JP5730021B2 - 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤としてのシクロアルキルラクタム誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年2月15日出願の米国仮特許出願第61/065,890号の恩典を主張し、その全ての教示は、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、1型11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)の阻害剤、その医薬組成物及びその使用方法に関する。
コルチゾール(ヒドロコルチゾン)のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調整し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラム細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体(GR)及び鉱質コルチコイド受容体(MR)の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてインビボでコルチゾール機能に介在することが証明されている。これらの受容体は、DNA結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。
今や、式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、11β−HSD1の有効な阻害剤であることが見出された。式(I)及びその構成員は、本明細書において、下記:
であり;
R1は、(a)存在しないか、或いは(b)(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され、ここで、各々は、場合により、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される4個以下の基で置換されており;
A1は、(a)結合、或いは(b)(C1−C3)アルキレン、CH2CH2O(ここで、酸素は、Cy1に結合している)、又はCH2C(=O)(ここで、カルボニル炭素は、Cy1に結合している)であり;
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル;(C1−C6)アルキルカルボニル;(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜4個の基で置換されており[但し、(a)tが、2であり、そしてQが、O又はCH2であるか、或いは、tが、1であり、そしてQが、Oである、(b)A1が、場合によりR1で置換されているCH2である、及び(c)A2が、結合である場合、
Cy2は、A1に結合しているCy1の環原子に対してメタ又はパラであり、そして
Cy1で表されるアリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又はヘテロシクリルは、臭素、ヨウ素、アミノ、ハロ(C1−C6)アルキルで、A1に結合している炭素原子に対して環原子オルトで置換されていない];
A2は、(a)結合、O、S又はNR4であるか;或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルキレンオキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
Cy2は、(a)水素であるか、或いは(b)アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル;(C1−C6)アルキルカルボニル;(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜4個の基で置換されており[但し、(a)tが、1である;(b)Qが、Oである、(c)A1が、場合によりR1で置換されているCH2である、及び(d)Cy1が、フェニルである場合、
A2Cy2は、NHR4又は場合により置換されているヘテロシクリルではなく;
但し、(a)A1が、CH2CH2Oである;(b)Cy1が、フェニルである、及び(c)A2が、CH2である場合、
Cy2は、オキソで置換されているヘテロシクリルではない];
R1a及びR1bは、各々、(a)水素、或いは(b)(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル(これらは、場合により、フッ素、ヒドロキシ、(C1−C3)アルコキシ及びH2NC(=O)から独立に選択される3個以下の基で置換されている)から独立に選択され;
Aは、直鎖状又は分岐鎖状の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル又は(C2−C8)アルキニル(これらは、場合により、フッ素、シアノ、オキソ、R4、−OHR4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4SO2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリルアミノ(ここで、ヘテロシクリル部分は、場合により、アルキル、ハロアルキル又はオキソで置換されている);ヘテロアリールアミノ(ここで、ヘテロアリール部分は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド、N,N−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている);アリールアミノ(ここで、アリール部分は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド、N,N−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている);及びシクロアルキルアミノ(ここで、シクロアルキル部分は、場合により、アルキル、ハロアルキル又はオキソで置換されている)から独立に選択される4個以下の基で置換されている)であり;
tは、1、2又は3であり;
Yは、(C1−C6)アルキル又はハロ(C1−C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2であり;
Eは、(a)結合であるか、或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルキレニルオキシであり、ここで、Oは、R2に結合しており、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される1〜4個の基で置換されており[但し、Qが、NHである場合、ER2は、(C1−C6)アルキル又はベンジルではない];
R2は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル;(C1−C6)アルキルカルボニル;(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される4個以下の基で置換されており;
ここで、R2で表される基に関する1〜4個の置換基は、アミノ、シアノ、カルボキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル及びヒドロキシ(C1−C6)アルキルから更に選択され、Eが、結合、又は、(C1−C3)アルキレンである場合、tは、1であり、そしてQは、O又はCH2であり[但し、ER2は、CH2Cl、CH2OH、CHO又はCH2Oフェニルではない]
[但し、(a)tが、2である;(b)Eが、結合である、及び(c)R2が、フェニルである場合、
R2は、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシで置換されていない;
但し、(a)A1が、結合である;(b)R1が、存在しない;(c)Cy1が、フェニルである;(d)A2が、結合である、(e)Cy2が、Hである、及び(f)Eが、結合である場合、
R2は、非置換フェニルではない;
但し、(a)tが、1である;(b)Qが、NR5である;(c)A1が、結合である;(d)R1が、存在しない;(e)Cy1が、場合により置換されているフェニルである;(f)A2が、結合である;(g)Cy2が、Hである場合、
ER2は、非置換(C1−C6)アルキルではない];
Qは、O、NR5又はCH2であり;
各R4は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルから独立に選択され;そして
各R5は、独立に、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルである}のように定義されている、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明は、1型11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD1)の有効な阻害剤である、新規な化合物を提供する。
各R5は、独立に、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルであり;
又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
[式中、Q、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y、n及びtに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y及びnに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y及びnに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y及びnに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y及びnに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y及びnに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y及びnに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y及びnに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y及びnに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y及びnに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y及びnに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y及びnに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y及びnに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、
Q、R2、E、A2及びCy2に関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり;
rは、0、1、2、3又は4であり、そして
Gは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル又は(C1−C6)アルキルカルボニルから独立に選択される]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2、E、A2及びCy2に関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、G及びrは、上記式(Ia1)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2、E、A2及びCy2に関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、G及びrは、上記式(Ia1)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、
Q、R1、A1、Cy1、A2及びCy2に関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、
mは、0、1、2、3又は4であり、そして
Xは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル、及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立に選択される]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R1、A1、Cy1、A2及びCy2に関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、X及びmは、上記式(Id1)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R1、A1、Cy1、A2及びCy2に関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、X及びmは、上記式(Id1)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、
Q、R2、E、A2及びCy2に関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、
rは、0、1、2、3又は4であり、そして
Gは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル、及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立に選択される]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2、E、A2及びCy2に関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、G及びrは、上記式(Ie1)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2、E、A2及びCy2に関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、G及びrは、上記式(Ie1)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、
Q、R2及びEは、上記式(I)と同義であり、
r及びsは、独立に0、1、2、3又は4であり、そして
G1及びG2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル、及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立に選択される]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2及びEに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、G1、G2、r及びsは、上記式(If1)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2及びEに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、G1、G2、r及びsは、上記式(If1)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、
Q、R2及びEに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、
rは、0、1、2、3又は4であり、そして
Gは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル、及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立に選択される]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2及びEに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、G及びrは、上記式(Ig1)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2及びEに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、G及びrは、上記式(Ig1)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y、n及びtに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y、n及びtに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R2、E、A1、R1、Cy1、A2、Cy2、Y、n及びtに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R1a、R1b及びAに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、X及びmは、上記式(Id1)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R1a、R1b及びAに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、X及びmは、上記式(Id1)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
[式中、Q、R1a、R1b及びAに関する値及び代替値は、上記式(I)と同義であり、X及びmは、上記式(Id1)と同義である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
Rが、下記:
であり;
R1が、存在しないか、或いはメチル又はエチルであり;
A1が、結合又はCH2であり;
Cy1が、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、チアゾリル又はピリミジニル(場合により、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ及び2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシから独立に選択される1〜4個の基で置換されている)であり;
A2が、結合、O又はOCH2COであり;
Cy2が、(a)水素であるか、或いは(b)フェニル、チエニル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル又はピペラジニル(場合により、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、(2−メトキシエチル)アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−1−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル又はテトラゾリルから独立に選択される1〜4個の基で置換されている)であり;
nが、0であり;
tが、1、2又は3であり;
Qが、O、NR5又はCH2であり;
Eが、結合又はCH2であり;
R2が、場合により、ハロ、メチル、メチルチオ又は(4−モルホリノ)メチルから選択される1個の基で置換されている、フェニル又はピリジルである。
Rが、下記:
であり;
R1aが、メチル又はエチルであり;
R1bが、メチル又は水素であり;
Aが、メチル、エチル、イソプロピル又はt−ブチルであり;
nが、0であり;
tが、1、2又は3であり;
Qが、O、NR5又はCH2であり;
Eが、結合又はCH2であり;そして
R2が、各々、場合によりハロ又はメチルで置換されている、フェニル、チエニル又はピリジルである。
「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどを包含する。
式(I)の化合物は、幾つかの製造法により調製することができる。以下の論考において、A、A1、A2、Cy1、Cy2、E、R1、R2、R5、R1a、R1b、Y、n及びtは、特に断りない限り上述の意味を有する。後述の合成中間体及び式(I)の最終生成物が、目的の反応に介入しうる、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合に、その中間体の保護形を利用するのが有利であろう。保護基の選択、導入及びその次の脱離の方法は、当業者には周知である(T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999)。かかる保護基操作は、以下の論考に想定されているが、明示的には記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される;しかしある場合には、反応を完了まで押し進めるために過剰な1つの試薬を使用することが望まれることもある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のHClを中和するために使用される塩基は、一般に僅かな過剰〜かなりの過剰(1.05〜5当量)で使用される。
(1)Cy1が、臭素又はヨウ素で置換されており、A2が、結合であり、そしてCy2が、水素である、式(I)の化合物は、パラジウム触媒の存在下、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールボロン酸若しくはエステルと反応させることにより、A2が、結合であり、そしてCy2が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである、式(I)の化合物を得ることができる。
(2)R1が、ω−ヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、Jones試薬を使用して、R1が、ω−カルボキシ(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物に酸化させることができる。
(3)R1が、ω−カルボキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、EDCのような標準的ペプチド結合試薬を使用して、アンモニア又は(C1−C6)アルキルアミンとカップリングさせることにより、R1が、ω−H2NC(=O)(C1−C6)アルキル又はω−{(C1−C6)アルキルNHC(=O)}(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(4)R1が、ω−ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、アジ化ナトリウムで処理して、還元することにより、R1が、ω−アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(5)R1が、アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させることより、R1が、{アセチルアミノ}(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(6)R1が、アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、R1が、{メタンスルホニルアミノ}(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(7)R1が、(C2−C6)アルケニルである、式(I)の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、R1が、ヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I)の化合物が得られる。
(8)R1が、(C2−C6)アルケニルである、式(I)の化合物は、四酸化オスミウム及びN−メチルモルホリン−N−オキシドと反応させることにより、R1が、ビシナルジヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(9)R1が、H2C=CH(C0−C4)アルキル−である、式(I)の化合物は、オゾンと反応させ、続いてNaBH4と反応させることにより、R1が、ω−ヒドロキシ(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(10)R1が、アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、イソシアン酸(C1−C6)アルキルと反応させることにより、R1が、(C1−C6)アルキルアミノカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(11)R1が、アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、クロロギ酸(C1−C6)アルキルと反応させることにより、R1が、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(12)R1が、アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニル又はスルファミドと反応させることにより、R1が、アミノスルホニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(13)R1が、アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、塩化(C1−C6)アルキルスルファモイルと反応させることにより、R1が、(C1−C6)アルキルアミノスルホニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(14)R1が、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、R1が、アミノスルホニルオキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(15)R1が、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、クロロギ酸p−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾールと反応させ、続いてアンモニア、(C1−C6)アルキルアミン又はジ(C1−C6)アルキルアミンと反応させることにより、R1が、アミノカルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキル、又はジ(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(16)R1が、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、POCl3と反応させることにより、R1が、(HO)2P(=O)O(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(17)Cy1が、臭素又はヨウ素で置換されており、A2が、結合であり、そしてCy2が、水素である、式(I)の化合物は、パラジウム触媒の存在下で環状アミンと反応させることにより、A2が、結合であり、そしてCy2が、その窒素原子を介して結合している環状アミノ部分である、式(I)の化合物を得ることができる。
(18)Qが、NR5であり、そしてR5が、Hである、式(I)の化合物は、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で(C1−C6)アルキルハライドと反応させることにより、Qが、NR5であり、そしてR5が、(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(19)R1が、ω−H2NCO(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物は、ピリジンの存在下でTFAAと反応させることにより、R1が、ω−シアノ(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(20)R1が、ω−MeO2C(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物は、MeMgBrの少なくとも2当量と反応させることにより、R1が、HOC(Me)2(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(21)R1が、ω−ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、モルホリンと反応させることにより、R1が、ω−(4−モルホリノ)(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
本発明の化合物は、高圧液体クロマトグラフィー(分取HPLC)により精製することができる。特に指定のない限り、分取HPLCとは、Gilson 215系で稼働する0.01%TFAを含有する水/アセトニトリルの勾配で溶離するC−18カラムの分取逆相HPLCを指す。
方法1[LC−MS(3分)]
カラム:Chromolith SpeedRod、RP-18e、50×4.6mm; 移動相:A:0.01%TFA/水、B:0.01%TFA/CH3CN; 流量:1mL/分;勾配:
(S)−6−フェニル−3−m−トリル−1,3−オキサジナン−2−オン
CH2Cl2(5mL)中の(S)−1−フェニルプロパン−1,3−ジオール(500mg、3.28mmol)及びトリエチルアミン(399mg、3.94mmol)の溶液に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(626mg、3.28mol)を0℃でゆっくり加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLC(3:1 石油エーテル/EtOAc)により精製して、(S)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル 4−メチルベンゼンスルホナート(576mg、57%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.91-2.00 (m, 3H), 2.48 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 7H), 7.75 (d, 2H)。
無水アセトニトリル(2mL)中の(S)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル 4−メチルベンゼンスルホナート(100mg、0.33mmol)の溶液に、K2CO3(91mg、0.66mmol)、NaI(12mg、0.0825mmol)及びm−トルイジン(42mg、0.39mmol)を加えた。混合物を一晩還流した。混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLC(3:1 石油エーテル/EtOAc)により精製して、(S)−3−(m−トリルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オール(45mg、57%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ= 2.05 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 6.50 (m, 4H), 7.05(m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (d, 3H)。
乾燥CH2Cl2(1mL)中の(S)−3−(m−トリルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オール(40mg、0.17mmol)の溶液に、トリエチルアミン(50mg、0.51mmol)及びビス(トリクロロメチル)カルボナート(20mg、0.067mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了したとき、混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLC(3:1 石油エーテル/EtOAc)により精製して、(S)−6−フェニル−3−m−トリル−1,3−オキサジナン−2−オン(12mg、26%)を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ= 2.24-2.37 (m, 5H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 5.42 (dd, 1 H), 7.01-7.10 (m, 3H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 4H)。
(R)−6−フェニル−3−m−トリル−1,3−オキサジナン−2−オン
(R)−3−(ナフタレン−1−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
3−(3−ブロモフェニル)−6−(2−クロロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン
0℃で、濃HClをMe2NH(水中の40%、5.57mL、1.1当量)に滴下してアミンを酸性化にした。添加後、1−(2−クロロフェニル)エタノン(6.18g、0.04mol)及びパラホルムアルデヒド(1.68g、1.4当量)を加えた。混合物をエタノール(20mL)に溶解し、30時間加熱還流した。LC−MSにより、出発物質が無くなっていることが判明した。反応混合物を室温に冷ました。揮発物を減圧下で除去した。EtOAc(30mL)を加え、懸濁液を15分間撹拌した。固体を濾過により回収し、EtOAc(2×X5mL)で洗浄した。白色の固体を減圧下で乾燥させて、1−(2−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オンHCl塩(5.17g、収率61%)を得た。LC−MS(3分)tR=0.72分、m/z 212、214(M+1)。
1:1 エタノール/水(21mL、1.0M)中の1−(2−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オンHCl塩(5.17g、20.85mmol)及び3−ブロモアニリン(2.27mL、1当量)の溶液を、一晩加熱還流した。LC−MSにより、出発物質が無くなっていることが判明した。反応混合物を室温に冷ました。エタノールを減圧下で除去した。残留物をEtOAcと水に分配した。有機層を1%HCl水溶液(2×30mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、残留物(6.08g)を120-gシリカカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、3−(3−ブロモフェニルアミノ)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1−オン(2.75g、収率40%)を橙色の油状物として得た。LC−MS(3分)tR=2.03分、m/z=340、341(M+1);1H NMR (CDCl3) δ 7.47(d, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.33 (td, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (m, 1H)。
4:1 THF/メタノール(5mL)中の3−(3−ブロモフェニルアミノ)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1−オン(50mg、0.148mmol)の溶液を、0℃に冷却した。NaBH4(11mg、2当量)を加えた。10分後、混合物を室温にゆっくり温め、2時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc(7mL)で希釈し、1%HCl水溶液(1mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮して、粗3−(3−ブロモフェニルアミノ)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1−オールを得、それを更に精製しないで使用した。LC−MS(3分)tR=1.93分、m/z=342、343(M+1)。
粗3−(3−ブロモフェニルアミノ)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−1−オール(0.074mmol)の半量を、トリホスゲン(7.5mg、0.34当量)、i−Pr2NEt(26μL、2当量)、ピリジン(30μL、5当量)及びアセトニトリル(5mL)と混合した。混合物を、マイクロ波オーブン中に110℃で30分間入れた。LC−MSにより、反応が完了したことが判明した。混合物を濃縮し、EtOAc(5mL)に再溶解し、1%HCl水溶液(2×2mL)で洗浄し、濃縮し、分取HPLCにより精製して、3−(3−ブロモ−フェニル)−6−(2−クロロ−フェニル)−[1,3]オキサジナン−2−オン(15.2mg)を得た。LC−MS(3分)tR=1.86分、m/z 368、369(M+1)。1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.26 (m, 6H), 5.83 (d, 1H), 3.88 (q, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.17 (m, 1H)。
1−((1S)−1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)エチル)−4−フェニルピペリジン−2−オン
3−フェニルグルタル酸無水物(1.0g、5.26mmol、1.0当量)をトルエン(42mL)に溶解し、溶液をN2雰囲気下で−78℃に冷却した。別のフラスコ中で、トリエチルアミン(0.75mL、542mg、5.35mmol、1.05当量)及び(R)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(1163mg、5.79mmol、1.25当量)をトルエン21mLに溶解し、この溶液を、シリンジを介して0.5時間かけて滴下し、得られた溶液を室温に温めながら一晩撹拌した。この後、1.0M HCl水溶液(約50mL)を加え、混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた5−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸(1.92g、93%)は、次の工程で使用するために十分な純度であった。
5−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸(1.92g、4.92mmol、1.0当量)をTHF(30mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。ボラン(THF中の1.0M、10.5mL、10.5mmol、2.1当量)を、シリンジを介して加えた。0.5時間後、LC−MSはアルコールの形成を示した。過剰量のボランを、1.0M HCl水溶液を滴下することによりクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られたN−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−ヒドロキシ−3−フェニルペンタンアミド(約1.9g、収率>95%)は、次の工程で使用するために十分な純度であった。
N−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−ヒドロキシ−3−フェニルペンタンアミド(約1.9g、5mmol、1.0当量)をCH2Cl2(30mL)に溶解し、0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(1.15g、10mmol、2.0当量)及びトリエチルアミン(2.1g、20mmol、4.0当量)を順次加え、得られた混合物を1時間撹拌した。この後、LC−MS分析は、出発アルコールの消費を示した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を0.1M HCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。メシラートを、ヘキサン類中の0〜47%EtOAcで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより5−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−5−オキソ−3−フェニルペンチルメタンスルホナート(834mg、37%)を得た。
水素化ナトリウム(油中の60%、294mg、7.4mmol、4.0当量)をDMF(10mL)でスラリーにし、0℃に冷却した。5−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−5−オキソ−3−フェニルペンチルメタンスルホナート(834mg、1.8mmol、1.0当量)をDMF(5mL)に溶解し、溶液を、シリンジを介してNaHスラリーに加えた。フラスコをDMFですすぎ、混合物を2時間撹拌した。この後、メシラートを消費した。DMFを除去し、残留物をEtOAc/H2Oに取った。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ラクタムを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−4−フェニルピペリジン−2−オン(291mg、81%)を得た。
1−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−4−フェニルピペリジン−2−オン(291mg、0.813mmol、1.0当量)、PdCl2(dppf)(17mg、0.020mmol、2.5mol%)、Cs2CO3(530mg、1.63mmol、2.0当量)及び2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(194mg、1.72mmol、1.5当量)を、フラスコに加え、これを、排気しそして窒素を戻し充填(back-filled)した。これを2回繰り返した。ジオキサン(20mL)を加え、赤色の混合物を窒素下、70℃に17時間加熱した。この後、LC−MSは、ビアリールの形成を示した。混合物をEtOAc/H2Oで希釈し、分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ビアリールを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。少量を、分取HPLCにより精製して、上記のビアリール−ラクタムをエピマーの混合物として得た。LC−MS(3分):tR=2.13分、m/z=392。1H NMR (CD3OD): δ 7.54-7.42 (m, 5H), 7.32-7.20 (m, 5H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.08 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7 Hz, 3H) ppm。マイナージアステレオマーのメチル基、約10%を、1.61ppmで同様の結合定数にて観察した。19F NMR (CD3OD): δ -113.8 ("sept"), -115,8 ("q")。
4(−4−フルオロフェニル)−1−((1S)−1−(4−メトキシルフェニル)エチル)ピペリジン−2−オン
3−((1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン
THF(10mL)中の3−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(789mg、4.23mmol)及びi−Pr2NEt(0.91mL、5.1mmol)の撹拌した溶液に、(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(0.68mL、4.65mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、10%K2CO3水溶液(10mL)及びジ−tert−ブチルジカルボナート(1.38g、6.35mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。水性の残留物をエーテル(100mL)で抽出した。エーテル抽出物を5%HCl水溶液(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、油状物(3.77g)を得、それをヘキサン類中の0〜60%EtOAcの勾配で溶離する40−gシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、1−(4−ブロモフェニル)エチル(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)カルバミン酸(S)−tert−ブチル(2.04g、定量)をロウ状の固体として得た。LC−MS(3分)tR=2.35分、m/z=474、472、452、450、352、350。
MeOH(20mL)中の1−(4−ブロモフェニル)エチル(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)カルバミン酸(S)−tert−ブチル(500mg、1.11mmol)の撹拌した溶液に、NaBH4キャプレット(1g、26mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(80mL)と水(20mL)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル(3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(474mg、94%)を油状物として得た。LC−MS(3分)tR=2.33分、454、452、380、378。
乾燥THF(10mL)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル(3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(474mg、1.05mmol)の撹拌した溶液に、油中60%NaH(250mg、10.4mmol)を加えた。混合物を3時間加熱還流した。混合物を水(20mL)及びEtOAc(80mL)で希釈した。有機層を分離し、5%HCl水溶液(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、油状物(348mg)を得た。粗生成物の一部を分取HPLCにより精製して、3−((1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オンを、1H NMRに基づいてジアステレオマーの2:1 混合物として得た。LC−MS(3分)tR=1.92分、m/z=380、378。1H NMR (CDCl3) δ [メジャー及びマイナージアステレオマーの選択された共鳴] 1.52 (d, major), 1.59 (d, minor), 3.06 (m, major), 3.31 (m, minor), 5.20 (dd, major), 5.25 (dd, minor)。
1−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−4−フェニル−1,3−diアゼパン−2−オン
CH2Cl2(40mL)中のベンゾイルプロピオン酸(2.00g、11.2mmol)、(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(2.25g、11.2mmol)、HOBt(1.72g、11.2mmol)及びi−Pr2NEt(2.2mL、12.3mmol)の撹拌した溶液に、EDC.HCl(2.37g、12.3mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、EtOAc(140mL)及び5%HCl水溶液(50mL)で希釈した。混合物を濾過し、(S)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−4−オキソ−4−フェニルブタンアミド(3.80g、93%)を白色の固体として回収した。1H NMR (d6-DMSO) δ 1.28 (d, 3H), 2.50 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.47 (4H), 7.59 (m, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.38 (d, 1H)。
磁気撹拌棒を備えた250-mL RBF(丸底フラスコ)に、固体の(S)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−4−オキソ−4−フェニルブタンアミド(2.85g、7.9mmol)入れ、氷浴中に置いた。撹拌した固体に、THF中の1.0M BH3(30mL、30mmol)を加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を5%HCl水溶液(100mL)に注ぎ、減圧下で濃縮してTHFを除去した。水性の残留物を、NaOHペレットを滴下することによりpH14に塩基性化した。混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、粗4−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−1−フェニルブタン−1−オール(2.58g、94%)を油状物として得た。LC−MS法1 tR=1.20分、m/z=348、350。
THF(40mL)中の粗4−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−1−フェニルブタン−1−オール(2.46g、7.1mmol)の撹拌した溶液に、10%K2CO3水溶液(40mL)を加え、続いてジ−t−ブチルジカルボナート(1.90g、8.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮してTHFを除去した。水性の残留物をEtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブライン(40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去して、(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル(4−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)カルバミン酸tert−ブチル(3.24g、定量)を得た。LC−MS法1 tR=1.20分、m/z=472、470、350、348。
CH2Cl2(20mL)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル(4−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)カルバミン酸tert−ブチル(3.24g、7.1mmol)の撹拌した溶液に、CH2Cl2(23mL、10.8mmol)中の15%Dess-Martinペルヨージナン溶液を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(50mL)を加え、混合物を10分間撹拌した。固体のNa2S2O3(5g)を加え、撹拌を1時間続けた。混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(35mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、琥珀色の油状物(3.19g)を得、それをヘキサン類中の0〜100%EtOAcの勾配で溶離する40−gシリカカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、1−(4−ブロモフェニル)エチル(4−オキソ−4−フェニルブチル)カルバミン酸(S)−tert−ブチル(2.32g、72%)を黄色の油状物として得た。LC−MS法1 tR=2.40分、m/z=470、468、348、346。
MeOH(15mL)中の1−(4−ブロモフェニル)エチル(4−オキソ−4−フェニルブチル)カルバミン酸(S)−tert−ブチル(193mg、0.43mmol)及びNH4OAc(670mg、8.6mmol)の撹拌した溶液に、NaCNBH3(270mg、4.3mmol)を加えた。混合物を22時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残留物を1M NaOH水溶液(25mL)とCH2Cl2(2×50mL)に分配した。合わせたCH2Cl2層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、4−アミノ−4−フェニルブチル((1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(179mg、93%)を油状物として得、それを更に精製しないで使用した。LC−MS法1 tR=1.57分、m/z=449、447。
CH2Cl2(5mL)中の4−アミノ−4−フェニルブチル((1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(179mg、0.40mmol)の撹拌した溶液に、ジオキサン(5mL)中の4M HClを室温で加えた。混合物を1時間撹拌し、濃縮して、N1−((1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−4−フェニルブタン−1,4−ジアミン二塩酸塩(162mg、96%)を得た。LC−MS法1 tR=0.92分、m/z=349、347。
CH2Cl2(8mL)中のN1−((1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−4−フェニルブタン−1,4−ジアミン二塩酸塩(19.5mg、0.046mmol)及びi−Pr2NEt(0.10mL、0.56mmol)の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、固体のトリホスゲン(4.6mg、0.015mmol)を加えた。氷浴を融解し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をエーテル(90mL)で希釈し、5%HCl水溶液(20mL)及び飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄して、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去して、残留物(17.5mg)を得、それを分取HPLCにより精製して、1−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−4−フェニル−1,3−ジアゼパン−2−オン(1.4mg、8%)を得た。LC−MS(3分)tR=2.05分、m/z=375、373。
本発明の化合物による11β−HSD1のミクロソーム調製物の阻害は、本質的に以前に記載されたように測定した(K. Solly, S. S. Mundt, H.J. Zokian, G. J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384)。全ての反応は、96ウェル透明フレキシブルPET Microbetaプレート(PerkinElmer)の中で室温にて実施した。アッセイは、基質溶液(50mM HEPES(pH7.4)、100mM KCl、5mM NaCl、2mM MgCl2、2mM NADPH及び160nM [3H]コルチゾン(1Ci/mmol))49μlを分散させること、及び0.1mMから開始して2回希釈で10倍になるように予め希釈した被験化合物のDMSO溶液(8ポイント)1μLと混合することにより開始する。10分間の予備インキュベーション後に、ヒト11β−HSD1を過剰発現しているCHO細胞から単離されたミクロソーム含有酵素溶液(総タンパク質10〜20μg/ml)50μLを加え、プレートを室温で90分間インキュベーションした。10μMの18β−グリシチルレチン酸、5mg/mlのプロテインAコーティングYSi SPAビーズ(GE Healthcare)及びSuperblock緩衝液(Bio-Rad)中に3.3μg/mlの抗コルチゾール抗体(East Coast Biologies)を含有するSPAビーズ懸濁液50μlを加えることにより反応を停止させた。プレートを室温で120分間振盪し、[3H]コルチゾールに対応するSPAシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。
本発明の化合物による11β−HSD1の阻害を以下のように細胞全体で測定した。アッセイ用の細胞は以下の二つの販売元から得た:Zen-Bio, Inc.からの完全分化ヒト大網脂肪細胞;及びLonza Group Ltdからのヒト大網前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.からの予め分化した大網脂肪細胞を96ウェルプレートに入った状態で購入し、前駆細胞である前脂肪細胞から分化後少なくとも2週間でアッセイに使用した。Zen-Bioは、脂肪生成及び脂質生成ホルモン(ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びPPAR−γアゴニスト)を培地に補充することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞は、37℃及び5%CO2で完全脂肪細胞培地(DMEM/HamのF−12(1:1、v/v)、HEPES(pH7.4)、ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンB、Zen-Bio, Inc.が供給)中で維持した。
Claims (6)
- 式(I16):
{式中、
Qは、Oであり;
R1は、存在せず;
A1は、結合であり;
Cy1は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、チアゾリル、又はピリミジニルであり、ここで、各々は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ及び2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシから独立に選択される1〜4個の基で場合により置換されており;
A2は、結合であり;
Cy2は、水素であり;
Yは、(C1−C6)アルキル又はハロ(C1−C6)アルキルであり;
nは、0であり;
Eは、結合であり;
R2は、フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、メチル、メチルチオ又は(4−モルホリノ)メチルから選択される1個の基で場合により置換されている}で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。 - 化合物が、
(S)−6−フェニル−3−m−トリル−1,3−オキサジナン−2−オン;
(R)−6−フェニル−3−m−トリル−1,3−オキサジナン−2−オン;又は
3−(3−ブロモフェニル)−6−(2−クロロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン;又は
その薬学的に許容しうる塩である、請求項1記載の化合物。 - 以下:
(R)−3−(ナフタレン−1−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン;
1−((1S)−1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)エチル)−4−フェニルピペリジン−2−オン;
4−(4−フルオロフェニル)−1−((1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)ピペリジン−2−オン;及び
3−((1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン;
から選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - i)薬学的に許容しうる担体又は希釈剤;及びii)請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物;又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
- 11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患を持つ被験者の処置のための、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む医薬組成物。
- 11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患が、真性糖尿病、肥満、メタボリック症候群の症候、耐糖能異常、高血糖症、高血圧、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、リポジストロフィー、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド治療に関連した内臓脂肪型肥満症、鬱病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下(加齢関連認知低下を包含する)、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、性腺機能亢進、結核、癩病及び乾癬である、請求項5記載の医薬組成物。
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