MX2007009946A - Piperazin-piperidinas sustituidas con piridilo y fenilo con actividad antagonista de cxcr3. - Google Patents

Piperazin-piperidinas sustituidas con piridilo y fenilo con actividad antagonista de cxcr3.

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Douglas W Hobbs
Stuart B Rosenblum
Seong Heon Kim
Gopinadhan N Anilkumar
Brian F Mcguinness
Guizhen Dong
Lisa Guise Zawacki
Yuefei Shao
Chung-Her Jenh
Paul J Zavodny
Changmeng Yang
Carolyn Dilanni Carroll
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Abstract

La presente solicitud describe un compuesto, o enantiomeros, estereoisomeros, rotameros, tautomeros, racematos o un profarmaco de dicho compuesto, o sales aceptables para uso farmaceutico, solvatos o esteres de dicho compuesto, o de dicho profarmaco, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la Formula 1: (ver formula 1) y las sales aceptables para uso farmaceutico, solvatos y esteres del mismo, tambien se describe un metodo para tratar enfermedades mediadas por quimiocinas, tales como terapia paliativa, terapia curativa, terapia profilactica de ciertas enfermedades y afecciones tales como enfermedades inflamatorias (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) psoriasis), enfermedades autoinmunes (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) artritis reumatoide, esclerosis multiple), rechazo de injerto (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n) rechazo de aloinjerto, rechazo de xenoinjerto), enfermedades infecciosas (por ejemplo, lepra tuberculoide), erupciones fijas medicamentos, reacciones de hipersensibilidad cutanea de tipo tardia, inflamacion oftalmica, diabetes de tipo I, meningitis viral y tumores, utilizando un compuesto de Formula 1.

Description

PIPERAZIN-PIPERIDINAS SUSTITUIDAS CON PIRIDILO Y FENILO CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE CXCR3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a piperazin-piperidinas sustituidas con piridilo y fenilo con actividad antagonista de CXCR3, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales antagonistas, uno o más de tales antagonistas en combinación con otros compuestos con actividad de quimiocina, uno o más de tales antagonistas en combinación con agentes inmunosupresores conocidos; ejemplo(s) no limitativos incluyen metotrexato, interferón, ciclosporina, FK-506 y FTY720, métodos para preparar tales antagonistas y métodos para usar tales antagonistas para modular la actividad de CXCR3. La presente invención también describe métodos para usar tales antagonistas de CXCR3 para el tratamiento de enfermedades y afecciones en las cuales se encuentra involucrado el CXCR3 (ejemplos no limitativos incluyen terapias paliativas, curativas y profilácticas). Las enfermedades y afecciones con las cuales se involucró al CXCR3 incluyen, pero sin que se limiten a las mismas, afecciones inflamatorias (ppsoriasis y enfermedad intestinal inflamatoria), enfermedad autoinmune (esclerosis múltiple, artritis reumatoidea), erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensibilidad cutánea de tipo tardía, diabetes de tipo I, meningitis viral y lepra tuberculoide. La actividad antagonista de CXCR3 también se ha indicado como terapia para la supresión del crecimiento tumoral al igual que para el rechazo de injertos (rechazos de aloinjertos y xenoinjertos, por ejemplo).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quimiocinas constituyen una familia de citocinas pequeñas que se producen en la inflamación y que regulan el reclutamiento de leucocitos (Baggiolini, M. et al., Adv. Immunol., 55 : 97-179 (1994); Springer, T. A., Annu. Rev. Physio., 57 : 827-872 (1995); y Schall, T. J. y K. B. Bacon, Curr. Opin. Immunol, 6: 865-873 (1994)). Las quimiocinas son capaces de inducir selectivamente la quimiotaxis de los elementos formados de la sangre (que no sean los glóbulos rojos), incluyendo leucocitos tales como neutrófilos, monocitos, macrófagos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, linfocitos, tales como células T y células B. Además de la quimiotaxis estimulante, se pueden inducir selectivamente otros cambios mediante las quimiocinas en células de respuesta, incluyendo cambios en la forma de la célula, aumentos temporales en la concentración de iones calcio intracelulares libres ([Ca2+]¡), exocitocis granular, regulación ascendente de integrinas, formación de lípidos bioactivos (por ejemplo, leucotrienos) y el estallido respiratorio, asociados con la activación de los leucocitos. Por lo tanto, las quimiocinas son detonadores tempranos de la respuesta inflamatoria, produciendo la liberación del mediador inflamatorio, quimiotaxis y extravasación de sitios de infección o inflamación. Las quimiocinas se refieren a la estructura primaria y comparten cuatro cisteínas conservadas, que forman enlaces de disulfuro. En base a este motivo conservado de la cisteína, la familia se puede dividir en ramificaciones diferentes, incluyendo las quimiocinas C-X-C (a-quimiocinas) en las cuales las dos primeras cisteínas conservadas se encuentran separadas mediante un residuo que interviene (por ejemplo, IL-8, IP-10, Mig, l-TAC, PF4, ENA-78, GCP-2, GROa, GROß, GROd, NAP-2, NAP-4) y las quimiocinas C-C (ß-quimiocinas), en las cuales las dos primeras cisteínas conservadas son residuos adyacentes (por ejemplo, MIP-1a, MIP-1 ß, RANTES, MCP-1 , MCP-2, MCP-3, I-309) (Baggíolini, M. y Dahinden, C. A., Immunology Today, 15 : 127-133 (1994)). La mayoría de las quimiocinas CXC atraen a los leucocitos neutrófilos. Por ejemplo, la CXC-quimiocinas interleuquina 8 (IL-8), GRO alfa (GROa) y péptido 2 activador neutrófilo (NAP-2) son quimioatrayentes potentes y activadores de neutrófilos. Las quimiocinas CXC denominadas Mig (monocina inducida por interferón gamma) e IP-10 (proteína 10 kDa inducible por interferón-gamma) son especialmente activos para inducir la quimiotaxis de linfocitos de sangre periférica activada. Las quimiocinas CC son generalmente menos selectivas y pueden atraer una diversidad de tipos celulares de leucocitos, incluyendo monocitos, eosinófilos, basófilos, linfocitos T y células asesinas naturales. Las quimiocinas CC, tales como las proteínas 1 -3 (MCP-1 , MCP-2 y MCP-3) quimiotácticas de monocitos humanos, RANTES (regulados en la activación, expresados en T, normales y secretados) y las proteínas inflamatorias macrófagas 1a y 1 ß (MIP-1 a y MIP-1 ß) han sido caracterizados como quimioatrayentes y activadores de monocitos o linfocitos, pero parece que no son quimioatrayentes para los neutrófilos. Un receptor de quimiocina que une las IP-10 de quimiocinas CXC y Mig se clonó y se caracterizó (Loetscher, M. et al., J. Exp. Med., 184 : 963-969 (1996)). CXCR3 es un receptor acoplado de proteína-G con siete dominios de expansión de transmembrana y se demostró que se expresa de manera restrictiva en células T activas, de preferencia células Th1 humanas. En la unión con el ligando apropiado, los receptores de quimiocina transducen una señal intracelular a través de la proteína G asociada produciendo un incremento rápido en la concentración intracelular de calcio. El receptor media la movilización de Ca2+ (ion de calcio) y la quimiotaxis en la respuesta a IP-10 y Mig. Las células que expresan CXCR3 no muestran una respuesta significativa a la IL-8 de las quimiocinas de CXC, GROa, NAP-2, GCP-2 (proteína 2 quimiotáctica de granulocito), ENA78 (péptido 78 activador neutrófilo derivado epithelial), PF4 (factor de plaquetas 4) o las CC-quimiocinas MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MCP-4, MlP-la, MIP-1 ß, RANTES, I309, eotaxina o linfotactina. Además, también se descubrió que un tercer ligando para CXCR3, l-TAC (quimioatrayente de célula T alfa inducíble por Interferón), se une al receptor con alta afinidad y media las respuestas funcionales (Colé, K. E. et al., J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)). La expresión restringida de CXCR3 en linfocitos C activos y la selectividad de ligandos de CXCR3 son dignos de mencionar. El receptor humano se expresa altamente en linfocitos T activos de IL-2, pero no se detectó en linfocitos T en reposo, monocitos o granulocitos (Qin, S. et al., J. Clin. Invest., 101 : 746-754 (1998)). Estudios adicionales de la distribución del receptor indican que mayormente las células CD3* son las células que expresan CXCR3, incluyendo las células que son CD95+, CD45RO+ y CD45RAl0W, un fenotipo consistente con activación previa, aunque una proporción de células CD20+ (B) y CD56+ (NK) también expresan este receptor. La expresión selectiva en linfocitos T activos es de interés, ya que otros receptores para para quimiocinas que se reportó que atraen linfocitos (por ejemplo, MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MIP-1a, MIP-1 ß, RANTES) también son expresadas mediante granulocitos, tales como neutrófilos, eosinófilos y basófilos, al igual que monocitos. Estos resultados sugirieron que el receptor CXCR3 se encuentra involucrado en el reclutamiento selectivo de células T efectoras. CXCR3 reconoce las quimiocinas de CXC inusuales, denominadas IP-10, Mig y l-TAC. Aunque estas pertenecen a la subfamilia de CXC, en contraste a IL-8 y a otras quimiocínas de CXC que son quimioatrayentes potentes para neutrófilos, los objetivos primarios de IP-10, Mig y l-TAC son linfocitos, en especial células efectoras tales como linfocitos T activos o estimulados y células natuales asesinas (NK) (Taub, D. D. et al., J Exp. Med., 177: 18090-1814 (1993); Taub, D. D. et al., J. Immunol., 155: 3877-3888 (1995); Colé, K. E. et al., J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)).
(Las células NK son linfocitos granulares grandes, que no poseen un receptor específico de células T para el reconocimiento de antígenos, pero poseen actividad citolítica contra las células, tales como células tumorales y células infectadas por virus). De manera consistente, IP-10, Mig y l-TAC carecen del motivo de ELR, un epítope de unión esencial en aquellas quimiocinas de CXC que inducen de manera eficiente la quimiotaxis de neutrófilos (Clark-Lewis, I. et al., J. Biol. Chem. 266: 23128-23134 (1991 ); Hebert, C. A. et al., J. Biol. Chem., 266 : 18989-18994 (1991 ); y Clark-Lewis, 1. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 90 : 3574-3577 (1993)). Además, el Mig humano recombinante e IP-10 recombinante humano se reportaron como inductores de flujo de calcio en linfocitos que se infiltran en tumores (TIL) (Liao, F. et al., J Exp. Med, 182: 1301-1314 (1995)). Al mismo tiempo que se reportó que IP-10 induce la quimiotaxis de monolitos in vitro (Taub, D. D. et al., J. Exp. Med., 177: 1809-1814 (1993), el receptor responsable no se ha identificado), Mig y l-TAC humanos aparecen altamente selectivos y no muestran tal efecto (Liao, F. et al., J. Exp. Med., 182: 1301-1314 (1995); Colé, K. E. et al., J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)). La expresión de IP-10 se induce en una variedad de tejidos en condiciones inflamatorias tales como psoriasis, erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensibilidad cutáneas de tipo tardía y lepra tuberculoide al igual que tumores y en estudios modelo de animales, por ejemplo, glomerulonefritis experimental y encefalomielítis alérgica experimental. El IP-10 que posee un efecto antitumoral potente in vivo que es dependiente de las células T, se reporta que es un inhibidor de angiogénesis in vivo y puede inducir quimiotaxis y desgranulación de células NK in vitro, sugiriendo un rol como mediador del reclutamiento de células NK y de la desgranulación (en la destrucción celular de tumores, por ejemplo) (Luster, A. D. y P. Leder, J. Exp. Med., 178: 1057-1065 (1993); Luster, A. D. et al., J Exp. Med. 182: 219-231 (1995); Angiolillo, A. L. eí al., J. Exp. Med., 182: 155-162 (1995); Taub, D. D. et al., J. Immunol., 155: 3877-3888 (1995)). Los patrones de expresión de IP-10, Mig y l-TAC también son diferentes a otras quimiocinas de CXC en que la expresión de cada uno se induce mediante interferón-gamma (IFNd), al mismo tiempo que se regula de manera descendente la expresión de IL-8 mediante IFNd (Luster, A. D. er al., Nature, 315 : 672-676 (1985); Farber, J. M., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87 : 5238-5242 (1990); Farber, J. M., Biochem. Biophys. Res. Commun., 192 (1 ): 223-230 (1993), Liao, F. et al., J. Exp. Med., 182: 1301 -1314 (1995); Seitz, M. et al., J. Clin. Invest., 87 : 463-469 (1991 ); Galy, A. H. M. and H. Spits, J. Immunol., 147: 3823-3830 (1991 ); Colé, K. E. eí al., J. Exp. Med., 187 : 2009-2021 (1998)). Las quimiocínas se reconocen como los mediadores tan buscados para el reclutamiento de linfocitos. Se descubrió que varias quimiocinas CC obtienen la quimiotaxis de linfocitos (Loetscher, P. eí al., FASEB J., 8: 1055-1060 (1994)), no obstante, también son activas en granulocitos y monocitos (Uguccioni, M. eí al., Eur. J. Immunol., 25 : 64-68 (1995); Baggiolini, M. y C. A. Dahinden, Immunol. Today, 15 : 127-133 (1994)). La situación es diferente para IP-10, Mig y l-TAC, que son selectivos en su acción en linfocitos, incluyendo linfocitos T activos y células NK y que se unen a CXCR3, un receptor que no reconoce muchas otras quimiocinas y que muestra un patrón selectivo de expresión. En vista de estas observaciones, es razonable concluir que la formación de los infiltrados característicos en lesiones inflamatorias, tales como, por ejemplo, lesiones de hípersensibilidad de tipo retardada, lugares de infección viral y ciertos tumores es un proceso mediado por CXCR3 y regulado por la expresión de CXCR3. los linfocitos, en especial los linfocitos T que portan un receptor de CXCR3, como resultado de la activación se pueden reclutar en lesiones inflamatorias, lugares de infección y/o tumores mediante IP-10, Mig y/o l-TAC, que se pueden inducir localmente mediante el interferón gamma. Por lo tanto, CXCR3 desempeña un rol importante en el reclutamiento selectivo de linfocitos, en especial células efectoras tales como linfocitos T activos o estimulados. Por consiguiente, las células T activas y efectores se han implicado en una cantidad de estados de enfermedad tal como rechazo de injerto, inflamación, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria y psoriasis. Por lo tanto, CXCR3 representa un objetivo promisorio para el desarrollo de compuestos novedosos que poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se hace referencia a la Publicación de Patente PCT No. WO 93/10091 (Solicitante: Glaxo Group Limited, Publicada el 27 de mayo de 1993) que descpbe derivados de ácido acético de píperidina como inhibidores de agregación plaquetaria sanguínea dependiente de fibrinógeno que posee la fórmula: Un compuesto ilustrativo de esa serie es: También se hace referencia a la Publicación de PCT No. WO 9/20606 (Solicitante: J. Uriach & CÍA. S.A., Publicada el 29 de abril de 1999) que describe piperazinas como inhibidores de la agregación plaquetaria que poseen la fórmula: También se hace referencia a la Solicitud de Patente De E.U.A. No. US 2002/0018776 A1 (Solicitante: Hancock, et al. Publicada February 14, 2002) que describe métodos para tratar el rechazo de injerto. También se hace referencia a la Publicación de PCT No. WO 03/098185 A2 (Solicitante: Renovar, Inc., Publicada el 27 de noviembre de 2003) que describe métodos para diagnosticar y pronosticar el rechazo del transplante de órganos mediante la detección de quimiocinas, por ejemplo, quimiocinas CXCR3 y CCL en la orina. También se hace referencia a la Publicación de PCT No. WO 03/082335 A1 (Solicitante: Sumitomo Pharmaceutícals Co. Ltd., Publicada el 9 de octubre de 2003) que describe métodos para seleccionar un ligando de CXCR3 y métodos para diagnosticar la diabetes de tipo 2 mediante la detección de la dosis de expresión de un ligando deCXCR3 en una muestra biológica. También se hace referencia a la Publicación de PCT No. WO 02/085861 (Solicitante: Millennium Pharmaceuticals, Inc. Publicada el 31 de octubre de 2002) que describe compuestos de imidazolidina y su uso como antagonistas de CXCR3 que posee la fórmula: Un compuesto ilustrativo de esa serie es: También se hace referencia a la Publicación de PCT No. WO 03/101970 (Solicitante: SmithKIine Beecham Corporation, Publicada el 1 1 de diciembre de 2003) que descpbe compuestos de imidazolio y su uso como antagonistas de CXCR3 que poseen la fórmula: Un ejemplo ilustrativo de esa serie es: También se hace referencia a la Solicitud de Patente De E.U.A. No. US 2003/0055054 A1 (Solicitante: Medina et al, Publicada el 20 de marzo de 2003) que describe compuestos que poseen la fórmula: RH " Q Un compuesto ilustrativo de esa serie es: También se hace referencia a la Patente de E.U.A. No. 6.124.319 (Solicitante: MacCoss et al., concedida el 6 de septiembre de 2000) que describe compuestos útiles como moduladores del receptor de quimiocina que poseen la fórmula: También se hace referencia a la Publicación de PCT WO 03/070242 A1 (Solicitante: CELLTECH R& D limited, Publicada el 28 de Agosto de 2003) que describe compuestos útiles como "inhibidores del receptor de quimiocina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias" que poseen la fórmula: -AlkJ— E Existe la necesidad de compuestos que sean capaces de modular la actividad de CXCR3. Por ejemplo, existe la necesidad de nuevos tratamientos y terapias para enfermedades y afecciones asociadas con la CXCR3 tales como afecciones inflamatorias (psoriasis y enfermedad intestinal inflamatoria), enfermedad autoinmune (esclerosis múltiple, artritis reumatoidea) y rechazo de injerto (rechazos de aloinjerto y xenoinjerto por ejemplo). Existe la necesidad de métodos de tratamiento o prevención o alivio de uno o más síntomas de enfermedades y afecciones asociados con la CXRC3. Existe la necesidad de métodos para modular la actividad de CXCR3 usando los compuestos provistos en la presente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades, la invención provee compuestos novedosos de la Fórmula 1 : Fórmula 1 o sales aceptabas µaia us? farmacéutico, solvatos o esteres del mismo donde: Z es N, C(R29), NO o NOH; X es N, O, alquilo, cicloalquílo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo; R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquenilo, carbonílo, cicloalquilo, cícloalquenilo, alquilarilo, arilalquilo, arilo, amino, alquilamino, amidinilo, carboxamido, ciano, hidroxilo, urea, -N=CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, - (CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -C(=S)N(H)alquilo, -N(H)-S(O)2-alquílo, -N(H)C(=O)N(H)-alquilo, -S(O)2alquilo, -S(O)2N(H)alquilo, -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2arilo, -C(=S)N(H)cicloalquilo, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)alquilo, -heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo; o de manera alternativa cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 forma un heterociclilo, heteroarilo o -N=C(NH2)2; los radicales R3, R4, R6 y R29 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, aralquilo, -CN, CF3, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxialquilo, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2 y -N(R30)C(=O)R31; R7 y R8 son iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, -CN, alcoxi, alquilamino, -N(H)S(O)2alquilo, N(H)C(=O)N(H)alquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qN(H)-alquilo, -(CH2)qN(H)-S(O)2alquilo y -(CH2)qN(H)-CO-N(H)alquílo; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos es =O, =S, =NH, =N(alquilo), =N(Oalquilo), =N(OH) o cicloalquílo; los radicales R10 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroaplo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilarilo, arilalquilo, -CO2H, hidroxialquilo, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, =O y -C(=O)R31; los radicales R11 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclílo, heterocíclenilo, alquilarilo, arilalquilo, hidroxialquilo, carboxamida, CO2H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, = O y -C(=O)R31; los radicales R12 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2 y -S(O2)R31; D es un anillo cícloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroaplo, heterociclenilo o heterociclilo de cinco a nuevo miembros que posee 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, donde el anillo D es no sustituido o se encuentra sustituido opcionalmente por 1-5 radicales R20 seleccionados independientemente; los radicales R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquílo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroílo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluorometoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30-, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31) y -OSí(R30)3; o de manera alternativa dos radicales R20 se unen para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye opcionalmente por 0-4 radicales R21; los radicales R21 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonílo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroílo, ariloxi, carboxamido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquílo, heteroaplo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxíalquilo, hidroxamato, nitro, trifluorometoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -HC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31) y -OSi(R30)3; Y se selecciona del grupo que consiste en-(CR13R13)r-, -CHR13C(=O)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)r N(R30)-, -C(=O)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=O)NHR30)-, CH-heteroaril-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-, -(CHR13)rC(=O)- y -(CHR13)rN(H)C(=O)-;o de manera alternativa Y es cicloalquilo, heterociclenilo o heterociclílo donde el cicloalquilo, heterociclenilo o heterociclilo se fusiona con el anillo D; los radicales R13 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -CN, -CO2H, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, - (CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CH R30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OH, OR30 , -SO2N(R30)2 y -S02(R31); los radicales R30 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilariio, arilo, aralquilo, cicloalquilo, CN, -(CH2)qOH, -(CH?JqOalquilo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquílarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, (CH2)qC(=O)NHalquilo, -(CH2)qC(=O)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=O)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=O)NHarilo, -(CH2)qC(=O)NHaralquilo, -(CH2)qC(=O)NHcicloalquilo, -(CH2)qSO2alquilo, -(CH2)qSO2alquilarilo, -(CH2)qS?2arílo, -(CH2)qSO2aralquilo, -(CH2)qSO2cicloalquilo, -(CH2)qNSO2alquilo, -(CH2)qNSO2alquilarilo, (CH2)qNSO2arílo, -(CH2)qNSO2aralquilo, -(CH2)qNSO2cícloalqu¡lo, (CH2)qSO2NHalquilo, -(CH2)qSO2NHalquilarilo, -(CH2)qSO2NHarilo, (CH2)qSO2NHaralquilo, -(CH2)qSO2NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarilo; los radicales R31 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquílarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, (CH2)qC(=O)NHalquilo, -(CH2)qC(=O)N(alqu¡lo)2, -(CH2)qC(=O)NHalquilaplo, -(CH2)qC(=O)NHaplo, -(CH2)qC(=O)NHaralquilo, -(CH2)qC(=O)NHcicloalquilo, -(CH2)qSO2alquilo, -(CH2)qSO2alqu¡laplo, -(CH2)qSO2arilo, -(CH2)qSO2aralquilo, -(CH2)qSO2cicloalquilo, -(CH2)qNSO2alquilo, -(CH2)qNSO2alquilarilo, (CH2)qNSO2arilo, -(CH2)qNSO2aralquílo, -(CH2)qNSO2cicloalqu¡lo, (CH2)qSO2NHalquilo, -(CH2)qSO2NHalquilarilo, -(CH2)qSO2NHarilo, (CH2)qSO2NHaralquílo, -(CH2)qS?2NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarilo; m es 0 a 4; n es de 0 a 4; cada q puede ser iguales o diferente, cada uno siendo seleccionado independientemente de 1 a 5; y r es de 1 a 4; con la condición de que no exista ningún enlace doble adyacente en ningún anillo y que cuando un nitrógeno se sustituya por dos grupos alquilo, dichos dos grupos alquilo se pueden unir opcíonalmente entre sí para formar un anillo. Una característica adicional de la invención es una composición farmacéutica que contiene como componente activo al menos un compuesto de Fórmula 1 junto con al menos un vehículo o excipiente aceptable para uso farmacéutico . La invención proporciona métodos para preparar compuestos de Fórmula 1 , al igual que métodos para tratar enfermedades, por ejemplo, tratamiento (por ejemplo, terapia paliativa, terapia curativa, terapia profiláctica) de ciertas enfermedades y afecciones, por ejemplo, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple), rechazo de injerto (por ejemplo, rechazo de aloinjerto, rechazo de xenoinjerto), la inflamación oftálmica u ojo seco, enfermedades infecciosas y tumores. La invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por quimiocina de CXCR3 en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades, por ejemplo, tratamiento de ciertas enfermedades (por ejemplo, terapia paliativa, terapia curativa, terapia profiláctica) y afecciones tales como las enfermedades inflamatorias (por ejemplo, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple), rechazo de injerto (por ejemplo, rechazo de aloinjerto, rechazo de xenoinjerto), enfermedades infecciosas al igual que cánceres y tumores, erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensibilidad cutáneas de tipo tardía, la inflamación oftálmica u ojo seco, diabetes de tipo I, meningitis viral y lepra tuberculoide que comprende administrar: (a) una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un medicamento que se selecciona del grupo que consiste en: fármacos antírreumáticos que modifican la enfermedad; fármacos antiínflamatorios no esteroides; Inhibidores selectivos de la COX-2; Inhibidores de la COX-1 ; inmunosupresores (tales como ciclosporinas y metotrexato); esteroides (incluyendo corticosteroídes tales como glucorticoides); Inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de TNF-a-convertasa (TACE), inhibidores de MMP, inhibidores de citocinas, glucocorticoides, otros inhibidores de quimiocinas tales como CCR2 y CCR5, inhibidores selectivos de CB2, inhibidotes de p38, modificadores de la respuesta biológica; agentes antiinflamatorios y terapéuticos. La invención también proporciona un método para modular (inhibir o promover) una respuesta inflamatoria en un individuo que necesita dicha terapia. El método comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto (por ejemplo, pequeña molécula orgánica) que inhibe o promueve la función de CXCR3 de mamíferos en un individuo que lo necesita. También se describe un método para inhibir o bloquear la quimiotaxis mediada por células T en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de Fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. También se describe un método para tratar enfermedad intestinal inflamatoria (tal como Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. También se describe un método para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: sulfasalazina, ácido 5-amínosalicílico, sulfapiridina, compuestos anti-TNF, compuestos anti-IL-12, cortícosteroides, glucocorticoides, terapias dirigidas al receptor de las células T (tal como anticuerpo anti-CD3), ¡nmunosupresores, metotrexato, azatioprina y 6-mercaptopurinas. También se describe un método para tratar el rechazo de injerto en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. También se describe un método para tratar rechazo de injerto en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: ciclosporina A, FK-506, FTY720, beta-interferón, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida y una globulina antilinfocítíca. También se describe un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: beta-interferón, acetato de glatiramer, corticosteroides, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de VLA-4, FTY720, inhibidores anti-IL-12 e inhibidores selectivos de CB2. También se describe un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunomida, sulfasalazina, corticosteroides, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatiramer, prednisona, etonercept e inflixímab. También se describe un método para el tratamiento de la artritis reumatoidea en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: agentes antiínflamatorios no esteroides, inhibidores de la COX-2, inhibidores de la COX-1 , inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, esteroides, inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de caspasa (ICE) y otros tipos de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoidea. También se describe un método para tratar psoriasis en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, esteroides, corticosteroides, compuestos anti TNF-a, compuestos anti-IL, compuestos anti-IL-23, compuestos y fumaratos de vitaminas A y D. También se describe un método para tratar inflamación oftálmica (incluyendo, por ejemplo, uveítis, inflamación intraocular del segmento posterior, Síndrome de Sjogren) u ojo seco, en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, FK506, esteroides, corticosteroides y compuestos anti TNF-a. También se describe un método para tratar una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, psoriasis, erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensíbilidad cutánea de tipo tardía, inflamación oftálmica (incluyendo por ejemplo, uveítis, inflamación intraocular del segmento posterior y Síndrome de Sjogren), lepra tuberculoide y cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, tal método que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. La invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injertos, psoriasis, erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensíbilidad cutáneas de tipo tardía y lepra tuberculoide, inflamación oftálmica, diabetes de tipo I, meningitis viral y cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, tal método que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un medicamento que se selecciona del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroides; Inhibidores selectivos de la COX-2; Inhibidores de la COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; Inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores selectivos de CB2, modificadores de la respuesta biológica; agentes antiinflamatorios y terapéuticos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos que se emplean en la presente poseen un significado común y el significado de tales términos es independiente cada vez que se presentan los mismos. Esto, siempre y cuando y salvo donde se indique de otra manera, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la descripción y reivindicaciones. Los nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas se pueden usar de manera intercambiable para describir la misma estructura. Estas definiciones se aplican sin importar si un término se emplea solo o en combinación con otros términos, salvo que se indique de otra manera. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" al igual que a las partes de "alquilo" de "hidroxialquilo," "haloalquilo," "alcoxi," etc. Según se emplea anteriormente y a lo largo de la descripción, se entenderá que los siguientes términos, salvo que se indique lo contrario, poseen los siguientes significados: "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende de alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos poseen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tal como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo ¡nferior" significa alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquínilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, amino, amínosulfonilo, halo, carboxilo, carboxialquilo (ejemplos no limitativos incluyen éster), alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (ejemplos no limitativos incluyen cetona), -C(=O)heterociclilo, formilo (ejemplos no limitativos incluyen aldehido), carboxamido (es decir amido, -C(=O)NH2), -C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(cicloalquílo)2, -C(=O)NH(cicloalquilo), -NHC(=O)alquilo, urea (por ejemplo -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)NH(alquilo), -NH(C=O)NH(alquilo)2, -NH(C=O)NH(heteroarilo), -NH(C=O)NH(heterociclilo)), guanidinilo, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(alquilo)2, carbamoílo (es decir -CO2NH2), NHC(=O)Oalquilo, -CO2N(alquilo)2, -NHC(=O))NH-S(O)2alquilo, -NHC(=O)N(alquilo)2-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2heteroarilo, -N(alquil)-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2arilo, -N(alquil)-S(O)2arilo, -NH-S(O)2NH2, -NH-S(O)2NHalquilo, -NH-S(O)2N(alquilo) , alquíltiocarboxi, -S(O)2alquilo, -S(O)2arilo, -OS(O)2alquilo, -OS(O)2arilo, sulfonil urea (ejemplos no limitativos incluyen NHC(=S)NHalquilo). Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende de alrededor de 1 a alrededor de 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contiene alrededor de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior " significa un grupo que posee alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, heteroarilo, heterociclílo, heterociclenilo, amino, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -NH(heteroarilo), -N(heteroarilo) , -NH(heterociclilo), N(heterociclilo) , halo, hidroxi, carboxilo, carboxíalquilo (ejemplos no limitativos incluyen éster), alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (ejemplos no limitativos incluyen cetona), -C(=O)heterociclilo, formilo, carboxamido (es decir amído, -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo)2, -C(=0)NH(alquilo). -C(=O)N(cicloalquilo)2, -C(=O)NH(cicloalquilo)), -NHC(=O)alquilo, amidinilo, hidrazídilo, hidroxamato, -NHC(=O)H, -NHC(=O)alquilo, urea (ejemplos no limitativos incluyen -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)NH(alquílo), -NH(C=O)N(alquilo)2, -NH(C=O)NH(heteroarilo), -NH(C=O)NH(heterociclilo)), guanidinilo, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(alquilo)2, carbamoílo (es decir, -CO2NH2), -NHC(=O)Oalquilo, -CO2N(alquilo)2, -NHC(=O)NH-S(O)2alquilo, -NHC(=O)N(alquil)-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2heteroarilo, -N(alquil)-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2arilo, -N(alquil)-S(O)2arilo, -NH-S(O)2NH2, -NH-S(O)2NHalquilo, -NH-S(O)2N(alquilo)2, tio, alquiltio, alquiltíocarboxi, -S(O)alquilo, -S(O)2alkyl , -S(O)2arilo, -OS(O)2alquilo, -OS(O)2arilo, sulfonil urea (ejemplos no limitativos incluyen -NHC(=S)NHalquilo) y OSi(alquilo)3. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. "Alquilheteroarilo" significa un grupo alquil-heteroarilo- en el cual el alquilo es según se describió anteriormente y el enlace al radicalde origen es a través del grupo heteroarilo. "Alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilo, según se definió anteriormente. El enlace al de origen es a través del nitrógeno. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aríl- en el cual el alquilo y arilo son según se describe en la presente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos alquilarilo adecuados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo. El enlace al radicalde origen es a través del arilo. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es según se describe en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace al radicalde origen es a través del azufre. "Alquiltiocarboxi" significa un grupo alquil-S-C(=O)O-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al radicalde origen es a través del carboxi. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O)2-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al radicalde origen es a través del sulfonilo. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al radicalde origen es a través del sulfinilo. "Alquinilo" significa un grupo alifático hidrocarbonado que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende alrededor de 2 a alrededor de 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos poseen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. El grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenílo, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -NH(heteroarilo), -N(heteroarilo)2, -NH(heterociclilo), N(heterociclilo)2, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (ejemplos no limitativos incluyen cetona), -C(=O)heterociclilo, carboxamido (es decir amido, -C(=O)NH2), -C(=0)N(alquilo)2. -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(cicloalquilo)2, -C(=O)NH(cicloalquilo)), alquilC(=O)NH-, -NHC(=O)alquilo), urea (por ejemplo -NH(C=O)NH2), -NH(C=O)NH(alquilo), -NH(C=O)NH(alquilo)2, -NH(C=O)NH(heteroarilo), -NH(C=O)NH(heterociclilo), -S(O)2alquilo y -S(O)2arilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, heptoxi y metilhidroxi. El enlace al radicalde origen es a través del oxígeno del éter. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(=O)-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo. "Aminoalquilo" significa un grupo amin-alquil- en el cual alquilo es según se definió previamente. Los aminoalquilo preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aminoalquílo adecuados incluyen aminometilo y 2-dimetilamino-2-etilo. El enlace al radical de origen es a través del alquilo. "Amidinilo" significa grupo -C(=NR)NHR. Los grupos R se definen como H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, amino, éster, CN, -NHSO2alquilo, -NHSO2arílo, -NHC(=O)NHalquilo y -NHalquilo. El enlace al radical de origen es a través del carbono. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y alquilo son según se describió anteriormente. Los aralquilo preferidos comprenden un grupo alquilo inferior unido al grupo arilo. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen fenimetileno, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al radical de origen es a través del alquilo. "Aralquenilo" significa un grupo aril-alqueníl- en el cual el arilo y alquenilo son según se describió anteriormente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace al radical de origen es a través del alquenilo. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es según se describió anteriormente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltío adecuado es benciltio. El enlace al radical de origen es a través del azufre. "Aralcoxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es según se describió anteriormente. El enlace al radical de origen es a través del grupo de oxígeno. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquíl-O-C(=O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(=O)- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1 - y 2-naftoílo. "Arilo" (algunas veces abreviado como "Ar") significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende de alrededor de 6 a alrededor de 14 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 6 a alrededor de 10 átomos de carbono. El grupo arilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anulares" que pueden ser iguales o diferentes y son según se define en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Ariloxí" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al radical de origen es a través del oxígeno de éter. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(=O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo. "Ariisulfonilo" significa un grupo aril-S(O) -. El enlace al radical de origen es a través del sulfonilo. "Ariisulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El enlace al radical de origen es a través del sulfinilo. "Ariltio" significa un grupo aril-S- in en el cual el grupo arilo es según se describió anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al radical de origen es a través del azufre. "Carboxialquilo" significa un grupo alquil-C(=O)O-. El enlace al radical de origen es a través del carboxi. "Carboxamido" significa -C(=O)NRR donde R es H, alquilo, amino, arilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heteroarilo y carboxamido. El enlace al radical de origen es a través del carboxi. Los sustituyentes de carbamatos y urea se refieren a grupos con oxígenos y nitrógenos adyacentes respectivamente a una amida; los sustituyentes representativos de carbamato y urea incluyen los siguientes: "Cicloalquilo" significa un sistema no anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 7 átomos anulares. El cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limitativos pueden ¡ncluir cicloalquilos bicíclicos tales como bicicloheptano. Ejemplos no limitativos de -cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalino, norbornilo, adamantilo y similares.
"Cicloalquenilo" significa un sistema anular no aromático monocíclico o multicíclico que comprende de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de carbono que contienen al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 7 átomos anulares. El cicloalquenilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema anular " que pueden ser iguales o diferentes y son según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclícos adecuados incluyen ciclopentenílo, ciciohexenilo, cicloheptenílo y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenílo multicíclico adecuado es norbornilenilo. El término "cicloalquenilo" adicionalmente significa radicales tales como ciclobutendiona, ciclopentenona, ciclopentendiona y similares. "Halógeno" (o halo) significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefiere flúor, cloro y bromo. "Haloalquilo" significa un alquilo según se definió anteriormente en el cual uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplaza con un grupo halo definido anteriormente. "Heteroarilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende de alrededor de 5 a alrededor de 14 átomos anulares, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos anulares, en el cual uno o más de los átomos anulares es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos anulares. El "heteroarilo" se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son según se define en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente se encuentra presente como un átomo anular. El átomo de nitrógeno o azufre del heteroarilo se puede oxidar opcionalmente para el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolílo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridin¡lo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolílo, benzimidazolílo, benzotienílo, quinolinilo, imidazolílo, tienopiridílo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolílo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema anular no aromático monocíclíco o multicíclico saturado que comprende de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos anulares, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos anulares, en el cual uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No se encuentran presentes átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema anular. Los heterociclílos preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclilo significa que al menos un átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, se encuentra presente como un átomo anular. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son según se define en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente para el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de anillos monocíclicos de heterociclilo adecuados incluyen piperidílo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazolidinílo, imídazolidinilo, tíomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranillo y similares. "Heterociclenilo" significa un sistema anular no aromático monocíclico o multicíclíco que comprende de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos anulares, preferentemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos anulares, en el cual uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento que no es carbono, por ejemplo, átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono o enlace doble de carbono-nitrógeno. No se encuentran presentes átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema anular. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclenilo significa que al menos un átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, se encuentra presente como un átomo anular. El heterociclenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema anular, donde "sustituyente del sistema anular" es según se definió anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo se puede oxidar opcionalmente para el N-óxido, S-dióxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de grupos azaheterociclenilo monocíclico adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, dihidro-2-pirrolinílo, dihidro-3-pirrolinilo, dihidro-2-imidazolinilo, dihidro-2-pirazolinilo, dihidro-4,5-trizolilo y similares. Ejemplos no limitativos de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranillo y similares. Un ejemplo no limitativo de un grupo multicíclico oxaheterociclenilo adecuados es 7-oxabiciclo[2,2,1]heptenilo. Ejemplos no limitativos de anillos tiaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen tiofenilo, díhidrotiofenílo, dihidrotiopiranillo y similares. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y alquilo según se describió anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-(3-il)metilo. El enlace al radical de origen es a través del alquilo. "Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo- en el cual el heteroarilo y alquenilo son según se describió anteriormente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquenilo adecuados incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-yl)etenilo. El enlace al radical de origen es a través del alquenilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual alquilo es según se definió anteriormente. Los hidroxialquílo preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. El enlace al radical de origen es a través del alquilo. "Hidroxamato" significa un grupo alquil-C(=O)NH-O-. El enlace al radical de origen es a través del grupo del oxígeno. "Espiroalquilo" significa un grupo alquileno en el cual dos átomos de carbono de un grupo alquilo se encuentran unidos a un átomo de carbono de un grupo molecular de origen formando de esa manera un anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a once átomos. Estructuras representativas incluyen ejemplos tales como: Los grupos espiroalquilo de la presente invención: pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema anular, donde "sustituyente del sistema anular" es según se define en la presente. "Sustituyente del sistema anular" significa un sustituyente unido a un aromático sistema anular aromático o no que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, aroílo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclílo, heterociclenilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, amino, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -NH(arilo), -N(arílo)2, -NH(heteroarilo), -N(heteroarílo)2, -NH(heterociclilo), N(heterociclilo)2, halo, hidroxi, carboxilo, carboxialquilo (ejemplos no limitativos incluyen éster), ciano, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (ejemplos no limitativos incluyen cetona), -C(=O)heterociclilo, formilo (ejemplos no limitativos incluyen aldehido), carboxamido (es decir amido, -C(=O)NH2), -C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(cicloalquilo)2, -C(=O)NH(cicloalquilo), alquilC(=O)NH-, -amidino, hidrazído, hidroxamato, -NHC(=O)H, -NHC(=O)alquilo, urea (por ejemplo, -NH(C=O)NH2), -NH(C=O)NH(alquilo), -NH(C=O)NH(alquilo)2, -NH(C=O)NH(heteroarilo), -NH(C=O)NH(heterociclilo), guanidinilo, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(alquilo)2 , carbamoílo (es decir -CO2NH2), NHC(=O)Oalquilo, -CO2N(alquilo)2, -NHC(=O))NH-S(O)2alquilo, -NHC(=O)N(alquil)2-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2alquílo, -NH-S(O)2heteroarilo, -N(alquíl)-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2arilo, -N(alquil)-S(O)2arilo, -NH-S(O)2NH2, -NH-S(O)2NHalquilo, -NH-S(O)2N(alquilo)2, tio, alquiltiocarboxi, -S(O)2alquilo, -S(O)2arilo, -OS(O)2alquilo, -OS(O)2arilo, sulfonil urea (ejemplos no limitativos incluyen -NHC(=S)NHalquilo) y OSi(alquilo)3. "Sustituyente del sistema anular" también significa un anillo cíclico de 3 a 7 átomos anulares de los cuales puede contener 1 o 2 heteroátomos, unidos a un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo sustituyendo simultáneamente dos átomos de hidrógeno anulares en dicho anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo. Ejemplos no limitativos incluyen: y similares. El término "sustituido opcionalmente" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o radicales, en posición o posiciones disponibles. En referencia a la cantidad de radicales, (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, salvo que se defina de manera diferente, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que pueden existir tantos radicales como sea posible químicamente y la determinación de la cantidad máxima de tales radicales es de conocimiento para aquellos con experiencia en la técnica. Preferentemente, hay de uno a tres sustituyentes, o más preferentemente, uno a dos sustituyentes, con al menos uno en la posición para. Según se usa en la presente, el término "composición" pretende comprender un producto que comprende los componentes especificados en las cantidad especificadas, al igual que cualquier producto que surja, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes específicos en las cantidades especificadas La línea recta como un enlace, en general indica una mezcla de o cualquiera de los posibles isómeros, ejemplo(s) no limitativo(s) ¡ncluye(n), que contienen estereoquímica de (R)- y (S)-. Por ejemplo, Las líneas dibujadas en los sistemas anulares, tales como, por ejemplo: indican que la línea indicada (enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono anulares sustituibles. Según se sabe bien en la técnica, un enlace dibujado de un átomo en especial donde no se indica ningún radical en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido medíante aquel enlace al átomo, salvo que se indique lo contrario. Por ejemplo: Se debe observar que se asume que cualquier heteroátomo con valencias desocupadas en el texto, esquema, ejemplos, fórmulas estructurales y cualquier cuadro en la presente posee el átomo de hidrógeno o átomos para satisfacer las valencia, indica un compuestos que es un. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente. El término profármaco, según se emplea en la presente, denota un compuesto que es un precursor del fármaco que, al administrarlo a un sujeto, sufre una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de Fórmula 1 o una sal y/o solvato de los mismos. Se provee una discusión sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de A.C.S. Symposíum Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, ambas icorporadas a la presente a modo de referencia. En la presente solicitud se contemplan conjugados metabólicos, por ejemplo, glucoronidas y sulfatos que pueden someterse conversión reversible para compuestos de Fórmula 1. "Cantidad efectiva" o "cantidad efectiva terapéuticamente" pretende describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para antagonizar con el CXCR3 y, producir, de esa manera, el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física incluye grados variantes de uniones iónicas y covalentes, incluyendo uniones de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el entramado de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase de solución como los solvatos que se pueden aislar. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H2O. Los compuestos de Fórmula 1 forman sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que en la presente la referencia a un compuesto de Fórmula 1 incluye referencia a las sales del mismo, salvo que se indique de otra manera. El término "sal(es)", según se emplea en la presente, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, al igual que sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula 1 contiene un radical básico, tal como, pero sin que se limite a los mismos, piridina o imidazol y un radical ácido, tal como, pero sin que se limite a los mismos, un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen en el término "sal(es)" según se usa en la presente. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (ejemplo(s) no limitativo(s) incluye(n), las sales no tóxicas aceptables fisiológicamente), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula 1 se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 1 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Los ácidos (y bases) que en general se consideran adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se discuten, por ejemplo, por S. Berge eí al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson eí al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academíc Press, New York; en 777e Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection y Use, (2002) Int'l. Union of Puré y Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan a la presente a modo de referencia. Sales ácidos de adición de ejemplo incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodeciisulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glícerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos que se mencionan en la presente), tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) undecanoatos y similares. Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tal como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalino terreo tal como sales de calcio y sales de magnesio, sales de aluminio, sales de cinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendíamina), N-metil-D-glucamínas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenílciclohexílamína, colína, trometamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (ejemplos no limitativos incluyen cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos dialquilo (ejemplos no limitativos incluyen sulfatos dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (ejemplos no limitativos incluyen cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros aralquilo (ejemplos no limitativos incluyen bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Se pretende que todas tales sales acidas y sales de base sean sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la presente invención y todas las sales acidas y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención. Los esteres aceptables para uso farmacéutico de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) esteres de ácido carboxílico obtenidos mediante la esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales el radical no carbonilo de la parte de ácido carboxílico del agrupamiento de éster se selecciona del alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo sustituido opcionalmente por, por ejemplo, halógeno, alquilo C?- , o alcoxi d- o amino); (2) esteres de sulfonato, tal como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) esteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de monofosfato, difosfato o trifosfato. Los esteres de fosfato se pueden esterificar adicionalmente, por ejemplo, mediante un alcohol C?.20 o derivado reactivo del mismo o mediante un 2,3-di-acil (C6-2 ) glicerol. Los compuestos de Fórmula 1 y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas tales formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos de la presente (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos al igual que las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diaestereoméricas, se consideran dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, encontrarse sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros seleccionados, estereoisómeros. Los centros quirales de la presente invención pueden poseer la configuración de S o R según lo definido por la lUPAC 1974 Recommendations. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplique de manera equivalente a la sal, solvato o profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos novedosos. También se debe observar que a lo largo de la descripción y Reivindicaciones adjuntas a la presente, se asume que cualquier fórmula, compuesto, radical o ilustración química con valencias incompletas posee el átomos de hidrógeno para completar las valencias, salvo que el contexto indique un enlace. En una modalidad, la presente invención describe compuestos de Fórmula 1 , que poseen actividad antagonista de CXCR3, o un derivado aceptable para uso farmacéutico de los mismos, donde las diversas definiciones se proporcionaron anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, amino, alcoxi, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, amidinilo, carboxamido, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, urea, -S(O)2alquilo, -S(O)2N(H)alquilo, -S(O)2N(alquilo)2 y -C(=S)N(H)cicloalquilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31 , -(CH2)qSO2R31 , -(CH2)qNHSO2R31 , -(CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-amidinilo, ciclopropilo, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, ciclopentilo y ciclopentilhidroxi; y q es un entero de 1 a 5. En otra modalidad de la presente invención, R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, fluorofenilmetileno, trifluorometílfenilmetileno, indanilo, cianofenilmetileno, difluorofenilmetileno, bromofenilmetileno, clorofenilmetileno, -CH2CH2Ofenilo, ciclopentilo, bromoclorofenilmetileno, fluoroclorofenilmetileno, diclorofenilmetileno, fenilmetileno, -(CH2)3fenilo, -CH2CF3, metoxilfenilmetileno, -CH(CH3)2, -C2H5, -CH2-ciclopropilo, -(CH2)2CH3, ciciohexilmetileno, ciciohexilo, -CH2CH2SO2CH3, -CH2-CH2-NH2, -CH2CH2OCH3, ciclopropilo, isoxazolilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2Ofenilo, -CH2CH2CH3, -NH2, -(CH2)2NH2, pirazolilo, 5-metil-isoxazolilo, -CH2CH(OCH2CH3)2, -OCH3, -NHC(=O)NH2, cloropiridilo, píridilmetileno, -C(=O)NHciclopropilo, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, tiazolilo, -C(=O)N(CH3)2, -S(O)2CH2CF3, ciclopropilo, -S(O)2CF3, -CH2CH(OCH2CH3)2, o cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 al cual X se muestra unido, forma un -N-ciclopropilo, -N-ciclobutilo, -N-ciclohex¡lo o En otra modalidad de la presente invención, R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y sí se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, -C2H5, difluorofenilmetileno, ciclopropílo, diclorofenilmetileno, -CH(CH3)2, ciciohexilmetileno, ciciohexilo, isoxazolilo, isoxazoílo, oxadiazoílo, aminooxadiazoílo, isoxazoílo sustituido, oxadiazoílo sustituido aminooxadiazoílo sustituido, difluorofenilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3))2, -C(=O)N(H)ciclopropilo, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropílo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(0)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=O)N(H)NH2, tiazolilo, En otra modalidad de la presente invención, R y R se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, -C2H5, difluorofenilmetileno, ciclopropilo, diclorofenilmetileno, -CH(CH3)2, ciciohexilmetileno, ciciohexilo, isoxazolilo, difluorofenilo, -CH2CH2OH, -CH2-CH2-N(CH3))2, -C(=O)N(H)ciclopropílo, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=0)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=O)N(H)NH2, tiazolilo, En otra modalidad de la invención, X se selecciona del grupo que consiste en N, O, -CH3, -CH2-, -CH, -CH2CH3, -CH2CN, -NH2, ciclopropílo, En otra modalidad de la invención, X es N o O. En otra modalidad de la invención, X es N. En otra modalidad de la invención, Z es N o C(R29). En otra modalidad de la invención, Z es N. En otra modalidad de la invención, Z es C(H), C(alquílo), C(halógeno), C(CF3) o C(N(R30)2). En otra modalidad de la invención, Z es C(alquilo), C(F) o C(NH2). En otra modalidad de la invención, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2, -OR30 y -CF3, En otra modalidad de la invención, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo, -F, -Cl, OCH3, OCF3 y CF3, En otra modalidad de la invención, R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxíalquilo, halógeno, OR30, o CF3, En otra modalidad de la invención, R7 y R8 son iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, -CN, alcoxi, alquilamino, -N(H)S(O)2alquilo y -N(H)C(=O)N(H)alquilo; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos es =O, =S, =NH, =N(alquilo), =N(Oalquilo), =N(OH) o cicloalquilo. En otra modalidad de la invención, R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo, -CN, -N(R30)2l -OR30, -N=CH-alquilo y -NR30C(=O)alquilo. En otra modalidad de la invención, R6 se selecciona del grupo que consiste en H, -NH2, -CH3, -CN y -F. En otra modalidad de la invención, R7 y R8 son iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qN(H)-alquilo, -(CH2)qN(H)-S(O)2alquilo y -(CH2)qN(H)-CO-N(H)alquilo; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos es =O, =N(OAIquilo), o =S. En otra modalidad de la invención, R7 y R8 son iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -CH3 y -OH; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos son En otra modalidad de la invención, R7 y R8 son cada uno H; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos son En otra modalidad de la invención, R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo y carbonilo. En otra modalidad de la invención, R10 se selecciona del grupo que consiste en -CH3, -CH2CH3 y-CH2CH2CH3 y m es 0 - 2, En otra modalidad de la invención, R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo y carbonilo. En otra modalidad de la invención, R11 es H o -CH3, En otra modalidad de la invención, R12 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -C(=O)N(R30)2 y alquilo. En otra modalidad de la invención, R12 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, CN y -CH2CH3, En otra modalidad de la invención, los átomos anulares del anillo D son independientemente C o N y se sustituyen con radicales seleccionados independientemente de 0-4 radicales R20. En otra modalidad de la invención, el anillo D es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros y se sustituyen con radicales seleccionados independientemente de 0-4 radicales R20. En otra modalidad de la invención, los radicales R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquilheteroarilo, alquilsulfinilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralcoxi, arilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, (CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R3 )2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)SO2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31) y -OSi(R30)3, En otra modalidad de la invención, los radicales R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, - (CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiníloC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2 y -OSO2(R31). En otra modalidad de la invención, dos radicales R20 se unen para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclenílo, heterocíclilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye opcionalmente por radicales 0 a 4 R21. En otra modalidad de la invención, los radicales R20 pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -CN, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -NH2, -NHCH3, -OCF3, -OH, F, Cl, Br, -C(=NOH)NH2, -OCH2CH2S(O2)CH3, -C(=O)NH2, En otra modalidad de la invención, Y se selecciona del grupo que consiste en: -(CHR13)r -, -(CR13R13)r -, -C(=O)- y -CHR13C(=O)-. En otra modalidad de la invención, Y se selecciona del grupo que consiste en: -CH2-, - CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=O)- y -CH(CO2alquil)-.
En otra modalidad de la invención, m es 0-3, En otra modalidad de la invención, n es 0-2, En otra modalidad de la invención, q es 1 , 2 o 3, En otra modalidad de la invención, r es 1 o 2, En otra modalidad de la invención, Z es N, C(H), C(alquilo), C(F) o C(NH2); X es N; R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)q-N(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31 , -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-amidinilo, ciclopropilo, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxí, ciclopentilo y ciclopentilhidroxí; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxíalquilo, halógeno, -N(R30)2, -OR30 y -CF3; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2, -OR30 y -CF3; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquilo y -NR30C(=O)alquílo; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en =O, =S, =NH, =NOH y =N(OAIquilo); R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo y carbonilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquílo y carbonilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -C(=O)N(R30)2 y alquilo; el anillo D es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros y sustituido por 0-4 radicales R20; los radicales R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, y -OSO2(R31); Y se selecciona del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=O)- y -CH(CO2alquil)-; m es 0-2; n es 0-2; q es 1 o 2; y res 1 o 2, Fórmula o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres del mismo, en las cuales: donde R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, fluorofenilmetileno, trifluorometilfenilmetíleno, indanilo, cianofenilmetileno, difluorofenílmetileno, bromofenilmetileno, clorofenilmetileno, -CH2CH2Ofenilo, ciclopentilo, bromoclorofenilmetileno, fluoroclorofenilmetileno, diclorofenílmetileno, fenilmetileno, -(CH2)3fenilo, -CH2CF3, metoxilfenilmetileno, -CH(CH3)2, -C2H5, -CH2-ciclopropilo, -(CH2)2CH3, ciciohexilmetileno, ciclohexílo, CH2CH2SO2CH3, -CH2-CH2-NH2, -CH2CH2OCH3, ciclopropilo, isoxazolilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2Ofenilo, -CH2CH2CH3, -NH2, -(CH2)2NH2, pirazolilo, 5-metil-isoxazolilo, -CH2CH(OCH2CH3)2, -OCH3, -NHC(=O)NH2, cloropiridílo, piridilmetileno, -C(=O)NHciclopropilo, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=0)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropílo, -C(=O)NH2l -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, tiazolilo, -C(=O)N(CH3)2, -S(O)2CH2CF3, ciclopropilo, -S(O)2CF3, -CH2CH(OCH2CH3)2, o cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 al cual X se muestra unido, forma un -N-ciclobutilo, -N-cicIohexilo o R se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo, -F, -Cl, OCH3, OCF3 y CF3; R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo y carbonilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo y carbonilo; R13 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CHR30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31 -N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OR30 , -SO2N(R30)2 y -SO2(R31); los radicales R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2 y -OSO2(R31); y m, n, R6, R7, R8, R20, R30 y R3 son según se define en la Fórmula 1. En aún otra modalidad de la presente invención, un compuesto se selecciona de las siguientes estructuras en el cuadro 1 a continuación (o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo) que se muestran junto con sus valores de IC50. Los valores de IC50 se clasifican en, "A" para valores de IC50 menores que alrededor de 25 nanomolar (nM), "B" para valores de IC50 en el intervalo de alrededor de 25 a alrededor de 100 nM y "C" para valores de IC50 mayores que alrededor de 100 nM. Por ejemplo, el Compuesto Número 212 posee un IC50 de 0.2 nM.
CUADRO 1 Compuesto No. Estructura del Compuesto IC 50 CUADRO 1 (Continuación) o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. Por ejemplo, el compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 se puede seleccionar del grupo que consiste en compuestos de las fórmulas: (0.2 nM) (0.3 nM) (0.3 nM) (0.4 nM) o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres del mismo. Los valores de IC50 humanos (en nM) para los compuestos anteriores se expusieron anteriormente en la parte inferior de los compuestos de las estructuras. En aún otro aspecto, la presente invención describe un compuesto de Fórmula 6 y Fórmula 7: iFórmula 6 Fórmula 7 o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres del mismo. En aún otro aspecto, el compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 se encuentra en forma purificada. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo en combinación con al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En aún otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica de Fórmula 1 , que además comprende al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicionales para tratar una enfermedad mediada por el receptor de quimiocinas CXCR3. Cuando se administra una terapia de combinación a un paciente que necesita tal administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes terapéuticos, se pueden administrar en cualquier orden tal como, por ejemplo, en secuencia, de manera concurrente, juntos, de manera simultánea y similares. Las cantidades de los diversos activos en la terapia de combinación mencionada pueden ser cantidades diferentes (diferentes cantidades de dosificación) o las mismas cantidades (iguales cantidades de dosificación). Por lo tanto, para fines no limitativos, se pueden encontrar presentes un compuesto de Fórmula lll y un agente terapéutico adicional en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una unidad de dosificación única (por ejemplo, una cápsula, un comprimido y similares). Un ejemplo comercial de tal unidad de dosis única que contiene cantidades fijas de dos compuestos activos diferentes es VYTORIN® (disponible de Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, New Jersey). En aún otra modalidad, la presente invención describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos de piperazina heterocíclicos sustituidos novedosos de Fórmula 1 como un componente activo. En las composiciones y métodos farmacéuticos de la presente invención, los componentes activos típicamente se administrarán en mezcla con materiales de vehículo adecuados seleccionados de manera adecuada con respecto a la forma de administración que se pretende, es decir comprimidos orales, cápsulas (ya sea rellenos con sólido, rellenos con semisólido o rellenos con líquido), polvos para constitución, geles orales, elíxires, granulos dispersables, jaleas, suspensiones y similares y consistentes con prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente de fármaco activo se puede combinar con cualquier vehículo inerte oral no tóxico aceptable para uso farmacéutico, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Además, cuando se desea o cuando es necesario, los aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes también se pueden incorporar en la mezcla. Los polvos y comprimidos pueden estar integrados por de alrededor de 5 a alrededor de 95 por ciento de composición novedosa. Los aglutinantes adecuados incluyen, almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre otros lubricantes, para usar en estas formas de dosificación se pueden mencionar ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar similares. Agentes edulcorantes y saborizantes y conservantes también se pueden incluir donde sea apropiado. Algunos de los términos mencionados anteriormente, a saber, desintegrantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares, se discuten en mayor detalle a continuación. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden formular en una forma de liberación prolongada para proporcionar la liberación de grado controlado de cualquiera de uno o más de los componentes o componentes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, actividad antiinflamatoria y similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación prolongada incluyen comprimidos en capas que contienen capas de grados variantes de desintegración o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y moldeadas en forma de comprimido o cápsulas que contiene tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo, se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilén glicol para inyecciones parenterales o la adición de edulcorantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden encontrar en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico tal como gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno. Para la preparación de supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos tal como manteca de cacao se funde primero y el componente activo se dispersa de manera homogénea en el mismo agitando o mezclando de manera similar. La mezcla fusionada homogénea se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, y se permite que se enfríe y por lo tanto se solidifica. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretende convertir, brevemente antes del uso, en preparaciones de forma líquida para cualquier administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden entregar de por vía transdérmica. Las composiciones transdérmica pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o de reserva, según son convencionales en la técnica para este fin. Preferentemente, el compuesto se administra por vía oral. Preferentemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis de unidad de tamaño adecuado que contiene cantidades apropiadas de los compuestos activos, por ejemplo una cantidad efectiva para lograr el fin deseado. La cantidad de composición activa novedosa en una dosis unitaria de preparación en general puede varia o se puede regular de alrededor de 1.0 miligramo a alrededor de 1 ,000 miligramos, preferentemente de alrededor de 1.0 a alrededor de 950 miligramos, más preferentemente de alrededor de 1.0 a alrededor de 500 miligramos y típicamente de alrededor de 1 a alrededor de 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de la edad, sexo, peso del paciente y de la afección que se somete a tratamiento. Tales técnicas son conocidas para aquellos con experiencia en la técnica. En general, la forma de dosificación oral de seres humanos que contiene los componentes activos se pueden administrar 1 o 2 veces al día. La cantidad y frecuencia de la administración se regulará de acuerdo con el criterio del médico que asiste. Un régimen de dosificación diario generalmente recomendado para la administración oral puede variar de alrededor de 1.0 miligramo a alrededor de 1 ,000 miligramos por día, en dosis simples o divididas. Algunos términos útiles se describen a continuación: Cápsula - se refiere a un recipiente o envoltura especial fabricado de metil celulosa, alcoholes polivinílicos o gelatinas desnaturalizadas o almidón para retener o contener composiciones que comprenden los componentes activos. Las cápsulas de cubierta dura se fabrican típicamente de fusiones de huesos de resistencia de gel relativamente alta y gelatinas de piel de cerdo. La cápsula misma puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacantes, plastificantes y conservantes. Comprimido- se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los componentes activos con diluyentes adecuados. El comprimido se puede preparar medíante la compresión de mezclas o granulaciones obtenidas de la granulación húmeda, granulación seca o mediante compactación. Geles orales - se refiere a los componentes activos dispersos o solubilizados en una matriz hidrofílica semisólida. Polvos para constitución - se refiere a fusiones en polvo que contienen los componentes activos y díluyentes adecuados que se pueden suspender en agua o jugos. Diluyente - se refiere a sustancias que comúnmente constituyen la mayor parte de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede oscilar de alrededor de 10 a alrededor de 90% en peso de la composición total, preferentemente de alrededor de 25 a alrededor de 75%, más preferentemente de alrededor de 30 a alrededor de 60% en peso, aún más preferentemente de alrededor de 12 a alrededor de 60%. Desintegrantes - se refiere a materiales agregados a la composición para ayudar a separarla (desintegrarla) y liberar los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como almidón carboximetilo de sodio; gomas naturales y sintéticas tales como algarroba, karaya, guar, tragacanto y ágar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; celulosas mícrocristalinas y celulosa microcristalinas entrecruzadas tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido algínico y alginato sódico, arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede oscilar entre alrededor de 2 a alrededor de 15% en peso de la composición, más preferentemente de alrededor de 4 a alrededor de 10% en peso. Aglutinantes - se refiere a sustancias que unen o "pegan" polvos juntos y los hacen cohesivos mediante la formación de granulos, sirviendo de esa manera como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes agregan fuerza cohesiva que ya se encuentra disponible en el diluyente o agente de volumen. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, arroz de maíz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas marinas tales como ácido algínico, alginato sódico y alginato de amonio y calcio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio y hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; y orgánicos tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede oscilar de alrededor de 2 a alrededor de 20% en peso de la composición, más preferentemente de alrededor de 3 a alrededor de 10% en peso, aún más preferentemente de alrededor de 3 a alrededor de 6% en peso. Lubricante - se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosificación para permitir que el comprimido, granulos, etc. una vez comprimida, sea liberado del molde o matriz mediante fricción reducida o uso. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de punto de fusión elevado y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d-l-leucina. Los lubricantes normalmente se agregan en el último paso antes de la compresión, ya que se deben encontrar presentes en las superficies de los granulos y entre los mismos y las partes de la prensa de comprimidos. La cantidad de lubricante en la composición puede oscilar entre alrededor de 0.2 a alrededor de 5% en peso de la composición, preferentemente de alrededor de 0.5 a alrededor de 2%, más preferentemente de alrededor de 0.3 a alrededor de 1.5% en peso. Deslizantes - materiales que evitan la formación de torta y mejoran las características del flujo de las granulaciones, de manera que el flujo sea suave y uniforme. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede oscilar de alrededor de 0.1 % a alrededor de 5% en peso de la composición total, preferentemente de alrededor de 0.5 a alrededor de 2% en peso. Agentes colorantes - excipientes que proporcionan coloración a la composición o a la forma de dosificación. Tales excipientes pueden incluir colorantes de grado alimenticio y colorantes de grado alimenticio que se absorben sobre un excipiente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad de agente colorante puede variar de alrededor de 0.1 a alrededor de 5% en peso de la composición, preferentemente de alrededor de 0.1 a alrededor de 1 %. Biodisponibilidad - se refiere al grado y extensión al cual se absorbe el componente de fármaco activo o radical terapéutico en la circulación sistémica de una forma de dosificación administrada, en comparación con un estándar o control. Se conocen métodos convencionales para la preparación de comprimidos. Tales métodos incluyen métodos secos tales como compresión directa y compresión de granulación producida mediante compactación o métodos húmedos y otros procedimientos especiales. También son conocidos métodos convencionales para preparar otras formas para administración, tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares. Será evidente para aquellos con experiencia en la técnica que se pueden llevar a cabo varias modificaciones, variaciones y alteraciones a la presente descripción, tanto a materiales como a métodos. Se pretende que tales modificaciones, variaciones y alteraciones se encuentren dentro del espíritu y alcance de la presente invención. Según se enunció anteriormente, la invención incluye tautómeros, enantiómeros y también otros estereoisómeros de los compuestos. Por lo tanto, como sabe una persona con experiencia en la técnica, ciertos compuestos de ¡midazol pueden existir en formas tautoméricas. Tales variaciones se consideran dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o en formas amorfas. Se consideran todas las formas físicas de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que contienen proporciones no naturales de isótopos atómicos (es decir "compuestos radiomarcados") ya sea que su uso sea terapéutico, de diagnóstico o como un reactivo de investigación, se consideran incluidos en la presente invención. Otra modalidad de la invención describe el uso de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para tratar enfermedades de una enfermedad mediada por el receptor de quimiocinas CXCR3 en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. En otra modalidad, el método se refiere a administrar al paciente (a) una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicionales para tratar una enfermedad mediada por el receptor de quimiocinas CXCR3, en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otra modalidad, al menos un compuesto de Fórmula 1 se une a un receptor CXCR3. El método también puede comprender administrar: (a) una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un medicamento que se selecciona del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroideos; Inhibidores selectivos de la COX-2; Inhibidores de la COX-1 ; inmunosupresores (tales como ciclosporinas y metotrexato); esferoides (incluyendo corticosteroides tales como glucorticoides); inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de TNF-a-convertasa (TACE), inhibidores de MMP, inhibidores de citocinas, glucocorticoídes, otros inhibidores de quimiocinas tales como CCR2 y CCR5, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de p38, modificadores de la respuesta biológica; agentes antiinflamatorios y terapéuticos. La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria).
Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para inhibir o bloquear la quimiotaxis mediada por células T en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedad intestinal inflamatoria (tal como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedad de inflamación de los intestinos en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, sulfapiridina, compuestos anti-TNF, compuestos anti-IL-12, corticosteroides, glucocorticoides, terapias dirigidas al receptor de las células T (tales como anticuerpos anti-CD3), inmunosupresores, metotrexato, azatioprina y 6-mercaptopurinas.
Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir el rechazo de injerto en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: ciclosporina A, FK-506, FTY720, beta-interferón, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida y una globulina antilinfocítica. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: beta-interferón, acetato de glatiramer, corticosteroides, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de VLA-4, FTY720, inhibidores anti-IL-12 e inhibidores selectivos de CB2.
Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunomida, sulfasalazina, corticosteroides, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatiramer, prednisona, etonercept e infliximab. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la artritis reumatoidea en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: agentes antiinflamatorios no esteroides, inhibidores de la COX-2, inhibidores de la COX-1 , inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, esteroides, inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de caspasa (ICE) y otros tipos de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoidea. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar soriasis en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, esteroides, corticosteroides, compuestos anti TNF-a, compuestos anti-IL, compuestos anti-IL-23, compuestos y fumaratos de vitaminas A y D. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar inflamación oftálmica (incluyendo, por ejemplo, uveítis, inflamación intraocular del segmento posterior, Síndrome de Sjogren) u ojo seco en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de: a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, FK506, esteroides, corticosteroides y compuestos anti TNF-a. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injertos, psoriasis, erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensibilidad cutánea de tipo tardía, inflamación oftálmica (incluyendo por ejemplo, uveítis, inflamación intraocular del segmento posterior y Síndrome de Sjogren), lepra tuberculoide y cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, tal método que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injertos, psoriasis, erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensibilidad cutánea de tipo tardía y lepra tuberculosa, inflamación oftálmica, diabetes de tipo I, meningitis viral y cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, tal método que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo de manera concurrente o en secuencia con (b) al menos un medicamento que se selecciona del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroides; inhibidores selectivos de la COX-2; Inhibidores de la COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; Inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de químiocina, inhibidores selectivos de CB2, modificadores de la respuesta biológica; agentes antiinflamatorios y terapéuticos. Otra modalidad de la invención describe un método para preparar los compuestos novedosos que se describen anteriormente. Para los procedimientos descritos a continuación y salvo que se indique de otra manera, las siguientes abreviaturas poseen los significados mencionados en los siguientes Ejemplos de preparación: DBU= 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DBN= 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno EDCI= 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HOBT= 1 -hidroxibenzotriazol HATU= hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio DCC= diciclohexilcarbodiimida Dibal-H= hidruro de diisobutilaluminio DIEA = Diisopropiletilamida DMF = Dimetilformamida LAH= hidruro de litio y aluminio NaBH(OAc)3= triacetoxiborohidruro de sodio NaBH = borohidruro de sodio NaBH3CN= cianoborohidruro de sodio LDA= diisopropilamida de litio p-TsOH= ácido p-toluensulfónico m-CPBA= ácido m-cloroperbenzoico TMAD= N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida CSA= ácido alcanforsulfónico NaHMDS= hexametil disililazida de sodio HRMS= Espectrometría de Masa de Alta Resolución HPLC= Cromatografía Liquida de Alta Resolución LRMS= Espectrometría de Masa de Baja Resolución nM= nanomolar Ki= Constante de Disociación para el complejo sustrato/receptor pA2= -logEC50, según lo definido por J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294, 329-335. Ci/mmol= Curie/mmol (una medida de actividad específica) Tr= Trifenilmetilo Tris= Tris (hidroximetil)aminometano Síntesis qeneral Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante una cantidad de maneras evidentes para aquellos con experiencia en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin que se limiten, los procedimientos sintéticos generales que se describen en la presente. Los compuestos se pueden preparar sobre base sólida o mediante métodos tradicionales en solución. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que una vía será óptima dependiendo de la elección de los sustituyentes de apéndice. De manera adicional, una persona con experiencia en la técnica reconocerá que en algunos casos el orden de los pasos se debe controlar para evitar incompatibilidades del grupo funcional. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que una ruta convergente (es decir no lineal o pre-ensamble de ciertas partes de la moléculas) es un método más eficiente de ensamble de los compuestos de objetivos. Dos de tales métodos para la preparación de compuestos de Fórmula general 1 donde las variables [R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R20, Y, X, Z, L, m, n, q, r etc.] son según se definió anteriormente, se muestran en el Esquema 1 , Esquema 2 y Esquema 3, Pr1, Pr2 y Pr3 son grupos protectores que se ejemplifican a continuación. Los compuestos preparados se pueden analizar por su composición y pureza, al igual que se pueden caracterizar mediante técnicas analíticas estándar tales como, por ejemplo, análisis elemental, RMN, espectroscopia de masa y espectroscopia de IR.
ESQUEMA 1 MÉTODO A Introducción tardía de fR1 N- .Alternativa, Paso D" Vil VIII IX ESQUEMA 2 MÉTODO B.
Introducción temprana de R1 R2N- XI |0 ** 5 Xlll IX Alternativamente, 0 Alternativamente, x? x ESQUEMA 3 MÉTODO C plntroducción temprana de ,2 ¡ XXIII El material de partida y los reactivos empleados en la preparación de compuestos descritos se encuentran disponibles ya sea de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) y Acros Organics Co. (New Jersey, USA) o se prepararon mediante los métodos de la literatura conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. La preparación de compuestos de arilpiperazina relacionados con el intermediario lll se reportó en WO-03037862 (Nippon Shinyaku). Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la síntesis de compuestos de Fórmula 1 pueden requerir la necesidad de protección de ciertos grupos funcionales (es decir, derivación con el fin de compatibilidad química con una condición de reacción en especial). Los grupos protectores adecuados para un ácido carboxílico incluyen (Pr1, cuando R7 tomado junto con R8 es =O) incluye metilo, etilo, isopropilo, o éster bencilo y similares. Grupos protectores adecuados para una amina (Pi^ y Pr3) incluyen metilo, bencilo, etoxietilo, t-butoxicarbonilo, ftaloilo y similares. Todos los grupos protectores se pueden anexar y remover mediante métodos de la literatura conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de Fórmula 1 pueden requerir la construcción de un enlace de amida. Los métodos incluyen, pero sin que se limiten, el uso de un derivado reactivo carboxi (por ejemplo haluro ácido, o éster a temperaturas elevadas) o el uso de un ácido con un reactivo de acoplamiento (por ejemplo, EDCl, DCC, HATU) con una amina a 0°C a 100°C. Solventes adecuados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión o en un recipiente sellado. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de Fórmula 1 pueden requerir la construcción de un enlace de amina. Uno de tales métodos es, pero sin que se limite al mismo, la reacción de una amina primaria o de una amina secundaria con un carbonilo del reactivo (por ejemplo, aldehido o cetona) en condiciones de aminación reductiva. Reactivos reductores adecuados del imino intermediario son borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y similares a 0°C a 100°C. Solventes adecuados para la reacción son los hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. Otro de tales métodos es, pero sin que se limite al mismo, la reacción de una amina primaria o secundaria con un agente reactivo alquilante tal como haluro de alquilo, haluro de bencilo, mesilato, tosilato o los similares. Los solventes adecuados para la reacción son los hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión o en un recipiente sellado a 0°C a 100°C. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de Fórmula 1 pueden requerir la reducción de un grupo funcional. Los reactivos reductores adecuados incluyen borohidruro de sodio, hidruro de litio aluminio, diboro y similares a -20°C a 100°C. Los solventes adecuados para la reacción son los hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la síntesis de los compuestos de Fórmula 1 pueden requerir la oxidación de un grupo funcional. Los reactivos oxidantes adecuados incluyen oxígeno, peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperoxibenzoico y similares a -20°C a 100°C. Los solventes adecuados para la reacción son los hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, agua y los similares. Los materiales de partida y los intermediarios de una reacción se pueden aislar y purificar, si se desea, usando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin que se limiten a, filtración destilación, cristalización, cromatografía y las similares. Tales materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Descripción General de los Métodos A & B Paso A y A'. Aminación Un compuesto protegido de manera adecuada de 2-halo piridina o fenilo de estructura I se hace reaccionar con una píperazina de estructura II o estructura XIV para formar un compuesto de estructura general lll o IX. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente tal como dioxano en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio. Opcionalmente, se puede agregar un catalizador tal como acetato de paladio y/ o se puede calentar la reacción a una temperatura entre 30°C y 150°C. En ciertos casos donde no se requiere la regioselectividad o donde la regioselectividad se determina mediante la reactividad diferencial de los nitrógenos de piperazina, no se requiere la protección de la piperazina.
Paso B Si el producto del Paso A es una piperazina protegida de estructura lll, se refiere desprotección. Cuando Pr2 es bencílo o bencilo sustituido, la desprotección se puede llevar a cabo por medio de hacerlo reaccionar bajo una presión de gas de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio. Cuando Pr2 es etoxietilo, la desprotección se puede efectuar mediante la reacción con yoduro de trimetilsililo. Cuando Pr2 es t-butoxicarbonilo, la desprotección se puede efectuar con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético.
Paso C y Paso D". Una piperazina de estructura IV o estructura XI se hace reaccionar con una piperidina activada de estructura V. Cuando X= O en la estructura general V, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente reductor para formar un compuesto de estructura VI o estructura Xll donde R12 es hidrógeno. De manera alternativa, una piperazina de la estructura IV se hace reaccionar con una piperidina elaborada para formar la estructura VIII. Las condiciones para la reacción de aminación reductiva se describen en la presente.
Paso C Una piperazina de la estructura IV o de estructura XI se hace reaccionar con una cetona de la estructura V en presencia de un agente reductor para formar un compuesto de la estructura VI o de estructura Xll donde R 2 es un residuo de cianuro. Las condiciones típicas son la reacción de una cantidad equi-molar de una piperazina de estructuras IV o XI y una cetona de la estructura V en presencia de isopropóxido de titanio en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno durante 1 -48 horas. La posterior adición de una fuente de cianuro tal como cianuro de dimetilaluminio produce un compuesto de estructura VI o de estructura Xll donde R12 es un residuo de cianuro.
Paso C" Una piperazina de la estructura XI se hace reaccionar con una cetona de la estructura XV en presencia de un agente reductor para formar un compuesto de la estructura IX donde R12 es hidrógeno. Las condiciones generales para la reacción de aminación reductiva se describen a continuación.
Paso D De manera opcional, un compuesto de la estructura VI o de estructura Xll, cuando R3 = Cl o Br se hace reaccionar con un agente alquilante organometálico tal como ácido borónico de alquilo o un haluro de alquilo en presencia de a metal para promover el heteroacoplamiento o un nucleófilo para dar una estructura diferente de estructura general VI o Xll donde el halógeno en la posición R3 se reemplaza por el grupo apropiado descrito para R3.
Paso D' Se desprotege una piperidina protegida de la estructura VI o de estructura Xll para dar la amina secundaria de la estructura Vil o de estructura Xlll. Cuando Pr2 es bencilo o bencilo sustituido, la desprotección se puede llevar a cabo mediante la reacción bajo una presión de gas de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio. Cuando Pr2 es etoxietilo, la desprotección se puede llevar a cabo mediante hacer reaccionar con yoduro de trimetilsililo. Cuando Pr2 es t-butoxicarbonilo, la desprotección se puede llevar a cabo con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético.
Paso E Una piperidina secundaria de la estructura Vil o de la estructura Xlll, ya sea se alquila o se acila para dar compuestos de la estructura VIII o de estructura IX. Métodos generales para tales alquilaciones y acilaciones se describieron anteriormente y son conocidos para aquellas personas con experiencia en la técnica.
Paso F Un éster desprotegido adecuado de la estructura VIII (Método A) o de estructura lll (Método B) donde R7 y R8 tomados juntos es = O y Pr1 es alquilo, se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria para dar los compuestos de título de la estructura IX o intermediario X. las condiciones típicas incluyen la reacción del éster y de la amina en un solvente polar tal como metanol en un tubo sellado a 25°C a 100°C.
Paso F' Opcionalmente, la manipulación del grupo funcional de un compuesto de la estructura IX se puede llevar a cabo para proporcionar los compuestos adicionales relacionados de la estructura IX. Los compuestos de Fórmula 1 se pueden preparar mediante los métodos generales descritos en los esquemas 1 y 2. Las reacciones análogas, como aquellas descriptas en los esquemas 1 y 2 se pueden lograr en la fase sólida, según se indica en el Esquema 3. Las síntesis de los compuestos específicamente ejemplificados se describen en detalle a continuación. Los siguientes Ejemplos de preparación se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención. Estos son solamente para fines ilustrativos y no se debe considerar que limitan el alcance de la invención de ninguna manera.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN Los siguientes ejemplos de preparación pretenden ilustrar, pero sin que se limite, el alcance de la invención.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 Se cargó un matraz con ácido 5,6-dicloronicotínico (30 g, 156 mmol), sal de HCl de etilamina (14 g, 170 mmol), dimetilformamida (300 ml), diclorometano (100 ml), trietilamina (26.1 ml, 187 mmol) y clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (32.9 g, 170 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El solvente se eliminó in vacuo, el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con HCl 1 N (2x), bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x), salmuera (1 x) y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar la 5,6-dicloro-N-etil-nicotinamida 2 deseada (29 g, 85%). MS: M+H= 219.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2.
Se cargó un matraz con 5,6-Dicloro-N-etil-nícotinamida (0.200 g, 1.3 mmol), Boc-2-(S)-Etil-5-(R)-metil-piperazina (0.200 mg, 0.88 mmol), carbonato de potasio (1.2 g, 8.8 mmol) y dimetilformamida (5 ml). La mezcla se agitó a 90°C hasta el día siguiente. Después de la filtración, se eliminó el solvente in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para dar el producto deseado 3 (0.172 g, 48%). MS: M+H= 41 1.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3 Preparación del Compuesto No. 214 del cuadro 1 O O V- <- xx 1 Se cargó un matraz con intermediario 3 (0.050 g, 0.161 mmol), cloruro de metileno (3 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y los volátiles se removieron in vacuo. Al material bruto se agregó trietilamina (0.1 ml) y cloruro de metileno (1 ml) para neutralizar la sal de TFA. Los volátiles se removieron in vacuo. Al residuo se agregó 1-(4-Cloro-bencil)-pipeñdin-4-ona (0.036 g, 0.32 mmol) y 3% de ácido acético/dicloroetano. Después de la adición de NaBH(OAc)3 (0.102 g, 0.48 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Después del procesamiento corriente, el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto deseado 4 (0.030 g, 36 %). MS: M+H= 518.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4 crBr + *# g ^ c ü r Se cargó un recipiente agitador de péptidos que contenía resina fotoescindible 5 (Argogel, 0.750 g, 0.8 mmol/g) con 3.4-difluorobencilamina (1.71 ml, 14 mmol) y tetrahidrofurano (7 ml). El recipiente se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El solvente se escurrió y la resina se lavó con dimetilformamida (3 x 10 ml) y cloruro de metileno (3 x 10 ml). Una prueba de perlas de cloranilo para detectar la presencia de aminas secundarias dio positivo. (El símbolo ^ en las fórmulas indican la resina fotoescindible, como es evidente para una persona con experiencia en la técnica.) EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5 Un recipiente agitador con la amina intermediaria 7 se trató con una solución de HATU (0.685g, 1.8 mmol), DIEA (0.63 ml, 1.8 mmol) y ácido bromopiridil carboxílico 8 (0.695g, 1.8 mmol) en dimetilformamida (7 ml). El recipiente se agitó a 45°C hasta el día siguiente. El solvente se escurrió y la resina se lavó con dimetilformamida (3 x 10 ml) y cloruro de metileno (3 x 10 ml). Una prueba de perlas de cloranilo para detectar la presencia de aminas secundarias dio negativo.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 6 Un recipiente agitador que contiene intermediario de bromo 9 se trató con una solución 30% de ácido trifluoroacético/cloruro de metileno (V V).
El recipiente se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se escurrió y la resina se lavó con cloruro de metileno (3 x 10 ml), 5% de trietilamina/cloruro de metileno (3 x 10 ml) y cloruro de metileno (3 x 10 ml).
Una prueba de perlas de cloranilo para detectar la presencia de aminas secundarias dio positivo.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 7 Se trató un recipiente agitador que contiene intermediario 10 con ter-butil éster del ácido 4-Oxo-piperidín-1 -carboxílíco (1.19 g, 6.0 mmol), NaBH(OAc)3 (1.27 g, 6.0 mmol) y 1.2-dicloroetano (7 ml). El recipiente se agitó a temperatura ambiente y ventiló después de 30 minutos para liberar la presión, después de agitar a temperatura ambiente hasta el día siguiente, el solvente se escurrió y la resina se lavó con 1 :1 metanol/cloruro de metileno (3 x 10 ml), 1 :1 cloruro de metileno/dimetilformamida (3 x 10 ml), dimetilformamida (2 x 10 ml), cloruro de metileno/dimetilformamida (1 x 10 ml) 1 :1 , cloruro de metileno (3 x 10 ml). Una prueba de perlas de cloranilo para detectar la presencia de aminas secundarias dio negativo.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 8 Se trató un recipiente agitador que contenía el intermediario bromado 12 con una solución 30% de ácido trifluoroacético/cloruro de metileno (v/v). El recipiente se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se escurrió y la resina se lavó con cloruro de metíleno (3 x 10 ml), 5% de trietilamina/cloruro de metileno (3 x 10 ml) y cloruro de metileno (3 10 ml). Una prueba de perlas de cloranilo para detectar la presencia de aminas secundarias dio positivo.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 9 Se trató un recipiente agitador que contenía el intermediario 13 (0.150g, 0.12 mmol) con 4-clorobenzaldehído (0.169 g, 1.2 mmol), NaBH(OAc)3 (0.254 g, 1.2 mmol) y 1.2-dicloroetano (2 ml). El recipiente se agitó a temperatura ambiente y se ventiló después de 30 minutos para liberar la presión. Después de agitar a temperatura ambiente hasta el día siguiente, el solvente se escurrió y la resina se lavó con metanol (3 x 2 ml), dimetilformamida (3 x 2 ml), cloruro de metileno (3 x 2 ml). Una prueba de perlas de cloranilo para detectar la presencia de aminas secundarias dio negativo.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 10 La resina 14 se transfirió entonces a un vial y se trató con 3% de ácido trifluoroacético /metanol (v/v) y se fotolizó a 365 nm durante 2.0 horas a 50°C, con agitación enérgica. Entonces, la resina se filtró y se lavó con MeOH y CH2CI2, El filtrado se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase reversa para dar el producto 15 (0.0274g, 60%). MS: M+H = 618.1.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 11 A una solución agitada de ácido 6-hidroxinicotínico (6.95 g, 50 mmol) en ácido acético (12.5 ml) se agregó bromo (3.8 ml, 75 mmol). La solución se calentó a 50°C, se agitó hasta el día siguiente y se concentró hasta que se secó bajo presión reducida. Al residuo bruto se agregó oxicloruro de fósforo (12.5 ml, 134 mmol) y pentacloruro de fósforo (21.0 g, 100 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta el día siguiente. Se eliminó el exceso de oxicloruro de fósforo in vacuo mientras se mantuvo la temperatura del baño por debajo de 50°C. El residuo marrón bruto se disolvió en cloruro de metileno (62 ml) y metanol (25 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Los solventes se removieron in vacuo. El residuo se extrajo con éter y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación adicional mediante cromatografía de sílice (5% a 25% de acetato de etilo/hexanos) dio el producto deseado con 60% de rendimiento (7.5 g). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 9.0 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 4.1 (s, 3H). Se cargó un matraz con el producto anterior (3.0 g, 12.0 mmol), carbonato de potasio (9.95 g, 72.0 mmol), ter-butil éster del ácido piperazin-1 -carboxílico (2.46 g, 13.2 mmol) y dimetilformamida (75 ml). La mezcla se calentó a 65°C hasta el día siguiente y el solvente removed in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0.5 N, NaOH 0.5 N y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. Se obtuvo 4.79 g del producto 17, que no se purificó adicionalmente. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.8 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 3.9 (s, 3H), 3.5 (m, 8H), 1.5 (s, 9H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 12 Se cargó un matraz con intermediario 17 (3.35 g, 8.68 mmol), hidróxido de litio (1.09 g, 26.0 mmol) y 1 :1 metanol/agua (v/v, 50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en agua y se acidó a pH 6 con ácido clorhídrico concentrado. Luego, la solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. Se obtuvo 3.2 g del producto 18, que se empleó como se encontraba.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 13 Se cargó un matraz con intermediario 18 (0.471 g, 1.18 mmol), se agitaron ácido fenilborónico (0.158 g, 1.3 mmol) y alcohol isopropilíco (4 ml) durante 30 minutos. A la solución se agregó acetato de paladio (0.0024 g, 0.0106 mmol), trifenilfosfina (0.0031 g, 0.0118 mmol), carbonato de sodio (0.149 g, 1.42 mmol) y agua (0.8 ml) y luego se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se agitó durante un adicional de 1.5 hora. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se purificó mediante cromatografía de sílice (5% a 25% de acetato de etilo/hexanos) para dar el intermediario 19 (0.48 g, 95%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.9 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.55 (m, 5H), 4.0 (s, 3H), 3.4 (m, 8H), 1.6 (s, 9H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 14 El compuesto del Ejemplo 14 se preparó mediante el mismo método mostrado por los ejemplos 4 a 10. MS (M+H) = 648.2 .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 15 Se cargó un tubo sellado con intermediario 18 (4.14 g, 10.0 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(ll) (0.20 g, 0.28 mmol), yoduro de cobre (I) (0.10 g, 0.53 mmol) y trietilamina (3 ml, 21.5 mmol). La mezcla se agitó. Se agregó trimetilsilil acetileno (1.2 g, 12.0 mmol). Después de agitar, el tubo se colocó cuidadosamente en vacío y se selló. El tubo se calentó a 80°C en un baño de aceite hasta el día siguiente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con etil éter (2 x 100 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo 7:1 ) para dar el intermediario 20 (1.08 g, 26%).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 16 Se cargó un matraz con intermediario 20 (1.08 g, 2.6 mmol) e hidróxido de potasio 1 N en metanol (10 ml). La mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y se extrajo con etil éter (1 x 10 ml). La fase acuosa se acidó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el intermediario 21 (1.0 g, rendimiento cuantitativo).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 17 El compuesto del Ejemplo de preparación 17 se preparó mediante el mismo método mostrado por los ejemplos 4 a 10.
MS (M+H) = 564.2.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 18 Se calentó el éster 18 (1.8g; 4.5 mmol) a 90°C en 10 ml de DMF con trimetilboroxina (0.63 ml; 4.5 mmol), K2CO3 (1.87g; 13.5 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.52 mg; 0.45 mmol). Se eliminó el DMF in vacuo y la reacción se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice para dar 22 (1.24 g; 82% de rendimiento).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 19 Se cargó un matraz con cloruro de 2.6-dicloro-5-fluoronicotinoílo (20.0 g, 88.0 mmol) y etanol (140 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua y se trató con trietilamina (18.0 ml, 129 mmol) agregada gota a gota. La mezcla se agitó entonces durante 2.25 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo. El producto resultante (8.0 g, 33.6 mmol) se trató entonces con ter-butil éster del ácido piperazin-1 -carboxílico (8.2 g, 43.7 mmol), trietilamina (7 ml, 50.4 mmol) y acetonítrilo (40 ml). La mezcla resultante se agitó a 80°C hasta el día siguiente. El solvente se eliminó in vacuo. El residuo se lavó con ácido clorhídrico 1 N (75 ml) y se extrajo con tolueno (75 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se purificó mediante cromatografía de sílice (gradiente del 10% al 15% de acetato de etilo/hexanos) para dar el producto 24 (10.48 g, 81 %). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.8 (d, 1 H), 4.35 (q, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.4 (t, 3H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 20 Se cargó un matraz con intermediario 24 (1.0 g, 2.58 mmol), etanol (25 ml) y trietilamina (0.50 ml, 3.6 mmol). La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 30 min. El recipiente de reacción se colocó en vacío y se rellenó con argón (2x). Luego se agregó al recipiente 10% de paladio sobre carbono (0.080 g). La matraz se evacuó nuevamente y se saturó con argón. El argón se evacuó y los contenidos se colocaron bajo un globo de gas de hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente y se removió a través de celite para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró in vacuo hasta que se secó y se lavó con hexanos. El sólido se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó hasta que se secó. El producto obtenido 25 (0.840 g, 92%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.75 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 4.45 (q, 2H), 3.8 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 1.6 (s, 9H), 1.5 (t, 3H). MS (M+H) = 353.8.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 21 Se cargó un matraz con intermediario 25 (3.6 g, 10.2 mmol), etanol (20 ml), hidróxido de potasio (85%, 2.0 g, 30.6 mmol) y agua (0.8 ml). La mezcla se agitó entonces a 80°C durante 1.5 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se diluyó con agua (20 ml). La solución se extrajo con etil éter (50 ml), se acidó a pH = 3 con ácido clorhídrico 1 N (38 ml). La solución se extrajo con etil éter (3 x50 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el intermediario 26 (3.16 g, 95%).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 22 El compuesto que se muestra en el Ejemplo de preparación 22 se preparó mediante el mismo método mostrado por los ejemplos 4 a 10, MS (M+H) = 590.2.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 23 Un recipiente agitador que contiene intermediario de bromo 9 (0.25g, 0.2 mmol) se trató con cianuro de cinc (0.070 g, 0.6 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.023 g, 0.02 mmol) en 2 ml de DMF. El recipiente se agitó hasta el día siguiente a 85°C. Después de escurrir, la resina se lavó con dimetilformamida (3 x 2 ml) y cloruro de metileno (3 x 2 ml).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 24 La preparación del Ejemplo de preparación 24 se puede preparar siguiendo los Ejemplos 1 a 3. MS: M+H = 565.2.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 25 Un tubo Pyrex se cargó con intermediario 28 (0.050 g, 0.08 mmol), yoduro de cobre (0.001 g, 0.004 mmol), fosfato de potasio (0.035 g, 0.16 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (0.005 ml, 0.008 mmol) y tolueno (1 ml).
El tubo se calentó a 80°C en un horno giratorio hasta el día siguiente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se filtró a través de un tapón SPE de gel de sílice. El tapón se lavó con acetato de etilo (5 ml), cloruro de metileno (5 ml) y 5% de metanol/ cloruro de metileno (v/v, 5 ml). El solvente se eliminó in vacuo. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase reversa para dar el compuesto 29 (contaminado con 20% del intermediario N1 donde I = H). MS, M+H = 491.1 , 576.1.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 26 Preparación del Compuesto No. 460 del cuadro 1 El producto 30 se preparó mediante el mismo método mostrado por los ejemplos 1 a 3 (contaminado con 20% del intermediario 28 donde I = H). MS: M+H = 476.2, 561.1.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 27 F2 C Se enfrió un matraz que contenía difluoroacetato de etilo (12.4 g, 100 mmol), etil éter seco (15 ml) a -78°C. Al frasco se agregó hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 25 ml) lentamente durante 10 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas. Se agregó etanol (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo y se agregó 20% de H2SO4 (100 ml). La mezcla se extrajo con éter tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Después de remover el solvente, se obtuvo 5.5 g del producto bruto. Se purificó mediante destilación para dar 4.5 g (36%) del producto como un líquido incoloro. Se agregó al hemiacetal (2.5 g, 20 mmol) 4-Clororbencilamina (2.8 g, 20 mmol) y tolueno (50 ml) a 0°C. La mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas. Se eliminó el solvente y se obtuvieron 3.4 g (85%) del producto bruto. Este compuesto bruto continuó al paso siguiente sin purificación adicional. La imina (2.6 g, 12.8 mmol) del paso anterior se combinó con 3-trimetilsililoxi-1 -metoxi-1.3-butadiene (3.7 ml, 19.2 mmol), cloruro de zinc (3.5 g, 25 mmol) y tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La solución se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía instantánea para dar 1.3 g (38%) del producto deseado como un aceite marrón. MS: M+H = 272. Al intermediario anterior (0.30 g, 1.11 mmol) en etanol (5 ml) se agregó borohidruro de sodio (0.17 g, 4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después del procesamiento, el alcohol resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (50% de acetato de etilo/hexanos) para dar 0.29 g del alcohol reducido como un líquido. MS: M+H = 276. Se cargó un frasco de dos bocas con cloruro de oxalilo (0.160 g, 1.2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) y se enfrió a -60°C. Se agregó dimetiisulfóxido (0.21 ml, 3 mmol) en una parte y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El alcohol anterior se agregó gota a gota en cloruro de metileno (2 ml) durante un período de 10 minutos. Después de agitar a -60°C durante 15 minutos, se agregó trietilamina (0.8 ml) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (10 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para dar 0.280 g (93%) del producto deseado 32 como un líquido. MS: M+H = 274.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 28 El compuesto que se muestra en el Ejemplo de preparación 28 se preparó medíante el mismo método mostrado por los ejemplos 1 a 3, MS (M+H) = 568.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 29 Se cargó un matraz con ácido 3-cloro-4-fluorobenzoico (5.0 g, 28.6 mmol), ácido sulfúrico (0.84 g, 8.6 mmol) y metanol (60 ml). La solución se calentó a reflujo hasta el día siguiente. El metanol se eliminó in vacuo. El residuo se extrajo con acetato de etilo (5 x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para dar 4.73 g (88%). Se cargó un matraz con el éster intermediario (4.73 g, 25 mmol), carbonato de potasio (3.45 g, 25 mmol), ter-butil éster del ácido piperazin-1 -carboxílico (5.59 g, 30 mmol) y acetonitrilo (6 ml). La mezcla se calentó a 65°C hasta el día siguiente y el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0.5 N, NaOH 0.5 N y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. Se obtuvo 4.79 g del intermediario 34 que no se purificó adicionalmente.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 30 El compuesto que se muestra en el Ejemplo de preparación 30 se preparó mediante el mismo método mostrado para los Ejemplos de preparación 4 a 10. MS (M+H) = 607.5, EJEMPLO DE PREPARACIÓN 31 5 36 A una suspensión de cianuro de cobre (1.4 g, 15.7 mmol) en acetonitrilo (20 ml), se agregó nitrito de ter-butilo (2.5 ml, 21 mmol). La mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante 15 min. Se agregó 5-Cloro-4-fluoro-2-nitro-fenilamina (2.0 g, 10.5 mmol) con acetonitrilo adicional (10 ml). La solución marrón se calentó a 70°C durante 5 horas. El solvente se eliminó in vacuo, se agregó agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. Se obtuvo 2.31 g del producto 36 que no se purificó adicionalmente.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 32 Se cargó un matraz con 5-Cloro-4-fluoro-2-nitro-benzonitrilo (0.294 g, 1.47 mmol), carbonato de potasio (1.49 g, 7.35 mmol), ter-butil éster del ácido 4-(2-Etil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -carboxílico (0.435 g, 1.47 mmol) y dimetilformamida (15 ml). La mezcla se calentó a 70°C hasta el día siguiente y el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. Se obtuvo 0.910 g del producto 38 que no se purificó adicionalmente. MS (M+H) = 478.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 33 agregó cloruro de hidrógeno en dioxano (10 ml) al intermediario 38 (0.306 g, 0.64 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. seguido por la adición de diisopropiletilamina (0.23 ml, 1.28 mmol). A la mezcla resultante se agregó luego 4-Cloro-2-fluoro-benzaldehído (0.202 g, 1.28 mmol), ácido acético (0.1 ml) y 1.2-dicloroetano (10 ml). Después de agitar durante 15 min., se agregó NaBH(OAc)3 (0.271 g, 1.28 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice (50% de acetato de etilo/hexanos, acetato de etilo, 5% de metanol/acetato de etilo). Se obtuvo 0.331 g (98%) del producto. Un matraz que contiene el producto anterior (0.081 g, 0.156 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Al recipiente se agregó luego NaBH (0.018 g, 0.468 mmol) en partes. El solvente se removió entonces in vacuo y el residuo se lavó con cloruro de amonio acuoso y bicarbonato de sodio acuoso. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto se purificó mediante HPLC preparativa de fase reversa para dar 0.042 g (53%) del producto 39. MS (M+H) = 508.1.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 34 Se cargó un matraz con metíl éster del ácido 5,6-dicloro-nicotínico (0.353 g, 1.72 mmol), compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea (0.340 g, 3.62 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0.486 ml, 3.44 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se agregó una solución acuosa de tiosulfato de sodio. Después de agitar durante 15 min., la solución se vertió en HCl 0.5M y se extrajo con cloruro de metileno. Los orgánicos se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. Se obtuvo 0.306 g del producto 41 que no se purificó adicionalmente. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.94 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 4.09 (s, 3H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 35 Se cargó un matraz con intermediario 42 (0.10 g, 0.27 mmol), 1 -(1-Bromo-etil)-4-cloro-benzeno (0.072 g, 0.33 mmol), trietilamina (0.136 ml, 1 .35 mmol) y 1.2-dicloroetano (4 ml). La solución se calentó a 80°C durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se evaporó y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase reversa para dar los isómeros separados del producto 44 (Isómero A, 0.030 g, Isómero B 0.022 g, mezcla 0.042 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 36 45 46 Se cargó un matraz con 4-Cloro-benzonitrilo (0.138 g, 13 mmol) y etanol anhidro (100 ml). Luego se hizo burbujear cloruro de hidrógeno gaseoso en la solución mediante un tubo de dispersión. La reacción es muy exotérmica y se enfrió en un baño de agua (22°C) después de agitar durante 15 min. Se permitió que la solución repose a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El solvente se eliminó para dar intermediario 46 (2.38 g, 95%). MS: M + H = 184.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 37 Se cargó un matraz con intermediario 47 (0.159 g, 0.452 mmol), éster etilo del ácido 4-Cloro-benzimídico 46 (0.104 g, 0.568 mmol), cloruro de metileno (2 ml) y trietilamina (2 x 0.10 ml). La solución se calentó a 40°C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró hasta que se solidificó, se resuspendió en etanol (2 ml) y se calentó a 60°C hasta el día siguiente. La mezcla se filtró y se concentró a un aceite. Al aceite se agregó dimetilformamida (2 ml) y éster etilo del ácido 4-cloro-benzimídico (0.104 g, 0.568 mmol). La solución se calentó a 100°C durante 2 horas. La solución se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en sílice para dar el producto 48 (0.040 g, 18%). MS: M + H = 489.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 38 Se cargó un matraz con intermediario 49 (0.210 g, 0.353 mmol) y tetrahidrofurano (1.8 ml). A la solución se agregó borohidruro de litio (1.8 ml, 2.0M en tetrahidrofurano). La solución se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se trató con hidróxido de sodio 1 N. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Los orgánicos se concentraron in vacuo para dar 0.190 g. El producto bruto (0.060g) se purificó mediante cromatografía de sílice (10% de metanol/cloruro de metileno) para dar 0.0128 g del producto 50. MS: M + H = 550.1.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 39 Se cargó un matraz con intermediario 51 (0.20 g, 0.42 mmol) y tetrahidrofurano (2 ml) y se enfrió en un baño de hielo. A la solución se agregó LAH (0.0238 g, 0.63 mmol) seguido por agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. Continuó una parte adicional de LAH (0.012 g, 0.3 mmol) agitando durante 3 horas. La reacción se desactivó mediante la adición de pequeños trozos de hielo y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. Los orgánicos se concentraron in vacuo y el producto bruto se purificó mediante cromatografía de sílice (96.5:2.5:1 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio) para dar 0.033 g (17%) del producto 52.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 40 Preparación del Compuesto No. 368 del cuadro 1.
Se cargó un matraz con intermediario 52 (0.27 g, 0.056 mmol), 1.2-dicloroetano (2 ml) e isocianato de etilo (0.020 g, 0.28 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se eliminó in vacuo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de sílice (5% metanol/cloruro de metileno, luego 93:5:2 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio) para dar 0.031 g (cuantitativo) del producto 53.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 41 55 N j?T 54 56 1-(4-Cloro-bencil)-piperidin-4-ona 55 (0.223 g; 1 mmol) y ter-butil éster del ácido 3-S-Metil-piperazin-1-carboxílico 54 (290mg;1.6 mmol) se agitaron en cloruro de metileno (6 ml) a temperatura ambiente hasta el día siguiente en presencia de isopropóxido de titanio (0.4 ml, 0.963 mmol). Se agregó AI(Et)2CN (3 ml de una solución de tolueno 1 M, 3 mmol) mediante jeringa y la reacción se agitó durante 20 horas adicionales. El cloruro de metileno se eliminó in vacuo y el residuo se extrajo entre acetato de etilo y 10% de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 0.170 g de un aceite incoloro (41 % de rendimiento).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 42 Un matraz de intermediario 56 (0.216 g,; 0.5 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml) se trató con bromuro de metil magnesio (1.7 ml de una solución de éter 3M; 5 mmol). Después de calentar a 60°C durante 2.5 horas, la reacción se desactivó con agua (1ml) y NaHCO3 saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Después del lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 57(0.141 g; 67% de rendimiento).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 43 Se agitó el Intermediario 57 (0.127 g, 0.3mmol) con HCl (1 ml de solución 6M) en acetato de etilo a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó NaHCO3 saturado a pH = 9 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para dar 58 (0.090 g; 93% de rendimiento).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 44 Se agitó la amina 58 (0.032 g, 0.1 mmol) con el intermediario 58 (0.032 g, 0.1 mmol), 2-(di-t-butilfosfin)bifenilpaladio (0.003 g, 0.01 mmol), Pd(OAC)2 (0.0023 g, 0.01 mmol) y carbonato de cesio (0.070 g, 2 mmol) durante 16 horas a 90°C en dioxano. Se eliminó el dioxano in vacuo y el residuo se purificó directamente mediante cromatografía preparativa de fase reversa para dar el producto 60. MS: M+H = 602.0.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 45 Se agitaron 1-bencil-3-metil-piperidin-4-ona 60 (2.0g, 10 mmol), Boc-piperazina (2g, 10.75 mmol), Na(OAc)3BH (4.2g; 20 mmol) y ácido acético (1 ml) en dicloroetano (30ml) hasta el día siguiente. Se agregó NaHCO3 saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración in vacuo, el material se purificó sobre cromatografía de gel de sílice para dar el intermediario 61 (1.2g; 37% de rendimiento).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 46 Se agitó el intermediario 61 (1.2g, 3.21 mmol) con 10% de Pd/C (0.240 g) en metanol (50ml) bajo una atmósfera de hidrógeno hasta el día siguiente. Después, el catalizador se eliminó mediante filtración sobre celite, se eliminó el metanol in vacuo para dar el intermediario 62 (0.839g, 93%).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 47 Se agitó el intermediario 62 (0.426 g, 1.5 mmol) a 70°C hasta el día siguiente con cloruro de 4-clorobencilo (0.290 g, 1.8 mmol) y trietilamina (0.5 ml, 3.6 mmol) en dicloroetano (30 ml). Se eliminó el solvente y la reacción se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar el intermediario 63 (0.240 g; 59% de rendimiento). EJEMPLO DE PREPARACIÓN 48 Preparación del Compuesto No. 229 del cuadro 1 El Compuesto No. 229 del cuadro 1 se preparó mediante un método análogo a los Ejemplos 1 a 3, MS: m/e M+H = 539.5 . EJEMPLO DE PREPARACIÓN 49 Preparación del Compuesto No. 214 del cuadro 1 El Compuesto No. 214 del cuadro 1 se preparó mediante un método análogo a los Ejemplos de preparación 1 a 3, MS: m/e M+H = 519.5, EJEMPLO DE PREPARACIÓN 50 Preparación del Compuesto No. 215 del cuadro 1 El Compuesto No. 215 del cuadro 1 se preparó mediante un método análogo a los Ejemplos de preparación 1 a 3, MS: m/e M+H = 535.5.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 51 Preparación del Compuesto No. 216 del cuadro 1 El Compuesto No. 216 del cuadro 1 se preparó mediante un método análogo a los Ejemplos de preparación 1 a 3, MS: m/e M+H = 519.5.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 52 Preparación del Compuesto No. 217 del cuadro 11 El Compuesto No. 217 del cuadro 1 se preparó mediante un método análogo a los Ejemplos de preparación 1 a 3, MS: m/e M+H = 537.5.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 53 Preparación del Compuesto No. 367 del cuadro 1 El Compuesto No. 367 del cuadro 1 se preparó mediante un método análogo a los Ejemplos de preparación 40 a 41 , MS: m/e M+H = 609.0.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 54 Preparación del Compuesto No. 369 del cuadro 1 El Compuesto No. 369 del cuadro 1 se preparó mediante un método análogo a los Ejemplos de preparación 40 a 41. MS: m/e M+H = 606.5.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 55 Preparación del Compuesto No. 212 del cuadro 1 El Compuesto No. 212 del cuadro 1 se preparó mediante un método análogo a los Ejemplos 1 a 3, MS: m/e M+H = 523.5.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los compuestos novedosos se puede evaluar rápidamente para determinar la actividad en los receptores CXCR3 mediante métodos conocidos, tales como, por ejemplo, el desarrollo de un Análisis de Unión de CXCR3 (N-delta 4) humano.
Clonación y Expresión de CXCR3 (N-delta 4) humano: El ADN que codifica CXCR3 humano se clonó mediante PCR usando ADN genómico humano (Promega, Madison, Wl) como molde. Los cebadores de PCR se diseñaron en base a la secuencia publicada del receptor GPR9 (1 ) huérfano humano con la incorporación de sitios de restricción, una secuencia de consenso Kozak, el líder CD8 y Etiqueta de Identificación. El producto de la PCR se sub-clonó en el vector de expresión de mamíferos pME18Sneo, un derivado del vector de expresión SR-alfa (denominado pME18Sneo-hCXCR3 (N-delta 4). Se transfectaron células Ba/F3 pro-B de ratón dependientes de IL-3 mediante electroporación en PBS de Dulbecco de 0.4 ml que contiene 4 X 106 células con 20 µg de ADN del plásmido pME18Sneo-hCXCR3 (N-delta 4). Las células se pulsaron a 400 Volts, 100 OHMs, 960 µFd. Las células transfectadas se encontraron bajo selección con 1 mg/ml de G418 (Life Technologies, Gaithersburg, MD). Los clones Ba/F3 resistentes a G418 se exploraron para la expresión de CXCR3 mediante la unión específica de [125l] IP-10 (NEN Life Science Products, Boston, MA).
Preparación de membranas Ba/F3-hCXCR3 (N-delta 4): Las células Ba/F3 que expresan CXCR3 (N-delta 4) humano se transformaron en pellas y se resuspendieron en el regulador de pH de lisis que contiene HEPES 10 mM, pH 7.5 e inhibidores de proteasa Complete® (1 comprimido por 100 ml) (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) en una densidad celular de 20 x 106 células por ml. Después de una incubación de 5 minutos sobre hielo, las células se transfirieron a una bomba de interrupción de 4639 células (Parr Instrument, Moline, IL) y se aplicaron con 1 ,500 psi de nitrógeno durante 30 minutos sobre hielo. Se eliminó el debris celular extenso mediante centrifugación a 1 ,000 x g. la membrana celular en el sobrenadante se sedimentó a 100,000 x g. la membrana se resuspendió en el regulador de pH de lisis suplementado con 10% de sacarosa y se almacenó a -80 °C. La concentración total de proteína de la membrana se determinó mediante el método BCA de Pierce (Rockford, IL).
Análisis de centelleo por proximidad (SPA) de CXCR3 humano (N-delta 4): Para cada punto del análisis, se preincubó 2 µg de membrana durante 1 hr con 300 µg de aglutinina de germen de trigo (WGA) recubierta con perlas de SPA (Amersham, Arlington Heights, IL) en el regulador de pH aglutinante (HEPES 50 mM, CaCI2 1 mM, MgCI2 5 mM, NaCI 125 mM, NaN3 0.002%, BSA 1.0%) a temperatura ambiente. La perlas se hicieron girar hacia abajo, se lavaron una vez, se resuspendieron en el regulador de pH aglutinante y se transfirieron a una isoplaca de 96 pozos (Wallac, Gaithersburg, MD). Se agregaron 25 pM de [125l] IP-10 con compuestos analizados en una serie de titulación para comenzar la reacción. Después de 3 horas de reacción a temperatura ambiente, la cantidad de [125l] IP-10 unido a las perlas de SPA se determinó con un contador Wallac 1450 Microbeta. Los valores de Ki para los diversos compuestos de la presente invención se presentan en el cuadro 1 mencionada anteriormente. A partir de estos valores e intervalos de valor, sería evidente para el idóneo en la técnica que los compuestos de la invención poseen una utilidad excelente como antagonistas del receptor CXCR3.
Al mismo tiempo que la presente invención se ha descrito de manera conjunta con las modalidades específicas expuestas anteriormente, diversas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas serán evidentes para aquellas personas con experiencia común en la técnica. Se pretende que todas tales alternativas, medicaciones y variaciones se encuentren dentro del alcance del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (58)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 5
1.- Un compuesto que posee la estructura general que se muestra en la Fórmula 1 : Fórmula 1 o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres del mismo donde:Z es N, C(R29), NO o NOH; X es N, O, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo; R1 y R2 se encuentran independientemente 15 ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquenílo, carbonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilo, arilalquilo, arilo, amino, alquilamino, amidinilo, carboxamido, ciano, hidroxilo, urea, -N=CH, =NCN, - (CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, - 20 (CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -C(=S)N(H)alquilo, -N(H)-S(O)2-alquilo, -N(H)C(=O)N(H)-alquilo, -S(O)2alquilo, -S(O)2N(H)alquilo, -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2arilo, -C(=S)N(H)cicloalquilo, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)alquilo, -heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo; o de manera alternativa cuando X es N, el N tomado junto con el R y R2 forma un heterociclilo, heteroarilo o -N=C(NH2)2; los radicales R3, R4, R6 y R29 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, aralquilo, -CN, CF3, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxialquilo, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2 y -N(R30)C(=O)R31; R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, -CN, alcoxi, alquilamino, -N(H)S(O)2alquilo y -N(H)C(=O)N(H)alquilo; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos es =O, =S, =NH, =N(alquilo), =N(Oalquilo), =N(OH) o cicloalquilo; los radicales R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilarilo, arilalquilo, -CO2H, hidroxialquilo, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, =O y -C(=O)R31; los radicales R11 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, alquilarilo, arilalquilo, hidroxialquilo, carboxamida, CO2H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, = O y -C(=O)R31; los radicales R12 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2 y -S(O2)R31; D es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de cinco a nuevo miembros que posee 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, donde el anillo D es no sustituido o se encuentra sustituido opcionalmente por 1 -5 radicales R20 seleccionados independientemente; los radicales R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroílo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluorometoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31 ), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31) y -OSi(R30)3; o de manera alternativa dos radicales R20 se unen para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye opcionalmente por 0-4 radicales R21; los radicales R21 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinílo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroílo, ariloxi, carboxamido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluorometoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31 , -(CH2)qSO2R31 , -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR3 )N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31 , -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31 ), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2) -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31) y -OSi(R30)3; Y se selecciona del grupo que consiste en -(CR13R13)r-, -CHR13C(=O)-, -(CHR13)rO-, -(CHR 3)r N(R30)-, -C(=O)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=O)NHR30)-, CH-heteroaril-, -C(R 3R13)rC(R13)=C(R13)-, -(CHR13)rC(=O)- y -(CHR13)rN(H)C(=O)-; o de manera alternativa Y es cicloalquilo, heterociclenilo o heterociclilo donde el cicloalquilo, heterociclenilo o heterociclilo se fusiona con el anillo D; los radicales R13 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -CN, -CO2H, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CHR30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2l -N(R30)SO2(R31), -OH, -OR30 , -SO2N(R30)2 y -SO2(R31); los radicales R30 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquílo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, (CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, -(CH2)qC(=O)NHalquilo, (CH2)qC(=O)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=O)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=O)NHarilo, -(CH2)qC(=O)NHaralquilo, -(CH2)qC(=O)NHcicloalquilo, -(CH2)qS02alquilo, -(CH2)qSO2alquilarilo, -(CH2)qSO2ar¡lo, -(CH2)qSO2aralquilo, (CH2)qSO2cicloalquilo, -(CH2)qNSO2alquilo, -(CH2)qNS?2alquilarilo, (CH2)qNSO2arilo, -(CH2)qNSO2aralquilo, -(CH2)qNSO2cicloalquilo, (CH2)qSO2NHalquilo, -(CH2)qSO2NHalquilarilo, -(CH2)qSO2NHarilo, (CH2)qSO2NHaralquilo, -(CH2)qSO2NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarilo; los radicales R31 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, - (CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquílo, (CH2)qC(=O)NHalquilo, -(CH2)qC(=O)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=O)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=O)NHarilo, -(CH2)qC(=O)NHaralquilo, -(CH2)qC(=O)NHcicloalquilo, -(CH2)qSO2alquilo, -(CH2)qSO2alquilarilo, -(CH2)qSO2arilo, -(CH2)qSO2aralquilo, -(CH2)qSO2cicloalquilo, -(CH2)qNSO2alquilo, -(CH2)qNSO2alquilarilo, (CH2)qNSO2arilo, -(CH2)qNSO2aralquilo, -(CH2)qNSO2cicloalquilo, (CH2)qSO2NHalquilo, -(CH2)qSO2NHalquilarilo, -(CH2)qSO2NHarilo, (CH2)qSO2NHaralquilo, -(CH2)qS?2NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarilo; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; cada q puede ser igual o diferente, seleccionándose cada uno independientemente de 1 a 5; y r es de 1 a 4; con la condición de que no exista ningún doble enlace adyacente en ningún anillo y que cuando un nitrógeno se sustituye por dos grupos alquilo, dichos dos grupos alquilo se puedan unir opcionalmente entre sí para formar un anillo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, amino, alcoxi, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, amidinilo, carboxamido, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, urea, -S(O)2alquilo, -S(O)2N(H)alquilo, -S(O)2N(alquilo)2 y -C(=S)N(H)cicloalquilo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-amidinilo, ciclopropilo, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, ciclopentilo y ciclopentilhidroxi; y q es un entero de 1 a 5,
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, fluorofenilmetileno, trifluorometilfenilmetileno, indanilo, cianofenilmetileno, difluorofenilmetileno, bromofenilmetileno, clorofenilmetileno, -CH2CH2Ofenilo, ciclopentilo, bromoclorofenilmetileno, fluoroclorofenilmetileno, diclorofenilmetileno, fenilmetileno, -(CH2)3fenilo, -CH2CF3, metoxilfenilmetileno, -CH(CH3)2, -C2H5, -CH2-ciclopropilo, -(CH2)2CH3, ciciohexilmetileno, ciciohexilo, CH2CH2SO2CH3, -CH2-CH2-NH2, -CH2CH2OCH3, ciclopropilo, isoxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolílo, aminooxadiazolilo, isoxazolilo sustituido, oxadiazolilo sustituido, aminooxadiazolilo sustituido, -CH2CH2OH, -CH2CH2Ofenilo, -CH2CH2CH3, -NH2, -(CH2)2NH2, pirazolilo, 5-metil-isoxazolilo, -CH2CH(OCH2CH3)2, -OCH3, -NHC(=O)NH2, cloropiridilo, piridilmetileno, -C(=O)NHciclopropilo, -C(=O)N(H)C2H5l -C(=O)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, tiazolilo, -C(=O)N(CH3)2, -S(O)2CH2CF3, ciclopropilo, -S(O)2CF3, -CH2CH(OCH2CH3)2, o cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 al cual X se muestra unido, forma un -N-ciclopropilo, -N-ciclobutilo, -N-cicIohexilo o
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, -C2H5, difluorofenilmetileno, ciclopropilo, diclorofenilmetileno, -CH(CH3)2, ciciohexilmetileno, ciciohexilo, isoxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, aminooxadiazolilo, isoxazolilo sustituido, oxadiazolilo sustituido, aminooxadiazolilo sustituido, difluorofenilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2N(CH3))2, -C(=O)N(H)ciclopropilo, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=0)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)cíclopropilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=O)N(H)NH2, tiazolilo,
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste en N, O, -CH3, -CH2-, -CH, -CH2CH3, -CH2CN, -NH2?iclopropilo,
1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X es N o O.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X es N.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es N o C(R29).
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque Z es N.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque Z es C(H), C(alquilo), C(halógeno), C(CF3) o C(N(R30)2).
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque Z es C(alquilo), C(F) o C(NH ).
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2, -OR30 y -CF3
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo, -F, -Cl, OCH3, OCF3 y CF3
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, halógeno, OR30, o CF3
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquilo y -NR30C(=O)alquilo.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste en H, -NH2, -CH3l -CN y -F.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qN(H)-alquilo, -(CH2)qN(H)-S(O)2alquilo y -(CH2)qN(H)-CO-N(H)alquilo; o de manera alternativa R7 y R8 tomados juntos es =O, =N(OAIquilo), o =S.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -CH3 y -OH; o de manera alternativa R7 y R8 tomados junto con el átomo de carbono al cual R7 y R8 se encuentran unidos, es
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 y R8 son cada uno H; o de manera alternativa R7 y R8 tomados junto con el átomo de carbono al cual R7 y R8 se encuentran unidos, es
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo y carbonilo.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque R10 se selecciona del grupo que consiste en -CH3, -CH2CH3 y -CH2CH2CH3 y m es 0-2,
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo y carbonilo.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R11 es H o -CH3,
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R12 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -C(=O)N(R30)2 y alquilo.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R12 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, CN y -CH2CH3,
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los átomos anulares del anillo D son independientemente C o N y se sustituyen con 0-4 radicales R20 seleccionados independientemente.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo D es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros y se sustituyen con 0-4 radicales R20 seleccionados independientemente.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los radicales R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquilheteroarilo, alquilsulfinilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralcoxi, arilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, (CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiníloC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)SO2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31) y -OSi(R30)3.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los radicales R20 pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR -31 , -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2 y -OSO2(R31).
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dos radicales R20 se unen para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros en el cual dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye opcionalmente por O a 4 radicales R21.
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los radicales R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -CN, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -NH2, -NHCH3, -OCF3, -OH, F, Cl, Br, -C(=NOH)NH2, -OCH2CH2S(O2)CH3, -C(=O)NH2l
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste en: -(CHR13)r-, -(CR13R13)r-, -C(=O)- y -CHR 3C(=O)-.
34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste en: -CH2-, - CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=O)- y -CH(CO2alquilo)-.
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 0-3.
36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0-2.
37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque q es 1 , 2 ó 3,
38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque r es 1 ó 2.
39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es N, C(H), C(alquilo), C(F) o C(NH2); X es N; R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presentes cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)q-N(R31)2l -(CH2)qC(=O)NHR31 , -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-amidinilo, ciclopropilo, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, ciclopentilo y ciclopentilhidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2, -OR30 y -CF3; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2, -OR30 y -CF3; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquilo y -NR30C(=O)alquilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en =O, =S, =NH, =NOH y =N(OAIquilo); R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo y carbonilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo y carbonilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -C(=O)N(R30)2 y alquilo; el anillo D es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros y sustituido por 0-4 radicales R20; los radicales R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31 , -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, . -.n y, -OScnO2-./(RR3J11) Y se selecciona del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=O)- y -CH(CO2alquilo)-; m es 0-2; n es 0-2; q es 1 ó 2; y r es 1 ó 2.
40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es representado por la Fórmula 2, Fórmula 3, Fórmula 4 o Fórmula 5 estructurales: 'Fórmula 2 o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres del mismo, donde: R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes y si se encuentran presenten cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, fluorofenilmetileno, trifluorometilfenilmetileno, indanilo, cianofenilmetileno, difluorofenilmetileno, bromofenilmetileno, clorofenilmetileno, -CH2CH2Ofenilo, ciclopentilo, bromoclorofenilmetileno, fluoroclorofenilmetileno, diclorofenilmetileno, fenilmetileno, -(CH2)3fenilo, -CH2CF3, metoxilfenilmetileno, -CH(CH3)2, -C2H5, -CH2-ciclopropilo, -(CH )2CH3, ciciohexilmetileno, ciciohexilo, -CH2CH2SO2CH3, -CH2-CH2-NH2, -CH2CH2OCH3, ciclopropilo, isoxazolilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2Ofenilo, -CH2CH2CH3, -NH2, -(CH2)2NH2, pirazolilo, 5-metil-isoxazolilo, -CH2CH(OCH2CH3)2, -OCH3, -NHC(=O)NH2, cloropiridilo, piridilmetileno, -C(=O)NHciclopropilo, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3l -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=O)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, tiazolilo, -C(=O)N(CH3)2, -S(O)2CH2CF3, ciclopropilo, -S(O)2CF3, -CH2CH(OCH2CH3)2, o cuando X es N, el N tomado junto con el R1 y R2 al cual X se muestra unido, forma un -N-ciclobutilo, -N-cicIohexilo o ; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo, -F, -Cl, OCH3, OCF3 y CF3; R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo y carbonilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo y carbonilo; R13 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31 , -(CHR30)qNH2, -(CHR30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31 -N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OR30 , -SO2N(R30)2 y -SO2(R31); los radicales R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2 y -OSO2(R31); y m, n, R6, R7, R8, R20, R30 y R31 son según lo definido en la Reivindicación 1.
41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: Compuesto No. Estructura del Compuesto 20 u X o 86 Compuesto No. Estructura del Compuesto 440 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo.
42.- Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en compuestos de las siguientes fórmulas: o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres del mismo.
43.- Un compuesto seleccionado del grupo de compuestos que consiste en Fórmula 6 y Fórmula 7 o sales aceptables para uso farmacéutico, solvatos o esteres del mismo.
44.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 en forma purificada.
45.- Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la Reivindicación 1 o 41 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, en combinación con al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
46.- La composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 45, caracterizada además porque adicionalmente comprende al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicionales para tratar una enfermedad mediada por el receptor de quimiocina CXCR3.
47.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la Reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar una enfermedad mediada por el receptor de quimiocinas CXCR3 en un paciente.
48.- El uso como el que se reclama en la Reivindicación 47, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicionales para tratar una enfermedad mediada por el receptor de quimiocinas CXCR3, en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
49.- El uso como el que se reclama en la Reivindicación 47, en donde el compuesto se une a un receptor CXCR3.
50.- El uso como el que se reclama en la Reivindicación 47, en donde el medicamento está adaptado para ser adminstrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un medicamento que se selecciona del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroideos; Inhibidores selectivos de la COX-2; Inhibidores de la COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; Inhibidores de la PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de convertasa de TNF alfa, inhibidores de citocinas, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de p38, modificadores de la respuesta biológica; agentes antiinflamatorios y terapéuticos.
51.- El uso como el que se reclama en la Reivindicación 47, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria.
52.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la Reivindicación 1 o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para inhibir o bloquear la quimiotaxis mediada por células T en un paciente.
53.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la Reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria en un paciente.
54.- El uso como el que se reclama en la Reivindicación 53, en donde el medicamento está adaptado paa ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, sulfapiridina, compuestos anti-TNF, compuestos anti-IL-12, corticosteroides, glucocorticoides, terapias dirigidas al receptor de las células T, inmunosupresores, metotrexato, azatioprina y 6-mercaptopurinas.
55.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la Reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar o prevenir el rechazo de injerto en un paciente.
56.- El uso como el que se reclama en la Reivindicación 55, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: ciclosporina A, FK-506, FTY720, beta-interferón, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida y una globulina antilinfocítica.
57.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la Reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar esclerosis múltiple en un paciente, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: beta-interferón, acetato de glatirámero, corticosteroides, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de VLA-4, FTY720, compuestos anti-IL-12 e inhibidores selectivos de CB2.
58.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la Reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar esclerosis múltiple en un paciente, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunomida, sulfasalazina, corticosteroides, ß-metasona, ß-interferón, acetato de glatiramer, prednisona, etonercept e infliximab. 59 - El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la Reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar artritis reumatoide en un paciente, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: agentes antiinflamatorios no esteroides, inhibidores de la COX-2, inhibidores de la COX-1 , inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, esteroides, inhibidores de la PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de caspasa (ICE) y otros tipos de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoidea. 60.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la Reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar psoriasis en un pacientee, en donde el medicamento está adaptado para ser administable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, esteroides, corticosteroides, compuestos anti TNF-a, compuestos anti-IL, compuestos anti-IL-23, compuestos y fumaratos de vitaminas A y D. 61.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la Reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar inflamación oftálmica u ojo seco en un paciente, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, FK506, esteroides, corticosteroides y compuestos anti TNF-a. 62.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la Reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil .para tratar una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, psoriasis, erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensibilidad cutánea de tipo tardía, inflamación oftálmica, lepra tuberculoide y cáncer en un paciente. 63.- El uso de al menos un compuesto como el que se reclama en la Reivindicación 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o éster del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, psoriasis, erupciones fijas medicamentosas, reacciones de hipersensibilidad cutánea de tipo tardía y lepra tuberculoide, inflamación oftálmica, diabetes de tipo I, meningitis viral y cáncer en un paciente, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o en secuencia con al menos un medicamento que se selecciona del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad; fármacos antiinflamatorios no esteroides; Inhibidores selectivos de la COX-2; Inhibidores de la COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; Inhibidores de la PDE IV, compuestos anti TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores selectivos de CB2, modificadores de la respuesta biológica; agentes antiinflamatorios y terapéuticos.
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