TWI359149B - An oxime derivative and preparations thereof - Google Patents

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TWI359149B
TWI359149B TW095125016A TW95125016A TWI359149B TW I359149 B TWI359149 B TW I359149B TW 095125016 A TW095125016 A TW 095125016A TW 95125016 A TW95125016 A TW 95125016A TW I359149 B TWI359149 B TW I359149B
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Kazutoshi Sugawara
Tetsuji Matsudaira
Hiroshi Sugama
Masao Nawano
Rikiya Ohashi
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

丄： 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 葡糖激酶活化效應之新嶺 本發明係有關一種具有優異 肟衍生物，其適用為醫藥。 【先前技術】 葡糖激酶(GK)為哺乳動物體内所發現四種己 -。己糖激酶催化葡萄糖轉化成葡萄糖刊酸醋
:::作用之第一個步驟。GK主要位於肝實質細胞與騰: “胞’在全身葡萄糖穩衡作用中扮演重要角&，在此等 細胞中作為葡萄糖代謝作用之控制速率酵素。肝臟與胰臟 之酵素型式差異在於N_末端15個胺基酸序列隨各接合情 形而異，但功能上沒有區別。 月 除了 GK以外之三種己糖激酶在低於1腧之葡萄糖濃 度下呈飽和之酵素活性，但GK之Km為8 mM，係血糖之生 理範圍内。因此，GK所媒介之細胞内葡萄糖代謝作用隨血 •糖自正常濃度（5mM)提高至餐後濃度（10至15mM)而活化。 已有人提出GK之功能在於作為胰臟石細胞與肝細胞 之葡萄糖感受器之假說（非專利文獻1)。 後來’依據GK之基因改造動物試驗證實，GK實際上 在全身葡萄糖穩衡作用上扮演絕對重要角色。GK KO小鼠 在出生以後即死亡（非專利文獻2)，而過度表現GK之正常 及糖尿病小鼠之葡萄糖濃度則低於野生型動物（非專利文 獻3) 〇 成熟期發作之年輕型Π糖尿病（M0DY-2)為遺傳決定 6 318389 1359149 預防之藥劑。 具有GK活化效應之化合物包括例如：吡啶羧酸衍生物 (專利文獻1)、2-吡咬-甲醯胺衍生物（專利文獻2)、雜芳 基胺甲醯基-苯衍生物（專利文獻3)、雜芳基衍生物（專利 文獻4)、經取代之芳基環丙基乙醯胺衍生物（專利文獻 5)、5-經取代之吡畊或吡啶衍生物（專利文獻6)、經取代 之（噻唑-2-基）醯胺或磺醯胺衍生物（專利文獻7)、經取代 之苯基乙醯胺衍生物（專利文獻8 )或醯胺衍生物（專利文 •獻 9)。 5-經取代之2-胺基噻唑（其係本發明肟衍生物之中間 物）之製法已說明於專利文獻10與n，其中5_氟_2_胺基 噻唑鹽酸鹽製法係由衍生自5-溴-2-胺基噻唑鹽酸鹽之5~ >臭-2-二氟乙醯基胺基噻唑經正丁基鋰處理後，產物經 氟苯磺醯基亞胺處理（專利文獻1〇,製法61;專利文獻n， 製法21)。專利文獻12中亦說明5_甲醯基_2 _胺基噻唑氯 >臭酸鹽係㈣丙二酸與硫誠應而製備。然而，專利文獻 1〇與專利文獻11所揭示方法之產物產量低，不適用為工 業製法。此外，專利文獻12所揭示方法產生很難排除之 2-胺基㈣副產物，因此不容易得到高純度之所需化合 物。此外.’該方法亦無法用於製備除了 5_曱醯基_2_胺基 噻唑以外之多種5_經取代之2-氟胺基噻唑。 ^中具㈣結構之化合物已說明於專利文獻Μ 16及非專利文獻6至8。 [專利文獻 1] W005/044801 318389 8 1359149 [專利文獻2 ] [專利文獻3] [專利文獻4 ] [專利文獻5 ] [專利文獻6 ] [專利文獻7 ] [.專利文獻8] [專利文獻9 ] [專利文獻10 ] [專利文獻11 ] [專利文獻12 ] [專利文獻13 ] [專利文獻14] [專利文獻15 ] W004/081001 W004/076420 W004/063194 W004/063179 W004/052869 W004/050645 W003/095438 W003/055482 W004/072031 W004/072066 US4, 225, 719 W005/023761 W001/012189 WO00/026202 [專利文獻 16] W096/023763 [非專利文獻 1] American Journal Physiology, volume 247 (3P12) 1984, p527-536 [非專利文獻 2] Cell, volume 83，1995，p69-78 [非專利文獻 3] Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A., volume 93, 1996, P7225-7230 [非專利文獻 4] Nature Genetics, volume 356，1992, P721-722 [非專利文獻 5] New England Journal of Medicine， 9 318389 1359149 volume 338, 1998, p226-230 [非專利文獻 6] Bulletin des Societes Chimiques Belges(1994), 103(5-6), 213-18 [非專利文獻 7] Bulletin of the Chemical Society of Japan (1993), 66(8), 2335-8 [非專利文獻 8] Pharmazie (1988)，43(8)，535-6 【發明内容】 鲁 本發明提供一種新穎之葡糖激酶活化物，其可用於預 防與/或治療涉及葡糖激酶之疾病，如：糖尿病、糖尿病相 關之併發症或肥胖症a 本發明亦提供一種具有優異葡糖激酶活化效應之化合 物，其適用為醫藥之活性成份。 ° _依據本發明者解決問題時之深入研究發現，如下式肟 何生物具有優異之葡糖激酶活化效應，而完成本發明。 本發明包括下列具體實施例。 鲁⑴通式⑴之辟衍生物或其醫藥上可接受之鹽： R3\〆 0
Q 、中A環為芳基或雜芳基； Q為環燒基、雜尹 _ w 土雜環、燒基或缚基； .衣為雜芳基或雜環； 318389 1359149 R為氫原子、鹵原子、環烷基磺醯基、烷基磺醯基、 院基亞續酿基、烷基硫基或經取代或未經取代之四唑基； R2為氫原子、ii原子、環烷基磺醯基、經取代或未經 取代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之烷基硫基、硝基、 經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基磺醯 基、經取代或未經取代之雜環基-硫基、經取代或未經取代 之雜環基-亞磺醯基、經取代或未經取代之雜環基_磺醯 基、經取代或未經取代之雜芳基磺醯基、烯基氧基、經取 代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基亞磺醯 基、經取代或未經取代之雜芳基、或經取代或未經取代之 雜芳基硫基； R與R4獨立地為氫原子、烷氧基、經取代或未經取代 之雜環、經取代或未經取代之雜芳基、烷氧基烷氧基、經 取代或未經取代之環烷基、氰基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之胺甲醯基、羥基、烷醯基、烷基 •硫基、烷氧基羰基、經取代或未經取代之芳基氧基、幽^ 子、酮基或經取代或未經取代之芳基羰基氧基； R為氫原子、曱醯基、鹵原子、酮基、經取代或未經 取代之烧氧基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代 „或未經取代之烷基硫基、氰基、經取代或未經取代之雜環 基-磺醯基、硝基、經取代或未經取代之環叙基、烷氧基羰 基、烯基、烷基磺醯基、經取代或未經取代之胺甲醯基/ 經取代或未經取代之雜芳基硫I、經取代或未經取代二胺 基、綾基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取 1359149 代之块基、經取代或未縣狀雜環基-隸、經取代或未 ’玉取代之雜環基H經取代或未經取代之雜環、經取代
Hi 基n經取代或未經取代之環烧基氧 基、$醯基或經取代或未經取代之烷基； R6為氫料、絲代縣絲狀絲、錢子或缓 ⑵根據⑴之聘衍生物或其醫藥上可接受之蹢， 為芳基或雜芳基，其限制條件為]環不為=基或嗟^ =。⑴之《衍生物或其醫藥上可接受之璧，其中⑺ =(i)::衍生物或其醫藥上可接受之璧’其"環 (5)根據⑴至⑷中任一項之两衍生物或其醫藥上可接受 之鹽，其中Q為環烷基、雜環或烷基。 鲁（6)根據（1)至⑷中任―項之㈣生物或其醫藥上可接受 之鹽，其中Q為環烷基或雜環。 ⑺根據⑴至⑷中任一項之肟衍生物或其上可 之鹽，其中Q為雜環。 接又 .⑻根據⑴至⑷中任—項之㈣生物或其 之鹽，其tQ為四氫呋喃基。 『接又 (9)根據（1)至（8)中任—項之騎生物或其醫藥上可 之鹽，其中T環為如下式之雜芳基或雜環， 又 12
< S 318389 1359149 (10)根據（1)至（8)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽’其中T環為如下式之雜芳基，
(11)根據（1)至（8)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽，其中T環為噻唑基、噻唑并吡啶基、吡啶基、吡哄 基、苯并噻唑基、喹啉基、噻二唑基、吡唑基、噻唑并吡 畊基、噻唑并嘧啶基、環己烷并噻唑基或二氫噻唑并吡啶 (12)根據（1)至（8)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽，其中T環為噻唑基、噻唑并吡啶基、吡啶基、吡畊 基、苯并噻唑基、噻二唑基、噻唑并吡畊基、噻唑并嘧啶 基、環己烧并噻唑基或二氫噻唑并吼啶基。 _ (13)根據（1)至（8)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽’其f T環為噻唑基、噻唑并吡啶基、吡畊基、噻二 唑基、噻唑并吡啡基或噻唑并嘧啶基。 (14) 根據⑴至⑻巾任-項之祕生物或其㈣上可接受 之鹽，其中T環為.噻唑基或噻唑并吡啶基。 (15) 根據（1)至（14)中任一項之辟衍生物或 受之鹽，其"、氫源子或齒原子。.樂了接 (16) 根據⑴至（14)中任一項之辟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽，其中R1為氫原子。 31S389 13 1359149 U7)根據（1)至（16)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 又之鹽，其中R2為環烧基續醯基、經取代或未經取代之烷 基磺醯基、經取代或未經取代之烷基硫基、硝基、經取代 或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經 取代或未紅取代之雜壞基—硫基、經取代或未經取代 < 雜環 基-磺醯基、經取代或未經取代之烷基亞磺醯基、經取代或 未經取代之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之雜芳基硫 基或經取代或未經取代之雜芳基。 (18) 根據（1)至（16)中任一項之將衍生物或其醫藥上可接 受之鹽，其中R2為環烧基續醯基、經取代或未經取代之院 基磺醯基、經取代或未經取代之胺基磺醯基或經取代或未 經取代之雜環基-磺醯基。 (19) 根據（1)至（16)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽’其中R2為環烷基磺醯基.、經取代或未經取代之烷 基磺醯基、或經取代或未經取代之胺基磺醯基。 φ (20)根據（1)至（16)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 爻之鹽，其中R2為環烷基磺醯基、經取代或未經取代之胺 基磺醯基、經取代或未經取代之雜環基—磺醯基或經取代或 未經取代之雜芳基磺醯基。 一 (21) 根據（1)至（16)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可择 受之鹽，其中R2為環烷基磺醯基。 (22) 根據（1)至（20)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽，其中R2中"經取代之胺基磺醯基"之取代基為經取 代或未經取代之烧基、環烧基、經取代或未經取代^雜環 318389 14 1359149 或烧氧基。 (23) 根據（1)至（19)中任-項之两衍生物或其醫藥上可接 受之鹽’其中R2中"經取代之烧基確醯基"之取代基為院氧 基。 (24) 根據（1)至（23)中任-項之將衍生物或其醫藥上可接 受之鹽，其中R3與V獨立地為氫原子、院氧基、經取代或 未經取代之雜環、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或 未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或 未經取代之胺〒醯基、羥基、烷醯基、烷基硫基、經取代 或未經取代之芳基氧基、鹵原子、酮基或經取代或未經取 代之芳基羰氧基。 (25) 根據（1)至（23)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽’其中R3與R4獨立地為氫原子、院氧基、經取代或 未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或羥基。 (26) 根據（1)至（4)與（9)至（23)中任一項之肟衍生物或其 •醫藥上可接受之鹽，其中_q(r3)(r4)基團為經i或2個選 自烷.氧基與羥基之基團取代之環烷基、雜環、或經i至2 個選自羥基與經取代或未經取代之雜芳基所取代之烷基。 (27) 根據（1)至（26)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 爻之鹽，其中當Q為環烧基、烧基或稀基時則r3與Μ 不為獨立選自：氫、烷氧基、氰基、經取代或未經取代之 芳基、羥基、烷基硫基、烷氧基羰基或鹵原子之兩個基團 之任何組合。 (28) 根據（1)至（4)與（9)至（23)中任一項之將衍生物或其 318389 15 1359149 醫藥上可接受之鹽’其中Q為雜環，且R3與R4均為氫原子。 (29) 根據（1)至（28)中任一項之將衍生物或其醫藥上可接 •受之鹽’其中R5為氫原子、曱醯基、鹵原子、酮基、經取 代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基確酿 基、經取代或未經取代之烷基硫基、氰基、經取代或未經 取代之雜環基-續酿基、硝基、經取代或未經取代之環烧 基烧氧基每基、稀基、烧酿基、經取代或未經取代之胺 甲醯基、經取代或未經取代之雜芳基硫基、經取代或未經 取代之胺基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經 取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基-氧基或經取代或 未經取代之烷基。 (30) 根據（1)至（28)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽，其中R5為氫原子、鹵原子、經取代或未經取代之 烷氧基、經取代或未經取代之烷基硫基、氰基、經取代或 未經取代之環烷基、烷醯基、經取代或未經取代之胺甲醯 _基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之雜環 基-氧基或經取代或未經取代之烧基。 (31) 根據（1)至（28)中任-項之两衍生物或其醫藥上可接 文之鹽’其中R5為齒原子、經取代或未經取代之炫氧基、 經取代或未經取代之院基硫基、經取代之或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之雜環基—氧基或經取代 之烷基。 . ⑽根據⑴至⑽中任一項之祕生物或其醫藥上可接 受之鹽，其中R5為經取代或未經取代之貌氧基、經取代或 16 318389 1359149 化合物[I]中各代號基團上之取代基定義如下。 化合物[I ]之R1至Re中，"經取代之胺基"、"經取代之 胺基磺醯基"、”經取代之胺基烷基”、"經取代之胺基烷醯 基"、π經取代之胺甲醯基”、"經取代之胺甲醯基烷基M、" 經取代之烷基"、"經取代之烷基硫基"、"經取代之烷基亞 磺醯基"、”經取代之烷基磺醯基"、"經取代之烷氧基"、" .經取代之烷醯基"、"經取代之炔基"、"經取代之環烷基"、 "經取代之環烷基氧基"、"經取代之環烷基羰基"、”經取代 鲁之環烷基磺醯基π、”經取代之芳基"、"經取代之芳基氧基 "、"經取代之芳基羰基”、"經取代之芳基羰基氧基"、”經 取代之芳基磺醯基經取代之芳基烷基羰基Μ、"經取代 之雜芳基"、"經取代之雜芳基硫基"、"經取代之雜芳基續 醯基”、"經取代之雜芳基烷基"、”經取代之雜環”、"經取 代之雜環基-氧基π、”經取代之雜環基-羰基π、"經取代之 雜環基-硫基”、"經取代之雜環基-亞磺醯基"、”經取代之 φ雜環基-磺醯基"、”經取代之羥亞胺基”與"經取代之苯基 "、"經取代之吡啶基"、"經取代之噻唑并吡啶基"、π經取 代之吡畊基"、11經取代之吡唑基"、π經取代之咪唑基"、π 經取代之噻唑基"、π經取代之苯并噻唑基"、”經取代之喹 琳基"、”經取代之售二π坐基”、"經取代之°比°坐基”、"經取 代之噻唑并吡畊基Μ、"經取代之噻唑并嘧啶基”、π經取代 之環己烷并噻唑基π、π經取代之二氫-噻唑并吡啶基"、” 經取代之三唑基”、"經取代之嘧啶基"、π經取代之吡咯啶 基"、"經取代之四氫咬喃基"、"經取代之嗟環己基"、”經 18 318389 1359149 取代之環戊基、經取代之υ辰卩并基"、"經取代之娘卩井基礦 酿基、經取代之尚碳派卩井基經取代之派咬基"、"經 取代之嗎琳基"、"經取代之硫嗎琳基"、"經取代之全氫二 吖呼基"、與"經取代之四唑基"中之取代基包括彼等明確說 明於貫例中者。此等取代基包括（1)烧基，其可視 需要經羥 基、烷氧基、胺基、單-或二-烷基胺基、胺甲醯基、四氫 呋喃基或吼啶基取代，（2)環烷基，（3)羥基，（4)烷氧基， (5)氰基，（6)齒原子，（7)單-或二-烷基胺基，胺基， _其可視需要經烷醯基、烷氧基烷醯基或烷氧基羰基取代， (9)吼啶基，（1〇)羧基，（11)甲醯基，（12)烷醯基，其可視 需要經單-或二-烷基胺基、羥基、烷氧基或烷醯基氧基取 代，（13)環烷基羰基，（14)烷氧基羰基，（15)酮基，（16) 烷基磺醯基等等。R1至R6基團具有丨至3個選自如上述之 相同或相異之取代基。 此外，各取代基之定義依化合物[I]之各代號（a、q、t、 鲁f-R6)而定。彼等代號之基團可具有1至3個選自如下文 中定義之相同或相異之取代基。 中經取代之四唑基之較佳取代基包括烷基。 R中經取代之燒基續酿基之較佳取代基包括··院氧基 羰基、烧氧基、環烧基（較佳為環丙基）、羥基、經取代或 未經取代之胺基（取代基（群）：1或2個選自：炫基、院醯 基之基團）、經取代或未經取代之雜芳基（較佳為咪唑基、 二唑基）（取代基（群）：烷基）、烷基磺醯基、氰基、經取代 或未經取代之雜環(較佳為四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫 318389 19 1359149 -3H-異吲哚基）（取代基（群）：酮基、二酮基）。其中更佳為 烷氧基、環烷基（較佳為環丙基）、羥基，特別佳為烷氧基。 R2中經取代之烷基硫基之較佳取代基包括烷氧基、環 烷基、烷氧基羰基、羥基、氰基、烷基硫基、經取代或未 經取代之雜環（較佳為四氫呋喃基、四氫D比喃基、二氫_一 異吲哚基）（取代基（群）：酮基、二酮基）、雜芳基（較佳為 °比啶基）。其中更佳為烷氧基、環烷基、烷氧基羰基、羥基、 氰基、烷基硫基、雜芳基（較佳為吡啶基）。 _ R2中經取代之胺基之較佳取代基包括雜芳基羰基（較 佳為吡啶基羰基）、雜芳基烷醯基（噻吩基烷醯基）、環烷基 羰基、環烷基磺醯基、烷氧基-羰基羰基、雜芳基磺醯基、 烷基磺醯基。其中更佳為烷氧基羰基羰基、烷基磺醯基。 作為R中經取代之胺基續醯基之取代基之經取代之院 基之較佳取代基包括胺基，其可視需要經單—或二-烷基取 代，胺甲醯基，其可視需要經單-或二_烷基取代；羥基； 籲烷氧基；雜芳基，其可視需要經烷基取代；環烷基；烷氧 基羰基；羥基烷氧基；雜環，其可視需要經烷基取代；鹵 素，烷基硫基。其中更佳為胺基，其可視需要經單_或二一 烷基取代；胺甲醯基，其可視需要經單_或二_烷基取代； .羥基，烷氧基；環烷基，·烷氧基羰基；雜環，其可視需要 經烷基取代；齒素，·特定言之羥基、烷氧基。 作為R中經取代之胺基績醯基之取代基之經取代之雜 環之較佳取代基包括：烷基。 R中經取代之雜環基-硫基之較佳取代基包括：羥基； 318389 20 1359149 烷基；酮基；烷醯基；羥基烷基；胺甲醯基，其可視需要 經單-或二-烷基取代；雜芳基；胺基磺醯基，其可視需要 經單-或二-烷基取代；胺基，其可視需要經單-或二-烷基 取代；烧基續醯基；烧氧基；烧氧基烧基。其中更佳為經 基；烷基；胺甲醯基，其可視需要經單-或二-烷基取代； 酮基；烧氧基；烧氧基烧基；特佳為烧基。 R2中經取代之雜環基-亞磺醯基之較佳取代基包括：羥 基；烷基；酮基；烷醯基；羥基烷基；胺曱醯基，其可視 _需要經單-或二-烷基取代；雜芳基；胺基磺醯基，其可視 需要經單-或二-烷基取代；胺基，其可視需要經單-或二-烧基取代；烧基續醒基；烧氧基；烧氧基烧基。其中更佳 為羥基；烷基；胺甲醯基，其可視需要經單-或二-烷基取 代；綱基；烧氧基；烧氧基烧基；特佳為烧基。 R2中經取代之雜環基-磺醯基之較佳取代基包括：羥 基；烷基；酮基；烷醯基；羥基烷基；胺曱醯基，其可視 φ需要經單-或二-烷基取代；雜芳基；胺基磺醯基，其可視 需要經單-或二-烷基取代；胺基，其可視需要經單-或二-烧基取代；烧基確酿基；烧氧基；烧氧基院基。其中更佳 為羥基；烷基；胺曱醯基，其可視需要經單-或二-烷基取 代；嗣基；炫氧基；院氧基院基。 R2中經取代之雜芳基磺醯基之較佳取代基包括：烷基。 R2中經取代之烷氧基之較佳取代基包括：環烷基。 R2中經取代之烷基亞磺醯基之較佳取代基包括：烷氧 基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基（較佳為環丙基）、 21 318389 1359149 羥基、經取代或未經取代之胺基（取代基（群）：丨或2個選 自烷基、烷醯基之基團）、經取代或未經取代之雜芳基（較 佳為咪唑基、三唑基）（取代基（群）：烷基）、烷基磺醯基、 氰基、經取代或未經取代之雜環（較佳為四氫呋喃基、四氫 吡喃基、二氫-3H-異吲哚基）（取代基（群”酮基、二酮基）。 其中更佳為烷氡基、環烷基（較佳為環丙基）、羥基，特佳 為經基。 R2中經取代之雜芳基之較佳取代基包括：烷基。 R與R中經取代之雜環之較佳取代基包括：烷氧基羰 基、酮基、烧基、烧酿基。 R與R中經取代之雜芳基之較佳取代基包括：燒基； 胺基，其可視需要經單-或二-烷基取代。其中更佳為烷基。 R3與R4中經取代之環烷基之較佳取代基包括：苯甲醯 氧基、酮基、羥基、烷醯基。其中更佳為酮基、羥基。 R3與R4中經取代之芳基之較佳取代基包括：烷基、氰 鲁基、鹵原子、烧氧基。 R與R中經取代之胺甲醯基之較佳取代基包括：院基。 R3與R4中經取代之芳基氧基之較佳取代基包括：烷 基、氰基、鹵原子、烧氧基。 R3與R4中經取代之芳基羰基氧基之較佳取代基包括： 烷基、氰基、鹵原子、烷氧基。 R5中經取代之烷氧基之較佳取代基包括：經取代或未 經取代之胺基（取代基（群）：1或.2個選自烷基、烷氧基羰 基之基團）；烧氧基幾基；胺甲酿基，其可視需要經單―或 22 318389 < s) 1359149 二-烷基取代；羧基；羥基；經取代或未經取代之雜環（取 代基（群）：酮基）；三烷基矽烷基氧基；烷氧基。其中更佳 為胺基，其可視需要經單-或二-烷基取代；胺曱醯基，其 可視需要經單-或二-烷基取代；羥基；特佳為胺基，其可 視需要經單-或二-烧基取代；經基。 R5中經取代之胺基磺醯基之較佳取代基包括：烷基， 因此該取代基為單-烧基或二-烧基，較佳為二-烧基。 R5中經取代之烷基硫基之較佳取代基包括：胺基，其 可視需要經單-或二-烷基取代；烷氧基羰基胺基；鹵原子； 經基；羧基；胺甲醯基’其可視需要經單—或二-烧基取代； 烷氧基羰基。其中更佳為胺基，其可視需要經單-或二一烷 基取代；院氧基羰基胺基；羥基；胺曱醯基，其可視需要 經單-或二-烷基取代；特佳為二烷基胺甲醯基。 R中經取代之雜環基-確醯基之較佳取代基包括：院 基。 R中經取代之環烧基之較佳取代基包括：胺基，其可 視需要經單-或二-烧基取代。 R中經取代之環烷基氧基之較佳取代基包括：胺基， 其可視需要經單-或二-烷基取代。 R中經取代之胺甲醯基之較佳取代基包括：經取代或 未經取代之烷基（取代基（群”！或2個選自羥基；環烷基； 雜環；胺基，其可視需要經單-或二_烷基取代；雜芳基之 基團）、環烧基、雜芳基。其中更佳為經取代或未經取代之 烷基（取代基（群）· 1或2個選自羥基、雜環、二烷基胺基、 < S > 318389 23 1359149 雜芳基之基團）、環烷基。 R中經取代之雜芳基硫基之較佳取代基包括：烷基。 R5中經取代之胺基之較佳取代基包括：烷基、經取代 或未經取代之胺基烷基（取代基（群）：丨或2個選自烷基、 烷醯基之基團）、烷醯基、羥基烷基、烷氧基羰基。其中更 佳為烷基，因此為單-烷基或二—烷基，特佳為二-烷基。 R中經取代之雜芳基之較佳取代基包括：院基。 R5中經取代之炔基之較佳取代基包括：羥基、胺基， 其可視需要經單-或二-烧基取代。其中更佳為經基、二烧 基胺基。 R中經取代之雜環基-幾基之較佳取代基包括：經基、 烷基、酮基、羥基烷基、烷醯基。其中更佳為羥基、烷基、 羥基烷基。 R中經取代之雜環基—氧基之較佳取代基包括：經基、 烷基、酮基、羥基烷基、烷醯基。其中更佳為烷基、酮基。 鲁 R5中經取代之雜環之較佳取代基包括：羥基、烷基、 酮基'羥基烷基、烷醯基。其中更佳為酮基。 R5中經取代之雜環基-硫基之較佳取代基包括：羥基、 烷基、酮基、羥基烷基、烷醯基。其中更佳為烷基、烷醯 基。 R中經取代之烧基之較佳取代基包括：經取代或未經 取代之雜環、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取 代之烷氧基、經取代或未經取代之胺甲醯基、羥基、三烷 基矽烷基氧基、經取代或未經取代之烷基硫基、經取代或 318389 24 1359149 亞胺美基、㈣基、經取代或未經取代之羥 更佳為經取代或未經取代之雜環、經取 一 3 /工取代之胺基、經取代或未經取代之烷氧基、羥基、 經取^或未經取代之燒基硫基、經取代或未經取代之雜土環 基一乳基、經取代或未經取代之經亞胺基、齒原子，亦更佳 為經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取代之烷氧 基、經取代或未經取代之雜環基_氧基，特佳為經取代或未 經取代之雜環、經取代或未經取代之烷氧基，更特定言之 經取代或未經取代之雜環。 作為R中經取代之烧基之取代基之經取代之雜環之較 佳取代基包括烷基；酮基；烷氧基烷醯基；烷醯基；烷氧 基；烷醯基胺基；環烷基-羰基胺基；三（齒基）烷醯基胺基； 甲醯基胺基；烷氧基-羰基胺基；羥基；環烷基羰基；三（鹵 基）院基，院氧基羰基；曱酿基；胺基，其可視需要經單一 或二-烷基取代；胺基磺醯基，其可視需要經單—或二_烷基 籲取代，烷基磺醯基；雜芳基；烷氧基羰基烷基；烷醯基氧 基炫醯基；烧氧基幾基幾基；胺基烧酿基，其可視需要經 單一或一_烧基取代；經取代或未經取代之胺甲酿基（取代基 (群）：1或2個選自：烷基、烷氧基之基團）；羥基烷醯基； 二（鹵基）烷醯基；經取代或未經取代之雜環基-羰基（取代 基（群）：酮基）；經取代或未經取代之羥亞胺基（取代基 (群）：烷氧基羰基）；羧基；羥基烷氧基；烷氧基烷氧基； 鹵原子；烷醯基氧基。其中更佳為烷基；酮基；烷氧基烷 醯基；炫醯基；炫氧基；烷醯基胺基；環烷基羰基胺基； • < s) 25 318389 1359149 三（齒基）烷醯基胺基；曱醯基胺基；烷氧基羰基胺基；環 烷基羰基；三（函基）烷基；烷氧基羰基；甲醯基；胺基， 其可視需要經單-或二-燒基取代；胺基續醯基，其可視需 要經單-或二-院基取代；炫基確隨基；雜芳基；烧氧基幾 基烧基；烧酿基氧基炫醯基；烧氧基幾基幾基；胺基院酿 基’其可視需要經單-或二-烷基取代；胺曱醯基，其可視 需要經單-或二-烷基取代；羥基烷醯基；二（齒基）烷醯基； 經取代或未經取代之雜環基-羰基（取代基（群）：酮基）；經 取代或未經取代之經亞胺基（取代基（群）：院氧基羰基）； 更佳為烷基；酮基；烷氧基烷醯基；烷醯基；曱醯基；胺 基，其可視需要經單-或二-烷基取代；烷基磺醯基；烷醯 基氧基烷醯基；胺基烷醯基，其可視需要經單-或二-烷基 取代；羥基烷醯基；更佳為烷基、烷醯基、甲醯基、經基 烧醯基，特佳為烧基、院醯基。 作為R5中經取代之烷基之取代基之經取代之胺基之較 鲁佳取代基包括：烧基；胺曱醢基燒基’其可視需要經單_ 或二-烧基取代；經取代或未經取代之胺基烧基（取代基 (群）：1或2個選自：烷基、烷醯基之基團）厂烧氧基烷基； 羥基烧基；烧氧基院醯基；雜芳基；雜芳基院基。其中更 佳為烷基；胺曱醯基烷基，其可視需要經單_或二_烷基取 代，胺基烷基，其可視需要經單-或二_烷基取代；烷氧基 烷基；雜芳基；特佳為烷基。 作為R中經取代之烷基之取代基之經取代之烧氧基之 較佳取代基包括：羥基、烷氧基。 318389 26 1359149 作為R5中經取代之烷基之取代基之經取代之胺甲醯基 之較佳取代基包括：烷基、烷氧基。 作為R5中經取代之烷基之取代基之經取代之雜環基一 氧基之較佳取代基包括：烷醯基、烷基、甲醯基、環烷基 幾基、统氧基院酿基、烧基續醯基。其中更佳為烧酿基、 烷基’特佳為烷醯基。 作為R5中經取代之烷基之取代基之經取代之羥亞胺基 之較佳取代基包括：烷氧基羰基。 本發明化合物[I ]中，較佳化合物實例為彼等其中R5 為經取代或未經取代之烷基之化合物。 化合物[I ]中’其他較佳化合物為彼等如下文所示式 [Ι-A]化合物’且本發明亦包括下列具體實施例： (1)種通式[卜A]之肟衍生物或其醫藥上可接受之鹽：
其中A環為芳基或雜芳基； Q為環烷基、雜環、产 丁％_為雜方基或雜環.； R1與R2獨立地為氫原子 雜環、烷基或烯基； 基磺醯基、烷基亞磺醯基 代之四唑基； 子、i原子、環烷基磺醯基、烷 、燒基硫基，或經取代或未經取 318389 27 1359149 R3與R4獨立地為氫原子、羥基、酮基、鹵原子、氰基、 烷基硫基、烷氡基、烷醯基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、 經取代或未經取代之胺曱醯基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜方基、經取代或未經取代之雜 環、經取代或未經取代之環烷基，或經取代或未經取代之 芳基氧基； R5為氫原子、鹵原子、氰基、硝基、四唑基、酮基、 環烷基、烯基、烷基硫基、烷基磺醯基、烷氧基、曱醯基、 鲁烷醯基、烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺曱醯基、經 取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代之雜環 基-羰基、經取代或未經取代之雜環基_磺醯基或經取代或 未經取代之烷基。 (2) 根據（1)之肟衍生物或其醫藥上可接受 為苯基或《»比咬基。 (3) 根據（1)之肟衍生物或其醫藥上可接受之鹽，其中a〕 為苯基。 - ⑷根據（1)至⑻中任-項之㈣生物或其醫藥上可接受 之鹽’其中Q為環烧基、四氫π夫味基、烧基或婦基。 ⑸根據⑴至⑴中任—項之㈣生物或其醫藥上可接受 之鹽，其中Q為四氫呋喃基。 (6^艮據⑴至（3)中任—項之蔣衍生物或其醫藥上可接受 之ι其中Q為（兆）_3 -四氫吱喃基。 ri根據中任—項之㈣生物或其醫藥上可接受 | -衣為噻唑基、吡哄基、噻二唑基、噻唑并咐 318389 28 1359149 啶基、苯并噻唑基'環己烷并噻唑基或二氫噻唑并吡啶基。 (8) 根據（1)至（6)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽，其中T環為噻唑基。 & (9) 根據（1)至（6)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽，其中T環為2-售唾基。 (10) 根據（1)至（9)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽，其中R1與R2之-者為氫原子，另一者為環烧基賴 基、烧基績酿基、燒基亞績酿基、烧基硫基或經取代或未 經取代之四唑基。 (11) 根據⑴至（9)中任-項之㈣生物或其醫藥上可接受 之息八中R與R中之一者為氫原子，另一者為環燒基續 酸基。 (12) 根據（11)項之㈣生物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A核為苯基，且環絲續醯基係取代在苯基之[位置上。 ^,13)根據⑴至（12)ψ任—項之㈣生物或其醫藥上可接 又之孤其中R與R獨立地為氫原子、經基、炫氧基、經 =或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經 二或未、’&取代之雜核或經取代或未經取代之環貌基。 受之：據至⑴)!任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 取并Γ去、RIIR獨立地為氫原子、經基、絲基、經 ==經取代之苯基、經取代或未經取代…基、經 取代之㈣、經取代或未經取代德基、 =取代絲縣代之三絲、㈣代縣縣代之吼。定 土、、絲代或未經取代之t定基、經取代或未經取代之吼 318389 29 5 1359149 洛咬基、經取代或未經取代之㈣己基或經取代或未經取 代之環戊基。 (15) 根據（1)至（12)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽，其中R3與R4均為氫原子。 (16) 根據（1)至（15)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 叉之鹽’其中R5為氫原子、鹵原子、氰基、酮基、婦基、 院基硫基、曱酿基、烧醯基、經取代或未經取代之胺甲酿 基、f取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代 •之雜環基-磺醯基，或經取代或未經取代之烷基。 (17) 根據（1)至（16)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 又之鹽，其中R5中經取代之烧基之取代基為工至3個選自 經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之羥亞胺 基、羥基、烷氧基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、經取代 或未經取代之胺甲醯基、烷醯基氧基與經取代或未經取代 之雜環之取代基。 籲U8)根據（1)至（15)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 文之鹽，其中R5為氫原子、齒原子、氰基、酮基、烯基、 烷基硫基、曱醯基、烷醯基、經取代或未經取代之胺甲醯 基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代 之哌哄基磺醯基、或烷基、或經丨至3個選自下列之基團 取代之烷基：經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取 代之羥亞胺基、羥基、烷氧基、函原子、烷氧基羰基、經 取代或未經取代之哌畊基、經取代或未經取代之高碳哌哄 基、經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之嗎 318389 30 1359149 淋基與經取代或未經取代之硫嗎琳基。 (19) 根據（1)至（15)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽’其中R5為氟原子，或經1至3個選自下列之基團 取代之烷基：經取代或未經取代之哌啡基、經取代或未經 取代之嗎啉基與經取代或未經取代之硫嗎啉基。 (20) 根據（1)至（15)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 丈之鹽，其申R5為氟原子，或可視需要經1至3個選自烷 基、酮基、烷醯基與烷氧基烷醯基取代之哌哄基所取代之 肇院基。 (21)根據（1)至（15)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽，其中R5為氟原子，或哌畊基甲基，其碳上可視需 要經烷基或酮基取代或其氮上可視需要經烷基、烷醯基或 炫》氧基酿基取代。 (22)-種醫藥，其包含作為活性成份之根據⑴至⑵）中任 一項之肟衍生物或其醫藥上可接受之鹽。
(23)-種葡糖㈣活化劑’其包含作為活性成份之根據⑴ 至⑼中任—項之_生物或其醫藥上可接受之鹽作為活 性成份。 化合物[I-A ]之各代 w Λ θ〜％叭丞疋義如下。 R5中經取狀絲上之取代基包㈣取代或未經料 之胺基、經取代或未經取代之㈣胺基、㈣、燒氧基 =原子、m基、絲基㈣、經取代或未經取代之胺^ 錄基、經取代或未經取代之_，較佳為㈣ 代或未、絲代之胺基、經取代或未絲代之㈣胺基、美 318389 31 1359149 基、烷氧基、鹵原子、烷氧基羰基、經取代或未經取代之 哌哄基、經取代或未經取代之高碳哌哄基、經取代或未經 取代之底咬基、經取代或未經取代之嗎淋基、經取代或未 經取代之硫嗎啉基等等。該烷基係經丨至3個選自上述之 相同或相異之取代基取代。 化合物[Ι-A]中，"經取代之芳基"、"經取代之芳基氧 基"、"經取代之雜芳基"、"經取代之雜環„、"經取代之雜 環基-羰基"、"經取代之雜環基_磺醯基"、"經取代之環烷 鑄基、經取代之苯基”、"經取代之吡唑基"、"經取代之咪 唑基"、"經取代之噻唑基"、"經取代之三唑基”、"經取代 之吡啶基"、"經取代之嘧啶基"、”經取代之吡咯啶基”、„ 經取代之噻環己基”、"經取代之環戊基"、"經取代之哌哄 基、經取代之旅α井基績醯基"、"經取代之高碳裉哄基"、 "經取代之哌啶基"、"經取代之嗎啉基"、"經取代之硫嗎啉 基"、”經取代之四唑基"、"經取代之胺曱醯基”、"經取代 鲁之胺基磺醯基"、"經取代之胺基"或„經取代之羥亞胺基” 中之取代基為1至3個選自下列之相同或相異之取代基， 其包括··（1)烷基，其可視需要經羥基、烷氧基、胺基、單 -或二-烷基胺基、胺甲醯基、四氫呋喃基或吡啶基取代， (2)環烷基，（3)羥基，（4)烷氧基，（5)氰基，（6)鹵素，（7) 單-或二-烷基胺基，（8)胺基，其可視需要經烷醯基、烷氧 基烧酿基或烧氣基幾基取代，（9)β比咬基，（1〇)叛基.，（11) 甲醯基，（12)烷醯基，其可視需要經單__或二_烷基胺基、 羥基、烷氧基或烷醯基氧基取代，（13)環烷基羰基，（14) 318389 32 1359149 烷氧基羰基，（15)鲷基，（16)烷基磺醯基等等。 化&物[I A ]中，r與R2上經取代四唑基之較佳取代 基包括：烷基等等。 a R與R巾經取代之胺甲酿基之較佳取代基包括：烧基 等等’其可為1至2個相同或相異之基團。 ^ R與R上經取代之芳基、經取代之芳基氧與經取代之 f基之較佳取代基包括：氰基、齒原子、燒氧基、烧基、 早-或二-烷基胺基等等，特佳為氰基或鹵原子。該等取代 •基可，1至3個選自此等基團之相同或相異之基團。 R與R上經取代之雜芳基、經取代之吡唑基、經取代 之咪唑基、經取代之噻唑基、經取代之三唑基、經取代之 吡啶基與經取代之嘧啶基上之較佳取代基包括：烷基、單_ 或二-烷基胺基等等，特佳為烷基。該等取代基可為丨至2 個選自此等基團之相同或相異之基團。 R與R上經取代之雜環、經取代之„各咬基與經取代之 馨噻環己基之較佳取代基包括：酮基、烷氧基羰基、烷基、 烧醯基等等’特佳為酮基或烧基。該等取代基可為1至2 個選自此等基團之相同或相異之基團。 R3與R4上經取代之環烷基與經取代之環戊基之較佳取. 代基包括：酮基、羥基等等，特佳為羥基。 R5上經取代之胺甲醯基之較佳取代基包括：烷氧基、 烷基、環烷基、羥基烷基、二烷基胺基烷基、環烷基、四 氫呋喃基烷基、吡啶基烷基、烷氧基、吡啶基等等。特佳 為經基烷基、二烷基胺基烷基、吼啶基烷基、β比咬基等等。 318389 33 1359149 該等取代基可為1至2個選自此等基團之相同或相異之基 團。 R5上經取代之胺基磺醯基之較佳取代基包括：烷基等 等。該等取代基可為1至2個選自此等基團之相同或相異 之基團。 R5中經取代之雜環、經取代雜環基-羰基、經取代之雜 環基-磺醯基、經取代之哌畊基、經取代之哌哄基磺醯基、 經取代高碳哌畊基、經取代之哌啶基、經取代之嗎啉基與 φ經取代之硫嗎啉基之較佳取代基包括：烷氧基羰基胺基、 經基、經基烧基、烷醯基胺基、烷氧基烷醯基胺基、酮基、 烷基、甲醯基、烷醯基、羥基烷醯基、環烷基羰基、羧基、 烧氧基羰基、烷氧基烷醯基、烷醯基氧基烷醯基、單_或二 -烷基胺基烷醯基、烷基磺醯基等等，特定言之酮基、烷基、 曱醯基、烷醯基、羥基烷醯基、環烷基羰基、烷氧基羰基、 烧氧基烧醯基、烷醯基氧基烷醯基或烷基磺醯基。該等取 籲代基可為1至3個選自此等基團之相同或相異之基團。 R中經取代之胺基之較佳取代基包括：烷基、烷氧基 烷基、吡啶基、吡啶基烷基、二烷基胺基烷基、胺甲醯基 烷基等等。該等取代基可為丨至2個選自此等基團之相同 或相異之基團。 R中經取代之羥亞胺基之較佳取代基包括：烷氧基羰 基，等等。 化合物[Ι-A]中，A環中芳基包括較佳為苯基。 A環中雜芳基包括較佳為噻吩基或吼啶基，特佳為吼 34 318389 1359149 啶基 产Q中雜環包括例如.5至6-員單環狀雜環，明確言之 楚夫南基、°叫咬基、四氫°比喃基、嗔環己基"底咬基 專等’特定言之四氫呋喃基。 τ衣中雜芳基包括例如：5至9_員單環狀或雙環狀芳 、，晨月確5之噻唑基、噻二唑基 '吡啶基、吡哄基、苯 Γ㈣基、•并°比絲等等。Τ環中雜環包括例如：9-
貝雙壞狀芳香環，明確言之環己烧并㈣基、 吡啶基等等。 乳吞生开 與R4中芳基包括較佳為苯基。 ^與！^中雜芳基包括例如：5至6—員單環狀芳香環 確σ之吼嗤基、咪唑基、異卩坐基、嗔唑基、三 吡0定基、嘧啶基等等。 土
R與R4中雜環包括例如： 吕之吡咯啶基、四氫呋喃基、 環己基等等。 5至6-員單環狀雜環，明確 二噚環戊烷基、哌啶基、噻 :3至6-員環烷基，明確言之環 R3與R4中環烷基包括 丙基或環戊基。 明確言之 硫嗎啉基 "雜環包括例如：4至6_員單環狀雜環， 吖咀基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉、 等等。 化合物[Ι-A]中，較佳化合物包括化合物中以 基，Q為3-四氫呋喃基，τ環為2_噻唑基，^與/，、、、—本 為氫原子，另一者為環丙基磺醯基，R3與V 之者 /、 ~馬氧原子， 318389 35 i為經_基取代之m可視需要經i至3個選自燒 基、酮基、㈣基與絲基㈣基之取代基取代。 本發明化合物[I]中其他較佳化合物包括 說明之化合物。 π
本文所採用下列名稱之定義如下D 1鹵原子&括.氟原子、氣原子、溴原子或碘原子， 較佳為氟原子或氯原子。 ,,”烷基"包括與其他基團如："烷基硫基"或”羥基烷基 鲁n(此定義同樣適用於下文所定義其他基團）結合之基團$ 之”院基"部份，包括例如：Cl_6,較佳為Ci_4直鏈或分支鏈 烷基’明確言之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第 二丁基、戍基、己基等等。 ”烯基”包括例如：C2—6,較佳為匕_4直鏈或分支鏈烯基， 明確言之乙埽基、丙稀基、異丙埽基、丁婦基、戊婦基、 己烯基等等。 "炔基"包括例如吒2-6,較佳為Ch直鏈或分支鏈炔基， 明確言之乙块基、丙炔基、丁块基、戍絲、己快基等等。 _烷氧基”包括例如：C1-6，較佳為匕-4直鏈或分支鏈烷 氧基，明確言之甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等等。 烷醯基"包括例如：C2-7，較佳為匕_5直鏈或分支鏈烷 醯基，明確言之乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等等。 "環烷基"包括例如：C3·8，較佳為（；3_6環烷基，明確言 之環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 ζ 5 ) 36 318389 1359149 芳基"包括：6至14-員，較佳為6至1〇_員單環狀 雙環狀或三環狀芳香烴，明確言之，苯基、萘基、菲基、 蒽基等等，特佳為苯基。 土 雜芳基1包括：4至10-員，較佳為5至9_員單環狀 或雙環狀芳香烴，其中丨至3個碳原子經獨立選自'氧原子、 硫原子與氮原子之雜原子取代，明確言之噻吩基、美、 吨。坐基、味唾基、異曙哇基、三唾基、嗟二嗤基、π比咬^ 嘧啶基、吡D井基、喹啉基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、 嗟0坐并β比卩井基、嗟0坐并喊咬基等等。 "雜環"包括至10-員’較佳為4至9-員單環狀或 雙核狀非芳香烴，其中i至3個碳原子經獨立選自氧原子、 ，原子與氮原子之雜原子取代，明確言之，氧雜環丙燒基、 吖咀基、吡咯啶基、四氫呋喃基、二噚環戊烷基、哌啶基、 哌哄基、高碳痕哄基、四氫D比喃基、售環己基、嗎啉基、 硫嗎琳基、環己燒并㈣基、二氫嗟唾并吼咬基、四 鲁唑并吡啶基等等。 或者，” i原子"、"烷基"、"烯基"、"炔基"、 "、二烷醯基"、”環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"雜環"之： 體實施例包括彼等明確說明於實例中者。 此外，各名稱係依化合物[j]中各代號（a、q、t、r1_r 說明。 ^ A環中較佳”芳基"包括苯基。 咬基A。環中較佳”雜芳基”包括嗟吩基、_基，特佳為吼 318389 37 1359149 明確=，基”包括例如:5至6·員單環狀環絲， 月確。之W基、環己基等等，特佳為環戊基。 之個獨立選自氧原子、硫原子與氮原子 a ::其 氧雜環丙院基、四氫她、料咬 二基四㈣基、四―等等，特佳為四
τ環中”雜芳基"包括例如：5至9一員單環狀、 雜芳基，其可視需要具有i至3個獨立選 二 :與氮原子之雜原子，明確一基"比絲嗟 欠二定基。㈣基、苯并_基、_并—基、二坐 ^ :基、❹并㈣基、料基等等。其中較佳為嗟哇 基、喧二絲、対基"比啡基、苯并料基、㈣并吼 。定基"塞吐并謂基、嗟唾并•基，更佳為㈣基、嗟 -唾基、謂基、㈣并㈣基、（坐并明基，特佳為 噻唑基、噻唑并吡啶基，復特佳為噻唑基。 了環中"雜環”包括例如·· 5至9_員單環狀 環，其可視需要具有】至3個獨立選自氧原子、硫原子與 氮原子之雜原子’較佳為9_員雙環狀雜環，明確言之，環 己烧并D塞唾基、二氫隹唾并β比咬基等等。 R2中環烷基磺醯基之”環烷基”包括例如：3至4-員環 烧基，明確言之環丙基、環丁基等等，特佳為環丙基。… 在作為R2中經取代或未經取代之胺基績酿基之取代基 之經取代或未經取代之烧基中作為取代基之"雜環,,包括例 38 < s > 318389 丄乃9149 9—M單魏、雙環狀料，其可視需要1有1至 :獨立選自氧原子、疏原子與氣原子之雜原子二至 5'貝t環狀雜環。特定言之以四氫料基較佳。 扭R中經取代或未經取代之雜環基_續酿基之"雜環 例如♦ 5至9_貞單環狀、雙環狀雜環，其可視需要且有 至3個獨立選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原子：： 四，5至7-員單環狀雜環，明確言之十且基"比洛口定基、 庚基K基、树基、嗎琳基、硫嗎琳基、·丫 庚疋基（oxazepidinyl)、全氫二吖呼基。 R與R中經取代或未經取代之雜 例如·· 5至9-員單環狀、雙環狀 雜方/包括 1至3個獨立選自氧々子：二:基J可視需要具有 ,,.c 原子硫原子與虱原子之雜原子，較 :至6-貝导環狀雜芳基，其可視需要具有】至3個氮 =子’明確言之吼唾基、㈣基、嗟唾基、三.唾基"比咬 基、嘧啶基等等，特佳為嘧啶基。 R與R4中經取代或未經取代之環院基之”環烧基”較佳 :匕括：3至6-員單環狀環院基’明確言之環丙基、環戊 基0 $ R5之經取代或未經取代之烧基中作為取代基之經取 經取代之雜環中之"雜環”包括：5至9-員單環狀、 4狀雜環’其可視需要具有2至3個獨立選自氧原子、 =子與氮原子之㈣子’較佳為4至6_員單環狀雜環， 八了視需要具有i至3個氮原子，明確言之口丫口旦基"比咯 咬基、旅唆基、娘哄基、嗎琳基、硫嗎琳基、全氫二。丫呼 318389 39 1359149 基、八氫料并❹并基 嗎啉基，特佳為哌啡基。 等。其中更佳為哌啡基、 在R5之經取代之烷基中作 代之雜環基-氧基令之"雜”虹代基之經取代或未經取 又裱狀雜％，其可視需要 、早衣狀、 硫原子與氮原子之㈣子，：佳：個獨立二自，原子、 其可視需要具有1至3#β$〜至6員單裱狀雜環， U 1至3個乳原子’古 咯啶基、哌啶基、哌畊基、 。之丫且基、吡 k戒且 . 馬啉基、硫嗎啉基、全氳-吖 >呼基、八氫吡咯并n，2_a]哌 从 基。 汁巷等荨。其中更佳為哌啶 :發：化合物Π]包括:立體異構物之混合物，或呈吨 支式或相當純型式之各立體異構物。例如：當本發明化合 物在任何碳原子上具有一個或多個不對稱中心時，化合物 [I]可呈對映異構物或非對映異構物或其混合物^發明化 合物包括其異構物或其混合物。此外1本發明化合物⑴ 包含雙鍵時’可能出現幾何異構物(順式異構物、反式異構 物），若本發明化合物[丨]包含不飽和鍵時，如：羰基，可 能出現互變異構物。但本發明化合物仍包括所有此等異構 物或其混合物。 化合物[I]之醫藥上可接受之鹽包括例如：無機酸鹽， 如：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽，或有機酸鹽， 如：乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、曱磺酸鹽、 苯續酸鹽、曱苯確酸鹽或馬來酸鹽。此外，若具有取代基 如：竣基時，該鹽包括：與驗形成之鹽，例如：驗金屬鹽， s 318389 40 如·鋼鹽或钟鹽，或驗土金屬鹽，如：妈鹽。 纟發明化合物[I]之醫藥上可接受之鹽亦包括分子内 且化口物[I ]與其鹽亦可呈其溶劑合物型，如：水合物。 —本發月化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽可調配成醫 藥..且口物，其包含醫療有效量之化合物與其醫藥上可接受 之載劑。該醫藥上可接受之载劑可包括稀釋劑、結合劑（糖 裝阿拉伯膝、明膠、山梨糖醇、黃考膠或聚乙婦吼略咬 酮）賦开U(礼糖、薦糖、玉米殿粉、鱗酸卸、山梨糖醇 •或甘油）、潤滑劑（硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或石夕石）、崩 解劑(愛爾蘭馬鈴薯殿粉）與濕化劑（月桂基硫酸醋納）等 等。 本發明化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽可經口或非 經腸式投藥，且可呈適當醫藥調配物使用。適合口服之醫 藥調配物包括例如：固體調配物，如：錠劑、粒劑：、膠囊 :戈粉劑二或呈溶液、懸浮液或乳液型式。適合非經腸式投 籲藥用醫藥調配物包括栓劑、使用注射用之蒸鶴水、生理食 鹽水或葡萄水溶液製備之注射液或靜脈内輸液，或吸 等等。 本發明化合物⑴或其醫藥上可接受之鹽，或其醫藥調 配物Γ併用一種或多種其中選自抗糖尿病劑與抗高血糖劑 之醫樂。此時，”併用"包括與此等其他醫藥同時或視需要 間隔分，投藥’及與此等其他醫藥共同調配成單一醫藥調 配物投藥。此等其他醫藥包括磺醯脲類（例如：優降糖 (glyburide)、格美派（glimepiride)、格列派 41 < S- > 318389 1359149 (glipiride)、格列β比哄（glipizide)、氯丙酷胺、格列齊 特（gl iclazide)、格列索0比（gl isoxepide)、乙酿己酿胺、 格列波脲（gl ibonuride)、曱續丁脲（tolbutamide)、妥拉 續腺（tolazamide)、績胺丁腺（carbutamide)、格列噎 _ (gliquidone)、格列醯胺（glihexamid)、苯續丁腺 (phenbutamide)、妥赛續脲（tolcyclamide)等等）、雙胍類 (例如：二曱雙胍（metformin)、苯乙雙胍（phenformin)、 丁雙胍（buformin)等等）、胰增血糖素擷抗劑（例如：肽類 鲁或非肽類胰增血糖素擷抗劑）、葡糖苷酶抑制劑（例如：阿 卡布斯（acarbose)、米格利特（miglitol)等等）、胰島素敏 化劑（例如：特格利宗（trogl itazone)、樂格利宗 (rosiglitazone)、皮格利宗（pi〇giitazone)等等）、抗肥 胖劑（例如：斯布塔明（sibutramine)、歐利斯特（ori istat) 等等），等等。 —本發明化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽之劑量依投 籲藥方法、患者之年齡、體重或病症而定，但通常在每天約 〇.〇1至約100毫克/公斤内，較佳為約〇1至約10毫克/ 公斤。 本發明化合物[I ]可依據下列方法製備 i, S > 318389 42 丄丄 ^ rvr4ct
(如/上述反應3圖中’ &為_原子、μ基或絲基，z2為氫原 以，基’ z為經基、齒原子或芳基賴基氧基、烧基項 醯基氧基’ Z為齒原子、二院氧基氧硼基、二經基氧硼基 ^三烷基錫烷基、鋰基，Z5為氫原子、齒原子、二烷氧基 氧硼基、二羥基氧硼基或三烷基錫烷基、鋰基，其他代號 則如上述相同定義）。 (1)由化a物[VIi](z5為氫原子）與化合物[vhikz1為鹵 原子，Z2為烷基）製備化合物[VI](Z2為烷基）之反應係於所 謂弗立德-克拉弗特（Friedel_Crafts)反應條件下進行。例 如.該反應可於適當溶劑（氯仿、二氯甲烧、硝基甲烷，等 318389 43 1359149 等），於適當酸（氣化鋁等等）之存在下進行。 "化。物[Vl](z2為燒基）亦可由化合物[νπ][ζ5為二烧 氧基氧硼基、二祕_基或三燒基㈣基]與化合物 [](Ζ為鹵原子，Ζ為炫基），於適當溶劑（thf、二氯 fH烧、水、卿、甲苯、12_二甲氧乙烧等等，或 其混合物）中，使用金屬觸媒（例如：二氯雙（三苯基膦）把、 肆（三苯基膦）鈀、參（二亞苯甲基丙酮）二鈀、二氯[1，1,一 雙（二苯基膦基）二茂鐵]把等等）反應而製備，該製法最好 在-78°C至200°C下進行。 、此外化合物[vi](Z2為烷基）亦可由化合物[ηI] (π 為鐘基）與化合物[VIII](Z1為烧氧基，z2為院基）於適當溶 劑（THF、二噚烧、卿、甲苯、1’2-二甲氧乙院等等，或其 混合物）中反應而製備，且該製法最好在_78。〇至200它下 進行。若使用化合物[VII](Z5為函原子）時，化合物[VI](Z2 為烧基）亦可由化合物[VII](Z5為函原子）經適當烧基鐘 Φ (正丁基鋰、第—丁基鋰、第三丁基鋰等等），於適當溶劑 (THF、乙醚m2_二甲氧乙烷等等，或其混合物） 中轉化成化合物[VII](Z5為鐘基）反應而製備，然後與化合 物[Vlll](z為院氧基，Z2為烧基），類似上述方法反應。 (2)化合物[VI](Z2為烷基）與羥基胺或其鹽與適當酸形成 之鹽（鹽酸鹽、硫酸鹽等等）之反應可依任何習知轉化酮形 ，羥亞胺基之方式進行。例如：該反應可在適當溶劑（醇類 溶劑，如：曱醇、乙醇或THF、二曙烧、水等等，或其混 合溶劑）中，於鹼之存在或不存在下進行。該反應使用之鹼 318389 44 丄咖149 包：吡啶、皮考啉、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、三乙 基胺等等。產生呈順式異構物或順式與反式異構物之混合 物之肟可經酸(二氟乙酸、乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸等等) 處理轉化成所需反式異構物。此外，下文所述反應產生 之肟亦可類似上述方法處理，轉化成所需反式異構物。 (3)化。—物[ιν](ζ為燒基）與化合物[v](z3為經基）之反應 可於三苯基膦之存在下，使用活化劑（偶氮二缓酸二乙醋、 偶氮二酸二異两酯等等)進行，或於三苯基膦不存在下，使 用甲基—正丁基磷烧等等，於適當溶劑（THF、二氯曱 烧等等）中進仃（所謂之光延（Mitsun〇bu)反應）。此外，與 化:物[V](其t z為齒原子、芳基續酿基氧基或烧基續醯 土氧基）之反應亦可於適當溶劑（丙酮、乙醇、THF、二甲亞 硬、膽、二曙虎、N，N-二甲基乙醯胺、N-曱基料咬鲷等 等，或其混合溶劑）中，於，如：碳酸鉀、第三丁醇钾、氫 化鈉A料等驗存在下進行。依此方式所得產物可依 #^習2知水解烧氧基㈣形成絲之方式轉化成化合物 為氯原子）’例如：以氫氧化鐘、氳氧化納、碳酸 =等，於適當溶劑(醇類溶劑，如：甲醇、乙醇，或播、 3烧水等等，或其混合溶劑）中處理，7jc解Z2基團。 去4=匕σ物[11](22為氫原子）與化合物[〖η]之反應可於適 丨於縮合劑存在或不存在下，採用—般使用於狀 、其等之任何^知酿胺形成法進行。較適用之縮合劑為 :_N (3 一乙基胺基丙基）-碳二醯亞胺、N, N，-二環 醯亞胺、1一甲基一2一溴吡啶鑷碘化物、& N，_羰基 318389 45 1359149 一咪唑、二苯基磷醯基疊氮化物、苯并三唑_1_基氧基表（二 甲基胺基）鎸六氟磷酸鹽、4_(4,6_二甲氧基_1，3，卜二畊 2-基）-4-甲基嗎啉鏽氯化物、氟_N，N，N，，n，_四甲基甲脒 鐳六氟磷酸鹽等等之任意者。較較適用之溶劑可為水、甲 醇、異丙醇、乙醇、二氯mHF、二批、卿、二甲 基乙醯胺、氯仿等等中任何單一溶劑或混合溶劑。該反應 最好在-78 C至100。(：下進行，以_25。(：至251更佳。該反 應可經由添加無機鹼如：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或有 •機驗如：三乙胺、二異丙基乙胺、N一甲基嗎琳”比咬、n，n一 二甲基胺基Μ、皮考琳、二甲基^定等等作為驗，及以 N-羥基琥珀醯亞胺、3_羥基_3,4_二氫_4_酮基—丨，2,3_苯并 三唑、N，N-二甲基胺基吡啶或N_羥基苯并三唑等等作為添 加物而加速反應。 由化合物[II](Z2為氫原子）形成化合物[丨]之反應可 藉由轉化化合物[Π](ζ2為氫原子）為反應性中間物，如： 拳醯基氣或混合酸酐，然後與化合物[111;|反應而進行。轉化 成醯基氯之反應最好使用亞硫醯氣、草醯氯、磷醯氯、五 氣化磷或三苯基膦，於四氣化碳等等之存在下進行，以及 轉化成混合酸酐之反應可使用二苯基磷醯氣、氰膦酸二乙 酯、甲％龜氯、氯甲酸乙酯、氣甲酸異丁酯等等，於驗如： 二乙胺之存在下進行。較適用之溶劑為二氣甲烷、氯仿、 THF、DMF，等等中任何單一溶劑或其混合溶劑。該反應最 好在-78°C至100°C下進行，更佳為—^它至託它下。依此 方式產生之醯基氯或混合酸酐與化合物[丨丨丨]之反應係於 318389 46 1359149 驗心°比〇定、三乙胺、二甲基胺基啦咬、二異丙基乙 胺等等存在下’在-78C至l〇Gt：下’更佳為_25=至抓 下進仃較適用之溶劑為二氯甲烷、氣仿、醫、歷等等 t任何單一溶劑或其混合溶劑。 (5)化σ物[VI](Z為氫原子或燒基）與化合物[⑴]之反 應主若 '為氫原子時’可類似上述⑷之反應進行，或若 ’烷基蚪，可由下文說明之化合物[VI，]與化合物[X，] 進行。由化合物[VI](Z2=燒基）成為化合物[νι，](ζ2為氯原 子、„之轉化可依任何習知還原酮形成醇之方式進行，例如： 、還原劑如.氫调化鋅、三乙醯氧基硼氯化 Γ =於適當溶劑（水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲院等 混合溶劑）中處理，然後依任何習知水解烧氧基幾 之方式水解，例如：以氯氧化鐘、氣氧化納等 二溶劑（甲醇、乙醇、爾、二、水等等，或 八〜〇洛劑）中處理，以水解Z2基團。 類 ^物[Vr](Z2為氫原子）與化合物⑴以反應可 似上述（4)之反應進行。 化。物[X ]成為化合物[χ]之轉化可依習知將醇氧化 成嗣之任何方式進行，例 氧化法)進行二，二二 草酿氯⑷ 氧化綠；' 基亞礙氧化反應’或使用氧化劑（活性二 雜環戊嫌H匕硫—定複合物、卜經基_1，2一苯并蛾㈣ :戊烯;3⑽，卜氧化物、1，1，1-三乙醯氧基-1卜： :雜/雜環戊稀一3(1Η) 一酉同"比咬鐵氯絡酸 鉻酸鹽等等）’於驗（三乙胺等等）存在或不 318389 47 1359149 存在下’於適當溶劑（二曱亞砜、氯仿、二氣甲烷等等）中 進行。
m pcj (6) 由化合物[χ]至化合*[IX]之反應可類似上述（2)之反 應進行。 (7) 由化合物[IX]與化合物[v]至化合物[门之反應可類似 上述（3)之反應進行。 (8) 化合物[VI]與化合物[XI]之反應可類似上述（2)之反 馨應，使用0-經取代之經基胺或其鹽（院氧基胺、環院氧基 胺、雜環基-氧基胺、苯甲基氧基胺等等）替代（2)反應之羥 基胺進行。 (9) 化合物[X]與化合物[X〗]之反應可類似上述之反應 進行。 (10) 化合物[XI]與化合物[vihkz!為齒原子或羥基，π 為烷基）之反應可依一般使用於肽合成等等之任何習知醯 胺形成法進行，例如：類似上述（4)之反應進行。 (11) 由化合物[XIII](Z2為烷基）至化合物[又11：1(24為氫原 318389 48 1359149 子）之反應可採用常用於將醯胺轉化成_亞胺基之方法進 行，最佳係文獻：WO9520569之方法，例如：使用化合物 [XIII] (Z2為烷基）與鹵化劑（磷醯氯、五氯化磷等等），於 適當溶劑（乙腈、氣仿、二氯甲烷、THF等等，或其混合溶 劑）中進行。該反應亦可使用四氯化碳、四溴化碳、N_漠號 珀醯亞胺、N-氣琥珀醯亞胺、碘等等，於三苯基膦之存在 下進行。 (12)由化合物[χπ](Ζ2'為烷基）與化合物[VII](例如··若 • Ζ為二羥基氧硼基時）形成化合物[η](ζ2為烷基）之反應 可使用金屬觸媒（例如：二氯雙（三苯基膦）鈀、肆（三苯基 膦）鈀、參（二亞苯甲基丙酮）_二鈀、二氣D，雙（二苯基 膦基）一茂鐵]鈀等等），於適當溶劑（例如：二曙燒、甲苯、 THF、1 ’ 2-二甲氧乙烷、甲醇、乙醇、MF、Ν一甲基吡咯啶 酮等等，或其混合溶劑）中，於驗（碳酸納、碳酸鉀、三乙 胺-異丙基乙胺等等）之存在下進行。該反應最好在惰性 氣體中’如氬氣中’於室溫至20(rc ’或曝露在微波 行0 ' 化合物[I]可依下列方法進一步轉化。 ⑴本發明化合物⑴中，R^R6上包含亞俩基⑽或碍 ，基⑽）之化合物可使用任何f知用於轉化相應硫化物、 成為亞％醯基或續醯基化合物之氧化法製備m 化法係使用氧化劑，於適當溶劑 等等或其混合溶劑)處理。較適用之氧化劑為過氧 文類，如：過氧化氫、間氯過笨甲酸、過乙酸等等，及 318389 49 1359149 oxone (係由杜邦公司製造之"過氧硫酸氫鉀 '硫酸二鉀與 硫酸氫鉀之混合物"），且反應最好在_78。〇至丨⑽。c下進 行。 (B)本化合物Π]中，^至R6上具有如下式基團之化合物： -CH2N(R")(R 丨2) 其中R與R為本文所說明經取代之胺基之取代基或Rn 與R與該胺基之N共同形成具有個分別獨立選自氧 原子、硫原子與氮原子之雜原子之雜環，其中該雜環可經 取代， 亦可和用所明還原性胺化法"，由其中相應位置為曱醯基 之化合物與如下式經取代或未經取代之胺： HN(Rn)(R12) 其中代號如上述相同定義（下文中稱此化合物為"經取代或 未經取代之胺"’且由經取代或未經取代之胺排除氫原子後 之基團稱為"經取代或未經取代之胺基„)，於還原條件下反 應。該反應可依任何習知還原性胺化法進行。例如··進行 該反應時，最好使用還原劑（硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化 鈉、氰基硼氫化鈉等等），於適當溶劑（甲醇、二氯甲烷、 氯仿等等）之存在下，於。^(^至100tT進行。 (C)本化合物[I]中，！^至R6上氮原子被經取代或未經取代 之烷醯基（如：烷醯基、環烷基羰基、烷氧基烷醯基、烷醯 氧基烷醯基等等，下文中簡稱經取代或未經取代之烷醯基） 取代之化合物亦可由其中相應氮原子為未經取代之化合物 (例如：其中R5為哌啡基甲基、裱哄基羰基或哌畊基—續醯 318389 50 1359149 基等等之化合物）進行烷醯化而製備。該烷醯化反應可使用 一般使用於肽合成之任何習知的醯胺形成法進行。例如. 烷醯化法最好使用醯基氣、酸酐或酯，於適當溶劑（二氣甲 烷、THF、DMF、N，N-二曱基乙醯胺、氯仿或其混合物）^， 於鹼（三乙胺、吡啶等等）之存在或不存在下，於_78艺至 l〇〇°C下進行。該反應亦可例如：於適當溶劑中，於縮合劑 之存在或不存在下進行。較適用之縮合劑為任何N一乙基 -N -(3-一乙基胺基丙基）-碳二酿亞胺、n，n，__二環己芙碳 籲二醯亞胺、1-甲基-2-溴-吡啶鏽碘化物、N，N，—羰基二咪 唑、二苯基鱗醯基疊氮化物、苯并三唑—基氧基表（二甲 基胺基）鱗六氟-磷酸鹽、4-(4,6-二甲氧基^. 3 5]三哄_2_ 基）4-甲基嗎琳鎘氯化物、氟_n，n，N’，N，-四甲基甲脒鐵> 氟磷酸鹽等等。較適用之溶劑為水、曱醇、異丙醇、乙^、 二氯甲烷、THF、DMF、N，N-二曱基乙醯胺、氯仿等等中任 何單一溶劑或混合溶劑。該反應最好在_78它至1〇〇它下進 拳行，更佳為-25°C至25T：。進行該反應時可添加碳酸鉀、 碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺、二異丙基乙胺、N_甲基嗎啉、 比啶、N，N-二甲基胺基吡啶、皮考琳、二曱基〇比咬等等作 為鹼，及添加N-羥基琥珀醯亞胺或3-羥基—3,4-二氫-4-酮基-1，2,3-苯并三唑、N，N-二曱基胺基吡啶、卜羥基苯并 二°坐專等作為添加物促進反應進行。 (D )本化δ物[I ]中，R至R上具有經取代或未經取代之胺 基-羰基，亦即經取代或未經取代之胺曱醯基之化合物可由 其中相應位置為羧基之化合物與經取代或未經取代之胺反 338389 51 1359149 應而製備。該反應可類似上述（c)之反應進行。 (E) 本化合物[I]中，^或Re具有經取代或未經取代之烷氧 基曱基、或經取代或未經取代之雜芳基曱基之化合物亦可 由其中相應位置為羥基甲基之化合物依任何習知酯化法轉 化成院醯基曱基’較佳為乙酿氧基甲基，然後縮合經取代 或未經取代之院醇、環院醇、统基硫基或具有經基之雜環 化a物，或氮原子上具有氫原子之經取代或未經取代之雜 芳基化合物，例如：吡唑等等而製備❶該縮合反應最好在 無=劑下或於適當溶劑⑽、二曙烧、二氣甲烧、氯仿、 甲苯、苯等等）中，於酸（對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸、三氟 乙酸等等）之存在或不存在下，於_78ts 2〇(rc下，更佳 為25°C至l〇(Tc下進行。 (F) 本化合物[丨]中，^至^上具有羥基甲基之化合物可由 其中相應位置為甲醢基之化合物依任何習知方式，使甲醯 基還原成醇而製得。例如：該反應最好使用還原劑（硼氫化 擊鈉、二乙醯氧基硼氫化鈉、二硼烷、二異丁基氩化鋁、氫 化=鐘等等），於適當溶劑（甲醇、乙醇、二氯甲烧、氯仿、 二噚烷、THF等等）中，於_78〇c至1〇〇ΐ：τ進行。 (G) 本化合物[丨]中，反〗至R6上具有羧基之化合物可由其中 相應位置為甲醯基之化合物，依任何習知方式進行氧化反 應，使Ψ醯基氧化成羧基而製備。該氧化反應最好例如： 使用乳化劑（次氣酸納、過猛酸鉀、°比咬鏽二鉻酸鹽等等）， 於適田；谷劑（DMF、二甲亞;ε風、丙嗣、第三丁醇、水、二氯 甲烧、氯仿等等）中，於-78°C至lOOt下進行。 318389 52 1359149 (H)本化合物[1]中，R1至R6上具有烷氧基羰基之化合物亦 可由其中相應位置為羧基之化合物，依任何習知方式進行 酯化反應，使羧基酯化成烷氧基羰基而製備。該酯化反應 最好例如：使用酸（硫酸、鹽酸、對甲苯續酸）.，於適當溶 劑（甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等）中，於_78它至 200°c下，更佳為o°c至loot：下進行。 此外’進行該酯化反應時，亦可使用鹵化劑（草醯氯、 鲁亞硫醯氯等等），於適當溶劑（二氣曱烷、氣仿、THF、二噚 烷等等）中反應，然後使用院醇（甲醇、乙醇、異丙醇，等 等）於78 C至200 C反應，使羧基化合物轉化成反應性 中間物，如：酸鹵化物。 =本化合物⑴mR6上具有絲之化合物可依任何 習知之醋水解法，水解其中相應位置為烧氧基幾基之化合 ，而製備°該水解反應最好使紐（氫氧化鈉、氫氧化卸、 石反酉夂鉀、氫氧化鐘等等），於適當溶劑（醇類溶劑，如：甲 釀醇、乙醇、或二嗜烧、THF、水等等，或其混合溶劑）中， 於-78t至20(TC下，更佳為〇t幻_下進行。 此外’該水解反應較佳為亦可使用酸（硫酸、鹽酸等 2)，於適當溶劑（THF、二噚烷、乙酸、水等等，或°其混合 溶劑）中，於~78。(：至200〇C下進行。 ° 本化口物[I]中’R至只上具有甲酿基之化合物亦可由 ^中相應位置為m基之化合物，依任何習知之方式使叛 二，原成駿。該反應最好使用_化劑（草醯氯、亞硫酿氯等 ，於適當溶劑（二氯甲烷、氯仿、TJiF等等，或其混合 318389 53 "^ )中反應’合成酸鹵化物，然後經金屬觸媒(鈀"炭、二 :麵，等等)，於氫氣下，於-耽至峨下還編 化物。 ⑴本化合物⑴中，Μ上具有經基f基之化合物可使 =任何習知使酷或羧酸還原成醇之方式而製備。例如.：該 應最好由相應竣基或院氧基幾基經還原劑（棚氣化納、二 職、氫化㈣、二異τ基氫化料等），於適當溶劑（二 罐、氯仿、，等等)中，於-耽至贿下處理。 (L)本化σ物⑴中’ R至R6ji具有縣之化合物可採用習 知使一級醇氧化成緩酸之方式而製備。例如：該反應最好 使用其中相應位置為羥？基之化合物經氧化劑(三氧化 鉻、吼㈣二鉻酸鹽等等），於適當溶劑（二氯甲&、丙酉同、 氣仿、DMF等等）中，於例如：『C至loot下進行。 ⑻本化合物⑴中，hR6上具有胺基之化合物可採用習 知使石肖基還原成胺之方式而製備。例如：該反應可由其中 相應位置為確基之化合物經金屬觸媒（她碳、二氧化麵等 等於適當溶劑（曱醇、乙醇、卿、THF、二曙院等等）， 於氫氣下，於-78°C至200t下處理。 /匕外，該製法較佳為亦可使用還原劑（氯化亞錫、鐵、 鋅等等），於適當溶劑（醇類溶劑，如：甲醇、乙醇，或二 氯甲烧、氣仿、，、二嗜燒、乙酸、水等等，或其混二 劑）中，於-78t：至20(rc下，更佳為吖至剛。口進行。 W本化合物Π]中上具有絲石黃酿基之化合物可 由其中相應位置為胺基之化合物.，於所謂之山達邁 318389 54 1359149 (Sandmayer)反應條件下反應，經 ,,_ ,, ^ #在斤战 助置乳鹽’進仃鹵基磺醯 化而製付。該重氮鹽之形成法最好例如：使用氧化劑(亞確 酿納、亞石肖酸異戊基醋、亞硝酸第三丁醋等等），於適冬、容 劑（水、二氯甲燒、氯仿、THF，等等，或其混合溶劑）中， 於適當酸（鹽酸、硫酸等等）及/或添加物（氣化銅等等）之存 在或不存在下，於-78°C至20ίΤΓ τ~ “ * ZUU ϋ下進行。接續進行鹵基碏 酿化反應時，於係-肌至⑽。C下，添加賴化劑（二氧 化硫、亞硫酸氫鈉等等）至所得反應溶液中。 ω)本化合物m中上具有經取代或未經取代之胺 基續酿基之化合物亦可由其中相應位置為#基續㈣μ 合物與經取代或未經取代之胺反應而製備。該反應較佳為 於適當溶劑（二氣曱烷、氣仿、THF、二噚烷、水等等）中， 於鹼（吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、碳酸鈉等等）之存在或 存在下，於-78°C至20(TC下進行。 ’ (P)本化合物[1]中’ R1至R6上具有燒硫基、環烧硫基、雜 籲裱基-硫基之化合物亦可例如：由其中相應位置為甲基亞磺 醯基之化合物，依文獻中說明之相同方式轉化成硫醇基、 (Young R.N·等人，Tetrahedron Lett.，1984，25，（17), 1753)，然後與烷化劑（齒烷基、卣環烷基、齒雜環化合物: 甲磺酸烷基酯、甲磺酸環烷基酯、甲磺酸雜環基酯、甲苯 磺酸烷基酯、甲苯磺酸環烷基酯、甲苯磺酸雜環基酯等 等），於鹼（氫化鈉、碳酸鉋、碳酸鉀、第三丁醇鉀、三乙 胺、重氮雙環十一碳烯等等）之存在或不存在下反應。 (Q)本化合物[I]中，R1至R6上具有經取代或未經取代之烷 < s> 318389 55 1359149 醯基-胺基之化合物亦可由其中相應位置為胺基之化合物 進行燒醯基化反應而製傷。該垸酸基化反應類似上述⑹ 之反應進行。此外，該院醯基化反應可於其中相應位置為 一級胺之化合物及為一級胺之化合物中進行。 ⑻本化合物[I]中’ R6上具有經取代之俩基胺基， 如：统基雜基胺基、雜芳基伽基絲、雜環基_確酿基 胺基等等之化合物亦可由其中相應位置為胺基之化合物進 行績醯基化反應而製備。該俩基化反應可於適當溶劑 (水、THF、二氣甲烧、氯仿等等）中，於驗（三乙胺、二里 兩基乙胺、吼唆等等）之存在或不存在下，於一肌至 c下進行。該賴基化反射於其+相應位置為二級胺之 化合物及為一級胺之化合物中進行。 ⑻本化合物Π]中nR6上具有二級醇之化合物亦可採 用任何習知使酮轉化成二級醇之方法而製備。例如：該反 應可使用具有相應酮基之化合物，類似上述⑴之反應進 行。 。 ⑺本化合物m中上具有酮基之化合物可採用任 何習知使二級醇轉化成酮之方法而製備。例如：進行該反 應時，可使用活化劑，如：草酿氣，於適當溶劑（二甲亞礙、 乳仿、二氯甲烧等等）中，進行二甲亞縣化以溫氧化法 (Swernoxldation))，或使用氧化劑（活性二氧化錳、一 化硫♦定複合物、苯并㈣氧雜環戊婦 -3⑽-酮一卜氧化物、u，卜三乙醯氧基二氫—" 苯并破雜氧雜環朗-3(1Η)，ι謂祕酸鹽”比錢 318389 56 1359149 經酿基供體（乙酸乙稀醋等等），於酵素（月旨酶p 在下，於適當溶劑（第三丁基甲基驗、己貌、異丙驗、)=存 乙麵、水等等）中，於至lOOt下處理。 ⑺本化合物⑴中HR6上具有烧基之化合 謂催化性氯化法製備。例如：該化合物較佳係由具= 斤 婦基之化合物，㉚金屬觸媒（銘碳、二氧化料等），於: 下，於適當溶劑（甲醇、乙醇、趣、THF、乙酸等等，^ i混合溶劑）中，於Ot至2〇〇tT處理。 一八 ‘（AA)本化合物⑴中，r6上具有12—二醇之化合物之 較佳製法係例如：由具有相應婦基之化合物經氧化劑（四氧 化鐵、四氧化舒、過蛾酸納等等），於適當溶劑（水、_、 THF、乙腈、乙酸乙酉旨等等，或其混合溶劑）中，於 100°c下處理。 、 ⑽本化合物⑴t，R1R6上具有㈣子之化合物係採 用任何習知之醇鹵化法之方法而製備。例如：該製法可由 籲相應醇經四漠化碳，於三苯基膦之存在下，於適當溶飢二 氯甲烷、氯仿等等）中，於0°c至10(rc下處理。 (CC)本化合物Π]中’ R1、R2、RU r6上具有未經取代與經 取代之烧硫基、雜芳基硫基或芳基硫基之化合物可採用任 何習知使硫醇與齒化芳基、函化雜芳基、芳基三敦甲續酸 酯或雜芳基三氟甲磺酸酯偶合之方法而製備。例如：該製 法較佳可由具有相應i芳基之化合物經硫醇（經基烧基硫、 醇、二烷基胺基烷基硫醇等等）’於金屬觸媒（肆（三苯基膦） 鈀等等）之存在下，於適當溶劑（二噚烷、曱苯、了肝、！ 2— 318389 58 13^9149 二甲氧基乙燒等等，或其混合溶劑）中，於驗（三乙胺、二 異丙基胺等等）中，於〇°C至20CTC下處理。 (DD)本化合物[1]中，R1至R6上具有經單取代或 二取代之 院基胺基之化合物較佳係由具有相應齒烧基之化合物經單 取代或一取代之垸基胺（二曱基胺、二乙基胺、曱基胺等 等）’於適虽洛劑（曱醇、乙醇、二噚烧甲苯、H -曱氧基乙烧等等）中，於驗（三乙胺、二異丙基胺等等） 之存在或不存在下，於吖至2〇〇。〇下處理而製備。具有二 曱基胺基之化合物較佳亦可由具有相應函炫基之化合物經 N (—甲基-矽烷基）二甲基胺，於適當溶劑（甲醇、乙醇、 二噚烷、甲苯、THF、1，2-二甲氧基乙烷等等）中，於代 至200C下處理而製備。 (EE)本化合物[I]中，R1、R2、R5或Re上具有炔基之化合物 可由函化芳基、齒化雜芳基、芳基三氟甲磺酸酯、或雜芳 基二氟甲磺酸酯與具有炔基之化合物採用任何習知之所謂 φ索忍格西（Sonogashira)偶合反應而製備。例如：其較佳製 法可由具有袓應鹵素之化合物與炔（炔丙基醇、N，N_二甲基 炔丙基胺等等）’於金屬觸媒（肆（三苯基膦）鈀等等）之存在 下，於適當溶劑（二噚烷、甲苯、THF、1，2-二甲氧基乙烷 等等）中，於鹼（二乙胺、二異丙基胺等等）及/或銅鹽（例 如：碘化亞銅）之存在或不存在下，於至2〇〇。(^下處理。 (FF)本化合物[I]中’ R至R6上具有四唑基之化合物可採 用任何習知使氰基轉化成四唑基之方法而製備。例如：該 製法較佳係由具有相應氰基之化合物經金屬疊氮化物（蟲 318389 59 1359149 說化釣一丁基錫豐氮化物、三〒基梦炼基疊氮化物），於 適田/合劑（f醇、乙醇、娜、二of烷、曱苯、丁肝、】，2_ 一尹氧基乙烷等等）中，於鹼（三乙胺、二異丙基胺等等） 或鹽（三乙胺鹽酸鹽等等）之存在或不存在下，於〇t至2〇〇 °C下處理。 ⑽本化合物⑴中，只，至R6上具有〇_炫氧基幾基經亞胺 ^化。物可由具有相應經亞胺之化合物經氯碳酸院基醋 (氯石厌酸乙酯等等），於適當溶劑（DMF '二噚烷、甲苯、THF、 1，2 —甲氧乙烷等等）中或在無溶劑下，於鹼（吡啶、三乙 基胺等等）之存在或不存在下，於代至2_下處理而製 (HH)本化合物⑴中，RU或R6上具有芳基或雜芳基 之化合物可採用習知之所謂史迪爾（StiUe)偶合反應或铃 木（Suzuki)偶合反應而製備。例如：該製法較佳係由且有 相應由芳基之化合物經芳基三絲錫、雜芳基三燒基錫、 芳基二經基職、雜芳基二祕魏、芳基兒⑽職、 雜芳基兒茶酚硼烷等等，於金屬觸媒（例如：二氯雙（三苯 基？)鈀、，肆—(三笨基膦)鈀、參(；亞苯甲基丙酮)二鈀、 一虱[1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀、乙酸鈀等等）之存 在下，於適當溶劑（二噚烷、甲苯、THF、L2_二甲氧乙烷 等等’或其混合溶劑）令，歸（三乙胺、二異丙基胺、^ 二丁醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉋、磷醆鉀等等）之存在或不存在 下，於0°c至20(TC處理。 (II)如上述各反應中，最後可視需要引進或脫除保護基， 60 318389 1359149 產生所需化合物[〗]。該引進及保護基之方法可依據第三版 之有機合成法之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)(Theodora W. Green 與 Peter G Wuts)” 進行。 (JJ)或者’化合物[I]亦可視需要進行如上述任何反應（A) 至（Π)，由化合物[π]至化合物[XIII]，於各製法（^至。" 中適當階段合成。 實驗例 葡糖激酶活化效應 鲁（方法） 葡糖激酶活性係藉由測定葡萄糖_6_磷酸經偶合酵素 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶而產生6-磷酸葡糖酸時所得之 NADPH而檢測，而非直接測定所產生之葡萄糖_6_磷酸。此 檢測法所採用之葡糖激酶酵素為表現於大腸桿菌之人類一 肝臟型GST-GK。GK活性之測定法係依下列步序進行。 製備含有 25 mM MgCh、25 mM KC1、1 mM DTT、5 mM NADKRoche 藥廠）、16. 64 微克/毫升 G6PDH(Roche 藥廠， 737-232 II級’來自酵母菌）與2. 8微克/毫升gst-GK之 25 mM HEPES緩衝液（PH7. 4)做為反應溶液。取試驗化合物 溶於DMS0，加至反應溶液中，產生終濃度〇 〇〇1至1〇〇以M (5%DMS0)。添加葡萄糖（終濃度5 mM)作為受質，添加(終 濃度5 mM)，開始反應。反應溫度為3(rc ,由34〇舰吸光 度變化追蹤NADPH之形成。測定反應開始15分鐘後之吸光 度提高程度，採用經空白組校正之數值作為GK活性（m〇D/ 分鐘）。由各試驗化合物濃度之GK活性計算ECs〇 318389 61 1359149 (結果） 實例編號 ECs〇( β Μ) 6 1. 20 9 0. 55 10 0. 79 11 0. 88 13-3 0. 17 18-2 0. 93 24-25 0. 084 46-1 0. 10 56 0. 32 62-5 0. 41 62-10 0. 27 67-2 0. 39 82-22 0. 26 82-78 0. 60 84-12 0. 41 91-8 0. 52 94-6 0. 51 98-1 0. 84 98-7 0. 23 104-2 0. 30 116 0. 57 139-125 0. 76 139-244 0. 46 139-134 0. 18 139-94 0. 35 139-237 0. 60 139-41 0. 54 139-159 0. 52 139-182 0. 52 139-214 0. 57 139-221 0.13 本發明另一個目的係提供一種有利於工業上製備5-經取代之2-胺基噻唑與其鹽之方法，且已驚人地發現該所 62 318389 1359149 欲之5-經取代之2-胺基噻唑化合物可利用2-胺基噻唾（其 中5-位置未經取代）作為起始物製得高收量。本發明方法 極有利於工業用之原因在於其起始物2-胺基噻唑可自商. 品取得’其成本低於5-溴-2-胺基嗟。坐，因而降低生產成 本，且可進一步在2-胺基噻唑之5-位置上引進各種不同取 代基。 因此’本發明包括下列製備所需化合物之方法之具體 實施例： φ [1]—種製備如下通式之5-經取代之2-胺基嘆唑或其鹽之 方法：
其中代號均如上述相同定義，其係由2 -胺基π塞唾（其中可 保護胺基）或其鹽經鹼處理後，以如下通式之親電子物處理 產物： •G-X [XXII] 其中X為脫^離基，G為鹵原子、甲醯基、烷氧基羰基、烷 硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、二烷基 磺醯基、烷基氧硼基或三烷基矽烷基；以及 脫除保護胺基之保護基。 [2] —種製備[1]之方法，其中胺基可經保護之2_胺基 -1’ 3-噻唑為胺基係經保護之2_胺基―丨，3_噻唑。 [3] —種製備[1]或[2]之方法，其中（^為_原子或甲醯基。 318389 63 1359149 [4]-種製備Π]、[2]或[3]之方法’其中該驗為院基裡。 ^5] —種製備[1；|、[2]、[3]或[4]之方法，其中該鹼為之用 量相對於一當量2一胺基].，3_嗟唾或其鹽使用2當量或更 高當量。 依本發明方法製備之5_經取代之2_胺基噻唑或其鹽 最好為其中取代基G為齒原子或甲醯基之化合物。以其中 G為氟原子或甲醯基，尤以氟原子之化合物更佳。 可採用習知之保護基作為起始物2_胺基噻唑之胺基 _保濩基。該保護基包括例如：氧羰基型保護基，如：經取 代或未經取代之烷氧基羰基（例如：甲氧羰基、乙氧羰基、 2, 2、，2二氣—乙氧羰基、第三丁氧基羰基）、經取代或未經 取代之芳貌基氧基幾基（例如··苯甲基氧基幾基），或經取 ^或未經取代之芳氧基羰基（例如：苯氧基羰基）；甲醯基； ，基型保護基，如：經取代或未經取代之烷醯基（例如：三 氣乙酿基、第二丁酿基），或經取代或未經取代之芳基幾基 拳（例如.·苯甲醯基）；或烷基型保護基，如：經取代或未經 取代之烷基（例如：第三丁基），或經取代或未經取代之芳 炫基（例如：苯甲基、二苯甲基、三苯甲基）。 _其中較佳保護基為氧羰基型保護基、羰基型保護基、 烷基型保濩基，更佳為氧羰基型保護基、羰基型保護基， 尤為氧羰基型保護基。 土 車Λ佳氧羰基型保護基為經取代或未經取代之烷氧基羰 基經取代或未經取代之芳烷基氧基羰基，尤為經取代或 未經取代之烷氧基羰基。較佳羰基型保護基為經取代或未 318389 64 1359149 、’二取代之院酿基。較佳燒基型保護基為經取代或未經取代 之芳院基。 較佳經取代或未經取代之烷氧基羰基為第三丁氧羰 基。較佳錄代或未絲代之芳縣氧総基為笨甲基氧 基叛基。較佳經取代或未經取代之烷醯基為三氟乙醯基。 較佳經取代或未經取代之芳烷基為二笨曱基。 、2_胺基料（其中胺基可受保護）之鹽包括與無機酸形 成之鹽:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝 籲酸鹽或填酸鹽；或與有機酸形成之鹽，如：甲酸鹽、乙酸 鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、 ，來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽：甲 磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或f苯磺酸鹽。 .最好使用祕進行驗處理。此等強驗包括㈣合物， 如·烧基鐘、被烧基鐘、芳基鐘、醯胺鐘或環狀酿胺鐘。 其中使用烷基鋰或環烷基鋰較佳，尤以烷基鋰最佳。 • nr Γίΐ正丁基鋰、第三丁基鋰、第二丁基鋰等等。 衣元土，匕括裱己基鋰，等等。芳基鋰包括苯基鋰等等。 醯胺鋰包括二烷基醯胺鋰（二異丙基醯胺鋰 ::胺鐘(雙(三甲㈣基)酿胺旬等等。魏二夕 ^等。’2,6’6-四烧基娘咬化鐘（2,2,6,6_四甲基派咬化幻 _型=理法可於適#溶劑中，於冷卻下進行。任何脂系 芳香煙型溶劑、瞻劑、磷酸酿胺型溶劑、 服h谷劑、胺型溶劑或其混合溶劑均適用為該溶劑。其中 318389 65 1359149 較佳溶劑為鍵型溶劑。 脂系烴型溶劑包括戊烷、己烷、環己烷，較佳為己烷 或環己烷。芳香烴型溶劑包括甲苯、二甲苯，較佳為甲苯1 醚型溶劑包括苯f醚、曱醚、乙醚、異丙醚、第三丁基， 基醚、環戊基F基醚、THF、1，2-二甲氧基乙烷，:佳二乙 =、THF、1，2-二甲氧基乙统’特定言之THF。鱗酸酿胺型 溶劑包括六烷基磷酸三醯胺，特定言之較佳為六甲基磷酸 三醯胺。脲型溶劑包括N，N，一二甲基伸丙基脲、n，n，一二甲 籲基伸乙基脲，特定言之較佳為N，N、二甲基伸丙基腺。胺 型溶劑包括Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基伸乙二胺等等。 可添加少量磷酸醯胺型溶劑、脲型溶劑或胺型溶劑至 其他溶劑中作為共溶劑，以促進反應。例如：可加至溶劑（包 括戊燒、己烧、環己烧、甲苯、二甲苯、苯甲趟、甲鱗、 乙驗、異㈣、第三丁基甲基驗、環戊基甲基酸、τΗρ或 =二甲氧基乙炫’或包含其令—種或多種該等溶劑之混 餐-溶劑）中之共溶劑包括六曱基鱗酸三醯胺、Μ』，一二曱基 伸=基脲、N，N -二甲基伸乙基脲或N，N，N,，N、四甲基乙 或匕3其中種或多種該等溶劑之混合溶劑。依此 式加至原始冷劑中之共溶劑用量範圍包括◦.以至7⑽， :佳為3%至30%。此時如上述之較佳原始溶劑為己烷、環 貌甲苯、乙驗、第三丁基甲基驗、卿或I 2—二甲氧 二：烷，'包含其中一種或多種該等溶劑之混合溶劑，尤 二燒、甲本、乙趟、THF或】，2_二甲氧基乙烧，或包含 ”中一種或多種該等溶劑之混合溶劑。最佳為TH卜 318389 66 1359149 驗處理法之冷卻條件包括-loot：至25t之範圍，較佳 為至25t之範圍。尤以_78t至（TC之範圍較佳。 驗處理法中’相對於1當量2-胺基噻唑或其鹽可使用 超過或等於2當量之鹼來促進反應。 親電子物處理法中所使用親電子物可包括如下通式親 電子物： ’ G-X [XXII] 其中代號如上述相同定義。 任何常用之脫離基均適用為親電子物G-Χ之X。因此， G-X可為例如：使用鹵原子作為）（之_化物型親電子物， 使用烧氧基專等作為X之醋型親電子物，或使用經取代或 未經取代之胺基作為X之胺型親電子物。此外，若G為齒 原子或烷硫基時，G-X可為G之二聚物型親電子物（其中χ =G)。其中以胺型親電子物較佳。 鹵化物型親電子物包括鹵碳酸烷基酯（氯碳酸乙醋、氯 碳酸曱酯等等）、烷基磷酸鹵化物（乙基構醯基氣化物等 等）、三烷基矽烷基函化物（三烷基矽烷基氯化物、三烷基 矽烷基溴化物等等）、烷硫基鹵化物（甲硫基氣化物等等）、 烷基亞磺酸齒化物（甲基亞磺醯基氯化物等等），或燒基項 醯基氯化物（甲磺醯基氣化物、乙磺醯基氣化物等等）。其 中以烷基磷酸自化物或三烷基矽烷基齒化物較佳，尤以乙 基磷醯基氯化物或三曱基矽烷基氣化物最佳。酯型親電子 物包括碳酸二烷基酯（碳酸二乙酯、碳酸二甲g旨等等）或侧 酸三烷基酯（硼酸三甲酯、硼酸三異丙基酯等等）。其中， 318389 67 1359149 以硼酸三烷基酯較佳，尤以硼酸三甲酯最佳。胺型親電子 物包括N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘破珀酿亞 胺、N-氟吡啶鏘鹽、；[-氟吡啶-2-酮、N-氟-奎寧環鏽鹽、 卜氣甲基-4-氟-1，4-重氮鑌雙環[2, 2. 2]辛烷雙-四氟硼酸 鹽、N-氟全氟哌啶、N-氟苯-磺醯亞胺、N-氟三氟甲磺醯亞 胺、N-氟-N-曱基-對甲苯磺醯基醯胺或2, 3一二氫一3, 3_二 甲基-2-氟-1，2-苯并噻唑-1，i_二酮。其中以卜氟苯磺醯 基-亞胺或N-氟-N-甲基-對甲苯磺醯基醯胺較佳，尤以N— _氟苯磺醯基亞胺最佳。二聚物型親電子物包括二烷基二硫 化物（二甲基二硫化物、雙（三氟甲基）二硫化物等等），或 鹵素分子（氟、氯、溴或碘）。其中以二烷基二硫化物較佳， 特定言之以二甲基二硫化物最佳。 親電子物處理法可於適當溶劑中，於冷卻下進行。較 佳溶劑包括如上述鹼處理法所使用之溶劑。 一鹼處理法與親電子物處理法可選用適當溶劑，於相同 馨冷劑中進行。此時，親電子物處理法可依序於鹼處理法所 使用溶劑中進行。此等溶劑包括THF與己烧之混合溶劑、 乙驗與己烷之混合溶劑等等。 親電子物處理法之冷卻條件包括_1〇〇它至25t之範 圍，較佳為-78。(：至25°C之範圍。 ，護5-經取代之2_胺基㈣化合物或其鹽之胺基之 =基^採用習知方法脫除。此等脫除保護基之方法包括 ^酉文解法、酸水解法、鹼水解法、催化性還原法等等。 夂解法可使用酸，如：三氣乙酸、鹽酸、硫酸、四氣 68 318389 1359149 化鈦或氣化錫，於適當溶劑 甲醇、乙醇、·、水等 讀、甲苯、 ^ ·廳缺* ^ 寻）令進行。酸水解法可使用酸， 如.鹽酸或硫酸，於適當溶 使用心 蕭等等與水之遇合 」· X ^甲知、乙醇、 氫氧化鈉、氫敦化許、石ϋ進订。此外，驗水解法可採用 於溶劑（如：水、尹醇、乙^、碳酸納、碳酸氫納等等， 7 ^乙醇或THF)中進行。 =5'經取代之2—胺基嗟唾化合物或其鹽 :::成所欲之鹽。5'經取代之2_胺基㈣化合物 _括與無機酸形成之鹽，如··雎 卜 嚴 石肖酸鹽、鱗酸鹽，·❹有德； ❿臭酸鹽、風礙酸鹽、 爲次與有機酸形成之鹽，如：甲酸蜂、乙 酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、號拍酸鹽、富馬：越、 馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、轉樣酸鹽、孤 磺酸鹽、乙績酸鹽、苯續酸鹽、甲苯項酸鹽。此外，若卜 位置之取代基具有酸性基團時，則該鹽包括與無機驗形成 之鹽，如：驗金屬（包括鐘、納或卸）、驗土金屬（包括轉或 幻’或其他金屬（包括鋅或旬；或與有機鹼形成之鹽，如： 録、膽驗、二乙醇胺、離胺酸、乙二胺、第三丁基胺、第 三辛基胺、參（經基甲基）胺基甲院、Ν_曱基葡糖胺、三乙 醇胺或去氫樅酸基胺。 如上述製備本發明化合物之方法中，芳基及芳烷基中 之芳基包括具有6至14個碳原子，較佳為6至1〇個碳原 子之單環狀、雙環狀或三環狀芳基，明確言之笨基、萘基、 菲基、蒽基等等。烷基、烷氧基、烷醯基、芳基或芳烷基 可經一個或多個選自齒原子、烷基、烷氧基或芳基之基團 318389 69 實例1
(1>F) 1=”下’在含氣化紹(67.G克’ 503毫莫耳)之二氣曱 升）洛液中添加氣二羥醋酸曱酯（48. 9克，399毫 莫：)’於相同溫度下攪拌混合物3〇分鐘。在混合物中添 加含J衣丙基苯基硫化物（化合物1-Α)(50克，333毫莫耳） 之一氯甲烷（60毫升）溶液，移開冰浴，於室溫下攪拌混合 物1. 5小時。反應混合物倒至冰上，然後分離二氣甲烷層， 真空濃縮》殘質溶於乙酸乙酯後，依序以水、飽和碳酸氫 鈉水溶液與鹽水洗滌，然後經硫酸鈉脫水，與真空漠縮。 殘質自己烷中結晶，產生化合物（1-B)(69.5克，收率88%) 之淺黃色晶體。 (2)於冰冷卻下’以1小時時間’在含上述化合物（57. 〇克， 318389 71 1359149 241毫μ莫耳）之甲醇_THF(1 : 1)(剛毫升）溶液中滴加 ox^ne (177. 9克’ 289毫莫耳）之水溶液（513毫升），移 冰浴後於室溫·下搜拌混合物12小時。慮出不可溶物，減 液真^濃縮°殘質溶於乙酸乙自旨，依序以水與鹽水洗務Γ 經硫酸納脫水與真空濃縮。所得殘質自乙驗中再結晶，產 生化合物（卜C)(44. 3克，收率69%)之淺黃色晶體。 (3)於至/凰下，在含上述化合物（65〇克，毫莫耳）之甲 醇（450宅升）溶液中添加羥基胺鹽酸鹽（23·6克，339毫莫 # =)，混合物加熱回流3小時。反應混合物真空濃縮，殘質 溶於乙酸乙酯，依序以水與鹽水洗蘇，經硫酸納脫水，真 空濃縮。殘質溶於三氟乙酸（2〇〇毫升），混合物於室溫下 授拌12小時。真空濃縮後，殘質自己炫_乙酸乙醋中再結 晶，產生化合物（1-D)(53. 1克，收率78%)之無色晶體。 (4)(4-1)於冰冷卻下，在含上述化合物（37. 2克，13〇毫莫 耳）、二苯基膦（47. 7克，182毫莫耳）與（s)-3-羥基四氫呋 喃（26. 0克，294毫莫耳）之THF(400毫升）溶液中滴加偶氮 二羧酸二異丙基酯（36.8克，182毫莫耳），混合物於相同 溫度下攪拌3小時，再於室溫下攪拌16小時。反應混合物 再次於冰中冷卻，添加水（55毫升）與5. 4N氫氧化鈉溶液 (36毫升）。混合物於相同溫度下攪拌1小時，並濃縮。添 加水，混合物經乙酸乙酯洗滌兩次後，水層經1〇%鹽酸酸 化至pH 2至3 ’以氯仿萃取。分離有機層後，依序以水與 鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，與真空濃縮。殘質自乙酸乙酉旨 中再結晶’產生化合物（1-E)(31.6克，收率72%)之無色晶 318389 72 1359149 (4-2)上述化合物（ι-e)亦可採用如下另一種方法合成。 (4-2-1)於冰冷卻下，在含化合物丨克，241毫莫 耳）與碳酸鉀（66. 5克’482毫莫耳）之DMF( 1200毫升）溶液 中添加（S)-3-四氫呋喃醇對甲笨磺酸酯（由（s)_3_羥基四 氫呋喃與對甲笨磺醯氯合成）（69. 9克，289毫莫耳）後，移 開冰浴。混合物於室溫下攪拌一夜後，經乙酸乙酯稀釋， 依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮，產生化 _合物（1-D-1)(94. 7克，全收量）。 (4-2-2)於冰冷卻下，在含上述化合物（94 7 g)之水_甲醇 (1 . 3.3)(365毫升）溶液中添加氫氧化鈉（us克，312毫 莫耳）之水丨谷液（5 5毫升）’混合物於相同溫度下搜拌3 〇分 鐘。在反應混合物中添加乙酸乙酯，分離水層後，以丨〇% 鹽酸酸化，以氯仿萃取。分離有機層後，依序以水與鹽水 洗滌，經硫酸鈉脫水，真空濃縮，產生化合物（1_e)(585 克，收率71%)。 _(5)於室溫下，在含化合物（1_£)(41.9§，123毫莫耳）、2-胺基-5-甲醯基噻唑鹽酸鹽（30.4克，184毫莫耳）與N，N一 一甲基胺基°比咬（22.5克，184宅莫耳）之二氣甲燒（12 70 毫升）溶液中滴加N-乙基-Ν’ -(3-二甲基胺基丙基）_碳二 酿亞私（28. 6克’ 184毫莫耳）。混合物於相同溫度下攪拌 12小時，真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（3%曱醇一 氣仿）’產生化合物（1-F)(33. 6克’收率η%)之淺黃色晶 體。MS(m/z) APCI : 450[M+H]+ 318389 73 1359149 實例2
於冰冷卻下，在含化合物（1_F)(2〇〇毫克，〇 44毫莫 耳）與（R)-2-曱基哌哄（223毫克，2. 65毫莫耳）之二氯甲烷 鲁（4毫升）溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（112毫克，〇 55 毫莫耳），於室溫下攪拌混合物24小時。在反應溶液中加 水’分離有機層，經硫酸鎂脒水，真空濃縮。殘質經矽膠 管柱層析法純化（NH-矽膠；1至6%甲醇-氯仿），產生化合 物（2-A)(116. 7毫克，收率49%)之無色晶體。 MS(m/z) APCI : 534[M+H]+ 實例3至10 類似實例2之方法處理相應起始物’產生下列化合物。
74 318389 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 3 534 APCI [M+H]+ 4 ^r〇 μ 548 APCI [M+H]+ 5 548 APCI [M+H]+ 6 厂0 9 534 APCI [M+H]+ 7 ? 3.Λτ1 ^ 534 APCI [M+H]+ 75 318389 1359149
耳）與二異丙基乙胺（21毫克，0. 165毫莫耳）之氯仿（1. 5 亳升）溶液中添加甲氧基乙醯氯（9 〇毫克，〇 〇83毫莫 耳），混合物於室溫下攪拌24小時。在反應混合物中添加 碳酸氫納水溶液。分離有機層，真空濃縮。殘質經丄以酡 純化（Xterra Prep MS C18 5ym，30x50 mm ; MeOH-10 Mm (關4)2〇〇3水溶液’ 40 : 60至70 : 30)，產生上述化合物（13 毫克，收率43%)之無色晶體。 76 318389 1359149 MS(m/z) ESI ： 620 [M+H]+ 實例12
(1) 化合物（1-E)之對映異構物（（S)_異構物）係類似實例 1-(4)之方式’使用相應對映體（（R)-異構物）替代實例 _ 1-(4)所使用之（S)-3-羥基四氫呋喃醇或其曱苯磺酸酯進 行合成。 (2) 由上述化合物類似實例i-(5)之方式反應，得到標題化 .合物。 MS(m/z) APCI : 440[M+H]+ 實例13 類似實例1-(5)之方法處理相應起始物，產生下列化 合物® #例編號 序號 結構式 MS (m/z) 13 1 489 APCI [M+HJ+ 13 2 广0 Ϋ 466 APCI [M+H]+ 318389 77 1359149 13 3 〇'< 560 APCI [M+HJ* 13 4 °>v 603 APCI [M+H]+ 13 5 ? 546 APCI [M+H^ 13 6 560 APCI [M+H]+ 13 7 574 APCI [M+H]+ 13 8 ? 646 APCI [M+H]+ 78 318389 1359149 13 9 厂〇 〇 632 APCI [Μ+ΗΓ Τ 實例14
取實例13-(4)化合物（2. 69克，4. 46毫莫耳）溶於甲 酸（50毫升）中。混合物於室溫下攪拌2〇小時，與真空濃 縮。殘質經曱笨追蹤處理（chase with toluene)，經乙酸 乙酯-己烷固化，產生上述化合物（2. 46克，全收量）。 MS(m/z) ESI ： 545 [M-H]' 鲁實例15
於室溫下，在含實例13-(8)化合物（15丨毫克，〇 234 亳莫耳）之乙酸乙酯（3毫升）懸浮液中添加4Μ鹽酸之二曙 烷溶液（6毫升’ 24毫莫耳）。混合物於相同溫度下攪拌16 小時後，以乙醚稀釋。收集沉殿晶體與乾燥，產生上述化 79 318389 1359149 合物（12|7毫克，收率93%)。 MS(m/z) APCI ： 546[M+H] + 實例16
取實例13- (9)化合物類似實例15之方法處理，產生 上述化合物。 MS(m/z) APCI ： 532 [M+H]+ 實例17
於室溫下，在含實例1羧酸（1-Ε)(ι〇〇毫克，〇 295 毫莫耳）與參考實例8之胺（68. 5毫克，0.324毫莫耳）之 THF-N-甲基吡咯啶酮（1 : 1)(6毫升）溶液中添加4'一（4,6_ 二甲氧基-1，3, 5-三哄-2-基）-4-曱基嗎啉鏽氣化物（下文 中稱為DMT-MM)(90毫克’ 0.325毫莫耳）。於相同溫度下 攪拌混合物20小時’以異丙醚-己烷稀釋。收集所得沉殿 經 LC/MS 純化(Xterra Prep MS C18 5/zm，3〇X5〇 mm;
MeOH-10 mM(NH4)2C〇3水溶液，70 : 30)，產生上述化合物 (8毫克，收率6%)之無色晶體。 318389 80 1359149 MS(m/z) ESI : 533 [M+H]+ 實例18 類似實例2之方法處理相應起始物，產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/2^ 18 1 厂0 ，办〇 537 APCI [M+Hl* 18 2 521 APCI [M+即 18 3 ? 548 APCI [M+HJ+ 18 4 ? 553 APCI [M+H]+ 18 5 569 APCI [M+H]+ 81 318389 1359149
18 6 jxMu。 588 APCI [Μ+Η1+ 18 7 ? ^rVr 562 APCI 【M+即 18 8 T七y γ。 562 APCI [Μ+Η]+ 18 9 606 APCI [Μ+Η]+ 18 10 Άτι' do Ιν〉-οη 507 APCI [Μ+Η 广 18 11 1 ^ 626 APCI [M+H]+ 82 318389 1359149 18 12 634 APCI [M+H]+ 18 13 ? 576 APCI [M+H]+ 18 14 548 APCI [M+H]+ 18 15 ? 550 APCI [M+H]+ 18 16 q 536 APCI [M十H】+ 18 17 ? V 522 APCI [M+H]+ 83 318389 1359149
18 18 0 548APCI [Μ+Η^ 18 19 576 APCI [Μ+Η]+ 18 20 ο- 523 APCI [Μ+Η]+ 18 21 ? Γ 536 APCI [Μ+Η】- 18 22 550 APCI [M+HJ+ 18 23 ? ，·办v_ ο- 567 APCI [Μ+Η]+ 84 318389 1359149
18 24 ο— 537 APCI [M+HJ* 18 25 ? 548 APCI [M+Hl* 18 26 OH 523 APCI [M+Hp 18 27 562 APCI [M+H】+ 18 28 ? 0 M° 564 APCI [M+H]+ 18 29 ? oo 598 APCI [M+H]+ 85 318389 1359149
18 30 ? w oo 612 APCI [M+HJ* 18 31 ς3 626 APCI [M+即 18 32 597 APCI [M+HJ+ 18 33 ς? 598 APCI [M+即 18 34 ? 597 APCI [M+HJ+ 18 35 606 APCI [M+HJ+ 86 318389 1359149
實例19 類似實例11之方法處理相應起始物，產生下列化合 物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 19 1 592 ESI+/UV [M+Hr 87 318389 1359149 19 2 ? 1°^。 •一 576 ESI+/UV [M+HJ* 19 3 606 ESI+/UV [M+即 19 4 590 ESI+/UV [M+H]+ 19 5 ? 卢v 590 ESI+/UV [M+H】+ 19 6 t^V。’ 620 ESI+/UV [M+H]+ 19 7 ? 1°%?。 634 APCI [M+H]+ 88 318389 1359149
19 8 0 576 APCI [M+H]+ 19 9 0 ο- 606 APCI [M+HJ+ 19 10 厂〇 592 APCI [M+H 广 19 11 厂0 576 APCI [M+H]+ 19 12 606 APCI [M+H]+ 19 13 ? 〜'Ά 592 APCI [M+H】+ 89 318389 ζ s > 1359149
19 14 、 606 APCI [M+H]+ 19 15 592 APCI [M+H]+ 19 16 厂〇 ? 606 APCI IM+HJ+ 19 17 厂〇 9 604 APCI [M+H]+ 19 18 ? 590 APCI [M+H]+ 19 19 ? 606 APCI [M+H]+ 90 318389 1359149 19 20 2 孓 604 APCI [M+HJ* 19 21 620 APCI [M+H]+ 19 22 ί 626 APCI [M+HJ+ 19 23 ί 602 APCI [M+H]+ 19 24 612 APCI [M+HJ+ 19 25 v〇Vti 00 641 APCI [M+H]+ 91 318389 1359149 19 26 广〇 Ϋ 619 APCI [M+H]+ 19 27 厂〇 V O^F 630 APCI [M+HJ* 19 28 ^-0 602 APCI [M+H]+ 19 29 0 ^ 592 APCI [M+H]+ 19 30 ? 〜孓 605 APCI [M+H]+ 實例20
取實例（18-12)化合物（640毫克，10. 1毫莫耳）溶於曱 酸（10毫升）。於室溫下攪拌混合物24小時，濃縮，以飽 92 318389 1359149 和碳酸納水溶时和，以二氯甲料取。有機層依序以水 與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與真空濃縮。殘質經矽 膠管柱層析法純化（5%甲醇-氯仿.）’產生上述化合物（385 €克’收率72%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 534[M+H] + ^類似貫例2之方法’使相應化合物轉化成具有第三丁 氧基獄基之相應化合物，然:後由所得化合物類似上述方法 處理’產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (zn/z) 1 ? 534 APCI [M+H]+ 20 2 ~534APCi~— [M+H]+ on 〇ν 义 ρΗ 3 534 APCI [M+H]+ *化合物（20-3)係經單離呈二鹽酸鹽。 318389 93 9 1359149 實例21
取實例19-(7)化合物（2. 7克，4· 26毫莫耳）溶於甲醇 (30毫升）中後，於室溫下添加碳酸鉀（6〇〇毫克，4. %毫 莫耳）。混合物於室温下攪拌4小時，濃縮，加水。混合物 經乙酸乙酯萃取，有機層依相水與鹽水絲，經硫酸納 脫水與真空濃縮n經謂f柱層析法純化（15至1〇% 甲醇乙酉夂乙酉曰），產生上述化合物（17克，收帛⑽）之無 色固體。 MS(m/z) APCI ： 592[M+H]+ 實例22
取含實例3化合物（8〇毫克，〇· 15毫莫耳）、二氟乙酸 (0.028毫升，0.45毫莫耳）與N，—乙基吲，_(3_二曱基胺基 丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（116亳克，〇. 6〇毫莫耳）之氣仿（3 毫升）溶液於室溫下攪拌7小時。反應混合物倒至飽和碳酸 318389 94 A? ^水溶液中’混合物經乙酸乙g旨萃取4機層經硫酸納 =’真空濃縮，殘質晴層析法純化(。至 仿），產生上述化合物（85.6毫克，&#^。、 虱
Mer /、A 兄收率93%)之無色固體& MS(m/z) APCI ： 612[M+H] + 類似上述方法處理相應化合物，產生下列化合物
U毫莫耳）溶於甲酸乙酯 時。反應混合物濃縮，殘 取實例3化合物（8〇毫克，〇. (3毫升）’混合物加熱回流32小 318389 95 1359149 質經矽膠管柱層析法純化（0至8%甲醇-氯仿），產生上述化 合物（72· 4毫克，收率98%；)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 562 [Μ+ΗΓ 類似上述方法處理相應起始化合物，產生下列化合物。
類似實例1 ~ ( 5)之古、+上 又方法處理相應起始物’產生下列化 合物〇 . 318389 96 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 24 1 psJ〇\^ V"'〇 F 440 APCI [M+HJ* 24 2 qsjdVt々 sA c, 456/458 APCI [M+HJ+ 24 3 厂〇 V · 0、 436 APCI [M+Hr 24 4 b 0言、 529 APCI [M+H]+ 97 318389 1359149
24 5 423 APCI [Μ+Η]* 24 6 437 APCI [M+HJ+ 24 7 ? psj〇rV^ 416 APCI [Μ+Η]+ 24 8 ? )χ?Λχ V '0 450/452 APCI [Μ+Η]+ 24 9 ? ν^'ο 417 APCI [Μ+Η]+ 24 10 V Ό 495/497 APCI [Μ+Η]+ 98 318389 1359149 24 11 ν α 507/509 APCI [Μ+Η]* 24 12 "ο S - 468 APCI [M+Hl* 24 13 447 APCI [M+H]+ 24 14 ? 508 APCI [M+H]* 24 15 584 APCI [M+HJ+ 24 16 ζ-0 467 APCI [M+H]+ 99 318389 1359149 24 17 472 APCI [M+Hf 24 18 v Jfcj=0 0 517 APCI [M+HJ+ 24 19 〇— 502 APCI [M+H]·*· 24 20 494/496 APCI [M+HJ+ 24 21 νΛνχ 430 APCI [M+HJ+ 24 22 ? 500/502 APCI [M+H]+ 100 318389 ' < S ) 1359149
24 23 7 490 APCI [M+H^ Xi Ih^ F 24 24 ς3.. 463 APCI [M+HJ+ 24 25 〇N 503 APCI [M+H1+ Λ%。、 24 26 ^XKN 441 APCI [M+H]+ 24 27 Λητ> s〜 469 APCI [M+H]* 24 28 490 APCI [M+HJ+ 101 318389 1359149
24 29 sr\ 434 APCI [Μ+Η]+ 24 30 473 APCI [Μ+Η]+ 24 31 ς3 ^•〇 >L 494 APCI [M+HJ- 24 32 ，ι?Λν V 〇 ο 474 APCI [Μ+Η1+ 24 33 451 APCI [Μ+ΝΗ4]+ 24 34 q 0 ° Ο \ 521 APCI [Μ+Η]+ 102 318389 1359149
24 35 ? 507 APCI [M+H]+ 24 36 q 443 APCI [M+H】+ 24 37 厂0 .9 6¾ 451 APCI JM+HJ+ 24 38 q 6¾ 465 APCI [M+H]+ 24 39 ? 457 APCI [M+HJ+ 24 40 .孓 647 APCI [M+H]+ 103 318389 1359149
實例25
onh2 (25-A)
(25-D) (25-E) < S ) 104 318389 水、部下，以】.5小時時間，在含N_羥基酞醯亞胺 “ Γ8毫莫耳）、三苯基麟（252.9g，964毫莫耳）與 f —3_經基四氯°夫锋（7〇.7克，_毫莫耳）之THF⑽〇 毫升）溶液中滴加偶氮二㈣二異丙基醋（195 〇克，_ 宅莫耳）。於室溫下㈣混合物16小時，真^濃縮。殘質 溶於古乙醇毫升），於室溫下添加肼單水合物（43.4克， 笔莫耳）扣δ物加熱回流4小時，再於室溫下攪拌 小時。在反應混合物中添加乙醇（5〇〇毫升）與心鹽酸之二 Hf燒溶液（300亳升，12〇〇毫莫耳）。濾出沉殿晶體。遽液 濃縮，殘質自乙酸乙醋中再結晶，產生化合物（25-A，單鹽 酸鹽）（92· 6克，收率83%)之無色晶體。 MS(m/z) APCI : 1〇4 [Μ+ΗΓ ⑵於冰冷卻下’在含化合物(卜〇(3.7克，μ毫莫耳） 之甲醇（70毫升）溶液中添力σ三乙醯氧基氮塌化納（7.犯g 34. 6毫莫耳）。混合物於相同溫度下攪拌2〇分鐘後，移開 籲冰浴/反應混合物再於室溫下獅3小時。真空濃㈣， 殘質溶於乙酸乙酯，依序以水與鹽水洗務，經硫酸納脫水 與浪縮。所得酯粗產物（4. 2 g)溶於甲醇（4〇毫升）與水（1() 毫升）之混合溶劑中，於冰冷卻下，添加2N氫氧化鈉水溶 液（10. 4毫升）。混合物於室溫下攪拌14小時，濃縮，以 10%鹽酸酸化，經乙酸乙酯萃取。有機層依序經水與鹽水洗 滌，經硫酸納脫水與濃縮。殘質自乙酸乙酯_己烧中再結 晶，產生化合物（25-B)(3.30克，收率93%)之無色晶體。 MS(m/z) ESI ： 255 [M-H]' 318389 105 1359149 (3) 取含上述化合物（1. 58克，6. 15毫莫耳）、2_胺基噻唑 (1. 23克’ 12. 3毫莫耳）與N，N-二甲基胺基吡啶（1.13克， 9. 25毫莫耳）之氯仿（3〇毫升）溶液於冰中冷卻，添加卜乙 基-N’-(3-二曱基胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽〇.77克， 9. 23毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌2〇小時。經乙酸 乙酯稀釋，依序以1〇%檸檬酸水溶液、鹽水、飽和碳酸氫 鈉溶液與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水後，真空濃縮。殘質經 肇梦膠層析法純化（〇至10%甲醇—氯仿），產生粗產物晶體。 所得粗產物晶體經乙醚洗條，產生化合物（25-c) (1. 15 克，收率55%)之無色晶體。 MS(m/z) APCI ： 339 [M+H]+ (4) 於室溫下，在含上述化合物（957毫克，2 83毫莫耳） 之二甲亞砜（30毫升）溶液中依序添加三乙胺（3·94毫升， 28. 3毫莫耳）與三氧化硫_吡啶複合物（2. 25克，2毫莫 耳）’混合物於相同溫度下攪拌5小時。在反應混合物中 镰加水，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與鹽水洗 滌，經硫酸鈉脫水與濃縮。殘質經異丙醚固化，產生化合 物（25-D)(690毫克，收率73%)之無色固體。 MS(m/z) APCI ： 337 [M+H] + (5)在含上述化合物（107毫克，〇31毫莫耳）與化合物 (25-A，皁鹽酸鹽）（89毫克，〇· 64毫莫耳）之甲醇一丁肝Q : 1)(4毫升）溶液中添加吼啶（〇 〇68毫升，〇. 8〇亳莫耳）， 混合物於室溫下攪拌16小時後，加熱至回流2=時。在反 應混合物令加水’混合物經乙酸乙醋萃取。有機層依序以 318389 106 1359149 10%檸檬酸溶液、水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與濃縮。殘 質經矽膠管柱層析法純化（〇至1〇%甲醇_氣仿），分別產生 化合物（25-E)(76毫克，（E)-異構物，收率32%)與相應（z)一 異構物（76毫克，收率56%)之無色固體。 MS(m/z) APCI ； 422[M+H] + 實例26
於冰冷卻下’在含實例1化合物（958毫克，2. 13毫莫 耳）之甲醇（40毫升）溶液中添加硼氫化鈉（16〇毫克，4 26 毫莫耳）’混合物於相同溫度下攪拌2小時。添加丙酮（1 毫升）’混合物真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化 (3至10%曱醇-氣仿），產生上述化合物（976毫克，收率ι〇〇%) _之無色固體。 MS(m/z) APCI ： 452 [M+H]+ 實例27
於冰冷卻下，在含實例24-(12)化合物（150毫克，〇. 32 318389 107 宅莫耳）之二氯曱烷（3毫升） M1. _ . 液中添加間氯過苯甲酸 (110¾克’ 0.48毫莫耳）。於相 於相问溫度下攬拌混合物2小 時與真空濃縮。所得殘質經”管柱層析法純化（1至⑽ 甲醇-氯仿），產生上述化合物（61毫克，收率38%)之無色 固體。 MS(m/z) APCI ： 500 [M+H] + 實例28 下列化合物係類似實例2之方法處理實例24-(33)之 •化合物進行合成。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 28 1 Ϋ 563 ESI+ [M+H]+ 28 2 .^ V 549 ESI+ [M+H]+ 28 3 522 ESI [M+H]+ 108 318389 1359149 實例29
於- 78C下’在含貫例1化合物（ι·28克，2.85毫莫 耳）之THF(30毫升）溶液中添加3Μ甲基鎂化溴之乙醚溶液 (2毫升，5. 9 8宅莫耳），加溫混合物至q ,於相同溫度 下攪拌1小時。在反應混合物中添加飽和氣化銨水溶液， 混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與鹽水洗滌，經 硫酸鎂脫水，與真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純 化（2至10%曱醇-氯仿），產生上述化合物〇3克，收率 78%)之無色固體。 MS(m/z) APCI ： 466 [M+H]+ 實例30
於室溫下，在含實例24-( 13)化合物（loo毫克，0.224 毫莫耳）之乙醇-水（1 : 1)(6毫升）之溶液中添加碳酸鈉 (40·4毫克，〇· 38毫莫耳）與羥基胺鹽酸鹽（57. 6毫克，〇. 83 耄莫耳）。反應混合物加熱回流3小時，以氣仿萃取.，有機 層依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。所得 318389 109 1359149 殘質經矽膠管柱層析法純化（5至1 〇%曱醇-氣仿），產生上 述化合物（30毫克，收率2 8%)之無色固體。 MS(m/z) APCI · 480 [M+H] + 實例31
π至溫卜，隹兮實例29(100毫克，0.21毫莫耳）之二 氣甲烷（7毫升）溶液中添加二氧化錳（1克）。於相同溫度下 攪拌混合物12小時，經矽藻土過濾。濾液真空濃縮，所得 殘質經矽膠管柱層析法純化（2至5%甲醇-氣仿），產生上述 化合物（77. 6毫克’收率78%)之無色固體。 MS(m/z) APCI ： 464 [M+H]+ 實例32
於冰冷卻下’在含實例24-( 13)化合物（loo毫克，〇. 22 毫莫耳）之丙酮-水（4: 1)(5毫升）之溶液中添加碳酸卸（31 毫克’ 0. 22毫莫耳）與30%過氧化氫水溶液（〇. 2毫升）於室 孤下搜拌混合物38小時。在反應混合物中添加1 〇%亞硫酸 鈉水溶液後，混合物經10%甲醇-氯仿混合溶劑萃取。有機 318389 110 1359149 層經硫酸鈉脫水與真空濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法 純化（10%曱醇-氯仿），產生上述化合物（74毫克’收率71%) 之無色固體。 MS(m/z) APCI ： 465 [M+H]+ 實例33
由實例31中之化合物依類似實例29之方法反應，得 到上述化合物之無色固體。 MS(m/z) APCI ： 480 [M+H]+ 實例34
於室溫下’在含實例29(100毫克，〇· 21毫莫耳）與乙 酸乙焊S旨（0.4亳升，4. 30毫莫耳）之乙酸乙酯（5毫升）溶 液中添加脂酶PS(由Amano製藥公司製造）（〗.〇克），混合 物於相同溫度下攪拌3天。反應混合物經矽藻土過濾，濾 液真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（〇至5%甲醇 _乙酸乙酯）’產生上述化合物（36. 5毫克，收率37%)之無 色固體。 111 318389 1359149 MS(m/z) APCI : 466 [M+H] + 實例35
一 *於冰冷卻下，在含實例24_(14)化合物（ι 〇6克，⑽ 毫莫耳）之乙醇（30毫升）溶液中添加2Ν氫氧化納水溶液 (2. 09毫升，4. 18毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌5小時， 以2Ν鹽酸酸化，以二氣甲院萃取。有機層依序以水與鹽水 洗滌，經硫酸鎂脫水，與真空濃縮。所得殘質經乙醚固化， 產生化合物（920毫克，收率92%)之無色固體。 MS(m/z) APCI ： 478 [M-H]' 實例36
於冰冷卻下’在含實例24-( 14)化合物（100毫克，〇. 20 毫莫耳）之THF (4毫升）溶液中添加硼氫化鋰（17. 2毫克， 0. 79毫莫耳），於室溫下攪拌混合物24小時。在反應混合 物中添加甲醇（4毫升）與草酸（100毫克），再於室.溫下攪拌 混合物24小時，在溶液中添加乙酸乙酯。分離有機層，依 序以飽和碳酸納水溶液、水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水， 112 318389 S > 1359149 與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化至7%甲醇一氯 仿），產生上述化合物（27. 6毫克，收率3〇%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 466 [Μ+ΗΓ 實例37
耳）、二甲基胺鹽酸鹽（102毫克，1.25毫莫耳）與卜羥基 苯并三唑（169毫克，1. 25毫莫耳）之二氯曱烷（6毫升）溶 液中滴加N-乙基-Ν’-(3-二乙基胺基丙基）碳二酿亞胺 (0· 226毫升，1. 25毫莫耳）。混合物於相同溫度下攪拌24 小時’以二氯曱烷稀釋，依序以飽和碳酸鈉水溶液、水與 鹽水洗滌’經硫酸鎂脫水，真空濃縮。殘質經ΝΗ-矽膠管 φ柱層析法純化（5%甲醇-氯仿），產生上述化合物（212毫 克’收率100%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 507 [Μ+ΗΓ 下列化合物係由相應起始化合物類似上述方法合成。 113 318389 1359149
實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 37 1 △ 0 493 APCI [M+H]* 37 2 人 0 509 APCI [Μ+Η]+ 春實例38 在含實例24-(36)化合物（66毫克，〇.15毫莫耳）之乙 醇-THF(1 : 1)(6毫升）溶液中添加1〇%pd/c(6〇毫克）。混 籲合物於至恤、虱蒙氟與常壓下擾拌12小時，經石夕藻土過濾 後，濾液真空濃縮，產生上述化合物（67毫克，收率1〇〇%) 之無色固體。 MS(m/z) APCI : 445[M+H]+ 實例39
318389 114 1359149 .於氬氣下，在含實例24-(22)化合物（500毫克，1〇 毫莫耳）之DMF(15毫升）溶液中添加三丁基（2_甲基4一丙 烯基）錫（690毫克，2.0毫莫耳）.、二異丙基乙胺（〇87毫. 升，5.0毫莫耳）、氯化鋰（296毫克，7〇毫莫耳）與肆（三 苯基膦）鈀（58毫克，〇.〇5毫莫耳）。混合物於12〇t下攪 拌4小時，以乙酸乙酯稀釋，添加水，經石夕藻土過濾。滤 液依序經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。所得 殘質經NH-矽膠管柱層析法純化（5〇至1〇〇%氯仿_己烷）， 產生上述化合物（268毫克，收率56%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 476 [M+H]+ 實例40
• 在含實例39化合物（95毫克’ 0.20毫莫耳）之丙酮一 乙腈-水（1 : 1 : 1)(6毫升）溶液中添加N_甲基嗎啉N_氧化 物（59毫克，0. 50毫莫耳）與1〇%微包埋之四氧化锇（氧化 餓（VIII)MicroencapsulateTM，藥廠 Wako Pure Chemical
Industries, Ltd.，102毫克，〇. 〇4毫莫耳）。混合物於室 溫下攪拌2天，以乙酸乙酯稀釋，經矽藻土過濾後，濾液 真空濃縮。殘質經石夕膠管柱層析法純化（3至1 〇%曱醇-氣 仿），產生上述化合物（96毫克，收率94%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 510 [M+H]+ 318389 115 1359149 下列化合物係由相應起始化合物以類似上述方法合 成0 實例編i 序號 結構式 MS (m/z) 40 1 厂〇 505 APCI [M+H]+ 實例41
(1)類似實例1 - ( 5 )之方法處理相應起始化合物與化合物 (1-E)，產生化合物（41-A)。 MS(m/z) APCI : 519 [M+H]+ 鲁（2)於室溫下，取上述化合物（72毫克，0.14毫莫耳）溶於 甲酸（3毫升）中。混合物於相同溫度下攪拌24小時與濃 縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（0至8%甲 化合物⑷-瞻.7毫克，收㈣)之=仿）產生 MS(m/z) APCI : 419 [M+H]+ 下列化合物係由相應起始化合物以類似上述方法合 成。 ° 318389 116 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (xn/z) 41 1 405 APCI [M+H】+ 實例42
於室溫下，在含實例26(300毫克，〇. 66毫莫耳）之二 氯甲烷（10毫升）溶液中依序添加三乙胺（〇· 28毫升，1.99 毫莫耳）與乙酸酐（0.095毫升，1·〇毫莫耳）。於室溫下搜 拌混合物16小時，真空濃縮後’在殘質中添加乙二醇（j 5 毫升）。混合物加熱回流8小時，以乙酸乙酯稀釋後，依序 鲁以水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，真空濃縮。所得殘質經 矽膠管柱層析法純化（〇至5%甲醇-乙酸乙酯），產生上述 化合物（166毫克，收率50%)之無色固體。 MS(m/z) APCI ： 496 [M+H]+ 下列化合物係由相應起始化合物以類似上述方法合 成0 318389 117 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/2) 42 1 510 APCI [M+即 42 2 510 APCI [M+H]+ 42 3 480 APCI [M+H]+ 42 4 q ° )~~ 494 APCI [M+H]+ 42 5 524 APCI [M+H1+ 實例43 以類似實例1 - (5)之方式處理相應起始化合物，產生 下列化合物。 118 318389 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 43 1 431 APCI [M+HJ+ 43 2 〇*〇 色」\ 525 APCI [M+H]+ 43 3 厂〇 535 APCI [M+H]+
119 318389 1359149
43 4 0S-0 . s乂H 597 APCI [M+HJ* 43 5 463 APCI [M+H]+ 43 6 474 APCI [M+H]+ 43 7 厂0 550/552 ESI [M-H】- 43 8 厂〇 o— 504 APCI [M+H]+ 43 9 厂〇 ί 474 APCI [M+HJ+ 120 318389 1359149
43 10 厂〇 0— 504 APCI [M+H]+ 43 11 r 516 APCI [M+H1+ 43 12 532 APCI [M+HJ+ 43 13 554 APCI [M+HJ+ 43 14 540 APCI [M+H]+ 43 15 ί . 491 APCI [M+H]+ 121 318389 1359149
43 16 厂〇 Ϋ \ 530 APCI [M+即 43 17 571 APCI [Μ+Η^ 43 18 447 APCI [M+HJ+ 43 19 Ϋ 460 APCI [Μ+Η】+ 43 20 dAb F^~F 490 APCI [Μ+Η]+ 43 21 厂〇 Ϋ 450 APCI [Μ+Η]+ 122 318389 1359149
實例44
(1)於室溫下，在含化合物（1-E)化合物（200毫克，0. 59 毫莫耳）與2-(2-胺基噻唑-5-基硫烷基）乙醇（104毫克， 0.59毫莫耳）之THF(4毫升）溶液中添加DMT-丽（4-(4,6-二曱氧基_1，3，5-三哄-2 -基）-4-曱基嗎啦錄氯化物）（240 123 318389 1359149 酿 混合物於相同溫度下授拌2〇小時 釋，依序財與鹽水m硫嶋脫水， 與真工浪縮。殘質、經NH-石夕膠管柱層析法純化（0i1%甲醇 -氯仿），產生化合物（44-A)(82毫克，收率17%)之淺黃色 固赌。 MSCm/z) APCI ： 819 [M+H] + (2)於冰冷卻下，在含上述化合物（78毫克，〇〇95亳莫耳） 之THF-甲醇-水（10: 3: 3)(16毫升）溶液中添加2n氫氧 肇化鈉水溶液（0.12毫升，〇. 24毫莫耳）。混合物於相同溫度 下攪拌2. 5小時，以乙酸乙酯稀釋，依序以水與鹽水洗 滌，經硫酸鎂脫水，與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化 (80至100%乙酸乙g旨-己烧），產生化合物（44_b)(31毫克， 收率66%)。 MS(m/z) APCI ： 498 [M+H]+ 以類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合 雌^物0 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 44 1 °'N H 512 APCI [M+H]+ 0·% s-/ 124 318389 1359149 實例45
於-l〇t：下’在含實例44-(1)化合物（100毫克，〇. 20 毫莫耳）與四溴化碳（321毫克，0. 97毫莫耳）之THF(4毫升） 溶液中添加三笨基膦（256毫克，0· 97毫莫耳），於室溫下 應 擊授拌混合物38小時後，真空濃縮。殘質經NH-矽膠管柱層 析法純化（50至90%乙酸乙酯-己烷），產生上述化合物（176 毫克，全收量）。 MS(m/z) APCI ： 574/576 [M+H]+ 實例46 • 於冰冷卻下，在含實例43_(14)化合物（1800毫克， 3.34毫莫耳）之乙醇-THF(1 : 3)(26毫升）溶液中添加2N 氯氧化納水溶液（5· 〇毫升，10毫莫耳）^混合物於相同溫 度下授拌2小時，真空濃縮後，殘質經2N鹽酸酸化。以乙 酸乙醋稀釋後，混合物依序經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫 水與真空濃縮。殘質經乙酸乙酯-己烷固化，產生上述化合 物（1631毫克’收率96%)之無色晶體。 125 318389 1359149 MS(m/z) APCI : 510 [Μ-ΗΓ 以類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合 物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/^ "— 46 1 ? 0 0 524 ESI [M-H】- •實例47 取實例43-(12)化合物（287亳克，0.54毫莫耳）溶於 曱酸（3毫升）。混合物於室溫下於相同溫度下攪拌24小 _時，真空濃縮。殘質溶於氯仿，依序以飽和碳酸氫鈉水溶 液、水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽 膠管柱層析法純化（0至5%曱醇—乙酸乙酯），產生上述化合 物（180毫克’收率77%)之無色固體。 MS(m/z) APCI ： 432 [M+H]+ 以類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合 物。 318389 126 1359149 貫例編號 序號 結構式 MS (m/^ 47 1 厂〇 497APCI [M+HJ+ 47 2 厂〇 511 APCI [M+HJ+ _實例48 以類似實例37之方式處理相應起始化合物，產生下列 化合物。
< 5 > 127 318389 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/^ 48 1 T.J j,NH2 511 APCI [M+HJ* 48 2 525 APCI [M+HJ+ 48 3 厂〇 539 APCI [M+HJ+ 48 4 0 0 SJ 〇 525 APCI [M+H]+ 48 5 0· .0 539 APCI [M+H]+ 48 6 〇 '0 s-^^, 553 APCI [M+H]+ 128 318389 實例49
:氬氣下，在含實例24、(⑻化 毫莫耳）之DMF(3毫升）溶汸士 $ 笔兄u.bu 幵合液中添加肆（三苯基膦）鈀（57毫 ·毛、耳）與2-巯基乙醇（98毫克，125毫莫耳）。 犯口物於120 C下授拌3小時，以乙酸乙醋稀釋，依序以 水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管 柱層析法純化（50至1〇〇%乙酸乙酯-己烷），產生上述化合 物（72. 1毫克，收率29%)之無色固體。 MS(m/z) APCI ： 493 [M+H]+ 以類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合 物0 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 49 1 520 APCI [M+H]+ 129 318389 1359149 實例50
以類似實例1-(5)之方式處理相應起始化合物，產生 上述化合物。 _ MS(m/z) APCI : 617 [M+H] 實例51
^於冰冷卻下，在含實例50化合物（81〇毫克，131亳 籲莫耳）之THFC10毫升）溶液中添加i 〇 M四丁基銨化氟之 THF /谷液（3. 9毫升，3. 9毫莫耳）^混合物於室溫下攪拌3 小時，以乙酸乙酯稀釋，依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鈉 脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（〇至8 %甲 醇-氣仿），產生上述化合物（646毫克，.收率98%)。 MS(m/z) APCI : 503 [Μ+ΗΓ 318389 130 1359149 實例52
在含實例26化合物（296毫克，0.66毫莫耳）之氣仿（3 毫升）洛液中添加三氟乙酸（2毫升）與硫代甲醇鈉（183毫 克，2. 61宅莫耳）。混合物於密封管中，於6(rc之微波照 射下攪拌3小時，以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉 水冷液、水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質 經矽膠官柱層析法純化（乙酸乙酯），產生上述化合物（281 毫克，收率89%)。 MS(m/z) APCI : 482 [M+H]+ 實例53
於冰冷卻下，在含實例52化合物（176毫克，〇 365 毫莫耳）之氣仿（5毫升）溶液中添加70%間氣過苯曱酸（225 毫克0. 913毫莫耳），混合物於相同溫度下授拌1小時。 再=室溫下_ 3小時。在反應混合物中添加1G%亞硫酸 鈉冷液，分離有機層’經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經 矽膠管柱層析法純化（〇至5%甲醇—氯仿），產生上述化合物 318389 131 1359149 (148毫克，收率79%)。 MS(m/z) APCI : 514 [M+H] + 實例54 厂0 9 ^於冰冷卻下，在含實例45化合物（50毫克，〇〇87毫 莫耳）之甲醇（1·5毫升）溶液中添力口 Ν Ν—二甲基三甲基矽 烧基胺（459毫克，3. 92毫莫耳）。混合物於相同溫度下授 拌30分鐘，再於室溫下_ 18小時，與真空濃縮。殘質 經石夕膠管㈣析法純化（〇至_醇_氯仿），產生上述化合 物（41.2毫克，收率88%)。 MS(m/z) APCI ： 539 [M+H]+ 實例55
於室溫下，在含實例26(908毫克，2〇1亳莫耳）與4_ 羥基哌啶（610毫克，6· 03毫莫耳）之甲苯（6〇毫升）溶液中 添加對甲苯磺酸單水合物（3. 65克，19. 2毫莫耳），使用迪 恩-史達克（Dean-Stark)裝置且混合物加熱回流i小時，以 共沸排除所得之水。靜置冷卻後，在反應混合物中添加飽 318389 132 1359149 和碳酸氫鈉水溶液，混合物經氯仿萃取。有機層經硫酸鈉 脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（氨水溶液_ 甲醇-氯仿’ 1 : 10 : 1〇〇)，產生上述化合物（461毫克，收 率 43%)。 MS(m/z) APCI ： 535 [M+H]+ *> 以類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合 物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 55 1 502 APCI [M+H]+ 實例56
於室溫下’在含實例55化合物（107毫克，0.2毫莫耳） 與11比啶（0.081毫升，1.0毫莫耳）之氯仿（5毫升）溶液中添 加乙酸酐（0.0284毫升，0.3毫莫耳），混合物於相同溫度 下授拌3小時。在反應混合物中添加飽和碳酸氫納水溶 液’以氣仿卒取。有機層經硫酸納脫水’與真空濃縮，殘 質經矽膠管柱層析法純化（〇至10%甲醇-氣仿），產生上述 318389 133 1359149 化合物（105毫克，收率91%)。 MS(m/z) APCI : 577 [Μ+ΗΓ 以類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合 物。
實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 56 1 Ϋ 474 APCI [M+H]+ 實例57 於冰冷卻下，在含實例55化合物（111毫克，0. 208 鲁毫莫耳）與38%福馬林水溶液（1毫升）之氯仿（3毫升）溶液 中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（132毫克，〇. 603毫莫耳），混 合物於室溫下攪拌3小時。在反應混合物中添加飽和碳酸 氫鈉水溶液，分離有機層，經硫酸鎂脫水，與濃縮。殘質 經矽膠管柱層析法純化（〇至20%甲醇-氯仿），產生上述化 合物（106毫克，收率93%)。 MSCm/z) APCI ： 549 [M+H]+ 實例58 134 318389 1359149
(1) 取實例24-(36)之化合物以類似實例4〇之方式處理， 產生化合物（58-A)。 MS(ra/z) APCI ： 477 [M+H] + (2) 於冰冷卻下，在含上述化合物（477毫克，i. 〇毫莫耳） 之丙酮（10毫升）溶液中添加過埃酸納水溶液（235毫克， 籲1 · 10毫莫耳）（10毫升）。混合物於相同溫度下攪拌2小時， 以乙酸乙酯稀釋後，依序以1Μ亞硫酸鈉水溶液、水與鹽水 洗滌’經硫酸鈉脫水與真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層 析法純化（0至5%甲醇-乙酸乙酯），產生化合物（58-Β)(401 毫克，收率90%)。 MS(m/z) APCI : 445 [Μ+Η]+ 實例59 • 以類似實例29之方式處理相應起始化合物，產生下列 化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 59 Ϋ υ OH 461 APCI [M+H]+ 實例60 以類似實例31之方式處理相應起始化合物，產生下列 318389 135 1359149 化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 60 459 APCI [M+H]+ 實例61 以類似實例2之方式處理相應起始化合物，產生下列
F _化合物。 實例編號 序號 結構式 MS(m/z) 61 1 529 APCI [M+Hp 61 — 2 543 APCI [M+H]+ 實例62 由化合物（1-D)、2-甲氧基乙醇與相應起始化合物以類 似實例1之方式反應，產生上述化合物。 MS(m/z) APCI : 428ΓΜ+ΗΓ 136 318389 1359149 以類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合 物。
137 318389 1359149
62 7 、。八o' 472 APCI [M+H]+ 62 8 % 465 APCI [M+H1+ 62 9 /A 〇 〇 F 505 APCI [M+H]+ 62 10 464 APCI [M+H1+ 62 11 〇’’、〇 F 558 APCI [M+H]+ 62 12 Or 476 APCI [M+H]+ 138 318389 < S ) 1359149 62 13 467 APCI [M+即 14 0 ο F 467 APCI [M+H]+ 實例63
(1-D) Ο
(63-Α)
(63-Β)
(63-C) (1)於室溫下，在含（1_D)(2 5克，8 8毫莫耳）與碳酸鉀 (2· 44克，17· 7毫莫耳）之DMF(50毫升）溶液中添加溴乙腈 (0. 737毫升，1〇. 6毫莫耳）。混合物於相同溫度下授拌15 小時，以乙酸乙酯稀釋後，依序以水與鹽水洗滌，經硫酸 鈉脫水與真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（4〇% 乙酸乙酯-己烧），產生化合物（63-A )(2.65克，收率93%)。 MSCm/z) APCI ： 340 [M+H]+ 318389 139 1359149 (2) 於冰冷卻下，在含上述化合物（28克’ 88毫莫 甲醇-THF(3 : 1X20毫升）溶液中添加2N &氧化納水溶液 (4.4毫升’ 8.8毫莫耳），移開冰浴。混合物於相同溫度下 麟30分鐘’以二氯甲烧萃取。有機層依序以水與鹽水洗 滌，經硫酸鎂脫水，與真空濃縮，產生化合物（6^^ ^ 克，全收量）。 · (3) 由相應起始化合物與上述化合物類似實例1 _(5)之方 式反應，產生化合物（63-C)。 _ MS(m/z)APCI : 409 [M+H]+ 實例64
(1) 取實例62_(1)化合物（332毫克，〇.6〇1毫莫耳）溶於甲 丨酸（9毫升）中。於室溫下授拌混合物24小時，與真空濃縮。 殘質溶於乙酸乙醋中，添加4N鹽酸之n容液，收集沉 澱晶體，產生胺粗產物（308毫克）之單鹽酸鹽。 (2) 於室溫下，在含上述胺粗產物⑽亳克）與㈣（〇〇46 «升’0·⑽毫莫耳）之氯㈣毫升）溶液中添加乙酸肝 (0.015毫升，0.163毫莫耳）。於室溫下授拌混合物2〇小 時後’真空濃，縮，粗產物、經NH_石夕膠層析法純化（〇至1〇% 甲醇-氯仿）’產生標題化合物（50· 4毫克，2步驟之收率 87%)。 318389 140 1359149 MS(m/z) APCI ： 495 [M+H] + 以類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列合物 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 64 1 0 〇 F 495 APCI [M+即 實例65
(1-C)
卜 乂 XrV o'b % (1) 在含化合物（1-C) (10克，37· 2毫莫耳）與環戊基氧基胺 (8. 4克，83. 0毫莫耳）之甲醇（1〇〇毫升）溶液中添加吡啶 鏽對甲苯磺酸鹽（10毫克，〇.〇4毫莫耳）。於室溫下攪拌 36小時，真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（25至犯％ 乙酸乙酯-己烷），分別產生（E)_酯（65—A)(3 〇5克，收率 23%)與相應⑺-醋（6.17克，收率之無色固體。 (2) 由上述化合物（65-A)以類似實例之方式反 應，產生化合物（65-B)。 318389 141 1359149 MS(m/z) ESI ： 336 [M-H]' (3)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1-(5)之 方式反應，產生化合物（65-c)。 MS(m/z) APCI : 438 [M+H] + 以類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合 物。 實例編號 序號 結構式 ^ MS (m/zj 65 1 ? 440 APCI [M+H]* 65 2 460 APCI [M+H]+ 實例6 6
A.sxnrV>~~^sj〇Vi> 6% 〇% (糾） （66*0) (1).於-78°C下，以30分鐘時間，在含實例65_(2)化合物 (4. 59克，9. 99毫莫耳）之二氣甲烷（2〇〇毫升）溶液中滴加 318389 142 1359149 L 0M三溴化硼之二氣曱烷溶液（50毫升，50毫莫耳），混 合物於相同溫度下攪拌2小時。在反應混合物中加水，了吏 混合物回升至室溫後.，以氯仿萃取。有機層依序以水盘鹽 水洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經乙酸乙酯-己烷 混合物（1:1)固化，產生化合物（66_A)(2 97克收率 MS(m/z) APCI ： 370 [M+H]+ (2)於冰冷卻下，在含上述化合物（500毫克，丨.35毫莫耳） 之THF-N，N-二曱基乙醯胺（1 : 1)(4毫升）溶液中添^加第三 • 丁醇鉀（379毫克，3.38毫莫耳）與溴乙酸第三丁酯（〇 22 宅升，1. 49毫莫耳）。混合物於相同溫度下攪拌4〇分鐘， 以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和氯化銨水溶液、水與鹽水洗 滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純 化（20至50%乙酸乙酯-己烷），產生化合物（66_Β)(477毫 克，收率73%)。 MS(m/z) APCI : 484 [Μ+Η]. 籲（3)於室溫下，取上述化合物（448毫克，〇. 927毫莫耳）溶 於曱酸（10毫升）。混合物於相同溫度下攪拌7〇小時，且 真空濃縮後，殘質經異丙醚固化，產生羧酸（66_c)(359毫 克，收率91%)。 MS(m/z) ESI ： 426 [M-H]' (4)於冰冷卻下，在含上述化合物（7〇毫克，〇164毫莫耳） 與卜羥基苯并三唑（33. 2毫克，0.246毫莫耳）之〇MF(2毫 升）溶液中添加N-乙基-N，-(3-二曱基胺基丙基）碳二醯亞 胺鹽酸鹽（63毫克，0.328毫莫耳）。混合物於相同溫度下 318389 143 1359149 攪拌1小時。然後添加28%氨水溶液〇奎斗、 宅幵）’混合物於相 同溫度下授摔30分鐘’以乙酸乙酉旨稀釋，依序以水與鹽水 洗蘇，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經石夕膠管柱声析法 純化（0至7%甲醇-氯仿），產生化合物（66—D)(24. 7曰毫克， 收率35%)。 MS(m/z) APCI : 427 [M+H] + 以類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合
實例67
144 318389 < S ) 1359149 (1) 由化合物（1-D)、（s)-l-(第三丁基二甲基矽烷基氧基） -2-丙醇與相應起始化合物以類似實例1 _(4_丨）之方法反 應，產生化合物（67-A)。 MS(m/z) APCI : 473 [M+NH4] + (2) 類似實例1-(4-2-2)之方法處理上述化合物，產生化合 物（67-B)。 MS(m/z) ESI ： 440 [M-H]' (3) 類似實例1-(5)之方法處理上述化合物，產生化合物 • (67-C)。 MS(m/z) APCI ： 542 [M+H]+
(4) 於冰冷卻下，在含上述化合物（73. 7毫克，〇. 136毫莫 耳）之THF(3毫升）溶液中添加ι.0Μ四丁基氟化銨之THF 溶液（0. 54毫升，〇. 54毫莫耳）。混合物於室溫下擾拌24 小時’以乙酸乙醋稀釋’依序經水與鹽水洗務，經硫酸鎂 脫水’真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（〇至5%甲醇 _ -乙酸乙酯），產生化合物（67_D)(38毫克，收率65%)。 MS(m/z) APCI ： 428 [M+H]+ 以類似上述方式處理相應起始化合物’產生下列化谷 物。 318389 145 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/^ 67 1 3¾ 414 APCI [Μ+Η]+ 67 2 ^prVT々F 428 APCI [M+HJ+ 67 3 >〇h 〇ί'〇 F 454 APCI 67 4 OH 0Μ0 F 454 APCI [M+即 67 5 Η〇Ύ 0% F 428 APCI [M+H 广 146 318389 1359149
由化合物（66-A)與相應起始化合鉍 w Μ類似訾 之方法反應，產生上述化合物。 例66〜（2) MSCm/z) APCI ： 464 [M+H]+ 實例69 318389 147 1359149
(1) 於冰冷卻下’在含化合物（1-D )(858毫克，3.03毫莫耳） 之二曱基乙酿胺（5毫升）溶液中添加第三丁醇鉀（374毫 克’ 3. 33毫莫耳）’添加（7S)-硪曱基-(2R, 3R)-二苯基 -1’4-二曙螺[4.4]壬烧（W02003095438)(1.40 克，3 33 毫 莫耳）。混合物於室溫下攪拌一夜’以乙酸乙酯稀釋，依序 籲以10%氯化銨水溶液、水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真 空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（30%乙酸乙醋_己 烷），產生化合物（69-A)(856毫克，收率49%)。 MS(m/z) APCI : 593 [M+NH4] + (2) 於室溫下，在含上述化合物（ι·〇5克，183毫莫耳）之 二噚烷（60毫升）溶液中添加5N鹽酸（3〇毫升）。混合物於 相同溫度下攪拌15小時，以乙酸乙酯稀釋，依序以水與 鹽水洗滌’經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層 析法純化（50%乙酸乙酯-己烷），產生化合物（69—β)(512毫 148 318389 < 5 ) 1359149 克，收率74%)。 MS(m/z) APCI : 380 [Μ+ΗΓ (3) 類似實例1-(4-2-2)之方式處理上述化合物，產生化合 物（69-C)。 MSCm/z) ESI ： 751 [2M+Na-2H]_ (4) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1-(5)之 方式反應，產生化合物（69-D)。 MS(m/z) APCI : 466 [Μ+ΗΓ •實例70
(1)由化合物（66-A)與相應起始化合物以類似實例66-(2) 之方式反應，產生化合物（70-A)。
(2)取上述化合物（48. 5毫克，0. 091毫莫耳）溶於水-三氟 乙酸混合溶劑（1 : 3)(4毫升）。混合物於室溫下攪拌4天， 真空濃縮後，殘質經乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉 水溶液、水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質 經凝膠過濾法純化（管柱：JAI GEL，溶劑：氯仿），產生化 合物（70-B)(7毫克，收率17%)。 MS(m/z) APCI ： 450 [M+H]+ 實例71 149 318389 1359149
〇 ο F 於冰冷卻下，取化合物（69-D)(84· 3毫克，〇 181毫莫 耳）溶於曱醇-THF混合物（2 : 1)(6毫fM，a 、 八宅开）添加硼氫化鈉 (33. 8宅克，0. 89宅莫耳）。混合物於室溫下攪拌9〇分鐘， 以乙酸乙酯稀釋，依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與 •真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（0至7%甲醇氣” 仿），產生上述化合物（79.8毫克，收率94%)。 MS(m/z) APCI ： 468 [M+H] + 實例72 類似實例62與實例64之方式處理相應起始化合物， 產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/zl 72 Pi 495 APCI [M+HJ* 實例73
150 318389 ^ 1359149 於室溫下，在含化合物62-(7)(ι〇〇毫克，〇 21毫莫 耳）之甲醇（3毫升）溶液中添加鹽酸之二噚烷之溶液， 搜拌混合物3天。在反錢合物巾添㈣和錢氫鋼水溶 液後’混合物經氯仿萃取。有機層依序以水與鹽水洗滌， 經硫酸鎂脫水’與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化 (2至10%甲醇-氯仿）’產生上述化合物（54·】毫克，收率 60〇/〇)。 MS(m/z) APCI ： 428 [M+H] + 類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 η例編说 序號 結構式 MS (m/z) 73 1 ΟΗ 0 0 F 428 APCI _ [M+HJ* 實例74
(1)於冰冷卻下，在含化合物（1-D)(1· 0克，3. 53毫莫耳） 151 318389 1359149 之THF(40毫升）溶液中添加氫化鈉（6〇%，353毫克，8. 83 毫莫耳）’添加（R)*~2-溴丙酸（702毫克，4. 59毫莫耳）後， 移開冰浴。於室溫下攪拌混合物3小時，以乙酸乙酯稀釋 後，依序以10%鹽酸、水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與 真空濃縮。所得羧酸粗產物（74_4)直接用於下一個反應。 (2)於冰冷卻下’在含上述羧酸粗產物之dMF溶液（15毫升） 中依序添加1-經基苯并三嗤（1.25克，9.29毫莫耳）與N-乙基-N -(3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（2.97 •克，15. 5毫莫耳），混合物於相同溫度下攪拌4小時。添 加二甲基胺水溶液（50%)(5· 0毫升）。離開冰浴，混合物於 室溫下攪拌30分鐘。反應混合物經乙酸乙酯稀釋後，依序 以水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與真空濃縮。殘質經Njj一 矽膠管柱層析法純化（50%乙酸乙酯-己烷），產生化合物 (74-B)(594 毫克，收率 44%)。 MS(m/z) APCI : 383 [M+H]+ 鲁（3)類似實例1-(4-2-2)之方式處理上述化合物，產生化合 物（74-C)。 (4)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1-(5)之 方式反應，產生化合物（74-D)。 MS(m/z) APCI ： 469 [M+H]+ 318389 152 1359149 實例75
於室溫下’在含實例73化合物（100毫克1 〇. 23毫莫 耳）與三乙胺（0· 326毫升，2. 34毫莫耳）之二甲亞颯（3毫 鲁升）溶液中添加三氧化硫-吡啶複合物（186毫克，1. 17毫莫 耳）。混合物於相同溫度下攪拌18小時，以乙酸乙酯稀釋 後，依序以水與鹽水洗滌’經硫酸鎂脫水，與真空濃縮。 殘質經石夕膠管柱層析法純化（3〇至1 〇〇%乙酸乙酯-己燒）， 產生上述化合物（2 7. 9毫克，收率28%) MS(m/z) APCI ： 426 [M+H]+ 由相應起始化合物類似上述方法反應，產生下列化合 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 75 1 0 0 F 466 APCI [M+H]+ 318389 153 1359149 實例76
(1) 於冰冷卻下，在含化合物（1—D)(l 0克，3 53毫莫耳） 之THF(15毫升）溶液中依序添加第三丁醇鉀（396毫克， 3. 53毫莫耳）與；5-丙内酯（382毫克，5.3〇毫莫耳），混合 物於相同溫度下攪拌2小時，再於室溫下2小時，再於5〇 C下2小時。在反應混合物中添加1 〇 %鹽酸後，以乙酸乙 酯稀釋混合物，依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與 籲真空濃縮。所得羧酸粗產物（76_A)直接用於下一個反應。 (2) 由上述羧酸粗產物與相應起始化合物以類似實例74_ (2)之方式反應’產生化合物（76-b)。 MS(m/z) APCI : 383 [M+H]+ ，（3)由上述化合物以類似實例1_(4_2_2)之方式反應，產生 化合物（76-C)。 (4)由上述化合物以類似實例ι_(5)之方式反應，產生化合 物（76-D)。 MS(m/z) APCI ： 469 [M+H]+ 318389 154 1359149 實例77
(77-E)
(1) 於冰冷卻下’在含化合物（77-Α)(1. 77克，3. 67毫莫 _耳）（由化合物（1-D)依實例1-(4-2-1)之方法製造）之THF (10毫升）溶液中添加乙酸（〇. 631毫升，u. 〇毫莫耳），添 加1.0M四丁基銨氟化物之thf溶液（11.0毫升，11.0毫莫 耳），加溫混合物至5(TC，攪拌3小時，以乙酸乙酯稀釋， 依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，真空濃縮。殘質經 石夕膠管柱層析法純化（50至80%乙酸乙酯-己炫），產生化合 物（77-Β)(1. 21 克，收率 90%)。 MS(m/z) APCI ： 368 [M+H]+ (2) 於室溫下，在含上述化合物（1.05克，2. 86毫莫耳）之 318389 155 1359149 MF(10毫升）溶液中依序添加氧化銀（I)(2.. 99克，12. 7毫 莫耳）與甲基碟（160毫升，25.7毫莫耳），混合物於40 至50 C下攪拌24小時，以乙酸乙酯稀釋.，經矽藻土.過濾， 濾液依序經水與鹽水洗滌’經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘 質經石夕膠管柱層析法純化（30%乙酸乙酯-己烷），產生化合 物（77-C)(617 亳克，收率 57%)。 MS(m/z) APCI : 382 [M+H] + (3) 由上述化合物以類似實例1_(4_2_2)之方式反應，產生 化合物（77-D)。 MS(m/z) ESI ： 366 [M-H]' (4) 由上述化合物以類似實例i-(5)之方式反應，產生化合 物（77-E)。 MS(m/z) APCI : 468 [隨]+ 實例78
由（3 -氯-4-甲磺醯基苯基）酮基乙酸乙酯與相應起始 化合物以類似實例65之方式反應，產生上述化合物。 MS(m/z) APCI : 448/450 [M+H]+ 實例79 156 318389 < S ) 1359149
⑴以10分鐘時間，於-78〇c下，在含5一溴I環丙基魏 基吡啶（6. 11克，26. 6毫莫耳）之乙醚（200亳升）溶液中滴 加正丁基鋰（2. 71M己烷溶液）（ι〇. 2毫升，27. 9毫莫耳）， 於相同溫度下一次添加全量草酸二乙酯（4· 33毫升，31 9 毫莫耳）。在此反應混合物中添加飽和氣化錄水溶液，混合 物經乙酸乙酯萃取。分離有機層，依序以水與鹽水洗務， 經硫酸鎂脫水’與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化 籲（14%乙酸乙酯-己烷），產生上述化合物（79-A)(2. 64克， 收率40%)。 MS(m/z) APCI ： 252 [M+H]+ (2) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例65-(1)與 27之方式反應，產生化合物（79-B)。 MS(m/z) APCI ： 369 [M+H]+ (3) 由上述化合物以類似實例1-(4-2-2)之方式反應’產生 化合物（79-C)。 MS(m/z) ESI : 339 [Μ-ΗΓ 318389 157 1359149 (4)由上述化合物以類似實例之方式反應，產生化合 物（79-D)。 MSCm/z) APCI ： 441 [M+H] + 實例80
(1)於冰冷卻下，在含噻吩_2〜硫醇（23· 39克，2〇〇 4毫莫 耳）之DMF(150毫升）溶液中添加第三丁醇鉀（24. 74克，22〇 笔莫耳），於相同溫度下攪拌3〇分鐘，再於室溫下擾拌1 鲁小hr。在上述反應混合物中添加環丙基漠（17.8毫升，222 毫莫耳）’混合物於6(TC下攪拌30小時，於8(TC下再攪拌 5小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋，依序經飽和碳酸氫 鈉水溶液、水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘 質經NH-碎膠層析法純化（乙酸乙酯），再經減壓蒸潑純 化產生2-環丙基硫烧基嗟吩（g〇_A)(i8 5克，收率59%) 之無色油狀物。 沸點 70 至 1〇〇。〇（19 mmHg)，MS(m/z) APCI : 157 [M+H] + (2)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例ι_(ι)之 318389 158 1359149 方式反應，產生上述化合物（80-Β)β MS(m/z) APCI ： 257[M+H] + (3) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例i_(2)至 (4) 之方式反應，產生上述化合物（80-C)。 MS(m/z) ESI ： 344 [M-H]' (4)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例ι_(5)之 方式反應，產生上述化合物（80-D)。 MS(m/z) APCI : 446 [M+H]+ •實例81
(1) 由（4 -硝基苯基）酮基乙酸乙g旨與相應起始化合物類似 實例1-(3)至（5)之方式反應，產生化合物（81_A)。 MS(m/z) APCI : 381 [Μ+ΗΓ (2) 於室溫下，在含上述化合物（3.0克，7·89毫莫耳）之乙 醇（150毫升）溶液中添加氯化亞錫二水合物（8. 9克，39. 4 毫莫耳）’混合物於相同溫度下攪拌16小時。反應混合物 159 318389 1359149 濃縮，添加乙酸乙酯。混合物依序經飽和碳酸氫鈉水溶液、 水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與真空濃縮。殘質經矽膠 層析法純化（5%曱醇-氯仿），產生化合物（81-B) (2. 47克， 收率89%)。 MS(m/z) 1PCI ： 351 [M+H] + (3)於冰冷卻下，在含上述化合物（100毫克，0. 29毫莫耳） 與二異丙基乙胺（0. 060毫升，0. 34毫莫耳）之THF(5毫升） 溶液中添加對硝基苯曱醯基氣（58毫克，0.31毫莫耳）後， ®移開冰浴，於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物真空濃 縮，殘質經NH-矽膠層析法純化（0至3%曱醇-氯仿），產生 化合物（81-C)(160毫克，收率57%)。 MS(m/z) APCI ： 500 [M+H] + 類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 81 1 厂〇 456 APCI [M+H]+ 81 2 0·卜 CUnj〇?t4 H F 475 APCI [M+H]+ 160 318389 1359149
161 318389 1359149 實例82
(1) 取化合物（81-B)(1. 0克，2. 9毫莫耳）溶於乙酸（5毫升） 與濃鹽酸（14毫升）之混合物中，添加加亞硝酸鈉（217毫 鲁克’ 3· 14毫莫耳）之水溶液（4毫升）’混合物於相同溫度下 攪拌30分鐘。在上述反應混合物中依添加氯化銅（11)二水 合物（243毫克’ 1· 43毫莫耳）與亞硫酸氫鈉（4. 45克，42. 8 毫莫耳）之5.5M鹽酸酸 >谷液（22毫升）.，混合物於相同溫度 下授拌1 0分鐘後，移開冰浴。混合物於室溫下擾拌3小時， 倒至冰中，經乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水；與真 二辰縮’產生項酿氯粗產物（82-A)，直接用於下一個反應。 (2) 於-5°C下’在含上述化合物（142毫克）之THF(2毫升） φ溶液中添加28%氨水溶液（0. 1毫升），混合物回升至室溫， 攪拌1小時，以乙酸乙酯稀釋，依序以2N鹽酸、水與鹽水 洗滌，經硫酸鎂脫水，與真空濃縮^殘質經矽膠層析法純 化（40至60%乙酸乙酯-己烷），產生化合物（82—B)(54毫 克，2個步驟收率46%)。 MS(m/z) APCI ： 415 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物產生:列化合物。
318389 162 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/^ 82 1 ^-0 0 .·0 F 429 APCI [M+HJ* 82 2 ό-S.O > 443 APCI [M+H]+ 82 3 人 0* 0 F 443 APCI [M+H]+ 82 4 457 APCI [M+H]+ 82 5 455 APCI [M+H]+ 82 6 0,,0^¾ dS'b F 455 APCI [M+H]+ 163 318389 1359149
82 7 〇·卜 dS-〇 F 471 APCI [M+H]+ 82 8 0,3^¾ . 0Sb F 485 APCI 【M+HJ* 82 9 厂0 V 、〜 1 O' 0 F 486 APCI [M+H]+ 82 10 、N〜iVsrO^T 1 O' 0 F 500 APCI [M+H]+ 82 11 厂〇 〇.卜 asj〇Vx> dS-0 F 466 APCI [M+H】+ 82 12 O’、0 F 457 APCI [M+H]+ 164 318389 1359149
82 13 459 APCI [M+H]4 82 14 冗 0 dS'b F 473 APCI [M+HJ+ 82 15 .I， H。〜今 0 0 . F 473 APCI [M+H1+ 82 16 、。〜Tj 0 0 F 487 APCI [M+H]+ 82 17 〇.卜 H〇N:sr〇rV^ 0’’ ’0 F 484 APCI [M+H]+ 82 18 0·卜 、asj〇YT》 0.、'0 F 498 APCI [M+H]+ 165 318389 < S > 1359149
82 19 ΗΝά8Λ^ - 0S-0 F 498 APCI [M+H]+ 82 20 q d* '〇 F 526 APCI [M+H]+ 82 21 ? Η0〇,Λμτ> 0 '0 F 499 APCI [M+H]+ 82 22 0 Ό F 499 APCI [M+H]+ 82 23 ? 〇 '0 F 498 APCI [M+H]+ 82 24 〇’’ .〇 F 512 APCI [M+H]+ 166 318389 1359149
82 25 499 APCI [M+H]+ 82 26 ?. 499 APCI [M+H]+ 82 27 Oj:sj〇Vt> d* '〇 F 506 APCI [M+H]+ 82 28 > 520 APCI [M+HJ+ 82 29 Λ〇Ι〇,δΛ^ 0 Ό F 584 APCI [M+H]+ 82 30 ς° 〇*卜 ，〇n.sj〇?Q 〇 '0 F 512 APCI [M+H]+ 167 .318389 1359149
82 31 厂〇 〇·卜 人 & 0 F 526 APCI [M+HJ^ 82 32 厂0 。ί 0 Ό F 555 APCI [M+Hf 82 33 ? 0" '0 F 561 APCI [M+即 82 34 0 0 °|l 0Sb F 562 APCI [M+H]+ 82 35 冗 0 Ό F 576 APCI [M+Hf 82 36 ? 590 APCI 168 318389 <S) 1359149 82 37 .? 512 APCI [M+即 82 38 ? 540 APCI [M+H]+ 82 39 P . 〇-卜 0’’0 F 485 APCI [M+H]+ 82 40 厂〇 9 〇*卜 η〇^,χΛΗΧ> 0' '0 F 485 APCI [M+H1+ 82 41 I >·〇ν-8ΛΗΤ> 〇’.*’〇 F 512 APCI [M+HJ* 82 42 广〇 0.卜 κμΛΜ 〇 '0 F 512 APCI [M+H]+ 169 318389 1359149
170 318389 1359149
82 49 Ο ο ·〇 F 499 APCI [M+HJ+ 82 50 ? d-S'〇 F 551 APCI [Μ+Η^ 82 51 ? 0’ _0 F 529 APCI [Μ+Η]+ 82 52 jr〇ij:srC^ θ 0* '0 F 560 APCI [Μ+ΝΗ4]+ 82 53 Η〇^γΗ J〇r\ 1 〇· Ό F 473 APCI [M+HJ+ 82 54 :0 0 F 473 APCI [Μ+Η]+ 171 318389 1359149
82 55 Η。飞 J 0 '0 F 487 APCI [M+H]+ 82 56 H。〜 J 0 '0 F 487 APCI [M+H]+ 82 57 厂〇 i 501 APCI [M+H]+ 82 58 501 APCI [M+H]+ 82 59 H〇*MsrC^ p 0' '0 F 473 APCI [M+Hf 82 60 Η(λλχ^Λ々 〇 b F 473 APCI [M+H】+ 172 318389 1359149
82 61 487 APCI [M+HJ+ 82 62 〇·卜 、。^isjQVt> l 〇· '〇 F 487 APCI [M+HJ+ 82 63 0 '0 F 513 APCI [M+H]+ 82 64 〇" 0 F 526 APCI [M+H]+ 82 65 ? V 0_ .% F 513 APCI [M+HJ+ 82 66 厂〇 Ϋ 513 APCI [M+H]+ 173 318389 1359149
82 67 〇· b F 507 APCI [M+H]+ 82 68 0··‘·0 F 509 APCI [M+即 82 69 hoOn-sX^V 0 0 F 487 APCI [M+HJ+ 82 70 -〇〇N；s>xyV 〇 ’〇 F 501 APCI [M+H]+ 82 71 厂0 V 〇·Ν η〇^ί (iVVV^ H0〜N:srJU 0 S-( 0 0 F 503 APCI [M+H]+ 82 72 〇_N 、:〇:功％ 0' 0 F 531 APCI [M+H]+ 174 318389 c s 1359149 82 73 0. ·*0 F 487 APCI [M+H]+ 82 74 Q 487 APCI [M+H]* 82 75 ς.3 0·卜 η%〜h.sj〇Vt^ 6· 0 F 503 APCI [M+HJ* 82 76 〇· -〇 F 499 APCI [M+H]+ 82 77 α.Η.5Λ^ o' b F 499 APCI [M+H]+ 82 78 厂〇 V F〜n.s0VT^ 〇' 0 F 461 APCI [M+H]+ 175 318389 1359149
82 79 9 〇 '〇 F 479 APCI [M+HJ+ 82 80 、s〜u.sj(^M 0 .，、0 F 489 APCI [M+H]+ 82 81 0,3^¾ 0·.__0 F 469 APCI [M+H]* 82 82 、〜Ά% 'ί 6S-〇 F 514 APCI [M+H]+ 82 83 厂0 ? /1 0’·’_0 F 514 APCI [M+H]+ 82 84 .ί8Λ^ /J 〇'· '0 F 528 APCI [M+HJ+ 176 318389 < s 1359149
82 85 ..Q . 6 '〇 F ·-. 500 APCI [M+H]+ 82 86 472 APCI [M+H]+ 82 87 厂〇 H 6Sb F 486 APCI [M+H】+ 82 88 厂〇 ϊ1 0Sb F 500 APCI [M+H1+ 82 89 Ϊ 〇·'·〇 F 486 APCI [M+Hp 82 90 P 528 APCI [M+H]+ 177 318389 1359149
82 91 Η0^ο,Λ^ 0’’’·0 F 528 APCI [M+Hf 82 92 o’、b F 542 APCI [M+HJ+ 82 93 λ'λ 0’·、0 F 512 APCI [M+HJ+ 82 94 0 '0 F 512 APCI [M+H]+ 82 95 ? >-〇:sxA^ 6" '0 F 540 APCI [M+H]+ 82 96 6 '0 F 512 APCI [M+H]+ 178 318389 1359149
82 97 0Sb F 498 APCI [M+Hl* 82 98 0-S*0 F 498 APCI [M+H]+ 82 99 O'% F 513 APCI [M+H]+ 82 100 .nJ 0¾ F 526 APCI [M+H]+ 82 101 ^0.ϋ,χΛ^ ob F 459 APCI [M+Hp 82 102 ? 、。总/9¾ 6' ·'〇 F 459 APCI [M+H1+ 179 318389 1359149 實例83
(1) 於冰冷卻下，以30分鐘時間，在含（4_甲基硫笨基）酮 基乙酸乙醋（44.9克，200毫莫耳）之氯仿（500毫升）溶液 鲁中添加65%間氯過苯甲酸（50克，188毫莫耳），.混合物再 於相同溫度下攪拌1小時。濾出不可溶沉澱物後，在據液 中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物以氯仿萃取。有機層 經硫酸鈉脫水，真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化（5〇至 100%乙酸乙醋-己跪），產生化合物（83-a) (41 · 1克，收率 85%)之淺黃色油狀物。 MS(m/z) APCI : 241 [M+H]+ (2) 在含上述化合物（4ΐ·ι克，ι71毫莫耳）之乙醇（4〇〇毫 升）溶液中添加羥基胺鹽酸鹽（15. 5克，222毫莫耳）。混合 180 318389 13!)9149 物於50 C授拌2小時，真空濃縮後，殘質溶於乙酸乙醋中， 依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，真空濃縮。於室溫 下，在含所得肟粗產物（45· 7克）與碳酸鉀（49· 4克，358 毫莫耳）之DMF(325毫升）溶液中添加3_(s)_四氫呋喃醇對 甲苯磺酸酯（56. 1克，232毫莫耳）。攪拌混合物2天，以 乙酸乙酯稀釋，依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真 空濃縮。殘質經矽膠層析法純化（乙酸乙酯），產生化合物 (83-Β)(20· 9 克，（E)-異構物：（z)-異構物=72 : 28)。 • MS(m/z) APCI ： 326 [M+H] + (3) 取上述化合物（20. 35克）溶於THF-乙醇-水（3 : 1 : 1) (350毫升）中，添加碳酸鉀（8. 63克，62. 5毫莫耳），於室 溫下攪拌混合物23小時。在反應混合物中加水，水層經乙 酸乙醋洗條’以濃鹽酸酸化，經氯化納飽和，以乙酸乙醋 萃取數次。萃液經硫酸納脫水與真空濃縮，產生化合物 (83-C ’（E)-異構物）（1〇· 9克，收率59%)之淺黃色油狀物。 ^ MS(m/z) APCI ： 298 [M+H]+ (4) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 _(5)之 方式反應，產生化合物（83-D)。 MS(ra/z) APCI ： 398 [M+H]+ (5) 於室溫下，在上述化合物（2. 85.克，7. 17毫莫耳）之氯 仿（40毫升）溶液中添加三氟乙酸酐（2. 03毫升，14.3毫莫 耳）’混合物於相同溫度下攪拌3小時，與真空濃縮。殘質 溶於甲醇（15毫升）中，於室溫下添加三乙基胺（15毫升）。 混合物於相同溫度下攪拌30分鐘與真空濃縮，產生硫醇粗 181 318389 < S ^ 1359149 產物（83-E)(2, 62 克）。 ()取上述化D物（15()毫克，Q.4i毫莫耳）溶於腳（2毫升） 於冰冷部下添加第三丁醇奸（36· 6毫克，〇· 33毫莫 耳），混合物於相g溫度下授# 1〇分鐘。然後添加乙基蛾 (0.026毫升，0.33毫莫耳）。混合物於相同溫度下授拌2 小時，於室溫下攪拌一夜，以乙酸乙酯稀釋，依序以水與 鹽水洗膝’經硫酸鋼脫水，真空濃縮。殘質經石夕膠層析法 純化（25至7 5%乙酸乙醋-己烧），產生化合物（83-F )(96. 8 籲毫克，2個步驟收率65%)。 MS(m/z) APCI : 396 [Μ+ΗΓ 類似上述方式處理相應起始化合物’產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 83 1 426 APCI [M+HJ+ 83 2 S F 410 APCI [M+HJ* 182 318389 1359149
83 3 422 APCI [M+H]+ 83 4 0 F 541 APCI [M+HJ+ 83 5 499 APCI [Μ+ΝΗ4Γ 83 6 ? αδχΛΗΧ> 422 APCI [M+H】中 83 7 ? 〇^siAHT> 438 APCI [M+H]+ 83 8 a A Y 438 APCI [M+H]+ 183 318389 < 3 1359149
83 9 F 456 APCI [_r 83 10 厂〇 V 、。〜joV》 440 APCI [M+HJ+ 83 11 426 APCI [M+HJ+ 83 12 $ 一 sjAMf 440 APCI [M+H]+ 83 13 厂〇 9 440 APCI [M+H]+ 83 14 ? N^sxyVx> 435 APCI [Μ+Η[ 〕 184 318389 < s 1359149 83 15 421 APCI [M+HJ^ f · 83 16 厂〇 454 APCI [M+H^ 83 17 454 APCI [M+HJ+ 實例84
於室溫下，在含化合物（83-F)(88. 8毫克，0. 23毫莫 耳）之氯仿（3毫升）溶液中添加70%間氯過苯甲酸（166毫 克，0. 68毫莫耳），混合物於相同溫度下攪拌6小時，與 真空濃縮。殘質經NH-矽膠層析法純化（0至5%曱醇-氯 仿），產生上述化合物（76. 8毫克，收率80%)。 MS(m/z) APCI : 428 [Μ+ΗΓ 由相應起始化合物以類似實例83與/或上述方法反 應，產生下列化合物。 185 318389 1359149
實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 84 1 0 0" '0 F 573 APCI [M+H]+ 84 2 厂〇 514 APCI [M+即 84 3 ^-0 人办 d-Sb > 442 APCI [M+H]+ 84 4 ^-0 〇’ .〇 F 442 APCI [M+H^ 84 5 〇·卜 〜sj〇V玲 0’ ‘0 F 458 APCI [M+H]+ 84 6 ^-0 454 APCI [M+H]+ 186 318389 < s ) 1359149
84 7 0 0·’ ’0 F 444 APCI (M+H]+ 84 8 456 APCI IM+HJ* 84 9 0〜'0 F 454 APCI [M+H]+ 84 10 Q αδΛ^ '0 F 470 APCI [M+HJ+ 84 11 〇'卜 久 j〇tVt> oA'o f 470 APCI IM+H]* 84 12 厂〇 Ϋ 494 APCI [M+H]+ 187 318389 < 5 1359149
84 13 q ... 0% F 472 APCI [M+即 . ** · 84 14 厂〇 6% F 458 APCI [M+H^ 84 15 厂〇 9 〇·卜 η。一 〇 '0 F 472 APCI [M+H]+ 84 16 472 APCI [M+H]+ 84 17 0' '0 F 506 APCI [M+H]+ 84 18 ? 467 APCI [M+HJ+ 188 318389 < s
(1)於冰冷卻下，，人 w ^ , 隹3化合物（83-EX300毫克，0· 82毫 ^ 1〇毫升）溶液中依序添加三乙胺（0. 17毫升， θ毛、耳）與氣化三正丁錫（0. 18毫升，0. 65毫莫耳）, 混合物於相同溫度下攪拌1小時，於室溫下再攪拌4小妇 以乙I乙Sa稀_ ’依序以水與m先膝，經硫酸納脫水: 真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化（1〇至6〇%乙酸乙酯-! 烷），產生化合物（85-A)(294毫克，收率55%)。 MS(m/z) APCI ： 654/656. [M+H] + 189 338389 1359149 (2)於氬氣下 ’在含上述化合物之甲苯（3毫升）溶液中添加
酸乙酯稀釋，依序以水與鹽水洗滌， 熱回流5小時，以乙 經硫酸鈉脫水與真空 濃縮。殘質經矽膠層析法純化（2〇至8〇%乙酸乙酯_己烷） 產生化合物（85-B)(76.7毫克，收率79%)。 MS(m/z) APCI : 445 [M+H] + 實例86
於室溫下，在含實例84-(1)化合物（264毫克，0.46 毫莫耳）之乙醇-THF(1 : 1)(12毫升）溶液中添加肼水合物 (9 2. 2毫克’ 1. 9 8耄莫耳）。混合物於相同溫度下搜拌μ _小時’添加飽和碳酸氫鈉水溶液。混合物經氣仿萃取，有 機層經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質溶於乙酸乙酯，於室 溫下添加鹽酸之二Pf烷之4N溶液（0. 5毫升），收集沉澱晶 體，產生上述化合物（242毫克，全收量）之鹽酸鹽。 MS(m/z) APCI : 443 [M+H]+ 318389 190 1359149 實例87
(87-Ε)
(87-D)
(1)由（4-硝基苯基）酮基乙酸乙酯與相應起始化合物以類 似實例1-(3)與1-(4-1)之方式反應，產生化合物（87-Α)。 φ MS(m/z) ESI ： 279 [M-H]' (2)取含上述化合物（21. 5克，76. 7毫莫耳）之DMF(358亳 升）溶液經冰冷卻，添加碳酸鉀（15. 9克，115毫莫耳）與甲 基碟（5. 75毫升，92.1毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌4 小時，以乙酸乙酯稀釋，依序以水與鹽水洗滌，經硫酸‘ 脫水與真空濃縮，產生化合物（87_Β)(23·9克，全收量） MS(m/z) APCI ： 295 [M+H]+ (3)由上述化合物以類似實例81 一⑵之方式反應，產生化 合物（87-C)。 318389 191 1359149 MS(m/z) APCI : 265 [M+H] + (4)於冰冷卻下，在含上述化合物（3 〇克，ll 4毫莫耳） 之濃鹽酸（30毫升）與水（10毫升）混合物中添加亞硝酸鈉 (875毫克’ 12. 5毫莫耳）之水溶液（8毫升）’混合物於相 同孤度下授拌30分鐘。添加破化鉀（5. 68克，μ. 1毫莫耳） 之水溶液（12毫升），移開冰浴。混合物再於室溫下攪拌} 小時，倒至冰上，經乙酸乙酯萃取。有機層經矽藻土過濾， 濾液依序經水與鹽水洗滌.，經硫酸鎂脫水，與真空濃縮。 籲殘質經矽膠層析法純化（30%乙酸乙酯_己烷），產生化合物 (87-D)(2. 57 克，收率 6〇%)。 MS(m/z) APCI ： 376 [M+H]+ (5) 由上述化合物以類似實例ι_(4_2_2)之方式反應，產生 化合物（87-E)。 MS(m/z) ESI : 360 [M-H]- (6) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例丨_(5)之 鲁方式反應，產生化合物（87_F)。 MS(m/z) APCI ： 462[M+H]+ 實例88
於室溫及氬氣下，在含化合物（87_F)( 200毫克，0.43 毫莫耳）、第三丁醇鉀（53. 5毫克，0.48毫莫耳）、3-巯基 192 318389 S ) -4-T 基-4H-i，2,4-三唾（50 喜 * 二苯基膦苯基）阶3,4毫克4=3毫莫耳）與雙（2_ 升)溶液中添加參(二亞苯毫莫耳)之甲苯(5毫 毫莫耳八… 綱)二鈀(2〇毫克，。.022 蕩i禍、请盘吉允、，曲处· 乙I乙醋稀釋’經石夕 、慮一真二浪縮。殘質經_ a Α , 矽膠層析法純化（0至找 甲知-虱仿），產生上述化合物（享 MSCra/z) APCI ： 449 [M+H]+ 。41/〇。
實例編號 序號 88 1 實例89 ^於冰冷卻下，在含實例88化合物（80毫克，0.18毫 莫耳）之二氣曱院毫升）溶液中添加65%間氯過苯甲酸 089毫克，〇. 71毫莫耳），移開冰浴，於室溫下再攪拌2 小時。在反應混合物中添加1〇%硫代硫酸鈉溶液後，混合 物經氯仿萃取。有機層經硫酸鎂脫水 ，真空濃縮。殘質經 ΝΗ-；ε夕膠層析法純化（〇至抑曱醇-氯仿），產生上述化合物 193 318389 ( S > 1359149 (7.. 8毫克，收率9%)。 MS(m/z) APCI ： 481 [M+H] 實例90
㈣ (1) 於冰冷卻下’在含4-羥基苯基酮基乙酸乙酯（19.4克， 108毫莫耳）之丙酮（3〇〇毫升）溶液中依序添加碳酸卸 (44. 1克’ 319毫莫耳）與烯丙基溴（15.4克，127毫莫耳） 後，移開冰浴。混合物於室溫下攪拌16小時，加熱回流6 小時，經矽藻土過濾後，真空濃縮。所得殘質經矽膠層析 法純化（17%乙酸乙酯-己烧），產生化合物（9〇_a)(3.38 克，收率14%)。 (2) 由上述化合物以類似實例1-(3)與i_(4_2)之方式反 應，產生化合物（90-B)。 MS(m/z) ESI ： 290 [M-H]' (3) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例丨_(5)之 方式反應，產生化合物（90-C)。 MS(ra/z) APCI ： 392[M+H]+ 318389 < S ) 194 1359149 以類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合
01-A) (91-B)
(91+) 物。
實例編號 序號 結構式 MS (ia/z) 90 1 394 APCI [M+HJ+ 90 2 406 APCI 實例91 (1)於冰冷卻下，在含環戊基氧基胺（5. 0克，49毫莫耳） 與三乙基胺（8. 15毫升，59毫莫耳）之THF(50毫升）溶液中 195 318389 1359149 滴加氣一輕醋酸乙自旨（6·1克，45毫莫耳）之THF ( 2 5毫升） 溶液’混合物於相同溫度下攪拌30分鐘，再於室溫下攪拌 1小時。經矽漢土過濾不可溶物後，濾液真空濃縮，所得 殘質經矽膠管柱層析法純化（25%乙酸乙酯-己院），產生化 合物（91-Α)(7.97克，收率88%)之淺黃色油狀物。 MS(m/z) APCI ： 202 [M+H] + (2) 於室溫下，在含上述化合物（2·〇克，1〇毫莫耳）之乙腈 (80毫升）溶液中依序添加三苯基膦（3· 93克，15毫莫耳） 鲁與四溴化碳（4. 97克，15毫莫耳），混合物加熱回流3小 時。冷卻至室溫後，混合物濃縮，殘質經矽膠管柱層析法 純化（3%乙酸乙酯-己烧），產生化合物（giDd. 87克收 率71%)之無色油狀物。 (3) 於氬氣下，在含上述化合物（5. 28克，2〇毫莫耳）、4_ 甲基硫基苯基硼酸（5. 〇4克，30毫莫耳）之1，2-二甲氧基 乙烷（120毫升）溶液中添加1N碳酸鈉水溶液（6〇毫升）與二 籲氯雙（三苯基膦）鈀（1·4克，2 〇毫莫耳），混合物於8〇l>c 下使用微波反應器加熱30分鐘。冷卻至室溫後，反應混合 物經乙酸乙酯稀釋，依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水 與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（2至3%乙酸乙酯 -己烷），產生化合物（91-c)(4· 20克，收率68%)之淺黃色 油狀物。 (4)於冰冷卻下，在含上述化合物（2〇克，65毫莫耳）之二 氯甲烷（320毫升）溶液中滴加75%間氯過苯甲酸（32. g克， 143宅莫耳）之一氯曱燒溶液（8〇毫升），混合物於相同溫度 196 318389 < 5 > 1359149 下攪拌30分鐘，再於室溫下攪拌2小時。經矽藤土過濾沉 澱’在濾液中添加10%亞硫酸鈉溶液，稍微攪拌混合物。 分離有機層，依序以飽和碳酸鈉水溶液、水與鹽水洗滌， 經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化 (25%乙酸乙酯-己烷），產生化合物（91_D)(19. 35克，收率 88%)。 MS(m/z) APCI ： 340 [M+H] + (5) 由上述化合物以類似實例2-(4-2-2)之方式反應，產生 #化合物（91-E)。 (6) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 之 方式反應’產生化合物（91 _f)。 MS(m/z) APCI : 388 [Μ+ΗΓ 由上述實例（91-C)、（91-D)或（91-Ε)化合物與相應起始化 合物以類似上述任何或有些實例之方式反應，產生下列化 合物。
197 318389 ^ S ) 1359149
91 2 % 466 APCI [M+H]+ 91 3 9 〇 y〇H 436 ESI [M-H]- 91 4 9 0 、ii 419 APCI [M+HJ* 91 5 9 Λ Y〇H 424 APCI [M+H]+ 91 6 9 x b 406 APCI [M+HJ+ 91 7 9 PgiD^O tj ^〇H 〆·ό 〇yW 479 ESI [M-HJ- 198 318389 1359149
199 318389 1359149
200 318389 1359149
91 20 9 535 APCI [M+Hp 91 21 9 々V 477 APCI [M+HJ+ 91 22 495 APCI [M+H]+ 91 23 ? 507 APCI [M+H]+ 91 24 9 521 APCI [M+H]+ 91 25 Ao- 520 APCI [M+HJ+ 201 318389 1359149
91 26 A%' L〇H 550 APCI [Μ+Η]+ 91 27 521 APCI [M+HJ* 91 28 9 ,Λνίη Λ〇 >5^- 509 APCI [M+HJ+ 91 29 9 508 APCI [M+HJ^ 91 30 9 Ά。 507 APCI [M+Hr 91 31 9 528 APCI [M+HJ+ 202 318389 1359149
91 32 9 506 ESI+ [M+H]+ 91 33 9 500 ESI+ [M+HJ* 91 34 9 514 ESI+ [M+H]+ 91 35 9 528 ESI+ [M+H]+ 91 36 9 494 ESI+ [M+H]+ 91 37 9 A赢V， 480 ESI+ [M+HJ+ 203 318389 1359149 91 38 9 〇#^p 514APCI [M+H)+ 91 39 451 APCI [M+H]+ 91 40 465 APCI [M+H】+ 實例92 類似實例65之方式處理相應起始化合物，產生下列化
204 318389 1359149 92 3 Λ 382 APCI [M+H]+ 0 實.例93 類似實例65之方式處理相應起始化合物，產生下列化 合物。
205 318389 < 1359149 實例94
5jd\Vj (94-B) % (94-C) (1)類似實例65之方式處理化合物（1__c)，產生化合物 (94-A)。 MS(m/z) APCI ： 442[M+H]+ (2)由上述化合物以類似實例66_(1)之方式反應，產生化 合物（94-B)。 MS(m/z) APCI : 352[M+H]+ 骞（3)於冰冷卻下，在含上述化合物（95.〇毫克，027毫莫 耳）、二笨基膦（127毫克’〇· 487毫莫耳）與環丙基甲醇 (58.4毫克，0.810毫莫耳）之THF(6毫升）溶液中滴加偶氮 二幾酸二異丙基酯（〇. 096毫升，0.487毫莫耳）。混合物於 相同溫度下攪拌3小時，真空濃縮，殘質經凝膠_過濾法純 化（管柱：JAIGEL，溶劑：氯仿），產生化合物（94_c)(82. 8 毫克，收率78%)之無色固體。 MS(m/z) APCI ·： 406 [M+H] + 以類似選自上述實例66-(2)、實例64與實例53中一 318389 206 1359149 種或多種方法之組合處理相應起始化合物，產生下列化合 物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 94 1 ^〇 442 APCI [Μ+Η]+ 94 2 \ 0 〇 426 APCI [Μ+Η]+ 94 3 \ 〇 ο 410 APCI [Μ+Η]+ 94 4 V， Λ·>>. Ο ο 521 APCI [Μ+Η)+ 94 5 νλ \sJ〇Vx> 0 ο 467 APCI [Μ+Η]+ 94 6 ζ\ 〇% 443 APCI [Μ+Η]+ 207 318389 < S ) 1359149
94 7 $ : 〇 ο 456 APCI [M+即 94 8 义。 〇\ 463 APCI [M+H]+ 94 9 to· 〇"'b 447 APCI [M+H]+ 94 10 〇·〇 461 APCI [M+Hl* 94 11 > -0 〇 467 APCI [M+H]+ 94 12 Άτ) 0° 434 ESI+ [M+H]+ 208 318389 1359149 94 13
472 ESI+ [M+HJ+ 94 14 Ο, 〇、
4SXJ 〇 0-sb 443 ESI+ [M+HJ* 94 15
448 ESI+ [M+H]+ 94 16 0、 〇·.
424 ESI+ [M+H]+ 94 17
408 ESI+ [M+H]+ 94 18 Δ.
394 ESI+ [M+H]+ 209 318389 1359149
94 19 Λ 0° 406 ESI+ [Μ+Η]- 94 20 〇, 〇·6 449 APCI [M+即 94 21 〔：V 0° 444 ESI十 [M+H^ 94 22 Δ.ιΛν> 1° 476 ESI+ [M+H]+ 94 23 436 ESI+ [M+H]+ 94 24 ψ〇 〇 ο 436 APCI [M+H]+ 210 318389 1359149
94 25 〇cN 467 APCI [Μ+Η]+ - Ο ο 94 26 〇C 气 0S-b 460 ESI+ [Μ+ΗΓ 94 27 il 472 ESI+ [M+HJ+ 0 0 94 28 °·Ν 472 ESI+ [Μ+Η]+ 'ύ 6% 94 29 0 〜ΐΑηΤ·> 0¾ 436 APCI [Μ+Η]+ 94 30 / 〇·'0 424 APCI [Μ+Η]+ 211 318389 < 5 1359149
212 318389 1359149
452 APCI [M+H]+ . 484 APCI [M+H]+ 468 APCI [M+HJ+ 444 APCI [M+H]+ 391 APCI [M+Hl* 410 ESI+ [M+H]+ 213 318389 1359149
(1) 由化合物(1-D)與相應起始化合物以類 之方式反應，產生化合物（95-A) 〇 、 例i — U-i) MS(ni/z) ESI · 362 [M-H]" (2) 由上述化合物與相應起始化合物以_ △题似貫例之 方式反應，產生化合物（95-B)。 MS(m/z) APCI ： 600 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 318389 214 1359149
類似實例1-(5)之方式處理化合物（80-C)與相應起始 化合物’產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) ' 96 1 442APCI IM+HJ+ 96 2 479 APCI [M+HJ* 實例97 類似實例91與上述方法之組合處理相應起始化合 物，產生下列化合物。
實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 97 1 Γ 9 ' 、# V 450 APCI .i s 318389 215 1359149
97 97 97 97 97 97 97 2 3 4 5 6 7 8 9
ο 390 APCI [Μ+Η]+ 9 362 APCI [Μ+Η]+ 9 〇、_
387 APCI [M+HJ+ 9
OH 392 APCI [M+H]+ 396/398 APCI [M+H]+ 9 〇、
Cl 9 449 APCI {M+HJ+ 0- 9 380 APCI [M+H]+
216 318389 C 5 1359149 實例98
_ (1)由3-甲氧基丙基苯基硫化物以類似實例1-(1)至（3)之 方式反應，產生化合物（98-A)。 MS(m/z) APCI : 316 [Μ+ΗΓ (2) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 -(4-2-1) 之方式反應，產生化合物（98-B)。 MS(m/z) APCI ： 386 [M+H]+ (3) 由上述化合物以類似實例1-(4-2-2)之方式反應，產生 ▲化合物（98-C)。 MS(m/z)ESI : 741 [2Μ-ΗΓ (4) 由上述化合物以類似實例1-(5)之方式反應，產生化合 物（98-D) 〇 MS(m/z) APCI ： 468 [M+H]+ 亦依下列另一種替代方法合成化合物（98-B)。 217 318389 < S ) 1359149
(1)取含化合物（83-C)(1.00克，3.36毫莫耳）之MF(15 毫升）溶液經冰冷卻’添加碳酸卸（697毫克，5.04毫莫耳） 與曱基碘（0. 0251毫升，4. 03毫莫耳）。混合物於室溫下攪 拌3小時，以乙酸乙酯稀釋，依序以水與鹽水洗滌，經硫 •酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化（〇至1〇%曱 醇-乙酸乙酯）’產生化合物（98-Ε)(1. 04克，收率99%)之 無色油狀物。 MS(m/z) APCI : 312 [Μ+ΗΓ (2)由上述化合物（98-E)與相應起始化合物以類似實例 83-(5)、（6)與實例84之方式反應，產生化合物（98-B)。 MS(m/z) APCI : 386 [M+H]+
類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (xn/2) 98 1 厂0 9. 498 APCI [M+H]+ 218 318389 1359149
98 2 608 APCI [M+H]+ 98 3 ? 469 APCI [M+H]+ 98 4 、。- ο- 535 APCI [M+H]+ 98 5 505 APCI [M+H]+ 98 6 ? 0 、~Μ 592 APCI [M+H]+ 98 7 ? 、。^ _0'〇Η 565 APCI [M+H]+ 219 318389 1359149 實例99
9
(1) 類似實例82之方式處理化合物（87-C)與相應起始化合 物，產生化合物（99-A)。 MS(m/z) APCI : 387 [M+H]+ (2) 類似實例63-(2)之方式處理上述化合物，產生化合物 (99-B)。 ^ MS(m/z) ESI ： 765 [2M-2H+Na]_ (3) 類似實例1-(5)之方式處理上述化合物，產生化合物 (99-C)。 MS(m/z) APCI ： 499 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 220 318389 1359149
實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 99 1 、。〜 470 APCI [M+HJ+ 99 2 、。〜 469 APCI [M+HJ^ 99 3 、。〜 609 APCI [M+HJ+ 99 4 、。〜 506 APCI [M+H]+ 99 5 、。〜^jDVx!^ 〇- 536 APCI [M+H1+ 221 318389 s 1359149 實例100
(10CM) (87-C)
(1) 類似實例82之方式處理化合物（87-C)與相應起始化合 鲁物，產生化合物（100-A)。 MS(m/z) APCI : 373 [Μ+ΗΓ (2) 取含上述化合物（2.89克，7.76毫莫耳）與味峻（丨28 克，18. 6毫莫耳）之DMF(48毫升）溶液經冰冷卻下，添加 第三丁基二甲基氯矽烷（丨.45克，9.3毫莫耳）。混合物於 室溫下攪拌2小時，以乙酸乙酯稀釋，以水與鹽水洗滌， 經硫酸鈉脫水與真空濃縮，所得殘質經矽膠層析法純化 (33%乙酸乙酯—己烷），產生化合物（1〇〇_B)(3. 58克，收率 95%)之無色油狀物。 318389 222 1359149 MSCm/z) APCI ： 487 [M+H] + (3) 類似實例63-(2)之方式處理上述化合物，產生化合物 (100-C)。 (4) 類似實例1-(5)之方式處理上述化合物，產生化合物 (100-D)。 MS(m/z) APCI ： 569 [M+H]+ (5) 類似實例67- (4)之方式處理上述化合物，產生化合物 (100-E)。 • MS(m/z) APCI ： 455 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 100 1 485 APCI [M+H]+ 100 2 492 APCI [M+H]+ 100 3 o.f1 H。〜 ' 〇- 522 APCI [M+H]+ 223 318389 1359149 實例101
(1) 類似實例82-(1)與1-(4_2_2)之方式處理化合物 (87-C)，產生化合物。 MS(m/z) ESI ： 793 [2M-2H+Na]' (2) 類似實例1-(5)之方式處理上述化合物，產生化合物 (101-B) 〇 鲁 MS(m/z) APCI : 623 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 101 1 V 0、 483 APCI [M+H]+ 、。〜 όβο 224 318389 1359149 101 2 、。〜 520APCI [M+HJ+ 101 3 、。〜免 /° 550APCI [M+H]+ 實例102
類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。
225 318389 1359149
102 4 人。、. 606 APCI [M+HJ+ 102 5 450 APCI [M+H]* 102 6 576 APCI [M+H】+ 102 7 ? 532 APCI [M+HJ+ 102 8 0 560 APCI [M+H]+ 102 9 0 532 APCI [M+H]+ 226 318389 1359149
102 10 519 APCI [M+HJ* 102 11 9 567 APCI [Μ+ΗΓ 102 12 ? 448 APCI [M+H]+ 102 13 • 9 450 APCI [M+H]+ 102 14 Α麵 ο.。 551 APCI [M+H]+ 102 15 ? 441 APCI [M+HJ* 227 318389 1359149
102 16 9 0 .0 469 APCI [Μ+Η)+ 102 17 9 Ά? 415 APCI [Μ+Η】+ 102 18 9 Λ >〇 478 APCI [Μ+Η]+ 102 19 9 538 APCI [_】+ 102 20 0 0 s-^ Ν〇 552 APCI [Μ+Η]+ 102 21 9 472 APCI [Μ+Η]+ 228 318389 1359149 102 22 9 〇v I 518 APCI [M+H]+ 102 23 .9 ^sij\ T^0H 508 ESI [M-H]· 102 24 9 Άλ 493/495 APCI [M+H]+ 102 25 9 Άχχ〇^ 569 APCI [M+HJ+ 102 26 1 6Sb 366 ESI [M+H]+ 229 318389 1359149
實例103
1-(4~1) 1-（5)之 (1) 由化合物（卜D)與相應起始化合物 A顒似實例 之方式反應，產生化合物（103-A)。 (2) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例 方式反應，產生化合物（103-B)。 MS(m/z) APCI : 536/538 [Μ+ΗΓ (3)取上述化合物（107毫克，0.21亳莫耳）溶於曱醇（2亳 升）’添加2滴鹽酸之二噚烷之4N溶液。於室溫下授摔混 鲁合物24小時’以乙酸乙酯稀釋’經水與鹽水洗滌，經硫酸 鎂脫水，與真空濃縮，所得殘質經矽膠層析法純化（0至3% 曱醇-乙酸乙酯），產生化合物（103-C)。 MS(m/z) APCI : 430/432 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 230 318389 < S ) 1359149
鲁實例104 類似實例67之方式，使用實例67之方法所合成實例 67-B或相應之對映異構物處理相應起始化合物，產生下列 化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 104 1 550 ESI+ [M+H]+ 104 2 OH V °ό cl 444 ESI+ [M+H]+ 104 3 ° 0- 491 ESI+ [M+H]+ 231 318389 1359149
104 4 OH V 〇〇 Cl 444ESI+ [M+H]+ 104 5 OH ϋ 0- 491 ESI+ [M+H]+ 104 6 478 APCI [M+H]+ 104 7 482 APCI [M+H]+ 104 8 OH X 461 APCI [M+H]+ 104 9 OH X 、0VtX 438/440 APCI [M+H]+ 232 318389 < s 1359149
233 318389 1359149 實例105 9
9 χλ。、 (S7.D)
(1)於室溫與氬氣下，在含化合物（87_D)(300毫克’ 〇 8〇 笔莫耳）、2-三丁基錫烷基吼啡（384毫克’ L 04毫莫耳） 與碘化亞銅（1)(15. 2毫克，〇. 〇8毫莫耳）之THF(6毫升） 各液中添加肆（三苯基膦）鈀（92. 4毫克’ 〇. 〇8毫莫耳），混 合物加熱回流6小時。冷卻後，添加10%氟化鉀水溶液，
混合物經乙酸乙酯稀釋後，經矽藻土過濾出不可溶沉澱。 滤液經鹽水洗滌’經硫酸鎂脫水，真空濃縮。殘質經矽膠 層析法純化（30至60%乙酸乙g旨-己烧），產生化合物 (105-A)(206 毫克，收率 79%)。 MS(m/z) APCI : 328 [M+H]+。 (2)由上述化合物以類似實例1-(4-2-2)之方式反應，產生 化合物（105-B)。 MS(m/z) ESI ： 312 [M-H]' (3)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 - (5)之
234 318389 (· S 1359149 方式反應，產生化合物（105-C)。 MS(m/z) APCI : 414 _] + 實例106
(1) 由化合物（1-D)與相應起始化合物以類似實例1-(4-1) 鲁之方式反應，產生化合物（106-A)。 MS(m/z) ESI : 326 [M-H]· (2) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1-(5)之 方式反應，產生化合物（103-B)。 MS(m/z) ESI ： 491 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 106 1 0..S..0 Cl 444 ESI+ [M+H]+ 106 2」 424 ESI+ [M+HJ^ 106 3 \ 454 APCI [M+H]+ 235 318389 1359149 實例10 7
(107-的 (1)由化合物（1-D)與相應起始化合物以類 實例 l-U-Π 之方式反應，產生化合物（107-A)。 MS(m/z) ESI ： 340 [M-H]' # (2)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例^(5)之 方式反應，產生化合物（107-B)。 MS(m/z) ESI ： 458/460 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物’產生下列化合物β 實例編號 序號 結構式 (m/z) 107 1 439 ESI+ [M+H]+ 107 2 、。^V 卢 1也 564 ESI+ [M+HJ+ 236 318389 1359149 一 107 • · 3 、〇^γ 438 ESI+ [Μ+Η]+ 一 Ϊ07~ 4 505 APCI [M+H]+ 一 Ϊ07" 5 578 APCI [M+H]+ ---Ϊ07" 6 Ά今。· \ 468 APCI [M+H]* 實例108
(1)由化合物U-D)與相應起始化合物以類似實例i_(4-2) 之方式反應’產生化合物（108-A)。 MS(m/z) ESI : 359 [Μ-ΗΓ (2 )由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 - ( 5 )之 方式反應，產生化合物（108-B)。 237 318389 1359149 MS(m/z) APCI : 524 [M+H] + 類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 108 1 α 477/479 APCI [M+即 108 2 583 APCI [M+H]+ 108 3 457 APCI [M+H]+ 108 4 0° 458 APCI [M+H]+ 108 5 597 APCI [M+H]+ 238 318389 1359149 108 6 0, 487 APCI 〜 [M+H]+ 108 7 461 APCI [M+Hl* 實例109
(1)由化合物（1-D)與相應起始化合物以類似實例up〗） 之方式反應，產生化合物（109-A)。 MS(m/z) ESI ： 360 [M-H]- (2 )由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 _ (5)之 ®方式反應，產生化合物（109-B)。 MS(m/z) APCI : 525 [M+H] + 類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 318389 239 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 109 1 ft 〇' A, Vt> a 478/480 APCI [M+H]* 109 2 α, 458 APCI [M+H】+ • 109 3 °ι H ., 584 APCI [M+H]+ 109 4 C^〇 459 APCI [M+H]+ • 109 5 cv 598 APCI [M+H^ 109 6 488 APCI [M+H]+ 實例110 類似實例1之方式，由相應起始化合物使用00-(-) -2, 2-二曱基-1，3-二噚環戊烷-4-甲醇或相應（S)-異構物 240 318389 1359149 反應’產生下列化合物。
於室溫下’在含實例1 10-(1 )(300毫克，0.55毫莫耳） 之THF(4毫升）溶液中添加IN鹽酸（2毫升，2亳莫耳)、，、曰 合物於相同溫度下攪拌16小時。混合物經氣仿萃取，有機b 層經硫酸納脫水與真空漠縮。殘質經;g夕朦管柱層析法純化 (10%甲醇-氯仿），產生上述化合物（23〇毫克，收率83%)。 MS(m/z) APCI : 507 [M+H]+ 由實例110-(2)化合物以類似上述方式反應，產生下 列化合物。 318389 < 241 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) in 1 H〇J； \ Η 507 APCI [M+H1+ 〇^··〇 Ν=( 0- 實例112 由相應起始化合物以類似實例1 — (5)之方式反應’產 生下列化合物。
MS(m/z) APCI ： 462 [M+H]+ 實例113 由相應起始化合物以類似實例40之方式反應，產生下 列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 113 1 9 0 0 OH 475 APCI [M+HJ* 113 2 9 503 APCI [M+H]+ 242 318389 1359149 實例114 Ο
(”‘C> (11‘D) (1)於~78t：與氬氣下，以15分鐘時間，在含2 啶（23. 7克’100毫莫耳）之乙毫 、 M ^ ^ 呢、0υυ宅升）溶液中滴加2. 6 Μ正丁絲之己烧溶液（39.2毫升，⑽亳莫耳），混合物 於相同溫度下㈣20分鐘。以15分鐘時間滴加草酸二乙 =(16. 4毫升’ 120毫莫耳）。混合物於相同溫度下攪拌3〇 分鐘，再以3小時時間回升至0t:，倒至飽和氣化銨水溶 液中，添加乙醚。分離有機層，依序以水與鹽水洗滌，經 硫酸鎂脫水，與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化（14%乙 酸乙酯~己烷），產生化合物（114-A)(11.6克，收率5U)。 MS(m/z) APCI : 276 [Μ+Η+Η2〇Γ (2)於室溫下，在含上述化合物（ιι·6克，44.9毫莫耳）之 DMF(200毫升）溶液中添加硫代甲醇鈉（3· 15克’ 44· 9毫莫 耳）。混合物於相同溫度下攪拌一夜，以乙酸乙酯稀釋後， 依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水’與真空濃縮。殘質 經矽膠層析法純化（9%乙酸乙酯-己烷），產生化合物 243 川389 1359149 (114-B)(11. 2 克，收率 69%)。 MS(m/z) APCI ： 226 [M+H]+ (3) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例65-( 1)與 1-(5)之方式反應，產生化合物（114-C)。 MS(m/z) APCI : 363 [Μ+ΗΓ (4) 此例中，亦得到化合物（114-D)，咸信係來自上述（3) 之反應中未反應所留下之化合物（114-A)。 MS(m/z) APCI : 395/397 [Μ+ΗΓ φ 類似上述方法與實例27之方式處理相應起始化合 物，合成下列化合物。
244 318389 1359149 實例115
⑴於料卻下.，在含則U4]三。坐一3,酸甲議.〇 克’ 197宅莫耳）之吼咬（35〇冑升）溶液中添加三苯甲基氯 (65J克，236毫莫耳）。於室溫下攪拌混合物9〇分鐘於 籲l〇〇°C下2小時，與真空濃縮。殘質經異丙醇固化後，產生 化合物（115-Α)(68· 8克，收率95%)。 (2)於冰冷卻下，在含上述化合物（64. 6克，175毫莫耳） 之THF(l〇〇〇毫升）溶液中慢慢添加氫化鋰鋁（1〇 8克，284 毫莫耳），移開冰浴。於室溫下攪拌3小時後，添加1〇%氫 氧化鈉水溶液，過濾懸浮液。濾液濃縮，殘質經乙醚固化， 蓋生化合物（115-Β)(34. 8克，收率58%)。 MSCm/z) ESI ： 364 [M+Na] + (3)於冰冷卻下，在含上述化合物（】7. 4克，5〇. 8毫莫耳） 318389 245 1359149 與二異丙基乙胺（9.9克，76. 2毫莫耳）之二氣曱烷（250毫 升）溶液中添加甲磺酿氯（7. 76克，67. 8毫莫耳），混合物 於相同溫度下攪拌3 0分鐘。在反應混合物中加水，分離有 機層，經硫酸鈉脫水與真空濃縮，產生曱磺酸醋粗產物 (115-C)(23. 6 克）。 (4) 於冰冷卻下，在含化合物（i-D)(12. 〇克，42. 4毫莫耳） 與碳酸鉀（17. 6克，127毫莫耳）之DMF(250毫升）溶液中滴 加含上述磺酸酯（115-C)之DMF(50毫升）溶液，移開冰浴。 φ於室溫下攪拌16小時後’混合物經乙酸乙酯稀釋，依序以 水與鹽水洗滌’經硫酸鈉脫水與真空濃縮，產生酯粗產物 (31·7 克，115-D)。 (5) 由上述化合物以類似實例1-(4-2-2)之方式反應，產生 化合物（115-E)。 MS(m/z) ESI ： 591 [M-H]' (6) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例ι_(5)之 方式反應，產生化合物（115-F)。 _ MS(m/z) ESI : 689 [Μ+ΗΓ (Ό取上述化合物（191毫克，0.28毫莫耳）溶於曱酸（3毫 升）。於室溫下攪拌混合物18小時，真空濃縮。殘質經矽 膠層析法純化（2至6%甲醇-氯仿），產生化合物（115-G)(75 克，收率6U)。 MS(m/z) APCI : 447 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 246 318389 χ· 1359149
實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 115 1 0 *'0 448 APCI [M+HJ+ 115 2 587 APCI [M+HJ+ 115 3 484 APCI [M+H]* 115 4 〇- 514 APCI [M+H]* 115 5 owo 462 APCI [M+H]+ 115 6 Λ 477 APCI [M+H]+ 115 8 0.SO F 451 APCI [M+H]+ 247 318389 1359149 實例116
(1)由化合物（1-D)與受第三丁基二曱基矽烷基保護之相應 起始化合物以類似實例67-(1)、（2)之方式反應，產生化 合物（116-A)。 (2)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 — (5)之 方式反應，產生化合物（116-B)。 (3)由上述化合物以類似實例67-(4)之方式反應，產生化 •合物(116-C)。 MS(m/z) APCI ： 451 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 318389 248 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 116 1 >0H a. 〇% N=/ 487 APC1 [M+H1+ 116 2 590 APCI [M+H]+ 116 3 f 480 APCI [M+H]+ 116 4 〇- 517 APCI [M+H]+ 116 5 574 APCI [M+H}+ 116 6 〇_V〇H 547 APCI [M+H]+ 249 318389 < s > 1359149 實例117
Cl
Os
(1) 於冰冷卻下，在含2-氯-4-碘苯胺（25克，96. 7毫莫耳） 之THF( 100毫升）溶液中添加乙酸酐（47毫升，473毫莫 耳）。混合物於相同溫度下攪拌1〇分鐘，再於室溫下授掉 18小時。真空濃縮。殘質自乙酸乙酯-己烷混合物（1 :" 中再結晶，產生化合物（117_A)(28. 6克，全收量）。 MS(m/z) APCI : 296/298 [Μ+ΗΓ (2) 於冰冷卻下，在含上述化合物（2.4克，8.1毫莫耳）與 疊氮化鈉（1. 1克，16毫莫耳）之乙腈（4〇毫升）與二氣甲烷 (5毫升）溶液中添加三氟曱磺酸酐（3.4克，12毫莫耳）， 移開冰浴。混合物於室溫下攪拌2G小時，與真空濃縮。秋 後在殘質中添加乙酸乙醋。混合物依序以水與鹽水洗務，、 i ；s 318389 250 1359149 經硫酸鎂脫水，與真空濃縮。殘質㈣膠層析法純化⑽ 乙酸乙醋-己烧），產生化合物⑴7_3)(2〇7克，收率繼）。 MSCm/z) APCI ： 321/323 [M+.H] + (3)於室溫與氬氣下，在含上述化合物（4 8克，i5毫莫 耳）、雙（三丁基錫）（17. 5克，30毫莫耳）之甲苯（7〇毫升） 溶液中添加二氯雙（三苯基膦）鈀（1〇6克，15毫莫耳）。 混合物於10(TC下授拌3小時。經空氣冷卻後，添加1〇% 氟化鉀水溶液，混合物於室溫下攪拌1小時，經矽藻土過 籲濾沉澱之不可溶物。濾液經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質 經矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯—己烷），產生化合物 (117-C)(4. 8 克，收率 66%)。 MS(in/z) APCI : 481/483/485 [M+H] + (4) 於室溫與氬氣下，在含上述化合物（7. 6克，16毫莫 耳）、二異丙基乙胺（3. 6毫升，20毫莫耳）、碳酸鉀（13〇 毫克，0.94毫莫耳）與參（二亞苯曱基丙酮）二纪（了2〇毫 克，0.78毫莫耳）之THF(;7〇毫升）溶液中添加氯草酸乙酯 (2. 64毫升，24毫莫耳），於相同溫度下攪拌混合物3小時。 在反應混合物中添加10%氟化鉀水溶液，混合物於相同溫 度下攪拌3小時，以乙醚稀釋。濾出不可溶物，分離濾液 之有機層，依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，與真空 濃縮。殘質經矽膠層析法純化（3〇%乙酸乙酯—己烷），產生 化合物（117-D)(l.〇4克，收率22%)。 MS(m/z) APCI : 295/297 [Μ+ΗΓ (5) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 _(3)、
251 318389 < S 1359149 65-( 1)、1-(4-2-2)與（5)之方式反應，產生化合物（Π7-E)。 MSCm/z) APCI ： 432/434 [M+H] + 實例118 類似實例1-(5)之方式處理化合物（79_c)與相應起始 化合物，產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/^ 118 1 . 戶 504 APCI — [M+H]+ 118 2 ~——；—；~~. 563 APCI [M+H]+ ------. 實例119 化合:似產實:;=，(5)之方式處理與相應心
31«389 < 3 252 1359149 實例120 類似實例73之方式處理相應起始化合物，產生下列化
MS(m/z) APCI ： 454 [M+H] + 實例121 類似實例1 ( 4 _ 1 )_，（ 5)之方式處理相應起始化合物’
產生下列化合物 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 121 1 广N 472 APCI [M+H]+ 121 2 cv 502 APCI [M+H]+ 253 318389 1359149 實例122
F (122-F) (1)於室溫下，在含4-溴-3-甲基苯磺醯氣（5 4克，200毫 莫耳）之THF( 120毫升）溶液中添加氫硼化鈉（7.6克，200 毫莫耳）’混合物加熱回流16小時。冷卻至室溫後，反應 混合物經乙酸乙酯稀釋，依序以5N鹽酸、水與鹽水洗滌， _經硫酸鈉脫水與真空濃縮，產生硫醇粗產物（5. 2克，全收 量）°取2. 0克所得硫醇粗產物溶於dms〇(5〇毫升），添加 第二丁醇卸（1. 2克，11毫莫耳），於室溫下攪拌混合物。 混合物轉呈均勻後，添加環丙基溴（2. 4毫升，30毫莫耳）， 混合物於8(TClr«拌2天。冷卻至室溫後，反應混合物倒 至水中，混合物經乙酸乙酯（2〇〇毫升）萃取2次。合併有 機層，依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，真空濃縮。 殘質㈣膠管柱層析法純化（己院），產生化合物（122~a) 318389 254 1359149 (155毫克，2個步驟收率8%)之油狀物。 (2)於-70 C下’以4分鐘時間’在含上述化合物（15〇毫克， 〇. 62毫莫耳）之乙醚（15毫升）溶液中滴加1 59 μ第三丁基 鋰之戊烷溶液（0.81亳升，h 3毫莫耳），1〇分鐘後，一次 添加全量硼酸三曱基醋（0.076毫升，〇,68毫莫耳），使混 合物回升至〇t。添加飽和氯化銨水溶液，混合物於室溫 下攪拌15分鐘後，以乙酸乙酯（2〇毫升）萃取。有機層經 硫酸鋼脫水與真空濃縮，產生二經硼酸粗產物（122_β)。 # (3)取上述二羥硼酸粗產物懸浮於i，2_二甲氧乙烷（3毫升） 中，添加化合物（122-C)(114毫克，0.40毫莫耳）（其係由 相應起始化合物以類似實例91之方式，與1M碳酸鈉水溶 液（1. 2毫升，1· 2毫莫耳）及二氣雙（三苯基膦）鈀（28毫 克，0. 04毫莫耳）反應合成）。於8(^c下攪拌4小時後，冷 卻混合物至室溫’倒至水中，以乙酸乙酯（丨5毫升）萃取。-有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。所得殘質 鲁經矽膠管柱層析法純化（5%至25%己烷-乙酸乙酯），產生化 合物（122-D)(30毫克，收率20%)之油狀物。 MS(m/z) APCI : 370 [Μ+ΗΓ (4) 類似實例1-(4-2-2)之方式處理上述化合物，產生化合 物（122-E)。 MS(m/z) ESI ： 681 [2M-H]' (5) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例ι_(5)之 方式反應，產生化合物（122-F)。 MS(m/z) APCI ： 442 [M+H]+ 255 318389 < S ) 1359149 (6)類似實例84之方式處理上述化合物，產生化合物 (122-G)。 MS(m/z) APCI ： 474 [M+H] + 實例123 组合實例1-(5)、實例15、實例17之方法，使用化合 物（77-D)處理相應起始化合物，產生下列化合物。
318389 256 1359149 實例124
於至溫與氬氣下’在含實例102-(24)化合物（80毫 克’ 〇· 162毫莫耳）、炔丙基醇（〇· 047毫升，〇· 81毫莫耳）、 碘化亞銅（1)(6. 2毫克，〇.03毫莫耳）與三乙胺（〇5毫升， 籲3. 6毫莫耳）之THF(2毫升）懸浮液中添加二氯雙（三苯基膦） 鈀（22. 7毫克，〇. 〇3毫莫耳），混合物加熱回流8小時。冷 卻至室溫後，混合物真空濃縮，所得殘質經矽膠層析法純 化（50至100%乙酸乙酯-己烷）’產生上述化合物（25毫克， 收率33%)。 • * - -MS(m/z) APCI ： 469 [M+H]+ ‘… ' 類似上述方式處理相應起始化合物，產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 124 1 明 6 APCI [M+H]+ 318389 257 1359149 實例125
產生上述化 類似實例5 8之方式處理相應起始化合物， 合物。 MS(m/z) APCI : 443 [M+H]+ 實例126 9
產生上述化 類似實例29之方式處理相應起始化合物， 合物。 MS(m/z) APCI : 459 [Μ+ΗΓ 實例127
產生上述化 類似實例26之方式處理相 合物。 應起始化合物， MS(m/z) APCI : 445 [M+H]+ 318389 258 1359149 實例128
〇C^ 類似實例83與84之方式處理相應起始化合物，產生 上述化合物。 MS(m/z) APCI : 498 [M+H] + 鲁實例1別
(1) 由實例97-(4)化合物以類似實例83-(1)之方式反應， 產生化合物（129-A)。 MS(m/z) APCI ： 403 [M+H] + (2) 在含上述化合物（100毫克，〇. 25毫莫耳）之DMF (2毫升) 溶液中依序添加氯化錄（134毫克，2. 5毫莫耳）與疊氮化鈉 (16 2毫克，2. 5毫莫耳），混合物於115 °C下擾拌3小時。 冷卻至室溫後，混合物經10%鹽酸酸化，以乙酸乙醋稀釋， 依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，濃縮，產生化合物 (129-B)。 MS(m/z) ESI : 444 [Μ-ΗΓ 318389 < S > 259 1359149 實例130 9
在含實例（134)化合物（ι〇〇毫克，〇 22毫莫耳）之〇比 啶（5毫升）溶液中添加氣碳酸乙酯（〇 〇23毫升，〇 %毫莫 _耳）混&物於120 C下攪拌3小時。冷卻至室溫後，反應 混合物真空濃縮，殘質經矽膠層析法純化（〇至5%$醇_氯 仿）’產生上述化合物（44毫克，收率38%)。 MS(m/z) ESI ： 522 [M-H]' 實例131
9 °'N
於冰冷卻下，在含實例86化合物（58毫克，ο.〗〗毫莫 與二異丙基乙胺（0. 毫升’ 〇· 57亳莫耳）之氣仿（2 毫升）溶液中添加乙酸酐（0.021亳升，〇 22毫莫耳），於室 /皿:攪拌混合物-夜。在反應混合物中添加飽和碳酸氮納 2液’混合物絲仿萃取。有㈣料財與鹽水洗條， ，、里二酸鈉脫水與真空濃縮。所得殘質經矽膠層析法純化（〇 至㈣甲醇-氯仿），產生上述化合物（42毫克，收率77%)。 318389 < S ) 260 1359149 MS(m/z) APCI : 485 [M+H] + 實例132
於冰冷卻下，在含實例86(59毫克，0.^毫莫耳）與 二異丙基乙胺（0.060毫升，0.34毫莫耳）之38%福馬林水 鲁溶液（1毫升）與氯仿（2.毫升）混合物中添加三乙酿氧基硼 氫化鈉（73毫克，0.34毫莫耳）’混合物於相同溫度下授摔 1小時，於室溫下3小時。然後在反應混合物中添加飽和 碳酸氫鈉水溶液’混合物經氯仿萃取。有機層依序經水與 .jbl水洗條，經硫酸納脫水與真空濃縮。所得殘質經NR一發 膠層析法純化（〇至15%甲醇-乙酸乙酯），產生上述化合物 (29毫克，收率54%)。 MS(m/z) APCI : 471 [Μ+ΗΓ W . 318389 < S ) 261 1359149 實例133
(1) 類似實例83之方式處理化合物（83-E)，產生化合物 - ~ __ _ . - ·- (133-A) 。 ~ (2) 類似實例115-(7)之方式處理上述化合物，產生化合物 (133-B)。 MS(m/z) APCI ： 449 [M+H] + (3) 類似實例84之方式處理化合物（133-A)，產生化合物 (133-C) ° (4) 類似上述（2)之方式處理上述化合物，產生化合物 (133-D)。 MS(m/z) APCI ： 481 [M+H] + 262 318389 1359149 實例134
類似實例30之方式處理實例91_(4)之化合物，產生 上述化合物。 MS(m/z) APCI : 452 [Μ+ΗΓ ' _實例135
_(1)類似貫例26之方式處理實例i25之化合物，產生化合 物（135-A) 〇 MS(m/z) APCI :: 445 [M+H] + (2)於室溫下’在含上述（1)所得化合物（78毫克，〇i8毫 莫耳）與二苯基膦（92毫克，〇. 35毫莫耳）之THF(2毫升） 溶液中添加四漠化碳（116毫克，〇·35毫莫耳），混合物於 相同溫度下攪拌6小時與真空濃縮。殘質經石夕膠管柱層析 法純化（30至80%乙酸乙醋-己烷），產生化合物（135_Β)(73 毫克’收率80%)。 318389 263 1359149 MS(m/z) APCI : 507/509[M+H] + (3)於室溫下，在含上述（2)所得化合物（7〇毫克，〇i4毫 莫耳）之甲醇（3宅升）溶液中添加氧化銀（II)(34毫克， 〇. 28笔莫耳）。於相同溫度下攪拌混合物丨6小時，過濾。 濾液真空濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化（3〇至 ιοο%乙酸乙醋-己烷），產生化合物（135_c)(1〇毫克，收率 16%)。 MS(m/z) APCI · 459 [M+H] + _實例136
σ7·β)
<13β·Α)
(1)取含實例77之化合物（77_们（195克，5 3i毫莫耳） 與分子篩（4埃，粉末）（1. 95克）之1，2-二氣乙烷（38毫升） 懸浮液經冰冷卻，依序添加1，8_雙（二甲基胺基）萘 克’15. 6毫莫耳）與三乙基氧鑌四氟硼酸鹽（2. 97克，ι5. 6 毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌18小時及過濾。在濾液中 添加乙酸乙酯。混合物經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水後，真 空濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化（33至5〇%乙酸乙酯— 318389 264 1359149 己烷）1產生化合物（136-A)(1.54克，收率73%)。 MS(m/z) APCI ·· 396 [Μ+ΗΓ (2) 類似實例W4-2-2)之方式處理上述（1)所得化合物， 產生化合物（136-B)。 MS(m/z) APCI ： 783 [2M-2H+Na]' (3) 類似實例1-(5)之方式處理上述（2)所得化合物產 化合物（136-C)。 ° MSCm/z) APCI ： 482 [M+H] + ❿實例137
在含實例60之化合物（49毫克，〇. π毫莫耳）與吡啶 (0.50毫升）之f醇（1.〇毫升）溶液中添加羥基胺鹽酸鹽 (15毫克，0.21毫莫耳），混合物於室溫下攪拌16小^。 在反應混合物中添加氯仿，混合物經水與鹽水洗滌，經硫 酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（〇至5% 甲醇-氯仿），產生標題化合物（52毫克，全收量）^ MS(m/z) APCI : 474 [M+H] 318389 265 1359149 實例138
(138-B) 產 (1)類似實例1-(5)之方式處理實例i之化合物q_e) 生化合物（138_A)。 MS(m/z) APCI · 637 [M+H]+ (2)取含上述（1)所得化合物（3·2〇克，5. 〇3毫莫耳）之氯 -三氟乙酸（1 : 1)(80毫升）溶液於室溫下擾拌2天。反應 •混合物真空濃縮’殘質經甲苯追縱處理（如㈣^让〜 )’在殘質中添加飽和碳酸氫納水溶液。混合物經 虱仿卒取。萃液經硫酸納脫水與真空濃縮。殘質經石夕膠管 柱層析法純化（尹醇-氯仿-氨水_:10:1至1〇〇:1〇: υ ’產生化合物（138一Β)α〇6克，收率77幻。 MSCm/z) APCI ： 537 [M+H]+ 實例139 應起始化合物，產生 類似上述任何實例之方式處理相 下列化合物。 318389 < 266 1359149
實例編號 序號 結構式 MS (ζη/ζ) 139 1 ft 0&0 n〇^n： 582 APCI [Μ+Η]+ 139 2 ft 〇S〇 N〇^ H 568 APCI (Μ+Η]+ 139 3 9 O 0 430 APCI [Μ+Η]+ 139 4 9 Ά:ν 457 APCI [Μ+Η]+ 139 5 ς> °、 >ΟΗ 462 ESI [ΜΗ]' 139 6 522 ESI [ΜΗ]' 139 7 9 456 ESI 1Μ-H]- 267 318389 1359149
139 8 〇V〇H 494 ESI [ΜΗ]- 139 9 H〇l 504 ESI [ΜΗ]*. 139 10 9 ^—ΟΗ 0 540/542 ESI [Μ-Η]- 139 11 9 〇〇 . ^ΟΗ 0 476 ESI [ΜΗ]- 139 12 .ί ΗΟ’ 476 ESI [ΜΗ]- 139 13 ESI 512 [ΜΗ]- 139 14 9 z^ViyH 530 ESI [Μ-Η]- 268 318389 (· 5 1359149
139 15 9 气 〇〇 /==〇 °) 506 APCI [M+H]+ 139 16 9 〜j〇rV'^W° 0 0 Ό〕 506 APCI [M+H]+ 139 17 oA*b 〇^o \ 556/558 APCI [M+HJ+ 139 18 〇*||| H ? 506 APCI [M+H]+ 139 19 534 APCI {M+H]+ 139 20 542 APCI [M+H】+ 139 21 °*N H 492 APCI [M+H]+ 269 318389 (.s) 1359149
139 22 〇*ll u (Π) 〇M) ) 524 APCI [M+H]+ 139 23 ζ H 459 APCI [M+HJ+ 139 24 ^prYxX 丫 502 ESI [ΜΗ]- 139 25 。。夂。 561 APCI [M+H]+ 139 26 9 ^sjcAv> \ 601 APCI [M+H]+ 139 27 \ P 605 APCI [M+H]+ 139 28 9 。0 °τ 611 APCI [M+H]+ 270 318389 1359149 139 29 575 APCI [M+H]+ 139 30 〜〜。H o o 475 APCI [M+HJ+ 139 31 9 HC 6% N=< °'r 558 APCI [M+H]+ 139 32 HO °v 572 APCI [M+H]+ 139 33 〇«/ ? 482 APCI [M+H]+ 139 34 508 APCI [M+H]+ 139 35 618 APCI [M+H]+ 271 318389 1359149 139 36 p-7 575 APCI [M+HJ+ 139 37 p-^ HC, ή \ 588 APCI [M+H]+ 139 38 ^〇h 559 APCI [M+H]+ 139 39 Ϋ:Η 1〇〜〇H 546 APCI [M+H]+ 139 40 f 485 APCI [M+H]+ 139 41 o- ? 475 APCI [M+H]+ 0〜 139 42 % H 460 APCI A irVSrRiNi [M+HJ+ 0 V丄 nh2 272 318389 1359149
139 43 0— 。〜. 489 APCI [M+H]+ 139 44 0- ? 474 APCI [M+H]+ 139 45 ο— ?Ν 516 APCI [M+H]+ 139 46 ο- 528 APCI [M+H]+ 139 47 。、- / 602 APCI [M+H]+ 139 48 〇〜 ?N 588 APCI [M+H]+ 273 318389 (,s 1359149
139 55 ί3 νόη .474 APCI [Μ+Η]+ 139 56 436 APCI [Μ+Η]+ 139 57 478 APCI [Μ+Η]+ 139 58 ? °Ό- 586 APCI [Μ+Η]+ 139 59 〇~〇Η 544 APCI [Μ+Η]+ 139 60 ? ο、b Ή心νη 558 APCI [Μ+Η]+ 275 318389 1359149 139 61 Ν— 574 APCI [M+H]t, • : · - " 139 62 Ο心Η 572 APCI [M+H]+ 139 63 560 APCI {M+H]+ 139 64 560 APCI [M+H]+ 139 65 ? \Χ^ΪΗΪ^} 00 n=L<ct 558 APCI [M+H]+ 139 66 588 APCI [M+HJ+ 276 318389 ζ S > 1359149 139 67 574 APCI [M+HJ+ 139 68 〇-<J 572 APCI [M+H]+ 139 69 ? ο-ζ>- 558 APCI [M+H]+ 139 70 572 APCI [M+H]+ 139 71 Η、 559 APCI [M+H]+ 139 72 ^iA 1¾ r 502 APCI [M+H]+ 277 318389 1359149
139 73 Ϋ 532 APCI [M+H]+ 139 74 ? J〇V 1¾ ^α_οη 546 APCI [M+H]+ 139 75 ? 559 APCI [M+H]+ 139 76 ? ο 0 APCI 537 [M+H]+ 139 77 ? Ο 0 Ji— APCI 551 [M+H]+ 139 78 ? APCI 579 [M+H]+ 278 318389 1359149 139 79 545 [M+H]+ .139 80 、。〜OH 532 [M+H]+ 139 81 °>< 588 [M+H]+ 139 82 H0〇N：sjCrV O O \ 483 APCI [M+HJ+ 139 83 ? HO〇N.sxyV 0 0 x 484 APCI [M+HJ+ 139 84 H0〇N：si^rV XN^ 00 484 APCI [M+H)+ 279 318389 1359149
139 85 H0〇n：8X^V 0 0 513 APCI [Μ+Η]+ 139 86 9 . 623 APCI [Μ+Η]+ 139 87 9,... HO〇.S jA 1¾ o— 550 APCI [Μ+Η]+ 139 88 厂0 9 〇'M H HO〜N、" o V o’ o 464 APCI [Μ+Η]+ 139 89 Q Ί\0 \ 514 APCI [Μ+Η]+ 139 90 Qh Ή。〜飞Ά"ΐ:ν 494 APCI [Μ+Η]+ 139 一） 91 厂〇 .9 °>l U 508 APCI [Μ+Η]+ 280 318389 1359149 139 •. . 99 Q H。〜^Λ免 〇'Β \ 579 APCI (M+HJ+ 139 100 567 APCI [M+H]+ 139 101 Η。〜 470 APCI [M+HJ+ 139 102 ? 4麵。 \ 499 APCI [M+HJ+ 139 103 490 APCI [M+H]+ 139 104 HO〜W, 480 APCI [M+HJ+ 139 105 H^ 1¾ 593 ESI [M+HJ+ 282 318389 1359149
283 318389 1359149
139 113 、。〜 〇s° 567 APCI [M+H]+ 139 114 、。〜Χ·0 0λ_Μ \ 579 APCI [M+H]+ 139 115 0.^1 、。〜ιυσ?ιχ Ο 0 480 APCI [M+H]+ 139 116 a|SI 、。〜tgaVlX ο ο 496 APCI [M+H]+ 139 117 、。〜 ο* '0 512 APCI [M+H]+ 139 118 f 、。〜《1: JCXV 0 0 、〇、 541 APCI [M+HJ+ 139 119 ί 、。〜〜 651 APCI [M+H]+ 284 318389 1359149 ❿ 139 120 、。〜 515 APCI [M+H]+ 139 121 、。〜 511 APCI [M+H]+ 139 122 、。〜今〇_ 609 APCI [M+H]+ 139 123 f 532 APCI [M+HJ+ 139 124 0，jyi 、。〜 479 APCI [M+H]+ 139 125 、。〜 581 APCI [M+H]+ 139 126 、。〜 593 APCI [M+H]+ 285
318389 ( S 1359149
139 127 厂〇 0% 484 APCI [M+H]+ 139 128 、。〜 513 APCI [M+H]+ 139 129 、。〜 0 ο 494 APCI [M+H]+ 139 130 O'^j 、。〜a:sj〇VtX 0 0 510 APCI [M+HJ+ 139 131 ς\ 491 APCI [M+H]+ 139 132 ςν 、。-νΛ w Ο 0 495 APCI [M+H]+ 139 133 、。^Aw. 0 ο 490 APCI [M+H]+ 286 318389 i s > 1359149 • • 139 142 9 467 APCI [M+H]+ 139 143 9 、。，必心。一 0 0 496 APCI [M+H]+ 139 144 r 576 APCI [M+H]+ 139 145 OH 563 APCI [M+H]+ 139 146 9 604 APCI [M+H]+ 139 147 ^-nh, 590 APCI [M+H]+ 139 148 9 564 APCI [M+H]+ 139 149 .9 〇^〇 n=<n^ / 603 APCI [M+H]+ 288 318389 1359149 • • 139 150 H 589 APCI [M+H]+ 139 151 ? IT 532 APCI [M+H]+ 139 152 NHj 518 APCI [M+H]+ 139 153 ^OH， Η 562 APCI [M+H]+ 139 154 576 APCI (M+H]+ 139 155 / 589 APCI [M+HJ+ 139 156 9 XT^V*! ° VJsto,^OH 507 APCI [M+H]+ 139 157 9 、〇Ά、:v 518 APCI [M+H]+ 289 318389 < s > 1359149
139 166 9 ο ο 493 APCI [M+H]+ 139 167 ? 487 APCI [M+H]+ 139 168 。、- 590 APCI [M+HJ+ 139 169 9 ^〇sp^ ^〇<!ί 588 APCI [M+HJ+ 139 170 602 APCI [M+H]+ 139 171 9 、。^σ"Λλ 0 0 l 476 APCI [M+H]+ 139 172 608 APCI [M+H]+ 291 318389 1359149 139 173 521 APCI [M+HJ+ 139 174 ( ifvSr^Y^N 、。〜〇 N 八h 506 APCI [M+H]+ 139 175 〇ϊ h ^JXIY^F 6*6 514 APCI [M+H]+ 139 176 0。' °〇l H 、0^〇Y 砕 0 0 、 511 APCI [M+H]+ 139 177 ?:Λ 0 0 540 APCI [M+H]+ 139 178 607 APCI [M+HJ+ 139 179 及<^'。 622, APCI [M+HJ+ 292 318389 1359149
139 180 .f Η。— 580 APCI [M+H]+ 139 181 ^_.ΟΗ 、。^ 493 APCI [M+H]+ 139 182 Γ~<〇Η 、。^ 482 APCI [M+H]+ 139 183 _^ΟΗ 、。-Τ( \ 512 APCI [M+H]+ 139 184 Ί 0'0Η 578 APCI [M+HJ+ 139 185 ΟΗ 9 、。^Vi>f 486 APCI [M+H]+ 139 186 OH 、。- 483 APCI [M+H]+ 293 318389 1359149 139 187 r~f〇H 〇^OH 579 APCI [Μ+Η]+ 139 188 M〇H Ή \ 592 APCI [Μ+Η]+ 139 189 〇V: 606 APCI [Μ+Η]+ 139 190 ^fOH .0^xABT>3 519 APCI [Μ+Η]+ 139 191 、。^Λ 免 0_ 549 APCI [Μ+Η]+ 139 192 ί 、。^屯 〇<χ 618 APCI [M+HJ+ 294 318389 1359149
139 200 ίΗ ο 636 APCI [Μ+Η]+ 139 201 ρ- V 594 APCI [Μ+Η]+ 139 202 π °Ν u 492 APCI [M+HJ+ 139 203 ί fYSr^N cTo ° 507 APCI [Μ+Η]+ 139 204 °Ν Η (fVSrN^ 0 Nv^q^ Ο 0 s 523 APCI [Μ+Η]+ 139 205 .°- 〇Χ η fVSrNY^N 517 APCI [M+HJ+ 139 206 ςί°~ J HCI Gih 618 APCI [Μ+Η] + 296 318389 1359149 139 207 、。^rVN%。 632 APCI [Μ+Η] + 139 208 ο ΗΝ、 578 APCI [Μ+Η]+ 139 209 厂〇 ° ° Ό、 566 APCI [Μ+Η]+ 139 210 $ η 、。，j〇Vr)v ο ο 479 APCI [Μ+Η]+ 139 211 ? Η 464 APCI [Μ+Η]+ 139 212 厂0 9 、。^dVrv 0 ο 495 APCI 【Μ+Η卜 139 213 577 APCI [Μ+Η]+ 297 318389 1359149 139 214 、。^ ’〇 〜〇H 564 APCI [M+H]+ 139 215 ο- 536 APCI [M+H]+ 139 216 。\ / 606 APCI [M+H]+ 139 217 。6¾ N< ^-NH, 592 APCI [M+H]+ 139 218 、。^, 〇、 n5，n、 605 APCI [M+H]+ 139 219 ? 591 APCI [M+H]+ 139 220 、广。H 578 APCI [M+H】+ 298 318389 1359149
139 221 Η 534APCI [M+HJ+ 139 222 νη2 520 APCI [Μ+Η]+ 139 223 ° ο谷。 ν<ν，οη Η 564 APCI [M+HJ+ 139 224 厂〇 ?、 578 APCI [M+HJ+ 139 225 η 591 APCI [M+H]+ 139 226 ? ο ο 477 APCI [M+H]+ 139 227 ? 592 APCI [M+H]+ 299 318389 1359149
139 228 Τ Η . oo Ό 590 APCI [Μ+Η]+ 139 229 ? 604 APCI [Μ+Η]+ 139 230 °N H 、。w〇rVl>F 0 0 483 APCI [Μ+Η]+ 139 231 % 0 0 479 APCI [Μ 十 Η]+ 139 232 A 480 APCI [Μ十Η】+ 139 233 0 0 509 APCI [Μ+Η]+ 139 234 〜Λ 546 APCI [Μ+Η]+ 139 235 577 APCI [Μ+Η]+ < s > 300 318389 1359149 139 236 〇|i 66 564 APCI [M+H]+ 139 237 W 0 606 APCI [M+H]+ 139 238 ? 〇- 533 APCI [M+H]+ 139 239 乂 、-〇Η 563 APCI [M+H]+ 139 240 〇.|Μ 6〇 V〇、 496 APCI [M+H]+ 139 241 Q 60 462 APCI [M+H]+ 139 242 ? 590 APCI [M+H]+ 301 318389 1359149 139 243 595 APCI [M+H]+ 139 244 °-v[J \ 565 APCI [M+H]+ 139 245 又 V—/ 553 APCI [M+H]+ 139 246 480 APCI [M+HJ+ 實例140 類似上述任何實例之方式處理相應起始化合物，產生 下列化合物。 實例編號 序號 結構式 140 1 '〇、 140 2 ? 、。^ς^^τΝχ Ο ο . Ν八〇ζ 302 318389 1359149
140 3 A cx xy^r° O〜 140 4 °f <xxy\° F 140 5 140 6 S\Ni° 140 7 ^ jryK° · 〇%h my^ F 303 318389 < 5 > 1359149
140 8 ο- 140 9 9 、/y^r0 0<Ν^ ΗΗγ^ F 140 10 ? 140 11 140 12 140 13 ς? 〇T* 〇，· HN〇 304 318389 1359149
140 14 a. oso n=< -0 140 15 O 50 N=< 〇Hb 140 16 o5o nK 。:b 140 17 b, CTO N=< o- 140 18 厂〇 〇A_V nh2 305 318389 < s > 1359149
140 19 厂〇 〇' «Λ 140 20 0S0 N=< 140 21 140 22 O^'O N=< 140 23 ? r 306 318389 1359149 140 24 0 0 入n 140 25 140 26 ? 0S0 N=< 140 27 r^N' 0-S0 N=( 0— 140 28 r^N- 0- 307 318389 1359149 140 29 140 30 ? αΝΗ2 140 31 0 α Ό Ν=< νη2 140 32 ? r 140 33 Ο^Ο W 广 1359149
140 34 〇'OH 140 35 7 140 36 〇'< 140 37 ? ΌΗ 140 38 00 ^ 309 318389 d ) 一， 1359149
140 39 。’。 Ϋ 140 40 ο 140 41 ν^>νη 140 42 ίί; *^ίι 丫。 140 43 fi; 〇 〇 140 44 140 45 ? 310 318389 (5 > 1359149
140 46 7 0"S*0 N=/ 140 47 :气 o- 140 48 ? 140 49 140 50 140 51 140 52 ? 311 318389 1359149
140 53 140 54 气 ''γΝ^Ο 140 55 s>^ 140 56 〇'〇 140 57 Ϋ O' 312 318389 1359149
140 58 ΗΝ〇 140 59 - Ο 140 60 Q 140 61 140 62 、。^ °ΉΗι 140 63 > 313 318389 1359149
314 318389 1359149 140 70 140 71 、。^ Q 140 72 140 73 a 0 0 \n^o 140 74 315 318389 1359149 140 75 nh2 140 76 r 140 77 140 78 、。^ 〇'OH 140 79 、。^ 140 BO ? °~\ / 316 318389 < S > 1359149
140 81 ^-0 Λ ΟΗ 140 82 r 140 83 ? 140 84 00 ϋ 140 85 ν^νη 140 36 317 318389 < 5 ) 1359149
140 87 、V 扩 140 88 、。-xy 140 89 、。^ 140 90 、。』吋 140 91 ? 140 92 9τ° 140 93 318 318389 1359149
140 94 Ο Ο F 140 95 A。 140 96 厂〇 Ϋ Ο9 Ο Ν=< 严'〇 140 97 、。、s；pAi Χ·0 Q 140 98 Ϋ V 140 99 Ρ , 、。〜气 Ν^Ο 319 ί s > 318389 1359149
140 100 /Ν' 140 101 r 140 102 ? nh2 140 103 、0Ύ 140 104 ο- 140 105 ? 320 318389 1359149 140 106 140 107 /、 140 108 〇- 140 109 M。 140 110 〇- 140 111 b. 321 318389 1359149
140 112 Wo 140 113 、。^ 140 114 rQ' 140 115 rCN' 、。^s；P^ 140 116 \ 140 117 140 118 A 322 318389 < S > 1359149
140 119 0； 140 120 a； 、。^ ο- 140 121 140 122 、V 疋 \ 140 123 Hcr·^ T-^F 140 124 ΗΟ^γ- 140 125 ΗΟ^γ* A。、 323 318389
1359149
140 126 0- 140 127 r \ Η 140 128 、0Ύ 140 129 9 140 130 9 140 131 、。〜JS；P^ i々F 140 132 rCN' 、。〜b_sj〇Vt> . ° 〇-S〇 F 324 318389 1359149
140 133 、。〜以\、 140 134 Ο, ο 、。〜js；pA q 140 135 O 、。〜Tl。、 140 136 、。〜疋、 140 137 、。〜心 140 138 、。〜疋、 140 139 H〇-^y- 、。〜r 325 318389 1359149
326 318389 1359149
140 147 、。〜\ 140 148 〇. H。〜T·^ 140 149 140 150 Η。4 140 151 Η。〜 140 152 fi; Η。〜心及。' 140 153 S>^ ? H。R < s > 327 318389 1359149
140 154 \ 140 155 0, H。〜Ή 140 156 .0, 140 157 H〇^N；sJ〇^o 0 0 F 140 158 s〇^r \ H 140 159 、〇Ύ H。λ义、 140 160 〆 9 H。〜 328 338389 1359149
329 318389 1359149
140 168 Sr HO— 140 169 St H。 140 170 Η。^ 4。、 140 171 rCN' οΛο f 140 172 r^N' ηο〇ν；5〇^ \ 140 173 〇 HO^sp1^ ^ 140 174 o Tl〇、 < s > 330 318389 1359149
140 175 ? 140 176 140 177 a 140 178 Q, HO^P^ ^_〇 \ 140 179 HO^y^ HO^-P^ H 140 180 I 140 181 、0Ύ ΗΟ〇Ν.8；χλ τ^_〇 、 331 318389 1359149 140 182 *〇H ? 140 183 ? H0〇.sp^X 140 184 ? 140 185 τ \ 140 186 0；〇 140 187 Sr H0〇.spA 140 188 C' Η。〜Yl。、 332 318389 1359149
140 189 % Ο Λ O F 140 190 b. 140 191 rQ' 140 192 ^,ρ^Α0 140 193 rQ*' 0- 140 194 fi； 140 195 < s > 333 318389 1359149
140 196 〇〇 '。、. 140 197 ο- 140 198 α; ο- 140 199 0^0 F 140 200 140 201 ? ^ρί\〇 140 202 Q, ζ s > 334 318389 1359149 140 . · . ♦ 203 ίλ °0 Η 140 204 0- 140 205 asxA^F 140 206 Ο^Ό 、〇、 140 207 ΗΟ^γ^ ο- 140 208 、。^r 〇l Η asoVi々 0*S0 F 140 209 、。Ύ 〇-®o Y〇、 335 318389 1359149 140 210 0- 140 211 ? 0』0 F 140 212 9 050 V〇、 140 213 9 140 214 _.〇H 140 215 .〇H qspV々 336 318389 1359149
140 216 /Η 么办1。、. 140 217 .〇H 0S0 N=< 〇— 140 218 0'S0 F 140 219 <? 〇N asmni^ 140 220 ?。、 么办1。、 140 221 CA Ο O F
(s〉 337 318389 1359149 140 222 140 223 0； Οδ〇 V〇、 140 224 CA \Ύ 140 225 ς\ ο- 140 226 ς5 op asmHT^ 140 227 ? *γΝγ〇 338 318389 1359149 140 228 140 229 ? ο- 140 230 b, 〇ν〇 F 140 231 rQ' 0QV〇 F 140 232 〇Γ^' 0φΡ^\0^ 140 233 U ο ο F 140 234 fj； υ ° ° '°、 339 318389 1359149
140 235 〇r ^ 140 236 140 237 140 238 140 239 140 240 ΗΟ^γ^ iJ 0% F 340 318389 ί s > 1359149
140 241 ΗΟ^γ^ 140 242 、0Ύ 140 243 、。Ύ 140 244 9 140 245 f 140 246 f al^r< 140 247 f 0φί^\ 341 318389 i s > 1359149 140 248 U 〇s〇 F 140 249 140 250 f 140 251 140 252 ? 140 253 C{ 〇|J u 342 318389 < s > 1359149 140 254 αΛ oSo Y〇、 140 255 Ρ» Of cusj〇V。 0 '0 P 140 256 PH 〇[\l cu〇:spVx^ 140 257 .〇H 0卩 ousj〇Vx^ ob 140 258 O^VyI。 140 259 cv ο?1 ousj〇V。 ob f < s > 343 318389 1359149
140 260 厂〇 9 Of1 140 261 Ϋ 140 262 b, 、。〜4 140 263 b, 、〜 140 264 rQ' 、。〜 ° 0 s 0 F 140 265 、。〜卜灸。 \ 140 266 0； Ο 0 F <3> 344 318389 1359149 140 267 8 ‘ 、。〜. 140 268 、。〜^^疋、 140 269 〇r* 、。〜今 140 270 ΥΩΤ^ 、。〜 140 271 ΗΟ-^γο* ^处。、 140 272 、0Ύ 、。〜R 140 273 、°Ύ 、。〜ϊ{。、 < S ) 345 318389 1359149
346 318389 1359149
140 280 〇|l 〇-*〇 γ 140 281 〇' 140 282 0； ο ο Ν=< 〇'ΝΗί 140 283 05'*0 Ν=< 140 284 〇_V〇H 140 285 0 〜j〇Va9 0-s0 γ 347 318389 1359149
140 286 0』0 ? 140 287 140 288 140 289 、0Ύ 140 290 '°Ύ 〇~^ΟΗ 140 291 —0Η ί Ά〇9 。名0 ? 348 318389 1359149
140 292 pOH 140 293 ? ^sjcAMT^ o so u=K 140 294 CA 140 295 飞 户H 140 296 〇分 、。^ ο'Η、 140 297 r^u' 349 318389 1359149
140 298 140 299 140 300 a; 140 301 .0_smBoNH2 140 302 a, 、。〜 140 303 iV H。λ / 350 318389 1359149
351 318389 1359149
140 311 Ο 0'Η、 140 312 Ο 140 313 ^sphVjmi 140 314 。'严 140 315 140 316 °"Λ , 140 317 ο厂 < s ) 352 318389 1359149 140 318 \ 140 319 0'B \ 140 320 140 321 、。〜知 〇Ή 140 322 0； 〇 、。〜“pVja? 140 323 .。〜^prVn? 353 318389 ζ S ) 1359149
140 324 ζ' 〇-Cnh 140 325 ίί; 〇-〇Η 140 326 α; 0 0 Ν=ί..·〇*Η 140 327 °· ° Η-<：νη 140 328 0' r 140 329 H〇^y-* 00 N=C〇f 140 330 ΗΟ^γ^ A^sj〇rVt)3 ° ° 354 318389 1359149
140 331 、0Ύ 。，:0 140 332 、〇Ύ \sJ〇rVl^ °" 0 N=i〇H 140 333 ?ΟΗ CK>H 140 334 *〇Η ° ° ν==^η 140 335 *〇H ί °'0 〇<y^ 355 318389 1359149
140 336 .〇H O 〜0¼¾ ° ° . 140 337 .〇H 0 0 140 338 140 339 CA vxAv^ 0〇H 140 340 ΆΗΤ>3 〇 〇 n=C〇h 140 341 〇·...〇 Ν=ς^ 356 318389 1359149 140 342 0； ° ° 140 343 0 …。 140 344 °-<Cj 140 345 〇分 〇-<j 140 346 、。-七 «Κ>Η 140 347 00 nV^nh 357 318389 1359149
140 348 Λ ° ° 140 349 140 350 °v 、。- 140 351 〇'，〇 140 352 rQ- 。、- 140 353 〇rC卜 asxria^ 0 ° ν=^ό' 358 318389 1359149 140 354 140 355 0*〇Η 140 356 ° ° 140 357 0.s:。 140 358 o<sO^tn ° ° N=i.〇H 140 359 〇介 asj〇Vi^ 0 ° 359 3]8389 1359149
140 360 Y 140 361 140 362 。斗 140 363 〇|g 〇i&math ° ° N=i-<cf 140 364 ζ\ °"<J 140 365 。、- 140 366 Γ^Ν~ nh2 360 318389 1359149 140 367 140 368 nh2 140 369 C' 〜H 140 370 sy-^ ί 0^0 W NHj 140 371 〜H 140 372 Η〇-^γ* 〇〇- 140 373 HO^y- 0心- 361 318389 1359149
140 374 140 375 0S0 N=( r 140 376 140 377 〇&o N=< 140 378 '°y NHj 140 379 〇s〇 nK 〜H 140 380 ^_>〇H .〜j^rVx^ 〇在〇 N=< °-〇*H 362 318389 1359149
363 318389 1359149
140 387 3 0 ° N=C〇 140 388 CA °Λ_^- 140 389 140 390 r 140 391 NH, 140 392 140 393 CA 364 318389 1359149
140 394 fi； NH, 140 395 0； O^.s.pr^ll^5 140 396 hct^ 140 397 、0Ύ ° oso nk r 140 398 .OH ? N- 140 399 0-〇- 140 Ψ00 o心- c s > 365 318389 1359149
140 401 CA 140 402 A 、。^ r 140 403 〇； 严 140 404 ? 〇々- 140 405 ? 、。^sp^ /N~ 140 406 ζ' h〇^s，P^ ^ <K>- 140 407 ? H。λ /N_ 366 318389 1359149
140 408 α,Λ% 〇·〇- 140 409 140 410 户'< 140 411 A °Όη 140 412 〇〇- 140 413 r 140 414 NHt 367 318389 i s > 1359149
140 415 fi； 140 4.16 〜Η 140 417 ΗΟ^γ- ,Ν- 140 418 140 419 °y 140 420 、°Ύ Ν- 140 421 〇Ύ 〇*S〇 Ν=< r 368 318389 1359149 140 422 〇Ύ Η、， 140 423 ο*〇- 140 424 140 425 3 - r 140 426 r 140 427 140 428 ? 〇·〇- 369 318389 1359149
140 429 9. /N- 140 430 oso N=< Γ 140 431 o^o n=( nh2 140 432 140 433 \ 140 434 ? αδχΛκτ>) 0*S*'0 N=( 〜H 370 318389 1359149
140 435 0； 、。〜屯 140 436 、。〜 140 437 、。〜^^命 Γ 140 438 〇、 140 439 〇 〇 140 斗40 I ^-sp^ix q·' 0 371 318389 1359149 140 441 A. 〇*s*〇 P V ' 140 442 HO \ 〇. \ 140 443 o 、b 140 444 \ of5io b 140 445 orS'o n^n Λ f 372 318389 1359149
140 446 ο. 140 447 140 448 人 140 449 140 450 0. 〇ν 140 451 ' ο. 373 318389 1359149
< S ) 374 318389 1359149
140 459 1 Os 140 460 140 461 〇‘ 140 462 Η\ 入 140 斗63 Η\ 、。〜 140 464 ο. 、。〜 〇、 140 465 Ο'ο 375 318389 1359149 140 466 Q . 140 467 140 468 140 469 00 ο 140 470 0 0 · N=y - 140 471 376 318389 1359149
140 472 140 473 .? .Q 140 474 V 140 475 ^s〇Vt{ 0 ° h 140 476 140 477 ·? 、。^ 377 318389 1359149
140 478 5 140 479 140 480 9 140 481 f 、〇〜Ν、 140 482 厂Ο 140 483 140 484 Q Η〇 〜飞:S^V^〇_ 378 318389 1359149
140 485 140 486 H。〜^ 140 487 、。^ 140 488 ς> 140 489 〇. 、。^Ύ、 140 490 9 do 嬴 140 Ψ91 f 〜Ν、 ζ s > 379 318389 1359149
380 318389 1359149
於_78°C下，以20分鐘時間，在含2_第三丁基氧基羰 基胺基噻唑（88. 0克’ 439毫莫耳）之亳升）溶液 中滴加1. 59M正丁基鋰之己烷溶液（729毫升，1159毫莫 耳），使混合物以1小時時間回升至-1(rc。混合物再度冷 部至-78°C，一次添加全量mf(1〇2毫升，〇· 132毫莫耳）。 移開丙酮-乾冰浴。攪拌混合物3〇分鐘後，倒至冷水（1〇〇〇 鲁毫升）中，添加乙酸乙酯（2〇〇〇毫升）。有機層依序以水與 鹽水洗蘇，經無水硫酸鎂脫水’排除溶劑。殘質自乙酸乙 酯中再結晶’產生2_第三丁基氧基羰基胺基噻唑一5_甲醛 (74.8 克）。 mp. 173 至 175。。 MS(m/z) APCI · 229 (M+H)+ 於冰冷卻下，以20分鐘時間’在含上述2_第三丁基 氧基幾基胺基噻°坐-5-曱酿（64. 5克，282毫莫耳）之二氣甲 烷（322毫升）溶液中滴加三氟乙酸（322毫升）。混合物於室 318389 381 1359149 胤下攪拌2小時，蒸發排除溶劑。添加氯仿（50毫升）後， =冰冷卻下滴加4N鹽酸之二Df烷溶液（3〇〇毫升排除溶 刎後，殘質經乙酸乙酯洗滌，收集1產生標題化合物（4u 克）之早鹽酸鹽。 mp. 190 至 194°C (分解） MS(m/z) APCI :未檢測 參考實例2
F 於-78 C下，g 20分鐘時間，在含2-第三丁基氧基羰 基胺基噻唑（60.0克，299毫莫耳）之THF(1760毫升）溶液 中滴加1. 59M正丁基鋰之己烷溶液（428毫升，659毫莫 耳），使混合物以1小時時間回升至—“它。混合物再度冷 部至-78 C，一次添加全量N-氟苯磺醯基亞胺（142克，449 毫莫耳）。移開丙酮-乾冰浴。攪拌混合物3〇分鐘後，倒至 _冷水（1000毫升）中，添加乙酸乙酯（12〇〇毫升）。有機層依 序以2N鹽酸、水與鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水，濃縮。 殘質經石夕膠官柱層析法純化（15%乙酸乙酯_己统=3 : 1)後， 自乙醚中再結晶’產生2-第三丁基氧基羰基胺基_5_氟噻 唑（45. 1 克）。
mp. 157 至 159〇C MS(m/z) APCI ： 219 (M+H)+ 於冰冷卻下，以20分鐘時間，在含上述2_第三丁基 氧基羰基胺基-5-氟噻唑（38. 0克，174毫莫耳）之二氯甲烷 318389 382 1359149 (190毫升）溶液中滴加三氟乙酸（19Q冑升）。混合物於室溫 下擾拌2. 5小時’濃縮。於冰冷卻下滴加氯仿⑽毫升）斑 4N鹽酸之二曙院溶液⑽毫升）。濃縮後，殘質經乙酸乙、 酯洗滌，收集，產生標題化合物（24 6克）之單鹽酸鹽。 mp. 142 至 144°C (分解） MS(m/z) APCI : 119 (M+H) + 參考實例3
(1) 於室溫下，在含參考實例丨之化合物（8〇. 〇克，486毫 莫耳）之水溶液（400亳升）中滴加28%氨水（40毫升），然後 收集沉澱晶體與乾燥，產生游離越。 (2) 取上述產物懸浮於曱醇（6〇〇毫升）中，於冰冷卻下添加 硼氫化鈉（27. 6克，729毫莫耳），混合物於室溫下攪拌1 籲小時。在反應溶液中添加丙酮（3〇毫升）與水（5〇毫升），混 合物真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化（2〇至25% 曱醇-氯仿），產生2-胺基-5-羥基曱基噻唑（45. 2克，收率 71%)。 MS(m/z) APCI : 131 (M+H)+ (3) 取上述產物（45. 2克）溶於鹽酸之曱醇之2M溶液中，混 合物於60°C下攪拌5小時。反應混合物濃縮後，殘質經甲 醇與乙醚之混合物固化，產生標題化合物（49,8克，收率 79%)之單鹽酸鹽。 318389 383 1359149 MS(m/z) APCI : 145 (M+H) + 參考實例4
取5-甲氧基[1，3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺（5 〇克， 27.· 6毫莫耳）溶於30%氫溴酸之乙酸溶液（5〇毫升）中。於 130 C下攪拌混合物3小時，冷卻至室溫，真空排除溶劑；， 殘質經乙醚固化，產生2-胺基[1，3]噻唑并[5,扣⑴吡: _ -5-醇二氫溴酸鹽（9. U克，全收量）之無色晶體。 MS(m/z) APCI : 168 (M+H) + 參考實例5
取含參考實例4之化合物（1. 18克，3· 59毫莫耳）、二 鲁曱基胺基乙基氣單鹽酸鹽（569毫克，3.95毫莫耳）與礙酸 鏠（6.43克，19.75毫莫耳）之〇1^'(30毫升）溶液於60。(：下 攪拌2小時。冷卻至室溫後，添加乙酸（2. 26毫升，39. 5 毫莫耳）’混合物經水稀釋成均勻溶液後，真空濃縮。殘質 經矽膠管柱層析法純化（NH-矽膠；50%乙酸乙酯-己烷），產 生標題化合物（273毫克，收率32%)之淺黃色晶體。 MS(m/z) APCI : 239 (M+H)+ 384 318389 1359149 參考實例6
取含參考實例4之化合物（1. 54克，4. 68毫莫耳）、漠 乙酸乙酯（0.571毫升，5.15毫莫耳）與碳酸鉋（6 86克，。 21. 06毫莫耳）之DMF(40毫升）溶液於室溫下攪拌分 鐘。添加乙酸（2.47毫升，43. 2毫莫耳），混合物加水^釋 成均勻溶液’真空排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化 (NH-矽膠；乙酸乙醋），經異丙醚固化，產生標題化合物ο” 毫克，收率67%)之無色晶體。 MS(m/z) APCI ： 254 (M+H) + 參考實例7
類似參考實例5之方式處 合物。 MS(m/z) APCI ： 282 (M+H)+ 參考實例8 理起始化合物’產生標題化
318389 385 1359149 於室溫下’在含參考實例6之化合物（862毫克，3.40 笔莫耳）之THF(20亳升）溶液中添加哪氫化鐘（222毫克， 10.21毫莫耳），攪拌混合物24小時。在反應混合物中添 加10W酸，以降解過量試劑。添加飽和碳豸氯納水溶液， 混合物經20%曱醇-氣仿萃取。分離有機層，排除溶劑。所 得殘質經矽膠管柱層析法純化（5至2〇%甲醇_氣仿），產生 標題化合物（369毫克，收率51%)之無色晶體。 MSCra/z) APCI ： 212 (M+H) + 上述化合物亦可利用下列另一種替代方法合成。 Ο 4 ^。Ο。〜。Η —^彳：〇1。〜。Η (8_a) ΙΛΛ\ (1)在含化合物（8-a)(5. 18克，32. 7毫莫耳）與乙二醇 (20. 28克’327毫莫耳）之DMF(20毫升）溶液申添加碳酸鉀 (13. 55克，98.0毫莫耳）。於室溫下攪拌混合物2小時， 籲以乙酸乙酯稀釋，經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真空 濃縮。殘質自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生化合物 (5. 59克’收率93%)之黃色晶體。
MS(APCI) : 185 (M+HV (2)在含化合物（g-b)( 5· 57克’ 30.25毫莫耳）之乙醇（5〇 毫升）溶液中添加10%Pd-C(0.50克）。於氫氣下激烈攪拌混 合物2小時，真空濃縮，產生胺粗產物。 -(3)於冰浴冷卻下，在含上述胺之乙酸（1〇〇亳升）溶液中添 加硫代氰酸鉀（17.64克，182毫莫耳），滴加溴（162毫升'， 318389 386 1359149 31. 8毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌一夜後，真空濃縮。 殘質經甲笨追蹤處理，經矽膠層析法純化（NH_矽膠；曱醇— 氣仿=20: 1至1〇:丨”與乙酸乙酯磨製，產生化合物（8_c) (5. 55克’收率87%)之無色晶體。 MS(APCI) ： 212 (M+H) + 參考實例9
類似參考實例5之方式，以2-溴乙醯胺處理參考實例 4之化合物，產生標題化合物。 MS(m/z) APCI · 225 (M+H)+ 參考實例10
類似參考實例5之方式，以2-溴-N-甲基乙醯胺處理 參考實例4之化合物，產生標題化合物。 MS(m/z) APCI ： 239 (M+H)+ 參考實例11
(1)於室溫下，在含參考實例9之化合物（1380毫克，& 〇2 318389 387 1359149 毫莫=)之THF(40毫升）溶液中添加氫化鋁鋰（1.17克， 3〇. 8笔莫耳於室溫下攪拌混合物20小時。以30%氨水 ’合液降解過量武劑後’混合物過濾’濾液真空濃縮。.所得 殘質經矽膠管柱層析法純化（3〇%氨水溶液_平醇_氯仿= 〇· 1 : 1 : 5)，產生胺（150毫克）。 (2)於至溫下，在含上述所得化合物毫克 毫莫耳）之THF(10毫升）溶液中添加二碳 ⑽毫克，α·856毫莫耳）之卿毫升）溶液於 至溫下_ 90分鐘。在反應混合物中添加30%氨水溶液， 混合物於室溫下攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯稀釋，經鹽水 洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層 析法純化（0至5%甲醇-氯仿），產生標題化合物（177毫克， 2個步驟收率9%)之無色固體。 MSCm/z) APCI ： 311 (M+H) + 上述化合物亦可利用下列另一種替代方法合成。
(1)在含化合物（8-a)(15.〇克，94. 6毫莫耳）與N_(第三丁 氧基羰基）乙醇胺（30.50克，189.2毫莫耳）之'MF(l5^'毫 升）溶液中分批添加碳酸鉀（26_ 15克，ι89. 2毫莫耳），混 合物於50至6忙下擾拌4小時，冷卻至室溫，以乙酸f 酯稀釋，經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。經活性碳處理 後，混合物真空濃縮。殘質自異丙醚中結晶，產生化合物 3J8389 388 1359149 (11-a)(11. 86 克，收率 44%)。 MS(m/z) APCI ： 284 (M+H) + (2) 在含上述化合物（1. 〇8克，3.81毫莫耳）之乙酸乙酯（10 毫升）溶液中添加10%Pd_C(128毫克），混合物於室溫與常 壓氫氣下激烈攪拌1小時。反應混合物過濾，濾液真空濃 縮，產生胺粗產物（1. 〇9克）。 (3) 在含上述胺之乙酸（2〇毫升）溶液中添加乙酸鉀（187 克1 19.3毫莫耳）與硫代氰酸鉀（222克，22.8毫莫耳）， _在冰-水浴冷卻下滴加溴（〇. 234毫升，4· 57毫莫耳），混合 物於室溫下攪拌1小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋，以 水、亞硫酸鈉水溶液與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。經活性 碳處理後’混合物真空濃縮，殘質自乙酸乙酯-己烷中結 b曰，產生上述化合物（516毫克，經過上述2個步驟收率 44%)。 MS(m/z) APCI : 311 (M+H)+ •參考實例12
類似參考實例11之方式處理參考實例 產生標題化合物之無色晶體。 MS(m/z) APCI ： 325 (M+H)+ 10之化合物， —種替代方法合成。 上述化合物亦可利用下列另— 318389 389 1359149
(8-a)
(12-a) 。〜 (1)於冰浴冷卻下，在含化合物（8_a)(1(L 〇克，63 〇8毫莫 耳）與N-(第二丁氧基羰基）_N_甲基乙醇胺（16. 55克，94. 6 毫莫耳）之一曱亞碼（100毫升）溶液中分批添加第三丁醇 鉀（10. 62克’94. 6毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌5〇分鐘， 以乙酸乙酯稀釋，經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。經活 _性碳處理後，混合物真空濃縮，產生化合物（12_a)(2i76 克）。 MS(ra/z) APCI ： 298 (M+H) + (2)由上述（1)所得化合物類似參考實例Π之另一種製法 (2)反應’產生胺粗產物。 MS(m/z) APCI ： 268 (M+H)+ (3)由上述（2)所得化合物類似參考實例u之另一種製法 鲁（3)反應’產生上述化合物。 MS(m/z) APCI ： 325 (M+H)+ 參考實例13
(1)取氣硫酸（80· 0克，687毫莫耳）經冰冷卻，分數小份添 加2-乙醯胺基噻唑（2〇. 〇〇克，140.6毫莫耳），混合物於 100°C下攪拌一夜。反應溶液冷卻至室溫，倒至冰水中，混 合物經乙醚萃取。萃液經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水後， 318389 390 1359149 真空濃縮，產生粗產物（13-b)(9.4lW之黃色固體。 ⑵取含二f基胺水溶液（7.2毫升，143毫莫耳）與吨 咬（3毫升）之混合物經冰冷卻，分數小份添加化合物⑴b) (1.50克）。混合物於相同溫度下搜拌15分鐘，於室溫下 擾拌-夜’真空濃縮。殘質經石夕膠層析法純化（〇至^甲 醇-氯仿），產生粗產物（13-c)(677毫克）之黃色粉末。 ⑶在上述化合物（447毫克）中添加6N鹽酸。混合物於ιι〇 癱。C攪拌1小時’冷卻至室溫，真空濃縮。在殘質中添加水 攀與氨水錢性，收集沉殿晶體與乾燥，產生化合物（Μ) (283毫克’ 3個步驟之收率9%)之普 MS(APCI) ： 208 (M+H)+ ” 參考實例14 類似參考實例13之方式，使用甲基树，產生標題化 籲合物（3個步驟之收率3%)。 MS(APCI) : 263 (M+H)+ 參考實例15
(1δ·β) ⑴於“ ^ ’在含參考實例1之2~第三丁基氧基幾基胺 318389 391 1359149 二r由、、5甲醛（4. 37克，19.1毫莫耳）之THF(100毫升） 二1:一加二乙基膦酸基乙酸乙酯(9.]4毫升，45.9毫莫 η、、”二丁醇鉀（5. 16克，45. 9毫莫耳），此混合物於相 二:下ϋ拌—夜後，加熱至回流5小時。反應溶液冷卻 妹至溫’在溶液中加水，混合物經乙酸乙g旨萃取。有機層 =與鹽水洗滌，經硫酸納脫水，以活性碳處理後，真空 ’辰縮殘質自乙酸乙酯-己烷(1 : 5)中結晶，產生化合物 ^51)(4.13克，收率72%)之無色晶體。 MS(APCI) : 299 (Μ+Η) + (2)取3上述化合物（4· 1〇克，13·74毫莫耳）、w%pd/c(5. 〇 克)>、乙酸乙酯（50毫升）與乙酸（50毫升）之混合物於室溫 與氫虱下激烈攪拌24小時。反應混合物過濾，濾液真空濃 縮後，經甲苯追蹤處理數次，產生化合物（15_b)(4· 〇5克， 收率98%)之無色晶體。 MS(APCI) : 301 (M+H)+ 籲（3)取含上述化合物（4. 〇3克，13.42毫莫耳）之乙醇（2〇毫 升）、THF(40毫升）與水（20毫升）混合溶劑經冰冷卻，滴加 2N氫氧化鈉溶液（16. 1毫升.，32. 2毫莫耳）。混合物於相 同溫度下攪拌2小時後，於室溫下3小時，倒至擰檬酸水 溶液與乙酸乙酯之混合物中。混合物經乙酸乙醋萃取，萃 液經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，真空濃縮。殘質自異 丙醚中結晶’產生化合物（15-c)(3. 16克，收率μ%)之無 色晶體。 MS(ESI) ： 271 (M-Η)' 318389 392 1359149 (4) 取含上述化合物（589毫克.，216毫莫耳）與卜羥基笨 并三唑（584毫克，4.33毫莫耳）之DMF(1〇毫升）之溶液經 冰=卻1添加N-乙基-N，-(3_二曱基胺基丙基）_碳二醯亞 胺單鹽酸鹽（1，〇4克，5. 40亳莫耳），混合物於相同溫度下 攪拌15分鐘後，於室溫下攪拌丨小時。反應混合物再次於 冰中冷卻，添加50%甲基胺水溶液（5毫升）。混合物於相同 溫度下攪拌10分鐘，於室溫下1小時，倒至乙酸乙酯與 鹽水之混合物_，混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經飽和碳 酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘 質自乙酸乙醋-己烧（1:10)中結晶，產生化合物（15_d)(597 毫克’收率92%)之無色晶體。 MS(APCI) : 300 (M+H)+ (5) 在含上述化合物（2〇2毫克，〇 675毫莫耳）之曱酸毫 升）溶液中添加鹽酸之二噚烷之4N溶液（2毫升，8毫莫 耳^於室溫下攪拌混合物8小時。在混合物中添加乙醚， 鲁於室溫下攪拌混合物。收集所得晶體，以乙醚洗滌。在晶 體中添加鹽酸之二噚烷之4N溶液（2毫升，8毫莫耳）與= 鍵（10毫升），再於室溫下_混合物一夜。收集晶體，、以 乙醚洗滌，產生化合物（15_e)(175亳克）之無色晶體，全 收量。 MS(APCI) ： 200 (M+H)+ 318389 393 1359149 參考實例16 2HC丨鹽 〇在含參考實例15之化合物(15-0(173毫克，(Μ 毫莫耳）溶液中添加氨水與鹽水，混合物經氯仿萃取數次。 萃液經硫酸鈉脫水與真空濃縮，產生無色晶體之游離化合 物（free c〇mp〇und)(112毫克，收率76%)。取含上述化合 物（112毫克，〇.560亳莫耳）之THF(3毫升）溶液經冰冷卻， 添加氫化純（65毫克，1>71毫莫耳），混合物於相同溫度 下授拌1小時，於室溫下小時。在反應混合物中添 力氨水混5物於至度下攪拌一夜。添加硫酸鈉後，混合 物過遽，滤液真空濃縮，所得殘質溶於乙酸乙醋，添加鹽 酸之m 4N溶液（〇·5毫升，！毫莫耳)與乙驗，於室 溫下授拌混合物。收集沉》殿與乾燥，產生標題化合物⑽ 鲁毫克，收率68%)之無色粉末。 MS(APCI) ： 186 (M+H) + 參考實例17 Η2ΝγΝ. 取含2-胺基-5-溴吡畊（2 〇〇克，115毫莫耳）、環丙 基硼酸（1. 28克，14. 9宅莫耳）、乙酸鈀（258毫克，15 毫莫耳）、三環己基膦（644毫克，2· 3〇毫莫耳）與磷酸三鉀 (8. 50克，40. 23毫莫耳）之甲苯—水（2〇 : 1)(53毫升）混合 318389 394 1359149 物加熱回流18小時。混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀 釋，經水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，真空濃縮。所得殘 質經矽膠管柱層析法純化（50至1〇〇%乙酸乙酯_己烷），產 生標題化合物（329毫克1收率21%)之無色粉末。 MS(APCI) ： 136 (Μ+Η) + 參考實例18
於冰冷卻下，在含參考實例8之化合物〇 76毫克， 0. 833亳莫耳）與咪唑（188亳克，2·76毫莫耳）之mf(4毫 升）溶液中滴加含第三丁基二甲基氯矽烷（188亳克，125 笔莫耳）之DMF(2毫升）溶液。混合物於室溫下攪拌一夜， 以乙酸乙酯稀釋’經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，真空 濃縮。殘質經矽膠層析法純化（4〇至7〇%乙酸乙酯_己烷）， 產生標題化合物（172毫克，收率64%)之無色晶體。凡 φ MS(APCI) ： 326 (M+H) + 參考實例19 於至溫下，在含2-胺基-5-溴噻唑氫溴酸鹽（3. 〇〇克， II. 5毫莫耳）與2-二曱基胺基乙硫醇單鹽酸鹽（2.45克， IJ. 31耄莫耳）之水（15毫升）_乙醇（2〇亳升）溶液中添加u 氫氧化鈉水溶液（23. 5毫升，23. 5毫莫耳），混合物加熱回 流2小時。反應溶液冷卻至室;盈，真空濃'缩，添加飽和碳 318389 395 1359149 酸氫鈉水溶液與氣化鈉至飽和，混合物經乙酸乙酯萃取數 次。萃液經硫酸鎂脫水，真空濃縮後，殘質經矽膠層析法 純化（NH-矽膠；甲醇-氣仿=49 : 1至19 :丨），產生標題化 合物（2. 10克，收率89%)之褐色固體。 MSCAPCI) · 204 (M+H)+ 參考實例20
• 類似參考實例19之方式使用3-M基-4-曱基-4H-1，2, 4-三嗤，產生標題化合物。 MS(APCI) : 214 (M+H) + 參考實例21 h2n^Xs〜〇h 類似參考實例19之方式使用2_巯基乙醇，產生標題 I化合物。 MSCAPCI) ： 177 (M+H) + 參考實例22 類似參考實例19之方式使用3_毓基丙醇，產生標題 化合物。 ” MS(APCI) ·： 191 (M+H) + 參考實例23 318389 396 1359149
。水冷钾下’在含2-胺基-5-溴噻唑氫溴酸鹽(5. 5〇 克，21.2毫莫耳）、第三丁基_卜（2_疏基乙基）胺甲酸 = =29.6毫莫耳）與乙醇⑽毫升）混合物中添加二_ 乳雙被[5. 4.0] — 7—十一碳烯（7. 73克，50.8毫莫耳）
室溫下攪拌混合物7小時。反應溶液真空濃縮，殘質細乙 酸乙醋稀釋後，以水與鹽水絲，經疏㈣脫水，與真空 濃縮。殘質經石夕勝層析法純化（乙酸乙醋_己烧=3 : j'):: 生標題化合物5.72克，收率98%)之無色粉末。 MS(APCI) : 276 (M+H). 參考貫例2 4 飞如.一—切 (24*8) (24-b) (24^:) φ (1)在含依已知方法合成之化合物（24_a)(B. Keren等人之
Heterccycles，1987，26(3)689)(1.00 克，3·30 毫莫耳;) 之DMF(40毫升）溶液中添加水（1〇毫升）、甲酸鈉（4. 5〇克， 66.2毫莫耳）與10%Pd-C(200毫克）’於85°C下攪拌混合物 14小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，濾液真空濃縮。 在殘質中添加水，混合物經檸檬酸水溶液酸化，收集沉殿 晶體與乾燥，產生化合物（24-b)(720毫克，收率97%)之黃 色粉末。 MS(APCI) ： 225 (M+H) + 397 318389 1359149 (2)在上述化合物（700毫克’3.12毫莫耳）中添加ι〇%氣氧 化鈉水溶液（20毫升）’混合物於loot：下授掉4 5小時。 反應 >谷液冷卻至室溫後’添加1 〇 %鹽酸中和，減出、冗殿。 慮液經乙酸乙酯萃取’萃液真空濃縮。所得殘質經乙峻洗 滌’產生化合物（24-C) (228毫克’收率48%)之黃色粉末。 MS(APCI) ： 153 (M+H) + 參考實例25
取含依已知方法合成之化合物（25-a)(B. Koren等人 之 Heterocycles，1987，26(3) 689)(482 毫克，2, 09 毫 莫耳）、2.5-己二酮（0.490毫升，4. 17毫升）、對甲苯磺酸 單水合物（40毫克，〇. 21毫莫耳）與甲苯（5 _升）之混合物 加熱回流3小時，同時使用迪恩-史達克裝 apparatus)排除水。反應混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙 鲁酯及少罝甲醇稀釋’經飽和碳酸氫納水溶液與鹽水洗務 後，經硫酸鈉脫水，真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化（NH_ 矽膠；乙酸乙酯-己烷=1 〇 : 1後，乙酸乙酯），產生化合物 (25-b)(598毫克’收率93%)之淺褐色晶體。 MS(APCI) ; 309/31 1 (M+H) + (2)取含上述化合物（533毫克’ 1.72毫莫耳）之甲醇（15毫 升）-DMF(15毫升）溶液經冰冷卻，添加甲醇納（464毫克， 8. 60毫莫耳）^於室溫下攪拌混合物42小時，以乙酸乙酯 稀釋’經水與鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫水。以活性碳處理 318389 398 1359149 後’混合物真空濃縮，產生化合物（25-c)(339毫克，收率 76%)之褐色晶體。 MS(APCI) : 261 (M+H)+ (3)取含上述化合物（330毫克，1. 27毫莫耳）之水（3〇毫升） 溶液經冰冷卻’添加三氟乙酸（3 0毫升）。混合物於6 〇 °c下 攪拌4小時後’冷卻至室溫與真空濃縮。殘質經甲苯追縱 處理，經矽膠層析法純化（NH-矽膠；甲醇-氣仿1 : 2〇至i : 5)。所得粗產物晶體經乙酸乙酯-己烷1 : 3洗務，產生化 •合物（25-d)( 154毫克，收率67%)之紅褐色晶體。 MS(APCI) ： 183 (M+H)+ 參考實例26 在含硫代氰酸鉀（6. 10克，63毫莫耳）之乙酸（25毫升） 溶液中添加5-胺基嘧啶（ι·〇〇克，10.5毫莫耳），於冰浴 鲁冷卻下’滴加含溴（1.08毫升，21.0毫莫耳）之乙酸（3亳 升）溶液。於室溫下攪.拌混合物3天，真空濃縮。殘質經飽 和碳酸氫鋼水溶液中和後，真空濃縮。在殘質中添加氯仿 與THF ’混合物經硫酸鎂脫水，過濾。濾液真空濃縮，所 得殘質經矽膠層析法純化（甲醇-氯仿=1 : 2〇至1 : 1〇)，產 生標題化合物（287毫克，收率18%)之黃色粉末。 MS(APCI) : 153 (M+H)+ 參考實例27 318389 399 1359149 <^c, — <1：^ — <27^ (27-b) (27-c) U)取含依已知方法合成之化合物（27_a)(Takahashi等人 之 aez^cai &p/?annaceuticai 1958, 6.，334) U- 〇〇克’ 4. 62毫莫耳）之甲醇（2〇毫升）懸浮液冷卻至_4〇 C，添加含28%甲醇鈉之甲醇溶液（〇. 3〇5毫升，4. 85毫莫 耳），混合物於相同溫度下攪拌6小時。加水.，混合物經乙 籲酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽 膠層析法純化（15至35%乙酸乙酯-己烷），產生化合物 (27-b)(194毫克，收率20%)之黃色粉末。 (2)於室溫下’在含上述化合物（663毫克，3. 12毫莫耳） 之乙酸（6毫升）溶液中添加鐵粉（678毫克，12. 2毫莫耳）， 混合物於60t下攪拌4小時。冷卻至室溫後，混合物經乙 酸乙醋稀釋，經石夕藻土過遽。遽液濃縮後.，殘質經乙酸乙 籲酯稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，濾出不可溶物。濾 液經乙酸乙酯萃取’有機層經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘 貝經矽膠層析法純化（乙酸乙酯）.，產生化合物 毫克’收率41%)之黃色粉末。 MS(APCI) ： 183 (M+H)+ 參考實例28
(1)取含化合物（28-a)(3. 05克，16.4毫莫耳）、2, 5-己 318389 400 1359149 酮（3-85毫升’ 32. 9毫莫耳）、對甲苯磺酸單水合物（313 毫克’ 1.64宅莫耳）之甲苯（3〇毫升）混合物加熱回流6小 時，同時使用迪恩-史達克裝置排除水。反應混合物冷卻至 室溫，以乙酸乙酯稀釋，經飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗 滌’綠硫酸鈉脫水。真空濃縮後，殘質經矽膠層析法純化（乙 酸乙酯-己烷1 : 10)，產生化合物（28-b)(3 84克，收率 89%)之淺褐色晶體。 MS(APCI) ： 264/266 ： (M+H)+ • (2)於室溫與氬氣下，在含上述化合物（6〇〇毫克，2·27毫 莫耳）、雙（二亞苯甲基丙酮）鈀（131毫克，〇. 227毫莫耳）、 2-二環己基膦酸基-2，-(Ν，Ν，-二甲基胺基）聯苯（89毫 克，0 226毫莫耳）與第三丁醇鈉（437毫克，4·55毫莫耳） 之曱苯（ίο毫升）懸浮液中添加二曱基胺之THF之2Μ溶液 (6.81毫升，13.6毫莫耳），混合物於相同溫度下授拌5 天加水，此合物經乙酸乙酯萃取。有機層經水與鹽水洗 _滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化（1〇 至35%乙酸乙酯-己烷），產生化合物（28_c)(419毫克，收 率68%)之褐色晶體。 MS(APCI) ； 273 (M+H) + ⑶取含上述化合物⑽毫克，1.51亳莫耳）之水⑽毫升） 懸浮液經冰冷卻，添加三氟乙酸（3〇毫升）。混合物於50 。(：下攪拌“、時’冷卻至室溫’真空濃縮。殘質經乙酸乙 酉旨萃取。有機層經飽和碳酸氳納水溶液與鹽水洗務，經硫 酸納脫水f性碳處理。真空濃縮後，殘#自乙酸乙 318389 401 1359149 酯-己烷（3 : 1)中結晶，產生化合物（28_d)(194毫克，收 率66%)之無色粉末。 MS(APCI) : 195 (M+H) + 參考實例29 取含2-胺基-5-溴η比哄（2. 61克，丨5. 〇毫莫耳）、胺甲 酸第二丁酯（2.11克，18.〇毫莫耳）、碘化亞銅（1)(29〇毫 _克，1. 50毫莫耳）、Ν，Ν’ -二甲基乙二胺（260毫克，3. 〇〇 毫莫耳）、碳酸鉀（4. 15克，30. 0毫莫耳）之二噚烷（8〇毫 升）溶液加熱回流16小時。混合物冷卻至室溫，倒至水中’ 以乙酸乙酯萃取。萃液經矽藻土過濾，濾液真空濃縮，所 得殘質經石夕膠層析法純化（3〇至8〇%，乙酸乙酯-己院），產 生樣題化合物（收率18%)之無色粉末。 MS(APCI) ： 211 (M+H) + φ參考實例30 — ή；<Χ?^γ —^ΧΧ〇Η ~Η^Χ〇γ ㈣ ㈣ ㈣产 (1)取含化合物（28-13)(1.86克，7.05毫莫耳）、第三丁基 二甲基（三丁基錫烷基甲氧基）矽烷（614克，i 4. 1毫莫耳） 與二氣雙（三苯基膦）鈀（495毫克，0. 701毫莫耳）之二噚烷 (20亳升）懸浮液於氬氣下加熱回流41小時。反應混合物 冷卻至至溫’添加活性碳。混合物過遽，瀘液真空濃縮。 所得殘質溶於乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗 402 318389 1359149 滌，差硫酸鈉脫水與真空濃縮，產生化合物（3〇-a)(i〇 44 克）之黃色油狀物。 (2)取含上述化合物（1〇· 4克）之水（6〇毫升）溶液經冰冷 卻’添加三氟乙酸（60毫升）。混合物於5(rc下攪拌丨小時， 冷部至室溫後，真空濃縮。在所得殘質中添加飽和碳酸氳 鈉水溶液，混合物經氯化鈉飽和，以乙酸乙酯萃取。萃液 經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經甲苯追蹤處理後，自乙 酸乙酯-己烷混合溶劑中結晶，產生化合物（3〇_b)(1 1〇克） _之褐色粉末。 (3)於冰冷卻下，在含上述化合物（1. 1〇克）與咪唑（1. 克，22.6毫莫耳）之DMF(30毫升）溶液中添加第三丁基二 甲基氯石夕炫（1.70克，11. 3毫莫耳）。混合物於室溫下_ 1小時，以乙酸乙醋稀釋.，經飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水 洗膝，經硫酸賴水。真空濃縮後，所得殘質㈣膠管柱 層析法純化（NH-矽膠；60至1〇〇%乙酸乙酯〜己烷），產生化 合物（30-c)(354毫克，3個步驟收率16%)之淺^色晶體。 MS(APCI) ·· 296 (M+H)+ ’ 日曰 參考實例31
取含2-胺基-5-峨吼咬（1.00克，4 55毫莫耳）、硫代 乙醇酸曱酯（0.482克，4.55毫莫耳）、參（二亞苯甲基丙 酮）-二鈀（208毫克，0.227毫莫耳）、雔〇 — # 土 又（2-二苯基膦基苯 318389 403 1359149
拌3小時。反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，濾液 真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化（N H _矽膠，〇至3 %甲醇- 氯仿）’產生標題化合物（268毫克，收率3〇%)之淺黃色固 體。 、 MS(APCI) ： 199 (M+H)+ 參考實例32
(1)取化合物（32-a)、（S)-l-乙醯基-2-甲基哌畊鹽酸鹽與 二異丙基乙基胺以類似實例2之方法反應，產生化合物^ (32-b) 。 。 MS(m/z) APCI : 349 (Μ+Η)+ 馨（2)類似實例138-(2)之方式處理如上述（i)所得之化合 物，產生化合物（32-c〇。 MS(m/z) APCI ： 249 (M+H) + 參考實例33
(28-b) (1)取含參考實例28之化合物（28-b)(2. 00克，7. 58毫莫 耳）與Ν’Ν，Ν’-三曱基乙二胺（7. 74克，75.8毫莫耳）之混 合物於125t：下攪拌15小時。反應混合物冷卻至室溫，與 318389 404 1359149 真空濃縮。在殘f中添加乙酸乙g| ’遽出不可溶物，滤液 真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化（NH-矽膠；15至35% 乙酸乙酯-己烷），產生化合物（33_a)(2 33克，收率93%)。 MS(m/z) APCI ： 330 (M+H) + (2)在含上述化合物（53〇毫克，161毫莫耳）之甲醇（2毫 升）溶液中添加10%鹽酸（3·3毫升），混合物於6〇〇c下攪拌 19小時，冷卻至室溫，以碳酸氫鈉中和，真空濃縮。在殘 質中添加氣仿，混合物經硫酸鎂脫水，過濾，濾液真空濃 縮所得粗產物晶體經乙酸乙酯-乙醚洗滌，產生化合物 (33-b)(201 毫克，收率 5〇%)。 MS(m/z) APCI ： 252 (M+H) + 類似上述參考實例33、參考實例11-(2)或參考實例 18或其適當組合之方式處理相應起始化合物，產生下列化 合物。
405 318389 1359149 參考實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 33 1 338 APCI [_J+ 33 2 Η2Ν_</:ΧΧ 〜1 Η 238 APCI [M+H]+ 33 3 人〜〜。斤 339 APCI [M+H]+ 33 4 h2n^NY^1 S人、〜。、化 325 APCI [M+H]+ _參考實例34 (2S-b)
(34却
— (34<) (1)取含化合物（28-b)(500毫克，1.90毫莫耳）、胺甲酸第 三丁酯（333毫克，2.84毫莫耳）、碳酸鉋（1235毫克1 3.79 毫莫耳）、乙酸鈀（II)(21. 3毫克，0· 095毫莫耳）、4, 5- 406 318389 1359149 雙（二苯基膦基）-9, 9-二甲基咕噸（87. 8毫克，0.152毫莫 耳）與二Df烷（5毫升）之混合物於100°C與氬氣下攪拌15 小時。反應混合物冷卻至室溫，加水1混合物經乙酸乙酯 萃取。萃液真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化（5至15%乙 酸乙酯-己烷），產生化合物（34-a)〔727臺：务.，全收量）。 MS(m/z) APCI ： 345 (M+H) + (2) 取含上述（1)所得化合物（633毫克，1. 84毫莫耳）之 DMF(4毫升）溶液經冰冷卻，依序添加曱基碘（0. 126毫升， • 2. 02毫莫耳）與60%氫化鈉（110毫克，2. 76毫莫耳），混合 物於相同溫度下攪拌10分鐘，倒至水中，以乙酸乙酯萃 取。萃液真空濃縮1殘質經矽膠層析法純化（NH-矽膠，0 至10%乙酸乙酯-己烧），產生化合物（34-b)(556毫克，收 率 84%)。 MS(m/z) APCI ： 359 (M+H)+ (3) 取含上述（2)所得化合物（556毫克，1. 55毫莫耳）、10% I鹽酸（7毫升）與甲醇（6毫升）之混合物於75t下攪拌23小 響 時。反應混合物冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水溶液， 混合物經氯仿萃取。萃液真空濃縮，產生化合物（34-c)(300 毫克，全收量）。 MS(m/z) APCI ： 181 (M+H)+ 參考實例35 類似參考實例34(3)之方法處理參考實例34之化合物 407 318389 1359149 (34-a)，產生標題化合物。 MS(m/z) APCI ： 167 (M+H) + 參考實例36 由相應起始化合物類似參考實例11或參考實例12之 另一種替代方式反應，產生下列化合物。 參考實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 36 1 又。七 351 APCI [M+H]+ 36 2 337 APCI [M+H]+ 36 3 337 APCI [M+H]+ 36 4 323 APCI [M+H]+ 36 5 339 APCI [M+H]+ 408 318389 1359149 36 6 — ——~~~—_ 339 APCI [M+HJ+ 八人义〇七 1 參考實例37 η2ν>^}^Όι、 在含2-胺基I氯甲基嗟唾鹽酸鹽（2. 00克，10·8毫 鲁莫耳）之二曙炫（15毫升）懸浮液中添加Ν_甲基旅哄⑴毫 升，108毫莫耳）’於室溫下攪拌混合物11〇小時。在反應 混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升 l〇l〇®(VARIAN公司製造）分離有機層，管柱再經氯仿溶 離。溶出液真空濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化（NH一矽 膠’2%甲醇-氯仿），產生上述化合物（1,丨8克，收率52%)。 MS(m/z) APCI : 213 (M+H) + 參參考實例38 {广Ο - 類似參考實例38之方式處理相應起始化合物，產生上 述化合物。 MS(m/z) APCI : 227 (M+H)+ 參考實例39
409 318389 1359149 在含參考實例1化合物（10. 00克，60. 7毫莫耳）、 (S)-2-甲基-1-乙醯基哌卩井鹽酸鹽（15. 〇克，85. 〇毫莫耳） 與二異丙基乙胺（26. 0毫升，149毫莫耳）之氣仿（300毫升） 溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（18〇克，85. 〇毫莫耳）， 混^物於室溫下攪拌Π小時。在反應混合物中添加飽和碳 酸氫鈉水溶液，混合物經氯仿萃取。萃液經硫酸鎂脫水。 真空濃縮後，殘質經矽膠管柱層析法純化（6%甲醇_氣仿）， 自乙酸乙酯-乙醚中再結晶，產生上述化合物（1〇. 99克， •收率71%h MS(m/z) APCI : 255 (M+H) + 參考實例40 類似只例3 9之方式處理相應起始化合物’產生上述化 合物。 ^ MS(m/z) APCI ： 213 (M+H)+ 參考實例41
取含參考實例29之化合物（1.61克，7.70毫莫耳）之 DMFC16毫升）溶液經冰冷卻’添加第三丁醇鮮（945毫克， 8. 42毫莫耳）。混合物於室溫下授拌1 〇分鐘，再次於冰中 冷卻’添加曱基碘（572毫升’ 9. 19毫莫耳）。於室溫下擾 拌混合物6小時。在反應混合物中加水，混合物經氯仿萃 3)8389 410 1359149 取。萃液依序以水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水後，真空濃 縮。殘質經管柱層析法純化（NH_矽膠，〗〇至35%乙酸乙酯_ 己烧）’產生上述化合物（1.51克，收率88%)。 MS(m/z) APCI ： 225 (M+H)+ 參考實例42
取含2-胺基-5-溴吡哄（5. 00克，28. 74毫莫耳）、2-•吡咯啶酮（10. 90毫升，143. 7毫莫耳）、碘化亞銅（1. 1〇克， 5. 75 毫莫耳）、（1R，2R)-(-)-l，2-二胺基環己烷（1· 38 毫 升，11. 50毫莫耳）、碳酸鉀（7. 94克，57. 5毫莫耳）與二 卩琴烧（86毫升）之混合物於120°C與氬氣下搜拌17小時。反 應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯-甲醇（1 〇 : 1 )，混合 物經矽藻土過濾。濾液真空濃縮，殘質經矽膠管柱層析法 純化（5%甲醇-氯仿），自乙趟中結晶，產生上述化合物（2. π 參克，收率54%)。 MS(m/z) APCI : 179 (M+H)+ 參考實例43
由1-第三丁氧基幾基-4-乙醯基硫娘啶（4· 6〇克， 17. 69毫莫耳）與2-胺基-5-溴噻唑氫溴酸鹽類似參考實例 19之方式反應’產生上述化合物。 318389 411 1359149 MS(ra/z) APCI ： 316 (M+H) + 參考實例44 Η
於冰冷卻下，在2-曱氧基乙醇（55毫升）中依序添加 60%氫化鈉（1. 83克，45. 8毫莫耳）、2-胺基-5-溴吡畊（7. 00 克，40. 23毫莫耳）與銅粉（2. 91克，53. 9毫莫耳），混合 物於密封管中，於160°C下攪拌20小時。反應混合物冷卻 籲至室溫，添加水、氨水與乙酸乙酯，攪拌混合物後，經矽 藻土過濾。濾液經乙酸乙酯萃取。萃液經硫酸鈉脫水，真 空濃縮後，殘質經矽膠管柱層析法純化（40%乙酸乙酯-己 烷），產生標題化合物（2. 74克，收率40%)。 MS(m/z) APCI ： 170 (M+H)+ 類似上述參考實例44、參考實例11-(2)或參考實例 18或其適當組合之方式處理相應起始化合物，產生下列化 鲁合物。 參考實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 44 1 I VS 〜0、$ 270 APCI [M+H]+ 44 2 1 /丄 154 APCI [M+H]+ 412 318389 丄丄砰y 參考實例4 5 乂。V：r- (45^)
客^'(3)1乙醯基-2~甲基派哄鹽酸鹽(0.8。〇克，4.50 與一異丙基乙胺（1. 81毫升，10. 4毫莫耳）之丽 (笔升）溶液經冰冷卻，添加化合物（45-a)。混合物於相 同溫度下攪拌3小時，加水稀釋，以乙酸乙S旨萃取，萃液 真空濃縮。殘質㈣膠管柱層析法純化（乙酸乙醋），產生 MS(m/z) APCI ： 350 (M+H) (2)由上述（1)所得化合物類似實例138_(2)之方式反應， 產生化合物（45-c)。 MS(m/z) APCI ： 250 (M+H)+ 參考實例46
(4W〇
(45*c) 化合物（45-b)(0.930克，收率76%)。 類似參考實例5之方式，以2-胺基-6-羥基苯并噻唑 處理相應起始化合物，產生下列化合物。 參考實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 46 1 Η,Ν^Υ^Ι 〜。、心 1 r 325 APCI [M+HJ+ 413 318389 1359149
參考實例47
• (1)取含化合物（47_a)(l. 5〇克，5. Μ毫莫耳）與N，N-二甲 基乙醇胺（535毫克，6· 00毫莫耳）之THF(20毫升）溶液經 冰冷卻，添加三苯基膦（1.57克，6.00毫莫耳）與偶氮二羧 酸二乙基酯（1. 04克，6· 00毫莫耳），混合物於相同溫度下 攪拌一夜。在反應混合物中添加乙酸乙酯與稀鹽酸。分離 水層’以氫氧化鈉水溶液驗化。以乙酸乙酯萃取後，萃液 經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化（4〇至 籲60%丙酮-氯仿），以異丙趟洗條，產生化合物（o—b) (6〇6 毫克’收率32%)之無色粉末。 (2)於室溫下’在含上述（1)所得化合物（47_b)(337毫克， 1.0毫莫耳）之甲醇（5毫升）溶液中添加4 Μ鹽酸之二噚烷 溶液（2.5毫升），混合物於相同溫度下攪拌一夜。反應混 合物真空濃縮。殘質經乙醚洗滌，產生化合物（47_c)(3〇2 毫克，收率97%)之無色粉末。 MS(m/z) APCI ： 238 (M+H)+ 工業用途 414 318389 1359149 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，因為具有優異 之葡糖激酶活化效應1可作為預防或治療涉及葡糖激酶之 疾病之藥劑。 此外，本發明5-經取代之2-胺基噻唑化合物與其鹽之 製備方法亦有利於工業上使用。
415 318389

Claims (1)

  1. 申請專利範 #年2月I
    公告本 岸 一種通式[I]之肟衍生物或其醫藥上可受之鹽：
    RV4 其中A環為苯基； Q為Cm環烷基、4至5-員雜環基或Ch烷基，其 中。亥雜環為氧雜環丙烧基、四氫呋喃基、σ比嘻咬基、派 咬基、四氫吡喃基或四氫硫吡喃基； τ環為嗟唾基、售《坐并Β比唆基、π比咬基、吼哄基、 苯并嗟唾基或喧二嗤基 R1為氫原子； Γ) 2 R為（1)C3_8環烷基續醯基；（2)可經1至3個選自 下列之相同或不同的取代基取代：（3)(：16烷氧基或（b) 視需要經Ch烷基取代之4至ίο-員雜芳基；（3)可經j 或2個相同或不同的Cl_6烷基取代之胺基磺醯基，該ci6 烷基可經1至3個選自羥基、Cl-6烷氧基及齒素的相同 或不同的取代基取代；或（4)5至9-員雜環基-確醯基， 而該雜環基-磺醯基之雜環基為吖咀基（azetidinyl)、 吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌卩井基、嗎啉基、硫 嗎啉基、噚吖庚啶基（oxazepidinyl)或全氫二吖呼基，· R與R4獨立地為（1)氫原子；（2)c,_6烷氧基；（3) 416 318389修正本 第95125016號專利申請案 | 100年8月12曰修正替換^ 可經1至3個相同或不同的Cm烷基取代之4-10員雜 芳基’而該雜芳基為°比唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、 吡啶基或嘧啶基；或（4)羥基； R為（1)氫原子；（2)可經1至3個選自下列之相同 或不同的取代基取代之C!-6烷氧基：（a)視需要經1或2 個相同或不同的Ci —烷基取代之胺基或（b)羥基；（3)可 、’及竣基取代之Ch烧硫基；（4)C3—8環烧基；（5)胺甲醢 基’（6)可經1或2個相同或不同的匕6烷基取代之胺 土 （7)了、、£ 1至3個相同或不同的C2—7烧酿基取代之4 至10員雜環基-硫基，而該雜環基_硫基的雜環基為氧 雜環丙院基、吖咀基、吡咯啶基、四氫呋喃基、二曙環 戊烷基、哌啶基、哌畊基、高碳哌畊基、四氫吼喃基、 噻環己基、嗎啉基、硫嗎啉基、環己烷并噻唑基、二氫 噻唑并吡啶基或四氫噻唑并吡啶基；或可經丨至3 個選自下列之相同或不同的取代基取代之G 6烷基：（a) 可經1至3個選自Cl_e烷基、酮基、Ci —烷氧基_C27烷 醯基、C2-7烷醯基、或羥基_C2 7烷醯基取代之4至 員雜環基’其中該雜環基為吖呕基、吡咯啶基、哌啶基、 哌哄基、嗎啉基、硫嗎啉基、全氫二吖呼基或八氫吡咯 并[1’2-a]哌畊基；（b)Cl_6烷氧基；或（c)可經i至3 個相同或不同的Cm烷醯基取代之4至1〇_員雜環基一 氧基，而該雜環基-氧基的雜環基為吖咀基、吡咯啶基、 °辰啶基、哌n井基、嗎啉基、硫嗎啉基、全氫二吖呼基或 八氫咄咯并[l，2-a]哌哄基；及 318389修正本 417 第95125〇16號專利申請案 100年8月12日修正替換頁 R6為氫原子。 2·如申凊專利範圍第1項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽’其中’ R2為C3-8環烷基磺醯基。 3. 如申請專利範圍第1項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽’其中，R2中"Ci e烷基磺醯基"之取代基為Ci 6烷 氧基。 4. 如申請專利範圍第丨項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽，其中’ -Q(R3)(R4)基團為4至6_員雜環基、或經 ^至2個4至ίο-員雜芳基所取代之Cl_6烷基，且該雜 芳基可經1至3個選自Ci e烷基之相同或不同的取代基 取代，而該雜環基為氧雜環丙烷基、四氫呋喃基、吡咯 啶基、哌啶基、四氫吡喃基或四氫硫吡喃基，及該雜芳 為比坐基、咪唾基、β塞唑基、三0坐基、°比咬基或嘧咬 基。 如申μ專利範圍第1項之肟衍生物或其醫藥上可接受 踏 ，使士 孤、，卩為氧雜環丙烧基、四氫咬喃基、 °比口各。定 辰疋基、四氫吡喃基或四氫硫吡喃基，且R3與R4 為氫原子。 申明專利範圍第1項之肟衍生物或其醫藥上可接受 7 2鹽ht環為㈣基或㈣并吼唆基。 趟申明專利範圍第i項之膀衍生物或醫藥上可接受之 2_ ’、中，裱A為笨基，Q為3-四氫呋喃基，環T為 坐基，R為氫原子，R2為環丙基磺醯基，R3和V 1原子’R5為經_基取代之烧基，而該派啡基 318389修正本 418 第95125016號專利申請案 | 100年8月12日修正替換頁 視需要經1至3個選自Cm烷基、酮基、CM烷醯基及 Cm烷氧基-Ch烷醯基之取代基取代，及R6為氫原子。 如申請專利範圍第1項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽，而該厢衍生物係選自下列者： (2E)-2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-N_{5_[(4_f基哌畊 基-1-基）曱基]-1，3-噻唑-2-基}-2-[(31〇-四氫呋喃 - 3-基氧基]亞胺基}乙醯胺； (2E)-2_[4-(環丙基磺醯基）苯基卜n—{5_{[(3s)_4 (曱 氧基乙醯基）-3-曱基噻啡基基]曱基卜l 3_噻唑_2_ 基）-2-{[(3R)-四氫呋喃—3 —基氧基]亞胺基丨乙醯胺； (2E)-N-(5-{[(3S)-4-乙醯基-3-曱基哌畊基—一基]曱 基}-1，3-噻唑-2-基）-2-[4-(環丙基磺醯基）苯 基]-2-{[(3R)_四氫呋喃—3_基氧基]亞胺基}乙醯胺； (2£)-{5-{[(-4-乙醯基哌畊-卜基）甲基]_13_噻唑_2_ 基}-2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]_2_{[(3R)_四氫呋喃 -3-基氧基]亞胺基}乙醯胺； (2E)-2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]_N_[5_(甲氧基甲 基）-1，3-噻唑-2-基]-2-{[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基] 亞胺基}乙酿胺； (2E)-2-[4-(環丙基磺醯基）苯基卜N_(5_{[(3S)_3, 4 _ 二甲基哌畊―1 —基]甲基}-1，3-噻唑-2-基]-2-{[(3R)-四氫吱喃-3-基氧基]亞胺基丨乙醯胺； (2E)-2-[4-(環丙基磺醯基）苯基 基乙醯基-3-f基哌畊基-1-基]甲基卜1，3-噻唑-2- 419 3183S9修正本 第95125016號專利申請案 100年8月12曰修正替換頁 基]-2-{[(3R)-四氫吱味-3-基氧基]亞胺基}乙酿胺； (2E)-2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-N-(5-{[(3S)-4-f 醯基-3-曱基哌哄-1-基]甲基}-1，3-噻唑-2-基]-2-{[(3R)-四氫吱喃-3-基氧基]亞胺基}乙醯胺； (2Ε)-Ν-(5-{[(1-乙醯基哌啶基-4-基）氧基]甲 基卜1，3-嗟°圭-2-基）-2-[4-(環丙基績醮基）苯 基]_2-{[(3R)-四氫吱喃-3-基氧基]亞胺基}乙醯胺；或 (2E)-2-[4-(環丙基續醯基）苯基]-Ν-{5-[(1-曱基派咬 -4-啶基）硫基]-1，3-噻唑-2-基]-2-{[(3R)-四氫呋《南 -3-基氧基]亞胺基}乙醯胺。 一種通式[I]之肟衍生物之製法： RV4
    其中’代號具有如申請專利範圍第1項定義之相同意 義， 其包括由通式[II]之化合物： rVr4
    為氩原子或Ci-6烷基，其他代號具有如申請專利 318389修正本 420 1359149 第95125016號專利申請案 100年8月12曰修正替換頁 範圍第1項定義之相同意義， 與通式[ΠI ]之化合物反應： 间 其中，代號具有如申請專利範圍第丨項定義之相同意 義。 10. —種通式[I]之肟衍生物之製法， ό Ν
    Η Ν •R5 [I] 其中，代號具有如中請專利範圍第i項定義之相同意 義，
    其包括由通式[IX]之化合物： HO、 I J ' [K] 其中，代號具有如申請專利範圍第i項定義之相同意 義， ^ 與通式[V]之化合物反應： 〇3 R4 Ϊ - 其中Ζ3為Μ基、_原子、6至14—員芳基魏基氧基或 318389修正本 421 1359149 第95125016號專利申請案 100年8月12曰修正替換頁 C,-6烷基磺醯基氧基，其他代號具有如申請專利範圍第 1項定義之相同意義。 11. 一種通式[I]之肟衍生物之製法， r3、/r4
    m 其中，代號具有如申請專利範圍第i項定義之相同意 義， 其包括由通式[X]之化合物： :冰〇:: 〇 Η A d5 [X] 其中’代號具有如_請專科範圍第i項定義之相同意 義， 與通式[XI]之化合物反應： R3wR4 [Χη 2 ΟΝΗ 其中’代號具有如申請專利範圍第！項定義之相同意 義。 12.-種醫藥組成物，其係包括如中請專利範圍第！至8 項=任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性 成分’並用於治療糖尿病或糖尿病相關併發症，該糖尿 318389修正本 422 1359149 _ • 第95125016號專利申請案 100年8月12日修正替換頁 病相關併發症係選自視網膜病變、腎病變、神經病變、 - 缺血性心臟病及動脈硬化、或肥胖症。 ； 13. —種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其 醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造醫藥以供治療糖 尿病或糖尿病相關併發症，該糖尿病相關併發症係選自 視網膜病變、腎病變、神經病變、缺血性心臟病或動脈 硬化、或肥胖症。
    423 318389修正本
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