MX2007009947A - Piperazin-piperidinas sustituidas con pirazinilo con actividad antagonista de cxcr3. - Google Patents

Piperazin-piperidinas sustituidas con pirazinilo con actividad antagonista de cxcr3.

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Bandarpalle B Shankar
Joseph A Kozlowski
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Wensheng Yu
Stuart B Rosenblum
Seong Heon Kim
Qingbei Zeng
Michael K C Wong
Gopinadhan N Anilkumar
Yueheng Jiang
Brian F Mcguinness
Guizhen Dong
Lisa Guise Zawacki
Yuefei Shao
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Abstract

La presente solicitud describe un compuesto o enantiomeros, estereoisomeros, rotameros, tautomeros, racematos o un profarmaco de dicho compuesto o sales aceptables para uso farmaceutico, solvatos o esteres de dicho compuesto o de dicho profarmaco, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la formula 1: (ver Formula 1) y las sales aceptables para uso farmaceutico, solvatos y esteres del mismo. Tambien se describe un metodo para tratar enfermedades mediadas por quimiocinas, tales como terapia paliativa, terapia curativa, terapia profilactica de ciertas enfermedades y afecciones tales como enfermedades inflamatorias (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), psoriasis), enfermedades autoinmunes (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), artritis reumatoide, esclerosis multiple), rechazo a injertos (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), rechazo de aloinjerto, rechazo de xenoinjerto), enfermedades infecciosas (por ej., lepra tuberculoide), erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensibilidad cutanea de tipo tardia, inflamacion oftalmica, diabetes de tipo I, meningitis viral y tumores, usando un compuesto de formula 1.

Description

PIPERAZIN-P1PERIDINAS SUSTITUIDAS CON PIRAZINILO CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE CXCR3 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a piperazin-piperidinas sustituidas con pirazinilo con actividad antagonista de CXCR3, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales antagonistas, uno o más de tales antagonistas en combinación con otros compuestos con actividad de quimiocina, uno o más de tales antagonistas en combinación con agentes inmunosupresores conocidos; ejemplo(s) no limitativos incluyen metotrexato, interferón, ciclosporina, FK-506 y FTY720, a métodos para preparar tales antagonistas y a métodos para usar tales antagonistas para modular la actividad de CXCR3. La presente invención también describe métodos para usar tales antagonistas de CXCR3 para el tratamiento de enfermedades y afecciones en las cuales se encuentra involucrado el CXCR3 (ejemplos no limitativos incluyen terapias paliativas, curativas y profilácticas). Las enfermedades y afecciones con las cuales se ha involucrado al CXCR3 incluyen, pero sin que se limiten a las mismas, afecciones inflamatorias (psoriasis y enfermedad intestinal inflamatoria), enfermedad autoinmune (esclerosis múltiple, artritis reumatoide), erupciones frente a fármacos fijos, reacciones de hipersensibilidad cutánea de tipo tardía, diabetes de tipo I, meningitis viral y lepra tuberculoide. La actividad antagonista de CXCR3 también se ha indicado como terapia para la supresión del crecimiento tumoral al igual que para el rechazo de injertos (rechazos de aloinjertos y xenoinjertos, por ejemplo).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La quimiocinas constituyen una familia de citosinas pequeñas que se producen con la inflamación y regulan el reclutamiento de leucocitos (Baggiolini, M. et al., Adv.lmrnunol., 55:97-179 (1994); Springer, T. A., Annu. Rev. Physio., 57:827-872 (1995); y Schall, T. J. y K. B. Bacon, Curr. Opin. Immunol, 6:865-873 (1994)). La quimiocinas son capaces de inducir en forma selectiva la quimiotaxia de los elementos formados en la sangre (diferentes a los glóbulos rojos), por ejemplo leucocitos tales como neutrófilos, monocitos, macrófagos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y linfocitos, tales como células T y B. Además de estimular la quimiotaxia, se pueden inducir otros cambios en forma selectiva por acción de las quimiocinas en células receptivas, incluso cambios en la forma de las células, aumentos transitorios en la concentración de iones calcio libres intracelulares ([Ca2+]¡), exocitosis granular, regulación por incremento de integrinas, formación de lípidos bioactivos (por ejemplo, leucotrienos) y liberación respiratoria, asociada con la activación de los leucocitos. De esta forma, las quimiocinas son activadores tempranos de la respuesta inflamatoria, lo cual causa la liberación del mediador inflamatorio, quimiotaxia y extravasación a los sitios de infección o inflamación.
Las quimiocinas están relacionadas en la estructura primaria y comparten cuatro cisteínas conservadas, que forman enlaces disulfuro. Sobre la base de este motivo de cisteína preservada, la familia se puede dividir en distintas ramas, que incluyen las quimiocinas C-X-C (quimiocinas alfa) en las cuales las primeras dos cisteínas conservadas están separadas por un residuo intercalado (por ejemplo IL-8, IP-10, Mig, l-TAC, PF4, ENA-78, GCP-2, GROa, GROß, GROd, NAP-2, NAP-4) y las quimiocinas C-C (quimiocinas beta), en las cuales las primeras dos cisteínas conservadas son residuos adyacentes (por ejemplo MIP-1a, MIP-1 ß, RANTES, MCP-1 , MCP-2, MCP-3, 1-309) (Baggiolini, M. y Dahinden, C. A., Immunology Today, 15 127-133 (1994)). La mayoría de las quimiocinas CXC atraen a los leucocitos neutrófilos. Por ejemplo, las quimiocinas CXC interleuquina 8 (IL-8), GRO alfa (GROa), y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP 2) son potentes quimioatractores y activadores de neutrófilos. Las quimiocionas CXC denominadas Mig (monocina inducida por el interferón gamma) e IP-10 (proteína de 10 kDA inducible por el interferón gamma) son especialmente activas para inducir la quimiotaxia de los linfocitos de sangre periférica activados. Las quimiocinas CC son, generalmente, menos selectivas y pueden atraer una variedad de tipos de células leucocitarias, por ejemplo monocitos, eosinófilos, basófilos, linfocitos T y células matadoras naturales. Las quimiocinas CC tales como las proteínas quimiotácticas monocíticas 1 -3 humanas (MCP-1 , MCP-2 y MCP-3), RANTES (reguladas con la activación, expresadas en células T normales y segregadas) y las proteínas 1a y 1 ß inflamatorias de los macrófagos (MIP-1a y MIP-1 ß) fueron caracterizadas como quimioatractoras y activadoras de monocitos o linfocitos, pero no son, al parecer, quimioatractoras de neutrófilos. Se clonó y caracterizó un receptor de quimiocina que se une a las quimiocinas CXC IP-10 y Mig (Loetscher, M. et al., J. Exp. Med., 184:963-969 (1996)). CXCR3 es un receptor acoplado a la proteína G con siete dominios de transmembrana y se comprobó que se limita a expresarse en la células T activadas, preferentemente células TH1 humanas. Cuando se une al ligando adecuado, los receptores de quimiocinas transmiten una señal intracelular a través de la proteína G asociada, lo cual provoca un aumento rápido en la concentración de calcio intracelular. El receptor interviene en la movilización de Ca2+ (¡ón calcio) y en la quimiotaxia en respuesta a IP-10 y Mig. Las células que expresan CXCR3 no muestran respuestas significativas a la quimiocina CXC IL-8, GROa, NAP-2, GCP-2 (proteína 2 granulocítica quimiotáctica, ENA78 (péptido 78 epitelial activador de neutrófilos), PF4 (Factor 4 de plaquetas) o quimiocinas CC MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MCP-4, MlP-la, MIP-1 ß, RANTES, I309, eotaxina o linfotactina. Además, también se descubrió que un tercer ligando de CXCR3, l-TAC (quimioatractor alfa de células T inducible por interferón) se une al receptor con una afinidad alta y que interviene en las respuestas funcionales (Colé, K. E. et al., J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)). Cabe destacar la expresión restringida de CXCR3 humano en los linfocitos T activados y la selectividad del ligando de CXCR3. El receptor humano tiene una expresión muy alta en linfocitos T activados por IL-2 pero no se detectó en linfocitos T, monocitos o granulocitos en reposo ((Qin, S. et al., J. Clin. Invest., 101 746-754 (1998)). Otros estudios sobre la distribución del receptor indican que son las células CD3+, mayoritariamente, las que expresan CXCR3, incluyendo células que son CD95\ CD45RO+ y CD45RAba¡0, un fenotipo que se corresponde con la activación previa, si bien una proporción de células CD20+ (B) y CD56+ (NK) también expresan este receptor. La expresión selectiva en linfocitos T activados es de interés porque otros receptores de las quimiocinas, los cuales, se ha informado, atraen a los linfocitos (por ejemplo MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MIP-1a, MIP-1 ß, RANTES) también son expresados por los granulocitos, tales como neutrófilos, eosinófilos y basófilos, como también por monocitos. Estos resultados sugieren que el receptor CXCR3 participa del reclutamiento selectivo de las células T efectoras. El CXCR3 reconoce las quimiocinas CXC inusuales, denominadas IP-10, Mig e l-TAC. Si bien éstas pertenecen a la subfamilia CXC, a diferencia de IL-8 y otras quimiocinas CXC que son potentes quimioatractores de los neutrófilos, los blancos primarios de IP-10, Mig e I-TAC son los linfocitos, en especial, las células efectoras tales como los linfocitos T activados o estimulados y células matadoras naturales (NK) (Taub, D. D. eí al., J Exp.Med., 177:18090-1814 (1993); Taub, D. D. et al., J. Immunol., 155:3877-3888 (1995); Colé, K. E. et al., J. Exp. Med., 187:2009-2021 (1998)). (Las células NK son grandes linfocitos granulares que no tienen un receptor de células T específico para el reconocimiento de antígenos, pero poseen actividad citolítica contra las células tales como células tumorales e infectadas con virus). Consistentemente, IP-10, Mig e I-TAC carecen del motivo ELR, un epítope esencial de unión en aquellas quimiocinas CXC que provocan en forma eficiente la quimiotaxia de los neutrófilos (Clark-Lewis, I. et al., J. Biol. Chem. 266:23128-23134 (1991 ); Hebert, C. A. et al., J. Biol. Chem, 266:18989-18994 (1991 );y Clark-Lewis, 1. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU., 90:3574-3577 (1993)). Además, se informó que tanto las Mig humanas recombinantes como las IP-10 humanas recombinantes provocan el flujo de calcio en los linfocitos infiltrados en tumores (TIL) (Liao, F. et al.J Exp. Med, 182:1301-1314 (1995)). Si bien se informó que IP-10 provoca la quimiotaxia de los monocitos ¡n vitro (Taub, D. D. et al., J. Exp. Med., 177:1809-1814 (1993), no se ha identificado el receptor causante), las Mig e l-TAC humanas parecen ser altamente selectivas y no muestran tal efecto (Liao, F. et al., J. Exp.Med., 182:1301-1314 (1995);Cole, K. E. et al., J. Exp. Med., 187:2009-2021 (1998)). La expresión de IP-10 es provocada por una variedad de tejidos en afecciones inflamatorias tales como psoriasis, erupciones frente a fármacos fijos, respuestas retardadas de hipersensibilidad cutánea y lepra tuberculoide como también tumores y en estudios con modelos animales, por ejemplo glomerulonefritis y encefalomielitis alérgica experimental. IP-10 tiene un efecto antitumoral potente in vivo que es dependiente de las células T, se ha informado que es un inhibidor de la angiogénesis in vivo y puede provocar la quimiotaxia y desgranulación de las células NK in vitro, lo cual sugiere que tiene un papel como mediador del reclutamiento y desgranulación de células NK (en la destrucción de células tumorales, por ejemplo) (Luster, A. D. y P. Leder, J. Exp. Med., 178: 1057-1065 (1993); Luster, A. D. et al., J Exp. Med. 182: 219-231 (1995); Angiolillo, A. L. et al., J. Exp. Med., 182: 155-162 (1995); Angiolillo, A. L. et al., J. Exp. Med., 155: 3877-3888 (1995)). Los patrones de expresión de IP-10, Mig e l-TAC son, también, diferentes a los de otras quimiocinas CXC porque es el interferón-gamma (IFNd) el que regula la expresión de cada una, mientras que la expresión de IL-8 es regulada por disminución por el IFNd (Luster, A. D. et al., Nature, 315 : 672-676 (1985); Farber, J. M., Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. , 87: 5238-5242 (1990); Farber, J. M., Biochem. Biophys. Res. Commun., 192 (1 ): 223-230 (1993), Liao, F. et al., J. Exp. Med., 182: 1301 -1314 (1995); Seitz, M. et al., J. Clin. Invest., 87 : 463-469 (1991 ); Galy, A. H. M. and H. Spits, J. Immunol., 147: 3823-3830 (1991 ); Colé, K. E. et al., J. Exp. Med., 187 : 2009-2021 (1998)). Se reconoce a las quimiocinas como los tan buscados mediadores para el reclutamiento de los linfocitos. Se descubrió que varias quimiocinas CC provocan la quimiotaxia de los linfocitos (Loetscher, P. et al., FASEB J., 8:1055-1060 (1994)), sin embargo, también son activas sobre los granulocitos y monocitos (Uguccioni, M. et al., Eur. J. Immunol., 25:64-68 ( 1995); Baggiolini, M. y C. A. Dahinden, Immunol. Today, 15:127-133 (1994)) La situación es diferente en el caso de IP-10, Mig e l-TAC, que tienen acción selectiva sobre los linfocitos, incluso los linfocitos T activados y células NK y que se unen a CXCR3, un receptor que no reconoce muchas otras quimiocinas y que muestra un patrón selectivo de expresión En virtud de estas observaciones, resulta razonable concluir que la formación de los infiltrados característicos en lesiones inflamatorias, tales como, por ejemplo, lesiones de hipersensibilidad retardada, sitios de infecciones virales y ciertos tumores, es un proceso activado mediante CXCR3 y regulado por la expresión de CXCR3. Los linfocitos, en particular los linfocitos T, que transportan un receptor de CXCR3 como consecuencia de la activación pueden ser reclutados en lesiones inflamatorias, sitios de infección y/o tumores por IP-10, Mig y/o l-TAC, lo cual puede ser inducido en forma local por el inteferón-gamma. De esta forma, CXCR3 juega un papel en el reclutamiento selectivo de los linfocitos, en particular las células efectoras tales como los linfocitos T activados o estimulados. De esta forma, se observó la participación de las células efectoras T en una cantidad de estados de enfermedad tales como el rechazo a injertos, inflamaciones, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y psoriasis. De esta manera, CXCR3 representa un objetivo prometedor para el desarrollo de productos terapéuticos novedosos. Se hace referencia a la Publicación de PCT N° WO 93/10091 (Solicitante: Glaxo Group Limited, publicada el 27 de mayo de 1993), que describe derivados del ácido piperidin acético como inhibidores de la agregación plaquetaria sanguínea dependiente de fibrinógeno que tienen la fórmula: Un compuesto ilustrativo de esta serie es: También, se hace referencia a la publicación de PCT N° WO 9/20606 (Solicitante: J. Uriach & CIA.S.A, publicada el 29 de abril de 1999) que describe piperazinas como inhibidores de la agregación plaquetaria que tienen la fórmula: También se hace referencia a la solicitud de patente estadounidense N° 2002/0018776 A1 (Solicitante: Hancock, et. al. publicada el 14 de febrero de 2002) que descpbe métodos para tratar el rechazo a los injertos. También se hace referencia a la publicación PCT N° WO 03/098185 A2 (Solicitante: Renovar, Inc. publicada el 27 de noviembre de 2003) que describe métodos para diagnosticar y predecir el rechazo a los trasplantes de órganos mediante la detección de las quimiocinas, por ejemplo, CXCR3 y CCL en la orina. También se hace referencia a la publicación PCT N° WO 03/082335 A1 (Solicitante: Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd., publicada el 9 de octubre de 2003) que describe métodos para detectar un ligando de CXCR3 y métodos para diagnosticar la diabetes tipo 2 mediante la detección de la dosis de expresión de un ligando CXCR3 en una muestra biológica. También, se hace referencia a la publicación de PCT N° WO 02/085861 (Solicitante: Millennium Pharmaceuticals, Ine, publicada el 31 de octubre de 2002) que describe compuestos de imidazolidina y su uso como antagonistas de CXCR3 que tienen la fórmula: Un compuesto ilustrativo de esta serie es: También, se hace referencia a la publicación de PCT N° WO 03/101970 (Solicitante: SmithKIine Beecham Corporation, publicada el 11 de diciembre de 2003) que describe compuestos de imidazolio y su uso como antagonistas de CXCR3 que tienen la fórmula: Un ejemplo ilustrativo de esa serie es: También se hace referencia a la solicitud de patente estadounidense N° 2003/0055054 A1 (Solicitante: Medina et al. publicada el 20 de marzo de 2003) que describe compuestos con la siguiente fórmula: L RJ Un compuesto ilustrativo de esta serie es: También se hace referencia a la patente estadounidense N° 6.124.319 (Solicitante: MacCoss et. al, emitida el 6 de septiembre de 2000) que descpbe compuestos útiles como moduladores de receptores de quimiocinas que tienen la fórmula: También se hace referencia a la publicación de PCT WO 03/070242 A1 (Solicitante: CELLTECH R & F limited, publicada el 28 de agosto de 2003) que descpbe compuestos útiles como "inhibidores de receptores de quimiocinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias" que tienen la fórmula: Se necesitan compuestos para sean capaces de modular la actividad de CXCR3. Por ejemplo, se necesitan nuevos tratamientos y terapias para enfermedades y afecciones asociadas con CXCR3 tales como afecciones inflamatorias (psoriasis y enfermedad intestinal inflamatoria), enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, artritis reumatoide) y rechazo a los injertos (aloinjertos y xenoinjertos, por ejemplo) como también enfermedades infecciosas, cánceres y tumores, erupciones frente a fármacos fijos, respuestas retardadas de hipersensibilidad cutánea, diabetes tipo I, meningitis viral y lepra tuberculoide. Se necesitan métodos para el tratamiento o prevención o disminución de uno o más síntomas de enfermedades y afecciones asociadas con CXCR3. Se necesitan métodos para modular la actividad de CXCR3 usando los compuestos provistos aquí.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la invención proporciona compuestos novedosos de Fórmula 1 : Fórmula 1 o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres de los mismos donde: X es N, O, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo; el anillo D es un anillo fenilo no sustituido o sustituido opcionalmente por restos R20 seleccionados independientemente según se indica a continuación; R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquenilo, carbonilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquil-, cicloalquenilo, alquilarilo, arilalquilo, arilo, amino, alquilamino, amidinilo, carboxamido, ciano, hidroxilo, urea, -N=CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, - (CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qS02NHR31 , -C(=S)N(H)alquilo, -N(H)-S(O)2-alquilo, -N(H)C(=0)N(H)-alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)alquilo, -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2arilo, -C(=S)N(H)cicloalquilo, -C(=0)N(H)NH2, -C(=0)alquilo, -heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo; o de manera alternativa cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 forman un heterociclilo, heteroarilo o -N=C(NH2)2; los restos R3 y R6 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, aralquilo, -CN, CF3, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxialquilo, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2 y -N(R30)C(=O)R31; R7 y R8 son iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, -CN, alcoxi, alquilamino, -N(H)S(O)2alquilo y -N(H)C(=O)N(H)alquilo; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos son =0, =S, =NH, =N(alquilo), =N(Oalquilo), =N(OH) o cicloalquilo; los restos R10 pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilarilo, arilalquilo, -CO2H, hidroxialquilo, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, =O y -C(=O)R31; los restos R11 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, alquiladlo, arilalquilo, hidroxialquilo, carboxamida, C02H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, = O y -C(=O)R31; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2 y 31 . -S(02)R , los restos R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, hidroxamato, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2l -C(*=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -S02(R31), -OS02(R31), -0(CH2)qS02R31 y -OSi(R30)3; o de manera alternativa dos restos R20 se unen para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye opcionalmente por 0-4 restos R21; los restos R21 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroilo, ariloxi, carboxamido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluorometoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31 , -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31) y -OSi(R30)3; Y se selecciona del grupo que consiste en -(CR 3R13)r -, -CHR13C(=0)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)r N(R30)-, -C(=0)-, -C(=NR30)-, -C(=N- OR30)-, -CH(C(=0)NHR30)-, CH-heteroaril-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-, -(CHR13)rC(=0)- y -(CHR13)rN(H)C(=0)-; o de manera alternativa Y es cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo donde el cicloalquilo, heterociclenilo o heterociclilo se fusiona con el anillo fenilo con marca D; los restos R13 pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroaplo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -CN, -C02H, -C(=0)R30, -C(=0)OR31, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CH R30)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OH, OR30 , -SO2N(R30)2 y -S02(R31); los restos R30 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, (CH2)qC(=0)NHalquilo, -(CH2)qC(=0)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=0)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=0)NHarilo, -(CH2)qC(=0)NHaralquilo, -(CH2)qC(=0)NHcicloalquilo, -(CH2)qS02alquilo, -(CH2)qS02alquilaplo, -(CH2)qS02arilo, -(CH2)qS02aralquilo, -(CH2)qS02cicloalquilo, -(CH2)qNS02alquilo, -(CH2)qNS02alquilarilo, (CH2)qNS02arilo, -(CH2)qNS02aralquilo, -(CH2)qNS02cicloalquilo, (CH2)qS02NHalquilo, -(CH2)qS02NHalquilarilo, -(CH2)qS02NHarilo, (CH2)qS02NHaralquilo, -(CH2)qS02NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarilo; los restos R31 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquílo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquílo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, (CH2)qC(=0)NHalquilo, -(CH2)qC(=0)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=0)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=0)NHarilo, -(CH2)qC(=0)NHaralquilo, -(CH2)qC(=0)NHcicloalquilo, -(CH2)qS02alquilo, -(CH2)qS02alquilarilo, -(CH2)qS02arilo, -(CH2)qS02aralquilo, -(CH2)qS02cicloalquilo, -(CH2)qNS02alquilo, -(CH2)qNS02alquilarilo, (CH2)qNS02arilo, -(CH2)qNS02aralquilo, -(CH2)qNS02cicloalquilo, (CH2)qS02NHalquilo, -(CH2)qSO2NHalqu¡larilo, -(CH2)qS02NHarilo, (CH2)qS02NHaralquilo, -(CH2)qS02NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarílo; m es 0 a 4; n es 0 a 4; p es 0 a 5; cada q puede ser igual o diferente, cada uno siendo seleccionado independientemente de 1 a 5; y r es 1 a 4; con la salvedad que no hay dos enlaces dobles adyacentes en ningún anillo y que cuando se sustituye un nitrógeno con dos grupos alquilo, dichos dos grupos alquilo se pueden unir opcionalmente entre sí para formar un anillo. La presente invención también proporciona compuestos novedosos de la Fórmula 1 , o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos, o esteres de los mismos, donde: X es N, O, alquilo, cicloalquilo, heteroaplo, heterociclílo o heterociclenilo; el anillo D es un anillo fenilo no sustituido o sustituido opcionalmente por restos R20 seleccionados independientemente según se indica a continuación; R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquenilo, carbonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilo, arilalquilo, arilo, amino, alquilamino, amidinilo, carboxamido, ciano, hidroxilo, urea, -N=CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -C(=S)N(H)alquilo, -N(H)-S(0)2-alquilo, -N(H)C(=0)N(H)-alquilo, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)alquilo, -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2arilo, -C(=S)N(H)cicloalquilo, -C(=0)N(H)NH2, -C(=0)alquilo, -heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo; o de manera alternativa cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 forma un heterociclilo, heteroarilo o -N=C(NH2)2; los restos R3 y R6 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, aralquilo, -CN, CF3, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxialquilo, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2l -N(R30)2, -OR30, -S02(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2 y -N(R30)C(=O)R31; R7 y R8 son iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, -CN, alcoxi, alquilamino, -N(H)S(0)2alquilo y -N(H)C(=0)N(H)alquilo; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos son =0, =S, =NH, =N(alquilo), =N(Oalquilo), =N(OH) o cicloalquilo; los restos R10 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilarilo, arilalquilo, -C02H, hidroxialquilo, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31. - (CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, =0 y -C(=0)R31; los restos R11 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, alquilarilo, arilalquilo, hidroxialquilo, carboxamida, C02H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, - (CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, = O y -C(=0)R31; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2 y -S(02)R31; los restos R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxícarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluorometoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, C(=NOR31)N(R30)2, -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2l -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2. -S02(R31), -OS02(R31) y -OSi(R30)3; o de manera alternativa dos restos R20 se unen para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye opcionalmente por 0-4 restos R21; los restos R21 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonílo, aralquiltio, arilo, aroilo, ariloxi, carboxamido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluorometoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31 , -(CH2)qS02R31 , -(CH2)qNS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=0)OR3°, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31) y -OSi(R30)3; Y se selecciona del grupo que consiste en -(CR13R13)r -, -CHR13C(=0)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)r N(R30)-, -C(=0)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=0)NHR30)-, CH-heteroaril-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-, -(CHR13)rC(=0)- y -(CHR13)rN(H)C(=0)-; o de manera alternativa Y es cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo donde el cicloalquilo, heterociclenilo o heterociclilo se fusiona con el anillo fenilo con marca D; los restos R13 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -CN, -C02H, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31 , -(CHR30)qNH2, -(CH R30)qNHR31 , -(CH2)qC(=0)NHR31 , -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OH, OR30 , -SO2N(R30)2 y -S02(R31); los restos R30 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, (CH2)qC(=0)NHalquilo, -(CH2)qC(=O)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=O)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=0)NHarilo, -(CH2)qC(=0)NHaralquilo, -(CH2)qC(=0)NHcicloalquilo, -(CH2)qS02alquilo, -(CH2)qS02alquilarilo, -(CH2)qS02arilo, -(CH2)qS02aralquilo, -(CH2)qS02cicloalquilo, -(CH2)qNS02alquilo, -(CH2)qNS02alquilarilo, (CH2)qNS02arilo, -(CH2)qNS02aralqu¡lo, -(CH2)qNS02cicloalquilo, (CH2)qS02NHalquilo, -(CH2)qS02NHalquilarilo, -(CH2)qS02NHarilo, (CH2)qSO2NHaralquilo, -(CH2)qS02NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarilo; los restos R31 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, - (CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, (CH2)qC(=0)NHalquilo, -(CH2)qC(=0)N(alquilo)2l -(CH2)qC(=0)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=0)NHarilo, -(CH2)qC(=0)NHaralquilo, -(CH2)qC(=0)NHcicloalquilo, -(CH2)qS02alquilo, -(CH2)qS02alquilarilo, -(CH2)qS02arilo, -(CH2)qS02aralquilo, -(CH2)qS02c¡cloalquilo, -(CH2)qNS02alquilo, -(CH2)qNS02alqu¡larilo, (CH2)qNS02arilo, -(CH2)qNS02aralquilo, -(CH2)qNS02cicloalquilo, (CH2)qS02NHalquilo, -(CH2)qS02NHalquilarilo, -(CH2)qS02NHarilo, (CH2)qS02NHaralquilo, -(CH2)qS02NHc¡cloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarilo; m es 0 a 4; n es 0 a 4; p es 0 a 5; cada q puede ser igual o diferente, cada uno siendo seleccionado independientemente de 1 a 5; y r es 1 a 4; con la salvedad que no hay dos enlaces dobles adyacentes en ningún anillo y que cuando se sustituye un nitrógeno con dos grupos alquilo, dichos dos grupos alquilo se pueden unir opcionalmente entre sí para formar un anillo. Una característica adicional de la invención es una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo al menos un compuesto de la Fórmula 1 junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona métodos para preparar compuestos de Fórmula 1 , al igual que métodos para tratar enfermedades, por ejemplo, tratamiento (por ejemplo, terapia paliativa, terapia curativa, terapia profiláctica) de ciertas enfermedades y afecciones, por ejemplo, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, psoriasis), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple), rechazo de injerto (por ejemplo, rechazo de aloinjerto, rechazo de xenoinjerto), enfermedades infecciosas y tumores. La ¡nvención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por quimiocina de CXCR3 en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades, por ejemplo, tratamiento de ciertas enfermedades (por ejemplo, terapia paliativa, terapia curativa, terapia profiláctica) y afecciones tales como enfermedades inflamatorias (por ejemplo, psoriasis, enfermedad de inflamación de los intestinos), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple), rechazo de injerto (por ejemplo, rechazo de aloinjerto, rechazo de xenoinjerto), enfermedades infecciosas al igual que cánceres y tumores, erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensibilidad cutáneas de tipo tardía, la inflamación oftálmica u ojo seco, diabetes de tipo I, meningitis viral y lepra tuberculoide que comprende administrar: (a) una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un medicamento que se selecciona del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroides; inhibidores selectivos de la COX-2; inhibidores de la COX-1 ; inmunosupresores (tales como ciclosporinas y metotrexato); esteroides (incluyendo corticosteroides tales como glucorticoides); inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de TNF-a-convertasa (TACE), inhibidores de MMP, inhibidores de la citosina, glucocorticoides, otros inhibidores de quimiocina tales como CCR2 y CCR5, inhibidores selectivos de CB2, inhibidotes de p38, modificadores biológicos de respuesta; agentes antiinflamatorios y terapias. La invención también proporciona un método para modular (inhibir o promover) una respuesta inflamatoria en un individuo que necesita dicha terapia. El método comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto (por ejemplo, pequeña molécula orgánica) que inhibe o promueve la función de CXCR3 de mamíferos en un individuo que lo necesita. También se describe un método para inhibir o bloquear la quimiotaxis mediada por células T en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de Fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. También se describe un método para tratar enfermedad de inflamación de los intestinos (tal como Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. También se describe un método para tratar la enfermedad de inflamación de los intestinos en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, sulfapiridina, compuestos anti-TNF, compuestos anti-IL-12, cortícosteroides, glucocorticoides, Terapias dirigidas al receptor de las células T (tal como anticuerpo anti-CD3), inmunosupresores, metotrexato, azatioprina y 6-mercaptopurinas. También se describe un método para tratar el rechazo de injerto en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. También se describe un método para tratar rechazo de injerto en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: ciclosporina A, FK-506, FTY720, beta-interferón, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida y una globulina antilinfocítica. También se describe un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: beta-interferón, acetato de glatirámero, corticosteroides, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de VLA-4, FTY720, inhibidores anti-IL-12 e inhibidores selectivos de CB2. También se describe un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunomida, sulfasalazina, corticosteroides, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatirámero, prednisona, etonercept y infliximab. También se describe un método para el tratamiento de la artritis reumatoide en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: agentes antiinflamatorios no esteroides, inhibidores de la COX-2, inhibidores de la COX-1 , inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, esteroides, inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de caspasa (ICE) y otros tipos de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide. También se describe un método para tratar psoriasis en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, esteroides, corticosteroides, compuestos anti TNF-a, compuestos anti-IL, compuestos anti-IL-23, compuestos y fumaratos de vitamina A y D.
También se describe un método para tratar inflamación oftálmica (incluyendo, por ejemplo, uveítis, inflamación intraocular del segmento posterior, Síndrome de Sjogren) u ojo seco, en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, FK506, esteroides, corticosteroides y compuestos anti TNF-a. También se describe un método para tratar una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de inflamación de los intestinos, rechazo de injerto, psoriasis, erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensibilidad cutáneas de tipo tardía, inflamación oftálmica (incluyendo por ej., uveítis, inflamación intraocular del segmento posterior y Síndrome de Sjogren), lepra tuberculoide y cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, tal método que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. La invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de inflamación de los intestinos, rechazo de injerto, psoriasis, erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensibilidad cutáneas de tipo tardía y lepra tuberculoide, inflamación oftálmica, diabetes de tipo I, viral meningitis y cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, tal método que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un medicamento que se selecciona del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroides; inhibidores selectivos de la COX-2; inhibidores de la COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, modificadores biológicos de respuesta; agentes antiinflamatorios y terapias.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Los términos que se emplean en la presente poseen un significativo común y el significado de tales términos es independiente cada vez que se presentan los mismos. Esto, siempre y cuando y salvo donde se indique de otra manera, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la memoria y reivindicaciones. Los nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas se pueden usar de manera intercambiable para describir la misma estructura. Estas definiciones se aplican sin importar si un término se emplea solo o en combinación con otros términos, salvo que se indique de otra manera. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" al igual que a las partes de "alquilo" de "hidroxialquilo," "haloalquilo," "alcoxi," etc. Según se emplea anteriormente y a lo largo de la memoria, se entenderá que los siguientes términos, salvo que se indique lo contrario, poseen los siguientes significados: "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende de alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos poseen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tal como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, amino, aminosulfonilo, halo, carboxilo, carboxialquilo (ejemplos no limitativos incluyen éster), alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (ejemplos no limitativos incluyen cetona), -C(=0)heterociclilo, formilo (ejemplos no limitativos incluyen aldehido), carboxamido (es decir amido, -C(=0)NH2), -C(=0)N(alquilo)2, -C(=0)NH(alquilo), -C(=0)N(cicloalquilo)2, -C(=0)NH(c¡cloalquilo), -NHC(=0)alquilo, urea (por ej. -NH(C=0)NH2, -NH(C=0)NH(alquilo), -NH(C=0)NH(alquilo)2, -NH(C=0)NH(heteroarilo), -NH(C=0)NH(heterociclilo)), guanidinilo, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(alquilo)2, carbamoilo (es decir -C02NH2), NHC(=0)Oalquilo, -C02N(alquilo)2, -NHC(=0))NH-S(0)2alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2-S(0)2alquilo, -NH-S(0)2alquilo, -NH-S(0)2heteroarilo, -N(alquil)-S(0)2alquilo, -NH-S(0)2arilo, -N(alquil)-S(0)2arilo, -NH-S(0)2NH2, -NH-S(0)2NHalquilo, -NH-S(0)2N(alquilo)2, alquiltiocarboxi, -S(0)2alquilo, -S(O)2arilo, -OS(O)2alquilo, -OS(O)2arilo, sulfonil urea (ejemplos no limitativos incluyen NHC(=S)NHalquilo). Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende de alrededor de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contiene alrededor de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior " significa un grupo que posee alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, amino, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -NH(heteroarilo), -N(heteroarilo)2, -NH(heterociclilo), N(heterociclilo)2, halo, hidroxi, carboxilo, carboxialquilo (ejemplos no limitativos incluyen éster), alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (ejemplos no limitativos incluyen cetona), -C(=0)heterociclilo, formilo, carboxamido (es decir amido, -C(=0)NH2, -C(=0)N(alquilo)2. -C(=0)NH(alquilo), -C(=0)N(cicloalquilo)2, -C(=0)NH(cicloalquilo)), -NHC(=0)alquilo, amidinilo, hidrazidilo, hidroxamato, -NHC(=0)H, -NHC(=0)alquilo, urea (ejemplos no limitativos incluyen -NH(C=0)NH2, -NH(C=0)NH(alquilo), -NH(C=0)N(alquilo)2, -NH(C=0)NH(heteroarilo), -NH(C=0)NH(heterociclilo)), guanidinilo, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(alquilo)2, carbamoilo (es decir, -C02NH2), -NHC(=0)Oalquilo, -C02N(alquilo)2, -NHC(=0)NH-S(0)2alquilo, -NHC(=0)N(alquil)-S(0)2alquilo, -NH-S(0)2alquilo, -NH-S(0)2heteroarilo, -N(alquil)-S(0)2alquilo, -NH-S(0)2arilo, -N(alquil)-S(0)2arilo, -NH-S(0)2NH2, -NH-S(0)2NHalquilo, -NH-S(0)2N(alquilo)2, tio, alquiltio, alquiltiocarboxi, -S(0)alquilo, -S(0)2alkyl , -S(0)2arilo, -OS(0)2alquilo, -OS(0)2arilo, sulfonil urea (ejemplos no limitativos incluyen -NHC(=S)NHalquilo) y OSi(alquilo)3. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. "Alquilheteroarilo" significa un grupo alquil-heteroaril- en el cual el alquilo es según se describió anteriormente y el enlace al resto progenitor es a través del grupo heteroaplo. "Alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilo, según se definió anteriormente. El enlace al progenitor es a través del nitrógeno. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el cual el alquilo y arilo son según se describe en la presente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos alquilarilo adecuados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo. El enlace al resto progenitor es a través del arilo. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es según se describe en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre. "Alquiltiocarboxi" significa un grupo alquil-S-C(=0)0-. los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto progenitor es a través del carboxi. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(0)2-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto progenitor es a través del sulfonilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto progenitor es a través del sulfinilo. "Alquinilo" significa un grupo alifático hidrocarburo que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos poseen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, se encuentran undiso a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. El grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -NH(heteroarilo), -N(heteroar¡lo) , -NH(heterociclilo), N(heterociclilo)2, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (ejemplos no limitativos incluyen cetona), -C(=0)heterociclilo, carboxamido (es decir amido, -C(=0)NH2), -C(=O)N(alquilo)2. -C(=0)NH(alquilo), -C(=0)N(cicloalquilo)2, -C(=0)NH(cicloalquilo)), alquilC(=0)NH-, -NHC(=0)alquilo), urea (por ej. -NH(C=0)NH2), -NH(C=0)NH(alquilo), -NH(C=0)NH(alquilo)2, -NH(C=0)NH(heteroarilo), -NH(C=0)NH(heterociclilo), -S(0)2alquilo y -S(0)2arilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, heptoxi y metilhidroxi. El enlace al resto progenitor es a través del oxígeno de éter. "Alcoxícarbonilo" significa un grupo alquil-0-C(=0)-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Aminoalquilo" significa un grupo amin-alquil- en el cual alquilo es según se definió previamente. Los aminoalquilo preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aminoalquilo adecuados incluyen aminometilo y 2-dimetilamino-2-etilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. "Amidinilo" significa grupo -C(=NR)NHR. Los grupos R se definen como H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, amino, éster, CN, -NHS02alquilo, -NHS02arilo, -NHC(=0)NHalquilo y -NHalquilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbono. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y alquilo son según se describió anteriormente. Los aralquilo preferidos comprenden un grupo alquilo inferior unido al grupo arilo. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen fenimetileno, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. "Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenil- en el cual el arilo y alquenilo son según se describió anteriormente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquenilo. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es según se describió anteriormente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre. "Aralcoxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es según se describió anteriormente. El enlace al resto progenitor es a través del grupo de oxígeno. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-0-C(=0)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Aroilo" significa un grupo aril-C(=0)- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1 - y 2-naftoilo. "Arilo" (algunas veces abreviado como "Ar") significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende de alrededor de 6 a alrededor de 14 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 6 a alrededor de 10 átomos de carbono. El grupo arilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anulares" que pueden ser iguales o diferentes y son según se define en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto progenitor es a través del oxígeno de éter, "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-0-C(=0)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Ariisulfonilo" significa un grupo aril-S(0)2-. El enlace al resto progenitor es a través del sulfonilo. "Arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El enlace al resto progenitor es a través del sulfinilo. "Ariltio" significa un grupo aril-S- in en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados ¡ncluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre. "Carboxialquilo" significa un grupo alquil-C(=0)0-. El enlace al resto progenitor es a través del carboxi. "Carboxamido" significa -C(=0)NRR donde R es H, alquilo, amino, arilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heteroarilo y carboxamido. El enlace al resto progenitor es a través del carboxi. Los sustituyentes de carbamatos y urea se refieren a grupos con oxígenos y nitrógenos adyacentes respectivamente a una amida; los sustituyentes representativos de carbamato y urea incluyen los siguientes: "Cicloalquilo" significa un sistema anular no aromático monocíclico o multicíclico que comprende de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 7 átomos anulares. El cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limitativos pueden incluir cicloalquilos bicíclicos tales como bicicloheptano. Ejemplos no limitativos de -cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalino, norbomilo, adamantilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema anular no aromático monocíclico o multicíclico que comprende de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos 5 de carbono que contienen al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 7 átomos anulares. El cicloalquenilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anular " que pueden ser iguales o diferentes y son según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de I O cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. El término "cicloalquenilo" adicionalmente significa restos tales como ciclobutendiona, ciclopentenona, ciclopentendiona y similares. 15 "Halógeno" (o halo) significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefiere flúor, cloro y bromo. "Haloalquilo" significa un alquilo según se definió anteriormente en el cual uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplaza con un grupo halo definido anteriormente. 20 "Heteroarilo" significa un sistema anular aromático monociclico o multicíclico que comprende de alrededor de 5 a alrededor de 14 átomos anulares, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos anulares, en el cual uno o más de los átomos anulares es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos anulares. El "heteroarilo" se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son según se define en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente se encuentra presente como un átomo anular. El átomo de nitrógeno o azufre del heteroarilo se puede oxidar opcionalmente para el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, ísoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema anular no aromático monocíclico o multicíclico saturado que comprende de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos anulares, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos anulares, en el cual uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No se encuentran presentes átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema anular. Los heterociclilos preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, se encuentra presente como un átomo anular. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son según se define en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente para el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de anillos monocíclicos de heterociclilo adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, imidazolidinílo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranillo y similares. "Heterociclenilo" significa un sistema anular no aromático monocíclico o multicíclico que comprende de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos anulares, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos anulares, en el cual uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento que no es carbono, por ejemplo, átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono o enlace doble de carbono-nitrógeno. No se encuentran presentes átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema anular. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, se encuentra presente como un átomo anular. El heterociclenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema anular, donde "sustituyente del sistema anular" es según se definió anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo se puede oxidar opcionalmente para el N-óxido, S-dióxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de grupos azaheterociclenilo monocíclico adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropíridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, dihidro-2-pirrolinilo, dihidro-3-pirrolinilo, dihidro-2-imidazolinilo, dihidro-2-pirazolinilo, dihidro-4,5-trizolilo y similares. Ejemplos no limitativos de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-piran, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranillo y similares. Un ejemplo no limitativo de un grupo multicíclico oxaheterociclenilo adecuados es 7-oxabiciclo[2,2,1 ]heptenilo. Ejemplos no limitativos de anillos tiaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen tiofenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranillo y similares. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y alquilo según se describió anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-yl)etilo y quinolin-(3-yl)metilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. "Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo- en el cual el heteroarilo y alquenilo son según se describió anteriormente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquenilo adecuados incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-yl)etenilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquenilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual alquilo es según se definió anteriormente. Los hidroxialquilo preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. "Hidroxamato" significa un grupo alquil-C(=0)NH-0-. El enlace al resto progenitor es a través del grupo del oxígeno. "Espiroalquilo" significa un grupo alquileno en el cual dos átomos de carbono de un grupo alquilo se encuentran unidos a un átomo de carbono de un grupo molecular progenitor formando de esa manera un anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a once átomos. Estructuras representativas incluyen ejemplos tales como: Los grupos espiroalquilo de la presente invención: pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema anular, donde "sustituyente del sistema anular" es según se define en la presente. "Sustituyente del sistema anular" significa un sustituyente unido a un aromático sistema anular aromático o no que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, aroilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, amino, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -NH(heteroarilo), -N(heteroarilo)2, -NH(heterociclilo), N(heterociclilo)2, halo, hidroxi, carboxilo, carboxialquilo (ejemplos no limitativos incluyen éster), ciano, alcoxicarbonilo, hidroxialquílo, carbonilo (ejemplos no limitativos incluyen cetona), -C(=0)heterociclilo, formilo (ejemplos no limitativos incluyen aldehido), carboxamido (es decir amido, -C(=0)NH2). -C(=0)N(alquilo)2, -C(=0)NH(alquilo), -C(=0)N(cicloalquilo)2, -C(=0)NH(cicloalquilo), alquilC(=0)NH-, -amidino, hidrazido, hidroxamato, -NHC(=0)H, -NHC(=0)alquilo, urea (por ej. -NH(C=0)NH2), -NH(C=0)NH(alquilo), -NH(C=0)NH(alquilo)2, -NH(C=0)NH(heteroarilo), -NH(C=0)NH(heterociclilo), guanidinilo, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(alquilo)2 , carbamoilo (es decir -C02NH2), NHC(=0)Oalquilo, -C02N(alquilo)2, -NHC(=0))NH-S(0)2alquilo, -NHC(=0)N(alquil)2-S(0)2alquilo, -NH-S(0)2alquilo, -NH-S(0)2heteroarilo, -N(alquil)-S(0)2alquilo, -NH-S(0)2arilo, -N(alquil)-S(0)2arilo, -NH-S(0)2NH2, -NH-S(0)2NHalquilo, -NH-S(0)2N(alquilo)2, tio, alquiltiocarboxi, -S(0)2alquilo, -S(0)2arilo, -OS(0)2alquilo, -OS(0)2arilo, sulfonil urea (ejemplos no limitativos incluyen -NHC(=S)NHalquilo) y OSi(alquilo)3. "Sustituyente del sistema anular" también significa un anillo cíclico de 3 a 7 átomos anulares de los cuales puede contener 1 o 2 heteroátomos, unidos a un anillo arilo, heteroarilo, heterocíclilo o heterociclenilo sustituyendo simultáneamente dos átomos de hidrógeno anulares en dicho anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo. Ejemplos no limitativos incluyen: y similares. El término "sustituido opcionalmente" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos, en posición o posiciones disponibles. En referencia a la cantidad de restos, (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, salvo que se defina de manera diferente, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que pueden existir tantos restos como sea posible químicamente y la determinación de la cantidad máxima de tales restos es de conocimiento para aquellos con experiencia en la técnica. Preferentemente, hay de uno a tres sustituyentes, o más preferentemente, uno a dos sustituyentes, con al menos uno en la posición para. Según se usa en la presente, el término "composición" pretende comprender un producto que comprende los componentes especificados en las cantidad especificadas, al igual que cualquier producto que surja, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes específicos en las cantidades especificadas La línea recta como un enlace, en general indica una mezcla de o cualquiera de los posibles isómeros, ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), que contienen estereoquímica de (R)- y (S)-. Por ejemplo, Las líneas dibujadas en los sistemas anulares, tales como, por ejemplo: indican que la línea indicada (enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono anulares sustituibles. Según se sabe bien en la técnica, un enlace dibujado de un átomo en especial donde no se indica ningún resto en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido mediante aquel enlace al átomo, salvo que se indique lo contrario. Por ejemplo: Se debe observar que se asume que cualquier heteroátomo con valencias desocupadas en el texto, esquema, ejemplos, fórmulas estructurales y cualquier cuadro en la presente posee el átomo de hidrógeno o átomos para satisfacer las valencias. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente. El término profármaco, según se emplea en la presente, denota un compuesto que es un precursor del fármaco que, al administrarlo a un sujeto, sufre una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de Fórmula 1 o una sal y/o solvato de los mismos. Se provee una discusión sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 1 4 de A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ( 1987) Edward B. Roche, ed. , American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, ambas incorporadas a la presente a modo de referencia. En la presente solicitud se contemplan conjugados metabólicos, por ejemplo, glucoronidas y sulfatos que pueden someterse conversión reversible para compuestos de Fórmula 1 . "Cantidad efectiva" o "cantidad efectiva terapéuticamente" pretende describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para antagonizar CXCR3 y, producir, de esa manera, el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física incluye grados variantes de uniones iónicas y covalentes, incluyendo uniones de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el entramado de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase de solución como los solvatos que se pueden aislar. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H20. Los compuestos de Fórmula 1 forman sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que en la presente la referencia a un compuesto de Fórmula 1 incluye referencia a las sales del mismo, salvo que se indique de otra manera. El término "sal(es)", según se emplea en la presente, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, al ¡gual que sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula 1 contiene un resto básico, tal como, pero sin que se limite a los mismos, piridina o imidazol y un resto ácido, tal como, pero sin que se limite a los mismos, un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen en el término "sal(es)" según se usa en la presente. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), las sales no tóxicas aceptables fisiológicamente), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula 1 se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 1 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Los ácidos (y bases) que en general se consideran adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se discuten, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection y Use, (2002) Int'l. Union of Puré y Applied Chemistry, pp. 330-331 . Estas descripciones se incorporan a la presente a modo de referencia. Sales acidas de adición de ejemplo incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos que se mencionan en la presente), tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) undecanoatos y similares. Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tal como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalino terreo tal como sales de calcio y sales de magnesio, sales de aluminio, sales de cinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (ejemplos no limitativos incluyen cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos dialquilo (ejemplos no limitativos incluyen sulfatos dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (ejemplos no limitativos incluyen cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros aralquilo (ejemplos no limitativos incluyen bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que todas tales sales acidas y sales de base sean sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la presente invención y todas las sales acidas y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención. Los esteres aceptables para uso farmacéutico de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) esteres de ácido carboxílico obtenidos mediante la esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales el resto no carbonilo de la parte de ácido carboxílico del agrupamiento de éster se selecciona del alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo sustituido opcionalmente por, por ejemplo, halógeno, alquilo C-?. , o alcoxi C-?. o amino); (2) esteres de sulfonato, tal como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) esteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de monofosfato, difosfato o trifosfato. Los esteres de fosfato se pueden esterificar adicionalmente, por ejemplo, mediante un alcohol de C?.2o o derivado reactivo del mismo o mediante un 2,3-di-acil (C6-24) glicerol. Los Compuestos de Fórmula 1 y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas tales formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos de la presente (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos al igual que las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diaestereoméricas, se consideran dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, encontrarse sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros seleccionados, estereoisómeros. Los centros quirales de la presente invención pueden poseer la configuración de S o R según lo definido por la lUPAC 1974 Recommendations. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplique de manera equivalente a la sal, solvato o profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos novedosos. También se debe observar que a lo largo de la memoria y Reivindicaciones adjuntas a la presente, se asume que cualquier fórmula, compuesto, resto o ilustración química con valencias incompletas posee el átomo de hidrógeno para completar las valencias, salvo que el contexto indique un enlace. En una modalidad, la presente invención describe compuestos de Fórmula 1 , que poseen actividad antagonista de CXCR3, o un derivado aceptable para uso farmacéutico de los mismos, donde las diversas definiciones se proporcionaron anteriormente. En otra modalidad de la invención, donde R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, amino, alcoxi, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, alquil-cicloalquil-, cicloalquenilo, arilalquilo, amidinilo, carboxamido, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, urea, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)alquilo, -S(0)2N(alquilo)2 y -C(=S)N(H)cicloalquilo. En otra modalidad de la invención, R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, amino, alcoxi, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, amidinilo, carboxamido, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, urea, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)alquilo, -S(0)2N(alquilo)2 y -C(=S)N(H)cicloalquilo. En otra modalidad de la invención, R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilarilo, alquil-cicloalquil-, arilo, heteroarilo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R3 )2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -(CH2)q-amidinilo, ciclopropilo, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, ciclopentilo y ciclopentilhidroxi; y q es un entero de 1 a 5. En otra modalidad de la invención, R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, - (CH2)qNHS02R31 , -(CH2)qS02NHR31, -(CH2)q-amidinilo, ciclopropilo, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, ciclopentilo y ciclopentilhidroxi; y q es un entero de 1 a 5. En otra modalidad de la invención, R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, fluorofenilmetileno, trifluorometilfenilmetileno, indanilo, cianofenilmetileno, difluorofenilmetileno, bromofenilmetileno, clorofenilmetileno, -CH2CH2Ofenilo, ciclopentilo, bromoclorofenilmetileno, fluoroclorofenilmetileno, diclorofenilmetileno, fenilmetileno, -(CH2)3fenilo, -CH2CF3, metoxilfenilmetileno, -CH(CH3)2, -C2H5l -CH2-ciclopropilo, -(CH2)2CH3, ciclohexilmetileno, ciciohexilo, -CH2CH2S02CH3, -CH2-CH2-NH2, -CH2CH2OCH3, ciclopropilo, CH3-ciclopropilo, isoxazolilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2Ofenilo, -CH2CH2CH3, -NH2, -(CH2)2NH2, pirazolilo, 5-metil-isoxazolilo, -CH2CH(OCH2CH3)2, -OCH3, -NHC(=0)NH2, cloropiridilo, piridilmetileno, -C(=0)NHciclopropilo, -C(=0)N(H)C2H5, -C(=0)N(H)CH2CF3, -C(=0)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)CH3, -S(0)2CH3, -S(0)2N(CH3)2, -S(0)2CH2CH3, -C(=0)CH3, -S(0)2(CH2)2CH3, -C(=0)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=0)N(H)NH2, -C(=0)N(H)CH(CH3)2, tiazolilo, -C(=0)N(CH3)2, -S(0)2CH2CF3, ciclopropilo, -S(O)2CF3, -CH2CH(OCH2CH3)2, o cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 al cual X se muestra unido, forma un -N-ciclopropilo, -N-ciclobutilo, -N-c¡clohexyl o En otra modalidad de la invención, R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, fluorofenilmetileno, trifluorometilfenilmetileno, indanilo, cianofenilmetileno, difluorofenilmetileno, bromofenilmetileno, clorofenilmetileno, -CH2CH2Ofenilo, ciclopentilo, bromoclorofenilmetileno, fluoroclorofenilmetileno, diclorofenilmetileno, fenilmetileno, -(CH2)3fenilo, -CH2CF3, metoxilfenilmetileno, -CH(CH3)2, -C2Hs, -CH2-ciclopropilo, -(CH2)2CH3, ciclohexilmetileno, ciciohexilo, -CH2CH2S02CH3, -CH2-CH2-NH2, -CH2CH2OCH3, ciclopropilo, isoxazolilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2Ofenilo, -CH2CH2CH3, -NH2, -(CH2)2NH2, pirazolilo, 5-metil-isoxazolilo, -CH2CH(OCH2CH3)2, -OCH3, -NHC(=0)NH2, cloropiridilo, piridilmetileno, -C(=0)NHciclopropilo, -C(=0)N(H)C2H5, -C(=0)N(H)CH2CF3, -C(=0)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)CH3, -S(0)2CH3, -S(0)2N(CH3)2, -S(0)2CH2CH3, -C(=0)CH3, -S(0)2(CH2)2CH3, -C(=0)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=0)N(H)NH2, -C(=0)N(H)CH(CH3)2, tiazolilo, -C(*0)N(CH3)2, -S(0)2CH2CF3, ciclopropilo, -S(O)2CF3, -CH2CH(OCH2CH3)2, o cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 al cual X se muestra unido, forma un -N-ciclopropilo, -N-ciclobutilo, -N-cicIohexil o En otra modalidad de la invención, R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, -C2H5, difluorofenilmetileno, ciclopropilo, CH3-ciclopropil-, diclorofenilmetileno, -CH(CH3)2, ciciohexilmetileno, ciciohexilo, isoxazoilo, oxadizoilo, aminooxadiazolilo, isooxazoilo sustituido, oxadiazoilo sustituido, aminooxadiazoilo sustituido, difluorofenilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2, -C(=0)N(H)ciclopropilo, -C(=0)N(H)C2H5, -C(=0)N(H)CH2CF3, -C(=0)N(H)CH(CH3)2, -C(=0)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)CH3, -S(0)2CH3, -S(0)2N(CH3)2, -S(0)2CH2CH3l -C(=0)CH3, -S(0)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)ciclohexil0, -C(=NH)NH2, -C(=0)N(H)NH2, tiazolilo, En otra modalidad de la invención, R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, -C2H5, difluorofenilmetileno, ciclopropilo, diclorofenilmetileno, -CH(CH3)2, ciciohexilmetileno, ciciohexilo, isoxazolilo, difluorofenilo, -CH2CH2OH, -CH2-CH2-N(CH3))2, -C(=0)N(H)c¡clopropilo, -C(=0)N(H)C2H5, -C(=0)N(H)CH2CF3, -C(=0)N(H)CH(CH3)2, -C(=0)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)CH3, -S(0)2CH3, -S(0)2N(CH3)2, -S(0)2CH2CH3, -C(=0)CH3, -S(0)2(CH2)2CH3, -C(=0)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=0)N(H)NH2, tiazolilo, En otra modalidad de la invención, X se selecciona del grupo que consiste en N, O, -CH3, -CH2-, -CH, -CH2CH3, -CH2CN, -NH2, ciclopropilo, En otra modalidad de la invención, X se selecciona del grupo que consiste en N, O, -CH3, -CH2-, -CH, -CH2CH3, -CH2CN, -NH2, ciclopropilo, En otra modalidad de la invención, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2? -OR30 y -CF3. En otra modalidad de la invención, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo, -F, -Cl, OCH3, OCF3 y CF3. En otra modalidad de la invención, R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquilo y -NR30C(=O)alquilo. En otra modalidad de la invención, R6 se selecciona del grupo que consiste en H, -NH2, -CH3, -CN y -F. En otra modalidad de la invención, R7 y R8 son iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qN(H)-alquilo, -(CH2)qN(H)-S(0)2alquilo y -(CH2)qN(H)-CO-N(H)alquilo; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos son =0, =N(OAIquilo), o =S. En otra modalidad de la invención, R7 y R8 son iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -CH3 y -OH; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos con el átomo de carbono al cual R7 y R8 se muestran unidos, es En otra modalidad de la invención, R7 y R8 son cada uno H; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos con el átomo de carbono al cual R7 y R se muestran unidos, es En otra modalidad de la invención, R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo y carbonilo. En otra modalidad de la invención, R10 se selecciona del grupo que consiste en -CH3, -CH2CH3 y -CH2CH2CH3 y m es 0 - 2. En otra modalidad de la invención, R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo y carbonilo. En otra modalidad de la invención, R11 es H o -CH3. En otra modalidad de la ¡nvención, R12 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -C(=O)N(R30)2 y alquilo. En otra modalidad de la invención, R12 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, CN y -CH2CH3. En otra modalidad de la invención, el anillo fenilo D se sustituye con 1-4 restos R20 seleccionados independientemente. En otra modalidad de la invención, los restos R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquilheteroarilo, alquilsulfinilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralcoxi, arilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxialquilo, triflurometilo, trifluorometoxi, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, - (CH2)qS02R3\ -(CH2)qNS02R31 , -(CH2)qS02NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31 , -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=0)OR3°, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)SO2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -S02(R31), -OS02(R31), -0(CH2)qS02R31 y -OSi(R30)3. En otra modalidad de la invención, los restos R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquilheteroarilo, alquilsulfinilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralcoxi, arilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxialquilo, triflurometilo, trifluorometoxi, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, - (CH2)qS02R31, -(CH2)qNS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)SO2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -S02(R31), -OS02(R31) y -OSi(R30)3. En otra modalidad de la invención, los restos R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCH3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31 , -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -O(CH2)qS02R31 y -OS02(R31). En otra modalidad de la invención, los restos R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31 , -C(=0)R30, -C(=O)ORJ0, -N(R30)2, -N(R3ü)C(=0)R31, -NHC(=O)N(RJ0)2, -N(R3U)C(=0)ORJ1, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2 y -OS02(R31). En otra modalidad de la invención, dos restos R20 se unen para formar un anillo arilo, cicloalquílo, heterociclenilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye opcionalmente por restos 0 a 4 restos R21. En otra modalidad de la invención, los restos R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -CN, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -C02CH3, -NH2, - NHCH3, -OCF3, -OH, F, Cl, Br, -C(=NOH)NH2, -OCH2CH2S(02)CH3, -C(=0)NH2, En otra modalidad de la invención, Y se selecciona del grupo que consiste en: -(CHR13)r -, -(CR 3R13)r-, -C(=O)- y -CHR13C(=0)-. En otra modalidad de la invención, Y se selecciona del grupo que consiste en: -CH2-, - CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- y -CH(C02alquilo)-.En otra modalidad de la invención, m es 0-3. En otra modalidad de la invención, n es 0-2. En otra modalidad de la ¡nvención, q es 1 , 2 o 3.
En otra modalidad de la invención, p es 1 , 2 o 3. En otra modalidad de la invención, r es 1 o 2. En otra modalidad de la invención, X es N; R y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)q-N(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHS02R31 , (CH2)qS02NHR31, -(CH2)q-amidinilo, ciclopropilo, alquil-ciclopropil-, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, ciclopentilo y ciclopentilhidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2, -OR30 y -CF3; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquilo y -NR30C(=O)alquilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en =0, =S, =NH, =NOH y =N(Oalquilo); R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo y carbonilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo y carbonilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -C(=O)N(R30)2 y alquilo; los restos R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCH3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNS02R31 , -(CH2)qS02NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31 , -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, Y se selecciona del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- y -CH(C02alquilo)-; m es 0-2; n es 0-2; q es 1 o 2; y r es 1 o 2. En otra modalidad de la invención, X es N; R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)q-N(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHSO2R31 , (CH2)qS02NHR31, -(CH2)q-amidinilo, ciclopropilo, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, ciclopentilo y ciclopentilhidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2, -OR30 y -CF3; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquilo y -NR30C(=O)alquilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en =0, =S, =NH, =NOH y =N(Oalquilo); R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo y carbonilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo y carbonilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -C(=O)N(R30)2 y alquilo; los restos R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31 , -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquíniloC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)OR3°, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, y -0S02(R 311 \).
; Y se selecciona del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- y -CH(C02alquilo)-; m es 0-2; n es 0-2; p es 0 o 1 ; q es 1 o 2; y r es 1 o 2. En otra modalidad de la invención, el compuesto de Fórmula I se representa mediante la siguiente Fórmula estructural: R7 Rß donde los diversos términos son según se definió anteriormente. En aún otra modalidad de la presente invención, un compuesto se selecciona de las siguientes estructuras en el cuadro 1 a continuación (o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo) que se muestran junto con sus valores de IC50. Los valores de IC50 se clasifican en, "A" para valores de IC50 menores que alrededor de 25 nanomolar (nM), "B" para valores de IC50 en el rango de alrededor de 25 a alrededor de 100 nM y "C" para valores de IC5o mayores que alrededor de 100 nM. Por ejemplo, el Compuesto Número 107 posee un IC50 de 0.2 nM.
CUADRO 1 I5 20 o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres de los mismos. En otro aspecto de la invención, el compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 se selecciona del grupo que consiste en: (0.3 nM) (<1 nM) (d.CriMl (0.5 nM) (O.SnM) (0.8 nM) i X nMi ( -- i nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) 1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<10nM) (<1 nM) 0nM) (<1 nM) (<1 nM) (~1 nM) (~1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) 10 (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) (<1 nM) N CH . H N CH , ' F F N N F N O H C i ! i ' H (<1 nM) o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres de los mismos. Los valores de IC5o humanos (en nM) se proporcionaron para cada compuesto (debajo de la estructura) anteriormente. En otro aspecto de la invención, el compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 se selecciona del grupo que consiste en compuestos de las fórmulas: 15 o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres de los mismos. En otra modalidad, un compuesto se selecciona del grupo que consiste en las siguientes fórmulas: o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres de los mismos. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula 1 se selecciona del grupo que consiste en Fórmula 7, Fórmula 8, Fórmula 9, Fórmula 10, Fórmula 1 1 , Fórmula 12 y Fórmula 13 (la totalidad de los compuestos de Fórmula 7-13 poseen valores de IC50 humano menores que 1 nM): Fórmula 9 IFórmula 10 Fórmula 11 o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres de los mismos. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula 1 se selecciona del grupo que consiste en Fórmula 7, Fórmula 8, Fórmula 9, Fórmula 10, Fórmula 1 1 , Fórmula 12, Fórmula 13, Fórmula 14, Fórmula 15, Fórmula 16, o Fórmula 17, o sales aceptables para uso farmacéutico, solvato o hidrato de las mismas, donde las fórmulas 7-13 son según se expuso anteriormente y las Fórmulas 13-17 se exponen a continuación: o — \ u N N , N i i i YO Fórmula 15 . Cl KM Fórmula 16 y • Fórmula 17 En aún otro aspecto, el compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 se encuentra en forma purificada. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo en combinación con al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En aún otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica de Fórmula 1 , que además comprende al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicionales para tratar una enfermedad mediada por el receptor de quimiocinas CXCR3. Cuando se administra una terapia de combinación a un paciente que necesita tal administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes terapéuticos, se pueden administrar en cualquier orden tal como, por ejemplo, en secuencia, de manera concurrente, juntos, de manera simultánea y similares. Las cantidades de los diversos activos en la terapia de combinación mencionada pueden ser cantidades diferentes (diferentes cantidades de dosificación) o las mismas cantidades (iguales cantidades de dosificación). Por lo tanto, para fines no limitativos, se pueden encontrar presentes un compuesto de Fórmula lll y un agente terapéutico adicional en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una unidad de dosificación única (por ej., una cápsula, un comprimido y similares). Un ejemplo comercial de tal unidad de dosis única que contiene cantidades fijas de dos compuestos activos diferentes es VYTORIN® (disponible de Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, New Jersey). En aún otra modalidad, la presente invención revela métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos de piperazina heterocíclicos sustituidos novedosos de Fórmula 1 como un componente activo. En las composiciones y métodos farmacéuticos de la presente invención, los componentes activos típicamente se administrarán en mezcla con materiales de vehículo adecuados seleccionados de manera adecuada con respecto a la forma de administración que se pretende, es decir comprimidos orales, cápsulas (ya sea rellenos con sólido, rellenos con semisólido o rellenos con líquido), polvos para constitución, geles orales, elíxires, granulos dispersables, jaleas, suspensiones y similares y consistentes con prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente de fármaco activo se puede combinar con cualquier vehículo inerte oral no tóxico aceptable para uso farmacéutico, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Además, cuando se desea o cuando es necesario, los aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes también se pueden incorporar en la mezcla. Los polvos y comprimidos pueden estar integrados por de alrededor de 5 a alrededor de 95 por ciento de composición novedosa. Los aglutinantes adecuados incluyen, almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre otros lubricantes, para usar en estas formas de dosificación se pueden mencionar ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similares. Agentes edulcorantes y saborizantes y conservantes también se pueden incluir donde sea apropiado. Algunos de los términos mencionados anteriormente, a saber, desintegrantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares, se discuten en mayor detalle a continuación. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden formular en una forma de liberación prolongada para proporcionar la liberación de grado controlado de cualquiera de uno o más de los componentes o componentes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, actividad antiinflamatoria y similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación prolongada incluyen comprimidos en capas que contienen capas de grados vahantes de desintegración o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y moldeadas en forma de comprimido o cápsulas que contiene tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo, se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilén glicol para inyecciones parenterales o la adición de edulcorantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden encontrar en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico tal como gas inerte comprimido, por ej. nitrógeno. Para la preparación de supositorios, una cera de baja fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso tal como manteca de cacao se funde primero y el componente activo se dispersa de manera homogénea en el mismo revolviendo o mezclando de manera similar. La mezcla fusionada homogénea se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, y se permite que se enfríe y por lo tanto solidifique. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretende convertir, brevemente antes del uso, en preparaciones de forma líquida para cualquier administración oral o parenteral. Tales formas líquidas ¡ncluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la ¡nvención también se pueden entregar de por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden ¡ncluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o de reserva, según son convencionales en la técnica para este fin. Preferentemente, el compuesto se administra por vía oral. Preferentemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis de unidad de tamaño adecuado que contiene cantidades apropiadas de los compuestos activos, por ej. una cantidad efectiva para lograr el fin deseado. La cantidad de composición activa novedosa en una dosis unitaria de preparación en general puede varia o se puede regular de alrededor de 1.0 miligramo a alrededor de 1 ,000 miligramos, preferentemente de alrededor de 1.0 a alrededor de 950 miligramos, más preferentemente de alrededor de 1.0 a alrededor de 500 miligramos y típicamente de alrededor de 1 a alrededor de 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de la edad, sexo, peso del paciente y de la afección que se somete a tratamiento. Tales técnicas son conocidas para aquellos con experiencia en la técnica. En general, la forma de dosificación oral de seres humanos que contiene los componentes activos se pueden administrar 1 o 2 veces al día. La cantidad y frecuencia de la administración se regulará de acuerdo con el criterio del médico que asiste. Un régimen de dosificación diario generalmente recomendado para la administración oral puede variar de alrededor de 1.0 miligramo a alrededor de 1 ,000 miligramos por día, en dosis simples o divididas. Algunos términos útiles se describen a continuación: Cápsula Se refiere a un recipiente o envoltura especial fabricado de metil celulosa, alcoholes polivinílicos o gelatinas desnaturalizadas o almidón para retener o contener composiciones que comprenden los componentes activos. Las cápsulas de cubierta dura se fabrican típicamente de fusiones de huesos de resistencia de gel relativamente alta y gelatinas de piel de cerdo. La cápsula misma puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacantes, plastificantes y conservantes.
Comprimido Se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los componentes activos con diluyentes adecuados. El comprimido se puede preparar mediante la compresión de mezclas o granulaciones obtenidas de la granulación húmeda, granulación seca o mediante compactación.
Geles orales Se refiere a los componentes activos dispersos o solubilizados en una matriz hidrófila semisólida.
Polvos para constitución Se refiere a fusiones en polvo que contienen los componentes activos y diluyentes adecuados que se pueden suspender en agua o jugos.
Diluyente Se refiere a sustancias que comúnmente constituyen la mayor parte de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como, lactosa, sacarosa, mannitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa mícrocristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede oscilar de alrededor de 10 a alrededor de 90% en peso de la composición total, preferentemente de alrededor de 25 a alrededor de 75%, más preferentemente de alrededor de 30 a alrededor de 60% en peso, aún más preferentemente de alrededor de 12 a alrededor de 60%.
Desintegrantes Se refiere a materiales agregados a la composición para ayudar a separarla (desintegrarla) y liberar los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como almidón carboximetilo de sodio; gomas naturales y sintéticas tales como algarroba, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrecruzadas tales como croscarmelosa de sodio; alginatos tañes como ácido algínico y alginato de sodio, arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede oscilar entre alrededor de 2 a alrededor de 15% en peso de la composición, más preferentemente de alrededor de 4 a alrededor de 10% en peso.
Aglutinantes Se refiere a sustancias que unen o "pegan" polvos juntos y los hacen cohesivos mediante la formación de granulos, sirviendo de esa manera como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes agregan fuerza cohesiva que ya se encuentra disponible en el diluyente o agente de volumen. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, arroz de maíz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas marinas tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de amonio calcio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; y orgánicos tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede oscilar de alrededor de 2 a alrededor de 20% en peso de la composición, más preferentemente de alrededor de 3 a alrededor de 10% en peso, aún más preferentemente de alrededor de 3 a alrededor de 6% en peso.
Lubricante 5 Se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosificación para permitir que el comprimido, granulos, etc. una vez comprimido, sea liberado del molde o matriz mediante fricción reducida o uso. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de punto de I O fusión elevado y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d'l- leucina. Los lubricantes normalmente se agregan en el último paso antes de la compresión, ya que se deben encontrar presentes en las superficies de los granulos y entre los mismos y las partes de la prensa de comprimidos. La 15 cantidad de lubricante en la composición puede oscilar entre alrededor de 0.2 a alrededor de 5% en peso de la composición, preferentemente de alrededor de 0.5 a alrededor de 2%, más preferentemente de alrededor de 0.3 a alrededor de 1 .5% en peso. 20 Deslizantes Matepales que evitan la formación de torta y mejoran las características del flujo de las granulaciones, de manera que el flujo sea suave y uniforme. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede oscilar de alrededor de 0.1 % a alrededor de 5% en peso de la composición total, preferentemente de alrededor de 0.5 a alrededor de 2% en peso.
Agentes colorantes Excipientes que proporcionan coloración a la composición o a la forma de dosificación. Tales excipientes pueden ¡ncluir colorantes de grado alimenticio y colorantes de grado alimenticio que se absorben sobre un excipiente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad de agente colorante puede variar de alrededor de 0.1 a alrededor de 5% en peso de la composición, preferentemente de alrededor de 0.1 a alrededor de 1 %.
Biodisponibilidad Se refiere al grado y extensión al cual se absorbe el componente de fármaco activo o resto terapéutico en la circulación sistémica de una forma de dosificación administrada, en comparación con un estándar o control. Se conocen métodos convencionales para la preparación de comprimidos. Tales métodos incluyen métodos secos tales como compresión directa y compresión de granulación producida mediante compactación o métodos húmedos y otros procedimientos especiales. También son conocidos métodos convencionales para preparar otras formas para administración, tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares.
Será evidente para aquellos expertos en la técnica que se pueden llevar a cabo varias modificaciones, variaciones y alteraciones a la presente revelación, tanto a materiales como a métodos. Se pretende que tales modificaciones, variaciones y alteraciones se encuentren dentro del espíritu y alcance de la presente ¡nvención. Según se enunció antepormente, la invención incluye tautómeros, enantiómeros y también otros estereoisómeros de los compuestos. Por lo tanto, como sabe una persona con experiencia en la técnica, ciertos compuestos de imidazol pueden existir en formas tautoméricas. Tales variaciones se consideran dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o en formas amorfas. Se consideran todas las formas físicas de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que contienen proporciones no naturales de isótopos atómicos (es decir "compuestos radiomarcados") ya sea que su uso sea terapéutico, de diagnóstico o como un reactivo de investigación, se consideran incluidos en la presente invención. Otra modalidad de la invención revela el uso de composiciones farmacéuticas reveladas anteriormente para tratar enfermedades de una enfermedad mediada por el receptor de quimiocinas CXCR3 en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. En otra modalidad, el método se refiere a administrar al paciente (a) una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicionales para tratar una enfermedad mediada por el receptor de quimiocinas CXCR3, en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otra modalidad, al menos un compuesto de Fórmula 1 se une a un receptor de CXCR3. El método también puede comprender administrar: (a) una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un medicamento que se selecciona del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroides; inhibidores selectivos de la COX-2; inhibidores de la COX-1 ; inmunosupresores (tales como ciclosporinas y metotrexato); esteroides (incluyendo corticosteroides tales como glucocorticoides); inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de TNF-a-convertasa (TACE), inhibidores de MMP, inhibidores de la citocina, glucocorticoides, otros inhibidores de quimiocinas tales como CCR2 y CCR5, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de p38, modificadores de la respuesta biológica; agentes antiinflamatorios y terapéuticos. La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria (por ej., psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria). Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para inhibir o bloquear la quimiotaxis mediada por células T en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedad intestinal inflamatoria (tal como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedad de inflamación de los intestinos en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, sulfapiridina, compuestos anti-TNF, compuestos anti-IL-12, corticosteroides, glucocortícoides, terapias dirigidas al receptor de las células T (tales como anticuerpos anti-CD3), inmunosupresores, metotrexato, azatioprina y 6-mercaptopurinas. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir el rechazo de injerto en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: ciclosporina A, FK-506, FTY720, beta-interferón, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida y una globulina antilinfocítíca. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: beta-interferón, acetato de glatirámero, corticosteroides, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de VLA-4, FTY720, inhibidores anti-IL-12 e inhibidores selectivos de CB2. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunomida, sulfasalazina, corticosteroides, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatiramer, prednisona, etonercept e infliximab. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la artritis reumatoide en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: agentes antiinflamatorios no esteroides, inhibidores de la COX-2, inhibidores de la COX-1 , inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, esteroides, inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de caspasa (ICE) y otros tipos de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar psoriasis en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, esteroides, corticosteroides, compuestos anti TNF-a, compuestos anti-IL, compuestos anti-IL-23, compuestos y fumaratos de vitaminas A y D. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar inflamación oftálmica (incluyendo, por ej., uveítis, inflamación intraocular del segmento postepor, Síndrome de Sjogren) u ojo seco en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, FK506, esteroides, corticosteroides y compuestos anti TNF-a. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de inflamación de los intestinos, rechazo de injerto, soriasis, erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensibilídad cutáneas de tipo tardía, inflamación oftálmica (incluyendo por ej., uveítis, inflamación intraocular del segmento posterior y Síndrome de Sjogren), lepra tuberculoide y cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, tal método que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de inflamación de los intestinos, rechazo de injerto, soriasis, erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensibílidad cutáneas de tipo tardía y lepra tuberculoide, inflamación oftálmica, diabetes de tipo I, meningitis viral y cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, tal método que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un medicamento que se selecciona del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroides; inhibidores selectivos de la COX-2; inhibidores de la COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, modificadores biológicos de respuesta; agentes antiinflamatorios y terapéuticos. Otra modalidad de la invención revela un método para preparar los compuestos novedosos que se revelaron anteriormente. Para los procedimientos descriptos a continuación, se emplean las siguientes abreviaturas: Salvo que se indique de otra manera, las siguientes abreviaturas poseen los significados mencionados en los Ejemplos siguientes: DBU= 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DBN= 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno DIPEA****- N,N'-diisopropiletilamina EDCI= 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodíimida HOBT= 1 -hidroxibenzotriazol DCC= diciclohexílcarbodiimida Dibal-H= hidruro de diisobutilaluminio DMF = Dimetilformamida LAH= hidruro de litio y aluminio NaBH(OAc)3= triacetoxiborohidruro de sodio NaBH = borohidruro de sodio NaBH3CN= cianoborohidruro de sodio n-BOC= ter-butiloxicarbonilo LDA= diisopropilamida de litio p-TsOH= ácido p-toluensulfónico m-CPBA= ácido m-cloroperbenzoico TMAD= N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida CSA= ácido alcanforsulfónico NaHMDS= hexametil disililazida de sodio HRMS= Espectrometría de Masa de Alta Resolución HPLC= Cromatografía Liquida de Alta Resolución LRMS= Espectrometría de Masa de Baja Resolución nM= nanomolar Ki= Constante de Disociación para el complejo sustrato/receptor pA2= -logEC50, según lo definido por J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294, 329-335. Ci/mmoles = Curie/mmoles (una medida de actividad específica) TLC= Cromatografía de capa delgada Tr= Trifenilmetilo Tris= Tris (hidroximetil)aminometano Esquemas Preparativos Generales: Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante una cantidad de maneras evidentes para aquellas personas con experiencia en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin que se limiten, los procedimientos sintéticos generales que se describen en la presente. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que una vía será óptima dependiendo de la elección de los sustituyentes de apéndice. De manera adicional, una persona con experiencia en la técnica reconocerá que en algunos casos el orden de los pasos se debe controlar para evitar incompatibilidades del grupo funcional. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que una ruta convergente (ejemplo(s) no limitativos incluyen no lineales o pre-ensamble de ciertas partes de las moléculas) es un método más eficiente de ensamble de los compuestos de objetivos. Dos de tales métodos para la preparación de compuestos de Fórmula general 1 con las variables R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R20, anillo D, X, Y, m, n y p etc., son según se definió anteriormente y se muestran en el Esquema 1 y Esquema 2, Pr1, Pr2 y Pr3 son grupos protectores que se ejemplifican a continuación. Los siguientes esquemas describen los métodos de síntesis de los compuestos de Fórmula 1. En el Esquema 1 , el grupo R1R2N se introduce en una etapa tardía en la síntesis.
ESQUEMA 1 Método A Introducción tardía de R1R2N- Alternativa, Paso D" Vil VIII De manera alternativa, el grupo R1R2N se puede introducir de manera más temprana en la síntesis, según se muestra en el Esquema 2.
ESQUEMA 2 Método B Introducción temprana de R R N- XI Xll XIV X Alternativamente, Alternativamente Xll xvi El material de partida y los reactivos empleados en la preparación de compuestos descriptos se encuentran disponibles ya sea de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) y Acros Organics Co. (New Jersey, USA) o se prepararon mediante los métodos de la literatura conocidos para aquellos expertos en la técnica. La preparación de compuestos de arilpíperazina relacionados con la estructura lll se reportó en WO-03037862 (Nippon Shínyaku). Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la síntesis de compuestos de Fórmula 1 pueden requerir la necesidad de protección de ciertos grupos funcionales (ejemplo(s) no limitativo(s) incluyen derivación con el fin de compatibilidad química con una condición de reacción en especial). Los grupos protectores adecuados para un ácido carboxílíco incluyen (Pr1, cuando R7 y R8 tomados juntos es =0) es el metilo, etilo, isopropilo, o éster bencilo y similares. Un grupo protector adecuado para una amina (Pr2 y Pr3) es metilo, bencilo, etoxietilo, t-butoxicarbonilo, ftaloílo y similares. Todos los grupos protectores se pueden anexar y remover mediante métodos de la literatura conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de Fórmula 1 pueden requerir la construcción de un enlace de amida. Los métodos incluyen, pero sin que se limiten, el uso de un derivado reactivo carboxi (ejemplo(s) no limitativo(s) incluyen haluro ácido, o éster a temperaturas elevadas) o el uso de un ácido con un reactivo de acoplamiento (ejemplo(s) no limitativo(s) incluyen EDCI, DCC) con una amina a 0°C a 100°C. Solventes adecuados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión o en un recipiente sellado. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de Fórmula 1 pueden requerir la construcción de un enlace de amina. Uno de tales métodos es, pero sin que se limite al mismo, la reacción de una amina primaria o de una amina secundaria con un carbonilo del reactivo (ejemplo(s) no limitativo(s) incluyen aldehido o cetona) en condiciones de afinación reductora. Reactivos reductores adecuados del imino intermediario son borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y similares a 0°C a 100°C. Solventes adecuados para la reacción son los hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetílformamida y similares. Otro de tales métodos es, pero sin que se limite al mismo, la reacción de una amina primaria o secundaria con un agente reactivo alquilante tal como haluro de alquilo, haluro de bencilo, mesilato, tosilato o los similares. Los solventes adecuados para la reacción son los hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión o en un recipiente sellado a 0°C a 100°C. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de Fórmula 1 pueden requerir la reducción de un grupo funcional. Los reactivos reductores adecuados incluyen borohidruro de sodio, hidruro de litio aluminio, diboro y similares a -20°C a 100°C. Los solventes adecuados para la reacción son los hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de Fórmula 1 pueden requerir la oxidación de un 5 grupo funcional. Los reactivos oxidantes adecuados incluyen oxígeno, peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperoxibenzoico y similares a -20°C a 1 00°C. Los solventes adecuados para la reacción son los hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, agua y los similares. Los materiales de partida y los intermediarios de una reacción se I O pueden aislar y purificar, si se desea, usando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin que se limiten a, filtración destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. 15 Descripción General de los Métodos A & B Paso A Aminación de una Pirazina 20 Una 2-halo pirazina protegida de manera adecuada de la estructura I se hace reaccionar con una piperazina de estructura II para formar un compuesto de la estructura lll. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente tal como dioxano en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio. De manera alternativa, otros grupos de salida pueden reemplazar al cloro (O-mesilo, Br etc.) o se puede emplear un grupo capaz de ser activado en las condiciones de reacción (H, OH, etc.).
Paso A' (Método B) Una 2-halo pirazina protegida de manera adecuada de la estructura I se hace reaccionar con una piperazina de estructura XV para formar un compuesto de la estructura general X. Preferentemente la reacción se lleva a cabo en un solvente tal como dioxano en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio.
Paso B Una piperazina protegida de la estructura lll se desprotege para dar la amina secundaria de la estructura IV. Cuando Pr2 es bencilo o bencilo sustituido, la desprotección se puede llevar a cabo mediante haciéndola reaccionar bajo una presión de gas de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio. Cuando Pr2 es etoxietilo, la desprotección se puede llevar a cabo haciéndolo reaccionar con yoduro de trimetilsililo. Cuando Pr2 es t-butoxicarbonilo, la desprotección se puede llevar a cabo con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético.
Paso C Una piperazina de la estructura IV o Xll se hace reaccionar con una cetona de la estructura V en presencia de un agente reductor para formar un compuesto de la estructura VI o Xlll donde R12 es hidrógeno. Las condiciones generales para la reacción de aminación reductora se describieron anteriormente.
Paso C Una piperazina de la estructura IV o Xll se hace reaccionar con una cetona de la estructura V en presencia de un agente reductor para formar un compuesto de la estructura VI o Xlll donde R12 es un residuo de cianuro. Las condiciones típicas son la reacción de una cantidad equimolar de una piperazina de la estructura IV o Xll y una cetona de la estructura en presencia de isopropóxido de titanio en un solvente halogenado, tal como cloruro de metileno durante 1 -48 horas. La posterior adición de una fuente de cianuro, tal como cianuro de dimetilaluminio da un compuesto de la estructura VI o Xlll donde R12 es un residuo de cianuro.
Paso C" v Paso D" Una piperazina de la estructura IV o de Xll se hace reaccionar con una cetona de la estructura V o XVI en presencia de un agente reductor para formar un compuesto general de estructura VIII o X, respectivamente donde R12 es un hidrógeno. Las condiciones generales para la reacción de aminación reductiva se describieron anteriormente.
Paso D De manera opcional, un compuesto de la estructura XI, cuando R3 es Cl o Br se hace reaccionar con un agente alquilante organometálico tal como un ácido borónico de alquilo o un haluro de alquilo en presencia de a metal para promover el heteroacoplamiento o un nucleófilo para dar una estructura diferente de estructura general Xll donde el halógeno en la posición R3 se reemplaza por el grupo apropiado descripto para R3.
Paso D' Se desprotege una piperidína protegida de la estructura VI (Método A) o Xlll (Método B) para dar la amina secundaria de la estructura Vil (Método A) o XIV (Método B). Cuando Pr2 es bencilo o bencílo sustituido, la desprotección se puede llevar a cabo mediante la reacción bajo una presión de gas de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio. Cuando Pr2 es etoxietilo, la desprotección se puede llevar a cabo mediante hacer reaccionar con yoduro de trimetilsililo. Cuando Pr2 es t-butoxicarbonilo, la desprotección se puede llevar a cabo con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético.
Paso E Una piperidina secundaria de la estructura XIV, ya sea se alquila o se acila para dar compuestos de la estructura VIII o X. Métodos generales para tales alquilaciones y acilaciones se describieron anteriormente y son conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica. Paso F Un éster protegido de manera adecuada de la estructura VIII (Método A) o de estructura lll (Método B) donde R7 y R8 tomados juntos es = O y Pr1 es alquilo, se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria para dar los compuestos de estructura X o XI. De manera opcional, la manipulación del grupo funcional de incompuesto de estructura X se puede llevar a cabo para proporcionar compuestos relacionados adicionales de estructura X. Las condiciones típicas incluyen la reacción del éster y de la amina en un solvente polar tal como metanol en un tubo sellado a 25°C a 100°C.
Paso F Opcionalmente, la manipulación del grupo funcional de un compuesto de la estructura X se puede llevar a cabo para proporcionar los compuestos adicionales relacionados de la estructura X. Los compuestos de Fórmula 1 se pueden preparar mediante los métodos generales descriptos en los Esquemas 1 y 2. La síntesis de los compuestos ejemplificados específicamente según se describe de manera detallada a continuación. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención. Estos son solamente para fines ilustrativos y no se debe considerar que limitan el alcance de la invención de ninguna manera.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN Se pretende que los siguientes ejemplos ¡lustren, pero sin que limiten, el alcance de la invención.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 Se cargó un balón con 6-amino-2,3-dicloropírazin-5-carboxilato de metilo (Aldrich, 25 g, 1 12.6 mmoles), 2-S-etil piperazína (preparada como por Williams et al. J. Med. Chem 1996, 39, 1345, 83% active, 15.7 g, 1 12.7 mmoles), carbonato de cesio (100 g, 300 mmoles) y 1 ,4 dioxano (400 ml). La matraz se equipó con un condensador a reflujo y se calentó a 80°C. Después de 12 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno (~ 200 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó una vez con agua y luego se concentró a un aceite. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando un eluyente de metanol/cloruro de metíleno (3% a 10% de MeOH) para dar 30.8 g (91 %) del compuesto. MS, M+H = 300, EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2 Se cargó un balón con el producto del Ejemplo de preparación 1 (0.9 g, 3 mmoles), 2-amino etanol (1.5 ml, 25 mmoles) y 1 ,4 dioxano (20 ml). La reacción se calentó a 80°C durante 17 horas y luego se concentró a un aceite en vacío. El compuesto del título se aisló mediante TLC preparativa (10/90 MeOH/MC), que dio 0.8 g (2.4 mmoles, 81 % de rendimiento). M+H = 330.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3 Se cargó un balón con el producto del Ejemplo de preparación 2 (0.79 g, 2.4 mmoles), N-Boc piperidin-4-ona (Lancaster, 1.4 g, 7.0 mmoles) y cloruro de metileno (30 ml). Se agregó NaB(OAc)3H (1.5 g, 7.1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de ío reacción se transfirió a una ampolla de decantación y se agregó NaOH 1 N. El producto bruto se extrajo en cloruro de metileno (3 X), los extractos orgánicos se concentraron y se purificaron adicionalmente mediante TLC para dar 0.83 g del compuesto del título (68% de rendimiento). M+H = 513. I 5 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4 Preparación del compuesto No. 334 del Cuadro 1 Se cargó un balón con el producto del Ejemplo de preparación 2 (0.08 g, 0.24 mmoles), N-(4-cetopiperidíl)-4-clorobenzamida (0.170 g, 0.71 mmoles) y cloruro de metileno (0.5 ml). Se agregó NaB(OAc)3H (15 g, 0.71 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación y se agregó NaOH 1 N. El producto bruto se extrajo en cloruro de metileno (3 X), los extractos orgánicos se concentraron y se purificaron adicionalmente mediante TLC para dar 0.06 g del compuesto del título (43% de rendimiento). S M+H = 550.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5 Se cargó un balón con el producto del Ejemplo de preparación 3 (6.67 g, 13 mmoles), ácido trifluoroacético (60 ml, 778 mmoles), cloruro de metileno (60 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la reacción se concentró in vacuo y se agregaron agua (200 ml) y carbonato de potasio (15 g, 108 mmoles) al residuo. El producto (4.85 g, 12 mmoles, 91 % de rendimiento) se aisló mediante extracción de la fase acuosa con cloruro de metileno (3 X) y se usó sin purificación adicional. M+H = 413.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 6 Preparación del Compuesto No. 110 del Cuadro 1 Se cargó un balón con el producto del Ejemplo de preparación 5 (0.05 g, 0.12 mmoles), 4-clorbenzaldehído (0.05 g, 0.36 mmoles) y cloruro de metileno (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se I O agregó NaB(OAc)3H (75 mg, 0.35 mmoles) y la reacción se agitó un adicional de 15 horas. Se agregó cloruro de metileno adicional (20 ml), la fase orgánica se lavó con NaOH 1 N, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a un aceite. El compuesto del título se purificó mediante TLC, que dio 0.049 g (76% de rendimiento). 15 Compuesto No. 110: M+H = 536. La reacción del material de partida del Ejemplo de preparación 6 con el aldehido sustituido de manera apropiada dio los siguientes Números de Compuesto: 112, 113, 115, 117, 118, 120, 121 , 123, 126, 133, 136, 140, 1 44, 154, 158, 161 y 162.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 7 Preparación del Compuesto No. 185 del Cuadro 1 Se cargó un balón con el producto del Ejemplo de preparación 5 (0.262 g, 0.635 mmoles) y dimetilformamida (1.8 ml). Se agregaron ácido 2-cloro-2-(3,4-difluorofenil) acético, metil éster (0.14 g, 0.635 mmoles) y trietilamina (0.27 ml, 1.9 mmoles) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 12 horas, se agregaron acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml), se separó la capa orgánica y se secó sobre MgSO El producto bruto se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (10/90, MeOH/ cloruro de metileno), que dio isómero A (0.055 g, 15% de rendimiento) e isómero B (0.065 g 17% de rendimiento). Isómero A MS M+H = 596; Isómero B MS M+H = 596. La reacción del producto del Ejemplo de preparación 7 con un alfa-cloro éster sustituido de manera apropiada dio los siguientes Números de Compuesto: 150, 175 192, 200 y 206.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 8 Preparación del Compuesto No. 395 del Cuadro 1 Se cargó un balón con el producto del Ejemplo de preparación 7 (Isómero A, 0.053 g, 0.089 mmoles) y tetrahidrofurano seco (0.9 ml). Se agregó borohidruro de litio (0.133 ml) de una solución 2 M en THF y se permitió que la reacción se revuelva a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (5 ml) y se agregó NaOH 1 N (2 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO El producto bruto se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (MeOH/cloruro de metíleno 10/90) para dar el compuesto del título, Isómero A (0.030 g, 60% de rendimiento). Isómero A MS M+H = 568.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 9 Preparación del Ejemplo No. 67 El producto del Ejemplo de preparación 1 se hizo reaccionar con N-4-clorobencil piperidin-4-ona en condiciones de aminación reductiva como en el Ejemplo de preparación 4 para dar el compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 10 Preparación del Ejemplo No. 301 - Sal de Litio Se cargó un balón con el producto del Ejemplo de preparación 9 (0.85 g, 1.68 mmoles), hidróxido de litio (2 ml de LiOH 2 M en agua) y metanol ( 10 ml). Después de agitar durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró para dar un sólido pálido y se usó como en el siguiente paso. MS M+H = 499.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 11 Preparación del Compuesto No. 101 del Cuadro 1 Se cargó un balón con el producto del Ejemplo de preparación 10 (0.060 g, 0,12 mmoles), 2-metisulfoniletílamina (Disposición, 0.60 g, 0.38 mmoles), EDCI (0.075 mg, 0.39 mmoles), HOBT (0.53 mg, 0.39 mmoles), DIPEA (0.5 ml) y dimetílformamida (5 ml). La reacción se calentó a 80°C durante 5 horas, se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó con agua once y la capa orgánica se secó sobre Na2S?4. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (MeOH/cloruro de metileno10/90) para dar el compuesto del título (0.049 g, 68% de rendimiento). El diclorhidrato se preparó mediante el tratamiento del compuesto del título, de base libre (49 mg, 0,08 mmoles) disuelto en metanol (1 ml) con HCl (0.2 ml de un 0.81 M en dioxano). Después de agitar 20 minutos, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar el compuesto del título, sal de diclorhidrato (0.054 g, 100% de rendimiento).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 12 Preparación del Ejemplo No. 142 Se cargó un balón con el producto del Ejemplo de preparación 5 (0.140 g, 0.34 mmoles), metil éster de 2-carboxi-4-Cloro bromometílbenceno (0.11 g, 0.42 mmoles), trietil amina (0.5 ml) y cloruro de metileno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente y luego se transfirió a una ampolla de decantación y se lavó con NaOH 1 N. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4 y luego se concentró in vacuo para un aceite. La purificación mediante TLC preparativa usando eluyente de 94:6 cloruro de metileno: MeOH dio el compuesto del título (0.095 g, 47% de rendimiento). . MS M+H = 594.53.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 13 Preparación del Cuadro 1 Compuesto No. 107 El producto del Ejemplo de preparación 12 (0.090 g, 0.15 mmoles) y THF seco (5ml) se cargaron en un matraz saturada con nitrógeno. Se agregó lentamente borohidruro de litio (0.25 ml de una solución de THF 2 M) a temperatura ambiente y se dejó agitar hasta el día siguiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se transfirió a una ampolla de decantación y se agregó NaOH 1 N. El producto bruto se extrajo en cloruro de metileno (3 X), los extractos orgánicos se concentraron y se purificaron adicionalmente mediante TLC preparativa usando eluyente de cloruro de metileno: MeOH 90:10 para dar 0.081 g del compuesto del título (95% de rendimiento). MS M+H = 566.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 14 Se cargó un balón con 2-cloropirazina-5-carboxilato de metilo (Lonza, 25.9 g, 145 mmoles), 2-S-etil piperazina (preparada como por Williams et al J. Med. Chem 1996, 39, 1345, 85% activo, 28.0 g, 208 mmoles), carbonato de cesio (Aldrich, 110 g, 338 mmoles) y 1 ,4 dioxano (400 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo (3X400 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron en un evaporador rotativo para eliminar el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando 5% a 10% de metanol en diclorometano como eluyente para dar A3 como un sólido blanco (28.0 g, 77%).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 15 Los materiales de partida A3 (28.0 g, 112 mmoles), di-ter-butil dicarbonato (24.5 g, 112 mmoles) y diclorometano (200 ml) se agregaron a un matraz de 1000 ml. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se trató con solución acuosa de NaOH 1.0 M (300 ml) y se extrajo con diclorometano (3X200ml). Las soluciones de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron en un evaporador rotativo para eliminar el solvente. El residuo se secó sobre vacío para dar A4 como un gel (42 g) que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 16 El compuesto A4 (bruto, 42 g) y DMF (300 ml) se cargaron en un matraz de 1000 ml. A la solución en agitación, se agregó NBS (32.0 g, 180 mmoles) lentamente a temperatura ambiente. La solución resultante se mantuvo a la misma temperatura revolviendo durante 17 horas, se trató con sulfito de sodio saturado (200 ml), se diluyó con acetato de etilo y se separó. La capa orgánica se lavó con agua (2X300ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando 3% de metanol en díclorometano dio A5 como un gel de color anaranjado (47g, 98% para 2 pasos).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 17 Se cargó un balón con A5 (49.8 g, 116 mmoles), ácido trifluoroacético (Acros, 100 ml) y diclorometano (Aldhch, 100 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas y se concentró para remover el ácido. El residuo se trató con carbonato de potasio sólido (35 g), agua (100 ml) y solución de NaOH 1.0 M a 0°C. La mezcla se extrajo con diclorometano (4X300 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se secó en vacío para dar A6 como un aceite marrón (36.20 g) que se empleó para la siguiente reacción sin purificación.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 18 Se cargó un balón con A6 (36.0 g, 110 mmoles), N-Boc piperidin-4-ona (70.0 g, 351 mmoles) y 1 ,2-dicloroetano (600 ml). Se agregó el reactivo reductor NaB(OAc)3H (70.0 g, 330 mmoles) lentamente revolviendo. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, antes de tratarla con solución de hidróxído de sodio 1.0 M (800 ml). La mezcla se separó y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (2x500 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotativo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando 20% de acetato de etilo in hexanos y 2% de metanol en diclorometano como un eluyente para dar A7 como un gel de color rojo (38.0 g, 68%).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 19 Se cargó un balón con A7 (10.87 g, 21.21 mmoles), ácido metilborónico (Aldrich, 3.82 g, 63.82 mmoles), carbonato de potasio (Aldrich, 15.0 g, 109 mmoles) y DMF (100 ml). La suspensión resultante se desgasificó durante 30 min mediante nitrógeno burbujeante antes de la adición de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (Aldrich, 1.5 g, 2.1 mmoles). La mezcla de reacción se mantuvo a 85°C durante 20 horas revolviendo, se enfrió a temperatura amúlente y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (600 ml), se lavó con agua (4X300 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotativo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando 2% metanol en diclorometano como eluyente para dar A8 como un gel rojo (5.95 g, 62%).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 20 Paso A X -HCI = H2N CO2Me + PhCHO - Prf N C02Me H A33 A34 Se agregó benzaldehído (19 ml, 19 g, 0.18 moles) a una solución de D- clorhidrato de metil éster de alanina (25 g, 0.18 moles) en CH2CI2 seco (300 ml). La solución se agitó a 22 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo-agua y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio sólido (46 g, 0.22 moles) en partes durante -15 min. El baño de enfriamiento se retiró y la solución blanca lechosa se agitó a 22 °C durante 7 h. El solvente se eliminó mediante evaporación rotativa a presión reducida y el limo resultante se dividió entre EtOAc (-100 ml) y 1 N HCl (-400 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (-50 ml). La capa acuosa se reguló a un pH -10 con NaOH 1 N (450 ml) y la capa acuosa lechosa se extrajo inmediatamente con EtOAc (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (-250 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar metíl éster de ?/-benc¡l-D-alanina (28 g, 80%) como un semisólido incoloro.
Paso B A34 A35 A una solución de metil éster de ?/-bencil-D-alanina (28 g, 0.15 moles) y EDCI-HCI (30.6 g, 0.160 mmoles) in CH2CI2 (250 ml) se agregó una solución de ácido ?/-Boc-2(S)-aminobutírico (29.5 g, 0.145 moles; Anaspec, Inc.) en CH2CI2 (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 22 °C durante 16 h. Se agregaron ácido ?/-Boc-2(S)-amínobutíríco adicional (5.9 g, 29 mmoles) y EDCI?CI (11.1 g, 58 mmoles) y DMF (20 ml). Después de 1 día, los solventes se removieron a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución orgánica se lavó con HCl acuoso 0.5 N, carbonato de sodio acuoso saturado, salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La posterior filtración y concentración dieron un aceite incoloro. El aceite se disolvió en CH2CI2 (200 ml) y gas de HCl se hizo burbujear en la solución agitada durante 1.5 h. Después de la remoción del solvente a presión reducida, el sólido blanco resultante se suspendió en EtOAc (500 ml) y solución acuosa de NaHCO3 (150 ml). La mezcla se agitó a ta durante 18 h. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el Compuesto A35 (21.9 g, 61 % en dos pasos).
Paso C A35 A36 La dicetopiperazina A35 (21 .9 g, 89 mmoles) se disolvió en THF seco (500 ml). Se agregó LiAIH4 en polvo (10.1 g, 267 mmoles) cuidadosamente y en partes durante -30 min. La mezcla de reacción se agitó a 22 °C durante 1 h, a 65 °C para 1 d y luego 22 °C durante 24 hrs adicionales. La reacción se desactivó mediante la adición cuidadosa gota a gota de agua (10 ml) durante 1 h. Se agregaron solución acuosa de NaOH 1 N (20 ml) y agua (30 ml) secuencialmente y la mezcla de reacción blanca lechosa se agitó a ta durante 1 h. El precipitado blanco gelatinoso que se formó se eliminó mediante filtración a través de Celíte®. La torta de filtrado se lavó abundantemente con EtOAc (-500 ml). Los filtrados combinados se evaporaron. El residuo se disolvió en Et20 (-500 ml) y luego se secaron para dar 2(S)-etil-4-benc¡l-5(/*-?)-met¡lpiperaz¡na (18.4 g, 93%) como un aceite amarillo pálido dorado. La piperazina anterior (18.3 g, 84 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (40 ml) y se agregó di-f-butíl dicarbonato sólido (18.3 g, 84 mmoles). Después de agitar durante 30 min a ta, el solvente se eliminó y el líquido amarillo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en columna, eluyendo con hexanos-Et20 3:1 , para dar 1-Boc-2(S)-etil-4-bencil-5(R)-metilpiperazina (A36) como un líquido incoloro claro (24.9 g, 93%).
Paso D A36 A37 Se agitó una mezcla de 1-Boc-2(S)-etíl-4-bencil-5(R)-metílpiperazína (A36; 13.6 g, 43 mmoles), ácido acético glacial (2.5 ml) y 10% de Pd/C (4.5 g) en metanol (150 ml) bajo una atmósfera de H2 (50 psi) durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta de filtrado se lavó de manera abundante con EtOAc (-500 ml). Los filtrados combinados se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite claro incoloro. Además, la co-evaporación con CH2CI2 (200 ml) y Et20 (2 x 200 ml) dio la sal deseada de ácido acético de 1-Boc-2(S)-etil-5(f?)-metilpiperazina (A37, 9.7 g) como un aceite viscoso.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 21 Se disolvió la sal del ácido acético de 1 -Boc-2(S)-etil-5(R)-metilpiperazina (10 g) en díclorometano (100 ml) y se trató con trietilamina (4 ml, 3 g). El solvente se evaporó y el residuo se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con 3% de metanol (que contiene amoníaco) en diclorometano, para dar la base libre de 1-Boc-2(S)-etíl-5(f?)-metilpiperazina (7.2 g). Se cargó un balón con 2-cloropirazina-5-carboxilato de metilo (Lonza, 4.83 g, 28 mmoles), base libre de 1 -Boc-2(S)-etíl-5( :?)-metilpiperazina (6.4 g, 28 mmoles), carbonato de cesio (Aldrich, 14 g, 42 mmoles) y 1 ,4 dioxano (100 ml). La suspensión resultante se agitó a 100 °C durante 2 d y luego se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo (3X400 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron en un evaporador rotativo para eliminar el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando 1 % de metanol (que contiene 10% de hidróxido de amonio) en diclorometano como eluyente para dar A38 (9.0 g, 90%), como un sólido de color beige.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 22.
El compuesto A38 (9.0 g, 25 mmoles) se disolvió en DMF (60 ml) y se agregó N-clorosuccinimida (4.2 g, 32 mmoles). La reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó secuencialmente con agua (2 x 250 ml) y salmuera (250 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar A39 (7.95 g, 81 %) como un sólido amarillo pálido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 23 El compuesto A39 (7.95 g, 20 mmoles) se disolvió en metanol (15 ml) y se trató con HCl (25 ml, 4 M en dioxano, 100 mmoles). Después de agitar durante 3 h a ta, se eliminó el solvente para dar un producto bruto amarillo. El producto bruto se capturó en metanol (100 ml), se trató con trietilamina (10 ml), la solución se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna, eluyendo con 4.5% de metanol (que contiene amoníaco) en diclorometano. El producto deseado A40 (4.8 g, 81 %). La reacción del Ejemplo No. 301 - Sal de Litio con una amina sustituida como en el ejemplo 11 anterior dio los siguientes Números de Compuesto: 61 , 65, 102, 105, 110, 209, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 227, 229, 230, 233, 238, 245, 264, 273, 274, 277, 278, 279, 313 y 314. El aislamiento del compuesto en varias etapas de la reacción se puede lograr mediante técnicas estándar tales como, por ejemplo, filtración, evaporación de solvente y similares. La purificación del producto, un intermediario y similares, también se puede llevar a cabo mediante técnicas estándar tales como recristalización, destilación, sublimación, cromatografía, conversión a un derivado adecuado que se puede recristalizar o convertir de vuelta al compuesto de partida y similares. Tales técnicas son conocidas para aquellos con experiencia en la técnica. Los compuestos preparados se pueden analizar con respecto a su composición y pureza a I igual que se pueden caracterizad mediante técnicas analíticas estándar tales como, por ejemplo, análisis elemental, RMN, espectroscopia de masa y espectroscopia de IR.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los compuestos novedosos se puede evaluar rápidamente para determinar la actividad en los receptores CXCR3 mediante métodos conocidos, tales como, por ejemplo, el desarrollo de un Análisis de Unión de CXCR3 (N-delta 4) humano.
Clonación y Expresión de CXCR3 (N-delta 4) humano: El ADN que codifica CXCR3 humano se clonó mediante PCR usando ADN genómico humano (Promega, Madison, Wl) como modelo. Los cebadores de PCR se diseñaron en base a la secuencia publicada del receptor GPR9 (1 ) huérfano humano con la incorporación de sitios de restricción, una secuencia de consenso Kozak, el líder CD8 y Etiqueta de Identificación. El producto de la PCR se sub-clonó en el vector de expresión de mamíferos pME18Speo, un derivado del vector de expresión SR-alfa (denominado pME18Sneo-hCXCR3 (N-delta 4). Se transfectaron células Ba/F3 pro-B de ratón dependientes de IL-3 mediante electroporación en PBS de Dulbecco de 0.4 ml que contiene 4 X 106 células con 20 µg de ADN del plásmido pME18Sneo-hCXCR3 (N-delta 4). Las células se pulsaron a 400 Voltios, 100 OHMs, 960 µFd. Las células transfectadas se encontraron bajo selección con 1 mg/ml de G418 (Life Technologies, Gaithersburg, MD). Los clones Ba/F3 resistentes a G418 se exploraron para la expresión de CXCR3 mediante la unión específica de [125l] IP-10 (NEN Life Science Products, Boston, MA).
Preparación de membranas Ba/F3-hCXCR3 (N-delta 4): Las células Ba/F3 que expresan CXCR3 (N-delta 4) humano se transformaron en pellas y se resuspendieron en la solución reguladora de lisis que contiene HEPES 10 mM, pH 7.5 e inhibidores de proteasa Complete® (1 comprimido por 100 ml) (Boehringer Mannheim, Indianápolis, IN) en una densidad celular de 20 x 106 células por ml. Después de una incubación de 5 minutos sobre hielo, las células se transfirieron a una bomba de interrupción de 4639 células (Parr Instrument, Moline, IL) y se aplicaron con 102 atm de nitrógeno durante 30 minutos sobre hielo. Se eliminó el residuo celular extenso mediante centrifugación a 1 ,000 x g. la membrana celular en el sobrenadante se sedimentó a 100,000 x g. la membrana se resuspendió en la solución reguladora de lisis suplementada con 10% de sacarosa y se almacenó a -80°C.
La concentración total de proteína de la membrana se determinó mediante el método BCA de Pierce (Rockford, IL).
Análisis de centelleo por proximidad (SPA) de CXCR3 humano (N-dolta 4): Para cada punto del análisis, se preincubaron 2 µg de membrana durante 1 hr con 300 µg de aglutinina de germen de trigo (WGA) recubierta con perlas de SPA (Amersham, Arlington Heights, IL) en la solución reguladora aglutinante (HEPES 50 mM, CaCI2 1 mM, MgCI2 5 mM, NaCI 125 mM, NaN3 0.002%, BSA 1.0%) a temperatura ambiente. La perlas se hicieron girar hacia abajo, se lavaron una vez, se resuspendieron en la solución reguladora aglutinante y se transfirieron a una isoplaca de 96 pocilios (Wallac, 5 Gaithersburg, MD). Se agregaron 25 pM de [125l] IP-10 con compuestos analizados en una serie de titulación para comenzar la reacción. Después de 3 horas de reacción a temperatura ambiente, la cantidad de [125l] IP-10 unido a las perlas de SPA se determinó con un contador Wallac 1450 Microbeta. Los valores de Ki para los diversos compuestos de la presente i o ¡nvención se presentan en el cuadro 1 mencionado anteriormente. A partir de estos valores y rangos de valor, sería evidente para el experto en la técnica que los compuestos de la invención poseen una utilidad excelente como antagonistas del receptor CXCR3. Al mismo tiempo que la presente ¡nvención se ha descrito de 15 manera conjunta con las realizaciones específicas expuestas anteriormente, diversas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas serán evidentes para aquellas personas con experiencia común en la técnica. Se pretende que todas tales alternativas, medicaciones y variaciones se encuentren dentro del alcance del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que posee la estructura general que se muestra en la Fórmula 1 : Fórmula 1 o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres de los mismos donde: X es N, O, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclilo o heterociclenilo; el anillo D es un anillo fenílo no sustituido o sustituido opcionalmente por porciones R20 seleccíonadqs independientemente según se indica a continuación; R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquenilo, carbonilo, cicloalquílo, alquil-cicloalquilo-, cicloalquenílo, alquilarilo, arilalquilo, arilo, amino, alquilamino, amidinilo, carboxamido, ciano, hidroxilo, urea, -N=CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHS02R31, - (CH2)qS02NHR31, -C(=S)N(H)alquilo, -N(H)-S(O)2-alquilo, -N(H)C(=0)N(H)-alquilo, -S(O)2alquílo, -S(O)2N(H)alquilo, -S(O)2N(alquilo)2l -S(O)2arilo, -C(=S)N(H)cicloalquilo, -C(=O)N(H)NH2, -C(=0)alquilo, -heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo; o de manera alternativa cuando X es N, el N tomado junto con el R y R2 forma un heterociclilo, heteroarilo o -N=C(NH2)2; porciones R3 y R6 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, aralquilo, -CN, CF3, haloalquilo, cicloalquílo, halógeno, hidroxialquilo, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2 y -N(R30)C(=O)R31; R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, -CN, alcoxi, alquilamino, -N(H)S(O)2alquilo y -N(H)C(=O)N(H)alquílo; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos son =0, =S, =NH, =N(alquilo), =N(Oalquilo), =N(OH) o cícloalquilo; las porciones R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilarilo, arilalquilo, -CO2H, hidroxialquilo, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 , -(CH2)qNHR31 -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, =0 y -C(=O)R31; las porciones R1 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquílo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, alquilarilo, arilalquilo, hidroxialquilo, carboxamida, CO2H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, = O y -C(=0)R31; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2 y -S(O2)R31; las porciones R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonílo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroílo, ariloxi, ciano, cicloalquílo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarílo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, hidroxamato, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHS02R31 , -(CH2)qS02NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OS02(R31), -O(CH2)qSO2R31 y -OSí(R30)3; o de manera alternativa dos porciones R20 se unen para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclílo, heterociclenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye opcionalmente con 0-4 porciones R21; las porciones R21 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroílo, ariloxi, carboxamido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenílo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluorometoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R3 )2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2) -N(R30)C(=O)OR31 , N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -S02(R31), -OSO2(R31) y -OSi(R30)3; Y se selecciona del grupo que consiste en -(CR13R13)r-, -CHR13C(=0)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)r N(R30)-, -C(=0)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=O)NHR30)-, CH-heteroarilo-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-, -(CHR13)rC(=O)- y -(CHR13)rN(H)C(=O)-; o de manera alternativa Y es cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo donde el cicloalquilo, heterociclenilo o heterociclilo se fusiona con el anillo fenilo con marca D; las porciones R13 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclílo, espiroalquilo, -CN, -C02H, -C(=0)R30, -C(=0)OR31, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CH R30)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OH, OR30 , -SO2N(R30)2 y -S02(R31); las porciones R30 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, (CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, (CH2)qC(=O)NHalquilo, -(CH2)qC(=O)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=O)NHalqu¡larilo, -(CH2)qC(=O)NHarilo, -(CH2)qC(=0)NHaralquilo, -(CH2)qC(=O)NHcicloalquílo, -(CH2)qS02alquilo, -(CH2)qS02alqu¡larilo, -(CH2)qSO2arilo, -(CH2)qS02aralquilo, -(CH2)qS02cicloalquilo, -(CH2)qNS02alqu¡lo, -(CH2)qNS02alquilarílo, (CH2)qNS02arilo, -(CH2)qNS02aralquílo, -(CH2)qNSO2cicloalquilo, (CH2)qS02NHalquilo, -(CH2)qSO2NHalquilarílo, -(CH2)qS02NHarilo, (CH2)qSO2NHaralquilo, -(CH2)qSO2NHcicloalquilo, heterociclenílo, heterociclilo y heteroarilo; las porciones R31 pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionándose cada una independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilarilo, arilo, aralquílo, cicloalquílo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, (CH2)qC(=0)NHalquilo, -(CH2)qC(=0)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=O)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=0)NHarilo, -(CH2)qC(=0)NHaralquilo, -(CH2)qC(=O)NHcicloalquilo, -(CH2)qS02alquilo, -(CH2)qSO2alqu¡larilo, -(CH2)qSO2arilo, -(CH )qSO2aralquilo, -(CH2)qS02cicloalquilo, -(CH2)qNSO2alquilo, -(CH2)qNSO2alquilarilo, (CH2)qNS02arilo, -(CH2)qNSO2aralquilo, -(CH2)qNS02cicloalquilo, (CH2)qS02NHalquilo, -(CH2)qS02NHalquilarilo, -(CH2)qS02NHar¡lo, (CH2)qS02NHaralquilo, -(CH2)qS02NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclílo y heteroarilo; m es 0 a 4; n es 0 a 4; p es 0 a 5; cada q puede ser ¡gual o diferente, seleccionándose cada uno independientemente de 1 a 5; y r es 1 a 4; con la salvedad de que no haya dos dobles enlaces adyacentes en ningún anillo y que cuando se sustituye un nitrógeno con dos grupos alquilo, dichos dos grupos alquilo se puedan unir opcionalmente entre sí para formar un anillo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, amino, alcoxi, halógeno, hidroxi, cicloalquílo, alquíl-cicloalquílo-, cicloalquenilo, arilalquilo, amidinilo, carboxamido, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, urea, -S(0)2alquilo, -S(0)2N(H)alquilo, -S(0)2N(alquilo)2 y -C(=S)N(H)cicloalquílo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilarilo, alquil-cicloalquil-, arilo, heteroarílo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, - (CH2)qNHS02R31 , -(CH2)qSO2NHR31 , -(CH2)q-amidinilo, ciclopropilo, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, ciclopentilo y ciclopentilhidroxi; y q es un entero de 1 a 5. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, fluorofenilmetileno, trifluorometílfenilmetileno, indanilo, cianofenilmetileno, dífluorofenilmetíleno, bromofenilmetileno, clorofenilmetíleno, -CH2CH2Ofenilo, ciclopentilo, bromoclorofenilmetileno, fluoroclorofenilmetileno, diclorofenilmetileno, fenilmetíleno, -(CH2)3fenilo, -CH2CF3, metoxilfenilmetileno, -CH(CH3)2, -C2H5, -CH2-cíclopropilo, -(CH2)2CH3, ciciohexilmetileno, ciclohexílo, CH2CH2SO2CH3, -CH2-CH2-NH2, -CH2CH2OCH3, ciclopropílo, CH3-ciclopropilo, isoxazolílo, -CH2CH2OH, -CH2CH2Ofenilo, -CH2CH2CH3, -NH2, -(CH2)2NH2, pirazolilo, 5-metil-isoxazolilo, -CH2CH(OCH2CH3)2, -OCH3, -NHC(=O)NH2, cloropíridilo, piridilmetileno, -C(=0)NHciclopropilo, -C(=0)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, -C(=0)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(0)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=0)N(H)NH2, -C(=0)N(H)CH(CH3)2, tiazolilo, -C(=O)N(CH3)2, -S(0)2CH2CF3, ciclopropilo, -S(O)2CF3, -CH2CH(OCH2CH3)2, o cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 al cual X se muestra unido, forma un -N-ciclopropilo, -N-ciclobutilo, -N-cicIohexilo o 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, -C2H5, difluorofenilmetileno, ciclopropilo, CH3-ciclopropilo-, diclorofenilmetileno, -CH(CH3)2, ciciohexilmetileno, ciciohexilo, isoxazolilo, oxadizoilo, aminooxadiazoilo, isooxazoilo sustituido, oxadiazoilo sustituido, aminooxadiazoilo sustituido, difluorofenilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3)2, -C(=O)N(H)ciclopropílo, -C(=O)N(H)C2H5l -C(=0)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, -C(=0)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropílo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)CH3, -S(0)2CH3, -S(0)2N(CH3)2, -S(0)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(0)2(CH2)2CH3, -C(=0)N(H)ciclohex¡lo, -C(=NH)NH2, -C(=0)N(H)NH2, tiazolilo, NH 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en N, O, -CH3, -CH2-, -CH, -CH2CH3, -CH2CN, -NH , ciclopropilo, 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2, -OR30 y -CF3. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo, -F, -Cl, OCH3, OCF3 y CF3. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquilo y -NR30C(=O)alquilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste en H, -NH2, -CH3, -CN y -F. 1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 y R8 son ¡guales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qN(H)-alquilo, -(CH2)qN(H)-S(0)2alquilo y -(CH2)qN(H)-CO-N(H)alquilo; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos son =0, =N(OAIquilo), o =S. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -CH3 y -OH; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos con el átomo de carbono al cual R7 y R8 se muestran unidos, es 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 y R8 son cada uno H; o de manera alternativa R7 y R8 tomados junto con el átomo de carbono al cual R7 y R8 se muestran unidos, es 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo y carbonilo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R10 se selecciona del grupo que consiste en -CH3, -CH2CH3 y -CH2CH2CH3 y m es 0 - 2. 16. -El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo y carbonilo. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R11 es H o -CH3. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R12 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -C(=O)N(R30)2 y alquilo. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R12 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, CN y -CH2CH3. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo fenilo D se sustituye con seleccionados independientemente 1 -4 porciones R20. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque las porciones R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquilheteroarilo, alquilsulfinilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralcoxi, arilo, ariloxi, cíano, cicloalquilo, cicloalquenílo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxialquilo, triflurometilo, trifluorometoxi, -(CH2)qOR31 , -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, - (CH2)qS02R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)SO2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), -O(CH2)qSO2R31 y -OSi(R30)3. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque las porciones R20 pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCH3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, - (CH2)qNSO2R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquin¡IC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -O(CH2)qS02R31 y -OSO2(R31). 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dos porciones R20 se unen para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye opcionalmente por porciones 0 a 4 porciones R21. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque las porciones R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una independientemente del grupo que consiste en H, -CN, -CH3, -CF3, -CH2OH, -C02H, -CO2CH3, -NH2, -NHCH3, -OCF3, -OH, F, Cl, Br, -C(=NOH)NH2, -OCH2CH2S(O2)CH3, -C(=O)NH2, 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste en: -(CHR13)r -, -(CR13R13)r -, -C(=0)- y -CHR13C(=0)-. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- y-CH(CO2alquilo)-. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 0-3. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0-2. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque q es 1 , 2 o 3. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque r es 1 o 2. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es N; R1 y R2 se encuentran ausentes o presentes de manera independiente, y si se encuentran presentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qNH2, (CH2)qNHR31, -(CH2)q-N(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -(CH2)q-amidinilo, ciclopropilo, alquil-ciclopropil-, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, ciclopentilo y ciclopentilhidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2, -OR30 y -CF3; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxíalquilo, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquilo y -NR30C(=O)alquilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en =0, =S, =NH, =NOH y =N(Oalquilo); R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hídroxialquilo y carbonilo; R 1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo y carbonilo; R 2 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -C(=O)N(R30)2 y alquilo; las porciones R20 pueden ser iguales o diferentes, cada una siendo seleccionada independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCH3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, - (CH2)qNS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, Y se selecciona del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- y -CH(C02alqu¡lo)-; m es 0-2; n es 0-2; q es 1 o 2; y r es 1 o 2. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la siguiente fórmula estructural: donde los diferentes términos son según se definió en la reivindicación 1. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 20 20 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: HO o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres de los mismos. 35.- Un compuesto de fórmula 7, fórmula 8, fórmula 9, fórmula 10, fórmula 1 1 , fórmula 12, fórmula 13, fórmula 14, fórmula 15, fórmula 16, o fórmula 17: Fórmula 8 OH Fórmula 9 Fórmula 10 Fórmula 11 Fórmula 12 o H.C \ OH Fórmula 15 Fórmula 16 o !J M CH, H N CH , F N F Fórmula 17 o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres de los mismos. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma purificada. 37.- Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1 o 33, o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, en combinación con al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 38.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada además porque comprende al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicionales para tratar una enfermedad mediada por el receptor de quimiocinas CXCR3. 39.- El uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar una enfermedad mediada por el receptor de quimiocinas CXCR3 en un paciente. 40.- El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde el medicamento se adapta para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicionales para tratar una enfermedad mediada por el receptor de quimiocinas CXCR3, en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 41.- El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde el compuesto se une a un receptor CXCR3. 42.- El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde el medicamento se adapta para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un medicamento que se selecciona del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroideos; Inhibidores selectivos de la COX-2; Inhibidores de la COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; Inhibidores de la PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de convertasa de TNF alfa, inhibidores de la citocina, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de p38, modificadores de la respuesta biológica; agentes antiinflamatorios y terapéuticos. 43.- El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. 44.- El uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo para preparar un medicamento útil para inhibir o bloquear la quimiotaxis mediada por células T en un paciente. 45.- El uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo para preparar un medicamento útil para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria en un paciente. 46.- El uso como se reclama en la reivindicación 45, en donde el medicamento se adapta para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, sulfapiridina, compuestos anti-TNF, compuestos anti-IL-12, corticosteroides, glucocorticoides, terapias dirigidas al receptor de las células T, inmunosupresores, metotrexato, azatioprina y 6-mercaptopurinas. 47.- El uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar o prevenir el rechazo a injertos en un paciente. 48.- El uso como se reclama en la reivindicación 45, en donde el medicamento se adapta para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: ciclosporina A, FK-506, FTY720, beta-interferón, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida y una globulina antilinfocítica. 49.- El uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar la esclerosis múltiple en un paciente, en donde el medicamento se adapta para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: beta-interferón, acetato de glatiramer, corticosteroides, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de VLA-4, FTY720, compuestos anti-IL-12 e inhibidores selectivos de CB2. 50.- El uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo para preparar un medicamento útil para tratar la esclerosis múltiple en un paciente, en donde el medicamento se adapta para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunomida, sulfasalazina, corticosteroides, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatiramer, prednisona, etonercept e infliximab. 51.- El uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar la artritis reumatoide en un paciente, en donde el medicamento se adapta para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la COX-2, inhibidores de la COX-1 , inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, esteroides, inhibidores de la PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de caspasa (ICE) y otros tipos de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide. 52.- El uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar la soriasis en un paciente, en donde el medicamento se adapta para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, esteroides, corticosteroides, compuestos anti TNF-a, compuestos anti-IL, compuestos anti-IL-23, compuestos y fumaratos de vitaminas A y D. 53.- El uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar la inflamación oftálmica u ojo seco en un paciente, en donde el medicamento se adapta para ser adminístrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, FK506, esteroides, corticosteroídes y compuestos anti-TNF-a. 54.- El uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de inflamación de los intestinos, rechazo a injertos, psoriasis, erupciones fijas por fármacos, respuestas de hipersensibilidad cutánea de tipo tardía, inflamación oftálmica, lepra tuberculoide y cáncer en un paciente. 55.- El uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo a injertos, psoriasis, erupciones fijas por fármacos, respuestas de hipersensibilidad cutánea de tipo tardía y lepra tuberculoide, inflamación oftálmica, diabetes de tipo I, meningitis viral y cáncer en un paciente, en donde el medicamento se adapta para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un medicamento que se selecciona del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroides; inhibidores selectivos de la COX-2; inhibidores de la COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores selectivos de CB2, modificadores de la respuesta biológica; agentes antiinflamatorios y terapéuticos.
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