WO2010064611A1 - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents
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- AZIJNBYQBWWHHA-UHFFFAOYSA-N O=C(C1CC1)Nc1nc(ccc(Nc(cc2NC(Nc(cc3)cc(C(F)(F)F)c3Cl)=O)ccc2F)n2)c2[s]1 Chemical compound O=C(C1CC1)Nc1nc(ccc(Nc(cc2NC(Nc(cc3)cc(C(F)(F)F)c3Cl)=O)ccc2F)n2)c2[s]1 AZIJNBYQBWWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to a heterocyclic compound and its use, and more particularly to a heterocyclic compound having a strong Raf inhibitory activity and useful for the prevention or treatment of cancer and the use thereof.
- RTK receptor tyrosine kinases
- the activation signal is transmitted downstream via the RAS protein.
- the Ras / Raf / MEK / ERK pathway is best known as the intracellular signal transduction pathway via Ras, and various cells such as cell proliferation, cell motility, mutation, and apoptosis (cell death) resistance are known. Deeply involved in function control.
- EGFR epidermal growth factor receptor
- Iressa epidermal growth factor receptor
- erlotinib trade name: Tarceva
- HER2 human epidermal growth factor receptor Body type 2
- trastuzumab trade name: Herceptin
- the inhibitory antibody bevacizumab (trade name: Avastin) of vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibits the activation of VEGFR in intratumoral neovascular endothelial cells and exhibits an antitumor effect.
- VEGF vascular endothelial growth factor
- these drugs exhibit tumor growth-inhibiting action, they suppress the downstream signal transduction system through inhibition of receptor enzyme activity and receptor activation in the target cells of cancer and vascular endothelial cells.
- this Ras / Raf / MEK / ERK pathway is also well known to cause high frequency mutations in cancer. Ras gene has about 90% of pancreatic cancer, about 35% of non-small cell lung cancer, about 30% of liver cancer, etc.
- B-Raf is reported to have an activation mutation in the kinase domain in cancer. It is known that B-Raf mutations, particularly V600E, have occurred in various cancers, such as about 60% of malignant melanoma (melanoma), about 30% of thyroid cancer, and about 15% of colon cancer. Yes.
- B-Raf (V600E) kinase has MEK phosphorylation activity approximately 13 times that of wild-type B-Raf kinase, and the activity of B-Raf is deeply involved in the growth of cancers having mutations in B-Raf. ing.
- Raf kinase is the most downstream molecule activated by mutation in the Ras / Raf / MEK / ERK pathway, and a compound that inhibits Raf activity is caused by mutation of growth factor receptor or overactivation by ligand stimulation. It is considered to be effective as a therapeutic agent for cancer caused by activating mutation of Ras or cancer caused by Ras.
- Raf is a serine / threonine kinase and the presence of three isoforms A-Raf, B-Raf and c-Raf is known.
- Raf is activated by Ras and phosphorylates the downstream molecule MEK. The activated MEK further phosphorylates ERK, and a signal is transmitted further downstream.
- B-Raf kinase has a very strong activity of phosphorylating MEK in the ground state, which is about 15 to 20 times that of A-Raf and c-Raf kinase activities.
- c-Raf must be phosphorylated at serine position 338 in the activation loop in order to obtain maximum activity (same for A-Raf), but for B-Raf, It is known that the corresponding sequence is always phosphorylated and is more easily activated than A-Raf and c-Raf.
- Raf inhibitors include sorafenib-related derivatives (Patent Documents 1 to 3, Non-Patent Document 1), benzylidene derivatives (Patent Document 4), imidazole derivatives (Patent Documents 5 to 8), and pyridylfuran derivatives (Patent Documents 9 to 12).
- Benzazole derivatives Patent Documents 13 to 15
- thiazolopyridine derivatives Patent Documents 16 and 17
- an object of the present invention is to provide a compound which is excellent in the above points and is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical product.
- R 1 represents a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.
- X represents —O— or —NR 2 — (wherein R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group);
- Y is
- Z is (1) -NR 3 CO-W 1- , (2) —NR 3 CO—W 1 —O—, (3) —NR 3 CO—W 1 —O—W 2 —, (4) -NR 3 CO-W 1 -S-, (5) -NR 3 CO-W 1 -NR 4 -, (6) -NR 3 COO-, (7) -NR 3 COO-W 1- , (8) -NR 3 CO-CO-, (9) -NR 3 CONR 4 - , (10) —NR 3 CONR 4 —W 1 —, or (11) —NR 3 CONR 4 —W 1 —O— (Wherein R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, W 1 and W 2 each independently have a C 1-6 alkylene group which may have a substituent, a C 2-6 alkenylene group which may have a substituent, or a substituent.
- ring A is (1) C 1-6 alkyl, and (2) a benzene ring optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom.
- Z is (1) -NHCO-W 1a - [ Wherein W 1a is (I) a C 1-6 alkylene group optionally having 1 to 3 substituents selected from (a) amino, and (b) C 1-6 alkoxy, (Ii) a C 2-6 alkenylene group, (Iii) a C 2-6 alkynylene group, or (iv) a C 3-6 cycloalkylene group.
- W 1j is (I) a C 1-6 alkylene group, or (ii) a C 3-6 cycloalkylene group.
- W 1k represents a C 1-6 alkylene group.
- R 5 is (1) cyclohexyl, (2) (a) a halogen atom, 1 to 3 selected from (b) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (c) C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 halogen atoms.
- Phenyl optionally having 1 substituent, (3) (a) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (b) optionally having 1 to 3 substituents selected from phenyl 5 or 6
- the compound of the present invention has a strong Raf inhibitory action (particularly B-Raf inhibitory action), and can provide a clinically useful preventive or therapeutic agent for cancer, a cancer growth inhibitor, and a cancer metastasis inhibitor.
- halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
- C 1-6 alkyl (group) means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl.
- C 2-6 alkenyl (group) means, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl and the like are shown.
- C 2-6 alkynyl (group) means, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like are shown.
- C 1-6 alkoxy (group) means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy and the like.
- C 3-8 cycloalkyl (group) refers to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
- C 3-8 cycloalkenyl (group) means, for example, cyclopropenyl (eg, 2-cyclopropen-1-yl), cyclobutenyl (eg, 2-cyclobuten-1-yl), cyclo Pentenyl (eg, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexenyl (eg, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl) and the like are shown.
- C 6-10 aryl (group) means, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
- the “heterocyclic group” refers to an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
- the “aromatic heterocyclic group” refers to a monocyclic aromatic heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group.
- the “monocyclic aromatic heterocyclic group” is selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom (which may be oxidized) in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
- 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms such as furyl (eg 2-furyl, 3-furyl), thienyl (Eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl) , 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg,
- the “fused aromatic heterocyclic group” include, for example, an 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group, specifically, the above-mentioned 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and C 6-10.
- a group condensed with aryl; a group in which the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group is condensed for example, quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl), Isoquinolyl (eg, 3-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl, 6-quinoxalyl), benzofuranyl (eg, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl), benzothienyl (Eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl), benzoxazolyl (eg, 2-benzo
- non-aromatic heterocyclic group refers to a monocyclic non-aromatic heterocyclic group and a condensed non-aromatic heterocyclic group.
- the “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
- 3 to 8 membered (preferably 5 or 6 membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group such as azetidinyl (eg 1-azetidinyl, 2-azetidinyl), pyrrolidinyl (eg 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), morpholinyl (eg morpholino), thiomorpholinyl (eg thiomorpholino), piperazinyl (eg 1- Piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl), oxazolidinyl (eg, oxazolidin-2-yl), thiazoly Nil (eg, thiazolidin-2-yl), dihydrothiopyranyl (eg, dihydrothiopyran-3-yl, dihydrothiopyran-4-y
- the “fused non-aromatic heterocyclic group” include, for example, an 8- to 12-membered condensed non-aromatic heterocyclic group, specifically, the above-described 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group and C A group in which 6-10 aryl is condensed; a group in which the above 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group is condensed; the above 3 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group in combination with the above 5 to Groups condensed with 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups; groups obtained by partial saturation of these groups, such as dihydroindolyl (eg 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) , Dihydroisoindolyl (eg, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl), dihydrobenzofuranyl (eg, 2,3-d
- C 1-6 alkylene group means, for example, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH (C 2 H 5 ) —, —CH (C 3 H 7 ) —, —CH (CH (CH 3 ) 2 ) —, — (CH (CH 3 )) 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH 2 -C (CH 3) 2 - , - C (CH 3) 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -C (CH 3) 2 -, - C (CH 3) 2
- C 2-6 alkenylene group means, for example, —CH ⁇ CH—, —CH 2 —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
- C 2-6 alkynylene group means, for example, —C ⁇ C—, —CH 2 —C ⁇ C—, —C ⁇ C—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
- C ⁇ C -, - C ⁇ C-C ( CH 3) 2 -, - CH 2 -C ⁇ C-CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -C ⁇ C -, - C ⁇ C-CH 2 - CH 2 -, - C ⁇ C-C ⁇ C -, - C ⁇ C-CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 illustrates a -CH 2 -CH 2 -C ⁇ C-, and the like.
- C 3-6 cycloalkylene group means, for example, cyclopropylene, cyclobutylene (eg, 1,2-cyclobutylene, 1,3-cyclobutylene), cyclopentylene (eg, 1, 2-cyclopentylene, 1,3-cyclopentylene), cyclohexylene (eg, 1,2-cyclohexylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene) and the like.
- R 1 has a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent.
- An optional heterocyclic group is shown.
- the “C 1-6 alkyl group” of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 1 has 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions. ) May have a substituent. Examples of such a substituent include a substituent selected from the following substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- Substituent group A (1) a halogen atom; (2) cyano; (3) Nitro; (4) hydroxy; (5) C 3-8 cycloalkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) cyano; (6) C 6-10 aryl (eg, phenyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) cyano; (7) (a) a halogen atom, (B) cyano, (C) C 3-8 cycloalkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, (D) a substituent selected from C 3-8 cycloalkenyl optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (e) C 6-10 aryl optionally having 1 to 3 halogen atoms.
- C 3-8 cycloalkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom, and (b)
- 1 to 4 optionally having C 1-6 alkoxy; (8) C 2-6 alkenyloxy which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, ethenyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy); (9) C 2-6 alkynyloxy optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy, hexynyloxy); (10) C 3-8 cycloalkyloxy optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy); (11) C 3-8 cycloalkenyloxy optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, cyclopropenyloxy, cyclobutenyloxy),
- the “C 3-8 cycloalkyl group” of the “C 3-8 cycloalkyl group optionally having substituents” represented by R 1 has 1 to 5 (preferably 1 to 5) substituents at substitutable positions. 3) substituents may be present.
- substituents for example, (1) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano; (2) oxo; and (3) substituents selected from the aforementioned substituent group A.
- each substituent may be the same or different.
- heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 examples include an aromatic heterocyclic group (eg, 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered). ) Monocyclic aromatic heterocyclic groups, 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic groups), and non-aromatic heterocyclic groups (eg, 3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic) Non-aromatic heterocyclic group, 8- to 12-membered condensed non-aromatic heterocyclic group).
- the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 has 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. You may do it.
- heterocyclic group is an aromatic heterocyclic group
- substituents include: (1) a C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano; and (2) a substituent selected from the aforementioned substituent group A.
- substituents may be the same or different.
- heterocyclic group is a non-aromatic heterocyclic group
- substituents selected from the aforementioned substituent group A examples of such substituent include: (1) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano; (2) oxo; and (3) substituents selected from the aforementioned substituent group A.
- substituent may be the same or different.
- R 1 is preferably an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, more preferably an optionally substituted cyclopropyl, and even more preferably cyclopropyl. It is.
- X represents —O— or —NR 2 — (wherein R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group).
- R 2 is preferably a hydrogen atom or methyl.
- X is preferably —O—, —NH— or —N (CH 3 ) —.
- X is more preferably —O—.
- a compound in which X is —O— has high B-Raf inhibitory activity (intratumoral pMEK inhibitory activity, pERK inhibitory activity, etc.), and is particularly effective against colon cancer whose malignancy has been increased by mutation of B-Raf. is there.
- ring A represents an optionally substituted benzene ring.
- the benzene ring in the “optionally substituted benzene ring” represented by ring A further has 1 to 4 (preferably 1) at substitutable positions. To 3 and more preferably 1).
- a substituent for example, (1) a C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano; and (2) a substituent selected from the aforementioned substituent group A.
- each substituent may be the same or different.
- Ring A is preferably (1) C 1-6 alkyl (especially methyl), and (2) halogen atom (especially fluorine atom, chlorine atom) It is a benzene ring optionally having 1 to 3 (preferably 1) substituents selected from Y is preferably
- Ring A is (1) C 1-6 alkyl (especially methyl), and (2) halogen atom (especially fluorine atom, chlorine atom) 1 to 3 (preferably 1) benzene ring optionally having substituent (s) selected from:
- Ring A is (1) C 1-6 alkyl (especially methyl), and (2) halogen atom (especially fluorine atom, chlorine atom) 1 to 3 (preferably 1) benzene ring optionally having substituent (s) selected from
- R A is C 1-6 alkyl (especially methyl) or a halogen atom (especially fluorine atom, chlorine atom)).
- Ring A is (1) C 1-6 alkyl (especially methyl), and (2) halogen atom (especially fluorine atom, chlorine atom)
- a compound represented by 1 to 3 (preferably 1 benzene ring optionally having a substituent) selected from B-Raf inhibitory activity (intratumoral pMEK inhibitory activity, pERK inhibitory activity) Etc.), and is particularly effective for colon cancer whose malignancy has been increased by mutation of B-Raf.
- Z is (1) -NR 3 CO-W 1- , (2) —NR 3 CO—W 1 —O—, (3) —NR 3 CO—W 1 —O—W 2 —, (4) -NR 3 CO-W 1 -S-, (5) -NR 3 CO-W 1 -NR 4 -, (6) -NR 3 COO-, (7) -NR 3 COO-W 1- , (8) -NR 3 CO-CO-, (9) -NR 3 CONR 4 - , (10) —NR 3 CONR 4 —W 1 —, or (11) —NR 3 CONR 4 —W 1 —O— (Wherein R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and W 1 and W 2 each independently represent an optionally substituted C 1- 6 an alkylene group, an optionally substituted C 2-6 alkenylene group, an optionally substituted C 2-6 alkynylene group, or an optionally substituted C 3-6 Represents
- the “C 1-6 alkylene group” of the “C 1-6 alkylene group optionally having substituent (s)” represented by W 1 and W 2 has 1 to 5 (preferably 1 Or 3) substituents.
- substituents include a substituent selected from the aforementioned substituent group A.
- each substituent may be the same or different.
- the “C 2-6 alkenylene group” of the “optionally substituted C 2-6 alkenylene group” represented by W 1 and W 2 has 1 to 5 (preferably 1 To 3 substituents).
- Examples of such a substituent include a substituent selected from the aforementioned substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- the “C 2-6 alkynylene group” of the “optionally substituted C 2-6 alkynylene group” represented by W 1 and W 2 has 1 to 5 (preferably 1 To 3 substituents).
- Examples of such a substituent include a substituent selected from the aforementioned substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- the “C 3-6 cycloalkylene group” of the “optionally substituted C 3-6 cycloalkylene group” represented by W 1 and W 2 has 1 to 5 (preferably, substitutable positions). May have 1 to 3 substituents.
- a substituent for example, (1) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano; (2) oxo; and (3) substituents selected from the aforementioned substituent group A.
- each substituent may be the same or different.
- Z is preferably (1) -NR 3 CO-W 1- , (2) —NR 3 CO—W 1 —O—, (3) —NR 3 CO—W 1 —O—W 2 —, (4) -NR 3 CO-W 1 -S-, (5) -NR 3 CO-W 1 -NR 4 -, (6) -NR 3 COO-W 1- , (7) -NR 3 CO-CO-, (8) -NR 3 CONR 4 - , (9) —NR 3 CONR 4 —W 1 —, or (10) —NR 3 CONR 4 —W 1 —O— (Wherein each symbol is as defined above), and specific examples thereof include (1) -NHCO-W 1a - ( Where W 1a is (I) (a) amino, and (b) C 1-6 alkoxy (especially methoxy) A C 1-6 alkylene group (particularly —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —) optionally having 1 to 3 (preferably 1) substituents selected from (Ii) a
- Z is more preferably (1) -NR 3 CO-W 1 -, or (2) -NR 3 CONR 4 - (Wherein each symbol is as defined above).
- Z is more preferably —NR 3 CO—W 1 — (wherein each symbol is as defined above), and —NHCOCH 2 — is particularly preferable.
- R 5 represents a 5- or 6-membered cyclic group which may have a substituent.
- Examples of the “5- or 6-membered cyclic group” of the “optionally substituted 5- or 6-membered cyclic group” represented by R 5 include: (1) cyclopentyl, (2) cyclohexyl, (3) cyclopentenyl (eg, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), (4) cyclohexenyl (eg, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl), (5) phenyl, (6) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl,
- the “5- or 6-membered cyclic group” of the “optionally substituted 5- or 6-membered cyclic group” represented by R 5 has 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions. ) May have a substituent.
- substituents include: (1) a C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano; and (2) a substituent selected from the aforementioned substituent group A.
- each substituent may be the same or different.
- the “5- or 6-membered cyclic group” is cyclopentyl, cyclohexyl, or a 5- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group
- examples of such substituent include: (1) C 1-6 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and cyano; (2) oxo; and (3) substituents selected from the aforementioned substituent group A.
- each substituent may be the same or different.
- R 5 is preferably (1) cyclohexyl which may have a substituent, (2) phenyl optionally having a substituent, (3) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (particularly thienyl, pyridyl, pyrazolyl) which may have a substituent, or (4) an optionally substituted 5 or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (especially piperidinyl) And more preferably (1) cyclohexyl; (2) (a) a halogen atom (particularly a fluorine atom or a chlorine atom), (B) a C 1-6 alkyl (especially methyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (especially a fluorine atom), and (c) a halogen atom (especially a fluorine atom).
- C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 (especially methoxy)
- Phenyl optionally having 1 to 3 (especially 1 or 2) substituents selected from: (3) (a) C 1-6 alkyl (especially methyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (especially fluorine atoms), and (b) 1 to 3 selected from phenyl 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (especially thienyl, pyridyl, pyrazolyl) optionally having 3 (especially 1) substituents; or (4) 5 or 6-membered Monocyclic non-aromatic heterocyclic group (especially piperidinyl) It is.
- R 5 is more preferably phenyl optionally having C 1-6 alkyl group (especially methyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (especially fluorine atom). It is.
- compound (I) include the following: Compound (A): In formula (I), R 1 is an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group (particularly, optionally substituted cyclopropyl); X is —O—, —NH— or —N (CH 3 ) —; Y is
- ring A is a benzene ring which may be further substituted;
- Z is (1) -NR 3 CO-W 1- , (2) —NR 3 CO—W 1 —O—, (3) —NR 3 CO—W 1 —O—W 2 —, (4) -NR 3 CO-W 1 -S-, (5) -NR 3 CO-W 1 -NR 4 -, (6) -NR 3 COO-W 1- , (7) -NR 3 CO-CO-, (8) -NR 3 CONR 4 - , (9) —NR 3 CONR 4 —W 1 —, or (10) —NR 3 CONR 4 —W 1 —O— Wherein each symbol is as defined above; R 5 is (1) cyclohexyl which may have a substituent, (2) phenyl optionally having a substituent, (3) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (particularly thienyl, pyridyl, pyrazolyl) which may have a substitu
- R 1 is cyclopropyl
- X is —O—, —NH— or —N (CH 3 ) —
- Y is
- ring A is (1) C 1-6 alkyl (especially methyl), and (2) halogen atom (especially fluorine atom, chlorine atom) 1 to 3 (preferably one) benzene ring optionally having substituent (s) selected from: [preferably Y is
- R A is C 1-6 alkyl (especially methyl) or a halogen atom (especially fluorine atom, chlorine atom)];
- Z is (1) -NHCO-W 1a - (W 1a is (I) (a) amino, and (b) C 1-6 alkoxy (especially methoxy) A C 1-6 alkylene group (particularly —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —) optionally having 1 to 3 (preferably 1) substituents selected from (Ii) a C 2-6 alkenylene group (particularly —CH ⁇ CH—), (Iii) C 2-6 alkynylene group (particularly —C ⁇ C—), or (iv) C 3-6 cycloalkylene group (particularly cyclopropylene) ), (2) —NHCO—W 1b —O— Wherein W 1b is a C 1-6 alkylene group (particularly —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —), (3) —NHCO—W 1c —O
- C 1-6 alkoxy optionally having 1 to 3 (especially methoxy)
- Phenyl optionally having 1 to 3 substituents selected from: (3) (a) C 1-6 alkyl (especially methyl, tert-butyl) optionally having 1 to 3 halogen atoms (especially fluorine atoms), and (b) 1 to 3 selected from phenyl 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (especially thienyl, pyridyl, pyrazolyl) optionally having 3 substituents, or (4) 5- or 6-membered monocyclic non-aromatic Heterocyclic groups (especially piperidinyl) A compound or a salt thereof.
- salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
- examples include salts.
- the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
- the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
- Examples include salts with ethylenediamine and the like.
- Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
- Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
- salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
- salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
- inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts
- a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, And salts with organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
- each compound used as a raw material may be used as a salt.
- salts include those exemplified as the salts of compound (I).
- the product may remain in the reaction solution or be used in the next reaction as a crude product. Alternatively, it may be isolated from the reaction mixture using a separation means known per se (eg, recrystallization, distillation, chromatography) and used in the next reaction.
- alkylation reaction hydrolysis reaction, amination reaction, amidation reaction, esterification reaction, etherification reaction, oxidation reaction, reduction reaction, acylation reaction, urealation reaction, aryl coupling reaction, etc.
- the functional group in the molecule of the obtained compound can be converted to the target functional group by combining a chemical reaction known per se.
- chemical reactions include alkylation reactions, hydrolysis reactions, amination reactions, amidation reactions, esterification reactions, etherification reactions, oxidation reactions, reduction reactions, acylation reactions, urealation reactions, aryl cups. Examples thereof include a ring reaction and a deprotection reaction.
- a protective group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
- the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
- Examples of the protecting group for amino group include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
- C 7-10 aralkyl-carbonyl group eg, benzylcarbonyl
- These groups may have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
- the protective group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
- These groups may have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
- the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like.
- These groups optionally have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
- substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
- protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkylacetal) and the like.
- Examples of the protecting group for the mercapto group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, a C 7- 10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, Benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, mono C 1-6 alkylamino-carbonyl group (eg, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl) and the like.
- a C 7-10 aralkyl group
- These groups optionally have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
- the protecting group can be removed by a known deprotection reaction (for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980)).
- the base means an inorganic base or an organic base.
- bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, cesium carbonate, triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine, N, N-dimethylamino.
- bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, cesium carbonate, triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine, N, N-dimethylamino.
- examples thereof include pyridine, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium hydride, sodium amide, diazabicycloundecene (DBU) and the like.
- DBU diazabicycloundecene
- ammonium salts include, for example, pyridine hydrochloride, pyridine hydrobromide, pyridine p-toluenesulfonate, quinoline hydrochloride, isoquinoline hydrochloride, pyrimidine hydrochloride, pyrazine hydrochloride, triazine hydrochloride. , Trimethylamine hydrochloride, triethylamine hydrochloride, N-ethyldiisopropylamine hydrochloride and the like.
- examples of the palladium complex include palladium acetate, palladium chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and the like.
- examples of the phosphine ligand include triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), dicyclohexyl (2 ′, 4 ′, 6 ′). -Triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine (X-phos) and the like.
- P 1 represents a functional group convertible to —ZR 5 such as —NHR 3 , and the other symbols have the same meanings as described above. ]
- Z is (1) -NR 3 CO-W 1- , (2) —NR 3 CO—W 1 —O—, (3) —NR 3 CO—W 1 —O—W 2 —, (4) -NR 3 CO-W 1 -S-, (5) -NR 3 CO-W 1 -NR 4 -, (6) -NR 3 COO-, (7) —NR 3 COO—W 1 —, and (8) —NR 3 CO—CO—, (Wherein each symbol is as defined above)
- the compound which is a group selected from, for example, can be produced by subjecting a compound (I-Aa) in which P 1 is —NHR 3 to a conversion reaction such as acylation known per se.
- the acylation reaction is carried out by reacting compound (I-Aa) with a carboxylic acid, ester or reactive derivative (for example, acid halide, acid anhydride, active ester, acid imidazolide) corresponding to the -ZR 5 moiety of compound (I). Etc.) can be reacted.
- the amount of the carboxylic acid, ester or reactive derivative to be used is generally 1-10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (I-Aa).
- This reaction may be performed in the presence of a base as necessary.
- the amount of the base to be used is generally 1-10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (I-Aa).
- this reaction may be performed in the presence of a condensing agent as necessary.
- condensing agents examples include carbodiimide condensing reagents (eg, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride), phosphoric acid condensing reagents (eg, diethyl cyanophosphate).
- carbodiimide condensing reagents eg, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride
- phosphoric acid condensing reagents eg, diethyl cyanophosphate
- the amount of the condensing agent to be used is generally 0.1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (I-Aa).
- a condensation accelerator eg, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide
- a condensation accelerator eg, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide
- the amount of the condensation accelerator used is usually 0.1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (I-Aa).
- this reaction may be performed in a solvent as necessary.
- solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone. Pyridine, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide and the like.
- the reaction temperature is usually ⁇ 30 to 120 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
- the reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
- Compound (I-Aa) used as a raw material can be produced by the method described later.
- the carboxylic acid, ester or reactive derivative corresponding to the —Z—R 5 moiety of compound (I) may be a commercially available product or can be produced by a method known per se.
- Z is (1) -NR 3 CONR 4 - , (2) —NR 3 CONR 4 —W 1 —, and (3) —NR 3 CONR 4 —W 1 —O—.
- the compound which is a group selected from, for example can be produced by subjecting the compound (I-Aa) in which P 1 is —NHR 3 to a conversion reaction such as urea formation known per se. This reaction can be carried out by reacting compound (I-Aa) with a reactive derivative such as isocyanate, carbamoyl chloride, trichloroethyl carbamate corresponding to the -ZR 5 portion of compound (I). it can.
- the amount of the reactive derivative to be used is generally 1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (I-Aa).
- This reaction may be performed in the presence of a base as necessary.
- the amount of the base to be used is generally 1-10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (I-Aa).
- this reaction may be performed in a solvent as necessary. Examples of such a solvent include those exemplified in the acylation reaction.
- the reaction temperature is usually ⁇ 30 to 100 ° C.
- the reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
- the reactive derivative corresponding to the —Z—R 5 portion of compound (I) used as a raw material may be a commercially available one, or can be produced by a method known per se.
- the compound (I) can be obtained by reacting a compound (I-Aa) in which P 1 is —NHR 3 with a carbonylating agent such as triphosgene or carbodiimidazole and reacting with carbamoyl chloride or carbamoylimidazolide. It can also be produced by reacting an amine corresponding to the —Z—R 5 moiety of compound (I) after leading to an intermediate.
- the amount of the carbonylating agent to be used is generally 1 to 5 equivalents relative to 1 equivalent of compound (I-Aa).
- the amount of the amine to be used is generally 1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (I-Aa). This reaction may be performed in the presence of a base as necessary.
- the amount of the base to be used is generally 1-10 equivalents relative to 1 equivalent of compound (I-Aa).
- this reaction may be performed in a solvent as necessary. Examples of such a solvent include those exemplified in the acylation reaction.
- the reaction temperature is usually ⁇ 30 to 100 ° C.
- the reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
- the amine corresponding to the —ZR 5 moiety of compound (I) used as a raw material may be a commercially available one, or can be produced by a method known per se.
- Compound (I) and compound (IAa) can be produced according to production method A, B or C for producing the following compound (IA).
- L 1 represents a leaving group
- G represents a hydrogen atom or a metal atom (eg, an alkali metal such as lithium, sodium, potassium or cesium; an alkaline earth metal such as magnesium or calcium);
- P 2 represents —Z—R 5 or —P 1 ;
- J represents a hydrogen atom, —SR 6 or —SCN;
- R 6 represents a protecting group for a hydrogen atom or a mercapto group (eg, methyl, phenyl, Benzyl, t-butyl).
- Other symbols are as defined above.
- Examples of the leaving group represented by L 1 include: (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); (2) Formula: -S (O) k R 7 [Wherein, k represents an integer of 0, 1 or 2; R 7 represents a C 1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl) or a C 6-10 aryl group (eg, Benzyl, phenyl, tolyl).
- Compound (IA) can be produced by subjecting compound (IB) to a known functional group conversion reaction.
- a carboxylic acid represented by the formula: R 1 —COOH or a reactive derivative thereof for example, acid halide, acid anhydride, active ester, acid imidazolide, etc.
- Compound (IA) can be produced by performing a known acylation reaction and then performing a known functional group conversion reaction as necessary.
- the acylation reaction can be carried out in the same procedure as in the above production method 1.
- the carboxylic acid represented by R 1 —COOH or a reactive derivative thereof can be produced by a method known per se.
- Compound (IB) can be produced from compound (IC).
- compound (IB) is prepared by subjecting compound (IC) wherein J is —SR 6 to a deprotection reaction known per se to convert J to —SH, followed by cyanogen bromide or 1, It can be produced by reacting 1-di-1H-imidazol-1-ylmethanimine.
- the amount of cyanate bromide or 1,1-di-1H-imidazol-1-ylmethanimine to be used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IC). is there. This reaction is preferably carried out in a solvent.
- solvents examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
- This reaction may be performed in the presence of a base.
- the amount of the base to be used is generally 0.1-10 equivalents, preferably 0.1-2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IC).
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
- Compound (IB) can also be produced by reacting compound (IC) in which J is —SCN with an acid in a solvent.
- the acid include hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and the like.
- the amount of the acid to be used is 1 to 10 equivalents or optionally the amount of solvent, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IC).
- the solvent examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2 -Pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof is used.
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
- Compound (IB) can also be produced by reacting compound (IC) wherein J is a hydrogen atom with potassium thiocyanate, sodium thiocyanate or ammonium thiocyanate and bromine.
- the amount of potassium thiocyanate, sodium thiocyanate or ammonium thiocyanate to be used in this reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IC).
- the amount of bromine to be used is generally 1-5 equivalents, preferably 1-2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IC). This reaction is preferably carried out in a solvent.
- solvents examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof can be used.
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
- compound (IB) can also be produced by subjecting compound (ID) to a reduction reaction known per se.
- compound (IB) can be directly produced by subjecting compound (ID) wherein J is —SCN to a reduction reaction, without going through compound (IC) where J is —SCN.
- Compound (IB) can also be produced by allowing reduced iron to act on compound (ID) wherein J is —SCN in the presence of an acid.
- the acid include hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and the like.
- the amount of the acid to be used is 1 to 20 equivalents, or in some cases, the solvent amount, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (ID).
- the amount of reduced iron used in this reaction is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (ID).
- This reaction is preferably carried out in a solvent.
- solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof can be used.
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
- Compound (ID) can be produced by reacting compound (IE) with compound (IF).
- G is mainly a hydrogen atom, but may be a metal atom.
- the amount of compound (IE) to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IF). This reaction is preferably carried out in a solvent.
- solvents examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
- the reaction may also use a base or ammonium salt.
- the amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IF).
- a palladium complex or a phosphine ligand may also be used as a catalyst.
- the amount of the palladium complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IF).
- the amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.1-20 equivalents, preferably 0.1-4 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IF).
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.) at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
- This reaction may be performed under microwave irradiation.
- Compound (IE) used as a starting material in this reaction may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se.
- Compound (IF) may be commercially available, or can be produced by a method known per se.
- L 2 represents a leaving group
- U represents a functional group that can be converted to —XG or —XG (eg, —NO 2 , —OR 8 (R 8 represents C 1-4 Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl), or C 6-10 aryl group (eg, benzyl, phenyl, tolyl))); other symbols are as defined above Show.
- R 8 represents C 1-4 Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl), or C 6-10 aryl group (eg, benzyl, phenyl, tolyl))
- R 8 represents C 1-4 Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl), or C 6-10 aryl group (eg, benzyl, phenyl, tolyl))
- other symbols are as defined above Show.
- Compound (IA) can be produced by reacting compound (IH) with compound (IG).
- the leaving group represented by L 2 is the same as the leaving group represented by L 1 .
- G is mainly a hydrogen atom, but may be a metal atom.
- the amount of compound (IH) to be used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IG). This reaction is preferably carried out in a solvent.
- solvents examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
- a base or an ammonium salt may be used.
- the amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IG).
- This reaction may also use palladium complexes or phosphine ligands as catalysts.
- the amount of the palladium complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IG).
- the amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.1-20 equivalents, preferably 0.1-4 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IG).
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually about 1 to 30 hours, preferably about 1 to 20 hours, and more preferably about 1 to 10 hours.
- This reaction may also be performed under microwave irradiation.
- Compound (IG) used as a starting material may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se.
- Compound (IH) can be produced by subjecting U of compound (II) to a functional group conversion reaction known per se.
- compound (II) in which U is —NO 2 can be produced by a known reduction reaction to compound (IH) in which —XG is —NH 2 .
- this compound is subjected to a reductive amination reaction known per se, a coupling reaction known per se using a palladium catalyst, or the like, whereby a methyl group or an amino group is added to the —NH 2 moiety represented by —XG.
- Protecting groups eg, benzyl, t-butyl
- compound (II) in which U is —OR 8 can be subjected to a deprotection reaction known per se to produce compound (IH) in which —X—G is —OH.
- Compound (II) used as a raw material can be produced by a method known per se.
- compound (II) is a compound known per se by reacting compound (IJ) with a carboxylic acid represented by the formula: R 1 —COOH or a reactive derivative thereof in the same manner as in Production Method A. It can be produced by subjecting to an acylation reaction.
- Compound (IJ) used as a raw material can be produced by a method known per se.
- compound (IJ) can be produced from compound (IK).
- a compound (IK) in which J is —SR 6 (R 6 has the same meaning as described above) is subjected to a deprotection reaction known per se to convert J to —SH, followed by cyanogen bromide
- compound (IJ) can be produced by reacting 1,1-di-1H-imidazol-1-ylmethanimine.
- the amount of cyanate bromide or 1,1-di-1H-imidazol-1-ylmethanimine to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IK). is there.
- This reaction is preferably carried out in a solvent.
- solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
- This reaction may be performed in the presence of a base.
- the amount of the base to be used is generally 0.1-10 equivalents, preferably 0.1-2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IK).
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
- compound (IJ) can also be produced by reacting compound (IK) wherein J is —SCN with an acid in a solvent.
- the acid include hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and the like.
- the amount of the acid to be used is 1 to 10 equivalents or optionally the amount of solvent, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IK).
- the solvent examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2 -Pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof is used.
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
- compound (IJ) can also be produced by reacting compound (IK) wherein J is a hydrogen atom with potassium thiocyanate, sodium thiocyanate or ammonium thiocyanate and bromine.
- the amount of potassium thiocyanate, sodium thiocyanate or ammonium thiocyanate to be used in this reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IK).
- the amount of bromine to be used is generally 1-5 equivalents, preferably 1-2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IK). This reaction is preferably carried out in a solvent.
- solvents examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof can be used.
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
- Compound (IK) used as a raw material may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se.
- compound (IK) can be produced by subjecting compound (IL) to a reduction reaction known per se to convert a nitro group into an amino group.
- compound (IL) wherein J is —SCN can be directly produced without going through compound (IK) where J is —SCN.
- compound (IJ) can also be produced by reacting compound (IL) wherein J is —SCN with reduced iron in the presence of an acid. Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and the like.
- the amount of the acid to be used is 1 to 20 equivalents, or in some cases, the solvent amount, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IL).
- the amount of reduced iron used in this reaction is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IL). This reaction is preferably carried out in a solvent.
- solvents examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof can be used.
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
- Compound (IL) used as a raw material may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se.
- Compound (IA) can also be produced by reacting compound (IM) with compound (IN).
- G is mainly a hydrogen atom, but may be a metal atom.
- the leaving group represented by L 3 is the same as the leaving group represented by L 1 described above.
- the amount of compound (IM) to be used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IN). This reaction is preferably carried out in a solvent.
- solvents examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
- a base or an ammonium salt may be used.
- the amount of the base or ammonium salt to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IN).
- a palladium complex or a phosphine ligand may also be used as a catalyst.
- the amount of the palladium complex to be used is generally 0.05 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (IN).
- the amount of the phosphine ligand to be used is generally 0.1-20 equivalents, preferably 0.1-4 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IN).
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually about 1-30 hours, preferably about 1-20 hours, more preferably about 1-10 hours.
- This reaction may be performed under microwave irradiation.
- Compound (IM) used as a raw material may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se.
- Compound (IN) can be produced by a method known per se.
- the starting compound (IN) is known per se from the compound (I—O) and the carboxylic acid represented by the formula: R 1 —COOH or a reactive derivative thereof by the same procedure as in Production Method A. It can manufacture by attaching
- Compound (IO) used as a raw material can be produced by a method known per se.
- compound (IO) can be produced from compound (IP).
- the compound (IP) in which J is —SR 6 (R 6 has the same meaning as described above) is subjected to a known deprotection reaction to convert J to —SH, and then cyanate bromide
- compound (IO) can be produced by the action of 1,1-di-1H-imidazol-1-ylmethanimine.
- the amount of cyanate bromide or 1,1-di-1H-imidazol-1-ylmethanimine used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IP). is there.
- This reaction is preferably carried out in a solvent.
- solvents include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water or a mixed solvent thereof is used.
- This reaction may be performed in the presence of a base.
- the amount of the base to be used is generally 0.1-10 equivalents, preferably 0.1-2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IP).
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
- compound (IO) can be produced by reacting compound (IP) wherein J is —SCN with an acid in a solvent.
- the acid include hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and the like.
- the amount of the acid to be used is 1 to 10 equivalents or optionally the amount of solvent, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IP).
- the solvent examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2 -Pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof is used.
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
- compound (IO) can be produced by reacting compound (IP) in which J is a hydrogen atom with potassium thiocyanate, sodium thiocyanate or ammonium thiocyanate and bromine.
- the amount of potassium thiocyanate, sodium thiocyanate or ammonium thiocyanate used in this reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IP).
- the amount of bromine used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IP). This reaction is preferably carried out in a solvent.
- solvents examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof can be used.
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
- Compound (IP) used as a raw material may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se.
- compound (IP) can be produced by subjecting compound (IQ) to a known reduction reaction to convert a nitro group into an amino group.
- compound (IQ) wherein J is —SCN to a reduction reaction
- compound (I—O) can be directly produced without going through compound (IP) where J is —SCN.
- compound (IO) can also be produced by reacting compound (IQ) wherein J is —SCN with reduced iron in the presence of an acid. Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and the like.
- the amount of the acid to be used is 1 to 20 equivalents, or in some cases, the solvent amount, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IQ).
- the amount of reduced iron used in this reaction is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IQ). This reaction is preferably carried out in a solvent.
- solvents examples include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols, ethers, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1- Methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, acetic acid or a mixed solvent thereof can be used.
- This reaction is carried out under cooling (usually about ⁇ 78 to 20 ° C., preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.), at room temperature or under heating (usually about 40 to 200 ° C., preferably about 40 to 160 ° C.). it can.
- the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 to 20 hours, more preferably 1 to 10 hours.
- Compound (IQ) used as a raw material may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se.
- Compound (I) can be isolated and purified by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractionation, liquid conversion, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
- compound (I) When compound (I) is obtained as a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely when it is obtained as a salt, it is known per se. It can be converted into a free form or other desired salt by the method or a method analogous thereto.
- Compound (I) may be used as a prodrug.
- a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
- a compound in which amino of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated for example, amino of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2- Oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation, ethoxycarbonylation, tert-butoxycarbonylation, acetylation, Cyclopropylcarbonylated compounds, etc.); (2) Compound in which hydroxy of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succiny
- prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
- any one of the isomers and a mixture are included in the compound (I).
- the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I).
- Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
- Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se. Compound (I) may be a solvate (eg, hydrate etc.) or non-solvate (eg non-hydrate etc.), both of which are encompassed in compound (I). The Compounds labeled with isotopes (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) are also encompassed in compound (I). Further, a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
- a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
- Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter, sometimes abbreviated as “the compound of the present invention”) has Raf (particularly B-Raf) inhibitory activity and is clinically useful for prevention or treatment of cancer.
- Drugs, cancer growth inhibitors, cancer metastasis inhibitors, and the like can be provided.
- the compounds of the present invention can also be used for the prevention or treatment of B-Raf-dependent diseases in mammals.
- the compound of the present invention also has an inhibitory activity against vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR; in particular, VEGFR2).
- VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
- the compound of the present invention exhibits a strong inhibitory activity against Raf (particularly B-Raf).
- the compound of the present invention has a medicinal effect, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion, etc.), solubility (water solubility, etc.), interaction with other pharmaceuticals, safety (acute toxicity, chronic toxicity, genetics) Toxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity, etc.) and stability (chemical stability, stability to enzymes, etc.) are also excellent and useful as pharmaceuticals.
- the compound of the present invention is useful as a Raf (particularly B-Raf) inhibitor for mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.).
- the compound of the present invention is a Raf-related disease (proliferative disease, immune disease, inflammatory disease, specifically cancer [eg, colon cancer (eg, familial colon cancer, hereditary non-polyposis colon cancer, gastrointestinal tract) Tumor), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer), gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, glandular flatness) Epithelial cancer), breast cancer (eg, invasive ductal carcinoma, non-invasive ductal carcinoma, inflammatory breast cancer), ovarian cancer (eg, epidermatitis
- the compound of the present invention can be administered as a pharmaceutical orally or parenterally as it is or with a pharmacologically acceptable carrier.
- a dosage form when the compound of the present invention is orally administered for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, buccal tablets, intraoral quick-disintegrating tablets), pills, granules, powders, capsules
- oral preparations including soft capsules and microcapsules
- syrups including soft capsules and microcapsules
- emulsions, suspensions, films eg, oral mucosal film.
- dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, drops, suppositories, and the like.
- an appropriate base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester, etc.
- an appropriate base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester, etc.
- a method for producing the compound of the present invention into the above-mentioned dosage form a known production method generally used in the art (for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia) can be applied.
- An appropriate amount of additives such as an activator, a suspending agent, and an emulsifier can be appropriately contained.
- the compound of the present invention when the compound of the present invention is produced into tablets, it can be produced by containing excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and when produced into pills and granules, It can be produced by containing an excipient, a binder, a disintegrant and the like.
- excipients when producing powders and capsules, excipients, etc., when producing syrups, sweeteners, etc., when producing emulsions or suspensions, suspending agents, surfactants It can be produced by adding an emulsifier and the like.
- excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
- binder examples include 5 to 10% by weight starch paste solution, 10 to 20% by weight gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, glycerin and the like.
- disintegrants include starch and calcium carbonate.
- the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
- sweeteners include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
- surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl 40 stearate and the like.
- suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, bentonite and the like.
- emulsifiers include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
- intravenous injections In addition to intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intravenous infusions and the like are included as injections, and iontophoretic transdermal agents and the like are included as sustained-release preparations.
- Such an injection is prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention in a sterile aqueous or oily liquid.
- Aqueous solutions for injection include isotonic solutions (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.) containing physiological saline, glucose and other adjuvants, and suitable solubilizing agents such as , Alcohol (eg, ethanol), polyalcohol (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (eg, polysorbate 80, HCO-50) and the like may be used in combination.
- suitable solubilizing agents such as , Alcohol (eg, ethanol), polyalcohol (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (eg, polysorbate 80, HCO-50) and the like may be used in combination.
- the oily liquid include sesame oil and soybean oil.
- benzyl benzoate As a solubilizing agent, benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like may be used in combination. Buffers (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), soothing agents (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride, etc.), stabilizers (eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.), preservatives (For example, benzyl alcohol, phenol, etc.) may be blended.
- the prepared injection solution is usually filled in an ampoule.
- the content of the compound of the present invention in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 2 to 85% by weight, more preferably based on the whole preparation. Is about 5 to 70% by weight.
- the content of the additive in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.9% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
- the compound of the present invention can be used safely with stable, low toxicity.
- the daily dose varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc.
- the daily dose for an adult (body weight of about 60 kg) Is about 1 to 1000 mg, preferably about 3 to 300 mg, more preferably about 10 to 200 mg as the active ingredient (the compound of the present invention), and these can be administered once or divided into 2 to 3 times.
- the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (for example, an injection).
- a liquid for example, an injection.
- the single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method and the like, but is usually about 0.01 to about 100 mg per kg body weight, preferably about 0.01 in the form of injection. It is convenient to administer from about 50 mg, more preferably from about 0.01 to about 20 mg by intravenous injection.
- the compound of the present invention can be used in combination with other drugs.
- the compound of the present invention can be used in combination with drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors.
- drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors.
- a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as “concurrent drug”.
- ⁇ hormone therapeutic agent '' examples include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, Raloxifene, olmeroxifene, levormeroxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate), pill formulations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin acetate) , Leuprorelin), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozole
- chemotherapeutic agent for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents and the like are used.
- alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide Zinostatin Lamar, ado
- antimetabolite examples include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphat, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, capecitabine), aminopterin, nerzarabine, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbpyramide, pendant Idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine, bendamustine, and them DDS formulation or the like is used.
- 5-FU drugs eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyflu
- anticancer antibiotic examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride, and their DDS preparations.
- plant-derived anticancer agent for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, and their DDS preparations are used.
- Examples of the “immunotherapy agent (Biological Response Modifier: BRM)” include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG A vaccine, Corynebacterium parvum, levamisole, polysaccharide K, procodazole, anti-CTLA4 antibody, etc. are used.
- the “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of the cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000 or less. Peptides include factors that exert their effects at low concentrations by binding to receptors.
- EGF epidermal growth factor
- IGF insulin, IGF (insulin-like growth factor) -1, IGF-2
- FGF fibroblast growth factor
- Other cell growth factors e.g., CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (near growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor, GF) transforming growth factor ⁇ ), HGF (hepatocyte growth factor), VEGF (basic endothelial growth factor), heregulin, angiopoietin); Etc.
- CSF colony stimulating factor
- EPO erythropoietin
- IL-2 interleukin-2
- NGF near growth factor
- PDGF platelet-derived growth factor
- VEGF basic endothelial growth factor
- heregulin angiopoietin
- the “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, heregulin receptor (eg, HER3 ), Insulin receptor, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoietin receptor (eg, Tie2), PDGF receptor, etc. .
- EGF receptor heregulin receptor (eg, HER3 )
- Insulin receptor eg, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2
- VEGF receptor eg, angiopoietin receptor (eg, Tie2), PDGF receptor, etc.
- Examples of the “drug that inhibits the action of cell growth factor and its receptor” include, for example, EGF inhibitor, TGF ⁇ inhibitor, harregulin inhibitor, insulin inhibitor, IGF inhibitor, FGF inhibitor, KGF inhibitor, CSF inhibition Agent, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGF ⁇ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, Insulin receptor inhibitor, IGF-1 receptor inhibitor, IGF-2 receptor inhibitor, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor-2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor- 4 inhibitor, VEGF receptor inhibitor, Tie-2 inhibitor, PDGF receptor inhibitor, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Ki t inhibitor, Src inhibitor, PKC inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK (MEK1 / 2) inhibitor, MET inhibitor, CDK inhibitor, Akt Inhibitors, ER
- examples of such agents include anti-VEGF antibodies (eg, Bevacizumab), anti-HER2 antibodies (eg, Trastuzumab, Pertuzumab), anti-EGFR antibodies (eg, Cetuximab, Panitumab, Matuzumab, Nimotozumab), anti-VEGF.
- anti-VEGF antibodies eg, Bevacizumab
- anti-HER2 antibodies eg, Trastuzumab, Pertuzumab
- anti-EGFR antibodies eg, Cetuximab, Panitumab, Matuzumab, Nimotozumab
- Antibody Imatinib, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, 4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -6-methoxy-7- [3- (1- Pyrrolidinyl) propoxy] quinazoline (AZD-2171), Restaurinib, Pazopanib, Canertinib, T ndutinib, 3- (4-bromo-2,6-difluorobenzyloxy) -5- [3- [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] ureido] isothiazole-4-carboxamide (CP-547632), Axitinib, N -(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -2- (pyridin-4-ylmethylamino
- topoisomerase I inhibitor eg, irinotecan, topotecan
- the compound of the present invention By combining the compound of the present invention and a concomitant drug, for example, (1) The dose can be reduced compared to the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone; (2) A drug to be used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.); (3) The treatment period can be set longer; (4) The therapeutic effect can be sustained; (5) By using the compound of the present invention and the concomitant drug in combination, a synergistic effect is obtained; Such excellent effects can be obtained.
- the combination agent of the present invention the case where the compound of the present invention is used in combination with the concomitant drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
- the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. It may be administered.
- the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
- an administration form when the compound of the present invention and a concomitant drug are used in combination for example, (1) Administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug; (2) Simultaneous administration by the same route of administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug; (3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug at the same administration route with a time difference; (4) Simultaneous administration of two kinds of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes; (5) Administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention and then the concomitant drug, Or administration in reverse order); Etc.
- the dose of the concomitant drug can be appropriately selected on the basis of the clinically used dose.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
- the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
- the compound of the present invention and / or the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, and a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet) is used.
- a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet)
- a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet)
- a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet) is used.
- a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet)
- a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet)
- a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet)
- a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet)
- powders, granules, capsules (including soft capsules) liquids
- the pharmacologically acceptable carrier that may be used for the production of the concomitant drug of the present invention is the same as the pharmacologically acceptable carrier that may be used for the production of the pharmaceutical of the present invention described above. Is mentioned. Further, if necessary, an appropriate amount of additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like that may be used in the production of the medicament of the present invention described above may be appropriately used. it can.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
- the content of the compound of the present invention in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
- the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 90% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
- the content of the additive in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
- the compound of the present invention or the concomitant drug is a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose, dextrin.
- a dispersant eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose, dextrin.
- Stabilizer eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite
- surfactant eg, polysorbate 80, macrogol
- solubilizer eg, glycerin, ethanol
- buffer eg, phosphoric acid and its alkali metals Salts, citric acid and alkali metal salts thereof
- isotonic agents eg, sodium chloride, potassium chloride, mannitol, sorbitol, glucose
- pH regulators eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide
- preservatives eg, paraoxy Ethyl benzoate, benzoic acid, methyl parabe , Propylparaben, benzyl alcohol
- solubilizers eg, concentrated glycerin, meglumine
- solubilizers eg, propylene glycol, sucrose
- soothing agents eg, glucose, benzyl alcohol
- the compound of the present invention or the concomitant drug is mixed with, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate), a binder (eg, starch, arabic). Rubber, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose), or a lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000) and the like, and then compression-molded, and if necessary, taste masking, enteric or An oral administration preparation can be obtained by coating by a method known per se for the purpose of persistence.
- an excipient eg, lactose, sucrose, starch
- a disintegrant eg, starch, calcium carbonate
- a binder eg, starch, arabic
- a lubricant eg,
- Examples of the coating agent used for coating include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (manufactured by Rohm, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and pigments (eg, Bengala, titanium dioxide) are used.
- the preparation for oral administration may be either an immediate release preparation or a sustained release preparation.
- the compound of the present invention or the concomitant drug is mixed with an oily base, an aqueous base or an aqueous gel base, to thereby form an oily or aqueous solid, semisolid or liquid suppository.
- oily base include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)), glycerides of medium chain fatty acids (eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel, Germany)), Or vegetable oils (for example, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil) etc. are mentioned.
- the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol.
- aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, acrylic acid polymers, and the like.
- sustained-release preparation examples include sustained-release microcapsules.
- the sustained-release microcapsule is produced according to a method known per se, for example, the method shown in the following [2].
- the compound of the present invention is preferably molded into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule) or into a preparation for rectal administration such as a suppository. Particularly preferred are preparations for oral administration.
- a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule) or into a preparation for rectal administration such as a suppository.
- preparations for oral administration are particularly preferred.
- the concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of drug.
- injection and preparation thereof An injection prepared by dissolving the compound of the present invention or the concomitant drug in water is preferred.
- the injection may contain benzoate and / or salicylate.
- the injection can be obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, if desired, benzoate and / or salicylate in water.
- benzoic acid and salicylic acid salts include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, meglumine salts, and salts with other organic bases such as trometamol. It is done.
- the concentration of the compound of the present invention or the concomitant drug in the injection is 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%.
- the concentration of benzoate or / and salicylate is about 0.5 to 50 w / v%, preferably about 3 to 20 w / v%.
- the present injection includes additives generally used in injections such as stabilizers (eg, ascorbic acid, sodium pyrosulfite), surfactants (eg, polysorbate 80, macrogol), solubilizers (eg Eg, glycerin, ethanol), buffer (eg, phosphoric acid and its alkali metal salt, citric acid and its alkali metal salt), isotonic agent (eg, sodium chloride, potassium chloride), dispersant (eg, hydroxypropyl) Methylcellulose, dextrin), pH regulator (eg, hydrochloric acid, sodium hydroxide), preservative (eg, ethyl paraoxybenzoate, benzoic acid), solubilizer (eg, concentrated glycerin, meglumine), solubilizer (eg, propylene) Glycol, sucrose), a soothing agent (eg, glucose, benzyl alcohol) and the like can be appropriately blended.
- additives are generally blended in a proportion usually used
- the injection may be adjusted to pH 2 to 12, preferably pH 2.5 to 8.0, by adding a pH adjusting agent.
- An injection is obtained by dissolving both the compound of the present invention or the concomitant drug and, optionally, benzoate and / or salicylate, and if necessary, the above-mentioned additives in water. These dissolutions may be performed in any order, and can be appropriately performed in the same manner as in the conventional method for producing an injection.
- the aqueous solution for injection is preferably heated, and can be used as an injection by performing, for example, filtration sterilization, high-pressure heat sterilization, or the like, as in a normal injection.
- the aqueous solution for injection is preferably sterilized by high-pressure heat for 5 to 30 minutes under conditions of 100 to 121 ° C, for example. Furthermore, it is good also as a formulation which provided the antibacterial property of the solution so that it could be used as a multi-dose preparation.
- sustained-release preparation or immediate-release preparation and preparation thereof
- a sustained-release preparation comprising a core containing the compound of the present invention or a concomitant drug as desired is coated with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swelling polymer.
- a coating agent such as a water-insoluble substance or a swelling polymer.
- a once-daily administration type sustained-release preparation for oral administration is preferred.
- water-insoluble substances used in the coating agent include cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose; cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose propionate; polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polyvinyl butyrate; acrylic acid / Methacrylic acid copolymer, methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl methacrylate / cinnamoethyl methacrylate / aminoalkyl methacrylate copolymer, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate) ), Polymethacrylate, polymethacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic anhydride), glycidyl methacrylate copolymer, especially Hydragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-
- swellable polymer a polymer having an acidic dissociation group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable. Swelling is small in an acidic region such as the stomach, and swelling is large in a neutral region such as the small intestine and large intestine. A polymer having an acidic dissociation group is preferred. Examples of the polymer having an acidic dissociative group and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, polycarbophil, calcium polycarbophil, and the like.
- crosslinked polyacrylic acid polymers such as (calcium polycarbophil) (all of which are manufactured by BF Goodrich) and Hibiswaco 103, 104, 105, 304 (all of which are manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
- the film agent used in the sustained release preparation may further contain a hydrophilic substance.
- the hydrophilic substance include polysaccharides that may have a sulfate group such as pullulan, dextrin, and alkali metal alginate, hydroxyalkyl or carboxyalkyl such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
- examples thereof include polysaccharides, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, and polyethylene glycol.
- the content of the water-insoluble substance in the coating agent of the sustained release preparation is about 30 to about 90% (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w), more preferably about 40 to 75%.
- the swellable polymer content is about 3 to about 30% (w / w), preferably about 3 to about 15% (w / w).
- the coating agent may further contain a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w). More preferably, it is about 5 to about 35% (w / w).
- the above% (w / w) represents the weight% with respect to the coating agent composition obtained by removing the solvent (eg, water, lower alcohol such as methanol, ethanol, etc.) from the coating agent solution.
- the sustained-release preparation is prepared by preparing a core containing a drug as exemplified below, and then coating the obtained core with a film agent solution in which a water-insoluble substance or a swellable polymer is dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. Manufactured by coating.
- nucleus containing a drug coated with a film agent is not particularly limited, but is preferably formed in the form of particles such as granules or fine granules.
- the average particle size is preferably about 150 to about 2,000 ⁇ m, more preferably about 500 to about 1,400 ⁇ m.
- the preparation of the nucleus can be carried out by a usual production method.
- suitable excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers and the like are mixed with the drug, and prepared by wet extrusion granulation method, fluidized bed granulation method and the like.
- the drug content of the nucleus is about 0.5 to about 95% (w / w), preferably about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably about 30 to about 70% (w / w) It is.
- excipients contained in the core include saccharides such as sucrose, lactose, mannitol, glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch and the like. Of these, crystalline cellulose and corn starch are preferable.
- binder for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, pluronic F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used.
- disintegrant for example, carboxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), low substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) and the like are used. . Of these, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferable.
- talc magnesium stearate and an inorganic salt thereof, and polyethylene glycol or the like as a lubricant
- polyethylene glycol or the like polyethylene glycol or the like
- acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used.
- the nucleus may be formed by spraying a binder dissolved in an appropriate solvent such as water, lower alcohol (eg, methanol, ethanol) on an inert carrier particle that is the center of the nucleus. It can also be prepared by a rolling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method or a melt granulation method in which a mixture of this and an excipient, a lubricant or the like is added little by little.
- the inert carrier particles for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, waxes can be used, and those having an average particle size of about 100 ⁇ m to about 1,500 ⁇ m are preferable.
- the surface of the nucleus may be coated with a protective agent.
- the protective agent for example, the hydrophilic substance, the water-insoluble substance, or the like is used.
- the protective agent is preferably a polysaccharide having polyethylene glycol or hydroxyalkyl or carboxyalkyl, more preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose.
- the protective agent may contain an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid or a lubricant such as talc as a stabilizer.
- the coating amount is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to about 8% of the core ( w / w).
- the protective agent can be coated by a normal coating method, and specifically, the protective agent can be coated by spray coating the core by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method.
- Coating of core with coating agent The core obtained in I is coated with a coating agent solution in which the water-insoluble substance, pH-dependent swellable polymer, and hydrophilic substance are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. As a result, a sustained-release preparation is produced.
- a coating agent solution in which the water-insoluble substance, pH-dependent swellable polymer, and hydrophilic substance are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent.
- a sustained-release preparation is produced.
- Examples of the method of coating the core with a coating agent solution include a spray coating method.
- the composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer, or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected so that the content of each component in the film is the above content.
- the coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w), more preferably, with respect to the core (excluding the coating amount of the protective agent). About 5 to about 35% (w / w).
- water or an organic solvent can be used alone or a mixture of the two can be used.
- the mixing ratio of water and organic solvent (water / organic solvent: weight ratio) in the case of using the mixed liquid can be varied in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%.
- the organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves water-insoluble substances.
- lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol and n-butyl alcohol, lower alkanones such as acetone, acetonitrile, chloroform , Methylene chloride and the like are used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred.
- Water and a mixed solution of water and an organic solvent are preferably used as a solvent for the film agent.
- an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, etc. may be added to the coating agent solution to stabilize the coating agent solution.
- the operation in the case of coating by spray coating can be carried out by an ordinary coating method.
- the coating solution is spray coated on the core by a fluidized bed coating method, a pan coating method or the like.
- a fluidized bed coating method e.g., a fluidized bed coating method, a pan coating method or the like.
- an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary.
- the immediate release preparation may be liquid (solution, suspension, emulsion, etc.) or solid (particulate, pill, tablet, etc.).
- oral administration agents parenteral administration agents such as injections and the like are used, and oral administration agents are preferred.
- the immediate-release preparation usually contains a carrier, an additive or an excipient (hereinafter sometimes abbreviated as an excipient) commonly used in the pharmaceutical field in addition to the drug as the active ingredient.
- the excipient used is not particularly limited as long as it is an excipient commonly used as a pharmaceutical excipient.
- excipients for oral solid preparations include lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Avicel PH101, etc.), powdered sugar, granulated sugar, mannitol, light anhydrous silicic acid, magnesium carbonate, carbonate Calcium, L-cysteine and the like can be mentioned, preferably corn starch and mannitol.
- excipients can be used alone or in combination of two or more.
- the content of the excipient is, for example, about 4.5 to about 99.4 w / w%, preferably about 20 to about 98.5 w / w%, more preferably about 30, relative to the total amount of the immediate-release preparation. Or about 97 w / w%.
- the content of the drug in the immediate release preparation can be appropriately selected from the range of about 0.5 to about 95 w / w%, preferably about 1 to about 60 w / w%, based on the total amount of the immediate release preparation.
- the immediate-release preparation When the immediate-release preparation is an oral solid preparation, it usually contains a disintegrant in addition to the above components.
- disintegrants include carboxymethylcellulose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., ECG-505), croscarmellose sodium (for example, Asahi Kasei Co., Ltd., Acjisol), crospovidone (for example, BASF Corporation, Kollidon CL ), Low-substituted hydroxypropyl cellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethyl starch (manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.), sodium carboxymethyl starch (manufactured by Kimura Sangyo Co., Ltd., Protab), partially pregelatinized starch (Asahi Kasei ( Co., Ltd., PCS), etc.
- disintegrants are used, for example, those that disintegrate granules by contacting with water, absorbing water, swelling, or creating channels between the active ingredient constituting the core and excipients. Can be used. These disintegrants can be used alone or in combination of two or more. The amount of the disintegrant is appropriately selected depending on the type and amount of the drug to be used, the design of the releasable preparation, and the like. For example, about 0.05 to about 30 w / w%, Preferably, it is about 0.5 to about 15 w / w%.
- an additive commonly used in the solid preparation may be further included as desired.
- additives include binders (for example, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc.), lubricants ( For example, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc, light anhydrous silicic acid (for example, Aerosil (manufactured by Nippon Aerosil)), surfactant (for example, anionic surfactant such as sodium alkyl sulfate, polyoxyethylene fatty acid ester and Non-ionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and polyoxyethylene castor oil derivatives), colorants (eg tar dyes, caramel, bengara, titanium oxide, riboflavins) If necessary, coronate, sodium alkyl sulfate, polyoxyethylene fatty acid ester and
- binder hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone and the like are preferably used.
- the immediate-release preparation can be prepared by mixing the above-mentioned components, further kneading and molding if necessary, based on a normal preparation manufacturing technique.
- the above mixing is performed by a generally used method such as mixing, kneading and the like.
- a vertical granulator when the immediate-release preparation is formed into particles, a vertical granulator, a universal kneader (manufactured by Hata Iron Works), by a method similar to the preparation method of the core of the sustained-release preparation, It can be prepared by mixing using a fluidized bed granulator FD-5S (manufactured by Paulek) or the like and then granulating by a wet extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method or the like.
- FD-5S manufactured by Paulek
- the immediate-release preparation and the sustained-release preparation thus obtained are administered as they are or as appropriate, together with preparation excipients, etc., separately according to a conventional method, and then simultaneously or in combination with an arbitrary administration interval.
- both of them may be formulated into a single oral preparation (eg, granules, fine granules, tablets, capsules, etc.) as they are or as appropriate together with formulation excipients.
- Both preparations may be produced into granules or fine granules and filled in the same capsule or the like to prepare a preparation for oral administration.
- Sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent and preparation thereof may be a solid preparation such as a tablet, or an oral mucosal patch (film) It may be.
- a preparation containing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient is preferable. Further, it may contain auxiliary agents such as a lubricant, an isotonic agent, a hydrophilic carrier, a water-dispersible polymer, and a stabilizer.
- ⁇ -cyclodextrin or ⁇ -cyclodextrin derivatives may be contained in order to facilitate absorption and increase bioavailability.
- Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
- Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like, and magnesium stearate and colloidal silica are particularly preferable.
- Examples of the isotonic agent include sodium chloride, glucose, fructose, mannitol, sorbitol, lactose, saccharose, glycerin, urea and the like, and mannitol is particularly preferable.
- hydrophilic carrier examples include swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, crosslinkable polyvinyl pyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, calcium carbonate, and particularly crystalline cellulose (eg, microcrystalline cellulose, etc. ) Is preferred.
- swellable hydrophilic carriers such as crystalline cellulose, ethyl cellulose, crosslinkable polyvinyl pyrrolidone, light anhydrous silicic acid, silicic acid, dicalcium phosphate, calcium carbonate, and particularly crystalline cellulose (eg, microcrystalline cellulose, etc. ) Is preferred.
- water-dispersible polymers examples include gums (eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum), alginates (eg, sodium alginate), cellulose derivatives (eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), Gelatin, water-soluble starch, polyacrylic acid (eg, carbomer), polymethacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polycarbophil, ascorbic acid, palmitate, etc., hydroxypropyl methylcellulose, polyacrylic acid, Alginate, gelatin, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and the like are preferable.
- gums eg, tragacanth gum, acacia gum, guar gum
- alginates eg, sodium alginate
- cellulose derivatives eg, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxy
- Hydroxypropyl methylcellulose is particularly preferable.
- the stabilizer include cysteine, thiosorbitol, tartaric acid, citric acid, sodium carbonate, ascorbic acid, glycine, sodium sulfite and the like, and citric acid and ascorbic acid are particularly preferable.
- a sublingual tablet, buccal or intraoral quick disintegrating agent can be produced by mixing the compound of the present invention or the concomitant drug and an excipient by a method known per se.
- auxiliary agents such as the above-mentioned lubricants, tonicity agents, hydrophilic carriers, water-dispersible polymers, stabilizers, colorants, sweeteners, preservatives and the like may be mixed as desired.
- a sublingual tablet, a buccal tablet or an intraoral quick disintegrating tablet is obtained by compression tableting.
- it may be produced by humidifying and wetting with a solvent such as water or alcohol as necessary before and after the tableting molding process, and drying after molding.
- the compound of the present invention or the concomitant drug and the above-mentioned water-dispersible polymer preferably hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose
- excipients etc.
- a solvent such as water
- the resulting solution is cast into a film.
- additives such as a plasticizer, a stabilizer, an antioxidant, a preservative, a colorant, a buffering agent, and a sweetener may be added.
- Bioadhesive polymers eg, polycarbophil, carbopol, etc. are added to increase the adhesion of the film to the mucosal lining of the oral cavity and to contain glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol to give the film moderate elasticity.
- Casting is performed by pouring the solution onto a non-adhesive surface, spreading it to a uniform thickness (preferably about 10 to 1000 microns) with an application tool such as a doctor blade, and then drying the solution to form a film. Achieved.
- the film thus formed may be dried at room temperature or under heating and cut to a desired surface area.
- a solid rapid diffusion agent comprising a network of a compound of the present invention or a concomitant drug and a water-soluble or water-diffusible carrier that is inactive with the compound of the present invention or the concomitant drug.
- the network is obtained by sublimating a solvent from a composition composed of a solution obtained by dissolving the compound of the present invention or the concomitant drug in a suitable solvent.
- composition of the intraoral quick disintegrating agent preferably contains a matrix forming agent and a secondary component in addition to the compound of the present invention or the concomitant drug.
- the matrix forming agent examples include gelatins, dextrins, and animal or vegetable proteins such as soybean, wheat and psyllium seed proteins; gum substances such as gum arabic, guar gum, agar and xanthan; Examples include sugars, alginic acids, carboxymethylcelluloses, carrageenans, dextrans, pectins, synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, gelatin-gum arabic complex, and the like.
- sugars such as mannitol, dextrose, lactose, galactose and trehalose; cyclic saccharides such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium chloride and aluminum silicate; glycine, L-alanine, L-aspartic acid, L- Examples include amino acids having 2 to 12 carbon atoms such as glutamic acid, L-hydroxyproline, L-isoleucine, L-leucine and L-phenylalanine.
- One or more of the matrix forming agents can be introduced into a solution or suspension before solidification.
- a matrix forming agent may be present in addition to the surfactant, or may be present with the surfactant excluded.
- the matrix-forming agent can help maintain the diffusion state of the compound of the present invention or the concomitant drug in the solution or suspension.
- Suitable colorants include red, black and yellow iron oxides and FD & C dyes such as FD & C Blue No. 2 and FD & C Red No. 40 from Ellis and Everard.
- Suitable flavors include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, cherry and grape flavor and combinations thereof.
- Suitable pH adjusting agents include citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and maleic acid.
- Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K, thaumatin and the like.
- Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin inclusion compounds, adsorbate materials, and microencapsulated apomorphine.
- the preparation usually contains about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 30% by weight of the compound of the present invention or a concomitant drug, and is about 1 to about 60 minutes, preferably about 1 minute.
- the content of the above-mentioned excipient in the whole preparation is about 10 to about 99% by weight, preferably about 30 to about 90% by weight.
- the content of ⁇ -cyclodextrin or ⁇ -cyclodextrin derivative in the whole preparation is 0 to about 30% by weight.
- the content of the lubricant in the whole preparation is about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
- the content of the tonicity agent in the whole preparation is about 0.1 to about 90% by weight, preferably about 10 to about 70% by weight.
- the content of the hydrophilic carrier in the whole preparation is about 0.1 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight.
- the content of the water-dispersible polymer in the whole preparation is about 0.1 to about 30% by weight, preferably about 10 to about 25% by weight.
- the content of the stabilizer in the whole preparation is about 0.1 to about 10% by weight, preferably about 1 to about 5% by weight.
- the above-mentioned preparation may further contain additives such as a coloring agent, a sweetening agent, and a preservative as necessary.
- the dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type, age, weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, etc. of the compound of the present invention. For example, it is usually per cancer patient (adult, body weight about 60 kg) per person.
- the compound of the present invention and the concomitant drug are each about 0.01 to about 1000 mg / kg, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferably about 0.1 to about 100 mg / kg, especially about 0 per day.
- the dosage varies depending on various conditions. Therefore, a dosage smaller than the dosage may be sufficient, or the dosage may need to be administered beyond the range.
- the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
- the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although it is not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, Is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
- the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug first, the compound of the present invention may be administered.
- the inventive compound may be administered first, followed by the concomitant drug.
- the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method. For example, when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
- the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering the compound of the present invention. Can be mentioned.
- a concomitant drug molded into an orally administered preparation is orally administered, and about 0.005 to 100 mg of the compound of the present invention formed into an orally administered preparation after about 15 minutes. / Kg is orally administered as a daily dose.
- the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention can be used in combination with non-drug therapy.
- the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention includes, for example, (1) surgery; (2) pressor chemotherapy using angiotensin II or the like; (3) gene therapy; (4) hyperthermia; (5) It can also be combined with non-drug therapies such as cryotherapy; (6) laser ablation; (7) radiotherapy;
- treatment with the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention and supportive therapy [(i) antibiotics (for example, ⁇ -lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin) for the co-occurrence of various infectious diseases Administration; (ii) administration of high calorie infusions for improving nutritional disorders, amino acid preparations, multivitamin preparations; (iii) administration of morphine for pain relief; (iv) nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea, leukopenia, Administration of drugs that improve side effects such as thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DIC, fever, etc .; and (v) administration of drugs to suppress multidrug resistance of cancer; etc.] Can also be combined.
- antibiotics for example, ⁇ -lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin
- oral administration including sustained release
- intravenous administration bolus, infusion, inclusion body
- Subcutaneous and intramuscular injection including bolus, infusion, sustained release
- transdermal, intratumoral and proximal administration e.g., transdermal, intratumoral and proximal administration.
- the time when the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention is administered before surgery or the like can be administered once, for example, about 30 minutes to 24 hours before surgery or the like.
- the administration can be divided into 1 to 3 cycles 3 to 6 months before.
- the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention when administered after surgery or the like, it can be repeatedly administered, for example, in units of several weeks to 3 months, about 30 minutes to 24 hours after surgery.
- the effect of surgery or the like can be enhanced by administering the compound of the present invention or the combination agent of the present invention after surgery or the like.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (440 mL), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (440 mL), and the resulting aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (440 mL) and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The resulting solution was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate). The resulting solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (60.3 g, 98%) as a pale yellow solid.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with ethyl acetate (10 mL), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) and saturated brine (10 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the resulting solution was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate). The resulting solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.75 g, 99%) as a pale yellow powder.
- the reaction mixture was cooled to room temperature, suspended in ethyl acetate (5 mL), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 mL) and saturated brine (5 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate.
- the insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (221 mg, 49%) as yellow crystals.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was suspended in ethyl acetate (10 mL).
- the obtained suspension was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) and saturated brine (10 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the aqueous layer was separated, extracted with ethyl acetate (200 mL), and the combined organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) and saturated brine (200 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the title compound (69 mg, 37%) was obtained as a colorless powder.
- the organic layer was washed with water (70 mL) and saturated brine (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the dried organic layer was purified by silica gel column chromatography (150 g, ethyl acetate) to obtain the title compound (15.0 g, 96%) as a yellow powder.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL), washed with water (20 mL) and saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- reaction mixture was added to a solution of 5-chloro [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridin-2-amine (185 mg, 1.00 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) at 0 ° C. and stirred for 2 hours.
- Water (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain N- (5-chloro [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridin-2-yl) cyclopropanecarboxamide.
- the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
- the title compound (130 mg, 39%) was obtained as a colorless powder.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (80 mL) and washed with aqueous sodium bicarbonate (50 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residual solid was collected by filtration with diisopropyl ether (30 mL) and dried to give the title compound (7.73 g, 87%) as a colorless powder.
- the reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the residual oil was dissolved in ethyl acetate (100 mL), and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (150 mL) was gradually added to separate the layers.
- the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
- the residual solid was collected by filtration with diisopropyl ether (100 mL) and dried to give the title compound (10.1 g, 72%) as a pale yellow solid.
- the reaction mixture was treated with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL), then diluted with ethyl acetate (100 mL), and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residual solid was crystallized with ethyl acetate (30 mL), collected by filtration and dried to give the title compound (3.46 g, 59%) as a colorless powder.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate (100 mL), washed with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, insoluble material was filtered off, and the filtrate was filtered. Concentrated under reduced pressure. The obtained residue was triturated with diethyl ether to give the title compound (0.60 g, quantitative) as a colorless powder.
- the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was dissolved in trifluoroacetic acid (4 mL) and stirred at room temperature for 1 hour.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with ethyl acetate (20 mL) and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) and saturated brine (20 mL).
- the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
- the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (10 mL), and washed successively with 5% aqueous ammonium chloride solution (5 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (5 mL), and saturated brine (5 mL).
- the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
- N- [5- (3-Amino-4-fluorophenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridin-2-yl] cyclopropanecarboxamide (55 mg, 0) prepared in Example 16 (vi) .16 mmol) in pyridine (2.0 mL), thiophen-3-ylacetic acid (45 mg, 0.32 mmol), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N '-Tetramethyluronium hexafluorophosphate (120 mg, 0.32 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours.
- the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (5 mL), and washed successively with 5% aqueous ammonium chloride solution (5 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 mL), and saturated brine (5 mL).
- the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was washed with ethyl acetate / heptane to give the title compound (51 mg, 68%) as a colorless powder.
- the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (10 mL), and washed successively with 5% aqueous ammonium chloride (10 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (10 mL), and saturated brine (10 mL).
- the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was washed with ethyl acetate / heptane to give the title compound (82 mg, 53%) as a colorless powder.
- N- [5- (3-Amino-4-fluorophenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridin-2-yl] cyclopropanecarboxamide (150 mg, 0) prepared in Example 16 (vi) .44 mmol) is dissolved in N, N-dimethylacetamide (3.0 mL) / pyridine (9.0 mL), [3- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid (110 mg, 0.52 mmol), O- ( 7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (330 mg, 0.65 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (15 mL) / tetrahydrofuran (5 mL), and washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 mL) and saturated brine (5 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with acetone (15 mL) to give the title compound (69 mg, 37%) as a white solid.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (300 mL), washed with water (100 mL), and the resulting aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 100 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (100 mL) and then purified with silica gel (ethyl acetate). The resulting solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (83.1 g, quantitative) as a light brown solid. The obtained compound was used in the next reaction without further purification.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (500 mL), washed with water (1 L), and the resulting aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 200 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (100 mL) and then purified with basic silica gel (ethyl acetate). The resulting solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with ethyl acetate / hexane (1: 1) to give the title compound (91.8 g, 75%) as a pale-yellow solid.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) was added.
- the insoluble material was filtered off through a celite pad, and the insoluble material was washed with ethyl acetate (1 L).
- the same operation as described above was performed on benzyl ⁇ 4-methyl-3-[(5-nitropyridin-2-yl) oxy] phenyl ⁇ carbamate (38.3 g, 101 mmol).
- the obtained filtrates were combined, washed with saturated brine (3 ⁇ 200 mL), and purified with silica gel (ethyl acetate).
- the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, and the insoluble material was filtered off through a celite pad. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was diluted with ethyl acetate (500 mL) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (300 mL). The resulting aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (100 mL) and then purified with silica gel (ethyl acetate). The obtained solution was concentrated under reduced pressure, and the crystals precipitated during concentration were collected by filtration to give the title compound (48.4 g, 74%) as a light brown solid.
- the insoluble material was filtered off through a celite pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- Water (300 mL) was added to the obtained 1-methylpyrrolidin-2-one solution, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water (500 mL).
- the solid collected by filtration was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran (800 mL) / ethyl acetate (800 mL), washed with saturated brine (2 ⁇ 400 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- N- [5- (5-Amino-2-methylphenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-b] pyridin-2-yl] cyclopropanecarboxamide (41 mg, 0.12 mmol) prepared in Reference Example 1 3-phenylprop-2-ynoic acid (21 mg, 0.15 mmol), HOBt (20 mg, 0.15 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (28 mg, 0.15 mmol) Of N, N-dimethylformamide (3 mL) was stirred at room temperature overnight.
- Examples 36 to 57 were produced according to the method shown in Example 34 or Example 35.
- a medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, by the following formulation.
- Tablet (1) Compound obtained in Example 1 40 mg (2) Lactose 58mg (3) Corn starch 18mg (4) Microcrystalline cellulose 3.5mg (5) Magnesium stearate 0.5mg 1 tablet 120mg After mixing 2/3 of (1), (2), (3), (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
- BRAF-U 5′-AAAGATATTCACCCATGGACTACAAGGACGACGGATCAGCAAGACCCCCCCTGCCTCATTACCTCGCT-3 ′ (SEQ ID NO: 1) and BRAF-L: 5′-AAAAAGTCGAACTCATGGGACAGGAAACGGCACCAT-3 ′ (SEQ ID NO: 2)
- the PCR reaction was performed using Pyrobest (Takara Shuzo).
- the obtained PCR product was electrophoresed on an agarose gel (1%), and a DNA fragment amplified by PCR was recovered from the gel and then digested with restriction enzymes EcoRI and SalI.
- the restriction enzyme-treated DNA was electrophoresed on an agarose gel (1%), and the resulting DNA fragment was recovered.
- the recovered DNA fragment was ligated to plasmid pFASTBAC1 (Invitrogen) digested with restriction enzymes EcoRI and SalI to prepare expression plasmid pFB-BRAF, and the base sequence of the inserted fragment was confirmed. Furthermore, the mutation to V600E was introduced using Quick change Site Directed Mutagenesis kit (Stratagene). The base sequence of the primer used is shown below. V600E-U: 5'-GGTCTAGCTACAGAGAAAATCTCGATGGAG-3 '(SEQ ID NO: 3) and V600E-L: 5'-CTCCATCGAGATTTCTCTGTAGCTAGACC-3' (SEQ ID NO: 4) The resulting plasmid was sequenced to confirm the introduction of mutation into V600E.
- the DNA was digested with restriction enzymes EcoRI and SalI, the restriction enzyme-treated DNA was electrophoresed on an agarose gel (1%), and the resulting DNA fragment was recovered.
- the recovered DNA fragment was ligated to plasmid pFASTBAC1 (Invitrogen) digested with restriction enzymes EcoRI and SalI to prepare expression plasmid pFB-V600E.
- Recombinant baculovirus virus stock BAC-V600E was prepared using BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (Invitrogen).
- the culture solution was centrifuged at 2,000 rpm for 5 minutes to obtain virus-infected cells.
- the infected cells were washed with phosphate physiological buffer (Invitrogen), centrifuged under the same conditions, and the cells were stored at ⁇ 80 ° C. After thawing the cryopreserved cells in ice and suspending them in 30 mL of buffer A (20% Glycerol, 50 mM Tris buffer (pH 7.4) containing 0.15 M NaCl) supplemented with Complete Protease Inhibitor (Boehringer) Then, crushing was performed three times using a Polytron homogenizer (Kinematica) under the conditions of 20,000 rpm and 30 seconds.
- buffer A (20% Glycerol, 50 mM Tris buffer (pH 7.4) containing 0.15 M NaCl
- Complete Protease Inhibitor Boehringer
- the crushed liquid was clarified by centrifugation at 40,000 rpm for 30 minutes, and further filtered using a 0.45 ⁇ m filter.
- the filtrate was passed through a column packed with 4 mL of Anti-FLAG M2 Affinity Gel (Sigma) at a flow rate of about 0.5 mL / min.
- the column was washed with buffer A and then eluted with buffer A containing 100 ⁇ g / mL FLAG peptide (Sigma).
- the buffer solution was exchanged with a NAP25 column (Amersham Bioscience) equilibrated with buffer A, and stored frozen at ⁇ 80 ° C.
- the obtained PCR product was electrophoresed on an agarose gel (1%), and a DNA fragment amplified by PCR was recovered from the gel and then digested with restriction enzymes NheI and HindIII.
- the restriction enzyme-treated DNA was electrophoresed on an agarose gel (1%), and the resulting DNA fragment was recovered.
- the following synthetic DNA fragment was annealed to obtain a DNA fragment encoding the PreScience protein recognition site.
- PPINSU 5'-AGCTTGGAGGTGGAACTGGGAAGTTCTGTTCAGGGGCCCCTGG-3 '(SEQ ID NO: 7) and PPINSL: 5'-GATCCCAGGGCCCCCTGAGAGAGAACTTCCCAGTCCCCCTCCA-3' (SEQ ID NO: 8)
- SEQ ID NO: 8 A pGP1p expression vector was obtained by ligating a DNA fragment encoding the hGSTP1 and the PreScience protease recognition site with pcDNA3.1 digested with restriction enzymes NheI and HindIII.
- MEK1-U 5′-AAAAGTCGACATGCCCCAAGAAGAAGCCGACGCCCATCC-3 ′ (SEQ ID NO: 9) and MEK1-L: 5′-TTTTGCGGCCGCAGGGGAACTCGCTCTTTGTTTGCTTCC-3 ′ (SEQ ID NO: 10)
- the PCR reaction was performed using Pyrobest (Takara Shuzo).
- the obtained PCR product was electrophoresed on an agarose gel (1%), and the DNA fragment amplified by PCR was recovered from the gel and then digested with restriction enzymes SalI and NotI.
- the restriction enzyme-treated DNA was electrophoresed on an agarose gel (1%), and the resulting DNA fragment was recovered.
- the recovered DNA fragment was ligated to a plasmid pGEX6p-3 (GE healthcare) digested with restriction enzymes SalI and NotI to prepare an expression plasmid pGEX6p-MEK1, and the gene sequence of the insert fragment was confirmed.
- a K96R gene mutation was introduced using Quick change Site Directed Mutagenesis kit (Stratagene).
- pGEX6p-MEK1 (K96R) was digested with restriction enzymes BamHI and NotI.
- the restriction enzyme-treated DNA was electrophoresed on an agarose gel (1%), and a DNA fragment encoding MEK1 (K96R) was recovered.
- the recovered DNA fragment was ligated to plasmid pGF1p digested with restriction enzymes BamHI and NotI to prepare expression plasmid pGF1p-MEK1 (K96R).
- the supernatant after centrifugation was added to a Glutathione Seorose 4B column (GE Healthcare, 2 cm ⁇ 5 cm, 15.7 ml).
- the column was washed with a solution containing 50 mmol / L HEPES (pH 7.5), 0.1 mol / L NaCl, 1 mmol / L DTT, 1 mM EDTA, 10% (v / v) Glycerol, and then 0.1 mmol / L Tris- Elution was performed with a solution containing HCl, 1 mmol / L DTT, 10% (v / v) Glycerol, 10 mmol / L glutathione.
- the eluate was concentrated to 5 ml using Vivaspin 20-10K (GE Healthcare), then 50 mmol / L HEPES (pH 7.5), 0.1 mol / L NaCl, 1 mmol / L DTT, 10% (v / v) Glycerol.
- Vivaspin 20-10K GE Healthcare
- 50 mmol / L HEPES pH 7.5
- 0.1 mol / L NaCl 1 mmol / L DTT
- 10% (v / v) Glycerol To a HiLoad 26/60 Superdex 200 pg column (GE Healthcare) equilibrated with a solution containing The fraction containing GSTP1-MEK1 (K96R) was concentrated using Vivaspin 20-10K. Protein concentration was measured using BCA protein assay kit (Pierce).
- Test Example 1 Measurement of BRAF (V600E) kinase inhibitory activity 37.5 ⁇ l reaction solution containing 250 ng of recombinant protein GSTP1-MEK1 (K96R) prepared using 30 ng of BRAF (V600E) enzyme and FreeStyle 293 expression system (Invitrogen) After adding 2.5 ⁇ l of a test compound dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to 25 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM magnesium acetate, 1 mM dithiothreitol), the mixture was incubated at room temperature for 10 minutes.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- Inhibition rate (%) (1 ⁇ (count of test compound ⁇ blank) ⁇ (control ⁇ blank)) ⁇ 100
- the count of the solution reacted without adding the compound was taken as “control”
- the count of the solution without the compound and enzyme added was taken as “blank”.
- the obtained results are shown in Table 2. From these results, it was shown that the compound of the present invention strongly inhibits the activity of BRAF (V600E) kinase.
- Test Example 2 In vitro inhibition of MEK phosphorylation in colon cancer cell HT-29 cells in vitro 500 ⁇ l of cell suspension of human colon cancer cell HT-29 (purchased from American Type Culture Collection (ATCC)) (100,000 cells / After culturing overnight at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 , 250 ⁇ l / well of test compound prepared to 3 times the various concentrations were treated. Incubate for hours. After 2 hours, the culture solution containing the test compound was removed, the cells were lysed with SDS sample buffer 100 ⁇ l / well, and heated at 95 ° C. for 5 minutes.
- ATCC American Type Culture Collection
- the cells lysed with the SDS sample buffer were subjected to SDS-PAGE, and the protein was transferred to Sequi-Blot TM PVDF Membrane (BioRad) by Western blotting.
- PDVF Membrane was blocked using a block ace solution (snow mark) dissolved in a phosphate buffer so as to be 5% (w / v), and a phosphate buffer (MP Biochemicals) containing 0.4% block ace was used.
- the reaction was carried out overnight with anti-phosphorylated MEK1 / 2 (Ser217 / 221) (Cell Signaling) diluted 1000-fold.
- the control group to which no test compound was added was defined as 100%, and the compound concentration (IC 50 value) required to inhibit the residual luminescence level to 50% of the control group was calculated.
- the results are shown in Table 3-A.
- the phosphorylated MEK1 / 2 protein inhibition rate (%) of the test compound at a compound concentration of 0.5 ⁇ M was calculated by the following formula, and the results are shown in Table 3-B.
- Inhibition rate (%) (1 ⁇ (emission amount of test compound ⁇ blank) ⁇ (emission amount of control group ⁇ blank)) ⁇ 100 From these results, it was shown that the compound of the present invention strongly inhibits MEK phosphorylation.
- Test Example 3 In Vitro Inhibition of Colon Cancer Cell HT-29 Growth 100 ⁇ l (3,000 cells / well) of a human colon cancer cell HT-29 (purchased from ATCC) was seeded in a 96-well plate. The cells were cultured at 37 ° C. in a% carbon dioxide incubator. On the next day, 100 ⁇ l of each test compound solution (diluted from a maximum concentration of 20 ⁇ M) diluted 2-fold was added and cultured for 3 days. For Example 44, 100 ⁇ l of each test compound solution (diluted from a maximum concentration of 20 ⁇ M) diluted 4-fold was added and cultured for 3 days.
- Inhibition rate (%) (1 ⁇ (absorbance of test compound ⁇ blank) ⁇ (absorbance of control group ⁇ blank)) ⁇ 100 From these results, it was shown that the compound of the present invention strongly suppressed colon cancer cell proliferation.
- the compound of the present invention exhibits an excellent inhibitory action against Raf, it can provide a clinically useful preventive or therapeutic agent for Raf-related diseases (for example, cancer and the like).
- the compound of the present invention is also useful as a drug because it is excellent in terms of drug efficacy, pharmacokinetics, solubility, interaction with other drugs, safety, and stability.
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Abstract
Description
増殖、転移、浸潤など多くの癌細胞の活動は、増殖因子による刺激および変異により活性化されるRTK:レセプターチロシンキナーゼ(EGFR、HER2など)からの細胞内シグナル伝達を介して引き起こされており、その活性化シグナルはRASタンパク質を介して下流へと伝達されている。Rasを介する細胞内のシグナル伝達経路としては、Ras/Raf/MEK/ERK経路がもっとも良く知られており、細胞増殖、細胞運動、形質変異、およびアポトーシス(細胞死)抵抗性など、種々の細胞機能の制御に深く関与している。
この経路の遮断を狙い、近年、増殖因子受容体に対する阻害薬、たとえば上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)阻害薬ゲフィチニブ(商品名:イレッサ)、エルロチニブ(商品名:タルセバ)やヒト上皮増殖因子受容体タイプ2(HER2)阻害抗体トラスツズマブ(商品名:ハーセプチン)が上市され、臨床において、肺癌、乳癌など、既に幾つかの癌腫に対する治療に有効である事が報告されている。また、血管内皮増殖因子(VEGF)の阻害抗体ベバシズマブ(商品名:アバスチン)も、腫瘍内新生血管内皮細胞においてVEGFRの活性化を阻害し、抗腫瘍作用を示す事が示されている。これらの薬剤は腫瘍増殖抑制作用を示す際、標的細胞である癌、および血管内皮細胞内で、受容体酵素活性の阻害、受容体活性化の阻害を通じて、下流のシグナル伝達系を抑制している。
一方、このRas/Raf/MEK/ERK経路は、癌において、高頻度の変異を起こす事も良く知られている。Ras遺伝子は膵臓癌では全体の約90%、非小細胞肺癌では約35%、肝臓癌の約30%などを始め様々な癌でコドン12、13または61において活性化型変異が生じていることが報告されており、Rasの変異と癌の悪性化との相関について多くの報告がされている。
Raf遺伝子では、B-Rafに、癌でキナーゼドメインに活性化の変異を生じている例が報告されている。悪性黒色皮腫(メラノーマ)では全体の約60%、甲状腺癌では約30%、結腸癌においては約15%など、様々な癌でB-Raf変異、特にV600Eが生じていることが知られている。特にB-Raf(V600E)キナーゼは、野生型B-Rafキナーゼの約13倍のMEKリン酸化活性を有し、B-Rafに変異を有する癌の増殖に、B-Rafの活性が深く関与している。
これらの癌では、上流の増殖因子受容体活性およびRasを阻害したとしても、恒常活性化しているRafキナーゼ以降のシグナル伝達系を抑制はできない。この場合、下流シグナル(Raf/MEK/ERKシグナル伝達系)の抑制は期待できないことから、腫瘍増殖抑制活性も期待できない。例えばB-Raf変異の頻度が高いメラノーマは高転移性で5年後生存率が6%程度であり、現在有望な治療薬は存在しない。
Rafキナーゼは、Ras/Raf/MEK/ERK経路の中で、変異により活性化される最も下流の分子にあたり、Raf活性を阻害する化合物は、増殖因子受容体の変異やリガンド刺激による過剰活性化によって引き起こされる癌、またRasの活性化型変異によって引き起こされる癌、何れの治療薬としても有効と考えられる。
Rafはセリン/スレオニンキナーゼであり、3つのアイソフォームA-Raf、B-Rafおよびc-Rafの存在が知られている。RafはRasによって活性化を受け、下流分子MEKをリン酸化する。それにより活性化されたMEKは、さらにERKをリン酸化することでさらに下流へとシグナルが伝達される。3つのアイソフォームのうち、B-Rafキナーゼは、基底状態においてMEKをリン酸化する活性が、A-Raf、c-Rafキナーゼ活性の約15~20倍であり非常に強い。また、活性化を受ける過程についても、c-Rafは最大活性を得るためにはアクチベーションループ内のセリン338位についてリン酸化を受けなければならないが(A-Rafでも同様)、B-Rafについては相当する配列が常にリン酸化された状態となっており、A-Rafやc-Rafと比較して活性化されやすいことが知られている。
B-Rafキナーゼ活性や変異型B-Rafキナーゼを阻害する化合物は、特に予後不良の癌で細胞増殖を抑制すると考えられ、従って、このような化合物は、増殖因子受容体酵素活性の阻害薬が無効である癌に対しても有効な癌治療薬となる。
Raf阻害薬としては、ソラフェニブ関連誘導体(特許文献1~3、非特許文献1)、ベンジリデン誘導体(特許文献4)、イミダゾール誘導体(特許文献5~8)、ピリジルフラン誘導体(特許文献9~12)、ベンズアゾール誘導体(特許文献13~15)、チアゾロピリジン誘導体(特許文献16、17)等が知られている。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]式
R1は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基を;
Xは、-O-または-NR2-(式中、R2は、水素原子またはC1-6アルキル基を示す)を;
Yは、
Zは、
(1)-NR3CO-W1-、
(2)-NR3CO-W1-O-、
(3)-NR3CO-W1-O-W2-、
(4)-NR3CO-W1-S-、
(5)-NR3CO-W1-NR4-、
(6)-NR3COO-、
(7)-NR3COO-W1-、
(8)-NR3CO-CO-、
(9)-NR3CONR4-、
(10)-NR3CONR4-W1-、または
(11)-NR3CONR4-W1-O-
(式中、R3およびR4は、独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を示し、
W1およびW2は、独立して、置換基を有していてもよいC1-6アルキレン基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニレン基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニレン基、または置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキレン基を示す)で表される基を;および
R5は、置換基を有していてもよい5または6員環基を示す。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある);
[2]R1が、シクロプロピルである、上記[1]記載の化合物;
[3]Xが、-O-、-NH-または-N(CH3)-である、上記[1]または[2]に記載の化合物;
[4]Yが、
(1)C1-6アルキル、および
(2)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していていもよいベンゼン環を示す。]
である上記[1]ないし[3]のいずれかに記載の化合物;
[5]Zが、
(1)-NHCO-W1a-
[式中、W1aは、
(i)(a)アミノ、および
(b)C1-6アルコキシ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキレン基、
(ii)C2-6アルケニレン基、
(iii)C2-6アルキニレン基、または
(iv)C3-6シクロアルキレン基を示す。]、
(2)-NHCO-W1b-O-
[式中、W1bは、C1-6アルキレン基を示す。]、
(3)-NHCO-W1c-O-W2c-
[式中、W1cは、C1-6アルキレン基を示し、
W2cは、C1-6アルキレン基を示す。]、
(4)-NHCO-W1d-S-
[式中、W1dは、C1-6アルキレン基を示す。]、
(5)-NHCO-W1e-NH-
[式中、W1eは、C1-6アルキレン基を示す。]、
(6)-NHCOO-W1g-
[式中、W1gは、C1-6アルキレン基を示す。]、
(7)-NHCO-CO-、
(8)-NHCONH-、
(9)-NHCONH-W1j-
[式中、W1jは、
(i)C1-6アルキレン基、または
(ii)C3-6シクロアルキレン基を示す。]、または
(10)-NHCONH-W1k-O-
[式中、W1kは、C1-6アルキレン基を示す。]
である上記[1]ないし[4]のいずれかに記載の化合物;
[6]R5が、
(1)シクロヘキシル、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、および
(c)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1-6アルコキシ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(3)(a)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、および
(b)フェニル
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基、または
(4)5または6員の単環式非芳香族複素環基
である上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;
[7]N-{5-[4-フルオロ-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩;
[8]N-{5-[4-フルオロ-3-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩;
[9]N-{5-[4-フルオロ-3-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩;
[10]N-{5-[4-フルオロ-3-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩;
[11]N-{5-[4-フルオロ-3-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩;
[12]上記[1]記載の化合物のプロドラッグ;
[13]上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
[14]Raf阻害薬である上記[13]記載の医薬;
[15]癌の予防または治療薬である上記[13]記載の医薬;
[16]哺乳動物に対して、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするRaf阻害方法;
[17]哺乳動物に対して、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防または治療方法;
[18]Raf阻害薬を製造するための、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用;
[19]癌の予防または治療薬を製造するための、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「C1-6アルキル(基)」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等を示す。
本明細書中、「C2-6アルケニル(基)」とは、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「C2-6アルキニル(基)」とは、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「C1-6アルコキシ(基)」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ等を示す。
本明細書中、「C3-8シクロアルケニル(基)」とは、例えば、シクロプロペニル(例、2-シクロプロペン-1-イル)、シクロブテニル(例、2-シクロブテン-1-イル)、シクロペンテニル(例、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル)、シクロヘキセニル(例、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル)等を示す。
本明細書中、「C6-10アリール(基)」とは、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
該「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル(例、2-フリル、3-フリル)、チエニル(例、2-チエニル、3-チエニル)、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピラジニル(例、2-ピラジニル)、ピロリル(例、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル(例、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、チアゾリル(例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4-チアジアゾール-2-イル)、トリアゾリル(例、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル)、トリアジニル(例、1,2,4-トリアジン-1-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル)等が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、8ないし12員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基とC6-10アリールとが縮合した基;上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基、例えば、キノリル(例、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、6-キノリル)、イソキノリル(例、3-イソキノリル)、キナゾリル(例、2-キナゾリル、4-キナゾリル)、キノキサリル(例、2-キノキサリル、6-キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2-ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7-ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2-ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール-1-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-5-イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル)、インドリル(例、インドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル)、インダゾリル(例、1H-インダゾール-3-イル)、ピロロピラジニル(例、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)、イミダゾピリジニル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)、チエノピリジニル(例、チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)、イミダゾピラジニル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)、ピラゾロチエニル(例、2H-ピラゾロ[3,4-b]チオフェン-2-イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン-3-イル)等が挙げられる。
該「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(該硫黄原子は酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、3ないし8員(好ましくは、5または6員)の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル(例、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン-2-イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン-2-イル)、ジヒドロチオピラニル(例、ジヒドロチオピラン-3-イル、ジヒドロチオピラン-4-イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-3-イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン-2-イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン-2-イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-3-イル)、ジオキソリル(例、1,3-ジオキソール-4-イル)、ジオキソラニル(例、1,3-ジオキソラン-4-イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)、ピラニル(例、2-ピラニル、4-ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4-チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2-テトラヒドロチオピラニル、3-テトラヒドロチオピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル)、1-オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1-オキシドテトラヒドロチオピラン-4-イル)、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラン-4-イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン-1-イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン-1-イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)、アゼパニル(例、1-アゼパニル、2-アゼパニル、3-アゼパニル、4-アゼパニル)、ジヒドロピリジル(例、ジヒドロピリジン-1-イル、ジヒドロピリジン-2-イル、ジヒドロピリジン-3-イル、ジヒドロピリジン-4-イル)、テトラヒドロピリジル(例、テトラヒドロピリジン-1-イル、テトラヒドロピリジン-2-イル、テトラヒドロピリジン-3-イル、テトラヒドロピリジン-4-イル)等が挙げられる。
該「縮合非芳香族複素環基」としては、例えば、8ないし12員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記3ないし8員の単環式非芳香族複素環基とC6-10アリールとが縮合した基;上記3ないし8員の単環式非芳香族複素環基同士が縮合した基;上記3ないし8員の単環式非芳香族複素環基と上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基とが縮合した基;これらの基の部分飽和により得られる基、例えば、ジヒドロインドリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピニル)、クロメニル(例、4H-クロメン-2-イル、2H-クロメン-3-イル)、ジヒドロクロメニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4-ジヒドロフタラジン-4-イル)等が挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニレン基」とは、例えば、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH=CH-C(CH3)2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH=CH-等を示す。
本明細書中、「C2-6アルキニレン基」とは、例えば、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C≡C-等を示す。
式(I)において、R1は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
R1で表される「置換基を有していてもよいC1-6アルキル基」の「C1-6アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基A群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ニトロ;
(4)ヒドロキシ;
(5)(a)ハロゲン原子、および
(b)シアノ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル;
(6)(a)ハロゲン原子、および
(b)シアノ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-10アリール(例、フェニル);
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルキル、
(d)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルケニル、および
(e)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6-10アリール
から選ばれる置換基を1ないし4個(例、1ないし3個)有していてもよいC1-6アルコキシ;
(8)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2-6アルケニルオキシ(例、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ);
(9)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2-6アルキニルオキシ(例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ);
(10)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルキルオキシ(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ);
(11)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルケニルオキシ(例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ);
(12)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6-10アリールオキシ(例、フェニルオキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ);
(13)C1-6アルキルアミノスルホニル(例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル);
(14)ジC1-6アルキルアミノスルホニル(例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル);
(15)カルバモイル;
(16)C1-6アルキルアミノ-カルボニル(例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル);
(17)ジC1-6アルキルアミノ-カルボニル(例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル);
(18)ホルミル;
(19)C1-6アルキル-カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル);
(20)C2-6アルケニル-カルボニル(例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル);
(21)C2-6アルキニル-カルボニル(例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル);
(22)C3-8シクロアルキル-カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(23)C3-8シクロアルケニル-カルボニル(例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル);
(24)C6-10アリール-カルボニル(例、ベンゾイル、1-ナフチルカルボニル、2-ナフチルカルボニル);
(25)C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル-カルボニル(例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル);
(26)C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキル-カルボニル(例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル);
(27)C6-10アリール-C1-6アルキル-カルボニル(例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル);
(28)5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル);
(29)8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル(例、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル);
(30)3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル(例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル);
(31)C1-6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル);
(32)C2-6アルケニルスルホニル(例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル);
(33)C2-6アルキニルスルホニル(例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル);
(34)C3-8シクロアルキルスルホニル(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル);
(35)C3-8シクロアルケニルスルホニル(例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル);
(36)C6-10アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル);
(37)C3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルホニル(例、シクロプロピルメチルスルホニル);
(38)C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキルスルホニル(例、シクロペンテニルメチルスルホニル);
(39)C6-10アリール-C1-6アルキルスルホニル(例、ベンジルスルホニル);
(40)5または6員の単環式芳香族複素環スルホニル(例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル);
(41)8ないし12員の縮合芳香族複素環スルホニル(例、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニル);
(42)3ないし8員の単環式非芳香族複素環スルホニル(例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル);
(43)アミノ;
(44)モノC1-6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ);
(45)ジC1-6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ);
(46)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいモノ(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ);
(47)モノ(C3-8シクロアルキル-カルボニル)アミノ(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ);
(48)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいモノ(C6-10アリール-カルボニル)アミノ(例、ベンゾイルアミノ);
(49)モノ(5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル)アミノ(例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ);
(50)モノ(8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル)アミノ(例、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ);
(51)モノ(3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル)アミノ(例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ);
(52)チオール;
(53)C1-6アルキルスルファニル(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル);
(54)C2-6アルケニルスルファニル(例、エテニルスルファニル、プロペニルスルファニル);
(55)C2-6アルキニルスルファニル(例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル);
(56)C3-8シクロアルキルスルファニル(例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル);
(57)C3-8シクロアルケニルスルファニル(例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル);
(58)C6-10アリールスルファニル(例、フェニルスルファニル);
(59)C3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルファニル(例、シクロプロピルメチルスルファニル);
(60)C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキルスルファニル(例、シクロペンテニルメチルスルファニル);
(61)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル);
(62)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル);
(63)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル);
(64)5または6員の単環式芳香族複素環オキシ(例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ);
(65)8ないし12員の縮合芳香族複素環オキシ(例、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ);
(66)3ないし8員の単環式非芳香族複素環オキシ(例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ);
(67)C1-6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル);
(68)C2-6アルケニルスルフィニル(例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル);
(69)C2-6アルキニルスルフィニル(例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル);
(70)C3-8シクロアルキルスルフィニル(例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル);
(71)C3-8シクロアルケニルスルフィニル(例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル);
(72)C6-10アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル);
(73)C3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルフィニル(例、シクロプロピルメチルスルフィニル);
(74)C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキルスルフィニル(例、シクロペンテニルメチルスルフィニル);
(75)C1-6アルキルアミノ-チオカルボニル(例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル);
(76)ジC1-6アルキルアミノ-チオカルボニル(例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル);
(77)カルボキシ;
(78)C1-6アルコキシ-カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル);
(79)C2-6アルケニルオキシ-カルボニル(例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル);
(80)C2-6アルキニルオキシ-カルボニル(例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル);
(81)C3-8シクロアルキルオキシ-カルボニル(例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル);
(82)C3-8シクロアルケニルオキシ-カルボニル(例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル);
(83)C6-10アリールオキシ-カルボニル(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル);
(84)C3-8シクロアルキル-C1-6アルコキシ-カルボニル(例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル);
(85)C3-8シクロアルケニル-C1-6アルコキシ-カルボニル(例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル);および
(86)C6-10アリール-C1-6アルコキシ-カルボニル(例、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル)。
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル;
(2)オキソ;および
(3)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
R1で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。
該「複素環基」が芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル;および
(2)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
該「複素環基」が非芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル;
(2)オキソ;および
(3)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
Xが-NR2-である場合、R2は、好ましくは、水素原子またはメチルである。
Xは、好ましくは、-O-、-NH-または-N(CH3)-である。
Xが、-O-である化合物は、B-Raf阻害活性(腫瘍内pMEK抑制活性、pERK抑制活性等)が高く、特にB-Rafの変異により悪性度を増した結腸癌に対して有効である。
環Aで表される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」におけるベンゼン環は、-X-基と-Z-基の他に、さらに、置換可能な位置に1ないし4個(好ましくは1ないし3個、より好ましくは1個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル;および
(2)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
環Aは、好ましくは、
(1)C1-6アルキル(特に、メチル)、および
(2)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していていもよいベンゼン環である。
Yは、好ましくは、
(1)C1-6アルキル(特に、メチル)、および
(2)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していていもよいベンゼン環である)であり、より好ましくは、
(1)C1-6アルキル(特に、メチル)、および
(2)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していていもよいベンゼン環である)であり、さらに好ましくは、
(1)C1-6アルキル(特に、メチル)、および
(2)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していていもよいベンゼン環である)で表される化合物は、B-Raf阻害活性(腫瘍内pMEK抑制活性、pERK抑制活性等)が高く、特にB-Rafの変異により悪性度を増した結腸癌に対して有効である。
(1)-NR3CO-W1-、
(2)-NR3CO-W1-O-、
(3)-NR3CO-W1-O-W2-、
(4)-NR3CO-W1-S-、
(5)-NR3CO-W1-NR4-、
(6)-NR3COO-、
(7)-NR3COO-W1-、
(8)-NR3CO-CO-、
(9)-NR3CONR4-、
(10)-NR3CONR4-W1-、または
(11)-NR3CONR4-W1-O-
(式中、R3およびR4は、独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を示し、W1およびW2は、独立して、置換基を有していてもよいC1-6アルキレン基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニレン基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニレン基、または置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキレン基を示す)で表される基を示す。
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル;
(2)オキソ;および
(3)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1)-NR3CO-W1-、
(2)-NR3CO-W1-O-、
(3)-NR3CO-W1-O-W2-、
(4)-NR3CO-W1-S-、
(5)-NR3CO-W1-NR4-、
(6)-NR3COO-W1-、
(7)-NR3CO-CO-、
(8)-NR3CONR4-、
(9)-NR3CONR4-W1-、または
(10)-NR3CONR4-W1-O-
(式中、各記号は前記と同意義を示す)であり、これらの具体例としては、
(1)-NHCO-W1a-
(式中、W1aは、
(i)(a)アミノ、および
(b)C1-6アルコキシ(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していてもよいC1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)、
(ii)C2-6アルケニレン基(特に、-CH=CH-)、
(iii)C2-6アルキニレン基(特に、-C≡C-)、または
(iv)C3-6シクロアルキレン基(特に、シクロプロピレン)
である);
(2)-NHCO-W1b-O-
(式中、W1bは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)である);
(3)-NHCO-W1c-O-W2c-
(式中、W1cは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)であり、
W2cは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)である);
(4)-NHCO-W1d-S-
(式中、W1dは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)である);
(5)-NHCO-W1e-NH-
(式中、W1eは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)である);
(6)-NHCOO-W1g-
(式中、W1gは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)である);
(7)-NHCO-CO-;
(8)-NHCONH-;
(9)-NHCONH-W1j-
(式中、W1jは、
(i)C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)、または
(ii)C3-6シクロアルキレン基(特に、シクロプロピレン)
である);または
(10)-NHCONH-W1k-O-
(式中、W1kは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)である)
が挙げられる。
(1)-NR3CO-W1-、または
(2)-NR3CONR4-
(式中、各記号は前記と同意義を示す)である。
R5で表される「置換基を有していてもよい5または6員環基」の「5または6員環基」としては、例えば、
(1)シクロペンチル、
(2)シクロヘキシル、
(3)シクロペンテニル(例、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル)、
(4)シクロヘキセニル(例、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル)、
(5)フェニル、
(6)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル)、
(7)5または6員の単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキシドテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル)
等が挙げられる。
該「5または6員環基」が、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、あるいは5または6員の単環式芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル;および
(2)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
該「5または6員環基」が、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいは5または6員の単環式非芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル;
(2)オキソ;および
(3)前述の置換基A群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1)置換基を有していてもよいシクロヘキシル、
(2)置換基を有していてもよいフェニル、
(3)置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(特に、チエニル、ピリジル、ピラゾリル)、または
(4)置換基を有していてもよい5または6員の単環式非芳香族複素環基(特に、ピペリジニル)
であり、より好ましくは、
(1)シクロヘキシル;
(2)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(b)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル(特に、メチル、tert-ブチル)、および
(c)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1-6アルコキシ(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個(特に、1または2個)の置換基を有していてもよいフェニル;
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル(特に、メチル、tert-ブチル)、および
(b)フェニル
から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(特に、チエニル、ピリジル、ピラゾリル);または
(4)5または6員の単環式非芳香族複素環基(特に、ピペリジニル)
である。
化合物(A):
式(I)において、
R1が、置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル基(特に、置換基を有していてもよいシクロプロピル)であり;
Xが、-O-、-NH-または-N(CH3)-であり;
Yが、
Zが、
(1)-NR3CO-W1-、
(2)-NR3CO-W1-O-、
(3)-NR3CO-W1-O-W2-、
(4)-NR3CO-W1-S-、
(5)-NR3CO-W1-NR4-、
(6)-NR3COO-W1-、
(7)-NR3CO-CO-、
(8)-NR3CONR4-、
(9)-NR3CONR4-W1-、または
(10)-NR3CONR4-W1-O-
(式中、各記号は前記と同意義を示す)であり;
R5が、
(1)置換基を有していてもよいシクロヘキシル、
(2)置換基を有していてもよいフェニル、
(3)置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(特に、チエニル、ピリジル、ピラゾリル)、または
(4)置換基を有していてもよい5または6員の単環式非芳香族複素環基(特に、ピペリジニル)
である、化合物またはその塩。
式(I)において、
R1が、シクロプロピルであり;
Xが、-O-、-NH-または-N(CH3)-であり;
Yが、
(1)C1-6アルキル(特に、メチル)、および
(2)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していていもよいベンゼン環である)であり
[好ましくは、
Yが、
Zが、
(1)-NHCO-W1a-
(W1aは、
(i)(a)アミノ、および
(b)C1-6アルコキシ(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基を有していてもよいC1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)、
(ii)C2-6アルケニレン基(特に、-CH=CH-)、
(iii)C2-6アルキニレン基(特に、-C≡C-)、または
(iv)C3-6シクロアルキレン基(特に、シクロプロピレン)
である)、
(2)-NHCO-W1b-O-
(式中、W1bは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)である)、
(3)-NHCO-W1c-O-W2c-
(式中、W1cは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)であり、
W2cは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)である)、
(4)-NHCO-W1d-S-
(式中、W1dは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)である)、
(5)-NHCO-W1e-NH-
(式中、W1eは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)である)、
(6)-NHCOO-W1g-
(式中、W1gは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)である)、
(7)-NHCO-CO-、
(8)-NHCONH-、
(9)-NHCONH-W1j-
(式中、W1jは、
(i)C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)、または
(ii)C3-6シクロアルキレン基(特に、シクロプロピレン)
である)、または
(10)-NHCONH-W1k-O-
(式中、W1kは、C1-6アルキレン基(特に、-CH2-、-(CH2)2-)である)
であり;
R5が、
(1)シクロヘキシル、
(2)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、
(b)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル(特に、メチル、tert-ブチル)、および
(c)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1-6アルコキシ(特に、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル(特に、メチル、tert-ブチル)、および
(b)フェニル
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(特に、チエニル、ピリジル、ピラゾリル)、または
(4)5または6員の単環式非芳香族複素環基(特に、ピペリジニル)
である、化合物またはその塩。
N-{5-[4-フルオロ-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(実施例19)、
N-{5-[4-フルオロ-3-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(実施例21)、
N-{5-[4-フルオロ-3-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(実施例22)、
N-{5-[4-フルオロ-3-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(実施例23)、
N-{5-[4-フルオロ-3-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(実施例29)、
またはそれらの塩。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
以下の反応において、原料として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが挙げられる。
以下の反応において、生成物は反応液のままか、または粗生成物として次反応に用いてもよい。あるいは、自体公知の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー)を用いて、反応混合物から単離して、次反応に用いてもよい。
以下の反応において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、アシル化反応、ウレア化反応、アリールカップリング反応等は、特に述べない限り、自体公知の方法(例えば、ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 第2版, ACADEMIC PRESS, INC.,1989年刊に記載の方法;Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989年刊に記載の方法)に従って行われる。
以下の反応において、得られた化合物の分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。このような化学反応の例としては、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、アシル化反応、ウレア化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7-14アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N-ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル)、C2-6アルケニル基(例、1-アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、C7-10アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル)、C2-6アルケニル基(例、1-アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7-10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2-テトラヒドロピラニル基、2-テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル)、C2-6アルケニル基(例、1-アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3-ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ-C1-6アルキルアセタール)等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7-10アラルキル基(例、ベンジル)、C1-6アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル)、C7-14アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル)、2-テトラヒドロピラニル基、モノC1-6アルキルアミノ-カルボニル基(例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の脱保護反応(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法)によって行うことができる。
溶媒における「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等が挙げられる。
溶媒における「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。
溶媒における「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、フェノール等が挙げられる。
溶媒における「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。
以下の反応において、塩基としては、無機塩基または有機塩基を意味する。このような塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン(DBU)などが挙げられる。
以下の反応において、アンモニウム塩としては、例えば、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンp-トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、N-エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが挙げられる。
以下の反応において、パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などが挙げられる。
以下の反応において、ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(BINAP)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(X-phos)などが挙げられる。
(1)-NR3CO-W1-、
(2)-NR3CO-W1-O-、
(3)-NR3CO-W1-O-W2-、
(4)-NR3CO-W1-S-、
(5)-NR3CO-W1-NR4-、
(6)-NR3COO-、
(7)-NR3COO-W1-、および
(8)-NR3CO-CO-、
(式中、各記号は前記と同意義を示す)
から選ばれる基である化合物は、例えば、P1が-NHR3である化合物(I-Aa)を、自体公知のアシル化などの変換反応に付すことにより製造できる。
アシル化反応は、化合物(I-Aa)と、化合物(I)の-Z-R5部分に対応するカルボン酸、エステルまたは反応性誘導体(例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリドなど)とを反応させることにより行うことができる。
該カルボン酸、エステルまたは反応性誘導体の使用量は、化合物(I-Aa)1当量に対して、通常1~10当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物(I-Aa)1当量に対して、通常1~10当量である。
また、この反応は、必要に応じて、縮合剤の存在下で行ってもよい。このような縮合剤としては、例えば、カルボジイミド系縮合試薬(例、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩)、リン酸系縮合試薬(例、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル)、N,N’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、化合物(I-Aa)1当量に対して、通常0.1~10当量である。
この反応は、必要に応じて、縮合促進剤(例、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシこはく酸イミド、N-ヒドロキシフタルイミド)を用いてもよい。
縮合促進剤の使用量は、化合物(I-Aa)1当量に対して、通常0.1~10当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常-30~120℃、好ましくは0~100℃である。
反応時間は、通常0.1~30時間である。
原料として用いられる化合物(I-Aa)は、後述する方法で製造することができる。
また、化合物(I)の-Z-R5部分に対応するカルボン酸、エステルまたは反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
(1)-NR3CONR4-、
(2)-NR3CONR4-W1-、および
(3)-NR3CONR4-W1-O-
(式中、各記号は前記と同意義を示す)
から選ばれる基である化合物は、例えば、P1が-NHR3である化合物(I-Aa)を、自体公知のウレア化などの変換反応に付すことにより製造できる。
本反応は、化合物(I-Aa)と、化合物(I)の-Z-R5部分に対応するイソシアナート、カルバモイルクロリド、カルバミン酸トリクロロエチルなどの反応性誘導体とを反応させることにより行うことができる。
該反応性誘導体の使用量は、化合物(I-Aa)1当量に対して、通常1~10当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物(I-Aa)1当量に対して、通常1~10当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものが挙げられる。
反応温度は、通常-30~100℃である。
反応時間は、通常0.1~30時間である。
原料として用いられる、化合物(I)の-Z-R5部分に対応する反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
カルボニル化剤の使用量は、化合物(I-Aa)1当量に対して、通常1~5当量である。
該アミンの使用量は、化合物(I-Aa)1当量に対して、通常1~10当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物(I-Aa)1当量に対して、通常1~10当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものが挙げられる。
反応温度は、通常-30~100℃である。
反応時間は、通常0.1~30時間である。
原料として用いられる、化合物(I)の-Z-R5部分に対応するアミンは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
L1で表される脱離基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);
(2)式:-S(O)kR7
[式中、kは0、1または2の整数を示し;R7は、C1-4アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル)、またはC6-10アリール基(例、ベンジル、フェニル、トリル)を示す。]で表される基;
(3)式:-OR7
[式中、R7は前記と同意義を示す。]で表される基
などが挙げられる。
例えば、化合物(I-B)に対して、式:R1-COOHで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体(例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリドなど)を用いて、自体公知のアシル化反応を行ったあと、必要に応じて自体公知の官能基変換反応を行うことにより、化合物(I-A)を製造できる。
アシル化反応は、前記の製法1と同様の手順で行うことができる。
R1-COOHで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体は、自体公知の方法により製造できる。
例えば、化合物(I-B)は、Jが-SR6である化合物(I-C)に対し、自体公知の脱保護反応を行ってJを-SHに変換した後、シアン酸ブロミドまたは1,1-ジ-1H-イミダゾール-1-イルメタンイミンを作用させることにより製造できる。
シアン酸ブロミドまたは1,1-ジ-1H-イミダゾール-1-イルメタンイミンの使用量は、化合物(I-C)1当量に対して、通常、1~10当量、好ましくは1~5当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物(I-C)1当量に対して、通常0.1~10当量、好ましくは0.1~2当量である。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1~30時間、好ましくは1~20時間、さらに好ましくは1~10時間である。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。
酸の使用量は、化合物(I-C)1当量に対して、1~10当量または場合によっては溶媒量、好ましくは1~5当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1~30時間、好ましくは1~20時間、さらに好ましくは1~10時間である。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物(I-C)1当量に対して、通常、1~10当量、好ましくは1~5当量である。
臭素の使用量は、化合物(I-C)1当量に対して、通常1~5当量、好ましくは1~2当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1~30時間、好ましくは1~20時間、さらに好ましくは1~10時間である。
例えば、化合物(I-B)は、Jが-SCNである化合物(I-D)を還元反応に付すことにより、Jが-SCNである化合物(I-C)を経由することなく直接製造できる。
また化合物(I-B)は、Jが-SCNである化合物(I-D)に、酸の存在下で還元鉄を作用させることによっても製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物(I-D)1当量に対して、1~20当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは1~10当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物(I-D)1当量に対して、1~10当量、好ましくは1~5当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1~30時間、好ましくは1~20時間、さらに好ましくは1~10時間である。
化合物(I-E)において、Gは、主に、水素原子が用いられるが、金属原子でもよい。
化合物(I-E)の使用量は、化合物(I-F)1当量に対して、通常、1~5当量、好ましくは1~2当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応ではまた、塩基またはアンモニウム塩を使用してもよい。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物(I-F)1当量に対して、通常、1~10当量、好ましくは1~2当量である。
この反応ではまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、化合物(I-F)1当量に対して、通常0.05~10当量、好ましくは0.05~2当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物(I-F)1当量に対して、通常0.1~20当量、好ましくは0.1~4当量である。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1~30時間、好ましくは1~20時間、さらに好ましくは1~10時間である。
また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
本反応で、原料として用いられる化合物(I-E)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造できる。
また、化合物(I-F)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
化合物(I-G)において、L2で表される脱離基としては、前記L1で表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物(I-H)において、Gは主に水素原子が用いられるが、金属原子でもよい。
化合物(I-H)の使用量は、化合物(I-G)1当量に対して、1~5当量、好ましくは1~2当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基またはアンモニウム塩を用いてもよい。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物(I-G)1当量に対して、通常1~10当量、好ましくは1~2当量である。
この反応はまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、化合物(I-G)1当量に対して、通常0.05~10当量、好ましくは0.05~2当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物(I-G)1当量に対して、通常0.1~20当量、好ましくは0.1~4当量である。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常約1~30時間、好ましくは約1~20時間、さらに好ましくは約1~10時間である。
この反応はまた、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
原料として用いられる化合物(I-G)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、Uが-NO2である化合物(I-I)は、自体公知の還元反応により、-X-Gが-NH2である化合物(I-H)を製造することができる。さらに、この化合物を、自体公知の還元的アミノ化反応、パラジウム触媒を用いた自体公知のカップリング反応などに付すことにより、-X-Gで表される-NH2部分にメチル基やアミノ基の保護基(例、ベンジル、t-ブチル)を導入することができる。
あるいは、Uが-OR8である化合物(I-I)は、自体公知の脱保護反応に付すことにより、-X-Gが-OHである化合物(I-H)を製造できる。
例えば、化合物(I-I)は、化合物(I-J)と、式:R1-COOHで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを、前記製法Aと同様の手順により、自体公知のアシル化反応に付すことで製造できる。
例えば、化合物(I-J)は、化合物(I-K)から製造することができる。
例えば、Jが-SR6(R6は前記と同意義を示す)である化合物(I-K)に対し、自体公知の脱保護反応を行ってJを-SHに変換した後、シアン酸ブロミドあるいは1,1-ジ-1H-イミダゾール-1-イルメタンイミンを作用させて、化合物(I-J)を製造することができる。
シアン酸ブロミドまたは1,1-ジ-1H-イミダゾール-1-イルメタンイミンの使用量は、化合物(I-K)1当量に対して、通常、1~10当量、好ましくは1~5当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物(I-K)1当量に対して、通常0.1~10当量、好ましくは0.1~2当量である。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1~30時間、好ましくは1~20時間、さらに好ましくは1~10時間である。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。
酸の使用量は、化合物(I-K)1当量に対して、1~10当量または場合によっては溶媒量、好ましくは1~5当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1~30時間、好ましくは1~20時間、さらに好ましくは1~10時間である。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物(I-K)1当量に対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。
臭素の使用量は、化合物(I-K)1当量に対して、通常1~5当量、好ましくは1~2当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1~30時間、好ましくは1~20時間、さらに好ましくは1~10時間である。
例えば、化合物(I-K)は、化合物(I-L)を自体公知の還元反応に付し、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造できる。
あるいは、Jが-SCNである化合物(I-L)を還元反応に付すことにより、Jが-SCNである化合物(I-K)を経由することなく、化合物(I-J)を直接製造できる。
また、Jが-SCNである化合物(I-L)に、酸の存在下で還元鉄を作用させることによっても、化合物(I-J)を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物(I-L)1当量に対して、1~20当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは1~10当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物(I-L)1当量に対して、1~10当量、好ましくは1~5当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1~30時間、好ましくは1~20時間、さらに好ましくは1~10時間である。
原料として用いられる化合物(I-L)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
化合物(I-A)は、化合物(I-M)と、化合物(I-N)とを反応させることによっても製造できる。
化合物(I-M)において、Gは主に水素原子が用いられるが、金属原子でもよい。
化合物(I-N)において、L3で表される脱離基としては、前記のL1で表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物(I-M)の使用量は、化合物(I-N)1当量に対して、1~5当量、好ましくは1~2当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応では、塩基またはアンモニウム塩を用いてもよい。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物(I-N)1当量に対して、通常1~10当量、好ましくは1~2当量である。
この反応ではまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、化合物(I-N)1当量に対して、通常0.05~10当量、好ましくは0.05~2当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物(I-N)1当量に対して、通常0.1~20当量、好ましくは0.1~4当量である。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は通常約1~30時間、好ましくは約1~20時間、さらに好ましくは約1~10時間である。
また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
原料として用いられる化合物(I-M)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、原料化合物(I-N)は、化合物(I-O)と、式:R1-COOHで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを、前記製法Aと同様の手順により、自体公知のアシル化反応に付すことで製造できる。
例えば、化合物(I-O)は、化合物(I-P)から製造することができる。
例えば、Jが-SR6(R6は前記と同意義を示す)である化合物(I-P)に対し、自体公知の脱保護反応を行ってJを-SHに変換した後、シアン酸ブロミドあるいは1,1-ジ-1H-イミダゾール-1-イルメタンイミンを作用させて、化合物(I-O)を製造することができる。
シアン酸ブロミドまたは1,1-ジ-1H-イミダゾール-1-イルメタンイミンの使用量は、化合物(I-P)1当量に対して、通常、1~10当量、好ましくは1~5当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物(I-P)1当量に対して、通常0.1~10当量、好ましくは0.1~2当量である。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1~30時間、好ましくは1~20時間、さらに好ましくは1~10時間である。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。
酸の使用量は、化合物(I-P)1当量に対して、1~10当量または場合によっては溶媒量、好ましくは1~5当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1~30時間、好ましくは1~20時間、さらに好ましくは1~10時間である。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物(I-P)1当量に対して、通常、1~10当量、好ましくは1~5当量である。
臭素の使用量は、化合物(I-P)1当量に対して、1~5当量、好ましくは1~2当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1~30時間、好ましくは1~20時間、さらに好ましくは1~10時間である。
例えば、化合物(I-P)は、化合物(I-Q)を自体公知の還元反応に付し、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造できる。
あるいは、Jが-SCNである化合物(I-Q)を還元反応に付すことにより、Jが-SCNである化合物(I-P)を経由することなく、化合物(I-O)を直接製造できる。
また、Jが-SCNである化合物(I-Q)に、酸の存在下で還元鉄を作用させることによっても、化合物(I-O)を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物(I-Q)1当量に対して、1~20当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは1~10当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物(I-Q)1当量に対して、1~10当量、好ましくは1~5当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下(通常約-78~20℃、好ましくは約-10~10℃)、室温下または加熱下(通常約40~200℃、好ましくは約40~160℃)に行うことができる。
反応時間は、通常1~30時間、好ましくは1~20時間、さらに好ましくは1~10時間である。
原料として用いられる化合物(I-Q)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(1)化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等);
(2)化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);
(3)化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例、水和物等)であっても、無溶媒和物(例えば、非水和物等)であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H、14C、35S、125I等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
従って、本発明化合物は、Raf関連疾患(増殖性疾患、免疫疾患、炎症性疾患、具体的には癌[例えば、大腸癌(例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌)、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌)、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌)、肝臓癌(例、原発性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌)、子宮癌、脳腫瘍(例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫)、黒色腫(メラノーマ)、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌])、血管新生、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心不全、カポジ肉腫、COPD、嚢胞性線維症、痛み、喘息、子宮内膜症、嚢胞腎、腎炎、肝炎、皮膚炎、変形性関節症等の炎症、高血圧などの予防または治療薬;癌の増殖阻害剤;癌の転移抑制剤;アポトーシス促進剤;等の医薬として用いられる。
なかでも、本発明化合物は、大腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱癌、血液癌に対して有効であり、特に、本発明化合物は、黒色腫(メラノーマ)、甲状腺癌、肺癌、大腸癌(特に結腸癌)、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌に対して有効である。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等)と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80等が挙げられる。
(1)EGF(epidermal growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質(例、TGFα);
(2)インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質(例、インシュリン、IGF(insulin-like growth factor)-1、IGF-2);
(3)FGF(fibroblast growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質(例、酸性FGF、塩基性FGF、KGF(keratinocyte growth factor)、FGF-10);
(4)その他の細胞増殖因子(例、CSF(colony stimulating factor)、EPO(erythropoietin)、IL-2(interleukin-2)、NGF(nerve growth factor)、PDGF(platelet-derived growth factor)、TGFβ(transforming growth factor β)、HGF(hepatocyte growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)、ヘレグリン、アンジオポエチン);
等が用いられる。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる;
(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる;
(3)治療期間を長く設定することができる;
(4)治療効果の持続を図ることができる;
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる;
等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与;
(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与;
(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与;
(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与;
(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物、次いで併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与);
等が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし90重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴール)、可溶剤(例、グリセリン、エタノール)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウム)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミン)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコール)等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニックF68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット(ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体)および色素(例、ベンガラ、二酸化チタン)等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類(ダイナマイトノーベル社製、ドイツ)〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類(ダイナマイトノーベル社製、ドイツ)〕、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油)等が挙げられる。
水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は、例えば、100ないし121℃の条件で5ないし30分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
このような酸性の解離基を有し、pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342等、ポリカーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカーボフィル(calcium polycarbophil)(前記はいずれもBFグッドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、304(いずれも和光純薬(株)製)等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150ないし約2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5.0ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)である。
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質及びpH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし約35%(w/w)である。
速放性製剤は、液状(溶液、懸濁液、乳化物等)であっても固形状(粒子状、丸剤、錠剤等)であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等の非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ-シクロデキストリンまたはβ-シクロデキストリン誘導体(例、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン等)等を含有していてもよい。
測定機器:ウォーターズ社 MUXシステム
カラム:資生堂製CAPCELL PAK C18UG120、1.5×35mm
溶媒:A液:5mM酢酸アンモニウム水溶液98%-アセトニトリル2%;B液:5mM酢酸アンモニウム水溶液5%-アセトニトリル95%(いずれも体積比)
グラジェントサイクル:0.0分(A液/B液=100/0)、2.00分(A液/B液=0/100)、3.00分(A液/B液=0/100)、3.01分(A液/B液=100/0)、3.80分(A液/B液=100/0)
流速:0.5mL/分
検出法:UV 220nm
MS条件:イオン化法:ESI
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC CombiPrep ODS-A S-5μm、50×20mm
溶媒:A液:10mM炭酸アンモニウム水溶液;B液:アセトニトリル
代表的グラジェントサイクル:0分(A液/B液=98/2)、1.00分(A液/B液=98/2)、4.70分(A液/B液=0/100)、6.40分(A液/B液=0/100)、6.50分(A液/B液=98/2)、6.60分(A液/B液=98/2)
流速:25mL/分
検出法:UV 220nm/254nm
N-(5-{[4-フルオロ-3-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
4-フルオロ-3-ニトロアニリン(1.56g,10mmol)のtert-ブタノール(15mL)溶液へ、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.40g,11mmol)を加え、60℃で22時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣をヘキサンで粉末化し、標題化合物(2.38g,93%)を黄褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.49 (9H, s), 7.50 (1H, t, J = 10.2 Hz), 7.65 - 7.81 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.87 (1H, s).
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバミン酸 tert-ブチル(1.00g,3.90mmol)および炭酸セシウム(1.53g,4.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液へ、ヨウ化メチル(0.37mL,5.94mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(5mL)に懸濁させ、水(5mL)および飽和食塩水(5mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.0g,95%)を褐色油状物質として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.42 (9H, s), 3.23 (3H, s), 7.57 (1H, dd, J = 11.0, 9.1 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 9.1, 4.0, 2.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz).
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert-ブチル(1.0g,3.70mmol)のメタノール(4mL)溶液へ、10%パラジウム-炭素(150mg)を加え、室温中、水素雰囲気下(1atm)で18時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(0.88g,99%)を褐色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.37 (9H, s), 3.08 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.36 (1H, ddd, J = 8.6, 4.0, 2.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 11.1, 8.6 Hz).
(3-アミノ-4-フルオロフェニル)メチルカルバミン酸 tert-ブチル(44g,183mmol)のテトラヒドロフラン(440mL)溶液へ、4℃でトリフルオロ酢酸 無水物(30.5mL,220mmol)を加え、滴下終了後10℃で18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(440mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(440mL)で洗浄し、得られた水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(440mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(60.3g,98%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.39 (9H, s), 3.17 (3H, s), 7.24 - 7.38 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 11.29 (1H, s).
{4-フルオロ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}メチルカルバミン酸 tert-ブチル(2.5g,7.43mmol)へ、4℃下、トリフルオロ酢酸(6mL)を加えて溶液とし、10℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.75g,99%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ2.64 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.74 (1H, q, J = 5.1 Hz), 6.47 (1H, ddd, J = 9.0, 3.9, 3.0 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 10.2, 9.0 Hz), 11.05 (1H, s).
2-クロロ-5-ニトロピリジン(201mg,1.27mmol)および2,2,2-トリフルオロ-N-[2-フルオロ-5-(メチルアミノ)フェニル]アセトアミド(300mg,1.27mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を140℃で22時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(5mL)に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)および飽和食塩水(5mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物(221mg,49%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ3.50 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.37 - 7.66 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J = 9.4, 2.7 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 11.43 (1H, s).
2,2,2-トリフルオロ-N-{2-フルオロ-5-[メチル(5-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]フェニル}アセトアミド(18.0g,50.2mmol)のエタノール(100mL)/テトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、10%パラジウム-炭素(1.8g)を加え、室温中、水素雰囲気下(1atm)で14時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物(21.2g,68%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.23 (3H, s), 4.94 (2H, br s), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 - 6.99 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 10.0, 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.15 (1H, br s).
チオシアン酸カリウム(2.96g,30.5mmol)を酢酸(20mL)に懸濁し、室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ、N-{5-[(5-アミノピリジン-2-イル)(メチル)アミノ]-2-フルオロフェニル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(2.0g,6.96mmol)を加え、更に室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(1.17g,7.30mmol)の酢酸(10mL)溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後20時間室温で攪拌した。生じた黒色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→0/100)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物(1.00g,43%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ3.34 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 4.2, 2.7 Hz), 7.29 - 7.40 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.28 (1H, s).
N-{5-[(2-アミノ[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ]-2-フルオロフェニル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(385mg,1.00mmol)のピリジン(10mL)溶液へ、4℃下、塩化シクロプロパンカルボニル(144μL,1.60mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(10mL)に懸濁させた。得られた懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(250mg,59%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.85 - 1.04 (4H, m), 1.86 - 2.10 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 - 7.59 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.35 (1H, s), 12.47 (1H, s).
水素化ホウ素ナトリウム(3.34g,88.2mmol)のエタノール(40mL)懸濁液へ、4℃下、メタノール(1mL)およびN-{5-[{4-フルオロ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(1.71g,3.77mmol)を加え、30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)と5%塩化アンモニウム水溶液(200mL)の二層系溶媒へ注ぎ、室温で5分間激しく攪拌した。水層を分離し、酢酸エチル(200mL)で抽出後、あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→60/40)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.19g,88%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.71 - 1.08 (4H, m), 1.83 - 2.06 (1H, m), 3.33 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.34 - 6.47 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 11.3, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.41 (1H, s).
N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロフェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(120mg,0.33mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解し、1-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(58μL,0.40mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および飽和食塩水(10mL)で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=30/70→100/0)を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(130mg,71%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.01 (4H, m), 1.87 - 2.11 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 - 7.10 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 11.0, 8.8 Hz), 7.63 (4H, s), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.4, 2.7 Hz), 8.79 (1H, s), 9.49 (1H, s), 12.45 (1H, s).
N-{5-[(3-{[(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバモイル]アミノ}-4-フルオロフェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド 塩酸塩の製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.99 (4H, m), 1.25 (9H, s), 1.92 - 2.07 (1H, m), 3.39 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.93 - 7.00 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 11.1, 8.7 Hz), 7.38 - 7.47 (1H, m), 7.48 - 7.60 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 8.99 (1H, s), 9.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.47 (1H, s).
N-{5-[(3-{[(4-tert-ブチルフェニル)カルバモイル]アミノ}-4-フルオロフェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 1.06 (4H, m), 1.25 (9H, s), 1.86 - 2.10 (1H, m), 3.40 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 - 7.06 (1H, m), 7.20 - 7.46 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.03 (1H, s), 12.44 (1H, br s).
N-(5-{[3-({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-4-フルオロフェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.80 - 1.04 (4H, m), 1.87 - 2.05 (1H, m), 3.40 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.87 - 7.08 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 11.0, 8.8 Hz), 7.50 - 7.68 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 - 8.19 (2H, m), 8.79 (1H, s), 9.54 (1H, s), 12.44 (1H, br s).
N-(5-{[3-({[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-4-フルオロフェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 1.05 (4H, m), 1.88 - 2.05 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.84 - 7.09 (1H, m), 7.21 - 7.51 (2H, m), 7.61 - 7.87 (2H, m), 8.14 (1H, dd, J = 7.2, 2.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.14 (1H, s), 9.65 (1H, s), 12.44 (1H, br s).
N-(5-{[3-({[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-4-フルオロフェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.98 (4H, m), 1.86 - 2.06 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 - 7.13 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 11.0, 8.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.15 (1H, s), 9.69 (1H, s), 12.46 (1H, s).
N-(5-{[4-フルオロ-3-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.04 (4H, m), 1.92 - 2.07 (1H, m), 3.40 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.92 - 7.04 (1H, m), 7.15 - 7.42 (3H, m), 7.48 - 7.59 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.4, 2.5 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.29 (1H, s), 12.45 (1H, s).
N-{5-[(3-{[(4-tert-ブチルフェニル)カルバモイル]アミノ}フェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
3-ニトロアニリン(25.0g,0.181mol)のtert-ブタノール(250mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(45.7mL,0.199mol)を加え、60℃で20時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物(38.6g,90%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.54 (9H, s), 6.67 (1H, br s), 7.44 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.2, 1.1 Hz), 7.88 (1H, ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz), 8.30 (1H, t, J = 2.2 Hz).
(3-ニトロフェニル)カルバミン酸 tert-ブチル(38.6g,0.162mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(386mL)溶液に炭酸セシウム(63.2g,0.194mol)とヨウ化メチル(11.1mL,0.178mol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に炭酸セシウム(5.30g,16.2mmol)とヨウ化メチル(1.0mL,16.2mmol)をさらに加え、室温で1時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した後、残渣に酢酸エチル(600mL)を加え、水(200mL)、飽和食塩水(200mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、標題化合物(40.5g,99%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.49 (9H, s), 3.33 (3H, s), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61 - 7.65 (1H, m), 8.01 (1H, ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz), 8.16 (1H, t, J = 2.2 Hz).
(3-ニトロフェニル)カルバミン酸メチル tert-ブチル(40.5g,0.161mol)のエタノール(810mL)溶液に10%パラジウム-炭素(4.1g)を加え、水素雰囲気下室温で19時間攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物(34.1g,96%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 3.22 (3H, s), 3.66 (2H, br s), 6.50 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 0.9 Hz), 6.56 - 6.66 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.9 Hz).
(3-アミノフェニル)メチルカルバミン酸 tert-ブチル(34.1g,0.153mol)のテトラヒドロフラン(341mL)溶液に0℃でトリフルオロ酢酸無水物(23.5mL,0.169mol)を加え、40分攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)、飽和食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物(47.8g,98%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.49 (9H, s), 3.27 (3H, s), 7.05 - 7.13 (1H, m), 7.28 - 7.36 (2H, m), 7.52 - 7.60 (1H, m), 8.15 (1H, br s).
トリフルオロ酢酸(144mL)にメチル{3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル(47.8g,0.150mol)を0℃で加え、1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣に酢酸エチル(500mL)を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)、飽和食塩水(200mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物(29.2g,89%)を淡緑色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.65 (3H, d, J = 5.0 Hz), 5.82 (1H, q, J = 5.0 Hz), 6.39 (1H, ddd, J = 8.1, 2.3, 0.9 Hz), 6.79 - 6.91 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 8.1 Hz), 10.96 (1H, br s).
2,2,2-トリフルオロ-N-[3-(メチルアミノ)フェニル]アセトアミド(10.0g,45.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に2-クロロ-5-ニトロピリジン(7.99g,50.4mmol)を加え、120℃で23時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を水(70mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(150g,酢酸エチル)で精製し、標題化合物(15.0g,96%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.52 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.26 (1H, ddd, J = 8.6, 1.3, 1.1 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.62 - 7.78 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 11.44 (1H, br s).
2,2,2-トリフルオロ-N-{3-[メチル(5-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]フェニル}アセトアミド(5.00g,14.7mmol)をエタノール(66mL)/テトラヒドロフラン(33mL)に溶解させ、10%パラジウム-炭素(500mg)を加え、水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物(3.60g,79%)を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.24 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.71 - 6.84 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 7.15 - 7.29 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.07 (1H, br s).
チオシアン酸カリウム(4.31g,44.4mmol)の酢酸(15mL)溶液にN-{3-[(5-アミノピリジン-2-イル)(メチル)アミノ]フェニル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(3.46g,11.1mmol)の酢酸(10mL)溶液を加え、室温で20分間攪拌した。この溶液に臭素(1.95g,12.2mmol)の酢酸(10mL)溶液を滴下し、室温で16時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(140mL)/テトラヒドロフラン(70mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液(70mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、標題化合物(829mg,20%)を紫色粉末状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.38 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, dt, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.32 - 7.61 (6H, m), 11.21 (1H, br s).
N-{3-[(2-アミノ[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ]フェニル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(174mg,0.474mmol)のピリジン(1.7mL)溶液に塩化シクロプロパンカルボニル(55μL,0.610mmol)を-20℃で加え2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)および飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、標題化合物(147mg,71%)を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 1.04 (4H, m), 1.91 - 2.04 (1H, m), 3.44 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.36 - 7.70 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.29 (1H, br s), 12.45 (1H, br s).
N-[5-(メチル{3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}アミノ)[1,3]チアゾロ [5,4-b]ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(748mg,1.72mmol)をテトラヒドロフラン(22.5mL)/メタノール(7.5mL)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液(7.5mL)を加えた後、室温中19時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、標題化合物(542mg,93%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 0.94 (4H, m), 1.90 - 1.98 (1H, m), 3.35 (3H, s), 5.21 (2H, br s), 6.35 - 6.52 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.42 (1H, br s).
N-{5-[(3-アミノフェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン- 2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(100mg,0.295mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に1-tert-ブチル-4-イソシアナトベンゼン(62.9μL,0.354mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、へキサン/テトラヒドロフランから再結晶し、標題化合物(89.0mg,56%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.00 (4H, m), 1.25 (9H, s), 1.92 - 2.03 (1H, m), 3.42 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 - 6.97 (1H, m), 7.18 - 7.41 (6H, m), 7.51 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.58 (1H, s), 8.72 (1H, s), 12.45 (1H, s).
N-(5-{メチル[3-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.85 - 1.00 (4H, m), 1.89 - 2.04 (1H, m), 3.42 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 - 7.00 (1H, m), 7.20 - 7.42 (4H, m), 7.46 - 7.61 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.96 (1H, br s), 9.04 (1H, br s), 12.45 (1H, br s).
N-(5-{メチル[3-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.00 (4H, m), 1.89 - 2.04 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 - 7.01 (1H, m), 7.22 - 7.42 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.56 - 7.70 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.12 (1H, br s), 9.33 (1H, br s), 12.44 (1H, br s).
N-(5-{[3-({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 1.02 (4H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 - 7.01 (1H, m), 7.23 - 7.42 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.55 - 7.69 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.95 (1H, s), 9.17 (1H, s), 12.45 (1H, s).
N-(5-{[4-フルオロ-3-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
2-フルオロ-5-ニトロアニリン(15.6g,100mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(87.2g,400mmol)とトリエチルアミン(20.4g,200mmol)を加え、55℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製し、標題化合物(19.3g,54%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (18H, s), 8.12 - 8.16 (1H, m), 8.21 - 8.25 (2H, m).
(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)イミド二炭酸ジ-tert-ブチル(256mg,0.718mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%パラジウム-炭素(50mg)を加え室温中、水素雰囲気下で終夜攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(150mg,64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.42 (18H, s), 3.55 (2H, br s), 6.46 - 6.54 (1H, m), 6.55 - 6.59 (1H, m), 6.85 - 6.92 (1H, m).
酢酸(52mL)にチオシアン酸カリウム(16.0g,165mmol)と6-クロロピリジン-3-アミン(2.6g,20.2mmol)を溶解させた。この溶液に臭素(3.2mL,62.5mmol)の酢酸(12mL)溶液を水浴で冷却しながら滴下し、2時間攪拌した。室温に昇温して10時間攪拌した後、水(30mL)を加えた。この反応混合物を85℃で濾過した後、不溶物を酢酸(50mL)に懸濁させ濾過した。得られた濾液をアンモニア水溶液で中和し、析出した固体を濾取した後、メタノールから再結晶し、標題化合物(2.0g,54%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (2H, br s).
シクロプロパンカルボン酸(129mg,1.50mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に塩化オキサリル(190mg,1.50mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(40μL)を加え、室温中1時間攪拌した。この反応混合物を5-クロロ[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン(185mg,1.00mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に0℃で加え、2時間攪拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、N-(5-クロロ[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.02 - 1.06 (2H, m), 1.23 - 1.30 (2H, m), 1.51 - 1.69 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.93 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.93 - 1.00 (2H, m), 1.25 - 1.28 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.54 - 1.69 (1H, m), 6.80 - 6.85 (3H, m), 6.97 - 7.05 (1H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 11.56 (1H, br s).
[5-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}アミノ)-2-フルオロフェニル]カルバミン酸 tert-ブチル(3.40g,7.67mmol)に4N塩化水素/酢酸エチル(50mL)を加え、0℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.70g,65%)を紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 0.97 (4H, m), 1.96 - 2.00 (1H, m), 5.08 (2H, br s), 6.73 - 6.78 (1H, m), 6.85 - 6.92 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.97 (1H, s), 12.41 (1H, s).
N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロフェニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド(200mg,0.58mmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、1-イソシアナト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(132μL,0.88mmol)を加え、70℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)および飽和食塩水(10mL)で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→50/50)を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(145mg,45%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 (4H, d, J = 5.5 Hz), 1.85 - 2.10 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 11.0, 9.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 - 7.69 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.45 (1H, br s).
N-(5-{[3-({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-4-フルオロフェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 1.06 (4H, m), 1.84 - 2.09 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 11.0, 9.0 Hz), 7.46 - 7.77 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 - 8.38 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.35 (1H, s), 9.54 (1H, s), 12.46 (1H, s).
N-(5-{[4-フルオロ-3-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 0.95 (4H, m), 1.94 - 2.00 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.59 - 7.64 (1H, m), 7.66 (4H, s), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.5, 3.0 Hz), 8.62 (1H, br s), 9.33 (1H, s), 9.48 (1H, s), 12.45 (1H, s).
N-{5-[4-クロロ-3-({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
2-クロロ-5-ニトロピリジン(4.76g,30mmol)、3-アミノ-4-クロロフェノール(4.31g,30mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、炭酸カリウム(4.15g,30mmol)を加えて、室温で16時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(80mL)を加え、水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体を酢酸エチル(15mL)/n-ヘキサン(15mL)から再結晶し、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル(20mL)で洗浄した後、減圧下で乾燥し、標題化合物(6.74g,85%)を茶褐色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.19 (2H, br s), 6.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.7 Hz).
2-クロロ-5-[(5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ]アニリン(6.5g,24.5mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(3.73mL,26.9mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(80mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル(30mL)で濾取し、乾燥して、標題化合物(7.73g,87%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.95 - 7.19 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 8.20 - 8.30 (1H, m), 8.40 - 8.60 (2H, m), 9.00 - 9.10 (1H, m).
N-{2-クロロ-5-[(5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(13g,35.9mmol)を酢酸(200mL)に溶解し、還元鉄(10g,179mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮液を酢酸エチル(150mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を徐々に加えて、セライト濾過した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留油状物をトルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80→80/20)を用いて精製し、標題化合物(10.9g,91%)を茶褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.57 (2H, br s), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.41 (1H, br s).
N-{5-[(5-アミノピリジン-2-イル)オキシ]-2-クロロフェニル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(12g,36.2mmol)、チオシアン酸カリウム(14.1g,145mmol)を酢酸(145mL)に懸濁し、氷冷下、臭素(8.67g,54.3mmol)を滴下し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油状物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を徐々に加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル(100mL)で濾取し、乾燥して、標題化合物(10.1g,72%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, br s), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.30 (1H, br s).
N-{5-[(2-アミノ[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)オキシ]-2-クロロフェニル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(5.0g,12.9mmol)をピリジン(25mL)に溶解し、氷冷下、塩化シクロプロパンカルボニル(1.28mL,14.2mmol)を滴下した後、室温で1時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で処理した後、酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体を酢酸エチル(30mL)で結晶化し、濾取し、乾燥して、標題化合物(3.46g,59%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86-1.07 (4H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.34 (1H, br s), 12.72 (1H, br s).
水素化ホウ素ナトリウム(5.63g,149mmol)をエタノール(100mL)に懸濁し、メタノール(66mL)を徐々に加えた。水浴中で冷却下、得られた反応混合物にN-(5-{4-クロロ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェノキシ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(3.4g,7.44mmol)粉末を少しずつ加え、その後、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(200mL)で分液し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0)を用いて精製し、ジイソプロピルエーテルから粉末化して、標題化合物(2.00g,75%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88-1.10 (4H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 5.49 (2H, br s), 6.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 12.69 (1H, br s).
N-[5-(3-アミノ-4-クロロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(120mg,0.33mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解し、1-クロロ-4-イソシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(89mg,0.40mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0)を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(63mg,33%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 1.04 (4H, m), 1.99 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.95 - 8.10 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.50 (1H, s), 9.93 (1H, s), 12.70 (1H, br s).
N-{5-[4-フルオロ-3-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
2-クロロ-5-ニトロピリジン(6.34g,40mmol)、3-アミノ-4-フルオロフェノール(5.08g,40mmol)、炭酸カリウム(5.52g,40mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→50/50)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物(7.90g,79%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (2H, br s), 6.43 - 6.48 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.0, 0.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 10.5, 8.7 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 9.06 (1H, dd, J = 2.7, 0.3 Hz).
2-フルオロ-5-[(5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ]アニリン(7.43g,30mmol)と二炭酸ジ-tert-ブチル(10.9g,50mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を一晩還流した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(9.41g,90%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 6.73 - 6.79 (1H, m), 6.81 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.7 Hz).
{2-フルオロ-5-[(5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル(3.49g,10mmol)と10%パラジウム-炭素(1.0g)のメタノール(20mL)-テトラヒドロフラン(20mL)懸濁液を室温、水素雰囲気下で一晩激しく攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(3.00g,94%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 3.49 (2H, br s), 6.65 - 6.70 (1H, m), 6.71 (1H, br s), 6.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz).
{5-[(5-アミノピリジン-2-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸 tert-ブチル(3.00g,9.4mmol)とチオシアン酸カリウム(3.93g,40mmol)の酢酸(40mL)溶液に氷冷下で臭素(2.40g,15mmol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。黄色の不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(3.20g,90%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 5.49 (2H, br s), 6.71 - 6.76 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (1H, br s).
{5-[(2-アミノ[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸 tert-ブチル(1.13g,3.0mmol)とN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(1.22g,10mmol)のピリジン(10mL)溶液に、氷冷下で塩化シクロプロパンカルボニル(1.05g,10mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(0.78g,59%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.02 - 1.10 (2H, m), 1.21 - 1.28 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.58 - 1.67 (1H, m), 6.76 - 6.81 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 10.8, 9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.97 (1H, br s), 10.12 (1H, br s).
(5-{[2-(シクロプロピルカルボニル)アミノ[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)カルバミン酸 tert-ブチル(0.78g,1.75mmol)のトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(0.60g,定量的)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 0.99 (2H, m), 1.11 - 1.19 (2H, m), 1.90 - 1.98 (1H, m), 4.03 (2H, br s), 6.40 - 6.44 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.85 (1H, br s).
N-[5-(3-アミノ-4-フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド(150mg,0.44mmol)をピリジン(3.0mL)に溶解し、1-イソシアナト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(99μL,0.66mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応混合物に1-イソシアナト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(20μL,0.13mmol)を加え、70℃でさらに3時間攪拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却した後、酢酸エチル(5mL)、テトラヒドロフラン(1mL)、n-ヘキサン(5mL)で希釈し、沈殿した生成物を濾取し、標題化合物(177mg,74%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 1.15 (4H, m), 1.92 - 2.08 (1H, m), 6.72 - 6.91 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 - 7.37 (3H, m), 7.45 - 7.60 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J = 6.8, 3.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.33 (1H, s), 12.70 (1H, br s).
N-{5-[3-({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-4-フルオロフェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.02 (4H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 6.80 - 6.94 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 7.52 - 7.67 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.57 (1H, s), 12.70 (1H, s).
N-[5-(3-{[アミノ(フェニル)アセチル]アミノ}-4-フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.02 (4H, m), 1.91 - 2.08 (1H, m), 4.62 (1H, s), 6.86 - 7.01 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 - 7.51 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz).
N-{5-[4-フルオロ-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.02 (4H, m), 1.92 - 2.06 (1H, m), 4.02 (2H, s), 6.96 (1H, dt, J = 8.6, 3.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 10.7, 9.0 Hz), 7.41 - 7.54 (2H, m), 7.55 - 7.73 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.16 (1H, s), 12.69 (1H, s).
N-(5-{4-フルオロ-3-[(チオフェン-3-イルアセチル)アミノ]フェノキシ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.04 (4H, m), 1.92 - 2.08 (1H, m), 3.75 (2H, s), 6.80 - 7.02 (1H, m), 7.03 - 7.19 (2H, m), 7.24 - 7.41 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 4.9, 3.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.04 (1H, s), 12.69 (1H, br s).
N-{5-[4-フルオロ-3-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.07 (4H, m), 1.91 - 2.06 (1H, m), 3.87 (2H, s), 6.86 - 7.03 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 10.6, 8.9 Hz), 7.45 - 7.74 (4H, m), 7.80 (1H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.18 (1H, s), 12.69 (1H, br s).
N-{5-[4-フルオロ-3-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.10 (1H, m), 3.88 (2H, s), 6.89 - 7.01 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 10.7, 9.0 Hz), 7.47 - 7.66 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.17 (1H, s), 12.69 (1H, s).
N-{5-[4-フルオロ-3-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 6.85 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 3.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 - 7.39 (2H, m), 7.48 - 7.56 (2H, m), 7.94 - 8.03 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.49 (1H, br s), 12.70 (1H, br s).
N-{5-[4-フルオロ-3-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.05 (4H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 6.85 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 7.63 (4H, br s), 7.98 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.53 (1H, br s), 12.70 (1H, br s).
N-{5-[4-フルオロ-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.82 - 1.00 (4H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m), 6.83 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 - 7.38 (2H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (1H, br s), 9.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.68 (1H, br s).
N-{5-[4-フルオロ-3-({[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.01 (4H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.74 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 2.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 - 7.31 (2H, m), 7.53 - 7.66 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.68 (1H, br s).
N-{5-[4-フルオロ-3-({[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.02 (4H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.74 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 11.3, 8.9 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63 - 7.75 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.68 (1H, br s).
N-{5-[4-フルオロ-3-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.01 (4H, m), 1.91 - 2.04 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.66 - 6.80 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 - 7.32 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 12.67 (1H, br s).
N-{5-[4-フルオロ-3-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.81 - 1.06 (4H, m), 1.92 - 2.05 (1H, m), 6.87 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 3.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 6.8, 3.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.99 (1H, br s), 9.74 (1H, br s), 12.69 (1H, br s).
N-{5-[4-フルオロ-3-({[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 4.33 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.74 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 2.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 - 7.35 (5H, m), 7.47 (1H, dt, J = 0.6, 7.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.69 (1H, br s).
N-[5-(4-フルオロ-3-{[(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル]アミノ}フェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.07 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.73 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 2.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 - 7.37 (4H, m), 7.76 (1H, dt, J = 1.8, 7.7 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.0, 2.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.52 (1H, ddd, J = 4.9, 1.8, 0.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.52 (1H, br s).
N-[5-(4-フルオロ-3-{[(2-フェノキシエチル)カルバモイル]アミノ}フェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 3.45 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.73 (1H, ddd, J = 8.8, 3.9, 3.0 Hz), 6.88 - 7.03 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 - 7.34 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 7.0, 3.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 12.70 (1H, br s).
[3-({2-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}オキシ)-4-メチルフェニル]カルバミン酸ベンジルの製造
5-アミノ-2-メチルフェノール(39.6g,321mmol)および炭酸水素ナトリウム(40.5g,482mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)/水(150mL)懸濁液へ、クロロ炭酸ベンジル(48.1mL、321mmol)を0℃で30分かけて滴下し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、得られた水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄後、シリカゲル(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(83.1g,定量的)を淡褐色固体として得た。得られた化合物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.03 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 - 7.49 (5H, m), 9.25 (1H, s), 9.52 (1H, s).
(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)カルバミン酸ベンジル(83.1g,321mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)溶液へ、炭酸セシウム(157g,482mmol)および2-クロロ-5-ニトロピリジン(50.9g,321mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(1L)で洗浄後、得られた水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄後、塩基性シリカゲル(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で洗浄し、標題化合物(91.8g,75%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.99 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.18 - 7.28 (3H, m), 7.29 - 7.46 (6H, m), 8.62 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 9.01 (1H, dd, J = 2.8, 0.4 Hz), 9.87 (1H, s).
{4-メチル-3-[(5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸ベンジル(36.9g,97.4mmol)のエタノール(200mL)/1-メチルピロリジン-2-オン(50mL)溶液へ、1N塩酸(50mL)および還元鉄(27.2g,487mmol)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加えた。セライトパッドで不溶物を濾別し、不溶物を酢酸エチル(1L)で洗浄した。{4-メチル-3-[(5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸ベンジル(38.3g,101mmol)に対して、上記と同様の操作を行った。得られた濾液をあわせた後、飽和食塩水(3×200mL)で洗浄し、シリカゲル(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、濃縮中に析出した結晶を濾取し、標題化合物(56.6g,82%)を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.05 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 - 7.15 (4H, m), 7.25 - 7.43 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J = 2.8, 0.6 Hz), 9.67 (1H, s).
チオシアン酸カリウム(62.9g,647mmol)の酢酸(500mL)溶液へ、{3-[(5-アミノピリジン-2-イル)オキシ]-4-メチルフェニル}カルバミン酸ベンジル(56.5g,162mmol)を加えた後、臭素(27.1g,170mmol)の酢酸(100mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、不溶物をセライトパッドで濾別した。濾液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチル(500mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄した。得られた水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄後、シリカゲル(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、濃縮中に析出した結晶を濾取し、標題化合物(48.4g,74%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.04 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.84 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.16 (1H, s), 7.19 (2H, s), 7.27 - 7.44 (5H, m), 7.57 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.75 (1H, s).
{3-[(2-アミノ[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)オキシ]-4-メチルフェニル}カルバミン酸ベンジル(25.1g,61.9mmol)のピリジン(200mL)溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル(9.47mL,105mmol)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物へメタノール(100mL)および炭酸カリウム(8.55g,61.9mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取した後、メタノール(200mL)、水(100mL)、メタノール(100mL)およびヘキサン(100mL)で順次洗浄し、標題化合物(23.9g,81%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.83 - 1.01 (4H, m), 1.92 - 2.01 (1H, m), 2.03 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 - 7.28 (3H, m), 7.27 - 7.43 (5H, m), 8.13 (1H, d, J= 8.7 Hz), 9.80 (1H, s), 12.67 (1 H, br s).
N-[5-(5-アミノ-2-メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.99 (4H, m), 1.92 (3H, s), 1.94 - 2.04 (1H, m), 5.02 (2H, br s), 6.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.65 (1H, br s).
N-[5-(2-メチル-5-{[(2E)-3-(ピリジン-3-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
LC-MS m/z 472(ESI+)
N-(5-{2-メチル-5-[(3-フェニルプロパ-2-イノイル)アミノ]フェノキシ}[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
LC-MS m/z 469(ESI+)
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mLに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
ヒトBRAF遺伝子のクローニングは、human Testis cDNA library(クロンテック社)を鋳型としたPCRを行って実施した。PCRに使用したプライマーは、BRAF遺伝子の塩基配列(Genbank Accession No.: NM_004333)情報より、BRAFキナーゼドメイン部分をコードする領域に、タンパクのN末にFlagが付加するように、Flagペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマーの塩基配列を以下に示す。
BRAF-U:5’-AAAGAATTCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGACCCCCCCTGCCTCATTACCTGGCT-3’(配列番号:1)および
BRAF-L:5’-AAAAGTCGACTCAGTGGACAGGAAACGCACCATAT-3’(配列番号:2)
PCR反応はPyrobest(宝酒造)を用いて実施した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、PCRによって増幅されたDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素EcoRIおよびSalIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収した。回収したDNA断片を、制限酵素EcoRIおよびSalIで消化したプラスミドpFASTBAC1(インビトロジェン)へライゲーションして発現プラスミドpFB-BRAFを作製し、挿入断片の塩基配列を確認した。さらに、Quick change Site Directed Mutagenesis kit(Stratagene)を用いてV600Eへの変異を導入した。用いたプライマーの塩基配列を以下に示す。
V600E-U:5’-GGTCTAGCTACAGAGAAATCTCGATGGAG-3’(配列番号:3)および
V600E-L:5’-CTCCATCGAGATTTCTCTGTAGCTAGACC-3’(配列番号:4)
得られたプラスミドのシーケンスを実施し、V600Eへの変異導入を確認した。DNAを制限酵素EcoRIおよびSalIで消化し、制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収した。回収したDNA断片を、制限酵素EcoRIおよびSalIで消化したプラスミドpFASTBAC1(インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB-V600Eを作製した。
BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System(インビトロジェン)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-V600Eを調製した。
SF-21細胞(インビトロジェン)を10%ウシ胎児血清(トレース)、50mg/L Gentamicin(インビトロジェン)、0.1% Pluronic F-68(インビトロジェン)を含むSf-900IISFM培地(インビトロジェン)1Lに1×106 cells/mlで播種し、2L容エルレンマイヤーフラスコを用いて27℃、100rpmで振盪培養を行った。培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC-V600Eを13.4mL添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を2,000rpmで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液(インビトロジェン)で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を-80℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Complete Protease Inhibitor(ベーリンガー)を添加した緩衝液A(20% Glycerol、0.15M NaClを含む50mMトリス緩衝液(pH7.4))30mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー(キネマティカ)を用いて20,000rpm、30秒の条件で3回破砕を行った。破砕液を40,000rpm、30分間の遠心分離により清澄化し、さらに0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をAnti-FLAG M2 Affinity Gel(シグマ)4mLを詰めたカラムに流速約0.5mL/minで通した。カラムを緩衝液Aで洗浄した後、100μg/mLのFLAGペプチド(シグマ)を含む緩衝液Aで溶出した。緩衝液Aで平衡化したNAP25カラム(アマシャムバイオサイエンス)により緩衝液交換を行い、-80℃で凍結保存した。
ヒトGSTP1遺伝子はPCR-ready cDNA human universal library(クロンテック)を鋳型としたPCRを行って実施した。PCRに用いたプライマーは、
GSTP1UNHE:5’-ATATGCTAGCACCATGCCGCCCTACACCGTG-3’(配列番号:5)および
GSTP1LHIN:5’-TATAAAGCTTCTGTTTCCCGTTGCCATTGATG-3’(配列番号:6)
である。
PCR反応はPyrobest(宝酒造)を用いて行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、PCRによって増幅されたDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素NheIおよびHindIIIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収した。
下記の合成DNA断片をアニーリングすることによりPreScission protease recognition部位をコードするDNA断片を得た。
PPINSU:5’-AGCTTGGAGGTGGACTGGAAGTTCTGTTCCAGGGGCCCCTGG-3’(配列番号:7)および
PPINSL:5’-GATCCCAGGGGCCCCTGGAACAGAACTTCCAGTCCACCTCCA-3’(配列番号:8)
hGSTP1とPreScission protease recognition部位をコードするDNA断片を、制限酵素NheIおよびHindIIIで消化したpcDNA3.1とライゲーションすることによりpGP1p発現ベクターを得た。
ヒトMEK1遺伝子のクローニングは、human lung cDNA library(クロンテック)を鋳型としたPCRを行って実施した。PCRに使用したプライマーは、MEK1遺伝子の塩基配列(Genbank Accession No.:NM_002755)情報に基づいて作製した。プライマーの塩基配列を以下に示す。
MEK1-U:5’-AAAAGTCGACATGCCCAAGAAGAAGCCGACGCCCATCC-3’(配列番号:9)および
MEK1-L:5’-TTTTGCGGCCGCAGGGGACTCGCTCTTTGTTGCTTCC-3’(配列番号:10)
PCR反応はPyrobest(宝酒造)を用いて実施した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、PCRによって増幅されたDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素SalIおよびNotIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収した。回収したDNA断片を、制限酵素SalIおよびNotIで消化したプラスミドpGEX6p-3(GE healthcare社)にライゲーションして発現プラスミドpGEX6p-MEK1を作製し、インサート断片の遺伝子配列を確認した。pGEX6p-MEK1(K96R)発現遺伝子を得るためにQuick change Site Directed Mutagenesis kit(Stratagene社)を使ってK96R遺伝子変異を導入した。
pGEX6p-MEK1(K96R)を制限酵素BamHIおよびNotIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、MEK1(K96R)をコードするDNA断片を回収した。回収したDNA断片を、制限酵素BamHIおよびNotIで消化したプラスミドpGF1pにライゲーションして発現プラスミドpGF1p-MEK1(K96R)を作製した。
GSTP1タグを付されたMEK1(K96R)の発現はFreeStyle 293 Expression System(Invitrogen)を用いて行った。1140mlのFreeStyle 293 Expression MediumにFreeStyle 293―F細胞を1.1x106cells/mlで播種した。1730μlの293fectinを43mlのOpti-MEM培地で希釈し、43mlのOpti-MEM Iで希釈した1300μgのpGF1p-MEK1(K96R)発現プラスミドと混和して、20分間室温で静置した後、FreeStyle 293―F細胞に加えた。37℃、125rpm、8%CO2存在下で3日間振盪した後、細胞を回収し、80mlのsuspending buffer(50mmol/L HEPES(pH8)、100mmol/L NaCl、1mmol/L EDTA、1mmol/L Sodium Orthovanadate、10%(v/v)Glycerol Complete Protease Inhibitor(Roche社))を加えた後、Polytron homogenizer(Kinematica社)を用いて20000rpmで20秒間破砕した。破砕後の溶液を500xgで10分間遠心操作後、その上清をさらに100,000xgで60分間遠心操作に供した。遠心操作後の上清をGlutathione Seoharose 4Bカラム(GE Healthcare、2cmx5cm、15.7ml)に添加した。カラムは50mmol/L HEPES(pH7.5)、0.1mol/L NaCl、1mmol/L DTT、1mM EDTA、10%(v/v)Glycerolを含む溶液で洗浄した後、0.1mmol/L Tris-HCl、1mmol/L DTT、10%(v/v)Glycerol、10mmol/L glutathioneを含む溶液で溶出した。溶出液をVivaspin20-10K(GE Healthcare社)を用いて5mlまで濃縮した後、50mmol/L HEPES(pH7.5)、0.1mol/L NaCl、1mmol/L DTT、10%(v/v)Glycerolを含んだ溶液で平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200pgカラム(GE Healthcare社)に添加した。GSTP1-MEK1(K96R)を含む画分はVivaspin20-10Kを用いて濃縮した。蛋白濃度はBCA protein assay kit(Pierce社)を用いて測定した。
BRAF(V600E)酵素30ngとFreeStyle 293 expression system(Invitrogen)をもちいて調製した組換え型蛋白質GSTP1-MEK1(K96R)250ngを含む37.5μl反応溶液(25mM HEPES(pH7.5)、10mM酢酸マグネシウム、1mMジチオスレイトール)に、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を2.5μl添加した後、室温で10分間保温した。得られる混合液にATP溶液(2.5μM ATP、0.1μCi[γ-32P]ATP)を10μl添加し、室温で20分間反応させた。反応溶液に氷冷した20%トリクロロ酢酸(和光純薬)を50μl添加して反応を停止させた。4℃で30分間静置させた後、セルハーベスター(パーキンエルマー)を用いてGF/Cフィルタープレート(ミリポア)へ酸不溶画分をトランスファーさせた。プレートを45℃で60分間乾燥させ、マイクロシンチ0(パーキンエルマー)を40μL添加し、トップカウント(パーキンエルマー)を用いて放射活性を測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率(%)は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1-(試験化合物のカウント-ブランク)÷(対照-ブランク))×100
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物と酵素を添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
得られた結果を表2に示す。この結果より、本発明化合物は、BRAF(V600E)キナーゼの活性を強く阻害することが示された。
ヒト結腸癌細胞HT-29(American Type Culture Collection(ATCC)より購入)の細胞懸濁液500μl(100,000細胞/穴)を48穴プレートに播き、これを5%CO2存在下で37℃にて一晩培養を行った後、各種濃度の3倍濃度に調製した試験化合物を250μl/穴ずつ処理しさらに2時間培養した。2時間後に試験化合物を含む培養液を除去し、SDSサンプルバッファー100μl/穴にて細胞を溶解し95℃にて5分間加熱した。その後SDSサンプルバッファーで溶解した細胞をSDS-PAGEに供し、ウェスタンブロット法にてタンパク質をSequi-BlotTM PVDF Membrane(バイオラッド)に転写した。5%(w/v)となるようリン酸バッファーに溶解したブロックエース溶液(雪印)を用いてPDVF Membraneのブロッキングを行い、0.4%ブロックエースを含むリン酸バッファー(MP Biochemicals社)にて1000倍に希釈した抗リン酸化MEK1/2(Ser217/221)(Cell signaling社)にて1晩反応させた。Tween20(和光純薬)を0.1%含むリン酸バッファーにてメンブレンを洗浄後、0.4%ブロックエースを含むリン酸バッファーにて1000倍に希釈したHRP標識ラビットIgGポリクローナル抗体(Cell signaling社)にて1時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化MEK1/2タンパク質をECL-plus Detection Reagent(アマシャムバイオサイエンス)を用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーLAS-1000(富士フィルム)にて検出した。試験化合物を加えていない対照群の発光量を100%とし、残存発光量を対照群の50%まで阻害するのに必要な化合物濃度(IC50値)を算出した。結果を表3-Aに示す。また、化合物濃度0.5μMにおける試験化合物のリン酸化MEK1/2タンパク質阻害率(%)を以下の式で計算し表3-Bに結果を示す。
阻害率(%)=(1-(試験化合物の発光量-ブランク)÷(対照群の発光量-ブランク))×100
この結果より、本発明化合物は、MEKリン酸化を強く阻害することが示された。
ヒト結腸癌細胞HT-29(ATCCより購入)の細胞懸濁液100μl(3,000細胞/穴)を96穴プレートに播き、5%炭酸ガスインキュベーター中37℃で培養した。翌日、2倍段階希釈をした各試験化合物溶液(最大濃度20μMから希釈)100μlを添加し、培養を3日間行った。実施例44については4倍段階希釈をした各試験化合物溶液(最大濃度20μMから希釈)100μlを添加し、培養を3日間行った。試験化合物を含む培養液を除き、リン酸緩衝液(PBS)を用い、細胞を洗浄した後、50%トリクロロ酢酸溶液を終濃度10%(v/v)となるよう加え、4℃で1晩静置することにより細胞をプレートに固定した。その後、色素SRB0.4%(w/v)溶液(1%酢酸で溶解)を50μl/穴加え、細胞タンパク質を固定するとともに染色した(スケハンら、ジャーナル オブ ナショナル キャンサー インスティチュート、82巻、1107-1112頁、1990年)。1%酢酸溶液200μl/穴にて3回洗浄した後、100μlの抽出液(10mMトリス緩衝液)を加えて色素を抽出し、吸収波長550nmの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。試験化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を100%としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対象の50%に抑制するのに必要な化合物濃度(IC50)値を算出した。結果を表4-Aに示す。また、化合物濃度5.0μMにおける試験化合物の細胞増殖阻害率(%)を以下の式で計算し表4-Bに示す。
阻害率(%)=(1-(試験化合物の吸光度-ブランク)÷(対照群の吸光度-ブランク))×100
この結果より、本発明化合物は、結腸癌細胞増殖を強く抑制することが示された。
Claims (19)
- 式
[式中、
R1は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基を;
Xは、-O-または-NR2-
(式中、R2は、水素原子またはC1-6アルキル基を示す)を;
Yは、
(式中、環Aは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す)を;
Zは、
(1)-NR3CO-W1-、
(2)-NR3CO-W1-O-、
(3)-NR3CO-W1-O-W2-、
(4)-NR3CO-W1-S-、
(5)-NR3CO-W1-NR4-、
(6)-NR3COO-、
(7)-NR3COO-W1-、
(8)-NR3CO-CO-、
(9)-NR3CONR4-、
(10)-NR3CONR4-W1-、または
(11)-NR3CONR4-W1-O-
(式中、
R3およびR4は、独立して、水素原子またはC1-6アルキル基を示し、
W1およびW2は、独立して、置換基を有していてもよいC1-6アルキレン基、置換基を有していてもよいC2-6アルケニレン基、置換基を有していてもよいC2-6アルキニレン基、または置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキレン基を示す)で表される基を;および
R5は、置換基を有していてもよい5または6員環基を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R1が、シクロプロピルである、請求項1記載の化合物。
- Xが、-O-、-NH-または-N(CH3)-である、請求項1記載の化合物。
- Zが、
(1)-NHCO-W1a-
[式中、W1aは、
(i)(a)アミノ、および
(b)C1-6アルコキシ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキレン基、
(ii)C2-6アルケニレン基、
(iii)C2-6アルキニレン基、または
(iv)C3-6シクロアルキレン基を示す。]、
(2)-NHCO-W1b-O-
[式中、W1bは、C1-6アルキレン基を示す。]、
(3)-NHCO-W1c-O-W2c-
[式中、W1cは、C1-6アルキレン基を示し、
W2cは、C1-6アルキレン基を示す。]、
(4)-NHCO-W1d-S-
[式中、W1dは、C1-6アルキレン基を示す。]、
(5)-NHCO-W1e-NH-
[式中、W1eは、C1-6アルキレン基を示す。]、
(6)-NHCOO-W1g-
[式中、W1gは、C1-6アルキレン基を示す。]、
(7)-NHCO-CO-、
(8)-NHCONH-、
(9)-NHCONH-W1j-
[式中、W1jは、
(i)C1-6アルキレン基、または
(ii)C3-6シクロアルキレン基を示す。]、または
(10)-NHCONH-W1k-O-
[式中、W1kは、C1-6アルキレン基を示す。]
である請求項1記載の化合物。 - R5が、
(1)シクロヘキシル、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、および
(c)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1-6アルコキシ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル、
(3)(a)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル、および
(b)フェニル
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基、または
(4)5または6員の単環式非芳香族複素環基
である請求項1記載の化合物。 - N-{5-[4-フルオロ-3-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
- N-{5-[4-フルオロ-3-({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
- N-{5-[4-フルオロ-3-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
- N-{5-[4-フルオロ-3-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
- N-{5-[4-フルオロ-3-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]カルバモイル}アミノ)フェノキシ][1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- Raf阻害薬である請求項13記載の医薬。
- 癌の予防または治療薬である請求項13記載の医薬。
- 哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするRaf阻害方法。
- 哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防または治療方法。
- Raf阻害薬を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
- 癌の予防または治療薬を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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