solvente, se puede usar preferentemente cualquiera de un solvente único o un solvente mixto de cloruro de metileno, cloroformo, THF, DMF o similares. (5) La reacción del compuesto [VI] (Z2 es átomo de hidrógeno o alquilo) con el compuesto [lll] se puede llevar a cabo en caso de que Z2 sea átomo de hidrógeno de una manera similar a la reacción del punto (4) anterior, o en el caso de que Z2 sea alquilo por medio del compuesto [VI'] y el compuesto [X'] posterior. La conversión a partir del compuesto [VI] (Z2 = alquilo) en el compuesto [VI'] (Z2 es átomo de hidrógeno) se puede llevar a cabo de cualquier manera convencional al reducir la cetona en alcohol, por ejemplo, por tratamiento con un agente de reducción tales como borhidruro de cinc, triacetoxiborhidruro de sodio, borhidruro de sodio o similares en un solvente apropiado (agua, metanol, etanol, cloroformo, cloruro de metileno o similares, o un solvente mixto de ellos), seguido de hidrólisis de cualquier manera convencional al hidrolizar alcoxicarbonilo en carboxilo, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de litio, hidróxido de sodio o similares en un solvente apropiado (metanol, etanol, THF, dioxano, agua o similares, o un solvente mixto de ellos) para hidrolizar el grupo Z2. La reacción del compuesto [VI'] (Z2 es átomo de hidrógeno) con el compuesto [lll] se puede llevar a cabo de una manera similar a la reacción del punto (4) anterior. La conversión a partir del compuesto [X'] en el compuesto [X] se puede llevar a cabo de cualquier manera convencional al oxidar el alcohol en cetona, por ejemplo, por oxidación de dimetiisulfóxido usando un agente activador tal como cloruro de oxalilo (oxidación de Swern), o al usar un agente de oxidación (dióxido de manganeso activado, complejo de trióxido de azufre-piridina, 1-óxido de 1-hidroxi-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona, 1 ,1 ,1-triacetoxi-1 ,1-dihidro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio o similares) en presencia o ausencia de una base (trietilamina o similares) en un solvente apropiado (dimetiisulfóxido, cloroformo, cloruro de metileno o similares). (6) La reacción a partir del compuesto [X] en el compuesto [IX] se puede llevar a cabo de una manera similar a la reacción del punto (2) anterior. (7) La reacción a partir del compuesto [IX] y el compuesto [V] en el compuesto [I] se puede llevar a cabo de una manera similar a la reacción del punto (3) anterior. (8) La reacción del compuesto [VI] con el compuesto [XI] se puede llevar a cabo de una manera similar a la reacción del punto (2) anterior al usar hidroxilamina O-sustituída o una de sus sales (alquiloxiamina, cicloalquiloxiamina, heteroci il-oxiamina, benciloxiamina o similares) como una alternativa de la hidroxilamina en la reacción del punto (2). (9) La reacción del compuesto [X] con el compuesto [XI] se puede llevar a cabo de una manera similar a la reacción del punto (8) anterior. (10) La reacción del compuesto [XI] con el compuesto [VIII] (Z1 es átomo de halógeno o hidroxi, Z2 es alquilo) se puede llevar a cabo de cualquier manera convencional de formación de amidas empleada usualmente en la síntesis de los péptidos o similares, por ejemplo de una manera similar a la reacción del punto (4) anterior. (11) La reacción a partir del compuesto [Xlll] (Z2 es alquilo) en el compuesto [XII] (Z4 es átomo de hidrógeno) se puede llevar a cabo al usar cualquier método convencional para convertir amida en haloimino, preferentemente la manera de referencia: WO9520569, por ejemplo, al usar el compuesto [Xlll] (Z2 es alquilo) con un agente de halogenación (oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o similares) en un solvente apropiado (acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, THF o similares, o un solvente mixto de ellos). La reacción también se puede llevar a cabo al usar tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, yodo o similares en presencia de trifenilfosfina. (12) La reacción a partir del compuesto [XII] (Z2 es alquilo) y el compuesto [Vil], por ejemplo en el caso de que Z5 sea dihidroxiborilo, en el compuesto [II] (Z2 es alquilo) se puede llevar a cabo usando un catalizador metálico (por ejemplo, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio o similares) en un solvente apropiado (por ejemplo, dioxano, tolueno, THF, 1 ,2-dimetoxietano, metanol, etanol, DMF, N-metilpirrolidona o similares, o un solvente mixto de ellos) en presencia de una base (carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamína, diisopropiletilamina o similares). La reacción preferentemente procede en gas inerte tal como argón a temperatura ambiente hasta 200°C o bajo la exposición de microondas. El compuesto [I] se puede convertir también en los siguientes métodos. (A) El compuesto que contiene sulfinilo (SO) o sulfonilo (S02) en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] de la presente invención se puede preparar por oxidación utilizando cualquier método convencional para convertir el correspondiente compuesto de sulfuro en un compuesto de sulfinilo o sulfonilo. Por ejemplo, la oxidación se puede llevar a cabo por tratamiento con un agente de oxidación en un solvente apropiado (cloruro de metileno, cloroformo, THF, metanol, agua, o similares o un solvente mixto de ellos). Como agente de oxidación, se pueden usar preferentemente perecidos tales como peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico, perácido acético o similares, así como Oxone™ ("una mezcla de peroxibisulfato de potasio, sulfato dipotásico y bisulfato de potasio" fabricado por DuPont), y la reacción se puede llevar a cabo preferentemente de -78°C a 100°C. (B)EI compuesto que tiene un grupo de la fórmula: -CH2N(R11)(R12) En donde R11 y R12 son sustituyentes del grupo amino sustituido descrito en la presente o R11 y R12 forman junto con el átomo de N de dicho grupo amino un heterociclo que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno en donde el heterociclo puede estar sustituido, en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] también se puede preparar por la llamada "aminación reductiva", haciendo reaccionar el compuesto en donde el sitio correspondiente es formilo con una amina sustituida o no sustituida de la fórmula: HN(R11)(R12); en donde los símbolos tienen los mismos significados que los mencionados con anterioridad (de ahora en más, este compuesto se denomina "una amina sustituida o no sustituida", y el grupo después de eliminar el átomo de hidrógeno de la amina sustituida o no sustituida se mencionar como "una amina sustituida o no sustituida"); en condición reductiva. La reacción se puede llevar a cabo de cualquier manera convencional de aminación reductiva. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo preferentemente usando un agente de reducción (borhidruro de sodio, triacetoxiborhidruro de sodio, cianoborhidruro de sodio o similares) en un solvente apropiado (metanol, cloruro de metileno, cloroformo o similares) de -78°C a 100°C. (C) Entre los compuestos objeto [I], también se puede preparar el compuesto en donde átomo de nitrógeno en R -R6 está sustituido con un alcanoílo sustituido o no sustituido tales como alcanoílo, cicloalquilcarbonilo, alcoxialcanoílo, alcanoiloxialcanoílo o similares, que se menciona simplemente como alcanoílo sustituido o no sustituido de ahora en más, por alcanoilación del compuesto en donde el correspondiente átomo de N no está sustituido (por ejemplo, el compuesto en donde R5 es piperazinilmetilo, piperazinilcarbonilo o piperazinilsulfonilo o similares). La alcanoilación se puede llevar a cabo al usar cualquier método convencional de formación de amidas empleado usualmente en la síntesis de los péptidos o similares. Por ejemplo, la alcanoilación se puede llevar a cabo preferentemente al usar cloruro de ácido, anhídrido de ácido o éster en un solvente apropiado (cloruro de metileno, THF, DMF, N,N-dimetilacetamida, cloroformo o un solvente mixto de ellos) en presencia o ausencia de una base (trietilamina, piridina o similares) de -78°C a 100°C. La reacción también se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un solvente apropiado en presencia o ausencia de un agente de condensación. Como agente de condensación, se puede utilizar preferentemente cualquiera de N-etil-N'-(3-dietilaminopropil)carbodiimída, N.N'-dicicIohexilcarbodümida, 1-metil-yoduro de 2-bromopiridinio, N,N'-carbonildiimidazol, difenilfosforilazida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1 ,3,5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio o similares. Como solvente, se puede usar preferentemente cualquiera de un solvente único o un solvente mixto de agua, metanol, isopropanol, etanol, cloruro de metileno, THF, DMF, N,N-dimetilacetamida, cloroformo o similares. La reacción se realiza preferentemente de -78°C a 100°C, con mayor preferencia, -25°C a 25°C. El procedimiento de la reacción se puede promover con la adición de carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina o similares como una base, y N-hidroxisuccinimida o 3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1 ,2,3-benzotriazol, N,N-dimetílaminopiridina, N-hidroxibenzotriazol o similares como un aditivo. (D) El compuesto que tiene aminocarbonilo sustituido o no sustituido, es decir, carbamoílo sustituido o no sustituido, en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto en donde el correspondiente sitio es carboxi con una amina sustituida o no sustituida. La reacción se puede llevar a cabo de una manera similar a la reacción del punto (C) anterior. (E) El compuesto en donde R5 o R6 tiene alcoximetilo sustituido o no sustituido o heteroarilmetilo sustituido o no sustituido entre los compuestos objeto [I] también se puede preparar al convertir el compuesto en donde el correspondiente sitio es hidroximetilo en alcanoilmetilo, preferentemente acetiloximetilo, de una manera de esterificación convencional, seguido por condensación de alcanol sustituido o no sustituido, cicloalcanol, alquiltio o un compuesto heterociclo que tiene grupo hidroxilo, o un compuesto heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene átomo de hidrógeno en átomo de nitrógeno, por ejemplo pirazol o similares. La reacción de condensación se puede llevar a cabo preferentemente para dar producto puro o en un solvente apropiado (THF, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, benceno o similares) en presencia o ausencia de un ácido (ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético o similares) de -78°C a 200°C, con mayor preferencia, 25°C a 100°C. (F) El compuesto que tiene hidroximetilo en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede preparar al reducir el compuesto en donde el correspondiente sitio es formilo de cualquier manera convencional al reducir formilo en alcohol. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo preferentemente al usar un agente de reducción (borhidruro de sodio, triacetoxiborhidruro de sodio, diborano, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y aluminio o similares) en un solvente apropiado (metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, dioxano, THF o similares) de -78°C a 100°C. (G) El compuesto que tiene carboxilo en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede preparar al oxidar el compuesto en donde el correspondiente sitio es formilo de cualquier manera convencional por oxidación del formilo en carboxilo. La oxidación se puede llevar a cabo preferentemente usando, por ejemplo, un agente de oxidación (clorito de sodio, permanganato de potasio, dicromato de piridinio o similares) en un solvente apropiado (DMF, dimetiisulfóxido, acetona, ter-butanol, agua, cloruro de metileno, cloroformo o similares) de -78°C a 100°C. (H) El compuesto que tiene alcoxicarbonilo en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] también se puede preparar al esterificar el compuesto en donde el correspondiente sitio es carboxilo de cualquier manera convencional por esterificación del carboxilo en alcoxicarbonílo. La esterificación se puede llevar a cabo preferentemente usando, por ejemplo, un ácido (ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico) en un solvente apropiado (metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol o similares) de -78°C a 200°C, con mayor preferencia, 0°C a 100°C. De forma adicional, la esterificación también se puede llevar a cabo al convertir un compuesto de carboxilo en un intermediario reactivo como un haluro de ácido con un agente de halogenación (cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o similares) en un solvente apropiado (cloruro de metileno, cloroformo, THF, dioxano o similares), seguido de alcanol (metanol, etanol, isopropanol o similares) de -78°C a 200°C. (I) El compuesto que tiene carboxilo en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] también se puede preparar al hidrolizar el compuesto en donde el correspondiente sitio es alcoxicarbonilo de cualquier manera convencional de hidrólisis del éster. La hidrólisis se puede llevar a cabo preferentemente al usar una base (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de litio o similares) en un solvente apropiado (solvente alcohólico tales como metanol, etanol, o dioxano, THF, agua o similares, o un solvente mixto de ellos) de -78°C a 200°C, con mayor preferencia, 0°C a 100°C. De forma adicional, la hidrólisis también se puede llevar a cabo preferentemente al usar un ácido (ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o similares) en un solvente apropiado (THF, díoxano, ácido acético, agua o similares, o un solvente mixto de ellos) de -78°C a 200°C.
(J) El compuesto que tiene formilo en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] también se puede preparar a partir del compuesto en donde el correspondiente sitio es carboxilo de cualquier manera convencional al reducir carboxilo en aldehido. La reacción se puede llevar a cabo preferentemente al usar un agente de halogenación (cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o similares) en un solvente apropiado (cloruro de metileno, cloroformo, THF o similares, o un solvente mixto de ellos) para sintetizar el haluro de ácido, seguido por reducción del haluro de ácido con un catalizador metálico (paladio sobre carbón, dióxido de platino o similares) bajo hidrógeno de -78°C a 200°C. (K) El compuesto que tiene hidroximetilo en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede preparar al usar cualquier método convencional de reducción de éster o ácido carboxílico en alcohol. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo preferentemente por tratamiento del correspondiente carboxilo o alcoxicarbonilo con un agente de reducción (borhidruro de sodio, diborano, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o similares) en un solvente apropiado (cloruro de metileno, cloroformo, THF o similares) de -78°C a 200°C. (L) El compuesto que tiene carboxilo en R -R6 entre los compuestos objeto [I] se puede preparar al usar el método convencional de oxidación del alcohol primario en ácido carboxílico. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo preferentemente al usar el compuesto en donde el correspondiente sitio es hidroximetilo con un agente de oxidación (trióxido de cromo, dicromato de piridinio o similares) en un solvente apropiado (cloruro de metileno, acetona, cloroformo, DMF o similares), por ejemplo, de 0°C a 100°C. (M) El compuesto que tiene amino en R -R6 entre los compuestos objeto [I] se puede llevar a cabo al usar cualquier método convencional de reducción de nitro en amina. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo por tratamiento del compuesto en donde el correspondiente sitio es nitro con un catalizador metálico (paladio sobre carbón, dióxido de platino o similares) en un solvente apropiado (metanol, etanol, DMF, THF, dioxano o similares) bajo hidrógeno de -78°C a 200°C. De forma adicional, el procedimiento también se puede llevar a cabo preferentemente al usar un agente de reducción (cloruro de estaño, hierro, cinc o similares) en un solvente apropiado (solvente alcohólico tales como metanol, etanol, o cloruro de metileno, cloroformo, THF, dioxano, ácido acético, agua o similares, o un solvente mixto de ellos) de -78°C a 200°C, con mayor preferencia, 0°C a 100°C. (N) El compuesto que tiene halogenosulfonilo en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto en donde el correspondiente sitio es amino en la condición de una reacción llamada de Sandmayer para sulfonilar el halógeno por medio de una sal de diazonio. La formación de una sal de diazonio se puede llevar a cabo preferentemente usando, por ejemplo, un agente de oxidación (nitrito de sodio, nitrito de isoamilo, nitrito de ter-butilo o similares) en un solvente apropiado (agua, cloruro de metileno, cloroformo, THF o similares, o un solvente mixto de ellos) en presencia o ausencia de un ácido apropiado (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similares) y/o un aditivo (cloruro cúprico o similares) de -78°C a 200°C. La siguiente sulfonilación de halógeno se puede llevar a cabo por adición de un agente de sulfonilación (dióxido de azufre, bisulfito de sodio o similares) a la solución de reacción resultante de -78°C a 200°C. (O) El compuesto que tiene aminosulfonilo sustituido o no sustituido en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] también se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto en donde el correspondiente sitio es halogenosulfonilo con una amina sustituida o no sustituida. La reacción se puede llevar a cabo preferentemente en un solvente apropiado (cloruro de metileno, cloroformo, THF, dioxano, agua o similares) en presencia o ausencia de una base (piridina, trietilamina, hidróxido de sodio, carbonato de sodio o similares) de -78°C a 200°C. (P) El compuesto que tiene alquiltio, cicloalquiltio, heterociclil-tio en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] también se puede preparar convirtiendo, por ejemplo, el compuesto en donde el correspondiente sitio es metilsulfinilo en tiol de la misma manera que la descrita en una bibliografía (Young R. N., et al., Tetrahedron Lett., 1984, 25(17), 1753.), seguido de la reacción con un agente de alquilación (haloalquilo, halocicloalquilo, compuesto de haloheterociclo, mesilato de alquilo, mesilato de cicloalquilo, mesilato de heterociclilo, tosilato de alquilo, tosilato de cicloalquilo, tosilato de heterociclilo o similares) en presencia o ausencia de una base (hidruro de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, ter-butóxido de potasio, trietilamina, diazabicicloundeceno o similares). (Q) El compuesto que tiene sustituido o no sustituido alcanoilamino en R -R6 entre los compuestos objeto [I] también se puede preparar por alcanoilación del compuesto en donde el correspondiente sitio es amino. La alcanoilación se puede llevar a cabo de una manera similar a la reacción del punto (C) anterior. Además, la alcanoilación se puede llevar a cabo en el compuesto en donde el correspondiente sitio es amina secundaria, así como amina primaria. (R)EI compuesto que tiene sulfonilamino sustituido tales como alquilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclil-sulfonilamino o similares en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] también se puede preparar por sulfonilación del compuesto en donde el correspondiente sitio es amino. La sulfonilación se puede llevar a cabo en un solvente apropiado (agua, THF, cloruro de metileno, cloroformo o similares) en presencia o ausencia de una base (trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o similares) de -78°C a 200°C. Además, la sulfonilación se puede llevar a cabo en el compuesto en donde el correspondiente sitio es amina secundaria, así como amina primaria. (S) El compuesto que tiene alcohol secundario en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede preparar al usar cualquier método convencional para convertir cetona en alcohol secundario. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo al usar el compuesto que tiene el correspondiente oxo de una manera similar a la reacción del punto (K) anterior. (T) El compuesto que tiene oxo en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede preparar al usar cualquier método convencional para convertir alcohol secundario en cetona. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo por oxidación del dimetiisulfóxido con un agente activador tal como cloruro de oxalilo en un solvente apropiado (dimetiisulfóxido, cloroformo, cloruro de metileno o similares) (oxidación de Swern), o al usar un agente de oxidación (dióxido de manganeso activado, complejo de trióxido de azúfrepiridina, 1-óxido de 1-hidroxi-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona, 1 ,1 ,1-triacetoxi-1 ,1-dihidro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio o similares) en presencia o ausencia de una base (trietilamina o similares). (U) El compuesto que tiene alcohol secundario en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede preparar al usar cualquier método convencional para convertir el compuesto que tiene formilo en alcohol secundario. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo preferentemente al usar el correspondiente formilo y un reactivo metálico (haluro de alquilmagnesio, alquil-litio, dialquilcinc o similares) en un solvente apropiado (THF, tolueno, éter dietílico o similares) de -78°C a 100°C. (V) El compuesto que tiene hidroxiamidino en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede preparar al usar cualquier método convencional para convertir un grupo ciano en un grupo hidroxiamidino. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo preferentemente haciendo reaccionar el compuesto que tiene el correspondiente ciano con hidroxilamina (o una sal con su ácido apropiado) en presencia o ausencia de una base (carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ter-butóxido de potasio, trietilamina, piridina o similares) en un solvente apropiado (agua, metanol, etanol o similares, o un solvente mixto de ellos) de 0°C a 100oC. (W) El compuesto que tiene un carbamoilo sustituido en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede preparar al usar cualquier método convencional para convertir el grupo ciano en un grupo carbamoílo sustituido. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo preferentemente por tratamiento del compuesto que tiene el correspondiente ciano con una base (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ter-butóxido de potasio o similares) en un solvente apropiado (agua, metanol, etanol, isopropanol o similares, o un solvente mixto de ellos) de -20°C a 100°C. (X) El compuesto que tiene alcohol terciario en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede preparar haciendo reaccionar, por ejemplo, el compuesto que tiene el correspondiente oxo en una condición del punto (U) anterior. (Y) La preparación del compuesto que tiene alcohol secundario ópticamente activo en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede llevar a cabo al usar cualquier método convencional para resolución del compuesto de alcohol secundario en transesterificación enzimática. Por ejemplo, la preparación se puede llevar a cabo preferentemente por tratamiento del correspondiente alcohol secundario racémico con donante de acilo (acetato de vinilo o similares) en presencia de enzima (lipasa PS o similares) en un solvente apropiado (éter ter-butilmetílico, hexano, éter diisopropílico, THF, éter dietílico, agua o similares) de -78°C a 100°C. (Z) La preparación del compuesto que tiene alquilo en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede llevar a cabo al usar la llamada hidrogenación catalítica. Por ejemplo, el compuesto se puede preparar preferentemente por tratamiento del compuesto que tiene el correspondiente alquenilo con un catalizador metálico (paladio sobre carbón, dióxido de platino o similares) bajo hidrógeno en un solvente apropiado (metanol, etanol, DMF, THF, ácido acético o similares, o un solvente mixto de ellos) de 0°C a 200°C. (AA) La preparación del compuesto que tiene 1 ,2-diol en R -R6 entre los compuestos objeto [I] se puede llevar a cabo preferentemente por tratamiento, por ejemplo, del compuesto que tiene el correspondiente alquenilo con un agente de oxidación (tetróxido de osmio, tetróxido de rutenio, peryodato de sodio o similares) en un solvente apropiado (agua, acetona, THF, acetonitrilo, acetato de etilo o similares, o un solvente mixto de ellos) de 0°C a 100°C. (BB) La preparación del compuesto que tiene átomo de halógeno en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede llevar a cabo al usar cualquier método convencional para halogenación de alcohol. Por ejemplo, la preparación se puede llevar a cabo preferentemente por tratamiento del correspondiente alcohol con tetrabromuro de carbono en presencia de trifenilfosfina en un solvente apropiado (cloruro de metileno, cloroformo o similares) de 0°C a 100°C. (CC) La preparación del compuesto que tiene alquiltio, heteroariltio o ariltio no sustituido y sustituido en R1, R2, R5 o R6 entre los compuestos objeto [I] se puede llevar a cabo al usar cualquier método convencional para acoplamiento de tiol con arilo halogenado, heteroarilo halogenado, triflato de arilo o triflato de heteroarilo. Por ejemplo, la preparación se puede llevar a cabo preferentemente por tratamiento del compuesto que tiene el correspondiente haloarilo con tiol (hidroxialquiltiol, dialquilaminoalquiltiol, o similares) en presencia de un catalizador metálico (tetrakis(trifenilfosfina)paladio o similares) en un solvente apropiado (dioxano, tolueno, THF, 1 ,2-dimetoxietano o similares, o un solvente mixto de ellos) en presencia o ausencia de una base (trietilamina, diisopropilamina o similares) de O°C a 200°C. (DD) La preparación del compuesto que tiene alquilamino monosustituido o disustituido en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede llevar a cabo preferentemente por tratamiento, por ejemplo, del compuesto que tiene el correspondiente haloalquilo con alquilamina monosustituida o disustituida (dimetilamina, dietilamina, metilamina o similares) en un solvente apropiado (metanol, etanol, dioxano, tolueno, THF, 1 ,2-dimetoxietano o similares) en presencia o ausencia de una base (trietilamina, diisopropilamina o similares) de 0°C a 200°C. Además, el compuesto que tiene dimetilamino se puede preparar preferentemente por tratamiento del compuesto que tiene el correspondiente haloalquilo con N-(trimetilsilil)dimetilamina en un solvente apropiado (metanol, etanol, dioxano, tolueno, THF, 1 ,2-dimetoxietano o similares) de 0°C a 200°C. (EE) La preparación del compuesto que tiene alquinilo en R1, R2, R5 o R6 entre los compuestos objeto [I] se puede llevar a cabo al usar cualquier método convencional de la reacción de acoplamiento llamada de Sonogashira de arilo halogenado, heteroarilo halogenado, triflato de arilo o triflato de heteroarilo con el compuesto que tiene alquino. Por ejemplo, la preparación se puede llevar a cabo preferentemente por tratamiento del compuesto que tiene el correspondiente halógeno con alquino (alcohol propargílico, N,N-dimetilpropargilamina o similares) en presencia de un catalizador metálico (tetrakis(trifenilfosfina)paladio o similares) en un solvente apropiado (dioxano, tolueno, THF, 1 ,2-dimetoxietano o similares) en presencia o ausencia de una base (trietilamina, diisopropilamina o similares) y/o sal de cobre (por ejemplo, yoduro cuproso) de 0°C a 200°C. (FF) La preparación del compuesto que tiene tetrazolilo en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede llevar a cabo al usar cualquier método convencional para convertir un grupo ciano en un grupo tetrazolilo. Por ejemplo, la preparación se puede llevar a cabo preferentemente por tratamiento del compuesto que tiene el correspondiente ciano con azida metálica (azida de sodio, azida de tributilestaño, azida de trimetílsililo) en un solvente apropiado (metanol, etanol, DMF, dioxano, tolueno, THF, 1 ,2- dimetoxietano o similares) en presencia o ausencia de una base (trietilamina, diisopropilamina o similares) o una sal (clorhidrato de trietilamina o similares) de 0°C a 200°C. (GG) La preparación del compuesto que tiene O-alcoxicarbonilhidroxiimina en R1-R6 entre los compuestos objeto [I] se puede llevar a cabo preferentemente por tratamiento del compuesto que tiene la correspondiente hidroxiimina con clorocarbonato de alquilo (clorocarbonato de etilo o similares) en un solvente apropiado (DMF, dioxano, tolueno, THF, 1 ,2-dimetoxietano o similares) o para dar producto puro en presencia o ausencia de una base (piridina, trietilamina o similares) de 0°C a 200°C. (HH) La preparación del compuesto que tiene arilo o heteroarilo en R1, R2, R5 o R6 entre los compuestos objeto [I] se puede llevar a cabo al usar cualquier método convencional de la llamada reacción de acoplamiento de Stille o de Suzuki. Por ejemplo, la preparación se puede llevar a cabo preferentemente por tratamiento del compuesto que tiene el correspondiente haloarilo con ariltrialquilestaño, heteroariltrialquilestaño, arildihidroxiborano, heteroarildihidroxiborano, arilcatecolborano, heteroarilcatecolborano o similares en presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, acetato de paladio o similares) en un solvente apropiado (dioxano, tolueno, THF, 1 ,2-dimetoxietano o similares, o un solvente mixto de ellos) en presencia o ausencia de una base (trietilamina, diisopropilamina, ter-butóxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de potasio o similares) de 0°C a 200°C. (II) En cada una de las reacciones anteriores, se puede introducir o eliminar opcionalmente un grupo protector para dar finalmente el compuesto deseado [I]. El método de introducción y eliminación del grupo protector se puede llevar a cabo de acuerdo con la descripción de Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition (Theodora W. Green y Peter G. Wuts). (JJ) De modo alternativo, el compuesto [I] también se puede sintetizar llevando a cabo opcionalmente cualquiera de las reacciones anteriores desde (A) hasta (II) en el compuesto [II] al compuesto [Xlll] en la etapa apropiada en cada uno de los procedimientos (1) a (13).
EJEMPLO DEL EXPERIMENTO Un efecto de la activación de la qlucocinasa (Método) Se examinó una actividad de glucocinasa al medir la cantidad de NADPH obtenida al generar ácido 6-fosfoglucónico a partir de ácido glucosa-6-fosfórico por un acoplamiento de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa sin medir directamente el ácido glucosa-6-fosfórico producido.
La enzima glucocinasa usada en la examinación es hígado humano de tipo GST-GK expresado en E. coli. La medición de la actividad de GK se llevó a cabo por medio de los siguientes procedimientos. Se preparó un buffer HEPES de 25 mM (pH 7.4) que contenía 25 mM de MgCI2, 25 mM de KCl, 1 mM de DTT, 5 mM de NADP (Roche), 16.64 µg/ml de G6PDH (Roche 737-232 grado II de levadura) y 2.8 µg/ml de GST-GK como una solución de reacción. Se añadió un compuesto de evaluación disuelto en DMSO a la solución de reacción para dar la concentración final de 0.001 a 100 µM (5% de DMSO). A esto se añadió glucosa (concentración final de 5 mM) como un sustrato y se añadió ATP (concentración final de 5 mM), y la reacción se inició. La temperatura de reacción es 30°C y se controló la generación de NADPH por medio de cambios de absorbancia de 340 nm. Se midió un incremento en la absorbancia durante 15 minutos de la reacción inicial y se usó el valor blanco corregido como actividad de GK (mDO/min). El nivel de la EC50 se calculó por un nivel de actividad de GK a cada concentración de un compuesto de evaluación.
(Resultados) Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un método ventajoso para preparar 2-aminotiazol 5-sustituido y una de sus sales, y sorprendentemente se halló que el compuesto de 2-aminotiazol 5-sustituido se puede preparar con un alto rendimiento al usar 2-aminotiazol en donde la posición 5 no está sustituida como un material de partida. El método de la presente invención es industrialmente muy ventajoso dado que el material de partida, 2-aminotiazol, es asequible en comercios a bajo costo en comparación con el 5-bromo-2-aminotiazol, lo que da como resultado la reducción del costo de producción y otros varios sustituyentes se pueden introducir en la posición 5 del 2-aminotiazol. Así, la presente invención incluye las siguientes formas de modalidad del método para preparar los compuestos deseados: [1] Un método para preparar 2-aminotiazol 5-sustituido de la fórmula general: en donde los símbolos tienen los mismos significados que los mencionados con anterioridad, o una de sus sales por tratamiento 2-aminotiazol, en donde el grupo amino puede estar protegido, o una de sus sales con una base, seguido por tratamiento del resultante con un electrófilo de la fórmula general: G-X [XXII] en donde X es un grupo lábil, G es átomo de halógeno, formílo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, dialquilsulforilo, alquilborilo o trialquilsililo; y la eliminación del grupo protector donde el grupo amino está protegido. [2] Un método para preparar [1], en donde 2-amino-1 ,3-tiazol donde el grupo amino puede estar protegido es 2-amino-1 ,3-tiazol, en donde el grupo amino está protegido. [3] Un método para preparar [1] o [2], en donde G es átomo de halógeno o formilo. [4] Un método para preparar [1], [2] o [3], en donde la base es alquil-litio. [5] Un método para preparar [1], [2], [3] o [4] en donde la base se usa en dos o más equivalentes a un equivalente de 2-amino-1 ,3-tiazol o una de sus sales. Un 2-aminotiazol 5-sustituido o una de sus sales por preparar por medio del método de la presente invención es preferentemente un compuesto en donde el sustituyente G es átomo de halógeno o formilo. Es más preferible un compuesto en donde G es átomo de flúor o formilo, en particular, átomo de flúor. Se puede usar un grupo protector convencional como grupo protector del grupo amino del material de partida, 2-aminotiazol. Dicho grupo protector incluye, por ejemplo, grupo protector de tipo oxicarbonilo como alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo), aralquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, benciloxicarbonilo), o ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenoxicarbonilo); formilo; grupo protector de tipo carbonilo tales como alcanoílo sustituido o no sustituido (por ejemplo, trifluoroacetilo, ter-butanoilo), o arilcarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, benzoílo); o grupo protector de tipo alquilo tales como alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, ter-butilo), o araquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, bencilo, benzhidrilo, tritilo)- Un grupo protector preferible entre ellos es grupo protector de tipo oxicarbonilo, grupo protector de tipo carbonilo, grupo protector de tipo alquilo, con mayor preferencia, grupo protector de tipo oxicarbonilo, grupo protector de tipo carbonilo, en particular, grupo protector de tipo oxicarbonilo. Un grupo protector de tipo oxicarbonilo preferible es alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, aralquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, en particular, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido. Un grupo protector de tipo carbonilo preferido es alcanoílo sustituido o no sustituido. Un grupo protector de tipo alquilo preferido es aralquilo sustituido o no sustituido. Un alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido preferible es terbutoxicarbonilo. Un aralquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido preferible es benciloxicarbonilo. Un alcanoílo sustituido o no sustituido preferible es trifluoroacetilo. Un aralquilo sustituido o no sustituido preferible es benzhidrilo. Una sal de 2-aminotiazol en donde el grupo amino puede estar protegido incluye una sal con un ácido inorgánico tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato o fosfato; o una sal con un ácido orgánico tales como formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, tartarato, citrato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato o toluensulfonato. Una base fuerte se puede usar como una base de tratamientos con bases. Tal base fuerte incluye compuesto de litio tales como alquil-litio, cicloalquil-litio, aril-litio, amida de litio o ciclil-amida de litio. Entre ellas, se prefiere usar alquil-litio o cicloalquil-litio, con máxima preferencia, alquil-litio en particular. El alquil-litio incluye n-butil-litio, ter-butil-litio, sec-butil-litio o similares. El cicloalquil-litio incluye ciclohexil-litio o similares. El aril-litio incluye fenil-litio o similares. La amida de litio incluye dialquilamida de litio (diisopropilamida de litio), bis(trialquilsilil)amida de litio (bis(trimetilsilil)amida de litio) o similares. La ciclil-amida de litio incluye 2,2,6,6-tetraalquilpiperidida de litio (2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio) o similares. El tratamiento con bases se puede llevar a cabo en un solvente apropiado bajo enfriamiento. Se puede usar preferentemente cualquiera de los solventes de tipo hidrocarbonados alifáticos, solventes de tipo hidrocarbonados aromáticos, solventes de tipo éter, solventes de tipo amida fosfórica, solvente de tipo urea, solvente de tipo amina o un solvente mixto de ellos como dicho solvente. Un solvente preferible entre ellos es el solvente de tipo éter. El solvente de tipo hidrocarbonado alifático incluye pentano, hexano, ciciohexano, preferentemente hexano o ciciohexano. El solvente de tipo hidrocarbonado aromático incluye tolueno, xileno, preferentemente tolueno. El solvente de tipo éter incluye anisol, éter dimetílico, éter dietílico, éter diisopropílico, éter ter-butilmetílico, éter ciclopentilmetílico, THF, 1 ,2-dimetoxietano, preferentemente éter dietílico, THF, 1 ,2-dimetoxietano, en particular, THF. El solvente de tipo amida fosfórica incluye triamida hexaalquilfosfórica, preferentemente triamida hexametilfosfórica en particular. El solvente de tipo urea incluye N,N'-dimetilpropilenurea, N,N'-dimetiletilenurea, preferentemente N,N'-dimetilpropilenurea en particular. El solvente de tipo amina incluye N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina o similares. El procedimiento de la reacción se puede promover con la adición de una pequeña porción del solvente de tipo amida fosfórica, el solvente de tipo urea o el solvente de tipo amina como cosolvente del otro solvente. Por ejemplo, el cosolvente que incluye triamida hexametilfosfórica, N,N'-dimetilpropilenurea, N.N'-dimetiletilenurea o N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina o un solvente mixto que comprende uno o varios tipos de estos solventes se puede adicionar al solvente que incluye pentano, hexano, ciciohexano, tolueno, xileno, anisol, éter dimetílico, éter dietílico, éter diisopropílico, éter ter-butilmetílico, éter ciclopentilmetílico, THF o 1 ,2-dimetoxietano o un solvente mixto que comprende uno o varios tipos de estos solventes. Una cantidad del cosolvente adicionada cuando se usa de esta manera incluye un escala del 0.1% al 70%, preferentemente una escala del 3% al 30% de un solvente original. En este caso, el solvente original preferible entre los antes mencionados es hexano, ciciohexano, tolueno, éter dietílico, éter ter-butilmetílico, THF o 1 ,2-dimetoxietano o un solvente mixto que comprende uno o varios tipos de estos solventes, en particular, hexano, tolueno, éter dietílico, THF o 1 ,2-dimetoxietano, o un solvente mixto que comprende uno o varios tipos de estos solventes. El más preferible es THF. La condición de enfriamiento en el tratamiento de bases incluye un escala de -100°C a 25°C, preferentemente un escala de -78°C a 25°C. En particular, se prefiere una escala de -78°C a 0°C. El procedimiento de la reacción se puede promover usando una cantidad mayor o igual a dos equivalentes de una base respecto de un equivalente de 2-aminotiazol o una de sus sales en el tratamiento de bases. Un electrófilo que se usa en el tratamiento con electrófilos puede incluir un electrófilo de la fórmula general: G-X [XXII] en donde los símbolos tienen los mismos significados que los mencionados con anterioridad. Con preferencia, se puede usar cualquier grupo lábil convencional como X del electrófilo G-X. En consecuencia, G-X puede ser, por ejemplo, electrófilo de tipo haluro que usa átomo de halógeno como X, electrófilo de tipo éster que usa alcoxi o similares como X, o electrófilo de tipo amina que usa grupo amino sustituido o no sustituido como X. Además, en el caso de que G sea átomo de halógeno o alquiltio, G-X puede ser un electrófilo de tipo dimérico de G (en caso de que X = G). Entre ellos, se prefiere el electrófilo de tipo amina.
El electrófilo de tipo haluro incluye halocarbonato de alquilo (clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de metilo o similares), haluro de alquilfosforilo (cloruro de etilfosforilo o similares), haluro de trialquilsililo (cloruro de trialquilsililo, bromuro de trialquilsililo o similares), haluro de alquiltio (cloruro de metiltio o similares), haluro de alquilsulfinilo (cloruro de metilsulfinilo o similares), o cloruro de alquilsulfonilo (cloruro de metansulfonilo, cloruro de etansulfonilo o similares). Entre ellos, se prefiere el haluro de alquilfosforilo o el haluro de trialquilsililo, en particular el más preferido es el cloruro de etilfosforilo o el cloruro de trimetilsililo. El electrófilo de tipo éster incluye carbonato de dialquilo (carbonato de dietilo, carbonato de dimetilo o similares) o borato de trialquilo (borato de trimetilo, borato de triisopropilo o similares). Entre ellos, se prefiere el borato de trialquilo, en particular, goza de máxima preferencia el borato de trimetilo. El electrófilo de tipo amina incluye N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-iodosuccinimida, N-fluoropiridinio, 1-fluoropiridin-2-ona, N-fluoroquinuclidío, bistetrafluoroborato de 1-clorometil-4-fluoro-1 ,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano, N-fluoroperfluoropiperidina, N-fluorobencensulfonilimida, N-fluorotrifluorometansulfonilimida, N-fluoro-N-metil-p-toluensulfonilamida o 2,3-dihidro-3,3-dimetil-2-fluoro-1 ,2-benzotiazol-1 ,1-diona. Entre ellos, se prefieren N-fluorobencensulfonilimida o N-fluoro-N-metil-p-toluensulfonilamida, en particular, es de máxima preferencia la N-fluorobencensulfonilimida. El electrófilo de tipo dimérico incluye disulfuro de dialquilo (disulfuro de dimetilo, bis(trifluorometil)disulfuro o similares) o molesécula de halógeno (flúor, cloro, bromo o yodo). Entre ellos, se prefiere el disulfuro de dialquilo, en particular, se prefiere con máxima preferencia es disulfuro de dimetilo. El tratamiento con electrófilos se puede llevar a cabo en un solvente apropiado bajo enfriamiento. El solvente puede incluir preferentemente el solvente del tratamiento de bases antes mencionado. El tratamiento con bases y el tratamiento con electrófilos se puede llevar a cabo en el mismo solvente, seleccionando un solvente apropiado. En este caso, el tratamiento con electrófilos se puede llevar a cabo secuencialmente en el solvente usado en el tratamiento con bases. Un solvente de este tipo incluye un solvente mixto de THF y hexano, un solvente mixto de éter dietílico y hexano, o similares. La condición de enfriamiento del tratamiento con electrófilos incluye un escala de -100°C a 25°C, preferentemente un escala de -78°C a 25°C. El grupo protector que protege el compuesto del grupo amino de 2-aminotiazol 5-sustituido o una de sus sales se puede eliminar por medio de un método convencional. Un método de eliminación de un grupo protector de este tipo incluye, por ejemplo, acidólisis, hidrólisis acida, hidrólisis alcalina, reducción catalítica o similares. La acidólisis se puede llevar a cabo con un ácido tales como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, tetracloruro de titanio o cloruro de estaño en un solvente apropiado (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, metanol, etanol, THF, agua o similares). La hidrólisis acida se puede llevar a cabo con un ácido tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un solvente apropiado (por ejemplo, agua, o un solvente mixto de metanol, etanol, THF o similares con agua). Además, la hidrólisis alcalina se puede llevar a cabo con hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o similares en un solvente tales como agua, metanol, etanol o THF. El compuesto de 2-aminotiazol 5-sustituido resultante o una de sus sales puede ser la sal deseada por el método convencional. La sal del compuesto de 2-aminotiazol 5-sustituido incluye una sal con un ácido inorgánico tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato; o una sal con un ácido orgánico tales como formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, tartarato, citrato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato. Más aún, en el caso de que el sustituyente en la posición 5 tenga un grupo ácido, la sal incluye una sal con una base inorgánica tales como de metal alcalino incluyendo litio, sodio o potasio, metal alcalinotérreo incluyendo calcio o magnesio, u otro metal que incluye cinc o aluminio; o una sal con una base orgánica tales como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, ter-butilamina, ter-octilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-metilglucosamina, trietanolamina o dehidroabietilamina. En el método anterior de preparación de la presente invención, arilo y arilo en aralquilo incluyen arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 6 a 14 carbonos, preferentemente 6 a 10 carbonos, específicamente fenilo, naftilo, fenantrilo, antranilo o similares. Alquilo, alcoxi, alcanoílo, arilo o aralquilo pueden estar sustituidos con uno o varios grupos seleccionados de átomo de halógeno, alquilo, alcoxi o arilo. Los otros grupos son iguales a lo anteriormente mencionado en el derivado de oxima [I]. Mientras tanto, el tiazol incluye 1 ,2-tiazol (isotiazol) y 1 ,3-tiazol, pero en el método de preparación anterior de la presente invención, se describe simplemente como "tiazol" en el significado de 1 ,3-tiazol. En la presente memoria descriptiva, DMF representa N,N-dimetilformamida y THF representa tetrahidrofurano.
Efecto de la Invención El compuesto [I] de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es de utilidad para prevenir o tratar enfermedades que incluyen glucocinasa, por ejemplo, diabetes, en particular, diabetes de tipo 2 o complicaciones diabéticas asociadas con diabetes tales como retinopatía, nefropatía, neuropatía, enfermedad cardíaca isquémica o arteriosclerosis, adicionalmente obesidad, debido a su excelente efecto de activación de la glucocinasa. Por otra parte, el compuesto de 2-aminotiazol 5-sustituido o una de sus sales se puede preparar con un buen rendimiento por medio del método de preparación de la presente invención. Además, el método de preparación de la presente invención es un método industrialmente ventajoso que puede introducir varios sustituyentes en la posición 5 del 2-aminotiazol en función de los tipos de electrófilo usado. De forma adicional, es un método industialmente muy ventajoso porque el 2-aminotiazol, el material de partida del método de la presente invención, tiene bajo precio en comparación con el 5-bromo-2-aminotiazol, que da como resultado la reducción de los costos de producción.
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se explica con mayor detalle en los siguientes EJEMPLOS y EJEMPLOS DE REFERENCIA, pero la invención no está limitada a estas explicaciones. En los EJEMPLOS, APCI es espectro de masa de ionización química a presión atmosférica y ESI es espectro de masa de ionización por electronebulización.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 (1-F) (1) A una solución de cloruro de aluminio (67.0 g, 503 mmoles) en cloruro de metileno (380 ml) se añadió cloroglioxilato de metilo (48.9 g, 399 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. A la mezcla se añadió una solución de sulfuro de ciclopropilfenilo (compuesto 1-A) (50 g, 333 mmoles) en cloruro de metileno (60 ml), y luego se retiró el baño de hielo de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo, y luego la capa de cloruro de metileno se separó y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y luego se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en hexano para dar el compuesto (1-B) (69.5 g, rendimiento del 88%) en forma de cristales de color amarillo pálido. (2) A una solución del compuesto anterior (57.0 g, 241 mmoles) en metanol-THF (1 :1) (1480 ml) se añadió gota a gota una solución acuosa (513 ml) de Oxone™ (177.9 g, 289 mmoles) bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas después de retirar el baño de hielo. Los materiales insolubles se filtraron, y luego el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo resultante se recristalizó en éter dietílico para dar el compuesto (1-C) (44.3 g, rendimiento del 69%) en forma de cristales de color amarillo pálido. (3) A una solución del compuesto anterior (65.0 g, 242 mmoles) en metanol (450 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (23.6 g, 339 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio y luego el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua y salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de concentrar al vacío, el residuo se recristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto (1-D) (53.1 g, rendimiento del 78%) en forma de cristales incoloros. (4) (4-1) A una solución del compuesto anterior (37.2 g, 130 mmoles), trifenilfosfina (47.7 g, 182 mmoles) y (S)-3-hidroxitetrahidrofurano (26.0 g, 294 mmoles) en THF (400 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (36.8 g, 182 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas y a temperatura ambiente durante otras 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo nuevamente, y se añadieron agua (55 ml) y una solución 5,4 N de hidróxido de sodio (36 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y se concentró. A esto se añadió agua, y la mezcla se lavó con acetato de etilo dos veces y luego la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico al 10% hasta pH 2 -3 y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó, seguido de lavado secuencial con agua y salmuera y secado sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto (1-E) (31.6 g, rendimiento del 72%) en forma de cristales incoloros. (4-2) El compuesto anterior (1-E) también se sintetizó usando el siguiente método alternativo. (4-2-1) A una solución del compuesto (1-D) (68.1 g, 241 mmoles) y carbonato de potasio (66.5 g, 482 mmoles) en DMF (1200 ml) se añadió p-toluensulfonato de (S)-3-tetrahidrofuranol (sintetizado de (S)-3- hidroxitetrahidrofurano y cloruro de p-toluensulfonilo) (69.9 g, 289 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto (1-D-1) (94.7 g, de forma cuantitativa). (4-2-2) A una solución del compuesto anterior (94.7 g) en agua-metanol (1 :3.3) (365 ml) se añadió una solución acuosa (55 ml) de hidróxido de sodio (12.5 g, 312 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, y la capa acuosa se separó y luego se acidificó con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó y luego se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio para dar el compuesto (1-E) (58.5 g, rendimiento del 71 %). (4-2-2) A una solución del compuesto anterior (94.7 g) en agua-metanol (1 :3.3) (365 ml) se añadió una solución acuosa (55 ml) de hidróxido de sodio (12.5 g, 312 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, y la capa acuosa se separó y luego se acidificó con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó y luego se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto (1 E) (58.5 g, rendimiento del 71 %). (5) A una solución del compuesto (1-E) (41.9 g, 123 mmoles), clorhidrato de 2-amino-5-formiltiazol (30.4 g, 184 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (22.5 g, 184 mmoles) en cloruro de metileno (1270 ml) se añadió gota a gota N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (28.6 g, 184 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 12 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol 3%-cloroformo) para dar el compuesto (1-F) (33.6 g, rendimiento del 61%) en forma de cristales de color amarillo pálido. MS (m/z) APCI: 450 [M+H]+ EJEMPLO 2 A una solución del compuesto (1-F) (200 mg, 0.44 mmoles) y (R)-2-metilpiperazina (223 mg, 2.65 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (112 mg, 0.55 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la solución de reacción se añadió agua, y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH-gel de silice; 1 a 6% de metanol-cloroformo) para dar el compuesto (2-A) (116.7 mg, rendimiento del 49%) en forma de cristales incoloros. MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+ EJEMPLOS 3 AL 10 Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO 2 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO N. Estructura MS (m/z) N.° 534 APCI [M+H]+ 548 APCI [M+H]+ 548 APCI [M+H]+ 534 APCI [M+H]+ 7 534 APCI [M+H]+ 8 606 APCI [M+H]+ EJEMPLO 11 A una solución del compuesto del EJEMPLO 4 (30 mg, 0.055 mmoles) y diisopropiletilamina (21 mg, 0.165 mmoles) en cloroformo (1.5 ml) se añadió cloruro de metoxiacetilo (9.0 mg, 0.083 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por LC/MS (Xterra Prep MS C18 5 µm, 30 x 50 mm; MeOH-10 mM (NH4)2C03aq, 40:60 a 70:30) para dar el compuesto anterior (13 mg, rendimiento del 43%) en forma de cristales incoloros. MS (m/z) ESI: 620 [M+H]+ EJEMPLO 12 (1 ) Un enantiómero (isómero (S)) del compuesto (1-E) se sintetizó por reacción de una manera similar al EJEMPLO 1-(4) usando la correspondiente antípoda (isómero (R)) como una alternativa para el (S)-3-hidroxitetrahidrofuranol empleado en el EJEMPLO 1-(4) o uno de sus tosilatos. (2) El compuesto del título se obtuvo haciendo reaccionar el compuesto anterior de una manera similar al EJEMPLO 1-(5). MS (m/z) APCI: 440 [M+H]+ EJEMPLO 13 Los correspondientes compuestos de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 14 El compuesto del EJEMPLO 13-(4) (2.69 g, 4.46 mmoles) se disolvió en ácido fórmico (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentró al vacío. El residuo se rastreó con tolueno y se solidificó con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto anterior (2.46 g, de forma cuantitativa). MS (m/z) ESI: 545 [M-H]" EJEMPLO 15 A una suspensión del compuesto del EJEMPLO 13-(8) (151 mg, 0.234 mmoles) en acetato de etilo (3 ml) se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (6 ml, 24 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas a la misma temperatura y luego se diluyó con éter dietílico. Los cristales precipitados se recogieron y se secaron para dar el compuesto anterior (127 mg, rendimiento del 93%). MS (m/z) APCI: 546 [M+H]+ EJEMPLO 16 El compuesto del EJEMPLO 13-(9) se trató de una manera similar al EJEMPLO 15 para dar el compuesto anterior. MS (m/z) APCI: 532 [M+H]+ EJEMPLO 17 A una solución del ácido carboxílico (1-E) del EJEMPLO 1 (100 mg, 0.295 mmoles) y la amina del EJEMPLO DE REFERENCIA 8 (68.5 mg, 0.324 mmoles) en THF-N-metilpirrolidona (1 :1 ) (6 ml) se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (de ahora en más llamado DMT-MM) (90 mg, 0.325 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 20 horas a la misma temperatura y se diluyó con éter diisopropílico-hexano. Los precipitados resultantes se recogieron y se purificaron por LC/MS (Xterra Prep MS C18 5 µm, 30 x 50 mm; MeOH-10 mM (NH4)2CO3aq, 70:30) para dar el compuesto anterior (8 mg, rendimiento del 6%) en forma de cristales incoloros. MS (m/z) APCI: 533 [M+H]+ EJEMPLO 18 EJEMPLO 19 Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO 11 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 20 El compuesto del EJEMPLO (18-12) (640 mg, 1.01 mmoles) se disolvió en ácido fórmico (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se concentró, se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (5% metanol-cloroformo) para dar el compuesto anterior (385 mg, rendimiento del 72%) en forma de un sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se convirtieron de una manera similar al EJEMPLO 2 en los correspondientes compuestos que tienen un grupo ter-butoxicarbonilo, y luego los compuestos de partida resultantes se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos *EI compuesto (20-3) se aisló como sal de diclorhidrato.
EJEMPLO 21 El compuesto del EJEMPLO 19-(7) (2.7 g, 4.26 mmoles) se disolvió en metanol (30 ml), y a esto se añadió carbonato de potasio (600 mg, 4.26 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró, y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (1.5 al 10% metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto anterior (1.7 g, rendimiento del 68%) en forma de un sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 592[M+H]+ EJEMPLO 22 Una solución del compuesto del EJEMPLO 3 (80 mg, 0.15 mmoles), ácido difluoroacético (0.028 ml, 0.45 mmoles) y clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (116 mg, 0.60 mmoles) en cloroformo (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 al 5% de metanol-cloroformo) para dar el compuesto anterior (85.6 mg, rendimiento del 93%) en forma de un sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 612[M+H]+ Los correspondientes compuestos se hicieron reaccionar de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 23 El compuesto del EJEMPLO 3 (80 mg, 0.13 mmoles) se disolvió en formiato de etilo (3 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 32 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 al 8% de metanol-cloroformo) para dar el compuesto anterior (72.4 µg, rendimiento del 98%) en forma de un sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 562[M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se hicieron reaccionar de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 24 Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 25 (1 ) A una solución de N-hidroxiftalimida (142 g, 868 mmoles), trifenilfosfina (252.9 g, 964 mmoles) y (S)-3-hidroxitetrahidrofurano (70.7 g, 804 mmoles) en THF (2800 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (195.0 g, 964 mmoles) durante 1.5 horas bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol (800 ml), y se añadió hidrazina monohidratada (43.4 g, 867 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante otras 40 horas. A la mezcla de reacción se añadieron etanol (500 ml) y una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (300 ml, 1200 mmoles). Los cristales precipitados se filtraron. El filtrado se concentró, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto (25-A, monoclorhidrato) (92.6 g, rendimiento del 83%) en forma de cristales incoloros. MS (m/z) APCI: 104 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto (1-C) (3.7 g, 13.8 mmoles) en metanol (70 ml) se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (7.33 g, 34.6 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos, luego se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 horas, se concentró al vacío, y luego el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El éster crudo resultante (4.2 g) se disolvió en un solvente mixto de metanol (40 ml) y agua (10 ml), y se añadió una solución 2 N de hidróxido de sodio acuoso (10.4 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se concentró, se acidificó con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar el compuesto (25-B) (3.30 g, rendimiento del 93%) en forma de cristales incoloros. MS (m/z) ESI: 255 [M-H]- (3) Una solución del compuesto anterior (1.58 g, 6J 5 mmoles), 2-aminotiazol (1.23 g, 12.3 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (1 J3 g, 9.25 mmoles) en cloroformo (30 ml) se enfrió con hielo, y se añadió clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1.77 g, 9.23 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 al 10% metanol-cloroformo) para dar cristales crudos. Los cristales crudos resultantes se lavaron con éter dietílico para dar el compuesto (25-C) (1 J 5 g, rendimiento del 55%) en forma de cristales incoloros. MS (m/z) APCI: 339 [M+H]+ (4) A una solución del compuesto anterior (957 mg, 2.83 mmoles) en dimetiisulfóxido (30 ml) se añadieron secuencialmente trietilamina (3.94 ml, 28.3 mmoles) y complejo de trióxido de azufre-piridina (2.25 g, 14.2 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se solidificó con éter diisopropílico para dar el compuesto (25-D) (690 mg, rendimiento del 73%) en forma de un sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 337 [M+H]+ (5) A una solución del compuesto anterior (107 mg, 0.31 mmoles) y el compuesto (25-A, monoclorhidrato) (89 mg, 0.64 mmoles) en metanol-THF (1 :1 ) (4 ml) se añadió piridina (0.068 ml, 0.80 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se calentó a reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución de ácido cítrico al 10%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 al 10% metanol-cloroformo) para dar el compuesto (25-E) (76 mg, isómero (E), rendimiento del 32%) y el correspondiente isómero (Z) (76 mg, rendimiento del 56%) cada uno en forma de un sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 422 [M+H] EJEMPLO 26 A una solución del compuesto del EJEMPLO 1 (958 mg, 2.13 mmoles) en metanol (40 ml) se añadió borhídruro de sodio (160 mg, 4.26 mmoles) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Se agregó acetona (1 ml) y la mezcla se concentró en vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (3 a 10% de metanol-cloroformo) para darle compuesto anterior (976 mg, rendimiento 100%) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 452 [M+H]+ EJEMPLO 27 A una solución del compuesto del EJEMPLO 24-(12) (150 mg, 0.32 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (110 mg, 0.48 mmoles) con hielo. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (1 a 8% metanol-cloroformo) para obtener el compuesto anterior (61 mg, rendimiento 38%) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 500 [M+H]+ EJEMPLO 28 Los siguientes compuestos se sintetizaron por tratamiento de los compuestos del EJEMPLO 24-(33) de modo similar al EJEMPLO 2.
EJEMPLO 29 A una solución del compuesto del EJEMPLO 1 (1.28 g, 2.85 mmoles) en THF (30 ml) se agregó una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (2 ml, 5.98 mmoles) a -78°C, y luego se calentó la mezcla a 0°C y se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (2 a 10% metanol-cloroformo) para obtener el compuesto anterior (1.03 g, rendimiento 78%) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+ EJEMPLO 30 A una solución del compuesto del EJEMPLO 24-(13) (100 mg, 0.224 mmoles) en etanol-agua (1 :1 ) (6 ml) se agregó carbonato de sodio (40.4 mg, 0.38 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (57.6 mg, 0.83 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (5 a 10% metanol-cloroformo) para obtener el compuesto anterior (30 mg, rendimiento 28%) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 480 [M+H]+ EJEMPLO 31 A una solución del compuesto del EJEMPLO 29 (100 mg, 0.21 mmoles) en cloruro de metileno (7 ml) se agregó dióxido de manganeso (1 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 12 horas a la misma temperatura y se filtró por Celite. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (2 a 5% metanol-cloroformo) para obtener el compuesto anterior (77.6 mg, rendimiento 78%) como sólido incoloro. MS (m/z} APCI: 464 [M+H]+ EJEMPLO 32 A una solución del compuesto del EJEMPLO 24-(13) (100 mg, 0.22 mmoles) en acetona-agua (4:1 ) (5 ml) se agregó carbonato de potasio (31 mg, 0.22 mmoles) y una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (0.2 ml) sobre hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 38 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa al 10% de sulfito de sodio, y luego la mezcla se extrajo con un solvente mixto de 10% metanol-cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (10% metanol-cloroformo) para obtener el compuesto anterior (74 mg, rendimiento 71 %) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 465 [M+H]+ EJEMPLO 33 El compuesto anterior se obtuvo como sólido incoloro al hacer reaccionar el compuesto del EJEMPLO 31 de manera similar al EJEMPLO 29. MS (m/z) APCI: 480 [M+H]+ EJEMPLO 34 A una solución del compuesto del EJEMPLO 29 (100 mg, 0.21 mmoles) y acetato de vinilo (0.4 ml, 4.30 mmoles) en acetato de etilo (5 ml) se agregó Lipasa PS (fabricado por Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) (1.0 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró por Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 5% metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto anterior (36.5 mg, rendimiento 37%) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+ EJEMPLO 35 A una solución del compuesto del EJEMPLO 24-(14) (1.06 g, 2.09 mmoles) en etanol (30 ml) se agregó una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (2.09 ml, 4.18 mmoles) sobre hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo obtenido se solidificó con éter dietílico para dar el compuesto (920 mg, rendimiento 92%) como sólido incoloro. MS (m/z) ESI: 478 [M-H]- EJEMPLO 36 A una solución del ( compuesto del EJEMPLO 24-(14) (100 mg, 0.20 mmoles) en THF (4 ml) se agregó borhidruro de litio (17.2 mg, 0.79 mmoles) sobre hielo, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se agregó metanol (4 ml) y ácido oxálico (100 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 24 horas, y luego se agregó acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (1 a 7% metanol-cloroformo) para obtener el compuesto anterior (27.6 mg, rendimiento 30%) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+ EJEMPLO 37 A una solución del compuesto del EJEMPLO 35 (200 mg, 0.42 mmoles), clorhidrato de dimetilamina (102 mg, 1.25 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (169 mg, 1.25 mmoles) en cloruro de metileno (6 ml) se agregó gota a gota N-etil-N'-(3-dietilaminopropil)carbodiimida (0.226 ml, 1.25 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 24 horas, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (5% metanol-cloroformo) para obtener el compuesto anterior (212 mg, rendimiento 100%) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 507 [M + H]+ Los siguientes compuestos se sintetizaron al hacer reaccionar los correspondientes compuestos de inicio de manera similar a los antes mencionados.
EJEMPLO 38 A una solución del compuesto del EJEMPLO 24-(36) (66 mg, 0.15 mmoles) en etanol-THF (1 :1 ) (6 ml) se agregó 10% Pd/C (60 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 con hidrógeno a presión normal, se filtró por Celite y luego el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto anterior (67 mg, rendimiento 100%) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+ EJEMPLO 39 A una solución del compuesto del EJEMPLO 24-(22) (500 mg, 1.0 mmoles) en DMF (15 ml) se agregó tributil(2-metil-1-propenil)estaño (690 mg, 2.0 mmoles), diisopropiletilamina (0.87 ml, 5.0 mmoles), cloruro de litio (296 mg, 7.0 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (58 mg, 0.05 mmoles) con argón. La mezcla se agitó a 120°C durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo, y luego se agregó agua y luego se filtró por Celite. El filtrado se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice-NH (50 a 100% de cloroformo-hexano) para obtener el compuesto anterior (268 mg, rendimiento 56%) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 476 [M+H]+ EJEMPLO 40 A una solución del compuesto del EJEMPLO 39 (95 mg, 0.20 mmoles) en acetona-acetonitrilo-agua (1 :1 :1 ) (6 ml) se agregó N-óxido de N-metilmorfolina (59 mg, 0.50 mmoles) y 10% de tetróxido de osmio microencapsulado (óxido de osmio (VIII), Microencapsulate™, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 102 mg, 0.04 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se diluyó con acetato de etilo y se filtró por Celite, y luego el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (3-10% metanol-cloroformo) para obtener el compuesto anterior (96 mg, rendimiento 94%) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 510 [M+H]+ El siguiente compuesto se sintetizó al tratar el correspondiente compuesto de inicio de manera similar a los antes mencionados.
EJEMPLO 41 Un correspondiente compuesto de inicio y el compuesto (1-E) se trataron de manera similar como el EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (41 -A). MS (m/z) APCI: 519 [M+H]+ El compuesto anterior (72 mg, 0.14 mmoles) se disolvió en ácido fórmico (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 24 horas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 8% metanol-cloroformo) para dar el compuesto (41-81 (50.7 mg, rendimiento 87%) como sólido incoloro.
MS (m/z) APCI: 419 (M + H]+ El siguiente compuesto se sintetizó al tratar el correspondiente compuesto inicial de manera similar al antes mencionado.
EJEMPLO 42 A una solución del compuesto del EJEMPLO 26 (300 mg, 0.66 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se agregó secuencialmente trietilamina (0.28 ml, 1.99 mmoles) y anhídrido acético (0.095 ml, 1.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró al vacío y luego se agregó al residuo etilenglicol (15 ml). La mezcla se calentó con reflujo durante 8 horas, se diluyó con acetato de etilo, y luego se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 5% metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto anterior (166 mg, rendimiento 50%) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 496 [M+H]+ Los siguientes compuestos se sintetizaron al tratar los correspondientes compuestos iniciales de manera similar a los antes mencionados.
EJEMPLO 43 Los correspondientes compuestos de inicio se trataron de manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 44 (44-B) (1 ) A una solución del compuesto (I-E) (200 mg, 0.59 mmoles) y 2-(2-aminotiazol-5-ilsulfanil)etanol (104 mg, 0.59 mmoles) en THF (4 ml) se agregó DMT-MM (cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio) (240 mg, 0.87 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 horas, se diluyó con acetato de etilo, y luego se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice-NH (0 a 1 % metanol-cloroformo) para dar el compuesto (44-A) (82 mg, rendimiento 17%) como sólido amarillo pálido. MS (m/z) APCI: 819 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (78 mg, 0.095 mmoles) en THF metanol-agua (10:3:3) (1.6 ml) se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (0J2 ml, 0.24 mmoles) con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2.5 horas, se diluyó con acetato de etilo, y luego se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (80 a 100% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (44-8) (31 mg, rendimiento 66%). MS (m/z) APCI: 498 [M+H]+ Un compuesto de inicio correspondiente se trató de manera similar como lo que se mencionó con anterioridad para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 45 A una solución del compuesto del EJEMPLO 44-(1 ) (100 mg, 0.20 mmoles) y tetrabromuro de carbono (321 mg, 0.97 mmoles) en THF (4 ml) se agregó trifenilfosfino (256 mg, 0.97 mmoles) a -10°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 38 horas, y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice-NH (50 a 90% acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto anterior (176 mg, cuantitativamente). MS (m/z) APCI: 574/576 [M+H]+ EJEMPLO 46 A una solución del compuesto del EJEMPLO 43-(14) (1800 mg, 3.34 mmoles) en etanol-THF (1 :3) (26 ml) se agregó una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (5.0 ml, 10 mmoles) sobre hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, se concentró en vacío y el residuo se acidifica con 2 N de ácido clorhídrico. Después de diluir con acetato de etilo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se solidificó con acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto anterior (1631 mg, rendimiento 96%) como cristales incoloros. MS (m/z) APCI: 510 [M-H]+ Un compuesto de inicio correspondiente se trató de manera similar al anterior para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 47 El compuesto del EJEMPLO 43-(12) (287 mg, 0.54 mmoles) se disolvió en ácido fórmico (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas a la misma temperatura y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 5% metanol-acetato de etilo) para obtener el compuesto anterior (180 mg, rendimiento 77%) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 432 [M+H]+ Los compuestos de inicio correspondientes se trataron de manera similar a los antes mencionados para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 48 Los correspondientes compuestos de inicio se trataron de manera similar al EJEMPLO 37 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 49 A una solución del compuesto del EJEMPLO 24-(10) (248 mg, 0.50 mmoles) en DMF (3 ml) se agregó tetrakis(trifenilfosfino)paladio (57 mgl 0.05 mmoles) y 2-mercaptoetanol (98 mg, 1.25 mmoles) con argón. La mezcla se agitó a 120°C durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de sílice (50 a 100% acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto anterior (72.1 mg, rendimiento 29%) como sólido incoloro. MS (m/z) APCI: 493 [M+H]+ Un correspondiente compuesto de inicio se trató de manera similar como los antes mencionados, para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 50 Un correspondiente compuesto de inicio se trató de manera similar al EJEMPLO 1-(5) para obtener el compuesto anterior. MS (m/z) APCI: 617 [M+H]+ EJEMPLO 51 A una solución del compuesto del EJEMPLO 50 (810 mg, 1.31 mmoles) en THF (10 ml) se agregó una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (3.9 ml, 3.9 mmoles) sobre hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 8 % metanol-cloroformo) para obtener el compuesto anterior (646 mg, rendimiento 98%). MS (m/z) APCI: 503 [M+H]+ EJEMPLO 52 A una solución del compuesto del EJEMPLO 26 (296 mg, 0.66 mmoles) en cloroformo (3 ml) se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) y tiometóxido de sodio (183 mg, 2.61 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C en un tubo sellado con irradiación de microondas durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto anterior (281 mg, rendimiento 89%). MS (m/z) APCI: 482 [M+H]+ EJEMPLO 53 A una solución del compuesto del EJEMPLO 52 (176 mg, 0.365 mmoles) en cloroformo (5 ml) se agregó ácido m-cloroperbenzoico al 70% (225 mg, 0.913 mmoles) sobre hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante otras 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución al 10% de sulfito de sodio, y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (0 a 5% metanol-cloroformo) para dar el compuesto anterior (148 mg, rendimiento 79%). MS (m/z) APCI: 514 [M+H]+ EJEMPLO 54 A una solución del compuesto del EJEMPLO 45 (50 mg, 0.087 mmoles) en metanol (1.5 ml) se agregó N,N-dimetiltrimetilsililamina (459 mg, 3.92 mmoles) sobre hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante otras 18 horas, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 6% metanol-cloroformo) para obtener el compuesto anterior (41.2 mg, rendimiento 88%). MS (m/z) APCI: 539 [M+H]+ EJEMPLO 55 A una solución del compuesto del EJEMPLO 26 (908 mg, 2.01 mmoles) y 4-hidroxipiperidina (610 mg, 6.03 mmoles) en tolueno (60 ml) se agregó ácido p-toluenosulfónico monohidratado (3.65 g, 19.2 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora mediante un aparato de Dean-Stark para la extracción azeotrópica del agua producida. Después de dejar reposar hasta enfriar, a la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (amoníaco acuoso-metanol-cloroformo, 1 :10:100) para obtener el compuesto anterior (461 mg, rendimiento 43%). MS (m/z) APCI: 535 [M+H]+ Un correspondiente compuesto de inicio se trató de manera similar al antes mencionado para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 56 A una solución del compuesto del EJEMPLO 55 (107 mg, 0.2 mmoles) y piridina (0.081 ml, 1.0 mmoles) en cloroformo (5 ml) se agregó anhídrido acético (0.0284 ml, 0.3 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró en vacío, y luego el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 10% metanol-cloroformo) para dar el compuesto anterior (105 mg, rendimiento 91%). MS (m/z) APCI: 577 [M+H]+ Un correspondiente compuesto de inicio se trató de manera similar al antes mencionado para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 57 A una mezcla del compuesto del EJEMPLO 55 (111 mg, 0.208 mmoles) y una solución acuosa al 38% de formóles (1 ml) en cloroformo (3 ml) se agregó triacetoxiborhidruro de sodio (132 mg, 0.603 mmoles) sobre hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 20% metanol-cloroformo) para obtener el compuesto anterior (106 mg, rendimiento 93%). MS (m/z) APCI: 549 [M+H]+ EJEMPLO 58 (1 ) El compuesto del EJEMPLO 24-(36) se trató de manera similar al EJEMPLO 40 para dar el compuesto (58-A). MS (m/z) APCI: 477 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (477 mg, 1.0 mmoles) en acetona (10 ml) se agregó una solución acuosa de peryodato de sodio (235 mg, 1.10 mmoles) (10 ml) sobre hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, se diluyó con acetato de etilo, y luego se lavó secuencialmente con una solución acuosa 1 M de sulfito de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 5% metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto (58-8) (401 mg, rendimiento 90%). MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+ EJEMPLO 59 Un correspondiente compuesto de inicio se trató de manera similar al EJEMPLO 29 para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 60 Un correspondiente compuesto de inicio se trató de manera similar al EJEMPLO 31 para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 61 Los correspondientes compuestos de inicio se trataron de manera similar al EJEMPLO 2 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 62 El compuesto (1-D), 2-metoxietanol y el correspondiente compuesto de inicio se hizo reaccionar de manera similar al EJEMPLO 1 para obtener el compuesto anterior.
MS (m/) APCI: 428 [M + H]+ Los correspondientes compuestos de inicio se hicieron reaccionar de manera similar al antes mencionado para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 63 (ß3-A) (1-D) (1 ) A una solución del compuesto (1-D) (2.5 g, 8.8 mmoles) y carbonato de potasio (2.44 g, 17.7 mmoles) en DMF (50 ml) se agregó bromoacetonitrilo (0.737 ml, 10.6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 horas, se diluyó con acetato de etilo, y luego se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (40% acetato de etiiohexano) para dar el compuesto (63-A) (2.65 g, rendimiento 93%). MS (m/z) APCI: 340 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (2.8 g, 8.8 mmoles) en metanol-THF (3:1 ) (20 ml) se agregó una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (4.4 ml, 8.8 mmoles) con hielo, y se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar el compuesto (63-B) (2.8 g, cuantitativamente). (3) Un correspondiente compuesto de inicio se hizo reaccionar con el compuesto anterior de manera similar al EJEMPLO 1 -(5) para dar el compuesto (63-C). MS (m/z) APCI: 409 [M+H]+ EJEMPLO 64 (1 ) El compuesto del EJEMPLO 62-(1 ) (332 mg, 0.601 mmoles) se disolvió en ácido fórmico (9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y luego se agregó una solución 4 N de ácido clorhídrico, y los cristales precipitados se juntaron para dar una amina cruda (308 mg) como monoclorhidrato. A una solución de la amina cruda anterior (60 mg) y piridina (0.046 ml, 0.545 mmoles) en cloroformo (1 ml) se agregó anhídrido acético (0.015 ml, 0.163 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 horas y luego se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice-NH (0 a 10% metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (50.4 mg, rendimiento 87% en 2 etapas). MS (m/z) APCI: 495 [M+H]+ Un correspondiente compuesto de inicio se trató de manera similar al antes mencionado para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 65 (1 ) A una solución del compuesto (1-e) (10 g, 37.2 mmoles) y ciclopentiloxiamina (8.4 g, 83.0 mmoles) en metanol (100 ml) se agregó p-toluensulfonato de piridinio (10 mg, 0.04 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (25 a 33% acetato de etilo-hexano) para dar (E)-éster (65-A) (3.05 g, rendimiento 23%) y el correspondiente (Z)-éster (6J 7 g, rendimiento 47%) como sólido incoloro cada uno. (2) El compuesto anterior (65-A) se hizo reaccionar de manera similar como el EJEMPLO 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (65-8). MS (m/z) ESI: 336 [M-H]- (3) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de inicio se hizo reaccionar de manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (65-C). MS (m/z) APCI: 438 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de inicio se trataron de manera similar al antes mencionado para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 66 (1 ) A una solución del compuesto del EJEMPLO 65-(2) (4.59 g, 9.99 mmoles) en cloruro de metileno (200 ml) se agregó gota a gota una solución 1.0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (50 ml, 50 mmoles) durante 30 minutos a -78°C, y luego la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y luego se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se solidificó con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1 :1) para dar el compuesto (66-A) (2.97 g, rendimiento 81 %). MS (m/z) APCI: 370 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (500 mg, 1.35 mmoles) en THF-N,N-dimetilacetamida (1 :1 ) (4 ml) se agregó ter-butóxido de potasio (379 mg, 3.38 mmoles) y bromoacetato de ter-butilo (0.22 ml, 1.49 mmoles) sobre hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutes, se diluyó con acetato de etilo, y luego se lavó secuencíalmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (20 a 50% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (66-8) (477 mg, rendimiento 73%). MS (m/z) APCI: 484 (M+H]+ (3) El compuesto anterior (448 mg, 0.927 mmoles) se disolvió en ácido fórmico (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 70 horas y se concentró al vacío, y luego el residuo se solidificó con éter diisopropílico para dar el ácido carboxílico (66-C) (359 mg, rendimiento 91%). MS (m/z) ESI: 426 [M-H]- (4) A una solución del compuesto anterior (70 mg, 0J64 mmoles) y 1-hidroxíbenzotriazol (33.2 mg, 0.246 mmoles) en DMF (2 ml) se agregó clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropíl)carbodiimida (63 mg, 0.328 mmoles) sobre hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Luego, se agregó una solución acuosa de amoníaco al 28% (1 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 7% metanol-cloroformo) para dar el compuesto (66-D) (24.7 mg, rendimiento 35%). MS (m/z) APCI: 427 (M+H]+ Los correspondientes compuestos de inicio se trataron de manera similar al antes mencionado para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 67 (1 ) El compuesto (1- D), (S)-1-( ter- butildimetilsililoxi)-2-propanol y el correspondiente compuesto de inicio se hicieron reaccionar de manera similar al EJEMPLO 1-(4-1 ) para dar el compuesto (67-A).
MS (m/z) APCI: 473 [M+NH4J+ (2) El compuesto anterior se trató de manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (67-8). MS (m/z) ESI: 440 [M-H]- (3) El compuesto anterior se trató de manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (67-C). MS (m/z) APCI: 542 [M+H]+ (4) A una solución del compuesto anterior (73.7 mg, 0.136 mmoles) en THF (3 ml) se agregó una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0.54 ml, 0.54 mmoles) sobre hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 5% metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto (67-D) (38 mg, rendimiento 65%). MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de inicio se trataron de manera similar al antes mencionado para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 68 El compuesto (66-A) y el correspondiente compuesto de inicio se hicieron reaccionar de manera similar al EJEMPLO 66-(2) para obtener el compuesto anterior. MS (m/z) APCI: 464 [M+H]+ EJEMPLO 69 (1) A una solución del compuesto (l-D) (858 mg, 3.03 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml) se agregó ter-butóxido de potasio (374 mg, 3.33 mmoles) sobre hielo, y luego se agregó (7S)-yodometil(2R,3R)-difenil-l,4-dioxaspiro[4,4]nonano (WO2003095438) (1.40 g, 3.33 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 10% de cloruro de amonio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (30% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (69-A) (856 mg, rendimiento 49%). MS (m/z) APCI: 593 [M+NH4]+ (2) A una solución del compuesto anterior (1.05 g, 1.83 mmoles) en dioxano (60 ml) se agregó ácido clorhídrico 5 N (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (69-B) (512 mg, rendimiento 74%). MS (m/z) APCI: 380 [M+H]+ (3) El compuesto anterior se hizo reaccionar de manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (69-C). MS (m/z) ESI: 751 [2M+Na-2H] (4) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de inicio se hicieron reaccionar de manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el (69-D). MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+ EJEMPLO 70 ¡BW.) (70-A) (70-8) (1 ) El compuesto (66-A) y el correspondiente compuesto de inicio se hicieron reaccionar de manera similar al EJEMPLO 66-(2) para dar el compuesto (70-A). MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+ (2) El compuesto anterior (48.5 mg, 0.091 mmoles) se disolvió en un solvente mixto de agua-ácido trifluoroacétíco (1 :3) (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, se concentró al vacío, y luego el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó en secuencia con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por filtración con gel (columna: JAIGEL, solvente: cloroformo) para dar el compuesto (70-B) (7 mg, rendimiento 17%). MS (m/z) APCI: 450 [M+H]+ EJEMPLO 71 El compuesto (69-0) (84.3 mg, 0.181 mmoles) se disolvió en una mezcla de metanol-THF (2:1 ) (6 ml), y luego se agregó borhidruro de sodio (33.8 mg, 0.89 mmoles) sobre hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 7% metanol-cloroformo) para obtener el compuesto anterior (79.8 mg, rendimiento 94%). MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+ EJEMPLO 72 El correspondiente compuesto de inicio se trató de manera similar a EJEMPLO 62 y EJEMPLO 64 para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 73 A una solución del compuesto del EJEMPLO 62-(7) (100 mg, 0.21 mmoles) en metanol (3 ml) se agregó una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 días. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y luego la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (2 a 10% metanol-cloroformo) para obtener el compuesto anterior (54.1 mg, rendimiento 60%). MS (m/z) APCI: 428 [M + H]+ Un correspondiente compuesto de inicio se trató de manera similar al antes mencionado para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 74 (1 ) A una solución del compuesto (1-D) (1.0 g, 3.53 mmoles) en THF (40 ml) se agregó hidruro de sodio (60%, 353 mg, 8.83 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y se agregó ácido (R)-2-bromopropióncio (702 mg, 4.59 mmoles) y se removió el baño con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo, y luego se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico al 10%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El ácido carboxílico del crudo resultante (74-A) se usó en la siguiente reacción directamente. (2) A una solución del ácido carboxílíco crudo anterior en DMF (15 ml) se agregó secuencialmente 1 -hidroxibenzotriazol (1.25 g, 9.29 mmoles) y clorhidrato de N-etil-N'-(3-d¡metilaminopropil)carbod¡imida (2.97 g, 15.5 mmoles) sobre hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Luego se agregó una solución acuosa de dimetilamina (50%) (5.0 ml) y se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y luego se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice-NH (50% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (74B) (594 mg, rendimiento 44%) MS (m/z) APCI: 383 [M+H]+ (3) El compuesto anterior se trató de manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (74-C). (4) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de inicio se hicieron reaccionar de manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (74-D). MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+ EJEMPLO 75 A una solución del compuesto del EJEMPLO 73 (100 mg, 0.23 mmoles) y trietilamina (0.326 ml, 2.34 mmoles) en dimetiisulfóxido (3 ml) se agregó complejo trióxido de azufre-piridina (186 mg, 1.17 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo, y luego se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (30 a 100% de acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto anterior (27.9 mg, rendimiento 28%). MS (m/z) APCI: 426 [M+H]+ Un correspondiente compuesto de inicio se trató de manera similar al antes mencionado para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 76 (1 ) A una solución del compuesto (l-D) (1.0 g, 3.53 mmoles) en THF (15 ml) se agregó secuencialmente ter-butóxido de potasio (396 mg, 3.53 mmoles) y luego ß-propiolactona (382 mg, 5.30 mmoles) sobre hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y a temperatura ambiente durante otras 2 horas, y luego a 50°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico al 10%, y luego la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El ácido carboxílico crudo obtenido (76-A) se usó directamente en la siguiente reacción. (2) El ácido carboxílico crudo anterior y el correspondiente compuesto de inicio se hicieron reaccionar de manera similar al EJEMPLO 74-(2) para obtener el compuesto (76-B) MS (m/z) APCI: 383 [M+H]+ (3) El compuesto anterior se trató de manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (76-C). (4) El compuesto anterior se hizo reaccionar de manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (76-D). MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+ EJEMPLO 77 (77-E) (1) A una solución del compuesto (77-A) (1.77 g, 3.67 mmoles) obtenido del compuesto (l-D) en el método del EJEMPLO 1 -(4-2-1 ) en THF (10 ml) se agregó ácido acético (0.631 ml, 11.0 mmoles) sobre hielo, y luego se agregó una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (11.0 ml, 11.0 mmoles), y la mezcla se calentó a 50°C y luego se agitó durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50 a 80% acetato de etilo-hexano) para dar compuesto (77 -8) (1.21 g, rendimiento 90%). MS (m/z) APCI: 368 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (1.05 g, 2.86 mmoles) en DMF (10 ml) se agregó óxido de plata (I) (2.99 g, 12.7 mmoles) y luego yoduro de metilo (1.60 ml, 25.7 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40 a 50°C durante 24 horas, se diluyó con acetato de etilo, y luego se filtró por Celite y el filtrado se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (30% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (77-C) (617 mg, rendimiento 57%). MS (m/z) APCI: 382 [M+H]+ (3) El compuesto anterior se hizo reaccionar de manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (77-D). MS (m/z) ESI: 366 [M-H] (4) El compuesto anterior se hizo reaccionar de manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (77-E). MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+ EJEMPLO 78 Ester etílico de ácido (3-cloro-4-metanosulfonilfenil)oxoacético y el correspondiente compuesto de inicio se hicieron reaccionar de manera similar al EJEMPLO 65 para obtener el compuesto anterior. MS (m/z) APCI: 448/450 [M+H].
EJEMPLO 79 (1) A una solución de 5-bromo-2-ciclopropilsulfanilpíridina 6.11 g (26.6 mmoles) en éter dietílico (200 ml) se agregó gota a gota n-butil-litio (solución 2.71 M en hexano) (10.2 ml, 27.9 mmoles) durante 10 minutos a - 78°C, y luego se agregó oxalato de dietilo (4.33 ml, 31.9 mmoles) a la misma temperatura en una porción. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y luego se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó by cromatografía en columna de gel de sílice (14% acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto anterior (79-A) (2.64 g, rendimiento 40%). MS (m/z) APCI: 252 [M+H]+ (2) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de inicio se hicieron reaccionar de manera similar al EJEMPLO 65-(1 ) y 27 para dar el compuesto (79-B). MS (m/z) APCI: 369 [M+H]+ (3) El compuesto anterior se hizo reaccionar de manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-2) para obtener el compuesto (79-C). MS (m/z) ESI: 339 [M-H]- (4) El compuesto anterior se hizo reaccionar de manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (79-D). MS (m/z) APCI: 441 [M+H]+ EJEMPLO 80 (80-A) (80-B) (1) A una solución de tiofeno-2-tiol (23.39 g, 200.4 mmoles) en DMF (150 ml) se agregó ter-butóxido de potasio (24.74 g, 220 mmoles) sobre hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante otra hora. A la mezcla de reacción anterior se agregó bromuro de ciclopropilo (17.8 ml, 222 mmoles), y la mezcla se agitó a 60°C durante 30 horas y a 80°C durante otras 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de silicio-NH (acetato de etilo) y luego se purificó por destilación a presión reducida para obtener 2-ciclopropilsulfaniltíofeno (80-A) (18.5 g, rendimiento 59%) como aceite incoloro. p.e. 70 a 100°C (19 mmHg), MS (m/z) APCI: 157 [M+H]+ (2) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de inicio se hicieron reaccionar de manera similar al EJEMPLO 1-(1) para obtener el anterior compuesto (80-B).
MS (m/z) APCI: 257 [M+H]+ (3) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(2) a (4) para dar el compuesto anterior (80-C). MS (m/z) ESI: 344 [M-H]+ (4) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto anterior (80-D). MS (m/z) APCI: 446 [M+H]+ EJEMPLO 81 (1 ) El éster etílico del ácido (4-nitrofenil)oxoacético y los correspondientes compuestos de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(3) a (5) para dar el compuesto (81 -A). MS (m/z) APCI: 381 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (3.0 g, 7.89 mmoles) en etanol (150 ml) se añadió cloruro estañoso dihidratado (8.9 g, 39.4 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, y a ello se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5% metanol-cloroformo) para dar el compuesto (81 -B) 2.47 g, rendimiento del 89%). MS (m/z) APCI: 351 [M+H]+ (3) A una solución del compuesto anterior (100 mg, 0.29 mmoles) y diisopropiletílamina (0.060 ml, 0.34 mmoles) en THF (5 ml) se añadió cloruro de p-nitrobenzoílo (58 mg, 0.31 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y luego se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en NH-gel de sílice (0 al 3% metanol-cloroformo) para dar el compuesto (81 -C) (160 mg, rendimiento del 57%). MS (m/z) APCI: 500 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 82 (1 ) El compuesto (81 -B) (1.0 g, 2.9 mmoles) se disolvió en una mezcla de ácido acético (5 ml) y se concentró ácido clorhídrico (14 ml), y a ello se añadió gota a gota una solución acuosa (4ml) de nitrito de sodio (217 mg, 3J4 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción anterior se añadieron secuencialmente cloruro de cobre (II) dihidratado (243 mg, 1.43 mmoles) y una solución de bisulfito de sodio (4.45 g, 42.8 mmoles) en ácido clorhídrico de 5.5 M (22 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos, y luego se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un cloruro de sulfonilo crudo (82-A), que se usó en la siguiente reacción directamente. (2) A una solución del compuesto anterior (142 mg) en THF (2 ml) se añadió una solución acuosa de amoníaco al 28% (OJ ml) a -5°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 2 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (40 al 60% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (82-B) (54 mg, rendimiento del 46% en 2 etapas). MS (m/z) APCI: 415 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 83 (83-F) (1 ) A una solución de éster etílico del ácido (4-metiltiofenil)oxoacético (44.9 g, 200 mmoles) en cloroformo (500 ml) se añadió ácido m-cloroperbenzoico al 65% (50 g, 188 mmoles) durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante otras 1 hora. Se filtró la parte insoluble precipitada, y luego al filtrado se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50 al 100% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (83-A) (41 J g, rendimiento del 85%) en forma de un aceite amarillo pálido. MS (m/z) APCl: 241 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (41 J g, 171 mmoles) en etanol (400 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (15.5 g, 222 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas, se concentró al vacío, y luego el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. A una solución de la oxima cruda resultante (45.7 g) y carbonato de potasio (49.4 g, 358 mmoles) en DMF (325 ml) se añadió 3-(S)-tetrahidrofuranol p-toluensulfonato (56J g, 232 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 días, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto (83-B) (20.9 g, isómero (E):isómero (Z)= 72:28). MS (m/z) APCl: 326 [M+H]+ (3) El compuesto anterior (20.35 g) se disolvió en THF-etanol-agua (3:1 :1) (350 ml), y a ello se añadió carbonato de potasio (8.63 g, 62.5 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo varias veces. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto (83-C, isómero (E)) (10.9 g, rendimiento del 59%) en forma de un aceite amarillo pálido. MS (m/z) APCl: 298 [M+H]+ (4) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1 -(5) para dar el compuesto (83-D). MS (m/z) APCl: 398 [M+H]+ (5) A una solución del compuesto anterior (2.85 g, 7.17 mmoles) en cloroformo (40 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (2.03 ml, 14.3 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (15 ml), y a ello se añadió trietilamina (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se concentró al vacío para dar el tiol crudo (83-E) (2.62 g). (6) El compuesto anterior (150 mg, 0.41 mmoles) se disolvió en DMF (2 ml), y a ello se añadió ter-butóxido de potasio (36.6 mg, 0.33 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Luego, a ello se añadió yoduro de etilo (0.026 ml, 0.33 mmoles). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (25 al 75% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (83-F) (96.8 mg, rendimiento del 65% en 2 etapas). MS (m/z) APCl: 396 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos. 83 17 454 APCl [M+H]+ EJEMPLO 84 una solución del compuesto (83-F) (88.8 mg, 0.23 mmoles) en cloroformo (3 ml) se añadió ácido m-cloroperbenzoico 70% (166 mg, 0.68 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 6 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en NH-gel de sílice (0 al 5% metanol-cloroformo) para dar el compuesto anterior (76.8 mg, rendimiento del 80%). MS (m/z) APCl: 428 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 83 y/o los antes mencionados para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 85 (1 ) A una solución del compuesto (83-E) (300 mg, 0.82 mmoles) en cloroformo (10 ml) se añadieron secuencialmente trietilamina (0.17 ml, 1.2 mmoles) y luego cloruro de tri-n-butilestaño (0.18 ml, 0.65 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante otras 4 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10 al 60% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (85-A) (294 mg, rendimiento del 55%). MS (m/z) APCl: 654/656 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior en tolueno (3 ml) se añadieron 2-bromopiridina (0.087 ml, 0.91 mmoles) y tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (71 mg, 0.061 mmoles) bajo argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20 al 80% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (85-B) (76.7 mg, rendimiento del 79%). MS (m/z) APCl: 445 [M+H]+ EJEMPLO 86 A una solución del compuesto del EJEMPLO 84-(1 ) (264 mg, 0.46 mmoles) en etanol-THF (1 :1 ) (12 ml) se añadió hidrazina hidratada (92.2 mg, 1.98 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 24 horas, y a ello se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y a ello se añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (0.5 ml) a temperatura ambiente, y los cristales precipitados se recogieron para dar el compuesto anterior (242 mg, de forma cuantitativa) as a clorhidrato. MS (m/z) APCl: 443 [M+H]+ EJEMPLO 87 (1 ) El éster etílico del ácido (4-nitrofenil)oxoacético y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(3) y 1-(4-1 ) para dar el compuesto (87-A). MS (m/z) ESI: 279 [M-H]- (2) Una solución del compuesto anterior (21.5 g, 76.7 mmoles) en DMF (358 ml) se enfrió con hielo y a ello se añadieron carbonato de potasio (15.9 g, 115 mmoles) y yoduro de metilo (5.75 ml, 92.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto (87-B) (23.9 g, de forma cuantitativa).MS (m/z) APCl: 295 [M+H]+ (3) El compuesto anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 81 -(2) para dar el compuesto (87-C). MS (m/z) APCl: 265 [M+H]+ (4) A una solución del compuesto anterior (3.0 g, 11.4 mmoles) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (30 ml) y agua (10 ml) se añadió una solución acuosa (8 ml) de nitrito de sodio (875 mg, 12.5 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Luego, a ello se añadió una solución acuosa (12 ml) de yoduro de potasio (5.68 g, 34.1 mmoles), y se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más, se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se filtró a través de Celite, y luego el filtrado se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (30% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (87-D) (2.57 g, rendimiento del 60%). MS (m/z) APCl: 376 [M+H]+ (5) El compuesto anterior se hizo reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (87-E). MS (m/z) ESI: 360 [M-H]- (6) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (87-F). MS (m/z) APCl: 462 [M+H]+ EJEMPLO 88 A una suspensión del compuesto (87-F) (200 mg, 0.43 mmoles), ter-butóxido de potasio (53.5 mg, 0.48 mmoles), 3-mercapto-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol (50 mg, 0.43 mmoles) y éter bís(2-difenilfosfinofenílíco) (23.4 mg, 0.043 mmoles) en tolueno (5 ml) se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (20 mg, 0.022 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se diluyó con acetato de etilo, y luego se fíltró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en NH-gel de sílice (0 al 3% metanol-cloroformo) para dar el compuesto anterior (79 mg, rendimiento del 41 %). MS (m/z) APCl: 449 [M+H]+ Un correspondiente compuesto de partida se trató de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 89 A una solución del compuesto del EJEMPLO 88 (80 mg, 0.18 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se añadió ácido m-cloroperbenzoico al 65% (189 mg, 0.71 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y luego se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio, y luego la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en NH-gel de sílice (0 al 3% metanol-cloroformo) para dar el compuesto anterior (7.8 mg, rendimiento del 9%). MS (m/z) APCl: 481 [M+H]+ EJEMPLO 90 (1 ) A una solución de éster etílico del ácido 4-hidroxifeníloxoacético (19.4 g, 108 mmoles) en acetona (300 ml) se añadieron secuencialmente carbonato de potasio (44J g, 319 mmoles) y luego bromuro de alilo (15.4 g, 127 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y luego se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se calentó a reflujo durante otras 6 horas, se filtró a través de Celite, y luego se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (17% acetato de etílo-hexano) para dar el compuesto (90-A) (3.38 g, rendimiento del 14%). (2) El compuesto anterior se hizo reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(3) y 1-(4-2) para dar el compuesto (90-B). MS (m/z) ESI: 290 [M-H]+ (3) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (90-C). MS (m/z) APCl: 392 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 91 (91-A) (91-B) (1 ) A una solución de ciclopentiloxiamina (5.0 g, 49 mmoles) y trietilamína (8.15 ml, 59 mmoles) en THF (50 ml) se añadió gota a gota una solución de cloroglioxilato de etilo (6.1 g, 45 mmoles) en THF (25 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante otras 1 hora. El insoluble se filtró a través de Celite, y luego el filtrado se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (25% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (91 -A) (7.97 g, rendimiento del 88%) en forma de un aceite amarillo pálido. MS (m/z) APCl: 202 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (2.0 g, 10 mmoles) en acetonitrilo (80 ml) se añadieron secuencíalmente trifenilfosfina (3.93 g, 15 mmoles) y tetrabromuro de carbono (4.97 g, 15 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (3% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (91 -B) (1.87 g, rendimiento del 71 %) en forma de un aceite incoloro. (3) A una solución del compuesto anterior (5.28 g, 20 mmoles), ácido 4-metiltiofenílborónico (5.04 g, 30 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (120 ml) se añadieron una solución acuosa 1 N de carbonato de sodio (60 ml) y díclorobis(trífenilfosfina)paladio (1.4 g, 2.0 mmoles) bajo argón, y la mezcla se calentó a 80°C durante 30 minutos usando un reactor a microondas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (2 al 3% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (91 -C) (4.20 g, rendimiento del 68%) en forma de un aceite amarillo pálido. (4) A una solución del compuesto anterior (20 g, 65 mmoles) en cloruro de metileno (320 ml) se añadió gota a gota una solución de ácido m-cloroperbenzoico al 75% (32.9 g, 143 mmoles) en cloruro de metileno (80 ml) bajo enfriamiento con hielo, y luego la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se filtró a través de Celite, y luego al filtrado se añadió una solución acuosa al 10% de sulfito de sodio y la mezcla se agitó durante un rato. La capa orgánica se separó, y luego se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (25% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (91 -D) (19.35 g, rendimiento del 88%). MS (m/z) APCl: 340[M+H]+ (5) El compuesto anterior se hizo reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (91 -E). (6) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (91 -F). MS (m/z) APCl: 388 [M+H]+ Los compuestos anteriores del EJEMPLO (91 -C), (91 -D) o (91 -E) y los correspondientes compuestos de partida se hicieron reaccionar de una manera similar a a una combinación de cualquiera o de algunos de los EJEMPLOS anteriores para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 92 Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO 65 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 93 Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO 65 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 94 (1 ) El compuesto (1-C) se trató de una manera similar al EJEMPLO 65 para dar el compuesto (94-A). MS (m/z) APCl: 442 [M+H]+ (2) El compuesto anterior se hizo reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 66-(1 ) para dar el compuesto (94-B). MS (m/z) APCl: 352 [M+H]+ (3) A una solución del compuesto anterior (95.0 mg, 0.27 mmoles), trifenílfosfina (127 mg, 0.487 mmoles) y cíclopropilmetanol (58.4 mg, 0.810 mmoles) en THF (6 ml) se añadió gota a gota azodicarboxílato de diisopropilo (0.096 ml, 0.487 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas, se concentró al vacío, y el residuo se purificó por filtración por gel (columna: JAIGEL, solvente: cloroformo) para dar el compuesto (94-C) (82.8 mg, rendimiento del 78%) en forma de un sólido incoloro.
MS (m/z) APCl: 406 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a una o varias combinaciones seleccionadas de los métodos anteriores, EJEMPLO 66-(2), EJEMPLO 64 y EJEMPLO 53 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 95 (1 ) El compuesto (1-D) y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(4-1 ) para dar el compuesto (95-A). MS (m/z) ESI: 362 [M-H]+ El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (95-B). MS (m/z) APCl: 600 [M+H]+ Un correspondiente compuesto de partida se trató de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 96 El compuesto (80-C) y los correspondientes compuestos de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 97 Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a una combinación del método del EJEMPLO 91 y el método antes mencionado para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 98 (98-C) (98-D) (1 ) Se hizo reaccionar sulfuro de 3-metoxipropilfenilo de una manera similar al EJEMPLO 1-(1 ) a (3) para dar el compuesto (98-A). MS (m/z) APCl: 316 [M+H]+ (2) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-1 ) para dar el compuesto (98-B). MS (m/z) APCl: 386 [M+H]+ (3) El compuesto anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (98-C). MS (m/z) ESI: 741 [2M-H]- (4) El compuesto anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (98-D). MS (m/z) APCl: 468 [M+H]+ El compuesto (98-B) también se sintetizó en el siguiente método alternativo (1 ) Una solución del compuesto (83-C) (1.00 g, 3.36 mmoles) en DMF (15 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadieron carbonato de potasio (697 mg, 5.04 mmoles) y yoduro de metilo (0.0251 ml, 4.03 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío, y luego el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 al 10% metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto (98-E) (1.04 g, rendimiento del 99%) en forma de un aceite incoloro. MS (m/z) APCl: 312 [M+H]+ (2) El compuesto anterior (98-E) se hizo reaccionar con el correspondiente compuesto de partida de una manera similar al EJEMPLO 83-(5), (6) y EJEMPLO 84 para dar el compuesto (98-B). MS (m/z) APCl: 386 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 99 (87-C) (99-A) (99-B) (1 ) El compuesto (87-C) y el correspondiente compuesto de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO 82 para dar el compuesto (99-A). MS (m/z) APCl: 387 [M+H]+ (2) El compuesto anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 63-(2) para dar el compuesto (99-B). MS (m/z) ESI: 765 [2M-2H+Na]- (3) El compuesto anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (99-C). MS (m/z) APCl: 499 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 100 (87-C) (100-A) (100-B) (100-C) (100-D) (100-E) (1 ) El compuesto (87-C) y el correspondiente compuesto de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO 82 para dar el compuesto (100-A). MS (m/z) APCl: 373 [M+H]+ (2) Una solución del compuesto anterior (2.89 g, 7.76 mmoles) e imídazol (1.28 g, 18.6 mmoles) en DMF (48 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadió ter-butildímetilclorosilano (1.45 g, 9.3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (33% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (100-B) (3.58 g, rendimiento del 95%) en forma de un aceite incoloro MS (m/z) APCl: 487 [M+H]+ (3) El compuesto anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 63-(2) para dar el compuesto (100-C). (4) El compuesto anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (100-D). MS (m/z) APCl: 569 [M+H] (5) El compuesto anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 67-(4) para dar el compuesto (100-E). MS (m/z) APCl: 455 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 101 (87-C) (101-A) (1 ) El compuesto (87-C) se trató de una manera similar al EJEMPLO 82-(1 ) y 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (101 -A). MS (m/z) ESI: 793 [2M-2H+Na]- (2) El compuesto anterior se hizo reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (101-B). MS (m/z) APCl: 623 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 102 Los correspondientes compuestos de partida se trataron en una combinación de los métodos antes mencionados para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 103 (103-C) (1 ) El compuesto (1-D) y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(4-1 ) para dar el compuesto (103-A). (2) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (103-B). MS (m/z) APCl: 536/538 [M+H]+ (3) El compuesto anterior (107 mg, 0.21 mmoles) se disolvió en metanol (2 ml), y a ello se añadieron dos gotas de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 al 3% metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto (103-C). MS (m/z) APCl: 430/432 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 104 Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO 67 usando el compuesto 67-B o el correspondiente enantiómero sintetizado en el método del EJEMPLO 67 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 105 (1 ) A una solución del compuesto (87-D) (300 mg, 0.80 mmoles), -tributilestañilpirazina (384 mg, 1.04 mmoles) y yoduro de cobre (I) (15.2 mg, 0.08 mmoles) en THF (6 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosf?na)paladio (92.4 mg, 0.08 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Tras enfriar, a ello se añadió una solución acuosa al 10% de flururo de potasio y la mezcla se diluyó con acetato de etilo, y luego el insoluble precipitado se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (30 al 60% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (105-A) (206 mg, rendimiento del 79%). MS (m/z) APCl: 328 [M+H]+ (2) El compuesto anterior se hizo reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (105-B). MS (m/z) ESI: 312 [M-H]- (3) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto ( 105-C). MS (m/z) APCl: 414 [M+H]+ EJEMPLO 106 (1 ) El compuesto (1-D) y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(4-1 ) para dar el compuesto (106-A). MS (m/z) ESI: 326 [M-H]- (2) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (103-B). MS (m/z) ESI: 491 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 107 (1) El compuesto (1-D) y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(4-1 ) para dar el compuesto (107-A). MS (m/z) ESI: 340 [M-H]- (2) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (107-B). MS (m/z) ESI: 458/460 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 108 (1 ) El compuesto (1-D) y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(4-2) para dar el compuesto (108-A). MS (m/z) ESI: 359 [M-H]+ (2) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (108-B). MS (m/z) APCl: 524 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 109 (1 ) El compuesto (1-D) y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(4-2) para dar el compuesto (109-A). MS (m/z) ESI: 360 [M-H]- (2) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (109-B). MS (m/z) APCl: 525 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 110 Los correspondientes compuestos de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1 usando (f?)-(-)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-metanol o el correspondiente isómero (S) para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 111 A una solución del compuesto del EJEMPLO 110-(1 ) (300 mg, 0.55 mmoles) en THF (4 ml) se añadió ácido clorhídrico 1 N (2 ml, 2 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. La mezcla se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (10% de metanol-cloroformo) para dar el compuesto anterior (230 mg, rendimiento del 83%). MS (m/z) APCl: 507 [M+H]+ El compuesto del EJEMPLO 110-(2) se hizo reaccionar de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 112 Un correspondiente compuesto de partida se hizo reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el siguiente compuesto.
MS (m/z) APCl: 462 [M+H]+ EJEMPLO 113 Los correspondientes compuestos de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 40 para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 114 (114-A) (114-B) ( 114-D) (114-C) (1) A una solución de 2,5-dibromopiridina (23.7 g, 100 mmoles) en éter dietílico (800 ml) se añadió gota a gota una solución 2.6 M de n-butillitio en hexano (39.2 ml, 102 mmoles) durante 15 minutos a -78°C bajo argón, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Luego, a ello se añadió gota a gota oxalato de dietilo (16.4 ml, 120 mmoles) durante 15 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se calentó hasta 0°C durante otras 3 horas, se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y a ello se añadió éter díetílíco. La capa orgánica se separó, se lavó secuencíalmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (14% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (114-A) (11.6 g, rendimiento del 51 %). MS (m/z) APCl: 276 [M+H+H2O]+ (2) A una solución del compuesto anterior (11.6 g, 44.9 mmoles) en DMF (200 ml) se añadió tiometóxido de sodio (3J5 g, 44.9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, y luego se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (9% acetato de etiiohexano) para dar el compuesto (114-B) (11.2 g, rendimiento del 69%). MS (m/z) APCl: 226 [M+H]+ (3) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 65-(1 ) y 1-(5) para dar el compuesto (114-C). MS (m/z) APCl: 363 [M+H]+ (4) En este caso, también se obtuvo el compuesto (114-D) del que se creía que derivaba del (114-A), quedando sin reaccionar en la reacción del punto (3) anterior. MS (m/z) APCl: 395/397 [M+H]+ Un correspondiente compuesto de partida se trató de una manera similar a la descrita con anterioridad método y EJEMPLO 27 para sintetizar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 115 (115-A) (115-B) (1 ) A una solución de éster metílico del ácido 4H-[1 ,2,4]triazol-3-carboxílico (25.0 g, 197 mmoles) en piridina (350 ml) se añadió cloruro de tritilo (65.8 g, 236 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente 90 minutos y a 100°C durante 2 horas y se concentró al vacío, y luego el residuo se solidificó con isopropanol para dar el compuesto (115-A) (68.8 g, rendimiento del 95%). (2) A una solución del compuesto anterior (64.6 g, 175 mmoles) en THF (1000 ml) se añadió gradualmente hidruro de litio y aluminio (10.8 g, 284 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y se retiró el baño de hielo. Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, a ello se añadió una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio, y la suspensión se filtró. El filtrado se concentró, y luego el residuo se solidificó con éter dietílico para dar el compuesto (115-B) (34.8 g, rendimiento del 58%). MS (m/z) ESI: 364 [M+Na]+ (3) A una solución del compuesto anterior (17.4 g, 50.8 mmoles) y diisopropiletilamina (9.9 g, 76.2 mmoles) en cloruro de metileno (250 ml) se añadió cloruro de metansulfonilo (7.76 g, 67.8 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua y la capa orgánica se separó, y se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para dar el metansulfonato crudo (115-C) (23.6 g). (4) A una solución del compuesto (1-D) (12.0 g, 42.4 mmoles) y carbonato de potasio (17.6 g, 127 mmoles) en DMF (250 ml) se añadió gota a gota una solución del sulfonato anterior (115-C) en DMF (50 ml) bajo enfriamiento con hielo, y se retiró el baño de hielo. Tras agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el éster crudo (31.7 g, 115-D). (5) El compuesto anterior se hizo reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (115-E). MS (m/z) ESI: 591 [M-H]+ (6) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (115-F). MS (m/z) ESI: 689 [M+H]+ (7) El compuesto anterior (191 mg, 0.28 mmoles) se disolvió en ácido fórmico (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró al vacío, y luego el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (2 al 6% de metanol-cloroformo) para dar el compuesto (115-G) (75 g, rendimiento del 61%). MS (m/z) APCl: 447 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 116 (116-C) (1 ) El compuesto (1-D) y el compuesto de partida correspondiente protegido con ter-butildimetilsililo se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 67-(1 ), (2) para dar el compuesto (116-A). MS (m/z) ESI: 466 [M-H]- (2) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (116-B). (3) El compuesto anterior se hizo reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 67-(4) para dar el compuesto (116-C). MS (m/z) APCl: 451 [M+H]+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 117 -A) (117-B) (117-C) ( 7-D) (1 ) A una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (25 g, 96.7 mmoles) en THF (100 ml) se añadió anhídrido acético (47 ml, 473 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante otras 18 horas, y se concentró al vacío. El residuo se recristalízó en una mezcla de acetato de etilo-hexano (1 :1 ) para dar el compuesto (117-A) (28.6 g, de forma cuantitativa).
MS (m/z) APCl: 296/298 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (2.4 g, 8J mmoles) y azida sódica (1.1 g, 16 mmoles) en acetonitrilo (40 ml) y cloruro de metileno (5 ml) se añadió anhídrido trifluorometansulfónico (3.4 g, 12 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentró al vacío, y luego al residuo se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (117-B) (2.07 g, rendimiento del 80%). MS (m/z) APCl: 321/323 [M+H]+ (3) A una solución del compuesto anterior (4.8 g, 15 mmoles), bis(tributiltin) (17.5 g, 30 mmoles) en tolueno (70 ml) se añadió diclorobis(trífenilfosfina)paladio (1.06 g, 1.5 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar al aire, a ello se añadió una solución acuosa al 10% de fluoruro de potasio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el ¡nsoluble precipitado se filtró a través de Celite. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 al 20% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (117-C) (4.8 g, rendimiento del 66%). MS (m/z) APCl: 481/483/485 [M+H]+ (4) A una solución del compuesto anterior (7.6 g, 16 mmoles), diisopropiletilamina (3.6 ml, 20 mmoles), carbonato de potasio (130 mg, 0.94 mmoles) y trís(dibencilidenacetona)d¡paladio (720 mg, 0.78 mmoles) en THF (70 ml) se añadió clorooxalato de etilo (2.64 ml, 24 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa al 10% de fluoruro de potasio, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas y se diluyó con éter dietílico. El insoluble se filtró y la capa orgánica del filtrado se separó, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (30% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (117-D) (1.04 g, rendimiento del 22%). MS (m/z) APCl: 295/297 [M+H]+ (5) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(3), 65- (1), 1 -(4-2-2) y (5) para dar el compuesto (117-E). MS (m/zj APCl: 432/434 [M+H]+ EJEMPLO 118 El compuesto (79-C) y los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 119 Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO 1-(3), (4-1 ), (5) para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 120 Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO 1-(4-1), (5) para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 121 Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO 1-(4-1 ), (5) para dar los siguientes compuestos EJEMPLO 122 CI ??? ±JX O 0 (122-A) (122-B) (122-F) 1 ) A una solución de cloruro de 4-bromo-3-metilbencensulfonilo (5.4 g, 200 mmoles) en THF (120 ml) se añadió borhidruro de sodio (7.6 g, 200 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 5 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el tiol crudo (5.2 g, de forma cuantitativa). Una porción de 2.0 g del tiol crudo resultante se disolvió en DMSO (50 ml), y a ello se añadió ter-butóxido de potasio (1.2 g, 11 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Cuando la mezcla se volvió homogénea, se añadió bromuro de ciclopropilo (2.4 ml, 30 mmoles) y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 días. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml) dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron secuencíalmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío, y luego el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar el compuesto (122-A) (155 mg, rendimiento del 8% en 2 etapas) en forma de un aceite. (2) A una solución del compuesto anterior (150 mg, 0.62 mmoles) en éter dietílico (15 ml) se añadió gota a gota una solución 1.59 M (0.81 ml, 1.3 mmoles) de ter-butil-litio en pentano a -70°C durante 4 minutos, y a ello se añadió borato de trimetilo (0.076 ml, 0.68 mmoles) a los 10 minutos en una porción, y la mezcla se calentó hasta 0°C. A esto se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y luego se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el ácido borónico crudo (122-B). (3) El ácido borónico crudo anterior se suspendió en 1 ,2-dimetoxietano (3 ml), y a ello se añadieron el compuesto (122-C) (114 mg, 0.40 mmoles), que se sintetizó haciendo reaccionar un correspondiente compuesto de partida de una manera similar al EJEMPLO 91 , una solución acuosa 1 M de carbonato de sodio (1.2 ml, 1.2 mmoles) y diclorob¡s(trifenilfosfina)palad¡o (28 mg, 0.04 mmoles). Tras agitar a 80°C durante 4 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (5% al 25% de hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto (122-D) (30 mg, rendimiento del 20%) en forma de un aceite. MS (m/z) APCl: 370 [M+H]+ (4) El compuesto anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (122-E). MS (m/z) ESI: 681 [2M-H]- (5) El compuesto anterior y el correspondiente compuesto de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (122-F). MS (m/z) APCl: 442 [M+H]+ (6) El compuesto anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 84 para dar el compuesto (122-G). MS (m/z) APCl: 474 [M+H]+ EJEMPLO 123 Los correspondientes compuestos de partida se trataron en una combinación de los métodos del EJEMPLO 1-(5), EJEMPLO 15, EJEMPLO 17 usando el compuesto (77-D) para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO 124 A una suspensión del compuesto del EJEMPLO 102-(24) (80 mg, 0.162 mmoles), alcohol propargílico (0.047 ml, 0.81 mmoles), yoduro de cobre (I) (6.2 mg, 0.03 mmoles) y trietílamina (0.5 ml, 3.6 mmoles) en THF (2 ml) se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (22.7 mg, 0.03 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (50 al 100% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto anterior (25 mg, rendimiento del 33%). MS (m/z) APCl: 469 [M+H]+ Un correspondiente compuesto de partida se trató de una manera similar a la descrita con anterioridad para dar el siguiente compuesto.
EJEMPLO 125 Un correspondiente compuesto de partida se trató de una manera similar al EJEMPLO 58 para dar el compuesto anterior. MS (m/z) APCl: 443 [M+H]+ EJEMPLO 126 Un correspondiente compuesto de partida se trató de una manera similar al EJEMPLO 29 para dar el compuesto anterior. MS (m/z) APCl: 459 [M+H]+ EJEMPLO 127 Un correspondiente compuesto de partida se trató de una manera similar al EJEMPLO 26 para dar el compuesto anterior. MS (m/z) APCl: 445 [M+H]+ EJEMPLO 128 Un correspondiente compuesto de partida se trató de una manera similar al EJEMPLO 83 y 84 para dar el compuesto anterior. MS (m/z) APCl: 498 [M+H]+ EJEMPLO 129 (1 ) El compuesto del EJEMPLO 97-(4) se hizo reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 83-(1 ) para dar el compuesto (129-A). MS (m/z) APCl: 403 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto anterior (100 mg, 0.25 mmoles) en DMF (2 ml) se añadieron secuencialmente cloruro de amonio (134 mg, 2.5 mmoles) y azida sódica (162 mg, 2.5 mmoles), y la mezcla se agitó a 115°C durante 3 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico al 10%, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar el compuesto (129-B). MS (m/z) ESI: 444 [M-H]- EJEMPLO 130 A una solución del compuesto del EJEMPLO (134) (100 mg, 0.22 mmoles) en piridina (5 ml) se añadió clorocarbonato de etilo (0.023 ml, 0.24 mmoles), y la mezcla se agitó a 120°C durante 3 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 al 5% metanol-cloroformo) para dar el compuesto anterior (44 mg, rendimiento del 38%). MS (m/z) ESI: 522 [M-H]- EJEMPL0 131 A una solución del compuesto del EJEMPLO 86 (58 mg, 0.11 mmoles) y díisopropiletilamina (0.098 ml, 0.57 mmoles) en cloroformo (2 ml) se añadió anhídrido acético (0.021 ml, 0.22 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó secuencíalmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 al 5% metanol-cloroformo) para dar el compuesto anterior (42 mg, rendimiento del 77%). MS (m/z) APCl: 485 [M+H]+ EJEMPLO 132 A una mezcla del compuesto del EJEMPLO 86 (59 mg, 0.11 mmoles) y diisopropiletilamina (0.060 ml, 0.34 mmoles) en una solución acuosa al 38% de formalina (1 ml) y cloroformo (2 ml) se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (73 mg, 0.34 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en NH-gel de sílice (0 al 15% metanol-acetato de etilo) para dar el compuesto anterior (29 mg, rendimiento del 54%). MS (m/z) APCl: 471 [M+H]+ EJEMPLO 133 (1 ) El compuesto (83-E) se trató de una manera similar al EJEMPLO 83 para dar el compuesto (133-A). (2) El compuesto anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 115-(7) para dar el compuesto (133-B). MS (m/z) APCl: 449 [M+H]+ (3) El compuesto (133-A) se trató de una manera similar al EJEMPLO 84 para dar el compuesto (133-C). (4) El compuesto anterior se trató de una manera similar a la anterior (2) para dar el compuesto (133-D). MS (m/z) APCl: 481 [M+H]+ EJEMPLO 134 El compuesto del EJEMPLO 91 -(4) se trató de una manera similar al EJEMPLO 30 para dar el compuesto anterior. MS (m/z) APCl: 452 [M+H]+ EJEMPLO 135 (135-C) (1 ) El compuesto del EJEMPLO 125 se trató de una manera similar al EJEMPLO 26 para dar el compuesto (135-A). MS (m/z) APCl: 445 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto obtenido en el punto (1 ) anterior (78 mg, 0.18 mmoles) y trifenílfosfina (92 mg, 0.35 mmoles) en THF (2 ml) se añadió tetrabromuro de carbono (116 mg, 0.35 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 6 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (30 al 80% de acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (135-B) (73 mg, rendimiento del 80%). MS (m/z) APCl: 507/509 [M+H]+ (3) A una solución del compuesto obtenido en el punto (2) anterior (70 mg, 0.14 mmoles) en metanol (3 ml) se añadió óxido de plata (II) (34 mg, 0.28 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 horas y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (30 al 100% de acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (135-C) (10 mg, rendimiento del 16%). MS (m/z) APCl: 459 [M+H]+ EJEMPLO 136 (136-C) (1 ) Una suspensión del compuesto (77-B) del EJEMPLO 77 (1.95 g, 5.31 mmoles) y tamices moleculares (4A, polvo) (1.95 g) en 1 ,2-dicloroetano (38 ml) se enfrió con hielo y a ello se añadieron secuencialmente 1 ,8-bis(dimetilamino)naftaleno (3.35 g, 15.6 mmoles) y tetrafluoroborato de tríetiloxonio (2.97 g, 15.6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se filtró. Al filtrado se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (33 al 50% de acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (136-A) (1.54 g, rendimiento del 73%).
MS (m/z) APCl: 396 [M+H]+ (2) El compuesto obtenido en el punto (1 ) anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 1 -(4-2-2) para dar el compuesto (136-B). MS (m/z) APCl: 783 [2M-2H+Na]+ (3) El compuesto obtenido en el punto (2) anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (136-C). MS (m/z) APCl: 482 [M+H]+ EJEMPLO 137 A una solución del compuesto del EJEMPLO 60 (49 mg, 0.11 mmoles) y piridina (0.50 ml) en metanol (1.0 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (15 mg, 0.21 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se añadió cloroformo, y la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 al 5% de metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (52 mg, de forma cuantitativa). MS (m/z) APCl: 474 [M+H]+ EJEMPLO 138 (1 ) El compuesto (1-E) del EJEMPLO 1 se trató de una manera similar a la del EJEMPLO 1-(5) para dar el compuesto (138-A). MS (m/z) APCl: 637 [M+H]+ (2) Una solución del compuesto obtenido en el punto anterior (1) (3.20 g, 5.03 mmoles) en cloroformo-ácido trifluoroacético (1 :1 ) (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se rastreó con tolueno, y luego al residuo se añadió una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol-cloroformo-agua amoniacal 200:10:1 a 100:10:1 ) para dar el compuesto (138-B) (2.06 g, rendimiento 77%).
MS (m/z) APCl: 537 [M+H+]+ EJEMPLO 139 Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a los EJEMPLOS anteriores para dar los siguientes compuestos. 2£ EJEMPLO 140 Los correspondientes compuestos de partida se tratan de una manera similar a cualquiera de los EJEMPLOS anteriores para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 A una solución de 2-ter-butiloxicarbonilaminotiazol (88.0 g, 439 mmoles) en THF (1760 ml) se añadió gota a gota una solución 1.59M de n-butil-litio en hexano (729 ml, 1159 mmoles) durante 20 minutos a -78°C, y la mezcla se calentó hasta -10°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió nuevamente hasta -78°C y a ello se añadió DMF (102 ml, 0.132 mmoles) en una porción. Se retiró el baño de hielo seco y acetona. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y luego se vertió en agua fría (1000 ml) y a ello se añadió acetato de etilo (2000 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y los solventes se eliminaron. El residuo se recristalizó en acetato de etilo para dar 2-ter-butiloxicarbonilaminotiazol-5-carbaldehído (74.8 g). Punto de fusión: 173 a 175°C MS (m/z) APCl: 229 (M+H)+ A una solución del 2-ter-butiloxicarbonilaminotiazol-5-carbaldehído anterior (64.5 g, 282 mmoles) en cloruro de metileno (322 ml) se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (322 ml) bajo enfriamiento con hielo durante 20 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente se eliminó por evaporación. A esto se añadió cloroformo (50 ml), y luego se añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (300 ml) gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Tras eliminar los solventes, el residuo se lavó con acetato de etilo y se recogió para dar el compuesto del título (41.3 g) como su monoclorhidrato. Punto de fusión: 190 a 194°C (descompuesto) MS (m/z) APCl: no detectado EJEMPLO DE REFERENCIA 2 A una solución de 2-ter-butiloxicarbonilaminotiazol (60.0 g, 299 mmoles) en THF (1200 ml) se añadió gota a gota una solución 1.59 M de n-butil-litio en hexano (428 ml, 659 mmoles) a -78°C durante 20 minutos, y la mezcla se calentó hasta -10°C durante 1 hora y se volvió a enfriar hasta -78°C. A esto se añadió N-fluorobencensulfonilimida (142 g, 449 mmoles) en una porción. Se retiró el baño de hielo seco y acetona y la mezcla se agitó durante 30 minutos, se vertió en agua fría (1000 ml). A esto se añadió acetato de etilo (1200 ml) y la capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 2 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (15% de acetato de etilo-hexano = 3:1 ), y luego se recristalizó en éter dietílico para dar 2-ter-butiloxicarbonilamino-5-fluorotiazol (45J g). Punto de fusión: 157 a 159°C MS (m/z) APCl: 219 (M+H)+ A una solución del 2-ter-butiloxicarbon¡lamino-5-fluorotiazol anterior (38.0 g, 174 mmoles) en cloruro de metileno (190 ml) se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (190 ml) durante 20 minutos bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, y se concentró. A esto se añadió cloroformo (20 ml) y solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (180 ml) gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Después de concentrar, el residuo se lavó con acetato de etilo y se recogió para dar el compuesto del título (24.6 g) en forma de su monoclorhidrato. Punto de fusión: 142 a 144°C (descompuesto) MS (m/z) APCl: 1 19 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 3 (1 ) A una solución acuosa (400 ml) de un compuesto del EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (80.0 g, 486 mmoles) se añadió gota a gota agua amoniacal al 28% (40 ml) a temperatura ambiente, y luego los cristales precipitados se recogieron y se secaron para dar el aldehido libre. (2) El producto anterior se suspendió en metanol (600 ml) y a ello se añadió borhidruro de sodio (27.6 g, 729 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se añadieron acetona (30 ml) y agua (50 ml), y luego la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (20 al 25% metanol-cloroformo) para dar 2-amino-5-hidroximetiltiazol (45.2 g, rendimiento del 71 %). MS (m/z) APCl: 131 (M+H)+ (3) El producto antepor (45.2 g) se disolvió en una solución 2 M de cloruro de hidrógeno en metanol y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró y luego el residuo se solidificó con una mezcla de metanol y éter dietílico para dar el compuesto del título (49.8 g, rendimiento del 79%) en forma de su monoclorhidrato. MS (m/z) APCl: 145 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Se disolvió 5-metoxi[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (5.0 g, 27.6 mmoles) en bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético (50 ml). La mezcla se agitó a 130°C durante 3 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se solidificaron con éter dietílico para dar dibromhidrato de 2-amino[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-ol (9.1 1 g, de forma cuantitativa) en forma de cristales incoloros. MS (m/z) APCl: 168 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Una solución de un compuesto del EJEMPLO DE REFERENCIA 4 (1.18 g, 3.59 mmoles), cloruro de dimetilamínoetilo monoclorhidratado (569 mg, 3.95 mmoles) y carbonato de cesio (6.43 g, 19.75 mmoles) en DMF (30 ml) se agitó a 60°C durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, a ello se añadió ácido acético (2.26 ml, 39.5 mmoles) y la mezcla se diluyó con agua hasta una solución homogénea y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH-gel de sílice; 50% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (273 mg, rendimiento del 32%) en forma de cristales de color amarillo pálido. MS (m/z) APCl: 239 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Una solución de un compuesto del EJEMPLO DE REFERENCIA 4 (1.54 g, 4.68 mmoles), bromoacetato de etilo (0.571 ml, 5.15 mmoles) y carbonato de cesio (6.86 g, 21.06 mmoles) en DMF (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esto se añadió ácido acético (2.47 ml, 43.2 mmoles) y la mezcla se diluyó con agua hasta una solución homogénea y los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH-gel de sílice; acetato de etilo) y se solidificó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (862 mg, rendimiento del 67%) en forma de cristales incoloros. MS (m/z) APCl: 254 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Un correspondiente compuesto de partida se trató de una manera similar al EJEMPLO DE REFERENCIA 5 para dar el compuesto del título. MS (m/z) APCl: 282 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 8 OH A una solución de un compuesto del EJEMPLO DE REFERENCIA 6 (862 mg, 3.40 mmoles) en THF (20 ml) se añadió borhidruro de litio (222 mg, 10.21 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 24 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico al 10% para la degradación de los reactivos en exceso. A esto se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con 20% de metanol-cloroformo. La capa orgánica se separó y los solventes se eliminaron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (5 al 20% de metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (369 mg, rendimiento del 51 %) en forma de cristales incoloros. MS (m/z) APCl: 212 (M+H)+ El compuesto anterior también se sintetizó por el siguiente método alternativo. (8-a) (8-b) (8-c) (1) A una solución del compuesto (8-a) (5J8 g, 32.7 mmoles) y etilenglicol (20.28 g, 327 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió carbonato de potasio (13.55 g, 98.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar el compuesto (8-b) (5.59 g, rendimiento del 93%) en forma de cristales amarillos. MS (APCI): 185 (M+H)+ (2) A una solución del compuesto (8-b) (5.57 g, 30.25 mmoles) en etanol (50 ml) se añadió Pd-C al 10% (0.50 g). La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 horas bajo hidrógeno y se concentró al vacío para dar la amina cruda. (3) A una solución de la amina anterior en ácido acético (100 ml) se añadió tiocianato de potasio (17.64 g, 182 mmoles), y a ello se añadió gota a gota bromo (1.62 ml, 31.8 mmoles) bajo enfriamiento con baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío. El residuo se rastreó con tolueno, se purificó por cromatografía en gel de sílice (NH-gel de sílice; metanol-cloroformo = 20:1 a 10:1 ) y se trituró con acetato de etilo para dar el compuesto (8-c) (5.55 g, rendimiento del 87%) en forma de cristales incoloros. MS (APCl): 212 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 9 El compuesto del EJEMPLO DE REFERENCIA 4 se trató con 2-bromoacetamida de una manera similar al EJEMPLO DE REFERENCIA 5 para dar el compuesto del título. MS (m/z) APCl: 225 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 10 El compuesto del EJEMPLO DE REFERENCIA 4 se trató con 2-bromo-N-metilacetamida de una manera similar al EJEMPLO DE REFERENCIA 5 para dar el compuesto del título. MS (m/z) APCl: 239 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 11 (1 ) A una solución del compuesto del EJEMPLO DE REFERENCIA 9 (1380 mg, 3.02 mmoles) en THF (40 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (1.17 g, 30.8 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de degradar los reactivos en exceso con una solución acuosa de amoníaco al 30%, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (amoníaco acuoso al 30%-metanol-cloroformo = 0,1 :1 :5) para dar una amina (150 mg). (2) A una suspensión del compuesto obtenido en el punto (1 ) anterior (150 mg, 0.713 mmoles) en THF (10 ml) se añadió una solución de di-ter-butildicarbonato (187 mg, 0.856 mmoles) en THF (5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de amoníaco al 30%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 al 5% metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (177 mg, rendimiento del 9% en 2 etapas) en forma de sólidos incoloros. MS (m/z) APCl: 311 (M+H)- El compuesto anterior también se sintetizó por el siguiente método alternativo. (1 ) A una solución del compuesto (8-a) (15.0 g, 94.6 mmoles) y N-(ter-butoxicarbonil)etanolamina (30.50 g, 189.2 mmoles) en DMF (150 ml) se añadió en porciones carbonato de potasio (26.15 g, 189.2 mmoles), y la mezcla se agitó de 50 a 60°C durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de tratamiento con carbón activado, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se cristalizó en éter diisopropílico para dar el compuesto (11 -a) (1 1.86 g, rendimiento del 44%). MS (m/z) APCl: 284 (M+H)+ (2) A una solución del compuesto antepor (1.08 g, 3.81 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se añadió Pd-C al 10% (128 mg), y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora bajo hidrógeno a presión atmosférica. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar la amina cruda (1.09 g). (3) A una solución de la amina antepor en ácido acético (20 ml) se añadieron acetato de potasio (1.87 g, 19.3 mmoles) y tiocianato de potasio (2.22 g, 22.8 mmoles), y a ello se añadió gota a gota bromo (0.234 ml, 4.57 mmoles) con enfriamiento en baño de hielo-agua, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, una solución acuosa de sulfito de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de tratamiento con carbón activado, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano para dar el compuesto anterior (516 mg, rendimiento del 44% a través de las 2 etapas anteriores). MS (m/z) APCl: 311 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 12 El compuesto del EJEMPLO DE REFERENCIA 10 se trató de una manera similar al EJEMPLO DE REFERENCIA 1 1 para dar el compuesto del título en forma de cristales incoloros. MS (m/z) APCl: 325 (M+H)+ El compuesto antepor también se sintetizó por el siguiente método alternativo. (8-a) (1 ) A una solución del compuesto (8-a) (10.0 g, 63.08 mmoles) y N-(ter-butoxicarbonil)-N-metiletanolamina (16.55 g, 94.6 mmoles) en dimetiisulfóxido (100 ml) se añadió en porciones ter-butóxido de potasio (10.62 g, 94.6 mmoles) con enfriamiento en baño de hielo-agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de tratamiento con carbón activado, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto (12-a) (21.76 g). MS (m/z) APCl: 298 (M+H)+ (2) El compuesto obtenido en el punto (1 ) anterior se hizo reaccionar de una manera similar al método alternativo (2) del EJEMPLO DE REFERENCIA 11 para dar la amina cruda. MS (m/z) APCl: 268 (M+H)+ (3) El compuesto obtenido en el punto (2) anterior se trató de una manera similar al método alternativo (3) del EJEMPLO DE REFERENCIA 11 para dar el compuesto anterior. MS (m/z) APCl: 325 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 13 (13-a) (13-b) (13-c) (13-d) (1 ) Se enfrió ácido clorosulfúrico (80.0 g, 687 mmoles) con hielo, y a ello se añadió 2-acetamidotiazol (20.00 g, 140.6 mmoles) en varias porciones, y la mezcla se agitó a 100°C durante la noche. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y luego se concentró al vacío para dar el producto crudo (13-b) (9.41 g) en forma de un sólido amarillo. (2) Una mezcla de una solución 2 M de dimetilamina acuosa (7.2 ml, 14.3 mmoles) y piridina (3 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadió el compuesto (13-b) (1.50 g) en varias porciones. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 al 10% de metanol-cloroformo) para dar el producto crudo (13-c) (677 mg) en forma de un polvo amarillo. (3) Al compuesto antepor (447 mg) se añadió ácido clorhídrico 6 N. La mezcla se agitó a 1 10°C durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Al residuo se añadieron agua y agua amoniacal hasta alcalinizar, y los cristales precipitados se recogieron y se secaron para dar el compuesto (13-d) (283 mg, rendimiento del 9% en 3 etapas) en forma de un polvo amarillo. MS (APCl): 208 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 14 Se usó metilpiperazina de una manera similar al EJEMPLO DE REFERENCIA 13 para dar el compuesto del título (rendimiento del 3% en 3 etapas). MS (APCl): 263 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 15 (15-a) (15-b) (15-c) (15-d) (15-e) (1 ) A una solución de 2-ter-butiloxicarbonilaminotiazol-5-carbaldehído del EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (4.37 g, 19.1 mmoles) en THF (100 ml) se añadieron éster etílico del ácido dietilfosfonoacético (9.14 ml, 45.9 mmoles) y ter-butóxido de potasio (5.16 g, 45.9 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante la noche, y luego se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y a ello se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se trató con carbón activado y luego se concentró al vacío, y el residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano (1 :5) para dar el compuesto (15-a) (4.13 g, rendimiento del 72%) en forma de cristales incoloros. MS (APCl): 299 (M+H)+ (2) Una mezcla del compuesto anterior (4.10 g, 13.74 mmoles), Pd/C al 10% (5.0 g), acetato de etilo (50 ml) y ácido acético (50 ml) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas bajo hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío, y luego se rastreó con tolueno varias veces para dar el compuesto (15-b) (4.05 g, rendimiento del 98%) en forma de cristales incoloros. MS (APCl): 301 (M+H)+ (3) Una solución del compuesto anterior (4.03 g, 13.42 mmoles) en un solvente mixto de etanol (20 ml), THF (40 ml) y agua (20 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadió gota a gota una solución 2 N de hidróxido de sodio (16J ml, 32.2 mmoles). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió en una mezcla de solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en éter diisopropílico para dar el compuesto (15-c) (3J 6 g, rendimiento del 86%) en forma de cristales incoloros. MS (ESI): 271 (M-H)- (4) Una solución del compuesto anterior (589 mg, 2J6 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (584 mg, 4.33 mmoles) en DMF (10 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadió monoclorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1.04 g, 5.40 mmoles), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió con hielo nuevamente, y a ello se añadió una solución acuosa al 50% de metilamina (5 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en una mezcla de acetato de etilo y salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano (1 :10) para dar el compuesto (15-d) (597 mg, rendimiento del 92%) en forma de cristales incoloros. MS (APCl): 300 (M+H)+ (5) A una solución del compuesto anterior (202 mg, 0.675 mmoles) en ácido fórmico (6 ml) se añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (2 ml, 8 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. A la mezcla se añadió éter dietílico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se recogieron y se lavaron con éter dietílico. A los cristales se añadieron una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (2 ml, 8 mmoles) y éter dietílico (10 ml), y la mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales se recogieron y se lavaron con éter dietílico para dar el compuesto (15-e) (175 mg) en forma de cristales incoloros en rendimiento cuantitativo. MS (APCl): 200 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 16 Sal 2 HCl Al compuesto (15-e) del EJEMPLO DE REFERENCIA 15 (173 mg, 0.734 mmoles) se añadió agua amoniacal y salmuera, y la mezcla se extrajo con cloroformo varias veces. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar cpstales incoloros del compuesto libre (1 12 mg, rendimiento del 76%). Una solución del compuesto anterior (112 mg, 0.560 mmoles) en THF (3 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadió hidruro de litio y aluminio (65 mg, 1.71 mmoles), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió agua amoniacal, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esto se añadió sulfato de sodio, y luego la mezcla se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, y a ello se añadieron una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (0.5 ml, 1 mmoles) y éter dietílico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del título (98 mg, rendimiento del 68%) como un polvo incoloro. MS (APCI): 186 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 17 Una mezcla de 2-amino-5-bromopirazina (2.00 g, 11.5 mmoles), ácido ciclopropilborónico (1.28 g, 14.9 mmoles), acetato de paladio (258 mg, 1.15 mmoles), triciciohexilfosfina (644 mg, 2.30 mmoles) y fosfato tripotásico (8.50 g, 40.23 mmoles) en tolueno-agua (20:1 ) (53 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50 al 100% acetato de etiiohexano) para dar el compuesto del título (329 mg, rendimiento del 21 %) como un polvo incoloro. MS (APCl): 136 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 18 A una solución del compuesto del EJEMPLO DE REFERENCIA 8 (176 mg, 0.833 mmoles) e imidazol (188 mg, 2.76 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió gota a gota una solución de ter-butildimetilclorosilano (188 mg, 1.25 mmoles) en DMF (2 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Luego, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (40 al 70% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (172 mg, rendimiento del 64%) en forma de cristales incoloros. MS (APCl): 326 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 19 A una solución de bromhidrato de 2-amino-5-bromotiazol (3.00 g, 11.5 mmoles) y monoclorhidrato de 2-dimetilaminoetanotiol (2.45 g, 17.31 mmoles) en agua (15 ml)-etanol (20 ml) se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (23.5 ml, 23.5 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío, y a ello se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloruro de sodio hasta saturación, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo varias veces. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío, y luego el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (NH-gel de sílice; metanol- cloroformo = 49:1 a 19:1 ) para dar el compuesto del título (2J0 g, rendimiento del 89%) en forma de un sólido marrón. MS (APCl): 204 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 20 Se usó 3-mercapto-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol de una manera similar al EJEMPLO DE REFERENCIA 19 para dar el compuesto del título. MS (APCl): 214 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 21 Se usó 2-mercaptoetanol de una manera similar al EJEMPLO DE REFERENCIA 19 para dar el compuesto del título. MS (APCI): 177 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 22 Se usó 3-mercaptopropanol de una manera similar al EJEMPLO DE REFERENCIA 19 para dar el compuesto del título. MS (APCI): 191 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 23 A una mezcla de bromhidrato de 2-amino-5-bromotiazol (5.50 g, 21.2 mmoles), N-(2-mercaptoetil)carbamato de ter-butilo (5.25 g, 29.6 mmoles) y etanol (80 ml) se añadió 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (7.73 g, 50.8 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución de reacción se concentró al vacío, y el residuo se diluyó con acetato de etilo, y luego se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Luego, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexano = 3:1 ) para dar el compuesto del título 5.72 g, rendimiento del 98%) como un polvo incoloro. MS (APCl): 276 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 24 (24-a) (24-b) (24-c) (1 ) A una solución del compuesto (24-a) sintetizado de acuerdo con el método conocido (B. Koren et al., Heterocycles, 1987, 26(3) 689.) (1.00 g, 3.30 mmoles) en DMF (40 ml) se añadieron agua (10 ml), formiato de sodio (4.50 g, 66.2 mmoles) y Pd-C al 10% (200 mg), y la mezcla se agitó a 85°C durante 14 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Al residuo se añadió agua, y la mezcla se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico, y luego los cristales precipitados se recogieron y se secaron para dar el compuesto (24-b) (720 mg, rendimiento del 97%) en forma de un polvo amarillo. MS (APCl): 225 (M+H)+ (2) Al compuesto anterior (700 mg, 3.12 mmoles) se añadió una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio (20 ml), y la mezcla se agitó a 100°C durante 4.5 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego se añadió ácido clorhídrico al 10% para neutralizar y el precipitado se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y el extracto se concentró al vacío. El residuo resultante se lavó con éter dietílico para dar el compuesto (24-c) (228 mg, rendimiento del 48%) en forma de un polvo amarillo. MS (APCI): 153 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 25 (25-a) (25-b) (25-c) (25-d) (1 ) Una mezcla del compuesto (25-a) sintetizada de acuerdo con el método conocido (B. Koren et al., Heterocycles, 1987, 26(3) 689.) (482 mg, 2.09 mmoles), 2,5-hexanodiona (0.490 ml, 4.17 ml), ácido p-toluensulfónico monohidratado (40 mg, 0.21 mmoles) y tolueno (5 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas con remoción del agua por medio de un aparato de Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego se diluyó con acetato de etilo y una pequeña cantidad de metanol, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio. Después de concentrar al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (NH-gel de sílice; acetato de etiiohexano = 10:1 , luego acetato de etilo) para dar el compuesto (25-b) (598 mg, rendimiento del 93%) en forma de cristales de color marrón pálido. MS (APCl): 309/311 (M+H)+ (2) Una solución del compuesto anterior (533 mg, 1.72 mmoles) en metanol (15 ml)-DMF (15 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadió metóxido de sodio (464 mg, 8.60 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio. Después de tratar con carbón activado, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto (25-c) (339 mg, rendimiento del 76%) en forma de cpstales marrones. MS (APCl): 261 (M+H)+ (3) Una suspensión del compuesto anterior (330 mg, 1.27 mmoles) en agua (30 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadió ácido trifluoroacético (30 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se rastreó con tolueno, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (NH-gel de sílice; metanol-cloroformo = 1 :20 al 1 :5). Los cristales crudos resultantes se lavaron con acetato de etilo-hexano (1 :3) para dar el compuesto (25-d) (154 mg, rendimiento del 67%) en forma de cristales de color marrón rojizo. MS (APCl): 183 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 26 A una solución de tiocianato de potasio (6J0 g, 63 mmoles) en ácido acético (25 ml) se añadió 5-aminopirimidina (1.00 g, 10.5 mmoles), y a ello se añadió gota a gota una solución de bromo (1.08 ml, 21.0 mmoles) en ácido acético (3 ml) con enfriamiento en de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró al vacío. El residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego se concentró al vacío. Al residuo se añadieron cloroformo y THF, y la mezcla se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol-cloroformo = 1 :20 al 1 :10) para dar el compuesto del título (287 mg, rendimiento del 18%) en forma de un polvo amarillo. MS (APCI): 153 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 27 (27-a) (27-b) (27-c) (1 ) Una suspensión del compuesto (27-a) sintetizada de acuerdo con el método conocido (T. Takahashi et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1958, 6, 334.) (1.00 g, 4.62 mmoles) en metanol (20 ml) se enfrió hasta -40°C, y a ello se añadió una solución de metóxido de sodio al 28% en metanol (0.305 ml, 4.85 mmoles), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 6 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (15 al 35% de acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (27-b) (194 mg, rendimiento del 20%) en forma de un polvo amarillo. (2) A una solución del compuesto anterior (663 mg, 3J 2 mmoles) en ácido acético (6 ml) se añadió hierro en polvo (678 mg, 12.2 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y luego el residuo se diluyó con acetato de etilo, y a ello se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y luego el insoluble se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto (27-c) (231 mg, rendimiento del 41 %) en forma de un polvo amarillo. MS (APCI): 183 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 28 H>N S' "N'"CI (28-a) (28-b) (28-c) (28-d) (1 ) Una mezcla del compuesto (28-a) (3.05 g, 16.4 mmoles), 2,5-hexanodiona (3.85 ml, 32.9 mmoles), ácido p-toluensulfónico monohidratado (313 mg, 1.64 mmoles) en tolueno (30 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas con remoción del agua por medio de un aparato de Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de concentrar al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexano = 1 :10) para dar el compuesto (28-b) (3.84 g, rendimiento del 89%) en forma de cristales de color marrón pálido. MS (APCl): 264/266 (M+H)+ (2) A una suspensión del compuesto anterior (600 mg, 2.27 mmoles), bis(dibencilidenacetona)paladio (131 mg, 0.227 mmoles), 2-diciclohexilfosfono-2'-(N,N'-dimetilamino)bifenilo (89 mg, 0.226 mmoles) y ter-butóxido de sodio (437 mg, 4.55 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadió una solución 2 M de dimetilamina en THF (6.81 ml, 13.6 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 días. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10 al 35% de acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (28-c) (419 mg, rendimiento del 68%) en forma de cristales marrones. MS (APCl): 273 (M+H)+ (3) Una suspensión del compuesto anterior (410 mg, 1.51 mmoles) en agua (30 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadió ácido trifluoroacético (30 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego se concentró al vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y luego se trató con carbón activado. Después de concentrar al vacío, el residuo se cristalizó en acetato de etilo-hexano (3:1 ) para dar el compuesto (28-d) (194 mg, rendimiento del 66%) como un polvo incoloro. MS (APCI): 195 (M+H)+ EJEMPLO DEREFERENCIA 29 Una mezcla de 2-amino-5-bromopirazina (2.61 g, 15.0 mmoles), ter-butilcarbamato (2.11 g, 18.0 mmoles), yoduro de cobre (I) (290 mg, 1.50 mmoles), N,N'-dimetiletilendiamina (260 mg, 3.00 mmoles), carbonato de potasio (4J5 g, 30.0 mmoles) en dioxano (80 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (30 al 80% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (rendimiento del 18%) como un polvo incoloro. MS (APCl): 211 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 30 (28-b) (30-a) (30-b) (30-c) (1 ) Una suspensión del compuesto (28-b) (1.86 g, 7.05 mmoles), ter-butildimetil(tributilestañilmetoxi)silano (6.14 g, 14.1 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (495 mg, 0.701 mmoles) en dioxano (20 ml) se calentó a reflujo durante 41 horas bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y a ello se añadió carbón activado. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. Al residuo resultante se disolvió acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto (30-a) (10.44 g) en forma de un aceite amarillo (2) Una mezcla del compuesto anterior (10.4 g) en agua (60 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadió ácido trifluoroacético (60 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego se concentró al vacío. Al residuo resultante se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró al vacío, y el residuo se rastreó con tolueno y luego se cristalizó en un solvente mixto de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto (30-b) (1.10 g) en forma de un polvo marrón. (3) A una solución del compuesto anterior (1 J0 g) e imidazol (1.54 g, 22.6 mmoles) en DMF (30 ml) se añadió ter-butildimetilclorosilano (1.70 g, 11.3 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de concentrar al vacío, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH-gel de sílice; 60 al 100% de acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (30-c) (354 mg, rendimiento del 16% en 3 etapas) en forma de cristales de color amarillo pálido. MS (APCl): 296 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 31 Una mezcla de 2-amino-5-yodopiridina (1.00 g, 4.55 mmoles), tioglicolato de metilo (0.482 g, 4.55 mmoles), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (208 mg, 0.227 mmoles), éter bis(2-difenilfosfinofenílico) (245 mg, 0.455 mmoles) y ter-butóxido de potasio (561 mg, 5.00 mmoles) en tolueno (20 ml) se agitó a 100°C durante 3 horas bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (NH-gel de sílice, 0 al 3% de metanol-cloroformo) para dar el compuesto del título (268 mg, rendimiento del 30%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS (APCl): 199 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 32 (32-a) (32-b) (32-c) (1 ) El compuesto (32-a), clorhidrato de (S)-1 -acetil-2-metilpiperazina y diisopropiletilamina se trataron de una manera similar al EJEMPLO 2 para dar el compuesto (32-b). MS (m/z) APCl: 349 (M+H)+ (2) El compuesto obtenido en el punto (1 ) anterior se trató de una manera similar al EJEMPLO 138-(2) para dar el compuesto (32-c). MS (m/z) APCl: 249 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 33 (28-b) (33-a) (33-b) (1 ) Una mezcla del compuesto (28-b) del EJEMPLO DE REFERENCIA 28 (2.00 g, 7.58 mmoles) y N,N,N'-trimetiletilendiamina (7.74 g, 75.8 mmoles) se agitó a 125°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Al residuo se añadió acetato de etilo y los materiales insolubles se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH-gel de sílice; 15 al 35% de acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (33-a) (2.33 g, rendimiento del 93%). MS (m/z) APCl: 330 (M+H)+ (2) A una solución del compuesto anterior (530 mg, 1.61 mmoles) en metanol (2 ml) se añadió ácido clorhídrico al 10% (3.3 ml), y la mezcla se agitó a 60°C durante 19 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se concentró al vacío. Al residuo se añadió cloroformo, y la mezcla se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. Los cristales crudos resultantes se lavaron con acetato de etilo-éter dietílico para dar el compuesto (33-b) (201 mg, rendimiento del 50%). MS (m/z) APCl: 252 (M+H)+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar al EJEMPLO DE REFERENCIA 33 anterior, EJEMPLO DE REFERENCIA 11 -(2) o EJEMPLO DE REFERENCIA 18 o una combinación apropiada de ellos para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 34 (3 -c) (1 ) Una mezcla del compuesto (28-b) (500 mg, 1.90 mmoles), ter-butilcarbamato (333 mg, 2.84 mmoles), carbonato de cesio (1235 mg, 3.79 mmoles), acetato de paladio (II) (21.3 mg, 0.095 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (87.7 mg, 0.152 mmoles) y dioxano (5 ml) se agitó a 100°C durante 15 horas bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y a ello se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5 al 15% de acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto (34-a) (727 mg, de forma cuantitativa). MS (m/z) APCl: 345 (M+H)+ (2) Una solución del compuesto obtenido en el punto (1 ) anterior (633 mg, 1.84 mmoles) en DMF (4 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadieron secuencialmente yoduro de metilo (0.126 ml, 2.02 mmoles) y hidruro de sodio al 60% (110 mg, 2.76 mmoles), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (NH-gel de sílice, 0 al 10% de acetato de etiiohexano) para dar el compuesto (34-b) (556 mg, rendimiento del 84%). MS (m/z) APCl: 359 (M+H)+ (3) Una mezcla del compuesto obtenido en el punto (2) anterior (556 mg, 1.55 mmoles), ácido clorhídrico al 10% (7 ml) y metanol (6 ml) se agitó a 75°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y a ello se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se concentró al vacío para dar el compuesto (34-c) (300 mg, de forma cuantitativa). MS (m/z) APCl: 181 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 35 El compuesto (34-a) del EJEMPLO DE REFERENCIA 34 se trató de una manera similar a te método del EJEMPLO DE REFERENCIA 34-(3) para dar el compuesto del título. MS (m/z) APCl: 167 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 36 Los correspondientes compuestos de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al método alternativo del EJEMPLO DE REFERENCIA 11 o EJEMPLO DE REFERENCIA 12 para dar los siguientes compuestos.
Los correspondientes compuestos de partida se hicieron reaccionar de una manera similar al método alternativo del EJEMPLO DE REFERENCIA 11 o EJEMPLO DE REFERENCIA 12 para dar los siguientes compuestos. EJEMPLO DE REFERENCIA 37 A una suspensión de 2-amino-4-clorometiltiazol clorhidrato (2.00 g, 10.8 mmoles) en dioxano (15 ml) se añadió N-metilpiperazina (12 ml, 108 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 10 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y la capa orgánica se separó por Chem Elut 1010® (fabricado por VARÍAN) y la columna se eluyó luego con cloroformo. El eluato se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH-gel de sílice; 2% metanol-cloroformo) para dar el compuesto anterior (1 J 8 g, rendimiento del 52%). MS (m/z) APCl: 213 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 38 Un correspondiente compuesto de partida se trató de una manera similar al EJEMPLO DE REFERENCIA 38 para dar el compuesto anterior. MS (m/z) APCl: 227 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 39 A una solución del compuesto del EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (10.00 g, 60.7 mmoles), clorhidrato de (S)-2-metil-1 -acetilpiperazina (15.0 g, 85.0 mmoles) y diisopropiletilamina (26.0 ml, 149 mmoles) en cloroformo (300 ml) se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (18.0 g, 85.0 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio. Después de concentrar al vacío el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (6% metanol-cloroformo) y se cristalizó en acetato de etilo-éter dietílico para dar el compuesto anterior (10.99 g, rendimiento del 71%). MS (m/z) APCl: 255 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 40 Un correspondiente compuesto de partida se trató de una manera similar al EJEMPLO 39 para dar el compuesto antepor. MS (m/z) APCl: 213 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 41 Una solución del compuesto del EJEMPLO DE REFERENCIA 29 (1.61 g, 7.70 mmoles) en DMF (16 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadió ter-butóxido de potasio (945 mg, 8.42 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se enfrió nuevamente con hielo y a ello se añadió yoduro de metilo (572 ml, 9.19 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (NH-gel de sílice, 10 al 35% acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto anterior (1.51 g, rendimiento del 88%). MS (m/z) APCl: 225 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 42 Una mezcla de 2-amino-5-bromopirazina (5.00 g, 28.74 mmoles), 2-pirrolidinona (10.90 ml, 143.7 mmoles), yoduro cuproso (1.10 g, 5.75 mmoles), (1 fí,2fí)-(-)-1 ,2-diaminociclohexano (1.38 ml, 11.50 mmoles), carbonato de potasio (7.94 g, 57.5 mmoles) y dioxano (86 ml) se agitó a 120°C durante 17 horas bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a ello se añadió acetato de etilo-metanol (10:1 ), y la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (5% metanol-cloroformo) y se cristalizó en éter dietílico para dar el compuesto anterior (2.77 g, rendimiento del 54%). MS (m/z) APCl: 179 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 43 Se hicieron reaccionar 1 -ter-butoxicarbonil-4-acetiltiopiperidina (4.60 g, 17.69 mmoles) y bromhidrato de 2-amino-5-bromotiazol de una manera similar al EJEMPLO DE REFERENCIA 19 para dar el compuesto anterior. MS (m/z) APCl: 316 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 44 A 2-metoxietanol (55 ml) se añadieron secuencialmente hidruro de sodio al 60% (1.83 g, 45.8 mmoles), 2-amino-5-bromopirazina (7.00 g, 40.23 mmoles) y cobre en polvo (2.91 g, 53.9 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 160°C durante 20 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y a ello se añadieron agua, agua amoniacal y acetato de etilo, y la mezcla se agitó y luego se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, y después de concentrar al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (40% de acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del título (2.74 g, rendimiento del 40%). MS (m/z) APCl: 170 (M+H)+ Los correspondientes compuestos de partida se trataron de una manera similar a la anterior EJEMPLO DE REFERENCIA 44, EJEMPLO DE REFERENCIA 1 1 -(2) o EJEMPLO DE REFERENCIA 18 o una combinación apropiada de ellos para dar los siguientes compuestos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 45 J0y (45-a) °' J V (45"-rb) 9t°— - "'N (45-ct) (1 ) Una solución de (S)-1 -acetil-2-metilpiperazina clorhidrato (0.800 g, 4.50 mmoles) y diisopropiletilamina (1.81 ml, 10.4 mmoles) en DMF (10 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadió el compuesto (45-a). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y el extracto se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto (45-b) (0.930 g, rendimiento del 76%). MS (m/z) APCl: 350 (M+H)+ (2) El compuesto obtenido en el punto (1 ) anterior se hizo reaccionar de una manera similar al EJEMPLO 138-(2) para dar el compuesto (45-c). MS (m/z) APCl: 250 (M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 46 Los correspondientes compuestos de partida se trataron con 2-amino-6-hidroxibenzotiazol de una manera similar al EJEMPLO DE REFERENCIA 5 para dar los siguientes compuestos EJEMPLO N. Estructura MS (m/z) DE REFERENCIA N.° 46 325 APCl [M+H]+ 46 324 APCl [M+H]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 47 (47-a) ( 7-b) (47-C) (1) Una solución del compuesto (47-a) (1.50 g, 5.63 mmoles) y N,N-dimetiletanolamina (535 mg, 6.00 mmoles) en THF (20 ml) se enfrió con hielo, y a ello se añadieron trifenilfosfina (1.57 g, 6.00 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (1.04 g, 6.00 mmoles), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante la noche. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo y se diluyó ácido clorhídrico. La capa acuosa se separó y se alcalinizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio. Después de extraer con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (40 al 60% de acetona-cloroformo) y luego se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto (47-b) (606 mg, rendimiento del 32%) como un polvo incoloro. (2) A una solución del compuesto (47-b) obtenido en el punto (1 ) anterior (337 mg, 1.0 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (2.5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se lavó con éter dietílico para dar el compuesto (47-c) (302 mg, rendimiento del 97%) como un polvo incoloro. MS (m/z) APCl: 238 (M+H)+ Aplicabilidad industrial El compuesto de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden proveer un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades que implican la glucocinasa, debido a que tiene un excelente efecto de activación de la glucocinasa. Además, el método para la preparación del compuesto 2-aminotiazol 5-sustituido de la presente invención y una de sus sales es industrialmente ventajoso.

Claims (36)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un activador de glucocinasa que comprende un compuesto de la fórmula general [I]: en donde el Anillo A es arilo o heteroarilo; Q es cicloalquilo, heterociclo, alquilo o alquenilo; Anillo T es heteroarilo o heterociclo; R1 es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio o tetrazolilo sustituido o no sustituido; R2 es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, nitro, amino sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-tio sustituido o no sustituido, heterociclil-sulfinilo sustituido o no sustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, heteroaplsulfonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxi, alcoxi sustituido o no sustituido, alquilsulfinilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido; R3 y R4 son, de modo independiente, átomo de hidrógeno, alcoxi, heterociclo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alcoxialcoxi, cicloalquilo sustituido o no sustituido, ciano, arilo sustituido o no sustituido, carbamoílo sustituido o no sustituido, hidroxi, alcanoílo, alquiltio, alcoxicarbonilo, ariloxi sustituido o no sustituido, átomo de halógeno, oxo, o arilcarboniloxi sustituido o no sustituido; R5 es átomo de hidrógeno, formilo, átomo de halógeno, oxo, alcoxi sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ciano, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, nitro, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilsulfonilo, carbamoílo sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, carboxilo, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, heterociclil-carbonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, heterociclil-tio sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, alcanoílo o alquilo sustituido o no sustituido; R6 es átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, átomo de halógeno o carboxilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo. 2.- Un derivado de oxima de la fórmula general [I]:
[I] en donde el Anillo A es arilo o heteroaplo; Q es cicloalquilo, heterociclo, alquilo o alquenilo; Anillo T es heteroarilo o heterociclo de
R1 es átomo de hidrógeno; R2 es cicloalquilsulfonilo, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, heteroaplsulfonilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son, de modo independiente, átomo de hidrógeno, alcoxi, heterociclo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alcoxialcoxi, cicloalquilo sustituido o no sustituido, ciano, arilo sustituido o no sustituido, carbamoílo sustituido o no sustituido, hidroxi, alcanoílo, alquiltio, alcoxicarbonilo, ariloxi sustituido o no sustituido, átomo de halógeno, oxo o arilcarboniloxi sustituido o no sustituido; R5 es átomo de hidrógeno, formilo, átomo de halógeno, oxo, alcoxi sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ciano, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, nitro, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilsulfonilo, carbamoílo sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, carboxilo, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, heterociclil-carbonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, heterociclil-tio sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, alcanoílo o alquilo sustituido o no sustituido; R6 es átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, átomo de halógeno o carboxilo; con la condición de que Anillo A no sea tiazolilo o tiadiazolilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 3.- El derivado de oxima de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es cicloalquilsulfonilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 4.- Un derivado de oxima de la fórmula general [I]: en donde el Anillo A es arilo o heteroarilo; Q es cicloalquilo, heterociclo, alquilo o alquenilo; Anillo T es heteroarilo o heterociclo de;
R1 es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio o tetrazolilo sustituido o no sustituido; R2 es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, nitro, amino sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-tio sustituido o no sustituido, heterociclil-sulfinilo sustituido o no sustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, heteroaplsulfonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxi, alcoxi sustituido o no sustituido, alquilsulfinilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido; R3 y R4 son, de modo independiente, átomo de hidrógeno, alcoxi, heterociclo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alcoxialcoxi, cicloalquilo sustituido o no sustituido, ciano, arilo sustituido o no sustituido, carbamoílo sustituido o no sustituido, hidroxi, alcanoílo, alquiltio, alcoxicarbonilo, ariloxi sustituido o no sustituido, átomo de halógeno, oxo o arilcarboniloxi sustituido o no sustituido; R5 es átomo de hidrógeno, formilo, átomo de halógeno, oxo, alcoxi sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ciano, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, nitro, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilsulfonilo, carbamoílo sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, carboxilo, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, heterociclil-carbonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, heterociclil-tio sustituido o no sustituido, cicloalquiloxi sustituido o no sustituido, alcanoílo o alquilo sustituido o no sustituido; R6 es átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, átomo de halógeno o carboxilo; con la condición de que, cuando Q es cicloalquilo, alquilo o alquenilo, luego R3 y R4 no sean cualquier combinación de dos grupos seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alcoxi, ciano, arilo sustituido o no sustituido, hidroxi, alquiltio, alcoxicarbonilo o átomo de halógeno; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5.- El derivado de oxima de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es átomo de hidrógeno o átomo de halógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6.- El derivado de oxima de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es átomo de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado además porque R2 es cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, nitro, amino sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclil-tio sustituido o no sustituido, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfinilo sustituido o no sustituido, heteroariisulfonilo sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado además porque R2 es cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, o heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado además porque R2 es cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido o aminosulfonilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado además porque R2 es cicloalquilsulfonilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11.- El derivado de oxima de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 9, en donde el sustituyente de "aminosulfonilo sustituido" en R2 es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, heterociclo sustituido o no sustituido o alcoxi, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado además porque el sustituyente de "alquilsulfonilo sustituido" en R2 es alcoxi, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13.- El depvado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 12, caracterizado además porque el Anillo A es arilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 12, caracterizado además porque el Anillo A es fenilo o piridilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 14, caracterizado además porque Q es cicloalquilo, heterociclo o alquilo, R3 y R4 son, de modo independiente, átomo de hidrógeno, alcoxi, heterociclo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, carbamoílo sustituido o no sustituido, hidroxi, alcanoílo, alquiltio, ariloxi sustituido o no sustituido, átomo de halógeno, oxo o arilcarboniloxi sustituido o no sustituido, con la condición de que, cuando Q es cicloalquilo o alquilo, luego R3 y R4 no sean, cada uno de modo independiente, hidrógeno, alcoxi, arilo sustituido o no sustituido, hidroxi, alquiltio o átomo de halógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
16.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 14, caracterizado además porque Q es cicloalquilo o heterociclo, R3 y R4 son, de modo independiente, átomo de hidrógeno, alcoxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o hidroxi, con la condición de que, cuando Q es cicloalquilo, luego R3 y R4 no sean, cada uno de modo independiente, hidrógeno, alcoxi, hidroxi, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
17.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 14, caracterizado además porque el grupo de -Q(R3)(R4) es heterociclo, o alquilo sustituido con 1 a 2 grupos de heteroarilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
18.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 14, caracterizado además porque Q es heterociclo y tanto R3 como R4 son átomos de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
19.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 18, caracterizado además porque el Anillo T es heteroarilo de o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
20.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 18, caracterizado además porque el Anillo T es tiazolilo, tiazolopiridinilo, piridilo, pirazinilo, benzotiazolilo, quinolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tiazolopirazinilo, tiazolopirimidinilo, ciclohexanotiazolilo o dihidrotiazolopiridinilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
21.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 18, caractepzado además porque el Anillo T es tiazolilo, tiazolopiridinilo, piridilo, pirazinilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, tiazolopirazinilo, tiazolopirimidinilo, ciclohexanotiazolilo o dihidrotiazolopiridinilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
22.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 18, caracterizado además porque el Anillo T es tiazolilo, tiazolopiridinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, tiazolopirazinilo, tiazolopirimidinilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
23.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 18, caracterizado además porque el Anillo T es tiazolilo o tiazolopiridinilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
24.- El depvado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 23, caracterizado además porque R5 es átomo de hidrógeno, formilo, átomo de halógeno, oxo, alcoxi sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ciano, heterociclil-sulfonilo sustituido o no sustituido, nitro, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo, alcanoílo, carbamoílo sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
25.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 23, caracterizado además porque R5 es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, alcoxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcanoílo, carbamoílo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
26.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 23, caracterizado además porque R5 es átomo de halógeno, alcoxi sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
27.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 23, caracterizado además porque R5 es alcoxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
28.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 23, caracterizado además porque el sustituyente de "alquilo sustituido" en R5 es heterociclo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, carbamoílo sustituido o no sustituido, hidroxi, trialquilsililoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, heterociclil-oxi sustituido o no sustituido, heteroarilo, hidroxiimino sustituido o no sustituido, átomo de halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo o alcanoiloxi, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
29.- El derivado de oxima de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 28, caracterizado además porque R6 es átomo de hidrógeno, o alquilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
30.- El derivado de oxima de conformidad una de las reivindicaciones 4 a 28, caracterizado además porque R6 es átomo de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
31.- Un método para preparar un derivado de oxima de la fórmula general [I]: en donde los símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general [II]: en donde Z2 es átomo de hidrógeno o alquilo y los otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1 , con un compuesto de la fórmula general [lll]: en donde los símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1.
32.- Un método para preparar un derivado de oxima de la fórmula general [I]: en donde los símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general [IX]: en donde los símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1 , con un compuesto de la fórmula general [V]: en donde Z3 es hidroxi, átomo de halógeno, ariisulfoniloxi o alquilsulfoniloxi y los otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1.
33.- Un método para preparar un derivado de oxima de la fórmula general [I]: en donde los símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general [X]: en donde los símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1 , con un compuesto de la fórmula general [XI]: R3 R4 R CT [XI] I ONH en donde los símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1.
34.- Un compuesto de la fórmula general [II]: en donde Z tiene el mismo significado que el definido en la reivindicación 31 y los otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1 , o una de sus sales.
35.- Un compuesto de la fórmula general [X]: en donde los símbolos tienen los mismos significados que los definidos en la reivindicación 1 , o una de sus sales.
36.- Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento útil para tratar o prevenir diabetes, o una complicación asociada con la diabetes, que incluye retinopatía, nefropatía, neuropatía, enfermedad cardiaca isquémica o arteriosclerosis, u obesidad.
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