KR20070107060A - Ｃｘｃｒ3 길항제 활성을 갖는 피라지닐 치환된피페라진-피페리딘 - Google Patents

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승 헌 김
큉베이 젱
마이클 케이.씨. 웡
고피나드한 엔. 아닐쿠마르
유에헹 지앙
웬쉥 유
조셉 에이. 코즐로프스키
넹 양 쉬이
반다팔 비. 샹카
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구이젠 동
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 당해 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112007061136749-PCT00230
또한, 화학식 1의 화합물을 사용하여 염증병(비-제한적인 예(들)로서 건선을 포함), 자가면역병(비-제한적인 예(들)로서 류마티스 관절염, 다발경화증을 포함), 이식 거부(비-제한적인 예(들)로서 동종이식 거부, 이종이식 거부를 포함), 감염성 질병(예: 결핵 나병), 고정약물 발진, 피부의 지연된 유형의 과민반응, 눈 염증, 제I형 당뇨병, 바이러스성 수막염 및 종양과 같은 특정 질병 및 상태의 완화적 치료요법, 치유적 치료요법, 예방학적 치료요법과 같은 케모카인 매개된 질병을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
CXCR3 길항제, 케모카인 매개된 질병, 치환된 피라지닐-피페라진-피페리딘, 염증 상태, 자가면역병,

Description

ＣＸＣＲ3 길항제 활성을 갖는 피라지닐 치환된 피페라진-피페리딘{PYRAZINYL SUBSTITUTED PIPERAZINE-PIPERIDINES WITH CXCR3 ANTAGONIST ACTIVITY}
본 발명은 CXCR3 길항제 활성을 지닌 신규의 피라지닐 치환된 피페라진-피페리딘, 하나 이상의 이러한 길항제를 함유하는 약제학적 조성물, 케모카인 활성을 지닌 다른 화합물과 조합된 하나 이상의 이러한 길항제, 공지된 면역억제제[이의 비-제한적 예(들)은 메토트렉세이트, 인터페론, 사이클로스포린, FK-506 및 FTY720을 포함한다]와 조합된 하나 이상의 이러한 길항제, 이러한 길항제를 제조하는 방법, 및 이러한 길항제를 사용하여 CXCR3 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은, 또한 CXCR3가 관여하는 질병 및 상태의 치료(이의 비-제한적 예는 완화, 치유 및 예방학적 요법을 포함한다)용의 이러한 CXCR3 길항제의 사용 방법에 관한 것이다. CXCR3가 관여하는 질병 및 상태는 염증 상태(건선 및 염증성창자병), 자가면역병(다발성 경화증, 류마티스 관절염), 고정약물 발진, 피부의 지연된 유형의 과민반응, 제I형 당뇨병, 바이러스성 수막염 및 결핵 나병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. CXCR3 길항제 활성은 또한 종양 성장 억제용 요법 뿐만 아니라 이식 거부(예를 들면, 동종 이식 및 이종 이식 거부)용 치료요법으로 지적되어 왔다.
케모카인은 염증에서 생산되는 작은 사이토킨의 계열을 구성하며 백혈구 보충을 조절한다[참조: Baggiolini, M. et al., Adv. Immunol., 55: 97-179(1994); Springer, T. A., Annu. Rev. Physio., 57: 827-872(1995); 및 Schall, T. J. 및 K. B. Bacon, Curr. Opin. Immunol, 6: 865-873(1994)]. 케모카인은 중성구, 단핵구, 대식세포, 호산구, 호염기구, 비만세포, 및 T 세포 및 B 세포와 같은 림프구를 포함하는, 혈액의 형성된 성분들(적혈구 세포 이외의 것들)의 화학주성을 선택적으로 유도할 수 있다. 화학주성을 자극하는 것 외에, 다른 변화가 백혈구 활성화와 관련된, 세포 형태의 변화, 세포내 자유 칼슘 이온([Ca2 +]i)의 농도의 일시적 상승, 과립 세포외유출, 인테그린 상부조절, 생활성 지질(예: 류코트리엔)의 형성, 및 호흡 터짐을 포함하는, 반응성 세포에서의 케모카인에 의해 선택적으로 유도될 수 있다. 따라서, 케모카인은 염증 반응의 초기 유발인자이며, 감염 또는 염증 부위에 대해 염증 매개체 방출, 화학주성 및 혈관밖유출을 유발한다.
케모카인은 주요 구조에 있어 관련되어 있으며 디설파이드 결합을 형성하는 4개의 보존된 시스테인을 공유한다. 이러한 보존된 시스테인 모티프(motif)를 기준으로 하여, 당해 계열은, 처음 2개의 보존된 시스테인이 개재 잔사(intervening residue)(예: IL-8, IP-10, Mig, I-TAC, PF4, ENA-78, GCP-2, GROα, GROβ, GROδ, NAP-2, NAP-4)에 의해 분리된 C-X-C 케모카인(α-케모카인), 및 처음 2개의 보존된 시스테인이 인접한 잔기(예: MIP-1α, MIP-1β, RANTES, MCP-1 , MCP-2, MCP- 3, I-309)인 C-C 케모카인(β-케모카인)을 포함하는 명백한 측쇄로 분할될 수 있다[참조: Baggiolini, M. 및 Dahinden, C. A., Immunology Today, 15 : 127-133(1994)]. 대부분의 CXC-케모카인은 호중구 백혈구를 유인한다. 예를 들어, CXC-케모카인 인터류킨 8(IL-8), GRO 알파(GROα), 및 호중구-활성화 펩타이드 2(NAP-2)는 강력한 화학공격인자 및 호중구 활성인자이다. Mig(감마 인터페론에 의해 유도된 모노카인) 및 IP-10(인터페론-감마 유도성의 10 kDa 단백질)으로 지명된 CXC-케모카인은 활성화된 말초혈액 림프구의 화학주성을 유도하는데 있어 특히 활성이다. CC-케모카인은 일반적으로 거의 선택성이 없으며 단핵구, 호산구, 호염기구, T 림프구 및 천연의 킬러 세포를 포함하는, 각종의 백혈구 세포 유형을 유인할 수 있다. 사람 단핵구 화학주성 단백질 1-3(MCP-1 , MCP-2 및 MCP-3), RANTES(활성화시 조절되고, 정상 T 발현되며 분비됨), 및 대식세포 염증 단백질 1α 및 1β(MIP-1α 및 MIP-1β)와 같은 CC-케모카인은 단핵구 또는 림프구의 화학유인물질 및 활성화제로서 특징화되어 있으나, 호중구에 대한 화학유인물질인 것으로 여겨지지는 않는다.
CXC-케모카인 IP-10 및 Mig에 결합하는 케모카인 수용체가 클로닝되고 특성화되었다[참조: Loetscher, M. et al., J. Exp. Med., 184 : 963-969(1996)]. CXCR3는 7개의 전이막-스패닝 도메인(transmembrane-spanning domain)을 지닌 G-단백질 커플링된 수용체이며, 활성화된 T 세포, 바람직하게는 사람 Th1 세포내에서 제한적으로 발현되는 것으로 밝혀졌다. 적절한 리간드의 결합시, 케모카인 수용체는 연합된 G-단백질을 통한 세포내 시그날을 변환시킴으로써 세포내 칼슘 농도의 급속한 증가를 초래한다.
수용체는 IP-10 및 Mig에 대한 반응시 Ca2 +(칼슘 이온) 가동화 및 화학주성을 매개한다. CXCR3 발현 세포는 CXC-케모카인 IL-8, GROα, NAP-2, GCP-2(과립구 화학주성 단백질-2), ENA78(내피세포-유도된 호중구-활성화 펩타이드 78), PF4(혈소판 인자 4), 또는 CC-케모카인 MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MCP-4, MIP-Iα, MIP-1β, RANTES, I309, 에오탁신 또는 림포탁틴에 대해 현저한 반응을 나타내지 않는다. 더우기, CXCR3에 대한 제3의 리간드인, I-TAC(인터페론-유도성 T 세포 알파 화학유인물질)는 또한 당해 수용체에 고 친환성으로 결합하여 작용적 반응을 매개하는 것으로 밝혀졌다[참조: Cole, K. E. et al., J. Exp. Med., 187: 2009-2021(1998)].
활성화된 T 림프구에서 사람 CXCR3의 제한된 발현 및 CXCR3의 리간드 선택성은 중요하다. 사람 수용체는 IL-2 활성화된 T 림프구에서는 고도로 발현되나, T 림프구, 단핵구 또는 과립구내에서는 검풀되지 않았다[참조: Qin, S. et al., J. Clin. Invest., 101 : 746-754(1998)]. 수용체 분포의 추가 연구는, 비록 CD20+(B) 세포 및 CD56+(NK) 세포가 또한 이의 수용체를 발현한다고 해도, 이것이 대부분 앞서의 활성화와 일치하는 표현형, CD95+, CD45RO+ 및 CD45RA저(low)인 세포를 포함하는 CXCR3를 발현하는 CD3+ 세포임을 나타낸다. 활성화된 T 림프구에서 선택직인 발현은, 림프구(예: MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MIP-1α, MIP-1β, RANTES)를 유인하는 것으로 보고되어온 케모카인에 대한 다른 수용체들이 또한 호중구, 호산구 및 호염기 구와 같은 과립구, 및 단핵구에서 발현되므로, 관심이 있다. 이들 결과는, CXCR3 수용체가 효과기(effector) T 세포의 선택적인 보충에 관여하고 있음을 제안한다.
CXCR3는 지정된 보기드문 CXC-케모카인, 지정된 IP-10, Mig 및 I-TAC를 인지한다. 비록 이들이 호중구에 대한 강력한 화학유인물질인 IL-8 및 다른 CXC-케모카인과는 대조적으로 CXC-아계열에 속한다 할지라도, IP-10, Mig 및 I-TAC의 주요 표적은 림프구, 특히 활성화되거나 또는 자극된 T 림프구 및 천연의 킬러(NK) 세포와 같은 효과기 세포이다[참조: Taub, D. D. et al., J Exp. Med., 177: 18090-1814(1993); Taub, D. D. et al., J. Immunol., 155: 3877-3888(1995); Cole, K. E. et al, J. Exp. Med., 187: 2009-2021(1998)]. (NK 세포는 항원 인지에 대해 특이적인 T 세포 수용체를 결여하고 있는 거대한 과립구 림프구이지만, 종양 세포 및 바이러스 감염된 세포와 같은 세포에 대해 세포용해 활성을 보유한다). 여일하게, IP-10, Mig 및 I-TAC는 호중구 화학주성을 효율적으로 유도하는 CXC-케모카인에서 필수적인 결합 에피토프인 ELR 모티프를 결여하고 있다[참조: Clark-Lewis, I. et al., J. Biol. Chem. 266: 23128-23134(1991); Hebert, C. A. et al, J. Biol. Chem., 266 : 18989-18994(1991); 및 Clark-Lewis, 1. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 : 3574-3577(1993)]. 또한, 재조합 사람 Mig 및 재조합 사람 IP-10은 종양 침윤 림프구(TIL)에서 칼슘 흐름을 유도하는 것으로 보고되어 왔다[참조: Liao, F. et al., J Exp. Med, 182: 1301-1314(1995)]. IP-10이 시험관내에서 단핵구의 화학주성을 유도하는 것으로 보고되고 왔으나[참조: Taub, D. D. et al, J. Exp. Med., 177: 1809-1814(1993), 관여하는 수용체는 확인되어 있지 않다], 사람 Mig 및 I-TAC는 고도로 선택적인 것으로 나타나며, 이러한 효과를 나타내지 않는다[참조: Liao, F. et al., J. Exp. Med., 182: 1301-1314(1995); Cole, K. E. et al., J. Exp. Med., 187: 2009-2021(1998)]. IP-10 발현은 건선, 고정 약물 발진, 피부 지연된 유형의 과민 반응 및 결핵나병뿐만 아니라 종양과 같은 염증 상태, 및 동물 모델 연구, 예를 들면, 실험적 사구체신염, 및 실험적 알레르기성 뇌척수염에서의 각종 조직에서 유도된다. IP-10은 T 세포 의존성인 강력한 생체내 항종양 효과를 지니며, 생체내에서 혈관형성 억제제이고 시험관내에서 NK 세포의 화학주성 및 과립감소를 유도할 수 있는 것으로 보고되어 있으며, 이는 NK 세포 보충 및 탈과립화(예를 들면, 종양 세포 파괴시)의 매개인자로서의 역활을 제안한다[참조: Luster, A. D. 및 P. Leder, J. Exp. Med., 178: 1057-1065(1993); Luster, A. D. et al., J Exp. Med. 182: 219-231(1995); Angiolillo, A. L. et al., J. Exp. Med., 182: 155-162(1995); Taub, D. D. et al., J. Immunol., 155: 3877-3888(1995)]. IP-10, Mig 및 I-TAC의 발현 패턴은 또한 다른 CXC-케모카인의 발현 패턴과는, 각각의 발현이 인터페론-감마(IFNδ)에 의해 유도되지만, IL-8의 발현은 IFNδ에 의해 하향-조절된다는 점에서 명백하다[참조: Luster, A. D. et al., Nature, 315 : 672-676(1985); Farber, J. M., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87 : 5238-5242(1990); Farber, J. M., Biochem. Biophys. Res. Commun., 192(1): 223-230(1993), Liao, F. et al., J. Exp. Med., 182: 1301-1314(1995); Seitz, M. et al., J. Clin. Invest., 87 : 463-469(1991); Galy, A. H. M. 및 H. Spits, J. Immunol., 147: 3823-3830(1991); Cole, K. E. et al., J. Exp. Med., 187 : 2009- 2021(1998)].
케모카인은 림프구의 보충을 위한 장기간-추구되었던 매개인자로 인식되어 있다. 몇몇 CC-케모카인이 림프구 화학주성을 유발하는 것으로 밝혀졌으나[참조: Loetscher, P. et al., FASEB J., 8: 1055-1060(1994)], 이들은 또한 과립구 및 단핵구에서 활성이다[참조: Uguccioni, M. et al., Eur. J. Immunol., 25 : 64-68(1995); Baggiolini, M. 및 C. A. Dahinden, Immunol. Today, 15: 127-133(1994)]. 이러한 상황은 활성화된 T 림프구 및 NK 세포를 포함하는 림프구상에서의 이들의 활성에 있어 선택적이고, 다수의 다른 케모카인을 인식하지 않으며 선택적인 발현 패턴을 나타내는 수용체인 CXCR3에 결합하는 IP-10, Mig 및 I-TAC와는 상이하다.
당해 관찰의 관점에서, 예를 들면, 바이러스 감염 및 특정 종양의 부위인, 지연된 유형의 과민반응 병변에서 특징적인 침윤물의 형성은 CXCR3를 통해 매개되고 CXCR3 발현에 의해 조절되는 과정이라는 것이 충분히 결론지어진다. 활성화의 결과로서 CXCR3 수용체를 지닌 림프구, 특히 T 림프구는 인터페론-감마에 의해 국소적으로 유도될 수 있는 IP-10, Mig 및/또는 I-TAC에 의한 감염 및/또는 종양의 부위인, 염증성 병변내로 보충될 수 있다. 따라서, CXCR3는 활성화되거나 또는 자극된 T 림프구와 같은 림프구, 특히 효과기 세포의 선택적인 보충에 관여한다. 따라서, 활성화된 효과기 T 세포는 이식-거부, 염증, 류마티스 관절염, 다발경화증, 염증성 창자병[예를 들면, 크론병(Crohn's disease) 및 궤양대장염] 및 건선과 같은 다수의 질병 상태에 연관되어 왔다. 따라서, CXCR3는 유효한 약리학적 특성을 지닌 신규 화합물을 개발하는데 있어 촉망되는 표적임을 나타낸다.
하기 식을 갖는 피브리노겐-의존성 혈액 혈소판 응집의 억제제로서 피페리딘 아세트산 유도체를 기술하고 있는 PCT 공보 제WO 93/10091호[출원인: 글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Limited), 1993년 5월 27일 공개]를 참조한다:
Figure 112007061136749-PCT00001
이러한 계열의 예시적인 화합물은 하기 식의 화합물이다:
Figure 112007061136749-PCT00002
또한 혈소판 응집 억제제로서 하기 식의 피페라진을 기술하고 있는 PCT 공보 제WO 99/20606호[출원인: 제이. 우리아크 앤드 씨아이에이. 에스. 에이.(J. Uriach & ClA. S.A.), 1999년 4월 29일 공개]를 참조한다:
Figure 112007061136749-PCT00003
또한 이식 거부를 치료하는 방법을 기술하고 있는 미국 특허원 제US 2002/0018776 A1호[출원인: 한콕(Hancock) 등, 2002년 2월 14일 공개)를 참조한다.
또한, 케모카인, 예를 들면, 뇨에서 CXCR3 및 CCL 케모카인의 검출에 의해 기관 이식 거부를 진단하고 예측하는 방법을 기술하고 있는 PCT 공보 제WO 03/098185 A2호[출원인: 레노바, 인코포레이티드(Renovar, Inc.), 2003년 11월 27일 공개]를 참조한다.
또한, CXCR3 리간드를 스크리닝하는 방법 및 생물학적 샘플에서 CXCR3 리간드의 발현 투여량을 검출함으로써 제2형 당뇨병을 진단하는 방법을 기술하고 있는 PCT 공보 제WO 03/082335 A1호[출원인: 스미토모 파마슈티칼스 캄파니, 리미티드(Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd.), 2003년 10월 9일 공개]를 참조한다.
또한, 하기 식의 이미다졸리딘 화합물 및 CXCR3 길항제로서의 이의 용도를 기술하고 있는 PCT 공보 제WO 02/085861호[출원인: 밀레니엄 파마슈티칼스, 인코포레이티드(Millennium Pharmaceuticals, Inc.), 2002년 10월 31일 공개]를 참조한다:
Figure 112007061136749-PCT00004
이러한 계열의 예시적인 화합물은 하기 식의 화합물이다:
Figure 112007061136749-PCT00005
또한, 하기 식의 이미다졸리늄 화합물 및 CXCR3 길항제로서의 이들의 용도를 기술하고 있는 PCT 공보 제WO 03/101970호[출원인: 스미쓰클라인 비챰 코포레이션(Smithkline Beecham Corporation), 2003년 12월 11일 공개]를 참조한다:
Figure 112007061136749-PCT00006
이러한 계열의 예시적 예는 하기 식의 화합물이다:
Figure 112007061136749-PCT00007
또한 하기 식의 화합물을 기술하고 있는 미국 특허원 제US 2003/0055054 A1호[출원인: 메디나(Medina) 등, 2003년 3월 20일 공개]를 참조한다:
Figure 112007061136749-PCT00008
이러한 계열의 예시적인 화합물은 다음 식의 화합물이다:
Figure 112007061136749-PCT00009
하기 식의 케모카인 수용체 조절인자로서 유용한 화합물을 기술하고 있는 미국 특허 제6,124,319호[출원인: 맥코스(MacCoss) 등, 2000년 9월 6일 공개)를 참조한다:
Figure 112007061136749-PCT00010
하기 식의 "염증병 치료용 케모카인 수용체 억제제"로서 유용한 화합물을 기술하고 있는 PCT 공보 제WO 03/070242 A1호[출원인: 셀테크 알 앤드 디 리미티드(CELLTECH R&D limited), 2003년 8월 28일 공개]를 참조한다:
Figure 112007061136749-PCT00011
CXCR3 활성을 조절할 수 있는 화합물이 요구되고 있다. 예를 들어, 염증 상태(건선 및 염증성창자병), 자가면역병(다발경화증, 류마티스 관절염) 및 이식 거부(예를 들면, 동종이식 및 이종이식 거부) 뿐만 아니라 감염성 질병, 암 및 종양, 고정약물 발진, 피부의 지연된 유형의 과민반응, 제I형 당뇨병, 바이러스 수막염 및 결핵 나병과 같은 CXCR3와 관련된 질병 및 상태를 위한 신규 치료 및 치료요법이 요구되고 있다.
CXCR3와 관련된 질병 및 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법도 요구되고 있다. 본원에 제공된 화합물을 사용하여 CXCR3 활성을 조절하는 방법도 요구되고 있다.
발명의 요약
이의 많은 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 신규 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112007061136749-PCT00012
상기 화학식 1에서,
X는 N, O, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐이고;
환 D는 치환되지 않거나, 또는 하기 기술된 바와 같은 독립적으로 선택된 R20 잔기로 임의 치환된 페닐 환이며;
R1 및 R2는 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재하는 경우, 각각 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 카보닐, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬-, 사이클로알케닐, 알킬아릴, 아릴알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 아미디닐, 카복스아미도, 시아노, 하이드록실, 우레아, -N≡CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31 -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -C(=S)N(H)알킬, -N(H)-S(O)2-알킬, -N(H)C(=O)N(H)-알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)알킬, -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2아릴, -C(=S)N(H)사이클로알킬, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)알킬, -헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 달리는, X가 N인 경우, N은 R1 및 R2와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -N=C(NH2)2를 형성하고;
R3 및 R6 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 아르알킬, -CN, CF3, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시알킬, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2 및 -N(R30)C(=O)R31로 이루진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, -CN, 알콕시, 알킬아미노, -N(H)S(O)2알킬 및 -N(H)C(=O)N(H)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 달리는, R7 및 R8은 함께 =O, =S, =NH, =N(알킬), =N(O알킬), =N(OH) 또는 사이클로알킬이고;
R10 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴알킬, -CO2H, 하이드록시알킬, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 , -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, 할로겐, =O, 및 -C(=O)R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R11 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬아릴, 아릴알킬, 하이 드록시알킬, 카복스아미드, CO2H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, 할로겐, =O, 및 -C(=O)R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R12는 H, 알킬, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, 및 -S(O2)R31로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R20 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알케닐, 알킬아릴, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오카복시, 알킬헤테로아릴, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 아미디닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알콕시, 아르알콕시카보닐, 아르알킬티오, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 포르밀, 구아니디닐, 할로겐, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 하이드록사메이트, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), -O(CH2)qSO2R31 및 -OSi(R30)3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 달리는, 2개의 R20 잔기는 함께 결합되어 5원 또는 6원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환은 환 D에 융합되고, 융합된 환은 0 내지 4개의 R21 잔기로 임의 치환되며;
R21 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알케닐, 알킬아릴, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오카복시, 알킬헤테로아릴, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 아미디닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알콕시, 아르알콕시카보닐, 아르알킬티오, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 카복스아미도, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 포르밀, 구아니디닐, 할로겐, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 하이드록시알킬, 하이드록사메이트, 니트로, 트리플루오로메톡시, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 , -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), 및 -OSi(R30)3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
Y는 -(CR13R13)r-, -CHR13C(=O)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)rN(R30)-, -C(=O)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=O)NHR30)-, CH-헤테로아릴-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-, -(CHR13)rC(=O)- 및 -(CHR13)rN(H)C(=O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 달리는, Y는 사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로사이클릴은 D로 표시된 페닐 환과 융합되고;
R13 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 사이 클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 스피로알킬, -CN, -CO2H, -C(=O)R30, -C(=O)R31, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CHR30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OH, OR30 , -SO2N(R30)2, 및 -SO2(R31)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R30 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qO알킬, -(CH2)qO알킬아릴, -(CH2)qO아릴, -(CH2)qO아르알킬, -(CH2)qO사이클로알킬, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNH알킬, -(CH2)qN(알킬)2, -(CH2)qNH알킬아릴, -(CH2)qNH아릴, -(CH2)qNH아르알킬, -(CH2)qNH사이클로알킬, -(CH2)qC(=O)NH알킬, -(CH2)qC(=O)N(알킬)2, -(CH2)qC(=O)NH알킬아릴, -(CH2)qC(=O)NH아릴, -(CH2)qC(=O)NH아르알킬, -(CH2)qC(=O)NH사이클로알킬, -(CH2)qSO2알킬, -(CH2)qSO2알킬아릴, -(CH2)qSO2아릴, -(CH2)qSO2아르알킬, -(CH2)qSO2사이클로알킬, -(CH2)qNS02알킬, -(CH2)qNSO2알킬아릴, -(CH2)qNSO2아릴, -(CH2)qNSO2아르알킬, -(CH2)qNSO2사이클로알킬, -(CH2)qSO2NH알킬, -(CH2)qSO2NH알킬아릴, -(CH2)qSO2NH아릴, -(CH2)qSO2NH아르알킬, -(CH2)qSO2NH사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R31 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알킬아릴, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, -(CH2)qOH, -(CH2)qO알킬, -(CH2)qO알킬아릴, -(CH2)qO아릴, -(CH2)qO아르알킬, -(CH2)qO사이클로알킬, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNH알킬, -(CH2)qN(알킬)2, -(CH2)qNH알킬아릴, -(CH2)qNH아릴, -(CH2)qNH아르알킬, -(CH2)qNH사이클로알킬, -(CH2)qC(=O)NH알킬, -(CH2)qC(=O)N(알킬)2, -(CH2)qC(=O)NH알킬아릴, -(CH2)qC(=O)NH아릴, -(CH2)qC(=O)NH아르알킬, -(CH2)qC(=O)NH사이클로알킬, -(CH2)qSO2알킬, -(CH2)qS02알킬아릴, -(CH2)qSO2아릴, -(CH2)qSO2아르알킬, -(CH2)qSO2사이클로알킬, -(CH2)qNS02알킬, -(CH2)qNSO2알킬아릴, -(CH2)qNSO2아릴, -(CH2)qNS02아르알킬, -(CH2)qNSO2사이클로알킬, -(CH2)qSO2NH알킬, -(CH2)qSO2NH알킬아릴, -(CH2)qSO2NH아릴, -(CH2)qSO2NH아르알킬, -(CH2)qSO2NH사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 4이며;
p는 0 내지 5이고;
각각의 q는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 1 내지 5 중에서 독립적 으로 선택되고;
r은 1 내지 4이며;
단, 어떠한 환내에도 2개의 인접한 이중 결합이 존재하지 않고, 질소가 2개의 알킬 그룹으로 치환되는 경우, 당해 2개의 알킬 그룹은 서로 임의 결합하여 환을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한
X가 N, O, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐이고;
환 D가 치환되지 않거나, 또는 하기에 기술된 바와 같은 독립적으로 선택된 R20 잔기에 의해 임의 치한된 페닐 환이며;
R1 및 R2가 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 및 존재할 경우, 각각은 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 카보닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴, 아릴알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 아미디닐, 카복스아미도, 시아노, 하이드록실, 우레아, -N≡CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -C(=S)N(H)알킬, -N(H)-S(O)2-알킬, -N(H)C(=O)N(H)-알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)알킬, -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2아릴, -C(=S)N(H)사이클로알킬, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O) 알킬, -헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 달리는, X가 N인 경우, N은 R1 및 R2과 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -N=C(NH2)2를 형성하고;
R3 및 R6 잔기가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 아르알킬, -CN, CF3, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시알킬, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2 및 -N(R30)C(=O)R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, -CN, 알콕시, 알킬아미노, -N(H)S(O)2알킬 및 -N(H)C(=O)N(H)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 달리는, R7 및 R8이 함께 =O, =S, -NH, =N(알킬), =N(O알킬), =N(OH) 또는 사이클로알킬이고;
R10 잔기가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴알킬, -CO2H, 하이드록시알킬, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, 할로겐, =O, 및 -C(=O)R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R11 잔기가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬아릴, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 카복스아미드, CO2H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31,-(CH2)qN(R31)2, -OR30, 할로겐, = O, 및 -C(=O)R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R12가 H, 알킬, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, 및 -S(O2)R31로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R20 잔기가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알케닐, 알킬아릴, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오카복시, 알킬헤테로아릴, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 아미디닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알콕시, 아르알콕시카보닐, 아르알킬티오, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 포르밀, 구아니디닐, 할로겐, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 하이드록시알킬, 하이드록사메이트, 니트로, 트리플루오로메톡시, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), 및 -OSi(R30)3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 달리는 2개의 R20 잔기가 함께 결합되어 5원 또는 6원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환이 환 D에 융합되고, 융합된 환이 0 내지 4개의 R21 잔기로 임의 치환되며;
R21 잔기가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알케닐, 알킬아릴, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오카복시, 알킬헤테로아릴, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 아미디닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알콕시, 아르알콕시카보닐, 아르알킬티오, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 카복스아미도, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 포르밀, 구아니디닐, 할로겐, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 하이드록시알킬, 하이드록사메이트, 니트로, 트리플루오로메톡시, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), 및 -OSi(R30)3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
Y가 -(CR13R13)r-, -CHR13C(=O)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)rN(R30)-, -C(=O)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=O)NHR30)-, CH-헤테로아릴-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-, -(CHR13)rC(=O)- 및 -(CHR13)rN(H)C(=O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 달리는, Y는 사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로사이클릴은 환 D로 표시된 환과 융합되어 있으며;
R13 잔기가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 스피로알킬, -CN, -CO2H, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CHR30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OH, OR30 , -SO2N(R30)2, 및 -SO2(R31)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R30 잔기가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qO알킬, -(CH2)qO알킬아릴, -(CH2)qO아릴, -(CH2)qO아르알킬, -(CH2)qO사이클로알킬, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNH알킬, -(CH2)qN(알킬)2, -(CH2)qNH알킬아릴, -(CH2)qNH아릴, -(CH2)qNH아르알킬, -(CH2)qNH사이클로알킬, -(CH2)qC(=O)NH알킬, -(CH2)qC(=O)N(알킬)2, -(CH2)qC(=O)NH알킬아릴, -(CH2)qC(=O)NH아릴, -(CH2)qC(=O)NH아르알킬, -(CH2)qC(=O)NH사이클로알킬, -(CH2)qSO2알킬, -(CH2)qSO2알킬아릴, -(CH2)qS02아릴, -(CH2)qSO2아르알킬, -(CH2)qSO2 사이클로알킬, -(CH2)qNS02알킬, -(CH2)qNSO2알킬아릴, -(CH2)qNS02아릴, -(CH2)qNSO2아르알킬, -(CH2)qNSO2사이클로알킬, -(CH2)qSO2NH알킬, -(CH2)qSO2NH알킬아릴, -(CH2)qSO2NH아릴, -(CH2)qSO2NH아르알킬, -(CH2)qSO2NH사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R31 잔기가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알킬아릴, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, -(CH2)qOH, -(CH2)qO알킬, -(CH2)qO알킬아릴, -(CH2)qO아릴, -(CH2)qO아르알킬, -(CH2)qO사이클로알킬, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNH알킬, -(CH2)qN(알킬)2, -(CH2)qNH알킬아릴, -(CH2)qNH아릴, -(CH2)qNH아르알킬, -(CH2)qNH사이클로알킬, -(CH2)qC(=O)NH알킬, -(CH2)qC(=O)N(알킬)2, -(CH2)qC(=O)NH알킬아릴, -(CH2)qC(=O)NH아릴, -(CH2)qC(=O)NH아르알킬, -(CH2)qC(=O)NH사이클로알킬, -(CH2)qSO2알킬, -(CH2)qSO2알킬아릴, -(CH2)qSO2아릴, -(CH2)qSO2아르알킬, -(CH2)qSO2사이클로알킬, -(CH2)qNSO2알킬, -(CH2)qNSO2알킬아릴, -(CH2)qNSO2아릴, -(CH2)qNSO2아르알킬, -(CH2)qNSO2사이클로알킬, -(CH2)qSO2NH알킬, -(CH2)qSO2NH알킬아릴, -(CH2)qSO2NH아릴, -(CH2)qSO2NH아르알킬, -(CH2)qSO2NH사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
m이 0 내지 4이고;
n이 0 내지 4이며;
p가 0 내지 5이고;
각각의 q가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 1 내지 5 중에서 독립적으로 선택되고;
r이 1 내지 4이며;
단, 어떠한 환내도 2개의 인접한 이중 결합이 존재하지 않고, 질소가 2개의 알킬 그룹으로 치환되는 경우, 당해 2개의 알킬 그룹이 임의로 서로에 결합하여 환을 형성하는, 화학식 1의 신규한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 1의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함께 함유하는 약제학적 조성물이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법, 및 질병의 치료, 예를 들면, 특정의 질병 및 상태, 예를 들면, 염증병(예: 건선, 염증성창자병), 자가면역병(예: 류마티스 관절염, 다발경화증), 이식 거부(예: 동종이식 거부, 이종이식 거부), 눈 염증 또는 눈마름증, 감염성 질병 및 종양의 치료(예: 완화적 치료요법, 치유적 치료요법, 예방학적 치료요법) 방법을 제공한다. 본 발명은 CXCR3 케모카인 매개된 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 1의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 CXCR3 케모카인 매개된 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 (a) 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 질병 변경 항류마티스성 약물; 비스테로이드성 소염 약물; COX-2 선택적 억제제; COX-1 억제제; 면역억제제(예: 사이클로스포린 및 메토트렉세이트); 스테로이드(글루코르티코이드와 같은 코르티코스테로이드 포함); PDE IV 억제제, 항-TNF-α 화합물, TNF-α-전환효소(TACE) 억제제, MMP 억제제, 사이토킨 억제제, 글루코코르티코이드, CCR2 및 CCR5와 같은 기타 케모카인 억제제, CB2-선택적 억제제, p38 억제제, 생물학적 반응 개질제; 소염제 및 치료제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약을 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 질병의 치료, 예를 들면, 염증병(예: 건선, 염증성창자병), 자가면역병(예: 류마티스 관절염, 다발경화증), 이식 거부(예: 동종이식 거부, 이종이식 거부), 감염성 질병, 및 암 및 종양, 고정 약물 발진, 피부의 지연된-유형의 과민 반응, 눈 염증 또는 눈마름증, 제I형 당뇨병, 바이러스성 수막염 및 결핵 나병과 같은 특정 질병 및 상태를 치료(예: 완화적 치료요법, 치유적 치요요법, 예방학적 치료요법)하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증 반응 조절(억제 또는 촉진) 치료요법이 요구되는 개인에서 염증 반응을 조절(억제 또는 촉진)하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 이를 필요로 하는 개인에서 포유동물 CXCR3 기능을 억제하거나 또는 촉진시키는 치료학적 유효량의 화합물(예: 소 기관 분자)을 투여함을 포함한다. 또한, 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 T-세포 매개된 화학주성을 억제하거나 또는 차단하는 방법이 기술되어 있다.
또한, 하기 질병[염증성 창자병(예: 크론병, 궤양성 대장염)]의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 염증성창자병(예: 크론병, 궤양성대장염)을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
또한, 하기 질병의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 설파살라진, 5-아미노살리실산, 설파피리딘, 항-TNF 화합물, 항-IL-12 화합물, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, T-세포 수용체 지시된 치료요법(예: 항-CD3 항체), 면역억제제, 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 6-머캅토퓨린으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 염증성창자병을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
또한, 이식 거부의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 이식 거부를 치료하는 방법이 기술되어 있다.
또한, 이식 거부의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 (b) 사이클로스포린 A, FK-506, FTY720, 베타-인터페론, 라파마이신, 마이코페놀레이트, 프레드니솔론, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 항림프구 글로불린으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 이식 거부를 치료하는 방법이 기술되어 있다.
또한, 다발경화증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 베타-인터페론, 글라티라머 아세테이트, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 아조티오프린, 미톡산트론, VLA-4 억제제, FTY720, 항-IL-12 억제제 및 CB2-선택적 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
또한, 다발경화증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 설파살라진, 코르티코스테로이드, β-메타손, β-인터페론, 글라티라머 아세테이트, 프레드니손, 에토네르셉트 및 인플릭시마브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
또한, 류마티스 관절염의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 비-스테로이드성 소염제, COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역 억제제, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 스테로이드, PDE IV 억제제, 항 TNF-α 화합물, MMP 억제제, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 케모카인 억제제, CB2-선택적 억제제, 카스파제(ICE) 억제제 및 류마티스 관절염의 치료용으로 지적된 다른 부류의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
또한, 건선의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 면역억제제, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 항 TNF-α 화합물, 항-IL 화합물, 항-IL-23 화합물, 비타민 A 및 D 화합물 및 푸마레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 건선을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
또한, 하기 질병의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 면역억제제, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, FK506, 스테로이드, 코르티코스테로이드 및 항-TNF-α 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 눈 염증[예를 들면, 포도막염, 후안부 안내 염증, 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 포함] 또는 눈마름증을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
또한, 하기 질병의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 염증병, 류마티스 관절염, 다발경화증, 염증성창자병, 이식 거부, 건선, 고정약물 발진, 피부의 지연된 유형의 과민반응, 눈 염증[예를 들면, 포도막염, 후안부 안내 염증, 및 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 포함], 결핵 나병 및 암으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질병을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
또한, 하기 질병의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 질병 변경 항류마티스성 약물; 비스테로이드성 소염 약물; COX-2 선택적 억제제; COX-1 억제제; 면역억제제; 스테로이드; PDE IV 억제제, 항-TNFα 화합물, MMP 억제제, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 케모카인 억제제, CB2-선택적 억제제, 생물학적 반응 개질제; 소염제 및 치료제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약을 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 염증병, 류마티스 관절염, 다발경화증, 염증성창자병, 이식 거부, 건선, 고정약물 발진, 피부의 지연된 유형의 과민반응 및 결핵 나병, 눈 염증, 제I형 당뇨병, 바이러스성 수막염 및 암으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질병을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
본원에 사용된 용어는 자체의 통상의 의미를 지니며 이러한 용어의 의미는 이의 각각의 출현마다 독립적이다. 그럼에도 불구하고 달리 제시한 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 청구의 범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학명, 일반명 및 화학 구조를 상호교환적으로 사용하여 동일한 구조를 기술할 수 있다. 이들 정의는, 용어가 자체로 사용되거나 또는 다른 용어와 함께 사용되는 것에 상관없이, 달리 나타내지 않는 한 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라, "하이드록시알킬", "할로알킬", "알콕시" 등의 "알킬" 등의 부위에도 적용된다.
상기 사용된 것으로서 및 명세서 전체에 걸쳐, 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:
"알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이며; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알케닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 알케닐 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 아릴, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아미노, 아미노설포닐, 할로, 카복실, 카복시알킬[비-제한적 예(들)은 에스테르를 포함한다], 알콕시카보닐, 하이드록시알킬, 카보닐 [비-제한적 예(들)은 케톤을 포함한다], -C(=O)헤테로사이클릴, 포르밀[비-제한적 예(들)은 알데하이드를 포함한다], 카복스아미도(즉, 아미도, -C(=O)NH2), -C(=O)N(알킬)2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(사이클로알킬)2, -C(=O)NH(사이클로알킬), -NHC(=O)알킬, 우레아(예: -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)NH(알킬), -NH(C=O)NH(알킬)2, -NH(C=O)NH(헤테로아릴), -NH(C=O)NH(헤테로사이클릴)), 구아니디닐, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(알킬)2, 카바모일(즉, -CO2NH2), NHC(=O)O알킬, -CO2N(알킬)2, -NHC(=O))NH-S(O)2알킬, -NHC(=O)N(알킬)2-S(O)2알킬, -NH-S(O)2알킬, -NH-S(O)2헤테로아릴, -N(알킬)-S(O)2알킬, -NH-S(O)2아릴, -N(알킬)-S(O)2아릴, -NH-S(O)2NH2, -NH-S(O)2NH알킬, -NH-S(O)2N(알킬)2, 알킬티오카복시, -S(O)2알킬, -S(O)2아릴, -OS(O)2알킬, -OS(O)2아릴, 설포닐 우레아[비-제한적 예(들)은 NHC(=S)NH알킬을 포함한다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 알킬 그룹은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 아릴, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아미노, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(사이클로알킬), -N(사이클로알킬)2, -NH(아릴), -N(아릴)2, -NH(헤테로아릴), -N(헤테로아릴)2, -NH(헤테로사이클릴), N(헤테로사이클릴)2, 할로, 하이드록시, 카복실, 카복시알킬[비-제한적 예(들)은 에스테르를 포함한다], 알콕시카보닐, 하이드록시알킬, 카보닐[비-제한적인 예(들)은 케톤을 포함한다], -C(=O)헤테로사이클릴, 포르밀, 카복스아미도(즉, 아미도, -C(=O)NH2, -C(=O)N(알킬)2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(사이클로알킬)2, -C(=O)NH(사이클로알킬)], -NHC(=O)알킬, 아미디닐, 하이드라지닐, 하이드록사메이트, -NHC(=O)H, -NHC(=O)알킬, 우레아[비-제한적 예(들)은 -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)NH(알킬), -NH(C=O)NH(알킬)2, -NH(C=O)NH(헤테로아릴), -NH(C=O)NH(헤테로사이클릴)을 포함한다], 구아니디닐, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(알킬)2, 카바모일(즉, -CO2NH2), -NHC(=O)O알킬, -CO2N(알킬)2, -NHC(=O)NH-S(O)2알킬, -NHC(=O)N(알킬)-S(O)2알킬, -NH-S(O)2알킬, -NH-S(O)2헤테로아릴, -N(알킬)-S(O)2알킬, -NH-S(O)2아릴, -N(알킬)-S(O)2아릴, -NH-S(O)2NH2, -NH-S(O)2NH알킬, -NH-S(O)2N(알킬)2, 티오, 알킬티오, 알킬티오카복시, -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2아릴, -OS(O)2알킬, -OS(O)2아릴, 설포닐 우레아[비-제한적 예는 -NHC(=S)NH알킬을 포함한다) 및 OSi(알킬)3을 포함한다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
"알킬헤테로아릴"은, 알킬이 앞서 기술한 바와 같고 모 잔기에 대한 결합이 헤테로아릴 그룹을 통하는 알킬-헤테로아릴- 그룹을 의미한다.
"알킬아미노"는, 질소상의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹으로 대체된 -NH2 또는 -NH3 + 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 질소를 통한다.
"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 본원에 기술된 바와 같은 알킬-아릴- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 o-톨릴, p-톨릴 및 크실릴을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통한다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 본원에 기술된 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알키티오카복시"는 알킬-S-C(=O)O- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 카복시를 통한다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O)2- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"알킬설피닐"은 알킬-S(O)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬은 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설피닐을 통한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이며; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다. 알키닐 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 알킬, 알콕실, 아릴, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(사이클로알킬), -N(사이클로알킬)2, -NH(아릴), -N(아릴)2, -NH(헤테로아릴), -N(헤테로아릴)2, -NH(헤테로사이클릴), N(헤테로사이클릴)2, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬, 카보닐[비-제한적 예(들)은 케톤을 포함한다], -C(=O)헤테로사이클릴, 카복스아미도[즉, 아미도, -C(=O)NH2], -C(=O)N(알킬)2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(사이클로알킬)2, -C(=O)NH(사이클로알킬), 알킬C(=O)NH-, -NHC(=O)알킬, 우레아(예: -NH(C=O)NH2), -NH(C=O)NH(알킬), -NH(C=O)NH(알킬)2, -NH(C=O)NH(헤테로아릴), -NH(C=O)NH(헤테로사이클릴), -S(O)2알킬, 및 -S(O)2아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 헵톡시 및 메틸하이드록시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-C(=O)- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아미노알킬"은, 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 아민-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아미노알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아미노알킬 그룹의 비-제한적 예는 아미노메틸 및 2-디메틸릴아미노-2-에틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"아미디닐"은 -C(=NR)NHR 그룹을 의미한다. R 그룹은 H, 알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 에스테르, CN, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHC(=O)NH알킬, 및 -NH알킬로 정의된다. 모 잔기에 대한 결합은 탄소를 통한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 아릴 그룹에 부착된 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 페닐메틸렌, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"아르알케닐"은, 아릴 및 알케닐이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알케닐는 저급 알케닐 그룹을 함유한다. 적합한 아르알케닐 그룹의 비-제한적 예는 2-펜에테닐 및 2-나프틸에테닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통한다.
"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아르알콕시"는 아르알킬 그룹이 위에서 정의한 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 산소 그룹을 통한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(=O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아로일"은, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-C(=O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일, 및 1- 및 2-나프토일을 포함한다.
"아릴"(때때로 "Ar"로 축약)은, 탄소수 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 탄소수 약 6 내지 약 10의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있으며, 본원에 정의되어 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-OC(=O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O)2- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"아릴설피닐"은 아릴-S(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설피닐을 통한다.
"아릴티오"는, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"카복시알킬"는 알킬-C(=O)O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카복시를 통한다.
"카복스아미도"는 -C(=O)NRR(여기서, R은 H, 알킬, 아미노, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴 및 카복스아미도이다)을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카복시를 통한다.
카바메이트 및 우레아 치환체는 각각 아미드에 인접한 산소 및 질소를 지닌 그룹을 말하며; 대표적인 카바메이트 및 우레아 치환체는 다음을 포함한다:
Figure 112007061136749-PCT00013
"사이클로알킬"은 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"사이클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 예는 노르보르닐레닐이다. 용어 "사이클로알케닐"은 또한 사이클로부텐디온, 사이클로펜테논, 사이클로펜텐디온 등과 같은 잔기를 의미한다.
"할로겐"(또는 할로)는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"할로알킬"은, 알킬상의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의한 할로 그룹으로 대체된 상기 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다.
"헤테로아릴"은, 환 원자수가 약 5 내지 약 14, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은, 환 원자수가 약 5 내지 약 6이다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"(또는 헤테로사이클로알킬)은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 원자들 중 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 티오모르폴리닐, 타아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피오피라닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클레닐"은, 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 원자의 단독 또는 조합이고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 본원에 정의되어 있다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 디하이드로-2-피롤리닐, 디하이드로-3-피롤리닐, 디하이드로-2-이미다졸리닐, 디하이드로-2-피라졸리닐, 디하이드로-4,5-트리졸릴 등을 포함한다. 적합한 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 적합한 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 환의 비-제한적 예는 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에틸 및 퀴놀린-(3-일)메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"헤테로아르알케닐"은, 헤테로아릴 및 알케닐이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알케닐은 저급 알케닐 그룹을 함유한다. 적합한 헤테로아르알케닐 그룹의 비-제한적 예는 2-(피리드-3-일)에테닐 및 2-(퀴놀린-3-일)에테닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통한다.
"하이드록시알킬"은, 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"하이드록사메이트"는 알킬-C(=O)NH-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 산소 그룹을 통한다.
"스피로알킬"은, 알킬 그룹의 2개의 탄소 원자가 모 분자 그룹의 하나의 탄소 원자에 부착됨으로써 3 내지 11개의 원자를 지닌 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하는 알킬렌 그룹을 의미한다. 대표적인 구조는 다음 식과 같은 예를 포함한다:
본 발명의 스피로알킬 그룹
Figure 112007061136749-PCT00014
은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 본원에 정의한 바와 같다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면 환 시스템상에서 이용가능한 수소를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알콕시, 아르알콕시카보닐, 아미노, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(사이클로알킬), -N(사이클로알킬)2, -NH(아릴), -N(아릴)2, -NH(헤테로아릴), -N(헤테로아릴)2, -NH(헤테로사이클릴), N(헤테로사이클릴 )2, 할로, 하이드록시, 카복실, 카복시알킬[비-제한적 예(들)은 에스테르를 포함한다], 시아노, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬, 카보닐[비-제한적 예(들)은 케톤을 포함한다], -C(=O)헤테로사이클릴, 포르밀[비-제한적 예(들)은 알데하이드를 포함한다], 카복스아미도(즉, 아미도, -C(=O)NH2), -C(=O)N(알킬)2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(사이클로알킬)2, -C(=O)NH(사이클로알킬), 알킬C(=O)NH-, -아미디노, 하이드라지도, 하이드록사메이트, -NHC(=O)H, -NHC(=O)알킬, 우레아[예: -NH(C=O)NH2], -NH(C=O)NH(알킬), -NH(C=O)NH(알킬)2, -NH(C=O)NH(헤테로아릴), -NH(C=O)NH(헤테로사이클릴), 구아니디닐, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(알킬)2 , 카바모일(즉, -CO2NH2), NHC(=O)O알킬, -CO2N(알킬)2, -NHC(=O))NH-S(O)2알킬, -NHC(=O)N(알킬)2-S(O)2알킬, -NH-S(O)2알킬, -NH-S(O)2헤테로아릴, -N(알킬)-S(O)2알킬, -NH-S(O)2아릴, -N(알킬)-S(O)2아릴, -NH-S(O)2NH2, -NH-S(O)2NH알킬, -NH-S(O)2N(알킬)2, 티오, 알킬티오카복시, -S(O)2알킬 , -S(O)2아릴, -OS(O)2알킬, -OS(O)2아릴, 설포닐 우레아[비-제한적인 예(들)은 -NHC(=S)NH알킬) 및 OSi(알킬)3을 포함한다]으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
"환 시스템 치환체"는 또한 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환상의 2개의 환 수소 원자를 동시 치환시킴에 의해 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환에 부착된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7개의 환 원자의 사이클릭 환을 의미한다. 비-제한적 예는 다음 식의 화합물 등을 포함한다:
Figure 112007061136749-PCT00015
.
용어 "임의 치환된"은 유용한 위치 또는 위치들에서 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의 치환을 의미한다.
달리 정의하지 않는 한, 화합물내 다수의 잔기[비-제한적 예(들)은 치환체, 그룹 또는 환을 포함한다]와 관련하여, 어구 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는, 화학적으로 허용되는 많은 잔기가 존재할 수 있으며, 이러한 잔기의 최대 수의 결정은 당해 분야의 숙련가의 지식내에 있음을 의미한다. 바람직하게는, 1 내지 3개 의 치환체, 또는 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체가 파라 위치에서 하나 이상 존재한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 명시된 양의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
결합으로서 직선 ― 은 일반적으로 가능한 이성체 각각 또는 이들의 혼합물을 나타내며, 비-제한적 예(들)은 (R)- 및 (S)-입체화학을 함유한다. 예를 들어,
Figure 112007061136749-PCT00016
는
Figure 112007061136749-PCT00017
및
Figure 112007061136749-PCT00018
둘 다를 함유함을 의미한다.
예를 들어,
Figure 112007061136749-PCT00019
와 같이 환 시스템내로 도시된 선은, 나타낸 선(결합)이 치환가능한 환 원자들 중 어느 것에 부착될 수 있음을 나타낸다.
당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 어떠한 잔기도 결합의 말단에 묘사되어 있지 않은 특정 원자로부터 도시된 결합은, 달리 기술하지 않는 한, 원자에 대한 결합을 통해 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들어:
Figure 112007061136749-PCT00020
는
Figure 112007061136749-PCT00021
를 나타낸다.
본원의 내용, 반응식, 실시예, 구조식 및 어떠한 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 어떠한 헤테로원자도 원자가를 충족시키는 수소 원자 또는 원자들을 지니는 것으로 추정된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 대상체(subject)에게 투여시, 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물에 대한 논의는 둘다 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987) Volume 14 of the A. C. S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다.
대사적 접합체, 예를 들어, 화학식 1의 화합물로 가역적으로 전환될 수 있는 글루코로나이드 및 설페이트가 본원내에서 고려된다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은, CXCR3를 길항함으로써 적합한 환자에서 바람직한 치료학적 효과를 생성하는, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하는 것을 의미한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유류 동물을 의미한다.
"환자"는 사람 및 동물 둘다를 포함한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 지닌 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우, 분리시킬 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포괄한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
화학식 1의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성한다. 본원의 화학식 I의 화합물을 참조하여, 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대해 참조함을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염, 및 또한 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산을 포함하나 이에 한정되지 않는 산성 잔기를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있고 본원에 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(비-제한적 예는 '비-독성의 생리학적으로 허용되는'을 포함한다) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질에서, 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다. 일반적으로 염기성(또는 산성) 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 고려되는 산(또는 염기)는 예를 들면, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D. C. on their website); and P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use,(2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있으며, 이들 문헌의 기술내용은 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(본원에 언급된 것들과 같이), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염, 아연 염, 유기 염기와의 염(예: 유기 아민), 예를 들면, 벤자틴, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 함께 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아민, 콜린, 트로메타민, 및 아미노산과의 염, 예를 들면, 아르기닌, 라이신 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드를 포함한다), 디알킬 설페이트(비제한적 예는 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트를 포함한다), 장쇄 할라이드(비제한적 예는 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드를 포함한다), 아르알킬 할라이드(비제한적 예는 벤질 및 펜에틸 브로마이드를 포함한다) 등과 같은 제제와 함께 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내의 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 등량체인 것으로 고려된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹들을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르[여기서, 에스테르 그룹화의 카복실산 부위의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들면, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸), 아릴(예를 들면, 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시 또는 아미노로 임의 치환된 페닐) 중에서 선택된다]; (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예를 들면, L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는, 예를 들면, C1 - 20알코올 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
화학식 1의 화합물, 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 토우토머형(tautomeric form)(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머형은 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
거울상이성체형(이는 심지어 비대칭 탄소의 부재하에 존재할 수 있다), 회전이성체형, 아트로프이성체(atropisomer) 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하학적 이성체, 광학 이성체 등)(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물, 및 또한 전구약물의 염 및 용매화물의 것들을 포함)도 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 실질적으로 다른 이성체를 포함하지 않거나, 또는 예를 들면 라세메이트로서 또는 다른 모든 것들과, 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
여기에 덧붙여 명세서 및 청구의 범위 전체에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 어떠한 식, 화합물, 잔기 또는 화학적 설명은 내용이 결합을 나타내지 않는 한, 원자가를 충족시키는 수소 원자를 지니는 것임을 주목해야 한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 CXCR3 길항제 활성을 갖는 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체(여기서, 각종 정의는 상기 제공된 바와 같다)를 기술한다.
본 발명의 다른 양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재하는 경우, 각각 H, 알킬, 아릴, 아미노, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬-, 사이클로알케닐, 아릴알킬, 아미디닐, 카복스아미도, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 우레아, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)알킬, -S(O)2N(알킬)2, 및 -C(=S)N(H)사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재할 경우, 각각 H, 알킬, 아릴, 아미노, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴알킬, 아미디닐, 카복스아미도, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 우레아, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)알킬, -S(O)2N(알킬)2, 및 -C(=S)N(H)사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 존재하거나 또는 부재하고, 존재할 경우, 각각 H, 알킬아릴, 알킬-사이클로알킬-, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-아미디닐, 사이클로프로필, 사이클로프로필하이드록실, 사이클로부틸, 사이클로부틸하이드록시, 사이클로펜틸, 및 사이클로펜틸하이드록시 중에서 독립적으로 선택되며; q는 1 내지 5의 정수이다.
본 발명의 다른 양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 및 존재할 경우, 각각 H, 알킬아릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)4OR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-아미디닐, 사이클로프로필, 사이클로프로필하이드록실, 사이클로부틸, 사이클로부틸하이드록시, 사이클로펜틸, 및 사이클로펜틸하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; q는 1 내지 5의 정수이다.
본 발명의 다른 양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재할 경우, 각각 H, -CH3, 플루오로페닐메틸렌, 트리플루오로메틸페닐메틸렌, 인다닐, 시아노페닐메틸렌, 디플루오로페닐메틸렌, 브로모페닐메틸렌, 클로로페닐메틸렌, -CH2CH2O페닐, 사이클로펜틸, 브로모클로로페닐메틸렌, 플루오로클로로페닐메틸렌, 디클로로페닐메틸렌, 페닐메틸렌, -(CH2)3페닐, -CH2CF3, 메톡실페닐메틸렌, -CH(CH3)2, -C2H5, -CH2-사이클로프로필, -(CH2)2CH3, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실, -CH2CH2SO2CH3, -CH2-CH2-NH2, -CH2CH2OCH3, 사이클로프로필, CH3-사이클로프로필-, 이속사졸릴, -CH2CH2OH, -CH2CH2O페닐, -CH2CH2CH3, -NH2, -(CH2)2NH2, 피라졸릴, 5-메틸-이속사졸릴, -CH2CH(OCH2CH3)2, -OCH3, -NHC(=O)NH2, 클로로피리딜, 피리딜메틸렌, -C(=O)NH사이클로프로필, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)사이클로프로필, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)사이클로헥실, -C(=NH)NH2, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, 티아졸릴, -C(=O)N(CH3)2, -S(O)2CH2CF3, 사이클로프로필, -S(O)2CF3, -CH2CH(OCH2CH3)2,
Figure 112007061136749-PCT00022
Figure 112007061136749-PCT00023
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 X가 N인 경우, N은, X가 부착된 것으로 나타난 R1 및 R2와 함께 -N-사이클로프로필, -N-사이클로부틸, -N-사이클로헥실 또는
Figure 112007061136749-PCT00024
을 형성한다.
본 발명의 다른 양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재할 경우, 각각 H, -CH3, 플루오로페닐메틸렌, 트리플루오로메틸페닐메틸렌, 인다닐, 시아노페닐메틸렌, 디플루오로페닐메틸렌, 브로모페닐메틸렌, 클로로페닐메틸렌, -CH2CH2O페닐, 사이클로펜틸, 브로모클로로페닐메틸렌, 플루오로클로로페닐메틸렌, 디클로로페닐메틸렌, 페닐메틸렌, -(CH2)3페닐, -CH2CF3, 메톡실페닐메틸렌, -CH(CH3)2, -C2H5, -CH2-사이클로프로필, -(CH2)2CH3, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실, -CH2CH2SO2CH3, -CH2-CH2-NH2, -CH2CH2OCH3, 사이클로프로필, 이속사졸릴, -CH2CH2OH, -CH2CH2O페닐, -CH2CH2CH3, -NH2, -(CH2)2NH2, 피라졸릴, 5-메틸-이속사졸릴, -CH2CH(OCH2CH3)2, -OCH3, -NHC(=O)NH2, 클로로피리딜, 피리딜메틸렌, -C(=O)NH사이클로프로필, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)사이클로프로필, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)사이클로헥실, -C(=NH)NH2, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, 티아졸릴, -C(=O)N(CH3)2, -S(O)2CH2CF3, 사이클로프로필, -S(O)2CF3, -CH2CH(OCH2CH3)2,
Figure 112007061136749-PCT00025
Figure 112007061136749-PCT00026
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 X가 N인 경우, N은, X가 부착된 것으로 나타난 R1 및 R2와 함께 -N-사이클로프로필, -N-사이클로부틸, -N-사이클로헥실 또는
Figure 112007061136749-PCT00027
을 형성한다.
본 발명의 다른 양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재할 경우, 각각 H, -CH3, -C2H5, 디플루오로페닐메틸렌, 사이클로프로필, CH3-사이클로프로필, 디클로로페닐메틸렌, -CH(CH3)2, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 아미노옥사디아조일, 치환된 이속사조일, 치환된 옥사디아조일, 치환된 아미노옥사디아조일, 디플루오로페닐, -CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2, -C(=O)N(H)사이클로프로필, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)사이클로프로필, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)사이클로헥실, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NH(CH3), -C(=O)N(H)NH2, 티아졸릴,
Figure 112007061136749-PCT00028
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재할 경우, 각각 H, -CH3, -C2H5, 디플루오로페닐메틸렌, 사이클로프로필, 디클로로페닐메틸렌, -CH(CH3)2, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실, 이속사졸릴, 디플루오로페닐, -CH2CH2OH, -CH2-CH2-N(CH3))2, -C(=O)N(H)사이클로프로필, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)사이클로프로필, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)사이클로헥실, -C(=NH)NH2, -C(=O)N(H)NH2, 티아졸릴,
Figure 112007061136749-PCT00029
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, X는 N, O, -CH3, -CH2-, -CH, -CH2CH3, -CH2CN, -NH2, 사이클로프로필,
Figure 112007061136749-PCT00030
및
Figure 112007061136749-PCT00031
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, X는 N, O, -CH3, -CH2-, -CH, -CH2CH3, -CH2CN, -NH2, 사이클로프로필,
Figure 112007061136749-PCT00032
및
Figure 112007061136749-PCT00033
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R3은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, -N(R30)2, -OR30 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R3은 H, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -F, -Cl, OCH3, OCF3 및 CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R6은 H, 알킬, 할로겐, 하이드록시알킬, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-알킬, 및 -NR3C(=O)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R6은 H, -NH2, -CH3, -CN 및 -F로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 H, -(CH2)qOH, -(CH2)qO알킬, -(CH2)qN(H)-알킬, -(CH2)qN(H)-S(O)2알킬, 및 -(CH2)qN(H)-CO-N(H)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 달리는, R7 및 R8은 함께 =O, =N(O알킬), 또는 =S이다.
본 발명의 다른 양태에서, R7 및 R8 은 동일하거나 상이하고, 각각 H, -CH3, 및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 달리는, R7 및 R8은, R7 및 R8이 부착된 것으로 나타난 탄소 원자와 함께
Figure 112007061136749-PCT00034
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R7 및 R8은 각각 H이거나; 또는 달리는, R7 및 R8은, R7 및 R8이 부착된 것으로 나타난 탄소 원자와 함께
Figure 112007061136749-PCT00035
이다.
본 발명의 다른 양태에서, R10은 H, 알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 및 카보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R10은 -CH3, -CH2CH3 및 -CH2CH2CH3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, m은 0 내지 2이다.
본 발명의 다른 양태에서, R11은 H, 알킬, 하이드록시알킬 및 카보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R11은 H 또는 -CH3이다.
본 발명의 다른 양태에서, R12는 H, CN, -C(=O)N(R30)2 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R12는 H, -CH3, CN 및 -CH2CH3로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 페닐 환 D는 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R20 잔기로 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R20 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 알킬헤테로아릴, 알킬설피닐, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 아미디닐, 아르알킬, 아르알콕시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)4NSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)SO2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), -O(CH2)qSO2R31 및 -OSi(R30)3으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R20 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 알킬헤테로아릴, 알킬설피닐, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 아미디닐, 아르알킬, 아르알콕시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로겐, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)SO2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), 및 -OSi(R31)3으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R20 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알콕시, 아미노, 할로겐, CN, CH3, CF3, OCH3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2. -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -O(CH2)qSO2R31 및 -OSO2(R31)으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, R20 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 아미노, 할로겐, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, 및 -OSO2(R31)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 2개의 R20 잔기는 서로 결합되어 5원 또는 6원의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 5원 또는 6원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 환은 환 D에 융합되고, 융합된 환은 0 내지 4개의 R21 잔기로 임의 치환된다.
본 발명의 다른 양태에서, R20 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, -CN, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -NH2, -NHCH3, -OCF3, -OH, F, Cl, Br, -C(=NOH)NH2, -OCH2CH2S(O2)CH3, -C(=O)NH2,
Figure 112007061136749-PCT00036
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y는 -(CHR13)r-, -(CR13R13)r, -C(=O)- 및 -CHR13C(=O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, Y는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=O)- 및 -CH(CO2알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, m은 0 내지 3이다.
다른 양태에서, n은 0 내지 2이다.
다른 양태에서, q는 1, 2 또는 3이다.
다른 양태에서, p는 1, 2 또는 3이다.
다른 양태에서, r은 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 양태에서,
X는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재할 경우, 각각 H, 알킬아릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)q-N(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-아미디닐, 사이클로프로필, 알킬-사이클로프로필-, 사이클로프로필하이드록실, 사이클로부틸, 사이클로부틸하이드록시, 사이클로펜틸, 및 사이클로펜틸하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R3은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, -N(R30)2, -OR30 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R6은 H, 알킬, 할로겐, 하이드록시알킬, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-알킬, 및 -NR3C(=O)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R7 및 R8은 =O, =S, =NH, =NOH, 및 =N(O알킬)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R10은 H, 알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 및 카보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R11은 H, 알킬, 하이드록시알킬 및 카보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R12는 H, CN, -C(=O)N(R30)2 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R20 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알콕시, 아미노, 할로겐, CN, CH3, CF3, OCH3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2,
Figure 112007061136749-PCT00037
및 -OSO2(R31)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Y는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=O)- 및 -CH(CO2알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이며;
q는 1 또는 2이고;
r은 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 양태에서:
X는 N이고;
R1 및 R2은 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재할 경우, 각각은 H, 알킬아릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)q-N(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-아미디닐, 사이클로프로필, 사이클로프로필하이드록실, 사이클로부틸, 사이클로부틸하이드록시, 사이클로펜틸, 및 사이클로펜틸 하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, -N(R30)2, -OR30 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R6은 H, 알킬, 할로겐, 하이드록시알킬, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-알킬, 및 -NR30C(=O)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R7 및 R8은 =O, =S, =NH, =NOH, 및 =N(O알킬)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R10은 H, 알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 및 카보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11은 H, 알킬, 하이드록시알킬, 및 카보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R12는 H, CN, -C(=O)N(R30)2 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R20 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각은 H, 알킬, 아미노, 할로겐, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2,
Figure 112007061136749-PCT00038
및 -OSO2(R31)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
Y는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=O)- 및 -CH(CO2알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
m은 0 내지 2이며;
n은 0 내지 2이고;
q는 1 또는 2이며;
r은 1 또는 2이다.
다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 식으로 나타낸다:
Figure 112007061136749-PCT00039
상기 식에서,
각종 용어들은 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 여전히 다른 양태에서, 화합물은 이들의 IC50 등급(rating)과 함께 나타낸 하기 표 1에 나타낸 다음 구조의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 에스테르) 중에서 선택된다. IC50 값은 등급화되어 있으며, "A"는 약 25나노몰(nM) 미만의 IC50 값에 대한 것이고, "B"는 약 25 내지 약 100nM 범위의 IC50 값에 대한 것이며, 및 "C"는 약 100nM 이상의 IC50 값에 대한 것이다. 예를 들어, 화합물 번호 107은 0.2nM의 IC50 값을 갖는다.
Figure 112007061136749-PCT00040
Figure 112007061136749-PCT00041
Figure 112007061136749-PCT00042
Figure 112007061136749-PCT00043
Figure 112007061136749-PCT00044
Figure 112007061136749-PCT00045
Figure 112007061136749-PCT00046
Figure 112007061136749-PCT00047
Figure 112007061136749-PCT00048
Figure 112007061136749-PCT00049
Figure 112007061136749-PCT00050
Figure 112007061136749-PCT00051
Figure 112007061136749-PCT00052
Figure 112007061136749-PCT00053
Figure 112007061136749-PCT00054
Figure 112007061136749-PCT00055
Figure 112007061136749-PCT00056
Figure 112007061136749-PCT00057
Figure 112007061136749-PCT00058
Figure 112007061136749-PCT00059
Figure 112007061136749-PCT00060
Figure 112007061136749-PCT00061
Figure 112007061136749-PCT00062
Figure 112007061136749-PCT00063
Figure 112007061136749-PCT00064
Figure 112007061136749-PCT00065
Figure 112007061136749-PCT00066
Figure 112007061136749-PCT00067
Figure 112007061136749-PCT00068
Figure 112007061136749-PCT00069
Figure 112007061136749-PCT00070
Figure 112007061136749-PCT00071
Figure 112007061136749-PCT00072
Figure 112007061136749-PCT00073
Figure 112007061136749-PCT00074
Figure 112007061136749-PCT00075
Figure 112007061136749-PCT00076
Figure 112007061136749-PCT00077
Figure 112007061136749-PCT00078
Figure 112007061136749-PCT00079
Figure 112007061136749-PCT00080
Figure 112007061136749-PCT00081
Figure 112007061136749-PCT00082
Figure 112007061136749-PCT00083
Figure 112007061136749-PCT00084
Figure 112007061136749-PCT00085
Figure 112007061136749-PCT00086
Figure 112007061136749-PCT00087
Figure 112007061136749-PCT00088
Figure 112007061136749-PCT00089
Figure 112007061136749-PCT00090
Figure 112007061136749-PCT00091
Figure 112007061136749-PCT00092
Figure 112007061136749-PCT00093
Figure 112007061136749-PCT00094
Figure 112007061136749-PCT00095
Figure 112007061136749-PCT00096
Figure 112007061136749-PCT00097
Figure 112007061136749-PCT00098
Figure 112007061136749-PCT00099
Figure 112007061136749-PCT00100
Figure 112007061136749-PCT00101
Figure 112007061136749-PCT00102
Figure 112007061136749-PCT00103
본 발명의 다른 측면에서, 화학식 1에 따르는 화합물은 하기 식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Figure 112007061136749-PCT00104
Figure 112007061136749-PCT00105
Figure 112007061136749-PCT00106
Figure 112007061136749-PCT00107
Figure 112007061136749-PCT00108
Figure 112007061136749-PCT00109
사람 IC50 값(nM)은 상기 각각의 화합물(구조식 아래에)에 대해 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 화학식 1에 따른 화합물은 다음 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Figure 112007061136749-PCT00110
Figure 112007061136749-PCT00111
Figure 112007061136749-PCT00112
Figure 112007061136749-PCT00113
Figure 112007061136749-PCT00114
다른 양태에서, 화합물은 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Figure 112007061136749-PCT00115
.
다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은 화학식 7, 화학식, 8, 화학식 9, 화학식 10, 화학식 11, 화학식 12 및 화학식 13의 화합물(여기서, 화학식 7 내지 13의 화합물 모두는 1nM 미만의 사람 IC50 값을 지닌다), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Figure 112007061136749-PCT00116
Figure 112007061136749-PCT00117
.
다른 양태에서, 화학식 1의 화합물은 화학식 7, 화학식, 8, 화학식 9, 화학식 10, 화학식 11, 화학식 12, 화학식 13, 화학식 14, 화학식 15, 화학식 16 또는 화학식 17의 화합물(여기서, 화학식 7 내지 13의 화합물은 상기 나타낸 바와 같고, 화학식 13 내지 17은 하기 나타낸 바와 같다), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
Figure 112007061136749-PCT00118
Figure 112007061136749-PCT00119
.
여전히 다른 측면에서, 화학식 1의 화합물은 정제된 형태이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 CXCR3 케모카인 수용체 매개된 질병 치료용의 하나 이상의 추가의 제제, 약물, 의약, 항체 및/또는 억제제를 추가로 포함하는, 화학식 1의 약제학적 조성물을 제공한다.
조합 치료요법을 치료가 요구되는 환자에게 투여하는 경우, 조합물 중의 치료제, 또는 치료제를 포함하는 약제학적 조성물(들)은, 예를 들면, 연속적으로, 공통으로, 함께, 또는 동시에 등과 같은 어떠한 순서로도 투여할 수 있다. 이러한 조합 치료요법에서 각종 활성제의 양은 상이한 양(상이한 용량) 또는 동량(동일한 용량)일 수 있다. 따라서, 비-제한적 설명 목적을 위해, 화학식 III의 화합물 및 추가의 치료제는 고정량(용량)으로 단일 용량 단위(예: 캡슐, 정제 등)속에 존재할 수 있다. 고정량의 2개의 상이한 활성 화합물을 함유하는 이러한 단일 용량 단위의 시판되는 예는 VYTORIN®[뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 머크 쉐링-플라우 파마슈티칼스(Merck Schering-Plough Pharmaceuticals)로부터 시판]이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 1의 헤테로사이클릭 치환된 피페라진 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 기술하고 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에서, 활성 성분은 통상적으로 의도된 투여형, 즉, 경구용 정제, 캡슐제(고체-충전된, 반-고체 충전된 또는 액체 충전된 것 중의 하나), 구성용 산제, 경구 겔, 엘릭서르(elixir), 분산성 입제, 시럽, 현탁제 등에 따라 적합하게 선택되고, 통상의 약제학적 실시와 일치하는 적합한 담체 물질과 함께 투여될 것이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분을 락토즈, 전분, 슈크로즈, 셀룰로즈, 스테아르산 마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알코올(액체형) 등과 같은 특정한 경구용의 무독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 합할 수 있다. 또한, 경우에 따라 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 또한 혼합물내로 혼입시킬 수 있다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 본 발명의 조성물을 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연당, 옥수수 감미제, 아카시아, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스와 같은 천연 및 합성 검을 포함한다. 윤활제 중에서, 이들 용량형에서 사용하기 위해, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등이 언급될 수 있다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로즈, 구아 검 등을 포함한다. 감미제 및 풍미제 및 방부제가 또한 경우에 따라 포함될 수 있다. 상기 나타낸 용어, 즉, 붕해제, 희석제, 윤활제, 결합제 등의 일부가 하기에서 보다 상세히 논의되어 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 치료학적 효과, 즉, 소염 활성 등을 최적화하기 위한 어떠한 하나 이상의 성분들 또는 활성 성분들의 속도 조절된 방출을 제공하기 위해 서방형으로 제형화될 수 있다. 서방성의 적합한 용량형은 활성 성분으로 함침되고 이러한 함침되거나 또는 봉입된(encapsulated) 다공성 중합체성 매트릭스를 함유하는 정제형 또는 캡슐형으로 성형된 다양한 분해율 또는 방출이 조절된 중합체성 매트릭스의 층을 함유하는 적층된 정제를 포함한다.
액제형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제(pacifier)의 첨가제가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말형 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 존재할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서는, 코코아 버터와 같은 지방산 글리세라이드의 혼합물과 같은 저 융점 왁스를 우선 용융시키고, 활성 성분은 교반 또는 유사한 혼합에 의해 내부에 균질하게 분산시킨다. 이후에, 용융된 균질 혼합물을 통상의 크기의 주형내로 부어서, 냉각되도록 함으로써 고화시킨다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 것으로서 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 형태의 경피 패취 속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 아분(subdividing)된다.
단위 투여량 제제중 본 발명의 활성 조성물의 양은 일반적으로 특정 적용에 따라 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1.0 mg 내지 약 950 mg, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 500 mg, 및 통상적으로 약 1 내지 약 250 mg으로 변하거나 조절할 수 있다. 사용된 실제 용량은 환자의 연령, 성별, 체중 및 치료되는 상태에 따라 변할 수 있다. 이러한 기술은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다.
일반적으로, 활성 성분을 함유하는 사람 경구 용량형은 하루에 1 또는 2회 투여될 수 있다. 투여량 및 투여 횟수는 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용으로 일반적으로 추천된 1일 용량 섭생(regimen)은 단일 또는 분복 투여량으로 약 1.0 mg 내지 약 1,000 mg/일의 범위일 수 있다.
일부 유용한 용어들은 하기 기술된다:
캡슐 - 활성 성분을 함유하는 조성물을 유지하거나 또는 함유하는 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알코올, 또는 변성된 젤라틴 또는 전분으로 제조된 특수 용기 또는 봉입체(enclosure)를 말한다. 경질 쉘 캡슐(hard shell capsule)은 통상적으로 비교적 높은 겔 강도의 뼈와 돼지 피부 젤라틴의 블랜드(blend)로 제조된다. 캡슐 자체는 소량의 염료, 유백화제, 가소제 및 방부제를 함유할 수 있다.
정제 - 활성 성분과 적합한 희석제를 함유하는 압착(타정)되거나 또는 성형된 고체 용량형을 말한다. 정제는 습윤 과립화, 무수 과립화 또는 압착에 의해 수득된 혼합물 또는 과립을 압착시켜 제조할 수 있다.
경구 겔 - 친수성 반-고체 매트릭스 속에 분산시키거나 또는 가용화시킨 활성 성분을 말한다.
구성용 산제 - 물 또는 주스속에 현탁시킬 수 있는 활성 성분 및 적합한 희석제를 함유하는 분말 블렌드를 말한다.
희석제 - 일반적으로 조성물 또는 용량형의 대부분을 구성하는 물질을 말한다. 적합한 희석제는 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당; 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 기원한 전분; 및 미세결정성 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈를 포함한다. 조성물중 희석제의 양은 총 조성물의 약 10 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75%, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 60 중량%, 심지어 보다 바람직하게는 약 12 내지 약 60 중량%의 범위일 수 있다.
붕해제 - 조성물에 가해져서 이것이 파괴되어(분해되어) 의약을 방출하도록 돕는 물질을 말한다. 적합한 붕해제는 전분; 나트륨 카복시메틸 전분과 같은 "냉수 가용성" 개질된 전분; 로커스트 콩(locust bean), 카라야, 구아, 트라가칸트 및 아가와 같은 천연 및 합성 검; 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유도체; 나트륨 크로스카멜로즈와 같은 미세결정성 셀룰로즈 및 가교-결합된 미세결정성 셀룰로즈; 알긴산 및 나트륨 알기네이트와 같은 알기네이트; 벤토나이트와 같은 점토; 및 비등성 혼합물을 포함한다. 조성물중 붕해제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 15 중량%, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 10 중량%의 범위일 수 있다.
결합제 - 분말을 함께 결합시키거나 "접착"시켜 과립을 형성하여, 제형속에서 "접착제"로 작용됨으로써 이들에게 접착력이 있도록 하는 물질을 말한다. 결합제는 희석제 또는 벌킹제(bulking agent) 속에서 이미 유용한 접착 강도로 가한다. 적합한 결합제는 슈크로즈와 같은 당; 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 기원한 전분; 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸트와 같은 천연 검; 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 암모늄 칼슘 알기네이트와 같은 해조류의 유도체; 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈성 물질; 폴리비닐피롤리돈; 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 무기물을 포함한다. 조성물중 결합제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 20 중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 10 중량%, 보다 더 바람직하게는 약 3 내지 약 6 중량%의 범위일 수 있다.
윤활제 - 용량에 가해져서 압축된 후 정제, 과립 등으로 성형되어, 마찰 또는 마모(wear)를 감소시킴에 의해 주형 또는 다이로부터 방출될 수 있도록 하는 물질을 말한다. 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 칼륨 스테아레이트와 같은 금속성 스테아레이트; 스테아르산; 고 융점 왁스; 및 염화나트륨, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 d,l-류이신과 같은 수용성 윤활제를 포함한다. 윤활제는 과립의 표면에 및 이들과 정제 프레스의 일부 사이 속에 존재하여야 하므로, 일반적으로 압축전 최종의 마지막 단계에서 가해진다. 조성물중 윤활제의 양은 조성물의 약 0.2 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5 중량%의 범위일 수 있다.
활주제 - 케이킹(caking)을 방지하고 과립화의 유동 특성을 개선시킴으로써 유동이 부드럽고 균일하도록 하는 물질을 말한다. 적합한 활주제는 이산화규소 및 활석을 포함한다. 조성물중 활주제의 양은 총 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 범위일 수 있다.
착색제 - 조성물 또는 용량형에 색상을 제공하는 부형제를 말한다. 이러한 부형제는 식품 등급 염료, 및 점토 또는 산화알루미늄과 같은 적합한 흡착제상에 흡수된 식품 등급 염료를 포함할 수 있다. 착색제의 양은 조성물의 약 0.1 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 중량%로 변할 수 있다.
생이용성 - 표준 또는 대조군과 비교하여 활성 약물 성분 또는 치료학적 잔기가 투여된 용량형으로부터 전신 순환계내로 흡수되는 정도 및 비율을 말한다. 정제를 제조하기 위한 통상의 방법은 공지되어 있다. 이러한 방법은 압착에 의해 생산된 과립의 압축 및 직접적인 압축과 같은 무수 방법, 또는 습윤 방법 또는 기타 특수 과정을 포함한다. 예를 들어, 캡슐, 좌제 등과 같은, 투여용의 다른 형태를 제조하기 위한 통상의 방법은 또한 익히 공지되어 있다.
당해 분야의 숙련가들에게는, 본 기술내용, 물질 및 방법 둘다에 대한 많은 변형, 변화 및 변경이 실시될 수 있다는 사실이 명백할 것이다. 이러한 변형, 변화 및 변경은 본 발명의 취지 및 영역내에 있는 것으로 고려된다.
앞서 기술한 바와 같이, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 토우토머, 거울상이성체 및 기타 입체이성체를 포함한다. 따라서, 당해 분야의 숙련가들이 알고 있는 바와 같이, 특정의 이미다졸 화합물이 토우토머 형에 존재할 수 있다. 이러한 변화는 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정성 형태 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 모든 물리학적 형태도 고려된다.
인공적인 비율의 원자성 동위원소(예: "방사선표지된 화합물")를 함유하는 본 발명의 화합물은, 이들의 용도가 치료학적이거나, 진단학적이거나, 또는 조사 시약으로서 이거나에 상관없이, 본 발명내에서 고려된다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여함을 포함하여, 하기한 치료가 필요한 환자에서 CXCR3 케모카인 수용체 매개된 질병의 질환들을 치료하기 위한 상기 기술된 약제학적 조성물의 용도를 기술한다
또 다른 양태에서, 당해 방법은 (a) 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여, (b) CXCR3 케모카인 수용체 매개된 질병을 치료하기 위한 하나 이상의 추가의 제제, 약물, 의약, 항체 및/또는 억제제와 함께 동시에 또는 연속적으로 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물은 CXCR3 수용체에 결합한다.
당해 방법은 또한 (a) 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 질병 변형 항류마티스성 약물; 비스테로이드성 소염 약물 COX-2 선택적 억제제; COX-1 억제제; 면역억제제(예: 사이클로스포린 및 메토트렉세이트); 스테로이드(글루코르티코이드와 같은 코르티코스테로이드 포함); PDE IV 억제제, 항-TNF-α 화합물, TNF-α 전환효소(TACE) 억제제, MMP 억제제, 사이토킨 억제제, 글루코코르티코이드, CCR2 및 CCR5와 같은 기타 케모카인 억제제, CB2-선택적 억제제, p38 억제제, 생물학적 반응 개질제; 소염제 및 치료제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 T-세포 매개된 화학주성을 억제하거나 또는 차단하는 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 T-세포 매개된 화학주성을 억제하거나 또는 차단하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 염증성창자병(예: 크론병, 궤양대장염)의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 염증성창자병(예: 크론병, 궤양대장염)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 염증성창자병의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 설파살라진, 5-아미노살리실산, 설파피리딘, 항-TNF 화합물, 항-IL-12 화합물, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, T-세포 수용체 지시된 치료요법(예: 항-CD3 항체), 면역억제제, 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 6-머캅토푸린으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 염증성 창자병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 이식 거부를 치료하거나 또는 예방할 필요가 있는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 이식 거부를 치료하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 사이클로스포린 A, FK-506, FTY720, 베타-인터페론, 라파마이신, 마이코페놀레이트, 프레드니솔론, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 항림프구 글루빈으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 다발경화증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 베타-인터페론, 글라티라머 아세테이트, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 아조티오프린, 미톡산트론, VLA-4 억제제, FTY720, 항-IL-12 억제제 및 CB2-선택적 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 다발경화증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 설파살라진, 코르티코스테로이드, β-메타손, β-인터페론, 글라티라머 아세테이트, 프레드니손, 에토네르셉트 및 인플릭시마브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 류마티스 관절염의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 (b) 비스테로이드성 소염제, COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 스테로이드, PDE IV 억제제, 항-TNF-α 화합물, MMP 억제제, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 케모카인 억제제, CB2-선택적 억제제, 카스파제(ICE) 억제제 및 류마티스관절염의 치료용으로 제시된 다른 부류의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 건선의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 (b) 면역억제제, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 항-TNF-α 화합물, 항-IL 화합물, 항-IL-23 화합물, 비타민 A 및 D 화합물 및 푸마레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 눈 염증(예: 포도막염, 후안부 안내 염증, 소그렌 증후군 포함) 또는 눈마름증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 (b) 면역억제제, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, FK506, 스테로이드, 코르티코스테로이드 및 항-TNF-α 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 눈 염증(예: 포도막염, 후안부 안내 염증, 소그렌 증후군 포함) 또는 눈마름증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 하기 질병들의 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 염증병, 류마티스 관절염, 다발경화증, 염증성창자병, 이식 거부, 건선, 고정약물 발진, 피부의 지연된 유형의 과민반응, 눈 염증[예를 들면, 포도막염, 후안부 안내 염증, 및 소그렌 증후군 포함], 결핵 나병 및 암으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 또한, 하기 질병들의 치료가 요구되는 환자에게 (a) 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 (b) 질병 변경 항류마티스성 약물; 비스테로이드성 소염 약물; COX-2 선택적 억제제; COX-1 억제제; 면역억제제; 스테로이드; PDE IV 억제제, 항-TNFα 화합물, MMP 억제제, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 케모카인 억제제, CB2-선택적 억제제, 생물학적 반응 개질제; 소염제 및 치료제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 염증병, 류마티스 관절염, 다발경화증, 염증성창자병, 이식 거부, 건선, 고정약물 발진, 피부의 지연된 유형의 과민반응 및 결핵 나병, 눈 염증, 제I형 당뇨병, 바이러스성 수막염 및 암으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 상기 기술된 치환된 피라진 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 기술된 과정의 경우, 다음 약어가 사용된다:
달리 기술하지 않는 한, 하기 약자는 하기 실시예에서 기술된 의미를 가진다:
DBU = 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DBN = 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔
DIPEA = N,N'-디이소프로필에틸아민
EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드
HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸
DCC = 디사이클로헥실카보디이미드
Dibal-H = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMF = 디메틸포름아미드
LAH = 수소화리튬알루미늄
NaBH(OAc)3 = 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
NaBH4 = 나트륨 보로하이드라이드
NaBH3CN = 나트륨 시아노보로하이드라이드
n-BOC = 3급-부틸옥시카보닐
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
p-TsOH = p-톨루엔설폰산
m-CPBA= m-클로로퍼벤조산
TMAD = N,N,N',N'-테트라메틸아조디카복스아미드
CSA = 캄포르설폰산
NaHMDS = 나트륨 헥사메틸 디실릴아지드
HRMS = 고 분해능 질량 분광법
HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피
LRMS = 저 분해능 질량 분광법
nM = 나노몰
Ki = 기질/수용체 착물에 대한 해리 상수
pA2 = -logEC50[참조: J. Hey, Eur. J. Pharmacol.,(1995), Vol. 294, 329-335에 기술].
Ci/mmol = 큐리/mmol(특이 활성의 척도)
TLC = 박층 크로마토그래피
Tr = 트리페닐메틸
Tris = 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄
일반적인 합성
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가들에게 명백한 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 본원에 기술된 일반적인 합성 과정을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 당해 분야의 숙련가들은 부속 치환체의 선택에 따라 하나의 경로가 최적화될 것을 인지할 것이다. 또한, 당해 분야의 숙련가들은, 일부 경우에, 단계들의 순서를 조절하여 작용 그룹 불화합성(functional group incompatibility)을 피할 수 있음을 인지할 것이다. 당해 분야의 숙련가들은, 하나 이상의 수렴된 경로(비-제한적 예는 분자의 특정 부위의 비-선형 또는 예비조립ㅇ을 포함한다)이 표적 화합물의 조립의 보다 효과적인 방법임을 인지할 것이다. 변수[R1, R2, R3, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R20, 환 D, X, Y, m, n, 및 p]가 상기 정의한 바와 같은, 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 이러한 2개의 방법은 반응식 1 및 2에 나타낸다. Pr1, Pr2 및 Pr3은 하기 예시된 보호 그룹이다.
하기 반응식은 화학식 1의 화합물의 합성 방법을 기술한다. 반응식 1에서, R1R2N 그룹은 합성시 후기 단계에서 도입된다
방법 A
R1R2N-의 초기 도입
Figure 112007061136749-PCT00120
달리는 R1R2N 그룹은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 합성시 초기에 도입될 수 있다.
방법 B
R1R2N-의 초기 도입
Figure 112007061136749-PCT00121
기술된 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 알드리히 케미칼 캄파니[Aldrich Chemical Co.(미국 위스콘신주 소재)] 및 아크로스 오가닉스 캄파니[Acros Organics Co.(미국 뉴저지주 소재)]와 같은 공급업자로부터 이용가능하거 나 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 문헌 방법으로 제조하였다.
중간체 III과 관련된 아릴피페라진 화합물의 제조는 제WO-03037862호[니폰 신야쿠(Nippon Shinyaku)]에 보고되어 있다.
당해 분야의 숙련가들은, 화학식 1의 화합물의 합성이 특정의 작용 그룹의 보호(비-제한적 예(들)는 특별한 반응 조건과의 화학적 혼화성의 목적을 위한 유도체화를 포함한다)에 요구될 수 있다. 카복실산(Pr1, R7 및 R8이 함께 =O인 경우)에 대한 적합한 보호 그룹은 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 벤질 에스테르 등을 포함한다. 아민(Pr2 및 Pr3)에 대한 적합한 보호 그룹은 메틸, 벤질, 에톡시에틸, t-부톡시카보닐, 프탈로일 등을 포함한다. 모든 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 문헌 방법에 의해 추가되거나 제거될 수 있다.
당해 분야의 숙련가들은, 화학식 1의 화합물의 합성이 아미드 결합의 구성을 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다. 방법은 반응성 카복시 유도체(비-제한적 예는 승온에서 산 할라이드 또는 에스테르를 포함한다)의 사용 또는 산과 커플링 시약(비-제한적 예는 DECI, DCC를 포함한다)과 아민의 O℃ 내지 100℃에서의 사용을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 반응을 위한 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 에테르성 용매, 디메틸포름아미드 등이다. 반응은 압력하에서 또는 밀봉 용기 속에서 수행할 수 있다.
당해 분야의 숙련가들은 화학식 1의 화합물의 합성이 아민 결합의 구성을 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다. 하나의 이러한 방법은 1급 또는 2급 아민을 반 응성 카보닐(예: 알데하이드 또는 케톤)과 환원적 아민화 조건하에서 반응시키는 것이나, 이에 한정되지 않는다. 중간체 이민의 적합한 환원 시약은 0℃ 내지 100℃에서 수소화붕소산나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 등이다. 반응에 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 에테르성 용매, 디메틸포름아미드 등이다. 또 다른 이러한 방법은 1급 아민 또는 2급 아민을 알킬 할라이드, 벤질 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 등과 같은 반응성 알킬화제와 반응시킴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 반응에 적합한 용매는 할로겐화된 탄화수소, 에테르성 용매, 디메틸포름아미드 등이다. 반응은 압력하에서 또는 0℃ 내지 100℃의 밀봉 용기속에서 수행할 수 있다.
당해 분야의 숙련가들은, 화학식 1의 화합물의 합성이 환원성 작용 그룹의 환원을 필요로 할 수 있음을 이해할 것이다. 적합한 환원 시약은 -20℃ 내지 100℃에서의 수소화붕소산나트륨, 수소화리튬알루미늄, 디보란 등들 포함한다. 반응에 적합한 용매는 할로겐화된 탄화수소, 에테르성 용매, 디메틸포름아미드 등이다.
당해 분야의 숙련가는, 화학식 1의 화합물의 합성이 작용 그룹의 산화를 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다. 적합한 산화 시약은 -20℃ 내지 100℃에서의 산소, 과산화수소, m-클로로퍼옥시벤조산 등을 포함한다. 반응에 적합한 용매는 할로겐화된 탄화수소, 에테르성 용매, 물 등이다.
반응의 출발 물질 및 중간체는, 경우에 따라, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 통상의 기술을 사용하여 분리하고 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특성화할 수 있다.
방법 A 및 B의 일반적인 설명
단계 A. 피라진의 아민화
식 I의 적합하게 보호된 2-할로피라진을 식 II의 피페라진과 반응시켜 식 III의 화합물을 형성시킨다. 바람직하게는 반응은 디옥산과 같은 용매속에서 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 달리는, 다른 이탈기를 염소(O-메실, Br 등)로 대체시키거나 또는 반응 조건하에서 활성화될 수 있는 그룹(H, OH 등)을 사용할 수 있다.
단계 A'(방법 B)
적합하게 보호된 식 I의 2-할로 피라진을 식 XV의 피페라진과 반응시켜 식 X의 화합물을 형성시킨다. 바람직하게는, 반응은 1,4 디옥산과 같은 용매속에서 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 수행한다.
단계 B
식 III의 보호된 피페라진을 탈보호시켜 식 IV의 2급 아민을 제공한다. Pr2가 벤질이거나 또는 치환된 벤질인 경우, 탈보호는 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소 기체의 압력하에 반응시켜 수행할 수 있다. Pr2가 에톡시에틸인 경우, 탈보호는 트리메틸실릴 요오다이드와 반응시켜 수행할 수 있다. Pr2가 t-부톡시카보닐인 경우, 탈보호는 트리플루오로아세트산과 같은 강산으로 수행할 수 있다.
단계 C
식 IV 또는 식 XII의 피페라진은 식 V의 케톤과 환원제의 존재하에 반응시켜 식 VI 또는 식 XIII(여기서, R12는 수소이다)의 화합물을 형성시킨다. 환원적 아민화 반응의 일반적인 조건은 위에서 기술한 바와 같다.
단계 C'
식 IV 또는 식 XII의 피페라진은 식 V의 케톤과 환원제의 존재하에 반응시켜 식 VI 또는 식 XIII(여기서, R12는 시아나이드 잔기이다)의 화합물을 형성시킨다. 통상의 조건은 티탄 이소프로폭사이드의 존재하에 염화메틸렌과 같은 할로겐화 용매속에서 1 내지 48시간 동안 식 IV 또는 식 XII의 피페라진 및 식의 케톤의 등-몰량의 반응이다. 디메틸알루미늄 시아나이드와 같은 시아나이드 공급원의 연속적인 첨가로 식 VI 또는 VIII(여기서, R12는 시아나이드 잔기이다)의 화합물을 수득한다.
단계 C" 및 단계 D''
식 IV 또는 XII의 피페라진을 식 V 또는 식 XVI의 케톤과 환원제의 존재하에 반응시켜 식 VIII 또는 X(여기서, R12는 수소이다)의 화합물을 형성시킨다. 환원적 아민화 반응을 위한 일반적인 조건은 상기 기술되어 있다.
단계 D
임의로, 식 XI(여기서, R3는 Cl 또는 Br이다)의 화합물을 알킬 보론산과 같은 유기 금속성 알킬화제, 또는 알킬 할라이드와 헤테로커플링을 촉진시키는 금속, 또는 친핵체의 존재하에 반응시켜 상이한 구조의 식 XII(여기서, R3 위치에서의 할로겐은 R3에 대해 기술된 적절한 그룹으로 치환된다)을 수득한다.
단계 D'
식 Vl(방법 A) 또는 식 XlII(방법 B)의 보호된 피페리딘을 탈보호시켜 식 VII(방법 A) 또는 식 XIV(방법 B)의 2급 아민을 수득한다. Pr2가 벤질 또는 치환된 벤질인 경우, 탈보호는 수소 기체의 압력하에 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수행할 수 있다. Pr2가 에톡시에틸인 경우, 탈보호는 트리메틸실릴 요오다이드와 반응시켜 수행할 수 있다. Pr2가 t-부톡시카보닐인 경우, 탈보호는 트리플루오로아세트산과 같은 강산으로 수행할 수 있다.
단계 E
식 VII 또는 XIV의 2급 피페리딘을 알킬화시키거나 또는 아실화시켜 식 VIII 또는 X의 화합물을 제공한다. 이러한 알킬화 및 아실화를 위한 일반적인 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다.
단계 F
식 VIII(방법 A) 또는 식 III(방법 B)(여기서, R7 및 R8은 함께 O이고, Pr1은 알킬이다)의 적합한 보호된 에스테르를 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 식 X 또는 식 Xl의 화합물을 수득한다.
임의로, 식 X의 화합물의 작용 그룹의 조작을 수행하여 식 X의 추가로 관련된 화합물을 수득할 수 있다. 통상의 조건은 에스테르와 아민을 메탄올과 같은 극성 용매속에서 밀봉 튜브속에서 25℃ 내지 100℃에서 반응시킴을 포함한다.
단계 F'
임의로, 식 X의 화합물의 작용 그룹 조작을 수행하여 식 X의 추가의 관련 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 반응식 1 및 2에 요약된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 특수하게 예시된 화합물의 합성은 하기에 상세히 기술된 바와 같이 제조하였다. 다음 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된 것이다. 이들은 단지 설명할 목적이며; 본 발명의 영역이 어떠한 방식으로든 이에 한정되는 것으로 고려되어서는 안된다.
제조 실시예
하기 실시예는 본 발명의 영역을 나열하기 위함이지만, 본 발명의 영역을 한정하려는 것은 아니다.
제조 실시예 1
Figure 112007061136749-PCT00122
환저 플라스크에 메틸 6-아미노 2,3-디클로로 피라진 5-카복실레이트[알드리히(Aldrich) 제조원, 25 g, 112.6 mmol), 2-S-에틸 피페라진(문헌: Williams et al J. Med. Chem. 1996, 39, 1345에 따라 제조, 83% 활성, 15.7 g, 112.7 mmol), 탄산세슘(100 g, 300 mmol) 및 1,4 디옥산(400 ml)을 충전시켰다. 당해 플라스크에 환류 응축기를 장착시키고 8O℃로 가열시켰다. 12시간 후, 반응물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(~ 200 ml)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물로 1회 세척한 후 오일로 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올/메틸렌 클로라이드 용출제(3% 내지 10% MeOH)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 30.8 g(91 %)의 화합물 A3을 수득하였다. MS, M+H = 300.
제조 실시예 2
Figure 112007061136749-PCT00123
환저 플라스크에 제조 실시예 1의 생성물(0.9 g, 3 mmol), 2-아미노 에탄올(1.5ml, 25mmol) 및 1.4 디옥산(20ml)를 충전시켰다. 반응물을 80℃에서 17시간 동안 가열한 후 진공하에 오일로 농축시켰다. 표제 화합물을 제조 TLC(10/90 MeOH/MC)로 분리하여 0.8g의 화합물(2.4mmol, 81%)을 수득하였다. M+H = 330.
제조 실시예 3
Figure 112007061136749-PCT00124
환저 플라스크에 제조 실시예 2의 생성물(0.79g, 2.4mmol), N-Boc 피페리딘-4-온[란카스터(Lancaster) 제조원, 1.4 g, 7.0 mmol), 및 염화메틸렌(30mL)를 충전시켰다. NaB(OAc)3H(1.5g, 7.1mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기로 이전시키고 1N NaOH를 가하였다. 조 생성물을 염화메틸렌(3X)내로 추출하고, 유기 추출물을 농축시키고 TLC로 추가로 정제하여 0.83g의 표제 화합물(68% 수율)을 수득하였다. M+H = 513.
제조 실시예 4
표 1의 화합물 334의 제조
Figure 112007061136749-PCT00125
환저 플라스크에 제조 실시예 2의 생성물(0.08g, 0.24mmol), N-(4-케토피페리딜) 4-클로로벤즈아미드(0.170g, 0.71mmol) 및 염화메틸렌(0.5mL)을 충전시켰다. NaB(OAc)3H(0.15g, 0.71mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기로 이전시키고 1N NaOH를 가하였다. 조 생성물을 염화 메틸렌(3X)내로 추출하고, 유기 추출물을 농축시키고 TLC로 추가로 정제하여 0.06g의 표제 화합물(43% 수율)을 수득하였다. S M+H = 550.
제조 실시예 5
Figure 112007061136749-PCT00126
환저 플라스크에 제조 실시예 3의 생성물(6.67g, 13mmol), 트리플루오로아세트산(60ml, 778mmol), 염화메틸렌(60ml)를 충전시키고 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 물(200ml) 및 탄산칼륨(15g, 108mmol)을 잔사에 가하였다. 생성물(4.85g, 12mmol, 91% 수율)을, 수성 상을 염화메틸렌(3X)로 추출함으로서 분리하고 추가의 정제없이 사용하였다. M+H = 413.
제조 실시예 6
표 1의 화합물 110의 제조
Figure 112007061136749-PCT00127
환저 플라스크에 제조 실시예 5의 생성물(0.05g, 0.12mmol), 4-클로로벤즈알데하이드(0.05g, 0.36mmol), 및 염화메틸렌(10ml)을 충전시키고 실온에서 교반하였다. 2시간 후, NaB(OAc)3H(75mg, 0.35mmol)을 가하고 반응물을 추가로 15시간 동안 교반하였다. 추가의 염화메틸렌(20ml)을 가하고, 유기 상을 1N NaOH로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 오일로 농축시켰다. 표제 화합물을 TLC로 정제하여 0.049g(76% 수율)을 수득하였다. 화합물 110: M+H = 536.
제조 실시예 6의 출발 물질을 적적하게 치환된 알데하이드와 반응시켜 다음 화합물 112, 113, 115, 117, 118, 120, 121, 123, 126, 133, 140, 144, 154, 158, 161 및 162를 수득하였다.
제조 실시예 7
표 1의 화합물 185의 제조
Figure 112007061136749-PCT00128
환저 플라스크에 제조 실시예 5의 생성물(0.262g, 0.635mmol) 및 디메틸포름아미드(1.8ml)를 충전시켰다. 2-클로로-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트산, 메틸 에스테르(0.14g, 0.635mmol) 및 트리에틸아민(0.27ml, 1.9mmol)을 가하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 12시간 후, 에틸 아세테이트(10ml) 및 물(10ml)을 가하고, 유기 층을 분리하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 조 생성물을 제조 TLC(10/90, MeOH/염화메틸렌)으로 추가로 정제하여 이성체 A(0.055g, 15% 수율) 및 이성체 B(0.065g, 17% 수율)을 수득하였다. 이성체 A MS M+H = 596; 이성체 B MS M+H = 596.
제조 실시예 7의 생성물과 적절히 치환된 알파-코로 에스테르를 반응시켜 다 음 화합물 150, 175, 192, 200 및 206을 수득하였다.
제조 실시예 8
표 1의 화합물 395의 제조
Figure 112007061136749-PCT00129
환저 플라스크에 제조 실시예 7의 생성물(이성체 A, 0.053g, 0.089mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(0.9ml)을 충전시켰다. THF중 2M 용액의 수소화붕소산리튬(0.133mL)을 가하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 12시간 후, 반응물을 염화메틸렌(5mL)으로 희석시키고 1N NaOH를 가하였다(2ml). 유기 층을 분리하고 MgSO4 위에서 건조시켰다. 조 생성물을 제조 TLC(10/90, MeOH/염화메틸렌)로 추가로 정제하여 표제 화합물인, 이성체 A(0.030g, 60% 수율)을 수득하였다. 이성체 A MS M+H = 568.
제조 실시예 9
실시예 67의 화합물의 제조
Figure 112007061136749-PCT00130
제조 실시예 1의 생성물을 N-4-클로로벤질 피페리딘-4-온과 제조 실시예 4에서와 같은 환원적 아민화 조건하에 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
제조 실시예 10
실시예 301-리튬 염의 제조
Figure 112007061136749-PCT00131
환저 플라스크에 제조 실시예 9의 생성물(0.85g, 1.68mmol), 수산화리튬(물 속의 2ml의 2M LiOH) 및 메탄올(10ml)을 충전시켰다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 담색 고체로 농축시키고 하기 단계에서 그대로 사용하였다. MS M+H = 499.
제조 실시예 11
표 1의 화합물 101의 제조
Figure 112007061136749-PCT00132
환저 플라스크에 제조 실시예 10의 생성물(0.060g, 0.12mmol), 2-메틸설포닐에틸아민[어레이(Array) 제조원, 0.60g, 0.38mmol), EDCI(0.075mg, 0.39mmol), HOBT(0.53mg, 0.39mmol), DIPEA(0.5ml) 및 디메틸포름아미드(5mL)를 충전시켰다. 반응물을 80℃로 5시간 동안 가열시키고, 냉각하며 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 조 생성물을 제조 TLC(10/90 MeOH/염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(0.049g, 68% 수율) 을 수득하였다.
메탄올(1ml) 속에 용해된 표제 화합물, 유리 염기(49mg, 0.08mmol)을 HCl(디옥산중 0.2ml의 0.81M)으로 처리하여 디하이드로클로라이드를 제조하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물인, 디하이드로클로라이드 염(0.054g, 100% 수율)을 수득하였다.
제조 실시예 12
실시예 142의 화합물의 제조
Figure 112007061136749-PCT00133
환저 플라스크에 제조 실시예 5의 생성물(0.140g, 0.34mmol), 2-카복시-4-클로로 브로모메틸벤젠 메틸 에스테르(0.11g, 0.42mmol), 트리에틸 아민(0.5ml) 및 염화메틸렌(5mL)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 분별 깔대기로 이전시키고 1N NaOH로 세척하였다.
유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시킨 후, 진공하에 오일로 농축시켰다. 94:6의 염화메틸렌 : MeOH 용출제를 사용하는 제조 TLC로 정제하여, 표제 화합물(0.095g, 47% 수율)을 수득하였다. MS M+H = 594.53.
제조 실시예 13
표 1의 화합물 107의 제조
Figure 112007061136749-PCT00134
제조 실시예 12의 생성물(0.090g, 0.15mmol) 및 무수 THF(5ml)를 질소 플러슁된 플라스크내에 충전시켰다. 수소화붕소산리튬(0.25ml의 2M THF 용액)을 실온에서 서서히 가하고 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 분별 깔대기로 이전시키고 1N NaOH를 가하였다. 조 생성물을 염화메틸렌(3X)내로 추출하고, 유기 추출물을 농축시키고 90:10 염화메틸렌 : MeOH 용출제를 사용하는 제조 TLC로 정제하여 0.081g의 표제 화합물(95% 수율)을 수득하였다. MS M+H = 566.
제조 실시예 14
Figure 112007061136749-PCT00135
환저 플라스크에 메틸 2-클로로피라진-5-카복실레이트[론자(Lonza) 제조원, 25.9g, 145mmol], 2-S-에틸 피페라진(문헌: J. Med. Chem 1996, 39, 1345, 85% 활성, 28.0g, 208mmol), 탄산세슘[알드리히(Aldrich) 제조원, 110g, 338mmol) 및 1,4 디옥산(400ml)을 충전시켰다. 수득되는 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트(3 X 400ml)로 세척하였다. 합한 유기 용액을 회전 증발기상에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 용출제로서 디클로로 메탄중 5% 내지 10% 메탄올을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(28.0g, 77%)를 수득하였다.
제조 실시예 15
Figure 112007061136749-PCT00136
출발 물질 A3(28.0g, 112mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(24.5g, 112mmol) 및 디클로로메탄(200ml)을 1000ml 들이의 플라스크에 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 1.0M NaOH 수용액(300ml)으로 처리하고 디클로로메탄(3 X 200ml)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 황산나트륨위에서 건조시키고, 회전 증발기상에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 실내 진공에서 건조시켜 화합물 A4를 겔(42g)로서 수득하고, 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
제조 실시예 16
Figure 112007061136749-PCT00137
화합물 A4(조 생성물, 42g) 및 DMF(300ml)을 1000ml 들이의 플라스크에 충전시켰다. 교반하는 용액에, NBS(32.0g, 180mmol)를 실온에서 서서히 가하였다. 수득되는 용액을 동일한 온도에서 17시간 동안 교반하면서 유지시키고, 포화된 아황 산나트륨(200ml)으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 분리하였다. 유기 층을 물(2 X 300ml)로 세척하고, 황산나트륨위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄중 3% 메탄올을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A5를 오렌지색 겔(47g, 2 단계에 대해 98%)로서 수득하였다.
제조 실시예 17
Figure 112007061136749-PCT00138
환저 플라스크에 화합물 A5(49.8g, 116mmol), 트리플루오로아세트산[아크로스(Acros) 제조원, 116mmol], 트리플루오로아세트산(아크로스 제조원, 100ml) 및 디클로로메탄(알드리히 제조원, 100ml)을 충전시켰다. 수득되는 용액을 실온에서 4.5시간 동안 교반하고 농축시켜 산을 제거하였다. 잔사를 탄산칼륨 고체(35g), 물(100ml) 및 1.0M NaOH 용액으로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄(4 X 300ml)으로 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨위에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실내 진공에서 건조시켜 화합물 A6을 갈색 오일(36.20g)로서 수득하고, 이를 다음 반응에서 정제없이 사용하였다.
제조 실시예 18
Figure 112007061136749-PCT00139
환저 플라스크에 화합물 A6(36.0g, 110mmol), N-Boc 피페리딘-4-온(70.0g, 351mmol) 및 1,2-디클로로에탄(600ml)을 충전시켰다. 환원 시약 NaB(OAc)3H(70.0g, 330mmol)을 교반하면서 서서히 가하였다. 수득되는 현탁액을 실온에서 3일 동안 교반한 후 이를 1.0M 수산화나트륨(800ml) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 분리하고 수용액을 디클로로메탄(2 X 500ml)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨위에서 건조시키고 회전 증발기상에서 농축시켰다. 잔사를 헥산중 20% 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄중 2% 메탄올을 용출제로서 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A7을 적색 겔(38.0g, 68%)로서 수득하였다.
제조 실시예 19
Figure 112007061136749-PCT00140
환저 플라스크에 화합물 A7(10.87g, 21.21mmol), 메틸보론산(알드리히 제조원, 3.82g, 63.82mmol), 탄산칼륨(알드리히 제조원, 15.0g, 109mmol) 및 DMF(100ml)를 충전시켰다. 수득되는 현탁액을 30분 동안 버블링하는 질소를 통해 탈기시킨 후 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(알드리히 제조원, 1.5g, 2.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 교반하면서 유지시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트(800ml)로 희석시키고, 물(4 X 300ml)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 회전 증발기상에서 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄중 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A8을 적색 겔(5.95g, 62%)을 수득하였다.
제조 실시예 20
단계 A
Figure 112007061136749-PCT00141
벤즈알데하이드(19 mL, 19 g, 0.18 mol)를 무수 CH2CI2 (300 mL)중 D-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(25 g, 0.18 mol)의 용액에 가하였다. 당해 용액을 22℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙-수욕으로 냉각시키고 고체 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(46 g, 0.22 mol)를 약 15분에 걸쳐 부분으로 가하였다. 냉각 욕을 제거하고 유백색 용액을 22℃에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기로 감압하에 제거하고 수득되는 슬러시를 EtOAc(~100 mL)와 1N HCl(~400 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(~50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1N NaOH(450 mL)를 사용하여 pH ~10으로 조절하고 유백색 수성 층을 EtOAc(3 x 250 mL)로 즉시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(~250 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 감압하에 농축시켜 N-벤질-D-알라닌 메틸 에스테르(28 g, 80%)를 무색 반-고체로서 수득하였다.
단계 B
Figure 112007061136749-PCT00142
CH2Cl2 (250 mL)중 N-벤질-D-알라닌 메틸 에스테르(28 g, 0.15 mol) 및 EDCl·HCl(30.6 g, 0.160 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (100 mL)중 N-Boc-2(S)-아미노부티르산[29.5 g, 0.145 mol; 아나스펙, 인코포레이티드(Anaspec, Inc.) 제조원]의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 N-Boc-2(S)-아미노부티르산(5.9 g, 29 mmol) 및 EDCl·HCl(11.1 g, 58 mmol) 및 DMF(20 mL)를 가하였다. 1일 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 속에 용해하였다. 유기 용액을 0.5 N 수성 HCl, 포화된 수성 탄산나트륨, 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 후속적으로 여과 및 농축시켜 무색 오일을 수득하였다.
당해 오일을 CH2Cl2(200 mL) 속에 용해하고 HCl 가스를 교반된 용액내로 1.5시간 동안 버블링시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 수득되는 백색 고체를 EtOAc(500 mL) 및 NaHCO3 수용액(150 mL)속에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 A35(21.9 g, 2 단계에 걸쳐 61%)를 수득하였 다.
단계 C
Figure 112007061136749-PCT00143
디케토피페라진 A35(21.9 g, 89 mmol)을 무수 THF(500 mL) 속에 용해시켰다. 분말 LiAlH4 (10.1 g, 267 mmol)를 조심스럽게 부분으로 약 30분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 1시간 동안, 65℃에서 1일 동안에 이어, 22℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)을 1시간에 걸쳐 조심스럽게 적가하여 퀀칭시켰다. 1N NaOH 수용액(20 mL) 및 물(30 mL)을 연속적으로 가하고 유백색 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 백색의 젤라틴성 침전물을 Celite®를 통해 여과하여 제거하였다. 여과기 케이크를 다량의 EtOAc(~500 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 증발시켰다. 잔사를 Et2O(~500 mL) 속에 용해한 후 증발시킨 후 건조시켜 2(S)-에틸-4-벤질-5(R)-메틸피페라진(18.4 g, 93%)을 황금빛의 담황색 오일로서 수득하였다.
상기 피페라진(18.3 g, 84 mmol)을 CH2Cl2 (40 mL) 속에 용해하고 고체 디-t-부틸 디카보네이트(18.3 g, 84 mmol)를 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 수득되는 황색 액체를 3:1 헥산-Et2O로 용출시키는 섬광 크로마토 그래피로 정제하여 1-Boc-2(S)-에틸-4-벤질-5(R)-메틸피페라진(A36)을 선명한 무색 액체(24.9 g, 93%)로서 수득하였다.
단계 D
Figure 112007061136749-PCT00144
메탄올(150 mL)중 1-Boc-2(S)-에틸-4-벤질-5(R)-메틸피페라진(A36; 13.6 g, 43 mmol), 빙초산(2.5 mL) 및 10% Pd/C(4.5 g)의 혼합물을 H2 대기(50 psi)하에서 24시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 여과기 케이크를 다량의 EtOAc(~500 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켜 선명한 무색 오일을 수득하였다. 추가로 CH2Cl2(200 mL) 및 Et2O(2 x 200 mL)로 공-증발시켜 목적한 1-Boc-2(S)-에틸-5(R)-메틸피페라진 아세트산 염(A37, 9.7 g)을 점성 오일로서 수득하였다.
제조 실시예 21
Figure 112007061136749-PCT00145
1-Boc-2(S)-에틸-5(R)-메틸피페라진 아세트산 염(10 g)을 디클로로메탄(100 mL)속에 용해하고 트리에틸아민(4 mL, 3 g)으로 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄중 3% 메탄올(암모니아 함유)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼을 통과시켜 1-Boc-2(S)-에틸-5(R)-메틸피페라진 유리 염기(7.2 g)를 수득하였다.
환저 플라스크에 메틸-2-클로로피라진-5-카복실레이트[론자(Lonza) 제조원, 4.83 g, 28 mmol], 1-Boc-2(S)-에틸-5(R)-메틸피페라진 유리 염기(6.4 g, 28 mmol), 탄산세슘[알드리히(Aldrich) 제조원, 14 g, 42 mmol] 및 1,4 디옥산(100 ml)을 충전시켰다. 수득되는 현탁액을 100℃에서 2일 동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트(3 X 400 ml)로 세척하였다. 합한 유기 용액을 회전 증발기상에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄중 1% 메탄올(10% 수산화암모늄 함유)을 사용하는 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체로서 화합물 A21(9.0 g, 90%)을 수득하였다.
제조 실시예 22
Figure 112007061136749-PCT00146
화합물 A38(9.0 g, 25 mmol)을 DMF(60 mL) 속에 용해하고 N-클로로숙신이미드(4.2 g, 32 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석시키고 물(2 x 250 mL) 및 염수(250 mL)로 연속해서 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨위에서 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켜 담황색 고체로서 화합물 A39(7.95 g, 81 %)를 수득하였 다.
제조 실시예 23
Figure 112007061136749-PCT00147
화합물 A39(7.95 g, 20 mmol)을 메탄올(15 mL) 속에 용해하고 HCl(25 mL, 디옥산중 4M, 100 mmol)로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하여 황색 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 메탄올(100 mL)속에 넣고, 트리에틸아민(10 mL)으로 처리하고, 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄중 4.5% 메탄올(암모니아 함유)로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물 A40(4.8 g, 81%)을 분리하였다.
실시예 301-리튬 염을 상기 실시예 11에서와 같이 적절하게 치환된 아민과 반응시켜 화합물 61, 65, 102, 105, 110, 209, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 227, 229, 230, 233, 238, 245, 264, 273, 274, 277, 278, 279, 313 및 314를 수득하였다.
반응의 다양한 단계에서 화합물의 분리를 예를 들면, 여과, 용매의 증발과 같은 표준 기술로 달성할 수 있다. 생성물, 중간체 등의 정제는 또한 재결정화, 증류, 승화, 크로마토그래피, 재결정화시킬 수 있고 출발 화합물로 역전환시킬 수 있는 적합한 유도체로의 전환과 같은 표준 기술로 수행할 수 있다. 이러한 기술은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
제조된 화합물은 이들의 조성 및 순도에 대해 분석하고, 예를 들면, 원소 분석, NMR, 질량 분광법 및 IR 분광법과 같은 표준 분석 기술로 특성화할 수 있다.
생물학적 실시예 :
본 발명의 화합물은 예를 들면, 사람 CXCR3(N-델타 4) 결합 검정과 같은 공지된 방법에 의해 CXCR3 수용체에서 활성을 쉽게 평가할 수 있다.
사람 CXCR3(N-델타 4)의 클로닝 및 발현:
사람 CXCR3을 암호화하는 DNA를 주형(template)으로서 사람 게놈 DNA[위스콘신주 매디슨에 소재하는 프로메가(Promega) 제조원]를 사용하여 PCR로 클로닝하였다. PCR 프라이머는 혼입된 제한 부위, Kozak 컨센서스 서열, CD8 리더 및 플래그 태크(Flag tag)를 갖는 사람 오르판 수용체 GPR9(1)의 공지된 서열을 기초로 설계하였다. PCR 생성물을 SR-알파 발현 벡터의 유도체(pME18Sneo-hCXCR3로 지명)(N-델타 4)인, 포유동물 발현 벡터 pME18Sneo 내로 아클로닝시켰다.
IL-3-의존성 마우스 프로-B 세포 Ba/F3를 4 X 106 세포를 함유하는 0.4 ml의둘베코 PBS 속에서 20㎍의 pME18Sneo-hCXCR3(N-델타 4) 플라스미드 DNA를 사용하여 전기영동으로 형질감염시켰다. 세포를 400 볼트, 100 OHMs, 960 μFd에서 펄스시켰다. 형질감염된 세포를 1 mg/ml G418[라이프 테크놀로지스(Life Technologies) 제조원, 메릴랜드주 게이더스버그 소재]을 사용하여 선택하였다. G418-내성 Ba/F3 클론을 CXCR3 발현에 대해 [125I] IP-10[넨 라이프 사이언스 프로덕츠(NEN Life Science Products) 제조원, 매사츄세츠주 보스톤 소재]의 특이적 결합으로 스크리 닝하였다.
Ba/F3-hCXCR3(N-델타 4) 막의 제조
사람 CXCR3(N-델타 4)를 발현하는 Ba/F3를 펠렛화하고 10 mM HEPES , pH 7.5 및 Complete® 프로테아제 억제제(100 ml당 1개 정제)[베링거 만하임(Boehringer Mannheim) 제조원, 인디애나주 인디아나폴리스 소재]를 함유하는 분해 완충액속에 20 x 106 세포/ml의 세포 밀도로 재현탁시켰다. 빙상에서 5분 항온처리한 후, 세포를 4639 세포 파괴 봄브(cell disruption bomb)[파르 인스트루먼트(Parr Instrument) 제조원, 일리노이주 몰린 소재]로 이동시키고 1,500 psi의 질소로 빙상에서 30분 동안 적용시켰다. 큰 세포 파편을 1,000 x g에서 원심분리하여 제거하였다. 상층액중 세포 막을 100,000 x g에서 침강시켰다. 막을 10% 슈크로즈가 보충된 분해 완충액속에 재현탁시키고 -8O℃에서 저장하였다. 막의 총 단백질 농도는 피어스(Pierce)(일리노이주 록포드 소재)로부터의 BCA방법으로 측정하였다.
사람 CXCR3(N-델타 4) 신틸레이션 근접 검정(SPA)
각각의 검정 지점을 위해, 2㎍의 막을 1시간 동안 결합 완충액(50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 125 mM NaCl, 0.002% NaN3, 1.0% BSA)중 300㎍의 밀 배아 아글루티닌(WGA) 피복된 SPA 비드[아머샴(Amersham) 제조원, 일리노이주 알링톤 하이츠 소재]와 함께 실온에서 예비항온처리하였다. 비드를 회전시키고, 1회 세척하고, 결합 완충액속에 재현탁시키고 96-웰 이소플레이트[왈랙(Wallac) 제조원, 메릴 랜드주 게이더스버그 소재]로 이동시켰다. 25 pM의 [125I] IP-10와 일련의 적정에서의 시험된 화합물을 가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 3시간 반응시킨 후, SPA 비드에 결합된 [125I] IP-10의 양을 왈락 1450 마이크로베타 카운터(Microbeta counter)로 측정하였다.
본 발명의 각종 실시예 화합물에 대한 Ki 등급을 상기 언급한 표 1에 제공한다. 이러한 Ki 등급 및 값 범위로부터, 당해 분야의 숙련가들은, 본 발명의 화합물이 CXCR3 길항제로서 탁월한 유용성을 지닌다는 것을 인지할 것이다.
본 발명은 위에서 나타낸 특정 양태들과 관련지어 기술하였지만, 이의 많은 변경, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가들에게 익숙할 것이다. 모든 이러한 변경, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (55)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    화학식 1
    Figure 112007061136749-PCT00148
    상기 화학식 1에서,
    X는 N, O, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐이고;
    환 D는 치환되지 않거나, 또는 하기 기술된 바와 같은 독립적으로 선택된 R20 잔기로 임의 치환된 페닐 환이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재하는 경우, 각각 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 카보닐, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬-, 사이클로알케닐, 알킬아릴, 아릴알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 아미디닐, 카복스아미도, 시아노, 하이드록실, 우레아, -N≡CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31 -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -C(=S)N(H)알킬, -N(H)-S(O)2-알킬, -N(H)C(=O)N(H)-알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)알킬, -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2아릴, -C(=S)N(H)사이클로알킬, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)알킬, -헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클레닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 달리는, X가 N인 경우, N은 R1 및 R2와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -N=C(NH2)2를 형성하고;
    R3 및 R6 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 아르알킬, -CN, CF3, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시알킬, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2 및 -N(R30)C(=O)R31로 이루진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 하이드록실, -CN, 알콕시, 알킬아미노, -N(H)S(O)2알킬 및 -N(H)C(=O)N(H)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 달리는, R7 및 R8은 함께 =O, =S, =NH, =N(알킬), =N(O알킬), =N(OH) 또는 사이클로알킬이고;
    R10 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아릴알킬, -CO2H, 하이드록시알킬, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 , -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, 할로겐, =O, 및 -C(=O)R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R11 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 알킬아릴, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 카복스아미드, CO2H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, 할로겐, = O, 및 -C(=O)R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R12는 H, 알킬, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, 및 -S(O2)R31로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R20 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알케닐, 알킬아릴, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오카복시, 알킬헤테로아릴, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 아미디닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알콕시, 아르알콕시카보닐, 아르알킬티오, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 시아 노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 포르밀, 구아니디닐, 할로겐, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 하이드록사메이트, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), -O(CH2)qSO2R31 및 -OSi(R30)3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 달리는, 2개의 R20 잔기는 함께 결합되어 5원 또는 6원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 상기 5원 또는 6원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환은 환 D에 융합되고, 융합된 환은 0 내지 4개의 R21 잔기로 임의 치환되며;
    R21 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알케닐, 알킬아릴, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오카복시, 알킬헤테로아릴, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 아미디닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알콕시, 아르알콕시카보닐, 아르알킬티오, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 카복스아미도, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 포르밀, 구아니디닐, 할로겐, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 하이드록시알킬, 하이드록사메이트, 니트로, 트리플루오로메톡시, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 , -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), 및 -OSi(R30)3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    Y는 -(CR13R13)r-, -CHR13C(=O)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)rN(R30)-, -C(=O)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=O)NHR30)-, CH-헤테로아릴-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-, -(CHR13)rC(=O)- 및 -(CHR13)rN(H)C(=O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 달리는, Y는 사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로사이클릴은 D로 표시된 페닐 환과 융합되고;
    R13 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 스피로알킬, -CN, -CO2H, -C(=O)R30, -C(=O)R31, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CHR30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OH, OR30 , -SO2N(R30)2, 및 -SO2(R31)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R30 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qO알킬, -(CH2)qO알킬아릴, -(CH2)qO아릴, -(CH2)qO아르알킬, -(CH2)qO사이클로알킬, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNH알킬, -(CH2)qN(알킬)2, -(CH2)qNH알킬아릴, -(CH2)qNH아릴, -(CH2)qNH아르알킬, -(CH2)qNH사이클로알킬, -(CH2)qC(=O)NH알킬, -(CH2)qC(=O)N(알킬)2, -(CH2)qC(=O)NH알킬아릴, -(CH2)qC(=O)NH아릴, -(CH2)qC(=O)NH아르알킬, -(CH2)qC(=O)NH사이클로알킬, -(CH2)qSO2알킬, -(CH2)qSO2알킬아릴, -(CH2)qSO2아릴, -(CH2)qSO2아르알킬, -(CH2)qSO2사이클로알킬, -(CH2)qNS02알킬, -(CH2)qNSO2알킬아릴, -(CH2)qNSO2아릴, -(CH2)qNSO2아르알킬, -(CH2)qNSO2사이클로알킬, -(CH2)qSO2NH알킬, -(CH2)qSO2NH알킬아릴, -(CH2)qSO2NH아릴, -(CH2)qSO2NH아르알킬, -(CH2)qSO2NH사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R31 잔기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알킬아릴, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, -(CH2)qOH, -(CH2)qO알킬, -(CH2)qO알킬아릴, -(CH2)qO아릴, -(CH2)qO아르알킬, -(CH2)qO사이클로알킬, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNH알킬, -(CH2)qN(알킬)2, -(CH2)qNH알킬아릴, -(CH2)qNH아릴, -(CH2)qNH아르알킬, -(CH2)qNH사이클로알킬, -(CH2)qC(=O)NH알킬, -(CH2)qC(=O)N(알킬)2, -(CH2)qC(=O)NH알킬아릴, -(CH2)qC(=O)NH아릴, -(CH2)qC(=O)NH아르알킬, -(CH2)qC(=O)NH사이클로알킬, -(CH2)qSO2알킬, -(CH2)qS02알킬아릴, -(CH2)qSO2아릴, -(CH2)qSO2아르알킬, -(CH2)qSO2사이클로알킬, -(CH2)qNS02알킬, -(CH2)qNSO2알킬아릴, -(CH2)qNSO2아릴, -(CH2)qNS02아르알킬, -(CH2)qNSO2사이클로알킬, -(CH2)qSO2NH알킬, -(CH2)qSO2NH알킬아릴, -(CH2)qSO2NH아릴, -(CH2)qSO2NH아르알킬, -(CH2)qSO2NH사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    m은 0 내지 4이고;
    n은 0 내지 4이며;
    p는 0 내지 5이고;
    각각의 q는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 1 내지 5 중에서 독립적으로 선택되고;
    r은 1 내지 4이며;
    단, 어떠한 환내에도 2개의 인접한 이중 결합이 존재하지 않고, 질소가 2개의 알킬 그룹으로 치환되는 경우, 당해 2개의 알킬 그룹은 서로 임의 결합하여 환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 및 존재할 경우, 각각 H, 알킬, 아릴, 아미노, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬-, 사이클로알케닐, 아릴알킬, 아미디닐, 카복스아미도, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 우레아, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)알킬, -S(O)2N(알킬)2, 및 -C(=S)N(H)사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 존재하거나 또는 부재하고, 존재할 경우, 각각 H, 알킬아릴, 알킬-사이클로알킬-, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-아미디닐, 사이클로프로필, 사이클로프로필하이드록실, 사이클로부틸, 사이클로부틸하이드록시, 사이클로펜틸, 및 사이클로펜틸하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    q가 1 내지 5의 정수인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재할 경우, 각각 H, -CH3, 플루오로페닐메틸렌, 트리플루오로메틸페닐메틸렌, 인다닐, 시아노페닐메틸렌, 디플루오로페닐메틸렌, 브로모페닐메틸렌, 클로로페닐메틸렌, -CH2CH2O페닐, 사이클로펜틸, 브로모클로로페닐메틸렌, 플루오로클로로페닐메틸렌, 디클로로페닐메틸렌, 페닐메틸렌, -(CH2)3페닐, -CH2CF3, 메톡실페닐메틸렌, -CH(CH3)2, -C2H5, -CH2-사이클로프로필, -(CH2)2CH3, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실, -CH2CH2SO2CH3, -CH2-CH2-NH2, -CH2CH2OCH3, 사이클로프로필, CH3-사이클로프로필-, 이속사졸릴, -CH2CH2OH, -CH2CH2O페닐, -CH2CH2CH3, -NH2, -(CH2)2NH2, 피라졸릴, 5-메틸-이속사졸릴, -CH2CH(OCH2CH3)2, -OCH3, -NHC(=O)NH2, 클로로피리딜, 피리딜메틸렌, -C(=O)NH사이클로프로필, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)사이클로프로필, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)사이클로헥실, -C(=NH)NH2, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, 티아졸릴, -C(=O)N(CH3)2, -S(O)2CH2CF3, 사이클로프로필, -S(O)2CF3, -CH2CH(OCH2CH3)2,
    Figure 112007061136749-PCT00149
    Figure 112007061136749-PCT00150
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 X가 N인 경우, N은, X가 부착된 것으로 나타난 R1 및 R2와 함께 -N-사이클로프로필, -N-사이클로부틸, -N-사이클로헥실 또는
    Figure 112007061136749-PCT00151
    을 형성하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재할 경우, 각각 H, -CH3, -C2H5, 디플루오로페닐메틸렌, 사이클로프로필, CH3-사이클로프로필-, 디클로로페닐메틸렌, -CH(CH3)2, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실, 이속사 졸릴, 옥사디아졸릴, 아미노옥사디아졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 치환된 아미노옥사디아졸릴, 디플루오로페닐, -CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3))2, -C(=O)N(H)사이클로프로필, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)사이클로프로필, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)CH3 ) -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)사이클로헥실, -C(=NH)NH2, -C(=O)N(H)NH2, 티아졸릴,
    Figure 112007061136749-PCT00152
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 N, O, -CH3, -CH2-, -CH, -CH2CH3, -CH2CN, -NH2 사이클로프로필,
    Figure 112007061136749-PCT00153
    및
    Figure 112007061136749-PCT00154
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, -N(R30)2, -OR30 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3이 H, -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필, -F, -Cl, OCH3, OCF3 및 CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R6이 H, 알킬, 할로겐, 하이드록시알킬, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-알킬, 및 -NR30C(=O)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R6이 H, -NH2, -CH3, -CN 및 -F로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 동일하거나 또는 상이하고, 각각 H, -(CH2)qOH, -(CH2)qO알킬, -(CH2)qN(H)-알킬, -(CH2)qN(H)-S(O)2알킬, 및 -(CH2)qN(H)-CO-N(H)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 달리는, R7 및 R8은 함께 =O, =N(O알킬), 또는 =S인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R7 및 R8 은 동일하거나 상이하고, 각각 H, -CH3, 및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 달리는, R7 및 R8은, R7 및 R8이 부착된 것으로 나타난 탄소 원자와 함께
    Figure 112007061136749-PCT00155
    인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 각각 H이거나; 또는 달리는, R7 및 R8은, R7 및 R8이 부착된 것으로 나타난 탄소 원자와 함께
    Figure 112007061136749-PCT00156
    인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R10이 H, 알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 및 카보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R10이 -CH3, -CH2CH3 및 -CH2CH2CH3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, m이 0 내지 2인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R11이 H, 알킬, 하이드록시알킬 및 카보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R11이 H 또는 -CH3인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R12가 H, CN, -C(=O)N(R30)2 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R12가 H, -CH3, CN 및 -CH2CH3로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 페닐 환 D가 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R20 잔기로 치환되는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R20 잔기가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알킬아릴, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 알킬헤테로아릴, 알킬설피닐, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 아미디닐, 아르알킬, 아르알콕시, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로겐, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키 닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)SO2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), -O(CH2)qSO2R31, 및 -OSi(R30)3으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R20 잔기가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알콕시, 아미노, 할로겐, CN, CH3, CF3, OCH3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2. -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -O(CH2)qSO2R31, 및 -OSO2(R31)으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 2개의 R20 잔기가 서로 결합되어 5원 또는 6원의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 5원 또는 6원 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 환은 환 D에 융합되고, 융합된 환이 0 내지 4개의 R21 잔기로 임의 치환되는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, R20 잔기가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, -CN, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -NH2, -NHCH3, -OCF3, -OH, F, Cl, Br, -C(=NOH)NH2, -OCH2CH2S(O2)CH3, -C(=O)NH2,
    Figure 112007061136749-PCT00157
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, Y가 -(CHR13)r, -(CR13R13)r, -C(=O)- 및 -CHR13C(=O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, Y가 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=O)- 및 -CH(CO2알 킬)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, m이 0 내지 3인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, n이 0 내지 2인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, q가 1, 2 또는 3인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, r이 1 또는 2인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, X가 N이고;
    R1 및 R2가 독립적으로 부재하거나 또는 존재하고, 존재할 경우, 각각 H, 알킬아릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)q-N(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-아미디닐, 사이클로프로필, 알킬-사이클로프로필, 사이클로프로필하이드록실, 사이클로부틸, 사이클로부틸하이드록시, 사이클로펜틸, 및 사이클로펜틸하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R3이 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, -N(R30)2, -OR30 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R6이 H, 알킬, 할로겐, 하이드록시알킬, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-알킬, 및 -NR30C(=O)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R7 및 R8이 =O, =S, =NH, =NOH, 및 =N(O알킬)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R10이 H, 알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 및 카보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R11이 H, 알킬, 하이드록시알킬 및 카보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R12가 H, CN, -C(=O)N(R30)2 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R20 잔기가 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬, 알콕시, 아미노, 할로겐, CN, CH3, CF3, OCH3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31 -(CH2)qSO2NHR31, -알키닐C(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2,
    Figure 112007061136749-PCT00158
    및 -OSO2(R31)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Y가 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=O)- 및 -CH(CO2알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    m이 0 내지 2이고;
    n이 0 내지 2이며;
    q가 1 또는 2이고;
    r이 1 또는 2인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물:
    상기식에서,
    각종 라디칼은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  33. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
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  34. 제33항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
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  35. 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 10, 화학식 11, 화학식 12, 화학식 13, 화학식 14, 화학식 15, 화학식 16 또는 화학식 17의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112007061136749-PCT00229
  36. 제1항에 있어서, 정제된 형태의 화합물.
  37. 하나 이상의 제1항 또는 제33항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르와, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, CXCR3 케모카인 수용체 매개된 질병 치료용의 하나 이상의 추가의 제제, 약물, 의약, 항체 및/또는 억제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  39. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 환자에게 투여함을 포함하여, CXCR3 케모카인 수용체 매개된 질병의 치료가 요구되는 환자에서 CXCR3 케모카인 수용체 매개된 질병을 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, (a) 유효량의 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, (b) 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여, CXCR3 케모카인 수용체 매개된 질병을 치료하기 위한 하나 이상의 추가의 제제, 약물, 의약, 항체 및/또는 억제제와 동시에 또는 연속적으로 환자에게 투여하는 방법.
  41. 제39항에 있어서, 화합물이 CXCR3 수용체에 결합하는 방법.
  42. 제39항에 있어서, (a) 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 질병 변형 항류마티스성 약물; 비스테로이드성 소염 약물 COX-2 선택적 억제제; COX-1 억제제; 면역억제제; 스테로이드; PDE IV 억제제, 항-TNF-α 화합물, TNF-α 전환효소 억제제, 사이토킨 억제제, MMP 억제제, 글루코코르티코이드, 케모카인 억제제, CB2-선택적 억제제, p38 억제제, 생물학적 반응 개질제; 소염제 및 치료제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하는 방법.
  43. 제39항에 있어서, 질병이 염증병인 방법.
  44. T-세포 매개된 화학주성을 억제하거나 또는 차단하는 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 T-세포 매개된 화학주성을 억제하거나 또는 차단하는 방법.
  45. 염증성창자병의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 염증성창자병을 치료하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 설파살라진, 5-아미노살리실산, 설파피리딘, 항-TNF 화합물, 항-IL-12 화합물, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, T-세포 수용체 지시된 치료요법제, 면역억제제, 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 6-머캅토푸린으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하는 방법.
  47. 이식 거부를 치료하거나 또는 예방할 필요가 있는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 이식 거부를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 사이클로스포린 A, FK-506, FTY720, 베타-인터페론, 라파마이신, 마이코페놀레이트, 프레드니솔론, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 항림프구 글로블린으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여 함을 포함하는 방법.
  49. 다발경화증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 베타-인터페론, 글라티라머 아세테이트, 코르티코스테로드, 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 아조티오프린, 미톡산트론, VLA-4 억제제, FTY720, 항-IL-12 화합물 및 CB2-선택적 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법.
  50. 다발경화증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레플루노마이드, 설파살라진, 코르티코스테로이드, β-메타손, β-인터페론, 글라티라머 아세테이트, 프레드니손, 에토네르셉트 및 인플릭시마브로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 다발경화증을 치료하는 방법.
  51. 류마티스 관절염의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또 는 에스테르를, (b) 비스테로이드성 소염제제, COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 스테로이드, PDE IV 억제제, 항-TNF-α 화합물, MMP 억제제, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 케모카인 억제제, CB2-선택적 억제제, 카스파제(ICE) 억제제 및 류마티스관절염의 치료용으로 나타내어진 다른 부류의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법.
  52. 건선의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 면역억제제, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 항-TNF-α 화합물, 항-IL 화합물, 항-IL-23 화합물, 비타민 A 및 D 화합물 및 푸마레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 건선을 치료하는 방법.
  53. 눈 염증 또는 눈마름증의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 (a) 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 면역억제제, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, FK506, 스테로이드, 코르티코스테로이드 및 항-TNF-α 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에 서 눈 염증 또는 눈마름증을 치료하는 방법.
  54. 하기 질병의 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 염증병, 류마티스 관절염, 다발경화증, 염증성창자병, 이식 거부, 건선, 고정 약물 발진, 피부의 지연된 유형의 과민반응, 눈 염증, 결핵 나병 및 암으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질병을 치료하는 방법.
  55. 하기 질병 치료가 요구되는 환자에게 (a) 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를, (b) 질병 변경 항류마티스성 약물; 비스테로이드성 소염 약물; COX-2 선택적 억제제; COX-1 억제제; 면역억제제; 스테로이드; PDE IV 억제제, 항-TNFα 화합물, MMP 억제제, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 케모카인 억제제, CB2-선택적 억제제, 생물학적 반응 개질제; 소염제 및 치료제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 의약과 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 염증병, 류마티스 관절염, 다발경화증, 염증성창자병, 이식 거부, 건선, 고정 약물 발진, 피부의 지연된 유형의 과민반응 및 결핵 나병, 눈 염증, 제I형 당뇨병, 바이러스성 수막염 및 암으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질병을 치료하는 방법.
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